KR100541873B1 - 실리마린을 유효성분으로 함유하는 면역질환인 패혈증또는 염증 질환의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 실리마린(Silymarin)을 유효성분으로 함유하는 면역질환인 패혈증 또는 염증 관련 질환의 예방 및 치료를 위한 조성물에 관한 것으로서, 상세하게는 본 발명의 실리마린은 주요 염증 관련 조절인자인 산화질소(Nitric oxide, NO), IL-1β(Interleukin-1β) 및 프로스타글란딘 E₂(Prostaglandin E₂)의 생성을 억제하고, 이러한 염증 관련 조절인자들의 발현에 중요한 역할을 하는 전사인자인 NF-κB의 활성을 억제할 뿐만 아니라, Balb/c 마우스를 이용한 패혈증 동물모델에서 패혈증 억제 효과를 나타내므로, 실리마린을 유효성분으로 함유하는 조성물은 면역질환인 패혈증 또는 염증 관련 질환의 예방 및 치료를 위한 의약품 및 건강기능식품으로 이용될 수 있다.

실리마린, 패혈증, 염증 관련 질환, 면역질환

Description

실리마린을 유효성분으로 함유하는 면역질환인 패혈증 또는 염증 질환의 예방 및 치료용 조성물{Composition comprising silymarin for prevention and treatment of sepsis or inflammatory disease}

도 1은 실리마린의 LPS에 의해 유도된 패혈증에 대한 억제 효과를 나타낸 도이고,

도 2a 내지 2c는 실리마린의 LPS에 의한 염증조절인자들의 발현 억제 효과를 나타낸 도로서, 도 2a는 실리마린의 NO 생성 억제 효과를 나타낸 도이며,

도 2b는 IL-1β발현 억제 효과를 나타낸 도이고,

도 2c는 프로스타글란딘 E₂ 발현 억제 효과를 나타낸 도이며,

도 3a 및 3b는 실리마린에 의한 염증조절인자들의 mRNA 발현 억제를 나타낸 도로서, 도 3a는 iNOS 발현 억제를 나타낸 도이고,

도 3b는 IL-1β, COX-2 및 β-액틴의 발현 억제를 나타낸 도이며,

도 4는 실리마린에 의한 전사조절인자인 NF-κB 활성 억제를 나타낸 도이다.

본 발명은 실리마린을 유효성분으로 함유하는 면역질환인 패혈증 또는 염증 관련 질환의 예방 및 치료를 위한 조성물에 관한 것이다.

실리마린은 국화과에 속하는 엉겅퀴(Silybum marianum)의 열매에서 추출한 플라보노이드(flavonoid)계 화합물로서, 실리마린은 실리빈(silybin), 실리디아닌(silidianin) 및 실리크리스틴(silicristin)의 3개의 주요성분으로 구성되어 있고, 디히드로실리빈(dehydrosilybin) 등의 다양한 플라보노이드류가 포함되어 있다. 이 식물은 남유럽과 북아프리카가 원산지이나 이후에 아메리카 대륙에도 정착하여 현재는 관상용이나 약용으로 재배되고 있다. 예로부터 엉겅퀴는 젖을 먹이는 어머니들이 젖이 잘 나오도록 하기 위해서 엉겅퀴차를 마시게 함으로써 알려진 식물이며, 또한 독일의 자연치료사인 라데마커라는 사람이 엉겅퀴가 간과 담낭의 질환 및 황달 등에 뛰어난 약효가 있음을 발견하여 그 이후로 더욱 유명해지기 시작했다. 현대에 와서도 실리마린은 간질환 치료의 보조요법제로서 이용되고 있으며, 그 작용기작 또한 점차 밝혀지고 있다. 대표적으로 간세포막을 안정화시켜 유해물질의 세포내 유입을 억제하며, 간세포의 단백질 합성을 활성화시켜 간세포의 재생을 촉진시킨다는 것이 알려져 있고, 최근에는 간조직에 존재하는 대식세포(macrophage)의 일종인 쿠퍼 세포(Kupper cell)의 활성 억제에 의한 염증관련 인자들의 발현 억제가 실리마린의 간보호 작용과 연관이 있다는 보고가 있다(Dehmlow C. et. al., Hepatology, 23(4), pp749-754, 1996).

