CS209825B2 - Method of preparation of the 2-chlorsulfinylazetidin-4-ons - Google Patents

Description

Vynález se týká zdokonaleného způsobu výroby 2-chlorsulfinylazetidin-4-onů z esterů penicilinsulfoxidů.

Podle vynálezu je umožněn způsob výroby

2-chlorsulfinylazetidin-4-onu obecného vzorce I

(I) ve kterém značí

R zbytek karboxylové skupiny a

Ri chránící skupinu karboxylové kyseliny spočívající v reakci esteru penicilinsulfoxidu obecného vzorce II

ve kterém R a Ri mají výše uvedený význam v prostředí inertního organického rozpouštědla s N-chlorhalogenovanou látku, vyznačující se tím, že se reakce provede za přítomnosti zesítěného polymeru polyvmylpyridinu obsahujícího mezi asi 1 procentem až 10 procenty zesítění, při teplotě v rozmezí od 75 do 175 °C, při hmotnostním poměru polymeru k penicilinsulfoxidů od 1 : 1 do 1,5.

Způsob podle vynálezu zahrnuje použití slabě bázického, v organickém rozpouštědle nerozpustného zesítěného polyvinyípyridmo209825 vého polymerů к získání 2-chlorsulfinylazetidln-4-onu. Vinylpyridinový kopolymer způsobí rychlé odstranění chlorovodíku z heterogenního reakčního prostředí a tak brání vývoji vedlejších produktů. Dále vinylpyridi7ový zessítiěný polymer s vázanou kyselinou se snadno odstraní z reakční směsi filtrací nebo jinými vhodnými způsoby.

Tyto 2-chlorsulfinylazetidin-4-ony jsou užitečnými meziprodukty v postupu popsaném Kukoljou (US patent č. 4 052 387) pro přípravu sulfoxidů esterů 3-exomethylencefam-4-karboxylových kyselin. Zlepšený postup tohoto vynálezu a cýklizace 2-chlorsulfinylazetidinonů lze objasnit následujícím reákčním schématem.

(III) (I)

V předchozím reakčním schématu znamená R organický radikál, například benzyl nebo fenoxymethyl a Ri chránící skupinu karboxylové skupiny. Sulfoxidová skupina esteru penicilinsulfoxidu použitého jako výchozí látky může mít buď a nebo β konfiguraci (R nebo S).

Tyto 2-chlorsulfinylazetidin-4-ony připravené zlepšeným způsobem podle vynálezu byly, stejně jako další látky, již dříve popsány. V US patentu 6. 3 960 851, 1. červen 1976, Kukolja a spol. popisují 3-imido substituované -2-chlorsulfinylazetidin-4-ony, ve kterých se aminoskupina azetidinonu diacetyluje derivátem dikarboxylové kyseliny a konverzí 3-iriiido-ázetidinonů vznikají 3-methylcefemy (desacetoxycefalosporiny). V US patentu č. 3 843 682, 22. říjen 1974, Kukolja a spol. také uvádí 3-imido-2-chlorsulfinylazetidin-4-ony. Později Kukolja v US patentu č. 4 081 440, 28. březen 1978, uvádí 3-amido-2-chlorsulfinylazetidin-4-ony, ve kterých se 3-aminos'kupina monoacetyluje. Zde je také uveden způsob výroby 3-amidoazetidinonů působením N

-chlorhalogenačních činidel na estery penicilinsulfoxidů.

V US patentu č. 4 052 387, 4. říjen 1977, Kukolja uvádí způsob výroby 3-exomethylencefamsulfoxidů cyklizací 3-amido-2-chlorsulfinylazetidin-4-onů s Friedel-Craftsovým katalyzátorem nebo výměnným kation tvořícím činidlem.

Dále Ta-Sen-Chou uvádí v US patentu č. 4 075 203, 21. únor 1978, zlepšený postup výroby 3-exomethylencefemových derivátů, který zahrnuje použití kombinace alkylenoxidu a kysličníku vápenatého ve fázi přípravy 3-a.mido-2-chlorsulfinylazetidin-4-onu.

Vynález poskytuje ještě další zlepšení ve dvoustupňovém způsobu výroby 3-exomethylencefamsulfoxidů z esterů penicilinsulfoxidů přes 2-chlorsulfinylazetidin-4-ony jako meziprodukty. Zlepšení podle vynálezu zahrnuje použití slabě bázického, v organickém rozpouštědle nerozpustného polymeru polyvinylpyridinu, zesítěného například divinylbenzenem jako akceptoru chlorovodíku v prv209825 ním stupni výroby za tvorby meziproduktu,

2- ichlorsulfinylazetidm-4-onu.

Tyto 3-exomethylencefamsulfoxidy jsou cennými meziprodukty pro cefalosporanová antibiotika. Například mohou být převedeny ozonolýzou 3-exomethylenové skupiny na estery 3-hydroxy-3-cefemsulfoxidů. Tyto mohou být halogenovány za vzniku odpovídajících

3- halogen-3-cefem-esterů, nebo tyto 3-hydroxy-:sloučeníny mohou reagovat s diazolalkanem, například diazomethanem za vzniku odpovídajících esterů 3-methoxy-3-cefemsulfoxidů. Sulfoxidové formy těchto sloučenin mohou být redukovány známými způsoby, například způsobem popsaným v US patentu č. 3 641 014 Murphym a kol, ale zvláště způsobem popsaným Hattfieldem v US patentu č. 4 044 002, 23. srpen 1977. Deesterifikace

3-halogen- nebo 3-methoxyesterů poskytuje antibiotika. Například 3-methoxysubstituovaná cefalosporinová antibiotika jsou popsána Chauvettem v US patentu číslo 3 917 587 a 3 917 588, kdežto 3-halogensubstituovaní cefalosporinová antibiotika popisuje Chauvette v US patentu číslo 4 064 343, 3 962 227 a 3 925 372.

Podle tohoto vynálezu ester sulfoxidu 6-acylamido-2,2-dimethylpenam-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce II

ve kterém R znamená zbytek karboxylové kyseliny a Ri chránící skupinu karboxylové kyseliny reaguje v inertním organickém rozpouštědle, výhodně při teplotě přibližně mezi 75 °C až 175 °Č v podstatě bezvodém prostředí s N-chlorhalogenovaným činidlem za přítomnost] zesítěného póly viny lpy vidino vého polymeru za tvorby obdobně substituovaného 2-chlorsulfinylazetidin-4-onu následujícího obecného· vzorce I

del-Craftsovým katalyzátorem působícím cyklizaci tohoto 2-chlorsulfinylazetidinonu na 3-exomethylencefam.

Výchozí látka, penicilinsulfoxid může mít buď a nebo β konfiguraci (R nebo S). Příprava penicilinsulfoxidů je dobře známá, například penicilin-/3-sulfoxidy mohou být připraveny reakcí penicilinu s organickými perkyselinami, jako je kyselina perbenzoová, kyselina peroctová nebo výhodně kyselina m-chlorperbenzoová, nebo s anorganickými oxidačními látkami, jako s jodistanem sodným. Penicilinsulfoxidy se výhodně připraví reakcí penicilinu s ozónem v inertním rozpouštědle s následujícím oddělením směsi vytvořených a a β sulfoxidů. Příprava penicilin-a-sulfoxidů je popsána Spryem v US patentu č. 3 691 188.

Jak je uvedeno výše, reakce esteru penicilinsulfoxidu se provede v inertním organickém rozpouštědle za v podstatě bezvodých podmínek. Výraz „inertní organické rozpouštědlo” znamená aprotické organické rozpouštědlo, které za uvedených podmínek tohoto způsobu znatelně nereaguje ani s N-chlorhalogenačním činidlem ani s 2-chlorsulfinylazetidinonem. Vhodná inertní organická rozpouštědla jsou, ta, která mají teplotu varu nejméně tak vysokou, jako je reakční teplota a zahrnují aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen, ethylbonzen, kumen, xyleny, tetralin a podobně; halogenované uhlovodíky, jako je chlorid uhličitý, chloroform, 1,1,2-trichlorethan, ethylendibromid a podobná halogenovaná uhlovodíková rozpouštědla; aromatické ethery, jako je anisol, fenetol, difenylether a podobně. Výhodná organická rozpouštědla pro tento způsob jsou benzen, toluen a xyleny. Výhodné je použití rozpouštědel reagenční čistoty a vhodně vysušených, například binární destilací nebo destilací s molekulárním sítem, nebo pomocí běžných sušicích látek, jako jsou chlorid vápenatý, síran hořečnatý, síran sodný a podobně.

Teplota, při které se způsob provádí s daným rozpouštědlem může být zvýšena provedením způsobu při zvýšeném tlaku, například při asi 70 kPa do asi 175 kPa.

N-Chlorhalogenační činidla použitá ve způsobu podle vynálezu jsou zastoupena látkami následujícího obecného vzorce

R2 \ N—Cl, / Rs ve kterém znamená

R? vodík, chlor, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, cýklohexyl, fenyl, nebo fenyl substituovaný chlorem, bromem, methylem nebo nitroskupinou a

R3 substituent R4--X—, ve kterém Ri znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, cyklokopolymer se odfiltruje z reakční směsi a izoluje se 2-chlorsulfinylazetidinon, nebo je možno na filtrát působit Frie2 О » & 2 5 hexyl, fenyl, nebo fenyl substituovaný chlorem, bromem, methylenem, nebo nitroskupinu а X znamená skupinu

O —N—C,

Cl o

-C, o

—o—c— nebo —SOz—; -nebo R2 a R3 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří heterocyklickou skupinu vzorce

ve kterém Y znamená o-fenylen nebo — (CHaJn—, kde je n rovno 2 nebo 3; nebo obecného vzorce

ve kterém má Y výše uvedený význam.

Výše uvedená definice zahrnuje několik typů výhodných N-chlorovaných sloučenin, které mohou být použity při přípravě sulfinylchloridů. Tyto N-chlorované sloučeniny zahrnují a) močoviny, b) amidy, cj uretany, dj sulfonámidy, e) sulfimidy a f ) imidy.

Výhodné N-chlorované deriváty močoviny, které mohou být použity v postupu podle tohoto vynálezu mají obecný vzorec

vaný chlorem, bromem, methylem nebo nitroskupinu.

