KR20230165290A - 그룹 a 연쇄상구균 면역검정의 특이성 및 민감도를 향상시키기 위한 방법들 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 생물학적 샘플 내의 그룹 A 연쇄상구균을 검출하기 위한 방법 및 키트를 제공한다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은, N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민을 포함시킴으로써 그룹 A 연쇄상구균 면역검정의 특이성 및 민감도를 향상시키기 위한 방법을 제공한다. 따라서, 본 명세서에 개시된 방법 및 키트는 대상체 내의 연쇄상구균 감염들의 신뢰할 수 있고 빠른 진단을 위해 유용하다.
Description
관련 출원들에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 04월 01일자로 출원된 미국 가출원 제63/169,555호의 우선권의 이익을 주장하며, 이러한 출원의 전체 내용은 본 명세서에 참조로서 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 생물학적 샘플 내의 분석물을 검출하기 위한 방법들을 제공한다. 구체적으로, 본 개시내용은 N-프로피오닐-D-글루코사민(N-propionyl-D-glucosamine), 2-N-부타노일-D-글루코사미드(2-N-butanoyl-D-glucosamide), 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드(Bis-(2-(D-2-deoxy-glucosaminyl))-PEG3-amide), m-PEG4-글루코사민(m-PEG4-glucosamine), m-PEG6-글루코사민(m-PEG6-glucosamine) 또는 m-PEG10-글루코사민(m-PEG10-glucosamine)을 포함시킴으로써 그룹 A 연쇄상구균 면역검정의 특이성 및 민감도를 향상시키기 위한 방법을 제공한다. 이러한 방법을 실시하는데 사용하기 위한 키트가 또한 제공된다.
본 발명의 배경에 대한 이하의 설명은 독자의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명에 대한 종래 기술을 설명하거나 구성하는 것으로 인정되지 않는다.
생물학적 샘플에서 미생물 병원체의 검출은 임상 의사결정에 중요한데, 이는 치료가 원인 유기체에 따라 상당히 달라질 수 있기 때문이다. 화농성 연쇄상구균(S. pyogenes)과 관련된 급성 질환은 주로 기도, 혈류 또는 피부에서 발생한다. 연쇄상구균 질환은 대부분 호흡기 감염(인두염 또는 편도염) 또는 피부 감염(농피증)이다. 급성 화농성 연쇄상구균 감염은 인두염(패혈성 인두염), 성홍열(발진), 농가진(피부의 표피층 감염) 또는 봉와직염(피부의 심층 감염)으로 나타날 수 있다. 침습성 독성 감염은 괴사성 근막염, 관절 또는 뼈 감염, 근염, 수막염, 심내막염 및 연쇄상구균 독성 쇼크 증후군을 초래할 수 있다. 환자에게 또한 치료되지 않은 감염의 1-3%에서 발생하는 화농성 연쇄상구균에 의해 야기된 급성 감염 후 면역 매개 연쇄상구균 후 후유증, 예컨대 급성 류마티스열 및 급성 사구체신염이 발생할 수 있다. 이러한 질환 및 병상은 박테리아 자체의 전파에 기인하는 것이 아니라 그룹 A 연쇄상구균 항원에 대한 비정상적인 면역 반응에 기인한다. 간혹 급속하게 진행되는 질병의 사례와 치료되지 않은 감염에서 심각한 후유증의 위험으로 인해 화농성 연쇄상구균은 주요 건강 문제로 남아 있다.
따라서, 연쇄상구균 감염의 정확하고 신속한 식별은 환자에게 신속하고 적절한 치료를 제공하는 데 중요할 수 있다.
본 개시내용은 생물학적 샘플에서 그룹 A 연쇄상구균(본 명세서에서 "연쇄상구균 A"로도 지칭됨)를 검출하기 위한 디바이스, 방법 및 개선된 진단 키트를 제공한다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 그룹 A 연쇄상구균 감염이, 검정에 대한 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민의 첨가를 통해, 감소된 레이트의 위양성 결과 및 증가된 민감도(즉, 감소된 위음성 결과)로 검출되는 개선된 면역검정을 제공한다.
일 측면에서, 본 개시내용은, (a) 생물학적 샘플을, 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원을 특이적으로 표적화하는 항체 또는 항원 결합 단편 및 유효량의 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민과 접촉시키는 단계; 및 (b) 존재하는 경우, 샘플 내의 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원에 대한 항체 또는 항원 결합 단편의 결합을 검출하는 단계를 포함하며, 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원에 대한 항체 또는 항원 결합 단편의 결합의 검출은 샘플에서 적어도 하나의 그룹 A 연쇄상구균 종의 존재를 나타내는, 생물학적 샘플 내의 적어도 하나의 그룹 A 연쇄상구균 종의 존재를 검출하기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시예에서, 항체는 다클론 항체이다. 일부 실시예에서, 항체는 단클론 항체이다. 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원은 협막 다당류(capsular polysaccharide)("C-물질(C-substance)"), 세포벽 펩티도글리칸(cell wall peptidoglycan), 리포테이코산(lipoteichoic acid; LTA), M 단백질, 섬모 단백질(fimbrial protein), 피브로넥틴 결합 단백질 및 세포 결합 스트렙토키나아제로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 그룹 A 연쇄상구균 종의 예는 화농성 연쇄상구균 또는 연쇄상구균 디스갈락티애(Streptococcus dysgalactiae)를 포함한다.
추가적으로 또는 대안적으로, 일부 실시예에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 리포터 라벨을 포함한다. 리포터 라벨은 예를 들어, 금 나노입자 라벨, 화학발광 라벨, 방사성 라벨, 생물발광 라벨, 형광 라벨, 발색 라벨, 분광학적 라벨, 광화학적 라벨, 또는 전기화학발광 라벨일 수 있다. 형광 라벨의 예는, 유로퓸(europium), TagBFP, 아주라이트, EBFP2, mKalama1, 시리우스, 사파이어, T-사파이어, ECFP, 세룰리언(Cerulean), SCFP3A, mTurquoise, 단량체 미도리시-시안(Midoriishi-Cyan), TagCFP, mTFP1, EGFP, 에머랄드, 수퍼폴더(Superfolder) GFP, 단량체 아자미 그린(Azami Green), TagGFP2, mUKG, mWasabi, EYFP, 시트린(Citrine), 비너스(Venus), SYFP2, TagYFP, 단량체 쿠사비라-오렌지(Kusabira-Orange), mKOK, mKO2, mOrange, mOrange2, mRaspberry, mCherry, dsRed, mStrawberry, mTangerine, tdTomato, TagRFP, TagRFP-T, mApple, mRuby, mPlum, HcRed-Tandem, mKate2, mNeptune, NirFP, TagRFP657, IFP1.4, iRFP, mKeima 레드, LSS-mKate1, LSS-mKate2, PA-GFP, PAmCherryl, PATagRFP, 카에데(Kaede)(그린), Kaede(레드), KikGR1(그린), KikGR1(레드), PS-CFP2, PS-CFP2, mEos2(그린), mEos2(레드), PSmOrange, 및 드론파(Dronpa)를 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 화학발광 라벨의 예는 β-갈락토시다제, 양고추냉이 퍼옥시다제(horseradish peroxidase; HRP), 및 알칼리성 포스파타제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 생물발광 라벨의 예는 에쿼린, 반딧불이 루시퍼라제, 레닐라 루시퍼라제, 적색 루시퍼라제, luxAB, 또는 나노루시퍼라제를 포함한다. 방사성 라벨의 예는 3H, .14C, 32P, 35S, 36Cl, .57Co, 131I 및 186Re를 포함한다.
본원에 개시된 방법의 일부 실시예에서, 생물학적 샘플은 체액, 예컨대 소변, 타액, 객담, 점액, 인후 면봉 샘플, 혈액, 혈액 성분, 예컨대 혈장 또는 혈청, 양수, 정액, 상처 분비물, 질 분비물, 눈물, 척수액, 세척액, 및 다른 체액이다. 생물학적 샘플은 예를 들어 자궁경부, 요도, 콧구멍 및 목구멍으로부터의 면봉 표본을 포함한다. 일부 실시예에서, 생물학적 샘플은 인두 면봉의 사용을 통해 수집된다. 일부 실시예에서, 생물학적 샘플은 인두, 혀, 볼, 치아, 잇몸 또는 비강의 면봉을 통해 수집된다.
추가적으로 또는 대안적으로, 본 기술의 방법의 일부 실시예에서, 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원에 대한 항체 또는 항원 결합 단편의 결합은 효소-결합 면역흡착 검정(enzyme-linked immunosorbent assay; ELISA) 또는 효소 다중 면역검정 기술(Enzyme multiplied immunoassay technique; EMIT)을 통해 검출된다.
추가적으로 또는 대안적으로, 일부 실시예에서, 생물학적 샘플은 박테리아 감염을 앓고 있거나 이를 갖는 것으로 의심되는 대상체로부터 획득된다. 특정 실시예들에 있어서, 대상체는 인간이다.
일 측면에서, 본 개시내용은, (i) 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원을 함유하거나 또는 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 수용하기 위한 샘플 수용 구역, (ii) 항원이 통과할 때 항원을 특이적으로 라벨링하기 위한 검출기 항체 또는 검출기 항원 결합 단편을 함유하는 라벨링 구역, 및 (iii) 그 위에 라벨링된 항원을 특이적으로 결합하기 위한 수단을 갖는 포획 구역을 갖는 매트릭스를 포함하며, 여기서 샘플 수용 구역, 라벨링 구역 및 포획 구역은 액체 흐름 경로 내에서 매트릭스 상에 배열되고, 샘플 수용 구역, 포획 구역 및 라벨링 구역 중 적어도 하나는 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐)-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민을 포함하는, 샘플에서 그룹 A 연쇄상구균의 존재를 검출하기 위한 디바이스를 제공한다. 일부 실시예에서, 검출기 항체는 다클론 항체이다. 일부 실시예에서, 검출기 항체는 단클론 항체이다.
디바이스의 일부 실시예에서, 검출기 항체 또는 검출기 항원 결합 단편은 금 나노입자 라벨, 화학발광 라벨, 방사성 라벨, 생물발광 라벨, 형광 라벨, 발색 라벨, 분광 라벨, 광화학적 라벨, 또는 전기화학발광 라벨을 포함한다.
