JPH01279862A - 神経保護化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の利用分野］ この発明は、ある種の１．４−ジヒドロピリジン誘導体
の、神経組織を虚血性損傷に対して保護し、痙れん性疾
患を処置し、過敏性大腸症候群を処置する用途に関する
ものである。

［関連先行技術］ 酸素供給が数分間以上中断されるとニューロ〉・に虚血
性損傷が起こる（梗Ｎ）、そのような中断は脳血管性の
事故、即ち「卒中」時に起こる。西欧諸国において卒中
は神経学的不能の最も一般的な原因である。卒中は脳に
おける血栓症または塞栓症による血行中断によって起こ
ることが多い。

てんかんをも含み痙れん性疾患は、一般に急性の焦点性
もしくは全般的な脳機能障害によって起こる６通常その
原因は、異常高熱（急性感染症または熱中症による）・
　　直接的な中枢神経系（ＣＮＳ、）感染症（例えば髄
膜炎）、代謝隋書く例えば低血糖、副甲状ｌＩ＠能低下
症、フェニルケトン尿症）、毒薬（例えば樟脳、鉛、ペ
ンチレンチトラゾール、ストリキニーネ）、脳低酸素症
（例えば−酸化炭素中毒）、脳傷害（例えば頭蓋内出血
、新生物）、先天性脳欠損、脳外傷（例えば頭蓋骨骨折
）、アナフィラキシ−（例えば薬物アレルギー）および
脳梗塞または脳出血等である。全てんかん患者の７５％
を占める原発性てんかんでは認め得る原因がない、てん
かんは人口の約２％に起こり、その患者の約９０％は大
発作である。

過敏性大腸症候群（「れん縮性結腸」はその一形態であ
る）は下部腸管の疾患である。この症候群はしばしば結
腸の疼痛、便秘および／または下痢を伴う、この疾患は
芯室性疾患となることがあり得る。

ある種の４−アリール−１，４−ジヒドロピリジン誘導
体はカルシウム流入の拮抗剤として知られている（Ｍえ
ば米国特許第３４８５８４７号および第４０４４１４１
号参照）、また式（１）の化合物は、高血圧、うっ血性
心不全、狭心症、片頭痛および血管れん縮性疾患のよう
な心血管疾患の処置に有用である。その全文を引用して
本明細書の開示の一部とする米国特許出願第８７４２６
４号（１９８６年６月１３日出願）　［米田特許第４７
６１４２０号（１９８８年８月２日登録）］およびその
ヨーロッパ対応出願［ヨーロｙバ特許公開第８７１０８
５８０．９号（ヨーロッパ特許公報第２４９２４５号（
１９８７年１２月１６日公開））コには心血管疾患の処
置に用いられるそれらの製剤および投与について報告さ
れている。この出願には、この化合物の経口、全身的（
例えば経皮的。

経鼻的または座薬）または非経口（例えば筋肉内、皮下
および静脈内）投与が包含されている。

今回、式（１）で示される４−アリール−１，４−ジヒ
ドロピリジン誘導体がニューロンを虚血性損傷から保護
し、痙れんを予防し、過敏性大腸症候群を処置するのに
有用であることが判明した。

［発明の要約］ この発明は、下式（１） ［式中、ｎは１〜４の整数、 Ｒ１およびＲ２は低級アルキル、 Ｒ１は低級アルキルまたはアルコキシアルキル、Ａは炭
素原子数２〜８個のアルキレン、Ｘ、およびＸ２は、そ
れぞれ独立して−ＮＯ２、−ＣＦ、、ＣＨ，０−５−Ｃ
Ｎ、−Ｈ１低級アルキルまたはハロゲン、 Ｙは−０−５−Ｓ−１−３（０）−または−３（０）２
−１ＲはＨ１低級アルキル、シクロアルキル、アルコキ
シアルキル、シクロアルキルオキシ−アルキル、アルコ
キシシクロアルキル、アシル、または飽和または不飽和
の５員または６員の複素環（ここでヘテロ原子は１個の
酸素原子である）であって、所望により低級アルキル基
またはアルコキシ基で置換されていてもよい］ で示される化合物の有効量を卒中発作の恐れのある対象
に投与することからなる虚血性損傷に対して神経組織を
保護する方法を提供する。

この発明のもう一つの態様は、式（１）の化合物の有効
量を痙れん性疾患の恐れのある対象に投与することから
なる痙れん性疾患の処置方法を提供する。

またこの発明のもう一つの態様は、式（１）の化合物の
有効ｉｔ過敏性大腸症候群の恐れのある対象に投与する
ことからなる過敏性大腸症候群の処置方法を提供する。

さらにこの発明のもう一つの態様は、医藁製造に使用す
る式（１）の化合物の用途にある。

この発明は、過敏性大腸症候群、痙れん性疾患の処置、
または虚血性損傷に対する神経組織の保護に使用する薬
剤３提供する。

またこの発明は、過敏性大腸症候群、痙れん性疾患の処
置、または虚血性損傷に対する神経組織の保護に使用す
る組成物を提供する。

この発明のもう一つの態様は、式（１）の化合物に基づ
く過敏性大腸症候群、痙れん性疾患に対する薬剤、また
は神経組織を虚血性損傷から保護する薬剤のｇ！Ａ遣方
法にある。

