CN115989022A - 口服用药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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仓健一
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Abstract

本发明提供一种药物组合物，其用于口服给药具有pH依赖性的溶解曲线的药物活性成分，且不受消化道内pH的影响，可实现优异的吸收效率。该口服用药物组合物包含具有pH依赖性的溶解曲线的药物活性成分、无机酸或有机酸以及亲水性聚合物。

Description

口服用药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及用于给药具有pH依赖性的溶解曲线的药物活性成分的口服用药物组合物及其制造方法。
背景技术
用于口服给药药物活性成分的药物组合物优选为应该要依照受试者的消化道实现药物活性成分的稳定吸收，并显示一定的溶解特性。但是，消化道内的pH并非固定，特别是在胃内的pH值在个体间的差异大，且即便在同一个体内也会因为身体状况或饮食的内容等条件而有大的变动。因此，特别是在具有pH依赖性的溶解曲线的药物活性成分的情况，要将其口服给药并使之稳定地吸收极为困难。
作为该具有pH依赖性的溶解曲线的药物活性成分的例子，可举出申请人现在开发中的化合物ART-001(化合物名：塞拉贝西普)。ART-001的化学式如下所示。ART-001作为对血管畸形等疾病显示出治疗效果的药物活性成分，现在已正在进行临床试验。
Figure BDA0004009524360000011
据报道ART-001在酸性溶液中显示高的溶解性，但在中性至碱性溶液中的溶解性会极端降低的pH依赖性溶解曲线(非专利文献1)。ART-001在过去实施的晚期实体瘤患者中一期临床试验中，已确认药物动力学有高度的可变性，且治疗效果也有限(非专利文献2)。ART-001在健康成人中的药物动力学试验中也显示出显著的药物动力学可变性(非专利文献1)。而且，在相同试验中，在通过氢离子泵抑制剂(兰索拉唑，Lansoprazole)的共同给药来抑制胃酸的分泌，将胃内pH调整为中性时，ART-001的吸收会显著地降低。从这些所见，暗示着胃内pH的变动对于ART-001在消化道内中的溶解性以及吸收性有极大影响。而且，在和ART-001有同样的作用机理的阿培利司中，也确认到有依赖于pH的溶解性以及在临床试验中的药物动力学的可变性(非专利文献3、4)。如此，在具有pH依赖性溶解曲线的难溶性的药物活性成分中，为了维持稳定的药物动力学以及产生治疗效果，希望开发不受胃内pH的影响，而稳定地被吸收的制剂。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Clinical Pharmacology in Drug Development,2019年,Vol.8,编号5,pp.637-646
非专利文献2：Clinical Cancer Research,2017年,Vol.23,编号17,pp.5218-5224
非专利文献3：FDA/CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH,APPLICATIONNUMBER:212526Orig1s000 PRODUCT QUALITY REVIEW(S)(认可日2019年5月24日)
非专利文献4：FDA/CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH,APPLICATIONNUMBER:212526Orig1s000 MULTI-DISCIPLINE REVIEW
发明内容
发明要解决的课题
因有鉴于上述课题，本发明的目的在于提供一种药物组合物，用于口服给药具有pH依赖性的溶解曲线的药物活性成分，且不受消化道内pH的影响，可实现优异的吸收效率。
用于解决课题的手段
本发明人积极研究，结果发现：将该具有pH依赖性的溶解曲线的药物活性成分，和无机酸或有机酸，以及亲水性聚合物共同制剂化，可得到不受消化道内pH的影响，可实现优异的吸收效率的药物组合物，从而完成本发明。
即，本发明的要旨例如涉及如下。
[项1]一种口服用药物组合物，包括具有pH依赖性的溶解曲线的药物活性成分、无机酸或有机酸以及亲水性聚合物。
[项2]如项1所述的口服用药物组合物，其中，药物活性成分为具有π共轭系的芳香族化合物。
[项3]如项1或2所述的口服用药物组合物，其中，药物活性成分为具有下述通式I所表示的结构的化合物。
[化1]
Figure BDA0004009524360000031
(式中，
环A表示可具有1或2个以上的取代基的5至16元的单环式或稠合二环或三环式的芳香族烃基或芳香族杂环基，
环B表示可具有1或2个以上的取代基的5至12元的单环式或稠合二环式的芳香族烃基或芳香族杂环基，
L表示可具有1或2个以上的取代基的二价或三价的连接基，
p表示0或1的整数，
q表示1或2的整数，
r表示1或2的整敷。)
[项4]如项1至3中任一项所述的口服用药物组合物，其中，药物活性成分选自ART-001(塞拉贝西普，serabelisib)、阿培利司(Alpelisib)、阿法替尼(Afatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、博苏替尼(Bosutinib)、阿来替尼(Alectinib)、帕博西尼(Palbociclib)、他赛利西(Taselisib)、以及库潘尼西(Copanlisib)的1种或2种以上的化合物。