추가적으로 또는 대안적으로, 일부 실시예에서, 라벨링된 항원을 포획 구역에 특이적으로 결합하기 위한 수단은 포획 항체 또는 포획 항원 결합 단편이다. 특정 실시예에서, 포획 항체는 다클론 항체이다. 일부 실시예에서, 포획 항체는 단클론 항체이다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 항생제 치료를 위해 환자를 선택하기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시예에서, 방법은, 본원에 개시된 임의의 디바이스를 사용하여 환자로부터 획득된 생물학적 샘플에서 적어도 하나의 그룹 A 연쇄상구균 종의 존재를 검출하는 단계; 및 환자에게 항생제 치료제(antibiotic therapy)를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 측면에서, 방법은, (a) 환자로부터 획득한 생물학적 샘플을, 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원을 특이적으로 표적화하는 항체 또는 항원 결합 단편 및 유효량의 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민과 접촉시키는 단계; 및 (b) 항체 또는 항원 결합 단편과 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원 사이의 결합이 샘플에서 검출되는 경우 환자에게 항생제 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 개시된 방법의 일부 실시예에서, 항생제 치료제는 페니실린, 암피실린, 설박탐, 아목시실린, 클라불란산, 클린다마이신, 에리트로마이신, 마크로라이드, 및 세팔로스포린 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시예에서, 마크롤리드-항생제는 아지트로마이신(지트로맥스), 클라리트로마이신(비악신), 에리트로마이신(E-마이신, Eryc, Ery-Tab, PCE, 페디아졸, 일로손), 및 록시트로마이신으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 세팔로스포린의 예는 세페이스트릴(Cefacetrile)(예를 들어, 세파세트릴(cephacetrile)), 세파드록실(Cefadroxil)(예를 들어, 세파드록실(cefadroxyl); 듀리세프(Duricef)), 세팔렉신(Cefalexin)(예를 들어, 세팔렉신(cephalexin;); 케플렉스(Keflex)), 세팔로글리신(Cefaloglycin)(예를 들어, 세팔로글리신(cephaloglycin)), 세팔로늄(Cefalonium)(예를 들어, 세팔로늄(cephalonium)), 세팔로리딘(Cefaloridine)(예를 들어, 세팔로라딘(cephaloradine)), 세팔로틴(Cefalotin)(예를 들어, 세팔로틴(cephalothin); 케플린), 세파피린(Cefapirin)(예를 들어, 세파피린(cephapirin); 세파드릴(Cefadryl)), 세파트리진(Cefatrizine), 세파자플루르(Cefazaflur), 세파제돈(Cefazedone), 세파졸린(Cefazolin)(예를 들어, 세파졸린(cephazolin); 안세프(Ancef), 케프졸(Kefzol)), 세프라딘(Cefradine)(예를 들어, 세프라딘(cephradine); 벨로세프(Velosef)), 세프록사딘(Cefroxadine), 세프테졸(Ceftezole), 세파클로르(Cefaclor)(예를 들어, 세클로르(Ceclor), 디스타클로르(Distaclor), 케플로르(Keflor), 라니클로르(Raniclor)), 세포니시드(Cefonicid)(예를 들어, 모노시드(Monocid)), 세프프로질(Cefprozil)(예를 들어, 세프프록실(cefproxil); 세프질(Cefzil)), 세푸록심(Cefuroxime)(예를 들어, 제푸(Zefu), 진나트(Zinnat), 지나세프(Zinacef), 세프틴(Ceftin), 바이오퓨록심(Biofuroksym), 소리맥스(Xorimax)), 세푸조남(Cefuzonam), 세프메타졸(Cefmetazole), 세포테탄(Cefotetan), 세폭시틴(Cefoxitin), 로라카베프(Loracarbef)(예를 들어, 예를 들어, 로라비드(Lorabid)), 세프부페라존(Cefbuperazone), 세프메타졸(Cefmetazole)(예를 들어, 제파존(Zefazone)), 세프미녹스(Cefminox), 세포테탄(Cefotetan)(예를 들어, 세포탄(Cefotan)), 세폭시틴(Cefoxitin)(예를 들어, 메폭신(Mefoxin)), 세포티암(Cefotiam)(예를 들어, 판스포린(Pansporin)), 세프카펜(Cefcapene), 세프달록시심(Cefdaloxime), 세프디니르(Cefdinir)(예를 들어, 세프딘(Sefdin), 지니르(Zinir), 옴니세프(Omnicef), 케프니르(Kefnir)), 세프디토렌(Cefditoren), 세페타메트(Cefetamet), 세픽심(Cefixime)(예를 들어, 픽스(Fixx), 지피(Zifi), 수프락스(Suprax)), 세프메녹심(Cefmenoxime), 세포디짐(Cefodizime), 세포탁심(Cefotaxime)(예를 들어, 클라포란(Claforan)), 세포베신(Cefovecin)(예를 들어, 컨베니아(Convenia)), 세프피미졸(Cefpimizole), 세프포독심(Cefpodoxime)(예를 들어, 반틴(Vantin), PECEF, 심플리세프(Simplicef)), 세프테람(Cefteram), 세프타메라(Ceftamere)(예를 들어, 엔쇼트(Enshort)), 세프티부텐(Ceftibuten)(예를 들어, 세닥스(Cedax)), 세프티오푸르(Ceftiofur)(예를 들어, 낙셀(Naxcel), 엑셀넬(Excenel)), 세프티올렌(Ceftiolene), 세프티족심(Ceftizoxime)(예를 들어, 세피족스(Cefizox)), 세트리악손(Ceftriaxone)(예를 들어, 로세핀(Rocephin)), 세포페라존(Cefoperazone)(예를 들어, 세포비드(Cefobid)), 세프타지딤(Ceftazidime)(예를 들어, 미자트(Meezat), 포르툼(Fortum), 포르타즈(Fortaz)), 라타목세프(Latamoxef)(예를 들어, 목살락탐(moxalactam)), 세프클리딘(Cefclidine), 세페핌(Cefepime)(예를 들어, 막시미핌(Maximipime)), 세플루프레남(Cefluprenam), 세포셀리스(Cefoselis), 세포조프란(Cefozopran), 세프피롬(Cefpirome)(예를 들어, 세프롬(Cefrom)), 세프퀴노메(Cefquinome), 플로목세프(Flomoxef), 세프토비프롤(Ceftobiprole), 세프타롤린(Ceftaroline), 세프토잔(Ceftozane), 세팔로람(Cefaloram), 세파파롤(Cefaparole), 세프카넬(Cefcanel), 세페드롤로르(Cefedrolor), 세펨피돈(Cefempidone), 세페트리졸(Cefetrizole), 세피비트릴(Cefivitril), 세프마틸렌(Cefmatilen), 세프메피디움(Cefmepidium), 세폭사졸(Cefoxazole), 세프로틸(Cefrotil), 세프수미드(Cefsumide), 세프티옥사이드(Ceftioxide), 세푸라세타임(Cefuracetime), 및 니트로세핀(Nitrocefin)을 포함한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은, 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원을 표적으로 하는 다클론 및/또는 단클론 항체, N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민 중 적어도 하나, 및 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
또한, 본원에는 (i) 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원을 함유하거나 또는 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 수용하기 위한 샘플 수용 구역; (ii) 통과하는 동안 항원을 특이적으로 라벨링하기 위한 검출기 항체를 함유하는 라벨링 구역 및 (iii) 그 위에 라벨링된 항원과 특이적으로 결합하기 위한 수단을 갖는 포획 구역을 갖는 매트릭스로서, 샘플 수용 구역, 라벨링 구역 및 포획 구역은 액체 흐름 경로 내에 매트릭스 상에 배열되는, 매트릭스; 및 추출 시약을 포함하는 용기를 포함하며, 여기서, 추출 시약, 샘플 수용 구역, 포획 구역 및 라벨링 구역 중 적어도 하나는 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐)-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민을 포함하는 디바이스가 개시된다. 특정 실시예에서, N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민은 샘플 수용 구역 상에 침착된다.
도 1a 내지 도 1c는 테스트 샘플을 분석할 때 Veritor™ 연쇄상구균 A 검정의 민감도 및 위양성에 대한 N-프로피오닐-D-글루코사민의 효과를 나타낸다. N-프로피오닐-D-글루코사민을 추출 시약에 첨가하고, 특이성을 위해 타액으로부터의 인간 뮤신의 대용물인 돼지 뮤신과 혼합하거나, 또는 민감도를 위해 연쇄상구균 A 추출물과 혼합하였다.
도 2는 타액 샘플에 의해 야기된 Veritor™ 연쇄상구균 A 검정의 위양성(false positivity)에 대한 N-프로피오닐-D-글루코사민의 효과를 나타낸다.
도 3a 내지 도 3b는 Veritor™ 연쇄상구균 A 검정의 민감도 및 특이성에 대한 (접합체 패드 상의) 접합체 분무 용액 중의 N-프로피오닐-D-글루코사민의 효과를 나타낸다.
도 4는 타액에 의해 야기된 Veritor™ 연쇄상구균 A 검정의 위양성에 대한 (접합체 패드 상의) 접합체 분무 용액 중의 N-프로피오닐-D-글루코사민의 효과를 나타낸다.
도 5a 내지 도 5b는 Veritor™ 연쇄상구균 A 검정의 민감도 및 특이성에 대한 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드의 효과를 나타낸다. 이러한 실험에서, 상이한 농도의 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐)-PEG3-아미드를 측방 흐름 테스트 디바이스의 샘플 웰(well)에 첨가하기 전에 스트렙 A 항원을 함유하는 샘플 또는 뮤신 샘플과 혼합하였다.
도 6은 Veritor™ 연쇄상구균 A 검정의 민감도 및 특이성에 대한 2-N-부타노일-D-글루코사미드의 효과를 나타낸다. 이러한 실험에서, 상이한 농도의 2-N-부타노일-D-글루코사미드를 측방 흐름 시험 디바이스의 샘플 웰에 첨가하기 전에 연쇄상구균 A 항원을 함유하는 샘플 또는 뮤신 샘플과 혼합하였다.
도 7은 샘플에 첨가된 이량체 비스(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드가 이전에 뮤신 교차 반응을 보인 연쇄상구균 A 디바이스의 2개의 로트(lot)들의 성능에 미치는 영향을 보여준다. 이러한 실험에서, 상이한 농도의 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐)-PEG3-아미드를 측방 흐름 시험 디바이스의 샘플 웰에 첨가하기 전에 스트렙 A 항원을 함유하는 샘플 또는 뮤신 샘플과 혼합하였다.
도 8은 접합체 패드와 샘플 패드 침지 용액에 비스(2-(D-2-데옥실-글루코사미닐)-PEG3-아미드를 첨가한 경우의 연쇄상구균 A 디바이스의 성능에 대한 효과를 나타낸다. 이러한 실험에서는 접합체 패드와 샘플 패드를 모두 상이한 농도의 비스(2-(D-2-데옥실-글루코사미닐)-PEG3-아미드를 함유하는 용액으로 전처리하였다. 일단 항-스트렙 A-검출기 접합체를 전처리된 접합체 패드 상에 스프레이하면, 상이한 양의 비스(2-(D-2-데옥실-글루코사미닐)-PEG3-아미드를 함유하는 상이한 샘플 패드와 상이한 접합체 패드를 혼합함으로써 상이한 시험 디바이스를 제조하였다. 이러한 디바이스들은, 샘플 패드 또는 접합체 패드 상에 임의의 비스(2-(D-2-데옥실-글루코사미닐)-PEG3-아미드 없이 대조군 디바이스 상에 위양성 신호를 야기하는 뮤신을 함유하는 샘플 또는 연쇄상구균 A 항원을 함유하는 양성 샘플로 테스트되었다.
도 9는 접합체 패드 침지 용액에 상이한 농도의 비스(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드를 첨가하는 경우의 연쇄상구균 A 검출 검정의 성능에 대한 효과를 나타낸다. 도 8의 결과는, 샘플 패드 침지 용액 또는 접합체 패드 침지 용액 중 어느 하나에서의 고농도의 비스(2-(D-2-데옥실-글루코사미닐)-PEG3-아미드가 뮤신에 의해 야기된 위양성 신호를 효과적으로 제거할 수 있지만, 또한 참(true) 신호를 억제할 수 있음을 나타낸다. 이러한 실험에서, 0 내지 12.5 mM 농도의 비스(2-(D-2-데옥실-글루코사미닐)-PEG3-아미드를 접합체 패드 침지 용액에 첨가하였다. 위양성을 야기할 수 있는 뮤신을 함유하는 샘플 또는 연쇄상구균 A 항원을 함유하는 양성 샘플을 상이한 농도의 비스(2-(D-2-데옥실-글루코사미닐)-PEG3-아미드로 처리된 접합체 패드로 제조된 측방향 흐름 디바이스에 첨가하였다. 결과는 이량체의 더 낮은 농도가 실제 민감도에 큰 영향 없이 뮤신 교차 반응을 효과적으로 제거할 수 있음을 보여준다.
도 10은 연쇄상구균 A 검정의 성능에 대한 샘플 내 m-PEGn(4, 6, 10)-글루코사민의 효과를 나타낸다. 이러한 실험에서, 상이한 농도의 m-PEGn(4,6,10)-글루코사민을 측방 흐름 테스트 디바이스의 샘플 웰에 첨가하기 전에 연쇄상구균 A 항원을 함유하는 샘플 또는 뮤신 샘플과 혼합하였다. 결과는 이러한 제제가 스트렙 A 검정의 민감도에 큰 영향 없이 뮤신 교차 반응을 제거하는 데 효과적임을 보여준다.
도 11은 연쇄상구균 A 검출 검정의 성능에 대한 m-PEG5000-글루코사민의 효과를 나타낸다. 결과는 m-PEG5000-글루코사민이 뮤신에 의해 야기된 위양성 신호를 감소시키지 않지만, 대신에 뮤신의 존재 하에 위양성 신호를 증가시킨다는 것을 입증한다. 그러나, 뮤신이 존재하지 않는 경우, m-PEG5000-글루코사민을 추출 용액 (GAS 1 + 2)에 첨가하였을 때 위양성 신호가 관찰되지 않았다.
도 12는 본원에 개시된 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 및 m-PEG10-글루코사민 조성물의 구조를 나타낸다.
도 2는 타액 샘플에 의해 야기된 Veritor™ 연쇄상구균 A 검정의 위양성(false positivity)에 대한 N-프로피오닐-D-글루코사민의 효과를 나타낸다.
도 3a 내지 도 3b는 Veritor™ 연쇄상구균 A 검정의 민감도 및 특이성에 대한 (접합체 패드 상의) 접합체 분무 용액 중의 N-프로피오닐-D-글루코사민의 효과를 나타낸다.
도 4는 타액에 의해 야기된 Veritor™ 연쇄상구균 A 검정의 위양성에 대한 (접합체 패드 상의) 접합체 분무 용액 중의 N-프로피오닐-D-글루코사민의 효과를 나타낸다.
도 5a 내지 도 5b는 Veritor™ 연쇄상구균 A 검정의 민감도 및 특이성에 대한 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드의 효과를 나타낸다. 이러한 실험에서, 상이한 농도의 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐)-PEG3-아미드를 측방 흐름 테스트 디바이스의 샘플 웰(well)에 첨가하기 전에 스트렙 A 항원을 함유하는 샘플 또는 뮤신 샘플과 혼합하였다.
도 6은 Veritor™ 연쇄상구균 A 검정의 민감도 및 특이성에 대한 2-N-부타노일-D-글루코사미드의 효과를 나타낸다. 이러한 실험에서, 상이한 농도의 2-N-부타노일-D-글루코사미드를 측방 흐름 시험 디바이스의 샘플 웰에 첨가하기 전에 연쇄상구균 A 항원을 함유하는 샘플 또는 뮤신 샘플과 혼합하였다.
도 7은 샘플에 첨가된 이량체 비스(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드가 이전에 뮤신 교차 반응을 보인 연쇄상구균 A 디바이스의 2개의 로트(lot)들의 성능에 미치는 영향을 보여준다. 이러한 실험에서, 상이한 농도의 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐)-PEG3-아미드를 측방 흐름 시험 디바이스의 샘플 웰에 첨가하기 전에 스트렙 A 항원을 함유하는 샘플 또는 뮤신 샘플과 혼합하였다.
도 8은 접합체 패드와 샘플 패드 침지 용액에 비스(2-(D-2-데옥실-글루코사미닐)-PEG3-아미드를 첨가한 경우의 연쇄상구균 A 디바이스의 성능에 대한 효과를 나타낸다. 이러한 실험에서는 접합체 패드와 샘플 패드를 모두 상이한 농도의 비스(2-(D-2-데옥실-글루코사미닐)-PEG3-아미드를 함유하는 용액으로 전처리하였다. 일단 항-스트렙 A-검출기 접합체를 전처리된 접합체 패드 상에 스프레이하면, 상이한 양의 비스(2-(D-2-데옥실-글루코사미닐)-PEG3-아미드를 함유하는 상이한 샘플 패드와 상이한 접합체 패드를 혼합함으로써 상이한 시험 디바이스를 제조하였다. 이러한 디바이스들은, 샘플 패드 또는 접합체 패드 상에 임의의 비스(2-(D-2-데옥실-글루코사미닐)-PEG3-아미드 없이 대조군 디바이스 상에 위양성 신호를 야기하는 뮤신을 함유하는 샘플 또는 연쇄상구균 A 항원을 함유하는 양성 샘플로 테스트되었다.