またこの発明は、過敏性大腸症候群または痙れん性疾患
を処置し、あるいは神経組織を虚血性損傷から保護する
ための組成物の製造方法を提供する。

［定ａ］ 特別に記載しない限り、本明細書および発明の範囲に使
用する下記の用語は以下に記載の意味を表す。

「低級アルキル」の語は、不飽和を含まない直鎖式また
は分枝鎖式の１〜４個の炭素原子を含んだ炭素および水
素だけからなる１価の基を表す。

低級アルキル基を例示すれば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、Ｓ−
ブチルおよびｔ−ブチルである。

「アルキレン」の語は、　Ｉｃ　Ｈｚ）Ｘ−（ここでＸ
は２〜８の整数である）の形ｊ３３有する直鎮式２価の
基を表す、アルキレン基を例示すれば、エチレン、プロ
ピレン、ブチレン、ペンタレン、ヘキシレン、ヘブタレ
ンおよびオクタレン等が埜げられる。

「シクロアルキル」の語は、不飽和を含まない３〜８個
の炭素原子を有する環式炭化水素基を表す、シクロアル
キル基３例示すれば、シクロプロピル、シクロヘキシル
、シクロヘキシルメチル、３−メチルシクロペンチル等
である。

「アルコキシ」の語は、Ｒａｇ−（ここでＲａは前記と
同意義の低級アルキルである）の形態の基を表す。

１アルコキシアルキル」の語は、−Ｒｂ−０−Ｒａ〈こ
こでＲｂは１〜６個の炭素原子アルキレンであり、Ｒａ
は前記と同意義の低級アルキルである）の形態の基を表
す、アルコキシアルキル基を例示すれば、メトキシメチ
ル、メトキシエチル、２−（２−プロポキシ）エチル、
ｔ−ブトキシメチル等である。

「シクロアルキルオキシ−アルキル」の話は、−Ｒｂ−
０−ＲＣ（ここでＲｅは前記と同意義のシクロアルキル
、Ｒｂは１〜６個の炭素原子含有する前記と同意義のア
ルキレンである）の形態を有する基を表す、シクロアル
コキシ−アルキル基を例示すれば、シクロへキシルオキ
シ−メチル、シクロへキシルオキシ−エチル、シクロペ
ンチルオキシ−メチル、シクロへキシルオキシープナル
、シクロプロピルオキシ−メチルおよびシクロオクチル
オキシープナルである。

「アルコキシ−シクロアルキル」の語は、−Ｒｃ−０−
Ｒａ−［ここでＲｃはシクロアルキレン（３〜８個の炭
素原子からなる２価のシクロアルキル基）であり、Ｒａ
は前記と同意義の低級アルキルであろ］の形態の基を表
ず、アルコキシ−シクロアルキル基を例示すれば、４−
メトキシ−シクロヘキシル、３−エトキシ−シクロペン
チル、メトキシ−シクロプロピルおよび５−ブトキシ−
シクロオクチル等である。

本明細書で用いる「ハロゲン」の語は、フルオロ、クロ
ロ、ブロモおよびヨードを表す。

本明細書で用いる「複素環」の語は、炭素、水素および
１個の酸素へテロ原子からなる飽和または不飽和の環式
基を表す、ここに示した複素環基は５員または６員環で
ある。飽和複素環基の例はテトラヒドロフラニルおよび
テトラヒドロピラニルである。不飽和複素環基の例はフ
ラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル等である。好まし
い複素環基はテトラヒドロピラン−２−イルおよびテト
ラヒドロフラン−２−イルであって、特にテトラヒドロ
ピラン−２−イルである。

「所望により置換されてもよい」の語は、ある基が置換
され、もしくは置換されない場合を含んでいる９本明細
書で用いる「所望により置換されてもよい」複素環基と
は、０．１または２個の前記と同意義の低級アルキル基
またはアルコキシ基で置換され得ること３表す、したが
って［所望により置換されてもよい複素環基Ｊには、例
えば２−メチルテトラヒドロフラン−４−イル、２−メ
トキシテトラヒドロピラン−４−イル、２−メチルフラ
ン−４−イル等が含まれる。

本明細書で用いる「アシル」の語は、　ＲａＣ（０）−
（ここでＲａは前記と同意義の低級アルキルである）の
形態の基を表す。

本明細書で用いる「処置」の語は、哺乳動物、ことにヒ
トにおける疾患の任意の処置を包含し、〈１）その疾患
に掛かり易いことが予想され、ただしその疾、うである
とまだ診断されていない対象で、その疾患の発病するの
を予防し、（ＩＩ）その疾患を抑制し、即ち発病を阻止
し、そして （−）その疾患と軽減し、即ちその疾患の寛解と起こさ
せる ことを含んでいる。例えば式（１）の化合物の投与によ
り、てんかんを患っていることが疑われる患者で痙れん
の減少または消失した場合、これはここに示した処置の
定義の範囲に入る。同様に式（１）の化合物の投与によ
り、卒中発作の危険のある患者で神経学的損傷を最小に
止めた場合、これは処置の定義の範囲に入る。

本明則占に使用した命名法は１．Ｕ、Ｐ、Ａ、Ｃ。

委員会の修飾形である。この発明の化合物は１゜４−ジ
ヒドロピリジン誘導体と命名される。化合物の位置はピ
リジン環の窒素から始め、すべての表示は精造の時計方
向まわりに数える０例えば下記の化合物は、２．６−ジ
メチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニ
ル）−５−（３−［４−（２−メトキシエチル）フェノ
キシ］プロポキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジンと呼ばれる。