Příklady těchto močovin jsou:

N^N^dichlor-N-methylmočovina, NjN^-dichlor-N-ethyl-N^cyklohexylmoČovina, Ν,Ν’-dichlor-N-fenylmočovina,

N,N^,-dichl.or-N,N:^,-difenylmočGvina_r

N,N’-dichlor-N-(p-tolyl) močovina,

N,N’-dichlor-N-(m-chLorfenyl)-N-methylmočovina,

N,N’-dichlor-N,NMicyklOhexylmočovina,

N,N’-dichlor-N-isO‘pr opyl-N’-(p-tolyl jmočovina,

N,N’-dichlor-N-fenyl-N’-propylmočoviiLa,

N,N’-diehlor-N-cykIohexyl-N’-( p-nitrof enyljmoičovina,

N,N,N’-trichlor-N-methylmočovina,

N,N,N’-trichlor-N-fenylmočovina_r a podobně.

Výhodné N-chlorované amidy, které mohou být použity v postupu podíle¹ vynálezu mají obecný vzorec

O Rz

II /

R4—c—n \

Cl ve kterém R2 a R4 jsou definovány výše.

Příklady těchto amidů jsou: N-chloracetamid, N-chlorpropionamid, N-chlor-N-methylacetamid, Ν,Ν-dichloracetamid, N-chlor-N-cýklohexylacetamid, N-chlor-N-ethylbenzamid, N-chlor-p-chlorbenzamid, N-chlor-p-toluamid, N-chlor-N-fenylpropionamid, N-chlor-N- (m-bromfenyl) butyramid, N-chlorhexahydrobenzamid, N,2,4-trichloracetanilid a podobně.

Výhodné N-chlorované uretany, které mohou být použity při přípravě sulfinylchloridů podle tohoto vynálezu mají obecný vzorec

O R2

R4—O—C—N \

Cl ve kterém R2 a R4 mají výše uvedený význam.

Příklady těchto uretanů jsou methyl-N,N-dichlorkarbamát, ethyl-N,N-dichlorkarbamát- fenyl-N,N-dichlorkarbamát, cyklohexyl-Ν,Ν-dichlorkarbamát, methyl-N-chlorkarbaxát, ethyl-N-chlorkarbamát, ethyl-N-cyklohexyl-N-chlorkarbamát, fenyl-N-chlořkarbamát, fenyl-N-fenyl-N-chlorkarbamát, p-tolyl-N-chlorkabamát, m-chlorfenyl-N-methyl-N-chlorkarbamát, cyklohexyl-N-cyklohexyl-N-chlorkarbamát, isopropyl-N-p-tolyl-N-chlorIkarbamát, fenyl-N-propyl-N-chlorkarbamát, cyklohexyl-N-p-nitrofenyl-N-chlorkarbamát a podobně.

ve kterém znamená

Rz vodík, chlor, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, cyklohexyl, fenyl, nebo fenyl substituovaný chlorem, bromem, methylem, nebo nitroskupinu a

R4 znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, cyklohexyl, fenyl, nebo fenyl substituo209825

Výhodné N-chlorované sulfonamidy, které lze použít k přípravě sulfinylchloridů podle tohoto vynálezu mají obecný vzorec . R2

R4—SO2—N—Cl ve kterém R2 a R4 mají výše uvedený význam.

Příklady těchto sulfonamidů, které mohou být použity jako halogenační činidla jsou Ν,Ν-dichlorbenzensulfonamid, N,N-dichlormethansulfonamid, N,N-dichlorcyklohexansulfonamid, N,N-dichlor-p-toluensulfonamid, N.-chlormethansulfonamid, N-cyklohexyl-N-chlorbenzensulfonamid, N-cyklohexyl-N-chlorethansulfonamid, N-chlorbenzensulfonamíd, N-fenyl-N-chlorbenzensulfonamid, N-chlor-p-toluensulfonamid, N-ethyl-N-chlor-m-nitrobenzensulfonamid, N-ethyl-N-chlor-m-nitrobenzensulfonamid, N-methyl-N-chlor-m-chlorbenzensulfonamid, N-methyl-N-chlor-p-toluensulfonamid, N-cyklohexyl-N-chlorcyklohexansulfonamid, N-p-tolyl-N-chlorisopropansulfonamid, N-propyl-N-chlorbenzensulfonamid, N-p-nitrofenyl-N-chlorcyklohexansulfonamid -a podobně.

Další výhodný typu N-chlorhalogenačního činidla, které - se může použít při přípravě sulfinylchloridů je sulfimid obecného vzorce

ve kterém Y znamená o-fenylen, —CH2—CH2— nebo- -—CH2—CH2—CH2.

Tyto sloučeniny zahrnují N-chlorimid kyseliny o-sulfobenzoové, N-chlorimid kyseliny j-sulfopropionové a N-chlorimid kyseliny χ-sulfomáselné.

Zvláště výhodná N-chlorhalogenační činidla při přípravě sulfinylchloridů podle vynálezu jsou N-chlorimidy obecného- vzorce

II

O nidel použitých v postupu podle vynálezu je obchodně dostupných a -kterékoli z nich lze připravit obecně známými -postupy. Typické literární prameny, které podrobně uvádějí přípravu N-chlorhalogenačních činidel jsou Bachand a spol. J. Org. Chem. 39, (1974) str. 3136—3138; Theilacker a spol., Liebigs Ann. Chem. 703, (1967) str. 34—36; a Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Volume- V/3, str. 796—810.

N-Cl^hl^j^l^ialo^genační činidla, která mají přednostní použití v postupu podle vynálezu jsou N-chlorimidy, zvláště N-chlorsukcinimid nebo N-chlorftalimid a zejména N-chlorftalimid.

Zesítěné polymery polyvinylpyridinu použité v postupu podle vynálezu jsou slabě bazické pryskyřice, které jsou nerozpustné v inertních organických rozpouštědlech - a zvláště v reakčním prostředí použitém v tomto vynálezu. Tyto polymery obsahují od asi 1 % do asi 10 % zesítění.

Zesítěný - polymer polyvinylpyridinu se připraví -polymerací monomerního vinylpyridinu za přítomnosti zesilovacího činidla. - Použitý termín „vinylpyridin” znamená 4-vinylpyridin, 3-vinylpyridin, 2-vinylpyrldin a methylované vinylpyridiny, jako je 2-methyl-4-у1пу1руг1а1п a 3-methyl-4-vinylpyi'idin. Výhodným monomerem je 4-vinylpyridin. Tyto polyvinylpyridiny mohou být zesítěný mnohými známými zesilovacími látkami. Příklady zesilovacích látek jsou difunkční látky, jako jsou vinylaromáty, například -divinylbenzen, akrylamidy, například N,N’-methylenbisakrylamid -____________..............

o ................................

[CH2[NH—C—CH=CH2)2],

Ν,Ν’-dekamethyIenbisakryIamid a Ν,Ν’-diallylakrylamid; estery akrylátů a metakrylátů, jako- je ethylendiakrylát, ethylendimethylakrylát -a triethylenglykoldimetakrylát; allylestery- aromatických a alifatických dikarboxylových kyselin, jako je dialkylftalát, diallylmalonát a diallylsukcinát; a další- difaukční vinylové -a allylové deriváty, jako je divinylsulfon a N,N’-di.allylpiperazin; trifunkční zesilovací látky, například 1,1,1-trimethylolpropantrimétakrylát

O O ir II [CH3CH2— C(O—C—C(CH3)=CH2)3],

МД-'-птеЛу^ргорапИакгуШ, 1,1,1-^-brimethylolethantriakrylát, 1,11--riinethylolethantrimetakrylát, 1,3,5-Sriakryloylhexahydro-s-tУiaziп, 1,3,5-trimetakrylеylhexahydуo-ss triazin, trivinylcyklohexan a triaHylisokyanurát; a tetrafunkční zesilovací látky, např. ptпtatrytritеltetrametakrylát, pentaerytуitеls tetrametakrylát, tttуaallylеxytthan a tetraallVlp/iro^m^lltát.

ve kterém Y znamená o-fenylen, —CH2—CH2— nebo —CH2—CH2—CH2—.

Tyto- sloučeniny zahrnují N-chlorftalimid, N-ehlorsukcinimid a N-chlorglutarimid,.

Mnoho z těchto N-chlorhalogenačních či209825

Výhodná zesíťovací látka je dlvinylbenzen. Dalšími výhodnými látkami jsou methylenbisakrylamid a methylenbismetakrylamid dále uvedených vzorců

OO . II .II

CH=CH—C—NiH—CH2—NH—C—CH = CH2

0o

IIII

CHž==C—C—NH—CH2—NH—C—C = CH2

CH5CH3

Vinylpyridinový monomer může být také zesítěn s . divinylpyri^di^r^em nebo methylovaným - divinylpyridrnem, například 2-methyl-4,6-divinylpyridmem. Je zřejmé, že mohou být . použity další známé nebo připravitelné zesíťo-va-cí látky k přípravě zesítěného polyvinylpyridniového polymeru použitého ve způsobu vynálezu.

Preferované zesítěné polymery podle vynálezu Jsou po^y-(4^^,vii^^^ll^^^;^idin) divinylbenzen (obsahující asi 2 až 5 % zesítění), poly- (.4-vinylpyridin )-N,N’-methylen-bisákrylamid a poly-(4-vinylpyridin )-N,N’-methylen-bismetakrylamid.

Polyvinylpyridinové polymery se vhodně připraví zahříváním vinylpyridinu za přítomnosti azobisisobntyromirilu a zesíťovací látky ve vodné rozpouštědlové soustavě. Vhodný vodný systém, který může být použit, je salinický roztok a diisobutylketon. Salinický roztok podporuje polymerací v -organické fázi a tak zajišťuje úplnější polymerizaci.

Polymerace může být také provedena způsobem popsaným Hallenslebenem a Wurmem, . Angew. Chem. - Int. Ed. Engl. 15, 163 (1976), kteří uvedli přípravu poly-(4-vinylpyridin J divinylbenzenu.

Alternativně mohou být tyto zesítěné polymery připraveny ve vodě způsobem emulzní polymerace s povrchově aktivní látkou, jako je polyvinylalkohol nebo polyethylenoxid. Makroretikulární -kuličky síťovaných polymerů mohou být připraveny známými způsoby, -například způsobem popsaným v US patentu 3 816 355.

Zde popsané zesíťovací látky jsou obchodně dostupné a mohou být připraveny známými způsoby.

Z chemické praxe je zřejmé, že zatímco polymery vytvořené různými zesilovacími látkami jsou funkčními ekvivalenty v postupu, . mohou mít jednotlivé zesítěné polymery určité -výhodné vlastnosti neprojevující se u dalších. Například určité polymery mohou být regenerovány a znovu několikrát -použity, - zatímco jinéi odolávají méně regeneraci a opětovnému -použití.

