KR920007235B1 - 유기산의 트리테르페닐 에스테르의 제조방법 - Google Patents

유기산의 트리테르페닐 에스테르의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
유기산의 트리테르페닐 에스테르의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 항-과지방혈증작용(anti-hyperlipidemic activity)을 갖는 신규 화합물들의 제조방법, 특히 우수한 항-과지방혈증 작용 및 낮은 독성을 갖는 신규의 유기산의 트리테르페닐 에스테르[페룰산(4-히드록시-3-메톡시신남산)의 트리테르페닐 에스테르, 일염기성 및 이염기성 포화 지방산의 트리테르페닐 에스테르 제외] 및 상기 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상술한 신규 화합물 및 공지의 화합물(페룰산 또는 일염기성 포화 지방산의 시클로아르테닐-, 시클로브라닐- 및 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르, 및 시클로브라놀)을 함유하는 지방혈증감소제(hypolipidemic agents) 및 항-아테롬성 동맥경화증 약제에 관한 것이다.
보다 상세히는, 본 발명은 과지방혈증(hyperlipidemia) 또는 과지방단백질혈증(hyperlipoproteinemia)의 치료를 위한 우수한 효력 및 낮은 독성을 갖는 약제, 즉, 유기산의 트리테르페닐 에스테르, 바람직하게는 트리테르페닐 알콜 및 페룰산 또는 일염기성 포화 C4-C20지방산의 에스테르를 함유하는 유기산의 시클로 아르테닐-, 시클로브라닐- 및 24-메틸렌시클로아르파닐 에스테르, 및 시클로브라놀 단독을 중요한 활성 성분으로 함유하는 안전하며 신규의 지방혈증억제 및 항아테롬성 동맥경화증 약제에 관한 것이다.
과지방혈증 또는 과지방단백질혈증은 동백경화증의 일종인 아테롬성동맥경화증, 특히 관상동맥성 심장 질환을 유발하는 가장 중요한 요인들중의 하나로 알려져 있다. 밀러 및 밀러(G. J. 밀러 및 N. E. 밀러, Lancet Jan. 4권, 16페이지, 1975년)는 혈장내의 고밀도 지방단백질 콜레스테롤(이하에서는 HDL-C이라 기재함)과 신체내의 콜레스테롤 푸울간의 역상관 관계 및 전체 콜레스테롤(이하에서는 TC라 언급함)의 농도 또는 다른 지방단백질의 농도와 콜레스테롤 푸울과는 관련이 없다는 것을 관찰하고, 그로부터 혈액내의 HDL-C 농도의 감소에 의해 유발되는 동맥으로 부터의 콜레스테롤 청소율의 감소는 동맥경화를 촉진한다는 이론을 주장했다. 상기 이론이 주장된 이후로, 많은 역학적 연구들(예, T. 고르돈외, Am, J. Med., 62권, 707페이지, 1977년)로부터 허혈성 심장질환의 발병과 HDL-C 농도와의 역상관 관계가 존재함이 증명됐고, 항-과지방혈증 약제의 존재 또는 부재와 관계없이 혈액내의 HDL-C 농도의 감소가 허혈성 심장질 환을 유발하는 가장 중요한 요인들 중의 하나임이 확인됐다. 피토스테롤이 혈청내의 콜레스테롤 함유량을 감소시킨다는 것은 널리 알려져 있다. 예를들면, β-시토스테롤 및 디히드로-f-시토스테롤의 혼합물[미합중국, 릴리(Lilly)상사가 시텔린(Cytellin)이라는 상표로 판매] 및 소이스테롤, 피토스테롤 및 토코페롤의 혼합물[일본국, 모리시따제약주식회사가 모리스테롤(Moristerol)이라는 상표로 판매]이 항-과지방혈증 약제로 시판되고 있다.
한편으로, 트리테르페닐 알콜에 관하여 하기에 기재한다.
일본국 특허 출원 공개 제 18617/1982에는, 피토스테롤(1부)을 시클로아르테놀 또는 24-메틴렌시클로아르타놀(0.01-0.1부)과 함께 사용하면 상승작용에 의해 피토스테롤을 단독으로 사용할 경우보다 혈청 콜레스테롤을 감소시키는데 있어서 보다 강력한 작용을 나타낸다는 것이 기재되어 있다.
일본국 특허 출원 공개 제 116415/1983에는 또한, 피토스테롤(100부)을 시클로아르테놀, 24-메틸렌시클로아르타놀, 또는 시클로란데놀(1-20부, 특히 약 5부)과 함께 사용할 경우 피토스테롤을 단독으로 사용할 경우보다 상승효과에 기인하여 보다 강력한 혈청 콜레스테롤 감소작용이 관찰된다고 기재되어 있다. 특히, 시클로아르테놀이 피토스테롤의 혈청 콜레스테롤 감소작용에 대한 상승효력을 갖는 반면, 24-메틸렌시클로아르타놀 및 시클로란데놀은 시클로아르테놀 보다 약한 상승효력을 갖는다.
일본국 특허 출원 공개 제 27824/1984에는, 0.5%의 콜레스테롤을 함유하는 음식물에 1%의 시클로아르테놀 또는 24-메틸렌 시클로아르타놀을 가할 경우, 고-콜레스테롤 함유 음식물과 비교할때 TC감소 백분율이 각각 13.7% 및 10.2%임이 기재되어 있다(상기한 특허 공개 공보의 표 2에 기재된 데이타로 부터 본 발명자들이 계산함).
그러나 상기한 3개의 특허 출원에 혈청내의 TC 감소작용에 대해 기재되어 있는 반면, 트리글리세리드(이하에서는 TG로 기재함), 전체 인지질(이하에서는 PL로 기재함), HDL-C, 아테로게닉 지표[atherogenic index, (TC-HDL-C)/(HDL-C), 이하에서는 AI로 기재함, 일부 일본국 의학자들은 AI를 콜레스테롤 비율 또는 동맥경화증 지표라 기재] 및 리퍼드 퍼옥시드(이하에서는 LPO로 기재함)는 기재되어 있지 않다.
시클로아르테놀, 24-메틸렌시클로아르타놀 및 시클로라우데놀은 단독으로, 또는 피토스테롤과 함께 혈청내의 TC를 감소시킨다는 사실로 부터, 상기 트리테르페닐 알콜들이 또한 과지방혈증 증상의 진단 및 치료에 중요한 혈청 지질 TG, PL 및 LPO와 같은 다른 요인들을 감소시키는 작용을 갖는다는 점 및 상기 알콜들이 HDL-C 증가 효력을 갖는다는 점은 확실하지 않으므로, 오늘날 과지방혈증 치료 또한 AI감소작용에 특히 중요하게 간주된다. 유추하여 상기한 전반적인 약학적 작용을 예언하는 것은 불가능하다. 위플라쉬(whiplash) 증상(두부 또는 경부 손상)의 치료제로 오늘날 일본에서 시판되고 있는 γ-오리자놀은 단일 성분이 아닌 각종 페룰산의 피토스테릴 및 르리테르페닐 에스테르의 혼합물로 구성되어 있다. γ-오르가놀의 한 예로는 페룰산의 캄페스테릴(14%), 스티그마스테릴(1%), β-시토스테릴(4%), 시클로아르타닐(2%), 시클로아르테닐(35%) 및 24-메틸렌시클로아르토닐(44%)에스테르가 함유되어 있고 페룰산의 시클로브라닐에스테르는 거의 함유되어 있지 않다.
최근에 과지방혈증 쥐의 콜레스테롤 대사에서의 γ-오리자놀의 영향에 관한 하기 논문이 F. 쿠즈야에 의해 출판되었다. (노인병학 18권, 519∼524페이지, 1980년) 상기 논문에 의하면 , 0.1, 0.5 및 1%의 γ-오리자놀을 함유하는 고-콜레스테롤 먹이를 먹인 쥐에서의 TC는 γ-오리자놀을 함유하지 않는 동일한 먹이를 먹인 대조용 쥐에서의 TC와 비교할때 보다 명백히 감소되는 반면, 감소도는 투여량에 따라 변경되고; TC 감소도는 PL의 감소도보다 크고, HDL-C 감소도와 유사하며; γ-오리자놀은 AI를 변경시키지는 않고, TG를 증가시키는 경향 및 LPO감소의 뚜렷한 작용을 갖는다.
K. 미따니[도미야꾸 고까, 11권, 제2호, 6월, 411∼416페이지(1983년)]에 의하면, 0.5, 1.0 및 2.0%의 γ-오리자놀을 함유하는 고-콜레스테롤 먹이를 먹인 쥐에서의 혈청 TC 값은 γ-오리자놀을 함유하지 않는 동일한 먹이를 먹인 대조용 쥐에서 보다 각각 8.1, 23.4 및 30.9%가 낮은 반면, 혈청 TG 및 PL값에서는 뚜렷한 감소가 관찰되지 않는다.
S. 이노우에에 의한 시상하부 비대 쥐의 과지방혈증 작용에 관한 연구[도미야꾸 고까, 11권, 제2호, 6월, 417∼428페이지(1983년)]에 의하면, γ-오리자놀은 혈액내의 TG가 아닌 TC 감소작용을 갖고 혈액내의 PL 및 HDL-C에 대하여는 효력을 갖지 않는다.
유기산에 대하여, R.D.샤르마[아테롬성동맥경화, 37권, 463∼468페이지(1980년)]에 의하면, 0.2%의 유기산을 함유하는 고-콜레스테롤 먹이를 먹인 쥐에서는, 하기 유기산을 함유하지 않는 동일한 먹이를 먹인 대조용 쥐에서의 TC레벨을 기준으로 페룰산일 경우 10.8%, p-쿠마르산일 경우 9.4%의 TC레벨이 크게 감소되고; TG레벨 감소도는 페룰산일 경우 18.7%, p-쿠마르산일 경우 19.8%이나, 상기 값들은 중요하지 않으며; 상기한 두가지 산들에서 PL 감소도는 거의 관찰되지 않고; 바닐산, 카페산 또는 신남산에서 TC, TG 또는 PL 감소는 관찰되지 않는다.
유기산이 단독으로 사용되지는 않지만, γ-메틸신남산 유도체의 항-과지방혈증 작응에 관한 하기 논문들을 소개한다. K. 다까시마[생화학적 약학, 27권, 2631페이지 (1978년)]는 α-모노-P-미리스틸옥시 α'-메틸신나모일글리세롤의 항-과지방혈증 작용을 설명한다. T. 와따나베[의화학 잡지, 23권, 50페이지(1980년)]는 알콕시 치환체에서 알킬 분자체가 2-프로페닐, C8∼C18알킬 또는 페닐인 P-알콕시-신남산, P-알콕시-α-메틸신남산; o-, p- 및 m-미리스틸옥시신남산; 알콕시 치환체의 알킬 분자체가 C12또는 C14알킬인 m-메톡시-P-알콕시-α-메틸신남산; 알콕시치환체의 알킬 분자체가 2-프로페닐, 메틸, 부틸 또는 C8∼C18알킬이고, 에스테르의 알코올성 잔기가 클로로에틸, 메타릴옥시에틸, 모노글리세리드 잔기, 디글리세리드 잔기 등인 P-알콕시신나메이트 및 P-알콕시-α-메틸신나메이트의 상세한 합성방법 및 상기 화합물들의 항-과시방혈증 작용을 설명한다. T, 와따나베는 또한, 알콕시 치환체의 알킬분자체가 C8∼C16알킬인 p-알콕시-α-메틸신남산의 제조방법을 설명한다(일본국 특허 공고 제45582/1976). T. 오따(일본국 특허 출원 공개 제80370/1982)는 α-메틸-P-피리딜옥시신남산 및 α-메틸-P-피리딜알킬 옥시신남산 및 이들의 (C1∼C3알킬)에스테르, 상기 화합물들의 제조방법 및 상기 화합물들을 함유하는 항-과지방혈증 조성을 설명한다.
최근에, 그릴, H[일본국 특허출원 공개 제 25953/1985; 독일연방공화국 출원 제3326164.4(1983년 7월 20일)]는 N-카르복시메틸-4-(2-히드록시-4-페닐부톡시)벤즈아미드 및 4-[4-(4'-t-부틸페닐)-2-옥소부톡시]벤조산과 같은 P-알콕시벤조산 유도체, 상기 유도체의 제조방법 및 상기 유도체를 함유하는 항-과지방혈증 조성을 설명한다.
또한, 과거에 일반적으로 지방혈증감소약제 또는 저콜레스테린혈증 보조약으로 알려진 각종 물질들을 경구 투여하여 혈액내의 콜레스테롤, 인지질 및 트리글리세리드의 레벨을 감소시키려는 시도가 행해졌다. 오늘날 클로피브레이트, D-티록신, 콜레스티라민 및 가종 니코틴산-유도체와 같은 각종 합성 지방혈증 감소약제가 시판되고 있다.
상승된 혈액지질의 감소 및 혈액-지방단백질 양상의 변경을 가능케하는 약재의 개발이 의학적인 관점에서 아테롬성동백경화증의 예방 및 치료를 위해 극히 중요하게 간주된다.
본 발명의 발명자들은 항-과지방혈증작용을 확인하기 위해 공지의 화합물인 시클로아르테놀, 24-메틸렌 시클로아르타놀 및 시를로브라놀을 실험하였다. 상기 실험은
Figure kpo00001
방법(처음 몸무게가 100±1g인 수컷 위스타르 균주 쥐를 2주일 동안 먹이를 10g/1일로 제한하고, 물은 무제한으로 공급한다. ) 및 B방법(초기 몸무게가 100±1g인 수컷 위스타르 균주 쥐를 4주일 동안 음식물과 물을 무제한으로 공급한다)에 따라 수행되었 다. 상기한 실험 방법들의 자세한 설명은 이하에 기재한다. 표 1 및 2(A방법) 및 표 1-1 및 2-1(B방법)에 나타낸 상기 실험들의 결과는 하기와 같다 : 두방법에 의한 지방혈증감소 효력은 극히 이상적이다. 시클로아르테놀을 함유하는 과지방혈증 먹이 및 시클로브라놀을 함유하는 과지방혈증 먹이를 각각 유위 수준(A 방법에서 P〈0.05, B방법에서 P〈0.01)제공한 두 그룹에서, 과지방혈증 먹이만을 제공한 대조용 그룹과 비교할 때, 혈청내의 TC의 감소가 관찰된다. 24-메틸렌시클로아르타놀에 의한 TC감소는 적고, A방법에서는 뚜렷하지 않으나 B방법(P〈0.05)에서는 뚜렷하게 나타난다. HDL-C에 있어서; 시클로아르테놀은 HDL-C를 상당한 수준(A방법에서 P〈0.05, B방법에서 P〈0.01)으로 감소시키고, 24-메틸렌시클로아르타놀은 2방법에서 조금 감소시키므로 확실하지 않다. 반면에, 시클로브라놀은 2방법에서 HDL-C를 증가시키는 경향을 나타내나 상기 증가량이 많지는 않다. 언급할 필요도 없이, HDL-C 레벨은 전술한 문헌에 나타낸 바와같이 상당량 증가하도록 요구된다.
본 발명의 목적들 중의 하나는 혈청내의 TC를 상당량 감소시키고 HDL-C를 상당량 증가시키는 지방혈증감소약제를 개발하는 것이다. 상술한 것과 같이, 예를들어, 시클로아르테놀, 시클로브라놀 또는 24-메틸렌시클로아르타놀과 같은 트리테르페닐알콜들은 단독으로 혈청내의 TC 레벨을 상당량 감소시킨다. 그러나 A 또 B방법에 의한 지방혈증감소작용에 대한 본 발명자들의 실험에서 HDL-C의 양은 증가되지 않음이 확인됐다.
AI에 있어서, 시클로아르테놀 및 시클로브라놀은 A방법에서 AI를 감소시키는 경향을 나타낸 반면, 24-메틸렌시클로아르타놀은 약간 증가시키는 경향을 나타낸다. B방법에 있어서, 상기한 3가지 트리테르페닐 알콜들은 AI를 감소시키는 경향을 나타낸다. TG, PL 및 LPO에 있어서, 2가지 방법 모두에서 상기한 3가지 트리테르페닐 알콜들은 뚜렷한 변화를 보이지 않는다.
상기한 3가지 트리테르페닐 알콜들을 비교하면, 시클로브라놀은 TC, AI, TG, PL 및 LPO를 감소시키고 HDL-C를 증가시키는 경향이 있으므로, 결과적으로 시클로아르테놀 및 24-메틸렌시클로아르타놀의 작용과 다르다. 즉 지방혈증감소 효력에서 시클로브라놀이 시클로아르테놀 및 24-메틸렌시클로아르타놀 보다 강력 함이 입증된다.
따라서, 본 발명의 발명자들은 혈청내의 TC, PL 및 TG 함유랑을 감소시키고, 반면 HDL-C 함유량을 증가시키는 지방혈증감소약제, 나아가 AI 및 LPO함유량을 동시에 감소시키는 약제의 생산을 목표로 하여 연구하였다. 따라서 본 연구는 공지의 트리테르페닐 알콜 및 γ-오리자놀 보다 상술한 6항목중 최소한 2∼3개의 항목에 있어서 뚜렷하게 강력한 효력을 갖는 지방혈증감소약제의 개발에 집중되어 있다. 그 결과, 본 발명자들은 우수한 지방혈증감소 효력을 갖는 각종 신규의 유기산의 트리테르페닐 에스테르를 발견하였다. 나아가 본 발명자들은 각각의 3가지 공지된 페룰산의 트리테르페닐 에스테르, 일염기성 포화 지방산의 특정에스테르 및 시클로브라놀이 단독으로 탁월한 지방혈증감소 효력을 가짐을 알아냈다. 각각의 공지된 트리테르페닐 알콜, 유기산 및 γ-오리자놀의 특성으로 부터 상기한 사실들을 추론하는 것은 어렵다.
페룰산(4-히드록시-3-메톡시신남산), 및 일염기성 및 이염기성 포화지방산의 트리테르페닐 에스테르를 제외한 신규의 유기산의 트리테르페닐 에스테르의 제조가 본 발명의 목적이다. 보다 상세히는, 신규의 유기산의 트리테르페닐 에스테르는 하기의 알콜들로 부터 유도된 유기 에스테르이다 : 시클로아르테놀, 시클로브라놀, 24-메틸렌시클로아르타놀, 라노스테놀, 아그노스테롤, 시클로사돌(3β-히드록시-24-메틸렌-9,19-시클로-9β-라노스타-23-엔), 디히드로아그노스테롤, 시클로라우데놀, 시클로아르타놀, 시클로유칼테놀, 유폴, 부티로스페르몰, 티루칼롤, 유포르볼 및 담메르라디에놀; 페룰산, 및 일염기성 및 이염기성 포화지방산의 에스테르 제외.
상기 에스테르 중에서, 시클로아르테놀, 24-메틸렌시클로아르타놀 및 시클로브라놀로 부터 유도된 것들이 바람직하다. 상기한 에스테르의 바람직한 유기산으로는 벤젠고리의 1개의 치환기가 아미노, 니트로, 히드록실, C2∼C5아실아미노, C1∼C4알콕시 및 C2∼C6알킬카르복실기로 부터 선택된 신남산, 벤조산 및 α-(C1∼C4알킬)신남산이 있고; 벤젠고리의 2가지 치환기들이 히드록실 및 C1∼C4알콕시쌍, 히드록실 및 C2-C6알킬카르복실쌍, C1∼C4알콕시 및 C2∼C6알킬카르복실쌍, C1-C4알콕시 및 니트로쌍, C1∼C4알콕시 및 아미노쌍, C1∼C4알콕시 및 C2∼C5아실아미노쌍, 2개의 C1-C4알콕시, 2개의 C2∼C6알킬카르복실, 및 2개의 히드록실기로부터 선택된 신남산, 벤조산 및 α-(C1∼C4알킬) 신남산이 있으며; 니코틴산이 있고; 리놀산, 리놀렌산, 아라키돈산 및 에이코사펜타에노산과 같은 불포화 지방산이 있다.
상술한 유기산의 에스테르들의 제조방법을 제공하는 것이 본 발명의 또 다른 목적이다.
또한 본 발명은 혈청내의 TC를 상당량 감소시키고 HDL-C를 상당량 증가시키는 지방혈증감소약제를 제공한다.
이 염기성 포화지방산이 아닌 유기산의 트리테르페닐 에스테르 또는 시클로브라놀 유효량 및 약학적 담체를 함유하는, 괴지방혈증 치료를 위한 약학적 조성을 본 발명은 제공한다.
치료를 필요로 하는 환자에게 시클로브라놀 또는 이염기성 포화 지방산이외의 다른 유기산의 트리테르페닐 에스테르를 치료학상 유효량 투여하여 과지방혈증을 치료하는 방법을 본 발명은 또한 제공한다.
본 발명의 일부에서, 페룰산 및 일염기성 및 이염기성 포화지방산의 트리테르페닐 에스테르이외의 유기산의 트리테르페닐 에스테르가 제공된다.
본 발명의 다른 부분에서, 트리테르페닐 알콜을 상응하는 유기산의 산 할로겐화물과 반응시킴을 특징으로 하는 페룰산 및 일염기성 또는 이염기성 포화지방산의 에스테르 이외의 유기산의 트리테르페닐 에스테르의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 부분에서, 이염기성 포화지방산의 트리테르페닐 에스테르 이외의 유기산의 트리테르페닐 에스테르의 유효량 및 약학적 담체를 함유하는 과지방혈증 치료를 위한 약학적 조성이 제공된다.
본 발명의 또 다른 부분에서, 약학적 담체 및 활성성분으로 시클로브라놀의 유효량을 함유하는 과지방혈증 치료를 위한 약학적 조성이 제공된다.
또한 본 발명의 또다른 부분에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 이염기성 포화 지방산 이외의 유기산의 트리테르페닐 에스테르 또는 시클로브라놀을 치료학상 유효량 투여함을 특징으로 하는 과지방혈증 치료방법이 제공된다.
본 발명의 신규 화합물들은 일반적으로 독특한 융점 및 비선광도를 갖는 흰색 결정성 고체 및 하기의 제제예에서 볼 수 있는 안전한 화합물들이므로, 상기 물질들은 pH 0.5∼1.5의 강한 산성 수용액에서 교반하여 60∼70℃로 3시간동안 가열하여도 전혀 가수분해되지 않는다.
바람직한 3가지 유기산의 트리테르페닐 에스테르들의 구조식을 하기에 나타낸다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
일반식 Ia, Ib 및 Ic에서 R이 H일 경우 일반식 Ia는 시클로아르테놀, 일반식 Ib는 24-메틸렌시클로아르타놀 및 일반식 Ic는 시클로브라놀을 나타낸다. 상기한 3가지 트리테르페닐 알콜들은 공지된 것이다.
본 발명에서, 상기한 일반식 Ia, Ib 및 Ic의 R은 상술한 각종 일염기성 유기산의 잔기를 나타낸다. 하기의 일반식 Ⅱ 및 Ⅲa∼Ⅲd는 니코틴산, 리놀산, 리놀렌산, 아라키돈산 및 에이코산펜타에노산 잔기를 제외한 유기산 잔기들 중의 하나를 분자내에 갖는 본 발명의 화합물들을 나타낸다.
[일반식]
Figure kpo00005
일반식 Ⅱ에서, R1은 α,β-불포화 카르보닐기(-CH=CH-CO-), 카르보닐기(-CO-) 또는 α-(C1∼C4알킬) α,β-불포화카르보닐기(-CH=CR3-CO-)를 나타내고, R2는 아미노(-NH2), 아실아미노(-NHCOR3), 니트로(-NO2), 히드록실(-OH), C1∼C4알콕시(-OR3) 또는 C2∼C6알킬카르복실(-OCOR4)을 나타낸다. R3는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 t-부틸과 같은 C1∼C4알킬이고, R4는 C1∼C5알킬이어서 R3로 나타낸 상기 알킬들 및 펜틸, 이소-펜틸, sec-펜틸, 3-펜틸 및 t-펜틸과 같은 C5알킬이 있다.
일반식(Ⅱ)는 벤젠고리의 오르토-, 메타- 또는 파라-위치에 R2치환체를 갖는 신남산, 벤조산 및 α-(C1∼C4알킬)신남산의 트리테르페닐 에스테르를 나타낸다.
[일반식]
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
일반식 Ⅲa∼d에서 R1, R3및 R4는 상술한 것과 같다.
일반식 Ⅲa의 화합물은 벤젠고리에 2가지 다른 치환체 OH 및 OR3기, 또는 OH 및 OCOR4기를 갖는 각각의 신남산, 벤조산 또는 α-(C1∼C4알킬)신남산의 트리테르페닐 에스테르이다. 일반식 Ⅲb의 화합물은 벤젠고리의 산잔기가 2가지 다른 치환체 OR3및 OCOR4기, OR3및 NO2기, OR3및 NH2기 또는 OR3및 NHCOR3기를 갖는 것을 제외하고는 동일한 에스테르이다.
일반식 Ⅲa 또는 Ⅲb의 화합물에 대한 상세한 설명을 하기에 기재한다.
일반식 Ⅲa의 화합물은, OH기가 벤젠고리의 O-위치(2-위치)에 결합되어 있을 경우, 3-, 4-, 5- 또는 6-위치에 OR3또는 OCOR4기를 갖는 에스테르이다. OH기가 벤젠고리의 m-위치(3∼위치)에 결합되어 있을 경우, 이 화합물은 2-, 4-, 5- 또는 6-위치에 OR3또는 OCOR4기를 갖는 에스테르이다. OH기가 벤젠고리의 p-위치 (4-위치)에 결합되어 있을 경우, 이 화합물은 2- 또는 3-위치에 OR3또는 OCOR4를 갖는 에스테르이다(이하에서는 상기 화합물들을 일반식 Ⅲa의 화합물로 기재함) 일반식 Ⅲa 화합물들의 상기 결합-구조들을 하기 일반식 Ⅲa1∼Ⅲa10으로 나타낸다.
[일반식]
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
일반식 Ⅲa1∼Ⅲa10에서, R1, R3및 R4는 상술한 것과 같다.
일반식 Ⅲb의 화합물은 각각의 벤젠고리에 2가지 다른기, 즉 일반식 Ⅲa화합물의 OH기 대신에 OR3기와 OCOR4, NO2, NH2및 NHCOR3기들 중의 한개를 갖는 신남산, 벤조산 또는 α-(C1∼C4알킬) 신남산의 트리테르페닐 에스테르이다. 결과적으로, 하기에 나타낸 일반식 Ⅲb1 화합물은 일반식 Ⅲa1 화합물의 OH기를 OR3기로 치환하고, 일반식 Ⅲa1 화합물의 OR3또는 OCOR4기를 OCOR4, NO2, NH2또는 NHCOR3기로 치환하여 얻어지는 화합물이다. 하기 일반식 Ⅲb2∼Ⅲb10 화합물들은 유사한 결합-구조들을 갖는다. 이들 일반식에서, X는 OCOR4, NO2, NH2또는 NHCOR3기를 나타낸다.
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
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Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
일반식 Ⅲb1∼Ⅲb10에서, R1및 R3는 상술한 것과 같다.
일반식 Ⅲc의 화합물 및 일반식 Ⅲd의 화합물은 벤젠고리에 각각 2개의 OH기 및 2개의 OR3기를 갖는 신남산, 벤조산 또는 α-(C1∼C4알킬)신남산의 트리테르페닐 에스테르이다. 즉, 일반식 Ⅲc화합물은 2- 및 3-위치, 2- 및 4-위치, 2- 및 5-위치, 2- 및 6-위치, 3- 및 4-위치 또는 3- 및 5-위치에 2개의 OH기를 갖는다. 즉, 하기의 6개 결합-구조들은 일반식 Ⅲc화합물들을 나타낸다.
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
일반식 Ⅲd의 화합물은 일반식 Ⅲc의 화합물의 2개의 OH기 대신에 2개의 OR3기를 갖고, 따라서 일반식 Ⅲc1-Ⅲc6와 유사한 6개의 일반식 Ⅲd1-Ⅲd6화합물들을 갖는다.
이하에서는 본 발명 화합물의 제조방법을 기재한다.
상술한 γ-오리자놀은 시클로아르테놀, 24-메틸렌시클로아르타놀 및 시클로브라놀의 적당한 원료이다. 상술한 바와같이, γ-오리자놀은 단일 화합물이 아닌 각종 페룰산의 스테릴 및 트리테르페닐 에스테르들의 혼합물이다. 상기 혼합물은 예를들어, 페룰산의 캄페스테릴(14%), 스티그마스테릴(1%), β-시토스테릴(4%), 시클로아르타닐(2%), 시클로아르테닐(35%) 및 24-메틸렌시클로아르타닐(44%) 에스테르를 함유한다. 엔도(Endo)의 방법(유까가꾸,
Figure kpo00036
63-67페이지, 1969년)을 참고하면, γ-오리자놀을 아세톤-메탄올(메탄올 함유량 2∼7%), 아세톤 및 에틸 아세테이트를 사용하여 반복해서 재결정하여 페룰산의 시클로아르테닐가 수득되고, 이 물질을 비누화시켜, 융점 101-102℃ 및 비선광도
Figure kpo00037
+49.7°(c1.01, CHCl3)인 시클로아르테놀이 분리된다. 상기 시클로아르테놀은 기체 크로마토그래피에서 단일 피크를 나타낸다.
[24 : 메틸렌시클로아타놀의 분리방법 : ]
상기한 엔도의 방법에서, γ-오리자놀에서 시클로아르테놀을 분리한 후 모액으로부터 수득한 결정체를 피리딘-아세트산 무수물을 사용하여 아세틸화시키고, 아세틸화된 생성물을 클로로포름-에틸 아세테이트-에탄올(4 : 322)을 사용하여 반복해서 재결정화여 탈아세틸화 한 다음, 생성물을 아세톤-메탄올로 재결정하여 페룰산의 24-메틸렌 시클로아르타닐가 수득되고, 이어서 비누화시켜 융점 123∼124℃, 비선광도
Figure kpo00038
+48.1°(c1.00, CHCl3)인 24-메틸렌시클로알르타놀이 분리된다. 상기 물질은 기체 크로마토그래피에서, 단일 피크를 나타낸다.
[시클로브라놀의 분리 방법 : ]
γ-오리자놀(1.1㎏), 시클로브라놀 함유량(0%)을 아세톤(8ℓ)에 용해시킨다. 상기 용액에 요오드(40g)를 용해시킨 후, 이 혼합물을 환류하에 1.5시간동안 가열한다. 상기 혼합물을 냉각되도록 하고, 10% 티오황산나트륨 수용액(500㎖)을 가한다음, 혼합물을 30분동안 교반하고, 이어서 물(550㎖)을 가한다. 형성된 결정체를 여과하고, 2% 티오황산나트륨 수용액(700㎖)으로 세척한 다음, 이어서 물(4ℓ)로 세척하고, 건조시켜 γ-오리자놀(1㎏)을 수득하여 기체 크로마토그래피를 수행하면 23% 시클로브라놀이 함유되어 있는 것이 발견된다. 상기 결정체 생성물(1㎏)을 4% 에탄올성 KOH 용액에 현탁시키고, 이 현탁액을 환류하에 3시간동안 가열한다. 생성된 혼압물을 냉각시킨 후, 침전된 γ-오리자놀의 칼륨염을 여과하여 매탄올(8ℓ)에 현탁시키고, 이 현탁액을 2시간동안 환류시킨다. 생성된 혼합물을 냉각시킨후, 침전된 노란색 결정을 여과하고 건조시켜 γ-오리자놀의 칼륨염(260g)이 수득된다. 상기 결정성 생성물을 3% 및 2% 에탄올성 KOH 용액으로 유사하게 처리하여 노란색 결정(130g)이 수득된다. 상기 생성물은 88%의 시클로브라놀을 함유한다. 이어서 상기 노란색 결정성 생성물(130g)을 2N 에탄올성 KOH 용액(2.6ℓ)에서 비누화시키고, 잔류물을 클로로포름(1.2ℓ)으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 감압하에 증발시켜 조 시클로브라놀(80g, 순도 88%)을 수득한 다음, 아세톤(1.6ℓ)으로 3번 재결정하여 융점 165∼166℃ 및 비선광도
Figure kpo00039
+47.0°(c1.00, CHCl3)인 결정성의 시클로브라놀(28g)이 수득된다. 상기 시클로브라놀은 기체 크로마토그래피에서 단일 피크를 나타낸다.
본 발명에서 유기산의 트리테르페닐는 상술한 알콜들 및 유기산들로부터 공지의 에스테르화 방법을 수행하여 쉽게 수득된다. 즉, 유기산 및 트리테르페닐 알콜을 황산, p-톨루엔술폰산 또는 삼플루오르화붕소(BF3)와 같은 촉매의 존재하에 탈수시키는 에스테르화 반응, 황산 또는 염화아연과 같은 촉매의 존재하의 유기산의 무수물과 트리테르페닐 알콜의 반응, 또는 유기산의 할로겐화물(대응산 할로겐화물 : 이하에서 유기산 할로겐화물로 기재)과 트리테르페닐 알코올의 반응에 의해서 제조된다. 상기 방법들 중에서, 유기산 할로겐화물을 트리테르페닐 알콜과 반응시키는 방법이 가장 바람직하다. 즉, 출발 유기산이 니코틴산, 리놀산, 리놀렌산, 아라키돈산, 에이코산펜타에노산, C6∼C14포화 지방산과 같은 일염기성산, 또는 벤젠고리 예; NO2, OR3OCOR4및 NHCOR3기들로부터 선택된 1개의 치환체(일반식 Ⅱ); OR3기와 OCOR4, NO2, NH2및 NHCOR3기들중의 하나인 2개의 다른 치환체(일반식 Ⅲb); 2개의 OR3기(일반식 Ⅲd)를 갖는 모노- 또는 디- 치환된 신남산, 벤조산 또는 α-(C1∼C4알킬) 신남산, 즉 일반식 Ⅱ, Ⅲb 또는 Ⅲd의 에스테르와 상응하는 유기산일 경우에, 출발 유기산의 COOH기를 할로겐화 시약을 사용하여 CO- 할로겐기로 전환시킨 다음, 생성된 산 할로겐화물을 용매내에서 데히드로할로겐화 제제의 존재하에 트리테르페닐 알콜로 10∼100℃의 온도에서 에스테르화를 수행하여, 목적하는 유기산의 트리테르페닐 에스테르가 용이하게, 고수득율로 수득된다. 상기 목적을 위한 바람직한 할로겐화 시약으로는 염화티오닐, 염화설퓨릴, 오염화인, 옥시염화인, 염화벤조일, 염화프라탈로일, 염화수소 및 브롬화수소가 있다. 에스테르화 반응에 사용하기 알맞은 데히드로할로겐화 제제로는 피리딘, 퀴놀린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 마그네슘 및 디메틸아닐린이 있다.
출발 유기산이 일반식 Ⅱ, Ⅲa 또는 Ⅲc의 상응하는 에스테르[즉 벤젠고리에 1개의 치환체 OH 또는 NH2기(일반식 Ⅱ), 2개읜 다른 치환체 OH 및 OR3기 또는 OH 및 OCOR4기(일반식 Ⅲa) 또는 2개의 OH기(일반식 Ⅲc)를 갖는 모노 또는 디- 치환된 신남산, 벤조산 또는 α-(C1-C4알킬) 신남산]중에 하나일 경우, 유기산의 OH 또는 NH2기를 먼저 아실화시킨 후, 생성된 산을 상술한 것과 같이 할로겐화 및 에스테르화를 수행하여 유기산의 트리테르페닐 에스테르의 아실화된 유도체가 용이하게 고수득율로 수득된다. 이어서 상술한 아실화된 유도체를 암모니아, 가성알카리(NaOH 또는 KOH) 또는 무기산(HCl, H2SO4또는 H3PO4)의 농축수용액 내에서 가열함으로서 탈아실화하여, 벤젠고리 OH 또는 NH2기를 갖는 일반식 Ⅱ, Ⅲa 또는 Ⅲc의 에스테르 각각이 제조된다. 상기한 아실화하는 아세트산, 프로피온산, 부티르산 또는 칼프론산과 같은 저급 지방산의 산 무수물 또는 산 할로겐화물과 같은 아실화 제제를 사용함으로서 용이하게 수행된다.
