KR830001346B1 - 2-클로로 설피닐 아제티딘온의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 페니실린 설폭사이드 에스테르로부터 2-클로로 설피닐-아제티딘-4-온의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 무수상태의 불활성 유기용매 내에서 다음 구조식 1의 페니실린 설폭사이드 에스테르와 N-클로로 할로겐화제를 교차 결합된 폴리비닐-피디딘 폴리머의 존재하에서 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식 2의 2-클로로 설피닐아제티딘-4-온의 제조방법이다.(여기서 폴리머는 약 1%내지 10%교차 결합되어 있다)
(여기서 R은 카복실산의 잔기이며 R1은 카복실산의 보호기이다)
본 발명에서 2-클로로 설피닐아제티딘-4-온의 제조에 있어 약염기, 불용성유 기용매, 교차결합된 폴리비닐피리딘 폴리머등를 비닐피리딘 코폴리머는 반응 매체로 부터 염산의 분리를 촉진시켜서 부산물이 생기는 것을 방지한다. 또한, 산과 결합된 비닐피디딘 교차결합된 폴리머는 여과등의 방법에 의해 쉽게 분리될수 있다. 2-클로로 설피닐아제티딘-4-온은 3-엑소 메틸렌세판-4-카복실산에스테르 설폭사이드 제조에 유용한 중간체이며 미국특허 제4,052,387호 Kukolja에 기술되어 있다. 본 발명의 개선된 제조방법과 2-클로로 설피닐아제티딘온의 폐환화는 다음 반응식으로 표시될 수 있다.
앞의 반응식에서 R은 벤질 또는 펜옥시메틸같은 유기기 이고 R1은 카복실산 보호기이다. 출발물질으로서 사용된 페니실린 설폭사이드 에스테르의 설폭사이드는 α 또는 β구조(R 또는 S)일 수 있다.
본 발명에 의해 새롭게 제조된2-클로로 설피닐아제티딘-4-온 화합물은 이에 공지된 화합물이다. Kulolja 등 에의해 기술된 미국특허 3,960,851(1976.6.1), 3-이미도 치환된 2-클로로 설피닐아제티딘-4-온, 에는 아제티디논의 아미노기를 디카복실산의 유도체로 디아실화하는 것과 3-이미도-아제티디논을 3-메틸-3-세펨-(데스 아세톡시 세팔로스포린)으로 전환시키는 것이 기술되어 있다. 또한 Kukolja 등에 의해기술된 미국특허 3,843,682(1974.10.22)에는 3-아미도-2-클로로 설피닐아제티딘-4-온에 관한 것이 기술되어 있다. 또한 Kulolja 에 의한 미국특허 4,081,440(1978.3.28)에는 3-아미도-2-클로로 설피닐아제티딘-4-온 화합물이 기술어 있으며, 여기서 아제티디논의 3-아미노기는 모노 아실화되어 있다. 또한 페니실린 설폭사이드에스테르와 N-클로로 할로겐화제로부터 3-아미도 아제티디논을 제조하는 방법도 기술되어 있다.
Kukolja 에 의해 기술된 미국특허 4,052,387(1977.10.4)에는 3-아미도-2-클로로 설피닐아제티딘-4-온을 프리델 크라프트 촉매나 치환된 양이온 형성제를 사용하여 3-엑소 메틸렌세팜 설폭사이드로 만드는방법이 기술되어 있다.
또한, 타센 추 의해 기술된 미국특허 4,075,203(78.2.21)에는 앞에서 기술된 3-아미도-2-클로로 설피닐아제티딘-4-온을 형성하는 방법과 같이 칼슘 옥사이드와 알킬렌옥 사이드를 사용하여 3-엑소 메틸렌세팜 화합물을 제조하는 방법이 기술되어 있다.
본 발명은 중간체인 2-클로로 설피닐아제티딘-4-온과 페니실린 설폭사이드 에스테르르 부터 3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드를 제조하는 개선된 방법을 제공한다. 본 발명의 개선점은, 중간체인 2-클로로 설피닐 아제티딘-4-온을 제조하는 첫번째 단계에서 염산의 수용체로서 디비닐벤젠등으로 교차 결합된 폴리비닐피리딘의 약염기성, 유기용매 불용성 폴리머를 사용한 것이다.
3-엑소 메틸렌세팜 설폭사이드는 세파로스포린 항생제화합물중에서 유용한 중간체이다. 그 예로, 3-엑소메틸렌기를 오존분해하면 3-하이드록시-3-세펨에스 테르 설폭사이드로 바꿀수 있다. 이것을 다시 할로겐화하여 상응하는 3-할로-3-세펨에스테르로 만들거나 중간체인 3-하이드록시 화합물을 디아조메탄과 같은 디아조알칸과 반응시켜 상응하는 3-메톡시-3-세펨 에스테르 설폭사이드로 만들수 있다. 이 화합물의 설폭사이드 형태는 Murphy 등에 의해 기술된 미국특허 3,641,014(72.2.8)와 같은 공지방법에 의해 환원될수 있으나 Hatfield에 의해 기술된 미국특허 4,044,002(77.8.23) 화합물만은 불가능하다. 중간체인 3-할로 또는 3-메톡시 에스테르를 탈에스테르와하면 항생물질이 된다. 그 예로, 3-메톡시 치환된 세파로스포린 항생제가 Chauvette에 의해 미국특허 3,917,587과 3,917,588에 기술되어 있으며, 역시 Chauvette에 의해 3-할로 치환된 세파로스포린 항생제가 미국특허 4,064,343,3, 962,227와 3,925,372에 기술되어 있다.
본 발명은 무수상태의 불활성 유기용매내에서, 약 75℃내지 약 175℃(바람직하게는 약 110℃내지 약 155℃)의 온도로 다음 구조식 1 화합물을 교차결합된 폴리비닐피리딘 폴리머의 존재하의 N-클로로할로겐화제와 반응시켜 다음 구조식 2인 상응하는 치환된 2-클로로 설피닐아제티딘-4-온 화합물을 제조하는 방법이다.
(여기서 R은 카복실산의 잔기이고, R1은 카복실산 보호기이다)
불용성 코폴리머는 반응 혼합물로부터 여과되고 2-클로로 설피닐아제티딘온을 분리하거나 여과물을 프리델-크라프트 촉매와 반응시켜 2-클로로 설피닐아제티딘이 3-엑소 메틸렌세팜으로 환화 되도록 한다.
출발물질인 페니실린 설폭사이드는 α 또는β구조(R 또는 S)이다. 페니실린 설폭사이드의 제조는 당분야에 잘 알려져 있다. 즉, 페니실린 β-설폭사이드는 페니실린과 과안식향산, 과초산과 같은유기과산(바람직하게는 m-클로로 과안식향산)을 반응시키거나 과요드산 나트륨과 같은 무기산화제와 반응시켜 제조한다. 페니실린 α-설폭 사이드는 페니실린과 오존을 불활성 용매내에서 반응시킨 다음 α -와 β-설폭사이드형을 분리하면 쉽게 제조된다. 오존과 반응시켜 페니실린 α-설폭사이드를 제조하는 방법은 Spray에 의해 기술된 미국특허 3,691,188에 기술되어 있다.
위에서 언급한 바와같이 페니실린 설폭사이드 에스테르와 N-클로로 할로 겐화제를 불활성 유기용매내에서 반응시킬 때 반드시 무수상태이어야 한다. "불활성 유기용매"라는 용어는 본 발명의 조건하에서 N-클로로화제나 2-클로로 설피닐 아제티디논에 쉽게 반응하지 않는 비양이온성 유기용매를 말한다. 불활성 유기용매는 최소한 비점이 반응온도 보다 높은 것으로서 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠, 쿠민, 크실렌, 테트라린과 같은 방향족 탄화수소; 4염화탄소, 클로로포름, 1,1,2-트리클로로 에탄, 에틸렌 디브로마이드와 같은 할로겐화 탄화수소; 아니솔, 페네톨, 디페닐에테르와 같은 방향족 에테르가 있다. 바람직한 유기용매는 벤젠 톨루엔, 크실렌이다. 시약용 용매를 사용하는 것이 바람직하며 2원 증류법이나 분자 시-브, 또는 염화칼슘, 황산마그네슘, 황산나트륨과 같은 건조제를 사용하는 적당히 건조시킨 것이 좋다.
반응온도는 기압을 증가시킴에 따라(예, 약 10psig에서 약 25psig로) 용매 (예, 벤젠, 톨루엔) 종류에 따라 증가될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 N-클로로 할로 겐화제는 다음의 구조로 표시될 수있다.
여기서 R2는 수소, 염소, C1-C3알킬, 시클로헥실, 페닐, 또는 염소, 브롬, 메틸, 질소로 치환된 페닐이고 R3는 R4-X이며 R4는 C1-C3알킬, 시클로헥실, 페닐, 또는 염소, 브롬, 메틸, 질소로 치환된 페닐이고 X는
이거나 R2와 R3가 질소원자와 함께 다음 구조식의 이종환을 형성한다.
(여기서 Y는 0-페닐렌 또는 -(CH2)n-이고 n은 2또는 3이다)
설피닐 클로라이드를 생성시키는데 사용되는 N-클로로 화합물의 바람직한 형태는 위의 조건에서 기술되어 있다. 이 중에는 (a) 우레아, (b) 아마이드, (c) 우레탄, (d) 설폰 아마이드, (e) 설프이미드, (f) 이미드가 포함되어 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 N-클로로 우레아는 일반적으로 다음의 구조이다.
여기서 R2는 수소, 염소, C1-C3알킬, 시클로헥실, 페닐, 또는 염소, 브롬, 메틸, 질소로 치환된 페닐이고 R4는 C1-C3알킬, 시클로헥실, 페닐, 또는 염소, 브롬, 메틸 질소로 치환된 페닐이다.