도 9는 접합체 패드 침지 용액에 상이한 농도의 비스(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드를 첨가하는 경우의 연쇄상구균 A 검출 검정의 성능에 대한 효과를 나타낸다. 도 8의 결과는, 샘플 패드 침지 용액 또는 접합체 패드 침지 용액 중 어느 하나에서의 고농도의 비스(2-(D-2-데옥실-글루코사미닐)-PEG3-아미드가 뮤신에 의해 야기된 위양성 신호를 효과적으로 제거할 수 있지만, 또한 참(true) 신호를 억제할 수 있음을 나타낸다. 이러한 실험에서, 0 내지 12.5 mM 농도의 비스(2-(D-2-데옥실-글루코사미닐)-PEG3-아미드를 접합체 패드 침지 용액에 첨가하였다. 위양성을 야기할 수 있는 뮤신을 함유하는 샘플 또는 연쇄상구균 A 항원을 함유하는 양성 샘플을 상이한 농도의 비스(2-(D-2-데옥실-글루코사미닐)-PEG3-아미드로 처리된 접합체 패드로 제조된 측방향 흐름 디바이스에 첨가하였다. 결과는 이량체의 더 낮은 농도가 실제 민감도에 큰 영향 없이 뮤신 교차 반응을 효과적으로 제거할 수 있음을 보여준다.
도 10은 연쇄상구균 A 검정의 성능에 대한 샘플 내 m-PEGn(4, 6, 10)-글루코사민의 효과를 나타낸다. 이러한 실험에서, 상이한 농도의 m-PEGn(4,6,10)-글루코사민을 측방 흐름 테스트 디바이스의 샘플 웰에 첨가하기 전에 연쇄상구균 A 항원을 함유하는 샘플 또는 뮤신 샘플과 혼합하였다. 결과는 이러한 제제가 스트렙 A 검정의 민감도에 큰 영향 없이 뮤신 교차 반응을 제거하는 데 효과적임을 보여준다.
도 11은 연쇄상구균 A 검출 검정의 성능에 대한 m-PEG5000-글루코사민의 효과를 나타낸다. 결과는 m-PEG5000-글루코사민이 뮤신에 의해 야기된 위양성 신호를 감소시키지 않지만, 대신에 뮤신의 존재 하에 위양성 신호를 증가시킨다는 것을 입증한다. 그러나, 뮤신이 존재하지 않는 경우, m-PEG5000-글루코사민을 추출 용액 (GAS 1 + 2)에 첨가하였을 때 위양성 신호가 관찰되지 않았다.
도 12는 본원에 개시된 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 및 m-PEG10-글루코사민 조성물의 구조를 나타낸다.
화농성 연쇄상구균(그룹 A 연쇄상구균)은 사슬 또는 세포 쌍에서 발생하는 그람-양성, 비-운동성, 비-포자 형성 박테리아이며, 여기서 개별 세포는 직경이 0.6-1.0 마이크로미터인 둥근-난형 구균이다. 화농성 연쇄상구균은 인간의 가장 빈번한 병원체 중 하나이다. 정상적인 개인의 약 5-15%가 보통 호흡기에 박테리아를 보유하고 있지만 무증상으로 남아 있다. 정상균 무리로서, 화농성 연쇄상구균은 방어 체계가 손상되거나 유기체가 구성적 방어 체계를 침투할 수 있을 때 감염될 수 있다. 화농성 연쇄상구균의 세포 표면은 특히 식균작용 및 숙주 면역 반응의 집락화 및 회피와 관련된 많은 박테리아의 독성 결정을 설명한다. 박테리아의 표면은 엄청나게 복잡하고 화학적으로 다양하다. 항원 성분은 협막 다당류(capsular polysaccharide)(C-물질), 세포벽 펩티도글리칸(cell wall peptidoglycan) 및 리포테이코산(lipoteichoic acid; LTA), 및 M 단백질, 섬모 단백질, 피브로넥틴 결합 단백질(예를 들어, 단백질 F) 및 세포 결합 스트렙토키나아제를 포함하는 다양한 표면 단백질을 포함한다.
미생물 감염을 진단하는 신속한 방법은 임상 요법을 안내하기 위한 적시의 결과를 제공하는 데 필요하다. 이러한 신속 방법 중 가장 효과적인 방법 중 일부는 면역학에 기초했다. 미생물 특이적 항원에 대한 단클론 및 단클론 항체가 개발되어 생물학적 샘플에서 특정 미생물을 식별하기 위한 면역검정에 사용되었다. 예를 들어, 인간 샘플에서 그룹 A 연쇄상구균 항원의 식별을 위한 면역검정은 화농성 연쇄상구균 감염의 조기 검출에 유용하여 적절한 항생제 요법이 개시될 수 있다. 인두 삼출물 내의 그룹 A 연쇄상구균은 그룹 A 연쇄상구균에 특이적인 항원에 대한 단클론 또는 다클론 항체에 의해 확인될 수 있다. 이러한 테스트 중 하나는, 그룹 A 연쇄상구균 특이적 항원에 대한 1단계 측면 흐름 검정을 제공하는 미국 특허 제5,770,460호에 기재되어 있다. 그러나, 인두 면봉에 의존하는 테스트는 높은 위양성률로 인해 복잡해지는 경우가 많다. 인두 면봉 검사의 사용을 위한 지시가 사용자에게 혀, 볼 및/또는 치아가 면봉과 접촉하는 것을 피하도록 구체적으로 지시하지만, 그럼에도 불구하고, 종종 의도하지 않은 접촉이 발생한다.
혀, 볼 및/또는 치아에서 유래한 상피 세포는 화농성 연쇄상구균 세포벽의 하나 이상의 성분의 분자 모방체를 함유할 수 있고, 그룹 A 연쇄상구균에 특이적인 다클론 항체는 그룹 A 연쇄상구균에 의해 감염되거나 그룹 A 연쇄상구균을 보유하지 않는 테스트 대상체의 상피 세포 상의 에피토프(epitope)에 결합하고 "인식"하여 위양성 결과를 초래할 수 있다. 구체적으로, 구강에서 발견되는 타액 뮤신 및 다른 글리코실화된 단백질은 글리칸 구성성분으로서 당, N-아세틸-D-글루코사민을 함유한다. N-아세틸-D-글루코사민은 그룹 A 연쇄상구균(Group A Strep; GAS) 탄수화물 항원 에피토프의 면역우성 구성요소인 것으로 여겨진다. 결과적으로, 목 면봉 표본 내의 이러한 당단백질의 존재는 그룹 A 연쇄상구균을 검출하도록 설계된 면역검정에서 위양성 결과를 야기할 수 있다. 토끼 다클론 항체는 보통 그룹 A 연쇄상구균에 대한 면역검정에서 시약으로 사용되며, 전형적으로 가변 친화도 및 특이성의 클론의 혼합물을 함유한다. 이전 연구는 N-아세틸-D-글루코사민의 첨가는 검정 특이성을 향상시켜 타액 단백질에 의해 유발되는 간섭(위양성)을 감소시킬 수 있다고 보고했다. 그러나, 이러한 효과는 검정 민감도의 상당한 감소를 동반한다. US 2013/0196337을 참조하도록 한다. 그룹 A 연쇄상구균 감염의 정확한 검출을 위해서는 위양성 및 위음성 둘 다의 감소된 레이트를 갖는 매우 특이적이고 민감한 면역검정이 필요하다.
본 개시내용은, N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민이 측방 흐름 검정의 시약에 포함될 때, 온전한 GAS 항원 에피토프에 덜 특이적인 항체 클론에 우선적으로 결합하여, 이들 항체가 뮤신 및 다른 당단백질과 교차 반응하는 것을 방지한다는 것을 입증한다. 본원에서 입증된 바와 같이, 측방 흐름 면역검정에서 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민의 포함은 그룹 A 연쇄상구균 항원에 대한 증가된 민감도를 유지하면서 뮤신의 존재로 인한 검정 신호를 제거하거나 또는 상당히 감소시킨다.
정의들
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 기술이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
값들의 범위가 제공되는 경우, 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 그 범위의 상한과 하한 사이의, 하한의 단위의 10분의 1에 이르는 각각의 개재 값이 또한 구체적으로 개시된다는 것이 이해될 것이다. 언급된 범위의 임의의 언급된 값 또는 중간 값과 그 언급된 범위의 임의의 다른 언급된 값 또는 중간 값 사이의 각각의 더 작은 범위가 본 개시에 포함된다. 이러한 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 범위에 포함되거나 제외될 수 있고, 한계들 중 어느 하나, 어느 것도 포함되지 않거나 둘 모두가 더 작은 범위에 포함되는 각각의 범위는 또한 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 제외된 제한을 조건으로 본 개시내용에 의해 포함된다. 언급된 범위가 한계들 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 이러한 포함된 한계들 중 하나 또는 둘 모두를 제외한 범위들이 또한 본 개시내용의 범위 내에 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 단수 형태 일("a", "an") 및 상기("the")는 복수의 지시대상들을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 복수의 세포들을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 용어 "항체"는 예로서 그리고 비제한적으로, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM, 이들의 조합, 및 임의의 척추동물, 예를 들어 인간, 염소, 토끼 및 쥐와 같은 포유동물뿐만 아니라 상어 면역글로불린과 같은 비-포유동물 종에서 면역 반응 동안 생성된 유사한 분자를 포함하는 면역글로불린 또는 면역글로불린-유사 분자를 집합적으로 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "항체"(온전한 면역글로불린을 포함함) 및 "항원 결합 단편"은 다른 분자에 대한 결합을 실질적으로 배제하도록 관심 분자(또는 관심 분자와 매우 유사한 분자의 그룹)에 특이적으로 결합한다(예를 들어, 생물학적 샘플 내의 다른 분자에 대한 결합 상수보다 적어도 103 M-1 더 큰, 적어도 104 M-1 더 큰 또는 적어도 105 M-1 더 큰 관심 분자에 대한 결합 상수를 갖는 항체 및 항체 단편). 용어 "항체"는 또한 키메라 항체(예를 들어, 인간화된 뮤린 항체), 헤테로접합체 항체(예를 들어, 이중특이적 항체)와 같은 유전자 조작된 형태를 포함한다. 또한, "Pierce Catalog and Handbook, 1994-1995 (Pierce Chemical Co., Rockford, IL)"; "Kuby, J., Immunology, 3rd Ed., W.H. Freeman & Co., New York, 1997"을 참조한다.
보다 구체적으로, 항체는 항원의 에피토프를 특이적으로 인식하고 결합하는 적어도 경쇄 면역글로불린 가변 영역 또는 중쇄 면역글로불린 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드 리간드를 지칭한다. 항체는 중쇄 및 경쇄로 구성되며, 이들 각각은 가변 중쇄(VH) 영역 및 가변 경쇄(VL) 영역이라 불리는 가변 영역을 갖는다. VH 영역 및 VL 영역은 함께 항체에 의해 인식되는 항원에 대한 결합을 담당한다. 전형적으로, 면역글로불린은 이황화 결합에 의해 상호연결된 중쇄(H) 및 경쇄(L)를 갖는다. 2개의 유형들의 경쇄, 람다(λ) 및 카파(κ)가 있다. 항체 분자의 기능적 활성을 결정하는 5개의 주요 중쇄 클래스(또는 이소타입)가 있다: IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE. 각각의 중쇄 및 경쇄는 불변 영역(constant region) 및 가변 영역(variable region)을 포함한다(상기 영역은 "도메인"으로도 알려져 있다). 조합하여, 중쇄 및 경쇄 가변 영역은 항원에 특이적으로 결합한다. 경쇄 및 중쇄 가변 영역은 "상보성-결정 영역" 또는 "CDR"로도 지칭되는 3개의 초가변 영역에 의해 중단된 "프레임워크" 영역을 함유한다. 프레임워크 영역 및 CDR의 범위가 규정되어 있다("Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services, 1991"(본원에 참고로 포함됨) 참조).
Kabat 데이터베이스는 이제 온라인으로 유지된다. 상이한 경쇄 또는 중쇄의 프레임워크 영역의 서열은 종 내에서 비교적 보존된다. 항체의 프레임워크 영역, 즉 구성 경쇄 및 중쇄의 조합된 프레임워크 영역은 주로 β-시트 형태를 채택하고, CDR은 β-시트 구조의 일부를 연결하는 루프를 형성하고, 일부 경우에는 이의 일부를 형성한다. 따라서, 프레임워크 영역은 쇄간(inter-chain) 비공유 상호작용에 의해 CDR을 올바른 배향으로 위치시키는 것을 제공하는 스캐폴드(scaffold)를 형성하는 작용을 한다.
CDR은 주로 항원의 에피토프에 결합하는 데 관여한다. 각각의 체인의 CDR은 전형적으로 CDR1, CDR2, 및 CDR3으로 지칭되고, N-말단으로부터 시작하여 순차적으로 넘버링되며, 또한 전형적으로 특정 CDR이 위치하는 체인에 의해 확인된다. 따라서, VH CDR3은 이것이 발견된 항체의 중쇄의 가변 도메인에 위치하는 반면, VL CDR1은 이것이 발견된 항체의 경쇄의 가변 도메인으로부터의 CDR1이다. 표적 단백질에 결합하는 항체는 특이적 VH 영역 및 VL 영역 서열, 및 따라서 특이적 CDR 서열을 가질 것이다. 상이한 특이성을 갖는 항체(즉, 상이한 항원에 대한 상이한 조합 부위)는 상이한 CDR을 갖는다. 이는 항체별로 변화하는 CDR이지만, CDR 내의 제한된 수의 아미노산 위치만이 항원 결합에 직접 관여한다. 이러한 CDR 내의 위치를 특이성 결정 잔기(specificity determining residue; SDR)라고 한다. 본 명세서에서 사용되는 "면역글로불린-관련 조성물"은 항체(단클론 항체, 다클론 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 재조합 항체, 다중특이적 항체, 이중특이적 항체 등)뿐만 아니라 항체 단편을 지칭한다. 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 항원에 특이적으로 결합한다.
용어 "항원 결합 단편"은 항원에 대한 결합을 담당하는 폴리펩티드의 일부를 보유하고 있는, 전체 면역글로불린 구조의 단편을 의미한다. 본 기술에 유용한 항원 결합 단편의 예로는 scFv, (scFv)2, scFvFc, Fab, Fab' 및 F(ab')2가 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 "연관된"은 질병, 질환 또는 표현형의 발생 또는 발현과 일치하는 것을 의미한다. 연관은, 비제한적으로, 가사 기능(housekeeping function)을 담당하는 유전자로 인한 것일 수 있으며, 유전자의 변형은 다양한 질환 및 상태, 특정 질환, 상태 또는 표현형에 관여하는 경로의 일부인 것 및 질환, 상태 또는 표현형의 발현에 간접적으로 기여하는 것에 기인할 수 있다.
