NO852246L - Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive triterpenylestere av organiske syrer. - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive triterpenylestere av organiske syrer.

Info

Publication number
NO852246L
NO852246L NO85852246A NO852246A NO852246L NO 852246 L NO852246 L NO 852246L NO 85852246 A NO85852246 A NO 85852246A NO 852246 A NO852246 A NO 852246A NO 852246 L NO852246 L NO 852246L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
ester
methoxy
hydroxy
methylcinnamic
Prior art date
Application number
NO85852246A
Other languages
English (en)
Inventor
Goro Kimura
Yoshihiko Hirose
Kumi Yoshida
Fumio Kuzuya
Katsunari Fujita
Original Assignee
Amano Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP11530684A external-priority patent/JPS60258198A/ja
Priority claimed from JP59115307A external-priority patent/JPS60258119A/ja
Priority claimed from JP60085255A external-priority patent/JPS61243022A/ja
Priority claimed from JP60085254A external-priority patent/JPS61243099A/ja
Application filed by Amano Pharma Co Ltd filed Critical Amano Pharma Co Ltd
Publication of NO852246L publication Critical patent/NO852246L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser med antihyperlipidemisk aktivitet, og fremgangsmåter for fremstilling av disse, og i særdeleshet nye triterpenylestere av organiske syrer (bortsett fra triterpenylestere av ferulsyre (4-hydroxy-3-methoxykanelsyre og av monobasiske og dibasiske mettede fettsyrer) som utviser glimrende anti-hyperlipidemisk aktivitet og lav toksisitet, og fremgangsmåter for fremstilling av disse estere.
Oppfinnelsen angår enn videre anti-atherosklerotiske C og hypolipidemiske midler som inneholder de ovenfor angitte nye forbindelser og de kjente forbindelser (dvs. cycloartenyl, cyclobranyl og 24-methylencycloartanylestere av ferulsyre, eller monobasiske mettede fettsyrer, og cyclobranol).
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen meget aktive og
lite toksiske midler for behandling av hyperlipedimia eller hyperlipoproteinemia, dvs. sikre og nye hypolipidemiske og anti-atherosklerotiske midler som inneholder triterpenylestere av organiske syrer, fortrinnsvis cycloartenyl, cyclobranyl og 24-methylencycloartanylestere av organiske syrer innbefattende estere fra triterpenylalkoholer og ferulsyre eller monobasiske mettede C^^^O fettsyrer,°9cyclobranol alene som aktive bestanddeler.
Det er vel kjent at hyperlipidemia eller hyperlipoproteinemia er en av de mest alvorlige faktorer som fremkaller atherosclerosis, en form for arteriosclerosis, spesielt koronar hjertesykdom. Miller og Miller (G.J. Miller og N.E. Miller, Lancet jan. 4, s. 16 (1975)) har observert en
negativ korrelasjon mellom konsentrasjonen av lipoprotein-kolesterol med høy densitet (heretter angitt som HDL-C) i blodplasma og kolesteroloppsamlingen i kroppen, og ingen korrelasjon mellom verken konsentrasjonen av totalkolesterol (heretter angitt som TC) eller konsentrasjonen av andre lipoproteiner, og kolesterolforrådet, og har derav foreslått den teori at reduksjonen av kolesterolfugen fra arteriene fremkalt av en nedsettelse i HDL-C-konsentrasjonen i blodet aktiverer arteriosclerosis. Siden lanseringen av denne teori har et utall epidemiologiske studier (f.eks. T. Gordon et al., Am. J. Med., 62, 707 (1977)) vist nærvær av en
motsatt korrelasjon mellom starten av ischemisk hjertesykdom og konsentrasjonen av HDL-C, og bekreftet at en nedsettelse i HDL-C-konsentrasjonen i blodet er en av de mest alvorlige faktorer som fremkaller ischemisk hjertesykdom uten hensyn til nærvær eller fravær av et anti-hyperlipidemisk middel.
Det er hittil kjent at fytosteroler reduserer innholdet av kolesterol i serum. Eksempelvis er en blanding av $ -sitosterol og dihydro-^ -sitosterol (tilført av Lilly Co., USA under varemerket Cytellin) og en blanding av soysterol, fytosterol og tocoferol (markedsført av Morishita Pharmaceutical Co., Ltd. Japan, under varemerket Moristerol) på markedet som anti-hyperlipidemiske midler.
På den annen side er følgende blitt rapportert når det gjelder triterpenylalkoholer.
Japansk offentliggjort patentsøknad 18617/1982 beskriver at når en fytosterol (1 del) ble anvendt sammen med en cycloartenol eller 24-methylencycloartanol (0,01-0,1 del) ble en sterkere virkning når det gjelder nedsettelse av serumkolesterol enn hva som ble utvist av fytosterol alene utvist ved synergisme.
Japansk offentliggjort patentsøknad 116415/1983 beskriver også at en betydelig sterkere virkning når det gjelder nedsettelse av serumkolesterol på grunn av en synergistisk effekt ble observert ved samtidig anvendelse av en fytosterol (100 deler) med cycloartenol, 24-methylencycloartanol eller cyclolandenol (1-20 deler, i særdeleshet rundt 5 deler) enn når det gjelder enkel anvendelse av fyto-sterolen. I særdeleshet har cycloartenol en synergistisk effekt på den serumkolesterol-nedsettende virkning av fytosterol, mens 24-methylencycloartanol og cyclolandenol har en svakere effekt enn den av cycloartenol.
Japansk offentliggjort patentsøknad 27824/1984 angir at når 1% cycloartenol eller 24-methylencycloartanol ble tilsatt til en diett inneholdende 0,5% kolesterol, var de respektive prosentvise TC-nedsettelser 13,7% og 10,2% basert på en kontroll med høy kolesteroldiett (beregnet av foreliggende oppfinnere ut fra dataene vist i tabell 2 i den ovenfor angitte publikasjon).
Disse tre patentsøknader har imidlertid ikke beskrevet noe angjeldende triglycerid (heretter angitt som TG), totalt fosforlipid (heretter angitt som PL), HDL-C, atherogen indeks (TC - HDL-C)/(HDL-C), heretter angitt som AI: Enkelte japanske medisinske forskere betegner AI som kolesterolforholdet eller arteriosclerosisindeks, og lipid-peroxyd (heretter angitt som LPO), selv om virkningen angående TC-nedsettelse i serum er rapportert.
Fra det faktum av cycloartenol, 24-methylencycloartanol og cyclolandenol, alene eller i kombinasjon med en fytosterol, nedsatte TC i serum, er det ikke selvsagt at disse triterpenylalkoholer også har den virkning at de nedsetter andre typer av serumlipider TG, PL og LPO som er viktig for behandling eller diagnostisering av hyperlipidemiske til-stander, og at disse alkoholer har den effekt at de øker HDL-C, som for tiden betraktes som særlig signifikant for behandling av hyperlipidemia, og i tillegg den effekt at de nedsetter AI. Det er umulig å forutsi en slik total farmakologisk aktivitet ut fra analogi.
~ f -orizanol på markedet i dag i Japan som et terapeutisk middel for behandling av "whiplash"-syndrom (hode-eller cervikalskade) er ikke sammensatt av en enkeltkompo-nent men blandinger av forskjellige fytosteryl- og triterpenylestere av ferulsyre. Et eksempel av y -organol er sammensatt av campesteryl (14%), stigmasteryl (1%), J8 - sitosteryl (4%) , cycloartanyl (2%), cycloartenyl (35%) og 24-methylencycloartonyl (44%) estere av ferulsyre med lite cyclobranylester av ferulsyre.
Nylig er følgende rapport angående innflytelsen av Y -orizanol på kolesterolmetabolismen i hyperlipidemiske rotter blitt publisert av F. Kuzuya et al. (Geriatric Medicine, 18, s. 519-524 (1980)).
Ifølge denne rapport ble TC tydelig nedsatt i rotter foret med en høy kolesteroldiett inneholdende 0,1, 0,5 og 1% y—orizanol, sammenliknet med TC i kontrollrotter foret med samme diett men ikke inneholdende noe -y—orizanol, mens graden av nedsettelsen var avhengig av dosen. Graden av TC-nedsettelse var større enn den av PL og sammenliknbar med den av HDL-C-depresjonen. y- -orizanol utviste ingen aktivitet på AI, men en tendens til å øke TG og en distinkt virkning som reduserte LPO.
Ifølge K. Mitani et al. /"Domyaku Koka, 11, nr. 2, juni, s. 411-416 (1983)J, ble serum TC-verdiene i rotter foret med en høy kolesteroldiett med 0,5, 0,1 og 2,0% orizanol nedsatt med 8,1, 23,4 og 30,9% i forhold til kontrollrotter foret med samme diett men ikke inneholdende noe y- -orizanol, mens ingen signifikant depresjon ble observert i serum TG- og PL-verdiene.
I henhold til en studie over innflytelsen på hyperlipidemia av hypothalamiske rotter med sterk fedme, av S. Inoue et al. fDomyaku Koka, 11, nr. 2, juni, s. 417-428
(1983)J utviste y -orizanol en nedsettende virkning på TC men ikke TG i blod, og ingen effekt på PL og HDL-C i blod.
Når det gjelder organiske syrer skriver R.D. Sharma £"Atherosclerosis, 37, s. 463-468 (1980),] at i rotter foret med en høy kolesteroldiett inneholdende 0,2% av en organisk syre ble TC-nivået nedsatt signifikant med 10,8% når syren var ferulsyre, og med 9,4% når syren var p-cumarinsyre, basert på TC-nivået i kontrollrotter foret med samme diett men ikke inneholdende noen slike organiske syrer, og at graden av TG-nedsettelsen var 18,7% med ferulsyre og 19,8% med p-cumarinsyre, men disse verdier var ikke signifikante; og at en PL-nedsettelse nesten ikke ble observert med begge syrene; og at ingen nedsettelse av TC-, TG- eller PL-nivået ble observert med vanillinsyre, koffeinsyre, eller kanelsyre. Selv om en organisk syre ikke ble anvendt alene ble følgende rapporter angjeldende den anti-hyperlipidemiske effekt av Ck -methylkanelsyrederivater presentert. K. Takashima et al. /"Biochemical Pharmacology, 27, 2631 (1978)J beskriver den anti-hyperlipidemiske effekt av oi-mono-p-myristyloxy- ek -methylcinnamoylglycerol. T. Watanabe et al. /"Journal of Medicinal Chemistry, 23, 50 , (1980) J beskriver i detalj syntetiske metoder for p-alkoxykanelsyrer, p-alkoxy-ck -methylkanelsyrer hvori alkyldelen i alkoxysubstituenten er 2-propenyl, Cg-C^g alkyl, eller fenyl; o-, p,- og m-myri-styloxykanelsyrer; m-methoxy-p-alkoxy-<^ -methylkanelsyrer hvori alkyldelen av alkoxysubstituenten er C^ 2 eller C14alkyl; p-alkoxy-cinnamater og p-alkoxyl-ok -methylcinnamater hvori alkyldelen av alkoxysubstituenten er 2-propenyl, methyl, butyl eller Cg-C18alkyl og den alkoholiske rest av esteren er klorethyl, metharyloxyethyl, monoglyceridrest, diglyceridrest etc; og den anti-hyperlipidemiske aktivitet av disse forbindelser. T. Watanabe et al. beskriver også en fremgangsmåte for fremstilling av p-alkoxy-oC-methylkanelsyrer hvori alkyldelen av alkoxygruppen er C0-Clcalkyl.
o lb
(Japansk patentpublikasjon 45582/1976). T. Ota et al.
(japansk offentliggjort patentsøkønad 80370/1982) beskriver ( Å -methyl-p-pyridyloxykanel- og ok -methyl-p-pyridylalkyloxy-kanelsyrer og (C1~C3alkyl) estere derav, fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelser og anti-hyperlipidemiske preparater inneholdende disse forbindelser.
Nylig har Grill, H. et al. (japansk offentliggjort patentsøknad 25953/1985) DE-søknad nr. 3326164.4 (20. juli 1983) beskrevet p-alkoxybenzosyrederivater slik som N-car-boxymethyl-4-(2-hydroxy-4-fenylbutoxy)-benzamid og 4-f4-(4'-tert-butylfenyl)-2-oxobutoxyJ-benzosyre, fremgangsmåter for fremstilling av disse derivater og anti-hyperlipidemiske preparater inneholdende disse derivater.
I det siste er det også blitt gjort forsøk på å nedsette nivåene av kolesterol, fosforlipider og triglycerider i blodet ved oral administrering av forskjellige substanser som generelt er blitt angitt innen faget som hypalipidemiske midler eller hypokolesteremiske adjuvanter. Flere syntetiske hypolipidemiske midler er nå tilgjengelige, nemlig klofibrat, D-thyroxin, kolestyramin og forskjellige nikotin-syrederivater.
Utviklingen av midler som er i stand til å redusere forhøyede blodlipidnivåer og gunstig påvirke blod-lipopro-teinmønsteret betraktes av medisinsk personell å være meget viktig for behandling og motvirkning av atherosclerosis.
Foreliggende oppfinnere har testet de kjente forbindelser cycloartenol, 24-methylencycloartanol, og cyclobranol for å bestemme den anti-hyperlipidemiske effekt derav. Testene ble utført i henhold til metode A (Wistar hannrotter som i begynnelsen veide 100 + 1 g ble foret i to uker med en diett begrenset til 10 g/dag for hvert dyr, men ble gitt vann ad lib.) og metode B (Wistar hannrotter som i begynnelsen veide 100 + 1 g ble foret i fire uker med dietten og vann gitt ad lib.). Detaljer ved disse testmetoder vil bli beskrevet i det etterfølgende. Resultatene av disse tester vist i tabellene 1 og 2 (metode A) og tabellene 1-1 og 2-1 (metode B) var som følger: Den hypolipidemiske effekt i henhold til begge metoder var fundamentalt sett identisk. Nedsettelsen av TC i serum ble observert både i gruppen som ble gitt en hyperlipidemisk diett inneholdende cycloartenol og i gruppen gitt en hyperlipidemisk diett inneholdende cyclobranol, til signifikante nivåer (P < 0,05 i henhold til metode A, P < 0,01 i henhold til metode B), i sammenlikning med den i kontrollgruppen som bare ble gitt en hyperlipidemisk diett. TC-nedsettelsen på grunn av 24-methylencycloartanol var svak og ikke signifikant i henhold til metode A men signifikant (p < 0,05 i henhold til metode B). Når det gjelder HDL-C nedsatte cycloartenol denne til signifikante nivåer (p < 0,05 i henhold til metode A, p < 0,01 i henhold til metode B), 24-methylencycloartanol nedsatte den svakt ved begge metoder slik at dette ikke var signifikant. Derimot viste cyclobranol en tendens til å øke HDL-C i henhold til begge metoder selv om disse økninger ikke var signifikante. Som tidligere angitt er det ønskelig å øke signifikant HDL-C-nivået som angitt i foregående litteratur. Et av formålene med oppfinnelsen er å utvikle et hypolipidemisk middel som signifikant nedsetter TC og øker HDL-C i serum. Som ovenfor angitt er det blitt bekreftet at en av triterpenylalkoholene, f.eks. cycloartanol, cyclobranol, eller 24-methylencycloartanol alene nedsetter TC-nivået i serum signifikant. Imidlertid ble ingen økning i HDL-C-innholdet konstatert ved oppfinnernes test med hensyn til hypolipidemisk effekt i henhold til verken metode A eller B.
Når det gjelder AI, utviste cycloartenol og cyclobranol tendens til å nedsette dette i henhold til metode A, mens 24-methylencycloartanol utviste bare en svak tendens til å øke dette. I henhold til metode B utviste de tre triterpenylalkoholer tendens til å nedsette AI. Når det gjelder TG, PL og LPO, ble ingen signifikant forandring vist. med disse tre triterpenylalkoholer i henhold til begge metoder.
Sammenlikner man disse tre triterpenylalkoholer, var cyclobranol tilbøyelig til å nedsette TC, AI, TG, PL og LPO men øke HDL-C, og følgelig var den forskjellig i virkning fra cycloartenol og 24-methylencycloartanol. Det er således blitt vist at cyclobranol er bedre enn cycloartenol og 24-methylencycloartanol når det gjelder hypolipidemisk effekt.
Foreliggende oppfinnere har foretatt studier med det formål å fremstille et hypolipidemisk middel som vil nedsette TC-, PL- og TG-innholdet i serum mens HDL-C-innholdet økes, og enn videre et middel som nedsetter AI- og LPO-innholdet samtidig. Oppfinnernes studier har vært konsentrert mot utvikling av et hypolipidemisk middel som har en distinkt større effekt i minst to til tre av de seks punkter som er angitt ovenfor enn kjente triterpenylalkoholer og y-orizanol. Som et resultat av disse studier er det oppdaget et utall nye triterpenylestere av organiske syrer som har glimrende hypolipidemisk aktivitet. Enn videre er det funnet at hver av de tre kjente triterpenylestere av ferulsyre, visse estere av monobasiske mettede fettsyrer og cyclobranol har høy hypolipidemisk aktivitet alene. Det er vanskelig å forutsi disse fakta ut fra egenskapene av hver av de kjente triterpenylalkoholer, organiske syrer og^-orizanol.
Et mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye triterpenylestere av organiske syrer, bortsett fra triterpenylestere av ferulsyre (4-hydroxy-3-methoxy-kanelsyre og av monobasiske og dibasiske mettede fettsyrer. Nærmere bestemt er de nye triterpenylestere av organiske syrer organiske estere avledet fra følgende alkoholer: cycloartenol, cyclobranol, 24-met±iylencycloartanol, lanosterol, lanostenol, agnosterol, cyclosadol (3 >$-hydroxy-24-methylen-9, 19-cyclo-9/^ -lanosta-23-en), dihydroagnosterol, cyclolandenol, cycloartanol, cycloeucalenol, eufol, butyrospermol, tirucallol, euforbol og dammerradienol, bortsett fra estere av ferulsyre og monobasiske og dibasiske mettede fettsyrer.
Blant disse estere er de foretrukne de som er avledet fra cycloartenol, 24-methylencycloartanol og cyclobranol. Fordelaktige organiske syrer for estrene er: kanelsyre, benzosyre og ^-(C^-C^ alkyl) kanelsyre hvori en substituentgruppe på benzenringen er valgt fra amino-, nitro-, hydroxyl-, C2~C,- acylamino-, C^- C^ alkoxy- og C2~C6alkylcarboxylgrupper; kanelsyre, benzosyre og d. -(C^-C^ alkyl) kanelsyre hvori to substituentgrupper på benzenringen er valgt fra disse par: hydroxyl og C-^-C^ alkoxy, hydroxyl og C^-Cg alkylcarboxyl, C^-C^ alkoxy og C^-C^ alkylcarboxyl, C^-C^alkoxy og nitro, C^-C^alkoxy og amino, C-^-C^ alkoxy og C2~ C5 acYlamin°/to Ci-C4 alkoxy, to C2~C6alkylcarboxyl, og to hydroxygrupper; nikotinsyre; og umettede fettsyrer slik som linolsyre, linolensyre, arachidonsyre og eicosapentansyre.
Et annet mål med oppfinnelsen er å tilveiebringe fremgangsmåter for fremstilling av de ovenfor angitte estere av organiske syrer.
Et ytterligere mål med oppfinnelsen er å tilveiebringe et hypolipidemisk middel som signifikant nedsetter TC og øker HDL-C i serum.
Et ytterligere mål med oppfinnelsen er å tilveiebringe et farmasøytisk preparat for behandling av hyperlipidemia omfattende en farmasøytisk bærer og en effektiv mengde av cyclobranol eller en triterpenylester av organisk syre forskjellig fra dibasisk mettet fettsyre.
Et ytterligere mål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en metode for behandling av hyperlipidemia omfattende administrering til en pasient med behov for slik behandling, av en terapeutisk effektiv mengde av cyclobranol eller en triterpenylester av organisk syre forskjellig fra dibasisk mettet fettsyre.
I henhold til en side ved oppfinnelsen er det tilveiebrakt en triterpenylester av organisk syre forskjellig fra triterpenylestere av ferulsyre og av monobasiske og dibasiske mettede fettsyrer.
Ifølge en annen side ved oppfinnelsen er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av en triterpenyl ester av organiske syrer forskjellig fra estere av ferulsyre og av monobasiske og dibasiske mettede fettsyrer som omfatter omsetning av en triterpenylalkohol med et syrehalogenid av den tilsvarende organiske syre.
Ifølge en ytterligere side ved oppfinnelsen er det tilveiebrakt et farmasøytisk preparat for behandling av hyperlipidemia omfattende en farmasøytisk bærer og en effektiv mengde av en triterpenylester av organisk syre forskjellig fra triterpenylestere av dibasiske mettede fettsyrer.
Ifølge en annen side ved oppfinnelsen er det tilveiebrakt et farmasøytisk preparat for behandling av hyperlipidemia som omfatter en farmasøytisk bærer og en effektiv mengde cyclobranol som aktiv bestanddel.
Ifølge en ytterligere side ved oppfinnelsen er det tilveiebrakt en metode for behandling av hyperlipidemia omfattende administrering til en pasient med behov for slik behandling, av en terapeutisk effektiv mengde av cyclobranol eller av en triterpenylester av organisk syre forskjellig fra dibasiske mettede fettsyrer.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen er generelt hvite krystallinske faste materialer med karakteristiske smeltepunkter og spesifikk rotasjon, og stabile forbindelser hvilke - som det fremgår fra de etterfølgende fremstillings-eksempler, ikke hydrolyseres selv når de oppvarmes til 60-70°C i tre timer i en sterk sur, vandig løsning med pH 0,5-1,5 under omrøring.
Strukturformler for tre foretrukne triterpenylestere av organiske syrer er vist i det etterfølgende.
Når R er H i den generelle formel Ia, Ib og Ic representerer formel Ia cycloartenol, formel Ib 24-methylencycloartanol og formel Ic cyclobranol. Disse tre triterpenylalkoholer er alminnelig kjente.
Ifølge oppfinnelsen representerer R i formel Ia, Ib og Ic her en rest av de ovenfor angitte forskjellige mono basiske organiske syrer. Etterfølgende generelle formler II og IIIa-d representerer forbindelsene ifølge oppfinnelsen som i molekylet har en av disse organiske syrerester, bortsett fra nikotinsyre, li-nolsyre, linolensyre, arachidonsyre og eicosanpentansyrerester.
Generell formel
I formel II betegner R, en ck , J3 -umettet carbonylgruppe (-CH=CH-CO-), carbonylgruppe (-C0-), eller c< -(C1"C4alkyl) dy , J& -umettet carbonylgruppe (-CB^CR^-CO-) , og R2betegner amino (-NH2), acylamino (-NHCOR^)/nitro (-N02), hydroxyl (-0H), C^-C^alkoxy (~0R3) eller C2-C6. R 3 er C^-C^, dvs. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl eller t-butyl, og R^er C^-C^alkyl, dvs. enhver av de ovenfor angitte alkylgrupper angitt for R^, og Cj- alkylgruppene, dvs . pentyl-isopentyl, sec-pentyl, 3-pentyl og t-pentyl.
Generell formel II representerer hvilke som helst av triterpenylestrene av kanelsyre, benzosyre og <A -(C^-C^ alkyl) kanelsyre som har R2~substituenten i ortho-, meta-eller parastilling på benzenringen.
Generell formel
R-^-triterpenyl alkoholrest
Rj^-triterpenyl alkoholrest
R1-triterpenyl alkoholrest
i
R1-triterpenyl alkoholrest
I generell formel IIIa-d er R^, R^ og R^som ovenfor definert.
Forbindelsen av generell formel Illa er en triterpenylester av kanelsyre, benzosyre eller o( - (C-^-C^ alkyl) kanelsyre som hver har på benzenringen to forskjellige substituenter 0H- og OR^-grupper eller 0H- og OCOR^-grupper. Forbindelsen av generell formel Illb er den samme ester, men syreresten har på benzenringen to forskjellige substituenter OR^- og OCOR^-grupper, OR^- og NC^-grupper, OR^- og NI^-grupper eller OR^- og NHCOR^-grupper•
En detaljert beskrivelse angående forbindelsene av formel Illa eller Illb er angitt i det etterfølgende.
Når en OH-gruppe i forbindelsen av formel Illa er bundet til benzenringen ved o-stillingen (2-stilling), er denne en ester med en OR^- eller OCOR^-gruppe ved 3-, 4-, 5-eller 6-stillingen. Når en OH-gruppe er bundet til benzenringen ved m-stillingen (3-stilling), er forbindelsen en ester med en OR^- eller OCOR^-gruppe ved 2-, 4-, 5- eller 6-stillingen. Når en OH-gruppe er bundet til benzenringen ved p-stillingen (4-stilling), er forbindelsen en ester med en OR^- eller OCOR^-gruppe ved 2- eller 3-stillingen (heretter er disse forbindelser angitt som forbindelser av formel Illa).
Slike bindingsstrukturer av forbindelsene av formel Illa er vist i de etterfølgende generelle formler Illal-IllalO:
Generell formel
R-^-triterpenyl alkoholrest
R-j^-triterpenyl alkoholrest R]_-triterpenyl alkoholrest R]_-triterpenyl alkoholrest R-^-triterpenyl alkoholrest
R-,-triterpenyl alkoholrest
I
R^-triterpenyl alkoholrest
i
eller -OCOR4R -triterpenyl alkoholrest
R -triterpenyl alkoholrest
i
R^-triterpenyl alkoholrest
I formel Illal-IIIalO er R^, R^ og R^som tidligere definert.
Forbindelsen av generell formel Illb er en triterpenylester av kanelsyre, benzosyre eller en cK-{ C^- C^ alkyl) kanelsyre som hver på benzenringen har to forskjellige grupper, dvs. en OR^-gruppe i stedet for OH-gruppen i forbindelsene av formel Illa, og hvilke som helst av OCOR^-, NC^-/NH2~og NHCOR^-gruppene. Følgelig er forbindelsen av formel Illbl vist nedenfor i en forbindelse resulterende fra substitusjon av en O^-gruppe for OH-gruppen i forbindelsen av formel Illal og substitusjon av en OCOR4~, NO.,-, NH2~eller NHCOR^-gruppe for OR^- eller OCOR^-gruppen av forbindelsen av formel Illal.
Forbindelsene av følgende formler IIIb2-IIIblO har liknende bindingsstrukturer. I disse formler angir X OCOR4-, N02-, NH2- eller NHCOR3-gruppe.
R-^-triterpenyl alkoholrest
Rj^-triterpenyl alkoholrest
i
I R1,-triterpenyl alkoholrest R^-triterpeny1 alkoholrest R^-triterpenyl alkoholrest
R^-triterpenyl alkoholrest
R^-triterpenyl alkoholrest R-^-triterpenyl alkoholrest R-^-triterpenyl alkoholrest R^-triterpeny1 alkoholrest
I formel Illbl-IIIblO er R1og R3som tidligere definert.
Forbindelsen av generell formel Ille og forbindelsen av generell formel Uld er triterpenylestere av kanelsyre, benzosyre eller <å-( C^- C^ alkyl) kanelsyre som på benzenringen har to OH-grupper og to OR^-grupper. Det vil si at forbindelsen av formel Ille har to OH-grupper ved 2- og 3-stilling, 2- og 4-stilling, 2- og 5-stilling, 2- og 6-stilling, 3- og 4-stilling eller 3- og 5-stilling, dvs. at følgende seks bindingsstrukturer er til stede for forbindelsene av formel Ille.
^-triterpenyl alkoholrest
^-triterpenyl alkoholrest R,- triterpenyl alkoholrest R -triterpenyl alkoholrest R,-triterpeny1 alkoholrest
R^-triterpeny1 alkoholrest
Forbindelsen av formel Uld har to OR^-grupper i stedet for de to OH-grupper i forbindelsen av formel Ille og innbefatter således seks forbindelser av formel IIIdl-IIId6 lik med formlene IIIcl-IIIc6.
I det etterfølgende beskrives fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Den ovenfor angitte y-orizanol er et egnet råmateri-ale for cycloartenol, 24-methylencycloartanol og cyclobranol. \ orizanol er som tidligere angitt ikke en enkel forbindelse, men en blanding av forskjellige steryl- og triterpenylestere av ferulsyre. Blandingen er f.eks. sammensatt av campesteryl- (14%), stigmasteryl- (1%), JB -sito-steryl- (4%), cycloartany1- (2%), cycloartenyl- (35%) og av 24-methylencycloartanyl (44%) -estere av ferulsyre. Under henvisning til metoden ifølge Endo et al. (Yukagaku, 18, s. 63-67, (1969)) ble y—orizanol omkrystallisert gjentatte ganger under anvendelse av acetonmethanol (methanolinnhold 2-7%), aceton og ethylacetat under dannelse av cycloartenyl-estere av ferulsyre som deretter ble forsåpet for å separere cycloartenol, smeltepunkt 101-102°C, spesifikk rotasjon
£oO<2*>'<5>+ 49,7° (c 1,01, CHC13). Denne cycloartenol ga ved gasskromatografi en enkel topp.
Metode for isolering av 24-methylencycloartanol:
I henhold til den ovenfor angitte metode ifølge Endo et al. ble krystaller erholdt fra modervæsken etter separer-ing av cycloartenol fra y~-orizanol acetylert med pyridin-eddiksyreanhydrid, det acetylerte produkt ble omkrystallisert gjentatte ganger under anvendelse av kloroform-ethylacetat-ethanol (4:3:2) og ble deretter deacetylert, og produktet ble omkrystallisert fra acetonmethanol under dannelse av 24-methylencycloartanylester av ferulsyre som deretter ble forsåpet for å isolere 24-methylencycloartanol, smeltepunkt 123-124°C, spesifikk rotasjon fc^J + 48,1°
(c 1,00, CHCl^). Denne substans ga ved gasskromatografi en enkel topp.
Metode for isolering av cyclobranol:
y~-orizanol (1,1 kg, cyclobranolinnhold 0%) ble oppløst i 8 1 aceton. Etter oppløsning av 40 g jod ble blandingen oppvarmet i 1,5 time under tilbakeløpskjøling. Blandingen fikk deretter avkjøles, 500 ml av en 10%-ig vandig løsning av natriumthiosulfat ble tilsatt, blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter og ytterligere 550 ml vann ble tilsatt. De dannede krystaller ble filtrert, vasket med 700 ml av en 2%-ig vandig løsning av natriumthiosulfat og deretter med 4 1 vann og ble tørket under dannelse av 1 kg y-orizanol som ved gasskromatografi ble funnet å inneholde ca. 23% cyclobranol. Dette krystallinske produkt (1 kg) ble suspendert i en 4%-ig ethanolisk KOH-løsning, og suspensjonen ble oppvarmet i tre timer under tilbakeløps-kjøling. Etter avkjøling av den resulterende blanding ble det utfelte kaliumsalt av •y-orizanol filtrert fra og suspendert i 8 1 methanol, og suspensjonen ble kokt under tilbakeløpskjøling i to timer. Etter avkjøling av den resulterende blanding ble de utfelte gule krystaller filtrert og tørket under dannelse av 260 g av kaliumsaltet av y~-orizanol. Dette krystallinske produkt ble behandlet på liknende måte med 3% og 2% ethanolisk KOH-løsninger under dannelse av 130 g gule krystaller. Dette produkt ble funnet å inneholde 88% cyclobranol. Dette gule krystallinske produkt (130 g) ble ytterligere forsåpet i 2,6 1 av en 2 N ethanolisk KOH-løsning, og residuet ble ekstrahert med 1,2 1 kloroform. Ekstraktet ble tørket og fordampet under redusert trykk under dannelse av 80 g (88% renhet) av urent cyclobranol som deretter ble omkrystallisert tre ganger fra 1,6 1 aceton, under dannelse av 28 g krystallinsk cyclobranol med smeltepunkt 165-166°C, spesifikk rotasjon T^J<2>q + 47,0° (c 1,00, CHC13) . Denne cyclobranol ga ved gasskromatografi en enkel topp.
Triterpenylestrene av organiske syrer ifølge oppfinnelsen kan lett erholdes ved kjente forestringsmetoder ut fra de ovenfor definerte alkoholer og organiske syrer.
Det vil si at esteren kan fremstilles ved forestring av den organiske syre og triterpenylalkoholen via dehydrati-sering i nærvær av en katalysator slik som svovelsyre, p-toluensulfonsyre eller bortrifluorid (BF3) ved omsetning av anhydridet av den organiske syre med triterpenylalkoholen i nærvær av en katalysator slik som svovelsyre eller zink-klorid, eller ved omsetning av et halogenid av den organiske syre (det tilsvarende acylhalogenid; heretter angitt som organisk syrehalogenid) med triterpenylalkoholen. Blant disse metoder er den mest fordelaktige omsetning av det organiske syrehalogenid med triterpenylalkoholen. Når den organiske utgangssyre er en monobasisk syre slik som nikotinsyre, linolsyre, linolensyre, arachidonsyre, eicosan-pentansyre, C( f^ ci$ mettede fettsyrer eller en organisk syre svarende til en ester av formel II, UIB eller Uld, dvs. en mono- eller disubstituert kanel-, benzo- eller cA -( C^- Ct)
14 alkyl)-syre med: en substituent valgt fra NO,,-, OR^-, OCOR^-og NHCOR^-grupper (II); to forskjellige substituenter 0R3~gruppe og en hvilken som helst av OCOR4-, N02~, NH2~og NHCOR3-grupper (Illb); eller to OR3-grupper (Uld) på benzenringen, kan de beregnede triterpenylestere av organiske syrer erholdes lett og gi et høyt utbytte ved omdannelse av COOH-gruppen i den organiske utgangssyre med et halogener-ende reagens til CO-halogengruppen, etterfulgt av forestring av det resulterende syrehalogenid med triterpenylalkoholen i nærvær av et dehydrohalogeneringsmiddel i et løsningsmiddel ved en temperatur på fra 10 til 100°C. Fordelaktige halo-generingsreagenser for dette formål er thionylklorid, sulfurylklorid, fosforpentaklorid, fosforoxyklorid, benzoyl-klorid, fthaloylklorid, hydrogenklorid og hydrogenbromid.
Egnede dehydrohalogeneringsmidler for anvendelse ved forestringen er pyridin, kinolin, trimethylamin, triethyl-amin, tripropylamin, tributylamin, magnesium og dimethyl-anilin.
Når den organiske utgangssyre er en som svarer til en ester av formel II, Ila eller Ille (dvs. en mono- eller disubstituert kanelsyre, benzosyre eller o(-( C^- C^ alkyl) kanelsyre med en substituent 0H- eller NH2~gruppe (formel II), to forskjellige substituenter 0H- og OR3~grupper eller 0H- og OCOR^-grupper (formel Illa), eller to OH-grupper (formel Ille) på benzenringen kan det acylerte derivat av triterpenylestere av organiske syrer erholdes med letthet og i høyt utbytte ved acylering av OH- eller NH2~gruppen av den organiske syre på forhånd, etterfulgt av halogenering og forestring av den resulterende syre som ovenfor angitt. Deretter kan hver ester av formel II, Illa eller Ille med 0H- eller Nr^-gruppen på benzenringen fremstilles ved deacy-lering av det ovenfor acylerte derivat, dvs. ved oppvarming av dette i en konsentrert vandig løsning av ammoniakk, kaustisk alkali NaOH eller KOH eller uorganisk syre (HC1, H2S04eller H3P04.
Acyleringen kan lett utføres under anvendelse av et acyleringsmiddel slik som et syreanhydrid eller syrehalogenid av slik lavere fettsyre som eddiksyre, propionsyre, smørsyre eller capronsyre.
Videre kan en ester av formel II eller Illb med en substituent NH^-gruppe eller to forskjellige substituenter NH,,- og OR^-grupper eller NH2~og OCOR4~grupper på benzenringen fremstilles ved reduksjon av de tilsvarende triterpenylestere av substituert kanelsyre, benzosyre eller o^-(C^-C4 alkyl) kanelsyre med en N02~gruppe, N02~og OR^-grupper eller N02~og OCOR4~grupper på benzenringen av syredelen, med jern (eller zink) og syre (HC1, H2S04eller eddiksyre), eller med tinn (eller tinnklorid) og konsentrert H2S04for å omdanne N02~gruppen selektivt til NH2~gruppen. Denne reduk-sjonsmetode under anvendelse av metall og syre er best egnet da den umettede gruppen tilstedeværende i triterpenylalko-holdelen ikke reduseres.
Acyleringen av de ovenfor angitte aminoderivater på vanlig måte gir lett de tilsvarende estere ifølge oppfinnelsen med en NHCOR^-gruppe eller to grupper NHCOR^ og enten OR^eller OCOR4på benzenringen av syredelen.
Farmakologisk virkning:
I det etterfølgende følger en detaljert beskrivelse over resultater av farmakologiske tester av forbindelsene ifølge oppfinnelsen m.h.t. toksisitet og anti-hyperlipidemisk aktivitet.
Akutt toksisitetstest:
Akutt toksisitetstest ble utført under anvendelse av fem hannmus av stamme ddy (30 + 2 g) og fem Wistar hannrotter (100 + 2 g) for hver forbindelse ved oral administre-
ring.
