JP2023522027A - 生合成糖タンパク質集団 - Google Patents

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ヴェンカタラマニ，サスヤデヴィ
マクデヴィット，テレサ
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Abstract

抗体の集団であって、そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の８０％未満が、コアフコース残基を含み、抗体の集団が、そのＦｃ領域にＫ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異、又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異を含む、抗体の集団。【選択図】図１Ａ

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年４月１７日に出願された米国特許出願第６３／０１１，９５９号、２０２０年４月１７日に出願された米国特許出願第６３／０１１，９７４号、２０２０年４月１７日に出願された米国特許出願第６３／０１１，９８５号、２０２０年４月１７日に出願された米国特許出願第６３／０１１，９９３号、２０２０年４月１７日に出願された米国特許出願第６３／０１１，９９１号、２０２０年５月２７日に出願された米国特許出願第６３／０３０，７６５号、２０２０年５月２７日に出願された米国特許出願第６３／０３０，７８７号、２０２０年５月２７日に出願された米国特許出願第６３／０３０，８０８号、２０２０年５月２７日に出願された米国特許出願第６３／０３０，８２３号、２０２０年５月２７日に出願された米国特許出願第６３／０３０，８２９号、２０２０年７月２９日に出願された米国特許出願第６３／０５８，３５４号、２０２０年７月２９日に出願された米国特許出願第６３／０５８，３３２号、２０２０年７月２９日に出願された米国特許出願第６３／０５８，３６９号、２０２０年７月２９日に出願された米国特許出願第６３／０５８，３４５号、２０２０年７月２９日に出願された米国特許出願第６３／０５８，３５１号、２０２１年１月２８日に出願された米国特許出願第６３／１４２，９８１号、２０２１年１月２８日に出願された米国特許出願第６３／１４２，９８２号、２０２１年１月２８日に出願された米国特許出願第６３／１４２，９８３号、２０２１年１月２８日に出願された米国特許出願第６３／１４２，９８５号、及び２０２１年１月２８日に出願された米国特許出願第６３／１４２，９８７号の利益を主張するものであり、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
（電子的に提出された配列表の参照）
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式の配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出され、ファイル名が「１４６２０－４５１－２２８＿ＳＥＱ＿ＬＩＳＴＩＮＧ」で、２０２１年４月３日に作成され、３４３，５８８バイトのサイズを有する配列表を含む。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
１．分野
本明細書では、増強された抗体依存性細胞傷害（antibody-dependent cellular cytotoxicity、ＡＤＣＣ）及び増強された補体依存性細胞傷害（complement-dependent cytotoxicity、ＣＤＣ）を有する抗体が提供される。
２．背景技術
治療用抗体は、ナチュラルキラー（natural killer、ＮＫ）細胞及びマクロファージなどの免疫エフェクター細胞上に発現されるＦｃ受容体に結合することができ、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を介した抗腫瘍活性をもたらす。治療用抗体はまた、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を活性化して抗腫瘍効果を得ることができる。増強されたＡＤＣＣエフェクター機能及びＣＤＣエフェクター機能の両方を有する抗体が、当該技術分野において必要とされている。
３．概要
一態様では、抗体の集団であって、そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の８０％未満が、コアフコース残基を含み、抗体の集団が、そのＦｃ領域にＫ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異、又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を含む抗体を含み、アミノ酸残基の番号付けが、ＥＵ番号付けシステムに従う、抗体の集団が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、Ｋ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異、又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を含み、そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の８０％未満が、コアフコース残基を含む、抗体の集団が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の７０％未満は、コアフコース残基を含む。いくつかの実施形態では、そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の６０％未満は、コアフコース残基を含む。いくつかの実施形態では、そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の５０％未満は、コアフコース残基を含む。いくつかの実施形態では、そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の４０％未満は、コアフコース残基を含む。いくつかの実施形態では、そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の３０％未満は、コアフコース残基を含む。いくつかの実施形態では、そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の２０％未満は、コアフコース残基を含む。いくつかの実施形態では、そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の１０％未満は、コアフコース残基を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、抗体に結合しているオリゴ糖へのフコースの付加を欠く宿主細胞において抗体又はそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。
いくつかの実施形態では、宿主細胞は、低下したＧＤＰ－マンノース４，６－デヒドラターゼ（GDP-mannose 4,6-dehydratase、ＧＭＤ）活性又は低下したα－１，６フコシルトランスフェラーゼ活性を有する。
いくつかの実施形態では、抗体の集団は、増強された抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び増強された補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の両方を有する。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１である。
いくつかの実施形態では、抗体は、ＨＬＡ－Ｇに結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤ３７に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、ＧＰＲＣ５Ｄに結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、ＫＬＫ２に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、ＰＳＭＡに結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤ３に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、ＢＣＭＡに結合する。
いくつかの実施形態では、抗体は、単一特異性抗体である。他の実施形態では、抗体は、多重特異性抗体（ＰＳＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体など）である。
別の態様では、そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の８０％未満が、コアフコース残基を含み、抗体の集団が、抗体のＣＤＣ活性を増加させるためにそのＦｃ領域に１つ又は２つ以上の変異を有する抗体を含む、抗体の集団が本明細書において提供される。
別の態様では、抗体のＡＤＣＣ活性を増加させるための第１の手段と、抗体のＣＤＣ活性を増加させるための第２の手段とを含む、抗体の集団が本明細書において提供される。
更に別の態様では、本明細書において提供される抗体の集団と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物が本明細書において提供される。別の態様では、抗体の集団であって、そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の８０％未満が、コアフコース残基を含み、抗体の集団が、抗体のＣＤＣ活性を増加させるためにそのＦｃ領域に１つ又は２つ以上の変異を有する抗体を含む、抗体の集団と、医薬的に許容される賦形と、を含む、医薬組成物が本明細書において提供される。別の態様では、（ａ）抗体のＡＤＣＣ活性を増加させるための第１の手段及び抗体のＣＤＣ活性を増加させるための第２の手段を含む抗体の集団と、（ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物が本明細書において提供される。
更に別の態様では、抗体の集団を作製する方法であって、Ｎ２９７残基を介して抗体に結合しているオリゴ糖へのフコース残基の付加を欠く宿主細胞において抗体又はそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドを発現させることを含み、抗体の集団が、そのＦｃ領域がＫ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異、又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を含む抗体を含む、方法が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、宿主細胞は、低下したα－１，６フコシルトランスフェラーゼ活性を有する。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、低下したＧＤＰ－マンノース４，６－デヒドラターゼ活性を有する。いくつかの実施形態では、α－１，６フコシルトランスフェラーゼをコードする遺伝子は、変異しているか、正常よりも低いレベルで発現されるか、又は宿主細胞においてノックアウトされている。いくつかの実施形態では、ＧＤＰ－マンノース４，６－デヒドラターゼをコードする遺伝子は、変異しているか、正常よりも低いレベルで発現されるか、又は宿主細胞においてノックアウトされている。
別の態様では、抗体の集団を作製する方法であって、抗体の集団のＦｃ領域にＫ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異、又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を導入するためのステップと、Ｎ２９７残基を介して抗体に結合しているオリゴ糖中のコアフコースの量が減少した抗体の集団を産生するためのステップと、を含む、方法が、本明細書において提供される。
別の態様では、抗体の集団を作製する方法であって、Ｎ２９７残基を介して抗体に結合しているオリゴ糖へのフコース残基の付加を欠く宿主細胞において抗体又はそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドを発現させる機能を実施するステップを含み、抗体の集団が、そのＦｃ領域がＫ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異、又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を含む抗体を含む、方法が、本明細書において提供される。
別の態様では、抗体の集団を作製する方法であって、抗体の集団のＦｃ領域にＫ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異、又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を導入する機能を実施するためのステップと、Ｎ２９７残基を介して抗体に結合しているオリゴ糖中のコアフコースの量が減少した抗体の集団を産生する機能を実施するためのステップと、を含む、方法が、本明細書において提供される。
更に別の態様では、本明細書において提供される抗体の集団を対象に投与することを含む、対象における疾患又は障害を治療する方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、抗体は、抗原に結合し、疾患又は障害は、抗原と関連している。いくつかの実施形態では、抗原は、ＨＬＡ－Ｇである。いくつかの実施形態では、抗原は、ＣＤ３７である。いくつかの実施形態では、抗原は、ＧＰＲＣ５Ｄである。いくつかの実施形態では、抗原は、ＫＬＫ２である。いくつかの実施形態では、抗原は、ＰＳＭＡである。いくつかの実施形態では、抗原は、ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、抗原は、ＢＣＭＡである。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、固形腫瘍がんである。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、腎腺がん、膵臓腺がん又は肺腺がん、非小細胞肺がん、及び卵巣がんからなる群から選択される。
別の態様では、対象における疾患又は障害を治療する方法であって、抗体の集団を対象に投与することを含み、そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の８０％未満が、コアフコース残基を含み、抗体の集団が、抗体のＣＤＣ活性を増加させるためにそのＦｃ領域に１つ又は２つ以上の変異を有する抗体を含む、方法が、本明細書において提供される。
別の態様では、対象における疾患又は障害を治療する方法であって、対象に、（ａ）抗体のＡＤＣＣ活性を増加させるための第１の手段と、抗体のＣＤＣ活性を増加させるための第２の手段とを含む、抗体の集団、及び（ｂ）医薬的に許容される賦形剤を投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。
更に別の態様では、本明細書において提供される抗体の集団を宿主に投与することを含む、宿主における免疫を調節する方法が、本明細書において提供される。別の態様では、宿主における免疫を調節する方法であって、抗体の集団を宿主に投与することを含み、そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の８０％未満が、コアフコース残基を含み、抗体の集団が、抗体のＣＤＣ活性を増加させるためにそのＦｃ領域に１つ又は２つ以上の変異を有する抗体を含む、方法が、本明細書において提供される。別の態様では、宿主における免疫を調節する方法であって、抗体のＡＤＣＣ活性を増加させるための第１の手段と、抗体のＣＤＣ活性を増加させるための第２の手段とを含む、抗体の集団を投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。
高レベルのＣＤ３７を発現する標的細胞（ＣＡＲＮＡＶＡＬ、図１Ａ、図１Ｃ、図１Ｅ及び図１Ｇ）及び低レベルのＣＤ３７を発現する標的細胞（ＪＥＫＯ－１、図１Ｂ、図１Ｄ、図１Ｆ及び図１Ｈ）に対する、低フコシル化を有する（図１Ａ及び図１Ｂ）、Ｘｅｎｃｏｒ変異を有する（図１Ｃ及び図１Ｄ）、ＲＥ変異を有する（図１Ｅ及び図１Ｆ）、並びに低フコシル化及びＲＥ変異を有する（図１Ｇ及び図１Ｈ）異なるタイプの抗ＣＤ３７抗体のＣＤＣ活性を示す図である。標的細胞を示されるような滴定濃度の抗体と共に３０分間インキュベートした。次いで、仔ウサギ血清を混合物に１０％の最終濃度まで添加して、補体成分の供給源を提供した。４時間インキュベーションした後、細胞生存率を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）の添加及び得られた発光の測定によって測定し、相対発光単位（Relative Luminescence Units、ＲＬＵ）で報告した。 高レベルのＣＤ３７を発現する標的細胞（ＣＡＲＮＡＶＡＬ、図１Ａ、図１Ｃ、図１Ｅ及び図１Ｇ）及び低レベルのＣＤ３７を発現する標的細胞（ＪＥＫＯ－１、図１Ｂ、図１Ｄ、図１Ｆ及び図１Ｈ）に対する、低フコシル化を有する（図１Ａ及び図１Ｂ）、Ｘｅｎｃｏｒ変異を有する（図１Ｃ及び図１Ｄ）、ＲＥ変異を有する（図１Ｅ及び図１Ｆ）、並びに低フコシル化及びＲＥ変異を有する（図１Ｇ及び図１Ｈ）異なるタイプの抗ＣＤ３７抗体のＣＤＣ活性を示す図である。標的細胞を示されるような滴定濃度の抗体と共に３０分間インキュベートした。次いで、仔ウサギ血清を混合物に１０％の最終濃度まで添加して、補体成分の供給源を提供した。４時間インキュベーションした後、細胞生存率を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）の添加及び得られた発光の測定によって測定し、相対発光単位（Relative Luminescence Units、ＲＬＵ）で報告した。 高レベルのＣＤ３７を発現する標的細胞（ＣＡＲＮＡＶＡＬ、図１Ａ、図１Ｃ、図１Ｅ及び図１Ｇ）及び低レベルのＣＤ３７を発現する標的細胞（ＪＥＫＯ－１、図１Ｂ、図１Ｄ、図１Ｆ及び図１Ｈ）に対する、低フコシル化を有する（図１Ａ及び図１Ｂ）、Ｘｅｎｃｏｒ変異を有する（図１Ｃ及び図１Ｄ）、ＲＥ変異を有する（図１Ｅ及び図１Ｆ）、並びに低フコシル化及びＲＥ変異を有する（図１Ｇ及び図１Ｈ）異なるタイプの抗ＣＤ３７抗体のＣＤＣ活性を示す図である。標的細胞を示されるような滴定濃度の抗体と共に３０分間インキュベートした。次いで、仔ウサギ血清を混合物に１０％の最終濃度まで添加して、補体成分の供給源を提供した。４時間インキュベーションした後、細胞生存率を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）の添加及び得られた発光の測定によって測定し、相対発光単位（Relative Luminescence Units、ＲＬＵ）で報告した。 高レベルのＣＤ３７を発現する標的細胞（ＣＡＲＮＡＶＡＬ、図１Ａ、図１Ｃ、図１Ｅ及び図１Ｇ）及び低レベルのＣＤ３７を発現する標的細胞（ＪＥＫＯ－１、図１Ｂ、図１Ｄ、図１Ｆ及び図１Ｈ）に対する、低フコシル化を有する（図１Ａ及び図１Ｂ）、Ｘｅｎｃｏｒ変異を有する（図１Ｃ及び図１Ｄ）、ＲＥ変異を有する（図１Ｅ及び図１Ｆ）、並びに低フコシル化及びＲＥ変異を有する（図１Ｇ及び図１Ｈ）異なるタイプの抗ＣＤ３７抗体のＣＤＣ活性を示す図である。標的細胞を示されるような滴定濃度の抗体と共に３０分間インキュベートした。次いで、仔ウサギ血清を混合物に１０％の最終濃度まで添加して、補体成分の供給源を提供した。４時間インキュベーションした後、細胞生存率を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）の添加及び得られた発光の測定によって測定し、相対発光単位（Relative Luminescence Units、ＲＬＵ）で報告した。 高レベルのＣＤ３７を発現する標的細胞（ＣＡＲＮＡＶＡＬ、図１Ａ、図１Ｃ、図１Ｅ及び図１Ｇ）及び低レベルのＣＤ３７を発現する標的細胞（ＪＥＫＯ－１、図１Ｂ、図１Ｄ、図１Ｆ及び図１Ｈ）に対する、低フコシル化を有する（図１Ａ及び図１Ｂ）、Ｘｅｎｃｏｒ変異を有する（図１Ｃ及び図１Ｄ）、ＲＥ変異を有する（図１Ｅ及び図１Ｆ）、並びに低フコシル化及びＲＥ変異を有する（図１Ｇ及び図１Ｈ）異なるタイプの抗ＣＤ３７抗体のＣＤＣ活性を示す図である。標的細胞を示されるような滴定濃度の抗体と共に３０分間インキュベートした。次いで、仔ウサギ血清を混合物に１０％の最終濃度まで添加して、補体成分の供給源を提供した。４時間インキュベーションした後、細胞生存率を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）の添加及び得られた発光の測定によって測定し、相対発光単位（Relative Luminescence Units、ＲＬＵ）で報告した。 高レベルのＣＤ３７を発現する標的細胞（ＣＡＲＮＡＶＡＬ、図１Ａ、図１Ｃ、図１Ｅ及び図１Ｇ）及び低レベルのＣＤ３７を発現する標的細胞（ＪＥＫＯ－１、図１Ｂ、図１Ｄ、図１Ｆ及び図１Ｈ）に対する、低フコシル化を有する（図１Ａ及び図１Ｂ）、Ｘｅｎｃｏｒ変異を有する（図１Ｃ及び図１Ｄ）、ＲＥ変異を有する（図１Ｅ及び図１Ｆ）、並びに低フコシル化及びＲＥ変異を有する（図１Ｇ及び図１Ｈ）異なるタイプの抗ＣＤ３７抗体のＣＤＣ活性を示す図である。標的細胞を示されるような滴定濃度の抗体と共に３０分間インキュベートした。次いで、仔ウサギ血清を混合物に１０％の最終濃度まで添加して、補体成分の供給源を提供した。４時間インキュベーションした後、細胞生存率を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）の添加及び得られた発光の測定によって測定し、相対発光単位（Relative Luminescence Units、ＲＬＵ）で報告した。 高レベルのＣＤ３７を発現する標的細胞（ＣＡＲＮＡＶＡＬ、図１Ａ、図１Ｃ、図１Ｅ及び図１Ｇ）及び低レベルのＣＤ３７を発現する標的細胞（ＪＥＫＯ－１、図１Ｂ、図１Ｄ、図１Ｆ及び図１Ｈ）に対する、低フコシル化を有する（図１Ａ及び図１Ｂ）、Ｘｅｎｃｏｒ変異を有する（図１Ｃ及び図１Ｄ）、ＲＥ変異を有する（図１Ｅ及び図１Ｆ）、並びに低フコシル化及びＲＥ変異を有する（図１Ｇ及び図１Ｈ）異なるタイプの抗ＣＤ３７抗体のＣＤＣ活性を示す図である。標的細胞を示されるような滴定濃度の抗体と共に３０分間インキュベートした。次いで、仔ウサギ血清を混合物に１０％の最終濃度まで添加して、補体成分の供給源を提供した。４時間インキュベーションした後、細胞生存率を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）の添加及び得られた発光の測定によって測定し、相対発光単位（Relative Luminescence Units、ＲＬＵ）で報告した。 高レベルのＣＤ３７を発現する標的細胞（ＣＡＲＮＡＶＡＬ、図１Ａ、図１Ｃ、図１Ｅ及び図１Ｇ）及び低レベルのＣＤ３７を発現する標的細胞（ＪＥＫＯ－１、図１Ｂ、図１Ｄ、図１Ｆ及び図１Ｈ）に対する、低フコシル化を有する（図１Ａ及び図１Ｂ）、Ｘｅｎｃｏｒ変異を有する（図１Ｃ及び図１Ｄ）、ＲＥ変異を有する（図１Ｅ及び図１Ｆ）、並びに低フコシル化及びＲＥ変異を有する（図１Ｇ及び図１Ｈ）異なるタイプの抗ＣＤ３７抗体のＣＤＣ活性を示す図である。標的細胞を示されるような滴定濃度の抗体と共に３０分間インキュベートした。次いで、仔ウサギ血清を混合物に１０％の最終濃度まで添加して、補体成分の供給源を提供した。４時間インキュベーションした後、細胞生存率を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）の添加及び得られた発光の測定によって測定し、相対発光単位（Relative Luminescence Units、ＲＬＵ）で報告した。 野生型において低フコシル化を有し、かつＲＥ変異を有する抗ＧＰＲＣ５Ｄ抗体の、Ｈ９２９標的細胞に対するＣＤＣ活性を示す図である。標的細胞を示されるような滴定濃度の抗体と共に３０分間インキュベートした。次いで、仔ウサギ血清を混合物に１０％の最終濃度まで添加して、補体成分の供給源を提供した。４時間インキュベーションした後、細胞生存率を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）の添加及び得られた発光の測定によって測定し、相対発光単位（ＲＬＵ）で報告した。 ＰＢＭＣを有するＫＬＫ２抗体によって媒介される、ＶＣａｐ細胞に対するインビトロでのＡＤＣＣ性動態力学的死滅を示す。簡単に説明すると、Ｎｕｃｌｉｇｈｔ Ｒｅｄ（Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）、Ｅｓｓｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて安定にトランスフェクトされたＶｃａＰ細胞を、３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＶｉｅｗＰｌａｔｅ）中の透明培地（ＲＰＭＩ １６４１＋１０％ ＦＢＳ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に１ウェル当たり１０，０００細胞で播種し、一晩にわたって細胞を接着させた。新たに解凍したＰＢＭＣ（Ｈｅｍｃａｒｅ、ＰＢ００９Ｃ－３）を用いてＡＤＣＣアッセイを行った。１ウェル当たりのエフェクター細胞と標的細胞との比は、エフェクター細胞としてのＰＢＭＣについては３４：１であった。ＫＬＫ２抗体を、１００ｎＭ～０．０１ｎＭの範囲の最終濃度で試験した。エフェクター細胞及び抗体を標的細胞に添加した後、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）Ｓ３機器（Ｅｓｓｅｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）下でリアルタイムイメージングを行った。１ウェル当たりの総積分（intergraded）赤色シグナルを、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）ソフトウェアで定量化した。データ分析を、４回の値に基づいてＩｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）ソフトウェア及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）によって行った。細胞死滅の割合を、（１－ＫＬＫ２ｍＡｂ／ｍＡｂなしの対照）×１００％として計算した。 ＰＢＭＣを有するＫＬＫ２抗体によって媒介される、ＶＣａｐ細胞に対するインビトロでのＡＤＣＣ性動態力学的死滅を示す。簡単に説明すると、Ｎｕｃｌｉｇｈｔ Ｒｅｄ（Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）、Ｅｓｓｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて安定にトランスフェクトされたＶｃａＰ細胞を、３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＶｉｅｗＰｌａｔｅ）中の透明培地（ＲＰＭＩ １６４１＋１０％ ＦＢＳ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に１ウェル当たり１０，０００細胞で播種し、一晩にわたって細胞を接着させた。新たに解凍したＰＢＭＣ（Ｈｅｍｃａｒｅ、ＰＢ００９Ｃ－３）を用いてＡＤＣＣアッセイを行った。１ウェル当たりのエフェクター細胞と標的細胞との比は、エフェクター細胞としてのＰＢＭＣについては３４：１であった。ＫＬＫ２抗体を、１００ｎＭ～０．０１ｎＭの範囲の最終濃度で試験した。エフェクター細胞及び抗体を標的細胞に添加した後、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）Ｓ３機器（Ｅｓｓｅｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）下でリアルタイムイメージングを行った。１ウェル当たりの総積分（intergraded）赤色シグナルを、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）ソフトウェアで定量化した。データ分析を、４回の値に基づいてＩｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）ソフトウェア及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）によって行った。細胞死滅の割合を、（１－ＫＬＫ２ｍＡｂ／ｍＡｂなしの対照）×１００％として計算した。 ＰＢＭＣを有するＫＬＫ２抗体によって媒介される、ＶＣａｐ細胞に対するインビトロでのＡＤＣＣ性動態力学的死滅を示す。簡単に説明すると、Ｎｕｃｌｉｇｈｔ Ｒｅｄ（Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）、Ｅｓｓｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて安定にトランスフェクトされたＶｃａＰ細胞を、３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＶｉｅｗＰｌａｔｅ）中の透明培地（ＲＰＭＩ １６４１＋１０％ ＦＢＳ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に１ウェル当たり１０，０００細胞で播種し、一晩にわたって細胞を接着させた。新たに解凍したＰＢＭＣ（Ｈｅｍｃａｒｅ、ＰＢ００９Ｃ－３）を用いてＡＤＣＣアッセイを行った。１ウェル当たりのエフェクター細胞と標的細胞との比は、エフェクター細胞としてのＰＢＭＣについては３４：１であった。ＫＬＫ２抗体を、１００ｎＭ～０．０１ｎＭの範囲の最終濃度で試験した。エフェクター細胞及び抗体を標的細胞に添加した後、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）Ｓ３機器（Ｅｓｓｅｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）下でリアルタイムイメージングを行った。１ウェル当たりの総積分（intergraded）赤色シグナルを、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）ソフトウェアで定量化した。データ分析を、４回の値に基づいてＩｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）ソフトウェア及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）によって行った。細胞死滅の割合を、（１－ＫＬＫ２ｍＡｂ／ｍＡｂなしの対照）×１００％として計算した。 ＰＢＭＣを有するＫＬＫ２抗体によって媒介される、ＶＣａｐ細胞に対するインビトロでのＡＤＣＣ性動態力学的死滅を示す。簡単に説明すると、Ｎｕｃｌｉｇｈｔ Ｒｅｄ（Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）、Ｅｓｓｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて安定にトランスフェクトされたＶｃａＰ細胞を、３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＶｉｅｗＰｌａｔｅ）中の透明培地（ＲＰＭＩ １６４１＋１０％ ＦＢＳ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に１ウェル当たり１０，０００細胞で播種し、一晩にわたって細胞を接着させた。新たに解凍したＰＢＭＣ（Ｈｅｍｃａｒｅ、ＰＢ００９Ｃ－３）を用いてＡＤＣＣアッセイを行った。１ウェル当たりのエフェクター細胞と標的細胞との比は、エフェクター細胞としてのＰＢＭＣについては３４：１であった。ＫＬＫ２抗体を、１００ｎＭ～０．０１ｎＭの範囲の最終濃度で試験した。エフェクター細胞及び抗体を標的細胞に添加した後、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）Ｓ３機器（Ｅｓｓｅｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）下でリアルタイムイメージングを行った。１ウェル当たりの総積分（intergraded）赤色シグナルを、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）ソフトウェアで定量化した。データ分析を、４回の値に基づいてＩｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）ソフトウェア及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）によって行った。細胞死滅の割合を、（１－ＫＬＫ２ｍＡｂ／ｍＡｂなしの対照）×１００％として計算した。 ＰＢＭＣを有するＫＬＫ２抗体によって媒介される、ＶＣａｐ細胞に対するインビトロでのＡＤＣＣ性動態力学的死滅を示す。簡単に説明すると、Ｎｕｃｌｉｇｈｔ Ｒｅｄ（Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）、Ｅｓｓｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて安定にトランスフェクトされたＶｃａＰ細胞を、３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＶｉｅｗＰｌａｔｅ）中の透明培地（ＲＰＭＩ １６４１＋１０％ ＦＢＳ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に１ウェル当たり１０，０００細胞で播種し、一晩にわたって細胞を接着させた。新たに解凍したＰＢＭＣ（Ｈｅｍｃａｒｅ、ＰＢ００９Ｃ－３）を用いてＡＤＣＣアッセイを行った。１ウェル当たりのエフェクター細胞と標的細胞との比は、エフェクター細胞としてのＰＢＭＣについては３４：１であった。ＫＬＫ２抗体を、１００ｎＭ～０．０１ｎＭの範囲の最終濃度で試験した。エフェクター細胞及び抗体を標的細胞に添加した後、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）Ｓ３機器（Ｅｓｓｅｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）下でリアルタイムイメージングを行った。１ウェル当たりの総積分（intergraded）赤色シグナルを、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）ソフトウェアで定量化した。データ分析を、４回の値に基づいてＩｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）ソフトウェア及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）によって行った。細胞死滅の割合を、（１－ＫＬＫ２ｍＡｂ／ｍＡｂなしの対照）×１００％として計算した。 ４８時間の時点でのＶｃａＰ細胞に対するＰＢＭＣによるインビトロでのＡＤＣＣ性用量反応死滅を示す図である。用量反応曲線を、エフェクター細胞及び抗体を標的細胞に添加した４８時間後に作成した。 ＪＥＧ－３及びＲＥＲＦ－ＬＣ－Ａｄ－１細胞に対する、抗ＨＬＡ－Ｇ抗体ＭＨＧＢ７３２及びＭＨＧＢ７３８、並びに低フコシル化、ＲＥ変異、及び低フコシル化とＲＥ変異とを有するそれらのそれぞれの対応物のＡＤＣＣ活性を示す図である。溶解の割合を、Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ１００洗剤によるＪＥＧ－３又はＲＥＲＦ－ＬＣ－Ａｄ－１細胞の最大溶解と比較し、（サンプル値－標的単独値）／（最大値－標的単独値）×１００％として計算した。 ＪＥＧ－３及びＲＥＲＦ－ＬＣ－Ａｄ－１細胞に対する、抗ＨＬＡ－Ｇ抗体ＭＨＧＢ７３２及びＭＨＧＢ７３８、並びに低フコシル化、ＲＥ変異、及び低フコシル化とＲＥ変異とを有するそれらのそれぞれの対応物のＡＤＣＣ活性を示す図である。溶解の割合を、Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ１００洗剤によるＪＥＧ－３又はＲＥＲＦ－ＬＣ－Ａｄ－１細胞の最大溶解と比較し、（サンプル値－標的単独値）／（最大値－標的単独値）×１００％として計算した。 抗ＨＬＡ－Ｇ抗体ＭＨＧＢ７３２及びＭＨＧＢ７３８、並びに低フコシル化、ＲＥ変異、及び低フコシル化とＲＥ変異とを有するそれらのそれぞれの対応物のＣＤＣ活性を示す図である。標的細胞を示されるような抗体と共に３７℃で３０分間インキュベートした。１５～２０％（ストック濃度）のウサギ補体及び熱不活性化補体を、それぞれ２５μＬ／ウェルの体積までウェルに加えた。混合物を３７℃で４～１２時間インキュベートした。標的細胞溶解を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）の添加及び得られた発光の測定によって測定し、相対発光単位（ＲＬＵ）で報告した。 抗ＨＬＡ－Ｇ抗体ＭＨＧＢ７３２及びＭＨＧＢ７３８、並びに低フコシル化、ＲＥ変異、及び低フコシル化とＲＥ変異とを有するそれらのそれぞれの対応物のＣＤＣ活性を示す図である。標的細胞を示されるような抗体と共に３７℃で３０分間インキュベートした。１５～２０％（ストック濃度）のウサギ補体及び熱不活性化補体を、それぞれ２５μＬ／ウェルの体積までウェルに加えた。混合物を３７℃で４～１２時間インキュベートした。標的細胞溶解を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）の添加及び得られた発光の測定によって測定し、相対発光単位（ＲＬＵ）で報告した。 低フコシル化及びＲＥ変異を有する抗ＰＳＭＡ抗体ＰＳＭＢ８９６及びＰＳＭＢ８９８によって媒介される、Ｃ４２Ｂ及びＬＮＣａｐ細胞のインビトロでのＡＤＣＣ性用量反応死滅を示す図である。具体的には、図６Ａは、６時間の時点でのＣ４２Ｂ細胞に対するＰＢＭＣによる、当該抗体によって媒介されるインビトロでのＡＤＣＣ性用量反応死滅を示し、図６Ｂは、６時間の時点でのＬＮＣａｐ細胞に対するＰＢＭＣによる、当該抗体によって媒介されるインビトロでのＡＤＣＣ性用量反応死滅を示し、図６Ｃは、２４時間の時点でのＣ４２Ｂ細胞に対するＮＫ細胞による、当該抗体によって媒介されるインビトロでのＡＤＣＣ性用量反応死滅を示し、図６Ｄは、２４時間の時点でのＬＮＣａｐ細胞に対するＮＫ細胞による、当該抗体によって媒介されるインビトロでのＡＤＣＣ性用量反応死滅を示す。用量反応曲線を、エフェクター細胞及び抗体を標的細胞に添加した６時間後又は２４時間後に作成した。 低フコシル化及びＲＥ変異を有する抗ＰＳＭＡ抗体ＰＳＭＢ８９６及びＰＳＭＢ８９８によって媒介される、Ｃ４２Ｂ及びＬＮＣａｐ細胞のインビトロでのＡＤＣＣ性用量反応死滅を示す図である。具体的には、図６Ａは、６時間の時点でのＣ４２Ｂ細胞に対するＰＢＭＣによる、当該抗体によって媒介されるインビトロでのＡＤＣＣ性用量反応死滅を示し、図６Ｂは、６時間の時点でのＬＮＣａｐ細胞に対するＰＢＭＣによる、当該抗体によって媒介されるインビトロでのＡＤＣＣ性用量反応死滅を示し、図６Ｃは、２４時間の時点でのＣ４２Ｂ細胞に対するＮＫ細胞による、当該抗体によって媒介されるインビトロでのＡＤＣＣ性用量反応死滅を示し、図６Ｄは、２４時間の時点でのＬＮＣａｐ細胞に対するＮＫ細胞による、当該抗体によって媒介されるインビトロでのＡＤＣＣ性用量反応死滅を示す。用量反応曲線を、エフェクター細胞及び抗体を標的細胞に添加した６時間後又は２４時間後に作成した。 低フコシル化及びＲＥ変異を有する抗ＰＳＭＡ抗体ＰＳＭＢ８９６及びＰＳＭＢ８９８によって媒介される、Ｃ４２Ｂ及びＬＮＣａｐ細胞のインビトロでのＡＤＣＣ性用量反応死滅を示す図である。具体的には、図６Ａは、６時間の時点でのＣ４２Ｂ細胞に対するＰＢＭＣによる、当該抗体によって媒介されるインビトロでのＡＤＣＣ性用量反応死滅を示し、図６Ｂは、６時間の時点でのＬＮＣａｐ細胞に対するＰＢＭＣによる、当該抗体によって媒介されるインビトロでのＡＤＣＣ性用量反応死滅を示し、図６Ｃは、２４時間の時点でのＣ４２Ｂ細胞に対するＮＫ細胞による、当該抗体によって媒介されるインビトロでのＡＤＣＣ性用量反応死滅を示し、図６Ｄは、２４時間の時点でのＬＮＣａｐ細胞に対するＮＫ細胞による、当該抗体によって媒介されるインビトロでのＡＤＣＣ性用量反応死滅を示す。用量反応曲線を、エフェクター細胞及び抗体を標的細胞に添加した６時間後又は２４時間後に作成した。 低フコシル化及びＲＥ変異を有する抗ＰＳＭＡ抗体ＰＳＭＢ８９６及びＰＳＭＢ８９８によって媒介される、Ｃ４２Ｂ及びＬＮＣａｐ細胞のインビトロでのＡＤＣＣ性用量反応死滅を示す図である。具体的には、図６Ａは、６時間の時点でのＣ４２Ｂ細胞に対するＰＢＭＣによる、当該抗体によって媒介されるインビトロでのＡＤＣＣ性用量反応死滅を示し、図６Ｂは、６時間の時点でのＬＮＣａｐ細胞に対するＰＢＭＣによる、当該抗体によって媒介されるインビトロでのＡＤＣＣ性用量反応死滅を示し、図６Ｃは、２４時間の時点でのＣ４２Ｂ細胞に対するＮＫ細胞による、当該抗体によって媒介されるインビトロでのＡＤＣＣ性用量反応死滅を示し、図６Ｄは、２４時間の時点でのＬＮＣａｐ細胞に対するＮＫ細胞による、当該抗体によって媒介されるインビトロでのＡＤＣＣ性用量反応死滅を示す。用量反応曲線を、エフェクター細胞及び抗体を標的細胞に添加した６時間後又は２４時間後に作成した。
５．詳細な説明
本開示は、抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の８０％未満がフコース残基を含み、抗体のＦｃ領域がＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を含む場合、抗体の集団が増強されたＡＤＣＣ活性及び増強されたＣＤＣ活性の両方を有するという驚くべき知見にある程度基づいている。加えて、以下のセクション７に実証されるように、低フコシル化は、ＲＥ変異がＣＤＣの増強に与える影響を妨害せず、ＲＥ変異は、低フコシル化によって付与される増強されたＡＤＣＣ活性を妨害しない。一態様では、Ｆｃ領域にＲＥ変異を含み、かつ抗体のＦｃ領域に共有結合しているオリゴ糖内にコアフコース残基を含まない抗体が本明細書において提供される。別の態様では、Ｆｃ領域にＲＥ変異を含み、かつ抗体のＦｃ領域に共有結合しているオリゴ糖内にコアフコース残基を含まない抗体を含む抗体の集団が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、Ｋ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を含む抗体の集団であって、そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の８０％未満がコアフコース残基を含む、抗体の集団が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の７０％未満は、コアフコース残基を含む。いくつかの実施形態では、そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の６０％未満は、コアフコース残基を含む。いくつかの実施形態では、そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の５０％未満は、コアフコース残基を含む。いくつかの実施形態では、そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の４０％未満は、コアフコース残基を含む。いくつかの実施形態では、そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の３０％未満は、コアフコース残基を含む。いくつかの実施形態では、そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の２０％未満は、コアフコース残基を含む。いくつかの実施形態では、そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の１０％未満は、コアフコース残基を含む。いくつかの実施形態では、そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の５％未満は、コアフコース残基を含む。
特定の実施形態では、抗体がＦｃ領域を有する限り、任意の抗原結合構造を有するか、又は任意の抗原を標的とする任意の抗体が、本開示に含まれる。本抗体を含む医薬組成物、作製方法、及びそれらの使用も本開示に含まれる。
５．１ 定義
本明細書に記載又は参照されている技術及び手順には、当業者が概ねよく理解しているもの、及び／又は当業者が従来の手法を使用して通常採用しているもの、例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，３ｄ ｅｄ．２００１）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，２００３）、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｆｒｏｍ Ｂｅｎｃｈ ｔｏ Ｃｌｉｎｉｃ（Ａｎ，ｅｄ．２００９）、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ａｌｂｉｔａｒ，ｅｄ．２０１０）、及びＡｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｖｏｌｓ １ ａｎｄ ２（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ，ｅｄｓ．，２ｄ ｅｄ．２０１０）に記載されている広く利用されている手法などが含まれる。
本明細書中で特に定義されていない限り、本明細書で使用されている技術用語及び科学用語は、当業者によって通常理解される意味を有する。この明細書を解釈するために、以下の用語の説明が適用され、必要に応じて、単数形で使用される用語は複数形も含まれ、その逆もまた同様である。記載された用語の任意の説明が、参照により本明細書に組み込まれる任意の文書と矛盾する場合、以下に記載された用語の説明が優先するものとする。
「抗体」、「免疫グロブリン」又は「Ｉｇ」という用語は、本明細書で互換的に使用され、最も広い意味で使用され、具体的には、例えば、以下に記載されるように、モノクローナル抗体（アゴニスト、アンタゴニスト、中和抗体、全長又はインタクトモノクローナル抗体を含む）、ポリエピトープ又はモノエピトープ特異性を有する抗体組成物、ポリクローナル又は一価抗体、多価抗体、及び少なくとも２つのインタクト抗体から形成された多重特異性抗体（例えば、所望の生物学的活性を示す限りにおいて、二重特異性抗体）を包含する。抗体は、ヒト、ヒト化、キメラ、及び／又は親和性成熟されたものであり、並びに他の種、例えば、マウス及びウサギなどからの抗体であり得る。「抗体」という用語は、特定の分子抗原に結合することができ、２つの同一の対のポリペプチド鎖で構成される、ポリペプチドの免疫グロブリンクラス内のＢ細胞のポリペプチド産物を含むことを意図しており、各対は、１つの重鎖（約５０～７０ｋＤａ）及び１つの軽鎖（約２５ｋＤａ）を有し、各鎖の各アミノ末端部分は、約１００～約１３０以上のアミノ酸の可変領域を含み、各鎖の各カルボキシ末端部分は、定常領域を含む。例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ，ｅｄ．，２ｄ ｅｄ．１９９５）、及びＫｕｂｙ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（３ｄ ｅｄ．１９９７）を参照されたい。具体的な実施形態では、特定の分子抗原は、ポリペプチド又はエピトープを含む、本明細書において提供される抗体によって結合され得る。また、抗体には、合成抗体、組み換え産生抗体、ラクダ化抗体又はそれらのヒト化変異体、細胞内抗体、及び抗イディオタイプの（抗Ｉｄ）抗体が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される「抗体」という用語はまた、Ｆｃ領域及び上記のうちのいずれかの機能的フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）を有する任意の結合分子を含み、機能的フラグメントは、フラグメントが由来する抗体の結合活性の一部又は全部を保持する抗体重鎖又は軽鎖ポリペプチドの一部を指す。機能的フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）の非限定的な例としては、単鎖Ｆｖｓ（ｓｃＦｖ）（例えば、単一特異性、二重特異性などを含む）、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）フラグメント、Ｆ（ａｂ）２フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ジスルフィド結合Ｆｖｓ（ｄｓＦｖ）、Ｆｄフラグメント、Ｆｖフラグメント、ダイアボディ、トライアボディ、テトラボディ、及びミニボディが挙げられる。特に、本明細書において提供される抗体は、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、例えば、抗原に結合する抗原結合部位（例えば、抗体の１つ又は２つ以上のＣＤＲ）を含む抗原結合ドメイン又は分子を含む。そのような抗体フラグメントは、例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（１９８９）；Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｍｙｅｒｓ，ｅｄ．，１９９５）；Ｈｕｓｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ ２２：１８９－２２４；Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ａｎｄ Ｓｋｅｒｒａ，１９８９，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１７８：４９７－５１５；ａｎｄ Ｄａｙ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２ｄ ｅｄ．１９９０）に見出すことができる。本明細書において提供される抗体は、免疫グロブリン分子の任意のクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）又は任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）であり得る。抗体は、アゴニスト抗体又はアンタゴニスト抗体であり得る。
「抗原」とは、抗体が選択的に結合することができる構造である。標的抗原は、ポリペプチド、炭水化物、核酸、脂質、ハプテン、又は他の天然に存在する化合物若しくは合成化合物であり得る。いくつかの実施形態では、標的抗原は、ポリペプチドである。特定の実施形態では、抗原は、細胞と関連し、例えば、細胞上又は細胞内に存在する。
「インタクト」抗体とは、抗原結合部位、並びに定常ドメイン（constant domain、ＣＬ）並びに少なくとも重鎖定常領域ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含むものである。定常領域には、ヒト定常領域又はそのアミノ酸配列の変異体が含まれ得る。特定の実施形態では、インタクト抗体は、１つ又は２つ以上のエフェクター機能を有する。
「結合（binds）」又は「結合すること（binding）」という用語は、例えば、複合体を形成することを含む分子間の相互作用を指す。相互作用は、例えば、水素結合、イオン結合、疎水性相互作用、及び／又はファンデルワールス相互作用を含む非共有相互作用であり得る。複合体には、共有結合若しくは非共有結合、相互作用、又は力によって一緒に保持された２つ以上の分子の結合も含まれる。抗体の単一の抗原結合部位と、抗原などの標的分子の単一のエピトープとの間の非共有相互作用全体の強さが、そのエピトープに対する抗体又は機能的フラグメントの親和性である。一価の抗原に対する結合分子（例えば、抗体）の解離速度（ｋｏｆｆ）と会合速度（ｋｏｎ）との比（ｋｏｆｆ／ｋｏｎ）は、解離定数ＫＤであり、親和性とは逆の関係にある。ＫＤ値が低いほど、抗体の親和性は高くなる。ＫＤの値は、抗体及び抗原の異なる複合体によって様々であり、ｋｏｎ及びｋｏｆｆの両方に依存する。本明細書において提供される抗体の解離定数ＫＤは、本明細書で提供されている任意の方法、又は当業者に周知である任意の他の方法を使用して決定することができる。１つの結合部位での親和性は、必ずしも抗体と抗原との間の相互作用の真の強さを反映するものではない。多価抗原などの複数の繰り返し抗原決定基を含む複雑な抗原が、複数の結合部位を含む抗体と接触した場合、ある部位での抗体の抗原との相互作用は、第２部位での反応の確率を増加させるであろう。そのような多価抗体と抗原との間の複数の相互作用の強さは、親和力と呼ばれる。
本明細書に記載されている抗体に関連して、「に結合する」、「に特異的に結合する」などの用語、及び類似の用語も本明細書では互換的に使用され、ポリペプチドなどの抗原に特異的に結合する抗原結合ドメインの抗体を指す。抗原に結合するか、又は抗原に特異的に結合する抗体又は抗原結合ドメインは、関連する抗原と交差反応し得る。特定の実施形態では、抗原に結合するか、又は抗原に特異的に結合する抗体又は抗原結合ドメインは、他の抗原と交差反応しない。抗原に結合するか、又は抗原に特異的に結合する抗体又は抗原結合ドメインは、例えば、イムノアッセイ、Ｏｃｔｅｔ（登録商標）、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）、又は当業者に知られている他の技術によって同定することができる。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合ドメインは、ラジオイムノアッセイ（radioimmunoassay、ＲＩＡ）及び酵素結合免疫吸着アッセイ（enzyme linked immunosorbent assay、ＥＬＩＳＡ）などの実験技術を使用して決定される任意の交差反応性抗原よりも高い親和性で抗原に結合する場合、抗原に結合するか、又は抗原に特異的に結合する。典型的には、特異的又は選択的な反応は、バックグラウンドのシグナル又はノイズの少なくとも２倍であり、バックグラウンドの１０倍を超える場合がある。結合特異性に関する考察については、例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３３２－３６（Ｐａｕｌ，ｅｄ．，２ｄ ｅｄ．１９８９）を参照されたい。特定の実施形態では、「非標的」タンパク質に対する抗体又は抗原結合ドメインの結合の程度は、例えば、蛍光活性化細胞選別（fluorescence activated cell sorting、ＦＡＣＳ）分析又はＲＩＡによって決定される、その特定の標的抗原に対する抗体又は抗原結合ドメインの結合の約１０％未満である。「特異的結合」、「に特異的に結合する」、又は「に特異的な」などの用語に関しては、結合は、非特異的な相互作用とは測定可能に異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、概ね結合活性を有していない類似構造の分子である対照分子の結合と比較して、分子の結合を決定することによって測定することができる。例えば、特異的結合は、標的に類似した対照分子、例えば、過剰な非標識標的との競合によって決定することができる。この場合、標識標的のプローブへの結合が、過剰な非標識標的によって競合的に阻害される場合、特異的結合が示される。抗原に結合する抗体又は抗原結合ドメインには、その抗体が、例えば、抗原を標的とした診断薬又は治療薬として有用であるように、十分な親和性で抗原に結合することが可能なものが含まれる。特定の実施形態では、抗原に結合する抗体又は抗原結合ドメインは、１０００ｎＭ、８００ｎＭ、５００ｎＭ、２５０ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、４ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、０．９ｎＭ、０．８ｎＭ、０．７ｎＭ、０．６ｎＭ、０．５ｎＭ、０．４ｎＭ、０．３ｎＭ、０．２ｎＭ、又は０．１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）を有する。特定の実施形態では、抗体又は抗原結合ドメインは、異なる種に由来する抗原間（例えば、ヒトとカニクイザル種との間）で保存されている抗原のエピトープに結合する。
「結合親和性」とは、概して、分子の単一の結合部位（例えば、抗体などの結合タンパク質）と、その結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有相互作用の総和の強さを指す。別段の記載がない限り、本明細書で使用されるとき、「結合親和性」とは、結合対（例えば、抗体及び抗原）のメンバー間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。結合分子Ｘのその結合パートナーＹに対する親和性は、概ね解離定数（ＫＤ）で表すことができる。親和性は、本明細書に記載されているものを含む、当該技術分野で知られている一般的な方法で測定することができる。低親和性抗体は、概ね抗原とゆっくり結合し、容易に解離する傾向があるが、高親和性抗体は、概ね抗原とより速く結合し、より長く結合を維持する傾向がある。結合親和性を測定する様々な方法が当該技術分野で知られており、そのいずれもが本開示の目的のために使用することができる。具体的な例示的実施形態としては、以下のものが挙げられる。一実施形態では、「ＫＤ」又は「ＫＤ値」は、当該技術分野で知られているアッセイによって、例えば、結合アッセイによって測定することができる。ＫＤは、例えば、目的の抗体のＦａｂバージョン及びその抗原を用いて行われるＲＩＡで測定され得る（Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，１９９９，２９３：８６５－８１）。また、ＫＤ又はＫＤ値は、バイオレイヤ干渉法（biolayer interferometry、ＢＬＩ）、又は、例えばＯｃｔｅｔ（登録商標）Ｒｅｄ９６システムを使用するＯｃｔｅｔ（登録商標）による、又は、例えばＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）２０００若しくはＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）３０００を使用するＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）による表面プラズモン共鳴（surface plasmon resonance、ＳＰＲ）アッセイを使用することによって、測定することができる。また、「オンレート」又は「会合の速度」又は「会合速度」又は「ｋｏｎ」は、例えば、Ｏｃｔｅｔ（登録商標）Ｒｅｄ９６、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）２０００、又はＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）３０００システムを使用して、上述した同じバイオレイヤ干渉法（ＢＬＩ）又は表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術で決定することができる。
特定の実施形態では、抗体は、重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の種に由来するか、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一又は相同である一方、鎖の残りの部分が、別の種に由来するか、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一又は相同である、「キメラ」配列を含むことができるが、それらが所望の生物活性を示す場合に限る（米国特許第４，８１６，５６７号、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８４，８１：６８５１－５５を参照のこと）。
特定の実施形態では、抗体は、ネイティブＣＤＲ残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、ウサギ、又は非ヒト霊長類などの非ヒト種（例えば、ドナー抗体）の対応するＣＤＲからの残基に置き換えられている、ヒト免疫グロブリン（例えば、レシピエント抗体）を含むキメラ抗体である、非ヒト（例えば、マウス）抗体の形態の「ヒト化」形態の部分を含み得る。場合によっては、ヒト免疫グロブリンの１つ又は２つ以上のＦＲ領域残基が、対応する非ヒト残基に置き換えられる。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又はドナー抗体で見出されない残基を含むことができる。これらの修飾は、抗体の性能を更に改良するために行われる。ヒト化抗体の重鎖又は軽鎖は、ＣＤＲの全て又は実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲの全て又は実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のものである、１つ又は２つ以上の可変領域を含むことができる。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的には、ヒト免疫グロブリンの少なくとも一部分を含む。更なる詳細については、Ｊｏｎｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９８６，３２１：５２２－２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９８８，３３２：３２３－２９；Ｐｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，１９９２，２：５９３－９６；Ｃａｒｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９２，８９：４２８５－８９；米国特許第６，８００，７３８号、同第６，７１９，９７１号、同第６，６３９，０５５号、同第６，４０７，２１３号、及び同第６，０５４，２９７号を参照されたい。
特定の実施形態では、抗体は、「完全ヒト抗体」又は「ヒト抗体」の一部を含むことができ、これらの用語は、本明細書で互換的に使用され、ヒト可変領域、及び、例えば、ヒト定常領域を含む、抗体を指す。具体的な実施形態では、これらの用語は、ヒト起源の可変領域及び定常領域を含む抗体を指す。「完全ヒト」抗体は、特定の実施形態では、ポリペプチドに結合し、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン核酸配列の天然に存在する体細胞変異体である核酸配列によってコードされる、抗体も包含することができる。「完全ヒト抗体」という用語には、Ｋａｂａｔらにより記載されたようにヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に対応する可変領域及び定常領域を有する抗体が含まれる（Ｋａｂａｔ，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２を参照のこと）。「ヒト抗体」とは、ヒトによって産生される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有するもの、及び／又はヒト抗体を作製するための技術のうちのいずれかを使用して作製されたものである。このヒト抗体の定義では、具体的には、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を除外している。ヒト抗体は、当該技術分野で知られている様々な技術を使用して産生することができ、その中には、ファージディスプレイライブラリ（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９１，２２７：３８１；Ｍａｒｋｓ，ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９１，２２２：５８１）及び酵母ディスプレイライブラリ（Ｃｈａｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，２００６，１：７５５－６８）が含まれる。また、ヒトモノクローナル抗体の調製には、Ｃｏｌｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ７７（１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９１，１４７（１）：８６－９５；及びｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００１，５：３６８－７４に記載されている方法も利用可能である。ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してそのような抗体を産生するように修飾されているが、その内因性遺伝子座が無効化されているトランスジェニック動物、例えば、マウスに抗原を投与することによって調製することができる（例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１９９５，６（５）：５６１－６６；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ａｎｄ Ｔａｕｓｓｉｎｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１９９７，８（４）：４５５－５８；並びに、ＸＥＮＯマウス（商標）技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号を参照のこと）。また、例えばＬｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００６，１０３：３５５７－６２（ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体に関する）も参照されたい。
特定の実施形態では、抗体は、「組み換えヒト抗体」の部分を含むことができ、この語句には、組み換え手段によって調製、発現、作成、若しくは単離されたヒト抗体、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされた組み換え発現ベクターを使用して発現された抗体、組み換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリから単離された抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子のトランスジェニック及び／又はトランス染色体である動物（例えば、マウス又はウシ）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒ，Ｌ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９２ ２０：６２８７－６２９５）、又は、ヒト免疫グロブリン遺伝子配列を他のＤＮＡ配列にスプライシングすることを伴う任意の他の手段によって調製、発現、作成、若しくは単離された抗体が含まれる。そのような組み換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び定常領域を有することができる（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２を参照されたい）。しかしながら、特定の実施形態では、そのような組み換えヒト抗体は、インビトロ変異誘発（又は、ヒトＩｇ配列のトランスジェニックである動物を使用する場合は、インビボ体細胞変異誘発）を受けており、したがって、組み換え抗体のＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系列のＶＨ配列及ＶＬ配列に由来し、関連しているが、インビボでのヒト抗体生殖細胞系列レパートリ内に天然には存在しない場合がある配列である。
特定の実施形態では、抗体は、「モノクローナル抗体」の一部を含むことができ、本明細書で使用されるこの用語は、実質的に均質な抗体の集団から得られた抗体を指し、例えば、集団を含む個々の抗体は、微量で存在し得る天然に存在する起こり得る変異を除いて同一であり、各モノクローナル抗体は、典型的には、抗原上の単一のエピトープを認識する。具体的な実施形態では、本明細書で使用される「モノクローナル抗体」とは、単一のハイブリドーマ又は他の細胞によって産生される抗体である。「モノクローナル」という用語は、抗体を作製するための特定の方法に限定されるものではない。例えば、本開示で有用なモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９７５，Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって調製され得るか、又は細菌若しくは真核動物若しくは植物細胞で組み換えＤＮＡ法を使用して作製され得る（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照のこと）。また、「モノクローナル抗体」は、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９１，３５２：６２４－２８ ａｎｄ Ｍａｒｋｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９１，２２２：５８１－９７に記載されている技術を使用して、ファージ抗体ライブラリから単離され得る。クローン細胞株及びそれによって発現するモノクローナル抗体を調製するための他の方法は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，５ｔｈ ｅｄ．２００２）を参照されたい。
