KR20240039002A - 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제 및 그 이용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제 및 그 이용 기술을 제공하는 것을 과제로 한다. 실리마린, 실리빈, 디히드로실리빈, 안노나신 및 퀘르세틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 함유하는, 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제를 이용한다.
Description
본 발명은 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제 및 그 이용에 관한 것이다.
염증은, 화학적 자극 및/또는 물리적 자극 등에 의해 야기되는 생체 반응의 하나이다. 염증은, 생체 조직에 손상을 주는 경우가 있기 때문에, 염증에 대하여 항염증제가 적용되는 경우가 있다.
연구가 진행됨에 따라, 염증의 발증 기구는 다양한 것이 밝혀지고 있다. 이것은, 염증의 종류에 따라서 적절한 항염증제가 존재하는 것을 나타내고 있고, 그 때문에, 새로운 항염증제의 개발이 정력적으로 진행되고 있다.
본 발명자들은, 지금까지, 면역 관련 세포에 일차섬모라고 불리는 세포 소기관이 존재하는 것, 및 염증을 수반하는 피부 질환에 있어서 일차섬모의 발현이 항진하고 있는 것을 찾아내고 있다(예를 들면, 특허문헌 1∼3을 참조). 이것은, 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제는, 항염증제로서 이용할 수 있는 것을 나타내고 있다.
그러나, 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제는 발견되고 있지 않아, 당해 억제제의 개발이 요구되고 있었다.
본 발명의 일 양태는, 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제 및 그 이용 기술을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, (ⅰ) 마리아 엉겅퀴(Silybum marianum)의 추출 엑기스의 성분인, 실리마린, 실리빈 및 디히드로실리빈, 그리고 (ⅱ) 그라비올라(Annona muricata)의 추출 엑기스의 성분인, 안노나신 및 퀘르세틴이, 면역 관련 세포의 일차섬모의 발현을 억제하는 작용을 갖는 것을 찾아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 본 발명은, 이하의 구성을 포함한다.
＜1＞ 이하의 A∼E로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 함유하는, 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제:
A: 실리마린,
B: 실리빈,
C: 디히드로실리빈,
D: 안노나신,
E: 퀘르세틴.
본 발명의 일 양태에 의하면, 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제 및 그 이용 기술을 제공할 수 있다.
도 1 의 101은, 실리마린의 면역 관련 세포에서의 일차섬모의 억제 효과를 나타내는 그래프이고, 102는, 실리빈의 면역 관련 세포에서의 일차섬모의 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2 의 201 및 202는, 각각, 2,3-디히드로실리빈 A 및 2,3-디히드로실리빈 B의 면역 관련 세포에서의 일차섬모의 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 3 의 301, 302 및 303은, 각각, 마리아 엉겅퀴에서 유래하는 재료를 함유하는 화장품 원료의 면역 관련 세포에서의 일차섬모의 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 4 의 401 및 402는, 각각, 안노나신 및 퀘르세틴 수화물의 면역 관련 세포에서의 일차섬모의 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2 의 201 및 202는, 각각, 2,3-디히드로실리빈 A 및 2,3-디히드로실리빈 B의 면역 관련 세포에서의 일차섬모의 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 3 의 301, 302 및 303은, 각각, 마리아 엉겅퀴에서 유래하는 재료를 함유하는 화장품 원료의 면역 관련 세포에서의 일차섬모의 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 4 의 401 및 402는, 각각, 안노나신 및 퀘르세틴 수화물의 면역 관련 세포에서의 일차섬모의 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
본 발명에 대해서 이하에 설명하지만, 본 발명은 이것으로 한정되는 것은 아니다. 본 발명은, 이하에 설명하는 각 구성으로 한정되는 것은 아니며, 청구범위에 나타낸 범위에서 여러 가지 변경이 가능하다. 또, 다른 실시형태 또는 실시예에 각각 개시된 기술적 수단을 적절히 조합하여 얻어지는 실시형태 또는 실시예에 대해서도, 본 발명의 기술적 범위에 포함된다. 또한, 각 실시형태에 각각 개시된 기술적 수단을 조합함으로써, 새로운 기술적 특징을 형성할 수 있다. 또한, 본 명세서 중에 기재된 학술문헌 및 특허문헌 모두가, 본 명세서 중에 있어서 참고문헌으로서 원용된다. 본 명세서에 있어서 특별히 기재하지 않는 한, 수치 범위를 나타내는 「X∼Y」는, 「X 이상 Y 이하」를 의도한다.
〔1. 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제〕
본 발명의 일 실시형태에 관한 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제는, 이하의 A∼E로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 함유하는 것이다: A: 실리마린, B: 실리빈, C: 디히드로실리빈, D: 안노나신, E: 퀘르세틴.
상기 면역 관련 세포에는, 면역 반응을 주로 담당하는 면역세포와, 면역세포에 간접적으로 관여하는 면역 기능 보유 세포가 포함된다. 면역 기능 보유 세포는, 예를 들면, 면역세포를 활성화시키는 기능을 갖고 있다. 면역세포로는, 예를 들면, 피부 수상세포(예를 들면, 랑게르한스세포, 진피 수상세포), 림프구계의 면역세포(예를 들면, T 세포, NK 세포, B 세포), 및 단구계의 면역세포(예를 들면, 통상형(通常型) 수상세포, 단구계 수상세포(예를 들면, 형질 세포양 수상세포))를 들 수 있다. 한편, 면역 기능 보유 세포로는, 예를 들면, 케라티노사이트, 섬유아세포 및 상피세포를 들 수 있다. 면역 관련 세포는, 생체로부터 채취된 면역 관련 세포여도 되고, 주화(株化)된 면역 관련 세포(예를 들면, HaCaT 세포)여도 된다.
