RU2575784C1 - Способ получения йодпроизводных хитозана - Google Patents
Способ получения йодпроизводных хитозана Download PDFInfo
- Publication number
- RU2575784C1 RU2575784C1 RU2014141756/04A RU2014141756A RU2575784C1 RU 2575784 C1 RU2575784 C1 RU 2575784C1 RU 2014141756/04 A RU2014141756/04 A RU 2014141756/04A RU 2014141756 A RU2014141756 A RU 2014141756A RU 2575784 C1 RU2575784 C1 RU 2575784C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- iodine
- chitosan
- derivatives
- chtz
- ctz
- Prior art date
Links
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 title claims abstract description 60
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims abstract description 145
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 145
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 141
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 61
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 abstract 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 53
- 239000002609 media Substances 0.000 description 46
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M Potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 11
- 102220370181 IGFBPL1 A23L Human genes 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 200000000019 wound Diseases 0.000 description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 8
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 7
- 210000002808 Connective Tissue Anatomy 0.000 description 6
- 210000000981 Epithelium Anatomy 0.000 description 6
- 230000002421 anti-septic Effects 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 230000000877 morphologic Effects 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 5
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 4
- DJHJJVWPFGHIPH-OODMECLYSA-N Chitin Chemical compound O[C@@H]1C(NC(=O)C)[C@H](O)OC(CO)[C@H]1COC[C@H]1C(NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](COC[C@H]2C([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)O2)NC(C)=O)C(CO)O1 DJHJJVWPFGHIPH-OODMECLYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 4
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 4
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 3
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 3
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 3
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 3
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 3
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067997 Iodine deficiency Diseases 0.000 description 3
- 229940075554 Sorbate Drugs 0.000 description 3
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cells Anatomy 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 3
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 3
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000006479 iodine deficiency Nutrition 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229960003260 Chlorhexidine Drugs 0.000 description 2
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Exidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 229920002521 Macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 2
- 229910001505 inorganic iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N Amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- WMGFVAGNIYUEEP-WUYNJSITSA-N Amylopectin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](OC[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]3[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)CO)O2)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H]1O WMGFVAGNIYUEEP-WUYNJSITSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 210000004544 DC2 Anatomy 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920000153 Povidone-iodine Polymers 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229940076185 Staphylococcus aureus Drugs 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 206010043709 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 229940036555 Thyroid hormones Drugs 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic Effects 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229920000891 common polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 238000001663 electronic absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000003522 irritant Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000002530 ischemic preconditioning Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 1
- 210000004789 organ systems Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920000070 poly-3-hydroxybutyrate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229960001621 povidone-iodine Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229910052904 quartz Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000011099 tissue engineering Methods 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к способу получения йодпроизводных хитозана и может быть использовано в химической промышленности, медицине, фармацевтике и ветеринарии. Способ заключается в том, что производят модификацию хитозансодержащего вещества при комнатной температуре в йодсодержащих парах более 5 часов до получения требуемых физико-химических свойств йодпроизводных хитозана, а в качестве хитозансодержащего вещества используют пленку высокомолекулярного хитозана с = 200 кDa в солевой или основной форме, либо кислоторастворимый высокомолекулярный порошок хитозана с= 200 кDa, либо водорастворимый низкомолекулярный порошок хитозана с
Description
Изобретение относится к химической и биохимической технологии, а также к медицине, фармацевтике, ветеринарии, в частности, к способу получения биологически активных йодпроизводных хитозана (ХТЗ). Йодпроизводное может быть использовано в качестве биологически активной добавки (БАД) или лекарственного вещества для устранения йододифецита у людей и животных и, при необходимости, в качестве раневых покрытий для деликатного лечения повреждений эпителия и соединительной ткани.
Недостаток йода в продуктах питания ведет к возникновению йододефицитных заболеваний, особо остро проявляющихся у детей и подростков [Жукова Г.Ф., Савчик С.А., Хотимченко С.А. Биологические свойства йода //Микроэлементы в медицине. 2004. Т. 5. № 1 С. 7-15]. В РФ зобная эндемия различной степени выраженности распространена практически повсеместно и составляет 25-75%. Недостаток тиреоиодидных гормонов затрагивает многие системы органов [Болезни щитовидной железы /Под ред. Л.И. Браверманна. М.: Мед. 2000. 432 с.], что включает проблему устранения дефицита йода в список важных проблем современности.
В настоящее время для устранения йододифецитных состояний используют преимущественно йодпроизводные полимеров.
Наиболее распространенными полимерами для получения йодпроизводных в настоящее время являются белки [Патент РФ 2212155 A23L 1/305, A23L 1/304, A23L 1/30, A23L 1/34, A23J 3/32, A23J 3/08, A23J 3/32, A23J 1/00; Патент РФ 2328878, A23L 1/30, A23L 1/304; Патент РФ 2178645, A23C 9/00, A23C 9/12, A23C 19/076], крахмал [Патент РФ 2110265 A61K 33/00, A61K 47/00], пектин [Патент РФ 2265376, A23L1/30, A23L1/304; Патент РФ 2265377, A23L 1/30, A23L 1/304], поливиниловый спирт [Патент РФ 2130312, A61K 33/18, A61K 33/00; Патент СССР 140575, C08F8/18, C08F1/06]. Недостатками йодпроизводных, полученных из перечисленных полимеров, является либо инертность, либо весьма узкий спектр биологических свойств полимерных матриц, а также возможность возникновения аллергических реакций (например, при использовании йод-белковых композиций).
Более широким спектром полезных физико-химических и биологических свойств обладает аминополисахарид ХТЗ. Он нетоксичен, биосовместим, биодеградирует под действием ферментов организма, обладает иммуностимулирующей, антиоксидантной и др. активностью [Хитин и хитозан: Получение, свойства и применение /Под ред. К.Г. Скрябина, Г.А. Вихоревой, В.П. Варламова. М.: Наука. 2002. 368 с.], способен связывать ионы тяжелых металлов и органические соединения, мешающие усвоению йода [Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана: Материалы седьмой международ. конф. М.: ВНИРО. 2003. 452 с.], что делает ХТЗ перспективным материалом для получения новых биологически активных йодсодержащих препаратов. Благодаря такому широкому спектру биологических свойств ХТЗ используют для создания лекарственных препаратов, раневых покрытий, фармацевтических биотрансплантатов и т.п. как в качестве самостоятельного активного вещества [Сливкин А.И., Лапенко В.Л., Арзамасцев А.П., Болгов А.А. Аминоглюканы в качестве биологически активных компонентов лекарственных средств //Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2005. №2. С.73-87; Патент РФ №2487701, A61K 9/08, A61K 31/722, A61L 15/28, A61P 7/04, B28B 1/00; Патент РФ №2370270, A61K 31/722, A61K 38/39, A61P 17/00; Патент РФ №2468129, D01F 4/00, A61L 15/22, A61L 15/28; Патент РФ №2440111, A61K 31/195, A61K 31/722, A61K 47/48, A61P 31/06], так и в качестве вспомогательного компонента [Мударисова Р.Х., Кулиш Е.И., Ершова Н.Р., Колесов, С. В., Монаков Ю.Б. Изучение комплексообразования хитозана с антибиотиками амикацином и гентамицином //Журн. прикл. химии. 2010. Т.83. №6. С.1006-1009; Патент РФ №2265454, A61K 47/36, A61K 31/722, A61K 31/7036, A61P 31/02, A61P 31/04; Патент РФ №2309768, A61L 17/10, A61L 17/00].
