KR20050009737A - 다양한 질병, 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 있어서아스코르브산과 결합한 안드로스탄 및 안드로스텐의신규한 유도체 및 그 용도 - Google Patents

다양한 질병, 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 있어서아스코르브산과 결합한 안드로스탄 및 안드로스텐의신규한 유도체 및 그 용도 Download PDF

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두안지 호우
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Abstract

본 발명은 하나 이상의 화학식 (I), (II), (III)으로 표시되는 안드로스탄 및 안드로스텐 열에서 아스코르브산과 결합된 화합물 및 이들의 염을 포함하는 신규한 유도체를 제공한다: 상기에서 상기에서, R1,R2, R3, R4, R5, R6는 수소, OH, 카르보닐기 및 아스코르빌 잔기로부터 개별적으로 선택될 수 있다; R7은 수소 또는 임의의 할로겐일 수 있다.

Description

다양한 질병, 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 있어서 아스코르브산과 결합한 안드로스탄 및 안드로스텐의 신규한 유도체 및 그 용도{NOVEL DERIVATIVES OF ANDROSTANE AND ANDROSTENE WITH ASCORBIC ACID AND USE THEREOF IN TREATING OR PREVENTING VARIOUS CONDITIONS, DISEASES, AND DISORDERS}
디히드로에피안드로스트론(DHEA)의 하류 대사산물, 특히 안드로스텐디올(5-안드로스텐-3β,17β-디올 또는 AED) 및 안드로스텐트리올(5-안드로스텐-3β,7β, 17β-트리올 또는 AET)은 말라리아와 같은 감염성 질환 및 HIV, AIDS, B형 및 C형 간염과 같은 면역계 질환의 치료에 이들의 유력한 용도가 잘 입증되어져 왔다(1-3). 이들 화합물은 치명적인 방사선으로부터 보호하며 방사선 손상후 면역력을 회복시킴을 또한 보여주었다(4-6). 또한, 이들 화합물은 궤양성 병변 및 쥐의 감염성 장질환 감염의 중증도를 감소시키며(7) 화상입은 마우스를 뼈 손실로부터 보호하는 면역반응을 향상시킨다는 것이 발견되었다(8).
미국특허번호 제 5,559,107호에서 게이트(Gates) 및 로리아(Loria)는 5-안드로스텐-3β, 17β-디올의 에스테르와 에테르 및 면역반응의 조절자로서 이들의 용도 및 세포증식 및 분화를 개시하였다.
미국특허번호 제 5,206,008호에서 로리아(Loria)는 5-안드로스텐-3β,17β-디올 및 5-안드로스텐-3β,7β,17β-트리올의 에스테르와 에테르 및 면역반응의 조절, 스트레스 효과의 경감 및 화학요법 및 방사선 노출의 부작용을 피하게 하는데 있어서 이들의 용도를 개시하였다. 면역반응의 조절은 당뇨병 및 만성피로 증후군과 같은 감염성 질환을 치료하는 수단으로서 사용될 수 있다.
미국특허번호 제 5,296,481호에서 패트리지(Pateidge) 및 라디(Lardy)는 DHEA의 지방족 및 방향족 에스테르 및 관련된 성호르몬의 합성없이 체중증가의 조절 및/또는 체중감소의 향상에 있어서 이들의 용도를 제공하였다.
미국특허번호 제 5,804,575호에서 슈와츠(Schwartz) 등은 DHEA 유도체 및 항암제, 항비만제, 항당뇨제 및 저지혈증(hypolipidemic) 제로서 이들의 용도를 설명하였다. 슈와츠(Schwartz)의 관련된 DHEA 유도체 특허는 미국특허번호 제4,898,694호; 제5,001,119호; 제5,028,631호; 제5,157,031호; 제5,700,793호; 제5,714,481호; 및 제5,774,462호를 포함한다.
벤-데이비드(Ben-David) 등(9)은 DHEA 치료가 마우스에서 항-고콜레스테롤 효과가 있음을 관찰하였으며, 콜레만(Coleman) 등(10)은 DHEA의 투여는 C57BL/KsJ-db/db 마우스에서 현저한 저혈당 효과를 나타냄을 보고하였다. 콜레만 등은 DHEA의 치료효과는 에스트로겐에 대한 그 대사작용에 기인한 것임을 시사하였다.
DHEA 및 16.알파.-브로모-에피안드로스테론은 사람 림프구의 형성에 유도된 Epstein-Barr 바이러스의 억제제이며 16.알파.-브로모-에피안드로스테론은 DHEA보다 더 강력한 포유류의 G6PDH 억제제이다(11).
상술한 바와 같이, DHEA가 효과적이라는 것이 발견된 반면, 장기간의 투여후에 에스트로겐 효과를 나타내는 증거가 있다. DHEA는 원래 에스트로겐이 아니지만, 에스트로겐으로 변환가능하다는 것이 잘 알려져 있다. 또한, DHEA의 치료량은 비교적 높다. 그러므로, 상술한 DHEA의 이점과 동일한 이점을 가져 더욱 강력하며 에스트로겐 효과를 나타내지 않는 스테로이드를 제공하는 것은 매우 바람직하다.
DHEA이외에, 다른 스테로이드는 당해기술에 공지되어 있다. 하기의 특허는 예로서 선택되었다:
영국특허번호 제989,503호에서 번(Burn) 등은 6,16.베타-디메틸-3-베타.-히드록시안드로스트-5-엔-17온을 개시하였다. 이들 화합물은 뇌하수체 억제작용을 갖는 유용한 것으로 공지되어 있다.
미국특허번호 제2,833,793호에서 도드선(Dodson) 등은 1.베타.,3.베타-디히드록시안드로스트-5-엔-17-온을 안드로겐 물질 및 동화작용 물질로서 개시하였다.
미국특허번호 제2,911,418호에서 존스(Johns) 등은 16.알파.-클로로-3.베타-히드록시안드로스트-5-엔-17온 및 3.베타.-히드록시-16.알파.-이오도안드로스트-5엔-17-온을 항-안드로겐으로서 개시하였다.
미국특허번호 제3,148,198호는 16.알파.,16.베타.-디플루오로-3.베타.-히드록시안드로스트-5-엔-17온은 안드로겐 특성을 갖는다는 것을 개시하였다.
프랑스 출원번호 제 FR-A 2,317,934호는 하기 화합물을 개시하였다:
3 베타-히드록시-16.엡실론.-메틸안드로스트-5-엔-17-온
3 베타-히드록시-16.엡실론.에틸안드로스트-5-엔-17-온
3 베타-히드록시-16.엡실론.-이소프로필안드로스트-5-엔-17-온.
The Annual Report of the Fels Reserach Institute, pp. 32-33, (1979-1980)는 종양-예방, 항-비만 및 노화억제 특성을 갖는 하기 화합물을 개시하였다:
3 베타-히드록시-16.알파.-브로모-5.알파.-안드로스탄-17-온
3 베타-히드록시-16.알파.-클로로-5.알파.-안드로스탄-17-온
3 베타-히드록시-16.알파.-플루오로-5.알파.-안드로스탄-17-온
3 베타-히드록시-16.알파.-이오도-5.알파.-안드로스탄-17-온
3 베타-히드록시-16.알파.-브로모안드로스트-5-엔-17-온
16 알파.브로모안드로스탄-17-온.
전반적으로, DHEA 및 그 대사산물은 특히 면역조절 및 항-염증성 화합물로서수많은 질병 및 질환에 있어서 유용한 효능있는 물질로 간주되고 있다. 가장 최근에는, 심혈관계질환(“CVD”)에서 염증의 역할이 더욱 이해되어지고 있다. 예를들면, 리커(Ricker) 등(12)은 CVD과정에 있어서 염증의 가능한 역할에 대해 개시하였다. 보일(J. Boyle)(13)은 플라크 파열과 동맥경화성 염증사이의 관련성을 시사하였다.
과학 및 기술분야에서 최근의 발전이 인간 삶의 질의 향상 및 수명의 연장, 동맥경화증의 예방에 도움이 되는 반면, CVD의 근본적인 원인에 대해서는 충분히 해결하지 못하였다. 최근의 연구는 콜레스테롤이 동맥경화증에 있어서, 혈관내에 동맥경화 플라크를 형성하여 동맥가지에서 플라크의 위치(14, 15)에 따라 긍극적으로 심장근육 또는 다르게는 뇌 또는 다리에 혈액공급을 차단하는 역할을 할 것이라고 시사하였다. 대략 사람의 총 혈청 콜레스테롤의 1% 감소는 관상동맥(16)에서의 위험이 2% 감소됨을 나타냈다. 통계적으로, 평균 혈청 콜레스테롤의 10% 감소(예를들면, 6.0mmol/L부터 5.3mmol/L까지)는 해마다 미국에서 100,000의 사망을 예방할 수 있을 것이다(17).
안드로스텐 및 안드로스탄과의 화합물의 효과적인 용도에 대해 한가지 중요한 장애물은 이들의 빈약한 용해도이다. 따라서, 구강으로 투여될 수 있고 추가의 변형없이 전달 부형제로 통합될 수 있는 안정된 가용성 화합물의 제공은 매우 바람직할 것이며 지금까지 만족할 정도로 이루어지지 않았다.
본 발명의 목적은 상기의 단점들을 제거하거나 또는 경감시키는 것이다.
본 발명은 새로운 안드로스탄 및 안드로스텐 스테로이드의 분야 및 이들 유도체의 다양한 치료적 용도에 관한 것이다.