Eksempler på forbindelsene ifølge oppfinnelsen som ble underkastet akutt toksisitetstest var som følger: Eksempel 29, cycloartenylester av 4-hydroxy-3-methoxybenzosyre,
eksempel 37, cyclobranylester av 4-hydroxy-3-methoxybenzosyre,
eksempel 86, 24-methylencycloartanylester av 4-hydroxy-3-methoxybenzosyre,
eksempel 60, cycloartenylester av 3-ethoxy-4-hydroxybenzosyre,
eksempel 62, cyclobranylester av 3-ethoxy-4-hydroxybenzosyre,
eksempel 74, cycloartenylester av 4-hydroxy-3-pro-poxykanelsyre,
eksempel 71, cyclobranylester av 3-ethoxy-4-hydroxykanelsyre,
eksempel 27, cycloartenylester av 3,4-dihydroxybenzosyre,
eksempel 39, cyclobranylester av 3,4-dihydroxybenzosyre,
eksempel 83, 24-methylencycloartanylester av p-acetoxykanelsyre,
eksempel 2, cycloartenylester av 3,4-dihydroxykanelsyre,
eksempel 32, cyclobranylester av 3,4-dihydroxykanelsyre,
eksempel 82, 24-methylencycloartanylester av 3,4-dihydroxykanelsyre,
eksempel 8, cycloartenylester av o-hydroxybenzosyre, eksempel 41, cyclobranylester av o-hydroxybenzosyre,
eksempel 72, 24-methylencycloartanylester av 4-ace-toxy-3-ethoxykanelsyre,
eksempel 10, cycloartenylester av p-hydroxybenzosyre, eksempel 58, cyclobranylester av p-hydroxybenzosyre, eksempel 13, cycloartenylester av o-methoxybenzosyre, eksempel 14, cycloartenylester av p-methoxybenzosyre, eksempel 24, cycloartenylester av nikotinsyre,
eksempel 50, cyclobranylester av nikotinsyre,
eksempel 20, cycloartenylester av p-acetamidobenzosyre,
eksempel 19, cycloartenylester av p-aminobenzosyre, eksempel 43, cyclobranylester av p-aminobenzosyre,
eksempel 100, 24-methylencycloartanylester av m-aminobenzosyre,
eksempel 25, cycloartenylester av linolsyre, eksempel 51, cyclobranylester av linolsyre,
eksempel 93, 24-methylencycloartanylester av linolin-syre,
eksempel 12, cycloartenylester av m-hydroxybenzosyre, eksempel 54, cyclobranylester av m-hydroxybenzosyre, eksempel 16, cycloartenylester av o-nitrobenzosyre, eksempel 47, cyclobranylester av o-aminobenzosyre, eksempel 23, cycloartenylester av m-aminobenzosyre, eksempel 49, cyclobranylester av m-aminobenzosyre,
eksempel 100-1, cycloartenylester av 4-hydroxy-3-met-hoxykanelsyre (annet navn: cycloartenylester av ferulsyre),
eksempel 100-2, cyclobranylester av 4-hydroxy-3-met-hoxykanelsyre,
eksempel 100-3, 24-methylencycloartanylester av 4-hydroxy-3-methoxykanelsyre,
eksempel 101, cycloartenylester av p-nitrokanelsyre, eksempel 102, cycloartenylester av p-aminokanelsyre, eksempel 104, cyclobranylester av p-aminokanelsyre, eksempel 108, cycloartenylester av m-aminokanelsyre,
eksempel 112, 24-methylencycloartanylester av m-aminokanelsyre,
eksempel 114, cycloartenylester av 4-hydroxy-3-met-hoxy- ck -methylkanelsyre,
eksempel 116, cyclobranylester av 4-hydroxy-3-met-hoxy- ck -methylkanelsyre,
eksempel 118, 24-methylencycloartanylester av 4-hydroxy-3-methoxy-o^-methylkanelsyre,
eksempel 120, cycloartenylester av 4-hydroxy-3-met-hoxy- ck -ethylkanelsyre,
eksempel 140, cyclobranylester av 3-ethoxy-4-hydroxy-
ck -methylkanelsyre,
eksempel 130, cycloartenylester av 4-hydroxy- ^ - ethylkanelsyre,
eksempel 146, cycloartenylester av 4-hydroxy-3-pro-poxy- ck -methylkanelsyre,
eksempel 167, cycloartenylester av 4-amino-3-methoxybenzosyre,
eksempel 173, cyclobranylester av 5-amino-2-methoxybenzosyre,
eksempel 189, cycloartenylester av 4-amino-3-methoxy-ok -methylkanelsyre,
eksempel 177, cycloartenylester av 4-amino-3-methoxy-kanelsyre,
eksempel 205 , cycloartenylester av p-amino-o<-methylkanelsyre ,
eksempel 183, cycloartenylester av 5-amino-2-ethoxy-kanelsyre,
eksempel 212, cyclobranylester av m-amino- ck-methylkanelsyre ,
eksempel 191, 24-methylencycloartanylester av 4-amino-3-methoxy- ck-methylkanelsyre,
eksempel 197, 24-methylencycloartanylester av 5-amino-2-propoxy- ck -methylkanelsyre,
eksempel 171, cycloartenylester av 5-amino-2-methoxybenzosyre,
eksempel 170, cycloartenylester av 2-methoxy-5-nitrobenzosyre,
eksempel 178, cyclobranylester av 4-amino-3-methoxy-kanelsyre,
eksempel 195, cycloartenylester av 5-amino-2-propoxy-ok -methylkanelsyre,
eksempel 213, 24-methylencycloartanylester av m-amino-oC-methylkanelsyre,
eksempel 113, cycloartenylester av 3-methoxy-4-propionyloxy-(A-methylkanelsyre,
eksempel 117, 24-methylencycloartanylester av 3-met-hoxy-4-propionyloxy-ø(-methylkanelsyre.
De ovenfor angitte 66 esterforbindelser og - som kontrollegemidler, cycloartenol, 24-methylencycloartanol, cyclobranol og Y-orizanol ble tvungent gitt til de ovenfor angitte mus og rotter ved hjelp av en svelgeksplorasjonsstav i doser på 0,1 til 5 g/kg for mus og 2 til 6 g/kg for rotter. Under testen ble tempe-raturen i dyrerommet holdt ved 22 til 23°C. Etter administrering ble dyrene observert i to uker. Med disse doser døde ingen av dyrene. Under observasjonen fremkom ingen symptomer på toxicosis og ingen forskjell i atferd så vel som i kroppsvekt ble funnet mellom dyrene gitt testforbindelsen og de normale dyr som ikke ble gitt testforbindelsen. Ved inspeksjonen utført etter to ukers observasjon, ble ingen makroskopisk lesjon funnet i noen del av hovedor-ganene. Således har forbindelsen ifølge oppfinnelsen en meget lav toksisitet, slik at LDD ,-U«-verdien ikke kunne bestemmes.
Farmakologisk testmetode A for anti-hyperlipidemisk aktivitet (uttrykket "metode A" anvendes i foreliggende beskrivelse).
Wistar hannrotter (100 + 1 g, 10 rotter i hver gruppe) ble anvendt som testdyr. Diett for kontrollgruppen ble fremstilt ved grundig blanding av 20% casein, 62,5% glucose, 10% hydrogenert kokonøttolje, 2% agarpulver, 4% vitaminholdig saltblanding, 1% kolesterol og 0,5% cholsyre (denne sammensetning er beskrevet av Fukushima et al i "Yakugaku Zassi", 89, nr. 6, s. 857-862 (1962)). Diett for testgruppene ble fremstilt ved god blanding av 1% hver av cycloartenol, 24-methylencycloartanol og cyclobranol med kontrollgruppens diett. Hver rotte ble holdt i et bur ved en konstant temperatur på 23 + 1°C og en konstant relativ fuktighet på 55+5% i to uker, under hvilket tidsrom 10 g/ dag av den foreskrevne diett ble gitt. Til slutt ble rottene fastet, bortsett fra vann, i 16 timer (fra kl 0400 på den 14. testdag til kl 0800 den 15. testdag), og under anestesi med pentabarbitalnatrium (varemerke: Nembutal) ble blod tatt fra hver rotte via den nedadgående abdominale aorta. Deretter ble TC, HDL-C, TG, PL og LPO i serumet målt på den måte som vil bli beskrevet i det etterfølgende. Farmakologisk testmetode B for anti-hyperlipidemisk aktivitet (uttrykket "metode B" ble anvendt i foreliggende beskrivelse).
Wistar hannrotter (100 g + 1 g, åtte rotter utgjorde en gruppe, bortsett fra kontrollgruppen foret med en hyperlipidemisk diett, utgjorde 16 rotter) ble anvendt som testdyr. En pulverdiett (CE-2, tilført av Clea Japan, Inc.) ble anvendt som ordinær diett. Den hyperlipidemiske diett ble fremstilt ved forsterkning av den ordinære diett med 1% kolesterol og 0,5% cholsyre. Hver testforbindelse (1%) for administrering ble blandet med den hyperlipidemiske diett. Hver av to rotter ble holdt i bur og gitt den foreskrevne diett og vann ad lib. Rottene ble således foret i fire uker ved en konstant temperatur på 23 + 1°C og en konstant relativ fuktighet på 55 + 5%. Til slutt ble rottene fastet, bortsett fra vann, i 16 timer (fra kl 0400 den 28. testdag til kl 0800 den 29. testdag), og under anestesi med pentabarbitalnatrium (varemerke: Nembutal) ble blod tatt fra hver rotte via den nedadgående abdominale aorta. Deretter ble TC, HDL-C, TG, PL og LPO i serumet målt på følgende måte:
Metode for bestemmelse av serum-TC.
Et TC kit-K (tilført av Nippon Shoji Kaisha, Ltd.) ble anvendt. Prinsippet for denne bestemmelse er som følger: Esteren av kolesterol i serumet hydrolyseres med kolesterol-esterhydrolase til fri kolesterol og fettsyrer. All fri kolesterol oxyderes med kolesteroloxidase under dannelse av A<4->cholestenon og hydrogenperoxyd. Fenol og 4-aminoantipyrin kondenseres oxydativt sammen av det dannede hydrogenperoxyd og peroxydase. Den fremkalte røde kinonfarging måles ved kolorimetri for absorbans ved 500 nm under anvendelse av et spektrofotometer for bestemmelse av TC: Fremstilling av fargeutviklende væske: Fargeutviklende reagens: En ampulle (komponenter: kolesterolesterase 25000 p., kolesteroloxydase 25 ja, peroxydase 3 ,554 ja, 4-aminoantipyrin 20 mg).
Bufferløsning: 100 ml av løsningen inneholder 33,3 mg fenol, 489,9 mg kaliumdihydrogenfosfat og 908,5 mg vannfritt dinatriumhydrogenfosfat i renset vann.
Standardløsning: 100 ml av løsningen inneholder 300
mg kolesterol.
En løsning av en ampulle av det ovenfor angitte fargeutviklende reagens i 160 ml av bufferløsningen angis som fargeutviklende væske.
3,0 ml av den fargeutviklende væske ble grundig blandet med 0,02 ml av serumprøven. Blandingen ble først oppvarmet til 37°C i 15 minutter og ble målt for absorbans ved 50 0 nm med et spektrofotometer.
Den funne absorbans ble angitt som EA. 3,0 ml av den fargeutviklende væske ble grundig blandet med standardløs-ningen. Blandingen ble behandlet og målt for absorbans ved 500 nm på samme måte som ovenfor angitt. Denne funne absorbans er angitt med ES. Både EA og ES ble bestemt under henvisning til verdien av blindtesten utført under anvendelse av bare 3,0 ml fargeutviklende væske.
Metode for bestemmelse av serum-HDL-C.
Et HDL-C kit-N (markedsført av Nippon Shoji Kaisha, Ltd.) ble anvendt. Lipoprotein med meget høy densitet (VLDL) og lipoprotein med lav densitet (LDL) i serumet ble u-tfelt ved hjelp av heparin. Bunnfallet ble fraskilt ved sentrifugering. Lipoprotein med høy densitet (HDL) ble oppløst i den fraskilte supernatant. Estere av kolesterol i denne fraksjon ble hydrolysert med kolesterol-esterhydrolase i fri kolesterol og fettsyrer. All fri kolesterol ble oxy-dert med kolesteroloxydase under dannelse av ^<4->cholestenon og hydrogenperoxyd. Fenol og 4-aminoantipyrin ble oxydativt kondensert sammen av det dannede hydrogenperoxyd og peroxydase. Den fremkalte røde kinonfarging ble målt ved kolorimetri for absorbans ved 500 nm under anvendelse av et spek-trof otometer , hvorved HDL-C ble bestemt.
Metode for bestemmelse av serum-PL:
Et PL kit-K (markedsført av Nippon Shoji Kaisha, Ltd.) ble anvendt for bestemmelsen. Lecithin, sphingomyelin og lysolecithin ble spaltet med fosfolipase D til cholin og fosfatidinsyre, N-acylsphingosylfosfat eller lysofosfatidin-syre. Det resulterende cholin ble kvantitativt spaltet med cholinoxydase til hydrogenperoxyd og betain. Med dette hydrogenperoxyd og peroxydase ble fenol og 4-aminoantipyrin kondensert til rødt kinonpigment, hvorpå absorbansen ved 500 nm ble målt med et spektrofotometer for bestemmelse av PL.
Metode for bestemmelse av serum-TG:
Serum-TG-nivået ble bestemt ved hjelp av et triglyce-ridtestsett (markedsført av Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) hvori acetylaceton ble anvendt som reagens på følgende måte: Serumproteiner ble utfelt når isopropylalkohol og prøveserumet ble blandet. Derved ble serumlipider og saccharider ekstrahert i isopropylalkohollaget. En adsor-bent ble tilsatt til isopropylalkoholløsningen for å absor-bere fargeinterfererende materialer. Etter sentrifugering av blandingen ble kaliumhydroxyd tilsatt til en del av supernatanten som derved forsåpet triglycerid for å frigi glycerol. Ph på blandingen ble deretter justert til 6 ved tilsetning av en bufferløsning, og en natriummetaperiodat-løsning ble tilsatt for å oxydere glycerolen til maursyre (1 mol fra 1 mol glycerol) og formaldehyd (2 mol fra 1 mol glycerol). Det resulterende dannede aldehyd fikk reagere "med acetylaceton og med ammoniakk i bufferløsningen under dannelse av en syklisk forbindelse 3,5-diacetyl-l,4-dihydro-butidin. Dette gule pigment ble bestemt ved måling av absorbansen ved 410 nm med et spektrofotometer for bestemmelse av TG-innholdet.
Metode for bestemmelse av serum-LPO:
Et lipoperoxydtestsett (markedsført av Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) i henhold til Yagi's thiobarbi-tursyremetode £"K. Yagi, Biochem. Med. 15, s. 212 (1976), Vitamin 49, s. 403 (1975)3 ble anvendt for denne bestemmelse. 1,0 ml fysiologisk saltvann ble tilsatt til 0,05 ml av serumprøven, og blandingen ble omrørt forsiktig. Etter sentrifugering (3000 omdr. pr. minutt, 10 minutter) av blandingen, ble 4,0 ml 1/12 N-f^SO^tilsatt og grundig blandet med 0,5 ml supernatant. 0,5 ml av en 10%-ig vandig fosfowolframsyreløsning ble tilsatt, og blandingen ble omrørt grundig, fikk stå i fem minutter og ble sentrifugert ved 3000 omdr. pr. minutt i 10 minutter. Det resulterende bunnfall ble suspendert grundig i en blanding av 2,0 ml
1/12 NH^SO^og en 10%-ig vandig fosfowolframsyreløsning ved hjelp av en blander. Suspensjonen ble deretter sentrifugert ved 3000 omdr. pr. minutt i 10 minutter, det erholdte bunnfall ble suspendert i 4,0 ml destillert vann ved hjelp av en blander. Deretter ble et TBA-reagens (1,0 ml; 50% eddik-syreløsning inneholdende thiobarbitursyre) grundig blandet med suspensjonen. Blandingen ble fylt i et sentrifugerør og ble oppvarmet i et kokende vannbad i 60 minutter med en glasskule anbrakt på toppen av røret. Etter fem minutters avkjøling av røret i rennende vann, ble 5,0 ml butanol tilsatt til blandingen og ble grundig blandet i 20 sekunder ved hjelp av en blander, idet røret var lukket, hvorved reaksjonsproduktet ble ekstrahert i butanolen. Blandingen ble sentrifugert ved 3000 omdr. pr. minutt i 10 minutter. Butanollaget ble målt m.h.t. fluorescens. Etter justering av nullpunktet ved en blindtest ble fluorescensintensiteten
(F) av 0,1 ml av en standardløsning (1,1,3,3-tetraethoxypropan 5 nmol/ml) og den av prøven (f) målt ved 553 nm med
en eksiteringsbølgelengde på 515 nm. I denne metode er reaksjonsproduktet av LPO med thiobarbitursyre identisk med det av malondialdehyd med thiobarbitursyre. Følgelig bestemmes LPO-konsentrasjonen som mengden av malondialdehyd i 1 ml serum. Standardløsningen er en 5 nmol/ml vandig løsning av 1,1,3,3-tetraethoxypropan som omdannes kvantitativt til malondialdehyd. Da 0,1 ml av standardløsningen anvendes ved denne metode, er mengden av anvendt 1,1,3,3-tetraethoxypropan 0,5 nmol. Følgelig beregnes LPO-innholdet etter følgende likning:
Resultater av farmakologiske tester m.h.t. hypolipidemisk aktivitet: Den hypolipidemiske virkning av typiske forbindelser ifølge oppfinnelsen på serumlipider og på serumlipidhydro-peroxyd er beskrevet i det etterfølgende. De valgte forbin- deiser er her de samme som ble valgt ved beskrivelsen av akutt toksisitet. Testene ble utført i henhold til de ovenfor beskrevne metoder hvori rottene ble foret med høy kolesteroldiett .
Resultatene av testene m.h.t. hypolipidemisk aktivitet av cycloartenol, cyclobranol og 24-methylencycloartanol, som ble anvendt som kontrollegemidler, er vist i tabellene 1 og 2 (i henhold til metode A) og tabellene 1-1 og 2-1 (i henhold til metode B).
Effekt av disse forbindelser er allerede beskrevet.
Hypolipidemisk effekt av forbindelser ifølge oppfinnelsen, testet i henhold til metode A, er vist i tabellene 3 til 14, 14-1 og 14-2. Effekten av forbindelser ifølge oppfinnelsen og de av cycloartenol, cyclobranol, 24-methylencycloartanol og y--orizanol som kontrollegemidler, med metode B, er vist i tabellene 3-1 til 8-1. Tabellene 3-1 til 8-1 indikerer at TC, PL og LPO i gruppen foret med normaldiett (angitt med N) ble nedsatt til høye signifikansnivåer (p < 0,001, merket med<***>) uten unntak, mens HDL-C ble hevet til høye signifikansnivåer (p < 0,001), i motset-ning til de av kontrollgruppen foret med hyperlipidemisk "diett (angitt med C). Når det gjelder TG i N, ble en tendens til nedsettelse vist i C, men denne forskjellen mellom verdiene av TG i N og C var ikke signifikant.
Hypolipidemisk effekt når det gjelder forbedring av serumlipidkomponenter, ble klart observert i gruppene gitt den hyperlipidemiske diett inneholdende hver av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eller hver av kontrollegemidlene, sammenliknet med de i gruppen gitt bare den hyperlipidemiske diett. I særdeleshet ga forbindelsene ifølge oppfinnelsen distinkt bedre effekt på to eller flere serumlipidkomponenter av TC, HDL-C, PL og LPO enn kontrollforbindelsene.
I henhold til metode A ble TC-nivået forandret av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som følger: Forbindelsen ifølge eksempel 49 nedsatte TC-nivåene med et høyt signifi-kansnivå (p < 0,001). Forbindelsene ifølge eksemplene 37, 62, 71, 27, 39, 8, 41, 10, 58, 13, 14, 19, 43, 100, 25, 51, 93, 100-1, 100-2, 101, 105 og 109 nedsatte TC-nivåene med middels signifikante nivåer. Forbindelsene ifølge eksemplene 29, 86, 60, 74, 83, 32, 72, 24, 50, 20, 12, 16 og 23 nedsatte TC-nivåene med lave signifikansnivåer (p < 0,05). Forbindelsene ifølge eksempel 2, 82 og 47 nedsatte ikke TC-verdien signifikant, men var tilsynelatende i stand til å nedsette denne.
Ifølge metode B ble TC-nivåene nedsatt av kontroll-legemidlene, dvs. de tre triterpenylalkoholer og y^-orizanol med middels signifikansnivåer (p < 0,01) sammenliknet med TC-nivåene i kontrollgruppen gitt bare den hyperlipidemiske diett. Derimot nedsatte forbindelsene ifølge eksemplene 114, 116, 118, 189, 205, 212, 191, 197, 171, 178, 195 og 213 TC-nivåene med høye signifikansnivåer (p < 0,001). Forbindelsene ifølge eksemplene 120, 140, 130, 146, 167, 173, 177, 183, 170, 113 og 117 nedsatte TC-nivåene med middels signifikansnivåer (p < 0,01).
HLD-C-innholdet, i henhold til metode A, ble påvirket av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som følger: Forbindelsen ifølge eksempel 8 hevet HLD-C-innholdet til et høyt signifikant nivå (p < 0,001), forbindelsene ifølge eksemplene 37, 62 og 39 til middels signifikant nivå
(p < 0,01), og forbindelsene ifølge eksemplene 71, 27, 83, 41, 51, 100-1, 105 og 109 til et lavt signifikant nivå (p < 0,05). Forbindelsene ifølge eksemplene 86, 74, 10, 12, 47 og 49 varierte nesten ikke eller bare svakt nedsatte HLD-C-innholdet, mens forbindelsene ifølge de andre eksempler utviste tendens til å heve disse, men usignifikant.
I henhold til metode B var effekten av testforbindel-ser på HLD-C som følger: Kontrollegemiddelet cycloartenol fremkalte nedsettelse med signifikant nivå (p < 0,01), mens de andre kontrollegemidler cyclobranol, 24-methylencycloartanol og y-orizanol viste tendens til å heve eller nedsette denne, men usignifikant. Derimot hevet forbindelsene ifølge eksemplene 114, 116, 118, 140, 146, 167, 173, 189, 177, 205, 212 og 213 HDL-C-nivåene til høye signifikante nivåer (p < 0,001) og forbindelsene ifølge eksemplene 120, 130, 183, 191, 197, 171, 178, 195, 113 og 117øket nivåene til signifikante nivåer (p < 0,01). Forbindelsen ifølge eksempel 170 fremkalte en økning til et lavt signifikant nivå (p < 0,05). I særdeleshet fremkalte forbindelsen ifølge eksemplene 116, 118, 140, 167, 173, 170, 178, 195 og 213 en bemerkelsesverdig økning i HDL-C-innholdet sammenliknet med det i gruppen som ble gitt normaldiett.
Når det gjelder AI, var alle forbindelsene tidlig tilbøyelig til å nedsette AI-nivåene uten unntak i henhold til metode A eller B.
TG i henhold til metode A ble ikke nedsatt til signifikant nivå, men varierte ikke eller ble ubetydelig nedsatt av hvilke som helst av de testede forbindelser, bortsett fra at en nedsettelse ble fremkalt av forbindelsen ifølge eksempel 49 til et middels signifikant nivå (p < 0,01) og av forbindelsene ifølge eksemplene 100-1, 100-2 og 101 til et lavt signifikant nivå (p < 0,05). I henhold til metode B utviste forbindelsene ifølge oppfinnelsen så vel som kontrollegemidlene en tendens til svak eller en viss grad av nedsettelse av TG, men denne var usignifikant.
Når det gjelder PL ifølge metode A, nedsatte forbindelsene ifølge eksemplene 62, 71, 27, 39, 8, 41, 72, 24, 50, 20, 19, 43, 25, 51, 93, 49 og 100-2 PL-nivåene til signifikant nivå (p < 0,001), forbindelsene ifølge eksemplene 29, 37, 60, 74, 83, 58, 13, 14, 100 og 101 til signifikant nivå
(p < 0,01) og forbindelsene ifølge eksemplene 86, 32, 10, 23, 100-1, 105 og 109 til signifikante nivåer (p < 0,05). Forbindelsene ifølge eksemplene 2, 82, 12, 16 og 47 utviste tilsynelatende en tendens til nedsettelse, men denne var usignifikant.
I henhold til metode B utviste kontrollegemidlene
tendens til svak nedsettelse av PL, men denne var usignifikant. Derimot nedsatte forbindelsene ifølge eksemplene 114, 116, 118, 140, 146, 171, 195 og 213 PL-verdiene til signifikant nivå (p < 0,001), forbindelsene ifølge eksemplene 120, 130, 189, 205, 212, 191, 197, 170, 178, 113 og 117 til signifikant nivå (p < 0,01) og forbindelsene ifølge eksemplene 167, 173, 177 og 183 til signifikant nivå (p < 0,05).
Når det gjelder LPO i henhold til metode A, nedsatte forbindelsene ifølge eksemplene 10, 58, 13, 14, 19, 43, 100, 25, 51, 93, 101, 102, 104 og 112 LPO-nivåene til signifikant nivå (p < 0,001), forbindelsene ifølge eksempel 50 til et signifikant nivå og forbindelsene ifølge eksemplene 29, 37, 60, 62, 71, 24, 12, 16, 47, 23 og 49 til signifikant nivå
(p < 0,05). Andre forbindelser ifølge oppfinnelsen utviste distinkt tendens til nedsettelse, men denne var usignifikant. I henhold til metode B nedsatte kontrollegemiddelet "y"-orizanol LPO til et signifikant nivå (p < 0,01), og kontrollegemidlene triterpenylalkoholene utviste tilsynelatende tendens til nedsettelse, men denne var usignifikant. Derimot nedsatte forbindelsene ifølge eksemplene 114, 116, 118, 120, 140, 130, 146, 189, 205, 212, 183, 191, 197, 171, 178, 195 og 213 LPO til signifikant nivå (p < 0,001) og forbindelsene ifølge eksemplene 167, 173, 177, 170, 113 og 117 til signifikant nivå (p < 0,01).
Som ovenfor beskrevet var mesteparten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved testene, i henhold til metode A eller B, klart tilbøyelige til å heve HDL-C-innholdet og nedsette TC-, AI-, PL- og LPO-nivåene. I sammenlikning med effektene erholdt ved administrering av de frie triterpenylalkoholer alene er det klart at disse hypolipidemiske "aktiviteter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er syner-gistiske effekter.
Økning av kroppsvekten av rotter anvendt ved hypolipidemisk aktivitetstest i henhold til metode B er vist i
tabellene 9-1 og 10-1. Disse tabeller viser at kroppsvekten av rotter gitt den normale diett ble øket til signifikant nivå (p < 0,001) sammenliknet med de i kontrollgruppen som ble gitt den hyperlipidemiske diett. Gruppene av rotter gitt den hyperlipidemiske diett inneholdende hver av de typiske forbindelser ifølge oppfinnelsen og gruppene av rotter gitt den hyperlipidemiske diett inneholdende hver av kontrollegemidlene, utviste en svak økning i kroppsvekt, men denne var usignifikant sammenliknet med kontrollgruppen av rotter som bare ble gitt den hyperlipidemiske diett.
I den anti-hyperlipidemiske bestemmelse i henhold til metode A var den daglige dose av hver forbindelse ifølge oppfinnelsen 1% av 10 g/dag av den hyperlipidemiske diett, dvs. 100 mg. Eksempelvis inneholder cyclobranylestrene av m-, o- og p-aminobenzosyre (eksemplene 49, 47 og 43) cyclobranylesteren av linolsyre (eksempel 51), og cyclobranylesteren av nikotinsyre (eksempel 50) (100 mg hver) de bundne m-, o- og p-aminobenzosyrer (24,5 mg hver), linolsyre (39,9 mg) og nikotinsyre (22,6 mg).
Disse frie organiske syrer i fri form ble tilsatt hver til den hyperlipidemiske diett, og de resulterende
dietter (10 g/dag hver) ble administrert til rotter på samme måte som i den ovenfor angitte anti-hyperlipidemiske bestemmelse, men den anti-hyperlipidemiske effekt ble ikke observert med de ovenfor angitte doser (22,6-39,9 mg/dag) av de frie syrer. Således er det blitt bekreftet at effekten av forbindelsene ifølge eksemplene 49, 47, 43, 51 og 50 ikke tilskrives m-, o- eller p-aminobenzosyre, linolsyre eller nikotinsyre kombinert med cyclobranol.
I metode B er dosen av hver forbindelse ifølge oppfinnelsen grovt beregnet som 210 mg/dag for hver rotte fra "mengden av fordietten inneholdende forbindelsen. Eksempelvis inneholder cycloartenylesteren av 4-hydroxy-3-methoxy--methylkanelsyre (eksempel 114), cyclobranylesteren av 3-ethoxy-4-hydroxy- Ck -methylkanelsyre (eksempel 140), cyclobranylesteren av 5-amino-2-methoxybenzosyre (eksempel 173), cycloartenylesteren av p-amino-cX. -methylkanelsyre (eksempel 205) og cyclobranoylesteren av m-amino- ok -methylkanelsyre (eksempel 212) (210 mg hver) den bundne 4-hydroxy-3-methoxy-ck, -methylkanelsyre (70,8 mg), 3-ethoxy-4-hydroxy- ck -methylkanelsyre (72,5 mg), 5-amino-2-methoxybenzosyre (59,4 mg), p-amino-cA-methylkanelsyre (63,4 mg), og m-amino- ek -methylkanelsyre (62,0 mg).
Disse organiske syrer i fri form ble tilsatt hver til den hyperlipidemiske diett, og de resulterende dietter ble administrert til rotter på samme måte som ved den ovenfor beskrevne anti-hyperlipidemiske bestemmelse, men den anti-hyperlipidemiske effekt ble ikke observert med de ovenfor angitte doser (59,4-72,5 mg/dag) av de frie syrer. Således er det blitt vist at effekten av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ikke tilskrives den organiske syre som frigis ved hydrolysen av triterpenylesteren av den organiske syre.
Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen er de mest fordelaktige som anti-hyperlipidemiske midler estrene fra kombinasjoner av triterpenylalkoholene med substituert kanelsyre, -(C^-C^ alkyl) kanelsyre og benzosyre som har en eller to substituenter på benzenringen, hvor den ene substituent er en hydroxyl- eller aminogruppe, og de to er C^-C^alkoxy og hydroxylgrupper eller C-^-C^alkoxy og amino-grupper.
For klinisk bruk kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres parenteralt eller fortrinnsvis oralt. Egnede former av forbindelsene for oral dosering er tabletter (ubelagte eller belagt med sukker e.l.), granuler, pulvere, belagte tabletter, sukkerbelagte tabletter, kapsler, emulsjoner etc. som ytterligere inneholder farma-søytisk akseptable bærere. For eksempel innbefatter bærerne lactose, hvitt sukker, mannitol, vannfri dextrose, stivelse, sorbitol, glycin, kaliumfosfat og mikrokrystallinsk cellulose som eksipienter; stivelse, gelatin, gummi arabicum, vannfri dextrose, hvitt sukker, sorbitol, mannitol, tra-gant, hydroxypropylcellulose, hydroxypropoxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, 2-methyl-5-vinylpyridinmethacryl-syre-methylacrylat-copolymer, polyvinylpyrrolidon og natriumaliginat som bindemidler; stearinsyre, herdet olje, magnesiumstearat, kalsiumstearat, polyoxyethylen og mono-stearat, talkum, silisiumoxyd og polyethylenglycol som smøremidler; potetstivelse og stivelse inneholdende et overflateaktivt middel e.l. som oppbrytende midler, og natriumlaurylsulfat som fuktemiddel. For parenteral dosering kan foreliggende forbindelser anvendes i form av intramuskulær injeksjonsløsning eller stikkpillepreparat. Basismaterialer for stikkpiller innbefatter kakaosmør, witepsol, subanal, polyethylenglycol, polypropylenglycol, glycerolgelatin, gelatinkapsler etc. I tillegg kan stikk-pillene inneholde et kjent sikkert konserveringsmiddel slik som methyl-p-hydroxybenzoat, propyl-p-hydroxybenzoat, butyl-p-hydroxybenzoat eller butylhydroxyanisol og farmasøytisk akseptable fargestoffer.
Avhengig av administreringsmåte, alder, vekt og til-stand av pasienten og type sykdom er de daglige doser av foreliggende forbindelser generelt fra 0,01 til 5 g, fortrinnsvis fra 0,02 til 1,5 g.
Triterpenylalkoholene for de nye estere ifølge oppfinnelsen innbefatter også lanosterol, lanostenol, agnosterol, cyclosadol ( 3/ 6 -hydroxy-24-methylen-9,19-cyclo-9^ - lanosta-23-en), dihydroagnosterol, cyclolandenol, cycloartanol, cycloeucalenol, eufol, butyrospermol, tirucallol, euforbol og dammerradienol ved siden av cycloartenol, cyclobranol og 24-methylencycloartanol som angitt ovenfor. Videre kan anti-hyperlipidemisk effekt også forventes for estrene av de ovenfor angitte organiske syrer, kombinert med steroler, f.eks. dihydro-/$-sitosterol, dihydro-y-sitosterol, campesterol,/(f-sitosterol,'y-sitosterol, stigma-sterol, 24-methylenkolesterol, episterol og 22-dihydroergo-sterol, som er analoge i struktur med triterpenylalkoholene.
Eksempel 1
Fremstilling av cycloartenyl-3,4-diacetoxycinnamat.
20 ml toluen ble tilsatt til 4,65 g (0,018 mol) 3,4-diacetoxykanelsyre og ble avkjølt til 0°C. 10,0 ml (10 ekvivalenter) thionhylklorid ble dråpevis tilsatt, og ytterligere 0,5 ml pyridin ble tilsatt. Reaksjonen ble utført ved 60°C i tre timer. Deretter ble den resulterende blanding fordampet til tørrhet under redusert trykk, og 5,0 g (0,012 mol) cycloartenol og 50 ml pyridin ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 60°C i en time. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform, og løsningen ble vasket med mettet vandig løsning av natriumbicarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 50 ml kloroform. Det kombinerte kloroformlag ble tørket, konsentrert under redusert trykk og renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: ethylacetat-hexan) (1:9, V/V) under dannelse av cycloarte nyl-3,4-diacetoxycinnamat (5,6 g) i 71% utbytte, sm.p. 125,5-126,5°C.
Spesifikk rotas jon fcj 24 +36,6° (C 1,00, CHC13) .
Analyse, beregnet for C43H60°6^M-v- 672,91): C, 76,75; H, 8,99. Funnet: C, 76,82; H, 9,04.
IR V/, KBr (cm<-1>): 2930 , 2860, 1773 , 1710 , 1637, 1502 , 1370, 1257, 1205, 1176.
PMR ( CDC13)& : 0,39 (1H, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,60 (1H, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,70-2,40 (27H, m), 0,90 (6H, s), 1,61 (3H, bs), 1,68, (3H, bs), 2,31 (6H, s), 4,40-5,40 (2H, m), 6,40 (1H, 1/2 ABq, 16 Hz), 7,00-7,60 (3H, m), 7,58 (1H, 1/2 ABq, 16 Hz).
Eksempel 2
Fremstilling av cycloartenyl-3,4-dihydroxycinnamat.
540 ml dioxan ble tilsatt til 27,0 g (0,040 mol) cycloartenyl-3,4-diacetoxycinnamat fremstilt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 1. Til blandingen avkjølt til 0°C ble dråpevis tilsatt 27 ml 25%-ig vandig ammoniakk, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20°C i en time. Deretter ble den resulterende blanding fordampet til tørrhet under redusert trykk under dannelse av urene krystaller, som deretter ble vasket med vann og omkrystallisert fra aceton-vann (1:1, V/V) under dannelse av cycloartenyl-3,4-dihyd-roxycinnamat (21,1 g) i 89% utbytte, sm.p. 230-231°C.
Spesifikk rotasjon M 23 +44,7° (C 0,19, CHCl3).
Analyse, beregnet for C39H56°4(M.V. 588,84): C, 79,54; H, 9,59. Funnet: C, 79,62; H, 9,52.
IR v», KBr (cm<_1>): 3470 , 3300, 2910 , 2850 , 1680 , 1602, 1525, 1440, 1275, 1180, 972.
PMR (CDCl3-DMSO-d5) cf : 0, 20-0, 70 (2H, m) , 0,40-2,40 (27H, m), 0,90 (6H, s), 0,94 (6H, s), 1,58 (3H, bs), 1,65 (3H, bs), 4,30-4,80 (1H, m), 4,80-5,30 (1H, m), 6,17 (1H, 1/2 ABq, 15 Hz), 6,60-7,20 (2H, m), 6,99 (1H, bs), 7,40 (1H, 1/2 ABq, 15Hz), 8,87 (1H, bs), 9,25 (1H, bs).
Eksempel 3
Fremstilling av cycloartenyl-3,4-dipropionyloxycinna-
mat.
26 ml toluen og 34 ml (4,6 ekv.) thionylklorid ble tilsatt til 29,0 g 3,4-dipropionyloxykanelsyre ved 0°C. Denne reaksjonsblanding ble omrørt ved 60°C i 20 minutter. Deretter ble den resulterende blanding fordampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble igjen oppløst i 50 ml toluen. Til blandingen avkjølt til 0°C ble tilsatt en løsning av 30,0 g (0,070 mol) cycloartenol i 60 ml pyridin, og det hele ble omrørt ved 20°C i en time. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i kloroform, og løsningen ble vasket med mettet vandig løsning av natriumbicarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 500 ml kloroform. Det kombinerte kloroformlag ble tørket og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: methylenklorid) under dannelse av cycloartenyl-3,4-dipro-pionyloxycinnamat (35,7 g) i et utbytte på 72%.
Eksempel 4
Fremstilling av cycloartenyl-3,4-dihydroxycinnamat. 20 ml dioxan ble tilsatt til 1,0 g (1,43 mmol) cycloartenyl-3 , 4-dipropionyloxycinnamat fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 3 og ble omrørt ved 0°C.
Til blandingen ble dråpevis tilsatt 2,0 ml 25%-ig vandig ammoniakk, og det hele ble omrørt ved 20°C i en time. Den resulterende blanding ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. De urene krystaller ble vasket med vann og ble omkrystallisert fra aceton-vann (1:1, V/V) under dannelse av cycloartenyl-3,4-dihydroxycinnamat (756 mg) i 90% utbytte, sm.p. 230-231°C.
