JPH1081619A - バンコマイシン塩酸塩の製造方法 - Google Patents

バンコマイシン塩酸塩の製造方法

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JPH1081619A JP9218556A JP21855697A JPH1081619A JP H1081619 A JPH1081619 A JP H1081619A JP 9218556 A JP9218556 A JP 9218556A JP 21855697 A JP21855697 A JP 21855697A JP H1081619 A JPH1081619 A JP H1081619A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 易溶性乾燥固体状態のバンコマイシン塩酸塩
の製造方法を提供する。 【解決手段】 バンコマイシン塩酸塩１２％〜５０％w
／vとゲル化抑制化合物１％〜２０％v／vを含有する水
性非ゲル化バンコマイシン塩酸塩製剤を使用することに
より易溶性乾燥固体状態のバンコマイシン塩酸塩を製造
することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、易溶性乾燥固体状
態のバンコマイシン塩酸塩の製造方法に関するものであ
る。
【従来技術および発明が解決しようとする課題】バンコ
マイシンは米国特許第３,０６７,０９９号に開示されて
いる。これは、ブドウ球菌感染症、特にブドウ球菌属(s
taphylococcus)のメチシリン耐性菌株に起因する感染症
の治療によく用いられる公知の抗生物質である。バンコ
マイシンは、得られた発酵ブロスから単離される。塩酸
塩、すなわちバンコマイシン塩酸塩として医薬用途用に
製剤化される。
【０００２】バンコマイシン塩酸塩は無菌性バイアルま
たは小瓶に入った乾燥固体として経口用および非経口用
に供給される。このバンコマイシン塩酸塩の乾燥固体形
態は該塩酸塩の水溶液を凍結乾燥させることによって製
造される。このバンコマイシン塩酸塩溶液は、水中でバ
ンコマイシン遊離塩基を塩酸処理することによって凍結
乾燥用として調製される。
【０００３】工場生産規模での凍結乾燥は、できるだけ
少量を用いて、凍結乾燥時間を減少することが望まし
い。一般的な凍結乾燥法では、活性成分の水溶液を、供
給用の容器内で、例えば無菌性バイアルまたは調剤瓶内
で直接凍結乾燥する。したがって、最終用途容器内に所
要量の活性成分が存在することが必要であるので、凍結
乾燥すべき水溶液内に所要の濃度の活性成分を得ること
ができることは、非常に重要なことである。
【０００４】室温でのバンコマイシン塩酸塩の水への溶
解度は約２００ｍｇ／ｍｌである。しかし、バンコマイ
シン塩酸塩を約１１〜約１２％(重量／容量)およびそれ
以上含有する溶液は、ゲルを形成する傾向が高い。この
ゲル形成の結果、取扱いの困難さが問題となる。また、
凍結乾燥が完了した時点でバンコマイシン塩酸塩は乾燥
プラグ(dry plug)の形で得られ、これは易溶性の流動性
粉末形のものよりも溶解速度が遅い。
【０００５】このゲル形成は可逆工程のようである。ゲ
ル状溶液はpＨ調整によって元の粘度に戻すことができ
る。これらの水性ゲルは、明らかに、非共有結合的にポ
リマー構造を形成する分子会合の結果、生成する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、バンコマイシ
ン塩酸塩の安定な非ゲル化(gel-free)濃厚水溶液および
この濃厚溶液から易溶性の流動自在な乾燥粉末形態のバ
ンコマイシン塩酸塩を製造する方法を提供するものであ
る。 本発明は、バンコマイシン塩酸塩約１２％〜約５
０％w／v、ならびにエタノール、n−プロパノール、イ
ソプロパノールまたはプロピレングリコールのようなア
ルコール類、酢酸イソプロピルまたは酢酸n−プロピル
のようなエステル類およびアセトンまたはメチルエチル
ケトンのようなケトン類から選択されたゲル化抑制化合
物約１％〜約２０％v／vを含有する、ゲル形成に対して
安定なバンコマイシン塩酸塩の濃厚水溶液を提供するも
のである。
【０００７】本発明の製剤は、特に、いつでも溶かして
投与することができる易溶性固体形態のバンコマイシン
塩酸塩を製造するための凍結乾燥法に有用である。この
本発明の製剤から、ゲルを含有せず、かつ対応する濃厚
なゲル含有溶液よりも短時間で凍結乾燥することができ
るバンコマイシン塩酸塩の水溶液を得ることができる。
【０００８】本発明の水性バンコマイシン塩酸塩製剤
は、バンコマイシン塩酸塩約１２％〜約５０％w／v、な
らびにエタノール、n−プロパノール、イソプロパノー
ルまたはプロピレングリコールのようなアルコール類、
酢酸n−プロピルまたは酢酸イソプロピルのようなエス
テル類およびアセトンまたはメチルエチルケトンのよう
なケトン類から選択された化合物約１％〜約２０％v／v
を含有する。
【０００９】バンコマイシン塩酸塩製剤は、所望の最終
濃度を得るように計算された量のバンコマイシン遊離塩
基ならびに水およびアルコール類、エステル類またはケ
トン類を混合することにより製造される。この遊離塩基
のスラリーを、遊離塩基を塩酸塩に転換し、pＨを約３.