또한 산부분의 벤젠고리에 1개의 NO2기, NO2및 OR3기 또는 NO2및 OCOR4기를 갖는 치환된 신남산, 벤조산 또는 α-(C1∼C4알킬) 신남산의 상응하는 트리테르페닐들을 철(또는 아연)과 산(HCl, H2SO4또는 아세트산) 또는 주석(또는 염화주석)과 진탄 H2SO4를 사용하여 NO2기가 NH2기로 전환되도록 환원시킴으로서 벤젠고리에 1개의 치환체 NH2기 또는 2개의 다른 치환체 NH2및 OR3기 또는 NH2및, OCOR4기를 갖는 일반식 Ⅱ 또는 Ⅲb의 에스테르가 제조된다. 트리테르페닐 알콜부분에 존재하는 불포화기가 환원되지 않으므로, 금속 및 산을 사용한 상기 환원방법이 가장 적당하다.
상술한 아미노 유도체를 통상적인 방법으로 아실화시키면, 산부분의 벤젠고리에 1개의 NHCOR3기 또는 NHCOR3기 2개 및 OR3또는 OCOR4기를 갖는 본 발명의 상응하는가 쉽게 수득된다.
[약학적인 작용]
이하에서는, 본 발명 화합물들의 독성 및 항-과지 방혈증 작용에 대한 약학적인 실험 결과를 상세히 설명한다.
[강한 독성실험]
5마리의 수컷 ddy 균주 쥐(30±2g) 및 5마리의 위트타르 균주 쥐(100±2g)에서 각 화합물을 경구 투여하여 강한 독성실험을 수행한다.
강한 독성실험에서 사용하는, 본 발명 화합물의 예는 다음과 같다. 실시예 29, 4-히드록시-3-메톡시벤조산의 시클리로아르테닐 에스테르, 실시예 37, 4-히드록시-3-메톡시벤조산의 시클로브라닐 에스테르, 실시예 86, 4-히드록시-3-메톡시벤조산의 24-메틸렌 시클로아르나틸, 실시예 60, 3-에톡시-4-히드록시벤조산의 시클로아르테닐, 실시예 62, 3-에톡시-4-히드록시벤조산의 시크리로브라닐 에스테르, 실시예 74, 4-히드록시-3-프로폭시신남산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 71, 3-에톡시-4-히드록시신남산의 시클로브라닐 에스테르, 실시예 27, 3,4-디히드록시벤조산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 39, 3,4-디히드록시벤조산의 시클로브라닐 에스테르, 실시예 83, p-아세톡시신남산의 24-메틸렌 시클로아르타닐 에스테르, 실시예 2, 3,4-디히드록시신남산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 32, 3,4-디히드록시 신남산의 시클로브라닐 에스테르, 실시예 82, 3,4-디히드록시신남산의 24-메틸렌 시클로아르타닐 에스테르, 실시예 8, 0-히드록시벤조산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 41, 0-히드록시벤조산의 신클로브라닐 에스테르, 실시예 72, 4-아세톡시-3-에톡시신남산의 24-메틸렌 시클로아르타닐 에스테르, 실시예 10, p-히드록시벤조산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 58, p-히드록시벤조산의 시클로브라닐 에스테르, 실시예 13, 0-메톡시벤조산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 14, p-메톡시벤조산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 24, 니코틴산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 50, 니코틴산의 시클로브라닐 에스테르, 실시예 20, p-아세트아미도벤조산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 19, p-아미노벤조산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 43, p-아미노벤조산의 시클로브라닐 에스테르, 실시예 100, m-아미노벤조산의 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르, 실시예 25, 리놀산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 51, 리놀산의 시클로브라닐, 실시예 93, 리놀산의 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르, 실시예 12, m-히드록시벤조산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 54, m-히드록시벤조산의 시클로브라닐 에스테르, 실시예 16, 0-니트로벤조산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 47, 0-아미노벤조산의 시클로브라닐 에스테르, 실시예 23, m-아미노벤조산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 49, m-아미노벤조산의 시클로브라닐 에스테르, 실시예 100-1, 4-히드록시-3-메톡시신남산의 시클로아르테닐 에스테르(다른이름 : 페룰산의 시클로아르테닐 에스테르), 실시예 100-2, 4-히드록시-3-메톡시신남산의 시클로브라닐 에스테르, 실시예 100-3, 4-히드록시-3-메톡시신남산의 24-메틸렌 시클로아르타닐 에스테르, 실시예 101, p-니트로신남산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 102, p-아미노신남산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 104, p-아미노신남산의 시클로브라닐 에스테르, 실시예 108, m-아미노신남산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 112, m-아미노신남산의 24-메틸렌 시클로아르타닐 에스테르, 실시예 114, 4-히드록시-3-메톡시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 116, 4-히드록시-3-메톡시-α-메틸신남산의 시클로브라닐 에스테르, 실시예 118, 4-히드록시-3-메톡시-α-메틸신남산의 24-메틸렌 시클로아르타닐 에스테르, 실시예 120, 4-히드록시-3-메톡시-α-에틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 140, 3-에톡시-4-히드록시-α-메틸신남산의 시클로브라닐 에스테르, 실시예 130, 4-히드록시-α-에틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 146, 4-히드록시-3-프로폭시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 167, 4-아미노-3-메톡시벤조산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 173, 5-아미노-2-메톡시벤조산의 시클로브라닐 에스테르, 실시예 189, 4-아미노-3-메톡시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 177, 4-아미노-3-메톡시신남산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 205, p-아미노-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 183, 5-아미노-2-에톡시신남산의 시클로 아르테닐 에스테르, 실시예 212, m-아미노-α-메틸신남산의 시클로브라닐 에스테르, 실시예 191, 4-아미노-3-메톡시-α-메틸신남산산의 24-메틸렌 시클로아르타닐 에스테르, 실시예 197, 5-아미노-2-프로폭시-a-메틸신남산의 24-메틸렌 시클로아르타닐 에스테르, 실시예 171, 5-아미노-2-메톡시벤조산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 170, 2-메톡시-5-니트로벤조산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 178, 4-아미노-3-메톡시신남산의 시클로브라닐 에스테르, 실시예 195, 5-아미노-2-프로폭시-α-메 틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 213, m-아미노-α-메틸신남산의 24-메틸렌 시클로아르타닐 에스테르, 실시예 113, 3-메톡시-4-프로피오닐옥시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르, 실시예 117, 3-메톡시-4-프로피오닐옥시-α-메틸신남산의 24-메틸렌 시클로아르타닐 아스테르, 상기한 66개의 에스테르화합물 및 대조용 약제로서의 시클로 아르테놀, 시클로브라놀 및 γ-오리자놀을 인후 탐침 막대(throat explorer rod)를 사용하여, ddy 균주 쥐에게 0.1∼5g/㎏, 위스타르균주 쥐에게 2∼6g/㎏을 강제로 투여한다.
실험하는 동안에, 실험동물실의 온도는 22∼23℃로 유지시킨다. 투여후, 상기 동물들을 2주일 동안 관찰한다. 상기한 투여량으로 인해, 치사하는 동물은 없다. 관찰하는 동안에 중독증 증상이 나타나지 않았고, 화합물을 투여한 실험용 쥐와 투여하지 않은 정상적인 쥐 사이에서 몸무게 뿐만아니라 행동의 변화도 발견되지 않았다. 2주일간의 관찰후에 행한 검진에서, 주요기관의 어느 부분에서도 심각한 장해가 발견되지 않았다. 즉 본 발명 화합물들은 매우 낮은 독성을 가지므로, LD50간은 측정되지 않는다.
[항-과지방혈증 작용에 대한 약학적인 실험방법A("A방법"용어로 본 명세서에 기재됨)]
수컷 위스타르 균주 쥐(100±1g, 각각 10마리의 쥐를 1그룹으로 구성한다)를 실험동물로 사용한다. 대조용 그룹을 위한 먹이로는 20%카제인, 62.5%포도당, 10%수소첨가된 코코낫유, 2%한천분말, 4%비타민-함유 염 혼합물, 1%콜레스테롤 및 0.5%콜산(이 조성은 후꾸시마에 의한 "야꾸 가꾸 자씨" 89권, 6호, 857-826페이지, 1962년도 판에 기재되어 있다)을 충분히 혼합하여 제조한다. 실험그룹을 위한 먹이로는 대조용 그룹의 먹이에 각각 1%의 시클로아르테놀, 24-메틸렌 시클로아르타놀 및 시클로브라놀을 잘 혼합하여 제조한다. 각가의 쥐를 23±1℃의 일정한 온도 및 55±5%의 일정한 R.H.의 우리에서 2주일동안 보호하고, 상술한 먹이를 10g/1일 공급한다. 마지막으로, 16시간동안(실험 14일째날의 오후 4시부터 실험 15일째날의 오전 8시까지)물을 제외한 먹이를 공급하지 않고, 각각의 쥐를 펜트바르비탈 소듐(상표 : 넴부탈)을 사용한 마취하에 하향 복동맥으로부터 혈액을 체취한다. 이어서 혈청내의 TC, HDL-C, TG, PL 및 LPO를 하기와 같은 방법으로 측정한다.
[항-과지방혈증 작용에 대한 약학적인 실험방법B("B방법"용어로 본 명세서에 기재함)]
수컷 위스타르 균주 쥐(100±1g, 각각 8마리를 1그룹으로 조직하고, 과지방혈증 먹이를 먹인 대조용그룹은 16마리로 조직한다)를 실험동물로 사용한다. 분말형먹이(CE-2, 일본국 끌레시아사 제조)을 평상먹이로 사용싼다. 과지방혈증 먹이는 평상먹이에 콜레스테롤(1%) 및 콜산(0.5%)을 강화하여 제조한다. 투여할 각 실험화합물(1%)을 과지방혈증 먹이에 혼합한다. 각각 2마리의 쥐를 우리속에 넣고 상술한 먹이 및 물을 제한없이 공급한다. 23±1℃의 일정한 온도 및 55±25%의 일정한 R.H.에서 4주일동안 쥐에게 먹이를 공급한다. 마지막으로, 쥐에게 16시간동안(실험 28일째날의 오후 4시부터 실험 29일째날의 오전 8시까지)물을 제외한 먹이를 공급하지 않고, 펜트바르비탈 소듐(상표 : 넴부탈)을 사용한 마취하에 각 쥐의 하향 복동맥으로부터 혈액을 체취한다. 이어서 혈청내의 TC, HDL-C, TG, PL 및 LPO를 하기와 같은 방법으로 측정한다.
[혈청 TC의 측정방법]
TC키트-K(닛뽄 쇼오지 가이샤사 제조)를 사용한다. 측정의 원리는 다음과 같다 : 혈청내 콜레스테롤의 에스테르를 콜레스테롤-에스테르 가수분해 효소로 가수분해하면 유리 콜레스테롤과 지방산이 된다. 유리 콜레스테롤 전부를 콜레스테롤 산화효소로 산화시키면, Δ4-콜레스테논과 과산화수소가 형성된다. 형성된 과산화수소 및 과산화 효소를 사용하여 페놀 및 4-아미노안티피린을 함께 산화적으로 축합시킨다. 생성된 붉은 퀴논색 물질을 분광광도계를 사용하여 500㎚에서의 흡광도를 비색정량으로 측정하여, TC를 결정한다.
발색용액의 제조 : 발색시약 : 1개의 바이알(성분 : 콜레스테롤 에스테라제 25,000u, 콜레스테롤 옥시다제 25u, 과산화효소 3,554u, 4-아미노안티피린 20㎎) 완충용액 : 페놀(33.3㎎), 포타슘 디히드로겐 포스페이트(489.9㎎) 및 무수디소듐 히드로겐포스페이트(908.5㎎)을 정제수에 용해시킨 용액 100㎖ 표준액 : 콜레스테롤(300㎎)을 함유하는 용액 100㎖
상술한 160㎖의 완충용액에 발색시약을 함유하는 1바이알의 용액을 발색용액이라 한다.
발색용액(3.0㎖)을 시료혈청(0.02㎖)과 잘 혼합한다. 37℃에서 15분동안 가열한 상기 혼합물을 분광광도계를 사용하여 500㎚에서의 흡광도를 측정한다. 측정된 흡광도를 EA로 나타낸다. 한편, 발색시약(3.0㎖)을 표준액과 잘 혼합한다. 상술한 것과 동일한 방법으로 상기 혼합물을 처리하고 500㎚에서의 흡광도를 측정한다. 측정된 흡광도를 ES라 한다. 발색 용액(3.0㎖)만을 사용하여 수행한 바탕실험 값을 참고하여 EA 및 ES를 결정한다.
Figure kpo00040
[혈청 HDL-C의 측정방법]
HDL-C 키트-N(닛본 쇼오지 가이샤사 제조)을 사용한다. 혈청내의 초-고밀도 지방단백질(VLDL) 및 저밀도 지방단백질(LDL)이 헤파린의 작용에 의해 침전된다. 원심분리하여 침전물을 분리한다. 고밀도 지방단백질(HDL)이 분리된 상층액에 용해되어 있다. 이 분획안의 콜레스테롤의 에스테르를 콜레스테롤-에스테르 가수분해 효소로 가수분해시켜 유리 콜레스테롤과 지방산을 수득한다. 모든 유리 콜레스테롤을 콜레스테롤 산화효소로 산화시켜 Δ4-콜레스테논 및 과산화수소를 수득한다. 형성된 과산화수소 및 과산화효소를 사용하여 페놀 및 4-아미노안티피린을 함께 산화적으로 축합시킨다. 생성된 붉은 퀴논색의 물질을 분광 광도계를 사용하여 500㎚에서의 흡광도를 비색정량으로 측정하여 HDL-C를 결정한다.
혈청 PL의 측정방법 : PL키트-K(닛뽄 쇼오지 가이샤사 제조)를 측정을 위해 사용한다. 레시틴, 스핀고미엘린 및 리졸레시틴이 포스폴리파제 D에 의해 가각 콜린 및 포스파티드산, N-아실스핀고실 포스페이트 또는 리조포스파티드산으로 분해된다. 생성된 콜린을 콜린 산화효소를 사용하여 과산화수소 및 베타인으로 정량적으로 분해시킨다. 상기 과산화수소를 과산화효소와 함께 사용하여, 페놀 및 4-아미노안티피린을 축합시켜 붉은 퀴놀 색소를 형성시킨 다음, 분광광도계를 사용하여 500㎚에서의 흡광도를 측정하여 PL을 결정한다.
혈청 TG의 측정방법 : 하기 방법에 따라, 아세틸아세톤을 시약으로 사용하는 트리클리세리드실험 키트(와코 순수화학 공업사 제조)에 의해 혈청 TG레벨을 측정한다. 시료혈청과 이소프로필 알콜을 혼합하여 혈청 단백질을 침전시킨다. 이어서 혈청 지방 및 사카리드가 이소프로필 알콜 층으로 추출된다. 이소프로필 알콜 용액에 흡착제를 가하여 착색 방해물질을 흡착시킨다. 상기 혼합물을 원심분리한 후, 상층액에 수산화 칼륨을 가하여, 트리글리세리드를 비누화시켜 글리세롤을 유리시킨다. 이어서 완충용액을 가하여 혼합물의 pH를 6으로 조절하고, 소듐 메타페리오데이트 용액을 가하여 글리세롤을 포름산(글리세롤 1몰로부터 1몰 생성) 및 포름알데히드(글리세롤 1몰로부터 2몰생성)로 산화시킨다. 생성된 포름 알데히드를 완충용액 내에서 아세틸아세톤 및 암모니아와 반응시키면 고리화합물 3,5-디아세틸-1,4-디히드로부티딘이 형성된다. 상기 물질의 노란색 색소를 분광광도계를 사용하여 410㎚에서의 흡광도를 측정하여 TG함유량이 결정된다.
혈청 LPO의 측정방법 : 야기의 티오바르비투르산 방법[K. Yagi, 생화학약품 15권, 212페이지(1976년), 비타민 49권, 403페이지(1975년)]에 따라 리포퍼 옥시드 실험 키트(와코 순수화학 공업사 제조)를 사용한다. 시료혈청(0.05㎖) 생리식염수(1.0㎖를 가하고, 이 혼물을 부드럽게 교반한다. 상기 혼물을 원심분리(3,000 r.p.m., 10분)한 후, 상층액(0.5㎖)에 1/12 N-H2SO4(4.0㎖)를 가하고, 잘 혼합한다. 10%인텅스텐산 수용액(0.5㎖)을 가하고, 혼합물을 잘 교반하여 5분동안 방치한 다음, 3,000 r.p.m.에서 10분동안 원심분리한다. 생성된 침전물을 1/12 N-H2SO4(2.0㎖) 및 10%인텅스텐산 수용액의 혼합물에 믹서를 사용하여 충분히 현탁시킨다. 상기 현탁액을 3,000r.p.m.에서 10분동안 원심분리하고, 수득된 침전물을 믹서를 사용하여 증류수(4.0㎖)에 현탁시킨다. 이어서 상기 현탁액과 TBA시약(1.0㎖ : 티오바르비투르산을 함유하는 50%아세트산 용액)을 잘 혼합한다. 상기 혼합물을 원심분리 튜브에 넣고 튜브 상부에 유리구슬을 넣은후 열수 욕기에서 60분동안 가열한다. 상기 튜브를 수도물에서 5분동안 냉각시킨 후, 혼합 물에 부탄올(5.0㎖)을 가하고, 튜브에 마개를 한 다음 믹서를 사용하여 20초동안 잘 혼합하여 부탄올에 용해된 반응 생성물을 추출한다. 상기 혼합물을 3,000r.p.m.에서 10분동안 원심분리한다. 부탄올층의 형광을 측정한다. 바탕실험에 의해 0점을 조절한 후, 0.1㎖의 표준액(1,1,3,3-테트라에톡시 프로판 5n mole/㎖)의 형광 강도(F) 및 시료의 형광강도(f)를 515㎚의 여자파장과 함께 553㎚에서 측정한다. 즉, 이 방법에서 LPO와 티오바르 비투르산과의 반응 생성물은 말론디알데히드와 티오바르비투르산의 반응 생성물과 동일하다. 따라서, LPO농도는 1㎖의 혈청내에 존재하는 말론디알데히드의 양으로 측정된다. 표준 용액은 5n mole/㎖의 1,1,3,3-테트라에톡시프로판 수용액으로서 정량적으로 말론디알데히드로 전환된다. 0.1㎖의 표준액을 이 방법에서 사용하므로, 사용된 1,1,3,3-테트라에톡시프로판의 양은 0.5n mole이다. 결과적으로 LPO함유량은 하기의 식으로부터 계산된다.
Figure kpo00041
지방혈증 감소 작용에 대한 약학적 실험결과 : 혈청 지방 및 혈청 지방 히드로퍼옥시드에 대한 대표적인 본 발명 화합물들의 지방혈증 감소 작용을 하기에 기재한다. 사용하는 화합물들은 강한 독성의 설명에서 사용한 것들과 동일하다. 쥐에게 고-콜레스테롤 먹이를 제공하여 상술한 방법에 따라 실험을 수행한다.
대조용 약제로 사용되는 시클로아르테놀, 시클로브라놀 및 24-메틸렌시클로아르타놀의 지방혈증 감소 작용에 대한 실험결과를 표 1 및 2(A 방법) 및 표 1-1 및 2-1(B 방법)에 나타낸다.
상기 화합물들의 효력은 이미 기재하였다.
A 방법에 따라 실험한 본 발명 화합물의 지방혈증 감소 효과는 표 3∼14, 14-1 및 14∼2에 나타낸다. B 방법으로 측정한, 본 발명 화합물의 효력 및 대조용 약제로서의 시클로아르테놀, 시클로브라놀, 24-메틸렌시클로 아르타놀 및 γ-오리자놀의 효력을 표 3-1∼8-1에 나타낸다. 표 3-1∼8-1에 의하면, 과지방혈증 먹이를 먹인 대조용 그룹(C라 표시)과 비교할때 정상적인 먹이를 먹인 그룹(N으로 표시)의 TC, PL 및 LPO는 예외없이 상당한 유위수준(P〈0.001, * * *로 표시)에서 감소됐고 반면 HDL-C는 상당한 유위 수준(P〈0.001)에서 증가됐다. N에서 TG가 감소되는 경향이 C에서도 나타났으나, N 및 C에서 TG값의 차이는 크지 않았다. 과지방혈증 먹이만을 제공한 그룹과 비교할때, 본 발명 화합물들 각각 또는 대조용 약제들 각각을 함유하는 과지방혈증 먹이를 먹인 그룹들에서 혈청 지질류 성분들의 지방혈증 감소 효력이 뚜렷하게 관찰되었다. 특히 본 발명 화합물들은 TC, HDL-C, PL 및 LPO의 2 또는 그 이상의 혈청 지질류 성분들에 대해서 대조용 화합물들 보다 뚜렷하게 우수한 효력을 나타낸다.
A방법에서, TC레벨은 본 발명 화합물에 의해 하기와 같이 변화된다. 실시예 49의 화합물은 TC레벨을 상당한 유위수준(P〈0.001)에서 감소시킨다. 실시예 37, 62, 71, 27, 39, 8, 41, 10, 58, 13, 14, 19, 43, 100, 25, 51, 93, 100-1, 100-2, 101, 105 및 109의 화합물은 TC레벨을 중간정도의 유위수준에서 감소시킨다. 실시예 29, 86, 60, 74, 83, 32, 72, 24, 50, 20, 12, 16 및 23의 화합물들은 TC레벨을 낮은 유위수준(P〈0.05)에서 감소시킨다. 실시예 2, 82 및 47의 화합물들은 TC를 상당량 감소시키지는 못하나, 뚜렷하게 감소시키는 경향은 나타난다.
B 방법에서, 대조용 약제인 3가지 트리테르페닐 알콜 및 γ-오리자놀에 의해 TC레벨이 감소되는데, 과지방혈증 먹이만을 제공한 대조용 그룹의 TC레벨과 비교할때 중간 정도의 유위수준(P〈0.01)에서 감소된다. 이에 비해 실시예 114, 116, 115, 189, 205, 212, 191, 197, 171, 178, 195 및 213의 화합물들은 TC레벨을 상당한 유위수준(P〈0.001)에서 감소시킨다. 실시예 120, 140, 130, 146, 167, 173, 177, 183, 170, 113 및 117의 화합물들은 TC레벨을 중간정도의 유위수준(P〈0.01)에서 감소시킨다.
A 방법을 수행할때 HLD-C의 함유량은 본 발명 화합물들에 의해 하기와 같이 영향을 받는다. 실시예 8의 화합물은 HLD-C함유량을 상당한 유위수준(P〈0.001)에서 증가시키고, 실시예 37, 62 및 39의 화합물들은 중간정도의 유위수준(P〈0.01) 및 실시예 71, 27, 83, 41, 51, 100-1, 105 및 109의 화합물들은 낮은 유위 수준(P〈0.05)에서 증가시킨다. 실시예 86, 74, 10, 12, 47 및 49의 화합물들은 HLD-C함유량을 거의 변화시키지 않거나 또는 약간 감소시키는 반면에, 그외 실시예들의 화합물들은 뚜렷하지는 않으나 증가시키는 경향을 나타낸다.
B 방법을 수행할때 HLD-C에 대한 실험 화합물들의 작용은 하기와 같다 : 대조용 약제인 시클로아르테놀은 HLD-C 함유량을 유위수준(P〈0.01)에서 감소시키는 반면, 다른 대조용 약제인 시클로브라놀, 24-메틸렌시클로아르타놀 및 γ-오리자놀은 뚜렷하지는 않게 증가 또는 감소시키는 경향을 나타낸다. 이에비해, 실시예 114, 116, 118, 140, 140, 167, 173, 189, 177, 205, 212 및 213의 화합물들은 HDL-C레벨을 상당한 유위수준(P〈0.001)에서 증가시키고, 실시예 120, 130, 183, 191, 197, 171, 178, 195, 113 및 117의 화합물들은 유위수준(P〈0.01)에서 증가시킨다. 실시예 170의 화합물은 낮은 유위수준(P〈0.05)에서 증가시킨다. 특히, 실시예 116, 118, 140, 167, 173, 170, 178, 195 및 213의 화합물들은 정상적인 먹이를 제공한 그룹과 비교할때, 월등한 증가를 나타낸다.
AI에 있어서, A 방법 또는 B 방법에 관계없이 모든 화합물들이 예외없이 뚜렷하게 AI레벨을 감소시키는 경향을 나타낸다.
A 방법을 수행할때 TG는 거의 모든 실험 화합물들에 의해 유위수준에서 감소되지 않고 약간 감소되거나 또는 변화를 나타내지 않는 반면, 실시예 49의 화합물에 의해 중간정도의 유위수준(P〈0.01), 실시예 100-1, 100-2 및 101의 화합물들에 의해 낮은 유위수준(P〈0.05)에서 감소된다. B방법을 수행할때 대조용 약제뿐만 아니라 본 발명 화합물들도 뚜렷하지는 않으나 약간 TG를 감소시키는 경향을 나타낸다.
PL에 있어서, A방법을 수행할때, 실시예 62, 71, 27, 39, 8, 41, 72, 24, 50, 20, 19, 43, 25, 51, 93, 49 및 100-2의 화합물들은 PL의 레벨을 상당한 유위수준(P〈0.001)에서 감소시키고 실시예 29, 37, 60, 74, 83, 58, 13, 14, 100 및 101의 화합물들은 중간 정도의 유위수준(P〈0.01)에서 감소시키며, 및 실시예 86, 32, 10, 23, 100-1, 105 및 109의 화합물들은 낮은 유위수준(P〈0.05)에서 감소시킨다. 실시예 2, 82, 12, 16 및 47의 화합물들은 많지는 않으나 명백히 감소시키는 경향을 나타낸다.
B 방법을 수행하여, PL레벨은 대조용 약제에 의해 많지는 않으나, 약간 감소되는 경향을 나타낸다. 이에 비해, 실시예 114, 116, 118, 140, 146, 171, 195 및 213의 화합물들은 상당한 유위수준(P〈0.001), 실시예 120, 130, 189, 205, 212, 191, 197, 170, 178, 113 및 117의 화합물들은 유위순준(P〈0.01) 및 실시예 167, 173, 177 및 183의 화합물들은 유위수준(P〈0.05)에서 PL레벨을 감소시킨다.
LPO에 있어서, A방법을 수행하면, 실시예 10, 58, 13, 14, 19, 43, 100, 25, 51, 93, 101, 102, 104 및 112의 화합물들은 유위수준(P〈0.001), 실시예 50의 화합물들은 유위수준 및 실시예 29, 37, 60, 62, 71, 24, 12, 16, 47, 23 및 49의 화합물은 유위수준(P〈0.05)에서 LPO레벨을 감소시킨다. 본 발명의 다른 화합물들은 많지는 않으나 뚜렷하게 감소시키는 경향을 나타낸다. B 방법을 수행할때, 대조용 약제인 γ-오리자놀은 LPO를 유위 수준(P〈0.01)에서 감소시키고, 대조용 약제 트리테르페닐알콜은 많지는 않으나 뚜렷하게 감소시키는 경향을 나타낸다. 이에 비해, 실시예 114, 116, 118, 120, 140, 130, 146, 189, 205, 212, 183, 191, 197, 171, 178, 195 및 213의 화합물들은 LPO를 유위수준(P〈0.001), 실시예 167, 173, 177, 170, 113 및 117의 화합물들은 유위수준 (P〈0.01)에서 감소시킨다.
상술한 것들에 있어서, 본 발명의 대부분의 화합물들은 A 또는 B 방법을 수행하여, 명백하게 HDL-C 함유량을 증가시키고 TC, AI, PL 및 LPO레벨을 감소시키는 경향을 나타낸다. 유리 트리테르페닐알콜만을 투여할때 나타나는 효력과 비교할 때, 본 발명 화합물들의 지방혈증 감소 작용이 상승효과임이 명백하다.
B 방법을 수행할때, 지방혈증 감소 작용실험에 사용된 쥐들의 몸무게가 증가하는 것으로 표 9-1 및 10-1에 나타난다. 과지방혈증 먹이를 제공한 대조용 그룹의 쥐들과 비교할때, 정상적인 먹이를 제공한 쥐들의 몸무게가 유위수준(P〈0.001)증가됨이 상기한 표에 나타난다. 과지방혈증 먹이만을 제공한 대조용 그룹의 쥐와 비교할때, 대표적인 본 발명 화합물 각각을 함유하는 과지방혈증 먹이를 제공한 그룹의 쥐 및 대조용 약제 각각을 함유하는 과지방혈증 먹이를 제공한 그룹의 쥐의 몸무게가 많지는 않으나 증가하는 경향을 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00042
(주)
시료난에서, C : 표 1∼14-1에서 과지방혈증 먹이를 제공한 대조용 그룹의 10마리 쥐의 혈청.
1 : 표 1∼2에서 대조용 약제로서 1%의 시클로아르테놀을 함유하는 과지방혈증 먹이를 제공한 그룹의 10마리 쥐의 혈청.
2 : 표 1∼2에서 대조용 약제로서 1%의 시클로브라놀을 함유하는 과지방혈증 먹이를 제공한 그룹의 10마리 쥐의 혈청.
3 : 표 1∼2에서 대조용 약제로서 1%의 24-메틸렌시클로아르타놀을 함유하는 과지방혈증 먹이를 제공한 그룹의 10마리 쥐의 혈청.
표지*: 유위수준 (p〈0.05)
SD : 표준편차
상기한 기호들은 하기의 표들에도 적용된다.
[표 2]
Figure kpo00043
(주) "Diff."는 Q-Qc의 차이이고, "% of diff."는 (Q-Qc)×1000/Qc를 나타내는데, 여기서
Q : 시료혈청안에 존재하는 성분 지질의 농도
QQ : 대조용 그룹의 혈청안에 존재하는 성분지질의 농도
상기한 기호들은 하기의 표들에도 적용한다.
[표 3]
Figure kpo00044
(주)
표지 * * : 유일수준(p〈0.01)
* * * : 유위수준(p〈0.001)
실시예번호 : 표 3∼14-2에서 각 실시예 번호의 1% 화합물을 함유하는 과지방혈증 먹이를 제공한 그룹의 10마리 쥐의 혈청.
상기한 기호들을 하기 표에도 적용된다.
[표 4]
Figure kpo00045
[표 5]
Figure kpo00046
[표 6]
Figure kpo00047
[표 7]
Figure kpo00048
[표 8]
Figure kpo00049
[표 9]
Figure kpo00050
[표 10]
Figure kpo00051
[표 11]
Figure kpo00052
[표 12]
Figure kpo00053
[표 13]
Figure kpo00054
[표 14]
Figure kpo00055
[표 1-1]
Figure kpo00056
(주)
시료난에서, C : 표 1-1∼10-1에서 과지방혈증 먹이를 제공한 대조용 그룹의 16마리 쥐의 혈청
1 : 표1-1∼4-2 및 9-1에서 대조용 약제로서 1%의 시클로아르테놀을 함유하는 과지방혈증 먹이를 제공한 그룹의 8마리의 쥐의 혈청
2 : 표1-1∼4-2 및 9-1에서 대조용 약제로서 1%의 시클로브라놀을 함유하는 과지방혈증 먹이를 제공한 그룹의 8마리 쥐의 혈청
3 : 표1-1∼4-2 및 9-1에서 대조용 약제로서 1%의 24-메틸렌시클로아르타놀을 함유하는 과지방혈증 먹이를 제공한 그룹의 8마리 쥐의 혈청
[표 2-1]
Figure kpo00057
[표 3-1]
Figure kpo00058
(주) N : 평상적인 먹이를 제공한 그룹의 8마리 쥐의 혈청 하기의 표에도 적용된다.
4 : 1%의 γ-오리자놀을 함유하는 과지방혈증 먹이를 제공한 그룹의 8마리 쥐의 혈청
실시예 번호 : 표3-1∼10-1에서 1%의 각 실시예 번호 화합물을 함유하는 과지방혈증 먹이를 제공한 그룹의 8마리 쥐의 혈청
상기한 기호들은 하기 표에도 적용된다.
[표 4-1]
Figure kpo00059
[표 5-1]
Figure kpo00060
[표 8-1]
Figure kpo00061
[표 9-1]
Figure kpo00062
[표 10-1]
Figure kpo00063
[표 14-1]
Figure kpo00064
[표 14-2]
Figure kpo00065
A 방법에 의한 항-과지방혈증 분석에서 본 발명 화합물 각각의 1일 투여량은 10g/1일의 과지방혈증 먹이의 1%인 10㎎이다. 예를들어, m-, o- 및 p-아미노벤조산의 시클로브라닐 에스테르(실시예 49, 47 및 43), 리놀산의 시클로브라닐 에스테르(실시예 51) 및 니코틴산의 시클로브라닐 에스테르(실시예 50)(각각 100㎖)는 결합된 m-, o- 및 p-아미노벤조산(각각 24.5㎎), 리놀산(39.9㎎) 및 니코틴산(22.6㎎)을 각각 함유한다.
유리형의 상기 유기산들을 각각 과지방혈증 먹이에 가하고, 생성된 먹이(10g/1일)를 상술한 항-과지방혈증 분석에서와 동일한 방법으로 쥐에 제공한다. 그러나 유리산들의 상기 투여량(22.6∼39.9㎎/1일)으로 항-과지방혈증 효력은 관찰되지 않는다. 따라서, 실시예 49, 47, 43, 51 및 50의 화합물들의 작용은 시클로브라놀과 결합하고 있는 m-, o- 또는 p-아미노벤조산, 리놀산 또는 니코틴산과는 무관함이 확인된다.
B방법에서, 각각의 본 발명 화합물의 투여량은 상기 화합물을 함유하는 먹이량으로부터 1마리의 쥐당 210㎎/1일로 대강 계산된다. 예를들어, 4-히드록시-3-메톡시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르(실시예 114), 3-에톡시-4-히드록시-α-메틸신남산의 시클로브라닐 에스테르(실시예 140), 5-아미노-2-메톡시벤조산의 시클로브라닐 에스테르(실시예 173), p-아미노-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르(실시예 205), m-아미노-α-메틸신남산의 시클로브라닐 에스테르(실시예 212)(각각 210㎎)는 결합된 4-히드록시-3-메톡시-α-메틸신남산(70.8㎎), 3-에톡시-4-히드록시-α-메틸신남산(72.5㎎), 5-아미노-2-메톡시벤조산(59.4㎎), p-아미노-α-메틸신남산(63.4㎎), 및 m-아미노-α-메틸신남산(62.0㎎)을 각각 함유한다.
유리형의 상기한 유기산을 과지방혈증 먹이에 가하고, 생성된 먹이를 상술한 항-과지방혈증 분석에서와 동일한 방법으로 쥐에게 투여하나 유리산의 상기 투여량(59.4∼72.5㎎/1일)으로 항-과지방혈증 작용은 관찰되지 않는다. 따라서 본 발명 화합물들의 효력은 유기산의 트레테르페닐 에스테르를 가수분해하여 유리시킨 유기산과는 무관함이 증명된다. 본 발명 화합물들 중에서 항-과지방혈증 약제로 가장 바람직한 것은 벤젠고리에 히드록실 또는 아미노기인 1개의 치환체 및 C1∼C4알콕시 및 히드록실기 또는 C1∼C4알콕시 및 아미노기인 2개의 치환체를 갖는 치환된 신남산, α-(C1∼C4알킬)신남산 및 벤조산과 트레테르페닐 알콜을 결합시킨 에스테르들이다.
임상적인 사용을 위해, 본 발명 화합물을 비경구적으로, 바람직하게는 경구적으로 투여한다. 경구 투여를 위해 적당한 화합물의 형태는 정제(슈가 또는 유사물로 제피하거나 또는 제피하지 않는 것), 과립, 분말, 제피된 정제, 슈가-제피된 정제, 캡슐, 유상액들이 있고, 상기 물질들은 부가적으로 약학적인 사용이 가능한 담체를 함유한다.
예를들어, 담체로는 락토오스, 흰설탕, 만니톨, 무수 덱스트로오스, 전분, 소르비톨, 글리신, 인산칼륨, 미정질의 셀룰로오스와 같은 부형제가 있고; 전분, 젤라틴, 아라비아 고무, 무수 덱스트로오스, 흰설탕, 소르비톨, 만니톨, 트라가칸트, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로폭시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 2-메틸-5-비닐피리딘메타크릴산-메틸 아크릴레이트 공중합체, 폴리비닐-피롤리돈 및 알긴산 나트륨과 같은 결합제가 있으며; 스테린산, 경화유, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 탈크, 산화규소 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 윤활제가 있고; 감자전분 및 계면활성제를 함유하는 전분과 같은 이화제가 있으며; 소듐 라우릴 설페이트와 같은 습윤제가 있다.
