KR20120004769A

KR20120004769A - 아라리아 에스쿠렌타 추출물을 유효성분으로 함유하는 패혈증 또는 패혈증성 쇼크 치료 또는 예방용 약학조성물

Info

Publication number: KR20120004769A
Application number: KR1020100065436A
Authority: KR
Inventors: 예성수; 김남이; 서영완; 최일환
Original assignee: 인제대학교 산학협력단
Priority date: 2010-07-07
Filing date: 2010-07-07
Publication date: 2012-01-13

Abstract

본 발명은 아라리아 에스쿠렌타(Alaria esculenta) 추출물을 유효성분으로 함유하는 패혈증 또는 패혈증성 쇼크 치료 또는 예방용 약학조성물에 관한 것으로, 상기 아라리아 에스쿠렌타 추출물은 LPS에 의해 유발된 패혈증 동물모델에서 동물의 생존율을 농도의존적으로 크게 개선할 수 있는 한편, 천연물질로서 이미 아라리아 에스쿠렌타가 식용으로 사용되고 있다는 점에서 안전성이 확보되어 있기 때문에 패혈증 치료 또는 예방용 약제나 식품으로써 유용하게 사용될 수 있다.

Description

아라리아 에스쿠렌타 추출물을 유효성분으로 함유하는 패혈증 또는 패혈증성 쇼크 치료 또는 예방용 약학조성물{Pharmaceutical composition for treating or preventing sepsis or septic shock comprising extract of Alaria esculenta}

본 발명은 패혈증의 치료 또는 예방에 유용하게 이용될 수 있는 아라리아 에스쿠렌타 추출물을 유효성분으로 함유하는 패혈증 또는 패혈증성 쇼크 치료 또는 예방용 조성물에 관한 것이다.

패혈증(sepsis)은 병원성 그람 음성 세균이 생체에 감염된 경우 세포벽의 성분인 리포폴리사카라이드(LPS)가 독소로 작용하여 생체의 면역체계가 과도하게 활성화됨으로써 유발되는 염증 반응으로서, 전신에 감염증을 일으키거나 증상이 심할 경우 쇼크를 동반하기도 한다.

패혈증은 병원 중환자 병동에 입원한 환자가 사망하는 주요한 원인이 되며, 이에 의한 치사율이 보통 30% 이상인 매우 심각한 질병이고, 의학기술의 발전에도 불구하고 아직도 전 세계적으로 수술의 후유증으로 감염이 되어 패혈증이 발생하는 경우도 많으며, 또한 신생아나 노인들과 같이 체내의 면역력이 약한 사람이 감염이 되었을 경우 패혈증으로 진행되는 경우도 많다.

패혈증에 걸렸을 경우 대개 항생제 치료를 받게 되지만, 적절한 처치가 늦어져 균들이 많이 증식했을 경우나 항생제에 내성이 강한 균주에 의해 감염이 되었을 경우에는 항생제만으로는 효과적인 치료를 할 수 없다. 이처럼 다양한 항생제에 대한 내성을 갖는 병원균이 점차로 증가하는 현상과 관련하여, 이의 치료가 매우 중요한 문제로 대두되고 있으나, 아직까지 이에 대한 적합한 치료제가 개발되지 못하고 있다.

한편, 아라리아 에스쿠렌타(Alaria esculenta)는 주로 북극해에 서식하는 갈조류로서, 아라리아 에스쿠렌타는 dabberlocks, badderlocks 또는 winged kelp로도 알려진 식용 해조류이며, 그린랜드나 아이스랜드 등에서는 날것으로 또는 요리해서 먹기도 하는 등 북대서양 북단의 해안가에서는 식용으로도 쓰이고 있다. 그러나 아라리아 에스쿠렌타의 효능이나 그 성분에 대한 연구는 아직까지 거의 없는 실정이며, 특히 아라리아 에스쿠렌타의 패혈증 및 패혈증 쇼크 치료 활성에 대한 보고는 전무하다.