Dále se některé ze zesítěných polymerů snadněji zbaví volných nečistot provázejících jejich přípravu než další. Podobně některé polymery - jsou dražší než jiné. Také pro dané výchozí suroviny může stačit menší množství některého polymeru než množství polymerů jiných.

Výhodný rozsah zesítění polymerů je přibližně mezi 2 % - a 5 %. Požadované rozmezí zesítění -se získá použitím vhodného množství zesilované látky při polymeraci у^у^у^Ь nu. P^ol^^^i^]^^^]lpyridin, který má požadovaný stupeň zesítění rychle absorbuje chlorovodík tvořený během reakce -penicilinsulfoxidus N-chlorhalogenačním· činidlem. Dále - je kyselina rychle a úplně odstraněna z reákcní-ho systému, protože polymer je v reakčnímmédiu nerozpustný. Toto- rychlé odštranSftí kyselého vedlejšího- reakčního -produktu brání jeho reakci -s- ještě nezreagovaným· výchozím materiálem a tak braní vedlejším reakcím -s tvorbou nežádoucích vedlejších produktů.

Zesítěný polrvinylpyrldln může být -použit v různých formách. Může být například vé formě jemného prášku, nebo malých kuliček nebo ve formě makroporézních kuliček. Výhodná forma kopolymeru má veliký specifický povrch, který je mírou přístupnosti bázidkých skupin- polymeru ke -kyselině. Podlé tohoto, čím je nižší průměrná velikost částic, tím vyšší bude specifický povrch a větší přístupnost bazických skupin. Podobně kopolymer ve formě makroporézních kuliček má velký specifický- povrch včetně vnítřníhospecífického povrchu s doprovodným vysokým výskytem bázických skupin v -kopolymeru. Pro kopolymery ve formě relativnějednotných tvarů, například kuliček, jako například makroretikulárních kuliček, je výhodná velikost přibližně- mezi 20 x 10“⁶ a 120 x 10~⁶ m průměru. Pro- kopolymery nepravidelného tvaru, které mohou být získány drcením kopolymerované pryskyřice v kladivovém mlýně, se získá preferovaná velikost částic shromážděním podílu prošlého -sítem asi 120 mesh.

Kopolymer, který má stupeň zesítění v rozmezí přibližně- od 1 do 10 %, vykazuje charakteristické bobtnání v organických rozpouštědlech použitých - v postupu. - Kopolymer, který má vyšší stupeň zesítění, bobtná méně a stupeň bobtnání se snižuje se zvyšujícím se stupněm zesítění. Zvětšený objem kopolymeru způsobený bobtnáním umožňuje značné zvýšení přístupu chlorovodíku k bázickým skupinám polymeru. Kopolymery, které -jsou zesítěný více než 10 %, bobtnají mnohem méně než ty, které jsou zesítěný méně než 10 - % nebo - ve výhodném rozmezí a ačkoliv se nerozpouští v organických rozpouštědlech, nejsou účinné pro vázání chlorovodíku. .

Po-užití zesítěného- kopolymeru o preferované -velikosti částic umožňuje, aby byl postup podle vynálezu - proveden při vyšších koncentracích než při dřívějších postupech, ve kterých byly jako látky vázající - kyselinu použity alkylenoxid a kysličník vápenatý (Ta-Sen Chou, US patent č. 4 075- 203 J. - Na209825 příklad při koncentracích 3 nebo 4 krát vyšších než jsou přípustné v dřívějších způsobech, jsou výtěžky produktu stejné nebo vyšší- než v těchto postupech.

Při provedení postupu podle vynálezu může být N-GhlOrhal-ogenační látka použita v molárním přebytku vzhledem k esteru penicilinsulfoxidu. Všeobecně se však používá přibližně mezi 1 mol a 1,5 mol N-chlorhalogenačního- činidla na mol esteru penicilinsulfoxidu. Preferovaný molární poměr N-chlorhalogenačního činidla je přibližně mezi 1,0 až 1,1 až 1,5 mol na mol penicilinsulfoxidu.

Výhodný hmotnostní poměr množství použitého polymeru k množství esteru penicilinsulfoxldu je zhruba 1 - : 1 a 1 : 5, výhodnější poměr je asi 1 : 2 a 1 : 3.

Nejvyšší výtěžky 2-chlorsulfinylazetidinon-4-onu způsobem podle vynálezu se získají je-U koncentrace esteru penicilinsulfoxidu v inertním rozpouštědle mezi asi 20 mg/ml do asi 45 mg/ml. Penicilinsulfoxid má nízkou rozpustnost v inertních aprotických - rozpouštědlech, jako· je benzen nebo toluen, ale je o něco více rozpustný v halogenovaných uhlovodíkových rozpouštědlech. Produkt, 2-chlorsulfinylazetidinon, je však zcela rozpustný v inertním rozpouštědle použitém v postupu.

Jedna stránka zlepšeného postupu podle vynálezu, použití zesítěného polymeru o průměrné velikosti částic ve výhodném rozmezí, umožňuje provedení postupu při vyšších koncentracích penicilinsulfoxidu, než je možné dosavadními způsoby. Při použití zesítěného- polymeru o preferované velikosti částic a koncentraci penicilinsulfoxidu přibližně mezi 50 mg/ml a 85 mg/ml dosahuje se stejných výtěžků - jako při postupech provedených při nižších koncentracích.

Estery penicilinsulfoxidu, které mohou být použity v postupu podle vynálezu, jsou vyjádřeny předcházejícím obecným vzorcem II, - ve kterém R znamená zbytek organické karboxylové kyseliny a Ri je chrániči skupina -karboxylové kyseliny. Výraz

O „R-C-” vzorce II může být jakákoli acylskupina odvozená z karboxylové kyseliny, která je stabilní za popsaných podmínek způsobu podle vynálezu. Například N-acylskupina jako představitel předcházejícího výrazu v obecném vzorci II může být kterákoli z dobře známých N-acylskupin užívaných při přípravě cefalosporanových antibiotik popsaných v literatuře, u které- nedochází ke chloraci N-chlorhalogenačním činidlem, nebo která sama nereaguje s chloridem cíničitým použitým v druhém stupni postupu při přípravě 3-exomethylencefamsulfoxidu.

Estery penicilinsulfoxidu, které mohou· být použity v postupu tohoto- vynálezu představují látky obecného vzorce II, ve kterém R znamená vodík, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, halogenmethyl nebo kyanomethyl; nebo R znamená . skupinu R', kde R’ znamená fenyl nebo fenyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny tvořené alkylem o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxylemo 1 až 4 atomech uhlíku, halogenem, chráněnou sydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou a trifluorntthylskupinou; nebo R znamená skupinu obecného vzorce R”—O— kde R” - znamená termální butyl 2,2,2-trichlorethyl, benzyl, 4-ni.trobenzyl nebo 4-methoxybenzyl; nebo -R znamená skupinu obecného vzorce R’”— (Z)n—CHž—, ve kterém R’” má význam výše uvedeného substituentu R', 2-thienyl, 3-thienyl, 2-fenyl, 3-fenyl nebo

1.4- cyklohexadienyl; n je 0 nebo - 1 a- Z znamená O nebo S s tím omezením, že - je-li n rovno 1 R’” znamená R'; nebo- R znamená substituovanou aralkylovou skupinu - obecného vzorce

R’”—CH—,

Q ve kterém R’” má výše uvedený význam- a Q je chráněná hydroxyskupina --nebo chráněná aminoskupina; a Ri znamená chráněnou karboxylovou skupinu.

Ve výše uvedené definici penicilinsulfoxidů se výraz „alkyl - o 1 až 3 atomech uhlíku” týká methylu, ethylu, n-propylu a isopropylu, výraz „halogenmethyl” se týká chlormethylu a brommethylu.

Příklady substituovaných fenylových skupin vyjadřujících výše definovaný -výraz „R”’ jsou 4-methylfenyl, 3-ethylfenyl, 2,4-dimethylfenyl, 4-n-propylfenyl, 4-terciární butylfenyl, 2-methoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 3-isopropoxyfenyl, 4-isobutyloxyfenyl, 4-chlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl, 4-nitrofenyl,

2- kyanofenyl, 4-trifluorntthylfenyl a podobné mono nebo di-substituované fenylskupiny a fenylskupiny substituované chráněnou hydroxyskupinou jako jsou 3-formyloxyfenyl, 4-trityloxyfenyl, 4-benzyloxyfenyl, 3-nitrobenzyloxyfenyl, 4-chloracetoxyfenyl a podobné, chráněnou - hydroxyskupínou -substituované fenylskupiny.

Příklady skupin vyjadřujících výše definovaný výraz „R—(Z)_n—CHz—” jsou fenoxymethyl, 4-fluorfenoxymethyl, 3-benzyloxyfenoxymethyl, 4-benzhydryloxyfenoxymethyl,

3- trityloxyfenoxymethyl, 4-nitrobenzyloxyfenoxymethyl, 4-trimethylsilyloxyfenoxymethyl,

3- nitrofenoxymethyl, 4-kyanofenoxymethyl,

4- trifluorntthyΊfenoxymtthyl, 4-n-propylfenoxymethyl, 3-methoxyfenoxymethyl, 4-ethoxyfenoxymethyl, 3,3-dimethylfenoxymethyl,

3.4- dichlorfenoxymethyl, 2-fluorfenoxymethyl, fenylthiomethyl, 4-trimethylsilyloxyfenylthiomethyl, 3-nitro’fenylthiomethyl, 4-kyanofenylthiomethyl, 4-trifluornethyΊfenylthiomethyl, 2-chlorfenylthiomethyl, 3,4-dichlor209825 fenylthiomethyl, 4-methylfenylthiomethyl, 3-methoxyfenylthiomethyl, 2,4-dimethylfenylthiomethyl, 4-benzhydryloxyfenylthiomethyl,

3- trityloxyfenylthiomethyl, 2-thienylmethyl, 2-furylmethyl a 3-furylmethyl.

Příklady skupin definovaných výše uvedeným vzorcem, ve kterém R znamená substituovanou aralkylskupinu obecného vzorce

R’”—CH-(Q1-, jsou:

o»- (benzhy dryloxy) -thien-2-ylmethyl, oř- (4-nitrobenzyloxy) -thien-2-ylmethyl, a- (terc.butyloxykarbamido) -thien-2-ylmethy 1, a-formyloxybenzyl, a-benzyloxybenzyl, α-terciární butylkarbamidobenzyl, «- (2,2,2-trichlorethoxykarbamido) -benzyl, ca- (trimethylsilyloxy) -4-brombenzyl, oř- (benzhydryloxykarbamido) -3-chlorbenzyl, «- [ benzhydryloxy ] -f uran-2-ylmethyl, a- (terciární butyloxykarbamido) -furan-2-ylmethyl, car (4-nitrobenzyloxy) -2-kyanobenzyl, ca- (benzyloxykarbamido)-4-methoxybenzyl a a- (trimethy lsily lamino) benzyl.

