KR880000394A - 디하이드로피리딘 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

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KR880000394A
KR880000394A KR870005943A KR870005943A KR880000394A KR 880000394 A KR880000394 A KR 880000394A KR 870005943 A KR870005943 A KR 870005943A KR 870005943 A KR870005943 A KR 870005943A KR 880000394 A KR880000394 A KR 880000394A
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dihydropyridine
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제낭 질스
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원본미기재
래보 라토 이레스 신텍스 에스·에이
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Abstract

내용 없음

Description

디하이드로피리딘 유도체 및 그의 제조방법
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (25)

  1. 라세미 혼합물 또는 개개 광학 이성체 형태의 하기 일반식(1)의 화합물.
    상기 식에서,
    n은 1 내지 4 의 정수이고 :
    R1및 R2는 저급 알킬이며 :
    R3는 저급 알킬 또는 알콕시알킬이고 :
    A는 2 개 내지 8 개의 탄소원자를 함유하는 알킬렌이며 :
    X1및 X2는 각각 독립적으로 -NO2, -CF3, CH3O-, -CN, -H, 저급 알킬 또는 할로이고 :
    Y는 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이며 :
    R은 H 또는 R′이고, 여기에서 R′는 저급 알킬, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬옥시알킬, 알콕시사이클로알킬아실 또는 임의로 저급 알킬 또는 알콕시에 의해 치환되고 헤테로원자로 하나의 산소원자를 갖는 포화되거나 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1및 R2가 각각 메틸인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, Y가 -O-인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, n이 2 또는 3 인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, n이 2 인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, A가 프로필렌인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, X1이 3-NO2이고 X2가 -H인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, R라 테트라하이드로피란-2-일, -H, 메틸, 프로필, 프로폭시메틸 또는 사이클로헥시옥시-메틸을 나타내는, 즉
    2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(3-〔4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸) 페녹시〕프로폭시-카보닐)-1,4-디하이드로피리딘 :
    2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(3-〔4-(2-하이드록시에틸) 페녹시〕프로폭시카보닐)-1,4-디하이드로피리딘 :
    2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(3-〔4-(2-메톡시에틸) 페녹시〕프로폭시카보닐)-1,4-디하이드로피리딘 :
    2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(3-〔4-(2-프로폭시에틸) 페녹시〕프로폭시카보닐)-1,4-디하이드로피리딘 :
    2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(3-〔4-(2-프로폭시메톡시에틸) 페녹시-프로폭시카보닐)-1,4-디하이드로피리딘 : 또는
    2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-〔3-(4-〔2-사이클로헥실옥시메톡시)-에틸〕페녹시)프로폭시카보닐〕-1,4-디하이드로피리딘인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    (S,RS)-2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-〔3-(4-〔2-테트라하이드로피란-2-일옥시)에틸〕페녹시)프로폭시카보닐〕-1,4-디하이드로피리딘,
    (S)-2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(3-〔4-(2-하이드록시에틸)페녹시〕-프로폭시카보닐)-1,4-디하이드로피리딘,
    (S)-2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(3-〔4-(2-메톡시에틸)페녹시〕-프로폭시카보닐)-1,4-디하이드로피리딘,
    (S)-2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(3-〔4-(2-프로폭시에틸)페녹시〕-프로폭시카보닐)-1,4-디하이드로피리딘,
    (S)-2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-〔3-(4-〔2-프로폭시메톡시)에틸〕페녹시)프로폭시카보닐〕-1,4-디하이드로피리딘,
    (S)-2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-〔3-(4-〔2-(사이클로헥실옥시메톡시)에틸〕페녹시)프로폭시카보닐〕-1,4-디하이드로피리딘,
    (R,RS)-2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-〔3-(4-〔2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에틸〕페녹시)프로폭시카보닐〕-1,4-디하이드로피리딘,
    (R)-2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(3-〔4-(2-하이드록시에틸)페녹시〕-프로폭시카보닐)-1,4-디하이드로피리딘,
    (R)-2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(3-〔4-(2-메톡시에틸)페녹시〕-프로폭시카보닐)-1,4-디하이드로피리딘,
    (R)-2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(3-〔4-(2-프로폭시에틸〕페녹시〕-프로폭시카보닐-1,4-디하이드로피리딘,
    (R)-2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-〔3-(4-〔(2-프로폭시메톡시)에틸-페녹시)프로폭시카보닐〕-1,4-디하이드로피리딘, 또는
    (R)-2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-〔3-(4-〔2-(사이클로헥실옥시메톡시)에틸〕페녹시)프로폭시카보닐〕-1,4-디하이드로피리딘 화합물.