典型的な４鎖抗体ユニットは、２本の同一の軽鎖（Ｌ）及び２本の同一の重鎖（Ｈ）で構成されるヘテロ４量体糖タンパク質である。ＩｇＧの場合、４鎖ユニットは、概ね約１５０，０００ダルトンである。各Ｌ鎖は、１つの共有ジスルフィド結合でＨ鎖によって連結され、２つのＨ鎖は、Ｈ鎖のアイソタイプに応じて１つ又は２つ以上のジスルフィド結合によって互いに連結される。また、各Ｈ鎖及びＬ鎖は、規則的間隔の鎖内ジスルフィド架橋を有する。各Ｈ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（variable domain、ＶＨ）に続いて、α鎖及びγ鎖の各々に３つの定常ドメイン（constant domain、ＣＨ）並びに、μ及びεのアイソタイプには４つのＣＨドメインを有する。各Ｌ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（variable domain、ＶＬ）に続いて、もう一方の末端に定常ドメイン（ＣＬ）を有する。ＶＬは、ＶＨとアラインメントし、ＣＬは、重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）とアラインメントしている。特定のアミノ酸残基が、軽鎖及び重鎖の可変ドメイン間の界面を形成すると考えられる。ＶＨ及びＶＬの対合は、単一の抗原結合部位を共に形成する。異なるクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ７１（Ｓｔｉｔｅｓ，ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，８ｔｈ ｅｄ．１９９４）；ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｊａｎｅｗａｙ，ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，５ｔｈ ｅｄ．２００１）を参照されたい。
本明細書で使用される「コアフコース」、「コアフコース残基」、「フコース」、又は「フコース残基」は、Ａｓｎ２９７連結Ｎ－オリゴ糖の最初のＧｌｃＮＡｃへのα１，６－連結内のフコース残基を指す。Ｆｅｒｒａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，２０１１，１０８：１２６６９－７４。「コアフコース」、「コアフコース残基」、「フコース」、及び「フコース残基」は、本開示において互換的に使用される。
「Ｆａｂ」又は「Ｆａｂ領域」という用語は、抗原に結合する抗体領域を指す。従来のＩｇＧは通常、２つのＦａｂ領域を含み、各々がＹ字型ＩｇＧ構造の２つのアームのうちの１つに存在する。各Ｆａｂ領域は、典型的には、重鎖及び軽鎖の各々の１つの可変領域及び１つの定常領域で構成されている。より具体的には、Ｆａｂ領域における重鎖の可変領域及び定常領域は、ＶＨ及びＣＨ１領域であり、Ｆａｂ領域における軽鎖の可変領域及び定常領域は、ＶＬ及びＣＬ領域である。Ｆａｂ領域におけるＶＨ、ＣＨ１、ＶＬ、及びＣＬは、本開示に従って抗原結合能力を付与するために様々な方式で配置することができる。例えば、ＶＨ領域及びＣＨ１領域は、１つのポリペプチド上にあり、ＶＬ領域及びＣＬ領域は、従来のＩｇＧのＦａｂ領域と同様に、別個のポリペプチド上にあり得る。代替的に、ＶＨ領域、ＣＨ１領域、ＶＬ領域、ＣＬ領域は全て、同じポリペプチド上に存在し、以下のセクションでより詳細に記載されるように、異なる順序で配向することができる。
「可変領域」、「可変ドメイン」、「Ｖ領域」、又は「Ｖドメイン」という用語は、軽鎖又は重鎖のアミノ末端に概ね位置し、重鎖では約１２０～１３０アミノ酸、軽鎖では約１００～１１０アミノ酸の長さを有する抗体の軽鎖又は重鎖の一部を指し、各特定の抗体のその特定の抗原に対する結合及び特異性に使用される。重鎖の可変領域は、「ＶＨ」と称され得る。軽鎖の可変領域は、「ＶＬ」と称され得る。「可変」という用語は、可変領域の特定のセグメントが、抗体間で配列が大きく異なることを指す。Ｖ領域は、抗原の結合を媒介し、特定の抗原に対する特定の抗体の特異性を決定する。しかしながら、可変領域の１１０アミノ酸のスパン全体では、その可変性は均一ではない。代わりに、Ｖ領域は、各々が約９～１２アミノ酸の長さである「超可変領域」と呼ばれるより大きな可変性（例えば、極端な可変性）のより短い領域によって分離された、約１５～３０アミノ酸のフレームワーク領域（framework region、ＦＲ）と呼ばれるより可変性の低い（例えば、比較的不変の）ストレッチからなる。重鎖及び軽鎖の可変領域は各々４つのＦＲを含み、大部分はβシート構造をとり、３つの超可変領域によって接続され、βシート構造を接続するループを形成し、場合によってはβシート構造の一部を形成する。各鎖内の超可変領域は、ＦＲによって共に近接して保持され、他の鎖の超可変領域と共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与している（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（５ｔｈ ｅｄ．１９９１）を参照されたい）。定常領域は、抗体を抗原に結合することには直接関与しないが、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）への抗体の関与など、様々なエフェクター機能を示す。可変領域は、異なる抗体間で配列が大きく異なる。具体的な実施形態では、可変領域は、ヒト可変領域である。
「Ｋａｂａｔによる可変領域残基番号付け」又は「Ｋａｂａｔにあるようなアミノ酸位置番号付け」という用語、及びその変形は、Ｋａｂａｔら（上記）の抗体の編集物の重鎖可変領域又は軽鎖可変領域に使用される番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを使用して、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲ若しくはＣＤＲの短縮又はこれらへの挿入に対応する、より少ない又は追加のアミノ酸を含み得る。例えば、重鎖可変ドメインは、残基５２の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）と、残基８２の後に３つの挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔによる残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃなど）とを含み得る。残基のＫａｂａｔ番号付けは、所与の抗体に対して、その抗体の配列と「標準」Ｋａｂａｔ番号付け配列とを相同領域でアライメントすることにより、決定することができる。Ｋａｂａｔ番号付けシステムは、可変ドメインの残基（軽鎖の約１～１０７残基、重鎖の約１～１１３残基）を参照する際に概ね使用される（例えば、上記のＫａｂａｔら）。「ＥＵ番号付けシステム」又は「ＥＵインデックス」は、免疫グロブリン重鎖定常領域内の残基に言及する際に概ね使用される（例えば、上記のＫａｂａｔらで報告されているＥＵインデックス）。「ＫａｂａｔにあるようなＥＵインデックス」は、ヒトＩｇＧ１ ＥＵ抗体の残基番号付けを指す。他の番号付けシステムは、例えば、ＡｂＭ、Ｃｈｏｔｈｉａ、Ｃｏｎｔａｃｔ、ＩＭＧＴ、及びＡＨｏｎによって記載されている。
抗体に関して使用される場合の「重鎖」という用語は、約５０～７０ｋＤａのポリペプチド鎖であって、アミノ末端部分が約１２０～１３０個以上のアミノ酸の可変領域を含み、カルボキシ末端部分が定常領域を含むものを指す。定常領域は、重鎖定常領域のアミノ酸配列に基づいて、アルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）、及びミュー（μ）と称される５つの明確に異なるタイプ（例えば、アイソタイプ）のうちの１つであり得る。明確に異なる重鎖の大きさは異なり、α、δ、及びγは約４５０個のアミノ酸を含み、μ及びεは約５５０個のアミノ酸を含む。軽鎖と組み合わせられると、これらの明確に異なるタイプの重鎖は、それぞれ５つの周知のクラス（アイソタイプなど）の抗体、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭ（ＩｇＧの４つのサブクラス、すなわち、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４も含まれる）を生じさせる。
抗体に関して使用される場合の「軽鎖」という用語は、約２５ｋＤａのポリペプチド鎖であって、アミノ末端部分が約１００～約１１０個以上のアミノ酸の可変領域を含み、カルボキシ末端部分が定常領域を含むものを指す。軽鎖のおおよその長さは、２１１～２１７アミノ酸である。定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）又はラムダ（λ）と称される２つの異なるタイプがある。
本明細書で使用される場合、「超可変領域」、「hypervariable region、ＨＶＲ」、「相補性決定領域」、及び「Complementarity Determining Region、ＣＤＲ」という用語は、互換的に使用される。「ＣＤＲ」は、免疫グロブリン（Ｉｇ又は抗体）ＶＨ β－シートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域のうちの１つ（Ｈ１、Ｈ２、若しくはＨ３）、又は抗体ＶＬ β－シートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域のうちの１つ（Ｌ１、Ｌ２、若しくはＬ３）を指す。したがって、ＣＤＲは、フレームワーク領域配列内に散在する可変領域配列である。
ＣＤＲ領域は、当業者に周知であり、周知の番号付けシステムによって定義されている。例えば、Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列の可変性に基づいており、最も一般的に使用されている（例えば、Ｋａｂａｔら、上記を参照のこと）。Ｃｈｏｔｈｉａは、それに代えて、構造ループの位置を指す（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９８７、１９６：９０１－１７を参照のこと）。Ｋａｂａｔ番号付け規則を使用して番号付けされたときのＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１ループの末端は、ループの長さに応じてＨ３２からＨ３４まで変化する（これは、Ｋａｂａｔ番号付けスキームが、Ｈ３５Ａ及びＨ３５Ｂに挿入を配置するためであり、３５Ａも３５Ｂも存在しない場合、ループは３２で終わり、３５Ａのみが存在する場合、ループは３３で終わり、３５Ａ及び３５Ｂの両方が存在する場合、ループは３４で終わる）。ＡｂＭ超可変領域は、Ｋａｂａｔ ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループとの間の妥協案を表し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されている（例えばＡｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｖｏｌ．２（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ，ｅｄｓ．，２ｄ ｅｄ．２０１０）を参照のこと）。「ｃｏｎｔａｃｔ」超可変領域は、利用可能な複合結晶構造の分析に基づく。開発され、広く採用されている別の世界共通の番号付けシステムは、ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）である（Ｌａｆｒａｎｃ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００３，２７（１）：５５－７７）。ＩＭＧＴは、免疫グロブリン（immunoglobulin、ＩＧ）、Ｔ細胞受容体（T cell receptor、ＴＣＲ）、並びにヒト及び他の脊椎動物の主要組織適合性複合体（major histocompatibility complex、ＭＨＣ）専門の統合情報システムである。本明細書において、ＣＤＲは、アミノ酸配列と、軽鎖又は重鎖内の位置との両方の観点において言及される。免疫グロブリン可変ドメインの構造内のＣＤＲの「位置」は、種の間で保存され、ループと称される構造に存在するため、可変ドメイン配列を構造的特徴に従ってアラインメントする番号付けシステムを使用することにより、ＣＤＲ及びフレームワーク残基は容易に同定される。この情報は、１つの種の免疫グロブリンからのＣＤＲ残基を、典型的にはヒト抗体からのアクセプターフレームワーク内に移植及び置き換えることに使用され得る。Ｈｏｎｅｇｇｅｒ ａｎｄ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２００１，３０９：６５７－７０によって、追加の番号付けシステム（ＡＨｏｎ）が開発されている。例えば、Ｋａｂａ番号付け及びＩＭＧＴ固有の番号付けシステムを含む番号付けシステム間の対応関係は、当業者に周知である（例えば、Ｋａｂａｔ、上記；Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ、上記；Ｍａｒｔｉｎ、上記；Ｌｅｆｒａｎｃ，ｅｔ ａｌ．、上記、を参照されたい）。これらの超可変領域又はＣＤＲの各々の残基を以下に示す。
Figure 2023522027000002
所与のＣＤＲの境界は、同定に使用されるスキームに応じて異なり得る。したがって、特に明記しない限り、可変領域などの所与の抗体又はその領域の「ＣＤＲ」及び「相補性決定領域」という用語、並びに抗体又はその領域の個々のＣＤＲ（例えば、「ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２」）は、本明細書で上述した既知のスキームのうちのいずれかによって定義される相補性決定領域を包含すると理解されるべきである。場合によっては、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、又はＣｏｎｔａｃｔ法で定義されたＣＤＲなど、特定のＣＤＲ又は複数のＣＤＲの同定のためのスキームが指定されている。他の場合には、ＣＤＲの特定のアミノ酸配列が挙げられる。
超可変領域は、次のような「拡張超可変領域」を含み得る：ＶＬ内の２４～３６又は２４～３４（Ｌ１）、４６～５６又は５０～５６（Ｌ２）、及び８９～９７又は８９～９６（Ｌ３）、並びにＶＨ内の２６～３５又は２６～３５Ａ（Ｈ１）、５０～６５又は４９～６５（Ｈ２）、及び９３～１０２、９４～１０２、又は９５～１０２（Ｈ３）。
「定常領域」又は「定常ドメイン」という用語は、抗原に対する抗体の結合に直接関与しないが、Ｆｃ受容体との相互作用などの様々なエフェクター機能を示す軽鎖及び重鎖のカルボキシ末端部分を指す。この用語は、抗原結合部位を含む可変領域である免疫グロブリンの他の部分と比較してより保存されたアミノ酸配列を有する免疫グロブリン分子の部分を指す。定常領域は、重鎖のＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３領域、並びに軽鎖のＣＬ領域を含み得る。
「フレームワーク」又は「ＦＲ」という用語は、ＣＤＲに隣接する可変領域の残基を指す。ＦＲ残基は、例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、ドメイン抗体、ダイアボディ、直鎖抗体、及び二重特異性抗体中に存在する。ＦＲ残基は、超可変領域残基又はＣＤＲ残基以外の可変ドメイン残基である。典型的には、ＶＨ領域及びＶＬ領域の各々に４つのＦＲ領域がある。ＶＨにおけるＦＲ領域は、ＶＨ ＦＲ１、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３、及びＶＨ ＦＲ４（又はＦＲ Ｈ１、ＦＲ Ｈ２、ＦＲ Ｈ３及びＦＲ Ｈ４）である。ＶＬにおけるＦＲ領域は、ＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３及びＶＬ ＦＲ４（又はＦＲ Ｌ１、ＦＲ Ｌ２、ＦＲ Ｌ３及びＦＲ Ｌ４）である。
本明細書において、「Ｆｃ領域」という用語は、例えば、天然配列Ｆｃ領域、組み換えＦｃ領域、及び変異体Ｆｃ領域を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は様々であり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖のＦｃ領域は、Ｃｙｓ２２６位のアミノ酸残基、又はＰｒｏ２３０位のアミノ酸残基からカルボキシル末端まで伸びると定義されることが多い。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵの番号付けシステムによる残基４４７）は、例えば、抗体の産生若しくは精製中に、又は抗体の重鎖をコードする核酸を組み換え操作することによって除去され得る。したがって、インタクト抗体の組成物は、全てのＫ４４７残基が除去された抗体集団、Ｋ４４７残基が除去されていない抗体集団、及びＫ４４７残基のある抗体とない抗体との混合物を有する抗体集団を含み得る。「機能的Ｆｃ領域」は、天然配列Ｆｃ領域の「エフェクター機能」を有する。例示的な「エフェクター機能」には、Ｃ１ｑ結合、ＣＤＣ、Ｆｃ受容体結合、ＡＤＣＣ、貪食作用、細胞表面の受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）のダウンレギュレーションなどが含まれる。そのようなエフェクター機能は、概ね、Ｆｃ領域が結合領域又は結合ドメイン（例えば、抗体可変領域又はドメイン）と組み合わせられることを必要とし、当業者に知られている様々なアッセイを使用して評価することができる。「変異体Ｆｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾（例えば、置換、付加、又は欠失）により、天然配列Ｆｃ領域のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、変異体Ｆｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域又は親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して、少なくとも１つのアミノ酸置換を有しており、例えば、天然配列Ｆｃ領域又は親ポリペプチドのＦｃ領域において、約１～約１０個のアミノ酸置換、又は約１～約５個のアミノ酸置換を有する。本明細書の変異体Ｆｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域及び／又は親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約８０％の相同性、又はそれと少なくとも約９０％の相同性、例えば、それと少なくとも約９５％の相同性を有し得る。
抗原又は抗体に関して使用される場合、「変異体」という用語は、天然又は未修飾の配列と比較して、１つ又は２つ以上（例えば、約１～約２５、約１～約２０、約１～約１５、約１～約１０、又は約１～約５）のアミノ酸配列置換、欠失、及び／又は付加を含むペプチド又はポリペプチドを指し得る。例えば、ＣＤ３７変異体は、天然ＣＤ３７のアミノ酸配列に対する１つ又は２つ以上（例えば、約１～約２５、約１～約２０、約１～約１５、約１～約１０、又は約１～約５）の変更から生じ得る。また、例として、抗ＣＤ３７抗体の変異体は、天然又は以前に未修飾の抗ＣＤ３７抗体のアミノ酸配列に対する１つ又は２つ以上（例えば、約１～約２５、約１～約２０、約１～約１５、約１～約１０、又は約１～約５）の変更から生じ得る。変異体は、対立遺伝子変異型若しくはスプライシング変異体などの天然に存在し得るか、又は人工的に構築され得る。ポリペプチド変異体は、変異体をコードする対応する核酸分子から調製され得る。具体的な実施形態では、ＣＤ３７変異体又は抗ＣＤ３７抗体変異体は、それぞれＣＤ３７又は抗ＣＤ３７抗体の機能活性を少なくとも保持する。具体的な実施形態では、抗ＣＤ３７抗体変異体は、ＣＤ３７に結合し、及び／又はＣＤ３７活性に拮抗的である。特定の実施形態では、変異体は、ＣＤ３７又は抗ＣＤ３７抗体ＶＨ又はＶＬ領域若しくはサブ領域、例えば、１つ又は２つ以上のＣＤＲをコードする核酸分子の一塩基多型（single nucleotide polymorphism、ＳＮＰ）変異体によってコードされる。
「同一性」という用語は、配列をアラインメント及び比較することによって決定される、２つ以上のポリペプチド分子又は２つ以上の核酸分子の配列間の関係を指す。参照ポリペプチド配列に対する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、最大配列同一性パーセントを達成するように、配列同一性の一部としていずれの保存的置換も考慮することなく、配列をアラインメントし、必要に応じてギャップを導入した後の、参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基の百分率として定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアライメントは、当該技術分野における技能の範囲内である様々な方法、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、又はＭＥＧＡＬＩＧＮ（ＤＮＡＳｔａｒ，Ｉｎｃ．）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成することができる。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列をアラインメントするための適切なパラメータを決定することができる。
アミノ酸残基／位置の「修飾」とは、出発アミノ酸配列と比較した一次アミノ酸配列の変化を指し、変化は、当該アミノ酸残基／位置を伴う配列変化から生じる。例えば、典型的な修飾には、残基の別のアミノ酸による置換（例えば、保存的置換又は非保存的置換）、当該残基／位置に隣接する１つ又は２つ以上（例えば、一般的には５個、４個、又は３個未満）のアミノ酸の挿入、及び／又は当該残基／位置欠失が含まれる。
本明細書中で使用される場合、「エピトープ」とは、当該技術分野の用語であり、抗体が特異的に結合することができる抗原の局在領域を指す。エピトープは、線状エピトープ又は立体構造エピトープ、非線状エピトープ、又は不連続エピトープであり得る。ポリペプチド抗原の場合、例えば、エピトープは、ポリペプチドの連続したアミノ酸（「線状」エピトープ）であり得るか、又はエピトープは、ポリペプチドの２つ以上の非連続領域からのアミノ酸（「立体構造」、「非線状」、又は「不連続」エピトープ）を含み得る。概ね、線状エピトープは、二次、三次、又は四次構造に依存する場合もあれば、依存しない場合もあることが当業者によって理解されるであろう。例えば、いくつかの実施形態では、抗体は、アミノ酸が天然の三次元タンパク質構造に折り畳まれているかどうかにかかわらず、アミノ酸の群に結合する。他の実施形態では、抗体は、エピトープを認識して結合するために、エピトープを構成するアミノ酸残基が特定の立体構造（例えば、屈曲、ねじれ、回転、又はフォールディング）を示すことを必要とする。
「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」という用語は、本明細書では互換的に使用され、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。ポリマーは、直鎖又は分岐鎖であってもよく、修飾されたアミノ酸を含んでもよく、非アミノ酸により中断されてもよい。本用語はまた、自然に修飾されているか、又は介入によって修飾されているアミノ酸ポリマーを包含する。介入の例としては、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、又は任意の他の操作若しくは修飾がある。また、定義には、例えば、非天然アミノ酸を含むがこれらに限定されない、アミノ酸の１つ又は２つ以上の類似体を含むポリペプチド、並びに当該技術分野で知られている他の修飾も含まれる。本開示のポリペプチドは、抗体又は免疫グロブリンスーパーファミリの他のメンバーに基づき得るため、特定の実施形態では、「ポリペプチド」は、一本鎖として、又は２つ以上の関連鎖として生じ得ることが理解される。
「ベクター」という用語は、核酸配列を宿主細胞に導入するために、例えば、本明細書に記載されている抗体をコードする核酸配列などの核酸配列を運ぶ又は含むために使用される物質を指す。使用に適用可能なベクターには、例えば、発現ベクター、プラスミド、ファージベクター、ウイルスベクター、エピソーム、及び人工染色体が含まれ、これらは、宿主細胞の染色体に安定的に組み込むことができる選択配列又はマーカーを含み得る。加えて、ベクターは、１つ又は２つ以上の選択可能マーカー遺伝子及び適切な発現制御配列を含み得る。含めることができる選択マーカー遺伝子は、例えば、抗生物質又は毒素への耐性を提供し、補助栄養要求性の欠乏を補完し、又は培養液にない重要な栄養素を供給するものである。発現制御配列は、当該技術分野で周知である構成的及び誘導性プロモーター、転写エンハンサー、転写ターミネーターなどを含み得る。２つ以上の核酸分子を共発現させる場合（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖の両方、又は抗体ＶＨ及びＶＬ）、両方の核酸分子は、例えば、単一の発現ベクター又は別個の発現ベクターに挿入され得る。単一ベクターでの発現の場合、コード核酸は、１つの共通の発現制御配列に動作可能に連結されるか、又は１つの誘導性プロモーター及び１つの構成的プロモーターなどの異なる発現制御配列に連結され得る。宿主細胞への核酸分子の導入は、当該技術分野で周知である方法を使用して確認することができる。そのような方法としては、例えば、ノーザンブロット又はポリメラーゼ連鎖反応（polymerase chain reaction、ＰＣＲ）によるｍＲＮＡの増幅などの核酸分析、遺伝子産物の発現のための免疫ブロッティング、又は導入した核酸配列若しくはその対応する遺伝子産物の発現を試験するための好適な分析方法が挙げられる。当業者は、核酸分子が所望の産物を産生するのに十分な量で発現されることを理解しており、更に、当業者に周知である方法を使用して十分な発現を得るために発現レベルを最適化することができることを理解している。
本明細書で使用する「宿主」という用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）などの動物を指す。
本明細書で使用される「宿主細胞」という用語は、核酸分子をトランスフェクションされ得る特定の対象細胞、及びそのような細胞の子孫又は潜在的な子孫を指す。そのような細胞の子孫は、核酸分子で遺伝子導入された親細胞とは、宿主細胞ゲノムへの核酸分子の後続の生成又は集積において生じ得る、変異又は環境からの影響により、同一ではないことがある。
「単離核酸」とは、核酸、例えば、ＲＮＡ、ＤＮＡ、又は混合核酸であり、他のゲノムＤＮＡ配列、並びに天然配列に天然に会合するリボソーム及びポリメラーゼなどのタンパク質又は複合体から実質的に分離されたものである。「単離」核酸分子とは、核酸分子の天然の供給源に存在する他の核酸分子から分離されたものである。更に、ｃＤＮＡ分子などの「単離」核酸分子は、組み換え技術によって製造された場合には、他の細胞材料又は培養液を実質的に含まなくてもよく、化学合成された場合には、化学前駆体又は他の化学物質を実質的に含まなくてもよい。具体的な実施形態では、本明細書に記載の抗体をコードする１つ又は２つ以上の核酸分子が単離又は精製される。この用語は、天然に存在する環境から取り出された核酸配列を包含し、組み換え又はクローン化されたＤＮＡ単離物、及び化学的に合成された類似体、又は異種系によって生物学的に合成された類似体を含む。実質的に純粋な分子には、その分子の単離形態が含まれることがある。
「ポリヌクレオチド」、「ヌクレオチド」又は「核酸」は、本明細書で互換的に使用される場合、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチド又は塩基、及び／又はそれらの類似体、又はＤＮＡ又はＲＮＡポリメラーゼによって、又は合成反応によってポリマーに組み込むことができる任意の基質であり得る。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチド及びその類似体などの修飾ヌクレオチドを含み得る。本明細書で使用される「オリゴヌクレオチド」は、長さが約２００ヌクレオチド未満であるが、概して必ずしも必須ではなく、短く、概ね一本鎖の合成ポリヌクレオチドを指す。「オリゴヌクレオチド」及び「ポリヌクレオチド」という用語は、相互に排他的なものではない。ポリヌクレオチドに関する上記の説明は、オリゴヌクレオチドにも同様に完全に適用できる。本開示の抗体を産生する細胞には、親ハイブリドーマ細胞、並びに抗体をコードする核酸が導入された細菌及び真核宿主細胞が挙げられ得る。特に指定のない限り、本明細書で開示されている任意の一本鎖ポリヌクレオチド配列の左端は、５’末端である。二本鎖ポリヌクレオチド配列の左方向は、５’方向と称される。新生ＲＮＡ転写物の５’から３’への付加の方向は、転写方向と称される。ＲＮＡ転写物の５’から５’末端にあるＲＮＡ転写物と同じ配列を有するＤＮＡ鎖上の配列領域は、「上流配列」と称され、ＲＮＡ転写物の３’から３’末端にあるＲＮＡ転写物と同じ配列を有するＤＮＡ鎖上の配列領域は、「下流配列」と称される。
本明細書で使用される「医薬的に許容される」という用語は、動物における使用について、より具体的にはヒトにおける使用について、連邦政府又は州政府の規制機関によって承認されているか、又は米国薬局方、欧州薬局方、若しくは他の一般的に認められている薬局方に列挙されていることを意味する。
「賦形剤」とは、液体又は固体の充填剤、希釈剤、溶媒、カプセル化材料などの、医薬的に許容される材料、組成物、又はビヒクルを指す。賦形剤としては、例えば、吸収促進剤、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、担体、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、拡張剤、充填剤、香味剤、湿潤剤、潤滑剤、香料、防腐剤、推進剤、放出剤、殺菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤及びこれらの混合物などのカプセル化材料又は添加剤が挙げられる。また、「賦形剤」という用語は、希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全又は不完全））又はビヒクルを指すことができる。
いくつかの実施形態では、賦形剤は、医薬的に許容される賦形剤である。医薬的に許容される賦形剤の例としては、リン酸塩、クエン酸塩、及びその他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量（例えば、約１０アミノ酸残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、又はリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、又はデキストリンを含むその他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトール又はソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩形成対イオン；並びに／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ポリエチレングリコール（polyethylene glycol、ＰＥＧ）、及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。医薬的に許容される賦形剤の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ ｅｄ．１９９０）に記載されている。
一実施形態では、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合性があるという意味で「医薬的に許容される」ものであり、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応、免疫原性、又はその他の問題又は合併症がなく、妥当な利点／リスク比に見合って、ヒト及び動物の組織又は器官と接触して使用するために好適である。例えば、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ ｅｄ．；Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００９；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ ｅｄ．；Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．；Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００９を参照されたい。いくつかの実施形態では、医薬的に許容される賦形剤は、採用される用量及び濃度で、それにさらされる細胞又は哺乳動物に対して非毒性である。いくつかの実施形態では、医薬的に許容される賦形剤は、ｐＨ緩衝水溶液である。
いくつかの実施形態では、賦形剤は、水、及び石油、動物、植物、又は合成物由来のものを含む油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの無菌液体であってもよい。水は、組成物（例えば、医薬組成物）が静脈内投与される場合の例示的な賦形剤である。生理食塩水並びに水性デキストロース及びグリセロール溶液も、特に注射溶液用の液体賦形剤として採用され得る。賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなども挙げることができる。必要に応じ、組成物は少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤を更に含んでもよい。組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放製剤などの形態を取り得る。製剤を含む経口組成物は、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な賦形剤を含み得る。
医薬化合物を含む組成物は、例えば、単離又は精製された形の抗体を、好適な量の賦形剤と共に含み得る。
本明細書で使用される「有効量」又は「治療有効量」という用語は、所望の結果をもたらすのに十分である、本明細書において提供される抗体又は医薬組成物の量を指す。
「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では互換的に使用することができる。本明細書で使用される場合、特定の実施形態では、対象は、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど）又は霊長類（例えば、サル及びヒト）などの哺乳動物である。具体的な実施形態では、対象は、ヒトである。一実施形態では、対象は、病態又は障害と診断された哺乳動物、例えば、ヒトである。別の実施形態では、対象は、病態又は障害を発症するリスクのある哺乳動物、例えば、ヒトである。
「投与する」又は「投与」とは、本明細書に記載されているか、又は当該技術分野で知られている、粘膜、皮内、静脈内、筋肉内、皮下送達、及び／又は他の任意の物理的送達方法などによって、体外に存在する物質を患者に注射又は他の方法で物理的に送達する行為を指す。
本明細書で使用される場合、「治療／処置する」、「治療／処置」、及び「治療／処置すること」という用語は、１つ又は２つ以上の治療法を投与することによって生じる、疾患又は病態の進行、重症度、及び／又は持続期間の減少又は寛解を指す。治療は、患者がまだ基礎疾患に罹患している場合があるにもかかわらず、患者に改善が観察されるように、基礎疾患と関連する１つ又は２つ以上の症状の減少、軽減及び／又は緩和があったかどうかを評価することによって決定され得る。「治療／処置すること」という用語は、疾患の管理及び寛解の両方を含む。「管理する」、「管理すること」、及び「管理」という用語は、対象が治療から得られる有益な効果を指し、必ずしも疾患の治癒をもたらすとは限らない。
「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、疾患、障害、病態、又は関連する症状の発症（又は再発）の可能性を低減することを指す。
「約」及び「おおよそ」という用語は、所与の値又は範囲の２０％以内、１５％以内、１０％以内、９％以内、８％以内、７％以内、６％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以内、又はそれ未満を指す。
本開示及び特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、複数形を含む。
実施形態が「含む」という用語で本明細書に記載される場合は常に、そうでなければ「からなる」及び／又は「から本質的になる」に関して記載される他の類似の実施形態もまた提供されることが理解される。実施形態が「から本質的になる」という語句で本明細書に記載される場合は常に、そうでなければ「からなる」に関して記載される類似の実施形態もまた提供されることも理解される。
「ＡとＢの間」又は「Ａ～Ｂの間」などの語句で使用される「間」という用語は、Ａ及びＢの両方を含む範囲を指す。
本明細書の「Ａ及び／又はＢ」などの語句で使用される「及び／又は」という用語は、Ａ及びＢの両方、Ａ又はＢ；Ａ（単独）；及びＢ（単独）を含むことを意図している。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」などの語句で使用される「及び／又は」という用語は、以下の各実施形態：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；及びＣ（単独）を包含することを意図している。
５．２ 低フコシル化
抗体グリコシル化は、アスパラギン残基への結合（Ｎ－オリゴ糖）又はセリン／スレオニン残基への結合（Ｏ－オリゴ糖）の２タイプの共有結合を介した抗体へのオリゴ糖の添加を介して起こり得る翻訳後修飾のタイプであり（Ａｌｔｅｒ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１８，３９：１０２－１０）、抗体の治療機能に多大な影響を与える（Ｗａｌｓｈ，Ｇ．ａｎｄ Ｊｅｆｆｅｒｉｓ，Ｒ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，２００６，２４：１２４１－５２；Ｊｅｆｆｅｒｉｓ，Ｒ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．，２００９，８（３）：２２６－３４；Ｄａｌｚｉｅｌ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１４，３４３（６１６６）：１２３５６８１）。特に、全てのＩｇＧ抗体は、そのＦｃ領域の保存されたＡｓｎ－２９７残基がグリコシル化される（Ａｌｔｅｒ Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，上記）。
Ａｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖は、２つの共有結合したＮ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）残基からなり、マンノースに更に連結される、保存された二分岐コア構造で構成され（Ｌｉｕ，Ｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，２０１５，１０４（６）：１８６６－８４）、これは、１，３分岐及び１，６分岐の様式で２つの他のマンノース残基に連結する（Ａｌｔｅｒ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，上記）。２つのガラクトースを含む追加の単糖、フコース、バイセクティングＧｌｃＮＡｃ、及び２つのシアル酸（Ａｌｔｅｒ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．、上記）が、コア構造を伸長させてもよく、かなりの構造的及び機能的な不均一性を生じさせる（Ｊｅｆｆｅｒｉｓ，Ｒ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．，１９９０，２６８（３）：５２９－３７；Ｒｕｄｄ，Ｐ．Ｍ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，２９１（５５１２）：２３７０－６；Ｌｉｕ，Ｌ．、上記）。ＩｇＧのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖の少なくとも３０の構造（グリコフォーム）が報告されている（Ａｌｔｅｒ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．、上記）。
哺乳動物細胞で発現される抗体は、通常、８０％を超えてフコシル化される（Ｋａｍｏｄａ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ａ．，２００４，１０５０（２）：２１１－６；Ｓｈｉｎｋａｗａ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２００３，２７８（５）：３４６６－７３）。例えば、正常なチャイニーズハムスター卵巣（Chinese Hamster Ovary、ＣＨＯ）細胞及びＨＥＫ２９３細胞は、フコースをＩｇＧ抗体へのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖の８０～９８％に付加する（Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２００２，２７７（３０）：２６７３３－４０）。
一態様では、そのＦｃ領域に結合しているオリゴ糖中にフコースを有しておらず、かつＦｃ領域内にＲＥ変異を有する抗体が、本明細書において提供される。別の態様では、そのＦｃ領域に結合しているオリゴ糖中にフコースを有しておらず、かつＦｃ領域内にＲＥ変異を有する抗体を含む抗体の集団が、本明細書において提供される。更に別の態様では、抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の８０％未満がフコース残基を含み、これらの抗体のＦｃ領域がＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を含む、抗体の集団が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の７０％未満が、フコース残基を含む。いくつかの実施形態では、抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の６０％未満が、フコース残基を含む。いくつかの実施形態では、抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の５０％未満が、フコース残基を含む。いくつかの実施形態では、抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の４０％未満が、フコース残基を含む。いくつかの実施形態では、抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の３０％未満が、フコース残基を含む。更に他の実施形態では、抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の２０％未満が、フコース残基を含む。更に他の実施形態では、抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の１０％未満が、フコース残基を含む。
当業者に既知の標準的な技術、例えば、質量分析を使用して、抗体上のＡｓｎ２９７連結Ｎ－オリゴ糖を特徴づけることができる（Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｎ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．、上記；Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．、上記）。例えば、マトリックス支援レーザ脱離イオン化飛行時間型質量スペクトル（matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectral、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳ）分析では、５０ｍｇのＩｇＧ抗体をＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ９６ウェルＩＰプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）内でポリフッ化ビニリデン膜に固定化した。次いで、ＲＣＭ緩衝液（ｐＨ８．６、３．２ｍＭ ＥＤＴＡ、３６０ｍＭトリス、及び８Ｍ尿素）中のＤＴＴの５０ｍＬの０．１Ｍ溶液を使用して、タンパク質を還元した。次に、還元ステップから生じる遊離スルフヒドリル基をカルボキシメチル化するために、それらを０．１Ｍのヨード酢酸を含有するＲＣＭ緩衝液中で２５℃で３０分間暗所でインキュベートした。次いで、膜結合タンパク質を、水中のポリビニルピロリドン３６０（Ｓｉｇｍａ）の１％溶液中で２５℃で１時間インキュベートし、それらのオリゴ糖を次の３段階のプロセスによってタンパク質から切断した：３２単位のペプチド：Ｎ－グリコシダーゼＦ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ（Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ））を含有するｐＨ８．４のトリス酢酸緩衝液（２５ｍＬ）中で３７℃で３時間インキュベートし、１．５Ｍの酢酸（２．５ｍＬ）を添加してｐＨを下げ、２５℃で３時間インキュベートする（Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２００１，２７６（９）：６５９１－６０４）。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、抗体に結合しているオリゴ糖へのフコースの付加を欠く宿主細胞において抗体又はそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。
哺乳動物細胞では、ＦＵＴ８は、コアフコシル化（α－１，６－連結を介したＧＤＰ－フコース残基の最も内側のＧｌｃＮＡｃへの移動）を触媒する唯一の酵素、α－１，６フコシルトランスフェラーゼをコードする（Ｉｍａｉ－Ｎｉｓｈｉｙａ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，２００７，７：８４）。オリゴ糖フコシル化には、細胞内のＧＤＰ－フコースが基質として必要であり、これは、細胞質内において新生経路又は再利用経路を介して合成される。新生経路では、ＧＤＰ－マンノース４，６－デヒドラターゼ（GDP-mannose 4,6-dehydratase、ＧＭＤ）が、ＧＤＰ－マンノースからのＧＤＰ－４－ケト－６－デオキシ－マンノース（GDP-4-keto-6-deoxy-mannose、ＧＫＤＭ）の合成を媒介し、続いて、ＧＤＰ－ケト－６－デオキシマンノース３，５－エピメラーゼ，４－レダクターゼ（4-reductase、ＦＸ）がＧＤＰ－フコースの合成を媒介する（Ｉｍａｉ－Ｎｉｓｈｉｙａ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．、上記）。したがって、ＧＭＤ酵素が欠損した細胞株、例えば、ＣＨＯ Ｌｅｃ１３細胞、又はＦＵＴ８遺伝子の変異によるα－１，６フコシルトランスフェラーゼ活性の低下は、アフコシル化抗体を生成することが示されている（Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｎ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍａｂｓ，２０１８，１０（５）：６９３－７１１）。例えば、約１０％のフコシル化（Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．、上記）又はそれ以下を有する抗体は、Ｌｅｃ１３細胞内で一貫して産生され得る（Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．、上記；Ｋａｎｄａ Ｙ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｅｎｇ．，２００６，９４（４）：６８０－８）が、増加したフコシル化は、細胞を静的フラスコ内でコンフルエントになるまで培養したときに生じ得る（Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｎ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．、上記）。
バイセクティングＧｌｃＮＡｃをオリゴ糖コア構造に添加すると、フコシル化の立体障害が生じる（Ａｌｔｅｒ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．、上記）。したがって、最内部のマンノースへのバイセクティングＧｌｃＮＡｃの付加を触媒するβ－１，４－マンノシル－糖タンパク質４－β－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ（β-1,4-mannosyl-glycoprotein 4-β-N-acetylglucosaminyltransferase、ＧｎＴ－ＩＩＩ）の過剰発現は、Ｆｃフコシル化を大幅に低減させることが示された（Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｎ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．、上記）。
更に、不活性化ゴルジＧＤＰ－フコース輸送体（GDP-fucose transporter、ＧＦＴ）遺伝子（Ｓｌｃ３５ｃ１）は、例えば、ＣＨＯ－ｇｍｔ３細胞においてアフコシル化抗体を産生することが示されている（Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｎ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．、上記）。フコシル化の生化学的阻害剤、例えば、２－フルオロフコース及び５－アルキニルフコースなどのフコース類似体を使用することによって、アフコシル化抗体を生成することもできる（Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｎ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．、上記）。哺乳動物細胞におけるフコース新生合成経路内の中間体ＧＫＤＭは、細菌ＧＤＰ－４－ケト－６－デオキシマンノースレダクターゼ（bacteria GDP-4-keto-6-deoxy mannose reductase、ＲＭＤ）によってＧＤＰ－ラムノースへと還元され、したがってフコース生合成経路をバイパスすることができる。アフコシル化抗体はまた、細菌ＲＭＤがサイトゾルで異種発現される細胞において生成され得る（Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｎ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．、上記）。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、上記の酵素のいずれかにおいて欠損を有する宿主細胞において抗体を発現することによって産生される。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、低下したＧＤＰ－マンノース４，６－デヒドラターゼ（ＧＭＤ）活性を有する。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、低下したα－１，６フコシルトランスフェラーゼ活性を有する。
５．３ エフェクター機能が増強されたＦｃ変異体
本明細書において提供される抗体は、Ｆｃ領域内の２４８位のリジン（Ｋ２４８）（ＥＵ番号付け）及び４３７位のスレオニン（Ｔ４３７）（ＥＵ番号付け）に変異を有する。２４８位のリジン（Ｋ２４８）（ＥＵ番号付け）及び４３７位のスレオニン（Ｔ４３７）（ＥＵ番号付け）は両方とも、異なるＩｇＧサブタイプ間におけるＦｃ領域中の保存された残基である（Ｚｈａｎｇ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．、上記）。Ｆｃ変異であるＴ４３７Ｒ及びＫ２４８Ｅ（ＥＵ番号付け）は、細胞表面で抗原に結合する際に後退のオリゴマー化を促進し、増強されたエフェクター機能を有することが示された（Ｚｈａｎｇ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．、上記）。Ｔ４３７Ｒ及びＫ２４８Ｅ二重変異（「ＲＥ変異」）は、用量依存的にＣＤＣ活性を保有しなかった野生型ＩｇＧ１抗体にＣＤＣ活性を付与することが示された（Ｚｈａｎｇ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．、上記）。
「ＥＵ番号付け」又は「ＥＵインデックス」は、一般に、免疫グロブリン重鎖定常領域の残基を指す場合に使用される。これは、ヒトＩｇＧ１ ＥＵ抗体の残基番号付けを指す。これは、抗体配列をＥｕ抗体の配列とアライメントすることによって計算され（Ｅｄｅｌｍａｎ，Ｇ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，１９６９，６３（１）：７８－８５；Ｋａｂａｔ，ｅｔ ａｌ．、上記）、したがって、Ｅｕ抗体中の残基に相同である各残基は、Ｅｕ残基と同じ残基番号を有することになる。
また、他のＦｃ領域変異、例えば、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ及びＳ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０Ｌ（ＥＵ番号付け）を含む抗体は、ＦｃγＲへの増強した結合を介して大幅に増強されたＡＤＣＣを示すことも示されている（Ｌａｚａｒ，Ｇ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，２００６，１０３（１１）：４００５－１０）。
５．４ 抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）エフェクター機能
本明細書において提供される抗体又は抗体の集団は、増強されたＡＤＣＣ活性及び増強されたＣＤＣ活性の両方を有する。
治療用抗体は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、単核貪食細胞、好中球及び好酸球などのエフェクター細胞の細胞表面上のＦｃ受容体に結合し（Ｓａｕｎｄｅｒ，Ｋ．Ｏ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１９，１０：１２９６）、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）などの重要な抗体依存性エフェクター機能を生じさせる。ＩｇＧのＦｃ領域の受容体のファミリは、Ｆｃγ受容体（Fcγ receptor、ＦｃγＲ）と称され（Ｃｏｈｅｎ－Ｓｏｌａｌ，Ｊ．Ｆ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ．，２００４，９２（３）：１９９－２０５）、ＦｃγＲＩ；アイソフォームＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｂ、及びＦｃγＲＩＩｃを含むＦｃγＲＩＩ；並びにアイソフォームＦｃγＲＩＩＩａ及びＦｃγＲＩＩＩｂを含むＦｃγＲＩＩＩからなる（Ｊｅｆｆｅｒｉｓ，Ｒ．ａｎｄ Ｌｕｎｄ，Ｊ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ．，２００２，８２（１－２）：５７－６５）。
様々なエフェクター機能の中で、ＡＤＣＣ及びＡＤＣＰは、臨床的に有意な抗腫瘍効果を有することが示されている。インビトロで、ＦｃγＲＩＩＩ受容体（ＣＤ１６）媒介ＡＤＣＣメカニズムを介してトラスツズマブでコーティングされた腫瘍細胞を死滅させるＮＫ細胞の能力からも明らかなように（Ｃｏｏｌｅｙ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｌ．，１９９９；２７（１０）：１５３３－４１；Ｃａｒｓｏｎ，Ｗ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００１，３１（１０）：３０１６－３０２５；Ｋｕｂｏ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００３，２３（６ａ）：４４４３－９）、また、インビボで、トラスツズマブ治療後の腫瘍浸潤におけるＮＫ細胞数の増加からも明らかなように（Ｃｌｙｎｅｓ，Ｒ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．，２０００，６（４）：４４３－６；Ａｒｎｏｕｌｄ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２００６，９４（２）：２５９－６７）、例えば、ＡＤＣＣは、トラスツズマブの抗腫瘍効果の重要なメカニズムであることが示された。加えて、マクロファージ媒介ＡＤＣＰは、トラスツズマブの抗腫瘍効果において重要であることが示されている（Ｓｈｉ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１５，１９４（９）：４３７９－８６）。
フコシル化されていない抗体又は低フコシル化抗体は、ＣＤＣ又は抗原結合能力における検出可能な変化なしにＦｃγＲＩＩＩａ結合に対するそれらの結合能力が増強したことにより、劇的に増強されたＡＤＣＣ活性を示した（Ｏｋａｚａｋｉ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．，２００４，３３６（５）：１２３９－４９；Ｋａｎｄａ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００７，１７（１）：１０４－１８）。抗体Ｆｃ領域のＮ－オリゴ糖は、ＦｃγＲへの結合に不可欠であり、これは抗体のエフェクター機能に関与する（Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ，Ｎ．ａｎｄ Ｓａｔｏｈ，Ｍ．，Ｍａｂｓ，２００９，１（３）：２３０－６）。
抗体Ｆｃ領域のＮ－オリゴ糖上のフコースの欠如は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞及びマクロファージなどの免疫エフェクター細胞に存在するＦｃγＲＩＩＩａ受容体に対する抗体の結合能力を劇的に増強させ、抗腫瘍治療効果を生じさせることが示されている（Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｎ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．、上記）。ＦｃγＲＩＩＩａ受容体は、Ｆｃのヒンジ領域及びＣＨ２ドメインとの相互作用を介してＦｃ領域に結合する（Ｒａｄａｅｖ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２００１，２７６：１６４６９－７７；Ｓｏｎｄｅｒｍａｎｎ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０６：２６７－７３）。したがって、フコースの欠如は、立体障害を排除し、Ｆｃ－ＦｃγＲＩＩＩａ相互作用を増強させ、エフェクター機能の増強をもたらす（Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｎ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．、上記）。
補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）は、別の重要な抗体エフェクター機能である。抗体依存性の古典的補体活性化経路では、補体Ｃ１ｑヘテロ六量体ヘッドピースとオリゴマー抗体複合体との間の結合は、タンパク質の補体カスケード反応を開始し（Ｗａｎｇ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，２０１６，６３：１３５－４５；Ｄｉｅｂｏｌｄｅｒ，Ｃ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１４，３４３：１２６０－３）、これは、Ｃ３由来のオプソニン（例えば、Ｃ３ｂ）による標的細胞のオプソニン化、及び有力な炎症メディエーター（Ｃ３ａ及びＣ５ａ）の生成をもたらし、最終的に、標的細胞膜上に膜攻撃複合体（membrane attack complex、ＭＡＣ）（Ｃ５ｂ～Ｃ９）が形成される（Ｒｅｉｓ，Ｅ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１８，１８：５－１８）。また、ＣＤＣは、抗ＣＤ２０ｍＡｂリツキシマブ及び抗ＣＤ３８ｍＡｂダラツムマブにおいて臨床的に有意な抗腫瘍効果を有することも示されている（ｄｅ Ｗｅｅｒｓ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１１，１８６：１８４０－８；Ｌｏｋｈｏｒｓｔ，Ｈ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．，２０１５，３７３：１２０７－１９；Ｔａｙｌｏｒ，Ｒ．Ｐ．ａｎｄ Ｌｉｎｄｏｒｆｅｒ，Ｍ．Ａ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１６，２８：３０９－１６）。
ＲＥ変異及びＥ３４５Ｒ（ＥＵ番号付け）などの抗体オリゴマー化を促進するＦｃ領域における変異は、抗体のＣＤＣ活性を有意に増強させることが実証されている（Ｄｉｅｂｏｌｄｅｒ、Ｃ．Ａ．ｅｔ ａｌ．、上記；Ｚｈａｎｇ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．、上記）。
いくつかの実施形態では、本抗体のＡＤＣＣ活性は、通常のフコシル化を有する抗体よりも１０％高い。いくつかの実施形態では、本抗体のＡＤＣＣ活性は、通常のフコシル化を有する抗体よりも２０％高い。いくつかの実施形態では、本抗体のＡＤＣＣ活性は、通常のフコシル化を有する抗体よりも３０％高い。いくつかの実施形態では、本抗体のＡＤＣＣ活性は、通常のフコシル化を有する抗体よりも４０％高い。いくつかの実施形態では、本抗体のＡＤＣＣ活性は、通常のフコシル化を有する抗体よりも５０％高い。いくつかの実施形態では、本抗体のＡＤＣＣ活性は、通常のフコシル化を有する抗体よりも６０％高い。いくつかの実施形態では、本抗体のＡＤＣＣ活性は、通常のフコシル化を有する抗体よりも７０％高い。いくつかの実施形態では、本抗体のＡＤＣＣ活性は、通常のフコシル化を有する抗体よりも８０％高い。いくつかの実施形態では、本抗体のＡＤＣＣ活性は、通常のフコシル化を有する抗体よりも９０％高い。いくつかの実施形態では、本抗体のＡＤＣＣ活性は、通常のフコシル化を有する抗体の２倍超である。いくつかの実施形態では、本抗体のＡＤＣＣ活性は、通常のフコシル化を有する抗体の３倍超である。いくつかの実施形態では、本抗体のＡＤＣＣ活性は、通常のフコシル化を有する抗体の４倍超である。いくつかの実施形態では、本抗体のＡＤＣＣ活性は、通常のフコシル化を有する抗体の５倍超である。いくつかの実施形態では、本抗体のＡＤＣＣ活性は、通常のフコシル化を有する抗体の６倍超である。いくつかの実施形態では、本抗体のＡＤＣＣ活性は、通常のフコシル化を有する抗体の７倍超である。いくつかの実施形態では、本抗体のＡＤＣＣ活性は、通常のフコシル化を有する抗体の８倍超である。いくつかの実施形態では、本抗体のＡＤＣＣ活性は、通常のフコシル化を有する抗体の９倍超である。いくつかの実施形態では、本抗体のＡＤＣＣ活性は、通常のフコシル化を有する抗体の１０倍超である。
いくつかの実施形態では、上記の抗体はまた、より高いＣＤＣ活性を有する。いくつかの実施形態では、本抗体のＣＤＣ活性は、ＲＥ変異を伴わない抗体よりも１０％高い。いくつかの実施形態では、本抗体のＣＤＣ活性は、ＲＥ変異を伴わない抗体よりも２０％高い。いくつかの実施形態では、本抗体のＣＤＣ活性は、ＲＥ変異を伴わない抗体よりも３０％高い。いくつかの実施形態では、本抗体のＣＤＣ活性は、ＲＥ変異を伴わない抗体よりも４０％高い。いくつかの実施形態では、本抗体のＣＤＣ活性は、ＲＥ変異を伴わない抗体よりも５０％高い。いくつかの実施形態では、本抗体のＣＤＣ活性は、ＲＥ変異を伴わない抗体よりも６０％高い。いくつかの実施形態では、本抗体のＣＤＣ活性は、ＲＥ変異を伴わない抗体よりも７０％高い。いくつかの実施形態では、本抗体のＣＤＣ活性は、ＲＥ変異を伴わない抗体よりも８０％高い。いくつかの実施形態では、本抗体のＣＤＣ活性は、ＲＥ変異を伴わない抗体よりも９０％高い。いくつかの実施形態では、本抗体のＣＤＣ活性は、ＲＥ変異を伴わない抗体の２倍超である。いくつかの実施形態では、本抗体のＣＤＣ活性は、ＲＥ変異を伴わない抗体の３倍超である。いくつかの実施形態では、本抗体のＣＤＣ活性は、ＲＥ変異を伴わない抗体の４倍超である。いくつかの実施形態では、本抗体のＣＤＣ活性は、ＲＥ変異を伴わない抗体の５倍超である。いくつかの実施形態では、本抗体のＣＤＣ活性は、ＲＥ変異を伴わない抗体の６倍超である。いくつかの実施形態では、本抗体のＣＤＣ活性は、ＲＥ変異を伴わない抗体の７倍超である。いくつかの実施形態では、本抗体のＣＤＣ活性は、ＲＥ変異を伴わない抗体の８倍超である。いくつかの実施形態では、本抗体のＣＤＣ活性は、ＲＥ変異を伴わない抗体の９倍超である。いくつかの実施形態では、本抗体のＣＤＣ活性は、ＲＥ変異を伴わない抗体の１０倍超である。
５．５ 抗ＨＬＡ－Ｇ抗体及び関連分子
一態様では、抗ＨＬＡ－Ｇ抗体が本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＶＬと、配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＶＨとを含む、ＭＨＧＢ７３２である。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＶＬと、配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＶＨとを含む、ＭＨＧＢ７３８である。
いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇに結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）配列番号１７４の、それぞれ、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）配列番号１７２の、それぞれ、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇに結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）配列番号１７５の、それぞれ、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）配列番号１７３の、それぞれ、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇに結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）配列番号１７４の、それぞれ、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）配列番号１７３の、それぞれ、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇに結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）配列番号１７５の、それぞれ、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）配列番号１７２の、それぞれ、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。
いくつかの実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３配列は、Ｋａｂａｔ番号付けシステムに従う。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３配列は、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けシステムに従う。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３配列は、ＩＭＧＴ番号付けシステムに従う。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３配列は、ＡｂＭ番号付けシステムに従う。
別の態様では、ＨＬＡ－Ｇに結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）ＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号１８４）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＲＴＹＹＲＳＫＷＹＮＤＹＡＶＳＶＫＳ（配列番号１８５）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びＤＲＲＹＧＩＶＧＬＰＦＡＹ（配列番号１８６）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）ＫＳＳＱＳＶＬＨＳＳＮＮＫＮＹＬＴ（配列番号１８７）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１８８）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びＨＱＹＹＳＴＰＰＴ（配列番号１８９）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。
別の態様では、ＨＬＡ－Ｇに結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）ＧＤＳＶＳＳＮＳＡ（配列番号１９０）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＹＹＲＳＫＷＹ（配列番号１９１）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びＤＲＲＹＧＩＶＧＬＰＦＡ（配列番号１９２）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）ＳＱＳＶＬＨＳＳＮＮＫＮＹ（配列番号１９３）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＷＡＳ（配列番号１９４）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びＹＹＳＴＰＰ（配列番号１９５）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。
