HU200558B - Process for producing nongelable vancomycin hydrochloride solutions and lyophilizates - Google Patents

Process for producing nongelable vancomycin hydrochloride solutions and lyophilizates Download PDF

Info

Publication number
HU200558B
HU200558B HU885303A HU530388A HU200558B HU 200558 B HU200558 B HU 200558B HU 885303 A HU885303 A HU 885303A HU 530388 A HU530388 A HU 530388A HU 200558 B HU200558 B HU 200558B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
vancomycin hydrochloride
vancomycin
gel
solution
drying
Prior art date
Application number
HU885303A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT49285A (en
Inventor
Robert Lee Robison
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22330088&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU200558(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUT49285A publication Critical patent/HUT49285A/hu
Publication of HU200558B publication Critical patent/HU200558B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás vankomicin-hidroklorid antibiotikum tömény vizes oldatának elkészítésére és az oldat liofilizálására.
A vankomicint a 3 067 099 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom Írja le. E jól ismert antibiotikumot gyakran alkalmazzák sztafilokokkuszos fertőzések kezelésére, különösen a meticillinrezisztens Staphylococcus törzsek esetében. A vankomicint a termelő tenyészet fermentlevélből nyerik ki. A gyógyászatban hidrokloridsó alakjában alkalmazzák, mint vankomicin-hidroklorid.
Az orális és parenterális bevitelre használt vankomicin-hidrokloridot száraz, szilárd anyagként forgalmazzék steril csövekben vagy üvegcsékben. A fagyasztva szárításhoz a vankomicin-hidroklorid oldatot úgy készítik, hogy vízben a vankomicin szabad bázist sósavval reagáltatják.
Az ipari méretű fagyasztva szárításhoz az kívánatos, hogy minél kisebb térfogatokkal dolgozzunk, amennyire lehet, csökkentve ezáltal a liofilizálás idejét. Egy tipikus liofilizálási eljárásnál a hatóanyag vizes oldatát közvetlenül abban az edényben szárítjuk be, melyben forgalomba hozzuk, például steril csőben vagy gyógyszeres üvegben. Igen fontos, hogy a hatóanyag a liofilizálandó vizes oldatban kellő koncentrációban legyen ahhoz, hogy végülis a kívánt mennyiségű hatóanyag maradjon vissza az edényben.
A vankomicin-hidroklorid oldékonysága vízben, szobahőmérsékleten kb. 200 mg/ml. A 11-12%-os (töraeg/térfogat) vagy ennél töményebb vankomicin-hidroklorid oldat azonban nagyon hajlamos a gélképzésre. Ez a gélképződés megnehezíti a kezelhetőséget. Ezen túlmenően, ilyenkor a vankomicin-hidrokloridot a fagyasztva szárítás után egy csomóban kapjuk meg, ami lassabban oldható fel, mint egy laza por.
A gélképződés, úgy tűnik, megfordítható folyamat. A géloldatok kémhatásának beállításával az eredeti viszkozitást kaphatjuk viszsza. Ez a vizes gél, úgy tűnik, olyan molekula asszociátumból áll, mely egy nem-kovalens kötésű polimer szerkezetet alkot.
A találmány tárgya eljárás vankomicin-hidroklorid stabil, nem-gélesedő, tömény, vizes oldatának előállítására, és eljárás az említett oldatból száraz, oldható, laza por alakjában lévő vankomicin-hidroklorid előállítására. A nem-gélesedő, stabil vankomicin-hidroklorid vizes oldat 12-50% (tómeg/térfogat) vankomicin-hidrokloridot és 1-20% (térfogat/térfogat) gélesedést gátló anyagot tartalmaz, mely lehet alkohol - etanol, izopropanol vagy propilén-glikol - vagy észter - izopropil-acetát, - vagy keton - aceton, metil-etil-keton.
A találmány szerinti készítmények különösen alkalmasak a fagyasztva száritásos eljáráshoz, mely során könnyen oldható, szilárd vankomicin-hidrokloridhoz jutunk, mely feloldásra és bevitelre kész. Az eljárás során olyan vankomicin-hidroklorid vizes oldatokat kapunk, melyek nem tartalmaznak gélt és amelyeknek fagyasztva szárítása rövidebb idó alatt történik meg, mint a megfelelő, gélt tartalmazó tömény oldaté.
