KR20230005234A - 생합성 당단백질 집단 - Google Patents

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KR20230005234A
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아담 지월락
제이슨 호
나타사 오베르마제르
마이클 다이엠
산자야 싱
사티아데비 벤카타라마니
테레사 맥데빗
페이 쉔
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Abstract

항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 80% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하고; 항체의 집단은 Fc 영역이 K338A 및 T437R 돌연변이, 또는 K248E 및 T437R 돌연변이를 포함하는 항체를 포함하는, 항체의 집단.

Description

생합성 당단백질 집단
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2020년 4월 17일자로 출원된 미국 출원 제63/011,959호; 2020년 4월 17일자로 출원된 미국 출원 제63/011,974호; 2020년 4월 17일자로 출원된 미국 출원 제63/011,985호; 2020년 4월 17일자로 출원된 미국 출원 제63/011,993호; 2020년 4월 17일자로 출원된 미국 출원 제63/011,991호; 2020년 5월 27일자로 출원된 미국 출원 제63/030,765호; 2020년 5월 27일자로 출원된 미국 출원 제63/030,787호; 2020년 5월 27일자로 출원된 미국 출원 제63/030,808호; 2020년 5월 27일자로 출원된 미국 출원 제63/030,823호; 2020년 5월 27일자로 출원된 미국 출원 제63/030,829호; 2020년 7월 29일자로 출원된 미국 출원 제63/058,354호; 2020년 7월 29일자로 출원된 미국 출원 제63/058,332호; 2020년 7월 29일자로 출원된 미국 출원 제63/058,369호; 2020년 7월 29일자로 출원된 미국 출원 제63/058,345호; 2020년 7월 29일자로 출원된 미국 출원 제63/058,351호; 2021년 1월 28일자로 출원된 미국 출원 제63/142,981호; 2021년 1월 28일자로 출원된 미국 출원 제63/142,982호; 2021년 1월 28일자로 출원된 미국 출원 제63/142,983호; 2021년 1월 28일자로 출원된 미국 출원 제63/142,985호; 및 2021년 1월 28일자로 출원된 미국 출원 제63/142,987호의 이익을 주장하며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조
본 출원은 파일명이 "14620-451-228_SEQ_LISTING"이고, 작성일이 2021년 4월 3일이며, 크기가 343,588 바이트인 ASCII 포맷 서열 목록으로서 EFS-웹을 통해 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함한다. EFS-웹을 통해 제출된 서열 목록은 본 명세서의 일부이며, 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 명세서에는 향상된 항체-의존성 세포성 세포독성(ADCC: antibody-dependent cellular cytotoxicity) 및 향상된 보체-의존성 세포독성(CDC: complement-dependent cytotoxicity)을 갖는 항체가 제공된다.
치료적 항체는 면역 이펙터(effector) 세포, 예컨대 자연 살해(NK) 세포 및 대식세포 상에서 발현되는 Fc 수용체에 결합하여 항체-의존성 세포성 세포독성(ADCC)을 통한 항-종양 활성을 유발할 수 있다. 치료적 항체는 또한 보체-의존성 세포독성(CDC)을 활성화하고 항-종양 효능을 달성할 수 있다. 향상된 ADCC 및 향상된 CDC 이펙터 기능 둘 모두를 갖는 항체의 필요성이 당업계에 존재한다.
일 태양에서 본 명세서에는, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 80% 미만이 코어 푸코스 잔기(core fucose residue)를 포함하고; Fc 영역이 K338A 및 T437R 돌연변이, 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 포함하는 항체를 포함하며, 여기서 아미노산 잔기 넘버링은 EU 넘버링 시스템에 따르는, 항체의 집단이 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, K338A 및 T437R 돌연변이, 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 포함하며, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 80% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 항체의 집단이 제공된다.
일부 실시 형태에서는, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 70% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서는, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 60% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서는, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 50% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서는, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 40% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서는, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 30% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서는, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 20% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서는, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 10% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항체는 항체에 부착된 올리고당에 푸코스를 부가하는 단계가 결핍된 숙주 세포에서 항체 또는 이의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 발현시키는 단계에 의해 생성된다.
일부 실시 형태에서, 숙주 세포는 감소된 GDP-만노스 4,6-데하이드라타제(GMD) 활성 또는 감소된 α-1,6 푸코실트랜스페라제 활성을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 항체의 집단은 향상된 항체-의존성 세포성 세포독성(ADCC) 및 향상된 보체-의존성 세포독성(CDC) 둘 모두를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 IgG1이다.
일부 실시 형태에서, 항체는 HLA-G에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 CD37에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 GPRC5D에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 KLK2에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 PSMA에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 CD3에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 BCMA에 결합한다.
일부 실시 형태에서, 항체는 단일특이성 항체이다. 다른 실시 형태에서, 항체는 다중특이성 항체(예컨대 PSMA × CD3 이중특이성 항체)이다.
다른 태양에서 본 명세서에는, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 80% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하고; 항체의 Fc 영역 내에 항체의 CDC 활성을 증가시키기 위한 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함하는, 항체의 집단이 제공된다.
다른 태양에서 본 명세서에는, 항체의 ADCC 활성을 증가시키기 위한 제1 수단, 및 항체의 CDC 활성을 증가시키기 위한 제2 수단을 포함하는, 항체의 집단이 제공된다.
또 다른 태양에서 본 명세서에는, 본 명세서에 제공된 항체의 집단 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물이 제공된다. 다른 태양에서 본 명세서에는, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 80% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하고; 항체의 Fc 영역 내에 항체의 CDC 활성을 증가시키기 위한 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함하는 항체의 집단, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물이 제공된다. 다른 태양에서 본 명세서에는, (a) 항체의 ADCC 활성을 증가시키기 위한 제1 수단, 및 항체의 CDC 활성을 증가시키기 위한 제2 수단을 포함하는 항체의 집단; 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 태양에서 본 명세서에는, 항체의 집단을 제조하는 방법으로서, N297 잔기를 통해 항체에 부착된 올리고당에 푸코스 잔기를 부가하는 단계가 결핍된 숙주 세포에서 항체 또는 이의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 발현시키는 단계를 포함하며, 여기서 항체의 집단은 Fc 영역이 K338A 및 T437R 돌연변이, 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 포함하는 항체를 포함하는, 방법이 제공된다.
일부 실시 형태에서, 숙주 세포는 감소된 α-1,6 푸코실트랜스페라제 활성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 숙주 세포는 감소된 GDP-만노스 4,6-데하이드라타제 활성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, α-1,6 푸코실트랜스페라제를 인코딩하는 유전자는 숙주 세포 내에서 돌연변이화되거나, 정상 수준보다 더 낮은 수준으로 발현되거나, 녹 아웃(knock out)된다. 일부 실시 형태에서, GDP-만노스 4,6-데하이드라타제를 인코딩하는 유전자는 숙주 세포 내에서 돌연변이화되거나, 정상 수준보다 더 낮은 수준으로 발현되거나, 녹 아웃된다.
다른 태양에서 본 명세서에는, 항체의 집단을 제조하는 방법으로서, K338A 및 T437R 돌연변이, 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 항체의 집단의 Fc 영역에 도입하는 단계; 및 N297 잔기를 통해 항체에 부착된 올리고당 내의 코어 푸코스의 감소된 양을 갖는 항체의 집단을 생성하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
또 다른 태양에서 본 명세서에는, 항체의 집단을 제조하는 방법으로서, N297 잔기를 통해 항체에 부착된 올리고당에 푸코스 잔기를 부가하는 단계가 결핍된 숙주 세포에서 항체 또는 이의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 발현시키는 기능을 수행하는 단계를 포함하며, 여기서 항체의 집단은 Fc 영역이 K338A 및 T437R 돌연변이, 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 포함하는 항체를 포함하는, 방법이 제공된다.
다른 태양에서 본 명세서에는, 항체의 집단을 제조하는 방법으로서, K338A 및 T437R 돌연변이, 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 항체의 집단의 Fc 영역에 도입하는 기능을 수행하는 단계; 및 N297 잔기를 통해 항체에 부착된 올리고당 내의 코어 푸코스의 감소된 양을 갖는 항체의 집단을 생성하는 기능을 수행하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
또 다른 태양에서 본 명세서에는, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 본 명세서에 제공된 항체의 집단을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 항체는 항원에 결합하며, 여기서 질환 또는 장애는 항원과 관련된다. 일부 실시 형태에서, 항원은 HLA-G이다. 일부 실시 형태에서, 항원은 CD37이다. 일부 실시 형태에서, 항원은 GPRC5D이다. 일부 실시 형태에서, 항원은 KLK2이다. 일부 실시 형태에서, 항원은 PSMA이다. 일부 실시 형태에서, 항원은 CD3이다. 일부 실시 형태에서, 항원은 BCMA이다. 일부 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 고형 종양 암이다. 일부 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 신장, 췌장, 또는 폐 선암종, 비-소세포 폐암, 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 태양에서 본 명세서에는, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 항체의 집단을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 80% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하고; 여기서 항체의 집단은 항체의 Fc 영역 내에 항체의 CDC 활성을 증가시키기 위한 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함하는, 방법이 제공된다.
다른 태양에서 본 명세서에는, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, (a) 항체의 ADCC 활성을 증가시키기 위한 제1 수단, 및 항체의 CDC 활성을 증가시키기 위한 제2 수단을 포함하는 항체의 집단; 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
또 다른 태양에서 본 명세서에는, 숙주에서 면역을 조절하는 방법으로서, 본 명세서에 제공된 항체의 집단을 숙주에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 다른 태양에서 본 명세서에는, 숙주에서 면역을 조절하는 방법으로서, 항체의 집단을 숙주에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 80% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하고; 여기서 항체의 집단은 항체의 Fc 영역 내에 항체의 CDC 활성을 증가시키기 위한 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함하는, 방법이 제공된다. 다른 태양에서 본 명세서에는, 숙주에서 면역을 조절하는 방법으로서, 항체의 ADCC 활성을 증가시키기 위한 제1 수단, 및 항체의 CDC 활성을 증가시키기 위한 제2 수단을 포함하는 항체의 집단을 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
도 1a, 도 1b, 도 1c, 도 1d, 도 1e, 도 1f, 도 1g, 및 도 1h는, 고수준의 CD37(CARNAVAL, 도 1a, 1c, 1e, 및 1g) 및 저수준의 CD37(JEKO-1, 도 1b, 도 1d, 도 1f, 및 도 1h)을 발현하는 표적 세포에 대한, 낮은 푸코실화(도 1a 및 도 1b), Xencor 돌연변이(도 1c 및 도 1d), RE 돌연변이(도 1e 및 도 1f), 및 낮은 푸코실화 및 RE 돌연변이(도 1g 및 도 1h)를 갖는 상이한 유형의 항-CD37 항체의 CDC 활성을 도시한다. 표적 세포를 표시된 바와 같은 적정 농도(titrating concentration)의 항체와 함께 30 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 어린 토끼 혈청을 10%의 최종 농도로 혼합물에 첨가하여 보체 성분의 공급원을 제공하였다. 4 시간의 인큐베이션 후에, Cell Titer-Glo 시약(Promega)의 첨가 및 생성되는 발광의 측정에 의해 세포 생존율을 측정하고 상대 발광 단위(RLU)로 보고하였다.
도 2는 H929 표적 세포에 대한 야생형 및 RE 돌연변이를 갖는 것에서 낮은 푸코실화를 갖는 항-GPRC5D 항체의 CDC 활성을 도시한다. 표적 세포를 표시된 바와 같은 적정 농도의 항체와 함께 30 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 어린 토끼 혈청을 10%의 최종 농도로 혼합물에 첨가하여 보체 성분의 공급원을 제공하였다. 4 시간의 인큐베이션 후에, Cell Titer-Glo 시약(Promega)의 첨가 및 생성되는 발광의 측정에 의해 세포 생존율을 측정하고 상대 발광 단위(RLU)로 보고하였다.
도 3a, 도 3b, 도 3c, 도 3d, 및 도 3e는 VCap 세포에 대해 PBMC와 KLK2 항체에 의해 매개되는 시험관내 ADCC 동역학적 사멸화를 나타낸다. 약술하면, Nuclight Red(Incucyte®, Essen Bioscience)로 안정적으로 형질감염된 VcaP 세포를 10,000 세포/웰로 384-웰 플레이트(Perkin Elmer ViewPlate) 내에서 투명한 배지(RPMI 1641+10% FBS, Thermo Fisher Scientific) 중에 플레이팅하여 밤새 세포 부착을 허용하였다. 새로 해동된 PBMC(Hemcare, PB009C-3)로 ADCC 검정을 수행하였다. 이펙터 세포로서의 PBMC에 대해 웰당 이펙터 대 표적 세포의 비는 34:1이었다. KLK2 항체를 100 nM 내지 0.01 nM 범위의 최종 농도로 시험하였다. 이펙터 세포 및 항체를 표적 세포에 첨가한 후에, Incucyte® S3 기기(Essen BioScience) 하에 실시간 영상화를 수행하였다. Incucyte® 소프트웨어로 웰당 총 적색 인터그레이딩된 신호(intergraded signal)를 정량화하였다. 사중실험의 값에 기초하여 Incucyte® 소프트웨어 및 Prism(GraphPad Software)에 의해 데이터 분석을 수행하였다. 세포 사멸화의 백분율을 하기와 같이 계산하였다: (1 ― KLK2 mAb / mAb가 없는 대조군) × 100%.
도 4는 48 시간에 VcaP에 대해 PBMC에 의한 시험관내 ADCC 용량-반응 사멸화를 나타낸다. 용량-반응 곡선은 이펙터 세포 및 항체를 표적 세포에 첨가한 후 48 시간에 생성되었다.
도 5a 및 도 5b는, JEG-3 및 RERF-LC-Ad-1 세포에 대한, 항-HLA-G 항체 MHGB732 및 MHGB738, 및 낮은 푸코실화, RE 돌연변이, 및 낮은 푸코실화 및 RE 돌연변이를 갖는 이들 각각의 대응물의 ADCC 활성을 도시한다. 용해의 백분율은 Triton-X 100 세제에 의한 JEG-3 또는 RERF-LC-Ad-1 세포의 최대 용해에 비교하였으며, (샘플 값 ― 표적 단독 값) / (최대 값 ― 표적 단독 값) × 100%로서 계산하였다.
도 5c 및 도 5d는, 항-HLA-G 항체 MHGB732 및 MHGB738, 및 낮은 푸코실화, RE 돌연변이, 및 낮은 푸코실화 및 RE 돌연변이를 갖는 이들 각각의 대응물의 CDC 활성을 도시한다. 표적 세포를 표시된 바와 같은 항체와 함께 30 분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 15 내지 20%(스톡 농도)의 토끼 보체 및 열 불활성화된 보체를 각각 25 μl/웰의 부피로 웰에 첨가하였다. 혼합물을 4 내지 12 시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. Cell Titer-Glo 시약(Promega)의 첨가 및 생성되는 발광의 측정에 의해 표적 세포 용해를 측정하고 상대 발광 단위(RLU)로 보고하였다.
도 6a, 도 6b, 도 6c, 및 도 6d는 C42B 및 LNCap 세포에 대해 낮은 푸코실화 및 RE 돌연변이를 갖는 항-PSMA 항체 PSMB896 및 PSMB898에 의해 매개되는 시험관내 ADCC 용량-반응 사멸화를 나타낸다. 구체적으로, 도 6a는 6 시간에 C42B 세포에 대해 PBMC와 항체에 의해 매개되는 시험관내 ADCC 용량-반응 사멸화를 나타내고; 도 6b는 6 시간에 LNCap 세포에 대해 PBMC와 항체에 의해 매개되는 시험관내 ADCC 용량-반응 사멸화를 나타내고; 도 6c는 24 시간에 C42B 세포에 대해 NK 세포와 항체에 의해 매개되는 시험관내 ADCC 용량-반응 사멸화를 나타내고; 도 6d는 24 시간에 LNCap 세포에 대해 NK 세포와 항체에 의해 매개되는 시험관내 ADCC 용량-반응 사멸화를 나타낸다. 이펙터 세포 및 항체를 표적 세포에 첨가한 후 6 또는 24 시간에 용량-반응 곡선이 생성되었다.
본 개시내용은 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 80% 미만이 푸코스 잔기를 포함하고 항체의 Fc 영역이 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 포함하는 경우에 항체의 집단이 향상된 ADCC 및 향상된 CDC 활성 둘 모두를 보유한다는 의외의 발견에 부분적으로 기초한다. 또한, 하기 섹션 7에 입증된 바와 같이, 낮은 푸코실화는 CDC를 향상시키는 것에 대한 RE 돌연변이의 효과를 방해하지 않고, RE 돌연변이는 낮은 푸코실화에 의해 부여되는 향상된 ADCC 활성을 방해하지 않는다. 일 태양에서 본 명세서에는, Fc 영역 내에 RE 돌연변이를 포함하고 항체의 Fc 영역에 공유적으로 부착된 올리고당 내에 코어 푸코스 잔기를 포함하지 않는 항체가 제공된다. 다른 태양에서 본 명세서에는, Fc 영역 내에 RE 돌연변이를 포함하고 항체의 Fc 영역에 공유적으로 부착된 올리고당 내에 코어 푸코스 잔기를 포함하지 않는 항체를 포함하는 항체의 집단이 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 포함하며, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 80% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 항체의 집단이 제공된다. 일부 실시 형태에서는, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 70% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서는, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 60% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서는, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 50% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서는, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 40% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서는, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 30% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서는, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 20% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서는, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 10% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서는, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 5% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 항체가 Fc 영역을 갖는 한, 임의의 항원 결합 구조를 갖거나 임의의 항원을 표적화하는 임의의 항체가 본 개시내용에 포함된다. 본 항체를 포함하는 약제학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 용도가 또한 본 개시내용에 포함된다.
정의
본 명세서에 기재되거나 언급된 기술 및 절차는, 예를 들어, 문헌[Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Sambrook, et al., 3d ed. 2001);]; 문헌[Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel, et al. eds., 2003)]; 문헌[Therapeutic Monoclonal Antibodies: From Bench to Clinic (An, ed. 2009)]; 문헌[Monoclonal Antibodies: Methods and Protocols (Albitar, ed. 2010)]; 및 문헌[Antibody Engineering Vols 1 and 2 (
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eds., 2d ed. 2010)]에 기재된 광범위하게 이용되는 방법론과 같은, 일반적으로 당업자에 의해 잘 이해되고/되거나 관용적인 방법론을 사용하여 통상적으로 사용되는 것들을 포함한다.
본 명세서에 달리 한정되지 않는 한, 본 상세한 설명에 사용된 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 본 명세서를 해석하는 목적으로, 하기 용어의 설명이 적용될 것이며, 적절할 때마다, 단수로 사용되는 용어는 또한 복수형을 포함할 것이고, 그 역 또한 성립한다. 제시된 용어의 임의의 설명이 본 명세서에 참고로 포함된 임의의 문서와 상충되는 경우, 하기 제시된 용어의 설명이 우선할 것이다.
용어 "항체", "면역글로불린", 또는 "Ig"는 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용되며, 가장 넓은 의미로 사용되고, 하기 기재된 바와 같이 2개 이상의 온전한 항체로부터 형성된, 예를 들어, 단일클론 항체(작용제, 길항제, 중화 항체, 전장 또는 온전한 단일클론 항체를 포함함), 폴리에피토프 또는 모노에피토프 특이성을 갖는 항체 조성물, 다중클론 또는 1가 항체, 다가 항체, 및 다중특이성 항체(예를 들어, 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한 이중특이성 항체)를 구체적으로 망라한다. 항체는 인간, 인간화, 키메라, 및/또는 친화성 성숙될 수 있을 뿐만 아니라 다른 종, 예를 들어 마우스 및 토끼 등으로부터의 항체일 수 있다. 용어 "항체"는 특이적 분자 항원에 결합할 수 있고 2개의 동일한 폴리펩티드 사슬의 쌍으로 구성된 폴리펩티드의 면역글로불린 클래스 내의 B 세포의 폴리펩티드 생성물을 포함하도록 의도되며, 여기서 각각의 쌍은 하나의 중쇄(약 50 내지 70 kDa) 및 하나의 경쇄(약 25 kDa)를 갖고, 각각의 사슬의 각각의 아미노-말단 부분은 약 100 내지 약 130개 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함하며, 각각의 사슬의 각각의 카르복시-말단 부분은 불변 영역을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Antibody Engineering (Borrebaeck, ed., 2d ed. 1995)]; 및 문헌[Kuby, Immunology (3d ed. 1997)]을 참조한다. 특이적 실시 형태에서, 특이적 분자 항원은 폴리펩티드 또는 에피토프를 포함하는 본 명세서에 제공된 항체에 의해 결합될 수 있다. 항체는 또한 합성 항체, 재조합적으로 생성된 항체, 낙타화 항체 또는 이들의 인간화 변이체, 인트라바디, 및 항-개별특이형(항-Id) 항체를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "항체"는 또한 상기 중 임의의 것의 Fc 영역 및 기능성 단편(예를 들어, 항원-결합 단편)을 갖는 임의의 결합 분자를 포함하며, 이는 단편이 유래된 항체의 결합 활성의 일부 또는 전부를 유지하는 항체 중쇄 또는 경쇄 폴리펩티드의 일부를 지칭한다. 기능성 단편(예를 들어, 항원-결합 단편)의 비제한적인 예는 단일-사슬 Fv (scFv)(예를 들어, 단일특이성, 이중특이성 등을 포함함), Fab 단편, F(ab') 단편, F(ab)2 단편, F(ab')2 단편, 다이설파이드-연결된 Fv(dsFv), Fd 단편, Fv 단편, 다이아바디, 트라이아바디, 테트라바디, 및 미니바디를 포함한다. 특히, 본 명세서에 제공된 항체는 면역글로불린 분자 및 면역글로불린 분자의 면역학적으로 활성인 부분, 예를 들어, 항원에 결합하는 항원-결합 부위를 함유하는 항원-결합 도메인 또는 분자(예를 들어, 항체의 하나 이상의 CDR)를 포함한다. 그러한 항체 단편은, 예를 들어, 문헌[Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual (1989)]; 문헌[Mol. Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference (Myers, ed., 1995)]; 문헌[Huston, et al., 1993, Cell Biophysics 22:189-224]; 문헌[
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1989, Meth . Enzymol. 178:497-515]; 및 문헌[Day, Advanced Immunochemistry (2d ed. 1990)]에서 확인할 수 있다. 본 명세서에 제공된 항체는 임의의 클래스(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, 및 IgA), 또는 임의의 서브클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2)의 면역글로불린 분자일 수 있다. 항체는 작용성 항체 또는 길항성 항체일 수 있다.
"항원"은 항체가 선택적으로 결합할 수 있는 구조이다. 표적 항원은 폴리펩티드, 탄수화물, 핵산, 지질, 합텐, 또는 다른 천연 발생 또는 합성 화합물일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 표적 항원은 폴리펩티드이다. 특정 실시 형태에서, 항원은 세포와 결합되며, 예를 들어, 세포 상에 또는 세포 내에 존재한다.
"온전한" 항체는 항원 결합 부위뿐만 아니라 불변 도메인(CL) 및 적어도 중쇄 불변 영역, CH1, CH2, 및 CH3을 포함하는 것이다. 불변 영역은 인간 불변 영역 또는 이의 아미노산 서열 변이체를 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 온전한 항체는 하나 이상의 이펙터 기능을 갖는다.
용어 "결합하다" 또는 "결합"은, 예를 들어, 복합체를 형성하는 것을 포함하는 분자 사이의 상호작용을 지칭한다. 상호작용은, 예를 들어, 수소 결합, 이온 결합, 소수성 상호작용, 및/또는 반 데르 발스 상호작용을 포함하는 비공유 상호작용일 수 있다. 복합체는 또한 공유 또는 비공유 결합, 상호작용, 또는 힘에 의해 함께 유지된 2개 이상의 분자의 결합을 포함할 수 있다. 항체 상의 단일 항원-결합 부위와 항원과 같은 표적 분자의 단일 에피토프 사이의 총 비공유 상호작용의 강도는 그 에피토프에 대한 항체 또는 기능성 단편의 친화성이다. 1가 항원에 대한 결합 분자(예를 들어, 항체)의 해리 속도(koff) 대 결합 속도(kon)의 비(koff/kon)는 해리 상수 KD이며, 이는 친화성에 역으로 관련된다. KD 값이 낮을수록, 항체의 친화성이 높다. KD의 값은 항체와 항원의 상이한 복합체에 대해 변동되며, kon 및 koff 둘 모두에 의존한다. 본 명세서에 제공된 항체에 대한 해리 상수 KD는 본 명세서에 제공된 임의의 방법 또는 당업자에게 잘 알려진 임의의 다른 방법을 사용하여 결정할 수 있다. 하나의 결합 부위에서의 친화성이 항체와 항원 사이의 상호작용의 진정한 강도를 항상 반영하는 것은 아니다. 다중의 반복되는 항원 결정기를 함유하는 복합 항원, 예컨대 다가 항원이 다중 결합 부위를 함유하는 항체와 접촉되는 경우, 하나의 부위에서의 항원과 항체의 상호작용은 제2 부위에서의 반응의 확률을 증가시킬 것이다. 다가 항체와 항원 사이의 그러한 다중 상호작용의 강도를 결합력이라 칭한다.
본 명세서에 기재된 항체와 관련하여, "~에 결합하다", "~에 특이적으로 결합하는"과 같은 용어, 및 유사한 용어는 또한 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용되며, 항원에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인의 항체, 예컨대 폴리펩티드를 지칭한다. 항원에 결합하거나 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 도메인은 관련 항원과 교차-반응성일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 항원에 결합하거나 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 도메인은 다른 항원과 교차-반응하지 않는다. 항원에 결합하거나 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 도메인은, 예를 들어, 면역검정, Octet®, Biacore®, 또는 당업자에게 알려진 다른 기술에 의해 식별될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 방사면역검정(RIA) 및 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA)과 같은 실험 기술을 사용하여 결정되는 바와 같이 임의의 교차-반응성 항원보다 더 높은 친화성으로 항원에 결합할 경우에, 항체 또는 항원 결합 도메인은 항원에 결합하거나 특이적으로 결합한다. 전형적으로 특이적이거나 선택적인 반응은 배경 신호 또는 노이즈의 2배 이상일 것이며 배경의 10배 초과일 수 있다. 결합 특이성에 관한 논의에 대해서는, 예를 들어, 문헌[Fundamental Immunology 332-36 (Paul, ed., 2d ed. 1989)]을 참조한다. 특정 실시 형태에서, 예를 들어, 형광 활성화 세포 분류(FACS) 분석 또는 RIA에 의해 결정되는 바와 같이, "비-표적" 단백질에 대한 항체 또는 항원 결합 도메인의 결합의 정도는 그의 특정 표적 항원에 대한 항체 또는 항원 결합 도메인의 결합의 약 10% 미만이다. "특이적 결합", "~에 특이적으로 결합하다", 또는 "~에 특이적이다"와 같은 용어에 관해서는, 비-특이적 상호작용과는 측정가능하게 상이한 결합을 의미한다. 예를 들어, 일반적으로 결합 활성을 갖지 않는 유사한 구조의 분자인 대조군 분자의 결합에 비교하여 분자의 결합을 결정함으로써, 특이적 결합을 측정할 수 있다. 예를 들어, 특이적 결합은 표적과 유사한 대조군 분자, 예를 들어, 과량의 비-표지된 표적과의 경쟁에 의해 결정될 수 있다. 이 경우에, 표지된 표적의 프로브에 대한 결합이 과량의 표지되지 않은 표적에 의해 경쟁적으로 억제된다면 특이적 결합을 나타낸다. 예를 들어, 항원을 표적화함에 있어서 진단제 또는 치료제로서 항체가 유용하도록, 항원에 결합하는 항체 또는 항원 결합 도메인은 충분한 친화성으로 항원에 결합할 수 있는 것을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 항원에 결합하는 항체 또는 항원 결합 도메인은 1000 nM, 800 nM, 500 nM, 250 nM, 100 nM, 50 nM, 10 nM, 5 nM, 4 nM, 3 nM, 2 nM, 1 nM, 0.9 nM, 0.8 nM, 0.7 nM, 0.6 nM, 0.5 nM, 0.4 nM, 0.3 nM, 0.2 nM, 또는 0.1 nM 이하의 해리 상수(KD)를 갖는다. 특정 실시 형태에서, 항체 또는 항원 결합 도메인은 상이한 종으로부터의 항원 사이에(예를 들어, 인간과 사이노몰구스 마카크(cynomolgus macaque) 종 사이에) 보존된 항원의 에피토프에 결합한다.
"결합 친화성"은 일반적으로 분자(예를 들어, 항체와 같은 결합 단백질)의 단일 결합 부위와 그의 결합 파트너(예를 들어, 항원) 사이의 비공유 상호작용의 총합의 강도를 지칭한다. 달리 표시되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "결합 친화성"은 결합 쌍(예를 들어, 항체 및 항원)의 구성원들 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화성을 지칭한다. 결합 분자 X의 그의 결합 파트너 Y에 대한 친화성은 일반적으로 해리 상수(KD)로 나타낼 수 있다. 본 명세서에 기재된 것들을 포함하는, 당업계에 알려진 통상의 방법에 의해 친화성이 측정될 수 있다. 저친화성 항체는 일반적으로 항원에 천천히 결합하고 쉽게 해리되는 경향이 있는 반면에, 고친화성 항체는 일반적으로 항원에 더 빠르게 결합하고 더 길게 결합이 유지되는 경향이 있다. 결합 친화성을 측정하는 다양한 방법이 당업계에 알려져 있으며, 이들 중 임의의 것이 본 개시내용의 목적에 사용될 수 있다. 예시적인 특이적 실시 형태는 하기를 포함한다. 일 실시 형태에서, "KD" 또는 "KD 값"은 당업계에 알려진 검정에 의해, 예를 들어 결합 검정에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 관심 항체의 Fab 버전 및 그의 항원으로 수행하는 RIA에서 KD를 측정할 수 있다(문헌[Chen, et al., J. Mol Biol, 1999, 293:865-81]). KD 또는 KD 값은 또한, 예를 들어, Octet®Red96 시스템을 사용하는 Octet®에 의해, 또는, 예를 들어, Biacore® 2000 또는 Biacore® 3000을 사용하는 Biacore®에 의해, 생물층 간섭계(BLI) 또는 표면 플라즈몬 공명(SPR) 검정을 사용함으로써 측정할 수 있다. "on-속도" 또는 "결합의 속도" 또는 "결합 속도" 또는 "kon"은 또한, 예를 들어, Octet®Red96, Biacore® 2000, 또는 Biacore® 3000 시스템을 사용하는 상기 기재된 동일한 생물층 간섭계(BLI) 또는 표면 플라즈몬 공명(SPR) 기술로 결정될 수 있다.
특정 실시 형태에서 항체는, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유래되거나 특정 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성인 "키메라"서열을 포함할 수 있는 반면에, 사슬(들)들의 나머지는, 이들이 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 다른 종으로부터 유래되거나 다른 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성이다(미국 특허 제4,816,567호; 및 문헌[Morrison, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1984, 81:6851-55] 참조).
특정 실시 형태에서, 항체는 비인간(예를 들어, 뮤린) 항체의 "인간화" 형태의 부분을 포함할 수 있으며, 이는 원하는 특이성, 친화성, 및 수용력(capacity)을 갖는 마우스, 래트, 토끼, 또는 비인간 영장류와 같은 비인간 종의 상응하는 CDR(예를 들어, 공여자 항체)로부터의 잔기에 의해 천연 CDR 잔기가 대체된 인간 면역글로불린(예를 들어, 수용자 항체)을 포함하는 키메라 항체이다. 일부 경우에는, 인간 면역글로불린의 하나 이상의 FR 영역 잔기가 상응하는 비인간 잔기에 의해 대체된다. 또한, 인간화 항체는 수용자 항체 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능을 추가로 개선하도록 이루어진다. 인간화 항체 중쇄 또는 경쇄는 하나 이상의 가변 영역을 포함할 수 있으며, 여기서 CDR의 전부 또는 실질적으로 전부는 비인간 면역글로불린의 것들에 상응하고 FR의 전부 또는 실질적으로 전부는 인간 면역글로불린 서열의 것들이다. 특정 실시 형태에서, 인간화 항체는 면역글로불린 불변 영역(Fc), 전형적으로는 인간 면역글로불린의 것의 적어도 일부를 포함할 것이다. 추가의 세부 사항에 대해서는, 문헌[Jones, et al., Nature, 1986, 321:522-25]; 문헌[Riechmann, et al., Nature, 1988, 332:323-29]; 문헌[Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 1992, 2:593-96]; 문헌[Carter, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89:4285-89]; 미국 특허 제6,800,738호; 제6,719,971호; 제6,639,055호; 제6,407,213호; 및 제6,054,297호를 참조한다.
특정 실시 형태에서, 항체는 "완전 인간 항체" 또는 "인간 항체"의 일부를 포함할 수 있으며, 여기서 이 용어들은 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용되고 인간 가변 영역 및, 예를 들어, 인간 불변 영역을 포함하는 항체를 지칭한다. 특이적 실시 형태에서, 이 용어는 인간 기원의 가변 영역 및 불변 영역을 포함하는 항체를 지칭한다. 특정 실시 형태에서, "완전 인간" 항체는 또한, 폴리펩티드에 결합하고 인간 생식계열 면역글로불린 핵산 서열의 천연 발생 체세포 변이체인 핵산 서열에 의해 인코딩되는 항체를 포함할 수 있다. 용어 "완전 인간 항체"는 카밧(Kabat) 등에 의해 기재된 바와 같은 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 상응하는 가변 영역 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함한다(문헌[Kabat, et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242] 참조). "인간 항체"는 인간에 의해 생성된 항체의 것에 상응하고/하거나 인간 항체를 제조하기 위한 기술 중 임의의 것을 사용하여 제조된 것에 상응하는 아미노산 서열을 보유하는 것이다. 인간 항체의 이러한 정의는 비-인간 항원-결합 잔기를 포함하는 인간화 항체를 특이적으로 배제한다. 인간 항체는 파지-디스플레이 라이브러리(문헌[Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 1991, 227:381]; 문헌[Marks, et al., 1991, J. Mol. Biol., 1991, 222:581]) 및 효모 디스플레이 라이브러리(문헌[Chao, et al., Nature Protocols, 2006, 1: 755-68])를 포함하는 당업계에 알려진 다양한 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 또한, 인간 단일클론 항체의 제조를 위해, 문헌[Cole, et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy 77 (1985)]; 문헌[Boerner, et al., J. Immunol., 1991, 147(1):86-95]; 및 문헌[van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 2001, 5: 368-74]에 기재된 방법이 이용가능하다. 인간 항체는, 항원 시험접종(antigenic challenge)에 반응하여 그러한 항체를 생성하도록 변형되었지만 그의 내인성 유전자좌가 불능화된 유전자이식 동물, 예를 들어, 마우스에 항원을 투여함으로써 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌[Jakobovits, Curr . Opin . Biotechnol ., 1995, 6(5):561-66]; 문헌[
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Curr . Opin . Biotechnol ., 1997, 8(4):455-58]; 및 XENOMOUSE™ 기술에 관한 미국 특허 제6,075,181호 및 제6,150,584호 참조). 또한, 예를 들어, 인간 B-세포 하이브리도마 기술을 통해 생성된 인간 항체에 관한 문헌[Li, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103:3557-62]을 참조한다.
특정 실시 형태에서, 항체는 "재조합 인간 항체"의 일부를 포함할 수 있으며, 여기서 이 구문은 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나, 단리된 인간 항체, 예컨대 숙주 세포 내로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체, 재조합, 조합 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체, 인간 면역글로불린 유전자에 대해 유전자이식되고/되거나 염색체이식된 동물(예를 들어, 마우스 또는 소)로부터 단리된 항체(예를 들어, 문헌[Taylor, L. D., et al., Nucl. Acids Res., 1992 20:6287-6295] 참조) 또는 인간 면역글로불린 유전자 서열을 다른 DNA 서열에 스플라이싱하는 단계를 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나, 단리된 항체를 포함한다. 그러한 재조합 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역 및 불변 영역을 가질 수 있다(문헌[Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242] 참조). 그러나, 특정 실시 형태에서는, 그러한 재조합 인간 항체에 시험관내 돌연변이유발(또는 인간 Ig 서열에 대해 유전자이식된 동물이 사용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발)을 적용하며, 따라서 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은, 인간 생식계열 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이에 관련되지만 생체내에서 인간 항체 생식계열 레퍼토리 내에 천연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
특정 실시 형태에서, 항체는 "단일클론 항체"의 일부를 포함할 수 있으며, 여기서 이 용어는 본 명세서에 사용되는 바와 같이 실질적으로 균질한 항체의 집단으로부터 얻어진 항체를 지칭하고, 예를 들어, 집단을 구성하는 개별 항체는 미량으로 존재할 수 있는 가능한 천연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하며, 각각의 단일클론 항체는 전형적으로 항원 상의 단일 에피토프를 인식할 것이다. 특이적 실시 형태에서, 본 명세서에 사용되는 바와 같이 "단일클론 항체"는 단일 하이브리도마 또는 다른 세포에 의해 생성된 항체이다. 용어 "단일클론"은 항체를 제조하기 위한 임의의 특정 방법으로 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 개시내용에 유용한 단일클론 항체는 문헌[Kohler et al., 1975, Nature 256:495]에 의해 최초로 기재된 하이브리도마 방법론에 의해 제조될 수 있거나, 박테리아 또는 진핵 동물 또는 식물 세포에서 재조합 DNA 방법을 사용하여 제조될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호 참조). "단일클론 항체"는 또한, 예를 들어, 문헌[Clackson, et al., Nature, 1991, 352:624-28] 및 문헌[Marks, et al., J. Mol. Biol., 1991, 222:581-97]에 기재된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 클론 세포주의 제조 및 이에 의해 발현되는 단일클론 항체의 제조를 위한 다른 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Short Protocols in Molecular Biology (Ausubel et al. eds., 5th ed. 2002)]을 참조한다.
전형적인 4-사슬 항체 단위는 2개의 동일한 경쇄(L) 및 2개의 동일한 중쇄 (H)로 구성된 이종사량체 당단백질이다. IgG의 경우에, 4-사슬 단위는 일반적으로 약 150,000 달톤이다. 각각의 L 사슬은 하나의 공유 다이설파이드 결합에 의해 H 사슬에 연결되는 반면에, 2개의 H 사슬은 H 사슬 동형에 따라 하나 이상의 다이설파이드 결합에 의해 서로 연결된다. 각각의 H 및 L 사슬은 또한 규칙적으로 이격된 사슬간 다이설파이드 가교를 갖는다. 각각의 H 사슬은 N-말단에 가변 도메인(VH)에 이어서 α 및 γ 사슬 각각에 대한 3개의 불변 도메인(CH) 및 μ 및 ε 동형에 대한 4개의 CH 도메인을 갖는다. 각각의 L 사슬은 N-말단에 가변 도메인(VL)에 이어서 불변 도메인(CL)을 그의 다른 단부에 갖는다. VL은 VH와 정렬되고, CL은 중쇄(CH1)의 제1 불변 도메인과 정렬된다. 특정 아미노산 잔기는 경쇄와 중쇄 가변 도메인 사이에 계면을 형성하는 것으로 생각된다. VH 및 VL의 대합은 함께 단일 항원-결합 부위를 형성한다. 상이한 클래스의 항체의 구조 및 특성에 대해서는, 예를 들어, 문헌[Basic and Clinical Immunology 71 (Stites, et al. eds., 8th ed. 1994)]; 및 문헌[Immunobiology (Janeway, et al. eds., 5th ed. 2001)]을 참조한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "코어 푸코스", "코어 푸코스 잔기", "푸코스", 또는 "푸코스 잔기"는 Asn-297-연결된 N-올리고당의 최초 GlcNAc에 α1,6-연결되어 있는 푸코스 잔기를 지칭한다. 문헌[Ferrara et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2011, 108:12669-74]. "코어 푸코스", "코어 푸코스 잔기", "푸코스", 및 "푸코스 잔기"는 본 개시내용에서 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "Fab" 또는 "Fab 영역"은 항원에 결합하는 항체 영역을 지칭한다. 관용적인 IgG는 일반적으로 2개의 Fab 영역을 포함하며, 각각은 Y-형 IgG 구조의 2개의 아암 중 하나 상에 존재한다. 각각의 Fab 영역은 전형적으로 중쇄 및 경쇄 각각의 하나의 가변 영역 및 하나의 불변 영역으로 구성된다. 더욱 구체적으로, Fab 영역 내의 중쇄의 가변 영역 및 불변 영역은 VH 및 CH1 영역이고, Fab 영역 내의 경쇄의 가변 영역 및 불변 영역은 VL 및 CL 영역이다. 본 개시내용에 따른 항원 결합 능력을 부여하기 위해 Fab 영역 내의 VH, CH1, VL, 및 CL을 다양한 방식으로 배열할 수 있다. 예를 들어, 관용적인 IgG의 Fab 영역과 유사하게, VH 및 CH1 영역은 하나의 폴리펩티드 상에 존재할 수 있고, VL 및 CL 영역은 별도의 폴리펩티드 상에 존재할 수 있다. 대안적으로, VH, CH1, VL, 및 CL 영역은 모두 동일한 폴리펩티드 상에 존재할 수 있고, 하기 섹션에 더욱 상세하게 기재된 바와 같이 상이한 순서로 배향될 수 있다.
용어 "가변 영역", "가변 도메인", "V 영역", 또는 "V 도메인"은, 경쇄 또는 중쇄의 아미노-말단에 일반적으로 위치하며 길이가 중쇄에서는 약 120 내지 130개의 아미노산이고 경쇄에서는 약 100 내지 110개의 아미노산이고, 그의 특정 항원에 대한 각각의 특정 항체의 결합 및 특이성에 사용되는, 항체의 경쇄 또는 중쇄의 일부를 지칭한다. 중쇄의 가변 영역은 "VH"로 지칭될 수 있다 경쇄의 가변 영역은 "VL"로 지칭될 수 있다 용어 "가변"은 가변 영역의 특정 세그먼트가 항체들 사이에서 서열이 광범위하게 상이하다는 사실을 지칭한다. V 영역은 항원 결합을 매개하고 특정 항체의 그의 특정 항원에 대한 특이성을 한정한다. 그러나, 가변성은 가변 영역의 110-아미노산 스팬에 걸쳐 균일하게 분포되지 않는다. 그 대신에, V 영역은 길이가 각각 약 9 내지 12개의 아미노산인 "초가변 영역"이라고 칭하는 더 큰 가변성(예를 들어, 극단적 가변성)의 더 짧은 영역에 의해 분리된 약 15 내지 30개의 아미노산의 프레임워크 영역(FR)이라고 칭하는 덜 가변성인(예를 들어, 비교적 불변성) 구간으로 이루어진다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은, β 시트 구조를 연결하고 일부 경우에는 그의 일부를 형성하는 루프를 형성하는, 3개의 초가변 영역에 의해 연결된, β 시트 구성을 주로 채택하는 4개의 FR을 각각 포함한다. 각각의 사슬 내의 초가변 영역은 FR에 의해 매우 근접하여 함께 유지되며, 다른 사슬로부터의 초가변 영역은 항체의 항원-결합 부위의 형성에 기여한다(예를 들어, 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (5th ed. 1991)] 참조). 불변 영역은 항원에 대한 항체의 결합에 직접적으로 관여하지 않지만, 항체 의존성 세포독성(ADCC) 및 보체 의존성 세포독성(CDC)에서의 항체의 참여와 같은 다양한 이펙터 기능을 나타낸다. 가변 영역은 상이한 항체들 사이에서 서열이 광범위하게 상이하다. 특이적 실시 형태에서, 가변 영역은 인간 가변 영역이다.
용어 "카밧에 따른 가변 영역 잔기 넘버링" 또는 "카밧에서와 같은 아미노산 위치 넘버링", 및 이의 변형은, 문헌[Kabat et al., 상기 문헌]에서 항체 편집의 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역에 사용되는 넘버링 시스템을 지칭한다. 이러한 넘버링 시스템을 사용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 CDR의 단축, 또는 이들 내로의 삽입에 상응하는 더 적거나 추가의 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인은 잔기 52 뒤에 단일 아미노산 삽입(카밧에 따른 잔기 52a) 및 잔기 82 뒤에 삽입된 3개의 잔기(예를 들어, 카밧에 따른 잔기 82a, 82b, 및 82c 등)를 포함할 수 있다. 잔기의 카밧 넘버링은, 항체의 서열의 상동성 영역에서 "표준" 카밧 넘버링된 서열과의 정렬에 의해 주어진 항체에 대해 결정될 수 있다. 카밧 넘버링 시스템은 일반적으로 가변 도메인 내의 잔기(대략 경쇄의 잔기 1 내지 107 및 중쇄의 잔기 1 내지 113)를 지칭할 경우에 사용된다(예를 들어, 문헌[Kabat et al., 상기 문헌]). "EU 넘버링 시스템" 또는 "EU 인덱스"는 일반적으로 면역글로불린 중쇄 불변 영역 내의 잔기를 지칭할 경우에 사용된다(예를 들어, 문헌[Kabat et al., 상기 문헌]에 보고된 EU 인덱스). "카밧에서와 같은 EU 인덱스"는 인간 IgG1 EU 항체의 잔기 넘버링을 지칭한다. 다른 넘버링 시스템은, 예를 들어, AbM, 초티아(Chothia), Contact, IMGT, 및 AHon에 의해 기재되어 있다.
항체에 관련하여 사용될 경우에, 용어 "중쇄"는 약 50 내지 70 kDa의 폴리펩티드 사슬을 지칭하며, 여기서 아미노-말단 부분은 약 120 내지 130개 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함하고, 카르복시-말단 부분은 불변 영역을 포함한다. 불변 영역은 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열에 기초하여 알파(α), 델타(δ), 엡실론(ε), 감마(γ), 및 뮤(μ)로 지칭되는 5개의 별개의 유형(예를 들어, 동형) 중 하나일 수 있다. 별개의 중쇄는 크기가 상이하다: α, δ, 및 γ는 대략 450개의 아미노산을 함유하는 반면에, μ 및 ε은 대략 550개의 아미노산을 함유한다. 경쇄와 조합되는 경우에, 이러한 별개의 유형의 중쇄는, IgG의 4개의 서브클래스, 즉, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4를 포함하는 5개의 잘 알려진 클래스(예를 들어, 동형)의 항체, IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM을 각각 생성한다.
항체에 관련하여 사용될 경우에, 용어 "경쇄"는 약 25 kDa의 폴리펩티드 사슬을 지칭하며, 여기서 아미노-말단 부분은 약 100 내지 약 110개 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함하고, 카르복시-말단 부분은 불변 영역을 포함한다. 경쇄의 대략적인 길이는 211 내지 217개의 아미노산이다. 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 카파(κ) 또는 람다(λ)로 지칭되는 2개의 별개의 유형이 존재한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "초가변 영역", "HVR", "상보성 결정 영역", 및 "CDR"은 상호교환가능하게 사용된다. "CDR"은 면역글로불린(Ig 또는 항체) VH β-시트 프레임워크의 비-프레임워크 영역 내의 3개의 초가변 영역(H1, H2 또는 H3) 중 하나, 또는 항체 VL β-시트 프레임워크의 비-프레임워크 영역 내의 3개의 초가변 영역(L1, L2 또는 L3) 중 하나를 지칭한다. 따라서, CDR은 프레임워크 영역 서열 내에 산재된 가변 영역 서열이다.
CDR 영역은 당업자에게 잘 알려져 있고, 잘 알려진 넘버링 시스템에 의해 한정되었다. 예를 들어, 카밧 상보성 결정 영역(CDR)은 서열 가변성에 기초하며 가장 통상적으로 사용된다(예를 들어, 문헌[Kabat et al., 상기 문헌] 참조). 초티아는 대신에 구조적 루프의 위치를 지칭한다(예를 들어, 문헌[Chothia and Lesk, J. Mol. Biol., 1987, 196:901-17] 참조). 카밧 넘버링 체계를 사용하여 넘버링될 경우에 초티아 CDR-H1 루프의 단부는 루프의 길이에 따라 H32와 H34 사이에서 변동된다(이는 카밧 넘버링 체계가 H35A 및 H35B에 삽입을 배치하기 때문이고; 35A 및 35B 중 어느 것도 존재하지 않는 경우에, 루프는 32에서 종결되며; 35A만 존재하는 경우에, 루프는 33에서 종결되고; 35A 및 35B 둘 모두가 존재하는 경우에, 루프는 34에서 종결된다). AbM 초가변 영역은 카밧 CDR과 초티아 구조적 루프 사이의 절충을 나타내며, Oxford Molecular의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된다(예를 들어, 문헌[Antibody Engineering Vol. 2 (
Figure pct00004
eds., 2d ed. 2010)] 참조). "Contact" 초가변 영역은 이용가능한 복합체 결정 구조의 분석에 기초한다. 개발되고 광범위하게 채택된 다른 보편적 넘버링 시스템은 ImMunoGeneTics(IMGT) Information System®이다(문헌[Lafranc, et al., Dev. Comp. Immunol., 2003, 27(1):55-77]). IMGT는 인간 및 다른 척추동물의 면역글로불린(IG), T-세포 수용체(TCR), 및 주조직적합성 복합체(MHC)에 특화된 통합 정보 시스템이다. 여기서, CDR은 아미노산 서열 및 경쇄 또는 중쇄 내의 위치 둘 모두의 관점에서 나타낸다. 면역글로불린 가변 도메인의 구조 내의 CDR의 "위치"는 종들 사이에서 보존되고 루프라고 칭하는 구조 내에 존재하므로, 구조적 특징에 따라 가변 도메인 서열들을 정렬하는 넘버링 시스템을 사용함으로써, CDR 및 프레임워크 잔기가 용이하게 식별된다. 이러한 정보는 하나의 종의 면역글로불린으로부터의 CDR 잔기를, 전형적으로 인간 항체로부터의 수용체 프레임워크 내로 그래프팅 및 대체하는 데 사용될 수 있다. 추가의 넘버링 시스템(AHon)이 문헌[
Figure pct00005
J. Mol . Biol ., 2001, 309: 657-70])에 의해 개발되어 있다. 예를 들어, 카밧 넘버링 및 IMGT 고유 넘버링 시스템을 포함하는 넘버링 시스템 사이의 상응성은 당업자에게 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Kabat, 상기 문헌]; 문헌[Chothia and Lesk, 상기 문헌]; 문헌[Martin, 상기 문헌]; 문헌[Lefranc, et al., 상기 문헌] 참조). 이들 초가변 영역 또는 CDR 각각으로부터의 잔기는 하기 언급된다.
[표 1]
Figure pct00006
주어진 CDR의 경계는 식별에 사용되는 체계에 따라 변동될 수 있다. 따라서, 달리 명시되지 않는 한, 주어진 항체 또는 이의 영역, 예컨대 가변 영역의 용어 "CDR" 및 "상보성 결정 영역"뿐만 아니라 항체 또는 이의 영역의 개별 CDR(예를 들어, "CDR-H1, CDR-H2)은 상기 본 명세서에 기재된 알려진 체계 중 임의의 것에 의해 한정된 바와 같은 상보성 결정 영역을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 일부 경우에는, 카밧, 초티아, 또는 Contact 방법에 의해 한정되는 바와 같은 CDR과 같이, 특정 CDR 또는 CDR들의 식별을 위한 체계가 명시된다. 다른 경우에는, CDR의 특정 아미노산 서열이 주어진다.
초가변 영역은 하기와 같은 "연장된 초가변 영역"을 포함할 수 있다: VL 내의 24 내지 36 또는 24 내지 34(L1), 46 내지 56 또는 50 내지 56(L2), 및 89 내지 97 또는 89 내지 96(L3), 및 VH 내의 26 내지 35 또는 26 내지 35A(H1), 50 내지 65 또는 49 내지 65(H2), 및 93 내지 102, 94 내지 102, 또는 95 내지 102(H3).