  10. 제 6 항에 있어서, X1이 2-CI이고 X2가 3-CI인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R이 테트라하이드로피란-2-일 또는 -H를 나타내는, 즉
    2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(2,3-이클로로페닐)-5-(3-〔4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸) 페녹시]-프로폭시카보닐-1,4-디하이드로피리딘 :
    2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(2,3-디클로로페닐)-5-(3-〔4-(2-하이드록시에틸) 페녹시-프로폭시카보닐-1,4-디하이드로피리딘 :
    (S) 2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(2,3-디클로로페닐)-5-(3-〔4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)페녹시〕프로폭시카보닐-1,4-디하이드로피리딘 :
    (S) 2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(2,3디클로로페닐)-5-(3-〔4-(2-하이드록시에틸)페녹시〕-프로폭시카보닐-1,4-디하이드로피리딘 :
    (R) 2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(2,3-디클로로페닐)-5-(3-〔4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)페또시〕프로폭시카보닐-1,4-디하이드로피리딘 :
    (S,RS) 2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(2,3-디클로로페닐)-5-(3-〔4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)페녹시〕-프로폭시카보닐-1,4-디하이드로피리딘 : 또는
    (R,SR) 2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(2,3-디클로로페닐)-5-(3-〔4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)페녹시〕-프로폭시카보닐-1,4-디하이드로피리딘인 화합물.
  12. 제 5 항에 있어서, A가 에틸렌이고, X1이 3-NO2이며, X2가 -H인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R이 테트라하이드로피란-2-일, -H, 메틸, 프로필, 프로폭시-메틸, 또는 사이클로헥실옥시-메틸을 나타내는, 즉
    2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(2-〔4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸) 페녹시〕에톡시카보닐)-1,4-디하이드로피리딘 :
    2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(2-〔4-(2-하이드록시에틸) 페녹시-에톡시카보닐)-1,4-디하이드로피리딘 :
    2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(2-〔4-(2-메톡시에틸) 페녹시]-에톡시카보닐)-1,4-디하이드로피리딘 :
    2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(2-〔4-(2-프로폭시에틸) 페녹시〕-에톡시카보닐)-1,4-디하이드로피리딘 :
    2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(2-〔4-(2-프로폭시메톡시에틸) 페녹시〕-에톡시카보닐)-1,4-디하이드로피리딘 :
    2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-〔2-(4-〔2-사이클로헥실옥시메톡시)-에틸〕페녹시)-에톡시카보닐〕-1,4-디하이드로피리딘 :
    (S) 2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-〔2-(4-〔2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)페녹시〕에톡시카보닐〕-1,4-디하이드로피리딘 :
    (S) 2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(2-〔4-(2-하이드록시에틸)페녹시〕-에톡시카보닐)-1,4-디하이드로피리딘 :
    (S) 2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(2-〔4-(2-메톡시에틸)페녹시〕-에톡시카보닐)-1,4-디하이드로피리딘 :
    (S) 2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(2-〔4-(2-프로폭시에틸)페녹시〕-에톡시카보닐)-1,4-디하이드로피리딘 :
    (S) 2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(2-〔4-(2-프로폭시메톡시에틸)패녹시〕-에톡시카보닐〕-1,4-디하이드로피리딘 : 또는
    (S) 2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-〔2-(4-〔2-(사이클로헥실옥시메톡시)에틸〕페녹시)에톡시카보닐〕-1,4-디하이드로피리딘인 화합물 : 및 이들의(R) 이성체인 화합물.
  14. 제 4 항에 있어서, n이 3 인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, A가 에틸렌 또는 프로필렌이고 R이 테트라하이드로피란-2-일, -H,메틸,프로필, 프로폭시-메틸 또는 사이클로헥실옥시-메틸을 나타내는, 즉
    2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(2-〔4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸) 페녹시〕에톡시카보닐)-1,4-디하이드로피리딘 :
    2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(2-〔4-(2-하이드록시프로필)- 페녹시〕에톡시카보닐)-1,4-디하이드로피리딘 :
    2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(2-〔4-(2-메톡시프로필)-페녹시〕에톡시카보닐)-1,4-디하이드로피리딘 :
    2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(2-〔4-(2-프로폭시프로필) 페녹시〕-에톡시카보닐)-1,4-디하이드로피리딘 :
    2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(2-〔4-(2-프로폭시메톡시프로필)-페녹시〕에톡시카보닐)-1,4-디하이드로피리딘 :
    2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-〔2-(4-〔2-(사이클로헥실옥시메톡시)-프로필〕페녹시)에톡시카보닐〕-1,4-디하이드로피리딘 :
    (S) 2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-〔2-〔4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시프로필)페녹시〕에톡시카보닐〕-1,4-디하이드로피리딘 :
    (S) 2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(2-〔4-(2-하이드록시프로필)-페녹시〕-에톡시카보닐)-1,4-디하이드로피리딘 :
    (S) 2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(2-〔4-(2-메톡시프로필)페녹시〕-에톡시카보닐)-1,4-디하이드로피리딘 :
    (S) 2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(2-〔4-(2-프로폭시프로필)-페녹시〕에톡시카보닐)-1,4-디하이드로피리딘 :
    (S) 2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-(2-〔4-(2-프로폭시메톡시프로필)-페녹시〕에톡시카보닐〕-1,4-디하이드로피리딘 :
    (S) 2,6-디메틸-3-카보메톡시-4-(3-니트로페닐)-5-〔2-(4-〔2-(사이클로헥실옥시메톡)-프로필〕페녹시)에톡시카보닐〕-1,4-디하이드로피리딘인 화합물 및 이들의(R) 이성체인 화합물.