A találmány szerinti vizes vankomicin-hidroklorid készítmények 12-50% (tömeg/térfogat) vankomicin-hidrokloridot és 1-20% alkoholt - etanolt, n-propanolt, izopropanolt vagy propilén-glikolt -, vagy észtert - izopropil-acetátot, n-propil-acetátot - vagy ketont - acetont, metil-etil-ketont - tartalmaznak.
A vankomicin-hidroklorid készítmény elkészítéséhez az alkoholt, észtert vagy ketont tartalmazó vízhez a végső koncentráció által megkívánt mennyiségben vankomicin szabad bázist keverünk. A szuszpenziót olyan menynyiségü sósavval reagáltatjuk, mely elegendő ahhoz, hogy a szabad bázist hidrokloridsóvá alakítsa és a kémhatást pH=3,l-3,3 értékre állítjuk be. Vízzel a kivánt térfogatra töltünk fel és az oldatot alaposan összekeverjük. Az alkoholt, észtert vagy a ketont olyan mennyiségben alkalmazzuk a szabad bázis vizes szuszpenziójának elkészítésekor, hogy a végső koncentrációjuk 1-20% legyen. Hasonlóképpen a vankomicin szabad bázisból is olyan mennyiséget használunk, mely a vankomicin-hidroklorid végső koncentrációjának eléréséhez kell. A sóképzéshez előnyösen 20% körüli sósavat használunk, bár alkalmazhatunk valamivel higabb vagy töményebb savat is.
Például előnyös készítményt állíthatunk össze 10 g-os méretű csőben, ha 35 ml viz és 5 ml USP minőségű 96%-os etanol elegyében- szuszpendálunk 10 g vankomicin szabad bázist. Sósavat (15%-os) adunk kevertetés mellett a szuszpenzióhoz, amíg a pH=3,l-3,3 kémhatást el nem érjük. A térfogatot vízzel 50 ml-re kiegészítve 20%-os oldathoz jutunk.
A találmány szerinti készítmények, mint tömény vankomicin-hidroklorid oldatok különösen alkalmasak a fagyasztva szárításra, mely során laza vankomicin-hidroklorid porhoz jutunk, mely parenterális bevitelre alkalmas. A 12%-osnál (tómeg/térfogat) töményebb vizes vankomicin-hidroklorid oldat gélt képez, különösen rázatásnál vagy kevertetéskor. A gél természete é3 keletkezésének oka nem meghatározott. Ezért a 12%-osnál töményebb vankomicin-hidroklorid vizes oldatának feldolgozásakor a szűrés nehézkes és időigényes, mint a legtöbb gélt tartalmazó oldat esetében. Továbbá az ilyen részlegesen vagy teljesen gélesedett oldatok liofilizálása lényegesen hosszabb időt igényel, és a beszárítás eredményeként egy nehezebben oldható, száraz csomót kapunk és nem egy laza, könnyen oldható port.
A találmány szerinti készítmény etil-alkoholt, izopropil-alkoholt, propilén-glikolt, izopropil-acetátot, acetont vagy metil-etil-ketont tartalmaz a gélesedést meggátló mennyi3
HU 200558 Β ségben. A gélesedést meggátló anyagok kiválasztásában az anyagok hosszú sorát próbáltuk ki, főleg a gyógyászati szempontból alkalmazhatókat. A kísérletek során vizsgáltuk, hogy az oldott anyag milyen hatékonysággal gátolja meg egy 20%-os (tömeg/térfogat) vankomicin-hidroklorid vizes oldat gélesedését. Az oldatokat az alábbiak szerint készítjük. A vizsgálandó anyag olyan töménységű vizes oldatát készítjük el, melyben a kérdéses anyag végső koncentrációja 10% (térf./térf.). A vizes hordozóhoz annyi vankomicin szabad bázist adunk, hogy a végső oldat koncentrációja majd 20% (tömeg/térf.) legyen. A vizes közegben készült szuszpenziót 20%-os sósavval reagáltatjuk a vankomicin-hidroklorid képzéséhez és a pH=3,2 érték beállításához. A kapott oldatot lezárva tartjuk, hogy a vizsgálandó anyag vesztesége ne következhessen be, és vízzel beállítjuk a végső térfogatot. Az oldatot Waring keveróben kevertetjük magas fordulatszámon 3 percen át, majd egy átlátszó edénybe visszük és megfigyeljük a gélképződést. A kísérlet eredményeit az 1. táblázatban foglaltuk össze.
I. Táblázat
Gélesedés gátlása vankomicin-hidroklorid tömény vizes oldatában kísérleti anyag metanol etanol izopropanol aceton metil-etil-keton etil-acetát izopropil-acetát propilén-glikol glicerin kontroll gélesedés +
A kontroll 20%-os töménységű vankomicin-hidroklorid vizes oldat.
