CN117915910A - 免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明的课题在于提供免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂及其应用技术。使用免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂，该抑制剂含有选自由水飞蓟素、水飞蓟宾、脱氢水飞蓟宾、番荔枝素和槲皮素组成的组中的至少1种。
Description
技术领域
本发明涉及免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂及其应用。
背景技术
炎症是由化学刺激和/或物理刺激等引起的生物体反应之一。炎症有时对生物体组织造成损伤，因此有时对炎症应用抗炎剂。
随着研究的发展，逐渐明确炎症的发病机制是各种各样的。这表明根据炎症的种类而存在适当的抗炎剂，因此，正在积极地进行新的抗炎剂的开发。
迄今为止，本发明人发现在免疫相关细胞中存在被称为初级纤毛的细胞器、以及在伴有炎症的皮肤疾病中初级纤毛的表达亢进(例如参照专利文献1～3)。这表明免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂能够用作抗炎剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2019/172419号国际公开公报
专利文献2：日本特开2021-73928号公报
专利文献3：日本特开2021-75516号公报
发明内容
发明所要解决的课题
但是，尚未发现免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂，要求开发该抑制剂。
本发明的一个方式的目的在于提供免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂及其应用技术。
用于解决课题的手段
本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，(i)作为水飞蓟(Silybummarianum)的提取物的成分的水飞蓟素、水飞蓟宾和脱氢水飞蓟宾、以及(ii)作为刺果番荔枝(Annona muricata)的提取物的成分的番荔枝素和槲皮素具有抑制免疫相关细胞的初级纤毛的表达的作用，从而完成了本发明。即，本发明包括以下的构成。
<1>一种免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂，其含有选自由下述A～E组成的组中的至少1种。
A：水飞蓟素；
B：水飞蓟宾；
C：脱氢水飞蓟宾；
D：番荔枝素；
E：槲皮素。
发明的效果
根据本发明的一个方式，可以提供免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂及其应用技术。
附图说明
图1中，101是示出水飞蓟素在免疫相关细胞中的初级纤毛的抑制效果的图，102是示出水飞蓟宾在免疫相关细胞中的初级纤毛的抑制效果的图。
图2中，201和202分别是示出2,3-脱氢水飞蓟宾A和2,3-脱氢水飞蓟宾B在免疫相关细胞中的初级纤毛的抑制效果的图。
图3中，301、302和303分别是示出含有来自水飞蓟的材料的化妆品原料在免疫相关细胞中的初级纤毛的抑制效果的图。
图4中，401和402分别是示出番荔枝素和槲皮素水合物在免疫相关细胞中的初级纤毛的抑制效果的图。
具体实施方式
以下对本发明进行说明，但本发明并不限定于此。本发明并不限定于以下说明的各构成，能够在权利要求书所示的范围内进行各种变更。另外，将不同实施方式或实施例中分别公开的技术手段适当组合而得到的实施方式或实施例也包含在本发明的技术范围内。进而，通过组合在各实施方式中分别公开的技术手段，能够形成新的技术特征。需要说明的是，本说明书中记载的全部学术文献和专利文献在本说明书中作为参考文献被引用。本说明书中，只要没有特别记载，表示数值范围的“X～Y”是指“X以上Y以下”。
[1.免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂]
本发明的一个实施方式的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂含有选自由下述A～E组成的组中的至少1种：A：水飞蓟素、B：水飞蓟宾、C：脱氢水飞蓟宾、D：番荔枝素、E：槲皮素。