"결합 친화성"은 분자의 단일 결합 부위(예를 들어, 항체)와 그의 결합 파트너(예를 들어, 항원 또는 항원성 펩티드) 사이의 전체 비공유 상호작용의 강도를 의미한다. 분자 X의 그의 파트너 Y에 대한 친화도는 일반적으로 해리 상수(KD)에 의해 표현될 수 있다. 친화도는 본원에 기재된 것을 포함하여 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 측정될 수 있다. 저-친화성 복합체는 일반적으로 항원으로부터 쉽게 해리되는 경향이 있는 항체를 함유하는 반면, 고-친화성 복합체는 일반적으로 더 긴 기간 동안 항원에 결합된 상태로 유지되는 경향이 있는 항체를 함유한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "발색단(chromophore)"은 흡수 특성을 갖는, 즉 다양한 광자 공급원 중 임의의 것에 의한 조사 시에 여기될 수 있는 모이어티(moiety)를 지칭한다. 발색단은 형광 또는 비-형광일 수 있고, 특히 염료, 형광단, 발광, 화학발광 및 전기화학발광 분자를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "검출"은 샘플 내의 표적 폴리펩티드의 존재를 결정하는 것을 지칭한다. 검출은 100% 민감도 및/또는 100% 특이성을 제공하기 위한 방법을 필요로 하지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "유효량의 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민"은 온전한 GAS 항원 에피토프에 덜 특이적인 항체(또는 항원 결합 단편)에 우선적으로 결합하기에 충분한 양의 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민을 지칭하고, 따라서 이러한 클론들이 뮤신 및 다른 당단백질과 교차 반응하는 것을 방지한다.
본 명세서에서 용어 "에피토프"는 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질 결정기(protein determinant)를 의미한다. 에피토프는 일반적으로 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적으로 활성인 표면 그룹으로 구성되고, 일반적으로 특이적인 3차원 구조적 특징뿐만 아니라 특이적인 전하 특징을 갖는다. 구조적(conformational) 및 비-구조적 에피토프는 비-구조적 에피토프가 아닌 구조적 에피토프에 대한 결합이 변성 용매의 존재 하에 상실된다는 점에서 구별된다. 일부 실시예에서, 에피토프는 구조적 에피토프 또는 비-구조적 에피토프이다.
"상동성" 또는 "동일성" 또는 "유사성"은 2개의 펩티드 사이 또는 2개의 핵산 분자 사이의 서열 유사성을 지칭한다. 상동성은 비교를 위해 정렬될 수 있는 각각의 서열에서의 위치를 비교함으로써 결정될 수 있다. 비교된 서열에서의 위치가 동일한 핵염기 또는 아미노산에 의해 점유되는 경우, 분자는 해당 위치에서 상동성이다. 서열 사이의 상동성 정도는 서열에 의해 공유되는 매칭 또는 상동성 위치의 수의 함수이다. 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 영역(또는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 영역)이 다른 서열에 대한 "서열 동일성"의 특정 백분율(예를 들어, 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%)을 갖는다는 것은, 정렬되었을 때, 두 서열을 비교할 때 해당 퍼센트의 염기(또는 아미노산)가 동일하다는 것을 의미한다. 이러한 정렬 및 퍼센트 상동성 또는 서열 동일성은 당업계에 공지된 소프트웨어 프로그램을 사용하여 결정될 수 있다. 일부 실시예들에서, 디폴트 파라미터들이 정렬을 위해 사용된다. 하나의 정렬 프로그램은 디폴트 파라미터들을 사용하는 BLAST이다. 특히, 프로그램은 다음의 디폴트 파라미터를 사용하는 BLASTN 및 BLASTP이다: 유전자 코드 = 표준; 필터 = 없음; 가닥 = 둘 모두; 컷오프 = 60; 기대 = 10; 매트릭스 = BLOSUM62; 설명 = 50개의 서열; HIGH SCORE로 정렬; 데이터베이스 = 비-중복, GenBank + EMBL + DDBJ + PDB + GenBank CDS 번역 + SwissProtein + SPupdate + PIR. 이러한 프로그램에 대한 세부사항은은 미국 국립생명공학정보센터(National Center for Biotechnology Information)에서 확인할 수 있다. 생물학적으로 동등한 폴리뉴클레오티드는 명시된 퍼센트의 상동성을 갖고, 동일하거나 유사한 생물학적 활성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 것이다. 2개의 서열은 이들이 서로 40% 미만의 동일성, 또는 25% 미만의 동일성을 공유하는 경우 "무관한" 또는 "비-상동성"으로 간주된다.
본원에 사용된 "단리된(isolated) 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭하는 것으로 의도된다(예를 들어, 관심 단백질에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 관심 단백질 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 그러나, 관심 단백질의 에피토프, 이소형 또는 변이체에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는, 예를 들어, 다른 종(예를 들어, 종 상동체)으로부터의 다른 관련 항원에 대해 교차-반응성을 가질 수 있다. 더욱이, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
"라벨"은 본원에 기재된 모이어티, 예를 들어, 펩티드, 단백질 또는 항체에 부착될 때, 공지된 검출 방법, 예를 들어, 분광, 광화학적, 전기화학발광, 및 전기영동 방법을 사용하여 이러한 모이어티를 검출가능하게 하는 임의의 모이어티를 지칭한다. 본 개시내용에서 사용하기에 적합한 다양한 라벨은 화학적 또는 물리적 수단을 통해 신호를 생성하는 라벨을 포함하며, 여기서 신호는 시각적 또는 기구 수단에 의해 검출가능하다. 예시적인 라벨은 금 나노입자, 형광단 및 방사성동위원소를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 라벨은 적절한 검출기, 예를 들어, 형광계 또는 반사율 판독기에 의한 라벨링된 화합물의 직접 검출을 가능하게 한다. 이러한 라벨은 효소 및 기질, 발색원, 촉매, 형광 화합물, 인광 화합물, 화학발광 화합물 및 방사성 라벨을 포함할 수 있다. 전형적으로, 시각적으로 검출가능한 라벨이 사용되어, 이에 의해 샘플 내의 분석물의 양의 기구(예를 들어, 분광광도계 또는 반사율 판독기) 판독을 제공한다. 라벨은 양고추냉이 퍼옥시다제, 갈락토시다제(알파 및/또는 베타), 및 알칼리성 포스파타제와 같은 효소를 포함한다. 적합한 기질은 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB) 및 1,2 디옥세탄을 포함한다. 검출 방법은 사용된 라벨에 따라 달라질 것이며, 당업자에게 명백할 것이다. 적합한 직접 라벨의 예는 금 나노입자, 방사성 라벨, 형광단, 발색단, 킬레이트제, 입자, 화학발광제 등을 포함한다.
일부 실시예에서, 라벨은 직접 라벨, 즉, 그 자체가 검출가능하거나 검출가능한 신호를 생성하는 라벨, 또는 간접 라벨, 즉, 다른 화합물의 존재 하에 검출가능하거나 또는 검출가능한 신호를 생성하는 라벨이다. "라벨링된 2차 항체"는 검출가능 라벨에 부착된 항체를 의미한다. 라벨은, 항체가 유체 샘플 내의 분석물의 존재와 관련된 검출가능 신호를 생성하는 것을 가능하게 한다. 적합한 방사성 라벨의 예는 3H, .14C, 32P, 35S, 36Cl, .57Co, 131I 및 186Re를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 간접 라벨의 예는 검출가능 신호를 생성하기 위해 기질과 반응하거나 또는 이와 상호작용할 수 있는 효소(예컨대, 효소-결합 면역흡착 검정(enzyme-linked immunosorbent assay; ELISA) 및 효소 다중 면역검정 기술(Enzyme multiplied immunoassay technique; EMIT)에 사용되는 것), 라벨링된 모이어티에 결합할 수 있는 리간드 등을 포함한다. 간접 라벨로서 유용한 적합한 효소는, 예로서 비제한적으로, 알칼리성 포스파타제, 양고추냉이 퍼옥시다제, 리소자임, 글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제, 락테이트 데하이드로게나제 및 우레아제를 포함한다. ELISA 및 EMIT 면역검정에서의 이들 효소의 사용은 "Engvall, 1980, Methods Enzym. 70: 419-439 " 및 미국 특허 제4,857,453호에 상세히 기재되어 있다.
용어 "단백질", "폴리펩티드", "올리고펩티드" 및 "펩티드"는 펩티드 결합 또는 변형된 펩티드 결합에 의해 서로 연결된 2개 이상의 아미노산을 포함하는 중합체, 즉, 펩티드 이소스테어를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 폴리펩티드는 일반적으로 펩티드, 글리코펩티드 또는 올리고머로 지칭되는 단쇄, 및 일반적으로 단백질로 지칭되는 더 긴 쇄 둘 다를 지칭한다. 폴리펩티드는 20개의 유전자-인코딩된 아미노산 이외의 아미노산을 함유할 수 있다. 폴리펩티드는 천연 프로세스, 예를 들어 번역 후 프로세싱(예를 들어, 글리코실화, 포스포릴화, 지질화, 미리스틸화, 유비퀴틴화 등)에 의해, 또는 당업계에 잘 알려진 화학적 변형 기술에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함한다.
진단 테스트의 "양성 예측값(positive predictive value; PPV)" 또는 "정확도 레이트"는 정확하게 진단된 양성 테스트 결과를 갖는 대상체의 비율을 설명하는 데 사용되는 요약 통계이다. 양성 판정이 테스트되는 기저 상태를 반영할 확률을 반영하기 때문에, 이는 진단 방법의 성능의 측정이다. 그러나 그 가치는 특정 표적 집단에 대해 알려지지 않을 수 있는 관심 결과의 유병률에 의존한다. PPV는 베이즈 정리(Bayes' theorem)를 사용하여 유도될 수 있다.
PPV는 다음과 같이 정의된다:
여기서 "진양성"은 진단 테스트가 양성으로 예측하고 대상체가 최적 기준(gold standard) 하에서 양성 결과를 보이는 경우이고, "위양성"은 테스트가 양성으로 예측하고 대상체가 최적 기준 하에서 양성 결과를 보이는 경우이다.
"음성 예측값(Negative predictive value; NPV)"은 음성 테스트 결과를 갖는 대상체 중 정확하게 진단된 대상체의 비율로 정의된다. NPV가 높다는 것은, 테스트가 음성 결과를 산출할 때 결과가 양성이어야 할 가능성이 낮다는 것을 의미한다.
NPV는 다음과 같이 결정된다:
여기서, “진음성”은 테스트가 음성으로 예측하고 대상체가 최적 기준 하에서 음성 결과를 보이는 경우이고, "위음성"은 테스트가 음성으로 예측하고 대상체가 최적 기준 하에서 양성 결과를 보이는 경우이다.
유병률, 민감도 및 특이성이 알려져 있는 경우, 양성 및 음성 예측값(PPV 및 NPV)은 다음과 같이 임의의 유병률에 대해 계산될 수 있다:
질환의 유병률이 매우 낮은 경우, 민감도와 특이성이 모두 높더라도 양성 예측값은 1에 가깝지 않을 것이다. 따라서 일반 인구를 선별할 때 양성 테스트 결과를 갖는 많은 사람이 위양성일 수 밖에 없다. 이상이 드물수록 음성 검사가 이상이 없음을 의미한다는 확실성은 높아지며, 양성 결과가 실제로 이상임을 의미한다는 확실성은 낮아진다. 유병률은 테스트가 수행되기 전에 대상체가 질병을 가질 확률, 즉 질병의 사전 확률로 해석될 수 있다. 양성 및 음성 예측값은 테스트에서 양성 및 음성인 대상체들에 대해 동일한 확률의 수정된 추정치이며, 사후 확률로 알려져 있다. 사전 확률과 사후 확률의 차이는 테스트의 유용성을 평가하는 한 방법이다.
임의의 테스트 결과에 대해, 환자가 정말로 관심 상태에 있었을 경우 해당 결과를 얻을 확률과 환자가 건강했을 경우의 해당 확률을 비교할 수 있다. 이러한 확률들의 비율을 우도비(likelihood ratio)라고 하며 민감도/(1-특이도)로 계산된다(Altman D G, Bland J M (1994). BMJ 309 (6947):102).
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 용어 "개인", "환자" 또는 "대상체"는 개별 유기체, 척추동물, 포유동물 또는 인간일 수 있다. 바람직한 실시예에서, 개인, 환자 또는 대상체는 인간이다.
용어 "기준 레벨"은 양성 또는 음성 대조군의 검출된 레벨을 의미한다. 예를 들어, 양성 대조군의 기준 레벨은, 그룹 A 연쇄상구균 박테리아에 감염된 것으로 알려진 대상체인 알려진 그룹 A 연쇄상구균 박테리아의 샘플 또는 배양물로부터 획득된 알려진 양의 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원일 수 있거나, 또는 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원의 알려진 공급원으로부터 유래된 수치를 나타낼 수 있다.
본 명세서에서 용어 "샘플"은 환자 또는 분리된 미생물로부터 획득된 임상 샘플을 의미한다. 바람직한 실시예에서, 샘플은 대상체로부터 수집된 조직, 체액 또는 미생물과 같은 생물학적 공급원(즉, "생물학적 샘플")으로부터 획득된다. 샘플 공급원은 점액, 객담(가공되거나 가공되지 않음), 기관지 폐포 세척액(bronchial alveolar lavage; BAL), 기관지 세척액(bronchial wash; BW), 혈액, 체액, 뇌척수액(cerebrospinal fluid; CSF), 소변, 혈장, 혈청 또는 조직(예를 들어, 생검 물질)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 샘플 공급원은 비인두 및/또는 인후 면봉 또는 비강 세척액을 포함한다. 본 개시내용에 관한 것으로서, 생물학적 유체는 대변, 생검 표본, 피부, 손톱 및 모발을 포함하는 고체 또는 반고체 샘플, 또는 소변, 타액, 객담, 점액, 인후 면봉 샘플, 혈액, 혈장 또는 혈청과 같은 혈액 성분, 양수, 정액, 질 분비물, 눈물, 척수액, 세척액 및 다른 체액을 포함하는 액체 샘플일 수 있다. 샘플 중에는 예를 들어 자궁 경부, 요도, 콧구멍 및 목구멍으로부터의 면봉 표본이 포함된다. 이러한 샘플 중 임의의 것은 살아있는, 죽은, 또는 죽어가는 동물 또는 식물로부터의 것일 수 있다.