Az 1. táblázat adatai kevés fényt vetnek a gélképzódésre vagy annak gátlására, mint5 hogy olyan közeli vegyületek, mint a metanol és az etanol különbözőképpen viselkednek.
A gélesedést gátló vegyületek némelyikében az alábbiak szerint határoztuk meg a vankomicin-hidroklorid oldékonyságát. 2 g kromatográfiásan tisztított vankomicint adunk 100 ml vizsgálandó vegyülethez. Ha lehetséges friss vizsgálandó anyagot használunk, hogy a víztartalma minél kisebb legyen. Feltételezzük, hogy a legtöbb esetben az oldó15 konyság a 20 mg/ml érték alá esik. A keveréket mérsékelten kevertetjük 4 órán keresztül, mintát véve a 10. percben, a 2. és a
4. órában. A keveréket hagyjuk egy éjszakán át állni. A végsó mintát a 20-24. óra kö20 zőtt vesszük. A mintákat UV elnyelés vagy HPLC-vel, UV detektor segítségével vizsgáljuk.
Az UV fényt el nem nyelő oldószerekben készült oldatok vankomicin koncentrációját
280 nm hullámhosszon határozzuk meg. Valamennyi mintát átszűrjük egy közepes pórusméretű szűrőpapíron, és a szűrletet vízzel annyira hígítjuk fel, hogy az abszorpció értéke kisebb legyen, mint 1,0. A többi vegyü30 let esetében - acetonnál, etil-acetátnál - a mérés elótt ezeket az oldószereket el kell távolítani. Szűrés után a mintákat nitrogén alatt beszáritjuk és vizes pufferben vesszük fel a HPLC vizsgálathoz. A propilén-glikolos mintát ugyancsak HPLC segítségével vizsgáljuk, szárítás nélkül megfelelő hígítást végezve.
A kapott eredményeket a II. táblázatban foglaltuk össze. Az egyes anyagokban az oldhatóság széles skáláját tapasztaljuk. Etanolban és propilén-glikolban gélképzódés figyelhető meg.
(+) van gélesedés, (-) nincs gélesedés
II. Táblázat
Vankomicin-hidroklorid oldékonysága a gélesedést gátló anyagokban
UV vizsgálat vegyület 10 perc oldékonyság (mg/ml) 20 óra
2 óra 4 óra
metanol 5,3 3,7 3,1 2,4
etanol (vízmentes) 0,7 2,0 + +
izopropanol 0,04 0,04 0,10 0,07
HPLC vizsgálat
vegyület
propilén-glikol 3,0 + + +
etil-acetát <0,01 <0,01 <0,01 <0,01
aceton <0,01 <0,01 <0,01 <0,01
(+) gélképződés
HU 200558 Β
Amint a II. táblázat eredményei mutatják, gélképzódés nem-vizes közegben is megtörténik. Megjegyzendő, hogy 2 mg/ml vankomicin-hidroklorid koncentrációnál a találmány által előnyősnek tartott, gélesedést akadályozó etanolban is történik gélképzódés. A fenti táblázat adatai azt mutatják, hogy a gélesedést gátló anyagok nem műkődnek kopolvensként.
Mint már fentebb említettük, a találmány szerinti vankomicin-hidroklorid készítmények különösen alkalmasak arra, hogy fagyasztva száritásos eljárással olyan vankomicin-hidroklorid laza porhoz jussunk, melyből a bevitelre alkalmas oldat elkészíthető. Minthogy a gélképződés akadályozott, magasabb koncentrációjú vankomicin-hidroklorid vizes oldatot használhatunk a liofilezéshez, így a beszáritás ideje rövidebb lesz, mint higabb oldatok esetén. Ezek a készítmények azt is lehetővé teszik, hogy egy kisebb edényben nagyobb mennyiségű antibiotikumot szárítsunk be. így például 100 ml-es csőben 50 ml 20%-os gélmentes vankomicin-hidroklorid oldatot steril körülmények között kényelmesen és gazdaságosan beszáríthatunk. A fagyasztva szárított vankomicin-hidroklorid oldatból olyan laza porhoz jutunk, mely a bevitelhez használt fiziológiás közegben könnyen oldódik. A géles vagy részben géles oldat fagyasztva szárításakor a kapott anyag egy csomóból áll öszsze.