上述免疫相关细胞中包括主要承担免疫反应的免疫细胞、和间接地参与免疫细胞的具有免疫功能的细胞。具有免疫功能的细胞例如具有使免疫细胞活化的功能。作为免疫细胞，例如可以举出皮肤树突状细胞(例如朗格汉斯细胞、真皮树突状细胞)、淋巴细胞系免疫细胞(例如T细胞、NK细胞、B细胞)以及单核细胞系免疫细胞(例如常规树突状细胞、单核细胞系树突状细胞(例如浆细胞样树突状细胞))。另一方面，作为具有免疫功能的细胞，例如可以举出角质形成细胞、成纤维细胞和上皮细胞。免疫相关细胞可以是从生物体采集的免疫相关细胞，也可以是株化的免疫相关细胞(例如HaCaT细胞)。
水飞蓟素(CAS No.65666-07-1)是由水飞蓟(Silybum marianum)得到的黄酮木脂素类的混合物。水飞蓟素中含有上述B～E的化合物中的水飞蓟宾和脱氢水飞蓟宾。
作为水飞蓟素，可以使用市售的水飞蓟素，也可以使用由水飞蓟的提取物得到的水飞蓟素。从水飞蓟的提取物得到水飞蓟素的方法没有限定。例如，首先，利用有机溶剂(例如乙醇、甲醇、丙酮或乙酸乙酯)提取水飞蓟的种子以获得提取物。接着，从该提取物中除去脂质和极性高的杂质后，通过喷雾干燥法等使该提取物干燥，由此可以得到水飞蓟素。
如上所述，水飞蓟素可以由水飞蓟的提取物得到。因此，本发明的一个实施方式的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂可以为含有来自水飞蓟的材料(例如水飞蓟(例如水飞蓟的种子、叶、茎、芽、花或根)的提取物或粉碎物)的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂。
水飞蓟宾(CAS No.22888-70-6)为上述水飞蓟素中包含的化合物之一。
作为水飞蓟宾，可以使用市售的水飞蓟宾，也可以使用由水飞蓟的提取物得到的水飞蓟宾。由水飞蓟的提取物得到水飞蓟宾的方法没有限定。例如，首先，利用有机溶剂(例如乙醇、甲醇、丙酮或乙酸乙酯)提取水飞蓟的种子以获得提取物。接着，通过公知的纯化方法(例如柱色谱、高效液相色谱)进一步纯化该提取物，由此可以得到水飞蓟宾。
如上所述，水飞蓟宾可以由水飞蓟的提取物得到。因此，本发明的一个实施方式的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂可以为含有来自水飞蓟的材料(例如水飞蓟(例如水飞蓟的种子、叶、茎、芽、花或根)的提取物或粉碎物)的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂。
脱氢水飞蓟宾(例如2,3-脱氢水飞蓟宾A(CAS No.25166-14-7)、2,3-脱氢水飞蓟宾B(CAS No.142796-24-5))为上述水飞蓟素中包含的化合物之一。
作为脱氢水飞蓟宾，可以使用市售的脱氢水飞蓟宾，也可以使用由水飞蓟的提取物得到的脱氢水飞蓟宾。由水飞蓟的提取物得到脱氢水飞蓟宾的方法没有限定。例如，首先，利用有机溶剂(例如乙醇、甲醇、丙酮或乙酸乙酯)提取水飞蓟的种子以获得提取物。接着，通过公知的纯化方法(例如柱色谱、高效液相色谱)进一步纯化该提取物，由此可以得到脱氢水飞蓟宾。
如上所述，脱氢水飞蓟宾可以由水飞蓟的提取物得到。因此，本发明的一个实施方式的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂可以为含有来自水飞蓟的材料(例如水飞蓟(例如水飞蓟的种子、叶、茎、芽、花或根)的提取物或粉碎物)的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂。
番荔枝素(CAS No.111035-65-5)为由刺果番荔枝(Annona muricata)得到的化合物之一。
作为番荔枝素，可以使用市售的番荔枝素，也可以使用由刺果番荔枝的提取物得到的番荔枝素。由刺果番荔枝的提取物得到番荔枝素的方法没有限定。例如，首先，利用有机溶剂(例如乙醇、甲醇、丙酮或乙酸乙酯)提取刺果番荔枝的种子或叶以获得提取物。接着，通过公知的纯化方法(例如柱色谱、高效液相色谱)进一步纯化该提取物，由此可以得到番荔枝素。
