KR20230035455A - 변형된 수막구균 fhbp 폴리펩티드 - Google Patents
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Abstract
본 발명자들은 수막구균 fHbp의 안정성을 증가시키기 위해 변형될 수 있는 수막구균 fHbp의 변이체 2 및 변이체 3 내의 잔기를 확인하였다.
Description
본 출원은 유럽 특허 출원 14157399.8호 (2014년 2월 28일 출원됨) 및 14177566.8호 (2014년 7월 17일 출원됨)의 이익을 주장하며, 둘 모두의 전체 내용은 모든 목적을 위해 본원에 참조로서 포함된다.
본 발명은 유용한 백신 면역원으로 공지된, 특히 수막구균 인자 H 결합 단백질 (fHbp)에 관한 단백질 공학의 분야이다.
네이세리아 메닌지티디스(Neisseria meningitidis)는 인구의 약 10%의 상부 기도에 집락화된 그램 음성 캡슐화 박테리아이다. 컨쥬게이트 백신은 혈청군 A, C, W135 및 Y에 대해 이용가능하지만, 2-용량 요법에서 혈청군 B에 대한 보호를 제공하기 위해 이용되는 백신만이 2013년에 승인된 BEXSERO™ 제품이다.
BEXSERO™의 보호성 면역원 중 하나는 fHbp이고, 이것은 단백질 '741' (ref. 1의 SEQ ID NO: 2536; 본원에서 SEQ ID: 1), 'NMB1870', 'GNA1870' [2-4, 'P2086', 'LP2086 또는 'ORF2086' [5-7]로도 알려져 있다. 이러한 단백질의 3D 구조가 공지되어 있고 [8,9], 단백질은 짧은 링커에 의해 연결된 2개의 β-배럴을 갖는다. 다수의 간행물이 수막구균 백신에서 이러한 단백질의 보호 효능을 보고하였고 예컨대 참고문헌 10-14를 참조하라. fHbp 지질단백질은 모든 혈청군에 걸쳐 다양한 균주에서 발현된다. fHbp 서열은 3개의 변이체로 그룹화되었고 [2] (본원에서 v1, v2 및 v3으로서 언급됨), 일반적으로 주어진 변이체에 대해 생성된 혈청은 그 변이체를 발현시키는 균주에 대해 살균성이나, 다른 2개의 변이체 중 하나를 발현시키는 균주에 대해서는 활성이 아님이 발견되었고, 즉, 변이체내 교차-보호능은 존재하나, 변이체간 교차-보호능은 존재하지 않는다 (일부 v2 및 v3 교차-반응성은 예외임).
패밀리간 교차-반응성을 증가시키기 위해, fHbp 서열은 3개 모두의 변이체에 대해 특이성을 함유하도록 공학처리되었다 [15]. 단백질 공학은 fHbp와 철결합체 [16] 및 인자 H [17-25]의 상호작용을 제거하는 데에도 이용되었다. fH와의 상호작용의 파괴는 3개 모두의 변이체에 대해 보고되었고 양호한 백신 면역원을 제공한다고 가정된다 [22,26]. 그러나, v2 폴리펩티드의 경우, 참고문헌 23 및 24는 파괴된 fH-결합을 지닌 돌연변이체에서 또한 보여진 고유의 불안정성을 보고한다. 불안정성은 N-말단 β-배럴 도메인에서 발생한 것으로 보이며, 참고문헌 23은 이러한 배럴에서의 임의의 치환이 불안정성을 진전시킬 수 있다고 경고한다.
본 발명의 목적은 향상된 안정성을 갖는 추가의 fHbp v2 및 v3 돌연변이체를 제공하는 것이다.
v2의 균주 2996으로부터의 전장 fHbp는 하기 아미노산 서열 (SEQ ID NO: 2)을 갖는다:
성숙 지질단백질에는 SEQ ID NO: 2의 처음 19개 아미노산이 결여되어 있고 (밑줄표시; SEQ ID NO: 4를 제공함), SEQ ID NO: 2의 ΔG 형태에는 처음 26개 아미노산이 결여되어 있다 (SEQ ID NO: 5).
v3의 균주 M1239로부터의 전장 fHbp는 하기 아미노산 서열 (SEQ ID NO: 3)을 갖는다:
성숙 지질단백질에는 SEQ ID NO: 3의 처음 19개 아미노산이 결여되어 있고 (밑줄표시; SEQ ID NO: 40을 제공함)이 결여되어 있고, SEQ ID NO: 3의 ΔG 형태에는 처음 31개 아미노산이 결여되어 있다 (SEQ ID NO: 17).
본 발명자들은 폴리펩티드의 안정성을 증가시키기 위해 변형될 수 있는 SEQ ID NO: 2 및 SEQ ID NO: 3 내의 잔기들을 확인하였다. 이러한 잔기들은 일반적으로 v2 및 v3 서열에 걸쳐 존재하므로 이들의 변형은 향상된 안정성을 지닌 v2 및 v3 fHbp 서열을 제공할 수 있다. 더욱이, 본 발명자들은 이러한 잔기들의 돌연변이가 안정성을 증가시킬 뿐만 아니라, 인간 인자 H (fH)에 대한 결합을 유리하게 감소시킬 수 있다고 밝혔다. 또한, 그러나, 본원에 기재된 돌연변이는 예컨대 인간 인자 H (fH)에 대한 결합을 감소시키기 위한 다른 돌연변이와 조합될 수 있으며, 이에 대한 여러 돌연변이가 당 분야에 이미 공지되어 있다.
따라서, 일반적으로 본 발명은 야생형 fHbp에 비해 (예컨대 SEQ ID NO: 2 또는 3에 비해) 증가된 안정성을 갖고, 임의로 야생형 fHbp보다 (예컨대 SEQ ID NO: 2 또는 3에 비해) 인간 인자 H에 낮은 친화도를 갖는 돌연변이체 v2 또는 v3 fHbp를 제공한다. 안정성의 증가 및 fH 친화도의 임의적 감소는 바람직하게는 동일한 돌연변이(들)에서 비롯되지만, 일부 구체예에서 이들은 조합된 돌연변이의 분리된 효과 때문일 수 있다. 증가된 안정성 및 감소된 fH 친화도 둘 모두를 지닌 돌연변이체 fHbp 단백질이 바람직하다.
첫 번째 구체예에서, 본 발명은 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 제공하고, 여기서 (a) 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 5에 적어도 k% 서열 동일성을 갖고/거나, SEQ ID NO: 5의 단편을 포함하지만; (b) 아미노산 서열은 하기 잔기 중 하나 이상에서 SEQ ID NO: 5와 상이하다: S32, V33, L39, L41, F69, V100, I113, F122, L123, V124, S125, G126, L127, G128, S151, H239, 및/또는 E240.
특징 (a)가 단편에 관한 것일 때, 단편은 (b)에 열거된 잔기들 중 적어도 하나를 포함할 것이지만, 그 잔기는 SEQ ID NO: 5의 잔기와 비교할 때 상이할 것이다. (a)의 단편은 일반적으로 적어도 7개 아미노산 길이, 예컨대 SEQ ID NO: 5로부터의 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 24, 26, 28, 40, 45, 50, 55, 60개 이상의 연속 아미노산일 것이다. 단편은 전형적으로 SEQ ID NO: 5로부터의 적어도 하나의 에피토프를 포함할 것이다. 에피토프 동정 및 맵핑은 fHbp에 대해 확립되어 있다 [11; 27-31]. SEQ ID NO: 5와 적어도 30개의 연속 아미노산을 공유하는 것이 전형적일 것이고, 일반적으로 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 5로부터의 여러 (예컨대 2, 3, 4, 5개 이상) 단편을 포함할 것이다. 전반적으로, 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 5에 적어도 k% 서열 동일성을 지니고 SEQ ID NO: 5의 여러 단편을 포함할 수 있다.
k의 값은 80, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상으로부터 선택될 수 있다. 이는 바람직하게는 90이고 (즉, 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 5에 적어도 90% 동일성을 갖는다) 더욱 바람직하게는 95이다.
폴리펩티드는, 숙주 동물로의 투여 후에, SEQ ID NO: 4로 구성된 야생형 수막구균 폴리펩티드를 인지할 수 있는 항체를 유도할 수 있다. 이러한 항체는 이상적으로는 살균성이다 (하기 참조). 이러한 항체는, 비록 이들이 v1 및/또는 v3 폴리펩티드와 교차반응하는 일부 항체를 또한 포함할 수 있지만, v1 또는 v3 폴리펩티드 (예컨대 SEQ ID NO: 46로 구성된 야생형 수막구균 폴리펩티드 및 SEQ ID NO: 40으로 구성된 야생형 수막구균 폴리펩티드)를 인지하지 않는 일부 항체를 포함할 수 있다.
폴리펩티드는, 동일한 실험 조건 하에, (b)의 서열 차이/들이 없는 동일한 폴리펩티드보다 높은 안정성, 예컨대 SEQ ID NO: 4로 구성된 야생형 수막구균 폴리펩티드보다 높은 안정성을 지닌다. 안정성 강화는 예컨대 참고문헌 32 & 33에 논의된 대로 시차주사열량측정법 (DSC)을 이용하여 평가될 수 있다. DSC는 v2 fHbp의 안정성을 평가하기 위해 종래에 이용되어 왔다 [24]. 안정성을 평가하기 위한 DSC에 적합한 조건은 100-200mM NaCl (예컨대 150mM)에 의해 pH가 6 내지 8(예컨대 7-7.5)인 완충된 용액 (예컨대 25mM Tris)에서 20μM의 폴리펩티드를 이용할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 5에 비해 트렁케이션된다(truncated). 야생형 성숙 서열에 비해, SEQ ID NO: 5는 폴리-글리신 서열까지를 포함하는 N-말단에서 이미 트렁케이션되지만 (SEQ ID NO: 4 및 5 비교), SEQ ID NO: 5는 C-말단에서 트렁케이션되고/거나 N-말단에서 추가로 트렁케이션될 수 있다.
안정성에서의 증가는 이상적으로는 적어도 5℃, 예컨대 적어도 10℃, 15℃, 20℃, 25℃, 30℃, 35℃ 이상이다. 이러한 온도는 DSC에 평가시 열전이 중간점 (Tm)에서의 증가를 의미한다. 야생형 fHbp는 언폴딩 동안 2개의 DSC 피크를 나타내며 (N-말단 도메인에 대해 하나 및 C-말단 도메인에 대해 하나), 본 발명의 폴리펩티드가 둘 모두의 그러한 도메인을 포함하는 경우, 상기 증가는 N-말단 도메인의 안정성을 나타내는데, 이는 야생형 v2 서열에 대해 40℃ 이하에서도 발생할 수 있다 [24] (반면 C-말단 도메인은 80℃ 이상의 Tm을 지닐 수 있다). 따라서 본 발명의 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열은 바람직하게는 적어도 45℃, 예컨대 ≥50℃, ≥55℃, ≥60℃, ≥65℃, ≥70℃, ≥75℃, 또는 심지어 ≥80℃의 Tm을 갖는 N-말단 도메인을 지닌다.
두 번째 구체예에서, 본 발명은 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 제공하고, 여기서 (a) 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 17에 적어도 j% 서열 동일성을 갖고/거나, SEQ ID NO: 17의 단편을 포함하지만; (b) 아미노산 서열은 하기 잔기 중 하나 이상에서 SEQ ID NO: 17과 상이하다: S32, I33, L39, L41, F72, V103, T116, F125, L126, V127, S128, G129, L130, G131, S154, H242, 및/또는 E243.
특징 (a)가 단편에 관한 것일 때, 단편은 (b)에 열거된 잔기들 중 적어도 하나를 포함할 것이지만, 그 잔기는 SEQ ID NO: 17의 잔기와 비교할 때 상이할 것이다. (a)의 단편은 일반적으로 적어도 7개 아미노산 길이, 예컨대 SEQ ID NO: 17로부터의 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 24, 26, 28, 40, 45, 50, 55, 60개 이상의 연속 아미노산일 것이다. 단편은 전형적으로 SEQ ID NO: 17로부터의 적어도 하나의 에피토프를 포함할 것이다. 에피토프 동정 및 맵핑은 fHbp에 대해 확립되어 있다 [11; 27-31]. SEQ ID NO: 17과 적어도 30개의 연속 아미노산을 공유하는 것이 전형적일 것이고, 일반적으로 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 17로부터의 여러 (예컨대 2, 3, 4, 5개 이상) 단편을 포함할 것이다. 전반적으로, 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 17에 적어도 j% 서열 동일성을 지니고 SEQ ID NO: 17의 여러 단편을 포함할 수 있다.
j의 값은 80, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 이상으로부터 선택될 수 있다. 이는 바람직하게는 90이고 (즉, 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 17에 적어도 90% 동일성을 갖는다) 더욱 바람직하게는 95이다.
폴리펩티드는, 숙주 동물로의 투여 후에, SEQ ID NO: 40으로 구성된 야생형 수막구균 폴리펩티드를 인지할 수 있는 항체를 유도할 수 있다. 이러한 항체는 이상적으로는 살균성이다 (하기 참조). 이러한 항체는, 비록 이들이 v1 및/또는 v2 폴리펩티드와 가교되는 일부 항체를 또한 포함할 수 있지만, v1 또는 v2 폴리펩티드 (예컨대 SEQ ID NO: 46으로 구성된 야생형 수막구균 폴리펩티드 및 SEQ ID NO: 4로 구성된 야생형 수막구균 폴리펩티드)를 인지하지 않는 일부 항체를 포함할 수 있다.
폴리펩티드는, 동일한 실험 조건 하에, (b)의 서열 차이/들이 없는 동일한 폴리펩티드보다 높은 안정성, 예컨대 SEQ ID NO: 40으로 구성된 야생형 수막구균 폴리펩티드보다 높은 안정성을 지닌다. 안정성 강화는 예컨대 참고문헌 32 & 33에 논의된 대로 시차주사열량측정법 (DSC)을 이용하여 평가될 수 있다. DSC는 v3 fHbp의 안정성을 평가하기 위해 종래에 이용되어 왔다 [23]. 안정성을 평가하기 위한 DSC에 적합한 조건은 100-200mM NaCl (예컨대 150mM)에 의해 pH가 6 내지 8(예컨대 7-7.5)인 완충된 용액 (예컨대 25mM Tris)에서 20μM의 폴리펩티드를 이용할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 17에 비해 트렁케이션된다. 야생형 성숙 서열에 비해, SEQ ID NO: 17은 폴리-글리신 서열까지를 포함하는 N-말단에서 이미 트렁케이션되지만 (SEQ ID NO: 40 및 17 비교), SEQ ID NO: 17은 C-말단에서 트렁케이션되고/거나 N-말단에서 추가로 트렁케이션될 수 있다.
안정성에서의 증가는 이상적으로는 적어도 5℃, 예컨대 적어도 10℃, 15℃, 20℃, 25℃, 30℃, 35℃ 이상이다. 이러한 온도는 DSC에 평가시 열전이 중간점 (Tm)에서의 증가를 의미한다. 야생형 fHbp는 언폴딩 동안 2개의 DSC 피크를 나타내며 (N-말단 도메인에 대해 하나 및 C-말단 도메인에 대해 하나), 본 발명의 폴리펩티드가 둘 모두의 그러한 도메인을 포함하는 경우, 상기 증가는 N-말단 도메인의 안정성을 나타내는데, 이는 야생형 v3 서열에 대해 약 60℃ 또는 그 미만에서 발생할 수 있다 [24] (반면 C-말단 도메인은 80℃ 이상의 Tm을 지닐 수 있다). 따라서 본 발명의 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열은 바람직하게는 적어도 65℃, 예컨대 ≥70℃, ≥75℃, 또는 심지어 ≥80℃의 Tm을 갖는 N-말단 도메인을 지닌다.
SEQ ID NO: 5에 대한 돌연변이
본 발명의 첫 번째 구체예의 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 5에 적어도 k% 동일성을 갖고/거나 SEQ ID NO: 5의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함한다. 그러나, SEQ ID NO: 5에 비해, 이러한 아미노산 서열은 아미노산 잔기 S32, V33, L39, L41, F69, V100, I113, F122, L123, V124, S125, G126, L127, G128, S151, H239, 및/또는 E240 중 하나 이상, 예컨대 이러한 17개 잔기들 중 2, 3, 4, 5개 이상에 변형을 지닌다. 이러한 잔기는 신생 야생형 서열 (SEQ ID NO: 2)에 매칭되도록 SEQ ID NO: 5에 따라 넘버링되며, 넘버링은 +26만큼 변경되어야 하고 (즉, SEQ ID NO: 5의 Ser 32는 SEQ ID NO: 2의 Ser-58이다), 성숙 야생형 서열 (SEQ ID NO: 4)에 매칭되기 위해, 넘버링은 +7만큼 변경되어야 한다 (이는 또한 ref. 25에 의해 용이한 비교를 허용한다).
돌연변이에 바람직한 잔기는 S32, V100, L123, V124, S125, G126, L127, G128, H239, 및/또는 E240이다. 이러한 잔기에서의 돌연변이는 야생형 v2에 비해 양호한 안정성을 지닌 단백질을 제공한다. 이러한 서브세트 내에서, 바람직한 잔기는 S32, L123, V124, S125, G126, L127, 및/또는 G128이다. 가장 바람직한 위치는 S32, L123, V124, S125, G126, L127, 및/또는 G128이며, 잔기 S32 및/또는 L123, 예컨대 S32V 및/또는 L123R이 특히 바람직하다. V100, S125, 및/또는 G126 중 하나 이상이 돌연변이된 경우, 상기 트리오 외부의 잔기를 또한 돌연변이시키는 것이 바람직하다.
명시된 잔기는 결실될 수 있으나, 바람직하게는 이것은 상이한 아미노산에 의해 치환된다. 예를 들어, Ser-32는 임의의 다른 19개 자연-발생 아미노산으로 치환될 수 있다. 치환이 이루어진 경우, 대체 아미노산은 일부 구체예에서 글리신 또는 알라닌과 같은 단순 아미노산일 수 있다. 다른 구체예에서, 대체 아미노산은 보존적 치환이며, 예컨대 하기 4개의 그룹 내에서 이루어진다: (1) 산성, 즉, 아스파르테이트, 글루타메이트; (2) 염기성, 즉, 리신, 아르기닌, 히스티딘; (3) 비-극성, 즉, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판; 및 (4) 비하전된 극성, 즉, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 세린, 트레오닌, 티로신. 다른 구체예에서, 상기 치환은 비-보존적이다. 일부 구체예에서, 상기 치환은 알라닌을 이용하지 않는다.
명시된 잔기에서의 바람직한 치환은 다음과 같다: S32V; V33C; L39C; L41C; F69C; V100T; I113S; F122C; L123R; V124I; S125G 또는 S125T; G126D; L127I; G128A; S151C; H239R; E240H.
돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열이 E240에 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 (b)에 열거된 추가 아미노산이 치환되고, 예컨대 잔기 E240 및 H239 둘 모두가 돌연변이된 경우 알라닌일 수 있으나, E240만이 돌연변이된 경우 이러한 치환은 알라닌으로 되지 않을 것이다. 이상적으로는, E240은 그 자체로 돌연변이되지 않으며, 따라서 E240에 치환을 지닌 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열은 또한 제2 잔기, 예컨대 E240 및 H239 둘 모두에 치환을 포함하여야 한다 (돌연변이체 #1 및 #11을 참조하라).
돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열이 F122에 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 (b)에 열거된 추가 아미노산이 치환되고, 예컨대 잔기 F122 및 S151 둘 모두가 돌연변이된 경우 알라닌일 수 있으나, F122만이 돌연변이된 경우 이러한 치환은 알라닌으로 되지 않을 것이다. 이상적으로는, F122는 그 자체로 돌연변이되지 않으며, 따라서 F122에 치환을 지닌 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열은 또한 제2 잔기에 치환을 포함하여야 한다. F122가 치환되는 경우 S151이 또한 치환되고, 예컨대 둘 모두가 시스테인으로 치환되어 디설파이드 브릿지의 형성을 허용하는 것이 바람직하다 (돌연변이체 #10을 참조하라).
돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열이 L123에 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 (b)에 열거된 추가 아미노산이 치환되고, 예컨대 잔기 L123 및 S32 둘 모두가 돌연변이된 경우 알라닌일 수 있으나, L123만이 돌연변이된 경우 이러한 치환은 알라닌으로 되지 않을 것이다. L123이 그 자체로 돌연변이된 경우, 아르기닌으로의 치환이 바람직하다 (예컨대 돌연변이체 #4를 참조하라). 일부 구체예에서, 그러나, L123은 그 자체로 돌연변이되지 않으며, 따라서 L123에 치환을 지닌 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열은 또한 제2 잔기에 치환을 포함할 수 있다. L123이 치환되는 경우 (i) 돌연변이체 #3에서 보여진 대로, S32가 또한 치환되고 돌연변이체 #20 및 #22에서 보여진 대로, 임의로 S125가 또한 치환되거나; (ii) 잔기 124-128 중 하나 이상이 예컨대 돌연변이체 #12에서 보여진 대로 또한 치환되는 것이 바람직할 수 있다.
돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열이 V124에 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 (b)에 열거된 추가 아미노산이 치환되고, 예컨대 잔기 123-128 중 하나 이상이 또한 돌연변이된 경우 알라닌일 수 있으나, V124만이 돌연변이된 경우 이러한 치환은 알라닌으로 되지 않을 것이다. V124가 그 자체로 돌연변이된 경우, 이소류신으로의 치환이 바람직하다. 그러나, 이상적으로는, V124는 그 자체로 돌연변이되지 않으며, 따라서 V124에 치환을 지닌 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열은 또한 제2 잔기에 치환을 포함하여야 한다. V124가 치환되는 경우 잔기 124-128 중 하나 이상이 예컨대 돌연변이체 #12에서 보여진 대로 또한 치환되는 것이 바람직하다.
돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열이 L127에 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 (b)에 열거된 추가 아미노산이 치환되고, 예컨대 잔기 123-128 중 하나 이상이 또한 돌연변이된 경우 알라닌일 수 있으나, L127만이 돌연변이된 경우 이러한 치환은 알라닌으로 되지 않을 것이다. L127이 그 자체로 돌연변이된 경우, 이소류신으로의 치환이 바람직하다. 그러나, 이상적으로는, L127은 그 자체로 돌연변이되지 않으며, 따라서 L127에 치환을 지닌 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열은 또한 제2 잔기에 치환을 포함하여야 한다. L127이 치환되는 경우 잔기 124-128 중 하나 이상이 예컨대 돌연변이체 #12에서 보여진 대로 또한 치환되는 것이 바람직하다.
돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열이 S32에 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 (b)에 열거된 추가 아미노산이 치환되고, 예컨대 잔기 L123 및 S32 둘 모두가 돌연변이된 경우 알라닌일 수 있으나, S32만이 돌연변이된 경우 이러한 치환은 알라닌으로 되지 않을 것이다. S32가 그 자체로 돌연변이된 경우, 발린으로의 치환이 바람직하다. 그러나, 이상적으로는, S32는 그 자체로 돌연변이되지 않으며, 따라서 S32에 치환을 지닌 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열은 또한 제2 잔기에 치환을 포함하여야 한다. S32가 치환되는 경우 (i) L123이 또한 예컨대 돌연변이체 #3에서 보여진 대로 치환되고, 임의로 S125가 또한 돌연변이체 #20 및 #22에서 보여진 대로 치환되거나; (ii) S125가 또한 예컨대 돌연변이체 #19 및 #21에서 보여진 대로 치환되는 것이 바람직하다.
돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열이 I113에 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 (b)에 열거된 추가 아미노산이 치환된 경우 알라닌일 수 있으나, I113만이 돌연변이된 경우 이러한 치환은 알라닌으로 되지 않을 것이다. I113이 그 자체로 돌연변이된 경우, 예컨대 돌연변이체 #7에서 보여진 대로 세린으로의 치환이 바람직하다.
돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열이 V33에 치환을 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 이소류신으로 되지 않는다. 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열이 I113에 치환을 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 트레오닌 또는 알라닌으로 되지 않는다. 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열이 S151에 치환을 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 페닐알라닌으로 되지 않는다. 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열이 H239 및 E240 둘 모두에 치환을 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 R239 및 Q240이 아니다.