실리마린(CAS No. 65666-07-1)은, 마리아 엉겅퀴(Silybum marianum)로부터 얻어지는 플라보노리그난류의 혼합물이다. 실리마린에는, 상술한 B∼E의 화합물 중, 실리빈 및 디히드로실리빈이 함유되어 있다.
실리마린으로는, 시판의 실리마린을 이용하는 것도 가능하고, 마리아 엉겅퀴의 추출 엑기스로부터 얻은 실리마린을 이용하는 것도 가능하다. 마리아 엉겅퀴의 추출 엑기스로부터 실리마린을 얻는 방법은, 한정되지 않는다. 예를 들면, 우선, 마리아 엉겅퀴의 종자를 유기 용매(예를 들면, 에탄올, 메탄올, 아세톤 또는 초산(酢酸)에틸)에 의해 추출하여, 추출 엑기스를 얻는다. 이어서, 당해 추출 엑기스로부터, 지질 및 극성이 높은 불순물을 제거한 후, 당해 추출 엑기스를 스프레이 드라이법 등에 의해 건조시킴으로써, 실리마린을 얻을 수 있다.
상술한 바와 같이, 실리마린은 마리아 엉겅퀴의 추출 엑기스로부터 얻을 수 있다. 그 때문에, 본 발명의 일 실시형태에 관한 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제는, 마리아 엉겅퀴에서 유래하는 재료(예를 들면, 마리아 엉겅퀴(예를 들면, 마리아 엉겅퀴의 종자, 잎, 줄기, 싹, 꽃 또는 뿌리)의 추출 엑기스 또는 분쇄물)를 함유하는, 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제여도 된다.
실리빈(CAS No. 22888-70-6)은, 상술한 실리마린에 포함되는 화합물의 하나이다.
실리빈으로는, 시판의 실리빈을 이용하는 것도 가능하고, 마리아 엉겅퀴의 추출 엑기스로부터 얻은 실리빈을 이용하는 것도 가능하다. 마리아 엉겅퀴의 추출 엑기스로부터 실리빈을 얻는 방법은, 한정되지 않는다. 예를 들면, 우선, 마리아 엉겅퀴의 종자를 유기 용매(예를 들면, 에탄올, 메탄올, 아세톤 또는 초산에틸)에 의해 추출하여, 추출 엑기스를 얻는다. 이어서, 당해 추출 엑기스를 공지의 정제 방법(예를 들면, 컬럼 크로마토그래피, 고속 액체 크로마토그래피)에 의해 더욱 정제함으로써, 실리빈을 얻을 수 있다.
상술한 바와 같이, 실리빈은 마리아 엉겅퀴의 추출 엑기스로부터 얻을 수 있다. 그 때문에, 본 발명의 일 실시형태에 관한 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제는, 마리아 엉겅퀴에서 유래하는 재료(예를 들면, 마리아 엉겅퀴(예를 들면, 마리아 엉겅퀴의 종자, 잎, 줄기, 싹, 꽃 또는 뿌리)의 추출 엑기스 또는 분쇄물)를 함유하는, 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제여도 된다.
디히드로실리빈(예를 들면, 2,3-디히드로실리빈 A(CAS No. 25166-14-7), 2,3-디히드로실리빈 B(CAS No. 142796-24-5))는, 상술한 실리마린에 포함되는 화합물의 하나이다.
디히드로실리빈으로는, 시판의 디히드로실리빈을 이용하는 것도 가능하고, 마리아 엉겅퀴의 추출 엑기스로부터 얻은 디히드로실리빈을 이용하는 것도 가능하다. 마리아 엉겅퀴의 추출 엑기스로부터 디히드로실리빈을 얻는 방법은, 한정되지 않는다. 예를 들면, 우선, 마리아 엉겅퀴의 종자를 유기 용매(예를 들면, 에탄올, 메탄올, 아세톤 또는 초산에틸)에 의해 추출하여, 추출 엑기스를 얻는다. 이어서, 당해 추출 엑기스를 공지의 정제 방법(예를 들면, 컬럼 크로마토그래피, 고속 액체 크로마토그래피)에 의해 더욱 정제함으로써, 디히드로실리빈을 얻을 수 있다.
상술한 바와 같이, 디히드로실리빈은 마리아 엉겅퀴의 추출 엑기스로부터 얻을 수 있다. 그 때문에, 본 발명의 일 실시형태에 관한 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제는, 마리아 엉겅퀴에서 유래하는 재료(예를 들면, 마리아 엉겅퀴(예를 들면, 마리아 엉겅퀴의 종자, 잎, 줄기, 싹, 꽃 또는 뿌리)의 추출 엑기스 또는 분쇄물)를 함유하는, 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제여도 된다.
안노나신(CAS No. 111035-65-5)은, 그라비올라(Annona muricata)로부터 얻어지는 화합물의 하나이다.
안노나신으로는, 시판의 안노나신을 이용하는 것도 가능하고, 그라비올라의 추출 엑기스로부터 얻은 안노나신을 이용하는 것도 가능하다. 그라비올라의 추출 엑기스로부터 안노나신을 얻는 방법은, 한정되지 않는다. 예를 들면, 우선, 그라비올라의 종자 또는 잎을 유기 용매(예를 들면, 에탄올, 메탄올, 아세톤 또는 초산에틸)에 의해 추출하여, 추출 엑기스를 얻는다. 이어서, 당해 추출 엑기스를 공지의 정제 방법(예를 들면, 컬럼 크로마토그래피, 고속 액체 크로마토그래피)에 의해 더욱 정제함으로써, 안노나신을 얻을 수 있다.