비경구적 투여를 위해, 본 화합물은 근육내 주입용 조성 및 좌약용 조성의 형태로 사용할 수도 있다. 좌약조제를 위한 기초 물질로는 카카오지, 위텝솔, 수바날, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리세로젤라틴, 젤라틴 캡술등이 있다. 또한, 좌약은 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 부틸 p-히드록시벤조에이트 또는 부틸히드록시아니솔과 같은 공지의 안전한 방부제 및 약학적으로 사용이 가능한 발색물질을 함유할 수도 있다. 투여형태, 환자의 나이, 체중 및 발병상태 및 질병의 종류에 따라서 변경되나, 본 발명 화합물의 1일 투약량은 남자성인을 기준으로 일반적으로 0.01∼5g, 바람직하게는 0.02∼1.5g이다.
신규의 본 발명 에스테르 제조를 위한 트리테르페닐 알콜로는 상술한 시클로아르테놀, 시클로브라놀 및 24-메틸렌 시클로아르타놀 외에도 라노스테롤, 라노스테놀, 아그노스테롤,시클로사돌(3β-히드록시-24-메틸렌-9,19-시클로-9β-라노스타-23-엔), 디히드로 아그노스테롤, 시클로라우데놀, 시클로아르타놀, 시클로유칼레놀, 유폴, 부티로스페르몰, 티루칼롤, 유포르볼 및 담메르디에놀이 있다. 나아가, 트리테르페닐 알콜과 구조가 유사한 디히드로-β-시토스테롤, 디히드로-γ-시토스테롤, 캄페스테롤, β-시토스테롤, 1-시토스테롤, 스티그마스테롤, 24-메틸렌콜레스테롤, 에피스테롤 및 22-디히드로에르고스테롤과 같은 스테롤을 함유하는 상술한 유기산의 에스테르에서도 항-과지방혈증 작용이 기대된다.
[실시예 1]
[시클로아르테닐-3,4-디아세톡시신나메이트의 제조]
3,4-디아세톡시신남산(4.65g, 0.018몰)에 톨루엔(20㎖)을 가하고 0℃로 냉각시킨다. 상기 용액에 염화티오닐(10.0㎖, 10당량)을 적가하고 이어서 피리딘(0.5㎖)을 가한다. 혼합물을 60℃에서 3시간동안 반응시킨다. 이어서 생성된 혼합물을 건조되도록 감압하에 증발시키고, 시클로아르테놀(5.0g, 0.012mole) 및 피리딘(50㎖)을 가한다음, 혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반한다. 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 용액을 중탄산나트륨의 포화수용액으로 세척한다. 수성층을 클로로포름(3×50㎖)으로 추출한다. 혼합된 클로로포름층을 건조시키고, 감압하에 농축시킨 다음, 실리카겔컬럼 크로마토그래피(용매 : 에틸 아세테이트-헥산(1 : 9, V/V))로 정제하여 125.5∼126.5℃의 융점을 갖는 시클로아르테닐-3,4-디아세톡시신나메이트(5.6g)가 71%의 수득율로 수득된다.
비선광도
Figure kpo00066
+36.6°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C43H60O6(M.W. 672.91) :
계산치(%) : C ; 76.75, H ; 8.99.
실측치(%) : C ; 76.82, H : 9.04.
IRν, KBr(㎝-1) : 2930, 2860, 1773, 1710, 1637, 1502, 1370, 1257, 1205, 1176.
PMR(CDCl3)δ: 0.39(1H, 1/2 ABq, 4.2Hz), 0.60(1H, 1/2 ABq, 4.2Hz), 0.70∼2.40(27H, m), 0.90(6H, s), 0.96(6H, s), 1.61(3H, bs), 1.68(3H, bs), 2.31(6H, s), 4.40∼5.40(2H, m), 6.40(1H, 1/2 ABq, 16Hz). 7.00∼7.60(3H, m), 7.58(1H, 1/2 ABq, 16Hz).
[실시예 2]
[시클로아르테닐-3,4-디히드록시신나메이트의 제조]
실시예 1의 방법에 의해 제조된 시클로아르테닐-3,4-디아세톡시신나메이트(27.09, 0.040몰)에 디옥산(540㎖)을 가한다. 0℃로 냉각시킨 혼합물에 25% 암모니아수(27㎖)를 적가하고, 상기 반응 혼합물을 20℃에서 1시간동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 건조되도록 감압하에 증발시켜 조 결정체를 수득하고, 물로 세척한 다음, 아세톤-물(1 : 1, V/V)로 재결정하여 230-231℃의 융점을 갖는 시클로아르테닐-3,4-디히드록시신나메이트(21.1g)가 89%의 수득율로 수득된다.
비선광도
Figure kpo00067
+44.7°(C 0.19, CHCl3)
원소분석 : C39H56O4(M.W. 588.84) :
계산치(%) : C ; 79.54, H ; 9.59.
실측치(%) : C ; 79.62, H ; 9.52.
IRν, KBr(㎝-1) : 3470, 3300, 2910, 2850, 1680, 1602, 1525, 1440, 1275, 1180, 972.
PMR(CDCl3-DMSO-d6)δ: 0.20∼0.70(2H, m), 0.40∼2.40(27H, m), 0.90(6H, s), 0.94(6H, s), 1.58(3H, bs), 1.65(3H, bs), 4.30∼4.80(1H, m), 4.80∼5.30(1H, m), 6.17(1H, 1/2 ABq, 15Hz), 6.60∼7.20(2H, m), 6.99(1H, bs), 7.40(1H, 1/2 ABq, 15Hz), 8.87(1H, bs), 9.25(1H, bs).
[실시예 3]
[시클로아르테닐-3,4-디프로피오닐옥시신나메이트의 제조]
3,4-디프로피오닐옥시신남산(29.0g)에 톨루엔(26㎖) 및 염화티오닐(34㎖, 4.6당량)을 0℃에서 가한다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 20분동안 교반한다. 이어서, 생성된 혼합물을 건조되도록 감압하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔(50㎖)에 다시 용해시킨다. 0℃로 냉각시킨 혼합물에 피리딘(60㎖)에 용해시킨 시클로 아르테놀(30.0g, 0.070몰)용액을 가하고, 전체를 20℃에서 1시간동안 교반한다. 이어서, 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 생성된 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 상기 용액을 중탄산나트륨의 포화수용액으로 세척한다. 수성층을 클로로포름(3×500㎖)으로 추출한다. 혼합된 클로로포름층을 건조시키고, 건조되도록 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피(용매 : 염화메틸렌)로 정제하여 시클로아르테닐-3,4-디프로피오닐옥시신나메이트(35.7g)가 72%의 수득율로 수득된다.
[실시예 4]
[시클로아르테닐-3,4-디히드록시신나메이트의 제조]
실시예 3의 방법에 의해 제조된 시클로아르테닐-3,4-디프로피오닐옥시신나메이트(1.0g, 1.43밀리몰)에 디옥산(20㎖)을, 가하고, 0℃에서 교반한다. 상기 용액에 25% 암모니아수(2.0㎖)를 적가하고, 전체를 20℃에서 1시간동안 교반한다. 생성된 혼합물을 건조되도록 감압하에 증발시킨다. 조 결정체를 물로 세척하고, 아세톤-물(1 : 1, V/V)로 재결정하여 230∼231℃의 용점을 갖는 시클로아르테닐-3,4-디히드록시신나메이트(756㎎)가 90%의 수득율로 수득된다.
비선광도
Figure kpo00068
+44.7°(C 0.19, CHCl3)
원소분석 : C39H56O4(M.W. 588.84) :
계산치(%) : C ; 79.54, H ; 9.59.
실측치(%) : C ; 79.59, H ; 9.63.
IRν, KBr(㎝-1) : 3470, 3300, 2910, 2850, 1680, 1602, 1525, 1440, 1275, 1180, 972.
PMR(CDCl3-DMSO-d6)δ: 0.20∼0.70(2H, m), 0.40∼2.40(27H, m), 0.90(6H, s), 0.94(6H, s), 1.58(3H, bs), 1.65(3H, bs), 4.30∼4.80(1H, m), 4.80∼5.30(1H, m), 6.27(1H, 1/2 ABq, 15Hz), 6.60∼7.20(2H, m), 6.99(1H, bs), 7.40(1H, 1/2 ABq, 15Hz), 8.87(1H, bs), 9.25(1H, bs).
[실시예 5]
[시클로아르테닐-p-아세톡시신나메이트의 제조]
p-아세톡시신남산(18.1g, 0.088몰)에 톨루엔(18㎖)을 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 상기 용액에 염화티오닐(31㎖, 5당량) 및 피리딘(1.0㎖)을 적가하고, 전체를 60℃에서 15분동안 가열한다. 생성된 혼합물을 농축시킨후, 톨루엔(35㎖) 및 피리딘(50㎖)을 가하고, 전체를 0℃로 냉각시킨다. 상기 용액에 피리딘(50㎖)에 용해시킨 시클로아르테놀(25.0g, 0.059몰)용액을 적가한다. 혼합물을 40분동안 환류시키고, 건조 되도록 감압하에 증발시킨다. 생성된 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 상기 용액을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 수성층을 클로로포름(3×500㎖)으로 추출한다. 혼합된 추출물을 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 염화메틸렌-헥산, (1 : 1, V/V))로 정제하여 153∼156℃의 융점을 갖는 시클로아르테닐-p-아세톡시신나메이트(32.0g)가 89%의 수득율로 수득된다.
비선광도
Figure kpo00069
+42.6°(C 1.02, CHCl3)
원소분석 : C41H58O4(M.W. 614.87) :
계산치(%) : C ; 80.08, H ; 9.51
실측치(%) : C ; 80.13, H ; 9.42
IRν, KBr(㎝-1) : 2920, 2850, 1765, 1695, 1500, 1370, 1270, 1195, 1160.
PMR(CDCl3)δ: 0.39(1H, 1/2 ABq, 4.2Hz), 0.60(1H, 1/2 ABq, 4.2H), 0.70∼2.40(27H, m), 0.90(6H, s), 0.96(6H, s), 1.60(3H, bs), 2.30(3H, s), 4.50∼45.30(2H, m), 6.40(1H, 1/2 ABq, 15Hz), 6.90∼7.80(4H, m), 7.60(1H, 1/2 ABq, 15Hz).
[실시예 6]
[시클로아르테닐-p-히드록시신나메이트의 제조]
실시예 5의 방법에 의해 제조된 시크로아르테닐-p-아세톡시신나메이트(28.0g, 0.046몰)를 디옥산(280㎖)에 용해시킨다. 이어서, 상기 용액에 25% 암모니아수(28㎖)를 0℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 건조되도록 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 아세톤-물(1 : 1, V/V)로 재결정하여 248∼248.5℃의 융점을 갖는 시클로아르테닐-p-히드록시신나메이트(23.4g)가 90%의 수득율로 수득된다.
비선광도
Figure kpo00070
+45.9°(C 0.98, CHCl3)
IRν, KBr(㎝-1) : 3190, 2930, 2850, 1705, 1670, 1605, 1582, 1512, 1440, 1280, 1170, 830.
PMR(CDCl3-DMSO-dg)δ: 0.20∼0.80(2H, m), 0.50∼2.40(27H, m), 0.88(6H, s), 0.95(6H, s), 1.57(3H, bs), 1.64(3H, bs), 4.30∼4.80(1H, m), 4.84∼5.30(1H, m), 6.28(1H, 1/2 ABq, 15Hz), 6.60∼7.20(2H, m), 7.20∼7.60(2H, m), 7.44(1H, 1/2 ABq, 15Hz), 9.75(1H, bs).
[실시예 7]
[시클로아르테틸-0-아세톡시벤조에이트의 제조]
벤젠(95㎖)에 용해시킨 아세틸살리실산(19.0g, 0.106몰)용액에 염화 티오닐(39.0㎖, 5당량) 및 피리딘(2.0㎖)을 20℃에서 교반하며 적가한다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 건조되도록 감압하에 증발시킨다. 벤젠(100㎖)을 가하고, 전체를 0℃에서 교반한 다음, 피리딘(100㎖)에 용해시킨 시클로아르테놀(30.0g, 0.070몰)을 가하고, 전체를 50℃에서 20분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 용액을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 수성층을 염화 메틸렌(3×500㎖)으로 추출한다. 혼합된 추출물을 건조시키고, 감압하에 증발시켜 염화메틸렌을 제거한 다음, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 톨루엔-염화메틸렌, (1 : 1, V/V))로 정제하여 138∼139℃의 융점을 갖는 시클로아르테닐-0-아세톡시벤조에이트(30.9g)가 75%의 수득율로 수득된다.
비선광도
Figure kpo00071
+61.4°(C 0.99, CHCl3)
원소분석 : C39H56O4(M.W. 588.84) :
계산치(%) : C ; 79.54, H ; 9.59.
실측치(%) : C ; 79.47, H ; 9.63.
IRν, KBr(㎝-1) : 2993, 2850, 1768, 1715, 1605, 1447, 1288, 1260, 1190, 1120.
PMR(CDCl3)δ: 0.38(1H, 1/2 ABq, 4.2Hz), 0.59(1H, 1/2 ABq, 4.2Hz), 0.70∼2.30(27H, m), 0.81(6H, s), 0.97(3H, s), 1.00(3H, s), 1.60(3H, bs), 1.67(3H, bs), 2.53(3H, s), 4.50∼5.30(2H, m), 6.90∼8.20(4H, m).
[실시예 8]
[시클로아르테닐-0-히드록시벤조에이트의 제조]
디옥산(600㎖)에 용해시킨 시클로아르테닐-0-아세톡시벤조에이트(30.0g, 0.051몰)에 25% 암모니아수 60㎖을 0℃에서 교반하며 적가한다. 반응 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 교반한다. 이어서 감압하에 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 염화 메틸렌에 용해시킨 다음, 용액을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 수성층을 염화메틸렌(3×500㎖)으로 추출한다. 혼합된 추출물을 건조시키고, 건조되도록 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 염화 메틸렌-메탄올(1 : 5, V/V)로 재결정시켜 132∼133℃의 융점을 갖는 시클로아르테닐-0-히드록시벤조에이트(26.2g)가 95%의 수득율로 수득된다.
비선광도
Figure kpo00072
+72.9°(C 1.01, CHCl3)
원소분석 : C37H54O3(M.W. 546.80) :
계산치(%) : C ; 81.27, H ; 9.95
실측치(%) : C ; 81.36, H ; 9.90
IRν, KBr(㎝-1) : 3130, 2910, 2850, 1663, 1610, 1480, 1295, 1245, 1210, 1155, 1090, 965, 760.
PMR(CDCl3)δ: 0.39(1H, 1/2 ABq, 4.2Hz), 0.61(1H, 1/2 ABq, 4.2Hz), 0.60∼2.30(27H, m), 0.91(6H, s), 0.98(3H, s), 1.04(3H, s), 1.60(3H, bs), 1.68(3H, bs), 4.60∼5.30(2H, m), 6.60∼8.00(5H, m).
[실시예 9]
[시클로아르테닐-p-아세톡시벤조에이트의 제조]
벤젠(100㎖)에 용해시킨 p-아세톡시벤조산(25.4g, 0 141몰)에 염화 티오닐(52㎖, 5당량) 및 피리딘(1.0㎖)을 0℃에서 교반하며 가한다. 반응 혼합물을 55℃에서 30분 동안 교반하고, 감압하에 증발시킨 다음, 잔류물을 5℃로 냉각시킨다. 벤젠(200㎖)을 가한 후, 피리딘(200㎖)에 용해시킨 시클로아르테놀(40.0g, 0. 094몰)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 용액을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 수성층을 클로로포름(3×600㎖)으로 추출한다. 혼합된 클로로포름층을 건조시키고, 건조되도록 증발시킨다. 조 결정체를 염화메틸렌-메탄올(1.5, V/V)로 재결정하여 141∼142℃의 융점을 갖는 시클로아르테닐-p-아세톡시벤조에이트(52.5g)가 95%의 수득율로 수득된다.
비선광도
Figure kpo00073
+58.6°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C39H56O4(M.W. 588.84) :
계산치(%) : C ; 79.54, H ; 9.59
실측치(%) : C ; 79.52, H ; 9.68
IRν, KBr(㎝-1) : 2930, 2850, 1760, 1720, 1600, 1360, 1272, 1189, 1159, 1120.
PMR(CDCl3)δ: 0.40(1H, 1/2 ABq, 4.2Hz), 0.61(1H, 1/2 ABq, 4.2Hz), 0.60∼2.30(27H, m), 0.91(6H, s), 0.98(3H, s), 1.03(3H, s), 1.60(3H, bs), 1.69(3H, bs), 2.32(3H, s), 4.60∼5.30(2H, m), 6.96∼7.40(2H, m), 7.80∼8.22(2H, m).
[실시예 10]
[시클로아르테닐-p-히드록시벤조에이트의 제조]
실시예 1의 방법에 의해 제조된 시클로아르테닐-p-아세톡시벤조에이트(27.0g, 0.046몰)에 디옥산(500㎖)을 가한다. 상기 용액에 25% 암모니아수(50㎖)를 적가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 염화메틸렌-에탄올, (98 : 2, V/V))로 정제하여 180∼182℃의 융점을 갖으며 분자 에탄올을 함유하는 시클로아르테닐-p-히드록시벤조에이트가 96%의 수득율로 수득된다.
비선광도
Figure kpo00074
+66.1°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C37H54O3.C2H5OH(M.W. 592.87) :
계산치(%) : C ; 79.00, H ; 10.20
실측치(%) : C ; 79.11, H ; 10.14
IRν, KBr(㎝-1) : 3450, 3150, 2950, 2850, 1715, 1689, 1612, 1600, 1515, 1310, 1280, 1160.
PMR(CDCl3)δ: 0.39(1H, 1/2 ABq, 4.2Hz), 0.60(1H, 1/2 ABq, 4.2Hz), 0.60∼2.30(27H, m), 0.91(6H, s), 0.97(3H, s), 1.03(3H, s), 1.60(3H, bs), 1.68(3H, bs), 4.50∼5.30(2H, m), 6.60∼7.05(2H, m), 6.88(2H, 1/2 ABq, 8.1Hz), 7.11(1H, bs), 7.60∼8.20(2H, m), 7.82(2H, 1/2 ABq, 8.1Hz).
[실시예 11]
[시클로아르테닐-m-아세톡시벤조에이트의 제조]
벤젠(100㎖)에 용해시킨 m-아세톡시벤조산(25.0g, 0.139몰)에 염화티오닐(52㎖, 5당량) 및 피리딘(0.5㎖)을 0℃에서 교반하며 가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하고, 감압하에 증발시킨다. 농축물에 벤젠(200㎖)을 가하고, 용액을 0℃에서 교반한다. 상기 용액에 피리딘(200㎖)에 용해시킨 시클로아르테놀(40.0g, 0.094몰)을 적가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 감압하에 증발시켜 결정체 잔류물을 수득한다. 상기 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 이 용액을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 수성층을 클로로포름(3×500㎖)으로 추출한다. 혼합된 추출물을 건조시키고, 감압하에 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 염화메틸렌-헥산, (2 : 1, V/V))로 정제하여 122∼123℃의 융점을 갖는 시클로아르테닐-m-아세톡시벤조에이트(49.0g)가 89%의 수득율로 수득된다.
비선광도
Figure kpo00075
+60.8°(C 0.99, CHCl3)
원소분석 : C39H56O4(M.W. 588.84) :
계산치(%) : C ; 79.54, H ; 9.59
실측치(%) : C ; 79.60, H ; 9.55
IRν, KBr(㎝-1) : 2930, 2850, 1769, 1715, 1585, 1440, 1370, 1280, 1275, 1212.
PMR(CDCl3)δ: 0.39(1H, 1/2 ABq, 4.2Hz), 0.60(1H, 1/2 ABq, 4.2Hz), 0.60∼2.30(27H, m), 0.91(6H, s), 0.98(3H, s), 1.03(3H, s), 1.60(3H, bs), 1.68(3H, bs), 2.32(3H, s), 4.60∼5.30(2H, m), 7.10∼8.05(4H, m).
[실시예 12]
[시클로아르테닐-m-히드록시벤조에이트의 제조]
실시예 11의 방법에 의해 제조된 시클로아르테닐-m-아세톡시벤조에이트(27.0g, 0.036몰)에 디옥산(400㎖)을 가한다. 혼합물을 0℃에서 교반하면서, 25% 암모니아수(40㎖)를 적가한다. 이어서 반응 혼합물을 40℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 건조되도록 감압하에 증발시킨다. 이어서 잔류 결정체를 클로로포름에 용해시키고, 상기 용액을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 수성층을 클로로포름 (3×300㎖)으로 추출한다. 혼합된 추출물을 건조시키고, 감압하에 증발시킨 다음, 조 결정체를 분리하여 염화메틸렌-헥산(1 : 4, V/V)으로 재결정하여 176∼177.5℃의 융점을 갖는 시클로아르테닐-m-히드록시벤조에이트(22.7g)가 91%의 수득율로 수득된다.
비선광도
Figure kpo00076
+65.4°(C 1.01, CHCl3)
원소분석 : C37H54O3(M.W 546.80) :
계산치(%) : C ; 81.27, H ; 9.95
실측치(%) : C ; 81.21, H ; 9.99
IRν, KBr(㎝-1) : 3380, 2950, 2930, 2850, 1710, 1692, 1600, 1450, 1310, 1290, 1110, 970, 758.
PMR(CDCl3)δ: 0.38(1H, 1/2 ABq, 4.2Hz), 0.60(1H, 1/2 ABq, 4.2Hz), 0.60∼2.30(27H, m), 0.90(6H, s), 0.97(3H, s), 1.02(3H, s), 1.60(3H, bs), 1.68(3H, bs), 4.52∼5.30(2H, m), 6.90∼7.70(4H, m).
[실시예 13]
[시클로아르테닐-O-메톡시벤조에이트의 제조]
시클로아르테놀(16.0g, 0.038㎖)을 피리딘(160㎖)에 용해시킨다. 상기 용액을 0℃에서 교반하면서 0-메톡시벤조일클로라이드(7.0㎖, 1.2당량)을 적가하고, 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 반응하도록 방치한다. 이어서 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 결정체 잔류물을 클로로포름에 용해시킨 다음, 상기 용액을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 수성층을 클로로포름(3×100㎖)으로 추출한다. 혼합된 추출물을 건조시키고 건조되도록 감압하에 증발시킨다. 생성된 조 결정체를 염화 메틸렌-메탄올(1 : 6, V/V)로 재결정하여 141∼142℃의 융점을 갖는 시클로아르테닐-0-메톡시벤조에이트(18.0g)가 86%의 수득율로 수득된다.
비선광도
Figure kpo00077
+47.5°(C 1.02, CHCl3)
원소분석 : C38H56O3(M.W. 560.83) :
계산치(%) : C ; 81.38, H ; 10.07
실측치(%) : C ; 81.33, H ; 10.15
IRν, KBr(㎝-1) : 2930, 2850, 1720, 1696, 1598, 1460, 1298, 1250, 1130.
PMR(CDCl3)δ: 0.38(1H, 1/2 ABq, 4.2Hz), 0.60(1H, 1/2 ABq, 4.2Hz), 0.60∼2.30(27H, m), 0.91(3H, s), 0.96(6H, s), 1.00(3H, s), 1.60(3H, bs), 1.67(3H, bs), 3.88(3H, s), 4.50∼5.30(2H, m), 6.70∼8.00(4H, m).
[실시예 14]
[시클로아르테닐-p-메톡시벤조에이트의 제조]
피리딘(150㎖)에 용해시킨 시클로아르테놀(20.0g, 0.047몰)용액을 0℃로 냉각시키고, 상기 용액에 p-메톡시벤조의 클로라이드(9.5㎖, 1.2당량)를 적가한 다음, 전체를 50℃에서 3시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 건조되도록 감압하에 증발시킨다. 잔류 결정체를 클로로포름에 용해시키고, 상기 용액을 중탄산 나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 수성층을 클로로포름(3×200㎖)으로 추출한다. 혼합된 추출물을 건조시키고, 건조되도록 감압하에 증발시킨다. 조 결정체를 염화 메틸렌-메탄올(1 : 7, V/V)로 재결정하여 시클로아르테닐-p-메톡시벤조에이트(25.0g)가 95%의 수득율로 수득된다. 융점. 129.5∼130℃.
비선광도
Figure kpo00078
+62.9°(C 0.99, CHCl3)
원소분석 : C38H56O3(M.W. 560.83) :
계산치(%) : C ; 81.38, H ; 10.07
실측치(%) : C ; 81.31, H ; 10.15
IRν, KBr(㎝-1) : 2910, 2850, 1711, 1605, 1508, 1270, 1250, 1165, 1115, 1100.
PMR(CDCl3)δ: 0.39(1H, 1/2ABq, 4.2Hz), 0.61(1H, 1/2ABq, 4.2Hz), 0.70∼2.30(27H, m), 0.91(6H, s), 0.98(3H, s), 1.03(3H, s), 1.60(3H, bs), 1.68(3H, bs), 3.84(3H, s), 6.70∼7.05(2H, m), 7.80∼8. 12(2H, m).
[실시예 15]
[시클로아르테닐-m-메톡시벤조에이트의 제조]
벤젠(50㎖)에 용해시킨 m-메톡시벤조산(9.6g, 0.063몰)에 염화티오닐(24㎖, 5당량) 및 피리딘(0.5㎖)을 0℃에서 교반하며 가한다. 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물에 벤젠(100㎖)을 가한다. 상기 용액에 피리딘(100㎖)에 용해시킨 시클로아르테놀(18.0g, 0.042몰)을 0℃에서 적가하고, 전체를 40℃에서 1시간 동안 및 이어서 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 클로로포름에 용해하고, 상기 용액을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 수성층을 클로로포름(3×200㎖)으로 추출한다. 혼합된 추출물을 건조시키고, 감압하에 증발시킨다. 조 결정체를 염화메틸렌-메탄올(1.5,V/V)로 재결정하여 시클로아르테닐-m-메톡시벤조에이트(23.0g)가 거의 모두 정량되는 수득율로 수득된다. 융점. 127∼128℃
비선광도
Figure kpo00079
+63.7°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C38H56O3(M W. 560.83) :
계산치(%) : C ; 81.38, H ; 10.07.
실측치(%) : C ; 81.44, H ; 10.01.
IRν, KBr(㎝-1) : 2930, 2850, 1715, 1700, 1584, 1450, 1285, 1275, 1100, 1045, 755.
PMR(CDCl3)δ: 0.39(1H, 1/2ABq, 4.2Hz), 0.60(1H, 1/2ABq, 4.2Hz), 0.60∼2.30(27H, m), 0.91(6H, s), 0.98(3H, s), 1.04(3H, s), 1.60(3H, bs), 1.68(3H, bs), 3.84(3H, s). 4.60∼5.30(2H, m), 6.90∼7.80(4H, m).
[실시예 16]
[시클로아르테닐-o-니트로벤조에이트의 제조]
o-니트로벤조산(4.7g, 0.028몰)을 디옥산(50㎖)에 용해시킨다. 상기 용액에 염화티오닐(10.0㎖, 5당량) 및 디메틸포름아미드(0.2㎖)를 0℃에서 교반하며 적가한다. 전체를 50℃에서 30분 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켜 과량의 염화티오닐을 제거한다. 잔류물에 디옥산(50㎖)을 가하고, 상기 용액을 0℃에서 교반한다. 상기 용액에 피리딘(50㎖)에 용해시킨 시클로아르테놀(10.0g, 0.023몰)을 적가하고, 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시키고, 클로로포름(100㎖)에 용해시킨다. 상기 용액을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 수성층을 클로로포름(3×100㎖)으로 추출한다. 혼합된 추출물을 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름-헥산(1 : 2, V/V))로 정제하여 시클로아르테닐-o-니트로벤조에이트(13.0g)가 96%의 수득율로 수득된다. 융점. 166∼167℃.
비선광도
Figure kpo00080
+94.8°(C 1.01, CHCl3)
원소분석 : C37H53O4N(M.W. 575.80)
계산치(%) : C ; 77.17, H ; 9.28, N : 2.43.
실측치(%) : C ; 77.28, H ; 9.21, N ; 2.42
IRy, KBr(㎝-1) : 2930, 2850, 1710, 1535, 1375, 1300, 1130.
PMR(CDCl3)δ: 0.38(1H, 1/2ABq, 4.2Hz), 0.59(1H, 1/2ABq, 4.2Hz), 0.60∼2.30(27H, m), 0.89(3H, s), 0.91(3H, s), 0.94(3H, s), 0.97(3H, s), 1.60(3H, bs), 1.68(3H, bs), 4.60∼5.30(2H, m), 7.50∼8.00(4H, m).
[실시예 17]
[시클로아르테닐-o-아미노벤조에이트의 제조]
실시예 16의 방법에 의해 제조된 시클로아르테닐-o-니트로벤조에이트(20.0g,0.035몰)를 아세트산(800㎖)에 현탁시킨다. 아연 분말(20.0g)을 가하면서, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 여과하여 아연 분말을 제거하고, 여과물을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 용액을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 수성층을 클로로포름(3×500㎖)으로 추출한다. 혼합된 추출물을 건조시키고, 감압하에 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 염화메틸렌-헥산, (1 : 2,V/V))로 정제하여 시클로아르테닐-o-아미노벤조에이트(15.0g)가 80%의 수득율로 수득된다. 융점. 185∼ 186℃.
비선광도
Figure kpo00081
+77.5°(C 1.02, CHCl3)
원소분석 : C37H55O2N(M.W.545.82) :
계산치(%) : C ; 81.41, H ; 10.16, N ; 2.57.
실측치(%) : C ; 81.48, H ; 10.18, N ; 2.53.
IRν, KBr(㎝-1) : 3470, 3350, 2930, 2850, 1670, 1620, 1290, 1248, 1155, 760.
PMR(CDCl3)δ: 0.40(1H, 1/2ABq, 4.2Hz), 0.61(1H, 1/2ABq, 4.2Hz), 0.60∼2.30(27H, m), 0.91(6H, s), 0.97(3H, s), 1.03(3H, s), 1.60(3H, bs), 1.67(3H, bs), 4.60∼5.32(2H, m), 5.50(2H, bs), 6.40∼8.00(4H, m).
[실시예 18]
[시클로아르테닐-p-니트로벤조에이트의 제조]
P-니트로벤조산(2.95g, 0.018몰)에 디옥산(30㎖)을 가한다. 상기 용액에 염화티오닐(6.5㎖, 5당량) 및 디메틸포름아미드(0.3㎖)를 20℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 계속 교반한다. 이어서, 생성된 혼합물을 감압하에 증류시켜 과량리 염화티오닐을 완전히 제거한다. 생성된 산-염화물에 디옥산(25㎖)을 가하고, 상기 용액에 피리딘(25㎖)에 용해시킨 시클로아르테놀(5.0g, 0.012몰)을 0℃에서 가한다. 혼합물을 60℃에서 20분 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 잔류물을 클로로포름(50㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 수성층을 클로로포름(3×50㎖)으로 추출한다. 혼합된 추출물을 감압하에 농축 및 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 클로로포름-헥산(1 : 3, V/V))로 정제하여 시클로아르테닐-p-니트로벤조에이트(6.3g)가 93%의 수득율로 수득된다. 융점. 221∼222℃.
비선광도
Figure kpo00082
+62.3°(C 1.01, CHCl3)
원소분석 : C37H53O4N(M.W. 575.80) :
계산치(%) : C ; 77.17, H ; 9.28, N ; 2.43.
실측치(%) : C ; 77.25, H ; 9.21, N ; 2.50.
IRν, KBr(㎝-1) : 2930, 2850, 1715, 1520, 1350, 1290, 1120, 1100.
PMR(CDCl3)δ: 0.41(1H, 1/2ABq, 42Hz), 0.61(1H, 1/2ABq, 4.2Hz), 0.70∼2.40(27H, m), 0.91(3H, s), 0.98(3H, s), 1.05(3H, s), 1.60(3H, bs), 1.68(3H, bs), 4.60∼5.30(2H, m), 8.00∼8.50(4H, m).
[실시예 19]
[시클로아르테닐-p-아미노벤조에이트의 제조]
실시예 18의 방법에 의해 제조된 시클로아르테닐-p-니트로벤조에이트(5.0g, 8.70밀리몰)를 아세트산(250㎖)에 현탁시킨다. 아연 분말(10.0g)을 가하면서, 혼합물을 20∼25℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 이어서, 아연 분말을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압하에 농축시킨다. 잔류 고체를 클로로포름에 용해시키고, 상기 용액을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 수성층을 클로로포름으로 추출한다. 혼합된 추출물을 건조시키고, 증류시켜 용매를 제거한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 염화메틸렌)로 정제하여 시클로아르테닐-p-아미노벤조에이트(4.0g)가 84%의 수득율로 수득된다. 융점. 168∼169℃.
비선광도
Figure kpo00083
+62.2°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C37H55O2N(M.W. 545.82) :
계산치(%) : C ; 81.41, H ; 10.16, N ; 2.57.
실측치(%) : C ; 81.52, H ; 10.12, N ; 2,53.
IRν, KBr(㎝-1) : 3470, 3350, 2930, 2850, 1705, 1685, 1625, 1600, 1515, 1310, 1275, 1170, 1115.
PMR(CDCl3)δ: 0.36(1H, 1/2ABq, 4Hz), 0.58(1H, 1/2ABq, 4Hz), 0.70∼2.30(27H, m), 0.95(3H, s), 0.98(6H, s), 1.00(3H, s), 1.59(3H, bs), 1.66(3H, bs), 4.50(2H, bs), 4.50∼5.30(2H, m), 6.40∼6.80(2H, m), 7.60∼8.10(2H, m).
[실시예 20]
[시클로아르테닐-p-아세트아미도벤조에이트의 제조]
p-아세트아미도벤조산(5.5g, 0.031몰)에 디옥산(110㎖)을 가한다. 상기 용액에 염화티오닐(21.0㎖, 10당량) 및 피리딘(0.5㎖)을 20℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 5분 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켜 반응하지 않은 염화티오닐을 제거한다. 농축물에 벤젠(50㎖)에 용해시킨 시클로아르테놀(10.0g, 0.023몰)용액 및 디옥산(50㎖)을 가하고, 이어서 피리딘(20㎖)을 20℃에서 가한다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열한다. 이어서 감압하에 증류시켜 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 클로로포름(100㎖)에 용해시킨 다음, 용액을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 수성층을 클로로포름(5×100㎖)으로 추출한다. 혼합된 추출물을 건조시키고 감압하에 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름-에틸 아세테이트(7 : 1, V/V))로 정제하여 시클로아르테닐-p-아세트아미도벤조에이트(11.0g)가 80%의 수득율로 수득된다. 융점. 202∼204℃.
비선광도
Figure kpo00084
+59.6°(C 0.99, CHCl3)
원소분석 : C39H57O3N(M.W. 587.85) :
계산치(%) : C ; 79.68, H ; 9.77, N ; 2.38.
실측치(%) : C ; 79.59, H ; 9.82, N ; 2.34.
IRν, KBr(㎝-1) : 3310, 2930, 2850, 1705, 1680, 1598, 1520, 1310, 1285, 1260, 1180, 1135.
PMR(CDCl3)δ: 0.39(1H, 1/2ABq, 4Hz), 0.60(1H, 1/2ABq, 4Hz), 0.60∼2.30(27H, m), 0.91(6H, s), 0.98(3H, s), 1.03(3H, s), 1.60(3H, bs), 1.68(3H, bs), 2.20(3H, s), 4.50∼5.30(2H, m), 7.51(1H, bs), 7.59(2H, 1/2ABq, 8.4Hz), 7.97(2H, 1/2ABq, 8.4Hz).
[실시예 21]
[시클로아르테닐-p-아미노벤조에이트의 제조]
실시예 20의 방법에 의해 제조된 시클로아르테닐-p-아세트아미도벤조에이트(10.0g, 0.017몰)에 테트라히드로푸란(200㎖) 및 30% 염산(100㎖)을 가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 이어서 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 클로로포름(300㎖)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨수(200㎖) 및 이어서 포화 함수로 세척한다. 수성층 및 함수를 클로로포름(3×200㎖)으로 추출한다. 혼합된 추출물을 감압하에 건조 및 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 에틸 아세테이트-헥산, (1 : 4, V/V))로 정제하여 시클로아르테닐-p-아미노벤조에이트(3.2g)가 34%의 수득율로 수득된다. 융점. 168∼ 169℃
비선광도
Figure kpo00085
+62.2°
원소분석 : C37H55O2N(M.W. 545.82:
계산치(%) : C ; 81.41, H ; 10.16, N ; 2.57.