이러한 우레아의 예로서는 다음과 같은 것들이 있다.
N,N'-디클로로-N-메틸우레아;
N,N'-디클로로-N-에틸-N'-시클로 헥실우레아;
N,N'-디클로로-N-페닐우레아;
N,N'-디클로로-N,N'-디페닐우레아;
N,N'-디클로로-N-(P-톨일)우레아;
N,N'-디클로로-N-(m-클로로페닐)-N'-메틸우레아;
N,N'-디클로로-N,N'-디시클로 헥실우레아;
N,N'-디클로로-N-이소프로필-N'-(P-톨일)우레아;
N,N'-디클로로-N-페닐-N'-프로필우레아;
N,N'-디클로로-N-메틸우레아;
N,N'-디클로로-N-시클로헥산-N'-(P-니트로페닐)우레아;
N,N,N'-트리클로로-N-메틸 우레아;
N,N,N'-트리클로로-N-페닐우레아;
본 발명에서 사용될 수 있는 N-클로로 아마이드는 일반적으로 다음의 구조이다.
여기서 R2와 R4는 상기한 것과 같은 의미이다.
이러한 아마이드는 예로서는 N-클로로 아세트 아마이드, N-클로로 프로피온 아마이드, N-클로로-N-메틸아세트 아마이드, N,N-디클로로아세트 아마이드, N-클로로-N-시클로 헥실아세트 아마이드, N-클로로-N-에틸벤즈 아마이드, N-클로로-P-클로로 벤즈아마이드, N-클로로-P-톨루 아마이드, N-클로로-N-페닐프로피온 아마이드, N-클로로-N-(m-브로모페닐)부티르 아마이드, N-클로로 헥사하이드로 벤즈 아마이드, N-2, 4-트리클로로 아세트 아닐리드 등이 있다.
설피닐클로 라이드를 제조하는데 사용될 수 있는 N-클로로 우레탄은 일반적으로 다음과 같은 구조이다.
여기서 R2과 R4은 상기와 같은 의미이다.
이러한 우레탄의 예로서는 메틸-N,N-디클로로 카바메이트, 에틸-N,N-디클로로 카바메이트, 페틸-N,N-디클로로 카바메이트, 시클로헥실, N,N-디클로로 카바메이트, 메틸-N-디클로로 카바메이트, 에틸-N-클로로 카바메이트, 에틸-N-시클로헥실-N-클로로 카바메이트, 페닐-N-클로로 카바메이트, 페닐-N-페닐-N-클로로 카바메이트, P-톨일-N-클로로 카바메이트, m-클로로 페닐-N-메틸-N-클로로 카바메이트, 시클로헥실-N-P-니트로 페닐-클로로 카바메이트 등이 있다.
본 발명에 따라 설피닐클로라이드를 제조하는데 사용될 수 있는 N-클로로 설폰 아마이드는 다음의 구조이다.
여기서 R2와 R4는 상기와 같은 의미이다.
할로 겐화로 사용될 수 있는 설폰 아마이드의 예로서는, N,N-디클로로 벤젠 설폰 아마이드, N,N-디클로로 메탄 설폰아마이드, N,N-디클로로 시클로헥산 설폰아마이드, N,N-디클로로-P-톨루엔 설폰아마이드, N-클로로 메탄 설폰 아마이드, N-시클로 헥실-N-클로로 벤젠설폰 아마이드, N-페닐-N-클로로 벤젠 설폰아마이드, N-클로로-P-톨루엔 설폰 아마이드, N-에틸-N-클로로-m-니트로 벤젠설폰아마이드, N-메틸-N-클로로-N-클로로 벤젠설폰 아마이드, N-메틸-N-클로로-P- 톨루엔설폰 아마이드, N-시클로 헥실-N-클로로 시클로-헥산설폰 아마이드, N-P-톨일-N-클로로 이소프로 판설폰 아마이드, N-프로필-N-클로로 벤젠 아마이드, N-P-니트로 페닐-N-클로로 시클로 헥산 설폰 아마이드 등이 있다.
설피닐클로 라이드를 제조하는데 사용될 수 있는 N-클로로 할로겐화는 다음 구조의 설프 이미드이다.
여기서 Y는 0-페닐렌, -CH2-CH2또는 -CH2-CH2-CH2-이다.
이러한 화합물에는 0-설포 벤조익 N-클로로 이미드, β-설포프로 피오닉 N-클로로 이미드와 Y-설포부티릭 N-클로로 이미드가 포함된다.
본 발명에 따라 설피닐클로 라이드를 제조하는데 사용될 수 있는 N-클로로 할로 겐화제로서 다음 구조의 N-클로로 이미드가 특히 바람직하며 여기서 Y는 0-폐닐렌, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-이다.
이러한 화합물에는 N-클로로 프탈리미드, N-클로로 석신이미드, N-클로로 글루타르 이미드가 포함된다.
본 발명에서 사용되는 N-클로로 할로 겐화제의 대부분의 경제적으로 사용될 수 있으며, 모두 화학분야에서 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. N-클로로 할로겐화제를 제조하는 상세한 문헌은 다음 참조에 기술되어 있다. (참조 : Bachand et al., J. Org. Chem. 39, (1974) pp. 3136-3138; Theilacker et al., Liebigs Ann. Chem. 703.(1967) pp.34-36; and Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemis, Volume V/3, pp. 794-810.
본 발명에서 N-클로로 할로겐화제는 보통 N-클로로 이미드를 사용하며, N-클로로 석신이미드나N-클로로 프탈이미드가 바람직하며 특히 N-클로로 프탈이미드가 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 교차결합된 폴리비닐피리딘 폴리머느 불활성유기용매에 불용성인 약염기 수지이며 특히 반응 매체에 불용성이어야 한다. 폴리머는 약 1%내지 약 10%의 교차결합을 함유한다. 교차결합된 폴리비닐피리딘 폴리러는 교차결합제의 존재하에서 폴리머화 비닐피리딘 모노머로부터 제조된다. 여기에서 사용되는 "비닐피리딘"이라는 용어는 이제부터 4-비닐피리딘, 3-비닐피리딘, 2-비닐피리딘과 2-메틸-4-비닐피리딘이나 3-메틸-4-비닐피리딘과 같은 메틸화된 비닐피리딘을 의미한다. 그중 4-비닐피리딘이 바람직한 모노머이다.
폴리비닐피리딘은 공지된 교차결합제와 여러 비율로 교차결합될 수 있다. 교차결합제의 예로서는, 비닐방향족화합물과 같은 이관능제, 디비닐벤젠, N,N'-에틸 렌비스아크릴아마이드[CH2(NH-O=C-CH=CH2)2],
N,N'-데카메틸렌비스 아크릴아마이드, N,N-디알릴아크틸아마이드와 같은 아크릴아마이드; 에틸렌디아크릴레이트; 에틸렌 디메틸아크릴레이트; 트리에틸렌글리클 디메틸아크릴레이트와 같은 아크릴레이트와 메틸아크릴레이트 에스테르; 디알릴 프탈레이트,디알릴말로네이트, 디알릴석시네이트와 같은 방향족과 지방족 디카복실산의 알릴에스테르; 디비닐설폰과 N,N-디알릴피페라진과 같은 다른 이 관능비닐과 알릴화제; 1,1,1-트리메틸올프로판트리-메트 아크릴레이트[CH3CH2-C(O-O=C-C(CH3)=CH2)3],1,1,1-트 리메틸올프로 판트리 아크릴레이트, 1,1,1-트 리메틸을 에탄 트리아크릴레이트, 1,1,1-트 리메틸올 에탄트 리메트 아크릴레이트, 1,3,5-트리아크 릴오일헥사하이드로-S-트리아진, 1,3,5-트리메트 아크릴오일 헥사하이드로-S-트리아진, 트리비닐시클로헥산, 트리알릴 이소시안우레이트와 같은 삼관응 교차결합제; 펜타에리스리톨 테트라메트 아크릴레이트, 펜타에리스리톨 테트라메트 아크릴레이트, 테트 라알릴옥시에탄, 테트라알릴 피로멜리테이트와 같은 사관능 교차결합제가 있다. 바람직한교차결합제는 디비닐벤젠이다. 바람직한 것으로 다른 것은 다음과 같은 구조의메틸렌비스 아크릴아마이드와 메틸렌비스 메트 아크릴아마이드가있다.
비닐피리딘모노머는 디비닐피리딘이나 메틸화된 디비닐피리딘(예, 2-메틸-4,6-디비닐피리딘)과 교차결합될 수 있다. 공지된 교차결합제들은 본 발명의 교차결합된 폴리비닐 피리딘 폴리머를 제조하는데 사용할 수 있다.
본 발명에서 바람직한 교차결합된 폴리머는 폴리-(4-비닐피리딘) 디비닐벤젠(약 2내지5% 교차결합이 되었음) 폴리-(4-비닐피리딘)-N,N'-메틸렌비스 아크릴아마이드와 폴리-(4-비닐피리딘)-N,N'-메틸렌비스 메트 아크릴아마이드 이다. 폴리비닐피리딘 폴리머는 액체 용매내에서 아조비스 이소부틸로 니트릴과 교차결합제의 존재하에서 비닐피리딘을 가열함으로써 쉽게 제조된다. 적당한 액체용매로는 소금물과 디이소부틸케톤이 있다. 소금물로 유기상내에서 폴리머화를 증진시켜 줌으로써 완전한 폴리머화가되도록 한다.
