TW202204393A - 生物合成醣蛋白群 - Google Patents

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亞當 茲沃拉克
傑森 侯
娜塔莎 奧伯馬耶
麥可 迪恩
桑佳亞 辛格
沙斯亞戴維 范卡塔拉曼尼
泰瑞莎 麥克德維特
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Abstract

一種抗體群，其中小於80%的經由其N297殘基共價附接至抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基；且其中抗體群包含Fc區包含K338A及T437R突變、或K248E及T437R突變之抗體。

Description

生物合成醣蛋白群
本文提供具有增強的抗體依賴性細胞毒性(antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC)及增強的補體依賴性細胞毒性(complement-dependent cytotoxicity, CDC)兩者之抗體。
治療性抗體可結合表現於免疫效應細胞（諸如自然殺手(natural killer, NK)細胞及巨噬細胞）上之Fc受體，經由抗體依賴性細胞毒性(ADCC)產生抗腫瘤活性。治療性抗體亦可活化補體依賴性細胞毒性(CDC)並達到抗腫瘤功效。所屬技術領域中需要一種具有增強的ADCC及增強的CDC效應功能兩者的抗體。
在一個態樣中，本文提供一種抗體群，其中小於80%的經由其N297殘基共價附接至抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基；且其中抗體群包含Fc區包含K338A及T437R突變、或K248E及T437R突變（RE突變）之抗體，其中胺基酸殘基編號係根據EU編號系統。在一些實施例中，本文提供一種抗體群，其包含K338A及T437R突變、或K248E及T437R突變（RE突變），其中小於80%的經由其N297殘基共價附接至抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。
在一些實施例中，小於70%的經由其N297殘基共價附接至抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。在一些實施例中，小於60%的經由其N297殘基共價附接至抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。在一些實施例中，小於50%的經由其N297殘基共價附接至抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。在一些實施例中，小於40%的經由其N297殘基共價附接至抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。在一些實施例中，小於30%的經由其N297殘基共價附接至抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。在一些實施例中，小於20%的經由其N297殘基共價附接至抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。在一些實施例中，小於10%的經由其N297殘基共價附接至抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。
在一些實施例中，抗體係藉由在宿主細胞中表現編碼抗體或其片段之多核苷酸來生產，宿主細胞缺乏將岩藻醣添加至與抗體附接之寡醣的能力。
在一些實施例中，宿主細胞具有降低的GDP-甘露糖4,6-脫水酶(GDP-mannose 4,6-dehydratase, GMD)活性或降低的α-1,6岩藻醣基轉移酶活性。
在一些實施例中，抗體群具有增強的抗體依賴性細胞毒性(ADCC)及增強的補體依賴性細胞毒性(CDC)兩者。在一些實施例中，抗體係IgG1。
在一些實施例中，抗體結合至HLA-G。在一些實施例中，抗體結合至CD37。在一些實施例中，抗體結合至GPRC5D。在一些實施例中，抗體結合至KLK2。在一些實施例中，抗體結合至PSMA。在一些實施例中，抗體結合至CD3。在一些實施例中，抗體結合至BCMA。
在一些實施例中，抗體係單特異性抗體。在其他實施例中，抗體係多特異性抗體（諸如PSMA × CD3雙特異性抗體）。
在另一態樣中，本文提供一種抗體群，其中小於80%的經由其N297殘基共價附接至抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基；且其中抗體群包含在其Fc區中具有一或多個突變的抗體以用於增加抗體之CDC活性。
在另一態樣中，本文提供一種抗體群，其包含用於增加抗體之ADCC活性的第一手段、及用於增加抗體之CDC活性的第二手段。
在又另一態樣中，本文提供一種醫藥組成物，其包含本文提供之抗體群及醫藥上可接受之賦形劑。在另一態樣中，本文提供一種醫藥組成物，其包含抗體群，其中小於80%的經由其N297殘基共價附接至抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基；且其中抗體群包含在其Fc區中具有一或多個突變的抗體以用於增加抗體之CDC活性；及醫藥上可接受之賦形劑。在另一態樣中，本文提供一種醫藥組成物，其包含：(a)抗體群，其包含用於增加抗體之ADCC活性的第一手段、及用於增加抗體之CDC活性的第二手段；及(b)醫藥上可接受之賦形劑。
在又另一態樣中，本文提供一種製造抗體群之方法，其包含在宿主細胞中表現編碼抗體或其片段之多核苷酸，宿主細胞缺乏將岩藻醣殘基添加至經由N297殘基與抗體附接之寡醣的能力，其中抗體群包含Fc區包含K338A及T437R突變、或K248E及T437R突變（RE突變）之抗體。
在一些實施例中，宿主細胞具有降低的α-1,6岩藻醣基轉移酶活性。在一些實施例中，宿主細胞具有降低的GDP-甘露糖4,6-脫水酶活性。在一些實施例中，編碼α-1,6岩藻醣基轉移酶之基因經突變、以低於正常水平表現、或在宿主細胞中被剔除(knocked out)。在一些實施例中，編碼GDP-甘露糖4,6-脫水酶之基因經突變、以低於正常水平表現、或在宿主細胞中被剔除。
在另一態樣中，本文提供一種製造抗體群之方法，其包含用於在抗體群之Fc區中引入K338A及T437R突變、或K248E及T437R突變（RE突變）之步驟；及用於生產在經由N297殘基附接至抗體之寡醣中核心岩藻醣量減少的抗體群之步驟。
在另一態樣中，本文提供係一種製造抗體群之方法，其包含執行以下功能之步驟：在宿主細胞中表現編碼抗體或其片段之多核苷酸，宿主細胞缺乏將岩藻醣殘基添加至經由N297殘基與抗體附接之寡醣的能力，其中抗體群包含Fc區包含K338A及T437R突變、或K248E及T437R突變（RE突變）之抗體。
在另一態樣中，本文提供一種製造抗體群之方法，其包含用於執行以下功能之步驟：在抗體群之Fc區中引入K338A及T437R突變、或K248E及T437R突變（RE突變）；及用於執行以下功能之步驟：生產在經由N297殘基附接至抗體之寡醣中核心岩藻醣量減少的抗體群。
在又另一態樣中，本文提供一種治療對象的疾病或病症之方法，其包含向對象投予本文提供之抗體群。在一些實施例中，抗體結合至抗原，且其中疾病或病症與抗原相關聯。在一些實施例中，抗原係HLA-G。在一些實施例中，抗原係CD37。在一些實施例中，抗原係GPRC5D。在一些實施例中，抗原係KLK2。在一些實施例中，抗原係PSMA。在一些實施例中，抗原係CD3。在一些實施例中，抗原係BCMA。在一些實施例中，疾病或病症係實體腫瘤癌症。在一些實施例中，疾病或病症係選自由腎腺癌、胰腺癌、肺腺癌、非小細胞肺癌、及卵巢癌所組成之群組。
在另一態樣中，本文提供一種治療對象的疾病或病症之方法，其包含向對象投予抗體群，其中小於80%的經由其N297殘基共價附接至抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基；且其中抗體群包含在其Fc區中具有一或多個突變的抗體以用於增加抗體之CDC活性。
