KR20230034207A - 경구용 의약 조성물 및 그 제조 방법 - Google Patents

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KR20230034207A
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아키라 다나카
치아키 후나타니
겐이치 구라
나오키 기무라
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아사무 세라퓨틱스 가부시키가이샤
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Abstract

pH 의존성의 용해 프로파일을 가지는 의약 활성 성분을 경구 투여하기 위한 의약 조성물로서, 소화관내 pH에 의하지 않고 우수한 흡수 효율을 달성하는 것이 가능한 의약 조성물을 제공한다. 이러한 경구용 의약 조성물은, pH 의존성의 용해 프로파일을 가지는 의약 활성 성분과, 무기 또는 유기의 산과, 친수성 폴리머를 포함한다.

Description

경구용 의약 조성물 및 그 제조 방법
본 발명은, pH 의존성의 용해 프로파일을 가지는 의약 활성 성분을 투여하기 위한 경구용 의약 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
의약 활성 성분을 경구 투여하기 위한 의약 조성물은, 대상의 소화관에 의한 의약 활성 성분의 안정적인 흡수를 달성할 수 있도록, 일정한 용해 특성을 나타내는 것이 바람직하다. 그러나, 소화관내의 pH는 일정하지 않고, 특히 위내의 pH는 개체간의 차이가 큰데다가, 동일 개체내에서도 컨디션이나 식사 내용 등의 조건에 따라 커다란 변동이 있다. 따라서, 특히 pH 의존성의 용해 프로파일을 가지는 의약 활성 성분의 경우, 이를 경구 투여하고, 안정적으로 흡수시키는 것은 매우 어렵다.
이러한 pH 의존성의 용해 프로파일을 가지는 의약 활성 성분의 예로서, 출원인이 현재 개발 중인 화합물 ART-001(화합물명: 세라베리시브)을 들 수 있다. ART-001의 화학식은 이하에 나타낸다. ART-001은, 혈관 기형 등의 질환에 치료 효과를 나타내는 의약 활성 성분으로서, 현재 임상 시험이 진행되고 있다.
(화학식 1)
Figure pct00001
ART-001은, 산성 용액 중에서 높은 용해성을 나타내는 한편, 중성 ~ 염기성 용액 중에서는 극단적으로 용해성이 저하되는 pH 의존적인 용해 프로파일을 가지는 것이 보고되고 있다(비특허문헌 1). ART-001은, 과거에 실시된 진행성 고형암 환자에 있어서의 임상 제I상 시험에서, 약물 동태에 고도한 편차를 인정하고, 치료 효과도 한정적이었다(비특허문헌 2). ART-001은, 건강한 성인에 있어서의 약물 동태 시험에서도 현저한 약물 동태의 편차를 나타냈다(비특허문헌 1). 나아가, 같은 시험에 있어서, 양성자 펌프(proton pump) 저해제(란소프라졸(lansoprazole))의 공투여에 의해 위산의 분비를 억제하고, 위내 pH를 중성으로 조정한 바, ART-001의 흡수가 현저하게 저하되었다. 이들 소견으로부터, 위내 pH의 변동이, ART-001의 소화관내에 있어서의 용해성 및 흡수성에 커다란 영향을 주는 것이 시사되었다. 또한, ART-001과 마찬가지의 작용 메카니즘을 가지는 알페리시브에 있어서도, pH에 의존한 용해성 및 임상 시험에서의 약물 동태의 편차가 확인되고 있다(비특허문헌 3, 4). 이와 같이, pH 의존적인 용해 프로파일을 가지는 난용성의 의약 활성 성분에 있어서, 위내의 pH에 의하지 않고 안정적으로 흡수되는 제제의 개발은, 안정적인 약물 동태의 유지 및 치료 효과의 발현을 위해 요구되고 있다.
Clinical Pharmacology in Drug Development, 2019년, Vol.8, No.5, pp.637-646 Clinical Cancer Research, 2017년, Vol.23, No.17, pp.5218-5224 FDA/CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH, APPLICATION NUMBER: 212526 Orig1s000 PRODUCT QUALITY REVIEW (S) (승인일 2019년 5월 24일) FDA/CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH, APPLICATION NUMBER: 212526 Orig 1s000 MULTI-DISCIPLINE REVIEW
본 발명은, 상기 과제에 비추어 이루어진 것으로, pH 의존성의 용해 프로파일을 가지는 의약 활성 성분을 경구 투여하기 위한 의약 조성물로서, 소화관내 pH에 의하지 않고 우수한 흡수 효율을 달성하는 것이 가능한 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 예의 검토한 결과, 이러한 pH 의존성의 용해 프로파일을 가지는 의약 활성 성분을, 무기 또는 유기의 산, 및, 친수성 폴리머와 함께 제제화함으로써, 소화관내 pH에 의하지 않고 우수한 흡수 효율을 달성하는 것이 가능한 의약 조성물을 얻을 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명의 취지는, 예를 들면 이하에 관한 것이다.
[제1항] pH 의존성의 용해 프로파일을 가지는 의약 활성 성분과, 무기 또는 유기의 산과, 친수성 폴리머를 포함하는 경구용 의약 조성물.
[제2항] 의약 활성 성분이, π 공역계를 가지는 방향족 화합물인, 제1항에 기재된 경구용 의약 조성물.
[제3항] 의약 활성 성분이, 하기 일반식 I로 나타낸 구조를 가지는 화합물인, 제1항 또는 제2항에 기재된 경구용 의약 조성물.
(화학식 2)
Figure pct00002
(식 중,
환 A는, 1 또는 2 이상의 치환기를 가지고 있어도 되는, 5 ~ 16원의 단환식 또는 축합이환 혹은 삼환식의 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환식기를 나타내고,
환 B는, 1 또는 2 이상의 치환기를 가지고 있어도 되는, 5 ~ 12원의 단환식 또는 축합이환식의 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환식기를 나타내고,
L은, 1 또는 2 이상의 치환기를 가지고 있어도 되는, 2가 또는 3가의 연결기를 나타내고,
p는, 0 또는 1의 정수를 나타내고,
q는, 1 또는 2의 정수를 나타내고,
r은, 1 또는 2의 정수를 나타낸다.)
[제4항] 의약 활성 성분이, ART-001(세라베리시브), 알페리시브, 아파티닙, 제피티닙, 보스티닙, 알렉티닙, 팔보시클립, 타셀리시브, 및 코판리시브로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 화합물인, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 경구용 의약 조성물.
[제5항] 의약 활성 성분의 pH 2.5에서의 용해성에 대한 pH 6에서의 용해성의 비율이, 50% 이하, 또는 30% 이하, 또는 20% 이하, 또는 10% 이하, 또는 5% 이하인, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 경구용 의약 조성물.
[제6항] 무기 또는 유기의 산이, 인산, 염산, 구연산, 사과산, 주석산, 아스코르브산, 푸마르산, 숙신산, 아스파라긴산, 젖산, 아세트산, 글루타민산, 및 아디핀산으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 산인, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 경구용 의약 조성물.
[제7항] 친수성 폴리머가, 폴리비닐알코올, 포비돈, 하이프로멜로오스, 코폴리비돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올·폴리에틸렌글리콜·그라프트 공중합체, 히프로멜로오스프탈레이트, 및 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 폴리머인, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 경구용 의약 조성물.
[제8항] 의약 활성 성분의 함유율이, 2질량% 이상, 또는 5질량% 이상, 또는 10질량% 이상, 또는 15질량% 이상, 또는, 40질량% 이하, 또는 35질량% 이하, 또는 30질량% 이하, 또는 25질량% 이하인, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 경구용 의약 조성물.