[项5]如项1至4中任一项所述的口服用药物组合物，其中，药物活性成分在pH6的溶解性相对于在pH2.5的溶解性的比率为50％以下、或30％以下、或20％以下、或10％以下、或5％以下。
[项6]如项1至5中任一项所述的口服用药物组合物，其中，无机酸或有机酸选自磷酸、盐酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸、富马酸、琥珀酸、天门冬酸、乳酸、乙酸、谷氨酸以及己二酸的1种或2种以上的酸。
[项7]如项1至6中任一项所述的口服用药物组合物，其中，亲水性聚合物选自聚乙烯醇、聚维酮(povidone)、羟丙甲纤维素(Hypromellose)、共聚维酮(copolyvidone)、羟丙纤维素、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、以及羟丙甲纤维素乙酸酯琥珀酸酯的1种或2种以上的聚合物。
[项8]如项1至7中任一项所述的口服用药物组合物，其中，药物活性成分的含有率为2质量％以上、或5质量％以上、或10质量％以上、或15质量％以上，而且为40质量％以下、或35质量％以下、或30质量％以下、或25质量％以下。
[项9]如项1至8中任一项所述的口服用药物组合物，其中，相对于药物活性成分1质量份，无机酸或有机酸的含量比为0.1质量份以上、或0.3质量份以上、或0.5质量份以上，而且为10质量份以下、或7.5质量份以下、或5质量份以下的范围。
[项10]如项1至9中任一项所述的口服用药物组合物，其中，相对于药物活性成分1质量份，亲水性聚合物的含量比为0.02质量份以上、或0.05质量份以上、或0.1质量份以上，而且为5质量份以下、或3质量份以下、或2质量份以下的范围。
[项11]如项1至10中任一项所述的口服用药物组合物，其为干糖桨剂(dry syruppreparation)。
[项12]一种制备项1至11中任一项所述的口服用药物组合物的方法，包括将含有药物活性成分、无机酸或有机酸以及亲水性聚合物的混合物湿式造粒、干燥。
[项13]一种口服用药物组合物，其通过项12所述的方法制备。
[发明的效果]
依据本发明的口服用组合物的一个实施方案，口服给药具有pH依赖性的溶解曲线的药物活性成分时，可不受消化道内pH的影响，实现优异的吸收效率。而且，依据本发明的口服用组合物的一个实施方案，与以往的使用胶囊剂或片剂等剂型而给药的情况相比，变得可获得抑制个体差异的稳定的药物动力学。
附图的简单说明
图1为表示将ART-001的干糖浆制剂(本发明的药物组合物)单次给药健康成人时的ART-001的血浆中浓度推移的图。平均值±标准偏差。
图2为表示将ART-001的干糖浆制剂(本发明的药物组合物)于7日间反复给药健康成人时的ART-001的血浆中浓度推移的图。从给药第2日至给药第6日为止，仅在从前一日的给药后24小时进行采血。平均值±标准偏差。
具体实施方式
以下，将以具体的实施方式详细说明本发明。但是，本发明不受以下的实施方式所约束，在不脱离本发明的要旨的范围中，能够以任意形态来实施。而且，在以下所记载的各种实施方案中，除了其定义或从文脉看有明显矛盾的情况，将任意的2个以上的实施方案予以组合的实施方案也包含在本发明的范围中。
[口服用药物组合物]
本发明的一个实施方案涉及用于口服给药具有pH依赖性的溶解曲线的药物活性成分的药物组合物(适当地称为“本发明的药物组合物”。)。本发明的药物组合物除了该具有pH依赖性的溶解曲线的药物活性成分以外，还含有无机酸或有机酸以及亲水性聚合物。
依据具有如此组成的本发明的药物组合物，在口服给药具有pH依赖性的溶解曲线的药物活性成分时，不受消化道内pH的影响，可实现优异的吸收效率。实际上，根据本发明人的讨论，在具有pH依赖性的溶解曲线的药物活性成分的给药中使用本发明的药物组合物时，如后述的实施例所示，除了在动物给药试验中，显示不受消化道内pH的影响而可实现优异的吸收效率以外，(参考实施例[3.ART-001干糖浆制剂的评估]栏)，在人类给药试验中，与以往的使用胶囊剂或片剂来给药的情况相比，(参考文献：Juric et al.,Clin.CancerRes.,(2017),23[17]:5015-5023and Patel et al.,Clin.Pharmacol.Drug Dev,(2019),8[5]:637-646)，也显示出可获得抑制个体差异的稳定的药物动力学(参考实施例[4.ART-001干糖浆制剂的血中药物动力学的讨论]栏)。由该干糖浆制剂所获得的紧密且稳定的药物动力学，可容易地选择用以取得被期待的有效性的血中暴露的用量，同时可避免因高暴露量所致的副作用。
·具有pH依赖性的溶解曲线的药物活性成分：
本发明的药物组合物含有具有pH依赖性的溶解曲线的药物活性成分。
在本公开中的“药物活性成分”是指药物中所含可发挥所期望的适应状况相关的生理活性的成分。在本公开中的药物活性成分的适应以及生理活性并无限制，可举通过对受试者口服给药而在消化道内(例如胃内)吸收而发挥其药效的药物活性成分。
在本公开中的“pH依赖性的溶解曲线”是指对应pH使溶解性变动。另外，除了另有记载，在本公开中的“溶解曲线”以及“溶解性”是指对水性媒介的溶解性。在本公开中的“水性媒介”是指水或各种的水溶液。水性的消化液(例如唾液，胃液等)或消化液以外的水性的体液(血液，淋巴液，组织液，腹水等)也包含在水性媒介中。