１〜約３.３に調節するのに十分な量の塩酸で処理す
る。次いで、この所望量に水を添加し、製剤を完全に混
合する。この製剤の製造に際しては、遊離塩基の水性ス
ラリーを形成するのに、最終容量中で約１％〜約２０％
に達するのに必要な量のアルコール類、エステル類また
はケトン類を用いることが好ましい。同様に、初期のス
ラリーを製造するために用いられるバンコマイシン遊離
塩基の使用量は、最終製剤中に所望の濃度のバンコマイ
シン塩酸塩を得るために必要とされる量である。この塩
を形成するために用いる塩酸の濃度は、好ましくは約２
０％であるが、多少薄いかまたは濃い酸を用いてもよ
い。
【００１０】例えば、好ましい製剤、すなわち、１０ｇ
サイズのバイアル中のエチルアルコール含有製剤の製造
例を示す。水３５ｍｌおよび９５％エチルアルコールＵ
ＳＰ５ｍｌを混合し、バンコマイシン遊離塩基１０ｇを
添加し、スラリーを形成する。pＨが約３.１〜３.３に
調整されるまで、撹拌しながら、このスラリーに塩酸(1
5%)を添加する。次いで、水を添加し、合計容量５０ｍ
ｌにし、濃度２０％とする。
【００１１】本発明の製剤は、特に凍結乾燥に適したバ
ンコマイシン塩酸塩の濃厚溶液として有用であり、非経
口投与用の流動性バンコマイシン塩酸塩粉末を得ること
ができる。約１２％w／v以上の濃度のバンコマイシン塩
酸塩水溶液は、特に、撹拌、振蘯または混合することに
よりかきまぜると、ゲルを形成する。ゲルの性質および
その形成の原因は確定されていない。したがって、約１
２％以上の濃度のバンコマイシン・ＨＣl水溶液を処理
する場合、ゲルを含有するほとんどの溶液の濾過の場合
と同様、濾過は不充分であり、多くの時間を要する。さ
らに、このように部分的にまたは完全にゲル化された溶
液の凍結乾燥には、実質上、長時間を必要とし、所望の
易溶性の流動性乾燥粉末ではなく、溶解性が良くない抗
生物質の乾燥プラグが得られる。
【００１２】本発明の製剤は、ゲル化を抑制する量のエ
チルアルコール、n−プロピルアルコール、イソプロピ
ルアルコール、プロピレングリコール、酢酸n−プロピ
ル、酢酸イソプロピル、アセトンまたはメチルエチルケ
トンを含有する。これらのゲル化抑制化合物は、ほとん
どが医薬上許容される種々の化合物を用いて行われる一
連の実験において決定される。この実験を行い、濃度２
０％w／vのバンコマイシン・ＨＣl水溶液中におけるゲ
ル形成に対する効果を調べた。溶液を以下のとおり調製
した。最終溶液中で１０％v／vとなるに充分な量の試験
化合物を含有する水性賦形剤を水を用いて調製した。最
終溶液中の濃度が２０％w／vとなるに充分な量のバンコ
マイシン遊離塩基をこの水性賦形剤に添加した。この水
性賦形剤中の塩基のスラリーを２０％塩酸で処理し、バ
ンコマイシン・ＨＣl塩を形成させ、pＨを約３.２に調
整した。形成された溶液にふたをし、試験化合物の損失
を避け、水を添加して最終容量とした。この溶液をワー
リングブレンダー(Ｗaringblender)内で高速で３分間混
合し、次いで、透明な瓶に移し、ゲルの形成を観察し
た。この実験の結果を下記表１に示す。
【００１３】
【表１】 表１の結果からわかるように、メタノールとエタノール
のように近接した化合物が異なる作用を呈するので、ゲ
ル形成またはその抑制はあまり明らかではない。
【００１４】あるゲル化抑制化合物へのバンコマイシン
・ＨＣlの溶解度を以下のように測定した。クロマトグ
ラフィ精製したバンコマイシン塩酸塩２ｇを意図する各
被験化合物１００ｍｌに添加した。新しい化合物を用い
て、含水量をできる限り最小にした。ほとんどの溶解度
が２０ｍｇ／ｍｌよりもかなり低くなると予想された。
この混合物を中速で４時間撹拌し、その間に１０分間、
２時間および４時間の時点で試料を採取した。次いで、