[제9항] 의약 활성 성분 1질량부에 대한 무기 또는 유기의 산의 함유 비율이, 0.1질량부 이상, 또는 0.3질량부 이상, 또는 0.5질량부 이상, 또는, 10질량부 이하, 또는 7.5질량부 이하, 또는 5질량부 이하의 범위인, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 경구용 의약 조성물.
[제10항] 의약 활성 성분 1질량부에 대한 친수성 폴리머의 함유 비율이, 0.02질량부 이상, 또는 0.05질량부 이상, 또는 0.1질량부 이상, 또는, 5질량부 이하, 또는 3질량부 이하, 또는 2질량부 이하의 범위인, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 경구용 의약 조성물.
[제11항] 드라이 시럽제인, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 경구용 의약 조성물.
[제12항] 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 경구용 의약 조성물을 제조하는 방법으로서, 의약 활성 성분, 무기 또는 유기의 산, 및 친수성 폴리머를 포함하는 혼합물을 습식 조립하고, 건조하는 것을 포함하는 방법.
[제13항] 제12항에 기재된 방법에 의해 제조되는 경구용 의약 조성물.
본 발명의 경구용 조성물의 일양태에 따르면, pH 의존성의 용해 프로파일을 가지는 의약 활성 성분을 경구 투여한 경우에, 소화관내 pH에 의하지 않고 우수한 흡수 효율을 달성하는 것이 가능하다. 또한, 본 발명의 경구용 조성물의 일양태에 따르면, 종래의 캡슐제나 정제 등의 제형을 이용해 투여한 경우에 비해, 개인간의 편차를 억제한 안정된 약물 동태를 얻는 것이 가능하게 된다.
도 1은, ART-001의 드라이 시럽제제(본 발명의 의약 조성물)를 건강한 성인에게 단회 투여했을 때 ART-001의 혈장속 농도 추이를 나타내는 그래프이다. 평균치 ± 표준 편차.
도 2는, ART-001의 드라이 시럽제제(본 발명의 의약 조성물)를 건강한 성인에게 7일간 반복 투여했을 때 ART-001의 혈장속 농도 추이를 나타내는 그래프이다. 투여 2일째부터 투여 6일째까지는 전날의 투여로부터 24시간만 채혈을 실시했다. 평균치 ± 표준 편차.
이하, 본 발명을 구체적인 실시의 형태에 입각하여 상세하게 설명한다. 다만, 본 발명은 이하의 실시 형태에 속박되는 것은 아니고, 본 발명의 취지를 일탈하지 않는 범위에 있어서, 임의의 형태로 실시하는 것이 가능하다. 또한, 이하에 기재하는 다양한 양태 중, 임의의 2 이상의 양태를 조합한 양태도, 그 정의나 문맥으로부터 명백하게 모순되는 경우를 제외하고, 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 한다.
[경구용 의약 조성물]
본 발명의 일양태는, pH 의존성의 용해 프로파일을 가지는 의약 활성 성분을 경구 투여하기 위한 의약 조성물(적절히 「본 발명의 의약 조성물」이라 칭함.)에 관한 것이다. 본 발명의 의약 조성물은, 이러한 pH 의존성의 용해 프로파일을 가지는 의약 활성 성분에 더해, 무기 또는 유기의 산과, 친수성 폴리머를 함유한다.
이러한 조성을 가지는 본 발명의 의약 조성물에 따르면, pH 의존성의 용해 프로파일을 가지는 의약 활성 성분을 경구 투여한 경우에, 소화관내 pH에 의하지 않고 우수한 흡수 효율을 달성하는 것이 가능하다. 실제로, 본 발명자들의 검토에 따르면, pH 의존성의 용해 프로파일을 가지는 의약 활성 성분의 투여에 본 발명의 의약 조성물을 이용한 바, 후술의 실시예에 나타내는 바와 같이, 동물 투여 시험에 있어서, 소화관내 pH에 의하지 않고 우수한 흡수 효율을 달성할 수 있는 것이 나타난 것 외에 (실시예 [3. ART-001 드라이 시럽제제의 평가]란 참조), 인간 투여 시험에 있어서도, 종래의 캡슐제나 정제를 이용해 투여한 경우에 비해 (참고문헌: Juric et al., Clin. Cancer Res.,(2017), 23[17]:5015-5023, Patel et al., Clin. Pharmacol. Drug Dev.,(2019), 8[5]:637-646), 개인간의 편차를 억제한 안정적인 약물 동태를 얻을 수 있는 것이 나타났다 (실시예 [4. ART-001 드라이 시럽제제의 혈중 약물 동태의 검토]란 참조). 이러한 드라이 시럽제제에 의해 얻을 수 있는 타이트하고 안정적인 약물 동태는, 유효성이 기대되는 혈중 폭로를 얻기 위한 용량 선택을 용이하게 하는 동시에, 높은 폭로량에 따른 부작용의 회피도 가능하게 한다.
· pH 의존성의 용해 프로파일을 가지는 의약 활성 성분 :
본 발명의 의약 조성물은, pH 의존성의 용해 프로파일을 가지는 의약 활성 성분을 함유한다.
본 개시에 있어서 「의약 활성 성분」이란, 의약에 함유되는 성분으로서, 원하는 적응에 관한 생리 활성을 발휘하는 성분을 의미한다. 본 개시에서의 의약 활성 성분의 적응 및 생리 활성은 제한되지 않지만, 대상에 경구 투여되어 소화관내 (예를 들면 위내)에서 흡수됨으로써, 그 약효를 발휘하는 의약 활성 성분을 들 수 있다.
본 개시에 있어서 「pH 의존성의 용해 프로파일」이란, pH에 따라 용해성이 변동하는 것을 의미한다. 또한, 별도 기재하는 경우를 제외하고, 본 개시에 있어서 「용해 프로파일」 및 「용해성」이란, 수성 매체에의 용해성을 의미한다. 본 개시에 있어서 「수성 매체」란, 물 또는 각종 수용액을 의미한다. 수성의 소화액(예를 들면 타액, 위액 등)이나, 소화액 이외 수성의 체액(혈액, 림프액, 조직액, 복수 등)도, 수성 매체에 포함되는 것으로 한다.
일양태에 따르면, 본 개시에서의 pH 의존성의 용해 프로파일을 가지는 의약 활성 성분은, 이것에 제한되는 것은 아니지만, 산성 pH 조건 하에서는 높은 용해성을 나타내는 한편, pH가 올라갈수록 용해성이 저하되고, 중성 ~ 알칼리성 pH 조건 하에서는 용해성을 거의 나타내지 않는 화합물이다. 보다 구체적으로는, 의약 활성 성분의 상온 부근(예를 들면 30℃)에 있어서의 수성 용매에 대한 용해성을 비교한 경우에, 산성 pH 조건(예를 들면 pH 2.5)에서의 용해성에 대한 중성 pH 조건(예를 들면 pH 6)에서의 용해성의 비율이, 통상 50% 이하이고, 그 중에서도 30% 이하, 또는 20% 이하, 또는 10% 이하, 특히 5% 이하인 화합물이 포함된다. 나아가, 본 발명의 의약 조성물에 있어서의 의약 활성 성분의 예로는, 염기성의 함질소복소환을 가지는 화합물이나, 염기성 관능기, 예를 들면 무치환 또는 치환의 아미노기를 가지는 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서의 의약 활성 성분의 종류는, pH 의존성의 용해 프로파일을 가지는 것이라면 제한되지 않지만, 예로는, 안정된 결정 구조를 형성할 수 있는 의약 활성 성분을 들 수 있다. 이러한 의약 활성 성분의 예로는, π 공역계를 가지고, π-π 스태킹을 일으킬 수 있는 방향족 화합물을 들 수 있다.본 개시에 있어서 「π-π 스태킹」이란, 2 이상의 방향족 화합물 분자가 평면상에 쌓인(스태킹) 상태에서 π-π 상호 작용에 의해 안정화되는 현상을 의미한다. π-π 스태킹을 일으킬 수 있는 방향족 화합물은, 대체로 안정적인 결정 구조를 형성하는 것이 가능하고, 수성 매체에의 용해성이 낮다. 나아가, 이러한 방향족 화합물에 본 발명을 적용함으로써, 용해 프로파일의 현저한 개선 효과를 얻을 수 있게 된다.