Кроме того, ХТЗ и его производные обладают способностью пролонгировать действие лекарственных препаратов [Патент РФ №2462235, A61K 9/50, A61K 31/145, A61P 25/32, A61J 3/00; Патент №2432942, A61K 31/00, A61K 47/36, A61K 47/12, A61K 9/06, A61P 35/00; Патент РФ №2455995 A61K 31/716, A61K 31/722, A61P 17/02]. Данное свойство связанно со способностью ХТЗ биодеградировать в естественной метаболической среде с образованием нетоксичных конечных продуктов, постепенно высвобождая лекарственное вещество из полимерной матрицы. Поскольку скорость биодеградации напрямую зависит от длины макромолекул полимера, использование образцов ХТЗ различной молекулярной массы позволяет создавать йодпроизводные этого аминополисахарида с разным временем высвобождения йода. Чем выше молекулярная масса образца ХТЗ, тем ниже скорость биодеградации и, соответственно, ниже скорость высвобождения йода из аминополисахаридной матрицы внутри организма или на поверхности эпителиальных и соединительных тканей. Известно также, что на контролируемое высвобождение лекарственного вещества влияет и морфологическая форма полимера. Например, можно варьировать время высвобождения лекарства от нескольких часов (наночастицы) до нескольких суток (порошки) и месяцев (пленочные матрицы и резервуары) [Лифшиц В.А. Системы контролируемого высвобождения биологически активных соединений на основе поли(3-гидроксибутирата): Автореф. дис. … канд. биол. наук. М. 2009. 26 с.].
Известен способ получения йодсодержащей БАД к пище на основе ХТЗ, предусматривающий растворение кристаллического йода в водном растворе йодистого калия в соотношении 1:2, введение НМ-В гелановой камеди, добавление низкомолекулярного пищевого ХТЗ, высушивание полученной массы при Т=20-30°С с последующим измельчением готового продукта до частиц размером не более 0,5 мм [Патент РФ 2380984 A23L 1/30, A23L 1/052, A61K 33/18, A61K 31/722].
Недостатком данного способа является необходимость введения дополнительного полимера (НМ-В гелановой камеди), а также многостадийность и сложность процесса получения порошкообразной формы препарата.
Известен способ получения аддукта йод-хитозан, предусматривающий погружение высокомолекулярного ХТЗ в 40 мл водного раствора, содержащего 4 г йода и 4 г йодида калия, с последующим выдерживанием полимера в йодсодержащей среде до получения аддукта йод-хитозан, фильтрованием маточного раствора, промывкой и сушкой полученного продукта на воздухе при температуре 30°С и ниже [Патент US 4275194 C08B 3708]. Авторы также сообщают, что полученный продукт неустойчив в политермическом режиме, начиная с температуры 80°С.
Недостатком данного способа является проведение реакции получения йодпроизводного в водной среде, необходимость высушивания аддукта йод-хитозан для получения конечного продукта и его неустойчивость при нагревании.
Кроме того, известен способ получения йодсодержащего производного ХТЗ, включающий растворение ХТЗ в 1% растворе уксусной кислоты, прибавление к нему водного раствора повидона йода, перемешивание компонентов в течение 2.5-3.5 часов до получения однородного вязкого бордового раствора, центрифугирование в течение 15 минут при скорости 6000 об/мин и сушку при температуре 40°С в течение месяца [Патент CN 102617878 A C08L 39/06, C08L 5/08, C08J 5/18, A61L 15/28].
Недостатком данного способа является сложность и многостадийность процесса получения йодсодержащего производного ХТЗ, использование для йодирования ХТЗ раствора йод-повидона, предусматривающего дополнительные операции для его приготовления или дополнительных затрат на покупку, а также чрезвычайно высокая длительность сушки готового продукта при повышенной температуре.
Существует также способ получения йодпроизводного ХТЗ, при котором порошок ХТЗ смешивается с кристаллическим йодом в реакторе, реактор нагревают до температуры 60-90°С при постепенном вращении со скоростью 50-100 об/мин в течение 8-16 часов. После чего реактор охлаждают и извлекают полученный продукт [Патент CN 103113492 A C08B 37/08].
Недостатком данного способа получения является сложность аппаратного оформления, необходимость нагревания реагентов в процессе реакции. Длительное сохранение повышенной температуры может вызывать термохимические превращения ХТЗ, такие как деструкция, сшивание, амидирование [Зоткин М.А., Вихорева Г.А., Кечекьян А.С. Термомодификация хитозановых пленок в форме солей с различными кислотами //Высокомолек. соед. Б. 2004. Т.46. № 2. С.359-363; Агеев Е.П., Вихорева Г.А., Зоткин М.А., Матушкина Н.Н., Герасимов В.И., Зезин С.Б., Оболонкова Е.С. Структура и транспортные свойства хитозановых пленок, модифицированных термообработкой //Высокомолек. соед. А. 2004. Т.46. № 12. С.2035-2041; Вихорева Г.А., Зоткин М.А., Агеев Е.П., Матушкина Н.Н., Кечекьян А.С. Свойства хитозановых пленок, модифицированных термообработкой //Новые достижения в исследовании хитина и хитозана: Матер. шестой Международ. конф. М.: Изд-во ВНИРО. 2001. С. 14-18].
Известен способ получения, по которому ХТЗ растворяют в уксусной кислоте. Отдельно готовят йодсодержащую среду: йод и йодид калия растворяют в воде и затем к данному раствору прибавляют глицерин. Раствор ХТЗ смешивают с йодсодержащей жидкостью. Образующийся состав представляет собой ионный комплекс хитозан-йод в виде гидрогеля темно-фиолетового цвета [Патент US 6521243 B2 A01N 25/34, A61K 33/18].