용어 "불변 영역" 또는 "불변 도메인"은, 항원에 대한 항체의 결합에 직접적으로 관여하지는 않지만 Fc 수용체와의 상호작용과 같은 다양한 이펙터 기능을 나타내는 경쇄 및 중쇄의 카르복시 말단부를 지칭한다. 이 용어는 항원 결합 부위를 함유하는 면역글로불린의 다른 부분, 가변 영역에 비해 더 보존된 아미노산 서열을 갖는 면역글로불린 분자의 일부를 지칭한다. 불변 영역은 중쇄의 CH1, CH2, 및 CH3 영역 및 경쇄의 CL 영역을 함유할 수 있다.
용어 "프레임워크" 또는 "FR"은 CDR을 플랭킹하는 가변 영역 잔기를 지칭한다. FR 잔기는, 예를 들어 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 도메인 항체, 다이아바디, 선형 항체, 및 이중특이성 항체 내에 존재한다. FR 잔기는 초가변 영역 잔기 또는 CDR 잔기 이외의 가변 도메인 잔기이다. 전형적으로 VH 및 VL 영역 각각에 4개의 FR 영역이 존재한다. VH 내의 FR 영역은 VH FR1, VH FR2, VH FR3, 및 VH FR4(또는 FR H1, FR H2, FR H3, 및 FR H4)이다. VL 내의 FR 영역은 VL FR1, VL FR2, VL FR3, 및 VL FR4(또는 FR L1, FR L2, FR L3, 및 FR L4)이다.
본 명세서에서 용어 "Fc 영역"은, 예를 들어, 천연 서열 Fc 영역, 재조합 Fc 영역, 및 변이체 Fc 영역을 포함하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 한정하기 위해 사용된다. 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계는 변동될 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 종종 위치 Cys226에서의 아미노산 잔기로부터, 또는 Pro230으로부터 이의 카르복실-말단까지 신장되도록 한정된다. 예를 들어, 항체의 생성 또는 정제 중에, 또는 항체의 중쇄를 인코딩하는 핵산을 재조합적으로 조작함으로써, Fc 영역의 C-말단 라이신(EU 넘버링 시스템에 따른 잔기 447)을 제거할 수 있다. 따라서, 온전한 항체의 조성물은 모든 K447 잔기가 제거된 항체 집단, K447 잔기가 제거되지 않은 항체 집단, 및 K447 잔기가 있거나 없는 항체의 혼합물을 갖는 항체 집단을 포함할 수 있다. "기능성 Fc 영역"은 천연 서열 Fc 영역의 "이펙터 기능"을 보유한다. 예시적인 "이펙터 기능"은 C1q 결합; CDC; Fc 수용체 결합; ADCC; 식작용; 세포 표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체)의 하향조절 등을 포함한다. 그러한 이펙터 기능은 일반적으로 Fc 영역이 결합 영역 또는 결합 도메인(예를 들어, 항체 가변 영역 또는 도메인)과 조합되는 것을 필요로 하며, 당업자에게 알려진 다양한 검정을 사용하여 평가할 수 있다. "변이체 Fc 영역"은 하나 이상의 아미노산 변형(예를 들어, 치환, 부가, 또는 결실)에 의해 천연 서열 Fc 영역의 것과는 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 변이체 Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역 또는 모 폴리펩티드의 Fc 영역에 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환, 예를 들어, 천연 서열 Fc 영역 또는 모 폴리펩티드의 Fc 영역 내에 약 1 내지 약 10개의 아미노산 치환, 또는 약 1 내지 약 5개의 아미노산 치환을 갖는다. 본 명세서의 변이체 Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역 및/또는 모 폴리펩티드의 Fc 영역과 약 80% 이상의 상동성, 또는 이들과 약 90% 이상의 상동성, 예를 들어, 이들과 약 95% 이상의 상동성을 보유할 수 있다.
항원 또는 항체에 관련하여 사용될 경우에 용어 "변이체"는 천연 또는 변형되지 않은 서열에 비교하여 하나 이상(예를 들어, 약 1 내지 약 25개, 약 1 내지 약 20개, 약 1 내지 약 15개, 약 1 내지 약 10개, 또는 약 1 내지 약 5개)의 아미노산 서열 치환, 결실, 및/또는 부가를 포함하는 펩티드 또는 폴리펩티드를 지칭할 수 있다. 예를 들어, CD37 변이체는 천연 CD37의 아미노산 서열에 대한 하나 이상(예를 들어, 약 1 내지 약 25개, 약 1 내지 약 20개, 약 1 내지 약 15개, 약 1 내지 약 10개, 또는 약 1 내지 약 5개)의 변화로부터 생성될 수 있다. 또한 예를 들어, 항-CD37 항체의 변이체는 천연 또는 이전에 변형되지 않은 항-CD37 항체의 아미노산 서열에 대한 하나 이상(예를 들어, 약 1 내지 약 25개, 약 1 내지 약 20개, 약 1 내지 약 15개, 약 1 내지 약 10개, 또는 약 1 내지 약 5개)의 변화로부터 생성될 수 있다. 변이체는 대립유전자 또는 스플라이스 변이체와 같이 천연 발생일 수 있거나, 인공적으로 작제될 수 있다. 폴리펩티드 변이체는 변이체를 인코딩하는 상응하는 핵산 분자로부터 제조될 수 있다. 특이적 실시 형태에서, CD37 변이체 또는 항-CD37 항체 변이체는 각각 적어도 CD37 또는 항-CD37 항체 기능적 활성을 유지한다. 특이적 실시 형태에서, 항-CD37 항체 변이체는 CD37에 결합하고/하거나 CD37 활성에 대한 길항성이다. 특정 실시 형태에서, 변이체는 CD37 또는 항-CD37 항체 VH 또는 VL 영역 또는 하위영역, 예컨대 하나 이상의 CDR을 인코딩하는 핵산 분자의 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP) 변이체에 의해 인코딩된다.
용어 "동일성"은, 서열을 정렬 및 비교함으로써 결정되는 바와 같이, 2개 이상의 폴리펩티드 분자 또는 2개 이상의 핵산 분자의 서열들 사이의 관계를 지칭한다. 참조 폴리펩티드 서열에 대한 "퍼센트(%) 아미노산 서열 동일성"은, 필요한 경우에 서열을 정렬하고 갭을 도입하여 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성한 후에, 그리고 임의의 보존적 치환을 서열 동일성의 일부로 간주하지 않으면서, 참조 폴리펩티드 서열 내의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열 내의 아미노산 잔기의 백분율로서 한정된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하는 목적을 위한 정렬은, 예를 들어, BLAST, BLAST-2, ALIGN, 또는 MEGALIGN(DNAStar, Inc.) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여, 당업계의 기술범위 내에 있는 다양한 방식으로 달성할 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하기 위해 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 서열을 정렬하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다.
아미노산 잔기/위치의 "변형"은 시작 아미노산 서열에 비교하여 1차 아미노산 서열의 변화를 지칭하며, 여기서 변화는 상기 아미노산 잔기/위치를 포함하는 서열 변경으로부터 생성된다. 예를 들어, 전형적인 변형은 다른 아미노산에 의한 잔기의 치환(예를 들어, 보존적 또는 비-보존적 치환), 상기 잔기/위치에 인접한 하나 이상(예를 들어, 일반적으로 5, 4, 또는 3개 미만)의 아미노산의 삽입, 및/또는 상기 잔기/위치의 결실을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "에피토프"는 당업계의 용어이며, 항체가 특이적으로 결합할 수 있는 항원의 국소화된 영역을 지칭한다. 에피토프는 선형 에피토프 또는 입체형태, 비선형, 또는 불연속 에피토프일 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드 항원의 경우에, 에피토프는 폴리펩티드의 인접한 아미노산("선형" 에피토프)일 수 있거나, 에피토프는 폴리펩티드의 2개 이상의 비-인접 영역으로부터의 아미노산을 포함할 수 있다("입체형태", "비-선형", 또는 "불연속" 에피토프). 일반적으로, 선형 에피토프는 2차, 3차, 또는 4차 구조에 의존하거나 의존하지 않을 수 있음을 당업자는 인정할 것이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 항체는 아미노산의 군이 천연 3차원 단백질 구조로 폴딩되어 있는지 여부에 무관하게 아미노산의 군에 결합한다. 다른 실시 형태에서, 에피토프를 인식하고 결합하기 위해 항체는 에피토프를 이루는 아미노산 잔기가 특정 입체형태를 나타낼 것(예를 들어, 구부러지거나, 비틀리거나, 방향전환되거나, 폴딩됨)을 필요로 한다.
용어 "폴리펩티드" 및 "펩티드" 및 "단백질"은 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용되며, 임의의 길이의 아미노산의 중합체를 지칭한다. 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 그것은 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 그것에는 비-아미노산이 개재될 수 있다. 그 용어는 또한 천연적으로 또는 개입; 예를 들어, 다이설파이드 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화, 또는 임의의 다른 조작 또는 변형에 의해 변형된 아미노산 중합체를 포함한다. 예를 들어, 비천연 아미노산뿐만 아니라 당업계에 알려진 다른 변형을 포함하지만 이로 제한되지 않는 아미노산의 하나 이상의 유사체를 함유하는 폴리펩티드가 또한 이 정의 내에 포함된다. 본 개시내용의 폴리펩티드는 면역글로불린 수퍼패밀리의 항체 또는 다른 구성원에 기초할 수 있으므로, 특정 실시 형태에서, "폴리펩티드"는 단일 사슬 또는 2개 이상의 결합된 사슬로서 발생할 수 있음이 이해된다.
용어 "벡터"는 핵산 서열을 숙주 세포 내로 도입하기 위해, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 핵산 서열을 담지하거나 포함하기 위해 사용되는 물질을 지칭한다. 사용에 적용가능한 벡터는, 예를 들어, 발현 벡터, 플라스미드, 파지 벡터, 바이러스 벡터, 에피솜, 및 인공 염색체를 포함하며, 이들은 숙주 세포의 염색체 내로의 안정한 통합을 위해 작동가능한 선택 서열 또는 마커를 포함할 수 있다. 또한, 벡터는 하나 이상의 선택가능한 마커 유전자 및 적절한 발현 제어 서열을 포함할 수 있다. 포함될 수 있는 선택가능한 마커 유전자는, 예를 들어, 항생제 또는 독소에 대한 저항성을 제공하거나, 영양요구성 결핍을 보충하거나, 배양 배지 내에 없는 중요한 영양소를 공급한다. 발현 제어 서열은 당업계에 잘 알려진 구성적 및 유도성 프로모터, 전사 인핸서, 전사 종결자 등을 포함할 수 있다. 2개 이상의 핵산 분자가 공동-발현되어야 하는 경우에(예를 들어, 항체 중쇄 및 경쇄 또는 항체 VH 및 VL 둘 모두), 예를 들어, 단일 발현 벡터 내로, 또는 별도의 발현 벡터 내에 둘 모두의 핵산 분자가 삽입될 수 있다. 단일 벡터 발현의 경우에, 인코딩 핵산은 하나의 공통 발현 제어 서열에 작동가능하게 연결되거나, 상이한 발현 제어 서열, 예컨대 하나의 유도성 프로모터 및 하나의 구성적 프로모터에 연결될 수 있다. 숙주 세포 내로의 핵산 분자의 도입은 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 확인할 수 있다. 그러한 방법은, 예를 들어, mRNA의 노던 블롯 또는 중합효소 연쇄 반응(PCR) 증폭과 같은 핵산 분석, 유전자 생성물의 발현에 대한 면역블로팅, 또는 도입된 핵산 서열의 발현 또는 그의 상응하는 유전자 생성물을 시험하기 위한 다른 적합한 분석 방법을 포함한다. 당업자는 핵산 분자가 원하는 생성물을 생성하기에 충분한 양으로 발현됨을 이해하며, 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 충분한 발현을 얻기 위해 발현 수준을 최적화할 수 있음을 추가로 이해한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "숙주"는 포유류(예를 들어, 인간)와 같은 동물을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "숙주 세포"는 핵산 분자로 형질감염될 수 있는 특정 대상 세포 및 그러한 세포의 자손 또는 잠재적 자손을 지칭한다. 후속 세대에서 발생할 수 있는 돌연변이 또는 환경적 영향 또는 숙주 세포 게놈 내로의 핵산 분자의 통합으로 인해, 그러한 세포의 자손은 핵산 분자로 형질감염된 모세포와 동일하지 않을 수 있다.
"단리된 핵산"은 다른 게놈 DNA 서열로부터 실질적으로 분리된 핵산, 예를 들어, RNA, DNA, 또는 혼합 핵산뿐만 아니라, 천연 서열을 천연적으로 수반하는 리보솜 및 중합효소와 같은 단백질 또는 복합체이다. "단리된" 핵산 분자는 핵산 분자의 천연 공급원 내에 존재하는 다른 핵산 분자로부터 분리된 것이다. 또한, "단리된" 핵산 분자, 예컨대 cDNA 분자는 재조합 기술에 의해 생성될 경우에 다른 세포 재료, 또는 배양 배지가 실질적으로 없거나, 화학적으로 합성될 경우에 화학 전구체 또는 다른 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다. 특이적 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체를 인코딩하는 하나 이상의 핵산 분자는 단리되거나 정제된다. 이 용어는 천연 발생 환경으로부터 제거된 핵산 서열을 포함하며, 재조합 또는 클로닝된 DNA 단리물 및 화학적으로 합성된 유사체 또는 이종성 시스템에 의해 생물학적으로 합성된 유사체를 포함한다. 실질적으로 순수한 분자는 단리된 형태의 분자를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 상호교환가능하게 사용되는 바와 같이, "폴리뉴클레오티드", "뉴클레오티드", 또는 "핵산"은 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합체를 지칭하며, DNA 및 RNA를 포함한다. 뉴클레오티드는 데옥시리보뉴클레오티드, 리보뉴클레오티드, 변형된 뉴클레오티드 또는 염기, 및/또는 이들의 유사체, 또는 DNA 또는 RNA 중합효소에 의해, 또는 합성 반응에 의해 중합체 내로 혼입될 수 있는 임의의 기질일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드, 예컨대 메틸화된 뉴클레오티드 및 이들의 유사체를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "올리고뉴클레오티드"는 일반적으로 길이가 약 200개 미만의 뉴클레오티드이지만 반드시 그러하지는 않은, 일반적으로 단일-가닥인 짧은 합성 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 용어 "올리고뉴클레오티드" 및 "폴리뉴클레오티드"는 상호 배타적이지 않다. 폴리뉴클레오티드에 대한 상기 설명은 올리고뉴클레오티드에 동일하고 완전하게 적용가능하다. 본 개시내용의 항체를 생성하는 세포는 모 하이브리도마 세포뿐만 아니라, 항체를 인코딩하는 핵산이 도입된 박테리아 및 진핵 숙주 세포를 포함할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 개시된 임의의 단일-가닥 폴리뉴클레오티드 서열의 좌측 단부는 5' 단부이고; 이중-가닥 폴리뉴클레오티드 서열의 좌측 방향은 5' 방향으로 지칭된다. 초기 RNA 전사체의 5'으로부터 3'으로의 부가의 방향은 전사 방향으로 지칭되고; RNA 전사체의 5' 단부에 대해 5'인 RNA 전사체와 동일한 서열을 갖는 DNA 가닥 상의 서열 영역은 "상류 서열"로 지칭되며; RNA 전사체의 3' 단부에 대해 3'인 RNA 전사체와 동일한 서열을 갖는 DNA 가닥 상의 서열 영역은 "하류 서열"로 지칭된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 동물, 및 더욱 특히 인간에서의 사용에 대해 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전, 유럽 약전, 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 열거되어 있음을 의미한다.
"부형제"는 약제학적으로 허용가능한 재료, 조성물, 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매, 또는 캡슐화 재료를 의미한다. 부형제는, 예를 들어, 캡슐화 재료 또는 첨가제, 예컨대 흡수 촉진제, 산화방지제, 결합제, 완충제, 담체, 코팅제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 증량제, 충전제, 향미제, 보습제, 윤활제, 향료, 보존제, 추진제, 이형제, 살균제, 감미료, 가용화제, 습윤제, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 용어 "부형제"는 또한 희석제, 아쥬반트(예를 들어, 프로인트 아쥬반트(완전 또는 불완전)), 또는 비히클을 지칭할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 부형제는 약제학적으로 허용가능한 부형제이다. 약제학적으로 허용가능한 부형제의 예는 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기산; 아스코르브산을 포함하는 산화방지제; 저분자량(예를 들어, 약 10개 미만의 아미노산 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌, 또는 라이신; 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함하는 단당류, 이당류, 및 다른 탄수화물; 킬레이팅제, 예컨대 EDTA; 당 알코올, 예컨대 만니톨 또는 소르비톨; 염-형성 반대 이온, 예컨대 소듐; 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 TWEEN™, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및 PLURONICS™를 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 부형제의 다른 예는 문헌[Remington and Gennaro, Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed. 1990)]에 기재되어 있다.
일 실시 형태에서, 약제학적 제형의 다른 성분과 상용성이고, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 면역원성, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 장기와 접촉되어 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비에 상응한다는 의미에서, 각각의 성분은 "약제학적으로 허용가능"하다. 예를 들어, 문헌[Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.]; 문헌[The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.]; 문헌[Gower Publishing Company: 2007]; 문헌[Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009]을 참조한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적으로 허용가능한 부형제는 사용된 투여량 및 농도에서 이에 노출되는 세포 또는 포유류에 대해 비독성이다. 일부 실시 형태에서, 약제학적으로 허용가능한 부형제는 수성 pH 완충 용액이다.
일부 실시 형태에서, 부형제는 석유, 동물, 식물, 또는 합성 기원의 것들, 예컨대 낙화생유, 대두유, 광유, 참기름 등을 포함하는, 물 및 오일과 같은 멸균 액체이다. 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)이 정맥내 투여되는 경우에 물은 예시적인 부형제이다. 특히 주사 용액의 경우에, 식염 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 또한 액체 부형제로서 사용될 수 있다. 부형제는 또한 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 소듐 클로라이드, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함할 수 있다. 조성물은, 원하는 경우에, 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 함유할 수 있다. 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환제, 캡슐, 분말, 지속-방출 제형 등의 형태를 취할 수 있다. 제형을 포함하는 경구 조성물은 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로스, 마그네슘 카르보네이트 등과 같은 표준 부형제를 포함할 수 있다.
약제학적 화합물을 포함하는 조성물은, 적합한 양의 부형제와 함께, 예를 들어, 단리되거나 정제된 형태로, 항체를 함유할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 원하는 결과를 유발하기에 충분한 본 명세서에 제공된 항체 또는 약제학적 조성물의 양을 지칭한다.
용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 특정 실시 형태에서, 대상체는 포유류, 예컨대 비-영장류(예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트 등) 또는 영장류(예를 들어, 원숭이 및 인간)이다. 특이적 실시 형태에서, 대상은 인간이다. 일 실시 형태에서, 대상은 병태 또는 장애로 진단된 포유류, 예를 들어, 인간이다. 다른 실시 형태에서, 대상은 병태 또는 장애가 발생할 위험이 있는 포유류, 예를 들어, 인간이다.
"투여하다" 또는 "투여"는, 예컨대 점막, 피내, 정맥내, 근육내, 피하 전달, 및/또는 본 명세서에 기재되거나 당업계에 알려진 임의의 다른 물리적 전달 방법에 의해, 신체 외부에 존재하는 물질을 환자에게 주사하거나 달리 물리적으로 전달하는 행위를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료", 및 "치료하는"은, 하나 이상의 요법의 투여로부터 유발되는, 질환 또는 병태의 진행, 중증도, 및/또는 지속기간의 감소 또는 개선을 지칭한다. 환자가 여전히 기저 장애를 앓고 있을 수 있음에도 불구하고, 환자에게 개선이 관찰되도록 기저 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 감소, 완화, 및/또는 경감이 있었는지 여부를 평가함으로써 치료를 결정할 수 있다. 용어 "치료"는 질환을 관리 및 개선하는 것 둘 모두를 포함한다. 용어 "관리하다", "관리하는", 및 "관리"는 대상이 요법으로부터 얻는 유익한 효과를 지칭하며, 이는 반드시 질환의 치유를 유발하지는 않는다.
용어 "예방하다", "예방하는", 및 "예방"은 질환, 장애, 병태, 또는 관련 증상(들)의 개시(또는 재발)의 가능성을 감소시키는 것을 지칭한다.
용어 "약" 및 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 15% 이내, 10% 이내, 9% 이내, 8% 이내, 7% 이내, 6% 이내, 5% 이내, 4% 이내, 3% 이내, 2% 이내, 1% 이내, 또는 그 미만을 의미한다.
본 개시내용 및 청구범위에 사용되는 바와 같이, 단수 형태("a", "an", 및 "the")는, 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 복수 형태를 포함한다.
실시 형태가 용어 "포함하는"으로 본 명세서에 기재되는 경우에는 언제나, "~로 이루어진" 및/또는 "~로 본질적으로 이루어진"의 용어로 기재된 그 밖에는 유사한 실시 형태가 또한 제공됨이 이해된다. 실시 형태가 구문 "~로 본질적으로 이루어진"으로 본 명세서에 기재되는 경우에는 언제나, "~로 이루어진"의 용어로 기재된 그 밖에는 유사한 실시 형태가 또한 제공됨이 또한 이해된다.
"A와 B 사이의" 또는 "A-B 사이의"와 같은 구문에 사용되는 바와 같이, 용어 "사이의"는 A 및 B 둘 모두를 포함하는 범위를 지칭한다.
본 명세서에서 "A 및/또는 B"와 같은 구문에 사용되는 바와 같이, 용어 "및/또는"은 A 및 B 둘 모두; A 또는 B; A(단독); 및 B(단독)를 포함하도록 의도된다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 구문에 사용되는 바와 같이, 용어 "및/또는"은 하기 실시 형태 각각을 포함하도록 의도된다: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
낮은 푸코실화
항체 글리코실화는 아스파라긴 잔기 상의 연결(N-올리고당) 또는 세린/트레오닌 잔기 상의 연결(O-올리고당)의 2개 유형의 공유 연결을 통해 항체에 올리고당이 부가됨을 통해 발생할 수 있는 번역후 변형의 일 유형이며(문헌[Alter, G., et al., Semin Immunol., 2018, 39:102-10]), 항체의 치료 기능에 극심한 영향을 미친다(문헌[Walsh, G. and Jefferis, R., Nat. Biotechnol., 2006, 24:1241-52]; 문헌[Jefferis, R., Nat. Rev. Drug Discov., 2009, 8(3):226-34]; 문헌[Dalziel, M., et al., Science, 2014, 343(6166):1235681]). 주목할만하게, 모든 IgG 항체는 이의 Fc 영역 내에서 보존된 Asn-297 잔기 상에 글리코실화된다(문헌[Alter G., et al., 상기 문헌]).
Asn-297-연결된 N-올리고당은 보존된 바이안테너리 코어 구조로 구성되며(문헌[Liu, L., J Pharm Sci., 2015, 104(6):1866-84]), 이는 만노스에 추가로 연결된 2개의 공유-연결된 N-아세틸글루코사민(GlcNAc) 잔기로 구성되고, 이는 1,3- 및 1,6-분지화 방식으로 2개의 다른 만노스 잔기에 연결된다(문헌[Alter, G., et al., 상기 문헌]). 2개의 갈락토스, 푸코스, 이등분 GlcNAc, 및 2개의 시알산을 포함하는 추가의 단당류(문헌[Alter, G., et al., supra])가 코어 구조를 연장할 수 있으며, 이는 상당한 구조적 및 기능적 불균질성을 유발한다(문헌[Jefferis, R., Biochem J., 1990, 268(3):529-37]; 문헌[Rudd, P. M., Science, 2001, 291(5512):2370-6]; 문헌[Liu, L., 상기 문헌]). IgG Asn-297-연결된 N-올리고당에 대해 30개 이상의 구조(당형태)가 보고되어 있다(문헌[Alter, G., et al., 상기 문헌]).
포유류 세포에서 발현되는 항체는 일반적으로 80% 초과로 푸코실화된다(문헌[Kamoda, S., et al., J Chromatogr A., 2004, 1050(2):211-6]; 문헌[Shinkawa, T., et al., J Biol Chem., 2003, 278(5):3466-73]). 예를 들어, 정상 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 및 HEK293 세포는 IgG 항체에 Asn-297-연결된 N-올리고당의 80 내지 98%에 푸코스를 부가한다(문헌[Shields, R. L. et al., J Biol Chem., 2002, 277(30):26733-40]).
일 태양에서 본 명세서에는, 항체의 Fc 영역에 부착된 올리고당 내에 푸코스를 갖지 않고 Fc 영역 내에 RE 돌연변이를 갖는 항체가 제공된다. 다른 태양에서 본 명세서에는, 항체의 Fc 영역에 부착된 올리고당 내에 푸코스를 갖지 않고 Fc 영역 내에 RE 돌연변이를 갖는 항체를 포함하는 항체의 집단이 제공된다. 또 다른 태양에서 본 명세서에는, 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 80% 미만이 푸코스 잔기를 포함하고 이러한 항체의 Fc 영역이 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 포함하는 항체의 집단이 제공된다.
일부 실시 형태에서는, 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 70% 미만이 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서는, 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 60% 미만이 푸코스 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서는, 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 50% 미만이 푸코스 잔기를 포함한다. 다른 실시 형태에서는, 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 40% 미만이 푸코스 잔기를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서는, 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 30% 미만이 푸코스 잔기를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서는, 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 20% 미만이 푸코스 잔기를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서는, 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 10% 미만이 푸코스 잔기를 포함한다.
당업자에게 알려진 표준 기술, 예를 들어, 질량 분석법을 사용하여 항체 상의 Asn297-연결된 N-올리고당을 특성화할 수 있다(문헌[Pereira, N. A., et al., 상기 문헌]; 문헌[Shields, R. L. et al., 상기 문헌]). 예를 들어, 매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화 비행 시간 질량 분광(MALDI-TOF-MS) 분석에서, 50 mg의 IgG 항체를 MultiScreen 96-웰 IP 플레이트(Millipore) 내에서 폴리비닐리덴 다이플루오라이드 막에 고정하였다. 이어서 RCM 완충액(pH 8.6, 3.2 mM EDTA, 360 mM 트리스, 및 8 M 우레아) 중의 DTT의 0.1 M 용액 50 mL를 사용하여 단백질을 환원시켰다. 그 다음에, 환원 단계로부터 생성되는 유리 설프하이드릴 기를 카르복시메틸화하기 위해, 0.1 M 요오도아세트산을 함유하는 RCM 완충액 중에 25℃에서 30 분 동안 암소에서 이들을 인큐베이션하였다. 이어서, 막-결합된 단백질을 1 시간 동안 25℃에서 폴리비닐피롤리돈 360(Sigma)의 1% 수용액 중에 인큐베이션하고, 하기 3-단계 공정에 의해 이들의 올리고당을 단백질로부터 절단하였다: 32 단위의 펩티드:N-글리코시다제 F(New England Biolabs, 매사추세츠주 베벌리 소재)를 함유하는 pH 8.4 트리스 아세테이트 완충액(25 mL) 중의 3 시간 동안 37℃에서의 인큐베이션,pH를 낮추기 위한 1.5 M 아세트산(2.5 mL)의 첨가, 및 3 시간 동안 25℃에서의 인큐베이션(문헌[Shields, R. L. et al., J Biol Chem., 2001, 276(9):6591-604]).
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 항체에 부착된 올리고당에 푸코스를 부가하는 단계가 결핍된 숙주 세포에서 항체 또는 이의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 발현시키는 단계에 의해 생성된다.
포유류 세포에서, FUT8은 코어 푸코실화, α-1,6-연결을 통한 최내측 GlcNAc에 대한 GDP-푸코스 잔기의 전달을 촉매하는 유일한 효소, α-1,6 푸코실트랜스페라제를 인코딩한다(문헌[Imai-Nishiya, H., et al., BMC Biotechnol., 2007, 7:84]). 올리고당 푸코실화는 기질로서 세포내 GDP-푸코스를 필요로 하며, 이는 세포질에서 회수 경로(salvage pathway) 또는 신생합성 경로를 통해 합성된다. 신생합성 경로에서, GDP-만노스 4,6-데하이드라타제(GMD)는 GDP-만노스로부터의 GDP-4-케토-6-데옥시-만노스(GKDM)의 합성을 매개하며, GDP-케토-6-데옥시만노스 3,5-에피머라제, 4-리덕타제(FX)에 의해 매개되는 GDP-푸코스의 합성이 이어진다(문헌[Imai-Nishiya, H., et al., 상기 문헌]). 그러므로, 결핍된 GMD 효소를 갖는 세포주, 예를 들어, CHO Lec13 세포, 또는 돌연변이화된 FUT8 유전자로부터 유발되는 감소된 α-1,6 푸코실트랜스페라제 활성을 갖는 세포주는 아푸코실화 항체를 생성하는 것으로 나타났다(문헌[Pereira, N. A., et al., Mabs, 2018, 10(5):693-711]). 예를 들어, 대략 10% 이하의 푸코실화를 갖는 항체(문헌[Shields, R. L. et al., 상기 문헌])가 Lec13 세포에서 일관적으로 생성될 수 있는 반면에(문헌[Shields, R. L. et al., 상기 문헌]; 문헌[Kanda Y., Biotechnol Bioeng., 2006, 94(4):680―8]), 세포를 정적 플라스크 내에서 포화상태까지 배양하는 경우에는 증가된 푸코실화가 발생할 수 있다(문헌[Pereira, N. A., et al., 상기 문헌]).
올리고당 코어 구조에 대한 이등분 GlcNAc의 부가는 푸코실화에 대한 입체 장애를 생성한다(문헌[Alter, G., et al., 상기 문헌]). 그러므로, 최내측 만노스에 대한 이등분 GlcNAc의 부가를 촉매하는 β-1,4-만노실-당단백질 4-β-N-아세틸글루코사미닐트랜스페라제(GnT-III)의 과발현은 Fc 푸코실화를 극적으로 감소시키는 것으로 나타났다(문헌[Pereira, N. A., et al., 상기 문헌]).
또한, 불활성화된 골지 GDP-푸코스 수송체(GFT) 유전자(Slc35c1)는, 예를 들어, CHO-gmt3 세포에서 아푸코실화 항체를 생성하는 것으로 나타났다(문헌[Pereira, N. A., et al., 상기 문헌]). 푸코실화의 생화학적 억제제, 예를 들어, 2-플루오로푸코스 및 5-알키닐푸코스와 같은 푸코스 유사체의 사용은 또한 아푸코실화 항체를 생성할 수 있다(문헌[Pereira, N. A., et al., 상기 문헌]). 포유류 세포에서 신생합성 푸코스 합성 경로 내의 중간체 GKDM은 박테리아 GDP-4-케토-6-데옥시 만노스 리덕타제(RMD)에 의해 GDP-람노스로 환원될 수 있으며, 따라서 푸코스 생합성 경로를 우회한다. 아푸코실화 항체는 또한 박테리아 RMD가 세포액 내에 이종성으로 발현되는 세포에서 생성될 수 있다(문헌[Pereira, N. A., et al., 상기 문헌]).
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 상기 언급된 효소 중 어느 하나가 결핍된 숙주 세포에서 항체를 발현시키는 단계에 의해 생성된다. 일부 실시 형태에서, 숙주 세포는 감소된 GDP-만노스 4,6-데하이드라타제(GMD) 활성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 숙주 세포는 감소된 α-1,6 푸코실트랜스페라제 활성을 갖는다.
향상된 이펙터 기능을 갖는 Fc 돌연변이
본 명세서에 제공된 항체는 Fc 영역 내의 위치 248의 라이신(K248)(EU 넘버링) 및 위치 437의 트레오닌(T437)(EU 넘버링)에서 돌연변이를 갖는다. 위치 248의 라이신(K248)(EU 넘버링) 및 위치 437의 트레오닌(T437)(EU 넘버링)은 둘 모두 상이한 IgG 하위유형들 사이에서 보존된 Fc 영역 내의 잔기이다(문헌[Zhang, D., et al., 상기 문헌]). Fc 돌연변이, T437R 및 K248E(EU 넘버링)는, 세포 표면에서 항원 결합시에 항체의 올리고머화를 촉진하며, 향상된 이펙터 기능을 보유하는 것으로 나타났다(문헌[Zhang, D., et al., 상기 문헌]). T437R 및 K248E 이중 돌연변이("RE 돌연변이")는 CDC 활성을 보유하지 않는 야생형 IgG1 항체에 용량-의존적 방식으로 CDC 활성을 부여하는 것으로 나타났다(문헌[Zhang, D., et al., 상기 문헌]).
"EU 넘버링" 또는 "EU 인덱스"는 면역글로불린 중쇄 불변 영역에서 잔기를 지칭할 경우에 일반적으로 사용된다. 그것은 인간 IgG1 EU 항체의 잔기 넘버링을 지칭한다. Eu 항체 내의 잔기에 상동성인 각각의 잔기가 그 Eu 잔기와 동일한 잔기 번호를 갖도록, 그것은 항체 서열과 Eu 항체 서열의 정렬에 의해 계산된다(문헌[Edelman, G. M., et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 1969, 63(1):78-85]; 문헌[Kabat, et al., 상기 문헌]).
다른 Fc 영역 돌연변이, 예를 들어, S239D/I332E 및 S239D/I332E/A330L(EU 넘버링)을 포함하는 항체는 또한 FcγRs에 대한 향상된 결합을 통해 유의하게 향상된 ADCC를 나타내는 것으로 나타났다(문헌[Lazar, G. A. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2006, 103(11):4005-10]).
항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC) 및 보체-의존성 세포독성(CDC) 이펙터 기능
본 명세서에 제공된 항체 또는 항체의 집단은 향상된 ADCC 활성 및 향상된 CDC 활성 둘 모두를 갖는다.
치료적 항체는 이펙터 세포, 예컨대 자연 살해(NK) 세포, 대식세포, 단핵 식세포, 호중구, 및 호산구의 세포 표면 상의 Fc 수용체에 결합하여(문헌[Saunder, K. O., Front Immunol., 2019, 10:1296]), 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC) 및 항체-의존성 세포-매개 식작용(ADCP)과 같은 중요한 항체-의존성 이펙터 기능을 유발한다. IgG Fc 영역에 대한 수용체의 패밀리는 Fcγ 수용체(FcγR)로 지칭되었으며(문헌[Cohen-Solal, J. F., Immunol Lett., 2004, 92(3):199-205]), FcγRI; 동종형 FcγRIIa, FcγRIIb, 및 FcγRIIc를 포함하는 FcγRII; 및 동종형 FcγRIIIa 및 FcγRIIIb를 포함하는 FcγRIII으로 구성된다(문헌[Jefferis, R. and Lund, J., Immunol Lett., 2002, 82(1-2):57-65]).
다양한 이펙터 기능 중에서, ADCC 및 ADCP가 임상적으로 유의한 항-종양 효능을 보유하는 것으로 나타났다. 예를 들어, 시험관내에서, FcγRIII 수용체(CD16)-매개 ADCC 메커니즘을 통해 트라스투주맙-코팅된 종양 세포를 사멸화하는 NK 세포의 능력에 의해 입증되는 바와 같이(문헌[Cooley, S., et al., Exp Hematol., 1999; 27(10):1533-41]; 문헌[Carson, W. E., et al., Eur J Immunol., 2001, 31(10):3016―3025]; 문헌[Kubo, M., et al., Anticancer Res., 2003, 23(6a):4443-9]), 그리고 생체내에서, 트라스투주맙 치료 후에 종양 침윤물 내의 NK 세포의 증가된 수에 의해 입증되는 바와 같이(문헌[Clynes, R. A., et al., Nat Med., 2000, 6(4):443-6]; 문헌[Arnould, L., et al., Br J Cancer, 2006, 94(2):259-67]), ADCC는 트라스투주맙의 항-종양 효능을 위한 중요한 메커니즘인 것으로 나타났다. 또한, 대식세포-매개 ADCP는 트라스투주맙의 항-종양 효능에서 중요한 것으로 나타났다(문헌[Shi, Y., et al., J Immunol., 2015, 194(9):4379-86]).
푸코실화가 없거나 낮은 항체는 CDC 또는 항원 결합 능력의 임의의 검출가능한 변화 없이 FcγRIIIa 결합에 대한 이들의 결합 수용력의 향상으로 인해 극적으로 향상된 ADCC 활성을 나타냈다(문헌[Okazaki, A., et al., J Mol Biol., 2004, 336(5):1239-49]; 문헌[Kanda, Y., et al., Glycobiology, 2007, 17(1):104-18]). 항체 Fc 영역의 N-올리고당은 FcγR에 대한 결합을 위해 필수적이며, 이는 항체 이펙터 기능에 관여한다(문헌[Yamane-Ohnuki, N. and Satoh, M., Mabs, 2009, 1(3):230-6]).
항체 Fc 영역의 N-올리고당 상의 푸코스의 부재는 자연 살해(NK) 세포 및 대식세포와 같은 면역 이펙터 세포 상에 존재하는 FcγRIIIa 수용체에 대한 항체의 결합 수용력을 극적으로 향상시켜, 항-종양 치료 효과를 유발하는 것으로 나타났다(문헌[Pereira, N. A., et al., 상기 문헌]). FcγRIIIa 수용체는 Fc의 힌지 영역 및 CH2 도메인과의 상호작용을 통해 Fc 영역에 결합한다(문헌[Radaev, S., et al., J Biol Chem., 2001, 276:16469-77]; 문헌[Sondermann, P., et al., Nature, 2000, 406:267-73]). 따라서, 푸코스의 부재는 입체 장애를 제거하고 Fc- FcγRIIIa 상호작용을 향상시켜, 향상된 이펙터 기능으로 이어진다(문헌[Pereira, N. A., et al., 상기 문헌]).
보체-의존성 세포독성(CDC)은 다른 중요한 항체 이펙터 기능이다. 항체-의존성 전통적 보체 활성화 경로에서, 보체 C1q 이종육량체성 헤드피스(headpiece)와 올리고머성 항체 복합체 사이의 결합은 단백질분해 보체 캐스케이드(proteolytic complement cascade)를 개시하며(문헌[Wang, G. et al., Mol Cell, 2016, 63:135-45]; 문헌[Diebolder, C. A. et al., Science, 2014, 343:1260-3]), 이는 C3-유래 옵소닌에 의한 표적 세포의 옵소닌화(예를 들어, C3b) 및 강력한 염증 매개체의 생성(C3a 및 C5a)으로 이어지고, 궁극적으로 표적 세포막 상의 막 공격 복합체(MAC: membrane attack complex)의 형성, C5b 내지 C9를 유발한다(문헌[Reis, E. S., et al., Nat Rev Immunol., 2018, 18:5-18]). CDC는 또한, 예를 들어, 항-CD20 mAb 리툭시맙 및 항-CD38 mAb 다라투무맙에서 임상적으로 유의한 항-종양 효능을 보유하는 것으로 나타났다(문헌[de Weers, M., et al., J Immunol., 2011, 186:1840-8]; 문헌[Lokhorst, H. M., et al., N Engl J Med., 2015, 373:1207-19]; 문헌[Taylor, R. P. and Lindorfer, M. A., Semin Immunol., 2016, 28:309-16]).
항체 올리고머화를 촉진하는 Fc 영역 내의 돌연변이, 예컨대 RE 돌연변이 및 E345R(EU 넘버링)은 항체 CDC 활성을 유의하게 향상시키는 것으로 입증되었다(문헌[Diebolder, C. A. et al., 상기 문헌]; 문헌[Zhang, D., et al., 상기 문헌]).
일부 실시 형태에서, 본 항체의 ADCC 활성은 정상 푸코실화를 갖는 항체보다 10% 더 높다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 ADCC 활성은 정상 푸코실화를 갖는 항체보다 20% 더 높다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 ADCC 활성은 정상 푸코실화를 갖는 항체보다 30% 더 높다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 ADCC 활성은 정상 푸코실화를 갖는 항체보다 40% 더 높다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 ADCC 활성은 정상 푸코실화를 갖는 항체보다 50% 더 높다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 ADCC 활성은 정상 푸코실화를 갖는 항체보다 60% 더 높다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 ADCC 활성은 정상 푸코실화를 갖는 항체보다 70% 더 높다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 ADCC 활성은 정상 푸코실화를 갖는 항체보다 80% 더 높다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 ADCC 활성은 정상 푸코실화를 갖는 항체보다 90% 더 높다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 ADCC 활성은 정상 푸코실화를 갖는 항체의 것의 2배 초과이다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 ADCC 활성은 정상 푸코실화를 갖는 항체의 것의 3배 초과이다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 ADCC 활성은 정상 푸코실화를 갖는 항체의 것의 4배 초과이다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 ADCC 활성은 정상 푸코실화를 갖는 항체의 것의 5배 초과이다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 ADCC 활성은 정상 푸코실화를 갖는 항체의 것의 6배 초과이다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 ADCC 활성은 정상 푸코실화를 갖는 항체의 것의 7배 초과이다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 ADCC 활성은 정상 푸코실화를 갖는 항체의 것의 8배 초과이다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 ADCC 활성은 정상 푸코실화를 갖는 항체의 것의 9배 초과이다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 ADCC 활성은 정상 푸코실화를 갖는 항체의 것의 10배 초과이다.
일부 실시 형태에서, 상기 기재된 항체는 또한 더 높은 CDC 활성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 CDC 활성은 RE 돌연변이가 없는 항체보다 10% 더 높다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 CDC 활성은 RE 돌연변이가 없는 항체보다 20% 더 높다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 CDC 활성은 RE 돌연변이가 없는 항체보다 30% 더 높다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 CDC 활성은 RE 돌연변이가 없는 항체보다 40% 더 높다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 CDC 활성은 RE 돌연변이가 없는 항체보다 50% 더 높다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 CDC 활성은 RE 돌연변이가 없는 항체보다 60% 더 높다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 CDC 활성은 RE 돌연변이가 없는 항체보다 70% 더 높다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 CDC 활성은 RE 돌연변이가 없는 항체보다 80% 더 높다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 CDC 활성은 RE 돌연변이가 없는 항체보다 90% 더 높다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 CDC 활성은 RE 돌연변이가 없는 항체의 것의 2배 초과이다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 CDC 활성은 RE 돌연변이가 없는 항체의 것의 3배 초과이다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 CDC 활성은 RE 돌연변이가 없는 항체의 것의 4배 초과이다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 CDC 활성은 RE 돌연변이가 없는 항체의 것의 5배 초과이다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 CDC 활성은 RE 돌연변이가 없는 항체의 것의 6배 초과이다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 CDC 활성은 RE 돌연변이가 없는 항체의 것의 7배 초과이다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 CDC 활성은 RE 돌연변이가 없는 항체의 것의 8배 초과이다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 CDC 활성은 RE 돌연변이가 없는 항체의 것의 9배 초과이다. 일부 실시 형태에서, 본 항체의 CDC 활성은 RE 돌연변이가 없는 항체의 것의 10배 초과이다.
항-HLA-G 항체 및 관련 분자
일 태양에서, 본 명세서에는 항-HLA-G 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 172의 아미노산 서열을 포함하는 VL 및 서열 번호 174의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 MHGB732이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 173의 아미노산 서열을 포함하는 VL 및 서열 번호 175의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 MHGB738이다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, (i) 서열 번호 174의, 각각 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 172의, 각각 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, HLA-G에 결합하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, (i) 서열 번호 175의, 각각 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 173의, 각각 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, HLA-G에 결합하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, (i) 서열 번호 174의, 각각 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 173의, 각각 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, HLA-G에 결합하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, (i) 서열 번호 175의, 각각 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 172의, 각각 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, HLA-G에 결합하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 카바트 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 초티아 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 AbM 넘버링 체계에 따른다.
다른 태양에서 본 명세서에는, (i) SNSAAWN(서열 번호 184)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, RTYYRSKWYNDYAVSVKS(서열 번호 185)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 DRRYGIVGLPFAY(서열 번호 186)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) KSSQSVLHSSNNKNYLT(서열 번호 187)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, WASTRES(서열 번호 188)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 HQYYSTPPT(서열 번호 189)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, HLA-G에 결합하는 항체가 제공된다.
다른 태양에서 본 명세서에는, (i) GDSVSSNSA(서열 번호 190)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, YYRSKWY(서열 번호 191)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 DRRYGIVGLPFA(서열 번호 192)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) SQSVLHSSNNKNY(서열 번호 193)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, WAS(서열 번호 194)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 YYSTPP(서열 번호 195)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, HLA-G에 결합하는 항체가 제공된다.
다른 태양에서 본 명세서에는, (i) GDSVSSNSAA(서열 번호 196)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, TYYRSKWYN(서열 번호 197)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 AGDRRYGIVGLPFAY(서열 번호 198)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) QSVLHSSNNKNY(서열 번호 199)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, WAS(서열 번호 200)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 HQYYSTPPT(서열 번호 201)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, HLA-G에 결합하는 항체가 제공된다.
다른 태양에서 본 명세서에는, (i) GDSVSSNSAAWN(서열 번호 202)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, RTYYRSKWYND(서열 번호 203)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 DRRYGIVGLPFAY(서열 번호 204)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) KSSQSVLHSSNNKNYLT(서열 번호 205)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, WASTRES(서열 번호 206)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 HQYYSTPPT(서열 번호 207)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, HLA-G에 결합하는 항체가 제공된다.
다른 태양에서 본 명세서에는, (i) SNRAAWN(서열 번호 208)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, RTYYRSKWYNDYAVSVKS(서열 번호 209)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 VRPGIPFDY(서열 번호 210)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) KSSQSVLFSSNNKNYLA(서열 번호 211)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, WASTRES(서열 번호 212)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 QQYHSTPWT(서열 번호 213)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, HLA-G에 결합하는 항체가 제공된다.
다른 태양에서 본 명세서에는, (i) GDSVSSNRA(서열 번호 214)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, YYRSKWY(서열 번호 215)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 VRPGIPFD(서열 번호 216)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) SQSVLFSSNNKNY(서열 번호 217)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, WAS(서열 번호 218)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 YHSTPW(서열 번호 219)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, HLA-G에 결합하는 항체가 제공된다.
다른 태양에서 본 명세서에는, (i) GDSVSSNRAA(서열 번호 220)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, TYYRSKWYN(서열 번호 221)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 ARVRPGIPFDY(서열 번호 222)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) QSVLFSSNNKNY(서열 번호 223)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, WAS(서열 번호 224)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 QQYHSTPWT(서열 번호 225)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, HLA-G에 결합하는 항체가 제공된다.
다른 태양에서 본 명세서에는, (i) GDSVSSNRAAWN(서열 번호 226)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, RTYYRSKWYND(서열 번호 227)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 VRPGIPFDY(서열 번호 228)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) KSSQSVLFSSNNKNYLA(서열 번호 229)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, WASTRES(서열 번호 230)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 QQYHSTPWT(서열 번호 231)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, HLA-G에 결합하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 174의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 172의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 174의 아미노산 서열에 대해 95% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 172의 아미노산 서열에 대해 95% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 175의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 173의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 175의 아미노산 서열에 대해 95% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 173의 아미노산 서열에 대해 95% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
또 다른 태양에서 본 명세서에는, 상기 기재된 이들의 항체들 중 하나와 경쟁하는 항체가 제공된다. 그러한 항체는 또한 상기 언급된 항체들 중 하나와 동일한 에피토프, 또는 중첩되는 에피토프에 결합할 수 있다. 상기 언급된 항체와 동일한 에피토프와 경쟁하거나 이에 결합하는 항체는 유사한 기능적 특성을 나타낼 것으로 예상된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체는 하기 섹션 7에 기재된 예시적인 항체를 포함하는 상기 기재된 항체에 대해 특정 퍼센트 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
2개의 서열(예를 들어, 아미노산 서열 또는 핵산 서열) 사이의 % 동일성의 결정은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성할 수 있다. 2개의 서열의 비교에 이용되는 수학적 알고리즘의 바람직한 비제한적인 예는 문헌[Karlin and Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1993, 90:5873-7]에서와 같이 변형된 문헌[Karlin and Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1990, 87:2264-8]의 알고리즘이다. 그러한 알고리즘은 문헌[Altschul, et al., J. Mol. Biol., 1990, 215:403]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램에 포함된다. 예를 들어, 점수=100, 단어 길이=12에 대해 설정된 NBLAST 뉴클레오티드 프로그램 파라미터로 BLAST 뉴클레오티드 검색을 수행하여 본 명세서에 기재된 핵산 분자와 상동성인 뉴클레오티드 서열을 얻을 수 있다. 예를 들어, 점수 50, 단어 길이=3으로 설정된 XBLAST 프로그램 파라미터로 BLAST 단백질 검색을 수행하여 본 명세서에 기재된 단백질 분자와 상동성인 아미노산 서열을 얻을 수 있다. 비교 목적을 위한 갭 정렬을 얻기 위해, 문헌[Altschul et al., Nucleic Acids Res., 1997, 25:3389-402]에 기재된 바와 같이 갭 BLAST를 이용할 수 있다. 대안적으로, PSI BLAST를 사용하여 분자 사이의 원거리 관계(Id.)를 검출하는 반복된 검색을 수행할 수 있다. BLAST, 갭 BLAST, 및 PSI BLAST 프로그램을 이용할 경우, 각각의 프로그램(예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터가 사용될 수 있다(예를 들어, 월드와이드 웹, ncbi.nlm.nih.gov 상의 미국 국립 생물 정보 센터(NCBI) 참조). 서열의 비교에 이용되는 수학적 알고리즘의 다른 바람직한 비제한적인 예는 문헌[Myers and Miller, 1988, CABIOS 4:11 17]의 알고리즘이다. 그러한 알고리즘은 ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 포함되며, 이는 GCG 서열 정렬 소프트웨어 패키지의 일부이다. 아미노산 서열을 비교하기 위한 ALIGN 프로그램을 이용할 경우, PAM120 가중치 잔기 표, 12의 갭 길이 페널티, 및 4의 갭 페널티가 사용될 수 있다.
갭을 허용하거나 허용하지 않으면서 상기 기재된 것들과 유사한 기술을 사용하여 2개의 서열 사이의 % 동일성을 결정할 수 있다. % 동일성의 계산에서는, 전형적으로 정확한 일치만이 계수된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 174의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역, 및/또는 서열 번호 172의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역을 포함하며, 여기서 항체는 HLA-G에 결합한다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 175의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역, 및/또는 서열 번호 173의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역을 포함하며, 여기서 항체는 HLA-G에 결합한다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 174의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역, 및/또는 서열 번호 173의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역을 포함하며, 여기서 항체는 HLA-G에 결합한다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 175의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역, 및/또는 서열 번호 172의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역을 포함하며, 여기서 항체는 HLA-G에 결합한다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 상기 기재된 항-HLA-G 항체의 VH, VL, 또는 CDR 서열을 포함하며, RE 돌연변이를 갖지만 푸코스 잔기를 갖지 않는 Fc 영역을 추가로 포함하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항-HLA-G 항체는 RE 돌연변이를 가지며 푸코스 잔기를 갖지 않는 Fc 영역을 포함한다.
예를 들어, 아미노산 돌연변이를 유발하는 부위-지정 돌연변이유발 및 PCR-매개 돌연변이유발을 포함하는, 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여, 본 명세서에 제공된 분자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에 돌연변이를 도입할 수 있다.
일부 실시 형태에서는, 본 명세서에 제공된 항체의 Fc 영역의 위치 248에서 라이신이 글루탐산으로 치환된다(K248E)(EU 넘버링). 일부 실시 형태에서는, 본 명세서에 제공된 항체의 Fc 영역의 위치 437에서 트레오닌이 아르기닌으로 치환된다(T437R)(EU 넘버링). 일부 실시 형태에서는, 본 명세서에 제공된 항체의 Fc 영역의 위치 248에서 라이신이 글루탐산으로 치환되고, 위치 437에서 트레오닌이 아르기닌으로 치환된다(K248E/T437R)(EU 넘버링).
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 T437R 돌연변이를 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 K248E 돌연변이를 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 K338A 돌연변이를 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 K248E/T437R 돌연변이를 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 K338A/T437R 돌연변이를 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 182의 아미노산 서열을 포함하지만 T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 182의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 182의 아미노산 서열을 포함하지만 K338A 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 182의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E/T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 182의 아미노산 서열을 포함하지만 K338A/T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 183의 아미노산 서열을 포함하지만 T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 183의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 183의 아미노산 서열을 포함하지만 K338A 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 183의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E/T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 183의 아미노산 서열을 포함하지만 K338A/T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 182의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 갖는 중쇄를 포함하는 MHGB752이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 183의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 갖는 중쇄를 포함하는 MHGB758이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체(상기 기재된 항-HLA-G 항체를 포함함)는 푸코실화되지 않는다.
