KR20230051578A - Shank3 유전자 치료 접근법 - Google Patents
Shank3 유전자 치료 접근법 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용의 양태는 Shank3 단백질을 코딩하는 비자연 발생 폴리뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 AAV 벡터, 및 유전자 치료 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C.§ 119(e) 하에 2020년 8월 17일에 제출된 "SHANK3 GENE THERAPY APPROACHES"라는 제목의 미국 가출원 제63/066,570호의 이익을 주장하며, 이의 전체 개시내용은 그 전체가 참조로 본원에 포함되어 있다.
EFS-WEB을 통해 텍스트 파일로 제출된 서열 목록에 대한 참조
본 출원은 EFS-Web을 통해 ASCII 형식으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이는 그 전체가 참조로 본원에 포함되어 있다. 2021년 8월 16일에 생성된 상기 ASCII 사본의 이름은 B119570108WO00-SEQ-SXT이고, 크기는 151,434 바이트이다.
본 발명의 분야
본 개시내용은 Shank3 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 신경발달 장애를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 또는 가질 위험이 있는 대상체에게 전달하기 위한 유전자 치료 접근법에 관한 것이다.
Shank3와 관련된 결실 및/또는 돌연변이는 모든 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 환자의 약 0.5-1%를 차지하고 지적 장애(ID)가 있는 ASD 환자의 약 2%를 차지한다. 그러나, ASD 및/또는 ID에 대한 효과적인 치료법은 없다. ASD 및 ID와 관련된 수많은 병리를 교정할 수 있는 약리학적 치료법을 개발하는 데 몇 가지 문제가 발생하였다.
본 개시내용의 양태는 Shank3 돌연변이를 갖는 대상체에 대한 효과적인 유전자 치료 접근법의 개발에 관한 것이다.
본 개시내용의 양태는 Shank3 단백질을 코딩하는 비자연 발생 폴리뉴클레오타이드에 관한 것으로서, Shank3 단백질은 SH3 도메인, PDZ 도메인, 호머(Homer) 결합 도메인, 코르탁틴(Cortactin) 결합 도메인, 및 SAM 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, SH3 도메인은 서열번호: 6의 잔기 474-525에 대해 적어도 90% 동일성 또는 서열번호: 5의 잔기 473-524에 대해 적어도 90% 동일성을 포함한다. 일부 구현예에서, PDZ 도메인은 서열번호: 6의 잔기 573-662에 대해 적어도 90% 동일성 또는 서열번호: 5의 잔기 572-661에 대해 적어도 90% 동일성을 포함한다. 일부 구현예에서, 호머 결합 도메인은 서열번호: 5 또는 6의 잔기 1294-1323에 대해 적어도 90% 동일성을 포함한다. 일부 구현예에서, 코르탁틴 결합 도메인은 서열번호: 5 또는 6의 잔기 1400-1426에 대해 적어도 90% 동일성을 포함한다. 일부 구현예에서, SAM 도메인은 서열번호: 6의 잔기 1664-1729에 대해 적어도 90% 동일성 또는 서열번호: 5의 잔기 1663-1728에 대해 적어도 90% 동일성을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드는 4.7 kb 미만이다.
일부 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드는 프롤린-풍부 영역을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, SH3 도메인은 서열번호: 6의 잔기 474-525 또는 서열번호: 5의 잔기 473-524를 포함하고/거나, PDZ 도메인은 서열번호: 6의 잔기 573-662 또는 서열번호: 5의 잔기 572-661을 포함하고/거나, 호머 결합 도메인은 서열번호: 5 또는 6의 잔기 1294-1323을 포함하고/거나, 코르탁틴 결합 도메인은 서열번호: 5 또는 6의 잔기 1400-1426을 포함하고/하거나 SAM 도메인은 서열번호: 6의 잔기 1664-1729 또는 서열번호: 5의 잔기 1663-1728을 포함한다.
일부 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호: 1 또는 2에 대해 적어도 90% 동일성을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호: 1 또는 2를 포함한다.
일부 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 Shank3 단백질은 안키린 반복 도메인을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 안키린 반복 도메인은 서열번호: 6의 잔기 148-345에 대해 적어도 90% 동일성 또는 서열번호: 5의 잔기 147-313에 대해 적어도 90% 동일성을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호: 6의 잔기 148-345 또는 서열번호: 5의 잔기 147-313을 포함한다.
일부 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호: 3 또는 4에 대해 적어도 90% 동일성을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호: 3 또는 4를 포함한다.
일부 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드는 약 4.6 kb, 4.5 kb, 4.4 kb, 4.3 kb, 4.2 kb, 4.1 kb, 4.0 kb, 3.9 kb, 3.8 kb, 3.7 kb, 3.6 kb, 3.5 kb, 3.4 kb, 3.3 kb, 3.2 kb, 3.1 kb, 3.0 kb, 2.9 kb, 2.8 kb, 2.7 kb, 2.6 kb, 2.5 kb, 2.4 kb, 2.3 kb, 2.2 kb, 또는 2.1 kb 미만이다.
일부 구현예에서, Shank3 단백질은 서열번호: 5 또는 6의 전장에 걸쳐 서열번호: 5 또는 6에 대해 65% 미만 동일하다.
일부 구현예에서, Shank3 단백질은 서열번호: 17-20 중 어느 하나에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, Shank3 단백질은 서열번호: 17-20 중 어느 하나를 포함하는 아미노산 서열을 포함한다.
본 개시내용의 추가 양태는 본원에 기재된 폴리펩타이드에 의해 코딩된 Shank3 단백질에 관한 것이다.
본 개시내용의 추가 양태는 본원에 기재된 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 벡터는 바이러스 벡터이다. 일부 구현예에서, 벡터는 AAV 벡터이다. 일부 구현예에서, 벡터는 본원에 기재된 폴리뉴클레오타이드에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드는 AAV 역위 말단 반복(ITR)에 의해 측접된다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 서열번호: 7 또는 21에 대해 적어도 90% 동일하고 Shank3 활성을 갖는 단백질을 코딩하는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 서열번호: 7 또는 21의 서열을 포함하고 Shank3 활성을 갖는 단백질을 코딩한다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 서열번호: 2 또는 4에 대해 적어도 90% 동일하고 Shank3 활성을 갖는 단백질을 코딩하는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 Shank3 활성을 갖는 단백질을 코딩하는 서열번호: 2 또는 4의 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 서열번호: 1 또는 3에 대해 적어도 90% 동일하고 Shank3 활성을 갖는 단백질을 코딩하는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 Shank3 활성을 갖는 단백질을 코딩하는 서열번호: 1 또는 3의 서열을 포함한다.
본 개시내용의 추가 양태는 AAV 벡터 및 캡시드 단백질을 포함하는 AAV 입자에 관한 것으로서, 캡시드는 AAV1, 2, 5, 6, 8, 9, rh10, 및 PHP.eB로부터 선택되는 혈청형이다. 일부 구현예에서, 혈청형은 AAV9이다. 일부 구현예에서, 혈청형은 AAV10이다. 일부 구현예에서, 혈청형은 PHP.eB이다.
일부 구현예에서, AAV 벡터는 프로모터를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 프로모터는 인간 프로모터이다. 일부 구현예에서, 프로모터는 hSyn1이다.
본 개시내용의 추가 양태는 본원에 기재된 AAV 벡터 또는 입자를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간 대상체이다. 일부 구현예에서, 인간 대상체는 성인이다. 일부 구현예에서, 인간 대상체는 성인이 아니다. 일부 구현예에서, 인간 대상체는 25세 이하이다. 일부 구현예에서, 인간 대상체는 10세 이하이다. 일부 구현예에서, 대상체는 신경발달 장애를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 또는 가질 위험이 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 자폐 스펙트럼 장애(ASD)를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 또는 가질 위험이 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 ASD의 하나 이상의 증상을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 펠란-맥더미드 증후군(Phelan-McDermid syndrome)을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 또는 가질 위험이 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 발달 지연, 지적 장애(ID), 수면 장애, 저긴장, 언어능력 부족 또는 언어 지연 중 하나 이상을 나타낸다.
본 개시내용의 추가 양태는 신경발달 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 자폐 스펙트럼 장애(ASD)를 갖는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 펠란-맥더미드 증후군을 갖는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 치료 방법은 Shank3 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 AAV 벡터를 포함하는 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 있다.
일부 구현예에서, AAV 벡터는 대상체의 뇌로 전달된다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 대상체의 피질, 선조체 및/또는 시상으로 전달된다.
일부 구현예에서, 대상체는 대조군 대상체에 비해 Shank3 유전자의 감소된 발현을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 또는 가질 위험이 있다. 일부 구현예에서, 대조군 대상체는 신경발달 장애, 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 및/또는 펠란-맥더미드 증후군을 갖지 않거나, 갖는 것으로 의심되지 않거나, 또는 가질 위험이 없는 대상체이다. 일부 구현예에서, Shank3 유전자의 감소된 발현은 Shank3 유전자의 적어도 하나의 카피의 파괴에 의해 유발된다. 일부 구현예에서, Shank3 유전자의 파괴는 Shank3 유전자의 적어도 하나의 카피 내에 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, Shank3 유전자의 파괴는 Shank3 유전자의 적어도 하나의 카피 내에 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.
본 개시내용의 추가 양태는 서열번호: 17-20 중 어느 하나에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 MiniShank3 단백질에 관한 것이다. 일부 구현예에서, MiniShank3 단백질은 서열번호: 17-20 중 어느 하나의 서열을 포함한다.
도 1a-1b는 Shank3B-/- 마우스에서의 피부 병변 및 증가된 그루밍(grooming)을 보여준다.
도 2a-2c는 Shank3B 돌연변이체 마우스가 사회적 상호작용 결손을 나타냄을 보여준다. 도 2a에서 "스트레인저(동물)(Stranger) 1"은 시험 동물과의 사회적 접촉 행동에 대해 시험된 파트너를 나타낸다. 도 2a에서 "스트레인저 2"는 이전에 빈 와이어 케이지 내로 도입된 초보(novice) 사회적 파트너를 나타낸다. S1: 스트레인저 1; S2: 스트레인저 2; E: 빈 케이지.
도 3a-3c는 Shank3B-/- 마우스가 선조체 PSD에서 변경된 분자 조성을 나타냄을 보여준다.
도 4a-4e는 Shank3B 돌연변이체 마우스에서의 피질-선조체 시냅스 결함을 보여준다. PPR: 쌍 펄스 비율(paired-pulse ratio).
도 5a-5c는 miniShank3-v1의 디자인을 보여준다. 도 5a는 전장 Shank3의 단백질 도메인 다이어그램을 보여준다. 도 5b는 본 개시내용에 제공된 miniShank3-v1의 개략도를 보여준다. 도 5c는 인간 시냅신-1 프로모터(hSyn-1)를 갖는 GFP-태깅된 miniShank3-v1의 개략도를 보여준다. ANK, 안키린 반복; SH3, src 상동성 3 도메인; PDZ, PDZ 도메인; Pro, 프롤린 풍부 영역; HBD, 호머 결합 도메인; CBD, 코르탁틴 결합 도메인; SAM, 멸균 알파 모티프.
도 6a-6c는 miniShank3-v2의 디자인을 보여준다. 도 6a는 전장 Shank3의 단백질 도메인 다이어그램을 보여준다. 도 6b는 본 개시내용에 제공된 miniShank3-v2의 개략도를 보여준다. 도 6c는 인간 시냅신-1 프로모터(hSyn-1)를 갖는 GFP-태깅된 miniShank3-v2의 개략도를 보여준다. ANK, 안키린 반복; SH3, src 상동성 3 도메인; PDZ, PDZ 도메인; Pro, 프롤린 풍부 영역; HBD, 호머 결합 도메인; CBD, 코르탁틴 결합 도메인; SAM, 멸균 알파 모티프.
도 7a-7h는 GFP-miniShank3-v1이 시냅스에 국소화되었음을 보여준다. hSyn1-GFP-miniShank3-v1은 피질-선조체 공동 배양에서 선조체 중간 가시 뉴런(MSN) 내로 형질감염되었다. 도 7a는 GFP-miniShank3-v1이 MSN에서 발현되었음을 보여주고, 도 7b-7c는 시냅스를 표시하기 위해 PSD95로 염색된 동일한 배양물(도 7b) 및 수상돌기를 나타내기 위해 MAP2로 염색된 동일한 배양물(도 7c)을 보여준다. 도 7d는 도 7a-7c의 병합된 이미지를 보여준다. 도 7e-7h는 수상돌기(도 7g) 및 병합된 이미지에서 수상돌기 가시(도 7h) 상의 PSD95를 이용한(도 7f) GFP-miniShank3-v1의 정확한 국소화(도 7e)를 보여주기 위한 도 7a-7d로부터의 고배율 이미지를 보여준다.
도 8은 출생 후 0일 안면 정맥 주사 후 GFP-miniShank3-v1의 효율적인 발현이 있었음을 보여준다. P0 마우스에게 마우스당 6.42E+11개의 바이러스 게놈(vg)을 주사하였다. AAV 주사 2개월 후 마우스 뇌를 수집하고 뇌를 절단하여 GFP 발현을 관찰하였다.
도 9a-9f는 P0에서 AAV-miniShank3-v1의 단일 정맥내 주사가 Shank3 결핍 마우스에서 PSD 단백질 결손을 구제하였음을 보여준다. 도 9a는 AAV-매개 miniShank3-v1 유전자 요법 실험의 타임라인 및 실험 그룹을 보여준다. 도 9b는 AAV-GFP가 주사된 야생형 마우스(WT), AAV-GFP가 주사된 InsG3680+/+ 마우스(돌연변이체), AAV-GFP-miniShank3-v1가 주사된 InsG3680+/+ 마우스(miniShank3), GFP-miniShank3-v1을 코딩하는 cDNA 플라스미드를 발현하는 HEK293 세포로부터의 용해물(HEK293-a), 및 GFP-p2A miniShank3-v1을 코딩하는 cDNA 플라스미드를 발현하는 HEK293 세포(HEK 293-b)로부터 제조된 선조체 시냅토솜 원형질막(SPM) 분획에서의 miniShank3 발현을 나타내는 웨스턴 블롯을 제공하며, 이는 항 Shank3 항체를 사용하여 검출되었다. 도 9c 및 9e는 AAV 주사된 마우스인 AAV-GFP가 주사된 WT(WT), AAV-GFP가 주사된 InsG3680+/+ 마우스(돌연변이체), 및 AAV-GFP-miniShank3-v1이 주사된 InsG3680+/+ 마우스(miniShank3)로부터의 선조체(도 9c) 및 피질(도 9e) SPM 분획에서 특정 항체에 의해 검출된 단백질에 대한 대표적인 블롯을 보여준다. 도 9d 및 9f는 선조체(도 9d) 및 피질(도 9f) SPM으로부터 튜불린 단백질 발현에 대해 정규화된 단백질의 상대적 수준의 정량화를 보여준다(n = 유전자형당 단백질당 4개 샘플, 각 n은 2마리의 마우스로부터 풀링된 조직임). 돌연변이체에서의 PSD 단백질 수준은 Minishank3 그룹에서의 WT 수준으로 회복되었다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, 본페로니 사후 검정을 이용한 일원 ANOVA(도 9d 및 9f).
도 10a-10b는 P0에 AAV-miniShank3-v1의 단일 정맥내 주사가 Shank3 결핍 마우스에서 선조체 시냅스 결함을 구제하였음을 보여준다. 도 10a는 돌연변이체 마우스에서 감소된 선조체 팝 스파이크 진폭(pop spike amplitude)이 miniShank3-v1 주사된 동물에서 구제되었음을 보여준다. 도 10b는 지시된 치료를 받은 마우스로부터의 대표적인 피질-선조체 팝 스파이크 흔적을 보여준다.
도 11a-11e는 P0에서 miniShank3-v1의 전신 전달이 Shank3 결핍 마우스에서 행동 결손을 구제하였음을 보여준다. 도 11a는 사회적 상호작용 시험에서 돌연변이체 마우스가 대조군과 비교하여 새로운 객체(O)보다 스트레인저 마우스(S)에 대해 선호도를 나타내지 않았음을 보여준다. 이 행동은 miniShank3 처리에 의해 구제되었다. 도 11b는 miniShank3 처리가 돌연변이체 마우스에서의 더 낮은 운동 활동(개방 필드 시험에서 감소된 이동 거리)을 야생형 수준까지 구제하였음을 보여준다. 도 11c는 Shank3 돌연변이체 마우스에서의 감소된 탐구적 행동(양육 시간)이 WT 수준 miniShank3 처리 그룹까지 회복되었음을 보여준다. 도 11d는 Shank3 돌연변이체 마우스에서의 불안 유사 행동(고위 제로 미로(elevated zero maze) 시험에서 감소된 개방 팔 시간)이 또한 miniShank3 처리 그룹에서 구제되었음을 보여준다. 도 11e는 Shank3 돌연변이체 그룹과 비교하여 miniShank3 처리 그룹에서 운동 기능(로타로드 시험)의 개선 경향이 관찰되었음을 보여준다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001, 본페로니 사후 검정을 이용한 일원 ANOVA(도 11a-11d), 본페로니 사후 검정을 이용한 이원 ANOVA(도 11e). 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다(a: n=16 WT + GFP, n=12 돌연변이체 + GFP 및 n=14 돌연변이체 + miniShank3; b-e: n= 26 WT + GFP, n=29 돌연변이체 + GFP 및 n=19 돌연변이체 + miniShank3).
도 12a-12f는 출생후 28일(P28)에 miniShank3 처리가 Shank3 돌연변이체 마우스에서 사회적 장애 및 운동 결손을 선택적으로 구제하였음을 보여준다. 도 12a는 II상 사회적 선호도 분석에서 객체(O) 대 스트레인저 마우스(S)와의 긴밀한 사회적 상호작용에 소모한 시간을 보여준다. 도 12b는 개방 필드 시험에서 이동한 총 거리를 보여준다. 도 12c는 로타로드 시험에서 낙하 지연시간을 통해 평가된 운동 학습의 평가를 보여준다. 도 12d는 로타로드 시험에서 낙하 지연시간을 통해 평가된 운동 협응(motor coordination)의 평가를 보여준다. 도 12e는 불안 유사 행동을 평가하기 위해 고위 제로 미로의 개방 팔에서 소모한 시간의 정량화를 보여준다. 도 12f는 2시간 비디오 촬영에서 그루밍 시간의 평가를 보여준다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001, 본페로니 사후 검정을 이용한 일원 ANOVA(도 12a, 12b, 12e 및 12f), 본페로니 사후 검정을 이용한 이원 ANOVA(도 12c 및 12d). 모든 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다(도 12a: n=21 WT, n=23 Mut, 및 n=18 MiniShank3; 도 12b: n= 14 WT, n=20 Mut, 및 n=13 MiniShank3; 도 12c: n=17 WT, n=14 Mut 및 n=10 MiniShank3; 도 12d: n=17 WT, n=14 Mut 및 n=10 MiniShan3k; 도 12e: n=14 WT, n=20 Mut 및 n=14 MiniShank3; 도 12f: n=15 WT, n=18 Mut 및 n=17 MiniShank3). WT는 야생형을 나타내고, mut는 Shanks3 돌연변이체를 나타내며, MiniShank3은 Shank 3 돌연변이체 + miniShank3 처리를 나타낸다.
도 13a-13i는 생후 일(P7)에 miniShank3 처리가 Shank3 돌연변이체 마우스에서 모든 행동 결손뿐만 아니라 수면 방해를 완전히 구제하였음을 보여준다. 도 13a는 II상 사회적 선호도 분석에서 객체(O) 대 스트레인저 마우스(S)와의 긴밀한 사회적 상호작용에 소모한 시간을 보여준다. 도 13b는 2시간 비디오 촬영에서 그루밍 시간의 평가를 보여준다. 도 13c는 불안 유사 행동을 평가하기 위해 고위 제로 미로의 개방 팔에서 소모한 시간의 정량화를 보여준다. 도 13d 및 13e는 개방 필드 시헙에서 이동한 총 거리를 보여준다. 도 13f는 로타로드 시험에서 낙하 지연시간를 통해 평가된 운동 학습 및 협응의 평가를 보여준다. 도 13g는 Shank3 돌연변이체 마우스에서 수면 행동을 평가하기 위한 NREM 수면 지속 시간의 정량화를 보여준다. 도 13h는 Shank3 돌연변이체 마우스에서 수면 행동을 평가하기 위한 NREM 수면 유지 길이의 정량화를 보여준다. 도 13i는 Shank3 돌연변이체 마우스에서 수면 행동을 평가하기 위한 델타 파워의 정량화를 나타낸다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001, 본페로니 사후 검정을 이용한 일원 ANOVA(도 13a, 13b, 13c, 13d, 13g, 13h 및 13i), 본페로니 사후 검정을 이용한 이원 ANOVA(도 13e 및 13f). 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다(도 13a: n=16 WT, n=9 Mut 및 n=14 MiniShank3; 도 13b: n=18 WT, n=12 Mut 및 n=14 MiniShank3; 도 13c: n=10 WT, n=10 Mut 및 n=10 MiniShank3; 도 13d: n=18 WT, n=14 Mut 및 n=18 MiniShank3; 도 13e: n=18 WT, n=14 Mut 및 n=18 MiniShank3; 도 13f: n=17 WT, n=15 Mut 및 n=17 MiniShank3; 도 13g-13i: n=9 WT, n=8 Mut 및 n=8 MiniShank3). WT는 야생형을 나타내고, mut는 Shanks3 돌연변이체를 나타내며, MiniShank3은 Shank3 돌연변이체 + miniShank3 처리를 나타낸다.
도 14a-14b는 생후 일(P7)에 miniShank3 처리가 Shank3 돌연변이체에서 발작 활동을 유발하지 않았음을 보여준다. 도 14a는 야생형 동물, 대조군 바이러스가 주사된 돌연변이체, miniShank3이 주사된 돌연변이체, 또는 Scn2a 돌연변이체의 대표적인 EEG 트레이스를 보여준다. 도 14b는 패널 a에 나타낸 4개의 실험 그룹에서 관찰된 스파이크파 방전(SWD)의 정량화를 보여준다(데이터는 평균 ± SEM으로 표시됨). ***p<0.001, 본페로니 사후 검정을 이용한 일원 ANOVA.
도 15는 hSyn1 프로모터를 갖는 인간 miniShank3 유전자의 플라스미드 구성을 보여주는 개략도를 예시한다.
도 2a-2c는 Shank3B 돌연변이체 마우스가 사회적 상호작용 결손을 나타냄을 보여준다. 도 2a에서 "스트레인저(동물)(Stranger) 1"은 시험 동물과의 사회적 접촉 행동에 대해 시험된 파트너를 나타낸다. 도 2a에서 "스트레인저 2"는 이전에 빈 와이어 케이지 내로 도입된 초보(novice) 사회적 파트너를 나타낸다. S1: 스트레인저 1; S2: 스트레인저 2; E: 빈 케이지.
도 3a-3c는 Shank3B-/- 마우스가 선조체 PSD에서 변경된 분자 조성을 나타냄을 보여준다.
도 4a-4e는 Shank3B 돌연변이체 마우스에서의 피질-선조체 시냅스 결함을 보여준다. PPR: 쌍 펄스 비율(paired-pulse ratio).
도 5a-5c는 miniShank3-v1의 디자인을 보여준다. 도 5a는 전장 Shank3의 단백질 도메인 다이어그램을 보여준다. 도 5b는 본 개시내용에 제공된 miniShank3-v1의 개략도를 보여준다. 도 5c는 인간 시냅신-1 프로모터(hSyn-1)를 갖는 GFP-태깅된 miniShank3-v1의 개략도를 보여준다. ANK, 안키린 반복; SH3, src 상동성 3 도메인; PDZ, PDZ 도메인; Pro, 프롤린 풍부 영역; HBD, 호머 결합 도메인; CBD, 코르탁틴 결합 도메인; SAM, 멸균 알파 모티프.
도 6a-6c는 miniShank3-v2의 디자인을 보여준다. 도 6a는 전장 Shank3의 단백질 도메인 다이어그램을 보여준다. 도 6b는 본 개시내용에 제공된 miniShank3-v2의 개략도를 보여준다. 도 6c는 인간 시냅신-1 프로모터(hSyn-1)를 갖는 GFP-태깅된 miniShank3-v2의 개략도를 보여준다. ANK, 안키린 반복; SH3, src 상동성 3 도메인; PDZ, PDZ 도메인; Pro, 프롤린 풍부 영역; HBD, 호머 결합 도메인; CBD, 코르탁틴 결합 도메인; SAM, 멸균 알파 모티프.