이에, 본 발명자들은 LPS-유도 패혈증 동물모델에서 패혈증 억제 효과를 나타내는 약물을 연구 개발하던 중, 아라리아 에스쿠렌타가 LPS-유도 패혈증 동물모델에서 LPS에 의해 야기된 패혈증을 농도의존적으로 억제하는 것을 밝혀냄으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 아라리아 에스쿠렌타 추출물을 유효성분으로 함유하는 패혈증 또는 패혈증성 쇼크 치료 또는 예방용 약학조성물을 제공하는 데에 있다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 아라리아 에스쿠렌타 추출물을 유효성분으로 함유하는 패혈증 또는 패혈증성 쇼크 개선용 건강식품을 제공하는 데에 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 아라리아 에스쿠렌타(Alaria esculenta) 추출물을 유효성분으로 함유하는 패혈증 또는 패혈증성 쇼크 치료 또는 예방용 약학조성물을 제공한다.

상기 아라리아 에스쿠렌타 추출물은 LPS에 의해 유발된 패혈증 동물모델에서 LPS에 의해 유발된 동물의 치사율을 농도의존적으로 크게 개선할 수 있다.

상기 아라리아 에스쿠렌타 추출물은 아라리아 에스쿠렌타를 메틸렌클로라이드, 아세톤, C1 내지 C4의 알코올 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 용매, 보다 바람직하게는 메틸렌클로라이드와 아세톤 1:1(부피비) 혼합 용매를 이용하여 공지의 방법으로 추출할 수 있으며, 이를 감압여과한 후 동결건조하여 사용할 수도 있다.

상기 아라리아 에스쿠렌타 추출물이 약학조성물에 적용되는 함량은 당업자가 적절하게 조절할 수 있음은 물론이며, 바람직하게는 0.1 내지 99.9 중량%로 포함될 수 있다.

본 발명에 따른 약학조성물은 기관지 확장제, 항히스타민제, 소염진통제 및 항생제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 약제를 추가로 포함할 수 있다.

예를들어, 상기 기관지 확장제로는 β-효능제, 항콜린제, 메틸잔틴 등을 사용할 수 있고, 상기 항히스타민제로는 아크리바스틴(acrivastine), 세티리진(cetirizine), 데슬로라타딘(desloratadine), 펙소페나딘(fexofenadine), 레보세티리진(levocertirizine), 로라타딘(loratadine), 미졸라스틴(mizolastine), 아일메마진(ailmemazine), 클로세티리진(chlocertirizine), 클레마스틴(clemastine), 시프로펩타딘(cypropheptadine), 하이드록시진(hydroxyzine), 케토티펜(ketotifen), 프로멘타진(promenthazine) 등을 사용할 수 있고, 상기 소염진통제로는 아스피린(aspirin), 디클로페낙(diclofenac), 페노프로펜(fenoprofen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 나프록센(naproxen), 피록시캄(piroxicam), 술린닥(sulindac), 셀레콕시브(celecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 로페콕시브(rofecoxib) 등을 사용할 수 있으며, 상기 항생제로는 세팔로스포린계 항생제, 페니실린계 항생제, 퀴놀론계 항생제, 아미노글리코사이드계 항생제, 베타락탐계 항생제 등을 사용할 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 약학조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.

본 발명에서 사용가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있다.

상기 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 흡입제, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.

경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로즈 또는 락토즈, 젤라틴 등을 섞어 조제한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.

경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.

비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.

상기 약학조성물의 유효성분인 아라리아 에스쿠렌타 추출물의 패혈증 또는 패혈증성 쇼크의 치료 또는 예방을 위한 유효량은 통상 0.001 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 10 내지 300 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다. 그러나, 유효성분의 실제 투여량은 의사의 의학적 판단 하에 환자의 연령, 건강정도, 체중, 배설율, 식이, 질병 중증도, 사용된 추출물의 활성, 성별, 투여 시간, 투여 경로, 치료 기간 및 횟수 등에 따라 결정되어야 하는 것으로 이해되어야 하며, 따라서 상기 투여량은 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.

또한, 본 발명의 약학조성물에 포함되는 상기 아라리아 에스쿠렌타 추출물은 천연물질로서 이미 아라리아 에스쿠렌타가 식용으로 사용되고 있다는 점에서 안전성이 확보되어 있다.