실측치(%) : C ; 81.48, H ; 10.23, N ; 2.54.
[실시예 22]
[시클로아르테닐-m-니트로벤조에이트의 제조]
시클로아르테놀(15.0g, 0.035몰)을 피리딘(150㎖)에 용해시킨다. 상기 용액에 m-니트로벤조일 클로라이드(8.5g, 1.3당량)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서 생성된 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 염화메틸렌(100㎖)에 용해시킨다. 용액을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 수성층을 염화메틸렌(3×100㎖)으로 추출한다. 혼합된 추출물을 감압하에 건조 및 농축시킨다. 농축물을 염화메틸렌(50㎖)에 용해시키고, 메탄올(100㎖)을 가하여 결정체를 분리하여 시클로아르테닐-m-니트로벤조에이트(19.5g)가 96%의 수득율로 수득된다. 융점. 162.5∼163.5℃.
비선광도
Figure kpo00086
+60.8°(C 0.99, CHCl3)
원소분석 : C37H53O4N(M.W. 575.80) :
계산치(%) : C ; 77.17, H ; 9.28, N ; 2.43.
실측치(%) : C ; 77.10, H ; 9.23, N ; 2.37.
IRν, KBr(㎝-1) : 2920, 2850, 1712, 1532, 1350, 1290, 1145, 980, 715.
PMR(CDCl3)δ: 0.42(1H, 1/2ABq, 4.2Hz), 0.64(1H, 1/2ABq, 4.2Hz), 0.60∼2.40(27H, m), 0.92(6H, s), 0.98(3H, s), 1.07(3H, s), 1.60(3H, bs), 1.67(3H, bs), 4.60∼5.30(2H, m), 7.50∼8.50(4H, m).
[실시예 23]
[시클로아르테닐-m-아미노벤조에이트의 제조]
실시예 22의 방법에 의해 제조된 시클로아르테닐-m-니트로벤조에이트(15.0g, 0.026몰)를 아세트산(750㎖)에 현탁시킨다. 아연 분말(30.0g)을 가하면서, 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 교반된 아연 분말을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 용액을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 수성층을 클로로포름(5×300㎖)으로 추출한다. 혼합된 추출물을 감압하에 건조 및 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름)로 정제하여 시클로아르테닐-m-아미노벤조에이트(12.6g)가 89%의 수득율로 수득된다. 융점. 172.5∼173.5℃.
비선광도
Figure kpo00087
+62.6°(C 0.99, CHCl3)
원소분석 : C37H55O2N(M.W. 545.82) :
계산치(%) : C ; 81.41, H ; 10.16, N ; 2.57.
실측치(%) : C ; 81.53, H ; 10.11, N ; 2.53.
IRν, KBr(㎝-1) : 3450, 3350, 2900, 2850, 1700, 1627, 1460, 1287, 1240, 1100, 975, 755.
PMR(CDCl3)δ: 0.40(1H, 1/2ABq, 4.2Hz), 0.61(1H, 1/2ABq, 4.2H2), 0.60∼2.30(27H, m), 0.91(6H, s), 0.98(3H, s), 1.03(3H, s), 1.61(3H, bs), 1.68(3H, bs), 3.70(2H, bs), 4.60∼5.30(2H, m), 6.70∼7. 50(4H, m).
[실시예 24]
[시클로아르테닐 니코티네이트의 제조]
니코틴산(8.7g, 0.071몰)에 톨루엔(10㎖) 및 염화티오닐(50㎖, 10당량)을 0℃에서 가하고, 전체를 60℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 시클로아르테놀(20.0g, 0.047몰), 피리딘(100㎖) 및 톨루엔(50㎖)을 0℃에서 가한 다음, 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 감압하에 증류시켜 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 염화메틸렌에 용해시킨 다음, 상기 용액을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 수성층을 염화메틸렌(3×300㎖)으로 추출한다. 혼합된 추출물을 감압하에 농축시키고, 조 결정체를 염화메틸렌-메탄올(1 : 4, V/V)로 재결정하여 시클로아르테닐-니코티네이트(24.4g)가 98%의 수득율로 수득된다. 융점. 170.5∼171℃.
비선광도
Figure kpo00088
+67.8°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C36H53O2N(M.W. 531.79) :
계산치(%) : C; 81.30, H; 10.05, N; 2.63.
실측치(%) : C; 81 22, H; 10.09, N; 2.57.
IRν, KBr(㎝-1) : 2920, 2850, 1718, 1590, 1282, 1122, 965, 740.
PMR(CDCl3)δ: 0.40(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.62(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.60∼2.40(27H, m), 0.91(6H, s), 0.98(3H, s), 1.04(3H, s), 1.60(3H, bs), 1.67(3H, bs), 4.50∼5.30(2H, m), 7.20∼9.30(4H, m).
[실시예 25]
[시클로아르테닐 리놀레이트의 제조]
벤젠(61㎖)을 리놀산(23.0g, 0.082몰)에 가하고, 상기 용액을 0℃에서 교반한다. 염화티오닐(61㎖, 10당량)을 적가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서 생성된 혼합물을 감압하에 농축시키고, 벤젠(125㎖)을 0℃에서 교반하며 가한다. 피리딘(125㎖)에 용해시킨 시클로아르테놀(25.0g, 0.059㎖)을 가하고, 전체를 40℃에서 10분 동안 교반한다. 이어서 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 생성된 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 상기 용액을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한 다음, 수성층을 염화 메틸렌(3×500㎖)으로 추출한다. 혼합된 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 생성된 유성물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 염화메틸렌-헥산(1 : 1, V/V))로 정제하여 시클로 아르테닐 리놀레이트(36.1g)가 90%의 수득율로 수득된다. 융점(유성 물질).
비선광도
Figure kpo00089
+39.3°
원소분석 : C48H80O4(M.W. 689.12) :
계산치(%) : C; 83.65, H; 11.70.
실측치(%) : C; 83.52, H; 11.83.
IRν, KBr(㎝-1) : 2910, 2850, 1730, 1460, 1373, 1170, 980.
PMR(CDCl3)δ: 0.33(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.56(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.60∼2.50(52H, m), 0.84(3H, s), 0.87(6H, s), 0.96(3H, s), 1.60(3H, bs), 1.67(3H, bs), 2.76(2H, bt, 5, 0㎐), 4.40∼4.80(1H, m), 4.90∼5.64(5H, m).
[실시예 26]
[시클로아르테닐-3,4-디아세톡시 벤조에이트의 제조]
3,4-디아세톡시벤조산(20.9g, 0.088몰)에 톨루엔(50㎖)을 가하고 0℃에서 교반한다. 3,4-디아세톡시벤조산(20.9g, 0.088몰)에 염화티오닐(33㎖, 5당량)을 적가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 10분 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 농축물에 톨루엔(125㎖)을 0℃에서 가한다. 피리딘(60㎖)에 용해시킨 시클로아르테놀(25.0g, 0.059몰)을 가하고, 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 생성된 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 상기 용액을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 수성층을 염화메틸렌(3×400㎖)으로 추출한다. 혼합된 추출물을 건조시키고, 건조되도록 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(1 : 5, V/V)로 재결정하여 시클로아르테닐-3,4-디아세톡시벤조에이트(33.8g)가 89%의 수득율로 수득된다. 융점. 148∼148.5℃
비선광도
Figure kpo00090
+53.3°(C 0.99, CHCl3)
원소분석 : C41H58O6(M.W. 646.87) :
계산치(%) : C; 76.12, H; 9.04.
실측치(%) : C; 76.01, H; 9.17.
IRν, KBr(㎝-1) : 2910, 2850, 1775, 1710, 1610, 1498, 1420, 1370, 1280, 1195, 1160.
PMR(CDCl3)δ: 0.39(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.61(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.70∼2.40(27H, m), 0.90(6H, s), 0.97(3H, s), 1.02(3H, s), 1.60(3H, s), 1.68(3H, bs), 2.29(6H, s), 4.60∼5.30(2H, m), 7.10∼7.50(2H, m), 7.78∼8.20(3H, m).
[실시예 27]
[시클로아르테닐-3,4-디히드록시벤조에이트의 제조]
실시예 26의 방법에 의해 제조된 시클로아르테닐-3,4-디아세톡시벤조에이트(23.0g, 0.036몰)에 디옥산(460㎖)을 가하고, 이 용액을 0℃로 냉각시킨다. 25% 암모니아수(46㎖)를 적가한 후, 혼합물을 20℃에서 30분 동안 이어서 40℃에서 15분 동안 교반하여 반응을 완결시킨다. 이어서 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 생성된 잔류물을 클로로포름-헥산(1 : 6, V/V)으로 재결정하여 시클로아르테닐-3,4-디히드록시벤조에이트(18.6g)가 93%의 수득율로 수득된다. 융점. 199∼199.5℃.
비선광도
Figure kpo00091
+63.7°(C 0.97, CHCl3)
원소분석 : C37H54O4(M .W. 562.80) :
계산치(%) : C; 78.96, H; 9.67.
실측치(%) : C; 78.82, H; 9.63.
IRν, KBr(㎝-1) : 3470, 3330, 2900, 2850, 1705, 1679, 1605, 1525, 1435, 1280, 1230, 1098, 975.
PMR(CDCl3)δ: 0.38(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.50(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.50∼2.40(27H, m), 0.88(6H, s), 0.96(3H, s), 1.00(3H, s), 1.60(3H, bs), 1.67(3H, bs), 4.50∼5.30(2H, m), 5.80∼6.80(1H, bs), 6.79∼7.90(3H, m).
[실시예 28]
[시클로아르테닐-4-아세톡시-3-메톡시벤조에이트의 제조]
4-아세톡시-3-메톡시벤조산(13.0g, 0.062몰)에 톨루엔(26㎖) 및 염화티오닐(23㎖)을 가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 20분 동안 교반한다. 이어서 생성된 혼합물을 건조되도록 감압하에 농축시킨다. 잔류물에 피리딘(25㎖) 및 톨루엔(25㎖)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 교반한다. 피리딘(25㎖)에 용해시킨 시클로아르테놀(20.0g, 0.047몰)을 적가하고, 혼합물을 교반하며 60℃에서 1.5시간 동안, 80℃에서 1시간 동안 및 이어서 100℃에서 2시간 동안 가열하여 반응을 완결시킨다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 클로로포름(300㎖)에 용해시킨다. 상기 용액을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 수성층을 클로로포름(3×300㎖)으로 추출한다. 혼합된 추출물을 감압하에 건조 및 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 :에틸아세테이트-헥산(1 : 8, V/V))로 정제하여 시클로아르테닐-4-아세톡시 3-메톡시벤조에이트(26.0g)가 90%의 수득율로 수득된다. 융점. 157∼158℃
비선광도
Figure kpo00092
+58.9°(C 0.99, CHCl3)
원소분석 : C40H58O5(M.W. 618.86) :
계산치 : C; 77.63, H; 9.45.
실측치 : C; 77.75, H; 9.40.
IRν, KBr(㎝-1) : 2920, 2850, 1770, 1710, 1600, 1500, 1410, 1280, 1210, 1195, 1170, 1100, 1030.
PMR(CDCl3)δ: 0.39(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.60(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.60∼2.40(27H, m), 0.89(6H, s), 0.96(3H, s), 1.02(3H, s), 1.60(3H, bs), 1.68(3H, bs), 2.32(3H, s), 3.86(3H, s), 4.60∼5.30(2H, m), 6.80∼7.90(3H, m).
[실시예 29]
[시클로아르테닐-4-히드록시-3-메톡시벤조에이트의 제조]
실시예 28의 방법에 의해 제조된 시클로아르테닐-4-아세톡시-3-메톡시벤조에이트(24.0g, 0.039몰)에 디옥산(480㎖)을 가한다. 25% 암모니아수(48㎖)를 0℃에서 적가하고, 전체를 35℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 생성된 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 클로로포름(200㎖)에 용해시킨 다음, 상기 용액을 중탄산트륨의 포화수용액으로 세척한다.
수성층을 클로로포름(3×200㎖)으로 추출한다. 혼합된 추출물을 건조 및 농축시키고, 에탄올을 가하여 결정화하여 분자 에탄올을 함유한 시클로아르테닐-4-히드록시-3-메톡시벤조에이트(21.0g)가 87%의 수득율로 수득된다.
융점 132∼133℃
비선광도
Figure kpo00093
+61.3°(C 1.00, CH3Cl)
원소분석 C38H56O4·C2H5OH(M.W. 622.90) :
계산치 : C; 77 12, H; 10.03.
실측치 : C; 77.21, H; 10.12.
IRν, KBr(㎝-1) : 3380, 2920, 2850, 1705, 1683, 1607, 1590, 1510, 1280, 1225.
PMR(CDCl3)δ: 0.39(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.60(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.70∼2.40(27H, m), 0.91(6H, s), 0.97(3H, s), 1.03(3H, s), 1.60(3H, bs), 1.68(3H, bs), 3.93(3H, s), 4.60∼5.30(2H, m), 6.08(1H, bs), 6.78∼7.80(3H, m).
[실시예 30]
[시클로브라닐-3,4-디아세톡시신나메이트의 제조]
3,4-디아세틸카페산(21.44g, 0.081몰)을 톨루엔(100㎖)에 현탁시킨 현탁액에 염화티오닐(30㎖)을 가한다. 혼합물을 60℃에서 3시간동안 교반한다. 생성된 혼합물을 감압하에 중류시켜 용매를 제거한다. 톨루엔(150㎖) 및 피리딘(30㎖)의 혼합물에 잔류물을 현탁시킨다. 시클로브라놀(25g, 0.0567몰)을 현탁액에 가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반한다. 이어서 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 클로로포름(300㎖)으로 추출한다. 추출물을 세척, 건조 및 증발시켜 클로로포름을 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 :톨루엔)로 정제하여 시클로브라닐-3,4-디아세톡시신나메이트(23.7g)가 61%의 수득율로 수득된다. 융점 174-175℃
비선광도
Figure kpo00094
+37.0°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C44H62O6(M.W. 686.94) :
계산치 : C; 76.93, H; 9.10.
실측치 : C; 76.87, H; 9.15.
IRν, KBr(㎝-1) : 3400, 2850, 1775, 1705, 1200, 1170.
PMR(CDCl3)δ: 0.36(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.62(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.70∼2.50(27H, m), 0.88(6H, s), 0.96(6H, s), 1.62(9H, s), 1.28(3H, s), 4.50∼4.88(1H, m), 6.39(1H, 1/2ABq, 15.6㎐), 7.08∼7.43(3H, m), 7.62(1H, 1/2ABq, 15.6㎐).
[실시예 31]
[시클로브라닐-3,4-디프로피오닐옥시신나메이트의 제조]
3,4-디프로피오닐카페산(35.07g, 0.12몰)을 톨루엔(150㎖)에 현탁시킨 현탁액에 염화티오닐(17.43㎖, 2당량)을 가하고, 반응혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반한다. 생성된 혼합물을 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 톨루엔(240㎖) 및 피리딘(50㎕)의 혼합물에 잔류물을 현탁시킨다. 현탁액에 시클로브라놀(40g, 0.0908몰)을 가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반한다. 이어서 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 클로로포름(300㎖)으로 추출한다. 추출물을 건조 및 증발시켜 클로로포름을 제거한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 톨루엔)로 정제하여 시클로브라닐-3,4-디프로피오닐옥시신나메이트(41.9g)가 64%의 수득율로 수득된다.
융점 163∼165℃
비선광도
Figure kpo00095
+34.7°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C46H66O6(M.W. 714.99) :
계산치 : C; 77.27, H; 9.30.
실측치 : C; 77.34, H; 9.23.
IRν, KBr(㎝-1) : 2920, 2850, 1770, 1710, 1250, 1170.
PMR(CDCl3)δ: 0.36(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.62(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.70∼2.20(27H, m), 0.90(6H, s), 0.96(6H, s), 1.25(6H, t, 7.2㎐), 1.62(9H, s), 2.57(4H, q, 7.2㎐), 4.50∼4.88(1H, m), 6.36(1H, 1/2ABq, 15.6㎐), 7.05(3H, m), 7.60(1H, 1/2ABq, 15.6㎐).
[실시예 32]
[시클로브라닐-3,4-디히드록시신나메이트의 제조]
실시예 31의 방법에 의해 제조된 시클로브라닐-3,4-디프로피오닐옥시신나메이트(35g, 0.049몰)을 디옥산(600㎖)에 용해시킨다. 상기 용액에 25% 암모니아수(70㎖)를 가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간동안 교반한다. 이어서 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 조 결정체를 아세톤-물(4 : 1, V/V)로 재결정하여 시클로브라닐-3,4-디히드록시신나메이트(22.3g)가 72%의 수득율로 수득된다. 융점 246∼247.5℃
비선광도
Figure kpo00096
+33.6°(C 1.10, CHCl3)
원소분석 C40H58O4(M.W. 602.86) :
계산치 : C; 79.69, H; 9.70.
실측치 : C; 79.62, H; 9.68.
IRν, KBr(㎝-1) : 3400, 2920, 2850, 1680, 1600, 1520, 1440, 1275, 1180, 970
PMR(CDCl3)δ: 0.36(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.59(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.69∼2.20(27H, m), 0.85(3H, s), 0.90(3H, s), 0.96(6H, s), 1.60(9H, s), 4.36∼4.80(1H, m), 6.16(1H, 1/2ABq, 15.6㎐), 6.60∼7.16(5H, m), 7.74(1H, 1/2ABq, 15.6㎐).
[실시예 33]
[시클로브라닐-3,4-디히드록시신나메이트의 제조]
시클로브라닐-3,4-디프로피오닐옥시신나메이트 대신에 시클로브라닐-3,4-디아세톡시신나메이트(35g, 0.051몰)를 사용하여 실시예 32의 방법을 수행하여 표제화합물이 제조된 수득량은 22.1g(64%)이고 융점은 246∼247℃이다.
비선광도
Figure kpo00097
+33.6∴(C 0.11, CHCl3)
원소분석 C40H58O4(M.W. 602.86) :
계산치 : C , 79.69, H; 9.70.
실측치 : C; 77.78, H; 9.62.
[실시예 34]
[시클로브라닐-p-아세톡시신나메이트의 제조]
톨루엔(100㎖)에 현탁시킨 P-아세틸쿠마fm산(18.2g, 0.0885몰) 및 염화티오닐(12.82㎖, 2당랑)을 60℃에서 2시간동안 교반하며 가열한다. 생성된 혼합물을 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 톨루엔(150㎖) 및 피리딘(30㎖)의 혼합물에 잔류물을 용해시키고, 상기 혼합물에 시클로브라놀(30g, 0.068몰)을 가한다. 전체를 60℃에서 2시간동안 교반하며 가열한다.
이어서 감압하에 증류시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 클로로포름(250㎖)으로 추출한다. 추출물을 건조 및 증발시켜 클로로포름을 제거한다. 잔류물을 실리카켈 컬럼 크로마토그래피(용매 : 톨루엔)로 정제하여 시클로브라닐-p-아세톡시신나메이트(32.1g)가 75%의 수득율로 수득된다. 융점 164∼165℃
비선광도
Figure kpo00098
+40.8°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C42H60O4(M.W. 628.90) :
계측치 : C; 80.21, H; 9.62.
실측치 : C; 80.14, H; 9.67.
IRν, KBr(㎝-1) : 2920, 2850, 1765, 1700, 1630, 1370, 1200, 1165.
PMR(CDCl3)δ: 0.35(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.60(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.70∼2.40(27H, m), 0.90(6H, s), 0.98(6H, s), 1.62(9H, s), 2.28(3H, s), 4.50∼4.88(1H, m), 6.37(1H, 1/2ABq, 15.6㎐), 6.90∼7.20(2H, m), 7.35∼7.64(2H, m), 7.62(1H, 1/2ABq, 15.6㎐).
[실시예 35]
[시클로브라닐-p-히드록신나메이트의 제조]
실시예 34의 방법에 의해 제조된 시클로브라닐-p-아세톡시신나메이트(27g, 0.043몰)를 테트라히드로푸란(400㎖)에 용해시키고, 25% 암모니아수(50㎖)와 함께 40℃에서 2시간동안 교반하며 가열한다. 생성된 혼합물을 건조되도록 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 분리된 결정체를 아세톤-물(5 : 1, V/V)로 재결정하여 시클로브라닐-p-히드록시신나메이트(22.2g)가 88%의 수득율로 수득된다. 융점 243∼244℃
비선광도
Figure kpo00099
+41.3°(C 1.09, CHCl3)
원소분석 C40H58O3(M.W. 586.86) :
계산치 : C; 81.86, H; 9.96.
실측치 : C; 81.77, H; 9.99.
IRν, KBr(㎝-1) : 3370, 2920, 2850, 1670, 1650, 1585, 1510, 1280, 1170, 830.
PMR(CDCl3)δ: 0.37(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.62(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.68∼2.15(27H, m), 0.88(3H, s), 0.90(3H, s), 0.97(6H, s), 1.59(9H, s), 4.39∼4.78(1H, m), 6.11(1H, 1/2ABq, 15.6㎐), 6.55∼6.83(2H, m), 7.10-7.41(3H, m), 7.42(1H, 1/2ABq, 15.6㎐).
[실시예 36]
[시클로브라닐-4-아세톡시-3-메톡시벤조에이트의 제조]
톨루엔(100㎖)에 용해시킨 4-아세틸바닐산(18.60g, 0.0885몰) 및 염화티오닐(12.86㎖, 2당량)을 가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반한다. 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 톨루엔(150㎖) 및 피리딘(30㎖)의 혼합물에 잔류물을 용해시킨다. 상기 용액에 시클로브라놀(30g, 0.968몰)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반한다. 이어서 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름(300㎖)으로 추출한다. 추출물을 진공중에서 건조 및 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 에틸 아세테이트-헥산, (1 : 6, V/V))로 정제하여 시클로브라닐-4-아세톡시-3-메톡시벤조에이트 에스테르(33.38g)가 77% 의 수득율로 수득된다. 융점 177∼178℃
비선광도
Figure kpo00100
+54.1°(C 1.02, CHCl3)
원소분석 C41H60O5(M.W. 632.89) :
계산치 : C; 77.80, H; 9.56.
실측치 : C; 77.71, H; 9.64.
IRν, KBr(㎝-1) : 2920, 2850, 1770, 1710, 1285, 1190, 1170.
PMR(CDCl3)δ: 0.38(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.63(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.70∼2.40(27H, m), 0.92(6H, s), 0.98(3H, s), 1.04(3H, s), 1.62(9H, s), 2.32(3H, s), 3.88(3H, s), 4.60∼5.00(1H, m), 6.92∼7.20(1H, m), 7.51∼7.80(2H, m).
[실시예 37]
[시클로브라닐-4-히드록시-3-메톡시벤조에이트의 제조]
실시예 36의 방법에 의해 제조된 시클로브라닐-4-아세톡시-3-메톡시벤조에이트(30g, 0.0474몰)를 테트라히드로푸란(300㎖)에 용해시키고, 상기 용액에 25% 암모니아수(60㎖)를 가한다. 상기 혼합물을 50℃에서 2시간동안 교반하고, 생성된 혼합물을 건조되도록 감압하에 증발시킨다. 잔류 결정체를 아세톤-물(5 : 1, V/V)로 재결정하여 시클로브라닐-4-히드록시-3-메톡시벤조에이트(23.1g)가 82%의 수득율로 수득된다. 융점 191∼193℃
비선광도
Figure kpo00101
+55.8°(C 1.02, CHCl3)
원소분석 C39H58O4(M.W. 590.85) :
계산치 : C; 79.27, H; 9.89.
실측치 : C; 79.35, H; 9.80.
IRν, KBr(㎝-1) : 3400, 2920, 2850, 1700, 1590, 1510, 1275, 1220.
PMR(CDCl3)δ: 0.38(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.64(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.70∼2.2(27H, m), 0.92(6H, s), 1.0(3H, s), 1.05(3H, s), 1.64(9H, s), 3.95(3H, s), 4.6∼5.0(1H, m), 6.06(1H, bs), 6.74∼7.04(1H, m) , 7.44∼7.77(2H, s).
[실시예 38]
[시클로브라닐-3,4-디아세톡시벤조에이트의 제조]
톨루엔(100㎖)에 현탁시킨 디아세틸프로토카테쿠산(21.08g, 0.0885몰)에 염화티오닐(12.86㎖, 2당량)을 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반한다. 이어서 생성된 혼합물을 감압하에 증발시킨다. 톨루엔(150㎖) 및 피리딘(30㎖)의 혼합물에 잔류물을 현탁시키고, 현탁액에 시클로브라놀(30g, 0.068몰)을 가한다. 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반한다.
이어서 상기 용액을 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름(300㎖)으로 추출한다. 추출물을 진공중에서 건조 및 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 톨루엔)로 정제하여 시클로브라닐-3,4-디아세톡시벤조에이트(24.2g)가 54%의 수득율로 수득된다. 융점 165∼166℃
비선광도
Figure kpo00102
+51.3°(C 1.01, CHCl3)
원소분석 C42H60O4(M.W. 660.90) :
계산치 : C; 76.32, H; 9.15.
실측치 : C; 76.45, H; 9.10.
IRν, KBr(㎝-1) : 2920, 2850, 1770, 1715, 1280, 1195, 1160.
PMR(CDCl3)δ: 0.36(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.62(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.70∼2.40(27H, m), 0.90(6H, s), 0.96(3H, s), 1.00(3H, s), 1.60(9H, s), 2.26(6H, s), 4.60∼4.98(1H, m), 7.08∼7.40(1H, m), 7.73∼8.06(2H, m).
[실시예 39]
[시클로브라닐-3,4-디히드록시벤조에이트의 제조]
실시예 38의 방법에 의해 제조된 시클로브라닐-3,4-디아세톡시벤조에이트(24.0g, 0.0363몰)를 디옥산(480㎖)에 용해시키고, 상기 용액에 25% 암모니아수(48㎖)를 가한다. 혼합물을 40℃에서 1시간동안 교반하고, 이어서 생성된 혼합물을 건조되도록 감압하에 증발시킨다. 잔류 결정체를 에탄올로 재결정하여 시클로브라닐-3,4-디히드록시벤조에이트(17.5g)가 84%의 수득율로 수득된다. 융점 215∼216℃
비선광도
Figure kpo00103
+59.4°(C 0.98, CHCl3)
원소분석 C38H56O4(M.W. 576.83) :
계산치 : C; 79.12, H; 9.79.
실측치 : C; 79.03, H; 9.87.
IRν, KBr(㎝-1) : 3350, 2920, 2850, 1680, 1605, 1440, 1280, 1230, 1100, 975.
PMR(CDCl3)δ: 0.38(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.61(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.70∼2.20(27H, m), 0.90(6H, s), 0.98(3H, s), 1.02(3H, s), 1.62(9H, s), 2.72∼3.20(2H, bs), 4.60∼4.90(1H, m), 6.70∼6.96(1H, m), 7.40∼7.64(2H, m).
[실시예 40]
[시클로브라닐--아세톡시벤조에이트의 제조]
톨루엔(100㎖)에 현탁시킨 아세틸살리실산(15.94g, 0.088몰) 및 염화티오닐(40㎖, 6.3당량)을 가하고, 이 혼합물을 80℃에서 3시간동안 교반한다. 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 톨루엔(180㎖) 및 피리딘(40㎖)의 혼합물에 잔류물을 용해시킨 다음, 시클로브라놀(30g, 0.068몰)을 가한다. 상기 혼합물을 60℃에서 2시간동안 계속 교반하고, 이어서 생성된 혼합물을 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름(300㎖) 으로 추출하고, 추출물을 3% 중탄산나트륨 수, 물 및 포화함수로 세척한다. 추출물을 진공중에서 건조 및 농축시키고, 잔류물을 실리카켈 컬럼 크로마토그래피(용매 : 헥산-톨루엔, (1 : 1, V/V))로 정제하여 시클로브라닐--아세톡시벤조에이트(29.6g)가 72%의 수득율로 수득된다. 융점 165∼166℃
비선광도
Figure kpo00104
+58.4°(C 1.01, CHCl3)
원소분석 C40H58O4(M.W 602.86) :
계산치 : C; 79.69, H; 9.70.
실측치 : C; 79.64, H; 9.78.
IRν, KBr(㎝-1) : 2920, 2850, 1770, 1720, 1260, 1190, 1080.
PMR(CDCl3)δ: 0.36(1H, 1/2ABq, 4.BHs), 0.60(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.70∼2.40(27H, m), 0.89(6H, s), 0.96(3H, s), 1.00(3H, s), 1.62(9H, s), 2.33(3H, s), 4.60-4.95(1H, m), 6.88∼7 68(3H, m), 7.82∼8.10(1H, m).
[실시예 41]
[시클로브라닐--히드록시벤조에이트의 제조]
실시예 40의 방법에 의해 제조된 시클로브라닐--아세톡시벤조에이트(24g, 0.0398몰)를 디옥산(400㎖)에 용해시키고, 이 용액에 25% 암모니아수(60㎖)를 적가한다. 혼합물을 50℃에서 2시간동안 교반하고, 건조되도록 감압하에 증발시킨다. 잔류 결정체를 아세톤-물(1 : 1, V/V)로 재결정하여 시클로브라닐--히드록시벤조에이트 에스테르(20.2g)가 90%의 수득율로 수득된다. 융점 200-201℃
비선광도
Figure kpo00105
+69.3°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C38H56O3(M.W. 560.83) :
계산치 : C; 81.38, H; 10.07.
실측치 : C; 81.29. H; 10.02.
IRν, KBr(㎝-1) : 3120, 2920, 2850, 1670, 1615, 1300, 1250, 1220, 1165, 1095.
PMR(CDCl3)δ: 0.37(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.62(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.7∼2.20(27H, m), 1.05(3H, s), 0.90(6H, s), 0.97(3H, s), 1.60(9H, s), 4.60∼5.00(1H, m), 6.67∼7.93(4H, s), 10.92(1H, s).
[실시예 42]
[시클로브라닐-p-니트로벤조에이트의 제조]
디옥산(20㎖)에 용해시킨 p-니트로벤조산(1g, 0.006몰)에 염화티오닐(3㎖, 7당량)을 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반한다. 생성된 혼합물을 감압하에 증류시키고, 생성된 잔류물에 디옥산(20㎖) 및 피리딘(3㎖)을 가한다. 상기 용액에 시클로브라놀(2g, 0.0045몰)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하여 반응을 완결시킨다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름(30㎖)으로 추출한다.
추출물을 3% 탄산나트륨 수, 물 및 포화함수로 연속적으로 세척하고, 건조시킨 후, 건조되도록 감압하에 증발시킨다. 조 결정체를 에탄올(50㎖)로 세척하고, 에틸아세테이트로 재결정하여 시클로브라놀-p-니트로벤조에이트(2.28g)가 90% 수득율로 수득된다. 융점 : 244∼245℃
비선광도
Figure kpo00106
+60.1°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C38H55O4N(M.W. 589.83) :
계측치 : C; 77.37, H; 9.40, N; 2.37.
실측치 : C; 77.45, H; 9.33, N; 2.42.
IRν, KBr(㎝-1) : 2920, 2850, 1715, 1525, 1350, 1290, 1120, 1100, 720.
PMR(CDCl3)δ: 0.39(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.64(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.72∼2.20(27H, m), 0.92(6H, s), 0.98(3H, s), 1.06(3H, s), 1.62(9H, s), 4.59∼5.02(1H, m), 8.00∼8.43(4H, m).
[실시예 43]
[시클로브아닐-p-아미노벤조에이트의 제조]
실시예 42의 방법에 의해 제조된 시클로브라닐-p-니트로벤조에이트(2g, 0.0034몰)를 아세트산(80㎖)에 현탁시키고, 아연분말(2g, 9당량)을 가한다. 상기 혼합물을 4시간동안 환류시키고, 이어서 냉각시킨 후, 여과하여 아연분말을 분리한다. 여과물을 감압하에 증발시키고, 클로로포름(50㎖)으로 추출한다. 추출물을 진공중에서 건조 및 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름)로 정제한다. 수득된 결정체를 에탄올로 재결정하여 시클로브라닐-p-아미노벤조산 에스테르(1.37g)가 72%의 수득율로 수득된다. 융점 190∼191℃
비선광도
Figure kpo00107
+58.4°(C 1.01, CHCl3)
원소분석 C38H57O2N(M.W. 559.84) :
계측치 : C; 81.52, H; 10.26, N; 2.50.
실측치 : C; 81.49, H; 10.21, N; 2.57.
IRν, KBr(㎝-1) : 3450, 3350, 2920, 2850, 1685, 1620, 1600, 1510, 1275, 1170, 1110.
PMR(CDCl3)δ: 0.37(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.61(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.12∼2.30(27H, m), 0.89(6H, s), 0.96(3H, s), 1.00(3H, s), 1.60(9H, s), 3.60∼4.40(2H, b), 4.50∼4.90(1H, m), 6.44∼6.76(2H, m), 7.64∼8.00(2H, m).
[실시예 44]
[시클로브라닐-p-아세트아미도벤조에이트의 제조]
디옥산(150㎖)에 용해시킨 p-아세트아미도벤조산(15.85g, 0.085몰)에 염화티오닐(25.7㎖, 4당량)을 가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반한다. 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 디옥산(150㎖) 및 피리딘(50㎖)을 잔류물에 가한다. 상기 용액에 시클로브라놀(30g, 0.068몰)을 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트(300㎖)를 가한다. 분리된 조 결정체를 여과하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름)로 정제한다. 생성된 결정체를 에탄올로 다시 재결정하여 시클로브라닐-p-아세트아미도벤조에이트(32g)가 78%의 수득율로 수득된다.
융점 197∼ 198℃
비선광도
Figure kpo00108
+54.7°(C 1.01, CHCl3)
원소분석 C40H59O3N(M.W. 601.88) :
계산치(%) : C; 79.82, H; 9.88, N; 2.33
실측치(%) : C; 79.75, H; 9.83, N; 2.41
IRν, KBr(㎝-1) : 3420, 2920, 2850, 1710, 1690, 1680, 1600, 1535, 1280, 1175
PMR(CDOD-CDCl3)δ: 0.38(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.62(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.70∼2.28(27H, m), 0.90(6H, s), 0.98(3H, s), 1.04(3H, s), 1.62(9H, s), 2.16(3H, s), 4.50∼4.96(1H, m), 7.37(1H, b), 7.44∼8.12(4H, m).
[실시예 45]
[시클로브라닐-p-아미노벤조에이트의 제조]
실시예 44의 방법에 의해 제조된 시클로브라닐-p-아세트아미도벤조에이트(32g, 0.053몰)를 테트라히드로푸란(300㎖)에 용해시키고, 진한 염산(60㎖)을 가한 다음, 70℃에서 2시간동안 교반한다. 이어서 혼합물을 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름(400㎖)으로 추출하고, 이어서 추출물을 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 톨루엔-헥산-에틸 아세테이트(5 : 3 : 1, V/V))로 2번 정제하여 시클로브라닐-p-아미노벤조에이트(17g)가 57%의 수득율로 수득된다.
융점 190∼ 191℃
비선광도
Figure kpo00109
+58.4°(C 1.01, CHCl3)
원소분석 C38H57O2N(M.W. 559.84) :
계산치(%) : C; 81.52, H; 10.26, N; 2.50
실측치(%) : C; 81.57, H; 10.34, N; 2.44
[실시예 46]
[시클로브라닐--니트로벤조에이트의 제조]
디옥산(200㎖)에 용해시킨 o-니트로벤조산(12.32g, 0.074몰)에 염화티오닐(30㎖, 5.6당량)을 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 건조되도록 감압하에 증발시킨다. 디옥산(150㎖) 및 피리딘(50㎖)의 혼합물에 생성된 잔류물을 용해시킨다. 상기 용액에 시클로브라놀(25g, 0.0567몰)을 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 건조되도록 감압하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름(300㎖)으로 추출한다. 상기 추출물을 3% 탄산나트륨 수, 물 및 포화함수로 연속적으로 세척하고, 건조시킨 다음, 건조되도록 감압하에 증발시킨다. 조 결정체를 에탄올(100㎖)로 세척하고, 아세톤-물(1 : 1, V/V)로 재결정하여 시클로브라닐--니트로벤조에이트(30.8g)가 92%의 수득율로 수득된다.