Недостатком данного способа является многостадийность процесса получения йодсодержащей композиции, ее многокомпонентность (ионный комплекс хитозан-йод, вода, уксусная кислота, глицерин, непрореагировавшие йод и йодид калия), невозможность получения воздушно-сухой порошкообразной формы йодсодержащего препарата.
Кроме того, существует способ получения йодсодержащего ХТЗ, согласно которому в цилиндрический реактор, состоящий из двух цилиндров разного диаметра и высоты, разделенных с помощью тефлонового разделителя, помещают порошок ХТЗ и кристаллический йод. Меньший цилиндр, содержащий йод, нагревают до 100°С при вращении реактора. Реакция идет в течение 5 часов. Готовый продукт содержит около 10% йода, растворим в воде [Патент US 5538955 A A01N 59/12, C08B 37/08].
Недостатком данного способа является использование сложной аппаратуры для проведения процесса получения йодпроизводного ХТЗ, низкая концентрация йода в готовом продукте.
Известен способ введения иона йода в структуру ХТЗ, включающий взаимодействие алкилированного ХТЗ, а именно его N-гидроксиметил- и N-хлоргидроксипропиланалогов с различной степенью замещения, в водной среде с неорганическими йодидами (KI, Nal) [Болгов А.А. Получение гомологов хитозана и его полимераналогичные превращения //Автореф. дис. … канд. хим. наук. М. 2009. 23 с.]. Реакционная способность N-замещенных производных ХТЗ при ионообмене с неорганическими йодидами достигается превращением их в ОН-форму путем обработки растворами щелочи.
Недостатком данного способа является использование для получения йодпроизводных ХТЗ его N-замещенных аналогов, для синтеза которых требуется проведение химической реакции полимераналогичного превращения ХТЗ. Кроме того, способ осуществляется в водной среде и предусматривает дополнительное использование раствора щелочи. Задача получения порошков или пленок йодпроизводных ХТЗ в способе не ставилась.
Разработан метод получения раствора, содержащего аминсодержащий полисахарид c комплексно связанным йодом [Патент США №6521243, МПК7 А01N 25/34]. В качестве полисахаридного компонента используют хитин, N-карбоксибутилхитозан со средневязкостной молекулярной массой () до 100 кDа и степенью деацетилирования (СД) более 30 мольн.%. В составе йодного носителя предусмотрено включение органических кислот. Комплекс имеет в своем составе полигидроксильные соединения (этиленгликоль, полиэтиленгликоль); концентрация элементарного йода - до 1%. Препарат в виде антисептического гидрогеля предназначен для аппликации на раневые поверхности или для обработки перевязочных материалов.
Недостатком метода является сложность получения и многокомпонентность антисептической йодсодержащей гидрогелевой композиции, невозможность ее получения в порошкообразной или пленочной форме. Полученный йодсодержащий препарат проявляет ярко выраженное антисептическое действие относительно бактерий, вирусов, грибов и простейших микроорганизмов, поэтому не может быть применен ни в качестве БАД или лекарственного вещества для устранения йододифецита у людей и животных, ни для деликатного лечения повреждений эпителия и соединительной ткани.
Предложен также способ получения пленки на основе ХТЗ, содержащей йод. Один из методов - формирование пленки из уксуснокислого раствора ХТЗ с добавлением КI и кристаллического йода. При необходимости пленка может дополнительно выдерживаться в эксикаторе в парах йода [Гольцова О.И., Колесов С. В. Получение лекарственных пленок хитозан-йод //Успехи интеграции академической и вузовской науки по химическим специальностям: Материалы Республиканской научно-практической конференции. Уфа: Изд-во БашГУ. 2006. С.161].
Недостатком предлагаемого способа йодирования пленок является неоднородность образующихся материалов, нестабильность состава. Получение йодсодержащего ХТЗ в порошкообразной форме в способе не ставилось. Другие йодсодержащие среды для йодирования пленок ХТЗ в способе не применялись.
Наиболее близким к предлагаемому является способ получения йодсодержащих производных ХТЗ, включающий сорбцию паров кристаллического йода пленкой, полученной из 2% раствора ХТЗ с =87 кDa в 1% уксусной кислоте, при комнатной температуре [Murzagildina A., Mudarisova R., Kulish E., Sergei Kolesov S., Zaikov G. Chitosan Films doped with iodine vapours //Chemistry and Chemical Technology. 2013. Vol.7. Nо1. P.101-106]. Используют пленки ХТЗ в солевой и основной формах. Пленку выдерживают в парах в течение 0.25-5 часов. Количественное содержание йода в хитозановой матрице характеризуют максимально достижимой степенью сорбции паров, которая составляет 205 и 230 мас.% для ХТЗ в форме полисоли и в форме полиоснования, соответственно.
Недостатком данного способа является использование в качестве полимерной матрицы для получения йодсодержащих производных ХТЗ только лабораторной морфологической формы ХТЗ (пленка), а не промышленно получаемой (порошок, хлопья). Это делает процесс получения порошкообразной формы йодсодержащего препарата более длительным и сложным, а также требует дополнительных энергетических и экономических затрат для измельчения йодированной пленки в порошок. Кроме того, при измельчении йодированной пленки не исключены процессы десорбции йода из полимерной матрицы. Также недостатком является высокое значение степени сорбции паров кристаллического йода (205 и 230мас.%) пленками ХТЗ, что предусматривает использование таких йодированных пленок только в качестве БАД и исключает возможность их применения в качестве раневых покрытий для деликатного лечения повреждений эпителия и соединительной ткани. Кроме того, в способе в качестве матрицы применяется только пленка ХТЗ с =87 кDa, а в качестве йодсодержащей сорбционной среды - только пары кристаллического йода. Использование пленочных образцов ХТЗ другой молекулярной массы и других йодсодержащих сред в способе не ставилось. Между тем, поскольку скорость биодеградации ХТЗ, как и собственно его йодпроизводных, и, соответственно, время высвобождения йода определяется молекулярной массой полимера, использование образцов этого аминополисахарида различной молекулярной массы позволяет получать линию биологически активных препаратов с варьируемым временем высвобождения лекарственного вещества из полимерной матрицы и, соответственно, с разным периодом пролонгированного терапевтического действия. Известно также, что наилучшее взаимодействие полисахаридов с йодом происходит в присутствии других низкомолекулярных веществ (вода, спирты) [Мохнач В.О. Соединения йода с высокополимерами, их антимикробные и лечебные свойства. Л.: Изд-во Академии наук СССР. 1962. 177 с.]. В этой связи использование для получения йодпроизводных ХТЗ только кристаллического йода в качестве сорбционной среды не всегда целесообразно. Применение в качестве среды модификации ХТЗ паров водного и водно-спиртового растворов йода позволяет достигать большей скорости и большей степени сорбции, по сравнению с кристаллическим йодом, а также проводить йодирование ХТЗ в более мягких условиях и управлять этим процессом, прервав воздействие паров на любой временной стадии для получения готового продукта с разной степенью сорбции (йодирования).