Spesifikk rotasjon C<^ 1<23>+44,7° (C 0,19, CHC13) .
Analyse, beregnet for C39H56<0>4(M.V. 588,84): C, 79,54; H, 9,59. Funnet: C, 79,59; H, 9,63.
IRA/", KBr (cm<-1>): 3470 , 3300 , 2910 , 2850, 1680, 1602, 1525, 1440, 1275, 1180, 972.
PMR (CDCl3-DMSO-d6)$ :0,20-0,70 (2H, m), 0,40-2,40 (27H, m), 0,90 (6H, s), 0,94 (6H, s), 1,58 (3H, bs), 1,65
(3H, bs), 4,30-4,80 (1H, m), 4,80-5,30 (1H, m), 6,17 (1H,
1/2 ABq, 15 Hz), 6,60-7,20 (2H, m), 6,99 (1H, bs), 7,40 (1H, 1/2 ABq, 15 Hz), 8,87 (lH, bs), 9,25 (1H, bs).
Eksempel 5
Fremstilling av cycloartenyl-p-acetoxycinnamat.
18 ml toluen ble tilsatt til 18,1 g (0,088 mol) p-acetoxykanelsyre, og blandingen ble avkjølt til 0°C. 31 ml (5 ekv.) thionylklorid og 1,0 ml pyridin ble dråpevis tilsatt, og det hele ble oppvarmet til 60°C i 15 minutter.
Etter konsentrering av den resulterende løsning ble 35 ml toluen og 50 ml pyridin tilsatt, og det hele ble avkjølt til 0"C. Til reaksjonsblandingen ble dråpevis tilsatt en løsning av 25,0 g (0,059 mol) cycloartenol i 50 ml pyridin. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 40 minutter
og ble deretter fordampet til tørrhet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst til kloroform, og løsningen ble vasket med mettet vandig løsning av natriumbicarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 500 ml kloroform. De kombinerte ekstrakter ble tørket og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: methylenklorid-hexan, (1:1, V/V)) under dannelse av cycloartenyl-p-acetoxycinnamat (32,0 g) i 89% utbytte, sm.p. 153-156°C.
Spesifikk rotas jon<21>,<5>+42,6° (C 1,02, CHCl3).
Analyse, beregnet for C4iH58°4<M-V-614,87): C, 80, 08 ;' H, 9,51. Funnet: C, 80,13; H, 9,42.
IR V,KBr (cm<-1>): 2920 , 2850 , 1765 , 1695 , 1500 , 1370 , 1270, 1195, 1160.
PMR (CDC13)(T : 0,39 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,60 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,70-2,40 (27H, m), 0,90 (6H, s), 0,96
(6H, s), 1,60 (3H, bs), 1,67 (3H, bs), 2,30 (3H, s), 4,50-5,30 (2H, m), 6,40 (lH, 1/2 ABq, 15 Hz), 6,90-7,80 (4H, m), 7,60 (1H, 1/2 ABq, 15 Hz).
Eksempel 6
Fremstilling av cycloartenyl-p-hydroxycinnamat.
28,0 g (0,046 mol) cycloartenyl-p-acetoxycinnamat
fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 5, ble oppløst i 280 ml dioxan. Deretter ble 28 ml 25%-ig vandig ammoniakk dråpevis tilsatt til løsningen ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i to timer og ble deretter fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra aceton-vann (1:1, V/V) under dannelse av cycloartenyl-p-hydroxycinnamat (23,4 g) i 90% utbytte, sm.p. 248-248,5°C.
Spesifikk rotasjonL<0<26>+45,9° (C 0,98, CHC13). IRV, KBr (cm<-1>): 3190 , 2930 , 2850 , 1705 , 1670, 1605, 1582, 1512, 1440, 1280, 1170, 830.
PMR (CDCl3-DMSO-d6)tf : 0,20-0,80 (2H, m), 0,50-2,40 (27H, m) , 0,88 (6H, s), 0,95 (6H, s), 1,57 (3H, bs), 1,64 (3H, bs), 4,30-4,84 (lH, m), 4,84-5,30 (lH, m), 6,28 (1H, 1/2 ABq, Hz), 6,60-7,00 (2H, m), 7,20-7,60 (2H, m), 7,44 (1H, 1/2 ABq, 15 Hz), 9,75 (lH, bs).
Eksempel 7
Fremstilling av cycloartenyl-o-acetoxybenzoat.
39,0 ml (5 ekv.) thionylklorid og 2,0 ml pyridin ble dråpevis tilsatt til 19,0 g (0,106 mol) acetylsalicylsyre i "95 ml benzen under omrøring ved 20°C. Denne reaksjonsblanding ble omrørt ved 50°C i en time og ble deretter fordampet til tørrhet under redusert trykk. 100 ml benzen ble tilsatt, og det hele ble omrørt ved 0°C, og 30,0 g (0,070 mol) cycloartenol oppløst i 100 ml pyridin ble tilsatt, hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 20 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert under redusert trykk, ble residuet oppløst i methylenklorid, og løsningen ble
vasket med mettet vandig løsning av natriumbicarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 500 ml methylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble tørket, fordampet under redusert trykk for å fjerne methylenklorid, og residuet ble renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: toluen-methylenklorid, (1:1, V/V)) under dannelse av cycloartenyl-o-acetoxybenzoat (30,9 g) i 75% utbytte, sm.p. 138-139°C.
Spesifikk rotasjon r<^]<25>+61,4° (C 0,99, CHC1.,).
D -3
Analyse, beregnet for C39H56°4(M.V. 588,84): C, 79,54, H, 9,59. Funnet: C, 79,47; H, 9,63.
IRn/, KBr (cm<_1>): 2993 , 2850 , 1768, 1715 , 1605, 1447, 1288, 1260, 1190, 1120.
PMR (CDCl3)<f : 0,38 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,59 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,70-2,30 (27H, m), 0,81 (6H, s), 0,97 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,60 (3H, bs), 1,67 (3H, bs), 2,35 (3H, s), 4,50-5,30 (2H, m), 6,90-8,20 (4H, m).
Eksempel 8
Fremstilling av cycloartenyl-o-hydroxybenzoat.
60 ml 25%-ig vandig ammoniakk ble tilsatt dråpevis til 30,0 g (0,051 mol) cycloartenyl-o-acetoxybenzoat i 600 ml dioxan under omrøring ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 55°C i fire timer. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk, residuet ble oppløst i methylenklorid, og løsningen ble vasket med mettet vandig løsning av natriumbicarbonat. Det vandige lag ble
ekstrahert med 3 x 500 ml methylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble tørket og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra methylenklorid-methanol (1:5, V/V) under dannelse av cycloartenyl-o-hydroxybenzoat (26,2 g) i 95% utbytte, sm.p. 132-133°C. Spesifikk rotasjon C<0<25>+72,9° (C 1,01, CHC13). Analyse, beregnet for C3?H5403(M.V. 546,80): C, 81,27; H, 9,95. Funnet: C, 81,36; H, 9,90.
IR v ,KBr (cm<-1>): 3130 , 2910, 2850 , 1663 , 1610, 1480,
1295, 1245, 1210, 1155, 1090, 965, 760.
PMR (CDClOcf : 0,39 (lH, 1/2ABq, 4,2 Hz), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,60-2,30 (27H, m), 0,91 (6H, s), 0,98 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,60 (3H, bs), 1,68 (3H, bs), 4,60-5,30 (2H, m) , 6, 60-8, 00 (5H, m) .
Eksempel 9
Fremstilling av cycloartenyl-p-acetoxybenzoat.
52 ml (5 ekv.) thionylklorid og 1,0 ml pyridin ble tilsatt til 25,4 g (0,141 mol) p-acetoxybenzosyre i 100 ml benzen under omrøring ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 55°C i 30 minutter og ble fordampet under redusert trykk, hvoretter residuet ble avkjølt til 5°C. Etter tilsetning av 200 ml benzen, ble 40,0 g (0,094 mol) cycloartenol oppløst i 200 ml pyridin tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter. Den resulterende blanding ble deretter konsentrert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlene. Residuet ble oppløst i kloroform, og løsningen ble vasket med mettet vandig løsning av natriumbicarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 600 ml kloroform. Det kombinerte kloroformlag ble tørket og fordampet til tørrhet. De urene krystaller ble omkrystallisert fra methylenklorid-methanol (1:5, V/V) under dannelse av cycloartenyl-p-acetoxybenzoat (52,5 g) i 95% utbytte, sm.p. 141-142°C.
Spesifikk rotasjon CoO<2D>5+58,6° (C 1,00, CHC1-).
Analyse, beregnet for C39H5604(M.V. 588,84): C, 79,54; H, 9,59. Funnet: C, 79,52, H, 9,68.
IR\ J ,KBr (cm<_1>): 2930, 2850, 1760, 1720, 1600, 1360, 1272, 1189, 1159, 1120.
PMR (CDCl3)d" : 0,40 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Kz), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,60-2,30 (27H, m), 0,91 (6H, s), 0,98 (3H, s), 1,03 (3H, s), 1,60 (3H, bs), 1,69 (3H, bs), 2,32 (3H, s), 4,60-5,30 (2H, m), 6,96-7,40 (2H, m), 7,80-8,22 (2H, m).
Eksempel 10
Fremstilling av cycloartenyl-p-hydroxybenzoat.
500 ml dioxan ble tilsatt til 27,0 g (0,046 mol) cycloartenyl-p-acetoxybenzoat fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1. Deretter ble 50 ml 25%-ig vandig ammoniakk dråpevis tilsatt til løsningen, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20°C i 2 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble deretter fordampet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Det resulterende residuum ble renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: methylenklorid-ethanol, (98:2, V/V)) under dannelse av cycloartenyl-p-hydroxybenzoat inneholdende 1 mol ethanol i 96% utbytte, sm.p. 180-182°C.
Spesifikk rotasjon Cd. 3 25 +66,1° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C37H5403'<C>2<H>5<O>H (M.V.592,87): C, 79,00; H, 10,20. Funnet: C, 79,11; H, 10,14.
IR v/ , KBr (cm<_1>): 3450, 3150 , 2950 , 2850 , 1715, 1689, 1612, 1600, 1515, 1310, 1280, 1160.
PMR (CDC13)(T : 0,39 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,60 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,60-2,30 (27H, m), 0,91 (6H, s), 0,97 (3H, s), 1,03 (3H, s), 1,60 (3H, bs), 1,68 (3H, bs), 4,50-5,30 (2H, m), 6,60-7,05 (2H, m), 6,88 (2H, 1/2 ABq, 8,1 Hz), 7,11 (1H, bs), 7,60-8,20 (2H, m), 7,82 (2H, 1/2 ABq, 8,1 Hz).
Eksempel 11
Fremstilling av cycloartenyl-m-acetoxybenzoat.
52 ml (5 ekv.) thionylklorid og 0,5 ml pyridin ble tilsatt til 25,0 g (0,139 mol) m-acetoxybenzosyre i 100 ml benzen under omrøring ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter og ble fordampet under redusert trykk. 200 ml benzen ble tilsatt til konsentratet, og løsningen ble omrørt ved 0°C. 40,0 g (0,094 mol) cycloartenol oppløst i 200 ml pyridin ble dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60°C i en time. Den resulterende blanding ble fordampet under redusert trykk under dannelse av et krystallinsk residuum. Dette residuum ble oppløst i kloroform, og løsningen ble vasket med mettet vandig løsning av natriumbicarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 500 ml kloroform. De kombinerte ekstrakter ble tørket, konsentrert under redusert trykk, og residuet ble renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: methylenklorid-hexan, (2:1, V/V)) under dannelse av cycloartenyl-m-acetoxybenzoat (49,0 g) i 89% utbytte, sm.p. 122-123°C.
Spesifikk rotasjon W 25,5 +60,8° (C 0,99, CHC13).
Analyse, beregnet for C39H56C>4(M.V. 588,84): C, 79,54; H, 9,59. Funnet: C, 79,60; H, 9,55.
IRnT, KBr (cm<-1>): 2930, 2850, 1769 , 1715 , 1585, 1440, 1370, 1280, 1275, 1212.
PMR (CDC13)£ : 0,39 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,60-2,30 (27H, m), 0,91 (6H, s), 0,98 (3H, s), 1,03 (3H, s), 1,60 (3H, bs), 1,68 (3H, bs), 2,32 (3H, s), 4,60-5,30 (2H, m), 7,10-8,05 (4H, m).
Eksempel. 12
Fremstilling av cycloartenyl-m-hydroxybenzoat.
400 ml dioxan ble tilsatt til 27,0 g (0,036 mol) cycloartenyl-m-acetoxybenzoat fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 11. Under omrøring av blandingen ved 0°C ble 40 ml 25% ammoniakk tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 40°C i 1 1/2 time. Den resulterende blanding ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. Restkrystallene ble deretter oppløst i kloroform, og løsningen ble vasket med mettet vandig løsning av natriumbicarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 300 ml kloroform. De kombinerte ekstrakter ble tørket og fordampet under redusert trykk, de urene krystaller ble fraskilt og ble deretter omkrystallisert fra methylenklorid-hexan (1:4, V/V) under dannelse av cycloartenyl-m-hydroxybenzoat (22,7 g) i 91% utbytte, sm.p. 176-177,5°C.
Spesifikk rotasjon fcA } 2D 5 , 5 + 65 , 4° (C 1,01, CHC1".J3.
Analyse, beregnet for C37H54<0>3 (<M>.V. 546,80): C, 81,27; H, 9,95. Funnet: C, 81,21; H, 9,99.
IR\ J , KBr (cm<-1>): 3380, 2950, 2930, 2850, 1710, 1692, 1600, 1450, 1310, 1290, 1110, 970, 758.
PMR (CDCl3)d : 0,38 (1H, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,60 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,60-2,30 (27H, m), 0,90 (6H, s), 0,97 (3H, s), 1,02 (3H, s) 1,60 (3H, bs), 1,68 (3H, bs), 4,52-5,30 (2H, m), 6, 90-7, 70 (4H, m) .
Eksempel 13
Fremstilling av cycloartenyl-o-methoxybenzoat.
16,0 g (0,038 ml) cycloartenol ble oppløst i 160 ml
pyridin. Mens løsningen ble omrørt ved 0°C, ble 7,0 ml (1,2 ekv.) o-methoxybenzoylklorid dråpevis tilsatt, og blandingen fikk reagere ved 40°C i en time. Den resulterende blanding ble deretter fordampet under redusert trykk, og det krystallinske residuum ble oppløst i kloroform, og løsningen ble
vasket med mettet vandig løsning av natriumbicarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 100 ml kloroform. De kombinerte ekstrakter ble tørket og fordampet til tørrhet under redusert trykk. De resulterende urene krystaller ble omkrystallisert fra methylenklorid-methanol (1:6, V/V) under dannelse av cycloartenyl-o-methoxybenzoat (18,0 g) i 86% utbytte, sm.p. 141-142°C.
Spesifikk rotasjon Z"<=U 2<5>+47,5° (C 1,02, CHC13).
Analyse, beregnet for C38H56<0>3(M.V. 560,83): C, 81,38; H, 10,07. Funnet: C, 81,33; H, 10,15.
IRM , KBr (cm"<1>): 2930 , 2850 , 1720 , 1696 , 1598, 1460 , 1298, 1250, 1130.
PMR (CDC13)<T : 0,38 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,60 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,60-2,30 (27H, m), 0,91 (3H, s), 0,96 (6H, s), 1,00 (3H, s), 1,60 (3H, bs), 1,67 (3H, bs), 3,88 (3H, s) , 4, 50-5, 30 (2H, m) , 6, 70-8, 00 (4H, m) .
Eksempel 14
Fremstilling av cycloartenyl-p-methoxybenzoat.
Til en løsning av 20,0 g (0,047 mol) cycloartenol i 150 ml pyridin avkjølt til 0°C ble dråpevis tilsatt 9,5 ml (1,2 ekv.) p-methoxybenzosyreklorid, og det hele ble omrørt ved 50°C i tre timer. Den resulterende blanding ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. Restkrystallene ble oppløst i kloroform, og løsningen ble vasket med mettet vandig løsning av natriumbicarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 200 ml kloroform. De kombinerte ekstrakter ble tørket og fordampet til tørrhet under redusert trykk. De urene krystaller ble omkrystallisert fra methylenklorid-methanol (1:7, V/V) under dannelse av cycloartenyl-p-methoxybenzoat (25,0 g) i 95% utbytte, sm.p. 129,5-130°C.
Spesifikk rotasjon f<Op<5>+62,9° (C 0,99, CHC13).
Analyse, beregnet for C38H56°3(M.V. 560,83): C, 81,38; H, 10,07. Funnet: C, 81,31; H, 10,15.
IR\/, KBr (cm<-1>) : 2910 , 2850, 1711, 1605, 1508, 1270, 1250, 1165, 1115, 1100.
<PMR>(CDC13)(T . 0f39 ( lEf 1/2 ABq^Af2 Hz) f 0f61 { lEr 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,70-2,30 (27H, m), 0,91 (6H, s), 0,98 (3H, s), 1,03 (3H, s), 1,60 (3H, bs), 1,68 (3H, bs), 3,84 (3H, s), 6, 70-7, 05 (2H, m) , 7,80-8,12 (2H, m) .
Eksempel 15
Fremstilling av cycloarteny1-m-methoxybenzoat.
24 ml (5 ekv.) thionylklorid og 0,5 ml pyridin ble tilsatt til 9,6 g (0,063 mol) m-methoxybenzosyre i 50 ml benzen under omrøring ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 40°C i 30 minutter. Den resulterende blanding ble fordampet under redusert trykk, og 100 ml benzen ble tilsatt til residuet. 18,0 g (0,042 mol) cycloartenol oppløst i 100 ml pyridin ble dråpevis tilsatt ved 0°C, og det hele ble omrørt ved 40°C i en time og ved 50°C i ytterligere en time. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform, og løsningen ble vasket med mettet vandig løsning av natriumbicarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 200 ml kloroform. De kombinerte ekstrakter ble tørket og fordampet under redusert trykk. De urene krystaller ble omkrystallisert fra methylenklorid-methanol (1:5, V/V) under dannelse av 23,0 g cycloartenyl-m-methoxybenzoat i praktisk talt kvantitativt utbytte. Sm.p. 127-128°C.
Spesifikk rotasjon [ pil<25>,<5>+63,7° (C 1,00, CHC13) .
Analyse, beregnet for C3gH56°3 (<M>.V. 560,83): C, 81,38-; H, 10,07. Funnet: C, 81,44; H, 10,01.
IR\/, KBr (cm"<1>): 2930 , 2850 , 1715, 1700 , 1584 , 1450, 1285, 1275, 1100, 1045, 755.
PMR (CDCl3)<f : 0,39 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,60 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,60-2,30 (27H, m), 0,91 (6H, s), 0,98 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,60 (3H, bs), 1,68 (3H, bs), 3,84 (3H, s) , 4,60-5, 30 (2H, m) , 6, 90-7, 80 (4H, m) .
Eksempel 16
Fremstilling av cycloartenyl-o-nitrobenzoat.
4,7 g (0,028 mol) o-nitrobenzosyre ble oppløst i 50 ml dioxan. 10,0 ml (5 ekv.) thionylklorid og 0,2 ml dimethylformamid ble dråpevis tilsatt til den førstnevnte
løsning under omrøring ved 0°C. Det hele ble omrørt ved 50°C i 30 minutter. Den resulterende blanding ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne overskuddet av thionylklorid. 50 ml dioxan ble tilsatt til residuet, og løs-ningen ble omrørt ved 0°C. 10,0 g (0,023 mol) cycloartenol oppløst i 50 ml pyridin ble dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 70°C i 30 minutter. Den resulterende blanding ble konsentrert under redusert trykk og ble oppløst i 100 ml kloroform. Løsningen ble vasket med mettet vandig løsning av natriumbicarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 100 ml kloroform. De kombinerte ekstrakter ble tørket og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: kloroform-hexan (1:2,V/V)) under dannelse av cycloartenyl-o-nitrobenzoat (13,0 g) i 96% utbytte, sm.p. 166-167°C.
Spesifikk rotasjon [ c<J<22>+94,8° (c 1,01, CHCl-j) .
Analyse, beregnet for C37H5304N (M.V. 575,80): C, 77,17, H, 9,28; N, 2,43. Funnet: C, 77,28; H, 9,21; N, 2,42.
IRV, KBr (cm<_1>): 2930 , 2850 , 1710 , 1535 , 1375, 1300 , 1130.
PMR (CDCl3)cf : 0,38 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,59 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,60-2,30 (27H, m), 0,89 (3H, s), 0,91 (3H, s), 0,94 (3H, s), 0,97 (3H, s), 1,60 (3H, bs), 1,68 (3H, bs), 4,60-5,30 (2H, m), 7,50-8,00 (4H, m).
Eksempel 17
Fremstilling av cycloartenyl-o-aminobenzoat.
20,0 g (0,035 mol) cycloartenyl-o-nitrobenzoat fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 16, ble suspendert i 800 ml eddiksyre. Etter tilsetning av 20,0 g
zinkpulver ble blandingen omrørt ved 50°C i tre timer. Deretter ble zinkpulveret fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform, og løsningen ble vasket med mettet vandig løsning av natriumbicarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 500 ml kloroform. De kombinerte ekstrakter ble tørket, konsentrert under redusert trykk, og residuet ble
renset ved silicagel kromatografi (løsningsmiddel: methylenklorid-hexan, (1:2, V/V)) under dannelse av cycloartenyl-o-aminobenzoat (15,0 g) i 80% utbytte, sm.p. 185-186°C.
Spesifikk rotasjon/>\J2<5>'<5>+77,5° (C 1,02, CHCl-j).
Analyse, beregnet for C37H5502N (M.V. 545, 82): C, 81,41; H, 10,16; N, 2,57. Funnet: C, 81,48; H, 10,18; N, 2,53.
IRV/, KBr (cm"<1>): 3470 , 3350 , 2930 , 2850 , 1670 , 1620, 1290, 1248, 1155, 760.
PMR (CDCl3)(f : 0,40 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,60-2,30 (27H, m), 0,91 (6H, s), 0,97 (3H, s), 1,03 (3H, s), 1,60 (3H, bs), 1,67 (3H, bs), 4,60-5,32 (2H, m), 5,50 (2H, bs), 6,40-8,00 (4H, m).
Eksempel 18
Fremstilling av cycloartenyl-p-nitrobenzoat.
30 ml dioxan ble tilsatt til 2,95 g (0,018 mol) p-nitrobenzosyre. 6,5 ml (5 ekv.) thionylklorid og 0,3 ml dimethylformamid ble dråpevis tilsatt til den førstnevnte løsning ved 20°C, og reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt ved 50°C i 30 minutter. Den resulterende blanding ble deretter destillert under redusert trykk for å fjerne overskudd av thionylklorid fullstendig. 25 ml dioxan ble tilsatt til det resulterende syreklorid, og 5,0 g (0,012 mol) cycloartenol oppløst i 25 ml pyridin ble tilsatt ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 20 minutter, hvorpå den resulterende blanding ble konsentrert under redusert trykk, residuet ble oppløst i 50 ml kloroform, og løsningen ble vasket med mettet vandig løsning av natriumbicarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 50 ml kloroform. De kombinerte ekstrakter ble tørket og konsentrert under redusert trykk, og residuet ble renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: kloroform-hexan, (1:3, V/V)) under dannelse av cycloartenyl-p-nitrobenzoat (6,3 g) i 93% utbytte, sm.p. 221-222°C.
Spesifikk rotasjon fok ]<22>'<5>+62,3° (C 1,01, CHCl3).
Analyse, beregnet for C37H53<0>4N (M.V.575,80): C, 77,17; H, 9,28; N, 2,43. Funnet: C, 77,25; H, 9,21; N, 2 , 50 .
IR \ J, KBr (cm<_1>): 2930 , 2850 , 1715 , 1520 , 1350, 1290, 1120, 1100.
PMR (CDCl3)(f : 0,41 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,70-2,40 (27H, m), 0,91 (3H, s), 0,98 (3H, s), 1,60 (3H, bs) , 1,68 (3H, bs), 4 , 60-5, 30 (2H, m) , 8,00-8,50 (4H, m).
Eksempel 19
Fremstilling av cycloartenyl-p-aminobenzoat.
5,0 g (8,70 mmol) cycloartenyl-p-nitrobenzoat fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 18, ble suspendert i 250 ml eddiksyre. Etter tilsetning av 10,0 g zinkpulver, ble blandingen omrørt ved 20-25°C i 2 1/2 time. Zinkpulveret ble deretter fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det faste residuum ble oppløst i kloroform, og løsningen ble vasket med mettet vandig løsning av natriumbicarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med kloroform. De kombinerte ekstrakter ble tørket og destillert for å fjerne løsningsmiddelet. Det resulterende residuum ble renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: methylenklorid) under dannelse av cycloartenyl-p-aminobenzoat (4,0 g) i 84% utbytte, sm.p. 168-169°C.
Spesifikk rotasjon fok]<25>+62,2° (C 1,00, CHCl3).
Analyse, beregnet for C37H55<0>2N (M.V. 545,82): C, 81,41; H, 10,16; N, 2,57. Funnet: C, 81,52; H, 10,12; N, 2,53 .
IR V, KBr (cm<-1>): 3470 , 3350, 2930, 2850, 1705, 1685, 1625, 1600, 1515, 1310, 1275, 1170, 1115.
PMR (CDCl3)<f : 0,36 (lH, 1/2 ABq, 4 Hz), 0,58 (lH, 1/2 ABq, 4 Hz), 0,70-2,30 (27H, m), 0,95 (3H, s), 0,98 (6H, s), 1,00 (3H, s), 1,59 (3H, bs), 1,66 (3H, bs), 4,50 (2H, bs), 4,50-5,30 (2H, m), 6,40-6,80 (2H, m), 7,60-8,10 (2H, m) .
Eksempel 20
Fremstilling av cycloartenyl-p-acetamidobenzoat.
110 ml dioxan ble tilsatt til 5,5 g (0,031 mol) p-acetamidobenzosyre. 21,0 ml (10 ekv.) thionylklorid og 0,5 ml pyridin ble tilsatt dråpevis til den førstnevnte løsning ved 20°C, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i fem minutter. Den resulterende blanding ble konsentrert under redusert trykk for å fjerne uomsatt thionylklorid. 50 ml dioxan og en løsning av 10,0 g (0,023 mol) cycloartenol i 50 ml benzen ble tilsatt til konsentratet, hvorpå 20 ml
pyridin ble tilsatt ved 20°C. Denne reaksjonsblanding ble oppvarmet til 70°C i tre timer. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og det resulterende residuum ble oppløst i 100 ml kloroform, og løsningen ble vasket med mettet vandig løsning av natriumbicarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med 5 x 100 ml kloroform. De kombinerte ekstrakter ble tørket, konsentrert under redusert trykk, og residuet ble renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: kloroform-ethylacetat, (7:1, V/V)) under dannelse av cycloartenyl-p-acetamidobenzoat (11,0 g) i 80% utbytte, sm.p. 202-204°C.
Spesifikk rotasjon [ tk~ i<24>+59,6° (C 0,99, CHC13).
Analyse, beregnet for<C>39<H>57<0>3<N>(M.V. 587,85): C,
79,68; H, 9,77; N, 2,38. Funnet: C, 79,59; H, 9,82; N 2,34.
IR \/, KBr (cm<_1>): 3310 , 2930 , 2850 , 1705, 1680, 1598,
1520, 1310, 1285, 1260, 1180, 1135.
PMR (CDCl3)cf : 0,39 (lH, 1/2ABq, 4Hz), 0,60 (lH, 1/2 ABq, 4 Hz), 0,60-2,30 (27H, m), 0,91 (6H, s), 0,98 (3H, s) , 1,03 (3H, s), 1,60 (3H, bs) , 1,68 (3H, bs) , 2,20 (3H, s), 4,50-5,30 (2H, m), 7,51 (lH, bs), 7,59 (2H, 1/2 ABq, 8,4 Hz), 7,97 (2H, 1/2 ABq, 8,4 Hz).
Eksempel 21
Fremstilling av cycloartenyl-p-aminobenzoat.
200 ml tetrahydrofuran og 100 ml 30%-ig saltsyre ble tilsatt til 10,0 g (0,017 mol) cycloartenyl-p-acetamidobenzoat fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 20. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i to timer.
Løsningsmiddelet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 300 ml kloroform og ble vasket med 200 ml IN vandig natriumhydroxyd etterfulgt av mettet saltvann. Det vandige lag og saltvannet ble ekstrahert med 3 x 200 ml kloroform. De kombinerte ekstrakter ble tørket og konsentrert under redusert trykk, og residuet ble renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmid-del: ethylacetat-hexan, (1:4, V/V)) under dannelse av cycloartenyl-p-aminobenzoat (3,2 g) i 34% utbytte, sm.p. 168-169°C.
Spesifikk rotasjon [ cK^ ^<+6>2,2°.
Analyse, beregnet for C"37H5502N (M.V. 545, 82): C, 81,41; H, 10,16; N, 2,57. Funnet: C, 81,48; H, 10,23; N, 2,54.
Eksempel 22
Fremstilling av cycloartenyl-m-nitrobenzoat.
15,0 g (0,035 mol) cycloartenol ble oppløst i 150 ml pyridin. 8,5 g (1,3 ekv.) m-nitrobenzoylklorid ble dråpevis tilsatt til løsningen ved 0°C, og blandingen ble omrørt ved 40°C i 30 minutter. Den resulterende blanding ble deretter konsentrert under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 100 ml methylenklorid. Løsningen ble vasket med mettet vandig løsning av natriumbicarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 100 ml methylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble tørket og konsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble oppløst i 50 ml methylenklorid, og krystallene ble utskilt ved tilsetning av 100 ml methanol, under dannelse av cycloartenyl-m-nitrobenzoat (19,5 g) i 96% utbytte, sm.p. 162,5-163,5°C.
Spesifikk rotasjon [ ckj q<2>+60,8° (C 0,99, CHC13).
Analyse, beregnet for C37H5304N (M.V. 575,80): C, 77,17; H, 9,28; N, 2,43. Funnet: C, 77,10; H, 9,33; N, 2,37.
IRv, KBr (cm<_1>): 2920 , 2850 , 1712, 1532 , 1350, 1290, 1145, 980, 715.
PMR(CDCl3)cf : 0,42 (lH, 1/2ABq, 4,2Hz), 0,64 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,60-2,40 (27H, m), 0,92 (6H, s), 0,98 (3H, s), 1,07 (3H, s), 1,60 (3H, bs), 1,67 (3H, bs), 4,60-5.30 f?H. ml . 7 _ RO —fi RO IJH. m)
Eksempel 23
Fremstilling av cycloartenyl-m-aminobenzoat.
15,0 g (0,026 mol) cycloartenyl-m-nitrobenzoat fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 22, ble suspendert i 750 ml eddiksyre. Etter tilsetning av 30,0 g zinkpulver ble blandingen omrørt ved 40°C i to timer. Det omrørte zinkpulver ble deretter fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform, og løsningen ble vasket med mettet vandig løsning av natriumbicarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med 5 x 300 ml kloroform. De kombinerte ekstrakter ble tørket og konsentrert under redusert trykk, og residuet ble renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: kloroform) under dannelse av cycloartenyl-m-aminobenzoat (12,6 g) i 89% utbytte, sm.p. 172,5-173,5°C.
Spesifikk rotasjon [ ck]<25>,<5>+62,6° (C 0,99, CHC13).
Analyse, beregnet for C37H55°2N (M-v- 545,82): C, 81,41; H, 10,16; N, 2,57. Funnet: C, 81,53; H, 10,11; N, 2,53.
IR\ f, KBr (cm"<1>): 3450, 3350, 2900, 2850, 1700, 1627, 1460, 1287, 1240, 1100, 975, 755.
PMR (CDCl-j)^ : 0,40 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,60-2,30 (27H, m), 0,91 (6H, s), 0,98 (3H, s), 1,03 (3H, s), 1,61 (3H, bs), 1,68 (3H, bs), 3,70 (2H, bs), 4,60-5,30 (2H, m), 6,70-7,50 (4H, m).
Eksempel 24
Fremstilling av cycloartenylnicotinat.
10 ml toluen og 50 ml (10 ekv.) thionylklorid ble tilsatt til 8,7 g (0,071 mol) nikotinsyre ved 0°C, og det hele ble omrørt ved 60°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og 20,0 g (0,047 mol)
cycloartenol, 100 ml pyridin og 50 ml toluen ble tilsatt ved 0°C, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 100°C i 30 minutter. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk, det resulterende residuum ble oppløst i methylenklorid, og løsningen ble vasket med mettet vandig løsning av natriumbicarbonat. Det vandige lag ble ekstra-
hert med 3 x 300 ml methylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk, og de urene krystaller ble omkrystallisert fra methylenklorid-methanol (1:4, V/V) under dannelse av cycloartenylnicotinat (24,4 g) i 98% utbytte, sm.p. 170,5-171°C.
Spesifikk rotasjon [ c<k>]<25>+67,8° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C35H53<0>2N <M-V- 531,79): C, 81,30; H, 10,05; N, 2,63. Funnet: C, 81,22; H, 10,09; N, 2,57.
IR v/, KBr (cm<-1>): 2920 , 2850 , 1718 , 1590, 1282, 1122, 965, 740.
PMR (CDC13)(T : 0,40 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,62 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,60-2,40 (27H, m), 0,91 (6H, s), 0,98 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,60 (3H, bs), 1,67 (3H, bs), 4,50-5,30 (2H, m), 7,20-9,30 (4H, m).
Eksempel 25
Fremstilling av cycloartenyllinolat.
61 ml benzen ble tilsatt til 23,0 g (0,082 mol) linolsyre, og løsningen ble omrørt ved 0°C. 61 ml (10 ekv.) thionylklorid ble dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 40°C i 30 minutter. Den resulterende blanding ble deretter konsentrert under redusert trykk, og 125 ml benzen ble tilsatt under omrøring ved 0°C. 25,0 g (0,059 ml) cycloartenol oppløst i 125 ml pyridin ble tilsatt,- og det hele ble omrørt ved 40°C i 10 minutter. Løs-ningsmiddelet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i methylenklorid og løsningen ble vasket med mettet vandig løsning av natriumbicarbonat, og det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 500 ml methylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende oljeaktige materiale ble renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: methylenklorid-hexan (1:1, V/V)) under dannelse av cycloartenyllinolat (36,1 g) i 90% utbytte, sm.p. (oljeaktig stoff).
Spesifikk rotasjon [ ck]<21>,5+39,3°.
Analyse, beregnet for C4gHg0O2(M.V. 689,12): C, 83,65; H, 11,70. Funnet: C, 83,52; H, 11,83.
IR v/, ren (cm"<1>): 2910 , 2850 , 1730, 1460 , 1373 , 1170, 980 .
PMR (CDC13)<5> : 0,33 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,56 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0 ,60-2 ,50 (52H, m) , 0,84 (3H, s) , 0,87 (6H, s), 0,96 (3H, s), 1,60 (3H, bs), 1,67 (3H, bs), 2,76 (2H, bt, 5,0 Hz), 4,40-4,80 (lH, m), 4,90-5,64 (5H, m).
Eksempel 26
Fremstilling av cycloartenyl-3,4-diacetoxybenzoat.
50 ml toluen ble tilsatt til 20,9 g (0,088 mol) 3,4-diacetoxybenzosyre og ble omrørt ved 0°C. 33 ml (5 ekv.) thionylklorid ble tilsatt dråpevis til 20,9 g (0,088 mol) 3,4-diacetoxybenzosyre, og blandingen ble omrørt ved 70°C i 10 minutter. Den resulterende blanding ble konsentrert under redusert trykk. 125 ml toluen ble tilsatt til konsentratet ved 0°C. 25,0 g (0,059 mol) cycloartenol oppløst i 60 ml pyridin ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 22°C i en time. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i methylenklorid, og løsningen ble vasket med
mettet vandig løsning av natriumbicarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 400 ml methylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble tørket og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra kloroform-methanol (1:5, V/V) under dannelse av cycloartenyl-3,4-diacetoxybenzoat (33,8 g) i 89% utbytte, sm.p. 148-148,5°C.
Spesifikk rotasjon foU<23>+53,3° (C 0,99, CHC13).
Analyse, beregnet for C41H58<0>6(M.V. 646,87): C, 76,12; H, 9,04. Funnet: C, 76,01; H, 9,17.
IR V/, KBr (cm<-1>): 2910, 2850 , 1775, 1710, 1610, 1498, 1420, 1370, 1280, 1195, 1160.
PMR (CDCl3)cS : 0,39 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,70-2,40 (27H, m), 0,90 (6H, s), 0,97 (3H, s), 1,02 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,68 (3H, bs), 2,29 (6H, s), 4,60-5,30 (2H, m), 7,10-7,50 (2H, m), 7,78-8,20 (3H, m).
Eksempel 27
Fremstilling av cycloartenyl-3,4-dihydroxybenzoat.
460 ml dioxan ble tilsatt til 23,0 g (0,036 mol) cycloartenyl-3,4-diacetoxybenzoat fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 26, og løsningen ble avkjølt til 0°C. Etter dråpevis tilsetning av 46 ml 25%-ig vandig ammoniakk ble blandingen omrørt ved 20°C i 30 minutter og ved 40°C i 15 minutter for å fullføre reaksjonen. Løsnings-middelet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble omkrystallisert fra kloroform-hexan (1:6, V/V) under dannelse av cycloartenyl-3 ,4-dihydroxybenzoat (18,6 g) i 93% utbytte, sm.p. 199-199,5°C.
Spesifikk rotasjon l <k1 26 +63,7° (C 0,97, CHC13).