통계 및 진단 테스트에서 민감도 및 특이성은 이원 분류 테스트의 성능에 대한 통계적 측정치이다. "민감도"("회수율"이라고도 함)는 이와 같이 정확하게 식별되는 실제 양성의 비율(예를 들어, 상태를 갖는 것으로 정확하게 식별되는 대상체의 비율)을 측정한다. 민감도는 양성 결과를 식별하기 위한 진단 테스트의 능력에 관한 것이며, 실제 양성의 수를 실제 양성의 수와 위음성의 수의 합으로 나눈 값으로서 계산된다. "특이성"은 정확하게 식별되는 음성의 비율(예를 들어, 상태를 갖지 않는 것으로 정확하게 식별되는 건강한 대상체의 비율)을 측정한다. 특이성은 음성 결과를 식별하기 위한 진단 테스트의 능력에 관한 것이고, 실제 음성의 수를 실제 음성의 수와 위양성의 수의 합으로 나눈 것으로서 계산된다. 민감도와 특이성은 I형, II형 오류의 개념과 밀접한 관련이 있다. 이론적인 최적 예측은 100% 민감도 및 100% 특이성을 달성하는 것을 목표로 하지만, 이론적으로 임의의 예측자는 베이즈 오류율로서 공지된 최소 오류 경계를 가질 것이다.
임의의 테스트에 대해, 보통 민감도와 특이성 사이의 트레이드 오프가 있으며, 이는 수신자 조작 특성(receiver operating characteristic; ROC) 곡선을 사용하여 그래픽적으로 표현될 수 있다. 일부 실시예들에서, ROC는 요약 통계를 생성하는 데 사용된다. 일부 일반적인 버전은 다음과 같다: 무-차별(no-discrimination) 선에 대해 90도에 있는 선을 갖는 ROC 곡선의 절편(Youden의 J 통계라고도 함); ROC 곡선과 무-차별 선 사이의 영역; ROC 곡선 아래 영역 또는 "AUC(Area Under Curve)" 또는 A'("에이-프라임"으로 발음); d'("디-프라임"으로 발음)는, 이러한 분포들 둘 모두가 동일한 표준편차로 정규 분포를 따른다는 가정 하에서, 잡음만 있는 조건에서 시스템의 활동의 분포 평균과 신호만 있는 조건에서 해당 분포 사이의 거리를 표준 편차로 나눈 것이다. 이러한 가정하에서 ROC의 형상은 d'에만 의존한다는 것이 증명될 수 있다.
"룰-아웃 기준(Rule-out criteria)", "룰-아웃(Rule-Out)" 또는 "RO"는 질병 또는 상태의 의학적 차등 진단에 사용되는 용어로서, 제거 또는 포함의 임상 의사결정 과정에서 특정 기준이 평가된다는 것이다. 대상체는 기준을 고려하여 모든 또는 상당한 수의 질병 기준을 충족하지 않은 것으로 결정된 경우 "룰-아웃"된다.
본 명세서에서, "특이적으로 결합한다"는 또 다른 분자(예를 들어, 항원)를 인식하고 결합하지만, 다른 분자를 실질적으로 인식하고 결합하지 않는 분자(예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편)를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 특정 분자 (예를 들어, 폴리펩티드, 또는 폴리펩티드 상의 에피토프) "를 특이적으로 결합하는", "-에 특이적으로 결합하는", 또는 "에 특이적인"은, 예를 들어, 이것이 결합하는 분자에 대한 KD가 약 10-4M, 10-5M, 10-6M, 10-7M, 10-8M, 10-9M, 10-10M, 10-11M, 또는 10-12M인 분자에 의해 나타날 수 있다. 용어 "특이적으로 결합한다"는 또한 분자(예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편)가 임의의 다른 폴리펩티드, 또는 폴리펩티드 에피토프에 실질적으로 결합하지 않으면서 특정 폴리펩티드(예를 들어, 표적 폴리펩티드), 또는 특정 폴리펩티드 상의 에피토프에 결합하는 결합을 지칭할 수 있다.
"기재", "지지체", "고체 지지체", "고체 담체" 또는 "수지"는 상호 교환 가능한 용어이며 임의의 고체 상 재료를 지칭한다. 기재는 또한 "고체 상", "표면" 및/또는 "막"과 같은 용어를 포함한다. 고체 지지체는 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리플루오로에틸렌, 폴리에틸렌옥시 및 폴리아크릴아미드와 같은 유기 중합체뿐만 아니라 이들의 공중합체 및 그라프트(graft)로 구성될 수 있다. 고체 지지체는 또한 무기, 예컨대 유리, 실리카, 제어된 공극 유리(controlled pore glass; CPG), 역상 실리카 또는 금속, 예컨대 금 또는 백금일 수 있다. "고체 지지체"는 막(예를 들어, 니트로셀룰로오스), 미세역가 플레이트(예를 들어, PVC, 폴리프로필렌, 폴리스티렌), 딥스틱, 테스트 튜브, 및 유리 또는 플라스틱 비드를 포함한다. 기재의 구성은 비드, 구, 입자, 과립, 겔, 막 또는 표면의 형태일 수 있다. 표면은 평면, 실질적으로 평면 또는 비평면일 수 있다. 고체 지지체는 다공성 또는 비다공성일 수 있고, 팽윤 또는 비팽윤 특성을 가질 수 있다. 고체 지지체는 웰, 함몰부, 또는 다른 컨테이너, 용기, 특징부, 또는 위치의 형태로 구성될 수 있다. 복수의 지지체는 시약의 로봇 전달을 위해 또는 검출 방법 및/또는 기구에 의해 어드레스가능한 다양한 위치에서 어레이 상에 구성될 수 있다. 생체분자를 고정화하기 위한 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 항체는 기질에 공유적으로 또는 비공유적으로 부착될 수 있다. 특정 실시예에서, 고체 지지체는 비오티닐화 항체가 비공유적으로 부착된 스트렙타비딘 코팅된 플레이트이다.
본 기술의 진단 방법
일 측면에서, 본 개시내용은, (a) 생물학적 샘플을, 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원을 특이적으로 표적화하는 항체 또는 항원 결합 단편 및 유효량의 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민과 접촉시키는 단계; 및 (b) 샘플 내에 존재하는 경우, 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원에 대한 항체 또는 항원 결합 단편의 결합을 검출하는 단계로서, 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원에 대한 항체 또는 항원 결합 단편의 결합의 검출은 샘플에서 적어도 하나의 그룹 A 연쇄상구균 종의 존재를 나타내는, 단계를 포함하는 생물학적 샘플에서 적어도 하나의 그룹 A 연쇄상구균 종의 존재를 검출하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 면역검정에 사용되는 항체 또는 항원 결합 단편의 예는 친화성 정제된 토끼 항-스트렙 A 항체와 같은 다클론 항체를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 전구체 조성물, 방법 및 키트의 성분뿐만 아니라 그룹 A 연쇄상구균을 검출하기 위한 다양한 항체를 기술하는 예시적인 간행물은 다음을 포함한다: 미국 특허 제5,415,994호; 제5,763,262호 및 제5,770,460호. 이러한 특허, 출원 및 간행물 모두는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 일부 실시예에서, 항체는 다클론 항체이다. 일부 실시예에서, 항체는 단클론 항체이다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 그룹 A 연쇄상구균의 하나 이상의 에피토프에 결합하고, 또한 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민에 결합한다. 일부 실시예에서, 항체는 다클론 항체의 집단이고, 상기 집단은 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민에 특이적인 결합을 갖는 항체의 일 부분을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 글루코사민, 갈락토사민, 만노사민, 아세틸-무라민산, 키틴, 키토산, 및/또는 히알루론산(예를 들어, HA-50K)에 결합하지 않는다.
일부 실시예에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 그룹 A 연쇄상구균 항원을 검출하기 위한 높은 특이성 및 낮은 민감도를 갖는다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 그룹 A 연쇄상구균 항원을 검출하기 위한 높은 민감도 및 낮은 특이성을 갖는다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 그룹 A 연쇄상구균 항원을 검출하기 위해 높은 특이성 및 높은 민감도를 갖는다.
추가적으로 또는 대안적으로, 일부 실시예에서, 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원은 협막 다당류(capsular polysaccharide)("C-물질(C-substance)"), 세포벽 펩티도글리칸(cell wall peptidoglycan), 리포테이코산(lipoteichoic acid; LTA), M 단백질, 섬모 단백질(fimbrial protein), 피브로넥틴 결합 단백질 및 세포 결합 스트렙토키나아제로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 그룹 A 연쇄상구균 종의 예는 화농성 연쇄상구균 또는 연쇄상구균 디스갈락티애(Streptococcus dysgalactiae)를 포함한다.
추가적으로 또는 대안적으로, 일부 실시예에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 금 나노입자 라벨, 화학발광 라벨, 방사성 라벨, 생물발광 라벨, 형광 라벨, 발색 라벨(예를 들어, 금 나노입자), 분광 라벨, 광화학적 라벨, 또는 전기화학발광 라벨을 포함한다. 형광 라벨의 예는, 유로퓸(europium), TagBFP, 아주라이트, EBFP2, mKalama1, 시리우스, 사파이어, T-사파이어, ECFP, 세룰리언(Cerulean), SCFP3A, mTurquoise, 단량체 미도리시-시안(Midoriishi-Cyan), TagCFP, mTFP1, EGFP, 에머랄드, 수퍼폴더(Superfolder) GFP, 단량체 아자미 그린(Azami Green), TagGFP2, mUKG, mWasabi, EYFP, 시트린(Citrine), 비너스(Venus), SYFP2, TagYFP, 단량체 쿠사비라-오렌지(Kusabira-Orange), mKOK, mKO2, mOrange, mOrange2, mRaspberry, mCherry, dsRed, mStrawberry, mTangerine, tdTomato, TagRFP, TagRFP-T, mApple, mRuby, mPlum, HcRed-Tandem, mKate2, mNeptune, NirFP, TagRFP657, IFP1.4, iRFP, mKeima 레드, LSS-mKate1, LSS-mKate2, PA-GFP, PAmCherryl, PATagRFP, 카에데(Kaede)(그린), Kaede(레드), KikGR1(그린), KikGR1(레드), PS-CFP2, PS-CFP2, mEos2(그린), mEos2(레드), PSmOrange, 및 드론파(Dronpa)를 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 화학발광 라벨의 예는 β-갈락토시다제, 양고추냉이 퍼옥시다제(horseradish peroxidase; HRP), 및 알칼리성 포스파타제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 생물발광 라벨의 예는 에쿼린, 반딧불이 루시퍼라제, 레닐라 루시퍼라제, 적색 루시퍼라제, luxAB, 또는 나노루시퍼라제를 포함한다. 방사성 라벨의 예는 3H, .14C, 32P, 35S, 36Cl, .57Co, 131I 및 186Re를 포함한다.
본원에 개시된 방법의 일부 실시예에서, 생물학적 샘플은 체액, 예컨대 소변, 타액, 객담, 점액, 인후 면봉 샘플, 혈액, 혈액 성분, 예컨대 혈장 또는 혈청, 양수, 정액, 상처 분비물, 질 분비물, 눈물, 척수액, 세척액, 및 다른 체액이다. 생물학적 샘플은 예를 들어 자궁경부, 요도, 콧구멍 및 목구멍으로부터의 면봉 표본을 포함한다. 일부 실시예에서, 생물학적 샘플은 인두 면봉의 사용을 통해 수집된다. 일부 실시예에서, 생물학적 샘플은 인두, 혀, 볼, 치아, 잇몸 또는 비강의 면봉을 통해 수집된다.
추가적으로 또는 대안적으로, 본 기술의 방법의 일부 실시예에서, 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원에 대한 항체 또는 항원 결합 단편의 결합은 효소-결합 면역흡착 검정(enzyme-linked immunosorbent assay; ELISA) 또는 효소 다중 면역검정 기술(Enzyme multiplied immunoassay technique; EMIT)을 통해 검출된다.
추가적으로 또는 대안적으로, 일부 실시예에서, 생물학적 샘플은 박테리아 감염을 앓고 있거나 이를 갖는 것으로 의심되는 대상체로부터 획득된다. 특정 실시예들에 있어서, 대상체는 인간이다.
특정 이론에 구속됨이 없이, 데이터는, 구강 면봉 표본 상에 부주의하게 수집된 상피 세포에 존재하는 당단백질로부터의 잘못된 양성 신호가, 검정의 전체 민감도 및/또는 PPV를 손상시키지 않고, 면역검정에 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민을 첨가함으로써 효율적으로 차단되거나 또는 억제될 수 있음을 입증한다.
면역검정에서 사용되는 다클론 또는 단클론 항-연쇄상구균 A 항체는, 일부 실시예에서, 그룹 A 연쇄상구균 세포벽 단백질을 모방하는 인간 상피 세포벽 당단백질을 인식하는 항체의 집단을 포함할 수 있다. 항체의 이러한 집단을 차단할 수 있는 시약을 면역검정에 제공함으로써, 위양성률을 감소시킴으로써 전체적인 정확도 면에서 면역검정의 성능이 개선될 수 있다. 결과는 또한, NAG와는 달리, N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민의 첨가가 면역검정법의 전체 위음성률을 감소시킨다는 것을 입증한다. 일부 실시예에서, 면역검정의 NPV는 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민의 부재 하에 관찰된 것과 비교하여 개선된다.
따라서, 일부 실시예에서, N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민을 면역검정에 첨가하는 것이 고려되며, 여기서 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐)-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민의 존재는, N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민, 또는 m-PEG10-글루코사민이 없는 상태에서 획득된 신호의 적어도 약 50%,, 보다 바람직하게는 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90% , 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%만큼 연쇄상구균 A 다클론 항체 집단 내의 항체들과 테스트 샘플 내의 성분들 사이의 비-특이적 결합을 감소시킨다.