상술한 바와 같이, 안노나신은 그라비올라의 추출 엑기스로부터 얻을 수 있다. 그 때문에, 본 발명의 일 실시형태에 관한 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제는, 그라비올라에서 유래하는 재료(예를 들면, 그라비올라(예를 들면, 그라비올라의 종자, 잎, 줄기, 싹, 꽃 또는 뿌리)의 추출 엑기스 또는 분쇄물)를 함유하는, 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제여도 된다.
퀘르세틴(CAS No. 117-39-5)은, 그라비올라(Annona muricata)로부터 얻어지는 화합물의 하나이다. 당해 퀘르세틴은, 수화물 형태의 것(퀘르세틴 수화물)이어도 된다.
퀘르세틴으로는, 시판의 퀘르세틴을 이용하는 것도 가능하고, 그라비올라의 추출 엑기스로부터 얻은 퀘르세틴을 이용하는 것도 가능하다. 그라비올라의 추출 엑기스로부터 퀘르세틴을 얻는 방법은, 한정되지 않는다. 예를 들면, 우선, 그라비올라의 종자 또는 잎을 유기 용매(예를 들면, 에탄올, 메탄올, 아세톤 또는 초산에틸)에 의해 추출하여, 추출 엑기스를 얻는다. 이어서, 당해 추출 엑기스를 공지의 정제 방법(예를 들면, 컬럼 크로마토그래피, 고속 액체 크로마토그래피)에 의해 더욱 정제함으로써, 퀘르세틴을 얻을 수 있다.
상술한 바와 같이, 퀘르세틴은 그라비올라의 추출 엑기스로부터 얻을 수 있다. 그 때문에, 본 발명의 일 실시형태에 관한 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제는, 그라비올라에서 유래하는 재료(예를 들면, 그라비올라(예를 들면, 그라비올라의 종자, 잎, 줄기, 싹, 꽃 또는 뿌리)의 추출 엑기스 또는 분쇄물)를 함유하는, 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제여도 된다.
본 발명의 일 실시형태에 관한 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제에 함유되는 유효 성분(바꿔 말하면, 실리마린, 실리빈, 디히드로실리빈, 안노나신 및 퀘르세틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나)의 양은, 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 억제제를 100 질량％로 한 경우에, 0.00001 질량％∼100 질량％여도 좋고, 0.0001 질량％∼100 질량％여도 좋으며, 0.001 질량％∼100 질량％여도 좋고, 0.01 질량％∼100 질량％여도 좋으며, 0.1 질량％∼100 질량％여도 좋고, 0.1 질량％∼95 질량％여도 좋으며, 0.1 질량％∼90 질량％여도 좋고, 0.1 질량％∼80 질량％여도 좋으며, 0.1 질량％∼70 질량％여도 좋고, 0.1 질량％∼60 질량％여도 좋으며, 0.1 질량％∼50 질량％여도 좋고, 0.1 질량％∼40 질량％여도 좋으며, 0.1 질량％∼30 질량％여도 좋고, 0.1 질량％∼20 질량％여도 좋으며, 0.1 질량％∼10 질량％여도 좋다.
후술하는 실시예로부터 이해할 수 있는 바와 같이, 실리마린, 실리빈, 디히드로실리빈, 안노나신 및 퀘르세틴은, 각각, 48㎍/mL 이상, 100μM 이상, 10μM 이상, 0.5μM 이상 및 10μM 이상의 농도로 면역 관련 세포와 접촉했을 때에, 당해 면역 관련 세포에서의 일차섬모의 발현을 보다 잘 억제할 수 있다.
상기 유효 성분이 실리마린인 경우에는, 본 발명의 일 실시형태에 관한 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제는, 당해 억제제를 대상에 투여했을 때에, 30㎍/mL 이상, 48㎍/mL 이상, 75㎍/mL 이상, 1mg/mL 이상 또는 5mg/mL 이상의 농도(농도의 상한치는 한정되지 않고, 예를 들면, 100mg/mL 또는 10mg/mL이다)의 유효 성분이 면역 관련 세포와 접촉할 수 있는 양의 유효 성분을 함유하는 것이 바람직하다. 물론, 본 발명의 일 실시형태에 관한 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제(예를 들면, 액제, 겔제, 크림제의 것)는, 당해 농도로, 실리마린 또는 실리빈을 함유하는 것이어도 된다. 당해 구성이면, 면역 관련 세포의 일차섬모의 발현을 보다 잘 억제할 수 있다.
상기 유효 성분이 실리빈인 경우에는, 본 발명의 일 실시형태에 관한 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제는, 당해 억제제를 대상에 투여했을 때에, 75μM 이상, 100μM 이상, 500μM 이상, 1mM 이상 또는 5mM 이상의 농도(농도의 상한치는 한정되지 않고, 예를 들면, 1M, 100mM 또는 10mM이다)의 유효 성분이 면역 관련 세포와 접촉할 수 있는 양의 유효 성분을 함유하는 것이 바람직하다. 물론, 본 발명의 일 실시형태에 관한 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제(예를 들면, 액제, 겔제, 크림제의 것)는, 당해 농도로, 실리마린 또는 실리빈을 함유하는 것이어도 된다. 당해 구성이면, 면역 관련 세포의 일차섬모의 발현을 보다 잘 억제할 수 있다.