일양태에 따르면, 본 발명의 의약 조성물에 있어서의 의약 활성 성분의 예로는, 커다란 π 공역계를 가지는 방향족 화합물, 예를 들면 축합 방향환 및/또는 복수 연결 방향환을 가지는 화합물을 들 수 있다. 이러한 화합물은, π-π 스태킹을 일으키기 쉽고, 나아가서는 결정화되어 용해성의 악화를 초래하기 쉽기 때문에, 본 발명의 의약 조성물을 적용하는 것 따른 용해 프로파일의 개선 효과도 보다 현저하게 된다. 이러한 의약 활성 성분으로는, 제한되는 것은 아니지만, 예를 들면 하기 일반식 I로 나타내는 구조를 가지는 화합물을 들 수 있다.
(화학식 3)
Figure pct00003
일반식 I에 있어서, 환 A는, 1 또는 2 이상의 치환기를 가지고 있어도 되는, 5 ~ 16원의 단환식 혹은 축합이환 또는 삼환식의 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환식기를 나타낸다.
일반식 I에 있어서, 환 B는, 1 또는 2 이상의 치환기를 가지고 있어도 되는, 5 ~ 12원의 단환식 또는 축합이환식의 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환식기를 나타낸다.
일반식 I에 있어서, 환 A 및/또는 환 B가 방향족 탄화수소기의 경우, 해당 방향족 탄화수소기로서는, 이것에 한정되는 것은 아니지만, 이하의 군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다(또한, 이하는 1가의 기의 명칭으로 나타낸다. r이 2인 경우, 환 A는 이하의 1가의 기로부터 다시 1개의 수소원자를 제거하여 얻을 수 있는 2가의 기가 된다.)
· (단환) 페닐기.
· (축합이환) 인데닐기, 나프틸기, 아즈레닐기.
· (축합삼환) 안트라세닐기, 페난토나세닐기, 플루오레닐기.
일반식 I에 있어서, 환 A 및/또는 환 B가 방향족 복소환식기의 경우, 해당 방향족 복소환식기는, 질소원자, 산소원자, 및 유황원자로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 헤테로원자를 포함한다. 방향족 복소환식기의 종류로는, 이것에 한정되는 것은 아니지만, 이하의 군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다(또한, 이하는 1가의 기의 명칭으로 나타낸다. n이 2인 경우, 환 A는, 이하의 1가의 기로부터 다시 수소를 1개 제거하여 얻을 수 있는 2가의 기가 된다.)
·(단환) 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 플라닐기, 티오페닐기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피리디닐기, 피리다디닐기, 피리미디닐기, 피라디닐기, 트리아디닐기, 피라닐기.
·(축합이환) 인데닐기, 인돌릴기, 이소인도릴기, 인도리디닐기, 인다졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 아자인도릴기, 아자인다졸릴기, 피라졸로피리미디닐기, 프리닐기, 벤조플라닐기, 이소벤조플라닐기, 벤조티오페닐기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조이속사졸릴기, 벤조이소티아졸릴기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 퀴놀리디닐기, 퀴녹살리닐기, 푸탈라디닐기, 퀴나졸리닐기, 나프틸디닐기, 피리도피리미디닐기, 피리도피라디닐기, 벤조피라닐기.
· (축합삼환) 카르바졸릴기, 디벤조플라닐기, 아크리디닐기, 페나디닐기, 페녹사디닐기, 페노티아디닐기, 페녹사티이닐기.
일반식 I에 있어서, L은, 1 또는 2 이상의 치환기를 가지고 있어도 되는, 2가 또는 3가의 연결기를 나타낸다. 구체적으로는, 후술한 q가 1인 경우, L은 2가의 연결기이고, q가 2인 경우, L은 3가의 연결기이다. 연결기의 종류는 특별히 제한되지 않지만, 환 A 및/또는 환 B와 공역할 수 있는 기인 것이 바람직하다.
일반식 I에 있어서, L의 연결기의 예로서는, 이것들에 한정되는 것은 아니지만, 이하의 군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다.
· 알킬기(메틸기, 에틸기, 프로필기(n-프로필기, 이소프로필기), 부틸기(n-부틸기(n-부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기), 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기), 알케닐기, 또는 알키닐기로부터, 다시 1개 또는 2개의 수소원자를 제거하고 얻을 수 있는 2가 또는 3가의 기. 해당 기의 탄소 원자수는 특별히 제한되지 않지만, 통상 1 ~ 10, 바람직하게는 1 ~ 7, 더욱 바람직하게는 1 ~ 5이다.
· 카르보닐기.
· 아조기, 디아조기, (1급, 2급, 또는 3급) 아미노기로부터 다시 1개 또는 2개의 수소원자를 제거하고 얻을 수 있는 2가 또는 3가의 기, 아미드기.
· 술파이드기, 술피닐기, 술포닐기.
· 옥시기, 디옥시기.
또한, 상기의 연결기 중 임의의 2개 이상이 임의의 순서로 연결되어 이루어지는 기(예를 들면, 알콕시기, 알케닐옥시기, 카르복시기, 술피닐옥시기, 술포닐옥시기, 카르보닐아미노기)도, 연결기의 예에 포함된다.
또한, 상기의 연결기와 환 A 및 환 B와의 연결 위치도 특별히 제한되지 않고, 임의적이다.
일반식 I에 있어서, p는, 0 또는 1의 정수이다. p가 0인 경우, 환 A와 환 B는 단결합으로 연결된다.
일반식 I에 있어서, q는, 1 또는 2의 정수이다. q가 2인 경우, 복수의 환 B는 각각 서로 동일해도 되고, 달라도 된다.
일반식 I에 있어서, r은, 1 또는 2의 정수이다. r이 2인 경우, 복수의 B, L, p 및 q는, 각각 서로 동일해도 되고, 달라도 된다.
일반식 I에 있어서, 환 A 및 환 B의 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환식기가 가지고 있어도 되는 치환기, 더불어, 연결기 L이 가지고 있어도 되는 치환기로서는, 이것들에 제한되는 것은 아니지만, 이하의 군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다.
· 할로겐원자, 수산기, 카르복실기, 니트로기, 시아노기, 티올기, 술핀산기, 술폰산기, 아미노기, 아미드기, 이미노기, 이미드기.
· 탄화수소기, 탄화수소옥시기, 탄화수소 카르보닐기(아실기), 탄화수소 옥시카르보닐기, 탄화수소 카르보닐옥시기, 탄화수소 치환아미노기, 탄화수소 치환아미노카르보닐기, 탄화수소 카르보닐치환아미노기, 탄화수소 치환티올기, 탄화수소술포닐기, 탄화수소 옥시술포닐기, 탄화수소 술포닐옥시기.