융점 217∼218℃
비선광도
Figure kpo00110
+90.8°(C 0.98, CHCl3)
원소분석 C38H55O4N(M.W. 589.83) :
계산치(%) : C; 77.37, H; 9.40, N; 2.37
실측치(%) : C; 77.42, H; 9.34, N; 2.47
IRν, KBr(㎝-1) : 2930, 2850, 1710, 1535, 1380, 1300
PMR(CDCl3)δ: 0.36(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.62(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.75∼2.20(27H, m), 0.90(3H, s), 0.92(6H, s), 0.98(3H, s), 1.64(9H, s), 4.63∼5.00(1H, m), 7.46∼7.98(4H, m).
[실시예 47]
[시클로브라닐--아미노벤조에이트의 제조]
실시예 46의 방법에 의해 제조된 시클로브라닐--니트로벤조산 에스테르(30g, 0.05몰)를 아세트산(1.2ℓ)에 현탁시킨다. 상기 현탁액에 묽은 염산으로 세척한 아연 분말(30g, 9당량)을 가한다. 상기 혼합물을 5시간동안 환류시킨 다음, 냉각시키고, 여과하여 아연 분말을 제거한다. 여과물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름(300㎖)으로 추출한다. 추출물을 진공중에서 건조시키고, 건조되도록 농축시킨 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름)로 정제하여 시클로브라닐--아미노벤조에이트(20g)가 68%의 수득율로 수득된다.
융점 207∼208℃
비선광도
Figure kpo00111
+74.9°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C38H57O2N(M.W. 559.84) :
계산치(%) : C; 81.52, H; 10.26, N : 2.50
실측치(%) : C; 81.59, H; 10.28, N; 2.43
IRν, KBr(㎝-1) : 3460, 3350, 2940, 2850, 1670, 1620, 1290, 1245, 1155, 755
PMR(CDCl3)δ: 0.37(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.62(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.7∼2.20(27H, m), 0.92(6H, s), 0.98(3H, s), 1.04(3H, s), 1.64(9H, s), 4.50-4.95(1H, m), 5.73(2H, bs), 6.40∼6.78(2H, m), 7.00∼7.40(1H, m), 7.61∼7.98(1H, m).
[실시예 48]
[시클로브라닐-m-니트로벤조에이트의 제조]
피리딘(200㎖)에 용해시킨 시클로브라놀(18g, 0.04몰)을 교반하고, 빙냉수 욕기에서 냉각시킨 다음, 상기 용액에 m-니트로벤조일 클로라이드(9.85g, 0.053몰)를 가한다. 이어서 상기 혼합물을 20℃로 보온하고, 12시간동안 교반을 계속한다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 감압하에 증발시킨다. 잔류물에 빙냉수(200㎖)를 가하면 결정체가 생성된다. 여과하켜 조 결정체를 분리하고, 아세톤-물(1 : 1, V/V)로 재결정하여 시클로브라놀-m-니트로벤조에이트(20.1g)가 83%의 수득율로 수득된다.
융점 206∼207℃
비선광도
Figure kpo00112
+60.8°(0.99, CHCl3)
원소분석 C38H55O4N(M.W. 589.83) :
계산치(%) : C; 77.37, H; 9.40, N; 2.37
실측치(%) : C; 77.44, H; 9.33, N; 2.45
IRν, KBr(㎝-1) : 2930, 2850, 1715, 1530, 1350, 1290, 1140, 715
PMR(CDCl3)δ: 0.40(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.66(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.80∼2.20(27H, m), 0.92(6H, s), 0.98(3H, s), 1.08(3H, s), 1.64(9H, s), 4.65∼5.05(1H, m), 7.44∼7.80(1H, m), 8.20∼8.52(2H, m), 8.72∼8.89(1H, m).
[실시예 49]
[시클로브라닐-m-아미노벤조에이트의 제조]
실시예 48의 방법에 의해 제조된 시클로브라닐-m-니트로벤조에이트(24g, 0.04몰)를 아세트산(1.3ℓ)에 현탁시킨다. 현탁액에 아연 분말(24g, 9당량)을 가하고, 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 냉각시키고, 여과하여 아연분말을 분리한다. 여과물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름(300㎖)으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 건조되도록 감압하에 증발시킨 다음, 잔류물을 실리카겔 컬럼 클로마토그래피(용매 : 클로로포름)로 정제하여 시클로브라닐-m-아미노벤조에이트(19g)가 83%의 수득율로 수득된다.
융점 187∼188℃
비선광도
Figure kpo00113
+61.7°(C 1.03, CHCl3)
원소분석 C38H57O2N(M.W. 559.84) :
계산치(%) : C; 81.52, H; 10.26, N; 2.50
실측치(%) : C; 81.44, H; 10.29, N; 2.56
IRν, KBr(㎝-1) : 3450, 3350, 2940, 2850, 1700, 1460, 1320, 1290, 1245, 755
PMR(CDCl3)δ: 0.36(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.61(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.70∼2.28(27H, m), 0.90(6H, s), 0.98(3H, s), 1.04(3H, s), 1.64(9H, s), 3.53(2H, b), 4.59∼4.90(1H, m), 6.60∼7.55(4H, m).
[실시예 50]
[시클로브라닐니코티네이트의 제조]
니코틴산(10.9g, 0.0885몰)에 염화티오닐(30㎖, 4.6당량)을 가하고, 이 혼합물을 80℃에서 2시간동안 교반하여 반응을 완결시킨다. 이어서 과량의 염화티오닐을 감압하에 제거한다. 톨루엔(120㎖) 및 피리딘(50㎖)의 혼합물에 용해시킨 잔류물에 시클로브라놀(30g, 0.068몰)을 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 건조되도록 감압하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름(300㎖)으로 추출한다. 추출물을 진공중에서 건조 및 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 톨루엔)로 정제하여 시클로브라닐니코티네이트(32.3g)가 87%의 수득율로 수득된다.
융점 176∼177℃
비선광도
Figure kpo00114
+63.4°(C 1.04, CHCl3)
원소분석 C37H55O2N(M.W. 545.82) :
계산치(%) : C; 81.41, H; 10.16, N; 2.57
실측치(%) : C : 81.49, H; 10.13, N; 2.64
IRν, KBr(㎝-1) : 2920, 2850, 1720, 1590, 1285, 1120, 965
PMR(CDCl3)δ: 0.37(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.62(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.70∼2.27(27H, m), 0.90(6H, s), 0.93(3H, s), 1.03(3H, s), 1.62(9H, s), 4.60∼5.00(1H, m), 7.13∼7.50(1H, m), 8.06∼8.40(1H, m), 8.60-8.82(1H, m), 9.07∼9.27(1H, m).
[실시예 51]
[시클로브라닐리놀레이트의 제조]
리놀산(16.5g, 0.0588몰)에 염화티오닐(20㎖, 4.8당량)을 가하고, 혼합물을 40℃에서 1.5시간동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 과량의 염화티오닐을 감압하에 제거하고, 톨루엔(100㎖) 및 피리딘(20㎖)의 혼합물에 잔류물을 용해시킨다. 상기 용액에 시클로브라놀(20g, 0.0454몰)을 가하고, 이 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 이어서 감압하에 증발시킨다. 유성 잔류물을 클로로포름(300㎖)으로 추출하고, 추출물을 감압하에 건조 및 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 톨루엔-헥산, (2 : 1. V/V))로 정제하여 시클로브라닐리놀레이트(22.2g)가 69%의 수득율로 수득된다.
융점 : 유성물질
비선광도
Figure kpo00115
+36.5°(C 0.95, CHCl3)
원소분석 C49H82O2(M.W. 703.15) :
계산치(%) : C; 83.69, H; 11.76
실측치(%) : C; 83.61, H; 11.88
IRν, KBr(㎝-1) : 2910, 2850, 1730, 1460, 1372, 1175
PMR(CDCl3)δ: 0.34(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.58(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.68∼2.43(52H, m), 0.83(3H, s), 0.89(6H, s), 0.95(3H, s). 1.60(9H, s), 2.52∼2.91(2H, m), 4.40-4.80(1H, m), 5.04-5.62(4H, m).
[실시예 52]
[시클로브라닐-m-메톡시벤조에이트의 제조]
염화티오닐(20㎖)에 m-아니스산(8.1g, 0.053몰)을 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 과량의 염화티오닐을 감압하에 제거한다. 잔류물을 피리딘(80㎖)에 용해시키고, 이 용액에 시클로브라놀(18g, 0.041몰)을 가한다. 상기 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하고, 건조되도록 감압하에 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 에탄올로 재결정하여 시클로브라닐-m-메톡시 벤조에이트(20.7g)가 88%의 수득율로 수득된다.
융점 163∼164℃
비선광도
Figure kpo00116
+61.6°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C39H58O3(M.W. 574.85) :
계산치(%) : C; 81.48, H; 10.17
실측치(%) : C; 81.40, H; 10.25
IRν, KBr(㎝-1) : 2920, 2850, 1715, 1585, 1270, 1220, 1100, 750
PMR(CDCl3)δ: 0.36(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.60(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.70∼2.20(27H, m), 0.90(6H, s), 0.98(3H, s), 1.02(3H, s), 1.61(9H, s), 3.82(3H, s), 4.60∼4.95(1H, m), 6.84∼7.72(4H, m).
[실시예 53]
[시클로브라닐-m-아세톡시벤조에이트의 제조]
m-아세톡시벤조산(19g, 0.105몰) 및 염화티오닐(40㎖)을 혼합하고, 60℃에서 2시간동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 과량의 염화티오닐을 증류하여 제거하고, 톨루엔(220㎖) 및 피리딘(60㎖)의 혼합물에 잔류물을 용해시킨다. 상기 용액에 시클로브라놀(36g, 0.0794몰)을 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반한다. 이어서 용액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름(300㎖)으로 추출한다. 추출물을 진공중에서 건조 및 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름)로 정제하여 시클로브라닐-m-아세톡시벤조에이트(46.3g)가 97%의 수득율로 수득된다.
융점 142∼143℃
비선광도
Figure kpo00117
+59.0°(C 0.97, CHCl3)
원소분석 C40H58O4(M.W. 602.86) :
계산치(%) : C; 79.69, H; 9.70
실측치(%) : C; 79.58, H; 9.73
IRν, KBr(㎝-1) : 2920, 2850, 1770, 1720, 1290, 1270, 1200, 1100
PMR(CDCl3)δ: 0.36(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.61(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.70∼2.38(27H, m), 0.90(6H, s), 0.96(3H, s), 1.02(3H, s), 1.62(9H, s), 2.31(3H, s), 4.60∼4.96(1H, m), 7.11∼8.02(4H, m).
[실시예 54]
[시클로브라닐-m-히드록시벤조에이트의 제조]
실시예 53의 방법에 의해 제조된 시클로브라닐-m-아세톡시벤조에이트(24.5g, 0.0406몰)를 테트라히드로푸란(300㎖)에 용해시킨다. 상기 용액에 25% 암모니아수(40㎖)를 가하고, 이 혼합물을 40℃에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 건조되도록 감압하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 에탄올로 재결정하여 시클로브라닐-m-히드록시벤조에이트(20.3g)가 86%의 수득율로 수득된다.
융점 203∼204.5℃
비선광도
Figure kpo00118
+62.2°(C 0.95, CHCl3)
원소분석 C38H56O4(M.W. 576.83) :
계산치(%) : C; 79.12, H; 9.79
실측치(%) : C; 79.23, H; 9.72
IRν, KBr(㎝-1) : 3380, 2920, 2850, 1690, 1600, 1450, 1290, 1245, 1110, 760
PMR(CDCl3)δ: 0.38(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.61(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.70∼2.20(27H, m), 0.93(6H, s), 0.98(3H, s), 1.04(3H, s), 1.64(9H, s), 3.54(1H, bs), 4.58∼4.90(1H, m), 6.84∼7.66(4H, m).
[실시예 55]
[시클로브라닐-p-메톡시벤조에이트의 제조]
피리딘(80㎖)에 용해시킨 시클로브라놀(18g, 0.041몰)을 교반하고, 빙수 욕기에서, 냉각시킨 다음, 상기 용액에 p-메톡시벤조일 클로라이드(9.1g, 0.0533몰)를 가한다. 상기 혼합물을 20℃로 보온하고, 15시간동안 교반을 계속한다. 이어서 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름(300㎖)으로 추출한다. 추출물을 진공중에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름)로 정제 하여 시클로브라닐-p-메톡시벤조에이트(21.7g)가 92%의 수득율로 수득된다.
융점 202∼203℃
비선광도
Figure kpo00119
+60.2°(C 1.06, CHCl3)
원소분석 C39H58O3(M.W. 574.85) :
계산치(%) : C; 81.48, H; 10.17
실측치(%) : C; 81.32, H; 10.25
IRν, KBr(㎝-1) : 2920, 2850, 1705, 1605, 1510, 1270, 1255, 1170, 1110, 1100
PMR(CDCl3)δ: 0.36(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.61(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.70∼2.38(27H, m), 0.90(6H, s), 0.98(3H, s), 1.02(3H, s), 1.62(9H, s), 3.84(3H, s), 4.60∼4.95(1H, m), 6.72∼7.04(2H, m), 7.80∼8.12(2H, m).
[실시예 56]
[시클로브라닐--메톡시벤조에이트의 제조]
피리딘(80㎖)에 용해시킨 시클로브라놀(18g, 0.041몰)을 교반하고, 빙수욕기에서 냉각시킨 다음, o-메톡시벤조일 클로라이드(9g, 0.0527몰)를 가한다. 상기 혼합물을 20℃로 보온하고, 15시간동안 교반을 계속한다. 상기 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름(300㎖)으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름)로 정제하여 시클로브라닐--메톡시 벤조에이트(21.9g)가 93%의 수득율로 수득된다.
융점 176∼177℃
비선광도
Figure kpo00120
+46.3°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C39H58O3(M.W. 574.85) :
계산치(%) : C; 81.48, H; 10.17
실측치(%) : C; 81.40, H; 10.25
IRν, KBr(㎝-1) : 2920, 2850, 1695, 1600, 1460, 1300, 1250, 1130, 760
PMR(CDCl3)δ: 0.35(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.59(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.70∼2.20(27H, m), 0.90(3H, s), 0.96(6H, s), 0.99(3H, s), 1.61(9H, s), 3.86(3H, s), 4.60∼5.00(1H, m), 6.72∼7.94(4H, m).
[실시예 57]
[시클로브라닐-p-아세톡시벤조에이트의 제조]
p-아세톡시벤조산(18.6g, 0.103몰) 및 염화티오닐(40㎖)을 혼합하고, 60℃에서 12시간동안 교반한다. 이어서 감압하에 증류하여 과량의 염화티오닐을 제거한다. 톨루엔(220㎖) 및 피리딘(60㎖)의 혼합물에 현탁시킨 잔류물에 시클로브라놀(35g, 0.0794몰)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반한다. 이어서 상기 용액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름(400㎖)으로 추출한다. 추출물을 진공중에서 건조 및 농축시키고, 생성된 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름)로 정제하여 시클로브라닐 p-아세톡시벤조에이트 에스테르(44.1g)가 92% 수득율로 수득된다.
융점 192-193℃
비선광도
Figure kpo00121
+55.5°(C 0.93, CHCl3)
원소분석 C40H58O4(M.W. 602.86) :
계산치(%) : C; 79.69, H; 9.70
실측치(%) : C; 79.61, H; 9.79
IRν, KBr(㎝-1) : 2920, 2850, 1765, 1715, 1270, 1190, 1160, 1115
PMR(CDCl3)δ: 0.36(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.60(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.68∼2.40(27H, m), 0.89(6H, s), 0.96(3H, s), 1.01(3H, s), 1.60(9H, s), 2.28(3H, s), 4.60∼5.00(1H, m), 6.96∼7.32(2H, m), 7.90∼8.25(2H, m)
[실시예 58]
[시클로브라닐-p-히드록시벤조에이트의 제조]
실시예 57의 방법에 의해 제조된 시클로브라닐-p-아세톡시벤조에이트(24g, 0.0398몰)를 테트라히드로푸란(350㎖)에 용해시키고, 상기 용액에 25% 암모니아수(50㎖)를 가한다. 혼합물을 40℃에서 1시간동안 계속 교반하고, 이어서 건조되도록 감압하에 증발시킨다. 잔류 결정체를 에탄올로 재결정하여 시클로브라닐-p-히드록시벤조에이트(21.0g)가 94%의 수득율로 수득된다.
융점 174∼ 175℃
비선광도
Figure kpo00122
+57.7°(C 1.10, CHCl3)
원소분석 C38H56O3·C2H5OH(M.W. 606.9) :
계산치(%) : C; 79.16, H; 10.30
실측치(%) : C; 79.13, H; 10.42
IRν, KBr(㎝-1) : 3400, 2920, 2850, 1685, 1610, 1280, 1160
PMR(CDCl3)δ: 0.38(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.64(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.70∼2.42(27H, m), 0.91(6H, s), 0.98(3H, s), 1.02(3H, s), 1.28(3H, t, 7.2㎐), 1.62(9H, s), 3.77(2H, q, 7.2㎐), 4.60∼5.00(1H, m), 6.72∼7.18(4H, m), 7.80∼8.12(2H, m)
[실시예 59]
[시클로아르테닐-4-아세톡시-3-에톡시벤조에이트의 제조]
4-아세톡시-3-메톡시벤조산(13.0g) 대신에 4-아세톡시-3-에톡시벤조산(13.9g, 0.062몰)을 사용하여 실시예 28의 방법을 수행하여 표제 화합물이 제조된다. 시클로아르테닐-4-아세톡시-3-에톡시벤조에이트가 24.5g(82%)수득된다.
융점 140∼141℃
비선광도
Figure kpo00123
+58.2°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C41H60O5(M.W. 632.89) :
계산치(%) : C; 77.80, H; 9.56
실측치(%) : C; 77.91, H; 9.43
[실시예 60]
[시클로아르테닐-3-에톡시-4-히드록시벤조에이트의 제조]
실시예 59의 방법에 의해 제조된 시클로아르테닐-4-아세톡시-3-에톡시벤조에이트(30g, 0.047몰)를 테트라히드로푸란(300㎖)에 용해시키고, 상기 용액에 25% 암모니아수(60㎖)를 가한다. 혼합물을 50℃에서 2시간동안 교반한 후, 혼합물을 건조되도록 감압하에 증발시킨다. 잔류 결정체를 아세톤-물(2 : 1, V/V)로 재결정하여 시클로아르테닐-3-에톡시-4-히드록시벤조에이트 에스테르(20.5g)가 74%의 수득율로 수득된다.
융점 128∼130℃
비선광도
Figure kpo00124
+59.5°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C39H58O4(M.W. 590.85) :
계산치(%) : C; 79.27, H; 9.89
실측치(%) : C; 79.21, H; 9.82
[실시예 61]
[시클로브라닐-4-아세톡시-3-에톡시벤조에이트의 제조]
4-아세톡시-3-메톡시벤조산(13.0g) 및 시클로아르테놀(20.0g) 대신에 각각 4-아세톡시-3-에톡시벤조산(13.9g, 0.062몰) 및 시클로브라놀(20.0g, 0.045몰)을 사용하여 실시예 28의 방법을 수행하여 표제 화합물이 제조된다. 시클로브라닐-4-아세톡시-3-메톡시벤조에이트가 23.4g(80%) 수득된다.
융점 161∼162℃
비선광도
Figure kpo00125
+56.5°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C42H62O5(M.W. 646.92) :
계산치(%) : C; 77.97, H; 9.66
실측치(%) : C; 78.05, H; 9.61
[실시예 62]
시클로브라닐-3-에톡시-4-히드록시벤조에이트의 제조]
실시예 61의 방법에 의해 제조된 시클로브라닐-4-아세톡시-3-에톡시벤조에이트(30g, 0.046몰)를 테트라히드로푸란(300㎖)에 용해시키고, 상기 용액에 25% 암모니아수(60㎖)를 가한다. 혼합물을 50℃에서 3시간동안 교반한후, 혼합물을 건조되도록 감압하에 증발시키고, 잔류 결정체를 아세톤-물(2 : 1, V/V)로 재결정하여 시클로아르테닐-3-에톡시-4-히드록시벤조에이트(20.8g)가 74%의 수득율로 수득된다.
융점 175∼176℃
비선광도
Figure kpo00126
+57.5°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C40H60O4(M.W. 604.88) :
계산치(%) : C; 79.42, H; 10.00
실측치(%) : C; 79.31, H; 10.12
[실시예 63]
[24-메틸렌시클로아르타닐-4-아세톡시-3-에톡시벤조에이트의 제조]
4-아세톡시-3-메톡시벤조산(13.0g) 및 시클로아르테놀(20.0g) 대신에 각각 4-아세톡시-3-에톡시벤조산(13.9g, 0.062몰) 및 24-메틸렌시클로아르테놀(20.0g, 0.045몰)을 사용하여 실시예 28의 방법을 수행하여 표제 화합물이 제조된다.
수득량 23.1g(79%)
융점 152∼153℃
비선광도
Figure kpo00127
+57.8°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C42H62O5(M.W. 646.92) :
계산치(%) : C; 77.97, H; 9.66
실측치(%) : C; 77.92, H; 9.54
[실시예 64]
[24-메틸렌시클로아르타닐-3-에톡시-4-히드록시벤조에이트의 제조]
실시예 63의 방법에 의하여 수득된 24-메틸렌시클로아르타놀-4-아세톡시-3-에톡시벤조에이트(30g, 0.046몰)를 사용하여 실시예 55의 방법을 수행하여 표제 화합물이 제조된다.
수득량 20.1g(72%)
융점 141∼142℃
비선광도
Figure kpo00128
+58.4°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C40H60O4(M.W. 604.88) :
계산치(%) : C; 79.42, H; 10.00
실측치(%) : C; 79.49, H; 10.05
[실시예 65]
[시클로브라닐-4-아세톡시-3-메톡시신나메이트의 제조]
톨루엔(200㎖)에 현탁시킨 4-아세톡시-3-메톡시신남산(26.5g, 0.112몰)에 염화티오닐(16.3㎖, 3당량)을 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반한다. 이어서 혼합물을 감압하에 증발시키고, 톨루엔(150㎖) 및 피리딘(30㎖)의 혼합물에 잔류물을 현탁시킨다. 상기 현탁액에 시클로브라놀(33.1g, 0.075몰)을 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 건조되도록 감압하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름(30㎖)으로 추출한다. 추출물을 세척, 건조시키고, 건조되도록 감압하에 증발시킨다. 잔류 결정체를 에탄올로 재결정하여 시클로브라닐-4-아세톡시-3-메톡시신나메이트(44.9g)가 91%의 수득율로 수득된다.
융점 175∼176℃
비선광도
Figure kpo00129
+37.0°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C43H62O5(M.W. 658.93) :
계산치(%) : C; 75.38, H; 9.48
실측치(%) : C; 78.44, H; 9.43
[실시예 66]
[시클로아르테닐-4-아세톡시-3-메톡시신나메이트의 제조]
시클로브라놀(33g) 대신에 시클로아르테놀(33g, 0.077몰)을 사용하여 실시예 65의 방법을 수행하여 표제 화합물이 제조된다.
수득량 42.4g(86%)
융점 187∼188℃
비선광도
Figure kpo00130
+40.7°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C42H60O5(M.W. 644.90) :
계산치(%) : C; 78.22, H; 9.38
실측치(%) : C; 78.34, H; 9.30
[실시예 67]
[24-메틸렌시클로아르타닐-4-아세톡시-3-메톡시신나메이트의 제조]
시클로브라놀 대신에 24-메틸렌시클로아르타놀(33g, 0.0749몰)을 사용하여 실시예 65의 방법을 수행하여 표제 화합물이 제조된다. 수득량은 43.7g(88%)이고 융점은 216∼217℃이다.
비선광도
Figure kpo00131
+40.1°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C43H62O5(M.W. 658.93) :
계산치 : C; 78.38, H; 9.48
실측치 : C; 78.46, H; 9.40
IRν, KBr(㎝-1) : 2920, 2850, 1765, 1710, 1635, 1510, 1275, 1258, 1200, 1170, 1155.
PMR(CDCl3)δ: 0.39(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.61(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.60∼2.40(28H, m), 0.82(6H, s), 0.96(6H, s), 1.02(6H, d, 7.2㎐), 2.32(3H, s), 3.86(3H, s), 4.70(2H, bs), 4.50∼4.90(1H, m), 6.40(1H, 1/2ABq, 16㎐), 6.90∼7.30(3H, m), 7.58(1H, 1/2ABq, 16㎐).
[실시예 68]
[시클로아르테닐-4-아세톡시-3-에톡시신나메이트의 제조]
4-아세톡시-3-메톡시신남산(26.5g) 및 시클로브라놀(33g) 대신에 각각 4-아세톡시-3-에톡시신남산(27.0g, 0.108몰) 및 시클로아르테놀(25.2g, 0.059몰)을 사용하여 실시예 65의 방법을 수행하여 표제 화합물이 제조된다. 수득량은 32.6g(83%)이고 융점은 165∼166℃이다.
비선광도
Figure kpo00132
+40.5°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C43H62O5(M.W. 658.93) :
계산치 : C; 78.38, H; 9.48
실측치 : C; 78.27, H; 9.53
[실시예 69]
[시클로아르테닐-3-에톡시-4-히드록시신나메이트의 제조]
실시예 68의 방법에 의해 제조된 시클로아르테닐-4-아세톡시-3-에톡시신나메이트(30.3g, 0.046몰)를 테트라히드로푸란(300㎖)에 용해시키고, 이어서 25% 암모니아수(60㎖)를 가한다. 상기 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 건조되도록 감압하에 증발시키고, 잔류 결정체를 아세톤-물(2 : 1, V/V)로 재결정하여 시클로아르테닐-3-에톡시-4-히드록시신나메이트(19.7g)가 69%의 수득율로 수득된다. 융점 134∼135℃
비선광도
Figure kpo00133
+40.8°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C41H60O4(M.W. 616.89) :
계산치 : C; 79.82, H; 9.80
실측치 : C; 79.89, H; 9.73
[실시예 70]
[시클로브라닐-4-아세톡시-3-에톡시신나메이트의 제조]
시클로브라놀(33.1g, 0.075몰)을 출발물질로 사용하여 실시예 68의 방법을 수행하여 표제화합물이 제조된다. 수득량은 43.1g(85%)이고 융점은 153∼154℃이다.
비선광도
Figure kpo00134
+37.6°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C44H64O5(M.W. 672.95) :
계산치 : C; 78.53, H; 9.59
실측치 : C; 78.48, H; 9.64
[실시예 71]
[시클로브라닐-3-에톡시-4-히드록시신나메이트의 제조]
실시예 70의 방법에 의하여 수득된 시클로브라닐-4-아세톡시-3-에톡시신나메이트(30.9g, 0.046몰)를 사용하여 실시예 69의 방법을 수행하여 표제화합물이 제조된다. 수득량은 22.8g(78%)이고 융점은 181∼182℃이다.
비선광도
Figure kpo00135
+38.0°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C42H62O4(M.W. 630.92)
계산치 : C; 79.95, H; 9.91
실측치 : C; 79.91, H; 9.98
[실시예 72]
[24-메틸렌시클로아르타닐-4-아세톡시-3-에톡시신나메이트의 제조]
24-메틸렌시클로아르타놀(33.1g. 0.075몰)을 출발물질로 사용하여 실시예 68의 방법을 수행하여 표제 화합물이 제조된다. 수득량은 42.7g(84%)이고 융점은 184∼185℃이다.
비선광도
Figure kpo00136
+39.9°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C44H64O5(M.W. 672.95) :
계산치 : C; 78.53, H; 9.59
실측치 : C; 78.59, H; 9.52
[실시예 73]
[24-메틸렌시클로아르타닐-3-에톡시-4-히드록시신나메이트의 제조]
실시예 72의 방법에 의해 수득된 24-메틸렌시클로아르타닐-4-아세톡시-3-에톡시신나메이트(30.9g, 0.046몰)를 사용하여 실시예 69의 방법을 수행하여 표제화합물이 제조된다. 수득량은 23.4g(80%)이고, 융점은 146∼147℃이다.
비선광도
Figure kpo00137
+40.1°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C42H62O4(M.W. 630.92) :
계산치 : C; 79.95, H; 9.91
실측치 : C; 79.89, H; 9.95
[실시예 74]
[시클로아르테닐-4-히드록시-3-프로폭시신나메이트의 제조]
실시예 68의 방법에 의해 수득된 시클로아르테닐-4-아세톡시-3-n-프로폭시신나메이트(31.0g, 0.046몰)를 사용하여 실시예 69의 방법을 수행하여 표제화합물이 제조된다. 수득량은 20.5g(70%)이고 융점은 144-145℃이다.
비선광도
Figure kpo00138
+40.2°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C42H62O4(M.W. 630.92) :
계산치 : C; 79.95, H; 9.91
실측치 : C; 79.99, H; 9.85
[실시예 75]
[시클로브라닐-4-히드록시-3-프로폭시신나메이트의 제조]
실시예 68의 방법에 의해 수득된 시클로브라닐-4-아세톡시-3-프로폭시신나메이트(31.6g, 0.046몰)를 사용하여 실시예 69의 방법을 수행하여 표제화합물이 제조된다. 수득량은 22.8g(76%)이고 융점은 187∼188℃이다.
비선광도
Figure kpo00139
+37.4°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C43H64O4(M.W. 644.94) :
계산치 : C; 80.07, H; 10.00
실측치 : C; 79.92, H; 10.13
[실시예 76]
[시클로아르테닐-3,4-디메톡시신나메이트의 제조]
시클로아르테닐-4-히드록시-3-메톡시신나메이트(10.0g, 0.017몰)에 아세톤(200㎖) 및 탄산칼륨(10.0g)을 20℃에서 가하고, 이 혼합물을 교반한다. 상기 용액에 디메틸 설페이트(2.8㎖, 5당량)를 가하고 50℃에서 3시간 동안 교반을 계속한다. 이어서 여과하여 탄산칼륨을 분리하고, 여과물을 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 염화메틸렌층을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 수성층을 염화메틸렌으로 추출하고, 혼합된 추출물을 건조시키고, 건조되도록 감압하에 증발시킨 다음, 잔류물을 염화메틸렌-메탄올(1 : 4, V/V)로 재결정하여 표제화합물(9.6g)의 94%의 수득율로 수득된다. 융점은 136∼137℃이다.
비선광도
Figure kpo00140
+41.7°(C 1.03, CHCl3)
원소분석 C41H60O4(M.W. 616.89) :
계산치 : C; 79.82, H; 9.80
실측치 : C; 79.90, H; 9.88
[실시예 77]
[시클로아르테닐-3-메톡시-4-프로피오닐옥시신나메이트의 제조]
시클로아르테닐-4-히드록시-3-메톡시신나메이트(40.0g, 0.066몰)에 피리딘(160㎖)을 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 교반한다. 상기 용액에 프로피온산 무수물(80㎖)을 적가하고, 용액을 20℃에서 1시간 동안 계속 교반한 다음, 5℃에서 48시간 동안 방치한다. 반응이 완결된 후, 상기 용액에 물(250㎖)을 가하여 표제화합물의 결정체를 침전시키고, 이어서 여과하고 물 및 메탄올로 세척한다. 수득량은 42.3g(95%)이고 융점 은 156∼157℃이다.
비선광도
Figure kpo00141
+40.2°(C 1.04, CHCl3)
원소분석 C43H62O5(M.W. 658.93) :
계산치 : C; 78.38, H; 9.48
실측치 : C; 78.45, H; 9.42
[실시예 78]
[시클로아르테닐-3,4-디메톡시벤조에이트의 제조]
3,4-디메톡시벤조산(11.8g, 0.065몰)에 톨루엔(10㎖), 염화티오닐(48㎖, 10당량) 및 피리딘(1.0㎖)을 0℃에서 가하고, 이 혼합물을 40℃에서 10분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물에 시클로아르테놀(20.0g, 0.043몰) 및 피리딘(100㎖)을 0℃에서 가한다. 혼합물을 40℃로 가열하고, 1시간 동안 교반한 다음, 이어서 60℃에서 1시간 동안 교반을 계속한다. 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류 결정체를 클로로포름에 용해시킨다. 유기층을 중탄산나트륨의 포화수용액으로 세척하고, 이어서 수성층을 클로로포름으로 추출한다. 혼합된 추출물을 건조시키고, 감압하에 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 : 톨루엔-염화메틸렌, (2 : 1, V/V))로 정제하여 시클로아르테닐-3,4-디메톡시벤조에이트(25.9g)가 88%의 수득율로 수득된다. 융점 147∼147.5℃
비선광도
Figure kpo00142
+63.8°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C39H58O4(M.W. 590.85) :
계산치 : C; 79.27, H; 9.89
실측치 : C; 79.34, H; 9.82
[실시예 79]
[시클로브라닐-3,4-디메톡시신나메이트의 제조]
톨루엔(200㎖)에 현탁시킨 3,4-디메톡시신남산(16.53g, 0.0794몰)에 염화티오닐(11.5㎖, 2당량)을 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 톨루엔(100㎖) 및 피리딘(50㎖)의 혼합물에 잔류물을 현탁시킨다. 상기 현탁액에 시클로브라놀(17.5g, 0.0397몰)을 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반한다. 상기 용액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름(300㎖)으로 추출한다. 추출물을 진공중에서 건조 및 농축시키고, 실리카겔컬럼 크로마토그래피(용매 : 톨루엔)로 정제하여 시클로브라닐-3,4-디메톡시신나메이트(22.3g)가 93%의 수득율로 수득된다. 융점 168∼169℃
비선광도
Figure kpo00143
+38.5°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C42H62O4(M.W. 630.92) :
계산치 : C; 79.95, H; 9.91
실측치 : C; 80.02, H; 9.84
[실시예 80]
[시클로브라닐-3,4-디메톡시벤조에이트의 제조]
톨루엔(150㎖)에 용해시킨 베라트린산(15.5g, 0.085몰)에 염화티오닐(12.4㎖, 2당량)을 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 상기 용액을 감압하에 증발시키고, 톨루엔(100㎖) 및 피리딘(50㎖)의 혼합물에 잔류물을 용해시킨다. 상기 용액에 시클로브라놀(25g, 0.057몰)을 가하고, 혼합물을 60℃ 에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 건조되도록 감압하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름(300㎖)으로 추출한다. 추출물을 진공중에서 건조 및 농축시키고, 실리카겔컬럼 크로마토그래피(용매 : 톨루엔)로 정제하여 시클로브라닐-3,4-디메톡시벤조에이트(25.6g)가 76%의 수득율로 수득된다. 융점 158∼159℃
비선광도
Figure kpo00144
+59.2°(C 0.89, CHCl3)
원소분석 C40H60O4(M.W. 604.88) :
계산치 : C; 79.42, H; 10.00
실측치 : C; 79.34, H; 10.12
[실시예 81∼100]
실시예 81∼100에서는 상술한 시클로브라놀의 제조방법을 수챙하여 24-메틸렌시클로아르타놀의 에스테르가 제조된다. 본 방법에서는 시클로브라놀 대신에 동량(몰)의 24-메틸렌시클로아르타놀을 사용한다. 상기 화합물의 수득율(%), 융점(℃) 및 비선광도(Cl.OO, CHCl3)는 표 13에 요약한다.
[표 13]
Figure kpo00145
[실시예 100-1]
[시클로아르테닐-4-히드록시-3-메톡시신나메이트의 제조]
γ-오리자놀(1.0㎏, 시클로아르테놀 에스테르 함량 44%)을 아세톤(5.0ℓ)에 용해시킨 용액에 메탄올(350㎖)을 고온하에 가한다. 이어서 상기 혼합물을 냉각시키고, 20℃에서 밤새 방치한다. 분리된 결정체를 여과하여 시클로아르테닐 에스테르의 함량이 60%인 γ-오리자놀(680g)이 수득된다. 아세톤(3.4ℓ) 및 메탄올(68㎖)을 사용하여 상기 γ-오리자놀을 유사한 재결정화를 수행하여 시클로아르테닐 에스테르 함량이 75%인 γ-오리자놀(450g)이 수득된다. 이어서 1차는 아세톤(2.25ℓ), 2차는 에틸 아세테이트(1.25ℓ), 3차는 아세톤(1.29ℓ) 및 4차는 아세톤(960㎖)으로 재결정을 반복하여 γ-오리자놀이 각각 250g(시클로아르테닐 에스테르의 순도 88%), 184g(순도 92%), 120g(순도 97%) 및 91g(순도 98%)이 수득되고, 에틸 아세테이트(640㎖)로 최종 재결정하여 시클로아르테닐-4-히드록시-3-메톡시신나메이트(53g)가 5.3%의 수득율로 수득된다. 융점 153-153.5℃
비선광도
Figure kpo00146
+41.2°(C 0.99, CHCl3)
원소분석 C40H58O4(M.W. 602.86) :
계산치 : C; 79.69, H; 9.70
실측치 : C; 79.73, H; 9.62
IRν, KBr(㎝-1) : 3400, 2910, 1700, 1672, 1599, 1510, 1270, 1155.