도 7a-7h는 GFP-miniShank3-v1이 시냅스에 국소화되었음을 보여준다. hSyn1-GFP-miniShank3-v1은 피질-선조체 공동 배양에서 선조체 중간 가시 뉴런(MSN) 내로 형질감염되었다. 도 7a는 GFP-miniShank3-v1이 MSN에서 발현되었음을 보여주고, 도 7b-7c는 시냅스를 표시하기 위해 PSD95로 염색된 동일한 배양물(도 7b) 및 수상돌기를 나타내기 위해 MAP2로 염색된 동일한 배양물(도 7c)을 보여준다. 도 7d는 도 7a-7c의 병합된 이미지를 보여준다. 도 7e-7h는 수상돌기(도 7g) 및 병합된 이미지에서 수상돌기 가시(도 7h) 상의 PSD95를 이용한(도 7f) GFP-miniShank3-v1의 정확한 국소화(도 7e)를 보여주기 위한 도 7a-7d로부터의 고배율 이미지를 보여준다.
도 8은 출생 후 0일 안면 정맥 주사 후 GFP-miniShank3-v1의 효율적인 발현이 있었음을 보여준다. P0 마우스에게 마우스당 6.42E+11개의 바이러스 게놈(vg)을 주사하였다. AAV 주사 2개월 후 마우스 뇌를 수집하고 뇌를 절단하여 GFP 발현을 관찰하였다.
도 9a-9f는 P0에서 AAV-miniShank3-v1의 단일 정맥내 주사가 Shank3 결핍 마우스에서 PSD 단백질 결손을 구제하였음을 보여준다. 도 9a는 AAV-매개 miniShank3-v1 유전자 요법 실험의 타임라인 및 실험 그룹을 보여준다. 도 9b는 AAV-GFP가 주사된 야생형 마우스(WT), AAV-GFP가 주사된 InsG3680+/+ 마우스(돌연변이체), AAV-GFP-miniShank3-v1가 주사된 InsG3680+/+ 마우스(miniShank3), GFP-miniShank3-v1을 코딩하는 cDNA 플라스미드를 발현하는 HEK293 세포로부터의 용해물(HEK293-a), 및 GFP-p2A miniShank3-v1을 코딩하는 cDNA 플라스미드를 발현하는 HEK293 세포(HEK 293-b)로부터 제조된 선조체 시냅토솜 원형질막(SPM) 분획에서의 miniShank3 발현을 나타내는 웨스턴 블롯을 제공하며, 이는 항 Shank3 항체를 사용하여 검출되었다. 도 9c 및 9e는 AAV 주사된 마우스인 AAV-GFP가 주사된 WT(WT), AAV-GFP가 주사된 InsG3680+/+ 마우스(돌연변이체), 및 AAV-GFP-miniShank3-v1이 주사된 InsG3680+/+ 마우스(miniShank3)로부터의 선조체(도 9c) 및 피질(도 9e) SPM 분획에서 특정 항체에 의해 검출된 단백질에 대한 대표적인 블롯을 보여준다. 도 9d 및 9f는 선조체(도 9d) 및 피질(도 9f) SPM으로부터 튜불린 단백질 발현에 대해 정규화된 단백질의 상대적 수준의 정량화를 보여준다(n = 유전자형당 단백질당 4개 샘플, 각 n은 2마리의 마우스로부터 풀링된 조직임). 돌연변이체에서의 PSD 단백질 수준은 Minishank3 그룹에서의 WT 수준으로 회복되었다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, 본페로니 사후 검정을 이용한 일원 ANOVA(도 9d 및 9f).
도 10a-10b는 P0에 AAV-miniShank3-v1의 단일 정맥내 주사가 Shank3 결핍 마우스에서 선조체 시냅스 결함을 구제하였음을 보여준다. 도 10a는 돌연변이체 마우스에서 감소된 선조체 팝 스파이크 진폭(pop spike amplitude)이 miniShank3-v1 주사된 동물에서 구제되었음을 보여준다. 도 10b는 지시된 치료를 받은 마우스로부터의 대표적인 피질-선조체 팝 스파이크 흔적을 보여준다.
도 11a-11e는 P0에서 miniShank3-v1의 전신 전달이 Shank3 결핍 마우스에서 행동 결손을 구제하였음을 보여준다. 도 11a는 사회적 상호작용 시험에서 돌연변이체 마우스가 대조군과 비교하여 새로운 객체(O)보다 스트레인저 마우스(S)에 대해 선호도를 나타내지 않았음을 보여준다. 이 행동은 miniShank3 처리에 의해 구제되었다. 도 11b는 miniShank3 처리가 돌연변이체 마우스에서의 더 낮은 운동 활동(개방 필드 시험에서 감소된 이동 거리)을 야생형 수준까지 구제하였음을 보여준다. 도 11c는 Shank3 돌연변이체 마우스에서의 감소된 탐구적 행동(양육 시간)이 WT 수준 miniShank3 처리 그룹까지 회복되었음을 보여준다. 도 11d는 Shank3 돌연변이체 마우스에서의 불안 유사 행동(고위 제로 미로(elevated zero maze) 시험에서 감소된 개방 팔 시간)이 또한 miniShank3 처리 그룹에서 구제되었음을 보여준다. 도 11e는 Shank3 돌연변이체 그룹과 비교하여 miniShank3 처리 그룹에서 운동 기능(로타로드 시험)의 개선 경향이 관찰되었음을 보여준다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001, 본페로니 사후 검정을 이용한 일원 ANOVA(도 11a-11d), 본페로니 사후 검정을 이용한 이원 ANOVA(도 11e). 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다(a: n=16 WT + GFP, n=12 돌연변이체 + GFP 및 n=14 돌연변이체 + miniShank3; b-e: n= 26 WT + GFP, n=29 돌연변이체 + GFP 및 n=19 돌연변이체 + miniShank3).
도 12a-12f는 출생후 28일(P28)에 miniShank3 처리가 Shank3 돌연변이체 마우스에서 사회적 장애 및 운동 결손을 선택적으로 구제하였음을 보여준다. 도 12a는 II상 사회적 선호도 분석에서 객체(O) 대 스트레인저 마우스(S)와의 긴밀한 사회적 상호작용에 소모한 시간을 보여준다. 도 12b는 개방 필드 시험에서 이동한 총 거리를 보여준다. 도 12c는 로타로드 시험에서 낙하 지연시간을 통해 평가된 운동 학습의 평가를 보여준다. 도 12d는 로타로드 시험에서 낙하 지연시간을 통해 평가된 운동 협응(motor coordination)의 평가를 보여준다. 도 12e는 불안 유사 행동을 평가하기 위해 고위 제로 미로의 개방 팔에서 소모한 시간의 정량화를 보여준다. 도 12f는 2시간 비디오 촬영에서 그루밍 시간의 평가를 보여준다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001, 본페로니 사후 검정을 이용한 일원 ANOVA(도 12a, 12b, 12e 및 12f), 본페로니 사후 검정을 이용한 이원 ANOVA(도 12c 및 12d). 모든 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다(도 12a: n=21 WT, n=23 Mut, 및 n=18 MiniShank3; 도 12b: n= 14 WT, n=20 Mut, 및 n=13 MiniShank3; 도 12c: n=17 WT, n=14 Mut 및 n=10 MiniShank3; 도 12d: n=17 WT, n=14 Mut 및 n=10 MiniShan3k; 도 12e: n=14 WT, n=20 Mut 및 n=14 MiniShank3; 도 12f: n=15 WT, n=18 Mut 및 n=17 MiniShank3). WT는 야생형을 나타내고, mut는 Shanks3 돌연변이체를 나타내며, MiniShank3은 Shank 3 돌연변이체 + miniShank3 처리를 나타낸다.
도 13a-13i는 생후 일(P7)에 miniShank3 처리가 Shank3 돌연변이체 마우스에서 모든 행동 결손뿐만 아니라 수면 방해를 완전히 구제하였음을 보여준다. 도 13a는 II상 사회적 선호도 분석에서 객체(O) 대 스트레인저 마우스(S)와의 긴밀한 사회적 상호작용에 소모한 시간을 보여준다. 도 13b는 2시간 비디오 촬영에서 그루밍 시간의 평가를 보여준다. 도 13c는 불안 유사 행동을 평가하기 위해 고위 제로 미로의 개방 팔에서 소모한 시간의 정량화를 보여준다. 도 13d 및 13e는 개방 필드 시헙에서 이동한 총 거리를 보여준다. 도 13f는 로타로드 시험에서 낙하 지연시간를 통해 평가된 운동 학습 및 협응의 평가를 보여준다. 도 13g는 Shank3 돌연변이체 마우스에서 수면 행동을 평가하기 위한 NREM 수면 지속 시간의 정량화를 보여준다. 도 13h는 Shank3 돌연변이체 마우스에서 수면 행동을 평가하기 위한 NREM 수면 유지 길이의 정량화를 보여준다. 도 13i는 Shank3 돌연변이체 마우스에서 수면 행동을 평가하기 위한 델타 파워의 정량화를 나타낸다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001, 본페로니 사후 검정을 이용한 일원 ANOVA(도 13a, 13b, 13c, 13d, 13g, 13h 및 13i), 본페로니 사후 검정을 이용한 이원 ANOVA(도 13e 및 13f). 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다(도 13a: n=16 WT, n=9 Mut 및 n=14 MiniShank3; 도 13b: n=18 WT, n=12 Mut 및 n=14 MiniShank3; 도 13c: n=10 WT, n=10 Mut 및 n=10 MiniShank3; 도 13d: n=18 WT, n=14 Mut 및 n=18 MiniShank3; 도 13e: n=18 WT, n=14 Mut 및 n=18 MiniShank3; 도 13f: n=17 WT, n=15 Mut 및 n=17 MiniShank3; 도 13g-13i: n=9 WT, n=8 Mut 및 n=8 MiniShank3). WT는 야생형을 나타내고, mut는 Shanks3 돌연변이체를 나타내며, MiniShank3은 Shank3 돌연변이체 + miniShank3 처리를 나타낸다.
도 14a-14b는 생후 일(P7)에 miniShank3 처리가 Shank3 돌연변이체에서 발작 활동을 유발하지 않았음을 보여준다. 도 14a는 야생형 동물, 대조군 바이러스가 주사된 돌연변이체, miniShank3이 주사된 돌연변이체, 또는 Scn2a 돌연변이체의 대표적인 EEG 트레이스를 보여준다. 도 14b는 패널 a에 나타낸 4개의 실험 그룹에서 관찰된 스파이크파 방전(SWD)의 정량화를 보여준다(데이터는 평균 ± SEM으로 표시됨). ***p<0.001, 본페로니 사후 검정을 이용한 일원 ANOVA.
도 15는 hSyn1 프로모터를 갖는 인간 miniShank3 유전자의 플라스미드 구성을 보여주는 개략도를 예시한다.
본 개시내용의 양태는 신경발달 장애를 치료하기 위한 유전자 치료 접근법에 관한 것이다. 실시예는 유전자 전달 벡터에서 발현되고 대상체에게 투여될 수 있는 Shank3 단백질을 코딩하는 비자연 발생 폴리뉴클레오타이드를 입증한다. 본원에 개시된 유전자 요법 전략은 AAV 시스템을 사용하여 Shank3 유전자의 기능적 카피를 뇌 세포로 전달하여 세포 기능을 회복시킨다.
SHANK3은 흥분성 글루타메이트성 시냅스(excitatory glutamatergic synapse)에서 시냅스 스캐폴딩 단백질을 코딩하고, 신호전달 분자의 모집을 조정하고, 적절한 시냅스 발달 및 기능에 중요한 거대분자 시냅스후 단백질 복합체의 조립을 조율한다. SHANK3의 결실은 펠란-맥더미드 증후군의 핵심적인 신경발달 및 신경행동 결손의 주요 원인이다. 인간 유전 연구들은 SHANK3 돌연변이가 자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 약 1%를 차지한다는 것을 확인하였다. 펠란-맥더미드 증후군 환자 및 SHANK3 돌연변이를 가진 다른 개체들은 종종 발달 지연, 수면 장애, 저긴장, 언어능력 부족 또는 심각한 언어 지연, 및 ASD의 특징적인 특색을 포함하는 다양한 동반이환 특성을 나타낸다. 현재 ASD에 대한 효과적인 치료법은 없다.
ASD와 Shank3의 관련성은 시냅스 기능장애와 ASD의 병리생리학 사이에 즉각적인 연결을 제공하였다. 동물 모델은 ASD의 인간 유전학을 임상 표현(clinical presentation)의 근본이 되는 뇌 병리학에 연결하고, 궁극적으로 효과적인 치료법을 발견하고 평가하는 데 도움을 준다. 파리, 어류 및 설치류에서의 이전 연구들은 SHANK3 손실로 인한 시냅스 기능장애 및 행동 이상을 밝혀내었다. 예를 들어, 마우스 모델에서 Shank3의 파괴는 시냅스 결함, 사회적 상호작용 장애, 운동 곤란, 반복적인 그루밍 및 불안 수준 증가를 초래하였다. Shank3 결핍은 설치류, 원숭이 및 인간 환자에서 심각한 수면 장애를 유발하므로, 수면 효율은 ASD에 대한 독특한 바이오마커를 제공한다. 또한, 시냅스 결함 및 행동 이상은 Shank3가 회복될 때 가역적이기 때문에, Shank3 결핍 마우스 모델은 예측 타당성을 제시한다. 따라서, 유전자 대체는 이 단일유전자 질환에 대한 치료 전략으로 매우 적합하다.
새로운 재조합 아데노 관련 바이러스(rAAV)는 이들의 광범위한 조직 친화성(tissue tropism), 낮은 면역원성, 매우 효율적이고 지속적인 유전자 전달, 및 임상적으로 입증된 안전성 추적 기록으로 인해 유망한 유전자 전달 플랫폼에 해당한다. 그러나, Shank3은 AAV 벡터의 패키징 용량을 초과하는 약 5.7 kb의 코딩 서열을 갖는 큰 단백질이라는 것이 당업계에 공지되어 있다. 본 출원의 발명자들은 Shank3 단백질의 특정 영역이 단백질의 기능에 중요하지 않다는 것을 발견하였고, 따라서 유의하게 더 작은 코딩 서열(약 2.1 kb 내지 약 3.1 kb)을 갖는 이종 Shank3 발현 작제물을 설계하였는데, 이들이 특정 비필수 영역이 제거된 Shank3 단백질의 한 가지 형태를 코딩하기 때문이다. 본원에 기재된 생성된 소형화된 Shank3 단백질은 AAV와 같은 벡터에 의해 전달될 수 있다. 본 출원의 발명자들은 놀랍게도 소형화된 Shank3 단백질이 마우스 모델에서 Shank3 단백질을 코딩하는 유전자의 결실 또는 돌연변이에 의해 유발된 결함 기능을 회복시킬 수 있고, 따라서 Shank3 돌연변이 또는 결실과 관련된 질환에 의해 유발된 이상을 잠재적으로 구제할 수 있음을 발견하였다. 이것은 Shank3 단백질의 부분적인 단편을 복구하거나 개선하는 데 초점을 맞추지만 Shank 단백질의 기능을 회복시킬 수 없는 당업계에 알려진 방법과 대조된다. 따라서, 본 개시내용은 소형화된 Shank3 단백질("MiniShank3")을 사용하여 Shank3의 활성을 회복시킴으로써 신경발달 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
Shank 단백질
Shank 계열의 단백질(예컨대, Shank1, Shank 2 및 Shank3)은 흥분성 뉴런의 시냅스에서 스캐폴딩 단백질을 묶고 조직화하는 마스터 스캐폴딩 단백질이다. 이 계열의 구성원은 적어도 5개의 주요 도메인 영역인 N-말단 안키린 반복, SH3 도메인, PDZ 도메인, 프롤린-풍부 영역 및 C-말단 SAM 도메인을 공유한다. 이러한 기능적 도메인을 통해, Shank 단백질은 많은 시냅스후 밀도(postsynaptic density, PSD) 단백질과 상호작용한다. 임의의 이론에 얽매이지 않으면서, Shank 단백질은 SAPAP에 결합할 수 있으며, 이는 결국 PSD95에 결합하여 PSD95/SAPAP/Shank 시냅스후 복합체를 형성한다. 함께, 이들 다중도메인 단백질은 주요 스캐폴드를 형성하여, 글루타메이트성 시냅스에서 거대분자 시냅스후 신호전달 복합체의 조립을 조율하는 것으로 제안된다. 이 복합체는 신경전달자 수용체 및 신호전달 분자의 시냅스 국소화를 표적화, 고정 및 동적으로 조절하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 또 다른 예에서, Shank 계열의 단백질은 호머(Homer)에 대한 결합을 통해 mGluR 경로에 연결된다.
액틴 결합 단백질에 대한 그의 연결로 인해, Shank는 또한 가시(spine) 발달에도 중요한 역할을 한다. Shank3의 형질감염이 배양된 무가시 소뇌 과립 세포에서 기능적 수상돌기 가시 시냅스를 유도하기에 충분한 것으로 밝혀졌으며, 이는 가시 유도에서의 역할을 나타낸다. Shank3은 가장 긴 Shank3 동형인 Shank3α, Shank3β 및 Shank3γ를 포함하는 3개의 주요 동형을 갖는다. Shank3의 siRNA 넉다운은 DIV18 배양된 해마 뉴런에서 수상돌기 가시의 수를 감소시키고 길이를 증가시킨 것으로 보고되었고, 이는 가시 성숙에서의 역할을 함축한다. 이 제안된 기능은 Shank1의 과발현이 배양된 해마 뉴런에 이미 존재하는 수상돌기 가시를 확대하였다는 발견에 의해 뒷받침되었다. 또한, Shank1 돌연변이체 마우스는 더 작은 수상돌기 가시 및 더 약한 시냅스 전달을 갖는 것으로 보고되었다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 파괴된 Shank 단백질 활성을 갖는 대상체에서 시냅스 활성을 회복시킬 수 있는 Shank 단백질에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 파괴된 Shank 단백질 활성은 신경발달 장애, 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 및/또는 펠란-맥더미드 증후군을 가진 대상체에 존재한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용과 관련된 Shank 단백질은 Shank1 단백질이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 Shank1 또는 Shank1의 변이체를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드의 발현에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용에서의 Shank 단백질은 Shank2 단백질이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 Shank2 또는 Shank2의 변이체를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드의 발현에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용에서의 Shank 단백질은 Shank3 단백질이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 Shank3 또는 Shank3의 변이체를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드의 발현에 관한 것이다. 본 개시내용과 관련된 Shank 단백질은 흥분성 뉴런의 시냅스에서 스캐폴딩 단백질로서 기능하는 임의의 Shank 단백질, 예컨대 그의 변이체 또는 단편을 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
또한 유전자 요법에 사용하기 위한 Shank 단백질(Shank1, Shank 2 및 Shank3)을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드가 본원에 개시되어 있다.
GenBank 등록번호 BAE16756.1에 상응하는 Shank3 전장 마우스 단백질 서열은 서열번호: 5에 의해 제공된다:
일부 구현예에서, 서열번호: 5에 상응하는 Shank3 전장 마우스 단백질 서열은 서열번호: 15에 의해 제공되는 GenBank 등록번호 NM_021423에 상응하는 핵산 서열에 의해 코딩된다:
GenBank 등록번호 Q9BYB0.3에 상응하는 Shank3 전장 인간 단백질 서열은 서열번호: 6에 의해 제공된다:
일부 구현예에서, 서열번호: 6에 상응하는 Shank3 전장 인간 단백질 서열은 서열번호: 16에 의해 제공되는 GenBank 등록번호 NM_001372044에 상응하는 핵산 서열에 의해 코딩된다:
전장 Shank3 단백질은 다수의 도메인을 포함하며, 약 5.2 kb 크기인 유전자에 의해 코딩된다. 그 크기 때문에, AAV 벡터를 통해 전장 Shank3을 관심있는 조직이나 세포에 전달하는 것은 어렵다. 본 출원의 발명자들은 흥분성 뉴런에서 Shank3 활성을 회복시키는 데 효과적인 MiniShank3을 생산하기 위해 특정 도메인이 전장 Shank3 단백질로부터 제거되거나 절단될 수 있음을 발견하였다(도 5b 및 6b). 본원에 기재된 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩되는 Shank 단백질(예컨대, Shank3 단백질)은 천연 전장 Shank3 단백질의 단축된 변이체를 형성하기 위해 소형화될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같이, 소형화된 Shank3 단백질, 또는 소형화된 Shank3 단백질을 코딩하는 DNA 작제물은 "miniShank3" 또는 "MiniShank3"으로 상호교환적으로 지칭된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 Shank3 단백질은 소형화된 Shank3 DNA 작제물로서 발현된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 변이체 Shank3 DNA 작제물 및 Shank3 단백질(MiniShank3)은 전장 Shank3 유전자 및 단백질보다 더 적은 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 Shank3 단백질은 비자연 발생 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된다.