在另一態樣中，本文提供一種治療對象的疾病或病症之方法，其包含向對象投予(a)抗體群，其包含用於增加抗體之ADCC活性的第一手段、及用於增加抗體之CDC活性的第二手段；及(b)醫藥上可接受之賦形劑。
在又另一態樣中，本文提供一種調節宿主的免疫力之方法，其包含向宿主投予本文提供之抗體群。在另一態樣中，本文提供一種調節宿主的免疫力之方法，其包含向宿主投予抗體群，其中小於80%的經由其N297殘基共價附接至抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基；且其中抗體群包含在其Fc區中具有一或多個突變的抗體以用於增加抗體之CDC活性。在另一態樣中，本文提供一種調節宿主的免疫力之方法，其包含投予抗體群，抗體群包含用於增加抗體之ADCC活性的第一手段、及用於增加抗體之CDC活性的第二手段。
相關申請案之交互參照
本申請案主張下列之優先權：於2020年4月17日申請之美國案序號63/011,959；於2020年4月17日申請之美國案序號63/011,974；於2020年4月17日申請之美國案序號63/011,985；於2020年4月17日申請之美國案序號63/011,993；於2020年4月17日申請之美國案序號63/011,991；於2020年5月27日申請之美國案序號63/030,765；於2020年5月27日申請之美國案序號63/030,787；於2020年5月27日申請之美國案序號63/030,808；於2020年5月27日申請之美國案序號63/030,823；於2020年5月27日申請之美國案序號63/030,829；於2020年7月29日申請之美國案序號63/058,354；於2020年7月29日申請之美國案序號63/058,332；於2020年7月29日申請之美國案序號63/058,369；於2020年7月29日申請之美國案序號63/058,345；於2020年7月29日申請之美國案序號63/058,351；於2021年1月28日申請之美國案序號63/142,981；於2021年1月28日申請之美國案序號63/142,982；於2021年1月28日申請之美國案序號63/142,983；於2021年1月28日申請之美國案序號63/142,985；及於2021年1月28日申請之美國案序號63/142,987，其等之各者全文以引用方式併入本文中。 電子提交序列表之參照
本申請案含有序列表，該序列表已經由EFS-Web以ASCII格式序列表電子提交，檔案為「14620-451-228_SEQ_LISTING」，創建日期為2021年4月3日，且檔案大小為343,588位元組。經由EFS-Web提交之序列表係本說明書之一部分，其全文以引用方式併入本文中。
本揭露一部分係基於令人驚訝地發現，當小於80%的共價附接至抗體群之寡醣包含岩藻醣殘基，且抗體之Fc區包含K248E及T437R突變（RE突變）時，抗體群具備增強的ADCC及增強的CDC活性兩者。此外，低岩藻醣基化不會干擾RE突變對增強CDC的效應，且RE突變不會干擾由低岩藻醣基化賦予之增強的ADCC活性，如以下第7節中所展示。在一個態樣中，本文提供一種抗體，其在Fc區中包含RE突變且在共價附接至抗體之Fc區的寡醣中不包含核心岩藻醣殘基。在另一態樣中，本文提供一種抗體群，其包含抗體，該抗體在Fc區中包含RE突變且在共價附接至抗體之Fc區的寡醣中不包含核心岩藻醣殘基。在一些實施例中，本文提供一種抗體群，其包含K248E及T437R突變（RE突變），其中小於80%的經由其N297殘基共價附接至抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。在一些實施例中，小於70%的經由其N297殘基共價附接至抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。在一些實施例中，小於60%的經由其N297殘基共價附接至抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。在一些實施例中，小於50%的經由其N297殘基共價附接至抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。在一些實施例中，小於40%的經由其N297殘基共價附接至抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。在一些實施例中，小於30%的經由其N297殘基共價附接至抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。在一些實施例中，小於20%的經由其N297殘基共價附接至抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。在一些實施例中，小於10%的經由其N297殘基共價附接至抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。在一些實施例中，小於5%的經由其N297殘基共價附接至抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。
在某些實施例中，任何具有任何抗原結合結構或靶向任何抗原之抗體皆包括在本揭露中，只要該等抗體具有Fc區。包含本發明抗體之醫藥組成物、其製造方法、及用途亦包括在本揭露中。5.1 定義
本文所述或參照之技術及程序包括所屬技術領域中具有通常知識者通常熟知及/或經常使用習知方法採用者，諸如例如以下所述之廣泛利用的方法：Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Sambrook,et al. , 3d ed. 2001)；Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel,et al. eds., 2003)；Therapeutic Monoclonal Antibodies: From Bench to Clinic (An, ed. 2009)；Monoclonal Antibodies: Methods and Protocols (Albitar, ed. 2010)；及Antibody Engineering Vols 1 and 2 (Kontermann and Dübel, eds., 2d ed. 2010)。
除非在本文中另有定義，本實施方式中所使用之所有技術與科學用語均具有所屬技術領域中具有通常知識者所共同了解的意義。為了說明本說明書之目的，將應用下列用語之說明且每當適當時，用於單數的用語亦將包括複數且反之亦然。在所提出之用語之任何說明與以引用方式併入本文中之任何文件衝突的情況下，應以以下提出之用語的說明為主。
用語「抗體(antibody)」、「免疫球蛋白(immunoglobulin)」、或「Ig」在本文中可互換使用，且係以最廣泛的意義使用，並具體地涵蓋例如單株抗體（包括促效劑、拮抗劑、中和抗體、全長或完整單株抗體）、具有多表位或單表位特異性之抗體組成物、多株或單價抗體、多價抗體、及由如下文所述之至少兩種完整抗體形成之多特異性抗體（例如，雙特異性抗體，只要其展現所欲生物活性）。抗體可為人類、人源化的、嵌合的、及/或親和力成熟的、以及來自其他物種的抗體，例如小鼠及兔抗體等。用語「抗體(antibody)」意欲包括在多肽之免疫球蛋白類別內之B細胞的多肽產物，其可結合至特定分子抗原且係由兩對相同的多肽鏈所構成，其中各對具有一個重鏈（約50至70 kDa）及一個輕鏈（約25 kDa），各鏈之各胺基端部分包括約100至約130或更多個胺基酸的可變區，且各鏈之各羧基端部分包括恆定區。參見例如，Antibody Engineering (Borrebaeck, ed., 2d ed. 1995)；及Kuby, Immunology (3d ed. 1997)。在具體實施例中，特定分子抗原（包括多肽或表位）可被本文提供之抗體結合。抗體亦包括但不限於合成抗體、重組生產之抗體、駱駝化(camelized)抗體或其人源化變體、胞內抗體(intrabody)、及抗獨特型(anti-idiotypic)（抗Id）抗體。如本文中所使用，用語「抗體(antibody)」亦包含具有上述任一者之Fc區及功能性片段（例如，抗原結合片段）的任何結合分子，其係指抗體重鏈或輕鏈多肽之一部分，其保留衍生該片段之抗體的一些或全部結合活性。