폴리머화는 다음 참조에 기술된 방법에 따라 수행될 수 있으며 여기서는 폴리-(4-비닐피리딘)-디비닐벤진이 제조된다. (참조 Hallensleben Wurm, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 15. 163(1976)
선택적으로 교차결합된 폴리머는 폴리비닐알콜이나 폴리에틸렌 옥사이드와 같은 계면활성제와 함께 물에서 유제 폴리머화를 경유하여 제조될 수 있다. 교차결합된 폴리머의 거대망상 비이즈는 미국특허 3,816,355등에 기술된 것과같이 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 여기에서 기술된 교차결합제는 상업적으로 이용할 수 있으며 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 여러가지 다른 방법에 의해 제조된 폴리머는 본 발명에 있어서 같은 기능을 가지며 각각은 독자적인 이점을 갖고 있다. 그예로, 어떤 폴리머가 재생산되어 여러번다시 사용할 수 있는반면 다른 것은 재생산이나 재사용할 수 없다. 또한, 어떤 교차결합된 폴리머는 다른것보다 쉽게 불순물을 제거할 수 있다. 어떤 폴리머는 다른 것보다 염가이다. 또한 어떤 폴리머는 다른 것 보다 출발물질에 따라 소량만이 필요하다.
폴리머의 교차결합 비율은 약 2%내지 약 5%가 적당하다. 비닐피리딘을 폴리머화할때 교차결합제의 사용양에 따라서 원하는 비율로 교차결합시킬 수 있다. 페니실린 설폭사이드와 N-클로로화제를 반응시키면 원하는 비율로 교차결합된 폴리비닐 피리딘이 생성되고 염산을 신속히 흡수한다. 또한, 폴리머가 반응매체에 불용성이기 때문에 산은 반응계로 부터 신속하고 완전히 제거된다. 이러한 산 부산물의 신속한 제거는 미반응의 출발물질이 반응하는 것을 막아주어서 경쟁적으로 부산물이 형성되는 것을 막아준다.
교차결합된 폴리비닐피리딘은 여러가지의 형태의 것이 사용될 수 있다. 그예로, 미세한 분말이나 소형의 구슬, 또는 다공성의 구슬 모양으로 될 수 있다. 바람직하게는 코폴리머의 표면이 넓은 것이 좋다. 따라서, 폴리머의 평균입자 크기가 작아지질수록 표면적이 넓어져서 염기성의 효력이 커진다. 또한, 다공성의 거술모양의 코폴리머는 내부와 외부에 넓은 표면적을 가지고 있기 때문에 염기성기도 많이 노출되어있다. 구슬 모양이거나, 거대망상 비이즈형태등의 동일한 모양의 코폴리머일때 바람직한 크기는 직경이 약 20μ내지 120μ이다. 헴머밀로 코폴리머 수지를 분쇄해서 생성된 불규칙한 형태의 코폴리머는 약 120메쉬의 체를 통과하는 것을 합해서 사용한다.
교차결합의 비율이 약 1%내지 10%인 코폴리머는 유기용매내에서 특징적인 평화작용을 한다. 교차결합의 비율이 더 높은 것은 평화의 도가 낮으며 교차결합의 비율이 높아 질수록 평화의 크기가 감소된다. 평화에 의해 증가된 코폴리머의 부피에 비례해서 폴리머의 염기성 부위와 염산이 더욱 가깝게 접근된다. 10% 이상 교차결합된 코폴리머는 10%이하 또는 적당하게 교차결합된 것보다 덜 팽화하며 비록 유기용매 불용성이지만 HCl 결합제로서는 불충분하다. 적당한 입자 크기를 가지는 교차결합된 코폴리머는 산결합제로서 알킬렌옥사이드와 칼슘옥사이드를 사용한 과거의 방법보다 더 높은 농도에서 수행될 수 있다. (Ta-Sen Chow, 미국특허 4,075,203) 그 예로는, 과거의 것보다 3 또는 4배 높은 농도에서 이 반응을 수행했을 때 과거의 것과 같거나 높은 수율로 목적물을 얻을수 있었다.
본 발명을 수행하는데 있어서 페니실린 설폭사이드 에스테르에 비해서 몰과량의 N-클로로 할로 겐화제가 사용될 수 있다. 그렇지만 페니실린 설폭사이드 에스테르 몰당 약 1몰내지 1.5몰의 N-클로로할로겐화제를 사용한다.
바람직한 몰비는 약 1.0내지 1.1로부터 1.5몰비이다. 페니실린 설폭사이드 에스테르 몰당 사용되는 폴리머의 양은 중량비로 약 1 : 1로부터 1 :5, 바람직하게는 약 1 : 2로부터 1 : 3이다. 용매중에서 페니실린 설폭사이드 에스테르의 농도가 약 20mg/ml 내지 45mg/ml일때 가장 높은 수율로 2-클로로 설피닐아제티디는-4-온이 얻어졌다. 페니실린 설폭 사이드는 벤젠이나 톨루엔 같은 불활성 용매내에서는 용해도가 낮으나 할로겐화된 탄화수소 용매내에서는 어느정도 가용성이다. 그렇지만, 목적물인 2-클로로 설피닐아제티디는은 불활성 용매내에서 아주 잘 녹는다.
볼 발명의 개선된 한가지 장점은 적당한 입자크기에서 교차결합된 폴리머를 과거의 것보다 고농도에서 페니실린 설폭사이드로 제조할 수 있다는 것이다. 적당한 입자크기를 가진 교차결합된 폴리머를 사용할 때 페니실린 설폭 사이드의 농도는 약50mg/ml내지 85mg/ml로 하여 낮은 농도에서 수행할때와 같은 수율로얻을 수 있다.
본 발명에서 사용되는 페니실린 설폭사이드 에스테르는 앞의 구조식 1로 표시될 수 있다. 여기서 R은 유기카복실산의 잔기이며 R1은 카복실산 보호기이다. 구조식 1에서
는 여기에서 기술된 반응 조건하에서 안정한 카복실산으로부터 유도된 아실기일 수 있다. 그예로, 앞의 구조식 1에서 N-아실기는 문현상에 나타난 세팔로스포린 항생제의 제조에 사용되는 공지된 N-아실기이고 그 자신은 N-클로로 할로 겐화제로 염소화되지 않거나 3-엑소 메틸렌세팜 설폭사이드를 제조하는 두째 단계에서 염화제 2주석과 반응하지 않는다.
본 발명에서 사용되는 페니실린 설폭사이드는 앞의 구조식 1로 나타나고 여기서 R은 수소, C1-C3알킬, 할로메틸 또는 시아노 메틸이고; 또는 R은 R기이며 여기서 R'는 페닐 또는 C1-C4알칼, C1-C4알콕시, 할로, 보호된 하이드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸 중에서 선택된 기로 치환된 페닐이고; 또는 R은 R"-0-기이며 여기서 R"는 t-부틸, 2,2,2-트리클로로 에틸, 벤질, 4-니트로벤질 또는 4-매록 시벤질이고, 또는 R은 R"-(Z)n-CH2-기이고 여기서 R"는 상기한 R'와 같거나, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴 또는 1,4-시클로 헥사디에닐이고; n은 0 또는 1이고 Z는 0 또는 S이며 n이 1일때 R"는 R'이고; 또는 R은 다음 구조식
기이고 여기서 R"는 상기한 것과 같은 의미이고 Q는 보호된 하이드록시 또는 보호된 아미노기이고 R1은 카복실산 보호기이다.
위에서 C1-C3알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필이고 "할로메틸"은 클로로 메틸과 브로모메틸을 의미한다.
위의 구조에서 "R'"으로 표시되는 치환된 페닐기의 예로서는 4-메틸페닐, 3-에틸페닐, 2,4-디메틸페닐 4-프로필페닐, 4-t-부틸페닐, 2-메톡시페닐, 4-에톡 시페닐, 3-이소프로폭 시페닐, 4-이소부틸옥 시페닐, 4-클로로 페닐, 3,4-디클로로 페닐, 3-클로로-4-플루오로 페닐, 4-니트로페닐, 2-시아노 페닐, 4-트리플루오로 메틸페닐과 모노-혹은 디-치환된 페닐기가 있고 보호된 하이드록시기로 치환된 페닐기의 예로서는 3-포밀옥시 페닐, 4-트리틸옥시 페닐, 4-벤질옥시 페닐, 3-니트로 벤질옥시 페닐, 4-클로로-아세톡시페닐 등이 있다.
위의 구조에서 "R-(Z)n-CH2-"로 표시되는 기의 예로서는 펜옥 시메틸, 4-플루오로 펜옥시메틸, 3-벤질옥시펜옥시메틸, 4-벤즈 하이드릴옥시펜옥시메틸, 3-트리틸옥시메틸, 4-니트로 벤질옥시펜옥시메틸, 4-트리메틸 실일옥시펜옥시메틸, 3-니트로펜옥시메틸, 4-시아노펜옥시메틸, 4-트리플루오로메틸펜옥시메틸, 4-n-프로필펜옥시메틸, 3-메톡시펜옥시메틸, 4-에톡시펜옥시메틸, 3,4-디메틸펜옥시메틸, 3,4-디클로로 펜옥시메틸, 2-플루오로 펜옥시메틸, 페닐 티오메틸, 4-트리메틸실 일옥시페닐티오 메틸, 3-니트로 페닐티오 메틸, 4-시아노 페닐티오 메틸, 4-트리플루오토 메틸, 2-클로로페닐티오 메틸, 3,4-디클로로 페닐티오 메틸, 4-메틸페닐티오, 3-메톡 시페닐티오 메틸, 2,4-디메틸페닐티오 메틸, 4-벤즈 하이드릴옥시페닐티오 메틸, 3-트리틸옥 시페닐티오 메틸, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 2-푸릴메틸과 3-푸릴메틸이 있다. R이 치환된 아릴알킬기인 구조식 R"-CH-(Q)-의 예로서는 α-(벤즈 히드릴옥시)-티엔-2-일메틸, α-(4-니트로 벤질옥시)-티엔-2-일메틸-, α-(t-부틸옥 시카바미도)-티엔-2-일메틸,α-포밀옥시벤질, α-벤질옥시벤질, α-t-부틸옥시카바미도 벤질, α-(2,2,2-트리 클로로 에톡시카바미도)벤질, α-(트리메틸실일옥시)-4-브로모 벤질,α-(벤질 히드릴옥시카바미도)-3-클로로 벤질, α-(벤즈 히드릴옥시)-푸란-2-일메틸, α-(t-부틸옥시카바미도)-푸란-2-일메틸, -(4-니트로 벤질옥시)-2-시아노 벤질, α-포밀옥시-4-메틸 벤질, α-(벤질옥시카바미도)-4-메톡시벤질, α-(트리메틸 실일아미노)벤질이 있다.