Задача предлагаемого решения заключается в получении йодсодержащих производных ХТЗ в морфологической форме порошка и/или, при необходимости, пленки для использования в качестве БАД или лекарственного вещества для устранения йододифецита у людей и животных и/или, при необходимости, в качестве раневых покрытий для деликатного лечения повреждений эпителия и соединительной ткани.
Технический результат предлагаемого решения заключается в устранении указанных недостатков прототипа, в упрощении технологии получения йодсодержащих производных ХТЗ в виде порошка за счет отсутствия стадий получения и измельчения пленки, расширении спектра сред модификации и линии йодсодержаших препаратов для устранения йододифецитных состояний и лечения деликатных тканей, а также в улучшении кинетической и термической стабильности готового продукта и его биологических свойств за счет синергетического эффекта лечебных свойств ХТЗ и йода.
Поставленная задача решается тем, что получение йодсодержащих производных ХТЗ ведется путем модификации водорастворимого низкомолекулярного порошка ХТЗ (=38 кDa) и/или кислоторастворимого высокомолекулярного порошка ХТЗ (=200 кDa) в парах (газовой фазе) йодсодержащих сред, сведения о компонентном составе которых представлены в таблице, при комнатной температуре. При необходимости, для решения поставленной в изобретении задачи в качестве матрицы используют пленки ХТЗ с =200 кDa в солевой и основной форме. Процесс сорбции осуществляют во временном диапазоне, контролируемым изменением таких физико-химических свойств ХТЗ, как цвет и растворимость, а также степенью сорбции йодсодержащих паров вплоть до достижения максимально реализуемого значения степени сорбции.
Указанный технический результат достигается тем, что способ получения йодпроизводных хитозана включает модификацию хитозансодержащего вещества при комнатной температуре в йодсодержащих парах, согласно решению модификацию проводят более 5 часов до получения требуемых физико-химических свойств йодпроизводных хитозана, а в качестве хитозансодержащего вещества используют пленку высокомолекулярного хитозана с =200 кDa в солевой или основной форме, либо кислоторастворимый высокомолекулярный порошок хитозана с=200 кDa, либо водорастворимый низкомолекулярный порошок хитозана с =38 кDa. При этом йодсодержащий пар образован кристаллическим йодом, или водным раствором йода, или водно-спиртовым раствором йода.
В процессе сорбции паров йодсодержащих сред происходит изменение структуры ХТЗ. Это выражается в изменении цвета как порошка полимера - от светло-бежевого и светло-желтого (исходный ХТЗ) до темно-коричневого и черного (йодсодержащий ХТЗ), так и растворов, приготовленных из него, - от бесцветного (раствор исходного ХТЗ) до красно-фиолетового (раствор йодсодержащего ХТЗ). Низкомолекулярный ХТЗ, модифицированный в йодсодержащих парах, приобретает способность растворяться в нейтральной среде, высокомолекулярный ХТЗ - не растворяться в кислых средах, традиционно используемых для растворения этого полимера. Йодсодержащие производные ХТЗ устойчивы при хранении на воздухе в порошкообразном состоянии и при термообработке. Образцы ХТЗ, модифицированные в йодсодержащих парах, содержат комплекс йод-хитозан, а также ионы I3 - и IO3ˉ. Центрами, удерживающими йод внутри макромолекулярного комплекса, являются группы -NH2 и -ОН. Структура комплекса йод-хитозан отлична от классического двухслойного цилиндра, характерного для комплексов йода с другими полисахаридами, в частности, с крахмалом. Методами диффузии в агар на моделях микроорганизмов S.Aureus, E.Сoli и культивирования in vitro тестовой культуры эпителиоподобных клеток МА-104 доказана нетоксичность йодсодержащих производных ХТЗ.
Изобретение поясняется таблицей, в которой приведен компонентный и количественный состав йодсодержащих сред, используемых для создания сорбционной среды.
Способ осуществляют следующим образом. Навеску порошка ХТЗ толщиной насыпного слоя 1-2 мм выдерживают в специальных ситах в парах йодсодержащей среды (таблица), образованных водными или водно-спиртовыми растворами йода, либо кристаллическим йодом, в герметически закрытом сосуде, заполненном на 1/25 часть раствором молекулярного йода или фиксированным количеством кристаллического йода, в течение 1-50 сут до достижения степени сорбции 2-800 мас.%.
При необходимости вместо порошка ХТЗ в способе используют пленку ХТЗ двух химических форм (солевой или основной). Пленки получали методом полива 2% раствора ХТЗ (=200 кДа) в 2% уксусной кислоте на полиэтиленовую подложку с последующим испарением растворителя при комнатной температуре. Для перевода пленки из солевой формы в основную ее выдерживали в 1М растворе NaOH в течение часа, затем промывали дистиллированной водой до нейтральной рН и сушили на воздухе. Все исходные пленки визуально были гомогенными прозрачными.
Количество поглощенных полимером паров определяли весовым методом, взвешивая навеску до и после сорбции паров йодсодержащей среды при температуре T=20±2ºC на аналитических весах OHAUS Discovery DV215CD с точностью±0.0001 г. Данный процесс характеризовали степенью сорбции Cc=(m1-m0)/m0, где m0 и m1 - масса ХТЗ до и после сорбции, г. Десорбцию поглощенных полимером паров проводили на воздухе при T=20±2ºC. Количество десорбированного сорбата характеризовали степенью десорбции Cc -1=(m1-m2)/m1, где m2 - масса ХТЗ после десорбции, г. Степень сорбции и десорбции выражали в мас.%.
Изменение цвета порошка (пленки) ХТЗ оценивали визуально по стандартной шкале цветности в сравнении с контрольным образцом.