別の態様では、ＨＬＡ－Ｇに結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）ＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡ（配列番号１９６）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＴＹＹＲＳＫＷＹＮ（配列番号１９７）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びＡＧＤＲＲＹＧＩＶＧＬＰＦＡＹ（配列番号１９８）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）ＱＳＶＬＨＳＳＮＮＫＮＹ（配列番号１９９）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＷＡＳ（配列番号２００）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びＨＱＹＹＳＴＰＰＴ（配列番号２０１）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。
別の態様では、ＨＬＡ－Ｇに結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）ＧＤＳＶＳＳＮＳＡＡＷＮ（配列番号２０２）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＲＴＹＹＲＳＫＷＹＮＤ（配列番号２０３）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びＤＲＲＹＧＩＶＧＬＰＦＡＹ（配列番号２０４）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）ＫＳＳＱＳＶＬＨＳＳＮＮＫＮＹＬＴ（配列番号２０５）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号２０６）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びＨＱＹＹＳＴＰＰＴ（配列番号２０７）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。
別の態様では、ＨＬＡ－Ｇに結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）ＳＮＲＡＡＷＮ（配列番号２０８）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＲＴＹＹＲＳＫＷＹＮＤＹＡＶＳＶＫＳ（配列番号２０９）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＲＰＧＩＰＦＤＹ（配列番号２１０）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）ＫＳＳＱＳＶＬＦＳＳＮＮＫＮＹＬＡ（配列番号２１１）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号２１２）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びＱＱＹＨＳＴＰＷＴ（配列番号２１３）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。
別の態様では、ＨＬＡ－Ｇに結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）ＧＤＳＶＳＳＮＲＡ（配列番号２１４）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＹＹＲＳＫＷＹ（配列番号２１５）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＲＰＧＩＰＦＤ（配列番号２１６）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）ＳＱＳＶＬＦＳＳＮＮＫＮＹ（配列番号２１７）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＷＡＳ（配列番号２１８）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びＹＨＳＴＰＷ（配列番号２１９）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。
別の態様では、ＨＬＡ－Ｇに結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）ＧＤＳＶＳＳＮＲＡＡ（配列番号２２０）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＴＹＹＲＳＫＷＹＮ（配列番号２２１）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びＡＲＶＲＰＧＩＰＦＤＹ（配列番号２２２）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）ＱＳＶＬＦＳＳＮＮＫＮＹ（配列番号２２３）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＷＡＳ（配列番号２２４）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びＱＱＹＨＳＴＰＷＴ（配列番号２２５）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。
別の態様では、ＨＬＡ－Ｇに結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）ＧＤＳＶＳＳＮＲＡＡＷＮ（配列番号２２６）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＲＴＹＹＲＳＫＷＹＮＤ（配列番号２２７）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＲＰＧＩＰＦＤＹ（配列番号２２８）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）ＫＳＳＱＳＶＬＦＳＳＮＮＫＮＹＬＡ（配列番号２２９）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号２３０）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びＱＱＹＨＳＴＰＷＴ（配列番号２３１）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１７４のアミノ酸配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１７２のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１７２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１７５のアミノ酸配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１７３のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１７５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１７３のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。
更に別の態様では、上記の抗体のうちの１つと競合する抗体が本明細書において提供される。そのような抗体はまた、上述の抗体のうちの１つと同じエピトープ、又は重複するエピトープに結合し得る。上述の抗体と同じエピトープと競合するか、又はそれに結合する抗体は、同様の機能的特性を示すと予想される。
特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体は、以下のセクション７に記載の例示的な抗体を含む、上記の抗体と比較して特定の同一性パーセントを有するアミノ酸配列を含む。
２つの配列（例えば、アミノ酸配列又は核酸配列）間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。２つの配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの好ましい非限定的な例は、Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９９０，８７：２２６４－８，ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｓ ｉｎ Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９３，９０：５８７３－７のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９０，２１５：４０３のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラムに組み込まれている。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、ＮＢＬＡＳＴヌクレオチドプログラムのパラメータを、例えば、スコア＝１００、ワード長＝１２に設定して実行し、本明細書に記載された核酸分子に相同なヌクレオチド配列を取得することができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、ＸＢＬＡＳＴプログラムのパラメータを、例えば、スコア５０、ワード長＝３に設定して実行し、本明細書に記載されたタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を取得することができる。比較目的のギャップ入りアライメントを得るため、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９７，２５：３３８９－４０２に記載されるようにＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを利用する。代替的に、ＰＳＩ ＢＬＡＳＴを使用して、分子間の離れた関係を検出する反復検索を行うこともできる（同上）。ＢＬＡＳＴ、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴ、ＰＳＩ Ｂｌａｓｔプログラムを利用する際には、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトのパラメータを使用することができる（例えば、ワールドワイドウェブのＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照）。配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの別の好ましい非限定的な例として、Ｍｙｅｒｓ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，１９８８，ＣＡＢＩＯＳ ４：１１ １７のアルゴリズムがある。そのようなアルゴリズムは、ＧＣＧ配列アラインメントソフトウェアパッケージの一部であるＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれている。アミノ酸配列を比較するためにＡＬＩＧＮプログラムを利用する場合、ＰＡＭ１２０重量残基テーブル、ギャップ長ペナルティ１２、ギャップペナルティ４を使用することができる。
２つの配列間の同一性パーセントは、ギャップを許容するかどうかにかかわらず、上述のものと同様の技術を使用して決定することができる。同一性パーセントを計算する際には、典型的には、完全に一致したものだけがカウントされる。
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１７４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域、及び／又は配列番号１７２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域を含み、抗体はＨＬＡ－Ｇに結合する。
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１７５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域、及び／又は配列番号１７３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域を含み、抗体はＨＬＡ－Ｇに結合する。
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１７４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域、及び／又は配列番号１７３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域を含み、抗体はＨＬＡ－Ｇに結合する。
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１７５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域、及び／又は配列番号１７２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域を含み、抗体はＨＬＡ－Ｇに結合する。
いくつかの実施形態では、上記の抗ＨＬＡ－Ｇ抗体のＶＨ、ＶＬ、又はＣＤＲ配列を含み、かつＲＥ変異を有するがフコース残基を有していないＦｃ領域を更に含む、抗体が本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗ＨＬＡ－Ｇ抗体は、ＲＥ変異を有するがフコース残基を含まないＦｃ領域を含む。
当業者に知られている標準的な技術を使用して、例えば、部位特異的変異誘発及びアミノ酸置換をもたらすＰＣＲ媒介変異誘発を含む、本明細書において提供される分子をコードするヌクレオチド配列に変異を導入することができる。
いくつかの実施形態では、グルタミン酸は、本明細書において提供される抗体のＦｃ領域の２４８位でリジンに置換されている（Ｋ２４８Ｅ）（ＥＵ番号付け）。いくつかの実施形態では、アルギニンは、本明細書において提供される抗体のＦｃ領域の４３７位でスレオニンに置換されている（Ｔ４３７Ｒ）（ＥＵ番号付け）。いくつかの実施形態では、グルタミン酸は、本明細書において提供される抗体のＦｃ領域の２４８位でリジンに置換され、４３７位でスレオニンに置換されている（Ｋ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ）（ＥＵ番号付け）。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、Ｔ４３７Ｒ変異を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、Ｋ２４８Ｅ変異を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、Ｋ３３８Ａ変異を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、Ｋ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、Ｋ３３８Ａ／Ｔ４３７Ｒ変異を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むがＴ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むがＫ３３８Ａ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むがＫ３３８Ａ／Ｔ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むがＴ４３７Ｒを有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むがＫ３３８Ａ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むがＫ３３８Ａ／Ｔ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を有する重鎖を含むＭＨＧＢ７５２である。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を有する重鎖を含むＭＨＧＢ７５８である。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体（上記の抗ＨＬＡ－Ｇ抗体を含む）は、フコシル化されない。
当業者に既知の標準的な技術を使用して、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない重鎖を有する本明細書において提供される抗体を生成することができる。例えば、ＧＭＤ酵素が欠損している（例えば、ＣＨＯ Ｌｅｃ１３細胞）、変異ＦＵＴ８遺伝子に起因してα－１，６フコシルトランスフェラーゼ活性が低下している、β－１，４－マンノシル－糖タンパク質４－β－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ（ＧｎＴ－ＩＩＩ）を過剰発現している、不活性化ゴルジＧＤＰ－フコース輸送体（ＧＦＴ）遺伝子Ｓｌｃ３５ｃ１を有する（例えば、ＣＨＯ－ｇｍｔ３細胞）、細菌ＲＭＤを異種発現する、又はフコシル化の生化学的阻害剤（例えば、２－フルオロフコース及び５－アルキニルフコースなどのフコース類似体）の使用を伴う哺乳動物細胞株は、重鎖上にＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を有していない抗体を産生することが示されている（Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｎ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．、上記；Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．、上記；Ｋａｎｄａ Ｙ．、上記）。
いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１８０のアミノ酸配列を含む軽鎖と、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号１８２のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、ＭＨＧＢ７３２．ＣＬＦである。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１８１のアミノ酸配列を含む軽鎖と、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号１８３のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、ＭＨＧＢ７３８．ＣＬＦである。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号１８２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号１８３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｋ２４８Ｅ、Ｋ３３８Ａ、Ｔ４３７Ｒ、Ｋ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ又はＫ３３８Ａ／Ｔ４３７Ｒ変異を含み、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｋ２４８Ｅ、Ｋ３３８Ａ、Ｔ４３７Ｒ、Ｋ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ又はＫ３３８Ａ／Ｔ４３７Ｒ変異を含み、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号１８２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｋ２４８Ｅ、Ｋ３３８Ａ、Ｔ４３７Ｒ、Ｋ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ又はＫ３３８Ａ／Ｔ４３７Ｒ変異を含み、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号１８３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
５．６ 抗ＣＤ３７抗体及び関連分子
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３７抗体が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、以下の表５及び表６のＶＬ及びＶＨ配列に含まれるＶＬ、ＶＨ、又はＣＤＲのアミノ酸配列を有するＶＬ、ＶＨ、又はＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＬ及び配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、Ｔ２６Ｂ３７３、Ｔ２６Ｂ４５９又はＴ２６Ｂ６０８である。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＬ及び配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、Ｔ２６Ｂ３７４、Ｔ２６Ｂ４６０又はＴ２６Ｂ６１１である。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＬ及び配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、Ｔ２６Ｂ３７５、Ｔ２６Ｂ４６１又はＴ２６Ｂ６１２である。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、Ｔ２６Ｂ３７９、Ｔ２６Ｂ４６２又はＴ２６Ｂ６１５である。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ及び配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、Ｔ２６Ｂ３８２、Ｔ２６Ｂ４６３又はＴ２６Ｂ６１３である。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、Ｔ２６Ｂ３８５、Ｔ２６Ｂ４６４又はＴ２６Ｂ６１０である。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＬ及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、Ｔ２６Ｂ３８６、Ｔ２６Ｂ４６５又はＴ２６Ｂ６１４である。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬ及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、Ｔ２６Ｂ３８８、Ｔ２６Ｂ４６６又はＴ２６Ｂ６０９である。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番


号１３のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。
更に別の態様では、上記の抗体のうちの１つと競合する抗体が本明細書において提供される。そのような抗体はまた、上述の抗体のうちの１つと同じエピトープ、又は重複するエピトープに結合し得る。上述の抗体と同じエピトープと競合するか、又はそれに結合する抗体は、同様の機能的特性を示すと予想される。例示的な抗原結合タンパク質には、表５及び表６のものを含む、本明細書において提供されるＶＬ領域及びＶＨ領域を有するものが含まれる。
特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体は、以下のセクション７に記載の例示的な抗体を含む、上記の抗体と比較して特定の同一性パーセントを有するアミノ酸配列を含む。
２つの配列（例えば、アミノ酸配列又は核酸配列）間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。２つの配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの好ましい非限定的な例は、Ｋａｒｌｉｎ及びＡｌｔｓｃｈｕｌ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９９０，８７：２２６４－８，ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｓ ｉｎ Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９３，９０：５８７３－７のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９０，２１５：４０３のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラムに組み込まれている。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、ＮＢＬＡＳＴヌクレオチドプログラムのパラメータを、例えば、スコア＝１００、ワード長＝１２に設定して実行し、本明細書に記載された核酸分子に相同なヌクレオチド配列を取得することができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、ＸＢＬＡＳＴプログラムのパラメータを、例えば、スコア５０、ワード長＝３に設定して実行し、本明細書に記載されたタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を取得することができる。比較目的のギャップ入りアライメントを得るため、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９７，２５：３３８９－４０２に記載されるようにＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを利用する。代替的に、ＰＳＩ ＢＬＡＳＴを使って、分子間の離れた関係を検出する反復検索を行うこともできる（同上）。ＢＬＡＳＴ、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴ、ＰＳＩ Ｂｌａｓｔプログラムを利用する際には、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトのパラメータを使用することができる（例えば、ワールドワイドウェブ上のＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照）。配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの別の好ましい非限定的な例として、Ｍｙｅｒｓ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，１９８８，ＣＡＢＩＯＳ ４：１１ １７のアルゴリズムがある。そのようなアルゴリズムは、ＧＣＧ配列アラインメントソフトウェアパッケージの一部であるＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれている。アミノ酸配列を比較するためにＡＬＩＧＮプログラムを利用する場合、ＰＡＭ１２０重量残基テーブル、ギャップ長ペナルティ１２、ギャップペナルティ４を使用することができる。
２つの配列間の同一性パーセントは、ギャップを許容するかどうかにかかわらず、上述のものと同様の技術を使用して決定することができる。同一性パーセントを計算する際には、典型的には、完全に一致したものだけがカウントされる。
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号９に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１０に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１１に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１２に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１３に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１４に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１５に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１６に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号９に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１０に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１１に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、


又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１２に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１３に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１４に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１５に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１６に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号３に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号９に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号３に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１０に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号３に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１１に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域及び／又は配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号３に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１２に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号３に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１３に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号３に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１４に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号３に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１５に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０


％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号３に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１６に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号４に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号９に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号４に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１０に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号４に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１１に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号４に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１２に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号４に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１３に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号４に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１４に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号４に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１５に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号４に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１６に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号５に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号９に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号５に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１０に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号５に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１１に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態で


は、本明細書において提供される抗体は、配列番号５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号５に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１２に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号５に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１３に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号５に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１４に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号５に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１５に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号５に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１６に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号６に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号９に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号６に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１０に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号６に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１１に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号６に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１２に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号６に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１３に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号６に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１４に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号６に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも


９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１５に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号６に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１６に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号７に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号９に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号７に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１０に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号７に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１１に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号７に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１２に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号７に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１３に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号７に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１４に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号７に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１５に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号７に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１６に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号８に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号９に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号８に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１０に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号８に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１１に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号８に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１２に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号８に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１３に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号８に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１４に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号８に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１５に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号８に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号１６に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＣＤ３７に結合する。
いくつかの実施形態では、上記の抗ＣＤ３７抗体のＶＨ、ＶＬ、又はＣＤＲ配列を含み、かつＲＥ変異を有するがフコース残基を有していないＦｃ領域を更に含む抗体が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号５３のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、Ｔ２６Ｂ４５９である。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、Ｔ２６Ｂ４６０である。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３９のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、Ｔ２６Ｂ４６１である。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、Ｔ２６Ｂ４６２である。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４１のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号５７のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、Ｔ２６Ｂ４６３である。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号５８のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、Ｔ２６Ｂ４６４である。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４３のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号５９のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、Ｔ２６Ｂ４６５である。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号６０のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、Ｔ２６Ｂ４６６である。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４５のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４６のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４７のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４８のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４９のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号５０のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号５１のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号５２のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号５３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号５９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号６０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号６１のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号６２のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号６３のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号６４のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号６５のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号６６のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号６７のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号６８のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖と、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号４５のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、Ｔ２６Ｂ３７３．ＣＬＦである。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖と、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号４６のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、Ｔ２６Ｂ３７４．ＣＬＦである。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３９のアミノ酸配列を含む軽鎖と、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号４７のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、Ｔ２６Ｂ３７５．ＣＬＦである。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖と、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号４８のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、Ｔ２６Ｂ３７９．ＣＬＦである。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４１のアミノ酸配列を含む軽鎖と、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号４９のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、Ｔ２６Ｂ３８２．ＣＬＦである。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖と、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、Ｔ２６Ｂ３８５．ＣＬＦである。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４３のアミノ酸配列を含む軽鎖と、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号５１のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、Ｔ２６Ｂ３８６．ＣＬＦである。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖と、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、Ｔ２６Ｂ３８８．ＣＬＦである。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖と、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号５３のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、Ｔ２６Ｂ４５９．ＣＬＦである。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む軽鎖と、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、Ｔ２６Ｂ４６０．ＣＬＦである。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３９のアミノ酸配列を含む軽鎖と、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、Ｔ２６Ｂ４６１．ＣＬＦである。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４０のアミノ酸配列を含む軽鎖と、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、Ｔ２６Ｂ４６２．ＣＬＦである。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４１のアミノ酸配列を含む軽鎖と、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号５７のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、Ｔ２６Ｂ４６３．ＣＬＦである。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖と、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号５８のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、Ｔ２６Ｂ４６４．ＣＬＦである。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４３のアミノ酸配列を含む軽鎖と、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号５９のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、Ｔ２６Ｂ４６５．ＣＬＦである。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖と、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号６０のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、Ｔ２６Ｂ４６６．ＣＬＦである。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号４５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号４６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号４７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号４８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号４９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号５１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号５３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号５７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号５８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号５９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号６０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号６１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号６２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号６３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号６４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号６５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号６６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号６７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号６８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｋ２４８Ｅ、Ｔ４３７Ｒ又はＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を含み、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号４５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｋ２４８Ｅ、Ｔ４３７Ｒ又はＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を含み、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号４６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｋ２４８Ｅ、Ｔ４３７Ｒ又はＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を含み、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号４７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｋ２４８Ｅ、Ｔ４３７Ｒ又はＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を含み、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号４８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｋ２４８Ｅ、Ｔ４３７Ｒ又はＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を含み、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号４９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｋ２４８Ｅ、Ｔ４３７Ｒ又はＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を含み、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｋ２４８Ｅ、Ｔ４３７Ｒ又はＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を含み、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号５１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｋ２４８Ｅ、Ｔ４３７Ｒ又はＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を含み、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号５２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号５３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号５７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号５８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号５９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号６０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｋ２４８Ｅ、Ｔ４３７Ｒ又はＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を含み、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号６１のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｋ２４８Ｅ、Ｔ４３７Ｒ又はＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を含み、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号６２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｋ２４８Ｅ、Ｔ４３７Ｒ又はＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を含み、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号６３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｋ２４８Ｅ、Ｔ４３７Ｒ又はＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を含み、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号６４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｋ２４８Ｅ、Ｔ４３７Ｒ又はＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を含み、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号６５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｋ２４８Ｅ、Ｔ４３７Ｒ又はＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を含


み、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号６６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｋ２４８Ｅ、Ｔ４３７Ｒ又はＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を含み、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号６７のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｋ２４８Ｅ、Ｔ４３７Ｒ又はＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を含み、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号６８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
５．７ 抗ＧＰＲＣ５Ｄ抗体及び関連分子
他の実施形態では、抗ＧＰＲＣ５Ｄ抗体が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、表１３のＶＬ及びＶＨ配列に含まれるＶＬ、ＶＨ、又はＣＤＲのアミノ酸配列を有するＶＬ、ＶＨ、又はＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＬ及び配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、ＧＣ５Ｂ７４７又はＧＣ５Ｂ７５２である。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＬに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＬと、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＨに含まれるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む、ＶＨと、を含む。
更に別の態様では、上記の抗体のうちの１つと競合する抗体が本明細書において提供される。そのような抗体はまた、上述の抗体のうちの１つと同じエピトープ、又は重複するエピトープに結合し得る。上述の抗体と同じエピトープと競合するか、又はそれに結合する抗体は、同様の機能的特性を示すと予想される。例示的な抗原結合タンパク質には、表１３のものを含む、本明細書において提供されるＶＬ領域及びＶＨ領域を有するものが含まれる。
特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体は、以下のセクション７に記載の例示的な抗体を含む、上記の抗体と比較して特定の同一性パーセントを有するアミノ酸配列を含む。
２つの配列（例えば、アミノ酸配列又は核酸配列）間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。２つの配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの好ましい非限定的な例は、Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９９０，８７：２２６４－８，ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｓ ｉｎ Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９９３，９０：５８７３－７のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９０，２１５：４０３のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラムに組み込まれている。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、ＮＢＬＡＳＴヌクレオチドプログラムのパラメータを、例えば、スコア＝１００、ワード長＝１２に設定して実行し、本明細書に記載された核酸分子に相同なヌクレオチド配列を取得することができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、ＸＢＬＡＳＴプログラムのパラメータを、例えば、スコア５０、ワード長＝３に設定して実行し、本明細書に記載されたタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を取得することができる。比較目的のギャップ入りアライメントを得るため、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９７，２５：３３８９－４０２に記載されるようにＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを利用する。代替的に、ＰＳＩ ＢＬＡＳＴを使って、分子間の離れた関係を検出する反復検索を行うこともできる（同上）。ＢＬＡＳＴ、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴ、ＰＳＩ Ｂｌａｓｔプログラムを利用する際には、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトのパラメータを使用することができる（例えば、ワールドワイドウェブ上のＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照）。配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの別の好ましい非限定的な例として、Ｍｙｅｒｓ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，１９８８，ＣＡＢＩＯＳ ４：１１ １７のアルゴリズムがある。そのようなアルゴリズムは、ＧＣＧ配列アラインメントソフトウェアパッケージの一部であるＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれている。アミノ酸配列を比較するためにＡＬＩＧＮプログラムを利用する場合、ＰＡＭ１２０重量残基テーブル、ギャップ長ペナルティ１２、ギャップペナルティ４を使用することができる。
２つの配列間の同一性パーセントは、ギャップを許容するかどうかにかかわらず、上述のものと同様の技術を使用して決定することができる。同一性パーセントを計算する際には、典型的には、完全に一致したものだけがカウントされる。
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号３３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域、及び／又は配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域を含み、抗体はＧＰＲＣ５Ｄに結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号３３に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＬ領域、及び／又は配列番号３４に含まれるＣＤＲのアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＣＤＲを含むＶＨ領域を含み、抗体はＧＰＲＣ５Ｄに結合する。