하나를 초과하는 치환이 이루어진 경우, 이들은 하기와 같은 그룹 2A 내지 2O로부터 선택될 수 있다:
2A: 잔기 239 및 240, 예컨대 돌연변이체 #1.
2B: 잔기 32 및 123, 예컨대 돌연변이체 #3.
2C: 잔기 125 및 126, 예컨대 돌연변이체 #5.
2D: 잔기 100, 125 및 126, 예컨대 돌연변이체 #6.
2E: 잔기 33 및 39, 예컨대 돌연변이체 #8.
2F: 잔기 41 및 69, 예컨대 돌연변이체 #9.
2G: 잔기 122 및 151, 예컨대 돌연변이체 #10.
2H: 잔기 100, 125, 126, 239 및 240, 예컨대 돌연변이체 #11.
2I: 잔기 32 및 125, 예컨대 돌연변이체 #19 및 #21.
2J: 잔기 32, 123 및 125, 예컨대 돌연변이체 #20 및 #22.
2K: 잔기 33 및 39, 둘 모두는 Cys에 의해 치환됨, 예컨대 돌연변이체 #8.
2L: 잔기 41 및 69, 둘 모두는 Cys에 의해 치환됨, 예컨대 돌연변이체 #9.
2M: 잔기 122 및 151, 둘 모두는 Cys에 의해 치환됨, 예컨대 돌연변이체 #10.
2N: 잔기 123, 124, 125, 126, 127 및 128, 예컨대 돌연변이체 #12.
2O: 잔기 32, 123, 124, 125, 126, 127 및 128.
따라서, 예를 들어, 잔기 239가 치환되어야 하는 경우 치환에 바람직한 제2 잔기는 240이다 (즉, 그룹 2A); 더욱이, 잔기 100, 125 및 126이 또한 변형될 수 있다 (즉, 그룹 2A 및 2D의 조합인 그룹 2H). 그룹 2A 내지 2N & 2O 내에서, 명시된 위치에서의 바람직한 치환은 상기 열거된 것들이다. 그룹 2K, 2L & 2M의 경우, 디설파이드 브릿지를 도입할 의도이다. 그룹 2A 내지 2N 내에서, 바람직한 돌연변이체는 2A, 2B, 2C, 2D, 2I, 2J, 및 2N이다. 2C, 2I, 및 2N이 더욱 바람직하고, 2N이 특히 바람직하다. 그룹 2B는 가장 바람직한 돌연변이, 및 특히 S32V 및 L123R을 제공한다 (예컨대 SEQ ID NO: 20 및 45). 그룹 2O은 2B, 2C 및 3개의 추가 돌연변이를 조합시킨 돌연변이의 또 다른 바람직한 세트이다 (예컨대 SEQ ID NO: 58을 제공하기 위해).
v2 서열에서 돌연변이를 위해 지시된 아미노산 잔기를 균주 2996으로부터의 SEQ ID NO: 5에 대해 넘버링한다. 임의의 다른 균주로부터의 v2 fHbp에서 상응하는 아미노산 잔기는 서열 정렬에 의해 용이하게 동정될 수 있고, 예컨대 쌍별 정렬 알고리즘 (예컨대 Needleman-Wunsch global 정렬 알고리즘, 하기에 자세히 설명됨)을 이용하여 SEQ ID NO: 5에 대해 정렬할 때, 본원에 기재된 아미노산과 정렬되는 아미노산이다. 종종 아미노산은 SEQ ID NO: 5에서 보여진 바와 동일할 것이나 (예컨대 잔기 32는 세린일 것이다), 그렇지 않은 경우 정렬에 의해 용이하게 확인될 것이다.
안정성을 증가시키는 것을 목적으로 하는 상기 언급된 돌연변이(들) 외에, 본 발명의 폴리펩티드는 예컨대 폴리펩티드와 철결합체의 상호작용을 파괴하기 위한 또는, 더욱 바람직하게는, fH에 결합하는 폴리펩티드의 능력을 파괴하기 위한 하나 이상의 추가 돌연변이(들)를 포함할 수 있다.
참고문헌 19 및 25는 fH와 v2 fHbp 간의 상호작용이 잔기 R80, D211, E218, E248, T220+H222 (이중 돌연변이), 및 G236에서의 돌연변이에 의해 파괴될 수 있다고 보고한다. SEQ ID NO: 5에 따라 넘버링하면, 이러한 잔기는 R73, D203, E210, E240, T213+H215, 및 G228이다. 이러한 위치 중에서, D203, E210 또는 T213+H215에서 돌연변이된 폴리펩티드는 참고문헌 25가 이러한 돌연변이체에서 중요한 에피토프의 손상이 없음을 보고하였으므로 바람직하다. 참고문헌 25에서 연구된 특수한 치환은 R73A, D203A, E210A, T213A+H215A, G228I, 및 E240A였고; 이러한 치환은 본 발명에 사용하기 적합하다.
참고문헌 24는 fH와 v2 fHbp 간의 상호작용이 잔기 R145, S193, F194, L195, A265, E267, K268, V272, I273, L274, E283, T286, H288, F292, T304, 및 E313 및 E283+T304 (이중 돌연변이)에서의 돌연변이에 의해 파괴될 수 있다고 보고한다. SEQ ID NO: 5에 따라 넘버링하면, 이러한 잔기는 R73, S121, F122, L123, A192, E194, K195, V199, I200, L201, E210, T213, H215, F219, T231, 및 E240 및 E210+T231이다. 이들 중 4개는 참고문헌 25와 중복된다 (E210, T213, H215, E240). 참고문헌 24에서 연구된 특수한 치환은 알라닌을 이용하였고 (A265P 및 T304E의 경우 제외), 이러한 치환은 본 발명에 사용하기 적합하다.
참고문헌 24는 v2에서의 특정 치환이 fH에 대한 친화도를 증가시킬 수 있고, SEQ ID NO: 5의 E85와 같이 (ref. 24의 잔기 157), fH에 대한 결합을 파괴하려는 의도인 경우, 이를 회피해야 한다고 보고한다.
철결합체와 상호작용하는 잔기는 참고문헌 16 및 34의 지침을 이용하여, 예컨대 본원의 SEQ ID NO: 5를 참고문헌 16의 SEQ ID NO: 4와 정렬시켜, 철결합체, 예컨대 카테콜레이트, 하이드록사메이트 또는 카르복실레이트와 상호작용할 수 있는 잔기를 확인함에 의해 돌연변이될 수 있다.
예컨대 참고문헌 35에서 제안된 돌연변이를 이용하여 돌연변이될 수 있는 추가 잔기는 비제한적으로 S23, L24, D30, Q31, R34, D95, 및/또는 L102를 포함한다.
첫 번째 구체예의 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 18 내지 36 중 어느 하나를 포함할 수 있다. 유사하게, 'ΔG' 돌연변이 (즉, 천연 폴리-Gly 서열까지를 포함하는 신생 N-말단의 트렁케이션)를 고려하면, 첫 번째 구체예의 폴리펩티드는 이의 아미노산 1-26을 제외한 SEQ ID NO: 18 내지 36 중 어느 하나를 포함할 수 있다. 예를 들어, 첫 번째 구체예의 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 45를 포함할 수 있거나, SEQ ID NO: 58을 포함할 수 있다.
추가 점 돌연변이 (예컨대 철결합체 및/또는 fH와의 상호작용을 파괴하기 위한)의 가능성을 고려하면, 첫 번째 구체예의 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 18 내지 36 중 어느 하나 (또는 이의 아미노산 1-26을 제외한 SEQ ID NO: 18 내지 36 중 어느 하나, 예컨대 SEQ ID NO: 45)를 포함하지만 5개 이하의 단일 아미노산 변화만큼 변형될 수 있고 (즉, 1, 2, 3, 4 또는 5개 단일 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입), 단, 변형된 서열은, 숙주 동물에 투여 후, SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열로 구성된 수막구균 fHbp 폴리펩티드에 결합하는 항체를 유도할 수 있다. 그러한 아미노산 변화는 야생형 서열에 비해 이러한 서열에서 돌연변이를 복귀시키지 않아야 하고, 예컨대 SEQ ID NO: 45는 잔기 V32 또는 R123에서 돌연변이되어선 안 된다.
본 발명은 또한 fHbp v2 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 제공하고, 여기서 v2 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 5의 Leu 123에 상응하는 아미노산 위치에서의 돌연변이를 제외하고 v2 야생형 아미노산 서열과 동일하고, 단, 돌연변이는 알라닌으로의 치환이 아니다 (예컨대 여기서 돌연변이는 아르기닌으로의 치환이다). 예를 들어, 폴리펩티드는 L123에 (L123A 이외의) 돌연변이를 지닌 SEQ ID NO: 5를 포함할 수 있다.
SEQ ID NO: 59 및 60은 v2 돌연변이체의 두 추가의 예, 즉 균주 8047에 대한 돌연변이체 #3 & #4의 성숙 형태이다.
SEQ ID NO: 17에 대한 돌연변이
본 발명의 두 번째 구체예의 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 17에 적어도 j% 동일성을 갖고/거나 SEQ ID NO: 17의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함한다. 그러나, SEQ ID NO: 17에 비해, 이러한 아미노산 서열은 아미노산 잔기 S32, I33, L39, L41, F72, V103, T116, F125, L126, V127, S128, G129, L130, G131, S154, H242, 및/또는 E243 중 하나 이상, 예컨대 이러한 17개 잔기들 중 2, 3, 4, 5개 이상에 변형을 지닌다. 이러한 잔기는 신생 야생형 서열 (SEQ ID NO: 3)에 매칭되도록 SEQ ID NO: 17에 따라 넘버링되며, 넘버링은 +31만큼 변경되어야 하고 (즉, SEQ ID NO: 17의 Ser 32는 SEQ ID NO: 3의 Ser-63이다), 성숙 야생형 서열 (SEQ ID NO: 40)에 매칭되기 위해, 넘버링은 +12만큼 변경되어야 한다.
돌연변이에 바람직한 잔기는 S32, V103, L126, V127, S128, G129, L130, G131, H242, 및/또는 E243이다. 이러한 서브세트 내에서, 바람직한 잔기는 S32, L126, V127, S128, G129, L130, 및/또는 G131이다. 가장 바람직한 위치는 S32, L126, V127, S128, G129, L130, 및/또는 G131이며, 잔기 S32 및/또는 L126, 예컨대 S32V 및/또는 L126R이 특히 바람직하다.
명시된 잔기는 결실될 수 있으나, 바람직하게는 이것은 상이한 아미노산에 의해 치환된다. 예를 들어, Ser-32는 임의의 다른 19개 자연-발생 아미노산으로 치환될 수 있다. 치환이 이루어진 경우, 대체 아미노산은 일부 구체예에서 글리신 또는 알라닌과 같은 단순 아미노산일 수 있다. 다른 구체예에서, 대체 아미노산은 보존적 치환이며, 예컨대 하기 4개의 그룹 내에서 이루어진다: (1) 산성, 즉, 아스파르테이트, 글루타메이트; (2) 염기성, 즉, 리신, 아르기닌, 히스티딘; (3) 비-극성, 즉, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판; 및 (4) 비하전된 극성, 즉, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 세린, 트레오닌, 티로신. 다른 구체예에서, 상기 치환은 비-보존적이다. 일부 구체예에서, 상기 치환은 알라닌을 이용하지 않는다.
명시된 잔기에서의 바람직한 치환은 다음과 같다: S32V; I33C; L39C; L41C; F72C; V103T; T116S; F125C; L126R; V127I; S128G 또는 S128T; G129D; L130I; G131A; S154C; H242R; E243H.
돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열이 E243에 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 (b)에 열거된 추가 아미노산이 치환되고, 예컨대 잔기 E243 및 H242 둘 모두가 돌연변이된 경우 알라닌일 수 있으나, E243만이 돌연변이된 경우 이러한 치환은 알라닌으로 되지 않을 것이다. 이상적으로는, E243은 그 자체로 돌연변이되지 않으며, 따라서 E243에 치환을 지닌 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열은 또한 제2 잔기, 예컨대 E243 및 H242 둘 모두에 치환을 포함하여야 한다.
돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열이 F125에 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 (b)에 열거된 추가 아미노산이 치환되고, 예컨대 잔기 F125 및 S154 둘 모두가 돌연변이된 경우 알라닌일 수 있으나, F125만이 돌연변이된 경우 이러한 치환은 알라닌으로 되지 않을 것이다. 이상적으로는, F125는 그 자체로 돌연변이되지 않으며, 따라서 F125에 치환을 지닌 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열은 또한 제2 잔기에 치환을 포함하여야 한다. F125가 치환되는 경우 S154가 또한 치환되고, 예컨대 둘 모두가 시스테인으로 치환되어 디설파이드 브릿지의 형성을 허용하는 것이 바람직하다.
돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열이 L126에 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 (b)에 열거된 추가 아미노산이 치환되고, 예컨대 잔기 L126 및 S32 둘 모두가 돌연변이된 경우 알라닌일 수 있으나, L126만이 돌연변이된 경우 이러한 치환은 알라닌으로 되지 않을 것이다. L126이 그 자체로 돌연변이된 경우, 아르기닌으로의 치환이 바람직하다. 일부 구체예에서, 그러나, L126은 그 자체로 돌연변이되지 않으며, 따라서 L126에 치환을 지닌 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열은 또한 제2 잔기에 치환을 포함할 수 있다. L126이 치환되는 경우 (i) S32가 또한 치환되고, 임의로 S128이 또한 치환되거나; (ii) 잔기 127-131 중 하나 이상이 또한 치환되는 것이 바람직할 수 있다.
돌연변이체 fHbp v3아미노산 서열이 V127에 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 (b)에 열거된 추가 아미노산이 치환되고, 예컨대 잔기 126-131 중 하나 이상이 또한 돌연변이된 경우 알라닌일 수 있으나, V127만이 돌연변이된 경우 이러한 치환은 알라닌으로 되지 않을 것이다. V127이 그 자체로 돌연변이된 경우, 이소류신으로의 치환이 바람직하다. 그러나, 이상적으로는, V127은 그 자체로 돌연변이되지 않으며, 따라서 V127에 치환을 지닌 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열은 또한 제2 잔기에 치환을 포함하여야 한다. V127이 치환되는 경우 잔기 127-131 중 하나 이상이 또한 치환되는 것이 바람직하다.
돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열이 L130에 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 (b)에 열거된 추가 아미노산이 치환되고, 예컨대 잔기 126-131 중 하나 이상이 또한 돌연변이된 경우 알라닌일 수 있으나, L130만이 돌연변이된 경우 이러한 치환은 알라닌으로 되지 않을 것이다. L130이 그 자체로 돌연변이된 경우, 이소류신으로의 치환이 바람직하다. 그러나, 이상적으로는, L130은 그 자체로 돌연변이되지 않으며, 따라서 L130에 치환을 지닌 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열은 또한 제2 잔기에 치환을 포함하여야 한다. L130이 치환되는 경우 잔기 127-131 중 하나 이상이 또한 치환되는 것이 바람직하다.
돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열이 S32에 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 (b)에 열거된 추가 아미노산이 치환되고, 예컨대 잔기 L126 및 S32 둘 모두가 돌연변이된 경우 알라닌일 수 있으나, S32만이 돌연변이된 경우 이러한 치환은 알라닌으로 되지 않을 것이다. S32가 그 자체로 돌연변이된 경우, 발린으로의 치환이 바람직하다. 그러나, 이상적으로는, S32는 그 자체로 돌연변이되지 않으며, 따라서 S32에 치환을 지닌 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열은 또한 제2 잔기에 치환을 포함하여야 한다. S32가 치환되는 경우 (i) L126이 또한 치환되고, 임의로 S128이 또한 치환되거나; (ii) S128이 또한 치환되는 것이 바람직하다.
돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열이 T113에 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 (b)에 열거된 추가 아미노산이 치환된 경우 알라닌일 수 있으나, T113만이 돌연변이된 경우 이러한 치환은 알라닌으로 되지 않을 것이다. T113이 그 자체로 돌연변이된 경우, 세린으로의 치환이 바람직하다.
돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열이 I33에 치환을 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 발린으로 되지 않는다. 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열이 T116에 치환을 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 이소류신으로 되지 않는다. 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열이 G129에 치환을 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 세린으로 되지 않는다. 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열이 H242 및 E243 둘 모두에 치환을 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 R242 및 Q243이 아니다.
하나를 초과하는 치환이 이루어진 경우, 이들은 하기와 같은 그룹 3A 내지 30로부터 선택될 수 있다:
3A: 잔기 242 및 243.
3B: 잔기 32 및 126.
3C: 잔기 128 및 129.
3D: 잔기 103, 128 및 129.
3E: 잔기 33 및 39.
3F: 잔기 41 및 72.
3G: 잔기 125 및 154.
3H: 잔기 103, 128, 129, 242 및 243.
3I: 잔기 32 및 128.
3J: 잔기 32, 126 및 128.
3K: 잔기 33 및 39, 둘 모두는 Cys에 의해 치환됨.
3L: 잔기 41 및 72, 둘 모두는 Cys에 의해 치환됨.
3M: 잔기 125 및 154, 둘 모두는 Cys에 의해 치환됨.
3N: 잔기 126, 127, 128, 129, 130 및 131.
3O: 잔기 32, 126, 127, 128, 129, 130 및 131.
따라서, 예를 들어, 잔기 242가 치환되어야 하는 경우 치환에 바람직한 제2 잔기는 243이다 (즉, 그룹 3A); 더욱이, 잔기 103, 128 및 129가 또한 변형될 수 있다 (즉, 그룹 3A 및 3D의 조합인 그룹 3H). 그룹 3A 내지 3N & 3O 내에서, 명시된 위치에서의 바람직한 치환은 상기 열거된 것들이다. 그룹 3K, 3L & 3M의 경우, 디설파이드 브릿지를 도입할 의도이다. 그룹 3A 내지 3N 내에서, 바람직한 돌연변이체는 3A, 3B, 3C, 3D, 3I, 3J, 및 3N이다. 3C, 3I, 및 3N이 더욱 바람직하고, 3N이 특히 바람직하다. 그룹 3B는 가장 바람직한 돌연변이, 및 특히 S32V 및 L126R을 제공한다 (예컨대 SEQ ID NO: 44 포함). 그룹 3O는 3B, 3C 및 3개의 추가 돌연변이를 조합시킨 또 다른 바람직한 돌연변이이다 (예컨대 SEQ ID NO: 61을 제공하기 위해). 돌연변이 L126R만이 SEQ ID NO: 53을 제공한다.
v3 서열에서 돌연변이를 위해 지시된 아미노산 잔기를 균주 M1239로부터의 SEQ ID NO: 17에 대해 넘버링한다. 임의의 다른 균주로부터의 v3 fHbp에서 상응하는 아미노산 잔기는 서열 정렬에 의해 용이하게 동정될 수 있고, 예컨대 쌍별 정렬 알고리즘 (예컨대 Needleman-Wunsch global 정렬 알고리즘, 하기에 자세히 설명됨)을 이용하여 SEQ ID NO: 17에 대해 정렬할 때, 본원에 기재된 아미노산과 정렬되는 아미노산이다. 종종 아미노산은 SEQ ID NO: 17에서 보여진 바와 동일할 것이나 (예컨대 잔기 32는 세린일 것이다), 그렇지 않은 경우 정렬에 의해 용이하게 확인될 것이다.
안정성을 증가시키는 것을 목적으로 하는 상기 언급된 돌연변이(들) 외에, 본 발명의 폴리펩티드는 예컨대 폴리펩티드와 철결합체의 상호작용을 파괴하기 위한 또는, 더욱 바람직하게는, fH에 결합하는 폴리펩티드의 능력을 파괴하기 위한 하나 이상의 추가 돌연변이(들)를 포함할 수 있다.
참고문헌 24는 fH와 v3 fHbp 간의 상호작용이 잔기 Q107, I147, L156, A157, L195, V196, V272, E283, T286, T304, V311, E313 및 E283+T304 (이중 돌연변이)에서의 돌연변이에 의해 파괴될 수 있다고 보고한다. SEQ ID NO: 17에 따라 넘버링하면, 이러한 잔기는 Q35, I78, L87, A88, L126, V127, V202, E213, T216, T234, V241, E243 및 E213+T234이다. 참고문헌 24에서 연구된 특수한 치환은 알라닌을 이용하였고 (A157E 및 T231E의 경우 제외), 이러한 치환은 본 발명에 사용하기 적합하다. 잔기 T216 및 E243이 또한 참고문헌 23에서 보고된다. 참고문헌 36은 fH와 v3 fHbp 간의 상호작용이 잔기 H288 및 G318 (SEQ ID NO: 17에 따라 넘버링된 H218 및 G248)에서의 돌연변이에 의해 파괴될 수 있고, H218R, G248D와 같은 이러한 치환은 본 발명에 사용하기 적합하다고 보고한다.
참고문헌 24는 v3에서의 특정 치환이 fH에 대한 친화도를 증가시킬 수 있고, SEQ ID NO: 17의 P44와 같이 (ref. 24의 잔기 106), fH에 대한 결합을 파괴하려는 의도인 경우, 이를 회피해야 한다고 보고한다.
철결합체와 상호작용하는 잔기는 참고문헌 16 및 34의 지침을 이용하여, 예컨대 본원의 SEQ ID NO: 17을 참고문헌 16의 SEQ ID NO: 4와 정렬시켜, 철결합체, 예컨대 카테콜레이트, 하이드록사메이트 또는 카르복실레이트와 상호작용할 수 있는 잔기를 확인함에 의해 돌연변이될 수 있다.
두 번째 구체예의 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 41 내지 44 중 어느 하나를 포함할 수 있다. 추가 점 돌연변이 (예컨대 철결합체 및/또는 fH와의 상호작용을 파괴하기 위한)의 가능성을 고려하면, 첫 번째 구체예의 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 41 내지 44 중 어느 하나를 포함하지만 5개 이하의 단일 아미노산 변화만큼 변형될 수 있고 (즉, 1, 2, 3, 4 또는 5개 단일 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입), 단, 변형된 서열은, 숙주 동물에 투여 후, SEQ ID NO: 40의 아미노산 서열로 구성된 수막구균 fHbp 폴리펩티드에 결합하는 항체를 유도할 수 있다. 그러한 아미노산 변화는 야생형 서열에 비해 이러한 서열에서 돌연변이를 복귀시키지 않아야 하고, 예컨대 SEQ ID NO: 44는 잔기 V32 또는 R126에서 돌연변이되어선 안 된다.
본 발명은 또한 fHbp v3 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 제공하고, 여기서 v3 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 17의 Leu-126에 상응하는 아미노산 위치에서의 돌연변이를 제외하고 v3 야생형 아미노산 서열과 동일하고, 단, 돌연변이는 알라닌으로의 치환이 아니다 (예컨대 여기서 돌연변이는 아르기닌으로의 치환이다). 예를 들어, 폴리펩티드는 L126에 (L126A 이외의) 돌연변이를 지닌 SEQ ID NO: 17을 포함할 수 있다.
폴리펩티드
본 발명의 폴리펩티드는 다양한 수단에 의해, 예컨대 화학적 합성 (적어도 부분적으로)에 의해, 프로테아제를 이용한 더 긴 폴리펩티드의 분해에 의해, RNA로부터의 번역에 의해, 세포 배양액 (예컨대 재조합 발현 또는 N. 메닌지티디스 배양액으로부터)으로부터 정제 등에 의해 제조될 수 있다. E. 콜라이(E. coli) 숙주에서의 이종 발현이 바람직한 발현 경로이다.
본 발명의 폴리펩티드는 이상적으로는 적어도 100개 아미노산 길이, 예컨대 150aa, 175aa, 200aa, 225aa, 또는 더 긴 길이이다. 이들은 돌연변이체 fHbp v2 및/또는 v3 아미노산 서열을 포함하고, 돌연변이체 fHbp v2 또는 v3 아미노산 서열은 유사하게 적어도 100개 아미노산 길이, 예컨대 150aa, 175aa, 200aa, 225aa, 또는 더 긴 길이여야 한다.
fHbp는 자연발생적으로 N. 메닌지티디스의 지질단백질이다. 이것은 천연 리더 서열 또는 이종 리더 서열에 의해 E. 콜라이에서 발현될 때 지질화되는 것이 또한 발견되었다. 본 발명의 폴리펩티드는, 예컨대 일반적으로 트리팔미토일-S-글리세릴-시스테인을 형성하는 팔미토일기를 포함하는, 지질화될 수 있는 N-말단 시스테인 잔기를 지닐 수 있다. 다른 구체예에서, 폴리펩티드는 지질화되지 않는다.