상기 유효 성분이 디히드로실리빈인 경우에는, 본 발명의 일 실시형태에 관한 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제는, 당해 억제제를 대상에 투여했을 때에, 8μM 이상, 10μM 이상, 25μM 이상, 50μM 이상, 100μM 이상 또는 500μM 이상의 농도(농도의 상한치는 한정되지 않고, 예를 들면, 1M, 100mM 또는 10mM이다)의 유효 성분이 면역 관련 세포와 접촉할 수 있는 양의 유효 성분을 함유하는 것이 바람직하다. 물론, 본 발명의 일 실시형태에 관한 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제(예를 들면, 액제, 겔제, 크림제의 것)는, 당해 농도로, 디히드로실리빈을 함유하는 것이어도 된다. 당해 구성이면, 면역 관련 세포의 일차섬모의 발현을 보다 잘 억제할 수 있다.
상기 유효 성분이 안노나신인 경우에는, 본 발명의 일 실시형태에 관한 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제는, 당해 억제제를 대상에 투여했을 때에, 0.2μM 이상, 0.5μM 이상, 1μM 이상, 5μM 이상 또는 10μM 이상의 농도(농도의 상한치는 한정되지 않고, 예를 들면, 1M, 100mM 또는 10mM이다)의 유효 성분이 면역 관련 세포와 접촉할 수 있는 양의 유효 성분을 함유하는 것이 바람직하다. 물론, 본 발명의 일 실시형태에 관한 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제(예를 들면, 액제, 겔제, 크림제의 것)는, 당해 농도로, 안노나신을 함유하는 것이어도 된다. 당해 구성이면, 면역 관련 세포의 일차섬모의 발현을 보다 잘 억제할 수 있다.
상기 유효 성분이 퀘르세틴인 경우에는, 본 발명의 일 실시형태에 관한 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제는, 당해 억제제를 대상에 투여했을 때에, 8μM 이상, 10μM 이상, 50μM 이상, 100μM 이상 또는 500μM 이상의 농도(농도의 상한치는 한정되지 않고, 예를 들면, 1M, 100mM 또는 10mM이다)의 유효 성분이 면역 관련 세포와 접촉할 수 있는 양의 유효 성분을 함유하는 것이 바람직하다. 본 발명의 일 실시형태에 관한 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제(예를 들면, 액제, 겔제, 크림제의 것)는, 당해 농도로, 퀘르세틴을 함유하는 것이어도 된다. 당해 구성이면, 면역 관련 세포의 일차섬모의 발현을 보다 잘 억제할 수 있다.
디히드로실리빈 및 안노나신은, 실리마린, 실리빈 및 퀘르세틴과 비교하여, 보다 저농도로, 보다 효율 좋게, 면역 관련 세포에서의 일차섬모의 발현을 억제할 수 있다. 그 때문에, 디히드로실리빈 및 안노나신을 함유하는 억제제는, 실리마린, 실리빈 및 퀘르세틴을 함유하는 억제제보다도, 면역 관련 세포에서의 일차섬모의 발현 억제 효과가 높다고 생각할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 관한 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제는, 상술한 유효 성분 이외의 성분을 함유하고 있어도 된다.
유효 성분 이외의 성분은, 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 완충제, pH 조정제, 등장화제, 방부제, 항산화제, 고분자량 중합체, 부형제, 용매, 항균제 등일 수 있다.
상기 완충제로는, 예를 들면, 인산 또는 인산염, 붕산 또는 붕산염, 구연산 또는 구연산염, 초산 또는 초산염, 탄산 또는 탄산염, 주석산(酒石酸) 또는 주석산염, ε-아미노카프론산, 트로메타몰을 들 수 있다. 상기 인산염으로는, 예를 들면, 인산나트륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산칼륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨을 들 수 있다. 상기 붕산염으로는, 예를 들면, 붕사, 붕산나트륨, 붕산칼륨을 들 수 있다. 상기 구연산염으로는, 예를 들면, 구연산나트륨, 구연산이나트륨, 구연산삼나트륨을 들 수 있다. 상기 초산염으로는, 예를 들면, 초산나트륨, 초산칼륨을 들 수 있다. 상기 탄산염으로는, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨을 들 수 있다. 상기 주석산염으로는, 예를 들면, 주석산나트륨, 주석산칼륨을 들 수 있다.
상기 pH 조정제로는, 예를 들면, 염산, 인산, 구연산, 초산, 수산화나트륨, 수산화칼륨을 들 수 있다.
상기 등장화제로는, 예를 들면, 이온성 등장화제(예를 들면, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘), 비이온성 등장화제(예를 들면, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 만니톨)를 들 수 있다.
상기 방부제로는, 예를 들면, 벤잘코늄 염화물, 벤잘코늄 취화물, 벤제토늄 염화물, 소르빈산, 소르빈산칼륨, 파라옥시안식향산 메틸, 파라옥시안식향산 프로필, 클로로부탄올을 들 수 있다.
상기 항산화제로는, 예를 들면, 아스코르빈산, 토코페놀, 디부틸 히드록시톨루엔, 부틸 히드록시아니솔, 에리소르빈산나트륨, 몰식자산프로필, 아황산나트륨을 들 수 있다.
상기 고분자량 중합체로는, 예를 들면, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스, 초산프탈산 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 카르복시 비닐 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜, 아텔로콜라겐을 들 수 있다.