Analyse, beregnet for C37H54°4 (M.V. 562,80): C, 78,96; H, 9,67. Funnet: C, 78,82; H, 9,63.
IR\ J , KBr (cm<-1>): 3470, 3330, 2900, 2850, 1705, 1679, 1605, 1525, 1435, 1280, 1230, 1098, 975.
PMR ( CDCI3) & : 0,38 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,50 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,50-2,40 (27H, m), 0,88 (6H, s), 0,96 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,60 (3H, bs), 1,67 (3H, bs), 4,50-5,30 (2H, m) , 5, 80-6 , 80 (lH, bs) , 6 , 70-7 , 90 (3H, m) .
Eksempel 28
Fremstilling av cycloartenyl-4-acetoxy-3-methoxybenzoat. 26 ml toluen og 23 ml thionylklorid ble tilsatt til 13,0 g (0,062 mol) 4-acetoxy-3-methoxybenzosyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60°C i 20 minutter. Den resulterende blanding ble deretter konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Til residuet ble tilsatt 25 ml pyridin og 25 ml toluen, og blandingen ble omrørt ved 0°C. 20,0 g (0,047 mol) cycloartenol oppløst i 25 ml pyridin ble dråpevis tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under omrøring ved 60°C i 1 1/2 time, til 80°C i en time og til 100°C i to . timer for å fullføre reaksjonen. Den resulterende blanding ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble opp-løst i 300 ml kloroform. Løsningen ble vasket med mettet vandig løsning av natriumbicarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 300 ml kloroform. De kombinerte ekstrakter ble tørket og konsentrert under redusert trykk, og residuet ble renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: ethylacetat-hexan, (1:8, V/V)) under dannelse av cycloartenyl-4-acetoxy-3-methoxybenzoat (26,0 g) i 90% utbytte, sm.p. 157-158°C.
Spesifikk rotasjon f<*7 +58,9° (C 0,99, CHCl-j) .
Analyse, beregnet for c4oH58°5(M-v-618,86): C, 77,63; H, 9,45. Funnet: C, 77,75; H, 9,40.
IR- J , KBr (cm<_1>): 2920 , 2850 , 1770 , 1710 , 1600 , 1500, 1410, 1280, 1210, 1195, 1170, 1100, 1030.
PMR (CDC13)£ : 0,39 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,60 (lH, 1/ 2 ABq, 4,2 Hz), 0,60-2,40 (27H, m), 0,89 (6H, s), 0,96 (3H, s), 1,02 (3H, s), 1,60 (3H, bs), 1,68 (3H, bs), 2,32 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,60-5,30 (2H, m), 6,80-7,90 (3H, m).
Eksempel 29
Fremstilling av cycloartenyl-4-hydroxy-3-methoxybenzoat.
480 ml dioxan ble tilsatt til 24,0 g (0,039 mol) cycloartenyl-4-acetoxy-3-methoxybenzoat fremtilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 28. Til reaksjonsblandingen ble dråpevis tilsatt 48 ml 25% ammoniakk ved 0°C, og det hele ble omrørt ved 35°C i en time. Den resulterende blanding ble deretter konsentrert under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 200 ml kloroform, og løsningen ble vasket med mettet vandig løsning av natriumbicarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 200 ml kloroform. De kombinerte ekstrakter ble tørket og konsentrert og krystallisert ved tilsetning av ethanol under dannelse av cycloartenyl-4-hydroxy-3-methoxybenzoat inneholdende ett molekyl-ethanol (21,0 g) i et utbytte på 87%, sm.p. 132-133°C.
Spesifikk rotasjon [ ck]<26>+ 61,3° (C 1,00, CH3C1) . Analyse, beregnet for C38H56°4'C^OH (M.V. 622,90): C, 77,12; H, 10,03. Funnet: C, 77,21; H, 10,12.
IR\ J, KBr (cm<-1>): 3380, 2920, 2850, 1705, 1683, 1607, 1590, 1510, 1280, 1225.
PMR (CDC13)<T : 0,39 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,60 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,70-2,40 (27H, m), 0,91 (6H, s), 0,97 (3H, s), 1,03 (3H, s), 1,60 (3H, bs), 1,68 (3H, bs), 3,93 (3H, s), 4,60-5,30 (2H, m), 6,08 (lH, bs), 6,78-7,80 (3H, m) .
Eksempel 30
Fremstilling av cyclobrany1-3,4-diacetoxycinnamat.
30 ml thionylklorid ble tilsatt til en suspensjon av 21,44 g (0,081 mol) 3,4-diacetylkoffeinsyre i 100 ml toluen. Blandingen ble omrørt ved 60°C i tre timer. Den resulterende blanding ble destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Residuet ble suspendert i en blanding av 150 ml toluen og 30 ml pyridin. 25 g (0,0567 mol) cyclobranol ble tilsatt til suspensjonen, og blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med 300 ml kloroform. Ekstraktet ble vasket, tørket og fordampet for å fjerne kloroformet. Residuet ble renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: toluen) under dannelse av cyclobrany1-3,4-diacetoxycinnamat (23,7 g) i 61% utbytte, sm.p. 174-175°C.
Spesifikk rotasjon ^J^<1>'<5>+37,0° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C44H62<0>6(M.V. 686,94): C, 76,93; H, 9,10. Funnet: C, 76,87; H, 9,15.
IR\/, KBr (cm"<1>): 3400 , 2850 , 1775, 1705, 1200, 1170.
PMR (CDC13) tf : 0,36 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,62 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,70-2,50 (27H, m), 0,88 (6H, s), 0,96 (6H, s), 1,62 (9H, s) , 1,28 (3H, s), 4, 50-4, 88 (lH, m) , 6,39 (1H, 1/2 ABq, 15,6 Hz), 7,08-7,43 (3H, m), 7,62 (lH, 1/2 ABq, 15,6 Hz).
Eksempel 31
Fremstilling av cyclobranyl-3,4-dipropionyloxycinna-mat.
17,43 ml (2 ekv.) thionylklorid ble tilsatt til en suspensjon av 35,07 g (0,12 mol) 3,4-dipropionylkoffeinsyre i 150 ml toluen, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60°C
i to timer. Den resulterende blanding ble destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Residuet ble suspendert i en blanding av 240 ml toluen og 50 ml pyridin. 40 g (0,0908 mol) cyclobranol ble tilsatt til suspensjonen, og blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer. Løsningsmid-lene ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med 300 ml kloroform. Ekstraktet ble tørket og fordampet for å fjerne kloroformet. Det resulterende residuum ble renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: toluen) under dannelse av cyclobranyl-3,4-dipropionyloxycinnamat (41,9 g) i 64% utbytte, sm.p. 163-165°C.
Spesifikk rotasjon f«*J<21>,<5>+34,7° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C46H66°6 (<M>.V. 714,99): C, 77,27; H, 9,30. Funnet: C, 77,34; H, 9,23.
IRv, KBr (cm<_1>): 2920, 2850, 1770, 1710, 1250, 1170.
PMR (CDC13)6* : 0,36 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,62 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,70-2,20 (27H, m), 0,90 (6H, s), 0,96 (6H, s), 1,25 (6H, t, 7,2 Hz), 1,62 (9H, s), 2,57 (4H, q, 7,2 Hz), 4,50-4,88 (lH, m), 6,36 (lH, 1/2 ABq, 15,6 Hz), 7,05 (3H, m), 7,60 (lH, 1/2 ABq, 15,6 Hz).
Eksempel 32
Fremstilling av cyclobranyl-3,4-dihydroxycinnamat.
35 g (0,049 mol) cyclobranyl-3,4-dipropionyloxycinna-mat fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 31, ble oppløst i 600 ml dioxan. Til løsningen ble tilsatt 70 ml 25%-ig vandig ammoniakk, og blandingen ble omrørt ved 50°C i to timer. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. De urene krystaller ble omkrystallisert fra aceton-vann (4:1, V/V) under dannelse av cyclobranyl-3,4-dihydroxycinnamat (22,3 g) i 75% utbytte, sm.p. 246-247,5°C.
Spesifikk rotasjon [ ck]<25>+33,6 (C 1,10, CHC13).
Analyse, beregnet for C40H58°4(M-v- 602,86): C, 79,69; H, 9,70. Funnet: C, 79,62; H, 9,68.
IR \ J , KBr (cm<-1>): 3400, 2920, 2850, 1680, 1600, 1520 , 1440, 1275, 1180, 970.
PMR (CDCl3)(f : 0,36 (lH, 1/2 ABq, 4,8Hz), 0,59 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,69-2,20 (27H, m), 0,85 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,96 (6H, s), 1,60 (9H, s), 4,36-4,80 (lH, m), 6,16 (1H, 1/2 ABq, 15,6 Hz), 6,60-7,16 (5H, m), 7,74 (lH, 1/2 ABq, 15,6 Hz).
Eksempel 33
Fremstilling av cyclobranyl-3,4-dihydroxycinnamat.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 32, hvor 35 g (0,051 mol) cyclobranyl-3 ,4-diacetoxycinnamat ble anvendt i stedet for cyclo-brany 1-3 , 4-dipropionyloxycinnamat . Utbyttet var 22,1 g (64%), sm.p. 246-247°C.
Spesifikk rotasjon Cck.)<25>+33,6° (C 0,11, CHC13).
Analyse, beregnet for C4qH^q<0>4 (M-v> 602 , 86): C, 79,69; H, 9,70. Funnet: C, 77,78; H, 9,62.
Eksempel 34
Fremstilling av cyclobranyl-p-acetoxycinnamat.
18,2 g (0,0885 mol) p-acetylcumarinsyre suspendert i 100 ml toluen og 12,82 ml (2 ekv.) thionylklorid ble oppvarmet til 60°C i to timer under omrøring. Den resulterende blanding ble destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Residuet ble oppløst i en blanding av 150 ml toluen og 30 ml pyridin, og til blandingen ble tilsatt 30 g (0,068 mol) cyclobranol. Det hele ble oppvarmet til 60°C i to timer under omrøring. Løsningsmidlene ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med 250 ml kloroform. Ekstraktet ble tørket og fordampet for å fjerne kloroformet. Residuet ble renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: toluen) under dannelse av cyclobranyl-p-acetoxycinnamat (32,1 g) i 75% utbytte, sm.p. 164-165°C.
Spesifikk rotasjon ToO p<1>,<5>+40,8° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C42H6Q04(M.V. 628,90): C, 80,21; H, 9,62. Funnet: C, 80,14; H, 9,67.
IR V, KBr (cm<-1>): 2920, 2850, 1765, 1700, 1630, 1370, 1200, 1165.
PMR (CDCl3)<f : 0,35 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,60 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,70-2,40 (27H, m), 0,90 (6H, s), 0,98 (6H, s), 1,62 (9H, s), 2,28 (3H, s), 4,50-4,88 (lH, m), 6,37 (1H, 1/2 ABq,<1>5,6 Hz), 6,90-7,20 (2H, m), 7,35-7,64 (2H, m) , 7,62 (1H, 1/2 ABq, 15,6 Hz).
Eksempel 35
Fremstilling av cyclobranyl-p-hydroxycinnamat.
27 g (0,043 mol) cyclobranyl-p-acetoxycinnamat fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 34, ble oppløst i 400 ml tetrahydrofuran og ble oppvarmet med 50 ml 25% vandig ammoniakk til 40°C i to timer under omrøring. Den resulterende blanding ble fordampet til tørrhet under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Krystallene som utskiltes, ble omkrystallisert fra aceton-vann (5:1, V/V) under dannelse av cyclobranyl-p-hydroxycinnamat (22,2
g) i 88% utbytte, sm.p. 243-244°C.
Spesifikk rotasjon [ cL)<25>+41,3° (C 1,09, CHCL3) .
Analyse, beregnet for C4QH58<0>3(M.V. 586,86): C, 81,86; H, 9,96. Funnet: C, 81,77; H, 9,99.
IR V, KBr (cm<_1>): 3370 , 2920 , 2850 , 1670, 1605, 1585, 1510, 1280, 1170, 830.
PMR (CDC13)£ : 0,37 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,62 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,68-2,15 (27H, m), 0,88 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,97 (6H, s), 1,59 (9H, s), 4,39-4,78 (lH, m), 6,11 (1H, 1/2 ABq, 15,6 Hz), 6,55-6,83 (2H, m), 7,10-7,41 (3H, m) , 7,42 (1H, 1/2 ABq, 15,6 Hz).
Eksempel 36
Fremstilling av cyclobranyl-4-acetoxy-3-methoxybenzoat.
Til 18,60 g (0,0885 mol) 4-acetylvanillinsyre oppløst i 100 ml toluen ble tilsatt 12,86 ml (2 ekv.) thionylklorid, og blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer. Den resulterende blanding ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 150 ml toluen og 30 ml pyridin. Til løsningen ble tilsatt 30 g (0,068 mol) cyclobranol, og blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer. Blandingen ble deretter fordampet under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med 300 ml kloroform. Ekstraktet ble tørket, konsentrert i vakuum og renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: ethylacetat-hexan, (1:6, V/V)) under dannelse av cyclobranyl-4-acetoxy-3-methoxybenzoatester (33,38 g) i 77% utbytte, sm.p. 177-178°C.
Spesifikk rotasjon [ ck) 21,5+54,1° (C 1,02, CHC13).
Analyse, beregnet for C41H60<O>5<<>M-V-632,89): C, 77,80; H, 9,56. Funnet: C, 77,71; H, 9,64.
IR\;, KBr (cm<_1>): 2920, 2850, 1770, 1710, 1285, 1190, 1170.
PMR (CDCl3)<f : 0,38 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,63 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,70-2,40 (27H, m), 0,92 (6H, s), 0,98 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,62 (9H, s), 2,32 (3H, s), 3,88 (3H, s) , 4, 60-5, 00 (1H, m) , 6,92-7, 20 (lH, m) , 7,51-7,80 (2H, m) .
Eksempel 37
Fremstilling av cyclobranyl-4-hydroxy-3-methoxybenzoat. 30 g (0,0474 mol) cyclobranyl-4-acetoxy-3-methoxybenzoat fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 36, ble oppløst i 300 ml tetrahydrofuran, og til løsningen ble tilsatt 60 ml 25%-ig vandig ammoniakk. Blandingen ble omrørt ved 50°C i to timer, hvorpå den resulterende blanding ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. Restkrystallene ble omkrystallisert fra aceton-vann (5:1, V/V) under dannelse av cyclobranyl-4-hydroxy-3-methoxybenzoat (23,1 g) i 82% utbytte, sm.p. 191-193°C.
Spesifikk rotasjon [ ckl<26>+55,8° (C 1,02, CHCL3).
Analyse, beregnet for C39H58<0>4(M.V. 590,85): C, 79,27; H, 9,89. Funnet: C, 79,35; H, 9,80.
IRV, KBr (cm<-1>): 3400 , 2920, 2850, 1700, 1590 , 1510, 1275, 1220.
PMR (CDCl3)<f : 0,38 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,64 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,70-2,2 (27H, m), 0,92 (6H, s), 1,0 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,64 (9H, s), 3,95 (3H, s), 4,6-5,0 (lH, m), 6,06 (1H, bs), 6,74-7,04 (1H, m), 7,44-7,77 (2H, s).
Eksempel 38
Fremstilling av cyclobranyl-3,4-diacetoxybenzoat.
Til 21,08 g (0,0885 mol) diacetylprotocatechusyre suspendert i 100 ml toluen ble tilsatt 12,86 ml (2 ekv.) thionylklorid, og blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer. Den resulterende blanding ble deretter fordampet under redusert trykk. Residuet ble suspendert i 150 ml toluen og 30 ml pyridin, og til suspensjonen ble tilsatt 30 g (0,068 mol) cyclobranol. Blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer. Løsningen ble deretter fordampet under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med 300 ml kloroform, og ekstraktet ble tørket, konsentrert i vakuum og renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: toluen) under dannelse av cyclobranyl-3,4-diacetoxybenzoat (24,2 g) i 54% utbytte, sm.p. 165-166°C.
Spesifikk rotasjon^]21,5 +51,3° (C 1,01, CHC13).
Analyse, beregnet for C42H60O6(M.V. 660,90): C, 76,32; H, 9,15. Funnet: C, 76,45; H, 9,10.
IR\ J, KBr (cm<-1>): 2920 , 2850 , 1770 , 1715, 1280, 1195, 1160.
PMR (CDC13)<T: 0,36 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,62 (1H, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,70-2,40 (27H, m), 0,90 (6H, s), 0,96 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,60 (9H, s), 2,26 (6H, s), 4,60-4,98 (1H, m) , 7, 08-7, 40 (lH, m) , 7, 73-8, 06 (2H, m) .
Eksempel 39
Fremstilling av cyclobranyl-3,4-dihydroxybenzoat.
24,0 g (0,0363 mol) cyclobranyl-3,4-diacetoxybenzoat fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 38, ble oppløst i 480 ml dioxan, og til løsningen ble tilsatt 48 ml 25% vandig ammoniakk. Blandingen ble omrørt ved 40°C i en time, og den resulterende blanding ble deretter fordampet under redusert trykk. Restkrystallene ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av cyclobranyl-3,4-dihydroxy-benzoat (17,5 g) i 84% utbytte, sm.p. 215-216°C.
Spesifikk rotasjon [ ckl +59,4° (C 0,98, CHC13) .
Analyse, beregnet for C38<H>55°4 (<M>.V. 576,83): C, 79,12; H, 9,79. Funnet: C, 79,03; H, 9,87.
IR\>, KBr (cm"1): 3350, 2920, 2850, 1680, 1605, 1440, 1280, 1230, 1100, 975.
PMR (CDC13)(£: 0,38 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,70-2,20 (27H,'m), 0,90 (6H, s), 0,98 (3H, s), 1,02 (3H, s), 1,62 (9H, s), 2,72-3,20 (2H, bs), 4,60-4,90 (1H, m), 6,70-6,96 (lH, m), 7,40-7,64 (2H, m).
Eksempel 40
Fremstilling av cyclobranyl-o-acetoxybenzoat.
Til 15,94 g (0,088 mol) acetylsalicylsyre suspendert i 100 ml toluen ble tilsatt 40 ml (6,3 ekv.) thionylklorid, og blandingen ble omrørt ved 80°C i tre timer. Den resulterende blanding ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 180 ml toluen og 40 ml pyridin, etterfulgt av tilsetning av 30 g (0,068 mol) cyclobranol. Blandingen ble ytterligere omrørt ved 60°C i to timer, hvorpå den resulterende blanding ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med 300 ml kloroform, og ekstraktet ble vasket med 3% vandig natriumbicarbonat, vann og mettet saltvann. Ekstraktet ble tørket, konsentrert i vakuum, og residuet ble renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: hexan-toluen, (1:1, V/V)) under dannelse av cyclobranyl-o-acetoxybenzoat (29,6 g) i 72% utbytte, sm.p. 165-166°C.
Spesifikk rotasjon [ ck]<23>+58,4° (C 1,01, CHCl3).
Analyse, beregnet for c40H5e°4<M-V- 602,86): C, 79,69; H, 9,70. Funnet: C, 79,64; H, 9,78.
IR.V, KBr (cm<-1>): 2920 , 2850, 1770, 1720, 1260,
1190, 1080.
PMR (CDCl3)cf : 0,36 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,60 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,70-2,40 (27H, m), 0,89 (6H, s), 0,96 (3H, s), 1,00 (3H, s), 1,62 (9H, s), 2,33 (3H, s), 4,60-4,95 (1H, m), 6,88-7,68 (3H, m), 1,82-8,10 (1H, m).
Eksempel 41
Fremstilling av cyclobranyl-o-hydroxybenzoat.
24 g (0,0398 mol) cyclobranyl-o-acetoxybenzoat fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 40, ble opp- løst i 400 ml dioxan, og til løsningen ble dråpevis tilsatt 60 ml 25% vandig ammoniakk. Blandingen ble omrørt ved 50°C i to timer og ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. Restkrystallene ble omkrystallisert fra aceton-vann (1:1, V/V) under dannelse av cyclobranyl-o-hydroxybenzoat-ester (20,2 g) i 90% utbytte, sm.p. 200-201°C.
Spesfikk rotasjon L<K] 23 +69,3° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C38H5603(M.V. 560,83): C, 81,38; H, 10,07. Funnet: C, 81,29; H, 10,02.
IRV#KBr (cm<_1>): 3120 , 2920 , 2850 , 1670 , 1615 , 1300, 1250, 1220, 1165, 1095.
PMR (CDCl3)cf: 0,37 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,62 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,7-2,20 (27H, m), 1,05 (3H, s), 0,90 (6H, s), 0,97 (3H, s), 1,60 (9H, s), 4,60-5,00 (lH, m), 6,67-7,93 (4H, s) , 10,92 (1H, s) .
Eksempel 42
Fremstilling av cyclobranyl-p-nitrobenzoat.
1 g (0,006 mol) p-nitrobenzosyre oppløst i 20 ml dioxan ble tilsatt 3 ml (7 ekv.) thionylklorid, og blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer. Den resulterende blanding ble fordampet under redusert trykk, hvorpå 20 ml dioxan og 3 ml pyridin ble tilsatt til det resulterende residuum. 2 g (0,0045 mol) cyclobranol ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer for å fullføre reaksjonen. Blandingen ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med 30 ml kloroform. Ekstraktet ble vasket suksessivt med 3% vandig natriumcarbonat, vann og mettet saltvann, ble tørket og fordampet til tørrhet under redusert trykk. De urene krystaller ble vasket med 50 ml ethanol og ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av cyclobranyl-p-nitrobenzoat (2,28 g) i 90% utbytte, sm.p. 244-245°C.
Spesifikk rotas jon £«A 7<24>+60,1° (C 1,00, CHC13) .
Analyse, beregnet for C38<H>5504N (M.V. 589,83): C, 77,37; H, 9,40; N, 2,37. Funnet: C, 77,45; H, 9,33; N, 2,42 .
IRvf, KBr (cm<-1>): 2920, 2850, 1715, 1525, 1350, 1290, 1120, 1100, 720.
PMR (CDCl3)ef : 0,39 (lH, 1/2 ABq, 4,8Hz), 0,64 (lH, 1/2 Abq, 4,8 Hz), 0,72-2,20 (27H, m), 0,92 (6H, s), 0,98 (3H, s), 1,06 (3H, s), 1,62 (9H, s), 4,59-5,02 (lH, m), 8,00-8,43 (4H, m).
Eksempel 43
Fremstilling av cyclobranyl-p-aminobenzoat.
2 g (0,0034 mol) cyclobranyl-p-nitrobenzoat fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 42, ble suspendert i 80 ml eddiksyre og ble tilsatt 2 g (9 ekv.) zinkpulver. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i fire timer, ble deretter avkjølt, og zinkpulveret ble fraskilt ved filtrering. Filtratet ble fordampet under redusert trykk og ekstrahert med 50 ml kloroform. Ekstraktet ble tørket, konsentrert i vakuum og renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: kloroform). De således erholdte krystaller ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av cyclobrany1-p-aminobenzosyreester (1,37 g) i 72% utbytte, sm.p. 190-191°C.
Spesifikk rotas jon [ jsj 26 +58,4° (C 1,01, CHC13) .
Analyse, beregnet for C3gH5702N (M.V. 559,84): C, 81,52; H, 10,26; N, 2,50. Funnet: C, 81,49; H, 10,21; N, 2,57.
IR\ f , KBr (cm<-1>): 3450 , 3350 , 2920 , 2850 , 1685, 1620, 1600, 1510, 1275, 1170, 1110.
PMR (CDCl3)cf : 0,37 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,72-2,30 (27H, m), 0,89 (6H, s), 1,00 (3H, s), 1,60 (9H, s), 3,60-4,40 (2H, b), 4,50-4,90 (lH, m), 6,44-6,76 (2H, m), 7,64-8,00 (2H, m).
Eksempel 44
Fremstilling av cyclobranyl-p-acetamidobenzoat.
Til 15,85 g (0,088 mol) p-acetamidobenzosyre oppløst i 150 ml dioxan ble tilsatt 25,7 ml (4 ekv.) thionylklorid, og blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer. Den resulterende blanding ble fordampet under redusert trykk, og 150 ml dioxan og 50 ml pyridin ble tilsatt til residuet. 30 g
(0,068 mol) cyclobranol ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet under redusert trykk, og til residuet ble tilsatt 300 ml ethylacetat. De urene krystaller som utskiltes, ble filtrert og renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: kloroform). De resulterende krystaller ble ytterligere omkrystallisert fra ethanol under dannelse av cyclobranyl-p-acetamidobenzoat (32 g) i 78% utbytte, sm.p. 197-198°C.
Spesifikk rotasjon foO £4 +54,7° (C 1,01, CHCl^.
Analyse, beregnet for C4QH59<0>3N (M.V. 601,88): C, 79,82; H, 9,88; N, 2,33. Funnet: C, 79,75; H, 9,83; N, 2,41.
IRV, KBr (cm"<1>): 3420 , 2920 , 2850, 1710, 1690 , 1680, 1600, 1535, 1280, 1175.
PMR (CD0D-CDC13) (f : 0,38 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,62 (1H, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,70-2,28 (27H, m), 0,90 (6H, s), 0,98 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,62 (9H, s), 2,16 (3H, s), 4,50-4,96 (1H, m), 7,37 (1H, b), 7,44-8,12 (4H, m).
Eksempel 45
Fremstilling av cyclobranyl-p-aminobenzoat.
32 g (0,053 mol) cyclobranyl-p-acetamidobenzoat fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 44, ble oppløst i 300 ml tetrahydrofuran, og 60 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 70°C i to timer. Blandingen ble deretter fordampet under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med 400 ml kloroform, hvorpå ekstraktet ble tørket og konsentrert. Residuet ble renset to ganger ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: toluen-hexan-ethylacetat, (5:3:1, V/V)) under dannelse av cyclobranyl-p-aminobenzoat (17 g) i 57% utbytte, sm.p. 190-191°C.
Spesifikk rotasjon [ ck]<26>+58,4° (C 1,01, CHCL3> .
Analyse, beregnet for C3gH5702N (M.V. 559,84): C, 81,52; H, 10,26; N, 2,50. Funnet: C, 81,57; H, 10,34; N 2,44.
Eksempel 46
Fremstilling av cyclobranyl-o-nitrobenzoat.
Til 12,32 g (0,074 mol) o-nitrobenzosyre oppløst i 200 ml dioxan ble tilsatt 30 ml (5,6 ekv.) thionylklorid, og blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer. Etter at reaksjonen var fullført, ble blandingen fordampet til tørr-het under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i 150 ml dioxan og 50 ml pyridin. Til løsningen ble tilsatt 25 g (0,0567 mol) cyclobranol, og denne blanding ble omrørt ved 60°C i to timer. Blandingen ble deretter fordampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med 300 ml kloroform. Ekstraktet ble vasket suksessivt med 3% vandig natriumcarbonat, vann og mettet saltvann, ble tørket og fordampet til tørrhet under redusert trykk. De urene krystaller ble vasket med 100 ml ethanol og ble omkrystallisert fra aceton-vann (1:1, V/V) under dannelse av cyclobranyl-o-nitrobenzoat (30,8 g) i 92% utbytte, sm.p. 217-218°C.
Spesifikk rotasjon [ c^ J<21>+90,8° (C 0,98, CHCL3).
Analyse, beregnet for C38H55<0>4N (M.V. 589,83): C, 77,37; H, 9,40; N, 2,37. Funnet: C, 77,42; H, 9,34; N, 2,47.
IRV/, KBr (cm<-1>): 2930, 2850, 1710, 1535, 1380, 1300.
PMR (CDC13)6~ : 0,36 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,62 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,75-2,20 (27H, m), 0,90 (3H, s), 0,92 (6H, s), 0,98 (3H, s), 1,64 (9H, s), 4 , 63-5, 00 (lH, m) , 7,46-7,98 (4H, m).
Eksempel 47
Fremstilling av cyclobranyl-o-aminobenzoat.
30 g (0,05 mol) cyclobranyl-o-nitrobenzosyreester fremstilt ved prosedyren ifølge eksempel 46, ble suspendert i 1,2 1 eddiksyre. Til suspensjonen ble tilsatt 30 g (9 ekv.) zinkpulver som på forhånd ble vasket med fortynnet saltsyre. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i fem timer, ble deretter avkjølt, og zinkpulveret ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med 300 ml kloroform.
Ekstraktet ble tørket, konsentrert til tørrhet i vakuum og renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: kloroform) under dannelse av cyclobranyl-o-aminobenzoat (20
g) i 68% utbytte, sm.p. 207-208°C.
Spesifikk rotasjon f«0<24>+74,9° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C3gH57<0>2N (M.V. 559,84): C, 81,52; H, 10,26; N 2,50. Funnet: C, 81,59; H, 10,28; N 2,43.
IRV, KBr (cm"<1>): 3460, 3350, 2940, 2850, 1670, 1620, 1290, 1245, 1155, 755.
PMR (CDCl3)cf : 0,37 (lH, 1/2 ABq, 4,8Hz), 0,62 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,7-2,20 (27H, m), 0,92 (6H, s), 0,98 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,64 (9H, s), 4,50-4,95 (lH, m), 5,73 (2H, bs), 6,40-6,78 (2H, m), 7,00-7,40 (lH, m), 7,61-7,98 (lH, m) .
Eksempel 48
Fremstilling av cyclobranyl-m-nitrobenzoat.
18 g (0,04 mol) cyclobranol oppløst i 200 ml pyridin ble omrørt og avkjølt i isvann, og til løsningen ble tilsatt 9,85 g (0,053 mol) m-nitrobenzoylklorid. Blandingen ble 'deretter oppvarmet til 20°C og ble omrørt i 12 timer. Etter at reaksjonen var fullført, ble blandingen fordampet under redusert trykk. 200 ml iskaldt vann ble tilsatt til residuet, og krystaller begynte å fremkomme. De urene krystaller ble fraskilt ved filtrering og ble omkrystallisert fra aceton-vann (1:1, V/V) under dannelse av cyclobranol-m-nitrobenzoat (20,1 g) i 83% utbytte, sm.p. 206-207°C.
Spesifikk rotasjon C* 3 ^ +60,8° (C 0,99, CHC13).
Analyse, beregnet for C38H5504N (M.V. 589,83): C, 77,37; H, 9,40; N, 2,37. Funnet C, 77,44; H, 9,33; N, 2,45.
IR\/, KBr (cm<-1>): 2930, 2850, 1715, 1530, 1350, 1290, 1140, 715.
PMR (CDC13)6": 0,40 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,66 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,80-2,20 (27H, m), 0,92 (6H, s), 0,98 (3H, s), 1,08 (3H, s), 1,64 (9H, s), 4,65-5,05 (1H, m), 7,44-7,80 (1H, m), 8,20-8,52 (2H, m), 8,72-8,89 (1H, m).
Eksempel 49
Fremstilling av cyclobranyl-m-aminobenzoat.
24 g (0,04 mol) cyclobranyl-m-nitrobenzoat fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 48, ble suspendert i 1,3 1 eddiksyre. 24 g (9 ekv.) zinkpulver ble tilsatt til suspensjonen, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i to timer. Etter at reaksjonen var fullført, ble blandingen avkjølt, og zinkpulveret ble fraskilt ved filtrering. Filtratet ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med 300 ml kloroform. Ekstraktet ble tørket, fordampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: kloroform) under dannelse av cyclobranyl-m- aminobenzoat (19
g) i 83% utbytte, sm.p. 187-188°C.
Spesifikk rotasjon f ^ ] ^ +61,7 (C 1,03, CHC13).
Analyse, beregnet for<C>3<gH>57<0>2<N>(M.V. 559,84): C, 81,52; H, 10,26; N, 2,50. Funnet: C, 81,44; H, 10,29; N, 2,56.
IRv, KBr (cm<_1>): 3450, 3350, 2940, 2850, 1700, 1460, 1320, 1290, 1245, 755.
PMR (CDCl3)<f : 0,36 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,70-2,28 (27H, m), 0,90 (6H, s), 0,98 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,64 (9H, s), 3,53 (2H, b), 4,59-4,90 (1H, m), 6,60-7,55 (4H, m).
Eksempel 50
Fremstilling av cyclobranylnicotinat.
30 ml (4,6 ekv.) thionylklorid ble tilsatt til 10,9 g (0,0885 mol) nikotinsyre, og blandingen ble omrørt ved 80°C i to timer for å fullføre reaksjonen. Overskudd av thionylklorid ble deretter fjernet under redusert trykk. Til residuet oppløst i en blanding av 120 ml toluen og 50 ml pyridin ble tilsatt 30 g (0,068 mol) cyclobranol, og blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer. Blandingen ble deretter fordampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med 300 ml kloroform. Ekstraktet ble tørket, konsentrert i vakuum, og residuet ble renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: toluen) under dannelse av cyclobranylnicotinat (32,3 g) i 87% utbytte, sm.p. 176-177°C.
Spesifikk rotasjon [ ck] 26 +63,4° (C 1,04, CHC13).
Analyse, beregnet for C37H5502N <M-V- 545,82): C, 81,41; H, 10,16; N, 2,57. Funnet: C, 81,49; H, 10,13; N, 2,64.
IRvT, KBr (cm"<1>): 2920, 2850, 1720, 1590, 1285, 1120, 965.
PMR (CDCl3)(f : 0,37 lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,62 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,70-2,27 (27H, m), 0,90 (6H, s), 0,93 (3H, s), 1,03 (3H, s), 1,62 (9H, s), 4,60-5,00 (lH, m), 7,13-7,50 (1H, m), 8,06-8,40 (lH, m), 8,60-8,82 (1H, m), 9,07-9,27 (1H, m).
Eksempel 51
Fremstilling av cyclobranyllinolat.
20 ml (4,8 ekv.) thionylklorid ble tilsatt til 16,5 g (0 , 0588 mol) linolsyre, og blandingen ble omrørt ved 40°C i 1 1/2 time. Etter at reaksjonen var fullført, ble overskuddet av thionylklorid fjernet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i en blanding av 100 ml toluen og 20 "ml pyridin. 20 g (0,0454 mol) cyclobranol ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved 40°C i to timer og ble deretter fordampet under redusert trykk. Det oljeaktige residuum ble ekstrahert med 300 ml kloroform, og ekstraktet ble tørket og fordampet under redusert trykk. Det urene produkt ble renset ved silicagel kolonnekromatografi (løs-ningsmiddel: toluen-hexan, (2:1, V/V)) under dannelse av cyclobranyllinolat (22,2 g) i 69% utbytte, sm.p. oljeaktig substans.
Spesifikk rotasjon tek]<21>,<5>+36,5° (C 0,95, CHC13). Analyse, beregnet for C49H82°2<<>M-V- 703,15): C, 83,69; H, 11,76. Funnet: C, 83,61; H, 11,88.
IR-J, KBr (cm"<1>): 2910 , 2850 , 1730, 1460, 1372, 1175. PMR (CDC13)($ : 0,34 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,58 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,68-2,43 (52H, m), 0,83 (3H, s), 0,89 (6H, s) , 0,95 (3H, s), 1,60 (9H, s), 2,52-2,91 (2H, m) , 4, 40-4, 80 (1H, m) , 5, 04-5, 62 (4, m) .
Eksempel 52
Fremstilling av cyclobranyl-m-methoxybenzoat.
8,1 g (0,053 mol) m-anissyre ble tilsatt til 20 ml thionylklorid, og blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer. Etter at reaksjonen var fullført, ble overskuddet av thionylklorid fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 80 ml pyridin, og 18 g (0,041 mol) cyclobranol ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer,
ble deretter fordampet til tørrhet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silicagel kolonnekromatografi og ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av cyclobranyl-m-methoxybenzoat (20,7 g) i 88% utbytte, sm.p.
163-164°C.
Spesifikk rotasjon [ cKj<21>,<5>+61,6° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C39H5<g>°3(M>v> 574,85): C, 81,48; H, 10,17. Funnet: C, 81,40; H, 10,25.
IR\/, KBr (cm<-1>): 2920, 2850, 1715, 1585, 1270, 1220, 1100, 750.
PMR (CDCl3)<f : 0,36 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,60 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,70-2,20 (27H, m), 0,90 (6H, s) 0,98 (3H, s), 1,02 (3H, s), 1,61 (9H, s), 3,82 (3H, s), 4,60-4,95 (1H, m), 6,84-7,72 (4H, m).
Eksempel 53
Fremstilling av cyclobranyl-m-acetoxybenzoat.
19 g (0,105 mol) m-acetoxybenzosyre og 40 ml thionylklorid ble blandet og omrørt ved 60°C i to timer. Etter at reaksjonen var fullført, ble overskudd av thionylklorid fjernet ved destillasjon, og residuet ble oppløst i en blanding av 220 ml toluen og 60 ml pyridin. 35 g (0,0794 mol) cyclobranol ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer. Etter at løsningen var fordampet under redusert trykk, ble residuet ekstrahert med 300 ml kloroform. Ekstraktet ble tørket, konsentrert i vakuum, og residuet ble renset ved silicagel kolonnekromato-graf i (løsningsmiddel: kloroform) under dannelse av cyclobranyl-m-acetoxybenzoat (46,3 g) i 97% utbytte, sm.p. 142-143°C.
Spesifikk rotasjon laQ<21>,<5>+59,0° (C 0,97, CHC13).
Analyse, beregnet for C40H58<O>4 (<M>.V. 602,86): C, 79,69; H, 9,70. Funnet: C, 79,58; H, 9,73.
IR\T, KBr (cm<_1>): 2920, 2850, 1770, 1720, 1290, 1270, 1200, 1100.
PMR (CDCl3)(f: 0,36 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,70-2,38 (27H, m), 0,90 (6H, s), 0,96 (3H, s), 1,02 (3H, s), 1,62 (9H, s), 2,31 (3H, s), 4,60-4,96 (1H, m), 7,11-8,02 (4H, m).
