KR900000970B1 - 티엔노(3,2-c)피리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

티엔노(3,2-c)피리딘 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(I)의 티엔노(3,2-c)피리딘 유도체를 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.

상기 일반식(I)의 5-(2-클로로벤질)-4,5,6,7-4H-티엔노(3,2-c) 피리딘은 혈류장애를 개선하는 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 일반식(I)의 유도체를 제조하는 공지의 방법은 여러 문헌에 소개되어 있으며, 예를 들면, 미국특허 제 4,501,141호, 미국특허 제4,127,580호, 일본특허 공개번호 제54-19994호, 일본특허 공개번호 제53-95994호, 국내특허 공개번호 제84-5448호, 제84-2042호, 제83-7662호, 제83-7661호, 제82-787호, 독일특허 제2,604,248호 등에 기술되어 있다.

이들 방법을 살펴보면, 첫째, 티오펜을 강한 염기로 처리하여 티오펜 음이온을 제조하고 여기에 에틸렌 옥사이드를 처리하여 티오펜 에탄올을 제조한 후, 일차 알콜을 술포닐화시키고 적당한 아민으로 친핵성 치환반응시켜 이차아민을 제조한 다음, 포름알데히드를 이용하여 고리화 반응시켜 목적하는 티엔노(3,2-c)피리딘을 제조한다(미국특허 제4,127,580호). 이 제조공정에서 포름알데히드 대신 클로로메틸 메틸에테르를 사용하여 고리화시키는 방법도 공지되어 있다(일본특허 공개번호 제54-19994호). 둘째, 티엔노(3,2-c)피리딘에 N-벤질화반응을 시킨 후, 적당한 환원제로 환원시켜 목적하는 일반식(I)의 화합물을 제조한다(미국특허 제 4,051,141호). 셋째, 티오펜 아세틸클로라이드를 이용하여 이차아민을 제조한 후, 고리화시켜 티엔노(3,2-c) 피리딘을 제조하는 방법이 공지되어 있다(일본특허 공개번호 제53-95994호).

이들 공지의 제조방법들은 반응조건이 격렬하거나 전수율이 낮다는 약점이 있다.

본 발명은 상기 일반식(I)의 화합물을 공지의 방법과 전혀 다른 방법으로 온화한 반응조건에서 고수율로 제조하는 장점을 가지고 있다.

본 발명을 자세하게 설명하면 다음과 같다.

다음 일반식(II)의 β-(2-티에닐)에틸아민과 벤조알클로라이드를 통상적인 방법으로 반응시켜서 다음 일반식(III)의 아미드를 거의 정량적으로 제조한다.

상기에서 제조한 일반식(III)의 아미드를 적당한 환원제로 환원시켜 이차아민을 제조한 다음, 포름알데히드와 염산으로 처리하여 고리화시켜서 목적한 일반식(I)의 티엔노(3,2-c)피리딘을 제조한다. 이를 반응식으로 표시하면 다음과 같다.

상기 반응에서 사용한 환언제로는 LiAH₄-AlCl₃, NaBH₄-AlCl₃BH₃THF착염, PCl₅-NaBH₄등을 들 수 있는데, 이들 중 BH₃THF착염과 NaBH₄-PCl₅시스템이 보다 더 바람직한 결과를 나타낸다.

본 발명을 실시예를 들어 상세히 설명하면 다음과 같으며, 이 실시예는 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

[실시예 1]

N-(2-(2-티에닐)에틸)-2-클로로벤즈아미드의 제조

β-(2-티에닐)에틸아민 1,39g(10.9mmole)을 디클로로메탄(20ml)에 녹이고, 삼에틸아민(1.83ml)을 가한다. 반응물을 0℃까지 냉각하고 2-클로로벤조일 클로라이드(1,30ml ; 10.9mmole)을 서서히 가한후, 상온에서 2시간 동안 교반한다. 여기에 얼음물(20ml)을 가하고 유기층을 모은다. 물층을 다시 디클로로메탄(20ml)으로 추출하고, 앞에서 모은 유기층과 혼합한다. 혼합한 유기층을 10% 염산용액(10ml)과 물(30ml)로 세척하고, 세척한 유기층을 무수탄산나트륨으로 탈수시키고, 유기용매를 감압증류하여 제거한다. 얻어진 고체를 진공건조시키면 2,86g(99%)의 목적물을 얻는다.