여기서 「탄화수소」기는, 지방족이나 방향족이어도 되고, 이들의 조합이어도 된다. 지방족 탄화수소는, 쇄상이나 환상이어도 되고, 이들의 조합이어도 된다. 쇄상 탄화수소는, 직쇄상이나 분기쇄상이어도 된다. 환상 탄화수소는, 단환식이나 복환식이어도 되고, 복환식의 경우에는 축합환식이나 가교환식, 스피로환식이어도 되고, 이들의 조합이어도 된다. 또한, 해당 「탄화수소」기는, 포화여도 되지만, 불포화여도 되고, 다시 말하자면, 1 또는 2 이상의 탄소 - 탄소 이중결합을 포함하고 있어도 된다. 즉, 해당 「탄화수소」기는, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 사이클로알키닐기, 아릴기 등을 포함하는 개념이다. 해당 「탄화수소」기의 탄소원자수는 특별히 제한되지 않지만, 쇄상 탄화수소기의 경우, 통상 1 ~ 20, 바람직하게는 1 ~ 15, 더욱 바람직하게는 1 ~ 12이며, 환상 탄화수소기의 경우, 통상 3 ~ 20, 바람직하게는 4 ~ 15, 더욱 바람직하게는 5 ~ 12이다. 또한, 별도로 명시하지 않는 한, 해당 「탄화수소」기의 1 또는 2 이상의 수소원자가, 임의의 치환기로 치환되어 있어도 되고, 탄화수소의 1 또는 2 이상의 탄소원자가, 가수에 따른 임의의 헤테로원자로 치환되어 있어도 된다. 헤테로원자의 종류는 제한되지 않지만, 예로서는 질소원자, 산소원자, 유황원자, 인원자, 규소원자 등을 들 수 있다.
· 복소환식기, 복소환 옥시기, 복소환 카르보닐기, 복소환 옥시카르보닐기, 복소환 카르보닐옥시기, 복소환 아미노기, 복소환 아미노카르보닐기, 복소환 카르보닐 치환아미노기, 복소환 치환티올기, 복소환 술포닐기, 복소환 옥시술포닐기, 복소환 술포닐옥시기.
여기서 「복소환」기는, 포화여도 되지만, 불포화여도 되고, 다시 말하자면, 1 또는 2 이상의 탄소 - 탄소 이중결합을 포함하고 있어도 된다. 불포화의 경우, 방향성을 가지거나 가지지 않아도 된다. 또한, 해당 「복소환」기는 단환식이나 복환식이어도 되고, 복환식의 경우에는 축합환식이나 가교환식, 스피로환식이어도 된다. 해당 「복소환」기의 환구성 원자수는 특별히 제한되지 않지만, 통상 3 이상, 또는 4 이상, 또는 5 이상이며, 또한, 통상 20 이하, 또는 15 이하, 또는 12 이하이다. 해당 「복소환」기에 포함되는 헤테로원자의 종류는 제한되지 않지만, 예로서는 질소원자, 산소원자, 유황원자, 인원자, 규소원자 등을 들 수 있다. 헤테로원자의 수도 특별히 제한되지 않지만, 통상 1 ~ 8, 바람직하게는 1 ~ 5, 더욱 바람직하게는 1 ~ 3이다. 해당 「복소환」기가 2 이상인 헤테로원자를 포함하는 경우, 이것들의 헤테로원자는 서로 동일해도 되고, 달라도 된다.
또한, 상기의 치환기 중 임의의 기가, 그 가수 및 물리화학적 성질이 허용하는 한에 있어서, 더욱 상기의 치환기 중 1 또는 2 이상의 임의의 기에 의해 치환된 관능기도, 본 발명에서의 「치환기」에 포함되는 것으로 한다. 또한, 어떤 관능기가 치환기를 가지는 경우, 그 개수는, 그 가수 및 물리화학적 성질이 허용하는 한에 있어서, 특별히 한정되지 않는다. 또한, 복수의 치환기가 존재하는 경우, 이것들의 치환기는 서로 동일해도 되고, 달라도 된다.
일반식 I에 있어서, 환 A 및/또는 환 B의 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환식기가 치환기를 가지는 경우, 치환기의 수는 1개여도 되지만, 2개 이상이어도 된다. 환 A 및/또는 환 B의 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환식기가 2개 이상의 치환기를 가지는 경우, 이것들의 치환기는 서로 동일해도 되고, 달라도 된다.
일반식 I에 있어서, 환 A 및/또는 환 B의 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환식기가 치환기를 가지는 경우, 이것들의 치환기 중 2 이상이 서로 결합하여, 환 A 및/또는 환 B와 축합하는 환을 형성해도 된다.
일양태에 따르면, 본 발명의 의약 조성물에 있어서의 의약 활성 성분은, 이하의 표 1에 기재된 화합물 중에서 선택된다.
Figure pct00004
일양태에 따르면, 본 발명의 의약 활성 성분에 있어서의 의약 활성 성분은, 세라베리시브, 알페리시브, 아파티닙, 게피티닙, 보스티닙, 알렉티닙, 팔보시클립, 타셀리십, 및 코판리십으로부터 선택된다.
일양태에 따르면, 본 발명의 의약 조성물에 있어서의 의약 활성 성분은, 세라베리시브 또는 알페리시브이다.
또한, 본 발명의 의약 조성물은, 이것들의 의약 활성 성분 중 어느 1종을 단독으로 포함해도 되고, 2종 이상을 임의의 조합 및 비율로 포함해도 된다.
일양태에 따르면, 본 발명의 의약 조성물에 있어서의 의약 활성 성분은, 본 발명의 의약 조성물 중에서 안정된 결정 구조를 유지하지 않고, 일부 비정질화하고 있는 상태이다. 보다 호적한 양태에 따르면, 이러한 의약 활성 성분이 π-π 스태킹(Stacking)을 일으킬 수 있는 방향족 화합물이라도, 본 발명의 의약 조성물 중에서는, 이러한 방향족 화합물이 π-π 스태킹을 일으키지 않고, 각 분자가 분리된 상태로 존재한다. 또한, 의약 활성 성분을 비정질의 상태로 제제 중에 함유시키는 수법에 대해서는 후술한다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서의 의약 활성 성분 함유율은, 의약 활성 성분의 종류나, 적응, 제형, 투여 경로 등의 각종 조건에 따라 적절히 선택하면 된다. 일양태에 따르면, 본 발명의 의약 조성물에 있어서의 의약 활성 성분의 함유율은, 예를 들면 2질량% 이상, 또는 5질량% 이상, 또는 10질량% 이상, 또는 15질량% 이상이며, 또한, 예를 들면 40질량% 이하, 또는 35질량% 이하, 또는 30질량% 이하, 또는 25질량% 이하이다.
또한, 본 발명의 의약 조성물은, 본 발명의 취지를 일탈하지 않는 범위에 있어서, pH 의존성의 용해 프로파일을 가지는 의약 활성 성분에 더해, pH 의존성의 용해 프로파일을 가지지 않는 1종 또는 2종 이상의 추가의 의학 활성 성분을 포함해도 된다.
· 무기 또는 유기의 산 :
본 발명의 의약 조성물은, 무기 또는 유기의 산을 함유한다. 본 개시에 있어서 무기 또는 유기의 「산」이란, 양성자(H+)를 공여할 수 있는 무기 또는 유기의 화합물(소위 브뢴스테트산)을 의미한다. 이론에 구속되는 것은 아니지만, 본 발명의 의약 조성물 중에서는, 이러한 산이 의약 활성 성분의 분자간에 개재하여 존재함으로써, 그 용해 프로파일이 pH에 의하지 않고 안정화되는 것으로 추측된다.