Ve výše uvedeném vzorci Ri znamená chránicí skupinu karboxylové kyseliny. Takovými skupinami jsou estery tvořící skupiny běžně používané v chemii cefalosporinových antibiotik к blokování nebo chránění Cá karboxylové skupiny molekuly během provádění reakce nebo sledu reakcí jiných skupin molekuly. Tyto chránicí skupiny lze snadno odstranit štěpením za podmínek kyselé hydrolýzy nebo za podmínek hydrogenolýzy. Příklady takových chráničích skupin karboxylové kyseliny jsou terc.butyl, halogenalkylové esterové skupiny, jako je trihalogenalkylová skupina, například 2,2,2-trichlorethyl a monohalogenalkylová skupina jako je 2-jodethyl; chránicí skupiny benzylesterového typu jako je benzyl, 4-methoxybenzyl,

4- nitrobenzyl a 3,5-dimethoxybenzyl; diarylalkylové chránicí skupiny, jako je difenylmethyl a 4,4^,-dimethoxydifenylmethyl; a další známé chránicí skupiny, jako je fenylacyl, p-chlorfenacyl a skupina tvořící sukcinimidomethylester. Tyto Ri chránicí skupiny působí ve zlepšeném postupu vynálezu pouze jako chránicí skupiny karboxylové kyseliny a nemají rozhodující význam v tomto postupu. Mohou být použity i další obecně známé chránicí skupiny karboxylových kyselin, například ty, které jsou popsány E. Haslamem v práci „Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, ed., Plenům Press, N. Y., 1973, kapitola 5. Výhodnými esterovými skupinami představovanými výrazem Ri v postupu podle tohoto vynálezu jsou terc.butyl, difenylmethyl, p-methoxybenzyl a p-nitrobenzyl. p-Nitrobenzylester je zvláště výhodná chránicí skupina karboxylové kyseliny.

Výraz „chráněná hydroxyskupina” ve výše uvedeném vzorci se týká běžně užívaných chránících skupin hydroxyskupiny, které jsou snadno odstranitelné. Mezi takové skupiny patří například formyioxyskupina, acetoxy-, chloracetoxy-, benzyloxy-, p-nitrobenzyloxy-, trityloxy a trimethylsilyloxyskupina. Obdobně jako výše popsané chránicí skupiny karboxylové kyseliny působí chránicí skupiny hydroxyskupiny pouze jako blokující skupiny zabraňující zbytečným vedlejším reakcím během postupu podle vynálezu. Charakter těchto skupin nehraje proto podstatnou úlohu v zamezení zbytečných vedlejších reakcí během postupu podle vynálezu. Takové skupiny nejsou proto podstatné pro postup podle vynálezu a mimo těchto výše uvedených skupin mohou být použity i jiné skupiny dobře známé odborníkům pracujícím v oboru, jako například skupiny popsané C.

D. Reesem v „Protecting Groups in Organic Chemistry, viz výše kapitola 3.

Výraz „chráněná aminoskupina” použitý ve výše uvedené definici preferovaných výcnozích látek v postupu podle vynálezu se týká substituované aminoskupiny, ve které substituent je jedna z běžně užívaných blokujících nebo chránících skupin užívaných v chemii cefalosporinů a penicilinů. Například chránicí skupina aminoskupiny je skupina, která je snadno odstranitelná po provedení postupu podle vynálezu za podmínek kyselé nebo alkalické hydrolýzy nebo hydrogeinolýzy. Příklady takových skupin zahrnují skupiny tvořící uretany s aminoskupinou, například terc.butyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, substituovaná beinzyloxykarbonylová skupina, jako je p-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, a p-nitrobenzyloxýkarbonylová skupina, trihalogenalkoxykarbonylová skupina, jako je 2,22-trichlorethoxykarbonylová skupina, enamin tvořící chránicí skupiny, jako je enamin vzniklý s methyl nebo ethylacetoacetátem a podobné známé ochranné skupiny aminoskupiny. Další příklady běžně užívaných ochranných skupin aminoskupiny jsou popsány v práci J. W. Bartona v Protective Groups in Organic Chemistry, viz výše, kapitola 2.

Preferovanou skupinou výchozích látek derivátů penicilinu v postupu podle vynálezu jsou látky představované obecným vzorcem II, ve kterém R znamená benzyl, fenoxymethyl, nebo 2-thienylmethyl a ve kterém Ri znamená benzyl nebo substituovanou benzylskupinu, například p-nitrobenzyl nebo p-methoxybenzyl.

Zesítěný polymer polyviinylpyridinu působí znamenitě v postupu podle tohoto vynálezu. Úspěch reakce zčásti závisí na rychlém odstraňování chlorovodíku, který vzniká při reakci. I když je polymer v použitém organickém rozpouštědle nerozpustný, váže rychle chlorovodík a následkem své nerozpustnosti charakteristicky bobtnání účinně odstraňuje kyselinu z reakčního prostředí pro209825 středí. Dále je kopolymer slabě bazický a tak nezpůsobuje rozklad produktu, 2-chlorsulfinylazetidinoinu, ke kterému dochází při použití silně bazických akceptorů chlorovodíku.

Nerozpustnost popsaného zesítěného kopolymeru je jednou z jeho důležitých vlastností z dalšího důvodu. Jiné slabě bázické sloučeniny běžně užívané jako akceptory kyselin, které jsou při nejmenším částečně rozpustné v reakčním prostředí jsou neúčinné akceptory v postupu podle tohoto vynálezu. Dřívějšími postupy se získá například málo pro duktu nebo žádný, jestliže pyridin nebo . chinolin nahrazují alkylenoxid, nebo kombinaci alkylenoxidu a kysličníku vápenatého (T. S. Chou, US . patent 4 075 203). Dále, rozpustný polymer polyvinylpyridinu, který není zesítěn, je při reakci neúčinný.

Následující tabulka I uvádí výtěžky esteru sulfoxidu 3-exomethylencefam-4-karbxxyJové kyseliny získané za podmínek přípravy meziproduktu, 2-chlorsulfinylažttidinonu, v přítomnosti poly(4-vinylpyridinu) s různým procentem zesítění s preferovaným zesíťovacím činidlem, divinylbenzenem.

Tabulka I

Účinek zesítění na výtěžek 3-exomethylencefamsulfoxidu¹

Procento2 zesítění	Hmotnost polymeru/ Hmotnost penicilinu	Výtěžek v procentech
2		1/2	59,5
2		2/5	43,4
3		1/2	63,5
4,5		1/2	63,3
30		1/2	0

¹ Ve všech případech reaguje 50 g p-mtrorenzyl-6-fenoxyаcetamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylát-l^-oxidu s N-chlorftalimidem za přítomnosti uvedeného hmotnostního poměru kopolymerů v 1800 ml toluenu předem vysušeného azeotropickou destilací. Neizolovaný 2-chlorsulfinylαzttidinon byl převeden chloridem cíničitým na 3-exomethylencefamsulfoxid.

Poly(4-vinylpyridin) zesítěný divinylrenzenem

Jak je patrné z tabulky I, je-li stupeň zesítění vysoký, jako je 30 %, je výtěžek produktu . malý nebo žádný. Vysoké procento zesítění snižuje stupeň bobtnání pryskyřice a tím činí bázická místa v polymeru méně přístupná chlorovodíku.

Jak je výše uvedeno, použití zesítěného polymeru polyvinylpyridinu umožňuje přípravu 2-chlorsulfinylazetidinonů ve vyšších koncentracích, než bylo možné dřívějšími způsoby za optimálních podmínek. Zesítěný polymer . ve formě kuliček o velikosti částic přibližně mezi 20.10“⁶ m 120 . 10^_6 m nebo částic velikosti asi 120 až 140 mesh je preferovaná forma polymeru, protože umožňuje provedení postupu s třikrát až čtyřikrát větším množstvím esteru penicilinsulfoxidu v jednom . objemu rozpouštědla než činí množství použitelná v předcházejících postupech. Vyšší koncentrace tak umožňuje větší prosazení ve dvoustupňové výrobě esteru 3-exomethylencefamsulfoxidu. Toto vyšší prosazení má značný ekonomický význam v průmyslové výrobě esteru 3-exomethylencefamsulfoxidu.

Zesítěné polymery polyvinylpyridinu mohou být regenerovány bází a znovu použity v postupu podle vynálezu. Jak je uvedeno výše, po· dokončení postupu se nerozpustný polymer oddělí od 2-chlorsulfinylazttidlnonu v roztoku. Polymer se vaří s acetonem, aby se odstranily současně vysrážené vedlejší produkty, zejména nerozpustné imidy a amidy vzniklé z N-chlorimidových a N-chlorami dových chloračních činidel, a potom se zfiltruje. Polymer se poté suspenduje ve vodě a úl suspenze se upraví bází, jako je 1N hydroxid sodný, na rozmezí pH mezi 8 a 9,5. Kd.yž zůstává pH konstantní, polymer se . zfiltruje, promyje vodou a acetonem a potom se suší například pod vakuem. Před opětovným použitím může být regenerovaný polymer dále sušen azeotropickou destilací ve vhodném rozpouštědle, jako je benzen nebo toluen.