如上所述，番荔枝素可以由刺果番荔枝的提取物得到。因此，本发明的一个实施方式的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂可以为含有来自刺果番荔枝的材料(例如刺果番荔枝(例如刺果番荔枝的种子、叶、茎、芽、花或根)的提取物或粉碎物)的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂。
槲皮素(CAS No.117-39-5)为由刺果番荔枝(Annona muricata)得到的化合物之一。该槲皮素可以为水合物形态的物质(槲皮素水合物)。
作为槲皮素，可以使用市售的槲皮素，也可以使用由刺果番荔枝的提取物得到的槲皮素。由刺果番荔枝的提取物得到槲皮素的方法没有限定。例如，首先，利用有机溶剂(例如乙醇、甲醇、丙酮或乙酸乙酯)提取刺果番荔枝的种子或叶以获得提取物。接着，通过公知的纯化方法(例如柱色谱、高效液相色谱)进一步纯化该提取物，由此可以得到槲皮素。
如上所述，槲皮素可以由刺果番荔枝的提取物得到。因此，本发明的一个实施方式的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂可以为含有来自刺果番荔枝的材料(例如刺果番荔枝(例如刺果番荔枝的种子、叶、茎、芽、花或根)的提取物或粉碎物)的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂。
本发明的一个实施方式的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂中含有的有效成分(换言之，选自由水飞蓟素、水飞蓟宾、脱氢水飞蓟宾、番荔枝素和槲皮素组成的组中的至少1种)的量没有特别限定，例如，将抑制剂设为100质量％的情况下，可以为0.00001质量％～100质量％、可以为0.0001质量％～100质量％、可以为0.001质量％～100质量％、可以为0.01质量％～100质量％、可以为0.1质量％～100质量％、可以为0.1质量％～95质量％、可以为0.1质量％～90质量％、可以为0.1质量％～80质量％、可以为0.1质量％～70质量％、可以为0.1质量％～60质量％、可以为0.1质量％～50质量％、可以为0.1质量％～40质量％、可以为0.1质量％～30质量％、可以为0.1质量％～20质量％、也可以为0.1质量％～10质量％。
由后述实施例可知，水飞蓟素、水飞蓟宾、脱氢水飞蓟宾、番荔枝素和槲皮素各自以48μg/mL以上、100μM以上、10μM以上、0.5μM以上和10μM以上的浓度与免疫相关细胞接触时，能够更好地抑制该免疫相关细胞中的初级纤毛的表达。
上述有效成分为水飞蓟素的情况下，本发明的一个实施方式的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂优选含有在将该抑制剂给药至对象时能够使30μg/mL以上、48μg/mL以上、75μg/mL以上、1mg/mL以上或5mg/mL以上的浓度(浓度的上限值没有限定，例如为100mg/mL或10mg/mL)的有效成分与免疫相关细胞接触的量的有效成分。当然，本发明的一个实施方式的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂(例如液剂、凝胶剂、霜剂)也可以以该浓度含有水飞蓟素或水飞蓟宾。若为该构成，则能够更好地抑制免疫相关细胞的初级纤毛的表达。
上述有效成分为水飞蓟宾的情况下，本发明的一个实施方式的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂优选含有在将该抑制剂给药至对象时能够使75μM以上、100μM以上、500μM以上、1mM以上或5mM以上的浓度(浓度的上限值没有限定，例如为1M、100mM或10mM)的有效成分与免疫相关细胞接触的量的有效成分。当然，本发明的一个实施方式的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂(例如液剂、凝胶剂、霜剂)也可以以该浓度含有水飞蓟素或水飞蓟宾。若为该构成，则能够更好地抑制免疫相关细胞的初级纤毛的表达。
上述有效成分为脱氢水飞蓟宾的情况下，本发明的一个实施方式的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂优选含有在将该抑制剂给药至对象时能够使8μM以上、10μM以上、25μM以上、50μM以上、100μM以上或500μM以上的浓度(浓度的上限值没有限定，例如为1M、100mM或10mM)的有效成分与免疫相关细胞接触的量的有效成分。当然，本发明的一个实施方式的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂(例如液剂、凝胶剂、霜剂)也可以以该浓度含有脱氢水飞蓟宾。若为该构成，则能够更好地抑制免疫相关细胞的初级纤毛的表达。