폴리펩티드는 바람직하게는 실질적으로 순수하거나 실질적으로 분리된 형태로 제조된다 (즉, 실질적으로 다른 네이세리아 또는 숙주 세포 폴리펩티드가 없음). 일반적으로, 폴리펩티드는 비-자연 발생 환경으로 제공되며 예컨대 이들은 이들의 자연 발생 환경으로부터 분리된다. 특정 구체예에서, 폴리펩티드는 출발 물질에 비해 폴리펩티드에 대해 풍부화된 조성물로 존재한다. 따라서, 정제된 폴리펩티드가 제공되며, 이 때 정제된이라 함은 폴리펩티드가 다른 발현된 폴리펩티드가 실질적으로 없는 조성물에 존재함을 의미하고, 실질적으로 없다는 것은 조성물의 총 폴리펩티드 중 50% 초과 (예컨대 ≥75%, ≥80%, ≥90%, ≥95%, 또는 ≥99%)가 본 발명의 폴리펩티드임을 의미한다.
폴리펩티드는 다양한 형태를 취할 수 있다 (예컨대 천연, 융합, 글리코실화, 비-글리코실화, 지질화, 디설파이드 브릿지 등).
SEQ ID NO 4, 5, 17 및 40은 N-말단 메티오닌을 포함하지 않는다. 본 발명의 폴리펩티드가 생물학적 숙주에서 번역에 의해 생성되는 경우, 대부분의 숙주에서 N-말단 메티오닌을 제공할 개시 코돈을 필요로 한다. 따라서, 본 발명의 폴리펩티드는, 적어도 신생 단계에서, 상기 SEQ ID NO 서열의 업스트림에 메티오닌 잔기를 포함할 것이다.
신생 서열의 절단은 돌연변이체 fHbp v2 또는 v3 아미노산 서열 자체가 리펩티드의 N-말단을 제공할 수 있음을 의미한다. 그러나, 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리펩티드는 돌연변이체 fHbp v2 또는 v3 아미노산 서열의 업스트림에 N-말단 서열을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 폴리펩티드는 N-말단의 단일 메티오닌 바로 다음에 돌연변이체 fHbp v2 또는 v3 아미노산 서열을 지니고; 다른 구체예에서, 더 긴 업스트림 서열이 이용될 수 있다. 그러한 업스트림 서열은 짧을 수 있다 (예컨대 40개 이하의 아미노산, 즉, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1). 예는 단백질 수송(trafficking)을 지시하는 리더 서열, 또는 클로닝 또는 정제를 촉진하는 짧은 펩티드 서열 (예컨대 히스티딘 태그, 즉, His n 여기서 n = 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상이다)을 포함한다. SEQ ID NO: 2 또는 SEQ ID NO: 3에 존재하는 천연 업스트림 서열과 같은 다른 적합한 N-말단 아미노산 서열이 당분야 숙련자에게 자명할 것이다.
본 발명의 폴리펩티드는 또한 돌연변이체 fHbp v2 또는 v3 아미노산 서열의 최종 아미노산의 다운스트림에 아미노산을 포함할 수 있다. 그러한 C-말단 신장은 짧을 수 있다 (예컨대 40개 이하의 아미노산, 즉, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1). 예는 단백질 수송을 지시하는 서열, 클로닝 또는 정제를 촉진하는 짧은 펩티드 서열 (예컨대 히스티딘 태그, 즉, His n 포함, 여기서 n = 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상이다), 또는 폴리펩티드 안정성을 향상시키는 서열을 포함한다. 다른 적합한 C-말단 아미노산 서열은 당분야 숙련자에게 자명할 것이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 히스티딘 태그 (참조: 참고문헌 24 & 25), 및 특히 C-말단에 헥사히스티딘 태그를 포함하는 폴리펩티드를 제외한다.
용어 "폴리펩티드"는 임의의 길이의 아미노산 폴리머를 의미한다. 폴리머는 선형 또는 분지형일 수 있고, 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 비-아미노산에 의해 중단될 수 있다. 상기 용어는 또한 자연적으로 또는 개입에 의해 변형된 아미노산 폴리머를 포함한다; 예를 들어, 디설파이드 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 포스포릴화, 또는 임의의 다른 조작 또는 변형, 에컨대 표지 성분과의 컨쥬게이션. 예를 들어, 아미노산의 하나 이상의 유사체 (예를 들어, 비천연 아미노산 등을 포함), 뿐만 아니라 당 분야에 공지된 다른 변형을 함유하는 폴리펩티드가 또한 상기 정의 내에 포함된다. 폴리펩티드는 단일쇄 또는 결합된 사슬로서 발생할 수 있다.
본 발명의 폴리펩티드는 고체 지지체에 부착되거나 고정될 수 있다.
본 발명의 폴리펩티드는 검출가능한 표지, 예컨대 방사성 표지, 형광성 표지, 또는 바이오틴 표지를 포함할 수 있다. 이는 면역검정 기법에 특히 유용하다.
참고문헌 164에 기재된 대로, fHbp는 A, B 및 C로 언급되는 3개의 도메인으로 분할될 수 있다. SEQ ID NO: 1로 보면, 3개의 도메인은 (A) 1-119, (B) 120-183 및 (C) 184-274이다:
N-말단의 Cys 20으로부터 Lys 119까지, 도메인 'A'의 성숙 형태는 'A성숙'으로 불린다.
다수의 fHbp 서열이 공지되어 있고 이들은 표준 방법을 이용하여 용이하게 정렬될 수 있다. 그러한 정렬에 의해 당업자는 (a) MC58 서열에서 좌표를 비교함에 의해 임의의 주어진 fHbp 서열에서 도메인 'A' (및 'A성숙'), 'B' 및 'C', 및 (b) 예컨대 치환들을 확인하기 위해, 다수의 fHbp 서열에서 단일 잔기를 확인할 수 있다. 그러나, 용이한 참조를 위해, 도메인들이 하기에 정의된다:
- 주어진 fHbp 서열에서 도메인 'A'는 쌍별 정렬 알고리즘을 이용하여 SEQ ID NO: 1에 대해 정렬할 때, SEQ ID NO: 1의 Met-1에 정렬된 아미노산에서 시작하여 SEQ ID NO: 1의 Lys-119에 정렬된 아미노산에서 끝나는 서열의 단편이다.
- 주어진 fHbp 서열에서 도메인 'A성숙'은 쌍별 정렬 알고리즘을 이용하여 SEQ ID NO: 1에 대해 정렬할 때, SEQ ID NO: 1의 Cys-20에 정렬된 아미노산에서 시작하여 SEQ ID NO: 1의 Lys-119에 정렬된 아미노산에서 끝나는 서열의 단편이다.
- 주어진 fHbp 서열에서 도메인 'B'는 쌍별 정렬 알고리즘을 이용하여 SEQ ID NO: 1에 대해 정렬할 때, SEQ ID NO: 1의 Gln-120에 정렬된 아미노산에서 시작하여 SEQ ID NO: 1의 Gly-183에 정렬된 아미노산에서 끝나는 서열의 단편이다.
- 주어진 fHbp 서열에서 도메인 'C'는 쌍별 정렬 알고리즘을 이용하여 SEQ ID NO: 1에 대해 정렬할 때, SEQ ID NO: 1의 Lys-184에 정렬된 아미노산에서 시작하여 SEQ ID NO: 1의 Gln-274에 정렬된 아미노산에서 끝나는 서열의 단편이다.
도메인을 정의하기 위한 바람직한 쌍별 정렬 알고리즘은 디폴트 파라미터 (예컨대 갭 개방 페널티 = 10.0, 및 갭 신장 페널티 = 0.5, EBLOSUM62 채점 매트릭스 이용)를 이용하는 Needleman-Wunsch global 정렬 알고리즘이다 [158]. 이러한 알고리즘은 EMBOSS 패키지의 니들 툴로서 편리하게 구현된다 [159].
일부 구체예에서, 본 발명의 돌연변이체 fHbp v2 또는 v3 아미노산 서열은 이의 도메인 A를 제거하기 위해 트렁케이션된다. 그러나, 일반적으로, 돌연변이체 fHbp v2 또는 v3 아미노산 서열은 N-말단 β-배럴 및 C-말단 β-배럴 둘 모두를 포함하는 것이 바람직하다.
일부 구체예에서, 폴리펩티드는 N-말단에서 10개 이하의 아미노산 (즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10) 및/또는 C-말단에서 10개 이하의 아미노산 (즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10)이 결실된 것을 제외하고, 상기 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 폴리펩티드는 전형적으로 인공 아미노산 서열, 즉 임의의 자연-발생 수막구균에 존재하지 않는 서열로 구성된다.
인자 H에 대한 친화도는 예컨대 고정된 인간 fH에 의해 참고문헌 18 및 21-24에 기재된 대로 표면 플라스몬 공명을 이용하여 정량적으로 평가될 수 있다. 적어도 10배, 및 이상적으로는 적어도 100배의 친화도 감소 (즉, 해리 상수, KD에서의 증가)를 제공하는 돌연변이가 바람직하다 (돌연변이가 없는 동일한 폴리펩티드에 비해 동일한 실험 조건 하에 측정시).
핵산
본 발명은 상기 정의된 본 발명의 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산을 제공한다.
본 발명의 핵산은 다수의 방법으로, 예컨대 전체적 또는 부분적인 화학적 합성 (예컨대 DNA의 포스포르아미다이트 합성)에 의해, 누클레아제 (예컨대 제?h 효소)를 이용한 더 긴 핵산의 분해에 의해, 보다 짧은 핵산 또는 뉴클레오타이드를 연결시킴에 의해 (예컨대 리가제 또는 폴리머라제 이용), 유전체 또는 cDNA 라이브러리 등으로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 핵산은 단일 가닥, 이중 가닥, 벡터, 프라이머, 프로브, 표지됨, 비표지됨 등과 같은 다양한 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 핵산은 바람직하게는 분리된 또는 실질적으로 분리된 형태이다.
용어 "핵산"은 DNA 및 RNA, 및 또한 이들의 유사체, 예컨대 변형된 백본을 함유하는 것들, 및 또한 펩티드 핵산 (PNA) 등을 포함한다.
본 발명에 따른 핵산은 예컨대 방사성 또는 형광성 표지로 표지될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 벡터 (예컨대 플라스미드)(예컨대 클로닝 또는 발현 벡터, 예컨대 핵산 면역화에 적합한 것들) 및 그러한 벡터로 형질전환된 숙주 세포를 제공한다.
살균 반응
바람직한 본 발명의 폴리펩티드는 수막구균에 대해 살균성인 항체 반응을 유도할 수 있다. 살균 항체 반응은 마우스에서 편리하게 측정되며 백신 효능의 표준 지시인자이다 (예컨대 ref. 37의 말미의 주 14; 또한 ref. 38을 참조하라).
본 발명의 첫 번째 구체예의 폴리펩티드는 바람직하게는 v2 fHbp 서열을 발현시키는 N. 메닌지티디스 균주, 예컨대 균주 961-5945, 2996, 96217, 312294, 11327, a22, gb013 (=M01-240013), e32, m1090, m4287, 860800, 599, 95N477, 90-18311, c11, m986, m2671, 1000, m1096, m3279, bz232, dk353, m3697, ngh38, 및/또는 L93/4286 중 하나 이상에 대해 살균성인 항체 반응을 유도할 수 있다. 살균 반응은 예를 들어 var2 균주 M2091 (ATCC 13091)에 대해 평가될 수 있다.
본 발명의 첫 번째 구체예의 바람직한 폴리펩티드는 혈청 살균 검정에서 균주 M2091에 대해 살균성인 항체를 마우스에서 유도할 수 있다.
본 발명의 두 번째 구체예의 폴리펩티드는 바람직하게는 v3 fHbp 서열을 발현시키는 N. 메닌지티디스 균주, 예컨대 균주 M1239, 16889, gb355 (=M01-240355), m3369, m3813, ngp165 중 하나 이상에 대해 살균성인 항체 반응을 유도할 수 있다. 살균 반응은 예를 들어 완전히 시퀀싱된 (EMBL ID CP002422 [40]을 참조하라) 네이세리아 MLST 참조 균주 (ref. 39의 id 19265)인 var3 strain M01-240355에 대해 평가될 수 있다.
본 발명의 두 번째 구체예의 바람직한 폴리펩티드는 혈청 살균 검정에서 균주 M01-240355에 대해 살균성인 항체를 마우스에서 유도할 수 있다.
예를 들어, 이러한 폴리펩티드를 포함하는 면역원성 조성물은 Goldschneider 검정을 이용하여 인간 보체 이용시 ≥1:4의 혈청 살균 역가 [41-43], 및/또는 토끼 새끼 보체 이용시 ≥1:128의 혈청 살균 역가를 제공할 수 있다.
면역화
본 발명의 폴리펩티드는 면역원성 조성물의 활성 성분으로서 이용될 수 있고, 따라서 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드를 포함하는 면역원성 조성물 (예컨대 백신)을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 면역원성 조성물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 항체 반응을 일으키는 방법을 제공한다. 항체 반응은 바람직하게는 보호 및/또는 살균 항체 반응이다. 본 발명은 또한 그러한 방법에 사용하기 위한 본 발명의 폴리펩티드를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 면역원성 조성물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 네이세리아 (예컨대 수막구균) 감염에 대해 포유동물을 보호하는 방법을 제공한다.
본 발명은 약제 (예컨대 면역원성 조성물 또는 백신으로서) 또는 진단 시약으로서 사용하기 위한 본 발명의 폴리펩티드를 제공한다. 또한 포유동물에서 네이세리아 (예컨대 수막구균) 감염을 예방하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 핵산 또는 폴리펩티드의 용도를 제공한다.
포유동물은 바람직하게는 인간이다. 인간은 성인이거나, 바람직하게는, 소아일 수 있다. 백신이 예방용인 경우, 인간은 바람직하게는 소아이고 (예컨대 영아 또는 유아); 백신이 치료용인 경우, 인간은 바람직하게는 성인이다. 소아를 위한 백신은 또한 예컨대 안전성, 투여량, 면역원성 등을 평가하기 위해 성인에 투여될 수 있다.
용도 및 방법은 비제한적으로 수막염 (특히 박테리아, 예컨대 수막구균, 수막염) 및 세균혈증을 포함하는 질병을 예방/치료하는데 특히 유용하다. 예를 들어, 이들은 N. 메닌지티디스 (예를 들어 혈청군 B의)에 의해 야기된 침습성 수막구균에 대한 개체의 능동 면역화에 적합하다.
치료적 치료의 효능은 본 발명의 조성물의 투여 후에 네이세리아 감염을 모니터함에 의해 시험될 수 있다. 예방적 치료의 효능은 본 조성물의 투여 후에 fHbp에 대한 면역 반응을 모니터함에 의해 시험될 수 있다. 본 발명의 조성물의 면역원성은 이들을 시험 대상체 (예컨대 소아 12-16개월, 또는 동물 모델)에 투여한 다음 혈청 살균 항체 (SBA) 및 ELISA 역가 (GMT)를 포함하는 표준 파라미터를 측정함에 의해 결정될 수 있다. 이러한 면역 반응은 일반적으로 본 조성물을 투여한 지 약 4주 후에 측정되고, 본 조성물의 투여 전에 측정된 값과 비교될 것이다. 적어도 4배 또는 8배의 SBA 증가가 바람직하다. 하나를 초과하는 본 조성물의 용량이 투여된 경우, 1회 초과의 투여-후 측정이 이루어질 수 있다.
본 발명의 바람직한 조성물은 허용되는 비율의 인간 대상체에 대하여 각 항원성 성분에 대한 혈청보호를 위한 기준보다 양호한 항체 역가를 환자에서 제공할 수 있다. 숙주가 항원에 대해 혈청전환된 것으로 간주되는 것 이상의 관련 항체 역가를 지니는 항원은 널리 알려져 있고, 그러한 역가는 WHO와 같은 조직에 의해 공개되어 있다. 바람직하게는 대상체의 통계적으로 유의한 샘플의 80% 초과, 보다 바람직하게는 90% 초과, 여전히 더욱 바람직하게는 93% 초과 및 가장 바람직하게는 96-100%가 혈청전환된다.
본 발명의 조성물은 일반적으로 환자에 직접 투여될 것이다. 직접 전달은 비경구 주입 (예컨대 피하, 복강내, 정맥내, 근내, 또는 조직의 사이질 공간으로), 또는 직장, 구강, 질, 국소, 경피, 비내, 안구, 귀, 폐 또는 다른 점막 투여에 의해 수행될 수 있다. 넙다리 또는 상지로의 근내 투여가 바람직하다. 주입은 바늘을 통해서일 수 있으나 (예컨대 피부밑 바늘), 무침(needle-free) 주입이 대안적으로 이용될 수 있다. 전형적인 근내 용량은 약 0.5 ml이다.
본 발명을 이용하여 전신 및/또는 점막 면역성을 유도할 수 있다.
투여 치료는 단일 용량 스케쥴 또는 다중 용량 스케쥴일 수 있다. 다중 용량은 일차 면역화 스케쥴 및/또는 부스터 면역화 스케쥴에 이용될 수 있다. 일차 용량 스케쥴에 이어 부스터 용량 스케쥴이 올 수 있다. 프라이밍 용량 간의 (예컨대 4-16주), 그리고 프라이밍과 부스팅 간의 적합한 타이밍은 통상적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 면역원성 조성물은 일반적으로 조성물을 수용한 환자에 유해한 항체의 생성을 자체적으로 유도하지 않고, 과도한 독성 없이 투여될 수 있는 임의의 물질일 수 있는, 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 것이다. 약학적으로 허용되는 담체는 물, 염수, 글리세롤 및 에탄올과 같은 액체를 포함할 수 있다. 보조 물질, 예컨대 습윤제, 에멀젼화제, pH 완충 물질 등이 그러한 비히클에 또한 존재할 수 있다. 적합한 담체의 철저한 논의는 ref. 44에서 입수가능하다.
네이세리아 감염은 신체의 다양한 부위에 영향을 주므로 본 발명의 조성물은 다양한 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서, 주입가능약품으로서 제조될 수 있다. 주입 전에 액체 비히클에 용해 또는 현탁하기 적합한 고체 형태가 또한 제조될 수 있다. 조성물은 국소 투여를 위해 예컨대 연고, 크림 또는 분말로서 제조될 수 있다. 조성물은 경구 투여를 위해 예컨대 정제 또는 캡슐, 또는 시럽 (임의로 풍미가 더해짐)으로서 제조될 수 있다. 조성물은 폐 투여를 위해 예컨대 미세 분말 또는 비말을 이용한 흡입기로서 제조될 수 있다. 조성물은 좌제 또는 페서리로서 제조될 수 있다. 조성물은 코, 귀 또는 눈 투여를 위해 예컨대 점적제로서 제조될 수 있다. 비경구 주입에 적합한 조성물이 가장 바람직하다.
조성물은 바람직하게는 멸균된다. 이것은 바람직하게는 무-발열원이다. 이것은 바람직하게는 예컨대 pH 6 내지 pH 8, 일반적으로 약 pH 7로 완충된다. 조성물이 알루미늄 하이드록사이드 염을 포함하는 경우 히스티딘 완충제를 이용하는 것이 바람직하다 [45]. 본 발명의 조성물은 인간에 관해 등장성일 수 있다.
면역원성 조성물은 면역학적 유효량의 면역원, 뿐만 아니라 필요에 따라 임의의 다른 다른 명시된 성분들을 포함한다. '면역학적 유효량'이라 함은 그 양을 단일 용량 또는 시리즈의 일부로서 개체에 투여하는 것이 치료 또는 예방에 효과적임을 의미한다. 용어 "예방"은 질병의 진행이 감소 및/또는 제거되거나, 질병의 개시가 제거되는 것을 의미한다. 예를 들어, 대상체의 면역 시스템은 면역 반응을 촉발하고 감염을 기피하도록 프라이밍되어 (예컨대 백신화에 의해) 질병의 개시를 제거할 수 있다. 백신화된 대상체는 따라서 감염될 수 있으나, 대조군 대상체보다 감염을 더 잘 기피할 수 있다. 이러한 양은 치료되는 개체의 건강상태 및 물리적 조건, 연령, 치료되는 개체의 분류군 (예컨대 비-인간 영장류, 영장류 등), 항체를 합성하는 개체의 면역 시스템의 능력, 요망되는 보호 정도, 백신의 제형, 의학적 상태의 주치의의 판단, 및 다른 관련 인자에 따라 달라진다. 상기 양은 일상적인 시험을 통해 결정될 수 있는 비교적 광범한 범위 내에 있을 것으로 예상된다. 투여 치료는 단일 용량 스케쥴 또는 다중 용량 스케쥴일 수 있다 (예컨대 부스터 용량 포함). 조성물은 다른 면역조절제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 이용될 수 있는 애쥬번트는 비제한적으로 불용성 금속염, 수중유 에멀젼 (예컨대 MF59 또는 AS03, 둘 모두는 스쿠알렌 함유), 사포닌, LPS의 무독성 유도체 (예컨대 모노포스포릴 지질 A 또는 3-O-데아세틸화된 MPL), 면역자극성 올리고뉴클레오타이드, 탈독화된 박테리아 ADP-리보실화 독소, 미세입자, 리포솜, 이미다조퀴놀론, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 면역자극제로서 작용하는 다른 물질은 ref. 46의 챕터 7에 기재되어 있다.
알루미늄 하이드록사이드 및/또는 알루미늄 포스페이트 애쥬번트의 이용이 특히 바람직하고, 폴리펩티드는 일반적으로 이러한 염에 흡착된다. 이러한 염은 옥시하이드록사이드 및 하이드록시포스페이트를 포함한다 (예컨대 ref. 46의 챕터 8 & 9를 참조하라). 염은 임의의 적합한 형태를 취할 수 있다 (예컨대 겔, 결정성, 무정형 등).
추가 항원성 성분
본 발명의 조성물은 돌연변이체 v2 및/또는 v3 fHbp 서열을 포함한다. 조성물이 항원의 복합체 또는 정의되지 않은 혼합물을 포함하지 않는 것이 유용하고 예컨대 조성물에 외막 소포를 포함하지 않는 것이 바람직하다. 본 발명의 폴리펩티드는 바람직하게는 이종 숙주에서 재조합에 의해 발현된 다음 정제된다.
본 발명의 조성물은 fHbp 폴리펩티드를 포함할 뿐만 아니라, 또한 박테리아 당 하나를 초과하는 면역원을 표적화하는 백신이 탈출 돌연변이체를 선택할 가능성을 감소시키기 때문에, 하나 이상의 추가 네이세리아 면역원(들)을 포함할 수 있다. 따라서, 조성물은 포유동물에 투여될 때, 수막구균에 대해 살균성인 항체 반응을 유도하는 제2 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 제2 폴리펩티드는 수막구균 fHbp일 수 있으나, 종종 fHbp가 아닐 수 있고, 예컨대 이것은 NHBA 서열, NadA 서열 등일 수 있다.
임의의 그러한 추가의 네이세리아 면역원은 본 발명의 돌연변이체 v2 또는 v3 fHbp에 대해 분리된 폴리펩티드로서 존재할 수 있거나 변형된 fHbp를 지닌 융합 폴리펩티드로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 수막구균 936 폴리펩티드 및 fHbp 폴리펩티드의 융합은 공지되어 있다 [55,56]. SEQ ID NO: 44 및/또는 SEQ ID NO: 45를 포함하는 융합 단백질이 특히 바람직하고, 임의로 SEQ ID NO: 44 및/또는 45는 본원에 달리 기재된 대로 5개 이하의 단일 아미노산 변화 (즉, 1, 2, 3, 4 또는 5개 단일 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입)에 의해 변형된다.
