JP2024513010A - Ａ群連鎖球菌イムノアッセイの特異度及び感度の増強方法 - Google Patents
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Abstract
本開示は、生体サンプル中のA群連鎖球菌(streptococcus)を検出するための方法及びキットを提供する。さらに詳細には、本開示は、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを含めることによって、A群連鎖球菌(streptococcus)イムノアッセイの特異度及び感度を増強するための方法を提供する。従って本願で開示する方法及びキットは、被験者の連鎖球菌感染の信頼できる早期診断に有用である。【選択図】図１Ｃ
Description
関連出願の相互参照
本出願は、参照することによりその内容全体をここに援用する2021年4月1日に出願された米国仮特許出願第63/169,555号の利益及びこれに対する優先権を主張する。
本出願は、参照することによりその内容全体をここに援用する2021年4月1日に出願された米国仮特許出願第63/169,555号の利益及びこれに対する優先権を主張する。
技術分野
本開示は、生体サンプル中の分析物の検出方法を提供する。詳細には、本開示は、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを含めることによって、A群連鎖球菌(Streptococcus)イムノアッセイの特異度及び感度を増強するための方法を提供する。この方法を実施する際に用いるキッをも提供する。
本開示は、生体サンプル中の分析物の検出方法を提供する。詳細には、本開示は、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを含めることによって、A群連鎖球菌(Streptococcus)イムノアッセイの特異度及び感度を増強するための方法を提供する。この方法を実施する際に用いるキッをも提供する。
背景
本開示の背景の下記説明は、読者の本開示の理解を助けるためだけに提供するものであり、本開示に対する先行技術を記述及び構成することを認めるものではない。
生体サンプル中の病原性微生物の検出は、原因生物に応じて処置がかなり変動し得るので、臨床判断形成において極めて重要である。化膿性連鎖球菌(S. pyogenes)に関連する急性疾患は、主に気道、血流又は皮膚内で起こる。連鎖球菌性疾患は、ほとんどの場合呼吸器感染症(咽頭炎又は扁桃炎)又は皮膚感染症(膿皮症)である。急性化膿性連鎖球菌(S. pyogenes)感染症は、咽頭炎(連鎖球菌性咽頭炎)、猩紅熱(発疹)、膿痂疹(皮膚の表層の感染症)又は蜂巣炎(皮膚の深層の感染症)として現れることがある。侵襲性の毒素産生性感染症は、壊死性筋膜炎、関節又は骨感染症、筋炎、髄膜炎、心内膜炎及び連鎖球菌性毒素ショック症候群をもたらす可能性がある。患者は、未処置感染症の1～3%で起こる化膿性連鎖球菌(S. pyogenes)に起因する急性感染症後に、免疫媒介連鎖球菌後続発症、例えば急性リウマチ熱及び急性糸球体腎炎を発症することもある。これらの状態及びそれらの症状は、細菌の汎発自体ではなく、A群連鎖球菌抗原への異常な免疫反応に起因し得る。未処置感染症における急速進行性疾患の偶発症例及び重篤な続発症の危険のため、化膿性連鎖球菌(S. pyogenes)は、依然として主要な健康上の懸念のままである。
従って、機敏かつ適切な処置を患者に提供するために連鎖球菌性感染症の正確かつ迅速な識別が極めて重要であり得る。
本開示の背景の下記説明は、読者の本開示の理解を助けるためだけに提供するものであり、本開示に対する先行技術を記述及び構成することを認めるものではない。
生体サンプル中の病原性微生物の検出は、原因生物に応じて処置がかなり変動し得るので、臨床判断形成において極めて重要である。化膿性連鎖球菌(S. pyogenes)に関連する急性疾患は、主に気道、血流又は皮膚内で起こる。連鎖球菌性疾患は、ほとんどの場合呼吸器感染症(咽頭炎又は扁桃炎)又は皮膚感染症(膿皮症)である。急性化膿性連鎖球菌(S. pyogenes)感染症は、咽頭炎(連鎖球菌性咽頭炎)、猩紅熱(発疹)、膿痂疹(皮膚の表層の感染症)又は蜂巣炎(皮膚の深層の感染症)として現れることがある。侵襲性の毒素産生性感染症は、壊死性筋膜炎、関節又は骨感染症、筋炎、髄膜炎、心内膜炎及び連鎖球菌性毒素ショック症候群をもたらす可能性がある。患者は、未処置感染症の1～3%で起こる化膿性連鎖球菌(S. pyogenes)に起因する急性感染症後に、免疫媒介連鎖球菌後続発症、例えば急性リウマチ熱及び急性糸球体腎炎を発症することもある。これらの状態及びそれらの症状は、細菌の汎発自体ではなく、A群連鎖球菌抗原への異常な免疫反応に起因し得る。未処置感染症における急速進行性疾患の偶発症例及び重篤な続発症の危険のため、化膿性連鎖球菌(S. pyogenes)は、依然として主要な健康上の懸念のままである。
従って、機敏かつ適切な処置を患者に提供するために連鎖球菌性感染症の正確かつ迅速な識別が極めて重要であり得る。
概要
本開示は、生体サンプル中のA群連鎖球菌(Streptococcus)(本明細書では「Strep A」とも呼ぶ)の存在を検出するためのデバイス、方法及び改善された診断キットを提供する。さらに詳細には、本開示は、改善されたイムノアッセイであって、アッセイへのN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンの添加によって、低下した偽陽性結果率及び上昇した感度(すなわち、減少した偽陰性結果)でA群連鎖球菌性感染が検出される、アッセイを提供する。
一態様では、本開示は、生体サンプル中の少なくとも1種のA群連鎖球菌(Streptococcus)種の検出方法であって、(a)生体サンプルを、A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原を特異的に標的にする抗体又は抗原結合性フラグメント及び有効量のN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンと接触させるステップと、(b)生体サンプル中に、存在する場合、A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原への抗体又は抗原結合性フラグメントの結合を検出するステップとを含み、A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原への抗体又は抗原結合性フラグメントの結合の検出が、サンプル中の少なくとも1種のA群連鎖球菌(streptococcus)種の存在を意味する、方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原は、莢膜多糖(「C-サブスタンス」)、細胞壁ペプチドグリカン、リポテイコ酸(LTA)、Mタンパク質、線毛タンパク質、フィブロネクチン結合タンパク質、及び細胞結合型ストレプトキナーゼから成る群より選択され得る。A群連鎖球菌(streptococcus)種の例としては化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)又はΒ溶血性連鎖球菌(Streptococcus dysgalactiae)が挙げられる。
本開示は、生体サンプル中のA群連鎖球菌(Streptococcus)(本明細書では「Strep A」とも呼ぶ)の存在を検出するためのデバイス、方法及び改善された診断キットを提供する。さらに詳細には、本開示は、改善されたイムノアッセイであって、アッセイへのN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンの添加によって、低下した偽陽性結果率及び上昇した感度(すなわち、減少した偽陰性結果)でA群連鎖球菌性感染が検出される、アッセイを提供する。
一態様では、本開示は、生体サンプル中の少なくとも1種のA群連鎖球菌(Streptococcus)種の検出方法であって、(a)生体サンプルを、A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原を特異的に標的にする抗体又は抗原結合性フラグメント及び有効量のN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンと接触させるステップと、(b)生体サンプル中に、存在する場合、A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原への抗体又は抗原結合性フラグメントの結合を検出するステップとを含み、A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原への抗体又は抗原結合性フラグメントの結合の検出が、サンプル中の少なくとも1種のA群連鎖球菌(streptococcus)種の存在を意味する、方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原は、莢膜多糖(「C-サブスタンス」)、細胞壁ペプチドグリカン、リポテイコ酸(LTA)、Mタンパク質、線毛タンパク質、フィブロネクチン結合タンパク質、及び細胞結合型ストレプトキナーゼから成る群より選択され得る。A群連鎖球菌(streptococcus)種の例としては化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)又はΒ溶血性連鎖球菌(Streptococcus dysgalactiae)が挙げられる。
さらに又はこれとは別に、いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合性フラグメントはレポーター標識を含む。レポーター標識は、例えば、金ナノ粒子標識、化学発光標識、放射性標識、生物発光標識、蛍光標識、発色性標識、分光学的標識、光化学的標識、又は電気化学発光標識であってよい。蛍光標識の例としては、限定するものではないが、ユーロピウム、TagBFP、アズライト(Azurite)、EBFP2、mKalama1、シリウス(Sirius)、サファイア、T-サファイア、ECFP、セルリアン(Cerulean)、SCFP3A、mTurquoise、単量体ミドリイシ-シアン(Midoriishi-Cyan)、TagCFP、mTFP1、EGFP、エメラルド、スーパーフォルダー(Superfolder)GFP、単量体アザミグリーン(Azami Green)、TagGFP2、mUKG、mWasabi、EYFP、シトリン(Citrine)、ビーナス(Venus)、SYFP2、TagYFP、単量体クサビラ-オレンジ(Kusabira-Orange)、mKOK、mKO2、mOrange、mOrange2、mRaspberry、mCherry、dsRed、mStrawberry、mTangerine、tdTomato、TagRFP、TagRFP-T、mApple、mRuby、mPlum、HcRed-Tandem、mKate2、mNeptune、NirFP、TagRFP657、IFP1.4、iRFP、mKeima Red、LSS-mKate1、LSS-mKate2、PA-GFP、PAmCherryl、PATagRFP、カエデ(Kaede)(緑)、カエデ(赤)、KikGR1(緑)、KikGR1(赤)、PS-CFP2、PS-CFP2、mEos2(緑)、mEos2(赤)、PSmOrange、及びドロンパ(Dronpa)が挙げられる。化学発光標識の例としては、限定するものではないが、β-ガラクトシダーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)、及びアルカリホスファターゼが挙げられる。生物発光標識の例としては、エクオリン、ホタルルシフェラーゼ、ウミシイタケ(Renilla)ルシフェラーゼ、赤色ルシフェラーゼ、luxAB、又はナノルシフェラーゼ(nanoluciferase)が挙げられる。放射性標識の例としては、3H、14C、32P、35S、36Cl、57Co、131I及び186Reが挙げられる。
本明細書で開示する方法のいくつかの実施形態では、生体サンプルは、体液、例えば尿、唾液、痰、粘液、咽頭スワブサンプル、血液、血液成分、例えば血漿又は血清、羊水、精液、創傷分泌液、腟分泌液、涙、髄液、洗浄液、及び他の体液である。生体サンプルには、例えば、子宮頚部、尿道、鼻孔、及び咽喉からのスワブ検体が含まれる。いくつかの実施形態では、生体サンプルは、咽頭スワブの使用を介して収集される。いくつかの実施形態では、生体サンプルは、咽頭、舌、頬、歯、歯肉又は鼻腔のスワブを介して収集される。
さらに又はこれとは別に、本発明技術の方法のいくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合性フラグメントのA群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原への結合は、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)又は酵素多重免疫測定法(Enzyme multiplied immunoassay technique)(EMIT)によって検出される。
さらに又はこれとは別に、いくつかの実施形態では、生体サンプルは、細菌感染症を患っているか又は細菌感染症を有する疑いがある被験者から得られる。特定実施形態では、被験者はヒトである。
さらに又はこれとは別に、本発明技術の方法のいくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合性フラグメントのA群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原への結合は、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)又は酵素多重免疫測定法(Enzyme multiplied immunoassay technique)(EMIT)によって検出される。
さらに又はこれとは別に、いくつかの実施形態では、生体サンプルは、細菌感染症を患っているか又は細菌感染症を有する疑いがある被験者から得られる。特定実施形態では、被験者はヒトである。
一態様では、本開示は、サンプル中のA群連鎖球菌(streptococcus)の存在の存在を検出するためのデバイスであって、(i)A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原を含有するか又は含有する疑いがあるサンプルを受け取るためのサンプル受け取りゾーンと、(ii)その中を通過しながら抗原を特異的に標識するための検出抗体又は検出抗原結合性フラグメントを含有する標識ゾーンと、(iii)その上に標識抗原を特異的に結合するための手段を有する捕捉ゾーンとを有するマトリックスであって、サンプル受け取りゾーン、標識ゾーン及び捕捉ゾーンが、液体流路を成してマトリックス上に配置されている、マトリックを含み、かつサンプル受け取りゾーン、捕捉ゾーン、及び標識ゾーンの少なくとも1つが、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを含む、デバイスを提供する。いくつかの実施形態では、検出抗体はポリクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、検出抗体はモノクローナル抗体である。
デバイスのいくつかの実施形態では、検出抗体又は検出抗原結合性フラグメントは、金ナノ粒子標識、化学発光標識、放射性標識、生物発光標識、蛍光標識、発色性標識、分光学的標識、光化学的標識、又は電気化学発光標識を含む。
さらに又はこれとは別に、いくつかの実施形態では、標識抗原を特異的に捕捉ゾーンに結合するための手段は、捕捉抗体又は捕捉抗原結合性フラグメントである。特定実施形態では、捕捉抗体はポリクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、捕捉抗体はモノクローナル抗体である。
デバイスのいくつかの実施形態では、検出抗体又は検出抗原結合性フラグメントは、金ナノ粒子標識、化学発光標識、放射性標識、生物発光標識、蛍光標識、発色性標識、分光学的標識、光化学的標識、又は電気化学発光標識を含む。
さらに又はこれとは別に、いくつかの実施形態では、標識抗原を特異的に捕捉ゾーンに結合するための手段は、捕捉抗体又は捕捉抗原結合性フラグメントである。特定実施形態では、捕捉抗体はポリクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、捕捉抗体はモノクローナル抗体である。