본원에 기재된 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩되는 Shank3 단백질은 하나 이상의 단백질 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, Shank3 단백질은 SH3 도메인, PDZ 도메인, 호머 결합 도메인, 코르탁틴 도메인, SAM 도메인 및/또는 안키린 반복 도메인 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, SH3 도메인은 그 사이의 모든 값을 포함하여 서열번호: 6의 잔기 474-525 또는 서열번호: 5의 잔기 473-524에 대해 적어도 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 포함하거나 100% 동일하다. 일부 구현예에서, SH3 도메인은 서열번호: 6의 잔기 474-525에 대해 적어도 90% 동일성을 포함한다. 일부 구현예에서, SH3 도메인은 서열번호: 5의 잔기 473-524에 대해 적어도 90% 동일성을 포함한다. 일부 구현예에서, SH3 도메인은 서열번호: 6의 잔기 474-525를 포함한다. 일부 구현예에서, SH3 도메인은 서열번호: 5의 잔기 473-524를 포함한다. 일부 구현예에서, SH3 도메인은 MiniShank3의 제작에 적합한 서열번호: 6의 잔기 474-525에 대해 임의의 퍼센트 동일성을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, SH3 도메인은 MiniShank3의 제작에 적합한 서열번호: 5의 잔기 473-524에 대해 임의의 퍼센트 동일성을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, PDZ 도메인은 그 사이의 모든 값을 포함하여 서열번호: 6의 573-662 또는 서열번호: 5의 잔기 572-661에 대해 적어도 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 포함하거나 100% 동일하다. 일부 구현예에서, PDZ 도메인은 서열번호: 6의 잔기 573-662에 대해 적어도 90% 동일성을 포함한다. 일부 구현예에서, PDZ 도메인은 서열번호: 5의 잔기 572-661에 대해 적어도 90% 동일성을 포함한다. 일부 구현예에서, PDZ 도메인은 서열번호: 6의 잔기 573-662를 포함한다. 일부 구현예에서, PDZ 도메인은 서열번호: 5의 잔기 572-661을 포함한다. 일부 구현예에서, PDZ 도메인은 MiniShank3의 제작에 적합한 서열번호: 6의 잔기 573-662에 대해 임의의 퍼센트 동일성을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, PDZ 도메인은 MiniShank3의 제작에 적합한 서열번호: 5의 잔기 572-661에 대해 임의의 퍼센트 동일성을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 호머 결합 도메인은 그 사이의 모든 값을 포함하여 서열번호: 5 또는 6의 잔기 1294-1323에 대해 적어도 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 포함하거나 100% 동일하다. 일부 구현예에서, 호머 도메인은 서열번호: 5의 잔기 1294-1323에 대해 적어도 90% 동일성을 포함한다. 일부 구현예에서, 호머 도메인은 서열번호: 6의 잔기 1294-1323에 대해 적어도 90% 동일성을 포함한다. 일부 구현예에서, 호머 도메인은 서열번호: 5 또는 6의 잔기 1294-1323을 포함한다. 일부 구현예에서, 호머 도메인은 MiniShank3의 제작에 적합한 서열번호: 5 또는 6의 잔기 1294-1323에 대해 임의의 퍼센트 동일성을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 코르탁틴 결합 도메인은 그 사이의 모든 값을 포함하여 서열번호: 5 또는 6의 잔기 1400-1426에 대해 적어도 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 포함하거나 100% 동일하다. 일부 구현예에서, 코르탁틴 결합 도메인은 서열번호: 5의 잔기 1400-1426에 대해 적어도 90% 동일성을 포함한다. 일부 구현예에서, 코르탁틴 결합 도메인은 서열번호: 6의 잔기 1400-1426에 대해 적어도 90% 동일성을 포함한다. 일부 구현예에서, 코르탁틴 결합 도메인은 서열번호: 5 또는 6의 잔기 1400-1426을 포함한다. 일부 구현예에서, 코르탁틴 결합 도메인은 MiniShank3의 제작에 적합한 서열번호: 5 또는 6의 잔기 1400-1426에 대해 임의의 퍼센트 동일성을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, SAM 도메인은 그 사이의 모든 값을 포함하여 서열번호: 6의 잔기 1664-1729 또는 서열번호: 5의 잔기 1663-1728에 대해 적어도 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 포함하거나 100% 동일하다. 일부 구현예에서, SAM 결합 도메인은 서열번호: 6의 잔기 1664-1729에 대해 적어도 90% 동일성을 포함한다. 일부 구현예에서, SAM 결합 도메인은 서열번호: 5의 잔기 1663-1728에 대해 적어도 90% 동일성을 포함한다. 일부 구현예에서, SAM 도메인은 서열번호: 6의 잔기 1664-1729를 포함한다. 일부 구현예에서, SAM 도메인은 서열번호: 5의 잔기 1663-1728을 포함한다. 일부 구현예에서, SAM 결합 도메인은 MiniShank3의 제작에 적합한 서열번호: 6의 잔기 1664-1729에 대해 임의의 퍼센트 동일성을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, SAM 결합 도메인은 MiniShank3의 제작에 적합한 서열번호: 5의 잔기 1663-1728에 대해 임의의 퍼센트 동일성을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 안키린 반복 도메인은 그 사이의 모든 값을 포함하여 서열번호: 6의 잔기 148-345 또는 서열번호: 5의 잔기 147-313에 대해 적어도 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 포함하거나 100% 동일하다. 일부 구현예에서, 안키린 반복 도메인은 서열번호: 6의 잔기 148-345에 대해 적어도 90% 동일성을 포함한다. 일부 구현예에서, 안키린 반복 도메인은 서열번호: 5의 잔기 147-313에 대해 적어도 90% 동일성을 포함한다. 일부 구현예에서, 안키린 반복 도메인은 MiniShank3의 제작에 적합한 서열번호: 6의 잔기 148-345에 대해 임의의 퍼센트 동일성을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 안키린 반복 도메인은 MiniShank3의 제작에 적합한 서열번호: 5의 잔기 147-313에 대해 임의의 퍼센트 동일성을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, MiniShank3 단백질은 서열번호: 5의 전장에 걸쳐 서열번호: 5에 대해 65% 미만 동일하다. 일부 구현예에서, MiniShank3 단백질은 서열번호: 6의 전장에 걸쳐 서열번호: 6에 대해 65% 미만 동일하다. 본원에서 사용된 바와 같이, "65% 미만"은 MiniShank3의 제작에 적합한 65% 미만의 임의의 퍼센트 동일성을 포함한다. 일부 구현예에서, MiniShank3 단백질은 서열번호: 5의 전장에 걸쳐 서열번호: 5에 대해 64%, 63%, 62%, 61%, 60%, 59%, 58%, 57%, 56%, 55%, 54%, 53%, 52%, 51%, 50%, 49%, 48%, 47%, 46%, 45%, 44%, 43%, 42%, 41%, 40%, 39%, 38%, 37%, 36%, 35%, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11% 또는 10% 미만 동일하다.
일부 구현예에서, MiniShank3 단백질은 그 사이의 모든 값을 포함하여 표 1에 제공된 서열번호: 17-20 중 어느 하나에 대해 적어도 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하거나 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, MiniShank3 단백질은 서열번호: 17-20 중 어느 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 서열번호: 17은 서열번호: 1에 의해 코딩된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 18은 서열번호: 2에 의해 코딩된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 19는 서열번호: 3에 의해 코딩된다. 일부 구현예에서, 서열번호: 20은 서열번호: 4에 의해 코딩된다.
일부 구현예에서, MiniShank3 단백질은 안키린 반복 도메인을 포함한다. MiniShank3 단백질이 안키린 반복 도메인을 포함하는 특정 구현예에서, MiniShank3 단백질은 서열번호: 19 및/또는 20을 포함한다.
다른 구현예에서, MiniShank3 단백질은 안키린 반복 도메인을 포함하지 않는다. MiniShank3 단백질이 안키린 반복 도메인을 포함하지 않는 특정 구현예에서, MiniShank3 단백질은 서열번호: 17 및/또는 18을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용과 관련된 MiniShank3 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드의 서열은 그 사이의 모든 값을 포함하여 서열번호: 1-4 중 어느 하나에 대해 적어도 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 포함하거나 100% 동일하며 Shank3 활성을 갖는 하나 이상의 단백질을 코딩한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용과 관련된 MiniShank3 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드의 서열은 서열번호: 1-4 중 어느 하나에 대해 적어도 90% 동일성을 포함하며 Shank3 활성을 갖는 하나 이상의 단백질을 코딩한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용과 관련된 MiniShank3 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드의 서열은 서열번호: 1-4 중 어느 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 서열번호: 1-4 중 어느 하나는 부분적인 Shank3 활성을 갖는 하나 이상의 단백질을 코딩한다. 일부 구현예에서, 서열번호: 1-4 중 어느 하나는 완전한 Shank3 활성을 갖는 하나 이상의 단백질을 코딩한다.
일부 구현예에서, MiniShank3은 표 1에 제공된 서열번호: 1-4 중 어느 하나에 의해 코딩된다. 서열번호: 1 및 서열번호: 3은 마우스 MiniShank3 핵산 서열에 상응하는 한편, 서열번호: 2 및 서열번호: 4는 인간 MiniShank3 핵산 서열에 상응한다. 서열번호: 1 및 서열번호: 2는 안키린 반복 도메인 또는 N-말단 도메인을 포함하지 않는 MiniShank3 단백질을 코딩한다. 서열번호: 3 및 서열번호: 4는 안키린 반복 도메인 및 N-말단 도메인을 포함하는 MiniShank3 단백질을 코딩한다.
MiniShank3 단백질을 코딩하는 본원에 기재된 폴리뉴클레오타이드는 적어도 부분적인 Shank3 활성을 갖는 단백질을 코딩한다.
본원에 개시된 바와 같이, 서열의 "동일성"은 당업자에게 공지된 수학적 모델, 알고리즘, 또는 컴퓨터 프로그램에 의해 다뤄지는 갭 정렬을 갖는 2개 이상의 서열 사이의 동일한 매치의 퍼센트의 측정 또는 계산을 지칭한다. 2개의 서열(예컨대, 핵산 또는 아미노산 서열)의 퍼센트 동일성은, 예를 들어 BLAST®(Basic Local Alignment Search Tool), 예컨대 NBLAST® 및 XBLAST® 프로그램(버전 2.0)을 사용하여 결정될 수 있다. Clustal Omega와 같은 정렬 기술이 다중 서열 정렬에 사용될 수 있다. 다른 알고리즘 또는 정렬 방법은, 비제한적으로 스미스-워터만(Smith-Waterman) 알고리즘, 니들만-분쉬(Needleman-Wunsch) 알고리즘, 또는 FOGSAA(Fast Optimal Global Sequence Alignment Algorithm)를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 Shank 단백질(Shank 1, Shank2, Shank3)을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드는 약 4.6 kb, 약 4.5 kb, 약 4.4 kb, 약 4.3 kb, 약 4.2 kb, 약 4.1 kb, 약 4.0 kb, 약 3.9 kb, 약 3.8 kb, 약 3.7 kb, 약 3.6 kb, 약 3.5 kb, 약 3.4 kb, 약 3.3 kb, 약 3.2 kb, 약 3.1 kb, 약 3.0 kb, 약 2.9 kb, 약 2.8 kb, 약 2.7 kb, 약 2.6 kb, 약 2.5 kb, 약 2.4 kb, 약 2.3 kb, 약 2.2 kb 또는 약 2.1 kb 크기 미만이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 Shank 단백질(Shank 1, Shank2, Shank3)을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드는 본 개시내용에 개시된 방법 및 벡터에 적합한 임의의 크기일 수 있다.
질환 및 장애
본 개시내용은 신경발달 장애, 예컨대 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 또는 펠란-맥더미드 증후군을 치료하기에 적합한 조성물 및 방법을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, "신경발달 장애"는 뇌 및/또는 중추신경계의 성장 및/또는 발달을 손상시키는 임의의 장애를 지칭한다. 일부 구현예에서, 신경발달 장애는 하나 이상의 뇌 기능, 예컨대 감정, 학습 능력, 자기 통제, 및 기억에 영향을 미친다. 본 개시내용의 양태가 임의의 신경발달 장애의 치료에 적용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
일부 구현예에서, 신경발달 장애는 자폐 스펙트럼 장애(ASD)이다. ASD의 진단은 주로 의사소통 결함, 사회적 상호작용 장애, 및 반복적이거나 제한된 관심 및 행동과 같은 기준을 기초로 한다. ASD는 일란성 쌍생아의 경우 90%로 높은 일치율을 갖는 고도로 유전되는 장애이다. 그러나, ASD는 임상적으로 이질적이어서, 구별되는 증상 중증도의 다양한 별개의 장애를 커버한다. ASD는 병인학적으로 이질적이어서, 아마도 다유전자성, 단일유전자성 및 환경적 요인을 포괄하는 것으로 여겨진다.
시냅스 연결 및 기능의 변경이 ASD의 근간이 되는 핵심 메커니즘으로 제안되었다. 최근의 유전 연구들은 ASD에 대한 상당히 많은 후보 유전자를 확인하였고, 이들 중 다수는 Shank3, Neuroligin-3, Neuroligin-4 및 Neurexin-1을 포함하는 시냅스 단백질을 코딩한다. 이러한 결과는 시냅스 기능장애가 ASD의 하위 집합에 대한 일반적인 메커니즘의 근간이 될 수 있음을 시사한다. 다양한 Shank3 돌연변이가 지적 장애(ID)와 함께 ASD의 단일유전자 원인으로 확인되었다. ASD 환자에서, 확인된 모든 Shank3 결실 및/또는 돌연변이는 Shank3 유전자의 2개의 정상적인 카피 중 하나에서 기능의 상실(LoF)을 초래한다(즉, 일배체 부족). 최근 유전자 스크린은 또한 펠란-맥더미드 증후군(PMS)으로 진단되지 않은 ASD 환자에서 미세결실(microdeletion), 넌센스 돌연변이 및 반복 중단점을 포함하여 Shank3 유전자에서 다수의 돌연변이를 확인하였다. 이들은 Shank3 유전자 파괴 및/또는 돌연변이가 자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 단일유전자 원인이라는 것을 의미한다. 현재 추정치는 Shank3와 관련된 결실 및/또는 돌연변이가 ID를 가진 모든 ASD 환자의 약 2%를 차지한다는 것이다. 따라서, Shank3의 기능의 이해는 ASD의 병리학적 메커니즘에 대한 통찰력을 제공할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "지적 장애"는 대상체가 지적 기능 및/또는 적응 기능에 결손을 갖게 하는 장애를 의미한다. 지적 기능은, 예를 들어 추론, 문제 해결, 계획, 추상적 사고, 판단, 학업 학습 및/또는 경험 학습을 포함할 수 있다. 지적 기능은 IQ 검사와 같이 당업계에 알려진 임의의 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 적응 기능은, 예를 들어 의사소통 및 사회적 기술과 같이 독립적이고 책임있는 방식으로 생활하는 데 필요한 기술을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 지적 장애는 아동기 또는 청소년기 동안 명백할 수 있다.
일부 구현예에서, 신경발달 장애는 펠란-맥더미드 증후군(PMS, 22q13.3 결실 증후군)이며, 이는 자폐 유사 행동, 저긴장, 중증 지적 장애 및 언어능력 및 말의 발달 장애를 나타내는 자폐 스펙트럼 장애이다. Shank3은 펠란-맥더미드 증후군에서 결실된 것으로 보고된 유전자 중 하나이다. Shank3의 파괴는 펠란-맥더미드 증후군의 핵심 신경발달 및 신경행동 결손의 원인인 것으로 생각되는데, 온전한 Shank3 유전자를 갖는 고리 염색체 22를 보유하는 개체가 표현형적으로 정상이기 때문이다.
다른 신경발달 장애는, 비제한적으로 주의력 결핍/과잉행동 장애(ADHD), 학습 장애, 예컨대 난독증 또는 난산증, 지적 장애(정신 지체), 행위 또는 운동 장애, 뇌성마비, 시각 및 청각 장애, 발달 말 장애, 신경유전 장애, 예컨대 취약성 X 증후군, 다운 증후군, 레트 증후군, 저성선자극호르몬성 성선저하 증후군(hypogonadotropic hypogonadal syndrome), 및 외상성 뇌 손상을 포함할 수 있다.
대상체
본원에 기재된 방법에 의해 치료될 대상체는 인간 대상체 또는 비인간 대상체일 수 있다. 비인간 대상체는, 예를 들어 비인간 영장류; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 염소, 양, 및 돼지; 애완동물, 예컨대 개 및 고양이; 및 설치류를 포함한다.
본원에 기재된 방법에 의해 치료될 대상체는 신경발달 장애를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 또는 발병할 위험이 있는 대상체일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 신경발달 장애를 갖는 것으로 진단된 한편, 다른 구현예에서, 대상체는 신경발달 장애를 갖는 것으로 진단되지 않았다. 일부 구현예에서, 대상체는 자폐 스펙트럼 장애(ASD)를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 또는 발병할 위험이 있는 인간 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 펠란-맥더미드 증후군을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 또는 발병할 위험이 있는 인간 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 대조군 대상체에 비해 Shank3 유전자의 감소된 발현을 갖는 대상체이다. 일부 구현예에서, Shank3 유전자의 발현은 대조군 대상체와 비교하여 대상체에서 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%까지, 또는 적어도 2배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 또는 적어도 1000배 감소된다. 일부 구현예에서, 대조군 대상체는 신경발달 장애를 갖지 않거나, 갖는 것으로 의심되지 않거나, 또는 가질 위험이 없는 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체에서 Shank3 유전자의 감소된 발현은 Shank3 유전자의 적어도 하나의 카피의 파괴에 의해 유발된다. 일부 구현예에서, Shank3 유전자의 파괴는 Shank3 유전자의 적어도 하나의 카피 내의 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, Shank3 유전자의 파괴는 Shank3 유전자의 적어도 하나의 카피 내에 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체는 ASD의 하나 이상의 증상을 나타내는 인간 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 발달 지연을 나타내는 인간 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 지적 장애(ID)를 나타내는 인간 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 수면 장애를 나타내는 인간 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 저긴장을 나타내는 인간 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 언어능력 부족을 나타내는 인간 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 언어 지연을 나타내는 인간 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 ASD의 임의의 증상 또는 징후를 나타내는 인간 대상체이다.
일부 구현예에서, 대상체는 성인인 인간 대상체이다. 일부 구현예에서, 성인은 25세 초과이다. 일부 구현예에서, 성인은 25세 이하이다. 일부 구현예에서, 성인은 21세 이하이다. 일부 구현예에서, 성인은 18세 이하이다. 일부 구현예에서, 성인은 16세이다. 일부 구현예에서, 대상체는 노인(예컨대, 65세 이상)이다. 일부 구현예에서, 성인은 본원에 개시된 치료에 적합한 성인기의 임의의 연령일 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 성인이 아닌 인간 대상체이다. 일부 구현예에서, 인간 대상체는 16세 이하이다. 일부 구현예에서, 인간 대상체는 10세 이하이다. 일부 구현예에서, 인간 대상체는 10세 이하이다. 일부 구현예에서, 인간 대상체는 어린이 또는 유아이다. 일부 구현예에서, 인간 대상체는 걸음마 아기이다. 일부 구현예에서, 인간 대상체는 발달의 태아 단계에 있다. 일부 구현예에서, 인간 대상체는 발달의 출생전 단계에 있다.
바이러스 벡터
본원에 개시된 바와 같이, MiniShank3 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드는 바이러스 벡터에서 관심있는 조직 또는 세포로 전달될 수 있다. 본원에 기재된 벡터는, 예컨대 대상체의 특정 기관 또는 중추신경계(CNS)로의 전달을 포함하여, 대상체에게 관심있는 단백질을 코딩하는 핵산을 전달하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 관심있는 단백질은 Shank 단백질이다. 일부 구현예에서, 관심있는 단백질은 Shank3 단백질이다. 일부 구현예에서, 관심있는 단백질은 MiniShank3 단백질이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 Shank 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 Shank3 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터를 제공한다. 일부 구현예에서, 벡터는 바이러스 벡터이다. 일부 구현예에서, 벡터는 AAV 벡터이다.
AAV는 바이러스의 파르보비리대(Parvoviridae) 속에 속하는 복제 결핍 데펜도파르보바이러스(Dependoparvovirus)를 지칭한다. AAV는 자연 발생 바이러스로부터 유래될 수 있거나 재조합일 수 있다. AAV는 자연 발생 캡시드 단백질 또는 재조합 캡시드 단백질로부터 유래될 수 있는 캡시드 내로 패키징될 수 있다. AAV의 단일 가닥 DNA 게놈은 역위 말단 반복(ITR)을 포함한다. ITR은 숙주 게놈에서의 그의 통합 및 그의 절제와 함께 AAV 게놈의 복제 및 캡슐화에 관여한다. 임의의 이론에 구속되지 않으면서, AAV 벡터는 5' ITR 및/또는 3' ITR을 포함하는 하나 이상의 ITR, 하나 이상의 프로모터, 하나 이상의 관심있는 단백질을 코딩하는 하나 이상의 핵산 서열, 및/또는 추가적인 전사후 조절자 요소를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 AAV 벡터는, 예를 들어 그 전체가 참조로 본원에 포함된 문헌[Sambrook el al. (Molecular Cloning: A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor Laboratory Press, N.Y. (2012))]에 기재된 바와 같이, 당업자에게 알려진 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, AAV는 숙주 세포 게놈으로 통합된다. 일부 구현예에서, AAV는 숙주 게놈 내로 통합되지 않는다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 AAV 벡터는 임의의 알려진 유기체로부터의 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 AAV 벡터는 합성 서열을 포함할 수 있다. AAV 벡터 서열은 당업자에게 알려진 임의의 방식으로, 예컨대 삽입, 결실 또는 치환을 포함시킴으로써, 및/또는 전사후 조절 요소, 예컨대 프로모터, 인핸서, 및 전사 및 번역 종결자, 예컨대 폴리아데닐화 신호의 사용을 통해 변형될 수 있다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 복제 및 통합과 관련된 서열을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 MiniShank3은 AAV 벡터를 통해 관심있는 조직 또는 세포로 전달된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 MiniShank3을 전달하는 AAV 벡터는 대상체의 중추신경계(CNS)로 전달된다. 본원에 사용된 바와 같이, AAV 벡터를 CNS로 전달하는 것은 AAV 벡터를 CNS 내의 관심있는 임의의 조직 또는 세포로 전달하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, AAV 벡터를 CNS로 전달하는 것은 AAV 벡터를 신경 조직 또는 세포로 전달하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, AAV 벡터를 CNS로 전달하는 것은 AAV 벡터를 뇌로 전달하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, AAV 벡터를 CNS로 전달하는 것은 AAV 벡터를 척수로 전달하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, AAV 벡터를 CNS로 전달하는 것은 AAV 벡터를 백질 및 회백질로 전달하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 MiniShank3을 전달하는 AAV 벡터는 본원에 개시된 바와 같은 치료에 적합한 대상체의 관심있는 임의의 조직 또는 세포로 전달된다.
본 개시내용에서 사용되는 바와 같이, AAV 벡터를 "전달하는 것" 또는 "투여하는 것"은 AAV 벡터 또는 AAV 벡터를 포함하는 조성물을 대상체에게 전달 또는 투여하기 위한 당업계에 공지된 임의의 방법을 포함할 수 있다. 투여는 비제한적으로 AAV 벡터 또는 AAV 벡터를 포함하는 조성물의 직접 투여, 또는 당업계에 공지된 바와 같이 혈액 뇌 장벽을 우회하기 위한 수동 확산 또는 대류 강화 전달(CED)을 통한 말초 투여를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 AAV 벡터는 본 개시내용의 양태과 양립할 임의의 조성물로 투여될 수 있다.
AAV 벡터는, 예를 들어 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10 및 AAV11을 포함하는 임의의 공지된 AAV 혈청형을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, AAV 혈청형은 AAV9이다. AAV 바이러스의 분기군(clade)은 문헌[Gao et al. (2004) J. Virol. 78(12):6381-6388]에 기재되어 있으며, 이로부터 참조로 포함되어 있다. 일부 구현예에서, CNS로의 전달에 적합한 임의의 AAV 혈청형이 선택될 수 있다.