依据一个实施方案，虽然不限于此，在本公开中的具有pH依赖性的溶解曲线的药物活性成分为在酸性pH条件下显示高的溶解性，但溶解性会随着pH提升而降低，在中性至碱性pH条件下几乎不显示溶解性的化合物。更具体而言，在比较药物活性成分对于在常温附近(例如30℃)的水性溶剂的溶解性时，在中性pH条件(例如pH6)的溶解性相对于酸性pH条件(例如pH2.5)的溶解性的比率通常为50％以下，其中包括30％以下、或20％以下、或10％以下、特别是5％以下的化合物。进一步地，作为在本发明的药物组合物中的药物活性成分的例子，可举碱性的具有含氮杂环的化合物，具有碱性官能基，例如为无取代或有取代的氨基的化合物。
在本发明的药物组合物中的药物活性成分的种类，只要是具有pH依赖性的溶解曲线者则无限制，例如为，可举可形成稳定的结晶构造的药物活性成分。该药物活性成分的例可举具有π共轭系，可产生π-π堆积的芳香族化合物。在本公开中的“π-π”堆积(π-πstacking)”，是指2个以上的芳香族化合物分子以在平面上重叠(堆积)的状态，通过π-π相互作用稳定化的现象。可产生π-π堆积的芳香族化合物，大致上可形成稳定的结晶构造，对水性媒介的溶解性低。进一步地，通过将本发明应用于该芳香族化合物，可得到明显的溶解曲线的改善效果。
依据一种实施方案，在本发明的药物组合物中的药物活性成分的例子，可举具有大型π共轭系的芳香族化合物，例如为具有稠合芳香环及/或多数连接芳香环的化合物。由于这样的化合物容易产生π-π堆积，进一步地容易结晶化并招致溶解性的恶化，故在通过应用本发明的药物组合物所得的溶解曲线的改善效果会变得更为显著。作为该药物活性成分，虽无限制，但可举例如具有下述通式I所表示的构造的化合物。
[化3]
Figure BDA0004009524360000081
在通式I中，环A表示可具有1或2个以上的取代基的5至16元的单环式或稠合二环或三环式的芳香族烃基或芳香族杂环基。
在通式I中，环B表示可具有1或2个以上的取代基的5至12元的单环式或稠合二环式的芳香族烃基或芳香族杂环基。
在通式I中，环A及/或环B为芳香族烃基时，作为该芳香族烃基，虽不限于此，但可举以下群组的基团(另外，以下用一价基团的名称表示。r为2时，环A可为从以下的一价基团进一步去掉1个氢原子得到的二价基团。)。
·(单环)苯基。
·(稠合二环)茚基、萘基、奥基(azulenyl)。
·(稠合三环)蒽基、菲基、芴基。
在通式I中，环A及/或环B为芳香族杂环基时，该芳香族杂环基包含选自氮原子、氧原子、以及硫原子的1或2个以上的杂原子。芳香族杂环基的种类，虽不限于此，但可举选自下列的群组的基团(另外，以下用一价基团的名称表示。n为2时，环A可为从以下的一价基团进一步去掉一个氢得到的二价基团。)。
·(单环)吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、异恶唑基，噻唑基、恶二唑基、噻二唑基，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基。
·(稠合二环)茚基、吲哚基、异吲哚基、中氮唑基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、苯甲呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯异恶唑基，苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、吡啶并嘧啶基，吡啶并吡嗪基、和苯并吡喃基。
·(稠合三环)咔唑基、二苯并呋喃基、吖啶基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、二苯并氧硫杂环己二烯基。
在通式I中，L表示可具有1或2个以上的取代基的二价或三价的连接基。具体而言，后述的q为1时，L为二价的连接基，q为2时，L为三价的连接基。连接基的种类并无特别限制，但优选为能够与环A及/或环B共轭的基团。
在通式I中，作为L的连接基的例子，虽不限于此，但可举选自下列的群组的基团。
·从烷基(甲基、乙基、丙基(正丙基、异丙基)、丁基(正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基)、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基)、烯基、或炔基，进一步去除1个或2个氢原子得到的二价或三价的基团。该基团的碳原子数并无特别限制，但通常为1至10，优选为1至7，更优选为1至5。
·羰基。
·偶氮基、重氮基、从(伯、仲、或叔)氨基进一步去除1个或2个氢原子得到的二价或三价的基团、酰氨基。
·硫醚基、亚磺酰基、磺酰基。
·氧基、二氧基。
而且，前述的连接基中的任意2个以上被以任意的顺序链接而成的基团(例如，烷氧基、烯氧基、羧基、亚磺酰氧基、磺酰基氧基、羰基氨基)也包括在连接基的例子中。
而且，前述的连接基与环A以及环B的链接位置也无特别限制，为任意的。
在通式I中，p为0或1的整数。p为0时，环A与环B可通过单键连接。
在通式I中，q为1或2的整数。q为2时，多数的环B彼此各自可为相同也可为不同。
在通式I中，r为1或2的整数。r为2时，多数的B、L、p以及q彼此各自可为相同也可为不同。
在通式I中，作为环A以及环B的芳香族烃基或芳香族杂环基可具有的取代基，以及连接基L可具有的取代基，虽不限于此，但可举选自下列的群组的基团。