上述有效成分为番荔枝素的情况下，本发明的一个实施方式的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂优选含有在将该抑制剂给药至对象时能够使0.2μM以上、0.5μM以上、1μM以上、5μM以上或10μM以上的浓度(浓度的上限值没有限定，例如为1M、100mM或10mM)的有效成分与免疫相关细胞接触的量的有效成分。当然，本发明的一个实施方式的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂(例如液剂、凝胶剂、霜剂)也可以以该浓度含有番荔枝素。若为该构成，则能够更好地抑制免疫相关细胞的初级纤毛的表达。
上述有效成分为槲皮素的情况下，本发明的一个实施方式的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂优选含有在将该抑制剂给药至对象时能够使8μM以上、10μM以上、50μM以上、100μM以上或500μM以上的浓度(浓度的上限值没有限定，例如为1M、100mM或10mM)的有效成分与免疫相关细胞接触的量的有效成分。本发明的一个实施方式的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂(例如液剂、凝胶剂、霜剂)也可以以该浓度含有槲皮素。若为该构成，则能够更好地抑制免疫相关细胞的初级纤毛的表达。
脱氢水飞蓟宾和番荔枝素与水飞蓟素、水飞蓟宾和槲皮素相比，能够以更低的浓度、更高效地抑制免疫相关细胞中的初级纤毛的表达。因此，可以认为含有脱氢水飞蓟宾和番荔枝素的抑制剂与含有水飞蓟素、水飞蓟宾和槲皮素的抑制剂相比，免疫相关细胞中的初级纤毛的表达抑制效果高。
本发明的一个实施方式的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂可以含有上述有效成分以外的成分。
有效成分以外的成分没有特别限定，例如可以为缓冲剂、pH调节剂、等渗剂、防腐剂、抗氧化剂、高分子量聚合物、赋形剂、溶剂、抗菌剂等。
作为上述缓冲剂，例如可以举出磷酸或磷酸盐、硼酸或硼酸盐、柠檬酸或柠檬酸盐、乙酸或乙酸盐、碳酸或碳酸盐、酒石酸或酒石酸盐、ε-氨基己酸、氨基丁三醇。作为上述磷酸盐，例如可以举出磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾。作为上述硼酸盐，例如可以举出硼砂、硼酸钠、硼酸钾。作为上述柠檬盐，例如可以举出柠檬酸钠、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠。作为上述乙酸盐，例如可以举出乙酸钠、乙酸钾。作为上述碳酸盐，例如可以举出碳酸钠、碳酸氢钠。作为上述酒石酸盐，例如可以举出酒石酸钠、酒石酸钾。
作为上述pH调节剂，例如可以举出盐酸、磷酸、柠檬酸、乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾。
作为上述等渗剂，例如可以举出离子性等渗剂(例如氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁)、非离子性等渗剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇)。
作为上述防腐剂，例如可以举出苯扎氯铵、苯扎溴铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇。
作为上述抗氧化剂，例如可以举出抗坏血酸、生育酚、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、异抗坏血酸钠、没食子酸丙酯、亚硫酸钠。
作为上述高分子量聚合物，例如可以举出甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、去端肽胶原。
作为上述赋形剂，例如可以举出乳糖、砂糖、D-甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇、淀粉、结晶纤维素。