당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 그의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는 중쇄를 갖는 본 명세서에 제공된 항체를 생성할 수 있다. 예를 들어, 결핍된 GMD 효소를 갖거나(예를 들어, CHO Lec13 세포), 돌연변이화된 FUT8 유전자로부터 유발된 감소된 α-1,6 푸코실트랜스페라제 활성을 갖거나, β-1,4-만노실-당단백질 4-β-N-아세틸글루코사미닐트랜스페라제(GnT-III)의 과발현을 갖거나, 불활성화된 골지 GDP-푸코스 수송체(GFT) 유전자 Slc35c1을 갖거나(예를 들어, CHO-gmt3 세포), 박테리아 RMD의 이종성 발현을 갖거나, 푸코실화의 생화학적 억제제(예를 들어, 2-플루오로푸코스 및 5-알키닐푸코스와 같은 푸코스 유사체)의 사용을 갖는 포유류 세포주는 중쇄 상의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 갖지 않는 항체를 생성하는 것으로 나타났다(문헌[Pereira, N. A., et al., 상기 문헌]; 문헌[Shields, R. L. et al., 상기 문헌]; 문헌[Kanda Y., 상기 문헌]).
일부 실시 형태에서, 항체는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 180의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 MHGB732.CLF이며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 181의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 183의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 MHGB738.CLF이며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 183의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 K248E, K338A, T437R, K248E/T437R, 또는 K338A/T437R 돌연변이를 포함하는 중쇄를 포함하며, 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 182의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 K248E, K338A, T437R, K248E/T437R, 또는 K338A/T437R 돌연변이를 포함하고, 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 183의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 K248E, K338A, T437R, K248E/T437R, 또는 K338A/T437R 돌연변이를 포함하고, 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다.
항-CD37 항체 및 관련 분자
일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 항-CD37 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 하기 표 5 및 표 6의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL, VH, 또는 CDR의 아미노산 서열을 갖는 VL, VH, 또는 CDR을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VL 및 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 T26B373, T26B459, 또는 T26B608이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VL 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 T26B374, T26B460, 또는 T26B611이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VL 및 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 T26B375, T26B461, 또는 T26B612이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 T26B379, T26B462, 또는 T26B615이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL 및 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 T26B382, T26B463, 또는 T26B613이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 T26B385, T26B464, 또는 T26B610이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 VL 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 T26B386, T26B465, 또는 T26B614이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 T26B388, T26B466, 또는 T26B609이다.
일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다.
또 다른 태양에서 본 명세서에는, 상기 기재된 이들의 항체들 중 하나와 경쟁하는 항체가 제공된다. 그러한 항체는 또한 상기 언급된 항체들 중 하나와 동일한 에피토프, 또는 중첩되는 에피토프에 결합할 수 있다. 상기 언급된 항체와 동일한 에피토프와 경쟁하거나 이에 결합하는 항체는 유사한 기능적 특성을 나타낼 것으로 예상된다. 예시된 항원 결합 단백질은, 표 5 및 표 6의 것들을 포함하는, 본 명세서에 제공된 VL 영역 및 VH 영역을 갖는 것들을 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체는 하기 섹션 7에 기재된 예시적인 항체를 포함하는 상기 기재된 항체에 대해 특정 퍼센트 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
2개의 서열(예를 들어, 아미노산 서열 또는 핵산 서열) 사이의 % 동일성의 결정은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성할 수 있다. 2개의 서열의 비교에 이용되는 수학적 알고리즘의 바람직한 비제한적인 예는 문헌[Karlin and Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1993, 90:5873-7]에서와 같이 변형된 문헌[Karlin and Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1990, 87:2264-8]의 알고리즘이다. 그러한 알고리즘은 문헌[Altschul, et al., J. Mol. Biol., 1990, 215:403]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램에 포함된다. 예를 들어, 점수=100, 단어 길이=12에 대해 설정된 NBLAST 뉴클레오티드 프로그램 파라미터로 BLAST 뉴클레오티드 검색을 수행하여 본 명세서에 기재된 핵산 분자와 상동성인 뉴클레오티드 서열을 얻을 수 있다. 예를 들어, 점수 50, 단어 길이=3으로 설정된 XBLAST 프로그램 파라미터로 BLAST 단백질 검색을 수행하여 본 명세서에 기재된 단백질 분자와 상동성인 아미노산 서열을 얻을 수 있다. 비교 목적을 위한 갭 정렬을 얻기 위해, 문헌[Altschul et al., Nucleic Acids Res., 1997, 25:3389-402]에 기재된 바와 같이 갭 BLAST를 이용할 수 있다. 대안적으로, PSI BLAST를 사용하여 분자 사이의 원거리 관계(Id.)를 검출하는 반복된 검색을 수행할 수 있다. BLAST, 갭 BLAST, 및 PSI BLAST 프로그램을 이용할 경우, 각각의 프로그램(예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터가 사용될 수 있다(예를 들어, 월드와이드 웹, ncbi.nlm.nih.gov 상의 미국 국립 생물 정보 센터(NCBI) 참조). 서열의 비교에 이용되는 수학적 알고리즘의 다른 바람직한 비제한적인 예는 문헌[Myers and Miller, 1988, CABIOS 4:11 17]의 알고리즘이다. 그러한 알고리즘은 ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 포함되며, 이는 GCG 서열 정렬 소프트웨어 패키지의 일부이다. 아미노산 서열을 비교하기 위한 ALIGN 프로그램을 이용할 경우, PAM120 가중치 잔기 표, 12의 갭 길이 페널티, 및 4의 갭 페널티가 사용될 수 있다.
갭을 허용하거나 허용하지 않으면서 상기 기재된 것들과 유사한 기술을 사용하여 2개의 서열 사이의 % 동일성을 결정할 수 있다. % 동일성의 계산에서는, 전형적으로 정확한 일치만이 계수된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 9의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 1에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 9에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 10의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 1에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 10에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 11의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 1에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 11에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 12의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 1에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 12에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 13의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 1에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 13에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 14의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 1에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 14에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 15의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 1에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 15에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 16의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 1에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 16에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 9의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 2에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 9에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 10의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 2에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 10에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 11의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 2에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 11에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 12의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 2에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 12에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 13의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 2에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 13에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 14의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 2에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 14에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 15의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 2에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 15에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 2의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 16의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 2에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 16에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 3의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 9의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 3에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 9에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 3의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 10의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 3에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 10에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 3의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 11의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 3에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 11에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 3의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 12의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 3에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 12에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 3의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 13의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 3에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 13에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 3의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 14의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 3에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 14에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 3의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 15의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 3에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 15에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 3의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 16의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 3에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 16에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 4의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 9의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 4에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 9에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 4의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 10의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 4에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 10에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 4의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 11의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 4에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 11에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 4의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 12의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 4에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 12에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 4의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 13의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 4에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 13에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 4의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 14의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 4에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 14에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 4의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 15의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 4에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 15에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 4의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 16의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 4에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 16에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 5의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 9의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 5에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 9에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 5의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 10의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 5에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 10에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 5의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 11의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 5에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 11에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 5의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 12의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 5에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 12에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 5의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 13의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 5에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 13에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 5의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 14의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 5에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 14에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 5의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 15의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 5에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 15에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 5의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 16의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 5에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 16에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 6의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 9의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 6에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 9에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 6의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 10의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 6에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 10에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 6의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 11의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 6에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 11에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 6의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 12의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 6에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 12에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 6의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 13의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 6에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 13에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 6의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 14의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 6에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 14에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 6의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 15의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 6에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 15에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 6의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 16의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 6에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 16에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 9의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 7에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 9에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 10의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 7에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 10에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 11의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 7에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 11에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 12의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 7에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 12에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 13의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 7에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 13에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 14의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 7에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 14에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 15의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 7에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 15에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 16의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 7에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 16에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 8의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 9의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 8에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 9에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 8의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 10의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 8에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 10에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 8의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 11의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 8에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 11에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 8의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 12의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 8에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 12에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 8의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 13의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 8에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 13에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 8의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 14의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 8에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 14에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 8의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 15의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 8에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 15에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 8의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 16의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 8에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 16에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 CD37에 결합한다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 상기 기재된 항-CD37 항체의 VH, VL, 또는 CDR 서열을 포함하며, RE 돌연변이를 갖지만 푸코스 잔기를 갖지 않는 Fc 영역을 추가로 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 T26B459이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 T26B460이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 T26B461이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 T26B462이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 T26B463이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 T26B464이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 T26B465이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 T26B466이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E/T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E/T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E/T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E/T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 49의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E/T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E/T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E/T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E/T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E/T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E/T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E/T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E/T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E/T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 66의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E/T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 67의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E/T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E/T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 T26B373.CLF이며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 T26B374.CLF이며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 T26B375.CLF이며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 T26B379.CLF이며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 T26B382.CLF이며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 T26B385.CLF이며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 T26B386.CLF이며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 T26B388.CLF이며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 T26B459.CLF이며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 T26B460.CLF이며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 T26B461.CLF이며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 T26B462.CLF이며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 41의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 T26B463.CLF이며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 T26B464.CLF이며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 43의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 T26B465.CLF이며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 T26B466.CLF이며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 66의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 67의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 45의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 K248E, T437R, 또는 K248E/T437R 돌연변이를 포함하고, 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 K248E, T437R, 또는 K248E/T437R 돌연변이를 포함하고, 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 K248E, T437R, 또는 K248E/T437R 돌연변이를 포함하고, 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 K248E, T437R, 또는 K248E/T437R 돌연변이를 포함하고, 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 49의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 K248E, T437R, 또는 K248E/T437R 돌연변이를 포함하고, 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 K248E, T437R, 또는 K248E/T437R 돌연변이를 포함하고, 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 K248E, T437R, 또는 K248E/T437R 돌연변이를 포함하고, 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 52의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 K248E, T437R, 또는 K248E/T437R 돌연변이를 포함하고, 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 53의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 57의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 58의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 K248E, T437R, 또는 K248E/T437R 돌연변이를 포함하고, 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 K248E, T437R, 또는 K248E/T437R 돌연변이를 포함하고, 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 K248E, T437R, 또는 K248E/T437R 돌연변이를 포함하고, 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 K248E, T437R, 또는 K248E/T437R 돌연변이를 포함하고, 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 K248E, T437R, 또는 K248E/T437R 돌연변이를 포함하고, 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 66의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 K248E, T437R, 또는 K248E/T437R 돌연변이를 포함하고, 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 67의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 K248E, T437R, 또는 K248E/T437R 돌연변이를 포함하고, 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 68의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 K248E, T437R, 또는 K248E/T437R 돌연변이를 포함하고, 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다.
항-GPRC5D 항체 및 관련 분자
다른 실시 형태에서, 본 명세서에는 항-GPRC5D 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 표 13의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL, VH, 또는 CDR의 아미노산 서열을 갖는 VL, VH, 또는 CDR을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL 및 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 GC5B747 또는 GC5B752이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VL 및 서열 번호 34의 아미노산 서열을 포함하는 VH에 함유된 CDR의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함하는 VH를 포함한다.
또 다른 태양에서 본 명세서에는, 상기 기재된 이들의 항체들 중 하나와 경쟁하는 항체가 제공된다. 그러한 항체는 또한 상기 언급된 항체들 중 하나와 동일한 에피토프, 또는 중첩되는 에피토프에 결합할 수 있다. 상기 언급된 항체와 동일한 에피토프와 경쟁하거나 이에 결합하는 항체는 유사한 기능적 특성을 나타낼 것으로 예상된다. 예시된 항원 결합 단백질은, 표 13의 것들을 포함하는, 본 명세서에 제공된 VL 영역 및 VH 영역을 갖는 것들을 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체는 하기 섹션 7에 기재된 예시적인 항체를 포함하는 상기 기재된 항체에 대해 특정 퍼센트 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
2개의 서열(예를 들어, 아미노산 서열 또는 핵산 서열) 사이의 % 동일성의 결정은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성할 수 있다. 2개의 서열의 비교에 이용되는 수학적 알고리즘의 바람직한 비제한적인 예는 문헌[Karlin and Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993, 90:5873-7]에서와 같이 변형된 문헌[Karlin and Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1990, 87:2264-8]의 알고리즘이다. 그러한 알고리즘은 문헌[Altschul, et al., J. Mol. Biol., 1990, 215:403]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램에 포함된다. 예를 들어, 점수=100, 단어 길이=12에 대해 설정된 NBLAST 뉴클레오티드 프로그램 파라미터로 BLAST 뉴클레오티드 검색을 수행하여 본 명세서에 기재된 핵산 분자와 상동성인 뉴클레오티드 서열을 얻을 수 있다. 예를 들어, 점수 50, 단어 길이=3으로 설정된 XBLAST 프로그램 파라미터로 BLAST 단백질 검색을 수행하여 본 명세서에 기재된 단백질 분자와 상동성인 아미노산 서열을 얻을 수 있다. 비교 목적을 위한 갭 정렬을 얻기 위해, 문헌[Altschul, et al., Nucleic Acids Res., 1997, 25:3389-402]에 기재된 바와 같이 갭 BLAST를 이용할 수 있다. 대안적으로, PSI BLAST를 사용하여 분자 사이의 원거리 관계(Id.)를 검출하는 반복된 검색을 수행할 수 있다. BLAST, 갭 BLAST, 및 PSI BLAST 프로그램을 이용할 경우, 각각의 프로그램(예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터가 사용될 수 있다(예를 들어, 월드와이드 웹, ncbi.nlm.nih.gov 상의 미국 국립 생물 정보 센터(NCBI) 참조). 서열의 비교에 이용되는 수학적 알고리즘의 다른 바람직한 비제한적인 예는 문헌[Myers and Miller, 1988, CABIOS 4:11 17]의 알고리즘이다. 그러한 알고리즘은 ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 포함되며, 이는 GCG 서열 정렬 소프트웨어 패키지의 일부이다. 아미노산 서열을 비교하기 위한 ALIGN 프로그램을 이용할 경우, PAM120 가중치 잔기 표, 12의 갭 길이 페널티, 및 4의 갭 페널티가 사용될 수 있다.
갭을 허용하거나 허용하지 않으면서 상기 기재된 것들과 유사한 기술을 사용하여 2개의 서열 사이의 % 동일성을 결정할 수 있다. % 동일성의 계산에서는, 전형적으로 정확한 일치만이 계수된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 33의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 34의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 GPRC5D에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 33에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VL 영역, 및/또는 서열 번호 34에 함유된 CDR의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 VH 영역을 포함하며, 여기서 항체는 GPRC5D에 결합한다.
일부 실시 형태에서는, 본 명세서에 제공된 항체의 Fc 영역의 위치 248에서 라이신이 글루탐산으로 치환된다(K248E)(EU 넘버링). 일부 실시 형태에서는, 본 명세서에 제공된 항체의 Fc 영역의 위치 437에서 트레오닌이 아르기닌으로 치환된다(T437R)(EU 넘버링). 일부 실시 형태에서는, 본 명세서에 제공된 항체의 Fc 영역의 위치 248에서 라이신이 글루탐산으로 치환되고, 위치 437에서 트레오닌이 아르기닌으로 치환된다(K248E/T437R)(EU 넘버링).
일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 101의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 102의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 GC5B747이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 101의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 번호 103의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 GC5B752이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 102의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 K248E, T437R, 또는 K248E/T437R 돌연변이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 103의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 Fc 영역 내에 푸코스를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 101의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 102의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 GC5B747.CLF이며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 101의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 103의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 GC5B752.CLF이며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 102의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 103의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 Fc 영역 내에 K248E/T437R 돌연변이를 포함하고 푸코실화를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 101의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 103의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 GC5B752.CLF이며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 102의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 K248E, T437R, 또는 K248E/T437R 돌연변이를 포함하고, 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 103의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다.
항-KLK2 항체 및 관련 분자
일 태양에서, 본 명세서에는 항-KLK2 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 108의 아미노산 서열을 포함하는 VL 및 서열 번호 107의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 KL2B870이다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, (i) 서열 번호 107의, 각각 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 108의, 각각 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, KLK2에 결합하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 카바트 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 초티아 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 예시적인 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 Contact 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 AbM 넘버링 체계에 따른다.
다른 태양에서 본 명세서에는, (i) GGSISSYYWS(서열 번호 109)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, YIYYSGSTNYNPSLKS(서열 번호 110)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 TTIFGVVTPNFYYGMDV(서열 번호 111)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) RASQGISSYLA(서열 번호 112)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, AASTLQS(서열 번호 113)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 QQLNSYPLT(서열 번호 114)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, KLK2에 결합하는 항체가 제공된다. 다른 태양에서 본 명세서에는, (i) GGSISSYY(서열 번호 115)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, IYYSGST(서열 번호 116)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 AGTTIFGVVTPNFYYGMDV(서열 번호 117)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) QGISSY(서열 번호 118)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, AAS(서열 번호 119)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 QQLNSYPLT(서열 번호 120)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, KLK2에 결합하는 항체가 제공된다. 다른 태양에서 본 명세서에는, (i) SYYWS(서열 번호 121)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, YIYYSGSTNYNPSLKS(서열 번호 122)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 TTIFGVVTPNFYYGMDV(서열 번호 123)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) RASQGISSYLA(서열 번호 124)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, AASTLQS(서열 번호 125)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 QQLNSYPLT(서열 번호 126)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, KLK2에 결합하는 항체가 제공된다. 다른 태양에서 본 명세서에는, (i) GGSISSY(서열 번호 127)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, YSG(서열 번호 128)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 TIFGVVTPNFYYGMD(서열 번호 129)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) SQGISSY(서열 번호 130)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, AAS(서열 번호 131)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 LNSYPL(서열 번호 132)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, KLK2에 결합하는 항체가 제공된다. 다른 태양에서 본 명세서에는, (i) GGSISSY(서열 번호 127)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, YYSGS(서열 번호 168)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 TIFGVVTPNFYYGMD(서열 번호 129)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) RASQGISSY(서열 번호 169)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, AASTLQS(서열 번호 170)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 QQLNSYPLT(서열 번호 171)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, KLK2에 결합하는 항체가 제공된다. 다른 태양에서 본 명세서에는, (i) SSYYWS(서열 번호 133)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, WIGYIYYSGSTN(서열 번호 134)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 AGTTIFGVVTPNFYYGMD(서열 번호 135)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) SSYLAWY(서열 번호 136)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, FLIYAASTLQ(서열 번호 137)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 QQLNSYPL(서열 번호 138)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, KLK2에 결합하는 항체가 제공된다. 다른 태양에서 본 명세서에는, (i) GGSISSYYWS(서열 번호 139)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, YIYYSGSTN(서열 번호 140)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 TTIFGVVTPNFYYGMDV(서열 번호 141)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) RASQGISSYLA(서열 번호 142)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, AASTLQS(서열 번호 143)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 QQLNSYPLT(서열 번호 144)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, KLK2에 결합하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 107의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 108의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 107의 아미노산 서열에 대해 95% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 108의 아미노산 서열에 대해 95% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
또 다른 태양에서 본 명세서에는, 상기 기재된 이들의 항체들 중 하나와 경쟁하는 항체가 제공된다. 그러한 항체는 또한 상기 언급된 항체들 중 하나와 동일한 에피토프, 또는 중첩되는 에피토프에 결합할 수 있다. 상기 언급된 항체와 동일한 에피토프와 경쟁하거나 이에 결합하는 항체는 유사한 기능적 특성을 나타낼 것으로 예상된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체는 하기 섹션 7에 기재된 예시적인 항체를 포함하는 상기 기재된 항체에 대해 특정 퍼센트 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
2개의 서열(예를 들어, 아미노산 서열 또는 핵산 서열) 사이의 % 동일성의 결정은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성할 수 있다. 2개의 서열의 비교에 이용되는 수학적 알고리즘의 바람직한 비제한적인 예는 문헌[Karlin and Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1993, 90:5873-7]에서와 같이 변형된 문헌[Karlin and Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1990, 87:2264-8]의 알고리즘이다. 그러한 알고리즘은 문헌[Altschul, et al., J. Mol. Biol., 1990, 215:403]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램에 포함된다. 예를 들어, 점수=100, 단어 길이=12에 대해 설정된 NBLAST 뉴클레오티드 프로그램 파라미터로 BLAST 뉴클레오티드 검색을 수행하여 본 명세서에 기재된 핵산 분자와 상동성인 뉴클레오티드 서열을 얻을 수 있다. 예를 들어, 점수 50, 단어 길이=3으로 설정된 XBLAST 프로그램 파라미터로 BLAST 단백질 검색을 수행하여 본 명세서에 기재된 단백질 분자와 상동성인 아미노산 서열을 얻을 수 있다. 비교 목적을 위한 갭 정렬을 얻기 위해, 문헌[Altschul et al., Nucleic Acids Res., 1997, 25:3389-402]에 기재된 바와 같이 갭 BLAST를 이용할 수 있다. 대안적으로, PSI BLAST를 사용하여 분자 사이의 원거리 관계(Id.)를 검출하는 반복된 검색을 수행할 수 있다. BLAST, 갭 BLAST, 및 PSI BLAST 프로그램을 이용할 경우, 각각의 프로그램(예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터가 사용될 수 있다(예를 들어, 월드와이드 웹, ncbi.nlm.nih.gov 상의 미국 국립 생물 정보 센터(NCBI) 참조). 서열의 비교에 이용되는 수학적 알고리즘의 다른 바람직한 비제한적인 예는 문헌[Myers and Miller, 1988, CABIOS 4:11 17]의 알고리즘이다. 그러한 알고리즘은 ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 포함되며, 이는 GCG 서열 정렬 소프트웨어 패키지의 일부이다. 아미노산 서열을 비교하기 위한 ALIGN 프로그램을 이용할 경우, PAM120 가중치 잔기 표, 12의 갭 길이 페널티, 및 4의 갭 페널티가 사용될 수 있다.
갭을 허용하거나 허용하지 않으면서 상기 기재된 것들과 유사한 기술을 사용하여 2개의 서열 사이의 % 동일성을 결정할 수 있다. % 동일성의 계산에서는, 전형적으로 정확한 일치만이 계수된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 107의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역, 및/또는 서열 번호 108의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역을 포함하며, 여기서 항체는 KLK2에 결합한다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 상기 기재된 항-KLK2 항체의 VH, VL, 또는 CDR 서열을 포함하며, RE 돌연변이를 갖지만 푸코스 잔기를 갖지 않는 Fc 영역을 추가로 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항-KLK2 항체는 RE 돌연변이를 가지며 푸코스 잔기를 갖지 않는 Fc 영역을 포함한다.
예를 들어, 아미노산 돌연변이를 유발하는 부위-지정 돌연변이유발 및 PCR-매개 돌연변이유발을 포함하는, 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여, 본 명세서에 제공된 분자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에 돌연변이를 도입할 수 있다.
일부 실시 형태에서는, 본 명세서에 제공된 항체의 Fc 영역의 위치 248에서 라이신이 글루탐산으로 치환된다(K248E)(EU 넘버링). 일부 실시 형태에서는, 본 명세서에 제공된 항체의 Fc 영역의 위치 437에서 트레오닌이 아르기닌으로 치환된다(T437R)(EU 넘버링). 일부 실시 형태에서는, 본 명세서에 제공된 항체의 Fc 영역의 위치 248에서 라이신이 글루탐산으로 치환되고, 위치 437에서 트레오닌이 아르기닌으로 치환된다(K248E/T437R)(EU 넘버링).
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 T437R 돌연변이를 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 K248E 돌연변이를 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 K338A 돌연변이를 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 K248E/T437R 돌연변이를 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 K338A/T437R 돌연변이를 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 155의 아미노산 서열을 포함하지만 T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 155의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 155의 아미노산 서열을 포함하지만 K338A 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 155의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E/T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 155의 아미노산 서열을 포함하지만 K338A/T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 155의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 갖는 중쇄를 포함하는 KL2B870이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체(상기 기재된 항-KLK2 항체를 포함함)는 푸코실화되지 않는다. 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 그의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는 중쇄를 갖는 본 명세서에 제공된 항체를 생성할 수 있다. 예를 들어, 결핍된 GMD 효소를 갖거나(예를 들어, CHO Lec13 세포), 돌연변이화된 FUT8 유전자로부터 유발된 감소된 α-1,6 푸코실트랜스페라제 활성을 갖거나, β-1,4-만노실-당단백질 4-β-N-아세틸글루코사미닐트랜스페라제(GnT-III)의 과발현을 갖거나, 불활성화된 골지 GDP-푸코스 수송체(GFT) 유전자 Slc35c1을 갖거나(예를 들어, CHO-gmt3 세포), 박테리아 RMD의 이종성 발현을 갖거나, 푸코실화의 생화학적 억제제(예를 들어, 2-플루오로푸코스 및 5-알키닐푸코스와 같은 푸코스 유사체)의 사용을 갖는 포유류 세포주는 중쇄 상의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 갖지 않는 항체를 생성하는 것으로 나타났다(문헌[Pereira, N. A., et al., 상기 문헌]; 문헌[Shields, R. L. et al., 상기 문헌]; 문헌[Kanda Y., 상기 문헌]).
일부 실시 형태에서, 항체는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 155의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 KL2B872.CLF이며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 146의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 153의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 KL2B870.CLF이며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 155의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 155의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 K248E, K338A, T437R, K248E/T437R, 또는 K338A/T437R 돌연변이를 포함하고, 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다.
항-PSMA 항체 및 관련 분자
일 태양에서, 본 명세서에는 항-PSMA 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 232의 아미노산 서열을 포함하는 VL 및 서열 번호 233의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 PSMB896이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 232의 아미노산 서열을 포함하는 VL 및 서열 번호 234의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 PSMB898이다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, (i) 서열 번호 233의, 각각 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 232의, 각각 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, PSMA에 결합하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, (i) 서열 번호 234의, 각각 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 232의, 각각 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, PSMA에 결합하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 카바트 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 초티아 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 AbM 넘버링 체계에 따른다.
다른 태양에서 본 명세서에는, (i) SYAMS(서열 번호 244)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, AISGGIGSTYYADSVKG(서열 번호 245)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 DGVGATPYYFDY(서열 번호 246)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) SGSSSNIGINYVST(서열 번호 247)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, DNNKRPS(서열 번호 248)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 GTWDSSLSAVV(서열 번호 249)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, PSMA에 결합하는 항체가 제공된다. 다른 태양에서 본 명세서에는, (i) SYAMS(서열 번호 250)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, AISGGSGSTYYADSVKG(서열 번호 251)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 DGVGATPYYFDY(서열 번호 252)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) SGSSSNIGINYVS(서열 번호 253)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, DNNKRPS(서열 번호 254)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 GTWDSSLSAVV(서열 번호 255)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, PSMA에 결합하는 항체가 제공된다. 다른 태양에서 본 명세서에는, (i) GFTFSSYAMS(서열 번호 256)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, AISGGIGSTY(서열 번호 257)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 DGVGATPYYFDY(서열 번호 258)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) SGSSSNIGINYVS(서열 번호 259)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, DNNKRPS(서열 번호 260)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 GTWDSSLSAVV(서열 번호 261)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, PSMA에 결합하는 항체가 제공된다. 다른 태양에서 본 명세서에는, (i) GFTFSSYAMS(서열 번호 262)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, AISGGSGSTY(서열 번호 263)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 DGVGATPYYFDY(서열 번호 264)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) SGSSSNIGINYVS(서열 번호 265)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, DNNKRPS(서열 번호 266)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 GTWDSSLSAVV(서열 번호 267)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, PSMA에 결합하는 항체가 제공된다. 다른 태양에서 본 명세서에는, (i) GFTFSSY(서열 번호 268)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, SGGIGS(서열 번호 269)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 GVGATPYYFD(서열 번호 270)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) SSSNIGINY(서열 번호 271)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, DNN(서열 번호 272)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 WDSSLSAV(서열 번호 273)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, PSMA에 결합하는 항체가 제공된다. 다른 태양에서 본 명세서에는, (i) GFTFSSY(서열 번호 274)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, SGGSGS(서열 번호 275)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 GVGATPYYFD(서열 번호 276)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) SSSSNIGINY(서열 번호 277)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, DNN(서열 번호 278)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 WDSSLSAV(서열 번호 279)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, PSMA에 결합하는 항체가 제공된다. 다른 태양에서 본 명세서에는, (i) SYAMS(서열 번호 280)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, AISGGIGSTYYADSVKG(서열 번호 281)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 DGVGATPYYFDY(서열 번호 282)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) SGSSSNIGINYVS(서열 번호 283)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, DNNKRPS(서열 번호 284)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 GTWDSSLSAVV(서열 번호 285)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, PSMA에 결합하는 항체가 제공된다. 다른 태양에서 본 명세서에는, (i) SYAMS(서열 번호 286)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, AISGGSGSTYYADSVKG(서열 번호 287)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 DGVGATPYYFDY(서열 번호 288)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) SGSSSNIGINYVS(서열 번호 289)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, DNNKRPS(서열 번호 290)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 GTWDSSLSAVV(서열 번호 291)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, PSMA에 결합하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 233의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 232의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 233의 아미노산 서열에 대해 95% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 232의 아미노산 서열에 대해 95% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 234의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 232의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 234의 아미노산 서열에 대해 95% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 232의 아미노산 서열에 대해 95% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
또 다른 태양에서 본 명세서에는, 상기 기재된 이들의 항체들 중 하나와 경쟁하는 항체가 제공된다. 그러한 항체는 또한 상기 언급된 항체들 중 하나와 동일한 에피토프, 또는 중첩되는 에피토프에 결합할 수 있다. 상기 언급된 항체와 동일한 에피토프와 경쟁하거나 이에 결합하는 항체는 유사한 기능적 특성을 나타낼 것으로 예상된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체는 하기 섹션 7에 기재된 예시적인 항체를 포함하는 상기 기재된 항체에 대해 특정 퍼센트 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
2개의 서열(예를 들어, 아미노산 서열 또는 핵산 서열) 사이의 % 동일성의 결정은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성할 수 있다. 2개의 서열의 비교에 이용되는 수학적 알고리즘의 바람직한 비제한적인 예는 문헌[Karlin and Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1993, 90:5873-7]에서와 같이 변형된 문헌[Karlin and Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1990, 87:2264-8]의 알고리즘이다. 그러한 알고리즘은 문헌[Altschul, et al., J. Mol. Biol., 1990, 215:403]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램에 포함된다. 예를 들어, 점수=100, 단어 길이=12에 대해 설정된 NBLAST 뉴클레오티드 프로그램 파라미터로 BLAST 뉴클레오티드 검색을 수행하여 본 명세서에 기재된 핵산 분자와 상동성인 뉴클레오티드 서열을 얻을 수 있다. 예를 들어, 점수 50, 단어 길이=3으로 설정된 XBLAST 프로그램 파라미터로 BLAST 단백질 검색을 수행하여 본 명세서에 기재된 단백질 분자와 상동성인 아미노산 서열을 얻을 수 있다. 비교 목적을 위한 갭 정렬을 얻기 위해, 문헌[Altschul et al., Nucleic Acids Res., 1997, 25:3389-402]에 기재된 바와 같이 갭 BLAST를 이용할 수 있다. 대안적으로, PSI BLAST를 사용하여 분자 사이의 원거리 관계(Id.)를 검출하는 반복된 검색을 수행할 수 있다. BLAST, 갭 BLAST, 및 PSI BLAST 프로그램을 이용할 경우, 각각의 프로그램(예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터가 사용될 수 있다(예를 들어, 월드와이드 웹, ncbi.nlm.nih.gov 상의 미국 국립 생물 정보 센터(NCBI) 참조). 서열의 비교에 이용되는 수학적 알고리즘의 다른 바람직한 비제한적인 예는 문헌[Myers and Miller, 1988, CABIOS 4:11 17]의 알고리즘이다. 그러한 알고리즘은 ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 포함되며, 이는 GCG 서열 정렬 소프트웨어 패키지의 일부이다. 아미노산 서열을 비교하기 위한 ALIGN 프로그램을 이용할 경우, PAM120 가중치 잔기 표, 12의 갭 길이 페널티, 및 4의 갭 페널티가 사용될 수 있다.
갭을 허용하거나 허용하지 않으면서 상기 기재된 것들과 유사한 기술을 사용하여 2개의 서열 사이의 % 동일성을 결정할 수 있다. % 동일성의 계산에서는, 전형적으로 정확한 일치만이 계수된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 233의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역, 및/또는 서열 번호 232의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역을 포함하며, 여기서 항체는 PSMA에 결합한다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 234의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역, 및/또는 서열 번호 232의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역을 포함하며, 여기서 항체는 PSMA에 결합한다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 상기 기재된 항-PSMA 항체의 VH, VL, 또는 CDR 서열을 포함하며, RE 돌연변이를 갖지만 푸코스 잔기를 갖지 않는 Fc 영역을 추가로 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항-PSMA 항체는 RE 돌연변이를 가지며 푸코스 잔기를 갖지 않는 Fc 영역을 포함한다.
예를 들어, 아미노산 돌연변이를 유발하는 부위-지정 돌연변이유발 및 PCR-매개 돌연변이유발을 포함하는, 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여, 본 명세서에 제공된 분자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에 돌연변이를 도입할 수 있다.
일부 실시 형태에서는, 본 명세서에 제공된 항체의 Fc 영역의 위치 248에서 라이신이 글루탐산으로 치환된다(K248E)(EU 넘버링). 일부 실시 형태에서는, 본 명세서에 제공된 항체의 Fc 영역의 위치 437에서 트레오닌이 아르기닌으로 치환된다(T437R)(EU 넘버링). 일부 실시 형태에서는, 본 명세서에 제공된 항체의 Fc 영역의 위치 248에서 라이신이 글루탐산으로 치환되고, 위치 437에서 트레오닌이 아르기닌으로 치환된다(K248E/T437R)(EU 넘버링).
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 T437R 돌연변이를 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 K248E 돌연변이를 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 K338A 돌연변이를 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 K248E/T437R 돌연변이를 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 K338A/T437R 돌연변이를 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 242의 아미노산 서열을 포함하지만 T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 242의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 242의 아미노산 서열을 포함하지만 K338A 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 242의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E/T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 242의 아미노산 서열을 포함하지만 K338A/T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 243의 아미노산 서열을 포함하지만 T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 243의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 243의 아미노산 서열을 포함하지만 K338A 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 243의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E/T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 243의 아미노산 서열을 포함하지만 K338A/T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 242의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 갖는 중쇄를 포함하는 PSMB896이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 243의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 갖는 중쇄를 포함하는 PSMB898이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체(상기 기재된 항-PSMA 항체를 포함함)는 푸코실화되지 않는다. 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 그의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는 중쇄를 갖는 본 명세서에 제공된 항체를 생성할 수 있다. 예를 들어, 결핍된 GMD 효소를 갖거나(예를 들어, CHO Lec13 세포), 돌연변이화된 FUT8 유전자로부터 유발된 감소된 α-1,6 푸코실트랜스페라제 활성을 갖거나, β-1,4-만노실-당단백질 4-β-N-아세틸글루코사미닐트랜스페라제(GnT-III)의 과발현을 갖거나, 불활성화된 골지 GDP-푸코스 수송체(GFT) 유전자 Slc35c1을 갖거나(예를 들어, CHO-gmt3 세포), 박테리아 RMD의 이종성 발현을 갖거나, 푸코실화의 생화학적 억제제(예를 들어, 2-플루오로푸코스 및 5-알키닐푸코스와 같은 푸코스 유사체)의 사용을 갖는 포유류 세포주는 중쇄 상의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 갖지 않는 항체를 생성하는 것으로 나타났다(문헌[Pereira, N. A., et al., 상기 문헌]; 문헌[Shields, R. L. et al., 상기 문헌]; 문헌[Kanda Y., 상기 문헌]).
일부 실시 형태에서, 항체는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 242의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 PSMB896.CLF이며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 241의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열 번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 PSMB898.CLF이며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 242의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 242의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 K248E, K338A, T437R, K248E/T437R, 또는 K338A/T437R 돌연변이를 포함하고, 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 243의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 K248E, K338A, T437R, K248E/T437R, 또는 K338A/T437R 돌연변이를 포함하고, 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다.
항-BCMA 항체 및 관련 분자
일 태양에서, 본 명세서에는 항-BCMA 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 299의 아미노산 서열을 포함하는 VL 및 서열 번호 298의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하는 BCMB519이다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, (i) 서열 번호 298의, 각각 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, VH CDR2, 및 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) 서열 번호 299의, 각각 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, BCMA에 결합하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 카바트 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 초티아 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 예시적인 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 Contact 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 IMGT 넘버링 체계에 따른다. 일부 실시 형태에서, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및 VL CDR3 서열은 AbM 넘버링 체계에 따른다.
다른 태양에서 본 명세서에는, (i) GFTFSSYA(서열 번호 292)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR1, ISGSGGST(서열 번호 293)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2, 및 AKDEGYSSGHYYGMDV(서열 번호 294)의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3을 포함하는 VH; 및 (ii) QSISSSF(서열 번호 295)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1, GAS(서열 번호 296)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2, 및 QHYGSSPMYT(서열 번호 297)의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3을 포함하는 VL을 포함하는, BCMA에 결합하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 298의 아미노산 서열을 갖는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 299의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 298의 아미노산 서열에 대해 95% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 299의 아미노산 서열에 대해 95% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
또 다른 태양에서 본 명세서에는, 상기 기재된 이들의 항체들 중 하나와 경쟁하는 항체가 제공된다. 그러한 항체는 또한 상기 언급된 항체들 중 하나와 동일한 에피토프, 또는 중첩되는 에피토프에 결합할 수 있다. 상기 언급된 항체와 동일한 에피토프와 경쟁하거나 이에 결합하는 항체는 유사한 기능적 특성을 나타낼 것으로 예상된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체는 하기 섹션 7에 기재된 예시적인 항체를 포함하는 상기 기재된 항체에 대해 특정 퍼센트 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
2개의 서열(예를 들어, 아미노산 서열 또는 핵산 서열) 사이의 % 동일성의 결정은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성할 수 있다. 2개의 서열의 비교에 이용되는 수학적 알고리즘의 바람직한 비제한적인 예는 문헌[Karlin and Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1993, 90:5873-7]에서와 같이 변형된 문헌[Karlin and Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1990, 87:2264-8]의 알고리즘이다. 그러한 알고리즘은 문헌[Altschul, et al., J. Mol. Biol., 1990, 215:403]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램에 포함된다. 예를 들어, 점수=100, 단어 길이=12에 대해 설정된 NBLAST 뉴클레오티드 프로그램 파라미터로 BLAST 뉴클레오티드 검색을 수행하여 본 명세서에 기재된 핵산 분자와 상동성인 뉴클레오티드 서열을 얻을 수 있다. 예를 들어, 점수 50, 단어 길이=3으로 설정된 XBLAST 프로그램 파라미터로 BLAST 단백질 검색을 수행하여 본 명세서에 기재된 단백질 분자와 상동성인 아미노산 서열을 얻을 수 있다. 비교 목적을 위한 갭 정렬을 얻기 위해, 문헌[Altschul et al., Nucleic Acids Res., 1997, 25:3389-402]에 기재된 바와 같이 갭 BLAST를 이용할 수 있다. 대안적으로, PSI BLAST를 사용하여 분자 사이의 원거리 관계(Id.)를 검출하는 반복된 검색을 수행할 수 있다. BLAST, 갭 BLAST, 및 PSI BLAST 프로그램을 이용할 경우, 각각의 프로그램(예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터가 사용될 수 있다(예를 들어, 월드와이드 웹, ncbi.nlm.nih.gov 상의 미국 국립 생물 정보 센터(NCBI) 참조). 서열의 비교에 이용되는 수학적 알고리즘의 다른 바람직한 비제한적인 예는 문헌[Myers and Miller, 1988, CABIOS 4:11 17]의 알고리즘이다. 그러한 알고리즘은 ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 포함되며, 이는 GCG 서열 정렬 소프트웨어 패키지의 일부이다. 아미노산 서열을 비교하기 위한 ALIGN 프로그램을 이용할 경우, PAM120 가중치 잔기 표, 12의 갭 길이 페널티, 및 4의 갭 페널티가 사용될 수 있다.
갭을 허용하거나 허용하지 않으면서 상기 기재된 것들과 유사한 기술을 사용하여 2개의 서열 사이의 % 동일성을 결정할 수 있다. % 동일성의 계산에서는, 전형적으로 정확한 일치만이 계수된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 298의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VH 영역, 및/또는 서열 번호 299의 아미노산 서열에 대해 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상의 서열 동일성을 갖는 VL 영역을 포함하며, 여기서 항체는 BCMA에 결합한다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 상기 기재된 항-BCMA 항체의 VH, VL, 또는 CDR 서열을 포함하며, RE 돌연변이를 갖지만 푸코스 잔기를 갖지 않는 Fc 영역을 추가로 포함하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항-BCMA 항체는 RE 돌연변이를 가지며 푸코스 잔기를 갖지 않는 Fc 영역을 포함한다.
예를 들어, 아미노산 돌연변이를 유발하는 부위-지정 돌연변이유발 및 PCR-매개 돌연변이유발을 포함하는, 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여, 본 명세서에 제공된 분자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에 돌연변이를 도입할 수 있다.
일부 실시 형태에서는, 본 명세서에 제공된 항체의 Fc 영역의 위치 248에서 라이신이 글루탐산으로 치환된다(K248E)(EU 넘버링). 일부 실시 형태에서는, 본 명세서에 제공된 항체의 Fc 영역의 위치 437에서 트레오닌이 아르기닌으로 치환된다(T437R)(EU 넘버링). 일부 실시 형태에서는, 본 명세서에 제공된 항체의 Fc 영역의 위치 248에서 라이신이 글루탐산으로 치환되고, 위치 437에서 트레오닌이 아르기닌으로 치환된다(K248E/T437R)(EU 넘버링).
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 T437R 돌연변이를 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 K248E 돌연변이를 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 K338A 돌연변이를 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 K248E/T437R 돌연변이를 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 K338A/T437R 돌연변이를 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 300의 아미노산 서열을 포함하지만 T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 300의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 300의 아미노산 서열을 포함하지만 K338A 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 300의 아미노산 서열을 포함하지만 K248E/T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 서열 번호 300의 아미노산 서열을 포함하지만 K338A/T437R 돌연변이를 갖는 중쇄를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체(상기 기재된 항-BCMA 항체를 포함함)는 푸코실화되지 않는다. 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 그의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는 중쇄를 갖는 본 명세서에 제공된 항체를 생성할 수 있다. 예를 들어, 결핍된 GMD 효소를 갖거나(예를 들어, CHO Lec13 세포), 돌연변이화된 FUT8 유전자로부터 유발된 감소된 α-1,6 푸코실트랜스페라제 활성을 갖거나, β-1,4-만노실-당단백질 4-β-N-아세틸글루코사미닐트랜스페라제(GnT-III)의 과발현을 갖거나, 불활성화된 골지 GDP-푸코스 수송체(GFT) 유전자 Slc35c1을 갖거나(예를 들어, CHO-gmt3 세포), 박테리아 RMD의 이종성 발현을 갖거나, 푸코실화의 생화학적 억제제(예를 들어, 2-플루오로푸코스 및 5-알키닐푸코스와 같은 푸코스 유사체)의 사용을 갖는 포유류 세포주는 중쇄 상의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 갖지 않는 항체를 생성하는 것으로 나타났다(문헌[Pereira, N. A., et al., 상기 문헌]; 문헌[Shields, R. L. et al., 상기 문헌]; 문헌[Kanda Y., 상기 문헌]).
일부 실시 형태에서, 항체는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는 중쇄를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 300의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호 300의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하며, 이는 K248E, K338A, T437R, K248E/T437R, 또는 K338A/T437R 돌연변이를 포함하고, 이의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는다.
다른 예시적인 항체
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 알려진 특정 항체에 함유된 VL, VH, 또는 CDR의 아미노산 서열을 갖는 VL, VH, 또는 CDR을 포함하며, 여기서 항체는 RE 돌연변이를 갖고 푸코실화를 갖지 않는 Fc 영역을 포함한다. 그러한 예시적인 알려진 항체는 ReoPro(압식시맙), Humira(아달리무맙), Hyrimoz(아달리무맙-adaz), Cyltezo(아달리무맙-adbm), Abrilada(아달리무맙-afzb), Amjevita(아달리무맙-atto), Hadlima(아달리무맙-bwwd), Campath, Lemtrada(알렘투주맙), Praluent(알리로쿠맙), Tecentriq(아테졸리주맙), Bavencio(아벨루맙), Simulect(바실릭시맙), Benlysta(벨리무맙), Benlysta(벨리무맙), Fasenra(벤랄리주맙), Avastin(베바시주맙), Mvasi(베바시주맙-awwb), Zirabev(베바시주맙-bvzr), Zinplava(베즐로톡수맙), Blincyto(블리나투모맙), Siliq(브로달루맙), Beovu(브롤루시주맙-dbll), Crysvita(부로수맙-twza), Ilaris(카나키누맙), Cablivi(카플라시주맙-yhdp), Libtayo(세미플리맙-rwlc), Erbitux(세툭시맙), Adakveo(크리잔리주맙-tmca), Zenapax(다클리주맙), Zinbryta(다클리주맙), Darzalex(다라투무맙), Prolia, Xgeva(데노수맙), Unituxin(디누툭시맙), Dupixent(두필루맙), Imfinzi(두르발루맙), Soliris(에쿨리주맙), Empliciti(엘로투주맙), Gamifant(에마팔루맙-lzsg), Hemlibra(에미시주맙-kxwh), Vyepti(엡티네주맙-jjmr), Aimovig(에레누맙-aooe), Repatha(에볼로쿠맙), Ajovy(프레마네주맙-vfrm), Emgality(갈카네주맙-gnlm), Simponi(골리무맙), Simponi Aria(골리무맙), Tremfya(구셀쿠맙), Trogarzo(이발리주맙-uiyk), Praxbind(이다루시주맙), Remicade(인플릭시맙), Renflexis(인플릭시맙-abda), Avsola(인플릭시맙-axxq), Inflectra(인플릭시맙-dyyb), Ixifi(인플릭시맙-qbtx), Yervoy(이필리무맙), Sarclisa(이사툭시맙-irfc), Taltz(익세키주맙), Takhzyro(라나델루맙-flyo), Nucala(메폴리주맙), Nucala(메폴리주맙), Poteligeo(모가물리주맙-kpkc), Tysabri(나탈리주맙), Portrazza(네시투무맙), Opdivo(니볼루맙), Anthim(오빌톡삭시맙), Gazyva(오비누투주맙), Ocrevus(오크렐리주맙), Arzerra(오파투무맙), Lartruvo(올라라투맙), Xolair(오말리주맙), Synagis(팔리비주맙), Vectibix(파니투무맙), Keytruda(펨브롤리주맙), Perjeta(페르투주맙), Cyramza(라무시루맙), Lucentis(라니비주맙), Ultomiris(라불리주맙-cwvz), 락시바쿠맙(락시바쿠맙), Cinqair(레슬리주맙), Skyrizi(리산키주맙-rzaa), Rituxan(리툭시맙), Truxima(리툭시맙-abbs), Ruxience(리툭시맙-pvvr), Evenity(로모소주맙-aqqg), Kevzara(사릴루맙), Cosentyx(세쿠키누맙), Sylvant(실툭시맙), Tepezza(테프로투무맙-trbw), Ilumya(틸드라키주맙-asmn), Actemra(토실리주맙), Actemra(토실리주맙), Herceptin(트라스투주맙), Kanjinti(트라스투주맙-anns), Ogivri(트라스투주맙-dkst), Ontruzant(트라스투주맙-dttb), Herzuma(트라스투주맙-pkrb), Trazimera(트라스투주맙-qyyp), Stelara(우스테키누맙), Stelara(우스테키누맙), 및 Entyvio(베돌리주맙)를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. RE 돌연변이를 도입하고 푸코실화를 감소시키기 위한 방법은 본 명세서에 제공된 다른 섹션에서 더 상세하게 기재되며 당업계에 잘 알려져 있다.
폴리뉴클레오티드
특정 실시 형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 항체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 용어 "폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드"는 폴리펩티드에 대한 코딩 서열만을 포함하는 폴리뉴클레오티드뿐만 아니라 추가의 코딩 및/또는 비-코딩 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 본 개시내용의 폴리뉴클레오티드는 RNA의 형태 또는 DNA의 형태일 수 있다. DNA는 cDNA, 게놈 DNA, 및 합성 DNA를 포함하고; 이중-가닥 또는 단일-가닥일 수 있으며, 단일 가닥인 경우에는 코딩 가닥 또는 비-코딩(안티-센스) 가닥일 수 있다.
특정 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 동일한 판독 프레임에서 폴리뉴클레오티드에 융합된 폴리펩티드에 대한 코딩 서열을 포함하며, 이는, 예를 들어, 숙주 세포로부터의 폴리펩티드의 발현 및 분비를 보조한다(예를 들어, 폴리펩티드의 수송을 제어하기 위한 분비 서열로서 기능하는 리더 서열). 폴리펩티드는 폴리펩티드의 "성숙" 형태를 형성하기 위해 숙주 세포에 의해 절단되는 리더 서열을 가질 수 있다.
특정 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 동일한 판독 프레임에서 마커 또는 태그 서열에 융합된 폴리펩티드에 대한 코딩 서열을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 마커 서열은 박테리아 숙주의 경우에 마커에 융합된 폴리펩티드의 효율적인 정제를 허용하는 벡터에 의해 공급되는 헥사-히스티딘 태그이다. 일부 실시 형태에서, 마커는 다른 친화성 태그와 함께 사용된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 폴리뉴클레오티드는 하기 표 17에 열거된 폴리뉴클레오티드로부터 선택된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 폴리뉴클레오티드는 하기 표 20 및 표 22에 열거된 폴리뉴클레오티드로부터 선택된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 폴리뉴클레오티드는 하기 표 26에 열거된 폴리뉴클레오티드로부터 선택된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 폴리뉴클레오티드는 하기 표 9 내지 표 12에 열거된 폴리뉴클레오티드로부터 선택된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 폴리뉴클레오티드는 하기 표 15 및 표 16에 열거된 폴리뉴클레오티드로부터 선택된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 폴리뉴클레오티드는 하기 표 2에 열거된 폴리뉴클레오티드로부터 선택된다.
[표 2]
Figure pct00007
일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 69의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 77의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 70의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 78의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 71의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 79의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 72의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 80의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 73의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 81의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 74의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 82의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 75의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 83의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 76의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 84의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 69의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 85의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 70의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 86의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 71의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 87의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 72의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 88의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 73의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 89의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 74의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 90의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 75의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 91의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 76의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 92의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 69의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 93의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 76의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 94의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 74의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 95의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 70의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 96의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 71의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 97의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 73의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 98의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 75의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 99의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 72의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 100의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 104의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 105의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 104의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 106의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 161의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 160의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 161의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 162의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 161의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 163의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 180의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 182의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 181의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및/또는 서열 번호 183의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 개시내용은 추가로 본 명세서에 기재된 폴리뉴클레오티드의 변이체에 관한 것이며, 여기서 변이체는, 예를 들어, 폴리펩티드의 단편, 유사체, 및/또는 유도체를 인코딩한다. 특정 실시 형태에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 항체를 포함하는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드와 약 80% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열, 약 85% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열, 약 90% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열, 약 95% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열, 그리고 일부 실시 형태에서는, 약 96%, 97%, 98%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 구문 "예를 들어, 참조 뉴클레오티드 서열과 95% 이상 '동일한' 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드"는 폴리뉴클레오티드 서열이 참조 뉴클레오티드 서열의 각각의 100개 뉴클레오티드당 최대 5개의 점 돌연변이를 포함할 수 있다는 점을 제외하고는, 폴리뉴클레오티드의 뉴클레오티드 서열이 참조 서열과 동일함을 의미하도록 의도된다. 다시 말해서, 참조 뉴클레오티드 서열과 95% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드를 얻기 위해, 참조 서열 내의 뉴클레오티드의 최대 5%가 결실되거나 다른 뉴클레오티드로 치환될 수 있거나, 참조 서열 내의 총 뉴클레오티드의 최대 5%의 개수의 뉴클레오티드가 참조 서열 내로 삽입될 수 있다. 참조 서열의 이들 돌연변이는 참조 뉴클레오티드 서열의 5' 또는 3' 말단 위치 또는 그러한 말단 위치들 사이의 임의의 곳에서 발생할 수 있으며, 참조 서열 내의 뉴클레오티드 사이에 개별적으로, 또는 참조 서열 내에 하나 이상의 인접한 군으로 산재된다.