いくつかの実施形態では、グルタミン酸は、本明細書において提供される抗体のＦｃ領域の２４８位でリジンに置換されている（Ｋ２４８Ｅ）（ＥＵ番号付け）。いくつかの実施形態では、アルギニンは、本明細書において提供される抗体のＦｃ領域の４３７位でスレオニンに置換されている（Ｔ４３７Ｒ）（ＥＵ番号付け）。いくつかの実施形態では、グルタミン酸は、本明細書において提供される抗体のＦｃ領域の２４８位でリジンに、４３７位でスレオニンに置換されている（Ｋ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ）（ＥＵ番号付け）。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１０１のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１０２のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、ＧＣ５Ｂ７４７である。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１０１のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、ＧＣ５Ｂ７５２である。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｋ２４８Ｅ、Ｔ４３７Ｒ又はＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を含む配列番号１０２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、Ｆｃ領域にフコースを含まない。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１０１のアミノ酸配列を含む軽鎖と、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号１０２のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、ＧＣ５Ｂ７４７．ＣＬＦである。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１０１のアミノ酸配列を含む軽鎖と、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、ＧＣ５Ｂ７５２．ＣＬＦである。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号１０２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、Ｆｃ領域にＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を含みかつフコシル化を有していない。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１０１のアミノ酸配列を含む軽鎖と、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、ＧＣ５Ｂ７５２．ＣＬＦである。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｋ２４８Ｅ、Ｔ４３７Ｒ又はＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を含み、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号１０２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
５．８ 抗ＫＬＫ２抗体及び関連分子
一態様では、抗ＫＬＫ２抗体が本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＶＬと、配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＨとを含む、ＫＬ２Ｂ８７０である。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２に結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）配列番号１０７の、それぞれ、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）配列番号１０８の、それぞれ、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３配列は、Ｋａｂａｔ番号付けシステムに従う。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３配列は、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けシステムに従う。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３配列は、例示的な番号付けシステムに従う。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３配列は、Ｃｏｎｔａｃｔ番号付けシステムに従う。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３配列は、ＩＭＧＴ番号付けシステムに従う。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３配列は、ＡｂＭ番号付けシステムに従う。
別の態様では、ＫＬＫ２に結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）ＧＧＳＩＳＳＹＹＷＳ（配列番号１０９）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＹＩＹＹＳＧＳＴＮＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号１１０）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びＴＴＩＦＧＶＶＴＰＮＦＹＹＧＭＤＶ（配列番号１１１）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）ＲＡＳＱＧＩＳＳＹＬＡ（配列番号１１２）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＡＡＳＴＬＱＳ（配列番号１１３）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びＱＱＬＮＳＹＰＬＴ（配列番号１１４）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。別の態様では、ＫＬＫ２に結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）ＧＧＳＩＳＳＹＹ（配列番号１１５）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＩＹＹＳＧＳＴ（配列番号１１６）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びＡＧＴＴＩＦＧＶＶＴＰＮＦＹＹＧＭＤＶ（配列番号１１７）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）ＱＧＩＳＳＹ（配列番号１１８）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＡＡＳ（配列番号１１９）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びＱＱＬＮＳＹＰＬＴ（配列番号１２０）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。別の態様では、ＫＬＫ２に結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）ＳＹＹＷＳ（配列番号１２１）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＹＩＹＹＳＧＳＴＮＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号１２２）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びＴＴＩＦＧＶＶＴＰＮＦＹＹＧＭＤＶ（配列番号１２３）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）ＲＡＳＱＧＩＳＳＹＬＡ（配列番号１２４）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＡＡＳＴＬＱＳ（配列番号１２５）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びＱＱＬＮＳＹＰＬＴ（配列番号１２６）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。別の態様では、ＫＬＫ２に結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）ＧＧＳＩＳＳＹ（配列番号１２７）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＹＳＧ（配列番号１２８）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びＴＩＦＧＶＶＴＰＮＦＹＹＧＭＤ（配列番号１２９）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）ＳＱＧＩＳＳＹ（配列番号１３０）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＡＡＳ（配列番号１３１）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びＬＮＳＹＰＬ（配列番号１３２）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。別の態様では、ＫＬＫ２に結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）ＧＧＳＩＳＳＹ（配列番号１２７）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＹＹＳＧＳ（配列番号１６８）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びＴＩＦＧＶＶＴＰＮＦＹＹＧＭＤ（配列番号１２９）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）ＲＡＳＱＧＩＳＳＹ（配列番号１６９）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＡＡＳＴＬＱＳ（配列番号１７０）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びＱＱＬＮＳＹＰＬＴ（配列番号１７１）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。別の態様では、ＫＬＫ２に結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）ＳＳＹＹＷＳ（配列番号１３３）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＷＩＧＹＩＹＹＳＧＳＴＮ（配列番号１３４）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びＡＧＴＴＩＦＧＶＶＴＰＮＦＹＹＧＭＤ（配列番号１３５）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）ＳＳＹＬＡＷＹ（配列番号１３６）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＦＬＩＹＡＡＳＴＬＱ（配列番号１３７）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びＱＱＬＮＳＹＰＬ（配列番号１３８）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。別の態様では、ＫＬＫ２に結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）ＧＧＳＩＳＳＹＹＷＳ（配列番号１３９）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＹＩＹＹＳＧＳＴＮ（配列番号１４０）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びＴＴＩＦＧＶＶＴＰＮＦＹＹＧＭＤＶ（配列番号１４１）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）ＲＡＳＱＧＩＳＳＹＬＡ（配列番号１４２）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＡＡＳＴＬＱＳ（配列番号１４３）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びＱＱＬＮＳＹＰＬＴ（配列番号１４４）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１０７のアミノ酸配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１０８のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１０７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１０８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。
更に別の態様では、上記の抗体のうちの１つと競合する抗体が本明細書において提供される。そのような抗体はまた、上述の抗体のうちの１つと同じエピトープ、又は重複するエピトープに結合し得る。上述の抗体と同じエピトープと競合するか、又はそれに結合する抗体は、同様の機能的特性を示すと予想される。
特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体は、以下のセクション７に記載の例示的な抗体を含む、上記の抗体と比較して特定の同一性パーセントを有するアミノ酸配列を含む。
２つの配列（例えば、アミノ酸配列又は核酸配列）間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。２つの配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの好ましい非限定的な例は、Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９９０，８７：２２６４－８，ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｓ ｉｎ Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９３，９０：５８７３－７のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９０，２１５：４０３のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラムに組み込まれている。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、ＮＢＬＡＳＴヌクレオチドプログラムのパラメータを、例えば、スコア＝１００、ワード長＝１２に設定して実行し、本明細書に記載された核酸分子に相同なヌクレオチド配列を取得することができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、ＸＢＬＡＳＴプログラムのパラメータを、例えば、スコア５０、ワード長＝３に設定して実行し、本明細書に記載されたタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を取得することができる。比較目的のギャップ入りアライメントを得るため、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９７，２５：３３８９－４０２に記載されるようにＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを利用する。代替的に、ＰＳＩ ＢＬＡＳＴを使って、分子間の離れた関係を検出する反復検索を行うこともできる（同上）。ＢＬＡＳＴ、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴ、ＰＳＩ Ｂｌａｓｔプログラムを利用する際には、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトのパラメータを使用することができる（例えば、ワールドワイドウェブ上のＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照）。配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの別の好ましい非限定的な例として、Ｍｙｅｒｓ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，１９８８，ＣＡＢＩＯＳ ４：１１ １７のアルゴリズムがある。そのようなアルゴリズムは、ＧＣＧ配列アラインメントソフトウェアパッケージの一部であるＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれている。アミノ酸配列を比較するためにＡＬＩＧＮプログラムを利用する場合、ＰＡＭ１２０重量残基テーブル、ギャップ長ペナルティ１２、ギャップペナルティ４を使用することができる。
２つの配列間の同一性パーセントは、ギャップを許容するかどうかにかかわらず、上述のものと同様の技術を使用して決定することができる。同一性パーセントを計算する際には、典型的には、完全に一致したものだけがカウントされる。
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１０７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域、及び／又は配列番号１０８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域を含み、抗体はＫＬＫ２に結合する。
いくつかの実施形態では、上記の抗ＫＬＫ２抗体のＶＨ、ＶＬ、又はＣＤＲ配列を含み、かつＲＥ変異を有するがフコース残基を有していないＦｃ領域を更に含む抗体が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗ＫＬＫ２抗体は、ＲＥ変異を有するがフコース残基を含まないＦｃ領域を含む。
当業者に知られている標準的な技術を使用して、例えば、部位特異的変異誘発及びアミノ酸置換をもたらすＰＣＲ媒介変異誘発を含む、本明細書において提供される分子をコードするヌクレオチド配列に変異を導入することができる。
いくつかの実施形態では、グルタミン酸は、本明細書において提供される抗体のＦｃ領域の２４８位でリジンに置換されている（Ｋ２４８Ｅ）（ＥＵ番号付け）。いくつかの実施形態では、アルギニンは、本明細書において提供される抗体のＦｃ領域の４３７位でスレオニンに置換されている（Ｔ４３７Ｒ）（ＥＵ番号付け）。いくつかの実施形態では、グルタミン酸は、本明細書において提供される抗体のＦｃ領域の２４８位でリジンに、４３７位でスレオニンに置換されている（Ｋ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ）（ＥＵ番号付け）。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、Ｔ４３７Ｒ変異を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、Ｋ２４８Ｅ変異を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、Ｋ３３８Ａ変異を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、Ｋ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、Ｋ３３８Ａ／Ｔ４３７Ｒ変異を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１５５のアミノ酸配列を含むがＴ４３７Ｒを有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１５５のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅを有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１５５のアミノ酸配列を含むがＫ３３８Ａを有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１５５のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１５５のアミノ酸配列を含むがＫ３３８Ａ／Ｔ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号１５５のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を有するＫＬ２Ｂ８７０である。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体（上記の抗ＫＬＫ２抗体を含む）は、フコシル化されない。当業者に既知の標準的な技術を使用して、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない重鎖を有する本明細書において提供される抗体を生成することができる。例えば、ＧＭＤ酵素が欠損している（例えば、ＣＨＯ Ｌｅｃ１３細胞）、変異ＦＵＴ８遺伝子に起因してα－１，６フコシルトランスフェラーゼ活性が低下している、β－１，４－マンノシル－糖タンパク質４－β－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ（ＧｎＴ－ＩＩＩ）を過剰発現している、不活性化ゴルジＧＤＰ－フコース輸送体（ＧＦＴ）遺伝子Ｓｌｃ３５ｃ１を有する（例えば、ＣＨＯ－ｇｍｔ３細胞）、細菌ＲＭＤを異種発現する、又はフコシル化の生化学的阻害剤（例えば、２－フルオロフコース及び５－アルキニルフコースなどのフコース類似体）の使用を伴う哺乳動物細胞株は、重鎖上にＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を有していない抗体を産生することが示されている（Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｎ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．、上記；Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．、上記；Ｋａｎｄａ Ｙ．、上記）。
いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１４６のアミノ酸配列を含む軽鎖と、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号１５５のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、ＫＬ２Ｂ８７２．ＣＬＦである。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１４６のアミノ酸配列を含む軽鎖と、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号１５３のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、ＫＬ２Ｂ８７０．ＣＬＦである。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号１５５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｋ２４８Ｅ、Ｋ３３８Ａ、Ｔ４３７Ｒ、Ｋ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ又はＫ３３８Ａ／Ｔ４３７Ｒ変異を含み、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号１５５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
５．９ 抗ＰＳＭＡ抗体及び関連分子
一態様では、抗ＰＳＭＡ抗体．本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＶＬと、配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＶＨとを含む、ＰＳＭＢ８９６である。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＶＬと、配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＶＨとを含む、ＰＳＭＢ８９８である。
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）配列番号２３３の、それぞれ、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）配列番号２３２の、それぞれ、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡに結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）配列番号２３４の、それぞれ、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）配列番号２３２の、それぞれ、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３配列は、Ｋａｂａｔ番号付けシステムに従う。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３配列は、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けシステムに従う。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３配列は、ＩＭＧＴ番号付けシステムに従う。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３配列は、ＡｂＭ番号付けシステムに従う。
別の態様では、ＰＳＭＡに結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）ＳＹＡＭＳ（配列番号２４４）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＡＩＳＧＧＩＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２４５）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びＤＧＶＧＡＴＰＹＹＦＤＹ（配列番号２４６）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）ＳＧＳＳＳＮＩＧＩＮＹＶＳＴ（配列番号２４７）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＤＮＮＫＲＰＳ（配列番号２４８）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びＧＴＷＤＳＳＬＳＡＶＶ（配列番号２４９）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。別の態様では、ＰＳＭＡに結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）ＳＹＡＭＳ（配列番号２５０）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＡＩＳＧＧＳＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２５１）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びＤＧＶＧＡＴＰＹＹＦＤＹ（配列番号２５２）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）ＳＧＳＳＳＮＩＧＩＮＹＶＳ（配列番号２５３）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＤＮＮＫＲＰＳ（配列番号２５４）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びＧＴＷＤＳＳＬＳＡＶＶ（配列番号２５５）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。別の態様では、ＰＳＭＡに結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）ＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳ（配列番号２５６）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＡＩＳＧＧＩＧＳＴＹ（配列番号２５７）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びＤＧＶＧＡＴＰＹＹＦＤＹ（配列番号２５８）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）ＳＧＳＳＳＮＩＧＩＮＹＶＳ（配列番号２５９）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＤＮＮＫＲＰＳ（配列番号２６０）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びＧＴＷＤＳＳＬＳＡＶＶ（配列番号２６１）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。別の態様では、ＰＳＭＡに結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）ＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳ（配列番号２６２）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＡＩＳＧＧＳＧＳＴＹ（配列番号２６３）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びＤＧＶＧＡＴＰＹＹＦＤＹ（配列番号２６４）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）ＳＧＳＳＳＮＩＧＩＮＹＶＳ（配列番号２６５）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＤＮＮＫＲＰＳ（配列番号２６６）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びＧＴＷＤＳＳＬＳＡＶＶ（配列番号２６７）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。別の態様では、ＰＳＭＡに結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号２６８）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＳＧＧＩＧＳ（配列番号２６９）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びＧＶＧＡＴＰＹＹＦＤ（配列番号２７０）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）ＳＳＳＮＩＧＩＮＹ（配列番号２７１）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＤＮＮ（配列番号２７２）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びＷＤＳＳＬＳＡＶ（配列番号２７３）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。別の態様では、ＰＳＭＡに結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号２７４）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＳＧＧＳＧＳ（配列番号２７５）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びＧＶＧＡＴＰＹＹＦＤ（配列番号２７６）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）ＳＳＳＳＮＩＧＩＮＹ（配列番号２７７）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＤＮＮ（配列番号２７８）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びＷＤＳＳＬＳＡＶ（配列番号２７９）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。別の態様では、ＰＳＭＡに結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）ＳＹＡＭＳ（配列番号２８０）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＡＩＳＧＧＩＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２８１）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びＤＧＶＧＡＴＰＹＹＦＤＹ（配列番号２８２）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）ＳＧＳＳＳＮＩＧＩＮＹＶＳ（配列番号２８３）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＤＮＮＫＲＰＳ（配列番号２８４）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びＧＴＷＤＳＳＬＳＡＶＶ（配列番号２８５）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。別の態様では、ＰＳＭＡに結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）ＳＹＡＭＳ（配列番号２８６）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＡＩＳＧＧＳＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２８７）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びＤＧＶＧＡＴＰＹＹＦＤＹ（配列番号２８８）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）ＳＧＳＳＳＮＩＧＩＮＹＶＳ（配列番号２８９）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＤＮＮＫＲＰＳ（配列番号２９０）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びＧＴＷＤＳＳＬＳＡＶＶ（配列番号２９１）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２３３のアミノ酸配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２３２のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２３３のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２３２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２３４のアミノ酸配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２３２のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２３２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。
更に別の態様では、上記の抗体のうちの１つと競合する抗体が本明細書において提供される。そのような抗体はまた、上述の抗体のうちの１つと同じエピトープ、又は重複するエピトープに結合し得る。上述の抗体と同じエピトープと競合するか、又はそれに結合する抗体は、同様の機能的特性を示すと予想される。
特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体は、以下のセクション７に記載の例示的な抗体を含む、上記の抗体と比較して特定の同一性パーセントを有するアミノ酸配列を含む。
２つの配列（例えば、アミノ酸配列又は核酸配列）間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。２つの配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの好ましい非限定的な例は、Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９９０、８７：２２６４－８、ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｓ ｉｎ Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９３，９０：５８７３－７のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９０，２１５：４０３のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラムに組み込まれている。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、ＮＢＬＡＳＴヌクレオチドプログラムのパラメータを、例えば、スコア＝１００、ワード長＝１２に設定して実行し、本明細書に記載された核酸分子に相同なヌクレオチド配列を取得することができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、ＸＢＬＡＳＴプログラムのパラメータを、例えば、スコア５０、ワード長＝３に設定して実行し、本明細書に記載されたタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を取得することができる。比較目的のギャップ入りアライメントを得るため、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９７，２５：３３８９－４０２に記載されるようにＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを利用する。代替的に、ＰＳＩ ＢＬＡＳＴを使って、分子間の離れた関係を検出する反復検索を行うこともできる（同上）。ＢＬＡＳＴ、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴ、ＰＳＩ Ｂｌａｓｔプログラムを利用する際には、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトのパラメータを使用することができる（例えば、ワールドワイドウェブ上のＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照）。配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの別の好ましい非限定的な例として、Ｍｙｅｒｓ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，１９８８，ＣＡＢＩＯＳ ４：１１ １７のアルゴリズムがある。そのようなアルゴリズムは、ＧＣＧ配列アラインメントソフトウェアパッケージの一部であるＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれている。アミノ酸配列を比較するためにＡＬＩＧＮプログラムを利用する場合、ＰＡＭ１２０重量残基テーブル、ギャップ長ペナルティ１２、ギャップペナルティ４を使用することができる。
２つの配列間の同一性パーセントは、ギャップを許容するかどうかにかかわらず、上述のものと同様の技術を使用して決定することができる。同一性パーセントを計算する際には、典型的には、完全に一致したものだけがカウントされる。
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２３３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域、及び／又は配列番号２３２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域を含み、抗体はＰＳＭＡに結合する。特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域、及び／又は配列番号２３２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域を含み、抗体はＰＳＭＡに結合する。
いくつかの実施形態では、上記の抗ＰＳＭＡ抗体のＶＨ、ＶＬ、又はＣＤＲ配列を含み、かつＲＥ変異を有するがフコース残基を有していないＦｃ領域を更に含む、抗体が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗ＰＳＭＡ抗体は、ＲＥ変異を有するがフコース残基を含まないＦｃ領域を含む。
当業者に知られている標準的な技術を使用して、例えば、部位特異的変異誘発及びアミノ酸置換をもたらすＰＣＲ媒介変異誘発を含む、本明細書において提供される分子をコードするヌクレオチド配列に変異を導入することができる。
いくつかの実施形態では、グルタミン酸は、本明細書において提供される抗体のＦｃ領域の２４８位でリジンに置換されている（Ｋ２４８Ｅ）（ＥＵ番号付け）。いくつかの実施形態では、アルギニンは、本明細書において提供される抗体のＦｃ領域の４３７位でスレオニンに置換されている（Ｔ４３７Ｒ）（ＥＵ番号付け）。いくつかの実施形態では、グルタミン酸は、本明細書において提供される抗体のＦｃ領域の２４８位でリジンに、４３７位でスレオニンに置換されている（Ｋ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ）（ＥＵ番号付け）。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、Ｔ４３７Ｒ変異を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、Ｋ２４８Ｅ変異を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、Ｋ３３８Ａ変異を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、Ｋ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、Ｋ３３８Ａ／Ｔ４３７Ｒ変異を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２４２のアミノ酸配列を含むがＴ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２４２のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２４２のアミノ酸配列を含むがＫ３３８Ａ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２４２のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２４２のアミノ酸配列を含むがＫ３３８Ａ／Ｔ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むがＴ４３７Ｒを有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むがＫ３３８Ａ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むがＫ３３８Ａ／Ｔ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２４２のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を有するＰＳＭＢ８９６である。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を有するＰＳＭＢ８９８である。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体（上記の抗ＰＳＭＡ抗体を含む）は、フコシル化されない。当業者に既知の標準的な技術を使用して、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない重鎖を有する本明細書において提供される抗体を生成することができる。例えば、ＧＭＤ酵素が欠損している（例えば、ＣＨＯ Ｌｅｃ１３細胞）、変異ＦＵＴ８遺伝子に起因してα－１，６フコシルトランスフェラーゼ活性が低下している、β－１，４－マンノシル－糖タンパク質４－β－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ（ＧｎＴ－ＩＩＩ）を過剰発現している、不活性化ゴルジＧＤＰ－フコース輸送体（ＧＦＴ）遺伝子Ｓｌｃ３５ｃ１を有する（例えば、ＣＨＯ－ｇｍｔ３細胞）、細菌ＲＭＤを異種発現する、又はフコシル化の生化学的阻害剤（例えば、２－フルオロフコース及び５－アルキニルフコースなどのフコース類似体）の使用を伴う哺乳動物細胞株は、重鎖上にＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を有していない抗体を産生することが示されている（Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｎ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．、上記；Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．、上記；Ｋａｎｄａ Ｙ．、上記）。
いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２４１のアミノ酸配列を含む軽鎖と、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号２４２のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、ＰＳＭＢ８９６．ＣＬＦである。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２４１のアミノ酸配列を含む軽鎖と、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号２４３のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、ＰＳＭＢ８９８．ＣＬＦである。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号２４２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない配列番号２４３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｋ２４８Ｅ、Ｋ３３８Ａ、Ｔ４３７Ｒ、Ｋ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ又はＫ３３８Ａ／Ｔ４３７Ｒ変異を含み、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号２４２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｋ２４８Ｅ、Ｋ３３８Ａ、Ｔ４３７Ｒ、Ｋ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ又はＫ３３８Ａ／Ｔ４３７Ｒ変異を含み、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号２４３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
５．１０ 抗ＢＣＭＡ抗体及び関連分子
一態様では、抗ＢＣＭＡ抗体が本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２９９のアミノ酸配列を含むＶＬと、配列番号２９８のアミノ酸配列を含むＶＨとを含む、ＢＣＭＢ５１９である。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡに結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）配列番号２９８の、それぞれ、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３アミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、及びＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）配列番号２９９の、それぞれ、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３配列は、Ｋａｂａｔ番号付けシステムに従う。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３配列は、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けシステムに従う。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３配列は、例示的な番号付けシステムに従う。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３配列は、Ｃｏｎｔａｃｔ番号付けシステムに従う。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３配列は、ＩＭＧＴ番号付けシステムに従う。いくつかの実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、及びＶＬ ＣＤＲ３配列は、ＡｂＭ番号付けシステムに従う。
別の態様では、ＢＣＭＡに結合する抗体が本明細書において提供され、当該抗体は、（ｉ）ＧＦＴＦＳＳＹＡ（配列番号２９２）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＩＳＧＳＧＧＳＴ（配列番号２９３）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びＡＫＤＥＧＹＳＳＧＨＹＹＧＭＤＶ（配列番号２９４）のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨと、（ｉｉ）ＱＳＩＳＳＳＦ（配列番号２９５）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＧＡＳ（配列番号２９６）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びＱＨＹＧＳＳＰＭＹＴ（配列番号２９７）のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬと、を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２９８のアミノ酸配列を有するＶＨを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２９９のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２９８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＶＨを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２９９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ＶＬを含む。
更に別の態様では、上記の抗体のうちの１つと競合する抗体が本明細書において提供される。そのような抗体はまた、上述の抗体のうちの１つと同じエピトープ、又は重複するエピトープに結合し得る。上述の抗体と同じエピトープと競合するか、又はそれに結合する抗体は、同様の機能的特性を示すと予想される。
特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体は、以下のセクション７に記載の例示的な抗体を含む、上記の抗体と比較して特定の同一性パーセントを有するアミノ酸配列を含む。
２つの配列（例えば、アミノ酸配列又は核酸配列）間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。２つの配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの好ましい非限定的な例は、Ｋａｒｌｉｎ及びＡｌｔｓｃｈｕｌ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９９０，８７：２２６４－８，ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｓ ｉｎ Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９３，９０：５８７３－７のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９０，２１５：４０３のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラムに組み込まれている。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、ＮＢＬＡＳＴヌクレオチドプログラムのパラメータを、例えば、スコア＝１００、ワード長＝１２に設定して実行し、本明細書に記載された核酸分子に相同なヌクレオチド配列を取得することができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、ＸＢＬＡＳＴプログラムのパラメータを、例えば、スコア５０、ワード長＝３に設定して実行し、本明細書に記載されたタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を取得することができる。比較目的のギャップ入りアライメントを得るため、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９７，２５：３３８９－４０２に記載されるようにＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを利用する。代替的に、ＰＳＩ ＢＬＡＳＴを使って、分子間の離れた関係を検出する反復検索を行うこともできる（同上）。ＢＬＡＳＴ、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴ、ＰＳＩ Ｂｌａｓｔプログラムを利用する際には、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトのパラメータを使用することができる（例えば、ワールドワイドウェブ上のＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照）。配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの別の好ましい非限定的な例として、Ｍｙｅｒｓ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，１９８８，ＣＡＢＩＯＳ ４：１１ １７のアルゴリズムがある。そのようなアルゴリズムは、ＧＣＧ配列アラインメントソフトウェアパッケージの一部であるＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれている。アミノ酸配列を比較するためにＡＬＩＧＮプログラムを利用する場合、ＰＡＭ１２０重量残基テーブル、ギャップ長ペナルティ１２、ギャップペナルティ４を使用することができる。
２つの配列間の同一性パーセントは、ギャップを許容するかどうかにかかわらず、上述のものと同様の技術を使用して決定することができる。同一性パーセントを計算する際には、典型的には、完全に一致したものだけがカウントされる。
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号２９８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＨ領域、及び／又は配列番号２９９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９８％の配列同一性を有するＶＬ領域を含み、抗体はＢＣＭＡに結合する。
いくつかの実施形態では、上記の抗ＢＣＭＡ抗体のＶＨ、ＶＬ、又はＣＤＲ配列を含み、かつＲＥ変異を有するがフコース残基を有していないＦｃ領域を更に含む、抗体が本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗ＢＣＭＡ抗体は、ＲＥ変異を有するがフコース残基を含まないＦｃ領域を含む。
当業者に知られている標準的な技術を使用して、例えば、部位特異的変異誘発及びアミノ酸置換をもたらすＰＣＲ媒介変異誘発を含む、本明細書において提供される分子をコードするヌクレオチド配列に変異を導入することができる。
いくつかの実施形態では、グルタミン酸は、本明細書において提供される抗体のＦｃ領域の２４８位でリジンに置換されている（Ｋ２４８Ｅ）（ＥＵ番号付け）。いくつかの実施形態では、アルギニンは、本明細書において提供される抗体のＦｃ領域の４３７位でスレオニンに置換されている（Ｔ４３７Ｒ）（ＥＵ番号付け）。いくつかの実施形態では、グルタミン酸は、本明細書において提供される抗体のＦｃ領域の２４８位でリジンに、４３７位でスレオニンに置換されている（Ｋ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ）（ＥＵ番号付け）。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、Ｔ４３７Ｒ変異を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、Ｋ２４８Ｅ変異を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、Ｋ３３８Ａ変異を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、Ｋ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、Ｋ３３８Ａ／Ｔ４３７Ｒ変異を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号３００のアミノ酸配列を含むがＴ４３７Ｒを有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号３００のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅを有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号３００のアミノ酸配列を含むがＫ３３８Ａを有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号３００のアミノ酸配列を含むがＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、配列番号３００のアミノ酸配列を含むがＫ３３８Ａ／Ｔ４３７Ｒ変異を有する重鎖を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体（上記の抗ＢＣＭＡ抗体を含む）は、フコシル化されない。当業者に既知の標準的な技術を使用して、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない重鎖を有する本明細書において提供される抗体を生成することができる。例えば、ＧＭＤ酵素が欠損している（例えば、ＣＨＯ Ｌｅｃ１３細胞）、変異ＦＵＴ８遺伝子に起因してα－１，６フコシルトランスフェラーゼ活性が低下している、β－１，４－マンノシル－糖タンパク質４－β－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ（ＧｎＴ－ＩＩＩ）を過剰発現している、不活性化ゴルジＧＤＰ－フコース輸送体（ＧＦＴ）遺伝子Ｓｌｃ３５ｃ１を有する（例えば、ＣＨＯ－ｇｍｔ３細胞）、細菌ＲＭＤを異種発現する、又はフコシル化の生化学的阻害剤（例えば、２－フルオロフコース及び５－アルキニルフコースなどのフコース類似体）の使用を伴う哺乳動物細胞株は、重鎖上にＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を有していない抗体を産生することが示されている（Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｎ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．、上記；Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．、上記；Ｋａｎｄａ Ｙ．、上記）。
いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号３００のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｋ２４８Ｅ、Ｋ３３８Ａ、Ｔ４３７Ｒ、Ｋ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ又はＫ３３８Ａ／Ｔ４３７Ｒ変異を含み、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない、配列番号３００のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
５．１１ 他の例示的な抗体
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、特定の既知の抗体に含まれるＶＬ、ＶＨ、又はＣＤＲのアミノ酸配列を有するＶＬ、ＶＨ、又はＣＤＲを含み、当該抗体は、ＲＥ変異を有するがフコシル化を有していないＦｃ領域を含む。そのような例示的な既知の抗体としては、限定するものではないが、ＲｅｏＰｒｏ（アブシキシマブ）、Ｈｕｍｉｒａ（アダリムマブ）、Ｈｙｒｉｍｏｚ（アダリムマブ－ａｄａｚ）、Ｃｙｌｔｅｚｏ（アダリムマブ－ａｄｂｍ）、Ａｂｒｉｌａｄａ（アダリムマブ－ａｆｚｂ）、Ａｍｊｅｖｉｔａ（アダリムマブ－ａｔｔｏ）、Ｈａｄｌｉｍａ（アダリムマブ－ｂｗｗｄ）、Ｃａｍｐａｔｈ、Ｌｅｍｔｒａｄａ（アレムツズマブ）、Ｐｒａｌｕｅｎｔ（アリロクマブ）、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（アテゾリズマブ）、Ｂａｖｅｎｃｉｏ（アベルマブ）、Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（バシリキシマブ）、Ｂｅｎｌｙｓｔａ（ベリムマブ）、Ｂｅｎｌｙｓｔａ（ベリムマブ）、Ｆａｓｅｎｒａ（ベンラリズマブ）、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、Ｍｖａｓｉ（ベバシズマブ－ａｗｗｂ）、Ｚｉｒａｂｅｖ（ベバシズマブ－ｂｖｚｒ）、Ｚｉｎｐｌａｖａ（ベズロトクスマブ）、Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（ブリナツモマブ）、Ｓｉｌｉｑ（ブロダルマブ）、Ｂｅｏｖｕ（ブロルシズマブ－ｄｂｌｌ）、Ｃｒｙｓｖｉｔａ（ブロスマブ－ｔｗｚａ）、Ｉｌａｒｉｓ（カナキヌマブ）、Ｃａｂｌｉｖｉ（カプラシズマブ－ｙｈｄｐ）、Ｌｉｂｔａｙｏ（セミプリマブ－ｒｗｌｃ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ）、Ａｄａｋｖｅｏ（クリザンリズマブ－ｔｍｃａ）、Ｚｅｎａｐａｘ（ダクリズマブ）、Ｚｉｎｂｒｙｔａ（ダクリズマブ）、Ｄａｒｚａｌｅｘ（ダラツムマブ）、Ｐｒｏｌｉａ、Ｘｇｅｖａ（デノスマブ）、Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（ジヌツキシマブ）、Ｄｕｐｉｘｅｎｔ（デュピルマブ）、Ｉｍｆｉｎｚｉ（デュルバルマブ）、Ｓｏｌｉｒｉｓ（エクリズマブ）、Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（エロツズマブ）、Ｇａｍｉｆａｎｔ（エマパルマブ－ｌｚｓｇ）、Ｈｅｍｌｉｂｒａ（エミシズマブ－ｋｘｗｈ）、Ｖｙｅｐｔｉ（エプチネズマブ－ｊｊｍｒ）、Ａｉｍｏｖｉｇ（エレヌマブ－ａｏｏｅ）、Ｒｅｐａｔｈａ（エボロクマブ）、Ａｊｏｖｙ（フリーマーンズマブ－ｖｆｒｍ）、Ｅｍｇａｌｉｔｙ（ガルカネズマブ－ｇｎｌｍ）、Ｓｉｍｐｏｎｉ（ゴリムマブ）、Ｓｉｍｐｏｎｉ Ａｒｉａ（ゴリムマブ）、Ｔｒｅｍｆｙａ（グセルクマブ）、Ｔｒｏｇａｒｚｏ（イバリズマブ－ｕｉｙｋ）、Ｐｒａｘｂｉｎｄ（イダルシズマブ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（インフリキシマブ）、Ｒｅｎｆｌｅｘｉｓ（インフリキシマブ－ａｂｄａ）、Ａｖｓｏｌａ（インフリキシマブ－ａｘｘｑ）、Ｉｎｆｌｅｃｔｒａ（インフリキシマブ－ｄｙｙｂ）、Ｉｘｉｆｉ（インフリキシマブ－ｑｂｔｘ）、Ｙｅｒｖｏｙ（イピリムマブ）、Ｓａｒｃｌｉｓａ（イサツキシマブ－ｉｒｆｃ）、Ｔａｌｔｚ（イキセキズマブ）、Ｔａｋｈｚｙｒｏ（ラナデルマブ－ｆｌｙｏ）、Ｎｕｃａｌａ（メポリズマブ）、Ｎｕｃａｌａ（メポリズマブ）、Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（モガムリズマブ－ｋｐｋｃ）、Ｔｙｓａｂｒｉ（ナタリズマブ）、Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（ネシツムマブ）、Ｏｐｄｉｖｏ（ニボルマブ）、Ａｎｔｈｉｍ（オビルトキサキシマブ）、Ｇａｚｙｖａ（オビヌツズマブ）、Ｏｃｒｅｖｕｓ（オクレリズマブ）、Ａｒｚｅｒｒａ（オファツムマブ）、Ｌａｒｔｒｕｖｏ（オララツマブ）、Ｘｏｌａｉｒ（オマリズマブ）、Ｓｙｎａｇｉｓ（パリビズマブ）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（ペンブロリズマブ）、Ｐｅｒｊｅｔａ（ペルツズマブ）、Ｃｙｒａｍｚａ（ラムシルマブ）、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（ラニビズマブ）、Ｕｌｔｏｍｉｒｉｓ（ラブリズマブ－ｃｗｖｚ）、ラキシバクマブ（ラキシバクマブ）、Ｃｉｎｑａｉｒ（レスリズマブ）、Ｓｋｙｒｉｚｉ（リサンキズマブ－ｒｚａａ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、Ｔｒｕｘｉｍａ（リツキシマブ－ａｂｂｓ）、Ｒｕｘｉｅｎｃｅ（リツキシマブ－ｐｖｖｒ）、Ｅｖｅｎｉｔｙ（ロモソズマブ－ａｑｑｇ）、Ｋｅｖｚａｒａ（サリルマブ）、Ｃｏｓｅｎｔｙｘ（セクキヌマブ）、Ｓｙｌｖａｎｔ（シルツキシマブ）、Ｔｅｐｅｚｚａ（テプロツムマブ－ｔｒｂｗ）、Ｉｌｕｍｙａ（チルドラキズマブ－ａｓｍｎ）、Ａｃｔｅｍｒａ（トシリズマブ）、Ａｃｔｅｍｒａ（トシリズマブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｋａｎｊｉｎｔｉ（トラスツズマブ－ａｎｎｓ）、Ｏｇｉｖｒｉ（トラスツズマブ－ｄｋｓｔ）、Ｏｎｔｒｕｚａｎｔ（トラスツズマブ－ｄｔｔｂ）、Ｈｅｒｚｕｍａ（トラスツズマブ－ｐｋｒｂ）、Ｔｒａｚｉｍｅｒａ（トラスツズマブ－ｑｙｙｐ）、Ｓｔｅｌａｒａ（ウステキヌマブ）、Ｓｔｅｌａｒａ（ウステキヌマブ）、及びＥｎｔｙｖｉｏ（ベドリズマブ）が挙げられる。ＲＥ変異を導入し、フコシル化を低減するための方法は、本明細書において提供される他のセクションにおいてより詳細に記載されており、当該技術分野において周知である。
５．１２ ポリヌクレオチド
特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の抗体をコードするポリヌクレオチドを包含する。「ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド」という用語は、ポリペプチドのコード配列のみを含むポリヌクレオチド、並びに追加のコード配列及び／又は非コード配列を含むポリヌクレオチドを包含する。本開示のポリヌクレオチドは、ＲＮＡの形態又はＤＮＡの形態であり得る。ＤＮＡには、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、及び合成ＤＮＡが挙げられ、これは、二本鎖又は一本鎖であり得、一本鎖の場合は、コード鎖又非コード（アンチセンス）鎖であり得る。
特定の実施形態では、ポリヌクレオチドは、例えば、宿主細胞からのポリペプチドの発現及び分泌を補助するポリヌクレオチド（例えば、ポリペプチドの輸送を制御するための分泌配列として機能するリーダー配列）と同じ読み枠で融合した、ポリペプチドのコード配列を含む。ポリペプチドは、「成熟」型のポリペプチドを形成させるために宿主細胞によって切断されるリーダー配列を有することができる。
特定の実施形態では、ポリヌクレオチドは、マーカー又はタグ配列と同じ読み枠で融合した、ポリペプチドのコード配列を含む。例えば、いくつかの実施形態では、細菌宿主の場合、マーカー配列は、マーカーと融合したポリペプチドの効率的精製を可能にするベクターによって供給されるヘキサヒスチジンタグである。いくつかの実施形態では、マーカーは、他の親和性タグと併せて使用される。
特定の実施形態では、本明細書において提供されるポリヌクレオチドは、下記の表１７に列挙されるポリヌクレオチドから選択される。特定の実施形態では、本明細書において提供されるポリヌクレオチドは、下記の表２０及び表２２に列挙されるポリヌクレオチドから選択される。特定の実施形態では、本明細書において提供されるポリヌクレオチドは、下記の表２６に列挙されるポリヌクレオチドから選択される。