본 발명은 제한되지 않고 하기의 도면에 의해 도시된다:
도 1은 본 발명의 하나의 바람직한 유도체인 디히드로이소안드로스테론의 디소듐 아스코르빌 포스페이트 에스테르의 합성을 나타내는 개략도이며;
도 2는 본 발명의 하나의 바람직한 유도체인 5α-안드로스탄-3β-올-17-온의 디소듐 아스코르빌 포스페이트 에스테르의 합성을 나타내는 개략도이며;
도 3은 본 발명의 하나의 바람직한 유도체인 안드로스트-5-엔-3β, 17β-디올의 디소듐 아스코르빌 포스페이트 에스테르의 합성을 나타내는 개략도이며;
도 4는 본 발명의 하나의 바람직한 유도체인 안드로스트-5-엔-17β-올의 디소듐 아스코르빌 포스페이트 에스테르의 합성을 나타내는 개략도이며;
도 5는 본 발명의 하나의 바람직한 유도체인 3β-아세톡시안드로스트-5-엔-7β,17β-디올의 데트라-소듐 모노아스코르빌 디포스페이트 에스테르의 합성을 나타내는 개략도이며;
도 6은 본 발명의 하나의 바람직한 유도체인 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올의 데트라소듐 디아스코르빌 디포스페이트 에스테르의 합성을 나타내는 개략도이다.
본 발명의 바람직한 구체예
하기의 상세한 설명은 당업자가 본 발명을 실시하는데 도움을 주기 위한 것이다. 그러나, 이 상세한 설명은 본 발명의 범위를 부당하게 제한하는 것으로 해석되어져서는 안된다. 이하에서 다루는 실시예에 대한 변형 및 변화는 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 당업자에 의해 가능할 것이다.
본 발명에 따르면, 광범위하고 다양한 질환, 질병 및 장애를 치료 또는 예방에 그 자체로 사용하기에 적합한 안드로스텐 및/또는 안드로스탄 및 아스코르브산의 신규한 유도체가 제공된다.
본 발명의 유도체는 하기의 중요한 화학식에 의해 나타내며;
[화학식 I]
[화학식 II]
[화학식 III]
상기에서, R1,R2, R3, R4, R5, R6는 수소, OH, 카르보닐기 및 아스코르빌 잔기로부터 개별적으로 선택될 수 있으며, 이들 구성요소의 적어도 하나는 아스코르빌 잔기로서 선택되며; R7은 수소 또는 임의의 할로겐일 수 있다.
상기 유도체의 성분은 하기에서 상세하게 개시될 것이다. 명세서 전체에서,용어 “유도체”, “화학식”, “유사체”는 선택된 스테로이드 잔기를 아스코르브산에 연결 또는 결합하는 신규한 하나의 화합물을 개시하는데 상호교환적으로 사용된다.
본 발명의 가장 바람직한 형태에 있어서, 안드로스탄 또는 안드로스텐과의 화합물과 결합하는 아스코르빌 잔기는 하나 이상의 하기의 화학식으로부터 개별적으로 선택된다:
상기에서, M+는 임의의 금속, 알칼리 토금속 또는 알칼리 금속을 나타낸다.
본 발명의 범위에서 달성되는 것은 안드로스탄 또는 안드로스텐 잔기가 화학적으로 아스코르브산에 결합하는 신규한 화학식 또는 화합물의 생성이다. 이전에 빈약한 용해성의 스테로이드 잔기는 신규한 유도체의 일부로서 오일 또는 지방과 같은 수용성 및 비-수용성 배지에서 더욱 더 쉽게 가용성이 된다. 따라서,스테로이드 전달을 변형하는 임의의 추가적인 개선없이 스테로이드 투여가 가능하다.
L-아스코르브산(일반적으로 비타민 C로 알려짐)은 균형잡힌 사람의 영향에 있어서 중요한 부분이며, 생리적인 산화방지제로서 역할을 하는 것으로 수년동안 인식되어져 왔다. 그러나, 비타민 C 효능이 없는 화합물로 용이하게 용해되는 디히드로아스코르브산을 생성하는 대기 산소와 아스코르브산이 극히 용이하게 반응하기때문에 아스코르브산은 작용에 있어서 전혀 안정적인 비타민이 아니다. 본 발명의 신규한 화학식은 그러한 용해로부터 아스코르브산을“보호”하는 것으로 여겨진다. 또한, 아스코르브산의 산화방지 및 다른 치료효과는 안드로스탄 또는 안드로스텐 잔기를 사용하여 형성된 하나의 화합물로서 상승적이거나 또는 보조적인 방법에서 향상되는 것으로 여겨진다. 이러한 이점은 지금까지 이해되거나 연구되지 않았다.
본 발명의 가장 바람직한 유도체는 상기의 하나 이상의 화학식 I, II 및 III에 의해 나타내지며 치환기 R1-R7은 하나 이상의 하기 조합으로부터 선택된다:
1)상기에서, R1은 아스코르빌 잔기이며, R2, R3, R5, R6 및 R7은 H이며, R4는 카르보닐기이다;
2) 상기에서, R1은 아스코르빌 잔기이며, R2, R3, R5, R6 및 R7은 H이며, R4는 OH이다;
3) 상기에서, R4는 아스코르빌 잔기이며, R1은 OH이며, R2, R3, R5, R6 및 R7은 H이다;
4) 상기에서, R4는 아스코르빌 잔기이며, R1은 카르보닐기이며, R2, R3, R5, R6 및 R7은 H이다;
5) 상기에서, R1 및 R4는 아스코르빌 잔기이며, R2, R3, R5, R6 및 R7은 H이다;
6) 상기에서, R1 및 R2는 아스코르빌 잔기이며, R3, R5, R6 및 R7은 H이며, R4는 OH이다;
7) 상기에서, R1 및 R2는 아스코르빌 잔기이며, R3, R5, R6 및 R7은 H이며,R4는 카르보닐기이다;
8) 상기에서, R1 및 R4는 아스코르빌 잔기이며, R2는 OH이며, R3, R5, R6 및 R7은 H이다;
9) 상기에서, R3는 아스코르빌 잔기이며, R1 및 R4는 카르보닐기이며, R2, R5, R6 및 R7은 H이다;
10) 상기에서, R3는 아스코르빌 잔기이며, R1 및 R4는 OH이며, R2, R5, R6 및 R7은 H이다;
11) 상기에서, R5는 아스코르빌 잔기이며, R1 및 R4는 카르보닐기이며, R2, R3, R6 및 R7은 H이다;
12) 상기에서, R5는 아스코르빌 잔기이며, R1 및 R4는 OH이며, R2, R3, R6 및 R7은 H이다;
13) 상기에서, R6는 아스코르빌 잔기이며, R1 및 R4는 카르보닐기이며, R2, R3, R5 및 R7은 H이다;
14) 상기에서, R6는 아스코르빌 잔기이며, R1 및 R4는 OH이며, R2, R3, R5 및 R7은 H이다;
15) 상기에서, R4는 아스코르빌 잔기이며, R1 및 R2는 OH이며, R3, R5, R6 및 R7은 H이다;
16) 상기에서, R4는 아스코르빌 잔기이며, R1 및 R3는 OH이며, R2, R5, R6 및 R7은 H이다;
17) 상기에서, R1은 아스코르빌 잔기이며, R3 및 R4는 OH이며, R2, R5, R6및 R7은 H이다;
18) 상기에서, R1은 아스코르빌 잔기이며, R2 및 R4는 OH이며, R3, R5, R6 및 R7은 H이다;
19) 상기에서, R1, R2 및 R4는 아스코르빌 잔기이며, R3, R5, R6 및 R7은 H이다;
20) 상기에서, R1 및 R2는 아스코르빌 잔기이며, R4는 카르보닐기이며, R3, R5, R6 및 R7은 H이다;
21) 상기에서, R1은 아스코르빌 잔기이며, R4는 카르보닐기이며, R2, R3, R5, R6 및 R7은 할로겐이다;
22) 상기에서, R1 및 R4는 아스코르빌 잔기이며, R2, R3, R5. R6는 H이며, R7은 할로겐이다;
23) 상기에서, R4는 아스코르빌 잔기이며, R1은 카르보닐기이며, R2, R3, R5, R6는 H이며, R7은 할로겐이다;
24) 상기에서, R3는 아스코르빌 잔기이며, R4는 카르보닐기이며, R1은 OH이며, R2, R5, R6는 H이며, R7은 할로겐이다;
25) 상기에서, R3는 아스코르빌 잔기이며, R4는 OH이며, R1은 카르보닐기이며, R2, R5, R6는 H이며, R7은 할로겐이다;
26) 상기에서, R5는 아스코르빌 잔기이며, R1 및 R4는 카르보닐기이며, R2, R3, R6는 H이며, R7은 할로겐이다;
27) 상기에서, R5는 아스코르빌 잔기이며, R1 및 R4는 OH이며, R2, R3, R6는H이며, R7은 할로겐이다;
28) 상기에서, R6는 아스코르빌 잔기이며, R1 및 R4는 카르보닐기이며, R2, R3, R5는 H이며, R7은 할로겐이다;
29) 상기에서, R6는 아스코르빌 잔기이며, R1 및 R4는 OH이며, R2, R3, R5는 H이며, R7은 할로겐이다;
30) 상기에서, R1, R3 및 R4는 아스코르빌 잔기이며, R2 및 R5, R6는 H이며, R7은 할로겐이다;
31) 상기에서, R1, R4 및 R5는 아스코르빌 잔기이며, R2 및 R3, R6는 H이며, R7은 할로겐이다;
32) 상기에서, R1, R2 및 R4는 아스코르빌 잔기이며, R3, R5 및 R6는 H이며, R7은 할로겐이다; 및
33) 상기에서, R1, R4 및 R6는 아스코르빌 잔기이며, R2, R3 및 R5는 H이며, R7은 할로겐이다.
이들 바람직한 유도체는 생물학적으로 허용가능한 이들의 염을 모두 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 할로겐은 염소(Cl), 브롬(Br), 플루오르(F) 및 요오드(I)를 포함한다.