폴리뉴클레오티드 변이체는 코딩 영역, 비-코딩 영역, 또는 둘 모두의 변경을 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 변이체는 침묵 치환, 부가, 또는 결실을 생성하지만, 인코딩된 폴리펩티드의 특성 또는 활성을 변경하지 않는 변경을 함유한다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 변이체는 (유전자 코드의 축퇴로 인해) 폴리펩티드의 아미노산 서열에 변화를 유발하지 않는 침묵 치환을 포함한다. 폴리뉴클레오티드 변이체는 다양한 이유로, 예를 들어, 특정 숙주에 대한 코돈 발현을 최적화하기 위해 생성될 수 있다(즉, 인간 mRNA에서의 코돈을 E. 콜라이(E. coli)와 같은 박테리아 숙주에 의해 선호되는 것들로 변화시킴). 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 변이체는 서열의 비-코딩 또는 코딩 영역 내에 하나 이상의 침묵 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 변이체는 인코딩된 폴리펩티드의 발현(또는 발현 수준)을 조절하거나 변경하기 위해 생성된다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 변이체는 인코딩된 폴리펩티드의 발현을 증가시키기 위해 생성된다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 변이체는 인코딩된 폴리펩티드의 발현을 감소시키기 위해 생성된다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 변이체는 모 폴리뉴클레오티드 서열에 비교하여 인코딩된 폴리펩티드의 발현을 증가시켰다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 변이체는 모 폴리뉴클레오티드 서열에 비교하여 인코딩된 폴리펩티드의 발현을 감소시켰다.
특정 실시 형태에서, 본 개시내용은 표 9 내지 표 12, 표 15, 표 16, 표 20, 표 22, 및 표 26에 열거된 폴리뉴클레오티드로부터 선택된 폴리뉴클레오티드와 약 80% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열, 약 85% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열, 약 90% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열, 약 95% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열, 그리고 일부 실시 형태에서는, 약 96%, 97%, 98%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 폴리뉴클레오티드는 표 9 내지 표 12, 표 15, 표 16, 표 20, 표 22, 및 표 26에 열거된 VH 및/또는 VL 서열 전에 하나 이상의 신호 서열을 추가로 포함한다.
특정 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 단리된다. 특정 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드는 실질적으로 순수하다.
본 명세서에 기재된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터 및 세포가 또한 제공된다. 일부 실시 형태에서, 발현 벡터는 폴리뉴클레오티드 분자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 숙주 세포는 폴리뉴클레오티드 분자를 포함하는 발현 벡터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 숙주 세포는 폴리뉴클레오티드 분자를 포함하는 하나 이상의 발현 벡터를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 숙주 세포는 폴리뉴클레오티드 분자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 숙주 세포는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 분자를 포함한다. 본 명세서에 제공된 벡터의 작제는 하기 섹션 7에 예시된다.
다중클론 및 단일클론 항체
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체의 집단은 다중클론 항체를 포함한다. 다중클론 항체의 제조 방법은 당업자에게 알려져 있다. 예를 들어, 하나 이상의 면역화제 주사 및, 원하는 경우, 아쥬반트에 의해 포유류에서 다중클론 항체가 발생될 수 있다. 전형적으로, 면역화제 및/또는 아쥬반트는 다중의 피하 또는 복강내 주사에 의해 포유류에 주사될 것이다. 면역화제는 폴리펩티드(예컨대 HLA-G, CD37, GPRC5D, KLK2, PSMA, 또는 BCMA, 또는 이들의 단편) 또는 이의 융합 단백질을 포함할 수 있다. 면역화되는 포유류에서 면역원성인 것으로 알려진 단백질에 면역화제를 접합시키거나 포유류를 단백질 및 하나 이상의 아쥬반트로 면역화하는 것이 유용할 수 있다. 그러한 면역원성 단백질의 예는 키홀 림펫 헤모시아닌, 혈청 알부민, 소 티로글로불린, 및 대두 트립신 억제제를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 사용될 수 있는 아쥬반트의 예는 Ribi, CpG, 폴리 (I:C), 프로인트 완전 아쥬반트, 및 MPL-TDM 아쥬반트(모노포스포릴 지질 A, 합성 트레할로스 다이코리노마이콜레이트)를 포함한다. 면역화 프로토콜은 과도한 실험 없이 당업자에 의해 선택될 수 있다. 이어서, 포유류를 채혈하고, 예를 들어, 항-HLA-G, 항-CD37, 항-GPRC5D, 항-KLK2 항체, 항-PSMA, 또는 항-BCMA 역가에 대해 혈청을 검정할 수 있다. 원하는 경우, 포유류는 항체 역가가 증가하거나 평탄역에 도달할 때까지 부스팅될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 하기 기재된 바와 같이 하이브리도마로부터의 단일클론 항체의 융합 및 제조를 위해 면역화된 동물로부터 림프구가 얻어질 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 단일클론 항체를 포함한다. 단일클론 항체는 문헌[Kohler, et al., Nature, 1975, 256:495-7]에 의해 최초 기재된 하이브리도마 방법을 사용하여 제조할 수 있거나, 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호 참조).
하이브리도마 방법에서는, 마우스 또는 다른 적절한 숙주 동물, 예컨대 햄스터를 상기 기재된 바와 같이 면역화하여 면역화에 사용되는 단백질에 특이적으로 결합할 항체를 생성하거나 생성할 수 있는 림프구를 유도한다. 대안적으로, 림프구는 시험관내에서 면역화될 수 있다. 면역화 후에, 림프구를 단리하고, 이어서 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 융합제를 사용하여 골수종 세포주와 융합시켜 하이브리도마 세포를 형성한다(문헌[Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice 59-103 (1986)]).
그렇게 제조된 하이브리도마 세포를 적합한 배양 배지 중에 접종하고 성장시키며, 이는 특정 실시 형태에서 융합되지 않은 모 골수종 세포(융합 파트너로도 지칭됨)의 성장 또는 생존을 억제하는 하나 이상의 물질을 함유한다. 예를 들어, 모 골수종 세포에 효소 하이포잔틴 구아닌 포스포리보실 트랜스페라제(HGPRT 또는 HPRT)가 결여된 경우, 하이브리도마를 위한 선택적 배양 배지는 HGPRT-결핍 세포의 성장을 방지하는 하이포잔틴, 아미노프테린, 및 티미딘(HAT 배지)을 전형적으로 포함할 것이다.
예시적인 융합 파트너 골수종 세포는, 효율적으로 융합하고, 선택된 항체-생성 세포에 의한 항체의 안정적인 고수준 생성을 지원하고, 융합되지 않은 모 세포에 대해 선택하는 선택적 배지에 민감한 것들이다. 예시적인 골수종 세포주는 뮤린 골수종 세포주, 예컨대 SP-2 및 유도체, 예를 들어, 미국 세포주 은행(American Type Culture Collection)(버지니아주 머내서스 소재)으로부터 이용가능한 X63-Ag8-653 세포, 및 소크 연구소 세포 분양 센터(Salk Institute Cell Distribution Center)(캘리포니아주 샌디에고 소재)로부터 이용가능한 MOPC-21 및 MPC-11 마우스 종양으로부터 유래된 것들이다. 인간 골수종 및 마우스-인간 이종골수종 세포주가 인간 단일클론 항체의 생성에 대해 또한 기재되어 있다(문헌[Kozbor, Immunol., 1984, 133:3001-05]; 및 문헌[Brodeur, et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, 1987, 51-63]).
하이브리도마 세포가 성장하는 배양 배지를 항원에 대해 지향된 단일클론 항체의 생성에 대해 검정한다. 하이브리도마 세포에 의해 생성된 단일클론 항체의 결합 특이성은 면역침전 또는 시험관내 결합 검정, 예컨대 RIA 또는 ELISA에 의해 결정된다. 단일클론 항체의 결합 친화성은, 예를 들어, 문헌[Munson et al., Anal. Biochem., 1980, 107:220-39]에 기재된 스캐차드 분석(Scatchard analysis)에 의해 결정될 수 있다.
원하는 특이성, 친화성, 및/또는 활성의 항체를 생성하는 하이브리도마 세포가 일단 식별되면, 제한 희석 절차에 의해 클론을 서브클로닝하고 표준 방법(문헌[Goding, 상기 문헌])에 의해 성장시킬 수 있다. 이러한 목적을 위해 적합한 배양 배지는, 예를 들어, DMEM 또는 RPMI-1640 배지를 포함한다. 또한, 예를 들어, 마우스에 세포를 i.p. 주사함으로써 하이브리도마 세포를 동물에서 복수 종양으로서 생체내에서 성장시킬 수 있다.
서브클론에 의해 분비된 단일클론 항체는, 예를 들어, 친화성 크로마토그래피(예를 들어, 단백질 A 또는 단백질 G-세파로스를 사용함) 또는 이온-교환 크로마토그래피, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석 등과 같은 관용적인 항체 정제 절차에 의해 배양 배지, 복수 유체, 또는 혈청으로부터 적합하게 분리된다.
단일클론 항체를 인코딩하는 DNA는 관용적인 절차를 사용하여 용이하게 단리되고 서열분석된다(예를 들어, 뮤린 항체의 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용함으로써). 하이브리도마 세포는 그러한 DNA의 공급원으로서의 역할을 할 수 있다. 일단 단리되면, DNA를 발현 벡터에 넣을 수 있으며, 이어서 이를 달리 항체 단백질을 생성하지 않는 E. 콜라이 세포, 유인원 COS 세포, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, 또는 골수종 세포와 같은 숙주 세포 내로 형질감염시켜, 재조합 숙주 세포 내의 단일클론 항체의 합성을 얻는다. 항체를 인코딩하는 DNA의 박테리아 내에서의 재조합 발현에 대한 검토 논문은 문헌[Skerra, et al., Curr. Opinion in Immunol., 1993, 5:256-62] 및 문헌[
Figure pct00008
1992, 130:151-88]을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 에피토프(예를 들어, HLA-G, CD37, GPRC5D, KLK2, PSMA, 또는 BCMA 상의)에 결합하는 항체는, 엄격한 조건 하에(예를 들어, 약 45℃에서 6X 소듐 클로라이드/소듐 시트레이트(SSC) 중의 필터-결합된 DNA에 대한 혼성화에 이어서 약 50 내지 65℃에서 0.2X SSC/0.1% SDS 중의 1회 이상의 세척), 고도로 엄격한 조건 하에(예를 들어, 약 45℃에서 6X SSC 중의 필터-결합된 핵산에 대한 혼성화에 이어서 약 68℃에서 0.1X SSC/0.2% SDS 중의 1회 이상의 세척), 또는 당업자에게 알려진 다른 엄격한 혼성화 조건하에(예를 들어, 문헌[Current Protocols in Molecular Biology Vol. I, 6.3.1-6.3.6 and 2.10.3 (Ausubel et al. eds., 1989)] 참조), (1) 본 명세서에 기재된 VH 및/또는 VL 도메인 중 어느 하나를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 보체에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 VH 도메인의 아미노산 서열 및/또는 VL 도메인의 아미노산 서열을 포함한다.
추가의 실시 형태에서 단일클론 항체는, 예를 들어, 문헌[Antibody Phage Display: Methods and Protocols (O'Brien and Aitken, eds., 2002)]에 기재된 기술을 사용하여 생성된 항체 파지 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 파지 디스플레이 방법에서, 기능성 항체 도메인은 이들을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 담지하는 파지 입자의 표면 상에 디스플레이된다. 본 명세서에 기재된 항체를 제조하기 위해 사용될 수 있는 파지 디스플레이 방법의 예는 문헌[Brinkman, et al., J. Immunol. Methods, 1995, 182:41-50]; 문헌[Ames, et al., J. Immunol. Methods, 1995, 184:177-86]; 문헌[Kettleborough, et al., Eur. J. Immunol., 1994, 24:952-8]; 문헌[Persic, et al., Gene, 1997, 187:9-18]; 문헌[Burton et al., Advances in Immunology, 1994, 57:191-280]; PCT 출원 제PCT/GB91/O1 134호; 국제 출원 공개 제WO 90/02809호, 제WO 91/10737호, 제WO 92/01047호, 제WO 92/18619호, 제WO 93/1 1236호, 제WO 95/15982호, 제WO 95/20401호, 및 제WO97/13844호; 및 미국 특허 제5,698,426호, 제5,223,409호, 제5,403,484호, 제5,580,717호, 제5,427,908호, 제5,750,753호, 제5,821,047호, 제5,571,698호, 제5,427,908호, 제5,516,637호, 제5,780,225호, 제5,658,727호, 제5,733,743호, 및 제5,969,108호에 개시된 것들을 포함한다.
원칙적으로 합성 항체 클론은 파지 코트 단백질에 융합된 항체 가변 영역(Fv)의 다양한 단편을 디스플레이하는 파지를 함유하는 파지 라이브러리를 스크리닝함으로써 선택된다. 그러한 파지 라이브러리는 원하는 항원에 대해 스크리닝된다. 원하는 항원에 결합할 수 있는 Fv 단편을 발현하는 클론은 항원에 흡착되고, 따라서 라이브러리 내의 비-결합 클론으로부터 분리된다. 이어서, 결합 클론은 항원으로부터 용출되고, 항원 흡착/용출의 추가 사이클에 의해 추가로 풍부화될 수 있다.
예를 들어, 문헌[Winter et al., 1994, Ann. Rev. Immunol. 12:433-55]에 기재된 바와 같이, 가변 도메인은 VH 및 VL이 짧은 가요성 펩티드를 통해 공유적으로 연결된 단일-사슬 Fv(scFv) 단편으로서, 또는 각각 불변 도메인에 융합되고 비-공유적으로 상호작용하는 Fab 단편으로서 파지 상에 기능적으로 디스플레이될 수 있다.
VH 및 VL 유전자의 레퍼토리는 PCR에 의해 별도로 클로닝되고 파지 라이브러리에서 무작위로 재조합될 수 있으며, 이는 문헌[Winter et al., 상기 문헌]에 기재된 바와 같이 항원-결합 클론에 대해 검색될 수 있다. 면역화된 공급원으로부터의 라이브러리는 하이브리도마를 작제할 필요 없이 면역원에 대한 고친화성 항체를 제공한다. 대안적으로, 문헌[Griffiths et al., EMBO J, 1993, 12:725-34]에 의해 기재된 바와 같이 임의의 면역화 없이 광범위한 비-자가 및 또한 자가 항원에 대한 인간 항체의 단일 공급원을 제공하기 위해 미접촉 레퍼토리를 클로닝할 수 있다. 마지막으로, 예를 들어, 문헌[Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 1992, 227:381-88]에 의해 기재된 바와 같이, 줄기 세포로부터 재배열되지 않은 V-유전자 세그먼트를 클로닝하고, 고도로 가변성인 CDR3 영역을 인코딩하고 시험관내 재배열을 달성하기 위한 무작위 서열을 함유하는 PCR 프라이머를 사용함으로써 미접촉 라이브러리를 또한 합성적으로 제조할 수 있다.
라이브러리의 스크리닝은 당업계에 알려진 다양한 기술에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, HLA-G, CD37, GPRC5D, KLK2, PSMA, 또는 BCMA(예를 들어, HLA-G, CD37, GPRC5D, KLK2, PSMA, 또는 BCMA 폴리펩티드, 단편, 또는 에피토프)는 흡착 플레이트의 웰을 코팅하기 위해 사용되거나, 흡착 플레이트에 부착된 숙주 세포 상에서 발현되거나, 세포 분류에 사용되거나, 스트렙타비딘-코팅된 비드를 이용하는 포획을 위해 바이오틴에 접합되거나, 디스플레이 라이브러리를 패닝하기 위한 임의의 다른 방법에 사용될 수 있다. 느린 해리 동역학(예를 들어, 양호한 결합 친화성)을 갖는 항체의 선택은 문헌[Bass, et al., Proteins, 1990, 8:309-14] 및 제WO 92/09690호에 기재된 바와 같은 긴 세척 및 1가 파지 디스플레이의 사용에 의해, 그리고 문헌[Marks et al., Biotechnol., 1992, 10:779-83]에 기재된 바와 같은 항원의 낮은 코팅 밀도의 사용에 의해 촉진될 수 있다.
K248E, T437R, 또는 K248E/T437R 돌연변이를 포함하는 서열을 포함하는, 문헌[Kabat, et al., 상기 문헌]에 기재된 관심 파지 클론 및 적합한 불변 영역(예를 들어, Fc) 서열로부터, 관심 파지 클론에 대해 선택하기 위한 적합한 항원 스크리닝 절차를 설계한 후에 VH 및/또는 VL 서열(예를 들어, Fv 서열), 또는 VH 및 VL 서열로부터의 다양한 CDR 서열을 사용하여 전장 항체 클론을 작제함으로써 항체를 얻을 수 있다.
본 명세서에 기재된 항체는 또한, 예를 들어, 키메라 항체를 포함할 수 있다. 키메라 항체는 항체의 상이한 부분이 상이한 면역글로불린 분자로부터 유래되는 분자이다. 예를 들어, 키메라 항체는 인간 항체의 불변 영역에 융합된 마우스 또는 래트 단일클론 항체의 가변 영역을 함유할 수 있다. 키메라 항체를 생성하기 위한 방법은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Morrison, Science, 1985, 229:1202]; 문헌[Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214]; 문헌[Gillies et al., 1989, J. Immunol. Methods 125:191-202]; 및 미국 특허 제5,807,715호, 제4,816,567호, 제4,816,397호, 및 제6,331,415호를 참조한다.
본 명세서에 기재된 것들과 같은 기술을 사용하여 생성된 항체는 잘 알려진 표준 기술을 사용하여 단리할 수 있다. 예를 들어, 항체는, 예를 들어, 배양 배지, 복수 유체, 혈청, 세포 용해물, 합성 반응 재료 등으로부터, 예를 들어, 단백질 A-세파로스, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석, 또는 친화성 크로마토그래피와 같은 관용적인 면역글로불린 정제 절차에 의해 적합하게 분리될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "단리된" 또는 "정제된"항체는 항체가 유래되는 세포 또는 조직 공급원으로부터의 세포 재료 또는 다른 단백질이 실질적으로 없거나, 화학적으로 합성될 경우에 화학 전구체 또는 다른 화학물질이 실질적으로 없다.
일부 특이적 실시 형태에서, 단일클론 항체는 하기 섹션 7에 예시된 방법을 사용하여 생성된다.
인간화 항체
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 인간화 항체일 수 있다. 인간화 항체는 인간 프레임워크 영역 및 인간 불변 영역 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 인간화 항체는 인간 불변 영역 서열을 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 인간화 항체는 면역글로불린의 임의의 클래스, 예를 들어 IgM, IgG, IgD, IgA, 및 IgE, 및 임의의 동형, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4(예를 들어, IgG4의 변이체 및 IgG4 널바디(nullbody))로부터 선택될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 인간화 항체는 카파 또는 람다 경쇄 불변 서열을 포함할 수 있다.
인간화 항체는, CDR-그래프팅(유럽 특허 제EP 239,400호; 국제 출원 공개 제WO 91/09967호; 및 미국 특허 제5,225,539호, 제5,530,101호, 및 제5,585,089호), 베니어링(veneering) 또는 재표면화(resurfacing)(유럽 특허 제EP 592,106호 및 제EP 519,596호; 문헌[Padlan, Molecular Immunology, 1991, 28(4/5):489-498]; 문헌[Studnicka, et al., Protein Engineering, 1994, 7(6):805-814]; 및 문헌[Roguska, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91:969-73]), 사슬 셔플링(미국 특허 제5,565,332호), 및, 예를 들어, 미국 특허 제6,407,213호, 미국 특허 제5,766,886호, 제WO 93/17105호; 문헌[Tan, et al., J. Immunol., 2002, 169:1119-25]; 문헌[Caldas, et al., Protein Eng., 2000, 13(5):353-60]; 문헌[Morea et al., Methods, 2000, 20(3):267-79], 문헌[Baca, et al., J. Biol. Chem., 1997, 272(16):10678-84]; 문헌[Roguska, et al., Protein Eng., 1996, 9(10):895 904]; 문헌[Couto, et al., Cancer Res., 1995, 55 (23 Supp):5973s- 5977s]; 문헌[Couto, et al., Cancer Res., 1995, 55(8):1717-22]; 문헌[Sandhu, J.S., Gene, 1994, 150(2):409-10], 및 문헌[Pedersen, et al., J. Mol. Biol., 1994, 235(3):959-73]에 개시된 기술을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 당업계에 알려진 다양한 기술을 사용하여 생성할 수 있다. 미국 특허 출원 공개 제US 2005/0042664 A1호(Feb. 24, 2005)를 또한 참조하며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
비-인간 항체를 인간화하기 위한 다양한 방법이 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 인간화 항체는 비-인간인 공급원으로부터 그것에 도입된 하나 이상의 아미노산 잔기를 가질 수 있다. 이러한 비-인간 아미노산 잔기는 종종 "도입(import)" 잔기로 지칭되며, 이는 전형적으로 "도입" 가변 도메인으로부터 취해진다. 예를 들어, 문헌[Jones, et al., 1986, Nature 321:522-5]; 문헌[Riechmann, et al., Nature, 1988, 332:323-7]; 및 문헌[Verhoeyen, et al., Science, 1988, 239:1534-6]의 방법에 따라, 인간 항체의 상응하는 서열을 초가변 영역 서열로 치환함으로써 인간화를 수행할 수 있다.
일부 경우에, 인간화 항체는 CDR 그래프팅에 의해 작제되며, 여기서 모 비-인간 항체(예를 들어, 설치류)의 6개의 CDR의 아미노산 서열이 인간 항체 프레임워크 상에 그래프팅된다. 예를 들어, Padlan 등은 CDR 내의 잔기의 약 1/3만이 항원과 실제로 접촉하는 것으로 결정하였으며, 이들을 "특이성 결정 잔기" 또는 SDR이라고 칭하였다(문헌[Padlan, et al., FASEB J., 1995, 9:133-9]). SDR 그래프팅의 기술에서는, SDR 잔기만이 인간 항체 프레임워크 상에 그래프팅된다(예를 들어, 문헌[Kashmiri, et al., Methods, 2005, 36:25-34] 참조).
인간화 항체의 제조에 사용될 인간 가변 도메인, 경쇄 및 중쇄 둘 모두의 선택은 항원성(antigenicity)을 감소시키기 위해 중요할 수 있다. 예를 들어, 소위 "최적-적합(best-fit)" 방법에 따라, 비-인간(예를 들어, 설치류) 항체의 가변 도메인의 서열이, 알려진 인간 가변-도메인 서열의 전체 라이브러리에 대해 스크리닝된다. 설치류의 것과 가장 유사한 인간 서열이 인간화 항체를 위한 인간 프레임워크로서 선택될 수 있다(문헌[Sims et al., J. Immunol., 1993, 151:2296-308]; 및 문헌[Chothia et al., J. Mol. Biol., 1987, 196:901-17]). 다른 방법은 모든 인간 항체의 경쇄 또는 중쇄의 특정 하위그룹의 컨센서스 서열로부터 유래되는 특정 프레임워크를 사용한다. 동일한 프레임워크가 몇몇 상이한 인간화 항체에 사용될 수 있다(문헌[Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89:4285-89]; 및 문헌[Presta et al., J. Immunol., 1993, 151:2623-32]). 일부 경우에, 프레임워크는 가장 풍부한 인간 서브클래스인 VL6 하위군 I(VL6I) 및 VH 하위군 III(VHIII)의 컨센서스 서열로부터 유래된다. 다른 방법에서는, 인간 생식세포계열 유전자가 프레임워크 영역의 공급원으로서 사용된다.
초인간화라고 칭하는 CDR의 비교에 기초하는 대안적인 패러다임에서, FR 상동성은 무관하다. 상기 방법은 비인간 서열과 기능성 인간 생식세포계열 유전자 레퍼토리의 비교로 이루어진다. 이어서, 뮤린 서열과 동일하거나 밀접하게 관련된 표준 구조를 인코딩하는 유전자를 선택한다. 그 다음에, 비-인간 항체와 표준 구조를 공유하는 유전자 내에서, CDR 내에서 가장 높은 상동성을 갖는 것들이 FR 공여자로서 선택된다. 마지막으로, 비-인간 CDR을 이들 FR 상에 그래프팅한다(예를 들어, 문헌[Tan et al., J. Immunol., 2002, 169:1119-25] 참조).
항체가 항원에 대한 이들의 친화성 및 다른 유리한 생물학적 특성을 유지하면서 인간화되는 것이 일반적으로 추가로 바람직하다. 이러한 목적을 달성하기 위하여, 한 가지 방법에 따르면, 인간화 항체는 모(parental) 서열 및 인간화 서열의 3차원 모델을 사용하여 모 서열 및 다양한 개념적(conceptual) 인간화 생성물을 분석하는 과정에 의해 제조된다. 3차원 면역글로불린 모델은 일반적으로 구매 가능하며, 당업자에게 익숙하다. 선택된 후보 면역글로불린 서열의 가능한 3차원 입체형태 구조를 예시하고 디스플레이하는 컴퓨터 프로그램이 이용 가능하다. 이들은, 예를 들어, WAM(문헌[Whitelegg and Rees, Protein Eng., 2000, 13:819-24]), Modeller(문헌[Sali and Blundell, J. Mol. Biol., 1993, 234:779-815]), 및 Swiss PDB Viewer(문헌[Guex and Peitsch, Electrophoresis, 1997, 18:2714-23])를 포함한다. 이들 디스플레이에 대한 조사는 후보 면역글로불린 서열의 기능에 있어서의 잔기의 가능성이 있는 역할의 분석, 예를 들어, 그의 항원에 결합하는 후보 면역글로불린의 능력에 영향을 주는 잔기의 분석을 가능하게 한다. 이러한 방식으로, 원하는 항체 특징, 예컨대 표적 항원(들)에 대한 증가된 친화성이 달성되도록 수용자 서열 및 도입 서열로부터 FR 잔기가 선택되고 조합될 수 있다. 일반적으로, 초가변 영역 잔기는 직접적이고 가장 실질적으로 항원 결합에 영향을 준다.
항체 인간화를 위한 다른 방법은 인간 스트링 함량(Human String Content, HSC)으로 불리는 항체 인간도(antibody humanness)의 메트릭에 기초한다. 이 방법은 마우스 서열을 인간 생식세포계열 유전자의 레퍼토리와 비교하고, 그 차이를 HSC로 점수 매긴다. 이어서, 전반적인 동일성 척도를 사용하기보다는 표적 서열의 HSC를 최대화하여 다중의 다양한 인간화 변이체를 생성함으로써 표적 서열을 인간화한다(문헌[Lazar et al., Mol. Immunol., 2007, 44:1986-98]).
전술된 방법에 더하여, 인간화 항체를 생성하고 선택하는 데 경험적 방법이 사용될 수 있다. 이들 방법은 인간화 변이체들의 큰 라이브러리의 생성 및 풍부화 기술 또는 고처리량 스크리닝 기법을 사용한 최상의 클론의 선택에 기초한 것들을 포함한다. 항체 변이체는 파지, 리보솜, 및 효모 디스플레이 라이브러리로부터 뿐만 아니라 박테리아 콜로니 스크리닝에 의해 단리될 수 있다(예를 들어, 문헌[Hoogenboom, Nat. Biotechnol., 2005, 23:1105-16]; 문헌[Dufner, et al., Trends Biotechnol., 2006, 24:523-9]; 문헌[Feldhaus, et al., Nat. Biotechnol., 2003, 21:163-70]; 및 문헌[Schlapschy et al., Protein Eng. Des. Sel., 2004, 17:847-60] 참조).
FR 라이브러리 접근법에서는, 잔류 변이체의 집합이 FR 내의 특이적 위치에 도입된 후에 라이브러리를 스크리닝하여 그래프팅된 CDR을 가장 잘 지원하는 FR을 선택한다. 치환될 잔기는 CDR 구조에 잠재적으로 기여하는 것으로 식별되거나(예를 들어, 문헌[Foote and Winter, J. Mol. Biol., 1992, 224:487-99] 참조), 문헌[Baca, et al., J. Biol. Chem., 1997, 272:10678-84]에 의해 식별된 표적 잔기들의 더 제한된 세트로부터 식별된 "베르니어(Vernier)" 잔기들 중 일부 또는 전부를 포함할 수 있다.
FR 셔플링에서는, 선택된 잔기 변이체의 조합 라이브러리를 생성하는 대신에 비-인간 CDR과 전체 FR이 조합된다(예를 들어, 문헌[Dall'Acqua et al., Methods, 2005, 36:43-60] 참조). 먼저 VL에 이어서 VH를 인간화하는 2-단계 공정으로 라이브러리를 결합에 대해 스크리닝할 수 있다. 대안적으로, 1-단계 FR 셔플링 공정이 사용될 수 있다. 생성되는 항체가 향상된 발현, 증가된 친화성, 및 열 안정성을 포함하는 개선된 생화학적 및 물리화학적 특성을 나타냈으므로, 그러한 공정은 2-단계 스크리닝보다 더 효율적인 것으로 나타났다(예를 들어, 문헌[Damschroder, et al., Mol. Immunol., 2007, 44:3049-60] 참조).
"인간화조작(humaneering)" 방법은 필수 최소 특이성 결정인자(MSD: minimum specificity determinant)의 실험적 식별에 기초하며, 비-인간 단편의 인간 FR의 라이브러리 내로의 순차적 대체 및 결합의 평가에 기초한다. 그것은 비-인간 VH 및 VL 사슬의 CDR3의 영역으로 시작하고, VH 및 VL 둘 모두의 CDR1 및 CDR2를 포함하는, 비-인간 항체의 다른 영역을 인간 FR로 점진적으로 대체한다. 이 방법은 전형적으로 별개의 인간 V-세그먼트 CDR을 갖는 다수의 서브클래스로부터 유래되는 항체들의 에피토프 보유 및 확인을 가져온다. 인간화는 인간 생식계열 유전자 항체에 대해 91 내지 96% 상동성인 항체의 단리를 허용한다(예를 들어, 문헌[Alfenito, Cambridge Healthtech Institute's Third Annual PEGS, The Protein Engineering Summit, 2007] 참조).
"인간 조작" 방법은 인간에서 감소된 면역원성을 갖는 변형된 항체를 생성하도록 항체의 아미노산 서열에 특이적인 변화를 일으킴으로써 비-인간 항체 또는 항체 단편, 예컨대 마우스 또는 키메라 항체 또는 항체 단편을 변경하는 단계를 포함하며, 이는 그럼에도 불구하고 원래의 비-인간 항체의 바람직한 결합 특성을 유지한다. 일반적으로, 그러한 기술은 비-인간(예를 들어, 마우스) 항체의 아미노산 잔기를 "저위험", "중간 위험", 또는 "고위험" 잔기로서 분류하는 단계를 포함한다. 특정 치환을 실행하는 것의 예측된 이익(예를 들어, 인간에서의 면역원성에 대해)을, 생성되는 항체의 폴딩에 그 치환이 영향을 미치게 될 위험에 대해 평가하는 전반적인 위험/보상 계산을 사용하여 분류를 수행한다. 비-인간(예를 들어, 마우스) 항체 서열의 주어진 위치에서 치환될 특정 인간 아미노산 잔기(예를 들어, 저위험 또는 중간 위험)는, 비-인간 항체의 가변 영역으로부터의 아미노산 서열을 특이적 또는 컨센서스 인간 항체 서열의 상응하는 영역과 정렬시킴으로써 선택될 수 있다. 비인간 서열에서 저위험 또는 중간 위험 위치에 있는 아미노산 잔기는 정렬에 따라 인간 항체 서열 내의 상응하는 잔기로 치환될 수 있다. 인간 조작된 단백질을 제조하기 위한 기술은 문헌[Studnicka et al., Protein Engineering, 1994, 7:805-14]; 미국 특허 제5,766,886호; 제5,770,196호; 제5,821,123호; 및 제5,869,619호; 및 PCT 출원 공개 제WO 93/11794호에 더욱 상세하게 기재되어 있다.
복합 인간 항체가, 예를 들어 Composite Human Antibody™ 기술(영국 케임브리지 소재의 Antitope Ltd.)을 사용하여 생성될 수 있다. 복합 인간 항체를 생성하기 위하여, T 세포 에피토프를 피함으로써, 생성되는 항체의 면역원성을 최소화하는 방식으로 다수의 인간 항체 가변 영역 서열의 단편으로부터 가변 영역 서열을 설계한다. 그러한 항체는 인간 불변 영역 서열, 예를 들어, 인간 경쇄 및/또는 중쇄 불변 영역을 포함할 수 있다.
탈면역화된(deimmunized) 항체는 T-세포 에피토프가 제거된 항체이다. 탈면역화된 항체를 제조하기 위한 방법이 기재되어 있다(예를 들어, 문헌[Jones, et al., Methods Mol Biol., 2009, 525:405-23]; 및 문헌[De Groot, et al., Cell. Immunol., 2006, 244:148-153] 참조). 탈면역화된 항체는 T-세포 에피토프-고갈된 가변 영역 및 인간 불변 영역을 포함한다. 약술하면, 항체의 VH 및 VL을 클로닝하고, T 세포 증식 검정에서 항체의 VH 및 VL로부터 유래되는 중첩 펩티드를 시험함으로써 T-세포 에피토프를 후속적으로 식별한다. 컴퓨터 모의실험(in silico) 방법을 통해 T 세포 에피토프를 식별하여 인간 MHC 클래스 II에 대한 펩티드 결합을 식별한다. VH 및 VL 내에 돌연변이를 도입하여 인간 MHC 클래스 II에 대한 결합을 소실시킨다. 이어서, 돌연변이화된 VH 및 VL을 이용하여 탈면역화된 항체를 생성한다.
항체 변이체
일부 실시 형태에서는, 본 명세서에 제공된 항체의 아미노산 서열 변형(들)이 고려된다. 예를 들어, 특이성, 열안정성, 발현 수준, 이펙터 기능, 글리코실화(예를 들어, 푸코실화), 감소된 면역원성, 또는 용해도를 포함하지만 이로 제한되지 않는 항체의 결합 친화성 및/또는 다른 생물학적 특성을 개선하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 항체에 더하여, 항체 변이체가 제조될 수 있음이 고려된다. 예를 들어, 적절한 뉴클레오티드 변화를 인코딩 DNA 내로 도입하는 단계 및/또는 원하는 항체 또는 폴리펩티드의 합성에 의해 항체 변이체가 제조될 수 있다. 글리코실화 부위의 수 또는 위치를 변화시키거나 막 고정 특징을 변화시키는 것과 같이, 아미노산 변화가 항체의 번역후 과정을 변경할 수 있음을, 당업자는 인정할 것이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는, 예를 들어, 항체에 대한 임의의 유형의 분자의 공유적 부착에 의해 화학적으로 변형된다. 항체 유도체는, 예를 들어, 글리코실화, 아세틸화, 페길화, 인산화, 아미드화, 알려진 보호기/차단기에 의한 유도체화, 단백질분해 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에 대한 연결 등에 의해 화학적으로 변형된 항체를 포함할 수 있다. 다수의 화학적 변형들 중 임의의 것은, 특이적 화학적 절단, 아세틸화, 제형화, 튜니카마이신의 대사 합성 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는 알려진 기술에 의해 실행될 수 있다. 또한, 항체는 하나 이상의 비-고전적 아미노산을 함유할 수 있다.
변이는 천연 서열 항체 또는 폴리펩티드와 비교하여 아미노산 서열의 변화를 유발하는 항체 또는 폴리펩티드를 인코딩하는 하나 이상의 코돈의 치환, 결실, 또는 삽입일 수 있다. 아미노산 치환은, 세린에 의한 류신의 대체, 예를 들어, 보존적 아미노산 대체와 같이, 하나의 아미노산을 유사한 구조적 및/또는 화학적 특성을 갖는 다른 아미노산으로 대체한 결과일 수 있다. 예를 들어, 아미노산 치환을 유발하는 부위-지정 돌연변이유발 및 PCR-매개 돌연변이유발을 포함하는, 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여, 본 명세서에 제공된 분자를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에 돌연변이를 도입할 수 있다. 삽입 또는 결실은 임의로 약 1 내지 5개의 아미노산의 범위일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 치환, 결실, 또는 삽입은 원래의 분자에 비해 25개 미만의 아미노산 치환, 20개 미만의 아미노산 치환, 15개 미만의 아미노산 치환, 10개 미만의 아미노산 치환, 5개 미만의 아미노산 치환, 4개 미만의 아미노산 치환, 3개 미만의 아미노산 치환, 또는 2개 미만의 아미노산 치환을 포함한다. 특이적 실시 형태에서, 치환은 하나 이상의 예측된 비-필수 아미노산 잔기에서 실행된 보존적 아미노산 치환이다. 허용되는 변이는 서열 내에 아미노산의 삽입, 결실, 또는 치환을 체계적으로 실행하고, 생성되는 변이체를 전장 또는 성숙 천연 서열에 의해 나타나는 활성에 대해 시험함으로써 결정될 수 있다.
아미노산 서열 삽입은 길이가 1개의 잔기 내지 100개 이상의 잔기를 함유하는 폴리펩티드의 범위인 아미노- 및/또는 카르복실-말단 융합뿐만 아니라 단일 또는 다중 아미노산 잔기의 서열내 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 예는 N-말단 메티오닐 잔기를 갖는 항체를 포함한다. 항체 분자의 다른 삽입 변이체는 항체의 N-말단 또는 C-말단에 대한 효소(예를 들어, 항체-지향된 효소 전구약물 요법의 경우) 또는 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 폴리펩티드에 대한 융합을 포함한다.
"보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 전하를 갖는 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체되는 것이다. 유사한 전하를 갖는 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 당업계에 한정되어 있다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄(예를 들어, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 아이소류신), 및 방향족 측쇄(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다. 대안적으로, 예컨대 포화 돌연변이유발에 의해 코딩 서열의 전부 또는 일부를 따라 돌연변이가 무작위로 도입될 수 있고, 생성된 돌연변이체를 생물학적 활성에 대해 스크리닝하여 활성을 유지하는 돌연변이체를 식별할 수 있다. 돌연변이유발 후에, 인코딩된 단백질이 발현될 수 있고, 단백질의 활성이 결정될 수 있다.
항체의 생물학적 특성의 실질적인 변형은, (a) 치환의 영역에서의 폴리펩티드 골격의 구조, 예를 들어, 시트 또는 나선형 입체형태, (b) 표적 부위에서의 분자의 전하 또는 소수성, 또는 (c) 측쇄의 벌크를 유지함에 대한 이들의 효과가 유의하게 상이한 치환을 선택함으로써 달성된다. 대안적으로, 특성을 유의하게 변화시키지 않거나 유지하도록 보존적(예를 들어, 유사한 특성 및/또는 측쇄를 갖는 아미노산 군 내의) 치환이 실행될 수 있다. 아미노산은 이들의 측쇄의 특성의 유사성에 따라 분류될 수 있다(예를 들어, 문헌[Lehninger, Biochemistry 73-75 (2d ed. 1975)] 참조): (1) 비극성: Ala(A), Val(V), Leu(L), Ile(I), Pro(P), Phe(F), Trp(W), Met(M); (2) 비하전된 극성: Gly(G), Ser(S), Thr(T), Cys(C), Tyr(Y), Asn(N), Gln(Q); (3) 산성: Asp(D), Glu(E); 및 (4) 염기성: Lys(K), Arg(R), His(H).
대안적으로, 천연 발생 잔기를 통상의 측쇄 특성에 기초하여 군으로 분할할 수 있다: (1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile; (2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln; (3) 산성: Asp, Glu; (4) 염기성: His, Lys, Arg; (5) 사슬 배향에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro; 및 (6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
비-보존적 치환은 다른 클래스를 이러한 클래스 중 하나의 구성원으로 교환하는 것을 수반한다. 그러한 치환된 잔기는 또한 보존적 치환 부위 또는 나머지(비-보존된) 부위 내로 도입될 수 있다.
따라서, 일 실시 형태에서, HLA-G, CD37, GPRC5D, KLK2, PSMA, 또는 BCMA 에피토프에 결합하는 항체는 본 명세서에 기재된 항체, 예를 들어, 하기 섹션 7에 기재된 항체의 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, HLA-G, CD37, GPRC5D, KLK2, PSMA, 또는 BCMA 에피토프에 결합하는 항체는 본 명세서에 기재된 항체의 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, HLA-G, CD37, GPRC5D, KLK2, PSMA, 또는 BCMA 에피토프에 결합하는 항체는 본 명세서에 기재된 항체의 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, HLA-G, CD37, GPRC5D, KLK2, PSMA, 또는 BCMA 에피토프에 결합하는 항체는 본 명세서에 기재된 항체의 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, HLA-G, CD37, GPRC5D, KLK2, PSMA, 또는 BCMA 에피토프에 결합하는 항체는 본 명세서에 기재된 항체의 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, HLA-G, CD37, GPRC5D, KLK2, PSMA, 또는 BCMA 에피토프에 결합하는 항체는 본 명세서에 기재된 항체의 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, HLA-G, CD37, GPRC5D, KLK2, PSMA, 또는 BCMA 에피토프에 결합하는 항체는 본 명세서에 기재된 항체의 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, HLA-G, CD37, GPRC5D, KLK2, PSMA, 또는 BCMA 에피토프에 결합하는 항체는 본 명세서에 기재된 항체의 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, HLA-G, CD37, GPRC5D, KLK2, PSMA, 또는 BCMA 에피토프에 결합하는 항체는 본 명세서에 기재된 항체의 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, HLA-G, CD37, GPRC5D, KLK2, PSMA, 또는 BCMA 에피토프에 결합하는 항체는 본 명세서에 기재된 항체의 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, HLA-G, CD37, GPRC5D, KLK2, PSMA, 또는 BCMA 에피토프에 결합하는 항체는 본 명세서에 기재된 항체의 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, HLA-G, CD37, GPRC5D, KLK2, PSMA, 또는 BCMA 에피토프에 결합하는 항체는 본 명세서에 기재된 항체의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, HLA-G, CD37, GPRC5D, KLK2, PSMA, 또는 BCMA 에피토프에 결합하는 항체는 본 명세서에 기재된 항체의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, HLA-G, CD37, GPRC5D, KLK2, PSMA, 또는 BCMA에 결합하는 항체는 본 명세서에 기재된 항체의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 3에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역, 표 6에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 표 7에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및/또는 표 8에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 5에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 5에 제공된 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 5에 제공된 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 5에 제공된 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 5에 제공된 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 5에 제공된 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 5에 제공된 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 5에 제공된 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 5에 제공된 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 5에 제공된 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 5에 제공된 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 5에 제공된 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 5에 제공된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 본 명세서 및 표 5에 제공된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 6에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 6에 제공된 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 6에 제공된 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 6에 제공된 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 6에 제공된 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 6에 제공된 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 6에 제공된 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 6에 제공된 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 6에 제공된 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 6에 제공된 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 6에 제공된 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 6에 제공된 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 6에 제공된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 본 명세서 및 표 6에 제공된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 7에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 7에 제공된 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 7에 제공된 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 7에 제공된 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 7에 제공된 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 7에 제공된 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 7에 제공된 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 7에 제공된 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 7에 제공된 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 7에 제공된 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 7에 제공된 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 7에 제공된 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 7에 제공된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 본 명세서 및 표 7에 제공된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 8에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 8에 제공된 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 8에 제공된 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 8에 제공된 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 8에 제공된 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 8에 제공된 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 8에 제공된 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 8에 제공된 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 8에 제공된 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 8에 제공된 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 8에 제공된 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 8에 제공된 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 표 8에 제공된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, CD37 에피토프에 결합하며, 본 명세서 및 표 8에 제공된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다.
또 다른 실시 형태에서, CD37 에피토프에 결합하는 항체는 하기 표 5 및 표 6의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, CD37 에피토프에 결합하는 항체는 표 5 및 표 6의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, CD37 에피토프에 결합하는 항체는 표 5 및 표 6의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, CD37 에피토프에 결합하는 항체는 표 5 및 표 6의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, CD37 에피토프에 결합하는 항체는 표 5 및 표 6의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, CD37 에피토프에 결합하는 항체는 표 5 및 표 6의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, CD37 에피토프에 결합하는 항체는 표 5 및 표 6의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, CD37 에피토프에 결합하는 항체는 표 5 및 표 6의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, CD37 에피토프에 결합하는 항체는 표 5 및 표 6의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, CD37 에피토프에 결합하는 항체는 표 5 및 표 6의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, CD37 에피토프에 결합하는 항체는 표 5 및 표 6의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, CD37 에피토프에 결합하는 항체는 표 5 및 표 6의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, CD37 에피토프에 결합하는 항체는 표 5 및 표 6의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, CD37 에피토프에 결합하는 항체는 표 5 및 표 6의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, CD37 에피토프에 결합하는 항체는 표 5 및 표 6의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 13에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역, 표 13에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 표 14에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및/또는 표 14에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 13에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 13에 제공된 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 13에 제공된 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 13에 제공된 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 13에 제공된 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 13에 제공된 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 13에 제공된 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 13에 제공된 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 13에 제공된 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 13에 제공된 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 13에 제공된 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 13에 제공된 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 13에 제공된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 본 명세서 및 표 13에 제공된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 13에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 13에 제공된 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 13에 제공된 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 13에 제공된 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 13에 제공된 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 13에 제공된 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 13에 제공된 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 13에 제공된 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 13에 제공된 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 13에 제공된 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 13에 제공된 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 13에 제공된 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 13에 제공된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 본 명세서 및 표 13에 제공된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 14에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 14에 제공된 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 14에 제공된 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 14에 제공된 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 14에 제공된 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 14에 제공된 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 14에 제공된 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 14에 제공된 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 14에 제공된 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 14에 제공된 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 14에 제공된 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 14에 제공된 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 14에 제공된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 본 명세서 및 표 14에 제공된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 14에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 14에 제공된 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 14에 제공된 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 14에 제공된 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 14에 제공된 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 14에 제공된 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 14에 제공된 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 14에 제공된 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 14에 제공된 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 14에 제공된 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 14에 제공된 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 14에 제공된 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 표 14에 제공된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, GPRC5D 에피토프에 결합하며, 본 명세서 및 표 14에 제공된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다.
또 다른 실시 형태에서, GPRC5D 에피토프에 결합하는 항체는 하기 표 13의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, GPRC5D 에피토프에 결합하는 항체는 표 13의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, GPRC5D 에피토프에 결합하는 항체는 표 13의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, GPRC5D 에피토프에 결합하는 항체는 표 13의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, GPRC5D 에피토프에 결합하는 항체는 표 13의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, GPRC5D 에피토프에 결합하는 항체는 표 13의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, GPRC5D 에피토프에 결합하는 항체는 표 13의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, GPRC5D 에피토프에 결합하는 항체는 표 13의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, GPRC5D 에피토프에 결합하는 항체는 표 13의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, GPRC5D 에피토프에 결합하는 항체는 표 13의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, GPRC5D 에피토프에 결합하는 항체는 표 13의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, GPRC5D 에피토프에 결합하는 항체는 표 13의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, GPRC5D 에피토프에 결합하는 항체는 표 13의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, GPRC5D 에피토프에 결합하는 항체는 표 13의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, GPRC5D 에피토프에 결합하는 항체는 표 13의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다.
일 실시 형태에서, KLK2 에피토프에 결합하는 항체는 본 명세서에 기재된 항체의 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, KLK2 에피토프에 결합하는 항체는 본 명세서에 기재된 항체의 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, KLK2 에피토프에 결합하는 항체는 본 명세서에 기재된 항체의 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, KLK2 에피토프에 결합하는 항체는 본 명세서에 기재된 항체의 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, KLK2 에피토프에 결합하는 항체는 본 명세서에 기재된 항체의 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, KLK2 에피토프에 결합하는 항체는 본 명세서에 기재된 항체의 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, KLK2 에피토프에 결합하는 항체는 본 명세서에 기재된 항체의 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, KLK2 에피토프에 결합하는 항체는 본 명세서에 기재된 항체의 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, KLK2 에피토프에 결합하는 항체는 본 명세서에 기재된 항체의 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, KLK2 에피토프에 결합하는 항체는 본 명세서에 기재된 항체의 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, KLK2 에피토프에 결합하는 항체는 본 명세서에 기재된 항체의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, KLK2 에피토프에 결합하는 항체는 본 명세서에 기재된 항체의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일 실시 형태에서, KLK2에 결합하는 항체는 본 명세서에 기재된 항체의 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 19에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역, 표 19에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 표 21에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및/또는 표 21에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 19에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 19에 제공된 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 19에 제공된 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 19에 제공된 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 19에 제공된 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 19에 제공된 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 19에 제공된 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 19에 제공된 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 19에 제공된 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 19에 제공된 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 19에 제공된 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 19에 제공된 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 19에 제공된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 본 명세서 및 표 19에 제공된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 19에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 19에 제공된 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 19에 제공된 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 19에 제공된 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 19에 제공된 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 19에 제공된 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 19에 제공된 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 19에 제공된 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 19에 제공된 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 19에 제공된 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 19에 제공된 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 19에 제공된 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 19에 제공된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 본 명세서 및 표 19에 제공된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 21에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 21에 제공된 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 21에 제공된 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 21에 제공된 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 21에 제공된 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 21에 제공된 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 21에 제공된 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 21에 제공된 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 21에 제공된 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 21에 제공된 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 21에 제공된 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 21에 제공된 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 21에 제공된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 본 명세서 및 표 21에 제공된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 21에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 21에 제공된 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 21에 제공된 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 21에 제공된 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 21에 제공된 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 21에 제공된 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 21에 제공된 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 21에 제공된 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 21에 제공된 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 21에 제공된 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 21에 제공된 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 21에 제공된 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 표 21에 제공된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, KLK2 에피토프에 결합하며, 본 명세서 및 표 21에 제공된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다.
또 다른 실시 형태에서, KLK2 에피토프에 결합하는 항체는 하기 표 19의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, KLK2 에피토프에 결합하는 항체는 표 19의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, KLK2 에피토프에 결합하는 항체는 표 19의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, KLK2 에피토프에 결합하는 항체는 표 19의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, KLK2 에피토프에 결합하는 항체는 표 19의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, KLK2 에피토프에 결합하는 항체는 표 19의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, KLK2 에피토프에 결합하는 항체는 표 19의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, KLK2 에피토프에 결합하는 항체는 표 19의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, KLK2 에피토프에 결합하는 항체는 표 19의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, KLK2 에피토프에 결합하는 항체는 표 19의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, KLK2 에피토프에 결합하는 항체는 표 19의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, KLK2 에피토프에 결합하는 항체는 표 19의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, KLK2 에피토프에 결합하는 항체는 표 19의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, KLK2 에피토프에 결합하는 항체는 표 19의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, KLK2 에피토프에 결합하는 항체는 표 19의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 24에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역, 표 24에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 표 25에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및/또는 표 25에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 24에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 24에 제공된 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 24에 제공된 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 24에 제공된 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 24에 제공된 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 24에 제공된 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 24에 제공된 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 24에 제공된 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 24에 제공된 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 24에 제공된 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 24에 제공된 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 24에 제공된 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 24에 제공된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 본 명세서 및 표 24에 제공된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 24에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 24에 제공된 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 24에 제공된 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 24에 제공된 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 24에 제공된 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 24에 제공된 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 24에 제공된 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 24에 제공된 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 24에 제공된 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 24에 제공된 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 24에 제공된 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 24에 제공된 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 24에 제공된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 본 명세서 및 표 24에 제공된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 25에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 25에 제공된 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 25에 제공된 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 25에 제공된 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 25에 제공된 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 25에 제공된 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 25에 제공된 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 25에 제공된 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 25에 제공된 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 25에 제공된 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 25에 제공된 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 25에 제공된 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 25에 제공된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 본 명세서 및 표 25에 제공된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 25에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 25에 제공된 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 25에 제공된 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 25에 제공된 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 25에 제공된 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 25에 제공된 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 25에 제공된 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 25에 제공된 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 25에 제공된 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 25에 제공된 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 25에 제공된 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 25에 제공된 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 표 25에 제공된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, HLA-G 에피토프에 결합하며, 본 명세서 및 표 25에 제공된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다.