위의 구조에서 R1은 카복실산 보호기를 나타낸다. 그러한 기로서는 분자의 C4카복실산을 보호하는 반면 분자의 다른 부위에서는 반응을 수행시키는 세팔로스포린 항생제 분야에서 일반적으로 사용되는 에스테르형성기가 사용된다. 이러한 보호기는 산성가수 분해 또는 수소화 분해의 상태하에서 쉽게 개열된다. 그러한 카복실산 보호에스 테르기의 예로서는 t-부틸, 할로 알킬에스 테르기(예,트리할로 알킬기); 2,2,2-트리클로로 에틸, 모노할로 알킬기)예, 2-요도에틸); 벤질형에스테르 보호기(예, 벤질, 4-메톡시-벤질, 4-니트로 벤질, 3,5-디메톡시벤질); 디아릴알킬 보호기(예, 디페닐메틸, 4,4'-디메톡 시디페닐메틸); 등과 펜아실, P-할로-펜아실(예, P-클로로 펜아실), 석신이미도 메틸에스테르 형성기등이 있다. 카복실산 보호기로서 본 발명에서 사용된 R1보호기는 특별히 한정되지는 않는다. 카복실산 보호기로서 사용되는 다른 일반적인 것들, 예로서, 다음 참조에 기술된 것들도 사용될 수 있다. (참조 : E. Haslam 에 의해 기술된 Protective Groups in Organic Dhemistry, J.F.W. McOmie, ed., Plenum Press, N.Y., 1973, chapter 5장)
본 발명에서 R1으로 나타나는 바람직한 에스테르 보호기로서는 t-부틸, 디페닐메틸, P-메톡시 벤질과 P-니트로 벤질이 있다. 본 발명에서 P-니트로벤질 에스테르는 특히 바람직한 카복실산 보호기이다.
위의 구조식에서 "보호된-하이드록시"라는 용어는 쉽게 제거될 수 있는 통상의 하이드록시 보호기를 말한다. 그러한 기로서는 포밀옥시기, 아세톡시, 클로로 아세톡시, 벤질옥시, P-니트로 벤질옥시,트리틸옥시, 트리메틸실옥시기 등이 있다. 위에서 기술한 카복실산 보호기, 하이드록시 보호기는 단지 본 발명이 진행되는 동안 불필요한 부반응을 막아준다. 그러한 기는 불필요한 부반응만 막아무기만하면 종류에 제한받지 않는다. 그러한 기는 당분야에 잘 알려져 있으며 예로서, C.D. Reese에 의해 기술된 Protecting Groups in Organic Chemistry, supra, chapter 3장에 기술되어 있다.
본 발명에서 출발물질로서 사용된 "보호된 아미노"라는 용어는 치환체가 세팔로스포린과 페니실린 기술분야에서 사용되는 아미노차단제 또는 보호기중의 하나인 치환된 아미노기를 나타낸다. 예로서, 아미노보호기는 산성혹은 염기성, 가수분해, 또는 수소화 분해의 상태하에서 쉽게 제거될 수 있는 것이다. 그러한 기의 예로서 아미노기와 함께 우레탄을 형성하는기, t-부틸옥시카보닐기, 벤질옥시카보닐기, 치환된 벤질옥시카보닐기(예, P-메톡시 벤질옥시카보닐기, P-니트로 벤질옥 시카보닐기), 트리할로-알콕시카보닐기)예, 2,2,2-트리클로로 에톡시카보닐기); 엔아민형성 보호기(예, 메틸 또는 에틸 아세토 아세테이트와 함께 엔아민을 형성하는 보호기)등이 있다. 일반적으로 사용되는 아미노 보호기로서는 J. W. Barton에 의해 Protective Groups in Organic Chemistry, supra, chapter 2장에 기술된 기들이 있다.
본 발명에서 페니실린 출발물질로 사용된 기중에서 바람직한 것은 구조식 1에서 R이 벤질, 펜옥시메틸 또는 2-티에닐 메틸이고 R1이 벤질이나, 치환된 벤질기(예, P-니트로 벤질 또는 P-메톡 시벤질)인 것이다. 교차결합된 폴리비닐피리딘 폴리머는 본 발명 진행에 있어 같은 역활을 하지 않는다. 반응의 성공여부는 반응중에 생성된 염산을 얼마나 신속하게 제거하는 가에 일부의 의존한다. 비록 폴리머가 사용된 유기용매에 불용성이지만 염산을 신속하게 용해해서 불용성과 팽윤성에 의해 반응매체로부터 산을 효과적으로 제거한다. 또한 코폴리머가 약 염기성이기 때문에 강염기성염산 수용체에 존재 하에서도 2-클로로 설피닐 아제티디논을 분쇄시키지 않는다.
교차결합된 코폴리머가 본 발명에서 불용성이라는 것은 다른 이유에서 특별한 의미를 가진다. 산제거제로서 사용되는 일반적인 다른 약 염기성 화합물들은 최소한 일부분이 용해하기 때문에 본 발명에서는 비효과적인 제거제이다. 그 예로, 과거의 방법에서 피리딘이나 퀴놀린이 알킬렌옥사이드, 또는 알킬렌옥사이드-칼슘옥사이드 혼합으로 치환된 경우에는 미량의 생성물만이 얻어진다. (T.S Chou 미국특허 4,075,203) 또한 교차결합되지 않은 가용성 폴리비닐피리딘 폴리머는 본 반응에서 비효과적이다.
아래 표 1은 폴리(4-비닐피리딘)을 좋은 교차결합제인 디비닐 벤젠으로 여러비율 교차결합시켜 얻은 중간체인 2-클로로 피닐 아제티디논으로부터 3-엑소 메틸렌 세팜-4-카복실산 에스테르 설폭사이드을 제조하였을 때의 수율을 나타낸다.
표 교차결합제 따른 3-엑소 메틸렌세팜 설폭사이드의 수율 1
1. 각예에서 P-니트로 벤젠 6-펜옥시 아세트 아미도-2,2-디메틸펜암-3-카복실레이트-1β-옥사이드 50g과 N-클로로프탈이미드를 미리 공비증류에 의해 건조시킨 톨루엔 1800ml중에서 지정된 비율의 코폴리머와 반응시켰다. 분리되지 않은 2-클로로 설피닐아제티디논은 염화제 2주석과 반응시켜 3-엑소 메틸렌 세팜설폭사이드로 전환시켰다.
2. 디비닐벤젠과 폴리(4-비닐피리딘)이 교차결합되어 있음.
표 1에서 보듯이 교차 결합의 비율이 30%와 같이 높아지면 목적물의 수율은 거의 생기지 않는다. 교차결합의 비율이 높으면 수지의 팽창이 감소되어 폴리머의 염기성 부위가 염산과 가깝게 밀착되지 않는다.
위에서 언급한 바와같이 교차결합된 폴리비닐피리딘 폴리머를 사용하면 과거에 반응조건 보다 더 높은 농도에서 2-클로로설피닐아제티디논을 제조할 수 있다. 교차결합된 구슬형태의 폴리머는 평균 직경이 약 20μ내지 120μ이거나, 약 120내지 140메쉬를 통과하는 크기의 것이 바람직하며, 페니실린 설폭사이드 에스테르단위 용적당 과거의 것보다 3내지 4배의 폴리머를 사용한다. 농도가 높으면 3-엑소 메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르를 제조하는 대규모 제조공정에서 커다란 경제적인 이점이 있다.
교차결합된 폴리비닐피리딘 폴리머는 염기로 재생산되어서 재사용할 수 있다. 반응이 끝나면 불용성 폴리머는 용액의 2-클로로 설파닐 아제티디논으로부터 분리된다. 폴리머를 아세톤과 함께 가열하여 공침된 부산물, 특히, N-클로로 이미드 또는N-클로로 화제로부터 각각 생성된 불용성 이미드와 아마이드를 제거하고 여과한다. 폴리머를 물에 현탁시키고 1N-수산화나트륨등의 염기로를 약 8내지 9.5로 조절한다. pH가 고정되면 여과하고 물과 아세톤으로 세척하고 진공등의 방법으로 건조시킨다. 재생산한 폴리머를 재사용하기 전에 벤젠이나 톨루엔같은 적당한 용매로 공비증류시키고 건조하여 사용한다.
위 구조식 2로 표시되는 2-클로로 설피닐 아제티딘-4-온의 예는 다음과 같다.