PMR(CDCl3)δ: 0.39(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.58(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.70∼2.40(27H, m), 0.89(6H, s), 0.96(6H, s), 1.61(3H, bs), 3.91(3H, s), 4.50∼4.90(1H, m), 4.80∼5.30(1H, m), 5.87(1H, 1/2ABq, 15㎐), 6.76∼7.10(2H, m), 7.00(1H, s), 7.55(1H, 1/2ABq, 15㎐).
[실시예 100-2]
[시클로브라닐-4-히드록시-3-메톡시신나메이트의 제조]
실시예 65의 방법에 의해 제조된 시클로브라닐-4-아세톡시-3-메톡시신나메이트(44.9g, 0.068물)를 디옥산(900㎖)에 용해시키고, 상기 용액에 25% 암모니아수(90㎖)를 적가한다. 상기 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 건조되도록 감압하에 증발시킨다. 잔류 결정체를 에탄올로 세척하여 시클로브라닐-4-히드록시-3-메톡시신나메이트(40.0g)가 95.2%의 수득율로 수득된다. 융점 191∼192℃
비선광도
Figure kpo00147
+38.5°(C 0.99, CHCl3)
원소분석 C41H60O4(M.W. 616.89) :
계산치 : C; 79.82, H; 9.80
실측치 : C; 79.77, H; 9.88
IRν, KBr(㎝-1) : 3500, 2920, 2850, 1690, 1600, 1510, 1265, 1155.
PMR(CDCl3)δ: 0.36(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.60(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.68∼2.20(27H, m), 0.89(6H, s), 0.96(6H, s), 1.62(9H, s), 3.90(3H, s), 4.50∼4.90(1H, m), 5.97(1H, b), 6.27(1H, 1/2ABq, 15.6㎐), 6.75∼7.20(3H, m), 7.9(1H, 1/2ABq, 15.6㎐).
[실시예 100-3]
[24-메틸렌시클로아르타닐-4-히드록시-3-메톡시신나메이트의 제조]
상업적으로 시판되는 γ-오리자놀(100g, 24-메틸렌시클로아르타놀 함량 45%)을 피리딘에 용해시킨 아세트산 무수물로 아세틸화 시킨다. 상기 아세틸화된 γ-오리자놀을 클로로포름-에틸 아세테이트-에탄올(4 : 3 : 2, V/V)로 반복해서 재결정하여 24-메틸렌시클로아르타놀 함량이 95%인 아세틸 페룰레이트(18g)가 수득된다. 상기 아세틸 페룰레이트를 2N NaOH-에탄올 용액에서 완전히 비누화시키고, 이어서 수득된 알콜을 벤조에이트로 전환시킨다. 상기 벤조에이트를 반복해서 재결정하고, 완전히 비누화하여 24-메틸렌 시클로아르타놀(5g)이 수득된다. 상기 물질의 일부(2g, 0.0045몰)는 실시예 65의 방법을 수행하여 24-메 틸렌시클로아르타놀-4-아세톡씨-3-메톡시신나메이트로 전환된다. 상기 에스테르를 실시예 100-2의 방법에 따라 탈아세틸화하여 24-메틸렌시클로아르타놀-4-히드록시-3-메톡시신나메이트(2.58g)가 90%의 수득율로 수득된다. 융점 166∼167℃
비선광도
Figure kpo00148
+40.6°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C41H60O4. 1/3C2H5OH(M.W. 632.25) :
계산치 : C; 79.15, H; 9.88
실측치 : C; 79.11, H; 9.94
IR ν, KBr(㎝-1) : 3400, 2920, 2850, 1688, 1630, 1600, 1510, 1463, 1425, 1265, 1158.
PMR(CDCl3) δ : 0.39(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.59(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.60~2.50(28H, m), 0.82(6H, s), 0.95(6H, s), 1.02(6H, d, 7.2㎐), 3.91(3H, s), 4.70(2H, bs), 4.50∼4.90(1H, m), 5.95(1H, s), 6.70∼7.30(3H, m), 6.32(1H, 1/2ABq, 16㎐), 7.56(1H, 1/2ABq, 16㎐)
[실시예 101]
[P-니트로신남산의 시클로아르테닐 에스테르의 제조]
P-니트로신남산(73.0g, 0.378몰)에 염화티오닐(112㎖, 4당량) 및 디메틸포름아미드(1㎖)를 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 생성된 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔류물에 디옥산(250㎖), 피리딘(250㎖) 및 이어서 시클로아르테닐(125g, 0.293몰)을 가한다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 감압하에 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물 및 NaHC03포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 건조시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔류 결정체를 염화메틸렌-메탄올(1 : 5, V/V)로 재결정하여 P-니트로신남산의 시클로아르테닐 에스테르(158.0g)가 89.6%의 수득율로 수득된다. 융점 199∼200℃
비선광도
Figure kpo00149
+43.8°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C39H55NO4(M.W. 601.83) :
계산치 : C; 77.83, H; 9.21, N; 2.33
실측치 : C; 77.89, H; 9.16, N; 2.28
IR ν, KBr(㎝-1) : 2930, 1708, 1640, 1600, 1520, 1345, 1205, 1175.
PMR(CDCl3) δ : 0.38(1H, 1/2A3q, 4.2㎐), 0.61(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.52∼2.36(27H, m), 0.91(6H, s), 0.98(6H, s), 1.61(3H, s), 1.63(3H, s), 4.83∼4.90(1H, m), 4.90∼5.31(1H, m), 6.55(1H, 1/2ABq, 16.2㎐), 7.65(2H, ABq, 8.7㎐), 7.67(1H, 1/2ABq, 16.2㎐), 8.24(2H, ABq, 8.7㎐).
[실시예 102]
[p-아미노-신남산의 시클로아르테닐 에스테르의 제조]
실시예 101의 방법에 의해 제조된 P-니트로신남산의 시클로아르테닐 에스테르(160.0g, 0.266몰)를 아세트산(1.5ℓ) 및 디옥산(1.5ℓ)의 혼합물에 현탁시킨다. 상기 현탁액에 6N-HCl-디옥산(95㎖) 및 아연분말(80g)을 가하고, 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 아연 분말을 여거한다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물 및 NaHCO3포화수용액으로 연속적으로 세척하고, 건조시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔류 결정체를 클로로포름-에탄올(1 : 5, V/V)로 재결정하여 P-아미노신남산의 시클로아르테닐 에스테르(140.0g)가 92.0%의 수득율로 수득된다. 융점 185~187℃
비선광도
Figure kpo00150
+42.3°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C39H57NO2(M.W. 571.85) :
계산치 : C; 81.91, H; 10.05, N; 2.45
실측치 : C; 81.87, H; 10.03, N; 2.53
IR ν, KBr(㎝-1) : 3450, 3350, 2920, 1695, 1620, 1600, 1515, 1440, 1205, 1165.
PMR(CDCl3) δ : 0.38(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.61(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.72∼2.80(27H, m), 0.91(6H, s), 0.96(6H. s), 1.60(3H, s), 1.68(3H, s), 3.92(2H, bs), 4.48∼4.88(1H, m), 4.88∼5.32(1H, m), 6. 22(1H, 1/2ABq, 15.8㎐), 6.63(2H, ABq, 8.4㎐), 7.35(2H, ABq, 8.4㎐), 7.56(1H, 1/2ABq, 15.8㎐).
[실시예 103]
[p-니트로신남산의 시클로브라닐 에스테르의 제조]
P-니트로신남산(75g, 0.388몰)에 염화티오닐(60㎖, 2당량), 디옥산(300㎖) 및 디메틸포름아미드(1㎖)를 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 생성된 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔류물에 디옥산(300㎖), 피리딘(200㎖) 및 이어서 시클로브라놀(130g, 0.295몰)을 가한다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 감압하에 중류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물 및 NaHCO3포화수용액으로 연속적으로 세척하고, 건조시킨 다음 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름-에탄올(1 : 3, V/V)로 재결정하여 P-니트로신남산의 시클로브라닐 에스테르(168.4g)가 92.7%의 수득율로 수득된다. 융점 231∼232℃
비선광도
Figure kpo00151
+40.6°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C40H57NO4(M.W. 615.86) :
계산치 : C; 78.01, H; 9.33, N; 2.27
실측치 : C; 78.10, H; 9.24, N; 2.36
IR ν, KBr(㎝-1) : 2930, 1710, 1635, 1600, 1520, 1345, 1300, 1175.
PMR(CDCl3) δ : 0.36(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.61(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.68∼2.20(27H, m), 0.91(6H, s), 0.97(6H, s), 1.62(9H, s), 4.48-4.92(1H, m), 6.55(1H, 1/2ABq, 15.6㎐), 7.67(2H, ABq, 8.4㎐), 7.69(1H, 1/2ABq, 15.6㎐), 8.22(2H, ABq, 8.4㎐).
[실시예 104]
[p-아미노신남산의 시클로브라닐 에스테르의 제조]
실시예 103의 방법에 의해 제조된 P-니트로신남산의 시클로브라닐 에스테르(165.0g, 0.268몰)를 아세트산(1.5ℓ) 및 테트라히드로푸란(2ℓ)의 혼합물에 현탁시킨다. 상기 현탁액에 6N-HCl-디옥산(125㎖) 및 아연 분말(165g)을 가하고, 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 여과하여 아연 분말을 제거한다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물 및 NaHCO3포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 건조시킨 다음, 진공중에서 농축시킨다. 잔류 결정체를 클로로포름-에탄올(1 : 3, V/V)로 재결정하여 P-아미노신남산의 시클로브라닐 에스테르(119.2g)가 75. 9%의 수득율로 수득된다. 융점 206∼207℃
비전광도
Figure kpo00152
+40.1°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C40H59NO2(M. W. 585.87) :
계산치 : C; 82.00, H; 10.15, N; 2.39
실측치 : C; 81.92, H; 10.14, N; 2.43
IR ν, KBr(㎝-1) : 3450, 3350, 2930, 1690, 1620, 1595, 1515, 1440, 1300, 1270, 1170.
PMR(CDC13) δ : 0.35(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.59(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.68∼2.36(27H, m), 0.90(6H. s), 0.96(6H, s), 1.62(9H, s), 3.76∼4.08(2H, m), 4.44-4.87(1H, m), 6.22(1H, 1.2ABq, 15.6㎐), 6.62(2H, ABq, 8.4㎐), 7.34(2H, ABq, 8.4㎐), 7.57(1H, 1/2ABq, 15.6㎐).
[실시예 105]
[P-니트로신남산의 24-메틴렌시클로아르타닐 에스테르의 제조]
시클로브라놀 대신에 24-메틸렌시클로아르타놀(130g, 0.295몰)을 출발물질로 사용하여 실시예 103의 방법을 수행하여 표제 화합물이 수득된다. 수득량은 164.8g(90.7%)이고 융점은 223-224℃이다.
비선광도
Figure kpo00153
+43.1°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C40N57NO4(M. W. 615.86) :
계산치 : C; 78.01, H; 9.33, N; 2.27
실측치 : C; 78.08, H; 9.25, N; 2.34
[실시예 106]
[ P-아미노신남산의 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르의 제조]
P-니트로신남산의 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르(163.5g, 0.265몰)를 출발물질로 사용하여 실시예 104의 방법을 수행하여 표제 화합물이 제조된다. 수득량은 118.3g(76.2%)이고 융점은 201∼202℃이다.
비선광도
Figure kpo00154
+42.0°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C40H59NO2(M .W 585.87) :
계산치 : C; 82.00, H; 10.15, N; 2.39
실측치 : C; 81.95, H; 10.19, N; 2.42
[실시예 107]
[m-니트로신남산의 시클로아르테닐 에스테르의 제조]
P-니트로신남산 대신에 m-니트로신남산(73.0g, 0.378몰)을 출발물질로 사용하여 실시예 101의 방법을 수행하여 표제 화합물이 제조된다. 수득량은 156.8g(88.9%)이고 융점은 181-182℃이다.
비선광도
Figure kpo00155
+42.4°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C39H55NO4(M. W. 601.83) :
계산치 : C; 77.83, H; 9.21, N; 2.33
실측치 : C; 77.76, H; 9.26, N; 2.39
[실시예 108]
[m-아미노신남산의 시클로아르테닐 에스테르의 제조]
시클로아르테닐 에스테르 대신에 실시예 107의 방법에 의해 수득된 m-니트로신남산의 시클로아르테닐 에스테르(160.0g, 0.266몰)를 사용하여 실시예 102의 방법을 수행하여 표제 화합물이 제조된다. 수득량은 135.8g(89.2%)이고 융점은 189∼190℃이다.
비선광도
Figure kpo00156
+43.1°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C39H57NO2(M. W. 571.85) :
계산치 : C; 81.91, H; 10.05, N; 2.45
실측치 : C; 81.87, H; 10.08, N; 2.53
[실시예 109]
[m-니트로신남산의 시클로브라닐 에스테르의 제조]
m-니트로신남산(75g, 0.388몰)을 출발물질로 사용하여 실시예 103의 방법을 수행하여 표로제 화합물이 제조된다. 수득량은 167.6g(92.2%)이고 융점은 204∼205℃이다.
비선광도
Figure kpo00157
+40.5°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C40H57NO4(M. W. 615.86) :
계산치 : C; 78.01, H; 9.33, N; 2.27
실측치 : C; 77.95, H; 9.38, N; 2.32
[실시예 110]
[m-아미노신남산의 시클로브라닐 에스테르의 제조]
실시예 109의 방법에 의해 수득된 m-니트로신남산의 시클로브라닐 에스테르(163.2g, 0.265몰)를 출발물질로 사용하여 실시예 104의 방법을 수행하여 표제 화합물이 제조된다. 수득량은 117.4g(75.6%)이고 융점은 211∼212℃이다.
비선광도
Figure kpo00158
+41.2°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C40H59NO2(M, W, 585.87) :
계산치(%) : C; 82.00, H; 10.15, N; 2.39
실측치(%) : C; 82.07, H; 10.08, N; 2.43
[실시예 111]
[m-니트로신남산의 24-메틴렌 시클로아르타닐 에스테르의 제조]
P-니트로신남산 및 시클로브라놀 대신에 각각 m-니트로신남산(75g, 0.388몰) 및 24-메틸렌-시클로아르타놀(130g, 0.295몰)을 사용하여 실시예 103의 방법을 수행하여 표제 화합물이 제조된다. 수득량은 167.2g(92.0%)이고 융점은 193~194℃이다.
비선광도
Figure kpo00159
+42.3°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C40N57NO4(M. W. 615.86) :
계산치(%) : C; 78.01, H; 9.33, N; 2.27
실측치(%) : C; 78.05, H; 9.27, N; 2.34
[실시예 112]
[m-아미노신남산의 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르의 제조]
실시예 111의 방법에 의해 수득된 m-니트로신남산의 24-메틸렌-시클로아르타닐 에스테르(160.4g, 0.260몰)를 출발물질로 사용하여 실시예 104의 방법을 수행하여 표제 화합물이 제조된다. 수득량은 114.8g (75.3%)이고 융점은 197∼198℃이다.
비선광도
Figure kpo00160
+42.7°(C 1.00 CHCl3)
원소분석 C40H59NO2(M. W. 585.87) :
계산치(%) : 82.00, H; 10.15, N; 2.39
실측치(%) : C; 81.93, H; 10.22, N; 2.44
[실시예 113]
[3-메톡시-4-프로퍼오닐옥시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르의 제조]
3-메톡시-4-프로피오닐옥시-α-메틸신남산(72.0g, 0.272몰)에 염화티오닐(40.0㎖, 2당량), 톨루엔 (400㎖) 및 디메틸포름아미드(0.5㎖)를 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시킨 후, 디옥산(100㎖)을 가하고, 전체를 0℃에서 교반한다. 피리딘(300㎖)에 용해시킨 시클로아르테놀(80.0g, 0.187몰)을 상기 혼합물에 가하고, 전체를 60℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름(800㎖)에 용해시킨다. 상기 용액을 NaHCO3포화 수용액으로 세척하고, 수성층을 클로로포름(500㎖×2)으로 추출한다. 혼합된 클로로포름층을 감압하에 건조 및 증발시키고 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피[용매 : 헥산-염화 메틸렌, (5 : 1, V/V)]로 정제하여 3-메톡씨-4-프로피오닐옥시-α-메틸신남산의 시클로아르타닐 에스테르(110g)가 87.1%의 수득율로 수득된다. 융점은 130∼131℃이다.
비선광도
Figure kpo00161
+41.4°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C44H64O5(M. W. 672.95) :
계산치(%) : C; 78.53, H; 9.59
실측치(%) : C; 78.59, H; 9.52
IRν, KBr(㎝-1) : 2920, 2850, 1765, 1710, 1630, 1600, 1510, 1240, 1140, 1110.
PMR(CDCl3)δ : 0.39(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.60(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.60∼2.20(27H, m), 0.90(6H, s), 0.98(6H, s), 1.27(3H, t, 7.2㎐), 1.58(3H, bs), 1.68(3H, bs), 2.12(3H, d, 1.2㎐), 2.62(2H, q, 7.2㎐), 3.80(3H, s), 4.50∼5.30(2H, m), 6.80∼7.70(4H, m)
[실시예 114]
[4-히드록시-3-메톡시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르의 제조]
(다른 이름 : α-메틸페롤산의 시클로아르테닐 에스테르)
실시예 113의 방법에 의해 제조된 3-메톡시-4-프로피오닐옥시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르(84.0g, 0.125몰)를 디옥산(1000㎖)에 용해시킨 용액에 25% 암모니아수(200㎖)를 가하고, 이 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 클로로포름에 용해시킨다. 클로로포름 용액을 포화 함수(500㎖)로 세척하고, 수성층을 클로로포름(300㎖×2)으로 추출한다. 혼합된 클로로포름층을 건조시키고, 감압하에 농축시킨 다음, 잔류물을 염화메틸렌-메탄올(1 : 4, V/V)로 재결정하여 4-히드록시-3-메톡시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르(73.0g)가 94.8%의 수득율로 수득된다. 융저 143∼144℃
비선광도
Figure kpo00162
+44.1°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C41H60O4(M. W. 616.93) :
계산치(%) : C; 79.82, H; 9.80
실측치(%) : C; 79.88, H; 9.81
IRν, KBr(㎝-1) : 3400, 2900, 2850, 1695, 1690, 1625, 1600, 1510, 1250, 1110
PMR(CDCl3)δ : 0.38(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.59(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.60∼2.30(27H, m), 0.88(6H, s), 0.97(6H, s), 1.60(3H, bs), 1.66(3H, bs), 2.12(3H, d, 1.2㎐), 3.88(3H, s), 4.50∼5.30(2H, m), 5.80(1H, bs), 6.70∼7.70(4H, m).
[실시예 115]
[3-메톡시-4-프로피오닐옥시-α-메틸신남산의 시클로브라닐 에스테르의 제조]
톨루엔 (50㎖)에 현탁시킨 3-메톡시-4-프로피오닐옥시-α-메틸신남산 (15.59g, 0.059몰)에 염화티오닐(20㎖, 4.6당량) 및 디메틸 포름아미드(5방울)를 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한다.
이어서 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 톨루엔(150㎖) 및 무수 피리딘(30㎖)의 혼합물에 잔류물을 현탁시키고, 상기 현탁액에 시클로브라놀(20g. 0.045몰)을 가한다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름(300㎖)으로 추출하고, 클로로포름 용액을 세척 및 건조시킨 다음, 건조되도록 감압하에 증발시킨다.
결정체 잔류물을 에탄올(50㎖)로 세척하고, 아세톤-물(19 : 1, V/V)로 재결정하여 3-메톡시-4-프로피오닐옥시-α-메틸신남산의 시클로브라닐 에스테드(24.69g)가 79.2%의 수득율로 수득된다. 융점 146∼147℃
비선광도
Figure kpo00163
+39.2° (C 1.00, CHCl3)
원소분석 C45H6605(M. W. 686.98) :
계산치(%) : C; 78.67, H; 9.68
실측치(%) : C; 78.75, H; 9.62
IRν, KBr(㎝-1) : 3400, 2590, 2850, 1760, 1710, 1630, 1600, 1240, 1150, 1120.
PMR(CDCl3)δ : 0.37(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.62(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.70∼2.22(27H, m), 0.92(6H, s), 0.99(6H, s), 1.29(3H, t, 7.2㎐), 1.64(9H, s), 2.14(3H, d, 1.2㎐), 2.63(2H, q, 7.2㎐), 3.84(3H, s), 4.48-4.88(1H, m), 6.80∼7.08(3H, m), 7.59(1H, q, 1.2㎐)
[실시예 116]
[4-히드록시-3-메톡시-α-메틸신남산의 시클로브라닐 에스테르의 제조]
실시예 115의 방법에 의해 수득된 3-메톡시-4-프로피오닐옥시-α-메틸신남산의 시클로브라닐 에스테르(24.69g, 0.036몰)를 디옥산(400㎖)에 용해시키고, 이 용액에 25% 암모니아수를 적가한다. 상기 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 결정체 잔류물을 에탄올로 세척하고, 아세톤-물(19 : 1, V/V)로 재결정하여 4-히드록시-3-메톡시-α-메틸신남산의 시클로브라닐 에스테르(21.72g)가 95.8%의 수득율로 수득된다. 융점 185∼186℃
비선광도
Figure kpo00164
+43.7°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C42H62O4(M. W. 630.92) :
계산치(%) : C; 79.95, H; 9.91
실측치(%) : C; 79.90, H; 9.98
IVν, KBr(㎝-1) : 3380, 2920, 2850, 1693, 1600, 1510, 1285, 1250, 1120.
PMR(CDCl3)δ : 0.36(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.61(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.76∼2.30(27, m), 0.91(6H, s), 0.99(6H, s), 1.63(9H, s), 2.14(3H, d, 1.2㎐), 3.90(3H, 2), 4.48∼4.84(1H, m), 5.84(1H, bs), 6.80∼6.98(3H, m), 7.55(1H, q, 1.2㎐).
[실시예 117]
[3-메톡시-4-프로피오닐옥시-α-메틸신남산의 24-메틸렌 시클로아르타닐 에스테르의 제조]
톨루엔 (2㎖)에 현탁시킨 3-메톡시-4-프로피오닐옥시-α-메틸신남산 (0.8, 0.003몰)에 염화티오닐(0.5㎖, 2.2당량) 및 디메틸포름아미드 (2방울)를 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 톨루엔(2㎖) 및 무수 피리딘(1㎖)의 혼합물에 잔류물을 현탁시키고, 상기 현탁액에 24-메틸렌 시클로아르타닐(1g, 0.0023몰)을 가한다. 상기 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 클로로포름(20㎖)으로 추출하고, 클로로포름 추출물을 중탄산나트륨으로 세척한 후, 건조시키고, 감압하에 증발시킨다. 결정체 잔류물을 에탄올(5㎖)로 세척하고, 아세톤-메탄올(1 : 1, V/V)로 재결정하여 3-메톡시-4-프로피오닐옥시-α-메틸신남산의 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르(1.35g)가 86.6%의 수득율로 수득된다. 융점 134∼135℃
비선광도
Figure kpo00165
+41.2°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C45H66O5(M. W. 686.98)
계산치(%) : C; 78.67, H; 9.68
실측치(%) : C; 78.75, H; 9.62
IRν. KBr(㎝-1) : 3400, 2920, 2850, 1760, 1700, 1240, 1115.
PMR(CDCl3)δ : 0.36(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.61(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.70∼0.22(34H, m), 0.88(6H, s), 0.96(6H, s), 1.26(3H, t, 7.2㎐), 2.11(3H, d, 1.2㎐), 2.60(2H, q, 7.2㎐), 3.80(3H, s), 4.44∼4.86(1H, m), 4.86∼5.26(2H, m), 6.76∼7.08(3H, m), 7.55(1H, q, 1.2㎐)
[실시예 118]
[4-히드록시-3-메톡시-α-메틸신남산의 24-메틸렌 시클로아르타닐 에스테르의 제조]
실시예 117의 방법에 의해 수득된 3-메톡시-4-프로피오닐옥시-α-메틸신남산의 24-메틸렌 시클로아 르타닐 에스테르(1.35g, 0.002몰)를 디옥산(20㎖)에 용해시키고, 이 용액에 25% 암모니아수(2㎖)를 적가한다. 상기 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 결정체 잔류물을 에탄올로 세척하고, 에탄올로 재결정하여 4-히드록시-3-메톡시-α-메틸신남산의 24-메틸렌 시클로아르타닐 에스테르(1.02g)가 82.2%의 수득율로 수득된다. 융점 144-145℃
비선광도
Figure kpo00166
+44.8°(1.00, CHCl3)
원소분석 C43H62O4(M. W. 630.92) :
계산치(%) : C; 79.95, H; 9.91
실측치(%) : C; 79.99, H; 9.84
IRν, KBr(㎝-1) : 3400, 2900, 2850, 1690, 1600, 1510, 1250, 1110.
PMR(CDCl3)δ : 0.37(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.61(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.70∼2.21(34H, m), 0.89(6H, s), 0.98(6H, s), 2.14(3H, d, 1.2㎐), 3.88(3H, s), 4.50∼4.88(1H, m), 4.88∼5.28(2H, m), 5.80(1H, bs), 6.82~7.10(3H, m), 7.59(1H, q, 1.2㎐).
[실시예 119]
[4-부티릴옥시-3-메톡시-α-에틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르의 제조]
4-부티릴옥시-3-메톡시-α-에틸신남산(18.0g, 0.062몰)을 벤젠(40㎖)에 용해시킨 용액에 염화티오닐(15.0㎖, 3.3당량)을 0℃에서 적가하고, 이 혼합물을 60℃로 가열한 다음 2시간 동안 교반한다. 이어서 감압하에 증류하여 과량의 염화티오닐 및 용매를 제거한다. 잔류물에 피리딘(10㎖) 및 디옥산(40㎖)를 가한다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키면서, 피리딘(30㎖)에 용해시킨 시클로아르테놀(17.5g, 0.041몰) 용액을 적가한다. 상기 반응 혼합물을 20℃에서 밤새 교반한다. 이어서 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔류 물을 클로로포름(200㎖)으로 추출하고, 추출물을 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 아세톤-메탄올(1 : 1, V/V)로 재결정하여 4-부티릴옥시-3-메톡시-α-에틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르(22. 4g)가 77.9%의 수득율로 수득된다. 융점 118.5-119.5℃
비선광도
Figure kpo00167
+35.7°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C46H68O5(M. W. 701,00) :
계산치(%) : C; 78.81, H; 9.78
실측치(%) : C, 78.72, H; 9.86
IRν, KBr(㎝-1) : 3400, 2920, 2800, 1700, 1600, 1510, 1230, 1120
PMR(CDCl3)δ : 0.36(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.52-2.26(29H, m), 0.61(1H,1/2ABq, 4.2㎐), 0.90(6H, s), 0.96(6H, s)』 1.04(3H,4,7.2㎐), 1.18(3H, t, 7.2㎐), 1.60(3H, s), 1.66(3H, s), 2.26∼2.82(4H, m), 3.79(3H, s), 4.50∼4.88(1H, m), 4.88∼5.28(1H, m), 6.70∼7.12(3H, m), 7.48∼7.68(1H, m).
[실시예 120]
[4-히드록시-3-메톡시-α-에틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르의 제조]
실시예 119의 방법에 의해 수득된 4-부티릴옥시-3-메톡시-α-에틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르(22.0g, 0.0314몰)를 디옥산(200㎖)에 용해시키고, 이 용액에 25% 암모니아수(20㎖)를 적가한다. 상기 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열한다. 이어서 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 클로로포름(200㎖)으로 추출하고, 추출물을 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 아세톤-메탄올(1 : 1, V/V)로 재결정하여 4-히드록시-3-메톡시-α-에틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르(17.2g)가 86.8%의 수득율로 수득 된다. 융점 136∼137℃
비선광도
Figure kpo00168
+41.5°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C42H62O4(M. W. 630.92) :
계산치(%) : C; 79.95, H; 9.96
실측치(%) : C; 79.90, H; 9.83
IRν, KBr(㎝-1) : 3400, 2830, 1700, 1595, 1510, 1240, 1120.
PMR(CDCl3)δ : 0.35(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.50∼2.18(27H, m), 0.60(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.89(6H, s), 0.95(6H, s), 1.19(3H, t ,7.2㎐), 1.57(3H, s), 1.65(3H, s), 2.56(2H, bq, 7.2㎐), 3.87(3H, s), 4 47∼4.85(1H, m), 4.85∼5.24(1H, m), 5.76(1H, bs), 6.96∼7.09(3H, m), 7.24∼7.64(1H, m) .
[실시예 121]
[4-부티릴옥시-3-메톡시-α-에틸신남산의 시클로브라닐 에스테르의 제조]
4-부티릴옥시-3-메톡시-α-에틸신남산(18.0g, 0.062몰)을 벤젠(40㎖)에 용해시킨 용액에 염화티오닐 (15.0㎖, 3.3당량)을 0℃에서 적가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한다. 이어서 감압하에 증류하여 과량의 염화티오닐 및 용매를 제거한다. 잔류물에 피리딘(40㎖) 및 디옥산(40㎖)을 가한다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키면서, 시클로브라놀(18.1g, 0.041몰)을 가하고, 이 혼합물을 20℃로 보온한 다음, 밤새 교반한다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 잔류물을 클로로포름(200㎖)으로 추출한다. 추출물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 아세톤-에탄올(1 : 1, V/V)로 재결정하여 4-부티릴옥시-3-메톡시-α-에틸신남산의 시클로브라닐 에스테르(22.3g)가 76.0%의 수득율로 수득된다. 융점 138∼139℃
비선광도
Figure kpo00169
+33.7°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C47H70O5(M. W. 715.03) :
계산치(%) : C; 78.94, H; 9.87
실측치(%) : C; 78.89, H; 9.88
IRν, KBr(㎝-1) : 3400, 2920, 2850, 1760, 1710, 1625, 1510, 1230, 1120.
PMR(CDCl3)δ : 0.36(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.52∼2.22(29H, m), 0.61(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.92(6H, s), 0.97(6H, s), 1.03(3H, t, 7.2㎐), 1.18(3H, t, 7.2㎐), 1.60(9H, s), 2.22∼2.82(4H, m), 3.81(3H, s), 4.48∼4.90(1H, m), 6.70∼7.18(3H, m), 7.40∼7.64(1H, m)
[실시예 122]
[4-히드록시-3-메톡시-α-에틸신남산의 시클로브라닐 에스테르의 제조]
실시예 121의 방법에 의해 수득된 4-부티릴옥시-3-메톡시-α-에틸신남산의 시클로브라닐 에스테르(21.3g, 0.0298몰)를 디옥산(200㎖)에 용해시키고, 이 용액에 25% 암모니아수(20㎖)를 적가한다. 상기 혼합물을 50℃로 가열하고, 5시간 동안 교반한다. 이어서 감압하에 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 클로로포름(200㎖)으로 추출한다. 추출물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 에탄올로 재결정하여 4-히드록시-3-메톡시-α-에틸신남산의 시클로브라닐 에스테르(17.1g)가 88.9%의 수득율로 수득된다. 융점 156∼ 157℃
비선광도
Figure kpo00170
+37.7°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C43H64O4(M. W. 644.94) :
계산치(%) : C; 80.07, H; 10.00
실측치(%) : C; 80.13, H; 10.12
IRν, KBr(㎝-1) : 3400, 2930, 1696, 1235, 1130
PMR(CDCl3)δ : 0.38(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.52∼2.22(27H, m), 0.62(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.91(6H, s), 0.97(6H, s), 1.21(3H, t, 7.2㎐), 1.62(9H, 5), 2.57(2H, bq, 7.2㎐), 3.98(3H, s), 4.48∼4.86(1H, m), 5.78(1H, bs), 6.70∼7.00(3H, m), 7.53(1H, m).
[실시예 123]
4-프로피오닐옥시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르의 제조
4-프로피오닐옥시-α-메틸신남산(17.6g, 0.075몰)을 벤젠(40㎖)에 용해시킨 용액에 염화티오닐(18.1 ㎖, 3.3당량) 및 디메틸포름아미드(0.5㎖)를 0℃에서 적가한다. 상가 혼합물을 60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반한다. 이어서 감압하에 증류하여 과량의 염화티오닐 및 용매를 제거한다. 잔류물에 디옥산(40㎖) 및 피리딘(10㎖)을 가한다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키면서, 피리딘(40㎖)에 용해시킨 시클로아르테놀 (21.3g, 0.050몰)용액을 적가한다. 반응 혼합물을 20℃로 보온하고, 밤새 교반한다. 이어서 진공 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 클로로 포름(200㎖)으로 추출한다. 추출물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 아세톤-에탄올(1.2, V/V)로 재결정하여 4-프로피오닐옥시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르(27.0g)가 83.9%의 수득율로 수득된다. 융점 87∼88℃
비선광도
Figure kpo00171
+45.9°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C43H62O4(M. W. 642.93) :
계산치(%) : C; 80.33, H; 9.72
실측치(%) : C:80.31, H; 9.79
IRν, KBr(㎝-1) : 3400, 2920, 2850, 1760, 1700, 1260, 1215, 1115.
PMR(CDCl3)δ : 0.36(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.52∼2.20(27H, m), 0.61 (1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.89(6H, s), 0.97(6H, s), 1.25(3H, t, 7.2㎐), 1.57(2H, s), 1.65(3H, s), 2.10(3H, d, 1.2㎐), 2.58(2H, q, 7.2㎐), 4.28∼4.84(1H, m), 4.92∼5.24(1H, m), 6.92∼7.09(2H, m), 7.11∼7.50(2H, m), 7.50∼7.70(1H, rn).
[실시예 124]
4-히드록시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르의 제조]
실시예 123의 방법에 의해 수득된 4-프로피오닐옥시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르(27.0g, 0.042몰)를 디옥산(200㎖)에 용해시키고, 이 용액에 25% 암모니아수를 적가한다. 상기 혼합물을 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반한다. 이어서 감압하에 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 클로로포름(200㎖)으로 추출한다. 추출물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 에탄올로 재결정하여 4-히드록시-α-메틸신 남산의 시클로아르테닐 에스테르(20.5g)가 83.1%의 수득율로 수득된다 융점 190∼191℃
비선광도
Figure kpo00172
+45.8°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C40H58O3(M. W. 586.86) :
계산치(%) : C; 81.86, H; 9.96
실측치(%) : C; 81.77, H; 9.99
IRν, KBr (㎝-1) : 3400, 2992, 2985, 1700, 1675, 1600, 1510, 1260, 1200, 1170
PMR(CDCl3)δ : 0.36(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.52∼2.24(27H, m), 0.61(1H, 2ABq, 4.2㎐), 0.90(6H, s), 0.98(6H, s), 1.61(3H, s), 1.64(3H, s), 2.13(3H, d, 1.2㎐), 4.50∼4.88(1H, m), 4.88∼5.24(1H, m), 5 88∼6.60(1H, m), 6.68∼7.12(2H, m), 7.12∼7.50(1H, m), 7.50∼7.68(1H, m).