본 발명의 조성물은 NHBA 항원을 포함할 수 있다. NHBA 항원은 수막구균 혈청군 B 균주 MC58에 대한 공개된 유전체 서열에 [47] 유전자 NMB2132 (GenBank 수탁 번호 GI:7227388; 본원에서 SEQ ID NO: 6)로서 포함되었다. 다수의 균주로부터의 NHBA 항원의 서열은 그 이후에 공개되었다. 예를 들어, NHBA의 대립유전자 형태는 참고문헌 48의 도 5 및 15, 및 참고문헌 1의 실시예 13 및 도 21 (그 안의 SEQ ID 3179 내지 3184)에서 볼 수 있다. NHBA 항원의 다양한 면역원성 단편이 또한 보고되었다. 본 발명에 사용하기 바람직한 287개 항원은 (a) SEQ ID NO: 6에 50% 이상의 동일성 (예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)을 갖고/거나 (b) SEQ ID NO: 6의 적어도 'n'개의 연속 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 이 때 'n'은 7 이상이다 (예컨대 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 이상). (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 6으로부터의 에피토프를 포함한다. 본 발명의 가장 유용한 NHBA 항원은 대상체로의 투여 후에, 아미노산 서열 SEQ ID NO: 6으로 구성된 수막구균 폴리펩티드에 결합할 수 있는 항체를 유도할 수 있다. 본 발명에 사용하기 유리한 NHBA 항원은 대상체로의 투여 후에 살균성 항-수막구균 항체를 유도할 수 있다.
본 발명의 조성물은 NadA 항원을 포함할 수 있다. NadA 항원은 수막구균 혈청군 B 균주 MC58에 대한 공개된 유전제 서열에 [47] 유전자 NMB1994 (GenBank 수탁 번호 GI:7227256; 본원에서 SEQ ID NO: 7)로서 포함되었다. 다수의 균주로부터의 NadA 항원의 서열은 그 이후에 공개되었고, 네이세리아 부착소로서 단백질의 활성은 잘 문서화되어 있다. NadA의 다양한 면역원성 단편이 또한 보고되었다. 본 발명에 사용하기 바람직한 NadA 항원은 SEQ ID NO: 7에 50% 이상의 동일성 (예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)을 갖고/거나 (b) SEQ ID NO: 7의 적어도 'n'개의 연속 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 이 때 'n'은 7 이상이다 (예컨대 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 이상). (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 7로부터의 에피토프를 포함한다. 본 발명의 가장 유용한 NadA 항원은 대상체로의 투여 후에, 아미노산 서열 SEQ ID NO: 7로 구성된 수막구균 폴리펩티드에 결합할 수 있는 항체를 유도할 수 있다. 본 발명에 사용하기 유리한 NadA 항원은 대상체로의 투여 후에 살균성 항-수막구균 항체를 유도할 수 있다. SEQ ID NO: 15가 하나의 그러한 단편이다.
본 발명의 조성물은 NspA 항원을 포함할 수 있다. NspA 항원은 수막구균 혈청군 B 균주 MC58에 대한 공개된 유전체 서열에 [47] 유전자 NMB0663 (GenBank 수탁 번호 GI:7225888; 본원에서 SEQ ID NO: 8)으로서 포함되었다. 이 항원은 참고문헌 49 & 50으로부터 사전에 공지되었다. 다수의 균주로부터의 NspA 항원의 서열은 그 이후에 공개되었다. NspA의 다양한 면역원성 단편이 또한 보고되었다. 본 발명에 사용하기 바람직한 NspA 항원은 SEQ ID NO: 8에 50% 이상의 동일성 (예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)을 갖고/거나 (b) SEQ ID NO: 8의 적어도 'n'개의 연속 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 이 때 'n'은 7 이상이다 (예컨대 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 이상). (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 8로부터의 에피토프를 포함한다. 본 발명의 가장 유용한 NspA 항원은 대상체로의 투여 후에, 아미노산 서열 SEQ ID NO: 8로 구성된 수막구균 폴리펩티드에 결합할 수 있는 항체를 유도할 수 있다. 본 발명에 사용하기 유리한 NspA 항원은 대상체로의 투여 후에 살균성 항-수막구균 항체를 유도할 수 있다.
본 발명의 조성물은 수막구균 HmbR 항원을 포함할 수 있다. 전장 HmbR 서열은 수막구균 혈청군 B 균주 MC58에 대한 공개된 유전체 서열에 [47] 유전자 NMB1668 (본원에서 SEQ ID NO: 9)로서 포함되었다. 본 발명은 전장 HmbR 서열을 포함하는 폴리펩티드를 이용할 수 있으나, 종종 부분적 HmbR 서열을 포함하는 폴리펩티드를 이용할 것이다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 발명에 따른 HmbR 서열은 SEQ ID NO: 9에 적어도 i% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 이 때 i의 값은 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99 이상이다. 다른 구체예에서, 본 발명에 따라 이용되는 HmbR 서열은 SEQ ID NO: 9로부터의 적어도 j개 연속 아미노산의 단편을 포함할 수 있고, 이 때 j의 값은 7, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 이상이다. 다른 구체예에서, 본 발명에 따라 이용되는 HmbR 서열은 (i) SEQ ID NO: 9에 적어도 i% 서열 동일성을 갖고/거나 (ii) SEQ ID NO: 9로부터의 적어도 j개 연속 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. j개 아미노산의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 9로부터의 에피토프를 포함한다. 그러한 에피토프는 일반적으로 HmbR의 표면에 위치한 아미노산을 포함할 것이다. 유용한 에피토프는 이러한 에피토프에 결합하는 항체가 숙주 헤모글로빈에 결합하는 박테리아의 능력을 차단할 수 있으므로, 헤모글로빈에 대한 HmbR의 결합에 관여하는 아미노산을 지니는 것들을 포함한다. HmbR의 토폴로지, 및 이의 중요 기능성 잔기는 참고문헌 51에서 조사되었다. 본 발명의 가장 유용한 HmbR 항원은 대상체로의 투여 후에, 아미노산 서열 SEQ ID NO: 9로 구성된 수막구균 폴리펩티드에 결합할 수 있는 항체를 유도할 수 있다. 본 발명에 사용하기 유리한 HmbR 항원은 대상체로의 투여 후에 살균성 항-수막구균 항체를 유도할 수 있다.
본 발명의 조성물은 NhhA 항원을 포함할 수 있다. NhhA 항원은 수막구균 혈청군 B 균주 MC58에 대한 공개된 유전체 서열에 [47] 유전자 NMB0992 (GenBank 수탁 번호 GI:7226232; 본원에서 SEQ ID NO: 10)로서 포함되었다. 다수의 균주로부터의 NhhA 항원의 서열은 예컨대 참고문헌 48 & 52, 및 NhhA의 다양한 면역원성 단편이 보고된 이래 공개되었다. 이것은 Hsf로도 공지되어 있다. 본 발명에 사용하기 바람직한 NhhA 항원은 (a) SEQ ID NO: 10에 50% 이상의 동일성 (예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)을 갖고/거나 (b) SEQ ID NO: 10의 적어도 'n'개의 연속 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 이 때 'n'은 7 이상이다 (예컨대 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 이상). (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 10으로부터의 에피토프를 포함한다. 본 발명의 가장 유용한 NhhA 항원은 대상체로의 투여 후에, 아미노산 서열 SEQ ID NO: 10으로 구성된 수막구균 폴리펩티드에 결합할 수 있는 항체를 유도할 수 있다. 본 발명에 사용하기 유리한 NhhA 항원은 대상체로의 투여 후에 살균성 항-수막구균 항체를 유도할 수 있다.
본 발명의 조성물은 App 항원을 포함할 수 있다. App 항원은 수막구균 혈청군 B 균주 MC58에 대한 공개된 유전체 서열에 [47] 유전자 NMB1985 (GenBank 수탁 번호 GI:7227246; 본원에서 SEQ ID NO: 11)로서 포함되었다. 다수의 균주로부터의 App 항원의 서열은 그 이후에 공개되었다. App의 다양한 면역원성 단편이 또한 보고되었다. 본 발명에 사용하기 바람직한 App 항원은 (a) SEQ ID NO: 11에 50% 이상의 동일성 (예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)을 갖고/거나 (b) SEQ ID NO: 11의 적어도 'n'개의 연속 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 이 때 'n'은 7 이상이다 (예컨대 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 이상). (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 11로부터의 에피토프를 포함한다. 본 발명의 가장 유용한 App 항원은 대상체로의 투여 후에, 아미노산 서열 SEQ ID NO: 11로 구성된 수막구균 폴리펩티드에 결합할 수 있는 항체를 유도할 수 있다. 본 발명에 사용하기 유리한 App 항원은 대상체로의 투여 후에 살균성 항-수막구균 항체를 유도할 수 있다.
본 발명의 조성물은 Omp85 항원을 포함할 수 있다. Omp85 항원은 수막구균 혈청군 B 균주 MC58에 대한 공개된 유전체 서열에 [47] 유전자 NMB0182 (GenBank 수탁 번호 GI:7225401; 본원에서 SEQ ID NO: 12)로서 포함되었다. 다수의 균주로부터의 Omp85 항원의 서열은 그 이후에 공개되었다. Omp85에 대한 추가 정보는 참고문헌 53 및 54에서 찾아볼 수 있다. Omp85의 다양한 면역원성 단편이 또한 보고되었다. 본 발명에 사용하기 바람직한 Omp85 항원은 (a) SEQ ID NO: 12에 50% 이상의 동일성 (예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)을 갖고/거나 (b) SEQ ID NO: 12의 적어도 'n'개의 연속 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 이 때 'n'은 7 이상이다 (예컨대 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 이상). (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 12로부터의 에피토프를 포함한다. 본 발명의 가장 유용한 Omp85 항원은 대상체로의 투여 후에, 아미노산 서열 SEQ ID NO: 12로 구성된 수막구균 폴리펩티드에 결합할 수 있는 항체를 유도할 수 있다. 본 발명에 사용하기 유리한 Omp85 항원은 대상체로의 투여 후에 살균성 항-수막구균 항체를 유도할 수 있다.
본 발명의 조성물은 936 항원을 포함할 수 있다. 936 항원은 수막구균 혈청군 B 균주 MC58에 대한 공개된 유전체 서열에 [47] 유전자 NMB2091 (본원에서 SEQ ID NO: 13)로서 포함되었다. 본 발명에 사용하기 바람직한 936 항원은 (a) SEQ ID NO: 13에 50% 이상의 동일성 (예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 이상)을 갖고/거나 (b) SEQ ID NO: 13의 적어도 'n'개 연속 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 이 때 'n'은 7 이상이다 (예컨대 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 이상). (b)의 바람직한 단편은 SEQ ID NO: 13으로부터의 에피토프를 포함한다. 본 발명의 가장 유용한 936 항원은 대상체로의 투여 후에, 아미노산 서열 SEQ ID NO: 13으로 구성된 수막구균 폴리펩티드에 결합할 수 있는 항체를 유도할 수 있다. 936 항원은 fHbp에 대한 양호한 융합 파트너이다 (예컨대 참고문헌 55 & 56을 참조하라).
조성물은 SEQ ID NO: 14를 포함하는 폴리펩티드; SEQ ID NO: 15를 포함하는 폴리펩티드; 및 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 13을 포함하는 본 발명의 폴리펩티드를 포함할 수 있다 (cf. refs. 55 & 56).
조성물은 SEQ ID NO: 14를 포함하는 폴리펩티드; SEQ ID NO: 15를 포함하는 폴리펩티드; 및 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 13을 포함하는 본 발명의 폴리펩티드를 포함할 수 있다 (cf. refs. 55 & 56).
일부 구체예에서, 본 발명의 폴리펩티드는 추가 수막구균 fHbp 서열과 조합된다. 특히, v2 폴리펩티드는 균주 적용범위의 스펙트럼을 증가시키기 위해 v1 및/또는 v3 폴리펩티드와 조합될 수 있다 [162]. 따라서, 조성물은 (i) 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열을 포함하는 본 발명의 폴리펩티드; 및 (ii) v1 fHbp 폴리펩티드 및/또는 v3 fHbp 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리펩티드는 (i) 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열 및 (ii) v1 fHbp 아미노산 서열 및/또는 v3 fHbp 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 따라서, v1 및/또는 v3 서열은 조성물의 분리된 실체로서, 또는 융합 폴리펩티드 내에서 돌연변이체 v2 서열과 조합될 수 있다.
유사하게, v3 폴리펩티드는 균주 적용범위의 스펙트럼을 증가시키기 위해 v1 및/또는 v2 폴리펩티드와 조합될 수 있다 [162]. 따라서, 조성물은 (i) 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열을 포함하는 본 발명의 폴리펩티드; 및 (ii) v1 fHbp 폴리펩티드 및/또는 v2 fHbp 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리펩티드는 (i) 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열 및 (ii) v1 fHbp 아미노산 서열 및/또는 v2 fHbp 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 따라서, v1 및/또는 v2 서열은 조성물의 분리된 실체로서, 또는 융합 폴리펩티드 내에서 돌연변이체 v3 서열과 조합될 수 있다.
게다가, 돌연변이체 v2 및 v3 폴리펩티드는 균주 적용범위를 증가시키기 위해 서로 조합될 수 있다. 따라서, 조성물은 (i) 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열을 포함하는 본 발명의 폴리펩티드; (ii) 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열을 포함하는 본 발명의 폴리펩티드; 및 (iii) fHbp v1 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리펩티드는 (i) 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열 (ii) 돌연변이체 v3 fHbp 아미노산 서열 및 (iii) fHbp v1 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 따라서, 돌연변이체 v2 및 v3 서열은 조성물의 분리된 실체로서, 또는 융합 폴리펩티드 내에서 v1 서열과 조합될 수 있다. v1 서열은 야생형 서열 또는 돌연변이체 서열일 수 있다.
v1 fHbp는 (a) SEQ ID NO: 16에 적어도 k% 동일성을 갖는 아미노산 서열, 및/또는 (b) SEQ ID NO: 16의 단편을 포함할 수 있다. 'k' 및 단편에 대한 정보는 상기에 제공된다. 단편은 전형적으로 SEQ ID NO: 16으로부터의 적어도 하나의 에피토프를 포함할 것이고, v1 fHbp 폴리펩티드는 본 발명의 v2 또는 v3 아미노산 서열에는 존재하지 않는 적어도 하나의 에피토프를 포함할 것이며, 이에 의해 v1 fHbp에 의해 유도된 항체는 v1 균주를 인지할 수 있다. 이상적으로는, v1 fHbp는 v1 균주, 예컨대 균주 MC58 (ATCC로부터 'BAA-335'로서 이용가능함)에 대해 살균성인 항체를 유도할 수 있다. v1 fHbp는 fH에 결합하는 이의 능력을 파괴하는 아미노산 돌연변이를 포함할 수 있다.
v2 fHbp는 (a) SEQ ID NO: 5에 적어도 k% 동일성을 갖는 아미노산 서열, 및/또는 (b) SEQ ID NO: 5의 단편을 포함할 수 있다. 'k' 및 단편에 대한 정보는 상기에 제공된다. 단편은 전형적으로 SEQ ID NO: 5로부터의 적어도 하나의 에피토프를 포함할 것이고, v2 fHbp 폴리펩티드는 본 발명의 v3 아미노산 서열에는 존재하지 않는 적어도 하나의 에피토프를 포함할 것이며, 이에 의해 v2 fHbp에 의해 유도된 항체는 v2 균주를 인지할 수 있다. 이상적으로는, v2 fHbp는 v2 균주, 예컨대 균주 M2091 (ATCC 13091)에 대해 살균성인 항체를 유도할 수 있다. v2 fHbp는 첫 번째 구체예의 폴리펩티드일 수 있다.
v3 fHbp는 (a) SEQ ID NO: 17에 적어도 k% 동일성을 갖는 아미노산 서열, 및/또는 (b) SEQ ID NO: 17의 단편을 포함할 수 있다. 'k' 및 단편에 대한 정보는 상기에 제공된다. 단편은 전형적으로 SEQ ID NO: 17로부터의 적어도 하나의 에피토프를 포함할 것이고, v3 fHbp 폴리펩티드는 본 발명의 v2 아미노산 서열에는 존재하지 않는 적어도 하나의 에피토프를 포함할 것이며, 이에 의해 v3 fHbp에 의해 유도된 항체는 v3 균주를 인지할 수 있다. 이상적으로는, v3 fHbp는 v3 균주, 예컨대 균주 M01-240355에 대해 살균성인 항체를 유도할 수 있다. v3 fHbp는 두 번째 구체예의 폴리펩티드일 수 있다.
따라서, 예를 들어, 본 발명은, 단일 폴리펩티드 사슬 내에, (i) fHbp v1 아미노산 서열; (ii) 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열; 및 (iii) 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열의 각각을 포함하는 폴리펩티드를 제공한다. 폴리펩티드는, 숙주 동물로의 투여 후에, SEQ ID NO: 46의 아미노산 서열로 구성된 수막구균 fHbp 폴리펩티드; SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열로 구성된 수막구균 fHbp 폴리펩티드; 및 SEQ ID NO: 40의 아미노산 서열로 구성된 수막구균 fHbp 폴리펩티드의 각각에 결합하는 항체를 유도할 수 있다. (i)의 서열은 SEQ ID NO: 16에 적어도 k% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. (ii)의 서열은 SEQ ID NO: 5에 적어도 k% 동일성을 갖지만 잔기 S32, V33, L39, L41, F69, V100, I113, F122, L123, V124, S125, G126, L127, G128, S151, H239, 및/또는 E240 중 하나 이상에서 SEQ ID NO: 5와 상이한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. (iii)의 서열은 SEQ ID NO: 17에 적어도 k% 동일성을 갖지만 잔기 S32, I33, L39, L41, F72, V103, T116, F125, L126, V127, S128, G129, L130, G131, S154, H242, 및/또는 E243 중 하나 이상에서 SEQ ID NO: 17과 상이한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에서, (i)의 서열은 임의로 5개 이하의 단일 아미노산 변화(즉, 1, 2, 3, 4 또는 5개 단일 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입)만큼 변형된 SEQ ID NO: 16을 포함하고; (ii)의 서열은 임의로 5개 이하의 단일 아미노산 변화(즉, 1, 2, 3, 4 또는 5개 단일 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입)만큼 변형된 SEQ ID NO: 45를 포함하는데, 단, 그러한 아미노산 변화는 야생형 서열에 비해 이러한 서열에서의 돌연변이를 복귀시키지 않고; (iii)의 서열은 임의로 5개 이하의 단일 아미노산 변화(즉, 1, 2, 3, 4 또는 5개 단일 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입)만큼 변형된 SEQ ID NO: 44를 포함하는데, 단, 그러한 아미노산 변화는 야생형 서열에 비해 이러한 서열에서의 돌연변이를 복귀시키지 않는다. 아미노산 서열 (i), (ii) 및 (iii)은 폴리펩티드의 N-말단에서 C-말단으로 임의의 순서로 배열될 수 있지만, 바람직하게는 (ii), 다음에 (iii), 다음에 (i)의 순서이다. 예를 들어, 본 발명은 식 -A-B-C-의 폴리펩티드를 제공하며, 여기서 A는 임의로 3개 이하의 단일 아미노산 치환만큼 변형된 SEQ ID NO: 45를 포함하고; B는 임의로 3개 이하의 단일 아미노산 치환만큼 변형된 SEQ ID NO: 44를 포함하고; C는 임의로 3개 이하의 단일 아미노산 치환만큼 변형된 SEQ ID NO: 16을 포함한다 (예컨대 fH에 대한 결합을 파괴하기 위한 치환(들)). 바람직한 C는 SEQ ID NO: 49를 포함하고, 여기서 잔기 Arg-34는 ref. 21에서 'R41S' 돌연변이에 대해 보고된 대로 Ser로 돌연변이된다.
특히 바람직한 폴리펩티드는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 47을 포함한다. 이러한 서열은 N-말단에서 C-말단으로 돌연변이체 v2 (SEQ ID NO: 45); 돌연변이체 v3 (SEQ ID NO: 44);및 돌연변이체 v1 (SEQ ID NO: 49)을 포함한다. 이러한 3개의 돌연변이체 fHbp 서열 사이에, 각 경우에 링커 서열, SEQ ID NO: 50이 있다. 한 구체예에서, 폴리펩티드는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 48을 포함하고, 이는 N-말단 메티오닌, 다음에 SEQ ID NO: 37, 및 다음에 SEQ ID NO: 47을 지닌다.
SEQ ID NO: 47 (단독, 또는 SEQ ID NO: 48 내)은 임의로 5개 이하의 단일 아미노산 변화 (즉, 1, 2, 3, 4 또는 5개 단일 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입)에 의해 변형될 수 있는데, 단, 그러한 아미노산 변화는 야생형 서열에 비해 v1, v2, 및 v3 서열에서의 돌연변이를 복귀시키지 않고, 즉, SEQ ID NO: 47의 아미노산 잔기 V32, R123, V285, R379, 및 S543은 S32, L123, S285, L379, 및 R543으로 돌연변이되지 않아야 한다. 그러나, 한 예외적 구체예에서, V285는 S285로 돌아갈 수 있고/거나 V32는 S32로 돌아갈 수 있다.
돌연변이체 융합은 이상적으로는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 46으로 구성된 야생형 v1 수막구균 fHbp 폴리펩티드; 아미노산 서열 SEQ ID NO: 4로 구성된 야생형 v2 수막구균 fHbp 폴리펩티드; 및 아미노산 서열 SEQ ID NO: 40으로 구성된 야생형 v3 수막구균 fHbp 폴리펩티드의 각각에 결합하는 항체를 유도할 수 있다.
본 조성물은 네이세리아 폴리펩티드 항원 외에, 다른 질병 또는 감염에 대한 면역화를 위한 항원을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 조성물은 하기 추가 항원 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
- N. 메닌지티디스 혈청군 A, C, W135 및/또는 Y로부터의 사카라이드 항원, 예컨대 혈청군 C로부터 ref. 57 (또한 ref. 58을 참조하라) 또는 ref. 59에 기재된 사카라이드.
- 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae)로부터의 사카라이드 항원 [예컨대 60, 61, 62].
- A형 간염 바이러스로부터의 항원, 예컨대 불활성화된 바이러스 [예컨대 63, 64].
- B형 간염 바이러스로부터의 항원. 예컨대 표면 및/또는 코어 항원 [예컨대 64, 65].
- 디프테리아 항원, 예컨대 디프테리아 톡소이드 [예컨대 ref. 66의 챕터 3], 예컨대 CRM197 돌연변이체 [예컨대 67].
- 파상풍 항원, 예컨대 파상풍 톡소이드 (예컨대 ref. 66의 챕터 4).
- 보르데텔라 퍼투시스(Bordetella pertussis)로부터의 항원, 예컨대 임의로 또한 퍼탁틴 및/또는 아글루티노겐 2 및 3과 함께, B. 퍼투시스로부터의 백일해 홀로톡신 (PT) 및 실모양 헤마글루티닌 (FHA) (예컨대 refs. 68 & 69).
- 헤마필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae) B로부터의 사카라이드 항원 [예컨대 58].
- 소아마비 항원(들) [예컨대 70, 71], 예컨대 IPV.
- 홍역, 볼거리 및/또는 풍진 항원 (예컨대 ref. 66의 챕터 9, 10 & 11).
- 인플루엔자 항원(들) (예컨대 ref. 66의 챕터 19), 예컨대 헤마글루티닌 및/또는 뉴라미니다제 표면 단백질.
- 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis)로부터의 항원 [예컨대 72].
- 스트렙토코커스 아갈락티아(Streptococcus agalactiae)(B그룹 스트렙토코커스)로부터의 단백질 항원 [예컨대 73, 74].
- 스트렙토코커스 아갈락티아(B그룹 스트렙토코커스)로부터의 사카라이드 항원.
- 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes)(A그룹 스트렙토코커스)로부터의 항원 [예컨대 74, 75, 76].
- 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)로부터의 항원 [예컨대 77].
본 조성물은 이러한 추가 항원 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
독성 단백질 항원은 필요한 경우 탈독화될 수 있다 (예컨대 화학적 및/또는 유전적 수단에 의한 백일해 독소의 탈독화 [69]).
디프테리아 항원이 조성물에 포함되는 경우, 파상풍 항원 및 백일해 항원을 포함하는 것이 또한 바람직하다. 유사하게, 파상풍 항원이 포함되는 경우, 디프테리아 및 백일해 항원을 포함하는 것이 또한 바람직하다. 유사하게, 백일해 항원이 포함되는 경우, 디프테리아 및 파상풍 항원을 포함하는 것이 또한 바람직하다. 따라서 DTP 조합물이 바람직하다.
사카라이드 항원은 바람직하게는 컨쥬게이트의 형태이다. 컨쥬게이트를 위한 담체 단백질은 하기에서 보다 자세하게 논의된다.