·卤原子、羟基、羧基、硝基、氰基、硫醇基、亚磺酸基、磺酸基、氨基、酰氨基、亚胺基、酰亚胺基。
·烃基、烃氧基、烃羰基(酰基)、烃氧基羰基、烃羰基氧基、烃取代氨基、烃取代氨基羰基、烃羰基取代氨基、烃取代硫醇基、烃磺酰基、烃氧基磺酰基、烃磺酰基氧基。
在此的“烃”基可为脂肪族者也可为芳香族，也可为这些的组合。脂肪族烃可为链状也可为环状，也可为这些的组合。链状烃可为直链状也可为分枝链状。环状烃可为单环式也可为复合环式，复合环式时可为稠合环式、桥接环式、螺环式，也可为这些的组合。而且，该“烃”基可为饱和的，也可为不饱和的，换言之，可含有一个或二个以上的碳-碳双键。即，该“烃”为包含烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基等的概念。该“烃”基的碳原子数并无特别限制，但链状烃基时，通常为1至20，优选为1至15，更优选为1至12，为环状烃基时，通常为3至20，优选为4至15，更优选为5至12。另外，除另有明示，该“烃”基的一个或二个以上的氢原子可被任意的取代基所取代，烃的一个或二个以上的碳原子可经对应价数的任意的杂原子置换。杂原子的种类并无限制，例如可举氮原子、氧原子、硫原子、磷原子、硅原子等。
·杂环基、杂环氧基、杂环羰基、杂环氧基羰基、杂环羰基氧基、杂环氨基、杂环氨基羰基、杂环羰基取代氨基、杂环取代硫醇基、杂环磺酰基、杂环氧基磺酰基、杂环磺酰基氧基。
在此的“杂环”基可为饱和的，也可为不饱和的，换言之，可包含一个或二个以上的碳-碳双键。为不饱和时，可具有芳香性也可不具有芳香性。而且，该“杂环”基可为单环式也可为复合环式，为复合环式时可为稠合环式、可为桥接环式、也可为螺环式。该“杂环”基的环构成原子数并无特别限制，但通常为3以上、或4以上、或5以上，而且，通常为20以下、或15以下、或12以下。该“杂环”基所含的杂原子的种类并无限制，但例如可举氮原子、氧原子、硫原子、磷原子、硅原子等。杂原子的数目也无特别限制，而通常为1至8，优选为1至5，更优选为1至3。该“杂环”基包含2个以上的杂原子时，这些杂原子彼此可相同也可不同。
而且，前述的取代基中的任意的基团，在其价数以及物理化学的性质所容许的范围，进一步被前述的取代基中的1或2个以上的任意的基团所取代的官能基也为本发明中的“取代基”所包含。另外，某官能基有取代基时，其个数在其价数以及物理化学的性质所容许的范围，并无特别限定。而且，存在多数个取代基时，这些取代基彼此可相同也可不同。
在通式I中，环A及/或环B的芳香族烃基或芳香族杂环基具有取代基时，取代基的数目可为1个，也可为2个以上。环A及/或环B的芳香族烃基或芳香族杂环基具有2个以上的取代基时，这些取代基彼此可相同也可不同。
在通式I中，环A及/或环B的芳香族烃基或芳香族杂环基具有取代基时，这些取代基中的2个以上可彼此结合，形成环A及/或环B稠合的环。
依据一个实施方案，在本发明的药物组合物中的药物活性成分，从以下的表1所述的化合物中选择。
[表1-1]
Figure BDA0004009524360000131
Figure BDA0004009524360000141
[表1-2]
Figure BDA0004009524360000151
Figure BDA0004009524360000161
依据一个实施方案，在本发明的药物组合物中的药物活性成分选自塞拉贝西普、阿培利司、阿法替尼、吉非替尼、博苏替尼、阿来替尼、帕博西尼、他赛利西、以及库潘尼西。
依据一个实施方案，在本发明的药物组合物中的药物活性成分为塞拉贝西普或阿培利司。
另外，本发明的药物组合物中，可单独含有这些药物活性成分的中的任1种，也能够以任意的组合或比率含有2种以上。
依据一个实施方案，在本发明的药物组合物中的药物活性成分并未在本发明的药物组合物中维持稳定的结晶构造，有一部分为非晶质化的状态。依据更适合的实施方案，即便该药物活性成分是能够产生π-π堆积的芳香族化合物，在本发明的药物组合物中，该芳香族化合物也不会产生π-π堆积，而是以各分子被分离的状态存在。另外，使药物活性成分以非晶质的状态含有在制剂中的手段如后所述。
在本发明的药物组合物中的药物活性成分的含有率可因应药物活性成分的种类、适应症、剂型、给药途径等各种条件而适当地选择。依据一个实施方案，在本发明的药物组合物中的药物活性成分的含有率，例如为2质量％以上、或5质量％以上、或10质量％以上、或15质量％以上，而且，例如为40质量％以下、或35质量％以下、或30质量％以下、或25质量％以下。
另外，在不脱离本发明的要旨的范围中，本发明的药物组合物除了具有pH依赖性的溶解曲线的药物活性成分的外，可含有不具有pH依赖性的溶解曲线的1种或2种以上的追加的药物活性成分。
·无机酸或有机酸：
本发明的药物组合物含有无机酸或有机酸。在本公开中无机或有机的“酸”是指能够提供质子(H+)的无机或有机的化合物(即，
Figure BDA0004009524360000171
酸(
Figure BDA0004009524360000172
acids))。虽不希望受理论所约束，但推测本发明的药物组合物中，因该酸中介存在于药物活性成分的分子间，由此，其溶解曲线不受pH的影响而稳定化。
依据一个实施方案，虽无限制，但在本发明的药物组合物中的酸为酸解离常数(pKa值)为例如4.2以下、或3.1以下、或2.2以下的酸。另外，在本公开中的酸解离常数(pKa值)在未另行记载时，是指在水中的酸解离常数，而且，在为多元酸时，是指释出1个氢离子的解离反应相关的酸解离常数(即pKa1值)。酸解离常数(pKa值)为前述上限以下的酸，能让碱性的药物活性成分的质子化变得容易，可使具有pH依赖性的溶解曲线的药物活性成分溶化。