본 발명에 따른 약학조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장, 정맥, 근육, 피하, 기관지내 흡입, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다.

또한, 본 발명은 아라리아 에스쿠렌타(Alaria esculenta) 추출물을 유효성분으로 함유하는 패혈증 또는 패혈증성 쇼크 개선용 건강식품을 제공한다.

상기 건강식품은 건강기능식품 또는 건강음료의 형태로 제공될 수 있으며, 기능성 음료, 환제, 정제 또는 상기 성분을 건조 분말화하여 충진한 연질 또는 경질 캡슐제의 형태로 이용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 아라리아 에스쿠렌타 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어 각종 식품류, 캔디, 초코릿, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 각종 건강보조 식품류 등이 있고 분말, 과립, 정제, 환제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.

상기 건강식품은 식품학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 일 실시예로서, 본 발명의 건강식품이 음료인 경우에는 지시된 비율로 필수 성분으로서 아라리아 에스쿠렌타 추출물을 함유하는 것 이외에는 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 이때, 천연 탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당, 디사카라이드, 예를 들어 말토즈, 수크로즈, 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알코올을 들 수 있다. 또, 상기 향미제로는 천연향미제 예를 들어 타우마틴, 스테비아 추출물, 헤바우디오시드 A, 글리시르히진과 합성 향미제 예를들어 사카린, 아스파르탐 등을 사용할 수 있다.

상기 음료 외에 본 발명의 건강식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물, 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제, 증진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.

상기 건강식품에 함유된 아라리아 에스쿠렌타 추출물의 유효 용량은 상기 약학조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.

본 발명에 따른 아라리아 에스쿠렌타 추출물은 LPS에 의해 유발된 패혈증 동물모델에서 동물의 생존율을 농도의존적으로 크게 개선할 수 있는 한편, 천연물질로서 이미 아라리아 에스쿠렌타가 식용으로 사용되고 있다는 점에서 안전성이 확보되어 있기 때문에 패혈증 또는 패혈증성 쇼크 치료 또는 예방용 약제나 식품으로써 유용하게 사용될 수 있다.

도 1은 LPS 유도성 패혈증 동물모델에서 본 발명의 일실시예에 따른 아라리아 에스쿠렌타 추출물을 처리한 경우의 치료 효과를 검토한 것이다.

이하, 하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 다만, 이러한 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1> 아라리아 에스쿠렌타 추출물 제조

본 발명의 아라리아 에스쿠렌타 추출물을 제조하기 위하여, 북극에서 채취한 학명이 확인된 시료를 사용하였다. 추출 단계 전까지 동결건조 후 냉장 보관하였으며, 추출 직전 분쇄하여 메틸렌클로라이드와 아세톤 1:1(부피비) 혼합 용매를 사용하여 24시간 동안 2회에 걸쳐서 추출하였다.

얻어진 추출액은 40℃ 수욕 상에서 회전식 감압 농축기(rotary vacuum evaporator, EYELA JAPAN, N-N series)로 농축하여 조추출물을 얻어 사용하였다.

상기와 같이 제조된 추출물은 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide, DMSO)에 녹여서 실험에 사용하였다. 이때, 용매로 사용된 DMSO의 농도는 효과가 없다고 알려진 농도를 유지하였으며, 또한 용매에 의한 효과가 없음을 보여주기 위하여 용매 단독처리군을 대조군으로 사용하면서 이후의 과정을 진행하였다.

<실험예 1> LPS 유도 패혈증 동물모델에서의 평가

C57BL/6 마우스(암컷, 6주령)를 구매하여 일주일 동안 순응시킨 후, 종래 알려진 방법(J Pharmacol Exp Ther, 294: 1043-1046, 2000; J Pharmacol Exp Ther, 312: 1187-1194, 2005; PLOS ONE, 5: e9593, 2010)에 따라 LPS 유도성 패혈증을 유발하였다(최종 7주령, 무게 : 약 25 g).

즉, 먼저 실시예 1에서 준비된 아라리아 에스쿠렌타 추출물과 대조군으로서DMSO 0.1 mg/kg를 복강 주사하였다. 최초 복강 주사 16시간 경과 후, 다시 한번 동일하게 아라리아 에스쿠렌타 추출물과 DMSO를 복강 주사하였다. 그리고, 10분 이상의 시간이 지나고 난 뒤, LPS를 복강 주사하였다(LPS 40 mg/kg). 시간 별로 마우스의 생존율을 관찰하였다.