유도체 제조
a) 에스테르 제조
안드로스탄 및 안드로스텐과 및 아스코르브산내에서 형성될 수 있는 화합물을 포함하는 신규한 화학식에 의한 수많은 방법이 있다, 일반적으로, 선택된 스테로이드(또는 그의 할로포스페이트, 할로카보네이트 또는 할로-옥살레이트 유도체) 및 아스코르브산을“산”잔기가“알코올”(스테로이드)과 농축되게 하는 반응조건하에서 혼합시켰다. 이러한 조건은 산 성분과 알코올 성분이 직접적으로 반응하는 Fisher 에스테르화 방법과 같은 다른 일반적인 에스테르화 반응에 사용되거나 또는 무기산, 황산, 인산, p-톨루엔술폰산과 같은 적절한 산 촉매의 존재에서 사용되는 조건과 동일하다. 이러한 에스테르화 반응에 일반적으로 사용되는 유기 용매는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 또는 벤젠, 톨루엔 또는 유사한 방향족 용매와 같은 에테르이며 온도는 진행중인 반응에서 반응물의 반응성에 따라 실온부터 높은 온도까지 다양할 수 있다.
바람직한 구체예로서, 에스테르 유도체를 형성하는 방법은 에스테르(예를들면, 아세테이트 에스테르로서) 또는 에테르(예를들면, 메틸 에테르) 또는 환식 케탈로서 아스코르브산의 히드록시기 또는 그 유도체를 “보호”하며 이어 상기 보호된 아스코르브산을 적절한 반응조건하에서 스테로이드 할로포스페이트, 할로카보네이트 또는 할로-옥살레이트와 함께 농축시키는 것을 포함한다. 일반적으로, 그러한 농축반응은 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 또는 벤젠, 톨루엔 또는 유사한 방향족 용매와 같은 유기 용매내에서 실시한다. 반응물의 특성 및 반응성에 따라, 반응온도는 낮은 온도(-15℃)에서부터 높은 온도까지 다양할 것이다.
일례로서, 도 1은 본 발명의 하나의 신규한 유도체를 생성하는“보호”된 아스코르브산(단계 a)의 형성, 매개 클로로포스페이트/스테로이드 유도체의 형성(단계 b) 및 농축반응(단계 c 또는 d)을 나타내는 개략도이다.
더 상세하게는, 도 1에 나타난 상기 방법은 하기와 같다: 처음에, 아스코르브산은 5,6-이소프로필리덴-아스코르브산의 형성에 의해 환식 케탈로 변화시켰다(도 1에서 상기 화학식 2로 도시됨). 이것은 적절한 반응조건하에서 아세톤을 아스코르브산 및 산염화물과 반응시킴으로써 달성된다(하기 실시예 1 참조). 디히드로소안드로스테론 클로로포스페이트는 무수 THS 및 피리딘(지방족 아민 및 방향족 아민과 같은 다른 질소 염기가 사용될 수 있지만)에서 스테로이드 용액을 형성하고 이 용액을 인 산화물과 같은 인 유도체를 사용하여 처리함으로써 제조하였다. 후자의 현탁액은 이어 피리딘/THF의 존재하의 0℃의 실온에서 5,6-이소프로필리덴-아스코르브산과 혼합시켰다. 보호기의 제거는 HCL을 사용하여 실온에서 실시하였다. 추출, 최종 세척 및 건조 후의 신규한 생성물은 선택된 스테로이드의 아스코르빌 포스페이트 에스테르이다.
본 발명의 다른 바람직한 방법의 형태에 있어서, 아스코르브산은 5,6-이소프로필리덴-아스코르브산이 아닌 에스테르(예를들면, 아세테이트, 포스페이트 등으로서)로서 수산기부위에서 보호된다. 후자를 이어 본 발명의 화학식을 궁극적으로 생성하기 위한 공지된 에스테르화 방법을 사용하여 상술한 바와 같이 유도되어진 선택된 스테로이드와 함께 농축시켰다. 아스코르브산의 모노 및 디포스페이트의 형성은 문헌에 상세하게 개시되어 있다. 예를들면, 본원의 참고문헌에 포함된 미국특허번호 제4,939,128호에서 가토(Kato)등은 아스코르브산의 인산 에스테르의 형성에 대해 설명하였다. 유사하게, 또한 본원의 참고문헌에 포함된 미국특허번호 제4,999,437호에서 도블러(Dobler) 등은 아스코르브산-2-포스페이트의 재조에 대해개시하였다. 도블러(Dobler) 등은 삼차 아민의 존재에서 인산화 아스코르브산 또는 아스코르브산 유도체의 주요반응(독일 출원공개 DOS 2,719,303에 개시)은 반응용액에 마그네슘 화합물, 바람직하게는 마그네슘 화합물의 수용액을 부가함으로써 향상되었음을 보여주었다. 임의의 공지된 아스코르브산 유도체는 본 발명의 범위내에서 사용될 수 있다.
b) 염 제조
본 발명은 선택된 스테로이드 및 아스코르브산을 포함하는 패어런츠(parent) 화학식뿐만 아니라 이들의 염을 또한 포함한다. 이들 염은 대응하는 패어런츠(parent) 화합물보다 더욱 물 용해성이므로 시험관내 및 생체내에서 이들의 효능 및 평가는 더욱 향상될 것이다.
본 발명의 유도체의 염 제조는 대응하는 알칼리 금속염을 생성하기 위해 패어런츠(parent) 화합물을 일련의 염기(예를들면, 메톡시드 나트륨 또는 다른 금속 알콕시화물)로 처리함으로써 용이하게 실시될 수 있다. 칼슘, 마그네슘, 망간, 구리, 아연 등의 다른 금속염은 패어런츠(parent)를 적절한 금속 알콕시화물과 반응시킴으로써 생성될 수 있다.
유도체
본 발명은 생물학적으로 허용가능한 그의 모든 염을 포함하여 안드로스탄 및 안드로스탄과내에서 화합물이 아스코르브산과 결합하는 모든 유도체를 포함한다. 스테로이드와 아스코르빌 잔기사이의“연결”은 에스테르를 형성하는 바, 이는 상기 화학식 IV 내지 XV에 도시된 바와 같이 하나 이상의 모양을 취할 수 있다
따라서, 본 발명은 이들 유도체 형성의 모든 매개물을 포함하여 도 1 내지 6의 화학식 4 및 8로 도시된 바와 같이, 모든 포스페이트, 카보네이트 및 옥살레이트/스테로이드/아스코르빌 유도체를 포함한다. 이들 화학식은 화학식 I, II 및 III의 범위에 해당하는 수많은 신규한 유도체중의 선택에 불과하다는 것은 명백하게 이해되어야 한다. 나트륨 염이 화학식 5 및 9에서 도시되었지만, 다른 염은 상술한 바와 같이 본 발명의 범위에 포함된다는 것 또한 이해되어야 한다.
본 발명은 모든 할로포스페이트, 할로카보네이트 및 할로옥살레이트/스테로이드/아스코르빌 유도체를 또한 포함한다.
신규한 스테로이드 유사체의 용도 및 이점
본 발명에 따라, 본원에 개시된 스테로이드 유도체는 이들 스테로이드만을 사용할때의 수많은 제한을 제거하면서 다양한 약리학적 분야에서 엄청난 가능성을 갖는다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 특히, 본 발명은 CVD 및 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고혈압, 혈전증, 관상동맥질환, 동맥류, 심근경색, 색전증, 중풍, 협심증 또는 불안정한 협심증, 관상 플라크 염증, 제2형 당뇨와 같은 관련질환을 포함하는 CVD의 근본적인 징후를 치료 및/또는 예방하는 것 뿐만 아니라 방사선-관련 손상, HIV, AIDS, 간염, 만성피로 증후 및 말라리아를 포함하여 면역기능이 손상되거나 또는 면역계 향상을 필요로 하는 질환, 질병 또는 장애를 치료하고 박테리아-유도 감염, 바이러스-유도 감염, 만성 감염성 장질환 및 수술과정 및 외과적 손상과 관련된 감염에 의해 유발되는 염증을 감소시키며, 상기 화학식을 갖고 아스코르브산과 결합된 안드로스탄 및 안드로스텐의 하나 이상의 유도체의 치료적으로 유효량을 동물 특히 사람에게 투여함으로써 체중증가의 조절 또는 체중감소의 촉진, 암의 예방에 유용하고, 노화방지 효과를 나타내는 것을 포함하나 이에 한정되지 않는 수많은 질환, 질병 및 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
용어 “치료적으로 유효한”은 동물 특히 사람에서 하나 이상의 하기 목적을 달성하기 위해 투여하는 화합물의 양을 정량화하는것을 의미한다:
1) 혈청 LDL 콜레스테롤을 낮추고, 혈청 HDL 콜레스테롤을 증가시키고 및/또는 혈청 트리글리세리드를 감소시키기 위해;
2) 면역반응을 조절하기 위해;
3) 염증을 감소시키기 위해;
4) 바이러스, 박테리아 또는 기생충의 활성을 조절하기 위해;
5) 골수성 조혈을 자극하기 위해;
6) 박테리아, 기생충 및/또는 바이러스 감염에 대한 내성을 향상시키기 위해;
7) 방사선으로부터 보호하기 위해 또는 방사선 손상 후 면역력을 회복하기 위해;
8) 체중증가의 조절 또는 체중감소를 촉진시키기 위해;
9) 당뇨 증상을 치료 또는 관리하기 위해; 및
10) 암을 치료하기 위해.