일양태에 따르면, 본 발명의 의약 조성물에 있어서의 산은, 제한되는 것은 아니지만, 산 해리 상수(pKa 값)가 예를 들면 4.2 이하, 또는 3.1 이하, 또는 2.2 이하의 산이다. 또한, 본 개시에 있어서의 산 해리 상수(pKa 값)는, 별도 기재가 없는 한, 수중에 있어서의 산 해리 상수를 의미하는 것으로 하는 동시에, 다가의 산의 경우에는, 수소 이온 1개가 방출되는 해리 반응에 관한 산 해리 상수(소위 pKa1 값)를 의미하는 것으로 한다. 산 해리 상수(pKa 값)가 상기 상한 이하인 산은, 염기성의 의약 활성 성분의 양성화를 용이하게 하고, pH 의존성의 용해 프로파일을 가지는 의약 활성 성분을 가용화한다.
일양태에 따르면, 본 발명의 의약 조성물에 있어서의 산은, 분자 질량이 소정의 범위내에 있는 산이다. 구체적으로, 산의 분자 질량은, 제한되는 것은 아니지만, 통상 30 이상, 200 이하이다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서의 산의 구체적인 예로서는, 제한되는 것은 아니지만, 일양태에 따르면, 인산, 염산, 구연산, 사과산, 주석산, 아스코르빈산, 푸마르산, 숙신산, 아스파라긴산, 젖산, 아세트산, 글루탐산 및 아디프산 등을 들 수 있다. 일양태에 따르면, 산의 구체적인 예로서는, 인산, 염산, 구연산, 사과산, 주석산 등을 들 수 있다. 일양태에 따르면, 본 발명의 의약 조성물에 있어서의 산의 구체적인 예로서는, 인산, 구연산, 주석산을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 의약 조성물은, 이것들의 산 중 어느 1종을 단독으로 포함해도 되고, 2종 이상을 임의의 조합 및 비율로 포함해도 된다.
일양태에 따르면, 본 발명의 의약 조성물에 있어서의 산은, 산성 관능기를 2개 이상 가지는 화합물이다. 산성 관능기를 2개 이상 가지는 화합물의 예로서는, 한정되는 것은 아니지만, 2 이상의 수산기를 가지는 화합물(예를 들면 인산 등), 2 이상의 카르복실기를 가지는 화합물(예를 들면 구연산, 사과산, 주석산 등), 1 이상의 수산기와 1 이상의 카르복실기를 가지는 화합물(예를 들면 젖산 등) 등을 들 수 있다.
일양태에 따르면, 본 발명의 의약 조성물에 있어서의 산의 함유율은, 제한되는 것은 아니지만, 예를 들면 5질량% 이상, 또는 10질량% 이상, 또는 15질량% 이상이며, 또한, 예를 들면 50질량% 이하, 또는 45질량% 이하, 또는 40질량% 이하이다. 또한, 일양태에 따르면, 본 발명의 의약 조성물에 있어서의 의약 활성 성분에 대한 무기 또는 유기의 산의 질량비는, 의약 활성 성분 1질량부에 대해, 무기 또는 유기의 산이, 예를 들면 0.1질량부 이상, 또는 0.3질량부 이상, 또는 0.5질량부 이상이며, 또한, 예를 들면 10질량부 이하, 또는 7.5질량부 이하, 또는 5질량부 이하이다.
또한, 본 발명의 의약 조성물은, 본 발명의 취지를 일탈하지 않는 범위에 있어서, 무기 또는 유기의 산에 더해, 1종 또는 2종 이상의 단가의 무기 또는 유기의 산을 포함해도 된다.
· 친수성 폴리머:
본 발명의 의약 조성물은, 친수성 폴리머를 함유한다. 이론에 구속되는 것은 아니지만, 본 발명의 의약 조성물 중에서는, 상기의 산에 더해, 이러한 친수성 폴리머가 의약 활성 성분의 분자간에 개재하여 그 재응집이나 결정화를 방지함으로써, 그 용해 프로파일이 pH에 의하지 않고 안정화되는 것으로 추측된다.
본 개시에 있어서 「친수성 폴리머」란, 상온에서 물에 용해되는 성질을 가지는 폴리머를 의미한다. 구체적으로는, 20℃·상압 조건 하에서 1 ~ 10% 수용액의 점도가 1mPa·s 이상을 나타내는 폴리머를 의미한다.
일양태에 따르면, 본 발명의 의약 조성물에 있어서의 친수성 폴리머는, 제한되는 것은 아니지만, 친수성의 치환기로서, 카르복실기, 수산기, 술포기, 아미드기 등을 가지는 것을 들 수 있다. 이러한 친수성 폴리머는, 의약 활성 성분의 분자간에 소수성 상호 작용을 개재하여 그 재응집이나 결정화를 방지하고, 나아가서는 그 용해 프로파일의 안정화에 기여할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서의 친수성 폴리머의 구체적인 예로서는, 제한되는 것은 아니지만, 일양태에 따르면, 폴리비닐알코올, 포비돈, 하이프로멜로오스, 코폴리비돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올·폴리에틸렌 글리콜·그라프트 공중합체, 히프로멜로오스프탈레이트 및 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트 등을 들 수 있다. 구체적인 양태에 따르면, 본 발명의 의약 조성물에 있어서의 친수성 폴리머의 구체적인 예로서는, 폴리비닐알코올, 포비돈, 하이프로멜로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 의약 조성물은, 이것들의 친수성 폴리머 중 어느 1종을 단독으로 포함해도 되고, 2종 이상을 임의의 조합 및 비율로 포함해도 된다.
일양태에 따르면, 본 발명의 의약 조성물에 있어서의 친수성 폴리머의 함유율은, 제한되는 것은 아니지만, 예를 들면 1질량% 이상, 또는 2질량% 이상, 또는 3질량% 이상이며, 또한, 예를 들면 15질량% 이하, 또는 12.5질량% 이하, 또는 10질량% 이하이다. 또한, 일양태에 따르면, 의약 활성 성분에 대한 친수성 폴리머의 질량비는, 의약 활성 성분 1질량부에 대해, 친수성 폴리머가, 예를 들면 통상 0.02질량부 이상, 또는 0.05질량부 이상, 또는 0.1질량부 이상이며, 또한, 통상 5질량부 이하, 또는 3질량부 이하, 또는 2질량부 이하이다.
또한, 본 발명의 의약 조성물은, 본 발명의 취지를 일탈하지 않는 범위에 있어서, 무기 또는 유기의 산에 더해, 1종 또는 2종 이상의 단가의 무기 또는 유기의 산을 포함해도 된다.
· 그 외의 성분:
본 발명의 의약 조성물은, 그 외의 성분을 더욱 함유해도 된다. 그 외의 성분의 구체적인 예로서는, 제한되는 것은 아니지만, 만니톨, 에리스리톨, 분말환원 맥아당수 시럽, 결정셀룰로오스, 옥수수전분 등의 부형제; 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 부분알파화전분, 카르멜로오스칼슘, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 붕괴제; 수크랄로스, 아스파탐, 아세설팜칼륨, 사카린나트륨, 글리시리진산 모노암모늄, 토마틴 등의 감미제; 유동화제, 착색제, 향료 등 그 외의 첨가물을 들 수 있다. 이것들의 성분은, 본 발명의 의약 조성물의 제형 등에 따라, 적절히 선택해 사용하는 것이 가능하다. 또한, 본 발명의 의약 조성물은, 이것들의 성분 중 어느 1종을 단독으로 포함해도 되고, 2종 이상을 임의의 조합 및 비율로 포함해도 된다. 또한, 본 발명의 의약 조성물에 사용 가능한 성분의 상세에 대해서는, 예를 들면 University of the Sciences in Philadelphia, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th EDITION", Lippincott Williams & Wilkins, 2000 등의 기재를 적절히 참작할 수 있다.