벤질-3-메틸-2-(2-0클로로 설피닐-4-옥소-3-페닐아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부테노에이트,
P-니트로 벤질 3-메틸-2-(2-클로로 설피닐-4-옥소-3-페닐 아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노 에이트,
2,2,2-트 리클로로 에틸 3-메틸-2-(2-클로로 설피닐-4-옥소-3-아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노 에이트,
P-메톡 시벤질 3-메틸-2-(2-클로로 설피닐-4-옥소-3-부티르 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노 에이트,
t-부틸 3-메틸-2-(2-클로로 설피닐-4-옥소-3-벤즈 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노 에이트,
P-니트로 벤질 3-메틸-2-[2-클로로 설피닐-4-옥소-3-(2'-티에닐 아세트 아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노 에이트,
P-니트로 벤질 3-메틸-2-(2-클로로 설피닐-4-옥소-3-펜옥시 아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노 에이트,
P-니트로 벤질 3-메틸-2-(2-클로로 설피닐-4-옥소-3-펜옥시 아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노 에이트,
2,2,2-트리클로로 에틸 3-메틸-2-(2-클로로 설피-4-옥소-3-포름 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노 에이트,
2,2,2-트리클로로 에틸 3-메틸-2-[2-클로로 설피닐-4-옥소-3-(2'-테에닐 아세트 아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노 에이트,
P-메톡 시벤질 3-메틸-2-(2-클로로 설피닐-4-옥소-3-펜옥시 아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노 에이트,
벤질 히드릴 3-메틸-2-(2-클로로 설피닐-4-옥소--3시아노 아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노 에이트,
P-니트로 벤질 3-메틸-2-(2-클로로 설피닐-4-옥소-3-포밀옥시페닐 아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노 에이트,
P-니트로 벤질 3-메틸-2-(2-클로로 설피닐-4-옥소-3-(α-부틸옥시카보닐 아미노페닐아세트 아미도)-1-아제티디닐)-3-부테노 에이트,
벤즈히드릴 3-메틸-2-[2-클로로 설피닐-4-옥소-3-(α-t-부틸옥시카보닐 아미노-1,4-시클로헥사디 에닐 아세트 아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노 에이트,
t-부틸 3-메틸-2-[2-클로로 설피닐-4-옥소-3-(4-클로로 페닐 티오아세트 아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노 에이트,
P-니트로 벤질 3-메틸-2-[2-클로로 설피닐-4-옥소-3-(3'-티에닐 아세트 아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노 에이트,
2-클로로 설피닐아제티디논을 제조하는 과정에서 구조식 2의 R은 벤질, 펜옥시메틸 또는 2-티에틸메틸이 바람직하고 R1은 벤질 또는 치환된 벤질기(특히, P-니트로벤질과 P-메톡시벤질)가 바람직하다.
본 발명의 한가지 바람직한 형태는 약 2내지 5% 교차결합된 폴리(4-비닐피리딘) 디비닐벤젠 코폴리러의 존재하에서 P-니트로 벤질 6-펜옥 시아세트 아미도 2,2-디메틸펜암-3-카복 실레이트 1-옥사이드를 환류온도 하에서 톨루엔중의 N-클로로 프탈리미드와 반응시키는 것이다. 반응 혼합물을 환류온도하에서 교반하면서 1시간 40분동안 가열하고 약 10℃로 냉각한다. 냉각된 혼합물을 여과하여 불용성 코폴리머를 제거하고 2-클로로 설피닐 아제티딘-4-온을 함유한 여과물을 염화 제2주석으로 처리하여 다음에 기술하는 3-엑소 메틸렌세팜 설폭 사이드 에스테르로 효고적으로 환화되게 한다. 위의 반응을 약 5psing내지 약 20psing의 가압하에서 수행하면 반응온도는 약 135℃로 상승하고 반응시간은 환류 온도에서 상압상태로 수행할 때보다 1/3로 단축된다.
다른 바람직한 반응 형태는 약 10% 교차결합된 폴리(4-비닐피리딘) 메틸렌비스 아크릴아마이드의 존재하에서 P-니트로 벤질 6-펜옥 시아세트 아미도 2,2-디 메틸펜암-3-카복실레이트- 1-옥사이드를 환류온도하에서 톨루엔중의 N-클로로-프탈리미드와 반응시키는 것이다. 반응 혼합물을 교반하면서 환류온도로 2시간 가열하고 약 15℃로 냉각시킨다. 여과하여 폴리머와 프탈리미드를 제거하고 아제티딘은 설피닐 클로라이드를 함유하는 여과물을 염화제2주석과 반응시켜서 다음에 기술하는 3-엑소 메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르로 되게한다. 이러한 반응은 가압하에서도 효과적으로 수행될 수 있다.
위에서 기술한 바와같이 본 발명에서 생성된 2-클로로 설피닐아제티디논은 Kukolja에 의해 미국특허 4,052,387호에 기술된것과같이 3-엑소 메틸렌 세팜 설폭사이드 에스테르와 분리되지 않고 전환될 수 있다. 1978.11.13일 출원된 연속출원 960,346호에는 3-엑소 메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르로 환화시키는 개선된 방법이 기술되어 있으며 그 방법은 다음과 같이 수행된다.
교차결합된 폴리비닐피리딘의 존재하에서 페니실린 설폭사이드와 N-클로로 할로 겐화제를 반응시켜 2-클로로 설피닐-아제티디논으로 만들고 반응 매체로부터 불용성 폴리머를 분리하고 중간체를 분리하지 않고 반응매체를 먼저 다음에 기술하는 것과같이 옥소-리간트형성 화합물로 처리하고 다음에 염화제2주석으로처리한다. 염화제2주석을 옥소-리간트-형성화합물 존재하에서 가하면 고형의 복합물이 형성된다. 이러한 개선된 방법에 따르면 고형의 복합물이 형성된다. 이러한 개선된 방법에 따르면, Kukolja에 의해 미국특허 4,052,387호에 기술된 것과같이 설피닐클로라이드와 염화제2주석으로부터 형성된 불용성 복합물은 옥소-리간트-형성화합물의 존재하에서 형성될때 옥소리간트에 의해 안정하게 된다. 안정화된 복합물을 약 3시간내지 약 20시간 동안 교반시키고 반응매체로부터 분리한 후 탄화수소 용매로 세척한다. 다음에 메탄올 또는 메탄올과 같은 하이드록시기를 함유한 화합물에 천천히 가하고 복합물을 분쇄시켜서 3-엑소 메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르로 만든다.
본 발명에서 다용될 수 있는 옥소-리간트-형성화합물로서는 알킬과 알킬에테르(예, 디메틸에테르, 디에틸에테르, 디-n-프로필에테르, 디-n-부틸에테르), 시클로 알킬에테르(예, 테트 라하이드로푸란, 테트라 하이드로 피란), 케톤(예, 아세톤, 디에틸케톤, 메틸에틸케톤, 메틸 n-프로필케톤, 메틸 이소프로필케톤, 메틸이소부틸케톤); 시클릭케톤(예, 시클로부타논, 시클로펜타논,시클로헥사논, 시클로헵타논), 알킬 치환된 시클로 알킬케톤(예, 메틸치환된 시클로 펜헥사논, 메틸치환된시클로 펜타논), 트리알킬과 트리알릴 포스핀 옥사이드, (예, 트리-저급알킬 포스핀옥 사이드 즉, 트리메틸 포스핀 옥사이드, 트리메틸 포스핀 옥소이드, 트리-(n-프로필) 포스핀 옥사이드, 트리-(n-부틸) 포스핀 옥사이드; 트리시클로 알킬 포스핀 옥사이드(예, 트리시클로 헥실포스핀옥 사이드); 트리 아릴포스핀옥 사이드(예, 트리페닐포 스핀옥 사이드)등이 있다. 이중 디에틸에테르, 아세톤과 디에틸케톤이 바람직한 옥소-리간트-형성화합물이다.
앞에서 언급한 바와같이 옥소-리간트-형성화합물은 염화제2주석을 가하기전에 2-클로로 설피닐 아제티딘-4-온 화합물 용액에 가하는것이 바람직하고 혹은, 염화제2주석을 가하기전에 2-클로로 설피닐 아제티딘-4-온 화합물 용액에 가하는 것이 바람직하고 혹은, 염화제2주석과 동시에 옥시겐-리간트 화합물을 가할수 있다.
일반적으로, 2-클로로 설피닐 아제티디는 용액은 옥소-리간트 화합물과 염화제2주석을 가하기전에 약 0내지 15℃로 냉각시킨다. 다음에 3-엑소 메틸렌세팜 설폭-사이드 에스테르로의 환화반응이 완전하게되도록 실온에서 약 3내지 20시간 동안 교반한다. 형성된 2-클로로 설피닐 아제티디논-염화제2주석-옥소-리간트 복합물을 여과나 원심분리 등의 방법으로 용액으로부터 분리하고 펜탄, 헥산 또는 톨루엔 등의 불활성 탄화수소 용매로 세척한다. 안정화된 복합물을 다음에 사용할때까지 보관하거나 다음의 방법으로 분해시킨다. 고형의 복합물을 과량의 하이드록시 함유화합물에 천천히 가해서 3-엑소 메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르로 만든다. 이러한 분해의 목적으로는 메탄올이나 에탄올 같은 하이드록 시기를 함유한 저급알콜이 적당하다.
2-클로로 설피닐 아제티디논-염화제2주석-옥소-리간트 복합물의 구조는 아직까지 밝혀지지 않는다. 그렇지만 옥소-리간트 화합물 1몰을 복합물내에 적어도 한개의 중심주석 원자와 공유결합을 형성하고 있는 것 같다. 염화제2주석은 아제티디논의 3위치에 있는 아마이드의 산소원자와는 물론 설피닐기의 산소원자와 공유결합을 형성할 수 있다.
옥소-리간트 화합물은 2-클로로 설피닐 아제티디논 몰당 약 1내지 2몰이 사용되며, 약 0.8내지 1.2몰이 바람직하고, 염화제2주석은 2-클로로 설피닐 아제티디논 몰당 약 2내지 3몰 사용된다.