Растворимость модифицированного ХТЗ в различных средах оценивали, используя низкомолекулярные жидкости с разным значением pH из диапазона рН=1-12, а также с приблизительно равным значением рН при варьировании состава компонентов. Для этого в пробирке смешивали 0.01 г полимера и 10 мл низкомолекулярной жидкости и выдерживали в течение 4 дней. Растворимость оценивали визуально. Для варьирования pH среды использовали кислотные буферы с pH=1.72, 4.05 и 4.12, щелочной буфер с pH=8.75, а также 0.1М растворы HCl c pH=1.15 и NaOH c pH=11.97.
Электронные спектры поглощения 0.01 и 0.1% водных растворов исходного и модифицированного ХТЗ снимали в кварцевых кюветах шириной 1 см относительно воды на спектрофотометре UV2550 Shimadzu с точностью ±0.3 нм. ИК-спектры исходного и модифицированного в йодсодержащих парах ХТЗ снимали на Фурье-спектрометре ФСМ1201 с точностью ±0.1 см-1. Оптическую активность регистрировали на спектрополяриметре PolAAr 3001 фирмы Optical Activity Ltd в интервале длины волн λ=400-600 нм с точностью ±0.01°.
Дифференциально-термический анализ (ДТА) проводили на приборе «Дериватограф ОД-103» при скорости нагрева 10°С/мин в среде воздуха в интервале температур 20-800°С до полного выгорания образца. Погрешность метода 2 мг/10°С.
Биологическую активность анализировали на модели клеток прокариот и эукариот. Для определения бактерицидного действия в качестве модели клеток прокариот использовали тест-культуры Staphylococcus aureus 209P и Escherichia coli 113-13. Оценку биологической активности проводили методом диффузии в агар в модификации Есипова С.Е. с соавт. [Есипов С.Е., Жиркова Л.Л., Воронкова В.В. Новый математический подход при определении концентрации антибиотиков методом диффузии в агар //Антибиотики и химиотерапия. 1998. №2. С.14-19]. Определение цитотоксичности препарата проводили методом культивирования in vitro тестовой эпителиальной клеточной культуры МА-104 в питательной среде, дополненной водными растворами препаратов на основе йод-хитозана. Использовали питательную среду ДМЕМ (Биолот, Россия) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (FetalBovineSerum, HyCloneUK) и смеси антибиотика антимикотика. Культивирование осуществляли в СО2-инкубаторе SanyoMCO-18 M (Sanyo, Япония) в атмосфере 5% СО2 при Т=37°С. Показатели адгезии и пролиферации клеточной оценивали на инвертируемом микроскопе МИБ-Р (Россия).
Группа примеров 1-10: получение йодпроизводных ХТЗ в порошкообразной морфологической форме.
Пример 1. Навеску ХТЗ с =38 кDa и СД=80 мольн.% выдерживают в парах, образованных 0.05М водным раствором йода, содержащим добавку йодида калия концентрации 1 мас.% (таблица, йодсодержащая среда №1), при Т=20±2°С в течение 10-50 сут до достижения степени сорбции Cc=100-250 мас.%. Минимальное время выдерживания соответствует изменению свойств (цвет, растворимость) порошка ХТЗ, максимальное - максимально достижимой степени сорбции. Цвет образца изменяется со светло-желтого на темно-коричневый.
Пример 2 выполнен аналогично примеру 1. Отличие состоит в том, что ХТЗ выдерживают в парах, образованных 0.1М водным раствором йода, содержащим добавку йодида калия концентрации 2 мас.% (таблица, йодсодержащая среда №2), в течение 5-30 сут до Cc=120-300 мас.%. Цвет образца меняется со светло-желтого на темно-коричневый.
Пример 3 выполнен аналогично примеру 1. Отличие состоит в том, что ХТЗ выдерживают в парах, образованных 5%-ным водно-спиртовым раствором йода (объемное соотношение вода:этиловый спирт=1:1), содержащим добавку йодида калия концентрации 2 мас.% (таблица, йодсодержащая среда №3), в течение 1-30 сут до Cc=25-250 мас.%. Цвет образца меняется со светло-желтого на черный.
Пример 4 выполнен аналогично примеру 1. Отличие состоит в том, что ХТЗ выдерживают в парах, образованных 10%-ным водно-спиртовым раствором йода (объемное соотношение вода:этиловый спирт=1:1), содержащим добавку йодида калия концентрации 4 мас.% (таблица, йодсодержащая среда №4), в течение 1-30 сут до Cc=25-300 мас.%. Цвет образца меняется со светло-желтого на черный.
Пример 5 выполнен аналогично примеру 1. Отличие состоит в том, что ХТЗ выдерживают в парах кристаллического йода (таблица, йодсодержащая среда №5) в течение 1-20 сут до Cc=15-150 мас.%. Цвет образца меняется со светло-желтого на черный.
Пример 6 выполнен аналогично примеру 1. Отличие состоит в том, что используют ХТЗ с =200 кDa, СД=82 мольн.% и навеску полимера выдерживают в парах в течение 5-25 сут до степени сорбции 100-300 мас.%. Цвет образца меняется со светло-бежевого на темно-коричневый.
Пример 7 выполнен аналогично примеру 6. Отличие состоит в том, что ХТЗ выдерживают в парах, образованных 0.1 М водным раствором йода, содержащим добавку йодида калия концентрации 2 мас.% (таблица, йодсодержащая среда №2), в течение 5-25 сут Cc=100-150 мас.%. Цвет образца меняется со светло-бежевого на темно-коричневый.
Пример 8 выполнен аналогично примеру 6. Отличие состоит в том, что ХТЗ выдерживают в парах, образованных 5%-ным водно-спиртовым раствором йода (объемное соотношение вода:этиловый спирт=1:1), содержащим добавку йодида калия концентрации 2 мас.% (таблица, йодсодержащая среда №3), в течение 3-30 сут до Cc=150-800 мас.%. Цвет образца меняется со светло-бежевого на черный.
Пример 9 выполнен аналогично примеру 6. Отличие состоит в том, что ХТЗ выдерживают в парах, образованных 10%-ным водно-спиртовым раствором йода (объемное соотношение вода:этиловый спирт=1:1), содержащим добавку йодида калия концентрации 4 мас.% (таблица, йодсодержащая среда №4), в течение 3-27 сут до Cc=100-800 мас.%. Цвет образца меняется со светло-бежевого на черный.
Пример 10 выполнен аналогично примеру 6. Отличие состоит в том, что ХТЗ выдерживают в парах кристаллического йода (таблица, йодсодержащая среда №5) в течение 1-20 сут до Cc = 10-80 мас.%. Цвет образца меняется со светло-бежевого на темно-коричневый.