본 발명의 신규한 유도체에서, 안드로스탄/안드로스텐 잔기에 부착된 아스코르브산은 그러한 부착이 없는 스테로이드의 사용과 비교할 때 많은 식이요법 및 치료적 이점을 제공한다. 맨 첫째로, 신규한 유도체의 용해도는 오일 및 지방과 같은 수용액 및 비수용액에서 매우 향상된다. 이렇게 뛰어난 용해도를 갖기때문에, 효과적인 음식물 및 치료적 투여량 및 부수적인 비용이 감소될 수 있다. 두번째로, 스테로이드 잔기 및 아스코르브산이 하나의 화학식에서 결합할 때 이들 사이에 상승적인 효과 또는 적어도 부가적 효과가 있어 관상동맥질환 및 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증을 포함하는 근본적인 징후를 치료 또는 예방하는 것뿐만 아니라 방사선-관련 손상, HIV, AIDS, 간염, 만성피로 증후 및 말라리아를 포함하여 면역기능이 손상되거나 또는 면역계 향상을 필요로 하는 질환, 질병 또는 장애를 치료하고, 박테리아-유도 감염, 바이러스-유도 감염, 만성 감염성 장질환 및 수술과정 및 외과적 손상과 관련된 감염에 의해 유발되는 염증을 감소시키는 것이 가능하다. 세번째로, 이들 유도체의 제조는 분해를 제거하는 동안 아스코르브산의 최대한의 능력이 발휘되게 한다. 네번째로, 이들 유도체는 예를들면 압출기 및 식품 가공의 추가 공정에 있어서 필수적인 열 안정성(산화 및 가수분해에 안정함)이다.
전달 시스템
임의의 추가적 변형없이 유도체를 동물 특히, 사람에게 직접적으로 투여하는것은 본 발명의 범위내에서 충분히 고려되었지만, 전달을 향상시키고 유도체가 부가되는 식품, 음료, 약제, 기능식품 등 전체에 분포를 보증하기 위해 추가의 조치를 취하는 것이 가능하다. 이러한 조치는 순전히 선택적이라는 것이 이해되어야 한다. 그러한 향상은 예를들면, 유제, 용액 및 분산 또는 자가-유화 시스템을 형성하기 위해 유도체를 용해 또는 분산; 동결건조, 스프레이 건조, 조절된 침전 또는 이들의 조합; 고체 분산액, 현탁액의 형성, 수화된 지질 시스템; 시클로덱스트린과 함께 복합체 함유물 형성; 및 히드로토페의 사용 및 담즙 산 및 이들의 유도체의 제형과 같은 많은 적절한 수단에 의해 달성될 수 있다. 이들 용해도 및/또는 분산력 향상 방법중의 임의의 하나와의 결합에 있어서 다르게는 및 선택적으로, 상기 유도체는 본원에서 제시한 치료적 목적을 달성하기 위해 다양한 부형제내로 결합될 수 있다.
상술한 유도체 생성의 제한없이, 본 발명의 상기 유도체는 직접투여를 돕기 위해 또는 조성물이 식품, 음료, 기능식품 또는 약제내로 결합되는 것을 돕기 위해 다양한 담체 또는 보조제와 혼합될 수 있다. 상기 유도체 전달의 다양한 가능한 부형제를 이해하기 위해 하기의 리스트를 제공하였다. 유도체의 양은 식품 첨가제 및 약제의 분야에서 당업자에게 공지된 다른 요소뿐만 아니라 다른요소들 중에서 치료 또는 예방되어져야 할 질환, 질병 또는 장애, 전달방법, 환자크기 및 상태, 달성되야 할 결과에 따라 다양할 것이다.
1) 약제학적 투여 형태:
본 발명의 유도체는 구강, 볼 또는 혀로 투여되는 정제(평평하거나 및 피막된), 캡슐(딱딱거나 소프트한, 젤라틴, 추가로 피막되거나 피막되지 않은), 펠렛, 소미립자, 용액(미셀러, 시럽, 엘릭서 및 드롭), 로젠, 패스틸, 앰플, 애멀젼, 마이크로에멀젼, 연고, 크림, 좌제, 겔, 경피패치 및 전통적인 첨가제 및/또는 희석제 및 안정화제와 함께 변형된 발포량 형태와 같이 다양한 전통적인 약제학적 제조및 투여 형태로 통합될 수 있다.
상술한 바와 같이 적절한 복용 형태로 만들어진 본 발명의 유도체는 사람을 포함하여 동물에게 경구,주사(정맥내,피하,복강내, 피내 또는 근육내), 국소적으로 또는 다른 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적 조성물자체로 또는 적절한 담체 및 첨가제와 혼합된 약제학적 조성물로 환자에게 투여될 수 있다
전신적 투여에 적절한 복용량으로 본 발명의 실시를 위해, 본원에 공개된 화합물을 조제하기 위한 약리학적으로 허용가능한 담체의 용도는 본 발명의 범위내이다. 적절한 담체의 선택 및 적절한 제조방법을 사용하여 본 발명의 화합물 특히, 용액으로 조제된 화합물은 정맥내 주사와 같이 비경구적으로 투여될 수 있다. 상기 화합물은 당해기술분야에 매우 잘 알려진 약제학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 경구투여에 적절한 투여량으로 용이하게 조제될 수 있다. 그러한 담체는 본 발명의 화합물을 정제, 알약, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 조제되어 치료될 환자에 의해 경구섭취가 가능하다.
본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 이들의 목적을 이루기 위해 활성성분이 유효량으로 함유되어 있는 조성물을 포함한다. 유효량의 측정은 본원에 상세하게 개시된 명세서에 비추어 볼 때 당업자에 의해 잘 측정될 것이다.
활성성분이외에, 이들 약제학적 조성물은 약제학적으로 사용될 수 있는 활성성분의 제조방법을 촉진시키는 첨가제 및 보조제를 포함하는 적절한 약제학적으로허용가능한 담체를 함유할 수 있다. 경구투여를 위한 조제는 정제, 당의정, 캡슐 또는 용액의 형태일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 전통적인 혼합, 분해, 과립화, 당의정 만들기, 가루화, 유제화, 캡슐화, 인트랩핑 또는 동결건조 방법에 의해 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
비경구 투여용 약제학적 제형은 물에 용해될 수 있는 형태에서 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 부가적으로, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 오일 주사 현탁액으로 조제될 수 있다. 적절한 지방친화성 용매 또는 부형제는 참기름과 같은 지방유, 또는 에틸 올레이트 또는 트리글리세리드 또는 리포솜과 같은 합성 지방산 에스테르를 포함한다. 수성 주사 현탁액은 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점성도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 경우에 따라, 상기 현탁액은 화합물의 용해도를 증가시켜 고농축된 용액을 제조하게 하는 적절한 안정화제 또는 물질을 함유할 수 있다.
경구투여용 약제학적 조제는 활성 화합물을 고체 첨가제와 혼합, 경우에 따라서는 생성 혼합물을 빻기 및 원한다면 정제 또는 당의정 코어를 얻기위해 적절한 보조제를 부가한 후 과립의 혼합물을 가공함으로써 얻을 수 있다. 적절한 보조제는 특히, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하여 당과 같은 충전제; 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 젤라틴, 트래거캔스 고무, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 셀룰로오스 제제이다. 원한다면, 교차결합 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 소듐 알긴네이트와 같은 그 염 등과 같이 분해제가 부가될 수 있다.
당의정 코어는 적절한 피막을 갖는다. 이를 위해, 농축된 설탕물이 사용될 수 있으며, 경우에 따라 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 티타늄 디옥시드, 래커 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 식별을 위해 또는 활성 화합물 복용량의 상이한 결합을 특징화하기 위해 정제 또는 당의정 피막에 염료 및 안료가 부가될 수 있다.
경구로 투여될 수 있는 약제학적 조제는 글리세롤 또는 소르비톨과 같이 젤라틴 및 가소제로 만들어진 소프트하고 밀봉된 캡슐뿐만 아니라 젤라틴으로 만들어진 푸시-피트-캡슐(push-fit capsules)도 포함한다. 푸시-피트-캡슐(push-fit capsules)은 락토오스와 같은 충전제, 녹말과 같은 접합제 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아르산염과 같은 윤활제 및 경우에 따라 안정화제와의 혼합에 있어서 활성성분을 함유할 수 있다. 소프트 캡슐에 있어서, 활성 화합물은 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 액체에서 분해되거나 또는 현탁될 수 있다.
경구 액체 조제는 에멀전, 시럽, 또는 엘릭서의 형태일 수 있거나 또는 사용전에 물 또는 다른 적절한 부형제와 함께 재구성용 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 그러한 액체 조제는 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알루미늄 스테아르산염 겔, 수소화된 식용 지방과 같은 현탁제; 레시틴, 소르비탄 모노올에이트 또는 아카시아와 같은 유화제; 아몬드 유, 분획화된 코코넛 유, 글리세린 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올 등의 오일 에스테르와 같은 비-수용성 부형제(식용 오일 포함할 수 있음); 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산과 같은 방부제;와 같은 전통적인 첨가제 및 원한다면 전통적인 향미제 또는 색소제를 함유할 수 있다.
2) 식품/음료/기능식품:
본 발명의 다른 형태에서, 본 발명의 유도체는 제한없이 하기를 포함하여 식품, 음료 및 기능식품으로 통합될 수 있다:
1) 치즈, 버터, 우유, 및 다른 우유 음료, 스프레드 및 우유 혼합물, 아이스크림 및 요구르트와 같은 유제품;
2)마가린, 스프레드,마요네즈, 쇼트닝, 쿠킹 오일 및 튀김오일 및 드레싱과 같은 지방-기제 제품;
3) 조리, 또는 구워지거나 다르게 가공되는 곡물(예를들면, 곡물 또는 파스타)을 포함하는 시리얼 기제-제품;
4) 초콜릿, 캔디, 츄잉검, 디저트, 비-유제 토핑(예를들면 상표 Cool Whip), 셔벗, 당의 및 다른 충전제와 같은 과자;
5) 콜라 및 다른 소프트 드링크, 쥬스, 식이요법 보충제 및 상표 Boost 및 Ensure하에서 판매되는 드링크와 같은 식사대용 음료를 포함하여 알코올 및 비알코올 음료; 및
6) 계란 및 계란 제품, 수프, 예비-제조된 파스타 소스, 예비-형성된 식사 등과 같은 가공된 식품을 포함하는 기타 제품.