또 다른 실시 형태에서, HLA-G 에피토프에 결합하는 항체는 하기 표 24의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, HLA-G 에피토프에 결합하는 항체는 표 24의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, HLA-G 에피토프에 결합하는 항체는 표 24의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, HLA-G 에피토프에 결합하는 항체는 표 24의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, HLA-G 에피토프에 결합하는 항체는 표 24의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, HLA-G 에피토프에 결합하는 항체는 표 24의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, HLA-G 에피토프에 결합하는 항체는 표 24의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, HLA-G 에피토프에 결합하는 항체는 표 24의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, HLA-G 에피토프에 결합하는 항체는 표 24의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, HLA-G 에피토프에 결합하는 항체는 표 24의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, HLA-G 에피토프에 결합하는 항체는 표 24의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, HLA-G 에피토프에 결합하는 항체는 표 24의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, HLA-G 에피토프에 결합하는 항체는 표 24의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, HLA-G 에피토프에 결합하는 항체는 표 24의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, HLA-G 에피토프에 결합하는 항체는 표 24의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 28에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역, 표 28에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역, 표 30에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및/또는 표 30에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 28에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 28에 제공된 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 28에 제공된 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 28에 제공된 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 28에 제공된 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 28에 제공된 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 28에 제공된 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 28에 제공된 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 28에 제공된 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 28에 제공된 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 28에 제공된 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 28에 제공된 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 28에 제공된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 본 명세서 및 표 28에 제공된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 28에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 28에 제공된 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 28에 제공된 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 28에 제공된 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 28에 제공된 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 28에 제공된 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 28에 제공된 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 28에 제공된 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 28에 제공된 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 28에 제공된 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 28에 제공된 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 28에 제공된 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 28에 제공된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 본 명세서 및 표 28에 제공된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 30에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 30에 제공된 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 30에 제공된 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 30에 제공된 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 30에 제공된 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 30에 제공된 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 30에 제공된 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 30에 제공된 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 30에 제공된 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 30에 제공된 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 30에 제공된 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 30에 제공된 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 30에 제공된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 본 명세서 및 표 30에 제공된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 30에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 30에 제공된 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 30에 제공된 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 30에 제공된 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 30에 제공된 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 30에 제공된 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 30에 제공된 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 30에 제공된 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 30에 제공된 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 30에 제공된 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 30에 제공된 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 30에 제공된 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 표 30에 제공된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, PSMA 에피토프에 결합하며, 본 명세서 및 표 30에 제공된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다.
또 다른 실시 형태에서, PSMA 에피토프에 결합하는 항체는 하기 표 28의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, PSMA 에피토프에 결합하는 항체는 표 28의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, PSMA 에피토프에 결합하는 항체는 표 28의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, PSMA 에피토프에 결합하는 항체는 표 28의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, PSMA 에피토프에 결합하는 항체는 표 28의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, PSMA 에피토프에 결합하는 항체는 표 28의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, PSMA 에피토프에 결합하는 항체는 표 28의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, PSMA 에피토프에 결합하는 항체는 표 28의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, PSMA 에피토프에 결합하는 항체는 표 28의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, PSMA 에피토프에 결합하는 항체는 표 28의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, PSMA 에피토프에 결합하는 항체는 표 28의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, PSMA 에피토프에 결합하는 항체는 표 28의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, PSMA 에피토프에 결합하는 항체는 표 28의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, PSMA 에피토프에 결합하는 항체는 표 28의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, PSMA 에피토프에 결합하는 항체는 표 28의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 33에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역, 표 33에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 33에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 33에 제공된 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 33에 제공된 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 33에 제공된 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 33에 제공된 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 33에 제공된 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 33에 제공된 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 33에 제공된 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 33에 제공된 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 33에 제공된 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 33에 제공된 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 33에 제공된 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 33에 제공된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 본 명세서 및 표 33에 제공된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 33에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 33에 제공된 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 33에 제공된 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 33에 제공된 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 33에 제공된 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 33에 제공된 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 33에 제공된 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 33에 제공된 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 33에 제공된 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 33에 제공된 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 33에 제공된 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 33에 제공된 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 33에 제공된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 본 명세서 및 표 33에 제공된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 항체가 제공된다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 34에 제공된 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 34에 제공된 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 34에 제공된 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 34에 제공된 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 34에 제공된 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 34에 제공된 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 34에 제공된 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 34에 제공된 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 34에 제공된 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 34에 제공된 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 34에 제공된 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 34에 제공된 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 표 34에 제공된 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다. 일부 실시 형태에서 본 명세서에는, BCMA 에피토프에 결합하며, 본 명세서 및 표 34에 제공된 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항체가 제공된다.
또 다른 실시 형태에서, BCMA 에피토프에 결합하는 항체는 하기 표 33의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, BCMA 에피토프에 결합하는 항체는 표 33의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 35% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, BCMA 에피토프에 결합하는 항체는 표 33의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 40% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, BCMA 에피토프에 결합하는 항체는 표 33의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 45% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, BCMA 에피토프에 결합하는 항체는 표 33의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 50% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, BCMA 에피토프에 결합하는 항체는 표 33의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 55% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, BCMA 에피토프에 결합하는 항체는 표 33의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 60% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, BCMA 에피토프에 결합하는 항체는 표 33의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 65% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, BCMA 에피토프에 결합하는 항체는 표 33의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 70% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, BCMA 에피토프에 결합하는 항체는 표 33의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 75% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, BCMA 에피토프에 결합하는 항체는 표 33의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 80% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, BCMA 에피토프에 결합하는 항체는 표 33의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 85% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, BCMA 에피토프에 결합하는 항체는 표 33의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 90% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, BCMA 에피토프에 결합하는 항체는 표 33의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, BCMA 에피토프에 결합하는 항체는 표 33의 VL 및 VH 서열에 함유된 VL CDR 아미노산 서열 및/또는 VH CDR 아미노산 서열과 99% 이상 동일한 VL CDR 및/또는 VH CDR 아미노산 서열을 포함한다.
다가 항체
다가 항체는 항체가 결합하는 항원을 발현하는 세포에 의해 2가 항체보다 더 빠르게 내재화(및/또는 이화작용)될 수 있다. 본 개시내용의 항체는 3개 이상의 항원 결합 부위를 갖는 다가 항체(이는 IgM 클래스 이외의 것임)일 수 있으며(예를 들어, 4가 항체), 이는 항체의 폴리펩티드 사슬을 인코딩하는 핵산의 재조합 발현에 의해 용이하게 생성될 수 있다. 다가 항체는 이량체화 도메인 및 3개 이상의 항원 결합 부위를 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 이량체화 도메인은 Fc 영역 또는 힌지 영역을 포함한다(또는 이로 이루어짐). 이러한 시나리오에서, 항체는 Fc 영역 및 Fc 영역에 대한 아미노-말단의 3개 이상의 항원 결합 부위를 포함할 것이다. 특정 실시 형태에서, 다가 항체는 3 내지 약 8개의 항원 결합 부위를 포함한다(또는 이로 이루어짐). 그러한 일 실시 형태에서, 다가 항체는 4개의 항원 결합 부위를 포함한다 (또는 이로 이루어짐). 다가 항체는 하나 이상의 폴리펩티드 사슬(예를 들어, 2개의 폴리펩티드 사슬)을 포함하며, 여기서 폴리펩티드 사슬(들)은 2개 이상의 가변 도메인을 포함한다. 예를 들어, 폴리펩티드 사슬(들)은 VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fc를 포함할 수 있으며, 여기서 VD1은 제1 가변 도메인이고, VD2는 제2 가변 도메인이고, Fc는 Fc 영역의 1개의 폴리펩티드 사슬이고, X1 및 X2는 아미노산 또는 폴리펩티드를 나타내고, n은 0 또는 1이다. 예를 들어, 폴리펩티드 사슬(들)은 VH-CH1-가요성 링커-VH-CH1-Fc 영역 사슬; 또는 VH-CH1-VH-CH1-Fc 영역 사슬을 포함할 수 있다. 본 명세서의 다가 항체는 2개 이상(예를 들어, 4개)의 경쇄 가변 도메인 폴리펩티드를 추가로 포함할 수 있다. 본 명세서의 다가 항체는, 예를 들어, 약 2 내지 약 8개의 경쇄 가변 도메인 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 여기서 고려되는 경쇄 가변 도메인 폴리펩티드는 경쇄 가변 도메인을 포함하며, 임의로, CL 도메인을 추가로 포함한다.
다중특이성 항체
이중특이성 항체와 같은 다중특이성 항체는 2개 이상의 상이한 항원에 대해 결합 특이성을 갖는 단일클론 항체이다. 특정 실시 형태에서, 다중특이성 항체는 본 명세서에 제공된 항체의 서열, 예를 들어, 본 명세서에 제공된 VL 및 VH 서열에 함유된 CDR 서열에 기초하여 작제될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 다중특이성 항체는 이중특이성 항체이다. 특정 실시 형태에서, 이중특이성 항체는 마우스, 키메라, 인간, 또는 인간화 항체이다. 다중특이성 항체를 제조하기 위한 방법은 당업계에 알려져 있으며, 예컨대 2개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 공동-발현에 의한 것이며, 여기서 2개의 중쇄는 상이한 특이성을 갖는다(예를 들어, 문헌[Milstein and Cuello, Nature, 1983, 305:537-40] 참조). 다중특이성 항체(예를 들어, 이중특이성 항체)를 생성하는 단계의 추가의 세부 사항에 대해서는, 예를 들어, 문헌[Bispecific Antibodies (Kontermann, ed., 2011)]을 참조한다.
항체를 제조하는 방법
또 다른 태양에서 본 명세서에는, 본 명세서에 제공된 다양한 항체를 제조하기 위한 방법이 제공된다.
일부 실시 형태에서, 항원(예를 들어, HLA-G, CD37, GPRC5D, KLK2, PSMA, 또는 BCMA)에 결합하는 본 명세서에 제공된 항체(예를 들어, 전장 항체, 본 명세서에 제공된 항체의 중쇄 및/또는 경쇄, 또는 이들의 돌연변이체)의 재조합 발현은 항체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 함유하는 발현 벡터의 작제를 필요로 한다. 본 명세서에 제공된 항체 분자 또는 항체의 중쇄 또는 경쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 일단 얻어졌으면, 전장 항체 또는 이의 중쇄 내에 K248E, T437R, 또는 K248E/T437R 돌연변이를 포함하는 그러한 폴리뉴클레오티드의 변이체가 유전자 합성(예를 들어, 문헌[Zhang, D., et al., 상기 문헌] 참조) 및/또는 부위-지정 돌연변이유발(문헌[Clynes, R.A., et al., Nature Medicine, 2000, 6(4): 443-6])에 의해 생성될 수 있다. 일부 실시 형태에서, K248E/T437R 돌연변이를 포함하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 106, 160 중 임의의 것의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
항체 분자의 생성을 위한 벡터는 당업계에 잘 알려진 기술을 사용하여 재조합 DNA 기술에 의해 생성될 수 있다. 따라서, 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유하는 폴리뉴클레오티드를 발현시킴으로써 단백질을 제조하기 위한 방법이 본 명세서에 기재된다. 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 항체를 코딩하는 서열 및 적절한 전사 및 번역 제어 신호를 함유하는 발현 벡터를 작제할 수 있다. 일부 실시 형태에서 이러한 방법은, 예를 들어, 시험관내 재조합 DNA 기술, 합성 기술, 및 생체내 유전자 재조합이다. 일부 실시 형태에서 이러한 발현 벡터는, 프로모터에 작동가능하게 연결된, 본 명세서에 제공된 항체 분자, 또는 항체의 중쇄 또는 경쇄를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 복제가능한 벡터이다. 일부 실시 형태에서, 이러한 벡터는 항체 분자의 불변 영역을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있으며(예를 들어, 국제 출원 공개 제WO 86/05807호 및 제WO 89/01036호; 및 미국 특허 제5,122,464호) 항체의 가변 도메인은 전체 중쇄, 전체 경쇄, 또는 전체 중쇄 및 경쇄 둘 모두의 발현을 위해 그러한 벡터 내로 클로닝될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 발현 벡터는 관용적인 기술에 의해 숙주 세포에 전달되며, 이어서 형질감염된 세포는 관용적인 기술에 의해 배양되어 본 명세서에 제공된 항체를 생성한다. 일부 실시 형태에서 숙주 세포는, 이종성 프로모터에 작동가능하게 연결된, 본 명세서에 제공된 항체, 또는 이의 중쇄 또는 경쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 함유한다. 이중-사슬 항체의 발현을 위한 특정 실시 형태에서, 하기에 상세하게 설명된 바와 같이, 중쇄 및 경쇄 둘 모두를 인코딩하는 벡터는 전체 면역글로불린 분자의 발현을 위해 숙주 세포에서 공동-발현될 수 있다.
본 명세서에 제공된 항체 분자를 발현시키기 위해 다양한 숙주-발현 벡터 시스템이 이용될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,807,715호 참조). 그러한 숙주-발현 시스템은 관심 코딩 서열이 생성되고 후속적으로 정제될 수 있는 비히클을 나타내지만, 또한 적절한 뉴클레오티드 코딩 서열로 형질전환되거나 형질감염될 경우에 본 명세서에 제공된 항체 분자를 원위치에서 발현할 수 있는 세포를 나타낸다. 일부 실시 형태에서, 이러한 숙주-발현 시스템은 항체를 코딩하는 서열을 함유하는 재조합 박테리오파지 DNA, 플라스미드 DNA, 또는 코스미드 DNA 발현 벡터로 형질전환된 박테리아(예를 들어, E. 콜라이 및 B. 서브틸리스(B. subtilis))와 같은 미생물이다. 일부 실시 형태에서, 이러한 숙주-발현 시스템은 항체를 코딩하는 서열을 함유하는 재조합 효모 발현 벡터로 형질전환된 효모(예를 들어, 사카로마이세스 피키아(Saccharomyces pichia))이다. 일부 실시 형태에서, 이러한 숙주-발현 시스템은 항체를 코딩하는 서열을 함유하는 재조합 바이러스 발현 벡터(예를 들어, 바큘로바이러스)로 감염된 곤충 세포 시스템; 재조합 바이러스 발현 벡터(예를 들어, 콜리플라워 모자이크 바이러스, CaMV, 담배 모자이크 바이러스, TMV)로 감염되거나 항체를 코딩하는 서열을 함유하는 재조합 플라스미드 발현 벡터(예를 들어, Ti 플라스미드)로 형질전환된 식물 세포 시스템이다. 일부 실시 형태에서, 이러한 숙주-발현 시스템은 포유류 세포의 게놈으로부터 유래된 프로모터(예를 들어, 메탈로티오네인 프로모터) 또는 포유류 바이러스로부터 유래된 프로모터(예를 들어, 아데노바이러스 후기 프로모터; 백시니아 바이러스 7.5K 프로모터)를 함유하는 재조합 발현 작제물을 보유하는 포유류 세포 시스템(예를 들어, COS, CHO, BHK, 293, NS0, 및 3T3 세포)이다. 일부 실시 형태에서, 이러한 숙주-발현 시스템은 특히 전체 재조합 항체 분자의 발현을 위한, 진핵 세포, 또는, 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)와 같은 박테리아 세포이며, 이는 재조합 항체 분자의 발현에 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 사이토메갈로바이러스로부터의 주요 중간 초기 유전자 프로모터 요소와 같은 벡터와 함께, 중국 햄스터 난소 세포(CHO)와 같은 포유류 세포는 항체를 위한 효과적인 발현 시스템이다(문헌[Foecking, et al., Gene, 1986, 45:101]; 및 문헌[Cockett, et al., Bio/Technology, 1990, 8:2]). 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 CHO 세포에서 생성된다. 일부 실시 형태에서, HLA-G, CD37, GPRC5D, KLK2, PSMA, 또는 BCMA 항원에 면역특이적으로 결합하는 본 명세서에 제공된 항체를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열의 발현은 구성적 프로모터, 유도성 프로모터, 또는 조직 특이적 프로모터에 의해 조절된다.
박테리아 시스템에서, 발현되는 항체 분자에 대해 의도된 용도에 따라 다수의 발현 벡터가 유리하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 항체 분자의 약제학적 조성물의 생성을 위해, 다량의 그러한 항체가 생성되어야 하는 경우, 용이하게 정제되는 융합 단백질 생성물의 고수준의 발현을 유도하는 벡터가 바람직할 수 있다. 그러한 벡터는, 융합 단백질이 생성되도록 항체를 코딩하는 서열이 lac Z 코딩 영역과 인 프레임(in frame)으로 벡터 내에 개별적으로 라이게이션될 수 있는 E. 콜라이 발현 벡터 pUR278(문헌[Ruther, et al., EMBO, 1983, 12:1791]); pIN 벡터(문헌[Inouye & Inouye, Nucleic Acids Res., 1985, 13:3101-3109]; 문헌[Van Heeke & Schuster, J. Biol. Chem., 1989, 24:5503-9]) 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 글루타티온 5-트랜스페라제(GST)와의 융합 단백질로서 외래 폴리펩티드를 발현시키기 위해 pGEX 벡터가 또한 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 그러한 융합 단백질은 가용성이고, 용해된 세포로부터 매트릭스 글루타티온 아가로스 비드에 대한 흡착 및 결합에 이어서 유리 글루타티온의 존재 하의 용출에 의해 용이하게 정제될 수 있다. 일부 실시 형태에서, pGEX 벡터는 클로닝된 표적 유전자 생성물이 GST 모이어티로부터 방출될 수 있도록 트롬빈 또는 인자 Xa 프로테아제 절단 부위를 포함하도록 설계된다.
일부 실시 형태에서는, 곤충 시스템에서 외래 유전자를 발현시키기 위한 벡터로서 아우토그라파 칼리포르니카(Autographa californica) 핵 다각체병 바이러스(AcNPV)가 사용된다. 일부 실시 형태에서, 바이러스는 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포에서 성장한다. 일부 실시 형태에서, 항체를 코딩하는 서열은 바이러스의 비-필수 영역(예를 들어, 다각체 유전자) 내로 개별적으로 클로닝되고, AcNPV 프로모터(예를 들어, 다각체 프로모터)의 제어 하에 배치될 수 있다.
일부 실시 형태에서는, 다중의 관심 항체의 공동발현을 위해 바이러스 벡터, 예를 들어, 담배 모자이크 바이러스(TMV)-기반 바이러스 벡터가 식물 세포에서 사용되고 아그로박테리움(Agrobacterium)에 의해 식물체의 다중 부분에 체계적으로 전달된다(문헌[Giritch, A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103(40):14701-6]). 일부 실시 형태에서, 발현 시스템으로서의 식물 세포의 사용은 항체의 생성 속도 및 수율, 및 포유류-유형 복합체 N-올리고당을 합성하는 능력의 유의한 증가를 유발한다(문헌[Loos, A. and Steinkellner, H., Arch Biochem Biophys., 2012, 526-172(2):167-73]).
포유류 숙주 세포에서는, 다수의 바이러스-기반 발현 시스템이 이용될 수 있다. 일부 실시 형태에서는, 아데노바이러스가 발현 벡터로서 사용되며, 항체를 코딩하는 관심 서열은 아데노바이러스 전사/번역 제어 복합체, 예를 들어, 후기 프로모터 및 삼부 리더 서열에 라이게이션될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 이러한 키메라 유전자는 이어서 시험관내 또는 생체내 재조합에 의해 아데노바이러스 게놈에 삽입될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 게놈의 비-필수 영역(예를 들어, 영역 El 또는 E3)에서의 삽입은 감염된 숙주에서 생존가능하고 항체 분자를 발현할 수 있는 재조합 바이러스를 유발할 것이다(예를 들어, 문헌[Logan & Shenk, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1984, 8(1):355-9] 참조). 일부 실시 형태에서, 항체를 코딩하는 삽입된 서열의 효율적인 번역을 위해 특이적 개시 신호가 또한 필요할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 이러한 신호는 ATG 개시 코돈 및 인접한 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 개시 코돈은 전체 삽입물의 번역을 보장하기 위해 원하는 코딩 서열의 판독 프레임과 일치해야 한다. 일부 실시 형태에서, 이러한 외인성 번역 제어 신호 및 개시 코돈은 천연 및 합성 둘 모두의 다양한 기원의 것일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 적절한 전사 인핸서 요소, 전사 종결자 등의 포함에 의해 발현의 효율이 향상될 수 있다 (예를 들어, 문헌[Bittner, et al., Methods in Enzymol., 1987, 153:51-544] 참조)
일부 실시 형태에서, 삽입된 서열의 발현을 조절하거나, 원하는 특이적 방식으로 유전자 생성물을 변형시키고 가공하는 숙주 세포주가 선택될 수 있다. 단백질 생성물의 그러한 변형(예를 들어, 푸코실화를 포함하는 글리코실화) 및 가공(예를 들어, 절단)은 단백질의 기능에 중요할 수 있다. 상이한 숙주 세포는 단백질 및 유전자 생성물의 번역후 가공 및 변형을 위한 특징적이고 특이적인 메커니즘을 갖는다. 발현된 외래 단백질의 정확한 변형 및 가공을 보장하도록 적절한 세포주 또는 숙주 시스템이 선택될 수 있다. 이 목적을 위해, 유전자 생성물의 1차 전사체, 글리코실화, 및 인산화의 적절한 가공을 위한 세포성 기구를 보유하는 진핵 숙주 세포가 사용될 수 있다. 그러한 포유류 숙주 세포는 CHO, VERY, BHK, Hela, COS, MDCK, 293, 3T3, W138, BT483, Hs578T, HTB2, BT2O 및 T47D, NS0(내인성으로 임의의 면역글로불린 사슬을 생성하지 않는 뮤린 골수종 세포주), CRL7O3O 및 HsS78Bst 세포를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 완전 인간 단일클론 항체는 CHO 세포와 같은 포유류 세포에서 생성된다.
당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 그의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 포함하지 않는 중쇄를 갖는 본 명세서에 제공된 항체를 생성할 수 있다. 일부 실시 형태에서는, 결핍된 GMD 효소를 갖는 세포(예를 들어, CHO Lec13 세포)를 사용하여 중쇄 상의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 갖지 않는 항체를 생성한다. 일부 실시 형태에서는, 돌연변이화되거나 불활성화된 FUT8 유전자로부터 유발된 감소된 α-1,6 푸코실트랜스페라제 활성을 갖는 세포(예를 들어, 래트 하이브리도마 YB2/0 세포주)를 사용하여 중쇄 상의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 갖지 않는 항체를 생성한다. 일부 실시 형태에서는, β-1,4-만노실-당단백질 4-β-N-아세틸글루코사미닐트랜스페라제(GnT-III)의 과발현을 갖는 세포를 사용하여 중쇄 상의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 갖지 않는 항체를 생성한다. 일부 실시 형태에서는, 불활성화된 골지 GDP-푸코스 수송체(GFT) 유전자 Slc35c1을 갖는 세포(예를 들어, CHO-gmt3 세포)를 사용하여 중쇄 상의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 갖지 않는 항체를 생성한다. 일부 실시 형태에서는, 박테리아 RMD의 이종성 발현을 갖는 세포를 사용하여 중쇄 상의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 갖지 않는 항체를 생성한다. 일부 실시 형태에서는, 푸코실화의 생화학적 억제제(예를 들어, 2-플루오로푸코스 및 5-알키닐푸코스와 같은 푸코스 유사체)를 발현 시스템에 사용하여 중쇄 상의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 갖지 않는 항체를 생성한다(문헌[Pereira, N. A., et al., 상기 문헌]; 문헌[Shields, R. L. et al., 상기 문헌]; 문헌[Kanda Y., 상기 문헌]). 일부 실시 형태에서는, 저해된 α1,3-푸코실트랜스페라제(FucT) 및 β1,2-자일로실트랜스페라제(XylT)를 갖는 식물 세포를 사용하여 중쇄 상의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 갖지 않는 항체를 생성한다(문헌[Pereira, N. A., et al., 상기 문헌]). 일부 실시 형태에서는, 효소화학적 리모델링(chemoenzymic remodeling)을 사용하여 중쇄 상의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상에 푸코스 잔기를 갖지 않는 항체를 생성한다(문헌[Pereira, N. A., et al., 상기 문헌]). 예를 들어, 푸코시다제와 같은 엑소글리코시다제를 사용하여 항체의 중쇄 상의 Asn-297-연결된 N-올리고당 상의 푸코스를 제거할 수 있다(문헌[Pereira, N. A., et al., 상기 문헌]).
재조합 단백질의 장기 고수율 생성을 위해, 안정한 발현이 이용될 수 있다. 예를 들어, 항체 분자를 안정적으로 발현하는 세포주가 조작될 수 있다. 바이러스 복제 기원을 함유하는 발현 벡터를 사용하기보다는, 적절한 발현 조절 요소(예를 들어, 프로모터, 인핸서, 서열, 전사 종결자, 폴리아데닐화 부위 등)에 의해 제어되는 DNA 및 선택가능한 마커로 숙주 세포를 형질전환할 수 있다. 외래 DNA의 도입 후에, 조작된 세포를 강화 배지(enriched media) 중에 1 내지 2 일 동안 성장시키고, 이어서 선택 배지로 전환할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 재조합 플라스미드 내의 선택가능한 마커는 선택에 대한 저항성을 부여하고, 세포가 플라스미드를 이들의 염색체 내로 안정적으로 통합하고 성장하여 증식소(foci)를 형성하는 것을 가능하게 하며, 이는 결국 클로닝되고 세포주로 확장될 수 있다. 이러한 방법은 항체 분자를 발현하는 세포주를 조작하기 위해 유리하게 사용될 수 있다. 그러한 조작된 세포주는 항체 분자와 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 조성물의 스크리닝 및 평가에 특히 유용할 수 있다.
단순 포진 바이러스 티미딘 키나제(문헌[Wigler, et al., Cell, 1977, 11:223]), 하이포잔틴구아닌 포스포리보실트랜스페라제(문헌[Szybalska & Szybalski, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 48:202]), 및 아데닌 포스포리보실트랜스페라제(문헌[Lowy, et al., Cell, 1980, 22:8-17]) 유전자를 포함하지만 이로 제한되지 않는 다수의 선택 시스템이 각각 tk-, hgprt-, 또는 aprt-세포에 사용될 수 있다. 또한, 하기 유전자에 대한 선택의 기반으로서 대사길항물질 저항성이 사용될 수 있다: 메토트렉세이트에 대한 저항성을 부여하는 dhfr(문헌[Wigler, et al., Natl. Acad. Sci. USA, 1980, 77:357]; 문헌[O'Hare, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1981, 78:1527]); 마이코페놀산에 대한 저항성을 부여하는 gpt(문헌[Mulligan & Berg, Proc.Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1981, 78:2072]); 아미노글리코시드 G-418에 대한 저항성을 부여하는 neo(문헌[Wu and Wu, Biotherapy, 1991, 3:87-95]; 문헌[Tolstoshev, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1993, 32:573-96]; 문헌[Mulligan, Science, 1993, 260:926-32]; 및 문헌[Morgan and Anderson, Ann. Rev. Biochem., 1993, 62:191-217]); 및 하이그로마이신에 대한 저항성을 부여하는 hygro(문헌[Santerre, et al., Gene, 1984, 30:147]). 원하는 재조합 클론을 선택하기 위해 재조합 DNA 기술의 당업계에 통상적으로 알려진 방법이 일상적으로 적용될 수 있으며, 그러한 방법은, 예를 들어, 문헌[Ausubel, et al. (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY (1993)]; 문헌[Kriegler, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY (1990)]; 및 문헌[Chapters 12 and 13, Dracopoli, et al. (eds.), Current Protocols in Human Genetics, John Wiley & Sons, NY (1994)]; 문헌[Colberre-Garapin, et al., J. Mol. Biol., 1981, 150:1]에 기재되어 있으며, 이들은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
항체 분자의 발현 수준은 벡터 증폭에 의해 증가될 수 있다(검토를 위해, 문헌[Bebbington and Hentschel, The use of vectors based on gene amplification for the expression of cloned genes in mammalian cells in DNA cloning, Vol. 3 (Academic Press, New York, 1987)] 참조). 일부 실시 형태에서, 항체를 발현시키는 벡터 시스템 내의 마커가 증폭가능하고, 증폭된 영역이 항체 유전자와 관련되므로 숙주 세포의 배양물 중에 존재하는 억제제의 수준의 증가는 마커 유전자의 카피의 수 및 항체의 생성을 증가시킬 것이다(문헌[Crouse et al., 1983, Mol. Cell. Biol. 3:257]).
숙주 세포는 본 명세서에 제공된 2개의 발현 벡터로 공동-형질감염될 수 있으며, 제1 벡터는 중쇄 유래 폴리펩티드를 인코딩하고 제2 벡터는 경쇄 유래 폴리펩티드를 인코딩한다. 2개의 벡터는 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드의 동일한 발현을 가능하게 하는 동일한 선택가능한 마커를 함유할 수 있다. 대안적으로, 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드 둘 모두를 인코딩하고 발현시킬 수 있는 단일 벡터가 사용될 수 있다. 그러한 상황에서, 과량의 독성 유리 중쇄를 피하기 위해 중쇄 전에 경쇄가 배치되어야 한다(문헌[Proudfoot, Nature, 1986, 322:52]; 및 문헌[Kohler, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1980, 77:2197-9]). 중쇄 및 경쇄에 대한 코딩 서열은 cDNA 또는 게놈 DNA를 포함할 수 있다.
일단 본 명세서에 제공된 항체 분자가 재조합 발현에 의해 생성되었으면, 그것은 면역글로불린 분자의 정제에 대해 당업계에 알려진 임의의 방법에 의해, 예를 들어, 크로마토그래피(예를 들어, 이온 교환, 친화성, 특히 단백질 A 후에 특이적 항원에 대한 친화성에 의해, 그리고 크기결정 컬럼 크로마토그래피), 원심분리, 차등 용해도에 의해, 또는 단백질의 정제에 대한 임의의 다른 표준 기술에 의해 정제될 수 있다. 추가로, 정제를 용이하게 하기 위해 본 명세서에 제공된 항체는 본 명세서에 기재되거나 달리 당업계에 알려진 이종성 폴리펩티드 서열에 융합될 수 있다. 본 명세서에 제공된 항체를 제조하는 특정 방법은 하기 섹션 7에 기재되어 있다.
약제학적 조성물
일 태양에서, 본 개시내용은 하나 이상의 본 개시내용의 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항체를 포함하는 약제학적 조성물은 원하는 정도의 순도를 갖는 융합 단백질을 임의의 생리학적으로 허용가능한 부형제와 혼합함으로써(예를 들어, 문헌[Remington, Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed. 1980)] 참조) 수용액 또는 동결건조된 형태 또는 다른 건조된 형태로 저장을 위해 제조된다.
본 개시내용의 항체는 표적 세포/조직으로의 전달을 위한 임의의 적합한 형태로, 예를 들어, 마이크로 캡슐 또는 마크로에멀젼으로서(문헌[Remington, 상기 문헌]; 문헌[Park, et al., Molecules, 2005, 10:146-61]; 문헌[Malik, et al., Curr. Drug. Deliv., 2007, 4:141-51]), 지속 방출 제형으로서(문헌[Putney and Burke, Nature Biotechnol., 1998, 16:153-57]), 또는 리포좀으로(문헌[Maclean, et al., Int. J. Oncol., 1997, 11:325-32]; 문헌[Kontermann, Curr. Opin. Mol. Ther., 2006, 8:39-45]) 제형화될 수 있다.
본 명세서에 제공된 항체는 또한, 예를 들어, 코아세르베이션 기술에 의하거나 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어, 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 내에, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포좀, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노-입자, 및 나노캡슐) 내에, 또는 마크로에멀젼 내에 포획될 수 있다. 그러한 기술은, 예를 들어, 문헌[Remington, 상기 문헌]에 개시되어 있다.
다양한 조성물 및 전달 시스템이 알려져 있고 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체와 함께 사용될 수 있으며, 이는 리포좀, 미세입자, 마이크로캡슐 내의 캡슐화, 항체를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체-매개 세포내이입(예를 들어, 문헌[Wu and Wu, J. Biol. Chem., 1987, 262:4429-32] 참조), 레트로바이러스 벡터 또는 다른 벡터의 일부로서의 핵산의 작제 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 다른 실시 형태에서, 조성물은 제어 방출 또는 지속 방출 시스템으로서 제공될 수 있다. 일 실시 형태에서는, 제어 방출 또는 지속 방출을 달성하기 위해 펌프가 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Langer, Science, 1990, 249:1527-33]; 문헌[Sefton, Crit. Ref. Biomed. Eng., 1987, 14:201-40]; 문헌[Buchwald, et al., Surgery, 1980, 88:507-16]; 및 문헌[Saudek et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321:569-74] 참조). 다른 실시 형태에서는, 본 명세서에 제공된 예방제 또는 치료제(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체) 또는 조성물의 제어 방출 또는 지속 방출을 달성하기 위해 중합체성 재료를 사용할 수 있다(예를 들어, 문헌[Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise, eds., 1974)]; 문헌[Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball, eds., 1984)]; 문헌[Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23:61-126]; 문헌[Levy, et al., Science, 1985, 228:190-92]; 문헌[During, et al., Ann. Neurol., 1989, 25:351-6]; 문헌[Howard, et al., J. Neurosurg., 1989, 71:105-12]; 미국 특허 제5,679,377호; 제5,916,597호; 제5,912,015호; 제5,989,463호; 및 제5,128,326호; PCT 출원 공개 제WO 99/15154호 및 제WO 99/20253호 참조). 지속 방출 제형에 사용되는 중합체의 예는 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴산), 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트), 폴리(메타크릴산), 폴리글리콜리드(PLG), 폴리언하이드라이드, 폴리(N-비닐 피롤리돈), 폴리(비닐 알코올), 폴리아크릴아미드, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리락티드(PLA), 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLGA), 및 폴리오르토에스테르를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 일 실시 형태에서, 지속 방출 제형에 사용되는 중합체는 불활성이고, 침출가능한 불순물이 없고, 저장시에 안정하고, 멸균되고, 생분해성이다.
또 다른 실시 형태에서, 제어 방출 또는 지속 방출 시스템은 특정 표적 조직, 예를 들어, 비강 또는 폐에 근접하여 배치될 수 있으며, 따라서 전신 용량의 소정 분획만을 필요로 한다(예를 들어, 문헌[Goodson, Medical Applications of Controlled Release Vol. 2, 115-38 (1984)] 참조). 제어 방출 시스템은, 예를 들어, 문헌[Langer, 상기 문헌]에 의해 논의된다. 당업자에게 알려진 임의의 기술을 사용하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 항체를 포함하는 지속 방출 제형을 생성할 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,526,938호, PCT 출원 공개 제WO 91/05548호 및 제WO 96/20698호, 문헌[Ning, et al., Radiotherapy & Oncology, 1996, 39:179-89]; 문헌[Song, et al., PDA J. of Pharma. Sci. & Tech., 1995, 50:372-97]; 문헌[Cleek, et al., Pro. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 1997, 24:853-4]; 및 문헌[Lam, et al., Proc. Int'l. Symp. Control Rel. Bioact. Mater., 1997, 24:759-60] 참조).
사용, 투여, 및 투약 방법
일 태양에서, 본 명세서에는 항체의 ADCC 및/또는 CDC 활성을 향상시키는 방법이 제공된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항-HLA-G 항체, 항-CD37 항체, 항-GPRC5D 항체, 항-KLK2 항체, 항-PSMA 항체, 또는 항-BCSMA 항체의 ADCC 활성은 이펙터 세포, 예를 들어, NK 세포, 대식세포, 단핵 식세포, 호중구, 또는 호산구에 의해 매개되는 표적 세포 사멸의 백분율을 측정함으로써 결정된다. 예를 들어, HLA-G, CD37을 내인성으로 발현하는 표적 세포를, 세포 사멸시에 방출되고 형광 킬레이트를 형성한 후에 세포 배양물 상청액에서 검출될 수 있는 세포-표지화 시약인 BATDA로 로딩할 수 있다. 그러한 상황에서, 항-HLA-G 항체 또는 항-CD37 항체를 BATDA-표지된 표적 세포에 첨가한다. 이펙터 세포, 예를 들어, 밤새 배양된 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 50:1의 이펙터 대 표적 세포 비(E:T 비)로 5,000 세포/웰의 표적 세포에 첨가할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 이펙터 및 표적 세포 혼합물은 37℃에서 4 시간 동안 인큐베이션된다. BATDA 킬레이트 기질인 유로피움(III) 킬레이트를 1:10의 비로 혼합물에 첨가할 수 있다. 방출된 BATDA의 양은 615 nm에서 방출된 형광을 측정함으로써 결정될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 100% 표적 세포 사멸에 대한 형광 신호는 Triton-X 100 세제와 혼합된 BATDA-표지된 표적 세포를 함유하는 웰을 사용하여 결정된다.
다른 예로서, Nuclight Red(Incucyte®, Essen Bioscience)로 안정적으로 형질감염된 VcaP 세포를 10,000 세포/웰로 384-웰 플레이트(Perkin Elmer ViewPlate) 내에서 투명한 배지(RPMI 1641+10% FBS, Thermo Fisher Scientific) 중에 플레이팅하여 밤새 세포 부착을 허용한다. 새로 해동된 PBMC(Hemcare, PB009C-3)로 ADCC 검정을 수행할 수 있다. 이펙터 세포로서의 PBMC에 대해 웰당 이펙터 대 표적 세포의 비는 34:1일 수 있다. 일부 실시 형태에서는, KLK2 항체를 100 nM 내지 0.01 nM 범위의 최종 농도로 시험하였다. 이펙터 세포 및 항체를 표적 세포에 첨가한 후에, Incucyte® S3 기기(Essen BioScience) 하에 실시간 영상화를 수행할 수 있다. Incucyte® 소프트웨어로 웰당 총 적색 인터그레이딩된 신호를 정량화할 수 있다. 사중실험의 값에 기초하여 Incucyte® 소프트웨어 및 Prism(GraphPad Software)에 의해 데이터 분석을 수행할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 세포 사멸화의 백분율을 하기와 같이 계산한다: (1 ― KLK2 mAb / mAb가 없는 대조군) x 100%.
다른 예로서, GFP로 안정적으로 형질감염된 C42B 및 LNCap 세포를 9,000 세포/웰로 384-웰 플레이트(Perkin Elmer ViewPlate) 내에서 투명한 배지(RPMI 1641+10% FBS, Thermo Fisher Scientific) 중에 플레이팅하여 밤새 세포 부착을 허용한다. 새로 해동된 PBMC(Hemcare, PB009C-3) 또는 RoboSep™ 세포 분리 기기에 의해 동결 PBMC로부터 단리된 NK 세포로 ADCC 검정을 수행할 수 있다. 단리된 NK 세포는 즉시 사용하거나 저용량 IL-2(1 ng/ml, Miltenyi Biotec)로 밤새 프라이밍할 수 있다. 웰당 이펙터 대 표적 세포의 비는 PBMC에 대해 34:1일 수 있고, 단리된 NK 세포에 대해 5:1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 항-PSMA 항체는 100 nM 내지 0.01 nM 범위의 최종 농도로 시험된다. 이펙터 세포 및 항체를 표적 세포에 첨가한 후에, Incucyte® S3 기기(Essen BioScience) 하에 실시간 영상화를 수행할 수 있다. Incucyte® 소프트웨어로 웰당 총 GFP 인터그레이딩된 신호를 정량화할 수 있다. 사중실험의 값에 기초하여 Incucyte® 소프트웨어 및 Prism(GraphPad Software)에 의해 데이터 분석을 수행할 수 있다. 세포 사멸화의 백분율을 하기와 같이 계산할 수 있다: (1 ― PSMA mAb / mAb가 없는 대조군) × 100%.
다른 예로서, GFP로 안정적으로 형질감염된 C42B 및 LNCap 세포를 9,000 세포/웰로 384-웰 플레이트(Perkin Elmer ViewPlate) 내에서 투명한 배지(RPMI 1641+10% FBS, Thermo Fisher Scientific) 중에 플레이팅하여 밤새 세포 부착을 허용한다. 새로 해동된 PBMC(Hemcare, PB009C-3) 또는 RoboSepTM 세포 분리 기기에 의해 동결 PBMC로부터 단리된 NK 세포로 ADCC 검정을 수행할 수 있다. 단리된 NK 세포는 즉시 사용하거나 저용량 IL-2(1 ng/ml, Miltenyi Biotec)로 밤새 프라이밍할 수 있다. 웰당 이펙터 대 표적 세포의 비는 PBMC에 대해 34:1일 수 있고, 단리된 NK 세포에 대해 5:1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 항-BCMA 항체는 100 nM 내지 0.01 nM 범위의 최종 농도로 시험된다. 이펙터 세포 및 항체를 표적 세포에 첨가한 후에, Incucyte® S3 기기(Essen BioScience) 하에 실시간 영상화를 수행할 수 있다. Incucyte® 소프트웨어로 웰당 총 GFP 인터그레이딩된 신호를 정량화할 수 있다. 사중실험의 값에 기초하여 Incucyte® 소프트웨어 및 Prism(GraphPad Software)에 의해 데이터 분석을 수행할 수 있다. 세포 사멸화의 백분율을 하기와 같이 계산할 수 있다: (1 ― BCMA mAb / mAb가 없는 대조군) x 100%.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC를 통해 10% 이상의 표적 세포 사멸을 야기한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC를 통해 20% 이상의 표적 세포 사멸을 야기한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC를 통해 30% 이상의 표적 세포 사멸을 야기한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC를 통해 40% 이상의 표적 세포 사멸을 야기한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC를 통해 50% 이상의 표적 세포 사멸을 야기한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC를 통해 60% 이상의 표적 세포 사멸을 야기한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC를 통해 70% 이상의 표적 세포 사멸을 야기한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC를 통해 80% 이상의 표적 세포 사멸을 야기한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC를 통해 90% 이상의 표적 세포 사멸을 야기한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC를 통해 95% 이상의 표적 세포 사멸을 야기한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항-HLA-G 항체, 항-CD37 항체, 항-GPRC5D 항체, 항-KLK2 항체, 항-PSMA 항체, 또는 항-BCSMA 항체의 CDC 활성은 표적 세포 사멸의 백분율을 측정함으로써 결정된다. 예를 들어, HLA-G, CD37, GPRC5D, KLK2, PSMA, 또는 BCMA를 내인성으로 발현하는 표적세포는 10% 소 태아 혈청(FBS)을 갖는 DMEM 배지 중에 배양될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 항체를 표적 세포에 첨가하고 30 분 동안 37℃에서 인큐베이션한 후, 어린 토끼 혈청을 표적 세포에 10%의 최종 농도로 첨가하여 CDC를 위한 보체 성분의 공급원을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 그러한 혼합물은 4 시간 동안 37℃에서 인큐베이션된다. 100 μl의 CellTiter-Glo 시약(Promega)을 혼합물에 첨가한 후에 10 분 동안 실온에서 인큐베이션할 수 있다. Tecan SPARK Reader로 발광을 측정함으로써 표적 세포 생존율을 결정할 수 있다. 따라서 표적 세포 사멸은 100%와 표적 세포 생존율 사이의 차이로서 결정될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 CDC를 통해 10% 이상의 표적 세포 사멸을 야기한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 CDC를 통해 20% 이상의 표적 세포 사멸을 야기한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 CDC를 통해 30% 이상의 표적 세포 사멸을 야기한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 CDC를 통해 40% 이상의 표적 세포 사멸을 야기한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 CDC를 통해 50% 이상의 표적 세포 사멸을 야기한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 CDC를 통해 60% 이상의 표적 세포 사멸을 야기한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 CDC를 통해 70% 이상의 표적 세포 사멸을 야기한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 CDC를 통해 80% 이상의 표적 세포 사멸을 야기한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 CDC를 통해 90% 이상의 표적 세포 사멸을 야기한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 CDC를 통해 95% 이상의 표적 세포 사멸을 야기한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC 활성을 약 2-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC 활성을 약 5-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC 활성을 약 10-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC 활성을 약 20-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC 활성을 약 30-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC 활성을 약 40-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC 활성을 약 50-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC 활성을 약 60-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC 활성을 약 70-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC 활성을 약 80-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC 활성을 약 90-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC 활성을 약 100-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC 활성을 약 200-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC 활성을 약 500-배 이상만큼 향상시킨다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 CDC 활성을 약 2-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 CDC 활성을 약 5-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 CDC 활성을 약 10-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 CDC 활성을 약 20-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 CDC 활성을 약 30-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 CDC 활성을 약 40-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 CDC 활성을 약 50-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 CDC 활성을 약 60-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 CDC 활성을 약 70-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 CDC 활성을 약 80-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 CDC 활성을 약 90-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 CDC 활성을 약 100-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 CDC 활성을 약 200-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 CDC 활성을 약 500-배 이상만큼 향상시킨다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC 및 CDC 활성 둘 모두를 약 2-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC 및 CDC 활성 둘 모두를 약 5-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC 및 CDC 활성 둘 모두를 약 10-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC 및 CDC 활성 둘 모두를 약 20-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC 및 CDC 활성 둘 모두를 약 30-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC 및 CDC 활성 둘 모두를 약 40-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC 및 CDC 활성 둘 모두를 약 50-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC 및 CDC 활성 둘 모두를 약 60-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC 및 CDC 활성 둘 모두를 약 70-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC 및 CDC 활성 둘 모두를 약 80-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC 및 CDC 활성 둘 모두를 약 90-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC 및 CDC 활성 둘 모두를 약 100-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC 및 CDC 활성 둘 모두를 약 200-배 이상만큼 향상시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 ADCC 및 CDC 활성 둘 모두를 약 500-배 이상만큼 향상시킨다.
다른 태양에서 본 명세서에는, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 본 명세서에 제공된 항체의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 일 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 HLA-G-매개 질환 또는 장애이다. 일 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 CD37-매개 질환 또는 장애이다. 일 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 GPRC5D-매개 질환 또는 장애이다. 일 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 KLK2-매개 질환 또는 장애이다. 일 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 PSMA-매개 질환 또는 장애이다. 일 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 BCMA-매개 질환 또는 장애이다. 일부 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 관절, 피부, 신장, 간, 장, 심장, 폐, 근육, 위, 비장, 췌장, 담낭, 방광, 충수, 흉선, 뇌, 식도, 눈, 또는 귀에 영향을 주는 암, 자가면역 질환, 염증성 질환, 심혈관 질환, 유전성 질환, 혈액학적 질환, 및/또는 폐 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 임의로 질환 또는 장애는 류마티스 관절염, 수포성 유천포창, 원판상 피부 루푸스(discoid cutaneous lupus), 두드러기성 혈관염, 헤노흐-쇤라인 자반증(Henoch-Schonlein Purpura), IgA 신장병증, 아토피성 피부염(아토피성 습진), 건선(심상성 건선), 지루성 습진, 천식, 단백뇨성 신장 질환, 간 질환, 루푸스 신장염, 다발성근염, 피부근염, 칼시뉴린 억제제 유도 신장독성, 근긴장성 이영양증, 심장 기능장애 및 심부전, 알포트 증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 피부 혈관염, 악액질, 및 염증성 장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 임의로 질환 또는 장애는 섬유증에 관련되고 임의로 조직 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 간질성 폐 질환, 경피증(전신성 경화증), 암, 암-관련 악액질, 근육 소모, 켈로이드, 봉입체 근염, 및 조직 리모델링으로 이루어진 군으로부터 선택된다(예를 들어, 문헌[Heider, K.H., et al., Blood, 2011, 118(15):4159-68]; 문헌[Carosella, E.D., et al., Adv. Immunol., 2015, 127:33-144]; 문헌[Stathis, S., et al., Invest New Drugs, 2018, 36(5):869-76]; 문헌[Stilgenbauer, S., et al., Leukemia, 2019, 33:2531-5]; 문헌[Gomes, R.G., et al., Hum. Immunol., 2018, 79(6):477-84]; 문헌[Moroso, V., et al., Transplantation, 2015, 99(12):2514-22]; 문헌[Lazarte, J., et al., Hum. Immunol., 2018, 79(8):587-93]; 문헌[Rached, M.R., et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol., 2019, 235:36-41]; 문헌[Koc, A., et al., Adv Clin Exp Med., 2018, 27(9):1233-7]; 문헌[Ribeyre, C., et al., Front Immunol., 2018, 9:278]; 문헌[Smith, E.L., et al., Sci Transl Med., 2019, 11(485):eaau7746]; 문헌[Kodama, T., et al., Mol Cancer Ther., 2019, 18(9):1555-64]; 문헌[Cohen, Y., et al., Hematology, 2013, 18(6):348-51] 참조).
본 명세서에는 또한, 본 명세서에 제공된 항체와 조합하여 하나 이상의 치료제를 대상체에게 투여하는, 질환 또는 장애의 치료 방법이 제공된다.
다른 태양에서 본 명세서에는, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 본 명세서에 제공된 항체의 용도가 제공된다.
다른 태양에서 본 명세서에는, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 용도가 제공된다.
특이적 실시 형태에서 본 명세서에는, 본 명세서에 제공된 항체를 포함하는 질환 또는 병태의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 조성물이 제공된다. 일 실시 형태에서 본 명세서에는, 본 명세서에 제공된 항체를 포함하는, 질환 또는 병태의 예방에 사용하기 위한 조성물이 제공된다. 일 실시 형태에서 본 명세서에는, 본 명세서에 제공된 항체를 포함하는, 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 조성물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 질환 또는 병태는 HLA-G-매개 질환이다. 일부 실시 형태에서, 질환 또는 병태는 CD37-매개 질환이다. 일부 실시 형태에서, 질환 또는 병태는 GPRC5D-매개 질환이다. 일부 실시 형태에서, 질환 또는 병태는 KLK2-매개 질환이다. 일 실시 형태에서, 질환 또는 병태는 PSMA-매개 질환이다. 일 실시 형태에서, 질환 또는 병태는 BCMA-매개 질환이다. 일부 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 관절, 피부, 신장, 간, 장, 심장, 폐, 근육, 위, 비장, 췌장, 담낭, 방광, 충수, 흉선, 뇌, 식도, 눈, 또는 귀에 영향을 주는 암, 자가면역 질환, 염증성 질환, 심혈관 질환, 유전성 질환, 혈액학적 질환, 및/또는 폐 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 임의로 질환 또는 장애는 류마티스 관절염, 수포성 유천포창, 원판상 피부 루푸스, 두드러기성 혈관염, 헤노흐-쇤라인 자반증, IgA 신장병증, 아토피성 피부염(아토피성 습진), 건선(심상성 건선), 지루성 습진, 천식, 단백뇨성 신장 질환, 간 질환, 루푸스 신장염, 다발성근염, 피부근염, 칼시뉴린 억제제 유도 신장독성, 근긴장성 이영양증, 심장 기능장애 및 심부전, 알포트 증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 피부 혈관염, 악액질, 및 염증성 장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 임의로 질환 또는 장애는 섬유증에 관련되고 임의로 조직 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 간질성 폐 질환, 경피증(전신성 경화증), 암, 암-관련 악액질, 근육 소모, 켈로이드, 봉입체 근염, 및 조직 리모델링으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시 형태에서, 대상체는 이를 필요로 하는 대상체이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 질환 또는 병태를 갖는다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 질환 또는 병태를 가질 위험이 있다. 일부 실시 형태에서, 투여는 질환 또는 병태의 예방, 관리, 치료, 또는 개선을 유발한다.