많은 염증관련 질환의 발병에는 대식세포의 활성화와 이에 따른 염증관련 인자들의 과도한 생성이 연관되어 있는데, 대표적인 염증관련 인자로는 산화질소(NO), 종양괴사인자-알파(TNF-α), 인터루킨-1베타(IL-1β) 및 프로스타글란딘 E₂ (PGE₂) 등이 알려져 있다. 이들은 염증을 유발하여 감염 및 이상이 생긴 세포들(예: 암세포)의 처리에 관여하는 작용을 하나, 과도하게 생성될 경우 생체내의 조직을 파괴하는 등의 역작용을 하기도 한다.

TNF-α와 같은 다 기능성 사이토카인(cytokine)은 정상조직에서 발현될 뿐만 아니라 병변 과정에서 그 발현 정도가 증가되며, 특히 암촉진 과정에서 일어나는 피부염증에 중요한 역할을 한다. TNF-α가 인간의 염증성 피부질환과 관련이 있음은 이미 많이 보고되고 있다( Verhoef, J. et al., J. Antimicrob. Chemother., 35, 1996). 여러 염증질환과 알러지 현상에 TNF-α에 대한 항체를 처리하였을 때 증상이 완화되었고, TNF-α는 호중성 백혈구를 활성화시켜 과산화수소 생성를 증가시킴으로써, 내인성 암촉진제로서의 기능도 하고 있다. 따라서, 발암촉진 단계와 밀접한 관계가 있는 염증단계에 중추적 역할을 하고 있는 사이토카인인 TNF-α의 발현을 저해시키거나 COX-2 활성저해에 기인하는 PGE₂의 생성 억제를 통해 초기염증성 분자(pro-inflammatory molecule)의 증가를 수반하는 병변 과정을 조절할 수 있을 가능성이 높다. 세균감염 하에서 항생제로 치료 시, 박테리아를 죽이면서 세포외막으로부터 방출되는 LPS는 엔도톡신 쇽(endotoxin shock)을 일으키며, 이러한 과정에 의해 심하게 파괴될 경우, 계속해서 생성되는 LPS를 중화시키지 못하게 된 다(Dunn, D. L., Surg. Clin. North. Am., 74, 1994 : Giroir, B. P., Crit. Care Med., 21, 1993 : Yamaguchi, Y. et al., J. Reticuloendothel. Soc., 409, 1982). 따라서 이러한 이상이 생겼을 경우 염증인자들의 과도한 생성을 억제할 수 있는 효과적인 항염증제가 필요하다.

패혈증(sepsis)은 병원성 그람 음성 세균이 생체에 감염된 경우 세포벽의 성분인 리포폴리사카라이드(LPS)가 독소로 작용하여 생체의 면역체계가 과도하게 활성화됨으로써 유발되는 염증 반응으로서, 전신에 감염증을 일으키거나 증상이 심할 경우 쇼크를 동반하기도 한다. 패혈증은 병원 중환자 병동에 입원한 환자가 사망하는 주요한 원인이 되며, 이에 의한 치사율이 보통 30% 이상인 매우 심각한 질병이고, 의학기술의 발전에도 불구하고 아직도 전 세계적으로 수술의 후유증으로 감염이 되어 패혈증이 발생하는 경우도 많으며, 또한 신생아나 노인들과 같이 체내의 면역력이 약한 사람이 감염이 되었을 경우 패혈증으로 진행되는 경우도 많다. 대표적으로 신생아 패혈증의 경우 만삭아의 경우 1,000명 중 3명 정도가 발생하는 것으로 알려져 있고, 미숙아의 경우 발병률이 3 내지 4배 증가하는 것으로 알려져 있다. 패혈증에 걸렸을 경우 대게 항생제 치료를 받게 되지만, 적절한 처치가 늦어져 균들이 많이 증식했을 경우나 항생제에 내성이 강한 균주에 의해 감염이 되었을 경우에는 항생제만으로는 효과적인 치료를 할 수 없다. 이처럼 다양한 항생제에 대한 내성을 갖는 병원균이 점차로 증가하는 현상과 관련하여, 이의 치료가 매우 중요한 문제로 대두되고 있으나, 아직까지 이에 대한 적합한 치료제가 개발되지 못하고 있다(Weikert, LF Clin., Chest Med., 17, pp289-305, 1996).