別の態様では、本開示は、抗生物質療法に適した患者の選択方法を提供する。いくつかの実施形態では、この方法は、患者から得られた生体サンプル中の少なくとも1種のA群連鎖球菌(streptococcus)種の存在を本明細書に開示するデバイスのいずれかを用いて検出するステップと、抗生物質療法を患者に投与するステップとを含む。他の実施形態では、本方法は、(a)患者から得られた生体サンプルを、A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原を特異的に標的にする抗体又は抗原結合性フラグメント及び有効量のN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンと接触させるステップと、(b)抗体又は抗原結合性フラグメントとA群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原との間の結合がサンプル中で検出されたとき、患者に抗生物質療法を投与するステップとを含む。本明細書で開示する方法のいくつかの実施形態では、抗生物質療法は、ペニシリン、アンピシリン、スルバクタム、アモキシシリン、クラブラン酸、クリンダマイシン、エリスロマイシン、マクロライド系薬、及びセファロスポリン系薬の1種以上を含む。いくつかの実施形態では、マクロライド系抗生物質は、アジスロマイシン(ジスロマック(Zithromax))、クラリスロマイシン(ビアキシン(Biaxin))、エリスロマイシン(E-Mycin、Eryc、Ery-Tab、PCE、ペディアゾール(Pediazole)、イロソン(Ilosone))、及びロキシスロマイシン(roxithromycin)から成る群より選択される。セファロスポリン系薬の例としては、セファセトリル(Cefacetrile)(例えば、セファセトリル(cephacetrile))、セファドロキシル(Cefadroxil)(例えばセファドロキシル(cefadroxyl)；ズリセフ(Duricef))、セファレキシン(Cefalexin)(例えば、セファレキシン(cephalexin)；ケフレックス(Keflex))、セファログリシン(Cefaloglycin)(例えば、セファログリシン(cephaloglycin))、セファロニウム(Cefalonium)(例えば、セファロニウム(cephalonium))、セファロリジン(Cefaloridine)(例えば、セファロラジン(cephaloradine))、セファロチン(Cefalotin)(例えば、セファロチン(cephalothin)；ケフリン(Keflin))、セファピリン(Cefapirin)(例えば、セファピリン(cephapirin)；セファドリル(Cefadryl))、セファトリジン(Cefatrizine)、セファザフル(Cefazaflur)、セファゼドン(Cefazedone)、セファゾリン(Cefazolin)(例えば、セファゾリン(cephazolin)；アンセフ(Ancef)、ケフゾール(Kefzol))、セフラジン(Cefradine)(例えば、セフラジン(cephradine)；ベロセフ(Velosef))、セフロキサジン(Cefroxadine)、セフテゾール(Ceftezole)、セファクロル(Cefaclor)(例えば、セクロル(Ceclor)、ジスタクロル(Distaclor)、ケフロル(Keflor)、ラニクロル(Raniclor))、セフォニシド(Cefonicid)(例えば、モノシド(Monocid))、セフプロジル(Cefprozil)(例えば、セフプロキシル(cefproxil)；セフジル(Cefzil))、セフロキシム(Cefuroxime)(例えば、ゼフ(Zefu)、ジンナト(Zinnat)、ジナセフ(Zinacef)、セフチン(Ceftin)、ビオフロクシム(Biofuroksym)、キソリマクス(Xorimax))、セフゾナム(Cefuzonam)、セフメタゾール(Cefmetazole)、セフォテタン(Cefotetan)、セフォキシチン(Cefoxitin)、ロラカルベフ(Loracarbef)(例えば、ロラビド(Lorabid))、セフブペラゾン(Cefbuperazone)、セフメタゾール(Cefmetazole)(例えば、ゼファゾン(Zefazone))、セフミノクス(Cefminox)、セフォテタン(Cefotetan)(例えば、セフォタン(Cefotan))、セフォキシチン(Cefoxitin)(例えば、メフォキシン(Mefoxin))、セフォチアムCefotiam(例えば、パンスポリン(Pansporin))、セフカペン(Cefcapene)、セフダロキシム(Cefdaloxime)、セフジニル(Cefdinir)(例えば、セフジン(Sefdin)、ジニル(Zinir)、オムニセフ(Omnicef)、ケフニル(Kefnir))、セフジトレン(Cefditoren)、セフェタメト(Cefetamet)、セフィキシム(Cefixime)(例えば、Fixx、ジフィ(Zifi)、スプラクス(Suprax))、セフメノキシム(Cefmenoxime)、セフォジジム(Cefodizime)、セフォタキシム(Cefotaxime)(例えば、クラフォラン(Claforan))、セフォベシン(Cefovecin)(例えば、コンベニア(Convenia))、セフピミゾール(Cefpimizole)、セフポドキシム(Cefpodoxime)(例えば、バンチン(Vantin)、PECEF、シンプリセフ(Simplicef))、セフテラム(Cefteram)、セフタメレ(Ceftamere)(例えば、エンショルト(Enshort))、セフチブテン(Ceftibuten)(例えば、セダクス(Cedax))、セフチオフル(Ceftiofur)(例えば、ナクセル(Naxcel)、エクセネル(Excenel))、セフチオレン(Ceftiolene)、セフチゾキシム(Ceftizoxime)(例えば、セフィゾクス(Cefizox))、セフトリアキソン(Ceftriaxone)(例えば、ロセフィン(Rocephin))、セフォペラゾン(Cefoperazone)(例えば、セフォビド(Cefobid))、セフタジジム(Ceftazidime)(例えば、メエザト(Meezat)、ホルツム(Fortum)、ホルタズ(Fortaz)、ラタモキセフ(Latamoxef)(例えば、モキサラクタム(moxalactam))、セフクリジン(Cefclidine)、セフェピム(Cefepime)(例えば、マキシピーム(Maxipime))、セフルプレナム(Cefluprenam)、セフォセリス(Cefoselis)、セフォゾプラン(Cefozopran)、セフピロム(Cefpirome)(例えば、セフロム(Cefrom))、セフキノム(Cefquinome)、フロモキセフ(Flomoxef)、セフトビプロール(Ceftobiprole)、セフタロリン(Ceftaroline)、セフトロザン(Ceftolozane)、セファロラム(Cefaloram)、セファパロール(Cefaparole)、セフカネル(Cefcanel)、セフェドロロール(Cefedrolor)、セフェムピドン(Cefempidone)、セフェトリゾール(Cefetrizole)、セフィビトリル(Cefivitril)、セフマチレン(Cefmatilen)、セフメピジウム(Cefmepidium)、セフォキサゾール(Cefoxazole)、セフロチル(Cefrotil)、セフスミド(Cefsumide)、セフチオキシド(Ceftioxide)、セフラセチム(Cefuracetime)、及びニトロセフィン(Nitrocefin)が挙げられる。
別の態様では、本開示は、A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原を標的にするポリクローナル及び／又はモノクローナル抗体と、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンの少なくとも1つと、使用説明書とを含むキットを提供する。
本明細書では、(i)A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原を含有するか又は含有する疑いがあるサンプルを受け取るためのサンプル受け取りゾーンと、(ii)その中を通過しながら抗原を特異的に標識するための検出抗体を含有する標識ゾーンと、(iii)その上に標識抗原を特異的に結合するための手段を有する捕捉ゾーンとを有するマトリックスであって、サンプル受け取りゾーン、標識ゾーン及び捕捉ゾーンが、液体流路を成してマトリックス上に配置されている、マトリックを含むデバイスと、抽出試薬を含む容器とを含むキットであって、抽出試薬、サンプル受け取りゾーン、捕捉ゾーン、及び標識ゾーンの少なくとも1つが、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを含む、キットをも開示する。特定実施形態では、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンはサンプル受け取りゾーン上に堆積される。
本明細書では、(i)A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原を含有するか又は含有する疑いがあるサンプルを受け取るためのサンプル受け取りゾーンと、(ii)その中を通過しながら抗原を特異的に標識するための検出抗体を含有する標識ゾーンと、(iii)その上に標識抗原を特異的に結合するための手段を有する捕捉ゾーンとを有するマトリックスであって、サンプル受け取りゾーン、標識ゾーン及び捕捉ゾーンが、液体流路を成してマトリックス上に配置されている、マトリックを含むデバイスと、抽出試薬を含む容器とを含むキットであって、抽出試薬、サンプル受け取りゾーン、捕捉ゾーン、及び標識ゾーンの少なくとも1つが、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを含む、キットをも開示する。特定実施形態では、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンはサンプル受け取りゾーン上に堆積される。
詳細な説明
化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)(A群連鎖球菌(streptococcus))は、細胞の鎖状又は対になって生じるグラム陽性で非運動性の非胞子形成性細菌であり、個々の細胞は、直径0.6～1.0μmの円形から卵形の球菌である。化膿性連鎖球菌(S. pyogenes)は、ヒトの最も頻度の高い病原体の1つである。正常な個体の約5～15%は、この細菌を通常は呼吸器に宿しているが、それでも無症状のままである。常在菌叢として、化膿性連鎖球菌(S. pyogenes)は、防御が損なわれたとき又はこの生物体が構成的防御に侵入する能力があるときに感染させることができる。化膿性連鎖球菌(S. pyogenes)の細胞表面は、細菌の多くの病原性決定因子、特にコロニー形成及びファゴサイトーシスの回避と関連するもの並びに宿主の免疫応答の主な原因となる。細菌の表面は、信じられないほど複雑かつ化学的に多様である。抗原成分としては、莢膜多糖(C-サブスタンス)、細胞壁ペプチドグリカン及びリポテイコ酸(LTA)、並びに種々の表在性タンパク質、例えばMタンパク質、線毛タンパク質、フィブロネクチン結合タンパク質(例えばタンパク質F)及び細胞結合型ストレプトキナーゼがある。
化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)(A群連鎖球菌(streptococcus))は、細胞の鎖状又は対になって生じるグラム陽性で非運動性の非胞子形成性細菌であり、個々の細胞は、直径0.6～1.0μmの円形から卵形の球菌である。化膿性連鎖球菌(S. pyogenes)は、ヒトの最も頻度の高い病原体の1つである。正常な個体の約5～15%は、この細菌を通常は呼吸器に宿しているが、それでも無症状のままである。常在菌叢として、化膿性連鎖球菌(S. pyogenes)は、防御が損なわれたとき又はこの生物体が構成的防御に侵入する能力があるときに感染させることができる。化膿性連鎖球菌(S. pyogenes)の細胞表面は、細菌の多くの病原性決定因子、特にコロニー形成及びファゴサイトーシスの回避と関連するもの並びに宿主の免疫応答の主な原因となる。細菌の表面は、信じられないほど複雑かつ化学的に多様である。抗原成分としては、莢膜多糖(C-サブスタンス)、細胞壁ペプチドグリカン及びリポテイコ酸(LTA)、並びに種々の表在性タンパク質、例えばMタンパク質、線毛タンパク質、フィブロネクチン結合タンパク質(例えばタンパク質F)及び細胞結合型ストレプトキナーゼがある。
微生物感染の迅速な診断方法は、臨床治療を指導するためにタイムリーに結果を提供する必要がある。これらの迅速な方法の最も有効な方法には免疫学に基づくものもあった。微生物に特異的な抗原に対するモノクローナル及びポリクローナル抗体が開発され、生体サンプル中の特定の微生物を同定するためのイムノアッセイで使用されている。例えば、ヒトサンプル中のA群連鎖球菌の抗原の同定のためのイムノアッセイは、化膿性連鎖球菌(S. pyogenes)感染の早期検出に有用であり、結果として適切な抗生物質療法を開始することができる。咽頭滲出液中のA群連鎖球菌(streptococcus)は、A群連鎖球菌(streptococcus)に特異的な抗原に対するポリクローナル又はモノクローナル抗体によって同定可能である。1つのこのような検査は、米国特許第5,770,460号に記載されており、A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原のためのワンステップラテラルフローアッセイを提供している。しかしながら、咽頭スワブに頼る検査は、高い偽陽性率により複雑にされることが多い。咽頭スワブ検査の使用説明書は、舌、頬及び／又は歯のスワブとの接触を回避するように使用者に具体的に指示しているが、それにもかかわらず、不注意な接触が起こることが多い。
舌、頬及び／又は歯由来の上皮細胞は、化膿性連鎖球菌(S. pyogenes)細胞壁の1つ以上の成分の分子擬態を含むことがあり、A群連鎖球菌(streptococcus)に特異的なポリクローナル抗体が、A群strepに感染していないか又はA群strepを持たない被験者の上皮細胞上のエピトープと結合し、「認識する」ことがあり、偽陽性結果をもたらす。詳細には、唾液ムチンや口腔内に見られる他のグリコシル化タンパク質は、糖、N-アセチル-D-グルコサミンをグリカン成分として含有する。N-アセチル-D-グルコサミンは、群A Strep(GAS)糖鎖抗原エピトープの免疫優勢成分と考えられる。結果として、咽頭スワブ検体中のこれらの糖タンパク質の存在は、群A Strepを検出するために設計されたイムノアッセイに偽陽性結果を引き起こす可能性がある。群A Strepのためのイムノアッセイでは試薬としてウサギポリクローナル抗体が一般的に使用され、典型的に、可変性の親和性及び特異性のクローンの混合物を含有する。以前の研究は、N-アセチル-D-グルコサミンの添加がアッセイの特異度を改善し、結果として唾液タンパク質に起因する妨害(偽陽性)を減らすことを報告した。しかしながら、この効果は、アッセイ感度の有意な低下を伴う。US 2013/0196337を参照されたい。A群連鎖球菌(streptococcus)感染の迅速な検出を与えるためには偽陽性と偽陰性の両方の比率が低減した高い特異度と感度のイムノアッセイが必要である。
本開示は、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンがラテラルフローアッセイの試薬に含まれると、それが、インタクトGAS抗原エピトープに対する特異性が低い抗体クローンに優先的に結合し、結果としてそれらの抗体がムチン及び他の糖タンパク質と交差反応しないようにすることを実証する。本明細書で実証するように、ラテラルフローイムノアッセイにN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを含めると、群A Strep抗原に対して高い感度を保持しながら、ムチンの存在に起因するアッセイシグナルを排除するか又は顕著に減少させる。
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本技術が属する分野の当業者が一般的に解釈するのと同じ意味を有する。
値の範囲を与えている場合、文脈上明白に他の意味に解すべき場合を除き、当該範囲の上限値と下限値の間の各介在値は、下限の単位の10分の1まで具体的に開示されているものとも理解すべきである。記載範囲内の任意の記載値又は介在値と、当該記載範囲内の任意の他の記載値又は介在値との間のそれぞれより狭い範囲も本開示により包含される。これらのより狭い範囲の上限及び下限は、独立に該範囲に含まれるか又は排除される可能性があり、より小さい範囲内にどれかが含まれるか又はどれも含まれないか又両方含まれる各範囲も、記載範囲内の任意の具体的に排除された限界を条件として、本開示により包含される。記載範囲が限界の一方又は両方をを含む場合、当該含まれた限界のどちらか又は両方を排除する範囲も本開示の範囲内である。
別段の定義がない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本技術が属する分野の当業者が一般的に解釈するのと同じ意味を有する。
値の範囲を与えている場合、文脈上明白に他の意味に解すべき場合を除き、当該範囲の上限値と下限値の間の各介在値は、下限の単位の10分の1まで具体的に開示されているものとも理解すべきである。記載範囲内の任意の記載値又は介在値と、当該記載範囲内の任意の他の記載値又は介在値との間のそれぞれより狭い範囲も本開示により包含される。これらのより狭い範囲の上限及び下限は、独立に該範囲に含まれるか又は排除される可能性があり、より小さい範囲内にどれかが含まれるか又はどれも含まれないか又両方含まれる各範囲も、記載範囲内の任意の具体的に排除された限界を条件として、本開示により包含される。記載範囲が限界の一方又は両方をを含む場合、当該含まれた限界のどちらか又は両方を排除する範囲も本開示の範囲内である。
本明細書で使用する場合、別段の記載がない限り、単数形「a」、「an」、及び「the」は、複数の言及を含む。従って、例えば、「a cell」への言及は複数の細胞を含む。
本明細書で使用する場合、用語「抗体」はイムノグロブリン又はイムノグロブリン様分子をまとめて指し、例として、限定するものではないが、IgA、IgD、IgE、IgG及びIgM、その組み合わせ、並びに任意の脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えばヒト、ヤギ、ウサギ及びマウスにおける免疫応答中に産生される類似分子のみならず、非哺乳動物種、例えばサメイムノグロブリンが挙げられる。本明細書で使用する場合、「抗体」(インタクトイムノグロブリンを含む)及び「抗原結合性フラグメント」は、興味ある分子(又は興味ある高度に類似した分子群)に特異的に結合し、他の分子(例えば、生体サンプル中の他の分子に対する結合定数より少なくとも103M-1大きく、少なくとも104M-1大きく又は少なくとも105M-1大きい興味ある分子に対する結合定数を有する抗体及び抗体フラグメント)への結合を実質的に排除する。用語「抗体」には、遺伝子操作された形態、例えばキメラ抗体(例えば、ヒト化マウス抗体)、ヘテロコンジュゲート抗体(例えば、二重特異性抗体)も含まれる。Pierce Catalog and Handbook, 1994-1995 (Pierce Chemical Co., Rockford, Ill.); Kuby, J., Immunology, 3rd Ed., W.H. Freeman & Co., New York, 1997をも参照されたい。
本明細書で使用する場合、用語「抗体」はイムノグロブリン又はイムノグロブリン様分子をまとめて指し、例として、限定するものではないが、IgA、IgD、IgE、IgG及びIgM、その組み合わせ、並びに任意の脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えばヒト、ヤギ、ウサギ及びマウスにおける免疫応答中に産生される類似分子のみならず、非哺乳動物種、例えばサメイムノグロブリンが挙げられる。本明細書で使用する場合、「抗体」(インタクトイムノグロブリンを含む)及び「抗原結合性フラグメント」は、興味ある分子(又は興味ある高度に類似した分子群)に特異的に結合し、他の分子(例えば、生体サンプル中の他の分子に対する結合定数より少なくとも103M-1大きく、少なくとも104M-1大きく又は少なくとも105M-1大きい興味ある分子に対する結合定数を有する抗体及び抗体フラグメント)への結合を実質的に排除する。用語「抗体」には、遺伝子操作された形態、例えばキメラ抗体(例えば、ヒト化マウス抗体)、ヘテロコンジュゲート抗体(例えば、二重特異性抗体)も含まれる。Pierce Catalog and Handbook, 1994-1995 (Pierce Chemical Co., Rockford, Ill.); Kuby, J., Immunology, 3rd Ed., W.H. Freeman & Co., New York, 1997をも参照されたい。