この混合物を一晩放置した。２０〜２４時間の時点で、
最終試料を取り出した。この試料をＵＶ吸収測定装置ま
たはＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣによってアッセイし
た。
【００１５】２８０nmでのＵＶ吸収を用いて、透明溶媒
を用いて調製した試料溶液中のバンコマイシン濃度を測
定した。各試料を中孔濾紙(medium-pore filter paper)
を介して濾過し、吸収が１.０Ａ以下になるように水で
希釈した。残りの化合物、アセトンおよび酢酸エチル
は、測定段階前に溶媒を除去する必要があった。濾過
後、窒素雰囲気下で試料を乾燥させ、ＨＰＬＣによるア
ッセイのために水性バッファーを用いて再調製した。プ
ロピレングリコール試料は、乾燥工程を経ずに適切に希
釈した後、ＨＰＬＣによりアッセイした。この実験の結
果を表２に示す。これらの化合物は、広範囲に及ぶ溶解
度幅を示し、エタノールおよびプロピレングリコール中
でゲル化が観察された。
【００１６】
【表２】 表２の結果から明らかなように、非水系媒質中において
もゲル形成が生じる。特に、本発明の好ましいゲル化抑
制化合物、すなわちエチルアルコールを用いても、バン
コマイシン・ＨＣlの濃度が約２ｍｇ／ｍｌでもゲルを
形成する。
【００１７】上述のように、本発明のバンコマイシン・
ＨＣl製剤は、特に、凍結乾燥により、投与前に再調製
される流動性粉末状態のバンコマイシン・ＨＣlを製造
するのに適している。ゲル形成が抑制されるので、低濃
度溶液よりも短い乾燥時間で高濃度のバンコマイシン・
ＨＣl水溶液を凍結乾燥させることができる。本発明の
製剤は、容量の小さい濃厚非ゲル化製剤であるために、
小さいバイアルまたは瓶中で所望のバルクサイズの抗生
物質を製造するに際し、非常に融通性がある。例えば、
無菌条件下で濃度２０％w／vのバンコマイシン・ＨＣl
を含有する非ゲル化製剤５０ｍｌを容量１００ｍｌのバ
イアル中で直接、凍結乾燥させることにより、バルク１
０ｇの調剤バイアルを好都合にかつ経済的に製造するこ
とができる。しかも、凍結乾燥したバンコマイシン・Ｈ
Ｃlは、ゲル化または部分ゲル化された溶液の凍結乾燥
により得られる抗生物質の塩の乾燥プラグよりも、生理
学的に適合性のある液体中に溶解し易い、流動性の粉末
である。
【００１８】また、本発明は、a)約１２％〜約５０％w
／vの濃度のバンコマイシン・ＨＣlおよびエタノール、
n−プロパノール、イソプロパノールもしくはプロピレ
ングリコールのようなアルコール類、酢酸n−プロピル
もしくは酢酸イソプロピルのようなエステル類またはア
セトンもしくはメチルエチルケトンのようなケトン類か
ら選択されたゲル化抑制化合物約１％〜約２０％v／vを
含有する非ゲル化水性製剤を約−３０℃以下の温度で凍
結させ、b)該凍結した非ゲル化製剤を約５０ミクロン〜
約３００ミクロンの減圧下に置き、そしてc)該凍結した
非ゲル化製剤を約２５℃〜約４０℃の最終温度にゆっく
りと加熱することから成る乾燥した流動性粉末状態のバ
ンコマイシン・ＨＣlを製造する方法を提供するもので
ある。
【００１９】本発明の製剤の凍結乾燥は、慣用の凍結乾
燥装置で行われる。好ましくは、この工程は最終製剤用
に用いることができる容器中で行う。また、ゲル化抑制
化合物がエタノールであり、該エタノールの濃度が約１
０容量％であることが好ましい。非ゲル化製剤中のバン
コマイシン・ＨＣlの濃度は、好ましくは１０％w／v以
上、例えば約１０％〜約３０％w／vである。
【００２０】この方法に適用される減圧状態は種々変化
させることができるが、通常、最適な乾燥条件は、約１
００ミクロン〜約２００ミクロンの圧力で得られる。圧