본 기술의 면역검정 디바이스
N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민을 포함하는 그룹 A 연쇄상구균의 검출을 위한 면역검정(도 12 참조)이 고려되고, 여기서 검정은 강화된 특이성을 갖는 그룹 A 연쇄상구균 유기체의 전처리 및 검출을 가능하게 하는 측방 흐름 디바이스를 포함한다. 면역검정 디바이스는 당업계에 공지되어 있고, 전형적으로 적어도 샘플 수용 구역, 라벨링 구역 및 포획 구역을 가지며, 미국 특허 제5,415,994호; 제5,763,262호 및 제5,770,460호와 미국 특허 출원 공개공보 제20090305231호 중 임의의 것의 설명에 따라 준비될 수 있고, 이들은 그 전체가 참조로서 포함된다.
따라서, 본 개시내용의 일 측면에서, 샘플 내의 그룹 A 연쇄상구균의 존재를 검출하기 위한 디바이스가 제공된다. 디바이스의 다양한 실시예들이 고려되고, 예시적인 실시예들이 예시의 목적으로 본 명세서에 설명된다. 그러나, 당업자는 예시적인 실시예들이 본 명세서에 설명된 본 발명의 개념들에 제한되지 않는다는 것을 인식할 것이다.
일반적인 실시예에서, 디바이스는 유체 연통하는 일련의 구역들을 포함한다. 특정 실시예에서, 샘플 수용 구역은 라벨링 구역, 포획 구역 및/또는 흡수 구역과 같은 제2 및 후속 구역들과 유체 연통한다.
본 기술의 디바이스의 하나의 특정 실시예는 그룹 A 연쇄상구균의 검출을 위한 면역검정 테스트 스트립을 포함한다. 예시적인 테스트 스트립은 선택적으로 테스트 스트립의 길이를 연장하는 지지 층으로 구성된다. 지지 층은 일련의 샘플 패드, 라벨 패드(항체 또는 항원 결합 단편이 라벨에 접합되는 접합체 패드를 포함할 수 있음), 니트로셀룰로스 부재, 및 선택적인 흡수 패드를 지지한다. 니트로셀룰로오스 부재 상에 테스트 라인 및 대조 라인이 존재한다. 연쇄상구균 A의 검출을 위해, 라벨 패드는 테스트 라인이 그러하듯이 항-연쇄상구균 A 항체를 포함한다. 일 실시예에서, 라벨 패드 상에 침착된 항체 또는 항원 결합 단편은 항체 또는 항원 결합 단편의 검출을 보조하거나 허용하는 라벨을 포함하는 검출기 항체 또는 검출기 항원 결합 단편이다. 라벨링된 항체 또는 항원 결합 단편은 라벨링 구역을 통과할 때 연쇄상구균 A 항원에 특이적으로 결합한다. 포획 구역은 그 위에 라벨링된 항원을 특이적으로 결합하는 수단을 포함한다. 일부 실시예에서, 샘플은 디바이스에 적용하기 전 및/또는 디바이스를 통한 그의 흐름 동안 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민과 접촉된다. 본원에 기재된 연구는 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민이 검정에 통합될 때 연쇄상구균 A를 검출하도록 의도된 디바이스의 개선된 성능을 예시한다. N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사민, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민은 예컨대 샘플 수용 구역, 라벨링 구역, 포획 구역 또는 이들의 임의의 조합에서 디바이스 내로 혼입될 수 있거나, 및/또는 샘플은 디바이스의 샘플 수용 구역에 적용하기 전에 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사민, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐)-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민으로 처리될 수 있다.
일 실시예에서, 측방 흐름 면역검정은 육안으로 판독될 수 있는 검출기 라벨, 예컨대 착색된 비드 또는 입자를 사용한 면역검정을 포함하며, 여기서 면역검정의 테스트 라인에서 이러한 비드 또는 입자의 집합은 사용자가 육안으로 볼 수 있다. 다른 실시예에서, 측방 흐름 면역검정은 기구에 의해 또는 기구의 도움으로 눈에 의해 판독되는 라벨을 이용한 면역검정을 포함한다. 예를 들어, 면역검정에서 형광, 화학발광, 생물발광, 금 나노입자, 또는 방사성 라벨은 예를 들어 반사율 판독기 또는 형광 검출기와 같은 기구를 사용하여 검출된다. 예시적인 기구 및 측방 흐름 면역검정은 본원에 참고로 포함되는 미국 출원 번호 61/666,689 및 미국 특허 번호 9,207,181에 기재되어 있다. 다른 예시적인 기구 및 측방 흐름 면역검정은 본원에 참고로 포함되는 미국 출원 제12/420,574호에 기재되어 있다.
다른 측면에서, 샘플 내의 그룹 A 연쇄상구균의 존재를 검출하기 위한 디바이스가 제공되며, 여기서 이러한 디바이스는, (i) 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원을 함유하거나 또는 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 수용하기 위한 샘플 수용 구역, (ii) 항원이 통과할 때 항원을 특이적으로 라벨링하기 위한 검출기 항체를 함유하는 라벨링 구역 및 (iii) 그 위에 라벨링된 항원과 특이적으로 결합하기 위한 수단을 갖는 포획 구역을 갖는 매트릭스를 포함하며, 여기서 샘플 수용 구역, 라벨링 구역 및 포획 구역은 액체 흐름 경로 내에서 매트릭스 상에 배열되고, 샘플 수용 구역, 라벨링 구역, 포획 구역 또는 이들의 임의의 조합은 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐)-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민을 포함한다.
사용을 위해 고려되는 디바이스의 다른 실시예는 미국 특허 제5,415,994호에서 설명되며, 이는 본원에 참조로서 포함된다. 이러한 실시예에서, 디바이스는 측방 흐름 면역검정 디바이스와 유체 접촉하도록 위치되거나 또는 위치가능할 수 있으며, 바람직하게는 면역검정 테스트 스트립의 샘플 수용 구역 또는 라벨링 구역과 유체 연통하도록 위치되는 수용 챔버를 포함한다. 연쇄상구균 A를 함유하는 것으로 의심되는 생물학적 샘플은, 예를 들어 샘플을 함유하는 면봉의 삽입에 의해 또는 샘플의 분취량을 수용 챔버 내로 분배함으로써 수용 챔버 내로 수용된다. 하나 이상의 추출제 또는 처리제가 수용 챔버 또는 면봉에 추가로 첨가될 수 있다. 일부 실시예에서, 처리제는 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민을 포함한다. 특정 실시예에서, 수용 챔버는 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민을 포함하는 액체 추출제를 수용하도록 치수가 결정된 샘플 수용 구역 위에 위치되고, 선택적으로 환자 샘플을 함유하는 면봉을 수용하기 위한 원통형 부분을 포함한다. 면역검정 테스트 스트립은 연쇄상구균 A 항원을 포함하는 것으로 의심되는 처리된 샘플을 함유하는 추출액을 수용하기 위한 샘플 수용 구역, 항원이 통과할 때 항원을 특이적으로 라벨링하기 위한 검출기 항체 또는 검출기 항원 결합 단편을 갖는 라벨링 구역 및 라벨링된 항원을 그 위에 특이적으로 결합하기 위한 수단을 갖는 포획 구역을 갖는 매트릭스를 포함하며, 샘플 수용 구역, 라벨링 구역 및 포획 구역은 액체 흐름 경로 내에서 매트릭스 상에 배열된다. 일부 실시예에서, 검출기 항체는 다클론 항체이다. 일부 실시예에서, 검출기 항체는 단클론 항체이다.
본원에 설명된 디바이스의 일부 실시예에서, 생물학적 샘플을 처리하기 위해 제공된 추출 시약은 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민을 포함한다. 일부 실시예에서, 면역검정 디바이스의 라벨링 구역은 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민을 포함한다. 특정 실시예에서, 면역검정 디바이스의 포획 구역은 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민을 포함한다. 일부 실시예에서, 면역검정 디바이스의 샘플 수용 구역은 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민을 포함한다. 일부 실시예에서, 이러한 명시된 구역의 전부 또는 일부는 추출 시약 중에 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민을 포함한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은, (a) (i) 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원을 함유하거나 또는 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 수용하기 위한 샘플 수용 구역, (ii) 항원이 통과할 때 항원을 특이적으로 라벨링하기 위한 검출기 항체 또는 검출기 항원 결합 단편을 함유하는 라벨링 구역 및 (iii) 라벨링된 항원을 그 위에 특이적으로 결합하기 위한 수단을 갖는 포획 구역을 갖는 매트릭스를 제공하는 단계로서, 샘플 수용 구역, 라벨링 구역 및 포획 구역은 액체 흐름 경로 내 매트릭스 상에 배열되는, 단계, 및 (b) 샘플 수용 구역을 샘플과 접촉시키는 단계로서, 샘플은 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐)-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민을 포함하는 액체 시약으로 전처리되는, 단계; 및 (c) 포획 구역 내의 항원의 존재를 검출하는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플 내의 연쇄상구균 A의 존재를 검출하기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시예에서, 매트릭스는 포획 구역의 하류에 흡수 구역을 추가로 포함한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은, 액체 샘플 내의 그룹 A 연쇄상구균의 검출에서 측방 흐름 검정의 위양성률을 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 측방 흐름 검정에서, 검정에서 사용되는 다클론 항체 (또는 항원 결합 단편) 라벨의 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐)-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민-결합 성분이 우선적으로 결합되고, 방법은, 연쇄상구균 A 항원에 대한 다클론 항체(또는 항원 결합 단편)의 특이적 결합을 향상시키고 검정의 위양성률을 감소시키기 위한 차단제로서 유효한 소정의 양의 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐)-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민으로 흡수성 매트릭스를 처리하는 단계를 포함한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은, 액체 샘플 내의 그룹 A 연쇄상구균의 검출에서 측방 흐름 검정의 위양성률을 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 측방 흐름 검정에서, 검정에서 사용되는 다클론 항체 (또는 항원 결합 단편) 라벨의 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐)-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민-결합 성분이 우선적으로 결합되고, 방법은, 연쇄상구균 A 항원에 대한 다클론 항체(또는 항원 결합 단편)의 특이적 결합을 향상시키고 검정의 위양성률을 감소시키기 위한 차단제로서 유효한 소정의 양의 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐)-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민을 추출제에 첨가하는 단계를 포함한다.
그룹 A 연쇄상구균을 검출하기 위한 공지된 면역검정 디바이스에 대한 개선은, 연쇄상구균 A 항원에 대한 다클론 항체의 적어도 일부의 특이적 결합을 향상시켜서 검정의 위양성률을 감소시키는 차단제로서 효과적인 양의 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민을 샘플 수용 구역에 첨가함으로써 이루어질 수 있다. 개선은 또한, 연쇄상구균 A 항원에 대한 다클론 항체의 특이적 결합을 향상시키고 검정의 위양성률을 감소시키기 위한 차단제로서 효과적인 양으로 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민을 라벨링 구역에 첨가하는 것을 포함할 수 있다. 개선은 또한, 연쇄상구균 A 항원에 대한 다클론 항체의 특이적 결합을 향상시키고 검정의 위양성률을 감소시키기 위한 차단제로서 효과적인 양으로 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민을 추출 시약에 첨가하는 것을 포함할 수 있다. 개선은 또한, 연쇄상구균 A 항원에 대한 다클론 항체의 특이적 결합을 향상시키고 검정의 위양성률을 감소시키기 위한 차단제로서 효과적인 양으로 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민을 포획 라인에 첨가하는 것을 포함할 수 있다.
