KR930010406B1 - 피바린산 할로메틸에스테르류의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 세팸(cephem)항생물질(예를 들면, 일본특허공개 No. 19593/1987호에 기재)의 출발물질로서 유용한 피바린산 할로메틸에스테르류의 제조방법에 관한 것이다.
종래, 피바린산 할로메틸에스테르류의 제조방법으로서, 염화알루미늄 또는 염화아연 등의 촉매존재하에 포름알데히드 및 할로겐화수소를 피바린산과 반응시키는 소위 블랭크-퀄렛(Blanc-Quelet) 반응을 행하는 것이 공지되어 있으나, 이런 방법은 독성이 매우 높은 클로로메틸 메틸에테르 및 비스(클로로메틸)에테르(이하, 간단히 할로메틸에테르류라고 한다)가 부산물로서 생성되는 문제점을 지니고 있었다.
본 발명의 목적중 종래 방법에 있어서 부산물로서 고독성의 할로메틸에테르류를 생성하지 않고, 실제 공업상의 적용에 유용한 피바린산 할로메틸에테르류를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자는 고독성의 할로메틸에테르류를 생성하지 않는 피바린산 할로메틸에스테르를 생성하는 방법에 대해 예의 연구한 결과, 상간 이동촉매의 존재하에 피바린산의 금속염수용액과 디할로메탄을 반응시켜 피바린산 할로메틸에스테르를 제조할때, 서로 다른 할로겐원자를 지니는 디할로메탄을 사용함으로서 본 발명의 목적을 달성할 수 있다는 것을 발견하였으며, 본 발명은 이러한 발견을 기초로 한 것이다.
즉, 본 발명은 상간 이동촉매의 존재하에 브로모클로로메탄, 클로로요오도메탄 및 브로모요오도메탄으로 이루어지는 군에서 선택된 디할로메탄으로 피바린산의 금속염 수용액을 반응시킴으로서 피바린산 할로메틸 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명은 바람직한 실시예와 관련하여 상세히 설명한다.
본 발명에서 출발물질로서 사용되는 피바린산금속염 수용액으로서는 피바린산의 알칼리금속 또는 알칼리토금속염등의 수용액을 들 수 있으며, 피바린산의 알칼리금속 또는 알칼리토금속염으로서는 피바린산의 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 바륨염을 들 수 있다.
이런 피바린산의 금속염은 피바린산을 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염의 수용액과 반응시킴으로서 쉽게 생성할 수 있으며, 이렇게 얻은 피바린산의 금속염 수용액은 수용액 형태로 그대로 사용할 수 있다. 대안적으로는 피바린산과 알카리금속 또는 알카리토금속의 금속염을 반응계에서 직접 반응시켜 피바린산의 금속염수용액을 얻는다.
또한, 물은 교반가능한 양이상, 바람직하게는 형성된 무기염을 용해시킬 수 있는 양이상으로 사용한다.
더우기, 피바린산, 염기, 디할로메탄 및 상간 이동촉매의 첨가순서에 특별한 제한은 없다.
본 발명에 따르면, 피바린산금속염 수용액과 디할로메탄과의 반응시, 상간 이동촉매의 존재가 필요하며, 상간 이동촉매로서는 통상 상간이동촉매라 불리는 촉매를 사용할 수 있다. 예를 들면, 4차 암모늄염, 4차 피리딘윰염 및 4차 포스포늄염 등의 4차 오니움염을 일반적으로 사용하며, 이들는 단독 또는 조합하여 사용할 수 있고, 이들중에서 테트라부틸암모늄 브로마이드(TBAB), 테트라부틸암모늄 클로라이드, 트리옥틸메틸암모늄 클로라이드 및 트리옥틸메틸암모늄 브로마이드가 공업적 견지에서 쉽게 얻을 수 있으므로 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상간 이동촉매의 사용량은 피바린산금속염의 1몰에 대하여 0.001~1몰, 바람직하게는 0.005~0.2몰이다.
또한, 피바린산금속염의 수용액과 반응시키는, 브로모클로로메탄, 클로로요오도메탄 및 브로모요오도메탄으로 이루어지는 군에서 선택된 디할로메탄의 사용량은 피바린산금속염 수용액의 1몰에 대해 1~100몰, 바람직하게는 10~50몰이다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 소망에 따라 비수용성의 불활성 유기용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 디에틸에테르를 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 제조방법에 적합한 특정 실시예를 설명한다. 첫째로, 상간 이동촉매, 피바린산금속염수용액과 브로모클로로메탄, 클로로요오도메탄 및 브로모요오도메탄으로 이루어지는 군에서 선택된 디할로메탄을 소정비율로 혼합하여 반응시킨다. 반응온도에 틉결한 제한은 없으나, 통상 0℃~반응계의 환류온도범위가 적당하며, 반응시간은 사용되는 출발물질, 반응온도, 촉매등에 의해 좌우되나 통상 대략 1~10시간이다. 반응은 대기압 또는 가압하에서 행할 수 있으며, 반응이 완결된 후, 반응혼합물을 방치하면 수층과 유층으로 분리되므로, 유층만을 모아서 세정 증류하여 피바린산 할로메틸에스테르류를 얻는다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 부생한 비스(피바로일옥시)메탄을 알칼리 또는 산으로 가수분해하여 증류 잔류물에서 피바린산을 정량적으로 회수할 수 있으므로 회수된 피바린산을 재사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 피바린산 할로메틸에스테르의 형성을 위해서만 피바린산을 소비하므로 효율적이다.