功能性片段（例如，抗原結合片段）之非限制性實例包括單鏈Fv (scFv)（例如，包括單特異性、雙特異性等）、Fab片段、F(ab')片段、F(ab)2 片段、F(ab')2 片段、經雙硫鍵連接之Fv (dsFv)、Fd片段、Fv片段、雙鏈抗體(diabody)、三鏈抗體(triabody)、四鏈抗體(tetrabody)、及微小抗體(minibody)。特別是，本文中所提供之抗體包括免疫球蛋白分子及免疫球蛋白分子之免疫活性部分，例如含有結合至抗原的抗原結合部位的抗原結合域或分子（例如，抗體之一或多個CDR）。此類抗體片段可見於例如Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual (1989)；Mol. Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference (Myers, ed., 1995)；Huston,et al. , 1993,Cell Biophysics 22:189-224；Plückthun and Skerra, 1989,Meth .Enzymol .178:497-515；及Day, Advanced Immunochemistry (2d ed. 1990)。本文中所提供之抗體可為任何類別（例如，IgG、IgE、IgM、IgD、及IgA）或任何子類別（例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及IgA2）的免疫球蛋白分子。抗體可係促效性抗體或拮抗性抗體。
「抗原(antigen)」係抗體可選擇性結合之結構。目標抗原可為多肽、碳水化合物、核酸、脂質、半抗原、或其他天然存在或合成的化合物。在一些實施例中，目標抗原係多肽。在某些實施例中，抗原係與細胞相關聯，例如存在於細胞上或細胞中。
「完整(intact)」抗體係包含抗原結合部位以及恆定域(CL)及至少重鏈恆定區CH1、CH2、及CH3的抗體。恆定區可包括人類恆定區或其胺基酸序列變體。在某些實施例中，完整抗體具有一或多種效應功能。
用語「結合(bind)」或「結合(binding)」係指分子之間的交互作用，包括例如形成複合物。交互作用可為例如非共價交互作用，包括氫鍵、離子鍵、疏水性交互作用、及/或凡得瓦交互作用。複合物亦可包括藉由共價或非共價鍵、交互作用、或力而固持在一起的二或更多個分子之結合。抗體上之單一抗原結合部位與目標分子（諸如抗原）之單一表位之間的總非共價交互作用之強度係該抗體或功能性片段對該表位的親和力。結合分子（例如，抗體）與單價抗原之解離速率(koff )與締合速率(kon )之比率(koff /kon )係解離常數KD ，其與親和力逆相關。KD 值越低，抗體的親和力越高。不同的抗體及抗原複合物有不同的KD 值，且取決於kon 及koff 兩者。本文提供之抗體的解離常數KD 可使用本文中所提供之任何方法或所屬技術領域中具有通常知識者習知之任何其他方法來判定。一個結合部位的親和力並不總是反映抗體與抗原之間交互作用的真實強度。當含有多個重複抗原決定位的複合抗原（諸如多價抗原）與含有多個結合部位之抗體接觸時，抗體與抗原在一個部位的交互作用將增加在第二部位反應的可能性。在多價抗體與抗原之間的此多個交互作用的強度被稱為親合力(avidity)。
關於本文所述之抗體，用語諸如「結合至(bind to)」、「特異性結合至(that specifically bind to)」、及類似用語在本文中亦可互換使用，且係指特異性結合至抗原之抗原結合域的抗體（諸如多肽）。結合至或特異性結合至抗原之抗體或抗原結合域可與相關抗原具有交叉反應性。在某些實施例中，結合至或特異性結合至抗原之抗體或抗原結合域不與其他抗原交叉反應。結合至或特異性結合至抗原之抗體或抗原結合域可例如藉由免疫檢定、Octet® 、Biacore®、或所屬技術領域中具有通常知識者已知之其他技術識別。在一些實施例中，當使用實驗技術（諸如放射免疫檢定(RIA)及酶聯免疫吸附檢定(ELISA)）判定之抗體或抗原結合域結合至抗原的親和力高於任何交叉反應性抗原時，該抗體或抗原結合域結合至或特異性結合至抗原。一般而言，特異性或選擇性反應將至少為背景信號或雜訊的兩倍，且可高於背景10倍。關於結合特異性的論述請參見例如Fundamental Immunology 332-36 (Paul, ed., 2d ed. 1989)。在某些實施例中，例如藉由螢光活化細胞分選(fluorescence activated cell sorting, FACS)分析或RIA判定，抗體或抗原結合域與「非目標」蛋白質結合的程度係小於該抗體或抗原結合域與其特定目標抗原結合之約10%。關於諸如「特異性結合(specific binding)」、「特異性結合至(specifically binds to)」、或「對…具有特異性(is specific for)」之用語，意指可測量地不同於非特異性交互作用的結合。特異性結合可藉由例如判定分子之結合相較於對照分子之結合來測量，對照分子通常係具有類似結構但不具有結合活性之分子。例如，特異性結合可藉由與對目標類似之對照分子（例如，過量非標示目標）的競爭來判定。在此情況下，若經標示之目標對於探針之結合受到過量未標示目標的競爭性抑制，則表示特異性結合。結合至抗原之抗體或抗原結合域包括能夠以足夠親和力結合該抗原之抗體或抗原結合域，使該抗體可例如用作為靶向該抗原的診斷或治療劑。在某些實施例中，結合至抗原之抗體或抗原結合域具有小於或等於1000 nM、800 nM、500 nM、250 nM、100 nM、50 nM、10 nM、5 nM、4 nM、3 nM、2 nM、1 nM、0.9 nM、0.8 nM、0.7 nM、0.6 nM、0.5 nM、0.4 nM、0.3 nM、0.2 nM、或0.1 nM之解離常數(KD )。在某些實施例中，抗體或抗原結合域結合至抗原之表位，該抗原在來自不同物種的抗原之間係保守的（例如，在人類與食蟹獼猴物種之間）。
「結合親和力(binding affinity)」通常係指分子（例如結合蛋白質，諸如抗體）之單一結合部位與其結合夥伴（例如抗原）之間非共價交互作用之總和的強度。除非另有指示，否則如本文中所使用，「結合親和力」係指反映結合對的成員（例如抗體及抗原）之間1:1交互作用的固有結合親和力。結合分子X對其結合夥伴Y之親和力通常可藉由解離常數(KD )表示。親和力可藉由所屬技術領域中已知的常見方法測量，包括本文所述者。低親和力抗體通常會緩慢結合抗原並傾向於輕易解離，而高親和力抗體通常更快結合抗原並傾向於維持較長的結合。各種測量結合親和力之方法係所屬技術領域中已知的，其任一者皆可用於本揭露之目的。特定的說明性實施例包括以下。在一實施例中，「KD 」或「KD 值」可藉由所屬技術領域中已知的檢定來測量，例如藉由結合檢定。KD 可在RIA中測量，例如以所關注抗體之Fab版本及其抗原執行(Chen,et al. ,J. Mol Biol , 1999, 293:865-81)。KD 或KD 值亦可藉由使用生物層干涉法(biolayer interferometry, BLI)或表面電漿共振(surface plasmon resonance, SPR)檢定來測量，其係藉由使用例如Octet® Red96系統之Octet® 、或藉由使用例如Biacore® 2000或Biacore® 3000之Biacore® 。「結合速率(on-rate)」、或「締合速率（rate of association或association rate）」、或「kon 」亦可用上述之相同的生物層干涉法(BLI)或表面電漿共振(SPR)技術，使用例如Octet® Red96、Biacore® 2000、或Biacore® 3000系統判定。
在某些實施例中，抗體可包含「嵌合(chimeric)」序列，其中重鏈及/或輕鏈之一部分係與衍生自特定物種或屬於特定抗體類別或子類別之抗體中的對應序列同一或同源，而（多個）鏈之其餘部分係與衍生自另一物種或屬於另一抗體類別或子類別之抗體中的對應序列同一或同源，只要其等展現所欲生物活性（請參見美國專利第4,816,567號；及Morrison,et al. ,Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 1984, 81:6851-55）。