より詳細には、抗体は、抗原のエピトープを特異的に認識してそれと結合する少なくとも軽鎖イムノグロブリン可変領域又は重鎖イムノグロブリン可変領域を含むポリペプチドリガンドを指す。抗体は、それぞれ重鎖可変(VH)領域及び軽鎖可変(VL)領域と呼ばれる可変領域を有する重鎖及び軽鎖で構成される。まとめると、VH領域及びVL領域は、抗体によって認識された抗原との結合の原因となる。典型的に、イムノグロブリンは、ジスルフィド結合によって相互接続された重鎖(H)及び軽鎖(L)を有する。2つのタイプの軽鎖、ラムダ(λ)及びカッパ(κ)がある。抗体分子の機能活性を決める5つの主要な重鎖クラス(又はアイソタイプ)がある：IgM、IgD、IgG、IgA及びIgE。各重鎖及び軽鎖は、定常領域及び可変領域を含む(これらの領域は「ドメイン」としても知られる)。合わせて、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域は、特異的に抗原と結合する。軽鎖可変領域及び重鎖可変領域は、「相補性決定領域」又は「CDR」とも呼ばれる3つのハイパー可変領域によって中断された「フレームワーク」領域を含有する。フレームワーク領域及びCDRの範囲は規定されている(参照することにより本明細書に援用するKabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services, 1991参照)。今やKabatデータベースがオンラインで維持されている。様々な軽鎖又は重鎖のフレームワーク領域の配列が種内に比較的保存されている。構成軽鎖及び重鎖の組み合わせフレームワーク領域である抗体フレームワーク領域は、大部分はβ-シートコンフォメーションを採り、CDRはループを形成し、それらが連結し、場合によってはβ-シート構造の一部を形成する。このようにして、フレームワーク領域が作用して、鎖間の非共有結合性相互作用によって正しい方向性でCDRを位置づけることに備える足場を形成する。
CDRは、主に抗原のエピトープへの結合の原因となる。各鎖のCDRは、典型的にCDR1、CDR2、及びCDR3と呼ばれ、N末端から始めて順次番号づけされ、また典型的に特定のCDRが位置している鎖によって特定される。従って、VH CDR3は、それが見られる抗体の重鎖の可変ドメインに位置しているが、一方でVL CDR1は、それが見られる抗体の軽鎖の可変ドメインからのCDR1である。標的タンパク質と結合する抗体は、特異的VH領域及びVL領域配列、ひいては特異的CDR配列を有するだろう。異なる特異性(すなわち異なる抗原に対する異なる結合部位)を有する抗体は異なるCDRを有する。抗体毎に異なるのはCDRであるが、CDR内の限定数のアミノ酸位置だけが抗原の結合に直接関与する。CDR内のこれらの位置は、特異性決定残基(SDR)と呼ばれる。本明細書で使用する「イムノグロブリン関連組成物」は、抗体(モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、組換え抗体、多重特異性抗体、二重特異性抗体等を含む)並びに抗体フラグメントを指す。抗体又はその抗原結合性フラグメントは、抗原に特異的に結合する。
用語「抗原結合性フラグメント」は、抗原への結合の原因となるポリペプチドの部分を有する全イムノグロブリン構造のフラグメントである。本技術に有用な抗原結合性フラグメントの例としては、scFv、(scFv)2、scFvFc、Fab、Fab′及びF(ab′)2が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「抗原結合性フラグメント」は、抗原への結合の原因となるポリペプチドの部分を有する全イムノグロブリン構造のフラグメントである。本技術に有用な抗原結合性フラグメントの例としては、scFv、(scFv)2、scFvFc、Fab、Fab′及びF(ab′)2が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「随伴性」は、疾患、状態又は表現型の発症又は顕性化の同時発生を指す。随伴は、限定するものではないが、その変化が種々の疾患及び状態の根拠を与える可能性があるハウスキーピング機能の原因となる遺伝子、特異的疾患、状態又は表現型に関与する経路の一部である遺伝子及び疾患、状態又は表現型の顕性化に直接寄与する遺伝子に起因する可能性がある。
「結合親和性」とは、分子(例えば、抗体)の単一の結合部位と、その結合パートナー(例えば、抗原又は抗原ペプチド)との間の全非共有結合性相互作用の強度を意味する。分子XのそのパートナーYに対する親和性は、一般的に解離定数(KD)によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載のものを含め、技術上周知の標準的方法で測定可能である。低親和性複合体は、一般的に抗原から容易に解離する傾向がある抗体を含み、一方で高親和性複合体は、一般的に長時間にわたって抗原に結合したままである傾向がある抗体を含む。
本明細書で使用する場合、「発色団」は、吸収特性がある、すなわち、種々の光子源のいずれかによって照射されると励起する能力がある部分を指す。発色団は、蛍光性又は非蛍光性であってよく、とりわけ、色素、フルオロフォア、発光分子、化学発光分子、及び電気化学発光分子が挙げられる。
「結合親和性」とは、分子(例えば、抗体)の単一の結合部位と、その結合パートナー(例えば、抗原又は抗原ペプチド)との間の全非共有結合性相互作用の強度を意味する。分子XのそのパートナーYに対する親和性は、一般的に解離定数(KD)によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載のものを含め、技術上周知の標準的方法で測定可能である。低親和性複合体は、一般的に抗原から容易に解離する傾向がある抗体を含み、一方で高親和性複合体は、一般的に長時間にわたって抗原に結合したままである傾向がある抗体を含む。
本明細書で使用する場合、「発色団」は、吸収特性がある、すなわち、種々の光子源のいずれかによって照射されると励起する能力がある部分を指す。発色団は、蛍光性又は非蛍光性であってよく、とりわけ、色素、フルオロフォア、発光分子、化学発光分子、及び電気化学発光分子が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「検出」は、サンプル中の標的ポリペプチドの存在を判定することである。検出は、100%の感度及び／又は100%の特異度を与えるための方法を必要としない。
本明細書で使用する場合、「有効量のN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミン」は、インタクトGAS抗原エピトープに対して特異性が低い抗体(又は抗原結合性フラグメント)クローンに優先的に結合するのに十分であり、結果として当該クローンがムチン及び他の糖タンパク質と交差反応しないようにする量のN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを指す。
本明細書で使用する場合、用語「エピトープ」は、抗体又はその抗原結合性フラグメントに特異的に結合する能力があるタンパク質決定因子を意味する。エピトープは、通常は例えばアミノ酸又は糖側鎖等の分子の化学活性表面集団から成り、通常は特異的三次元構造特性のみならず、特異的電荷特性をも有する。立体配座エピトープと非立体配座エピトープは、変性溶媒の存在下で前者への結合は失われるが、後者への結合は失われないという点で区別される。いくつかの実施形態では、エピトープは立体配座エピトープ又は非立体配座エピトープである。
本明細書で使用する場合、「有効量のN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミン」は、インタクトGAS抗原エピトープに対して特異性が低い抗体(又は抗原結合性フラグメント)クローンに優先的に結合するのに十分であり、結果として当該クローンがムチン及び他の糖タンパク質と交差反応しないようにする量のN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを指す。
本明細書で使用する場合、用語「エピトープ」は、抗体又はその抗原結合性フラグメントに特異的に結合する能力があるタンパク質決定因子を意味する。エピトープは、通常は例えばアミノ酸又は糖側鎖等の分子の化学活性表面集団から成り、通常は特異的三次元構造特性のみならず、特異的電荷特性をも有する。立体配座エピトープと非立体配座エピトープは、変性溶媒の存在下で前者への結合は失われるが、後者への結合は失われないという点で区別される。いくつかの実施形態では、エピトープは立体配座エピトープ又は非立体配座エピトープである。
「相同性」又は「同一性」又は「類似性」は、2つのエピトープ間又は2つの核酸分子間の配列類似性を指す。相同性は、各配列において比較目的で整列され得る位置を比較することによって決定することができる。比較配列における位置が同一の核酸塩基又はアミノ酸によって占有されているとき、これらの分子は、その位置で相同性である。配列間の相同性の程度は、マッチング又は配列によって共有されている相同的位置の数の関数である。ポリヌクレオチド又はポリヌクレオチド領域(又はポリペプチド若しくはポリペプチド領域)は、別の配列に対して特定の百分率(例えば、少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%又は99%)の「配列同一性」を有し、これらの2つの配列を比較する際に、整列されると、この百分率の塩基(又はアミノ酸)が同一であることを意味する。このアライメント及び相同性又は配列同一性のパーセントは、技術上周知のソフトウェアを用いて決定可能である。いくつかの実施形態では、アライメントのためにデフォルトパラメーターを使用する。1つのアライメントプログラムは、デフォルトパラメーターを用いるBLASTである。特に、プログラムは下記デフォルトパラメーターを用いるBLASTN及びBLASTPである：遺伝コード=標準；フィルター=なし；ストランド=両方；カットオフ=60；予想=10；マトリックス=BLOSUM62；種類(Descriptions)=50配列；ソート=HIGH SCOREによる；データベース=非冗長性、GenBank+EMBL+DDBJ+PDB+GenBank CDS翻訳+SwissProtein+SPupdate+PIR。これらのプログラムの詳細は、National Center for Biotechnology Informationで見つけられる。生物学的に等価なポリヌクレオチドは、規定パーセントの相同性を有し、同一又は類似の生物活性を有するポリペプチドをコードするものである。2つの配列が互いに40%未満の同一性、又は25%未満の同一性を共有する場合、それらは「無関係」又は「非相同性」とみなされる。
本明細書で使用する「単離抗体」は、異なる抗原特性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す意図である(例えば、興味あるタンパク質に特異的に結合する単離抗体は、興味あるタンパク質以外の抗原と特異的に結合する抗体を実質的に含まない)。しかしながら、興味あるタンパク質のエピトープ、アイソフォーム又はバリアントに特異的に結合する単離抗体は、他の関連抗原、例えば、他の種(例えば、種相同体)由来の抗原との交差反応性を有する可能性がある。さらに、単離抗体は、他の細胞物質及び／又は化学薬品を実質的に含まない可能性がある。
「標識」は、本明細書に記載の成分、例えば、ペプチド、タンパク質又は抗体に付着されると、該成分を既知検出方法、例えば、分光学的、光化学的、電気化学発光、及び電気泳動的方法を用いて検出可能にするいずれの成分をも指す。本開示での使用に適した種々の標識には、化学的又は物理的手段によってシグナルを生成する標識が含まれ、このシグナルは、目視又は機器手段によって検出可能である。例示標識としては、限定するものではないが、金ナノ粒子、フルオロフォア及び放射性同位元素が挙げられる。該標識は、適切な検出器、例えば、蛍光光度計又は反射率読み取り装置による標識化合物の直接検出を可能にする。該標識には、酵素と基質、色素原、触媒、蛍光化合物、リン光化合物、化学発光化合物、及び放射性標識が含まれることがある。典型的に、目視検出可能標識が使用され、それによってサンプル中の分析物の量の機器(例えば分光光度計又は反射率読み取り装置)の読み出し情報を提供する。標識には、酵素、例えば西洋ワサビペルオキシダーゼ、ガラクトシダーゼ(α及び／又はβ)、及びアルカリホスファターゼ等が含まれる。適切な基質としては、3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン(TMB)及び1,2 ジオキセタンが挙げられる。検出方法は、使用標識によって決まり、当業者には明らかだろう。適切な直接標識の例としては、金ナノ粒子、放射標識、フルオロフォア、発色団、キレート剤、粒子、化学発光剤等が挙げられる。
「標識」は、本明細書に記載の成分、例えば、ペプチド、タンパク質又は抗体に付着されると、該成分を既知検出方法、例えば、分光学的、光化学的、電気化学発光、及び電気泳動的方法を用いて検出可能にするいずれの成分をも指す。本開示での使用に適した種々の標識には、化学的又は物理的手段によってシグナルを生成する標識が含まれ、このシグナルは、目視又は機器手段によって検出可能である。例示標識としては、限定するものではないが、金ナノ粒子、フルオロフォア及び放射性同位元素が挙げられる。該標識は、適切な検出器、例えば、蛍光光度計又は反射率読み取り装置による標識化合物の直接検出を可能にする。該標識には、酵素と基質、色素原、触媒、蛍光化合物、リン光化合物、化学発光化合物、及び放射性標識が含まれることがある。典型的に、目視検出可能標識が使用され、それによってサンプル中の分析物の量の機器(例えば分光光度計又は反射率読み取り装置)の読み出し情報を提供する。標識には、酵素、例えば西洋ワサビペルオキシダーゼ、ガラクトシダーゼ(α及び／又はβ)、及びアルカリホスファターゼ等が含まれる。適切な基質としては、3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン(TMB)及び1,2 ジオキセタンが挙げられる。検出方法は、使用標識によって決まり、当業者には明らかだろう。適切な直接標識の例としては、金ナノ粒子、放射標識、フルオロフォア、発色団、キレート剤、粒子、化学発光剤等が挙げられる。
いくつかの実施形態では、標識は直接標識、すなわち、それ自体が検出可能であるか又は検出可能シグナルを生成する標識、又は間接標識、すなわち、別の化合物の存在下で検出可能であるか又は検出可能シグナルを生成する標識である。「標識二次抗体」は、検出可能標識に付着している抗体を指す。この標識は、流体サンプル中の分析物の存在に関連する検出可能シグナルを抗体が生成できるようにする。適切な放射性標識の例としては、限定するものではないが、3H、14C、32P、35S、36Cl、57Co、131I及び186Reが挙げられる。適切な間接標識の例としては、基質と反応するか又は相互作用する能力がある酵素(例えば、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)及び酵素多重免疫測定法(EMIT)で使用されるもの)、標識成分と結合する能力があるリガンド等が挙げられる。間接標識として役立つ適切な酵素としては、例として及び限定ではなく、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、リゾチーム、グルコース-6-ホスファートデヒドロゲナーゼ、ラクタートデヒドロゲナーゼ及びウレアーゼが挙げられる。ELISA及びEMITイムノアッセイにおけるこれらの酵素の使用は、Engvall, 1980, Methods Enzym. 70: 419-439及び米国特許第4,857,453号に詳述されている。
用語「タンパク質」、「ポリペプチド」、「オリゴペプチド」、及び「ペプチド」を互換的に用いて、ペプチド結合又は修飾ペプチド結合によって互いに連結された2つ以上のアミノ酸、すなわち、ペプチドアイソスターを含むポリマーを指す。ポリペプチドは、一般的にペプチド、グリコペプチド又はオリゴマーと呼ばれる短鎖、及び一般的にタンパク質と呼ばれる長鎖の両方を指す。ポリペプチドは、20種の遺伝子でコードされたアミノ酸以外のアミノ酸を含有し得る。ポリペプチドは、自然プロセス、例えば翻訳後プロセシング(例えば、グリコシル化、リン酸化、脂質化、ミリスチン酸化(myristilation)、ユビキチン化等)によって、又は技術上周知の化学修飾技術によって修飾されたアミノ酸配列を含む。
診断テストの「陽性適中率(positive predictive value)(PPV)」、又は「適合率(precision rate)」は、正しく診断されている陽性テスト結果を有する被験者の比率を記述するために用いられる要約統計量である。それは、陽性テストが検査される根底にある状態を反映する確率を反映するので、診断方法の能力の尺度である。しかしながら、その値は、興味あるアウトカムの有病率(prevalence)によって決まり、これは特定の標的集団について分からないことがある。PPVは、ベイズの定理を用いて導くことができる。
PPVは、下記式のように定義される。
式中、「真陽性」は、診断テストが陽性予測を行う場合であり、被験者は絶対的基準(gold standard)下で陽性結果を有し、「偽陽性」は、診断テストが陽性予測を行い、被験者は絶対的基準下で陽性結果を有する場合である。
PPVは、下記式のように定義される。
「陰性適中率(Negative predictive value)(NPV)」は、正しく診断されている陰性テスト結果を有する被験者の比率と定義される。高いNPVは、診断テストが陰性結果をもたらすとき、結果は陽性だったはずである可能性が少ないことを意味する。
NPVは、下記式のように定義される。
式中、「真陰性」は、診断テストが陰性予測を行う場合であり、被験者は絶対的基準下で陰性結果を有し、「偽陰性」は、診断テストが陰性予測を行い、被験者は絶対的基準下で陽性結果を有する場合である。
NPVは、下記式のように定義される。
有病率(prevalence)、感度、及び特異度が分かっていれば、陽性適中率及び陰性適中率(PPV及びNPV)は、下記式のように任意の有病率について計算することができる。
疾患の有病率が非常に低い場合、たとえ感度及び特異度の両方が高いとしても、陽性適中率は1に近くないだろう。従って、一般集団の検診においては陽性検査結果を有する多くの人が偽陽性であることは不可避である。異常性がまれであるほど、陰性検査が異常性を示さないという確実性が高く、陽性結果が真実に異常性を示すという確実性が低い。有病率は、検査が行われる前に被験者が疾患を有する確率と解釈することができ、疾患の事前確率として知られている。陽性適中率及び陰性適中率は、検査で陽性及び陰性である当該被験者について同一確率の修正推定値であり、事後確率として知られている。事前確率と事後確率の差は、検査の有用性を評価する1つの手段である。
いずれの検査結果についても、興味ある状態を患者が真実に有していた場合にその結果を得る確率を、彼又は彼女が健康だった場合の対応する確率と比較することができる。これらの確率の比は、尤度比と呼ばれ、感度／(1-特異度)として計算される(Altman D G, Bland J M (1994). BMJ 309 (6947):102)。