特定の実施形態では、本明細書において提供されるポリヌクレオチドは、下記の表９～表１２に列挙されるポリヌクレオチドから選択される。特定の実施形態では、本明細書において提供されるポリヌクレオチドは、下記の表１５及び表１６に列挙されるポリヌクレオチドから選択される。特定の実施形態では、本明細書において提供されるポリヌクレオチドは、下記の表２に列挙されるポリヌクレオチドから選択される。
Figure 2023522027000003
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号６９の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号７７の重鎖ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号７０の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号７８の重鎖ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号７１の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号７９の重鎖ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号７２の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号８０の重鎖ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号７３の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号８１の重鎖ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号７４の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号８２の重鎖ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号７５の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号８３の重鎖ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号７６の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号８４の重鎖ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号６９の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号８５の重鎖ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号７０の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号８６の重鎖ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号７１の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号８７の重鎖ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号７２の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号８８の重鎖ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号７３の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号８９の重鎖ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号７４の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号９０の重鎖ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号７５の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号９１の重鎖ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号７６の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号９２の重鎖ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号６９の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号９３の重鎖ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号７６の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号９４の重鎖ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号７４の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号９５の重鎖ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号７０の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号９６の重鎖ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号７１の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号９７の重鎖ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号７３の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号９８の重鎖ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号７５の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号９９の重鎖ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号７２の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号１００の重鎖ヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１０４の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号１０５の重鎖ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１０４の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号１０６の重鎖ヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１６１の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号１６０の重鎖ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１６１の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号１６２の重鎖ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１６１の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号１６３の重鎖ヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１８０の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号１８２の重鎖ヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１８１の軽鎖ヌクレオチド配列及び／又は配列番号１８３の重鎖ヌクレオチド配列を含む。
本開示は更に、本明細書に記載されたポリヌクレオチドの変異体に関し、変異体は、例えば、フラグメント、類似体、及び／又は誘導体をコードする。特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の抗体を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドと、少なくとも約８０％同一、少なくとも約８５％同一、少なくとも約９０％同一、少なくとも約９５％同一、及びいくつかの実施形態では、少なくとも約９６％、９７％、９８％又は９９％同一のヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、ポリヌクレオチドを提供する。
本明細書で使用される場合、「参照ヌクレオチド配列と少なくとも、例えば、９５％「同一」のヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチド」という語句は、ポリヌクレオチド配列が参照ヌクレオチド配列の１００ヌクレオチドごとに最大５個の点変異を含み得ることを除いて、ポリヌクレオチドのヌクレオチド配列が参照配列と同一であることを意味することを意図している。言い換えれば、参照ヌクレオチド配列と少なくとも９５％同一のヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを得るためには、参照配列のヌクレオチドのうち最大５％が、欠失若しくは別のヌクレオチドで置換され得るか、又は参照配列の全ヌクレオチドのうち最大５％の数のヌクレオチドが、参照配列に挿入され得る。参照配列のこれらの変異は、参照ヌクレオチド配列の５’又は３’の末端位置、又はそれらの末端位置の間の任意の場所で起こり得、参照配列のヌクレオチド間で個別に、又は参照配列内の１つ又は２つ以上の隣接グループで散在する。
ポリヌクレオチド変異体は、コード領域、非コード領域、又はその両方に変化を含み得る。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド変異体は、サイレント置換、付加、又は欠失をもたらす変化を含むが、コードされたポリペプチドの特性又は活性を変化させない。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド変異体は、（遺伝子コードの縮重により）ポリペプチドのアミノ酸配列に変化をもたらさないサイレント置換を含む。ポリヌクレオチド変異体は、様々な理由のため、例えば、特定の宿主に対するコドン発現を最適化するため（すなわち、ヒトのｍＲＮＡのコドンを大腸菌などの細菌宿主が好むものに変更する）、産生することができる。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド変異体は、配列の非コード領域又はコード領域における少なくとも１つのサイレント変異を含む。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド変異体は、コードされたポリペプチドの発現（又は発現レベル）を調節又は変更するために産生される。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド変異体は、コードされたポリペプチドの発現を増加させるために産生される。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド変異体は、コードされたポリペプチドの発現を減少させるために産生される。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド変異体は、親ポリヌクレオチド配列と比較して、コードされたポリペプチドの発現が増加している。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド変異体は、親ポリヌクレオチド配列と比較して、コードされたポリペプチドの発現が減少している。
特定の実施形態では、本開示は、表９～１２、１５、１６、２０、２２及び２６に列挙されるポリヌクレオチドから選択されるポリヌクレオチドと、少なくとも約８０％同一、少なくとも約８５％同一、少なくとも約９０％同一、少なくとも約９５％同一、及びいくつかの実施形態では、少なくとも約９６％、９７％、９８％又は９９％同一のヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを提供する。
特定の実施形態では、本明細書において提供されるポリヌクレオチドは、表９～１２、１５、１６、２０、２２及び２６に列挙されるＶＨ及び／又はＶＬ配列の前に１つ又は２つ以上のシグナル配列を更に含む。
特定の実施形態では、ポリヌクレオチドは、単離される。特定の実施形態では、ポリヌクレオチドは、実質的に純粋である。
本明細書に記載のポリヌクレオチドを含むベクター及び細胞も提供される。いくつかの実施形態では、発現ベクターは、ポリヌクレオチド分子を含む。いくつかの実施形態では、発現ベクターは、ポリヌクレオチド分子を含む。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、ポリヌクレオチド分子を含む１つ又は２つ以上の発現ベクターを含む。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、ポリヌクレオチド分子を含む。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、１つ又は２つ以上のポリヌクレオチド分子を含む。本明細書において提供されるベクターの構築は、以下のセクション７に例示される。
５．１３ ポリクローナル及びモノクローナル抗体
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体の集団は、ポリクローナル抗体を含む。ポリクローナル抗体を調製する方法は、当業者に既知である。ポリクローナル抗体は、例えば、免疫剤、及び、必要に応じて、アジュバントを１回又は２回以上注射することによって、哺乳動物中で生じさせることができる。典型的には、免疫剤及び／又はアジュバントは、複数回の皮下注射又は腹腔内注射によって哺乳動物に注射される。免疫剤は、ポリペプチド（そのようなＨＬＡ－Ｇ、ＣＤ３７、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＫＬＫ２、ＰＳＭＡ、又はＢＣＭＡ又はそのフラグメント）又はその融合タンパク質を含み得る。免疫化される哺乳動物において免疫原性であることが知られているタンパク質に、免疫剤をコンジュゲートさせ、当該タンパク質及び１つ又は２つ以上のアジュバントで哺乳動物を免疫化することが有用であり得る。そのような免疫原性タンパク質の例としては、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシのサイログロブリン、及びダイズトリプシン阻害因子が挙げられるが、これらに限定されない。採用され得るアジュバントの例としては、Ｒｉｂｉ、ＣｐＧ、Ｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）、フロイント完全アジュバント、及びＭＰＬ－ＴＤＭアジュバント（モノホスホリルリピド、合成トレハロースジコリノミコレート）が挙げられる。免疫プロトコルは、当業者によって、過度の実験を伴わずに選択され得る。次いで、哺乳動物から採血し、血清を、例えば、抗ＨＬＡ－Ｇ、抗ＣＤ３７、抗ＧＰＲＣ５Ｄ、抗ＫＬＫ２抗体、抗ＰＳＭＡ、又は抗ＢＣＭＡ力価についてアッセイすることができる。所望の場合、抗体力価が増大するか、又はプラトー状態に達するまで、哺乳動物に追加免疫することができる。追加的又は代替的に、リンパ球は、ハイブリドーマからのモノクローナル抗体の融合及び調製のために、免疫化動物から取得され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、モノクローナル抗体を含む。モノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９７５，２５６：４９５－７により最初に記載されたハイブリドーマ法を使用して作製され得るか、又は組み換えＤＮＡ方法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）によって作製され得る。
ハイブリドーマ方法では、マウス、又はハムスターなどの他の適切な宿主動物を、上記で記載した通りに免疫化して、免疫化のために使用されるタンパク質に特異的に結合する抗体を産生するか、又はこれらを産生することが可能なリンパ球を誘発する。代替的に、リンパ球は、インビトロで免疫化され得る。免疫化の後、リンパ球を単離し、次いで、ポリエチレングリコールなどの好適な融合剤を使用して骨髄腫細胞系と融合させて、ハイブリドーマ細胞を形成する（Ｇｏｄｉｎｇ，モノクローナル抗体：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ５９－１０３（１９８６））。
このようにして調製されたハイブリドーマ細胞を、特定の実施形態では、融合されていない親骨髄腫細胞（融合パートナーとも称される）の増殖又は生存を阻害する１つ又は２つ以上の物質を含有する、好適な培養培地中に播種し、増殖させる。例えば、親骨髄腫細胞が、酵素であるヒポキサンチン－グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴ又はＨＰＲＴ）を欠く場合、ハイブリドーマのための選択的培養培地は、典型的に、ヒポキサンチン、アミノプテリン、及びチミジンを含み（ＨＡＴ培地）、これらは、ＨＧＰＲＴ欠損細胞の増殖を防止する。
例示的な融合パートナーである骨髄腫細胞は、効率的に融合し、選択された抗体産生細胞による安定的な高レベルの抗体の産生を支援し、融合させていない親細胞に対して選択する選択的培地に感受性である骨髄腫細胞である。例示的な骨髄腫細胞系は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手可能な、ＳＰ－２細胞及び派生細胞、例えば、Ｘ６３－Ａｇ８－６５３細胞などのマウス骨髄腫系、並びにＳａｌｋ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から入手可能な、ＭＯＰＣ－２１マウス腫瘍及びＭＰＣ－１１マウス腫瘍に由来する、マウス骨髄腫系である。ヒトモノクローナル抗体を産生するための、ヒト骨髄腫細胞系及びマウス－ヒトヘテロ骨髄腫細胞系についてもまた、記載されている（Ｋｏｚｂｏｒ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９８４，１３３：３００１－０５；ａｎｄ Ｂｒｏｄｅｕｒ，ｅｔ ａｌ．，モノクローナル抗体Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８７，５１－６３）。
ハイブリドーマ細胞が増殖する培養培地を、抗原に対するモノクローナル抗体の産生についてアッセイする。ハイブリドーマ細胞により産生されるモノクローナル抗体の結合特異性を、免疫沈降、又はＲＩＡ若しくはＥＬＩＳＡなどのインビトロにおけるにおける結合アッセイにより決定する。モノクローナル抗体の結合親和性は、例えば、Ｍｕｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８０，１０７：２２０－３９において記載されている、スカッチャード分析により決定することができる。
所望の特異性、親和性、及び／又は活性を有する抗体を産生するハイブリドーマ細胞を同定したら、クローンを、限界希釈手順によりサブクローニングし、標準的な方法により増殖させることができる（Ｇｏｄｉｎｇ、上記）。この目的に好適な培養培地は、例えば、ＤＭＥＭ培地又はＲＰＭＩ－１６４０培地を含む。加えて、例えば、細胞のマウスへのｉ．ｐ．注射により、ハイブリドーマ細胞を、インビボにおいて、動物における腹水腫瘍として増殖させ得る。
サブクローンにより分泌されたモノクローナル抗体を、例えば、クロマトグラフィ（例えば、プロテインＡ－セファロース又はプロテインＧ－セファロースを使用して）又はイオン交換クロマトグラフィ、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィ、ゲル電気泳動、透析などの従来の抗体精製手順により、培養培地、腹水、又は血清から、好適に分離する。
モノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、従来の手順を使用して（例えば、マウス抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することが可能なオリゴヌクレオチドプローブを使用することにより）、容易に単離され、配列決定される。ハイブリドーマ細胞を、そのようなＤＮＡの供給源として用いることができる。単離したら、ＤＮＡを発現ベクターに入れることができ、次いで、普通であれば抗体タンパク質を産生しない大腸菌（E. coli）細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、又は骨髄腫細胞などの宿主細胞にこれらをトランスフェクトして、組み換え宿主細胞内のモノクローナル抗体の合成を得ることができる。抗体をコードするＤＮＡの、細菌内の組み換え発現についての総説論文は、Ｓｋｅｒｒａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９３，５：２５６－６２ ａｎｄ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖｓ．，１９９２，１３０：１５１－８８を含む。
いくつかの実施形態では、（例えば、ＨＬＡ－Ｇ、ＣＤ３７、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＫＬＫ２、ＰＳＭＡ、又はＢＣＭＡの）エピトープに結合する抗体は、（１）厳密な条件（例えば、結合したＤＮＡを、６倍濃度の塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）中、約４５℃で濾過するハイブリダイゼーションに続く、０．２倍濃度のＳＳＣ／０．１％のＳＤＳ中、約５０～６５℃で、１回又は２回以上の洗浄）下で、高度に厳密な条件（例えば、結合した核酸を、６倍濃度のＳＳＣ中、約４５℃で濾過するハイブリダイゼーションに続く、０．１倍濃度のＳＳＣ／０．２％のＳＤＳ中、約６８℃で、１回又は２回以上の洗浄）下で、又は当業者に既知である他の厳密なハイブリダイゼーション条件下で、本明細書において記載されるＶＨドメイン及び／又はＶＬドメインのうちのいずれか１つをコードするヌクレオチド配列の相補体とハイブリダイズするヌクレオチド配列によりコードされる、ＶＨドメインのアミノ酸配列及び／又はＶＬドメインのアミノ酸配列を含む（例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．Ｉ，６．３．１－６．３．６ ａｎｄ ２．１０．３（Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，１９８９）を参照されたい）。
更なる実施形態では、モノクローナル抗体は、例えば、例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ａｎｄ Ａｉｔｋｅｎ，ｅｄｓ．，２００２）において記載されている技法を使用して作出された抗体ファージライブラリから単離することができる。ファージディスプレイ方法では、機能的な抗体ドメインを、それらをコードするポリヌクレオチド配列を保有するファージ粒子の表面上に提示する。本明細書で記載される抗体を作製するのに使用され得るファージディスプレイ方法の例は、Ｂｒｉｎｋｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９９５，１８２：４１－５０；Ａｍｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９９５，１８４：１７７－８６；Ｋｅｔｔｌｅｂｏｒｏｕｇｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９４，２４：９５２－８；Ｐｅｒｓｉｃ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ，１９９７，１８７：９－１８；Ｂｕｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９４，５７：１９１－２８０；国際出願第ＧＢ９１／０１１３４号；国際公開第９０／０２８０９号、同第９１／１０７３７号、同第９２／０１０４７号、同第９２／１８６１９号、同第９３／１１２３６号、同第９５／１５９８２号、同第９５／２０４０１号、及び同第９７／１３８４４号、並びに米国特許第５，６９８，４２６号、同第５，２２３，４０９号、同第５，４０３，４８４号、同第５，５８０，７１７号、同第５，４２７，９０８号、同第５，７５０，７５３号、同第５，８２１，０４７号、同第５，５７１，６９８号、同第５，４２７，９０８号、同第５，５１６，６３７号、同第５，７８０，２２５号、同第５，６５８，７２７号、同第５，７３３，７４３号及び同第５，９６９，１０８号において開示されているファージディスプレイ方法を含む。
原則として、合成抗体クローンは、ファージコートタンパク質へと融合させた、抗体可変領域（Ｆｖ）の多様なフラグメントを提示するファージを含むファージライブラリをスクリーニングすることにより選択される。そのようなファージライブラリを、所望の抗原に対してスクリーニングする。所望の抗原への結合が可能なＦｖフラグメントを発現するクローンは、抗原へと吸着されるので、ライブラリ内の非結合クローンから分離される。次いで、結合クローンを、抗原から溶離させ、抗原への吸着／溶離の更なるサイクルにより、更に濃縮する。
可変ドメインは、例えば、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：４３３－５５において記載されている通り、ＶＨ及びＶＬを、短い可撓性ペプチドを介して共有結合的に連結した単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）フラグメントとして、又はＶＨ及びＶＬの各々を定常ドメインへと融合させ、非共有結合的に相互作用させたＦａｂフラグメントとして、ファージ上で機能的に提示されることができる。
ＶＨ遺伝子及びＶＬ遺伝子のレパートリは、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．、上記において記載されている通り、ＰＣＲにより個別にクローニングされ、ファージライブラリ内でランダムに組み換えられることができ、次いで、これらを、抗原結合クローンについて検索することができる。免疫された起源からのライブラリは、ハイブリドーマを構築する必要性を伴うことなく免疫原に高親和性抗体を提供する。代替的に、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ，１９９３，１２：７２５－３４により記載されているように、ナイーブレパートリをクローニングして、広範にわたる非自己に対するヒト抗体の単一の供給源をもたらし、また、免疫化を伴わない自己抗原に対するヒト抗体の単一の供給源ももたらすことができる。最後に、ナイーブライブラリはまた、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９２，２２７：３８１－８８により記載されている通り、幹細胞に由来する、再配列されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、ランダム配列を含むＰＣＲプライマーを使用して、高度に可変性のＣＤＲ３領域をコードし、インビトロにおける再配列を達成することにより、合成により作ることもできる。
ライブラリのスクリーニングは、当該技術分野で知られている様々な技術によって達成することができる。例えば、ＨＬＡ－Ｇ、ＣＤ３７、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＫＬＫ２、ＰＳＭＡ、又はＢＣＭＡ（例えば、ａｎ ＨＬＡ－Ｇ、ＣＤ３７、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＫＬＫ２、ＰＳＭＡ、又はＢＣＭＡポリペプチド、フラグメント、又はエピトープ）は、吸着プレートのウェルをコーティングするのに使用することができ、吸着プレートへと固定した宿主細胞上で発現させることもでき、細胞選別において使用することができ、ストレプトアビジンでコーティングされたビーズによる捕捉のためにビオチンへとコンジュゲートさせることができ、パニングディスプレイライブラリのための他の任意の方法において使用することができる。解離反応速度の遅い（例えば、結合親和性が良好な）抗体の選択は、Ｂａｓｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，１９９０，８：３０９－１４及び国際公開第９２／０９６９０号において記載されているように、長時間の洗浄及び一価ファージディスプレイの使用、並びにＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１９９２，１０：７７９－８３において記載されているように、抗原の低コーティング密度の使用により促進することができる。
抗体は、目的のファージクローンを選択するための好適な抗原スクリーニング手順に続き、Ｋａｂａｔ，ｅｔ ａｌ．、（上記）に記載されている、Ｋ２４８Ｅ、Ｔ４３７Ｒ、又はＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を含む、目的のファージクローン及び好適な定常領域（例えば、Ｆｃ）配列に由来する、ＶＨ配列及び／又はＶＬ配列（例えば、Ｆｖ配列）、又はＶＨ配列及びＶＬ配列に由来する多様なＣＤＲ配列を使用する、全長抗体クローンの構築を設計することにより得ることができる。
本明細書で記載される抗体はまた、例えば、キメラ抗体を含み得る。キメラ抗体とは、抗体の異なる部分が異なる免疫グロブリン分子に由来する分子である。例えば、キメラ抗体は、ヒト抗体の定常領域へと融合させたマウスモノクローナル抗体又はラットモノクローナル抗体の可変領域を含み得る。キメラ抗体を産生するための方法は当該技術分野において既知である。例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，２２９：１２０２；Ｏｉ ｅｔ ａｌ．，１９８６，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４：２１４；Ｇｉｌｌｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １２５：１９１－２０２；及び米国特許第５，８０７，７１５号、同第４，８１６，５６７号、同第４，８１６，３９７号、及び同第６，３３１，４１５号を参照されたい。
本明細書で記載される技法などの技法を使用して産生される抗体は、周知の標準的な技法を使用して単離することができる。例えば、抗体は、例えば、プロテインＡ－セファロース、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィ、ゲル電気泳動、透析、又は親和性クロマトグラフィなど、従来の免疫グロブリン精製手順により、例えば、培養培地、腹水、血清、細胞溶解物、合成反応材料などから好適に分離することができる。本明細書中で使用される場合、「単離」又は「精製」抗体は、抗体が由来する細胞供給源若しくは組織供給源に由来する細胞物質若しくは他のタンパク質を実質的に含まないか、又は化学合成される場合、化学的前駆物質若しくは他の化学物質を実質的に含まない。
いくつかの特定の実施形態では、モノクローナル抗体は、セクション７において例示される方法を使用して生成される。
５．１４ ヒト化抗体
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ヒト化抗体である。ヒト化抗体は、ヒトフレームワーク領域及びヒト定常領域の配列を含み得る。例えば、ヒト化抗体は、ヒト定常領域配列を含み得る。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＥを含む免疫グロブリンの任意のクラス、及びＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含む任意のアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ４の変異体及びＩｇＧ４ヌルボディ）から選択され得る。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、カッパ又はラムダの軽鎖定常配列を含み得る。
ヒト化抗体は、ＣＤＲグラフティング（欧州特許第２３９，４００号；国際公開第９１／０９９６７号、米国特許第５，２２５，５３９号、同第５，５３０，１０１号、及び同第５，５８５，０８９号）、ベニヤリング又はリサーフェシング（欧州特許第５９２，１０６号、同第５１９，５９６号；Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９１，２８（４／５）：４８９－４９８；Ｓｔｕｄｎｉｃｋａ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，１９９４，７（６）：８０５－８１４；ａｎｄ Ｒｏｇｕｓｋａ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９４，９１：９６９－７３）、鎖シャフリング（米国特許第５，５６５，３３２号）、及び、例えば、米国特許第６，４０７，２１３号、米国特許第５，７６６，８８６号、国際公開第９３／１７１０５号；Ｔａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００２，１６９：１１１９－２５；Ｃａｌｄａｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．，２０００，１３（５）：３５３－６０；Ｍｏｒｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０００，２０（３）：２６７－７９，Ｂａｃａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２（１６）：１０６７８－８４；Ｒｏｇｕｓｋａ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．，１９９６，９（１０）：８９５ ９０４；Ｃｏｕｔｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９５，５５（２３ Ｓｕｐｐ）：５９７３ｓ－５９７７ｓ；Ｃｏｕｔｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９５，５５（８）：１７１７－２２；Ｓａｎｄｈｕ，Ｊ．Ｓ．，Ｇｅｎｅ，１９９４，１５０（２）：４０９－１０ ａｎｄ Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９４，２３５（３）：９５９－７３において開示されている技法を含むがこれらに限定されない、当該技術分野で既知の様々な技法を使用して産生することができる。米国特許出願公開第２００５／００４２６６４（Ａ１）号（２００５年２月２４日）も参照されたく、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
非ヒト抗体をヒト化するための様々な方法が、当該技術分野では知られている。例えば、ヒト化抗体は、非ヒトである供給源からそれに導入された１つ又は２つ以上のアミノ酸残基を有し得る。これらの非ヒトアミノ酸残基は、多くの場合「インポート」残基と称され、典型的には、「インポート」可変ドメインから取得される。ヒト化は、例えば、Ｊｏｎｅｓ，ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９８８，３３２：３２３－７；ａｎｄ Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８８，２３９：１５３４－６の方法に従い、超可変領域の配列で、ヒト抗体の対応する配列を置換することにより実施することができる。
場合によっては、ヒト化抗体は、親非ヒト抗体（例えば、齧歯動物）の６つのＣＤＲのアミノ酸配列をヒト抗体フレームワークへとグラフトする、ＣＤＲグラフティングにより構築される。例えば、Ｐａｄｌａｎらは、実際に抗原に接触するのは、ＣＤＲ内の残基のうちの約３分の１だけであることを決定し、これらを「特異性決定残基」又はＳＤＲと名付けた（Ｐａｄｌａｎ，ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，１９９５，９：１３３－９）。ＳＤＲグラフティング技法では、ＳＤＲ残基だけを、ヒト抗体フレームワークへとグラフトする（例えば、Ｋａｓｈｍｉｒｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ，２００５，３６：２５－３４を参照されたい）。
ヒト化抗体を作るのに使用される、ヒト可変ドメインの、軽鎖及び重鎖の両方の選択は、抗原性を低減するのに重要であり得る。例えば、いわゆる「ベストフィット」方法に従い、非ヒト（例えば、齧歯動物）抗体の可変ドメインの配列を、既知のヒト可変ドメイン配列のライブラリの全体に対してスクリーニングする。齧歯動物の配列に最も近いヒト配列を、ヒト化抗体のためのヒトフレームワークとして選択することができる（Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９３，１５１：２２９６－３０８；ａｎｄ Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９８７，１９６：９０１－１７）。別の方法は、軽鎖又は重鎖の特定のサブグループの全てのヒト抗体のコンセンサス配列に由来する特定のフレームワークを使用する。いくつかの異なるヒト化抗体のために、同じフレームワークを使用することができる（Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９２，８９：４２８５－８９；ａｎｄ Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９３，１５１：２６２３－３２）。場合によっては、フレームワークは、最も存在量が多いヒトサブクラスであるＶＬ６亜群Ｉ（ＶＬ６Ｉ）及びＶＨ亜群ＩＩＩ（ＶＨＩＩＩ）のコンセンサス配列に由来する。別の方法では、ヒト生殖細胞系列遺伝子をフレームワーク領域の供給源として使用する。
スーパーヒト化と呼ばれるＣＤＲの比較に基づいた代替パラダイムでは、ＦＲの相同性は関係ない。この方法は、非ヒト配列及び機能的ヒト生殖細胞系列遺伝子レパートリを比較することからなる。次いで、マウス配列と同じ又は密接に関連した標準構造をコードする遺伝子が選択される。次に、非ヒト抗体と標準構造を共有する遺伝子のうち、ＣＤＲ内の相同性が最も高い遺伝子をＦＲドナーとして選択する。最後に、非ヒトＣＤＲをこれらのＦＲへとグラフトする（例えば、Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００２，１６９：１１１９－２５を参照されたい）。
更に、抗体は、抗原に対する親和性及びその他の好ましい生物学的特性を保持したままヒト化されることが概ね望ましい。この目標を達成するために、ある方法によれば、親配列及びヒト化配列の三次元モデルを使用して、親配列及び様々な概念のヒト化産物を分析するプロセスによって、ヒト化抗体を調製する。三次元の免疫グロブリンモデルが一般的に利用可能であり、当業者に周知である。選択された免疫グロブリン配列候補について確率の高い三次元立体構造を図示及び表示するコンピュータプログラムを利用可能である。これらは、例えば、ＷＡＭ（Ｗｈｉｔｅｌｅｇｇ ａｎｄ Ｒｅｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．，２０００，１３：８１９－２４）、Ｍｏｄｅｌｌｅｒ（Ｓａｌｉ ａｎｄ Ｂｌｕｎｄｅｌｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９３，２３４：７７９－８１５）、及びＳｗｉｓｓ ＰＤＢ Ｖｉｅｗｅｒ（Ｇｕｅｘ ａｎｄ Ｐｅｉｔｓｃｈ，Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ，１９９７，１８：２７１４－２３）を含む。これらの表示について精査することにより、免疫グロブリン配列候補の機能において残基が示す可能性の高い働きの分析、例えば、免疫グロブリン候補が、その抗原結合能に影響を及ぼす残基についての分析が可能となる。このようにして、標的抗原に対する親和性の増大など、所望の抗体特性が達成されるように、レシピエント配列及びインポート配列から、ＦＲ残基を選択し組み合わせることができる。概して、超可変領域残基は、抗原結合に直接的に、ほとんど実質的に関与する。
抗体のヒト化の別の方法は、Ｈｕｍａｎ Ｓｔｒｉｎｇ Ｃｏｎｔｅｎｔ（ＨＳＣ）と呼ばれる抗体のヒト性の測定基準に基づいている。この方法では、マウスの配列とヒト生殖細胞系列遺伝子のレパートリを比較し、その違いをＨＳＣとしてスコアリングする。次いで、標的配列は、全体的な同一性測定を使用して多様なヒト化変異体を生成するのではなく、そのＨＳＣを最大化することによってヒト化される（Ｌａｚａｒ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００７、４４：１９８６－９８）。
上記の方法に加えて、経験的な方法を用いてヒト化抗体を生成及び選択することができる。これらの方法には、ヒト化変異体の大規模なライブラリを生成し、濃縮技術又はハイスループットスクリーニング技術を使用する最適なクローンの選択に基づく方法がある。抗体変異体は、ファージライブラリ、リボソームライブラリ、及び酵母ディスプレイライブラリから、並びに細菌コロニーのスクリーニングによっても単離することができる（例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，２００５，２３：１１０５－１６；Ｄｕｆｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，２００６，２４：５２３－９；Ｆｅｌｄｈａｕｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，２００３，２１：１６３－７０；ａｎｄ Ｓｃｈｌａｐｓｃｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．Ｄｅｓ．Ｓｅｌ．，２００４，１７：８４７－６０を参照されたい）。
ＦＲライブラリアプローチでは、ＦＲの特定の位置に複数の残基変異体を導入した後、ライブラリをスクリーニングして、グラフトされたＣＤＲを最もよくサポートするＦＲを選択する。置換される残基は、ＣＤＲ構造に潜在的に寄与するものとして同定される「バーニヤ」残基の一部又は全部を含む場合もあり（例えば、Ｆｏｏｔｅ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９２，２２４：４８７－９９を参照されたい）、Ｂａｃａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２：１０６７８－８４により同定される、標的残基のより限定的なセットに由来する場合もある。
ＦＲシャフリングでは、全ＦＲを、選択された残基変異体のコンビナトリアルライブラリを創出するのではなく、非ヒトＣＤＲと組み合わせる（例えば、Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ，２００５，３６：４３－６０を参照されたい）。ライブラリは、結合について、まず、ＶＬをヒト化するのに続き、ＶＨをヒト化する、２ステッププロセスでスクリーニングすることができる。代替的に、１ステップのＦＲシャフリングプロセスを使用することができる。そのようなプロセスは、得られた抗体が、発現の増強、親和性の増大、及び熱的安定性を含む、生化学的特性及び物理化学的特性の改善を呈したので、２ステップスクリーニングより効率的であることが示されている（例えば、Ｄａｍｓｃｈｒｏｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，４４：３０４９－６０を参照されたい）。
「ヒューマニアリング」方法は、必須の最小特異性決定基（minimum specificity determinant、ＭＳＤ）の実験的同定に基づくものであり、非ヒトフラグメントをヒトＦＲライブラリに順次置き換えし、結合を評価することに基づいている。ヒューマニアリング方法は、非ヒトＶＨ鎖及び非ヒトＶＬ鎖のＣＤＲ３の領域で始まり、ＶＨ及びＶＬの両方の、ＣＤＲ１及びＣＤＲ２を含む、非ヒト抗体の他の領域を、ヒトＦＲへと徐々に置き換える。この手法により、典型的には、エピトープを保持し、ヒトＶセグメントのＣＤＲが明確に異なる複数のサブクラスの抗体を同定する。ヒューマニアリングは、ヒト生殖細胞系列遺伝子抗体に９１～９６％相同な抗体の単離を可能とする（例えば、Ａｌｆｅｎｉｔｏ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｈｅａｌｔｈｔｅｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ’ｓ Ｔｈｉｒｄ Ａｎｎｕａｌ ＰＥＧＳ，Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｓｕｍｍｉｔ，２００７を参照されたい）。
「ヒト操作」方法は、ヒトにおける免疫原性を低減する一方で、元の非ヒト抗体の所望の結合特性を保持する修飾抗体を産生するように、抗体のアミノ酸配列へと特異的変化を施すことにより、マウス抗体又はキメラ抗体若しくは抗体フラグメントなどの非ヒト抗体又は抗体フラグメントを変更することを伴う。一般に、技法は、非ヒト（例えば、マウス）抗体のアミノ酸残基を、「低リスク」残基、「中程度のリスク」残基、又は「高リスク」残基として分類することを伴う。分類は、特定の置換を施すことの予測される利益（例えば、ヒトにおける免疫原性のための）を、結果として得られる抗体のフォールディングに置換が影響を及ぼすリスクに対して査定する、グローバルなリスク／有益性の計算を使用して実施する。非ヒト（例えば、マウス）抗体配列の、所与の位置（例えば、低リスク又は中程度のリスク）において置換される、特定のヒトアミノ酸残基は、非ヒト抗体の可変領域に由来するアミノ酸配列を、特異的又はコンセンサスヒト抗体配列の対応する領域とアライメントすることにより選択することができる。非ヒト配列の低リスク又は中リスクの位置にあるアミノ酸残基は、アライメントに応じてヒト抗体配列の対応する残基に置き換えることができる。ヒト操作タンパク質を作製するための技術については、Ｓｔｕｄｎｉｃｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，１９９４，７：８０５－１４；米国特許第５，７６６，８８６号；同第５，７７０，１９６号；同第５，８２１，１２３号；及び同第５，８６９，６１９号；並びに国際公開第９３／１１７９４号に詳しく記載されている。
複合ヒト抗体は、例えば、Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｈｕｍａｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ（商標）テクノロジ（Ａｎｔｉｔｏｐｅ Ｌｔｄ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）を使用して生成することができる。複合ヒト抗体を生成するためには、複数のヒト抗体可変領域配列のフラグメントから、Ｔ細胞エピトープを回避する方法で可変領域配列を設計することで、得られる抗体の免疫原性を最小限に抑える。そのような抗体は、ヒト定常領域配列、例えば、ヒト軽鎖定常領域及び／又はヒト重鎖定常領域を含み得る。
脱免疫抗体は、Ｔ細胞エピトープが除去された抗体である。脱免疫化抗体を作製するための方法が、記載されている（例えば、Ｊｏｎｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．，２００９，５２５：４０５－２３；ａｎｄ Ｄｅ Ｇｒｏｏｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００６，２４４：１４８－１５３を参照されたい）。脱免疫抗体は、Ｔ細胞エピトープ枯渇可変領域及びヒト定常領域を含む。略述すると、抗体のＶＨ及びＶＬをクローニングし、その後、Ｔ細胞増殖アッセイにおいて、抗体のＶＨ及びＶＬに由来する重複ペプチドを調べることにより、Ｔ細胞エピトープを同定する。Ｔ細胞エピトープは、ヒトＭＨＣクラスＩＩに結合するペプチドを同定するためのインシリコの方法によって同定される。変異は、ヒトＭＨＣクラスＩＩへの結合を無効にするためにＶＨ及びＶＬに導入される。次いで、ＶＨ及びＶＬを利用して、脱免疫化抗体を生成する。
５．１５ 抗体変異体
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体のアミノ酸配列の修飾が企図される。例えば、特異性、熱安定性、発現レベル、エフェクター機能、グリコシル化（例えば、フコシル化）、免疫原性の低下、又は溶解性を含むがこれらに限定されない、抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。したがって、本明細書において記載される抗体に加えて、抗体変異体も調製され得ることが企図される。例えば、抗体変異体は、適切なヌクレオチド変化を、コードするＤＮＡに導入することによって、及び／又は所望の抗体又はポリペプチドを合成することによって調製することができる。当業者は、アミノ酸変化が、グリコシル化部位の数若しくは位置の変化、又は膜アンカー特性の変更など、抗体の翻訳後プロセス変更し得ることを理解する。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、例えば、任意のタイプの分子を抗体に共有結合させることによって、化学的に修飾される。抗体誘導体は、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、既知の保護（protecting/blocking）基による誘導体化、タンパク質分解切断、細胞のリガンド又は他のタンパク質への連結などにより学修飾された抗体を含み得る。多数の化学的修飾のうちのいずれかは、特異的化学開裂、アセチル化、製剤化、ツニカマイシンの代謝的合成などを含むがこれらに限定されない、既知の技法により実行することができる。加えて、抗体は、１つ又は２つ以上の非古典的アミノ酸を含み得る。
変異は、抗体又はポリペプチドをコードする１つ又は２つ以上のコドンの置換、欠失、又は挿入であって、天然配列の抗体又はポリペプチドと比較してアミノ酸配列の変化を結果としてもたらす、置換、欠失、又は挿入であり得る。アミノ酸置換は、ロイシンのセリンによる置き換え、例えば、保存的アミノ酸の置き換えなど、あるアミノ酸を類似の構造的及び／又は化学的特性を有する別のアミノ酸に置き換えた結果であり得る。当業者に知られている標準的な技術を使用して、例えば、部位特異的変異誘発及びアミノ酸置換をもたらすＰＣＲ媒介変異誘発を含む、本明細書において提供される分子をコードするヌクレオチド配列に変異を導入することができる。挿入又は欠失は、任意選択的に、約１～５のアミノ酸の範囲であり得る。特定の実施形態では、置換、欠失、又は挿入は、元の分子と比較して、２５未満のアミノ酸置換、２０未満のアミノ酸置換、１５未満のアミノ酸置換、１０未満のアミノ酸置換、５未満のアミノ酸置換、４未満のアミノ酸置換、３未満のアミノ酸置換、又は２未満のアミノ酸置換を含む。具体的な実施形態では、置換は、１つ又は２つ以上の予測される非必須アミノ酸残基で行われる保存的アミノ酸置換である。許容される変異は、配列内に、アミノ酸の挿入、欠失、又は置換を体系的に施し、結果として得られる変異体を、全長天然配列又は成熟天然配列が呈する活性について調べることにより決定することができる。
アミノ酸配列の挿入には、１つの残基から１００以上の残基を含むポリペプチドまでの長さのアミノ末端及び／又はカルボキシル末端の融合、並びに単一又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入変異体は、抗体のＮ末端又はＣ末端の、酵素（例えば、抗体指向酵素によるプロドラッグ療法）又は抗体の血清半減期を延長するポリペプチドへの融合体を含む。
「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、同様の電荷を持つ側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられるアミノ酸置換である。類似した電荷を持つ側鎖を有するアミノ酸残基のファミリが定義されている。これらのファミリには、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非電荷極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ分岐側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）、及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が含まれる。代替的に、飽和変異誘発などにより、コード配列の全部又は一部に沿ってランダムに変異を導入することができ、得られた突然変異体の生物活性をスクリーニングして、活性を保持する突然変異体を同定することもできる。変異誘発の後、コードされたタンパク質を発現させ、タンパク質の活性を決定することができる。
抗体の生物学的特性における実質的な修飾は、（ａ）置換領域内のポリペプチドの構造骨格、例えば、シート又はヘリックス立体構造、（ｂ）標的部位における分子の電荷若しくは疎水性、又は（ｃ）側鎖のバルク、の維持に対するそれらの効果が著明に異なる置換を選択することにより達成することができる。代替的に、保存的（例えば、同様な特性及び／又は側鎖による、アミノ酸群内の）置換は、特性を維持するか、又は特性を著明に変化させないように施すことができる。アミノ酸は、以下に挙げるその側鎖の特性の類似性に応じてグループ化することができる（例えば、Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ７３－７５（２ｄ ｅｄ．１９７５）参照）：（１）非極性：Ａｌａ（Ａ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｍｅｔ（Ｍ）；（２）非荷電極性：Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）；（３）酸性：Ａｓｐ（Ｄ）、Ｇｌｕ（Ｅ）；及び（４）塩基性：Ｌｙｓ（Ｋ）、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｈｉｓ（Ｈ）。
代替的に、天然に存在する残基は、共通の側鎖特性に基づいてグループに分けられることもある：（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；（５）鎖の向きに影響を与える残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを、別のクラスのメンバーと交換することを伴う。そのような置換残基はまた、保存的置換部位に、又は残りの（非保存的）部位に導入され得る。
したがって、一実施形態では、ＨＬＡ－Ｇ、ＣＤ３７、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＫＬＫ２、ＰＳＭＡ、又はＢＣＭＡエピトープに結合する抗体は、本明細書において記載される抗体、例えば、以下のセクション７において記載される抗体のアミノ酸配列と、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。
一実施形態では、ＨＬＡ－Ｇ、ＣＤ３７、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＫＬＫ２、ＰＳＭＡ、又はＢＣＭＡエピトープに結合する抗体は、本明細書において記載される抗体のアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＨＬＡ－Ｇ、ＣＤ３７、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＫＬＫ２、ＰＳＭＡ、又はＢＣＭＡエピトープに結合する抗体は、本明細書において記載される抗体のアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＨＬＡ－Ｇ、ＣＤ３７、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＫＬＫ２、ＰＳＭＡ、又はＢＣＭＡエピトープに結合する抗体は、本明細書において記載される抗体のアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＨＬＡ－Ｇ、ＣＤ３７、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＫＬＫ２、ＰＳＭＡ、又はＢＣＭＡエピトープに結合する抗体は、本明細書において記載される抗体のアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＨＬＡ－Ｇ、ＣＤ３７、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＫＬＫ２、ＰＳＭＡ、又はＢＣＭＡエピトープに結合する抗体は、本明細書において記載される抗体のアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＨＬＡ－Ｇ、ＣＤ３７、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＫＬＫ２、ＰＳＭＡ、又はＢＣＭＡエピトープに結合する抗体は、本明細書において記載される抗体のアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＨＬＡ－Ｇ、ＣＤ３７、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＫＬＫ２、ＰＳＭＡ、又はＢＣＭＡエピトープに結合する抗体は、本明細書において記載される抗体のアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＨＬＡ－Ｇ、ＣＤ３７、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＫＬＫ２、ＰＳＭＡ、又はＢＣＭＡエピトープに結合する抗体は、本明細書において記載される抗体のアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＨＬＡ－Ｇ、ＣＤ３７、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＫＬＫ２、ＰＳＭＡ、又はＢＣＭＡエピトープに結合する抗体は、本明細書において記載される抗体のアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＨＬＡ－Ｇ、ＣＤ３７、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＫＬＫ２、ＰＳＭＡ、又はＢＣＭＡエピトープに結合する抗体は、本明細書において記載される抗体のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＨＬＡ－Ｇ、ＣＤ３７、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＫＬＫ２、ＰＳＭＡ、又はＢＣＭＡエピトープに結合する抗体は、本明細書において記載される抗体のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＨＬＡ－Ｇ、ＣＤ３７、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＫＬＫ２、ＰＳＭＡ、又はＢＣＭＡエピトープに結合する抗体は、本明細書において記載される抗体のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＨＬＡ－Ｇ、ＣＤ３７、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＫＬＫ２、ＰＳＭＡ、又はＢＣＭＡに結合する抗体は、本明細書において記載される抗体のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗体であって、ＣＤ３７エピトープに結合し、表３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域、表６に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域、表７に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び／又は表８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む重鎖を含む、抗体が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、本明細書及び表５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表６に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表６に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表６に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表６に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表６に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表６に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表６に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表６に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表６に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表６に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表６に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表６に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表６に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、本明細書及び表６に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表７に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表７に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表７に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表７に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表７に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表７に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表７に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表７に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表７に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表７に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表７に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表７に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表７に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表７に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、表８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合し、本明細書及び表８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。
更に別の実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合する抗体は、以下の表５及び表６のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。
更に別の実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合する抗体は、表５及び表６のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合する抗体は、表５及び表６のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合する抗体は、表５及び表６のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合する抗体は、表５及び表６のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合する抗体は、表５及び表６のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合する抗体は、表５及び表６のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合する抗体は、表５及び表６のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合する抗体は、表５及び表６のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合する抗体は、表５及び表６のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合する抗体は、表５及び表６のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合する抗体は、表５及び表６のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合する抗体は、表５及び表６のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合する抗体は、表５及び表６のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＣＤ３７エピトープに結合する抗体は、表５及び表６のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗体であって、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域、表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域、表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び／又は表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む重鎖を含む、抗体が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、本明細書及び表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、本明細書及び表１３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、本明細書及び表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合し、本明細書及び表１４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。
更に別の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合する抗体は、以下の表１３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。
更に別の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合する抗体は、表１３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合する抗体は、表１３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合する抗体は、表１３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合する抗体は、表１３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合する抗体は、表１３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合する抗体は、表１３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合する抗体は、表１３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合する抗体は、表１３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合する抗体は、表１３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合する抗体は、表１３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合する抗体は、表１３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合する抗体は、表１３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合する抗体は、表１３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄエピトープに結合する抗体は、表１３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。