상기 부형제로는, 예를 들면, 유당, 백당, D-만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 에리스리톨, 전분, 결정 셀룰로오스를 들 수 있다.
상기 용매로는, 예를 들면, 물, 생리적 식염수, 알코올을 들 수 있다.
상기 항균제로는, 예를 들면, β-락탐계, 아미노글리코시드계, 테트라사이클린계, 린코마이신계, 클로람페니콜계, 매크롤라이드계, 케토라이드계, 폴리펩티드계, 글리코펩티드계의 항생 물질; 피리돈 카르복시산(퀴놀론)계, 뉴퀴놀론계, 옥사졸리디논계, 술파제계의 합성 항균약을 들 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 관한 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제에 함유되는 유효 성분 이외의 성분의 양은, 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 억제제를 100 질량％로 한 경우에, 0 질량％∼99.99999 질량％여도 좋고, 0 질량％∼99.9999 질량％여도 좋으며, 0 질량％∼99.999 질량％여도 좋고, 0 질량％∼99.99 질량％여도 좋으며, 0 질량％∼99.9 질량％여도 좋고, 5 질량％∼99.9 질량％여도 좋으며, 10 질량％∼99.9 질량％여도 좋고, 20 질량％∼99.9 질량％여도 좋으며, 30 질량％∼99.9 질량％여도 좋고, 40 질량％∼99.9 질량％여도 좋으며, 50 질량％∼99.9 질량％여도 좋고, 60 질량％∼99.9 질량％여도 좋으며, 70 질량％∼99.9 질량％여도 좋고, 80 질량％∼99.9 질량％여도 좋으며, 90 질량％∼99.9 질량％여도 좋다.
본 발명의 일 실시형태에 관한 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제의 제형은, 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 외용제(예를 들면, 액제, 겔제, 크림제, 스틱제, 시트제), 정제, 분말제, 과립제를 들 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 관한 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제의 투여 대상은, 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 인간, 비인간 동물(예를 들면, 가축, 애완동물 및 실험동물), 이들로부터 채취한 조직, 이들로부터 채취한 세포, 주화된 세포를 들 수 있다. 상기 비인간 동물로는, 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 원숭이, 침팬지, 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 마우스 및 래트를 들 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 관한 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제의 투여 경로는, 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 비경구 투여(예를 들면, 경피 투여) 및 경구 투여를 들 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 관한 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제의 대상에의 투여 간격은, 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 1시간에 1회, 1∼6시간에 1회, 6∼12시간에 1회, 12시간∼1일당 1회, 1일∼3일당 1회, 1일∼5일당 1회, 1일∼7일당 1회, 7일∼14일당 1회, 14일∼21일당 1회, 1개월당 1회, 2개월당 1회, 3개월당 1회, 4개월당 1회, 5개월당 1회, 6개월당 1회 또는 1년당 1회를 들 수 있다.
〔2. 항염증용 외용제〕
본 발명의 일 실시형태에 관한 항염증용(예를 들면, 염증 예방용, 염증 치료용) 외용제는, 본 발명의 일 실시형태에 관한 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제를 함유하는 것이다. 본 발명의 일 실시형태에 관한 항염증용(예를 들면, 염증 예방용, 염증 치료용) 외용제는, 본 발명의 일 실시형태에 관한 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제로 이루어지는 것이어도 된다.
상기 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제에 대해서는, 이미 설명했으므로, 여기에서는 그 설명을 생략한다.
상기 외용제를 적용하는 염증으로는, 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 화학적 자극 및/또는 물리적 자극 등에 의해 야기되는 염증, 및 염증성 질환에 수반되는 염증을 들 수 있다. 상기 염증성 질환으로는, 예를 들면, 아토피성 피부염, 건선, 습진, 여드름 및 접촉성 피부염을 들 수 있다.
상기 항염증용 외용제는, 보다 구체적으로, 항염증제, 염증 예방제, 염증 치료제, 항염증용 화장료, 염증 예방용 화장료, 염증 치료용 화장료일 수 있다.
상기 화장료의 구체예로는, 예를 들면, 보디 로션, 데오도런트 화장료, 화장수, 유액, 스킨케어 크림, 토닉, 스틱 화장료, 립, 세안료, 세정료, 시트상 화장료, 면도용 화장료, 육모제를 들 수 있다.
상기 외용제의 제형으로는, 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 액제, 겔제, 크림제, 스틱제 및 시트제를 들 수 있다. 상기 겔제의 겔화도는, 용도에 따라 다를 수 있으므로, 특별히 한정되지 않는다.
상기 외용제가 적용될 수 있는 피부로는, 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 머리, 얼굴, 목, 팔, 손, 팔꿈치, 정강이, 등, 몸통 및 다리를 들 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 관한 항염증용 외용제에 함유되는, 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제의 양은, 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 외용제를 100 질량％로 한 경우에, 0.00001 질량％∼100 질량％여도 좋고, 0.0001 질량％∼100 질량％여도 좋으며, 0.001 질량％∼100 질량％여도 좋고, 0.01 질량％∼100 질량％여도 좋으며, 0.1 질량％∼100 질량％여도 좋고, 0.1 질량％∼95 질량％여도 좋으며, 0.1 질량％∼90 질량％여도 좋고, 0.1 질량％∼80 질량％여도 좋으며, 0.1 질량％∼70 질량％여도 좋고, 0.1 질량％∼60 질량％여도 좋으며, 0.1 질량％∼50 질량％여도 좋고, 0.1 질량％∼40 질량％여도 좋으며, 0.1 질량％∼30 질량％여도 좋고, 0.1 질량％∼20 질량％여도 좋으며, 0.1 질량％∼10 질량％여도 좋다.