Příklady 2-chlorsulfinylazetidinonů výše uvedeného obecného vzorce I jsou benzyl-B-methyl^- [ 2-chloasullfmyl-4-oxo-3-Tenylacetaшido-l-azetidinyl)-3-ruιtenoát, p-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-chloasulfmyl-4-oxo-3-fenylacetamido-l-azetidinyl]-3-butenoát,

2,2,2--^ύ1θΓ3^Ρ3-π-2ί-(2--2- [ 2-ch-orsuIfinyl-4-^:^ c^--_-azetidinyl)-3-bu- tenoát, p^e^^yte^y^-methyl^- (2-chlorsulf inyl-4-oxo-3-butyr ^1(10-1^26^11^1) -3-butenoát,

Я9 terc.butyl-3-methyl-2-( 2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-be'nzamido-l-azetidinyl) -3-butenoát, p-nitrobenzyl-3-methyl-2-[ 2-chlorsulfinyl,-4-OXO-3- (2’-thienylacetamido) -1-azetidinyl ] -3-'butenoát, p-nitrdbenzyl-3-methyl-2- (2-chlorsull iny 1-4-oxo-3-lenoxyacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoát, p-nitrobenzyl-3-methy 1-2- (2-chldrsullinyl-4-ox o-3-fe nooxyactamido-l-azetidinyl) -3-butenoát,

2,2,2-trichldгethyf-3-metllyl-2- [ 2-chlorsuIeinyl-4fdX0f3fl drmamido-lfazttidinyl)f3-butenoát,

2,2,2ftrichldI·tthyl-3-methyl-2-[ 2-chlorsull inylf4-dxdf3- ^'-thienylacetamido ] -1-azetidmyl]-3fbutenoát, pfmtthoxybtnzyl-3-methylf2f [ 2-chlorsuleinyl-4fdxd-3-e endxyacetamido-l-azetidinyI) -3-buttndát, benzhydryl-3fm.ethyl-2- (2-chlorsull iny 1-4-oxo-3-kyanoacetamido-l-azetidinyl) -3-butenoát, p-nitrdbenzyl-3fmethyl-2f (2-chlorsullinyl· -4-oxo-3-fd-lermylooχfeeylacetamido-l-azetidinyl)-3-buttndát, p-nitrober^2^yl-3-meth^y:^-2-[ 2-chlorsullinylf f4-o.χo-3-(αfterc.butyloxykarbonylamindltf nylacetamido) -1-3ζβίϋ^1 ] f3-bute^;noát, benzhydryl-3-methyl-2- [ 2-chlorsulliny 1-4fdxd-'3f (αfterc.t)utyloxykarbonylamino-1l4f -cyklohexadienylacetamido ] -L^azietidinyl ] -3-butenoát, terc.butyl-3fmethylf2f [ fdχd-3f (4-chlorl enylthioacttamίdo ] -1-azetidinyl]f3-butenoát a p-nitrobenzyl-3fmethyl-2f [ 2-chlorsullinyl-4-OXO-3- (3’-thienylacetamido) -1-azetidinyl] -3-butenoát.

Výše popsané preferované penicilinsulloxidy ' poskytují postupem podle vynálezu následující prelerované 2-chlorsullinylazetidinony, ve 'kterých substituent R v obecném vzorci I znamená benzyl, lenoxymethyl nebo 2-thienylmethyl a Ri znamená benzyl nebo substituovanou benzylovou skupinu, zejména p-nitrobenzyl a pfmtthoxybenzyl.

V pre^lerovaném provedení postupu podle vynálezu reaguje p-nitrobenzylfd-eenoxyacetamido-2,2-dimethylpenamf3-karbo.xylátfl-oxid s N-chlorltalimidem ve ' vysušeném toluenu ' při teplotě zpětného toku za přítomnosti póly (4-vinylpyridin ] divinylbenzenovéhd kopolymeru s asi 2' až asi 5 % zesítění. Heterogenní reakční 'směs se zahřívá při -teplotě zpětného toku za míchání po - dobu 1 hod. a 40 minut a potom se ochladí na teplotu asi 10 °C. Ochlazená 'směs se liltruje, aby -se odstranil nerozpustný kopolymer a na liltrát obsahující 2-chlorsullinylazetidin-4-on se působí chloridem cíničitým způsobujícím cyklizaci na ester 3-exomethyle.ncelamsulloxidu, jak je popsáno dále.

jestliže se výše ' uvedené provedení postupu podle vynálezu provede za ' zvýšeného 'tlaku, například zhruba od 35 'kPa - -do. 140' kPa, zvýší s reakční teplota na asi 135 °C a reakční doba se sníží na asi jednu třetinu doby požadované pro reakci při teplotě zpětného toku a atmoslérickém tlaku.

V dalším výhodném - provedení postupu podle vynálezu reaguje p-nitrobenzyl-O-le-* noxyacetamido-2,2-dimethylpenamf3-karboxylát-l-oxid -s N-chlorltalimidem ve vysušeném toluenu při teplotě - zpětného toku za.

přítomnosti poly]4-vinylpyridin]-methylenbi-i sakrylamidu s asi 10% zesítění. Heterogenní reakční směs se zahřívá -při teplotě zpětného toku za míchání po dobu asi 2 hodin a potom se ochřadí na asi 15 °C. Směs se zliltruje, aby se -odstranil polymer -a ltalimid a na liltrát obsahující azetidinonsulfinylchlo-rid se působí chloridem cíničitým, aby vznikl ester 3-exomethylencelamsulloxidu, -jak je popsáno dále. Tento způsob provedení -může být proveden při zvýšeném tlaku.

Jak je uvedeno výše, může být 2-chlorsullinylazetidinon připravený postupem podle vynálezu - převeden bez Izolace na ester 3ftxomethyltncelamsulloxidu popsaném Kukoljou v US patentu 4 052 387. V související podané přihlášce Seriál ' 'podané 13. listopadu 1978 je popsán zlepšený způsob provedení cyklizace na ester 3-e'xomethylencelamsulloxidu. Zlepšený postup 'se provede následujícím způsobem.

Po reakci esteru penicilinsulloxidu . s N-chlorbalogenačním činidlem za přítomnosti zesítěného - polyvinylpyridinu a ' vzniku '2- ’

-cblorsůllinylazttidinonu -se oděli -nerozpustný polymer z reakčního prostředí a bez Izolace meziproduktu 'se 'dále působí - nejprve látkou 'tvořící oxo-ligand, která je 'dále -de- linována, 'a potom chloridem cíničitým. ¥li přidání chloridu cíni-čitého za - přítomnosti látek tvořících oxo-ligandy vzniká v reáfcčirí směsi pevný komplex. Podle tohoto ' zlepšeného postupu se nerozpustný komplex vznikající reakcí suleinylchldridu a chloridu cíničitého, popsaný 'Kukoljou v US patentu - č. 4 052 387, stabilizuje oxo-l·igandУl - které vznikají za přítomnosti oxo-ligand tvořících látek-. Stabilizovaný ' komplex -se míchá - po dobu přibližně mezi 3 hod. - a 20 hod. a promyje se uhlovodíkovým rozpouštědlem. Tento kompeeix se potom - pomalu přidá к látce obsahující - bydroxyskupinu, - například - rnetfaanolu nebo - ethanolu k rozložení '-komplexu a vzniku esteru 3-exomethyl·encelamsueO)Xiilu.

Oxo-llgand 'tvořící látky, liteře mohou být použity v postupu, jsou alkyl a cykloalkyl209825 ethery například dimethylether, diethylether, di-n-propylether, di-n-but-ylether a podobně; cykloalkylethery, jako je tetrahydrofuran a tetrahydropyran a podobně; ketony a cyklické ketony, jako je aceton, diethylketon, methylethylketon, methyl-n-propylketon, methylisopropylketon, methylisobutylketon a podobně; cyklické ketony, jako je cyklobutanon, cyklopentanon, cyklohexanon, cykloheptanon a , podobně, včetně alkylsubstituovaných cykloalkylketonů, například methylsubstltuované cyklohexanony a methylsubštituované cyklopentanony; trialkyl a triarylfosfinoxidy, jako je tri-nižší alkylfosfinoxidy, například trimethylfosfinoxid, triethylfosfinoxid, tri-(n-p.ropyl)fosfinoxid, tri-(n-butyl)fosfinoxid a podobně; tricykloalkylfosfinoxij dy, jako je tricyklohexylfosflnoxid a podobně; triarylfosfinoxid, například trifenylfosfinoxid a podobně.

. Výhodné oxo-ligand tvořící látky jsou diethylether, aceton a diethylketon.

Jak bylo uvedeno· dříve, je výhodné přidat látku tvořící oxodigand k roztoku 2-chlorsulfinylazetidin-4-onu před přidáním chloridu cíničitého·. Alternativně může být látka tvořící oko-ligand přidána současně s chloridem cíničitým.

Obecně se roztok 2-chlorsulfinylazetidinonu ochladí před přidáním látky tvořící oxoligand a chloridu cíničitého na teplotu asi od 0 °C do asi 15 °C. Potom se reakce ponechá probíhat za míchání při teplotě místnosti po dobu přibližně mezi 3 a 20 hodinami k bezpečnému ukončení cyklizace na ester 3-exomethy!encefamsulfoxidu. Komplex tvořený 2-chloj^¹sulfinylazetidinonemchloi^,l·dem cíničitýn-o'xoliganden se potom oddělí z roztoku, například filtrací, odstředěním nebo jinými běžnými způsoby, promyje se inertním uhlovodíkovým rozpouštědlem, například pentanem, hexanem nebo toluenem. Stabilní komplex může být uchován pro pozdější použití, nebo je výhodně dále rozložen ^r následujícím způsobem. Pevný komplex se pomalu přidá k přebytku látky obsahující hydroxyskupinu za vzniku esteru 3-exomethyl, lecefamsulfoxldu. Látky obsahující hydroxy? skupinu vhodné pro rozklad jsou nižší alkoholy, jako je methanol a ethanol.

Struktura komplexu tvořeného 2-chlorsulfinylazetidinonem-chloridem cíničitým-oxoligandem nebyla dosud stanovena. Nicméně se jeví, že jedna molekula oxoligandové látky tvoří koordinační vazbu s nejméně jedním centrálním atomem cínu komplexu. Je třeba poznamenat, že chlorid cíničitý může snad tvořit koordinační · vazbu s atomem kyslíku sulfinylové skupiny, stejně tak jako· s atomy kyslíku amidové skupiny v poloze . 3 azétidinonu a snad s atomem kyslíku karbonylové skupiny esterové skupiny.

Oxoligand tvořící sloučeninu se přidá v množství odpovídajícím zhruba mezi 1 až jijol na mol 2-chlorsulfmylazetidinonu a výhodně zhruba mezi 0,8 a 1,2 mol na jeden mol, zatímco chlorid cíničitý se použije v množství odpovídajícím mezi asi 2 a asi 3 moly na jeden mol 2-chlorsulfinylazetidinonu.

Komplex tvořený 2-chlorsulfinylazetidinonem-chloridem cíničitým-oxoligandem· je obvykle značně zbarven, v závislosti na jednotlivém sulfinylchloridu použitém v postupu a může se pohybovat od červeného přes oranžočervené ke hnědému zabarvení.

Jak je dříve uvedeno, oxo-ligandem stabilizovaný komplex je stabilnější než komplex tvořený 2-chlorsulfmylazetidinonem-chloridem cíničitým, vznikající dřívějším postupem podle Kukolji, US patent č. 4 052 387. Kyslíkatý ligand činí komplex pomocí vznikající koordinační vazby stabilnější tím, že zabraňuje případným· změnám· komplexu před ukoněením · cyklizační reakce a vytvořením esteru 3-exomethylencefamsulfoxidu. · Z toho vyplývá, že komplex s kyslíkatým ligandem podle vynálezu umožňuje vyšší výtěžky produktu. Dále při účasti kyslíkatého ligandu v komplexu se tento komplex obecně získá v pevné formě, kdežto bez účasti kyslíkatého ligandu se tento komplex často získá méně . čistý proto, že se sráží jako· gumovitá látka ztěžující · manipulaci spíše než jako pevná látka.

