TR202022248A2 - Rebami̇pi̇d i̇çeren geli̇şti̇ri̇lmi̇ş granül formülasyonlari - Google Patents
Rebami̇pi̇d i̇çeren geli̇şti̇ri̇lmi̇ş granül formülasyonlari Download PDFInfo
- Publication number
- TR202022248A2 TR202022248A2 TR2020/22248A TR202022248A TR202022248A2 TR 202022248 A2 TR202022248 A2 TR 202022248A2 TR 2020/22248 A TR2020/22248 A TR 2020/22248A TR 202022248 A TR202022248 A TR 202022248A TR 202022248 A2 TR202022248 A2 TR 202022248A2
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- rebamipide
- formulation
- granule
- rebamipid
- arginine
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 57
- ALLWOAVDORUJLA-UHFFFAOYSA-N Rebamipida Chemical compound C=1C(=O)NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ALLWOAVDORUJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 229950004535 rebamipide Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 13
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 20
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 17
- -1 l-lysine amine salts Chemical class 0.000 description 17
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 11
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 11
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 11
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 9
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 9
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 9
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 8
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 8
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 7
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 7
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 7
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 7
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 6
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 4
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical class CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010023799 Large intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710195838 Prostaglandin E2 receptor EP4 subtype Proteins 0.000 description 1
- 102100024450 Prostaglandin E2 receptor EP4 subtype Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUIENNRSJKQSC-XTEKXEGTSA-K [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]1CO Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]1CO XAUIENNRSJKQSC-XTEKXEGTSA-K 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021257 carbohydrate digestion Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 229940124280 l-arginine Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000008881 mucosal defense Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Mevcut buluş, etkin madde olarak rebamipid veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren ve yaş granülasyon yöntemiyle hazırlanan granül formülasyonu olup, özelliği; etkin madde olarak ağırlıkça %15-25 oranında, d(90)<20 mikron partikül boyutuna sahip rebamipid veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, dolgu maddesi olarak ağırlıkça %35-45 oranında laktoz monohidrat, bağlayıcı olarak % 5-15 oranında hidroksipropil selüloz, tat maskeleyici olarak ağırlıkça % 0,2-1 oranında l-arjinin ve ağırlıkça % 0,2-1 oranında masking flavour içermesi ile karakterize edilmesidir.
Description
TARIFNAME
REBAMIPID IÇEREN GELISTIRILMIS GRANÜL FORMÜLASYONLARI
Teknik Alan
Mevcut bulus farrnasötik teknoloji alani ile ilgilidir ve rebamipid içeren gelistirilmis granül
formülasyonlarini tarif etmektedir.
Önceki Teknik
Rebamipid etkin maddesinin kimyasal yapisi ve hazirlama prosesi ilk olarak Otsuka Pharma
firmasina ait DE3324034A1 numarali patentte tarif edilmistir. Rebamipidin kimyasal ismi (±)
-2- (4-klor0benzoilamino) -3- [2 (1 H) -kinolinon-4-yl] propionik asittir. Rebamipid kimyasal
yapisi asagida verilmistir.
Rebamipid beyaz renkte, kokusuz ancak aci bir tada sahip kristal bir tozdur. Rebamipid, anti-
ülser ve antiintlamatuvar aktivitelere sahip bir kinolinon türevidir.