Eksempel 54
Fremstilling av cyclobranyl-m-hydroxybenzoat.
24,5 g (0,0406 mol) cyclobranyl-m-acetoxybenzoat fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 53, ble oppløst i 300 ml tetrahydrofuran. Til løsningen ble tilsatt 40 ml 25% vandig ammoniakk, og blandingen ble omrørt ved 40°C i to timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, og det resulterende residuum ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av cyclobranyl-m-hydroxybenzoat (20,3 g) i 86% utbytte, sm.p. 203-20 4,5°C.
Spesifikk rotas jonl<k~j21'5 +62,2° (C 0,95, CHC13).
Analyse, beregnet for C38H56°4<M-V- 576,83): C, 79,12; H, 9,79. Funnet: C, 79,23; H, 9,72.
IRv", KBr (cm<-1>): 3380, 2920, 2850, 1690, 1600, 1450, 1290, 1245, 1110, 760.
PMR (CDCl3)(f : 0,38 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,70-2,20 (27H, m), 0,93 (6H, s), 0,98 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,64 (9H, s), 3,54 (lH, bs), 4,58-4,90 (1H, m), 6,84-7,66 (4H, m).
Eksempel 55
Fremstilling av cyclobranyl-p-methoxybenzoat.
18 g (0,041 mol) cyclobranol oppløst i 80 ml pyridin ble omrørt og avkjølt på et isbad, og til løsningen ble tilsatt 9,1 g (0,0533 mol) p-methoxybenzoylklorid. Blandingen ble oppvarmet til 20°C og ble omrørt i 15 timer. Blandingen ble deretter fordampet under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med 300 ml kloroform. Ekstraktet ble konsentrert i vakuum, og det resulterende residuum ble renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: kloroform) under dannelse av cyclobranyl-p-methoxybenzoat (21,7 g) i 92% utbytte, sm.p. 202-203°C.
Spesifikk rotasjon CckJ2<1>,<5>+60,2° (C 1,06, CHC13).
Analyse, beregnet for C39H58°3(M.V. 574,85): C, 81,48; H, 10,17. Funnet: C, 81,32; H, 10,25.
IRVi KBr (cm<_1>): 2920 , 2850 , 1705, 1605, 1510 , 1270 , 1255, 1170, 1110, 1100.
PMR (CDCl3)<f : 0,36 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,70-2,38 (27H, m), 0,90 (6H, s), 0,98 (3H, s), 1,02 (3H, s), 1,62 (9H, s), 3,84 (3H, s), 4,60-4,95 (1H, m), 6,72-7,04 (2H, m), 7,80-8,12 (2H, m).
Eksempel 56
Fremstilling av cyclobranyl-o-methoxybenzoat.
18 g (0,041 mol) cyclobranol oppløst i 80 ml pyridin ble omrørt og avkjølt på et isbad, og til løsningen ble tilsatt 9 g (0,0527 mol) o-methoxybenzoylklorid. Blandingen ble oppvarmet til 20°C og ble omrørt i 15 timer. Blandingen ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med 300 ml kloroform. Ekstraktet ble tørket, og det resulterende residuum ble renset ved silicagel kolonnekroma-tograf i (løsningsmiddel: kloroform) under dannelse av cyclobranyl-o-methoxybenzoat (21,9 g) i 93% utbytte, sm.p. 176-177°C.
Spesifikk rotas jon [ d. J<21>'5+46,3° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C39H58°3(M.V. 574,85): C, 81,48; H, 10,17. Funnet: C, 81,40; H, 10,25.
IR V, KBr (cm<-1>): 2920 , 2850 , 1695, 1600, 1460 , 1300, 1250, 1130, 760.
PMR (CDCl3)cT : 0,35 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,59 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,70-2,20 (27H, m), 0,90 (3H, s), 0,96 (6H, s), 0,99 (3H, s), 1,61 (9H, s), 3,86 (3H, s), 4,60-5,00 (1H, m), 6,72-7,94 (4H, m).
Eksempel 57
Fremstilling av cyclobranyl-p-acetoxybenzoat.
18,6 g (0,103 mol) p-acetoxybenzosyre og 48 ml thionylklorid ble blandet og omrørt ved 60°C i 12 timer. Overskudd av thionylklorid ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Til residuet suspendert i 220 ml toluen og 60 ml pyridin ble tilsatt 35 g (0,0794 mol) cyclobranol, og blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer. Løsningen ble deretter fordampet under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med 400 ml kloroform. Ekstraktet ble tørket og konsentrert i vakuum, og det resulterende produkt ble renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: kloroform) under dannelse av cyclobranyl-p-acetoxybenzoatester (44,1 g) i 92% utbytte, sm.p. 192-193°C.
Spesifikk rotasjon UoKl<22>+55,5° (C 0,93, CHClg).
Analyse, beregnet for c4oH5804(M-v- 602,86): C, 79,69; H, 9,70. Funnet: C, 79,61; H, 9,79.
IRV, KBr (cm"<1>): 2920 , 2850, 1765, 1715, 1270 , 1190, 1160, 1115.
PMR (CDCl-j) <S : 0,36 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,60 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,68-2,40 (27H, m), 0,89 (6H, s), 0,96 (3H, s), 1,01 (3H, s), 1,60 (9H, s), 2,28 (3H, s), 4,60-5,00 (1H, m), 6,96-7,32 (2H, m), 7,90-8,25 (2H, m).
Eksempel 58
Fremstilling av cyclobranyl-p-hydroxybenzoat.
24 g (0,0398 mol) cyclobranyl-p-acetoxybenzoat fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 57, ble opp-løst i 350 ml tetrahydrofuran, og til løsningen ble tilsatt 50 ml 25% vandig ammoniakk. Blandingen ble omrørt ved 40°C i en time, ble deretter fordampet til tørrhet under redusert trykk. Restkrystallene ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av cyclobranyl-p-hydroxybenzoat (21,0 g) i 94% utbytte, sm.p. 174-175°C.
Spesifikk rotasjon EdO ^<3>+57,7° (C 1,10, CHC13).
Analyse, beregnet for C38H56°3"C2<H>5<O>H (M.V.606,9): C, 79,16; H, 10,30. Funnet: C, 79,13; H, 10,42.
IR\/, KBr (cm<_1>): 3400, 2920 , 2850 , 1685, 1610 , 1280, 1160.
PMR (CDCl3)cf : 0,38 (lH, 1/2ABq, 4,8 Hz), 0,64 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,70-2,42 (27H, m), 0,91 (6H, s), 0,98 (3H, s), 1,02 (3H, s), 1,28 (3H, t, 7,2 Hz), 1,62 (9H, s), 3,77 (2H, q, 7,2 Hz), 4,60-5,00 (lH, m), 6,72-7,18 (4H, m), 7,80-8,12 (2H, m).
Eksempel 59
Fremstilling av cycloartenyl-4-acetoxy-3-ethoxybenzo-at.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 28, hvori 13,9 g (0,062 mol) 4-acetoxy-3-ethoxybenzosyre ble anvendt i stedet for 13,0 g 4-acetoxy-3-methoxybenzosyre under dannelse av 24,5 g (82%) cycloartenyl-4-acetoxy-3-ethoxybenzoat, sm.p. 140-141°C.
Spesifikk rotasjonfoU<24>+58,2° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C41H60°5(M-v- 632,89): C, 77,80; H, 9,56. Funnet: C, 77,91; H, 9,43.
Eksempel 60
Fremstilling av cycloartenyl-3-ethoxy-4-hydroxybenzoat. 30 g (0,047 mol) cycloartenyl-4-acetoxy-3-ethoxy-benzoat fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 59, ble oppløst i 300 ml tetrahydrofuran, og til løsningen ble tilsatt 60 ml 25% vandig ammoniakk. Etter at blandingen var omrørt ved 50°C i to timer, ble blandingen fordampet til tørrhet under redusert trykk. De dannede krystaller ble omkrystallisert fra aceton-vann (2:1, V/V) under dannelse av cycloartenyl-3-ethoxy-4-hydroxybenzoatester (20,5 g) i 74% utbytte, sm.p. 128-130°C.
Spesifikk rotasjon Cck]<24>+59,5° (C 1,00, CHC13) .
Analyse, beregnet for C39<H>58<0>4(M.V. 590,85): C, 79,27; H, 9,89. Funnet: C, 79,21; H, 9,82.
Eksempel 61
Fremstilling av cyclobranyl-4-acetoxy-3-ethoxybenzo-
at.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren ifølge eksempel 28, hvori 13,9 g (0,062 mol) 4-ace-toxy-3-ethoxybenzosyre og 20,0 g (0,045 mol) cyclobranol ble anvendt i stedet for 13,0 g 4-acetoxy-3-methoxybenzosyre og 20,0 g cycloartenol under dannelse av 23,4 g (80%) cyclobranyl-4-acetoxy-3-methoxybenzoat, sm.p. 161-162°C.
Spesifikk rotasjon CdJ 2<4>+56,5° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for<C>42<H>62°5 ^<M>,v- 646,92): C, 77,97; H, 9,66. Funnet: C, 78,05; H, 9,61.
Eksempel 6 2
Fremstilling av cyclobranyl-3-ethoxy-4-hydroxybenzoat 30 g (0,046 mol) cyclobranyl-4-acetoxy-3-ethoxybenzo-at fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 61, ble oppløst i 300 ml tetrahydrofuran, og til løsningen ble tilsatt 60 ml 25% vandig ammoniakk. Etter at blandingen var omrørt ved 50°C i tre timer, ble blandingen fordampet til tørrhet under redusert trykk, og de erholdte krystaller ble omkrystallisert fra aceton-vann (2:1, V/V) under dannelse av cycloartenyl-3-ethoxy-4-hydroxybenzoat (20,8 g) i 74% utbytte, sm.p. 175-176°C.
Spesifikk rotasjon [ eki ^ +57,5° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for c40H60<O>4(M'V'604,88): C, 79,42; H, 10,00. Funnet: C, 79,31; H, 10,12.
Eksempel 63
Fremstilling av 24-methylencycloartanyl-4-acetoxy-3-ethoxybenzoat.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 28, hvori 13,9 g (0,062 mol) 4-acetoxy-3-ethoxybenzosyre og 20,0 g (0,045 mol) 24-methylen-cycloartenol ble anvendt i stedet for 13,0 g 4-acetoxy-3-methoxybenzosyre og 20,0 g cycloartenol. Utbyttet var 23,1 g (79%), sm.p. 152-153°C.
Spesifikk rotasjon [ eki ^ +57,8° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet forC42H62°5(M-v* 646,92): C, 77,97; H, 9,66. Funnet: C, 77,92; H, 9,54.
Eksempel 64
Fremstilling av 24-methylencycloartanyl-3-ethoxy-4-hydroxybenzoat.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren ifølge eksempel 55, hvori 30 g (0,046 mol) 24-methylencycloartanol-4-acetoxy-3-ethoxybenzoat erholdt ved prosedyren ifølge eksempel 63, ble anvendt. Utbyttet var 20,1 g (72%), sm.p. 141-142°C.
Spesifikk rotasjon ZToO 2<4>+58,4° (C 1,00, CHC13) .
Analyse, beregnet for C40H6Q<O>4(M.V. 604,88): C, 79,42; H, 10,00. Funnet: C, 79,49; H, 10,05.
Eksempel 65
Fremstilling av cyclobranyl-4-acetoxy-3-methoxycinna-mat.
26,5 g (0,112 mol) 4-acetoxy-3-methoxykanelsyre suspendert i 200 ml toluen ble tilsatt 16,3 ml (3 ekv.) thionylklorid, og blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer. Blandingen ble deretter fordampet under redusert trykk, og residuet ble suspendert i 150 ml toluen og 30 ml pyridin. 33,1 g (0,075 mol) cyclobranol ble tilsatt til suspensjonen, og blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer. Etter at reaksjonen var fullført, ble blandingen fordampet til tørr-het under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med 300 ml kloroform. Ekstraktet ble vasket, tørket og fordampet til tørrhet under redusert trykk. De gjenværende krystaller ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av cyclobranyl-4-acetoxy-3-methoxycinnamat (44,9 g) i 91% utbytte, sm.p. 175-176°C.
Spesifikk rotasjon [ ok]<25>+37,0° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for c43Hg205 (M-v- 658,93): C, 78,38; H, 9,48. Funnet: C, 78,44; H, 9,43.
Eksempel 6 6
Fremstilling av cycloartenyl-4-acetox.y-3-methoxy-cinnamat.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren ifølge eksempel 65, hvori 33 g (0,077 mol) cycloartenol ble anvendt i stedet for 33 g cyclobranol. Utbyttet var 42,4 g (86%), sm.p. 187-188°C.
Spesifikk rotasjon Cdl £ 7 4 +40,7 n (C 1,00, CHCl-j).
Analyse, beregnet for C42<H>6o°5<*>M-V- 644,90): C, 78,22; H, 9,38. Funnet: C, 78,34; H, 9,30.
Eksempel 67
Fremstilling av 24-methylencycloartanyl-4-acetoxy-3-methoxycinnamat.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren ifølge eksempel 65, hvori 33 g (0,0749 mol) 24-methylencycloartanol ble anvendt i stedet for cyclobranol. Utbyttet var 43,7 g (88%), sm.p. 216-217°C.
Spesifikk rotasjon fe]<24>+40,1° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C43H62°5 (M-v- 658,93): C, 78,38; H, 9,48. Funnet: C, 78,46; H, 9,40.
IR\r, KBr (cm"<1>): 2920, 2850, 1765, 1710, 1635, 1510, 1275, 1258, 1200, 1170, 1155.
PMR (CDCl3)c5<v>: 0,39 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,60-2,40 (28H, m), 0,82 (6H, s), 0,96 (6H, s), 1,02 (6H, d, 7,2 Hz), 2,32 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,70 (2H, bs), 4,50-4,90 (lH, m), 6,40 (lH, 1/2 ABq, 16 Hz), 6,90-7,30 (3H, m), 7,58 (lH, 1/2 ABq, 16 Hz).
Eksempel 68
Fremstilling av cycloartenyl-4-acetoxy-3-ethoxycinna-mat.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren ifølge eksempel 65, hvori 27,0 g (0,018 mol) 4-ace-toxy-3-ethoxykanelsyre og 25,2 g (0,059 mol) cycloartenol ble anvendt i stedet for 26,5 g 4-acetoxy-3-methoxykanelsyre og 33 g cyclobranol. Utbyttet var 32,6 g (83%), sm.p. 165-166°C.
Spesifikk rotasjon M ^ +40,5° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C43H62<0>5 (<M>.V. 658,93): C, 78,38; H, 9,48. Funnet: C, 78,27; H, 9,53.
Eksempel 69
Fremstilling av cycloartenyl-3-ethoxy-4-hydroxycinnamat.
30,3 g (0,046 mol) cycloartenyl-4-acetoxy-3-ethoxy-cinnamat fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 68, ble oppløst i 300 ml tetrahydrofuran, etterfulgt av tilsetning av 60 ml 25% vandig ammoniakk. Blandingen ble omrørt ved 50°C i to timer. Etter at reaksjonen var full-ført, ble blandingen fordampet til tørrhet under redusert trykk, og de gjenværende krystaller ble omkrystallisert fra aceton-vann (2:1, V/V) under dannelse av cycloartenyl-3-ethoxy-4-hydroxycinnamat (19,7 g) i 69% utbytte, sm.p. 134-135°C.
Spesifikk rotasjon Cc<l 2<4>+40,8° (C 1,00, CHC13) .
Analyse, beregnet for C41<H>6Q<0>4 (<M>.V. 616,89): C, 79,82; H, 9,80. Funnet: C, 79,89; H, 9,73.
Eksempel 70
Fremstilling av cyclobranyl-4-acetoxy-3-ethoxycinna-mat.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 68, hvori 33,1 g (0,075 mol) cyclobranol ble anvendt som utgangsmateriale. Utbyttet var 43,1 g (85%), sm.p. 153-154°C.
Spesifikk rotasjon [ cKl<24>+37,6° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C44H64<0>5 (M.V. 672,95): C, 78,53; H, 9,59. Funnet: C, 78,48; H, 9,64.
Eksempel 71
Fremstilling av cyclobranyl-3-ethoxy-4-hydroxycinnamat.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 69, hvori 30,9 g (0,046 mol) cyclobranyl-4-acetoxy-3-ethoxycinnamat erholdt ved prosedyren ifølge eksempel 70, ble anvendt. Utbyttet var 22,8 g (78%), sm.p. 181-182°.
Spesifikk rotasjon W7 24 +38,0 (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet forC42<H>62°4(<M>'V* 630'92); C, 79,95; H, 9,91. Funnet: C, 79,91; H, 9,98.
Eksempel 72
Fremstilling av 24-methylencycloartanyl-4-acetoxy-3-ethoxycinnamat.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 68, hvori 33,1 g (0,075 mol) 24-methylencycloartanol ble anvendt som utgangsmateriale. Utbyttet var 42,7 g (84%), sm.p. 184-185°C.
Spesifikk rotasjon [ ck] 24 +39,9° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C44H64°5(M.V. 672,95): C, 78,53; H, 9,59. Funnet: C, 78,59; H, 9,52.
Eksempel 73
Fremstilling av 24-methylencycloartanyl-3-ethoxy-4-hydroxycinnamat.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 69, hvori 30,9 g (0,046 mol) 24-methylencycloartanyl-4-acetoxy-3-ethoxycinnamat erholdt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 72, ble anvendt. Utbyttet var 23,4 g (80%), sm.p. 146-147°.
Spesifikk rotasjon [ ck]<24>+40,1° (C 1,00, CHC13) .
Analyse, beregnet for C42H62°4(M-V- 630,92): C, 79,95; H, 9,91. Funnet: C, 79,89; H, 9,95.
Eksempel 74
Fremstilling av cycloartenyl-4-hydroxy-3-propoxy-cinnamat.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 69, hvori 31,0 g (0,046 mol) cycloartenyl-4-acetoxy-3-n-propoxycinnamat erholdt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 68, ble anvendt. Utbyttet var 20,5 g (70%), sm.p. 144-145°.
Spesifikk rotasjon Cck]<24>+40,2° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C^ 2H62°4 <M-V- 630,92): C, 79,95; H, 9,91. Funnet: C, 79,99; H, 9,85.
Eksempel 75
Fremstilling av cyclobranyl-4-hydroxy-3-propoxycinna-mat.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 69 under anvendelse av 31,6 g (0,046 mol) cyclobranyl-4-acetoxy-3-propoxycinnamat erholdt ved prosedyren beskrevet i eksempel 68. Utbyttet var 22,8 g (76%), sm.p. 187-188°C.
Spesifikk rotas jon CcAj<24>+37,4 (C 1,00, CHC13> .
Analyse, beregnet for C43H64<0>4(M.V. 644,94): C, 80,07; H, 10,00. Funnet: C, 79,92; H, 10,13.
Eksempel 76
Fremstilling av cycloarteny1-3,4-dimethoxycinnamat.
200 ml aceton og 10,0 g kaliumcarbonat ble tilsatt til 10,0 g (0,017 mol) cycloartenyl-4-hydroxy-3-methoxy-cinnamat ved 20°C, og blandingen ble omrørt. Til blandingen ble tilsatt 8,5 ml (5 ekv.) dimethylsulfat, og blandingen ble fortsatt ved 50°C i tre timer. Kaliumcarbonatet ble deretter fraskilt ved filtrering, og filtratet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i methylenklorid, og methylenkloridlaget ble vasket med mettet vandig løsning av natriumbicarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med methylenklorid, og de kombinerte ekstrakter ble tørket, fordampet til tørrhet under redusert trykk, hvorpå residuet ble omkrystallisert fra methylenklorid-methanol (1:4, V/V) under dannelse av tittelforbindelsen (9,6 g ) i 94% utbytte, sm.p. 136-137°C.
Spesifikk rotasjon CckJ<23>+41,7° (C 1,03, CHCl-j).
Analyse, beregnet for C41H60°4(M-v- 616,89): C, 79,82; H, 9,80. Funnet: C, 79,90; H, 9,88.
Eksempel 77
Fremstilling av cycloartenyl-3-methoxy-4-propionyl-oxycinnamat.
160 ml pyridin ble tilsatt til 40,0 g (0,066 mol) cycloartenyl-4-hydroxy-3-methoxycinnamat, og blandingen ble omrørt ved 0°C. Til blandingen ble dråpevis tilsatt 80 ml
propionsyreanhydrid, og løsningen ble omrørt ved 20°C i en time og fikk deretter stå ved 5°C i 48 timer. Etter at reaksjonen var fullført, ble 250 ml vann tilsatt til løs-ningen for å utfelle krystaller av tittelforbindelsen som deretter ble filtrert og vasket med vann og methanol. Utbyttet var 42,3 g (95%), sm.p. 156-157°C.
Spesifikk rotasjon fcO<25>+40,2° (C 1,04, CHC13).
Analyse, beregnet for C43<H>62°5(M-v- 658,93): C, 78,38; H, 9,48. Funnet: C, 78,45; H, 9,42.
Eksempel 78
Fremstilling av cycloartenyl-3,4-dimethoxybenzoat.
10 ml toluen, 48 ml (10 ekv.) thionylklorid og 1,0 ml pyridin ble tilsatt til 11,8 g (0,065 mol) 3,4-dimethoxybenzosyre ved 0°C, og blandingen ble omrørt ved 40°C i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble fordampet under redusert trykk, og til residuet ble tilsatt 20,0 g (0,043 mol) cycloartenol og 100 ml pyridin ved 0°C. Blandingen ble oppvarmet til 40°C og ble omrørt i en time og ble ytterligere omrørt ved 60°C i en time. Den resulterende blanding ble fordampet under redusert trykk, og de gjenværende krystaller ble opp-løst i kloroform. Det organiske lag ble vasket med mettet vandig løsning av natriumbicarbonat, deretter ble det vandige lag ekstrahert med kloroform. De kombinerte ekstrakter ble tørket og fordampet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble renset ved silicagel kolonnekroma-tograf i (løsningsmiddel: toluen-methylenklorid, (2:1, V/V)) under dannelse av cycloartenyl-3,4-dimethoxybenzoat (25,9 g) i 88% utbytte, sm.p. 147-147,5°C.
Spesifikk rotasjon foU<26>+63,8° (C 1,00, CHCl-j).
Analyse, beregnet for C39H58<0>4(M.V. 590,85): C, 79,27; H, 9,89. Funnet: C, 79,34; H, 9,82.
Eksempel 79
Fremstilling av cyclobranyl-3,4-dimethoxycinnamat.
Til 16,53 g (0,0794 mol) 3,4-dimethoxykanelsyre suspendert i 200 ml toluen ble tilsatt 11,5 ml (2 ekv.) thionylklorid, og blandingen ble omrørt ved 100°C i 2 1/2 time.
Den resulterende blanding ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble suspendert i 100 ml toluen og 50 ml pyridin. Til suspensjonen ble tilsatt 17,5 g (0,0397 mol) cyclobranol, og blandingen ble omrørt ved 100°C i tre timer. Løsningen ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med 300 ml kloroform. Ekstraktet ble tørket, konsentrert i vakuum og renset ved silicagel kolonnekromato-graf i (løsningsmiddel: toluen) under dannelse av cyclo-brany 1-3 , 4-dimethoxycinnamat (22,3 g) i 93% utbytte, sm.p. 168-169°C.
Spesifikk rotas jon Cc< D q<5>+38,5° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C42H62°4*M-V- 630,92): C, 79,95; H, 9,91. Funnet: C, 80,02; H, 9,84.
Eksempel 80
Fremstilling av cyclobranyl-3,4-dimethoxybenzoat.
Til 15,5 g (0,085 mol) veratrinsyre oppløst i 150 ml toluen ble tilsatt 12,4 ml (2 ekv.) thionylklorid, og blandingen ble omrørt ved 100°C i 1 1/2 time. Løsningen ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 100 ml toluen og 50 ml pyridin. Til løsningen ble tilsatt 25 g (0,057 mol) cyclobranol, og blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med 300 ml kloroform. Ekstraktet ble tørket, konsentrert i vakuum og renset ved silicagel kolonnekromatografi (løs-ningsmiddel: toluen) under dannelse av cyclobranyl-3,4-dimethoxybenzoat (25,6 g) i 76% utbytte, sm.p. 158-159°C.
Spesifikk rotasjon WJ J 6 +59,2° (C 0,89, CHC13).
Analyse, beregnet for C4QH60O4(M.V. 604,88): C, 79,42; H, 10,00. Funnet: C, 79,34; H, 10,12.
Eksempel 81- 100
Estrene av 24-methylencycloartanol i eksempel 81-100 ble fremstilt ved å følge de tilsvarende prosedyrer for cyclobranolforbindelsene angitt ovenfor. I disse prosedyrer ble samme mengde (på molbasis) 24-methylencycloartanol anvendt i stedet for cyclobranol. Utbytter (%), smeltepunkter
(°C) og spesifikke rotasjoner (C 1,00, CHC13) for disse forbindelser er oppført i tabell 13.
Eksempel 100- 1
Fremstilling av cycloartenyl-4-hydroxy-3-methoxy-cinnamat.
350 ml methanol ble tilsatt til en løsning av Y* ~
orizanol (1,0 kg, cycloartenolesterinnhold 44%) i 5 1 aceton ved forhøyet temperatur. Blandingen ble deretter avkjølt og fikk stå over natten ved 20°C. De således utskilte krystaller ble filtrert under dannelse av 680 g \ f - orizanol, hvori innholdet av cycloartenylesteren var 60%. Liknende omkrystallisering av denne \^-orizanol ved anvendelse av 3,4 1 aceton og 86 ml methanol ga 450 g y^-orizanol med et cyclo-artenylesterinnhold på 75%. Ytterligere gjentatte omkrys-talliseringer, først fra 2,25 1 aceton, deretter 1,25 1 ethylacetat og deretter 1,29 1 aceton og sluttelig 960 ml aceton, ga 250 g (88% renhet m.h.t. cycloartenylester), 184 g (92% renhet), 120 g (97% renhet) og 91 g (98% renhet) avY^-orzanol, og den sluttelige omkrystallisering fra 640 ml ethylacetat ga cycloartenyl-4-hydroxy-3-methoxycinnamat (53
g) i 5,3% utbytte, sm.p. 153-153,5°C.
Spesifikk rotasjon fc^-J<21>,<5>+41,2° (C 0,99, CHC13).
Analyse, beregnet for C40H58°4(M-v- 602,86): C, 79,69; H, 9,70. Funnet: C, 79,73; H, 9,62.
IRVrKBr (cm<_1>): 3400 , 2910 , 1700 , 1672, 1599, 1510, 1270, 1155.
PMR (CDCl3)(f : 0,38 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,58 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,70-2,40 (27H, m), 0,89 (6H, s), 0,96 (6H, s), 1,61 (3H, bs), 1,68 (3H, bs), 3,91 (3H, s), 4,50-4,90 (1H, m), 4,80-5,30 (lH, m), 5,87 (1H, s), 6,28 (lH, 1/2 ABq, 15 Hz), 6,76-7,10 (2H, m), 7,00 (lH, s), 7,55 (lH, 1/2 Abq, 15 Hz).
Eksempel 100- 2
Fremstilling av cyclobranyl-4-hydroxy-3-methoxycinna-mat.
44,9 g (0,068 mol) cyclobranyl-4-acetoxy-3-methoxy-cinnamat fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 65, ble oppløst i 900 ml dioxan, og til løsningen ble dråpevis tilsatt 90 ml 25% vandig ammoniakk. Etter at blandingen
var omrørt ved 50°C i to timer, ble løsningen fordampet til tørrhet under redusert trykk. De gjenværende krystaller ble vasket med ethanol under dannelse av cyclobranyl-4-hydroxy-3- methoxycinnamat (40,0 g) i 95,2% utbytte, sm.p. 191-192°C.
Spesifikk rotasjon tcKj<23>,<5>+38,5° (C 0,99, CHC13).
Analyse, beregnet for C41H60°4<M-V- 616,89): C,
79,82; H, 9,80. Funnet: C, 79,77; H, 9,88.
IRV, KBr (cm<_1>): 3500 , 2920 , 2850, 1690, 1600 , 1510,
1265, 1155.
PMR (CDC13) 6 ■ 0,36 (1H, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,60 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,68-2,20 (27H, m), 0,89 (6H, s), 0,96 (6H, s), 1,62 (9H, s), 3,90 (3H, s), 4,50-4,90 (lH, m), 5,97 (1H, b), 6,27 (1H, 1/2 ABq, 15,6 Hz), 6,75-7,20 (3H, m), 7,9 (1H, 1/2 ABq, 15,6 Hz).
Eksempel 100- 3
Fremstilling av 24-methylencycloartanyl-4-hydroxy-3-methoxycinnamat.
100 g y-orizanol (24-methylencycloartanolinnhold 45%) ble acetylert med eddiksyreanhydrid i pyridin. Denne acetylerte v"-orizanol ble omkrystallisert gjentatte ganger fra kloroform-ethylacetat-ethanol (4:3:2, V/V) under dannelse av 18 g acetylferulat med 95% 24-methylencycloartanolinnhold. Dette acetylferulat ble fullstendig forsåpet i en løsning av 2N NaOH-ethanol, den erholdte alkohol ble deretter omdannet til benzoat. Dette benzoat ble omkrystallisert gjentatte ganger og ble fullstendig forsåpet under dannelse av 5 g 24-methylencycloartanol. En del (2 g, 0,0045 mol) derav ble omdannet til 24-methylen-cycloartanol-4- acetoxy-3-methoxycinnamat ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 65. Denne ester ble deretter deacetylert ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 100-2 under dannelse av 24-methylencycloartanol-4-hydroxy-3-methoxycinnamat (2,58
g) i 90% utbytte, sm.p. 166-167°C.
Spesifikk rotasjon [^7<24>+40,6° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C41<H>60°4'<l/>3C2H5OH(M.V.
632,25): C, 79,15; H, 9,88. Funnet: C, 79,11; H, 9,94.
IRV, KBr (cm-1) : 3400, 2920 , 2850, 1688, 1630, 1600, 1510, 1463, 1425, 1265, 1158.
PMR (CDCl3)cT: 0,39 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,59 (1H, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,60-2,50 (28H, m), 0,82 (6H, s), 0,95 (6H, s), 1,02 (6H, d, 7,2 Hz), 3,91 (3H, s), 4,70 (2H, bs), 4,50-4,90 (1H, m), 5,95 (lH, s), 6,70-7,30 (3H, m), 6,32 (1H, 1/2 ABq, 16 Hz), 7,56 (lH, 1/2 ABq, 16 Hz).
Eksempel 101
Fremstilling av cycloartenylester av p-nitrokanelsyre.
112 ml (4 ekv.) thionylklorid og 1 ml dimethylformamid ble tilsatt til 73,0 g (0,378 mol) p-nitrokanelsyre, og blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer. Den resulterende blanding ble deretter konsentrert under redusert trykk. 250 ml dioxan, 250 ml pyridin og deretter 125 g (0,293 mol) cycloartenyl ble tilsatt til residuet. Etter to timers om-røring ved 60°C ble løsningsmidlene fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann og mettet vandig NaHCO^, ble deretter tørket og konsentrert under redusert trykk. De gjenværende krystaller ble omkrystallisert fra methylenklorid-methanol (1:5, V/V) under dannelse av cycloartenylesteren av p-nitrokanelsyre (158,0 g) i et utbytte på 89,6%, sm.p. 199-200°C.
Spesifikk rotasjon fdO ^6 +43,8° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C3gH55N04 (M.V. 601,83): C, 77,83; H, 9,21; N, 2,33. Funnet: C, 77,89; H, 9,16; N, 2,28.
IRV, KBr (cm<-1>): 2930, 1708 , 1640, 1600, 1520, 1345, 1205, 1175.
PMR (CDCl3)(f : 0,38 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,52-2,36 (27H, m), 0,91 (6H, s), 0,98 (6H, s), 1,61 (3H, s), 1,63 (3H, s), 4,83-4,90 (lH, m), 4,90-5,31 (1H, m), 6,55 (1H, 1/2 ABq, 16,2 Hz), 7,65 (2H, ABq, 8,7 Hz), 7,67 (1H, 1/2 ABq, 16,2 Hz), 8,24 (2H, ABq, 8,7 Hz).
Eksempel 102
Fremstilling av cycloartenylesteren av p-aminokanelsyre .
160,0 g (0,266 mol) av cycloartenylesteren av p-nitrokanelsyre fremstilt ved prosedyren ifølge eksempel 101, ble suspendert i en blanding av 1,5 1 eddiksyre og 1,5 1 dioxan. Til suspensjonen ble tilsatt 95 ml 6N HCl-dioxan og 80 g zinkpulver, og blandingen ble omrørt ved 40°C i tre timer. Etter at reaksjonen var fullført, ble zinkpulveret fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann og mettet vandig NaHCO^, ble deretter tørket og konsentrert under redusert trykk. De gjenværende krystaller ble omkrystallisert fra kloroform-ethanol (1:5, V/V) under dannelse av cycloartenylesteren av p-aminokanelsyre (140,0 g ) i et utbytte på 92,0%, sm.p. 185-187°C.
Spesifikk rotasjon CoU<26>+42,3° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C39H57N02 (M.V. 571,85): C, 81,91; H, 10,05; N, 2,45. Funnet: C, 81,87; H, 10,03; N, 2,53.
IRn/, KBr (cm"<1>): 3450, 3350, 2920, 1695, 1620, 1600, 1515, 1440, 1205, 1165.
PMR (CDCl3)<f : 0,38 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,72-2,80 (27H, m), 0,91 (6H, s), 0,96 (6H, s) , 1,60 (3H, s) , 1,68 (3H, s), 3,92 (2H, bs) , 4,48-4,88 (1H, m), 4,88-5,32 (1H, m), 6,22 (1H, 1/2 ABq, 15,8 Hz), 6,63 (2H, ABq, 8,4 Hz), 7,35 (2H, ABq, 8,4 Hz), 7,56 (1H, 1/2 ABq, 15,8 Hz).
Eksempel 103
Fremstilling av cyclobranylester av p-nitrokanelsyre.
60 ml (2 ekv.) thionylklorid, 300 ml dioxan og 1 ml dimethylformamid ble tilsatt til 75 g (0,388 mol) p-nitrokanelsyre, og blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer. Den resulterende blanding ble deretter konsentrert under redusert trykk. Til residuet ble tilsatt 300 ml dioxan, 200 ml pyridin og deretter 130 g (0,295 mol) cyclobranol. Etter to timers omrøring ved 60°C ble løsningsmidlene fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann og mettet vandig NaHCO^, ble deretter tørket og konsentrert i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra kloroform-ethanol (1:3, V/V) under dannelse av cyclobranylesteren av p-nitrokanelsyre (168,4 g) i et utbytte på 92,7%, sm.p. 231-232°C.
Spesifikk rotasjon [ ck]<26>+40,6° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C4QH57<N>04(M.V. 615,86): C, 78,01; H, 9,33; N, 2,27. Funnet: C, 78,10; H, 9,24; N, 2,36.
IR\/, KBr (cm<_1>): 2930, 1710, 1635, 1600, 1520, 1345, 1300, 1175.
PMR (CDC13)<5: 0,36 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,68-2,20 (27H, m), 0,91 (6H, s), 0,97 (6H, s), 1,62 (9H, s), 4,48-4,92 (lH, m), 6,55 (lH, 1/2 ABq, 15,6 Hz), 7,67 (2H, ABq, 8,4 Hz), 7,69 (lH, 1/2 ABq, 15,6 Hz), 8,22 (2H, ABq, 8,4 Hz).
Eksempel 104
Fremstilling av cyclobranylesteren av p-aminokanelsyre .
165,0 g (0,268 mol) av cyclobranylesteren av p-nitrokanelsyre fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 103, ble suspendert i en blanding av 1,5 1 eddiksyre og 2 1 tetrahydrofuran. Til suspensjonen ble tilsatt 125 ml 6N
HCl-dioxan og 165 g zinkpulver, og blandingen ble omrørt ved 20°C i to timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert for å fjerne zinkpulveret. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann og mettet vandig NaHC03, ble deretter tørket og konsentrert i vakuum. De gjenværende krystaller ble krystallisert fra kloroform-ethanol (1:3, V/V) under dannelse av 119,2 g av cyclobranylesteren av p-aminokanelsyre i et utbytte på 75,9%, sm.p. 206-207°.
Spesifikk rotasjon [ ck 1<26>+40,1° (C 1,00, CHC13) .
Analyse, beregnet for C40H59NC>2 (M.V. 585,87): C, 82,00; H, 10,15; N, 2,39. Funnet: C, 81,92; H, 10,14; N, 2,43.
IR v/, KBr (cm<-1>): 3450 , 3350, 2930 , 1690 , 1620 , 1595, 1515, 1440, 1300, 1270, 1170.
PMR (CDCl3)d" : 0,35 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,59 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,68-2,36 (27H, m), 0,90 (6H, s), 0,96 (6H, s), 1,62 (9H, s), 3,76-4,08 (2H, m), 4,44-4,87 (lH, m), 6,22 (1H, 1/2 ABq, 15,6 Hz), 6,62 (2H, ABq, 8,4 Hz), 7,34 (2H, ABq, 8,4 Hz), 7,57 (lH, 1/2 ABq, 8,4 Hz), 7,57 (lH, 1/2 ABq, 15,6 Hz).
Eksempel 105
Fremstilling av 24-methylencycloartanylesteren av p-nitrokanelsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 103, hvori 130 g (0,295 mol) 24-methylencycloartanol ble anvendt som utgangsmateriale i stedet for cyclobranol. Utbyttet var 164,8 g (90,7%), sm.p. 223-224°C.