본 발명의 유도체는 추가적 변형없이 직접적으로 혼합, 주입, 주사, 블랜딩, 분산, 유제화, 담금, 분무 및 반죽과 같은 수법에 의해 식품, 기능식품 또는 음료로 통합될 수 있다. 다르게는, 상기 유도체는 소비자가 섭취하기 전에 식품 또는 음료에 직접적으로 적용될 수 있다. 이들은 간단하고 경제적인 전달방법이다.
발명의 요약
본 발명은 하나 이상의 하기의 화학식으로 표시되는 안드로스탄 및 안드로스텐 열에서 아스코르브산과 결합된 화합물 및 이들의 염을 포함하는 신규한 유도체를 제공한다:
상기에서, R1,R2, R3, R4, R5, R6는 수소, OH, 카르보닐기 및 아스코르빌 잔기로부터 개별적으로 선택될 수 있다; R7은 수소 또는 임의의 할로겐일 수 있다.
본 발명은 상기 화학식을 갖는 신규한 유도체를 제조하는 방법을 또한 포함한다.
본 발명은 CVD 및 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고혈압, 혈전증, 관상동맥질환, 동맥류, 심근경색, 색전증, 중풍, 협심증 또는 불안정한 협심증, 관상 플라크 염증, 제2형 당뇨와 같은 관련질환을 포함하는 CVD의 근본적인 징후를 치료 및/또는 예방하는 것 뿐만 아니라 방사선-관련 손상, HIV, AIDS, 간염, 만성피로 증후 및 말라리아를 포함하여 면역기능이 손상되거나 또는 면역계 향상을필요로 하는 질환, 질병 또는 장애를 치료하고 박테리아-유도 감염, 바이러스-유도 감염, 만성 감염성 장질환 및 수술과정 및 외과적 손상과 관련된 감염에 의해 유발되는 염증을 감소시키며 체중증가의 조절 또는 체중감소의 촉진, 암의 예방에 유용하며 노화방지 효과를 나타내는 것을 포함하나 이에 한정되지 않는 수많은 질환, 질병 및 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한, 하나 이상의 상기 화학식을 갖고 아스코르브산과 결합된 안드로스탄 및 안드로스텐의 하나 이상의 유도체 또는 유사체 및 이들의 약제학적으로 허용가능하거나 또는 비독성 식품 품질 담체를 포함하는 조성물을 또한 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 상기 화학식을 갖고 아스코르브산과 결합된 안드로스탄 및/또는 안드로스텐의 유도체가 첨가된 식품, 음료 및 기능식품을 또한 제공한다.
본 발명은 CVD 및 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고혈압, 혈전증, 관상동맥질환, 동맥류, 심근경색, 색전증, 중풍, 협심증 또는 불안정한 협심증, 관상 플라크 염증, 제2형 당뇨와 같은 관련질환을 포함하는 CVD의 근본적인 징후를 치료 및/또는 예방하는 것 뿐만 아니라 방사선-관련 손상, HIV, AIDS, 간염, 만성피로 증후 및 말라리아를 포함하여 면역기능이 손상되거나 또는 면역계 향상을 필요로 하는 질환, 질병 또는 장애를 치료하고, 박테리아-유도 감염, 바이러스-유도 감염, 만성 감염성 장질환 및 수술과정 및 외과적 손상과 관련된 감염에 의해 유발되는 염증을 감소시키며, 하나 이상의 상기 화학식을 갖고 아스코르브산과 결합된 안드로스탄 및 안드로스텐의 유도체를 동물 특히 사람에게 투여함으로써 체중증가의 조절 또는 체중감소의 촉진, 암의 예방에 유용하고, 노화방지 효과를 나타내는 것을 포함하나 이에 한정되지 않는 수많은 질환, 질병 및 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 또한 제공한다.
본 발명의 안드로스탄/안드로스텐/아스코르브산 유도체 및 이들의 염은 당해기술분야에 공지되거나 개시된 안드로스탄/안드로스텐 과내에서 비-변형 화합물에 비해 많은 이점을 갖는다. 특히, 물과 같은 수용액에서 용해도는 향상되므로 그 자체로 경구투여가 가능하며 임의의 다른 개선이나 변형없이 다른 투여방법을 향상시킨다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 유도체는 그러한 방식으로 제조되어 사용될 수 있거나 또는 이들 부형제가 물-기제인지에 관계없이 식품, 음료, 약제학적 및 기능식품 부형제로 용이하게 통합될 수 있다. 이 향상된 용해도는 일반적으로 유도체의 낮은 투여량으로 변형되어 바람직한 치료효과를 달성한다.
이러한 효과 및 다른 중요한 이점은 하기에서 더욱 상세하게 개시한다.
본 발명은 제한되지 않고 하기의 실시예에 의해 설명된다:
실시예 1-아스코르브산의 보호 및 디히드로이소안드스테론의 디소듐 아스코르빌 포스페이트 에스테르의 합성
건조된 바닥이 등근 플라스크에 아세톤(150ml) 및 L-아스코르브산(50g)을 0℃에서 부가하였다. 10분후에 추가 깔때기를 통해 염화 아세틸(7.5ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 24시간동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고 아세톤(3x20ml)로 세척하였다. 흰색 생성물인 5,6-이소프로필리딘 아스코르브산을 진공하에서 1.5시간동안 건조시켜 건조 파우더(52g) 즉 수율 85%를 수득하였다.
목이 3개인 건조된 바닥이 둥근 플라스크에 교반 막대기, 아르곤 주입구 및 추가 깔때기를 설치하였다. 무수 THF(15ml) 및 피리딘(2.4ml)중의 디히드로이소안드로스테론 용액(도 1, 1.73g, 6mmol)을 0℃에서 10분동안에 걸쳐서 무수 THF(12ml) 및 POCl3(0.7ml, 7.5mmol)의 혼합물에 적가하였다. 현탁액을 0℃에서 40분동안, 및 실온에서 1시간 40분동안 교반하였다.
무수 피리딘(3ml) 및 THF(30ml)중의 5,6-이소프로필리딘 아스코르브산(3.6g,16.67mmol) 용액을 0℃에서 20분동안에 걸쳐서 상기 현탁액에 적가하였다. 현탁액을 0℃에서 40분동안, 및 실온에서 1시간 30분동안 교반하였다. 형성된 염화 피리디늄을 여과시키고 THF로 두번 세척시켰다. 상기 용매를 감압하의 40℃에서 증발시켜 잔류물을 수득하였다(3, 도 1).
상기 잔류물(3, 도 1)을 THF(40ml)에서 용해시키고 2N HCl(30ml)을 일회 부가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간동안 교반시켰다. THF를 감압하에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트(4x50ml)를 사용하여 수성층을 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 용액은 소금물(100ml)로 세척시키고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물을 CHCl3에서 용해시켰으며 이어 헥산을 부가하여 생성물을 침전시켰다. 침전된 고체를 여과시키고 헥산으로 세척하여 진공하에서 건조시켰다(2.43g, 조 생성물, 수율:77%). 포스페이트 에스테르의 정제는 역상 C-18 크로마토그래피(Waters, 물/메탄올 = 90/10 내지 60/40)에 의해 실시하였다. 순수 화합물 4(도 1, 39mg)을 50mg의 조 생성물로부터 분리시켰다. 전체적인 수율(디히드이소안드로스테론을 기본으로 함)은 60%였다.
디히드로이소안드로스테론의 아스코르빌 포스페이트 에스테르(4, 도 1, 0.5g, 0.95mmol)는 실온에서 메탄올(3ml)중에 용해시켰으며 이어 메탄올(1ml,20%)중의 소듐 메톡시드를 부가하였다. 현탁액을 실온에서 30분동안 교반시켰다. 침전된 고체를 여과시키고 메탄올, 아세톤 및 헥산으로 세척시켰다. 마더(mother) 알코올을 2ml로 농축시키고 아세톤 부가하여 생성물을 침전시켰다. 부가적인 흰색 생성물을 수득하였다. 모아진 고체는 감압하의 실온에서 건조시켰다. 디히드로이소안드로스테론의 디소듐 아스코르빌 포스페이트(5, 도 1, 0.49g, 수율 91%)를 수득하였다.
실시예 2- 5α-안드로스탄-3β-올-17-온의 디소듐 아스코르빌 포스페이트 에스테르의 합성
건조된 바닥이 둥근 플라스크에 5α-안드로스탄-3β-올-17-온(1.0g, 3.4mmol), THF(8.6ml) 및 피리딘1.38ml)를 부가하였다. 혼합물을 투명한 용액을 수득할때까지 실온에서 교반시켰다. 다른 건조된 바닥이 둥근 플라스크에 THF(6.9ml) 및 POCl3(0.4ml, 4.25mmol)을 부가하여 0℃에서 5분동안 교반시켰다. 이 혼합물에 상기 조제된 5α-안드로스탄-3β-올-17-온 용액을 아르곤 공기하에서 10분간에 걸쳐서 적가하였다. 상기 부가 후, 흰색 현탁액을 0℃에서 35분동안 및 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 상기 반응을 중지시키고 상기 흰색 현탁액을 여과없이 커플링 반응에 사용하였다.