いずれの検査結果についても、興味ある状態を患者が真実に有していた場合にその結果を得る確率を、彼又は彼女が健康だった場合の対応する確率と比較することができる。これらの確率の比は、尤度比と呼ばれ、感度／(1-特異度)として計算される(Altman D G, Bland J M (1994). BMJ 309 (6947):102)。
本明細書で使用する場合、用語「個体」、「患者」、又は「被験者」は、個々の生物、脊椎動物、哺乳動物、又はヒトであり得る。好ましい実施形態では、個体、患者又は被験者はヒトである。
用語「基準レベル」は、陽性又は陰性コントロールの検出レベルを指す。例えば、陽性コントロールの基準レベルは、既知のA群連鎖球菌(streptococcus)細菌のサンプル又は培養物、A群連鎖球菌(streptococcus)に感染したことが分かっている被験者から得られたA群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原の既知量である得、又は既知源のA群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原から誘導される数値を指すことがある。
本明細書で使用する場合、用語「サンプル」は、患者又は単離微生物から得られた臨床サンプルを指す。好ましい実施形態では、サンプルは生物源から得られ(すなわち、「生体サンプル」)、例えば組織、体液、又は被験者から収集された微生物である。サンプル源としては、限定するものではないが、粘液、痰(加工又は未加工)、気管支肺胞洗浄液(BAL)、気管支洗浄液(BW)、血液、体液、脳脊髄液(CSF)、尿、血漿、血清、又は組織(例えば、生検材料)が挙げられる。好ましいサンプル源としては、鼻咽頭及び／若しくは咽頭スワブ又は鼻洗浄液が挙げられる。本開示に関係する場合、生物学的流体は、固体、又は半固体サンプル、例えば糞便、生検標本、皮膚、爪、及び毛等、又は液体サンプル、例えば尿、唾液、痰、粘液、咽頭スワブサンプル、血液、血液成分、例えば血漿若しくは血清、羊水、精液、腟分泌液、涙、髄液、洗浄液、及び他の体液であり得る。サンプルには、例えば、子宮頚部、尿道、鼻孔、及び咽喉からのスワブ検体が含まれる。いずれの該サンプルも生きているか、死亡した、若しくは瀕死の動物又は植物からのものでよい。
用語「基準レベル」は、陽性又は陰性コントロールの検出レベルを指す。例えば、陽性コントロールの基準レベルは、既知のA群連鎖球菌(streptococcus)細菌のサンプル又は培養物、A群連鎖球菌(streptococcus)に感染したことが分かっている被験者から得られたA群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原の既知量である得、又は既知源のA群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原から誘導される数値を指すことがある。
本明細書で使用する場合、用語「サンプル」は、患者又は単離微生物から得られた臨床サンプルを指す。好ましい実施形態では、サンプルは生物源から得られ(すなわち、「生体サンプル」)、例えば組織、体液、又は被験者から収集された微生物である。サンプル源としては、限定するものではないが、粘液、痰(加工又は未加工)、気管支肺胞洗浄液(BAL)、気管支洗浄液(BW)、血液、体液、脳脊髄液(CSF)、尿、血漿、血清、又は組織(例えば、生検材料)が挙げられる。好ましいサンプル源としては、鼻咽頭及び／若しくは咽頭スワブ又は鼻洗浄液が挙げられる。本開示に関係する場合、生物学的流体は、固体、又は半固体サンプル、例えば糞便、生検標本、皮膚、爪、及び毛等、又は液体サンプル、例えば尿、唾液、痰、粘液、咽頭スワブサンプル、血液、血液成分、例えば血漿若しくは血清、羊水、精液、腟分泌液、涙、髄液、洗浄液、及び他の体液であり得る。サンプルには、例えば、子宮頚部、尿道、鼻孔、及び咽喉からのスワブ検体が含まれる。いずれの該サンプルも生きているか、死亡した、若しくは瀕死の動物又は植物からのものでよい。
統計学及び診断検査では、感度及び特異度が二値分類検定の能力の統計的尺度である。「感度」(「再現率」とも呼ばれる)は、正しくそのように同定される実陽性の比率(例えば、ある状態を有すると正しく同定される被験者の百分率)を評価する。感度は、診断検査の陽性結果を同定する能力に関連し、真陽性の数と偽陰性の数の和で割った真陽性の数として算出される。「特異度」は、正しく同定される陰性の比率(例えば、該状態を有しないと正しく同定される健康被験者の百分率)を評価する。特異度は、診断検査の陰性結果を同定する能力に関連し、真陰性の数と偽陽性の数の和で割った真陰性の数として算出される。感度及び特異度は、第1種の過誤及び第2種の過誤の概念と密接に関連する。理論上の最適予測は、100%の感度及び100%の特異度の達成を目標とするが、理論上はいずれの予測因子もベイズ誤り率として知られる最小エラーバウンドを有するだろう。
いずれの検定でも、感度と特異度の間にトレードオフがあり、受信者動作特性(ROC)曲線を用いてグラフで表すことができる。いくつかの実施形態では、ROCを用いて要約統計量を生成する。いくつかの一般的バージョンがある：ROC曲線の無差別線に対して90度の線との切片(YoudenのJ統計量とも呼ばれる)；ROC曲線と無差別線の間の面積；ROC曲線下の面積、又は「AUC」(「曲線下面積(Area Under Curve)」)、又はA'(明白な「aプライム」)；d'(明白な「dプライム」)、ノイズだけの条件下での系の活性分布の平均と、シグナルだけの条件下でのその分布の平均との間の距離をそれらの標準偏差で割ったもの（これらの両分布は、同標準偏差と共に正規であるという仮定のもとで）。これらの仮定のもとでは、ROCの形状はd'のみに依存することを証明できる。
いずれの検定でも、感度と特異度の間にトレードオフがあり、受信者動作特性(ROC)曲線を用いてグラフで表すことができる。いくつかの実施形態では、ROCを用いて要約統計量を生成する。いくつかの一般的バージョンがある：ROC曲線の無差別線に対して90度の線との切片(YoudenのJ統計量とも呼ばれる)；ROC曲線と無差別線の間の面積；ROC曲線下の面積、又は「AUC」(「曲線下面積(Area Under Curve)」)、又はA'(明白な「aプライム」)；d'(明白な「dプライム」)、ノイズだけの条件下での系の活性分布の平均と、シグナルだけの条件下でのその分布の平均との間の距離をそれらの標準偏差で割ったもの（これらの両分布は、同標準偏差と共に正規であるという仮定のもとで）。これらの仮定のもとでは、ROCの形状はd'のみに依存することを証明できる。
「除外基準(Rule-out criteria)」、「除外(Rule-Out)」、又は「RO」は、疾患又は状態の医学的鑑別診断に使用される用語であり、除外するか含めるかの臨床判断を行う過程で特定基準が評価される。この基準を考慮して、被験者が、疾患を有するための全て又は相当数の基準を満たしたことがないと判断されたとき、被験者は「除外」される。
本明細書で使用する場合、「特異的に結合する」は、別の分子(例えば、抗原)を認識し、それと結合するが、実質的に他の分子を認識し、それと結合しない分子(例えば、抗体又はその抗原結合性フラグメント)を指す。特定分子(例えば、ポリペプチド、又はポリペプチド上のエピトープ)「との特異的結合」、「に特異的に結合する」又は「に特異的である」という用語は、本明細書では、例えばそれが結合する分子についてのKDが約10-4M、10-5M、10-6M、10-7M、10-8M、10-9M、10-10M、10-11M、又は10-12Mである分子を表すことができる。用語「特異的に結合する」は、分子(例えば、抗体又はその抗原結合性フラグメント)が、特定のポリペプチド(例えば、標的ポリペプチド)、又は特定ポリペプチド上のエピトープに結合するが、実質的にいずれの他のポリペプチド、又はポリペプチドエピトープにも結合しない場合の結合を指すこともある。
本明細書で使用する場合、「特異的に結合する」は、別の分子(例えば、抗原)を認識し、それと結合するが、実質的に他の分子を認識し、それと結合しない分子(例えば、抗体又はその抗原結合性フラグメント)を指す。特定分子(例えば、ポリペプチド、又はポリペプチド上のエピトープ)「との特異的結合」、「に特異的に結合する」又は「に特異的である」という用語は、本明細書では、例えばそれが結合する分子についてのKDが約10-4M、10-5M、10-6M、10-7M、10-8M、10-9M、10-10M、10-11M、又は10-12Mである分子を表すことができる。用語「特異的に結合する」は、分子(例えば、抗体又はその抗原結合性フラグメント)が、特定のポリペプチド(例えば、標的ポリペプチド)、又は特定ポリペプチド上のエピトープに結合するが、実質的にいずれの他のポリペプチド、又はポリペプチドエピトープにも結合しない場合の結合を指すこともある。
「基材」、「支持体」、「固体支持体」、「固体担体」、又は「樹脂」は、互換的用語であり、いずれの固相材料をも指す。基材は、例えば「固相」、「表面」、及び／又は「メンブラン」等の用語をも包含する。「固体支持体」は、有機ポリマー、例えばポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリフルオロエチレン、ポリエチレンオキシ、及びポリアクリルアミド、並びにコポリマー及びそのグラフトで構成され得る。固体支持体は、無機、例えばガラス、シリカ、制御された多孔性ガラス(controlled pore glass)(CPG)、逆相シリカ又は金属、例えば金若しくは白金でもあり得る。「固体支持体」としては、メンブラン(例えばニトロセルロース)、マイクロタイタープレート(例えばPVC、ポリプロピレン、ポリスチレン)、ディップスティック、試験管、及びガラス又はプラスチックビーズが挙げられる。基材の形状は、ビーズ、球、粒子、顆粒、ゲル、メンブラン又は表面の形態であり得る。表面は、平面、実質的に平面、又は非平面であり得る。固体支持体は、多孔性又は非多孔性であり得、膨潤又は非膨潤特性を有し得る。固体支持体をウェル、くぼみ、又は他のコンテナー、容器、外観、又は場所の形態で形成することができる。複数の支持体を、試薬のロボット送達のため、又は検出方法及び／若しくは機器によってアドレス指定可能な種々の場所に整列して形成することができる。生体分子の固定方法は技術上周知であり、抗体を共有結合又は非共有結合によって基材に付着させることができる。特定実施形態では、固体支持体はストレプトアビジン被覆プレートであり、これにビオチン化抗体が非共有結合によって付着される。
本技術の診断方法
一態様では、本開示は、生体サンプル中の少なくとも1種のA群連鎖球菌(streptococcus)種の存在の検出方法であって、(a)生体サンプルを、A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原を特異的に標的にする抗体又は抗原結合性フラグメント及び有効量のN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンと接触させるステップと、(b)サンプル中に存在する場合に、A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原への抗体又は抗原結合性フラグメントの結合を検出するステップとを含み、A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原への抗体又は抗原結合性フラグメントの結合の検出がサンプル中の少なくとも1種のA群連鎖球菌(streptococcus)種の存在を意味する、方法を提供する。
一態様では、本開示は、生体サンプル中の少なくとも1種のA群連鎖球菌(streptococcus)種の存在の検出方法であって、(a)生体サンプルを、A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原を特異的に標的にする抗体又は抗原結合性フラグメント及び有効量のN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンと接触させるステップと、(b)サンプル中に存在する場合に、A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原への抗体又は抗原結合性フラグメントの結合を検出するステップとを含み、A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原への抗体又は抗原結合性フラグメントの結合の検出がサンプル中の少なくとも1種のA群連鎖球菌(streptococcus)種の存在を意味する、方法を提供する。
本開示のイムノアッセイで使用する抗体又は抗原結合性フラグメントの例としては、限定するものではないが、ポリクローナル抗体、例えば親和性の精製ウサギ抗Strep A抗体が挙げられる。A群連鎖球菌(streptococcus)を検出するための前駆体組成物の成分、方法及びキット、並びに種々の抗体を記述している説明に役立つ出版物としては以下のものが挙げられる：米国特許第5,415,994号；第5,763,262号及び第5,770,460号。これらの特許、出願及び出版物の全ては、参照することによりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、抗体はポリクローナル抗体である。くつかの実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合性フラグメントは、A群連鎖球菌(streptococcus)の1つ以上のエピトープに結合し、かつN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンにも結合する。いくつかの実施形態では、抗体はポリクローナル抗体の集団であり、この集団は、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンへの特異的結合性を有する抗体の部分を含む。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合性フラグメントはグルコサミン、ガラクトサミン、マンノサミン、アセチル-ムラミン酸、キチン、キトサン、及び／又はヒアルロン酸(例えば、HA-50K)に結合しない。
いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合性フラグメントは、A群連鎖球菌(streptococcus)抗原を検出するための高い特異性及び低い感受性を有する。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合性フラグメントは、A群連鎖球菌(streptococcus)抗原を検出するための高い感受性及び低い特異性を有する。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合性フラグメントは、A群連鎖球菌(streptococcus)抗原を検出するための高い特異性及び高い感受性を有する。
さらに又はこれとは別に、いくつかの実施形態では、A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原は、莢膜多糖(「C-サブスタンス」)、細胞壁ペプチドグリカン、リポテイコ酸(LTA)、Mタンパク質、線毛タンパク質、フィブロネクチン結合タンパク質、及び細胞結合型ストレプトキナーゼから成る群より選択され得る。A群連鎖球菌(streptococcus)種の例としては、化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)又はβ溶血性連鎖球菌(Streptococcus dysgalactiae)が挙げられる。
さらに又はこれとは別に、いくつかの実施形態では、A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原は、莢膜多糖(「C-サブスタンス」)、細胞壁ペプチドグリカン、リポテイコ酸(LTA)、Mタンパク質、線毛タンパク質、フィブロネクチン結合タンパク質、及び細胞結合型ストレプトキナーゼから成る群より選択され得る。A群連鎖球菌(streptococcus)種の例としては、化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)又はβ溶血性連鎖球菌(Streptococcus dysgalactiae)が挙げられる。
さらに又はこれとは別に、いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合性フラグメントは、金ナノ粒子標識、化学発光標識、放射性標識、生物発光標識、蛍光標識、発色性標識(例えば、金ナノ粒子)、分光学的標識、光化学的標識、又は電気化学発光標識を含む。蛍光標識の例としては、限定するものではないが、ユーロピウム、TagBFP、アズライト(Azurite)、EBFP2、mKalama1、シリウス(Sirius)、サファイア、T-サファイア、ECFP、セルリアン(Cerulean)、SCFP3A、mTurquoise、単量体ミドリイシ-シアン(Midoriishi-Cyan)、TagCFP、mTFP1、EGFP、エメラルド、スーパーフォルダー(Superfolder)GFP、単量体アザミグリーン(Azami Green)、TagGFP2、mUKG、mWasabi、EYFP、シトリン(Citrine)、ビーナス(Venus)、SYFP2、TagYFP、単量体クサビラ-オレンジ(Kusabira-Orange)、mKOK、mKO2、mOrange、mOrange2、mRaspberry、mCherry、dsRed、mStrawberry、mTangerine、tdTomato、TagRFP、TagRFP-T、mApple、mRuby、mPlum、HcRed-Tandem、mKate2、mNeptune、NirFP、TagRFP657、IFP1.4、iRFP、mKeima Red、LSS-mKate1、LSS-mKate2、PA-GFP、PAmCherryl、PATagRFP、カエデ(Kaede)(緑)、カエデ(赤)、KikGR1(緑)、KikGR1(赤)、PS-CFP2、PS-CFP2、mEos2(緑)、mEos2(赤)、PSmOrange、及びドロンパ(Dronpa)が挙げられる。化学発光標識の例としては、限定するものではないが、β-ガラクトシダーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)、及びアルカリホスファターゼが挙げられる。生物発光標識の例としては、エクオリン、ホタルルシフェラーゼ、ウミシイタケ(Renilla)ルシフェラーゼ、赤色ルシフェラーゼ、luxAB、又はナノルシフェラーゼ(nanoluciferase)が挙げられる。放射性標識の例としては、3H、14C、32P、35S、36Cl、57Co、131I及び186Reが挙げられる。
本明細書で開示する方法のいくつかの実施形態では、生体サンプルは、体液、例えば尿、唾液、痰、粘液、咽頭スワブサンプル、血液、血液成分、例えば血漿又は血清、羊水、精液、創傷分泌液、腟分泌液、涙、髄液、洗浄液、及び他の体液である。生体サンプルには、例えば、子宮頚部、尿道、鼻孔、及び咽喉からのスワブ検体が含まれる。いくつかの実施形態では、生体サンプルは、咽頭スワブの使用を介して収集される。いくつかの実施形態では、生体サンプルは、咽頭、舌、頬、歯、歯肉又は鼻腔のスワブを介して収集される。