본 개시내용의 AAV 벡터는 임의의 천연 또는 재조합 AAV 혈청형을 포함하거나 이로부터 유래될 수 있다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 그 내용이 그 전체가 참조로 본원에 포함된 WO 2017/201258A1에 기재된 AAV 혈청형, 예컨대 비제한적으로 AAV1, AAV2, AAV2G9, AAV3, AAV3a, AAV3b, AAV3-3, AAV4, AAV4-4, AAV5, AAV6, AAV6.1, AAV6.2, AAV6.1.2, AAV7, AAV7.2, AAV8, AAV9, AAV9.11, AAV9.13, AAV9.16, AAV9.24, AAV9.45, AAV9.47, AAV9.61, AAV9.68, AAV9.84, AAV9.9, AAV10, AAV11, AAV12, AAV16.3, AAV24.1, AAV27.3, AAV42.12, AAV42-1b, AAV42-2, AAV42-3a, AAV42-3b, AAV42-4, AAV42-5a, AAV42-5b, AAV42-6b, AAV42-8, AAV42-10, AAV42-11, AAV42-12, AAV42-13, AAV42-15, AAV42-aa, AAV43-1, AAV43-12, AAV43-20, AAV43-21, AAV43- 23, AAV43-25, AAV43-5, AAV44.1, AAV44.2, AAV44.5, AAV223.1, AAV223.2, AAV223.4, AAV223.5, AAV223.6, AAV223.7, AAV1-7/rh.48, AAV1-8/rh.49, AAV2-15/rh.62, AAV2- 3/rh.61, AAV2-4/rh.50, AAV2-5/rh.51, AAV3.1/hu.6, AAV3.1/hu.9, AAV3-9/rh.52, AAV3- 11/rh.53, AAV4-8/r11.64, AAV4-9/rh.54, AAV4-19/rh.55, AAV5-3/rh.57, AAV5-22/rh.58, AAV7.3/hu.7, AAV16.8/hu.10, AAV16.12/hu.11, AAV29.3/bb.1, AAV29.5/bb.2, AAV106.1/hu.37, AAV114.3/hu.40, AAV127.2/hu.41, AAV127.5/hu.42, AAV128.3/hu.44, AAV130.4/hu.48, AAV145.1/hu.53, AAV145.5/hu.54, AAV145.6/hu.55, AAV161.10/hu.60, AAV161.6/hu.61, AAV33.12/hu.17, AAV33.4/hu.15, AAV33.8/hu.16, AAV52/hu.19, AAV52.1/hu.20, AAV58.2/hu.25, AAVA3.3, AAVA3.4, AAVA3.5, AAVA3.7, AAVC1, AAVC2, AAVC5, AAV-DJ, AAV-DJ8, AAVF3, AAVF5, AAVH2, AAVrh.72, AAVhu.8, AAVrh.68, AAVrh.70, AAVpi.1, AAVpi.3, AAVpi.2, AAVrh.60, AAVrh.44, AAVrh.65, AAVrh.55, AAVrh.47, AAVrh.69, AAVrh.45, AAVrh.59, AAVhu.12, AAVH6, AAVLK03, AAVH-1/hu.1, AAVH-5/hu.3, AAVLG-10/rh.40, AAVLG-4/rh.38, AAVLG-9/hu.39, AAVN721-8/rh.43, AAVCh.5, AAVCh.5R1, AAVcy.2, AAVcy.3, AAVcy.4, AAVcy.5, AAVCy.5R1, AAVCy.5R2, AAVCy.5R3, AAVCy.5R4, AAVcy.6, AAVhu.1, AAVhu.2, AAVhu.3, AAVhu.4, AAVhu.5, AAVhu.6, AAVhu.7, AAVhu.9, AAVhu.10, AAVhu.11, AAVhu.13, AAVhu.15, AAVhu.16, AAVhu.17, AAVhu.18, AAVhu.20, AAVhu.21, AAVhu.22, AAVhu.23.2, AAVhu.24, AAVhu.25, AAVhu.27, AAVhu.28, AAVhu.29, AAVhu.29R, AAVhu.31, AAVhu.32, AAVhu.34, AAVhu.35, AAVhu.37, AAVhu.39, AAVhu.40, AAVhu.41, AAVhu.42, AAVhu.43, AAVhu.44, AAVhu.44R1, AAVhu.44R2, AAVhu.44R3, AAVhu.45, AAVhu.46, AAVhu.47, AAVhu.48, AAVhu.48R1, AAVhu.48R2, AAVhu.48R3, AAVhu.49, AAVhu.51, AAVhu.52, AAVhu.54, AAVhu.55, AAVhu.56, AAVhu.57, AAVhu.58, AAVhu.60, AAVhu.61, AAVhu.63, AAVhu.64, AAVhu.66, AAVhu.67, AAVhu.14/9, AAVhu.t 19, AAVrh.2, AAVrh.2R, AAVrh.8, AAVrh.8R, AAVrh.10, AAVrh.12, AAVrh.13, AAVrh.13R, AAVrh.14, AAVrh.17, AAVrh.18, AAVrh.19, AAVrh.20, AAVrh.21, AAVrh.22, AAVrh.23, AAVrh.24, AAVrh.25, AAVrh.31, AAVrh.32, AAVrh.33, AAVrh.34, AAVrh.35, AAVrh.36, AAVrh.37, AAVrh.37R2, AAVrh.38, AAVrh.39, AAVrh.40, AAVrh.46, AAVrh.48, AAVrh.48.1, AAVrh.48.1.2, AAVrh.48.2, AAVrh.49, AAVrh.51, AAVrh.52, AAVrh.53, AAVrh.54, AAVrh.56, AAVrh.57, AAVrh.58, AAVrh.61, AAVrh.64, AAVrh.64R1, AAVrh.64R2, AAVrh.67, AAVrh.73, AAVrh.74, AAVrh8R, AAVrh8R A586R 돌연변이체, AAVrh8R R533A 돌연변이체, AAAV, BAAV, 염소 AAV, 소 AAV, AAVhE1.1, AAVhEr1.5, AAVhER1.14, AAVhEr1.8, AAVhEr1.16, AAVhEr1.18, AAVhEr1.35, AAVhEr1.7, AAVhEr1.36, AAVhEr2.29, AAVhEr2.4, AAVhEr2.16, AAVhEr2.30, AAVhEr2.31, AAVhEr2.36, AAVhER1.23, AAVhEr3.1, AAV2.5T , AAV-PAEC, AAV-LK01, AAV-LK02, AAV-LK03, AAV-LK04, AAV-LK05, AAV-LK06, AAV-LK07, AAV-LK08, AAV-LK09, AAV-LK10, AAV-LK11, AAV-LK12, AAV-LK13, AAV-LK14, AAV-LK15, AAV-LK16, AAV-LK17, AAV-LK18, AAV-LK19, AAV-PAEC2, AAV-PAEC4, AAV- PAEC6, AAV-PAEC7, AAV-PAEC8, AAV-PAEC11, AAV-PAEC12, AAV-2-pre-miRNA- 101 , AAV-8h, AAV-8b, AAV-h, AAV-b, AAV SM 10-2, AAV 셔플 100-1 , AAV 셔플 100-3, AAV 셔플 100-7, AAV 셔플 10-2, AAV 셔플 10-6, AAV 셔플 10-8, AAV 셔플 100-2, AAV SM 10-1, AAV SM 10-8 , AAV SM 100-3, AAV SM 100-10, BNP61 AAV, BNP62 AAV, BNP63 AAV, AAVrh.50, AAVrh.43, AAVrh.62, AAVrh.48, AAVhu.19, AAVhu.11, AAVhu.53, AAV4-8/rh.64, AAVLG-9/hu.39, AAV54.5/hu.23, AAV54.2/hu.22, AAV54.7/hu.24, AAV54.1/hu.21, AAV54.4R/hu.27, AAV46.2/hu.28, AAV46.6/hu.29, AAV128.1/hu.43, 트루 타입 AAV(ttAAV), UPENN AAV 10, 일본 AAV 10 혈청형, AAV CBr-7.1, AAV CBr-7.10, AAV CBr-7.2, AAV CBr-7.3, AAV CBr-7.4, AAV CBr-7.5, AAV CBr-7.7, AAV CBr-7.8, AAV CBr-B7.3, AAV CBr-B7.4, AAV CBr-E1, AAV CBr-E2, AAV CBr-E3, AAV CBr-E4, AAV CBr-E5, AAV CBr-e5, AAV CBr-E6, AAV CBr-E7, AAV CBr- E8, AAV CHt-1, AAV CHt-2, AAV CHt-3, AAV CHt-6.1, AAV CHt-6.10, AAV CHt-6.5, AAV CHt-6.6, AAV CHt-6.7, AAV CHt-6.8, AAV CHt-P1, AAV CHt-P2, AAV CHt-P5, AAV CHt-P6, AAV CHt-P8, AAV CHt-P9, AAV CKd-1, AAV CKd-10, AAV CKd-2, AAV CKd-3, AAV CKd-4, AAV CKd-6, AAV CKd-7, AAV CKd-8, AAV CKd-B1, AAV CKd-B2, AAV CKd-B3, AAV CKd-B4, AAV CKd-B5, AAV CKd-B6, AAV CKd-B7, AAV CKd-B8, AAV CKd-H1, AAV CKd-H2, AAV CKd-H3, AAV CKd-H4, AAV CKd-H5, AAV CKd-H6, AAV CKd-N3, AAV CKd-N4, AAV CKd-N9, AAV CLg-F1, AAV CLg-F2, AAV CLg-F3, AAV CLg-F4, AAV CLg-F5, AAV CLg-F6, AAV CLg-F7, AAV CLg-F8, AAV CLv-1, AAV CLv1- 1, AAV Clv1-10, AAV CLv1-2, AAV CLv-12, AAV CLv1-3, AAV CLv-13, AAV CLv1-4, AAV Clv1-7, AAV Clv1-8, AAV Clv1-9, AAV CLv-2, AAV CLv-3, AAV CLv-4, AAV CLv-6, AAV CLv-8, AAV CLv-D1, AAV CLv-D2, AAV CLv-D3, AAV CLv-D4, AAV CLv-D5, AAV CLv-D6, AAV CLv-D7, AAV CLv-D8, AAV CLv-E1, AAV CLv-K1, AAV CLv-K3, AAV CLv-K6, AAV CLv-L4, AAV CLv-L5, AAV CLv-L6, AAV CLv-M1, AAV CLv-M11, AAV CLv-M2, AAV CLv-M5, AAV CLv-M6, AAV CLv-M7, AAV CLv-M8, AAV CLv-M9, AAV CLv-R1, AAV CLv-R2, AAV CLv-R3, AAV CLv-R4, AAV CLv-R5, AAV CLv-R6, AAV CLv-R7, AAV CLv-R8, AAV CLv-R9, AAV CSp-1, AAV CSp-10, AAV CSp-11, AAV CSp-2, AAV CSp-3, AAV CSp-4, AAV CSp-6, AAV CSp-7, AAV CSp-8, AAV CSp-8.10, AAV CSp-8.2, AAV CSp-8.4, AAV CSp-8.5, AAV CSp-8.6, AAV CSp-8.7, AAV CSp-8.8, AAV CSp-8.9, AAV CSp-9, AAV.hu.48R3, AAV.VR-355, AAV3B, AAV4, AAV5, AAVF1/HSC1, AAVF11/HSC11, AAVF12/HSC12, AAVF13/HSC13, AAVF14/HSC14, AAVF15/HSC15, AAVF16/HSC16, AAVF17/HSC17, AAVF2/HSC2, AAVF3/HSC3, AAVF4/HSC4, AAVF5/HSC5, AAVF6/HSC6, AAVF7/HSC7, AAVF8/HSC8, AAVF9/HSC9, AAV-PHP.B(PHP.B), AAV-PHP.A(PHP.A), G2B-26, G2B-13, TH1.1-32 및/또는 TH1.1-35, 및 이의 변이체를 이용하거나 이를 기반으로 할 수 있다. AAV 벡터는 US 9,585,971, US 2017/0166926, 및 WO2020/160337에 추가로 기재되어 있으며, 이들은 그 전체가 본원에 참조로 포함되어 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 MiniShank3은 AAV 벡터에 의해 전달된다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 이식유전자 및 이의 조절 서열, 및 선택적으로 5' 및 3' ITR을 포함한다. 일부 구현예에서, 이식유전자 및 그의 조절 서열은 5' 및 3' ITR 서열에 측접된다. 이식유전자는 본원에 개시된 바와 같이 MiniShank3을 코딩하는 하나 이상의 영역을 포함할 수 있다. 이식유전자는 또한 또 다른 단백질을 코딩하는 영역을 포함할 수 있다. 이식유전자는 또한 하나 이상의 발현 제어 서열(예컨대, 폴리-A 테일)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 적어도 AAV ITR 및 MiniShank3 이식유전자를 포함한다.
일부 구현예에서, AAV는 AAV 입자로 패키징되고 대상체에게 투여되고/되거나 선택된 표적 세포로 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, AAV 입자는 AAV 캡시드 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, AAV 입자는 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV6.2, AAV7, AAV8, AAV9, PHB.eB, AAV.rh8, AAV.rh10, AAV.rh39, AAV.43, AAV2/2-66, AAV2/2-84, 및 AAV2/2-125, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 변이체를 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 AAV 혈청형으로부터 선택된 적어도 하나의 캡시드 단백질을 포함한다.
일부 구현예에서, AAV 벡터 내의 miniShank3 이식유전자 코딩 서열은 조직 특이적 유전자 발현을 위한 조절 서열에 작동가능하게 연결된다. 일부 경우, 조직 특이적 조절 서열은 조직 특이적 방식으로 전사를 유도하는 조직 특이적 전사 인자에 결합한다. 그러한 조직 특이적 조절 서열(예컨대, 프로모터, 인핸서 등)은 당업계에 잘 알려져 있다. 일부 구현예에서, 조직 특이적 조절 서열은 Syn 프로모터(예컨대, hSyn1)일 수 있다. 일부 구현예에서, 조직 특이적 조절 서열은 뉴런 특이적이며 본원에 기재된 치료에 적합한 임의의 프로모터 또는 인핸서일 수 있다.
일부 구현예에서, AAV 벡터에서 서열번호: 2 또는 4를 포함하는 miniShank3 이식유전자 코딩 서열은 프로모터에 작동 가능하게 연결되고, AAV ITR에 의해 측접된다. 일부 구현예에서, AAV 벡터에서 서열번호: 1 또는 3을 포함하는 miniShank3 이식유전자 코딩 서열은 프로모터에 작동가능하게 연결되고, AAV ITR에 의해 측접된다.
본 개시내용의 양태은 miniShank3 이식유전자를 발현하는 AAV 벡터에 관한 것이다. 일부 구현예에서, miniShank3 이식유전자는 AAV ITR에 의해 측접된다. 일부 구현예에서, AAV ITR은 AAV2 ITR을 포함한다. 일부 구현예에서, AAV ITR은 AAV1 ITR을 포함한다. 일부 구현예에서, AAV ITR은 AAV5 ITR을 포함한다. 일부 구현예에서, AAV ITR은 AAV6 ITR을 포함한다. 일부 구현예에서, AAV ITR은 AAV8 ITR을 포함한다. 일부 구현예에서, AAV ITR은 AAV9 ITR을 포함한다. 일부 구현예에서, AAV ITR은 rh10 ITR을 포함한다. 일부 구현예에서, AAV ITR은 자기 상보적 ITR을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 AAV 벡터는 MiniShank3과 같은 이식유전자, 5' 및/또는 3' ITR, 프로모터, 인트론, 및/또는 당업계에 공지된 다른 관련 조절 요소를 포함하는 DNA 작제물을 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
일부 구현예에서, AAV 벡터는 miniShank3 이식유전자 발현을 향상시킬 수 있는 우드척 간염 바이러스 전사후 조절 요소(Woodchuck Hepatitis Virus Posttranscriptional Regulatory Element, WPRE)를 포함한다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 미번역 부분, 예컨대 인트론 또는 5' 또는 3' 미번역 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 인트론은 프로모터/인핸서 서열 및 miniShank3 이식유전자 사이에 위치할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에서 사용되는 AAV 벡터는 자기 상보적 벡터일 수 있다.
도 15는 인간 시냅신 1(hSyn1) 프로모터의 제어 하에 발현되는 인간 miniShank3 이식유전자를 포함하는 AAV 벡터의 예(도 15에서 "AAV-hSyn1-HumanMiniShank3-V1"으로 지칭됨)를 보여준다. 도 15에 나타낸 AAV 벡터는 표 1에서 서열번호: 21로 제공된 서열을 포함한다.
도 15에 나타낸 바와 같이, 서열번호: 21은 인간 Mini-Shank3 유전자, 5'-ITR, 3'-ITR, WPRE, hGH polyA, F1 원점, NeoR/KanR 마커, hSyn1 프로모터, 및 PUC 원점을 포함한다. 일부 구현예에서, 역위 말단 반복(ITR) 서열은 각각 약 145개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 이러한 요소는 효과적인 복제 및 캡슐화를 위해 cis에서 유용할 수 있다. 당업자는 당업계에 공지된 AAV 벡터의 임의의 요소가 본 개시내용의 양태와 양립할 수 있음을 인식할 것이다. 당업자는 또한 기능적 MiniShank3 단백질을 코딩하는 본원에 기재된 임의의 폴리뉴클레오타이드 서열이 AAV 전달을 위해 도 15에 나타낸 것과 유사한 DNA 작제물에서 발현될 수 있음을 인식할 것이다. 이들 DNA 작제물은 도 15에 나타낸 요소 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 서열번호: 1-4 중 어느 하나에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일성을 포함하는 코딩 서열은 도 15에 나타낸 것과 같은 DNA 작제물에서 발현된다. 일부 구현예에서 서열번호: 1-4 중 어느 하나의 서열을 포함하는 코딩 서열은 도 15에 나타낸 것과 같은 DNA 작제물에서 발현된다. 일부 구현예에서, DNA 작제물은 도 15에 나타낸 요소, 예컨대 프로모터, 5'-ITR, 3'-ITR, WPRE, hGH polyA, F1 원점, NeoR/KanR 마커 및/또는 PUC 원점 중 하나 이상을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용과 관련된 AAV 벡터는 그 사이의 모든 값을 포함하여 서열번호: 21의 서열에 대해 적어도 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 포함하거나 100% 동일한 MiniShank3 단백질을 코딩하는 핵산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, AAV 벡터는 서열번호: 18의 서열을 포함하는 MiniShank3 단백질을 코딩하는 서열번호: 21에 상응하는 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 그 사이의 모든 값을 포함하여 서열번호: 21의 서열에 대해 적어도 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 포함하거나 100% 동일하고 서열번호: 18의 서열을 포함하는 MiniShank3 단백질을 코딩하는 서열을 포함하는 AAV 벡터는 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 전달할 수 있고, 신경발달 장애를 가진 인간 대상체를 치료하는 데 적합할 수 있다.
당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 임상 사용을 위해 AAV 벡터를 설계하고 AAV 벡터를 전달하기 위한 당업계에 공지된 임의의 방법은 본 개시내용의 양태과 양립가능할 수 있다. 예를 들어, AAV 벡터 및 전달과 관련된 개시내용의 비제한적 예는 "Adeno-associated virus (AAV) clades, sequences, vectors containing same, and uses therefor"라는 명칭의 미국 특허 7,906,111 및 "AAV-vectors for use in gene therapy of choroideremia"라는 명칭의 미국 특허 9,834,788에 제공되며 참조로 포함되고, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함되어 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용과 관련된 AAV 벡터는 그 사이의 모든 값을 포함하여 표 1에 제공된 서열번호: 7 또는 21의 서열에 대해 적어도 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 포함하거나 100% 동일한 AAV 전달을 위한 MiniShank3 단백질을 코딩하는 서열을 포함한다. 서열번호: 7은 서열번호: 11의 단백질 서열을 코딩한다. 서열번호: 8은 서열번호: 12의 단백질 서열을 코딩한다. 서열번호: 10은 서열번호: 14의 단백질 서열을 코딩한다. 서열번호: 21은 서열번호: 18의 단백질 서열을 코딩한다.
일부 구현예에서, AAV 전달을 위한 MiniShank3 단백질을 코딩하는 AAV 벡터는 표 1에 제공된 서열번호: 11 또는 17-20 중 어느 하나에 대해 적어도 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 포함하거나 100% 동일한 서열을 갖는 단백질을 코딩한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 miniShank3을 전달하기 위해 사용되는 벡터는 렌티바이러스 벡터일 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 miniShank3을 전달하기 위해 사용되는 벡터는 아데노바이러스 벡터일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 벡터 작제물은 표 1에 나타낸 바와 같은 서열번호: 21을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, Shank3 단백질의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터(즉, miniShank3 DNA 작제물)는 관심있는 특정 조직 또는 세포에서 발현될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 벡터는 프로모터를 포함한다. 일부 구현예에서, 벡터는 세포 유형 특이적 프로모터를 포함한다. 일부 구현예에서, 프로모터는 인간 프로모터이다. 일부 구현예에서, 인간 프로모터는 인간 시냅신 1(hSyn1)이다. 일부 구현예에서, hSyn1 프로모터는 서열번호: 22에 상응하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 인간 프로모터는 당업계에 공지되고 miniShank3의 제작에 적합한 임의의 프로모터일 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 프로모터는 뉴런 조직 및 세포에 대해 높은 특이성을 갖는 임의의 프로모터일 수 있다. 일부 구현예에서, 프로모터는 구성적 프로모터일 수 있다. 예를 들어, 구성적 프로모터는 CAG 프로모터일 수 있다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 선택된 프로모터가 본 개시내용의 양태와 양립가능한 한 임의의 프로모터가 사용될 수 있다.
조성물 및 투여
본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같은 AAV 벡터에서 전달된 폴리뉴클레오타이드(예컨대, miniShank3) 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 조성물은 AAV 단독, 또는 하나 이상의 다른 바이러스와 조합된 AAV를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 하나 이상의 상이한 Shank 단백질을 갖는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 또는 그 초과의 상이한 AAV를 포함한다.
적합한 담체는 AAV가 지시된 조치에 비추어 당업자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 예를 들어, 하나의 적합한 담체는 다양한 완충 용액(예컨대, 인산염 완충 식염수)으로 제제화될 수 있는 식염수를 포함한다. 다른 예시적인 담체는 멸균 식염수, 락토스, 수크로스, 인산칼슘, 젤라틴, 덱스트란, 한천, 펙틴, 땅콩유, 참기름 및 물을 포함한다. 담체의 선택은 본 개시내용의 제한이 아니다. AAV 벡터를 포함하는 약제학적 조성물은 US 9,585,971 및 US 2017/0166926에 추가로 기재되어 있으며, 이들은 그 전체가 참조로 본원에 포함되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "담체"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 비히클, 코팅, 희석제, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제, 완충제, 담체 용액, 현탁액, 콜로이드 등을 포함한다. 약제학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 보충 활성 성분이 또한 조성물에 혼입될 수 있다. 문구 "약제학적으로 허용가능한"은 숙주에 투여될 때 알레르기 또는 유사한 원치 않는 반응을 일으키지 않는 분자 엔티티 및 조성물을 지칭한다.
전달 비히클, 예컨대 리포좀, 나노캡슐, 미세입자, 미소구체, 지질 입자, 소포 등은 본 개시내용의 조성물을 적합한 숙주 세포로 도입하기 위해 사용될 수 있다. 특히, AAV 벡터 전달된 이식유전자는 지질 입자, 리포좀, 소포, 나노구체 또는 나노입자 등에 캡슐화된 전달을 위해 제제화될 수 있다.
이러한 제제는 본원에 개시된 핵산 또는 AAV 작제물의 약제학적으로 허용가능한 제제의 도입에 바람직할 수 있다. 리포좀의 형성 및 사용은 일반적으로 당업자에게 공지되어 있다. 최근에는, 혈청 안정성과 순환 반감기가 개선된 리포좀이 개발되었다(미국 특허 5,741,516). 또한, 잠재적인 약물 담체로서 리포좀 및 리포좀 유사 제제의 다양한 방법이 기재되었다(US 특허 5,567,434; 5,552,157; 5,565,213; 5,738,868 및 5,795,587).
리포좀은 수성 매질에 분산되어 자발적으로 다중층 동심원 이중층 소포(다층 소포(MLV)라고도 함)를 형성하는 인지질로부터 형성된다. MLV는 일반적으로 25 nm 내지 4 μm의 직경을 갖는다. MLV의 초음파 처리는 코어에 수용액을 함유하는, 200~500 Å 범위의 직경을 갖는 작은 단층 소포(SUV)의 형성을 초래한다.
대안적으로, AAV 벡터의 나노캡슐 제제가 사용될 수 있다. 나노캡슐은 일반적으로 안정적이고 재현가능한 방식으로 물질을 포획할 수 있다. 세포내 고분자 과부하로 인한 부작용을 피하기 위해, 이러한 초미세 입자(약 0.1 μm 크기)는 생체내에서 분해될 수 있는 고분자를 사용하여 설계되어야 한다. 이러한 요구사항을 충족하는 생분해성 폴리알킬-시아노아크릴레이트 나노입자가 사용을 위해 고려된다.
일부 구현예에서, AAV 벡터에서 전달되는 핵산을 포함하는 약제학적 조성물은 다른 약제학적 성분, 예컨대 보존제, 또는 화학적 안정제를 포함한다. 적합한 예시적인 방부제는 클로로부탄올, 소르브산칼륨, 소르브산, 이산화황, 프로필 갈레이트, 파라벤, 에틸 바닐린, 글리세린, 페놀, 티메로살, 및 파라클로로페놀을 포함한다. 적합한 화학적 안정제는 젤라틴 및 알부민을 포함한다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 약제학적 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 사용함으로써 야기될 수 있다.
AAV 벡터를 전달하기에 적합한 약제학적 형태는 멸균 주사액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물 및 오일에서 제조될 수 있다. 일반적인 보관 및 사용 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유한다. 많은 경우에, 상기 형태는 쉽게 주사할 수 있을 정도로 무균 상태이고 유동적이다. 그것은 제조 및 보관 조건 하에 안정해야 하며 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다.