依据一个实施方案，在本发明的药物组合物中的酸为分子质量在指定的范围内的酸。具体而言，酸的分子质量虽无限制，但通常为30以上，200以下。
作为在本发明的药物组合物中的酸的具体例，虽无限制，但依据一个实施方案，可举磷酸、盐酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸、富马酸、琥珀酸、天门冬酸、乳酸、乙酸、谷氨酸以及己二酸等。依据一个实施方案，酸的具体例可举磷酸、盐酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸等。依据一个实施方案，在本发明的药物组合物中的酸的具体例可举磷酸、柠檬酸、酒石酸。另外，本发明的药物组合物中，可单独含有这些酸中的任1种，也能够以任意的组合或比率含有2种以上。
依据一个实施方案，在本发明的药物组合物中的酸为具有2个以上的酸性官能基的化合物。具有2个以上的酸性官能基的化合物的例子，虽无限定，但可举具有2个以上的羟基的化合物(例如磷酸等)，具有2个以上的羧基的化合物(例如柠檬酸，苹果酸，酒石酸等)，具有1个以上的羟基及1个以上的羧基的化合物(例如乳酸等)等。
依据一个实施方案，在本发明的药物组合物中的酸的含有率，虽无限制，但例如为5质量％以上、或10质量％以上、或15质量％以上，而且，例如为50质量％以下、或45质量％以下、或40质量％以下。而且，依据一个实施方案，在本发明的药物组合物中的无机酸或有机酸相对于药物活性成分的质量比中，相对于药物活性成分1质量份，无机酸或有机酸例如为0.1质量份以上、或0.3质量份以上、或0.5质量份以上，而且，例如为10质量份以下、或7.5质量份以下、或5质量份以下。
另外，在不脱离本发明的要旨的范围中，本发明的药物组合物除了无机酸或有机酸以外，也可含有1种或2种以上的一元的无机酸或有机酸。
·亲水性聚合物：
本发明的药物组合物含有亲水性聚合物。虽不希望受理论所约束，但推测在本发明的药物组合物中，除了前述的酸，因该亲水性聚合物介存在于药物活性成分的分子间，防止其再凝集或结晶化，由此，其溶解曲线不受pH的影响而稳定化。
在本公开中的“亲水性聚合物”是指，具有在常温时溶解于水的性质的聚合物。具体而言，是指在20℃、常压条件下1至10％水溶液的粘度显示为1mPa·s以上的聚合物。
依据一个实施方案，在本发明的药物组合物中的亲水性聚合物，虽无限制，但作为亲水性的取代基，可举具有羧基、羟基、磺基、酰氨基等。该亲水性聚合物在药物活性成分的分子间通过疏水性相互作用防止其再凝集或结晶化，进一步地能够有助于其溶解曲线的稳定化。
作为在本发明的药物组合物中的亲水性聚合物的具体例，虽无限制，但依据一个实施方案，可举聚乙烯醇、聚维酮、羟丙甲纤维素、共聚维酮、羟丙纤维素、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物，羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯以及羟丙甲纤维素乙酸酯琥珀酸酯等。依据具体的实施方案，在本发明的药物组合物中的亲水性聚合物的具体例，可举聚乙烯醇、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素等。另外，本发明的药物组合物可单独含有这些亲水性聚合物中的任1种，也能够以任意的组合或比率含有2种以上。
依据一个实施方案，在本发明的药物组合物中的亲水性聚合物的含有率，虽无限制，但例如为1质量％以上、或2质量％以上、或3质量％以上，而且，例如为15质量％以下、或12.5质量％以下、或10质量％以下。而且，依据一个实施方案，亲水性聚合物相对于药物活性成分的质量比中，相对于药物活性成分1质量份，亲水性聚合物例如通常为0.02质量份以上、或0.05质量份以上、或0.1质量份以上，而且，通常为5质量份以下、或3质量份以下、或2质量份以下。
另外，在不脱离本发明的要旨的范围中，本发明的药物组合物除了无机酸或有机酸以外，也可含有1种或2种以上的一元的无机酸或有机酸。
·其他的成分
本发明的药物组合物可更含有其他的成分。作为其他的成分的具体例，虽无限制，但可举甘露醇、赤藓糖醇、粉末麦芽糖醇淀粉糖浆、微晶纤维素、玉米淀粉等赋形剂；交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、部分预胶化化(α化)淀粉、羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙纤维素等的崩解剂；三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜钾、糖精钠、甘草酸单铵、索马甜(thaumatin)等甜味剂；流化剂、着色剂、香料等其他的添加物。这些成分可对应本发明的药物组合物的剂型等适当地选择及使用。另外，本发明的药物组合物可单独含有这些成分中的任1种、也能够以任意的组合或比率含有2种以上。另外，有关于可使用在本发明的药物组合物中的成分的细节，例如可适宜参考University of the Sciences inPhiladelphia,“Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th EDITION”,Lippincott Williams&Wilkins,2000等的记载。