Spesifikk rotasjon CdJ ^ +43,1° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C4QH57N04(M.V. 615,86): C, 78,01; H, 9,33; N, 2,27. Funnet: C, 78,08; H, 9,25; N, 2,34.
Eksempel 106
Fremstilling av 24-methylencycloartanylester av p-aminokanelsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 104, hvor 163,5 g (0,265 mol) 24-methylencycloartanylesteren av p-nitrokanelsyre ble anvendt som utgangsmateriale. Utbyttet var 118,3 g (76,2%), sm.p. 201-202°C.
Spesifikk rotasjon fok ]<26>+42,0° (C 1,00, CHC13). Analyse, beregnet for C4QH59<N>04(M.V. 585,87): C, 82,00; H, 10,15; N, 2,39. Funnet: C, 81,95; H, 10,19; N 2,42.
Eksempel 107
Fremstilling av cycloartenylester av m-nitrokanelsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 101, men 73,0 g (0,378 mol) m-nitrokanelsyre ble anvendt som utgangsmateriale i stedet for p-nitrokanelsyre. Utbyttet var 156,8 g (88,9%), sm.p. 181-182°C.
Spesifikk rotasjon [ ck]<26>+42,4° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C39H55N04(M.V. 601,83): C, 77,83; H, 9,21; N, 2,33. Funnet: C, 77,76; H, 9,26; N, 2,39.
Ek sempel 108
Fremstilling av cycloartenylester av m-aminokanelsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 102, men 160,0 g (0,266 mol) cycloartenylester av m-nitrokanelsyre erholdt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 107, ble anvendt i stedet for cycloartenylester. Utbyttet var 135,8 g (89,2%), sm.p. 189-190°C.
Spesifikk rotasjon [ ckJ 26 +43,1° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C3gH57N02(M.V. 571,85): C, 81,91; H, 10,05; N, 2,45. Funnet: C, 81,87; H, 10,08; N, 2,53.
Eksempel 109
Fremstilling av cyclobranylester av m-nitrokanelsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 103, men 75 g (0,388 mol) m-nitrokanelsyre ble anvendt som utgangsmateriale. Utbyttet var 167,6 g (92,2%), sm.p. 204-205°C.
Spesifikk rotasjon [ ckJ 2<6>+40,5° (C 1,00, CHC13) .
Analyse, beregnet for C^ qH^ NO^ (M.V. 615,86): C, 78,01; H, 9,33; N, 2,27. Funnet: C, 77,95; H, 9,38; N, 2,32.
Eksempel 110
Fremstilling av cyclobranylester av m-aminokanelsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 104, men 163,2 g (0,265 mol) cyclobranylester av m-nitrokanelsyre erholdt ifølge eksempel 109, ble anvendt som utgangsmateriale. Utbyttet var 117,4 g (75,6%), sm.p. 211-212°C.
Spesifikk rotasjon [ <k]<26>+41,2° (C 1,00, CHCl3>.
Analyse, beregnet for C4QH59N02(M.V. 585,87): C, 82,00; H, 10,15; N, 2,39. Funnet: C, 82,07; H, 10,08; N, 2,43.
Eksempel 111
Fremstilling av 24-methylencycloartanylester av m-nitrokanelsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 103, men 75 g (0,388 mol) m-nitrokanelsyre og 130 g (0,295 mol) 24-methylencycloartanol ble anvendt i stedet for p-nitrokanelsyre og cyclobranol. Utbyttet var 167,2 g (92,0%), sm.p. 193-194°C.
Spesifikk rotasjon fol J<26>+42,3° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C4QH57N04(M.V. 615,86): C, 78,01; H, 9,33; N, 2,27. Funnet: C, 78,05; H, 9,27; N, 2,34 .
Eksempel 112
Fremstilling av 24-methylencycloartanylester av m-aminokanelsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 104, men 160,4 g (0,260 mol) 24-methylencycloartanylester av m-nitrokanelsyre erholdt ved prosedyren beskrevet i eksempel 111, ble anvendt som utgangsmateriale. Utbyttet var 114,8 g (75,3%), sm.p. 197-198°C.
Spesifikk rotasjon M<26>+42,7° (C 1,00, CHCl'3).
Analyse, beregnet for c4q<h>59<N>02(m-v- 585,87): C, 82,00; H, 10,15; N, 2,39. Funnet: C, 81,93; H, 10,22; N, 2,44.
Eksempel 113
Fremstilling av cycloartenylester av 3-methoxy-4-propionyloxy- ck -methylkanelsyre.
Til 72,0 g (0,272 mol) 3-methoxy-4-propionyloxy- ck - methylkanelsyre ble tilsatt 40,0 ml (2 ekv.) thionylklorid, 400 ml toluen og 0,5 ml dimethylformamid, og blandingen ble omrørt ved 60°C i 1 1/2 time. Etter konsentrering av blandingen under redusert trykk ble 100 ml dioxan tilsatt, og det hele ble omrørt ved 0°C. Til blandingen ble tilsatt 80,0 g (0,187 mol) cycloartenol oppløst i 300 ml pyridin, og det hele ble omrørt ved 60°C i tre timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 800 ml kloroform. Løsningen ble vasket med mettet vandig NaHCO^, og det vandige lag ble ekstrahert med 2 x 500 ml kloroform. Det kombinerte kloroformlag ble tørket og fordampet under redusert trykk, og residuet ble renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: hexan-methylenklorid, (5:1, V/V)) under dannelse av cycloartanylesteren av 3-methoxy-4-propionyloxy-ok-methylkanelsyre (110 g) i et utbytte på 87,1%, sm.p. 130-131°C.
Spesifikk rotas jon Cck J<19>+41,4° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C44H6405 (M.V. 672,95): C, 78,53; H, 9,59. Funnet: C, 78,59; H, 9,52.
IR\ f, KBr (cm<_1>): 2920, 2850, 1765, 1710, 1630, 1600, 1510, 1240, 1140, 1110.
PMR (CDCl3)tf: 0,39 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,60 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,60-2,20 (27H, m), 0,90 (6H, s), 0,98 (6H, s), 1,27 (3H, t, 7,2 Hz), 1,58 (3H, bs), 1,68 (3H, bs) , 2,12 (3H, d, 1,2 Hz), 2,62 (2H, q, 7,2 Hz), 3,80 (3H, s), 4, 50-5,30 (2H, m) , 6, 80-7, 70 (4H, m) .
Eksempel 114
Fremstilling av cycloartenylester av 4-hydroxy-3-methoxy-ok-methylkanelsyre (annet navn: cycloartenylester av ck -methylferulsyre) .
Til 84,0 g (0,125 mol) av cycloartenylesteren av 3-methoxy-4-propionyloxy-ok-methylkanelsyre fremstilt ved prosedyren beskrevet i eksempel 113, oppløst i 1000 ml dioxan, ble tilsatt 200 ml 25% vandig ammoniakk, og løs-ningen ble omrørt ved 50°C i to timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet, og residuet ble oppløst i kloroform. Kloroformløsningen ble vasket med 500 ml mettet saltvann, og det vandige lag ble ekstrahert med 2 x 300 ml kloroform.
Det kombinerte kloroformlag ble tørket, konsentrert under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra methylenklorid-methanol (1:4, V/V) under dannelse av cycloartenylesteren av 4-hydroxy-3-methoxy-ds-methylkanelsyre (73,0
g) i utbytte 94,8%, sm.p. 143-144°C.
Spesifikk rotasjon [ ck] D 19 +44,1 (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C41H6Q04(M.V. 616,93): C, 79,82; H, 9,80. Funnet: C, 79,88; H, 9,81.
IR v/, KBr (cm<_1>): 3400 , 2900 , 2850 , 1695, 1690 , 1625, 1600, 1510, 1250, 1110.
PMR (CDCl^^ : 0,38 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,59 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,60-2,30 (27H, m), 0,88 (6H, s), 0,97 (6H, s), 1,60 (3H, bs), 1,66 (3H, bs), 2,12 (3H, d, 1,2 Hz), 3,88 (3H, s), 4,50-5,30 (2H, m), 5,80 (lH, bs), 6,70-7,70 (4H, m).
Eksempel 115
Fremstilling av cyclobranylester av 3-methoxy-4-propionyloxy- ck -methylkanelsyre.
Til 15,59 g (0,059 mol) 3-methoxy-4-propionyloxy- ck-methylkanelsyre suspendert i 50 ml toluen, ble tilsatt 20 ml (4,6 ekv.) thionylklorid og 5 dråper dimethylformamid, og blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble suspendert i 150 ml toluen og 30 ml vannfri pyridin, og til suspensjonen ble tilsatt 20 g (0,045 mol) cyclobranol. Blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer, og ble deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med 300 ml kloroform, og kloroformløsningen ble vasket, tørket og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Det krystallinske residuum ble vasket med 50 ml ethanol og ble omkrystallisert fra aceton-vann (19:1, V/V) under dannelse av cyclobranylesteren av 3-methoxy-4-propionyloxy-ok-methylkanelsyre (24,69 g) i 79,2% utbytte, sm.p. 146-147°C.
Spesifikk rotasjon GA}<19>+39,2° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C45H56°5 (<M>.V. 686,98): C, 78,67; H, 9,68. Funnet: C, 78,75; H, 9,62.
IRV, KBr (cm<-1>): 3400 , 2590 , 2850 , 1760, 1710, 1630, 1600, 1240, 1150, 1120.
PMR (CDCl3)<f : 0,37 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,62 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,70-2,22 (27H, m), 0,92 (6H, s), 0,99 (6H, s), 1,29 (3H, t, 7,2 Hz), 1,64 (9H, s), 2,14 (3H, d, 1,2 Hz), 2,63 (2H, q, 7,2 Hz), 3,84 (3H, s), 4,48-4,88 (lH, m) , 6, 80-7, 08 (3H, m) , 7,59 (lH, q, 1,2 Hz).
Eksempel 116
Fremstilling av cyclobranylesteren av 4-hydroxy-3-methoxy-ok -methylkanelsyre.
24,69 g (0,036 mol) av cyclobranylesteren av 3-met-hoxy-4-propionyloxy- ck -methylkanelsyre erholdt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 115, ble oppløst i 400 ml dioxan, og til løsningen ble dråpevis tilsatt 25% vandig ammoniakk. "Blandingen ble omrørt ved 50°C i to timer, hvorpå løsnings-middelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det krystallinske residuum ble vasket med ethanol og ble omkrystallisert fra aceton-vann (19:1, V/V) under dannelse av cyclobranylesteren av 4-hydroxy-3-methoxy- «k -methylkanelsyre (21,72 g) i 95,8% utbytte, sm.p. 185-186°C.
Spesifikk rotasjon Tok}<20>+43,7° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C^ bl0^ <M-V- 630 , 92): C, 79,95; H, 9,91. Funnet: C, 79,90; H, 9,98.
IR \ f , KBr (cm<-1>): 3380 , 2920 , 2850 , 1693 , 1600, 1510, 1285, 1250, 1120.
PMR (CDC13)J : 0,36 (lH, 1/2 Abq, 4,8 Hz), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,76-2,30 (27H, m), 0,91 (6H, s), 0,99 (6H, s), 1,63 (9H, s), 2,14 (3H, d, 1,2 Hz), 3,90 (3H, s), 4,48-4,84 (1H, m), 5,84 (1H, bs), 6,80-6,98 (3H, m), 7,55 (1H, q, 1,2 Hz).
Eksempel 117
Fremstilling av 24-methylencycloartanylesteren av 3-methoxy-4-propionyloxy- <A-methylkanelsyre.
Til 0,8 g (0,003 mol) 3-methoxy-4-propionyloxy-<A-methylkanelsyre suspendert i 2 ml toluen, ble tilsatt 0,5 ml (2,2 ekv.) thionylklorid og 2 dråper dimethylformamid, og blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble suspendert i 2 ml toluen og 1 ml vannfri pyridin, og til suspensjonen ble tilsatt 1 g (0,0023 mol) 24-methylencycloartanyl. Blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer, hvorpå løsningsmidlene ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med 20 ml kloroform, og kloroformekstraktet ble vasket med natriumbicarbonat, ble tørket og fordampet under redusert trykk. Det krystallinske residuum ble vasket med 5 ml ethanol og ble omkrystallisert fra aceton-methanol (1:1, V/V) under dannelse av 24-methylencycloartanylesteren av 3-methoxy-4-propionyloxy- ck-methylkanelsyre (1,35 g) i 86,6% utbytte, sm.p. 134-135°C.
Spesifikk rotasjon [ ck ] ^<9>+41,2° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C45H6605(M.V. 686,98): C, 78,67; H, 9,68. Funnet: C, 78,75; H, 9,62.
IRV, KBr (cm"<1>): 3400, 2920 , 2850 , 1760, 1700, 1240, 1115.
PMR (CDC13) 6 : 0,36 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,70-2,22 (34H, m), 0,88 (6H, s), 0,96 (6H, s), 1,26 (3H, t, 7,2 Hz), 2,11 (3H, d, 1,2 Hz), 2,60 (2H, q, 7,2 Hz), 3,80 (3H, s), 4,44-4,86 (lH, m), 4,86-5,26 (2H, m), 6,76-7,08 (3H, m), 7,55 (lH, q, 1,2 Hz).
Eksempel 118
Fremstilling av 24-methylencycloartanylesteren av 4-hydroxy-3-methoxy- ok-methylkanelsyre.
1,35 g (0,002 mol) av 24-methylencycloartanylesteren av 3-methoxy-4-propionyloxy-dv-methylkanelsyre erholdt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 117, ble oppløst i 20 ml dioxan, og til løsningen ble tilsatt dråpevis 2 ml 25%
vandig ammoniakk. Blandingen ble omrørt ved 50°C i to timer, hvorpå løsningsmidlene ble fjernet ved destillasjon
under redusert trykk. Det krystallinske residuum ble vasket med ethanol og ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 24-methylencycloartanylesteren av 4-hydroxy-3-methoxy-«s<->K-methylkanelsyre (1,02 g) i et utbytte på 82,2%, sm.p.
144-145°C.
Spesifikk rotasjon CckJ ^ ° +44,8° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C43H62°4(M-v- 630,92): C, 79,95; H, 9,91. Funnet: C, 79,99; H, 9,84.
Irv, KBr (cm<_1>): 3400 , 2900 , 2850 , 1690 , 1600 , 1510, 1250, 1110.
PMR (CDCl^c^ : 0,37 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,70-2,21 (34H, m), 0,89 (6H, s), 0,98 (6H, s), 2,14 (3H, d, 1,2 Hz), 3,88 (3H, s), 4,50-4,88 (lH, m) , 4, 88-5, 28 (2H, m) , 5,80 (lH, bs), 6,82-7,10 (3H, m) , 7,59 (1H, q, 1,2 Hz).
Eksempel 119
Fremstilling av cycloartenylesteren av 4-butyryloxy-3-methoxy- ck -ethylkanelsyre.
15,0 ml (3,3 ekv.) thionylklorid ble dråpevis tilsatt til en løsning av 18,0 g (0,062 mol) 4-butyryloxy-3-methoxy-cK-ethylkanelsyre i 40 ml benzen ved 0°C, og blandingen ble oppvarmet til 60°C og ble omrørt i to timer. Overskuddet av thionylklorid og løsningsmiddel ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. 10 ml pyridin og 40 ml dioxan ble tilsatt til residuet. Under avkjøling av blandingen til 0°C ble en løsning av 17,5 g (0,041 mol) cycloartenol i 30 ml pyridin dråpevis tilsatt. Denne reaksjonsblanding ble omrørt over natten ved 20°C. Løsningsmidlene ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med 200 ml kloroform, og ekstraktet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra aceton-methanol (1:1, V/V) under dannelse av cycloartenylesteren av 4-butyryloxy-3-methoxy- ck -ethylkanelsyre (22,4
g) i 77,9% utbytte, sm.p. 118,5-119,5°C.
Spesifikk rotasjon Tok] £0 +35,7° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C46H68<0>5 (<M>.V. 701,00): C, 78,81; H, 9,78. Funnet: C, 78,72; H 9,86.
IRV, KBr (cm<_1>): 3400 , 2920 , 2800, 1700 , 1600, 1510, 1230, 1120.
PMR (CDCl3)cf : 0,36 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,52-2,26 (29H, m), 0,61 (1H, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,90 (6H, s), 0,96 (6H, s), 1,04 (3H, t, 7,2 Hz), 1,18 (3H, t, 7,2 Hz), 1,60 (3H, s), 1,66 (3H, s), 2,26-2,82 (4H, m), 3,79 (3H, s), 4, 50-4, 88 (1H, m) , 4, 88-5, 28 (lH, m) , 6,70-7,12 (3H, m) , 7,48-7,68 (1H, m).
Eksempel 120
Fremstilling av cycloartenylesteren av 4-hydroxy-3-methoxy- ok-ethylkanelsyre.
22,0 g (0,0314 mol) 4-butyryloxy-3-methoxy- ck -ethylkanelsyre erholdt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 119, ble oppløst i 200 ml dioxan, og til løsningen ble dråpevis tilsatt 20 ml 25% vandig ammoniakk. Blandingen ble oppvarmet til 50°C i fem timer. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med 200 ml kloroform, og ekstraktet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra aceton-methanol (1:1, V/V) under dannelse av cycloartenylesteren av 4-hydroxy-3-methoxy-ok-ethylkanelsyre (17,2 g) i 86,8% utbytte, sm.p. 136-137°C.
Spesifikk rotasjon Cck]<20>+41,5° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C42H62°4^M,v- 630,92): C, 79,95; H, 9,96. Funnet: C, 79,90; H, 9,83.
IR\/, KBr (cm<-1>): 3400, 2830, 1700, 1595, 1510, 1240, 1120 .
PMR (CDCl3)cf : 0,35 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,50-2,18 (27H, m), 0,60 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,89 (6H, s), 0,95 (6H, s), 1,19 (3H, t, 7,2 Hz), 1,57 (3H, s), 1,65 (3H, s), 2,56 (2H, bq, 7,2 Hz), 3,87 (3H, s), 4,47-4,85 (lH, m), 4,85-5,24 (1H, m), 5,76 (1H, bs), 6,96-7,09 (3H, m), 7,24-7,64 (1H, m).
Eksempel 121
Fremstilling av cyclobranylesteren av 4-butyryloxy-3- methoxy- ck -ethylkanelysre.
15,0 ml (3,3 ekv.) ble dråpevis tilsatt til en løs-ning av 18,0 g (0 , 062 mol) 4-butyryloxy-3-methoxy- ck-ethylkanelsyre i 40 ml benzen ved 0°C, og blandingen ble oppvarmet til 60°C i to timer. Overskuddet av thionylklorid og løsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. 40 ml pyridin og 40 ml dioxan ble tilsatt til residuet. Under avkjøling av blandingen til 0°C ble 18,1 g (0,041 mol) cyclobranol tilsatt, blandingen ble oppvarmet til 20°C og ble omrørt over natten. Løsningsmidlene ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med 200 ml kloroform. Ekstraktet ble konsentrert i vakuum og residuet ble omkrystallisert fra aceton-ethanol (1:1, V/V) under dannelse av cyclobranylesteren av 4- butyryloxy-3-methoxy- ck-ethylkanelsyre (22,3 g) i 76,0% utbytte, sm.p. 138-139°C.
Spesifikk rotasjon [ ck]<20>+33,7° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C47H70°5 (M-v- 715,03): C, 78,94; H, 9,87. Funnet: C, 78,89; H, 9,88.
IRV, KBr (cm<-1>): 3400 , 2920, 2850, 1760, 1710, 1625, 1510, 1230, 1120.
PMR (CDCl3)<f : 0,36 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,52-2,22 (29H, m), 0,61 (lH, 1/2 Abq, 4,8 Hz), 0,92 (6H, s), 0,97 (6H, s), 1,03 (3H, t, 7,2 Hz), 1,18 (3H, t, 7,2 Hz), 1,60 (9H,'s), 2,22-2,82 (4H, m), 3,81 (3H, s), 4,48-4,90 (1H, m), 6,70-7,18 (3H, m), 7,40-7,64 (lH, m).
Eksempel 122
Fremstilling av cyclobranylesteren av 4-hydroxy-3-methoxy- -ethylkanelsyre.
21,3 g (0,0298 mol) av cyclobranylesteren av 4-butyryloxy-3-methoxy-ok-ethylkanelsyre erholdt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 121, ble oppløst i 200 ml dioxan, og til løsningen ble tilsatt dråpevis 20 ml 25% vandig ammoniakk. Blandingen ble oppvarmet til 50°C og ble omrørt i fem timer. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet ved
destillasjon under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med 200 ml kloroform. Ekstraktet ble konsentrert i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av cyclobranylesteren av 4-hydroxy-3-methoxy- J\ - ethylkanelsyre (17,1 g) i 88,9% utbytte, sm.p. 156-157°C.
Spesifikk rotasjon lek] 2<0>+37,7° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C43H6404(M.V. 644,94): C, 80,07; H, 10,00. Funnet: C, 80,13; H, 10,12.
IRVfKBr (cm<-1>): 3400 , 2930 , 1696 , 1235 , 1130.
PMR (CDCl3)<f : 0,38 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,52-2,22 (27H, m), 0,62 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,91 (6H, s), 0,97 (6H, s), 1,21 (3H, t, 7,2 Hz), 1,62 (9H, s), 2,57 (2H, bq, 7,2 Hz), 3,98 (3H, s), 4,48-4,86 (lH, m), 5,78 (lH, bs), 6,70-7,00 (3H, m), 7,53 (1H, m).
Eksempel 123
Fremstilling av cycloartenylesteren av 4-propionyloxy- ok -methylkanelsyre.
18,1 ml (3,3 ekv.) thionylklorid og 0,5 ml dimethylformamid ble dråpevis tilsatt til en løsning av 17,6 g (0,075 mol) 4-propionyloxy-ck-methylkanelsyre i 40 ml benzen ved 0°C. Blandingen ble oppvarmet til 60°C og ble omrørt i to timer. Overskuddet av thionylklorid og løsningsmiddel ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. 40 ml dioxan og 10 ml pyridin ble tilsatt til residuet.
Under avkjøling av blandingen til 0°C ble en løsning av 21,3 g (0,050 mol) cycloartenol i 40 ml pyridin dråpevis tilsatt. Denne reaksjonsblanding ble oppvarmet til 20°C og ble omrørt over natten. Løsningsmidlene ble deretter fjernet ved vakuumdestillasjon, og residuet ble ekstrahert med 200 ml kloroform. Ekstraktet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra aceton-ethanol (1:2, V/V) under dannelse av cycloartenylesteren av 4-propionyloxy- ck -methylkanelsyre (27,0 g) i 83,9% utbytte, sm.p. 87-88°C.
Spesifikk rotasjon fok]<19>+45,9° (C 1,00, (CHC13).
Analyse, beregnet for C43H6204(M.V. 642,93): C, 80,33; H, 9,72. Funnet: C, 80,31; H, 9,79.
IRxf , KBr (cra_1): 3400 , 2920 , 2850, 1760, 1700 , 1260 , 1215, 1115.
PMR (CDCl3)(f : 0,36 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,52-2,20 (27H, m), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,89 (6H, s), 0,97 (6H, s), 1,25 (3H, t, 7,2 Hz), 1,57 (3H, s), 1,65 (3H, s), 2,10 (3H, d, 1,2 Hz), 2,58 (2H, q, 7,2 Hz), 4,28-4,84 (lH, m) , 4, 92-5, 24 (1H, m) , 6, 92-7 , 09 (2H, m) , 7,11-7,50 (2H, m) , 7,50-7,70 (1H, m).
Eksempel 124
Fremstilling av cycloartenylesteren av 4-hydroxy- ck-methylkanelsyre.
27.0 g (0,042 mol) av cycloartenylesteren av 4-propionyloxy- -methylkanelsyre erholdt ved prosedyren beskrevet i eksempel 123, ble oppløst i 200 ml dioxan, og til løsningen ble dråpevis tilsatt 25% vandig ammoniakk. Blandingen ble oppvarmet til 50°C og ble omrørt i to timer.
Løsningsmiddelet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med 200 ml kloroform. Ekstraktet ble konsentrert i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra ethanol, under dannelse av cycloartenylesteren av 4-hydroxy-ok-methylkanelsyre (20,5 g) i 83,1% utbytte, sm.p. 190-191°C.
Spesifikk rotasjon CcKJ ^9 +45,8° (C 1,00, CHC13). Analyse, beregnet for C40<H>5<gO>3 (<M>.V. 586,86): C, 81,86; H, 9,96. Funnet: C, 81,77; H, 9,99.
IRV, KBr (cm<-1>): 3400 , 2992 , 2985, 1700 , 1675, 1600, 1510, 1260, 1200, 1170.
PMR (CDC13)(5 : 0,36 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,52-2,24 (27H, m), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,90 (6H, s), 0,98 (6H, s), 1,61 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,13 (3H, d, 1,2 Hz), 4,50-4,88 (1H, m), 4,88-5,24 (lH, m), 5,88-6,60 (lH, m), 6,68-7,12 (2H, m), 7,12-7,50 (1H, m), 7,50-7,68 (lH, m).
Eksempel 125
Fremstilling av cyclobranylesteren av 4-propionyloxy- ok-methylkanelsyre.
18.1 ml (3,3 ekv.) thionylklorid og 0,5 ml dimethyl-
formamid ble dråpevis tilsatt til en løsning av 17,6 g (0 , 075 mol) 4-propionyloxy- ck-methylkanelsyre i 40 ml benzen ved 0°C. Blandingen ble oppvarmet til 60°C og ble omrørt i to timer. Overskuddet av thionylklorid og løsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. 20 ml dioxan og 40 ml pyridin ble tilsatt til residuet. Under av-kjøling av blandingen til 0°C ble 22,0 g (0,050 mol) cyclobranol tilsatt, hvoretter blandingen ble oppvarmet til 20°C og ble omrørt over natten. Løsningsmidlene ble deretter fjernet ved destillasjon i vakuum, og residuet ble ekstrahert med 200 ml kloroform. Ekstraktet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra aceton-methanol (1:1, V/V) under dannelse av cyclobranylesteren av propionyloxy- ck-methylkanelsyre (26,3 g) i 80,0% utbytte, sm.p. 107-108°C.
Spesifikk rotasjon Cck) ^<9>+34,7° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C44H6404(M.V. 656,95): C, 80,44; H, 9,82. Funnet: C, 80,39; H, 9,77.
IR V, KBr (cm<_1>): 3400 , 2920 , 2850, 1860, 1710 , 1630, 1260, 1200, 1165, 1120.
PMR (CDC13)<S : 0,36 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,74-2,32 (27H, m), 0,89 (6H, s), 0,96 (6H, s), 1,26 (3H, t, 7,2 Hz), 1,61 (9H, s), 2,10 (3H, d, 1,2 Hz), 2,58 (2H, q, 7,2 Hz), 4,46-4,86 (lH, m), 6.90-7,52 (4H, m), 7,52-7,70 (lH, m).
Eksempel 126
Fremstilling av cyclobranylesteren av 4-hydroxy- ck-methylkanelsyre.
26,3 g (0,040 mol) av cyclobranylesteren av 4-propionyloxy- ck -methylkanelsyre erholdt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 125, ble oppløst i 200 ml dioxan, og til løsningen ble dråpevis tilsatt 25% vandig ammoniakk. Blandingen ble oppvarmet til 50°C og ble omrørt i to timer. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med 200 ml kloroform. Ekstraktet ble konsentrert i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra aceton-methanol (1:1, V/V) under dannel-
se av cyclobranylesteren av 4-hydroxy-eA. -methylkanelsyre (20,7 g) i 83,1% utbytte, sm.p. 203-204°C.
Spesifikk rotas jon [ ck]<19>+46,0° (C 1,00, CHC13>.
Analyse, beregnet for C41H60°3 (M-v- 600,89): C, 81,95; H, 10,07. Funnet: C, 81,99; H, 10,07.
IRV, KBr (cm<-1>): 3400 , 2920 , 2850 , 1780 , 1605, 1510, 1265, 1200, 1170, 1125.
PMR (CDCl3)cf : 0,36 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,61 (1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,80-2,33 (27H, m), 0,90 (6H, s), 0,98 (6H, s), 1,60 (9H, s) , 2,12 (3H, d, 1,2 Hz), 4, 08-4, 88 (1H, m) , 5, 65-5, 80 (1H, m) , 6, 70-6, 92 (2H, m) , 7,12-7,44 (2H, m) , 7,58 (1H, q, 1,2 Hz).
Eksempel 127
Fremstilling av 24-methylencycloartanylesteren av 4-propionyloxy-ck-methylkanelsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 125, men 24-methylencycloartanol ble anvendt i stedet for cyclobranol. Utbyttet var 25,8 g (78,5%), sm.p. 94-95°C.
Spesifikk rotasjon [ ck] 19 +44,2° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C44H64<0>4(M.V. 656,95): C, 80,44; H, 9,82. Funnet: C, 80,48; H, 9,78.
Eksempel 128
Fremstilling av 24-methylencycloartanylesteren av 4-hydroxy-c4 -methylkanelsyre.
24,0 g (0,036 mol) av 24-methylencycloartanylesteren av 4-propionyloxy-o(-methylkanelsyre erholdt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 127, ble oppløst i 200 ml dioxan, og til løsningen ble dråpevis tilsatt 25% vandig ammoniakk. Blandingen ble oppvarmet til 50°C og ble omrørt i to timer. Løsningsmiddelet ble dereter fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med 200 ml kloroform. Ekstraktet ble konsentrert i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra aceton-methanol (1:1, V/V) under dannelse av 24-methylencycloartanylesteren av 4-hydroxy- ck -methylkanelsyre (19,4 g) i 89,6% utbytte, sm.p. 195-196°C.
Spesifikk rotasjon Cck] ^<9><+>43,8° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C41<H>60°3<<>M-V- 600,89): C, 81,95; H, 10,07. Funnet: C, 81,90; H, 10,14.
Eksempel 129
Fremstilling av cycloartenylesteren av 4-butyryloxy-ck -ethylkanelsyre.
4,8 ml (5 ekv.) thionylklorid ble dråpevis tilsatt til en løsning av 3,50 g (0,0133 mol) 4-butyryloxy-c<-ethylkanelsyre i 7 ml benzen ved 0°C. Blandingen ble oppvarmet til 60°C og ble omrørt i to timer. Overskuddet av thionylklorid og løsningsmiddel ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Etter tilsetning av 10 ml pyridin til residuet ble en løsning av 2,85 g (0,0067 mol) cycloartenol i 10 ml pyridin tilsatt til blandingen dråpevis ved 0°C. Denne blanding ble oppvarmet til 20°C og ble omrørt over hatten. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med 40 ml kloroform. Ekstraktet ble konsentrert i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra aceton-ethanol (1:1, V/V) under dannelse av cycloartenylester av 4-butyryloxy- ck - "ethylkanelsyre (3,63 g) i 80,7% utbytte, sm.p. 88-89°C.
Spesifikk rotasjon [ ck J<20>+41,2° (C 1,00, CHC13>.
Analyse, beregnet for C45<H>6<g0>4 (<M>.V. 670,98): C, 80,55; H, 9,92. Funnet: C, 80,64; H, 9,84.
IR\ J, KBr (cm"<1>): 3400, 2940, 2860, 1760, 1710, 1240, 1200, 1170, 1125.
PMR (CDCl3)<f : 0,36 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,52-2,22 (29H, m), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,90 (6H, s), 0,96 (6H, s), 1,03 (3H, t, 7,2 Hz), 1,18 (3H, t, 7,2 Hz), 1,58 (3H, s) , 1,66 (3H, s), 2, 22-2, 80 (4H, m) , 4,42-4, 88 (1H, m) , 4,88-5,24 (1H, m), 6,89-7,18 (2H, m), 7,18-7,46 (2H, m), 7,46-7,64 (1H, m).
Eksempel 130
Fremstilling av cycloartenylester av 4-hydroxy- ck-ethylkanelsyre.
2,00 g (0,003 mol) av cycloartenylesteren av 4-bu-
tyryloxy- ok-ethylkanelsyre erholdt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 129, ble oppløst i 20 ml dioxan, og til løsningen ble dråpevis tilsatt 2 ml 25% vandig ammoniakk. Blandingen ble deretter oppvarmet til 50°C og ble omrørt i fem timer. Løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med 20 ml kloroform. Ekstraktet ble konsentrert i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra aceton under dannelse av cycloartenylesteren av 4-hydroxy-ok-ethylkanelsyre (1,68 g) i 93,2 % utbytte, sm.p. 162,5-163°C.
Spesifikk rotas jon Cek J 2 * 0 +46,1 (C 1,00, CHCl3).
Analyse, beregnet for C41H60°3 (M-v- 600,89): C, 81,95; H, 10,07. Funnet: C, 81,88; H, 10,12.
IRV, KBr (cm<_1>): 3300 , 2920, 2800 , 1760 , 1710 , 1625, 1500, 1280, 1240, 1200, 1165, 1120.
PMR (CDCl3)cf : 0,36 (lH, 1/2ABq, 4,2Hz), 0,52-2,22 (27H, m), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,90 (6H, s), 0,96 (6H, s), 1,19 (3H, t, 7,2 Hz), 1,60 (3H, s), 1,67 (3H, s), 2,57 (2H, bq, 7,2 Hz), 4,47-4,88 (lH, m), 4,92-5,32 (lH, m), 6, 43-6, 67 (1H, m) , 6,68-7, 04 (2H, m) , 7,12-7,48 (2H, m) , 7,52-7,69 (1H, m).
Eksempel 131
Fremstilling av cyclobranylesteren av 4-butyryloxy-(A-ethylkanelsyre.
7,3 ml (5 ekv.) thionylklorid ble dråpevis tilsatt til en løsning av 5,25 g (0,02 mol) 4-butyryloxy-c*.-ethylkanelsyre i 10 ml benzen ved 0°C. Blandingen ble oppvarmet til 60°C og ble omrørt i to timer. Overskuddet av thionylklorid og løsningsmiddel ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Etter tilsetning av 40 ml pyridin til residuet ble 4,41 g (0,001 mol) cyclobranol tilsatt mens blandingen ble avkjølt til 0°C. Blandingen ble oppvarmet til 20°C og ble omrørt over natten. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med 60 ml kloroform. Ekstraktet ble konsentrert i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra aceton-ethanol (1:1, V/V) under dannelse av cyclobranyl-
esteren av 4-butyryloxy-pk-ethylkanelsyre (4,80 g) i 70,1% utbytte, sm.p. 117,5-118°C.
Spesifikk rotasjon /^J 2<0>+38,6° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C46H6804(M.V. 685,00): C, 80,65; H, 10,01. Funnet: C, 80,59; H, 10,06.
IR V, KBr (cm<_1>): 3400, 2900, 2850, 1770, 1710, 1625, 1510, 1230, 1120.
PMR (CDCl3)cf : 0,36 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,52-2,24 (29H, m), 0,61 (1H, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,90 (6H, s), 1,03 (3H, t, 7,2 Hz), 1,18 (3H, t, 7,2 Hz), 1,59 (9H, s), 2,24-2,82 (4H, m), 4,48-4,84 (lH, m), 6,90-7,18 (2H, m), 7,18-7,48 (2H, m), 7,48-7,68 (lH, m).
Ek sempel 132
Fremstilling av cyclobranylesteren av 4-hydroxy- ck-ethylkanelsyre.
4,11 g (0,0060 mol) av cyclobranylesteren av 4-butyryloxy- ck-ethylkanelsyre erholdt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 131, ble oppløst i 30 ml dioxan, og til løsningen ble tilsatt dråpevis 3 ml 25% vandig ammoniakk. Blandingen ble oppvarmet til 50°C og ble omrørt i fem timer. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med 40 ml kloroform. Ekstraktet ble konsentrert i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra aceton under dannelse av cyclobranylesteren av 4-hydroxy-ck-ethylkanelsyre (3,39 g) i 91,9% utbytte, sm.p. 202-203°C.
Spesifikk rotasjon Uck2 ^ ° +44,0° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C42H62<0>3 (<M>.V. 614,92): C, 82,03; H, 10,16. Funnet: C, 81,97; H, 10,18.
IRV , KBr (cm"<1>): 3350 , 2920 , 2860, 1680 , 1600, 1510, 1275, 1245, 1200, 1170, 1130.
PMR (CDC13)(T : 0,36 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,52-2,24 (27H, m), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,90 (6H, s), 0,97 (6H, s), 1,19 (3H, t, 7,2 Hz), 1,61 (9H, s), 2,57 (2H, bq, 7,2 Hz), 4,52-4,84 (lH, m), 6,43-6,64 (lH, m), 6,64-7,02 (2H, m), 7,12-7,48 (2H, m), 7,48-7,67 (1H, m).
Eksempel 133
Fremstilling av cycloartenylesteren av 3-methoxy-4-valeryloxy- øk-propy lkanelsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 119, men 17,9 g (0,056 mol) 3-methoxy-4-valeryloxy-ok-propylkanelsyre ble anvendt som utgangsmateriale i stedet for 4-butyryloxy-3-methoxy-ok - ethylkanelsyre. Utbyttet var 23,2 g (77,6%), sm.p. 113-114°C.
Spesifikk rotasjon Tok]<20>+34,2° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C4g<H>7205(M.V. 729,06): C, 79,07; H, 9,95. Funnet: C, 79,13; H, 9,88.
Eksempel 134
Fremstilling av cycloartenylesteren av 4-hydroxy-3-methoxy-«A-propylkanelsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 120, men 23,3 g (0,032 mol) av cycloartenylesteren av 3-methoxy-4-valeryloxy-<* -propylkanelsyre erholdt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 133, ble anvendt som utgangsmateriale. Utbyttet var 18,1 g (87,6%), sm.p. 122-123°C.
Spesifikk rotasjonfoO q° +41,2° (C 1,00, CHC13) .
