KR860000037B1 - 시놀린 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 시놀린계 합성화학 요법제로서 광범위한 pH 영역에서 활성을 나타내며 감수성균에 기인하는 급만성 및 재발성 감염증에 유효한 다음 구조식(I)의 시놀린 유도체를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
상기 일반식에서,
R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 비닐, 아릴등의 저급알킬기 혹은 알케닐기를 나타낸다.
본 발명은 기지의 방법과는 전혀 다른 새롭고도 진보된 경제적인 제조방법이다.
상기 구조식(I)의 시놀린 유도체는 이미 보고되어 있다. 예를들면 서독공개 특허 제2, 005, 104호, 미합중국 특허 제3, 669, 965호 등의 선행기술에 의하면 2-니트로-4,5-메틸렌디옥시-아세토페논을 출발물질로하고 이산화 백금 등의 귀금속 촉매를 사용하여 수소화 가압반응시켜 니트로기를 아미노기로 환원한 다음, 아질산나트륨으로 디아조화하고 염산중에서 환화아여 시놀린 유도체를 제조한 후 브롬을 사용하여 할로겐화 하고 시안기로 치환한 다음 알킬화한 후 시안기를 가수분해하여 카복실산으로 제조하는 방법인 바, 이 방법은 니트로기를 아미노기로 환원할때 필수적으로 귀금속 촉매를 사용해야 하며 가압 반응부를 사용해야 하므로 막대한 시설비가 든다. 또한 카복실기를 도입하기전에 시놀린 유도체의 3위치를 시안기로 치환해야 하며 이때 3 위치에 인체에 매우 유독한 브롬을 사용해야 하고 이에 대한 공해방지 시설도 필요한점등 바람직한 방법이라 할 수는 없다.
본 발명은 상기한 단점을 보완한 방법으로 출발물질인 3,4-메틸렌디옥시아닐린을 사용하여 반응단계를 간편하게 할 수 있다.
즉, 본 발명에 따라, 다음 구조식(II)의 3,4-메틸렌 디옥시아닐린에 아질산 나트륨과 염산으로 디아조늄염을 만든 후 아황산나트륨을 사용하여 다음 구조식(II)의 3,4-메틸렌디옥시페닐히드라진 염산염을 제조한다. 이때, 디아조늄염 제조시의 반응 온도는 0℃ 내지 30℃이며, 바람직하기는 0℃ 내지 10℃이다. 히드라진 유도체 제조시의 반응온도는 40℃ 내지 100℃이데, 바람직하기는 60℃ 내지 80℃이며, 염산염을 제거하기 위해서는 25％의 수산화 나트륨을 사용한다.
상기에서 수득된 구조식(III)의 3,4-메틸렌디옥시페닐히드라진에 디에틸 케토 말로네이트를 사용하여 다음 구조식(IV)의 3,4-메틸렌디옥시페닐 히드라조노디에틸메속살레이트를 제조하는데 이때의 반응 온도는 60℃ 내지 120℃이나, 바람직하기는 80℃ 내지 110℃이다. 사용되는 용매로는 벤젠, 톨루엔등이며, 생성되는 물을 제거할 수 있는 딘스타크 장치를 이용하는 것이 바람직하다.
상기한 구조식(IV)의 3,4-메틸렌디옥시페닐히드라조노디에틸메속살레이트를 디페닐에테르, 바이페닐등의 비극성용매중에서 200℃ 내지 260℃ 상이에서 1시간 내지 5시간동안 반응시켜서 다음 구조식(IV)의 3-에톡시카보닐-4-하이드록시-6,7-메틸렌디옥시시놀린을 제조한다.
상기 구조식(V)의 화합물을 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘 등의 극성유기용매중에서 수산화나트륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨등의 염기와 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 비닐, 아릴등의 브로마이드, 클로라이드, 이오다이드 또는 설페이트 등과 8시간 내지 10시간동안 80℃ 내지 100℃에서 반응시켜 알킬화 하면 다음 구조식(VI)의 3-에톡시카보닐-1-알킬-6,7-메틸렌디옥시-4(1H)-옥소시놀린이 생성되며, 구조식(VI)의 화합물을 수산화나트륨, 수산화칼륨등의 염기성 수용액중에서 1시간 내지 3시간동안 환류하여 가수분해기킨후 산으로 pH 1내지 2로 조정하여 침전시켜 최종목적물인 상기 구조식(I)의 1-알킬-6,7-메틸렌디옥시-4(1H)-옥소시놀린-3-카복실산을 제조한다.
상기에서,
R은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 앞에서 언급한 바와 같이 시놀린 유도체를 새롭고 진보된 경제적인 방법으로 제조할 수 있는 새로운 방법으로 다음의 실시예에 더욱 자세히 설명되는 바, 이것은 본 발명의 범위를 제한할 의도로된것은 아니다.
[실시예 1]
가) 진한염산 20ml에 증류수 30ml를 가하고 0℃로 냉각한후 잘 교반하고 13.7g의 3,4-메틸렌디옥시아닐린을 10분에 걸쳐 서서히 가하고 이때에 온도는 0℃ 내지 5℃로 유지시킨다. 8.3g의 아질산나트륨을 17ml의 증류수에 녹인후 0℃를 유지시키면서 30분간에 걸쳐 액면 가까이에서 서서히 적하한다. 또한 25.2g의 아황산나트륨을 150ml의 증류수에 녹인후 0℃를 유지시키면서 강력한 교반하에 상기에서 제조한 디아조늄염 용액을 일시에 가하면 갈색으로 변하는데 20℃까지 온도를 서서히 올리면 진한 갈색으로 변하다가 60℃ 내지 70℃로 온도가 오르면 검은 갈색으로 변한다. 이 온도에서 1시간이상 교반후에 15ml 내지 20ml의 진한 염산을 가한후 계속 60℃ 내지 70℃를 유지시키면서 6시간 이상 교반하면 무색으로 변한다. 이 혼합용액에 200ml의 진한 염산을 가하고 0℃로 냉각하면 염산히드라진 염이 침전된다. 이 침전물을 여과한후 500ml의 증류수에 녹이고 수산화나트륨 용액으로 pH 9 내지 10으로 맞춘다음 50ml의 벤젠으로 2회 추출하여 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조후 여과하여 감압증류하면 16g의 3, 4-메틸렌디옥시페닐히드라진을 얻는다.