A találmány tárgya eljárás laza, száraz vankomicin-hidroklorid por előállítására, mely során
a) 12-50% (tömeg/térf.) koncentrációban vankomicin-hidrokloridot és 1-20% (térf./térf.) koncentrációban egy gélesedést akadályozó anyagot, mely lehet etanol, izopropanol vagy propilén-glikol, izopropil-acetát, aceton vagy metil-etil-keton - tartalmazó gélmentes oldatot -30 °C hőmérséklet alatt befagyasztunk;
b) a lefagyasztott készítményt 4-40 Pa csökkentett nyomásnak tesszük ki és
c) a lefagyasztott gélmentes oldatot lassan 25-40 °C végső hőmérsékletre melegítjük.
A találmány szerinti készítmény fagyasztva szárítását a szokásos készülékben végezzük. Előnyösen a szárítást abban az edényben végezzük, melyben a végső készítmény felhasználásra kerül. A gélesedést gátló anyag előnyösen az etil-alkohol, mely 10 térfogat%-ban van jelen. A gélmentes oldatban a vankomicin-hidroklorid koncentrációja előnyösen 10% (tömeg/térf.) felett van, például 10% és 30% között.
A liofilizálásnál használt vákuum változó, de legelőnyösebb a beszáritást 13 és 26 Pa nyomás között végezni. Amint a nyomást lecsökkentettük, a lefagyasztott készítmény hőmérsékletét fokozatosan 25-40 °C-ra, előnyösen 30-35 °C-ra emeljük. A melegítést fokozatosan végezzük, hogy elkerüljük az antibiotikum kedvezőtlen veszteségét, mely abból adódik, hogy száraz részecskék ezállnak el, amint a nedvesség és a pára eltávozik a száradó anyagból.
A találmány szerinti eljárás felhasználható egy dózisegységnyi vankomicin-hidroklorid elkészítésére. 10 g-os gyógyszeradag készíthető el a csőben vagy üvegben, ha, mint fentebb már említettük, egy 100 ml-es fiolában beszáritunk 50 ml 20%-os (tömeg/térf.), gélmentes vankomicin-hidroklorid oldatot. Parenterális bevitelre alkalmas egységnyi dóziskészitményt kapunk, ha megfeleld koncentrációjú gélmentes oldatot szárítunk be egy kívánt méretű fiolában vagy üvegben. Egy ilyen egységnyi dózisú készítmény tipikusan 0,5 vagy 1 g száraz, laza vankomicin-hidroklorid port tartalmaz fiolánként.
A találmány további tárgya vankomicin-hidroklorid vizes készítmény, mely megakadályozza a gélképződést a fagyasztva szárítás alatt. Függetlenül a kezdeti koncentrációtól, a fagyasztás! eljárás alatt a vankomicin-hidroklorid növekvő koncentrációja gélesedést eredményezhet. A kapott száraz szilárd anyag rossz oldódási tulajdonságokkal rendelkezik. A találmány olyan vizes készítményt nyújt, mely kevesebb, mint 12% (tömeg/térf.) vankomicin-hidrokloridot és 1-20%-ot (térf./térf.) tartalmaz az alább felsorolt anyagok valamelyikéből: etil-alkohol, izopropanol, propilén-glikol, izopropil-acetát, aceton és metil-etil-keton. A találmány szerint a fenti készítmény megakadályozza a gélképződést a fagyasztva szárítás alatt, és igy olyan száraz szilárd vankomicin-hidrokloridot eredményez, mely könnyen oldódik.
Az alábbi példa kizárólag szemléltető célzatú és a találmány oltalmi körét nem korlátozza.
Példa g vankomicin szabad bázist hozzáadunk 35 ml víz és 5 ml 95%-os USP minőségű etil-alkoholhoz és egy szuszpenziót képzünk. Cseppenként 20%-os sósavat adunk a szuszpenzióhoz, amíg a kémhatás pH=3,l értékre nem áll be, és hagyjuk, hogy valamennyi bázis átalakuljon hidrokloridsóvá. Vízzel kiegészítjük a térfogatot 50 ml-re és leszűrjük. Az oldatot 100 ml-es fiolába viszszük és az oldatot az alábbi körülmények között liofilizáljuk. Az oldatot -30 °C alá lehűtve lefagyasztjuk, 20 Pa nyomású vákuumot hozunk létre és lassan melegítjük fel 35 °C-ra az anyagot, mialatt beszárad. 10 g vankomicin-hidrokloridot kapunk száraz, laza por alakjában

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONT
    Eljárás nem gélesedó, vizes vankomicin-hidroklorid készítmény és száraz, könynyen oldódó, szilárd vankomicin-hidroklorid 5 előállítására, azzal jellemezve, hogy 12-50 tőmeg/térfX vankomicin-hidrokloridot, gélesedést akadályozó anyagként 1-20 térf/térfX etanolt, izopropanolt, acetont, metil-etil-ketont, izopropil-acetátot vagy propilén-glikolt χο és 100 térfX-ig vizet elegyítünk, és kívánt esetben a keletkezett vizes, gélmentes készítményt -30 °C alatti hőmérsékletre fagyasztjuk, a fagyasztott készítményt 4-40 Pa nyomású vákuum alá helyezzük, majd a fagyasztott készítményt lassan 25-40 °C hő- 'θ mérsékletre melegítjük.