在某些實施例中，抗體可包含非人類（例如，鼠類）抗體的「人源化(humanized)」形式之部分，其係包括人類免疫球蛋白（例如，接受者抗體）之嵌合抗體，其中天然CDR殘基經來自具有所欲特異性、親和力、及能力的非人類物種（諸如小鼠、大鼠、兔、或非人類靈長類）之對應CDR（例如，捐贈者抗體）的殘基置換。在一些情況下，人類免疫球蛋白之一或多個FR區殘基經對應的非人類殘基置換。此外，人源化抗體可包含在接受者抗體中或在捐贈者抗體中未發現的殘基。進行這些修飾以進一步精進抗體性能。人源化抗體重鏈或輕鏈可包含一或多個可變區，其中所有或實質上所有的CDR對應於非人類免疫球蛋白之CDR，且所有或實質上所有的FR係人類免疫球蛋白序列之FR。在某些實施例中，人源化抗體將包含免疫球蛋白恆定區(Fc)之至少一部分，典型為人類免疫球蛋白之該者。關於進一步細節，請參見Jones,et al. ,Nature , 1986, 321:522-25；Riechmann,et al. ,Nature , 1988, 332:323-29；Presta,Curr. Op. Struct. Biol. , 1992, 2:593-96；Carter,et al. ,Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 1992, 89:4285-89；美國專利第6,800,738號；第6,719,971號；第6,639,055號；第6,407,213號；及第6,054,297號。
在某些實施例中，抗體可包含「完全人類抗體(fully human antibody)」或「人類抗體(human antibody)」之部分，其中該等用語在本文中可互換使用，且係指包含人類可變區及例如人類恆定區之抗體。在具體實施例中，該等用語係指包含人類來源之可變區及恆定區的抗體。在某些實施例中，「完全人類(fully human)」抗體亦可涵蓋結合多肽並且係由人類生殖系免疫球蛋白核酸序列之天然存在的體細胞變體核酸序列所編碼之抗體。用語「完全人類抗體」包括具有如Kabat等人所述之對應於人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區的抗體（請參見Kabat,et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242）。「人類抗體(human antibody)」係具備對應於人類生產之抗體及/或使用任何用於製造人類抗體之技術所製造的胺基酸序列之抗體。人類抗體之此定義特別排除包含非人類抗原結合殘基的人源化抗體。人類抗體可使用所屬技術領域中已知的各種技術生產，包括噬菌體展示庫(Hoogenboom and Winter,J. Mol. Biol. , 1991, 227:381; Marks,et al. , 1991,J. Mol. Biol. , 1991, 222:581)及酵母菌展示庫(Chao,et al. ,Nature Protocols , 2006, 1: 755-68)。亦可用於人類單株抗體之製備係描述於以下中之方法：Cole,et al ., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy 77 (1985)；Boerner,et al. ,J. Immunol. , 1991, 147(1):86-95；及van Dijk and van de Winkel,Curr. Opin. Pharmacol. , 2001, 5: 368-74。人類抗體可藉由向基因轉殖動物投予抗原來製備，該基因轉殖動物經修飾以回應於抗原挑戰而產生此類抗體，但其內源性基因座已失能，例如小鼠（請參見例如，Jakobovits,Curr. Opin. Biotechnol. , 1995, 6(5):561-66；Brüggemann and Taussing,Curr. Opin. Biotechnol. , 1997, 8(4):455-58；及關於XENOMOUSE™技術之美國專利第6,075,181及6,150,584號）。亦請參見例如Li,et al. ,Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 2006, 103:3557-62，其係關於經由人類B細胞融合瘤技術所產生之人類抗體。
在某些實施例中，抗體可包含「重組人類抗體(recombinant human antibody)」之部分，其中該片語包括藉由重組手段製備、表現、建立、或單離之人類抗體，諸如使用經轉染至宿主細胞中之重組表現載體表現的抗體、單離自重組組合式人類抗體庫的抗體、單離自經人類免疫球蛋白基因基因轉殖及/或染色體轉殖之動物（例如，小鼠或牛）的抗體（請參見例如Taylor, L. D.,et al. ,Nucl. Acids Res. , 1992 20:6287-6295），或藉由涉及將人類免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列的任何其他手段製備、表現、建立、或單離之抗體。此類重組人類抗體可具有衍生自人類生殖系免疫球蛋白序列的可變區及恆定區（請參見Kabat, E. A.,et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242）。然而，在某些實施例中，使此類重組人類抗體經受體外誘變（或，當使用經人類Ig序列基因轉殖之動物時，使其經受體內體細胞誘變），且因此重組抗體之VH區及VL區的胺基酸序列雖然係衍生自且與人類生殖系VH及VL序列相關，但可係不天然存在於體內人類抗體生殖系貯庫(repertoire)內的序列。
在某些實施例中，抗體可包含「單株抗體(monoclonal antibody)」之部分，其中如本文中所使用，該用語係指獲自實質上均質抗體群之抗體，例如構成該群之個別抗體除了可少量存在之可能天然發生的突變以外係相同的，且各單株抗體一般將辨識抗原上的單一表位。在具體實施例中，如本文中所使用之「單株抗體」係由單一融合瘤或其他細胞所生產之抗體。用語「單株(monoclonal)」不限於任何用於製造該抗體之特定方法。舉例而言，可用於本揭露之單株抗體可藉由首先由Kohleret al. , 1975, Nature 256:495所述之融合瘤方法製備，或可使用在細菌或真核動物或植物細胞中的重組DNA方法來製造（參見例如，美國專利第4,816,567號）。「單株抗體」亦可使用例如於Clackson,et al. ,Nature , 1991, 352:624-28及Marks,et al. ,J. Mol. Biol. , 1991, 222:581-97中所述之技術自噬菌體抗體庫單離。用於製備純株細胞系及藉此所表現之單株抗體的其他方法係所屬技術領域中所熟知。參見例如，Short Protocols in Molecular Biology (Ausubelet al. eds., 5th ed. 2002)。
典型的4鏈抗體單元係由兩個相同的輕(L)鏈及兩個相同的重(H)鏈構成的異四聚體糖蛋白。在IgG的情況下，4鏈單元通常係約150,000道耳頓。各L鏈係藉由一個共價雙硫鍵連接至H鏈，然而兩個H鏈係藉由取決於H鏈同型之一或多個雙硫鍵互相連接。各H及L鏈亦具有規律間隔的鏈內雙硫鍵。各H鏈在N端具有可變域(VH)，接著是α及γ鏈各者中的三個恆定域(CH)及µ及ε同型中的四個CH域。各L鏈在N端具有可變域(VL)，接著是在其另一端的恆定域(CL)。VL與VH對準，且CL與重鏈之第一恆定域(CH1)對準。咸信特定胺基酸殘基在輕鏈與重鏈可變域之間形成界面。VH與VL的配對共同形成單一抗原結合部位。關於不同類別的抗體之結構及性質，請參見例如Basic and Clinical Immunology 71 (Stites,et al. eds., 8th ed. 1994)；及Immunobiology (Janeway,et al. eds., 5th ed. 2001)。