一実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合する抗体は、本明細書において記載される抗体のアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合する抗体は、本明細書において記載される抗体のアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＫＬＫ２エピトープ結合する抗体は、本明細書において記載される抗体のアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合する抗体は、本明細書において記載される抗体のアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合する抗体は、本明細書において記載される抗体のアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＫＬＫ２エピトープ結合する抗体は、本明細書において記載される抗体のアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＫＬＫ２エピトープ結合する抗体は、本明細書において記載される抗体のアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＫＬＫ２エピトープ結合する抗体は、本明細書において記載される抗体のアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＫＬＫ２エピトープ結合する抗体は、本明細書において記載される抗体のアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＫＬＫ２エピトープ結合する抗体は、本明細書において記載される抗体のアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＫＬＫ２エピトープ結合する抗体は、本明細書において記載される抗体のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＫＬＫ２エピトープ結合する抗体は、本明細書において記載される抗体のアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＫＬＫ２エピトープ結合する抗体は、本明細書において記載される抗体のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗体であって、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域、表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域、表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び／又は表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む重鎖を含む、抗体が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、本明細書及び表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、本明細書及び表１９に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、本明細書及び表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合し、本明細書及び表２１に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。
更に別の実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合する抗体は、以下の表１９のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。
更に別の実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合する抗体は、表１９のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合する抗体は、表１９のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合する抗体は、表１９のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合する抗体は、表１９のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合する抗体は、表１９のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合する抗体は、表１９のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合する抗体は、表１９のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合する抗体は、表１９のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合する抗体は、表１９のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合する抗体は、表１９のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合する抗体は、表１９のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合する抗体は、表１９のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合する抗体は、表１９のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＫＬＫ２エピトープに結合する抗体は、表１９のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗体であって、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域、表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域、表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び／又は表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む重鎖を含む、抗体が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、本明細書及び表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、本明細書及び表２４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、本明細書及び表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合し、本明細書及び表２５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。
更に別の実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合する抗体は、以下の表２４のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。
更に別の実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合する抗体は、表２４のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合する抗体は、表２４のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合する抗体は、表２４のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合する抗体は、表２４のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合する抗体は、表２４のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合する抗体は、表２４のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合する抗体は、表２４のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合する抗体は、表２４のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合する抗体は、表２４のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合する抗体は、表２４のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合する抗体は、表２４のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合する抗体は、表２４のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合する抗体は、表２４のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＨＬＡ－Ｇエピトープに結合する抗体は、表２４のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗体であって、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域、表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域、表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖、及び／又は表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む重鎖を含む、抗体が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、本明細書及び表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、本明細書及び表２８に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、本明細書及び表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合し、本明細書及び表３０に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。
更に別の実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合する抗体は、以下の表２８のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。
更に別の実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合する抗体は、表２８のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合する抗体は、表２８のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合する抗体は、表２８のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合する抗体は、表２８のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合する抗体は、表２８のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合する抗体は、表２８のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合する抗体は、表２８のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合する抗体は、表２８のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合する抗体は、表２８のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合する抗体は、表２８のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合する抗体は、表２８のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合する抗体は、表２８のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合する抗体は、表２８のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＰＳＭＡエピトープに結合する抗体は、表２８のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗体であって、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域と、表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域とを含む、抗体が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、本明細書及び表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、本明細書及び表３３に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む抗体が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、表３４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合し、本明細書及び表３４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む抗体が、本明細書において提供される。
更に別の実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合する抗体は、以下の表３３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。
更に別の実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合する抗体は、表３３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも３５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合する抗体は、表３３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも４０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合する抗体は、表３３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも４５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合する抗体は、表３３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合する抗体は、表３３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも５５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合する抗体は、表３３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも６０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合する抗体は、表３３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも６５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合する抗体は、表３３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも７０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合する抗体は、表３３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも７５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合する抗体は、表３３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも８０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合する抗体は、表３３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合する抗体は、表３３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合する抗体は、表３３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。更に別の実施形態では、ＢＣＭＡエピトープに結合する抗体は、表３３のＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列及び／又はＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列を含む。
５．１６ 多価抗体
多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現する細胞により、二価抗体より急速に内部化（及び／又は異化）され得る。本開示の抗体は、３つ以上の抗原結合部位を伴う（ＩｇＭクラス以外の）多価抗体（例えば、四価抗体）の場合があり、これは、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組み換え発現により容易に産生することができる。多価抗体は、二量体化ドメイン、及び３つ以上の抗原結合部位を含み得る。特定の実施形態では、二量体化ドメインは、Ｆｃ領域又はヒンジ領域を含む（又はこれらからなる）。この状況では、抗体は、Ｆｃ領域と、Ｆｃ領域に対してアミノ末端側にある３つ以上の抗原結合部位とを含むであろう。特定の実施形態では、多価抗体は、例えば、３つ～約８つの抗原結合部位を含む（又はこれらからなる）。そのような一実施形態では、多価抗体は、４つの抗原結合部位を含む（又はこれらからなる）。多価抗体は、少なくとも１つのポリペプチド鎖（例えば、２つのポリペプチド鎖）を含み、ポリペプチド鎖は、２つ以上の可変ドメインを含む。例えば、ポリペプチド鎖は、ＶＤ１－（Ｘ１）ｎ－ＶＤ２－（Ｘ２）ｎ－Ｆｃを含み得、配列中、ＶＤ１は、第１の可変ドメインであり、ＶＤ２は、第２の可変ドメインであり、Ｆｃは、Ｆｃ領域の１つのポリペプチド鎖であり、Ｘ１及びＸ２は、アミノ酸又はポリペプチドを表し、ｎは、０又は１である。例えば、ポリペプチド鎖は、ＶＨ－ＣＨ１－可撓性リンカー－ＶＨ－ＣＨ１－Ｆｃ領域鎖；又はＶＨ－ＣＨ１－ＶＨ－ＣＨ１－Ｆｃ領域鎖を含み得る。本明細書の多価抗体は、少なくとも２つ（例えば、４つ）の軽鎖可変ドメインポリペプチドを更に含み得る。本明細書の多価抗体は、例えば、約２つ～約８つの軽鎖可変ドメインポリペプチドを含み得る。本明細書で企図される軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、任意選択的に、ＣＬドメインを更に含む。
５．１７ 多重特異性抗体
二重特異性抗体などの多重特異的抗体は、少なくとも２つの異なる抗原に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。特定の実施形態では、多重特異性抗体は、本明細書において提供される抗体の配列、例えば、本明細書において提供されるＶＬ配列及びＶＨ配列に含まれるＣＤＲ配列に基づいて構築され得る。特定の実施形態では、本明細書において提供される多重特異性抗体は、二重特異性抗体である。特定の実施形態では、二重特異性抗体は、マウス、キメラ、ヒト、又はヒト化抗体である。多重特異性抗体を作製するための方法は、当該分野で既知であり、例えば、２つの重鎖が異なる特異性を有する、２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖ペアの共発現による（例えば、Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ，１９８３，３０５：５３７－４０を参照のこと）。多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）の生成の更なる詳細については、例えば、Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ，ｅｄ．，２０１１）を参照されたい。
５．１８ 抗体の作製方法
更に別の態様では、本明細書において提供される様々な抗体を作製するための方法が本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、抗原（例えば、ＨＬＡ－Ｇ、ＣＤ３７、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＫＬＫ２、ＰＳＭＡ、又はＢＣＭＡ）に結合する本明細書において提供される抗体（例えば、本明細書において提供される全長抗体、抗体の重鎖及び／若しくは軽鎖、又はその突然変異体）の組み換え発現は、抗体をコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターの構築を必要とする。本明細書において提供される抗体の抗体分子又は重鎖若しくは軽鎖をコードするポリヌクレオチドが得られると、全長抗体又はその重鎖にＫ２４８Ｅ、Ｔ４３７Ｒ又はＫ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を含む、そのようなポリヌクレオチドの変異体を、遺伝子合成（例えば、Ｚｈａｎｇ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．、上記を参照）、及び／又は部位特異的変異誘発（Ｃｌｙｎｅｓ，Ｒ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０００，６（４）：４４３－６）によって生成することができる。いくつかの実施形態では、Ｋ２４８Ｅ／Ｔ４３７Ｒ変異を含むポリヌクレオチドは、配列番号８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、１０６、１６０のうちのいずれかの重鎖ヌクレオチド配列を含む。
抗体分子の産生のためのベクターは、当該技術分野で周知の技術を使用する組み換えＤＮＡ技術により産生され得る。したがって、抗体をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを発現することによりタンパク質を調製するための方法が、本明細書において記載される。当業者に周知である方法を使用して、抗体コード配列並びに適切な転写及び翻訳制御シグナルを含む発現ベクターを構築することができる。いくつかの実施形態では、これらの方法は、例えば、インビトロ組み換えＤＮＡ技術、合成技術、及びインビボ遺伝的組み換えである。いくつかの実施形態では、これらの発現ベクターは、プロモーターに作動可能に連結された、本明細書において提供される抗体分子、又は抗体の重鎖若しくは軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含む複製可能なベクターである。いくつかの実施形態では、これらのベクターは、抗体分子の定常領域をコードするヌクレオチド配列を含み得（例えば、国際公開第８６／０５８０７号及び国際公開第８９／０１０３６号、並びに米国特許第５，１２２，４６４号を参照のこと）、抗体の可変ドメインは、重鎖全体、軽鎖全体、又は重鎖及び軽鎖両方の全体の発現のために、そのようなベクターにクローニングされ得る。
いくつかの実施形態では、発現ベクターは、従来の技術により宿主細胞に移入され、次いで、トランスフェクションされた細胞は、従来の技術により培養されて、本明細書において提供される抗体を産生する。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、異種プロモーターに作動可能に連結された、本明細書において提供される抗体、又はその重鎖若しくは軽鎖をコードするヌクレオチドを含む。二本鎖抗体を発現させるための特定の実施形態では、下記で詳述される通り、免疫グロブリン分子全体の発現のために、重鎖及び軽鎖の両方をコードするベクターが、宿主細胞内で共発現され得る。
本明細書において提供される融合タンパク質を発現させるために、様々な宿主発現ベクター系が利用され得る（例えば、米国特許第５，８０７，７１５号を参照）。そのような宿主発現系は、目的のコード配列が産生され、続いて精製され得るビヒクルを表すが、適切なヌクレオチドコード配列で形質転換又はトランスフェクションされた場合に、本明細書において提供される抗体分子をインサイチュで発現し得る細胞も表す。いくつかの実施形態では、これらの宿主発現系は、抗体コード配列を含む組み換えバクテリオファージＤＮＡ発現ベクター、プラスミドＤＮＡ発現ベクター、又はコスミドＤＮＡ発現ベクターにより形質転換した細菌（例えば、大腸菌及び枯草菌（B.subtilis））などの微生物である。いくつかの実施形態では、これらの宿主発現系は、抗体コード配列を含む組み換え酵母発現ベクターにより形質転換した酵母（例えば、サッカロミセス属（Saccharomyces）である。いくつかの実施形態では、これらの宿主発現系は、抗体コード配列を含む組み換えウイルス発現ベクター（例えば、バキュロウイルス）を感染させた昆虫細胞系、抗体コード配列を含む組み換えウイルス発現ベクター（例えば、カリフラワーモザイクウイルス、ＣａＭＶ、タバコモザイクウイルス、ＴＭＶ）を感染させるか、又は抗体コード配列を含む組み換えプラスミド発現ベクター（例えば、Ｔｉプラスミド）により形質転換した植物細胞系である。いくつかの実施形態では、これらの宿主発現系は、哺乳動物細胞のゲノムに由来するプロモーター（例えば、メタロチオネインプロモーター）、若しくは哺乳動物ウイルスに由来するプロモーター（例えば、アデノウイルス後期プロモーター；牛痘ウイルス７．５Ｋプロモーター）を含む組み換え発現構築物を保有する、哺乳動物細胞系（例えば、ＣＯＳ、ＣＨＯ、ＢＨＫ、２９３、ＮＳ０、３Ｔ３細胞）である。いくつかの実施形態では、これらの宿主発現系は、特に、組み換え抗体分子を発現させるために使用することができる完全な組み換え抗体分子を発現させるための、大腸菌などの細胞又は真核性細胞である。いくつかの実施形態では、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）などの哺乳動物細胞は、ヒトサイトメガロウイルス由来の主要中間初期遺伝子プロモーターエレメントなどのベクターと併用することで、抗体の効果的な発現系となる（Ｆｏｅｃｋｉｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ，１９８６，４５：１０１；ａｎｄ Ｃｏｃｋｅｔｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９９０，８：２）。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＨＯ細胞内で産生される。いくつかの実施形態では、ＨＬＡ－Ｇ、ＣＤ３７、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＫＬＫ２、ＰＳＭＡ、又はＢＣＭＡ抗原に免疫特異的に結合する本明細書において提供される抗体をコードするヌクレオチド配列の発現は、構成的プロモーター、誘導性プロモーター、又は組織特異的プロモーターによって調節される。
細菌系では、発現させる抗体分子の意図する用途に応じて、多くの発現ベクターが有利に選択され得る。例えば、そのような抗体を大量に産生する場合、抗体分子の医薬組成物を生成するために、容易に精製される高レベルの融合タンパク質産物の発現を指示するベクターが望ましい場合がある。そのようなベクターとしては、融合タンパク質が産生されるように、抗体コード配列がｌａｃ Ｚコード領域と、インフレームで、個別に、ベクターへとライゲーションされ得る大腸菌発現ベクターｐＵＲ２７８（Ｒｕｔｈｅｒ，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ，１９８３，１２：１７９１）；ｐＩＮベクター（Ｉｎｏｕｙｅ ＆ Ｉｎｏｕｙｅ，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９８５，１３：３１０１－３１０９；Ｖａｎ Ｈｅｅｋｅ ＆ Ｓｃｈｕｓｔｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，２４：５５０３－９）；などが挙げられるが、これに限定されるものではない。ｐＧＥＸベクターは、グルタチオン５－トランスフェラーゼ（glutathione 5-transferase、ＧＳＴ）との融合タンパク質として外来ポリペプチドを発現させるためにも使用され得る。いくつかの実施形態では、そのような融合タンパク質は、可溶性であり、マトリックスグルタチオンアガロースビーズに吸着及び結合した後、遊離グルタチオンの存在下で溶出することにより、溶解した細胞から容易に精製することができる。いくつかの実施形態では、ｐＧＥＸベクターは、クローン化された標的遺伝子産物がＧＳＴ部分から放出され得るように、トロンビン又は第Ｘａ因子プロテアーゼ切断部位を含むように設計されている。
いくつかの実施形態では、昆虫系において外来遺伝子を発現させるためのベクターとして、Ａｕｔｏｇｒａｐｈａ ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ核多角体病ウイルス（Autographa californica nuclear polyhedrosis virus、ＡｃＮＰＶ）が使用される。いくつかの実施形態では、ウイルスは、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞内で増殖する。いくつかの実施形態では、抗体コード配列は、ウイルスの非必須領域（例えば、ポリヘドリン遺伝子）に個別にクローニングされ、ＡｃＮＰＶプロモーター（例えば、ポリヘドリンプロモーター）の制御下に置かれ得る。
いくつかの実施形態では、ウイルスベクター、例えば、タバコモザイクウイルス（tobacco mosaic virus、ＴＭＶ）に基づくウイルスベクターを、植物細胞に使用し、アグロバクテリウムによって植物体の複数部分へと体系的に送達し、複数の目的の抗体を発現させる。（Ｇｉｒｉｔｃｈ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００６，１０３（４０）：１４７０１－６）。いくつかの実施形態では、植物細胞を発現系として使用することにより、抗体の産生速度及び収率、並びに哺乳動物型の複合Ｎ－オリゴ糖を合成する能力の有意な増加がもたらされる。（Ｌｏｏｓ，Ａ．ａｎｄ Ｓｔｅｉｎｋｅｌｌｎｅｒ，Ｈ．，Ａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ．，２０１２，５２６－１７２（２）：１６７－７３）。
哺乳動物の宿主細胞では、多くのウイルスベースの発現系が利用され得る。いくつかの実施形態では、アデノウイルスを発現ベクターとして使用し、目的の抗体コード配列が、アデノウイルス転写／翻訳制御複合体、例えば、後期プロモーター及び三連リーダー配列とライゲーションされ得る。いくつかの実施形態では、次いで、インビトロ又はインビボにおける組み換えにより、このキメラ遺伝子は、アデノウイルスゲノム内に挿入され得る。いくつかの実施形態では、ウイルスゲノムの非必須領域（例えば、領域Ｅｌ又はＥ３）に挿入する結果として、感染させた宿主内で生存可能であり、抗体分子を発現することが可能な組み換えウイルスがもたらされる（例えば、Ｌｏｇａｎ ＆ Ｓｈｅｎｋ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８４，８（１）：３５５－９を参照のこと）。いくつかの実施形態では、挿入された抗体コード配列を効率的に翻訳するためには、特定の開始シグナルが必要となる場合がある。いくつかの実施形態では、これらのシグナルには、ＡＴＧ開始コドン及び隣接する配列が含まれる。いくつかの実施形態では、挿入全体の翻訳を確実にするためには、開始コドンが所望のコード配列の読み枠と一致していなければならない。いくつかの実施形態では、これらの外因性の翻訳制御シグナル及び開始コドンは、天然及び合成の両方の様々な起源のものであり得る。いくつかの実施形態では、発現の効率は、適切な転写エンハンサーエレメント、転写ターミネーターなどを組み入れることにより、増強され得る（例えば、Ｂｉｔｔｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１９８７，１５３：５１－５４４を参照のこと）。
いくつかの実施形態では、挿入された配列の発現を調節するか、又は所望の特定の方法で遺伝子産物を修飾及び処理する、宿主細胞株が選択され得る。タンパク質産物のそのような修飾（例えば、グリコシル化、フコシル化を含む）及び処理（例えば、切断）は、タンパク質の機能にとって重要であり得る。異なる宿主細胞は、タンパク質及び遺伝子産物の翻訳後の処理及び修飾のための特徴的かつ特異的なメカニズムを有する。適切な細胞株又は宿主系を選択することで、発現した外来タンパク質を正しく修飾及び処理することができる。この目的で、一次転写物の適切な処理、グリコシル化、及び遺伝子産物のリン酸化のための細胞機構を有する真核性宿主細胞が、使用され得る。そのような哺乳動物宿主細胞としては、ＣＨＯ、ＶＥＲＹ、ＢＨＫ、Ｈｅｌａ、ＣＯＳ、ＭＤＣＫ、２９３、３Ｔ３、Ｗ１３８、ＢＴ４８３、Ｈｓ５７８Ｔ、ＨＴＢ２、ＢＴ２Ｏ及びＴ４７Ｄ、ＮＳ０（内因性では免疫グロブリン鎖を全く産生しないマウス骨髄腫細胞株）、ＣＲＬ７Ｏ３Ｏ及びＨｓＳ７８Ｂｓｔ細胞が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書において提供される完全ヒトモノクローナル抗体は、ＣＨＯ細胞などの哺乳動物細胞内で産生される。
当業者に知られている標準的な技術を使用して、そのＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を含まない重鎖を有する本明細書において提供される抗体を生成することができる。いくつかの実施形態では、ＧＭＤ酵素が欠損している細胞（例えば、ＣＨＯ Ｌｅｃ１３細胞）を使用して、重鎖上にＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を有していない抗体を生成する。いくつかの実施形態では、変異又は不活性化したＦＵＴ８遺伝子に起因してα－１，６フコシルトランスフェラーゼ活性が低下している細胞（例えば、ラットハイブリドーマＹＢ２／０細胞株）を使用して、重鎖上にＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を有していない抗体を生成する。いくつかの実施形態では、β－１，４－マンノシル－糖タンパク質４－β－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ（ＧｎＴ－ＩＩＩ）を過剰発現している細胞を使用して、重鎖上にＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を有していない抗体を生成する。いくつかの実施形態では、不活性化ゴルジＧＤＰ－フコース輸送体（ＧＦＴ）遺伝子Ｓｌｃ３５ｃ１を有する細胞（例えば、ＣＨＯ－ｇｍｔ３細胞）を使用して、重鎖上にＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を有していない抗体を生成する。いくつかの実施形態では、細菌ＲＭＤを異種発現する細胞を使用して、重鎖上にＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を有していない抗体を生成する。いくつかの実施形態では、フコシル化の生化学的阻害剤（例えば、２－フルオロフコース及び５－アルキニルフコースなどのフコース類似体）を発現系において使用して、重鎖上にＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を有していない抗体を産生する（Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｎ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．、上記；Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．、上記；Ｋａｎｄａ Ｙ．、上記）。いくつかの実施形態では、α１，３－フコシルトランスフェラーゼ（ＦｕｃＴ）及びβ１，２－キシロシルトランスフェラーゼ（ＸｙｌＴ）が破壊された植物細胞を使用して、重鎖上にＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を有していない抗体を生成する（Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｎ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．、上記）。いくつかの実施形態では、化学酵素的リモデリングを使用して、重鎖上にＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖にフコース残基を有していない抗体を生成する（Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｎ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．、上記）。例えば、フコシダーゼなどのエキソグリコシダーゼを使用して、抗体の重鎖上のＡｓｎ－２９７連結Ｎ－オリゴ糖のフコースを除去してもよい（Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｎ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．、上記）。
組み換えタンパク質を長期間、高収率で産生するためには、安定した発現を利用することができる。例えば、抗体分子を安定的に発現する細胞株が操作され得る。ウイルスの複製起点を含む発現ベクターを使用するのではなく、適切な発現制御エレメント（例えば、プロモーター、エンハンサー、配列、転写ターミネーター、ポリアデニル化部位など）及び選択可能マーカーによって制御されるＤＮＡで、宿主細胞を形質転換することができる。外来ＤＮＡの導入後に、操作された細胞は、富化培地中で１～２日間増殖させられ、次いで、選択培地に切り替えられる。いくつかの実施形態では、組み換えプラスミドの選択マーカーは、選択に耐性を付与し、細胞が、染色体中にプラスミドを安定に組み込み、増殖して増殖巣を形成することを可能にし、次にこの増殖巣は、クローン化して細胞株へと増殖することができる。この方法は、抗体分子を発現する細胞株を操作するために有利に使用され得る。そのような操作された細胞株は、抗体分子と直接的又は間接的に相互作用する組成物のスクリーニング及び評価に特に有用であり得る。
多数の選択系が使用され得、これには、限定されないが、単純ヘルペスウイルスのチミジンキナーゼ（Ｗｉｇｌｅｒ、ｅｔ ａｌ．、Ｃｅｌｌ、１９７７、１１：２２３）、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ｓｚｙｂａｌｓｋａ ＆ Ｓｚｙｂａｌｓｋｉ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９２，４８：２０２）及びアデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ｌｏｗｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９８０，２２：８－１７）遺伝子を含むがこれらに限定されない、いくつかの選択系を、それぞれ、ｔｋ細胞、ｈｇｐｒｔ細胞、又はａｐｒｔ細胞において採用することができる。また、代謝拮抗剤耐性も、以下の遺伝子の選択基準として使用され得る：メトトレキサートに対する耐性を付与するｄｈｆｒ（Ｗｉｇｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８０，７７：３５７；Ｏ’Ｈａｒｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８１，７８：１５２７）；ミコフェノール酸に対する耐性を付与するｇｐｔ（Ｍｕｌｌｉｇａｎ ＆ Ｂｅｒｇ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８１，７８：２０７２）；アミノグリコシドであるＧ－４１８に対する耐性を付与するｎｅｏ（Ｗｕ ａｎｄ Ｗｕ，Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ，１９９１，３：８７－９５；Ｔｏｌｓｔｏｓｈｅｖ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１９９３，３２：５７３－９６；Ｍｕｌｌｉｇａｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３，２６０：９２６－３２；及びＭｏｒｇａｎ ａｎｄ Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９３，６２：１９１－２１７）；及びハイグロマイシンに対する耐性を付与するｈｙｇｒｏ（Ｓａｎｔｅｒｒｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ，１９８４，３０：１４７）。組み換えＤＮＡ技術の分野で当該技術分野で一般に知られている方法を、規定通りに適用して、所望の組み換えクローンを選択することができ、そのような方法については、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９３）；Ｋｒｉｅｇｌｅｒ，Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ（１９９０）；及びＣｈａｐｔｅｒｓ １２ ａｎｄ １３，Ｄｒａｃｏｐｏｌｉ，ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９４）；Ｃｏｌｂｅｒｒｅ－Ｇａｒａｐｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９８１，１５０：１に記載されている。
抗体分子の発現レベルは、ベクターの増幅により増大させることができる（総説については、Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ｈｅｎｔｓｃｈｅｌ，Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｖｅｃｔｏｒｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｇｅｎｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｌｏｎｅｄ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ＤＮＡ ｃｌｏｎｉｎｇ，Ｖｏｌ．３（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７）を参照のこと）。いくつかの実施形態では、抗体を発現させるベクター系内のマーカーが増幅可能である場合、増幅された領域は抗体遺伝子と関連するので、宿主細胞の培養物中に存在する阻害剤のレベルの上昇は、マーカー遺伝子のコピー数及び抗体の産生を増大させるであろう（Ｃｒｏｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．３：２５７）。
宿主細胞は、第１のベクターが重鎖由来のポリペプチドをコードし、第２のベクターが軽鎖由来のポリペプチドをコードする、本明細書において提供される２つの発現ベクターを共トランスフェクションされ得る。２つのベクターは、重鎖ポリペプチド及び軽鎖ポリペプチドの同等な発現を可能とする、同一な選択可能マーカーを含み得る。代替的に、重鎖ポリペプチド及び軽鎖ポリペプチドの両方をコードし、これらを発現させることが可能な、単一のベクターが使用され得る。そのような状況では、軽鎖を、重鎖の前に配置して、毒性である遊離重鎖の過剰を回避すべきである（Ｐｒｏｕｄｆｏｏｔ，Ｎａｔｕｒｅ，１９８６，３２２：５２；ａｎｄ Ｋｏｈｌｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８０，７７：２１９７－９）。重鎖及び軽鎖のコード配列は、ｃＤＮＡ又はゲノムＤＮＡを含み得る。
本明細書において提供される抗体分子が、組み換え発現により産生されると、これは、免疫グロブリン分子を精製するための当該技術分野で既知である任意の方法、例えば、クロマトグラフィ（例えば、イオン交換クロマトグラフィ、親和性クロマトグラフィ、特に、プロテインＡクロマトグラフィの後における特異的抗原についての親和性クロマトグラフィ、及びサイズ除外カラムクロマトグラフィ）、遠心分離、示差的可溶性によって、又はタンパク質を精製するための他の任意の標準的な技法によって、精製され得る。更に、本明細書において提供される抗体は、精製を促進するために、本明細書に記載されているか、又は他の技術分野で知られている異種ポリペプチド配列に融合させることができる。本明細書において提供される抗体を作製する特定の方法については、以下のセクション７に記載する。
５．１９ 医薬組成物
一態様では、本開示は、本開示の少なくとも１つの抗体を含む医薬組成物を更に提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本明細書において提供される抗体又はその抗原結合フラグメントと、医薬的に許容される賦形剤とを含む。
いくつかの実施形態では、抗体を含む医薬組成物は、保存のために、所望の純度を有する融合タンパク質を、任意の生理学的に許容される賦形剤（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ ｅｄ．１９８０）参照）と、水溶液の形態又は凍結乾燥又は他の乾燥形態で混合することにより、調製される。
本開示の抗体は、標的細胞／組織への送達に任意の好適な形態で、例えば、マイクロカプセル又はマクロエマルジョンとして（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、上記；Ｐａｒｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００５，１０：１４６－６１；Ｍａｌｉｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖ．，２００７，４：１４１－５１）、徐放製剤として（Ｐｕｔｎｅｙ ａｎｄ Ｂｕｒｋｅ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１９９８，１６：１５３－５７），ｏｒ ｉｎ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ（Ｍａｃｌｅａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．，１９９７，１１：３２５－３２；Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００６，８：３９－４５）製剤化され得る。
また、本明細書において提供される抗体は、それぞれ、例えばコアセルベーション法によって、又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えばヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセル内に、コロイド状薬剤送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセルなど）中、又はマクロエマルジョン中に封入することができる。そのような技術は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ（上記）に開示されている。
リポソーム内、マイクロ粒子内、マイクロカプセルへの封入、抗体を発現することが可能な組み換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシス（例えば、Ｗｕ ａｎｄ Ｗｕ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，２６２：４４２９－３２を参照のこと）、レトロウイルス又は他のベクターの一部としての核酸の構築などを含むが、これらに限定されない、多様な組成物及び送達系が既知であり、本明細書で記載される抗体と共に使用することができる。一実施形態では、ポンプが、制御放出又は徐放を達成するために使用され得る（例えば、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，２４９：１５２７－３３；Ｓｅｆｔｏｎ，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．，１９８７，１４：２０１－４０；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９８０，８８：５０７－１６；ａｎｄ Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８９，３２１：５６９－７４を参照されたい）。別の実施形態では、ポリマー材料を使用して、予防薬若しくは治療薬（例えば、本明細書において記載される抗体）、又は本明細書において提供される組成物の制御放出若しくは徐放を達成することができる（例えば、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ，ｅｄｓ．，１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ，ｅｄｓ．，１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，２３：６１－１２６；Ｌｅｖｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，２２８：１９０－９２；Ｄｕｒｉｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８９，２５：３５１－６；Ｈｏｗａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．，１９８９，７１：１０５－１２；米国特許第５，６７９，３７７号；米国特許第５，９１６，５９７号；米国特許第５，９１２，０１５号；米国特許第５，９８９，４６３号；及び米国特許第５，１２８，３２６号；国際公開第９９／１５１５４号及び同第９９／２０２５３号を参照されたい）。徐放製剤中で使用されるポリマーの例としては、徐放製剤中で使用されるポリマーの例としては、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン－ｃｏ－ビニルアセテート）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリ無水物、ポリ（Ｎ－ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、及びポリオルトエステルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、徐放性製剤中で使用されるポリマーは、不活性で、浸出性不純物を含まず、保存時に安定で、無菌で、生分解性である。
更に別の実施形態では、制御放出システム又は徐放システムを特定の標的組織、例えば、鼻腔又は肺に近接して配置することができ、その結果、全身用量のほんの一部しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｖｏｌ．２，１１５－３８（１９８４）を参照のこと）。制御放出システムについては、例えば、ｂｙ Ｌａｎｇｅｒ（上記）によって考察されている。当業者に知られている任意の技術を使用して、本明細書において記載される１つ又は２つ以上の抗体を含む徐放製剤を製造することができる（例えば、米国特許第４，５２６，９３８号、国際公開第９１／０５５４８号及び同第９６／２０６９８号、Ｎｉｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ＆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１９９６，３９：１７９－８９；Ｓｏｎｇ，ｅｔ ａｌ．，ＰＤＡ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．＆ Ｔｅｃｈ．，１９９５，５０：３７２－９７；Ｃｌｅｅｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．，１９９７，２４：８５３－４；ａｎｄ Ｌａｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．，１９９７，２４：７５９－６０を参照されたい）。
５．２０ 使用、投与及び投薬の方法
一態様では、抗体のＡＤＣＣ及び／又はＣＤＣ活性を増強させる方法が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗ＨＬＡ－Ｇ抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＧＰＲＣ５Ｄ抗体、抗ＫＬＫ２抗体、抗ＰＳＭＡ抗体、又は抗ＢＣＳＭＡのＡＤＣＣ活性は、エフェクター細胞（例えば、ＮＫ細胞、マクロファージ、単核貪食細胞、好中球又は好酸球）によって媒介される標的細胞死の割合を測定することによって決定される。例えば、ＨＬＡ－Ｇ、ＣＤ３７を内因性に発現する標的細胞は、細胞死が生じると放出され、蛍光キレートの形成後に細胞培養上清中で検出され得る細胞標識試薬であるＢＡＴＤＡを装填され得る。そのような状況では、抗ＨＬＡ－Ｇ抗体又は抗ＣＤ３７抗体を、ＢＡＴＤＡ標識された標的細胞に添加する。一晩培養したエフェクター細胞、例えば、末梢血単核球細胞（peripheral blood mononuclear cell、ＰＢＭＣ）を、５０：１のエフェクター対標的細胞比（Ｅ：Ｔ比）にて５，０００細胞／ウェルで標的細胞に添加する。いくつかの実施形態では、エフェクター細胞と標的細胞の混合物を３７℃で４時間インキュベートする。ユウロピウム（ＩＩＩ）キレート、ＢＡＴＤＡキレート基質を、１：１０の割合で混合物に添加することができる。放出されたＢＡＴＤＡの量は、放射された６１５ｎｍの蛍光を測定することによって決定され得る。いくつかの実施形態では、１００％標的細胞死の蛍光シグナルは、Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ１００洗剤と混合されたＢＡＴＤＡ標識標的細胞を含むウェルを使用して決定される。
別の実施例として、Ｎｕｃｌｉｇｈｔ Ｒｅｄ（Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）、Ｅｓｓｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて安定にトランスフェクトされたＶｃａＰ細胞を、３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＶｉｅｗＰｌａｔｅ）中の透明培地（ＲＰＭＩ １６４１＋１０％ ＦＢＳ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に１ウェル当たり１０，０００細胞で播種し、一晩にわたって細胞を接着させる。新たに解凍したＰＢＭＣ（Ｈｅｍｃａｒｅ、ＰＢ００９Ｃ－３）を用いてＡＤＣＣアッセイを行うことができる。１ウェル当たりのエフェクター細胞と標的細胞との比は、エフェクター細胞としてのＰＢＭＣについては３４：１であり得る。いくつかの実施形態では、ＫＬＫ２抗体を、１００ｎＭ～０．０１ｎＭの範囲の最終濃度で試験した。エフェクター細胞及び抗体を標的細胞に添加した後、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）Ｓ３機器（Ｅｓｓｅｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）下でリアルタイムイメージングを行うことができる。１ウェル当たりの総積分（intergraded）赤色シグナルを、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）ソフトウェアで定量化することができる。データ分析を、４回の値に基づいてＩｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）ソフトウェア及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）によって行うことができる。いくつかの実施形態では、細胞死滅の割合を、（１－ＫＬＫ２ｍＡｂ／ｍＡｂなしの対照）×１００％として計算する。
別の実施例として、ＧＦＰを用いて安定にトランスフェクトされたＣ４２Ｂ細胞及びＬＮＣａｐ細胞を、３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＶｉｅｗＰｌａｔｅ）中の透明培地（ＲＰＭＩ １６４１＋１０％ ＦＢＳ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に１ウェル当たり９，０００細胞で播種し、一晩にわたって細胞を接着させる。新たに解凍したＰＢＭＣ（Ｈｅｍｃａｒｅ、ＰＢ００９Ｃ－３）、又はＲｏｂｏＳｅｐ（商標）Ｃｅｌｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによって凍結されたＰＢＭＣから単離されたＮＫ細胞を用いて、ＡＤＣＣアッセイを行うことができる。単離されたＮＫ細胞は、即座に使用されるか、又は低用量ＩＬ－２（１ｎｇ／ｍｌ、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）で一晩刺激され得る。１ウェル当たりのエフェクター細胞と標的細胞との比は、ＰＢＭＣについては３４：１、単離されたＮＫ細胞については５：１であり得る。いくつかの実施形態では、抗ＰＳＭＡ抗体を、１００ｎＭ～０．０１ｎＭの範囲の最終濃度で試験する。エフェクター細胞及び抗体を標的細胞に添加した後、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）Ｓ３機器（Ｅｓｓｅｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）下でリアルタイムイメージングを行うことができる。１ウェル当たりの総積分（intergraded）ＧＰＦシグナルを、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）ソフトウェアで定量化することができる。データ分析を、４回の値に基づいてＩｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）ソフトウェア及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）によって行うことができる。細胞死滅の割合を、（１－ＰＳＭＡｍＡｂ／ｍＡｂなしの対照）×１００％として計算することができる。
別の実施例として、ＧＦＰを用いて安定にトランスフェクトされたＣ４２Ｂ細胞及びＬＮＣａｐ細胞を、３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＶｉｅｗＰｌａｔｅ）中の透明培地（ＲＰＭＩ １６４１＋１０％ ＦＢＳ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に１ウェル当たり９，０００細胞で播種し、一晩にわたって細胞を接着させる。新たに解凍したＰＢＭＣ（Ｈｅｍｃａｒｅ、ＰＢ００９Ｃ－３）、又はＲｏｂｏＳｅｐ（商標）Ｃｅｌｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによって凍結されたＰＢＭＣから単離されたＮＫ細胞を用いて、ＡＤＣＣアッセイを行うことができる。単離されたＮＫ細胞は、即座に使用されるか、又は低用量ＩＬ－２（１ｎｇ／ｍｌ、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）で一晩刺激され得る。１ウェル当たりのエフェクター細胞と標的細胞との比は、ＰＢＭＣについては３４：１、単離されたＮＫ細胞については５：１であり得る。いくつかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体を、１００ｎＭ～０．０１ｎＭの範囲の最終濃度で試験する。エフェクター細胞及び抗体を標的細胞に添加した後、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）Ｓ３機器（Ｅｓｓｅｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）下でリアルタイムイメージングを行うことができる。１ウェル当たりの総ＧＦＰ積分（intergraded）シグナルを、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）ソフトウェアで定量化することができる。データ分析を、４回の値に基づいてＩｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）ソフトウェア及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）によって行うことができる。細胞死滅の割合を、（１－ＢＣＭＡｍＡｂ／ｍＡｂなしの対照）×１００％として計算することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣを介して少なくとも１０％の標的細胞死を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣを介して少なくとも２０％の標的細胞死を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣを介して少なくとも３０％の標的細胞死を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣを介して少なくとも４０％の標的細胞死を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣを介して少なくとも５０％の標的細胞死を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣを介して少なくとも６０％の標的細胞死を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣを介して少なくとも７０％の標的細胞死を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣを介して少なくとも８０％の標的細胞死を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣを介して少なくとも９０％の標的細胞死を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣを介して少なくとも９５％の標的細胞死を引き起こす。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗ＨＬＡ－Ｇ抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＧＰＲＣ５Ｄ抗体、抗ＫＬＫ２抗体、抗ＰＳＭＡ抗体、又は抗ＢＣＳＭＡのＣＤＣ活性は、標的細胞死の割合を測定することによって決定される。例えば、ＨＬＡ－Ｇ、ＣＤ３７、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＫＬＫ２、ＰＳＭＡ、又はＢＣＭＡを内因性に発現する標的細胞を、１０％のウシ胎仔血清（Fetal Bovine Serum、ＦＢＳ）含有ＤＭＥＭ培地中で培養することができる。いくつかの実施形態では、抗体を標的細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした後、仔ウサギ血清を標的細胞に１０％の最終濃度まで添加して、ＣＤＣの補体成分の供給源を提供する。いくつかの実施形態では、そのような混合物を３７℃で４時間インキュベートする。１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を混合物に加えた後、室温で１０分間インキュベートすることができる。標的細胞の生存率は、Ｔｅｃａｎ ＳＰＡＲＫリーダーで発光を測定することによって決定され得る。したがって、標的細胞死は、１００％と標的細胞の生存率との差として決定され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＤＣを介して少なくとも１０％の標的細胞死を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＤＣを介して少なくとも２０％の標的細胞死を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＤＣを介して少なくとも３０％の標的細胞死を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＤＣを介して少なくとも４０％の標的細胞死を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＤＣを介して少なくとも５０％の標的細胞死を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＤＣを介して少なくとも６０％の標的細胞死を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＤＣを介して少なくとも７０％の標的細胞死を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＤＣを介して少なくとも８０％の標的細胞死を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＤＣを介して少なくとも９０％の標的細胞死を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＤＣを介して少なくとも９５％の標的細胞死を引き起こす。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣ活性を少なくとも約２倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣ活性を少なくとも約５倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣ活性を少なくとも約１０倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣ活性を少なくとも約２０倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣ活性を少なくとも約３０倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣ活性を少なくとも約４０倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣ活性を少なくとも約５０倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣ活性を少なくとも約６０倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣ活性を少なくとも約７０倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣ活性を少なくとも約８０倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣ活性を少なくとも約９０倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣ活性を少なくとも約１００倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣ活性を少なくとも約２００倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣ活性を少なくとも約５００倍増強させる。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＤＣ活性を少なくとも約２倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＤＣ活性を少なくとも約５倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＤＣ活性を少なくとも約１０倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＤＣ活性を少なくとも約２０倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＤＣ活性を少なくとも約３０倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＤＣ活性を少なくとも約４０倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＤＣ活性を少なくとも約５０倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＤＣ活性を少なくとも約６０倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＤＣ活性を少なくとも約７０倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＤＣ活性を少なくとも約８０倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＤＣ活性を少なくとも約９０倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＤＣ活性を少なくとも約１００倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＤＣ活性を少なくとも約２００倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＣＤＣ活性を少なくとも約５００倍増強させる。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣ及びＣＤＣ活性の両方を少なくとも約２倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣ及びＣＤＣ活性の両方を少なくとも約５倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣ及びＣＤＣ活性の両方を少なくとも約１０倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣ及びＣＤＣ活性を少なくとも約２０倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣ及びＣＤＣ活性の両方を少なくとも約３０倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣ及びＣＤＣ活性の両方を少なくとも約４０倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣ及びＣＤＣ活性の両方を少なくとも約５０倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣ及びＣＤＣ活性の両方を少なくとも約６０倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣ及びＣＤＣ活性の両方を少なくとも約７０倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣ及びＣＤＣ活性の両方を少なくとも約８０倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣ及びＣＤＣ活性の両方を少なくとも約９０倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣ及びＣＤＣ活性の両方を少なくとも約１００倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣ及びＣＤＣ活性の両方を少なくとも約２００倍増強させる。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、ＡＤＣＣ及びＣＤＣ活性の両方を少なくとも約５００倍増強させる。