나) 80ml의 톨루엔에 가)에서 제조된 화합물을 용해시킨 후 17.4g의 디에틸케토말로네이트를 넣고 잘교반하면서 딘-스타크 장치를 사용하여 환류시켜 3시간동안 물을 제거한 다음 반응액의 온도가 130℃가 될때까지 톨루엔을 제거하여 30g의 3,4-메틸렌디옥시페닐히드라조노디에틸메속살레이트 결정을 얻는다.
다) 100ml의 디페닐에테르에 나)에서 제조된 화합물 29.8g을 용해시키고 서서히 온도를 올려서 240℃ 내지 250℃를 유지시키면서 1시간이상 교반한 후에 방치하여 온도를 30℃ 내지 40℃에서 1시간동안 유지후 여과하여 23.6g의 3-에톡시카보닐-4-하이드록시-6,7-메틸렌디옥시시놀린을 얻는다.
라) 23g의 다)혼합물을 150ml의 N, N-디메틸포름아미드에 용해한후 15g의 탄산나트륨과 15g의 에틸이오다이드를 가하고 80℃ 내지 90℃를 유지시키면서 8시간 이상 교반후에 감압증류하여 디메틸포름아미드를 제거한 후 100ml의 메틸렌클로라이드를 넣고 100ml의 증류수를 가하여 실온에서 10분이상 교반후 유기층을 분리하고 메틸렌클로라이드를 감압 농축하여 23g의 3-에톡시카보닐-1-에틸-6,7-메틸렌디옥시-4(1H)-옥소시놀린을 얻는다.
마) 증류수 100ml에 수산화나트륨 10g을 용해시키고 23g의 다) 화합물을 가하여 2시간동안 환류시킨후 냉각시키고 아세트산으로 pH 1 내지 2로 유지시켜 침전시킨 다음 0℃ 내지 5℃에서 30분간 교반후에 여과하여 40℃에서 하룻밤 건조시키면 21g의 1-에틸-6,7-메틸렌디옥시-4(1H)-옥소시놀린-3-카복실산을 얻는다.
융점 : 261 내지 262℃.
[실시예 2]
실시예 1과 동일한 방법으로 메틸이오다이드를 사용하여 1-메틸-6,7-메틸렌디옥시-4(1H)-옥소시놀린-3-카복실산을 유사한 수율로 얻는다.
융점 : 308℃.
[실시예 3]
실시예 1과 동일한 방법으로 프로필이오다이드를 사용하여 1-프로필-6,7-메틸렌옥시-4(1H)-옥소시놀린-3-카복실산을 유사한 수율로 얻는다.
융점 : 229 내지 230℃.
[실시예 4]
실시예 1과 동일한 방법으로 이소프로필이오다이드를 사용하여 유사한 수율로 1-이소프로필-6,7-메틸렌디옥시-4(1H)-옥소시놀린-3-카복실산을 얻는다.
융점 : 304℃ 내지 305℃.
[실시예 5]
실시예 1과 동일한 방법으로 아릴이오다이드를 사용하여 유사한 수율로-1-아릴-6,7-메틸렌디옥시-4(1H)-옥소시놀린-3-카복실산을 얻는다.
융점 : 214℃ 내지 215℃.
[실시예 6]
실시예 1과 동일한 방법으로 부틸이오다이드를 사용하여 유사한 수율로 1-부틸-6,7-메틸렌디옥시-4(1H)-옥소시놀린-3-카복실산을 얻는다.
융점 : 210℃ 내지 211℃.
Claims (1)
- 다음 구조식(II)의 3,4-메틸디옥시아닐린을 0℃ 내지 10℃에서 아질산나트륨과 염산으로 디아조늄염을 형성시킨후 60℃ 내지 80℃에서 아황산나트륨을 사용하여 얻어진 다음 구조식(III)의 3,4-메틸렌디옥시페닐히드라진을 80℃ 내지 110℃에서 디에틸케토말로네이트와 반응시켜 다음 구조식(IV)의 화합물을 얻고 이어서 200℃ 내지 260℃에서 1시간 내지 5시간동안 반응시켜 얻어진 다음 구조식(V)의 화합물을 알킬할라이드 및 염기와 극성유기용매중에서 8시간 내지 10시간동안 80℃ 내지 100℃에서 반응 시켜 다음 구조식(VI)의 화합물을 제조한 다음 강염기로 가수분해하여 다음 구조식(I)의 시놀린 유도체를 제조하는 방법.
상기 구조식에서, R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 아릴등의 저급알킬기이다.
Priority Applications (1)
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| KR1019830001731A KR860000037B1 (ko) | 1983-04-23 | 1983-04-23 | 시놀린 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019830001731A KR860000037B1 (ko) | 1983-04-23 | 1983-04-23 | 시놀린 유도체의 제조방법 |
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| KR (1) | KR860000037B1 (ko) |
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1983
- 1983-04-23 KR KR1019830001731A patent/KR860000037B1/ko not_active IP Right Cessation
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