· 제제의 제형:
본 발명의 의약 조성물의 제형은 한정되지 않고, 경구 투여 가능한 제형이라면 임의적이다. 예로서는, 일본 약국방에 기재되는 각종의 경구 투여 제형, 즉 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 경구액제, 시럽제, 경구 젤리제 등을 들 수 있다. 이것들의 제형은, 의약 활성 성분이나 적응의 종류에 따라, 적절히 선택하면 된다.
일양태에 따르면, 본 발명의 의약 조성물은, 드라이 시럽제의 형태이다. 본 개시에 있어서 「드라이 시럽제」란, 일본 약국방에 기재되는 「시럽제」의 하위 분류로서, 복용시에 물을 더해 용시용해(用時溶解) 또는 현탁하여 시럽제로 재구성 가능한, 과립상 또는 분말상의 건조 고형제를 의미한다. 이러한 드라이 시럽제제는, 그 보존성·휴대성이 좋거나 복용의 용이함 등의 점에서, 특히 소아를 주된 투여 대상으로 하는 의약 활성 성분(예를 들면 ART-001, 알페리시브 등)을 제제화하는 경우에 유리하다.
[경구용 의약 조성물의 제조 방법]
본 발명의 의약 조성물을 제조하는 방법은 제한되지 않고, 제형에 따른 임의의 공지 방법에 의해 제조하면 된다. 예를 들면, 목적으로 하는 제형에 따라, 의약 활성 성분, 무기 또는 유기의 산, 및 친수성 폴리머, 및 임의로 사용되는 다른 성분을, 공지의 제제 수법을 사용해 혼합하고, 적절히 조립 등의 처리를 가하면 된다. 예를 들면 과립 제제의 경우에는, 건식 조립법, 습식 조립법 등의 공지의 조립법을 이용해 원료 혼합물을 조립하면 된다. 정제의 경우에는, 공지의 조립법에 따라 얻어진 원료 혼합물의 조립물을 압축해 정제화하고, 얻어진 정제에 필요에 따라 코팅을 실시하면 된다. 혹은, 조립 공정을 거치지 않고 원료 혼합물을 직접 타정법에 따라 직접 타정하여 제조해도 된다.
일양태에 따르면, 본 발명의 의약 조성물을 드라이 시럽제의 형태로 하는 경우에는, 의약 활성 성분, 무기 또는 유기의 산, 및 친수성 폴리머, 및 임의로 사용되는 다른 성분을 원료로 하여, 이하의 공정에 따라 처리하는 방법(적절히 「본 발명의 제조 방법」이라 칭함.)에 의해 제조할 수 있다.
· 상기 원료를 임의의 혼합 순으로 혼합하는 공정.
· 상기 혼합물을 습식 조립하는 공정.
· 상기 습식 조립물을 건조하는 공정.
또한, 의약 활성 성분 이외의 원료 성분 중 일부에 대해서는, 임의로, 습식조립 후의 원료 혼합물에 나중에 첨가해도 된다.
본 발명의 제조 방법에서는, 의약 활성 성분을 포함하는 원료 혼합물을 습식 조립함으로써, 의약 활성 성분의 분자 응집이나 결정화를 해소하고, 의약 활성 성분의 분자를 제제 속에 비정질의 상태로 존재하게 하는 것이 가능하게 된다.
이하, 특히 습식 조립 공정에 대해 구체적으로 설명한다. 조립시에 사용하는 용매는 특별히 한정되지 않고, 공지된 임의의 용매를 이용할 수 있다. 예로서는, 물, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 취급상의 관점에서는, 물, 에탄올 등을 들 수 있다. 또한, 이것들의 용매는 어느 1종을 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 임의의 조합 및 비율로 병용해도 된다. 이러한 용매와 각 원료 성분을 혼합해, 조립 공정에 제공한다. 사용하는 조립법도 특별히 한정되지 않고, 공지된 임의의 조립법을 이용할 수 있다. 예로서는, 압출 조립법, 분무 건조 조립법, 유동층 조립법, 교반 조립법 등을 들 수 있다. 일양태에 따르면, 조립법은, 유동층 조립법이다. 습식 조립기도 특별히 한정되지 않고, 사용하는 용매 및 조립법에 따라, 공지된 임의의 조립기를 이용할 수 있다. 예로서는, 원통 압출 조립기, 전동 유동층 조립기, 분무 건조 조립기, 유동층 조립 건조기, 교반 조립기 등을 들 수 있다. 일양태에 따르면, 조립기는, 전동 유동층 조립기, 유동층 조립 건조기 등이다.
또한, 이상의 공정에 더해, 더욱 필요에 따라, 각 원료 성분을 습식 또는 건식 분쇄하는 공정, 각 원료 성분이나 원료 혼합물을 체 통과하는 공정, 조립물을 소정의 코팅 재료로 코팅하는 공정 등, 제제 분야에서 주지된 각종 공정을 추가해도 된다.
[경구용 의약 조성물의 사용 방법]
본 발명의 의약 조성물은, 의약 활성 성분의 종류에 따른 질환이나 상태의 치료·예방·조절 등의 목적으로, 대상에 대해 경구 투여된다. 본 발명의 의약 조성물의 투여 대상은 특별히 제한되지 않지만, 예로서는 사람, 사람 이외의 포유류, 그 외의 동물 등을 들 수 있다. 본 발명의 의약 조성물의 투여량이나 투여 횟수도 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 의약 활성 성분의 종류나 활성, 투여 대상의 종(種), 연령, 체중, 상태 등에 따라, 적절히 조정하면 된다. 또한, 2종 이상의 의약 활성 성분을 개별적으로 포함하는 2종 이상의 본 발명의 의약 조성물을, 동일 대상에 동시에 또는 연속적으로 투여해도 되고, 어떤 의약 활성 성분을 포함하는 본 발명의 의약 조성물과, 다른 의약 활성 성분을 포함하는 다른 의약 조성물을, 동일 대상에 동시에 또는 연속적으로 투여해도 된다. 특히, pH 의존 용해성을 가지는 제1의 의약 활성 성분과, 용해성이 pH에 의존하지 않는 제2의 의약 활성 성분을 동일 대상으로 투여하는 경우에는, pH 의존 용해성을 가지는 제1의 의약 활성 성분을 제제화한 본 발명의 의약 조성물과, 용해성이 pH에 의존하지 않는 제2의 의약 활성 성분을 제제화한 종래의 의약 조성물을 조합해, 이것들을 대상으로 동시에 또는 연속적으로 투여해도 된다. 또한, 본 발명의 의약 조성물과의 조합으로 투여되는 의약 조성물은, 경구 투여되는 것이어도 되지만, 다른 경로로 투여되는 것이어도 된다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 준하여 더 상세하게 설명하는데, 이들 실시예는 어디까지나 설명을 위해 편의적으로 나타내는 예에 지나지 않으며, 본 발명은 어떠한 의미에서도 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[1. ART-001의 pH 의존성 용해 프로파일의 검토]
다양한 pH 환경 하에 있어서의 ART-001의 용해 프로파일을, 이하의 절차에 따라 시험했다. 즉, 6 규정 염산 또는 10 규정 수산화나트륨 수용액을 이용해, pH를 1 ~ 10의 범위내에서 다양하게 조정한, 50mM 인산 완충액(pH 1, 2, 7, 및 8), 구연산 완충액(pH 3, 4, 5, 및 6), 붕산 완충액(pH 9), 및 중탄산 완충액(pH 10)에 대하여, 과잉량의 ART-001을 더해, 실온하에서 교반했다. 용해 상태가 평형에 도달한 시점에서 일정량의 샘플을 채취하고, 1000rpm, 10분간의 원심 분리를 실시한 후, 상청을 채취해 HPLC로 측정했다. 용해 시점 및 용해 종점의 pH도 동시에 측정해, 기록했다.