力を減圧させた後、凍結した製剤を最終的に、約２５℃
〜約４０℃、好ましくは約３０℃〜約３５℃の温度まで
徐々に加熱する。この加熱を徐々に行うことにより、湿
気および水蒸気が乾燥中の塊から除去される際に、乾燥
した粒子が飛散することによる抗生物質の好ましくない
損失を防止することができる。
【００２１】本発明の方法を用いて、バルクまたは単位
投与剤形のバンコマイシン・ＨＣlを製造することがで
きる。例えば、容量１００ｍｌのバイアル中で、２０％
w／vの濃度のバンコマイシン・ＨＣlを含有する非ゲル
化製剤５０ｍｌを用いて、上記方法に従ってバルク１０
ｇの調剤バイアルまたは瓶を製造することができる。所
望の大きさのバイアルまたは瓶中で適切な濃度の非ゲル
化製剤を乾燥させる方法で非経口投与用の単位投与剤形
の製剤を得ることができる。このような単位投与製剤
は、好ましくは、１つのバイアル当たり、乾燥した流動
性バンコマイシン・ＨＣlを０.５ｇまたは１ｇ含有す
る。
【００２２】また、本発明は、凍結乾燥工程中のゲル形
成を防止するバンコマイシン塩酸塩の水性製剤を提供す
るものである。出発溶液の濃度に関係なく、凍結工程中
に起こるバンコマイシン塩酸塩の濃度の増大により、ゲ
ル形成が生じ得る。その結果、得られた乾燥固体は、低
い溶解率を有する。本発明は、約１２％w／v以下のバン
コマイシン塩酸塩、ならびにエチルアルコール、n−プ
ロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコー
ル、酢酸イソプロピル、酢酸n−プロピル、アセトンお
よびメチルエチルケトンから成る群から選択された化合
物約１％〜約２０％v／vからなる水性製剤を提供するも
のである。本発明のこの態様に従って、上記製剤は、凍
結乾燥中のゲル形成を抑制し、易溶性の乾燥固体状態の
バンコマイシン塩酸塩となる。以下に、実施例を挙げ
て、本発明をさらに詳述するが、該実施例は本発明を限
定するものではない。
【００２３】
【実施例】実施例１ バルク１０ｇの調剤バイアル−−凍結乾燥されたバンコ
マイシン・ＨＣlの製造バンコマイシン遊離塩基(１０
ｇ)を水３５ｍｌと９５％エチルアルコールＵＳＰ５ｍ
ｌとの混合物に添加し、スラリーを形成した。このスラ
リーに、pＨが３.１になるまで塩酸(２０％)を滴下し、
塩基を全て塩酸塩に転換した。次いで、水を添加して最
終容量５０ｍｌとし、この溶液を濾過した。この溶液を
容量１００ｍｌのバイアルに移し、以下の条件下でこの
溶液を凍結乾燥させた。すなわち、この溶液を約−３０
℃以下の温度で凍結させ、約１５０ミクロンの圧力まで
減圧し、乾燥するまで３５℃にゆっくりと温めた。流動
性乾燥粉末状態のバンコマイシン・ＨＣlを約１０ｇ得
た。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 バンコマイシン塩酸塩１２％〜５０％w
    ／v、ならびにエタノール、n−プロパノール、イソプロ
    パノールまたはプロピレングリコールのようなアルコー
    ル類、酢酸n−プロピルまたは酢酸イソプロピルのよう
    なエステル類およびアセトンまたはメチルエチルケトン
    のようなケトン類から選択されるゲル化抑制化合物１％
    〜２０％v／vを含有する水性非ゲル化バンコマイシン塩
    酸塩製剤を、a)約−３０℃以下の温度で凍結させ、b)該
    凍結製剤に約５０ミクロン〜約３００ミクロンの減圧を
    課し、c)該凍結製剤を約２５℃〜約４０℃の温度にゆっ
    くりと加熱することからなる、易溶性乾燥固体状態のバ
    ンコマイシン塩酸塩の製造方法。
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