Rebamipid, mide mukozasinda endojen prostaglandin sentezinde bir artisa neden olan
siklooksijenaz 2 (COXZ) sentezini indükler. Bu ajan ayrica H. pylori'nin neden oldugu tümör
nekroz faktörü (TNF) alfa üretimini ve ardindan mide mukozasinin iltihaplanmasini da inhibe
eder. Ek olarak, rebamipid, potansiyel olarak mukozal hasara neden olan oksijenden türetilmis
serbest radikalleri temizler ve prostaglandin EP4 reseptör gen ekspresyonunu ve ardindan
mukoza sekresyonunu uyarir, böylece mide mukozal savunmasini güçlendirir. Bagirsak
mukozasi bozuklugu ile ilgili olarak, kriptojenik basit birincil bagirsak ülseri, spesifik olmayan
kolon ülseri, spesifik olmayan iltihaplanmaya bagli ülseratif kolit ve Crohn hastaligi
örneklendirilir ve enfeksiyon, kardiyovasküler hastalik, kollajen hastaligi, radyasyonlar ve
ilaçlara bagli ek bozukluklar ayrica ömeklenmistir. Ayrica rebamipid H. pylori'nin artmasiyla
amonyak üretiminin neden olabilecegi mide mukozasi bozukluklarini önlemek ve tedavi etmek
için kullanilabilmektedir. Literatürlerde rebamipidin gastroprotektif bir ajan oldugu, piyasada
hali hazirda bulunan mide ülseri ve gastrit tedavisi için kullanilan etkin maddelerine kiyasla
daha etkili oldugu yapilan çalismalarda açiklanmistir.
Rebamipid çözünürlügü düsük olmasina ragmen formülasyondaki çözünürlügü arttiran
yardimcilar nedeni ile referansa göre daha hizli çözünmeye ugramaktadir ve bu durumda
referansa göre farkli çözünürlük profili göstermektedir.
Tablet almada güç-lük çeken özellikle yasli hastalar için granül formda ürünlerin daha çok tercih
edildigi görülmektedir. Fakat ürün granül formunda direkt agiza alindigindan, agizda kirilarak
veya küçük taneleri agiz içinde kalarak, aci bir tat birakmaktadir. Bu asamada bir kaplama
olmadan aciligi azaltabilen farmasötik preparatlarin gelistirilmesi gerekliligi ortaya
çikmaktadir.
Spesifik bir ilacin formülasyonu, kullanilan yardimci maddelerin dogru seçimiyle saglanabilir.
Seçilen yardimci maddeler, karsilik gelen geleneksel dozaj sekillerine göre biyoyararlanimlari
uygun olmayan formülasyonlara neden olmamalidir. Bu nedenle, yardimci madde seçimi çok
dikkatli yapilmalidir.
Granül formülasyonlarinda; granülün hacmini ayarlamak ve üretimi kolaylastirmak için
eksipiyan olarak dolgu inaddeleri kullanilmaktadir. Dolgu maddelerine Örnek olarak laktoz,
misir nisastasi, sükroz, glikoz, sorbitol, metil selüloz, hidroksipropil metil seluloz, kalsiyum
karbonat verilebilir. Özellikle laktoz, maliyetin düsüklügü, kolay ulasilabilirligi, diger
eksipiyanlarla uyumlulugu, fiziksel ve kimyasal stabilitesi, suda kolay Çözünebilme özellikleri
ile granül formülasyonlarinda ilk tercih edilen dolgu maddesidir. Formülasyonda kullanilan
laktoz monohidrat miktari dagilma süresini önemli ölçüde etkilemektedir. Buna ilaveten
kimyasal ve fizyolojik açidan inert olan misir nisastasi ve inikrokristalin selülozun da
kullanilmasi toz karisiinin granül haline getirilmesi için idealdir. Bu maddeler granüllerin
dagilmasini ve çözünme hizini etkileyen önemli bir parametre oldugundan, dagilma süresinin
gecikmesi çözünme hizinda da düsüse neden olmaktadir. Bu nedenle mevcut bulusta; granül
formülasyonuna en uygun özellikli dolgu maddesi olarak laktoz monohidrat. misir nisastasi ve
inikrokristalin selüloz seçilmistir.
Granül formülasyonlarinda kullanilan baglayici maddeler, tozlarin birbirine baglanmalarini
saglamak için gerekli kohezif özelligi olustururlar. Yaygin olarak kullanilmakta olan
baglayicilar farmasötik olarak kabul edilebilir nisasta, kolloidal silika, jelatin, sukroz, polivinil
pirolidon, povidon, polivinil alkol, kolidon, polietilen glikol, metil selüloz, sodyum
karboksimetil selüloz, etil selüloz, hidroksipropil selüloz arasindan seçilmektedir. Mevcut
bulusa konu formülasyonda baglayici ajan olarak hidroksipropil selüloz kullanilmistir.