조성물 중 항원은 전형적으로 각각 적어도 1μg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 일반적으로, 임의의 주어진 항원의 농도는 그 항원에 대한 면역 반응을 유도하기에 충분할 것이다.
본 발명의 면역원성 조성물은 치료적으로 (즉, 기존 감염을 치료하기 위해) 또는 예방적으로 (즉, 앞으로의 감염을 예방하기 위해) 이용될 수 있다.
본 발명의 면역원성 조성물에 단백질 항원을 이용하는 것의 대안으로서, 항원을 인코딩하는 핵산 (RNA, 예컨대 자기-복제 RNA, 또는 DNA, 예컨대 플라스미드일 수 있음)을 이용할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 fHbp 서열 외에, 수막구균 혈청군 A, C, W135 및 Y 중 1, 2, 3 또는 4개로부터의 컨쥬게이션된 캡슐 사카라이드 항원을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 fHbp 서열 외에, 적어도 하나의 컨쥬게이션된 폐렴구균 캡슐 사카라이드 항원을 포함한다.
수막구균 혈청군 Y, W135, C 및 A
현행 혈청군 C 백신 (Menjugate™ [57,58], Meningitec™ 및 NeisVac C™)은 컨쥬게이션된 사카라이드를 포함한다. Menjugate™ 및 Meningitec™은 CRM197 담체에 컨쥬게이션된 올리고사라이드 항원을 갖는 반면, NeisVac C™은 파상풍 톡소이드 담체에 컨쥬게이션된 완전한 폴리사카라이드 (데-O-아세틸화됨)를 이용한다. Menactra™ 백신은 혈청군 Y, W135, C 및 A의 각각으로부터의 컨쥬게이션된 캡슐 사카라이드 항원을 함유한다.
본 발명의 조성물은 수막구균 혈청군 Y, W135, C 및 A 중 하나 이상으로부터의 캡슐 사카라이드 항원을 포함할 수 있고, 항원은 담체 단백질(들)에 컨쥬게이션되고/거나 올리고사카라이드이다. 예를 들어, 조성물은 혈청군 C; 혈청군 A 및 C; 혈청군 A, C 및 W135; 혈청군 A, C 및 Y; 혈청군 C, W135 및 Y로부터; 또는 4개 모두의 혈청군 A, C, W135 및 Y로부터의 캡슐 사카라이드 항원을 포함할 수 있다.
용량 당 각각의 수막구균 사카라이드 항원의 전형적인 양은 1μg 내지 20μg, 예컨대 약 1μg, 약 2.5μg, 약 4μg, 약 5μg, 또는 약 10μg이다 (사카라이드로서 표시됨).
혼합물이 혈청군 A 및 C 둘 모두로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하는 경우, MenA 사카라이드:MenC 사카라이드의 비율 (w/w)은 1 초과일 수 있다 (예컨대 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 10:1 또는 초과). 혼합물이 혈청군 Y 및 혈청군 C 및 W135 중 하나 또는 둘 모두로부터의 캡슐 사카라이드를 포함하는 경우, MenY 사카라이드:MenW135 사카라이드의 비율 (w/w)은 1 초과일 수 있고/거나 (예컨대 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 10:1 또는 초과) 및/또는 MenY 사카라이드:MenC 사카라이드의 비율 (w/w)은 1 미만일 수 있다 (예컨대 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 또는 미만). 혈청군 A:C:W135:Y로부터의 사카라이드에 대한 바람직한 비 (w/w)는 1:1:1:1; 1:1:1:2; 2:1:1:1; 4:2:1:1; 8:4:2:1; 4:2:1:2; 8:4:1:2; 4:2:2:1; 2:2:1:1; 4:4:2:1; 2:2:1:2; 4:4:1:2; 및 2:2:2:1이다. 혈청군 C:W135:Y로부터의 사카라이드에 대한 바람직한 비 (w/w)는 1:1:1; 1:1:2; 1:1:1; 2:1:1; 4:2:1; 2:1:2; 4:1:2; 2:2:1; 및 2:1:1이다. 실질적으로 동등한 질량의 각 사카라이드를 이용하는 것이 바람직하다.
캡슐 사카라이드는 올리고사카라이드의 형태로 이용될 수 있다. 이들은 정제된 캡슐 폴리사카라이드의 단편화에 의해 편리하게 형성되고 (예컨대 가수분해에 의해), 그 다음에 요망되는 크기의 단편의 정제가 일반적으로 이어질 것이다.
폴리사카라이드의 단편화는 바람직하게는 30 미만 (예컨대 혈청군 A에 대해 10 내지 20, 바람직하게는 약 10; 혈청군 W135 및 Y에 대해 15 내지 25, 바람직하게는 약 15-20; 혈청군 C에 대해 12 내지 22; 등등)의 올리고사카라이드에서의 최종 평균 중합반응 정도(DP)를 제공하도록 수행된다. DP는 이온 교환 크로마토그래피 또는 비색 검정에 의해 편리하게 측정될 수 있다 [79].
가수분해가 수행되면, 가수분해물은 일반적으로 짧은 길이 올리고사카라이드를 제거하기 위해 크기조정될 것이다 [58]. 이는 초미세여과 다음에 이온 교환 크로마토그래피와 같은, 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 약 6 이하의 중합반응 정도를 갖는 올리고사카라이드가 바람직하게는 혈청군 A에 대해 제거되고, 약 4 미만인 것들이 바람직하게는 혈청군 W135 및 Y에 대해 제거된다.
바람직한 MenC 사카라이드 항원은 Menjugate™에서 이용된 바와 같이, 참고문헌 78에 기재되어 있다.
사카라이드 항원은 화학적으로 변형될 수 있다. 이것은 혈청군 A에 대한 가수분해를 감소시키는데 특히 유용하다 [80]. 수막구균 사카라이드의 데-O-아세틸화가 수행될 수 있다. 올리고사카라이드의 경우, 변형은 탈중합반응 전 또는 후에 일어날 수 있다.
본 발명의 조성물이 MenA 사카라이드 항원을 포함하는 경우, 항원은 바람직하게는 천연 사카라이드 상의 하이드록실기 중 하나 이상이 차단기에 의해 대체된 변형된 사카라이드이다 [80]. 이러한 변형은 가수분해에 대한 내성을 개선시킨다.
공유 컨쥬게이션
본 발명의 조성물의 캡슐 사카라이드는 일반적으로 담체 단백질(들)에 컨쥬게이션될 것이다. 일반적으로, 컨쥬게이션은 이것이 T-독립적 항원으로부터 T-의존성 항원으로 사카라이드를 전환시켜, 면역학적 기억에 대한 프라이밍을 허용함에 따라, 사카라이드의 면역원성을 향상시킨다. 컨쥬게이션은 소아과 백신에 특히 유용하며 널리 알려진 기법이다.
전형적인 담체 단백질은 박테리아 독소, 예컨대 디프테리아 또는 파상풍 독소, 또는 이의 톡소이드 또는 돌연변이체이다. CRM197 디프테리아 독소 돌연변이체 [81]가 유용하며, PREVNAR™ 제품의 담체이다. 다른 적합한 담체 단백질은 N. 메닌지티디스 외막 단백질 복합체 [82], 합성 펩티드 [83,84], 열 충격 단백질 [85,86], 백일해 단백질 [87,88], 사이토카인 [89], 림포카인 [89], 호르몬 [89], 성장 인자 [89], 다양한 병원체-유래 항원으로부터의 다수의 인간 CD4+ T 세포 에피토프를 포함하는 인공 단백질 [90], 예컨대 N19 [91], H. 인플루엔자로부터의 단백질 D [92-94], 뉴모리신 [95] 또는 이의 무독성 유도체 [96], 폐렴구균 표면 단백질 PspA [97], 철-흡수 단백질 [98], C. 디피실레(C.difficile)로부터의 독소 A 또는 B [99], 재조합 P. 에어루기노사(P. aeruginosa) 엑소단백질 A (rEPA) [100] 등을 포함한다.
필요에 따라 임의의 적합한 링커를 이용하여, 임의의 적합한 컨쥬게이션 반응을 이용할 수 있다.
사카라이드는 전형적으로 컨쥬게이션 전에 활성화되거나 작용기화될 것이다. 활성화는, 예를 들어, 시아닐화 시약, 예컨대 CDAP (예컨대 1-시아노-4-디메틸아미노 피리디늄 테트라플루오로보레이트 [101,102, 등])를 수반할 수 있다. 다른 적합한 기법은 카르보디이미드, 하이드라지드, 활성 에스테르, 노르보란, p-니트로벤조산, N-하이드록시석신이미드, S-NHS, EDC, TSTU 등을 이용한다.
링커기를 통한 연결은 임의의 공지된 절차, 예를 들어 참고문헌 103 및 104에 기재된 절차를 이용하여 이루어질 수 있다. 한 유형의 연결은 폴리사카라이드의 환원성 아민화, 생성된 아미노기 및 아디프산 링커기의 한 말단의 커플링, 및 이어서 아디프산 링커기의 다른 말단에 단백질 커플링을 포함한다 [105,106]. 다른 링커는 B-프로피온아미도 [107], 니트로페닐-에틸아민 [108], 할로아실 할라이드 [109], 글리코시드 연결 [110], 6-아미노카프로산 [111], ADH [112], C4 내지 C12 모이어티 [113] 등을 포함한다. 링커를 이용하는 것에 대한 대안으로서, 직접 연결이 이용될 수 있다. 단백질로의 직접 연결은, 예를 들어, 참고문헌 114 ?? 115에 기재된 대로, 폴리사카라이드의 산화 이후에 단백질에 의한 환원성 아민화를 포함할 수 있다.
아미노기를 사카라이드에 도입시킨 다음 (예컨대 말단 =O 기를 -NH2로 대체함에 의해) 아디프산 디에스테르 (예컨대 아디프산 N-하이드록시석신이미도 디에스테르)에 의한 유도체화 및 담체 단백질과의 반응을 포함하는 공정이 바람직하다. 또 다른 바람직한 반응은 예컨대 MenA 또는 MenC의 경우 단백질 D 담체에 의한 CDAP 활성화를 이용한다.
외막 소포
일부 본 발명의 조성물은 OMV의 전형적인 특징인 항원의 복합체 또는 정의되지 않은 혼합물을 포함하지 않는다. 그러나, 본 발명은 OMV와 함께 이용될 수 있는데, 그 이유는 fHbp가, 특히 OMV 제조에 사용된 균주에서 본 발명의 폴리펩티드를 과발현시킴에 의해, 이들의 효능을 향상시킴이 발견되었기 때문이다 [4]. 또한 하기를 참조하라.
이러한 접근법은 N. 메닌지티디스 혈청군 B 미세소포 [116], '천연 OMV' [117], 수포 또는 외막 소포 [예컨대 refs. 118 내지 123 등]의 제조를 개선시키기 위해 일반적으로 이용될 수 있다. 이들은 예컨대 면역원성을 증가시키고 (예컨대 면역원을 과발현시킴), 독성을 감소시키고, 캡슐 폴리사카라이드 합성을 억제하고, PorA 발현을 하향조절하기 위해 (등등) 유전적으로 조작된 [124-127] 박테리아로부터 제조될 수 있다. 이들은 과수포화(hyperblebing) 균주로부터 제조될 수 있다 [128-131]. 비-병원성 네이세리아로부터의 소포가 포함될 수 있다 [132]. OMV는 세척제를 이용하지 않고 제조될 수 있다 [133,134]. 이들은 그 표면에 비-네이세리아 단백질을 발현시킬 수 있다 [135]. 이들은 LPS 고갈될 수 있다. 이들은 재조합 항원과 혼합될 수 있다 [118,136]. 각각이 3개의 아형을 나타내는 두 상이한 유전적으로 공학처리된 소포 집단을 이용하는 6개의 상이한 아형 [137,138], 또는 각각이 3개의 아형을 나타내는 세 상이한 유전적으로 공학처리된 소포를 이용하는 9개의 상이한 아형 등과 같이, 상이한 클래스 I 외막 단백질 아형을 지닌 박테리아로부터의 소포가 이용될 수 있다. 유용한 아형은 P1.7,16; P1.5 1,2-2; P1.19,15-1; P1.5-2,10; P1.12-1,13; P1.7-2,4; P1.22,14; P1.7-1,1; P1.18 1,3,6을 포함한다.
숙주 세포
본 발명은 본 발명의 폴리펩티드를 발현시키는 박테리아를 제공한다. 박테리아는 수막구균 또는 E. 콜라이일 수 있다. 박테리아는 항시적으로 폴리펩티드를발현시킬 수 있으나, 일부 구체예에서 발현은 유도성 프로모터의 조절 하에 있을 수 있다. 박테리아는 폴리펩티드를 과발현시킬 수 있다 (cf. ref.139). 폴리펩티드의 발현은 이상적으로는 상 가변적이지 않다.
본 발명은 또한 본 발명의 박테리아로부터 (특히 수막구균으로부터) 제조된 외막 소포를 제공한다. 이는 또한 본 발명의 박테리아로부터 소포를 생성하는 공정을 제공한다. 이러한 균주로부터 제조된 소포는 바람직하게는 소포에서 면역접근적 형태로 존재하여야 하는 본 발명의 폴리펩티드를 포함하고, 즉, 정제된 본 발명의 폴리펩티드에 결합할 수 있는 항체는 또한 소포에 존재하는 폴리펩티드에도 결합할 수 있어야 한다.
이러한 외막 소포는 수막구균 외막의 파괴 또는 이로부터의 수포화에 의해 수득된 임의의 단백질리포솜 소포를 포함하여 그로부터 외막의 단백질 성분을 포함하는 소포를 형성한다. 따라서, 상기 용어는 OMV (??로 '수포'로서 언급됨), 미세소포 (MV [116]) 및 '천연 OMV' ('NOMV' [117])를 포함한다.
MV 및 NOMV는 박테리아 성장 동안 자발적으로 형성되고 배양 배지로 방출되는 자연-발생막 소포이다. MV는 네이세리아를 브로스 배양 배지에서 배양시키고, 브로스 배양 배지에서 더 작은 MV로부터 전체 세포를 분리시킨 다음 (예컨대 더 작은 소포가 아닌 세포만을 펠릿화하기 위해 저속 원심분리 또는 여과에 의해), MV를 세포-고갈된 배지로부터 수집함에 의해 (예컨대 여과에 의해, MV의 차등적 침전 또는 응집에 의해, MV를 펠릿화하기 위한 고속 원심분리에 의해) 수득될 수 있다. MV의 생성에 이용되는 균주는 일반적으로 배양액에서 생성된 MV의 양에 기반하여 선택될 수 있고, 예컨대 refs. 130 & 131은 높은 MV 생산능을 지닌 네이세리아를 기재한다.
OMV는 박테리아로부터 인위적으로 제조되고, 세척제 처리 (예컨대 데옥시콜레이트 이용)를 이용하거나, 비-세척제 수단 (예컨대 참고문헌 134를 참고하라)에 의해 제조될 수 있다. OMV를 형성하기 위한 기법은 세척제를 침전시키지 않을 정도로 충분히 높은 pH에서 담즙산염 세척제 (예컨대 리토콜산, 케노데옥시콜산, 우르소데옥시콜산, 데옥시콜산, 콜산, 우르소콜산 등의 염, 소듐 데옥시콜레이트 [140 & 141]가 네이세리아를 처리하는데 바람직하다)로 박테리아를 처리하는 것을 포함한다 [142]. 음파처리, 균질화, 미세유동화, 공동화, 삼투압 쇼크, 분쇄, French 프레스, 블렌딩 등과 같은 기법을 이용하여 실질적으로 세척제의 부재 하에 다른 기법을 수행할 수 있다 [134]. 세척제를 이용하지 않거나 적은 세척제를 이용하는 방법은 NspA 및 fHbp와 같은 유용한 항원을 유지할 수 있다 [134]. 따라서, 방법은 약 0.5% 데옥시콜레이트 또는 그 미만, 예컨대 약 0.2%, 약 0.1%, <0.05% 또는 0을 지닌 OMV 추출 완충제를 이용할 수 있다.
OMV 제조에 유용한 공정은 참고문헌 143에 기재되어 있고, 오히려 고속 원심분리 대신에 미정제 OMV에 대해 초미세여과를 수반한다. 상기 공정은 초미세여과가 일어난 후에 초원심분리의 단계를 수반할 수 있다. OMV는 또한 ref. 154에 기재된 2단계 크기 여과 공정을 이용하여 정제될 수 있다.
본 발명에 사용되는 소포는 임의의 수막구균 균주로부터 제조될 수 있다. 소포는 일반적으로 혈청군 B 균주로부터 비롯될 것이나, 이들을 B 이외의 혈청군 (예컨대 참고문헌 142는 혈청군 A에 대한 공정을 기재한다), 예컨대 A, C, W135 또는 Y로부터 제조하는 것이 가능하다. 균주는 임의의 혈청형 (예컨대 1, 2a, 2b, 4, 14, 15, 16 등), 임의의 아형, 및 임의의 면역형 (예컨대 L1; L2; L3; L3,3,7; L10; 등)을 지닐 수 있다. 수막구균은 과침습성 및 과병독성 계통을 포함하는 임의의 적합한 계통, 예컨대 하기 7개 과병독성 계통 중 어느 하나로부터 비롯될 수 있다: 아형 I; 아형 III; 아형 IV 1; ET 5 복합체; ET 37 복합체; A4 클러스터; 계통 3.
본 발명의 박테리아는 본 발명의 폴리펩티드를 인코딩하는 것 외에, 하나 이상의 추가 변형을 지닐 수 있다. 예를 들어, 이들은 변형된 fur 유전자를 지닐 수 있다 [144]. nspA 발현의 발현은 동시적 porA 및 cps 녹아웃으로 상향조절될 수 있다. OMV 생성을 위한 N. 메닌지티디스의 추가 녹아웃 돌연변이체는 예컨대 참고문헌 150에 기재되어 있다. 참고문헌 145는 6개의 상이한 PorA 아형을 발현시키도록 변형된 균주로부터 소포의 작제를 기재한다. LPS 생합성에 관여하는 효소의 녹아웃에 의해 달성된, 낮은 내독소 수준을 지니는 돌연변이체 네이세리아가 또한 이용될 수 있다 [146,147]. LPS의 지질 A 부분이 독성이 되게 하는데 관여하는 적어도 하나의 유전자, 특히 lpxl1 유전자의 발현을 감소시키거나 스위치 오프(switch off)하도록 공학처리된 돌연변이체 네이세리아가 본 발명에 이용될 수 있다 [148]. 유사하게, 캡슐 폴리사카라이드 합성 또는 외수송에 관여하는 적어도 하나의 유전자, 특히 synX 및/또는 ctrA 유전자의 발현을 감소시키거나 스위치 오프하도록 공학처리된 돌연변이체 네이세리아가 본 발명에 이용될 수 있다. 상기 또는 다른 돌연변이체가 모두 본 발명에 이용될 수 있다.
따라서, 본 발명에 이용되는 균주는 일부 구체예에서 하나를 초과하는 PorA 아형을 발현시킬 수 있다. 6가 및 9가 PorA 균주는 이전에 작제되었다. 균주는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 PorA 아형을 발현시킬 수 있다: P1.7,16; P1.5-1,2-2; P1.19,15-1; P1.5-2,10; P1.12 1,13; P1.7-2,4; P1.22,14; P1.7-1,1 및/또는 P1.18-1,3,6. 다른 구체예에서, 균주는 PorA 발현에 대해 하향조절되었을 수 있고 예컨대 PorA의 양은 야생형 수준 (예컨대 균주 H44/76에 비해)에 비해 적어도 20% (예컨대 ≥30%, ≥40%, ≥50%, ≥60%, ≥70%, ≥80%, ≥90%, ≥95% 등)만큼 감소되었거나, 심지어 녹아웃되었다.
일부 구체예에서, 균주는 (상응하는 야생형 균주에 비해) 특정 단백질을 과발현시킬 수 있다. 예를 들어, 균주는 NspA, 단백질 287 [118], fHbp [139] (본 발명의 fHbp 포함), TbpA 및/또는 TbpB [136], Cu,Zn-슈퍼옥사이드 디스뮤타제, HmbR 등을 과발현시킬 수 있다.
본 발명의 폴리펩티드를 인코딩하는 유전자는 박테리아 염색체에 통합될 수 있거나 예컨대 플라스미드 내에 에피솜 형태로 존재할 수 있다.
유리하게는 소포 생성을 위해, 수막구균은 폴리펩티드의 발현이 상 변동되지 않음을 확실히 하도록 유전적으로 공학처리될 수 있다. 수막구균에서 유전자 발현의 상 가변성을 감소시키거나 제거하기 위한 방법은 참고문헌 149에 기재되어 있다. 예를 들어, 유전자는 항시적 또는 유도성 프로모터의 제어 하에 놓일 수 있거나 상 가변성의 원인인 DNA 모티프를 제거하거나 대체할 수 있다.
일부 구체예에서, 균주는 참고문헌 122, 124, 128, 및 150에 기재된 녹아웃 및/또는 과발현 돌연변이 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이러한 4개 문서의 지침 및 명명법에 따라, 하향조절 및/또는 녹아웃에 유용한 유전자는 (a) Cps, CtrA, CtrB, CtrC, CtrD, FrpB, GalE, HtrB/MsbB, LbpA, LbpB, LpxK, Opa, Opc, PilC, PorB, SiaA, SiaB, SiaC, SiaD, TbpA, 및/또는 TbpB; (b) CtrA, CtrB, CtrC, CtrD, FrpB, GalE, HtrB/MsbB, LbpA, LbpB, LpxK, Opa, Opc, PhoP, PilC, PmrE, PmrF, SiaA, SiaB, SiaC, SiaD, TbpA, 및/또는 TbpB; (c) ExbB, ExbD, rmpM, CtrA, CtrB, CtrD, GalE, LbpA, LpbB, Opa, Opc, PilC, PorB, SiaA, SiaB, SiaC, SiaD, TbpA, 및/또는 TbpB; 또는 (d) CtrA, CtrB, CtrD, FrpB, OpA, OpC, PilC, PorB, SiaD, SynA, SynB, SynX 및/또는 SynC를 포함한다.
돌연변이체 균주체 이용되는 경우, 일부 구체예에서 이것은 하기 특징 중 하나 이상, 또는 전부를 지닐 수 있다: (i) 수막구균 LOS를 트렁케이션하기 위해 하향조절되거나 녹아웃된 LgtB 및/또는 GalE; (ii) 상향조절된 TbpA; (iii) 상향조절된 NhhA; (iv) 상향조절된 Omp85; (v) 상향조절된 LbpA; (vi) 상향조절된 NspA; (vii) 녹아웃된 PorA; (viii) 하향조절되거나 녹아웃된 FrpB; (ix) 하향조절되거나 녹아웃된 Opa; (x) 하향조절되거나 녹아웃된 Opc; (xii) 결실된 cps 유전자 복합체. 트렁케이션된 LOS는 시알릴-락토-N-네오테트라오스 에피토프를 포함하지 않는 것일 수 있고 예컨대 이것은 갈락토스-결핍 LOS일 수 있다. LOS는 α 사슬을 갖지 않을 수 있다.
소포를 제조하는데 이용되는 수막구균 균주에 따라, 소포는 균주의 천연 fHbp 항원을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다 [151].
한 바람직한 구체예에서, 수막구균은 기능성 MltA 단백질을 발현시키지 않는다. 참고문헌 152 & 153에서 논의된 대로, 수막구균에서 MltA (막-결합된 용해 트랜스글리코실라제, GNA33으로도 공지됨)의 녹아웃은 다량의 막 소포를 배양 배지로 자발적으로 방출시키는 박테리아를 제공하고, 이들은 여기에서 용이하게 정제될 수 있다. 예를 들어, 소포는 (i) 소포를 이들의 상이한 크기에 기반하여 박테리아로부터 분리하는 제1 여과 단계로서, 소포가 여과액으로 통과하는 단계; 및 (ii) 소포를 잔류물에 유지시키는 제2 여과 단계를 포함하는, ref. 154의 2단계 크기 여과 공정을 이용하여 정제될 수 있다. MltA 돌연변이 (하향조절 또는 녹아웃)는 'GMMA' 백신에 이용되어 왔고 [155], 특히 LPS의 지질 A 부분이 독성이 되게 하는데 관여하는 적어도 하나의 유전자, 특히 lpxl1 및/또는 캡슐 폴리사카라이드 합성 또는 외수송에 관여하는 적어도 하나의 유전자, 특히 synX 및/또는 ctrA 유전자의 추가 하향조절 또는 녹아웃과 편리하게 조합될 수 있다. GMMA (막 항원에 대한 일반화된 모듈)는 감소된 반응원성 및 증가된 면역원성을 지닌 GMMA를 방출하도록 공학처리된 수막구균 균주로부터 생성된 유전적으로 탈독화된 OMV이다. GMMA는 단핵구 활성화 시험 (MAT)으로 시험시 OMV보다 전염증성 사이토카인을 덜 유도한다.