그 결과, 도 1과 같이 LPS 처리 후 이틀만에 아라리아 에스쿠렌타 추출물 처리군에서 LPS 처리에 따른 실험동물의 치사를 농도의존적으로 억제하였다.

하기에 본 발명에 따른 아라리아 에스쿠렌타 추출물을 포함하는 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.

<제제예 1> 산제의 제조

아라리아 에스쿠렌타 추출물 50mg, 유당 100 mg 및 탈크 10 mg을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.

<제제예 2> 정제의 제조

아라리아 에스쿠렌타 추출물 50mg, 옥수수전분 100 mg, 유당 100 mg 및 스테아린산 마그네슘 2 mg을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.

<제제예 3> 캅셀제의 제조

아라리아 에스쿠렌타 추출물 50mg, 옥수수전분 100 mg, 유당 100 mg 및 스테아린산 마그네슘 2mg을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

<제제예 4> 건강식품의 제조

아라리아 에스쿠렌타 추출물 20mg, 비타민 혼합물 적량(비타민 A 아세테이트 70 ㎍, 비타민 E 1.0 ㎎, 비타민 B 1 0.13 ㎎, 비타민 B 2 0.15 ㎎, 비타민 B 6 0.5 ㎎, 비타민 B 12 0.2 ㎍, 비타민 C 10 ㎎, 비오틴 10 ㎍, 니코틴산아미드 1.7 ㎎, 엽산 50 ㎍, 판토텐산 칼슘 0.5 ㎎), 무기질 혼합물 적량(황산제1철 1.75 ㎎, 산화아연 0.82 ㎎, 탄산마그네슘 25.3 ㎎, 제1인산칼륨 15 ㎎, 제2인산칼슘 55 ㎎, 구연산칼륨 90 ㎎, 탄산칼슘 100 ㎎, 염화마그네슘 24.8 ㎎)을 혼합한 다음 과립을 제조하고 통상의 방법에 따라 건강식품을 제조하였다.

<제제예 5> 건강음료의 제조

아라리아 에스쿠렌타 추출물 20mg, 구연산 1000 ㎎, 올리고당 100 g, 매실농축액 2 g, 타우린 1 g 및 정제수를 가하여 전체 900 ㎖가 되도록 하며, 통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관하였다.

Claims

아라리아 에스쿠렌타(Alaria esculenta) 추출물을 유효성분으로 함유하는 패혈증 또는 패혈증성 쇼크 치료 또는 예방용 약학조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 아라리아 에스쿠렌타(Alaria esculenta) 추출물은 아라리아 에스쿠렌타를 메틸렌클로라이드, 아세톤, C1 내지 C4의 알코올 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 용매로 추출한 것을 특징으로 하는 패혈증 또는 패혈증성 쇼크 치료 또는 예방용 약학조성물.
청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 아라리아 에스쿠렌타(Alaria esculenta) 추출물은 아라리아 에스쿠렌타를 메틸렌클로라이드와 아세톤 1:1(부피비) 혼합 용매로 추출한 것을 특징으로 하는 패혈증 또는 패혈증성 쇼크 치료 또는 예방용 약학조성물.
청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 기관지 확장제, 항히스타민제, 소염진통제 및 항생제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 약제를 추가로 포함하는 패혈증 또는 패혈증성 쇼크 치료 또는 예방용 약학조성물.
청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 약학조성물은 산제, 과립제, 정제, 환제, 캡슐제, 액제 또는 주사제의 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 패혈증 또는 패혈증성 쇼크 치료 또는 예방용 약학조성물.
아라리아 에스쿠렌타(Alaria esculenta) 추출물을 유효성분으로 함유하는 패혈증 또는 패혈증성 쇼크 개선용 건강식품.
청구항 5에 있어서, 상기 건강식품은 건강기능식품 또는 건강음료인 것을 특징으로 하는 패혈증 또는 패혈증성 쇼크 개선용 건강식품.