如本文中所使用，用語「核心岩藻醣(core fucose)」、「核心岩藻醣殘基(core fucose residue)」、「岩藻醣(fucose)」、或「岩藻醣殘基(fucose residue)」係指α1,6-鍵聯中連接至經Asn-297連接之N-寡醣之第一GlcNAc的岩藻醣殘基。Ferraraet al. ,Proc Natl Acad Sci U S A , 2011, 108:12669-74。「核心岩藻醣」、「核心岩藻醣殘基」、「岩藻醣」、及「岩藻醣殘基」在本揭露中可互換使用。
用語「Fab」或「Fab區(Fab region)」係指結合至抗原之抗體區。習知的IgG通常包含兩個Fab區，各位於Y形IgG結構的兩個臂中之一者上。各Fab區一般由重鏈及輕鏈各者之一個可變區及一個恆定區構成。更具體而言，Fab區中重鏈的可變區及恆定區係VH及CH1區，且在Fab區中輕鏈的可變區及恆定區係VL及CL區。在Fab區中的VH、CH1、VL、及CL可以各種方式配置以賦予根據本揭露之抗原結合能力。例如，VH及CH1區可在一個多肽上，且VL及CL區可在分開的多肽上，類似於習知IgG的Fab區。替代地，VH、CH1、VL、及CL區可全部位於相同多肽上，並以不同順序定向，如在以下章節中更詳細描述。
用語「可變區(variable region)」、「可變域(variable domain)」、「V區(V region)」、或「V域(V domain)」係指抗體之輕鏈或重鏈的一部分，該部分通常位於輕鏈或重鏈的胺基端，且具有在重鏈中約120至130個胺基酸及在輕鏈中約100至110個胺基酸的長度，並且用於各特定抗體對其特定抗原的結合及特異性。重鏈之可變區可稱為「VH」。輕鏈之可變區可稱為「VL」。用語「可變(variable)」係指可變區之某些區段在抗體之間的序列上有廣泛差異的事實。V區介導抗原結合並定義特定抗體對其特定抗原的特異性。然而，變異性並非均勻地橫跨可變區之110個胺基酸跨距而均勻地分布。取而代之地，V區係由稱為架構區(FR)之約15至30個胺基酸的較不可變（例如，相對不變異的）片段及分開該等片段之具有較高變異性（例如，極度變異性）且稱為「高度變異區(hypervariable region)」之較短區域所組成，該等較短區域各約9至12個胺基酸長。重鏈及輕鏈之可變區各包含四個FR（大部分採取β褶板構形）及連接該等FR之三個高度變異區，該等高度變異區形成連接β褶板結構的環，且在一些情況下形成β褶板結構之一部分。各鏈中的高度變異區係藉由FR緊密靠近地固持在一起，且與來自另一鏈的高度變異區一起促成抗體之抗原結合部位的形成（參見例如，Kabatet al. , Sequences of Proteins of Immunological Interest (5th ed. 1991)）。恆定區並未直接涉及抗體與抗原的結合，但展現各種效應功能，諸如抗體參與之抗體依賴性細胞性細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)。不同抗體之間的可變區在序列上有廣泛差異。在具體實施例中，可變區係人類可變區。
用語「根據Kabat之可變區殘基編號(variable region residue numbering according to Kabat)」或「如Kabat中之胺基酸位置編號(amino acid position numbering as in Kabat)」、及其變化型係指上述Kabat,et al. 中用於抗體彙編之重鏈可變區或輕鏈可變區的編號系統。使用此編號系統，實際線性胺基酸序列可含有較少或額外之對應於可變域之FR或CDR的縮短或插入之胺基酸。例如，重鏈可變域可包括殘基52後之單一胺基酸插入物（根據Kabat之殘基52a）及殘基82後之三個插入殘基（例如，根據Kabat之殘基82a、82b、及82c等）。給定抗體殘基之Kabat編號可藉由比對抗體序列之同源性區域與「標準」Kabat編號序列來判定。當提及可變域中之殘基（大約輕鏈之殘基1至107及重鏈之殘基1至113）時，通常使用Kabat編號系統（例如，上述Kabat,et al. ）。當提及免疫球蛋白重鏈恆定區中之殘基時，通常使用「EU編號系統(EU numbering system)」或「EU索引(EU index)」（例如，記述於上述Kabat,et al. 中之EU索引）。「如Kabat中之EU索引(EU index as in Kabat)」係指人類IgG1 EU抗體之殘基編號。其他編號系統已被描述於例如，AbM、Chothia、Contact、IMGT、及AHon。
當用於提及抗體時，用語「重鏈(heavy chain)」係指約50至70 kDa之多肽鏈，其中胺基端部分包括約120至130或更多個胺基酸的可變區，且羧基端部分包括恆定區。基於重鏈恆定區之胺基酸序列，恆定區可為五種不同類型（例如，同型）中之一者，稱為阿伐(α)、德他(δ)、愛普賽朗(ε)、伽瑪(γ)、及繆(µ)。不同的重鏈之大小不同：α、δ、及γ含有大約450個胺基酸，而µ及ε含有大約550個胺基酸。當與輕鏈組合時，這些不同類型的重鏈產生五種習知類別（例如，同型）的抗體，分別為IgA、IgD、IgE、IgG、及IgM，包括IgG的四個子類別，即IgG1、IgG2、IgG3、及IgG4。
當用於提及抗體時，用語「輕鏈(light chain)」係指約至25 kDa之多肽鏈，其中胺基端部分包括約100至約110或更多個胺基酸的可變區，且羧基端部分包括恆定區。輕鏈的大約長度係211至217個胺基酸。基於恆定域之胺基酸序列，有兩種不同類型，稱為卡帕(κ)或拉姆達(λ)。
如本文中所使用，用語「高度變異區(hypervariable region)」、「HVR」、「互補決定區(Complementarity Determining Region)」及「CDR」可互換使用。「CDR」係指在免疫球蛋白（Ig或抗體）VH β褶板架構之非架構區內的三個高度變異區（H1、H2、或H3）中之一者、或抗體VL β褶板架構之非架構區內的三個高度變異區（L1、L2、或L3）中之一者。因此，CDR係穿插於架構區序列內之可變區序列。
CDR區為所屬技術領域中具有通常知識者所熟知且已由廣為周知的編號系統定義。例如，Kabat互補決定區(CDR)係基於序列變異性且係最常用的（請參見例如上述Kabat,et al. ）。而Chothia係指結構環之位置（請參見例如Chothia and Lesk,J. Mol. Biol. , 1987, 196:901-17）。當使用Kabat編號慣例進行編號時，Chothia CDR-H1環的末端在H32與H34之間有所不同，其取決於環的長度（此係因為Kabat編號方案將插入置於H35A及H35B處；如果35A及35B皆不存在，則環結束於32處；如果僅35A存在，則環結束於33處；如果35A及35B皆存在，則環結束於34處）。AbM高度變異區表示介於Kabat CDR與Chothia結構環之間的折衷物，且係由Oxford Molecular的AbM抗體模型化軟體使用（請參見例如Antibody Engineering Vol. 2 (Kontermann and Dübel, eds., 2d ed. 2010)）。「Contact」高度變異區係基於可用複合物晶體結構的分析。已開發並廣泛採納的另一通用編號系統係ImMunoGeneTics (IMGT) Information System® (Lafranc,et al. ,Dev. Comp. Immunol. , 2003, 27(1):55-77)。IMGT係一種整合資訊系統，其專門針對人類及其他脊椎動物之免疫球蛋白(IG)、T細胞受體(TCR)、及主要組織相容性複合體(MHC)。在此，CDR係依據在輕鏈或重鏈內之胺基酸序列及位置兩者指稱。由於免疫球蛋白可變域結構內的CDR「位置」在物種之間為保留，且存在於稱為環的結構中，因此根據結構特徵，藉由使用比對可變域序列之編號系統，即易於識別CDR及架構殘基。此資訊可用於將來自一物種之免疫球蛋白之CDR殘基移植並置換至一般來自人類抗體之受體架構中。Honegger and Plückthun,J. Mol. Biol. , 2001, 309: 657-70已開發額外的編號系統(AHon)。編號系統（包括例如Kabat編號及IMGT獨特編號系統）之間的對應性係所屬技術領域中具有通常知識者熟知的（參見例如上述Kabat；上述Chothia and Lesk；上述Martin；上述Lefranc,et al. ）。來自這些高度變異區或CDR之各者的殘基係記載於下。表1.