'GMMA' 백신에 대한 바람직한 수막구균 균주는 이러한 접근법을 이용하여 본 발명의 돌연변이체 v2 fHbp 및/또는 돌연변이체 v3 fHbp을 발현시키고, 발현은 강력한 프로모터에 의해 구동될 수 있다. 이러한 균주에 의해 방출된 소포는 면역원성 형태의 돌연변이체 v2 및/또는 v3 fHbp 단백질을 포함하고, 소포의 투여는 참고문헌 155에서 논의된 대로 살균 항체 반응을 제공할 수 있다. 상기 균주는 또한 v1 fHbp를 발현할 수 있거나, v1 fHbp는 가용성 형태의 분리된 재조합 단백질로서 대신 제공될 수 있다 (그리고 v1 fHbp는 야생형이거나 예컨대, 상기 논의된 대로, fH에 결합하는 이의 능력을 파괴하도록 돌연변이된 돌연변이체 서열일 수 있다). 본 발명은 그러한 균주를 제공하고, 예컨대 균주의 성장 후에 배양 배지로부터 정제된 형태로서, 이러한 균주가 방출하는 소포를 또한 제공한다. 이러한 균주에서 발현에 바람직한 v2 돌연변이체는 본원에 논의된 대로 S32 및/또는 L123에 돌연변이를 지니고, 이러한 균주에서 발현에 바람직한 v3 돌연변이체는 본원에 논의된 대로 S32 및/또는 L126에 돌연변이를 지닌다. 따라서, 이러한 v2 및 v3 돌연변이체 fHbp 서열을 발현시키는 수막구균으로부터 제조된 소포는 본 발명의 백신에 사용하기 특히 바람직한 면역원이다. 이러한 방식의 돌연변이유발에 유용한 야생형 v2 서열은 SEQ ID NO: 51 또는 SEQ ID NO: 54 (ΔG 형태 SEQ ID NO: 55 포함)를 포함하고, 이러한 방식의 돌연변이유발에 유용한 야생형 v3 서열은 SEQ ID NO: 52를 포함한다.
그러한 균주에 사용하기 유용한 프로모터는 참고문헌 156 및 157에 기재된 것들을 포함한다. 예를 들어, 프로모터는 (a) 포린 유전자로부터의 프로모터, 바람직하게는 특히 N. 메닌지티디스로부터의 porA 또는 porB; 또는 (b) 특히 N. 메닌지티디스로부터의 rRNA 유전자 프로모터 (예컨대 16S rRNA 유전자)일 수 있다. 수막구균 포린 프로모터가 이용되는 경우, 이는 바람직하게는 porA, 심지어 더 특히 수막구균 porA 유전자 프로모터로부터의 -10 영역, 및/또는 수막구균 porA 유전자 프로모터로부터의 -35 영역 (바람직하게는 -10 영역 및 -35 영역이 12-20개 뉴클레오타이드의 개입 서열에 의해 분리되고, 개입 서열은 폴리-G 서열을 함유하지 않거나 8개 이하의 연속 G 뉴클레오타이드를 갖는 폴리-G 서열을 포함한다)으로부터 비롯된다. rRNA 유전자 프로모터가 이용되는 경우, 이것은 보다 특히 (i) 수막구균 rRNA 유전자 프로모터로부터의 -10 영역 및/또는 (ii) 수막구균 rRNA 유전자 프로모터로부터의 -35 영역을 포함할 수 있다. (a) 및 (b)의 하이브리드를 이용하고, 예를 들어 porA 프로모터로부터의 -10 영역 및 rRNA 프로모터로부터의 -35 영역 (컨센서스 -35 영역일 수 있다)을 갖는 것이 또한 가능하다. 따라서, 유용한 프로모터는 (i) (특히 수막구균) rRNA 유전자로부터의 -10 영역 및 (특히 수막구균) porA 유전자로부터의 -35 영역, 또는 (ii) (특히 수막구균) porA 유전자로부터의 -10 영역 및 (특히 수막구균) rRNA 유전자로부터의 -35 영역을 포함하는 프로모터일 수 있다.
LOS가 소포에 존재하는 경우, 그 LOS 및 단백질 성분이 연결되도록 ("수포내" 컨쥬게이션 [150]) 소포를 처리할 수 있다.
개괄
용어 "포함하는"은 "포함하는" 뿐만 아니라 "구성된"을 포함하고 예컨대 X를 "포함하는" 조성물은 배타적으로 X로 구성될 수 있거나 X + Y와 같이 추가적인 무언가를 포함할 수 있다. "포함하는" (또는 "포함하다" 등)에 대한 언급은 임의로 "구성된" (또는 "구성되다" 등)의 언급으로 대체될 수 있다. 용어 "본질적으로 구성된"은 명시된 물질 또는 단계 및 청구된 발명의 "기본적이고 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들"로 청구 범위를 제한한다.
수치 값 x에 관한 용어 "약"은 임의적이며, 예를 들어, x±10%를 의미한다.
단어 "실질적으로"는 "완전히"를 배제하지 않으며, 예컨대 Y가 "실질적으로 없는" 조성물은 Y가 전혀 없을 수 있다. 필요에 따라, 단어 "실질적으로"는 본 발명의 정의로부터 생략될 수 있다.
"서열 동일성"은 파라미터 갭 개방 페널티=12 및 갭 신장 페널티=1을 지닌 아핀 갭 검색(affine gap search)을 이용하여, MPSRCH 프로그램 (Oxford Molecular)에서 구현되는 Smith Waterman 상동성 검색 알고리즘에 의해 결정될 수 있으나, 바람직하게는 디폴트 파라미터 (예컨대 갭 개방 페널티 = 10.0, 및 갭 신장 페널티 = 0.5를 지님, EBLOSUM62 채점 매트릭스 이용)를 이용하여, Needleman-Wunsch global 정렬 알고리즘 [158]에 의해 결정된다. 이러한 알고리즘은 EMBOSS 패키지의 니들 툴에서 편리하게 구현된다 [159]. 적용이 특정 SEQ ID에 대한 서열 동일성을 의미하는 경우, 동일성은 그 SEQ ID의 전체 길이에 걸쳐 계산되어야 한다.
폴리펩티드 서열에 관한 용어 "단편"은 폴리펩티드가 전장 단백질의 분획임을 의미한다. 그러한 단편은 전장 단백질과 공통인 정성적 생물학적 활성을 지닐 수 있고, 예를 들어, 단편은 전장 서열과 유사한 면역 반응이 단편에 대해 일어날 수 있게 하는, 면역우성 에피토프와 같은 하나 이상의 에피토프를 함유하거나 인코딩할 수 있다. 폴리펩티드 단편은 일반적으로 천연 단백질에 비해 결실된 아미노 (N)-말단 부분 및/또는 카르복시 (C) 말단 부분을 지니지만, 단편의 나머지 아미노산 서열은 천연 단백질의 아미노산 서열과 동일하다. 폴리펩티드 단편은 참조 폴리펩티드 서열의 사이에 있는 모든 정수, 예를 들어 참조 폴리펩티드 서열의 50 내지 260개, 50 내지 255개, 50 내지 250개, 50 내지 200개, 50 내지 150개 연속 아미노산을 포함하는, 예를 들어 약 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 24, 26, 28, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262개의 연속 아미노산을 함유할 수 있다. 용어 단편 명확성(explicitly)은 전장 fHbp 폴리펩티드 및 이의 성숙 지질단백질을 배제한다.
혈청군 다음에, 수막구균 분류는 혈청형, 혈청아형 및 이어서 면역형을 포함하고, 표준 명명법은 각각이 B:4:P1.15:L3,7,9와 같이 콜론에 의해 분리된, 혈청군, 혈청형, 혈청아형, 및 면역형을 열거한다. 혈청군 B 내에서, 일부 계통은 종종 질병을 초래하고 (과침습성), 일부 계통은 다른 것보다 더욱 심각한 형태의 질병을 초래하며 (과병독성), 다른 것들은 질병을 거의 초래하지 않는다. 7개의 과병독성 계통이 인지되며, 즉 아형 I, III 및 IV 1, ET 5 복합체, ET 37 복합체, A4 클러스터 및 계통 3이다. 이들은 다중좌(multilocus) 효소 전기영동 (MLEE)에 의해 정의되었으나, 다중좌 서열 형결정 (MLST)이 또한 수막구균을 분류하는데 이용되어 왔다. 4개의 주요 과병독성 클러스터는 ST32, ST44, ST8 및 ST11 복합체이다.
일반적으로, 본 발명은 참고문헌 2, 3, 5, 6, 7, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166 및 167에 구체적으로 기재된 다양한 fHbp 서열을 포함하지 않는다.
도 1은 키모트립신 절단에 대한 fHbp 변이체의 상이함 민감성을 도시한다. 화살표는 전장 fHbp 단백질의 위치를 나타낸다.
도 2는 v2 돌연변이체의 웨스턴 블롯 분석을 도시한다. 레인은 다음과 같다: (1 & 2) 재조합 정제된 v2 야생형; (4) v2 야생형 용해물; (5) 돌연변이체 #l; (6) 돌연변이체 #2; (7) 돌연변이체 #4; (8) 돌연변이체 #5; (9) 돌연변이체 #7; (10) 돌연변이체 #8; (11) 돌연변이체 #12; (12) 돌연변이체 #14 (13) 돌연변이체 #15; (14) fHbp var2 NΔG-trx 대조군, 즉, N-말단 서열 GPDSDRLQQRR (SEQ ID NO: 37)이 GSKDISS (SEQ ID NO: 38)로 대체된 v2 단백질. 레인 2-14는 키모트립신을 포함하였다. M은 분자 마커이다.
도 3은 v2 돌연변이체의 추가 웨스턴 블롯 분석을 도시한다. 레인은 다음과 같다: (1&2) 돌연변이체 #3; (3&4) 돌연변이체 #6; (5&6) 돌연변이체 #9; (7&8) 돌연변이체 #10; (9&10) 돌연변이체 #13; (11&12) Δgono; (13&14) v2 야생형; (15&16) 돌연변이체 #22. 홀수 레인은 키모트립신 없이 인큐베이션된 단백질에 대한 것인 반면, 짝수 레인은 키모트립신과 인큐베이션된 단백질에 대한 것이었다. 'Δgono' 단백질은 N-말단 서열 (SEQ ID NO: 37)이 제거된 재조합 v2이다.
도 4는 v2 돌연변이체의 추가 웨스턴 블롯 분석을 도시한다. 레인은 다음과 같다: (1&2) 돌연변이체 #11; (3&4) N-trx; (5-7) 돌연변이체 #19; (8&9) 돌연변이체 #20; (10&11) 돌연변이체 #21. 레인 2, 4, 7, 9 및 11 단백질은 키모트립신과 함께 인큐베이션된 반면, 다른 레인들은 키모트립신이 없었다. 'N-trx' 단백질은 N-말단 서열 (SEQ ID NO: 37)이 SEQ ID NO: 39로 대체된 재조합 v2이다.
도 5는 야생형 및 S58V/L149R 돌연변이체 v2 fHbp에 대한 DSC 결과를 도시한다. C-말단 도메인은 돌연변이에 의해 영향을 받지 않았지만, N-말단 도메인의 Tm은 >20℃만큼 증가하였다 (화살표로 표시됨). y-축은 Cp (kcal/mol/℃)를 나타내고, x-축은 온도를 나타낸다 (℃).
도 6은 야생형 (실선) 및 돌연변이체 (점선) v2 fHbp의 SPR 반응을 도시한다.
도 7은 야생형 (상부)으로서 또는 다양한 돌연변이에 의한, v3 fHbp의 SPR 반응을 도시한다.
도 8은 SEQ ID NO: 48의 삼중 융합 단백질에 대한 DSC 결과를 도시한다. 축은 도 5에서와 같다.
도 2는 v2 돌연변이체의 웨스턴 블롯 분석을 도시한다. 레인은 다음과 같다: (1 & 2) 재조합 정제된 v2 야생형; (4) v2 야생형 용해물; (5) 돌연변이체 #l; (6) 돌연변이체 #2; (7) 돌연변이체 #4; (8) 돌연변이체 #5; (9) 돌연변이체 #7; (10) 돌연변이체 #8; (11) 돌연변이체 #12; (12) 돌연변이체 #14 (13) 돌연변이체 #15; (14) fHbp var2 NΔG-trx 대조군, 즉, N-말단 서열 GPDSDRLQQRR (SEQ ID NO: 37)이 GSKDISS (SEQ ID NO: 38)로 대체된 v2 단백질. 레인 2-14는 키모트립신을 포함하였다. M은 분자 마커이다.
도 3은 v2 돌연변이체의 추가 웨스턴 블롯 분석을 도시한다. 레인은 다음과 같다: (1&2) 돌연변이체 #3; (3&4) 돌연변이체 #6; (5&6) 돌연변이체 #9; (7&8) 돌연변이체 #10; (9&10) 돌연변이체 #13; (11&12) Δgono; (13&14) v2 야생형; (15&16) 돌연변이체 #22. 홀수 레인은 키모트립신 없이 인큐베이션된 단백질에 대한 것인 반면, 짝수 레인은 키모트립신과 인큐베이션된 단백질에 대한 것이었다. 'Δgono' 단백질은 N-말단 서열 (SEQ ID NO: 37)이 제거된 재조합 v2이다.
도 4는 v2 돌연변이체의 추가 웨스턴 블롯 분석을 도시한다. 레인은 다음과 같다: (1&2) 돌연변이체 #11; (3&4) N-trx; (5-7) 돌연변이체 #19; (8&9) 돌연변이체 #20; (10&11) 돌연변이체 #21. 레인 2, 4, 7, 9 및 11 단백질은 키모트립신과 함께 인큐베이션된 반면, 다른 레인들은 키모트립신이 없었다. 'N-trx' 단백질은 N-말단 서열 (SEQ ID NO: 37)이 SEQ ID NO: 39로 대체된 재조합 v2이다.
도 5는 야생형 및 S58V/L149R 돌연변이체 v2 fHbp에 대한 DSC 결과를 도시한다. C-말단 도메인은 돌연변이에 의해 영향을 받지 않았지만, N-말단 도메인의 Tm은 >20℃만큼 증가하였다 (화살표로 표시됨). y-축은 Cp (kcal/mol/℃)를 나타내고, x-축은 온도를 나타낸다 (℃).
도 6은 야생형 (실선) 및 돌연변이체 (점선) v2 fHbp의 SPR 반응을 도시한다.
도 7은 야생형 (상부)으로서 또는 다양한 돌연변이에 의한, v3 fHbp의 SPR 반응을 도시한다.
도 8은 SEQ ID NO: 48의 삼중 융합 단백질에 대한 DSC 결과를 도시한다. 축은 도 5에서와 같다.
본 발명은 하기 구체적인 번호의 구현예를 제공한다:
1. 야생형 fHbp에 비해 증가된 안정성을 갖고, 바람직하게는, 또한 야생형 fHbp보다 인간 인자 H에 대해 낮은 친화도를 갖는 돌연변이체 v3 또는 v2 fHbp;
예를 들어:
(A) 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드로서, 여기서 (a) 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 5에 적어도 80% 서열 동일성을 갖고/거나 적어도 7개 아미노산 길이이고 (b)에 열거된 잔기들 중 적어도 하나를 함유하는 SEQ ID NO: 5의 단편을 포함하며; 그러나 (b) 아미노산 서열은 잔기 32, 33, 39, 41, 69, 100, 113, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 151, 239, 및/또는 240 중 하나 이상에서 SEQ ID NO: 5와 상이하고; 단,
· 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열이 잔기 32에만 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 알라닌에 의한 것이 아니거나 (b)에 열거된 적어도 하나의 추가 잔기가 치환되고;
· 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열이 잔기 113에만 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 알라닌에 의한 것이 아니거나 (b)에 열거된 적어도 하나의 추가 잔기가 치환되고;
· 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열이 잔기 122에만 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 알라닌에 의한 것이 아니거나 (b)에 열거된 적어도 하나의 추가 잔기가 치환되고;
· 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열이 잔기 123에 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 알라닌에 의한 것이 아니거나 (b)에 열거된 적어도 하나의 추가 잔기가 치환되고;
· 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열이 잔기 124에만 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 알라닌에 의한 것이 아니거나 (b)에 열거된 적어도 하나의 추가 잔기가 치환되고;
· 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열이 잔기 127에만 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 알라닌에 의한 것이 아니거나 (b)에 열거된 적어도 하나의 추가 잔기가 치환되고;
· 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열이 잔기 240에만 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 알라닌에 의한 것이 아니거나 (b)에 열거된 적어도 하나의 추가 잔기가 치환되고;
또는
(B) 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드로서, 여기서 (a) 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 17에 적어도 80% 서열 동일성을 갖고/거나 적어도 7개 아미노산 길이이고 (b)에 열거된 잔기들 중 적어도 하나를 함유하는 SEQ ID NO: 17의 단편을 포함하며; 그러나 (b) 아미노산 서열은 잔기 32, 33, 39, 41, 72, 103, 116, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 154, 242, 및/또는 243 중 하나 이상에서 SEQ ID NO: 17과 상이하고; 단,
· 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열이 잔기 32에 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 알라닌에 의한 것이 아니거나 (b)에 열거된 적어도 하나의 추가 잔기가 치환되고;
· 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열이 잔기 113에 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 알라닌에 의한 것이 아니거나 (b)에 열거된 적어도 하나의 추가 잔기가 치환되고;
· 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열이 잔기 125에만 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 알라닌에 의한 것이 아니거나 (b)에 열거된 적어도 하나의 추가 잔기가 치환되고;
· 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열이 잔기 126에 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 알라닌에 의한 것이 아니거나 (b)에 열거된 적어도 하나의 추가 잔기가 치환되고;
· 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열이 잔기 127에 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 알라닌에 의한 것이 아니거나 (b)에 열거된 적어도 하나의 추가 잔기가 치환되고;
· 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열이 잔기 130에 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 알라닌에 의한 것이 아니거나 (b)에 열거된 적어도 하나의 추가 잔기가 치환되고;
· 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열이 잔기 243에만 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 알라닌에 의한 것이 아니거나 (b)에 열거된 적어도 하나의 추가 잔기가 치환된다.
2. 구현예 1(B)에 있어서, 아미노산 서열이 (b)에 열거된 잔기들 중 하나 이상에서의 치환만큼 SEQ ID NO: 17과 상이하고; 예를 들어, 치환(들)이 S32V; I33C; L39C; L41C; F72C; V103T; T116S; F125C; L126R; V127I; S128G 또는 S128T; G129D; L130I; G131A; S154C; H242R; 및 E243H로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리펩티드.
3. 구현예 1(B) 또는 구현예 2에 있어서, (b)에 열거되고, 상기 언급된 그룹 3A 내지 3O로부터 선택된 잔기에서의 하나를 초과하는 치환을 포함하는 폴리펩티드.
4. 구현예 1(A)에 있어서, 아미노산 서열이 (b)에 열거된 잔기들 중 하나 이상에서의 치환만큼 SEQ ID NO: 5와 상이하고; 예를 들어, 치환(들)이 S32V; V33C; L39C; L41C; F69C; V100T; I113S; F122C; L123R; V124I; S125G 또는 S125T; G126D; L127I; G128A; S151C; H239R; 및 E240H로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리펩티드.
5. 구현예 1(A) 또는 구현예 4에 있어서, (b)에 열거되고, 상기 언급된 그룹 2A 내지 2O로부터 선택된 잔기에서의 하나를 초과하는 치환을 포함하는 폴리펩티드.
6. 구현예 1-5 중 어느 하나에 있어서, 인간 인자 H에 결합하는 폴리펩티드의 능력을 파괴시키는 하나 이상의 추가 돌연변이(들)를 또한 포함하고; 예를 들어, v2에서 R73, D203, E210, G228, S121, F122, L123, A192, E194, V199, I200, L201, T213, H215, F219, T231, 및 E240 중 하나 이상에서의 치환을 포함하거나, v3에서 Q35, I178, L87, A88, L126, V127, V202, E213, T216, T234, V241, 및 E243 중 하나 이상에서의 치환을 포함하는 폴리펩티드.
7. 하기를 포함하는 폴리펩티드로서,
· 임의로 1, 2, 3, 4, 또는 5개 단일 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입을 갖는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 44, 이 때 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 40의 아미노산 서열로 구성되지만 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개 단일 아미노산 치환을 갖는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 44 포함), 잔기 V32 또는 R126에서 돌연변이되지 않은 수막구균 fHbp 폴리펩티드에 결합하는 항체를 유도할 수 있고;
· 임의로 1, 2, 3, 4, 또는 5개 단일 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입을 갖는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 45, 이 때 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열로 구성되지만 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개 단일 아미노산 치환을 갖는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 45 포함), 잔기 V32 또는 R123에서 돌연변이되지 않은 수막구균 fHbp 폴리펩티드에 결합하는 항체를 유도할 수 있고;
· fHbp v3 아미노산 서열, 이 때 v3 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 17의 Leu-126에 상응하는 아미노산 위치에서의 돌연변이를 제외하고 v3 야생형 아미노산 서열과 동일하고, 단, 돌연변이는 알라닌으로의 치환이 아니며 (예컨대 돌연변이는 아르기닌으로의 치환이다);
· fHbp v2 아미노산 서열, 이 때 v2 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 5의 Leu-123에 상응하는 아미노산 위치에서의 돌연변이를 제외하고 v2 야생형 아미노산 서열과 동일하고, 단, 돌연변이는 알라닌으로의 치환이 아니며 (예컨대 돌연변이는 아르기닌으로의 치환이다); 또는
· 임의로 1, 2, 3, 4, 또는 5개 단일 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입을 갖는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 47, 이 때 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 46의 아미노산 서열로 구성된 수막구균 fHbp 폴리펩티드; SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열로 구성된 수막구균 fHbp 폴리펩티드; 및 SEQ ID NO: 40의 아미노산 서열로 구성된 수막구균 fHbp 폴리펩티드 (예를 들어, 아미노산 서열 SEQ ID NO: 48로 구성됨)의 각각에 결합하는 항체를 유도할 수 있는, 폴리펩티드.
8. 구현예 1 내지 7 중 어느 하나의 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 플라스미드 또는 다른 핵산.
9. 구현예 8의 플라스미드로 형질전환된 숙주 세포로서; 예컨대 이 때 세포는 수막구균 박테리아, 예컨대 mltA의 하향조절 또는 녹아웃을 갖고 또한 임의로 (i) LPS의 지질 A 부분이 독성이 되게 하는데 관여하는 적어도 하나의 유전자, 특히 lpxl1; 및/또는 (ii) 캡슐 폴리사카라이드 합성 또는 외수송에 관여하는 적어도 하나의 유전자, 특히 synX 및/또는 ctrA의 하향조절 또는 녹아웃을 갖는 수막구균 박테리아인 숙주 세포.
10. 구현예 9의 숙주 세포로부터 제조된 막 소포로서, 소포가 구현예 1 내지 7 중 어느 하나의 폴리펩티드를 포함하는 막 소포.
11. 구현예 1 내지 7 중 어느 하나의 폴리펩티드, 또는 구현예 10의 소포를 포함하는 면역원성 조성물.
12. 구현예 11에 있어서, 포유동물에 투여될 때, 수막구균에 대해 살균성인 항체 반응을 유도하는 제2 폴리펩티드를 추가로 포함하는 조성물.
13. 구현예 11 또는 12에 있어서, (i) N. 메닌지티디스 혈청군 A, C, W135 및/또는 Y로부터의 컨쥬게이션된 캡슐 사카라이드 및/또는 (ii) S. 뉴모니애(S. pneumoniae)로부터의 컨쥬게이션된 캡슐 사카라이드를 추가로 포함하는 조성물.
14. 구현예 11 내지 13 중 어느 하나의 면역원성 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 항체 반응을 일으키는 방법.