본원에 기재된 방법은 원하는 조직(예를 들어, 뇌)의 세포를 형질감염시키고 과도한 부작용 없이 충분한 수준의 유전자 전달 및 발현을 제공하기에 충분한 양으로 AAV 벡터를 투여하는 단계를 포함한다. 통상적이고 약제학적으로 허용가능한 투여 경로는 비제한적으로 선택된 기관으로의 직접 전달, 경구, 흡입, 안구내, 안면 정맥 주사 및 안와후 주사를 포함하는 정맥내, 뇌실내(ICV), 근육내, 척수강내, 두개내, 피하, 피내, 종양내, 및 기타 비경구 투여 경로를 포함한다. 투여 경로는 원하는 경우 조합될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 벡터는 정맥내로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 신경발달 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 자폐 스펙트럼 장애(ASD)를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 펠란-맥더미드 증후군을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 제공된 방법은, 일부 구현예에서 Shank3 단백질(예컨대, miniShank3)을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터를 포함하는 조성물의 유효량을 대상체의 표적 환경 또는 조직에 투여하고 전달하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적 조직은 피질이다. 일부 구현예에서, 표적 조직은 선조체이다. 일부 구현예에서, 표적 조직은 시상 소뇌이다. 일부 구현예에서, 표적 조직은 해마이다. 일부 구현예에서, 표적 조직은 임의의 뇌 구조이다. 일부 구현예에서, Shank3 단백질(예컨대, miniShank3)을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터를 포함하는 조성물의 유효량을 표적 환경 또는 조직에 투여하고 전달하는 방법은 조성물을 뉴런 또는 다른 뇌 세포 유형에 전달하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 벡터는 AAV 벡터이다. 일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체의 표적 환경 또는 조직에 핵산을 전달하기 위한 방법은 대상체의 표적 환경 또는 조직에 전달될 적어도 핵산(예컨대, miniShank3)을 포함하는 AAV 벡터를 포함하는 조성물을 제공하는 단계 및 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. AAV 벡터의 사용 방법은 US 9,585,971, US 2017/0166926, 및 WO2020/160337에 추가로 기재되어 있으며, 이들은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 일부 구현예에서, 조성물은 캡시드 단백질을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, Shank3 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터를 포함하는 조성물은 정맥내 투여, 전신 투여, 뇌실내 투여, 자궁내 투여, 척수강내 투여, 안와후 주사 또는 안면 정맥 주사를 통해 대상체에게 전달된다. 일부 구현예에서, 자궁내 투여는 발달의 출생전 단계에 있는 대상체에게 사용된다. 일부 구현예에서, 조성물은 나노입자를 통해 대상체에게 전달된다. 일부 구현예에서, 조성물은 바이러스 벡터를 통해 대상체에게 전달된다. 일부 구현예에서, 조성물은 핵산 물질을 전달하기에 적합한 임의의 담체를 통해 대상체에게 전달된다.
대상체에게 일부 유용하거나 이익이 될 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터를 포함하는 임의의 조성물은 본원에 개시된 방법에 따라 대상체의 표적 환경 또는 조직으로 전달될 수 있다
상기 기재된 전달 방법 외에도, AAV 조성물을 숙주에 전달하는 대안적인 방법으로서 하기 기술이 또한 고려된다. 초음파 치료(즉, 초음파)가 사용되었고, 순환계 내로 및 이를 통한 약물 침투의 속도 및 효능을 향상시키기 위한 장치로서 US 5,656,016에 기재되었다. 고려되는 다른 약물 전달 대안은 골내 주사(미국 특허 5,779,708), 마이크로칩 장치(미국 특허 5,797,898), 안과용 제제(Bourlais et al., 1998), 경피 매트릭스(미국 특허 5,770,219 및 5,783,208) 및 피드백 제어 전달(미국 특허 5,697,899)이다.
특정 "치료 효과"를 달성하는 데 필요한 Shank3 단백질(예컨대, miniShank3)을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 AAV의 용량, 예컨대 절대 벡터 게놈(vg) 또는 약제학적 용액의 밀리리터당 벡터 게놈(vg/mL)의 용량 단위는, 비제한적으로 AAV 투여 경로, 치료 효과를 달성하는 데 필요한 유전자 발현의 수준, 치료될 특정 질환 또는 장애, 및 유전자 산물의 안정성을 포함하는 여러 인자에 따라 달라질 수 있다. 신경발달에 영향을 미치지 않으면서 감염의 최대 백분율을 제공하는 용량도 적합하다. 당업자는 전술한 인자뿐만 아니라 다른 인자에 기초하여 특정 질환 또는 장애를 갖는 환자를 치료하기 위한 AAV 용량 범위를 쉽게 결정할 수 있다.
AAV 벡터의 유효량은 동물 또는 인간 대상체를 감염시키거나 원하는 조직을 표적으로 하기에 충분한 양이다. 유효량은 주로 대상체의 종, 연령, 성별, 체중, 건강, 및 표적화될 조직과 같은 인자에 따라 달라질 것이며, 이는 따라서 대상체와 조직 간에 다를 수 있다. 대상체에게 투여하기 위한 조성물 또는 용량의 맥락에서 용어 "유효량"은 대상체에서 하나 이상의 원하는 반응을 생성하는 조성물의 양 또는 용량을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물의 유효량은 돌연변이된 Shank3 유전자의 효과를 부분적으로 또는 완전히 구제하고/하거나 Shank3 단백질의 기능 손실을 부분적으로 또는 완전히 회복할 수 있다. 유효량은 바람직하지 않은 반응의 수준을 감소시키는 것을 포함할 수 있지만, 일부 구현예에서 그것은 바람직하지 않은 반응을 모두 방지하는 것을 포함한다. 유효량은 또한 바람직하지 않은 반응의 발생을 지연시키는 것을 포함할 수 있다. 유효량은 또한 원하는 치료 종점 또는 원하는 치료 결과를 생성하는 양일 수 있다. 다른 구현예에서, 유효량은 치료 종점 또는 결과와 같은 원하는 반응의 수준을 향상시키는 것을 포함할 수 있다. 상기 중 어느 것의 달성은 통상적인 방법 및 본 출원에 개시된 방법에 의해 모니터링될 수 있다. 유효량은 물론 치료되는 특정 대상체; 병태의 중증도; 연령, 신체 상태, 체격 및 체중을 포함하는 개별 환자 매개변수; 치료 지속기간; 동시 요법의 특성(있는 경우); 특정 투여 경로 및 유사 인자에 따라 달라질 것이다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 개체에 투여된 벡터 게놈의 수는 약 6.0x1011 vg 내지 약 9.0x1013 vg 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 대상체에게 투여되는 벡터 게놈의 수는 약 6.0 x1013 vg/mL 내지 약 9.0 x1013 vg 사이의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 대상체에게 투여된 벡터 게놈의 수는 약 1x1010 내지 약 1x1012 vg 사이의 임의의 값이다. 특정 구현예에서, AAV의 유효량은 kg당 1010, 1011, 1012, 1013, 또는 1014 게놈 카피이다. 특정 구현예에서, AAV의 유효량은 대상체당1010, 1011, 1012, 1013, 1014, 또는 1015 게놈 카피이다. 일부 경우에, 약 1011 내지 1013 AAV 게놈 카피 사이의 투여량이 적절하다. 일부 구현예에서, 대상체에게 투여된 벡터 게놈의 수는 본원에 개시된 치료 및 방법에 적합한 임의의 용량일 수 있다.
일부 구현예에서, AAV의 용량은 역일(예컨대, 24시간 기간)당 1회 이하로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, AAV의 용량은 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 역일당 1회 이하로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, AAV의 용량은 역주(예컨대, 7 역일)당 1회 이하로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, AAV의 용량은 격주(예컨대, 2 역주 기간에 1회) 이하로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, AAV의 용량은 역월당 1회(예컨대, 30일에 1회) 이하로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, AAV의 용량은 6 역월당 1회 이하로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, AAV의 용량은 역년(예컨대, 365일 또는 윤년의 366일)당 1회 이하로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, rAAV의 용량은 2역년(예컨대, 730일 또는 윤년의 731일)당 1회 이하로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, AAV의 용량은 3역년(예컨대, 1095일 또는 윤년의 1096일)당 1회 이하로 대상체에게 투여된다.
본원에 개시된 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 담체 용액의 제제는 다양한 치료 요법에서 본원에 기재된 특정 조성물을 사용하기 위한 적합한 투여량 및 치료 요법의 개발과 마찬가지로 당업자에게 잘 알려져 있다. 전형적으로, 이들 제제는 적어도 약 0.1%의 활성 화합물 또는 그 이상을 함유할 수 있지만, 활성 성분(들)의 백분율은 물론 달라질 수 있고 편리하게는 총 제제의 중량 또는 부피의 약 1 또는 2% 및 약 70% 또는 80% 이상 사이일 수 있다. 당연히, 각각의 치료학적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 화합물의 임의의 주어진 단위 용량에서 적합한 투여량이 얻어지는 방식으로 제조될 수 있다. 용해도, 생체이용률, 생물학적 반감기, 투여 경로, 제품 유효 기간뿐만 아니라 기타 약리학적 고려 사항과 같은 인자가 이러한 약제학적 제제를 제조하는 당업자에 의해 고려될 것이며, 이와 같이 다양한 투여량 및 치료 요법이 바람직할 수 있다.
Shank 단백질 네트워크와 관련된 단백질의 발현
본원에 제공된 방법 및 조성물은, 일부 구현예에서 예를 들어 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 또는 펠란-맥더미드 증후군과 같은 신경발달 장애를 치료하는 데 유용하다. 본 개시내용의 발명자들은 마우스 모델에서 AAV 벡터와 같은 바이러스 벡터를 통한 miniShank3의 전달이 시냅스후 밀도(PSD) 단백질의 기능성을 회복시키는 데 효과적임을 발견하였다. 일부 구현예에서, PSD 단백질의 발현 수준은 miniShank3 투여의 효능을 평가하는 데 사용된다. 일부 구현예에서, PSD 단백질은 호머이다. 일부 구현예에서, PSD 단백질은 시냅스후 밀도 단백질 95(PSD95)이다. 일부 구현예에서, PSD 단백질은 SynGap1이다. 일부 구현예에서, PSD 단백질은 SAPAP3이다. 일부 구현예에서, PSD 단백질은 NR1이다. 일부 구현예에서, PSD 단백질은 NR2B이다. 일부 구현예에서, PSD 단백질은 GluR2이다. 일부 구현예에서, PSD 단백질은 miniShank3 치료시 개선되거나 회복될 수 있는 임의의 단백질이다.
일부 구현예에서, 처리되지 않은 대조군 대상체와 비교하여 임의의 PSD 단백질의 증가는 miniShank3의 효능을 나타낼 수 있다. 유전자 발현 및 단백질 수준을 검출하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
일부 구현예에서, miniShank3으로 치료된 후 대상체에서 호머의 발현은 대조군과 비교하여 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 적어도 2배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 또는 적어도 1000배까지 증가된다. 일부 구현예에서, miniShank3으로 치료된 후 대상체에서 시냅스후 단백질(PSD95)의 발현은 대조군과 비교하여 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 적어도 2배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 또는 적어도 1000배까지 증가된다. 일부 구현예에서, miniShank3으로 치료된 후 대상체에서 SynGap1의 발현은 대조군과 비교하여 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 적어도 2배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 또는 적어도 1000배까지 증가된다. 일부 구현예에서, miniShank3으로 치료된 후 대상체에서 SAPAP3의 발현은 대조군과 비교하여 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 적어도 2배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배 또는 적어도 1000배까지 증가된다. 일부 구현예에서, miniShank3으로 치료된 후 대상체에서 NR1의 발현은 대조군과 비교하여 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 적어도 2배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배 또는 적어도 1000배까지 증가된다. 일부 구현예에서, miniShank3으로 치료된 후 대상체에서 NR2B의 발현은 대조군과 비교하여 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 적어도 2배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배 또는 적어도 1000배까지 증가된다. 일부 구현예에서, miniShank3으로 치료된 후 대상체에서 GluR2의 발현은 대조군과 비교하여 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 적어도 2배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배 또는 적어도 1000배까지 증가된다.
일부 구현예에서, MiniShank3 또는 MiniShank3을 포함하는 조성물의 투여는 수면 효율을 개선할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 MiniShank3 단백질과 같은 Shank 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 작제물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여받은 후 개선된 수면 효율을 갖는다. 일부 구현예에서, 조성물의 유효량을 투여한 후 대상체의 수면 효율은 대조군 대상체와 비교하여 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 적어도 2배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 또는 적어도 1000배까지 증가된다. 개선된 수면 효율은 적은 수면 장애를 포함하며, 이는 비제한적으로 잠들기 어려움 및 잠자는 상태를 유지하기 어려움을 갖는 것을 포함한다. 수면 효율의 측정은 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
일부 구현예에서, MiniShank3 또는 MiniShank3을 포함하는 조성물의 투여는 사회적 장애를 개선할 수 있다. 일부 구현예에서, MiniShank3 단백질과 같은 Shank 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 작제물을 포함하는 조성물의 유효량이 투여된 후 대상체의 사회적 장애가 개선된다. 일부 구현예에서, 조성물의 유효량을 투여한 후 대상체의 사회적 장애는 대조군 대상체와 비교하여 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 적어도 2배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 또는 적어도 1000배까지 감소된다. 사회적 장애의 측정은 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "사회적 장애"는 대상체가 자발적인 사회적 상호작용을 나타내지 못하게 하는 행동 이상 또는 결함을 지칭한다.
일부 구현예에서, MiniShank3 또는 MiniShank3을 포함하는 조성물의 투여는 보행 및/또는 운동 협응 결손을 개선할 수 있다. 일부 구현예에서, MiniShank3 단백질과 같은 Shank 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 작제물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여한 후에 대상체의 보행 및/또는 운동 협응 결손이 개선된다. 일부 구현예에서, 조성물의 유효량을 투여한 후 대상체의 보행 및/또는 운동 협응 결손은 대조군 대상체와 비교하여 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 적어도 2배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 또는 적어도 1000배까지 감소된다. 보행 및/또는 운동 협응 결손의 측정은 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "보행 및/또는 운동 협응 결손"은, 예를 들어 협응 부족, 균형 상실, 및/또는 질질 끄는 걸음걸이를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, MiniShank3 또는 MiniShank3을 포함하는 조성물의 투여는 피질-선조체 시냅스 기능장애를 개선할 수 있다. 일부 구현예에서, MiniShank3 단백질과 같은 Shank 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 작제물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여한 후에 대상체의 피질-선조체 시냅스 기능장애가 개선된다. 일부 구현예에서, 조성물의 유효량을 투여한 후 대상체의 피질-선조체 시냅스 기능장애는 대상체 대조군과 비교하여 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 적어도 2배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 또는 적어도 1000배까지 감소된다. 피질-선조체 시냅스 기능장애의 측정은 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "피질-선조체 시냅스 기능장애"는 반복적 및 강박 행동, 예컨대 신경정신병적 장애 및 신경발달 질환, 예컨대 자폐증, 강박 장애, 및 투렛 증후군을 유발할 수 있는 뇌에서의 결함있는 피질선조체 회로를 지칭한다.
본원에 기재된 기술의 일부 양태는 하기 실시예 섹션에 기재된 비제한적인 예시적인 구현예에 기초하여 추가로 이해될 수 있다. 하기 실시예 섹션에 기재된 구현예의 임의의 제한은 하기 실시예 섹션에 기재된 구현예의 제한일 뿐이며 본원에 기재된 임의의 다른 구현예의 제한이 아니다.
실시예
본원에 기재된 본 발명이 보다 완전히 이해될 수 있도록, 하기 실시예가 제시된다. 본 출원에 기재된 실시예는 본원에 제공된 시스템 및 방법을 예시하기 위해 제공되며 어떤 식으로든 그 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예 1: Shank3 돌연변이를 갖는 마우스 모델은 시냅스 결함 및 행동 이상을 나타내었다
Shank3 유전자의 돌연변이가 뇌 발달, 신경 구조, 시냅스 및 회로 기능, 및 행동에 얼마나 영향을 미치는지 연구하기 위해 Shank3 LoF 돌연변이를 갖는 다수의 마우스 및 원숭이 모델이 이전에 개발되었다. 이들 모델은 잠재적인 치료제를 시험하기 위한 기초 역할을 한다.
Shank3 돌연변이체 마우스의 2개의 상이한 대립유전자를 생성하였다: Shank3A 및 Shank3B. Shank3A 돌연변이체 마우스에서, 안키린 반복을 코딩하는 유전자의 일부가 표적화되어, 가장 긴 Shank3 이소형인 Shank3α의 완전한 제거를 초래하였다. 그러나, 다른 2개의 이소형은 영향을 받지 않았다(본원에서 Shank3β 및 Shank3γ로 명명됨). Shank3B 돌연변이체에서, PDZ 도메인이 표적화되어, Shank3α 및 Shank3β 이소형 모두의 완전한 제거 및 추정되는 Shank3γ의 유의한 감소를 야기하였다. 추가 분석은 주로 Shank3B 돌연변이체 마우스에 집중되었다.
Shank3B-/- 마우스는 조직학적 분석을 통해 전체적인 뇌 이상을 나타내지 않았다. 그러나, 3-6개월령에, Shank3B-/- 마우스는 뚜렷한 피부 병변을 발생하였다. 병변은 이유기에 격리된 동물에서 존재하였기 때문에 자초한 것이었고, Shank3B-/- 마우스와 함께 태어날 때부터 수용된 야생형(WT) 마우스에서 병변이 발견되지 않았기 때문에 과도한 서로 핥아주기(allogrooming)로 인한 것은 아니었다. 24시간 비디오 촬영은 병변 전 Shank3B-/- 마우스가 WT 대조군과 비교하여 그루밍에 소모한 시간의 증가를 나타내었음을 밝혀내었고(도 1a-1b), 이는 Shank3B-/- 마우스가 과도한 그루밍 및 자해 행동을 가지고 있었음을 나타낸다. 결론적으로, Shank3B 돌연변이체 마우스는 피부 병변을 유발하는 반복적이고 강박적인 그루밍을 나타내었다.
Shank3 돌연변이체가 사회적 행동에 미치는 영향을 연구하기 위해, 3-챔버 사회적 영역을 사용하여 동물을 이들의 사회적 상호작용의 자발적인 개시 및 사회적 새로움을 구별하는 능력에 대해 조사하였다. 초기에는, 실험 동물을 와이어 케이지 또는 동일하지만 빈 와이어 케이지("빈 케이지") 안에 있는 파트너("스트레인저 1")와 사회적 접촉을 탐색하고 개시하도록 두었다. Shank3B-/- 마우스는 사회적 파트너보다는 빈 케이지와 상호작용하는 것에 대해 분명한 선호도를 보였다(도 2a-2b). 후속 시험에서, 새로운 사회적 파트너("스트레인저 2")를 이전에 비어 있는 와이어 케이지에 도입하였다. WT 마우스는 새로운 동물에 대한 선호도를 나타낸 반면, Shank3B-/- 돌연변이체는 중앙 챔버에서 더 많은 시간을 보냈다(도 2a 및 2c). 결론적으로, Shank3B 돌연변이체 마우스는 사회적 상호작용 결손을 나타내었다.
Shank3 돌연변이체 마우스를 Shank3 돌연변이가 선조체 시냅스에 미치는 영향을 연구하는 데 사용하였다. 기저핵(basal ganglia)은 ASD와 관련된 뇌 영역 중 하나이다. Shank3B-/- 마우스의 반복적인 그루밍 행동은 피질-선조체 기능의 결함을 시사하였다. 더욱이, Shank3은 선조체에서 고도로 발현된 유일한 Shank 패밀리 구성원이었다(도 3a). 따라서, 분석은 선조체 뉴런과 피질-선조체 시냅스에 집중되었다.
Shank3의 파괴가 PSD 단백질 네트워크에 얼마나 영향을 미칠 수 있는지를 결정하기 위해, 선조체로부터의 정제된 PSD를 스캐폴딩 단백질 및 글루타메이트 수용체 서브유닛에 대해 조사하였다(도 3b-3c). Shank3B-/- 마우스에서 SAPAP3, 호머-1b/c 및 PSD93, 및 글루타메이트 수용체 서브유닛 GluR2, NR2A 및 NR2B의 감소된 수준이 관찰되었다. 이것은 선조체에서 PSD의 분자 조성의 변경 및 글루타메이트성 신호전달(glutamatergic signaling)의 파괴를 시사하였고, 이는 Shank 단백질이 마스터 스캐폴드라는 가설을 뒷받침한다.
골지 추적(Golgi tracing)을 사용하여, Shank3B-/- MSN에서 수상돌기 분지(dendritic arbor)의 복잡성, 전체 수상돌기 길이 및 표면적의 증가에 의해 나타난 바와 같이 신경 비대가 발견되었다. 또한, MSN의 염료 필링(dye filling)은 Shank3B-/- 마우스에서 가시 밀도의 감소를 밝혀내었다. EM 분석은 WT에 비해 Shank3B-/- 마우스로부터 PSD의 평균 두께 및 길이의 감소를 보여주었다. 종합하면, 이들 결과는 선조체에서 MSN 및 글루타메이트성 시냅스의 발달에서 Shank3의 중요한 역할을 강조하였다.
시냅스에 대한 Shank3 파괴의 기능적 중요성을 설명하기 위해, 6-7주령의 Shank3B-/- 마우스의 급성 뇌 절편에서 피질-선조체 시냅스 회로의 기록을 수행하고, 동일한 연령의 행동 시험을 수행하였다. 대조군과 비교했을 때 Shank3B-/- 마우스에서 필드 집단 스파이크(field population spike)가 유의하게 감소된 것으로 밝혀졌다(도 4a). 음성 피크 1(NP1) 및 쌍 펄스 비율(paired-pulse ratio, PPR)로 명명된 반응의 활동 전위 구성요소의 진폭에 대한 자극 강도의 관계에 의해 표시된 바와 같이 시냅스전 기능은 분명히 변경되지 않았다. 이들 결과는 전체 필드 반응의 감소가 시냅스 기능의 시냅스후 손상 및/또는 기능적 시냅스 수의 감소로 인한 것일 가능성이 가장 높다는 것을 나타내었다.
배외측(dorsolateral) 선조체 MSN에서 AMPAR-mEPSC의 전체 세포 전압 클램프 기록을 또한 수행하였다. mEPSC의 빈도는 Shank3B-/- MSN에서 유의하게 감소하였으며(도 4b-4c), 이는 PPR에서 결함이 관찰되지 않았기 때문에 Shank3B-/- MSN에서 기능적 시냅스 수의 감소를 시사하였다(도 4e). Shank3B-/- MSN에서 최대 mEPSC 진폭도 감소하였으며(도 4b 및 4d), 이는 이용가능한 시냅스로부터 시냅스후 반응의 감소를 나타낸다. 이들 데이터는 피질-선조체 회로에서의 시냅스후 기능에서 Shank3의 중요한 역할을 입증하였다.
유사한 조사가 원숭이 모델에서 시험된 다음 임상 시험에서 Shank3 돌연변이를 갖는 인간 ASD 환자에서 시험될 것이다.
실시예 2: miniShank3 유전자의 설계 및 제작
본원에 개시된 바와 같은 Shank3 돌연변이에 대한 유전자 요법 전략은 AAV를 사용하여 Shank3 cDNA의 기능적 카피를 뇌 세포로 전달하여 환자에서 Shank3 발현 수준을 회복시키는 것이었다. 그러나, Shank3은 큰 단백질이고 코딩 서열은 ~5.7 kb로 AAV 벡터의 패키징 용량을 초과한다. 이 문제를 해결하기 위해, 소형화된 Shank3(miniShank3)은 그의 기능을 그대로 유지하면서 크기를 줄이는 것을 목표로 설계되었다.
miniShank3의 첫 번째 버전(miniShank3-v1, 도 5b)에서, N-말단 도메인 및 다른 영역, 예컨대 안키린 반복 및 중요하지 않은 것으로 간주되는 프롤린-풍부 도메인의 주요 부분을 포함하는 프롤린-풍부 도메인 및 PDZ 도메인 사이의 연결 서열이 결실되었다. 이것은 Shank3 단백질의 기능에 중요한 것으로 예측된 도메인만 유지함으로써 Shank3 코딩 서열을 2.1 kb까지 효과적으로 감소시켰다.
임의의 이론에 얽매이지 않으면서, Shank3 단백질의 N-말단 도메인(NTD)은 시냅스 가소성에서 특수한 역할을 할 수 있다. 시냅스 가소성은 다양한 자극에 대한 반응으로 그의 시냅스 강도를 조절하는 뉴런의 능력을 지칭하며, 이는 학습하고 환경 변화에 적응하는 인간의 능력의 초석인 것으로 여겨진다. Shank3은 주요 시냅스 가소성 조절자인 CaMKIIα와 특정한 상호작용을 하는 것으로 밝혀졌다. 심각한 ID를 갖는 인간 ASD 환자에서 확인된 미스센스 돌연변이는 이러한 상호작용을 손상시킨다. 동일한 돌연변이를 가진 넉인(knock-in) 마우스가 생성되었고, 이들 마우스는 시냅스 가소성 결함을 가지고 있었다. 이러한 결과를 기초로, miniShank3-v1에 NTD를 추가하는 것은 miniShank3의 기능을 더 개선할 수 있을 것으로 추측되었다.
miniShank3의 두 번째 버전은 NTD를 함유하도록 설계되었다(miniShank3-v2, 도 6b). miniShank3-v2(3.1 kb)는 miniShank3-v1(2.1 kb)보다 상당히 더 크지만, 여전히 AAV 패키징 용량 내이다. miniShank3-v1 데이터를 기초로, 두 버전 모두 Shank3 기능을 회복시키는 데 효과적일 것으로 예상되었다. miniShank3-v2는 시냅스 가소성 기능을 회복시키는 데 특정 이점이 있을 수 있으며, 이는 유전자 요법 치료의 창을 여러 발달 단계로 잠재적으로 확장할 수 있는 효과이다.