さらに又はこれとは別に、本技術の方法のいくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合性フラグメントのA群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原への結合は、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)又は酵素多重免疫測定法(EMIT)によって検出される。
さらに又はこれとは別に、いくつかの実施形態では、生体サンプルは、細菌感染症を患っているか又は細菌感染症を有する疑いがある被験者から得られる。特定実施形態では、被験者はヒトである。
さらに又はこれとは別に、本技術の方法のいくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合性フラグメントのA群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原への結合は、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)又は酵素多重免疫測定法(EMIT)によって検出される。
さらに又はこれとは別に、いくつかの実施形態では、生体サンプルは、細菌感染症を患っているか又は細菌感染症を有する疑いがある被験者から得られる。特定実施形態では、被験者はヒトである。
特定の理論に束縛されることなく、データは、口腔スワブ検体上に不注意に採取された上皮細胞内に存在する糖タンパク質からの偽陽性シグナルを、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンのイムノアッセイへの添加によって、アッセイの全体的な感度及び／又はPPVを損なうことなく、効果的に阻止又は抑制できることを実証する。イムノアッセイで使用するポリクローナル又はモノクローナル抗Strep A抗体は、いくつかの実施形態では、群A連鎖球菌細胞壁タンパク質を模倣するヒト上皮細胞壁の糖タンパク質を認識する抗体の集団を含むことがある。この集団の抗体を阻止できる試薬をイムノアッセイに供給することによって、偽陽性率を減らすことで全体的な精度に関してイムノアッセイの能力を改善することができる。結果は、NAGとは異なり、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンの添加がイムノアッセイの全体的な偽陰性率を減らすことをも実証する。いくつかの実施形態では、イムノアッセイのNPVは、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンの非存在下で観察される場合に比べて改善される。
従って、いくつかの実施形態では、イムノアッセイへのN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンの添加を企図し、この場合、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンの存在は、Strep Aポリクローナル抗体集団中の抗体と、試験サンプル中の成分との間の非特異的結合を、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンの非存在下で得られるシグナルの少なくとも約50%、さらに好ましくは少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%減少させるのに有効である。
本技術のイムノアッセイデバイス
N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを含む、A群連鎖球菌(streptococcus)の検出のためのイムノアッセイ(図12参照)を企図し、この場合、アッセイは、増強された感度でのA群連鎖球菌(streptococcus)生物の前処理及び検出を可能にするラテラルフローデバイスを含む。イムノアッセイデバイスは技術上周知であり、典型的に少なくともサンプル受け取りゾーンと、標識ゾーンと、捕捉ゾーンとを有し、参照することによりそれらの全体をここに援用する米国特許第5,415,994号；第5,763,262号及び第5,770,460号、並びに米国特許出願公開第20090305231号のいずれかの説明に従って作製可能である。
従って、本開示の一態様では、サンプル中のA群連鎖球菌(streptococcus)の存在の存在を検出するためのデバイスを提供する。デバイスの種々の実施形態を企図し、説明目的で本明細書に例示実施形態を記述する。しかしながら、この説明的実施形態は、本明細書で明示する発明概念に対して非限定的であることを当業者なら認めるであろう。
N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを含む、A群連鎖球菌(streptococcus)の検出のためのイムノアッセイ(図12参照)を企図し、この場合、アッセイは、増強された感度でのA群連鎖球菌(streptococcus)生物の前処理及び検出を可能にするラテラルフローデバイスを含む。イムノアッセイデバイスは技術上周知であり、典型的に少なくともサンプル受け取りゾーンと、標識ゾーンと、捕捉ゾーンとを有し、参照することによりそれらの全体をここに援用する米国特許第5,415,994号；第5,763,262号及び第5,770,460号、並びに米国特許出願公開第20090305231号のいずれかの説明に従って作製可能である。
従って、本開示の一態様では、サンプル中のA群連鎖球菌(streptococcus)の存在の存在を検出するためのデバイスを提供する。デバイスの種々の実施形態を企図し、説明目的で本明細書に例示実施形態を記述する。しかしながら、この説明的実施形態は、本明細書で明示する発明概念に対して非限定的であることを当業者なら認めるであろう。
一般的実施形態では、デバイスは、流体連絡している一連のゾーンを含む。特定実施形態では、サンプル受け取りゾーンは、第2及び引き続くゾーン、例えば標識ゾーン、捕捉ゾーン、及び／又は吸収ソーン等と流体連絡している。
本技術のデバイスの1つの特定実施形態は、A群連鎖球菌(streptococcus)の検出用のイムノアッセイテストストリップを含む。例示テスストリップは、場合によりテストストリップの長さを伸長する支持層で構成される。支持層は、サンプルパッド、標識パッド(抗体又は抗原結合性フラグメントが標識に接合されているコンジュゲートパッドを含むことがある)、ニトロセルロース部材、及び任意的な吸収パッドを順次支持している。ニトロセルロース部材の上にテストライン及びコントロールラインがある。Strep Aの検出ために、標識パッドは、テストラインに役に立つように抗Strep A抗体を含む。一実施形態では、標識パッド上に堆積した抗体又は抗原結合性フラグメントが、抗体又は抗原結合性フラグメントの検出を助けるか又は可能にする標識を含む検出抗体又は検出抗原結合性フラグメントである。標識抗体又は抗原結合性フラグメントは、それが標識ゾーンを通過しながらStrep A抗原と特異的に結合する。捕捉ゾーンは、その上に標識抗原を特異的に結合する手段を含む。いくつかの実施形態では、サンプルは、デバイスへの適用前及び／又はそれがデバイスの中を流れている間に、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンと接触される。本明細書に記載の研究は、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンがアッセイに組み込まれるとStrep Aの検出を意図したデバイスの性能が改善される良い例となる。N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを、デバイスの中に、例えばサンプル受け取りゾーン、標識ゾーン、捕捉ゾーン、若しくはその任意の組み合わせに組み込むことができ、及び／又はデバイスのサンプル受け取りゾーンにサンプルを適用する前にN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンでサンプルを処理することができる。
本技術のデバイスの1つの特定実施形態は、A群連鎖球菌(streptococcus)の検出用のイムノアッセイテストストリップを含む。例示テスストリップは、場合によりテストストリップの長さを伸長する支持層で構成される。支持層は、サンプルパッド、標識パッド(抗体又は抗原結合性フラグメントが標識に接合されているコンジュゲートパッドを含むことがある)、ニトロセルロース部材、及び任意的な吸収パッドを順次支持している。ニトロセルロース部材の上にテストライン及びコントロールラインがある。Strep Aの検出ために、標識パッドは、テストラインに役に立つように抗Strep A抗体を含む。一実施形態では、標識パッド上に堆積した抗体又は抗原結合性フラグメントが、抗体又は抗原結合性フラグメントの検出を助けるか又は可能にする標識を含む検出抗体又は検出抗原結合性フラグメントである。標識抗体又は抗原結合性フラグメントは、それが標識ゾーンを通過しながらStrep A抗原と特異的に結合する。捕捉ゾーンは、その上に標識抗原を特異的に結合する手段を含む。いくつかの実施形態では、サンプルは、デバイスへの適用前及び／又はそれがデバイスの中を流れている間に、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンと接触される。本明細書に記載の研究は、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンがアッセイに組み込まれるとStrep Aの検出を意図したデバイスの性能が改善される良い例となる。N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを、デバイスの中に、例えばサンプル受け取りゾーン、標識ゾーン、捕捉ゾーン、若しくはその任意の組み合わせに組み込むことができ、及び／又はデバイスのサンプル受け取りゾーンにサンプルを適用する前にN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンでサンプルを処理することができる。
一実施形態では、ラテラルフローイムノアッセイは、肉眼で目視により読み取り可能な検出標識、例えば着色ビーズ又は粒子を用いるイムノアッセイで構成され、このイムノアッセイのテストラインにおける該ビーズ又は粒子の収集物は、使用者が裸眼で見ることができる。別の実施形態では、ラテラルフローイムノアッセイは、機器によって又は機器の助けを借りて眼で読み取られる標識を用いるイムノアッセイで構成される。例えば、このイムノアッセイでは、例えば、反射率読み取り装置又は蛍光検出器のような機器を用いて蛍光、化学発光、生物発光、金ナノ粒子、又は放射性標識が検出される。典型的な機器及びラテラルフローイムノアッセイは、参照することによりその内容をここに援用する米国特許出願第61/666,689号及び米国特許第9,207,181号に記載されている。別の典型的な機器及びラテラルフローイムノアッセイは、参照することによりその内容をここに援用す米国特許出願第12/420,574号に記載されている。
別の態様では、サンプル中のA群連鎖球菌(streptococcus)の存在の存在を検出するためのデバイスであって、デバイスが、(i)A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原を含有するか又は含有する疑いがあるサンプルを受け取るためのサンプル受け取りゾーン、(ii)その中を通過しながら抗原を特異的に標識するための検出抗体を含有する標識ゾーン及び(iii)その上に標識抗原を特異的に結合する手段を有する捕捉ゾーンを有するマトリックスを含み、サンプル受け取りゾーン、標識ゾーン及び捕捉ゾーンは液体流路を成してマトリックス上に配置され、かつサンプル受け取りゾーン、標識ゾーン、又はその任意の組み合わせが、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを含有する、デバイスを提供する。
使用を企図したデバイスの別の実施形態は、参照することによりその内容をここに援用する米国特許第5,415,994号に記載されている。この実施形態では、デバイスは、ラテラルフローイムノアッセイデバイスとの流体接触のために配置されたか又は配置可能な、好ましくはイムノアッセイテストストリップのサンプル受け取りゾーン又は標識ゾーンとの流体連絡のために配置された受け取りチャンバーを含む。Strep Aを含有する疑いがある生体サンプルが、例えばサンプル含有スワブの挿入によって又は一定量のサンプルを受け取りチャンバーに分注することによって受け取りチャンバーに受け取られる。さらに1種以上の抽出剤又は処理剤を受け取りチャンバー又はスワブに添加することができる。いくつかの実施形態では、処理剤はN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを含む。特定実施形態では、受け取りチャンバーは、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを含む液体抽出試薬の受け取りに適した寸法であり、かつ場合により患者のサンプルを含有するスワブを受け取るための円筒部分を含むサンプル受け取りゾーンの上方に配置される。イムノアッセイテストストリップは、Strep A抗原を含んでいる疑いがある処理サンプルを含有する抽出液を受け取るためのサンプル受け取りゾーンと、その中を通過しながら抗原を特異的に標識するための検出抗体又は検出抗原結合性フラグメントを有する標識ゾーンと、その上に標識抗原を特異的に結合する手段を有する捕捉ゾーンとを有するマトリックスを含み、ここで、サンプル受け取りゾーン、標識ゾーン、及び捕捉ゾーンは、液体流路を成してマトリックス上に配置されている。いくつかの実施形態では、検出抗体はポリクローナルである。いくつかの実施形態では、検出抗体はモノクローナル抗体である。
本明細書に記載のデバイスのいくつかの実施形態では、生体サンプルを処理するために供給される抽出試薬は、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを含む。いくつかの実施形態では、イムノアッセイデバイスの標識ゾーンは、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを含む。特定実施形態では、イムノアッセイデバイスの捕捉ゾーンは、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを含む。いくつかの実施形態では、イムノアッセイデバイスのサンプル受け取りゾーンは、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを含む。いくつかの実施形態では、これらの特定ゾーンの全て又はいくつかが、抽出試薬中にN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを含む。
別の態様では、本開示は、生体サンプル中のStrep Aの存在の検出方法であって、(a)(i)A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原を含有するか又は含有する疑いがあるサンプルを受け取るためのサンプル受け取りゾーンと、(ii)その中を通過しながら抗原を特異的に標識するための検出抗体又は検出抗原結合性フラグメントを含有する標識ゾーンと、(iii)その上に標識抗原を特異的に結合する手段を有する捕捉ゾーンとを有するマトリックスであって、サンプル受け取りゾーン、標識ゾーン及び捕捉ゾーンが、液体流路を成してマトリックス上に配置されている、マトリックスを供給するステップと、(b)サンプル受け取りゾーンをサンプルと接触させるステップであって、前記サンプルは、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを含む液体試薬で前処理される、ステップと、(c)捕捉ゾーン内の抗原の存在を検出するステップとを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、マトリックスは、捕捉ゾーンの下流にさらに吸収ゾーンを含む。
別の態様では、本開示は、液体サンプル中のA群連鎖球菌(streptococcus)の検出においてラテラルフローアッセイの偽陽性率を減少させる方法であって、ラテラルフローアッセイにおいて、アッセイに用いるポリクローナル抗体(又は抗原結合性フラグメント)標識のN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミン結合性成分が優先的に結合される方法を提供し、この方法は、ポリクローナル抗体(又は抗原結合性フラグメント)のStrep A抗原への特異的結合性を増強し、かつアッセイの偽陽性率を低減させるためのブロッキング剤として有効な量のN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンで吸水性マトリックスを処理するステップを含む。
別の態様では、本開示は、液体サンプル中のA群連鎖球菌(streptococcus)の検出においてラテラルフローアッセイの偽陽性率を低減させる方法であって、ラテラルフローアッセイにおいて、アッセイに用いるポリクローナル抗体(又は抗原結合性フラグメント)標識のN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミン結合性成分が優先的に結合される方法を提供し、この方法は、ポリクローナル抗体(又は抗原結合性フラグメント)のStrep A抗原への特異的結合性を増強し、アッセイの偽陽性率を低減させるためのブロッキング剤として有効な量のN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを抽出試薬に添加するステップを含む。
ポリクローナル抗体の少なくとも一部のStrep A抗原への特異的結合性を増強し、それによってアッセイの偽陽性率を低減させるためのブロッキング剤として有効な量でサンプル受け取りゾーンにN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを添加することによって、A群連鎖球菌(streptococcus)を検出するための既知のイムノアッセイデバイスを改善することができる。改善は、ポリクローナル抗体のStrep A抗原への特異的結合性を増強し、アッセイの偽陽性率を低減させるためのブロッキング剤として有効な量でN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを標識ゾーンに添加することを含むこともできる。改善は、ポリクローナル抗体のStrep A抗原への特異的結合性を増強し、アッセイの偽陽性率を低減させるためのブロッキング剤として有効な量でN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを抽出試薬に添加することを含むこともできる。改善は、ポリクローナル抗体のStrep A抗原への特異的結合性を増強し、アッセイの偽陽性率を低減させるためのブロッキング剤として有効な量でN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミン捕捉ラインに添加することを含むこともできる。