Při · provádění zlepšeného postupu podle vynálezu jsou určité penicilinsulfoxidy preferované jako· výchozí suroviny tím, že vznikající estery 3-exomethylencefansulfo_:χidů jsou preferovanými meziprodukty pro přípravu antibiotik.

Příklady preferovaných výchozích látek jsou:

p-nitrobenzyl-6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylát-l-oxid, p-nitTobenzyld5-fenylac'etamčdo-2,2-dimethylpenam-3-karboxylát-loxid a p-nitrobenzyl-6-(2-thienylacetamido )-2,2-dimethylpenam-3-karboxylát-l-oxid.

Příklady odpovídajícím způsobem substituovaných 2-chlorsulfinylazetidinonů připravených v tomto postupu s preferovanými penicilinsulfoxidy jsou:

p-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-chlorsulfinyl-4-oxo-3--f noxyacettmido-l-azetidrnyl )-3-butenoát, p-mtrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-f enylacetamid^-^^L-aze^id^^^l) -3-butenoát a p-nitrobenzyl-3-methyl-2- [ 2-chlorsulfinyl-4-ΟΧΟ-3- (2^,-thienylacetanido) -l-azetidinyl ] -3-butenoát.

Příklady · preferovaných esterů 3-exomethylencefamsulfoxidů připravených z preferovaných esterů penicillnsulfoxidů jsou:

p-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylát-l-oxid, p-nitrobenzyl-7-fenylacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylát-l-oxid a p-nitrobenzyl-7-[2’-thienylacetamido)-3-exomethylencefam-4-karboxylát-l-oxid.

Jak bylo již dříve uvedeno, může být konfigurace sulfoxidu ve výchozím esteru penicilinsulfoxidu buď a nebo β nebo směs těchto dvou konfigurací. Konfigurace sulfoxidu v esteru 3-exomethylemcefamu je β.

Zvláště výhodné provedení vynálezu je znázorněno v následujícím reakčním schématu, ve kterém p-nitrobenzyl-6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylát-l-oxid reaguje v prostředí v podstatě bezvodého toluenu s N-chlorftalimidem za přítomnosti póly (4-vinylpyridinu) zesítěného asi 2 procenty divinylbenzenu o průměrné velikosti částic asi 50.10~⁶ m za vzniku odpovídajícím způsobem substituovaného esteru 2-chlorsulfinylazetidinonu. Nerozpustný polymer a ftalimid se oddělí z reakčního prostředí a filtrát se ochladí. К ochlazenému filtrátu se přidá přibližně 1 molární ekvivalent diethyletheru a potom chlorid cíničitý, přičemž vznikne oranžověčervený komplex obsahující esterový ligand. Potom se komplex, míchá při teplotě místnosti po dobu asi 10 hodin, odfiltruje se, promyje se hexanem a přidá se к velkému přebytku methylalkoholu, ve kterém vytvoří suspenzi p-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-exomethylencefa,m-4-karboxylát-l(S-oxidu.

СН_Ъ

coo-chtoluen

N-chl.or(talimicl no₂

o-ch₂-conh póly (4-vinylpyridin) у 2^lJó-diviuylbeiuen

O

Ť .S-Cl

.COOCH no₂

SnCLfi

Komplex ^methylalkohol

COO-CH,-# Vwo₂

o

Následující příklady dále dokreslují postup podle tohoto vynálezu, aniž by jej jakkoliv omezovaly. · Pokud není uvedeno jinak, jsou penicilín sulfoxidy v konfiguraci β.

P říkla dl

Příprava póly (4-vinylpyrldin ] divinylbenzenového kopolymeru

Do dvoulitrové tříhrdlé baňky s kulatým dnem se . umístí 1100 ml vody a 4,8 g polyvinylalkoholu a roztok se zahřívá na 80 °C pod dusíkem. K . horkému roztoku se za míchání rychle přidá roztok 50 g 4-vinylpyridinu a 3,0 g dlvinylbenzenu ve 100 ml toluenu, potom se přidají 2 g azobisisobutyronitrilu. Začne se ihned tvořit kopolymer a suspenze se intenzívně míchá asi 16 hodin při 80 °C.

Kopolymer se oddělí od reakční směsi filtrací přes tkaninu a promyje se důkladně vodou, acetonem, diethyletherem, methylenchloridem a nakonec methylalkoholem. K bobtnání dojde při promývání diethyletherem, methylenchlorldem a methanolem. Kopolymerová pryskyřice se suší ve vakuu za výběžku 45,05 g suché pryskyřice.

Pryskyřice se nakonec rozdrtí a shromáždí se podíl procházející sítem 60 mesh. Spalováním stanovený obsah dusíku je 12,35 · %.

Příklad 2 litry toluenu reagenční čistoty se podrobí · binární destilaci za získání a odstranění 200· ml kapaliny Dean-Starkeovým vodním .odlučovačem. Zahřívání se přeruší a přidá se 50 g 4-vinylpyridindivinylbenzenového .kopolymeru (asi 2 . % zesítění), potom se přidá

100,3 g p-nitrobenzyl-6-feno'Xyacetamido-2,3-dimethylpenam-3-karboxylát-l-oxidu a 38,4 g N-chlorftalimidu. Suspenze se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 100 minut a po-tom se · ochladí na 10 °C a míchá se 10 minut. Průběh reakce se sleduje NMR, která ukazuje vznik sulfinylchloridu a v asi 90% /ýtěžku. Reakční směs se . odfiltruje a filtrát se ochladí v ledové lázni.

Přítomnost sulfinylchloridu: p-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-chlorsulf inyl-4-oxo-3-fenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoát je potvrzena NMR údaji.

NMR (CDClsj:

δ 1,93 (s, 3H, vinylový methyl) ,· á 4,33 (s, 2H, fenoxylový methyl) δ . 5,03 — 5,13 (m, 3H, CHž=^C—CH—j δ 5,30 (s, 2H, esterový methylen) δ 5,57 (d, 1H, J=4,5 cps, C-2H v j--aktamuj S 6,30 (q, 1H, J .=' 4,5 cps a 9,0 cps, C-3H v fS-aktamu) δ 6,8 — 7,0 (m, 5H, . . postranní aromatický řetězec) δ 7,20 — 8,23 (2d, 4H, J — 9,0 cps, aromatický ester) δ 7,82 (bs, 1H, NH)

18,28 ml diethyletheru se přidá k ochlazenému filtrátu, potom se přidá 50 ml chloridu cíničitého. Světle oranžočervený .vzniklý komplex se míchá 30 minut při teplotě ledové lázně a potom asi 16 hodin při teplotě místnosti, odfiltruje se a promyje na filtru 400 ml hexanu. Komplex se pomalu přidá k 600 . ml methylalkoholu za míchání. Suspenze se míchá 4 hodiny při teplotě 0°C. Téměř bílá sraženina produktu, p-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-exomethylencefam-4-kar-. boxylát-l-oxidu, se odfiltruje, promyje 100 ml methanolu a suší ve vakuu. Krystalický produkt získaný v 76,2% výtěžku . je téměř bílý a taje od asi 194,5 do asi 195 °C.

Předchozí příklad představuje způsob provedení, při kterém je koncentrace penicilinsulfoxidu k rozpouštědlu asi .50 g na 1800 ml, což je maximální koncentrace, při které dřívější způsob poskytoval nejlepší výtěžek. Následující příklady tabelární formou ilustrují způsob podle vynálezu při použití trojnásobné koncentrace užité v příkladu 2 s kopolymerem majícím preferovanou průměrnou velikost částic.

Příklad Penicilín (g) Velikost¹ Výtěžek Výtěžek číslo Toluen (mT) částic (m~⁶) v %2 v %3

3	15/175	40	84	71,1
4	15/175	70	87	73,0
5	15/175	100	88	73,9

¹ póly (4-vinylpyridin Jdivinylbenzen ve formě kuliček výtěžek p-nitrobenzyl-a-methyl-Ž- (2-i^^lorsulfinyl-4-o:^(^-^-^-f6^i^c^í^x^fi^a^^tt^a^ic^(^--.-^zetidinyl)-3-butenoátu . v procentech výtěžek p-mtrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylátu-l-oxidu v procentech ' O ' 9'8 2 '5

Příklad 6 p-Nitrcrbenzyl-7- ( -4-methylf enoxyacetamido)-3-exomethylencefam-4-karbO'xylát-l-oxid ml toluenu se podrobí binární destilaci za oddělení 8 ml kapalíny Dean-Starkeovým odlučovačem. Toluen se ochladí a přidá se 0,67 g poly(4-vmylpyridln]divmylbtnzylového- -kopolymeru (asi 2 % - zesítění], 2 gramy . p-nitrobenzyl-6- (4-methylfenoxyacetamido )-2,2-dimethylpenam-3-karboxylát-l-oxidu · a - 0,77 -g N-chlorftalimidu. Směs se zahřívá 100 minut na teplotu zpětného toku, ochladí -na - ledové lázni a odfiltruje se kopolymer a - ftalimid. Ke žlutému filtrátu obsahujícímu p-nitrober^2^yl^-3-meth^yl^-2- (2-chlorsulfinyl-4-(OXo-3-p-methyllenoxyacetamido-:l-ázttidinyl]-3-buttnoát (NMR identická se sulfinylchloridem připraveným v příkladech 2 až 5 s výjimkou signálu (δ 2,28, s, 3H] způsobeného přítomnosti methylové skupiny v para- poloze fenoxyacetamidového postranního - řetězce] se přidá 0,36 ml dlethyletheГц - - a - -potom- se přidá 1 ml chloridu cíničitého. Výsledný - - žlutohnědě zbarvený komplex se - míchá - - 1 - hodinu při 0- °C a potom- přes noc při --teplotě místnosti a filtruje -se. - Tmavohnědý - -komplex - se přidá -k methanolu. Komplex Še-začné- při - přidání k methanolu rozkládat a -vznikne - řídká -kaše nerozpustného- produktu. - - - Kaše -se míchá - 4 hodiny při 0°C. filtrůjej - promyje methanolem a suší ve vakuu - - - při - _ - teplotě místnosti -za vzniku - 0,61 grámu - p-ni.trobenzyl-7- (4-methylf enoxyacetamido'j-3-éxomethylencefam-4-karboxylát -1-oxidu ·^: - tajícího- při asi 172 až 174 °C. NMR spektrum produktu v DMSO-d6 poskytuje následující signály (delta): 2,23 (s, 3H, - meťhýl - 4-methylbenzylu], 5,05 (d, 1H, J = 4,5 čps, - C&H], 5,28 (s, 2H, p-nitrobenzylmethyHěr], --5,37 --(s, 1H, Cí-H], 5,50 a 5,70 (2s, 2H, =^CH.2·], 5,80 (q, 1H, J =' 4,5, 10 cps, C7-H], fj,73- a 7,03 - - - (2d,. 4H, J =' 9 cps, 4-methylbenZyl aromatický H] - a 7,40 a 8,17 (2d, 4 H, ] - - --= - -9 ^; - cps, p-nitrobenzyl aromatický H].