式（１）の化合物はジヒドロピリジン環の０４位にキラ
ル中心を有し、したがって光学異性体として存在し得る
。したがってＲが非対照であればその化合物はジアステ
レオマー混合物として存在し得る。任意の異性体または
異性体混合物をこの発明の化合物として使用し得る。異
性体は、例えば分別結晶化およびカラムクロマトクラフ
ィーのような種々の方法によって分別し得る［例えばＴ
。

ンバヌマら、ケミカル・アンド・ファーマシューティ力
ル　ビュレティン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｎ＋、　Ｂｕ
ｌｌ、）、２８巻、２８０９〜２８１２頁（１９８０年
）、参照］、別法として、光学活性反応体を使用し、ま
たは分別およびキラル合成の組合わすことによってこの
発明の化合物を作成し得る。この発明は式（１）で示さ
れる任意の不斉化合物のすべての光学異性体およびそれ
らの混合物を包含する。化合物の光学異性体は、キラル
中心が偏光平面を旋光する方向を表す（＋）または（−
）によって特定され得る。多数のキラル中心を有するこ
の発明の化合物は、１またはそれ以上の光学活性中間体
を縮合することによって作成され、これら光学活性中間
体の旋光の符号および化合物がどのジヒドロピリジン異
性体から生成されたかによって特定される。

また光学的に活性な中間体および式（１）の化合物はと
きにｒ順位規則ｊと呼ばれるＴ、Ｕ、Ｐ。

Ａ、Ｃ，委員会のＲ−Ｓ命名法を用いて表してもよい、
Ｒ−３命名法に関する説明は、例えばＡ、ストライトウ
ィーザー、Ｊｒ、およびＣヒースコック共著［イントロ
ダクション・ツー・オーガニック・ケミストリー（Ｉｎ
ｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｔｏ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ）　Ｊ　１１０〜１１４頁［マックミラン・
パブリッシング　カンパニー（Ｍａｃｎ＋１ｌｌａｎ　
Ｐｕｂ、　Ｃｏ、）刊、ニューヨーク（１９７６年）］
に記載されている。化合物が１つ以上のキラル中心を有
する場合、まずＣ４（ジヒドロピリジン環）のキラル中
心を示し、ついで残りのキラル中心をジヒドロピリジン
環に近い順に示す、この発明の好ましい化合物は、Ｃ４
に（Ｓ）配置を有する。（Ｓ、Ｒ８）のような表示は、
Ｃ４に（Ｓ）配置を有する異性体混合物であって、テト
ラヒドロピラニル基のキラル中心（”）における（Ｒ）
および（Ｓ）異性体からなる混合物を表す。

例えば下記に示した化合物は、（Ｓ　、ＲＳ　）−２。

６−ジメチル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロ
フェニル）−５−［３−（４−［２−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）エチルコツエノキシ）プロポキ
シカルボニル］　−１，４−ジヒドロピリジンである。

［投与および製剤］ 虚血性損傷に対して保ｆｌする目的に使用する式（１）
の１ヒ合物の用途は、好適な試験動物（例えばスナネズ
ミ）で虚血性損傷を誘発し、ついで脳の生細胞および死
細胞（ことに選択的に損傷可能なＣＡ、海馬細胞）を測
定することによって実験的に証明する。この実験的検定
はＴ　キリンによって文献に報告されている［プレイン
・リサーチ（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｃｈ）、２３９巻
、５７〜６９頁（１９８２年）コ、その詳細は実施Ｍ３
で説明する。

式（１）の化合物の抗痙れん活性は試験化合物と実験動
物に投与し、ついでベンチレンテトラゾ−ルのような痙
れん誘発剤をこれに投与することによって証明する。ペ
ンチレンチトラゾールの−・定景によって誘発された痙
れんを防御するのに要する試験化合物の量を測定できる
。この実験的な検定はＲ，Ｊ、クラルらによって文献に
報告されている［エビレアシア（Ｅｐｉ　１ｅｐｓｉａ
）、１９巻、４０９〜４２８頁（１９７８年）］、その
詳細は実施例２で説明する。

過敏性大腸症候群を処置する目的に使用する式（１）の
化合物の用途は、塩化バリウムで刺、ｒｌされたマウス
結腸を通過する木炭食事の停滞時間を測定するマハトお
よびバーバー・ボーズの方法［ジャーナル・オブ・ジ・
アメリカン・ファーマシューティカル・アソシエーショ
ン（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｐｌ＋ａｒ＋＋＋。

Ａｓ５ｎ、）、２０巻、５５９頁（１９３１年）］を修
飾した方法によって検討する。その詳細は実施例４で説
明する。

式（１）の化合物の治療的有効量を含有した組成物は、
痙れん性疾患（てんかんのような）および過敏性大腸症
候群を処置し、虚血性損傷に対して神経組織を保護する
のに有用である。そのような組成物は、式（１）の化合
物の治療的有効量を製薬上許容し得る非毒性担体と混和
して含有する。