  16. 약제학적으로 허용되는 부형제와 유효량의 라세미 혼합물 또는 개개 광학이성체 형태의 하기 일반식(1)의 화합물로 이루어짐을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
    상기 식에서,
    n은 1 내지 4 의 정수이고 :
    R1및 R2는 저급 알킬이며 :
    R3는 저급 알킬 또는 알콕시알킬이고 :
    A는 2 개 내지 8 개의 탄소원자를 함유하는 알킬렌이며 :
    X1및 X2는 각각 독립적으로 -NO2, -CF3, CH3O-, -CN, -H, 저급 알킬 또는 할로이고 :
    Y는 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이며 :
    R은 H 또는 R′이고, 여기에서 R′는 저급 알킬, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬옥시알킬, 알콕시사이클로알킬아실 또는 임의로 저급 알킬 또는 알콕시에 의해 치환되고 헤테로원자로 하나의 산소원자를 갖는 포화되거나 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹이다.
  17. 심장혈관계 질환의 치료를 요하는 환자에게 유효량의 라세미 혼합물 또는 개개 광학 이성체 형태의 일반식(1)의 화합물을 투여함을 특징으로 하여 칼슘-유입 길항제로 치료 가능한 심장혈관계 질환을 치료하는 방법.
    상기식에서
    n은 1 내지 4 의 정수이고 :
    R1및 R2는 저급 알킬이며 :
    R3는 저급 알킬 또는 알콕시알킬이고 :
    A는 2 개 내지 8 개의 탄소원자를 함유하는 알킬렌이며 :
    X1및 X2는 각각 독립적으로 -NO2, -CF3, CH3O-, -CN, -H, 저급 알킬 또는 할로이고 :
    Y는 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이며 :
    R은 H 또는 R′이고, 여기에서 R′는 저급 알킬, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬옥시알킬, 알콕시사이클로알킬아실 또는 임의로 저급 알킬 또는 알콕시에 의해 치환되고 헤테로원자로 하나의 산소원자를 갖는 포화되거나 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹이다.
  18. 라세미 혼합물 또는 개개 광학 이성체 형태의 일반식(18)의 화합물 및 그의 염기 부가염.
    상기 식에서,
    m은 1,2 또는 3 이고 :
    R1및 R2는 저급 알킬이며 :
    R3는 저급 알킬 또는 알콕시 알킬이고 :
    R5은 저급 알킬이며 :
    X1및 X2는 각각 독립적으로 -NO2, -CF3, CH3O-, -CN, -H, 저급 알킬 또는 할로이다.
  19. 제18항에 있어서, 일반식(18)의 화합물의 염기 부가염이 유기 또는 무기 염기에 의해 형성된 염이며, 여기에서 무기염기는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 카보네이트, 비카보네이트, 설페이트, 또는 니트레이트이고, 유기염기는 아세테이트, 벤조에이트, 토실레이트 또는 락테이트이거나, 또는 신코닌, 신코니딘, 퀴닌, 퀴니딘, 스트리키닌, 브루신, 모르핀, d--펜에틸아민,-아르기닌, 데하이드로비에틸아민, 신코니신,-2-아미노-1-프로판올, d-암페타민, 글루코사민, N-알킬-글루카민(여기에서 알킬은 탄소원자 1 내지 10개를 함유한다). 코네신 또는 아나바신과 같은 광학 활성 염기인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 일반식(18) 화합물의 염기 부가염의 염기가 광학 활성 염기인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 일반식(18) 화합물의 광학 활성 염기가 신코니딘 염인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 일반식(18) 화합물의 염기 부가염이 광학 활성 염기 신코니딘 염인 화합물
  23. 적절한 광학 활성 염기와 하기 일반식(18)의 화합물을, 일반식(18) 화합물에 대한 광학 활성 염기의 비를 약 0.8 : 1 내지 1.4 : 1로 하여, 저급 알탄올 용매의 환류온도의 10℃ 이내의 온도에서 적절한 저급 알칸올 용매중에 용해시키고, 생성된 불용성인 일반식(18)의 광학 활성 화합물. 광학 활성 염기염을 결정화시키거나 :
    적절한 광학 활성 염기와 광학 불활성 염기의 혼합물 및 일반식(18)의 화합물을, 광학 활성 염기 : 광학 불활성 염기 : 일반식(18) 화합물의 비를 약 1 : 1 : 2로 하여, 저급 알칸올 용매의 환류온도의 10℃ 이내의 온도에서 적절한 저급 알칸올 용매중에 용해시키고, 생성된 불용성인 일반식(18)의 광학 활성 화합물. 광학 활성 염기염을 결정화시킴을 특징으로 하여 일반식(18)화합물의 광학 활성 염기 염을 제조하는 방법.