Analyse, beregnet for C43H6404(M.V. 644,94): C, 80,07; H, 10,00. Funnet: C, 80,14; H, 9,97.
Eksempel 135
Fremstilling av cycloartenylesteren av 4-capryloxy-3-methoxy-ck -butylkanelsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 119, men 19,2 g (0,0551 mol) 4-capryloxy-3-methoxy-<?k-butylkanelsyre ble anvendt i stedet for 4-butyryloxy-3-methoxy-ok-ethylkanelsyre. Utbyttet var 22,7 g (54,4%), sm.p. 100-101°C.
Spesifikk rotasjonToU 2<0>+33,5 (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C5QH7605(M.V. 757,11): C, 79,31; H, 10,12. Funnet: C, 79,38; H, 10,05.
Eksempel 136
Fremstilling av cycloartenylesteren av 4-hydroxy-3-methoxy- ck -buty lkanelsyre .
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 120, men 24,4 g (0,032 mol) av cycloartenylesteren av 4-capryloxy-3-methoxy- ck-butylkanel-syre ble anvendt som utgangsmateriale. Utbyttet var 17,8 g (84,4%), sm.p. 110-111°C.
Spesifikk rotasjon fok] 2<0>+40,6° (C 1,00, CHC13). Analyse, beregnet for C44H6604(M.V. 672,99): C, 80,19; H, 10,10. Funnet: C, 80,24; H, 10,05.
Eksempel 137
Fremstilling av cyclobranylesteren av 4-hydroxy-3-methoxy- ck-butylkanelsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 120, men 26,2 g (0,034 mol) av cyclobranylesteren av 4-capryloxy-3-methoxy- ck-butylkanel-syre ble anvendt som utgangsmateriale. Utbyttet var 18,4 g (80,4%), sm.p. 132-133°C.
Spesifikk rotasjon fok]<20>+37,0° (C 1,00, CHC13). Analyse, beregnet for C45H6g04(M.V. 672,99): C, 80,31; H, 10,18. Funnet: C, 80,39; H, 10,04.
i
Eksempel 13 8
Fremstilling av 24-methylencycloartanylester av 4-hydroxy-3-methoxy-oi-butylkanelsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prose-j dyren beskrevet i eksempel 120, men 26,2 g (0,034 mol) av 24-methylencycloartanylesteren av 4-capryloxy-3-methoxy- Ck-butylkanelsyre ble anvendt som utgangsmateriale. Utbyttet var 18,1 g (79,1%), sm.p. 124-125°C.
Spesifikk rotasjon Lek 1<20>+39,8° (C 1,00, CHC13) .5Analyse, beregnet for C45H68°4(M.V. 672,99): C, 80,31; H, 10,18. Funnet: C, 80,25; H, 10,22.
Eksempel 139
Fremstilling av cycloartenylesteren av 3-ethoxy-4-
propionyloxy- <k -methylkanelsyre .
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 120, men 22,0 (0,032 mol) av cycloartenylesteren av 3-ethoxy-4-propionyloxy- ck -methylkanelsyre ble anvendt som utgangsmateriale. Utbyttet var 15,8 g (78,2%), sm.p. 132-133°C.
Spesifikk rotasjon Cck 7<20>+43,9° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C42Hg204(M.V. 630,92): C, 79,95; H, 9,91. Funnet: C, 79,90; H, 9,99.
Eksempel 140
Fremstilling av cyclobranylesteren av 3-ethoxy-4-hydroxy- ek -methylkanelsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 120, men 21,7 g (0,031 mol) av cyclobranylesteren av 3-ethoxy-4-propionyloxy- ok-methylkanelsyre ble anvendt som utgangsmateriale. Utbyttet var 16,1 g (80,5%), sm.p. 174-175°C.
Spesifikk rotasjon [ eki<20>+42,4° (C 1,00, CHC13) .
Analyse, beregnet for C43H64°4(M.V. 644,94): C, 80,07; H, 10,00. Funnet: C, 80,18; H, 10,05.
Eksempel 141
Fremstilling av 24-methylencycloartanylester av 3-ethoxy-4-hydroxy- ck-methylkanelsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 120, men 22,2 g (0,0317 mol) av 24-methylencycloartanylesteren av 3-ethoxy-4-propionyloxy-ck-methylkanelsyre ble anvendt som utgangsmateriale. Utbyttet var 16,7 g (81,6%), sm.p. 134-135°C.
Spesifikk rotasjon [ ck J<20>+40,2° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C43H64<0>4(M.V. 644,94): C, 80,07; H, 10,00. Funnet: C, 80,13; H, 9,92.
Eksempel 142
Fremstilling av cycloartenylesteren av 3-ethoxy-4-hydroxy- ck -ethylkanelsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prose dyren beskrevet i eksempel 120, men 21,5 g (0,030 mol) av cycloartenylesteren av 4-butyryloxy-3-ethoxy- ck-methylkanelsyre ble anvendt som utgangsmateriale. Utbyttet var 15,4 g (79,6%) , sm.p. 124-125°C.
Spesifikk rotasjon [ eki 2<0>+41,2° (C 1,00, CHCl-j).
Analyse, beregnet for C43H64°4(M.V. 644,94): C, 80,07; H, 10,00. Funnet: C, 80,04; H, 10,08.
Eksempel 143
Fremstilling av cycloartenylesteren av 3-ethoxy-4-hydroxy-^A-propylkanelsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 120, men 26,0 g (0,035 mol) av cycloartenylesteren av 3-ethoxy-4-valeryloxy- ok-propylkanelsyre ble anvendt som utgangsmateriale. Utbyttet var 16,8 g (72,8%), sm.p. 111-112°C.
Spesifikk rotasjon Tek 1<20>+40,7° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C44H66C>4 (M.V. 658 ,97): C, 80,19; H, 10,10. Funnet: C, 80,26; H, 10,02.
Eksempel 144
Fremstilling av cyclobranylesteren av 3-ethoxy-4-hydroxy- ck -propy lkanelsyre .
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 120, men 24,2 g (0,032 mol) av cyclobranylesteren av 3-ethoxy-4-valeryloxy- ck-propylkanelsyre ble anvendt som utgangsmateriale. Utbyttet var 16,7 g (72,8%), sm.p. 134-135°C.
Spesifikk rotas jon [ ck]<20>+37,1° (C 1,00, CHC13).
Analyse beregnet for C45H6g04 (M.V. 672,99): C, 80,31; H, 10,18. Funnet: C, 80,25; H, 10,24.
Eksempel 145
Fremstilling av cycloartenylesteren av 3-ethoxy-4-hydroxy-ok-buty lkanelsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 120, men 23,lg(0,030 mol) av cycloartenylesteren av 4-capryloxy-3-ethoxy- ck-butylkanel- syre ble anvendt som utgangsmateriale. Utbyttet var 16,2 g (80,2%), sm.p. 99-100°C.
Spesifikk rotasjon CckJ<20>+40,0° (Cl,00, CHCl-j).
Analyse, beregnet for C45H6g04(M.V. 672,99): C, 80,31; H, 10,18. Funnet: C, 80,21; H, 10,22.
Eksempel 146
Fremstilling av cycloartenylesteren av 4-hydroxy-3-propoxy- ck -methylkanelsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 120, men 23,1 g (0,033 mol) av cycloartenylesteren av 4-propionyloxy-3-propoxy- ck -methylkanelsyre ble anvendt som utgangsmateriale. Utbyttet var 17,2 g (80,8%), sm.p. 138-139°C.
Spesifikk rotasjon Cckl ^° +43,7° (C 1,00, CHC13) .
Analyse, beregnet for C43H64°4(M.V. 644,94): C, 80,07; H, 10,00. Funnet: C, 80,19; H, 10,04.
Eksempel 147
Fremstilling av cycloartenylesteren av 4-hydroxy-3-butoxy-<A-methylkanelsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 120, men 22,9 g (0,032 mol) av cycloartenylesteren av 4-propionyloxy-3-butoxy- ck-methylkanelsyre ble anvendt som utgangsmateriale. Utbyttet var 16,5 g (78,2%), sm.p. 126-127°C.
Spesifikk rotas jon [ ck J<20>+39,7° (C 1,00, CHC13) .
Analyse, beregnet for C44H6604(M.V. 658,97): C, 80,19; H, 10,10. Funnet: C, 80,24; H, 10,03.
Eksempel 148
Fremstilling av 24-methylencycloartanylesteren av 4-butyryloxy-3-methoxy- ck-ethylkanelsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 121, men 18,1 g (0,041 mol) av 24-methylencycloartanol ble anvendt som utgangsmateriale. Utbyttet var 22,8 g (77,8%), sm.p. 127-128°C.
Spesifikk rotasjon Lo\7 20 +35 , 1° (C 1,00, CHC1.J.
D3
Analyse, beregnet for C47H7Q05 (M.V. 715,03): C, 78,94; H, 9,87. Funnet: C, 78,90; H, 9,79.
Eksempel 149
Fremstilling av 24-methylencycloartanylesteren av 4-hydroxy-3-methoxy-ok-ethylkanelsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 122, men 21,5 g (0,0301 mol) av 24-methylencycloartanylesteren av 4-butyryloxy-3-methoxy-ck-ethylkanelsyre ble anvendt som utgangsmateriale. Utbyttet var 17,3 g (89,1%), sm.p. 137-138°C.
Spesifikk rotasjon foO<20>+40,7° (C 1,00, CHC13) . Analyse for C43H6404(M.V. 644,94).
Beregnet (%): C, 80,07; H, 10,00.
Funnet (%): C, 80,11; H, 9,93.
Eksempel 150
Fremstilling av cyclobranylesteren av 4-hydroxy-3-propoxy- ok -ethylkanelsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 120, hvori 22,1 g (0,0297 mol) av "cyclobranylesteren av 4-butyryloxy-3-propoxy-ck-ethylkanelsyre ble anvendt i stedet for cycloartenylesteren av 4-butyryloxy-3-methoxy-ok-ethylkanelsyre. Utbyttet var 17,8 g (89,1%), sm.p. 140-141°C.
Spesifikk rotas jon fok ]<20>+36,8° (C 1,00, CHCl-j) . Analyse for C45<H>6g04 (<M.V.>672,99).
Beregnet (%): C, 80,31; H, 10,18.
Funnet (%): C, 80,36; H, 10,12.
Eksempel 151
Fremstilling av 24-methylencycloartanylesteren av 4-hydroxy-3-propoxy-ok -propylkanelsyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 120, hvori 23,5 g (0,0305 mol) av 24-methylencycloartanylesteren av 3-propoxy-4-valeryloxy-OV-propylkanelsyre ble anvendt i stedet for cycloartenylesteren av 4-butyryloxy-3-methoxy-ck-ethylkanelsyre. Utbyttet var 17,2 g (82,1%), sm.p. 121°C.
Spesifikk rotasjon CciL] 20 +39,1° (C 1,00, CHC13). Analyse for C46<H>7Q<0>4 (<M.V.>687,02).
Beregnet (%): C, 80,41; H, 10,27.
Funnet (%): C, 80,32; H, 10,34.
Eksempler 152- 154
Fremstilling av cycloartenyl, cyclobranyl og 24-methylencycloartanylestere av 3-propionyloxy-M.-methylkanelsyre .
Tittelforbindelsene ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 123, hvori 21,3 g (0,050 mol) cycloartenol, 22,0 g (0,050 mol) cyclobranol og 22,0 g (0,050 mol) 24-methylencycloartanol og 17,6 g (0,075 mol) 3-propionyloxy- ck-methylkanelsyre ble anvendt for hver fremstilling. Utbytte (%), sm.p. (°C) og spesifikk rotasjon iCckJd° (C 1,00, CHC13)} for hvert produkt var som følger:
Eksempler 155- 157
Fremstilling av cycloartenyl, cyclobranyl og 24-methylencycloartanylester av 3-hydroxy-<A-methylkanelsyre.
Tittelforbindelsene ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 124, hvori forbindelsene (hver 0,042 mol) ifølge eksempel 152-154 ble anvendt. Utbytte
(%), sm.p. (°C) og spesifikk rotasjon [ Cckl 2<0>(C 1,00, CHC13)}
for hvert produkt var som følger:
Eksempler 158- 160
Fremstilling av cycloartenyl, cyclobranyl og 24-methylencycloartanylestere av 4-butyryloxy-ok-ethylkanelsyre.
Tittelforbindelsene ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 129, hvori 3,50 g (0,0135 mol) 3-butyryloxy-ok-ethylkanelsyre og 2,85 g (0,0067 mol) cycloartenol, 2,95 g (0,0067 mol) cyclobranol og 2,95 g (0,0067 mol) 24-methylencycloartanol ble anvendt for hver fremstilling. Utbytte (%), sm.p. (°C) og spesifikk rotasjon ( CckJ<20>(C 1,00, CHC13)3 for hvert produkt var som følger:
Eksempler 161- 163
Fremstilling av cycloartenol, cyclobranol og 24-methylencycloartanolestere av 3-hydroxy- ck-ethylkanelsyre.
Tittelforbindelsene ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 129, hvori forbindelsene (hver 0,003 mol) ifølge eksemplene 158-160 ble anvendt. Utbytte (%) , sm.p. (°C) og spesifikk rotasjon JTcOq0 (C 1,00, CHCl-j)} av hvert produkt var som følger:
Eksempler 164- 165
Fremstilling av cycloartenyl og cyclobranylestere av 2-hydroxy-ek-methylkanelsyre.
Cycloartenyl og cyclobranylestere av 2-propionyloxy-ok-methylkanelsyre (27,5 g, utbytte 85,5%; 27,5 g, utbytte 82,8%) ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 123, hvori 21,3 g (0,050 mol) cycloartenol og 22,0 g (0,050 mol) cyclobranol og 17,6 g (0,075 mol) 2-propionyloxy- c* -methylkanelsyre ble anvendt. Under anvendelse av disse estere (hver 24,5 g) ble tittelforbindelsene fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 124. Utbytte (%) , sm.p. (°C) og spesifikk rotasjon [fdj p° (Cl,00, CHCL3)/ for hvert produkt var som følger:
Eksempel 166
Fremstilling av cycloartenylester av 3-methoxy-4-nitrobenzosyre.
Til 15,0 g (0,076 mol) 3-methoxy-4-nitrobenzosyre ble tilsatt 34 ml (6 ekv.) thionylklorid og 0,5 ml dimethylformamid, og blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk, og residuet ble blandet med 75 ml dioxan ved 0°C.
Til blandingen ble tilsatt en løsning av 25,0 g (0,059 mol) cycloartenol i 110 ml pyridin. Denne reaksjonsblanding ble omrørt ved 70°C i 20 minutter. Etter endt reaksjon ble løs-ningsmidlene fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i kloroform, og kloro-fcrmlaget ble vasket med mettet vandig NaHCO^-løsning og ble tørket. Kloroformløsningen ble konsentrert under redusert trykk. De gjenværende krystaller ble omkrystallisert fra methylenklorid-methanol (1:2, V/V) under dannelse av cycloartenylesteren av 3-methoxy-4-nitrobenzosyre (30,5 g) i 85,3% utbytte, sm.p. 182-183°C.
Spesifikk rotasjon f<Aj<22>'^ +57,7°
Analyse for C3gH55<N>05(M.V. 605,82).
Beregnet (%): C, 75,33; H, 9,15; N, 2,31.
Funnet: (%): C, 75,42, H, 9,07; N, 2,36.
IRv,KBr (cm<-1>): 2940 , 1720 , 1610 , 1530, 1410, 1350, 1310, 1290, 1245.
PMR (CDCl3)(f : 0,38 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,62 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,50-2,36 (27H, m), 0,95 (lH, s), 0,97 (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,60 (3H, s), 1,69 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,50-5,32 (2H, m), 7,42-8,01 (3H, m).
Eksempel 167
Fremstilling av cycloartenylester av 4-amino-3-methoxybenzosyre.
400 ml eddiksyre og 400 ml dioxan ble tilsatt til 40,0 g (0,066 mol) av cycloartenylesteren av 3-methoxy-4-nitrobenzosyre fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 166. Til blandingen ble tilsatt 22 ml (2 ekv.) 6N HCl-dioxan og 40 g zinkpulver ved 0°C, og blandingen ble
omrørt ved 25°C i to timer. Etter omsetningen ble zinkpulveret fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble vasket suksessivt med vann og mettet vandig NaHCO^-løsning og ble deretter tørket og konsentrert. De gjenværende krystaller ble omkrystallisert fra methylenklorid-methanol (1:2, V/V) under dannelse av cycloartenylesteren av 4-amino-3-methoxybenzosyre (32 g) i 84,1% utbytte, sm.p. 186-188°C.
Spesifikk rotasjon foU<26>,<5>+64,3° (C 1,00, CHCl-j) . Analyse for C3gH57N03 (M.V. 575,83).
Beregnet (%): C, 79,26; H, 9,98; N, 2,43.
Funnet (%): C, 79,32; H, 9,99, N, 2,39.
IR\ f, KBr (cm<-1>): 3450 , 3350 , 2930, 1700, 1620, 1520, 1460, 1305, 1285, 1260, 1220, 1180, 1105.
PMR (CDCl3)<f: 0,36 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,48-2,39 (27H, m), 1,61 (3H, s), 1,67 (3H, s), 3,88 (3H, s) , 4,20 (2H, bs), 4,51-5,31 (2H, m) , 6,46-6,77 (1H, m), 7,30-7,71 (2H, m).
Eksempel 168
Fremstilling av cyclobranylester av 3-methoxy-4-nitrobenzosyre.
50,0 g (0,254 mol) 3-methoxy-4-nitrobenzosyre fikk reagere med 60 ml (3,2 ekv.) thionylklorid ved tilsetning av 0,5 ml dimethylformamid, og blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk. 100 ml dioxan ble tilsatt, og deretter ble en løsning av 93 g (0,211 mol) cyclobranol i 150 ml pyridin tilsatt ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 70°C i 30 minutter. Etter endt reaksjon ble løsningsmidlene fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Det resulterende residuum ble oppløst i kloroform, og kloroformlaget ble vasket med mettet vandig NaHC03~løsning og ble tørket.
Denne kloroformløsning ble konsentrert under redusert trykk, og de gjenværende krystaller ble omkrystallisert fra kloro-fprm-ethanol (1:3, V/V) under dannelse av cyclobranylesteren av 3-methoxy-4-nitrobenzosyre (94,4 g) i 72,1% utbytte, sm.p. 213-214°C.
Spesifikk rotasjon fokJ 25,5+53,9° (C 1,00, CHC13). Analyse for C39H57<N>05(M.V. 619,85).
Beregnet (%): C, 75,57; H, 9,27, N, 2,26.
Funnet (%): C, 75,63; H, 9,22; N, 2,33.
IRn/, KBr (cm<_1>): 2930, 1715, 1610, 1530, 1410, 1360, 1310, 1285, 1240.
PMR (CDC13)6<*>: 0,39 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,62 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,50-2,28 (27H, m), 0,92 (6H, s), 0,99 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,63 (9H, s), 4,01 (3H, s), 4,62-5,03 (1H, m), 7,48-7,96 (3H, m).
Eksempel 169
Fremstilling av cyclobranylester av 4-amino-3-methoxybenzosyre.
94,3 g (0,152 mol) av cyclobranylesteren av 3-met-hoxy-4-nitrobenzosyre fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 168, ble suspendert i en blanding av 1,2 1 eddiksyre og 1,2 1 tetrahydrofuran, og til blandingen ble tilsatt 100 ml 6N HCl-dioxan og 94 g zinkpulver, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i to timer. Etter endt reaksjon ble zinkpulveret fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble vasket suksessivt med vann og mettet vandig NaHC03~løsning og ble deretter tørket og konsentrert. De gjenværende krystaller ble omkrystallisert fra kloroform-ethanol (1:4, V/V) under dannelse av■cyclobranylesteren av 4-amino-3-methoxybenzosyre (64,2 g) i 71,5% utbytte, sm.p. 235-236°C.
Spesifikk rotasjon [ cKj 25 +60,8° (C 1,00, CHC13). Analyse for C39H5<gN>03(M.V. 589,86).
Beregnet (%): C, 79,41; H, 10,08; N, 2,37.
Funnet (%): C, 79,49; H, 10,12; N, 2,42.
IRvT, KBr (cm<-1>): 3450 , 3350 , 2900, 1680, 1620, 1310, 1280, 1260, 1110.
PMR (CDCl3)cf: 0,36 (lH, 1/2 ABq, 4,8Hz), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,50-2,20 (27H, m), 0,89 (6H, s), 0,96 (3H, s) , 1,01 (3H, s) , 3,85 (3H, s) , 3, 92-4, 36 (2H, bs) , 4,51-4,91 (1H, m), 6,42-6,72 (1H, m),.7,26-7,72 (2H, m).
Eksempel 170
Fremstilling av cycloartenylester av 2-methoxy-5-nitrobenzosyre.
17,3 g (0,088 mol) 2-methoxy-5-nitrobenzosyre fikk reagere med 65 ml (10 ekv.) thionylklorid ved tilsetning av 0,3 ml dimethylformamid, og blandingen ble omrørt ved 50°C i 1 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk, 125 ml dioxan ble tilsatt, og deretter ble tilsatt en løsning av 25,0 g (0,059 mol) cycloartenol i 125 ml pyridin dråpevis ved 0°C. Denne reaksjonsblanding ble omrørt ved 60°C i 1 1/2 time. Etter endt omsetning ble løsningsmidlene fjernet ved destillasjon under redusert trykk, residuet ble ekstrahert med kloroform, og kloroformekstraktene ble vasket suksessivt med vann og mettet vandig NaHCO^-løsning og ble deretter tørket og konsentrert. Residuet ble omkrystallisert fra methylenklorid-hexan (1:3, V/V) under dannelse av cycloartenylesteren av 2-methoxy-5-nitrobenzosyre (31,5 g) i 88,7% utbytte, sm.p. 186-187°C.
Spesifikk rotasjon fck] 25 +43,9° (1,00, CHC13) . Analyse for C38H55<N>05(M.V. 605,82).
Beregnet (%): C, 75,33; H, 9,15; N, 2,31.
Funnet (%): C, 75,30; H, 9,22; N, 2,29.
IR \ f, KBr (cm<-1>): 2930 , 1695 , 1610, 1520, 1340, 1280, 1135.
PMR (CDCL3)cf : 0,39 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,62 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,50-2,40 (27H, m), 0,90 (3H, s), 0,96 (6H, s), 1,01 (3H, s), 2,60 (3H, bs), 2,68 (3H, bs), 4,00 (3H, s), 4,65-5,30 (3H, m), 7,08 (1H, D, 9,4 Hz), 8,34 (1H, dd, 3,0 Hz), 8,64 (1H, d, 3,0 Hz).
Eksempel 171
Fremstilling av cycloartenylester av 5-amino-2-methoxybenzosyre.
34,0 g (0,056 mol) av cycloartenylesteren av 2-met-hoxy-5-nitrobenzosyre fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 170, ble suspendert i 1,2 1 eddiksyre
ved 20°C, og til blandingen ble tilsatt 19 ml (2 ekv.) 6N HCl-dioxan og 68 g zinkpulver. Blandingen ble omrørt ved 30°C i en time. Zinkpulveret ble deretter fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble vasket suksessivt med vann og mettet vandig NaHCO^-løsning, ble deretter tørket og konsentrert, og de gjenværende krystaller ble omkrystallisert fra methylenklorid-hexan (1:4, V/V) under dannelse av cycloartenylesteren av 5-amino-2-methoxybenzosyre (27,2 g) i 84,4% utbytte, sm.p. 180-182°C.
Spesifikk rotasjonfe*02<6>,<5>+47,8° (C 1,00, CHC13). Analyse for C3gH57N03 (M.V. 575,83).
Beregnet (%): C, 79,26; H, 9,98; N, 2,43.
Funnet (%): C, 79,32; H, 9,94; N, 2,41.
IR v, KBr (cm<_1>): 3450 , 3350, 2900, 2860 , 1690, 1630 , 1500, 1440, 1300, 1270, 1245.
PMR (CDC13)«T: 0,38 (lH, 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,59 (1H, , 1/2 ABq, 4,2 Hz), 0,50-2,30 (27H, m), 0,90 (6H, s), 0,93 (6H, s), 1,59 (3H, bs), 1,67 (3H, bs), 3,55 (2H, bs), 3,88 (3H, s), 4,50-5,30 (2H, m), 6,68-7,24 (3H, m).
Eksempel 172
Fremstilling av cyclobranylester av 2-methoxy-5-nitrobenzosyre.
11,6 g (0,059 mol) 2-methoxy-5-nitrobenzosyre fikk reagere med 20 ml thionylklorid og 0,2 ml dimethylformamid, og blandingen ble omrørt ved 50°C i to timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk. 150 ml toluen, 30 ml pyridin og 20 g (0,045 mol) cyclobranol ble tilsatt til residuet, og blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer. Etter endt omsetning ble løsningsmidlene fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble vasket suksessivt med vann og mettet vandig NaHC03~løsning
og ble deretter tørket, konsentrert, og residuet ble omkrystallisert fra kloroform-ethanol (1:3, V/V) under dannelse av cyclobranylesteren av 2-methoxy-5-nitrobenzosyre (25,9 g) i
92,0% utbytte, sm.p. 207-208°C.
Spesifikk rotasjon LcK]<25>+32,5° (C 1,00, CHC13). Analyse for C39H5?N05 (M.V. 619,85).
Beregnet (%): C, 75,57; H, 9,27; N, 2,26.
Funnet (%): C, 75,52; H, 9,34; N, 2,30.
IR V, KBr (cm _1): 2390, 1700, 1610, 1520, 1345, 1280, 1130.
PMR (CDCl3)cC : 0,39 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,62 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,76-2,24 (27H, m), 0,91 (3H, s), 0,96 (6H, s), 1,01 (3H, s), 1,63 (9H, s), 4,01 (3H, s), 4,64-5,02 (1H, m), 7,06 (1H, d, 9,6 Hz), 8,34 (lH, dd, 9,6 Hz, 3,6 Hz), 8,67 (1H, d, 3,6 Hz).
Ek sempel 173
Fremstilling av cyclobranylester av 5-amino-2-methoxybenzosyre.
25,0 g (0,040 mol) 2-methoxy-5-nitrobenzosyre fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 172, ble suspendert ill eddiksyre, og til blandingen ble tilsatt 21 ml 6N HCl-dioxan og 25,0 g zinkpulver. Blandingen ble omrørt ved 30°C i to timer. Etter endt omsetning ble zinkpulveret fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann og mettet vandig NaHC03~løsning og ble deretter tørket, konsentrert, og residuet ble omkrystallisert fra kloroform-ethanol (1:2, V/V) under dannelse av cyclobranylesteren av 5-amino-2-methoxybenzosyre (13,7 g) i 57,5% utbytte, sm.p. 193-195°C.
Spesifikk rotas jon 26 ' 5 +41,5° (C 1,00, CHC13). Analyse for C39H59N03 (M.V. 589,86).
Beregnet (%): C, 79,41; H, 10,08; N, 2,37.
Funnet (%): C, 79,35; H, 10,15; N, 2,35.
IRvT, KBr (cm"<1>): 3430, 3350, 2930, 1690 , 1500, 1460, 1430, 1310, 1270, 1245.
PMR (CDC13) S : 0,36 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,61 (lH, 1/2 ABq, 4,8 Hz), 0,50-2,28 (27H, m), 0,92 (3H, s), 0,96 (6H, s), 1,00 (3H, s), 1,64 (9H, s), 2,88-3,26 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,52-5,02 (1H, m), 6,74-6,90 (lH, m), 7,08-7,22
(2H, m).
Eksempler 174- 176
Fremstilling av cycloartenyl, cyclobranyl og 24-methylencycloartanylestere av 3-methoxy-4-nitrokanelsyre.
Tittelforbindelsene ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 166, hvori 17,0 g (0,076 mol) 3-methoxy-4-nitrokanelsyre for hver fremstilling og 25,0 g cycloartenol, 26,0 g cyclobranol og 26,0 g 24-methylencycloartanol ble anvendt. Utbytte (%), sm.p. (°C) og spesifikk rotasjon {[ ck ] D (C 1,00, CHC1J-,)] for hvert produkt var som følger:
Eksempler 177- 179
Fremstilling av cycloartenyl, cyclobranyl og 24-methylencycloartanylester av 4-amino-3-methoxykanelsyre.
Tittelforbindelsene ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 167, men hvor det ble anvendt 41,7 g, 42,6 g og 42,6 g (hver 0,066 mol) av cycloartenyl, cyclobranyl og 24-methylencycloartanylestere av 3-methoxy-4-nitrokanelsyre, erholdt i eksemplene 174-176. Utbytte (%), sm.p. (°C) og spesifikk rotasjon [ [ ck 1 25 (C 1,00, CHC13) for hvert produkt var som følger:
Eksempler 180- 182
Fremstilling av cycloartenyl, cyclobranyl og 24-methylencycloartanylestere av 2-ethoxy-5-nitrokanelsyre.
Tittelforbindelsene ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 170, hvori 19,5 g (0,082 mol) 2-ethoxy-5-nitrokanelsyre for hver fremstilling og 25,0 g (0,059 mol) cycloartenol, 26,0 g (0,059 mol) cyclobranol og 26,0 g (0,059 mol) 24-methylencycloartanol ble anvendt. Utbytte (%), sm.p. ( C) og spesifikk rotasjon { Co{] D2 5
(C 1,00, CHC13)/ for hvert produkt var som følger:
Eksempler 183- 185
Fremstiling av cycloartenyl, cyclobranyl og 24-methy lencycloartanylestere av 5-amino-2-ethoxykanelsyre.
Tittelforbindelsene ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 171, hvori 36,2 g, 37,0 g og 37,0 g (hver 0,056 mol) av cycloartenyl, cyclobranyl og 24-methylencycloartanylestere av 2-ethoxy-5-nitrokanelsyre erholdt i eksemplene 180-182, ble anvendt. Utbytte (%), sm.p. (°C) og spesifikk rotasjon [ fok J ^5 (C 1,00, CHCl3)j for hvert
produkt var som følger:
Eksempler 186- 188
Fremstilling av cycloartenyl, cyclobranyl og 24-methylencycloartanylestere av 3-methoxy-4-nitro-ok-methylkanelsyre .
Tittelforbindelsene ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 166, hvori 17,3 g (0,073 mol) 3-methoxy-4-nitro-ok-methylkanelsyre for hver fremstilling og 25,0 g (0,059 mol) cycloartenol, 26,0 g (0,059 mol) cyclobranol og 26,0 g (0,059 mol) 24-methylencycloartanol ble anvendt. Utbytte (%), sm.p. (°C) og spesifikk rotasjon [ Cc\ J D (C 1,00, CHC13)} for hvert produkt var som følger:
Eksempler 189- 191
Fremstilling av cycloartenyl, cyclobranyl og 24-methylencycloartanylestere av 4-amino-3-methoxy- -methylkanelsyre .
Tittelforbindelsene ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 167, hvori 43,6 g, 44,5 g og 44,5 g (hver 0,066 mol) av cycloartenyl, cyclobranyl og 24-methylencycloartanylestere av 3-methoxy-4-nitro-ok-methylkanelsyre erholdt i eksemplene 186-188, ble anvendt. Utbytte (%), sm.p. (°C) of spesifikk rotasjon t f ok 25 (C 1,00, CHCl^)] for hvert produkt var som følger:
Eksempler 192- 194
Fremstilling av cycloartenyl, cyclobranyl og 24-methylencycloartanylestere av 5-nitro-2-propoxy- ck -methylkanelsyre .
Tittelforbindelsene ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 170, hvori 21,2 g (0,080 mol) 5-nitro-2-propoxy- ck-methylkanelsyre for hver fremstilling og 25,0 g (0,059 mol) cycloartenol, 26,0 g (0,059 mol) cyclobranol og 26,0 g (0,059 mol) 24-methylencycloartanol ble anvendt. Utbytte (%), sm.p. (°C) og spesifikk rotasjon
[fot.<25>(C 1,00, CHC13) } for hvert produkt var som følger:
Eksempler 195- 197
Fremstilling av cycloartenyl, cyclobranyl og 24-methylencycloartanylestere av 5-amino-2-propoxy- ds -methylkanelsyre .
Tittelforbindelsene ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 171, hvori 37,7 g, 38,5 g og 38,5 g (hver 0,056 mol) av cycloartenyl, cyclobranyl og 24-methy-lencycloartanylestrene av 5-nitro-2-propoxy- ck-methylkanelsyre erholdt i eksemplene 192-194, ble anvendt. Utbytte sm.p. ( o C) og spesifikk rotasjon [ CckJ D 25 (C 1,00, CHCl^)^ for hvert produkt var som følger:
Eksempler 198 og 199
Fremstilling av cycloartenyl og cyclobranylestere av 3-methoxy-4-nitro- ck-isopropylkanelsyre.
Tittelforbindelsene ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 166, hvori 19,1 g (0,072 mol) 3-methoxy-4-nitro-<A-isopropylkanelsyre for hver fremstilling, og 25,0 g (0,059 mol) cycloartenol og 26,0 g (0,059 mol) cyclobranol ble anvendt. Utbytte (%), sm.p. (°C) og spesifikk rotasjon (fok J<25>(C 1,00, CHC13)} for hvert produkt var som følger:
Eksempler 200 og 201
Fremstilling av cycloartenyl og cyclobranylestere av 4-amino-3-methoxy- ck -isopropylkanelsyre .
Tittelforbindelsene ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 167, hvori 44,5 g og 45,4 g (hver 0,066 mol) av cycloartenyl og cyclobranylestrene av 3-met-hoxy-4-nitro-o*.-isopropylkanelsyre erholdt i eksemplene 198 og 199, ble anvendt. Utbytte (%), sm.p. (°C) og spesifikk rotasjon [[ c<J 2 D 5 (Cl,00, CHC13)J for hvert produkt var som følger:
Eksempler 202- 204
Fremstilling av cycloartenyl, cyclobranyl og 24-methylencycloartanylestere av p-nitro-oC-methylkanelsyre.
112 ml (4 ekv.) thionylklorid og 1 ml dimethylformamid ble tilsatt til 78,3 g (0, 378 mol) p-nitro- <k -methylkanelsyre, og blandingen ble omrørt ved 6 0°C i to timer. Den resulterende blanding ble deretter fordampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble blandet med 250 ml dioxan og 250 ml pyridin, og blandingen fikk reagere med 125,0 g (0,293 mol) cycloartenol, 129,1 g (0,293 mol) cyclobranol eller 129,1 g (0,293 mol) 24-methylencycloartanol ved 60°C i to timer. Løsningsmidlene ble deretter destillert fra under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann og mettet vandig løsning av natriumbicarbonat, ble deretter tørket og fordampet til tørrhet under redusert trykk. De gjenværende krystaller ble omkrystallisert fra kloroform-ethanol (1:3, V/V) under dannelse av hver av tittelforbindelsene. Utbytte (%), sm.p. (°C) og spesifikk rotasjon ffoK]D<5>(C 1,00, CHC13) } for hvert produkt var som
følger:
Eksempler 205- 207
Fremstilling av cycloartenyl, cyclobranyl og 24-methylencycloartanylestere av p-amino-«A-methylkanelsyre.
16,6 g, 17,0 g og 17,0 g (0,027 mol av hver) av hver av cycloartenyl, cyclobranyl og 24-methylencycloartanyl-estrene av p-nitro- <* -methylkanelsyre erholdt i eksemplene "204-206, ble suspendert i en blanding av 150 ml eddiksyre og 150 ml dioxan, og 9,5 ml 6N saltsyre-dioxan og 8 g zinkpulver ble tilsatt til suspensjonen, og blandingen ble omrørt ved 40°C i tre timer. Etter at reaksjonen var fullført, ble zinkpulveret fjernet ved filtrering. Filtratet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann og mettet vandig natriumbicarbonatløsning og ble deretter tørket og fordampet til tørrhet. De gjenværende krystaller ble omkrystallisert fra kloroform-ethanol (1:3, V/V) under dannelse av hver av tittelforbindelsene. Utbytte (%), sm.p. (°C) og spesifikk rotasjon ffdkJ^<5>(C 1,00, CHCl^)} for hvert produkt var som følger:
E ksempler 208- 210
Fremstilling av cycloartenyl, cyclobranyl og 24-methylencycloartanylestere av m-nitro-c* -methylkanelsyre . 60 ml (2,1 ekv.) thionylklorid og 1 ml dimethylformamid ble tilsatt til 80,4 g (0 , 388 mol) m-nitro-ok-methylkanelsyre, og blandingen ble omrørt ved 60°C i to timer. Etter konsentrering av den resulterende blanding under redusert trykk ble residuet blandet med 300 ml dioxan og 200 "ml pyridin, og blandingen fikk reagere med 125,9 g (0,295 mol) cycloartenol, 130,0 g (0,295 mol) cyclobranol eller 130,0 g (0,295 mol). 24-methylencycloartanol ved 60°C i to timer. Blandingen ble deretter fordampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann og mettet vandig løsning av natriumbicarbonat og ble deretter tørket og fordampet til tørrhet under redusert trykk. De gjenværende krystaller ble omkrystallisert fra kloroform-ethanol (1:4, V/V) under dannelse av hver av tittelforbindelsene. Utbytte sm.p. ( o C) og spesifikk rotasjon {/"oO p 25 (c l»00/CHCl^)] for hvert produkt var som følger:
Ek sempler 211- 213
Fremstilling av cycloartenyl, cyclobranyl og 24-methylencycloartanylestere av m-amino-<=<-methylkanelsyre .