治療的有効量とは、それを必要とする哺乳動物へ投与す
ると、先に定義したような処置が十分に実施し得る量で
ある。このようにして、製剤中の薬物量は全製剤型に対
し約５％重量（％Ｗ）〜約９５％Ｗ、賦形蘂は約５％Ｗ
〜約９５％Ｗと変化し得る。好ましくは薬物は約１０％
Ｗ〜約７０％Ｗ量存在する。

これらの医薬組成物の製造に有用な製薬用担体は固体ま
たは液体であることができる。したがって、これらの組
成物は錠剤、火剤、カプセル剤、粉末、徐放性製剤、液
剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤等の形態をと
ることができる。担体は石油、動物油、植物油または合
成起源の油等と含む各種の油、例えばビーナツツ油、大
豆油、鉱油、ゴマ油等から選ぶことができる。水、食塩
水、デキストロース水溶液およびグリコール類は好まし
い液体担体で、特に注射用液剤に好ましい、好適な製薬
用賦形薬としては、デンプン、セルロース、タルク、グ
ルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、ステア
リン酸マグネシウム、グリセリンモノステアレート、塩
化ナトリウム、ポリエチレングリコール、グリセリン、
プロピレングリコール、水、エタノール等が挙げられる
。その他の好ましい製薬用担体およびその製剤は「レミ
ングトンズ・ファーマシューテイカル・サイエンシズ（
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）」、Ａ　オソール編、１６版［
マッグ・パブリッシング・カンパニー（Ｍａｃｋ　Ｐｕ
ｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ）］（１１９８０年
に記載されている。

この発明の方法の実施に際して、式（１）の化合物また
はそれを含有している医薬組成物の治療的有効量を当該
技術で既知の許容し得る通常の任意の方法で単独に、ま
たはこの発明の他の化合物またはその他の薬剤と組み合
わせて投与する。したがってこれらの化合物または組成
物は注射（例えば筋肉内、皮下および静脈内）またはそ
の他の経路（例えば経皮的、経鼻的、経直腸的または舌
下）によって投与し得る。化合物は、先に一層詳しく説
明したように錠剤、液剤、懸濁剤、エアロゾル剤等を含
む液体または固体のいずれかの投与形態で投与すること
ができる。

製剤は継続的な処置のための１同車位用量形態または症
状の寛解を特に必要とする場合に、随時１口車位用量形
態で投与することができる。痙れん性疾患および虚血性
損傷に対する神経保護の処置は予防的な投与により、即
ち１日１回〜４回の「維持Ｉ」投与によって最も有効に
達成される。

過敏性大腸症候群の処置は予防的投与または随時投与に
よって実施し得る。

過敏性大腸症候群を処置するための好ましい投与経路は
経口または直腸経由である。虚血性損傷に対する保護の
ために好ましい方法は、注射、例えば緊急時の経静脈（
１、Ｖ、）点滴により、ついで継続処置のため経口投与
によって行われる。痙れん処置のためには、緊急時の好
ましい処置として１．Ｖ、または筋肉的注射により、つ
いで継続処置のため経口投与によって行われる。

以上の点とともに、処置すべき状態の重篤度、対象の年
齢等、当該技術の専門家の日常の経験に照らして決定可
能なすべての詫因子を勘案し、それに伴って有効投与量
を大幅に変えることができる。−服に抗痙れんまたは神
経保護の予防の目的に１重用する治療的有効量は、平均
７０ｋｇのヒトで１日約０．００１〜約７００ｍｇ、好
ましくは１日約０．１〜約４００　ｍ　ｇ　、−層好ま
しくは１日約１．０〜約２００ｍｇの範囲である。過敏
性大腸症候群の処置に対する投与量も同様である。

現在、痙れん性疾患の処置、虚血性損傷に対する保護お
よび過敏性大腸症候群の処置に好ましい化合物は式（１
）（ここでｎは２、Ｒ，、Ｒ，およびＲ１はいずれもメ
チル、Ａは１．３−プロピレン、Ｘ、は３−二）Ｏ，ｘ
、はＨ＋ｙは０．Ｒはテトラヒドロピラニル）、即ち［
（Ｓ，ＲＳ）−２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ
−４−（３−ニトロフェニル）−５−［３−（４−［２
−（テトラヒドロビラ〉−２−イルオキシ）エチル］フ
ェノキシ）プロポキシカルボニル］−１，４−ジヒドロ
ピリジン］の化合物である。

［製造］ 式（１）の化合物は、参考文献として本明細書に完全に
包含させた米田特許出願第８７４２６４号（１９８６年
６月１３日出願）　［米国特許第４７６１４２０号（１
９８８年８月２日登録）］およびそのヨーロッパ対応出
願［ヨーロッパ特許公開第８７１０８５８０．９号（ヨ
ーロッパ特許公報第２４９２４５号（１９８７年１２月
１６日公開））〕に報告された方法によって製造される
。

一般に式（１）の化合物は、今回の開示および米国特許
出願第８７４２６４号の開示があれば、ハンチュ・ジヒ
ドロピリジン・シンセシス（ＨａｎｔｚｃｈＤｉｈｙｄ
＋−ｏｐｙｒｉｄｉｎｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）を利用
する技術によって通常の当業者により製造される。