피질-선조체 공동 배양을 수행하였다. 요약하면, 1차 피질-선조체 공동 배양물을 이전에 당업계에 설명된 바와 같이 제조하였다. 선조체 조직을 P0 Shank3 InsG3680/InsG3680 돌연변이체로부터 절개하였다. 피질 조직을 P0 야생형 새끼로부터 절개하였다. 조직을 파파인(Worthington Biochemical Corporation)으로 분해하고, 작은 유리 파스퇴르 피펫으로 분리하였다. 약 5백만 개의 선조체 중간 가시 뉴런(MSN)을 1 μg의 AAV-hSyn-GFP 플라스미드 단독 또는 2 μg의 AAV-hSyn1-minishank3 플라스미드와 혼합된 1 μg의 AAV-hSyn1-GFP 플라스미드로 마우스 뉴런 NucleofectorTM 키트(Lonza)를 사용하여 전기천공하였다. 그 다음, 선조체 MSN 및 피질 뉴런을 3:1의 비율로 혼합하고, 0.5 mM 글루타민(Invitrogen), 1X B27(Invitrogen), 50 μg/mL 페니실린/스트렙토마이신(Invitrogen), 50 ng/mL BDNF(R&D Systems), 및 30 ng/mL GDNF(R&D Systems)가 보충된 Neurobasal A 배지(Invitrogen)를 갖는 24-웰 플레이트 내부에 1x105 세포/cm2의 밀도로 폴리 D-라이신/라미닌(Neuvitro, GG-12-1.5-라미닌)으로 사전코팅된 12 mm 커버슬립 상에 플레이팅하였다. 초기 플레이팅 후, 배지의 절반을 3-4일마다 BDNF 및 GDNF가 없는 새로운 배지로 교환하였다.
miniShank3가 Shank3의 주요 기능을 유지하는지 여부를 조사하기 위해, Shank3 돌연변이체 마우스로부터의 배양된 뉴런에서 그의 발현 및 국소화를 먼저 시험하였다. Shank3은 시냅스 단백질이므로, miniShank3이 내인성 Shank3 단백질과 유사하게 시냅스에 국소화되는 것이 중요하였다. GFP 태그된 miniShank3v1이 피질-선조체 공동 배양의 뉴런에서 발현되었을 때, GFP-miniShank3은 시냅스후 마커 PSD95와의 그의 공동국소화에 의해 표시되는, 시냅스에 정확하게 국소화된 것으로 밝혀졌다(도 7a-7h). 따라서, miniShank3은 시냅스 단백질의 핵심 기능을 유지하였다.
실시예 3: 마우스 모델에서 miniShank3의 기능적 표현
miniShank3가 내인성 Shank3의 전체 기능을 포착하는지 여부를 조사하기 위해, Shank3 돌연변이체 마우스에서 신경 기능을 회복하는 MiniShank3-v1의 능력을 시험하였다. Shank3 돌연변이체 마우스는 시냅스 및 행동의 전기생리학적 특성의 이상을 포함하여 시냅스후 밀도(PSD)의 분자 조성에 결손을 나타내는 것으로 이전에 입증되었다. Shank3 InsG3680 돌연변이체 마우스에서 이들 결손 각각을 회복하는 miniShank3-v1의 능력을 시험하였다. 이 마우스는 인간 ASD 환자에게서 발견되는 InsG3680 돌연변이를 모방한다. 이전 연구는 이들 마우스가 ASD와 관련된 분자적, 전기생리학적 및 행동적 결손을 나타내었음을 보여주었다. 따라서, 이 모델을 사용하여 miniShank3-v1이 이러한 돌연변이체 마우스에서 관찰된 결손을 회복시킬 수 있는지 여부를 시험하였다.
GFP-miniShank3-v1을 pHP.eB AAV 벡터에 클로닝하였다. AAV-GFP-miniShank3-v1 바이러스를 제조하고, 안면 정맥 주사를 통해 생후 0 내지 2일(P0-P2) 마우스에 투여하였다. 마우스당 6.42E+11개의 바이러스 게놈(vg)의 용량에서, GFP-miniShank3-v1은 뇌 내의 대부분의 뉴런에서 고도로 발현되는 것으로 밝혀졌다(도 8). AAV-hSyn1-GFP를 대조군으로서 주사하였다.
표준 생화학적 접근법을 사용하여, PSD를 AAV-hSyn1-GFP가 주사된 야생형 마우스, AAV-hSyn1-GFP가 주사된 Shank3 돌연변이체 마우스, 및 AAV-GFP-miniShank3-v1이 주사된 Shank3 돌연변이체 마우스의 뇌로부터 분리하였다(도 9a). 웨스턴 블롯 분석을 사용하여 PSD에서 다양한 시냅스 단백질의 수준을 검출하였다(도 9b). 이전에 보고된 바와 같이, 야생형 마우스와 비교하여, 호머, PSD95, SynGap1, SAPAP3, NR1, NR2B, 및 GluR2를 포함하는 여러 시냅스 단백질의 수준은 Shank3 돌연변이체 마우스의 PSD에서 감소하였다(도 9c-9f). miniShank3-v1의 발현은 이들 시냅스 단백질의 발현 수준을 야생형 수준으로 회복시켰고, 이는 miniShank3-v1이 PSD의 분자 조성을 회복하는 데 완전히 기능적이었음을 나타낸다(도 9c-9f). 결론적으로, miniShank3은 Shank3 돌연변이체 마우스에서 시냅스후 밀도(PSD)의 분자 결함을 회복시킨다.
Shank3은 선조체에서 고도로 발현된다. 피질-선조체 시냅스 통신은 Shank3 돌연변이체 마우스에서 결함이 있다. miniShank3-v1이 시냅스 결함을 회복할 수 있는지 여부를 시험하기 위해, Shank3 돌연변이체 마우스로부터의 급성 뇌 절편에서 피질-선조체 시냅스 회로의 전기생리학적 기록을 수행하였다. 이전에 보고된 바와 같이, 필드 집단 스파이크는 대조군과 비교할 때 Shank3 돌연변이체 마우스에서 유의미하게 감소하였다(도 10a). Shank3 돌연변이체 마우스에서의 이러한 결함은 miniShank3-v1 발현에 의해 구제되었다(도 10a). 시냅스전 기능은 음성 피크 1(NP1; 도 10b)로 명명된 반응의 활동 전위 구성요소의 진폭에 대한 자극 강도의 관계에 의해 표시되는 바와 같이 변경되지 않았다. 이들 결과는 전체 필드 반응의 감소가 시냅스 기능의 시냅스후 손상 및/또는 기능적 시냅스 수의 감소로 인한 가능성이 가장 높으며, 이들 결함은 P0에서 AAV 매개 miniShank3-v1 발현에 의해 효과적으로 교정될 수 있음을 나타내었다. 결론적으로, miniShank3은 Shank3 돌연변이체 마우스에서 피질-선조체 시냅스 결함을 회복시킨다.
이전 연구는 Shank3 돌연변이체 마우스가 펠란-맥더미드 증후군 또는 Shank3 돌연변이를 갖는 환자에서 관찰되는 증상과 관련된 몇 가지 행동 표현형을 나타내는 것으로 나타났다. P0에서 miniShank3-v1 처리는 단지 개선 경향을 나타낸 운동 학습의 단일 분석에서의 성능을 제외하고 Shank3 돌연변이체 마우스에서 모든 시험된 행동 결손을 완전히 구제한 것으로 밝혀졌다. miniShank3-v1 처리는 3-챔버 사회적 상호작용 분석에 의해 측정된 사회적 상호작용 결손(도 11a), 개방 필드 시험에서 이동 거리에 의해 측정된 운동 활동 결함(도 11b), 개방 필드 시험에서 양육 시간에 의해 측정된 탐색적 행동 결손(도 11c), 및 고위 제로 미로에서 나타나는 불안 유사 행동(도 11d)을 완전히 구제하였다. 그러나, 돌연변이체 Shank3에서의 운동 학습 결손은 로타로드 시험에서 약간만 개선되었다(도 11e). 이것은 마우스에서 소뇌 발달이 출생 후에 시작되어 P0에서 AAV 감염을 제한했기 때문에 P0에 주사했을 때 소뇌에서 miniShank3의 매우 낮은 수준의 발현과 관련이 있을 가능성이 있다. 결론적으로, miniShank3은 Shank3 돌연변이체 마우스에서 행동 결함을 회복한다.
실시예 4: miniShank3 유전자 요법에 대한 치료 시기의 결정
이전 연구는 Shank3 돌연변이체에서 특정 행동을 구제하기 위한 중요한 발달적 시간 윈도우가 있음을 보여주었다. miniShank3의 AAV 매개 전달을 위한 효과적인 치료 윈도우를 결정하기 위해, 상이한 발달 단계에서 정맥 내 바이러스 주사를 수행하고, 성체기 동안 행동에 미치는 영향을 분석하였다. 모든 행동 실험을 마우스에 AAV 주사 후 적어도 8주 후에 수행하였다. 요약하면, 야생형 마우스, Shank3 돌연변이체 마우스, 및 상이한 연령(P0, P2, P7 및 P28)에서 Shank3 처리된 Shank3 돌연변이체 마우스를 실험 그룹으로 할당하였다. P0 및 P2에서의 마우스에게 멸균 식염수에 희석된 AAV-PHP.eB-hSyn-GFP 또는 AAV-PHP.eB-hSyn-GFP-MiniShank3의 6.0 x1011개의 총 바이러스 게놈(vg)으로 구성된 20 μl의 주사 혼합물을 정맥내로 주사하였다. P0-P2령의 마우스의 경우, 안면 정맥 주사를 사용하였다. P7 및 P28에서의 마우스에게 AAV-PHP.eB-hSyn-GFP 또는 AAV-PHP.eB-hSyn-GFP-MiniShank3의 7.0x1011개의 총 바이러스 게놈(vg)을 정맥내로 주사하였다. P7 및 P28령의 마우스의 경우, 안와후 주사 또는 뇌실내(ICV) 주사를 사용하였다.
출생후 일(P28)에 MiniShank3 처리는 Shank3 InsG3680 돌연변이체에서 사회적 행동 장애를 완전히 구제하였고, 선호도를 나타내지 않은 처리되지 않은 돌연변이체와 달리 처리된 마우스는 스트레인저 마우스에 대해 강한 선호도를 나타내었다(도 12a). P28 처리된 miniShank3 마우스는 또한 돌연변이체 마우스와 비교하여 유의하게 증가된 보행 활동을 나타내었다(도 12b). P28에서 miniShank3 처리는 운동 학습(도 12c) 및 운동 협응(도 12d)을 유의하게 개선하는 것으로 밝혀졌다. 사회적 행동 및 운동 행동과 대조적으로, P28에서 miniShank3 처리는 불안 유사 행동 및 반복적인 그루밍에 대해 최소한의 효과를 나타내었다(도 12d). 고위 제로 미로에서, miniShank3 처리된 마우스는 개방 팔에서의 탐색 시간에서 돌연변이체 마우스와 유의한 차이를 보이지 않았고(도 12f), 그루밍 분석에서 miniShank3 처리된 마우스는 그루밍 행동의 단지 약간의 감소를 나타내었다(도 12f).
성체 마우스에서 Shank3 발현의 유전적 구제를 설명하는 이전 연구들은 그루밍 표현형이 성체에서 가역적이며 피질-선조체-시상-피질 회로 기능장애가 반복적/강박적 유사 행동과 강하게 관련되어 있음을 보여주었다. P28에서 miniShank3으로 처리된 돌연변이체에서 이러한 행동 표현형의 구제의 부족이 그루밍 관련 뇌 영역에서의 불량한 miniShank3 발현 때문인지 여부를 다루기 위해, P28 처리된 동물에서 GFP 발현을 평가하여 miniShank3의 생체분포를 조사하였고, GFP 발현이 시상에서 매우 낮고 선조체에서 제한됨을 발견하였다. 따라서, P28에서 miniShank3 처리는 사회적 행동, 보행, 및 운동 협응의 결함을 선택적으로 구제한 반면, 이 연령에서 시상 및 선조체의 AAV 기반 표적화를 위한 개선된 전략은 불안 및 반복적 행동에 대한 추가 치료 이점을 가능하게 할 수 있다.
출생후 7일(P7)에 miniShank3가 투여된 돌연변이체 마우스는 P0-P2 주사에서 관찰된 것과 유사하게 그들의 돌연변이체 한배새끼와 비교하여 스트레인저 마우스에 대한 강화된 선호도를 보여주었다(도 13a). 전기생리학 연구들은 P7에서 miniShank3 전달이 Shank3 돌연변이체 마우스에서 관찰된 피질-선조체 시냅스 결함을 회복하기에 충분하다는 것을 보여주었다. 피질-선조체 회로 기능장애는 자폐증 및 강박 장애와 관련된 반복적이고 강박적인 행동과 강하게 관련되어 있었고. Shank3 돌연변이체는 과도한 그루밍 표현형을 나타내었다. 이 이론을 시험하기 위해, 개별 WT 마우스, Shank3 돌연변이체 마우스, 및 P7에서 miniShank3로 처리된 Shank3 돌연변이체 마우스를 2시간 동안 모니터링하고, 세션 동안 그루밍에 소모한 시간의 백분율을 정량화하였다. Shank3 돌연변이체 마우스는 WT 마우스와 비교하여 그루밍에 유의하게 증가된 백분율의 시간을 사용한 것으로 나타났다. 그러나, miniShank3 처리된 마우스는 그루밍하는 데 유의하게 감소된 양의 시간을 사용하였고, 이는 WT 동물과 유사하였다(도 13b).
P7에서 MiniShank3 처리는 개방 필드 시험에서 이동한 총 거리에 의해 측정된 바와 같이 Shank3 돌연변이체에서 관찰된 보행 표현형(도 13c), 고위 제로 미로에서 불안 유사 행동(도 13d-13e)을 완전히 구제하였다. miniShank3의 P0-P2(출생후 0일 - 출생후 2일) 전달과 대조적으로, P7에서 miniShank3으로 처리된 Shank3 돌연변이체 마우스는 돌연변이 한배새끼보다 운동 학습 및 운동 협응 모두에서 유의하게 더 잘 수행하였고(도 13f), 이는 Shank3 돌연변이에서 관찰된 운동 결함이 적절한 발단 단계에서 주어지는 경우 AAV 매개 miniShank3 유전자 요법에 의해 가역적임을 시사한다. 함께, 이러한 행동 결과는 P7에서의 miniShank3 유전자 요법이 Shank3 InsG3680 돌연변이 동물에서 모든 보고된 행동 표현형을 효과적으로 구제할 수 있음을 보여준다.
실시예 5: P7에서 miniShank3의 전신 전달은 Shank3 InsG3680 돌연변이체에서 수면 장애의 개선을 초래한다
펠란-맥더미드 증후군을 갖는 환자 및 SHANK3 돌연변이를 갖는 다른 개체는 종종 잠들고 잠든 상태를 유지하기 어려운 것을 포함하는 심각한 수면 장애를 나타낸다. 예를 들어, 짧은꼬리 원숭이에서의 SHANK3 돌연변이는 현저한 수면 장애를 나타낸다. Shank3 InsG3680 돌연변이체 마우에서의 수면 장애를 평가하기 위해, EEG/EMG 관련 수술을 수행하였고, 3개의 모든 실험 그룹으로부터의 신호를 조사하여 Shank3의 돌연변이에 의해 수면이 영향을 받는지 여부를 결정하였다. InsG3680 동형접합체는 WT 대조군보다 더 짧은 유지 길이(도 13h)와 함께 감소된 NREM 수면 지속 시간(도 13g), 및 NREM 수면 동안 전두엽 EEG에서 델타 리듬(1-4Hz)의 감쇠된 파워(도 13i)를 나타내었다. 이들 결과는 Shank3 돌연변이체 마우스에서 심각한 수면 장애를 보여주었다. P7에 주사된 MiniShank3은 NREM 수면의 감소(도 13g) 및 처리되지 않은 돌연변이체에서 관찰된 감소된 수면 유지 시간(도 13h) 모두를 유의하게 완화시켰다. 또한, P7에 주사된 miniShank3은 감소된 델타 파워를 부분적으로 구제하였다(도 13i). 함께, 이들 결과는 miniShank3이 동형접합 Shank3 InsG3680 마우스에서 수면 장애를 감쇠시킬 수 있고, ASD 관련 행동 표현형을 구제하는 miniShank3의 광범위한 능력과 일치한다는 것을 보여주었다.
실시예 6: P7에서 MiniShank3 처리는 Shank3 InsG3680 돌연변이체에서 발작 행동을 유발하지 않는다
발작 행동에 대한 miniShank3 처리의 잠재적인 효과를 시험하기 위해, WT 마우스, 대조군 바이러스가 주사된 Shank3 돌연변이체, miniShank3이 주사된 Shank3 돌연변이체, 및 Scn2a 돌연변이체를 연구에 포함시켰다. EEG 분석을 위해, 수면 모니터링, 자발 발작, 및 청력 발작과 같은 지표를 수행하였다. 24시간의 기록 동안 안정적인 EEG 기저선에 의해 입증된 바와 같이 Shank3 InsG3680 돌연변이체 마우스에서 자발적인 간질 EEG 이상이 관찰되지 않았다(대표적인 트레이스, 도 14a). 청력 발작(124 dB 음향 자극)을 유도하는 Shank3 돌연변이체의 감수성을 조사하였고, 돌연변이체 마우스에서 청력 발작의 행동 징후가 존재하지 않는 것으로 나타났다. miniShank3의 안전성을 평가하기 위해, P7에 miniShank3가 주사된 돌연변이체 마우스에서 자발적인 간질성 EEG 이상을 조사하였고, EEG 상에서 감지될 수 있는 과흥분 활성이 관찰되지 않았다(도 14a). 또한, Shank3 InsG3680 돌연변이체 마우스 및 miniShank3이 주사된 돌연변이체 마우스는 작은 발작(absence seizure)의 EEG 시그니처인 스파이크-파동 방전(spike-and-wave discharge, SWD)을 나타내지 않았다. 그러나, 빈번한 작은 발작을 초래한 Scn2a에 이형접합 돌연변이를 갖는 동물의 분석은 시간당 약 60회의 SWD 에피소드를 발견하였고, 이는 분석 파이프라인의 유효성을 검증하였다(도 14b). 함께, 이들 결과는 Shank3 InsG3680 돌연변이가 간질 활성을 나타내지 않았고 miniShank3 발현이 검출가능한 발작을 초래하지 않았음을 보여준다.
실시예 7: miniShank3을 이용한 성인 인간 대상체의 치료
자폐 스펙트럼 장애(ASD) 또는 펠란-맥더미드 증후군과 같은 신경발달 장애를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 또는 가질 위험이 있는 성인 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 방법, 벡터 및 비자연 발생 폴리뉴클레오타이드를 사용하여 miniShank3에 의해 치료될 수 있다. 성인 인간 대상체는 16세 이상의 임의의 남성 또는 여성 성인을 포함할 수 있다. 25세 미만의 성인이 본원에 개시된 바와 같은 miniShank3 치료에 바람직할 수 있다. 투여 및 전달 방법은 본원에 개시된 바와 같이 안면 정맥 주사 및 뇌실내 주사를 포함할 수 있다. 당업자에게 공지된 다른 방법이 또한 사용될 수 있다. 성인 인간 대상체는 AAV와 같은 바이러스 벡터에 의해 전달되는 miniShank3으로 치료된다. 예를 들어, 성인 인간 대상체는 miniShank3 이식유전자를 발현하는 서열번호: 21의 서열을 포함하는 AAV 벡터로 치료될 수 있다. 임의의 이론에 얽매이지 않으면서, 치료를 위한 용량은 1x1010 내지 1x1012 바이러스 게놈(vg)일 수 있다. 당업자는 성별, 체중, 연령, 질환 상태, 및 질환 유형과 같은 다양한 인자가 특정 성인에 대한 용량을 결정할 때 고려될 수 있음을 이해할 것이다. 용량은 1x1010 및 1x1012 vg 범위 밖일 수 있다. 투여 경로는, 예를 들어 정맥내, 안면 정맥내, 두개내, 뇌실내, 안구내, 또는 경막내일 수 있다.
실시예 8: miniShank3을 이용한 비성인 인간 대상체의 치료
자폐 스펙트럼 장애(ASD), 또는 펠란-맥더미드 증후군과 같은 신경발달 장애를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 또는 가질 위험이 있는 비성인 인간 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 방법, 벡터, 및 비자연 발생 폴리뉴클레오타이드를 사용하여 miniShank3에 의해 치료될 수 있다. 비성인 인간 대상체는 16세 이하의 임의의 남성 또는 여성을 포함할 수 있다. 임의의 이론에 얽매이지 않으면서, 유아 또는 걸음마 아기와 같은 10세 이하의 인간 대상체가 본원에 개시된 바와 같은 miniShank3 치료에 바람직할 수 있다. 투여 및 전달 방법은 안면 정맥 주사를 포함할 수 있으며, 뇌실내 주사가 본원에 개시되어 있다. 당업자에게 공지된 다른 방법이 또한 사용될 수 있다. 성인이 아닌 인간 대상체는 AAV와 같은 바이러스 벡터에 의해 전달되는 miniShank3으로 치료된다. 예를 들어, 성인이 아닌 인간 대상체는 miniShank3 이식유전자를 발현하는 서열번호: 21의 서열을 포함하는 AAV 벡터로 치료될 수 있다. 임의의 이론에 구애됨이 없이, 치료를 위한 용량은 1x1010 내지 1x1012 바이러스 게놈(vg)일 수 있다. 당업자는 성별, 체중, 연령, 질환 상태, 및 질환 유형과 같은 다양한 인자가 특정 성인에 대한 용량을 결정할 때 고려될 수 있음을 이해할 것이다. 복용량은 1x1010 및 1x1012 vg 범위 밖일 수 있다. 투여 경로는, 예를 들어 정맥내, 안면 정맥내, 두개내, 뇌실내, 안구내 또는 척수강내일 수 있다. 투여 경로는 성인이 아닌 인간 대상체가 태아 또는 발달의 출생전 단계에 있는 경우 자궁내일 수 있다.
실시예 9: miniShank1 또는 miniShank2를 이용한 인간 대상체의 치료
신경발달 장애, 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 또는 펠란-맥더미드 증후군을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 또는 가질 위험이 있는 인간 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 방법, 벡터, 및 비자연 발생 폴리뉴클레오타이드를 사용하여 miniShank1 또는 miniShank2로 치료될 수 있다. 성인 인간 대상은 임의의 남성 또는 여성 인간 대상체를 포함할 수 있다. 치료 방법은 miniShank3 작제물(서열번호: 1-4 및 21)이 Shank1(miniShank1) 또는 Shank2(miniShank2)를 포함하도록 변형된 것을 제외하면, 본원에 기재된 방법과 유사할 것이다. 성인 또는 성인이 아닌 인간 대상체는 AAV와 같은 바이러스 벡터에 의해 전달되는 miniShank1 또는 miniShank2로 치료된다. 예를 들어, 성인 인간 또는 성인이 아닌 인간 대상체는 miniShank3 이식유전자를 발현하는 서열번호: 21의 서열을 포함하는 AAV 벡터로 치료될 수 있다. 임의의 이론에 얽매이지 않으면서, 치료를 위한 용량은 1x1010 내지 1x1012 바이러스 게놈(vg)일 수 있다. 당업자는 성별, 체중, 연령, 질환 상태, 및 질환 유형과 같은 다양한 인자가 특정 성인에 대한 용량을 결정할 때 고려될 수 있음을 이해할 것이다. 용량은 1x1010 및 1x1012 vg 범위 밖일 수 있다. 투여 경로는, 예를 들어 정맥내, 안면 정맥내, 두개내, 뇌실내, 안구내, 또는 경막내일 수 있다. 투여 경로는 성인이 아닌 인간 대상체가 태아 또는 발달의 출생전 단계에 있는 경우 자궁내일 수 있다.