Formülasyona hidroksipropil selüloz ilavesiyle, en uygun dissolüsyon sonucunu veren granül
ürünleri elde edilmistir.
Granül dozaj formlarinda kullanilan farmasötik olarak kabul edilebilir dagiticilar,
kroskarinelloz sodyum, sodyum nisasta glikolat, sodyum alj inat, kopovidon, zamk, çapraz bagli
polimerler, düsük-ikameli hidroksipropil selüloz ve magnezyum aluininyum silikat ve
benzerleri arasindan seçilmektedir. Mevcut bulusta, kroskarmelloz sodyum ve sodyum nisasta
glikolat dagitici olarak yer almaktadir. Kroskarmelloz sodyum ve sodyum nisasta glikolatin
beraber kullanimi ile diger dagiticilara kiyasla daha kisa bir dagilma süresine sahip gelistirilmis
dissolüsyon profiline sahip granül formülasyonlari elde edilmistir.
Granüllerin dogrudan agiz yoluyla alinmasi sebebiyle agizda aci tat birakmalari olasidir. Bu
nedenle granül formülasyonlarinda tatlandirici, tat maskeleyici maddeler kullanilmaktadir.
Yaygin olarak l-arjinin, sakarin, aspartam, sorbitol, mannitol ve sukraloz kullanilmaktadir.
Sukraloz kan sekeri, karbonhidrat sindirimi ve insülin salgilanmasini etkilememektedir. Mevcut
bulusta tatlandirici olarak sukraloz, tat maskeleyici olarak l-arjinin kullanilmistir.
Granül formülasyonlarinda yer alan maddeler mikroorganizmalarin üremesine neden olup
formülasyonun stabil kalmasini engellemektedir. Bunu önlemek için koruyucu maddeler
formülasyonlara ilave edilir. Bu koruyuculara bütil hidroksianizol, sitrik asit anhidrat. metil
hidroksibenzoat, fenoksietanol, metil esteri ve propil esteri] örnek verilebilir. Koruyucu
maddenin seçiminde, düsük toksisite, sicaga karsi dayaniklilik, kimyasal geçimlilik gibi
özellikler dikkate alinir. Mevcut bulusta, FDA tarafindan güvenli olarak kabul edilen sitrik asit
anhidrat kullanilmistir.
Mevcut bulusta, granül elde etmek amaciyla yas granülasyon yöntemi kullanilmistir. Yas
granülasyon yönteminde granülasyon çözeltisinde emülsiyon olusturmak amaciyla
emülgatörler kullanilmaktadir. Ilaç forrnülasyonlarinda kullanilan arap zamki, lesitin, kitre
zamki, aljinat, alüminyum silikat, magnezyum hidroksit, benzalkonyum klorür, tween,
polisorbat 80, span ve sodyum lauril sülfat emülgatör örneklerindendir. Polisorbat 80, gidalarda
da kullanilan güvenli bir emülgatördür. Mevcut bulusta, emülgatör olarak noniyonik formda
olan polisorbat 80 seçilmistir.
Önceki teknikte bilinen, etkin madde olarak rebamipid içeren farkli dozaj formlarindaki
formülasyonlar asagida verilmistir.
CN105012267A numarali Hainan Kirgen Biolog Pharmaceutical firmasina ait patentte, etkin
madde olarak % 50-65 oraninda rebamipid, seyreltici olarak % 15-45 oraninda mikrokristalin
selüloz; disintegrasyon ajani olarak % 2-10 oraninda hiproloz; baglayici ajan olarak % 0.5-5
oraninda hipromelloz; lubrikant olarak % 0.1-2 oraninda magnezyum stearat içeren çekirdek
tablet ile kaplama tozu olarak % 1-4 oraninda opadry kullanilmasi ile film kapli tablet elde
edilmesi açiklaninaktadir.