環 Kabat AbM Chothia Contact IMGT
CDR L1 L24--L34 L24--L34 L24--L34 L30--L36 L27--L38
CDR L2 L50--L56 L50--L56 L50--L56 L46--L55 L56--L65
CDR L3 L89--L97 L89--L97 L89--L97 L89--L96 L105-L117
CDR H1 H31--H35B H26--H35B H26--H32..34 H30--H35B H27--H38
（Kabat編號）
CDR H1 H31--H35 H26--H35 H26--H32 H30--H35
（Chothia編號）
CDR H2 H50--H65 H50--H58 H52--H56 H47--H58 H56--H65
CDR H3 H95--H102 H95--H102 H95--H102 H93--H101 H105-H117
給定CDR之邊界可取決於用於識別之方案而變化。因此，除非另有說明，給定抗體或其區域（諸如可變區）之用語「CDR」及「互補決定區」以及該抗體或其區域之個別CDR（例如，CDR-H1、CDR-H2）應理解為涵蓋由如上文所述之任何已知方案所界定的互補決定區。在一些情況下，指定用於識別特定CDR之方案，諸如由Kabat、Chothia、或Contact方法所定義之CDR。在其他情況下，給定CDR的特定胺基酸序列。
高度變異區可包含如下之「延伸高度變異區」：VL中之24至36或24至34 (L1)、46至56或50至56 (L2)、及89至97或89至96 (L3)；及VH中之26至35或26至35A (H1)、50至65或49至65 (H2)、及93至102、94至102、或95至102 (H3)。
用語「恆定區(constant region)」或「恆定域(constant domain)」係指輕鏈及重鏈之羧基端部分，其未直接涉及抗體與抗原的結合，但展現各種效應功能（諸如與Fc受體的交互作用）。該用語係指相對於免疫球蛋白之其他部分（含有抗原結合部位之可變區）具有更加保守的胺基酸序列之免疫球蛋白分子之部分。恆定區可含有重鏈之CH1區、CH2區、及CH3區及輕鏈之CL區。
用語「架構(framework)」或「FR」係指側接CDR的可變區殘基。FR殘基係存在於例如嵌合、人源化、人類、域抗體、雙鏈抗體(diabody)、線性抗體、及雙特異性抗體。FR殘基係高度變異區殘基或CDR殘基以外的可變域殘基。在VH區及VL區之各者中一般有四個FR區。在VH中之FR區係VH FR1、VH FR2、VH FR3、及VH FR4（或FR H1、FR H2、FR H3、及FR H4）。在VL中之FR區係VL FR1、VL FR2、VL FR3、及VL FR4（或FR L1、FR L2、FR L3、及FR L4）。
本文中之用語「Fc區(Fc region)」係用來界定免疫球蛋白重鏈之C端區域，包括例如天然序列Fc區、重組Fc區、及變體Fc區。雖然免疫球蛋白重鏈之Fc區的邊界可能改變，但人類IgG重鏈Fc區經常定義為從位置Cys226或從Pro230之胺基酸殘基至其羧基端的片段。Fc區之C端離胺酸（根據EU編號系統之殘基447）可在例如抗體之生產或純化期間移除，或藉由重組工程改造編碼抗體之重鏈的核酸來移除。因此，完整抗體之組成物可包含所有K447殘基皆被移除的抗體群、沒有K447殘基被移除的抗體群、及具有有和無K447殘基之抗體混合物的抗體群。「功能性Fc區(functional Fc region)」具備天然序列Fc區之「效應功能(effector function)」。例示性「效應功能」包括C1q結合；CDC；Fc受體結合；ADCC；吞噬作用；下調細胞表面受體（例如，B細胞受體）等。此類效應功能通常需要Fc區與結合區或結合域（例如，抗體可變區或域）組合，並且可使用所屬技術領域中具有通常知識者習知之各種檢定來評估。「變體Fc區(variant Fc region)」包含與天然序列Fc區有至少一個胺基酸修飾（例如，取代、添加、或缺失）之差異的胺基酸序列。在某些實施例中，變體Fc區與天然序列Fc區或親本多肽之Fc區相比具有至少一個胺基酸取代，例如在天然序列Fc區或親本多肽之Fc區中自約一至約十個胺基酸取代、或自約一至約五個胺基酸取代。本文中之變體Fc區可具備與天然序列Fc區及/或與親本多肽之Fc區至少約80%同源性、或與之至少約90%同源性，例如與之至少約95%同源性。
當與抗原或抗體一起使用時，用語「變體(variant)」可指相較於天然或未經修飾之序列，包含一或多個（諸如例如約1至約25個、約1至約20個、約1至約15個、約1至約10個、或約1至約5個）胺基酸序列取代、缺失、及/或添加之肽或多肽。例如，CD37變體可來自天然CD37之胺基酸序列的一或多個（諸如例如約1至約25個、約1至約20個、約1至約15個、約1至約10個、或約1至約5個）改變。同樣舉實例而言，抗CD37抗體之變體可來自天然或先前未經修飾之抗CD37抗體之胺基酸序列的一或多個（諸如例如約1至約25個、約1至約20個、約1至約15個、約1至約10個、或約1至約5個）改變。變體可係天然發生的（諸如等位基因或剪接變體），或可經人工建構。多肽變體可製備自編碼變體之對應核酸分子。在具體實施例中，CD37變體或抗CD37抗體變體至少分別保留CD37或抗CD37抗體功能性活性。在具體實施例中，抗CD37抗體變體結合CD37且/或拮抗CD37活性。在某些實施例中，變體係由編碼CD37或抗CD37抗體VH或VL區或亞區（諸如一或多個CDR）的核苷酸分子之單核苷酸多型性(single nucleotide polymorphism, SNP)變體來編碼。
用語「同一性(identity)」係指二或更多個多肽分子或二或更多個核酸分子之序列之間的關係，如藉由比對及比較該等序列來判定。關於參考多肽序列的「胺基酸序列同一性百分比(%) (percent (%) amino acid sequence identity)」係定義為經下列步驟後與參考多肽序列中之胺基酸殘基同一的候選序列中之胺基酸殘基的百分比：比對該等序列並引入缺口(gap)（若有需要），以達到最大序列同一性百分比，且不將任何保守性取代視為該序列同一性的一部分。可採用所屬技術領域中通常知識內的各種方式，例如使用公開可得電腦軟體（諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN、或MEGALIGN (DNAStar, Inc.)軟體）來達成以判定胺基酸序列同一性百分比為目的之比對。所屬技術領域中具有通常知識者可判定用於比對序列的適當參數，包括為了在經比較序列全長上達到最大比對而需要的任何演算法。
胺基酸殘基/位置的「修飾(modification)」係指一級胺基酸序列相較於起始胺基酸序列的改變，其中該改變係由涉及該胺基酸殘基/位置之序列變化所致。例如，典型的修飾包括以另一胺基酸取代殘基（例如保守性或非保守性取代）、插入一或多個（例如，通常少於5、4、或3個）相鄰於該殘基/位置的胺基酸、及/或該殘基/位置缺失。
如本文中所使用，「表位(epitope)」係所屬技術領域中之用語，且係指抗體可特異性結合之抗原的局部區。表位可為線性表位或構形性、非線性、或不連續表位。在例如多肽抗原的情況下，表位可為多肽之相連胺基酸（「線性(linear)」表位），或表位可包含來自多肽之二或更多個非相連區域的胺基酸（「構形性(conformational)」、「非線性(non-linear)」或「不連續(discontinuous)」表位）。所屬技術領域中具有通常知識者將理解，一般而言，線性表位可取決於或不取決於二級、三級、或四級結構。例如，在一些實施例中，抗體結合至胺基酸之群組，無論其等是否被摺疊成天然三維蛋白質結構。在其他實施例中，抗體需要補足表位以展現特定構形（例如，彎曲、扭轉、轉彎、或摺疊）的胺基酸殘基，以辨識並結合表位。