好適な医薬組成物は、通常の当業者によって標準的な方
法により製造される。

［実施例〕 実施ｒＩｐ４１ （製剤例） 以下の実施例は式（１）の活性化合物、例えば（Ｓ　、
ＲＳ　）−２，６−ジメチル−３−カルボメトキシ＝４
−（３−ニトロフェニル）−５−（３−［４−（２−テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシエチル）フェノキシ
ロプロポキシカルボニル）　−１，４−ジヒドロピリジ
ン（１〉を含有する代表的な医薬製剤のＷ遣を説明した
ものである。

Ａ、１．Ｖ、製剤 活性１ヒ合物　　　　　　　　　　　　０．０１ｇプロ
ピレングリコール　　　　　　２０．Ｏｇポリエチレン
グリコール４００．　２０．０　　ｇツイーン８０　　
　　　　　　　　　１．０　　ｇｏ、９′名食塩水（適
ｉと加えて全量を１０００ｍｌとする） 活性化合物をプロピレングリコール、ボリエナレングリ
コーｌし４００およびツイーン８０に；８解する。つい
で撹拌しながら十分量の０．９％食塩水を加え、これを
０．２ミクロンのメンブランフィルタ−で濾過し、滅菌
状態で封入することによりｌｏｏｍｌの■　ｖ、溶液を
調製する。

Ｂ、経口投与製剤 （成分）　　　　　　　　　　　　（重量部）活性化合
物　　　　　３．３３　　１５．００ＰＥＧ６００　　
　９４．２５　　８２．８７５ＰＥＧ４０００　　　２
．４２　　　２．１２５約５０℃に加熱したグリコール
混合物に活性化合物を溶解する。この溶液をゼラチン硬
カプセルに充填して放冷し、３０〜３５℃で固体マトリ
ックスを作成する。

実施例２ （抗痙れん活性） （Ａ＞ＣＤＩ系雄性マウス［チャールズ・リバー　（Ｃ
ｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）］を少なくとも１群２０匹
となるよう無作為に分け、ペンチレンチトラゾール（「
ＰＴＺＪ　、既知の痙れん誘発剤＞１００ｍｇ／ｋｇを
皮下投与する前に、（Ｓ，ＲＳ）−２，６−ジメチル−
３−カルボメトキシ−４−（３−二トロフェニル）−５
−（３−［４−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシエチル）フェノキシロプロポキシカルボニル）−１
，４−ジヒドロピリジン５００μｇ／ｋｇ（化合物をエ
タノール０．１ｍｌ　に溶解し、食塩水９９．９ｍｌで
希釈して、これを腹腔内へ注射する）で、（Ａ）ＰＴＺ
投与前１５分、（Ｂ）ＰＴＺ投与前６０分、および（Ｃ
）ＰＴＺ投与投与口３日間１８２回投与さらに４日目の
ＰＴＺ投与前１５分に投与する投与計画で処置する。Ｐ
ＴＺ投与後少なくとも３０分間マウスをａｙして、間代
性痙れんおよび強直性症れんの出現率および死亡数を記
録する。過剰量のベンドパルビタールを投与して実験を
終わる。

下表に示したように、この実験により化合物は抗痙れん
活性を示した。

食塩水　−４０９２，５８０７０ Ｘ　　　　Ａ　　　２１　　９０．５　　９０．５　　
３８．１”Ｘ　　　　Ｂ　　　２０　　８０　　　４０
””３５”Ｘ　　　　Ｃ２０６５命”５５６０ Ｘは（Ｓ、Ｒ５）−２，６−ジメチル−３−カルボメト
キシ−４−（３−ニトロフェニル）−５−［３−（４−
［２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］
フェノキシ）プロポキシカルボニル］　−１，４−ジヒ
ドロピリジン ”Ｐは０，５ ′Ｐは０．０２ ＊＊＊ｐは０．０１ （対照に対する連関のカイ二乗解析） （Ｂ）上記の（Ａ＞と同様に、式（１）の他の化合物に
置き換えて実験を行い、同様の抗痙れん活性が得られた
。

実方叔ｒＩＡ３ （虚血性損傷に対する神経保護作用） （Ａ＞総領動脈の両側閉塞によって起こる還択的損傷可
能な海馬ＣＡＬ錐体路細胞の再現性ある形態学的変化を
特徴とした遅延型ニューロン性の死（ＤＮＤ）を用いて
、虚血性損傷に対する化合物の神経保護効果を証明する
ことができる。

雌雄両性のスナネズミ（５０〜８０ｇ）を、虚血導入１
５分前に試験化合物（または対照）の腹腔内（ＩＰ）５
００ｍｇ／ｋｇで処理し、ついで虚血後、３日間１日２
回投与するか、あるいは経口投与で４日間のうち３日間
は５ｍｇ／ｋｇを１日２回、ついで４日目の脳虚血の１
５分前に投与し、虚血後３日間、１日２回投与する。前
脳の虚血誘発を促進するため、フェースマスクにより動
物をハロセン（５％、酸素：酸化窒素３０ニア０）で麻
酔する。急速誘導した後、ハロセンを１５〜２％に減ら
し、残りの実験期間中その量で維持する。腹側正中線の
頚部皮膚切開により気管青領域で左右総領動脈を露出し
、付随する迷走交感神経幹を切り離す、閉塞時間の確認
を容易にするため動脈周囲に緩やかな結紮を設ける。