EP2253619Bl numarali Otsuka Pharmaceutical firmasina ait patentte rebamipid etkin
maddesinin 1-arjinin ve l-lizin amin tuzlari açiklanmistir. Patentte; etkin madde olarak
rebamipid l-arginin tuzu içeren film kapli tablet forrnülasyonu ve üretim yöntemi verilmistir;
150 g rebamipid l-arginin tuzu; 40 g avicel; 30 g misir nisastasi ve 2 g magnezyum stearat
karistirilip ögütüldügü ve ardindan zimba ile basilarak sikistirildigi, daha sonra 10 g
hidroksipropilmetil selüloz; 3 g polietilen glikol-6000; 40 g hint yagi ve 40 g metanolden olusan
bir film kaplama maddesi ile kaplandigi tarif edilmistir.
EP1706383B1 numarali Otsuka Pharrnaceutical firmasina ait patentte repamipid etkin
maddesinin etilendiamin, tris (hidroksimetil) aminometan, monoetanolamin, dietanolamin,
diizopropanolamin ve meglumin amin tuzlari açiklanmistir. Patentte; 150g rebamipid
diizopropanolamin tuzu; 1 g sitrik asit; 33,5 g; 70 g laktoz dikalsiyum fosfat; 30 g pluronik F-
kuru magnezyum stearat ve etanol içeren film kapli tablet formülasyonu verilmistir.
Formülasyona ait üretim yöntemi de; rebamipid diizopropanolamin tuzu bilesigi sitrik asit,
laktoz, dikalsiyum fosfat, pluronik F -68 ve sodyum lauril sülfat karistirilip, No. 60 bir elek ile
elenmesi ve polivinilpirolidon, carbowax 1500 ve 6000 ile gerektiginde tozu macun kivaminda
kati hale getirebilmek için biraz alkol, ve misir nisastasi ilave edilip, 10 numarali elekten
elenmesi, 100 o C'de 12-14 saat kurutulmasi ve tekrar elenmesi ile elenen granüllere kuru
sodyum lauril sülfat ve kuru magnezyum stearat eklenmesi ardindan tabletleme makinesi ile
sikistirilmasi, sikistirilan granüllere yüzeylerine nem emilimini önlemek için talk ve kaplama
tabakasi ile kaplaninasi olarak detayli sekilde tarif edilmistir. Patentte ayrica etkin madde olarak
2 g rebamipid, yardimci madde olarak 1 g sitrik asit, 0,3 g sodyum sitrat, 15 g sükroz, 0,2 g
metilparaben, 0,02 g propilparaben, 0,1 g portakal aromasi, renklendirici, etanol ve saf su içeren
sivi oral formülasyonu açiklanmistir.
EP247153581 numarali Catholic University Industry Academic Cooperation ve Hanlim
Pharmaceutical firmasina ait patentte; toplam immünoglobulin G seviyesini düsürerek romatoid
artrit tedavisinde kullanim için etkin madde olarak rebamipid ve farmasötik olarak kabul
edilebilir bir tasiyici içeren farmasötik bir bilesim açiklanmistir. Patentte tablet, toz, granül veya
kapsül gibi kati bir oral formülasyon açiklanmaktadir. Bu tür kati formülasyonlar, örnegin
nisasta, kalsiyum karbonat, sükroz, laktoz ve jelatinden seçilen en az bir eksipiyan
içerebilmektedir. Buna ek olarak, magnezyum stearat veya talk gibi bir lubrikant içerebilir.
Spesifik olarak yukarida açiklanan tablet formülasyonu disinda sivi bir oral formülasyon,
süspansiyon, solüsyon, emülsiyon veya surup halinde olabilmektedir. Sivi oral formülasyonlar,
su, sivi paraf'in gibi seyreltici, nemlendirici, tatlandirici, koku verici, veya bir koruyucu
içermektedir. Açiklanan rebamipid farmasötik bilesimi, oral uygulama için örnegin bir oral kati
dozaj formu olarak tablet veya kapsül formunda formüle edilebilir ve rebamipidin oral
uygulanmasi için, rebamipidin dozu 0.5 ila 50 mg/ kg, tercihen 0.6 ila 6 mg/ kg araligindadir.