본 발명의 일 실시형태에 관한 항염증용 외용제는, 상술한 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제 이외의 성분을 함유하고 있어도 된다. 당해 「면역 관련 세포의 일차섬모 억제제 이외의 성분」으로는, 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 상술한 〔1. 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제〕에서 설명한 「유효 성분 이외의 성분」을 들 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 관한 항염증용 외용제에 함유되는, 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제 이외의 성분의 양은, 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 외용제를 100 질량％로 한 경우에, 0 질량％∼99.99999 질량％여도 좋고, 0 질량％∼99.9999 질량％여도 좋으며, 0 질량％∼99.999 질량％여도 좋고, 0 질량％∼99.99 질량％여도 좋으며, 0 질량％∼99.9 질량％여도 좋고, 5 질량％∼99.9 질량％여도 좋으며, 10 질량％∼99.9 질량％여도 좋고, 20 질량％∼99.9 질량％여도 좋으며, 30 질량％∼99.9 질량％여도 좋고, 40 질량％∼99.9 질량％여도 좋으며, 50 질량％∼99.9 질량％여도 좋고, 60 질량％∼99.9 질량％여도 좋으며, 70 질량％∼99.9 질량％여도 좋고, 80 질량％∼99.9 질량％여도 좋으며, 90 질량％∼99.9 질량％여도 좋다.
본 발명의 일 실시형태에 관한 항염증용 외용제의 투여 대상, 투여 경로 및 투여 간격은, 특별히 한정되지 않고, 상술한 본 발명의 일 실시형태에 관한 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제의 투여 대상, 투여 경로 및 투여 간격과 동일할 수 있다.
〔3. 기타〕
본 발명의 일 실시형태는, 이하와 같이 구성할 수도 있다.
＜1＞ 이하의 A∼E로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 함유하는, 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제: A: 실리마린, B: 실리빈, C: 디히드로실리빈, D: 안노나신, E: 퀘르세틴.
＜2＞ ＜1＞에 기재한 억제제를 함유하는, 항염증용 외용제.
＜3＞ 이하의 A∼E로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 함유하는 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제를 피험체(예를 들면, 인간 또는 비인간 동물(예를 들면, 원숭이, 침팬지, 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 마우스 및 래트))에게 투여하는 공정을 갖는, 면역 관련 세포의 일차섬모의 억제 방법: A: 실리마린, B: 실리빈, C: 디히드로실리빈, D: 안노나신, E: 퀘르세틴.
＜4＞ 이하의 A∼E로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 함유하는 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제를 함유하는 외용약을 피험체(예를 들면, 인간 또는 비인간 동물(예를 들면, 원숭이, 침팬지, 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 마우스 및 래트))에게 투여하는 공정을 갖는, 염증의 처치 방법(예를 들면, 염증의 예방 방법 또는 염증의 치료 방법): A: 실리마린, B: 실리빈, C: 디히드로실리빈, D: 안노나신, E: 퀘르세틴.
＜5＞ 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제를 제조하기 위한, 이하의 A∼E로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 사용: A: 실리마린, B: 실리빈, C: 디히드로실리빈, D: 안노나신, E: 퀘르세틴.
＜6＞ 항염증용 외용제를 제조하기 위한, 이하의 A∼E로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 사용: A: 실리마린, B: 실리빈, C: 디히드로실리빈, D: 안노나신, E: 퀘르세틴.
실시예
본 발명의 실시예에 대해서 이하에 설명한다.
(1. 세포의 배양 방법)
면역 관련 세포의 하나인 Neonatal normal human keratinocyte(NHEK, 론자(Lonza)사)를, KGM-Gold 배지(론자사 제조) 중에서 배양했다.
(2. 일차섬모의 유도 방법)
8웰(well)의 챔버 슬라이드(써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific)사 제조, 모델번호(型番): 154534)의 각 웰 내에, KGM-Gold 배지를 첨가했다.
NHEK 세포를 계대배양한 후에 회수하고, 당해 NHEK 세포를, 상기 8웰의 챔버 슬라이드의 각 웰에 대해 1.0×105cells/웰 씩 뿌리고, 37℃, 5％ CO2의 조건하에서 하룻밤 배양했다.
각 웰 내에, IL-13(페프로텍(PeproTech)사 제조, 모델번호: AF-200-13)을 최종 농도가 100ng/mL가 되도록 첨가한 후, 37℃, 5％ CO2의 조건하에서 48시간 배양했다. 이것에 의해, NHEK 세포에서의 일차섬모의 발현을 유도했다.
(3. 세포의 면역 염색 방법)
슬라이드 상의 NHEK 세포에 대하여, 4％ 파라포름알데히드 인산완충액(후지필름사 제조, 모델번호: 163-20145)을 이용해, 4℃의 조건하에서 20분간의 고정 처리를 행하였다.
고정 처리 후의 NHEK 세포를 PBS(Phosohate-buffered saline)를 이용하여 3회 세정한 후, 당해 NHEK 세포를 10％ FBS(Fetal Bovine Serum)/0.1％ Triton X-100(시그마(Sigma)사 제조, 모델번호: T8787) 중, 실온의 조건하에서 30분간 인큐베이트함으로써, 블로킹 처리를 행하였다.