Из примеров 1-10 следует, что наибольшая степень сорбции достигается при использовании в качестве сорбционной среды паров 10%-ного водно-спиртового раствора йода, а в качестве сорбата - высокомолекулярного ХТЗ с =200 кDa. Поэтому в нижеприведенных примерах 1-14 для получения йодпроизводных ХТЗ с использованием пленочных форм этого аминополисахарида были выбраны ХТЗ с =200 кDa и 10% водно-спиртовой раствор йода. Для сравнения, как в прототипе, использовали кристаллический йод. Поскольку йодпроизводное ХТЗ в пленочной форме предназначено для применения в качестве раневого покрытия для лечения деликатных ран, большое содержание йода в образце не целесообразно. Поэтому модификацию пленки ХТЗ в парах йодсодержащих сред ограничивали 5-24 часами.
Группа примеров 11-14: получение йодпроизводных ХТЗ в пленочной морфологической форме.
Пример 11 выполнен аналогично примеру 9. Отличие состоит в том, что используют пленку ХТЗ в солевой форме, которую выдерживают в парах в течение 5-24 часов до Cc = 10-25 мас.%. Цвет образца меняется с бесцветного на коричневый или черный, исчезает прозрачность пленки.
Пример 12 выполнен аналогично примеру 11. Отличие состоит в том, что пленку ХТЗ выдерживают в парах кристаллического йода (таблица, йодсодержащая среда №5) в течение 5-24 часов до Cc=0.5-5 мас.%. Цвет образца меняется с бесцветного на коричневый, сохраняется прозрачность пленки.
Пример 13 выполнен аналогично примеру 11. Отличие состоит в том, что используют пленку ХТЗ в основной форме, которую выдерживают в парах в течение 5-24 часов до Cc=7-20 мас.%. Цвет образца меняется с бесцветного на черный, исчезает прозрачность пленки.
Пример 14 выполнен аналогично примеру 12. Отличие состоит в том, что используют пленку ХТЗ в основной форме, которую выдерживают в парах в течение 24 часов до Cc=1.5-2 мас.%. Цвет образца меняется с бесцветного на коричневый, прозрачность пленки сохраняется.
Из примеров 11-14 видно, что наилучший результат наблюдается при модификации пленок ХТЗ в парах, образованных водно-спиртовым раствором йода.
Полученные по примерам 1-14 образцы йодпроизводных ХТЗ хранят в герметично закрытой упаковке (таре).
Группа примеров 15-23: оценка растворимости йодпроизводных ХТЗ.
Пимеры 15-18: растворимость йодпроизводных ХТЗ.
Пример 15. Навеску массой 0.01 г порошка йодпроизводного ХТЗ, полученного по любому из примеров 1-10 с достижением максимально реализуемого значения степени сорбции, помещают в 10 мл дистиллированной воды (рН=5.9) и оставляют для растворения в статических условиях при комнатной температуре. Растворение и наличие нерастворенной фракции фиксируют визуально. Время наблюдения до 5 сут. Йодпроизводные низкомолекулярного ХТЗ (примеры 1-5) растворяются в водной среде, высокомолекулярного ХТЗ (примеры 6-10) - не растворяются. Йодпроизводные ХТЗ, полученные по примерам 1, 2 и 5, растворяются на 1-2 сут, по примерам 3 и 4 - на 3-4 сут. Цвет образующегося раствора красно-фиолетовый.
Пример 16 выполнен аналогично примеру 15. Отличие состоит в том, что в качестве растворяющей среды используют 0.1М раствор соляной кислоты (рН=1.1). Йодпроизводные низкомолекулярного ХТЗ, полученные по примерам 1-5, растворяются в течение первых сут; высокомолекулярного ХТЗ, полученные по примерам 6-10, - не растворяются. Цвет образующегося раствора желтый.
Пример 17 выполнен аналогично примеру 15. Отличие состоит в том, что используют йодпроизводные ХТЗ, полученные по примерам 5, 7, 8 и 10, а в качестве растворяющей среды - кислотный (ацетатный) буфер (рН=4.0-4.1). Йодпроизводные ХТЗ, полученные по примеру 5, растворяются на 2-4 сут, по примерам 7, 8 и 10 - не растворяются. Цвет образующегося раствора желтый.
Пример 18 выполнен аналогично примеру 15. Отличие состоит в том, что используют йодпроизводные ХТЗ, полученные по примерам 3 и 5, а в качестве растворяющей среды - водно-спиртовые растворы с концентрацией этилового спирта 10-96% (рН=6.0-7.0). Йодпроизводные ХТЗ, полученные по примеру 3, растворяются на 2-4 сут в водно-спиртовой среде концентрации 50-80%, по примеру 5, - концентрации 10-90%. Цвет образующегося раствора желтый.
Из анализа примеров 15-18 следует, что йодпроизводные высокомолекулярного ХТЗ теряют растворимость в водно-кислотных средах, характерную для исходных высокомолекулярных образцов полимера, а йодпроизводные низкомолекулярного ХТЗ приобретают способность растворяться в нейтральной среде.
Пример 19-20: кинетическая и термическая стабильность йодпроизводных ХТЗ.
Пример 19. Порошок йодпроизводного ХТЗ, полученного по любому из примеров 1-5 с достижением максимально реализуемого значения степени сорбции, извлекают из йодсодержащей среды и выдерживают на воздухе для принудительной десорбции поглощенного сорбата в течение 2-6 сут до достижения равновесного значения степени десорбции. Фиксируют изменение массы образца. Для йодпроизводных ХТЗ, полученных по примерам 1 и 2, Cc -1 не превышает 50%, по примерам 3 и 4 - 30%, по примеру 5 - 10%. Изменение цвета йодпроизводных ХТЗ в процессе десорбции не происходит.
Пример 20. Порошок йодпроизводного ХТЗ, полученного по примеру 4 с достижением максимально реализуемого значения Cc, извлекают из йодсодержащей среды и анализируют устойчивость в политермическом режиме методом ДТА. Для сравнения используют образец исходного ХТЗ. Интенсивная термическая деструкция, обусловленная разрушением ковалентных связей с атомом N, для обоих образцов протекает в диапазоне температур ~200-300°С. Потеря массы при этом составляет ~45% для йодпроизводного ХТЗ и ~55% для исходного образца.
Из примеров 19-20 можно сделать вывод об устойчивости йодпроизводных ХТЗ при хранении на воздухе в твердообразном состоянии и при термообработке.