Patentte tasiyici olarak; laktoz, dekstroz, sükroz, sorbitol, mannitol, ksilitol, eritritol, maltitol,
nisasta, akasya kauçugu, alj inat, jelatin, kalsiyum fosfat, kalsiyum silikat, selüloz, metil selüloz,
mikrokristalin selüloz, hidroksipropil selüloz, düsük ikameli hidroksipropil selüloz,
hidroksipropil metilselüloz 2910, polietilen glikol 6000, polivinilpirolidon, inetil
hidroksibenzoat, propil hidroksibenzoat, titanyum dioksit, talk, magnezyum stearat veya
mineral yag bilesenleri verilmistir. Patentte spesifik olarak; etkin madde olarak rebamipid ve
tasiyici olarak düsük ikame edilmis hidroksipropilselüloz, mikrokristalin selüloz, titanyum
dioksit, hidroksipropilmetilselüloz 2910, polietilen glikol 6000, hidroksipropil selüloz ve
magnezyum stearat iceren tablet formundaki farmasötik bilesim açiklanmistir.
Önceki tekniklerde bahsedilen rebamipid içeren çesitli formülasyonlarin kullanimlarinin
mevcut oldugu görülmektedir. Rebamipid daha çok tablet ve granül formülasyonlarmda
kullanilabilen bir yapiya sahip olmasina karsin, tablet formülasyonlarinin yutulmasi belirli yas
gruplari için probleme sebep olmaktadir ve yaslilar için kullanimi daha kolay olan aci tadi
maskelenmis granül formülasyonlari tercih edilmektedir. Piyasada hali hazirda bulunan granül
formülasyonlarinin kararli faz dispersiyon sahip olmadigi ve rebamipidin aci tadinin
maskelenmesi ihtiyacinin mevcut oldugu gözlenmistir. Eski teknik patentleri incelendiginde de
aci tadin maskelendigi gelistirilmis dissolüsyon profillerine sahip granül forrnülasyonlarina
ihtiyaç oldugu açik ve nettir. Bu gibi problemler göz önünde bulundurularak mevcut çalismada;
kararli faz dispersiyonuna sahip, aci tadi giderilmis daha stabil ve gelistirilmis dissolüsyon
profillerine sahip granül formülasyonlarina ulasmak için denemeler yapilmistir.
Bulusun detayli olarak açiklanmasi
Mevcut bulus, etkin madde olarak rebamipid veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu
içeren ve yas granülasyon yöntemiyle hazirlanan granül formülasyonu olup, özelligi; etkin
madde olarak agirlikça %15-25 oraninda, d(90)<20 mikron partikül boyutuna sahip rebamipid
veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, dolgu maddesi olarak agirlikça %35-45
oraninda laktoz monohidrat, baglayici olarak % 5-15 oraninda hidroksipropil selüloz, tat
maskeleyici olarak agirlikça % 0,2-1 oraninda l-arjinin ve agirlikça % 0,2-1 oraninda masking
flavour içermesi ile karakterize edilmesidir.
Mevcut bulusa uygun rebamipid %20 granül fonnülasyonlarina ait etkin madde ve yardimci
maddelerin miktarlari Tablo 1' de verilmistir. Etkin madde olarak kullanilan rebamipid
d(90)<20 mikron partikül boyutuna sahiptir ve üretim teknolojisi olarak yas granülasyon
yöntemi uygulanmistir.
Tablo l°de verilen örnek mevcut bulusu detayli olarak açiklamak üzere verilmistir, ancak
bulusun kapsami bu örneklerle sinirli degildir.