5,6-이소프로필리딘 아스코르브산(2.0g, 9.52mmol)을 피리딘(1.71ml) 및 THF(17ml)에서 용해시켰다. 이전에 조제된 흰색 현탁액을 함유하는 바닥이 둥근 플라스크를 얼음물 욕조에 담갔다. 이 혼합물에 5,6-이소프로필리딘 아스코르브산의 조제된 THF 용액을 0℃에서 15분에 걸쳐서 교반하면서 적가하였다. 상기 부가 후, 혼합물을 0℃에서 25분동안 및 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 염화 피리디늄의 흰색 고체는 여과시키고 THF(8ml)로 세척시켰다. 여과액을 농축시켜 THF를 제거시키고 여분의 피리딘은 잔류물을 생성하였다(3, 도 2, 2.38g).
잔류물(3, 도)을 THF(30ml)에서 용해시키고 1N HCl(30ml)을 일회 부가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 45분동안 교반하였다. 12N HCl(4ml)을 실온에서 상기 반응 혼합물에 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 추가적으로 4시간 45분동안 교반시켰다. THF는 감압하에서 증발시켰다. 수성 층은 에틸 아세테이트(3x60ml)로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테티트 용액은 소금물(60ml)로 세척시키고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 추출물은 약 3ml로 농축시켰다. 엑산(15ml)을 침전 생성물에 부가하였다. 침전된 고체를 여과시키고 헥산으로 세척시키며 감압하에서 건조시켰다(1.48g, 4, 도 2).
5α-안드로스탄-3β-올-17-온의 아스코르빌 포스페이트 에스테르(4, 도 2, 0.5g, 0.95mmol)를 실온에서 메탄올중에 용해시키고 이어, 메탄올(1.5ml, 20%)중의 소듐 메톡시드를 부가하였다. 현탁액을 실온에서 25분동안 교반시켰다. 침전된 고체를 여과시키고 메탄올, 아세톤 및 헥산으로 세척시켰다. 마더(mother) 액체는 2ml로 농축시키고 이어, 아세톤을 부가하여 생성물을 침전시켰다. 추가 생성물을 수득하였다. 모아진 고체는 감압하의 실온에서 건조시켜 5α-안드로스탄-3β-올-17-온의 디소듐 아스코르빌 포스페이트 에스테르를 생성하였다(5, 도 2, 0.38g). 전체적인 수율은 57%였다(5α-안드로스탄-3β-올-17-온을 기본으로 함).
실시예 3- 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올의 디소듐 아스코르빌 포스페이트 에스테르의 합성
건조된 바닥이 둥근 플라스크에 3β-아세톡시안드로스트-5-엔-17β-올(1, 도 3, 1.0g, 3.0mmol), 무수 THF(6.3ml) 및 피리딘(0.73ml)을 부가하였다. 상기 혼합물을 투명한 용액을 수득할때까지 실온에서 교반시켰다. 다른 건조된 바닥이 둥근 플라스크에 THF(2ml) 및 POCl3(0.35ml, 3.22mmol)을 부가하여 -5℃~10℃에서 5분동안 교반시켰다. 이 혼합물에 상기 조제된 3β-아세톡시안드로스트-5-엔-17β-올 용액을 아르곤 공기하에서 20분동안에 걸쳐서 적가하였다. 상기 부가 후, 흰색 현탁액을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시켜 THF를 제거시키고 여분의 POCl3은 잔류물을 생성하였다(2, 도 3).
5,6-이소프로필리딘 아스코르브산(0.98g, 4.55mmol)을 무수 피리딘(0.70ml) 및 THF(6.2ml)에서 용해시켰다. 잔류물(2, 도 3)은 건조된 THF(4ml)에서 용해시켯다. 이 혼합물에 5,6-이소프로필리딘 아스코르브산의 조제된 THF 용액을 0℃에서 20분에 걸쳐서 교반하면서 적가하였다. 상기 부가 후, 혼합물을 실온에서 1시간 25동안 교반시켰다. 염화 피리디늄의 흰색 고체는 여과시키고 THF(16ml)로 세척시켰다. 여과액을 농축시켜 THF를 제거시키고 여분의 피리딘은 잔류물을 생성하였다(3, 도 3).
잔류물(3, 도 3)은 에탄올(12.5ml) 및 1N HCl(12.5ml)의 혼합물에서 용해시켰다. 혼합물을 50℃~ 55℃에서 추가적으로 3시간 45분동안 교반하였다(TLC 모니터링). 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(60ml)로 추출하고 10% 수성 NaCl로 2회(30ml, 20ml) 세척시키고 Na2SO4(10g)상에서 1.5시간동안 건조시켰다. 여과 후, 여과액을5ml로 농축시켰다. 헥산(10ml)을 부가하여 생성물을 침전시켰다. 침전된 고체를 수집하고 헥산(10ml)으로 세척시키며 감압하에서 건조시켜 약간 노란 파우더를 수득하였다(4, 도 3, 0.95g, 조 생성물, 수율 60%). 순수 생성물은 예비 HPLC에 의해 수득하였다.
기구는 Waters Delta Preparative 4000 HPLC 시스템이다. 컬럼은 Waters Symmetry C18, 5μm, 30x100mm이다. 이동상은 물 및 아세톤니트릴에서 0.1% H3PO4이다. 물 및 아세톤니트릴은 HPLC 등급 또는 등가물이다.
조 생성물은 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 상기 생성물을 수집하고 아세톤니트릴을 제거하기 위해 회전 증발기상에서 증발시켰다. 상기 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 상기 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4에 걸쳐서농축시키고 감암하에서 건조시켜 흰색 파우더 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 NMR 및 질량 스펙트럼에 통과시켰다. 두 스펙트럼은 상기 생성물이 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올의 아스코르빌 포스페이트 에스테르임을 나타냈다(4, 도).
안드로스트-5-엔-3β,17β-디올의 아스코르빌 포스페이트 에스테르의 조제(5, 도 3)는 실시예 2에 개시된 방법과 유사하다.
실시예 4- 안드로스트-5-엔-17β-올의 디소듐 아스코르빌 포스페이트 에스테르의 합성
0℃의 무수 THF(10ml)중의 피리딘(0.41ml) 및 1,2-페닐렌포스포로클로리디트(0.6ml, 5mmol) 용액에 무수 THF(10ml)중의 디히드로이소안드로스테론(1, 도 4,1.44g, 5mmol)을 10분간에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분동안 및 실온에서 4시간동안 교반시켰다. 상기 반응을 TLC(헥산/EtOAc = 2/1)로 모니터하였다. 형성된 염화 피리디늄을 여과시키고 THF로 세척시켰다. 용매를 40℃에서 증발시켜 흰색 파우더를 수득하였다(2, 도 4).
조 에스테르 아인산염(2, 도 4)을 염화 메틸렌(25ml)에서 용해시키고 요오드(1.27g)로 실온에서 4시간동안 처리시켰다. 상기 반응 혼합물을 염화 메틸렌(75ml)으로 증류시키고 1N NaOH(2x50ml) 및 물(2x50ml)로 세척시키며 Na2SO4에 걸쳐서 건조시켰다. 용매를 제거하고 생성물(3, 도 4, 1.4g, 수율 71%)은 염화 메틸렌 및 메탄올로부터 결정화시켰다.
3β-이오도안드로스트05-엔-17-온(3, 도 4, 1.27g, 3.19mmol)을 50-55℃에서 얼음 아세트산(40ml)에 용해시키고, 활성화된 아연가루(2.7g)를 일회 부가하였다. 상기 혼합물을 50-55℃에서 2시간동안 교반시키고 아연가루는 여과시켜 염화 메틸렌으로 세척하였다. 상기 용액을 염화 메틸렌(120ml)으로 증류시키고 물 (2x100ml), 1N NaOH(2x1000ml) 및 물(100ml)로 세척시키며 Na2SO4에 걸쳐서 건조시켰다. 용매를 제거하여 흰색 파우더를 수득하였다. 상기 흰색 파우더를 진공하에서 건조시켜 안드로스트-5-엔-17-온을 수득하였다(4, 도 4, 0.83g, 수율: 95%).
안드로스트-5-엔-17-온(4, 도 4, 0.65g, 2.34mmol)을 실온에서 메탄올(25ml)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고 NaBH4(50mg)를 일회 부가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 3시간동안 교반시키고 TLC(헥산/EtOAc = 3/1)로 모니터하였다. 3시간 후, NaBH4(20mg)를 다시 부가하고 상기 반응 혼합물을 0℃에서 추가적으로 30분동안 교반시켰다. 수성 NH4Cl(5%, 25ml) 및 HCl(6N, 5ml)를 0℃에서 천천히 부가하여 1시간동안 교반시켰다. 완전히 침전된 생성물에 물(100ml)을 부가하였다. 침전된 고체를 여과시키고 물로 세척하여 진공하에서 건조시켰다. 순수 생성물(5, 도 4, 0.62g, 수율: 95%)을 칼럼 크로마토그래피에 의해 수득하였다.
무수 THF(8ml) 및 피리딘(1ml)중의 안드로스트-5-엔-17β-올(5, 도 4, 0.63g, 2.3mmol) 용액을 0℃에서 5분간에 걸쳐서 무수 THF(6ml) 및 POCl3(0.28ml, 3mmol)의 혼합물에 적가하였다. 현탁액을 0℃에서 50분동안 및 이어 실온에서 1시간동안 교반하였다(6, 도 4).
상기 현탁액에 무수 피리딘(1.2ml) 및 THF(12ml)중의 5,6-이소프로필리딘 아스코르브산(1.38g) 용액을 0℃에서 15분간에 걸쳐서 적가하였다. 상기 현탁액을 0℃에서 1.5시간동안 및 이어 실온에서 밤동안 교반시켰다. 용매를 감압하의 40℃에서에서 증발시켜 잔류물을 수득하였다(7, 도 4).