作为上述溶剂，例如可以举出水、生理盐水、醇。
作为上述抗菌剂，例如可以举出β-内酰胺系、氨基糖苷系、四环素系、林可霉素系、氯霉素系、大环内酯系、酮内酯系、多肽系、糖肽系的抗生素；吡啶酮羧酸(喹诺酮)系、新喹诺酮系、噁唑烷酮系、磺胺系的合成抗菌药物。
本发明的一个实施方式的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂中含有的有效成分以外的成分的量没有特别限定，例如，在将抑制剂设为100质量％的情况下，可以为0质量％～99.99999质量％、可以为0质量％～99.9999质量％、可以为0质量％～99.999质量％、可以为0质量％～99.99质量％、可以为0质量％～99.9质量％、可以为5质量％～99.9质量％、可以为10质量％～99.9质量％、可以为20质量％～99.9质量％、可以为30质量％～99.9质量％、可以为40质量％～99.9质量％、可以为50质量％～99.9质量％、可以为60质量％～99.9质量％、可以为70质量％～99.9质量％、可以为80质量％～99.9质量％、也可以为90质量％～99.9质量％。
本发明的一个实施方式的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂的剂型没有特别限定，例如可以举出外用剂(例如液剂、凝胶剂、霜剂、棒剂、贴布剂)、片剂、粉末剂、颗粒剂。
本发明的一个实施方式的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂的给药对象没有特别限定，例如可以举出人、非人动物(例如家畜、玩赏动物和实验动物)、由它们采集的组织、由它们采集的细胞、株化的细胞。作为上述非人动物，没有特别限定，例如可以举出猴、黑猩猩、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、小鼠和大鼠。
本发明的一个实施方式的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂的给药路径没有特别限定，例如可以举出非经口给药(例如经皮给药)和经口给药。
本发明的一个实施方式的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂向对象的给药间隔没有特别限定，例如可以举出1小时1次、1～6小时1次、6～12小时1次、12小时～1天1次、1天～3天1次、1天～5天1次、1天～7天1次、7天～14天1次、14天～21天1次、1个月1次、2个月1次、3个月1次、4个月1次、5个月1次、6个月1次、或1年1次。
[2.抗炎用的外用剂]
本发明的一个实施方式的抗炎用(例如炎症预防用、炎症治疗用)的外用剂含有本发明的一个实施方式的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂。本发明的一个实施方式的抗炎用(例如炎症预防用、炎症治疗用)的外用剂也可以由本发明的一个实施方式的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂构成。
已对上述免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂进行了说明，因此此处省略说明。
作为应用上述外用剂的炎症，没有特别限定，例如可以举出由化学刺激和/或物理刺激等引起的炎症、以及伴随炎症性疾病的炎症。作为上述炎症性疾病，例如可以举出特应性皮炎、银屑病、湿疹、粉刺和接触性皮炎。
更具体而言，上述抗炎用的外用剂能够为抗炎剂、炎症预防剂、炎症治疗剂、抗炎用的化妆料、炎症预防用的化妆料、炎症治疗用的化妆料。
作为上述化妆料的具体例，例如可以举出润肤露、除臭化妆料、化妆水、乳液、护肤霜、滋补剂、棒状化妆料、唇膏、洗面奶、清洁料、片状化妆料、剃须用化妆料、育毛剂。
作为上述外用剂的剂型，没有特别限定，例如可以举出液剂、凝胶剂、霜剂、棒剂和贴布剂。上述凝胶剂的凝胶化度可以根据用途而不同，因此没有特别限定。
作为能够应用上述外用剂的皮肤，没有特别限定，例如可以举出头、脸、颈、手臂、手、肘、小腿、背、腰和脚。