이에 본 발명자들은 항생제와 더불어 항염증제 등의 복합처방을 할 경우, 과도한 염증반응이 발생하지 않도록 하여 패혈증에 의한 쇼크를 예방해 줄 것이고, 일차적으로 처방한 일반적인 항생제에 의해 효과를 보지 못한 경우에도 다양한 검사를 통해 적절한 항생제의 처방과 처치를 할 수 있는 시간을 벌어 주어 생존율을 높여줄 것이라는 점에 착안하여, 연구를 진행하던 중 본 발명의 실리마린이 산화질소(NO), 종양괴사인자-알파(TNF-α), 인터루킨-1베타(IL-1β) 및 프로스타글란딘 E₂ (PGE₂) 등의 염증관련 조절인자의 생성을 억제하며, 패혈증 치료에 현저한 효과가 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 면역질환인 패혈증 또는 염증 관련 질환의 치료제로서의 실리마린의 신규한 용도를 제공하기 위한 것으로서, 본 발명의 실리마린의 Balb/c 마우스를 이용한 패혈증 동물모델에서 패혈증 억제 효과를 검증하고, 주요 염증 관련 조절인자인 NO, TNF-α, IL-1β 및 PGE₂ 등의 발현 억제 및 이러한 염증 관련 조절인자들의 발현에 중요한 역할을 하는 전사인자인 NF-κB의 활성 억제 정도를 관찰하여 실리마린의 패혈증 억제 효과의 약리기전을 규명함으로써, 실리마린을 유효성분으로 함유하는 면역질환인 패혈증 또는 염증 관련 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물을 제공함에 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 실리마린을 유효성분으로 함유하는 면역질환인 패혈증 또는 염증 관련 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물을 제공한다.

상기 실리마린은 시중에서 구입하거나, 민들레, 국화과의 엉겅퀴(silybum marianum)의 열매 또는 씨로부터 추출된 것을 포함한다.

또한, 상기 실리마린은 NO, IL-1β 및 PGE₂ 등의 염증관련 인자들의 과잉생산을 억제하는 것을 특징으로 한다.

또한, 본 발명은 실리마린 및 기관지 확장제, 항히스타민제, 소염진통제, 항암제 및 항생제와 같은 기타 활성 물질과 배합하여 제제화 또는 병용하여 사용함을 특징으로 하는 면역질환인 패혈증 또는 염증 관련 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물을 제공한다.

상기 기관지 확장제로는 터부타린 설페이트(terbutaline sulfate), 살부타몰 (salbutamol), 오시프레날린 설페이트(orciprenaline sulfate) 및 이프라트로피움 브로마이드(ipratropium bromide) 등을, 항히스타민제로는 아크리바스틴 (acrivastine), 에바스틴(ebastine), 케토티펜(ketotifen) 및 펙소페나딘 (fexofenadine), 소염진통제로는 아세트아미노펜(acetaminophen), 케토프로펜 (ketoprofen), 나프록센(naproxen), 이부프로펜(ibuprofen), 나부메톤(nabumetone) 및 인도메타신(indomethacine) 등을 포함하고, 항암제로는 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 시스플라틴(cisplatin), 이포스파미드(ifosfamide), 클로르아부실(chlorambucil), 시타라빈(cytarabine), 플루오르우라실(fluouracil), 메켑토퓨린(mercaptopurine), 메토트렉사트(methotrexate), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine) 및 빈데신(vindesine) 등을, 항생제로는 페니실린 (penicillin), 반코마이신(vancomycin), 실린다마이신(clindamycin), 세팔로스포린 (cephalosporin) 및 퀴놀론(quinolones) 등을 포함한다.

상기 염증 관련 질환은 염증 및 염증반응에 의해 발생하는 위염, 대장염, 관절염, 신장염, 간염, 암 또는 퇴행성 질환 등이 포함된다.

본 발명의 실리마린은 독성 및 부작용이 거의 없으므로 치료 및 예방 목적으로 장기간 사용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.

본 발명의 면역질환인 패혈증 또는 염증 관련 질환의 치료 및 예방용 약학조성물은, 상기 실리마린을 조성물 총 중량에 대하여 0.02 내지 90 중량%로 포함한다.

또한, 상기 본 발명의 실리마린을 포함하는 면역질환인 패혈증 또는 염증 관련 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적으로 사용하는 부형제를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 실리마린을 포함하는 약학 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있으며, 이와 함께 약제학적 분야에서 공지의 방법에 의해, 약제학적으로 통상으로 허용되는 약학적 제제, 예를 들면 액제, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 액 상제제 에어로졸 등의 경구형 제형, 피복용 연고제 등의 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 실리마린을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세 로제라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 실리마린은 체내에서 활성성분의 흡수도, 배설속도, 환자의 연령 및 체중, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증정도 등에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로 성인에게 0.001% ∼ 30%의 유효성분을 함유하는 내용제제로 1일 1회 내지 수회 투여할 수 있고, 환자의 성별, 나이 및 질병의 정도에 따라서 그 사용량을 증감할 수 있다. 또한 실리마린의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

본 발명은 면역질환인 패혈증 또는 염증 관련 질환의 예방 및 개선 효과를 나타내는 상기 실리마린 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 실리마린을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능 식품류 등이 있다.