2-클로로 설피닐 아제티디논-염화제2주석-옥소-리간트 복합물은 보통 진한색을 띄며, 사용되는 실피닐 클로라이드에 따라 적색부터 황적색, 갈색으로 변할수 있다. 앞에서 기술한 바와같이 안정화된 옥소-리간트 복합물은 Kukolja에 의한 미국특허 4,052,387호에 기술된 2-클로로 설피닐아제티디논-염화제2주석복합물 보다 더 안정하다. 옥시겐-리간트는 공유결합을 형성해서 더욱 안정하며 복합물이 3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르로의 환화반응이 완전히 끝나기 전에 분해되는 것을 막아준다. 따라서, 본 발명의옥시겐-리간트 복합물은 더 높은 수율로 목적물을 얻을 수 있게 한다.
또한, 옥시겐-리간트가 복합물에 참여 함으로 인하여 복합물을 보통 고형의 형태로 얻어진다. 반면에 옥시겐-리간트가 참여하지 않고 복합물은 고형물보다 다루기 힘든 검상으로 얻어진다.
항생물질을 제조하는데, 3-엑소 메틸렌세팜 설폭사이드 에스테르가 유용한 중간체이기 때문에 이것을 제조하는데 특정한 페니실린 설폭사이드가 출발물질로서 바람직하다.
이러한 바람직한 출발물질의 예로서는 P-니트로 벤질6-펜옥시 아세트 아미도-2,2-디메틸펜암-3-카복실 레이트-1-옥사이드, P-니트로 벤질 6-페닐아세트- 아미도-2,2-디메틸펜암-3-카복 실레이트-1-옥사이드와 P-니트로 벤질 6-(2-티에틸아세트 아미도)-2,2-디메틸펜암-3-카복실 레이트-1-옥사이드가 있다.
상응하는 치환된 2-클로로 설피닐 아제티디논의 예로서는 P-니트로 벤질 3-메틸-2-(2-클로로 설피닐-4-옥소-3-펜옥시 아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노 에이트, P-니트로 벤질 3-메틸-2-(2-클로로 설피닐-4-옥소-3-페닐 아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노 에이트와 P-니트로 벤질 3-메틸-2-[2-클로로 설피닐-4-옥소-3-(2'-티에닐 아세트 아미도)-1-아제티디닐]-3-부테노 에이트가 있다.
페니실린 설폭사이드 에스테르로부터 제조되는 바람직한 3-엑소 메틸렌 세팜 설폭사이드 에스테르의 예로서는, P-니트로 벤질 7-펜옥시 아세트 아미도-3-엑소 메틸렌-세팜-4-카복 실레이트-1-옥사이드 P-니트로 벤질 7-페린아세트 아미도-3-엑소 메틸렌세팜-4-카복실 레이트-1-옥사이드와 P-니트로벤질 7-(2'-티에닐 아세트 아미도)-3-엑소 메틸렌세팜-4-카복 실레이트-1-옥사이드가 있다.
앞에서 언급한 바와같이 출발 페니실린 설폭사이드 에스테르의 구조에는 α 또는 β 또는 두가지의 혼합 구조가 있을 수 있다. 목적물인 3-엑소 메틸렌세팜 에스테르중의 설폭 사이드의 구조는 β형이다.
본 발명의 특별한 바람직한 형태는 다음 반응식이 나타난 바와같이, 약 2%까지 디비닐벤젠으로 교차결합되고 평균입자 크기가 약 50μ인 폴리(4-비닐피리딘)의 존재하에서 P-니트로 벤질 6-펜옥시아세트 아미도-2,2-디메틸펜암-3-카복 실레이트-1-옥사이드를 무수 톨루 엔중에서 N-클로로 프탈리미드와 반응이커서 상응하는 치환된 2-클로로 설피닐아제티디는 에스테로를 형성하는 것이다. 불용성 폴리머와 프탈리미드는 반응 매체로 부터 분리시키고 여과물은 냉각시킨다. 냉각된 여과물에 약 1몰당량의 디에틸에테르를 가하고 이어서 염화제2주식을 가해서 에테르-리간트를 함유한 적황색 복합물을 만든다. 복합물을 실온에서 10시간 교반하고 여과한다음 헥산으로 세척하고 메틸알콜과량을 가해서 P-니트로 벤질 7-펜옥시 아세트 아미도-3-엑소 메틸렌세팜-4-카복 실레이트-1β-옥사이드의 현탁액을 만든다.
다음의 실시예는 본 발명의 과정을 예시하며 본 발명을 제한하지 않는다. 다른 규정이 없는한 페니실린설폭사이드는 β-구조이다.
[실시예 1]
폴리(4-비닐피리딘)-디비닐 벤젠 코폴리머의 제조 2l용, 가지 3개 달린 둥근 플라스크에 물 1100ml와 폴리(비닐알콜) 4.8g을 가하고 질소 기체하에서 80℃로 가열한다. 용액에 4-비닐피리딘 50g과 디비닐 벤젠 3.0g을 톨루엔 100ml에 용해시킨 용액을 급히 가하고 교반한 후 아조비스 이소부티르 니트릴 2g을 가한다. 즉시 고폴리머가 생성되며 현탁액을 약 16시간동안 급히 교반시켜 주면서 80℃로 가열한다. 여과하여 코폴리머를 합하고 물, 아세톤, 디에틸에테르, 메틸렌 클로라이드로 세척하고 최종적으로 메틸알콜로 세척한다. 디에틸에테르로 세척할때 팽화가 일어나며 메틸렌클로 라이드와 메틸알콜로 세척한다 코폴리머성 수지를 진공중에서 건조하여 건조수지 45.05g을 얻는다. 수지를 분쇄하고 60mesh의 체를 통과하는 것을 모은다. 수지중의 질소 함량은 연소법에 의해 측정한 결과 12.35%이었다.
[실시예 2]
시험용 톨루엔 2l를 Dean-Stark 트랩을 사용하여 2원 증류시켜 액 200ml를 제거한다. 열을 제거하고 4-비닐피리딘-디비닐벤젠 코폴리머(2% 교차결합된 것)50g을 가하고 P-니트로 벤질 6-펜옥시-아세트아미도-2,2-디메틸펜암-3-카복실레이트-1-옥사이드 100.3g과 N-클로로프탈리미드 38.4g을 가한다. 현탁액을 환류온도에서 100분간 가열하고 10℃로 냉각시킨후 10분간 교반한다. NMR분석을 한 결과 설피닐클로라이드의 수율이 약 90%로 나타났다. 반응 현탁액을 여과하고 설피닐클로라이드를 함유한 여과물을 빙욕상에서 냉각시킨다. NMR 데이타에 의해 P-니트로 벤질-3-메틸-2-(2-클로로 설피닐-4-옥소-3-펜옥시 아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노 에이트를 확인하였다.
냉각된 여과물에 디에틸에테르(18,28ml)를 가하고 염화제2주석 50ml를 가한다. 생성된 밝은 빛의 적황색복합물을 빙욕상에서 30분간, 실온에서 약 1시간동안 교반하고 여과한 다음 헥산 400ml로 세척한다. 복합물을 메틸알콜 600ml중에 서서히 교반하면서 가한다. 생성된 현탁액을 0℃에서 4시간동안 교반한다. 생성된 P-니트로 벤질 7-펜옥시 아세트 아미도-3-엑소 메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 회색 침전을 여과하고 메틸알콜 100ml로 세척한다음 진공중에서 건조한다. 회색의 결정성 목적물이 76.2%의 수율로 얻어졌으며 융점은 194.5°내지 195℃였다.
앞의 실시예는 과거의 방법중에서 가장 고수율로 반응을 진행할 수 있는 가장 높은 농도인 용매 1800ml에 대해 50g의 페니실린 설폭사이드의 농도로 진행된 것이다.
다음 표내에 실시예는 실시예 2와 같은 농도에서 각각 다른 입자크기로 3회 실험된 것이다.