ついでマイクロ動脈クリップ［アラグランドＣ−２−Ｖ
　（Ａｃｋｌａｎｄ　Ｃ−２−Ｖ）、ワイス社（Ｗｅｉ
ｓ）、ロンドンコを用いて頚動脈を両側で５分間閉塞さ
せる。ついで血流を回復させ、傷口に抗生物質の粉末し
サイカドリン（Ｃｉｃａｔｒｉｎ）、カルミック・メジ
カル゛デイビジョン（Ｃａｌｍｉｃ　Ｍｅｄｉｃａｌ　
Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）、ザ・ウェルカム・ファウンデーシ
ョン・リミテ・ｌド（Ｔｈｅ　ｌ＃ｅｌｌｃｏｍｅ　Ｆ
ｏｕｎｄａｔｉｏｎ　Ｌｔｄ、　）、ロンドン］を散布
し、縫合する。動物を別々のケージで飼育し、食餌およ
び水は自由に摂取させる。

虚血誘発後７２時間目にネズミをベントパルビタールナ
トリウムで麻酔しく４ｍｇ、ｉ　、ｐ、）、１０％［ｉ
ホルマール食塩液の心臓内注入によりその脳を潅流固定
する。新たに調製したホルマリンに頭を４℃で１夜貯蔵
する。脳を［１冠から取り、１週間固定後、パラフィン
ワックスで包埋し、７μｍの厚さに切り、クレシル・フ
ァスト紫およびヘマトキシリン−エオシンで染色する。

正常動物の脳もこれと同様に固定し、比較検討する。

傍正中域からＣＡ、ニューロンとの接合部までの海馬Ｃ
Ａ、部分体の半球当り、それぞれ５視野ずつを、すべて
の正常細胞および異常細胞を念微鏡で数えることにより
（倍率、４０Ｘ）、ニューロン性の死を測定する。各視
野毎の値を合計し、死亡細胞数の平均百分率を計算した
（脳１個当りｎ＝１０）、対になっていない試料のスチ
ューデント・テストを用いて統計的に有意性を検定し、
得られた有意性はｐ＝０．０５以下であった。

下表に示したように、式（１）の化合物はこの実験系に
おいて有窓な神経保護活性を示す。

Ａ、腹腔的投与 動物群　動物数　異常ニューロン数　１群当りの百分率
　　　観察視野数 正常群　　１０　　　４．５±０．４　　　　１００手
術群　　７　　　４．６±０．３　　　　７０食す＝液
装置対照群 ２４　　　７１．２±２．４　　　　２４０化合物＋ア
ルコール性溶媒 １０　　　　５．６±０．３　　　　１００アルコール
性溶媒羊独 ９５１．１±４．４９０ 化合物＋ＰＥＧ３００＋水 ９　　　６．６±０．８　　　　９０ ＰＥＧ３００＋水性溶媒羊独 １２　　　６２．６±４．０　　　　９０Ｂ、経口投与 化合物干ＰＥＧ３００＋溶媒 ９　　　５８．０±５．０　　　　９０実施ｒＩＡ４ （過敏性大腸症候群活性） 結腸停滞時間を高める塩化バリウムおよび木炭食事を投
与する１５分前に、無麻酔マウス（１５〜２０ｇ）を溶
媒および試験化合物で処置する。

ついで結腸停滞時間を高めるため対照および試験１５分
前に試験化合物を投与した動物にＢａＢａＣ１２（３０
０／ｋｇ、経口）を投与し、ついで直ちに木炭食事を投
与する。１０分後にマウスを層殺し、木炭食事の移動距
離を測定する。