.Příklad 7 p-Nitrcbtnzyl-7-fenylacetamidc)-3-exomethylencefam-4-karboxylát-l-oxid

30-0 ml toluenu reagenční čistoty se podrobí binární destilaci za získání a odstranění 30 ml kapaliny Dean-Starkeovým vodním odlučovačem. Zahřívání se přeruší a přidá se 2,50 g vinyl.pyridinvinylbtnzencvého kopolymeru (asi 2 % zesítění]. Suspenze polymeru se zahřívá na teplotu zpětného toku několik minut pro odstranění vody. Zahřívání se přeruší a přidá se 7,28 -g (0,015 M) p-nitrobtnzyl-6-fenylacttamido-2,2-dimethylptnam-3-karboxylát-l-oxidu a 2,88 g N-chlorftalimidu. Směs se zahřívá 100 minut na teplotu zpětného toku, potom se ochladí na 10 °C a filtruje do tříhrdlé baňky s kulatým dnem umístěným na ledové lázni. Produk tem této reakce je p-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-chlorsu.lfinyl-4-oxo-3-fenylacetamido-l-azetidinyl]-3-butenoát v asi 78% výtěžku. Totožnost sulfinylchloridu - se potvrdí -údaji NMR:

NMR - (CDC13):

δ 1,80 (s, 3H, vinylový methyl] δ 3,57 (s, 2H, postranní řetězec CH2J

1 δ 5,0 — 5,13 (m, 3H, CH^C—CH—] δ 5,20 (s, 2H, ester CH2] δ 5,43 (d, 1H, J = 4,5 cps C-2H - v /Maktamu] δ 6,42 (q, 1H, J =' 4,5 a -9 cps -C-3H v β-laktamu] δ 7,13 (s, 5H, postranní .aromatický -řetězec]

7,4 a 8,18 (2d, 4H, J — - 8 cps, - aromatický ester]

K reakční směsi se přidá 1,37 - ml -(0;0T3 M] diethyletheru a 3,75 ml (0,032 M] -chloridu cíničitého za -vzniku hnědého - nerozpustného- komplexu. Komplex se míchá - 30 ' - - minut na ledové lázni a potom -při -teplotě místnosti asi 16 hodin. Čokoládově -hnědý -komplex se odfiltruje, promyje 60 ml ‘hexanu a pomalu se přidá ke 45 ml metjianolu -za '-^vytvoření suspenze - produktu, -p-nitrobenzyl-7-fenylacetamido-3-txomtthylencefam-4-karboxylát-l-oxidu. - Suspenze- produktu - se míchá při teplotě ledové lázně 4 hodiny, filtruje, promyje 15 ml methanolu a suší ve - vakuu -za vzniku - 4,3 -g (59,3% - výtěžek] - suchého produktu tajícího od asi 2Ó8 -do asi - 208,5 stupňů Celsia pro rekrystalizaci z -acetonu.

P ří'klad8

2.2.2- Trichlorethy--7-ftnoxyacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylát-l-oxid

800 ml toluenu se podrobí -binární -destilaci pod Dean-Starkeovým vodním -odlučovačem- za odstranění 80 - ml kapaliny - z odlučovače. - Ohřev se - přeruší -a 'k horkému toluenu se přidá 6,68 g poly(4-vinylpyridin]divinylbenzenu obsahujícího asi 2 % zesítění, 20 g

2.2.2- trichl'orethy--6)-fenoxyacetamido-2,2-dlmethylpenam-3-karboxylát-l-oxidu a 7,74 g N-chlorftalimidu. Suspenze se zahřívá na teplotu zpětného- toku 100 minut a potom chladí na ledové lázni asi 20 minut. Chladná suspenze se filtrací zbaví kopolymeru a ftalimidu a filtrát se - chladí na ledové lázni. Vznik sulfinylchloridu, 2,2,2-trichlorethyl-3-methyl-2- (2-chlorsulf inyl-4-oxo-3-fenoxyacetamido-l-azetidmylj-3-butenoátu, -v přibližně 83% výtěžku je potvrzen údaji NMR.

NMR (CDCls]:

δ 1,95 (s, 3Ή, vinylový methyl] δ 4,52 (s, 2H, 0 CH2—] δ 4,66 (d, -2H, J = 2 cps, —CH2CC13]

20918 25 δ 5,07 — 5,33 (m, ЗН, CH2—C—CH—) δ 5,53 (d, 1H, J 4,5 cps, C-2H v /Llaktamu] δ 6,28 (q, 1H, J 4,5 a 10 cps, C-3H v ,β'-laktamu) δ 6,83 — 7,47 (m, 5H, CeHs—O—) ό 8,06 (1H, d, J = 10 cps NH)

Ke chladnému filtrátu se přidá 3,66 ml diethyletheru a za míchání se přidá 10 ml chloridu cíničitého. Po asi jednohodinovém míchání se začne srážet komplex. Suspenze tmavého komplexu se míchá přes noc při teplotě místnosti, odfiltruje se a promyje 80 ml hexanu. Výsledný žlutohnědě pískový komplex se přidá ke 120 ml methylalkoholu a směs se ochladí na ledové lázni. Jestliže se po asi čtyřhodinovém míchání nesráží produkt, zmenší se množství methanolu na 1/3 původního objemu odpařením. Koncentrát se rozpustí v octanu ethylnatém a roztok se promyje 2 x 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodou a suší nad síranem hořečnatým. Vysušený roztok se odpaří do sucha za vzniku 15,62 g surového produktu, 2,2,2-trichlorethyl-7-fenoxyacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylát-l-oxidu, jako hnědé pěny.

Produkt se suspenduje v 60 ml methylalkoholu a suspenze se zahřívá na asi 50 °C za vzniku roztoku. Po ochlazení na teplotu místnosti produkt krystalizuje. Krystalická sraženina se odfiltruje a suší za vzniku 1,9 gramu produktu tajícího při asi 143,5 až 144 stupních Celsia.

NMR (CDCI3):

3,75 (q, 2H, J — 4 a 18 cps, C2H)

4,58 (s, 2H, fenoxyacetylový methylen)

4.83 (d, 2H, J = 1,5 cps, trichlorethyl CH2)

4,95 (d, 1H, J =' 4,5 cps, CgH)

6,06 (q, 1H, J = 4,5 a 11 cps, C7H)

5,53 (s, 1H, C4H)

5,42 a 5,87 [2s, —CH2)

8,16 (d, 1H, J -= 11 cps, NH) a

6.83 — 7,50^: (m, 5H, aromatický H) delta.

Následuje příklad, ve kterém se jako výchozí látka používá α-sulfoxid penicilinu.

Příklad 9 litr benzenu reagenční čistoty se azeotropicky suší za použití Dean-Starkeova vodního odlučovače za oddělení a odstranění 100 ml kapaliny během destilace. Odstraní se zahřívání benzenu a přidá se 16,7 g póly (4-vinylpyridin) divinylbenzenového kopolymeru (asi 2% zesítění), 19,2 g N-chlorftalimidu a 50,12 g p-nitrobenzyl-6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylát-la-oxidu. Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 120 minut. Světležlutá suspenze se ochladí na 10 °C a míchá 10 minut a potom se odfiltruje nerozpustný polymer a ftalimid. Sulfínylchlorid vzniká v asi 93% výtěžku a je zcela identický se sulfinylchloridem z příkladu 2 podle NMR spektra.

9,14 ml diethyletheru se přidá do slabě žlutého filtrátu, potom se přidá 25 ml chloridu cíničitého. Téměř bezbarvý komplex se míchá 30 minut při asi 60 °C a přes noc při teplotě místnosti. Zrnitý komplex se zbarví světleoranžově, odfiltruje se, promyje se 200 ml hexanu, a vysuší se na slabě zbarvený sypký prášek. Komplex se pomalu přidá do 300 ml methylalkoholu, okamžitě se vytvoří hustá suspenze produktu, p-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylát-l/3-oxidu. Suspenze se míchá 4 hodiny při 0°C, zfiltruje se, promyje 50 ml methanolu a suší vé vakuu za vzniku 39,9 g (79,9% výtěžek) produktu ve formě velmi jemných krystalů tajících při asi 197 až 198 ^QC.

Následující příklad používá póly (4-vinylpyridinjdivinylbenzenu s asi 4,5% zesítěním.

Příklad 10 litry toluenu reagenční čistoty se suší binární destilací 3 hodiny za odstranění 400 ml-toluenu a vody oddělených v Dean-Starkeově odlučovači. Destilace se přeruší a přidá se 50,0 g kopolymeru (asi 4,5% zesítění), 100,3 g p-mtrobenzyl-6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylát-l-oxidu a 45,68 gramu N-chlorftalimidu. Směs se zahřívá 100 minut na teplotu zpětného toku a potom 0chladí na 0 až 5 °C a odfiltruje se do 35 ml chladného toluenu obsahujícího 50 ml chloridu cíničitého. Jasně červenooranžový komplex se míchá přes noc bez změny barvy. Komplex se odfiltruje, promyje pentanem a přidá se 500 ml methylalkoholu. Vzniklá řídká kaše produktu se míchá 6,5 hodiny při asi 0 až 5 °C. Kaše se zfiltruje a produkt, p-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylát, se promyje diethyletherem a po vysušení se získá 63,2 g (63,3% výtěžek).