1 : 구슬형태의 폴리(4-비닐피리딘)-디비닐 벤젠
2 : P-니트로 벤질- 3-메틸-2-(2-클로로 설피닐-4-옥소-3-펜옥 시아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노 에이트의 수율(%)
3 : P-니트로 벤질 7-펜옥 시아세트 아미도-3-엑소 메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 수율(%)
[실시예 6]
P-니트로 벤질 7-(4-메틸펜옥시아세트 아미도)-3-엑소- 메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드톨루엔 80ml를 Dean-Stark 트램으로 2원 증류하여 액 8ml를 제거한다. 톨루엔을 냉각시키고 폴리(4-비닐피리딘디비닐벤진폴리머(약 2% 교차결합된 것 0.67g) P-니트로 벤질 6-(4-메틸펜옥시아세트 아미도)2,2-디메틸펜암-3-카복 실레이트-1-옥사이드 2g, N-클로로 프탈리미드 0.77g을 가한다. 혼합물을 환류온도하에서 100분간 가열하고 빙욕상에서 냉각시킨 다음 코폴리머와 프탈리미드를 여과하여 제거한다. P-니트로 벤질-3-메틸-2-(2-클로로 설피닐-4-옥소-3-P-메틸펜옥 시아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노 에이트(NMR동정에 의하면 펜옥시아세트 아미도 측쇄의 파라-위치에 있는 메틸기에 의한 (δ2.28, S, 3H)표시만 제외하고는 실시예 2내지 5에 의해 생성된 설피닐 클로라이드와 같다)를 함유한 황색 여과물에 디에틸에테르 0.36ml를 가한후 염화제2주석 1.0ml를 가한다. 생성된 주석 빛의 복합물을 0°에서 1시간동안 교반하고 하루밤 방치한 후 여과한다. 진한 갈색의 복합물을 메틸알콜에 가한다. 메틸알콜에 의해 복합물이 분해하기 시작하고 불용성의 슬러리 생성물이 생성된다. 슬러리를 0℃에서 4시간 교반한후 여과하고 메틸알콜로 세척한 후 진공중에서 건조시켜서 융점이 약 172내지 174℃인 P-니트로 벤질 7-(4-메틸펜옥시)-아세트 아미도)-3-엑소 메틸렌세팜-4-카복 실레이트-1-옥사이드, 0.61g을 얻는다. DMSO-d6를 사용하여 목적물을 핵자기 공명 스펙트럼시켰을때 다음의 데이타가 얻어졌다. 2.23(S3H,4-메틸렌벤질의 메틸기), 3.23(q,2H, J=4,9 CPS, C2H) 4.53(S,2H, 아마이드메틸렌), 5.05(d,1H, J=4.5CPS, C6H), 5.28(S,2H, P-니트로 벤질메틸렌), 5.37(S,1H, C4-H), 5.50과 5.70(2S, 2H, =CH2), 5.80(q,1H, J=4.5, 10CPS, C7-H), 6.73과 7.037.03(2d, 4H, J=9CPS, 4-메틸벤질 방향성 H)와 7.40과 8.17(2d, 4H, J=CPS, P-니트로 벤질 방향성 H)
[실시예 7]
P-니트로 벤질 7-페닐아세트 아미도-3-엑소 메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드,
실험용톨루엔 300ml를 Dean-Stark 트랩을 사용하여 백 30ml를 제거한다. 열을 냉각시키고 비닐피리딘-디비닐-벤젠 코폴리머(약 2% 교차결합된 것) 2.50g을 가한다. 폴리머 현탁액을 환류온도로 수분동안 가열하여 잔존하는 수분을 제거한다. 계속 가열하면서 P-니트로 벤질 6-페닐아세트 아미도)-2,2-디메틸펜암-3-카복실레이트-1-옥사이드 7.28g(0.015M)과 N-클로로프탈리미드 2.88g을 가한다. 혼합물을 환류온도로 100분간 가열하고 10℃로 냉각한 다음 빙욕상의 가지 3개 달린 둥근플라스크에 여과한다. 이 반응으로 P-니트로-벤질 3-메틸-2-(2-클로로 설피닐-4-옥소-3-페닐아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노 에이트가 약 78%로 수율로 얻어진다.
이 설피닐클로라이드를 NMR동정한 데이타는 다음과 같다.
디에틸에테르 1.37ml(0.013M)과 염화제2주석 3.75ml(0.032M)를 반응혼합물에 가해 갈색의 불용성 복합물이 되게한다. 복합물을 빙욕상에서 30분간 교반하고 실온에서 다시 16시간동안 교반한다. 초콜렛트 갈색의 복합물을 여과하고 헥산 60ml로 세척한 다음 메틸알콜 45ml에 천천히 가해서 P-니트로 벤질 7-페닐아세트 아미도-3-엑소 메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 현탁액을 만든다. 현탁액을 빙욕상에서 4시간 교반하고 진공중에서 건조시킨 후 아세톤으로 재결정하여 융점이 약 280℃내지 208.5℃인 목적물 4.3g(수율 59.3%)를 얻는다.
[실시예 8]
2,2,2-트리클로로 에틸 7-펜옥시아 세트아미도-3-엑소 메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드
톨루엔 800ml를 Dean-Stark 트랩을 사용하여 2원 증류시켜 액 80ml를 제거한다. 열을 차단하고 뜨거운 톨루엔에 약 2% 교차결합된 폴리(4-비닐 피리딘) 디비닐벤젠 6.68g, 2,2,2-트리클로로 에틸 6-펜옥시아세트 아미도-2,2-디메틸펜암-3-카복실레이트-1-옥사이드 20g, N-클로로프탈리미드 7.74g을 가한다. 혼합 현탁액을 환류온도로 100분간 가열하고 빙욕상에서 20분간 냉각한다. 냉각된 현탁액을 여과하여 코폴리머와 프탈리미드를 제거하고 여과물은 빙욕상에서 냉각한다. 설피닐클로라이드 2,2,2-트리클로로 에틸 3-메틸-2-(2-클로로 설피닐-4-옥소-3-펜옥시-아세트 아미도-1-아제티디닐)-3-부테노 에이트가 약 83%의 수율로 얻어졌으며 NMR데이타는 다음과 같다.
냉각된 여과물에 디에틸에테르 3.66ml을 가하고 교반하면서 염화제 2주석 10ml를 가한다. 약 1시간동안 교반하면 복합물이 침전되기 시작한다. 복합물의 현탁액을 실온에서 하루밤 방치하고 여과물을 헥산 80ml로 세척한다. 생성된 모래와 같은 복합물을 메틸알콜 120ml에 가하고 빙욕상에서 냉각시킨다. 4시간동안 교반한후에도 침전이 생기지 않으면 원래 가한 메탄올의 1/3양을 증발시킨다. 농축물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 용액을 5% 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한다. 건조용액을 증발시켜서 갈색 거품상태의 2,2,2-트리클로로 에틸 7-펜옥시아세트 아미도-3-엑소 메틸렌세팜-4-카복 실레이트-1-옥사이드 조생성물 15.62g을 얻는다. 생성물을 메틸알콜 60ml에 현탁시키고 50℃로 가온한다. 실온으로 냉각시키면 목적물이 결정으로 된다. 결정상의 침전물을 여과 건조하여 융점이 약 143.5내지144℃인 목적물 1.9g을 얻는다.
다음의 실시예는 페니실린 α-설폭사이드가 출발물질로서 사용된 것이다.
[실시예 9]
시약용 벤젠 1l를 공비 건조하고 Dean-Stark 트랩을 사용하여 100ml를 제거한다. 열을 차단하고 약 2% 교차결합된 폴리(4-비닐피리딘)-디비닐벤젠 코폴리머 16.7g, N-클로로 프탈리미디 19.2g, P-니트로벤질 6-펜옥시 아세트 아미도-2,2-디메틸펜암-3-카복실레이트-1α-옥사이드 50.12g을 가한다. 혼합물을 환류온도로 약 120분간 가열한다. 생성된 연황색의 현탁액을 10℃ 냉각하고 10분간 교반한 다음 여과하여 불용성 폴리머와 프탈리미드를 제거한다. 생성된 설피닐 클로라이드(약 93%의 수율)는 설피닐클로라이드와 완전히 일치하였다.
연황색 여과물에 디에틸에테르 9.14ml를 가하고 염화제2주석 25ml를 가한다. 거의 무색인 복합물을 0℃에서 30분간 교반하고 실온에서 하루밤 방치한다. 과립상의 복합물의 색이 밝은 오렌지색으로 변하면 여과하고 헥산 200ml로 세척하고 건조하여 밝은색의 유동성 분말로 만든다.
복합물을 메틸알콜 300ml에 서서히 가하면 P-니트로 벤질 7-펜옥시아세트 아미도-3-엑소 메틸세팜-4-카복실레이트-1β-옥사이드의 현탄액이 순간적으로 생성된다. 현탁액을 0℃에서 4시간 교반하고 여과한 다음 메틸알콜 50ml로 세척하고 진공중에서 건조하여 융점이 약 197내지 198℃인 미세한 결정상의 목적물 39.9g(수율 79.9%)를 얻는다. 다음의 실시예는 약 4.5% 교차결합된 폴리(4-비닐피리딘)-디비닐벤젠을 사용한 진행이다.
[실시예 10]
시약용 톨루엔 4l를 딘-스타크 트랩을 사용하여 3시간동안 2원 증류하여 400ml의 톨루엔을 제거한다. 증류를 멈추고 약 4.5% 교차결합된 코폴리머 50.0g, P-니트로 벤질 6-펜옥시아세트 아미도-2,2-디메틸펜암-3-카복실레이트-1-옥사이드 100.3g, N-클로로 프탈리미드 45.68g을 가한다. 혼합물을 환류온도에서 100분간 가열하고 0℃내지 5℃로 냉각한후 염화제2주석 50ml를 함유한 냉 톨루엔 35ml에 여과한다. 생성된 밝은 적황색 복합물을 실온에서 하루밤 교반한다. 복합물을 여과하고 펜텐으로 세척한후 메틸알콜 500ml를 가한다. 생성물을 0°내지 5℃에서 6시간동안 교반한다. 슬러리를 여과하고 디에틸에테르로 세척하여 목적물인 P-니트로벤질 7-펜 옥시아세트 아미도-3-엑소 메틸렌세팜-4-카복실레이트 63.2g(수율 63.3%)을 얻는다.
[실시예 11]
폴리(4-비닐피리딘)-디비닐벤젠 코폴리머의 재생산 코폴리머 35.1g을 사용한 반응에서 회수된 코폴리머와 프탈리미드의 혼합물을 아세톤 500ml에 혼합한다. 혼합물을 수욕상에서 비점까지 가열하고 뜨거울때 여과한다. 프탈리미드는 뜨거운 아세톤에 용해하므로 여과해서 코폴리머로부터 분리한다. 코폴리머를 물200ml에 혼합하고 1N-수산화나트륨을 사용하여 pH를 9.5로 조절한다. (약 42ml가 소요된다). 코폴리머를 여과하고 세척한 물의 pH가 천연 pH가 될때까지 물로 세척한다. 코포리머를 아세톤으로 세척하여 수분을 제거하고 진공중에서 50℃로 건조한다. 건조된 재생산한 코폴리머가 34.4g 얻어졌으며 수율은 97.7%이었다.
다음의 실시예는, 앞의 실시예의 방법에 의해 3회 재생산된 코폴리머를 사용한 방법이다.