本发明的一个实施方式的抗炎用的外用剂中含有的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂的量没有特别限定，例如，在将外用剂设为100质量％的情况下，可以为0.00001质量％～100质量％、可以为0.0001质量％～100质量％、可以为0.001质量％～100质量％、可以为0.01质量％～100质量％、可以为0.1质量％～100质量％、可以为0.1质量％～95质量％、可以为0.1质量％～90质量％、可以为0.1质量％～80质量％、可以为0.1质量％～70质量％、可以为0.1质量％～60质量％、可以为0.1质量％～50质量％、可以为0.1质量％～40质量％、可以为0.1质量％～30质量％、可以为0.1质量％～20质量％、也可以为0.1质量％～10质量％。
本发明的一个实施方式的抗炎用的外用剂也可以含有上述免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂以外的成分。作为该“免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂以外的成分”，没有特别限定，例如可以举出上述[1.免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂]中说明的“有效成分以外的成分”。
本发明的一个实施方式的抗炎用的外用剂中含有的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂以外的成分的量没有特别限定，例如，在将外用剂设为100质量％的情况下，可以为0质量％～99.99999质量％、可以为0质量％～99.9999质量％、可以为0质量％～99.999质量％、可以为0质量％～99.99质量％、可以为0质量％～99.9质量％、可以为5质量％～99.9质量％、可以为10质量％～99.9质量％、可以为20质量％～99.9质量％、可以为30质量％～99.9质量％、可以为40质量％～99.9质量％、可以为50质量％～99.9质量％、可以为60质量％～99.9质量％、可以为70质量％～99.9质量％、可以为80质量％～99.9质量％、也可以为90质量％～99.9质量％。
本发明的一个实施方式的抗炎用的外用剂的给药对象、给药路径和给药间隔没有特别限定，能够与上述本发明的一个实施方式的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂的给药对象、给药路径和给药间隔相同。
[3.其他]
本发明的一个实施方式也可以如下构成。
<1>一种免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂，其含有选自由下述A～E组成的组中的至少1种。A：水飞蓟素、B：水飞蓟宾、C：脱氢水飞蓟宾、D：番荔枝素、E：槲皮素。
<2>一种抗炎用的外用剂，其含有<1>所述的抑制剂。
<3>一种免疫相关细胞的初级纤毛的抑制方法，其具有将含有选自由下述A～E组成的组中的至少1种的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂给药至受试对象(例如人或非人动物(例如猴、黑猩猩、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、小鼠和大鼠))的工序。A：水飞蓟素、B：水飞蓟宾、C：脱氢水飞蓟宾、D：番荔枝素、E：槲皮素。
<4>一种炎症的处置方法(例如炎症的预防方法或炎症的治疗方法)，其具有将包含含有选自由下述A～E组成的组中的至少1种的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂的外用药给药至受试对象(例如人或非人动物(例如猴、黑猩猩、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、小鼠和大鼠))的工序。A：水飞蓟素、B：水飞蓟宾、C：脱氢水飞蓟宾、D：番荔枝素、E：槲皮素。
<5>选自由下述A～E组成的组中的至少1种的用于制造免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂的用途。A：水飞蓟素、B：水飞蓟宾、C：脱氢水飞蓟宾、D：番荔枝素、E：槲皮素。
<6>选自由下述A～E组成的组中的至少1种的用于制造抗炎用的外用剂的用途。A：水飞蓟素、B：水飞蓟宾、C：脱氢水飞蓟宾、D：番荔枝素、E：槲皮素。
实施例
下面对本发明的实施例进行说明。
(1.细胞的培养方法)