別の態様では、有効量の本明細書において提供される抗体を対象に投与することを含む、対象における疾患又は障害を治療する方法が、本明細書において提供される。一実施形態では、疾患又は障害は、ＨＬＡ－Ｇ媒介疾患又は障害である。一実施形態では、疾患又は障害は、ＣＤ３７媒介疾患又は障害である。一実施形態では、疾患又は障害は、ＧＰＲＣ５Ｄ媒介疾患又は障害である。一実施形態では、疾患又は障害は、ＫＬＫ２媒介疾患又は障害である。一実施形態では、疾患又は障害は、ＰＳＭＡ媒介疾患又は障害である。一実施形態では、疾患又は障害は、ＢＣＭＡ媒介疾患又は障害である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、関節、皮膚、腎臓、肝臓、腸、心臓、肺、筋肉、胃、脾臓、膵臓、胆嚢、膀胱、盲腸、胸腺、脳、食道、眼球又は耳に影響を与える、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、遺伝性疾患、血液疾患及び／又は肺疾患からなる群から選択され、任意選択的に、疾患又は障害は、関節リウマチ、水疱性類天疱瘡、円板状皮膚ループス、蕁麻疹様血管炎、ヘーノホ－シェーンライン紫斑病、ＩｇＡ腎症、アトピー性皮膚炎（アトピー性湿疹）、乾癬（尋常性乾癬）、脂漏性湿疹、喘息、蛋白尿腎疾患、肝臓病、ループス腎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、カルシニューリン阻害剤誘発腎毒性、筋強直性ジストロフィ、心機能不全及び心機能不全、アルポート症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚血管炎、悪液質、及び炎症性大腸疾患からなる群から選択され、任意選択的に、疾患又は障害は、線維症に関連し、任意選択的に、組織の線維化、特発性肺線維症、間質性肺炎、強皮症（全身性硬化症）、がん、がんに関連する悪液質、筋肉疲労、ケロイド、封入体筋炎、及び組織再構築からなる群から選択される（例えば、Ｈｅｉｄｅｒ，Ｋ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１８（１５）：４１５９－６８；Ｃａｒｏｓｅｌｌａ，Ｅ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１５，１２７：３３－１４４；Ｓｔａｔｈｉｓ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ，２０１８，３６（５）：８６９－７６；Ｓｔｉｌｇｅｎｂａｕｅｒ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１９，３３：２５３１－５；Ｇｏｍｅｓ，Ｒ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１８，７９（６）：４７７－８４；Ｍｏｒｏｓｏ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２０１５，９９（１２）：２５１４－２２；Ｌａｚａｒｔｅ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１８，７９（８）：５８７－９３；Ｒａｃｈｅｄ，Ｍ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ Ｂｉｏｌ．，２０１９，２３５：３６－４１；Ｋｏｃ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．，２０１８，２７（９）：１２３３－７；Ｒｉｂｅｙｒｅ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１８，９：２７８；Ｓｍｉｔｈ，Ｅ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．，２０１９，１１（４８５）：ｅａａｕ７７４６、Ｋｏｄａｍａ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，２０１９，１８（９）：１５５５－６４；Ｃｏｈｅｎ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２０１３，１８（６）：３４８－５１を参照のこと）。
また、疾患又は障害を治療する方法であって、対象が、１つ又は２つ以上の治療薬を、本明細書において提供される抗体と併用して投与される、方法が、本明細書において提供される。
別の態様では、対象における疾患又は障害を治療するための薬剤の製造における、本明細書において提供される抗体の使用が、本明細書において提供される。
別の態様では、対象における疾患又は障害を治療するための薬剤の製造における、本明細書において提供される医薬組成物の使用が、本明細書において提供される。
具体的な実施形態では、本明細書において提供される抗体を含む、疾患又は病態の予防及び／又は治療において使用するための組成物が、本明細書において提供される。一実施形態では、疾患又は病態の予防において使用するための組成物であって、当該組成物が本明細書において提供される抗体を含む、組成物が、本明細書において提供される。一実施形態では、疾患又は病態の治療において使用するための組成物であって、当該組成物が本明細書において提供される抗体を含む、組成物が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、疾患又は病態は、ＨＬＡ－Ｇ媒介疾患である。いくつかの実施形態では、疾患又は病態は、ＣＤ３７媒介疾患である。いくつかの実施形態では、疾患又は病態は、ＧＰＲＣ５Ｄ媒介疾患である。いくつかの実施形態では、疾患又は病態は、ＫＬＫ２媒介疾患である。いくつかの実施形態では、疾患又は病態は、ＰＳＭＡ媒介疾患である。いくつかの実施形態では、疾患又は病態は、ＢＣＭＡ媒介疾患である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、関節、皮膚、腎臓、肝臓、腸、心臓、肺、筋肉、胃、脾臓、膵臓、胆嚢、膀胱、盲腸、胸腺、脳、食道、眼球又は耳に影響を与える、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、遺伝性疾患、血液疾患及び／又は肺疾患からなる群から選択され、任意選択的に、疾患又は障害は、関節リウマチ、水疱性類天疱瘡、円板状皮膚ループス、蕁麻疹様血管炎、ヘーノホ－シェーンライン紫斑病、ＩｇＡ腎症（nephrophathy）、アトピー性皮膚炎（アトピー性湿疹）、乾癬（尋常性乾癬）、脂漏性湿疹、喘息、蛋白尿腎疾患、肝臓病、ループス腎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、カルシニューリン阻害剤誘発腎毒性、筋強直性ジストロフィ、心機能不全及び心機能不全、アルポート症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚血管炎、悪液質、及び炎症性大腸疾患からなる群から選択され、任意選択的に、疾患又は障害は、線維症に関連し、任意選択的に、組織の線維化、特発性肺線維症、間質性肺炎、強皮症（全身性硬化症）、がん、がんに関連する悪液質、筋肉疲労、ケロイド、封入体筋炎、及び組織再構築からなる群から選択される。
特定の実施形態では、対象は、治療を必要とする対象である。いくつかの実施形態では、対象は、疾患又は病態を有する。他の実施形態では、対象は、疾患又は病態を有するリスクにある。いくつかの実施形態では、投与は、疾患又は病態の予防、管理、治療又は寛解をもたらす。
一実施形態では、疾患又は病態の症状の予防及び／又は治療において使用するための組成物であって、当該組成物が本明細書において提供される抗体を含む、組成物が、本明細書において提供される。一実施形態では、疾患又は病態の症状の予防において使用するための組成物であって、当該組成物が本明細書において提供される抗体を含む、組成物が、本明細書において提供される。一実施形態では、疾患又は病態の症状の治療において使用するための組成物であって、当該組成物が本明細書において提供される抗体を含む、組成物が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、疾患又は病態は、ＨＬＡ－Ｇ媒介、ＣＤ３７媒介、ＧＰＲＣ５Ｄ媒介、ＫＬＫ２媒介疾患、ＰＳＭＡ媒介疾患、及び／又はＢＣＭＡ媒介疾患である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、関節、皮膚、腎臓、肝臓、腸、心臓、肺、筋肉、胃、脾臓、膵臓、胆嚢、膀胱、盲腸、胸腺、脳、食道、眼球又は耳に影響を与える、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、遺伝性疾患、血液疾患及び／又は肺疾患からなる群から選択され、任意選択的に、疾患又は障害は、関節リウマチ、水疱性類天疱瘡、円板状皮膚ループス、蕁麻疹様血管炎、ヘーノホ－シェーンライン紫斑病、ＩｇＡ腎症（nephrophathy）、アトピー性皮膚炎（アトピー性湿疹）、乾癬（尋常性乾癬）、脂漏性湿疹、喘息、蛋白尿腎疾患、肝臓病、ループス腎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、カルシニューリン阻害剤誘発腎毒性、筋強直性ジストロフィ、心機能不全及び心機能不全、アルポート症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚血管炎、悪液質、及び炎症性大腸疾患からなる群から選択され、任意選択的に、疾患又は障害は、線維症に関連し、任意選択的に、組織の線維化、特発性肺線維症、間質性肺炎、強皮症（全身性硬化症）、がん、がんに関連する悪液質、筋肉疲労、ケロイド、封入体筋炎、及び組織再構築からなる群から選択される。
特定の実施形態では、対象は、治療を必要とする対象である。いくつかの実施形態では、対象は、疾患又は病態を有する。他の実施形態では、対象は、疾患又は病態を有するリスクにある。いくつかの実施形態では、投与は、疾患又は病態の症状の予防又は治療をもたらす。
別の実施形態では、有効量の本明細書において提供される抗体を投与することを含む、対象における疾患又は病態を予防及び／又は治療する方法が、本明細書において提供される。一実施形態では、有効量の本明細書において提供される抗体を投与することを含む、対象における疾患又は病態を予防する方法が、本明細書において提供される。一実施形態では、有効量の本明細書において提供される抗体を投与することを含む、対象における疾患又は病態を治療する方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、疾患又は病態は、ＨＬＡ－Ｇ媒介、ＣＤ３７媒介、ＧＰＲＣ５Ｄ媒介、ＫＬＫ２媒介疾患、ＰＳＭＡ媒介疾患、及び／又はＢＣＭＡ媒介疾患である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、関節、皮膚、腎臓、肝臓、腸、心臓、肺、筋肉、胃、脾臓、膵臓、胆嚢、膀胱、盲腸、胸腺、脳、食道、眼球又は耳に影響を与える、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、遺伝性疾患、血液疾患及び／又は肺疾患からなる群から選択され、任意選択的に、疾患又は障害は、関節リウマチ、水疱性類天疱瘡、円板状皮膚ループス、蕁麻疹様血管炎、ヘーノホ－シェーンライン紫斑病、ＩｇＡ腎症（nephrophathy）、アトピー性皮膚炎（アトピー性湿疹）、乾癬（尋常性乾癬）、脂漏性湿疹、喘息、蛋白尿腎疾患、肝臓病、ループス腎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、カルシニューリン阻害剤誘発腎毒性、筋強直性ジストロフィ、心機能不全及び心機能不全、アルポート症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚血管炎、悪液質、及び炎症性大腸疾患からなる群から選択され、任意選択的に、疾患又は障害は、線維症に関連し、任意選択的に、組織の線維化、特発性肺線維症、間質性肺炎、強皮症（全身性硬化症）、がん、がんに関連する悪液質、筋肉疲労、ケロイド、封入体筋炎、及び組織再構築からなる群から選択される。
特定の実施形態では、対象は、治療を必要とする対象である。いくつかの実施形態では、対象は、疾患又は病態を有する。他の実施形態では、対象は、疾患又は病態を有するリスクにある。いくつかの実施形態では、投与は、疾患又は病態の予防又は治療をもたらす。
別の実施形態では、有効量の本明細書において提供される抗体を投与することを含む、対象における疾患又は病態の症状を予防及び／又は治療する方法が、本明細書において提供される。一実施形態では、有効量の本明細書において提供される抗体を投与することを含む、対象における疾患又は病態の症状を予防する方法が、本明細書において提供される。一実施形態では、有効量の本明細書において提供される抗体を投与することを含む、対象における疾患又は病態の症状を治療する方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、疾患又は病態は、ＨＬＡ－Ｇ媒介疾患、ＣＤ３７媒介疾患、ＧＰＲＣ５Ｄ媒介疾患、ＫＬＫ－２媒介疾患、ＰＳＭＡ媒介疾患、及び／又はＢＣＭＡ媒介疾患である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、関節、皮膚、腎臓、肝臓、腸、心臓、肺、筋肉、胃、脾臓、膵臓、胆嚢、膀胱、盲腸、胸腺、脳、食道、眼球又は耳に影響を与える、がん、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、遺伝性疾患、血液疾患及び／又は肺疾患からなる群から選択され、任意選択的に、疾患又は障害は、関節リウマチ、水疱性類天疱瘡、円板状皮膚ループス、蕁麻疹様血管炎、ヘーノホ－シェーンライン紫斑病、ＩｇＡ腎症、アトピー性皮膚炎（アトピー性湿疹）、乾癬（尋常性乾癬）、脂漏性湿疹、喘息、蛋白尿腎疾患、肝臓病、ループス腎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、カルシニューリン阻害剤誘発腎毒性、筋強直性ジストロフィ、心機能不全及び心機能不全、アルポート症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚血管炎、悪液質、及び炎症性大腸疾患からなる群から選択され、任意選択的に、疾患又は障害は、線維症に関連し、任意選択的に、組織の線維化、特発性肺線維症、間質性肺炎、強皮症（全身性硬化症）、がん、がんに関連する悪液質、筋肉疲労、ケロイド、封入体筋炎、及び組織再構築からなる群から選択される。
特定の実施形態では、対象は、治療を必要とする対象である。いくつかの実施形態では、対象は、疾患又は病態を有する。他の実施形態では、対象は、疾患又は病態を有するリスクにある。いくつかの実施形態では、投与は、疾患又は病態の症状の予防又は治療をもたらす。
また、有効量の本明細書において提供される抗体又は本明細書において提供される抗体を含む医薬組成物を対象に投与することによって、疾患又は病態を予防及び／又は治療する方法も、本明細書において提供される。一態様では、抗体は、実質的に精製される（すなわち、その効果を制限するか、又は望ましくない副作用を生じさせる物質を実質的に含まない）。治療法を投与される対象は、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど）又は霊長類（例えば、マカク（カニクイザル）などのサル、若しくはヒト）などの哺乳動物であり得る。一実施形態では、対象は、ヒトである。別の実施形態では、対象は、疾患又は病態を有するヒトである。
リポソーム、マイクロ粒子、マイクロカプセルへの封入、抗体を発現させることが可能な組み換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシス（例えば、Ｗｕ ａｎｄ Ｗｕ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，２６２：４４２９－４４３２を参照のこと）、レトロウイルス又は他のベクターの一部としての核酸の構築などを含むが、これらに限定されない、多様な送達系が既知であり、予防薬又は治療薬（例えば、本明細書において提供される抗体）を投与するために使用することができる。予防薬若しくは治療薬（例えば、本明細書において提供される抗体）、又は医薬組成物を投与する方法としては、非経口投与（例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内及び皮下）、硬膜外、及び経粘膜（例えば、経鼻投与及び経口経路）が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な実施形態では、予防薬若しくは治療薬（例えば、本明細書において提供される抗体）、又は医薬組成物は、鼻腔内投与、筋肉内投与、静脈内投与、又は皮下投与される。予防薬若しくは治療薬、又は組成物は、任意の好都合な経路、例えば、注入又はボーラス注射により、上皮又は皮膚粘膜内壁（例えば、口腔粘膜、鼻腔粘膜、直腸粘膜、及び腸粘膜など）を介する吸収により、投与され得、他の生物学的活性剤と共に投与され得る。投与は、全身性又は局所的であり得る。加えて、例えば、吸入器又は噴霧器、及びエアゾール化剤を伴う製剤の使用による肺内投与を採用することもできる。例えば、各々が参照によりそれらの全体で本明細書に組み込まれる、米国特許第６，０１９，９６８号、同第５，９８５，３２０号、同第５，９８５，３０９号、同第５，９３４，２７２号、同第５，８７４，０６４号、同第５，８５５，９１３号、同第５，２９０，５４０号、及び同第４，８８０，０７８号、及び国際公開第９２／１９２４４号、同第９７／３２５７２号、同第９７／４４０１３号、同第９８／３１３４６号、及び同第９９／６６９０３号を参照されたい。
具体的な実施形態では、本明細書において提供される予防薬若しくは治療薬、又は医薬組成物を、治療を必要とする領域に局所投与することが望ましい場合がある。これは、例えば、限定を目的とするものではないが、局所注入により、局所投与により（例えば、鼻内噴霧により）、注射により、又はインプラントを用いて達成され得、当該インプラントは、シラスティック膜などの膜又は繊維を含む、多孔性材料、非多孔性材料、又はゼラチン性材料である。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体を投与する場合、抗体が吸着しない材料を使用するように注意しなければならない。
別の実施形態では、本明細書において提供される予防薬若しくは治療薬、又は組成物は、ベシクル、特に、リポソームで送達され得る（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，２４９：１５２７－１５３３；Ｔｒｅａｔ，ｅｔ ａｌ．，ｉｎ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ｌｏｐｅｚ－Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ（ｅｄｓ．），Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３５３－３６５（１９８９）；Ｌｏｐｅｚ－Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ，ｉｂｉｄ．，ｐｐ．３１７－３２７を参照のこと；同書を全般的に参照されたい）。
別の実施形態では、本明細書において提供される予防薬若しくは治療薬、又は組成物は、制御放出システム又は徐放システムで送達されることができる。一実施形態では、ポンプが、制御放出又は徐放を達成するために使用され得る（Ｌａｎｇｅｒ、上記；Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．，１９８７，１４：２０；Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９８０，８８：５０７；Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８９，３２１：５７４を参照のこと）。別の実施形態では、ポリマー材料を使用して、予防薬若しくは治療薬（例えば、本明細書において提供される抗体）、又は本明細書において提供される組成物の制御放出又は徐放を達成することができる（例えば、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ（１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ，Ｊ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，２３：６１を参照されたい；また、Ｌｅｖｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，２２８：１９０；Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８９，２５：３５１；Ｈｏｗａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．，１９８９，７（１）：１０５；米国特許第５，６７９，３７７号；米国特許第５，９１６，５９７号；米国特許第５，９１２，０１５号；米国特許第５，９８９，４６３号；米国特許第５，１２８，３２６号；国際公開第９９／１５１５４号；及び国際公開第９９／２０２５３号も参照されたい）。徐放製剤中で使用されるポリマーの例としては、徐放製剤中で使用されるポリマーの例としては、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン－ｃｏ－ビニルアセテート）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリ無水物、ポリ（Ｎ－ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、及びポリオルトエステルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、徐放製剤中で使用されるポリマーは、不活性であり、浸出性不純物を含まず、保存時に安定であり、無菌であり、かつ生分解性である。更に別の実施形態では、制御放出システム又は徐放システムを治療標的、すなわち、鼻腔又は肺に近接して配置することができ、その結果、全身用量のほんの一部しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒｅｌｅａｓｅ、上記，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５－１３８（１９８４）を参照のこと）。制御放出システムについては、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，２４９：１５２７－３３）による概説中に考察されている。当業者に既知の任意の技術を使用して、本明細書において提供される１つ又は２つ以上の抗体を含む徐放製剤を生産することができる。例えば、各々が参照によりそれらの全体で本明細書に組み込まれる、米国特許第４，５２６，９３８号、国際公開第９１／０５５４８号、国際公開第９６／２０６９８号、Ｎｉｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ＆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１９９６，３９：１７９－８９；Ｓｏｎｇ，ｅｔ ａｌ．，ＰＤＡ Ｊ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌ．，１９９５，５０：３７２－９７；Ｃｌｅｅｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．，１９９７，２４：８５３－５４；及びＬａｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．，１９９７，２４：７５９－６０を参照されたい。
本明細書において提供される組成物が、予防薬又は治療薬（例えば、本明細書において提供される抗体）をコードする核酸である、具体的な実施形態では、核酸を、適切な核酸発現ベクターの一部として構築し、例えば、レトロウイルスベクターの使用により、核酸が、細胞内核酸となるように、ベクターを投与すること（米国特許第４，９８０，２８６号を参照されたい）により、又は直接注射により、又はマイクロ粒子衝突（例えば、遺伝子銃；Ｂｉｏｌｉｓｔｉｃ、Ｄｕｐｏｎｔ）により、又は脂質若しくは細胞表面受容体若しくはトランスフェクション剤によるコーティングの使用により、又は核に侵入することが既知であるホメオボックス様ペプチドと連結して核酸を投与すること（例えば、Ｊｏｌｉｏｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９１，８８：１８６４－８を参照されたい）などにより、そのコードされる予防剤又は治療剤の発現を促進するように、核酸を、インビボにおいて投与することができる。代替的に、核酸は、細胞内に導入し、相同組み換えによる発現のために、宿主細胞ＤＮＡ内に組み込むことができる。
具体的な実施形態では、本明細書において提供される組成物は、１つ、２つ以上の、本明細書において提供される抗体を含む。別の実施形態では、本明細書において提供される組成物は、１つ、２つ以上の、本明細書において提供される抗体と、本明細書において提供される抗体以外の予防薬又は治療薬とを含む。一実施形態では、薬剤は、疾患若しくは病態の予防、管理、治療及び／又は寛解に有用であることが既知であるか、又はこれらのために使用されているか、若しくは現在使用されている。予防薬又は治療薬に加えて、本明細書において提供される組成物はまた、賦形剤を含み得る。
本明細書において提供される組成物は、単位剤形の調製に使用され得る医薬組成物（例えば、対象又は患者への投与に好適な組成物）の製造において有用なバルク薬剤組成物を含む。ある実施形態では、本明細書において提供される組成物は、医薬組成物である。そのような組成物は、予防有効量又は治療有効量の１つ又は２つ以上の予防薬又は治療薬（例えば、本明細書において提供される抗体、又は他の予防薬若しくは治療薬）と、医薬的に許容される賦形剤とを含む。医薬組成物は、対象への投与経路に好適であるように製剤化されることができる。
具体的な実施形態では、「賦形剤」という用語は、希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全又は不完全））又はビヒクルを指すこともできる。医薬用賦形剤は、無菌液体、例えば水、及び落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等の、石油、動物、植物、又は合成起源のものを含む油であり得る。水は、医薬組成物が静脈内投与される場合の代表的な賦形剤である。生理食塩水並びに水性デキストロース及びグリセロール溶液も、特に注射溶液用の液体賦形剤として採用され得る。好適な医薬用賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられるが、これらに限定されない。必要に応じて、組成物は、少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤を更に含み得る。これらの組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放製剤などの形態を取り得る。経口製剤は、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な賦形剤を含み得る。好適な医薬用賦形剤の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡにおいて記載されている。そのような組成物は、患者に適切に投与するための形態をもたらすように、精製形態などの予防有効量又は治療有効量の本明細書において提供される抗体を、好適な量の賦形剤と併せて含有する。その製剤は、投与様式に適するべきである。
ある実施形態では、組成物は、日常的な手順に従って、ヒトへの静脈内投与に適合させた医薬組成物として製剤化される。いくつかの実施形態では、静脈内投与用の組成物は、滅菌水性等張緩衝液中の溶液である。必要な場合、組成物はまた、可溶化剤及び、注射部位の疼痛を和らげるための、リグノカインなどの局所麻酔剤も含み得る。しかしながら、そのような組成物は、静脈内経路以外の経路を介して投与され得る。
本明細書において提供される組成物の成分は、例えば、活性薬剤の量を示すアンプル又は小袋などの密封容器内に、乾燥した凍結乾燥粉末又は水分を含まない濃縮物として、個別に、又は単位剤形中に一体に混合して供給され得る。組成物が注入により投与される場合、組成物は、医薬品グレードの滅菌水又は生理食塩水の入った注入ボトルによって分注され得る。組成物が注射により投与される場合、投与前に成分が混合され得るように、注射用滅菌水又は生理食塩水のアンプルを提供することができる。
本明細書において提供される抗体は、抗体の量を示すアンプル又は小袋などの密封容器内に包装され得る。一実施形態では、抗体を、密封容器に入った乾燥滅菌した凍結乾燥粉末又は水分を含まない濃縮物として供給して、例えば、水又は生理食塩液で、対象への投与に適切な濃度まで復元させることができる。凍結乾燥された抗体は、その元の容器内で２～８℃で保存され得、抗体は、復元後１２時間以内（例えば、６時間以内、５時間以内、３時間以内、又は１時間以内）に投与され得る。代替的な実施形態では、本明細書において提供される抗体は、抗体の量及び濃度を示す密封容器内の液体形態で供給される。
本明細書において提供される組成物は、中性形態又は塩形態として製剤化され得る。医薬的に許容される塩としては、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などに由来するアニオンなどのアニオンと共に形成される塩、及びナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２－エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどに由来するカチオンなどのカチオンと共に形成される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
疾患又は病態の予防及び／又は治療に有効である、予防薬又は治療薬（例えば、本明細書において提供される抗体）又は本明細書において提供される組成物の量は、標準的な臨床技術によって決定され得る。加えて、最適な用量範囲を識別するのに役立てるために、任意選択的にインビトロアッセイが採用され得る。いくつかの実施形態では、製剤において採用される正確な用量は、投与経路、及び疾患又は病態の重篤度にも依存し、医師の判断及び各患者の状況に従って決定されるべきである。
有効用量は、インビトロ又は動物モデル試験系から導出される用量反応曲線から外挿され得る。
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体の用量の患者への投与経路は、経鼻内、筋内、静脈内、皮下、又はこれらの組み合わせであるが、本明細書に記載される他の経路も許容可能である。各用量は、同一の投与経路で投与されても、投与されなくてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される抗体は、本明細書において提供される同じ又は異なる抗体の他の用量と同時に、又はその後に、複数の投与経路を介して投与され得る。
特定の実施形態では、本明細書において提供される抗体は、対象に対して予防的に又は治療的に投与される。本明細書において提供される抗体は、疾患又は症状を防止する、減少させる、又は寛解させるように、対象に対して予防的に又は治療的に投与され得る。
簡潔にするために、特定の略語が本明細書で使用される。一例として、アミノ酸残基を表す単一文字の略語がある。アミノ酸及びそれらに対応する３文字及び１文字の略語は以下のとおりである：
Figure 2023522027000004
本発明は、概して、多数の実施形態を説明するために肯定的な言葉を使用して本明細書に開示される。また、本発明には、物質又は材料、方法のステップ及び条件、プロトコル、手順、アッセイ又は分析など、特定の主題が完全に又は部分的に除外されている実施形態も具体的に含まれる。したがって、本明細書は、概ね、本発明が含まないものに関して本明細書で表現されていない場合であっても、それでもなお、本発明に明示的に含まれていない態様が本明細書で開示される。
本発明の多くの実施形態が説明されてきた。それでもなお、様々な修正が、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく実行され得ることが、理解されるであろう。したがって、以下の実施例は、特許請求の範囲に記載された発明の範囲を説明することを意図しているが、限定するものではない。
６．実施形態
本発明は、以下の非限定的な実施形態を提供する。
１つのセットの実施形態（実施形態セットＡ）では、以下が提供される。
Ａ１．抗体の集団であって、
（ｉ）そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の８０％未満が、コアフコース残基を含み、
（ｉｉ）抗体の集団が、そのＦｃ領域がＫ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異、又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を含む抗体を含み、
アミノ酸残基の番号付けがＥＵ番号付けシステムに従い、任意選択的に、抗体の集団内の各抗体が、ＲＥ変異を含む、抗体の集団。
Ａ２．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の７０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ａ１に記載の抗体の集団。
Ａ３．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の６０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ａ１に記載の抗体の集団。
Ａ４．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の５０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ａ１に記載の抗体の集団。
Ａ５．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の４０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ａ１に記載の抗体の集団。
Ａ６．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の３０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ａ１に記載の抗体の集団。
Ａ７．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の２０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ａ１に記載の抗体の集団。
Ａ８．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の１０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ａ１に記載の抗体の集団。
Ａ９．抗体が、抗体に結合しているオリゴ糖へのフコースの付加を欠く宿主細胞において抗体又はそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される、実施形態Ａ１～Ａ８のいずれか１つに記載の抗体の集団。
Ａ１０．宿主細胞が、低下したＧＤＰ－マンノース４，６－デヒドラターゼ（ＧＭＤ）活性又は低下したα－１，６フコシルトランスフェラーゼ活性を有する、実施形態Ａ９に記載の抗体の集団。
Ａ１１．抗体の集団が、増強された抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び増強された補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の両方を有する、実施形態Ａ１～Ａ１０のいずれか１つに記載の抗体の集団。
Ａ１２．抗体が、ＩｇＧ１である、実施形態Ａ１～Ａ１１のいずれか１つに記載の抗体の集団。
Ａ１３．抗体が、ＨＬＡ－Ｇに結合し、任意選択的に、抗体が、上記セクション５．５に記載されている通りである、実施形態Ａ１～Ａ１２のいずれか１つに記載の抗体の集団。
Ａ１４．ＨＬＡ－Ｇに結合する抗体が、配列番号１８０の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１８２の重鎖ヌクレオチド配列を含むが、Ｋ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を有する、又は配列番号１８１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１８３の重鎖ヌクレオチド配列を含むが、Ｋ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を有する、実施形態Ａ１３に記載の抗体の集団。
Ａ１５．抗体が、ＣＤ３７に結合し、任意選択的に、抗体が、上記セクション５．６に記載されている通りである、実施形態Ａ１～Ａ１２のいずれか１つに記載の抗体の集団。
Ａ１６．ＣＤ３７に結合する抗体が、配列番号６９の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号８５の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７０の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号８６の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号８７の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７２の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号８８の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７３の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号８９の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７４の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号９０の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７５の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号９１の重鎖ヌクレオチド配列、又は配列番号７６の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号９２の重鎖ヌクレオチド配列を含む、実施形態Ａ１５に記載の抗体の集団。
Ａ１７．抗体が、ＧＰＲＣ５Ｄに結合し、任意選択的に、抗体が、上記セクション５．７に記載されている通りである、実施形態Ａ１～Ａ１２のいずれか１つに記載の抗体の集団。
Ａ１８．ＧＰＲＣ５Ｄに結合する抗体が、配列番号１０４の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１０６の重鎖ヌクレオチド配列を含む、実施形態Ａ１７に記載の抗体の集団。
Ａ１９．抗体が、ＫＬＫ２に結合し、任意選択的に、抗体が、上記セクション５．８に記載されている通りである、実施形態Ａ１～Ａ１２のいずれか１つに記載の抗体の集団。
Ａ２０．ＫＬＫ２に結合する抗体が、配列番号１６１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１６０の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号１６１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１６２の重鎖ヌクレオチド配、又は配列番号１６１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１６３の重鎖ヌクレオチド配列を含む、実施形態Ａ１９に記載の抗体の集団。
Ａ２１．抗体が、ＰＳＭＡに結合し、任意選択的に、抗体が、上記セクション５．９に記載されている通りである、実施形態Ａ１～Ａ１２のいずれか１つに記載の抗体の集団。
Ａ２２．ＰＳＭＡに結合する抗体が、配列番号２４１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号２４２の重鎖ヌクレオチド配列を含むが、Ｋ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を有する、又は配列番号２４１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号２４３の重鎖ヌクレオチド配列を含むが、Ｋ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を有する、実施形態Ａ２１に記載の抗体の集団。
Ａ２３．抗体が、ＢＣＭＡに結合し、任意選択的に、抗体が、上記セクション５．１０に記載されている通りである、実施形態Ａ１～Ａ１２のいずれか１つに記載の抗体の集団。
Ａ２４．抗体の集団であって、
（ｉ）そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の８０％未満が、コアフコース残基を含み、
（ｉｉ）抗体の集団が、抗体のＣＤＣ活性を増加させるためにそのＦｃ領域に１つ又は２つ以上の変異を有する抗体を含む、抗体の集団。
Ａ２５．抗体のＡＤＣＣ活性を増加させるための第１の手段と、抗体のＣＤＣ活性を増加させるための第２の手段と、を含む、抗体の集団。
別のセットの実施形態（実施形態セットＢ）では、以下が提供される。
Ｂ１．医薬組成物であって、
（ａ）抗体の集団であって、
（ｉ）そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の８０％未満が、コアフコース残基を含み、
（ｉｉ）抗体の集団が、そのＦｃ領域がＫ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異、又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を含む抗体を含み、
アミノ酸残基の番号付けが、ＥＵ番号付けシステムに従う、抗体の集団と、
（ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
Ｂ２．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の７０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｂ１に記載の医薬組成物。
Ｂ３．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の６０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｂ１に記載の医薬組成物。
Ｂ４．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の５０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｂ１に記載の医薬組成物。
Ｂ５．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の４０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｂ１に記載の医薬組成物。
Ｂ６．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の３０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｂ１に記載の医薬組成物。
Ｂ７．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の２０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｂ１に記載の医薬組成物。
Ｂ８．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の１０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｂ１に記載の医薬組成物。
Ｂ９．抗体が、抗体に結合しているオリゴ糖へのフコースの付加を欠く宿主細胞において抗体又はそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される、実施形態Ｂ１～Ｂ８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Ｂ１０．宿主細胞が、低下したＧＤＰ－マンノース４，６－デヒドラターゼ（ＧＭＤ）活性又は低下したα－１，６フコシルトランスフェラーゼ活性を有する、実施形態Ｂ９に記載の医薬組成物。
Ｂ１１．抗体の集団が、増強された抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び増強された補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の両方を有する、実施形態Ｂ１～Ｂ１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Ｂ１２．抗体が、ＩｇＧ１である、実施形態Ｂ１～Ｂ１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Ｂ１３．抗体が、ＨＬＡ－Ｇに結合し、任意選択的に、抗体が、上記セクション５．５に記載されている通りである、実施形態Ｂ１～Ｂ１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Ｂ１４．ＨＬＡ－Ｇに結合する抗体が、配列番号１８０の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１８２の重鎖ヌクレオチド配列を含むが、Ｋ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を有する、又は配列番号１８１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１８３の重鎖ヌクレオチド配列を含むが、Ｋ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を有する、実施形態Ｂ１３に記載の医薬組成物。
Ｂ１５．抗体がＣＤ３７に結合し、任意選択的に、抗体が、上記セクション５．６に記載されている通りである、実施形態Ｂ１～Ｂ１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Ｂ１６．ＣＤ３７に結合する抗体が、配列番号６９の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号８５の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７０の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号８６の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号８７の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７２の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号８８の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７３の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号８９の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７４の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号９０の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７５の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号９１の重鎖ヌクレオチド配列、又は配列番号７６の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号９２の重鎖ヌクレオチド配列を含む、実施形態Ｂ１５に記載の医薬組成物。
Ｂ１７．抗体がＧＰＲＣ５Ｄに結合し、任意選択的に、抗体が、上記セクション５．７に記載されている通りである、実施形態Ｂ１～Ｂ１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Ｂ１８．ＧＰＲＣ５Ｄに結合する抗体が、配列番号１０４の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１０６の重鎖ヌクレオチド配列を含む、実施形態Ｂ１７に記載の医薬組成物。
Ｂ１９．抗体がＫＬＫ２に結合し、任意選択的に、抗体が、上記セクション５．８に記載されている通りである、実施形態Ｂ１～Ｂ１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Ｂ２０．ＫＬＫ２に結合する抗体が、配列番号１６１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１６０の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号１６１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１６２の重鎖ヌクレオチド配、又は配列番号１６１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１６３の重鎖ヌクレオチド配列を含む、実施形態Ｂ１９に記載の医薬組成物。
Ｂ２１．抗体が、ＰＳＭＡに結合し、任意選択的に、抗体が、上記セクション５．９に記載されている通りである、実施形態Ｂ１～Ｂ１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Ｂ２２．ＰＳＭＡに結合する抗体が、配列番号２４１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号２４２の重鎖ヌクレオチド配列を含むが、Ｋ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を有する、又は配列番号２４１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号２４３の重鎖ヌクレオチド配列を含むが、Ｋ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を有する、実施形態Ｂ２１に記載の医薬組成物。
Ｂ２３．抗体がＢＣＭＡに結合し、任意選択的に、抗体が、上記セクション５．１０に記載されている通りである、実施形態Ｂ１～Ｂ１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Ｂ２４．医薬組成物であって、
（ａ）抗体の集団であって、
（ｉ）そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の８０％未満が、コアフコース残基を含み、
（ｉｉ）抗体の集団が、抗体のＣＤＣ活性を増加させるためにそのＦｃ領域に１つ又は２つ以上の変異を有する抗体を含む、抗体の集団と、
（ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
Ｂ２５．医薬組成物であって、
（ａ）抗体のＡＤＣＣ活性を増加させるための第１の手段と、抗体のＣＤＣ活性を増加させるための第２の手段とを含む、抗体の集団と、
（ｂ）医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
別のセットの実施形態（実施形態セットＣ）では、以下が提供される。
Ｃ１．抗体の集団を作製する方法であって、Ｎ２９７残基を介して抗体に結合しているオリゴ糖へのフコース残基の付加を欠く宿主細胞において抗体又はそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドを発現させることを含み、抗体の集団が、そのＦｃ領域がＫ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異、又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を含む抗体を含む、方法。
Ｃ２．宿主細胞が、低下したα－１，６フコシルトランスフェラーゼ活性を有する、実施形態Ｃ１に記載の方法。
Ｃ３．宿主細胞が、低下したＧＤＰ－マンノース４，６－デヒドラターゼ活性を有する、実施形態Ｃ１に記載の方法。
Ｃ４．α－１，６フコシルトランスフェラーゼをコードする遺伝子が、変異しているか、正常よりも低いレベルで発現されるか、又は宿主細胞においてノックアウトされている、実施形態Ｃ１に記載の方法。
Ｃ５．ＧＤＰ－マンノース４，６－デヒドラターゼをコードする遺伝子が、変異しているか、正常よりも低いレベルで発現されるか、又は宿主細胞においてノックアウトされている、実施形態Ｃ１に記載の方法。
Ｃ６．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の８０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｃ１～Ｃ５のいずれか１つに記載の方法。
Ｃ７．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の７０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｃ１～Ｃ５のいずれか１つに記載の方法。
Ｃ８．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の６０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｃ１～Ｃ５のいずれか１つに記載の方法。
Ｃ９．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の５０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｃ１～Ｃ５のいずれか１つに記載の方法。
Ｃ１０．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の４０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｃ１～Ｃ５のいずれか１つに記載の方法。
Ｃ１１．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の３０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｃ１～Ｃ５のいずれか１つに記載の方法。
Ｃ１２．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の２０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｃ１～Ｃ５のいずれか１つに記載の方法。
Ｃ１３．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の１０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｃ１～Ｃ５のいずれか１つに記載の方法。
Ｃ１４．抗体の集団が、増強された抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び増強された補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の両方を有する、実施形態Ｃ１～Ｃ１３のいずれか１つに記載の方法。
Ｃ１５．抗体が、ＩｇＧ１である、実施形態Ｃ１～Ｃ１４のいずれか１つに記載の方法。
Ｃ１６．抗体が、ＨＬＡ－Ｇに結合し、任意選択的に、抗体が、セクション５．５に記載されている通りである、実施形態Ｃ１～Ｃ１５のいずれか１つに記載の方法。
Ｃ１７．ＨＬＡ－Ｇに結合する抗体が、配列番号１８０の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１８２の重鎖ヌクレオチド配列を含むが、Ｋ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を有する、又は配列番号１８１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１８３の重鎖ヌクレオチド配列を含むが、Ｋ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を有する、実施形態Ｃ１６に記載の方法。
Ｃ１８．抗体が、ＣＤ３７に結合し、任意選択的に、抗体が、セクション５．６に記載されている通りである、実施形態Ｃ１～Ｃ１４のいずれか１つに記載の方法。
Ｃ１９．ＣＤ３７に結合する抗体が、配列番号６９の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号８５の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７０の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号８６の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号８７の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７２の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号８８の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７３の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号８９の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７４の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号９０の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７５の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号９１の重鎖ヌクレオチド配列、又は配列番号７６の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号９２の重鎖ヌクレオチド配列を含む、実施形態Ｃ１８に記載の方法。
Ｃ２０．抗体が、ＧＰＲＣ５Ｄに結合し、任意選択的に、抗体が、セクション５．７に記載されている通りである、実施形態Ｃ１～Ｃ１４のいずれか１つに記載の方法。
Ｃ２１．ＧＰＲＣ５Ｄに結合する抗体が、配列番号１０４の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１０６の重鎖ヌクレオチド配列を含む、実施形態Ｃ２０に記載の方法。
Ｃ２２．抗体が、ＫＬＫ２に結合し、任意選択的に、抗体が、セクション５．８に記載されている通りである、実施形態Ｃ１～Ｃ１４のいずれか１つに記載の方法。
Ｃ２３．ＫＬＫ２に結合する抗体が、配列番号１６１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１６０の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号１６１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１６２の重鎖ヌクレオチド配、又は配列番号１６１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１６３の重鎖ヌクレオチド配列を含む、実施形態Ｃ２２に記載の方法。
Ｃ２４．抗体が、ＰＳＭＡに結合し、任意選択的に、抗体が、セクション５．９に記載されている通りである、実施形態Ｃ１～Ｃ１４のいずれか１つに記載の方法。
Ｃ２５．ＰＳＭＡに結合する抗体が、配列番号２４１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号２４２の重鎖ヌクレオチド配列を含むが、Ｋ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を有する、又は配列番号２４１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号２４３の重鎖ヌクレオチド配列を含むが、Ｋ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を有する、実施形態Ｃ２４に記載の方法。
Ｃ２６．抗体が、ＢＣＭＡに結合し、任意選択的に、抗体が、セクション５．１０に記載されている通りである、実施形態Ｃ１～Ｃ１４のいずれか１つに記載の方法。
Ｃ２７．抗体の集団を作製する方法であって、
（ｉ）抗体の集団のＦｃ領域にＫ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異、又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を導入するためのステップと、
（ｉｉ）Ｎ２９７残基を介して抗体に結合しているオリゴ糖中のコアフコースの量が減少した抗体の集団を産生するためのステップと、を含む、方法。
Ｃ２８．Ｎ２９７残基を介して抗体に結合しているオリゴ糖へのフコース残基の付加を欠く宿主細胞において抗体又はそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドを発現させる機能を実施するステップを含み、抗体の集団が、そのＦｃ領域がＫ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異、又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を含む抗体を含む、抗体の集団を作製する方法。
Ｃ２９．抗体の集団を作製する方法であって、
（ｉ）抗体の集団のＦｃ領域にＫ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異、又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を導入する機能を実施するためのステップと、
（ｉｉ）Ｎ２９７残基を介して抗体に結合しているオリゴ糖中のコアフコースの量が減少した抗体の集団を産生する機能を実施するためのステップと、を含む、方法。
更に別のセットの実施形態（実施形態セットＤ）では、以下が提供される。
Ｄ１．抗体の集団を対象に投与することを含む、対象における疾患又は障害を治療する方法であって、
（ｉ）そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の８０％未満が、コアフコース残基を含み、
（ｉｉ）抗体の集団が、そのＦｃ領域がＫ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異、又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を含む抗体を含み、
アミノ酸残基の番号付けが、ＥＵ番号付けシステムに従う、方法。
Ｄ２．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の７０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｄ１に記載の方法。
Ｄ３．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の６０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｄ１に記載の方法。
Ｄ４．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の５０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｄ１に記載の方法。
Ｄ５．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の４０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｄ１に記載の方法。
Ｄ６．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の３０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｄ１に記載の方法。
Ｄ７．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の２０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｄ１に記載の方法。
Ｄ８．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の１０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｄ１に記載の方法。
Ｄ９．抗体が、抗体に結合しているオリゴ糖へのフコースの付加を欠く宿主細胞において抗体又はそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される、実施形態Ｄ１～Ｄ８のいずれか１つに記載の方法。
Ｄ１０．宿主細胞が、低下したＧＤＰ－マンノース４，６－デヒドラターゼ（ＧＭＤ）活性又は低下したα－１，６フコシルトランスフェラーゼ活性を有する、実施形態Ｄ９に記載の方法。
Ｄ１１．抗体の集団が、増強された抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び増強された補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の両方を有する、実施形態Ｄ１～Ｄ１０のいずれか１つに記載の方法。
Ｄ１２．抗体が、ＩｇＧ１である、実施形態Ｄ１～Ｄ１１のいずれか１つに記載の方法。
Ｄ１３．抗体が、ＨＬＡ－Ｇに結合し、任意選択的に、抗体が、セクション５．５に記載されている通りである、実施形態Ｄ１～Ｄ１２のいずれか１つに記載の方法。
Ｄ１４．ＨＬＡ－Ｇに結合する抗体が、配列番号１８０の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１８２の重鎖ヌクレオチド配列を含むが、Ｋ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を有する、又は配列番号１８１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１８３の重鎖ヌクレオチド配列を含むが、Ｋ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を有する、実施形態Ｄ１３に記載の方法。