HU885303A 1987-10-15 1988-10-14 Process for producing nongelable vancomycin hydrochloride solutions and lyophilizates HU200558B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/109,885 US4885275A (en) 1987-10-15 1987-10-15 Vancomycin-HCL solutions and the lyophilization thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49285A HUT49285A (en) 1989-09-28
HU200558B true HU200558B (en) 1990-07-28

Family

ID=22330088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU885303A HU200558B (en) 1987-10-15 1988-10-14 Process for producing nongelable vancomycin hydrochloride solutions and lyophilizates

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4885275A (hu)
EP (1) EP0318146B1 (hu)
JP (2) JP2883890B2 (hu)
KR (1) KR970007907B1 (hu)
AT (1) ATE74013T1 (hu)
AU (1) AU610936B2 (hu)
CA (1) CA1326211C (hu)
DE (1) DE3869563D1 (hu)
DK (1) DK167141B1 (hu)
ES (1) ES2036690T3 (hu)
GR (1) GR3004155T3 (hu)
HU (1) HU200558B (hu)
IE (1) IE61049B1 (hu)
IL (1) IL88024A (hu)
NZ (1) NZ226550A (hu)
PH (1) PH25109A (hu)
ZA (1) ZA887579B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03193735A (ja) * 1989-12-22 1991-08-23 Shionogi & Co Ltd グリコペプチド系抗生物質の安定化組成物
CA2238872A1 (en) * 1995-12-01 1997-06-05 Eli Lilly And Company Stable vancomycin hydrochloride solutions
US5786022A (en) * 1996-10-31 1998-07-28 Ethicon, Inc. Coating mixture for surgical articles
US6391851B1 (en) * 1997-03-10 2002-05-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrochlorides of vancomycin antibiotics and process for producing the same
WO1999041012A1 (en) * 1998-02-13 1999-08-19 Korea Research Institute Of Chemical Technology A solid catalyst with core-shell catalytic phase and a method of preparation thereof
UA75083C2 (uk) 2000-06-22 2006-03-15 Тераванс, Інк. Похідні глікопептидфосфонатів
CA2416600A1 (en) 2000-07-24 2003-01-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Freeze-dried preparation of n-¬o-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl|glycine monosodium salt tetrahydrate and a process for the maufacture thereof
US20060074014A1 (en) 2002-11-18 2006-04-06 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections
TWI342312B (en) * 2003-10-22 2011-05-21 Theravance Inc Hydrochloride salts of a glycopeptide phosphonate derivative
US8182461B2 (en) 2003-11-04 2012-05-22 Smiths Medical Asd, Inc. Syringe pump rapid occlusion detection system
JP5280813B2 (ja) * 2007-11-28 2013-09-04 日医工株式会社 グリコペプチド類含有凍結乾燥組成物及びその製造方法
KR101101663B1 (ko) * 2009-01-13 2011-12-30 (주) 제노텍 반코마이신 습체의 정제방법
WO2014194296A1 (en) * 2013-05-30 2014-12-04 Scidose, Llc Formulations of vancomycin
US10376559B2 (en) 2016-01-15 2019-08-13 Scidose, Llc Formulations of vancomycin
MX2018013584A (es) 2016-05-09 2019-04-01 Xellia Pharmaceuticals Aps Formulaciones de antibioticos glicopeptidicos estabilizados.