式（１）の化合物はＢ　ａ　Ｃ１，処置に反作用的な抑
制効果を示し、下表に示すように過敏性大腸症候群に対
し活性を示す。

投与量　　刺激後の停滞時間　化合物”（ｍｇ／ｋｇ、
経口）　　（減少％）　　による抑制％１０　　　　　
　　＋１２７．６　　　−１５．７（ＮＳ＞２０　　　
　　　　＋１２７．６　　　−５９．９（ｐ　Ｏ，０５
）３０　　　　　　停滞正常　　−３３，７（ｐ　０．
０５）会（Ｓ，ＲＳ）−２，６−シメチル−３−力！レ
ボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル）−５−［３−
（４−［２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチ
ル］フェノキシ）プロポキシカルボニル］　−１，４−
ジヒドロピリジン 実施例５ （ＩＩ性） イヌに（Ｓ，ＲＳ）−２，６−ジメチル−３−カルボメ
トキシ−４−（３−ニトロフェニル）−５−［３−（４
−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチ
ル］フェノキシ）プロポキシカルボニル］−１゜４−ジ
ヒドロピリジンを１．５ｍｇ／ｋｇ／日および１０ｍｇ
／ｋｇ／日ずつ３ケ月間経口投与し、何ら病理学的な変
化を生じなかった。検討したすべての投与量を通じて、
検鏡検査および尿分析において正常値を示した。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）下式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［式中、ｎは１〜４の整数、 Ｒ＿１およびＲ＿２は低級アルキル、 Ｒ＿３は低級アルキルまたはアルコキシアルキル、Ａは
   炭素原子数２〜８個のアルキレン、 Ｘ＿１およびＸ＿２は、それぞれ独立して−ＮＯ＿２、
   −ＣＦ＿３、ＣＨ＿３Ｏ−、−ＣＮ、−Ｈ、低級アルキ
   ルまたはハロゲン、 Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）＿
   ２−、ＲはＨ、低級アルキル、シクロアルキル、アルコ
   キシアルキル、シクロアルキルオキシ−アルキル、アル
   コキシシクロアルキル、アシル、または飽和または不飽
   和の５員または６員の複素環（ここでヘテロ原子は１個
   の酸素原子である）であって、所望により低級アルキル
   基またはアルコキシ基で置換されていてもよい］ で示される化合物の有効量を対象に投与することを含む
   痙れん性疾患の処置方法。
2. （２）式（１）の化合物が（Ｓ，ＲＳ）−２，６−ジメ
   チル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル
   ）−５−［３−（４−［２−（テトラヒドロピラン−２
   −イルオキシ）エチル］フェノキシ）プロポキシカルボ
   ニル］−１，４−ジヒドロピリジンである特許請求の範
   囲第１項記載の方法。
3. （３）下式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［式中、ｎは１〜４の整数、 Ｒ＿１およびＲ＿２は低級アルキル、 Ｒ＿３は低級アルキルまたはアルコキシアルキル、Ａは
   炭素原子数２〜８個のアルキレン、 Ｘ＿１およびＸ＿２は、それぞれ独立して　−ＮＯ＿２
   、−ＣＦ＿３、ＣＨ＿３Ｏ−、−ＣＮ、−Ｈ、低級アル
   キルまたはハロゲン、 Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）＿
   ２−、Ｒ＿１はＨ、低級アルキル、シクロアルキル、ア
   ルコキシアルキル、シクロアルキルオキシ−アルキル、
   アルコキシシクロアルキル、アシル、または飽和または
   不飽和の５員または６員の複素環（ここでヘテロ原子は
   １個の酸素原子である）であって、所望により低級アル
   キル基またはアルコキシ基で置換されていてもよい］ で示される化合物の有効量を対象に投与することを含む
   神経組織の虚血性損傷に対して対象を保護する方法。
4. （４）式（１）の化合物が（Ｓ，ＲＳ）−２，６−ジメ
   チル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル
   ）−５−［３−（４−［２−（テトラヒドロピラン−２
   −イルオキシ）エチル］フェノキシ）プロポキシカルボ
   ニル］−１，４−ジヒドロピリジンである特許請求の範
   囲第３項記載の方法。
5. （５）下式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［式中、ｎは１〜４の整数、 Ｒ＿１およびＲ＿２は低級アルキル、 Ｒ＿３は低級アルキルまたはアルコキシアルキル、Ａは
   炭素原子数２〜８個のアルキレン、 Ｘ＿１およびＸ＿２は、それぞれ独立して　−ＮＯ＿２
   、−ＣＦ＿３、ＣＨ＿３Ｏ−、−ＣＮ、−Ｈ、低級アル
   キルまたはハロゲン、 Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）＿
   ２−、ＲはＨ、低級アルキル、シクロアルキル、アルコ
   キシアルキル、シクロアルキルオキシ−アルキル、アル
   コキシシクロアルキル、アシル、または飽和または不飽
   和の５員または６員の複素環（ここでヘテロ原子は１個
   の酸素原子である）であって、所望により低級アルキル
   基またはアルコキシ基で置換されていてもよい］ で示される化合物の有効量を対象に投与することを含む
   過敏性大腸症候群の処置方法。
6. （６）式（１）の化合物が（Ｓ，ＲＳ）−２，６−ジメ
   チル−３−カルボメトキシ−４−（３−ニトロフェニル
   ）−５−［３−（４−［２−（テトラヒドロピラン−２
   −イルオキシ）エチル］フェノキシ）プロポキシカルボ
   ニル］−１，４−ジヒドロピリジンである特許請求の範
   囲第５項記載の方法。
7. （７）過敏性大腸症候群、痙れん性疾患の処置、または
   神経組織を虚血性損傷から保護するのに好適な薬物を製
   造するのに使用する、下式（１）▲数式、化学式、表等
   があります▼（１） ［式中、ｎは１〜４の整数、 Ｒ＿１およびＲ＿２は低級アルキル、 Ｒ＿３は低級アルキルまたはアルコキシアルキル、Ａは
   炭素原子数２〜８個のアルキレン、 Ｘ＿１およびＸ＿２は、それぞれ独立して−ＮＯ＿２、
   −ＣＦ＿３、ＣＨ＿３Ｏ−、−ＣＮ、−Ｈ、低級アルキ