    상기 식에서,
    m은 1,2 또는 3 이고 :
    R1및 R2는 저급 알킬이며 :
    R3는 저급 알킬 또는 알콕시알킬이고 :
    R5는 저급 알킬이며 :
    X1및 X2는 각각 독립적으로 -NO2, -CF3, CH3O-, -CN, -H, 저급 알킬 또는 할로이다.
  24. 일반식(18) 화합물의 광학 활성 염기 염을 적절한 수-비혼화성 용매중에서 약 0.1N 내지 약 0.65N 농도의 온화한 산 또는 무기산으로 분해시켜 일반식(18)의 광학 활성 화합물을 생성시킴을 특징으로 하여, 일반식(18)의 광학 활성 화합물을 제조하는 방법.
    상기 식에서,
    m은 1,2 또는 3 이고 :
    R1및 R2는 저급 알킬이며 :
    R3는 저급 알킬 또는 알콕시 알킬이고 :
    R5는 저급 알킬이며 :
    X1및 X2는 각각 독립적으로 -NO2, -CF3, CH3O-, -CN, -H, 저급 알킬 또는 할로이다.
  25. 일반식(2′)의 화합물을 일반식(3)의 화합물 및 일반식(4)의 화합물과 반응시켜 R이 수소인 일반식(1)의 화합물을 생성시키거나 :
    일반식(12)의 화합물을 일반식(9)의 화합물과 축합시켜 R이 수소인 일반식(1)의 화합물을 생성시키거나 :
    일반식(10′)의 화합물을 3 급 아민 및 탄수제의 존재하에서 일반식(19)의 화합물과 반응시켜 R이 R′인 일반식(1)의 화합물을 생성시키거나 :
    R이 R′인 일반식(1)의 화합물을 R이 수소인 일반식(1)의 화합물로 전환시키거나 :
    R이 수소인 일반식(1)의 화합물을 R이 아실인 일반식(1)의 화합물로 전환시키거나 :
    R이 수소인 일반식(1)의 화합물을 R이 저급 알킬, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 사이클로알콕시알킬, 알콕시사이클로알킬아실 또는 임의로 저급 알킬 또는 알콕시에 의해 치환되고 헤테로원자로 하나의 산소원자를 갖는 포화되거나 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭그룹인 일반식(1)의 화합물로 전환시키거나 :
    Y가 -S- 또는 -S(O)-인 일반식(1)의 화합물을 Y가 -S(O)- 또는 -S(O)2-인 일반식(1)의 화합물로 산화시키거나 :
    일반식(1)의 화합물의 라세미 혼합물을 그의 개개 광학 이성체로 분할함을 특징으로 하여, 라세미 혼합물 또는 개개 광학 이성체 형태의 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기 식에서,
    n은 1 내지 4 의 정수이고 :
    R1및 R2는 저급 알킬이며 :
    R3는 저급 알킬 또는 알콕시알킬이고 :
    A는 2 개 내지 8 개의 탄소원자를 함유하는 알킬렌이며 :
    X1및 X2는 각각 독립적으로 -NO2, -CF3, CH3O-, -CN, -H, 저급 알킬 또는 할로이고 :
    Y는 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이며 :
    R은 H 또는 R′이고, 여기에서 R′는 저급 알킬, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬옥시알킬, 알콕시사이클로알킬아실 또는 임의로 저급 알킬 또는 알콕시에 의해 치환되고 헤테로원자로 하나의 산소원자를 갖는 포화되거나 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹이며, 단 일반식(2), (9) 및 (10′)에서 R은 R′이고 :
    X는 이탈기이다.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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