본 기술의 치료 선택 방법
다른 측면에서, 본 개시내용은 항생제 치료를 위해 환자를 선택하기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시예에서, 방법은, 본원에 개시된 임의의 디바이스를 사용하여 환자로부터 획득된 생물학적 샘플에서 적어도 하나의 그룹 A 연쇄상구균 종의 존재를 검출하는 단계; 및 환자에게 항생제 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 측면에서, 방법은, (a) 환자로부터 획득한 생물학적 샘플을, 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원을 특이적으로 표적화하는 항체 또는 항원 결합 단편 및 유효량의 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민과 접촉시키는 단계; 및 (b) 항체 또는 항원 결합 단편과 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원 사이의 결합이 샘플에서 검출되는 경우 환자에게 항생제 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 개시된 방법의 일부 실시예에서, 항생제 치료제는 페니실린, 암피실린, 설박탐, 아목시실린, 클라불란산, 클린다마이신, 에리트로마이신, 마크로라이드, 및 세팔로스포린 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시예에서, 마크롤리드-항생제는 아지트로마이신(지트로맥스), 클라리트로마이신(비악신), 에리트로마이신(E-마이신, Eryc, Ery-Tab, PCE, 페디아졸, 일로손), 및 록시트로마이신으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 세팔로스포린의 예는 세페이스트릴(예를 들어, 세파세트릴), 세파드록실(예를 들어, 세파드록실; 듀리세프), 세팔렉신(예를 들어, 세팔렉신; 케플렉스), 세팔로글리신(예를 들어, 세팔로글리신), 세팔로늄(예를 들어, 세팔로늄), 세팔로리딘(예를 들어, 세팔로라딘), 세팔로틴(예를 들어, 세팔로틴; 케플린), 세파피린(예를 들어, 세파피린; 세파드릴), 세파트리진, 세파자플루르, 세파제돈, 세파졸린(예를 들어, 세파졸린; 안세프(Ancef), 케프졸(Kefzol)), 세프라딘(예를 들어, 세프라딘; 벨로세프), 세프록사딘, 세프테졸, 세파클로르(예를 들어, 세클로르, 디스타클로르, 케플로르, 라니클로르), 세포니시드(Cefonicid)(예를 들어, 모노시드(Monocid)), 세프프로질(Cefprozil)(예를 들어, 세프프록실(cefproxil); 세프질(Cefzil)), 세푸록심(Cefuroxime)(예를 들어, 제푸(Zefu), 진나트(Zinnat), 지나세프(Zinacef), 세프틴(Ceftin), 바이오퓨록심(Biofuroksym), 소리맥스(Xorimax)), 세푸조남(Cefuzonam), 세프메타졸(Cefmetazole), 세포테탄(Cefotetan), 세폭시틴(Cefoxitin), 로라카베프(Loracarbef)(예를 들어, 예를 들어, 로라비드(Lorabid)), 세프부페라존(Cefbuperazone), 세프메타졸(Cefmetazole)(예를 들어, 제파존(Zefazone)), 세프미녹스(Cefminox), 세포테탄(Cefotetan)(예를 들어, 세포탄(Cefotan)), 세폭시틴(Cefoxitin)(예를 들어, 메폭신(Mefoxin)), 세포티암(Cefotiam)(예를 들어, 판스포린(Pansporin)), 세프카펜(Cefcapene), 세프달록시심(Cefdaloxime), 세프디니르(Cefdinir)(예를 들어, 세프딘(Sefdin), 지니르(Zinir), 옴니세프(Omnicef), 케프니르(Kefnir)), 세프디토렌(Cefditoren), 세페타메트(Cefetamet), 세픽심(Cefixime)(예를 들어, 픽스(Fixx), 지피(Zifi), 수프락스(Suprax)), 세프메녹심(Cefmenoxime), 세포디짐(Cefodizime), 세포탁심(Cefotaxime)(예를 들어, 클라포란(Claforan)), 세포베신(Cefovecin)(예를 들어, 컨베니아(Convenia)), 세프피미졸(Cefpimizole), 세프포독심(Cefpodoxime)(예를 들어, 반틴(Vantin), PECEF, 심플리세프(Simplicef)), 세프테람(Cefteram), 세프타메라(Ceftamere)(예를 들어, 엔쇼트(Enshort)), 세프티부텐(Ceftibuten)(예를 들어, 세닥스(Cedax)), 세프티오푸르(Ceftiofur)(예를 들어, 낙셀(Naxcel), 엑셀넬(Excenel)), 세프티올렌(Ceftiolene), 세프티족심(Ceftizoxime)(예를 들어, 세피족스(Cefizox)), 세트리악손(Ceftriaxone)(예를 들어, 로세핀(Rocephin)), 세포페라존(Cefoperazone)(예를 들어, 세포비드(Cefobid)), 세프타지딤(Ceftazidime)(예를 들어, 미자트(Meezat), 포르툼(Fortum), 포르타즈(Fortaz)), 라타목세프(Latamoxef)(예를 들어, 목살락탐(moxalactam)), 세프클리딘(Cefclidine), 세페핌(Cefepime)(예를 들어, 막시미핌(Maximipime)), 세플루프레남(Cefluprenam), 세포셀리스(Cefoselis), 세포조프란(Cefozopran), 세프피롬(Cefpirome)(예를 들어, 세프롬(Cefrom)), 세프퀴노메(Cefquinome), 플로목세프(Flomoxef), 세프토비프롤(Ceftobiprole), 세프타롤린(Ceftaroline), 세프토잔(Ceftozane), 세팔로람(Cefaloram), 세파파롤, 세프카넬, 세페드롤로르, 세펨피돈, 세페트리졸, 세피비트릴, 세프마틸렌, 세프메피디움, 세폭사졸, 세프로틸, 세프수미드, 세프티옥사이드, 세푸라세타임, 및 니트로세핀을 포함한다.
키트들
본 개시내용은 또한, 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원을 표적으로 하는 검출기 항체(또는 이의 검출기 항원 결합 단편), N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드 중 적어도 하나, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민 중 적어도 하나, 및 사용 설명서를 포함하는 그룹 A 연쇄상구균 종에 상응하는 표적 에피토프를 검출하기 위한 키트를 제공한다. 검출기 항체는 다클론 항체 또는 단클론 항체일 수 있다. 특정 실시예에서, 검출기 항체는 다클론 항체이다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 실시예에서, 키트는 본원에 설명된 바와 같은 면역검정 디바이스를 포함한다. 면역검정 디바이스 이외에, 키트는: 디바이스를 사용하고 생물학적 샘플을 수집하기 위한 서면 설명서, 생물학적 샘플을 수집하기 위한 기구 또는 도구, 디바이스를 마킹하기 위한 라벨, 수집된 샘플을 처리하기 위한 추출 시약을 함유하는 용기 또는 바이알(vial), 및 처리된 샘플을 준비하기 위한 시약을 함유하는 용기 또는 바이알 중 임의의 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 키트는 선택적으로 검정의 결과를 판독하고 해석하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 키트는 테스트 결과를 표본 샘플과 비교하는데 사용될 수 있는 참조 샘플을 더 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 키트는 생물학적 샘플을 수집하기 위한 면봉, 수집된 생물학적 샘플을 처리하기 위한 추출 시약을 함유하는 용기 또는 바이알, 및 검정의 사용 및 샘플을 수집하기 위한 설명서를 포함하며, 여기서 설명서는, 예를 들어, 목뒤, 편도, 볼 또는 혀 중 하나 이상의 접촉에 대한 주의를 포함하지 않는다.
다른 측면에서, 본 개시내용은, (a) (i) 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원을 함유하거나 또는 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 수용하기 위한 샘플 수용 구역, (ii) 통과하는 동안 항원을 특이적으로 라벨링하기 위한 검출기 항체(또는 이의 검출기 항원 결합 단편)를 함유하는 라벨링 구역 및 (iii) 그 위에 라벨링된 항원과 특이적으로 결합하기 위한 수단을 갖는 포획 구역, 및 선택적으로 (iv) 흡수 구역을 갖는 매트릭스로서, 샘플 수용 구역, 라벨링 구역 및 포획 구역(그리고 존재하는 경우 선택적인 흡수 구역)은 액체 흐름 경로 내의 매트릭스 상에 배열되는, 매트릭스; 및 (b) 추출 시약을 포함하는 용기를 포함하며, 여기서, 추출 시약, 샘플 수용 구역, 포획 구역 및 라벨링 구역 중 적어도 하나는 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐)-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민을 포함하는 키트를 제공한다.
추가적으로 또는 대안적으로, 일부 실시예에서, 키트는 샘플 수용 챔버를 갖는 카세트에 하우징된 측방 흐름 면역검정 테스트 스트립을 포함하고, 여기서 테스트 스트립은 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민을 포함하는 샘플 패드를 포함한다. N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민은 건조된 형태일 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 실시예에서, 키트는, 시약 용액을 갖는 바이알, 바이알의 개방 단부에 단단히 끼워지는 점적기(dropper) 팁, 멸균 레이온 면봉, 양성 대조군 면봉(예를 들어, 열-불활성화 비-감염성 그룹 A 연쇄상구균으로 코팅됨), 음성 대조군 면봉(예를 들어, 열-불활성화 비-감염성 그룹 C 연쇄상구균으로 코팅됨), 및 사용 설명서 중 하나 이상을 더 포함한다. 테스트 스트립은 테스트 스트립 상의 테스트 라인 및 대조군 라인으로부터 방출되는 반사 또는 형광 또는 발광 신호를 판독할 수 있는 기구와 함께 작동하도록 설계될 수 있다.
키트는, 세척 완충액 및/또는 시약, 혼성화 완충액 및/또는 시약, 라벨링 완충액 및/또는 시약, 및 검출 수단 중 하나 이상을 더 포함할 수 있다. 완충제 및/또는 시약은 일반적으로 키트가 의도되는 특정 증폭/검출 기술에 대해 최적화된다. 절차의 상이한 단계들을 수행하기 위해 이러한 버퍼들 및 시약들을 사용하기 위한 프로토콜들이 또한 키트에 포함될 수 있다.
예들
예 1: N-프로피오닐-D-글루코사민의 포함은 연쇄상구균 A 측방 흐름 면역검정에서 위양성 및 위음성 신호를 감소시킨다
4명의 무증상 환자로부터 타액 샘플을 수집하고 특이성에 대해 면역검정 테스트 스트립으로 테스트하였다. 이전 연구는 건강한 대조군 환자의 구강 조직, 타액, 볼 및 혀에서 얻은 샘플이 측방 흐름 면역검정을 통해 검정될 때 연쇄상구균 A에 대해 높은 위양성률을 나타낸다고 보고하였다. US20130196337A1을 참조하도록 한다.
N-프로피오닐-D-글루코사민은 연쇄상구균 A 면역검정에서 항-연쇄상구균 A 다클론 항체의 결합을 억제 또는 차단하는 능력에 대해 테스트되었다. 무증상 환자 4명의 타액 샘플을 채취하여 테스트를 실시하였다. 연쇄상구균 A의 검출을 위한 면역검정 디바이스를 사용하여, 4개의 타액 샘플을 각각 N-프로피오닐-D-글루코사민의 존재 하에 추출 시약(예컨대, 상업적으로 입수가능한 BD Veritor™ 연쇄상구균 A 키트 내의 추출 시약)으로 처리하고, 이를 접합체 패드 상에 액체 접합체를 분무하는 동안 접합체 패드 상에서 건조시켰다(라벨링 구역). 면역검정에서 상이한 농도의 N-프로피오닐-D-글루코사민이 연쇄상구균 A 위양성 신호의 억제에 대해 평가되었다.
도 1 내지 도 4에 도시된 바와 같이, 타액 표본으로부터의 위양성 신호는 N-프로피오닐-D-글루코사민의 첨가에 의해 효율적으로 억제되었으며, 이는 연쇄상구균 A 다클론 항체와 인간의 구강으로부터의 조직 또는 세포 사이의 교차 반응이 효과적으로 억제되었음을 입증한다. 또한, N-프로피오닐-D-글루코사민의 첨가는 Veritor™ 연쇄상구균 A 검정의 전체 민감도를 감소시키지 않았다. 도 1 및 도 3을 참조하도록 한다.
이러한 결과는, 연쇄상구균 A에 대한 면역검정에 N-프로피오닐-D-글루코사민을 첨가하는 것이 그룹 A 연쇄상구균에 대한 테스트의 특이성을 개선하고, NAG와는 달리, 위음성률이 감소된다는 것을 입증한다. 따라서, N-프로피오닐-D-글루코사민은 이러한 테스트에서 위양성 및 위음성을 효과적으로 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 당업자는 항체, N-프로피오닐-D-글루코사민 및 샘플의 양이 N-프로피오닐-D-글루코사민에 의해 위양성을 차단하면서 화농성 연쇄상구균으로부터 양성 신호를 관찰하는 것의 최적화를 위해 조정될 수 있음을 이해할 것이다.
이러한 결과는, 본 명세서에 개시된 조성물 및 디바이스가 생물학적 샘플 내의 적어도 하나의 그룹 A 연쇄상구균 종의 존재를 검출하기 위한 방법에 유용하다는 것을 입증한다.
예 2: 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 또는 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드의 포함은 연쇄상구균 A 측방 흐름 면역검정에서 위양성 및 위음성 신호를 감소시킨다
2-N-부타노일-D-글루코사미드, 또는 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드는 연쇄상구균 A 면역검정(Veritor™ 연쇄상구균 A 검정)에서 항-연쇄상구균 A 다클론 항체의 결합을 억제 또는 차단하는 능력에 대해 테스트되었다. 돼지 뮤신 샘플을 인간 타액 샘플의 대용물로 사용하고 특이성에 대해 면역검정 테스트 스트립으로 테스트했다. 연쇄상구균 A의 검출을 위한 면역검정 디바이스를 사용하여, 4x 농도의 뮤신 표준 (~2.5 mg/mL) 및 테스트 표준 1을 사용하여 연쇄상구균 A 검정의 성능에 대한 2-N-부타노일-D-글루코사미드 또는 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드의 효과를 평가하였다. 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 또는 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드가 샘플에 직접적으로 첨가되었다. 면역검정에서 상이한 농도의 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 또는 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드는 연쇄상구균 A 위양성 신호의 억제에 대해 평가되었다.
도 5 내지 도 6에 도시된 바와 같이, 돼지 뮤신 샘플로부터의 위양성 신호는 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 또는 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드의 첨가에 의해 효율적으로 억제되었고, 이는 연쇄상구균 A 다클론 항체와 뮤신 사이의 교차 반응이 효과적으로 억제되었음을 입증한다. 또한, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 또는 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드의 첨가는 Veritor™ 연쇄상구균 A 검정의 전체 민감도를 상당히 감소시키지 않았다.
도 7은 샘플에 첨가된 이량체 비스(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드가 이전에 뮤신 교차 반응을 보인 연쇄상구균 A 디바이스의 2개의 로트들의 성능에 미치는 영향을 보여준다. 이량체는 참 민감도를 약간 억제한 반면 뮤신 유도 위양성 신호를 상당히 감소시켰다.
도 8은, 접합체 패드와 샘플 패드 침지 용액에 비스(2-(D-2-데옥실-글루코사미닐)-PEG3-아미드를 첨가한 경우의 연쇄상구균 A 디바이스의 성능에 대한 효과를 나타낸다. 이러한 결과들은, 위양성 신호가 이량체를 접합체 패드 침지 용액 및/또는 샘플 패드 침지 용액에 첨가함으로써 상당히 감소된다는 것을 입증한다. 도 9는, 더 낮은 농도의 비스(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드 이량체가 접합체 패드 침지 용액에 첨가될 때 참 민감도에 큰 영향 없이 뮤신 교차 반응을 효과적으로 제거할 수 있음을 입증한다.
이러한 결과들은, 연쇄상구균 A에 대한 면역검정에 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 또는 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드를 첨가하는 것이 A 그룹 연쇄상구균에 대한 테스트의 특이성을 개선하고, NAG와는 달리, 위음성률을 감소시킨다는 것을 입증한다. 따라서, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 또는 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드는 이러한 테스트에서 위양성 및 위음성을 효과적으로 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 당업자는, 항체, 2-N-부타노일-D-글루코사미드 또는 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드 및 샘플의 양이 2-N-부타노일-D-글루코사미드 또는 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드에 의해 위양성을 차단하면서 화농성 연쇄상구균으로부터 양성 신호를 관찰하는 것을 최적화하기 위해 조정될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
이러한 결과는, 본 명세서에 개시된 조성물 및 디바이스가 생물학적 샘플 내의 적어도 하나의 그룹 A 연쇄상구균 종의 존재를 검출하기 위한 방법에 유용하다는 것을 입증한다.