Tablo 1: Bulusa uygun rebamipid %20 granül formülasyonu
Bilesenler Birim formül (%)
Etkin madde Örnek 1
Repamipid 20,00
Yardimci maddeler
Laktoz Monohidrat 41,08
Misir Nisastasi 10,20
Mikrokristal Selüloz 2,80
Hidroksipropil Selüloz 10,00
Sodyum Nisasta Glikolat 3,00
Kroskarmcloz Sodyum 3,60
Sukraloz 0,10
Granülasyon Çözeltisi
L-arjinin 0,40
Polisorbat 80 4,00
Sitrik Asit Anhi'drat 0,40
Masking Flavour 0,40
Sivi Portakal Aromasi 0,02
Mevcut bulusa uygun granül formülasyonunun hazirlanmasinda kullanilan üretim yöntemi
asagidaki basamaklari içermektedir. Yas granülasyon cihazi kullanilarak ve akiskan yatakta
kurutma yapilarak üretim yapilmistir. Üretim basamaklari asagida maddeler halinde
verilmistir;
1. Rebamipid, laktoz monohidrat, misir nisastasi, mikrokristal selüloz, hidroksipropil selüloz,
sodyum nisasta glikolat, kroskarmeloz sodyum, sukraloz tartilip karistirilir.
2. Nem ve akiskanlik kontrolü yapilir.
3. Saf su, L-arjinin, polisorbat 80, sitrik asit anhidrat, sivi portakal aromasi, tat maskeleyici
ayri bir kapta hazirlanir.
Yas granülasyon cihazinda granülasyon yapilir.
Nem %4-6 oluncaya kadar kurutulur.
6. Yas eleme yapilir.
7 Kurutma yapilir.
Kuru eleme yapilir.
Örnek ]”den farkli olarak formülasyonda tat iyilestirmedeki etkisi kontrol edilmesi amaciyla 1-
arjinin ve masking flavour çikarilmistir ve baglayici madde olarak dekstroz anhidrit
kullanilmistir. Tablo 2. de yardimci madde olarak l-arjinin ve masking ilavour kullanilmayan
ve baglayici madde olarak dekstroz anhidrit kullanilan granül formülasyonu verilmistir. Üretim
yöntemi olarak Örnek l°de belirtilen üretim yöntemi kullanilmistir.
Tablo 2: Yardimci madde olarak masking Ilavour ve l-arj inin kullanilmayan ve baglayici madde
olarak dekstroz anhidrit kullanilan rebamipid %20 granül formülasyonu
Bilesenler Birim formül (%)
Etkin madde Örnek 2
Repamipid 20,00
Yardimci maddeler
Laktoz Monohidrat 41,08
Misir Nisastasi 10,20
Mikrokristal Selüloz 2,80
Dekstroz Anhidrit 12,00
Sodyum Nisasta Glikolat 3,00
Kroskarmeloz Sodyum 3,60
Sukraloz 0,10
Granülasyoii Çözeltisi
Polisorbat 80 4,00
Sitrik Asit Anhidrat 0,40
Sivi Portakal Aromasi 0,02
Örnek 29ye ait çalismada; l-arjinin kullanilmamasi aci tadin örtülememesi sonucunda
formülasyon tadini kötü yönde etkilemistir. Baglayici madde olarak dekstroz anhidrit
kullanilmasi da dissolüsyon profilini kötü yönde etkilemistir.
Örnek 3,te, Örnek 1 formülasyonundan farkli olarak masking tlavour kullanilmamis ve
hidroksipropil selüloz yerine baglayici madde olarak dekstroz anhidrit kullanilmistir. Üretim
yöntemi olarak Örnek 1°de belirtilen üretim yöntemi kullanilmistir. Tablo 3”te baglayici madde
olarak dekstroz anhidrit kullanilan ve masking flavour kullanilmayan rebamipid %20 granül
formülasyonu verilmistir.
Tablo 3: Baglayici madde olarak dekstroz anhidrit kullanilan ve masking Ilavoui" kullanilmayan
rebamipid %20 granül formülasyonu
Bilesenler Birim formül (%)
Etkin madde Örnek 3
Repamipid 20,00
Yardimci maddeler
Laktoz Monohidrat 41,08
Misir Nisastasi 10,20
Mikrokristal Selüloz 2,80
Dekstroz Anhidrit 12,00
Sodyum Nisasta Glikolat 3,00
Kroskarmeloz Sodyum 3,60
Sukraloz 0,10
Granülasyon Çözeltisi
L-arjiniri 0,40
Polisorbat 80 4,00
Sitrik Asit Anhidrat 0.40
Sivi Portakal Aromasi 0.02
Örnek 37e ait çalismada uygun granüller elde edildi ve L-arjinin içeren formülasyonun tadi
Örnek 2 ye göre daha iyi oldugu görülmüstür. fakat baglayici madde olarak dekstroz anhidrit
kullanilmasi Örnek l”e göre dissolüsyon profilini kötü yönde etkilemistir.