그 결과를 하기 표 2의 표에 나타낸다. 이 표에서 명확한 바와 같이, ART-001은, 실온(RT)에 있어서, 저pH 조건하(예를 들면 pH 2.5 이하)에서는 매우 높은 용해성을 나타낸다(용해성 312mcg/mL ~ 약 10000mcg/mL)인 반면, pH가 올라갈수록 용해성이 급격히 저하되고, 고pH 조건하(예를 들면 pH 6 이상)에서는 용해성을 거의 나타내지 않는다(용해성 1.3mcg/mL: 저pH 조건하의 용해성을 100%로 하면 약 4%). 이로부터, ART-001은, pH 의존성이 매우 높은 용해 프로파일을 가지는 것을 알 수 있다.
Figure pct00005
[2. ART-001 드라이 시럽제제의 조제]
이하의 절차에 따라 ART-001의 드라이 시럽제제를 조제했다.
· 제제 A :
(1) 42M의 체를 통과한 D-만니톨(붓산푸드사이언스(주)) 270g 및 결정셀룰로오스(KG-1000, 아사히카세이(주)) 30g을 혼합했다.
(2) 인산(고쿠산가가쿠(주)) 75g 및 포피돈(PLASDONE K-25, ASHLAND) 25g을 정제수 600g에 용해시켰다.
(3) ART-001(Carbogen Amcis AG) 100g을 상기 (2)의 용액에 첨가해 분산시켰다.
(4) 상기 (1)의 혼합물을 유동층 조립 건조기(FD-MP-01D/SFP형, (주)파울렉)에 투입하고, 상기 (3)의 분산액을 분무하여 조립했다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 조립물을, 60℃에서 건조했다.
(6) 상기 (5)에서 얻어진 건조 후의 조립물을 30M의 체로 정립했다.
(7) 상기 (6)에서 얻어진 정립물 0.25g과 구연산 수화물(고쿠산가가쿠(주)) 0.15g을 혼합해, 본 발명의 의약 조성물에 해당하는 목적의 드라이 시럽제제를 얻었다.
· 제제 B:
(1) 42M의 체를 통과한 D-만니톨(붓산푸드사이언스(주)) 270g 및 결정셀룰로오스(KG-1000, 아사히카세이(주)) 30g을 혼합했다.
(2) 인산(고쿠산가가쿠(주)) 75g 및 포피돈(PLASDONE K-25, ASHLAND) 25g을 정제수 600g에 용해시켰다.
(3) ART-001(Carbogen Amcis AG) 100g을 상기 (2)의 용액에 첨가해 분산시켰다.
(4) 상기 (1)의 혼합물을 유동층 조립 건조기(FD-MP-01D/SFP형, (주)파울렉)에 투입하고, 상기 (3)의 분산액을 분무하여 조립했다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 조립물을, 60℃에서 건조했다.
(6) 상기 (5)에서 얻어진 건조 후의 조립물을 30M의 체로 정립했다.
(7) 상기 (6)에서 얻어진 정립물 0.25g, 주석산(L(+) - 주석산, 고쿠산가가쿠(주)) 0.0583g 및 L-글루타민산염(후지필름 와코쥰야쿠(주)) 0.035g을 혼합해, 본 발명의 의약 조성물에 해당하는 목적의 드라이 시럽제제를 얻었다.
· 제제 C:
(1) 결정셀룰로오스(KG-1000, 아사히카세이(주)) 48g 및 폴리비닐알코올(부분켄카부츠) (고세놀 EG-05PW, 미쓰비시케미카루(주)) 32g을 혼합했다.
(2) 42M의 체를 통과한 D-만니톨(붓산푸드사이언스(주)) 160g을 상기 (1)의 혼합물과 혼합했다.
(3) 인산(타이효 가가쿠 산교(주) 120g 및 포피돈(PLASDONE K-25, ASHLAND) 40g을 정제수 960g에 용해시켰다.
(4) ART-001(Carbogen Amcis AG) 160g을 상기 (3)의 용액에 첨가해 분산시켰다.
(5) 상기 (2)의 혼합물을 유동층 조립 건조기(FD-MP-01D/SFP형, (주)파울렉)에 투입하고, 상기 (4)의 분산액을 분무해 조립했다.
(6) 상기 (5)에서 얻어진 조립물을, 60℃에서 건조했다.
(7) 상기 (6)에서 얻어진 건조 후의 조립물을 30M의 체로 정립하고, 본 발명의 의약 조성물에 해당하는 목적의 드라이 시럽제제를 얻었다.
[3. ART-001 드라이 시럽제제의 평가]
상기 절차에서 조제한 ART-001의 드라이 시럽제제를, 이하에 상술하는 순서로 개에게 투여하고, ART-001의 혈중 약물 동태를 검토하였다. 또한, 대조적으로, 0.5% 메틸셀룰로오스(MC; 신에츠 가가쿠 고교 가부시키가이샤제 METOLOSE, SM-100) 수용액에 ART-001을 현탁시킨 제제도 조제하고, 마찬가지로 개에게 투여하여, ART-001의 혈중 동태를 검토하였다.
즉, 기타야마 라베스 가부시키가이샤로부터 입수한 5 ~ 6세령의 수컷 개 6마리에게, 1주일 이상의 휴약 기간을 두고 총 5회의 투여 시험을 실시했다. 각 제제 투여 개시의 30분 전에, 시험 1에서는 펜타가스트린(시그마 알드릿치샤제)을 근육내 투여해 위내 pH를 강산성으로 조정하고, 시험 2 ~ 시험 5에서는 각 개체에 파모티딘(후지필름 와코 쥰야쿠 가부시키가이샤제)을 정맥내 투여해 위내 pH를 중성 ~ 약알칼리성으로 조정했다. 그 후, 각 제제 투여 개시 직전에 각 군의 각 개체의 위내 pH를 pH 시험지로 측정하고나서, 시험 1 및 시험 2에서는 대조가 되는 ART-001의 0.5% MC 현탁액을, 시험 3, 시험 4, 및 시험 5에서는 각각 ART-001의 드라이 시럽제제 A ~ C를, 각각 4mg/kg의 투여량으로 투여했다. 투여 후, 각 군의 각 개체의 요측피정맥으로부터 경시적으로 채혈하고, 혈장 속의 ART-001의 농도(μg/mL)를 HPLC에 의해 측정했다. 그 결과를 하기 표 3에 나타낸다.