녹는점: 97-98℃

1R(KBr, cm^-1): 3260, 1638, 1550

1H NMR(CDCI₃,δ) : 6.87-7.76(m, 7H), 6.69(-NH), 3.73(q, 2H), 3.13(t,2H)

[실시예 2]

N-(2-(2-디에닐)에틸-N-(2`-클로로벤질)아민의 제조

N-(2-(2-리에닐)에틸-N-(2`-클로로벤즈아미드(1g, 3.77mmole)을 0℃에서 가한 후, 클로로포름(3ml)에 녹이고 오염화인(1.18g, 5.65mmole)을 가한후, 7-8시간동안 가열환류시킨다. 이 혼합물을 감압하에서 증류시키면 오일상의 시럽이 얻어진다. 이를 다시 클로로포름에 녹인 후 NaBH₄(0.67g, 15.06mmole)이 현탁된 무수에탄올(5ml)에 서서히 적가시킨다. 적가후 혼합물은 t.l.c.로 추적하면서 가열환류시킨다. 반응이 완결되면 감압하에서 용매를 증류하여 제거하고, 포화된 탄산수소나트륨 용액을 넣어 조심스럽게 염기화 시킨다. 여기에 디클로로메탄을 가하여 유기용매로 추출하고, 추출된 유기용매를 감압종류하여 제거하면 오일상의 액체가 얻어진다. 여기에 디이소프로필에테르를 가하여 녹인 후, 염산기체를 넣어 염산염상태로 분리한다. 목적 화합물의 염산염이 0.69수득된다.

수율 : 64%

NMR(DMSO-^d ₆,δ) : 6.85-7.50(m, 7H), 3.95(s, 2H) 3.01-3.25(m, 4H)

[실시예 3]

5-(2-클로로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-티엔노(3,2-c)피리딘의 제조

실시예 2에서 제조한 N-(2-(2-디에닐)에틸-N-(2`-클로로벤질)아민의 염산염 2.86g(10mmole)을 35% 포름알데히드(0.95g, 11mmole)에 가하고 교반하면 약간의 발열반응이 일어난다. 유기층을 취하여 DMF(5ml)에 녹이고 염산기체를 넣어준다. 반응물을 45-50℃ 상태에서 유지시키면 하얀 고체가 생성된다. 약 40분후에, 반응물을 냉각시키고 여과하면 2.2g의목적물이 얻어진다. 이를 아세톤으로 세척한 후 진공건조시킨다.

수율 : 70%

녹는점 : 190℃(염산염)

NMR(DMSO-^d ₆,δ) : 7.31-7.62(m, 4H), 7.25(d, 1H) 6.70(d, 1H), 4.60(s, 2H), 4.45(s, 2H), 3.60(t, 2H), 3.05(t, 2H)

[실시예 4]

N-(2-(2-X티에닐)에틸)-2`-클로로벤즈아미드(2.65g, 10mmole)를 테트라히드로푸란(10ml)에 녹이고, 오염화인(2g)을 가한 후, 가열환류시킨다. 3시간 후, 용매를 감압하에서 증류하여 제거하고 생성된 잔사물을 다시 무수 테트라히드로푸란(10ml)에 녹인다. 여기에 1M의 보란 테트라히드로푸란 혼합용액(10ml)을 서서히 적가한 후, 가열환류시킨다. 3시간 후, 용매를 감압제거하고 탄산수소나트륨용액으로 염기화시킨 후, 디클로로메탄을 추출한다. 유기층을 모아서 용매를 감압증류하고 여기에 35% 포름알데히드(1g)를 가하고 상온에서 교반한다. 유기층과 물층으로 나눠지면 물층은 버리고 5N-염산이 녹아 있는 DMF용액(5ml)에 유기층을 가한다. 반응물을 1시간동안 45-50℃에서 유지시킨 후 냉각시키면 고체가 얻어진다. 이를 여과한 후, 아세톤으로 세척하면 1.74g의 5-(2-클로로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로-티엔노(3,2-c)피리딘의 염산염을 얻는다.

수율: 58%

녹는점 :189-190℃

NMR(DMSO-^d ₆,δ) : 7.31-7.62(m, 4H), 7.25(d, 1H) 6.70(d, 1H), 4.60(s, 2H), 4.45(s, 2H), 3.60(t, 2H), 3.05(t, 2H)

Claims (1)

1. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물 0-클로로-벤조일 클로라이드와 반응시켜 다음 일반식(Ⅲ)의 아미드를 제조한 후, 일반식(Ⅲ)의 아미드를 환원시키고, 포름알데히드-염산으로 처리하여 고리화반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.