상기 잔류물(7, 도 4)을 THF(35ml)에서 용해시키고 2N HCl(30ml)를 일회 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤동안 교반시켰다. THF를 감압하에서 증발시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(3x100ml)로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 용액은 소금물(100ml)로 세척시키고 Na2SO4에 걸쳐서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물은 아세톤에서 용해시키고 헥산을 부가하여 생성물을 침전시켰다. 흰색의 침전된 고체를 여과시키고 헥산으로 세척시켜 진공하에서건조시켰다(8, 도 4, 0.82g, 조 생성물, 수율: 70%).
안드로스트-5-엔-17β-올의 디소듐 아스코르빌 포스페이트 에스테르의 조제는 실시예 1과 유사하다.
실시예 5-아세톡시안드로스트-5-엔-7β,17β-디올의 테트라-소듐 모노아스코르빌 디포스페이트 에스테르의 합성
건조된 바닥이 둥근 플라스크에 3β-아세톡시안드로스트-5-엔-7β,17β-디올(0.5g, 1.43mmol), 피리딘(0.83ml) 및 THF(4ml)를 적가하였다. 투명한 용액을 얻을때까지 상기 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 다른 건조된 바닥이 둥근 플라스크에 THF(5ml) 및 POCl3(0.33ml)를 부가하여 -5℃~0℃에서 5분동안 교반시켰다. 이 혼합물에 상기 조제된 3β-아세톡시안드로스트-5-엔-7β,17β-디올 용액을 아르곤 공기하에서 15분간에 걸쳐서 적가하였다. 상기 부가 후, 흰색 현탁액을 실온에서 2시간 45분동안 교반시켰다. 상기 반응을 중지하고 흰색 현탁액은 여과없이 커플링 반응에 사용하였다.
5,6-이소프로필리딘 아스코르브산(1.30g, 6.02mmol)을 피리딘(1.16ml) 및 THF(5.8ml)에 용해시켰다. 미리 조제된 흰색 현탁액(2, 도 5)을 함유하는 바닥이 둥근 플라스크를 얼음물 욕조에 담갔다.이 혼합물에 상기 조제된 5,6-이소프로필리딘 아스코르브산의 THF 용액을 0℃에서 15분간에 걸쳐서 교반하면서 적가하였다. 상기 부가 후, 혼합물을 0℃에서 40분동안 및 실온에서 17시간동안 교반시켰다. 염화 피리디늄의 흰색 고체를 여과시키고 THF(5ml)로 세척시켰다. 여과액을 농축시켜 THF를 제거하고 여분의 피리딘은 잔류물을 생성하였다(3, 도 5, 2.76g).
조 화합물 3(도 5)을 THF(30ml) 및 1N HCl(30ml)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 3.5시간동안 교반시켰다(TLC 모니터링). 1N HCl(10ml)을 2회 부가하였다. 혼합물을 추가로 18.5시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물중의 THF를 감압하에서 제거하였다. 물 현탁액은 에틸 아세테이트 및 n-부탄올(1:1, 110ml)로 추출하였다. 유기층은 증류수(11ml)로 세척시켰다. 유기층을 회전 증발기위에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 헥산(2x10ml)으로 세척시키고 감압하에서 건조시켜 조 생성물을 수득하였다(4, 도 5, 1.15g).
나트륨 염의 화합물 4(도 5)의 제조는 실시예 2와 유사하다.
실시예 6-안드로스트-5-엔-3β,17β-디올의 테트라소듐 디아스코르빌 디포스페이트 에스테르의 합성
건조된 바닥이 둥근 플라스크에서, 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올(1, 도 6, 1.5g, 5.17mmol)을 피리딘(3.0ml) 및 THF(15ml)에 용해시켰다. 다른 건조된 바닥이 둥근 플라스크에 THF(20ml) 및 POCl3(1.17ml, 12.56mmol)를 부가하였다. 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올(1, 도 6)을 20분간에 걸쳐서 부가하기 전에 후자를 -5℃에서 5분동안 교반시켰다. 1(도 6)의 부가 후 및 -5℃에서 반응 개시 20분 후 바로 흰색 친점물이 관찰되었으며, 상기 반응은 실온에서 2.5시간동안 계속하였다.
상기 플라스크를 이어 0℃에서 냉각시키고 피리딘(3ml) 및 THF(15ml)중의 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올 용액(3.19g, 14.78mmol)을 세차게 교반하면서 20분간에 걸쳐서 적가하였다. 상기 반응은 2시간 더 지속되었다. 이어, 상기 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액은 농축시켜 진한 시럽을 만들었다. 햅탄을 부가하고 혼합물을 감압하에서 증류시켰다. 고체 조 3(도 6)을 수득하였다.
상기 조 3(도 6)을 THF/1N HCl(1:1, 150ml)에 용해시키고, 상기 가수분해는 세차게 교반하면서 실온에서 실시하였다. 반응 12시간 후, TLC 실험은 상기 가수분해가 완료되었음을 나타냈다. 상기 반응 혼합물중의 THF를 실온에서 감압하에서 제거하였으며 n-부탄올 및 에틸 아세테이트(1:1, 100ml)를 추출에 사용하였다. 유기층을 물(2x20ml)로 세척시키고 농축시켜 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올의 디아스코르빌 디포스페이트 에스테르의 조 생성물을 수득하였다(4, 도 6, 3.0g).
안드로스트-5-엔-3β,17β-디올의 조 디아스코르빌 디포스페이트 에스테르(4, 도 6, 400mg)를 메탄올(5ml)에 용해시켰다. 이 용액에 메탄올(20%, w/v)중의 2ml 소듐 메톡시드를 자기(magnetic) 교반하에서 부가하였다. 소듐 메톡시드 메탄올 용액을 부가하자 흰색 침전물이 관찰되었다. 현탁액을 여과시키고 메탄올 및 아세톤으로 세척시키기 전에 30분동안 교반시켰다. 고체 생성물을 높은 진공하에서 건조시켜 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올의 테트라소듐 디아스코르빌 디포스페이트 에스테르를 수득하였다(5, 도 6, 330mg).
실시예 7-용해도 데이터
본 발명에 따라 생성된 선택된 유도체를 하기의 프로토콜을 사용하여 용해도를 실험하였다: 1ml의 유리 바이알에 실험할 50mg의 샘플을 부가하였다. 투명한 용액을 얻을때까지 10분간격으로 물(또는 다른 바람직한 용매)을 일정 분량(1회당 50마이트로 리터)으로 부가하였다. 용해과정을 향상시키기 위해 초음파 욕조를 적용시켰다. 부가한 물의 질량은 분석 벨런스에 의해 측정하였다. 따라서 용해도는 하기의 계산에 의해 수득하였다: 용해도(% w/w) = 50/(50 + mg중의 물 질량).
참고문헌

Claims (47)

  1. 하나 이상의 화학식으로 표시되는 안드로스탄 및 안드로스텐 열에서 아스코르브산과 결합된 화합물 및 이들의 염을 포함하는 신규한 유도체:
    [화학식 I]
    [화학식 II]
    [화학식 III]
    상기에서, R1,R2, R3, R4, R5, R6는 수소, OH, 카르보닐기 및 아스코르빌 잔기로부터 개별적으로 선택될 수 있으며; 및 R7은 수소 또는 임의의 할로겐일 수 있음.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 아스코르빌 잔기는 화학식(IV)이거나 또는 생물학적으로 허용가능한 그 염의 하나인 유도체:
    [화학식 IV]
  3. 제 1항에 있어서, 상기 아스코르빌 잔기는 화학식(VI)이거나 또는 생물학적으로 허용가능한 그 염의 하나인 유도체:
    [화학식 VI]
  4. 제 1항에 있어서, 상기 아스코르빌 잔기는 화학식(VIII)이거나 또는 생물학적으로 허용가능한 그 염의 하나인 유도체:
    [화학식 VIII]
  5. 제 1항에 있어서, 상기 아스코르빌 잔기는 화학식(X)이거나 또는 생물학적으로 허용가능한 그 염의 하나인 유도체:
    [화학식 X]
  6. 제 1항에 있어서, 상기 아스코르빌 잔기는 화학식(XII)이거나 또는 생물학적으로 허용가능한 그 염의 하나인 유도체:
    [화학식 XII]
  7. 제 1항에 있어서, 상기 아스코르빌 잔기는 화학식(XIV)이거나 또는 생물학적으로 허용가능한 그 염의 하나인 유도체:
    [화학식 XIV]
  8. 제 1항에 있어서, R1은 아스코르빌 잔기이며, R2, R3, R5, R6 및 R7은 H이며, R4는 카르보닐기인 유도체.
  9. 제 1항에 있어서, R1은 아스코르빌 잔기이며, R2, R3, R5, R6 및 R7은 H이며, R4는 OH인 유도체.
  10. 제 1항에 있어서, R4는 아스코르빌 잔기이며, R1은 OH이며, R2, R3, R5, R6 및 R7은 H인 유도체.
  11. 제 1항에 있어서, R4는 아스코르빌 잔기이며, R1은 카르보닐기이며, R2, R3, R5, R6 및 R7은 H인 유도체.
  12. 제 1항에 있어서, R1 및 R4는 아스코르빌 잔기이며, R2, R3, R5, R6 및 R7은 H인 유도체.
  13. 제 1항에 있어서, R1 및 R2는 아스코르빌 잔기이며, R3, R5, R6 및 R7은 H이며 R4는 OH인 유도체.
  14. 제 1항에 있어서, R1 및 R2는 아스코르빌 잔기이며, R3, R5, R6 및 R7은 H이며 R4는 카르보닐기인 유도체.
  15. 제 1항에 있어서, R1 및 R4는 아스코르빌 잔기이며, R2는 OH이며, R3, R5, R6 및 R7은 H인 유도체.
  16. 제 1항에 있어서, R3는 아스코르빌 잔기이며, R1 및 R4는 카르보닐기이며, R2, R5, R6 및 R7은 H인 유도체.