발명을 수행하는 방법
fHbp 돌연변이
v2 fHbp는 불안정한 것으로 인지된다. 이러한 바람직하지 않은 속성에 대한 근본적인 구조적 이유를 분석하기 위해, 안정성을 개선하기 위해 서열을 공학처리하는 관점에서, 본 발명자들은 fHbp 폴리펩티드의 서열 정렬 및 3D 구조를 분석하였다. 특히 관심있는 한 부위는 N-말단 및 C-말단 도메인 사이의 구조적 계면이었다 [168].
본 발명자들은 표 1에 설명된 돌연변이를 확인하였다. 돌연변이에 대해 확인된 위치들 중 3개가 참고문헌 24 및 25와 중복되지만, 본 발명은, 즉, 폴리펩티드가 이러한 위치에서 전적으로 알라닌에 의한 치환을 포함하는 종래 기술에 보고된 폴리펩티드를 포함하지 않는다. 예를 들어, E240은 v1에 매칭되기 위해 히스티딘으로 치환될 수 있고, 이상적으로는 잔기 H239에서의 치환과 쌍을 이룬다 (돌연변이체 #1 및 #11). 유사하게, F122이 치환되는 경우, 이것은 바람직하게는 S151에서의 치환과 쌍을 이루며, 둘 모두는 디설파이드 브릿지의 형성을 허용하는 시스테인을 지닌다 (돌연변이체 #10). 또한, L123이 치환되는 경우, 이것은 아르기닌으로 치환될 수 있거나 (알라닌이 아님), 또는 이것은 S32 (돌연변이체 #3 참조), S125 (돌연변이체 #20 및 #22 참조)와 같은 다른 잔기에서의 치환, 또는 잔기 124-128에서의 치환 (돌연변이체 #12 참조)과 쌍을 이룰 수 있다.
안정성 연구
불안정한 단백질은 덜 폴딩되는 경향이 있고 이러한 이유로 프로테아제에 의해 절단 및 분해되기 쉽다. 도 1은 v2 fHbp가 v1 및 v3보다 키모트립신 분해에 더욱 민감함을 도시하고, 따라서 이러한 시험은 돌연변이체 단백질의 안정성을 평가하는데 이용될 수 있다.
도 1의 경우, 야생형 fHbp v1, v2 및 v3을 50mM Tris-HCl, 150mM NaCl, pH 8에서 0.5mg/μL로 제조하였다. 키모트립신을 1:100 (w/w) 비로 첨가하였다. 샘플을 24℃에서 50mL 부피로 진탕 없이 인큐베이션하였다. 샘플을 추출하고 0, 1, 3, 또는 6시간 동안 비등시킨 다음; 12% bis-Tris 겔 (MES 완충제) 상에서 진행시켰다. * 표시된 좌측 레인은 프로테아제 없이 6시간 동안 인큐베이션된 샘플을 나타낸다.
재조합 단백질을 발현시키는 E. 콜라이의 세포 용해물을 1:100 w/w 비의 키모트립신과 3시간 동안 25℃에서 인큐베이션시켰다. 3개 모두의 fHbp 변이체에 대해 토끼에서 유도된 면역 폴리클로날 혈청과 인큐베이션시킨 후에 분해 패턴을 웨스턴 블롯팅에 의해 분석하였다. 낮은 겉보기 분자량의 절단 생성물의 존재 (도 2-4)는 불안정성을 나타내는 것으로 해석되는 반면, 약 30 kDa의 겉보기 MW에 상응하는 밴드의 지속은 증가된 안정성을 나타내는 것으로 해석된다. 돌연변이체 #1-6, #12 및 #22는 모두 야생형 v2에 비해 키모트립신 절단에 증가된 내성을 나타내었다.
DSC는 정제된 재조합 fHbp v2 단백질의 안정성에 대한 돌연변이의 효과를 평가하기 위한 독립적 접근법으로서 이용되어 왔다. DSC에 의해 측정된 Tm (용융 온도)은 분석된 단백질의 50%가 폴딩된 상태이고 50%가 폴딩되지 않은 상태인 온도에 상응한다. 단백질의 입체형태를 안정화시키는 변화는 Tm을 증가시키는 반면, 불안정하게 하는 변화는 Tm을 감소시킬 것이다. 참고문헌 24의 도 3D에서 볼 수 있는 바와 같이, 야생형 v2 fHbp의 DSC 프로파일은 2개의 Tm 값을 나타낸다: N-말단 도메인의 용융 온도에 상응하는 약 40℃에서의 Tm1, 및 C-말단 도메인의 용융 온도에 상응하는 약 80℃에서의 Tm2. 분석된 돌연변이체에 대한 Tm1 및 Tm2의 값은 표 1에 도시된다. 돌연변이체 #2, #4, #5, #12, #19 및 #21은 야생형 단백질에 비해 증가된 N-말단 도메인의 Tm을 나타내었고, 이러한 효과는 돌연변이체 #2, #4 및 #12의 경우 더욱 현저하였다.
크기-배제 크로마토그래피 (SEC)를 이용하여 모노머 단백질의 백분율을 평가하였고, 결과는 역시 표 1에 도시된다.
돌연변이체 #2, #3, 및 #4
돌연변이체 #3 (그룹 2B)은 v2 안정성 연구에서 최상의 전반적인 결과를 제공하였다. 이러한 단백질 (SEQ ID NO: 20)은 Ser-58 (SEQ ID NO: 5에서 S32) 및 Leu-149 (SEQ ID NO: 5에서 L123)에 돌연변이를 포함하고, 각각 Val 및 Arg에 의해 치환된다. 돌연변이체 v2 단백질 (SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 45 포함)을 DSC에 의해 분석하였고, 야생형 서열에 비해, 이의 N-말단 도메인의 Tm은 >20℃ 더 높았다 (도 5).
혈청 살균 검정에서, 이러한 v2 돌연변이체는 야생형 v2 서열을 이용하여 생성된 인간 항체와의 결합에 대해 경쟁할 수 있었다.
비록 S58V 및 L149R 돌연변이가 안정성을 개선시키기 위해 도입되었고, 실제로 이러한 목적을 달성했지만, 도 6은 고정된 fH에 대해 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시 돌연변이체 v2 폴리펩티드 (점선)가 놀랍게도 야생형 v2 서열 (실선)에 비해 훨씬 감소된 fH에 대한 결합을 나타내었음을 도시한다. S58V 돌연변이 자체는 fH 결합에 거의 영향을 미치지 않았고, S58V/L149R 이중 돌연변이체는 L149R 돌연변이체만을 지니는 fHbp보다 높은 fH 결합을 나타내었다.
돌연변이체 #3을 v2에서 'E313A' 돌연변이와 추가로 조합시켰을 때, SPR에 의해 평가시 fH 결합이 완전히 손실되었다.
동등한 돌연변이를 v3 서열에 도입시켜 (SEQ ID NO: 17), v3 돌연변이체 SEQ ID NO: 44를 제공하였다. fH 결합에 대한 개개 S58V 및 L149R 돌연변이의 효과를 v3에서 연구하였다 (즉, v2 돌연변이체 #2 및 #4의 v3 등가물). 따라서, SEQ ID NO: 17에 따라 넘버링하여, 돌연변이 S32V 또는 L126R이 v3 서열에 도입되었다. 이러한 2개의 돌연변이체를 두 상이한 야생형 v3 서열에 비교하였고, 또한 v3에서 fH 결합을 파괴하는 것으로 공지된 'E313A' 돌연변이체에 비교하였다 [23].
도 7에 도시된 대로, 야생형 v3은 fH에 결합한다 (위 두줄). 안정성을 개선하도록 설계된 S58V 돌연변이는 약 2배만큼 SPR 피크 값을 감소시켰다. 가장 놀랍게는, L149R 돌연변이 (역시, 안정성을 개선시키기 위해 설계됨)가 fH 친화도를 공지된 E313A 돌연변이체와 유사한 수준으로 감소시켰다 (아래 두줄).
v3의 S58V 및 L149R 돌연변이를 또한 DSC에 의해 연구하였고, N-말단 Tm을 야생형에 비해 5.5℃ (S58V) 또는 6.7℃ (L149R)만큼 증가시키는 것이 확인되었다. 두 돌연변이체 모두의 Tm은 v2 이중 돌연변이체에서 보여진 것보다 높았다 (63.5℃ - 표 1을 참고하라). L149R v3 돌연변이체가 또한 이의 C-말단 도메인에 대해 보다 높은 Tm을 나타낸 반면, S58V v3 돌연변이체에 대해서는 여기에서 거의 변화가 없었다. SPR은 돌연변이체 #2에 의한 fH 결합이 거의 절반으로 감소되었지만, 돌연변이체 #4의 경우 fH 친화도는 공지된 E313A 돌연변이체 (또한 v2로 보여진 대로)와 유사한 수준으로 감소되었음을 나타내었다. 2개의 돌연변이를 조합시켰을 때 (즉, 돌연변이체 #3) 야생형에 비한 Tm 증가는 11.2℃였다. 'E313A' 돌연변이를 돌연변이체 #3에 첨가했을 때, 비록 N-말단 도메인의 Tm이 또한 돌연변이체 #3과 비교하여 2.9℃만큼 감소하였으나 (한편 나머지는 v3 야생형보다 8.3℃ 높음), fH 결합은 거의 완전히 제거되었다. 'E313A' 돌연변이 단독은 야생형보다 훨씬 덜 안정하였고, 6.3℃의 Tm 감소를 나타내었다.
따라서, 돌연변이 #2 및 #4는 v2 또는 v3 fHbp를 안정화시키고 또한 fH 친화도를 파괴하기 위해, 단독으로, 또는 조합하여 (즉, 돌연변이체 #3), 임의로 추가 돌연변이와 함께 이용될 수 있다.
v2 및 v3에서 돌연변이체 #3 및 #4의 면역원성 효능을 평가하기 위해 혈청 살균 검정을 이용하였다. 추가로, 'E313A 돌연변이체를 또한 단독으로 또는 #3 돌연변이와 함께 v2 및 v3에서 시험하였다. 야생형 v2 및 v3 fHbp를 또한 비교를 위해 시험하였다. 단백질을 알루미늄 하이드록사이드 애쥬번트와 함께 20μg/용량으로 투여하고 생성된 혈청을 출발 야생형 fHbp 서열 (즉, v2 서열 2.16 및 v3 서열 3.42)과 동일한 fHbp를 발현시키는 균주를 포함하는 7개 균주 (4개 v2 균주, 3개 v3 균주)의 패널에 대한 살균 활성에 대해 시험하였다.
v2 단백질에 대한 결과는 다음과 같다 (SEQ ID는 ΔG 형태에 대한 것이고; * = 상동성 fHbp):
v3 단백질에 대한 결과는 다음과 같다:
돌연변이체 #2 및 #12의 조합
돌연변이체 #2 및 #12는 각각 v2 안정성의 개선을 나타냈으므로, 이러한 2개의 돌연변이체를 단일 fHbp (SEQ ID NO: 58, ΔG 형태)로 조합시켰다. 돌연변이체 #12에 비해 이러한 조합된 돌연변이체의 N-말단 Tm은 추가 4.2℃만큼 증가되어, 시험된 임의의 돌연변이체 v2 단백질의 가장 높은 Tm을 제공하였다. 더욱이, 이것은 크게 감소된 fH 결합을 나타내었다 (SPR 피크 값은 약 8x 감소되었다).
돌연변이체 융합 단백질
돌연변이체 v2 및 v3 서열을 GSGGGG 링커 (SEQ ID NO: 50)를 통해, 또한 돌연변이체 v1 서열과 융합시켜, SEQ ID NO: 48을 제공하였다. 이러한 서열은 둘 모두의 v2 및 v3에 대한 S58V 및 L149R 돌연변이, 및 v1에 대한 R41S 돌연변이 [21]를 포함한다. SEQ ID NO: 47은 N-말단으로부터 C-말단으로 v2 돌연변이체 #3 (SEQ ID NO: 45); v3 돌연변이체 #3 (SEQ ID NO: 44); 및 글리신-풍부 링커 서열, SEQ ID NO: 50에 의해 연결된 v1 'R41S' 돌연변이체 (SEQ ID NO: 49)을 포함한다. 융합 단백질은 Met-[SEQ ID NO: 37]-의 N-말단 서열을 첨가시킴에 의해 편리하게 발현되어, 성숙 단백질 SEQ ID NO: 48을 제공할 수 있다.
이러한 융합 단백질은 따라서 돌연변이체 #3이 v2 및 v3 둘 모두에 대해 안정성 (Tm)에서의 큰 증가 및 fH 친화도에서의 큰 감소를 제공한다는 관찰을 활용한다. v1의 경우 R41S 돌연변이는 열 안정성에 거의 효과가 없지만 fH 결합을 강하게 감소시킨다.
삼중 융합 단백질의 DSC 연구 (도 8)는 3개의 N-말단 전이가 68℃를 중심으로 한 넓은 피크에 일치함을 나타낸다. 3개의 C-말단 전이도 일치한다. UPLC는 단백질이 94.9% 순수하였음을 나타내었고, HPLC 분석은 <1.5% 올리고머를 나타내었다.
'GMMA' 막 소포에서 발현된 돌연변이체 단백질
v1 수막구균 균주는 'GMMA' 백신에서 'ST2' 프로모터 [157]의 제어 하에 v2 및 v3 fHbp 지질단백질을 과발현시키는 유전적 배경을 제공하기 위해 mltA, lpxL1 및 synX의 녹아웃을 갖도록 제조되었다. v2 유전자는 결실된 lpxL1 유전자좌의 유전체에 통합된 반면 v3 유전자는 synX 유전자좌에 통합되었다. 또한, 천연 v1 fHbp 유전자는 v2 및 v3가 간섭없이 연구될 수 있도록 결실되었다.
돌연변이체 #3 및 #4를 v2에 대해 시험하였고, 돌연변이체 #4를 v3에 대해 시험하였다. 또한, v2 및 v3 #4 돌연변이체 둘 모두를 지닌 균주를 제조하였다. 이러한 박테리아 대해 fHbp 발현 및 fH 결합을 FACS에 의해 평가하였다.
v2 fHbp만을 발현시키는 균주에 대해 FACS는 다양한 단백질이 유사한 수준으로, 배경 Δfhbp 균주보다 2 로그 더 높은 수준으로 발현되었음을 나타내었다. 그러나, fH 결합에 관해, 돌연변이체 #3 및 #4는 훨씬 낮은 결합을 나타내었고, 돌연변이체 #4에서의 결합은 배경보다 단지 약간 높았다. 이러한 결과는 재조합 v2 단백질에 의해 수득된 SPR 데이터를 반영한다.
v3 돌연변이체 #4를 발현시키는 균주의 경우 FACS는 충분한 fHbp 발현을 나타내었으나, 이의 fH 결합은 폐지되었다 ('H222R' 돌연변이에서 보여진 fH 결합과 일치함 [19,25]).
v2 및 v3으로부터 돌연변이체 #4를 발현시키는 균주의 경우, 둘 모두의 fHbp 단백질은 FACS에 의해 검출될 수 있었으나 fH 결합은 배경 Δfhbp 균주에서 보여진 것보다 단지 약간 높았다.
웨스턴 블롯 분석을 이용하여 액체 배양액에서 6일 동안 성장시 이러한 박테리아의 fHbp 발현의 안정성을 시험하였다. 돌연변이체 v2 단백질의 발현은 심지어 v3가 공동-발현될 때에도, 시간 경과에 따라 안정하게 유지되었다. 돌연변이체 v3 단백질의 발현은 또한 v3 발현이 시간 경과에 따라 하락하는, v2 및 v3 돌연변이체 둘 모두를 발현시키는 균주에서를 제외하고, 안정하게 유지되었다.
본 발명은 단지 예시에 의해 상기 설명되었고 본 발명의 범위 및 사상 내에 있으면서 변형이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다.
서열 목록
참고문헌
표 1
SEQUENCE LISTING
<110> GlaxoSmithKline Biologicals SA
<120> MODIFIED MENINGOCOCCAL fHbp POLYPEPTIDES
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<211> 274
<212> PRT
<213> Neisseria meningitidis
<400> 1
Met Asn Arg Thr Ala Phe Cys Cys Leu Ser Leu Thr Thr Ala Leu Ile
1 5 10 15
Leu Thr Ala Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly
20 25 30
Ala Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys
35 40 45
Gly Leu Gln Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys
50 55 60
Leu Lys Leu Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp
65 70 75 80
Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp
85 90 95
Phe Ile Arg Gln Ile Glu Val Asp Gly Gln Leu Ile Thr Leu Glu Ser
100 105 110
Gly Glu Phe Gln Val Tyr Lys Gln Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Phe
115 120 125
Gln Thr Glu Gln Ile Gln Asp Ser Glu His Ser Gly Lys Met Val Ala
130 135 140
Lys Arg Gln Phe Arg Ile Gly Asp Ile Ala Gly Glu His Thr Ser Phe
145 150 155 160
Asp Lys Leu Pro Glu Gly Gly Arg Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe
165 170 175
Gly Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr Ile Asp Phe Ala
180 185 190
Ala Lys Gln Gly Asn Gly Lys Ile Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu
195 200 205
Asn Val Asp Leu Ala Ala Ala Asp Ile Lys Pro Asp Gly Lys Arg His
210 215 220
Ala Val Ile Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn Gln Ala Glu Lys Gly Ser
225 230 235 240
Tyr Ser Leu Gly Ile Phe Gly Gly Lys Ala Gln Glu Val Ala Gly Ser
245 250 255
Ala Glu Val Lys Thr Val Asn Gly Ile Arg His Ile Gly Leu Ala Ala
260 265 270
Lys Gln
<210> 2
<211> 273
<212> PRT
<213> Neisseria meningitidis
<400> 2
Met Asn Arg Thr Ala Phe Cys Cys Leu Ser Leu Thr Ala Ala Leu Ile
1 5 10 15
Leu Thr Ala Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly
20 25 30
Ala Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys
35 40 45
Ser Leu Gln Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys
50 55 60
Leu Lys Leu Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp
65 70 75 80
Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp
85 90 95
Phe Ile Arg Gln Ile Glu Val Asp Gly Gln Leu Ile Thr Leu Glu Ser
100 105 110
Gly Glu Phe Gln Ile Tyr Lys Gln Asp His Ser Ala Val Val Ala Leu
115 120 125
Gln Ile Glu Lys Ile Asn Asn Pro Asp Lys Ile Asp Ser Leu Ile Asn
130 135 140
Gln Arg Ser Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe
145 150 155 160
Asn Gln Leu Pro Asp Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser
165 170 175
Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr Ile Asp Phe Ala Ala
180 185 190
Lys Gln Gly His Gly Lys Ile Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gln Asn
195 200 205
Val Glu Leu Ala Ala Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala
210 215 220
Val Ile Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Ser Glu Glu Lys Gly Thr Tyr
225 230 235 240
His Leu Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gln Glu Ile Ala Gly Ser Ala
245 250 255
Thr Val Lys Ile Gly Glu Lys Val His Glu Ile Gly Ile Ala Gly Lys
260 265 270
Gln
<210> 3
<211> 281
<212> PRT
<213> Neisseria meningitidis
<400> 3
Met Asn Arg Thr Ala Phe Cys Cys Leu Ser Leu Thr Thr Ala Leu Ile
1 5 10 15
Leu Thr Ala Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val
20 25 30
Ala Ala Asp Ile Gly Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Phe Lys Ala Gly Asp Lys Asp Asn Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys
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Asn Asp Lys Ile Ser Arg Phe Asp Phe Val Gln Lys Ile Glu Val Asp
100 105 110
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115 120 125
Asn His Ser Ala Val Val Ala Leu Gln Ile Glu Lys Ile Asn Asn Pro
130 135 140
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145 150 155 160
Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn Gln Leu Pro Gly Gly Lys Ala
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180 185 190
His Tyr Ser Ile Asp Phe Thr Lys Lys Gln Gly Tyr Gly Arg Ile Glu
195 200 205
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Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val Ile Leu Gly Asp Thr Arg Tyr
225 230 235 240
Gly Ser Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala Leu Phe Gly Asp Arg
245 250 255
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His Glu Ile Gly Ile Ala Gly Lys Gln
275 280
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<211> 254
<212> PRT
<213> Neisseria meningitidis
<400> 4
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly Leu
1 5 10 15
Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu Gln
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Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu
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65 70 75 80
Gln Ile Glu Val Asp Gly Gln Leu Ile Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe
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Gln Ile Tyr Lys Gln Asp His Ser Ala Val Val Ala Leu Gln Ile Glu
100 105 110
Lys Ile Asn Asn Pro Asp Lys Ile Asp Ser Leu Ile Asn Gln Arg Ser
115 120 125
Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn Gln Leu
130 135 140
Pro Asp Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp
145 150 155 160
Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr Ile Asp Phe Ala Ala Lys Gln Gly
165 170 175
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Ala Ala Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val Ile Leu
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Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Ser Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala
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Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gln Glu Ile Ala Gly Ser Ala Thr Val Lys
225 230 235 240
Ile Gly Glu Lys Val His Glu Ile Gly Ile Ala Gly Lys Gln
245 250
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<211> 247
<212> PRT
<213> Neisseria meningitidis
<400> 5
Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro
1 5 10 15
Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu Gln Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser
20 25 30
Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys
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Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Ile Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe Gln Ile Tyr Lys Gln Asp His
85 90 95
Ser Ala Val Val Ala Leu Gln Ile Glu Lys Ile Asn Asn Pro Asp Lys
100 105 110
Ile Asp Ser Leu Ile Asn Gln Arg Ser Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly
115 120 125
Gly Glu His Thr Ala Phe Asn Gln Leu Pro Asp Gly Lys Ala Glu Tyr
130 135 140
His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr
145 150 155 160
Thr Ile Asp Phe Ala Ala Lys Gln Gly His Gly Lys Ile Glu His Leu
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Glu Ile Ala Gly Ser Ala Thr Val Lys Ile Gly Glu Lys Val His Glu
225 230 235 240
Ile Gly Ile Ala Gly Lys Gln
245
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<211> 488
<212> PRT
<213> Neisseria meningitidis
<400> 6
Met Phe Lys Arg Ser Val Ile Ala Met Ala Cys Ile Phe Ala Leu Ser
1 5 10 15
Ala Cys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Pro Asp Val Lys Ser Ala Asp
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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195 200 205
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210 215 220
Cys Lys Gly Asp Ser Cys Ser Gly Asn Asn Phe Leu Asp Glu Glu Val
225 230 235 240
Gln Leu Lys Ser Glu Phe Glu Lys Leu Ser Asp Ala Asp Lys Ile Ser
245 250 255
Asn Tyr Lys Lys Asp Gly Lys Asn Asp Lys Phe Val Gly Leu Val Ala
260 265 270
Asp Ser Val Gln Met Lys Gly Ile Asn Gln Tyr Ile Ile Phe Tyr Lys
275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
Thr Leu Ile Val Asp Gly Glu Ala Val Ser Leu Thr Gly His Ser Gly
325 330 335
Asn Ile Phe Ala Pro Glu Gly Asn Tyr Arg Tyr Leu Thr Tyr Gly Ala
340 345 350
Glu Lys Leu Pro Gly Gly Ser Tyr Ala Leu Arg Val Gln Gly Glu Pro
355 360 365
Ala Lys Gly Glu Met Leu Ala Gly Ala Ala Val Tyr Asn Gly Glu Val
370 375 380
Leu His Phe His Thr Glu Asn Gly Arg Pro Tyr Pro Thr Arg Gly Arg
385 390 395 400
Phe Ala Ala Lys Val Asp Phe Gly Ser Lys Ser Val Asp Gly Ile Ile
405 410 415
Asp Ser Gly Asp Asp Leu His Met Gly Thr Gln Lys Phe Lys Ala Ala
420 425 430
Ile Asp Gly Asn Gly Phe Lys Gly Thr Trp Thr Glu Asn Gly Ser Gly
435 440 445
Asp Val Ser Gly Lys Phe Tyr Gly Pro Ala Gly Glu Glu Val Ala Gly
450 455 460
Lys Tyr Ser Tyr Arg Pro Thr Asp Ala Glu Lys Gly Gly Phe Gly Val
465 470 475 480
Phe Ala Gly Lys Lys Glu Gln Asp
485
<210> 7
<211> 364
<212> PRT
<213> Neisseria meningitidis
<400> 7
Met Ser Met Lys His Phe Pro Ser Lys Val Leu Thr Thr Ala Ile Leu
1 5 10 15
Ala Thr Phe Cys Ser Gly Ala Leu Ala Ala Thr Ser Asp Asp Asp Val
20 25 30
Lys Lys Ala Ala Thr Val Ala Ile Val Ala Ala Tyr Asn Asn Gly Gln
35 40 45
Glu Ile Asn Gly Phe Lys Ala Gly Glu Thr Ile Tyr Asp Ile Gly Glu
50 55 60
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65 70 75 80
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130 135 140
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225 230 235 240
Asn Thr Ala Ala Asp Lys Ala Glu Ala Val Ala Ala Lys Val Thr Asp
245 250 255
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260 265 270
Ala Arg Ile Asp Ser Leu Asp Lys Asn Val Ala Asn Leu Arg Lys Glu
275 280 285
Thr Arg Gln Gly Leu Ala Glu Gln Ala Ala Leu Ser Gly Leu Phe Gln
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305 310 315 320
Lys Ser Glu Ser Ala Val Ala Ile Gly Thr Gly Phe Arg Phe Thr Glu
325 330 335
Asn Phe Ala Ala Lys Ala Gly Val Ala Val Gly Thr Ser Ser Gly Ser
340 345 350
Ser Ala Ala Tyr His Val Gly Val Asn Tyr Glu Trp
355 360
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<212> PRT
<213> Neisseria meningitidis
<400> 8
Met Lys Lys Ala Leu Ala Thr Leu Ile Ala Leu Ala Leu Pro Ala Ala
1 5 10 15
Ala Leu Ala Glu Gly Ala Ser Gly Phe Tyr Val Gln Ala Asp Ala Ala
20 25 30
His Ala Lys Ala Ser Ser Ser Leu Gly Ser Ala Lys Gly Phe Ser Pro
35 40 45
Arg Ile Ser Ala Gly Tyr Arg Ile Asn Asp Leu Arg Phe Ala Val Asp
50 55 60
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65 70 75 80
Tyr Ser Ile Gly Ala Ser Ala Ile Tyr Asp Phe Asp Thr Gln Ser Pro
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Val Lys Pro Tyr Leu Gly Ala Arg Leu Ser Leu Asn Arg Ala Ser Val
100 105 110
Asp Leu Gly Gly Ser Asp Ser Phe Ser Gln Thr Ser Ile Gly Leu Gly
115 120 125
Val Leu Thr Gly Val Ser Tyr Ala Val Thr Pro Asn Val Asp Leu Asp
130 135 140
Ala Gly Tyr Arg Tyr Asn Tyr Ile Gly Lys Val Asn Thr Val Lys Asn
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Val Arg Ser Gly Glu Leu Ser Ala Gly Val Arg Val Lys Phe
165 170
<210> 9
<211> 792
<212> PRT
<213> Neisseria meningitidis
<400> 9