用語「多肽(polypeptide)」及「肽(peptide)」及「蛋白質(protein)」在本文中可以互換使用，且係指任何長度之胺基酸的聚合物。聚合物可係線性或分支的，其可包含經修飾之胺基酸，且其可被非胺基酸間隔。該用語亦涵蓋具有經天然修飾或插入修飾的胺基酸聚合物；例如雙硫鍵的形成、醣基化、脂質化、乙醯化、磷酸化、或任何其他操作或修飾。該定義中亦包括例如含有一或多種胺基酸類似物（包括但不限於非天然胺基酸）、以及所屬技術領域中已知的其他修飾的多肽。應瞭解到，因為本揭露之多肽可基於抗體或免疫球蛋白超家族之其他成員，在某些實施例中，「多肽」可發生為單鏈或二或更多個相關聯鏈。
用語「載體(vector)」係指用於攜帶或包括核酸序列之物質，包括例如編碼如本文所述之抗體的核酸序列，以將核酸序列引入宿主細胞中。適於使用的載體包括例如表現載體(expression vector)、質體、噬菌體載體、病毒載體、游離基因體、及人工染色體，其可包括可操作地用於穩定整合至宿主細胞之染色體中的選擇序列或標記。此外，載體可包括一或多個可選擇的標記基因及適當的表現控制序列。可包括之可選擇的標記基因例如提供對抗生素或毒素的抗性、補充營養缺陷缺乏、或供應在培養基中不存在之關鍵營養素。表現控制序列可包括組成性及誘導性啟動子、轉錄增強子、轉錄終止子、及類似者，其在所屬技術領域中係眾所周知。當要共表現二或更多個核酸分子時（例如，抗體重鏈及輕鏈或抗體VH及VL），可將兩個核酸分子插入例如單一表現載體或分開的表現載體中。針對單一載體表現，可將編碼核酸操作性連接至一個共同表現控制序列或連接至不同表現控制序列，諸如一個誘導性啟動子及一個組成性啟動子。核酸分子引入宿主細胞可使用所屬技術領域中熟知之方法來確認。該等方法包括例如核酸分析諸如北方墨點法或聚合酶連鎖反應(PCR)擴增mRNA、針對基因產物表現的免疫墨點法、或其他適合的分析方法，以測試引入核酸序列或其對應基因產物之表現。所屬技術領域中具有通常知識者應理解，核酸分子係以足以生產所欲產物的量表現，且應進一步理解，表現水平可使用所屬技術領域中熟知之方法最佳化以獲得足夠表現。
如本文中所使用，用語「宿主(host)」係指動物，諸如哺乳動物（例如，人類）。
如本文中所使用，用語「宿主細胞(host cell)」係指可經核酸分子轉染的特定對象細胞及此種細胞的後代或潛在後代。該細胞的後代可能因為發生在後繼世代或核酸分子整合至宿主細胞基因體時發生的突變或環境影響，而不與經核酸分子轉染之親本細胞同一。
「單離核酸(isolated nucleic acid)」係核酸（例如，RNA、DNA、或混合核酸），其實質上與其他基因體DNA序列以及自然伴隨天然序列之蛋白質或複合物（諸如核糖體及聚合酶）分離。「單離(isolated)」核酸分子係與存在於核酸分子之天然來源中的其他核酸分子分離之核酸分子。此外，「經單離(isolated)」核酸分子（諸如cDNA分子）當藉由重組技術生產時可實質上不含其他細胞材料或培養基，或當化學合成時可實質上不含化學前驅物或其他化學品。在一具體實施例中，將一或多種編碼如本文所述之抗體的核酸分子單離或純化。該用語包括已自其自然發生之環境移除的核酸序列，並且包括重組或經選殖之DNA單離物及經化學合成之類似物或藉由異源系統生物合成的類似物。實質上純分子可包括分子的單離形式。
「多核苷酸(polynucleotide)」、「核苷酸(nucleotide)」、或「核酸(nucleic acid)」在本文中可互換使用，其係指任何長度之核苷酸的聚合物且包括DNA及RNA。核苷酸可為去氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、經修飾的核苷酸或鹼基、及/或彼等之類似物、或任何可藉由DNA或RNA聚合酶或藉由合成反應併入聚合物中之基材。多核苷酸可包含經修飾的核苷酸，諸如甲基化核苷酸及其類似物。如本文中所使用，「寡核苷酸(Oligonucleotide)」係指短、大致上單股的合成多核苷酸，其長度大致上但不必然少於約200個核苷酸。用語「寡核苷酸」及「多核苷酸」不互斥。以上針對多核苷酸的描述同樣並完全適用於寡核苷酸。生產本揭露之抗體的細胞可包括親本融合瘤細胞、以及已引入編碼該等抗體之核酸的細菌及真核宿主細胞。除非另有指明，本文所揭示之任何單股多核苷酸序列的左手端係5’端；雙股多核苷酸序列的左手方向稱為5’方向。5’至3’添加新生RNA轉錄物的方向稱為轉錄方向；DNA股上具有與RNA轉錄物相同之序列且相對於RNA轉錄物之5’端為5’的序列區域係稱為「上游序列(upstream sequence)」；DNA股上具有與RNA轉錄物相同之序列且相對於RNA轉錄物之3’端為3’的序列區域係稱為「下游序列(downstream sequence)」。
如本文中所使用，用語「醫藥上可接受」意指經美國聯邦或州政府之管理機構批准，或列在美國藥典(United States Pharmacopeia)、歐洲藥典(European Pharmacopeia)、或其他公認藥典中以用於動物、且尤其是人類中。
「賦形劑(Excipient)」意指醫藥上可接受之材料、組成物、或媒劑，諸如液體或固體填料、稀釋劑、溶劑、或包封材料。賦形劑包括例如包封材料或添加劑，諸如吸收加速劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝劑、載劑、塗層劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、展劑、填料、調味劑、保濕劑、潤滑劑、香味劑、保存劑、推進劑、釋放劑、滅菌劑、甜味劑、助溶劑、潤濕劑、及其混合物。用語「賦形劑」亦可指稀釋劑、佐劑（例如，弗氏佐劑(Freunds’ adjuvant)（完全或不完全））、或媒劑。
在一些實施例中，賦形劑係醫藥上可接受之賦形劑。醫藥上可接受之賦形劑的實例包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽、及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸；低分子量（例如，少於約10個胺基酸殘基）多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠、或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、精胺酸、或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖醇，諸如甘露醇或山梨醇；鹽形成反離子，諸如鈉；及/或非離子性界面活性劑，諸如TWEEN™、聚乙二醇(PEG)、及PLURONICS™。醫藥上可接受之賦形劑的其他實例係描述於Remington and Gennaro, Remington’s Pharmaceutical Sciences (18th ed. 1990)。
在一實施例中，各組分在下列意義上係「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」：與醫藥配方之其他成分相容，且適用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性、或其他問題或併發症，符合合理效益/風險比。請參見例如Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Roweet al. , Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009。在一些實施例中，醫藥上可接受之賦形劑在所採用之劑量及濃度下對暴露於其之細胞或哺乳動物無毒。在一些實施例中，醫藥上可接受之賦形劑為pH緩衝水溶液。