또한 면역질환인 패혈증 또는 염증 관련 질환의 예방 및 개선을 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 실리마린의 양은, 일반적으로 본 발명의 건강기능식품 조성물의 경우는 전체 식품 중량의 0.1 내지 15 중량 %, 바람직하게는 1 내지 10 중량 %로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물에는 100 ㎖를 기준으로 1 ∼ 30 g, 바람직하게는 3 ∼10 g의 비율로 가할 수 있다.

본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 실리마린을 함유하는 외에는 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리스리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등), 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖ 당 일반적으로 약 1 ∼ 20 g, 바람직하게는 약 5 ∼ 12 g이다.

상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.

이하, 본 발명을 하기 실험예에 의해 상세히 설명한다.

단, 하기 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실험예 1. 실리마린의 패혈증에 대한 효과

대한바이오링크(충북, 음성)에서 구입한 4주령의 암컷 Balb/c 마우스를 6 주령까지 순화한 후 실험에 사용하였으며, 실리마린(시그마사, 미국)은 구입하여 사용하였다. 패혈증에 대한 효과를 보기 위한 Balb/c 마우스 모델에서는 리포폴리사카라이드(이하 LPS; isolated from Salmonella typhosa, Sigma)를 처리하여 패혈증을 유발하기 2시간 전과 LPS를 처리하기 바로 전의 두 번에 걸쳐서 실리마린을 50㎎/㎏로 경구 투여하였으며, LPS는 15㎎/㎏을 복강으로 투여하였다. 패혈증을 유발한 후, 6 시간에 한 번씩 마우스들의 생사를 확인함으로써 LPS에 의해서 유도된 패혈증에 대한 실리마린의 효과를 관찰하였다.

실험결과, 도 1에 나타낸 바와 같이 실리마린은 LPS에 의해서 유도되는 패혈증을 유의성있게 억제함을 알 수 있었다.

실험예 2. 실리마린에 의한 염증조절인자들의 생성억제 효과

실리마린의 패혈증에 대한 효과에 대한 약리기전을 연구하기 위한 시험관내(in vitro) 실험에서는 마우스 대식세포인 RAW 264.7을 사용하였다. LPS를 이용하여 대식세포의 활성화를 유도하기 1 시간 전에 실리마린을 처리하고, 24 시간 뒤에 상등액을 얻었다. NO의 생성은 산화질소가 대사되어 생성되는 NO₂ ^-가 상등액에 축적된 것을 측정함으로써 이루어졌으며, 그리스 시약(1% sulfanilamide, 0.1% naphthylethylenediamine dihydrochloride, and 2% phosphoric acid) 및 상등 액을 1:1로 혼합하여 550nm에서 흡광도를 측정하였다. IL-1β와 PGE₂의 양은 각각 ELISA 키트와 EIA 키트를 이용하여 측정하였다.

실험결과, 도 2a 내지 2c에 나타낸 바와 같이 실리마린이 LPS에 의한 염증조절인자들의 발현의 증가를 현저히 억제함을 확인할 수 있었다.

실험예 3. 실리마린에 의한 염증조절인자들의 mRNA 발현 억제 효과

실리마린에 의한 염증조절인자들의 mRNA 발현 억제 효과를 측정하기 위하여, RAW 264.7에 실리마린과 LPS를 처리한 후 6시간 뒤에 RNA를 분리한 다음, RT-PCR을 이용하여 염증관련 인자들인 iNOS, IL-1β 및 PGE₂의 발현 정도를 측정하였다.

실험결과, 도 3a 및 3b에 나타낸 바와 같이 실리마린은 상기 모든 염증관련 인자들의 발현을 억제함을 확인할 수 있었으며, 상기 결과로부터 패혈증에 대한 실리마린의 보호효과는 패혈증을 유발하는데 중요한 역할을 하는 염증관련 인자들의 발현을 억제함으로써 이루어짐을 알 수 있었다.