·制剂的剂型：
本发明的药物组合物的剂型并无限定，只要为可口服给药的剂型即可为任意者。作为例子有日本药局方(日本药典)所记载的各种口服给药剂型，即可举片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、口服液剂、糖浆剂、口服果冻剂等。这些剂型可对应药物活性成分或适应症的种类来适当地选挥。
依据一个实施方案，本发明的药物组合物为干糖浆剂的实施方案。在本公开中的“干糖浆剂”为日本药局方(日本药典)中所记载的“糖浆剂”的下位分类，意指，服用时添加水，在使用时溶解或悬浮而可再构成糖浆剂的颗粒状或粉末状的干燥固形剂。该干糖浆制剂从保存性/携带性优良及易于服用等点，特别有利于将以儿童为主要给药受试者的药物活性成分(例如ART-001、阿培利司等)制剂化的情形。
[口服用药物组合物的制备方法]
制备本发明的药物组合物的方法并无限制，对应剂型以任意的公知的方法制备即可。例如，对应作为目的的剂型，将药物活性成分、无机酸或有机酸以及亲水性聚合物，及任意地使用的其他的成分，使用公知的制剂手段混合，加以适当地造粒等处理即可。例如为颗粒制剂时，使用干式造粒法、湿式造粒法等公知的造粒法将原料混合物造粒即可。为片剂时，通过公知的造粒法将所得原料混合物的造粒物压缩并片剂化，并视需要对所得的片剂施以包衣即可。或者是，可不经由造粒步骤，将原料混合物通过直接打片法直接打片来制备。
依据一个实施方案，将本发明的药物组合物设为干糖浆剂的实施方案时，可通过将药物活性成分、无机酸或有机酸以及亲水性聚合物，及任意地使用的其他的成分作为原料，通过以下的步骤处理的方法(适当地称为“本发明的制备方法”。)来制备。
·将前述原料以任意的混合顺序混合的步骤。
·将前述混合物湿式造粒的步骤。
·干燥前述湿式造粒物的步骤。
另外，针对药物活性成分以外的原料成分的一部分，可任意地随后在湿式造粒后的原料混合物中添加。
本发明的制备方法中，通过将含有药物活性成分的原料混合物湿式造粒，能够解消药物活性成分的分子的凝集或结晶化，使药物活性成分的分子在制剂中以非晶质的状态存在。
以下，特别针对湿式造粒步骤具体说明。造粒时使用的溶剂并无特别限定，可使用公知的任意的溶剂。作为例子可举水、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷等。其中，从操作上的观点来看，可举水、乙醇等。另外，这些溶剂可单独使用任1种，也可以任意的组合以及比率并用2种以上。混合该溶剂及各原料成分，供以造粒步骤。使用的造粒法也无特别限定，可使用公知的任意的造粒法。作为例子，可举挤出造粒法、喷雾干燥造粒法、流化床造粒法、搅拌造粒法等。依据一个实施方案，造粒法为流化床造粒法。湿式造粒机也无特别限定，可对应使用的溶剂以及造粒法，使用公知的任意的造粒机。作为例子，可举圆筒挤出造粒机、旋转流化床造粒、喷雾干燥造粒机、流化床造粒干燥机、搅拌造粒机等。依据一个实施方案，造粒机为旋转流化床造粒、流化床造粒干燥机等。
而且，除了以上的步骤以外，更可视需要追加将各原料成分湿式或干式粉碎的步骤、将各原料成分或原料混合物过筛的步骤、将造粒物以指定的包衣材料包衣的步骤等，制剂领域所周知的各种步骤。
[口服用药物组合物的使用方法]
.本发明的药物组合物是基于对应药物活性成分的种类的疾病或状态的治疗/预防/调节等目的，对受试者口服给药。本发明的药物组合物的给药受试者并无特别限制，但作为例子可举人类、人类以外的哺乳类，其他的动物等。本发明的药物组合物的给药量及给药次数也无特别限制，但例如可对应药物活性成分的种类及活性，给药受试者的种类、年龄、体重、状态等适当地调整。而且，可将个别含有2种以上的药物活性成分的2种以上的本发明的药物组合物同时或连续给药同一受试者，也可将含有某药物活性成分的本发明的药物组合物及含有别的药物活性成分的别的药物组合物同时或连续给药同一受试者。特别是，将具有pH依赖溶解性的第1药物活性成分及溶解性不依赖于pH值的第2药物活性成分给药同一受试者时，可将具有pH依赖溶解性的第1药物活性成分予以制剂化的本发明的药物组合物，及将溶解性不依赖于pH值的第2药物活性成分予以制剂化的以往的药物组合物予以组合，将这些同时或连续地给药受试者。另外，与本发明的药物组合物组合而给药的药物组合物，可为口服给药的药物组合物，也可为经由不同途径给药的药物组合物。
实施例
以下，依照实施例更详细地说明本发明，但这些实施例仅为了方便说明而呈现的例子，无论代表意义为何，本发明均不被这些实施例所限定。
[1.ART-001的pH依赖性溶解曲线的讨论]
对在各种各样的pH环境下的ART-001的溶解曲线，通过以下的顺序进行试验。即，对使用6当量(N)盐酸或10当量(N)氢氧化钠水溶液，将pH调整在1至10的范围内的各种50mM磷酸缓冲液(pH1、2、7以及8)、柠檬酸缓冲液(pH3、4、5以及6)、硼酸缓冲液(pH9)、以及碳酸氢盐缓冲液(pH10)，添加过量的ART-001，在室温下搅拌。在溶解状态达到平衡的时点采取一定量的样品，以1000rpm进行10分钟的离心后，采取上清液，用HPLC测定。同时测定溶解起点以及溶解终点的pH并记录。
其结果表示在下述表2的表中。如由此表可明确得知，ART-001在室温(RT)中，在低pH条件下(例如pH2.5以下)显示极高的溶解性(溶解性312mcg/mL至约10000mcg/mL)，而相对于此，随着pH上升而溶解性急剧降低，在高pH条件下(例如pH6以上)几乎不显示溶解性(溶解性1.3mcg/mL:将低pH条件下的溶解性设为100％时约为4％)。由此可知ART-001具有极高pH依赖性的溶解曲线。