   ルまたはハロゲン、 Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）＿
   ２−、ＲはＨ、低級アルキル、シクロアルキル、アルコ
   キシアルキル、シクロアルキルオキシ−アルキル、アル
   コキシシクロアルキル、アシル、または飽和または不飽
   和の５員または６員の複素環（ここでヘテロ原子は１個
   の酸素原子である）であって、所望により低級アルキル
   基またはアルコキシ基で置換されていてもよい］ で示される化合物の用途。
8. （８）下式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［式中、ｎは１〜４の整数、 Ｒ＿１およびＲ＿２は低級アルキル、 Ｒ＿３は低級アルキルまたはアルコキシアルキル、Ａは
   炭素原子数２〜８個のアルキレン、 Ｘ＿１およびＸ＿２は、それぞれ独立して−ＮＯ＿２、
   −ＣＦ＿３、ＣＨ＿３Ｏ−、−ＣＮ、−Ｈ、低級アルキ
   ルまたはハロゲン、 Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）＿
   ２−、ＲはＨ、低級アルキル、シクロアルキル、アルコ
   キシアルキル、シクロアルキルオキシ−アルキル、アル
   コキシシクロアルキル、アシル、または飽和または不飽
   和の５員または６員の複素環（ここでヘテロ原子は１個
   の酸素原子である）であって、所望により低級アルキル
   基またはアルコキシ基で置換されていてもよい］ で示される化合物を含有する過敏性大腸症候群、痙れん
   性疾患の処置、または神経組織を虚血性損傷から保護す
   るための薬剤。
9. （９）下式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［式中、ｎは１〜４の整数、 Ｒ＿１およびＲ＿２は低級アルキル、 Ｒ＿３は低級アルキルまたはアルコキシアルキル、Ａは
   炭素原子数２〜８個のアルキレン、 Ｘ＿１およびＸ＿２は、それぞれ独立して−ＮＯ＿２、
   −ＣＦ＿３、ＣＨ＿３Ｏ−、−ＣＮ、−Ｈ、低級アルキ
   ルまたはハロゲン、 Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）＿
   ２−、ＲはＨ、低級アルキル、シクロアルキル、アルコ
   キシアルキル、シクロアルキルオキシ−アルキル、アル
   コキシシクロアルキル、アシル、または飽和または不飽
   和の５員または６員の複素環（ここでヘテロ原子は１個
   の酸素原子である）であって、所望により低級アルキル
   基またはアルコキシ基で置換されていてもよい］ で示される化合物の治療的有効量および製薬上許容し得
   る賦形薬を含有してなる過敏性大腸症候群、痙れん性疾
   患の処置、または神経組織を虚血性損傷から保護するの
   に適した組成物。
10. （１０）式（１）の化合物を過敏性大腸症候群、痙れん
    性疾患、または神経組織を虚血性損傷から保護する薬物
    に変換することからなる 下式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［式中、ｎは１〜４の整数、 Ｒ＿１およびＲ＿２は低級アルキル、 Ｒ＿３は低級アルキルまたはアルコキシアルキル、Ａは
    炭素原子数２〜８個のアルキレン、 Ｘ＿１およびＸ＿１は、それぞれ独立して　−ＮＯ＿２
    −ＣＦ＿３、ＣＨ＿３、Ｏ−、−ＣＮ、−Ｈ、低級アル
    キルまたはハロゲン、 Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）＿
    ２−、Ｒ＿はＨ、低級アルキル、シクロアルキル、アル
    コキシアルキル、シクロアルキルオキシ−アルキル、ア
    ルコキシシクロアルキル、アシル、または飽和または不
    飽和の５員または６員の複素環（ここでヘテロ原子は１
    個の酸素原子である）であって、所望により低級アルキ
    ル基またはアルコキシ基で置換されていてもよい］ で示される化合物を用いて、過敏性大腸症候群、痙れん
    性疾患に対する薬物、または神経組織を虚血性損傷から
    保護する薬物の製造方法。
11. （１１）下式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［式中、ｎは１〜４の整数、 Ｒ＿１およびＲ＿２は低級アルキル、 Ｒ＿３は低級アルキルまたはアルコキシアルキル、Ａは
    炭素原子数２〜８個のアルキレン、 Ｘ＿１およびＸ＿２は、それぞれ独立して−ＮＯ＿２、
    −ＣＦ＿３、ＣＨ＿３Ｏ−、−ＣＮ、−Ｈ、低級アルキ
    ルまたはハロゲン、 Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）＿
    ２、ＲはＨ、低級アルキル、シクロアルキル、アルコキ
    シアルキル、シクロアルキルオキシ−アルキル、アルコ
    キシシクロアルキル、アシル、または飽和または不飽和
    の５員または６員の複素環（ここでヘテロ原子は１個の
    酸素原子である）であって、所望により低級アルキル基
    またはアルコキシ基で置換されていてもよい］ で示される化合物を有効成分として使用する哺乳動物の
    ための過敏性大腸症候群、痙れん性疾患、または神経組
    織を虚血性損傷から保護する薬剤。
12. （１２）下式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［式中、ｎは１〜４の整数、 Ｒ＿１およびＲ＿２は低級アルキル、 Ｒ＿３は低級アルキルまたはアルコキシアルキル、Ａは
    炭素原子数２〜８個のアルキレン、 Ｘ＿１およびＸ＿２は、それぞれ独立して　−ＮＯ＿２
    、−ＣＦ＿３、ＣＨ＿３Ｏ−、−ＣＮ、−Ｈ、低級アル
    キルまたはハロゲン、 Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）＿
    ２−、ＲはＨ、低級アルキル、シクロアルキル、アルコ
    キシアルキル、シクロアルキルオキシ−アルキル、アル
    コキシシクロアルキル、アシル、または飽和または不飽
    和の５員または６員の複素環（ここでヘテロ原子は１個
    の酸素原子である）であって、所望により低級アルキル
    基またはアルコキシ基で置換されていてもよい］ で示される化合物の治療的有効量を製薬上許容し得る賦
    形薬と混合することからなる、哺乳動物における過敏性
    大腸症候群、痙れん性疾患の処置、または神経組織を虚
    血性損傷から保護するのに使用する組成物の製造方法。