[실시예 125]
[4-프로피오닐옥시-α-메틸신남산의 시클로브라닐 에스테르의 제조]
4-프로피오닐옥시-α-메틸신남산(17.6g, 0.075몰)을 벤젠(40㎖)에 용해시킨 용액에 염화티오닐(18.1㎖, 3.3당량) 및 디메틸포름아미드(0.5㎖)를 0℃에서 적가한다. 상기 혼합물을 60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반을 계속한다. 이어서 감압하에 증류하여 과량의 염화티오닐 및 용매를 제거한다. 잔류물에 디옥산(20㎖) 및 피리딘(40㎖)을 가한다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키면서, 시클로브라놀(22.0g, 0.050몰)을 가한 다음, 혼합물을 20℃로 보온하고, 밤새 교반을 계속한다. 이어서 진공중에서 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 클로로포름(200㎖)으로 추출한다. 추출물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 아세톤-메탄올(1 : 1, V/V)로 재결정하여 4-프로피오닐 옥시-α-메틸신남산의 시클로브라닐 에스테르(26.3g)가 80.0%의 수득율로 수득된다. 융점 107∼108℃
비선광도
Figure kpo00173
+34.7°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C44H64O4(M. W. 656.95) :
계산치(%) : C; 80.44, H; 9.82
실측치(%) : C; 80.39, H; 9.77
IRν, KBr(㎝-1) : 3400. 2920, 2850, 1860, 1710, 1630, 1260, 1200, 1165, 1120.
PMR(CDCl3)δ : 0.36(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.61(1H, 1.2ABq, 4.8㎐), 0.74∼2.32(27H, m), 0.89(6H, s), 0.96(6H, s), 1.26(3H, t, 7.2㎐), 1.61(9H, s), 2.10(3H, d, 1.2㎐), 2.58(2H, q, 7.2㎐), 4.46∼4.86(1H, m), 6.90∼7.52(4H, m), 7.52∼7.70(1H, m).
[실시예 126]
[4-히드록시-α-메틸신남산의 시클로브라닐 에스테르의 제조]
실시예 125의 방법에 의해 수득된 4-프로피오닐옥시-α-메틸신남산의 시클로브라닐 에스테르(26.3g, 0.040몰)를 디옥산(200㎖)에 용해시키고, 이 용액에 25% 암모니아수를 적가한다. 상기 혼합물을 500℃로 가열하고, 2시간동안 교반을 계속한다. 이어서 감압하에 증류하여 용매를 제거하고, 짠류물을 클로로포름(260㎖)으로 추출한다. 추출물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 아세톤-에탄올(1 : 1, V/V)로 재결정하여 4-히드록시-α-메틸신남산의 시클로브라닐 에스테르(20.7g)가 83.1%의 수득율로 수득된다. 융점 203∼204℃
비선광도
Figure kpo00174
+46.0°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C41H60O3(M. W. 600.89) :
계산치(%) : C; 81.95, H; 10.17
실측치(%) : C; 81.99, H; 10.17
IRν, KBr(㎝-1) : 3400, 2920, 2850, 1780, 1605, 1510, 1265, 1200, 1170, 1125
PMR(CDCl3)δ : 0.36(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.61(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.80-2.33(27H, m), 0.90(6H, s), 0.98(6H, s), 1.60(9H, s), 2.12(3H, d, 1.2㎐), 4.08∼4.88(1H, m), 5.56∼5.80(1H, m), 6.70∼6.92(2H, m), 7.12∼7.44(2H, m), 7.58(1H, q, 1.2㎐).
[실시예 127]
[4-프로피오닐옥시-α-메틸신남산의 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르의 제조]
시클오브라놀 대신에 24-메틸렌시클로아르타놀을 사용하여 실시예 125의 방법을 수행하여 표제 화합물이 제조된다. 수득량은 25.8g(%)이고 융점은 94∼95℃이다.
비선광도
Figure kpo00175
+44.2°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C44H64O4(M. W. 656.95) :
계산치(%) : C; 80.44, H; 9.82
실측치(%) : C; 80.48, H; 9.78
[실시예 128]
[4-히드록시-α-메틸신남산의 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르의 제조]
실시예 127의 방법에 의해 수신된 4-프로피오닐옥시-α-메틸신남산의 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르
(24.0g, 0.036몰)를 디옥산(200㎖)에 용해시키고, 상기 용액에 25% 암모니아수를 적가한다. 상기 혼합물을 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반을 계속한다.
이어서 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 잔류물을 클로로포름(200㎖)으로 추출한다. 추출물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 아세톤-메탄올(1 : 1, V/V)로 재결정하여 4-히드록시-α-메틸신남산의 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르 (19 4g)가 89.6%의 수득율로 수득된다. 융점 195∼196℃.
비선광도
Figure kpo00176
+43.8°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C41H60O3(M. W. 600.89)
계산치(%) : C; 81.95, H; 10.07
실측치(%) : C; 81.90, H; 10.14
[실시예 129]
[4-부티릴옥시-α-에틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르의 제조]
4-부티릴옥시-α-에틸신남산(3.50, 0.0133몰)을 벤젠(7㎖)에 용해시킨 용액에 염화티오닐(4.8㎖, 5당량)을 0℃에서 적가한다. 상기 혼합물을 60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반을 계속한다. 이어서 감압 하에 증류하여 과량의 염화티오닐 및 용매를 제거한다.
잔류물에 피리딘(10㎖)을 부가한 후, 이 혼합물에 시클로아르테놀(2.85g, 0.0067몰)을 피리딘(10㎖)에 용해시킨 용액을 0℃에서 적가한다. 상기 혼합물을 20℃로 보온하고, 밤새 교반을 계속한다. 이어서 감압하에 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 클로로포름(40㎖)으로 추출한다. 추출물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 아세톤-에탄올(1 : 1, V/V)로 재결정하여 4-부티릴옥시-α-에틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르(3.63g)가 80.7%의 수득율로 수득된다. 융점 88∼89℃
비선광도
Figure kpo00177
+41.2°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C45H66O4(M. W. 670.98)
계산치(%) : C; 80.55, H; 9.92
실측치(%) : C; 80.64, H; 9.84
IRν, KBr(㎝-1) : 3400, 2940, 2860, 1760, 1710, 1240, 1200, 1170, 1125.
PMR(CDCl3)δ : 0.36(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.52∼2.22(29H, m), 0.61(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.90(6H, s), 0.96(6H, s), 1.03(3H, t, 7.2㎐), 1.18(3H, t, 7.2㎐), 1.58(3H, s), 1.66(3H, s), 2.22∼2.80(4H, m), 4.42∼4.88(1H, m), 4.88∼5.24(1H, m), 6.89∼7.18(2H, m), 7.18∼7.46(2H, m), 7.46∼7.64(1H, m)
[실시예 130]
[4-히드록시-α-에틸신남산의 시클로아르테닐에스테르의 제조]
실시예 129의 방법에 의해 수득된 4-부티릴옥시-α-에틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르(2.00g, 0.003몰)를 디옥산(20㎖)에 용해시키고, 이 용액에 25% 암모니아수(2㎖)를 적가한다. 이어서 상기 혼합물을 50℃로 보온하고, 5시간 동안 교반을 계속한다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 클로로포름(20㎖)으로 추출한다. 추출물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 아세톤으로 재결정하여 4-히드록시 α-에틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르(1.68g)가, 93.2%의 수득율로 수득된다. 융점 162.5∼163℃.
비선광도
Figure kpo00178
+46.1°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C41H60O3(M. W. 600.89)
계산치(%) : C; 81.95, H; 10.07
실측치(%) : C: 81.88, H; 10.12
IRν, KBr(㎝-1) : 3300, 2920, 2800, 1760, 1710, 1625, 1500, 1280, 1240, 1200, 1165, 1120.
PMR(CDCl3) δ : 0.36(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.52∼2.22(27H, m), 0.61(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.90(6H, s), 0.96(6H, s), 1.19(3H, t, 7.2㎐), 1.60(3H, s), 1.67(3H, s), 2.57(2H, bq, 7.2㎐), 4.47∼4.88(1H, m), 4.92∼5.32(1H, m), 6.43∼6.67(1H, m), 6.68∼7.04(2H, m), 7.12∼7.48(2H, m), 7.52∼7.69(1H, m).
[실시예 131]
[4-부티릴옥시-α-에틸신남산의 시클로브라닐에스테르의 제조]
4-부티릴옥시-α-에틸신남산(5.25g, 0.02몰)을 벤젠(10㎖)에 용해시킨 용액에 염화티오닐(7.3㎖, 5당량)을 0℃에서 적가한다. 상기 혼합물뜰 60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반한다. 이어서 감압하에 증류하여 과량의 염화티오닐 및 용매를 제거한다.
잔류물에 피리딘(40㎖)을 가한후, 이 혼합물을 0℃조 냉각시키면서 시클로브라놀(4.41g, 0.001몰)을 가 한다.
상기 혼합물을 20℃로 보온하고, 밤새 교반을 계속한다. 이어서 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 잔류물을 클로로포름(60㎖)으로 추출한다. 추출물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 아세톤-에탄올(1 : 1, V/V)로 재결정하여 4-부티릴옥시-α-에틸신남산의 시클로브라닐 에스테르(4.80g)가 70.1%의 수득율로 수득된다. 융점 117.5∼118℃.
비선광도
Figure kpo00179
+38.6°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C46H68O4(M. W. 685.00)
계산치(%) : C; 80.65, H; 10.01
실측치(%) : C; 80.59, H; 10.06
IRν, KBr(㎝-1) : 3400, 2900, 2850, 1770, 1710, 1625, 1510, 1230, 1120.
PMR(CDCl3) δ : 0.36(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.52∼2.24(29H, m), 0.61(1H, 1.2ABq, 4.8㎐), 0.90(6H, s), 0.96(6H, s), 1.03(3H, t, 7.2㎐), 1.18(3H, t, 7.2㎐), 1.59(9H, s), 2.24∼2.82(4H, m), 4.48∼4.84(1H, m), 6.90∼7.18(2H, m), 7.18∼7.48(2H, m), 7.48∼7.68(1H, m).
[실시예 132]
[4-히드록시-α-에틸신남산의 시클로브라닐 에스테르의 제조]
실시예 131의 방법에 의해 수득된 4-부티릴옥시-α-에털신남산의 시클로브라닐 에스테르(4.11g, 0.0060몰)를 디옥산(30㎖)에 용해시키고, 이 용액에 25% 암모니아수(3㎖)를 적가한다. 상기 혼합물을 50℃ 로 가열하고, 5시간 동안 교반한다. 이어서 감압하에 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 클로로포름(40㎖)으로 추출한다. 추출물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 아세톤으로 재결정하여 4-히드록시-α-에 틸신남산의 시클로브라닐 에스테르(3.39g)가 91.9%의 수득율로 수득된다. 융점 202∼203℃.
비선광도
Figure kpo00180
+44.0°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C42H62O3(M. W. 614.92)
계산치(%) : C; 82.03, H; 10.16
실측치(%) : C; 81.97, H; 10.18
IRν, KBr(㎝-1) : 3350, 2920, 2860, 1680, 1600, 1510, 1275, 1245, 1200, 1170, 1130.
PMR(CDCl3) δ : 0.36(1H, 1/2ABq, 4.80㎐), 0.52∼2.24(27H, m), 0.61(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.90(6H, s), 0.97(6H, s), 1.19(3H, t, 7.2㎐), 1.61(1H, s), 2.57(2H, bq, 7.2㎐), 4.52∼4.84(1H, m), 6. 43∼6.64(1H, m), 6.64∼7.02(2H, m), 7.12∼7.48(2H, m), 4.48∼7.67(1H, m).
[실시예 133]
[3-메톡시-4-발레릴옥시-α-프로필신남산의 시클로아르테닐 에스테르의 제조]
4-부티릴옥시-3-메톡시 -α -에틸신남산 대신에 3-메톡시-4-발레 릴옥시 -α-프로필신남산(17.9g, 0.056몰)을 출발물질로 사용하여 실시예 119의 방법을 수행하여 표제 화합물이 제조된다. 수득량은 23,2g(77.6%)이고 융점은 113∼114℃ 이다.
비선광도
Figure kpo00181
+34.2°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C48H72O5(M. W. 729.06)
계산치(%) : C; 79.07, H; 9.95
실측치(%) : C; 79.13, H; 9.88
[실시예 134]
[4-히드록시-3-메톡시-α-프로필신남산의 시클로아르테닐 에스테르의 제조]
실시예 133의 방법에 의해 수득된 3-메톡시-4-발레릴옥시-α-프로필-신남산의 시클로아르테닐 에스테르(23.3g, 0.032몰)를 출발물질로 사용하여 실시예 120의 방법을 수행하여 표제 화합물이 제조된다. 수득량은 18.1g(87.6%)이고, 융점은 122-123℃ 이다.
비선광도
Figure kpo00182
+41.2°(C 1.00, CHC13)
원소분석(%) : C43H64Oj(M . W. 644.94)
계산치(%) : C; 80.07, H; 10.00
실측치(%) : C; 80.14, H; 9.97
[실시예 135]
[4-카프릴옥시-3-메톡시-α-부틸신남산의 이클로아르테닐 에스테르의 제조]
4-부티릴옥시-3-메톡시-α-에틸신남산 대신에 4-카프릴옥시-3-메톡시 -α-부틸신남산(19.2g, 0.0551몰)을 사용하여 실시예 119의 방법을 수행하여 표제 화합물이 제조된다. 수득량은 22.7g(54.4%)이고 융점은 100∼ 101℃ 이다.
비선광도
Figure kpo00183
+33.5°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C50H76O5(M. W. 757.11)
계산치(%) : C; 79.31, H; 10.12
실측치(%) : C; 79.38, H; 10.05
[실시예 136]
[4-히드록시 -3-메톡시-α-부틸신남산의 시클로아르테닐에스테르의 제조]
4-카브릴옥시-3-메톡시-α-부틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르(24.4g, 0.032몰)를 출발물질로 사용하여 실시예 120의 방법을 수행하여 표제화합물이 제조된다. 수득량은 17.8g(84.4%)이고, 융점은 110∼ 111℃ 이다.
비선광도
Figure kpo00184
+40.6°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C44H66O4(M. W. 672.99)
계산치(%) : C; 80.19, H; 10.10
실측치(%) : C; 80.24, H; 10.05
[실시예 137]
[4-히드록시-3-메톡시-α-부틸신남산의 시클로브라닐 에스테르의 제조]
4-카프릴옥시-3-메톡시-α-부틸신남산의 시클로브라닐 에스테르(26.2g, 0.034몰)를 출발물질로 사용하여 실시예 120의 방법을 수행하여 표제 화합물이 제조된다. 수득량은 18.4g(80.4%)이고, 융점은 132∼133℃ 이다.
비선광도
Figure kpo00185
+37.0°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C45H68O4(M. W. 672.99)
계산치(%) : C; 80.31, H; 10.18
실측치(%) : C; 80.39, H; 10.04
[실시예 138]
[4-히드록시-3-메톡시-α-부틸신남산의 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르의 제조]
4-카프릴옥시-3-메톡시-α-부틸신남산의 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르(26.2g, 0.034몰)를 출발물질로 사용하여 실시예 120의 방법을 수행하여 표제 화합물이 제조된다. 수득량은 18.1g(79.1%)이고, 융점은 124∼ 125℃ 이다.
비선광도
Figure kpo00186
+39.8°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C45H68O4(M. W, 672.99)
계산치(%) : C; 80.31, H; 10.18
실측치(%) : C; 80.25, H; 10.22
[실시예 139]
[3-에톡시-4-프로피오닐옥시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르이 제조]
3-에톡시-4-프로피오닐혹시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르(22.0g, 0.032몰)를 출발물질로 사용하여 실시예 120의 방법을 수행하여 표제화합물이 제조된다. 수득량은 15.8g(78.2%)이고, 융점은 132∼133℃ 이다.
비선광도
Figure kpo00187
+43.9°(C 1 00, CHCl3)
원소분석 : C42H62O4(M. W. 630.92)
계산치(%) : C; 79.95, H; 9.91
실측치(%) : C; 79.90, H; 9.99
[실시예 140]
[3-에톡시-4-히드록시-α-메틸신남산의 시클로브라닐 에스테르의 제조]
3-에톡시-4-프로피오닐옥시-α-메틸신남산의 시클로브라닐 에스테르(21.7g, 0.031몰)를 출발물질로 사용하여 실시예 120의 방법을 수행하여 표제화합물이 제조된다. 수득량은 16.1g(80.5%)이고, 융점은 174∼ 175℃ 이다 .
비선광도
Figure kpo00188
+42.4°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C43H64O4(M. W. 644.94)
계산치(%) : C; 80.07, H; 10.00
실측치(%) : C; 80.18, H; 10.05
[실시예 141]
[3-에톡시-4-히드록시-α-메틸신남산의 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르의 제조]
3-에톡시-4-프로피오닐옥시-α-메 틸신남산의 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르 (22.2g, 0.0317몰)를 출발물질로 사용하여 실시예 120의 방법을 수행하여 표제 화합물이 제조된다. 수득량은 16.7g(81.6%)이고, 융점은 134∼135℃이다.
비선광도
Figure kpo00189
+40.2°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C43H64O4(M. W. 644.94)
계산치(%) : C; 80.07, H; 10.00
실측치(%) : C; 80.13, H; 9.92
[실시예 142]
[3-에톡시-4-히드록시-α-에틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르의 제조]
4-부티릴옥시-3-에톡시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르(21.5g, 0.030몰)를 출발물질로 사용하여 실시예 120의 방법을 수행하여 표제 화합물이 제조된다. 수득량은 15.49(79.6%)이고, 융점은 124∼ 125℃ 이다.
비선광도
Figure kpo00190
+41.2°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C43H64O4(M. V. 644.94)
계산치(%) : C; 80.07, H; 10.00
실측치(%) : C;, 80.04, H; 10.08
[실시예 143]
[3-에톡시-4-히드록시-α-프로필신남산의 시클로아르테닐 에스테르의 제조]
3-에톡시-4-발레릴옥시-α-프로필신남산의 시클로아르테닐 에스테르(26.0g, 0.035몰)를 출발물질로 사용하여 실시예 120의 방법을 수행하여 표제화합물이 제조된다. 수득량은 16.8g(72.8%)이고, 융점은 111-112℃ 이다.
비선광도
Figure kpo00191
+40.7°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C44H66O4(M. V. 658.97)
계산치(%) : C; 80.19, H; 10.10
실측치(%) : C 80.26, H; 10.02
[실시예 144]
[3-에톡시-4-히드록시-α-프로필신남산의 시클로브라닐 에스테르의 제조]
3-에톡시-4-발레릴옥시-α-프로필신남산의 시클로브라닐 에스테르(24.2g, 0.032몰)를 출발물질로 사용하여 실시예 120의 방법의 수행하여 표제 화합물이 제조된다. 수득량은 16.7g(72.8%)이고 융점은 134∼ 135℃ 이다.
비선광도
Figure kpo00192
+37.1°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C45H68O4(M.W. 672.99)
계산치(%) : C; 80.31, H; 10.18
실측치 (%) : C; 80.25, H; 10.24
[실시예 145]
[3-에톡시-4-히드록시-α-부틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르의 제조]
4-카프릴옥시-3-에톡시-α-부틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르(23.1g, 0.030몰)를 출발물질로 사용하여 실시예 120의 방법을 수행하여 표제 화합물이 제조된다. 수득량은 16.2g(80.2%)이고 융점은 99∼100℃ 이다.
비선광도
Figure kpo00193
+40.0°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C45H68O4(M. W.672.99)
계산치(%) : C; 80.31, H; 10.18
실측치(%) : C; 80.21, H; 10.22
[실시예 146]
[4-히드록시-3-프로폭시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르의 제조]
4-프로피오닐옥시-3-프로폭시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르(23.1g, 0.033몰)를 출발물질로 사용하여 실시예 120의 방법을 수행하여 표제화합물이 제조된다. 수득량은 17.2g(80.8%)이고, 융점은 138∼ 139℃이다.
비선광도
Figure kpo00194
+43.7°(C 1.00. CHCl3)
원소분석 : C43H64O4(M. W. 644.94)
계산치(%) : C; 80.07, H; 10.00
실측치(%) : C; 80.19, H; 10.04
[실시예 147]
[4-히드록시-3-부톡시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르의 제조]
4-프로피오닐옥시-3-부톡시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르(22.9g, 0.032몰)를 출발물질로 사용하여 실시예 120의 방법을 수행하여 표제화합물이 제조된다. 수득량은 16.5g(78.2%)이고, 융점은 126∼127℃ 이다.
비선광도
Figure kpo00195
+39.7°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C44H66O4(M. W. 658.97)
계산치(%) : C; 80.19, H; 10.10
실측치(%) : C; 80.24, H; 10.03
[실시예 148]
[4-부티릴옥시-3-메톡시-α-에틸신남산의 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테스의 제조]
24-메틸렌시클로아르타놀(18.1g, 0.041몰)을 출발물질로 사용하여 실시예 121의 방법을 수행하여 표제 화합물이 제조된다. 수득량은 22.8g(77.8%)이고, 융점 127∼128℃이다.
비선광도
Figure kpo00196
+35.1°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C47H70O5(M. W. 715.03)
계산치(%) : C; 78.94, H; 9.87
실측치(%) : C; 78.90, H; 9.79
[실시예 149]
[4-히드록시-3-메톡시-α-에틸신남산의 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르의 제조]
4-부티릴옥시-3-메톡시-α-에틸신남산의 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르(21.5g, 0.0301몰)를 출발물질로 사용하여 실시예 122의 방법을 수행하여 표제화합물이 제조된다. 수득량은 17.3g(89.1%)이고 융점은 137∼138℃ 이다.
비선광도
Figure kpo00197
+40.7°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C43H64O4(M. W. 644.94)
계산치(%) : C; 80.07, H; 10.00
실측치(%) : C; 80.11, H; 9.93
[실시예 150]
[4-히드록시-3-프로폭시-α-에틸신남산의 시클로브라닐 에스테르의 제조]
4-부티릴옥시-3-메톡시-α-에틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르 대신에 4-부티릴옥시-3-프로폭시-α-에틸신남산의 시클로브라닐 에스테르(22.1g, 0.0297몰)를 사용하여 실시예 120의 방법을 수행하여 표제 화합물이 제조된다. 수득량은 17.8g(89.1%)이고, 융점은 140∼141℃이다.
비선광도
Figure kpo00198
+36.8°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C45H68O4(M. W. 672.99)
계산치(%) : C; 80.31, H; 10.18
실측치(%) : C; 80.36, H; 10.12
[실시예 151]
[4-히드록시-3-프로폭시-α-프로필신남산의 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르의 제조]
4-부티릴옥시-3-메톡시-α-에틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르 대신에 3-프로폭시-4-발레릴옥시-α-프로필신남산의 24-메틸렌시클로 아르타닐 에스테르(23.5g, 0.0305몰)를 사용하여 실시예 120의 방법을 수행하여 표제 화합물이 제조된다. 수득량은 17.2g(82.1%)이고, 융점은 121℃이다.
비선광도
Figure kpo00199
+39.1°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C46H70O4(M. W. 687.02)
계산치(%) : C; 80.41, H; 10.27
실측치(%) : C; 80.32, H; 10.34
[실시예 152∼154]
[3-플로피오닐옥시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐, 시클로브라닐 및 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르의 제조]
각각의 시클로아르테놀(21.3g, 0.050몰), 시클로브라놀(22.0g, 0.050)몰 및 24-메틸렌 시클로아르타놀(22.0g, 0.050몰)과 3-프로피오닐옥시-α-메틸신남산(17.6g, 0.075몰)을 사용하여 실시예 123의 방법을 수행하여 각각의 표제 화합물이 제조된다. 각 생성물의 수득율(%), 융점(℃) 및 비선광도
Figure kpo00200
는 하기에 기재한다.
Figure kpo00201
[실시예 155∼157]
[3-히드록시-α-메틸신남산의 시클로아테닐, 시클로브라닐 및 24-메틸렌 시클로아르타닐 에스테르의 제조]
실시예 152-154의 화합물(각각 0.042몰)을 사용하여 실시예 124의 방법을 수행하여 각각의 표제 화합물이 제조된다. 각 생성물의 수득율(%), 융점(℃) 및 비선광도
Figure kpo00202
는 하기에 기재한다.
Figure kpo00203
[실시예 158∼160]
[3-부티릴옥시-α-에틸신남산의 시클로아르테닐, 시클로브라닐 및 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르의 제조]
3-부티릴옥시-α-에틸신남산(3.50g, 0.0135몰)과 시클로아르테놀(2.85g, 0.0067몰), 시클로브라놀(2.95g, 0.0067몰) 및 24-메틸렌 시클로아르타놀(2.95g, 0.0067몰) 각각을 사용하여 실시예 129의 방법을 수행하여 각각의 표제 화합물이 제조된다. 각 생성물의 수득율(%), 융점(℃)및 비선광도
Figure kpo00204
는 하기에 기재한다.
Figure kpo00205
[실시예 161∼163]
[3-히드록시-α-에틸신남산의 시클로아르테놀, 시클로브라놀 및 24-메틸렌시클로아르타놀 에스테르의 제조]
실시예 158~160의 화합물들(각 0.003몰)을 각각 사용하여 실시예 129의 방법을 수행하여 표제화합물이 제조된다. 각 생성물의 수득율(%), 융점(℃) 및 비선광도
Figure kpo00206
는 하기에 기재한다.
Figure kpo00207
[실시예 164∼165]
[2-히드록시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 및 시클로브라닐 에스테르의 제조]
시클로아르테놀(21.3g, 0.050몰) 및 시클로브라놀(22.0g, 0.050몰) 각각, 및 2-프로피오닐옥시-α-메틸신남산(17.6g, 0.075몰)을 사용하여 실시예 123의 방법을 수행하여 2-프로피오닐옥시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 및 시클로브라닐 에스테르(각각, 27.5g, 수득율 85.5%, 27.5g, 수득율 82.8%)가 제조된다. 상기 에스테르(각각 24.5g)를 사용하여 실시예 124의 방법을 수행하여 표제화합물이 제조된다. 각 생성물의 수득율(%), 융점(℃) 및 비선광도
Figure kpo00208
는 하기에 기재한다.
Figure kpo00209
[실시예 166]
[3-메톡시-4-니트로벤조산의 시클로아르테닐 에스테르의 제조]
3-메톡시-4-니트로벤조산(15.0g, 0.076몰)에 염화티오닐(34㎖, 6당량) 및 디메틸포름아미드(0.5㎖)를 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디옥산(75㎖)과 0℃에서 화합한다. 상기 용액에 피리딘(110㎖)에 용해시킨 시클로아르테놀(25.0g, 0.059몰)용액을 가한다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 20분 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 생성된 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 클로로포름 층을 NaHCO3포화수용액으로 세척한후, 건조시킨다. 클로로포름 용액을 감압하에 농축시킨다. 잔류 결정체를 염화메틸렌-메탄올(1 : 2, V/V)로 재결정하여 3-메톡시-4-니트로벤조산의 시클로 아르테닐 에스테르(30.5g)가 85.3%의 수득율로 수득된다. 융점 182∼183℃
비선광도
Figure kpo00210
+57.7'(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C38H55NO5(M. W. 605.82)
계산치(%) : C; 75.33, H; 9.15, N; 2.31
실측치(%) : C; 75.42, H; 9.07, N; 2.36
IRν, KBr(㎝-1) : 2940, 1720, 1610, 1530, 1410, 1350, 1310, 1290, 1245.
PMR(CDCl3)δ : 0.38(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.62(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.50∼2.36(27H, m), 0.95(1H, s), 0.97(3H, s), 1.04(3H, s), 1.60(3H, s), 1.69(3H, s), 4.00(3H, s), 4.50∼5.32(2H, m), 7.42∼8.01(3H, m).
[실시예 167]
[4-아미노-3-메톡시벤조산의 시클로아르테닐 에스테르의 제조]
실시예 166의 방법에 의해 제조된 3-메톡시-4-니트로벤조산의 시클로아르테닐 에스테르(40.0g, 0.066몰)에 아세트산(400㎖) 및 디옥산(400㎖)을 가한다. 상기 용액에 6N-HCl-디옥산(22㎖, 2당랑) 및 아연분말(40g)을 0℃에서 가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 아연 분말을 여거한다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 물 및 NaHCO3포화수용액으로 연속적으로 세척하고, 건조시킨후 농축 시킨다. 잔류 결정체를 염화메틸렌-메탄올(1 : 2, V/V)로 재결정하여 4-아미노-3-메톡시벤조산의 시클로아르테닐 에스테르(32g)가 84.1%의 수득율로 수득된다. 융점 186∼188℃.
비선광도
Figure kpo00211
+64.30(C 1.00, CHCl3)
원소분석 : C38H57NO3(M. W. 575.83)
계산치(%) : C; 79.26, H; 9.98, N; 2.43
실측치(%) : C; 79.32, H; 9.99, N; 2.39
IRν, KBr(㎝-1) : 3450, 3350, 2930, 1700, 1620, 1520, 1460, 1305, 1285, 1260, 1220, 1180, 1105.
PMR(CDCl3)δ : 0.36(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.61(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.48∼2.39(27H, m), 1.61(3H, s), 1.67(3H, s), 3.88(3H, s), 4.20(2H, bs), 4.51-5.31(2H, m), 6.46∼6.77(1H, m), 7.30∼7.71(2H, m).
[실시예 168]
[3-메톡시-4-니트로벤조산의 시클로브라닐 에스테르의 제조]
디메틸포름아미드(0.5㎖)를 가하면서, 3-메톡시-4-니트로벤조산(50.0g, 0.254몰)과 염화티오닐(60㎖, 3.2당량)을 반응시키고, 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 상기 반응혼합물을 감압하에 농축시킨다. 상기 용액에서 디옥산(100㎖)을 가하고, 피리딘(150㎖)에 용해시킨 시클로브라놀(93g, 0.211몰)용액을 0℃에서 가한다. 상기 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 생성된 잔류물을 클로로 포름에 용해시키고, 클로로포름층을 NaHCO3포화 수용액으로 세척한 후, 건조 시킨다. 상기 클로로포름 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류 결정체를 클로로포름-에탄올(1 : 3, V/V)로 재결정하여 3-메톡시-4-니트로벤조산의 시클로브라닐 에스테르(94.4g)가 72.1%의 수득율로 수득된다. 융점 213∼214℃.
비선광도
Figure kpo00212
+53.9°(C1.22, CHCl3)
원소분석 : C39H57NO5(M. W. 619.85)
계산치(%) : C; 75.57, H; 9.27, N; 2.26
실측치(%) : C; 75.63, H; 9.22, N; 2.33
IRν, KBr(㎝-1) : 2930, 1715, 1610, 1530, 1410, 1360, 1310, 1285, 1240.
PMR(CDCl3)δ : 0.39(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.62(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.50∼2.28(27H, m), 0.92(6H, S), 0.99(3H, s), 1.05(3H, s), 1.63(9H, S), 4.01(3H, s), 4.62∼5.03(1H, m), 7.48∼7.96(3H, m).
[실시예 169]
[4-아미노-3-메톡시벤조산의 시클로브라닐 에스테르의 제조]
실시예 168의 방법에 의해 제조된 3-메톡시-4-니트로벤조산의 시클로블라닐 에스테르(94.3g, 0.152몰)를 아세트산(1.2ℓ) 및 테트라히드로푸란(1.2ℓ)의 혼합물에 현탁시키고, 6N-HCl-디옥산(100㎖) 및 아연분말(94g)을 가한다음, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 아연분말을 여거한다.
여과물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 물 및 NaHCO3포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 건조시킨 후, 농축 시킨다. 잔류 결정체를 클로로포름-에탄올(1 : 4, V/V)로 재결정하여 4-아미노-3-메톡시벤조산의 시클로브라닐 에스테르(64.2g)가 71.5%의 수득율로 수득된다.
융점 235∼236℃.
비선광도
Figure kpo00213
+60.8°(C; 1.00, CHCl3).
원소분석 : C39H59NO3(M. W. 589.86).
계산치(%) : C; 79.41, H; 10.08, N; 2.37.
실측치(%) : C; 79.49, H; 10.12, N; 2.42.
IRν, KBr(㎝-1) : 3450, 3350, 2900, 1680, 1620, 1310, 1280, 1260, 1110.
PMR(CDCl3)δ : 0.36(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.61(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.50∼2.20(27H, m), 0.89(6H, s), 0.96(3H, s), 1.01(3H, s), 3.85(3H, s), 3.9204.36(2H, bs), 4.51∼4.91(1H, m), 6.42∼6.72(1H, m), 7.26∼7.72(2H, m).
[실시예 170]
2-메톡시-5-니트로벤조산의 시클로 아르테닐 에스테르의 제조
디메틸포름아미EM(0.31㎖)를 가하면서, 2-메톡시-5-니트로벤조산(17 3g), 0.088몰)을 염화티오닐(65㎖, 10당량)과 반응 시키고, 이 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 이어서 반응 화합물을 감압하에 농축시키고, 디옥산(125㎖)을 가한다음, 피리딘(125㎖)에 용해 시킨 시클로아르테놀(25.0g, 0.059몰) 용액을 0℃에서 적가한다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 감압하에 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 클로로포름으로 추출한후, 클로로포름 추출물을 물 및 NaHCO3포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시킨다. 잔류물을 염화메틸텐-헥산(1 : 3, V/V)으로 재결정하여 2-메톡시-5-니트로벤조산의 시클로 아르테닐 에스테르(31.5g)가 88.7%의 수득율로 수득된다.
융점 186∼ 187℃
비선광도
Figure kpo00214
+43.9°(C ; 1.00, CHC13).
원소북석 : D38H55NO5(M.W. 605.82).
계산치(%) : C ; 75.33, H ; 9.15, N ; 2.31
실측치(%) : C ; 75.30, H ; 9.22, N ; 2.29.
IRν, KBr (㎝-1) : 2930, 1695, 1610, 1520, 1340, 1280, 1135.
PMR(CDDl3)δ : 0.39(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.62(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.50∼2.40(27H, m), 0.90(3H, s), 0.96(6H, s), 1.01(3H, s), 2.60(3H, bs), 2.68(3H, bs), 4.00(3H, s), 4.65∼5.30(3H, m), 7.08(1H, d, 9.4㎐), 8.34(1H, dd, 3.0㎐, 9.4㎐), 8.64(1H, d, 3.0㎐).
[실시예 171]
5-아미노-2-메톡시벤조산의 시클로 아르테닐 에스테르의 제조.
실시예 170의 방법에 의해 제조된 2-메톡시-5-니트로벤조산의 시클로 아르테닐 에스테르(34.0g, 0.056몰)를 20℃에서 아세트산(1.2ℓ)에 현탁시키고, 6N-HCl-디옥산(19㎖, 2당량) 및 아연분말(689)을 가한다.
상기 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 아연분말을 여과하고, 여과물을 감압하게 농축시킨 후, 잔류 물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 물 및 NaHCO3포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 건조시킨다음, 농축 시키고, 잔류 결정체를 염화메틸렌-헥산(1 :4, V/V)로 재결정하여 5-아미노-2-메톡시벤조산의 시클로 아르테닐 에스테르(27.2g)가 84.4%의 수득율로 수득된다.
융점 180-182℃
비선광도
Figure kpo00215
+47.8°(C ; 1.00, CHCl3)
원소분석 : C38H57NO3(M.W. 575.83).
계산치(%) : C ; 79.26, H ; 9.98, N ; 2.43.
실측치(%) : C ; 79.32, H ; 9.94, N ; 2.41.
IRν, KBr(㎝-1) : 3450, 3350, 2900, 2860, 1690, 1630, 1500, 1440, 1300, 1270, 1245.
PMR(CDCl3)δ : 0.38(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.59(1H, 1/2ABq, 4.2㎐), 0.50∼2.30(27H, m), 0.90(6H, s), 0.93(6H, s), 1.59(3H, bs), 1.67(3H, bs), 3.55(2H, bs), 3.88(3H, s), 4.50∼5.30(2H, m), 6.68-7. 24(3H, m).
[실시예 172]
2-메톡시-5-니트로벤조산의 시클로브라닐 에스테르의 제조.
2-메톡시-5-니트로벤조산 (11.6g, 0.059몰)을 염화티오닐(20㎖) 및 디메틸포름 아미드(0.2㎖)와 반응시키고 이 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔류물에 톨루엔(150㎖), 피리딘(30㎖) 및 시클로브라놀(20g, 0.045몰)을 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한다.
반응이 완결된 후, 감압하에 증류하여 용매를 제거하고, 잔류물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 물 및 NaHCO3포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 건조시킨 후, 농축 시키고, 잔류물을 클로로포름-에탄올(1 : 3, V/V)로 재결정하여 2-메톡시-5-니트로벤조산의 시클로브라닐 에스테르(25.9g)가 92.0%의 수득율로 수득된다.
융점 207∼208℃.
비선광도
Figure kpo00216
+32.5°(C ; 1.00, CHCl3)
원소분석 : C39H57NO5(M.W. 619.85).