[실시예 12]
실험용 톨루엔 460ml를 딘-스타크 트랩을 사용하여 2원증류하여 30ml를 증류한다. 열을 차단하고 재생산한 코폴리머 12.0g을 가한다. 현탁액을 딘-스타크 트랩을 사용하여 수분을 제거하고 가열을 멈춘다. 가온된 현탁액에 P-니트로벤질 6-펜옥시아세트 아미도-2,2-디메틸펜암-3-카복실레이트-1-옥사이드 36.0g과 N-클로로-프탈리미드 13.8g을 가한다. 반응 혼합물을 교반하면서 환류온도에서 100분간 가열한다. 갈색 현탁액을 10℃로 냉각하여 여과하고 여과물을 빙욕상에서 냉각한다. 냉각된 여과물에 디에틸 에테르 6.6ml와 염화제2주석 18ml를 순차로 가한다. 어두운 오렌지색 복합물을 빙욕상에서 30분간 교반하고 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 여과하고 헥산 150ml로 세척한다. 세척한 복합물을 메틸알콜 215ml에 서서히 가하면 목적물인 P-니트로 벤질 7-펜옥시아세트 아미도-3-엑소메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 슬러리가 된다. 슬러리를 빙욕상에서 4시간동안교반하고 여과한 다음 메틸알콜 50ml로 세척하고 진공중에서 건조하여 융점이 약 195℃인 회색의 목적물 25.7g을 얻는다.
[실시예 13]
4-비닐피리딘-N,N'-메틸텐비스 아크릴아마이드의 제조 가열외투, 질소기포기, 교반기,온도기와 환류 냉각기가 장치된 1l용, 가지 3개 달린 둥근플라스크에 탈이온화한 물 200ml와 염화나트륨 75g을 가한다. 요액을 실온, 질소기체하에서 30분간 교반하고 디이소부틸케톤 90ml에 4-비닐피딘 30.0g, N,N'-메틸렌비스 아크릴아마이드 3.0g과 아조비스 이소부틸로 니트릴 0.2g을 용해시킨 용액을 가한다. 반응 온도를 급히 교반하면서 (200rpm) 약 65℃내지 70℃로 가온한다. 30분후에 약간의 침전이 형성된다.
반응 혼합물을 18시간동안 교반하면서 가열하고 침전된 폴리머를 회수하고 다음과 같이 세척한다. 먼저, 딘-스타크트랩을 이용하여 공비증류로 디이소부틸케톤을 증류제거하고, 반응혼합물을 실온으로 냉각한 다음 메틸알콜 500ml를 가한다. 현탁액을 15분간 강하게 교반하여 폴리머를 현탁시키고 큰 입자를 가늘게 부순다. 현탁액을 물 500ml에 쏟아넣고 염산으로 pH가 pH2보다 작게한다. 산성화된 현탁액을 30분간 교반하고 Buchner여두로 여과한다. 폴리머를 물 1l씩으로 3회 세척하며 1회와 2회 세척물을 경사시켜 분리한다. 3회 세척한 후 수산화암모니움 용액으로 pH를 8.0내지 8.5로 조절하고 여과한다. 폴리머를 다시 물 1l씩으로 3회 세척하며 세척물을 경사한다. 최종적으로 메틸알콜 500ml로 15분간 세척하고 여과 건조한다 실시예 13에 기술된 폴리머화 조건과 동량의 4-비닐피리딘과 아조비스이소부틸로 니트릴을 사용하여 지정량의 재생산된 교차 결합제로부터 다음의 교차결합된 폴리(4-비닐피리딘)폴리머(PVP로표시)를 제조하였다.
13a. 1,1,1-트리메틸올프로판 트리메트 아크필레이트 3.0g으로부터 PVP-1,1,1-트리메틸올프로 판트리메트 아크릴레이트를 제조하였다.
13b. 에틸렌디아크릴레이트 1.5g으로부터 PVP-에틸렌디아크릴레이트를 제조하였다.
13c. 1.5g의 틀에틸렌글리콜 디메타아크릴레이트를 사용하여 PVP-트리에틸렌글리콜 디메타아크릴레이트를 제조한다.
13d. 1.5g의 디알릴 말로네이트를 사용하여 PVP-디알릴 말로네이트를 제조한다.
실시예 13a에서 13d까지에 기술한 것과같은 본 발명의 방법에 사용되는 교차결합된 중합제를 실시예에 13에서의 세척방법에 따라 사용하기전에 완전히 세척한다.
[실시예 14]
폴리-(4-비닐피리딘)-메틸렌 비스아크릴 아미드를 사용하는 방법.
교반기, 딘-스타크 트랩 및 환류냉각기가 장치되어 있는 바닥이 둥근 1l들이 삼구플라스크에 250ml의 톨루엔 및 6.3g의 폴리-(4-비닐피리딘)-N,N'-메틸렌 비스아크릴아미드, CH2CNH-O=C-CH=CH2)2(10% 교차결합 되어있다)를 가한다. 트랩에 물이 모두 모아질때까지 혼합물을 환류온도하에서 가열한후 1879g의 P-니트로벤질 6-페녹시아세트 아미도-2,2-디메틸펜암-3-카복실레이트-1-옥사이드 및 8.48g의 클로로프탈이미드를 상기의 뜨거운 혼합물에 빠르게 한다. 약 50ml의 무수톨루엔을 사용하여 에스테르중에서 클로로 화합물을 세척하고 반응혼합물을 환류온도에서 100분동안 가열한후 5내지 10℃의 온도로 냉각한다. 클로로설피닐아제티디논을 함유하는 상기의 반응혼합물을 여과하여 무수플라스크에 넣고 플리머와 프탈이미드를 분리시킨 후 여과케이크를 무수 톨루엔으로 세척한다. 클로로설피닐 화합물을 함유하는 냉여액의 온도를 5내지 10℃로 유시시키고 3.43ml의 디에틸 에테르를 가한다음 9.38ml의 염화 주석산을 빠르게 가하고 혼합물을 냉각상태에서 30분동안 교반한 후 다시 실온에서 18시간동안 교반한다. 적색의 착화합물을 여과하고 여과지상에서 탈수시킨 후 헥산으로 세척하고 탈수시킨다. 이 무수고체 착화합물을 113ml의 메틸알코올에 가한후 현탁액을 빙욕온도에서 4시간 동안 교반하며 결정성 생성물을 수득한다. 생성물의 현탁액을 여과하고 이 생성물을 메틸알코올로 세척한후 건조시켜 융점이 193내지 195℃인 생성물 P-니트로벤질 7-페녹시아세트 아미도-3-엑소 메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드 13.6g(수율 72.5%)을 수득한다.
HPLC를 통한 생성물이 순도는 92.5%이다.
[실시예 15]
폴리(4-비닐피리딘)-트리메틸올프로판 트리메틸아크릴레이트를 사용하는 방법
동일한 량의 용매, 출발물질, 염소화시약, 염화주석산 및 디에틸에테르를 사용하여 상기 실시예에 기술한 방법 및 조건, 단 6.3g의 폴리-(4-비닐피리딘)-트리메틸을프로판 트리메틸아크릴레이트, CH3CH2-C(O-C=O-C-CH3=CH2)3, (3% 교차결합됨)를 폴리-(4-비닐피리딘)-메틸렌비스 아크릴라미드 대신 사용하여 상기 실시예를 되풀이한다. 염화 주석산의 착화합물을 분리시킨후 동일한 방법으로 회수하여 12.44g(수율 63.3%)의 P-니트로벤질 7-페녹시아세트 아미도-3-엑소메틸렌세팜-4-카복 실레이트-1-옥사이드를 수득한다.
[실시예 16]
폴리-(4-비닐피리딘)-메틸-디비닐피리딘을 사용하는 방벙.
실시예 14의 방법 및 조건에 따라 500ml의 톨루엔 및 12.5g의 폴리-(4-비닐피리딘)-메틸-디비닐피리딘(1내지 2% 교차결합됨)을 공비중류에 의해 건조시킨후 P-니트로벤질 6-데옥시아세트 아미도-2,2-디메틸펜암-3-카복실레이트-1-옥사이드, 37.5g 및 16.95g의 N-클로로 프탈이미드를 가하고 환류온도에서 100분간 가열하여 아제티디는 설포닐 클로라이드를 형성시킨다. 반응혼합물을 여과하여 폴리머를 및 프탈이미드를 제거하고 여액을 18.75ml의 염화주석산 및 6.85ml의 디에틸에테르로 처리한다. 생성된 착화합물을 실온에서 밤새 교반하고 여과한 후 건조시킨다. 착화합물을 225ml의 메틸알코올 중에서 분해시켜23.0g(수율 61.33%)의 P-니트로벤질 7-페녹시아세트 아미도-3-엑소 메틸렌 세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드(융점 191.5내지 193.5℃)를 수득한다.
이 실시예에서 사용되는 교차결합된 폴리-(4-비닐피리딘-메틸-디비닐피리딘 폴리머를, 실시예 13에기술되어 있는 방법에 의해 세척한다.
실시예 10,12,14,15 및 16의 방법후 NMR로 분석하며 각 경우에 모든 동일반응 계내에서 실시예 2의 설피닐클로 라이드가 생성된다는 것을 확인한다. 각경우의 설포닐클로 라이드의 수율은 다음과 같다.
Claims (1)
- 다음 일반식(1)의 페니실린 설폭사이드 에스테르를 N-클로로 할로겐화제와 무수상태의 불활성 유기용매중에서 반응시켜 다음 일반식(2)의 2-클로로 설피닐 아제티딘-4-온을 제조하는데 있어서, 약1%내지 10%의 교차결합을 갖는 폴리비닐피리딘 폴리머 존재하에서 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
상기 일반식에서 R은 카복실산 잔기이며 R1은 카복실산 보호기이다.
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