ART-001의 0.5% MC 현탁액을 투여한 시험 중, 위내 pH가 강산성(pH 약 2)으로 조정된 시험 1에서는, 투여로부터 약 0.5시간만에 혈장 속 ART-001 농도가 약 1.4μg/mL 정도에 이르렀고, 그 후에는 서서히 저하되었다. 한편, 위내 pH가 중성 ~ 약알칼리성(pH 약 8~9)으로 조정된 시험 2에서는, 투여 후에 혈장 속 ART-001 농도는 거의 상승하지 않았다. 이로부터, 위내 pH가 ART-001의 흡수에 크게 영향을 미친다는 것을 알 수 있다.
한편, ART-001의 드라이 시럽제제 A ~ C를 투여한 시험 3 ~ 5에서는, 위내 pH가 중성 ~ 약알칼리성(pH 약8 ~ 9)으로 조정되어 있음에도 불구하고, 시험 1과 같은 정도의 최고 혈장 속 ART-001 농도(C max) 및 투여 24시간까지의 혈중 농도 곡선하 면적(AUC0 24h)을 나타냈다. 이로부터, 본 발명의 의약 조성물에 해당하는 ART-001의 드라이 시럽제제에 따르면, 위내 pH가 중성 ~ 약알칼리성(pH 약 8 ~ 9)인 경우라도, 위내 pH가 강산성(pH 약 2)인 경우와 마찬가지의 흡수 프로파일을 달성할 수 있다는 것을 알 수 있다.
Figure pct00006
[4. ART-001 드라이 시럽제제의 혈중 약물 동태의 검토]
상기 절차에서 조제한 ART-001의 드라이 시럽제제(본 발명의 의약 조성물)를, 건강한 성인 남성에게 단회 투여 또는 반복 투여하고, 그 후 ART-001의 혈중 약물 동태를 검토하였다.
즉, 단회 투여 시험에서는, ART-001의 드라이 시럽제제를, ART-001로서 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 또는 400mg의 용량으로 각각 100mL의 물에 용해하고, 각각 6명의 건강한 성인 남성에게 단회 경구 투여했다. 투여 전부터 투여 후 48시간까지 경시적으로 채혈을 실시하고, 혈장 속 ART-001의 농도(ng/mL)를 HPLC에 따라 측정했다. 또한, 반복 투여 시험에서는, ART-001의 드라이 시럽제제를, ART-001로서 100mg의 용량으로 100mL의 물에 용해하여, 6명의 건강한 성인 남성에게 1일 1회, 7일간 경구 투여하고, 경시적으로 채혈을 실시했다.
단회 투여 시험의 결과를 도 1 및 표 4에 나타낸다. 드라이 시럽제제의 투여 후, ART-001은 신속하게 흡수되고, 투여로부터 대략 1시간 정도 만에 최고 혈장 속 농도(C max)에 도달한 후, 서서히 저하되었다(도 1). ART-001의 C max 및 혈중 농도 곡선하 면적(AUC last)은, ART-001의 용량에 따라 증가했다(표 4). 혈장 속 농도의 편차 지표인 변동 계수(%CV)는, C max에서 3 ~ 22%, AUC last에서 16 ~ 34%였다.
Figure pct00007
반복 투여 시험의 결과를 도 2 및 표 5에 나타낸다. 드라이 시럽제제의 투여 5일째에는, ART-001의 혈장 속 농도의 트로프값은 정상 상태에 도달하고, 7일간 투여 후 ART-001의 축적률은, AUC 0-24h로 2.4배였다(도2, 표5). 또한, 투여 7일째의 %CV는, C max에서 19%, AUC 0-24h에서 32%로, 투여 첫날과 동등했다.
Figure pct00008
이상의 결과로부터, 본 발명의 의약 조성물에 해당하는 드라이 시럽제제는, pH 의존성의 용해 프로파일을 가지는 의약 활성 성분의 일례인 ART-001의 투여에 사용한 경우, 종래의 캡슐제나 정제를 사용해 투여한 경우에 비해 (참고문헌: Juric et al., Clin.Cancer Res., (2017), 23[17]:5015-5023, Patel et al., Clin. Pharmacol. Drug Dev., (2019), 8[5]:637-646), 개인간의 편차를 억제한 안정된 약물 동태를 얻을 수 있는 것이 명확해졌다. 이러한 드라이 시럽제제에 의해 얻을 수 있는 타이트하고 안정된 약물 동태는, 유효성이 기대되는 혈중 폭로를 얻기 위한 용량 선택을 용이하게 하는 동시에, 높은 폭로량에 따른 부작용의 회피도 가능하게 된다.
본 발명은, 제제 분야에 있어서, 특히 pH 의존성의 용해 프로파일을 가지는 다양한 의약 활성 성분을 투여하기 위해 널리 적응할 수 있고, 그 이용 가치는 매우 크다.

Claims (13)

  1. pH 의존성의 용해 프로파일을 가지는 의약 활성 성분과, 무기 또는 유기의 산과, 친수성 폴리머를 포함하는 경구용 의약 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    의약 활성 성분이, π 공역계를 가지는 방향족 화합물인, 경구용 의약 조성물.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    의약 활성 성분이, 하기 일반식 I에서 나타나는 구조를 가지는 화합물인, 경구용 의약 조성물.
    (화학식 1)
    Figure pct00009

    (식 중,
    환 A는, 1 또는 2 이상의 치환기를 가져도 되는, 5 ~ 16원의 단환식 또는 축합이환식 혹은 삼환식의 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환식기를 나타내고,
    환 B는, 1 또는 2 이상의 치환기를 가져도 되는, 5 ~ 12원의 단환식 또는 축합이환식의 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환식기를 나타내고,
    L은, 1 또는 2 이상의 치환기를 가져도 되는, 2가 또는 3가의 연결기를 나타내고,
    p는, 0 또는 1의 정수를 나타내고,
    q는, 1 또는 2의 정수를 나타내고,
    r은, 1 또는 2의 정수를 나타낸다.)
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    의약 활성 성분이, ART-001(세라베리시브), 알페리시브, 어파티닙, 게피티닙, 보스티닙, 알렉치닙, 파르보시클립, 타셀리십, 및 코판리십으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 화합물인, 경구용 의약 조성물.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    약제 활성 성분의 pH 2.5에서의 용해성에 대한 pH 6에서의 용해성 비율이 50% 이하인, 경구용 의약 조성물.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    무기 또는 유기의 산이, 인산, 염산, 구연산, 사과산, 주석산, 아스코르빈산, 푸마르산, 숙신산, 아스파라긴산, 젖산, 아세트산, 글루탐산, 및 아디핀산으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 경구용 의약 조성물.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    친수성 폴리머가, 폴리비닐알코올, 포비돈, 하이프로멜로오스, 코폴리비돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올·폴리에틸렌 글리콜·그라프트 공중합체, 히프로멜로오스프탈레이트, 및 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 폴리머인, 경구용 의약 조성물.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    의약 활성 성분의 함유율이 2 ~ 40질량%의 범위인, 경구용 의약 조성물.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    의약 활성 성분 1질량부에 대한 무기 또는 유기의 산의 함유 비율이 0.1 ~ 10질량부의 범위인, 경구용 의약 조성물.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    의약 활성 성분 1질량부에 대한 친수성 폴리머의 함유 비율이 0.02 ~ 5질량부의 범위인, 경구용 의약 조성물.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    드라이 시럽제인, 경구용 의약 조성물.
  12. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 기재된 경구용 의약 조성물을 제조하는 방법으로서, 의약 활성 성분, 무기 또는 유기의 산, 및 친수성 폴리머를 포함하는 혼합물을 습식 조립하고, 건조하는 것을 포함하는 방법.
  13. 청구항 12에 기재된 방법에 의해 제조되는 경구용 의약 조성물.
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