실시예 10: 렌티바이러스 바이러스 벡터를 사용한 miniShank3의 전달
자폐 스펙트럼 장애(ASD) 또는 펠란-맥더미드 증후군과 같은 신경 발달 장애를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 또는 가질 위험이 있는 인간 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 방법, 벡터 및 비자연 발생 폴리뉴클레오타이드를 사용하여 miniShank1 또는 miniShank2에 의해 치료될 수 있다. 성인 또는 성인이 아닌 인간 대상체는 렌티바이러스와 같은 바이러스 벡터에 의해 전달되는 miniShank3으로 치료된다. 임의의 이론에 얽매이지 않으면서, 치료를 위한 용량은 1x1010 내지 1x1012 바이러스 게놈(vg)일 수 있다. 당업자는 성별, 체중, 연령, 질환 상태, 및 질환 유형과 같은 다양한 인자가 특정 성인에 대한 용량을 결정할 때 고려될 수 있음을 이해할 것이다. 용량은 1x1010 및 1x1012 vg 범위 밖일 수 있다. 투여 경로는, 예를 들어 정맥내, 안면 정맥내, 두개내, 뇌실내, 안구내, 또는 경막내일 수 있다. 투여 경로는 성인이 아닌 인간 대상체가 태아 또는 발달의 출생전 단계에 있는 경우 자궁내일 수 있다.
표 1. 마우스 및 인간 miniShank3 서열 및 벡터 서열
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청구범위에서, "a", "an" 및 "the"와 같은 관사는 달리 명시되지 않거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한 하나 또는 둘 이상을 의미할 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구항 또는 설명은 달리 명시되지 않거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한 그룹 구성원 중 하나, 둘 이상, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 과정에 존재하거나, 사용되거나, 관련이 있는 경우 충족되는 것으로 간주된다. 본 개시내용은 그룹의 정확히 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 과정에 존재하거나, 사용되거나, 관련되는 구현예를 포함한다. 본 개시내용은 그룹 구성원 중 둘 이상 또는 모두가 주어진 생성물 또는 과정에 존재하거나, 사용되거나, 관련되는 구현예를 포함한다.
또한, 본 개시내용은 나열된 청구범위 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 절 및 설명 용어가 또 다른 청구범위에 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포함한다. 예를 들어, 또 다른 청구범위에 종속된 임의의 청구범위는 동일한 기본 청구범위에 종속된 임의의 다른 청구범위에서 발견되는 하나 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소가 목록으로서 제시되는 경우(예컨대, 마쿠쉬 그룹 형식), 요소의 각 하위그룹이 또한 개시되며, 임의의 요소(들)가 그룹에서 제거될 수 있다. 일반적으로, 개시내용 또는 개시내용의 양태가 특정 요소 및/또는 특징을 포함하는 것으로 언급되는 경우, 개시내용 또는 개시내용의 양태의 특정 구현예는 이러한 요소 및/또는 특징으로 구성되거나, 또는 본질적으로 구성되는 것으로 이해되어야 한다. 단순화를 위해, 이들 구현예는 본원에서 이러한 말로 명시적으로 제시되지 않았다. 또한 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방적인 것으로 의도되며 추가 요소 또는 단계의 포함을 허용한다는 점에 유의한다. 범위가 주어지는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 종점이 이러한 범위에 포함된다. 또한, 달리 나타내지 않거나 문맥 및 당업자의 이해로부터 달리 명백하지 않는 한, 범위로 표현되는 값은 개시내용의 상이한 구현예에서 명시된 범위 내의 임의의 특정 값 또는 하위범위를 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 범위의 하한의 단위의 10분의 1까지 가정할 수 있다.
본 출원은 다양한 발행된 특허, 공개된 특허출원, 저널 기사, 및 기타 간행물을 참조하며, 이들 모두는 참조로 본원에 포함된다. 포함된 참고문헌 중 어느 것과 본 명세서 사이에 충돌이 있는 경우, 명세서가 우선할 것이다. 또한, 종래 기술에 속하는 본 개시내용의 임의의 특정 구현예는 임의의 하나 이상의 청구범위에서 명시적으로 제외될 수 있다. 이러한 구현예는 당업자에게 공지된 것으로 간주되기 때문에, 제외가 본원에서 명시적으로 제시되지 않는 경우에도 이들은 제외될 수 있다. 본 개시내용의 임의의 특정 구현예는 선행 기술의 존재와 관련이 있는지 여부에 관계없이 어떤 이유로든 청구범위에서 제외될 수 있다.
당업자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기술된 특정 구현예에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본원 기술된 본 구현예의 범위는 상기 설명에 한정되는 것이 아니라, 첨부된 특허청구범위에 기재된 바와 같다. 당업자는 하기 청구범위에 정의된 바와 같은 본 개시내용의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 본 설명에 대한 다양한 변경 및 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> Massachusetts Institute of Technology
<120> SHANK3 GENE THERAPY APPROACHES
<130> B1195.70108WO00
<140> Not Yet Assigned
<141> Concurrently Herewith
<150> US 63/066,570
<151> 2020-08-17
<160> 22
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 2121
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 1
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ctcagcattg gggagggcgg tttctgggag ggaaccgtga agggccgaac aggctggttc 180
ccagctgact gtgtggaaga agtgcagatg cgacagtatg acacccggca tgaaaccaga 240
gaggaccgga cgaagcgtct cttccgccac tacactgtgg gttcctatga cagcctcact 300
tcacacagcg attatgtcat cgatgataag gtggctatcc tgcagaaaag ggaccatgag 360
gggtttggct ttgttctccg gggagccaaa gcagagaccc ccattgagga gtttacaccc 420
acacctgcct tccctgcact ccaatacctt gagtctgtag atgtggaagg tgtggcctgg 480
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gttggacaca agcaagtggt gggtctcatc cgtcagggtg gcaaccgcct ggtcatgaag 600
gttgtgtctg tgaccaggaa acccgaggag gatggtgctc ggcgcagagc cccaccaccc 660
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gaggaacttg cttccattcg gagctcagag gaggagccag agctggtatt cgctgtgaac 780
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ctgccccctg cccctgagtc tgcagctgac tctggagtag aggaggctga cactcgaagc 1020
tccagtgacc cccacctgga gaccacaagc accatttcca cagtgtccag catgtccacc 1080
ctgagctcgg agagtgggga actcacggac acccacacct cctttgccga tggacacact 1140
tttctactcg agaagccacc agtgcctccc aagcccaagc tcaagtcccc gctggggaag 1200
gggccggtga ccttcaggga cccgctgctg aagcaatcct cggacagtga gctcatggcc 1260
cagcagcacc atgctgcctc tactgggttg gcttctgctg ctgggcccgc ccgccctcgc 1320
tacctcttcc agagaaggtc caagctgtgg ggggaccccg tggagagtcg ggggctccct 1380
gggcctgaag atgacaaacc aactgtgatc agtgagctca gctcccgtct gcagcagctg 1440
aataaagaca cacgctcctt gggggaggaa ccagttggtg gcctgggcag cctgctggac 1500
cctgctaaga agtcacccat tgcagcagct cggctcttca gcagcctcgg tgagctgagc 1560
accatctcag cgcagcgcag cccggggggc ccgggcggag gggcctccta ctcggtgcgg 1620
cccagcggcc ggtaccccgt ggcgagacga gccccgagcc cagtgaaacc cgcatcgctg 1680
gagcgggtgg aggggctggg ggcgggcgtg ggaggcgcgg ggcggccctt cggcctcacg 1740
cctcccacca tcctcaagtc gtccagcctc tccatcccgc acgaacccaa ggaagtgcgc 1800
ttcgtggtgc gaagtgtgag tgcgcgcagc cgctccccct caccatctcc gctgccctcg 1860
ccttctcccg gctctggccc cagtgccggc ccgcgtcggc catttcaaca gaagcccctg 1920
cagctctgga gcaagttcga tgtgggcgac tggctggaga gcatccactt aggcgagcac 1980
cgagaccgct tcgaggacca tgagatcgaa ggcgcacacc tgcctgcgct caccaaggaa 2040
gacttcgtgg agctgggcgt cacacgcgtt ggccaccgca tgaacatcga gcgtgcgctc 2100
aggcagctgg atggcagctg a 2121
<210> 2
<211> 2124
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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tcacacagcg attatgtcat tgatgacaaa gtggctgtcc tgcagaaacg ggaccacgag 360
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<213> Artificial Sequence
<220>
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cccttcggcc tcacgcctcc caccatcctc aagtcgtcca gcctctccat cccgcacgaa 2940
cccaaggaag tgcgcttcgt ggtgcgaagt gtgagtgcgc gcagccgctc cccctcacca 3000
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caacagaagc ccctgcagct ctggagcaag ttcgatgtgg gcgactggct ggagagcatc 3120
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<210> 4
<211> 3279
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 4
atggacggcc ccggggccag cgccgtggtc gtgcgcgtcg gcatcccgga cctgcagcag 60
acgaagtgcc tgcgcctgga cccggccgcg cccgtgtggg ccgccaagca gcgcgtgctc 120
tgcgccctca accacagcct ccaggacgcg ctcaactatg ggcttttcca gccgccctcc 180
cggggccgcg ccggcaagtt cctggatgag gagcggctcc tgcaggagta cccgcccaac 240
ctggacacgc ccctgcccta cctggagttt cgatacaagc ggcgagttta tgcccagaac 300
ctcatcgatg ataagcagtt tgcaaagctt cacacaaagg cgaacctgaa gaagttcatg 360
gactacgtcc agctgcatag cacggacaag gtggcacgcc tgttggacaa ggggctggac 420
cccaacttcc atgaccctga ctcaggagag tgccccctga gcctcgcagc ccagctggac 480
aacgccacgg acctgctaaa ggtgctgaag aatggtggtg cccacctgga cttccgcact 540
cgcgatgggc tcactgccgt gcactgtgcc acacgccagc ggaatgcggc agcactgacg 600
accctgctgg acctgggggc ttcacctgac tacaaggaca gccgcggctt gacacccctc 660
taccacagcg ccctgggggg tggggatgcc ctctgctgtg agctgcttct ccacgaccac 720
gctcagctgg ggatcaccga cgagaatggc tggcaggaga tccaccaggc ctgccgcttt 780
gggcacgtgc agcatctgga gcacctgctg ttctatgggg cagacatggg ggcccagaac 840
gcctcgggga acacagccct gcacatctgt gccctctaca accaggagag ctgtgctcgt 900
gtcctgctct tccgtggagc taacagggat gtccgcaact acaacagcca gacagccttc 960
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tcggatgttg taccattcag ggaaaccccc agctatgcga agcggcggcg actggctggc 1080
cccagtggct tggcatcccc tcggcctctg cagcgctcag ccagcgatat caacctgaag 1140
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gaggagttca cgcccacgcc agccttcccg gcgctgcagt atctcgagtc ggtggacgtg 1620
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cgcctcgtca tgaaggttgt gtctgtgaca aggaagccag aagaggacgg ggctcggcgc 1800
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cgcctgcagc agctgaacaa ggacacgcgt tccctggggg aggaaccagt tggtggcctg 2640
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cccaaggagg tgcgcttcgt ggtgcgcagc gtgagcgcgc gcagtcgctc cccctcgccg 3000
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ttccagcaga agccgctgca gctctggagc aagttcgacg tgggcgactg gctggagagc 3120
atccacctag gcgagcaccg cgaccgcttc gaggaccatg agatagaagg cgcgcaccta 3180
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aacatcgagc gcgcgctcag gcagctggac ggcagctga 3279
<210> 5
<211> 1730
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 5
Met Asp Gly Pro Gly Ala Ser Ala Val Val Val Arg Val Gly Ile Pro
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Asp Leu Gln Gln Thr Lys Cys Leu Arg Leu Asp Pro Thr Ala Pro Val
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Trp Ala Ala Lys Gln Arg Val Leu Cys Ala Leu Asn His Ser Leu Gln
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Gly Lys Phe Leu Asp Glu Glu Arg Leu Leu Gln Asp Tyr Pro Pro Asn
65 70 75 80
Leu Asp Thr Pro Leu Pro Tyr Leu Glu Phe Arg Tyr Lys Arg Arg Val
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Tyr Ala Gln Asn Leu Ile Asp Asp Lys Gln Phe Ala Lys Leu His Thr
100 105 110
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Asn Ala Thr Asp Leu Leu Lys Val Leu Arg Asn Gly Gly Ala His Leu
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1550 1555 1560
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Thr Pro Glu Leu Ala Pro Ala Pro Met Gln Ser Ala Ala Val Ala
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Glu Pro Leu Pro Ser Pro Arg Ala Gln Pro Pro Gly Gly Thr Pro
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Ala Asp Ala Gly Pro Gly Gln Gly Ser Ser Glu Glu Glu Pro Glu
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Leu Val Phe Ala Val Asn Leu Pro Pro Ala Gln Leu Ser Ser Ser
1280 1285 1290
Asp Glu Glu Thr Arg Glu Glu Leu Ala Arg Ile Gly Leu Val Pro
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Pro Pro Glu Glu Phe Ala Asn Gly Val Leu Leu Ala Thr Pro Leu
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Ala Gly Pro Gly Pro Ser Pro Thr Thr Val Pro Ser Pro Ala Ser
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Gly Lys Pro Ser Ser Glu Pro Pro Pro Ala Pro Glu Ser Ala Ala
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Asp Ser Gly Val Glu Glu Ala Asp Thr Arg Ser Ser Ser Asp Pro
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Phe Ala Asp Gly His Thr Phe Leu Leu Glu Lys Pro Pro Val Pro
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Pro Lys Pro Lys Leu Lys Ser Pro Leu Gly Lys Gly Pro Val Thr
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<220>
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Val Thr Ala Ala Gly Ile Thr Leu Gly Met Asp Glu Leu Tyr Lys Gly
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Glu Ile Pro Leu His Arg Gly Glu Ala Val Lys Val Leu Ser Ile Gly
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Phe Glu Gly Asp Thr Leu Val Asn Arg Ile Glu Leu Lys Gly Ile Asp
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Phe Lys Glu Asp Gly Asn Ile Leu Gly His Lys Leu Glu Tyr Asn Tyr
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275 280 285
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Leu Ala Asp His Tyr Gln Gln Asn Thr Pro Ile Gly Asp Gly Pro Val
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Leu Leu Pro Asp Asn His Tyr Leu Ser Thr Gln Ser Ala Leu Ser Lys
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Asp Pro Asn Glu Lys Arg Asp His Met Val Leu Leu Glu Phe Val Thr
340 345 350
Ala Ala Gly Ile Thr Leu Gly Met Asp Glu Leu Tyr Lys
355 360 365
<210> 15
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<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 15
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<210> 16
<211> 5421
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 16
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caagaggaga aagatcgtga ccgggatgcc gaccaggaga gcaacatcag tggcccttta 1500
gcaggcaggg ccggccaaag caagatcagc ccgagcgggc ccggcggccc cggccccgcg 1560
cccggccccg gccccgcgcc ccctgcgccc cccgcaccgc cgccccgggg cccgaagcgg 1620
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Arg Gly Ala Asn Arg Asp Val Arg Asn Tyr Asn Ser Gln Thr Ala Phe
305 310 315 320
Gln Val Ala Ile Ile Ala Gly Asn Phe Glu Leu Ala Glu Val Ile Lys
325 330 335
Thr His Lys Asp Ser Asp Val Val Pro Phe Arg Glu Thr Pro Ser Tyr
340 345 350
Ala Lys Arg Arg Arg Leu Ala Gly Pro Ser Gly Leu Ala Ser Pro Arg
355 360 365
Pro Leu Gln Arg Ser Ala Ser Asp Ile Asn Leu Lys Gly Ala Pro Pro
370 375 380
Pro Arg Gly Pro Lys Arg Lys Leu Tyr Ser Ala Val Pro Gly Arg Lys
385 390 395 400
Phe Ile Ala Val Lys Ala His Ser Pro Gln Gly Glu Gly Glu Ile Pro
405 410 415
Leu His Arg Gly Glu Ala Val Lys Val Leu Ser Ile Gly Glu Gly Gly
420 425 430
Phe Trp Glu Gly Thr Val Lys Gly Arg Thr Gly Trp Phe Pro Ala Asp
435 440 445
Cys Val Glu Glu Val Gln Met Arg Gln His Asp Thr Arg Pro Glu Thr
450 455 460
Arg Glu Asp Arg Thr Lys Arg Leu Phe Arg His Tyr Thr Val Gly Ser
465 470 475 480
Tyr Asp Ser Leu Thr Ser His Ser Asp Tyr Val Ile Asp Asp Lys Val
485 490 495
Ala Val Leu Gln Lys Arg Asp His Glu Gly Phe Gly Phe Val Leu Arg
500 505 510
Gly Ala Lys Ala Glu Thr Pro Ile Glu Glu Phe Thr Pro Thr Pro Ala
515 520 525
Phe Pro Ala Leu Gln Tyr Leu Glu Ser Val Asp Val Glu Gly Val Ala
530 535 540
Trp Arg Ala Gly Leu Arg Thr Gly Asp Phe Leu Ile Glu Val Asn Gly
545 550 555 560
Val Asn Val Val Lys Val Gly His Lys Gln Val Val Ala Leu Ile Arg
565 570 575
Gln Gly Gly Asn Arg Leu Val Met Lys Val Val Ser Val Thr Arg Lys
580 585 590
Pro Glu Glu Asp Gly Ala Arg Arg Arg Ala Pro Pro Pro Pro Lys Arg
595 600 605
Ala Pro Ser Thr Thr Leu Thr Leu Arg Ser Lys Ser Met Thr Ala Glu
610 615 620
Leu Glu Glu Leu Ala Ser Ile Arg Ser Ser Glu Glu Glu Pro Glu Leu
625 630 635 640
Val Phe Ala Val Asn Leu Pro Pro Ala Gln Leu Ser Ser Ser Asp Glu
645 650 655
Glu Thr Arg Glu Glu Leu Ala Arg Ile Gly Leu Val Pro Pro Pro Glu
660 665 670
Glu Phe Ala Asn Gly Val Leu Leu Ala Thr Pro Leu Ala Gly Pro Gly
675 680 685
Pro Ser Pro Thr Thr Val Pro Ser Pro Ala Ser Gly Lys Pro Ser Ser
690 695 700
Glu Pro Pro Pro Ala Pro Glu Ser Ala Ala Asp Ser Gly Val Glu Glu
705 710 715 720
Ala Asp Thr Arg Ser Ser Ser Asp Pro His Leu Glu Thr Thr Ser Thr
725 730 735
Ile Ser Thr Val Ser Ser Met Ser Thr Leu Ser Ser Glu Ser Gly Glu
740 745 750
Leu Thr Asp Thr His Thr Ser Phe Ala Asp Gly His Thr Phe Leu Leu
755 760 765
Glu Lys Pro Pro Val Pro Pro Lys Pro Lys Leu Lys Ser Pro Leu Gly
770 775 780
Lys Gly Pro Val Thr Phe Arg Asp Pro Leu Leu Lys Gln Ser Ser Asp
785 790 795 800
Ser Glu Leu Met Ala Gln Gln His His Ala Ala Ser Ala Gly Leu Ala
805 810 815
Ser Ala Ala Gly Pro Ala Arg Pro Arg Tyr Leu Phe Gln Arg Arg Ser
820 825 830
Lys Leu Trp Gly Asp Pro Val Glu Ser Arg Gly Leu Pro Gly Pro Glu
835 840 845
Asp Asp Lys Pro Thr Val Ile Ser Glu Leu Ser Ser Arg Leu Gln Gln
850 855 860
Leu Asn Lys Asp Thr Arg Ser Leu Gly Glu Glu Pro Val Gly Gly Leu
865 870 875 880
Gly Ser Leu Leu Asp Pro Ala Lys Lys Ser Pro Ile Ala Ala Ala Arg
885 890 895
Leu Phe Ser Ser Leu Gly Glu Leu Ser Ser Ile Ser Ala Gln Arg Ser
900 905 910
Pro Gly Gly Pro Gly Gly Gly Ala Ser Tyr Ser Val Arg Pro Ser Gly
915 920 925
Arg Tyr Pro Val Ala Arg Arg Ala Pro Ser Pro Val Lys Pro Ala Ser
930 935 940
Leu Glu Arg Val Glu Gly Leu Gly Ala Gly Ala Gly Gly Ala Gly Arg
945 950 955 960
Pro Phe Gly Leu Thr Pro Pro Thr Ile Leu Lys Ser Ser Ser Leu Ser
965 970 975
Ile Pro His Glu Pro Lys Glu Val Arg Phe Val Val Arg Ser Val Ser
980 985 990
Ala Arg Ser Arg Ser Pro Ser Pro Ser Pro Leu Pro Ser Pro Ala Ser
995 1000 1005
Gly Pro Gly Pro Gly Ala Pro Gly Pro Arg Arg Pro Phe Gln Gln
1010 1015 1020
Lys Pro Leu Gln Leu Trp Ser Lys Phe Asp Val Gly Asp Trp Leu
1025 1030 1035
Glu Ser Ile His Leu Gly Glu His Arg Asp Arg Phe Glu Asp His
1040 1045 1050
Glu Ile Glu Gly Ala His Leu Pro Ala Leu Thr Lys Asp Asp Phe
1055 1060 1065
Val Glu Leu Gly Val Thr Arg Val Gly His Arg Met Asn Ile Glu
1070 1075 1080
Arg Ala Leu Arg Gln Leu Asp Gly Ser
1085 1090
<210> 21
<211> 6701
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 21
cctgcaggca gctgcgcgct cgctcgctca ctgaggccgc ccgggcaaag cccgggcgtc 60
gggcgacctt tggtcgcccg gcctcagtga gcgagcgagc gcgcagagag ggagtggcca 120
actccatcac taggggttcc tgcggccgca cgcgtttaat taagtgtcta gactgcagag 180
ggccctgcgt atgagtgcaa gtgggtttta ggaccaggat gaggcggggt gggggtgcct 240
acctgacgac cgaccccgac ccactggaca agcacccaac ccccattccc caaattgcgc 300
atcccctatc agagaggggg aggggaaaca ggatgcggcg aggcgcgtgc gcactgccag 360
cttcagcacc gcggacagtg ccttcgcccc cgcctggcgg cgcgcgccac cgccgcctca 420
gcactgaagg cgcgctgacg tcactcgccg gtcccccgca aactcccctt cccggccacc 480
ttggtcgcgt ccgcgccgcc gccggcccag ccggaccgca ccacgcgagg cgcgagatag 540
gggggcacgg gcgcgaccat ctgcgctgcg gcgccggcga ctcagcgctg cctcagtctg 600
cggtgggcag cggaggagtc gtgtcgtgcc tgagagcgca gtcgagaaac cggctagagg 660
atccttcgaa accggtgcta gcatgggccc gaagcggaaa ctttacagcg ccgtccccgg 720
ccgcaagttc atcgccgtga aggcgcacag cccgcagggt gaaggcgaga tcccgctgca 780