16,6 g, 17,0 g og 17,0 g (0,027 mol) hver av cycloartenyl-, cyclobranyl- og 24-methylencycloartanylestere av m-nitro-cA -methylkanelsyre erholdt i eksemplene 208-210 , ble suspendert i en blanding av 150 ml eddiksyre og 200 ml tetrahydrofuran. 12,5 ml 6N saltsyre-dioxan og 16,5 g zinkpulver ble tilsatt til suspensjonen, og blandingen ble omrørt ved 20°C i to timer. Etter endt omsetning ble zinkpulveret fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann og mettet vandig løsning av natriumbicarbonat og ble deretter tørket og fordampet til tørrhet. De gjenværende krystaller ble omkrystallisert fra kloroform-ethanol (1:2, V/V) under dannelse av hver av tittelforbindelsene. Utbytte (%), sm.p. (°C) og spesifikk rotasjon £ TcO D 2 5 (C 1,00, CHC13)} for hvert produkt var som følger:
Ek sempler 214 og 215
Fremstilling av cycloartenyl og cyclobranylestere av p-nitro- ck -ethylkanelsyre.
6 ml (2,0 ekv.) thionylklorid og 0,1 ml dimethylformamid ble tilsatt til 8,9 g (0,040 mol) p-nitro-ck-ethylkanelsyre, og den resulterende blanding ble omrørt ved 60°C i to timer. Den resulterende blanding ble deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble blandet med 30 ml dioxan og 20 ml pyridin, og blandingen fikk reagere med 12,8 g (0,030 mol) cycloartenol eller 13,2 g (0,030 mol) cyclobranol ved 60°C i to timer. Den resulterende blanding ble deretter konsentrert under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann og mettet vandig løsning av natriumbicarbonat, ble deretter tørket og fordampet til tørrhet under redusert trykk. De gjenværende krystaller ble omkrystallisert fra kloroform-ethanol (1:3, V/V) under dannelse av hver av tittelforbindelsene. Utbytte (%), sm.p. (°C) og spesifikk rotasjon { Cckl D 2 5 (C 1,00, CHC13) ] for hvert produkt var som følger:
Eksempler 216 og 217
Fremstilling av cycloartenyl og cyclobranylestrene av p-amino- <A-ethylkanelsyre.
17,0 g og 17,4 g (0,027 mol hver) hver av cycloarte-.nyl og cyclobranylestrene av p-nitro-øk-ethylkanelsyre erholdt i eksemplene 214 og 215, ble suspendert i en blanding av 150 ml eddiksyre og 200 ml tetrahydrofuran. 12,5 ml 6N
saltsyre-dioxan og 16,5 g zinkpulver ble tilsatt til suspensjonen, og blandingen ble omrørt ved 22°C i to timer. Etter endt omsetning ble zinkpuveret fjernet ved filtrering. Filtratet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk, og
residuet ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann og mettet vandig løsning av natriumbicarbonat og ble deretter tørket og fordampet til tørrhet under redusert trykk. De gjenværende krystaller ble omkrystallisert fra kloroform-ethanol (1:3, V/V) under dannelse av hver av tittelforbindelsene. Utbytte (%), sm.p.
(°C) og spesifikk rotasjon [ fokJ ^<5>(C 1,00, CHCl3)j for hvert produkt var som følger:
Eksempel 218
Fremstilling av 24-methylencycloartanylester av 3-methoxy-4-nitrobenzosyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 168, hvori 93,0 g (0,211 mol) 24-methylencycloartanol ble anvendt. Utbyttet var 93,7 g (71,6%), sm.p. 205-206°C.
Spesifikk rotasjon [ ck]<25>,<5>+56,5° (C 1,00, CHC13).
Analyse, beregnet for C39H5?N05 (M.V. 619,85): C, 75,57; H, 9,27; N, 2,26. Funnet: C, 75,51; H, 9,38; N, 2,28.
Eksempel 219
Fremstilling av 24-methylencycloartanylester av 4-amino-3-methoxybenzosyre.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 169, hvori 92,2 g (0,149 mol) av 24-methylencycloartanylesteren av 3-methoxy-4-nitrobenzosyre erholdt i eksempel 118, ble anvendt. Utbyttet var 62,8 g (71,5%), sm.p. 222-223°C.
Spesifikk rotasjon foO<25>+63,2° (C 1,00, CHC13). Analyse for C39H59N03 (M.V. 589,86).
Beregnet (%): C, 79,41; H, 10,08; N, 2,37.
Funnet (%): C, 79,38; H, 10,14, N, 2,35.
Eksempel 220
Fremstilling av cycloartenylesteren av 4-amino-3-methoxybenzosyre.
6,5 g (0,031 mol) 4-acetamido-3-methoxybenzosyre i 110 ml dioxan fikk reagere med 21,0 ml thionylklorid og deretter 0,5 ml pyridin ved 20°C, og blandingen ble omrørt ved 50°C i fem minutter. Den resulterende blanding ble deretter fordampet til tørrhet under redusert trykk, og til residuet ble tilsatt en løsning av 10,0 g (0,023 mol) cycloartenol i en dioxan-benzenblanding (50 ml av hver), hvoretter 20 ml pyridin ble tilsatt. Etter at blandingen var oppvarmet til 70°C i tre timer, ble løsningsmidlene destillert fra under redusert trykk. Residuet ble oppsamlet i 100
ml kloroform, og kloroformløsningen ble vasket med mettet vandig løsning av natriumbicarbonat. Den vandige løsning ble ekstrahert med 5 x 10 ml kloroform. Hele kloroformløs-ningen ble tørket og konsentrert under redusert trykk, og residuet ble renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: kloroform-ethylacetat (1:1, V/V)) under dannelse av cycloartenylesteren av 5-acetamido-3-methoxybenzosyre (10,8 g) i 76,5% utbytte, sm.p. 224-225°C.
Spesifikk rotasjon C* kJ^ 5 +61,5° (C 1,00, CHC13).
10,0 g (0,016 mol) av den således erholdte cycloartenylester av 4-acetamido-3-methoxybenzosyre fikk reagere med 20 ml 30% HC1 i 200 ml tetrahydrofuran under tilbakeløps-kjøling i to timer. Løsningsmiddelet ble deretter destillert fra under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 300 ml kloroform, og kloroformlaget ble vasket suksessivt med 200 ml IN vandig NaOH og mettet saltvann. De vandige løsninger ble ekstrahert med kloroform tre ganger. Den kombinerte kloroformløsning ble tørket og konsentrert, og residuet ble renset ved silicagel kolonnekromatografi (løs-ningsmiddel: ethylacetat-hexan (1:4, V/V)) under dannelse av cycloartenylesteren av 4-amino-3-methoxybenzosyre (5,4 g) i 58,7% utbytte, sm.p. 186-187°C.
Spesifikk rotasjon Tok]<26>+64,4° (C 1,00, CHC13).
Eksempel 221
Fremstilling av cyclobranylester av 4-amino-3-met-hoxy- ck -methylkanelsyre.
21,93 g (0 , 088 mol) 4-acetamido-3-methoxy-ok-methylkanelsyre ble oppløst i 150 ml dioxan og fikk reagere med 25,7 ml thionylklorid ved 60°C i to timer under omrøring. Løsningsmiddelet ble deretter destillert fra under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 150 ml dioxan og 50 ml pyridin og fikk reagere med 30 g (0,068 mol) cyclobranol ved 60°C i to timer under omrøring. Den resulterende blanding ble konsentrert under redusert trykk, og 300 ml ethylacetat ble tilsatt til residuet. De resulterende krystaller ble renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsningsmiddel: kloroform-ethylacetat (1:1, V/V)) under dannelse av cyclobranylesteren av 4-acetamido-3-methoxy- ck -methylkanelsyre (38,5 g) i 84,2% utbytte, sm.p. 248-249°C.
Spesifikk rotasjon Cckl^ 6 +38,2° (C 1,00, CHC13).
34,4 g (0,051 mol) av den således erholdte cyclobranylester av 4-acetamido-3-methoxy- ck-methylkanelsyre ble oppløst i 300 ml tetrahydrofuran og fikk reagere med 60 ml 30% HC1 ved 70°C i to timer under omrøring. Den resulterende blanding ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble renset ved silicagel kolonnekromatografi (løsnings-middel: kloroform-ethylacetat (1:1, V/V)) under dannelse av cyclobranylesteren av 4-amino-3-methoxy- ck-methylkanelsyre (18,9 g) i 58,8% utbytte, sm.p. 225-226°C.
Spesifikk rotas jon ^~"D25 + 42 , 0° (C 1,00, CHCl-J .
Eksempel 222
Fremstilling av 24-methylencycloartanylester av 4-amino-3-methoxykanelsyre.
24-methylencycloartanylesteren av 4-propionamido-3-methoxykanelsyre ble fremstilt i henhold til prosedyren -beskrevet i eksempel 221, hvori 21,93 g (0,088 mol) 4-pro-pionamido-3-methoxykanelsyre og 30 g (0,068 mol) 24-methylencycloartanol ble anvendt i stedet for 4-acetamido-3-met-hoxy- <k-methylkanelsyre og cyclobranol. Utbyttet var 38,4 g (83,8%), sm.p. 210-211°C.
Spesifikk rotasjon [ ck] ^ +39'4° (c 1' 00' CHC13).
18,7 g av 24-methylencycloartanylesteren av 4-amino-3-methoxykanelsyre ble fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 221, hvori 35,2 g (0,052 mol) av 24-methylencycloartanylesteren av 4-propionamido-3-methoxy-kanelsyre ble anvendt i stedet for cyclobranylesteren av 4-acetamido-3-methoxy-cA,-methylkanelsyre. Utbyttet var 18,7 g (57,1%), sm.p. 227-228°C.
Spesifikk rotasjon fcU<25>+41,8° (C 1,00, CHC1"3).
Formulerinqseksempel 1
Tabletter A
Forbindelse ifølge eksempel 43:
Tabletter B
Forbindelse ifølge eksempel 86:
Tabletter C
Forbindelse ifølge eksempel 100-2:
Tabletter D
Forbindelse ifølge eksempel 60:
Tabletter E
Forbindelse ifølge eksempel 71:
Ifølge de ovenfor angitte formuleringer ble forskjellige tabletter fremstilt fra de jevnt blandede pulvere med en tabletteringsmaskin.
I tillegg ble tabletter fremstilt i henhold til den ovenfor angitte formulering, men ved anvendelse av cycloartenylesteren av 4-hydroxy-3-methoxy- ck -methylkanelsyre ifølge eksempel 114 i stedet for cyclobranylesteren av p-aminobenzosyre ifølge eksempel 43; 24-methylencycloartanylesteren av 4-hydroxy-3-methoxy-ok-methylkanelsyre ifølge eksempel 118 i stedet for 24-methylencycloartanylesteren av 4-hydroxy-3-methoxybenzosyre ifølge eksempel 86; cyclobranylesteren av 4-hydroxy-3-methoxy- ok-methylkanelsyre ifølge eksempel 116 i stedet for cyclobranylesteren av 4-hydroxy-3-methoxykanelsyre ifølge eksempel 100-2; cycloartenylesteren av p-amino- ck-methylkanelsyre ifølge eksempel 205 i stedet for cycloartenylesteren av 3-ethoxy-4-hydroxybenzosyre ifølge eksempel 60 og cyclobranylesteren av 5-amino-2-methoxybenzosyre ifølge eksempel 173 i stedet for cyclobranylesteren av 3-ethoxy-4-hydroxykanelsyre ifølge eksempel 71.
Formulerinqseksempel 2
Granuler A
Forbindelse ifølge eksempel 19:
Ifølge den ovenfor angitte formulering ble cycloartenylesteren av p-aminobenzosyre, lactose, mikrokrystallinsk cellulose og maisstivelsen blandet sammen. Blandingen ble sprøytet med en 5%-ig vandig løsning av hydroxypropylcellulose som bindemiddel, ble tørket og granulert ved anvendelse av en fluidisert sjiktgranulator.
Andre granuler ble fremstilt ved samme metode som ovenfor, men ved anvendelse av cycloartenylesteren av 4-amino-3-methoxybenzosyre ifølge eksempel 167 i stedet for cycloartenylesteren av p-aminobenzosyre ifølge eksempel 19.
Formulerinqseksempel 3
Granuler B
Forbindelse ifølge eksempel 43:
I henhold til den ovenfor angitte formulering ble cyclobranylesteren, mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, potetstivelse og polyvinylpyrrolidon blandet sammen, og blandingen ble sprøytet med en 5%-ig vandig løsning av hydroxypropylcellulose som bindemiddel, ble tørket og granulert ved anvendelse av en fluidisert sjiktgranulator.
Andre granuler ble fremstilt ved samme metode som ovenfor angitt, men ved anvendelse av cycloartenylesteren av 5-amino-2-propoxy-ck-methylkanelsyre ifølge eksempel 195 i stedet for cyclobranylesteren av p-aminobenzosyre ifølge eksempel 43.
Formulerinqseksempel 4
Granuler C
Granuler D
Forbindelse ifølge eksempel 24:
Granuler E
Forbindelse ifølge eksempel 49:
I henhold til de ovenfor angitte formuleringer ble bestanddelene blandet jevnt og granulert med en ekstruder.
I tillegg ble andre granuler fremstilt på samme måte som ovenfor, men ved anvendelse av cycloartenylesteren av 4- hydroxy- ck-ethylkanelsyre ifølge eksempel 130 i stedet for cyclobranol; cycloartenylesteren av 4-amino-3-methoxykanel-syre ifølge eksempel 177 i stedet for cycloartenylesteren av nikotinsyre ifølge eksempel 24 og cycloartenylesteren av 5-amino-2-methoxybenzosyre ifølge eksempel 171 i stedet for cyclobranylesteren av m-aminobenzosyre ifølge eksempel 49.
Formuleringseksempel 5
Kapsler A
Forbindelse ifølge eksempel 100-2:
Ifølge den ovenfor angitte formulering ble cyclobranylesteren av 4-hydroxy-3-methoxykanelsyre, lactose, mikrokrystallinsk cellulose, mannitol, maisstivelse og polyvinylpyrrolidon blandet sammen, hvoretter blandingen ble sprøytet med en 5%-ig vandig løsning av hydroxypropylcellulose som bindemiddel, ble tørket og granulert ved anvendelse av en fluidisert sjiktgranulator. Harde kapsler nr. 3 ble hver fylt med 200 mg av disse granuler.
Andre harde kapsler ble fremstilt på samme måte som ovenfor angitt, men ved anvendelse av cycloartenylesteren av 4-hydroxy-3-methoxy-ok-methylkanelsyre ifølge eksempel 114 i stedet for cyclobranylesteren av 4-hydroxy-3-methoxykanel-syre ifølge eksempel 100-2.
Formuleringseksempel 6
Kapsler B
Harde kapsler ble fremstilt ved å fylle harde kapsler nr. 3 med 160 mg granuler A fremstilt i henhold til formu-
leringseksempel 2.
Formulerinqseksempel 7
Kapsler C
Harde kapsler ble fremstilt ved følgende prosedyre: Harde kapsler nr. 2 ble fylt med 200 mg av granuler D fremstilt i formuleringseksempel 4.
Formuleringseksempel 8
Kapsler D
Forbindelse ifølge eksempel 12:
I henhold til den ovenfor angitte formulering ble
bestanddelene blandet jevnt. Gelatinkapsler nr. 2 ble hver fylt med 200 mg av det blandede pulver. Kapslene ble deretter enterisk belagt under dannelse av enteriske kapsler.
Andre enteriske kapsler ble fremstilt ved samme metode, men ved anvendelse av cycloartenylesteren av 4-hydroxy-3-propoxy-c<-methylkanelsyre ifølge eksempel 146 i stedet for cycloartenylesteren av m-hydroxybenzosyre ifølge eksempel 12.
Formuleringseksempel 9
Kapsler E
Forbindelse ifølge eksempel 58:
I henhold til den ovenfor angitte formulering ble 167
bestanddelene blandet jevnt. Gelatinkapsler nr. 1 ble hver fylt med 300 mg av blandingen. Andre kapsler ble fremstilt ved samme metode, men ved anvendelse av cyclobranylesteren av m-amino-cA-methylkanelsyre ifølge eksempel 212 i stedet for cyclobranylesteren av p-hydroxybenzosyre.
Formuleringseksempel 10
Enteriske granuler
Forbindelse ifølge eksempel 25:
I henhold til den ovenfor angitte formulering ble .bestanddelene blandet jevnt og ble deretter granulert til kuleformede granuler ved hjelp av en ekstruder. Disse granuler ble belagt med materiale sammensatt av 74% hydroxy-propylmethylcellulosefthalat, 11,6% glyceryltriacetat, 11,6% stearinsyre og 2,8% lett slicondioxyd under dannelse av enteriske granuler.
Andre granuler ble fremstilt på samme måte, men ved anvendelse av cycloartenylesteren av 5-amino-2-methoxybenzosyre ifølge eksempel 171 i stedet for cycloartenylesteren av linolsyre ifølge eksempel 25.
Formulerinqseksempel 11
Enteriske tabletter
Forbindelse ifølge eksempel 54:
Ifølge den ovenfor angitte formulering ble bestanddelene blandet jevnt. Blandingen ble presset til tabletter med en tabletteringsmaskin, etterfulgt av belegning med den nedenfor angitte substans for enterisk belegning.
Belegningssubstans:
I tillegg ble enteriske tabletter fremstilt på samme måte som ovenfor angitt, men ved anvendelse av cycloartenylesteren av 5-amino-2-ethoxykanelsyre ifølge eksempel 183 i stedet for cyclobranylesteren av m-hydroxybenzosyre ifølge eksempel 54.
Formulerinqseksempel 12
Granuler
Forbindelse ifølge eksempel 16:
Ifølge den ovenfor angitte formulering ble bestanddelene blandet jevnt, blandingen ble kjernet ved tromling eller ved sentrifugering. Disse kjerner ble deretter fortynnet med den nedenfor angitte jevnt blandede eksipient. De fortynnede kjerner fikk addere til hverandre med et vanlig bindemiddel, ble deretter belagt og granulert. Granulene (230 mg) ble belagt med den samme enteriske belegningssubstans (30 mg) som angitt i formuleringseksempel 11. Gelatinkapsler nr. 3 ble hver fylt med 260 mg av de enteriske granuler.
Eksipient:
Formuleringseksempel 13
Pulver A
Forbindelse ifølge eksempel 100-1:
Pulver B
Forbindelse ifølge eksempel 46:
Pulveret ble fremstilt ved å blande de ovenfor angitte bestanddeler jevnt i en dobbel konus-typeblander.
Formuleringseksempel 14
Kapsler
Forbindelse ifølge eksempel 93:
De ovenfor angitte bestanddeler ble grundig blandet for å fremstille en suspensjon. 180 g aerosil 200-400 ble tilsatt til suspensjonen, hvoretter blandingen ble omrørt og
tørket. Den resulterende faste masse ble malt til et pulver,
og 300 ml av en kloroten-ethanolløsning som inneholder 20 g vinylpyrrolidon og 2-methyl-5-vinylpyridin-methacrylsyre-methylacrylatcopolymer som bindemiddel ble tilsatt til pulveret. Blandingen ble knadd og granulert med en pelle-teseringsmaskin i henhold til vanlige metoder, og granulene ble tørket ved 50°C (inneholdende ca. 51% 24-methylencycloartanylester av linolsyre). Harde kapsler ble fylt hver med 200 mg av granulene med en blanding av en liten mengde magnesiumstearat ved hjelp av en automatisk kapselfyllings-maskin.
Formulerinqseksempel 15
Stikkpiller A
Forbindelse ifølge eksempel 74:
Stikkpiller B
Forbindelse ifølge eksempel 29:
Stikkpiller C
Forbindelse ifølge eksempel 39:
Stikkpiller D
Forbindelse ifølge eksempel 27:
I henhold til de ovenfor angitte formuleringer ble bestanddelene grundig blandet og smeltet. Smeltene ble støpt i aluminiumsformer og avkjølt under dannelse av stikkpiller .
Formuleringseksempel 16
Emulsjon
1 g "Polysolvat 80" og 1 g "DK Ester F-160" ble opp-løst i 100 ml av en 50%-ig vandig løsning av sorbitol. 50 g cyclobranylester av 4-acetoxy-3-methoxykanelsyre ble tilsatt, og blandingen ble emulgert ved omrøring ved 80°C i 30 minutter. 0,25 g natriumbenzoat og 1 g sitronsyre ble oppløst deri, og volumet ble justert til 500 ml med destillert vann. Det hele ble igjen omrørt under dannelse av en emulsjon (inneholdende 10% cyclobranylester av 4-acetoxy-3-methoxykanelsyre.
Formuleringseksempel 17
Tabletter F
Forbindelse ifølge eksempel 102:
Tabletter G
Forbindelse ifølge eksempel 104:
Tabletter H
Forbindelse ifølge eksempel 108:
I henhold til de ovenfor angitte formuleringer ble bestanddelene jevnt blandet og presset til tabletter ved anvendelse av en tabletteringsmaskin.
Formuleringseksempel 18
Granuler F
Forbindelse ifølge eksempel 112:
Ifølge den ovenfor angitte formulering ble 24-methylencycloartanylesteren av m-aminokanelsyre, lactose, mikrokrystallinsk cellulose og maisstivelse blandet. Blandingen ble sprøytet med en 5%-ig vandig hydroxypropylcelluloseløs-ning som bindemiddel og ble tørket og granulert med en
fluidisert sjiktgranulator.
Formuleringseksempel 19
Granuler G
Forbindelse ifølge eksempel 102:
I henhold til den ovenfor angitte formulering ble bestanddelene jevnt blandet og granulert med en ekstruder.
Formuleringseksempel 20
Kapsler F
Harde kapsler nr. 2 ble fylt med granuler G fremstilt i henhold til formuleringseksempel 19. É"n kapsel inneholdt 200 mg granuler G.
Formulerinqseksempel 21
Kapsler G
Forbindelse ifølge eksempel 102:
I henhold til den ovenfor angitte formulering ble bestanddelene blandet jevnt. Gelatinkapsler nr. 1 ble hver fylt med 250 mg av det blandede pulver.

Claims (14)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av triterpenylestere av organiske syrer forskjellig fra estrene av ferulsyre og monobasiske og dibasiske mettede fettsyrer, karakterisert ved at en triterpenylalkohol omsettes med et syrehalogenid av den tilsvarende organiske syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ■ karakterisert ved at det som triterpenylalkohol anvendes cycloartenol, cyclobranol, 24-methylencycloartanol, lanosterol, lanostenol, agnosterol, cyclosadol, dihydroagnosterol, cyclolandenol, cycloartanol, cycloeucalenol, eufol, butyrospermol, tirucallol, euforbol eller dammerradienol.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som syrehalogenid anvendes et halogenid av en substituert kanelsyre, benzosyre eller ck-{ C^- C^ alkyl) kanelsyre substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av nitro, C^ -C^ acylamino, C^-C^ alkoxy og C^-C^ alkylcarboxylgruppe på benzenringen.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som syrehalogenid anvendes et av en substituert kanelsyre, benzosyre eller ok - (C-^-C^ alkyl) kanelsyre med to substituenter på benzenringen, hvilke substituenter er ett par valgt fra gruppen bestående av C^-C^ alkoxy- og C^-Cr alkylcarboxylgrupper, C^-C^ alkoxy- og nitrogrupper, C^ -C^<a> lkoxy- og C^-C^ acyl-aminogrupper, to C^ -C^ alkoxygrupper og to C^-C^ alkyl-carboxy lgrupper .
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at syrehalogenidet er ett av nikotinsyre eller linolsyre.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en triterpenylester av en substituert kanelsyre, benzosyre eller - (C-^ -C^ alkyl) kanelsyre med en hydroxyl- eller en aminogruppe, en C^ -C^ alkoxygruppe og en hydroxylgruppe, en C^ -C^ alkoxygruppe og en aminogruppe, eller to hydroxylgrupper på benzenringen, karakterisert ved at triterpenylesteren av den tilsvarende substituerte kanelsyre, benzosyre eller c\ - (C^-C^ alkyl) kanelsyre med en C^-Cr acylarnino~ eller en C^ -Cg alkylcarboxylgruppe, en C-^ -C^ alkoxygruppe og en C^-Cg alkylcarboxylgruppe, en C^ -C^ alkoxygruppe og en C^-C^ acyl-aminogruppe, eller to ^ 2~ Cs alkylcarboxylgrupper på benzenringen deacyleres.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en triterpenylester av en substituert kanelsyre, benzosyre eller«A-(C^-C^ alkyl) kanelsyre med en aminogruppe eller en aminogruppe og en C^ -C^ alkoxygruppe på benzenringen, karakterisert ved at den tilsvarende ester med en nitrogruppe i stedet for aminogruppen reduseres med et metall-syresystem.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at triterpenylalkoholen er cycloartenol, 24-methylencycloartanol, cyclobranol, lanosterol, lanostenol, agnosterol, cyclosadol, dihydroagnosterol, cyclolandenol, cycloartanol, cycloeucalenol, eufol, butyrospermol, tirucallol, euforbol eller dammerradienol.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av cycloartenylesteren eller cyclobranylesteren av p-acetoxykanelsyre, p-hydroxykanelsyre, m- eller p-nitrokanelsyre, m-eller p-aminokanelsyre, m-, o- eller p-acetoxybenzosyre, m-, o- eller p-hydroxybenzosyre, m-, o- eller p-methoxybenzosyre, m-, o- eller p-nitrobenzosyre, m-, o- eller p-aminobenzosyre, p-acetamidobenzosyre , m- eller p-nitro- <A, -methylkanelsyre, m- eller p-amino-cA.-methylkanelsyre, 3- eller 4-propionyloxy-ck-methylkanelsyre , 3- eller 4-hydroxy-A- methylkanelsyre, 3- eller 4-butyry loxy-(?t -ethylkanelsyre, 3-eller 4-hydroxy-cA-ethylkanelsyre, 2-hydroxy-ok-methylkanel--syre, p-nitro--ethylkanelsyre eller p-amino-ok-ethylkanelsyre .
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av cycloartenylesteren eller cyclobranylesteren av 3,4-diacetoxykanelsyre, 3,4-dihydroxykanelsyre, 3,4-dipropionyloxy kanelsyre, 3,4-dimethoxykanelsyre, 4-acetoxy-3-methoxykanel-syre, 4-acetoxy-3-ethoxykanelsyre, 3-ethoxy-4-hydroxykanelsyre, 4-hydroxy-3-n-propoxykanelsyre, 3-methoxy-4-nitrokanelsyre, 4-amino-3-methoxykanelsyre, 2-ethoxy-5-nitrokanelsyre, 5-amino-2-ethoxykanelsyre, 3,4-diacetoxybenzosyre, 3,4-dihydroxybenzosyre, 3,4-dimethoxybenzosyre, 4-ace-toxy-3-methoxybenzosyre, 4-hydroxy-3-methoxybenzosyre, 4-acetoxy-3-ethoxybenzosyre, 3-ethoxy-4-hydroxybenzosyre, 3-methoxy-4-nitrobenzosyre, 4-amino-3-methoxybenzosyre, 2-met-hoxy-5-nitrobenzosyre, 5-amino-2-methoxybenzosyre, 3-met-hoxy-4-propiohyloxy-<*-methylkanelsyre, 4-hydroxy-3-methoxy-<Å -methylkanelsyre , 4-butyryloxy-3-methoxy- <*. -ethylkanelsyre , 4-hydroxy-3-methoxy-ok-ethylkanelsyre, 4-hydroxy-3-methoxy- oi. -buty lkanelsyre, 3-ethoxy-4-hydroxy- ot -methylkanelsyre, 3-ethoxy-4-hydroxy-e*-propylkanelsyre, 3-methoxy-4-nitro- c<-methylkanelsyre, 4-amino-3-methoxy-ok- methylkanelsyre, 5-nitro-2-propoxy-ok-methylkanelsyre, 5-amino-2- propoxy-ok-methylkanelsyre, 3-methoxy-4-nitro-ok-isopropylkanelsyre eller 4-amino-3-methoxy- d--isopropylkanelsyre.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 24-methylencycloartanylesteren av p-acetoxykanelsyre, p-hydroxykanelsyre, m- eller p-nitrokanelsyre, m- eller p-amino-kanélsyre, m-, o- eller p-hydroxybenzosyre, m-, o- eller p-nitrobenzosyre, m-, o- eller p-aminobenzosyre, m-acetoxybenzosyre, m- eller p-nitro-ot- methylkanelsyre, m- eller p-amino-ot-methylkanelsyre, 3- eller 4-propionyloxy-(^-methylkanelsyre, 3- eller 4-hydroxy- ok -methylkanelsyre, 3-butyryloxy-øt-ethylkanelsyre eller 3-hydroxy- ^-ethylkanelsyre .
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 24-methylencycloartanylesteren av 4-acetoxy-3-methoxykanelsyre, 4-acetoxy-3-ethoxykanelsyre, 3-ethoxy-4-hydroxykanelsyre, 3,4-diacetoxykanelsyre, 3,4-dihydroxykanelsyre, 3-methoxy-4-nitrokanelsyre, 4-amino-3-methoxykanelsyre, 2-ethoxy-5-nitrokanelsyre, 5-amino-2-ethoxykanelsyre, 4-acetoxy-3-methoxybenzosyre, 4-hydroxy-3-methoxybenzosyre, 4-acetoxy-3-ethoxy-benzosyre, 3-ethoxy-4-hydroxybenzosyre, 3,4-diacetoxybenzosyre, 3,4-dihydroxybenzosyre, 3-methoxy-4-nitrobenzosyre, 4-amino-3-methoxybenzosyre, 3-methoxy-4-propionyloxy-oC-methylkanelsyre, 4-hydroxy-3-methoxy-ok-methylkanelsyre, 4-bu-" tyryloxy-3-methoxy- ck-ethylkanelsyre, 4-hydroxy-3-methoxy-<jk - ethylkanelsyre , 4-hydroxy-3-methoxy- ck - buty lkanelsyre ,
3- ethoxy-4-hydroxy- ck-methylkanelsyre, 4-hydroxy-3-propoxy-cK -propylkanelsyre, 3-methoxy-4-nitro-ok-methylkanelsyre,
4- amino-3-methoxy- ck-methylkanelsyre, 5-nitro-2-propoxy- ak - methylkanelsyre eller 5-amino-2-propoxy- ck-methylkanelsyre.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av cycloartenylesteren av 3-methoxy-4-propionyloxykanelsyre, 3-methoxy-4-valeryloxy- ok -propylkanelsyre, 4-hydroxy-3-met-hoxy- ok-propylkanelsyre , 4-capryloxy-3-methoxy-o|v -butylkanel-syre, 3-ethoxy-4-hydroxy- ok-ethylkanelsyre, 3-ethoxy-4-hydroxy- ok-butylkanelsyre, 4-hydroxy-3-propoxy- ck-methylkanelsyre eller 4-hydroxy-3-butoxy-ok.-methylkanelsyre.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av cyclobranylesteren av 4-hydroxy-3-propoxy-«k-ethylkanelsyre .
NO85852246A 1984-06-04 1985-06-03 Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive triterpenylestere av organiske syrer. NO852246L (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11530684A JPS60258198A (ja) 1984-06-04 1984-06-04 トリテルペンアルコ−ル有機酸エステル及びその製造法
JP59115307A JPS60258119A (ja) 1984-06-04 1984-06-04 高脂血症治療剤
JP60085255A JPS61243022A (ja) 1985-04-19 1985-04-19 高脂血症治療剤
JP60085254A JPS61243099A (ja) 1985-04-19 1985-04-19 トリテルペンアルコール有機酸エステル

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO852246L true NO852246L (no) 1985-12-05

Family

ID=27467077

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO85852246A NO852246L (no) 1984-06-04 1985-06-03 Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive triterpenylestere av organiske syrer.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4748161A (no)
EP (1) EP0166542B1 (no)
KR (1) KR920007235B1 (no)
CA (1) CA1265785A (no)
DE (1) DE3579064D1 (no)
DK (1) DK246985A (no)
ES (1) ES8708125A1 (no)
FI (1) FI852216L (no)
NO (1) NO852246L (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA876640B (en) * 1986-09-26 1988-03-08 Warner-Lambert Company Treated lipid regulator
US5178864A (en) * 1990-08-14 1993-01-12 Mit Lipoprotein removal by soluble enzymes
WO1995018142A1 (en) * 1993-12-29 1995-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Wf15604 substances
DE69722210T2 (de) * 1996-07-05 2004-04-01 Unilever N.V. Verfahren zur herstellung einer mischung von sterin-estern
ATE323467T1 (de) * 1997-07-25 2006-05-15 Alpex Pharma Sa Verfahren zur herstellung eines granulates, geeignet zur herstellung schnell-freisetzender, im mund löslicher tabletten
SG93823A1 (en) * 1998-02-13 2003-01-21 Givaudan Roure Int Aryl-acrylic acid esters
FR2811984B1 (fr) * 2000-07-19 2004-02-06 Pharmascience Lab Procede de preparation d'un ester de corps gras et son utilisation dans les domaines pharmaceutique, cosmetique ou alimentaire
ES2272689T3 (es) * 2001-01-12 2007-05-01 Bsp Pharma A/S Dihidro-triterpenos en el tratamiento de infecciones virales, enfermedad cardiovascular, inflamacion, hipersensibilidad o dolor.
US20040054004A1 (en) * 2001-01-12 2004-03-18 Weidner Morten Sloth Dihydro-triterpenes in the treatment of viral infections, cardiovascular disease, in flammation, hypersensitivity or pain
US8968768B2 (en) * 2004-03-29 2015-03-03 Wyeth Llc Phytosterol nutritional supplements
JP2007332070A (ja) * 2006-06-14 2007-12-27 Tokyo Univ Of Marine Science & Technology ＮＦ−κＢ活性化阻害剤
ES2719098T3 (es) * 2008-11-19 2019-07-08 Morinaga Milk Industry Co Ltd Composiciones que comprenden un lofenol
JP5717960B2 (ja) * 2009-12-07 2015-05-13 花王株式会社 油脂組成物
AU2013312981B2 (en) * 2012-09-06 2017-06-22 Mcpharma Biotech Inc. Treatment of diarrhea and post-weaning diarrhea with resistant potato starch

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB932662A (en) * 1960-04-13 1963-07-31 Laroche Navarron Lab Therapeutic compositions comprising butyrospermol
FR89M (no) * 1960-07-29 1961-01-09
US3625194A (en) * 1969-05-12 1971-12-07 Serdex Soc D Etudes De Rech De Triterpenic alcohols, process for their preparation and therapeutical compositions containing same
US3686235A (en) * 1969-10-14 1972-08-22 Harold J Nicholas Class of liquid crystals
JPS5156441A (ja) * 1974-11-12 1976-05-18 Riken Vitamin Oil Co Ltd Shikuroburanoorushikuroburanoorufuerurasanesuterunitonda orizanoorugenryono seizoho
US4393044A (en) * 1980-05-29 1983-07-12 The Nisshin Oil Mills Limited Steroid ester, and cosmetics and ointments containing the same
JPS57149248A (en) * 1981-03-11 1982-09-14 Tomotaro Tsuchiya Cycloartenol ferulic ester, one component of oryzanol, having action closely related to propagation of animal, pharmaceutical and physiological action of oryzanol
JPS5811959A (ja) * 1981-07-15 1983-01-22 Fuji Xerox Co Ltd 電子複写機の出力チエツク装置

Also Published As

Publication number Publication date
FI852216L (fi) 1985-12-05
DE3579064D1 (de) 1990-09-13
DK246985D0 (da) 1985-06-03
CA1265785A (en) 1990-02-13
US4748161B1 (no) 1991-10-15
US4748161A (en) 1988-05-31
EP0166542A3 (en) 1986-07-09
FI852216A0 (fi) 1985-06-03
ES544466A0 (es) 1987-07-01
EP0166542A2 (en) 1986-01-02
ES8708125A1 (es) 1987-07-01
DK246985A (da) 1985-12-05
KR920007235B1 (ko) 1992-08-28
EP0166542B1 (en) 1990-08-08
KR860000236A (ko) 1986-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO852246L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive triterpenylestere av organiske syrer.
US5698527A (en) Steroidal glycosides as antihyperlipidemic agents
DK167573B1 (da) Faste former af 2-ethoxy-4-oen-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethylaa-benzoesyre, laegemidler indeholdende disse former, fremgangsmaade til fremstilling af de faste former, samt fremgangsmaade til fremstilling af et laegemiddel
CN112449637A (zh) 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
US6632946B2 (en) Tetracyclic analogues of camptothecins, their preparation processes, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
JPH057386B2 (no)
JPS647997B2 (no)
WO2008014722A1 (fr) Flavonoïdes prényle, préparation et utilisation de ces composés
US4861778A (en) 2,3-dihydrophthalazine-1,4-diones
WO2003068736A2 (en) Mixed steroidal 1,2,4,5-tetraoxane compounds and methods of making and using thereof
JPS60116657A (ja) アニリン誘導体
HU186951B (en) Process for producing substitited thizaolo-bracket-3,2-a-bracket closed-parimidines and pharmaceutical compositions containing them
DE3103144A1 (de) Neue sulfonate, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
JPH0412273B2 (no)
DK149807B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2-bis-(nicotinamido)-propan
JPS6183179A (ja) 新規フラボン誘導体
EP0755382B1 (en) Quinolone derivative for treatment of urinary incontinence
JPS60258119A (ja) 高脂血症治療剤
CN112771063A (zh) 氟化胆汁酸衍生物
AU598724B2 (en) Triterpenyl esters of organic acids, process for their production, and hypolipidemic agents composed of them
US5250541A (en) Kynurenic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS61243099A (ja) トリテルペンアルコール有機酸エステル
JPH08217672A (ja) キサントン誘導体を含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬
JPS60258198A (ja) トリテルペンアルコ−ル有機酸エステル及びその製造法
Qu et al. Analogues of natural products yaequinolones as potential inflammatory inhibitors: Design, synthesis and biological evaluation