상간 이동촉매의 존재하에 피바린산금속염 수용액을 브로모클로로메탄, 클로로요오도메탄 및 브로모요오도메탄으로 이루어지는 군에서 선택된 디할로메탄과 반응시키는 본 발명의 방법에 의하면, 할로메틸에테르를 부생함 없이 좋은 수율로 피바린산 할로메틸에스테르류를 생성할 수 있다. 또한, 피바린산은 부산물로서 생성된 비스(피바로일옥시)메탄의 가수분해에 의해 정량적으로 회수할 수 있으므로, 회수된 피바린산을 재사용할 수 있다. 즉, 본 발명의 방법은 피바린산 할로메틸에스테르의 공업적인 방법으로서 적당하다.
이하, 본 발명을 실시예와 관련하여 상세히 설명한다. 본 발명은 이들 특정 실시예에만 한정된 것은 아니다.
[실시예 1]
응축기, 온도계 및 교반기가 장착된 200ml 반응플라스크에 브로모클로로메탄 161.7g, 피바린산 5.1g, 48%5 수산화나트륨수용액 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 0.5g을 장입하여 2.5시간 반응시킨다. 그 전화율 및 피바린산 클로로메틸의 선택율을 표 1에 표시하였다(상기 반응액에서는 클로로메틸 메틸에테르 및 비스(클로로메틸)에테르는 검출되지 않았다).
반응완결 후, 반응액을 방치하며, 분리한 유층을 모아 세정 및 증류하여 비점이 67℃인 유분으로서 브로모클로로메탄 153.6g(수율 : 95%)을 얻는다. 또한 50mmHg에서 감압증류하여 비점이 70~72℃인 유분으로서 피바린산 클로로메틸 2.58g을 얻는다. 이 수율은 피바린산을 기준으로 하여 34.3%이다.
[실시예 2~5]
물, 48% 수산화나트륨수용액 및 테트라부틸암모늄브로마이드(TBAB)의 양과 반응온도를 표 1에 표시한 것처럼 변동시키는 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 행한다. 반응액의 전화율 및 피바린산클로로메틸의 선택율을 표 1에 나타내었다.
[표 1]
1) 테르라부틸암모늄 브로마이드
2) 비스(피바로일옥시)메탄
[실시예 6~8]
표 2에 나타낸 바와 같이 염기 및 촉매를 사용하거나 또는 용매를 첨가한 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 행한다. 반응액의 전화율 및 피바린산 클로로메틸의 선택율을 표 2에 나타내었다.
[표 2]
1) 48% 수산화나트륨 수용액
2) 테트라부틸암모늄 브로마이드
3) 트리옥틸메틸암모늄 클로라이드
4) 비스(피바로일옥시)메탄
표 1 및 2에서, 선택율 및 비스생성물에 대한 선택율은 다음과 같이 계산한다.
[비교예]
브로모클로로메탄 대신에 디브로모메탄 217.3g을 사용하는 이외에 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 행하고, 얻은 결과를 표 2에 표시하였다.
[참고예(실시예 1의 피바린산의 회수)]
반응액 수층을 염산으로 산성화시킨 다음 디에틸에테르로 추출한다. 추출액을 세정건조 및 농축하여 2.6g의 출발물질인 피바린산(도입된 피바린산 51%에 상당)을 얻는다. 또한, 증류잔류물에 24% 수산화나트륨 수용액 5g을 첨가하여 90℃에서 2시간 교반하에 가열한다. 다음, 용액을 냉각하고 염산으로 산성화시킨다. 용액을 에틸에테르로 추출하고, 추출액을 세정, 건조 및 농축하여 0.7g의 출발물질인 피바린산(도입량을 기준으로 하여 13.7%에 상당)을 얻는다.
따라서, 피바린산 클로로메틸제조에 사용되지 않은 98.5%의 피바린산이 회수된다.
Claims (7)
- 상간 이동촉매의 존재하에 피바린산금속염 수용액을, 브로모클로로메탄, 클로로요오도메탄 및 브로모요오도메탄으로 이루어지는 군에서 선택된 디할로메탄으로 반응시키는 것으로 이루어진 피바린산 할로메틸에테르의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상간 이동촉매는 4차 암모늄염, 4차 피리딘윰염 및 4차 포스포늄염으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 피바린산 할로메틸에스테르의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 이동촉매는 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 트리옥틸메틸암모늄 클로라이드 및 트리옥틸메틸암모늄 브로마이드로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 피바린산 할로메틸에스테르의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 금속염은 알카리금속 또는 알카리금속염인 것을 특징으로 하는 피바린산 할로메틸에스테르의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상간 이동촉매의 사용량은 피바린산금속염 1몰에 대하여 0.001~1몰인 것을 특징으로 하는 피바린산 할로메틸에스테르의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 디할로메탄의 사용량은 피바린산금속염 1몰에 대하여 1~100몰인 것을 특징으로 하는 피바린산 할로메틸에스테르의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 반응을 0℃~반응계의 환류온도 범위에서 행하는 것을 특징으로 하는 피바린산 할로메틸에스테르의 제조방법.
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