本技術の治療選択方法
別の態様では、本開示は、抗生物質療法に適した患者を選択する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、患者から得られた生体サンプル中の少なくとも1種のA群連鎖球菌(streptococcus)種の存在を本明細書で開示するデバイスのいずれかを用いて検出するステップと、患者に抗生物質療法を投与するステップとを含む。他の実施形態では、本方法は、(a)患者から得られた生体サンプルをA群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原を特異的に標的にする抗体又は抗原結合性フラグメント及び有効量のN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンと接触させるステップと、(b)抗体又は抗原結合性フラグメントとA群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原との間の結合がサンプル内で検出されたとき、患者に抗生物質療法を投与するステップとを含む。本明細書で開示する方法のいくつかの実施形態では、抗生物質療法は、ペニシリン、アンピシリン、スルバクタム、アモキシシリン、クラブラン酸、クリンダマイシン、エリスロマイシン、マクロライド系薬、及びセファロスポリン系薬の1種以上を含む。いくつかの実施形態では、マクロライド系抗生物質は、アジスロマイシン(ジスロマック(Zithromax))、クラリスロマイシン(ビアキシン(Biaxin))、エリスロマイシン(E-Mycin、Eryc、Ery-Tab、PCE、ペディアゾール(Pediazole)、イロソン(Ilosone))、及びロキシスロマイシン(roxithromycin)から成る群より選択される。セファロスポリン系薬の例としては、セファセトリル(Cefacetrile)(例えば、セファセトリル(cephacetrile))、セファドロキシル(Cefadroxil)(例えばセファドロキシル(cefadroxyl)；ズリセフ(Duricef))、セファレキシン(Cefalexin)(例えば、セファレキシン(cephalexin)；ケフレックス(Keflex))、セファログリシン(Cefaloglycin)(例えば、セファログリシン(cephaloglycin))、セファロニウム(Cefalonium)(例えば、セファロニウム(cephalonium))、セファロリジン(Cefaloridine)(例えば、セファロラジン(cephaloradine))、セファロチン(Cefalotin)(例えば、セファロチン(cephalothin)；ケフリン(Keflin))、セファピリン(Cefapirin)(例えば、セファピリン(cephapirin)；セファドリル(Cefadryl))、セファトリジン(Cefatrizine)、セファザフル(Cefazaflur)、セファゼドン(Cefazedone)、セファゾリン(Cefazolin)(例えば、セファゾリン(cephazolin)；アンセフ(Ancef)、ケフゾール(Kefzol))、セフラジン(Cefradine)(例えば、セフラジン(cephradine)；ベロセフ(Velosef))、セフロキサジン(Cefroxadine)、セフテゾール(Ceftezole)、セファクロル(Cefaclor)(例えば、セクロル(Ceclor)、ジスタクロル(Distaclor)、ケフロル(Keflor)、ラニクロル(Raniclor))、セフォニシド(Cefonicid)(例えば、モノシド(Monocid))、セフプロジル(Cefprozil)(例えば、セフプロキシル(cefproxil)；セフジル(Cefzil))、セフロキシム(Cefuroxime)(例えば、ゼフ(Zefu)、ジンナト(Zinnat)、ジナセフ(Zinacef)、セフチン(Ceftin)、ビオフロクシム(Biofuroksym)、キソリマクス(Xorimax))、セフゾナム(Cefuzonam)、セフメタゾール(Cefmetazole)、セフォテタン(Cefotetan)、セフォキシチン(Cefoxitin)、ロラカルベフ(Loracarbef)(例えば、ロラビド(Lorabid))、セフブペラゾン(Cefbuperazone)、セフメタゾール(Cefmetazole)(例えば、ゼファゾン(Zefazone))、セフミノクス(Cefminox)、セフォテタン(Cefotetan)(例えば、セフォタン(Cefotan))、セフォキシチン(Cefoxitin)(例えば、メフォキシン(Mefoxin))、セフォチアム(Cefotiam)(例えば、パンスポリン(Pansporin))、セフカペン(Cefcapene)、セフダロキシム(Cefdaloxime)、セフジニル(Cefdinir)(例えば、セフジン(Sefdin)、ジニル(Zinir)、オムニセフ(Omnicef)、ケフニル(Kefnir))、セフジトレン(Cefditoren)、セフェタメト(Cefetamet)、セフィキシム(Cefixime)(例えば、Fixx、ジフィ(Zifi)、スプラクス(Suprax))、セフメノキシム(Cefmenoxime)、セフォジジム(Cefodizime)、セフォタキシム(Cefotaxime)(例えば、クラフォラン(Claforan))、セフォベシン(Cefovecin)(例えば、コンベニア(Convenia))、セフピミゾール(Cefpimizole)、セフポドキシム(Cefpodoxime)(例えば、バンチン(Vantin)、PECEF、シンプリセフ(Simplicef))、セフテラム(Cefteram)、セフタメレ(Ceftamere)(例えば、エンショルト(Enshort))、セフチブテン(Ceftibuten)(例えば、セダクス(Cedax))、セフチオフル(Ceftiofur)(例えば、ナクセル(Naxcel)、エクセネル(Excenel))、セフチオレン(Ceftiolene)、セフチゾキシム(Ceftizoxime)(例えば、セフィゾクス(Cefizox))、セフトリアキソン(Ceftriaxone)(例えば、ロセフィン(Rocephin))、セフォペラゾン(Cefoperazone)(例えば、セフォビド(Cefobid))、セフタジジム(Ceftazidime)(例えば、メエザト(Meezat)、ホルツム(Fortum)、ホルタズ(Fortaz)、ラタモキセフ(Latamoxef)(例えば、モキサラクタム(moxalactam))、セフクリジン(Cefclidine)、セフェピム(Cefepime)(例えば、マキシピーム(Maxipime))、セフルプレナム(Cefluprenam)、セフォセリス(Cefoselis)、セフォゾプラン(Cefozopran)、セフピロム(Cefpirome)(例えば、セフロム(Cefrom))、セフキノム(Cefquinome)、フロモキセフ(Flomoxef)、セフトビプロール(Ceftobiprole)、セフタロリン(Ceftaroline)、セフトロザン(Ceftolozane)、セファロラム(Cefaloram)、セファパロール(Cefaparole)、セフカネル(Cefcanel)、セフェドロロール(Cefedrolor)、セフェムピドン(Cefempidone)、セフェトリゾール(Cefetrizole)、セフィビトリル(Cefivitril)、セフマチレン(Cefmatilen)、セフメピジウム(Cefmepidium)、セフォキサゾール(Cefoxazole)、セフロチル(Cefrotil)、セフスミド(Cefsumide)、セフチオキシド(Ceftioxide)、セフラセチム(Cefuracetime)、及びニトロセフィン(Nitrocefin)が挙げられる。
別の態様では、本開示は、抗生物質療法に適した患者を選択する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、患者から得られた生体サンプル中の少なくとも1種のA群連鎖球菌(streptococcus)種の存在を本明細書で開示するデバイスのいずれかを用いて検出するステップと、患者に抗生物質療法を投与するステップとを含む。他の実施形態では、本方法は、(a)患者から得られた生体サンプルをA群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原を特異的に標的にする抗体又は抗原結合性フラグメント及び有効量のN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンと接触させるステップと、(b)抗体又は抗原結合性フラグメントとA群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原との間の結合がサンプル内で検出されたとき、患者に抗生物質療法を投与するステップとを含む。本明細書で開示する方法のいくつかの実施形態では、抗生物質療法は、ペニシリン、アンピシリン、スルバクタム、アモキシシリン、クラブラン酸、クリンダマイシン、エリスロマイシン、マクロライド系薬、及びセファロスポリン系薬の1種以上を含む。いくつかの実施形態では、マクロライド系抗生物質は、アジスロマイシン(ジスロマック(Zithromax))、クラリスロマイシン(ビアキシン(Biaxin))、エリスロマイシン(E-Mycin、Eryc、Ery-Tab、PCE、ペディアゾール(Pediazole)、イロソン(Ilosone))、及びロキシスロマイシン(roxithromycin)から成る群より選択される。セファロスポリン系薬の例としては、セファセトリル(Cefacetrile)(例えば、セファセトリル(cephacetrile))、セファドロキシル(Cefadroxil)(例えばセファドロキシル(cefadroxyl)；ズリセフ(Duricef))、セファレキシン(Cefalexin)(例えば、セファレキシン(cephalexin)；ケフレックス(Keflex))、セファログリシン(Cefaloglycin)(例えば、セファログリシン(cephaloglycin))、セファロニウム(Cefalonium)(例えば、セファロニウム(cephalonium))、セファロリジン(Cefaloridine)(例えば、セファロラジン(cephaloradine))、セファロチン(Cefalotin)(例えば、セファロチン(cephalothin)；ケフリン(Keflin))、セファピリン(Cefapirin)(例えば、セファピリン(cephapirin)；セファドリル(Cefadryl))、セファトリジン(Cefatrizine)、セファザフル(Cefazaflur)、セファゼドン(Cefazedone)、セファゾリン(Cefazolin)(例えば、セファゾリン(cephazolin)；アンセフ(Ancef)、ケフゾール(Kefzol))、セフラジン(Cefradine)(例えば、セフラジン(cephradine)；ベロセフ(Velosef))、セフロキサジン(Cefroxadine)、セフテゾール(Ceftezole)、セファクロル(Cefaclor)(例えば、セクロル(Ceclor)、ジスタクロル(Distaclor)、ケフロル(Keflor)、ラニクロル(Raniclor))、セフォニシド(Cefonicid)(例えば、モノシド(Monocid))、セフプロジル(Cefprozil)(例えば、セフプロキシル(cefproxil)；セフジル(Cefzil))、セフロキシム(Cefuroxime)(例えば、ゼフ(Zefu)、ジンナト(Zinnat)、ジナセフ(Zinacef)、セフチン(Ceftin)、ビオフロクシム(Biofuroksym)、キソリマクス(Xorimax))、セフゾナム(Cefuzonam)、セフメタゾール(Cefmetazole)、セフォテタン(Cefotetan)、セフォキシチン(Cefoxitin)、ロラカルベフ(Loracarbef)(例えば、ロラビド(Lorabid))、セフブペラゾン(Cefbuperazone)、セフメタゾール(Cefmetazole)(例えば、ゼファゾン(Zefazone))、セフミノクス(Cefminox)、セフォテタン(Cefotetan)(例えば、セフォタン(Cefotan))、セフォキシチン(Cefoxitin)(例えば、メフォキシン(Mefoxin))、セフォチアム(Cefotiam)(例えば、パンスポリン(Pansporin))、セフカペン(Cefcapene)、セフダロキシム(Cefdaloxime)、セフジニル(Cefdinir)(例えば、セフジン(Sefdin)、ジニル(Zinir)、オムニセフ(Omnicef)、ケフニル(Kefnir))、セフジトレン(Cefditoren)、セフェタメト(Cefetamet)、セフィキシム(Cefixime)(例えば、Fixx、ジフィ(Zifi)、スプラクス(Suprax))、セフメノキシム(Cefmenoxime)、セフォジジム(Cefodizime)、セフォタキシム(Cefotaxime)(例えば、クラフォラン(Claforan))、セフォベシン(Cefovecin)(例えば、コンベニア(Convenia))、セフピミゾール(Cefpimizole)、セフポドキシム(Cefpodoxime)(例えば、バンチン(Vantin)、PECEF、シンプリセフ(Simplicef))、セフテラム(Cefteram)、セフタメレ(Ceftamere)(例えば、エンショルト(Enshort))、セフチブテン(Ceftibuten)(例えば、セダクス(Cedax))、セフチオフル(Ceftiofur)(例えば、ナクセル(Naxcel)、エクセネル(Excenel))、セフチオレン(Ceftiolene)、セフチゾキシム(Ceftizoxime)(例えば、セフィゾクス(Cefizox))、セフトリアキソン(Ceftriaxone)(例えば、ロセフィン(Rocephin))、セフォペラゾン(Cefoperazone)(例えば、セフォビド(Cefobid))、セフタジジム(Ceftazidime)(例えば、メエザト(Meezat)、ホルツム(Fortum)、ホルタズ(Fortaz)、ラタモキセフ(Latamoxef)(例えば、モキサラクタム(moxalactam))、セフクリジン(Cefclidine)、セフェピム(Cefepime)(例えば、マキシピーム(Maxipime))、セフルプレナム(Cefluprenam)、セフォセリス(Cefoselis)、セフォゾプラン(Cefozopran)、セフピロム(Cefpirome)(例えば、セフロム(Cefrom))、セフキノム(Cefquinome)、フロモキセフ(Flomoxef)、セフトビプロール(Ceftobiprole)、セフタロリン(Ceftaroline)、セフトロザン(Ceftolozane)、セファロラム(Cefaloram)、セファパロール(Cefaparole)、セフカネル(Cefcanel)、セフェドロロール(Cefedrolor)、セフェムピドン(Cefempidone)、セフェトリゾール(Cefetrizole)、セフィビトリル(Cefivitril)、セフマチレン(Cefmatilen)、セフメピジウム(Cefmepidium)、セフォキサゾール(Cefoxazole)、セフロチル(Cefrotil)、セフスミド(Cefsumide)、セフチオキシド(Ceftioxide)、セフラセチム(Cefuracetime)、及びニトロセフィン(Nitrocefin)が挙げられる。
キット
本開示は、A群連鎖球菌(streptococcus)種に対応する標的エピトープを検出するためのキットであって、A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原を標的にする検出抗体(又はその検出抗原結合性フラグメント)と、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンの少なくとも1つと、使用説明書とを含むキットをも提供する。検出抗体は、ポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体であり得る。特定の実施形態では、検出抗体はポリクローナル抗体である。さらに又はこれとは別に、いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載のイムノアッセイデバイスを含む。イムノアッセイデバイスに加えて、キットは、下記：デバイスの使用及び生体サンプルの収集に関する書面による説明書；生体サンプルを収集するための機器又は道具、デバイスを特徴づけるための標識、収集サンプルを処理するための抽出試薬を含有する容器又はバイアル、及び処理サンプルを調製するための試薬を含有する容器又はバイアルの1つ以上をさらに含むことがある。キットは、場合によりアッセイ結果を解読及び解釈するための説明書を含むことがある。キットは、テスト結果を検体サンプルと比較するために使用し得る基準サンプルをさらに含んでよい。特定実施形態では、キットは、生体サンプルを収集するためのスワブ、収集した生体サンプルを処理するための抽出試薬を含有する容器又はバイアル、及びアッセイの使用及びサンプルの収集のための説明書を含み、説明書は、例えば、喉、扁桃腺、頬又は舌の奥の1カ所以上に接触することに対する注意を含まない。
本開示は、A群連鎖球菌(streptococcus)種に対応する標的エピトープを検出するためのキットであって、A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原を標的にする検出抗体(又はその検出抗原結合性フラグメント)と、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンの少なくとも1つと、使用説明書とを含むキットをも提供する。検出抗体は、ポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体であり得る。特定の実施形態では、検出抗体はポリクローナル抗体である。さらに又はこれとは別に、いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載のイムノアッセイデバイスを含む。イムノアッセイデバイスに加えて、キットは、下記：デバイスの使用及び生体サンプルの収集に関する書面による説明書；生体サンプルを収集するための機器又は道具、デバイスを特徴づけるための標識、収集サンプルを処理するための抽出試薬を含有する容器又はバイアル、及び処理サンプルを調製するための試薬を含有する容器又はバイアルの1つ以上をさらに含むことがある。キットは、場合によりアッセイ結果を解読及び解釈するための説明書を含むことがある。キットは、テスト結果を検体サンプルと比較するために使用し得る基準サンプルをさらに含んでよい。特定実施形態では、キットは、生体サンプルを収集するためのスワブ、収集した生体サンプルを処理するための抽出試薬を含有する容器又はバイアル、及びアッセイの使用及びサンプルの収集のための説明書を含み、説明書は、例えば、喉、扁桃腺、頬又は舌の奥の1カ所以上に接触することに対する注意を含まない。