실험예 4. 실리마린에 의한 전사조절인자인 NF-κB 활성 억제 효과

염증관련 인자들의 발현에 중요한 역할을 한다고 알려져 있는 전사조절인자인 NF-κB에 대한 실리마린의 효과를 겔 쉬프트 분석(gel shift assay)을 통하여 측정하였다. 즉, RAW 264.7에 실리마린과 LPS를 처리한 후, 핵추출물을 분리하고 핵 추출물을 방사선 동위원소로 표지된 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)와 반 응시킨 다음, 비변성 폴리아크릴아마이드 겔(nondenaturing polyacrylamide gel)에 옮겨 전기영동으로 분리하고, 와트만 3M 셀룰로오스지에 옮긴 후에 X-선 필름으로 감광하였다.

실험결과, 도 4에 나타낸 바와 같이 LPS에 의해 유도된 NF-κB의 DNA 결합(binding)이 실리마린에 의해서 농도 의존적으로 감소함을 확인할 수 있었으며, 또한 실리마린은 NF-κB의 활성을 억제함으로서 염증관련 인자들의 발현을 억제함을 알 수 있었다.

하기에 상기 조성물의 제제예를 설명하나, 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.

제제예 1. 주사제제의 제조

실리마린 100 ㎎

소디움 메타비설파이트 3.0 ㎎

메틸파라벤 0.8 ㎎

프로필파라벤 0.1 mg

주사용 멸균증류수 적량

상기의 성분을 혼합하고 통상의 방법으로 2 ㎖로 한 후, 2 ㎖ 용량의 앰플에 충전하고 멸균하여 주사제를 제조한다.

제제예 2. 정제의 제조

실리마린 200 ㎎

유당 100 ㎎

전분 100 ㎎

스테아린산 마그네슘 적량

상기의 성분을 혼합하고 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.

제제예 3. 캡슐제의 제조

실리마린 100 ㎎

유당 50 ㎎

전분 50 ㎎

탈크 2 ㎎

스테아린산 마그네슘 적량

상기의 성분을 혼합하고 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.

제제예 4. 액제의 제조

실리마린 1000 ㎎

설탕 20 g

이성화당 20 g

레몬향 적량

정제수를 가하여 전체 1000 ㎖로 맞추었다. 통상의 액제의 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 갈색병에 충전하고 멸균시켜 액제를 제조한다.

제제예 5. 기타 활성 성분과의 배합(정제의 제조)

실리마린 20 ㎎

케토프로펜(ketoprofen; 소염진통제) 200 ㎎

유당 100 ㎎

전분 100 ㎎

스테아린산 마그네슘 적량

상기의 성분을 혼합하고 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.

제제예 6. 건강 식품의 제조

실리마린 1000 ㎎

비타민 혼합물 적량

비타민 A 아세테이트 70 ㎍

비타민 E 1.0 ㎎

비타민 B1 0.13 ㎎

비타민 B2 0.15 ㎎

비타민 B6 0.5 ㎎

비타민 B12 0.2 ㎍

비타민 C 10 ㎎

비오틴 10 ㎍

니코틴산아미드 1.7 ㎎

엽산 50 ㎍

판토텐산 칼슘 0.5 ㎎

무기질 혼합물 적량

황산제1철 1.75 ㎎

산화아연 0.82 ㎎

탄산마그네슘 25.3 ㎎

제1인산칼륨 15 ㎎

제2인산칼슘 55 ㎎

구연산칼륨 90 ㎎

탄산칼슘 100 ㎎

염화마그네슘 24.8 ㎎

상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제 조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.

제제예 7. 건강 음료의 제조

실리마린 1000 ㎎

구연산 1000 ㎎

올리고당 100 g

매실농축액 2 g

타우린 1 g

정제수를 가하여 전체 900 ㎖

통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.

상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 실리마린은 패혈증 억제 효과를 나타내며, 주요 염증 관련 조절인자인 NO, TNF-α, IL-1β 및 PGE₂ 등의 발현을 억제할 뿐만 아 니라, 이러한 염증 관련 조절인자들의 발현에 중요한 역할을 하는 전사인자인 NF-κB의 활성을 억제하므로, 면역질환인 패혈증 또는 염증 관련 질환의 치료제로서의 실리마린의 신규한 용도를 제공하며, 또한 실리마린을 유효성분으로 함유하는 조성물은 면역질환인 패혈증 또는 염증 관련 질환의 예방 및 치료를 위한 의약품 및 건강기능식품으로 이용될 수 있다.

Claims (7)

1. 실리마린을 0.02 내지 90 중량% 함유하는, IL-1β 과잉생산에 의한 패혈증의 예방 및 치료용 약학조성물.
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