[表2]
表2:在室温(RT)下ART-001的pH与溶解性的关系
Figure BDA0004009524360000231
[2.ART-001干糖浆制剂的调制]
通过以下的顺序调制ART-001的干糖浆制剂。
·制剂A:
⑴混合通过42M的筛的D-甘露醇(物产食品科学股份有限公司)270g以及微晶纤维素(KG-1000，旭化成股份有限公司):30g。
(2)使磷酸(国产化学股份有限公司)75g以及聚维酮(PLASDONE K-25，ASHLAND)25g溶解于精制水600g。
(3)将ART-001(Carbogen Amcis AG)100g添加于前述(2)的溶液并使之分散。
(4)将前述(1)的混合物投入流化床造粒干燥机(FD-MP-01D/SFP型，POWREX股份有限公司)，将前述(3)的分散液喷雾并造粒。
(5)在60℃干燥前述(4)所得的造粒物。
(6)将前述(5)所得的干燥后的造粒物以30M的筛整粒。
(7)混合前述(6)所得的整粒物0.25g与柠檬酸水合物(国产化学股份有限公司)0.15g，得到对应本发明的药物组合物的目标物干糖浆制剂。
·制剂B:
(1)混合通过42M的筛的D-甘露醇(物产食品科学股份有限公司)270g以及微晶纤维素(KG-1000，旭化成股份有限公司)30g。
(2)使磷酸(国产化学股份有限公司)75g以及聚维酮(PLASDONE K-25，ASHLAND)25g溶解于精制水600g。
(3)将ART-001(Carbogen Amcis AG)100g添加于前述(2)的溶液并使之分散。
(4)将前述(1)的混合物投入流化床造粒干燥机(FD-MP-01D/SFP型，POWREX股份有限公司)，将前述(3)的分散液喷雾并造粒。
(5)在60℃干燥前述(4)所得的造粒物。
(6)将前述(5)所得的干燥后的造粒物以30M的筛整粒。
(7)混合前述(6)所得的整粒物0.25g、酒石酸(L(+)-酒石酸，国产化学股份有限公司)0.0583g以及L-谷氨酸盐酸盐(富士胶卷和光纯药股份有限公司)0.035g，得到对应本发明的药物组合物的目标物干糖浆制剂。
·制剂C:
(1)混合微晶纤维素(KG-1000，旭化成股份有限公司)48g以及聚乙烯-醇(部分皂化物)(GOHSENOL EG-05PW，三菱化学股份有限公司)32g。
(2)将通过42M的筛的D-甘露醇(物产食品科学股份有限公司)160g与前述(1)的混合物混合。
(3)使磷酸(太平化学产业股份有限公司)120g以及聚维酮(PLASDONE K-25，ASHLAND)40g溶解于精制水960g。
(4)将ART-001(Carbogen Amcis AG)160g添加于前述(3)的溶液并使之分散。
(5)将前述(2)的混合物投入流化床造粒干燥机(FD-MP-01D/SFP型，POWREX股份有限公司)，将前述(4)的分散液喷雾并造粒。
(6)在60℃干燥前述(5)所得的造粒物。
(7)将前述(6)所得的干燥后的造粒物以30M的筛整粒，藉以得到对应本发明的药物组合物的目标物干糖浆制剂。
[3.ART-001干糖浆制剂的评估]
将依照前述顺序调制的ART-001的干糖浆制剂通过以下详述的顺序对犬给药，讨论ART-001的血中药物动力学。另外，作为对照组，也调制使ART-001悬浮于0.5％甲基纤维素(MC；信越化学工业股份有限公司制METOLOSE，SM-100)水溶液的制剂，同样地对犬给药，讨论ART-001的血中动力学。
即，对从北山LABES股份有限公司取得的6头5至6岁龄的雄犬，进行设有1星期以上的停药期间的共计5次的给药试验。在各制剂给药开始的30分钟前，试验1是将五肽胃泌素(Sigma-Aldrich公司制)进行肌肉内给药，将胃内pH调整至强酸性，试验2至试验5是对各个体将法莫替丁(富士胶卷和光纯药股份有限公司制)进行静脉内给药，将胃内pH调整至中性至弱碱性。之后，在马上要开始各制剂的给药前，通过pH试验纸测定对各群的各个体的胃内pH后，在试验1以及试验2将作为对照组的ART-001的0.5％MC悬浮液，在试验3、试验4以及试验5各自将ART-001的干糖浆制剂A至C，各自以4mg/kg的给药量给药。给药后，从各群的各个体的头静脉经时性采血，通过HPLC测定血浆中的ART-001的浓度(μg/mL)。其结果呈示于下述表3。
在给药ART-001的0.5％MC悬浮液的试验中，胃内pH调整至强酸性(pH约2)的试验1中，从给药起约0.5小时，血浆中ART-001浓度约达1.4μg/mL左右，之后缓缓降低。另ー方面，胃内pH调整至中性至弱碱性(pH约8至9)的试验2中，给药后的血浆中ART-001浓度几乎没有上升。由此可知，胃内pH对ART-001的吸收有大幅影响。
另ー方面，在给药ART-001的干糖浆制剂A至C的试验3至5中，尽管胃内pH调整至中性至弱碱性(pH约8至9)，仍显示与试验1相同程度的最高血浆中ART-001浓度(Cmax)以及给药24小时为止的血中浓度曲线下面积(AUC0-24h)。由此可知，如果根据对应本发明的药物组合物的ART-001的干糖浆制剂，即便胃内pH为中性至弱碱性(pH约8至9)时，也可实现和胃内pH为强酸性(pH约2)时同样的吸收曲线。
[表3]
表3:给药ART-001后的血浆中浓度经过
Figure BDA0004009524360000271
[4.ART-001干糖浆制剂的血中药物动力学的讨论]