Örnek 4 fonnülasyonunda, Örnek 1 formülasyonundan farkli olarak hidroksipropil selüloz
yerine baglayici madde olarak dekstroz anhidrit kullanilmistir. Üretim yöntemi olarak Örnek
l°de belirtilen üretim yöntemi kullanilmistir. Tablo 4°te baglayici madde olarak dekstroz
anhidrit kullanilan rebamipid %20 granül formülasyonu verilmistir.
Tablo 4: Baglayici madde
olarak dekstroz anhidrit kullanilan rebamipid %20 granül
formülasyonu
Bilesenler Birim formül (%)
Etkin madde Ornek 4
Repamipid 20,00
Yardimci maddeler
Laktoz Monohidrat 41.08
Misir Nisastasi 10,20
Mikrokristal Selüloz 2,80
Dekstroz Anhidrit 12,00
Sodyum Nisasta Glikolat 3.00
Kroskarmeloz Sodyum 3,60
Sukraloz 0,10
Granülasyon Çözeltisi
L-arjinin 0,40
Polisorbat 80 4,00
Sitrik Asit Anhidrat 0.40
Masking Flavour 0,40
Sivi Portakal Aromasi 0,02
Örnek 4”e ait çalismada; Örnek 2 ve Örnek 3 denemelerine göre formülasyon tadinin daha iyi
oldugu gözlenmistir fakat baglayici madde olarak dekstroz anhidrit kullanilmasi dissolüsyon
profilini kötü yönde etkilemistir.
Örnek 5 formülasyonunda, Örnek 1 formülasyonundan farkli olarak dolgu maddesi olarak
kullanilan laktoz monohidrat yerine maltodekstrin yardimci maddesi kullanilmistir. Üretim
yöntemi olarak Örnek 1 ”de belirtilen üretim yöntemi kullanilmistir. Tablo 5. de dolgu maddesi
olarak maltodekstrin kullanilan rebamipid %20 granül formülasyonu verilmistir.
Tablo 5: Dolgu maddesi olarak maltodekstrin kullanilan rebamipid %20 granül formülasyonu
Bilesenler Birim formül (%)
Etkin madde Örnek 5
Repami'pid 20,00
Yardimci maddeler
Maltodekstrin 38,98
Misir Nisastasi 10,20
Mikrokristal Selüloz 2,80
Hidroksipropil Selüloz 12,00
Sodyum Nisasta Glikolat 3,00
Kroskarmeloz Sodyum 3,60
Sukraloz 0,10
Granülasyon Çözeltisi
L-arjinin 0,40
Polisorbat 80 4,00
Sitrik Asit Anhidrat 0,40
Masking Flavour 0,50
Sivi Portakal Aromasi 0,02
Örnek 5”e ait çalismada; Örnek2-4 denemelerine göre çözünürlügün daha yüksek oldugu
gözlenmistir.
Yapilan çalismalar sonucunda rebamipide granül formülasyonlari için en uygun baglayici
madde, dolgu maddesi ve tat maskeleyici maddelerin seçimi ve formülasyondaki oranlari
belirlenmistir. Tablo 6. da deneme ürünlerine ait dissolüsyon analiz sonuçlari verilmistir.
Tablo 6: Rebamipid %20 granül formülasyonu örnekleri için dissolüsyon analiz sonuçlari
Dissolüsyon %
Örnekler pH:7 .2 fosfat
* Japon Farmakopesinde dissolüsyon spesifikasyonu “60 dakika sonunda en az "/0 80.0 olarak belirtilmistir.