ccgcggcgag gccgtgaagg tgctcagcat tggggagggc ggtttctggg agggaaccgt 840
gaaaggccgc acgggctggt tcccggccga ctgcgtggag gaagtgcaga tgaggcagca 900
tgacacacgg cctgaaacgc gggaggaccg gacgaagcgg ctctttcggc actacacagt 960
gggctcctac gacagcctca cctcacacag cgattatgtc attgatgaca aagtggctgt 1020
cctgcagaaa cgggaccacg agggctttgg ttttgtgctc cggggagcca aagcagagac 1080
ccccatcgag gagttcacgc ccacgccagc cttcccggcg ctgcagtatc tcgagtcggt 1140
ggacgtggag ggtgtggcct ggagggccgg gctgcgcacg ggagacttcc tcatcgaggt 1200
gaacggggtg aacgtggtga aggtcggaca caagcaggtg gtggctctga ttcgccaggg 1260
tggcaaccgc ctcgtcatga aggttgtgtc tgtgacaagg aagccagaag aggacggggc 1320
tcggcgcaga gccccaccgc cccccaagag ggcccccagc accacactga ccctgcgctc 1380
caagtccatg acagctgagc tcgaggaact tgcctccatt cggagctcag aggaagagcc 1440
agagctggtg tttgctgtga acctgccacc tgcccagctg tcgtccagcg atgaggagac 1500
cagggaggag ctggcccgaa ttgggttggt gccaccccct gaagagtttg ccaacggggt 1560
cctgctggcc accccactcg ctggcccggg cccctcgccc accacggtgc ccagcccggc 1620
ctcagggaag cccagcagtg agccaccccc tgcccctgag tctgcagccg actctggggt 1680
ggaggaggct gacacacgca gctccagcga cccccacctg gagaccacaa gcaccatctc 1740
cacggtgtcc agcatgtcca ccttgagctc ggagagcggg gaactcactg acacccacac 1800
ctccttcgct gacggacaca cttttctact cgagaagcca ccagtgcctc ccaagcccaa 1860
gctcaagtcc ccgctgggga aggggccggt gaccttcagg gacccgctgc tgaagcagtc 1920
ctcggacagc gagctcatgg cccagcagca ccacgccgcc tctgccgggc tggcctctgc 1980
cgccgggcct gcccgccctc gctacctctt ccagagaagg tccaagctat ggggggaccc 2040
cgtggagagc cgggggctcc ctgggcctga agacgacaaa ccaactgtga tcagtgagct 2100
cagctcccgc ctgcagcagc tgaacaagga cacgcgttcc ctgggggagg aaccagttgg 2160
tggcctgggc agcctgctgg accctgccaa gaagtcgccc atcgcagcag ctcggctctt 2220
cagcagcctc ggtgagctga gctccatttc agcgcagcgc agccccgggg gcccgggcgg 2280
cggggcctcg tactcggtga ggcccagtgg ccgctacccc gtggcgagac gcgccccgag 2340
cccggtgaag cccgcgtcgc tggagcgggt ggaggggctg ggggcgggcg cggggggcgc 2400
agggcggccc ttcggcctca cgccccccac catcctcaag tcgtccagcc tctccatccc 2460
gcacgagccc aaggaggtgc gcttcgtggt gcgcagcgtg agcgcgcgca gtcgctcccc 2520
ctcgccgtcg ccgctgccct cgcccgcgtc cggccccggc cccggcgccc ccggcccacg 2580
ccgacccttc cagcagaagc cgctgcagct ctggagcaag ttcgacgtgg gcgactggct 2640
ggagagcatc cacctaggcg agcaccgcga ccgcttcgag gaccatgaga tagaaggcgc 2700
gcacctaccc gcgcttacca aggacgactt cgtggagctg ggcgtcacgc gcgtgggcca 2760
ccgcatgaac atcgagcgcg cgctcaggca gctggacggc agctgacggc gcgccaagct 2820
tatcgataat caacctctgg attacaaaat ttgtgaaaga ttgactggta ttcttaacta 2880
tgttgctcct tttacgctat gtggatacgc tgctttaatg cctttgtatc atgctattgc 2940
ttcccgtatg gctttcattt tctcctcctt gtataaatcc tggttgctgt ctctttatga 3000
ggagttgtgg cccgttgtca ggcaacgtgg cgtggtgtgc actgtgtttg ctgacgcaac 3060
ccccactggt tggggcattg ccaccacctg tcagctcctt tccgggactt tcgctttccc 3120
cctccctatt gccacggcgg aactcatcgc cgcctgcctt gcccgctgct ggacaggggc 3180
tcggctgttg ggcactgaca attccgtggt gttgtcgggg aaatcatcgt cctttccttg 3240
gctgctcgcc tatgttgcca cctggattct gcgcgggacg tccttctgct acgtcccttc 3300
ggccctcaat ccagcggacc ttccttcccg cggcctgctg ccggctctgc ggcctcttcc 3360
gcgtcttcgc cttcgccctc agacgagtcg gatctccctt tgggccgcct ccccgcatcg 3420
ataccgagcg ctgctcgaga gatctacggg tggcatccct gtgacccctc cccagtgcct 3480
ctcctggccc tggaagttgc cactccagtg cccaccagcc ttgtcctaat aaaattaagt 3540
tgcatcattt tgtctgacta ggtgtccttc tataatatta tggggtggag gggggtggta 3600
tggagcaagg ggcaagttgg gaagacaacc tgtagggcct gcggggtcta ttgggaacca 3660
agctggagtg cagtggcaca atcttggctc actgcaatct ccgcctcctg ggttcaagcg 3720
attctcctgc ctcagcctcc cgagttgttg ggattccagg catgcatgac caggctcagc 3780
taatttttgt ttttttggta gagacggggt ttcaccatat tggccaggct ggtctccaac 3840
tcctaatctc aggtgatcta cccaccttgg cctcccaaat tgctgggatt acaggcgtga 3900
accactgctc ccttccctgt ccttctgatt ttgtaggtaa ccacgtgcgg accgagcggc 3960
cgcaggaacc cctagtgatg gagttggcca ctccctctct gcgcgctcgc tcgctcactg 4020
aggccgggcg accaaaggtc gcccgacgcc cgggctttgc ccgggcggcc tcagtgagcg 4080
agcgagcgcg cagctgcctg caggggcgcc tgatgcggta ttttctcctt acgcatctgt 4140
gcggtatttc acaccgcata cgtcaaagca accatagtac gcgccctgta gcggcgcatt 4200
aagcgcggcg ggtgtggtgg ttacgcgcag cgtgaccgct acacttgcca gcgccctagc 4260
gcccgctcct ttcgctttct tcccttcctt tctcgccacg ttcgccggct ttccccgtca 4320
agctctaaat cgggggctcc ctttagggtt ccgatttagt gctttacggc acctcgaccc 4380
caaaaaactt gatttgggtg atggttcacg tagtgggcca tcgccctgat agacggtttt 4440
tcgccctttg acgttggagt ccacgttctt taatagtgga ctcttgttcc aaactggaac 4500
aacactcaac cctatctcgg gctattcttt tgatttataa gggattttgc cgatttcggc 4560
ctattggtta aaaaatgagc tgatttaaca aaaatttaac gcgaatttta acaaaatatt 4620
aacgtttaca attttatggt gcactctcag tacaatctgc tctgatgccg catagttaag 4680
ccagccccga cacccgccaa cacccgctga cgcgccctga cgggcttgtc tgctcccggc 4740
atccgcttac agacaagctg tgaccgtctc cgggagctgc atgtgtcaga ggttttcacc 4800
gtcatcaccg aaacgcgcga gacgaaaggg cctcgtgata cgcctatttt tataggttaa 4860
tgtcatgata ataatggttt cttagacgtc aggtggcact tttcggggaa atgtgcgcgg 4920
aacccctatt tgtttatttt tctaaataca ttcaaatatg tatccgctca tgagacaata 4980
accctgataa atgcttcaat aatattgaaa aaggaagagt atgagtattc aacatttccg 5040
tgtcgccctt attccctttt ttgcggcatt ttgccttcct gtttttgctc acccagaaac 5100
gctggtgaaa gtaaaagatg ctgaagatca gttgggtgca cgagtgggtt acatcgaact 5160
ggatctcaac agcggtaaga tccttgagag ttttcgcccc gaagaacgtt ttccaatgat 5220
gagcactttt aaagttctgc tatgtggcgc ggtattatcc cgtattgacg ccgggcaaga 5280
gcaactcggt cgccgcatac actattctca gaatgacttg gttgagtact caccagtcac 5340
agaaaagcat cttacggatg gcatgacagt aagagaatta tgcagtgctg ccataaccat 5400
gagtgataac actgcggcca acttacttct gacaacgatc ggaggaccga aggagctaac 5460
cgcttttttg cacaacatgg gggatcatgt aactcgcctt gatcgttggg aaccggagct 5520
gaatgaagcc ataccaaacg acgagcgtga caccacgatg cctgtagcaa tggcaacaac 5580
gttgcgcaaa ctattaactg gcgaactact tactctagct tcccggcaac aattaataga 5640
ctggatggag gcggataaag ttgcaggacc acttctgcgc tcggcccttc cggctggctg 5700
gtttattgct gataaatctg gagccggtga gcgtgggtct cgcggtatca ttgcagcact 5760
ggggccagat ggtaagccct cccgtatcgt agttatctac acgacgggga gtcaggcaac 5820
tatggatgaa cgaaatagac agatcgctga gataggtgcc tcactgatta agcattggta 5880
actgtcagac caagtttact catatatact ttagattgat ttaaaacttc atttttaatt 5940
taaaaggatc taggtgaaga tcctttttga taatctcatg accaaaatcc cttaacgtga 6000
gttttcgttc cactgagcgt cagaccccgt agaaaagatc aaaggatctt cttgagatcc 6060
tttttttctg cgcgtaatct gctgcttgca aacaaaaaaa ccaccgctac cagcggtggt 6120
ttgtttgccg gatcaagagc taccaactct ttttccgaag gtaactggct tcagcagagc 6180
gcagatacca aatactgtcc ttctagtgta gccgtagtta ggccaccact tcaagaactc 6240
tgtagcaccg cctacatacc tcgctctgct aatcctgtta ccagtggctg ctgccagtgg 6300
cgataagtcg tgtcttaccg ggttggactc aagacgatag ttaccggata aggcgcagcg 6360
gtcgggctga acggggggtt cgtgcacaca gcccagcttg gagcgaacga cctacaccga 6420
actgagatac ctacagcgtg agctatgaga aagcgccacg cttcccgaag ggagaaaggc 6480
ggacaggtat ccggtaagcg gcagggtcgg aacaggagag cgcacgaggg agcttccagg 6540
gggaaacgcc tggtatcttt atagtcctgt cgggtttcgc cacctctgac ttgagcgtcg 6600
atttttgtga tgctcgtcag gggggcggag cctatggaaa aacgccagca acgcggcctt 6660
tttacggttc ctggcctttt gctggccttt tgctcacatg t 6701
<210> 22
<211> 495
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 22
gtgtctagac tgcagagggc cctgcgtatg agtgcaagtg ggttttagga ccaggatgag 60
gcggggtggg ggtgcctacc tgacgaccga ccccgaccca ctggacaagc acccaacccc 120
cattccccaa attgcgcatc ccctatcaga gagggggagg ggaaacagga tgcggcgagg 180
cgcgtgcgca ctgccagctt cagcaccgcg gacagtgcct tcgcccccgc ctggcggcgc 240
gcgccaccgc cgcctcagca ctgaaggcgc gctgacgtca ctcgccggtc ccccgcaaac 300
tccccttccc ggccaccttg gtcgcgtccg cgccgccgcc ggcccagccg gaccgcacca 360
cgcgaggcgc gagatagggg ggcacgggcg cgaccatctg cgctgcggcg ccggcgactc 420
agcgctgcct cagtctgcgg tgggcagcgg aggagtcgtg tcgtgcctga gagcgcagtc 480
gagaaaccgg ctaga 495
Claims (79)
- Shank3 단백질을 코딩하는 비자연 발생 폴리뉴클레오타이드로서,
Shank3 단백질은 SH3 도메인, PDZ 도메인, 호머(Homer) 결합 도메인, 코르탁틴(Cortactin) 결합 도메인, 및 SAM 도메인을 포함하고;
SH3 도메인은 서열번호: 6의 잔기 474-525에 대해 적어도 90% 동일성 또는 서열번호: 5의 잔기 473-524에 대해 적어도 90% 동일성을 포함하고/거나;
PDZ 도메인은 서열번호: 6의 잔기 573-662에 대해 적어도 90% 동일성 또는 서열번호: 5의 잔기 572-661에 대해 적어도 90% 동일성을 포함하고/거나;
호머 결합 도메인은 서열번호: 5 또는 6의 잔기 1294-1323에 대해 적어도 90% 동일성을 포함하고/거나;
코르탁틴 결합 도메인은 서열번호: 5 또는 6의 잔기 1400-1426에 대해 적어도 90% 동일성을 포함하고/거나;
SAM 도메인은 서열번호: 6의 잔기 1664-1729에 대해 적어도 90% 동일성 또는 서열번호: 5의 잔기 1663-1728에 대해 적어도 90% 동일성을 포함하며;
폴리뉴클레오타이드는 4.7 kb 미만인 폴리뉴클레오타이드. - 제1항에 있어서, 폴리뉴클레오타이드는 프롤린-풍부 영역을 추가로 포함하는 것인 폴리뉴클레오타이드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, SH3 도메인은 서열번호: 6의 잔기 474-525 또는 서열번호: 5의 잔기 473-524를 포함하고/거나, PDZ 도메인은 서열번호: 6의 잔기 573-662 또는 서열번호: 5의 잔기 572-661을 포함하고/거나, 호머 결합 도메인은 서열번호: 5 또는 6의 잔기 1294-1323을 포함하고/거나, 코르탁틴 결합 도메인은 서열번호: 5 또는 6의 잔기 1400-1426을 포함하고/거나 SAM 도메인은 서열번호: 6의 잔기 1664-1729 또는 서열번호: 5의 잔기 1663-1728을 포함하는 것인 폴리뉴클레오타이드.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호: 1 또는 2에 대해 적어도 90% 동일성을 포함하는 것인 폴리뉴클레오타이드.
- 제4항에 있어서, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호: 1 또는 2를 포함하는 것인 폴리뉴클레오타이드.
- 제1항에 있어서, 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩된 Shank3 단백질은 안키린 반복 도메인을 추가로 포함하는 것인 폴리뉴클레오타이드.
- 제6항에 있어서, 안키린 반복 도메인은 서열번호: 6의 잔기 148-345에 대해 적어도 90% 동일성 또는 서열번호: 5의 잔기 147-313에 대해 적어도 90% 동일성을 포함하는 것인 폴리뉴클레오타이드.
- 제7항에 있어서, 안키린 반복 도메인은 서열번호: 6의 잔기 148-345 또는 서열번호: 5의 잔기 147-313을 포함하는 것인 폴리뉴클레오타이드.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호: 3 또는 4에 대해 적어도 90% 동일성을 포함하는 것인 폴리뉴클레오타이드.
- 제9항에 있어서, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호: 3 또는 4를 포함하는 것인 폴리뉴클레오타이드.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리뉴클레오타이드는 약 4.6 kb, 4.5 kb, 4.4 kb, 4.3 kb, 4.2 kb, 4.1 kb, 4.0 kb, 3.9 kb, 3.8 kb, 3.7 kb, 3.6 kb, 3.5 kb, 3.4 kb, 3.3 kb, 3.2 kb, 3.1 kb, 3.0 kb, 2.9 kb, 2.8 kb, 2.7 kb, 2.6 kb, 2.5 kb, 2.4 kb, 2.3 kb, 2.2 kb, 또는 2.1 kb 미만인 폴리뉴클레오타이드.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Shank3 단백질은 서열번호: 5 또는 6의 전장에 걸쳐 서열번호: 5 또는 6에 대해 65% 미만 동일한 것인 폴리뉴클레오타이드.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Shank3 단백질은 서열번호: 17-20 중 어느 하나에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 폴리뉴클레오타이드.
- 제13항에 있어서, Shank3 단백질은 서열번호: 17-20 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 것인 폴리뉴클레오타이드.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 폴리펩타이드에 의해 코딩되는 Shank3 단백질.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터.
- 제16항에 있어서, 벡터는 바이러스 벡터인 벡터.
- 제17항에 있어서, 벡터는 AAV 벡터인 벡터.
- 제18항에 있어서, 벡터는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오타이드에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함하는 것인 AAV 벡터.
- 제19항에 있어서, 폴리뉴클레오타이드는 AAV 역위 말단 반복(ITR)에 의해 측접된 것인 AAV 벡터.
- 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, AAV 벡터는 서열번호: 7 또는 21에 대해 적어도 90% 동일한 서열을 포함하는 것인 AAV 벡터.
- 제21항에 있어서, AAV 벡터는 서열번호: 7 또는 21의 서열을 포함하는 것인 AAV 벡터.
- 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항의 AAV 벡터 및 캡시드 단백질을 포함하는 AAV 입자로서, 캡시드는 AAV1, 2, 5, 6, 8, 9, rh10, 및 PHP.eB로부터 선택되는 혈청형의 것인 AAV 입자.
- 제23항에 있어서, 혈청형은 AAV9인 AAV 입자.
- 제23항에 있어서, 혈청형은 AAV10인 AAV 입자.
- 제23항에 있어서, 혈청형은 AAV9-PHP.eB 혈청형인 AAV 입자.
- 제19항에 있어서, 프로모터는 인간 프로모터인 AAV 벡터.
- 제27항에 있어서, 프로모터는 hSyn1인 AAV 벡터.
- 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항의 AAV 벡터 또는 제23항 내지 제26항의 AAV 입자를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제29항에 있어서, AAV 벡터 또는 입자는 정맥내로 투여되는 것인 방법.
- 제29항에 있어서, AAV 벡터 또는 입자는 대상체의 뇌로 전달되는 것인 방법.
- 제29항에 있어서, AAV 벡터 또는 입자는 대상체의 피질, 선조체 및/또는 시상으로 전달되는 것인 방법.
- 제29항에 있어서, 대상체는 인간 대상체인 방법.
- 제33항에 있어서, 인간 대상체는 성인인 방법.
- 제33항에 있어서, 인간 대상체는 성인이 아닌 것인 방법.
- 제334항에 있어서, 인간 대상체는 25세 이하인 방법.
- 제35항에 있어서, 인간 대상체는 10세 이하인 방법.
- 제28항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 신경발달 장애를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 또는 가질 위험이 있는 것인 방법.
- 제29항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 자폐 스펙트럼 장애(ASD)를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 또는 가질 위험이 있는 것인 방법.
- 제29항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 ASD의 하나 이상의 증상을 나타내는 것인 방법.
- 제29항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 펠란-맥더미드 증후군(Phelan-McDermid syndrome)을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 또는 가질 위험이 있는 것인 방법.
- 제29항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 발달 지연, 지적 장애(ID), 수면 장애, 저긴장, 언어능력 부족 또는 언어 지연 중 하나 이상을 나타내는 것인 방법.
- 제29항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 대조군 대상체에 비해 Shank3 유전자의 감소된 발현을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 또는 가질 위험이 있는 것인 방법.
- 제43항에 있어서, 대조군 대상체는 신경발달 장애, 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 및/또는 펠란-맥더미드 증후군을 갖지 않거나, 갖는 것으로 의심되지 않거나, 또는 가질 위험이 없는 대상체인 방법.
- 제43항 또는 제44항에 있어서, Shank3 유전자의 감소된 발현은 Shank3 유전자의 적어도 하나의 카피의 파괴에 의해 유발되는 것인 방법.
- 제45항에 있어서, Shank3 유전자의 파괴는 Shank3 유전자의 적어도 하나의 카피 내에 결실을 포함하는 것인 방법.
- 제45항에 있어서, Shank3 유전자의 파괴는 Shank3 유전자의 적어도 하나의 카피 내에 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
- 신경 발달 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, AAV 벡터를 포함하는 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, AAV 벡터는 Shank3 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 것인 방법.
- 자폐 스펙트럼 장애(ASD)를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, AAV 벡터를 포함하는 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, AAV 벡터는 Shank3 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 것인 방법.
- 펠란-맥더미드 증후군을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, AAV 벡터를 포함하는 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, AAV 벡터는 Shank3 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 것인 방법.
- 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, Shank3 단백질은 SH3 도메인, PDZ 도메인, 호머 결합 도메인, 코르탁틴 결합 도메인, 및 SAM 도메인을 포함하는 것인 방법.
- 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, Shank3 단백질은 안키린 반복 도메인을 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제52항에 있어서, 안키린 반복 도메인은 서열번호: 6의 잔기 148-345에 대해 적어도 90% 동일성 또는 서열번호: 5의 잔기 147-313에 대해 적어도 90% 동일성을 포함하는 것인 방법.
- 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, SH3 도메인은 서열번호: 6의 잔기 474-525에 대해 적어도 90% 동일성 또는 서열번호: 5의 잔기 473-524에 대해 적어도 90% 동일성을 포함하고/거나;
PDZ 도메인은 서열번호: 6의 잔기 573-662에 대해 적어도 90% 동일성 또는 서열번호: 5의 잔기 572-661에 대해 적어도 90% 동일성을 포함하고/거나;
호머 결합 도메인은 서열번호: 5 또는 6의 잔기 1294-1323에 대해 적어도 90% 동일성을 포함하고/거나;
코르탁틴 결합 도메인은 서열번호: 5 또는 6의 잔기 1400-1426에 대해 적어도 90% 동일성을 포함하고/거나;
SAM 도메인은 서열번호: 6의 잔기 1664-1729에 대해 적어도 90% 동일성 또는 서열번호: 5의 잔기 1663-1728에 대해 적어도 90% 동일성을 포함하는 것인 방법. - 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, SH3 도메인은 서열번호: 6의 잔기 474-525 또는 서열번호: 5의 잔기 473-524를 포함하고/거나,
PDZ 도메인은 서열번호: 6의 잔기 573-662 또는 서열번호: 5의 잔기 572-661을 포함하고/거나,
호머 결합 도메인은 서열번호: 5 또는 6의 잔기 1294-1323을 포함하고/거나,
코르탁틴 결합 도메인은 서열번호: 5 또는 6의 잔기 1400-1426을 포함하고/거나;
SAM 도메인은 서열번호: 6의 잔기 1664-1729 또는 서열번호: 5의 잔기 1663-1728을 포함하는 것인 방법. - 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리뉴클레오타이드는 4.7 kb 미만인 방법.
- 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리뉴클레오타이드는 약 4.6 kb, 4.5 kb, 4.4 kb, 4.3 kb, 4.2 kb, 4.1 kb, 4.0 kb, 3.9 kb, 3.8 kb, 3.7 kb, 3.6 kb, 3.5 kb, 3.4 kb, 3.3 kb, 3.2 kb, 3.1 kb, 3.0 kb, 2.9 kb, 2.8 kb, 2.7 kb, 2.6 kb, 2.5 kb, 2.4 kb, 2.3 kb, 2.2 kb, 또는 2.1 kb 미만인 방법.
- 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리뉴클레오타이드는 프롤린-풍부 영역을 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호: 1-4 중 어느 하나에 대해 적어도 90% 동일성을 포함하는 것인 방법.
- 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리뉴클레오타이드는 서열번호: 1-4 중 어느 하나를 포함하는 것인 방법.
- 제478항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간 대상체인 방법.
- 제61항에 있어서, 인간 대상체는 성인인 방법.
- 제61항에 있어서, 인간 대상체는 성인이 아닌 것인 방법.
- 제62항에 있어서, 인간 대상체는 25세 이하인 방법.
- 제63항에 있어서, 인간 대상체는 10세 이하인 방법.
- 제48항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 정맥내로 투여되는 것인 방법.
- 제48항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 대상체의 뇌로 전달되는 것인 방법.
- 제48항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 대상체의 선조체 및/또는 시상으로 전달되는 것인 방법.
- 제48항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 발달 지연, 지적 장애(ID), 수면 장애, 저긴장, 언어능력 부족 또는 언어 지연 중 하나 이상을 나타내는 것인 방법.
- 제48항에 있어서, 자폐 스펙트럼 장애(ASD)는 자폐 장애를 포함하는 것인 방법.
- 제48항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 대조군 대상체에 비해 Shank3 유전자의 감소된 발현을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 또는 가질 위험이 있는 것인 방법.
- 제71항에 있어서, 대조군 대상체는 신경발달 장애, 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 및/또는 펠란-맥더미드 증후군을 갖지 않거나, 갖는 것으로 의심되지 않거나, 가질 위험이 없는 대상체인 방법.
- 제71항 또는 제72항에 있어서, Shank3 유전자의 감소된 발현은 Shank3 유전자의 적어도 하나의 카피의 파괴에 의해 유발되는 것인 방법.
- 제73항에 있어서, Shank3 유전자의 파괴는 Shank3 유전자의 적어도 하나의 카피 내에 결실을 포함하는 것인 방법.
- 제73항에 있어서, Shank3 유전자의 파괴는 Shank3 유전자의 적어도 하나의 카피 내에 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
- 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 조성물의 유효량을 투여받은 후 개선된 수면 효율을 갖는 것인 방법.
- 제48항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 있는 것인 방법.
- 서열번호: 17-20 중 어느 하나에 대해 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 MiniShank3 단백질.
- 제78항에 있어서, MiniShank3 단백질은 서열번호: 17-20 중 어느 하나의 서열을 포함하는 것인 MiniShank3 단백질.
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