将依照前述顺序调制的ART-001的干糖浆制剂(本发明的药物组合物)单次给药或反复给药健康成人男性，讨论之后的ART-001的血中药物动力学。
即，在单次给药试验中，将ART-001的干糖桨制剂以作为ART-001的50mg、100mg、200mg、300mg、或400mg的用量，各自溶解于100mL的水，各自由6名的健康成人男性单次口服给药。从给药前至给药后48小时为止进行经时性采血，通过HPLC测定血浆中的ART-001的浓度(ng/mL)。而且，反复给药试验中，将ART-001的干糖浆制剂以作为ART-001的100mg的用量溶解于100mL的水，对6名的健康成人男性1日1次，7日间的口服给药，并进行经时性采血。
单次给药试验的结果显示于图1以及表4。给药干糖浆制剂后，ART-001被快速吸收，给药后约1小时左右达到最高血浆中浓度(Cmax)后，缓缓地降低(图1)。ART-001的Cmax以及血中浓度曲线下面积(AUClast)根据ART-001的用量而増加(表4)。作为血浆中浓度的可变性指标的变动系数(％CV)，Cmax为3至22％，AUClast为16至34％。
[表4]
表4将ART-001的干糖浆制剂单次对健康成人给药时的Cmax以及AUClast
Figure BDA0004009524360000281
平均值±标准偏差
反复给药试验的结果显示于图2以及表5。在干糖浆制剂的给药第5日，ART-001的血浆中浓度的谷值(trough value)达稳态，7日间给药后的ART-001的累积率以AUC0-24h表示为2.4倍(图2、表5)。而且，给药第7日的％CV中，Cmax为19％，AUC0-24h为32％，与给药初日相同。
[表5]
表5将ART-001的干糖浆制剂在7日间反复对健康成人给药时的Cmax以及AUC0-24h
Figure BDA0004009524360000291
平均值±标准偏差
由以上的结果得知，对应本发明的药物组合物的干糖浆制剂，使用作为属于具有pH依赖性的溶解曲线的药物活性成分的一例的ART-001的给药时，与以往的使用胶囊剂或片剂给药时相比(参考文献：Juric et al.,Clin.Cancer Res.,(2017),23[17]:5015-5023、Patel et al.,Clin.Pharmacol.Drug Dev.,(2019),8[5]:637-646)，可得到个体差异经抑制的稳定的药物动力学。在通过该干糖浆制剂所能得到的紧密且稳定的药物动力学，容易选择为了得到可期待有效性的血中暴露的用量，同時可避免因高暴露量所致的副作用。
产业上的可利用性
本发明可广泛适应于制剂领域，特别是可广泛适应用于给药具有pH依赖性的溶解曲线的各种药物活性成分，其利用价值极大。

Claims (13)

1.口服用药物组合物，包括具有pH依赖性的溶解曲线的药物活性成分、无机酸或有机酸以及亲水性聚合物。
2.如权利要求1所述的口服用药物组合物，其中，药物活性成分为具有π共轭系的芳香族化合物。
3.如权利要求1或2所述的口服用药物组合物，其中，药物活性成分为具有下述通式I所表示的结构的化合物，
[化1]
Figure FDA0004009524350000011
式中，
环A表示可具有1或2个以上的取代基的5至16元的单环式或稠合二环或三环式的芳香族烃基或芳香族杂环基，
环B表示可具有1或2个以上的取代基的5至12元的单环式或稠合二环式的芳香族烃基或芳香族杂环基，
L表示可具有1或2个以上的取代基的二价或三价的连接基，
p表示0或1的整數，
q表示1或2的整數，
r表示1或2的整數。
4.如权利要求1至3中任一项所述的口服用药物组合物，其中，药物活性成分选自ART-001(塞拉贝西普)、阿培利司、阿法替尼、吉非替尼、博苏替尼、阿来替尼、帕博西尼、他赛利西、以及库潘尼西的1种或2种以上的化合物。
5.如权利要求1至4中任一项所述的口服用药物组合物，其中，药物活性成分在pH6的溶解性相对于在pH2.5的溶解性的比率为50％以下。
6.如权利要求1至5中任一项所述的口服用药物组合物，其中，无机酸或有机酸选自磷酸、盐酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸、富马酸、琥珀酸、天门冬酸、乳酸、乙酸、谷氨酸以及己二酸的1种或2种以上的酸。
7.如权利要求1至6中任一项所述的口服用药物组合物，其中，亲水性聚合物选自聚乙烯醇、聚维酮、羟丙甲纤维素、共聚维酮、羟丙纤维素、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、以及羟丙甲纤维素乙酸酯琥珀酸酯的1种或2种以上的聚合物。
8.如权利要求1至7中任一项所述的口服用药物组合物，其中，药物活性成分的含有率为2至40质量％的范围。
9.如权利要求1至8中任一项所述的口服用药物组合物，其中，相对于药物活性成分1质量份，无机酸或有机酸的含量比为0.1至10质量份的范围。
10.如权利要求1至9中任一项所述的口服用药物组合物，其中，相对于药物活性成分1质量份，亲水性聚合物的含量比为0.02至5质量份的范围。
11.如权利要求1至10中任一项所述的口服用药物组合物，其为干糖浆剂。
12.制造权利要求1至11中任一项所述的口服用药物组合物的方法，包括将含有药物活性成分、无机酸或有机酸以及亲水性聚合物的混合物湿式造粒、干燥。
13.口服用药物组合物，其通过权利要求12所述的方法制备。
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