Claims (10)
- ISTEMLER
- l. Etkin madde olarak rebamipid veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren ve
- yas granülasyon yöntemiyle hazirlanan granül formülasyonu olup, özelligi;
- a) etkin madde olarak agirlikça %15-25 oraninda, d(90)<20 mikron partikül boyutuna
- 5 sahip rebamipid veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu,
- b) dolgu maddesi olarak agirlikça %35-45 oraninda laktoz monohidrat,
- c) baglayici olarak % 5-15 oraninda hidroksipropil selüloz,
- d) tat maskeleyiei olarak agirlikça O/0 0,2-1 oraninda l-arjinin ve agirlikça 0/0 0,2-1 oraninda
- masking flavour
- 10 içermesi ile karakterize edilmesidir.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
TR2020/22248A TR202022248A2 (tr) | 2020-12-29 | 2020-12-29 | Rebami̇pi̇d i̇çeren geli̇şti̇ri̇lmi̇ş granül formülasyonlari |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
TR2020/22248A TR202022248A2 (tr) | 2020-12-29 | 2020-12-29 | Rebami̇pi̇d i̇çeren geli̇şti̇ri̇lmi̇ş granül formülasyonlari |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TR202022248A2 true TR202022248A2 (tr) | 2021-01-21 |
Family
ID=75576198
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TR2020/22248A TR202022248A2 (tr) | 2020-12-29 | 2020-12-29 | Rebami̇pi̇d i̇çeren geli̇şti̇ri̇lmi̇ş granül formülasyonlari |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
TR (1) | TR202022248A2 (tr) |
-
2020
- 2020-12-29 TR TR2020/22248A patent/TR202022248A2/tr unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2774037B2 (ja) | HMG−CoAリダクターゼ抑制活性を有する化合物を含んでなる安定化された製薬学的組成物 | |
AU2010213594B2 (en) | Delayed release, oral dosage compositions that contain amorphous CDDO-Me | |
KR102024955B1 (ko) | 치환된 시클로부텐디온 항염 화합물의 콜린 염 | |
HRP20020182A2 (en) | Benzamide formulation with histone deacetylase inhibitor activity | |
JP6339089B2 (ja) | 非晶質トルバプタンを含有する経口投与懸濁剤 | |
CA2847860A1 (en) | Pharmaceutical compositions of n-methyl-2-[3-((e)-2-pyridin-2-yl-vinyl)-1h-indazol-6-ylsulfanyl]-benzamide | |
AU2004208617B2 (en) | Stable solid medicinal composition for oral administration | |
US20050203115A1 (en) | Narcotic-NSAID ion pairs | |
JP7428356B2 (ja) | 高いバイオアベイラビリティを有するソラフェニブの医薬組成物、ソラフェニブ経口固形製剤、及びその使用 | |
JP2023507787A (ja) | オラパリブの溶解度及び生体利用効率が改善された組成物 | |
ZA200606409B (en) | Pharmaceutical compositions comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic | |
WO2022004859A1 (ja) | 経口用医薬組成物及びその製造方法 | |
TR202022248A2 (tr) | Rebami̇pi̇d i̇çeren geli̇şti̇ri̇lmi̇ş granül formülasyonlari | |
JP2001139462A (ja) | 新規製剤 | |
JP2020518611A (ja) | 水溶解度及びバイオアベイラビリティが改善された組成物 | |
CN113214207B (zh) | 橙皮素与甜菜碱共晶物a及制备方法和其组合物与用途 | |
US20110262540A1 (en) | Solid Pharmaceutical Composition Comprising Exemestane | |
WO2019230937A1 (ja) | 溶出性に優れた経口固形製剤 | |
JP7058104B2 (ja) | アプレピタントを有効成分とする医薬錠剤 | |
AU2018294561A1 (en) | New oral formulations of belinostat | |
JP2019073445A (ja) | アプレピタントを有効成分とする医薬組成物 | |
JP6903252B2 (ja) | キサンチンオキシダーゼ阻害剤含有腸溶性製剤 | |
CN108514559B (zh) | 一种含有奥利司他与补钙剂类有机酸钙共晶体的口服液 | |
JP2012036163A (ja) | HMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物を含む安定固形医薬組成物 | |
JP2023183350A (ja) | ラコサミド固形製剤 |