Příklad 11

Regenerace póly (4vinylpyridin) divinylbenzenového kopolymeru

Směs kopolymeru a ftalimidu oddělená z reakce, ve které se používá 35,1 g kopolymeru, se rozmíchá v 500 ml acetonu. Kaše se zahřívá na teplotu varu na parní lázni a filtruje se za horka. Ftalimid je rozpustný v horkém acetonu a oddělí se filtrací v roztoku od kopolymeru. Kopolymer se potom rozmíchá ve· 200 ml vody a pH kaše se upraví na 9,5 IN hydroxidem sodným (přidá se asi 42 ml). Kopolymer se odfiltruje a promývá vodou tak dlouho, dokud pH promývací vody není neutrální. Kopolymer se dále promyje acetonem к odstranění vody a suší se ve vakuu při 50 °C. Suchý regenerovaný

32 kopolymer váží 34,3 g odpovídajících 97,7 % regenerace.

Následuje příklad postupu, ve kterém je použit regenerovaný polymer, dříve třikrát použitý a po každém použití regenerovaný metodou popsanou v předchozím příkladě.

Příklad 12

460 ml toluenu reagenční čistoty se podrobí binární destilaci za oddělení 30 ml kapaliny v Rean-Starkeově odlučovači. Ohřev toluenu se odstraní a přidá se 12,0 g regenerovaného kopolymeru. Pro odstranění vody se suspenze dále refluxuje za použití DeanStarkeova odlučovače a ohřev se přeruší. К teplé suspenzi se přidá 36,0 g p-nltrobenzyl-6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxylát-l-oxidu a 13,8 g N-chlorftalimidu. Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 100 minut za míchání. Hnědá suspenze se ochladí na 10 °C, odfiltruje a filtrát se umístí do ledové lázně. Ke chladnému filtrátu se postupně přidá 6,6 ml diethyletheru a 18 ml chloridu cíničitého. Vytvořený tmavěoranžový komplex se 30 minut míchá při teplotě ledové lázně a potom asi 16 hodin při teplotě místnosti, odfiltruje se a promyje se 150 ml hexanu. Promytý komplex se pomalu přidá к 215 ml methanolu za vzniku kaše produktu, p-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylát-l-oxidu. Kaše se míchá 4 hodiny při teplotě ledové lázně, filtruje, promyje 50 ml methanolu a suší ve vakuu za vzniku 25,7 g téměř bílého produktu tajícího při asi 195 °C.

Příklad 13

Příprava 4-vinylpyridin-N,N’-methylenbisakrylamidu

Do jednolitrové tříhrdlé baňky s kulatým dnem opatřené topným pláštěm, přívodem dusíku, míchadlém, teploměrem a zpětným chladičem se vnese 200 ml deionlzované vody a 75 g chloridu sodného. Roztok se míchá pod dusíkem 30 minut při teplotě místnosti a přidá se roztok 30,0 g 4-vinylpyridinu, 3,0 g Ν,Ν’-methylenblsakrylamldu a 0,2 gramy azobisisobutyronitrilu v 90 ml diisobutylketonu. Teplota reakčního roztoku se zvýší na rozmezí přibližně 65 a 70 °C se současným rychlým mícháním [200 ot/mln). Po asi 30 minutách se vytvoří sraženina.

Reakční směs se míchá a zahřívá asi 18 hodin a polymer, který se vysráží, se dále upraví následujícím způsobem: Nejprve se oddestiluje azeotropickou destilací za použití Dean-Starkeova odlučovače diisobutylketonem a po ochlazení směsi na teplotu místnosti se přidá 500 ml methylalkoholu. Suspenze se silně míchá asi 15 minut pro vytvoření disperze polymeru a pro rozložení velkých částic. Suspenze se vlije do 500 ml vody a pH se upraví na pH nižší než 2 kyselinou chlorovodíkovou. Okyselená suspen ze se míchá 30 minut a potom se filtruje Bůchnerovou nálevkou přes syrník. Polymer se promyje třemi litrovými dávkami vody á oddělí se dekantaci při prvním a druhém promývání. Po třetím praní se pH suspenze upraví přidáním hydroxidu amonného na 8,0 až 8,5 a polymer se odfiltruje. Polymer se promyje opět třemi jednolitrovými dávkami vody a dekantuje. Výsledný polymer se promývá 15 minut 500 ml methanolu, filtruje a suší.

Následujícími polymeračními podmínkami a při použití stejných množství 4-vinylpyridi_ nu a azobisisobutyronitrilu použitých v příkladu 13, se připraví následující zesítěné póly (4-vinylpyridin) polymery (dále PVP) s uvedeným množstvím navržené zesíťovací látky.

13a PVP-1,1,1-trimethylolpropantrimetakrykrylát se připraví s 3,0 g 1,1,1-trimethylolpropantrimetakrylátu.

13b PVP-ethylendiakrylát se připraví s 1,5 g ethylendiakrylátu.

13c PVP-triethylenglykoldimetakrylátu se připraví s 1,5 g triethylenglykoldimetakrylátu.

13d PVP-dialkylmalonát se připraví s 1,5 g diallylmalonátu.

Zesítěné polymery použité v postupu pod le vynálezu, jako jsou polymery popsané v příkladech 13a až 13d, se před použitím důkladně promyjí postupem popsaným v příkladu 13.

P ř í к 1 a d 1 4

Způsob s póly (4-vinylpyridin )-methylen-bisakrylamidem

Do jednolitrové trojhrdlé baňky s kulatým dnem opatřené mícháním, Dean-Starkeovým odlučovačem a zpětným chladičem se umístí 250 ml toluenu a 6,3 g póly (4-vinylpyridin )-N,N’-methylenbisakrylamidu,

O

II

CHafNH—C—CH=CHž)2, (10 % zesítění). Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku, dokud není všechna voda oddělena v odlučovači. Zahřívání se přeruší a přidá se rychle 18,79 g p-nitrobenzyl-6-fenoxyacetamido-2,2 dimethylpenam-3-karboxylát-l-oxldu a 8,48 g N-chlorftalimidu к horké směsi. Na spláchnutí esteru a chlorsloučeniny se použije asi 50 ml suchého toluenu. Reakční směs se potom zahřívá 100 minut na teplotu zpětného toku a potom se ochladí na teplotu mezi asi 5 a asi 10 °C. Chladná reakční směs obsahující chlorsulfinylaze. tidinon se filtruje do suché baňky, aby se oddělil polymer a ftalimid a filtrační koláč se promyje suchým toluenem. Teplota chladného· filtrátu obsahujícího chlorsulfinylovou sloučeninu se udržuje v rozmezí přibližně 5 až 10 °C a přidá se 3,43 ml diethyletheru. Potom se rychle přidá 9,38 ml chloridu cíničitého a směs se míchá za chladu . 30· minut a potom. asi 18 hodin při teplotě místnosti. Načervenalý komplex se odfiltruje, na filtru vysuší, promyje se hexanem a vysuší. Suchý pevný komplex se přidá k 113 ml methanolu a suspenze se míchá 4 hodiny při teplotě ledové lázně do krystalizace produktu.

Suspenze produktu se filtruje a produkt se promyje methylalkoholem a suší. Získá se 13,6 g produktu, p-nitrobenzyl-7-fenoxyI acetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylát-l-oxidu tajícího při asi 193 až asi 195 °C (72,5% výtěžek). Čistota produktu stanovená vysokotlakou kapalinovou chromatografií je 92,5 %.

Příklad 15

Způsob s poly(4-vinylpyridin)trimethylolpropantrimethylakrylátem

Postupy a podmínky popsané v předcházejících příkladech se opakují za použití stejného množství rozpouštědla, výchozího materiálu, chloračního činidla, chloridu cíničitého a diethyletheru s tou výjimkou, že se použije 6,3 g poly(4-vinylpyridin)trimethylolpropantrimethylakrylátu,

O

II

CH3CH2—C(O—C—C=CH2)3,

I

CH ........

(3% zesítění), místo poly(4-vinylpyridin)methylenbisakrylamidu. Izoluje se komplex s < chloridem cíničitým a produkt se izoluje použitím uvedených postupů. Takto se získá

12,44 g (63,3 procentní výtěžek) p-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylát-l-oxidu.

Příklad 16

Způsob s poly(4-vinylpyridin)methyldivinylpyridinem

Stejným způsobem a za stejných podmínek jako v příkladu 14 se suší azeotropickou destilací 500 ml toluenu a 12,5 g poly(4-vinylpyridinjmethyldivinylpyridinu (zesítění asi 2 %). Přidá se 37,5 g p-nitrobenzyl-6-fenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-karboxyIát-l-oxid.u a 16,95 g N-chlorftalimidu k suché směsi a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 100 minut, aby se vytvořil azetidinonsulfinylchlorid. Reakční směs se zfiltruje, aby se odstranil polymer a ftalimid a na filtrát se působí 18,75 ml chloridu cíničitého a 6,85 ml diethyletheru. Komplex, který se vytvoří, se přes noc '' míchá při teplotě místnosti, odfiltruje se a suší. Komplex se rozloží 225 ml methanolu a získá se 23,0· g (61,33% výtěžek) p-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-exomethylencefam-4-karboxylát-1-oxídu tajícího při asi 191,5 ' až asi 193,5 °C.

Zesítěný poty (4-vilryIpyrídin) methyldivinylpyridinový polymer použitý v tomto příkladě . se před použitím důkladně promyje způsobem popsaným v příkladě 13.

Postupy z příkladů 10, 12, 14, 15 a 16 se sledují NMR, která v každém případě potvrzuje vznik . sulfinylchloridu in šitu, jako v příkladu 2. Výtěžky získané v těchto příkladech pro sulfinylchlorid jsou uvedeny níže.

Claims (4)

1. Způsob přípravy 2-chlorsulfinylazetidin-4-onu rbecnéhr vzrrce I

CH, ^Z ^СН₃ (I) ve kterém znamená

R zbytek karboxylové kyseliny a

Ri chránící skupinu karboxylové kyseliny, který zahrnuje reakci v prostředí inertního· rozpouštědla za v podstatě bezvodých podmínek esteru · penicilinsulfoxidu obecného vzorce II · ve kterém R a Ri mají výše uvedený význam s N-chlorhalogenačním činidlem, vyznačujícím se· tím, že se reakce · provede za přítomnosti zesítěného polymeru polyvlnylpyridinu obsahujícího přibližně· mezi 1 procentem až 10 procenty zesítění, při teplotě v rozmezí od 75 do 175 °C, při hmot, poměru polymeru k penicilinsulfoxidu od 1 : 1 do 1,5.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako zesítěného polyvinylpyrtdinu použije zesítěného poly(4cvinylpyridinu).

3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použije poly(4-vinylpyridín) zesítěný divinylbenzenem, methylenbisakrylami- dem nebo methylenbismetakrylamidem. i

4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se použije polymeru zasítěného 2 až 5 % hmot, divinylbenzenu.