일 실시 형태에서 본 명세서에는, 본 명세서에 제공된 항체를 포함하는, 질환 또는 병태의 증상의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 조성물이 제공된다. 일 실시 형태에서 본 명세서에는, 본 명세서에 제공된 항체를 포함하는, 질환 또는 병태의 증상의 예방에 사용하기 위한 조성물이 제공된다. 일 실시 형태에서 본 명세서에는, 본 명세서에 제공된 항체를 포함하는, 질환 또는 병태의 증상의 치료에 사용하기 위한 조성물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 질환 또는 병태는 HLA-G-매개, CD37-매개, GPRC5D-매개, KLK2-매개 질환, PSMA-매개 질환, 및/또는 BCMA-매개 질환이다. 일부 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 관절, 피부, 신장, 간, 장, 심장, 폐, 근육, 위, 비장, 췌장, 담낭, 방광, 충수, 흉선, 뇌, 식도, 눈, 또는 귀에 영향을 주는 암, 자가면역 질환, 염증성 질환, 심혈관 질환, 유전성 질환, 혈액학적 질환, 및/또는 폐 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 임의로 질환 또는 장애는 류마티스 관절염, 수포성 유천포창, 원판상 피부 루푸스, 두드러기성 혈관염, 헤노흐-쇤라인 자반증, IgA 신장병증, 아토피성 피부염(아토피성 습진), 건선(심상성 건선), 지루성 습진, 천식, 단백뇨성 신장 질환, 간 질환, 루푸스 신장염, 다발성근염, 피부근염, 칼시뉴린 억제제 유도 신장독성, 근긴장성 이영양증, 심장 기능장애 및 심부전, 알포트 증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 피부 혈관염, 악액질, 및 염증성 장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 임의로 질환 또는 장애는 섬유증에 관련되고 임의로 조직 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 간질성 폐 질환, 경피증(전신성 경화증), 암, 암-관련 악액질, 근육 소모, 켈로이드, 봉입체 근염, 및 조직 리모델링으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시 형태에서, 대상체는 이를 필요로 하는 대상체이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 질환 또는 병태를 갖는다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 질환 또는 병태를 가질 위험이 있다. 일부 실시 형태에서, 투여는 질환 또는 병태의 증상의 예방 또는 치료를 유발한다.
다른 실시 형태에서 본 명세서에는, 대상체에서 질환 또는 병태를 예방하고/하거나 치료하는 방법으로서, 본 명세서에 제공된 항체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 일 실시 형태에서 본 명세서에는, 대상체에서 질환 또는 병태를 예방하는 방법으로서, 본 명세서에 제공된 항체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 일 실시 형태에서 본 명세서에는, 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 본 명세서에 제공된 항체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 질환 또는 병태는 HLA-G-매개, CD37-매개, GPRC5D-매개, KLK2-매개 질환, PSMA-매개 질환, 및/또는 BCMA-매개 질환이다. 일부 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 관절, 피부, 신장, 간, 장, 심장, 폐, 근육, 위, 비장, 췌장, 담낭, 방광, 충수, 흉선, 뇌, 식도, 눈, 또는 귀에 영향을 주는 암, 자가면역 질환, 염증성 질환, 심혈관 질환, 유전성 질환, 혈액학적 질환, 및/또는 폐 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 임의로 질환 또는 장애는 류마티스 관절염, 수포성 유천포창, 원판상 피부 루푸스, 두드러기성 혈관염, 헤노흐-쇤라인 자반증, IgA 신장병증, 아토피성 피부염(아토피성 습진), 건선(심상성 건선), 지루성 습진, 천식, 단백뇨성 신장 질환, 간 질환, 루푸스 신장염, 다발성근염, 피부근염, 칼시뉴린 억제제 유도 신장독성, 근긴장성 이영양증, 심장 기능장애 및 심부전, 알포트 증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 피부 혈관염, 악액질, 및 염증성 장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 임의로 질환 또는 장애는 섬유증에 관련되고 임의로 조직 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 간질성 폐 질환, 경피증(전신성 경화증), 암, 암-관련 악액질, 근육 소모, 켈로이드, 봉입체 근염, 및 조직 리모델링으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시 형태에서, 대상체는 이를 필요로 하는 대상체이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 질환 또는 병태를 갖는다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 질환 또는 병태를 가질 위험이 있다. 일부 실시 형태에서, 투여는 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 유발한다.
다른 실시 형태에서 본 명세서에는, 대상체에서 질환 또는 병태의 증상을 예방하고/하거나 치료하는 방법으로서, 본 명세서에 제공된 항체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 일 실시 형태에서 본 명세서에는, 대상체에서 질환 또는 병태의 증상을 예방하는 방법으로서, 본 명세서에 제공된 항체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 일 실시 형태에서 본 명세서에는, 대상체에서 질환 또는 병태의 증상을 치료하는 방법으로서, 본 명세서에 제공된 항체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 질환 또는 병태는 HLA-G-매개, CD37-매개, GPRC5D-매개, KLK-2 매개, PSMA-매개 질환, 및/또는 BCMA-매개 질환이다. 일부 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 관절, 피부, 신장, 간, 장, 심장, 폐, 근육, 위, 비장, 췌장, 담낭, 방광, 충수, 흉선, 뇌, 식도, 눈, 또는 귀에 영향을 주는 암, 자가면역 질환, 염증성 질환, 심혈관 질환, 유전성 질환, 혈액학적 질환, 및/또는 폐 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 임의로 질환 또는 장애는 류마티스 관절염, 수포성 유천포창, 원판상 피부 루푸스, 두드러기성 혈관염, 헤노흐-쇤라인 자반증, IgA 신장병증, 아토피성 피부염(아토피성 습진), 건선(심상성 건선), 지루성 습진, 천식, 단백뇨성 신장 질환, 간 질환, 루푸스 신장염, 다발성근염, 피부근염, 칼시뉴린 억제제 유도 신장독성, 근긴장성 이영양증, 심장 기능장애 및 심부전, 알포트 증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 피부 혈관염, 악액질, 및 염증성 장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 임의로 질환 또는 장애는 섬유증에 관련되고 임의로 조직 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 간질성 폐 질환, 경피증(전신성 경화증), 암, 암-관련 악액질, 근육 소모, 켈로이드, 봉입체 근염, 및 조직 리모델링으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시 형태에서, 대상체는 이를 필요로 하는 대상체이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 질환 또는 병태를 갖는다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 질환 또는 병태를 가질 위험이 있다. 일부 실시 형태에서, 투여는 질환 또는 병태의 증상의 예방 또는 치료를 유발한다.
본 명세서에는 또한, 본 명세서에 제공된 항체, 또는 본 명세서에 제공된 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여함으로써 질환 또는 병태를 예방하고/하거나 치료하는 방법이 제공된다. 일 태양에서, 항체는 실질적으로 정제된다(즉, 그의 효과를 제한하거나 원하지 않는 부작용을 생성하는 물질이 실질적으로 없음). 요법을 투여받는 대상체는 비-영장류와 같은 포유류(예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트 등) 또는 영장류(예를 들어, 사이노몰구스 마카크 원숭이와 같은 원숭이, 또는 인간)일 수 있다. 일 실시 형태에서, 대상체는 인간이다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 질환 또는 병태를 갖는 인간이다.
다양한 전달 시스템이 알려져 있고 예방제 또는 치료제(예를 들어, 본 명세서에 제공된 항체)를 투여하기 위해 사용될 수 있으며, 이는 리포좀, 미세입자, 마이크로캡슐 내의 캡슐화, 항체를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체-매개 세포내이입(예를 들어, 문헌[Wu and Wu, J. Biol. Chem., 1987 262:4429-4432] 참조), 레트로바이러스 벡터 또는 다른 벡터의 일부로서의 핵산의 작제 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 예방제 또는 치료제(예를 들어, 본 명세서에 제공된 항체), 또는 약제학적 조성물을 투여하는 방법은 비경구 투여(예를 들어, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 및 피하), 경막외, 및 점막(예를 들어, 비강내 및 경구 경로)을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 특정 실시 형태에서, 예방제 또는 치료제(예를 들어, 본 명세서에 제공된 항체), 또는 약제학적 조성물은 비강내, 근육내, 정맥내, 또는 피하로 투여된다. 예방제 또는 치료제, 또는 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막 피부 라이닝(예를 들어, 구강 점막, 비강내 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있으며, 다른 생물 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신적 또는 국소적일 수 있다. 또한, 예를 들어, 흡입기 또는 분무기, 및 에어로졸화제를 이용한 제형의 사용에 의해, 폐 투여가 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,019,968호, 제5,985,320호, 제5,985,309호, 제5,934,272호, 제5,874,064호, 제5,855,913호, 제5,290,540호, 및 제4,880,078호; 및 PCT 출원 공개 제WO 92/19244호, 제WO 97/32572호, 제WO 97/44013호, 제WO 98/31346호, 및 제WO 99/66903호를 참조하며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 예방제 또는 치료제, 또는 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 영역에 국소적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 비제한적인 예를 들어, 이는 국소 주입에 의해, 국부 투여에 의해(예를 들어, 비강내 분무에 의해), 주사에 의해, 또는 임플란트에 의해 달성될 수 있으며, 상기 임플란트는 sialastic 막과 같은 막, 또는 섬유를 포함하는 다공성, 비-다공성, 또는 젤라틴성 재료이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체를 투여하는 경우, 항체가 흡수하지 않는 재료를 사용하도록 주의해야 한다.
다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 예방제 또는 치료제, 또는 조성물은 소포, 특히 리포좀 내에 전달될 수 있다(문헌[Langer, Science, 1990, 249:1527-1533]; 문헌[Treat, et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353- 365 (1989)]; 문헌[Lopez-Berestein, 동일 문헌, pp. 317-327] 참조; 일반적으로 동일 문헌 참조).
다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 예방제 또는 치료제, 또는 조성물은 제어 방출 또는 지속 방출 시스템 내에 전달될 수 있다. 일 실시 형태에서는, 제어 방출 또는 지속 방출을 달성하기 위해 펌프가 사용될 수 있다(문헌[Langer, 상기 문헌]; 문헌[Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 1987, 14:20]; 문헌[Buchwald et al., Surgery, 1980, 88:507]; 문헌[Saudek et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321:574] 참조). 다른 실시 형태에서는, 본 명세서에 제공된 예방제 또는 치료제(예를 들어, 본 명세서에 제공된 항체) 또는 조성물의 제어 방출 또는 지속 방출을 달성하기 위해 중합체성 재료를 사용할 수 있다(예를 들어, 문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974)]; 문헌[Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984)]; 문헌[Ranger and Peppas, J., Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23:61] 참조; 또한 문헌[Levy, et al., Science, 1985, 228:190]; 문헌[During, et al., Ann. Neurol., 1989, 25:351]; 문헌[Howard, et al., J. Neurosurg., 1989, 7(1):105]; 미국 특허 제5,679,377호; 미국 특허 제5,916,597호; 미국 특허 제5,912,015호; 미국 특허 제5,989,463호; 미국 특허 제5,128,326호; PCT 출원 공개 제WO 99/15154호; 및 PCT 출원 공개 제WO 99/20253호 참조). 지속 방출 제형에 사용되는 중합체의 예는 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴산), 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트), 폴리(메타크릴산), 폴리글리콜리드(PLG), 폴리언하이드라이드, 폴리(N-비닐 피롤리돈), 폴리(비닐 알코올), 폴리아크릴아미드, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리락티드(PLA), 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLGA), 및 폴리오르토에스테르를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 일 실시 형태에서, 지속 방출 제형에 사용되는 중합체는 불활성이고, 침출가능한 불순물이 없고, 저장시에 안정하고, 멸균되고, 생분해성이다. 또 다른 실시 형태에서, 제어 방출 또는 지속 방출 시스템은 치료 표적, 즉, 비강 또는 폐에 근접하여 배치될 수 있으며, 따라서 전신 용량의 소정 분획만을 필요로 한다(예를 들어, 문헌[Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참조). 제어 방출 시스템은 문헌[Langer, Science, 1990, 249:1527-33]에 의한 검토에 논의되어 있다. 당업자에게 알려진 임의의 기술을 사용하여 본 명세서에 제공된 하나 이상의 항체를 포함하는 지속 방출 제형을 생성할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,526,938호, PCT 출원 공개 제WO 91/05548호, PCT 출원 공개 제WO 96/20698호, 문헌[Ning, et al., Radiotherapy & Oncology, 1996, 39:179-89]; 문헌[Song, et al., PDA J of Pharmaceutical Sci & Technol., 1995, 50:372-97]; 문헌[Cleek, et al., Pro. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 1997, 24:853-54]; 및 문헌[Lam, et al., Proc. Int'l. Symp. Control Rel. Bioact. Mater., 1997, 24:759-60]을 참조하며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에 제공된 조성물이 예방제 또는 치료제(예를 들어, 본 명세서에 제공된 항체)를 인코딩하는 핵산인 특이적 실시 형태에서는, 예를 들어, 레트로바이러스 벡터의 사용에 의해(미국 특허 제4,980,286호 참조), 또는 직접 주사에 의해, 또는 미세입자 충돌의 사용(예를 들어, 유전자 총; Biolistic, Dupont), 또는 지질 또는 세포 표면 수용체 또는 형질감염제를 이용한 코팅에 의해, 또는 핵에 진입하는 것으로 알려진 호메오박스-유사 펩티드에 연결하여 핵산을 투여하는 단계(예를 들어, 문헌[Joliot, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88:1864-8] 참조) 등에 의해, 적절한 핵산 발현 벡터의 일부로서 핵산을 작제하고 핵산이 세포내의 것이 되도록 핵산을 투여함으로써, 핵산을 생체내 투여하여 그의 인코딩된 예방제 또는 치료제의 발현을 촉진할 수 있다. 대안적으로, 상동성 재조합에 의한 발현을 위해 핵산이 세포내로 도입되고 숙주 세포 DNA 내에 혼입될 수 있다.
특이적 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 조성물은 1개, 2개, 또는 그 이상의 본 명세서에 제공된 항체를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 조성물은 1개, 2개, 또는 그 이상의 본 명세서에 제공된 항체 및 본 명세서에 제공된 항체 이외의 예방제 또는 치료제를 포함한다. 일 실시 형태에서, 제제는 질환 또는 병태의 예방, 관리, 치료, 및/또는 개선에 유용한 것으로 알려져 있거나, 이를 위해 사용되었거나, 현재 사용된다. 예방제 또는 치료제에 더하여, 본 명세서에 제공된 조성물은 또한 부형제를 포함할 수 있다.
본 명세서에 제공된 조성물은 단위 투여 형태의 제조에 사용될 수 있는 약제학적 조성물(예를 들어, 대상체 또는 환자에게 투여하기에 적합한 조성물)의 제조에 유용한 벌크 약물 조성물을 포함한다. 일 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 조성물은 약제학적 조성물이다. 그러한 조성물은 하나 이상의 예방제 또는 치료제(예를 들어, 본 명세서에 제공된 항체 또는 다른 예방제 또는 치료제)의 예방적 또는 치료적 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 약제학적 조성물은 대상체에 대한 투여 경로에 적합하도록 제형화될 수 있다.
특이적 실시 형태에서, 용어 "부형제"는 또한 희석제, 아쥬반트(예를 들어, 프로인트 아쥬반트(완전 또는 불완전)), 또는 비히클을 지칭할 수 있다. 약제학적 부형제는 석유, 동물, 식물, 또는 합성 기원의 것들, 예컨대 낙화생유, 대두유, 광유, 참기름 등을 포함하는, 물 및 오일과 같은 멸균 액체일 수 있다. 약제학적 조성물이 정맥내 투여되는 경우에 물은 예시적인 부형제이다. 특히 주사 용액의 경우에, 식염 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 또한 액체 부형제로서 사용될 수 있다. 적합한 약제학적 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 소듐 클로라이드, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 조성물은, 원하는 경우에, 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 함유할 수 있다. 이들 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환제, 캡슐, 분말, 지속-방출 제형 등의 형태를 취할 수 있다. 경구 제형은 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로스, 마그네슘 카르보네이트 등과 같은 표준 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 약제학적 부형제의 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA]에 기재되어 있다. 그러한 조성물은 환자에 대한 적절한 투여를 위한 형태를 제공하도록 부형제의 적합한 양과 함께, 본 명세서에 제공된 항체의 예방적 또는 치료적 유효량을, 예컨대 정제된 형태로 함유할 것이다. 제형은 투여 방식에 적합해야 한다.
일 실시 형태에서, 조성물은 인간에 대한 정맥내 투여용으로 조정된 약제학적 조성물로서 일상적인 절차에 따라 제형화된다. 일부 실시 형태에서, 정맥내 투여용 조성물은 멸균 등장성 수성 완충액 중의 용액이다. 필요한 경우, 조성물은 또한 주사 부위에서 통증을 완화하기 위해 리그노카인과 같은 국소 마취제 및 가용화제를 포함할 수 있다. 그러나, 그러한 조성물은 정맥내 경로 이외의 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 명세서에 제공된 조성물의 성분은, 예를 들어, 활성제의 양을 표시하는 앰플 또는 사셰와 같은 밀폐 용기 내에 건조 동결건조된 분말 또는 무수 농축물로서 단위 투여 형태로 별도로 또는 함께 혼합되어 공급될 수 있다. 조성물이 주입에 의해 투여될 경우, 그것은 멸균 제약 등급의 물 또는 식염수를 함유하는 주입 병으로 분배될 수 있다. 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 투여 전에 성분이 혼합될 수 있도록 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰플이 제공될 수 있다.
본 명세서에 제공된 항체는 항체의 양을 표시하는 앰플 또는 사셰와 같은 밀폐 용기 내에 포장될 수 있다. 일 실시 형태에서, 항체는 밀폐 용기 내에 건조 멸균 동결건조된 분말 또는 무수 농축물로서 공급되며, 예를 들어, 물 또는 식염수를 이용하여 대상체에게 투여하에 적절한 농도로 재구성될 수 있다. 동결건조된 항체는 그의 원래의 용기 내에 2 내지 8℃에서 저장될 수 있고 항체는 재구성된 후 12 시간 이내, 예컨대 6 시간 이내, 5 시간 이내, 3 시간 이내, 또는 1 시간 이내에 투여될 수 있다. 대안적인 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 항체의 양 및 농도를 표시하는 밀폐 용기 내에 액체 형태로 공급된다.
본 명세서에 제공된 조성물은 중성 또는 염 형태로서 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산으로부터 유래된 것들과 같은 음이온으로 형성된 것들, 및 소듐, 포타슘, 암모늄, 칼슘, 수산화 제2철, 아이소프로필아민, 트라이에틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유래된 것들과 같은 양이온으로 형성된 것들을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
질환 또는 병태의 예방 및/또는 치료에 효과적일 본 명세서에 제공된 예방제 또는 치료제(예를 들어, 본 명세서에 제공된 항체), 또는 조성물의 양은 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 게다가, 최적의 투여량 범위를 확인하는 것을 돕기 위해 시험관내(in vitro) 검정이 선택적으로 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 제형에 사용될 정확한 용량은 또한 투여 경로, 및 질환 또는 병태의 심각도에 의존할 것이며, 전문의의 판단 및 각각의 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다.
유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 도출되는 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 환자에 대한 본 명세서에 제공된 항체의 용량에 대한 투여 경로는 비강내, 근육내, 정맥내, 피하, 또는 이들의 조합이지만, 본 명세서에 기재된 다른 경로가 또한 허용가능하다. 각각의 용량은 동일한 투여 경로에 의해 투여될 수 있거나 그렇지 않을 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 본 명세서에 제공된 동일하거나 상이한 항체의 다른 용량에 대해 후속으로 또는 동시에 다중 투여 경로를 통해 투여될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 대상체에게 예방적으로 또는 치료적으로 투여된다. 본 명세서에 제공된 항체는 질환 또는 이의 증상을 예방하거나, 감소시키거나, 개선하도록 대상체에게 예방적으로 또는 치료적으로 투여될 수 있다.
간결성을 위해, 특정 약어가 본 명세서에 사용된다. 일례는 아미노산 잔기를 나타내는 1 문자 약어이다. 아미노산 및 이들의 상응하는 3 문자 및 1 문자 약어는 하기와 같다:
Figure pct00009
본 발명은 다수의 실시 형태를 기재하기 위해 긍정 언어를 사용하여 일반적으로 본 명세서에 개시된다. 본 발명은 또한 물질 또는 재료, 방법 단계 및 조건, 프로토콜, 절차, 검정, 또는 분석과 같은 특정 주제가 전체적으로 또는 부분적으로 배제되는 실시 형태를 구체적으로 포함한다. 따라서, 본 발명이 포함하지 않는 것의 관점에서 본 발명이 본 명세서에 일반적으로 표현되지 않더라도, 그럼에도 불구하고 본 발명에 명시적으로 포함되지 않은 태양들이 본 명세서에 개시된다.
본 발명의 다수의 실시 형태가 기재되어 있다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어남이 없이 다양한 변형들이 이루어질 수 있다는 것은 이해될 것이다. 따라서, 하기 실시예는 청구범위에 기재된 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니라 예시하도록 의도된다.
실시 형태
본 발명은 하기의 비제한적인 실시 형태를 제공한다.
일 세트의 실시 형태(실시 형태 세트 A)에는, 하기의 것들이 제공된다:
A1. 항체의 집단으로서,
(i) 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 80% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하고;
(ii) 항체의 집단은 Fc 영역이 K338A 및 T437R 돌연변이, 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 포함하는 항체를 포함하며,
여기서 아미노산 잔기 넘버링은 EU 넘버링 시스템에 따르고, 여기서 임의로 항체의 집단 내의 각각의 항체는 RE 돌연변이를 포함하는, 항체의 집단.
A2. 실시 형태 A1에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 70% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 항체의 집단.
A3. 실시 형태 A1에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 60% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 항체의 집단.
A4. 실시 형태 A1에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 50% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 항체의 집단.
A5. 실시 형태 A1에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 40% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 항체의 집단.
A6. 실시 형태 A1에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 30% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 항체의 집단.
A7. 실시 형태 A1에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 20% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 항체의 집단.
A8. 실시 형태 A1에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 10% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 항체의 집단.
A9. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A8 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 항체에 부착된 올리고당에 푸코스를 부가하는 단계가 결핍된 숙주 세포에서 항체 또는 이의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 발현시키는 단계에 의해 생성되는, 항체의 집단.
A10. 실시 형태 A9에 있어서, 숙주 세포는 감소된 GDP-만노스 4,6-데하이드라타제(GMD) 활성 또는 감소된 α-1,6 푸코실트랜스페라제 활성을 갖는, 항체의 집단.
A11. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A10 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 향상된 항체-의존성 세포성 세포독성(ADCC) 및 향상된 보체-의존성 세포독성(CDC) 둘 모두를 갖는, 항체의 집단.
A12. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A11 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 IgG1인, 항체의 집단.
A13. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A12 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 HLA-G에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 상기 섹션 5.5에 기재된 바와 같은, 항체의 집단.
A14. 실시 형태 A13에 있어서, HLA-G에 결합하는 항체는 서열 번호 180의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 182의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하지만 K338A 및 T437R 돌연변이 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 갖거나, 서열 번호 181의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 183의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하지만 K338A 및 T437R 돌연변이 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 갖는, 항체의 집단.
A15. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A12 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 CD37에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 상기 섹션 5.6에 기재된 바와 같은, 항체의 집단.
A16. 실시 형태 A15에 있어서, CD37에 결합하는 항체는 서열 번호 69의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 85의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 70의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 86의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 71의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 87의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 72의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 88의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 73의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 89의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 74의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 90의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 75의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 91의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 76의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 92의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 항체의 집단.
A17. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A12 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 GPRC5D에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 상기 섹션 5.7에 기재된 바와 같은, 항체의 집단.
A18. 실시 형태 A17에 있어서, GPRC5D에 결합하는 항체는 서열 번호 104의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 106의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 항체의 집단.
A19. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A12 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 KLK2에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 상기 섹션 5.8에 기재된 바와 같은, 항체의 집단.
A20. 실시 형태 A19에 있어서, KLK2에 결합하는 항체는 서열 번호 161의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 160의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 161의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 162의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 161의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 163의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 항체의 집단.
A21. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A12 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 PSMA에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 상기 섹션 5.9에 기재된 바와 같은, 항체의 집단.
A22. 실시 형태 A21에 있어서, PSMA에 결합하는 항체는 서열 번호 241의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 242의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하지만 K338A 및 T437R 돌연변이 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 갖거나, 서열 번호 241의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 243의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하지만 K338A 및 T437R 돌연변이 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 갖는, 항체의 집단.
A23. 실시 형태 A1 내지 실시 형태 A12 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 BCMA에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 상기 섹션 5.10에 기재된 바와 같은, 항체의 집단.
A24. 항체의 집단으로서,
(i) 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 80% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하고;
(ii) 항체의 집단은 항체의 Fc 영역 내에 항체의 CDC 활성을 증가시키기 위한 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함하는, 항체의 집단.
A25. 항체의 집단으로서, 항체의 ADCC 활성을 증가시키기 위한 제1 수단, 및 항체의 CDC 활성을 증가시키기 위한 제2 수단을 포함하는, 항체의 집단.
다른 세트의 실시 형태(실시 형태 세트 B)에는, 하기의 것들이 제공된다:
B1. 약제학적 조성물로서,
(a)
(i) 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 80% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하고;
(ii) 항체의 집단은 Fc 영역이 K338A 및 T437R 돌연변이, 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 포함하는 항체를 포함하며,
여기서 아미노산 잔기 넘버링은 EU 넘버링 시스템에 따르는 항체의 집단, 및
(b) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
B2. 실시 형태 B1에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 70% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 약제학적 조성물.
B3. 실시 형태 B1에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 60% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 약제학적 조성물.
B4. 실시 형태 B1에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 50% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 약제학적 조성물.
B5. 실시 형태 B1에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 40% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 약제학적 조성물.
B6. 실시 형태 B1에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 30% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 약제학적 조성물.
B7. 실시 형태 B1에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 20% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 약제학적 조성물.
B8. 실시 형태 B1에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 10% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 약제학적 조성물.
B9. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B8 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 항체에 부착된 올리고당에 푸코스를 부가하는 단계가 결핍된 숙주 세포에서 항체 또는 이의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 발현시키는 단계에 의해 생성되는, 약제학적 조성물.
B10. 실시 형태 B9에 있어서, 숙주 세포는 감소된 GDP-만노스 4,6-데하이드라타제(GMD) 활성 또는 감소된 α-1,6 푸코실트랜스페라제 활성을 갖는, 약제학적 조성물.
B11. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B10 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체의 집단은 향상된 항체-의존성 세포성 세포독성(ADCC) 및 향상된 보체-의존성 세포독성(CDC) 둘 모두를 갖는, 약제학적 조성물.
B12. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B11 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 IgG1인, 약제학적 조성물.
B13. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B12 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 HLA-G에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 상기 섹션 5.5에 기재된 바와 같은, 약제학적 조성물.
B14. 실시 형태 B13에 있어서, HLA-G에 결합하는 항체는 서열 번호 180의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 182의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하지만 K338A 및 T437R 돌연변이 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 갖거나, 서열 번호 181의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 183의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하지만 K338A 및 T437R 돌연변이 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 갖는, 약제학적 조성물.
B15. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B12 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 CD37에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 상기 섹션 5.6에 기재된 바와 같은, 약제학적 조성물.
B16. 실시 형태 B15에 있어서, CD37에 결합하는 항체는 서열 번호 69의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 85의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 70의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 86의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 71의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 87의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 72의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 88의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 73의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 89의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 74의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 90의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 75의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 91의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 76의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 92의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 약제학적 조성물.
B17. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B12 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 GPRC5D에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 상기 섹션 5.7에 기재된 바와 같은, 약제학적 조성물.
B18. 실시 형태 B17에 있어서, GPRC5D에 결합하는 항체는 서열 번호 104의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 106의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 약제학적 조성물.
B19. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B12 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 KLK2에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 상기 섹션 5.8에 기재된 바와 같은, 약제학적 조성물.
B20. 실시 형태 B19에 있어서, KLK2에 결합하는 항체는 서열 번호 161의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 160의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 161의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 162의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 161의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 163의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 약제학적 조성물.
B21. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B12 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 PSMA에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 상기 섹션 5.9에 기재된 바와 같은, 약제학적 조성물.
B22. 실시 형태 B21에 있어서, PSMA에 결합하는 항체는 서열 번호 241의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 242의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하지만 K338A 및 T437R 돌연변이 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 갖거나, 서열 번호 241의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 243의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하지만 K338A 및 T437R 돌연변이 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 갖는, 약제학적 조성물.
B23. 실시 형태 B1 내지 실시 형태 B12 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 BCMA에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 상기 섹션 5.10에 기재된 바와 같은, 약제학적 조성물.
B24. 약제학적 조성물로서,
(a)
(i) 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 80% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하고;
(ii) 항체의 집단은 항체의 Fc 영역 내에 항체의 CDC 활성을 증가시키기 위한 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함하는 항체의 집단, 및
(b) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
B25. 약제학적 조성물로서,
(a) 항체의 ADCC 활성을 증가시키기 위한 제1 수단, 및 항체의 CDC 활성을 증가시키기 위한 제2 수단을 포함하는 항체의 집단; 및
(b) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
다른 세트의 실시 형태(실시 형태 세트 C)에는, 하기의 것들이 제공된다:
C1. 항체의 집단을 제조하는 방법으로서, N297 잔기를 통해 항체에 부착된 올리고당에 푸코스 잔기를 부가하는 단계가 결핍된 숙주 세포에서 항체 또는 이의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 발현시키는 단계를 포함하며, 여기서 항체의 집단은 Fc 영역이 K338A 및 T437R 돌연변이, 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 포함하는 항체를 포함하는, 방법.
C2. 실시 형태 C1에 있어서, 숙주 세포는 감소된 α-1,6 푸코실트랜스페라제 활성을 갖는, 방법.
C3. 실시 형태 C1에 있어서, 숙주 세포는 감소된 GDP-만노스 4,6-데하이드라타제 활성을 갖는, 방법.
C4. 실시 형태 C1에 있어서, α-1,6 푸코실트랜스페라제를 인코딩하는 유전자가 숙주 세포 내에서 돌연변이화되거나, 정상 수준보다 더 낮은 수준으로 발현되거나, 녹 아웃되는, 방법.
C5. 실시 형태 C1에 있어서, GDP-만노스 4,6-데하이드라타제를 인코딩하는 유전자가 숙주 세포 내에서 돌연변이화되거나, 정상 수준보다 더 낮은 수준으로 발현되거나, 녹 아웃되는, 방법.
C6. 실시 형태 C1 내지 실시 형태 C5 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 80% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 방법.
C7. 실시 형태 C1 내지 실시 형태 C5 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 70% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 방법.
C8. 실시 형태 C1 내지 실시 형태 C5 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 60% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 방법.
C9. 실시 형태 C1 내지 실시 형태 C5 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 50% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 방법.
C10. 실시 형태 C1 내지 실시 형태 C5 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 40% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 방법.
C11. 실시 형태 C1 내지 실시 형태 C5 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 30% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 방법.
C12. 실시 형태 C1 내지 실시 형태 C5 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 20% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 방법.
C13. 실시 형태 C1 내지 실시 형태 C5 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 10% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 방법.
C14. 실시 형태 C1 내지 실시 형태 C13 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체의 집단은 향상된 항체-의존성 세포성 세포독성(ADCC) 및 향상된 보체-의존성 세포독성(CDC) 둘 모두를 갖는, 방법.
C15. 실시 형태 C1 내지 실시 형태 C14 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 IgG1인, 방법.
C16. 실시 형태 C1 내지 실시 형태 C15 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 HLA-G에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 섹션 5.5에 기재된 바와 같은, 방법.
C17. 실시 형태 C16에 있어서, HLA-G에 결합하는 항체는 서열 번호 180의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 182의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하지만 K338A 및 T437R 돌연변이 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 갖거나, 서열 번호 181의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 183의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하지만 K338A 및 T437R 돌연변이 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 갖는, 방법.
C18. 실시 형태 C1 내지 실시 형태 C14 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 CD37에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 섹션 5.6에 기재된 바와 같은, 방법.
C19. 실시 형태 C18에 있어서, CD37에 결합하는 항체는 서열 번호 69의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 85의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 70의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 86의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 71의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 87의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 72의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 88의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 73의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 89의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 74의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 90의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 75의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 91의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 76의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 92의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
C20. 실시 형태 C1 내지 실시 형태 C14 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 GPRC5D에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 섹션 5.7에 기재된 바와 같은, 방법.
C21. 실시 형태 C20에 있어서, GPRC5D에 결합하는 항체는 서열 번호 104의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 106의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
C22. 실시 형태 C1 내지 실시 형태 C14 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 KLK2에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 섹션 5.8에 기재된 바와 같은, 방법.
C23. 실시 형태 C22에 있어서, KLK2에 결합하는 항체는 서열 번호 161의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 160의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 161의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 162의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 161의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 163의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
C24. 실시 형태 C1 내지 실시 형태 C14 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 PSMA에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 섹션 5.9에 기재된 바와 같은, 방법.
C25. 실시 형태 C24에 있어서, PSMA에 결합하는 항체는 서열 번호 241의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 242의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하지만 K338A 및 T437R 돌연변이 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 갖거나, 서열 번호 241의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 243의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하지만 K338A 및 T437R 돌연변이 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 갖는, 방법.
C26. 실시 형태 C1 내지 실시 형태 C14 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 BCMA에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 섹션 5.10에 기재된 바와 같은, 방법.
C27. 항체의 집단을 제조하는 방법으로서,
(i) K338A 및 T437R 돌연변이, 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 항체의 집단의 Fc 영역 내에 도입하는 단계; 및
(ii) N297 잔기를 통해 항체에 부착된 올리고당 내에 감소된 양의 코어 푸코스를 갖는 항체의 집단을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
C28. 항체의 집단을 제조하는 방법으로서, N297 잔기를 통해 항체에 부착된 올리고당에 푸코스 잔기를 부가하는 단계가 결핍된 숙주 세포에서 항체 또는 이의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 발현시키는 기능을 수행하는 단계를 포함하며, 여기서 항체의 집단은 Fc 영역이 K338A 및 T437R 돌연변이, 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 포함하는 항체를 포함하는, 방법.
C29. 항체의 집단을 제조하는 방법으로서,
(i) K338A 및 T437R 돌연변이, 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 항체의 집단의 Fc 영역 내에 도입하는 기능을 수행하는 단계; 및
(ii) N297 잔기를 통해 항체에 부착된 올리고당 내에 감소된 양의 코어 푸코스를 갖는 항체의 집단을 생성하는 기능을 수행하는 단계를 포함하는, 방법.
또 다른 세트의 실시 형태(실시 형태 세트 D)에는, 하기의 것들이 제공된다:
D1. 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
(i) 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 80% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하고;
(ii) 항체의 집단은 Fc 영역이 K338A 및 T437R 돌연변이, 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 포함하는 항체를 포함하는 항체의 집단을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며,
여기서 아미노산 잔기 넘버링은 EU 넘버링 시스템에 따르는, 방법.
D2. 실시 형태 D1에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 70% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 방법.
D3. 실시 형태 D1에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 60% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 방법.
D4. 실시 형태 D1에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 50% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 방법.
D5. 실시 형태 D1에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 40% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 방법.
D6. 실시 형태 D1에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 30% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 방법.
D7. 실시 형태 D1에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 20% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 방법.
D8. 실시 형태 D1에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 10% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 방법.
D9. 실시 형태 D1 내지 실시 형태 D8 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 항체에 부착된 올리고당에 푸코스를 부가하는 단계가 결핍된 숙주 세포에서 항체 또는 이의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 발현시키는 단계에 의해 생성되는, 방법.
D10. 실시 형태 D9에 있어서, 숙주 세포는 감소된 GDP-만노스 4,6-데하이드라타제(GMD) 활성 또는 감소된 α-1,6 푸코실트랜스페라제 활성을 갖는, 방법.
D11. 실시 형태 D1 내지 실시 형태 D10 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체의 집단은 향상된 항체-의존성 세포성 세포독성(ADCC) 및 향상된 보체-의존성 세포독성(CDC) 둘 모두를 갖는, 방법.
D12. 실시 형태 D1 내지 실시 형태 D11 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 IgG1인, 방법.
D13. 실시 형태 D1 내지 실시 형태 D12 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 HLA-G에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 섹션 5.5에 기재된 바와 같은, 방법.
D14. 실시 형태 D13에 있어서, HLA-G에 결합하는 항체는 서열 번호 180의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 182의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하지만 K338A 및 T437R 돌연변이 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 갖거나, 서열 번호 181의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 183의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하지만 K338A 및 T437R 돌연변이 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 갖는, 방법.
D15. 실시 형태 D1 내지 실시 형태 D12 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 CD37에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 섹션 5.6에 기재된 바와 같은, 방법.
D16. 실시 형태 D15에 있어서, CD37에 결합하는 항체는 서열 번호 69의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 85의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 70의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 86의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 71의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 87의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 72의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 88의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 73의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 89의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 74의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 90의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 75의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 91의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 76의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 92의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
D17. 실시 형태 D1 내지 실시 형태 D12 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 GPRC5D에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 섹션 5.7에 기재된 바와 같은, 방법.
D18. 실시 형태 D17에 있어서, GPRC5D에 결합하는 항체는 서열 번호 104의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 106의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
D19. 실시 형태 D1 내지 실시 형태 D12 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 KLK2에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 섹션 5.8에 기재된 바와 같은, 방법.
D20. 실시 형태 D19에 있어서, KLK2에 결합하는 항체는 서열 번호 161의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 160의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 161의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 162의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 161의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 163의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
D21. 실시 형태 D1 내지 실시 형태 D12 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 PSMA에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 섹션 5.9에 기재된 바와 같은, 방법.
D22. 실시 형태 D21에 있어서, PSMA에 결합하는 항체는 서열 번호 241의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 242의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하지만 K338A 및 T437R 돌연변이 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 갖거나, 서열 번호 241의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 243의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하지만 K338A 및 T437R 돌연변이 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 갖는, 방법.
D23. 실시 형태 D1 내지 실시 형태 D12 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 BCMA에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 섹션 5.10에 기재된 바와 같은, 방법.
D24. 실시 형태 D1 내지 실시 형태 D11 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 항원에 결합하며, 여기서 질환 또는 장애는 항원과 관련되는, 방법.
D25. 실시 형태 D24에 있어서, 항원은 HLA-G인, 방법.
D26. 실시 형태 D24에 있어서, 항원은 CD37인, 방법.
D27. 실시 형태 D24에 있어서, 항원은 GPRC5D인, 방법.
D28. 실시 형태 D24에 있어서, 항원은 KLK2인, 방법.
D29. 실시 형태 D24에 있어서, 항원은 PSMA인, 방법.
D30. 실시 형태 D24에 있어서, 항원은 BCMA인, 방법.
D31. 실시 형태 D24 내지 실시 형태 D30 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 질환 또는 장애는 고형 종양 암인, 방법.
D32. 실시 형태 D24 내지 실시 형태 D30 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 질환 또는 장애는 신장, 췌장, 또는 폐 선암종, 비-소세포 폐암, 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
D33. 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
(i) 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 80% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하고;
(ii) 항체의 집단은 항체의 Fc 영역 내에 항체의 CDC 활성을 증가시키기 위한 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함하는 항체의 집단을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
D34. 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, (a) 항체의 ADCC 활성을 증가시키기 위한 제1 수단, 및 항체의 CDC 활성을 증가시키기 위한 제2 수단을 포함하는 항체의 집단; 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
또 다른 세트의 실시 형태(실시 형태 세트 E)에는, 하기의 것들이 제공된다:
E1. 숙주에서 면역을 조절하는 방법으로서,
(i) 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 80% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하고;
(ii) 항체의 집단은 Fc 영역이 K338A 및 T437R 돌연변이, 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 포함하는 항체를 포함하는 항체의 집단을 숙주에게 투여하는 단계를 포함하며,
여기서 아미노산 잔기 넘버링은 EU 넘버링 시스템에 따르는, 방법.
E2. 실시 형태 E1에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 70% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 방법.
E3. 실시 형태 E1에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 60% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 방법.
E4. 실시 형태 E1에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 50% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 방법.
E5. 실시 형태 E1에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 40% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 방법.
E6. 실시 형태 E1에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 30% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 방법.
E7. 실시 형태 E1에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 20% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 방법.
E8. 실시 형태 E1에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 10% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 방법.
E9. 실시 형태 E1 내지 실시 형태 E8 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 항체에 부착된 올리고당에 푸코스를 부가하는 단계가 결핍된 숙주 세포에서 항체 또는 이의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 발현시키는 단계에 의해 생성되는, 방법.
E10. 실시 형태 E9에 있어서, 숙주 세포는 감소된 GDP-만노스 4,6-데하이드라타제(GMD) 활성 또는 감소된 α-1,6 푸코실트랜스페라제 활성을 갖는, 방법.
E11. 실시 형태 E1 내지 실시 형태 E10 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체의 집단은 향상된 항체-의존성 세포성 세포독성(ADCC) 및 향상된 보체-의존성 세포독성(CDC) 둘 모두를 갖는, 방법.
E12. 실시 형태 E1 내지 실시 형태 E11 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 IgG1인, 방법.
E13. 실시 형태 E1 내지 실시 형태 E12 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 HLA-G에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 섹션 5.5에 기재된 바와 같은, 방법.
E14. 실시 형태 E13에 있어서, HLA-G에 결합하는 항체는 서열 번호 180의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 182의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하지만 K338A 및 T437R 돌연변이 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 갖거나, 서열 번호 181의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 183의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하지만 K338A 및 T437R 돌연변이 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 갖는, 방법.
E15. 실시 형태 E1 내지 실시 형태 E12 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 CD37에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 섹션 5.6에 기재된 바와 같은, 방법.
E16. 실시 형태 E15에 있어서, CD37에 결합하는 항체는 서열 번호 69의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 85의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 70의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 86의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 71의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 87의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 72의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 88의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 73의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 89의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 74의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 90의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 75의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 91의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 76의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 92의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
E17. 실시 형태 E1 내지 실시 형태 E12 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 GPRC5D에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 섹션 5.7에 기재된 바와 같은, 방법.
E18. 실시 형태 E17에 있어서, GPRC5D에 결합하는 항체는 서열 번호 104의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 106의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
E19. 실시 형태 E1 내지 실시 형태 E12 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 KLK2에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 섹션 5.8에 기재된 바와 같은, 방법.
E20. 실시 형태 E19에 있어서, KLK2에 결합하는 항체는 서열 번호 161의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 160의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 161의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 162의 중쇄 뉴클레오티드 서열, 또는 서열 번호 161의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 163의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
E21. 실시 형태 E1 내지 실시 형태 E12 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 PSMA에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 섹션 5.9에 기재된 바와 같은, 방법.
E22. 실시 형태 E21에 있어서, PSMA에 결합하는 항체는 서열 번호 241의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 242의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하지만 K338A 및 T437R 돌연변이 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 갖거나, 서열 번호 241의 경쇄 뉴클레오티드 서열 및 서열 번호 243의 중쇄 뉴클레오티드 서열을 포함하지만 K338A 및 T437R 돌연변이 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 갖는, 방법.
E23. 실시 형태 E1 내지 실시 형태 E12 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 항체는 BCMA에 결합하며, 여기서 임의로 항체는 섹션 5.10에 기재된 바와 같은, 방법.
E24. 숙주에서 면역을 조절하는 방법으로서,
(i) 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 80% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하고;
(ii) 항체의 집단은 항체의 Fc 영역 내에 항체의 CDC 활성을 증가시키기 위한 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함하는 항체의 집단을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
E25. 숙주에서 면역을 조절하는 방법으로서, 항체의 ADCC 활성을 증가시키기 위한 제1 수단, 및 항체의 CDC 활성을 증가시키기 위한 제2 수단을 포함하는 항체의 집단을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시예
하기는 연구에 사용된 다양한 방법 및 재료의 설명이다. 이들은 당업자에게 본 발명을 실행하고 사용하는 방법에 대한 완전한 개시내용 및 설명을 제공하도록 제시되며, 본 발명자들이 이들의 발명으로 간주하는 것의 범주를 제한하도록 의도되는 것이 아니고, 이들은 하기 실험이 수행되었고 수행될 수 있는 실험의 전부임을 나타내도록 의도되는 것도 아니다. 현재 시제로 작성된 예시적인 설명은 반드시 수행된 것은 아니고, 오히려 본 발명의 교시와 관련된 데이터 등을 생성하기 위해 설명이 수행될 수 있음이 이해되어야 한다. 사용된 숫자(예를 들어, 양, 백분율 등)에 관련하여 정확도를 보장하기 위한 노력이 실행되었지만, 일부 실험 오차 및 편차가 고려되어야 한다.
실시예 1―항-HLA-G 항체의 ADCC 및 CDC 기능적 분석
항-HLA-G 항체 및 변형된 불변 영역을 갖는 이들의 변이체(즉, 낮은 푸코실화 및/또는 K248E 및 T437R(RE) 돌연변이를 가짐)가 본 연구에서 시험되며, 이들 항체는 하기 표 3에 요약되어 있다.
[표 3]
Figure pct00010
정상 및 낮은 푸코실화를 갖는 항체의 ADCC 기능적 분석
HLA-G를 내인성으로 발현하는 융모막암종 세포주 JEG-3에서, 정상 및 낮은 푸코실화를 갖는 항-HLA-G 항체를, ADCC를 통해 종양 세포 사멸화를 매개하는 이들의 능력에 대해 시험한다. 약술하면, 세포 사멸시에 방출되고 형광 킬레이트를 형성한 후에 세포 배양물 상청액에서 검출될 수 있는 세포-표지화 시약인 BATDA로 JEG-3 세포를 로딩한다. BATDA-표지된 JEG-3 세포에 항-HLA-G 항체를 첨가한다. 밤새 배양된 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 50:1의 이펙터 대 표적 세포 비(E:T 비)로 5,000 세포/웰의 JEG-3 세포에 첨가한다. 혼합물을 4 시간 동안 37℃에서 인큐베이션한다. BATDA 킬레이트 기질인 유로피움(III) 킬레이트를 1:10의 비로 혼합물에 첨가한다. 방출된 BATDA의 양은 615 nm에서 방출된 형광을 측정함으로써 결정된다. 100% 종양 세포 사멸화에 대한 형광 신호는 Triton-X 100 세제와 혼합된 BATDA-표지된 표적 세포를 함유하는 웰을 사용하여 결정된다.
항-HLA-G 항체는 푸코실화-결핍 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에서 발현되어 10% 미만의 푸코실화를 갖는 항체를 생성한다. Fc 수용체에 결합하지 않는 Fc 영역을 갖는 야생형 항체의 변형된 버전이 음성 대조군으로서 생성되며, 이는 L234A, L235A, 및 D265S 돌연변이를 포함한다. 정상 및 낮은 푸코실화를 갖는 야생형 항체의 집단을, 50:1의 이펙터:표적 비에서 각각의 JEG-3 세포에 대해 NK 세포-기반 ADCC를 유도하는 이들의 능력에 대해 시험한다.
RE 돌연변이를 포함하는 항체의 CDC 기능적 분석
RE 돌연변이를 갖는 항-HLA-G 항체를, 융모막암종 세포주 JEG-3 또는 선암종 세포주 RERF-LC-Ad-1에서 CDC를 통해 종양 세포 사멸화를 매개하는 이들의 능력에 대해 시험한다. 약술하면, JEG-3 세포는 10% 소 태아 혈청(FBS)을 갖는 DMEM 배지 중에 배양하고, RERF-LC-Ad-1은 10% FBS를 갖는 RPMI 배지 중에 배양한다. 표적 세포에 항체를 첨가하고 30 분 동안 37℃에서 인큐베이션한다. 이어서, 어린 토끼 혈청을 10%의 최종 농도로 표적 세포에 첨가하여 CDC를 위한 보체 성분의 공급원을 제공한다. 혼합물을 4 시간 동안 37℃에서 인큐베이션한다. 100 μl의 CellTiter-Glo 시약(Promega)을 혼합물에 첨가한 후에 10 분 동안 실온에서 인큐베이션한다. Tecan SPARK Reader로 발광을 측정함으로써 표적 세포 생존율을 결정하고 상대 발광 단위(RLU)로 보고한다.
RE 돌연변이를 포함하는 정상 및 낮은 푸코실화를 갖는 항체의 ADCC 및 CDC 기능적 분석
RE 돌연변이를 포함하는 항체는 푸코실화-결핍 CHO 숙주 세포에서 발현되어 10% 미만의 푸코실화를 갖는 항체를 생성한다. 정상 및 낮은 푸코실화를 갖는 항체를, 세포에 대한 CDC를 매개하는 이들의 능력에 대해 시험한다.
RE 돌연변이 및 낮은 푸코실화를 갖는 항체를 또한 이들의 ADCC 활성에 대해 시험한다. 약술하면, BATDA로 사전-로딩된 JEG-3 세포에 항체를 첨가한다. 밤새 배양된 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 50:1의 이펙터 대 표적 세포 비(E:T 비)로 5,000 세포/웰의 JEG-3 세포에 첨가한다. 혼합물을 4 시간 동안 37℃에서 인큐베이션한다. 유로피움(III) 킬레이트를 1:10의 비로 혼합물에 첨가한다. 방출된 BATDA의 양은 615 nm에서 방출된 형광을 측정함으로써 결정된다. 100% 종양 세포 사멸화에 대한 형광 신호는 Triton-X 100 세제와 혼합된 BATDA-표지된 표적 세포를 함유하는 웰을 사용하여 결정된다.
실시예 2―항-CD37 항체의 CDC 기능적 분석
고수준의 CD37을 발현하는 세포주 CARNAVAL 및 더 낮은 수준의 CD37을 발현하는 JEKO-1에서, 항-CD37 항체의 8개의 상이한 유형(표 2)을, CDC를 통해 종양 세포 사멸화를 매개하는 이들의 능력에 대해 시험하였다. 약술하면, 항-CD37 항체의 각각의 유형에 대해, 낮은 푸코실화를 갖는 항체(즉, 각각 T26B375.CLF, T26B382.CLF, T26B386.CLF, T26B379.CLF, T26B373.CLF, T26B388.CLF, T26B385.CLF, 및 T26B374.CLF), S239D/I332E(Xencor) 돌연변이를 포함하는 항체(즉, 각각 T26B612, T26B613, T26B614, T26B615, T26B608, T26B609, T26B610, 및 T26B611), RE 돌연변이를 포함하는 항체(즉, 각각 T26B461, T26B463, T26B465, T26B462, T26B459, T26B466, T26B464, 및 T26B460), 및 낮은 푸코실화를 갖는 RE 돌연변이를 포함하는 항체(즉, 각각 T26B461.CLF, T26B463.CLF, T26B465.CLF, T26B462.CLF, T26B459.CLF, T26B466.CLF, T26B464.CLF, 및 T26B460.CLF)가 생성되었다. CARNAVAL 표적 세포에 항-CD37 항체를 첨가하고 30 분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 이어서, 어린 토끼 혈청을 10%의 최종 농도로 표적 세포에 첨가하여 CDC를 위한 보체 성분의 공급원을 제공하였다. 혼합물을 4 시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 100 μl의 CellTiter-Glo 시약(Promega)을 혼합물에 첨가한 후에 10 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. Tecan SPARK Reader로 발광을 측정함으로써 표적 세포 생존율을 결정하고 상대 발광 단위(RLU)로 보고하였다.
항-CD37 항체 및 변형된 불변 영역을 갖는 이들의 변이체는 하기 표 4에 요약되어 있다.
[표 4]
Figure pct00011
낮은 푸코실화를 갖는 항-CD37 항체는 CARNAVAL 세포에 대해 CDC 활성을 나타냈지만 JEKO-1 세포에 대해서는 그렇지 않았다(도 1a 및 도 1b). 이러한 항체 내의 Xencor 돌연변이는 CARNAVAL 세포에 대한 이들의 CDC 활성을 유의하게 제거하였다(도 1c). RE 돌연변이는 CARNAVAL 세포에 대한 이러한 항체의 CDC 효능을 추가로 증가시킨 한편, 이러한 항체에 JEKO-1 세포에 대한 CDC 활성을 부여하였다(도 1e 및 도 1f). 중요하게는, 정상 푸코실화를 갖는 것들(도 1e 및 도 1f)에 비교하여 낮은 푸코실화를 갖는 항체가 사용된 경우에(도 1 g 및 도 1h) RE 돌연변이에 의한 CDC 활성의 강화는 영향을 받지 않았다.
종합하면, 이러한 결과는 RE 돌연변이의 CDC 강화 특징이 표적 의존적이지 않음을 나타냈다. 이들은 또한, S239D/I332E 돌연변이가 항체의 ADCC 활성을 개선하는 것으로 나타난 반면에(문헌[Lazar, G. A. et al., 상기 문헌]), 이들이 CDC에는 부정적인 영향을 미친다는 것을 나타냈다. 대조적으로, RE 돌연변이는 항체의 CDC 활성을 향상시킬 수 있다. 이러한 강화는 항체의 낮은 푸코실화에 의해 영향을 받지 않으며, 이는 이들의 ADCC 활성을 강화할 수 있다.
예시적인 항-CD37 항체의 VL 및 VH 아미노산 서열은 하기 표 5 및 표 6에 요약되어 있다.