Группа примеров 21-23: химические и физико-химические свойства йодпроизводных ХТЗ.
Пример 21. Порошок йодпроизводного ХТЗ, полученного по примеру 9, анализируют методом ИК-спектроскопии в сравнении с исходным образцом. В ИК-спектре исходного ХТЗ присутствуют пики при ~1673 и 1377 см-1, соответствующие деформационным колебаниям -NH2 и -ОН групп. В ИК-спектре йодпроизводного ХТЗ пик при ~1673 см-1 смещается в сторону меньших длин волн, а пик при 1377 см-1 исчезает.
Пример 22. Порошок йодпроизводного ХТЗ, полученного по примерам 1, 4 и 5, растворяют в дистиллированной воде (см. пример 15) и снимают электронные спектры в диапазоне длины волн λ=250-750 нм в сравнении с таковыми для водного раствора I2+KI. Спектры растворов йодпроизводного ХТЗ характеризуются наличием максимумов поглощения при ~290 и ~350 нм, смещенных на 3-5 нм в длинноволновую область спектра по сравнению со спектром раствора I2+KI, а также при ~500 нм, не характерный для раствора сравнения.
Пример 23. Порошок йодпроизводного ХТЗ, полученного по примеру 5, растворяют в дистиллированной воде (см. пример 15) и определяют удельное оптическое вращение ([α]) в диапазоне λ=400-600 нм с оценкой формы и типа дисперсионной функции [α]=f(λ). Для сравнения используют эквиконцентрированные водные растворы исходного ХТЗ без и с добавкой йода в эквиколичествах, соответствующих поглощенным парам, а также водные растворы классического хорошо изученного комплекса йод-крахмал [Мохнач В.О. Йод и проблемы жизни. Л.: Наука. 1974. 254 с; Handa T., Yajima H. Conformation of amylose-iodine-iodide complex in aqueous solution //Biopolymers. 1981. Vol.20. N8. P. 2051-2072; Hirai M., Hirai T., Ueki T. Effect of branching of amylopectin on complexation with iodine as steric hindrance //Polymer. 1994. Vol.35. N10. P. 2222-2225]. Сравнительную оценку значений [α] образцов проводят при одной длине волны. Для раствора исходного ХТЗ удельное оптическое вращение при λ=546 нм имеет значение [α]=-8.5±0.5 град·мл·дм-1·г-1, для раствора ХТЗ с добавкой йода [α]=+21.5±2.5 град·мл·дм-1·г-1, для раствора йодпроизводного ХТЗ [α]=+98±2.0 град·мл·дм-1·г-1. Дисперсионные кривые в интервале λ=400-550 нм всех растворов ХТЗ являются возрастающими функциями длины волны. При этом зависимость [α]=f(λ) раствора исходного ХТЗ относится к нормальному типу, растворов ХТЗ с добавкой йода и йодпроизводного ХТЗ - к аномальному типу. При аналогичных условиях удельное оптическое вращение исходного раствора крахмала составляет [α]=+155±10 град·мл·дм-1·г-1, раствора комплекса йод-крахмал - [α]=+1200±160 град·мл·дм-1·г-1. Дисперсионная кривая в интервале λ=400-600 нм исходного раствора крахмала является убывающей функцией длины волны, раствора комплекса йод-крахмал - возрастающей. При этом зависимость [α]=f(λ) обоих растворов крахмала относится к нормальному типу.
Примеры 21-23 позволяют сделать следующие выводы. Йодпроизводные ХТЗ содержат в своем составе йодид и йодат ионы, а также комплекс с переносом заряда йод-ХТЗ. Центрами удерживания йода внутри макромолекулы являются гидроксильная и аминогруппа ХТЗ. Структура комплекса йод-хитозан отлична от классического двухслойного цилиндра, характерного для комплексов йода с другими полисахаридами, в частности, крахмалом.
Группа примеров 24-25: биологические свойства йодпроизводных ХТЗ.
Пример 24. Порошок йодпроизводного ХТЗ, полученного по примеру 5, растворяют в дистиллированной воде (см. пример 15) с получением 0.1% раствора и оценивают биологическую активность методом диффузии в агар на микроорганизмах видов E.coli и S. аureus. Для сравнения используют 0.1% водно-солевой раствор йода и раствор антисептика хлоргексидина. В условиях эксперимента при использовании раствора йодпроизводного ХТЗ угнетения роста микроорганизмов E.coli и S. аureus не наблюдается. Водно-солевой раствор йода показывает небольшую антибактериальную активность в отношении S. Аureus. Хлоргексидин проявляет ярко выраженное антисептическое действие, угнетая рост микроорганизмов обоих видов: диаметр зоны угнетения микроорганизмов в несколько раз превышает диаметр исходной зоны внесения препарата.
Пример показывает, что комплекс йод-хитозан не проявляет бактерицидного действия по отношению грамположительным (S. аureus) и грамотрицательным (E.coli) микроорганизмам. Это позволяет рекомендовать йодпроизводные ХТЗ к применению в качестве БАД, лекарственных средств или раневых покрытий для лечения деликатных ран. Использование йодпроизводных ХТЗ в терапии человека и животных не будет приводить к нарушению микрофлоры кишечника организма и, соответственно, вызывать дисбактериоз, а также оказывать местно-раздражающее действие (жжение, зуд и т.п.), вызывать аллергические реакции и другие негативные эффекты при нанесении на деликатные раны эпителия и соединительной ткани.
Пример 25. Порошок йодпроизводного ХТЗ, полученного по примеру 5, растворяют в дистиллированной воде, добавляют приготовленный раствор в стандартную питательную среду для культивирования клеток и анализируют цитотоксичность йодпроизводного методом культивирования in vitro тестовой эпителиальной культуры МА-104. В качестве контроля используют стандартную питательную среду без и с добавлением раствора исходного ХТЗ или исходной пленки ХТЗ, в присутствии которых проявляется высокая адгезия и пролифериративная активность клеточной культуры МА-104 [Бузинова Д.А., Хмельницкая Е.А., Шиповская А.Б., Островский Н.В. Культивирование эпителиоподобных клеток на пленочных матриксах из хитозана //Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2011. Т.6. №1. С.82-84; Иванова Е.В., Хмельницкая Е.А., Зудина И.В. Влияние физико-химическиз свойств пленок из хитозана на адгезивную активность субстрат-зависимых клеток //Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: Межвуз. сборник науч. трудов VIII Всероссийск. конф. молодых ученых с международ. участием. Саратов: Изд-во “КУБиК”. 2011. С.217-219]. Адгезия и распластывание клеток культуры МА-104 в питательной среде, дополненной раствором йодпроизводного ХТЗ, происходит в те же сроки, что и в контроле.