在KGM-Gold培养基(Lonza公司制)中培养作为免疫相关细胞之一的Neonatalnormal human keratinocyte(新生儿正常人角化细胞)(NHEK、Lonza公司)。
(2.初级纤毛的诱导方法)
在8孔腔室载玻片(Thermo Fisher Scientific公司制、型号：154534)的各孔内加入KGM-Gold培养基。
在对NHEK细胞进行传代培养后进行回收，将该NHEK细胞分别以1.0×105细胞/孔播种至上述8孔腔室载玻片的各孔，在37℃、5％CO2的条件下培养一晚。
在各孔内以最终浓度成为100ng/mL的方式加入IL-13(PeproTech公司制、型号：AF-200-13)后，在37℃、5％CO2的条件下培养48小时。由此，诱导NHEK细胞中的初级纤毛的表达。
(3.细胞的免疫染色方法)
对于载玻片上的NHEK细胞，使用4％多聚甲醛磷酸缓冲液(富士胶片公司制、型号：163-20145)，在4℃的条件下进行20分钟的固定处理。
将固定处理后的NHEK细胞用PBS(磷酸缓冲盐水)清洗3次后，将该NHEK细胞在10％FBS(胎牛血清)/0.1％Triton X-100(Sigma公司制、型号：T8787)中在室温的条件下孵育30分钟，由此进行封闭处理。
使封闭处理后的NHEK细胞在4℃的条件下与一抗反应一晩。在下述试验中，为了检测出初级纤毛，对作为初级纤毛的标记蛋白的ARL13B进行染色，为了检测出中心体，对作为中心体的标记蛋白的CEP164进行染色。以下示出关于所使用的一抗的信息和使用该一抗时的稀释倍率。
[表1]
| 靶标分子 | 公司 | cat | 宿主动物 | 稀释倍率 |
| ARL13B | Proteintech | 17711-1-AP | 兔 | 1:1000 |
| CEP164 | SantaCruz | sc-515403 | 小鼠 | 1:250 |
将与一抗反应后的NHEK细胞在包含0.1％Tween-20(sigma公司制、型号：P9416)的磷酸缓冲生理盐水(PBST)中清洗后，将该NHEK细胞在室温的条件下一边遮光一边与二抗反应1小时。另外，在使NHEK细胞与二抗反应时，同时使用Hoechst33342(1:1000)(ThermoFisher Scientific公司制、型号：H3570)对NHEK细胞的核进行染色。
作为二抗，使用抗小鼠IgG驴多克隆抗体(1:1000)(Thermo Fisher Scientific公司制、型号：A-21202)、和抗兔IgG驴多克隆抗体(1:1000)(Thermo Fisher Scientific公司制、型号：A-21207)。
将与二抗反应后的NHEK细胞在PBST中清洗后，向载玻片上的NHEK细胞滴加ProLong Gold(注册商标)(Thermo Fisher Scientific公司制、型号：P36980)后，用盖玻片覆盖该NHEK细胞上，在载玻片与盖玻片之间封入NHEK细胞。
利用共聚焦激光扫描型显微镜(OLYMPUS公司制、商品名：FV1200 IX83或FV3000IX83)对封入载玻片与盖玻片之间的NHEK细胞进行观察。
具有初级纤毛的细胞的比例通过下述式(I)算出。
[具有初级纤毛的细胞(％)]＝[显微镜的观察图像中的具有初级纤毛的细胞的数量]/[显微镜的观察图像中的全部细胞的数量]×100…式(I)。
<试验1>
在含有(i)各种浓度(0μM、5μM、10μM、50μM或100μM)的水飞蓟宾(东京化成工业公司制)、2,3-脱氢水飞蓟宾A(Phytolab公司制)或者2,3-脱氢水飞蓟宾B(Phytolab公司制)、或各种浓度(0μg/mL、2.4μg/mL、4.8μg/mL、24μg/mL或48μg/mL)的水飞蓟素(Sigma-Aldrich公司制)、和(ii)IL-13(100ng/mL)的KGM-Gold培养基中，对NHEK细胞诱导初级纤毛的表达。
对诱导了初级纤毛的表达后的NHEK细胞进行免疫染色，以ARL13B和CEP164的染色有无为指标，由利用共聚焦激光扫描型显微镜得到的观察图像计算出观察到的全部NHEK细胞中的具有初级纤毛的NHEK细胞的比例。图1和图2中示出试验结果。
图1的101是示出水飞蓟素在免疫相关细胞中的初级纤毛的抑制效果的图。图1的102是示出水飞蓟宾在免疫相关细胞中的初级纤毛的抑制效果的图。
由图1的101可知，水飞蓟素依赖浓度而抑制NHEK细胞中的初级纤毛的表达。更具体而言，可知水飞蓟素以48μg/mL以上的浓度更有效地抑制HEK细胞中的初级纤毛的表达。