계산치(%) : C ; 75.57, H ; 9.27, N ; 2.26.
실측치(%) : C ; 75.52, H ; 9.34, N ; 2.30.
IRν, KBr (㎝-1) : 2390, 1700, 1610, 1520, 1345, 1280, 1130
PMR (CDCl3)δ : 0.39(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.62(1H,1/2ABq, 4.8㎐), 0.76∼2.24(27H, m), 0.91(3H, s), 0.96(6H, s), 1.01(3H, s), 1.63(9H, s), 4.01(3H, s), 4.64∼5.02(1H, m), 7.06(1H, d, 9.6㎐), 8.34(1 H, dd, 9.6㎐, 3.6㎐), 8.67(1H, d, 3.6㎐).
[실시예 173]
5-아미노-2-메톡시벤조산의 시클로브라닐 에스테르의 제조.
실시예 172의 방법에 의해 제조된 2-메톡시-5-니트로벤조산의 시클로블라닐 에스테르(25.0g, 0.040몰)를 아세트산(1ℓ)에 현탁시키고, 6N-HC1-디옥산(21㎖) 및 아연분말(25.0g)을 가한다. 상기 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 아연분말을 여거한다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물 및 NaHCO3포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 건조 시킨 후, 농축 시키고, 잔류물을 클로로포름-에탄올(1 : 2, V/V)로 재결정하여 5-아미노-2-메톡시벤조산의 시클로브라닐 에스테르(13.7g)가 57.5%의 수득율로 수득된다.
융점 193∼195℃
비선광도
Figure kpo00217
+41.5°(C ; 1.00, CHCl3)
원소분석 : C39H59NO3(M.W. 589.86).
계산치(%) : C ; 79.41, H ; 10.08, N ; 2.37
실측치(%) : C ; 79.35, H ; 10.15, N ; 2.35.
IRν, KBr (cm-1) : 3430, 3350, 2930, 1690, 1500, 1460, 1430, 1310, 1270, 1245.
PMR(CDCl3)δ : 0.36(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.61(1H, 1/2ABq, 4.8㎐), 0.50∼2.28(27H, rn), 0.92(3H, s), 0.96(6H, s), 1.00(3H, s), 1.64(9H, s), 2.88∼3.26(2H, m), 3.81(3H, s), 4.52∼5.02(1H, m), 6.74∼6.90(1H, m), 7.08∼7.22(2H, m).
[실시예 174∼176]
3-메톡시-4-니트로신남산의 시클로 아르테닐, 시클로브라닐 및 24-메틸렌시클로 아르타닐 에스테르의 제조.
3-메톡시-4-니트로신남산 (17.0g, 0.076몰)과 각각의 시클로아르테놀(25.0g), 시클로브라놀(26.0g) 및 24-메틸렌시클로 아르타놀(26.09)을 사용하여 실시예 166의 방법을 수행하여 각각의 표제 화합물이 제조 된다. 각 생성물의 수득율(%), 융점 (℃) 및 비선광도{
Figure kpo00218
(C ; 1.00, CHCl3)}는 하기에 기재한다.
Figure kpo00219
[실시예 177∼179]
4-아미노-3-메톡시신남산의 시클로 아르테닐, 시클로브라닐 및 24-메틸렌시클로 아르타닐 에스테르의 제조.
실시예 174∼176에서 수득된 3-메톡시-4-니트로신남산의 시클로 아르테닐, 시클로브라닐 및 24-메틸렌 시클로 아르타닐 에스테르(41.7g, 42.6g 및 42.6g, 각각 0.066몰)를 사용하여 실시예 167의 방법을 수행하여 각각의 표제 화합물이 제조된다. 각 생성물의 수득율(%), 융점 (℃) 및 비선광도{
Figure kpo00220
(C ; 1.00, CHCl3)}는 하기에 기재한다.
Figure kpo00221
[실시예 180~182]
2-에톡시-5-니트로신담산의 시클로 아르테닐, 시클로브라닐 및 24-메틸렌시클로 아르타닐 에스테르의 제조.
2-에톡시-5-니트로신남산(19.5g, 0.082몰)과 각각의 시클로 아르테놀(25.0g, 0.059몰) , 시클로브라놀 (26.09,0.059몰) 및 24-메틸렌시클로 아르타놀(26.09,0.059몰)을 사용하여 실시예 170의 방법을 수행하여 각각의 표제 화합물들이 제조된다. 각 생성물을 수득율(%), 융점 (℃) 및 비선광도 {
Figure kpo00222
(C ; 1.00, CHCl3))는 하기에 기재한다.
Figure kpo00223
[실시예 183∼185]
5-아미노-2-에톡시신남산의 시클로아르테닐, 시클로브라닐 및 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르의 제조.
실시예 180-182에서 수득된 2-에톡시-5-니트로신남산의 시클로아르테닐, 시클로브라닐 및 24-메틸렌 시클로아르타닐 에스테르(36.2g, 37.0g 및 37.0g, 각각 0.056몰)를 사용하여 실시예 171의 방법을 수행하여 각각의 표제 화합물이 제조된다. 각 생성물의 수득율(%), 융점 (℃) 및 비선광도{
Figure kpo00224
(C 1.00, CHCl3)}는 하기에 기재한다.
Figure kpo00225
[실시예 186∼188]
3-메톡시-4-니트로-α-메틸신남산의 시클로아르테닐, 시클로브라닐 및 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르의 제조
각각의 시클로아르테놀(25.0g, 0.059몰), 시클로브라놀(26.0g, 0.059몰) 및 24-메틸렌 시클로아르타놀(26.0g, 0.059몰)과 3-메톡시-4-니트로-α-메틸신남산(17 3g, 0.073몰)을 사용하여 실시예 166의 방법을 수행하여 각각의 표제 화합물들이 제조된다. 각 생성물의 수득율(%), 융점 (℃) 및 비선광도{
Figure kpo00226
(C 1. 00, CHCl3)}는 하기에 기재한다.
Figure kpo00227
[실시예 189∼191]
4-아미노-3-메톡시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐, 시클로브라닐 및 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르의 제조
실시예 186∼188에서 수득된 3-메톡시-4-니트로-α-메틸신남산의 시클로아르테닐, 시클로브라닐 및 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르(43.6g, 44.5g 및 44.5g, 각각 0.066몰)를 사용하여 실시예 167의 방법을 수행하여 각각의 표제화합물이 제조된다. 각 생성물의 수득율(%), 융점 (℃) 및 비선광도{
Figure kpo00228
(C 1.00, CHCl3)}는 하기에 기재한다.
Figure kpo00229
[실시예 192∼194]
5-니트로-2-프로폭시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐, 시클로브라닐 및 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르의 제조
각각의 시클로아르테놀(25.0g, 0.059몰), 시클로브라놀(26.0g, 0.059몰) 및 24-메틸렌시클로아르타놀(26.0g, 0.059몰)과 5-니트로-2-프로폭시-α-메틸신남산(21.2g, 0.080몰)을 사용하여 실시예 170의 방법을 수행하여 각각의 표제 화합물들이 제조된다. 각 생성물의 수득율(%), 융점(℃) 및 비선광도{
Figure kpo00230
(C 1.00, CHC13)}는 하기에 기재한다.
Figure kpo00231
[실시예 195∼197]
5-아미노-2-프로폭시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐, 시클로브라닐 및 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르의 제조
실시예 192∼194에서 수득된 5-니트로-2-프로폭시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐, 시클로브라닐 및 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르(37.7g, 38.5g 및 38.5g, 각각 0.056몰)를 사용하여 실시예 171의 방법을 수행하여 각각의 표제 화합물이 제조된다. 각 생성물의 수득율(%), 융점(℃) 및 비선광도{
Figure kpo00232
(C 1.00, CHCl3)}는 하기에 기재한다.
Figure kpo00233
[실시예 198∼199]
3-메톡시-4-니트로-α-이소프로필신남산의 시클로아르테닐, 시클로브라닐 에스테르의 제조
각각의 시클로아르테놀(25.0g, 0.059몰) , 시클로브라놀(26.0g, 0.059몰)과 3-메톡시-4-니트로-α-이소프로필신남산(19.1g, 0.072몰)을 사용하여 실시예 166의 방법을 수행하여 각각의 표제 화합물들이 제조된다. 각 생성물의 수득율(%), 융점(℃) 및 비선광도{
Figure kpo00234
(C 1.00, CHCl3)}는 하기에 기재한다.
Figure kpo00235
[실시예 200~201]
4-아미노-3-메톡시-α-이소프로필신남산의 시클로아르테닐 및 시클로브라닐 에스테르의 제조
실시예 198 및 199에서 수득된 3-메톡시-4-니트로-α-이소프로필신남산의 시클로아르테닐 및 시클로 브라닐 에스테르(44.5g 및 45.4g, 각각 0.066몰)를 사용하여 실시예 167의 방법을 수행하여 각각의 표제화합물이 제조된다. 각 생성물의 수득율(%), 융점(℃) 및 비선광도{
Figure kpo00236
(C 1.00, CHCl3)}는 하기에 기재한다.
Figure kpo00237
[실시예 202~204]
P-니트로-α-메틸신남산의 시클로아르테닐, 시클로브라닐 및 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르의 제조
P-니트로-α-메틸신남산(78.3g, 0.378몰)에 염화티오닐(112㎖, 4당량) 및 디메틸포름아미드(1㎖)를 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 생성된 혼합물을 건조되도록 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디옥산(250㎖) 및 피리딘(250㎖)과 혼합한 후, 이 혼합물을 시클로아르테놀(125.0g, 0.293몰), 시클로브라놀(129.1g, 0.293몰) 또는 24-메틸렌 시클로아르타놀(129.1g, 0.293몰)과 60℃에서 2시간 동안 반응시킨다. 이어서 용매를 감압하에 증류시키고, 잔류물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물 및 중탄산 나트륨의 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 건조시킨 후, 건조되도록 감압하에 증발시킨다. 잔류 결정체를 클로로포름-에탄올(1 : 3, v/v)로 재결정하여 각각의 표제 화합물이 수득된다. 각 생성물의 수득율(%), 융점 (℃) 및 비선광도{
Figure kpo00238
(C 1.00, CHCl3)}는 하기에 기재한다.
Figure kpo00239
[실시예 205∼207]
P-아미노-α-메틸신남산의 시클로아르테닐, 시클로브라닐 및 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르의 제조
실시예 204∼206에서 수득된 P-니트로-α-메틸신남산의 시클로아르테닐, 시클로브라닐 및 24-메틸렌 시클로아르타닐 에스테르(16.6g, 17.0g 및 17.0g, 각각 0.027몰) 각각을 아세트산(150㎖) 및 디옥산(150㎖)의 혼합물에 현탁시키고, 이 현탁액에 6N-염산-디옥산(9.5㎖) 및 아연 분말(8g)을 가한 다음, 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 아연 분말을 여거한다. 여과물을 건조되도록 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물 및 중탄산 나트륨의 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 건조시킨 후, 건조되도록 증발시킨다. 잔류 결정체를 클로로포름-에탄올(1 : 3, v/v)로 재결정하여 각각의 표제 화합물이 수득된다. 각 생성물의 수득율(%), 융점(℃) 및 비선광도{
Figure kpo00240
(C 1.00, CHCl3)}는 하기에 기재한다.
Figure kpo00241
[실시예 208∼210]
m-니트로-α-메틸신남산의 시클로아르테닐, 시클로브라닐 및 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르의 제조
m-니트로-α-메틸신남산(80.4g, 0.388몰)에 염화티오닐(60㎖, 2.1당량) 및 디메틸포름아미드(1㎖)를 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 디옥산(300㎖) 및 피리딘(200㎖)과 혼합하고, 이 혼합물을 시클로아르테놀(125.9g, 0.295몰), 시클로브라놀(130.0g, 0.295몰) 또는 24-메틸렌시클로아르타놀(130.0g, 0.295몰)과 60℃에서 2시간 동안 반응시킨다. 이어서 상기 혼합물을 건조되도록 감압하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물 및 중탄산 나트륨의 포화수용액으로 연속적으로 세척하고, 건조시킨 다음, 건조되도록 감압하에 증발시킨다. 잔류 결정체를 클로로포름-에탄올(1 : 4, v/v)로 재결정하여 각각의 표제화합물이 제조된다. 각 생성물의 수득율(%), 융점 (℃) 및 비선광도{
Figure kpo00242
(C 1.00, CHCl3)}는 하기에 기재한다.
Figure kpo00243
[실시예 211~213]
m-아미노-α-메틸신남산의 시클로아르테닐, 시클로브라닐 및 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르의 제조
실시예 208∼210에서 수득된 m-니트로-α-메틸신남산의 시클로아르테닐-, 시클로브라닐- 및 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르(16.6g, 17.0g 및 17.0g, 각각 0.027몰) 각각을 아세트산(150㎖) 및 테트라히드로푸란(200㎖)의 혼합물에 현탁시킨다. 상기 현탁액에 6N-염산-디옥산(12.5㎖) 및 아연분말(16.5g)을 가하고, 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 아연 분말을 여거한다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물 및 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 건조시킨 다음, 건조되도록 증발시킨다. 잔류 결정체를 클로로포름-에탄올(1 : 2, v/v)로 재결정하여 각각의 표제 화합물이 제조된다. 각 생성물의 수득율(%), 융점(℃) 및 비선광도
Figure kpo00244
(C 1.00, CHCl3)는 하기에 기재한다.
Figure kpo00245
[실시예 214 및 215]
P-니트로-α-에틸신남산의 시클로아르테닐 및 시클로브라닐 에스테르의 제조
P-니트로-α-에틸신남산(8.9g, 0.040몰)에 염화티오닐(60㎖, 2.0당량) 및 디메틸포름아미드(0.1㎖)를 가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 생성된 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 디옥산(30㎖) 및 피리딘(20㎖)과 혼합하고, 이 혼합물을 시클로아르테놀(12.8g, 0.030몰) 또는 시클로브 라놀(13.2g, 0.030몰)과 60℃에서 2시간 동안 반응시킨다. 이어서 생성된 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물 및 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 건조시킨 후, 건조되도록 감압하에 증발시킨다. 잔류 결정체를 클로로포름-에탄올(1 : 3, v/v)로 재결정하여 각각의 표제 화합물이 제조된다. 각 생성물의 수득율(%), 융점(℃) 또는 비선광도{
Figure kpo00246
(C 1.00, CHCl3)}는 하기에 기재한다.
Figure kpo00247
[실시예 216~217]
p-아미노-α-에틸신남산의 시클로아르테닐 및 시클로브라닐 에스테르의 제조
실시예 214 및 215에서 수득된 P-니트로-α-에틸신남산의 시클로아르테닐 및 시클로브라닐 에스테르(17.0g 및 17.4g, 각각 0.027몰)각각을 아세트산(150㎖) 및 테트라히드로푸란(200㎖)의 혼합물에 현탁시킨다. 상기 현탁액에 6N-염산-디옥산(12.5㎖) 및 아연분말(16.5g)을 가하고, 이 혼합물을 22℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 아연 분말을 여거한다. 여과물을 건조되도록 감압하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물 및 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 건조시킨 후, 건조되도록 감압하에 증발시킨다. 잔류 결정체를 클로로포름-에탄올(1 : 3, v/v)로 재결정하여 각각의 표제 화합물이 제조된다. 각 생성물의 수득율(%), 융점(℃) 및 비선광도{
Figure kpo00248
(C 1.00, CHCl3)}는 하기에 기재한다.
Figure kpo00249
[실시예 218]
3-메톡시-4-니트로벤조산의 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르의 제조
24-메틸렌시클로아르타놀(93.0g, 0.211몰)을 사용하여 실시예 168의 방법을 수행하여 표제 화합물이 제조된다. 수득량은 93.7g (71.6%) 이고, 융점은 205-206℃이다.
비선광도
Figure kpo00250
+56.5°(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C39H5NO5(M.W. 619.85)
계산치 : C ; 75.57, H ; 9.27, N ; 2.26
실측치 : C ; 75.51, H ; 9.38, N ; 2.28
[실시예 219]
4-아미노-3-메톡시벤조산의 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르의 제조
실시예 218에서 수득된 3-메톡시-4-니트로벤조산의 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르(92.2g, 0.149몰)를 사용하여 실시예 169의 방법을 수행하여 표제화합물이 제조된다. 수득량은 62.8g(71.5%)이고, 융점은 222∼223℃이다.
비선광도
Figure kpo00251
+63.2℃(C 1.00, CHCl3)
원소분석 C39H59NO3(M.W. 589.86)
계산치 : C ; 79.41, H ; 10.08, N ; 2.37
실측치 : C ; 79.38, H ; 10.14, N ; 2.35
[실시예 220]
4-아미노-3-메톡시벤조산의 시클로아르테닐 에스테르의 제조
디옥산(110㎖)에 용해시킨 4-아세트아미도-3-메톡시벤조산(6.5g, 0.031몰)을 20℃에서 염화티오닐 (21.0㎖) 및 이어서 피리딘(0.5㎖)과 반응시키고, 이 혼합물을 50℃에서 5분 동안 교반한다. 이어서 생성된 혼합물을 건조되도록 감압하에 증발시키고, 잔류물에 디옥산(50㎖)-벤젠(50㎖) 혼합물에 용해시킨 시클로아 르테놀(10.0g, 0.023몰)용액 및 이어서 피리딘(20㎖)을 가한다. 상기 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하고, 용매를 감압하에 증류시킨다. 잔류물을 클로로포름(100㎖)에 용해시키고, 클로로포름 용액을 중탄산나트륨의 포화수용액으로 세척한다. 수용액을 클로로포름(5×10㎖)으로 추출한다. 전체 클로로포름 용액을 건조시키고, 감압하에 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용매 : 클로로포름-에틸 아세테이트(1 : 1, v/v)]로 정제하여 4-아세트아미도-3-메톡시벤조산의 시클로아르테닐 에스테르(10.8g)가 76.5%의 수득율로 수득된다. 융점 224∼225℃
비선광도
Figure kpo00252
+61.5°(C 1.00, CHCl3)
수득된 4-아세트아미도-3-메톡시벤조산의 시클로아르테닐 에스테르(10.0g, 0.016몰)를 테트라히드로푸란(200㎖)에 용해시킨 30% HCl(20㎖)과 환류하에 2시간 동안 반응시킨다. 이어서 용매를 감압하에 증류시키고, 잔류물을 클로로포름(300㎖)에 용해시킨 후, 클로로포름층을 1N NaOH 수용액(200㎖) 및 포화식 염수로 연속적으로 세척한다. 수용액을 클로로포름으로 3번 추출한다. 혼합된 클로로포름 용액을 건조 및 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용매 : 에틸 아세테이트-헥산(1 : 4, v/v)]로 정제하여 4-아미노-3-메톡시벤조산의 시클로아르테닐 에스테르(5.4g)가 58.7%의 수득율로 수득된다. 융점 186 ∼ 187℃
비선광도
Figure kpo00253
+64.4°(C 1.00, CHCl3)
[실시예 221]
4-아미노-3-매톡시-α-메틸신남산의 시클로브라닐 에스테르의 제조
디옥산(150㎖)에 용해시킨 4-아세트아미도-3-메톡시-α-메 틸신남산(21.93g, 0.088몰)을 60℃에서 염화티오닐(25.7㎖)과 교반하며 2시간 동안 반응시킨다. 이어서 용매를 감압하에 증류시킨다. 디옥산(150㎖) 및 피리딘(50㎖)의 혼합물에 잔류물을 용해시키고, 60℃에서 시클로브라놀(30g, 0.068몰)과 교반하며 2시간 동안 반응시킨다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트(300㎖)를 가한다. 생성된 결정체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피[용매 : 클로로포름-에틸 아세테이트(1 : 1, v/v)]로 정제하여 4-아세트아미도-3-메톡시-α-메틸신남산의 시클로브라닐 에스테르(38.5g)가 84.2%의 수득율로 수득된다. 융점 248∼249℃.
비선광도
Figure kpo00254
+38.2°(C 1.00, CHCl3)
수득된 4-아세트아미도-3-메톡시-e-메틸신남산의 시클로브라닐 에스테르(34.4g, 0.051몰)를 테트라히드로푸란(300㎖)에 용해시키고, 30% HCl(60㎖)과 70℃에서 2시간 동안 교반하며 반응시킨다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용매 : 클로로포름-에틸 아세테이 트(1 : 1, v/v)]로 정제하여 4-아미노-3-메톡시-α-메틸신남산의 시클로브라닐 에스테르(18.9g)가 58.8%의 수득율로 수득된다. 융점 225∼226℃.
비선광도
Figure kpo00255
+42.0°(C 1.00, CHCl3)
[실시예 222]
4-아미노-3-메톡시신남산의 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르의 제조
4-아세트아미도-3-메톡시-α-메틸신남산 및 시클로브라놀 대신에 각각 4-프로피온아미도-3-메톡시신남산(21.93g ,0.088몰) 및 24-메틸렌시클로아르타놀(30g, 0.068몰)을 사용하여 실시예 221의 방법을 수행하여 4-프로피온아미도-3-메톡시신남산의 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르가 제조된다. 수득량은 38.4g(83.8%)이고, 융점은 210∼211℃이다.
비선광도
Figure kpo00256
+39.4°(C 1.00, CHCl3)
4-아세트아미도-3-메톡시-α-메틸신남산의 시클로브라닐 에스테르 대신에 4-프로피온아미도-3-메톡시신남산의 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르(35.2g, 0.052몰)를 사용하여 실시예 221의 방법을 수행하여 4-아미노-3-메톡시신남산의 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르(18.7g)가 제조된다. 수득량은 18.7g (57.1%)이고, 융점은 227∼228℃이다.
비선광도
Figure kpo00257
+41.8" (C 1.00, CHCl3)
[제제예 1]
[정제 A]
Figure kpo00258
[정제 B]
Figure kpo00259
[정제 C]
Figure kpo00260
[정제 D]
Figure kpo00261
[정제 E]
Figure kpo00262
상기 처방에 따라서, 정제기를 사용하여 충분히, 균일하게 혼합된 분말로부터 각종 질량의 정제들이 만들어 진다.
또한, 실시예 43의 p-아미노벤조산의 시클로브라닐 에스테르를 실시예 114의 4-히드록시-3-메톡시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르로 치환하고; 실시예 86의 4-히드록시-3-메톡시벤조산의 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르를 실시예 118의 4-히드록시-3-메톡시-α-메틸신남산의 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르로 치환하고 ; 실시예 100-2의 4-히드록시-3-메톡시신남산의 시클로브라닐 에 스테르를 실시예 116의 4-히드록시-3-메톡시-α-메틸신남산의 시클로브라닐 에스테르로 치환하고 ; 실 시예 60의 3-에톡시-4-히드록시벤조산의 시클로아르테닐 에스테르를 실시예 205의 p-아미노-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르로 치환하고 ; 실시예 71의 3-에톡시-4-히드록시신남산의 시클로브라닐 에스테르를 실시예 173의 5-아미노-2-메톡시벤조산의 시클로브라닐 에스테르로 치환하여 상기한 처방 에 따라 정제들이 제조된다.
[제제예 2]
[과립 A]
Figure kpo00263
상기 처방에 따라서, p-아미노벤조산의 시클로아르테닐 에스테르, 락토오스, 미정질의 셀룰로오스 및 옥수수 전분을 함께 혼합한다. 5% 히드록시프로필셀룰로오스 수용액을 결합제로 사용하여 상기 혼합물을 분무시킨 다음, 유동층 제립기를 사용하여 건조 및 과립화한다.
실시예 19의 p-아미노벤조산의 시클로아르테닐 에스테르를 실시예 167의 4-아미노-3-메톡시벤조산의 시클로아르테닐 에스테르로 치환하여, 또다른 과립이 상기한 처방과 동일한 방법으로 제조된다.
[제제예 3]
[과립 B]
Figure kpo00264
상기 처방에 따라서, 시클로브라닐 에스테르, 만니톨, 미정질의 셀룰로오스, 감자전분 및-폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합한 다음, 5% 히드록시프로필셀룰로오스 수용액을 결합제로 사용하여 상기 혼합물을 분무시 키고, 유동층 제립기를 사용하여 건조 및 과립화한다.
실시예 43의 p-아미노벤조산의 시클로브라닐 에스테르를 실시예 195의 5-아미노-2-프로폭시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르로 치환하여, 또 다른 과립이 상기한 처방과 동일한 방법으로 제조된다.
[제제예 4]
[과립 C]
Figure kpo00265
[과립 D]
Figure kpo00266
[과립 E]
Figure kpo00267
상기한 처방에 따라, 상기 성분들을 균일하게 혼합하고, 압출기를 사용하여 과립화한다.
또한, 시클로브라놀을 실시예 130의 4-히드록시-α-에틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르로 치환하고, 실시예 24의 니코틴산의 시클로아르테닐 에스테르를 실시예 177의 4-아미노-3-메톡시신남산의 시클로아르테닐 에스테르로 치환하고, 실시예 49의 m-아미노벤조산의 시클로브라닐 에스테르를 실시예 171의 5-아미노-메톡시벤조산의 시클로아르테닐 에스테르로 치환하여, 또 다른 과립이 상기한 처방과 동일한 방법으로 제조된다.
[제제예 5]
[캡슐 A]
Figure kpo00268
상기한 처방에 따라서, 4-히드록시-3-메톡시신남산의 시클로브라닐 에스테르, 락토오스, 미정질의 셀룰로오스, 만니톨, 옥수수 전분 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하고, 5% 히드록시프로필셀룰로오스 수용액을 결합제로 사용하여 분무시키고, 유동층 제립기를 사용하여 건조 및 과립화한다. 번호 3의 경질 캡슐에 상기한 과립 200㎎을 충전시킨다.
실시예 100-2의 4-히드록시-3-메톡시신남산의 시클로브라닐 에스테르를 실시예 114의 4-히드록시-3-메톡시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르로 치환하여, 또다른 경질 캡슐이 상기한 처방과 동일한 방법으로 제조된다.
[제제예 6]
[캡슐 B]
번호 3의 경질 캡슐 각각을 제제예 2에서 제조된 과립 A 160㎎으로 충전시켜 경질 캡슐이 제조된다.
[제제예 7]
[캡슐 C]
번호 2의 경질 캡슐에 제제예 4에서 제조한 과립 D 200㎎을 충전시켜, 경질 캡슐이 제조된다.
[제제예 8]
[캡슐 D]
Figure kpo00269
상기 처방에 따라서, 상기 성분들을 균일하게 혼합한다. 번호 2의 젤라틴 캡슐에 혼합된 분말을 각각 200㎎씩 충전시킨다. 이어서 상기 캡슐을 장용피하여 장용성 캡슐로 만든다.
실시예 12의 m-히드록시벤조산의 시클로아르테닐 에스테르를 실시예 146의 4-히드록시-3-프로폭시-α-메틸신남산의 시클로아르테닐 에스테르로 치환하여, 또다른 장용성 캡슐이 상기한 처방과 동일한 방법으로 제조된다.
[제제예 9]
[캡슐 E]
Figure kpo00270
상기 처방에 따라서, 상기한 성분들을 균일하게 혼합한다. 번호 1의 젤라틴 캡슐에 상기한 혼합물 300㎎씩을 충전한다.
p-히드록시벤조산의 시클로브라닐 에스테르를 실시예 212의 m-아미노-α-메틸신남산의 시클로브라닐 에스테르로 치환하여, 또다른 캡슐이 상기한 처방과 동일한 방법으로 제조된다.
[제제예 10]
[장용성 과립]
Figure kpo00271
상기한 처방에 따라서, 상기 성분들을 균일하게 혼합하고, 이어서 압출기를 사용하여 구형 과립으로 과립화한다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(74%), 글리세릴 트리아세테이트(11.6%), 스테아린산(11.6%) 및 경 이산화규소(2.8%)를 함유하는 물질로 상기한 과립들을 코오팅(coating)하여 장용성 자립을 제조한다.
실시예 25의 리놀산의 시클로아르테닐 에스테르를 실시예 171의 5-아미노-2-메톡시벤조산의 시클로아 르테닐 에스테르로 치환하여, 또다른 장용성 과립이 상기한 처방과 동일한 방법으로 제조된다.
[제제예 11]
[장용성 정제]
Figure kpo00272
상기한 처방에 따라서, 상기 성분들을 균일하게 혼합한다. 정제기를 사용하여 상기한 혼합물을 정제로 압착시키고, 이어서 하기의 장용피용 물질로 코오팅한다.
Figure kpo00273
또한, 실시예 54의 m-히드록시벤조산의 시클로브라닐 에스테르를 실시예 183의 5-아미노-2-에톡시신남산의 시클로아르테닐 에스테르로 치환하여, 장용성 정제가 상기한 처방과 동일한 방법으로 제조된다.
[제제예 12]
[과립]
Figure kpo00274
상기한 처방에 따라서, 상기 성분들을 균일하게 혼합하고, 텀블링 또는 원심분리법으로 상기 혼합물이 핵을 이루게끔 한다. 이어서 상기한 핵을 균일하게 혼합된 하기의 부형제와 희석시킨다. 희석된 핵을 종래의 결합제를 사용하여 서로 부착하게끔 하고 ; 이어서 코오팅하고 과립화한다. 상기 과립(230㎎)을 제제예 1 과 동일한 장용피 물질(300㎎)로 코오팅한다. 번호 3의 젤라틴 캡슐에 상기한 장용성 과립을 각각 260㎎ 씩 충전시킨다.
[부형제]
Figure kpo00275
[제제예 13]
[분말 A]
Figure kpo00276
[분말 B]
Figure kpo00277
겹 원뿔형 분쇄기를 사용하여 상기 성분들을 균일하게 혼합함으로서 분말이 제조된다.
[제제예 14]
[캡슐]
실시예 93의 화합물 :
리놀산의 24-메틸렌시클로아르타닐 에스테르 260g
비타민 C 10g
시트르산 5g
카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 20g
소듐 라우릴설페이트 10g
폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 5g
염화메틸렌 300㎖
상기한 성분들을 충분히 혼합하여 현탁액을 만든다. 상기 현탁액에 에어로실 200-400(상표명)(180g)을 가하고, 이 혼합물을 교반한 다음 건조시킨다. 생성된 고체 덩어리를 분말로 갈고, 20g의 비닐피롤리돈 및 2-메틸-5-비닐피리딘-메타크릴산-메틸 아크릴레이트 공중합체를 함유하는 클로로텐-에탄올 용액(300㎖)을 결합제로서 상기 분말에 가한다. 통상적인 방법에 따라 압착결정기(pelleter)를 사용하여 상기 혼합물을 혼합 및 과립화하고, 형성된 과립들을 약 50℃에서 건조시킨다(약 51%의 리놀산의 24-메틸렌시클로 아르타닐 에스테르 함유). 자동 캡슐-충전기를 사용하여 경질 캡슐에 소량의 스테아린산 마그네슘과 혼합 한 과립 200㎎을 충전한다.
[제제예 15]
[좌제 A]
Figure kpo00278
[좌제 B]
Figure kpo00279
[좌제 C]
Figure kpo00280
[좌제 D]
Figure kpo00281
상기한 처방에 따라서, 상기 성분들을 충분히 혼합 및 융해시킨다. 이 융해물을 알루미늄틀에 넣고, 냉각시켜 좌제를 수득한다.
[제제예 16]
[유상액]
50% 소르비톨 수용액(100㎖)에 폴리솔베이트 80(상표명, 1g) 및 DK 에스터 F-160(상표명, 1g)을 용해 시킨다. 상기 용액에 4-아세톡시-3-메톡시신남산의 시클로브라닐 에스테르(50g)를 가하고, 80℃에서 30분 동안 교반하여 혼합물을 유화시킨다. 소듐 벤조에이트(0.25g) 및 시트르산(1g)을 용해시키고, 증류수를 가하여 부피를 500㎖로 조절한다. 전체를 다시 교반하여 유상액(약 10%의 4-아세톡시-3-메톡시신남산의 시클로브라닐 에스테르 함유)이 수득된다.
[제제예 17]
[정제 F]
Figure kpo00282
[정제 G]
Figure kpo00283
[정제 H]
Figure kpo00284
상기한 각각의 처방에 따라서, 상기 성분들을 균일하게 혼합하고, 정제기를 사용하여 개별 질량의 정제로 압착시킨다.
[제제예 18]
[과립 F]
Figure kpo00285
상기 처방에 따라서, m-아미노신남산의 24-메틸렌 시클로아르타닐 에스테르, 락토오스, 미정질의 셀룰로오스 및 옥수수 전분을 혼합한다. 5% 히드록시프로필셀룰로오스 수용액을 결합제로 사용하여 분무시킨 상기 혼합물을 유동층 제립기를 사용하여 건조 및 과립화한다.
[제제예 19]
[과립 G]
Figure kpo00286
상기한 처방에 따라서, 상기 성분들을 균일하게 혼합하고, 압출기를 사용하여 과립화한다.
[제제예 20]
번호 2의 경질 캡슐에 제제예 19에서 제조한 과립 G를 충전시킨다. 1캡슐에 200㎎의 과립 G가 함유된다.
[제제예 21]
[캡슐 G]
Figure kpo00287
상기한 처방에 따라서, 상기 성분들을 균일하게 혼합한다. 번호 1의 젤라틴 캡슐에 혼합된 분말 각각 250㎎을 충전한다.

Claims (8)

  1. 트리테르페닐 알콜을 상응하는 유기산의 산 할로겐화물과 반응시킴을 특징으로 하는 페룰산 및 일염기성 및 이염기성 포화지방산의 에스테르를 제외한 유기산의 트리테르페닐 에스테르의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 트리테르페닐 알콜이 시클로아르테놀, 시클로브라놀, 24-메틸렌시클로아르타놀, 라노스테롤, 라노스테놀, 아그노스테롤, 시클로사돌, 디히드로아그노스테롤, 시를로라우데놀, 시클로아르타놀, 시클로유칼레놀, 유폴, 부티로스페르몰, 티루칼롤, 유포르볼 또는 담메르디에놀인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 산 할로겐화물이 니트로, C2~C5아실아미노, C1~C4알콕시 및 C2~C6알킬카르복실기로부터 선택한 1기에 의해 벤젠 고리가 치환된, 치환된 신남산, 벤조산 또는 α-(C1∼C4알킬)신남산의 산할로겐화물인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 산 할로겐화물이 C1∼C4알콕시기 및 C2~C6알킬카르복실기, C1~C4알콕시기 및 니트로기, C1∼C4알콕시기 및 C2∼C5아실아미노기, 2개의 C1∼C4알콕시기 및 2개의 C2∼C6알킬카르복실기를 함유하는 기로부터 선택한 1쌍의 치환체를 벤젠고리에 갖는 치환된 신남산, 벤조산 또는 α-(C1∼C4알킬)신남산의 산 할로겐화물인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 산 할로겐화물이 니코틴산 또는 리놀산의 산 할보겐화물인 방법.
  6. C2~C5아실아미노 또는 C2∼C6알킬카르복실기, C1∼C4알콕시기 및 C2~C6알킬카르복실기, C1~C4알콕시기 및 C2∼C5아실아미노기 또는 2개의 C2∼C6알킬카르복실기를 벤젠고리에 갖는 상응하는 치환된 신남산, 벤조산 또는 α-(C1∼C4알킬)신남산의 트리테르페닐 에스테르를 탈아실화함을 특징으로 하는, 히드록실 또는 아미노기, C1∼C4알콕시기 및 히드록실기, C1∼C4알콕시기 및 아미노기 또는 2개의 히드록실기를 벤젠고리에 갖는 치환된 신남산, 벤조산 또는 α-(C1~C4알킬)신남산의 트리테르페닐 에스테르의 제조방법.
  7. 아미노기 대신에 니트로기를 갖는 상응하는 에스테르를 금속-산 시스템으로 환원시킴을 특징으로 하는, 아미노기 또는 아미노기 및 C1∼C4알콕시기를 벤젠고리에 갖는 치환된 신남산, 벤조산 또는 α-(C1∼C4알킬)신남산의 트리테르페닐 에스테르의 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, 트리테르페닐 알콜이 시클로아르테놀, 24-메틸렌시클로아르타놀, 시클로브라놀, 라노스테롤, 라노스테놀, 아그노스테롤, 시클로사돌, 디히드로아그노스테롤, 시클로라우데놀, 시클로아르타놀, 시클로유칼레놀, 유폴, 부티로스페르몰, 티루칼롤, 유포르볼 또는 담메르디에놀인 방법.
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