Ｄ１５．抗体が、ＣＤ３７に結合し、任意選択的に、抗体が、セクション５．６に記載されている通りである、実施形態Ｄ１～Ｄ１２のいずれか１つに記載の方法。
Ｄ１６．ＣＤ３７に結合する抗体が、配列番号６９の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号８５の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７０の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号８６の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号８７の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７２の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号８８の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７３の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号８９の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７４の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号９０の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７５の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号９１の重鎖ヌクレオチド配列、又は配列番号７６の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号９２の重鎖ヌクレオチド配列を含む、実施形態Ｄ１５に記載の方法。
Ｄ１７．抗体が、ＧＰＲＣ５Ｄに結合し、任意選択的に、抗体が、セクション５．７に記載されている通りである、実施形態Ｄ１～Ｄ１２のいずれか１つに記載の方法。
Ｄ１８．ＧＰＲＣ５Ｄに結合する抗体が、配列番号１０４の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１０６の重鎖ヌクレオチド配列を含む、実施形態Ｄ１７に記載の方法。
Ｄ１９．抗体が、ＫＬＫ２に結合し、任意選択的に、抗体が、セクション５．８に記載されている通りである、実施形態Ｄ１～Ｄ１２のいずれか１つに記載の方法。
Ｄ２０．ＫＬＫ２に結合する抗体が、配列番号１６１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１６０の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号１６１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１６２の重鎖ヌクレオチド配、又は配列番号１６１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１６３の重鎖ヌクレオチド配列を含む、実施形態Ｄ１９に記載の方法。
Ｄ２１．抗体が、ＰＳＭＡに結合し、任意選択的に、抗体が、セクション５．９に記載されている通りである、実施形態Ｄ１～Ｄ１２のいずれか１つに記載の方法。
Ｄ２２．ＰＳＭＡに結合する抗体が、配列番号２４１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号２４２の重鎖ヌクレオチド配列を含むが、Ｋ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を有する、又は配列番号２４１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号２４３の重鎖ヌクレオチド配列を含むが、Ｋ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を有する、実施形態Ｄ２１に記載の方法。
Ｄ２３．抗体が、ＢＣＭＡに結合し、任意選択的に、抗体が、セクション５．１０に記載されている通りである、実施形態Ｄ１～Ｄ１２のいずれか１つに記載の方法。
Ｄ２４．抗体が、抗原に結合し、疾患又は障害が、抗原と関連している、実施形態Ｄ１～Ｄ１１のいずれか１つに記載の方法。
Ｄ２５．抗原が、ＨＬＡ－Ｇである、実施形態Ｄ２４に記載の方法。
Ｄ２６．抗原が、ＣＤ３７である、実施形態Ｄ２４に記載の方法。
Ｄ２７．抗原が、ＧＰＲＣ５Ｄである、実施形態Ｄ２４に記載の方法。
Ｄ２８．抗原が、ＫＬＫ２である、実施形態Ｄ２４に記載の方法。
Ｄ２９．抗原が、ＰＳＭＡである、実施形態Ｄ２４に記載の方法。
Ｄ３０．抗原が、ＢＣＭＡである、実施形態Ｄ２４に記載の方法。
Ｄ３１．疾患又は障害が、固形腫瘍がんである、実施形態Ｄ２４～Ｄ３０のいずれか１つに記載の方法。
Ｄ３２．疾患又は障害が、腎腺がん、膵臓腺がん又は肺腺がん、非小細胞肺がん、及び卵巣がんからなる群から選択される、実施形態Ｄ２４～Ｄ３０のいずれか１つに記載の方法。
Ｄ３３．抗体の集団を対象に投与することを含む、対象における疾患又は障害を治療する方法であって、
（ｉ）そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の８０％未満が、コアフコース残基を含み、
（ｉｉ）抗体の集団が、抗体のＣＤＣ活性を増加させるためにそのＦｃ領域に１つ又は２つ以上の変異を有する抗体を含む、方法。
Ｄ３４．対象における疾患又は障害を治療する方法であって、対象に、（ａ）抗体のＡＤＣＣ活性を増加させるための第１の手段と、抗体のＣＤＣ活性を増加させるための第２の手段とを含む、抗体の集団、及び（ｂ）医薬的に許容される賦形剤を投与することを含む、方法。
更に別のセットの実施形態（実施形態セットＥ）では、以下が提供される。
Ｅ１．抗体の集団を宿主に投与することを含む、宿主における免疫を調節する方法であって、
（ｉ）そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の８０％未満が、コアフコース残基を含み、
（ｉｉ）抗体の集団が、そのＦｃ領域がＫ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異、又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を含む抗体を含み、
アミノ酸残基の番号付けが、ＥＵ番号付けシステムに従う、方法。
Ｅ２．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の７０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｅ１に記載の方法。
Ｅ３．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の６０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｅ１に記載の方法。
Ｅ４．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の５０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｅ１に記載の方法。
Ｅ５．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の４０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｅ１に記載の方法。
Ｅ６．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の３０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｅ１に記載の方法。
Ｅ７．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の２０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｅ１に記載の方法。
Ｅ８．そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の１０％未満が、コアフコース残基を含む、実施形態Ｅ１に記載の方法。
Ｅ９．抗体が、抗体に結合しているオリゴ糖へのフコースの付加を欠く宿主細胞において抗体又はそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される、実施形態Ｅ１～Ｅ８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１０．宿主細胞が、低下したＧＤＰ－マンノース４，６－デヒドラターゼ（ＧＭＤ）活性又は低下したα－１，６フコシルトランスフェラーゼ活性を有する、実施形態Ｅ９に記載の方法。
Ｅ１１．抗体の集団が、増強された抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び増強された補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の両方を有する、実施形態Ｅ１～Ｅ１０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１２．抗体が、ＩｇＧ１である、実施形態Ｅ１～Ｅ１１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１３．抗体が、ＨＬＡ－Ｇに結合し、任意選択的に、抗体が、セクション５．５に記載されている通りである、実施形態Ｅ１～Ｅ１２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１４．ＨＬＡ－Ｇに結合する抗体が、配列番号１８０の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１８２の重鎖ヌクレオチド配列を含むが、Ｋ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を有する、又は配列番号１８１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１８３の重鎖ヌクレオチド配列を含むが、Ｋ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を有する、実施形態Ｅ１３に記載の方法。
Ｅ１５．抗体が、ＣＤ３７に結合し、任意選択的に、抗体が、セクション５．６に記載されている通りである、実施形態Ｅ１～Ｅ１２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１６．ＣＤ３７に結合する抗体が、配列番号６９の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号８５の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７０の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号８６の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号８７の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７２の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号８８の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７３の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号８９の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７４の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号９０の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号７５の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号９１の重鎖ヌクレオチド配列、又は配列番号７６の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号９２の重鎖ヌクレオチド配列を含む、実施形態Ｅ１５に記載の方法。
Ｅ１７．抗体が、ＧＰＲＣ５Ｄに結合し、任意選択的に、抗体が、セクション５．７に記載されている通りである、実施形態Ｅ１～Ｅ１２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１８．ＧＰＲＣ５Ｄに結合する抗体が、配列番号１０４の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１０６の重鎖ヌクレオチド配列を含む、実施形態Ｅ１７に記載の方法。
Ｅ１９．抗体が、ＫＬＫ２に結合し、任意選択的に、抗体が、セクション５．８に記載されている通りである、実施形態Ｅ１～Ｅ１２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２０．ＫＬＫ２に結合する抗体が、配列番号１６１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１６０の重鎖ヌクレオチド配列、配列番号１６１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１６２の重鎖ヌクレオチド配、又は配列番号１６１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号１６３の重鎖ヌクレオチド配列を含む、実施形態Ｅ１９に記載の方法。
Ｅ２１．抗体が、ＰＳＭＡに結合し、任意選択的に、抗体が、セクション５．９に記載されている通りである、実施形態Ｅ１～Ｅ１２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２２．ＰＳＭＡに結合する抗体が、配列番号２４１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号２４２の重鎖ヌクレオチド配列を含むが、Ｋ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を有する、又は配列番号２４１の軽鎖ヌクレオチド配列及び配列番号２４３の重鎖ヌクレオチド配列を含むが、Ｋ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を有する、実施形態Ｅ２１に記載の方法。
Ｅ２３．抗体がＢＣＭＡに結合し、任意選択的に、抗体が、上記セクション５．１０に記載されている通りである、実施形態Ｅ１～Ｅ１２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２４．抗体の集団を投与することを含む、宿主における免疫を調節する方法であって、
（ｉ）そのＮ２９７残基を介して抗体の集団に共有結合しているオリゴ糖の８０％未満が、コアフコース残基を含み、
（ｉｉ）抗体の集団が、抗体のＣＤＣ活性を増加させるためにそのＦｃ領域に１つ又は２つ以上の変異を有する抗体を含む、方法。
Ｅ２５．宿主における免疫を調節する方法であって、抗体のＡＤＣＣ活性を増加させるための第１の手段と、抗体のＣＤＣ活性を増加させるための第２の手段とを含む、抗体の集団を投与することを含む、方法。
以下は、研究において使用される様々な方法及び材料の記載である。これらは、当業者に本発明の作製及び使用方法の完全な開示及び説明を提供するように記載されており、本発明者らがその発明とみなす範囲を限定することを意図しておらず、また、以下の実験が実施され、実施可能な実験の全てであることを表すことを意図していない。現在形で書かれた例示的な記述は、必ずしも実行されたものではなく、むしろ記述は、本発明の教示と関連するデータなどを生成するために実行され得るものであることを理解されたい。使用される数値（例えば、量、割合など）についての正確度を保証するための努力はなされているが、多少の実験誤差及び偏差が考慮に入れられるべきである。
実施例１－抗ＨＬＡ－Ｇ抗体のＡＤＣＣ及びＣＤＣ機能分析
抗ＨＬＡ－Ｇ抗体及び修飾された定常領域を有するそれらの変異体（すなわち、低フコシル化及び／又はＫ２４８Ｅ及びＴ４３７Ｒ（ＲＥ）変異）をこの研究で試験し、これらの抗体を以下の表３に要約する。
Figure 2023522027000005
正常及び低フコシル化を有する抗体のＡＤＣＣ機能分析
正常及び低フコシル化を有する抗ＨＬＡ－Ｇ抗体を、ＨＬＡ－Ｇを内因性に発現する絨毛がん細胞株ＪＥＧ－３においてＡＤＣＣを介して腫瘍細胞死滅を媒介するそれらの能力について試験する。簡潔に説明すると、ＪＥＧ－３細胞が、細胞死が生じると放出され、蛍光キレートの形成後に細胞培養上清中で検出され得る細胞標識試薬であるＢＡＴＤＡを装填される。抗ＨＬＡ－Ｇ抗体をＢＡＴＤＡ標識されたＪＥＧ－３細胞に添加する。一晩培養した末梢血単核球細胞（ＰＢＭＣ）を、５０：１のエフェクター対標的細胞比（Ｅ：Ｔ比）にて５，０００細胞／ウェルでＪＥＧ－３細胞に添加する。混合物を３７℃で４時間インキュベートする。ユウロピウム（ＩＩＩ）キレート、ＢＡＴＤＡキレート基質を、１：１０の割合で混合物に添加する。放出されたＢＡＴＤＡの量を、放射された６１５ｎｍの蛍光を測定することによって決定する。１００％腫瘍細胞死滅の場合の蛍光シグナルを、Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ１００洗剤と混合されたＢＡＴＤＡ標識標的細胞の入ったウェルを使用して決定する。
フコシル化欠損チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞内で抗ＨＬＡ－Ｇ抗体を発現させて、１０％未満のフコシル化を有する抗体を産生する。Ｆｃ受容体に結合しないＦｃ領域を有する野生型抗体の修飾バージョンを、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＤ２６５Ｓ変異を含む陰性対照として生成する。正常なフコシル化及び低フコシル化を有する野生型抗体の集団を、いずれかのＪＥＧ－３細胞に対してＮＫ細胞によるＡＤＣＣを誘導するそれらの能力について５０：１のエフェクター対標的比で試験する。
ＲＥ変異を含む抗体のＣＤＣ機能分析
ＲＥ変異を有する抗ＨＬＡ－Ｇ抗体を、絨毛がん細胞株ＪＥＧ－３又は腺がん細胞株ＲＥＲＦ－ＬＣ－Ａｄ－１においてＣＤＣを介して腫瘍細胞死滅を媒介するそれらの能力について試験する。簡潔に説明すると、ＪＥＧ－３細胞を１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＤＭＥＭ培地中で培養し、ＲＥＲＦ－ＬＣ－Ａｄ－１を１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ培地で培養する。抗体を標的細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートする。次いで、仔ウサギ血清を標的細胞に１０％の最終濃度まで添加して、ＣＤＣの補体成分の供給源を提供する。混合物を３７℃で４時間インキュベートする。１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を混合物に加えた後、室温で１０分間インキュベートする。Ｔｅｃａｎ ＳＰＡＲＫリーダーで発光を測定することによって標的細胞生存率を決定し、相対発光単位（ＲＬＵ）で報告する。
ＲＥ変異を含む正常なフコシル化及び低フコシル化を有する抗体のＡＤＣＣ及びＣＤＣ機能分析
ＲＥ変異を含む抗体を、フコシル化欠損ＣＨＯ宿主細胞内で発現させて、１０％未満のフコシル化を有する抗体を産生する。正常なフコシル化を有する抗体及び低フコシル化を有する抗体を、細胞に対してＣＤＣを媒介するそれらの能力について試験する。
ＲＥ変異及び低フコシル化を有する抗体も、それらのＡＤＣＣ活性について試験する。簡潔に説明すると、抗体を、ＢＡＴＤＡが予め装填されているＪＥＧ－３細胞に添加する。一晩培養した末梢血単核球細胞（ＰＢＭＣ）を、５０：１のエフェクター対標的細胞比（Ｅ：Ｔ比）にて５，０００細胞／ウェルでＪＥＧ－３細胞に添加する。混合物を３７℃で４時間インキュベートする。ユウロピウム（ＩＩＩ）キレートを、１：１０の割合で混合物に添加する。放出されたＢＡＴＤＡの量を、放射された６１５ｎｍの蛍光を測定することによって決定する。１００％腫瘍細胞死滅の場合の蛍光シグナルを、Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ１００洗剤と混合されたＢＡＴＤＡ標識標的細胞の入ったウェルを使用して決定する。
実施例２－抗ＣＤ３７抗体のＣＤＣ機能分析
８つの異なるタイプの抗ＣＤ３７抗体（表２）を、高レベルのＣＤ３７を発現する細胞株ＣＡＲＮＡＶＡＬ、及び低レベルのＣＤ３７を発現するＪＥＫＯ－１において、ＣＤＣを介して腫瘍細胞死滅を媒介するそれらの能力について試験した。簡潔に説明すると、抗ＣＤ３７抗体の各タイプについて、低フコシル化を有する抗体（すなわち、それぞれ、Ｔ２６Ｂ３７５．ＣＬＦ、Ｔ２６Ｂ３８２．ＣＬＦ、Ｔ２６Ｂ３８６．ＣＬＦ、Ｔ２６Ｂ３７９．ＣＬＦ、Ｔ２６Ｂ３７３．ＣＬＦ、Ｔ２６Ｂ３８８．ＣＬＦ、Ｔ２６Ｂ３８５．ＣＬＦ及びＴ２６Ｂ３７４．ＣＬＦ）、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ（Ｘｅｎｃｏｒ）変異を有する抗体（すなわち、それぞれＴ２６Ｂ６１２、Ｔ２６Ｂ６１３、Ｔ２６Ｂ６１４、Ｔ２６Ｂ６１５、Ｔ２６Ｂ６０８、Ｔ２６Ｂ６０９、Ｔ２６Ｂ６１０及びＴ２６Ｂ６１１）、ＲＥ変異を含む抗体（すなわち、それぞれ、Ｔ２６Ｂ４６１、Ｔ２６Ｂ４６３、Ｔ２６Ｂ４６５、Ｔ２６Ｂ４６２、Ｔ２６Ｂ４５９、Ｔ２６Ｂ４６６、Ｔ２６Ｂ４６４及びＴ２６Ｂ４６０）、及び低フコシル化を有するＲＥ変異を含む抗体（すなわち、それぞれ、Ｔ２６Ｂ４６１．ＣＬＦ、Ｔ２６Ｂ４６３．ＣＬＦ、Ｔ２６Ｂ４６５．ＣＬＦ、Ｔ２６Ｂ４６２．ＣＬＦ、Ｔ２６Ｂ４５９．ＣＬＦ、Ｔ２６Ｂ４６６．ＣＬＦ、Ｔ２６Ｂ４６４．ＣＬＦ及びＴ２６Ｂ４６０．ＣＬＦ）を生成した。抗ＣＤ３７抗体をＣＡＲＮＡＶＡＬ標的細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、仔ウサギ血清を標的細胞に１０％の最終濃度まで添加して、ＣＤＣの補体成分の供給源を提供した。混合物を３７℃で４時間インキュベートした。１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を混合物に加えた後、室温で１０分間インキュベートした。Ｔｅｃａｎ ＳＰＡＲＫリーダーで発光を測定することによって標的細胞生存率を決定し、相対発光単位（ＲＬＵ）で報告した。
抗ＣＤ３７抗体及び修飾された定常領域を有するそれらの変異体を以下の表４に要約する。
Figure 2023522027000006
低フコシル化を有する抗ＣＤ３７抗体は、ＣＡＲＮＡＶＡＬ細胞に対するＣＤＣ活性を示したが、ＪＥＫＯ－１細胞には示さなかった（図１Ａ及び図１Ｂ）。これらの抗体におけるＸｅｎｃｏｒ変異は、ＣＡＲＮＡＶＡＬ細胞に対するそれらのＣＤＣ活性を有意に除去した（図１Ｃ）。ＲＥ変異は、ＣＡＲＮＡＶＡＬ細胞に対するこれらの抗体のＣＤＣの効力を更に増加させたと同時に、これらの抗体にＪＥＫＯ－１細胞に対するＣＤＣ活性を付与した（図１Ｅ及び図１Ｆ）。重要なことに、ＲＥ変異によるＣＤＣ活性の増強は、通常のフコシル化を有する抗体（図１Ｅ及び図１Ｆ）と比較して、低フコシル化を有する抗体（図１Ｇ及び図１Ｈ）が使用された場合に影響を受けなかった。
まとめると、これらの結果は、ＲＥ変異のＣＤＣ増強特性が標的に依存しないことを示した。また、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ変異が抗体のＡＤＣＣ活性を改善することが示されたが（Ｌａｚａｒ，Ｇ．Ａ．ｅｔ ａｌ．、上記）、それらはＣＤＣに悪影響を及ぼす。対照的に、ＲＥ変異は、抗体のＣＤＣ活性を増強させることができる。この増強は、それらのＡＤＣＣ活性を増強させることができる抗体の低フコシル化によって影響されない。
例示的な抗ＣＤ３７抗体のＶＬアミノ酸配列及びＶＨアミノ酸配列を、以下の表５及び表６に要約する。
Figure 2023522027000007
Figure 2023522027000008
Figure 2023522027000009
Figure 2023522027000010
例示的な抗ＣＤ３７抗体の軽鎖及び重鎖の完全なアミノ酸配列を、以下の表７及び表８に要約する。
Figure 2023522027000011
Figure 2023522027000012
Figure 2023522027000013
Figure 2023522027000014
Figure 2023522027000015
Figure 2023522027000016
Figure 2023522027000017
Figure 2023522027000018
例示的な抗ＣＤ３７抗体のＶＬヌクレオチド配列及びＶＨヌクレオチド配列を、以下の表９及び表１０に要約する。
Figure 2023522027000019
Figure 2023522027000020
Figure 2023522027000021
Figure 2023522027000022
Figure 2023522027000023
Figure 2023522027000024
Figure 2023522027000025
例示的な抗ＣＤ３７抗体の軽鎖及び重鎖の完全なヌクレオチド配列を、以下の表１１及び表１２に要約する。
Figure 2023522027000026
Figure 2023522027000027
Figure 2023522027000028
Figure 2023522027000029
Figure 2023522027000030
Figure 2023522027000031
Figure 2023522027000032
Figure 2023522027000033
Figure 2023522027000034
Figure 2023522027000035
Figure 2023522027000036
Figure 2023522027000037
Figure 2023522027000038
Figure 2023522027000039
Figure 2023522027000040
Figure 2023522027000041
Figure 2023522027000042
Figure 2023522027000043
実施例３－抗ＧＰＲＣ５Ｄ抗体のＣＤＣ機能分析
Ｆｃ領域におけるＲＥ変異のＣＤＣ増強特性が変異の一般的な特性であることを更に確認するために、ＲＥ変異の効果を、ＧＰＲＣ５Ｄを発現する第３の標的細胞株Ｈ９２９において調査した。簡潔に説明すると、低フコシル化を有する野生型ＩｇＧ１抗体であるＧＣ５Ｂ７４７．ＣＬＦ、及びＲＥ変異を有するその対応物であるＧＣ５Ｂ７５２．ＣＬＦを、Ｈ９２９標的細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、仔ウサギ血清を標的細胞に１０％の最終濃度まで添加して、ＣＤＣの補体成分の供給源を提供した。混合物を３７℃で４時間インキュベートした。１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を混合物に加えた後、室温で１０分間インキュベートした。Ｔｅｃａｎ ＳＰＡＲＫリーダーで発光を測定することによって標的細胞生存率を決定し、相対発光単位（ＲＬＵ）で報告した。
野生型ＧＣ５Ｂ７４７．ＣＬＦ抗体は、Ｈ９２９細胞に対するＣＤＣ活性を示さなかったが、ＲＥ変異を含むＧＣ５Ｂ７５２．ＣＬＦ抗体は、Ｈ９２９細胞に対して有意に増強されたＣＤＣ活性を示した（図２）。
これらの結果は、Ｆｃ領域におけるＲＥ変異が、複数の標的細胞株にわたって抗体のＣＤＣ活性を一貫して増強させることを示した。したがって、そのようなＣＤＣ増強は、標的特異的現象ではないが、一般にＦｃエフェクター機能を増強させるために適用され得るＲＥ変異の一般的な特徴である。
例示的な抗ＧＰＲＣ５Ｄ抗体のＶＬアミノ酸配列及びＶＨアミノ酸配列を、以下の表１３に要約する。
Figure 2023522027000044
例示的な抗ＧＰＲＣ５Ｄ抗体の軽鎖及び重鎖の完全なアミノ酸配列を、以下の表１４に要約する。
Figure 2023522027000045
例示的な抗ＧＰＲＣ５Ｄ抗体のＶＬヌクレオチド配列及びＶＨヌクレオチド配列を、以下の表１５に要約する。
Figure 2023522027000046
例示的な抗ＧＰＲＣ５Ｄ抗体の軽鎖及び重鎖の完全なヌクレオチド配列を、以下の表１６に要約する。
Figure 2023522027000047
Figure 2023522027000048
実施例４－抗ＫＬＫ２抗体の生成
ヒト免疫グロブリン遺伝子座を発現するトランスジェニックマウス（Ａｂｌｅｘｉｓ（登録商標））及びトランスジェニックラット（ＯｍｎｉＲａｔ（登録商標））を使用した抗体生成
ＯｍｎｉＲａｔ（登録商標）は、キメラヒト／ラットＩｇＨ遺伝子座（ラットＣＨ遺伝子座に連結された天然立体構造の２２のヒトＶＨ、全てのヒトＤ及びＪＨセグメントを含む）を、完全ヒトＩｇＬ遺伝子座（Ｊκ－Ｃκに連結された１２のＶκ及びＪλ－Ｃλに連結された１６のＶλ）と共に含む（例えば、Ｏｓｂｏｒｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１３，１９０（４）：１４８１－９０を参照のこと）。したがって、ラットは、ラット免疫グロブリンの発現の減少を示し、免疫化に応答して、導入されたヒト重鎖及び軽鎖の導入遺伝子がクラススイッチ及び体細胞変異を受けて、完全ヒト可変領域を有する高親和性キメラヒト／ラットＩｇＧモノクローナル抗体を生成する。ＯｍｎｉＲａｔ（登録商標）の調製及び使用、並びにそのようなラットが有しているゲノム修飾は、国際公開第１４／０９３９０８号に記載されている。
Ａｂｌｅｘｉｓ（登録商標）マウスは、ヒトＣＨ１及びＣＬドメインに連結されたヒト可変ドメイン、キメラヒト／マウスヒンジ領域、及びマウスＦｃ領域を有する抗体を生成する。Ａｂｌｅｘｉｓカッパマウス及びラムダマウス系統は、以下に記載されるように、その重鎖がヒト又はマウスのいずれであるかによって区別される。カッパマウスによって産生された抗体は、マウスＶＨ、ＤＨ、及びＪＨエクソン、並びにマウスＶκ、Ｊκ、及びＣκエクソンに由来する配列を欠く。内因性マウスＩｇλは、カッパマウスにおいて活性である。ヒトＩｇκ鎖は、約９０～９５％のナイーブレパートリを含み、マウスＩｇλ鎖は、この系統において約５～１０％のナイーブレパートリを含む。ラムダマウスによって産生された抗体は、マウスＶＨ、ＤＨ、及びＪＨエクソン、並びにマウスＶλ、Ｊλ、及びＣλエクソンに由来する配列を欠く。内因性マウスＩｇλは、ラムダマウスにおいて活性である。ヒトＩｇλ鎖は、約４０％のナイーブレパートリを含み、マウスＩｇκ鎖は、約６０％のナイーブレパートリを含む。Ａｂｌｅｘｉｓ（登録商標）の調製及び使用、並びにそのようなラットが有しているゲノム修飾は、国際公開第１１／１２３７０８号に記載されている。
Ａｂｌｅｘｉｓ（登録商標）マウス及びＯｍｎｉＲａｔｓ（登録商標）ラットを、可溶性完全長ＫＬＫ２タンパク質（ヒトカリクレイン－２ ６－Ｈｉｓタンパク質、ＶＰＬＩＥＧＲＩＶＧＧＷＥＣＥＫＨＳＱＰＷＱＶＡＶＹＳＨＧＷＡＨＣＧＧＶＬＶＨＰＱＷＶＬＴＡＡＨＣＬＫＫＮＳＱＶＷＬＧＲＨＮＬＦＥＰＥＤＴＧＱＲＶＰＶＳＨＳＦＰＨＰＬＹＮＭＳＬＬＫＨＱＳＬＲＰＤＥＤＳＳＨＤＬＭＬＬＲＬＳＥＰＡＫＩＴＤＶＶＫＶＬＧＬＰＴＱＥＰＡＬＧＴＴＣＹＡＳＧＷＧＳＩＥＰＥＥＦＬＲＰＲＳＬＱＣＶＳＬＨＹＳＥＫＶＴＥＦＭＬＣＡＧＬＷＴＧＧＫＤＴＣＧＧＤＳＧＧＰＬＶＣＮＧＶＬＱＧＩＴＳＷＧＰＥＰＣＡＬＰＥＫＰＡＶＹＴＫＶＶＨＹＲＫＷＩＫＤＴＩＡＡＮＰＨＨＨＨＨＨ（配列番号１６７）のアミノ酸配列）で免疫した。
Ａｂｌｅｘｉｓ（登録商標）マウス及びＯｍｎｉＲａｔｓ（登録商標）ラット由来のリンパ球をリンパ節から抽出し、コホートごとに融合を行った。細胞を合わせ、ＣＤ１３８発現について選別した。可溶性ｈＫＬＫ２抗原を使用してハイスループット小型化ＭＳＤフォーマットで、ハイブリドーマスクリーニングを実施した。約３００個超のサンプルがＫＬＫ２バインダであると同定された。Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）８Ｋ ＳＰＲシステムを使用する単一サイクル速度論法によって、３００個超の抗ｈＫＬＫ２上清サンプルのヒトＫＬＫ２タンパク質への結合を測定した。加えて、上清サンプルを、ヒトＫＬＫ３タンパク質、及びＫＬＫ２発現細胞株ＶＣａｐ及び陰性対照細胞株ＤＵ１４５への結合について、フローサイトメトリによって試験した。
選択されたバインダに、ＶＨ－ＶＬ及びＶＬ－ＶＨの両配向におけるｓｃＦｖ変換を施し、熱安定性について試験した。可変領域のうちの１つがコンビナトリアルライブラリの配列を含み、他の可変領域が親ＫＬ２Ｂ３０ ＶＨ又はＶＬである、ＶＨ－リンカー－ＶＬ配向で、バイナリコンビナトリアルｓｃＦｖライブラリを生成した。ＧＧＳＥＧＫＳＳＧＳＧＳＥＳＫＳＴＧＧＳ（配列番号１６６）の配列のリンカーを使用して、ＶＨ／ＶＬ領域をコンジュゲートさせた。操作されたｓｃＦｖをクローニングし、大腸菌で発現させた。上清から得られたｓｃＦｖを、ＥＬＩＳＡによってヒトＫＬＫ２への結合について試験し、その結合をＫＬ２Ｂ３０抗体のものと比較した。ＫＬ２Ｂ３０の結合親和性に匹敵する結合親和性を示す任意の新しい変異体を統合し、大腸菌培養上清を５５℃、６０℃、及び６５℃で１０分間インキュベートした後、ヒトＫＬＫ２への結合について更に試験した。５５℃、６０℃、及び６５℃でインキュベートした後にｈｕ１１Ｂ６への同等の結合を保持しており、熱安定性が改善していた分子を、両配向ＶＨ－リンカー－ＶＬ；ＶＬ－リンカー－ＶＨ）でマトリクス化し、更なる特性評価のために哺乳類ｓｃＦｖに変換した。
ＫＬ２Ｂ３０を、上記のＡｂｌｅｘｉｓ（登録商標）マウス免疫化キャンペーンの結果として生成し、Ｆａｂフォーマット、ｍＡｂフォーマット、ＶＨ－リンカーＶＬ配向のｓｃＦｖフォーマット、又はＶＬ－リンカー－ＶＨ配向のｓｃＦｖフォーマットで発現させ、以下に記載の通り更に分析した。配列番号１６６のリンカー配列を使用して、ＶＨ／ＶＬ領域をコンジュゲートさせた。
ＫＬ２Ｂ３０抗体の配列及びそれらの変異体を以下の表１７に要約する。
Figure 2023522027000049
Figure 2023522027000050
Figure 2023522027000051
実施例５－抗ＫＬＫ２抗体の生物物理学的特性評価
抗ＫＬＫ２抗体の親和性及び熱的安定性
可溶性ｈＫＬＫ２に対する選択されたｈＫＬＫ２抗体の親和性を、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって測定した。ＳＰＲは、複合体の形成及び解離時の質量の変化を測定することによって、２つの結合パートナー間の相互作用の強度を試験するための無標識技術である。抗体を、抗Ｆｃ抗体でコーティングされたセンサチップ上に捕捉し、続いて、様々な濃度並びに指定の会合及び解離時間で可溶性ｈＫ２を注入した。解離後、表面を適切な溶液で再生して、次の相互作用の準備を行った。センサグラムを１：１ラングミュアモデルに適合させることによって、速度情報（オンレート及びオフレート定数）を抽出した。結合親和性（ＫＤ）速度定数の比として報告される（ｋｏｆｆ／ｋｏｎ）。ＫＬ２Ｂ３０Ｆａｂ（ＫＬＣＢ８０）のＫＤ値は、０．４６０ｎＭであると測定された。
熱安定性を、自動Ｐｒｏｍｅｔｈｅｕｓ機器を使用した示差走査蛍光測定（ＮａｎｏＤＳＦ）によって決定した。ＮａｎｏＤＳＦを使用して、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中０．５ｍｇ／ｍＬの濃度の分子のＴｍを測定した。サンプルを３８４ウェルサンプルプレートから２４ウェルキャピラリに装填することによって、測定を行った。各サンプルについて、２回測定を行った。熱走査は、１．０℃／分の速度で２０℃～９５℃に及んだ。固有のトリプトファン及びチロシンの蛍光を３３０ｎｍ及び３５０ｎｍの発光波長でモニタリングし、Ｆ３５０／Ｆ３３０ｎｍ比を温度に対してプロットして、アンフォールディング曲線を作成した。ＫＬ２Ｂ３０Ｆａｂ（ＫＬＣＢ８０）抗体の測定Ｔｍは７０℃超であった。
エピトープマッピング
水素－重水素交換質量分析（ＨＤＸ－ＭＳ）によって、ＫＬ２Ｂ３０抗体上のエピトープを決定した。ヒトＫＬＫ２抗原を、エピトープマッピング実験に使用した。
簡潔に説明すると、精製されたＫＬＫ２抗原を、重水標識緩衝液中で、抗ＫＬＫ２抗体有り及び無しでインキュベートした。水素－重水素交換（hydrogen-deuterium exchange、ＨＤＸ）混合物を、８Ｍ尿素、１Ｍ ＴＣＥＰ、ｐＨ３．０の添加によって異なる時点でクエンチした。クエンチしたサンプルを、室温で緩衝液Ａ（Ｈ２Ｏ中１％アセトニトリル、０．１％ＦＡ）で平衡化した固定化ペプシン／ＦｐＸＩＩＩカラムに６００μＬ／分で通過させた。消化性フラグメントを、緩衝液Ａを用いて６００μＬ／分で逆相トラップカラムに装填し、１分間脱塩した（６００μＬの緩衝液Ａ）。脱塩されたフラグメントを、２０分かけて１００μＬ／分で８％→３５％緩衝液Ｂ（９５％アセトニトリル、５％Ｈ２Ｏ、０．００２５％ＴＦＡ）の線形勾配を有するＣ１８カラムによって分離し、質量分析によって分析した。２７５℃のキャピラリ温度、分解能１５０，０００、及び質量範囲（ｍ／ｚ）３００～１，８００で、ＬＴＱ（商標）Ｏｒｂｉｔｒａｐ Ｆｕｓｉｏｎ Ｌｕｍｏｓ質量分析計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して質量分析を実行した。ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｆｉｎｄｅｒ ３．０（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、ＨＤＸ実験の前に非重水素化サンプルのペプチド同定に使用した。ＨＤＥｘａｍｉｎｅｒのバージョン２．５（Ｓｉｅｒｒａ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ，Ｍｏｄｅｓｔｏ，ＣＡ）を使用して、ＨＤＸ実験についてのＭＳ生データファイルから質量中心値を抽出した。
ｈＫＬＫ２抗体ＫＬ２Ｂ３０を溶解性ｈＫＬＫ２タンパク質と共にインキュベートした結果、異なるパターンの水素交換及び全体的な保護が得られた。保護されたセグメントをｈＫＬＫ２抗原の配列にマッピングして、結合エピトープを可視化した。ＫＬ２Ｂ３０は、（ｉ）ＫＶＴＥＦ（配列番号１６４）の配列を有する残基１７４～１７８、及び（ｉｉ）ＨＹＲＫＷ（配列番号１６５）の配列を有する残基２３０～２３４、の共通配列に結合した。
抗ＫＬＫ２抗体のエフェクター機能分析
抗ＫＬＫ２抗体、及び修飾された定常領域を有するそれらの変異体（すなわち、Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｄ２６５Ｓ変異、低フコシル化及び／又はＫ２４８Ｅ及びＴ４３７Ｒ（ＲＥ）変異を有する）を生成し、前立腺がん組織から確立された細胞株である前立腺がん（ＶｃａＰ）細胞株の椎弓がんにおいてＡＤＣＣを介して腫瘍細胞死滅を媒介するそれらの能力について試験した。これらの抗体を以下の表１８に要約する。
Figure 2023522027000052
親抗体ＫＬ２Ｂ３０をそのＦｃ領域で修飾してＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ及びＤ２６５Ｓ変異（ＡＡＳ変異）を導入し、Ｆｃ受容体に結合しないＦｃ領域をもたらした。得られたＫＬ２Ｂ８７１を陰性対照として生成した。ＫＬ２Ｂ３０抗体をそのＦｃ領域で修飾して、Ｋ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を導入した。得られた抗体はＫＬ２Ｂ８７０である。ＫＬ２Ｂ８７０及びＫＬ２Ｂ８７２抗体をフコシル化欠損細胞で発現させて、低フコシル化を有する抗体を産生し（例えば、フコシル化欠損チャイニーズハムスター卵巣細胞においてこれらの抗体を発現させることにより、１０％未満のフコシル化を有する抗体を産生する）、これらは、それぞれ、ＫＬ２Ｂ８７０．ＣＬＦ及びＫＬ２Ｂ８７２．ＣＬＦと呼ばれた（表１８を参照）。
Ｎｕｃｌｉｇｈｔ Ｒｅｄ（Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）、Ｅｓｓｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて安定にトランスフェクトされたＶｃａＰ細胞を、３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＶｉｅｗＰｌａｔｅ）中の透明培地（ＲＰＭＩ １６４１＋１０％ ＦＢＳ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に１ウェル当たり１０，０００細胞で播種し、一晩にわたって細胞を接着させた。新たに解凍したＰＢＭＣ（Ｈｅｍｃａｒｅ、ＰＢ００９Ｃ－３）を用いてＡＤＣＣアッセイを行った。１ウェル当たりのエフェクター細胞と標的細胞との比は、エフェクター細胞としてのＰＢＭＣについては３４：１であった。ＫＬＫ２抗体を、１００ｎＭ～０．０１ｎＭの範囲の最終濃度で試験した。エフェクター細胞及び抗体を標的細胞に添加した後、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）Ｓ３機器（Ｅｓｓｅｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）下でリアルタイムイメージングを行った（図３Ａ～図３Ｅ）。１ウェル当たりの総積分（intergraded）赤色シグナルを、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）ソフトウェアで定量化した。データ分析を、４回の値に基づいてＩｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）ソフトウェア及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）によって行った。細胞死滅の割合を、（１－ＫＬＫ２ｍＡｂ／ｍＡｂなしの対照）×１００％として計算した。
ＫＬＫ２抗体は、ＶｃａＰ細胞上でＰＢＭＣによって明らかな用量依存的ＡＤＣＣ活性を示した。動態は、エフェクター細胞及び抗体の添加直後に開始され、時間と共に継続されたＡＤＣＣ活性を示した（図４）。ＫＬＫＢ８７０．ＣＬＦ及びＫＬＫＢ８７２．ＣＬＦ抗体は、約８９％及び８５％の細胞死滅を伴う最も高いＡＤＣＣ活性を示し、ＫＬＫＢ８７０による約７３％が続いた。ＡＡＳ変異を有するＩｇＧ１抗体であるＫＬＫＢ８７は、ＡＤＣＣ活性を示さなかった（図４）。特定の時点（エフェクター細胞及び抗体を標的細胞に添加した４８時間後）で生成された用量応答曲線は、低フコシル化を有する抗体であるＫＬＫＢ８７０．ＣＬＦで殺傷ＥＣ５０が約３５４ｐＭであることを示した。通常のフコシル化抗体ＫＬＫＢ８７０のＥＣ５０は、約１ｎＭであった（表１８）。
ＫＬ２Ｂ８７０、ＫＬ２Ｂ８７１、及びＫＬ２Ｂ８７２抗体のＶＨアミノ酸配列及びＶＬアミノ酸配列を、以下の表１９に要約する。
Figure 2023522027000053
ＫＬ２Ｂ８７０、ＫＬ２Ｂ８７１及びＫＬ２Ｂ８７２抗体のＶＨヌクレオチド配列及びＶＬヌクレオチド配列を、以下の表２０に要約する。
Figure 2023522027000054
ＫＬ２Ｂ８７０、ＫＬ２Ｂ８７１及びＫＬ２Ｂ８７２抗体の軽鎖及び重鎖の完全なアミノ酸配列を、以下の表２１に要約する。
Figure 2023522027000055
ＫＬ２Ｂ８７０、ＫＬ２Ｂ８７１及びＫＬ２Ｂ８７２抗体の軽鎖及び重鎖の完全なヌクレオチド配列を、以下の表２２に要約する。
Figure 2023522027000056
Figure 2023522027000057
Figure 2023522027000058
実施例６－特定の抗ＨＬＡ－Ｇ抗体のＡＤＣＣ及びＣＤＣ機能分析
抗ＨＬＡ－Ｇ抗体が、ＨＬＡ－Ｇを内因性に発現する絨毛がん細胞株ＪＥＧ－３（ＡＴＣＣＨＴＢ－３６）においてＡＤＣＣを介して腫瘍細胞死滅を媒介する能力を試験するために、細胞内に一定方向に浸透することができるＢＡＴＤＡ色素（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒカタログ番号Ｃ１３６－１００）で標識されたＪＥＧ－３細胞に、抗体を添加した。細胞溶解時に、染料を、色素と反応して蛍光キレートを形成するユーロピウムを含有する溶液に放出し、その蛍光シグナルを測定することができる。一晩培養したＰＢＭＣを、５０：１のＥ：Ｔ比にて５，０００細胞／ウェルでＪＥＧ－３細胞に添加し、混合物を３７℃で４時間インキュベートした。細胞混合物を１：１０でユウロピウム溶液に添加し、室温で１５分間インキュベートし、６１０ｎｍでの蛍光を監視してシグナルを決定した。１００％死滅の場合の蛍光シグナルを、Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ１００洗剤と混合されたＢＡＴＤＡ標識標的細胞の入ったウェルを使用して決定した。
抗ＨＬＡ－Ｇ抗体は、インビトロでＡＤＣＣを表示することができるため、この活性が増強され得るかどうかを調査した。いくつかの研究は、１０％未満の末端フコシル化Ｆｃ領域を有する抗体が、Ｆｃ受容体への親和性結合が高いために増強されたエフェクター機能を示すことを示した。したがって、抗ＨＬＡ－Ｇ抗体ＭＨＧＢ７３２及びＭＨＧＢ７３８を、低フコースチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）宿主で生成して、１０％未満のフコシル化を有する抗体（ＭＨＧＢ７３２．ＣＬＦ及びＭＨＧＢ７３８．ＣＬＦ）を産生した（表２３、図５Ａ～図５Ｄ）。陰性対照として、Ｆｃ受容体に結合することができないＦｃ領域を有するＭＨＧＢ７３８のバージョンを生成し、この抗体はＭＨＧＢ７４５と呼ばれた。
通常のフコース及び低フコースの抗体を、ＪＥＧ－３細胞（図５Ａ）又はＲＥＲＦ－ＬＣ－Ａｄ－１細胞（ヒト肺腺がん細胞株、ＪＣＲＢ１０２０）のいずれかに対してＮＫ細胞によるＡＤＣＣを誘導するそれらの能力について試験した（図５Ｂ）。低フコシル化を有する抗体を、フコシルトランスフェラーゼ酵素の低い発現レベルを有するＣＨＯ細胞中の重鎖及び軽鎖をコードする構築物の発現によって生成し、１０％未満のフコシル化を有する抗体の産生をもたらした。
ＡＤＣＣアッセイを上記のように実施した。エフェクター細胞と標的細胞との比を、図５Ａ及び図５Ｂに示す。ＭＨＧＢ７４５及びアイソタイプ対照の両方は、アッセイにおいてＡＤＣＣを誘導しなかった。２つのＩｇＧ１抗体、ＭＨＧＢ７３２及びＭＨＧＢ７３８は、ＡＤＣＣを誘導することができたが、低フコシル化を有するＦｃ領域を有する同じ抗体は、約１０倍増強されたＡＤＣＣ活性を示した。これは、低フコシル化を有する抗体を使用することによって、ＡＤＣＣ増強を得ることができることを示した。
次に、これらの抗体のＣＤＣを媒介する能力を試験した（図５Ｃ及び図５Ｄ）。簡潔に説明すると、アッセイを、ＤＭＥＭ（ＪＥＧ－３）又はＲＰＭＩ（ＲＥＲＦ－ＬＣ－Ａｄ－１）を含む１０％ＦＢＳ中で実施した。抗体を標的細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、１５～２０％（ストック濃度）のウサギ補体（Ｃｅｄａｒｌａｎｅカタログ番号ＣＬ３４４１－Ｓ）及び熱不活性化補体を、それぞれ、２５μＬ／ウェルの体積までウェルに加えた。混合物を３７℃で４～１２時間インキュベートした。標的細胞溶解を、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｒｅ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｇ９２４２）試薬を添加し、続いて室温で１０分間インキュベートすることによって検出した。発光を、Ｔｅｃａｎ ＭｉｃｒｏｐｌａｔｅリーダーＳＰＡＲＫ（登録商標）を使用して監視した。２つのＩｇＧ１抗体、ＭＨＧＢ７３２及びＭＨＧＢ７３８は、ＣＤＣを媒介しなかった。ＩｇＧ１抗体がＣＤＣを媒介することができなかったため、その可変領域を、ＣＤＣ活性を特異的に増強させることが示されているＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を保有するＩｇＧ１Ｆｃにクローニングした。それらのＩｇＧ１対応物と同一の可変領域を有するこれらの抗体は、ＣＤＣ活性を媒介することができた。対照として、抗ＨＬＡ－Ｇ抗体ＭＨＧＢ６６５もＣＤＣ活性アッセイで試験した。ＲＥＦｃ変異体が、低フコシル化を有する抗体におけるＡＤＣＣ活性増強に影響を与えるかどうか、及び低フコシル化を有するＦｃ領域がＲＥＦｃ変異体体のＣＤＣ活性に影響を与えるかどうかを調べた。低フコース宿主（１０％未満のフコシル化を有する）、ＭＨＧＢ７５２及びＭＨＧＢ７５８で産生されたＲＥ変異を有する抗体は、低フコシル化を伴うＩｇＧ１抗体ＭＨＧＢ７３２及びＭＨＧＢ７３８に対して同一のＡＤＣＣ活性を有した（図５Ａ及び図５Ｂ）。同様に、低フコース宿主で産生されたＲＥ変異を有する抗体は、通常のフコース宿主で産生された同じ抗体と同一のＣＤＣ活性を有した（（図５Ｃ及び図５Ｄ）。
修飾された定常領域を有する抗体ＭＨＧＢ７３２及びＭＨＧＢ７３８並びにそれらの変異体を、以下の表２３に要約する。
Figure 2023522027000059
例示的な抗ＨＬＡ－Ｇ抗体のＶＬアミノ酸配列及びＶＨアミノ酸配列を、以下の表２４に要約する。
Figure 2023522027000060
例示的な抗ＨＬＡ－Ｇ抗体の軽鎖及び重鎖の完全なアミノ酸配列を、以下の表２５に要約する。
Figure 2023522027000061
例示的な抗ＨＬＡ－Ｇ抗体の軽鎖及び重鎖の完全なヌクレオチド配列を、以下の表２６に要約する。
Figure 2023522027000062
Figure 2023522027000063
Figure 2023522027000064
実施例７－抗ＰＳＭＡ抗体のＡＤＣＣ機能分析
抗ＰＳＭＡ抗体ＰＳＭＢ８９６及びＰＳＭＢ８９８をそのＦｃ領域で修飾して、Ｋ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を導入した。ＲＥ変異を有する抗ＰＳＭＡ抗体をフコシル化欠損細胞で発現させて、低フコシル化を有する抗体を産生した。ＰＳＭＢ８９６に対する得られた抗体は、ＰＳＭＢ９５２であり、ＰＳＭＢ８９８対する得られた抗体は、ＰＳＭＢ９５６である。ＰＳＭＢ９５２及びＰＳＭＢ９５６の結合及び熱安定性をアッセイした。結果は、低フコシル化及びＲＥ変異が、ＰＳＭＢ８９６抗体及びＰＳＭＢ８９８抗体のこれらの生物物理学的特徴に影響を与えないことを示す。
ＧＦＰを用いて安定にトランスフェクトされたＣ４２Ｂ細胞及びＬＮＣａｐ細胞を、３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＶｉｅｗＰｌａｔｅ）中の透明培地（ＲＰＭＩ １６４１＋１０％ ＦＢＳ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に１ウェル当たり９，０００細胞で播種し、一晩にわたって細胞を接着させた。新たに解凍したＰＢＭＣ（Ｈｅｍｃａｒｅ、ＰＢ００９Ｃ－３）、又はＲｏｂｏＳｅｐ（商標）Ｃｅｌｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによって凍結されたＰＢＭＣから単離されたＮＫ細胞を用いて、ＡＤＣＣアッセイを行った。単離されたＮＫ細胞は、即座に使用するか、又は低用量ＩＬ－２（１ｎｇ／ｍｌ、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）で一晩刺激した。１ウェル当たりのエフェクター細胞と標的細胞との比は、ＰＢＭＣについては３４：１、単離されたＮＫ細胞については５：１であった。ＰＳＭＢ９５２抗体及びＰＳＭＢ９５６抗体を、１００ｎＭ～０．０１ｎＭの範囲の最終濃度で試験した。エフェクター細胞及び抗体を標的細胞に添加した後、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）Ｓ３機器（Ｅｓｓｅｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）下でリアルタイムイメージングを行った。１ウェル当たりの総ＧＦＰ積分（intergraded）シグナルを、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）ソフトウェアで定量化した。データ分析を、４回の値に基づいてＩｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）ソフトウェア及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）によって行った。細胞死滅の割合を、（１－ＰＳＭＡｍＡｂ／ｍＡｂなしの対照）×１００％として計算した。
ＰＳＭＢ９５２及びＰＳＭＢ９５６抗体は、Ｃ４２Ｂ及びＬＮＣａｐ細胞のエフェクター細胞によって明らかな用量依存的ＡＤＣＣ活性を示した（図６Ａ～図６Ｄ）。動態は、エフェクター細胞及び抗体の添加直後に開始され、時間と共に継続されたＡＤＣＣ活性を示した。最大ＡＤＣＣ活性は、ＰＢＭＣで約９７％、精製ＮＫ細胞で４０～５０％である。
特定の時点（ＰＢＭＣについては６時間、ＮＫ細胞については２４時間）で生成された用量応答曲線は、殺傷ＥＣ５０が１０－１０～１０－１１Ｍの範囲にあることを示した（表２７）。
Figure 2023522027000065
例示的な抗ＰＳＭＡ抗体のＶＨアミノ酸配列及びＶＬアミノ酸配列を、以下の表２８に要約する。
Figure 2023522027000066
例示的な抗ＰＳＭＡ抗体のＶＨヌクレオチド配列及びＶＬヌクレオチド配列を、以下の表２９に要約する。
Figure 2023522027000067
例示的な抗ＰＳＭＡ抗体の軽鎖及び重鎖の完全なアミノ酸配列を、以下の表３０に要約する。
Figure 2023522027000068
例示的な抗ＰＳＭＡ抗体の軽鎖及び重鎖の完全なヌクレオチド配列を、以下の表３１に要約する。
Figure 2023522027000069
Figure 2023522027000070
実施例８－二重特異性ＰＳＭＡ×ＣＤ３抗体のＡＤＣＣ及びＣＤＣ機能分析
例示的な二重特異性ＰＳＭＡ×ＣＤ３抗体を、そのＦｃ領域で修飾して、ＲＥ変異（Ｋ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異）を導入する。ＲＥ変異を有する二重特異性ＰＳＭＡ×ＣＤ３抗体をフコシル化欠損細胞で発現させて、低フコシル化を有する抗体を産生する。得られた抗体の結合及び熱安定性をアッセイする。
ＧＦＰを用いて安定にトランスフェクトされたＣ４２Ｂ細胞及びＬＮＣａｐ細胞を、３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＶｉｅｗＰｌａｔｅ）中の透明培地（ＲＰＭＩ １６４１＋１０％ ＦＢＳ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に１ウェル当たり９，０００細胞で播種し、一晩にわたって細胞を接着させる。新たに解凍したＰＢＭＣ（Ｈｅｍｃａｒｅ、ＰＢ００９Ｃ－３）、又はＲｏｂｏＳｅｐ（商標）Ｃｅｌｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによって凍結されたＰＢＭＣから単離されたＮＫ細胞を用いて、ＡＤＣＣアッセイを行う。単離されたＮＫ細胞は、即座に使用するか、又は低用量ＩＬ－２（１ｎｇ／ｍｌ、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）で一晩刺激する。１ウェル当たりのエフェクター細胞と標的細胞との比は、ＰＢＭＣについては３４：１、単離されたＮＫ細胞については５：１である。低フコシル化及びＲＥ変異を有する二重特異性ＰＳＭＡ×ＣＤ３抗体を、１００ｎＭ～０．０１ｎＭの範囲の最終濃度で試験する。エフェクター細胞及び抗体を標的細胞に添加した後、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）Ｓ３機器（Ｅｓｓｅｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）下でリアルタイムイメージングを行う。１ウェル当たりの総ＧＦＰ積分（intergraded）シグナルを、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）ソフトウェアで定量化する。データ分析を、４回の値に基づいてＩｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）ソフトウェア及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）によって行う。細胞死滅の割合を、（１－ＰＳＭＡｍＡｂ／ｍＡｂなしの対照）×１００％として計算する。
次に、これらの抗体のＣＤＣを媒介する能力を試験する。簡潔に説明すると、アッセイを、ＤＭＥＭ（ＪＥＧ－３）又はＲＰＭＩ（ＲＥＲＦ－ＬＣ－Ａｄ－１）を含む１０％ＦＢＳ中で実施する。抗体を標的細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートする。インキュベーション後、１５～２０％（ストック濃度）のウサギ補体（Ｃｅｄａｒｌａｎｅカタログ番号ＣＬ３４４１－Ｓ）及び熱不活性化補体を、それぞれ、２５μＬ／ウェルの体積までウェルに加える。混合物を３７℃で４～１２時間インキュベートする。標的細胞溶解を、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｒｅ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｇ９２４２）試薬を添加し、続いて室温で１０分間インキュベートすることによって検出する。発光を、Ｔｅｃａｎ ＭｉｃｒｏｐｌａｔｅリーダーＳＰＡＲＫ（登録商標）を使用して監視する。
実施例９－抗ＢＣＭＡ抗体のＡＤＣＣ及びＣＤＣ機能分析
例示的な抗ＢＣＭＡ抗体ＢＣＭＢ５１９を、そのＦｃ領域で修飾して、ＲＥ変異（Ｋ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異）を導入する。ＲＥ変異を有する抗ＢＣＭＡ抗体をフコシル化欠損細胞で発現させて、低フコシル化を有する抗体を産生する。得られた抗体の結合及び熱安定性をアッセイする。
ＧＦＰを用いて安定にトランスフェクトされたＣ４２Ｂ細胞及びＬＮＣａｐ細胞を、３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＶｉｅｗＰｌａｔｅ）中の透明培地（ＲＰＭＩ １６４１＋１０％ ＦＢＳ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に１ウェル当たり９，０００細胞で播種し、一晩にわたって細胞を接着させる。新たに解凍したＰＢＭＣ（Ｈｅｍｃａｒｅ、ＰＢ００９Ｃ－３）、又はＲｏｂｏＳｅｐ（商標）Ｃｅｌｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによって凍結されたＰＢＭＣから単離されたＮＫ細胞を用いて、ＡＤＣＣアッセイを行う。単離されたＮＫ細胞は、即座に使用するか、又は低用量ＩＬ－２（１ｎｇ／ｍｌ、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）で一晩刺激する。１ウェル当たりのエフェクター細胞と標的細胞との比は、ＰＢＭＣについては３４：１、単離されたＮＫ細胞については５：１である。低フコシル化及びＲＥ変異を有する抗ＢＣＭＡ抗体を、１００ｎＭ～０．０１ｎＭの範囲の最終濃度で試験する。エフェクター細胞及び抗体を標的細胞に添加した後、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）Ｓ３機器（Ｅｓｓｅｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）下でリアルタイムイメージングを行う。１ウェル当たりの総ＧＦＰ積分（intergraded）シグナルを、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）ソフトウェアで定量化する。データ分析を、４回の値に基づいてＩｎｃｕｃｙｔｅ（登録商標）ソフトウェア及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）によって行う。細胞死滅の割合を、（１－ＢＣＭＡｍＡｂ／ｍＡｂなしの対照）×１００％として計算する。
次に、これらの抗体のＣＤＣを媒介する能力を試験する。簡潔に説明すると、アッセイを、ＤＭＥＭ（ＪＥＧ－３）又はＲＰＭＩ（ＲＥＲＦ－ＬＣ－Ａｄ－１）を含む１０％ＦＢＳ中で実施する。抗体を標的細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートする。インキュベーション後、１５～２０％（ストック濃度）のウサギ補体（Ｃｅｄａｒｌａｎｅカタログ番号ＣＬ３４４１－Ｓ）及び熱不活性化補体をそれぞれ、２５μＬ／ウェルの体積までウェルに加える。混合物を３７℃で４～１２時間インキュベートする。標的細胞溶解を、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｒｅ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｇ９２４２）試薬を添加し、続いて室温で１０分間インキュベートすることによって検出する。発光を、Ｔｅｃａｎ ＭｉｃｒｏｐｌａｔｅリーダーＳＰＡＲＫ（登録商標）を使用して監視する。
例示的な抗ＢＣＭＡ抗体（ＢＣＭＢ５１９）のＶＨ ＣＤＲアミノ酸配列及びＶＬ ＣＤＲアミノ酸配列を、以下の表３２に要約する。
Figure 2023522027000071
例示的な抗ＢＣＭＡ抗体（ＢＣＭＢ５１９）のＶＨアミノ酸配列及びＶＬアミノ酸配列を、以下の表３３に要約する。
Figure 2023522027000072
例示的な抗ＢＣＭＡ抗体（ＢＣＭＢ５１９）の重鎖の完全なアミノ酸配列を、以下の表３４に要約する。
Figure 2023522027000073

Claims (35)

  1. 抗体の集団であって、
    （ｉ）そのＮ２９７残基を介して前記抗体の前記集団に共有結合しているオリゴ糖の８０％未満が、コアフコース残基を含み、
    （ｉｉ）前記抗体の前記集団は、そのＦｃ領域がＫ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異、又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を含む、抗体を含み、
    アミノ酸残基の番号付けが、ＥＵ番号付けシステムに従い、
    任意選択的に、前記抗体の前記集団内の各抗体が、前記ＲＥ変異を含む、抗体の集団。
  2. そのＮ２９７残基を介して前記抗体の前記集団に共有結合している前記オリゴ糖の７０％未満が、コアフコース残基を含む、請求項１に記載の抗体の集団。
  3. そのＮ２９７残基を介して前記抗体の前記集団に共有結合している前記オリゴ糖の６０％未満が、コアフコース残基を含む、請求項１に記載の抗体の集団。
  4. そのＮ２９７残基を介して前記抗体の前記集団に共有結合している前記オリゴ糖の５０％未満が、コアフコース残基を含む、請求項１に記載の抗体の集団。
  5. そのＮ２９７残基を介して前記抗体の前記集団に共有結合している前記オリゴ糖の４０％未満が、コアフコース残基を含む、請求項１に記載の抗体の集団。
  6. そのＮ２９７残基を介して前記抗体の前記集団に共有結合している前記オリゴ糖の３０％未満が、コアフコース残基を含む、請求項１に記載の抗体の集団。
  7. そのＮ２９７残基を介して前記抗体の前記集団に共有結合している前記オリゴ糖の２０％未満が、コアフコース残基を含む、請求項１に記載の抗体の集団。
  8. そのＮ２９７残基を介して前記抗体の前記集団に共有結合している前記オリゴ糖の１０％未満が、コアフコース残基を含む、請求項１に記載の抗体の集団。
  9. 抗体を含む抗体の集団であって、そのＮ２９７残基を介して前記抗体に共有結合しているオリゴ糖が、コアフコース残基を含まず、前記抗体が、Ｋ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異、又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を含むＦｃ領域を含み、アミノ酸残基の番号付けが、ＥＵ番号付けシステムに従う、抗体の集団。
  10. 前記抗体が、前記抗体に結合しているオリゴ糖へのフコースの付加を欠く宿主細胞において前記抗体又はそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される、請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体の集団。
  11. 前記宿主細胞が、低下したＧＤＰ－マンノース４，６－デヒドラターゼ（ＧＭＤ）活性又は低下したα－１，６フコシルトランスフェラーゼ活性を有する、請求項１０に記載の抗体の集団。
  12. 前記抗体の前記集団が、増強された抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び増強された補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の両方を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の抗体の集団。
  13. 前記抗体が、ＩｇＧ１である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の抗体の集団。
  14. 前記抗体が、ＨＬＡ－Ｇに結合する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の抗体の集団。
  15. 前記抗体が、ＣＤ３７に結合する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の抗体の集団。
  16. 前記抗体が、ＧＰＲＣ５Ｄに結合する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の抗体の集団。
  17. 前記抗体が、ＫＬＫ２に結合する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の抗体の集団。
  18. 前記抗体が、ＰＳＭＡに結合する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の抗体の集団。
  19. 前記抗体が、ＢＣＭＡに結合する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の抗体の集団。
  20. 前記抗体が、単一特異性抗体、又は多重特異性抗体である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の抗体の集団。
  21. 前記Ｆｃ領域が、Ｋ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異を含み、アミノ酸残基番号付けが、ＥＵ番号付けシステムに従う、請求項１～２０のいずれか一項に記載の抗体の集団。
  22. 前記Ｆｃ領域が、Ｋ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を含み、アミノ酸残基番号付けが、ＥＵ番号付けシステムに従う、請求項１～２０のいずれか一項に記載の抗体の集団。
  23. 抗体の集団であって、
    （ｉ）そのＮ２９７残基を介して前記抗体の前記集団に共有結合しているオリゴ糖の８０％未満が、コアフコース残基を含み、
    （ｉｉ）前記抗体の前記集団が、前記抗体のＣＤＣ活性を増加させるためにそのＦｃ領域に１つ以上の変異を有する抗体を含む、抗体の集団。
  24. 前記抗体のＡＤＣＣ活性を増加させるための第１の手段と、前記抗体のＣＤＣ活性を増加させるための第２の手段とを含む、抗体の集団。
  25. 請求項１～２４のいずれか一項に記載の抗体の集団と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  26. 抗体の集団を作製する方法であって、Ｎ２９７残基を介して抗体に結合しているオリゴ糖へのフコース残基の付加を欠く宿主細胞において前記抗体又はそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドを発現させることを含み、前記抗体の前記集団は、そのＦｃ領域がＫ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異、又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を含む抗体を含む、方法。
  27. 前記宿主細胞が、低下したα－１，６フコシルトランスフェラーゼ活性を有する、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記宿主細胞が、低下したＧＤＰ－マンノース４，６－デヒドラターゼ活性を有する、請求項２６に記載の方法。
  29. α－１，６フコシルトランスフェラーゼをコードする遺伝子が、変異しているか、正常よりも低いレベルで発現されるか、又は前記宿主細胞においてノックアウトされている、請求項２６に記載の方法。
  30. ＧＤＰ－マンノース４，６－デヒドラターゼをコードする遺伝子が、変異しているか、正常よりも低いレベルで発現されるか、又は前記宿主細胞においてノックアウトされている、請求項２６に記載の方法。
  31. 抗体の集団を作製する方法であって、
    （ｉ）前記抗体の前記集団のＦｃ領域にＫ３３８Ａ変異及びＴ４３７Ｒ変異、又はＫ２４８Ｅ変異及びＴ４３７Ｒ変異（ＲＥ変異）を導入するためのステップと、
    （ｉｉ）Ｎ２９７残基を介して前記抗体に結合しているオリゴ糖中のコアフコースの量が減少した前記抗体の前記集団を産生するためのステップと、を含む、方法。
  32. 対象における疾患又は障害を治療する方法であって、請求項１～２４のいずれか一項に記載の抗体の集団を前記対象に投与することを含む、方法。
  33. 前記疾患又は前記障害が、固形腫瘍がんである、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記疾患又は前記障害が、腎腺がん、膵臓腺がん又は肺腺がん、非小細胞肺がん、及び卵巣がんからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
  35. 請求項１～２４のいずれか一項に記載の抗体の集団を投与することを含む、宿主における免疫を調節する方法。
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