US20220133844A1 (en) 2020-10-30 2022-05-05 Somerset Therapeutics, Llc Glycopeptide antibiotics liquid formulations and methods and uses thereof
CN112691083B (zh) * 2020-12-28 2022-05-06 瀚晖制药有限公司 盐酸万古霉素的冻干工艺
WO2024092091A1 (en) * 2022-10-26 2024-05-02 Thomas Jefferson University Biodegradable pocket for drug delivery and associated methods

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3067099A (en) * 1955-09-16 1962-12-04 Lilly Co Eli Vancomycin and method for its preparation
HU176215B (en) * 1978-01-27 1981-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing a cyclodextrin-indomethacin inclusion complex with a ratio of at about 2:1
US4378348A (en) * 1979-12-28 1983-03-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. OA-7653 Substance
JPS58177949A (ja) * 1982-04-12 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ランカシジン群抗生物質包接化合物
US4670258A (en) * 1984-02-10 1987-06-02 Vanderbilt University Storable prepackaged aqueous solutions of vancomycin
US4547488A (en) * 1984-04-16 1985-10-15 Eli Lilly And Company Antibiotic M43D, pharmaceutical compositions and method of use
AU618517B2 (en) * 1986-12-23 1992-01-02 Eugene J. Van Scott Additives enhancing topical actions of therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
ATE74013T1 (de) 1992-04-15
JP2983934B2 (ja) 1999-11-29
EP0318146A1 (en) 1989-05-31
ES2036690T3 (es) 1993-06-01
JPH01146825A (ja) 1989-06-08
JP2883890B2 (ja) 1999-04-19
IL88024A0 (en) 1989-06-30
HUT49285A (en) 1989-09-28
EP0318146B1 (en) 1992-03-25
JPH1081619A (ja) 1998-03-31
CA1326211C (en) 1994-01-18
AU2369688A (en) 1989-06-08
IE61049B1 (en) 1994-09-21
AU610936B2 (en) 1991-05-30
GR3004155T3 (hu) 1993-03-31
IE883129L (en) 1989-04-15
US4885275A (en) 1989-12-05
DK167141B1 (da) 1993-09-06
DK570588A (da) 1989-04-16
DE3869563D1 (de) 1992-04-30
ZA887579B (en) 1990-06-27
KR970007907B1 (ko) 1997-05-17
PH25109A (en) 1991-02-19
DK570588D0 (da) 1988-10-13
KR890006243A (ko) 1989-06-12
IL88024A (en) 1993-04-04
NZ226550A (en) 1990-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU200558B (en) Process for producing nongelable vancomycin hydrochloride solutions and lyophilizates
EP0091782A2 (en) Inclusion compound of Lankacidin-group antibiotic and use thereof
GB2180839A (en) Stable freeze-dried preparations of a platinum complex
CN103330685B (zh) 一种头孢克洛颗粒剂及其制备方法
US5972912A (en) Method for lyophilizing ifosfamide
CA2454913A1 (en) Parenteral formulations of 1-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2h-pryrazol-3-yl)-3-¬4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-naphthalen-1-yl|-urea and a cyclodextrin
US20040039049A1 (en) Stable amorphous calcium pseudomonate and processes for the preparation thereof
BG61812B1 (bg) Комплекси на 3-морфолино-сиднонимин с включения
HU196230B (en) Process for producing water-soluble forms of polyene antibiotics and pharmaceutics comprising such active ingredient and plant protective with antifungal effect
EP0088958A1 (en) Stabilization of azulene derivatives
US4222939A (en) Process for preparing solid sodium amoxycillin
JPS61171421A (ja) 安定なプロスタグランジンｅ類製剤の製造方法
CN103169673B (zh) 一种夫西地酸钠冻干粉针剂及其制备方法
CN116421569B (zh) 一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物及其制备方法
WO2019069316A1 (en) STABLE COMPOSITION OF BEGINSTAT, METHODS FOR PRODUCTION THEREOF AND USES THEREOF
CN117815189A (zh) 一种工业化制备氨磷汀冻干制剂的制备方法
CN117771245A (zh) 一种注射用尼可地尔制剂
RU2575784C1 (ru) Способ получения йодпроизводных хитозана
CN102424688B (zh) 甲磺酸左旋尤利沙星晶体及其制备方法和用途
CN117618363A (zh) 一种注射用头孢美唑钠冻干粉针
CN115364059A (zh) 一种头孢泊肟酯颗粒及其制备方法
EP3502124A1 (en) Crystal of sulfate of polymyxin b1, b2, or mixture thereof, and manufacturing method of same
CN118125954A (zh) 一种14-o-[[(1r,2r,4r)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基]-姆替林乙酸盐非晶态及其制备方法
CN102584858B (zh) 乳酸左旋尤利沙星晶体及其制备方法和用途
HU200189B (en) Process for producing erythromycin lactobionates