由图1的102可知，水飞蓟宾依赖浓度而抑制NHEK细胞中的初级纤毛的表达。更具体而言，可知水飞蓟宾以100μM以上的浓度更有效地抑制HEK细胞中的初级纤毛的表达。
图2的201和202分别是示出2,3-脱氢水飞蓟宾A和2,3-脱氢水飞蓟宾B在免疫相关细胞中的初级纤毛的抑制效果的图。
由图2的201可知，2,3-脱氢水飞蓟宾A依赖浓度而抑制NHEK细胞中的初级纤毛的表达。更具体而言，可知2,3-脱氢水飞蓟宾A以10μM以上的浓度更有效地抑制HEK细胞中的初级纤毛的表达。
由图2的202可知，2,3-脱氢水飞蓟宾B依赖浓度而抑制NHEK细胞中的初级纤毛的表达。更具体而言，可知2,3-脱氢水飞蓟宾B以10μM以上的浓度更有效地抑制HEK细胞中的初级纤毛的表达。
<试验2>
作为含有水飞蓟的提取物的化妆品原料，已知有机水飞蓟提取物(香荣工业株式会社制；原料名：有机水飞蓟提取物BG-50；表示名称：水飞蓟种子提取物)、Ameliox(H.Holstein公司制；原料名：Ameliox；表示名称：卵磷脂、肌肽、生育酚、水飞蓟果实提取物、甘油、乙醇、水)、以及SilstemU(H.Holstein公司制；原料名：Silstem-U；表示名称：甘油、水、丙二醇、水飞蓟提取物、熊果叶提取物)。
在含有(i)各种浓度(0％、0.1％或1％)的化妆品原料、和(ii)IL-13(100ng/mL)的KGM-Gold培养基中，对NHEK细胞诱导初级纤毛的表达。
对诱导了初级纤毛的表达后的NHEK细胞进行免疫染色，以ARL13B和CEP164的染色有无为指标，由利用共聚焦激光扫描型显微镜得到的观察图像计算出观察到的全部NHEK细胞中的具有初级纤毛的NHEK细胞的比例。图3中示出试验结果。
图3的301、302和303分别是示出含有有机水飞蓟提取物、Ameliox和SilstemU的化妆品原料在免疫相关细胞中的初级纤毛的抑制效果的图。
由图3的301～303可知，含有有机水飞蓟提取物、Ameliox和SilstemU的化妆品原料依赖浓度而抑制NHEK细胞中的初级纤毛的表达。即，可知在水飞蓟的提取物中含有抑制初级纤毛的表达的化合物。
<试验3>
在含有(i)各种浓度(0μM、0.5μM、1μM、10μM或100μM)的番荔枝素(CaymanChemical公司制)或槲皮素水合物(东京化成工业公司制)、和(ii)IL-13(100ng/mL)的KGM-Gold培养基中，对NHEK细胞诱导初级纤毛的表达。
对诱导了初级纤毛的表达后的NHEK细胞进行免疫染色，以ARL13B和CEP164的染色有无为指标，由利用共聚焦激光扫描型显微镜得到的观察图像计算出观察到的全部NHEK细胞中的具有初级纤毛的NHEK细胞的比例。图4中示出试验结果。
图4的401和402分别是示出番荔枝素和槲皮素(槲皮素水合物)在免疫相关细胞中的初级纤毛的抑制效果的图。
由图4的401可知，番荔枝素依赖浓度而抑制NHEK细胞中的初级纤毛的表达。更具体而言，可知番荔枝素以0.5μM以上的浓度更有效地抑制HEK细胞中的初级纤毛的表达。
由图4的402可知，槲皮素(槲皮素水合物)依赖浓度而抑制NHEK细胞中的初级纤毛的表达。更具体而言，可知槲皮素(槲皮素水合物)以10μM以上的浓度更有效地抑制HEK细胞中的初级纤毛的表达。
已知在免疫相关细胞中存在被称为初级纤毛的细胞器、以及在伴有炎症的皮肤疾病中初级纤毛的表达亢进。如上所述，本发明的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂具有抑制免疫相关细胞中的初级纤毛的表达的效果。这表明，本发明的免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂还具有抑制炎症的效果。
工业实用性
本发明能够用于免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂，更具体而言，能够用于抗炎用的外用剂(例如抗炎剂、炎症预防剂、炎症治疗剂、抗炎用的化妆料、炎症预防用的化妆料、炎症治疗用的化妆料)。
Claims (2)
1.一种免疫相关细胞的初级纤毛的抑制剂，其含有选自由下述A～E组成的组中的至少1种，
A：水飞蓟素；
B：水飞蓟宾；
C：脱氢水飞蓟宾；
D：番荔枝素；
E：槲皮素。
2.一种抗炎用的外用剂，其含有权利要求1所述的抑制剂。
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