別の態様では、本開示は、(a)(i)A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原を含有するか又は含有する疑いがあるサンプルを受け取るためのサンプル受け取りゾーンと、(ii)その中を通過しながら抗原を特異的に標識するための検出抗体(又はその検出抗原結合性フラグメント)を含有する標識ゾーンと、(iii)その上に標識抗原を特異的に結合するための手段を有する捕捉ゾーンと、場合により(iv)吸収ゾーンとを有するマトリックスであって、サンプル受け取りゾーン、標識ゾーン、及び捕捉ゾーン(及び存在する場合は任意的な吸収ゾーン)は、液体流路を成してマトリックス上に配置されているマトリックスを含むデバイスと、(b)抽出試薬を含む容器とを含むキットであって、抽出試薬、サンプル受け取りゾーン、捕捉ゾーン、及び標識ゾーンの少なくとも1つが、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを含有する、キットを提供する。
さらに又はこれとは別に、いくつかの実施形態では、キットは、サンプル受け取りチャンバーを備えたカセットに収容されたラテラルフローイムノアッセイテストストリップを含み、このテストストリップは、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを含むサンプルパッドを含む。N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンは、乾燥形態であってよい。さらに又はこれとは別に、いくつかの実施形態では、キットは、試薬溶液を含むバイアル、バイアルの開放端部上にしっかり適合するドロッパーチップ、滅菌レーヨンスワブ、ポジティブコントロールスワブ(例えば、加熱不活性化した非感染性A群連鎖球菌(streptococcus)で被覆した)、ネガティブコントロールスワブ(例えば、加熱不活性化した非感染性C群連鎖球菌(Streptococcus))、及び使用説明書の1つ以上をさらに含む。テストストリップは、反射率又はテストストリップ上のテストライン及びコントロールラインから放出された蛍光若しくは発光シグナルを読み取る能力がある機器と連動して機能するように設計され得る。
キットは、さらに下記：洗浄バッファー及び／又は試薬、ハイブリダイゼーションバッファー及び／又は試薬、標識バッファー及び／又は試薬、並びに検出手段の1つ以上をさらに含んでよい。これらのバッファー及び／又は試薬は、通常、キットが企図される特定の増殖／検出技術に合わせて最適化される。手順の様々なステップを実施するためのこれらのバッファー及び試薬を使用するためのプトロコルをキットに含めてもよい。
キットは、さらに下記：洗浄バッファー及び／又は試薬、ハイブリダイゼーションバッファー及び／又は試薬、標識バッファー及び／又は試薬、並びに検出手段の1つ以上をさらに含んでよい。これらのバッファー及び／又は試薬は、通常、キットが企図される特定の増殖／検出技術に合わせて最適化される。手順の様々なステップを実施するためのこれらのバッファー及び試薬を使用するためのプトロコルをキットに含めてもよい。
例
例1：N-プロピオニル-D-グルコサミンを含めるとStrep Aラテラルフローイムノアッセイにおける偽陽性及び偽陰性シグナルを減少させる
唾液サンプルを4名の無症状患者から収集し、イムノアッセイテストストリップで特異性について調べた。以前の研究は、ラテラルフローイムノアッセイによって検定すると、健康なコントロール患者の口腔組織、唾液、頬及び舌から得られたサンプルは、Strep Aについて高い偽陽性率を示すことを報告した。US20130196337A1を参照されたい。
N-プロピオニル-D-グルコサミンを、Strep Aイムノアッセイにおいて抗Strep Aポリクローナル抗体の結合性を阻害又は遮断するその能力について調べた。4名の無症状患者からの唾液サンプルを試験のために得た。Strep Aの検出用イムノアッセイデバイスを用いて、コンジュゲートパッド上(標識ゾーン)での液体コンジュゲートの噴霧中にコンジュゲートパッド上で乾燥したN-プロピオニル-D-グルコサミンの存在下で抽出試薬(例えば市販のBDベリター(商標)Strep Aキットの抽出試薬)で4つの唾液サンプルをそれぞれ処理した。イムノアッセイでは、異なる濃度のN-プロピオニル-D-グルコサミンをStrep A偽陽性シグナルの阻止について評価した。
例1：N-プロピオニル-D-グルコサミンを含めるとStrep Aラテラルフローイムノアッセイにおける偽陽性及び偽陰性シグナルを減少させる
唾液サンプルを4名の無症状患者から収集し、イムノアッセイテストストリップで特異性について調べた。以前の研究は、ラテラルフローイムノアッセイによって検定すると、健康なコントロール患者の口腔組織、唾液、頬及び舌から得られたサンプルは、Strep Aについて高い偽陽性率を示すことを報告した。US20130196337A1を参照されたい。
N-プロピオニル-D-グルコサミンを、Strep Aイムノアッセイにおいて抗Strep Aポリクローナル抗体の結合性を阻害又は遮断するその能力について調べた。4名の無症状患者からの唾液サンプルを試験のために得た。Strep Aの検出用イムノアッセイデバイスを用いて、コンジュゲートパッド上(標識ゾーン)での液体コンジュゲートの噴霧中にコンジュゲートパッド上で乾燥したN-プロピオニル-D-グルコサミンの存在下で抽出試薬(例えば市販のBDベリター(商標)Strep Aキットの抽出試薬)で4つの唾液サンプルをそれぞれ処理した。イムノアッセイでは、異なる濃度のN-プロピオニル-D-グルコサミンをStrep A偽陽性シグナルの阻止について評価した。
図1～4に示すように、唾液検体からの偽陽性シグナルは、N-プロピオニル-D-グルコサミンの添加によって効果的に抑制され、Strep Aポリクローナル抗体と口腔からのヒト組織又は細胞との間の交差反応性が効果的に抑制されたことを実証している。さらに、N-プロピオニル-D-グルコサミンの添加は、ベリター(商標)Strep Aアッセイの全体的な感度を低下させなかった。図1及び図3を参照されたい。
これらの結果は、Strep Aに関するイムノアッセイへのN-プロピオニル-D-グルコサミンの添加が、A群連鎖球菌(streptococcus)に関するテストの特異度を改善し、かつNAGとは異なり、偽陰性率を低減させることを実証している。従って、N-プロピオニル-D-グルコサミンを用いて、該テストにおける偽陽性及び偽陰性を効果的に低減させることができる。抗体、N-プロピオニル-D-グルコサミン及びサンプルの量を調整して、N-プロピオニル-D-グルコサミンによる偽陽性を遮断しながら化膿性連鎖球菌(S. pyogenes)からの陽性シグナルの観察を最適化できることが当業者なら分かるだろう。
これらの結果は、ここに開示した組成物及びデバイスが、生体サンプル中の少なくとも1種のA群連鎖球菌(streptococcus)種の存在を検出する方法に有用であることを実証している。
これらの結果は、Strep Aに関するイムノアッセイへのN-プロピオニル-D-グルコサミンの添加が、A群連鎖球菌(streptococcus)に関するテストの特異度を改善し、かつNAGとは異なり、偽陰性率を低減させることを実証している。従って、N-プロピオニル-D-グルコサミンを用いて、該テストにおける偽陽性及び偽陰性を効果的に低減させることができる。抗体、N-プロピオニル-D-グルコサミン及びサンプルの量を調整して、N-プロピオニル-D-グルコサミンによる偽陽性を遮断しながら化膿性連鎖球菌(S. pyogenes)からの陽性シグナルの観察を最適化できることが当業者なら分かるだろう。
これらの結果は、ここに開示した組成物及びデバイスが、生体サンプル中の少なくとも1種のA群連鎖球菌(streptococcus)種の存在を検出する方法に有用であることを実証している。
例2：2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、又はビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミドを含めると、Strep Aラテラルフローイムノアッセイにおける偽陽性及び偽陰性シグナルを低減させる
2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、又はビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミドを、Strep Aイムノアッセイ(ベリター(商標)Strep Aアッセイ)において抗Strep Aポリクローナル抗体の結合性を阻害又は遮断するそれらの能力について調べた。ヒト唾液サンプルのサロゲートとしてブタムチンサンプルを使用し、特異度についてイムノアッセイテストストリップで調べた。Strep Aの検出用イムノアッセイデバイスを用いて、Strep Aアッセイの能力に及ぼす2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、又はビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミドの効果を4倍濃度のムチン標準(約2.5mg/mL)及び試験標準(Test Standard)1を用いて評価した。2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、又はビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミドのどちらかを直接サンプルに添加した。イムノアッセイでは異なる濃度の2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、又はビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミドをStrep A偽陽性シグナルの阻害について評価した。
図5～6に示すように、ブタムチンサンプルからの偽陽性シグナルは、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、又はビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミドの添加によって効果的に抑制され、Strep Aポリクローナル抗体とムチンとの間の交差反応が効果的に抑制されたことを実証している。さらに、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、又はビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミドの添加は、ベリター(商標)Strep Aアッセイの全体的感度を有意には低減さなかった。
2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、又はビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミドを、Strep Aイムノアッセイ(ベリター(商標)Strep Aアッセイ)において抗Strep Aポリクローナル抗体の結合性を阻害又は遮断するそれらの能力について調べた。ヒト唾液サンプルのサロゲートとしてブタムチンサンプルを使用し、特異度についてイムノアッセイテストストリップで調べた。Strep Aの検出用イムノアッセイデバイスを用いて、Strep Aアッセイの能力に及ぼす2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、又はビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミドの効果を4倍濃度のムチン標準(約2.5mg/mL)及び試験標準(Test Standard)1を用いて評価した。2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、又はビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミドのどちらかを直接サンプルに添加した。イムノアッセイでは異なる濃度の2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、又はビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミドをStrep A偽陽性シグナルの阻害について評価した。
図5～6に示すように、ブタムチンサンプルからの偽陽性シグナルは、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、又はビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミドの添加によって効果的に抑制され、Strep Aポリクローナル抗体とムチンとの間の交差反応が効果的に抑制されたことを実証している。さらに、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、又はビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミドの添加は、ベリター(商標)Strep Aアッセイの全体的感度を有意には低減さなかった。
図7は、サンプルに添加したビス(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミドが、以前にムチン交差反応を示したStrep Aデバイスの2つのロットの性能に及ぼす効果を示す。二量体は真感度をわずかに抑制したが、一方でムチン誘導偽陽性シグナルを著しく低減させた。
図8は、ビス(2-(D-2-デオキシル-グルコサミニル))-PEG3-アミドのコンジュゲートパッド及びサンプルパッド浸漬溶液への添加がStrep Aデバイスの性能に及ぼす効果を示す。これらの効果は、コンジュゲートパッド浸漬溶液及び／又はサンプルパッド浸漬溶液のどちらかに二量体を添加することによって偽陽性シグナルが著しく減少することを実証する。図9は、より低い濃度のビス(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド二量体は、コンジュゲートパッド浸漬溶液に添加したときに真感度に大きな影響を与えずにムチン交差反応を効果的に排除できることを実証する。
これらの結果は、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、又はビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミドのStrep Aに関するイムノアッセイへの添加は、A群連鎖球菌(streptococcus)に関する試験の感度を改善し、NAGとは異なり、偽陰性率を低減させることを実証する。従って、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、又はビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミドを用いて、該試験における偽陽性及び偽陰性を効果的に減少させることができる。抗体、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド又はビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、及びサンプルの量を調整して、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、又はビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミドによって偽陽性を遮断しながら、化膿性連鎖球菌(S. pyogenes)由来の陽性シグナルの観察を最適化できることが当業者なら分かるだろう。
これらの結果は、ここで開示した組成物及びデバイスが、生体サンプル中の少なくとも1種のA群連鎖球菌(streptococcus)種の存在の検出方法に有用であることを実証する。
図8は、ビス(2-(D-2-デオキシル-グルコサミニル))-PEG3-アミドのコンジュゲートパッド及びサンプルパッド浸漬溶液への添加がStrep Aデバイスの性能に及ぼす効果を示す。これらの効果は、コンジュゲートパッド浸漬溶液及び／又はサンプルパッド浸漬溶液のどちらかに二量体を添加することによって偽陽性シグナルが著しく減少することを実証する。図9は、より低い濃度のビス(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド二量体は、コンジュゲートパッド浸漬溶液に添加したときに真感度に大きな影響を与えずにムチン交差反応を効果的に排除できることを実証する。
これらの結果は、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、又はビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミドのStrep Aに関するイムノアッセイへの添加は、A群連鎖球菌(streptococcus)に関する試験の感度を改善し、NAGとは異なり、偽陰性率を低減させることを実証する。従って、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、又はビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミドを用いて、該試験における偽陽性及び偽陰性を効果的に減少させることができる。抗体、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド又はビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、及びサンプルの量を調整して、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、又はビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミドによって偽陽性を遮断しながら、化膿性連鎖球菌(S. pyogenes)由来の陽性シグナルの観察を最適化できることが当業者なら分かるだろう。
これらの結果は、ここで開示した組成物及びデバイスが、生体サンプル中の少なくとも1種のA群連鎖球菌(streptococcus)種の存在の検出方法に有用であることを実証する。
例3：m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、及びm-PEG10-グルコサミンを含めると、Strep Aラテラルフローイムノアッセイにおける偽陽性及び偽陰性シグナルを低減させる。