예 3: m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 및 m-PEG10-글루코사민의 포함은 연쇄상구균 A 측방 흐름 면역검정에서 위양성 및 위음성 신호를 감소시킨다
m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민, m-PEG10-글루코사민 및 m-PEG5000-글루코사민은 연쇄상구균 A 면역검정에서 항-연쇄상구균 A 다클론 항체의 결합을 억제 또는 차단하는 이들의 능력에 대해 테스트되었다. 돼지 뮤신을 물에 용해시켜 인간 타액 샘플의 대용물로 사용했다. m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민, m-PEG10-글루코사민 또는 m-PEG5000-글루코사민을 샘플에 직접 첨가하였다. 면역검정에서 상이한 농도의 m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민, m-PEG10-글루코사민 및 m-PEG5000-글루코사민이 연쇄상구균 A 위양성 신호의 억제에 대해 평가되었다.
도 10에 도시된 바와 같이, 상이한 농도의 m-PEGn(4,6,10)-글루코사민을 측방 흐름 테스트 디바이스의 샘플 웰에 첨가하기 전에 이들을 연쇄상구균 A 항원을 함유하는 샘플 또는 돼지 뮤신 샘플과 혼합하였다. 결과는, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 및 m-PEG10-글루코사민이 연쇄상구균 A 검정의 민감도에 대한 상당한 영향 없이 뮤신 교차 반응을 제거하는데 효과적임을 나타낸다. 대조적으로, m-PEG5000-글루코사민은 뮤신에 의해 야기된 위양성 신호를 감소시키지 않았지만, 대신에 뮤신이 존재하는 경우 위양성 신호를 증가시킨다. 도 11을 참조하도록 한다. 그러나, 뮤신이 존재하지 않는 경우, 추출 용액(GAS 1 + 2)에 첨가될 때 어떠한 위양성 신호도 관찰되지 않았다.
이러한 결과들은, 연쇄상구균 A에 대한 면역검정에 m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 및 m-PEG10-글루코사민을 첨가는 것이 그룹 A 연쇄상구균 테스트의 특이성을 개선하고, NAG와는 달리, 위음성률을 감소시킨다는 것을 입증한다.
이러한 결과는, 본 명세서에 개시된 조성물 및 디바이스가 생물학적 샘플 내의 적어도 하나의 그룹 A 연쇄상구균 종의 존재를 검출하기 위한 방법에 유용하다는 것을 입증한다.
등가물들
본 기술은 본 출원에서 설명된 특정 실시예들과 관련하여 제한되지 않으며, 이는 본 기술의 개별 측면들의 단일 예시들로서 의도된다. 본 기술의 다수의 수정들 및 변형들은, 당업자에게 명백할 바와 같이, 본 기술의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다. 본 기술의 범위 내의 기능적으로 동등한 방법들 및 디바이스들은, 본 명세서에 열거된 것들에 추가하여, 전술한 설명들로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 수정들 및 변형들은 본 기술의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 발명의 기술은, 물론 변화할 수 있는 특정 방법들, 시약들, 화합물들, 조성물들 또는 생물학적 시스템들로 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 본 명세서에서 사용된 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니라는 것이 또한 이해되어야 한다.
용어 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)", "함유하는(containing)" 등은 제한없이 확장적으로 판독될 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어들 및 표현들은 한정적인 것이 아니라 설명적인 용어로 사용되었으며, 이러한 용어들 및 표현들의 사용에 있어서 도시되고 설명된 특징 또는 그 일부의 등가물을 배제하려는 의도가 있는 것이 아니라, 청구된 개시의 범위 내에서 다양한 수정들이 가능하다는 것이 인식될 것이다.
또한, 본 발명의 특징 또는 측면이 마쿠쉬 그룹에 관하여 기술되는 경우, 당업자는, 본 개시내용이 또한 이에 의해 마쿠쉬 그룹의 임의의 개별 구성원 또는 구성원들의 하위그룹에 관하여 기술된다는 것을 인식할 것이다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 임의의 그리고 모든 목적들을 위해, 특히 서면 설명을 제공하는 것과 관련하여, 본 명세서에 개시된 모든 범위들은 또한 이의 임의의 그리고 모든 가능한 하위범위들 및 하위범위들의 조합들을 포함한다. 임의의 열거된 범위는, 동일한 범위가 적어도 동일한 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 분할될 수 있도록 충분히 설명하고 이를 가능하게 하는 것으로 쉽게 인식될 수 있다. 비-제한적인 예로서, 본 명세서에서 논의된 각각의 범위는 하위 1/3, 중간 1/3 및 상위 1/3 등으로 쉽게 분할될 수 있다. 또한 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, "최대", "적어도", "초과", "미만" 등과 같은 모든 언어는 인용된 수를 포함하고, 이상에서 논의된 바와 같이 후속적으로 하위 범위들로 분해될 수 있는 범위들을 지칭한다. 마지막으로, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 범위는 각각의 개별적인 멤버를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 1-3개의 세포들을 갖는 그룹은 1, 2, 또는 3개의 세포들을 갖는 그룹들을 지칭한다. 유사하게, 1-5개의 세포들을 갖는 그룹은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 세포들을 갖는 그룹들 등을 지칭한다.
본 명세서에 언급되거나 인용된 모든 특허들, 특허 출원들, 가출원들 및 간행물들은, 본 명세서의 명시적 교시들과 일치하지 않는 한도에서, 모든 도면들 및 표들을 포함하여, 그 전체가 참조로서 포함된다.
Claims (24)
- 생물학적 샘플 내의 적어도 하나의 그룹 A 연쇄상구균 종의 존재를 검출하기 위한 방법으로서,
(a) 상기 생물학적 샘플을, 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원을 특이적으로 표적화하는 항체 또는 항원 결합 단편 및 유효량의 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민과 접촉시키는 단계; 및
(b) 존재하는 경우, 상기 샘플 내의 상기 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원에 대한 상기 항체 또는 상기 항원 결합 단편의 결합을 검출하는 단계를 포함하며,
상기 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원에 대한 상기 항체 또는 상기 항원 결합 단편의 결합의 검출은 상기 샘플 내의 적어도 하나의 그룹 A 연쇄상구균 종의 존재를 나타내는, 방법.
- 청구항 1에 있어서,
상기 항체는 다클론 항체인, 방법.
- 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
상기 항체 또는 상기 항원 결합 단편은 금 나노입자 라벨, 화학발광 라벨, 방사성 라벨, 생물발광 라벨, 형광 라벨, 발색 라벨, 분광 라벨, 광화학적 라벨, 또는 전기화학발광 라벨을 포함하는, 방법.
- 청구항 3에 있어서,
상기 형광 라벨은, 유로퓸(europium), TagBFP, 아주라이트, EBFP2, mKalama1, 시리우스, 사파이어, T-사파이어, ECFP, 세룰리언(Cerulean), SCFP3A, mTurquoise, 단량체 미도리시-시안(Midoriishi-Cyan), TagCFP, mTFP1, EGFP, 에머랄드, 수퍼폴더(Superfolder) GFP, 단량체 아자미 그린(Azami Green), TagGFP2, mUKG, mWasabi, EYFP, 시트린(Citrine), 비너스(Venus), SYFP2, TagYFP, 단량체 쿠사비라-오렌지(Kusabira-Orange), mKOK, mKO2, mOrange, mOrange2, mRaspberry, mCherry, dsRed, mStrawberry, mTangerine, tdTomato, TagRFP, TagRFP-T, mApple, mRuby, mPlum, HcRed-Tandem, mKate2, mNeptune, NirFP, TagRFP657, IFP1.4, iRFP, mKeima 레드, LSS-mKate1, LSS-mKate2, PA-GFP, PAmCherryl, PATagRFP, 카에데(Kaede)(그린), Kaede(레드), KikGR1(그린), KikGR1(레드), PS-CFP2, PS-CFP2, mEos2(그린), mEos2(레드), PSmOrange, 및 드론파(Dronpa)로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 청구항 3에 있어서,
상기 화학발광 라벨은 β-갈락토시다제, 양고추냉이 퍼옥시다제(horseradish peroxidase; HRP), 및 알칼리성 포스파타제로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 청구항 3에 있어서,
상기 생물발광 라벨은, 에쿼린, 반딧불이 루시퍼라제, 레닐라 루시퍼라제, 적색 루시퍼라제, luxAB, 또는 나노루시퍼라제로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 청구항 3에 있어서,
상기 방사성 라벨은 3H, .14C, 32P, 35S, 36Cl, .57Co, 131I 및 186Re로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
상기 생물학적 샘플은 소변, 타액, 객담, 점액, 인후 면봉 샘플, 전혈(whole blood), 혈장, 혈청, 양수, 정액, 상처 분비물, 질 분비물, 눈물 또는 척수액인, 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
상기 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원에 대한 상기 항체 또는 상기 항원 결합 단편의 결합은 효소-결합 면역흡착 검정(enzyme-linked immunosorbent assay; ELISA) 또는 효소 다중 면역검정 기술(Enzyme multiplied immunoassay technique; EMIT)을 통해 검출되는, 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
상기 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원은 협막 다당류(capsular polysaccharide)("C-물질(C-substance)"), 세포벽 펩티도글리칸(cell wall peptidoglycan), 리포테이코산(lipoteichoic acid; LTA), M 단백질, 섬모 단백질(fimbrial protein), 피브로넥틴 결합 단백질 및 세포결합 스트렙토키나아제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
상기 생물학적 샘플은 박테리아 감염을 앓고 있거나 또는 이를 갖는 것으로 의심되는 대상체로부터 획득되는, 방법.
- 청구항 11에 있어서,
상기 대상체는 인간인, 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
상기 그룹 A 연쇄상구균 종은 화농성 연쇄상구균(Streptococcus pyogenes) 또는 연쇄상구균 디스갈락티애(Streptococcus dysgalactiae)인, 방법.
- 샘플 내의 그룹 A 연쇄상구균의 존재를 검출하기 위한 디바이스로서, 매트릭스를 포함하며, 상기 매트릭스는,
(i) 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원을 함유하거나 또는 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 수용하기 위한 샘플 수용 구역,
(ii) 상기 항원이 통과할 때 상기 항원을 특이적으로 라벨링하기 위한 검출기 항체 또는 검출기 항원 결합 단편을 함유하는 라벨링 구역, 및
(iii) 그 위에 상기 라벨링된 항원을 특이적으로 결합하기 위한 수단을 갖는 포획 구역을 가지며, 상기 샘플 수용 구역, 상기 라벨링 구역 및 상기 포획 구역은 액체 흐름 경로 내에서 상기 매트릭스 상에 배열되고,
상기 샘플 수용 구역, 포획 구역 및 상기 라벨링 구역 중 적어도 하나는 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐)-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민을 포함하는, 디바이스.
- 청구항 14에 있어서,
상기 검출기 항체는 다클론 항체인, 디바이스.
- 청구항 14 또는 청구항 15에 있어서,
상기 검출기 항체 또는 검출기 항원 결합 단편은 금 나노입자 라벨, 화학발광 라벨, 방사성 라벨, 생물발광 라벨, 형광 라벨, 발색 라벨, 분광 라벨, 광화학적 라벨, 또는 전기화학발광 라벨을 포함하는, 디바이스.
- 청구항 14 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서,
상기 라벨링된 항원을 상기 포획 구역에 특이적으로 결합하기 위한 수단은 포획 항체 또는 포획 항원 결합 단편인, 디바이스.
- 청구항 17에 있어서,
상기 포획 항체는 다클론 항체인, 디바이스.
- 항생제 치료를 위해 환자를 선택하기 위한 방법으로서,
청구항 14 내지 청구항 18 중 어느 한 항의 디바이스를 사용하여 상기 환자로부터 획득된 생물학적 샘플 내의 적어도 하나의 그룹 A 연쇄상구균 종의 존재를 검출하는 단계; 및
상기 환자에게 항생제 치료제(antibiotic therapy)를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 항생제 치료를 위해 환자를 선택하기 위한 방법으로서,
(a) 상기 환자로부터 획득된 생물학적 샘플을, 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원을 특이적으로 표적화하는 항체 또는 항원 결합 단편 및 유효량의 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민과 접촉시키는 단계; 및
(b) 상기 항체 또는 항원 결합 단편과 상기 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원 사이의 결합이 상기 샘플에서 검출되는 경우 상기 환자에게 항생제 치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 청구항 19 또는 청구항 20에 있어서,
상기 항생제 치료제는 페니실린, 암피실린, 설박탐, 아목시실린, 클라불란산, 클린다마이신, 에리트로마이신, 마크로라이드, 및 세팔로스포린 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
- 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원을 표적으로 하는 검출기 항체, N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민 중 적어도 하나, 및 사용 설명서를 포함하는, 키트.
- 키트로서, 디바이스를 포함하며,
상기 디바이스는,
매트릭스로서, 상기 매트릭스는,
(i) 그룹 A 연쇄상구균-특이적 항원을 함유하거나 또는 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 수용하기 위한 샘플 수용 구역;
(ii) 상기 항원이 통과할 때 상기 항원을 특이적으로 라벨링하기 위한 검출기 항체를 함유하는 라벨링 구역; 및
(iii) 그 위에 상기 라벨링된 항원을 특이적으로 결합하기 위한 수단을 갖는 포획 구역을 가지며, 상기 샘플 수용 구역, 상기 라벨링 구역 및 상기 포획 구역은 액체 흐름 경로 내에서 상기 매트릭스 상에 배열되는, 상기 매트릭스; 및
추출 시약을 포함하는 용기를 포함하며,
상기 추출 시약, 상기 샘플 수용 구역, 상기 포획 구역 및 상기 라벨링 구역 중 적어도 하나는 N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐)-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민을 포함하는, 키트.
- 청구항 23에 있어서,
N-프로피오닐-D-글루코사민, 2-N-부타노일-D-글루코사미드, 비스-(2-(D-2-데옥시-글루코사미닐))-PEG3-아미드, m-PEG4-글루코사민, m-PEG6-글루코사민 또는 m-PEG10-글루코사민은 상기 샘플 수용 구역 상에 침착되는, 키트.
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