  17. 제 1항에 있어서, R3는 아스코르빌 잔기이며, R1 및 R4는 OH이며, R2, R5, R6 및 R7은 H인 유도체.
  18. 제 1항에 있어서, R5는 아스코르빌 잔기이며, R1 및 R4는 카르보닐기이며, R2, R3, R6 및 R7은 H인 유도체.
  19. 제 1항에 있어서, R5는 아스코르빌 잔기이며, R1 및 R4는 OH이며, R2, R3, R6 및 R7은 H인 유도체.
  20. 제 1항에 있어서, R6는 아스코르빌 잔기이며, R1 및 R4는 카르보닐기이며, R2, R3, R5 및 R7은 H인 유도체.
  21. 제 1항에 있어서, R6는 아스코르빌 잔기이며, R1 및 R4는 OH이며, R2, R3, R5 및 R7은 H인 유도체.
  22. 제 1항에 있어서, R1 및 R2는 OH이며, R3, R5, R6 및 R7은 H인 유도체.
  23. 제 1항에 있어서, R4는 아스코르빌 잔기이며, R1 및 R3는 OH이며, R2, R5, R6 및 R7은 H인 유도체.
  24. 제 1항에 있어서, R1은 아스코르빌 잔기이며, R3 및 R4는 OH이며, R2, R5, R6 및 R7은 H인 유도체.
  25. 제 1항에 있어서, R1은 아스코르빌 잔기이며, R2 및 R4는 OH이며, R3, R5, R6 및 R7은 H인 유도체.
  26. 제 1항에 있어서, R1, R2 및 R4는 아스코르빌 잔기이며, R3, R5, R6 및 R7은 H인 유도체.
  27. 제 1항에 있어서, R1 및 R2는 아스코르빌 잔기이며, R4는 카르보닐기이며, R3, R5, R6 및 R7은 H인 유도체.
  28. 제 1항에 있어서, R1은 아스코르빌 잔기이며, R4는 카르보닐기이며, R2, R3, R5, R6 및 R7은 할로겐인 유도체.
  29. 제 1항에 있어서, R1 및 R4는 아스코르빌 잔기이며, R2, R3, R5. R6는 H이며, R7은 할로겐인 유도체.
  30. 제 1항에 있어서, R4는 아스코르빌 잔기이며, R1은 카르보닐기이며, R2, R3,R5, R6는 H이며, R7은 할로겐인 유도체.
  31. 제 1항에 있어서, R3는 아스코르빌 잔기이며, R4는 카르보닐기이며, R1은 OH이며, R2, R5, R6는 H이며, R7은 할로겐인 유도체.
  32. 제 1항에 있어서, R3는 아스코르빌 잔기이며, R4는 OH이며, R1은 카르보닐기이며, R2, R5, R6는 H이며, R7은 할로겐인 유도체.
  33. 제 1항에 있어서, R5는 아스코르빌 잔기이며, R1 및 R4는 카르보닐기이며, R2, R3, R6는 H이며, R7은 할로겐인 유도체.
  34. 제 1항에 있어서, R5는 아스코르빌 잔기이며, R1 및 R4는 OH이며, R2, R3, R6는 H이며, R7은 할로겐인 유도체.
  35. 제 1항에 있어서, R6는 아스코르빌 잔기이며, R1 및 R4는 카르보닐기이며, R2, R3, R5는 H이며, R7은 할로겐인 유도체.
  36. 제 1항에 있어서, R6는 아스코르빌 잔기이며, R1 및 R4는 OH이며, R2, R3, R5는 H이며, R7은 할로겐인 유도체.
  37. 제 1항에 있어서, R1, R3 및 R4는 아스코르빌 잔기이며, R2 및 R5, R6는 H이며, R7은 할로겐인 유도체.
  38. 제 1항에 있어서, R1, R4 및 R5는 아스코르빌 잔기이며, R2 및 R3, R6는 H이며, R7은 할로겐인 유도체.
  39. 제 1항에 있어서, R1, R2 및 R4는 아스코르빌 잔기이며, R3, R5 및 R6는 H이며, R7은 할로겐인 유도체.
  40. 제 1항에 있어서, R1, R4 및 R6는 아스코르빌 잔기이며, R2, R3 및 R5는 H이며, R7은 할로겐인 유도체.
  41. 하나 이상의 하기 화학식을 갖는 유도체의 면역-향상 유효량을 투여함으로써 동물에서 면역반응을 향상시키는 방법:
    [화학식 I]
    [화학식 II]
    [화학식 III]
    상기에서, R1,R2, R3, R4, R5, R6는 수소, OH, 카르보닐기 및 아스코르빌 잔기로부터 개별적으로 선택될 수 있으며; 및 R7은 수소 또는 임의의 할로겐일 수 있음.
  42. 하나 이상의 하기 화학식을 갖는 유도체의 항-당뇨 유효량을 그러한 치료가 필요한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 당뇨 치료방법:
    [화학식 I]
    [화학식 II]
    [화학식 III]
    상기에서, R1,R2, R3, R4, R5, R6는 수소, OH, 카르보닐기 및 아스코르빌 잔기로부터 개별적으로 선택될 수 있으며; 및 R7은 수소 또는 임의의 할로겐일 수 있음.
  43. 하나 이상의 하기 화학식을 갖는 유도체의 체중증가 억제량을 그러한 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물에서 체중증가를 억제하는 방법:
    [화학식 I]
    [화학식 II]
    [화학식 III]
    상기에서, R1,R2, R3, R4, R5, R6는 수소, OH, 카르보닐기 및 아스코르빌 잔기로부터 개별적으로 선택될 수 있으며; 및 R7은 수소 또는 임의의 할로겐일 수 있음.
  44. 하나 이상의 하기 화학식을 갖는 유도체의 치료적으로 유효량을 투여하는 것을 포함하는 그러한 치료 및 예방을 필요로 하는 동물에서 심혈관 질환을 치료 또는 예방하는 방법:
    [화학식 I]
    [화학식 II]
    [화학식 III]
    상기에서, R1,R2, R3, R4, R5, R6는 수소, OH, 카르보닐기 및 아스코르빌 잔기로부터 개별적으로 선택될 수 있으며; 및 R7은 수소 또는 임의의 할로겐일 수 있음.
  45. 하나 이상의 하기 화학식을 갖는 유도체의 치료적으로 유효량을 투여하는 것을 포함하는 동물에서 혈청 콜레스테롤을 낮추는 방법:
    [화학식 I]
    [화학식 II]
    [화학식 III]
    상기에서, R1,R2, R3, R4, R5, R6는 수소, OH, 카르보닐기 및 아스코르빌 잔기로부터 개별적으로 선택될 수 있으며; 및 R7은 수소 또는 임의의 할로겐일 수 있음.
  46. 하나 이상의 하기 화학식을 갖는 유도체의 치료적으로 유효량을 투여하는 것을 포함하는 그러한 치료 또는 예방이 필요한 동물에서 암을 치료 또는 예방하는 방법:
    [화학식 I]
    [화학식 II]
    [화학식 III]
    상기에서, R1,R2, R3, R4, R5, R6는 수소, OH, 카르보닐기 및 아스코르빌 잔기로부터 개별적으로 선택될 수 있으며; 및 R7은 수소 또는 임의의 할로겐일 수 있음.
  47. 하나 이상의 하기 화학식을 갖는 유도체의 치료적으로 유효량을 투여하는 것을 포함하는 그러한 감소가 필요한 동물에서 염증을 감소시키는 방법:
    [화학식 I]
    [화학식 II]
    [화학식 III]
    상기에서, R1,R2, R3, R4, R5, R6는 수소, OH, 카르보닐기 및 아스코르빌 잔기로부터 개별적으로 선택될 수 있으며; 및 R7은 수소 또는 임의의 할로겐일 수 있음.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080015174A1 (en) * 1998-11-24 2008-01-17 Reading Christopher L Metabolic Disease Treatments
US6667299B1 (en) * 2000-03-16 2003-12-23 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and treatment methods
CA2670236C (en) 1999-09-30 2012-06-05 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic treatment of androgen receptor driven conditions
WO2005042692A2 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 Forbes Medi-Tech Inc. A method of inhibiting the expression of genes which mediate cellular cholesterol influx in animal cells and inhibiting the production of proteins resulting from the expression of such genes using cholesterol absorption inhibitors
US20050234025A1 (en) * 2004-04-20 2005-10-20 Forbes Medi-Tech Inc. Compositions comprising one or more policosanols and/or policosanoic acids combined with sterol and/or steroid based ascorbic acid derivatives, and uses thereof
EP1835818B1 (en) * 2004-12-09 2011-08-10 Eurark, LLC Product and method for producing a vehicle for oral administration of nutraceuticals
GB0908174D0 (en) * 2009-05-13 2009-06-24 Isis Innovation Steroid containing composition and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4000397A1 (de) * 1990-01-09 1991-07-11 Hoechst Ag Lipidselektive antioxidantien sowie deren herstellung und verwendung
CA2139549A1 (en) * 1994-01-28 1995-07-29 Kazumi Ogata Corticoid derivatives and pharmaceutical and cosmetic compositions
CN1237071C (zh) * 1999-06-23 2006-01-18 福布斯医药技术股份有限公司 植物甾醇或植物甾烷醇的抗坏血酸衍生物及其组合物、食品和用途
RU2004112556A (ru) * 2001-09-26 2005-03-10 Форбз Меди-Тек Инк. (Ca) Способ уменьшения in vivo переноса эфиров холестерина между липопротеинами высокой плотности (лпвп) и липопротеинами низкой плотности (лпнп), опосредованного белком-переносчиком эфира холестерина
FR2831440B1 (fr) * 2001-10-25 2003-12-26 Oreal Composition cosmetique, renfermant un derive de la dhea et un agent apaisant

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