블로킹 처리 후의 NHEK 세포를, 4℃의 조건하에서 하룻밤, 일차 항체와 반응시켰다. 이하의 시험에서는, 일차섬모를 검출하기 위해, 일차섬모의 마커 단백질인 ARL13B를 염색하고, 중심체를 검출하기 위해, 중심체의 마커 단백질인 CEP164를 염색했다. 사용한 일차 항체에 관한 정보와, 당해 일차 항체의 사용 시의 희석 배율을, 이하에 나타낸다.
일차 항체와 반응시킨 후의 NHEK 세포를, 0.1％ Tween-20(시그마사 제조, 모델번호: P9416)을 포함하는 인산완충 생리식염수(PBST) 중에서 세정한 후, 당해 NHEK 세포를, 실온의 조건하에서 1시간, 차광하면서 이차 항체와 반응시켰다. 또, NHEK 세포와 이차 항체를 반응시키고 있을 때에, 동시에, Hoechst 33342(1:1000)(써모 피셔 사이언티픽사 제조, 모델번호: H3570)를 이용하여, NHEK 세포의 핵을 염색했다.
이차 항체로는, 항마우스 IgG 당나귀 폴리클로날 항체(1:1000)(써모 피셔 사이언티픽사 제조, 모델번호: A-21202) 및 항토끼 IgG 당나귀 폴리클로날 항체(1:1000)(써모 피셔 사이언티픽사 제조, 모델번호: A-21207)를 사용했다.
이차 항체와 반응시킨 후의 NHEK 세포를, PBST 중에서 세정한 후, 슬라이드 상의 NHEK 세포에 ProLong Gold(등록상표)(써모 피셔 사이언티픽사 제조, 모델번호: P36980)를 적하한 후, 당해 NHEK 세포 위를 커버 유리로 덮고, 슬라이드와 커버 유리 사이에 NHEK 세포를 봉입했다.
슬라이드와 커버 유리 사이에 봉입된 NHEK 세포를, 공초점 레이저 주사형 현미경(올림푸스(OLYMPUS)사 제조, 상품명: FV1200 IX83 또는 FV3000 IX83)을 이용하여 관찰했다.
일차섬모를 갖는 세포의 비율은, 이하의 식 (Ⅰ)에 따라 산출했다:
[일차섬모를 갖는 세포(％)]＝[현미경의 관찰 화상 중의 일차섬모를 갖는 세포의 수]/[현미경의 관찰 화상 중의 전체 세포의 수]×100 … 식 (Ⅰ).
＜시험 1＞
(ⅰ) 다양한 농도(0μM, 5μM, 10μM, 50μM 또는 100μM)의 실리빈(도쿄가세이 고교사 제조), 2,3-디히드로실리빈 A(피토랩(Phytolab)사 제조) 또는 2,3-디히드로실리빈 B(피토랩사 제조), 또는 다양한 농도(0㎍/mL, 2.4㎍/mL, 4.8㎍/mL, 24㎍/mL 또는 48㎍/mL)의 실리마린(시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)사 제조), 및 (ⅱ) IL-13(100ng/mL)을 함유하는 KGM-Gold 배지 중에서, NHEK 세포에 대하여 일차섬모의 발현을 유도했다.
일차섬모의 발현을 유도한 후의 NHEK 세포를 면역 염색하고, ARL13B 및 CEP164의 염색 유무를 지표로 하여, 공초점 레이저 주사형 현미경에 의한 관찰상(觀察像)으로부터, 관찰한 전체 NHEK 세포에서의 일차섬모를 갖는 NHEK 세포의 비율을 산출했다. 도 1 및 도 2에 시험 결과를 나타낸다.
도 1의 101은, 실리마린의 면역 관련 세포에서의 일차섬모의 억제 효과를 나타내는 그래프이다. 도 1의 102는, 실리빈의 면역 관련 세포에서의 일차섬모의 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 1의 101로부터 명백한 바와 같이, 실리마린은, 농도 의존적으로 NHEK 세포에서의 일차섬모의 발현을 저해하는 것이 밝혀졌다. 보다 구체적으로, 실리마린은, 48㎍/mL 이상의 농도에서, 보다 효과적으로 HEK 세포에서의 일차섬모의 발현을 저해하는 것이 밝혀졌다.
도 1의 102로부터 명백한 바와 같이, 실리빈은, 농도 의존적으로 NHEK 세포에서의 일차섬모의 발현을 저해하는 것이 밝혀졌다. 보다 구체적으로, 실리빈은, 100μM 이상의 농도에서, 보다 효과적으로 HEK 세포에서의 일차섬모의 발현을 저해하는 것이 밝혀졌다.
도 2의 201 및 202는, 각각, 2,3-디히드로실리빈 A 및 2,3-디히드로실리빈 B의 면역 관련 세포에서의 일차섬모의 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2의 201로부터 명백한 바와 같이, 2,3-디히드로실리빈 A는, 농도 의존적으로 NHEK 세포에서의 일차섬모의 발현을 저해하는 것이 밝혀졌다. 보다 구체적으로, 2,3-디히드로실리빈 A는, 10μM 이상의 농도에서, 보다 효과적으로 HEK 세포에서의 일차섬모의 발현을 저해하는 것이 밝혀졌다.
도 2의 202로부터 명백한 바와 같이, 2,3-디히드로실리빈 B는, 농도 의존적으로 NHEK 세포에서의 일차섬모의 발현을 저해하는 것이 밝혀졌다. 보다 구체적으로, 2,3-디히드로실리빈 B는, 10μM 이상의 농도에서, 보다 효과적으로 HEK 세포에서의 일차섬모의 발현을 저해하는 것이 밝혀졌다.