m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、m-PEG10-グルコサミン及びm-PEG5000-グルコサミンを、Strep Aイムノアッセイにおいて抗Strep Aポリクローナル抗体の結合性を阻害又は遮断するそれらの能力について調べた。ブタムチンを水に溶かし、ヒト唾液サンプルのサロゲートとして使用した。m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、m-PEG10-グルコサミン又はm-PEG5000-グルコサミンを直接サンプルに添加した。イムノアッセイでは異なる濃度のm-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、m-PEG10-グルコサミン及びm-PEG5000-グルコサミンをStrep A偽陽性シグナルの阻害について評価した。
図10に示すように、異なる濃度のm-PEGn(4,6,10)-グルコサミンをStrep A抗原含有サンプル又はブタムチンサンプルのどちらかと混合した後にラテラルフローテストデバイスのサンプルウェルにそれらを添加した。結果は、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミ、及びm-PEG10-グルコサミンは、Strep Aアッセイの感度に有意な影響を与えずにムチン交差反応を排除するのに有効であることを意味する。対照的に、m-PEG5000-グルコサミンは、ムチンに起因する偽陽性シグナルを低減させなかったが、代わりにムチンの存在下での偽陽性シグナルを増加させる。図11を参照されたい。しかしながら、ムチンが存在しないと、抽出溶液に添加したときにいずれの偽陽性シグナルも観察されなかった(GAS1+2)。
これらの結果は、Strep Aに関するイムノアッセイへのm-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、及びm-PEG10-グルコサミンの添加は、A群連鎖球菌(streptococcus)に関する試験の感度を改善し、NAGとは異なり、偽陰性率を低減させることを実証する。
これらの結果は、ここで開示した組成物及びデバイスが、生体サンプル中の少なくとも1種のA群連鎖球菌(streptococcus)種の存在の検出方法に有用であることを実証する。
m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、m-PEG10-グルコサミン及びm-PEG5000-グルコサミンを、Strep Aイムノアッセイにおいて抗Strep Aポリクローナル抗体の結合性を阻害又は遮断するそれらの能力について調べた。ブタムチンを水に溶かし、ヒト唾液サンプルのサロゲートとして使用した。m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、m-PEG10-グルコサミン又はm-PEG5000-グルコサミンを直接サンプルに添加した。イムノアッセイでは異なる濃度のm-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、m-PEG10-グルコサミン及びm-PEG5000-グルコサミンをStrep A偽陽性シグナルの阻害について評価した。
図10に示すように、異なる濃度のm-PEGn(4,6,10)-グルコサミンをStrep A抗原含有サンプル又はブタムチンサンプルのどちらかと混合した後にラテラルフローテストデバイスのサンプルウェルにそれらを添加した。結果は、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミ、及びm-PEG10-グルコサミンは、Strep Aアッセイの感度に有意な影響を与えずにムチン交差反応を排除するのに有効であることを意味する。対照的に、m-PEG5000-グルコサミンは、ムチンに起因する偽陽性シグナルを低減させなかったが、代わりにムチンの存在下での偽陽性シグナルを増加させる。図11を参照されたい。しかしながら、ムチンが存在しないと、抽出溶液に添加したときにいずれの偽陽性シグナルも観察されなかった(GAS1+2)。
これらの結果は、Strep Aに関するイムノアッセイへのm-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、及びm-PEG10-グルコサミンの添加は、A群連鎖球菌(streptococcus)に関する試験の感度を改善し、NAGとは異なり、偽陰性率を低減させることを実証する。
これらの結果は、ここで開示した組成物及びデバイスが、生体サンプル中の少なくとも1種のA群連鎖球菌(streptococcus)種の存在の検出方法に有用であることを実証する。
等価物
本技術は、本出願に記載の特定実施形態の観点から限定されるものではなく、これらは本技術の個々の態様の単なる説明のつもりである。当業者には明らかなように、本技術の精神及び範囲を逸脱することなく本技術の多くの修正及び変更を行うことができる。当業者には前述の説明から、本明細書に列挙したものに加えて、本技術の範囲内の機能的に等価な方法及び装置が明らかだろう。該修正及び変更は本技術の範囲内に入るものとする。本技術は特定の方法、試薬、化合物、組成物又は生体系に限定されないことを理解すべきであり、それらは当然に変動し得る。また本明細書で用いた用語は特定の実施形態を記述するという目的のためだけであり、限定する意図でないことを理解すべきである。
用語「含む(comprising)」、「含む(including)」、「含有する(containing)」等は、拡張的及び非限定的に読み取るべきである。さらに、本明細書で用いた用語及び表現は、説明用語及び非限定用語として用いたものであり、該用語及び表現の使用は、示して説明した特徴のいずれの等価物をも排除する意図ではなく、本開示の請求項に係る範囲内で種々の修正が可能であることが認められる。
さらに、本開示の特徴又は態様がマーカッシュ群に関して記載される場合、結果としてその開示は、マーカッシュ群のいずれの個々のメンバー又はメンバーのサブグループに関しても記載されているものと当業者なら認めるであろう。
本技術は、本出願に記載の特定実施形態の観点から限定されるものではなく、これらは本技術の個々の態様の単なる説明のつもりである。当業者には明らかなように、本技術の精神及び範囲を逸脱することなく本技術の多くの修正及び変更を行うことができる。当業者には前述の説明から、本明細書に列挙したものに加えて、本技術の範囲内の機能的に等価な方法及び装置が明らかだろう。該修正及び変更は本技術の範囲内に入るものとする。本技術は特定の方法、試薬、化合物、組成物又は生体系に限定されないことを理解すべきであり、それらは当然に変動し得る。また本明細書で用いた用語は特定の実施形態を記述するという目的のためだけであり、限定する意図でないことを理解すべきである。
用語「含む(comprising)」、「含む(including)」、「含有する(containing)」等は、拡張的及び非限定的に読み取るべきである。さらに、本明細書で用いた用語及び表現は、説明用語及び非限定用語として用いたものであり、該用語及び表現の使用は、示して説明した特徴のいずれの等価物をも排除する意図ではなく、本開示の請求項に係る範囲内で種々の修正が可能であることが認められる。
さらに、本開示の特徴又は態様がマーカッシュ群に関して記載される場合、結果としてその開示は、マーカッシュ群のいずれの個々のメンバー又はメンバーのサブグループに関しても記載されているものと当業者なら認めるであろう。
当業者なら理解するように、いずれの全ての目的についても、特に書面による記述を提供するという観点からは、ここで開示する全ての範囲は、いずれの全ての可能な部分範囲及びその部分範囲の組み合わせをも包含する。いずれの記載された範囲も、少なくとも等価な半分、3分の1、4分の1、5分の1、10分の1等に分解される同一範囲を十分に記述及び有効にすると容易に認識し得る。非限定例として、ここに記載の各範囲は、下部3分の1、中部3分の1及び上部3分の1等に容易に分解することができる。また当業者なら分かるように、「まで」、「少なくとも」、「より多い」、「より少ない」等の全ての言葉は、列挙した数を含み、かつ続いて上記部分範囲に分解され得る範囲を指す。最後に、当業者なら分かるように、範囲は、それぞれ個々のメンバーを包含する。従って、例えば、1～3個の細胞を有する群は、1、2、又は3個の細胞を有する群を指す。同様に、1～5個の細胞を有する群は、1、2、3、4、又は5個の細胞を有する群を指す等である。
本明細書で言及するか又は引用した全ての特許、特許出願、仮出願、及び出版物は、全ての図面及び表を含め、参照することにより本明細書の明示的教示と矛盾しない程度までそれらの内容全体が組み込まれる。
本明細書で言及するか又は引用した全ての特許、特許出願、仮出願、及び出版物は、全ての図面及び表を含め、参照することにより本明細書の明示的教示と矛盾しない程度までそれらの内容全体が組み込まれる。
Claims (24)
- 生体サンプル中の少なくとも1種のA群連鎖球菌(streptococcus)種の存在の検出方法であって、
(a)前記生体サンプルを、A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原を特異的に標的にする抗体又は抗原結合性フラグメント及び有効量のN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンと接触させるステップと、
(b)前記サンプル中に存在する場合に、前記A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原への前記抗体又は抗原結合性フラグメントの結合を検出するステップと
を含み、
前記A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原への前記抗体又は抗原結合性フラグメントの結合の検出が、前記サンプル中の少なくとも1種のA群連鎖球菌(streptococcus)種の存在を意味する、前記方法。 - 前記抗体がポリクローナル抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体又は抗原結合性フラグメントが、金ナノ粒子標識、化学発光標識、放射性標識、生物発光標識、蛍光標識、発色性標識、分光学的標識、光化学的標識、又は電気化学発光標識を含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記蛍光標識が、ユーロピウム、TagBFP、アズライト(Azurite)、EBFP2、mKalama1、シリウス(Sirius)、サファイア、T-サファイア、ECFP、セルリアン(Cerulean)、SCFP3A、mTurquoise、単量体ミドリイシ-シアン(Midoriishi-Cyan)、TagCFP、mTFP1、EGFP、エメラルド、スーパーフォルダー(Superfolder)GFP、単量体アザミグリーン(Azami Green)、TagGFP2、mUKG、mWasabi、EYFP、シトリン(Citrine)、ビーナス(Venus)、SYFP2、TagYFP、単量体クサビラ-オレンジ(Kusabira-Orange)、mKOK、mKO2、mOrange、mOrange2、mRaspberry、mCherry、dsRed、mStrawberry、mTangerine、tdTomato、TagRFP、TagRFP-T、mApple、mRuby、mPlum、HcRed-Tandem、mKate2、mNeptune、NirFP、TagRFP657、IFP1.4、iRFP、mKeima Red、LSS-mKate1、LSS-mKate2、PA-GFP、PAmCherryl、PATagRFP、カエデ(Kaede)(緑)、カエデ(赤)、KikGR1(緑)、KikGR1(赤)、PS-CFP2、PS-CFP2、mEos2(緑)、mEos2(赤)、PSmOrange、及びドロンパ(Dronpa)から成る群より選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記化学発光標識が、β-ガラクトシダーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)、及びアルカリホスファターゼから成る群より選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記生物発光標識が、エクオリン、ホタルルシフェラーゼ、ウミシイタケ(Renilla)ルシフェラーゼ、赤色ルシフェラーゼ、luxAB、又はナノルシフェラーゼ(nanoluciferase)から成る群より選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記放射性標識が、3H、14C、32P、35S、36Cl、57Co、131I及び186Reから成る群より選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記生体サンプルが、尿、唾液、痰、粘液、咽頭スワブサンプル、全血、血漿、血清、羊水、精液、創傷分泌液、腟分泌液、涙、又は髄液である、請求項1～7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原への前記抗体又は抗原結合性フラグメントの結合が、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)又は酵素多重免疫測定法(EMIT)によって検出される、請求項1～8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原が、莢膜多糖(「C-サブスタンス」)、細胞壁ペプチドグリカン、リポテイコ酸(LTA)、Mタンパク質、線毛タンパク質、フィブロネクチン結合タンパク質、及び細胞結合型ストレプトキナーゼから成る群より選択される、請求項1～9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体サンプルが、細菌感染症を患っているか又は細菌感染症を有する疑いがある被験者から得られる、請求項1～10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記被験者がヒトである、請求項11に記載の方法。
- 前記A群連鎖球菌(streptococcus)種が化膿性連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)又はβ溶血性連鎖球菌(Streptococcus dysgalactiae)である、請求項1～12のいずれか1項に記載の方法。
- サンプル中のA群連鎖球菌(streptococcus)の存在を検出するためのデバイスであって、
(i)A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原を含有するか又は含有する疑いがあるサンプルを受け取るためのサンプル受け取りゾーンと、
(ii)その中を通過しながら前記抗原を特異的に標識するための検出抗体又は検出抗原結合性フラグメントを含有する標識ゾーンと、
(iii)その上に前記標識抗原を特異的に結合するための手段を有する捕捉ゾーンと
を有するマトリックスであって、
前記サンプル受け取りゾーン、標識ゾーン及び捕捉ゾーンが、液体流路を成して前記マトリックス上に配置されている、前記マトリックを含み、かつ
前記サンプル受け取りゾーン、捕捉ゾーン、及び標識ゾーンの少なくとも1つが、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを含む、
前記デバイス。 - 前記検出抗体がポリクローナル抗体である、請求項14に記載のデバイス。
- 前記検出抗体又は検出抗原結合性フラグメントが、金ナノ粒子標識、化学発光標識、放射性標識、生物発光標識、蛍光標識、発色性標識、分光学的標識、光化学的標識、又は電気化学発光標識を含む、請求項14又は15に記載のデバイス。
- 前記標識抗原を前記捕捉ゾーンに特異的に結合するための前記手段が、捕捉抗体又は捕捉抗原結合性フラグメントである、請求項14～16のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記捕捉抗体がポリクローナル抗体である、請求項17に記載のデバイス。
- 抗生物質療法に適した患者の選択方法であって、
前記患者から得られた生体サンプル中の少なくとも1種のA群連鎖球菌(streptococcus)種の存在を、請求項14～18のいずれか1項に記載のデバイスを用いて検出するステップと、
前記患者に抗生物質療法を投与するステップと
を含む、前記方法。 - 抗生物質療法に適した患者の選択方法であって、
(a)前記患者から得られた生体サンプルを、A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原を特異的に標的にする抗体又は抗原結合性フラグメント及び有効量のN-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンと接触させるステップと、
(b)前記抗体又は抗原結合性フラグメントとA群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原との間の結合が、前記サンプル中で検出されたときに前記患者に抗生物質療法を投与するステップと
を含む、前記方法。 - 抗生物質療法が、ペニシリン、アンピシリン、スルバクタム、アモキシシリン、クラブラン酸、クリンダマイシン、エリスロマイシン、マクロライド系薬、及びセファロスポリン系薬の1つ以上を含む、請求項19又は20に記載の方法。
- A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原を標的にする検出抗体と、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンの少なくとも1つと、使用説明書とを含む、キット。
- (i)A群連鎖球菌(streptococcus)特異抗原を含有するか又は含有する疑いがあるサンプルを受け取るためのサンプル受け取りゾーンと、
(ii)その中を通過しながら前記抗原を特異的に標識するための検出抗体を含有する標識ゾーンと、
(iii)その上に前記標識抗原を特異的に結合するための手段を有する捕捉ゾーンと
を有するマトリックスであって、前記サンプル受け取りゾーン、標識ゾーン及び捕捉ゾーンが、液体流路を成して前記マトリックス上に配置されている、前記マトリックスを含むデバイスと、
抽出試薬を含む容器と
を含むキットであって、
前記抽出試薬、サンプル受け取りゾーン、捕捉ゾーン、及び標識ゾーンの少なくとも1つが、N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンを含む、前記キット。 - N-プロピオニル-D-グルコサミン、2-N-ブタノイル-D-グルコサミド、ビス-(2-(D-2-デオキシ-グルコサミニル))-PEG3-アミド、m-PEG4-グルコサミン、m-PEG6-グルコサミン、又はm-PEG10-グルコサミンが、前記サンプル受け取りゾーンの上に堆積される、請求項23に記載のキット。
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