Met Lys Pro Leu Gln Met Leu Pro Ile Ala Ala Leu Val Gly Ser Ile
1 5 10 15
Phe Gly Asn Pro Val Leu Ala Ala Asp Glu Ala Ala Thr Glu Thr Thr
20 25 30
Pro Val Lys Ala Glu Ile Lys Ala Val Arg Val Lys Gly Gln Arg Asn
35 40 45
Ala Pro Ala Ala Val Glu Arg Val Asn Leu Asn Arg Ile Lys Gln Glu
50 55 60
Met Ile Arg Asp Asn Lys Asp Leu Val Arg Tyr Ser Thr Asp Val Gly
65 70 75 80
Leu Ser Asp Ser Gly Arg His Gln Lys Gly Phe Ala Val Arg Gly Val
85 90 95
Glu Gly Asn Arg Val Gly Val Ser Ile Asp Gly Val Asn Leu Pro Asp
100 105 110
Ser Glu Glu Asn Ser Leu Tyr Ala Arg Tyr Gly Asn Phe Asn Ser Ser
115 120 125
Arg Leu Ser Ile Asp Pro Glu Leu Val Arg Asn Ile Glu Ile Val Lys
130 135 140
Gly Ala Asp Ser Phe Asn Thr Gly Ser Gly Ala Leu Gly Gly Gly Val
145 150 155 160
Asn Tyr Gln Thr Leu Gln Gly Arg Asp Leu Leu Leu Asp Asp Arg Gln
165 170 175
Phe Gly Val Met Met Lys Asn Gly Tyr Ser Thr Arg Asn Arg Glu Trp
180 185 190
Thr Asn Thr Leu Gly Phe Gly Val Ser Asn Asp Arg Val Asp Ala Ala
195 200 205
Leu Leu Tyr Ser Gln Arg Arg Gly His Glu Thr Glu Ser Ala Gly Asn
210 215 220
Arg Gly Tyr Ala Val Glu Gly Glu Gly Ser Gly Ala Asn Ile Arg Gly
225 230 235 240
Ser Ala Arg Gly Ile Pro Asp Ser Ser Lys His Lys Tyr Asn His His
245 250 255
Ala Leu Gly Lys Ile Ala Tyr Gln Ile Asn Asp Asn His Arg Ile Gly
260 265 270
Ala Ser Leu Asn Gly Gln Gln Gly His Asn Tyr Thr Val Glu Glu Ser
275 280 285
Tyr Asn Leu Thr Ala Ser Ser Trp Arg Glu Ala Asp Asp Val Asn Arg
290 295 300
Arg Arg Asn Ala Asn Leu Phe Tyr Glu Trp Met Pro Asp Ser Asn Trp
305 310 315 320
Leu Ser Ser Leu Lys Ala Asp Phe Asp Tyr Gln Lys Thr Lys Val Ala
325 330 335
Ala Val Asn Asn Lys Gly Ser Phe Pro Met Asp Tyr Ser Thr Trp Thr
340 345 350
Arg Asn Tyr Asn Gln Lys Asp Leu Asp Glu Ile Tyr Asn Arg Ser Met
355 360 365
Asp Thr Arg Phe Lys Arg Phe Thr Leu Arg Leu Asp Ser His Pro Leu
370 375 380
Gln Leu Gly Gly Gly Arg His Arg Leu Ser Phe Lys Thr Phe Val Ser
385 390 395 400
Arg Arg Asp Phe Glu Asn Leu Asn Arg Asp Asp Tyr Tyr Phe Ser Gly
405 410 415
Arg Val Val Arg Thr Thr Ser Ser Ile Gln His Pro Val Lys Thr Thr
420 425 430
Asn Tyr Gly Phe Ser Leu Ser Asp Gln Ile Gln Trp Asn Asp Val Phe
435 440 445
Ser Ser Arg Ala Gly Ile Arg Tyr Asp His Thr Lys Met Thr Pro Gln
450 455 460
Glu Leu Asn Ala Glu Cys His Ala Cys Asp Lys Thr Pro Pro Ala Ala
465 470 475 480
Asn Thr Tyr Lys Gly Trp Ser Gly Phe Val Gly Leu Ala Ala Gln Leu
485 490 495
Asn Gln Ala Trp Arg Val Gly Tyr Asp Ile Thr Ser Gly Tyr Arg Val
500 505 510
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515 520 525
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Leu Ser Leu Gln Gly Arg Ser Glu Lys Gly Met Leu Asp Ala Asn Leu
545 550 555 560
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565 570 575
Thr Ser Gly Thr Pro Gly Cys Thr Glu Glu Asn Ala Tyr Tyr Gly Ile
580 585 590
Cys Ser Asp Pro Tyr Lys Glu Lys Leu Asp Trp Gln Met Lys Asn Ile
595 600 605
Asp Lys Ala Arg Ile Arg Gly Ile Glu Leu Thr Gly Arg Leu Asn Val
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Asp Ser Leu Arg Gly Leu Tyr Ser Tyr Ser Thr Thr Asn Ala Val Asp
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Arg Asp Gly Lys Gly Leu Asp Arg Tyr Arg Ala Pro Gly Arg Asn Tyr
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Ala Val Ser Leu Glu Trp Lys Phe
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<210> 10
<211> 591
<212> PRT
<213> Neisseria meningitidis
<400> 10
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Val Val Val Ser Glu Leu Thr Arg Asn His Thr Lys Arg Ala Ser Ala
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Thr Val Lys Thr Ala Val Leu Ala Thr Leu Leu Phe Ala Thr Val Gln
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65 70 75 80
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Gly Asp Asn Leu Lys Ile Lys Gln Asn Gly Thr Asn Phe Thr Tyr Ser
115 120 125
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130 135 140
Ser Phe Ser Ala Asn Gly Asn Lys Val Asn Ile Thr Ser Asp Thr Lys
145 150 155 160
Gly Leu Asn Phe Ala Lys Glu Thr Ala Gly Thr Asn Gly Asp Thr Thr
165 170 175
Val His Leu Asn Gly Ile Gly Ser Thr Leu Thr Asp Thr Leu Leu Asn
180 185 190
Thr Gly Ala Thr Thr Asn Val Thr Asn Asp Asn Val Thr Asp Asp Glu
195 200 205
Lys Lys Arg Ala Ala Ser Val Lys Asp Val Leu Asn Ala Gly Trp Asn
210 215 220
Ile Lys Gly Val Lys Pro Gly Thr Thr Ala Ser Asp Asn Val Asp Phe
225 230 235 240
Val Arg Thr Tyr Asp Thr Val Glu Phe Leu Ser Ala Asp Thr Lys Thr
245 250 255
Thr Thr Val Asn Val Glu Ser Lys Asp Asn Gly Lys Lys Thr Glu Val
260 265 270
Lys Ile Gly Ala Lys Thr Ser Val Ile Lys Glu Lys Asp Gly Lys Leu
275 280 285
Val Thr Gly Lys Asp Lys Gly Glu Asn Gly Ser Ser Thr Asp Glu Gly
290 295 300
Glu Gly Leu Val Thr Ala Lys Glu Val Ile Asp Ala Val Asn Lys Ala
305 310 315 320
Gly Trp Arg Met Lys Thr Thr Thr Ala Asn Gly Gln Thr Gly Gln Ala
325 330 335
Asp Lys Phe Glu Thr Val Thr Ser Gly Thr Asn Val Thr Phe Ala Ser
340 345 350
Gly Lys Gly Thr Thr Ala Thr Val Ser Lys Asp Asp Gln Gly Asn Ile
355 360 365
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<212> PRT
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<400> 11
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Ser Arg Asn Gly Val Ala Ala Leu Val Gly Asp Gln Tyr Ile Val Ser
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Val Ala His Asn Gly Gly Tyr Asn Asn Val Asp Phe Gly Ala Glu Gly
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Arg Asn Pro Asp Gln His Arg Phe Thr Tyr Lys Ile Val Lys Arg Asn
130 135 140
Asn Tyr Lys Ala Gly Thr Lys Gly His Pro Tyr Gly Gly Asp Tyr His
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Met Pro Arg Leu His Lys Phe Val Thr Asp Ala Glu Pro Val Glu Met
165 170 175
Thr Ser Tyr Met Asp Gly Arg Lys Tyr Ile Asp Gln Asn Asn Tyr Pro
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Asp Arg Val Arg Ile Gly Ala Gly Arg Gln Tyr Trp Arg Ser Asp Glu
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Ser Trp Leu Val Gly Gly Asn Thr Phe Ala Gln Asn Gly Ser Gly Gly
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Lys Asp Trp Phe Tyr Asp Glu Ile Phe Ala Gly Asp Thr His Ser Val
305 310 315 320
Phe Tyr Glu Pro Arg Gln Asn Gly Lys Tyr Ser Phe Asn Asp Asp Asn
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Asn Gly Thr Gly Lys Ile Asn Ala Lys His Glu His Asn Ser Leu Pro
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Gly Thr Leu His Val Gln Ala Lys Gly Glu Asn Gln Gly Ser Ile Ser
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Val Gly Asp Gly Thr Val Ile Leu Asp Gln Gln Ala Asp Asp Lys Gly
485 490 495
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565 570 575
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Trp
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<213> Neisseria meningitidis
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<213> Neisseria meningitidis
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<213> Neisseria meningitidis
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<213> Neisseria meningitidis
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<212> PRT
<213> Neisseria meningitidis
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<213> Neisseria meningitidis
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Gln
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His Leu Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gln Glu Ile Ala Gly Ser Ala
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Thr Val Lys Ile Gly Glu Lys Val His Glu Ile Gly Ile Ala Gly Lys
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Gln
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<213> Neisseria meningitidis
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Gln
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<213> Neisseria meningitidis
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Gln
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Gln
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Gln
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<213> Neisseria meningitidis
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<213> Neisseria meningitidis
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245
<210> 46
<211> 255
<212> PRT
<213> Neisseria meningitidis
<400> 46
Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly Leu
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Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu Gln
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<210> 47
<211> 757
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> v2-v3-v1 mutant fusion
<400> 47
Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro
1 5 10 15
Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu Gln Ser Leu Thr Leu Asp Gln Val
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35 40 45
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr
145 150 155 160
Thr Ile Asp Phe Ala Ala Lys Gln Gly His Gly Lys Ile Glu His Leu
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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Glu Ile Ala Gly Ser Ala Thr Val Lys Ile Gly Glu Lys Val His Glu
225 230 235 240
Ile Gly Ile Ala Gly Lys Gln Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala
245 250 255
Asp Ile Gly Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His
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Lys Asp Lys Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Val Ile Pro Gln
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130 135 140
Pro Asp Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp
145 150 155 160
Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr Ile Asp Phe Ala Ala Lys Gln Gly
165 170 175
His Gly Lys Ile Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gln Asn Val Glu Leu
180 185 190
Ala Ala Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val Ile Leu
195 200 205
Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Ser Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala
210 215 220
Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gln Glu Ile Ala Gly Ser Ala Thr Val Lys
225 230 235 240
Ile Gly Glu Lys Val His Glu Ile Gly Ile Ala Gly Lys Gln
245 250
<210> 61
<211> 250
<212> PRT
<213> Neisseria meningitidis
<400> 61
Val Ala Ala Asp Ile Gly Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro
1 5 10 15
Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Val
20 25 30
Ile Pro Gln Asn Gly Thr Leu Thr Leu Ser Ala Gln Gly Ala Glu Lys
35 40 45
Thr Phe Lys Ala Gly Asp Lys Asp Asn Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu
50 55 60
Lys Asn Asp Lys Ile Ser Arg Phe Asp Phe Val Gln Lys Ile Glu Val
65 70 75 80
Asp Gly Gln Thr Ile Thr Leu Ala Ser Gly Glu Phe Gln Ile Tyr Lys
85 90 95
Gln Asn His Ser Ala Val Val Ala Leu Gln Ile Glu Lys Ile Asn Asn
100 105 110
Pro Asp Lys Thr Asp Ser Leu Ile Asn Gln Arg Ser Phe Arg Ile Gly
115 120 125
Asp Ile Ala Gly Glu His Thr Ala Phe Asn Gln Leu Pro Gly Gly Lys
130 135 140
Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp Pro Asn Gly Arg
145 150 155 160
Leu His Tyr Ser Ile Asp Phe Thr Lys Lys Gln Gly Tyr Gly Arg Ile
165 170 175
Glu His Leu Lys Thr Leu Glu Gln Asn Val Glu Leu Ala Ala Ala Glu
180 185 190
Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val Ile Leu Gly Asp Thr Arg
195 200 205
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210 215 220
Arg Ala Gln Glu Ile Ala Gly Ser Ala Thr Val Lys Ile Gly Glu Lys
225 230 235 240
Val His Glu Ile Gly Ile Ala Gly Lys Gln
245 250
Claims (15)
- (A) 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드로서, 여기서 (a) 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 5에 적어도 80% 서열 동일성을 갖고/거나 적어도 7개 아미노산 길이이고 SEQ ID NO: 5로부터의 S32를 함유하는 SEQ ID NO: 5의 단편을 포함하며; 그러나 (b) 아미노산 서열은 잔기 S32에서 SEQ ID NO: 5와 상이하고; 단, 돌연변이체 fHbp v2 아미노산 서열이 잔기 32에만 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 알라닌에 의한 것이 아니거나 잔기 V33, L39, L41, F69, V100, I113, F122, L123, V124, S125, G126, L127, G128, S151, H239, 및/또는 E240 중 적어도 하나가 치환되는 폴리펩티드;
또는
(B) 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드로서, 여기서 (a) 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 17에 적어도 80% 서열 동일성을 갖고/거나 적어도 7개 아미노산 길이이고 SEQ ID NO: 17로부터의 S32를 함유하는 SEQ ID NO: 17의 단편을 포함하며; 그러나 (b) 아미노산 서열은 잔기 S32에서 SEQ ID NO: 17과 상이하고; 단, 돌연변이체 fHbp v3 아미노산 서열이 잔기 32에만 치환을 포함하는 경우, 이러한 치환은 알라닌에 의한 것이 아니거나 잔기 I33, L39, L41, F72, V103, T116, F125, L126, V127, S128, G129, L130, G131, S154, H242, 및/또는 E243 중 적어도 하나가 치환되는 폴리펩티드인, 돌연변이체 v3 또는 v2 fHbp. - 제 1항에 있어서, (A) 아미노산 서열이 S32 및 V33, L39, L41, F69, V100, I113, F122, L123, V124, S125, G126, L127, G128, S151, H239, 및/또는 E240 중 하나 이상에서의 치환만큼 SEQ ID NO: 5와 상이하고; 예를 들어, 치환(들)이 S32V; V33C; L39C; L41C; F69C; V100T; I113S; F122C; L123R; V124I; S125G 또는 S125T; G126D; L127I; G128A; S151C; H239R; E240H로 구성된 군으로부터 선택되거나; (B) 아미노산 서열이 S32 및 I33, L39, L41, F72, V103, T116, F125, L126, V127, S128, G129, L130, G131, S154, H242, 및/또는 E243 중 하나 이상에서의 치환만큼 SEQ ID NO: 17과 상이하고; 예를 들어, 치환(들)이 S32V; I33C; L39C; L41C; F72C; V103T; T116S; F125C; L126R; V127I; S128G 또는 S128T; G129D; L130I; G131A; S154C; H242R; 및 E243H로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리펩티드.
- 제 1(A)항에 있어서, 다수의 잔기에서의 치환을 포함하고, 다수의 잔기가 다음과 같은 그룹 2B, 2I, 2J 또는 2O으로부터 선택되는 폴리펩티드:
2B: 잔기 32 및 123;
2I: 잔기 32 및 125;
2J: 잔기 32, 123 및 125; 또는
2O: 잔기 32, 123, 124, 125, 126, 127 및 128. - 제 3항에 있어서, SEQ ID NO: 5에 비해 치환 S32V 및 L123R을 포함하고; 임의로 치환 V124I, S125G, G126D, L127I, G128A를 추가로 포함하고; 예를 들어, SEQ ID NO: 20 또는 SEQ ID NO: 45 또는 SEQ ID NO: 58을 포함하는 폴리펩티드.
- 제 1(B)항에 있어서, 다수의 잔기에서의 치환을 포함하고, 다수의 잔기가 다음과 같은 그룹 3B, 3I, 3J 또는 3O으로부터 선택되는 폴리펩티드:
3B: 잔기 32 및 126;
3I: 잔기 32 및 128;
3J: 잔기 32, 126 및 128; 또는
3O: 잔기 32, 126, 127, 128, 129, 130 및 131. - 제 5항에 있어서, SEQ ID NO: 17에 비해 치환 S32V 및 L126R을 포함하고; 임의로 치환 V127I, S128G, G129D, L130I, G131A를 추가로 포함하고; 예를 들어, SEQ ID NO: 44 또는 SEQ ID NO: 61을 포함하는 폴리펩티드.
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 인자 H에 결합하는 폴리펩티드의 능력을 파괴하는 하나 이상의 추가 돌연변이(들)를 또한 포함하고; 예를 들어, v2에서 잔기 R73, D203, E210, G228, S121, F122, A192, E194, V199, I200, L201, T213, H215, F219, T231, 및 E240 중 하나 이상에서의 치환을 포함하거나, v3에서 잔기 Q35, I178, L87, A88, V127, V202, E213, T216, H218, T234, V241, E243, 및 G248 중 하나 이상에서의 치환을 포함하는 폴리펩티드.
- · 임의로 1, 2, 3, 4, 또는 5개 단일 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입을 갖는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 45 (이 때 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열로 구성되지만 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개 단일 아미노산 치환을 갖는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 45 포함), 잔기 V32 또는 R123에서 돌연변이되지 않은 수막구균 fHbp 폴리펩티드에 결합하는 항체를 유도할 수 있다);
· 임의로 1, 2, 3, 4, 또는 5개 단일 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입을 갖는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 44 (이 때 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 40의 아미노산 서열로 구성되지만 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개 단일 아미노산 치환을 갖는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 44 포함), 잔기 V32 또는 R126에서 돌연변이되지 않은 수막구균 fHbp 폴리펩티드에 결합하는 항체를 유도할 수 있다);
· 임의로 1, 2, 3, 4, 또는 5개 단일 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입을 갖는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 58 (이 때 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열로 구성되지만 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개 단일 아미노산 치환을 갖는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 58 포함), 잔기 V32에서 돌연변이되지 않은 수막구균 fHbp 폴리펩티드에 결합하는 항체를 유도할 수 있다);
· 임의로 1, 2, 3, 4, 또는 5개 단일 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입을 갖는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 61 (이 때 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열로 구성되지만 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개 단일 아미노산 치환을 갖는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 61 포함), 잔기 V32에서 돌연변이되지 않은 수막구균 fHbp 폴리펩티드에 결합하는 항체를 유도할 수 있다);
· fHbp v3 아미노산 서열 (이 때 v3 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 17의 Leu-126에 상응하는 아미노산 위치에서의 돌연변이를 제외하고 v3 야생형 아미노산 서열과 동일하고, 단, 돌연변이는 알라닌으로의 치환이 아니다 (예컨대 돌연변이는 아르기닌으로의 치환이다));
· fHbp v2 아미노산 서열 (이 때 v2 아미노산 서열은 SEQ ID NO: 5의 Leu-123에 상응하는 아미노산 위치에서의 돌연변이를 제외하고 v2 야생형 아미노산 서열과 동일하고, 단, 돌연변이는 알라닌으로의 치환이 아니다 (예컨대 돌연변이는 아르기닌으로의 치환이다)); 또는
· 임의로 1, 2, 3, 4, 또는 5개 단일 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입을 갖는 아미노산 서열 SEQ ID NO: 47 (이 때 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 46의 아미노산 서열로 구성된 수막구균 fHbp 폴리펩티드; SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열로 구성된 수막구균 fHbp 폴리펩티드; 및 SEQ ID NO: 40의 아미노산 서열로 구성된 수막구균 fHbp 폴리펩티드 (예를 들어, 아미노산 서열 SEQ ID NO: 48로 구성됨)의 각각에 결합하는 항체를 유도할 수 있디)을 포함하는 폴리펩티드. - 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항의 폴리펩티드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 플라스미드 또는 다른 핵산.
- 제 9항의 플라스미드로 형질전환된 숙주 세포로서; 예를 들어, 이 때 세포는 수막구균 박테리아, 예컨대 mltA의 하향조절 또는 녹아웃을 갖고 또한 임의로 (i) LPS의 지질 A 부분이 독성이 되게 하는데 관여하는 적어도 하나의 유전자, 특히 lpxl1; 및/또는 (ii) 캡슐 폴리사카라이드 합성 또는 외수송에 관여하는 적어도 하나의 유전자, 특히 synX 및/또는 ctrA의 하향조절 또는 녹아웃을 갖는 수막구균 박테리아인 숙주 세포.
- 제 9항의 숙주 세포로부터 제조된 막 소포로서, 소포가 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항의 폴리펩티드를 포함하는 막 소포.
- 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항의 폴리펩티드, 또는 제 11항의 소체를 포함하는 면역원성 조성물.
- 제 12항에 있어서, 포유동물에 투여될 때, 수막구균에 대해 살균성인 항체 반응을 유도하는 제2 폴리펩티드를 추가로 포함하는 조성물.
- 제 12항 또는 제 13항에 있어서, (i) N. 메닌지티디스 혈청군 A, C, W135 및/또는 Y로부터의 컨쥬게이션된 캡슐 사카라이드 및/또는 (ii) S. 뉴모니애로부터의 컨쥬게이션된 캡슐 사카라이드를 추가로 포함하는 조성물.
- 제 12항 내지 제 14항 중 어느 한 항의 면역원성 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 항체 반응을 일으키는 방법.
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