＜시험 2＞
마리아 엉겅퀴의 추출 엑기스를 함유하는 화장품 원료로서, 오가닉 마리아 엉겅퀴 엑기스(고에이 고교 가부시키가이샤 제조; 원료명: 오가닉 마리아 엉겅퀴 엑기스 BG-50; 표시 명칭: 밀크씨슬 종자 엑기스), 아멜리옥스(Ameliox)(에이치·홀스타인사 제조; 원료명: 아멜리옥스; 표시 명칭: 레시틴, 카르노신, 토코페롤, 밀크씨슬 과실 엑기스, 글리세린, 에탄올, 물), 및 실스템유(SilstemU)(에이치·홀스타인사 제조; 원료명: Silstem-U; 표시 명칭: 글리세린, 물, 프로판디올, 마리아 엉겅퀴 엑기스, 우바우르시 잎 엑기스)가 알려져 있다.
(ⅰ) 다양한 농도(0％, 0.1％ 또는 1％)의 화장품 원료, 및 (ⅱ) IL-13(100ng/mL)을 함유하는 KGM-Gold 배지 중에서, NHEK 세포에 대하여 일차섬모의 발현을 유도했다.
일차섬모의 발현을 유도한 후의 NHEK 세포를 면역 염색하고, ARL13B 및 CEP164의 염색 유무를 지표로 하여, 공초점 레이저 주사형 현미경에 의한 관찰상으로부터, 관찰한 전체 NHEK 세포에서의 일차섬모를 갖는 NHEK 세포의 비율을 산출했다. 도 3에 시험 결과를 나타낸다.
도 3의 301, 302 및 303은, 각각, 오가닉 마리아 엉겅퀴 엑기스, 아멜리옥스 및 실스템유를 함유하는 화장품 원료의 면역 관련 세포에서의 일차섬모의 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 3의 301∼303으로부터 명백한 바와 같이, 오가닉 마리아 엉겅퀴 엑기스, 아멜리옥스 및 실스템유를 함유하는 화장품 원료는, 농도 의존적으로 NHEK 세포에서의 일차섬모의 발현을 저해하는 것이 밝혀졌다. 즉, 마리아 엉겅퀴의 추출 엑기스에는, 일차섬모의 발현을 저해하는 화합물이 함유되어 있는 것이 밝혀졌다.
＜시험 3＞
(ⅰ) 다양한 농도(0μM, 0.5μM, 1μM, 10μM 또는 100μM)의, 안노나신(케이맨 케미컬(Cayman Chemical)사, 또는 퀘르세틴 수화물(도쿄 가세이 고교사 제조), 및 (ⅱ) IL-13(100ng/mL)을 함유하는 KGM-Gold 배지 중에서, NHEK 세포에 대하여 일차섬모의 발현을 유도했다.
일차섬모의 발현을 유도한 후의 NHEK 세포를 면역 염색하고, ARL13B 및 CEP164의 염색 유무를 지표로 하여, 공초점 레이저 주사형 현미경에 의한 관찰상으로부터, 관찰한 전체 NHEK 세포에서의 일차섬모를 갖는 NHEK 세포의 비율을 산출했다. 도 4에 시험 결과를 나타낸다.
도 4의 401 및 402는, 각각, 안노나신 및 퀘르세틴(퀘르세틴 수화물)의 면역 관련 세포에서의 일차섬모의 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 4의 401로부터 명백한 바와 같이, 안노나신은, 농도 의존적으로 NHEK 세포에서의 일차섬모의 발현을 저해하는 것이 밝혀졌다. 보다 구체적으로, 안노나신은, 0.5μM 이상의 농도에서, 보다 효과적으로 HEK 세포에서의 일차섬모의 발현을 저해하는 것이 밝혀졌다.
도 4의 402로부터 명백한 바와 같이, 퀘르세틴(퀘르세틴 수화물)은, 농도 의존적으로 NHEK 세포에서의 일차섬모의 발현을 저해하는 것이 밝혀졌다. 보다 구체적으로, 퀘르세틴(퀘르세틴 수화물)은, 10μM 이상의 농도에서, 보다 효과적으로 HEK 세포에서의 일차섬모의 발현을 저해하는 것이 밝혀졌다.
면역 관련 세포에 일차섬모라고 불리는 세포 소기관이 존재하는 것, 및 염증을 수반하는 피부 질환에 있어서 일차섬모의 발현이 항진하고 있는 것이 알려져 있다. 상술한 바와 같이, 본 발명의 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제는, 면역 관련 세포에서의 일차섬모의 발현을 저해하는 효과를 갖는다. 이것은, 본 발명의 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제는, 염증을 억제하는 효과도 갖는 것을 시사하고 있다.
본 발명은, 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제에 이용할 수 있고, 보다 구체적으로, 항염증용 외용제(예를 들면, 항염증제, 염증 예방제, 염증 치료제, 항염증용 화장료, 염증 예방용 화장료, 염증 치료용 화장료)에 이용할 수 있다.
Claims (2)
- 이하의 A∼E로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 함유하는, 면역 관련 세포의 일차섬모 억제제:
A: 실리마린,
B: 실리빈,
C: 디히드로실리빈,
D: 안노나신,
E: 퀘르세틴. - 제 1 항에 기재한 억제제를 함유하는, 항염증용 외용제.
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