[표 5]
Figure pct00012
[표 6]
Figure pct00013
Figure pct00014
예시적인 항-CD37 항체의 경쇄 및 중쇄의 완전한 아미노산 서열은 하기 표 7 및 표 8에 요약되어 있다.
[표 7]
Figure pct00015
Figure pct00016
[표 8]
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
예시적인 항-CD37 항체의 VL 및 VH 뉴클레오티드 서열은 하기 표 9 및 표 10에 요약되어 있다.
[표 9]
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
[표 10]
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
예시적인 항-CD37 항체의 경쇄 및 중쇄의 완전한 뉴클레오티드 서열은 하기 표 11 및 표 12에 요약되어 있다.
[표 11]
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
[표 12]
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
실시예 3―항-GPRC5D 항체의 CDC 기능적 분석
Fc 영역 내의 RE 돌연변이의 CDC 강화 특징이 돌연변이의 일반적 특성임을 추가로 확인하기 위해, 제3 표적 세포주인, GPRC5D를 발현하는 H929에서 RE 돌연변이의 효과를 조사하였다. 약술하면, 낮은 푸코실화를 갖는 야생형 IgG1 항체인 GC5B747.CLF, 및 RE 돌연변이를 갖는 그의 대응물인 GC5B752.CLF를 H929 표적 세포에 첨가하고 30 분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 이어서, 어린 토끼 혈청을 10%의 최종 농도로 표적 세포에 첨가하여 CDC를 위한 보체 성분의 공급원을 제공하였다. 혼합물을 4 시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 100 μl의 CellTiter-Glo 시약(Promega)을 혼합물에 첨가한 후에 10 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. Tecan SPARK Reader로 발광을 측정함으로써 표적 세포 생존율을 결정하고 상대 발광 단위(RLU)로 보고하였다.
야생형 GC5B747.CLF 항체는 H929 세포에 대해 임의의 CDC 활성을 나타내지 않은 반면에, RE 돌연변이를 포함하는 GC5B752.CLF 항체는 H929 세포에 대해 유의하게 향상된 CDC 활성을 나타냈다(도 2).
이러한 결과는 Fc 영역 내의 RE 돌연변이가 다중 표적 세포주에 걸쳐 항체의 CDC 활성을 일관적으로 강화함을 나타냈다. 따라서 그러한 CDC 강화는 표적-특이적 현상이 아니라 일반적으로 Fc 이펙터 기능을 향상시키기 위해 적용될 수 있는 RE 돌연변이의 일반적 특징이다.
예시적인 항-GPRC5D 항체의 VL 및 VH 아미노산 서열은 하기 표 13에 요약되어 있다.
[표 13]
Figure pct00046
예시적인 항-GPRC5D 항체의 경쇄 및 중쇄의 완전한 아미노산 서열은 하기 표 14에 요약되어 있다.
[표 14]
Figure pct00047
예시적인 항-GPRC5D 항체의 VL 및 VH 뉴클레오티드 서열은 하기 표 15에 요약되어 있다.
[표 15]
Figure pct00048
예시적인 항-GPRC5D 항체의 경쇄 및 중쇄의 완전한 뉴클레오티드 서열은 하기 표 16에 요약되어 있다.
[표 16]
Figure pct00049
Figure pct00050
실시예 4 ― 항-KLK2 항체의 생성
인간 면역글로불린 유전자좌를 발현하는 유전자이식 마우스(Ablexis ® ) 및 유전자이식 래트(OmniRat ® )를 사용하는 항체 생성
OmniRat®는 키메라 인간/래트 IgH 유전자좌(22개의 인간 VH를 포함하며, 이들은 모두 래트 CH 유전자좌에 연결된 천연 구성의 인간 D 및 JH 세그먼트임)를 완전 인간 IgL 유전자좌(Jκ-Cκ에 연결된 12개의 Vκ 및 Jλ-Cλ에 연결된 16개의 Vλ)와 함께 함유한다(예를 들어, 문헌[Osborn, et al., J Immunol, 2013, 190(4): 1481-90] 참조). 따라서, 래트는 래트 면역글로불린의 감소된 발현을 나타내고, 면역화에 반응하여, 도입된 인간 중쇄 및 경쇄 이식유전자는 클래스 전환 및 체세포 돌연변이를 겪어, 완전 인간 가변 영역을 갖는 고친화성 키메라 인간/래트 IgG 단일클론 항체를 생성한다. OmniRat®의 제조 및 사용, 및 그러한 래트에 의해 담지되는 게놈 변형은 국제 출원 공개 제WO14/093908호에 기재되어 있다.
Ablexis® 마우스는 인간 CH1 및 CL 도메인, 키메라 인간/마우스 힌지 영역, 및 마우스 Fc 영역에 연결된 인간 가변 도메인을 갖는 항체를 생성한다. Alexis 카파 마우스 및 람다 마우스 균주는 중쇄 중 어느 것이 아래에 기술된 바와 같이 인간인지 또는 마우스인지에 따라 구별된다. 카파 마우스에 의해 생성된 항체에는 마우스 VH, DH, 및 JH 엑손 및 마우스 Vκ, Jκ, 및 Cκ 엑손으로부터 유래된 서열이 결여되어 있다. 내인성 마우스 Igλ는 카파 마우스에서 활성화된다. 인간 Igκ 사슬은 미접촉 레퍼토리의 대략 90 내지 95%를 구성하고 마우스 Igλ 사슬은 이러한 변종의 미접촉 레퍼토리의 대략 5 내지 10%를 구성한다. 람다 마우스에 의해 생성된 항체에는 마우스 VH, DH, 및 JH 엑손 및 마우스 Vλ, Jλ, 및 Cλ 엑손으로부터 유래된 서열이 결여되어 있다. 내인성 마우스 Igκ는 람다 마우스에서 활성화된다. 인간 Igλ 사슬은 미접촉 레퍼토리의 대략 40%를 구성하고 마우스 Igκ 사슬은 미접촉 레퍼토리의 대략 60%를 구성한다. Ablexis®의 제조 및 사용, 및 그러한 마우스에 의해 담지되는 게놈 변형은 국제 출원 공개 제WO14/123708호에 기재되어 있다.
Ablexis® 마우스 및 OmniRats® 래트는 가용성 전장 KLK2 단백질(VPLIEGRIVGGWECEKHSQPWQVAVYSHGWAHCGGVLVHPQWVLTAAHCLKKNSQVWLGRHNLFEPEDTGQRVPVSHSFPHPLYNMSLLKHQSLRPDEDSSHDLMLLRLSEPAKITDVVKVLGLPTQEPALGTTCYASGWGSIEPEEFLRPRSLQCVSLHYSEKVTEFMLCAGLWTGGKDTCGGDSGGPLVCNGVLQGITSWGPEPCALPEKPAVYTKVVHYRKWIKDTIAANPHHHHHH(서열 번호 167)의 아미노산 서열을 갖는, 인간 칼리크레인-2 6-His 단백질)로 면역화되었다.
Ablexis® 마우스 및 OmniRats® 래트로부터의 림프구를 림프절로부터 추출하고 코호트에 의해 융합을 수행하였다. CD138 발현을 위해 세포를 합치고 분류하였다. 하이브리도마 스크리닝은 가용성 hKLK2 항원을 사용하여 고효율 소형 MSD 형식으로 수행되었다. 대략 300개 초과의 샘플이 KLK2 결합제인 것으로 식별되었다. 인간 KLK2 단백질에 대한 300개 초과의 항-hKLK2 상청액 샘플의 결합은 Biacore™ 8K SPR 시스템을 사용하는 단일 사이클 동역학 방법에 의해 측정되었다. 또한, 상청액 샘플은 유세포 분석에 의해 인간 KLK3 단백질에 대한 결합, 및 KLK2 발현 세포주 VCap 및 음성 대조군 세포주 DU145에 대한 결합에 대해 시험되었다.
선택된 결합제에 VH-VL 및 VL-VH 배향 둘 모두로 scFv 전환을 적용하고 열 안정성에 대해 시험하였다. 이원 조합 scFv 라이브러리는 배향 VH-링커-VL로 생성되었으며, 여기서 가변 영역 중 하나는 조합 라이브러리의 서열을 포함하였고 다른 가변 영역은 모 KL2B30 VH 또는 VL의 서열을 포함하였다. GGSEGKSSGSGSESKSTGGS(서열 번호 166)의 서열을 갖는 링커를 사용하여 VH/VL 영역을 접합시켰다. 조작된 scFv를 E. 콜라이에서 클로닝하고 발현시켰다. 상청액으로부터 생성되는 scFv를 ELISA에 의해 인간 KLK2에 대한 결합에 대해 시험하였으며, 이 결합을 KL2B30 항체의 결합에 비교하였다. KL2B30의 결합 친화성과 유사한 결합 친화성을 나타내는 임의의 새로운 변이체를 통합하고 10 분 동안 55℃, 60℃, 및 65℃에서 E. 콜라이 배양 상청액을 인큐베이션한 후에 인간 KLK2에 대한 결합에 대해 추가로 시험하였다. 55℃, 60℃, 및 65℃에서 인큐베이션한 후에 hu11B6에 대한 유사한 결합이 유지되고 열안정성이 개선된 분자는 둘 모두의 배향(VH-링커-VL; VL-링커-VH)으로 매트릭스화되었고 하기 기재된 바와 같은 추가의 특성화를 위해 포유류 scFv로 전환되었다.
Ablexis® 마우스 면역화 캠페인의 결과로서 KL2B30이 생성되고, Fab 포맷, mAb 포맷, VH-링커-VL 배향의 scFv 포맷으로, 또는 VL-링커-VH 배향의 scFv 포맷으로 발현되었으며, 하기 기재된 바와 같이 추가로 분석되었다. 서열 번호 166의 링커 서열을 사용하여 VH/VL 영역을 접합시켰다.
KL2B30 항체 및 이들의 변이체의 서열은 하기 표 17에 요약되어 있다.
[표 17]
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
실시예 5 ― 항-KLK2 항체의 생물물리학적 특성화
항-KLK2 항체의 친화성 및 열 안정성
선택된 hKLK2 항체의 가용성 hKLK2에 대한 친화성을 표면 플라즈몬 공명(SPR)에 의해 측정하였다. SPR은 복합체 형성 및 해리 시 질량 변화를 측정하여 두 결합 파트너 간의 상호 작용 강도를 연구하는 라벨-프리 기술이다. 항체는 항-Fc 항체로 코팅된 센서 칩에 포획된 후 다양한 농도 및 특정 결합 및 해리 시간에서 가용성 hK2를 주입하였다. 해리 후, 표면은 다음 상호작용을 준비하기 위해 적절한 용액으로 재생되었다. 센서그램을 1:1 Langmuir 모델에 피팅하여 동역학 정보(온-속도 및 오프-속도 상수)를 추출하였다. 결합 친화도(KD)는 속도 상수의 비(Koff/Kon)로 보고된다. KL2B30 Fab(KLCB80) 항체의 KD 값은 0.460 nM인 것으로 측정되었다.
자동화된 Prometheus 기기를 사용하여 시차 주사 형광 측정법(NanoDSF)에 의해 열안정성을 결정하였다. NanoDSF를 사용하여 포스페이트 완충 식염수(pH 7.4) 중에 0.5 mg/mL의 농도에서 분자의 Tm을 측정하였다. 384웰 샘플 플레이트로부터 24웰 모세관으로 샘플을 로딩하여 측정을 수행하였다. 각각의 샘플에 대해 이중 실행을 수행하였다. 열 스캔은 1.0℃/분의 속도로 20℃ 내지 95℃의 범위이다. 330 nm 및 350 nm의 방출 파장에서 고유한 트립토판 및 티로신 형광을 모니터링하였고, F350/F330 nm 비를 온도에 대해 플로팅하여 언폴딩 곡선을 생성하였다. KL2B30 Fab(KLCB80) 항체에 대한 측정된 Tm은 70℃ 초과였다.
에피토프 맵핑
KL2B30 항체 상의 에피토프를 수소-중수소 교환 질량 분석법(HDX-MS)에 의해 결정하였다. 인간 KLK2 항원을 에피토프 맵핑 실험에 사용하였다.
약술하면, 정제된 KLK2 항원을 산화중수소 표지화 완충액 중에 항-KLK2 항체의 존재 및 부재 하에 배양하였다. 수소-중수소 교환(HDX) 혼합물은 8 M 우레아, 1 M TCEP, pH 3.0을 첨가하여 각기 다른 시점에서 켄칭(quenching)되었다. 켄칭된 샘플을 실온에서 완충액 A(1% 아세토니트릴, H2O 중의 0.1% FA)로 평형화된 고정된 펩신/FPXIII 컬럼에 600 μL/분으로 통과시켰다. 펩신 단편을 완충액 A를 이용하여 600 μL/분으로 역상 트랩 컬럼 상에 로딩하고 1 분 동안 탈염시켰다(600 μL 완충액 A). 탈염된 단편을 20 분에 걸쳐 100 μL/분으로 8% 내지 35% 완충액 B(95% 아세토니트릴, 5% H2O, 0.0025% TFA)의 선형 구배를 이용하여 C18 컬럼에 의해 분리하고 질량 분석법에 의해 분석하였다. 질량 분석은 LTQ™ Orbitrap Fusion Lumos 질량 분석기(Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 모세관 온도 275℃, 분해능 150,000, 및 질량 범위(m/z) 300 내지 1,800으로 실행되었다. BioPharma Finder 3.0(Thermo Fisher Scientific)은 HDX 실험 전에 중수소화되지 않은 샘플의 펩티드 확인에 사용되었다. HDExaminer 버전 2.5(Sierra Analytics, Modesto, CA)는 HDX 실험을 위해 MS 원시 데이터 파일에서 중심 값을 추출하는 데 사용되었다.
가용성 hKLK2 단백질과 hKLK2 항체 KL2B30의 배양은 상이한 패턴의 수소 교환 및 전체 보호를 유발하였다. 보호된 세그먼트는 hKLK2 항원의 서열 상에 맵핑되어 결합 에피토프를 가시화하였다. KL2B30은 (i) KVTEF(서열 번호 164)의 서열을 갖는 잔기 174 내지 178 및 (ii) HYRKW(서열 번호 165)의 서열을 갖는 잔기 230 내지 234의 공통 서열에 결합하였다.
항-KLK2 항체의 이펙터 기능 분석
항-KLK2 항체 및 변형된 불변 영역을 갖는(즉, L234A/L235A/D265S 돌연변이, 낮은 푸코실화, 및/또는 K248E 및 T437R(RE) 돌연변이를 갖는) 이들의 변이체를 생성하고, 전립선암 조직으로부터 확립된 세포주인 척추-전립선 암(VcaP: Vertebral-Cancer of the Prostate) 세포주에서 ADCC를 통해 종양 세포 사멸화를 매개하는 이들의 능력에 대해 시험하였으며, 이러한 항체는 하기 표 18에 요약되어 있다.
[표 18]
Figure pct00054
모 항체 KL2B30을 그의 Fc 영역에서 변형시켜 L234A, L235A, 및 D265S 돌연변이(AAS 돌연변이)를 도입하였으며, 이는 Fc 수용체에 결합하지 않는 Fc 영역을 유발하였다. 생성되는 KL2B871은 음성 대조군으로서 생성되었다. KL2B30 항체를 그의 Fc 영역에서 변형시켜 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 도입하였으며, 생성되는 항체는 KL2B870이다. KL2B870 및 KL2B872 항체는 푸코실화-결핍 세포에서 발현되어 낮은 푸코실화를 갖는 항체를 생성하였으며(예를 들어, 푸코실화-결핍 중국 햄스터 난소 세포에서 이러한 항체를 발현시키는 단계는 10% 미만의 푸코실화를 갖는 항체를 생성함), 이는 각각 KL2B870.CLF 및 KL2B872.CLF로 지정되었다(표 18 참조).
Nuclight Red(Incucyte®, Essen Bioscience)로 안정적으로 형질감염된 VcaP 세포를 10,000 세포/웰로 384-웰 플레이트(Perkin Elmer ViewPlate) 내에서 투명한 배지(RPMI 1641+10% FBS, Thermo Fisher Scientific) 중에 플레이팅하여 밤새 세포 부착을 허용하였다. 새로 해동된 PBMC(Hemcare, PB009C-3)로 ADCC 검정을 수행하였다. 이펙터 세포로서의 PBMC에 대해 웰당 이펙터 대 표적 세포의 비는 34:1이었다. KLK2 항체를 100 nM 내지 0.01 nM 범위의 최종 농도로 시험하였다. 이펙터 세포 및 항체를 표적 세포에 첨가한 후에, Incucyte® S3 기기(Essen BioScience) 하에 실시간 영상화를 수행하였다(도 3a 내지 도 3e). Incucyte® 소프트웨어로 웰당 총 적색 인터그레이딩된 신호를 정량화하였다. 사중실험의 값에 기초하여 Incucyte® 소프트웨어 및 Prism(GraphPad Software)에 의해 데이터 분석을 수행하였다. 세포 사멸화의 백분율을 하기와 같이 계산하였다: (1 ― KLK2 mAb / mAb가 없는 대조군) x 100%.
KLK2 항체는 VcaP 세포에 대해 PBMC에 의한 명백한 용량 의존성 ADCC 활성을 입증하였다. 동역학은 이펙터 세포 및 항체의 첨가 직후에 ADCC 활성이 개시되었고 시간에 따라 계속되었음을 나타냈다(도 4). KLKB870.CLF 및 KLKB872.CLF 항체는 대략 89% 및 85% 세포 사멸화로 최고 ADCC 활성을 나타냈으며, KLKB870에 의한 대략 73%가 이어졌다. AAS 돌연변이를 갖는 IgG1 항체인 KLKB87은, 임의의 ADCC 활성을 입증하지 않았다(도 4). 특정 시점(이펙터 세포 및 항체가 표적 세포에 첨가된 후 48 시간)에 생성된 용량-반응 곡선은 낮은 푸코실화를 갖는 항체인 KLKB870.CLF에 대해 사멸화 EC50이 대략 354 pM임을 나타냈다. 정상 푸코실화 항체 KLKB870에 대한 EC50은 대략 1nM이었다(표 18).
KL2B870, KL2B871, 및 KL2B872 항체의 VH 및 VL 아미노산 서열은 하기 표 19에 요약되어 있다.
[표 19]
Figure pct00055
KL2B870, KL2B871, 및 KL2B872 항체의 VH 및 VL 뉴클레오티드 서열은 하기 표 20에 요약되어 있다.
[표 20]
Figure pct00056
KL2B870, KL2B871, 및 KL2B872 항체의 경쇄 및 중쇄의 완전한 아미노산 서열은 하기 표 21에 요약되어 있다.
[표 21]
Figure pct00057
KL2B870, KL2B871, 및 KL2B872 항체의 경쇄 및 중쇄의 완전한 뉴클레오티드 서열은 하기 표 22에 요약되어 있다.
[표 22]
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
실시예 6―특이적 항-HLA-G 항체의 ADCC 및 CDC 기능적 분석
HLA-G를 내인성으로 발현하는 융모막암종 세포주 JEG-3(ATCC HTB-36)에서 ADCC를 통해 종양 세포 사멸화를 매개하는 항-HLA-G 항체의 능력을 시험하기 위해, BATDA 염료(Perkin Elmer cat. # C136-100)로 표지된 JEG-3 세포에 항체를 첨가하였으며, 이는 단방향으로 세포 내로 침투할 수 있다. 세포 용해시에, 염료는 유로피움을 함유하는 용액 내로 방출되고, 이는 염료와 반응하여 형광 킬레이트를 형성하며, 그의 형광 신호를 측정할 수 있다. 밤새 배양된 PBMC를 50:1의 E:T 비로5,000 세포/웰의 JEG-3 세포에 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 세포 혼합물을 1:10으로 유로피움 용액 내로 첨가하고, 실온에서 15 분 동안 인큐베이션하고, 610 nm에서 형광을 모니터링하여 신호를 결정하였다. 100% 사멸화에 대한 형광 신호는 Triton-X 100 세제와 혼합된 BATDA-표지된 표적 세포를 함유하는 웰을 사용하여 결정되었다.
항-HLA-G Ab는 시험관내에서 ADCC를 나타낼 수 있으므로, 이러한 활성이 향상될 수 있는지 여부를 탐구하였다. 몇몇 연구는 10% 미만의 말단 푸코실화 Fc 영역을 갖는 항체가 Fc 수용체에 대한 더 높은 친화성 결합으로 인해 향상된 이펙터 기능을 나타냄을 나타냈다. 따라서, 항-HLA-G 항체 MHGB732 및 MHGB738은 낮은 푸코스 중국 햄스터 난소(CHO) 숙주에서 생성되어 10% 미만의 푸코실화를 갖는 항체(MHGB732.CLF 및 MHGB738.CLF)를 생성한다(표 23, 도 5a 내지 도 5d). 음성 대조군으로서, Fc 수용체에 결합할 수 없는 Fc 영역을 갖는 MHGB738의 버전이 생성되었으며, 이러한 항체를 MHGB745라고 칭하였다.
정상 푸코스 및 낮은 푸코스 항체를, JEG-3 세포(도 5a) 또는 RERF-LC-Ad-1 세포(인간 폐 선암종 세포주, JCRB1020)(도 5b)에 대한 NK 세포-기반 ADCC를 유발하는 이들의 능력에 대해 시험하였다. 낮은 푸코실화를 갖는 항체는 푸코실트랜스페라제 효소의 낮은 발현 수준을 갖는 CHO 세포에서 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 작제물의 발현에 의해 생성되었으며, 이는 10% 미만의 푸코실화를 갖는 항체의 생성으로 이어졌다.
상기 기재된 바와 같이 ADCC 활성 검정을 수행하였다. 이펙터 세포 대 표적 세포의 비는 도 5a 및 도 5b에 나타낸다. MHGB745 및 동형 대조군 둘 모두는 검정에서 ADCC를 유도하지 않았다. 2개의 IgG1 항체, MHGB732 및 MHGB738은 ADCC를 유도할 수 있는 반면에, 낮은 푸코실화를 갖는 Fc 영역을 갖는 동일한 항체는 대략 10-배 향상된 ADCC 활성을 나타냈다. 이는 낮은 푸코실화를 갖는 항체의 사용에 의해 ADCC 향상이 얻어질 수 있음을 나타냈다.
그 다음에, CDC를 매개하는 이러한 항체의 능력을 시험하였다(도 5c 및 도 5d). 약술하면, 10% FBS를 함유하는 DMEM(JEG-3) 또는 RPMI(RERF-LC-Ad-1) 중에 검정을 실행하였다. 표적 세포에 항체를 첨가하고 30 분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 15 내지 20%(스톡 농도)의 토끼 보체(Cedarlane cat. # CL3441-S) 및 열 불활성화된 보체를 각각 25 μl/웰의 부피로 웰에 첨가하였다. 혼합물을 4 내지 12 시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 100 μl의 CellTitre-Glo(Promega cat. # G9242) 시약을 첨가함으로써 표적 세포 용해를 검출한 후에 실온에서 10 분 동안 인큐베이션하였다. Tecan Microplate reader SPARK®를 사용하여 발광을 모니터링하였다. 2개의 IgG1 항체, MHGB732 및 MHGB738은 CDC를 매개하지 않았다. IgG1 항체는 CDC를 매개할 수 없었으므로, 이의 가변 영역을 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 보유하는 IgG1 Fc 내로 클로닝하였으며, 이는 CDC 활성을 특이적으로 향상시키는 것으로 나타났다. 이들의 IgG1 대응물과 동일한 가변 영역을 갖는 이러한 항체는 CDC 활성을 매개할 수 있었다. 대조군으로서, 항-HLA-G 항체 MHGB665를 또한 CDC 활성 검정에서 시험하였다. RE Fc 변이체가 낮은 푸코실화를 갖는 항체에서 ADCC 활성 향상에 영향을 미치는지 여부와, 낮은 푸코실화를 갖는 Fc 영역이 RE Fc 변이체의 CDC 활성에 영향을 미치는지 여부를 검사하였다. 낮은 푸코스 숙주(10% 미만의 푸코실화를 가짐)에서 생성된 RE 돌연변이를 보유하는 항체, MHGB752 및 MHGB758은 낮은 푸코실화를 갖는 IgG1 항체 MHGB732 및 MHGB738과 동일한 ADCC 활성을 가졌다(도 5a 및 도 5b). 유사하게, 낮은 푸코스 숙주에서 생성된 RE 돌연변이를 보유하는 항체는 정상 푸코스 숙주에서 생성된 동일한 항체와 동일한 CDC 활성을 가졌다(도 5c 및 도 5d).
항체 MHGB732 및 MHGB738 및 변형된 불변 영역을 갖는 이들의 변이체는 하기 표 23에 요약되어 있다.
[표 23]
Figure pct00061
예시적인 항-HLA-G 항체의 VL 및 VH 아미노산 서열은 하기 표 24에 요약되어 있다.
[표 24]
Figure pct00062
예시적인 항-HLA-G 항체의 경쇄 및 중쇄의 완전한 아미노산 서열은 하기 표 25에 요약되어 있다.
[표 25]
Figure pct00063
예시적인 항-HLA-G 항체의 경쇄 및 중쇄의 완전한 뉴클레오티드 서열은 하기 표 26에 요약되어 있다.
[표 26]
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
실시예 7 ― 항-PSMA 항체의 ADCC 기능적 분석
항-PSMA 항체 PSMB896 및 PSMB898을 그의 Fc 영역에서 변형시켜 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 도입하였다. RE 돌연변이를 갖는 항-PSMA 항체는 푸코실화-결핍 세포에서 발현되어 낮은 푸코실화를 갖는 항체를 생성하였다. PSMB896에 대해 생성되는 항체는 PSMB952이고; PSMB898에 대해 생성되는 항체는 PSMB956이다. PSMB952 및 PSMB956의 결합 및 열 안정성을 검정하였다. 결과는 낮은 푸코실화 및 RE 돌연변이가 PSMB896 및 PSMB898 항체의 이러한 생물물리학적 특징에 영향을 미치지 않음을 나타낸다.
GFP로 안정적으로 형질감염된 C42B 및 LNCap 세포를 9,000 세포/웰로 384-웰 플레이트(Perkin Elmer ViewPlate) 내에서 투명한 배지(RPMI 1641+10% FBS, Thermo Fisher Scientific) 중에 플레이팅하여 밤새 세포 부착을 허용하였다. 새로 해동된 PBMC(Hemcare, PB009C-3) 또는 RoboSep™ 세포 분리 기기에 의해 동결 PBMC로부터 단리된 NK 세포로 ADCC 검정을 수행하였다. 단리된 NK 세포는 즉시 사용하거나 저용량 IL-2(1 ng/ml, Miltenyi Biotec)로 밤새 프라이밍하였다. 웰당 이펙터 대 표적 세포의 비는 PBMC에 대해 34:1이었고, 단리된 NK 세포에 대해 5:1이었다. PSMB952 및 PSMB956 항체는 100 nM 내지 0.01 nM 범위의 최종 농도로 시험하였다. 이펙터 세포 및 항체를 표적 세포에 첨가한 후에, Incucyte® S3 기기(Essen BioScience) 하에 실시간 영상화를 수행하였다. Incucyte® 소프트웨어로 웰당 총 GFP 인터그레이딩된 신호를 정량화하였다. 사중실험의 값에 기초하여 Incucyte® 소프트웨어 및 Prism(GraphPad Software)에 의해 데이터 분석을 수행하였다. 세포 사멸화의 백분율을 하기와 같이 계산하였다: (1 ― PSMA mAb / mAb가 없는 대조군) × 100%.
PSMB952 및 PSMB956 항체는 C42B 및 LNCap 세포에 대해 이펙터 세포에 의한 명백한 용량 의존성 ADCC 활성을 입증하였다(도 6a 내지 도 6d). 동역학은 이펙터 세포 및 항체의 첨가 직후에 ADCC 활성이 개시되었고 시간에 따라 계속되었음을 나타냈다. 최대 ADCC 활성은 PBMC에 대해 약 97%이고 정제된 NK 세포에 대해 40 내지 50%이다.
특정 시점(PBMC의 경우에 6 시간, NK 세포의 경우에 24 시간)에 생성된 용량-반응 곡선은 사멸화 EC50이 10-10 내지 10-11 M의 범위임을 나타냈다(표 27).
[표 27]
Figure pct00067
예시적인 항-PSMA 항체의 VH 및 VL 아미노산 서열은 하기 표 28에 요약되어 있다.
[표 28]
Figure pct00068
예시적인 항-PSMA 항체의 VH 및 VL 뉴클레오티드 서열은 하기 표 29에 요약되어 있다.
[표 29]
Figure pct00069
예시적인 항-PSMA 항체의 경쇄 및 중쇄의 완전한 아미노산 서열은 하기 표 30에 요약되어 있다.
[표 30]
Figure pct00070
예시적인 항-PSMA 항체의 경쇄 및 중쇄의 완전한 뉴클레오티드 서열은 하기 표 31에 요약되어 있다.
[표 31]
Figure pct00071
Figure pct00072
실시예 8 ― 이중특이성 PSMA x CD3 항체의 ADCC 및 CDC 기능적 분석
예시적인 이중특이성 PSMA x CD3 항체를 그의 Fc 영역에서 변형시켜 RE 돌연변이(K248E 및 T437R 돌연변이)를 도입한다. RE 돌연변이를 갖는 이중특이성 PSMA × CD3 항체는 푸코실화-결핍 세포에서 발현되어 낮은 푸코실화를 갖는 항체를 생성한다. 생성되는 항체의 결합 및 열 안정성을 검정한다.
GFP로 안정적으로 형질감염된 C42B 및 LNCap 세포를 9,000 세포/웰로 384-웰 플레이트(Perkin Elmer ViewPlate) 내에서 투명한 배지(RPMI 1641+10% FBS, Thermo Fisher Scientific) 중에 플레이팅하여 밤새 세포 부착을 허용한다. 새로 해동된 PBMC(Hemcare, PB009C-3) 또는 RoboSep™ 세포 분리 기기에 의해 동결 PBMC로부터 단리된 NK 세포로 ADCC 검정을 수행한다. 단리된 NK 세포는 즉시 사용하거나 저용량 IL-2(1 ng/ml, Miltenyi Biotec)로 밤새 프라이밍한다. 웰당 이펙터 대 표적 세포의 비는 PBMC에 대해 34:1이고, 단리된 NK 세포에 대해 5:1이다. 낮은 푸코실화 및 RE 돌연변이를 갖는 이중특이성 PSMA x CD3 항체를 100 nM 내지 0.01 nM 범위의 최종 농도로 시험한다. 이펙터 세포 및 항체를 표적 세포에 첨가한 후에, Incucyte® S3 기기(Essen BioScience) 하에 실시간 영상화를 수행한다. Incucyte® 소프트웨어로 웰당 총 GFP 인터그레이딩된 신호를 정량화한다. 사중실험의 값에 기초하여 Incucyte® 소프트웨어 및 Prism(GraphPad Software)에 의해 데이터 분석을 수행한다. 세포 사멸화의 백분율을 하기와 같이 계산한다: (1 ― PSMA mAb / mAb가 없는 대조군) × 100%.
그 다음에, CDC를 매개하는 이러한 항체의 능력을 시험한다. 약술하면, 10% FBS를 함유하는 DMEM(JEG-3) 또는 RPMI(RERF-LC-Ad-1) 중에 검정을 실행한다. 표적 세포에 항체를 첨가하고 30 분 동안 37℃에서 인큐베이션한다. 인큐베이션 후에, 15 내지 20%(스톡 농도)의 토끼 보체(Cedarlane cat. # CL3441-S) 및 열 불활성화된 보체를 각각 25 μl/웰의 부피로 웰에 첨가한다. 혼합물을 4 내지 12 시간 동안 37℃에서 인큐베이션한다. 100 μl의 CellTitre-Glo(Promega cat. # G9242) 시약을 첨가함으로써 표적 세포 용해를 검출한 후에 실온에서 10 분 동안 인큐베이션한다. Tecan Microplate reader SPARK®를 사용하여 발광을 모니터링한다.
실시예 9 ― 항-BCMA 항체의 ADCC 및 CDC 기능적 분석
예시적인 항-BCMA 항체 BCMB519를 그의 Fc 영역에서 변형시켜 RE 돌연변이(K248E 및 T437R 돌연변이)를 도입한다. RE 돌연변이를 갖는 항-BCMA 항체는 푸코실화-결핍 세포에서 발현되어 낮은 푸코실화를 갖는 항체를 생성한다. 생성되는 항체의 결합 및 열 안정성을 검정한다.
GFP로 안정적으로 형질감염된 C42B 및 LNCap 세포를 9,000 세포/웰로 384-웰 플레이트(Perkin Elmer ViewPlate) 내에서 투명한 배지(RPMI 1641+10% FBS, Thermo Fisher Scientific) 중에 플레이팅하여 밤새 세포 부착을 허용한다. 새로 해동된 PBMC(Hemcare, PB009C-3) 또는 RoboSepTM 세포 분리 기기에 의해 동결 PBMC로부터 단리된 NK 세포로 ADCC 검정을 수행한다. 단리된 NK 세포는 즉시 사용하거나 저용량 IL-2(1 ng/ml, Miltenyi Biotec)로 밤새 프라이밍한다. 웰당 이펙터 대 표적 세포의 비는 PBMC에 대해 34:1이고, 단리된 NK 세포에 대해 5:1이다. 낮은 푸코실화 및 RE 돌연변이를 갖는 항-BCMA 항체를 100 nM 내지 0.01 nM 범위의 최종 농도로 시험한다. 이펙터 세포 및 항체를 표적 세포에 첨가한 후에, Incucyte® S3 기기(Essen BioScience) 하에 실시간 영상화를 수행한다. Incucyte® 소프트웨어로 웰당 총 GFP 인터그레이딩된 신호를 정량화한다. 사중실험의 값에 기초하여 Incucyte® 소프트웨어 및 Prism(GraphPad Software)에 의해 데이터 분석을 수행한다. 세포 사멸화의 백분율을 하기와 같이 계산한다: (1 ― BCMA mAb / mAb가 없는 대조군) × 100%.
그 다음에, CDC를 매개하는 이러한 항체의 능력을 시험한다. 약술하면, 10% FBS를 함유하는 DMEM(JEG-3) 또는 RPMI(RERF-LC-Ad-1) 중에 검정을 실행한다. 표적 세포에 항체를 첨가하고 30 분 동안 37℃에서 인큐베이션한다. 인큐베이션 후에, 15 내지 20%(스톡 농도)의 토끼 보체(Cedarlane cat. # CL3441-S) 및 열 불활성화된 보체를 각각 25 μl/웰의 부피로 웰에 첨가한다. 혼합물을 4 내지 12 시간 동안 37℃에서 인큐베이션한다. 100 μl의 CellTitre-Glo(Promega cat. # G9242) 시약을 첨가함으로써 표적 세포 용해를 검출한 후에 실온에서 10 분 동안 인큐베이션한다. Tecan Microplate reader SPARK®를 사용하여 발광을 모니터링한다.
예시적인 항-BCMA 항체(BCMB519)의 VH CDR 및 VL CDR 아미노산 서열은 하기 표 32에 나타낸다.
[표 32]
Figure pct00073
예시적인 항-BCMA 항체(BCMB519)의 VH 및 VL 아미노산 서열은 하기 표 33에 요약되어 있다.
[표 33]
Figure pct00074
예시적인 항-BCMA 항체(BCMB519)의 중쇄의 완전한 아미노산 서열은 하기 표 34에 요약되어 있다.
[표 34]
Figure pct00075
SEQUENCE LISTING <110> JANSSEN BIOTECH, INC. <120> BIOSYNTHETIC GLYCOPROTEIN POPULATIONS <130> 14620-451-228 / JBI6274WOPC1 <140> <141> <150> US 63/142,987 <151> 2021-01-28 <150> US 63/142,985 <151> 2021-01-28 <150> US 63/142,983 <151> 2021-01-28 <150> US 63/142,982 <151> 2021-01-28 <150> US 63/142,981 <151> 2021-01-28 <150> US 63/058,369 <151> 2020-07-29 <150> US 63/058,354 <151> 2020-07-29 <150> US 63/058,351 <151> 2020-07-29 <150> US 63/058,345 <151> 2020-07-29 <150> US 63/058,332 <151> 2020-07-29 <150> US 63/030,829 <151> 2020-05-27 <150> US 63/030,823 <151> 2020-05-27 <150> US 63/030,808 <151> 2020-05-27 <150> US 63/030,787 <151> 2020-05-27 <150> US 63/030,765 <151> 2020-05-27 <150> US 63/011,993 <151> 2020-04-17 <150> US 63/011,991 <151> 2020-04-17 <150> US 63/011,985 <151> 2020-04-17 <150> US 63/011,974 <151> 2020-04-17 <150> US 63/011,959 <151> 2020-04-17 <160> 300 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 105 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL amino acid sequence of T26B373, T26B459, T26B608 <400> 1 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Thr Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Thr Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Phe 85 90 95 Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2 <211> 105 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL amino acid sequence of T26B374, T26B460, T26B611 <400> 2 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Trp Thr Phe 85 90 95 Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 3 <211> 105 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL amino acid sequence of T26B375, T26B461, T26B612 <400> 3 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Thr Phe 85 90 95 Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 4 <211> 105 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL amino acid sequence of T26B379, T26B462, T26B615 <400> 4 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Lys Thr Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Phe 85 90 95 Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 5 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL amino acid sequence of T26B382, T26B463, T26B613 <400> 5 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Ser Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 85 90 95 Ser Thr Leu Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 6 <211> 105 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL amino acid sequence of T26B385, T26B464, T26B610 <400> 6 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Lys Thr Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ile Phe 85 90 95 Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 7 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL amino acid sequence of T26B386, T26B465, T26B614 <400> 7 Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Phe Tyr 35 40 45 Gly Lys Asp Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Thr Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Gln 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asp His 85 90 95 Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 8 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL amino acid sequence of T26B388, T26B466, T26B609 <400> 8 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Tyr Thr Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 9 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH amino acid sequence of T26B373, T26B459, T26B608 <400> 9 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Val Tyr Tyr Trp Ala Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Leu Ile Gly Thr Phe Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asp Ser Ser 50 55 60 Leu Arg Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gln Ala Gly Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 10 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH amino acid sequence of T26B374, T26B460, T26B611 <400> 10 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Pro Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Phe Tyr Tyr Gly Gly Ser Asn Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gln Ala Gly Asp Trp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 11 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH amino acid sequence of T26B375, T26B461, T26B612 <400> 11 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Ile Tyr Asn Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Asn Phe Gln Tyr Ser Gly Ile Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Gln Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gln Ala Gly Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 12 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH amino acid sequence of T26B379, T26B462, T26B615 <400> 12 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ile Tyr Tyr Trp Ala Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Thr Ile Tyr Tyr Gly Gly Ser Pro Tyr Tyr Ser Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Ile Asp Thr Ser Lys Ser Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Arg Leu Thr Ser Val Thr Val Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Arg Ala Gly Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 13 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH amino acid sequence of T26B382, T26B463, T26B613 <400> 13 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ile Thr Lys Tyr Tyr Ala Asp Phe Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Asp Arg Gln Trp Leu Leu Glu Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 14 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH amino acid sequence of T26B385, T26B464, T26B610 <400> 14 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ile Val Ser Gly Gly Ser Val Ser Ser Arg 20 25 30 Asn Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Arg Ile Tyr Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Trp Ala Gly Glu Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 15 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH amino acid sequence of T26B386, T26B465, T26B614 <400> 15 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Ser Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Leu Asn Ser Tyr 20 25 30 Asn Tyr Tyr Trp Gly Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Thr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Val Ala Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Tyr Arg Asn Ser Trp Tyr Ala Leu Phe Glu Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 16 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH amino acid sequence of T26B388, T26B466, T26B609 <400> 16 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ser Met Tyr Tyr Asp Ile Trp Thr Gly Tyr His Gly Ala Phe Asp 100 105 110 Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 17 <211> 315 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL nucleotide sequence of T26B373, T26B459, T26B608 <400> 17 gacatccaga tgacccagag ccctagcacc ctgagcgcta gcgtgggcga cagggtgacc 60 atcacctgca gagccagcca gagcaccagc agctggctgg cctggtacca gcagaagccc 120 ggcaaggccc ccaagctgct gatctacaag accagcagcc tggagtccgg cgtgcctagc 180 aggtttagcg gcagcggcag cggcaccgag tttaccctga ccatcagcag cctccagccc 240 gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag tacaacagct acagcttcgg ccagggcaca 300 aaggtggaga tcaag 315 <210> 18 <211> 315 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL nucleotide sequence of T26B374, T26B460, T26B611 <400> 18 gacatccaga tgacccagag ccctagcaca ctgagcgcca gcgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgca gggccagcca gtccatcagc agctggctgg cctggtacca gcagaagccc 120 ggcaaggccc ccaagctgct gatctacaag gccagcagcc tggagagcgg cgtgcctagc 180 aggttcagcg gcagcaggag cggcaccgag ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240 gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag tacaacagct ggaccttcgg ccagggcacc 300 aaggtggaga tcaag 315 <210> 19 <211> 315 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL nucleotide sequence of T26B375, T26B461, T26B612 <400> 19 gacatccaga tgacccagag ccctagcaca ctgtcagcta gcgtcggcga cagggtgacc 60 atcacatgca gggctagtca gagtatcagt agctggctgg cctggtacca gcagaagccc 120 ggcaaggccc ccaagctgct gatctacaag gccagcagcc tggagagcgg agtgcccagc 180 agattcagtg gtagcggcag tggcaccgag ttcaccctga caatcagcag cctgcagccc 240 gacgatttcg ccacctacta ctgccagcag tacaacagct acaccttcgg ccagggcacc 300 aagctggaga tcaag 315 <210> 20 <211> 315 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL nucleotide sequence of T26B379, T26B462, T26B615 <400> 20 gacatccaga tgacccagag ccctagcaca ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60 atcacctgca gggccagcca gagcatcagc agctggctgg cctggtacca gcagaagccc 120 ggcaaggccc ccaagctgct gatcttcaag accagcagcc tggagagcgg cgtgcctagc 180 agatttagcg gcagcggcag cggcaccgag ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240 gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag tacaacagct acagcttcgg cggcggcacc 300 aaggtggaga tcaag 315 <210> 21 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL nucleotide sequence of T26B382, T26B463, T26B613 <400> 21 cagagcgccc tgacccagcc tgctagcgtg agcggaagcc ctggccagag catcaccatc 60 agctgcacag gcaccagcag cgatgtgggc ggctacaact acgtgagctg gtaccagcag 120 caccccagca aggcccccaa gctgatgatc tacgatgtga gcaacaggcc cagcggcgtg 180 agcaataggt tcagcggcag caagagcggc aacaccgcct ccctgacaat cagcggcctg 240 caggccgagg atgaggccga ctactactgc agcagctaca ccagcagctc caccctggtg 300 gtgtttggcg gcggcaccaa gctgaccgtg ctg 333 <210> 22 <211> 315 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL nucleotide sequence of T26B385, T26B464, T26B610 <400> 22 gacatccaga tgacccagag ccctagcaca ctgagcgcca gcgtgggaga cagggtgacc 60 atcacctgca gagccagcca gtccctgagc agctggctgg cctggtacca gcagaagccc 120 ggcaaggccc ccaagctgct gatcttcaag acaagcagcc tggagagcgg cgtgccctcc 180 agattcagcg gcagcggaag cggcaccgag ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240 gacgacttcg ccatctacta ctgccagcag tacaactcct acatcttcgg ccagggcacc 300 aggctggaga tcaag 315 <210> 23 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL nucleotide sequence of T26B386, T26B465, T26B614 <400> 23 agcagcgagc tgacccagga tcctgccgtg agcgtggccc tgggacagac cgtgaggatc 60 acctgccagg gcgacagcct gaggaactac tacgccagct ggtaccagca gaaacccgga 120 caggcccccg tgctggtgtt ctacggcaag gacaacagac ccagcggcat ccccgacagg 180 ttcagcggaa gcaccagcgg caacaccgcc agcctgacca ttaccggcgc tcaggcccag 240 gacgaggccg actactactg caacagcagg gacagcagcg gcgatcacct ggtgtttggc 300 ggcggcacca agctgaccgt gctg 324 <210> 24 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL nucleotide sequence of T26B388, T26B466, T26B609 <400> 24 gacatccaga tgacccagag ccctagcagc ctgagcgcca gcgtgggaga cagggtgacc 60 atcacctgca gggccagcca gggcatcagg aacgacctgg gctggtacca gcagaagccc 120 ggcaaggccc ccaagaggct gatctacgct gccagcagcc tgcagggcgg agtgcctagc 180 aggtttagcg gctccggcag cggcacagag ttcaccctga ccatctccag cctgcagccc 240 gaggacttcg ccacctacta ctgcctgcag cactacacct accctctgac cttcggcggc 300 ggcaccaagg tggagatcaa g 321 <210> 25 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH nucleotide sequence of T26B373, T26B459, T26B608 <400> 25 caggtgcagc tgcaggaaag cggccccgga ctggtgaagc ccagcgaaac cctgagcctg 60 acctgtaccg tgagcggcgg cagcatcagc agcggcgtgt actactgggc ctggatcaga 120 cagccccctg gcaagggcct ggagctgatc ggcaccttct actacagcgg cagcacctac 180 tacgacagca gcctgaggag cagggtgacc atcagcgtgg acaccagcaa gaaccagttc 240 agcctgaagc tgagcagcgt gaccgccgcc gatacagccg tgtattactg cgccaggcag 300 gccggcgact tcgactactg gggccaggga accctggtga ccgtgagcag c 351 <210> 26 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH nucleotide sequence of T26B374, T26B460, T26B611 <400> 26 cagctgcagc tgcaggagag cggacccgga ctggtgaagc ccagcgagac cctgagcctg 60 acctgcaccg tgagcggcgg aagcatcagc agcagcccct actattgggg ctggatcagg 120 cagcctcccg gaaagggcct ggagtggatc ggcagcttct actacggcgg cagcaactac 180 tacaacccca gcctgaagag cagggtgacc atcagcgccg acaccagcaa gaaccagttc 240 agcctgaagc tgtccagcgt gaccgccgct gataccgccg tgtactactg cgccagacag 300 gccggcgact gggattactg gggccagggc acactggtga ccgtgagcag c 351 <210> 27 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH nucleotide sequence of T26B375, T26B461, T26B612 <400> 27 cagctgcagc tgcaggagag cggacctggc ctggtgaagc ccagcgagac cctgagcctg 60 acctgcaccg tgagcggcgg aagcatcagc agcggcatct acaactgggg ctggatcagg 120 cagccccctg gcaaaggcct ggagtggatc ggcaacttcc agtacagcgg catcacctac 180 tacaacccca gcctgaagag cagggtgacc atcagcgtgg acaccagcaa gaaccagttc 240 agcctgcagc tgagcagcgt gacagctgcc gacaccgccg tgtactactg tgccaggcag 300 gccggcgact tcgattactg gggccagggc accctggtga cagtgagcag c 351 <210> 28 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH nucleotide sequence of T26B379, T26B462, T26B615 <400> 28 caggtgcagc tgcaggaatc cggccctggc ctggtgaaac ccagcgagac cctgagcctg 60 acctgcacag tgagtggagg tagcatcagc agcagcatct actactgggc ctggatcagg 120 cagcctcccg gcaaaggact ggagtggatc ggtaccatct actacggcgg cagcccctat 180 tacagtccct cactgaagag cagggtgacc atcagcatcg acaccagcaa gtcccagttc 240 agcctgaggc tgaccagcgt gacagtggcc gacaccgccg tgtattactg cgccaggagg 300 gccggcgact tcgactactg gggacagggc accctggtga ccgtgagcag c 351 <210> 29 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH nucleotide sequence of T26B382, T26B463, T26B613 <400> 29 caggtgcagc tggtggagag cggcggagga ctggtgaagc ctggaggctc cctgagactg 60 agctgtgccg cctccggctt caccttcagc gactactata tgacctggat caggcaggcc 120 cctggcaagg gactggagtg ggtgagctac atcagcagca gcggcatcac caagtactac 180 gccgacttcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240 ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggacaga 300 gacaggcagt ggctgctgga gtttgactac tggggccagg gcaccctggt gacagtgtcc 360 agc 363 <210> 30 <211> 351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH nucleotide sequence of T26B385, T26B464, T26B610 <400> 30 caggtgcagc tgcaggagag cggccctgga ctggtgaagc ccagcgagac cctgagcctg 60 acctgcatcg tgagcggcgg cagcgtgagc agcagaaact actactgggg ctggattagg 120 cagccccctg gcaaaggcct ggagtggatc ggcaggatct actacagcgg caacaccaac 180 tacaacccca gcctgaagag cagagtgacc atctccgtgg acaccagcaa gaaccagttc 240 agcctgaagc tgagcagcgt gacagccgcc gataccgccg tgtactactg cgccagatgg 300 gccggcgaaa tcgactactg gggccagggc acactggtga ccgtgagcag c 351 <210> 31 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH nucleotide sequence of T26B386, T26B465, T26B614 <400> 31 caggtgcagc tgcaggagag cggccctgga ctggtgaaac ccagcgagac cctgagcctg 60 agctgcacag tgagcggcgg cagcctgaac agctacaact actactgggg ctgggtgaga 120 cagcctcccg gcaagggact ggagtggatc ggcaccatct acagcagcgg ctccgcctac 180 tacaacccca gcctgaagag caggttcacc atcagcgtgg ccaccagcaa gaaccagttc 240 agcctgagac tgagcagcgt gacagccgcc gacaccgctg tgtactactg cgccaggggc 300 tacaggaaca gctggtacgc cctgttcgag tactggggac agggcaccct ggtgaccgtg 360 agcagc 366 <210> 32 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH nucleotide sequence of T26B388, T26B466, T26B609 <400> 32 caggtgcagc tgcagcagtg gggcgctgga ctgctgaagc ccagcgagac cctgtccctg 60 acctgtgccg tgtacggcgg cagcttcagc gactactact ggagctggat cagacagcct 120 cctggcaagg gcctggagtg gatcggcgag atcgaccaca gcggctccac cgactacaac 180 cccagcctga agtccagggt gaccatcagc gtggacacca gcaagaacca gttcagcctg 240 aagctgagca gcgtgacagc cgccgatacc gccgtgtact actgcgccag gagcatgtac 300 tacgacatct ggaccggcta ccacggcgcc tttgacatct ggggccaggg caccatggtg 360 accgtgagca gc 372 <210> 33 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL amino acid sequence of GC5B747, GC5B752 <400> 33 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 34 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH amino acid sequence of GC5B747, GC5B752 <400> 34 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Leu Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Trp Trp Gly Trp Thr Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Thr Met Tyr Tyr Ser Gly Asn Ile Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Gln Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg His Val Gly Tyr Ser Tyr Gly Arg Arg Phe Trp Tyr Phe 100 105 110 Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 35 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL nucleotide sequence of GC5B747, GC5B752 <400> 35 gaaatcgtat tgacccaatc tcctgctact ctcagcttga gccccggtga gagagcaacc 60 ctgtcttgtc gagcctctca aagtgtgtct tcctacctcg cctggtatca acagaagcct 120 ggccaagccc cacgactgct tatttatgac gcttccaatc gggctactgg aatccctgcc 180 aggttctccg ggagtggttc tggaacagac ttcactctga ccatctcctc actggaaccc 240 gaggacttcg cagtctatta ttgccaacag aggagtaatt ggccccctac atttggccaa 300 ggcacaaaag tcgagattaa g 321 <210> 36 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH nucleotide sequence of GC5B747, GC5B752 <400> 36 caacttcaac ttcaggagag tggcccagga ctcgttaaac ctagtgagac cctgtccctg 60 acctgtactg tgtccggtgg atcactgtca tcctcctcat attggtgggg ctggactcgc 120 cagccaccag gcaggggatt ggagtggatt ggcactatgt attactcagg caatatttac 180 tataatccct ctctccagag tcgggctaca atatccgtcg atactagcaa aaatcaattt 240 tccctgaaat tgagtagcgt aactgccgcc gacacagccg tctattactg tgcacgacac 300 gttgggtatt catacggtag gcgattttgg tacttcgatt tgtgggggag aggaaccctt 360 gtgactgtaa gcagc 375 <210> 37 <211> 212 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain amino acid sequence of T26B373, T26B459, T26B608 <400> 37 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Thr Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Thr Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Phe 85 90 95 Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser 100 105 110 Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala 115 120 125 Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val 130 135 140 Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser 145 150 155 160 Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr 165 170 175 Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys 180 185 190 Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn 195 200 205 Arg Gly Glu Cys 210 <210> 38 <211> 212 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain amino acid sequence of T26B374, T26B460, T26B611 <400> 38 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Trp Thr Phe 85 90 95 Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser 100 105 110 Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala 115 120 125 Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val 130 135 140 Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser 145 150 155 160 Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr 165 170 175 Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys 180 185 190 Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn 195 200 205 Arg Gly Glu Cys 210 <210> 39 <211> 212 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain amino acid sequence of T26B375, T26B461, T26B612 <400> 39 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Thr Phe 85 90 95 Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser 100 105 110 Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala 115 120 125 Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val 130 135 140 Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser 145 150 155 160 Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr 165 170 175 Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys 180 185 190 Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn 195 200 205 Arg Gly Glu Cys 210 <210> 40 <211> 212 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain amino acid sequence of T26B379, T26B462, T26B615 <400> 40 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Lys Thr Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Phe 85 90 95 Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser 100 105 110 Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala 115 120 125 Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val 130 135 140 Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser 145 150 155 160 Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr 165 170 175 Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys 180 185 190 Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn 195 200 205 Arg Gly Glu Cys 210 <210> 41 <211> 217 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain amino acid sequence of T26B382, T26B463, T26B613 <400> 41 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Ser Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 85 90 95 Ser Thr Leu Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu 115 120 125 Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe 130 135 140 Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val 145 150 155 160 Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys 165 170 175 Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser 180 185 190 His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu 195 200 205 Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 <210> 42 <211> 212 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain amino acid sequence of T26B385, T26B464, T26B610 <400> 42 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Lys Thr Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ile Phe 85 90 95 Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser 100 105 110 Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala 115 120 125 Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val 130 135 140 Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser 145 150 155 160 Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr 165 170 175 Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys 180 185 190 Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn 195 200 205 Arg Gly Glu Cys 210 <210> 43 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain amino acid sequence of T26B386, T26B465, T26B614 <400> 43 Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 1 5 10 15 Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Phe Tyr 35 40 45 Gly Lys Asp Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Thr Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Gln 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asp His 85 90 95 Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys 100 105 110 Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln 115 120 125 Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly 130 135 140 Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly 145 150 155 160 Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala 165 170 175 Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser 180 185 190 Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val 195 200 205 Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 <210> 44 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain amino acid sequence of T26B388, T26B466, T26B609 <400> 44 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Tyr Thr Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 45 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain amino acid sequence of T26B373 <400> 45 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Val Tyr Tyr Trp Ala Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Leu Ile Gly Thr Phe Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asp Ser Ser 50 55 60 Leu Arg Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gln Ala Gly Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 46 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain amino acid sequence of T26B374 <400> 46 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Pro Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Phe Tyr Tyr Gly Gly Ser Asn Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gln Ala Gly Asp Trp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 47 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain amino acid sequence of T26B375 <400> 47 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Ile Tyr Asn Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Asn Phe Gln Tyr Ser Gly Ile Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Gln Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gln Ala Gly Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain amino acid sequence of T26B379 <400> 48 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ile Tyr Tyr Trp Ala Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Thr Ile Tyr Tyr Gly Gly Ser Pro Tyr Tyr Ser Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Ile Asp Thr Ser Lys Ser Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Arg Leu Thr Ser Val Thr Val Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Arg Ala Gly Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly 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Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 49 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain amino acid sequence of T26B382 <400> 49 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ile Thr Lys Tyr Tyr Ala Asp Phe Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Asp Arg Gln Trp Leu Leu Glu Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 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Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Trp Ala Gly Glu Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 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cctggtacca gcagaagccc 120 ggcaaggccc ccaagctgct gatcttcaag acaagcagcc tggagagcgg cgtgccctcc 180 agattcagcg gcagcggaag cggcaccgag ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240 gacgacttcg ccatctacta ctgccagcag tacaactcct acatcttcgg ccagggcacc 300 aggctggaga tcaagcgtac ggtggctgca ccatctgtct tcatcttccc gccatctgat 360 gagcagttga aatctggaac tgcctctgtt gtgtgcctgc tgaataactt ctatcccaga 420 gaggccaaag tacagtggaa ggtggataac gccctccaat cgggtaactc ccaggagagt 480 gtcacagagc aggacagcaa ggacagcacc tacagcctca gcagcaccct gacgctgagc 540 aaagcagact acgagaaaca caaagtctac gcctgcgaag tcacccatca gggcctgagc 600 tcgcccgtca caaagagctt caacagggga gagtgt 636 <210> 75 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain nucleotide sequence of T26B386, T26B465, T26B614 <400> 75 agcagcgagc tgacccagga tcctgccgtg agcgtggccc tgggacagac cgtgaggatc 60 acctgccagg gcgacagcct gaggaactac tacgccagct ggtaccagca gaaacccgga 120 caggcccccg tgctggtgtt ctacggcaag gacaacagac ccagcggcat ccccgacagg 180 ttcagcggaa gcaccagcgg 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gggcacagcg 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600 aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt 660 gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc 720 ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcagatg gcagcagggg 1260 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acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc 720 ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcagatg gcagcagggg 1260 aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1320 ctctccctgt ctccgggtaa a 1341 <210> 79 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain nucleotide sequence of T26B375 <400> 79 cagctgcagc tgcaggagag cggacctggc ctggtgaagc ccagcgagac cctgagcctg 60 acctgcaccg tgagcggcgg aagcatcagc agcggcatct acaactgggg ctggatcagg 120 cagccccctg gcaaaggcct ggagtggatc ggcaacttcc agtacagcgg catcacctac 180 tacaacccca gcctgaagag cagggtgacc atcagcgtgg acaccagcaa gaaccagttc 240 agcctgcagc tgagcagcgt gacagctgcc gacaccgccg tgtactactg tgccaggcag 300 gccggcgact tcgattactg gggccagggc accctggtga cagtgagcag cgcctccacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600 aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt 660 gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc 720 ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcagatg gcagcagggg 1260 aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1320 ctctccctgt ctccgggtaa a 1341 <210> 80 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain nucleotide sequence of T26B379 <400> 80 caggtgcagc tgcaggaatc cggccctggc ctggtgaaac ccagcgagac cctgagcctg 60 acctgcacag tgagtggagg tagcatcagc agcagcatct actactgggc ctggatcagg 120 cagcctcccg gcaaaggact ggagtggatc ggtaccatct actacggcgg cagcccctat 180 tacagtccct cactgaagag cagggtgacc atcagcatcg acaccagcaa gtcccagttc 240 agcctgaggc tgaccagcgt gacagtggcc gacaccgccg tgtattactg cgccaggagg 300 gccggcgact tcgactactg gggacagggc accctggtga ccgtgagcag cgcctccacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600 aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt 660 gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc 720 ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcagatg gcagcagggg 1260 aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1320 ctctccctgt ctccgggtaa a 1341 <210> 81 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain nucleotide sequence of T26B382 <400> 81 caggtgcagc tggtggagag cggcggagga ctggtgaagc ctggaggctc cctgagactg 60 agctgtgccg cctccggctt caccttcagc gactactata tgacctggat caggcaggcc 120 cctggcaagg gactggagtg ggtgagctac atcagcagca gcggcatcac caagtactac 180 gccgacttcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240 ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggacaga 300 gacaggcagt ggctgctgga gtttgactac tggggccagg gcaccctggt gacagtgtcc 360 agcgcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg 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chain nucleotide sequence of T26B385 <400> 82 caggtgcagc tgcaggagag cggccctgga ctggtgaagc ccagcgagac cctgagcctg 60 acctgcatcg tgagcggcgg cagcgtgagc agcagaaact actactgggg ctggattagg 120 cagccccctg gcaaaggcct ggagtggatc ggcaggatct actacagcgg caacaccaac 180 tacaacccca gcctgaagag cagagtgacc atctccgtgg acaccagcaa gaaccagttc 240 agcctgaagc tgagcagcgt gacagccgcc gataccgccg tgtactactg cgccagatgg 300 gccggcgaaa tcgactactg gggccagggc acactggtga ccgtgagcag cgcctccacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600 aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt 660 gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc 720 ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca 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Heavy chain nucleotide sequence of T26B614 <400> 99 caggtgcagc tgcaggagag cggccctgga ctggtgaaac ccagcgagac cctgagcctg 60 agctgcacag tgagcggcgg cagcctgaac agctacaact actactgggg ctgggtgaga 120 cagcctcccg gcaagggact ggagtggatc ggcaccatct acagcagcgg ctccgcctac 180 tacaacccca gcctgaagag caggttcacc atcagcgtgg ccaccagcaa gaaccagttc 240 agcctgagac tgagcagcgt gacagccgcc gacaccgctg tgtactactg cgccaggggc 300 tacaggaaca gctggtacgc cctgttcgag tactggggac agggcaccct ggtgaccgtg 360 agcagcgcct ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 420 tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 480 gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 540 tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 600 cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 660 gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgtccaccgt gcccagcacc tgaactgctg 720 gggggaccgg atgtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 780 acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 840 aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 900 tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 960 ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcccccga ggagaaaacc 1020 atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 1080 gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 1140 gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1200 cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca agctcaccgt ggacaagtct 1260 agatggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1320 tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggt 1353 <210> 100 <211> 1338 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain nucleotide sequence of T26B615 <400> 100 caggtgcagc tgcaggaatc cggccctggc ctggtgaaac ccagcgagac cctgagcctg 60 acctgcacag tgagtggagg tagcatcagc agcagcatct actactgggc ctggatcagg 120 cagcctcccg gcaaaggact ggagtggatc ggtaccatct actacggcgg cagcccctat 180 tacagtccct cactgaagag cagggtgacc atcagcatcg acaccagcaa gtcccagttc 240 agcctgaggc tgaccagcgt gacagtggcc gacaccgccg tgtattactg cgccaggagg 300 gccggcgact tcgactactg gggacagggc accctggtga ccgtgagcag cgcctccacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600 aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt 660 gacaaaactc acacatgtcc accgtgccca gcacctgaac tgctgggggg accggatgtc 720 ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900 cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960 tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccagcc cccgaggaga aaaccatctc caaagccaaa 1020 gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1080 aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140 tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200 gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agtctagatg gcagcagggg 1260 aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1320 ctctccctgt ctccgggt 1338 <210> 101 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain amino acid sequence of GC5B747, GC5B752 <400> 101 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 102 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain amino acid sequence of GC5B747 <400> 102 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Leu Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Trp Trp Gly Trp Thr Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Thr Met Tyr Tyr Ser Gly Asn Ile Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Gln Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg His Val Gly Tyr Ser Tyr Gly Arg Arg Phe Trp Tyr Phe 100 105 110 Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 340 345 350 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 355 360 365 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Ser Pro Gly 450 <210> 103 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain amino acid sequence of GC5B752 <400> 103 Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Leu Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Trp Trp Gly Trp Thr Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Thr Met Tyr Tyr Ser Gly Asn Ile Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Gln Ser Arg Ala Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg His Val Gly Tyr Ser Tyr Gly Arg Arg Phe Trp Tyr Phe 100 105 110 Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Glu 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 340 345 350 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 355 360 365 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Arg Gln Lys Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Ser Pro Gly 450 <210> 104 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain nucleotide sequence of GC5B747, GC5B752 <400> 104 gaaatcgtat tgacccaatc tcctgctact ctcagcttga gccccggtga gagagcaacc 60 ctgtcttgtc gagcctctca aagtgtgtct tcctacctcg cctggtatca acagaagcct 120 ggccaagccc cacgactgct tatttatgac gcttccaatc gggctactgg aatccctgcc 180 aggttctccg ggagtggttc tggaacagac ttcactctga ccatctcctc actggaaccc 240 gaggacttcg cagtctatta ttgccaacag aggagtaatt ggccccctac atttggccaa 300 ggcacaaaag tcgagattaa gcggacagtg gccgctcctt ccgtgttcat cttcccacct 360 tccgacgagc agctgaagtc cggcacagct tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420 cctcgggaag ccaaggtgca gtggaaggtg gacaatgccc tgcagtccgg caactcccaa 480 gagtctgtga ccgagcagga ctccaaggac agcacctaca gcctgtcctc cacactgacc 540 ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccatcagggc 600 ctgtctagcc ctgtgaccaa gtctttcaac cggggcgagt gt 642 <210> 105 <211> 1362 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain nucleotide sequence of GC5B747 <400> 105 caacttcaac ttcaggagag tggcccagga ctcgttaaac ctagtgagac cctgtccctg 60 acctgtactg tgtccggtgg atcactgtca tcctcctcat attggtgggg ctggactcgc 120 cagccaccag gcaggggatt ggagtggatt ggcactatgt attactcagg caatatttac 180 tataatccct ctctccagag tcgggctaca atatccgtcg atactagcaa aaatcaattt 240 tccctgaaat tgagtagcgt aactgccgcc gacacagccg tctattactg tgcacgacac 300 gttgggtatt catacggtag gcgattttgg tacttcgatt tgtgggggag aggaaccctt 360 gtgactgtaa gcagcgcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 420 aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480 ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540 gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600 ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagaaagttg agcccaaatc ttgtgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 720 gaactgctgg ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 780 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 840 