Полученный результат свидетельствует о том, что йод в препарате йод-ХТЗ находится в связанном состоянии, не диффундирует в среду культивирования и не оказывает токсичного действия на культуру эпителиальных клеток.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать йодпроизводные ХТЗ двух морфологических форм (порошок, пленка), прост в исполнении, экологически чист, поскольку ведется в закрытой системе и предусматривает использование паровой среды, образованной не только кристаллическим йодом, но и его водными и водно-спиртовыми растворами, и экономически целесообразен. Йодпроизводные ХТЗ кинетически и термически устойчивы, нетоксичны и не проявляют чрезмерного антисептического действия.
Claims (1)
1. Способ получения йодпроизводных хитозана, включающий модификацию хитозансодержащего вещества при комнатной температуре в йодсодержащих парах, отличающийся тем, что модификацию проводят более 5 часов до получения требуемых физико-химических свойств йодпроизводных хитозана, а в качестве хитозансодержащего вещества используют пленку высокомолекулярного хитозана с = 200 кDa в солевой или основной форме, либо кислоторастворимый высокомолекулярный порошок хитозана с= 200 кDa, либо водорастворимый низкомолекулярный порошок хитозана с = 38 кDa.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что йодсодержащий пар образован кристаллическим йодом.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что йодсодержащий пар образован водным раствором йода.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что йодсодержащий пар образован водно-спиртовым раствором йода.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2575784C1 true RU2575784C1 (ru) | 2016-02-20 |
Family
ID=
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2757501C1 (ru) * | 2021-03-30 | 2021-10-18 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) | Способ модификации хитозана |
RU2757499C1 (ru) * | 2021-03-30 | 2021-10-18 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) | Способ модификации хитозана |
RU2757500C1 (ru) * | 2021-03-30 | 2021-10-18 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) | Способ модификации хитозана |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994026788A1 (en) * | 1993-05-07 | 1994-11-24 | Development Biotechnological Processes S.N.C. Di Pelliccia Maria Teresa | Process for the preparation of iodinated biopolymers having disinfectant and cicatrizing activity, and the iodinated biopolymers obtainable thereby |
RU2380984C1 (ru) * | 2008-07-08 | 2010-02-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Технопарк МГУТУ" | Биологически активная добавка к пище для профилактики йодной недостаточности и способ ее получения |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994026788A1 (en) * | 1993-05-07 | 1994-11-24 | Development Biotechnological Processes S.N.C. Di Pelliccia Maria Teresa | Process for the preparation of iodinated biopolymers having disinfectant and cicatrizing activity, and the iodinated biopolymers obtainable thereby |
RU2380984C1 (ru) * | 2008-07-08 | 2010-02-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Технопарк МГУТУ" | Биологически активная добавка к пище для профилактики йодной недостаточности и способ ее получения |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Angela Murzagildina et al, Chemistry&Chamical technology, 2013, N1, vol. 7, 101-104. * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2757501C1 (ru) * | 2021-03-30 | 2021-10-18 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) | Способ модификации хитозана |
RU2757499C1 (ru) * | 2021-03-30 | 2021-10-18 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) | Способ модификации хитозана |
RU2757500C1 (ru) * | 2021-03-30 | 2021-10-18 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) | Способ модификации хитозана |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Thanyacharoen et al. | Development of a gallic acid-loaded chitosan and polyvinyl alcohol hydrogel composite: Release characteristics and antioxidant activity | |
Fan et al. | Preparation and characterization of quaternary ammonium chitosan hydrogel with significant antibacterial activity | |
Kundu et al. | Cellulose hydrogels: Green and sustainable soft biomaterials | |
Lin et al. | Preparation and properties of carboxymethyl chitosan/oxidized hydroxyethyl cellulose hydrogel | |
Affes et al. | Chitosan derivatives-based films as pH-sensitive drug delivery systems with enhanced antioxidant and antibacterial properties | |
Moradi et al. | Chitosan-based hydrogels loading with thyme oil cyclodextrin inclusion compounds: From preparation to characterization | |
CN108752501B (zh) | 一种含有机酸盐的壳聚糖季铵盐及其制备方法和应用 | |
Ahmed et al. | Sustainable antimicrobial modified chitosan and its nanoparticles hydrogels: Synthesis and characterization | |
CN109293948A (zh) | 一种水凝胶及其制备方法和应用 | |
Menezes et al. | Preparation, structural and spectroscopic characterization of chitosan membranes containing allantoin | |
Moghaddam et al. | Doxycycline drug delivery using hydrogels of O-carboxymethyl chitosan conjugated with caffeic acid and its composite with polyacrylamide synthesized by electron beam irradiation | |
Matar et al. | Antibacterial efficiency of silver nanoparticles-loaded locust bean gum/polyvinyl alcohol hydrogels | |
Walke et al. | Physicochemical and functional characterization of chitosan prepared from shrimp shells and investigation of its antibacterial, antioxidant and tetanus toxoid entrapment efficiency | |
Ren et al. | Preparation and characterization of dialdehyde β-cyclodextrin with broad-spectrum antibacterial activity | |
Hari et al. | Development and characterization of chitosan-based antimicrobial films incorporated with streptomycin loaded starch nanoparticles | |
Ritonga et al. | Preparation of Chitosan-EDTA hydrogel as soil conditioner for soybean plant (Glycine max) | |
Kil’deeva et al. | Peculiarities of obtaining biocompatible films based on chitosan cross linked by genipin | |
CN108926574A (zh) | 一种杂化抗菌水凝胶及其制备方法 | |
Pavaloiu et al. | Composite hydrogels of bacterial cellulose-carboxymethyl cellulose for drug release | |
ES2893438T3 (es) | Materiales de sílice mesoporosos para la liberación mantenida de sustancias activas y sus aplicaciones | |
Dong et al. | Macroporous zwitterionic composite cryogel based on chitosan oligosaccharide for antifungal application | |
ITRM930291A1 (it) | Procedimento per la preparazione di biopolimeri iodurati con attivita' disinfettante e cicatrizzante, e biopolimeri iodurati cosi' ottenuti. | |
Bucak | Porous alginate hydrogel beads cross-linked with citric acid containing tannic acid: structural analysis, antimicrobial properties and release behavior | |
RU2575784C1 (ru) | Способ получения йодпроизводных хитозана | |
Kumari et al. | Chemistry, biological activities, and uses of moringa gum |