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 960 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1020 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc 1080 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1140 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1200 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg 1260 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1320 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gt 1362 <210> 106 <211> 1362 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain nucleotide sequence of GC5B752 <400> 106 caacttcaac ttcaggagag tggcccagga ctcgttaaac ctagtgagac cctgtccctg 60 acctgtactg tgtccggtgg atcactgtca tcctcctcat attggtgggg ctggactcgc 120 cagccaccag gcaggggatt ggagtggatt ggcactatgt attactcagg caatatttac 180 tataatccct ctctccagag tcgggctaca atatccgtcg atactagcaa aaatcaattt 240 tccctgaaat tgagtagcgt aactgccgcc gacacagccg tctattactg tgcacgacac 300 gttgggtatt catacggtag gcgattttgg tacttcgatt tgtgggggag aggaaccctt 360 gtgactgtaa gcagcgcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 420 aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480 ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540 gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600 ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagaaagttg agcccaaatc ttgtgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 720 gaactgctgg ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccgagga caccctcatg 780 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 840 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 960 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1020 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc 1080 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1140 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1200 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg 1260 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1320 cacaaccact accgccagaa gagcctctcc ctgtctccgg gt 1362 <210> 107 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH amino acid sequence of KL2B30, KL2B870, KL2B871, KL2B872 <400> 107 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Gly Thr Thr Ile Phe Gly Val Val Thr Pro Asn Phe Tyr Tyr Gly Met 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 108 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL amino acid sequence of KL2B30, KL2B870, KL2B871, KL2B872 <400> 108 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 109 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR1 of anti-KLK2 antibody <400> 109 Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr Trp Ser 1 5 10 <210> 110 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR2 of anti-KLK2 antibody <400> 110 Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 111 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR3 of anti-KLK2 antibody <400> 111 Thr Thr Ile Phe Gly Val Val Thr Pro Asn Phe Tyr Tyr Gly Met Asp 1 5 10 15 Val <210> 112 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR1 of anti-KLK2 antibody <400> 112 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 113 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR2 of anti-KLK2 antibody <400> 113 Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser 1 5 <210> 114 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR3 of anti-KLK2 antibody <400> 114 Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 115 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR1 of anti-KLK2 antibody <400> 115 Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr 1 5 <210> 116 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR2 of anti-KLK2 antibody <400> 116 Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr 1 5 <210> 117 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR3 of anti-KLK2 antibody <400> 117 Ala Gly Thr Thr Ile Phe Gly Val Val Thr Pro Asn Phe Tyr Tyr Gly 1 5 10 15 Met Asp Val <210> 118 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR1 of anti-KLK2 antibody <400> 118 Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 1 5 <210> 119 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR2 of anti-KLK2 antibody <400> 119 Ala Ala Ser 1 <210> 120 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR3 of anti-KLK2 antibody <400> 120 Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 121 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR1 of anti-KLK2 antibody <400> 121 Ser Tyr Tyr Trp Ser 1 5 <210> 122 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR2 of anti-KLK2 antibody <400> 122 Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 123 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR3 of anti-KLK2 antibody <400> 123 Thr Thr Ile Phe Gly Val Val Thr Pro Asn Phe Tyr Tyr Gly Met Asp 1 5 10 15 Val <210> 124 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR1 of anti-KLK2 antibody <400> 124 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 125 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR2 of anti-KLK2 antibody <400> 125 Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser 1 5 <210> 126 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR3 of anti-KLK2 antibody <400> 126 Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 127 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR1 of anti-KLK2 antibody <400> 127 Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr 1 5 <210> 128 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR2 of anti-KLK2 antibody <400> 128 Tyr Ser Gly 1 <210> 129 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR3 of anti-KLK2 antibody <400> 129 Thr Ile Phe Gly Val Val Thr Pro Asn Phe Tyr Tyr Gly Met Asp 1 5 10 15 <210> 130 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 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Sequence <220> <223> VL CDR2 of anti-KLK2 antibody <400> 137 Phe Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln 1 5 10 <210> 138 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR3 of anti-KLK2 antibody <400> 138 Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Leu 1 5 <210> 139 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR1 of anti-KLK2 antibody <400> 139 Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr Trp Ser 1 5 10 <210> 140 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR2 of anti-KLK2 antibody <400> 140 Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn 1 5 <210> 141 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR3 of anti-KLK2 antibody <400> 141 Thr Thr Ile Phe Gly Val Val Thr Pro Asn Phe Tyr Tyr Gly Met Asp 1 5 10 15 Val <210> 142 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR1 of anti-KLK2 antibody <400> 142 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 143 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR2 of anti-KLK2 antibody <400> 143 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Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys 195 200 205 Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu 210 215 220 Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala 225 230 235 240 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 260 265 270 Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 275 280 285 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 290 295 300 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser 325 330 335 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 340 345 350 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln 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<400> 148 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Ser Glu Gly 100 105 110 Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gly Gly Ser Gln 115 120 125 Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr 130 135 140 Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr 145 150 155 160 Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 165 170 175 Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 180 185 190 Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys 195 200 205 Leu Ser Ser 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Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Gly Thr Thr Ile Phe Gly Val Val Thr Pro Asn Phe Tyr Tyr Gly Met 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Glu 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 340 345 350 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 355 360 365 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Arg Gln Lys Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Ser Pro Gly 450 <210> 154 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain amino acid sequence of KL2B871 <400> 154 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Gly Thr Thr Ile Phe Gly Val Val Thr Pro Asn Phe Tyr Tyr Gly Met 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys 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Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 340 345 350 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 355 360 365 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Ser Pro Gly 450 <210> 156 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH nucleotide sequence of KL2B870, KL2B871, KL2B872 <400> 156 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agttactact ggagctggat ccggcagccc 120 ccagggaagg gactggagtg gattggatat atctattaca gtgggagcac caactacaac 180 ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcggg gactacgatt 300 tttggagtgg ttacccccaa cttctactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 157 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL nucleotide sequence of KL2B870, KL2B871, KL2B872 <400> 157 gacatccaga tgacccagtc tccttccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gggcattagc agttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaagttcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttaatagtt accctctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 158 <211> 1356 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain nucleotide sequence of KL2B30 <400> 158 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agttactact ggagctggat ccggcagccc 120 ccagggaagg gactggagtg gattggatat atctattaca gtgggagcac caactacaac 180 ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcggg gactacgatt 300 tttggagtgg ttacccccaa cttctactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cctcagcttc caccaagggc ccatccgtct tccccctggc gccctgctcc 420 aggagcacct ccgagagcac agccgccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480 ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540 gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600 ttgggcacga aaacctacac ttgcaacgta gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagagagttg agtccaaata tggtccccca tgcccaccat gcccagcacc tgaggccgcc 720 gggggaccat cagtcttcct gttcccccca aaacccaagg acactctcat gatctcccgg 780 acccctgagg tcacgtgcgt ggtggtggac gtgagccagg aagaccccga ggtccagttc 840 aactggtacg tggatggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 900 ttcaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaac 960 ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaaggcctcc cgtcctccat cgagaaaacc 1020 atctccaaag ccaaagggca gccccgagag ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccag 1080 gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctaccccagc 1140 gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1200 cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca ggctaaccgt ggacaagagc 1260 agatggcagg aggggaatgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1320 tacacacaga agagcctctc cctgtctctg ggtaaa 1356 <210> 159 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain nucleotide sequence of KL2B30 <400> 159 gacatccaga tgacccagtc tccttccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gggcattagc agttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaagttcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttaatagtt accctctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 160 <211> 1362 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain nucleotide sequence of KL2B870 <400> 160 caagtacagc ttcaggagtc aggccccggc ttggtgaaac caagtgagac cctctccctc 60 acctgcacag ttagcggcgg ttcaatatca tcatactatt ggtcttggat tcgtcagcca 120 cctggcaaag gtctcgagtg gattggctat atatattatt cagggtcaac aaattacaat 180 ccttcactca agtctcgcgt caccattagc gtagacacca gcaaaaatca gttttccctc 240 aagctctcat cagtgaccgc cgcagatacc gctgtatatt actgcgctgg taccacaata 300 tttggagtgg ttacccctaa tttctattat ggaatggacg tatggggcca ggggaccacc 360 gtgacagttt cctctgcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 420 aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480 ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540 gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600 ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagaaagttg agcccaaatc ttgtgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 720 gaactgctgg ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccgagga caccctcatg 780 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 840 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 960 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1020 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc 1080 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1140 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1200 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg 1260 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1320 cacaaccact accgccagaa gagcctctcc ctgtctccgg gt 1362 <210> 161 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain nucleotide sequence of KL2B870, KL2B871, KL2B872 <400> 161 gatatacaaa tgacccaatc tccttccttt ttgtcagcaa gcgttggtga ccgcgtcacc 60 ataacttgta gggctagcca gggtatttct agttatctgg cttggtatca gcaaaaacct 120 ggcaaagccc ctaaatttct tatctacgcc gcaagcactc tgcaatcagg cgtgcccagc 180 agattctcag gctctggttc aggcacagag tttactctga ctatatccag cctgcaacct 240 gaagactttg ctacatacta ttgtcagcaa ctcaacagtt acccccttac tttcgggggc 300 ggcactaagg tggaaataaa gcgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 162 <211> 1362 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain nucleotide sequence of KL2B871 <400> 162 caagtacagc ttcaggagtc aggccccggc ttggtgaaac caagtgagac cctctccctc 60 acctgcacag ttagcggcgg ttcaatatca tcatactatt ggtcttggat tcgtcagcca 120 cctggcaaag gtctcgagtg gattggctat atatattatt cagggtcaac aaattacaat 180 ccttcactca agtctcgcgt caccattagc gtagacacca gcaaaaatca gttttccctc 240 aagctctcat cagtgaccgc cgcagatacc gctgtatatt actgcgctgg taccacaata 300 tttggagtgg ttacccctaa tttctattat ggaatggacg tatggggcca ggggaccacc 360 gtgacagttt cctctgcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 420 aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480 ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540 gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600 ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagaaagttg agcccaaatc ttgtgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 720 gaagcagcag ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 780 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtgagcg tgagccacga agaccctgag 840 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 960 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1020 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc 1080 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1140 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1200 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg 1260 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1320 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gt 1362 <210> 163 <211> 1362 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain nucleotide sequence of KL2B872 <400> 163 caagtacagc ttcaggagtc aggccccggc ttggtgaaac caagtgagac cctctccctc 60 acctgcacag ttagcggcgg ttcaatatca tcatactatt ggtcttggat tcgtcagcca 120 cctggcaaag gtctcgagtg gattggctat atatattatt cagggtcaac aaattacaat 180 ccttcactca agtctcgcgt caccattagc gtagacacca gcaaaaatca gttttccctc 240 aagctctcat cagtgaccgc cgcagatacc gctgtatatt actgcgctgg taccacaata 300 tttggagtgg ttacccctaa tttctattat ggaatggacg tatggggcca ggggaccacc 360 gtgacagttt cctctgcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 420 aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480 ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540 gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600 ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagaaagttg agcccaaatc ttgtgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 720 gaactgctgg ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 780 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 840 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 960 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1020 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc 1080 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1140 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1200 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg 1260 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1320 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gt 1362 <210> 164 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Amino acid sequence of hKLK2 bound to KL2B30 <400> 164 Lys Val Thr Glu Phe 1 5 <210> 165 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Amino acid sequence of hKLK2 bound to KL2B30 <400> 165 His Tyr Arg Lys Trp 1 5 <210> 166 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Amino acid sequence of linker <400> 166 Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser 1 5 10 15 Thr Gly Gly Ser 20 <210> 167 <211> 240 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Amino acid sequence hKLK2 with 6-His <400> 167 Val Pro Leu Ile Glu Gly Arg Ile Val Gly Gly Trp Glu Cys Glu Lys 1 5 10 15 His Ser Gln Pro Trp Gln Val Ala Val Tyr Ser His Gly Trp Ala His 20 25 30 Cys Gly Gly Val Leu Val His Pro Gln Trp Val Leu Thr Ala Ala His 35 40 45 Cys Leu Lys Lys Asn Ser Gln Val Trp Leu Gly Arg His Asn Leu Phe 50 55 60 Glu Pro Glu Asp Thr Gly Gln Arg Val Pro Val Ser His Ser Phe Pro 65 70 75 80 His Pro Leu Tyr Asn Met Ser Leu Leu Lys His Gln Ser Leu Arg Pro 85 90 95 Asp Glu Asp Ser Ser His Asp Leu Met Leu Leu Arg Leu Ser Glu Pro 100 105 110 Ala Lys Ile Thr Asp Val Val Lys Val Leu Gly Leu Pro Thr Gln Glu 115 120 125 Pro Ala Leu Gly Thr Thr Cys Tyr Ala Ser Gly Trp Gly Ser Ile Glu 130 135 140 Pro Glu Glu Phe Leu Arg Pro Arg Ser Leu Gln Cys Val Ser Leu His 145 150 155 160 Tyr Ser Glu Lys Val Thr Glu Phe Met Leu Cys Ala Gly Leu Trp Thr 165 170 175 Gly Gly Lys Asp Thr Cys Gly Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys 180 185 190 Asn Gly Val Leu Gln Gly Ile Thr Ser Trp Gly Pro Glu Pro Cys Ala 195 200 205 Leu Pro Glu Lys Pro Ala Val Tyr Thr Lys Val Val His Tyr Arg Lys 210 215 220 Trp Ile Lys Asp Thr Ile Ala Ala Asn Pro His His His His His His 225 230 235 240 <210> 168 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR2 of anti-KLK2 antibody <400> 168 Tyr Tyr Ser Gly Ser 1 5 <210> 169 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR1 of anti-KLK2 antibody <400> 169 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 1 5 <210> 170 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR2 of anti-KLK2 antibody <400> 170 Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser 1 5 <210> 171 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR3 of anti-KLK2 antibody <400> 171 Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 172 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL amino acid sequence of MHGB732 <400> 172 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 173 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL amino acid sequence of MHGB738 <400> 173 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Val Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr His Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 174 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH amino acid sequence of MHGB732 <400> 174 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Gly Asp Arg Arg Tyr Gly Ile Val Gly Leu Pro Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 175 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH amino acid sequence of MHGB738 <400> 175 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Arg Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Pro Gly Ile Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 176 <211> 220 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain amino acid sequence of MHGB732 <400> 176 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser 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Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 195 200 205 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 220 <210> 178 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain amino acid sequence of MHGB732 <400> 178 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Ile Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Gly Asp Arg Arg Tyr Gly Ile Val Gly Leu Pro Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 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<223> Light chain nucleotide sequence of MHGB732 <400> 180 gacatcgtaa tgacacagtc accagattca ttggcagtta gtctgggtga aagggcaaca 60 atcaactgca agtcttctca gagtgtactg catagttcta acaataagaa ctaccttacc 120 tggtttcaac agaaaccagg tcagcccccc aagttgctga tttactgggc aagcacccgc 180 gaatccggcg ttcccgatcg attttcaggt tccgggagtg ggaccgactt taccttgacc 240 atctcttcct tgcaggccga agatgtagcc gtctattact gccatcagta ttactctact 300 ccccccacat tcggtcaagg tacaaaagtt gagataaaac ggacagtggc cgctccttcc 360 gtgttcatct tcccaccttc cgacgagcag ctgaagtccg gcacagcttc tgtcgtgtgc 420 ctgctgaaca acttctaccc tcgggaagcc aaggtgcagt ggaaggtgga caatgccctg 480 cagtccggca actcccaaga gtctgtgacc gagcaggact ccaaggacag cacctacagc 540 ctgtcctcca cactgaccct gtccaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc 600 gaagtgaccc atcagggcct gtctagccct gtgaccaagt ctttcaaccg gggcgagtgt 660 <210> 181 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain nucleotide sequence of MHGB738 <400> 181 gatattgtta tgacacagtc cccagattca ttggcagtaa gcctcggtga acgggctact 60 attaactgta agtcttccca gagtgtattg ttctcttcaa ataacaaaaa ctacctggca 120 tggtatcagc aaaagcctgg tcaaccccct aaacttctca tatactgggc atccactcgg 180 gagagcggtg tgccagaccg tttctcaggg agtgtgtcag gtacagattt tacactcaca 240 atttccagcc tccaagccga agacgttgca gtatattatt gccaacaata tcactctaca 300 ccttggacat ttggtcaagg tactaaagtc gaaatcaaac ggacagtggc cgctccttcc 360 gtgttcatct tcccaccttc cgacgagcag ctgaagtccg gcacagcttc tgtcgtgtgc 420 ctgctgaaca acttctaccc tcgggaagcc aaggtgcagt ggaaggtgga caatgccctg 480 cagtccggca actcccaaga gtctgtgacc gagcaggact ccaaggacag cacctacagc 540 ctgtcctcca cactgaccct gtccaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc 600 gaagtgaccc atcagggcct gtctagccct gtgaccaagt ctttcaaccg gggcgagtgt 660 <210> 182 <211> 1362 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain nucleotide sequence of MHGB732 <400> 182 caagtacaac tgcaacaaag tggtcctggg ctcgtgaagc cttcccagac tctcagcctc 60 acatgcgcta taagtgggga ttctgtttcc tcaaattcag cagcctggaa ttggatacga 120 cagtctccat cccgtggcct tgagtggctt ggtagaactt attaccgatc caagtggtac 180 aatgattacg ccgtttcagt gaagtcccgc attactatta atcccgacac atctaagaat 240 caaatttcat tgcaactgaa tagcgtaaca cccgaagata cagcagttta ttattgtgca 300 ggtgatcgac gctacggcat agtgggactt cctttcgcct attggggcca agggacactg 360 gtcactgtgt catccgcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 420 aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480 ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540 gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600 ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagaaagttg agcccaaatc ttgtgacaaa actcacacat gtccaccgtg cccagcacct 720 gaactgctgg ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 780 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 840 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 960 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1020 gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc 1080 ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1140 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1200 accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg 1260 gacaagtcta gatggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1320 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gt 1362 <210> 183 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain nucleotide sequence of MHGB738 <400> 183 caggtgcagc ttcaacagag cggacctggt ctggttaagc cttcccaaac cctgagcctg 60 acttgtgcta tttccgggga tagtgttagc tccaataggg cagcatggaa ctggatcaga 120 cagtccccaa gccgtggact tgagtggctt ggacgtactt attacaggag taaatggtac 180 aatgattatg ccgtttctgt gaagagccgt attactataa acccagatac ttctaaaaat 240 caaatttccc ttcagctcaa ctcagttaca ccagaggata ctgcagtcta ttattgcgca 300 agagttcgac ctggcattcc cttcgattat tgggggcagg ggacacccgt tactgtgtcc 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgt ccaccgtgcc cagcacctga actgctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 900 aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagtctaga 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1350 <210> 184 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR1 of anti-HLA-G antibody <400> 184 Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn 1 5 <210> 185 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR2 of anti-HLA-G antibody <400> 185 Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala Val Ser Val 1 5 10 15 Lys Ser <210> 186 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR3 of anti-HLA-G antibody <400> 186 Asp Arg Arg Tyr Gly Ile Val Gly Leu Pro Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 187 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR1 of anti-HLA-G antibody <400> 187 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Thr <210> 188 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR2 of anti-HLA-G antibody <400> 188 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 189 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR3 of anti-HLA-G antibody <400> 189 His Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr 1 5 <210> 190 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR1 of anti-HLA-G antibody <400> 190 Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala 1 5 <210> 191 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR2 of anti-HLA-G antibody <400> 191 Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr 1 5 <210> 192 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR3 of anti-HLA-G antibody <400> 192 Asp Arg Arg Tyr Gly Ile Val Gly Leu Pro Phe Ala 1 5 10 <210> 193 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR1 of anti-HLA-G antibody <400> 193 Ser Gln Ser Val Leu His Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr 1 5 10 <210> 194 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR2 of anti-HLA-G antibody <400> 194 Trp Ala Ser 1 <210> 195 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR3 of anti-HLA-G antibody <400> 195 Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro 1 5 <210> 196 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR1 of anti-HLA-G antibody <400> 196 Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala 1 5 10 <210> 197 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR2 of anti-HLA-G antibody <400> 197 Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn 1 5 <210> 198 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR3 of anti-HLA-G antibody <400> 198 Ala Gly Asp Arg Arg Tyr Gly Ile Val Gly Leu Pro Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 199 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR1 of anti-HLA-G antibody <400> 199 Gln Ser Val Leu His Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr 1 5 10 <210> 200 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR2 of anti-HLA-G antibody <400> 200 Trp Ala Ser 1 <210> 201 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR3 of anti-HLA-G antibody <400> 201 His Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr 1 5 <210> 202 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR1 of anti-HLA-G antibody <400> 202 Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn 1 5 10 <210> 203 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR2 of anti-HLA-G antibody <400> 203 Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp 1 5 10 <210> 204 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR3 of anti-HLA-G antibody <400> 204 Asp Arg Arg Tyr Gly Ile Val Gly Leu Pro Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 205 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR1 of anti-HLA-G antibody <400> 205 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu His Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Thr <210> 206 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR2 of anti-HLA-G antibody <400> 206 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 207 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR3 of anti-HLA-G antibody <400> 207 His Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr 1 5 <210> 208 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR1 of anti-HLA-G antibody <400> 208 Ser Asn 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<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR2 of anti-HLA-G antibody <400> 215 Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr 1 5 <210> 216 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR3 of anti-HLA-G antibody <400> 216 Val Arg Pro Gly Ile Pro Phe Asp 1 5 <210> 217 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR1 of anti-HLA-G antibody <400> 217 Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr 1 5 10 <210> 218 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR2 of anti-HLA-G antibody <400> 218 Trp Ala Ser 1 <210> 219 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR3 of anti-HLA-G antibody <400> 219 Tyr His Ser Thr Pro Trp 1 5 <210> 220 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR1 of anti-HLA-G antibody <400> 220 Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Arg Ala Ala 1 5 10 <210> 221 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR2 of anti-HLA-G antibody <400> 221 Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn 1 5 <210> 222 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR3 of anti-HLA-G antibody <400> 222 Ala Arg Val Arg Pro Gly Ile Pro Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 223 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR1 of anti-HLA-G antibody <400> 223 Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr 1 5 10 <210> 224 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR2 of anti-HLA-G antibody <400> 224 Trp Ala Ser 1 <210> 225 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR3 of anti-HLA-G antibody <400> 225 Gln Gln Tyr His Ser Thr Pro Trp Thr 1 5 <210> 226 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR1 of anti-HLA-G antibody <400> 226 Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Arg Ala Ala Trp Asn 1 5 10 <210> 227 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR2 of anti-HLA-G antibody <400> 227 Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp 1 5 10 <210> 228 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR3 of anti-HLA-G antibody <400> 228 Val Arg Pro Gly Ile Pro Phe Asp Tyr 1 5 <210> 229 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR1 of anti-HLA-G antibody <400> 229 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 230 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR2 of anti-HLA-G antibody <400> 230 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 231 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR3 of anti-HLA-G antibody <400> 231 Gln Gln Tyr His Ser Thr Pro Trp Thr 1 5 <210> 232 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL amino acid sequence of PSMB896, PSMB898 <400> 232 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ile Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu 85 90 95 Ser Ala Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 233 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH amino acid sequence of PSMB896 <400> 233 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Gly Ile Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Trp 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 234 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH amino acid sequence of PSMB898 <400> 234 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 235 <211> 330 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL nucleotide sequence of PSMB896, PSMB898 <400> 235 cagagtgtcc ttactcagcc tcctagcgtt agcgccgccc ctggacagaa ggttactatc 60 tcctgctcag ggagttccag taatattgga atcaattatg tgagttggta tcagcagttg 120 cccggcaccg ctcctaaatt gcttatctat gacaacaata aacgacctag tggtatccct 180 gatcgttttt ctggatcaaa atctggtact agcgcaaccc tcggtatcac cggactgcaa 240 acaggtgatg aagcagacta ttattgcggc acctgggact catcactctc cgccgtcgtt 300 ttcgggggcg gaaccaaact tacagtattg 330 <210> 236 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH nucleotide sequence of PSMB896 <400> 236 gaggtacaac ttgtggaaag tggaggcggt cttgtccaac ctggaggatc tctccgattg 60 agttgcgcag ccagcgggtt tactttttct tcatacgcca tgtcctgggt gcggcaagca 120 ccaggtaaag gacttgagtg ggtatctgct atttcagggg ggataggctc aacatactat 180 gctgatagcg tgaaaggtag gttcaccatt tcccgtgaca atagtaaaaa cacattgtgg 240 ctccaaatga acagccttag ggctgaagac accgctgttt actactgcgc taaagacggt 300 gtaggggcaa ctccctatta cttcgattat tggggacaag gaaccttggt aacagtttca 360 agc 363 <210> 237 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH nucleotide sequence of PSMB898 <400> 237 gaagtccagt tggtagaatc tggaggcggg ctggtacagc ctggcggttc cttgcgcctc 60 tcatgtgccg caagcgggtt taccttcagc tcttacgcaa tgtcatgggt gcgtcaggcc 120 cctggaaaag gtctcgagtg ggtcagtgcc atttctgggg gctccggctc cacctactac 180 gcagattcag ttaaagggag atttacaatc tcaagagata acagtaaaaa caccctctac 240 ctccagatga actcacttcg agctgaggat tcagcagtat attactgtgc taaagacggt 300 gtaggtgcaa ctccctacta tttcgactat tggggccaag ggactttggt gacagtaagt 360 agt 363 <210> 238 <211> 216 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain amino acid sequence of PSMB896, PSMB898 <400> 238 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ile Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu 85 90 95 Ser Ala Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 100 105 110 Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu 115 120 125 Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr 130 135 140 Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys 145 150 155 160 Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr 165 170 175 Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His 180 185 190 Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys 195 200 205 Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 <210> 239 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain amino acid sequence of PSMB896 <400> 239 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Gly Ile Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Trp 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 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Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly 450 <210> 241 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain nucleotide sequence of PSMB896, PSMB898 <400> 241 cagagtgtcc ttactcagcc tcctagcgtt agcgccgccc ctggacagaa ggttactatc 60 tcctgctcag ggagttccag taatattgga atcaattatg tgagttggta tcagcagttg 120 cccggcaccg ctcctaaatt gcttatctat gacaacaata aacgacctag tggtatccct 180 gatcgttttt ctggatcaaa atctggtact agcgcaaccc tcggtatcac cggactgcaa 240 acaggtgatg aagcagacta ttattgcggc acctgggact catcactctc cgccgtcgtt 300 ttcgggggcg gaaccaaact tacagtattg ggtcagccca aggctgcacc cagtgtcact 360 ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata 420 agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg gcctggaagg ccgatagcag ccccgtcaag 480 gcgggagtgg agaccaccac accctccaaa caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc 540 tatctgagcc tgacgcctga gcagtggaag tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg 600 catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg gcccctacag aatgttca 648 <210> 242 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain nucleotide sequence of PSMB896 <400> 242 gaggtacaac ttgtggaaag tggaggcggt cttgtccaac ctggaggatc tctccgattg 60 agttgcgcag ccagcgggtt tactttttct tcatacgcca tgtcctgggt gcggcaagca 120 ccaggtaaag gacttgagtg ggtatctgct atttcagggg ggataggctc aacatactat 180 gctgatagcg tgaaaggtag gttcaccatt tcccgtgaca atagtaaaaa cacattgtgg 240 ctccaaatga acagccttag ggctgaagac accgctgttt actactgcgc taaagacggt 300 gtaggggcaa ctccctatta cttcgattat tggggacaag gaaccttggt aacagtttca 360 agcgcttcca ccaagggccc atccgtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgt ccaccgtgcc cagcacctga agcagcaggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtgagcgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 900 aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagccggc tcaccgtgga caagtctaga 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1350 <210> 243 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain nucleotide sequence of PSMB898 <400> 243 gaagtccagt tggtagaatc tggaggcggg ctggtacagc ctggcggttc cttgcgcctc 60 tcatgtgccg caagcgggtt taccttcagc tcttacgcaa tgtcatgggt gcgtcaggcc 120 cctggaaaag gtctcgagtg ggtcagtgcc atttctgggg gctccggctc cacctactac 180 gcagattcag ttaaagggag atttacaatc tcaagagata acagtaaaaa caccctctac 240 ctccagatga actcacttcg agctgaggat tcagcagtat attactgtgc taaagacggt 300 gtaggtgcaa ctccctacta tttcgactat tggggccaag ggactttggt gacagtaagt 360 agtgcttcca ccaagggccc atccgtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgt ccaccgtgcc cagcacctga agcagcaggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtgagcgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 900 aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagccggc tcaccgtgga caagtctaga 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1350 <210> 244 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR1 of anti-PSMA antibody <400> 244 Ser Tyr Ala Met Ser 1 5 <210> 245 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR2 of anti-PSMA antibody <400> 245 Ala Ile Ser Gly Gly Ile Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 246 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR3 of anti-PSMA antibody <400> 246 Asp Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 247 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR1 of anti-PSMA antibody <400> 247 Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ile Asn Tyr Val Ser Thr 1 5 10 <210> 248 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR2 of anti-PSMA antibody <400> 248 Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 249 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR3 of anti-PSMA antibody <400> 249 Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Val Val 1 5 10 <210> 250 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR1 of anti-PSMA antibody <400> 250 Ser Tyr Ala Met Ser 1 5 <210> 251 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR2 of anti-PSMA antibody <400> 251 Ala Ile Ser Gly Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 252 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR3 of anti-PSMA antibody <400> 252 Asp Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 253 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR1 of anti-PSMA antibody <400> 253 Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ile Asn Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 254 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR2 of anti-PSMA antibody <400> 254 Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 255 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR3 of anti-PSMA antibody <400> 255 Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Val Val 1 5 10 <210> 256 <211> 10 <212> PRT 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<400> 262 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser 1 5 10 <210> 263 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR2 of anti-PSMA antibody <400> 263 Ala Ile Ser Gly Gly Ser Gly Ser Thr Tyr 1 5 10 <210> 264 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR3 of anti-PSMA antibody <400> 264 Asp Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 265 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR1 of anti-PSMA antibody <400> 265 Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ile Asn Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 266 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR2 of anti-PSMA antibody <400> 266 Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 267 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR3 of anti-PSMA antibody <400> 267 Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Val Val 1 5 10 <210> 268 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR1 of anti-PSMA antibody <400> 268 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 1 5 <210> 269 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR2 of anti-PSMA antibody <400> 269 Ser Gly Gly Ile Gly Ser 1 5 <210> 270 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR3 of anti-PSMA antibody <400> 270 Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp 1 5 10 <210> 271 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR1 of anti-PSMA antibody <400> 271 Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ile Asn Tyr 1 5 <210> 272 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR2 of anti-PSMA antibody <400> 272 Asp Asn Asn 1 <210> 273 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR3 of anti-PSMA antibody <400> 273 Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Val 1 5 <210> 274 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR1 of anti-PSMA antibody <400> 274 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 1 5 <210> 275 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR2 of anti-PSMA antibody <400> 275 Ser Gly Gly Ser Gly Ser 1 5 <210> 276 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR3 of anti-PSMA antibody <400> 276 Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp 1 5 10 <210> 277 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR1 of anti-PSMA antibody <400> 277 Ser Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ile Asn Tyr 1 5 10 <210> 278 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR2 of anti-PSMA antibody <400> 278 Asp Asn Asn 1 <210> 279 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR3 of anti-PSMA antibody <400> 279 Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Val 1 5 <210> 280 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR1 of anti-PSMA antibody <400> 280 Ser Tyr Ala Met Ser 1 5 <210> 281 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR2 of anti-PSMA antibody <400> 281 Ala Ile Ser Gly Gly Ile Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 282 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR3 of anti-PSMA antibody <400> 282 Asp Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 283 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR1 of anti-PSMA antibody <400> 283 Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ile Asn Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 284 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR2 of anti-PSMA antibody <400> 284 Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 285 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR3 of anti-PSMA antibody <400> 285 Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Val Val 1 5 10 <210> 286 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR1 of anti-PSMA antibody <400> 286 Ser Tyr Ala Met Ser 1 5 <210> 287 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR2 of anti-PSMA antibody <400> 287 Ala Ile Ser Gly Gly Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 288 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR3 of anti-PSMA antibody <400> 288 Asp Gly Val Gly Ala Thr Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 289 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR1 of anti-PSMA antibody <400> 289 Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ile Asn Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 290 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR2 of anti-PSMA antibody <400> 290 Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 291 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR3 of anti-PSMA antibody <400> 291 Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Val Val 1 5 10 <210> 292 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR1 of anti-BCMA antibody <400> 292 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 1 5 <210> 293 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR2 of anti-BCMA antibody <400> 293 Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr 1 5 <210> 294 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH CDR3 of anti-BCMA antibody <400> 294 Ala Lys Asp Glu Gly Tyr Ser Ser Gly His Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 295 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR1 of anti-BCMA antibody <400> 295 Gln Ser Ile Ser Ser Ser Phe 1 5 <210> 296 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR2 of anti-BCMA antibody <400> 296 Gly Ala Ser 1 <210> 297 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL CDR3 of anti-BCMA antibody <400> 297 Gln His Tyr Gly Ser Ser Pro Met Tyr Thr 1 5 10 <210> 298 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH amino acid sequence of BCMB519 <400> 298 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Glu Gly Tyr Ser Ser Gly His Tyr Tyr Gly Met Asp Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 299 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL amino acid sequence of BCMB519 <400> 299 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 300 <211> 502 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain amino acid sequence of BCMB519 <400> 300 Met Ala Trp Val Trp Thr Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser 1 5 10 15 Ile Gln Ala Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu 20 25 30 Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile 35 40 45 Ser Ser Ser Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 50 55 60 Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp 65 70 75 80 Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 85 90 95 Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly 100 105 110 Ser Ser Pro Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 115 120 125 Gly Gly Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser 130 135 140 Thr Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 145 150 155 160 Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr 165 170 175 Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 180 185 190 Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr 195 200 205 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys 210 215 220 Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala 225 230 235 240 Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Glu Gly Tyr Ser Ser Gly His Tyr Tyr 245 250 255 Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Glu 260 265 270 Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 275 280 285 Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 290 295 300 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 305 310 315 320 Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 325 330 335 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 340 345 350 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 355 360 365 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 370 375 380 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 385 390 395 400 Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 405 410 415 Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 420 425 430 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu 435 440 445 Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 450 455 460 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 465 470 475 480 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 485 490 495 Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500

Claims (35)

  1. 항체의 집단으로서,
    (i) 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 80% 미만이 코어 푸코스 잔기(core fucose residue)를 포함하고;
    (ii) 항체의 집단은 Fc 영역이 K338A 및 T437R 돌연변이, 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 포함하는 항체를 포함하며,
    여기서 아미노산 잔기 넘버링은 EU 넘버링 시스템에 따르고,
    여기서 임의로 항체의 집단 내의 각각의 항체는 RE 돌연변이를 포함하는, 항체의 집단.
  2. 제1항에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 70% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 항체의 집단.
  3. 제1항에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 60% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 항체의 집단.
  4. 제1항에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 50% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 항체의 집단.
  5. 제1항에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 40% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 항체의 집단.
  6. 제1항에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 30% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 항체의 집단.
  7. 제1항에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 20% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 항체의 집단.
  8. 제1항에 있어서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 10% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하는, 항체의 집단.
  9. 항체를 포함하는 항체의 집단으로서, 항체의 N297 잔기를 통해 항체에 공유적으로 부착된 올리고당이 코어 푸코스 잔기를 포함하지 않으며; 항체는 K338A 및 T437R 돌연변이, 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 포함하는 Fc 영역을 포함하고, 여기서 아미노산 잔기 넘버링은 EU 넘버링 시스템에 따르는, 항체의 집단.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 항체에 부착된 올리고당에 푸코스를 부가하는 단계가 결핍된 숙주 세포에서 항체 또는 이의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 발현시키는 단계에 의해 생성되는, 항체의 집단.
  11. 제10항에 있어서, 숙주 세포는 감소된 GDP-만노스 4,6-데하이드라타제(GMD) 활성 또는 감소된 α-1,6 푸코실트랜스페라제 활성을 갖는, 항체의 집단.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 향상된 항체-의존성 세포성 세포독성(ADCC: antibody-dependent cellular cytotoxicity) 및 향상된 보체-의존성 세포독성(CDC: complement-dependent cytotoxicity) 둘 모두를 갖는, 항체의 집단.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 IgG1인, 항체의 집단.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 HLA-G에 결합하는, 항체의 집단.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 CD37에 결합하는, 항체의 집단.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 GPRC5D에 결합하는, 항체의 집단.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 KLK2에 결합하는, 항체의 집단.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 PSMA에 결합하는, 항체의 집단.
  19. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 BCMA에 결합하는, 항체의 집단.
  20. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 단일특이성 항체 또는 다중특이성 항체인, 항체의 집단.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 영역은 K338A 및 T437R 돌연변이를 포함하며, 여기서 아미노산 잔기 넘버링은 EU 넘버링 시스템에 따르는, 항체의 집단.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 영역은 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 포함하며, 여기서 아미노산 잔기 넘버링은 EU 넘버링 시스템에 따르는, 항체의 집단.
  23. 항체의 집단으로서,
    (i) 항체의 N297 잔기를 통해 항체의 집단에 공유적으로 부착된 올리고당의 80% 미만이 코어 푸코스 잔기를 포함하고;
    (ii) 항체의 집단은 항체의 Fc 영역 내에 항체의 CDC 활성을 증가시키기 위한 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함하는, 항체의 집단.
  24. 항체의 집단으로서, 항체의 ADCC 활성을 증가시키기 위한 제1 수단, 및 항체의 CDC 활성을 증가시키기 위한 제2 수단을 포함하는, 항체의 집단.
  25. 약제학적 조성물로서, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 항체의 집단, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  26. 항체의 집단을 제조하는 방법으로서, N297 잔기를 통해 항체에 부착된 올리고당에 푸코스 잔기를 부가하는 단계가 결핍된 숙주 세포에서 항체 또는 이의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 발현시키는 단계를 포함하며, 여기서 항체의 집단은 Fc 영역이 K338A 및 T437R 돌연변이, 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 포함하는 항체를 포함하는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 숙주 세포는 감소된 α-1,6 푸코실트랜스페라제 활성을 갖는, 방법.
  28. 제26항에 있어서, 숙주 세포는 감소된 GDP-만노스 4,6-데하이드라타제 활성을 갖는, 방법.
  29. 제26항에 있어서, α-1,6 푸코실트랜스페라제를 인코딩하는 유전자가 숙주 세포 내에서 돌연변이화되거나, 정상 수준보다 더 낮은 수준으로 발현되거나, 녹 아웃(knock out)되는, 방법.
  30. 제26항에 있어서, GDP-만노스 4,6-데하이드라타제를 인코딩하는 유전자가 숙주 세포 내에서 돌연변이화되거나, 정상 수준보다 더 낮은 수준으로 발현되거나, 녹 아웃되는, 방법.
  31. 항체의 집단을 제조하는 방법으로서,
    (i) K338A 및 T437R 돌연변이, 또는 K248E 및 T437R 돌연변이(RE 돌연변이)를 항체의 집단의 Fc 영역 내에 도입하는 단계; 및
    (ii) N297 잔기를 통해 항체에 부착된 올리고당 내에 감소된 양의 코어 푸코스를 갖는 항체의 집단을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
  32. 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 항체의 집단을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 질환 또는 장애는 고형 종양 암인, 방법.
  34. 제32항에 있어서, 질환 또는 장애는 신장, 췌장, 또는 폐 선암종, 비-소세포 폐암, 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  35. 숙주에서 면역을 조절하는 방법으로서, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 항체의 집단을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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