在一些實施例中，賦形劑係無菌液體，諸如水及油，包括來自石油、動物、蔬菜、或合成來源者，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油、及類似者。當靜脈投予組成物（例如，醫藥組成物）時，水為例示性賦形劑。亦可採用鹽水溶液及右旋糖及甘油水溶液作為液體賦形劑，特別是用於注射用溶液。賦形劑亦可包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇、及類似者。若為所欲，該組成物亦可含有少量的潤濕劑或乳化劑或pH緩衝劑。組成物可採取溶液、懸浮液、乳劑、錠劑、丸劑、膠囊、粉末、持續釋放配方、及類似者之形式。口服組成物（包括配方）可包括標準賦形劑，諸如醫藥等級甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。
組成物（包括醫藥化合物）可含有例如呈單離或純化形式之抗體、連同合適量的賦形劑。
如本文中所使用，用語「有效量(effective amount)」或「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指足以導致所欲結果的本文提供之抗體或醫藥組成物之量。
用語「對象(subject)」及「患者(patient)」可以互換使用。如本文中所使用，在某些實施例中，對象係哺乳動物，諸如非靈長類（例如，牛、豬、馬、貓、狗、大鼠等）或靈長類（例如，猴及人類）。在具體實施例中，對象為人類。在一實施例中，對象為經診斷患有病況或病症之哺乳動物（例如人類）。在另一實施例中，對象為具有發展病況或病症之風險的哺乳動物（例如人類）。
「投予(administer/administration)」係指將存在於體外之物質注射或以其他物理方式遞送至患者中的動作，諸如經黏膜、皮內、靜脈內、肌內、皮下遞送、及/或本文所述或所屬技術領域中已知的任何其他物理遞送方法。
如本文中所使用，用語「治療(treat/treatment/treating)」係指由投予一或多種療法而導致疾病或病況之進展、嚴重性、及/或持續時間的減少或改善。治療可藉由評估與潛在病症有關之一或多種症狀是否減少、減輕及/或緩和，使得觀察到患者的改善，儘管該患者仍可受到該潛在病症的影響。用語「治療」包括管理及改善疾病。用語「管理(manage/managing/management)」係指對象從療法獲得之有益效應，該療法不必然導致疾病治癒。
用語「預防(prevent/preventing/prevention)」係指減少疾病、病症、病況、或（多個）相關症狀發作（或復發）的可能性。
用語「約(about)」及「大約(approximately)」意指在給定值或範圍的20%以內、15%以內、10%以內、9%以內、8%以內、7%以內、6%以內、5%以內、4%以內、3%以內、2%以內、1%以內或更小。
本揭露及申請專利範圍中所使用之單數形式「一(a/an)」及「該(the)」皆包括複數形式，除非上下文另有明確規定。
應理解到，每當在本文中以用語「包含(comprising)」描述實施例時，亦提供以用語「由…組成(consisting of)」及/或「基本上由…組成(consisting essentially of)」描述之否則類似的實施例。也應理解到，每當在本文中以片語「基本上由…組成」描述實施例時，亦提供以用語「由…組成」描述之否則類似的實施例。
如在「在A與B之間(between A and B)」或「在A-B之間(between A-B)」之片語中使用的用語「在…之間(between)」係指包括A及B兩者的範圍。
如在本文中諸如「A及/或B(A and/or B)」之片語中使用的用語「及/或(and/or)」係意欲包括A及B兩者；A或B；A（單獨）；及B（單獨）。同樣地，如在諸如「A、B、及/或C」之片語中使用的用語「及/或」意欲涵蓋下列實施例之各者：A、B、及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A（單獨）；B（單獨）；及C（單獨）。5.2 低岩藻醣基化
抗體醣基化係一種轉譯後修飾之類型，其可透過兩種類型的共價鍵聯經由將寡醣添加至抗體而發生：在天冬醯胺酸殘基（N-寡醣）或絲胺酸/蘇胺酸殘基（O-寡醣）上的鍵聯(Alter, G.,et al. ,Semin Immunol. , 2018, 39:102-10)，且深刻影響抗體之治療功能(Walsh, G. and Jefferis, R.,Nat. Biotechnol. , 2006, 24:1241-52; Jefferis, R.,Nat. Rev. Drug Discov. , 2009, 8(3):226-34; Dalziel, M.,et al. ,Science , 2014, 343(6166):1235681)。值得注意的是，所有IgG抗體在其Fc區中在保守的Asn-297殘基上均經醣基化（上述Alter G.,et al. ）。
經Asn-297連接之-N-寡醣包含保守的雙觸角核心結構(Liu, L.,J Pharm Sci. , 2015, 104(6):1866-84)，該結構由進一步連接至甘露糖的兩個共價連接之N-乙醯葡萄糖胺(GlcNAc)殘基所組成，其以1,3-及1,6-支鏈方式連接至兩個其他甘露糖殘基（上述Alter, G.,et al. ）。額外的單醣，包括兩個半乳糖、岩藻醣、二分支(bisecting) GlcNAc、及兩個唾液酸（上述Alter, G.,et al. ）可延伸核心結構，而產生相當大的結構及功能異質性（Jefferis, R.,Biochem J. , 1990, 268(3):529-37；Rudd, P. M., Science, 2001, 291(5512):2370-6；上述Liu, L.）。已報導至少30種IgG之經Asn-297連接之N-寡醣的結構（醣型）（上述Alter, G.,et al. ）。
表現於哺乳動物細胞中之抗體通常大於80%經岩藻醣基化(Kamoda, S.,et al. ,J Chromatogr A. , 2004, 1050(2):211-6; Shinkawa, T.,et al. ,J Biol Chem. , 2003, 278(5):3466-73)。例如，正常的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞及HEK293細胞將岩藻醣添加至IgG抗體中80至98%經Asn-297連接之N-寡醣(Shields, R. L.et al. ,J Biol Chem. , 2002, 277(30):26733-40)。
在一個態樣中，本文提供一種抗體，該抗體在附接至其Fc區之寡醣中不具有岩藻醣且在Fc區中具有RE突變。在另一態樣中，本文提供一種抗體群，其包含抗體，該抗體在附接至其Fc區之寡醣中不具有岩藻醣且在Fc區中具有RE突變。在又另一態樣中，本文提供一種抗體群，其中小於80%的共價附接至抗體群之寡醣包含岩藻醣殘基，且這些抗體之Fc區包含K248E及T437R突變（RE突變）。
在一些實施例中，小於70%的共價附接至抗體群之寡醣包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，小於60%的共價附接至抗體群之寡醣包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，小於50%的共價附接至抗體群之寡醣包含岩藻醣殘基。在其他實施例中，小於40%的共價附接至抗體群之寡醣包含岩藻醣殘基。在又其他實施例中，小於30%的共價附接至抗體群之寡醣包含岩藻醣殘基。在又其他實施例中，小於20%的共價附接至抗體群之寡醣包含岩藻醣殘基。在又其他實施例中，小於10%的共價附接至抗體群之寡醣包含岩藻醣殘基。
可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之標準技術（例如，質譜法），以表徵抗體上之經Asn297連接之N-寡醣（上述Pereira, N. A.,et al. ；上述Shields, R. L.et al. ）。例如，在基質輔助雷射脫附/離子化飛行時間質譜(MALDI-TOF-MS)分析中，將50 mg的IgG抗體固定在MultiScreen 96孔IP盤(Millipore)中的聚偏二氟乙烯膜上。接著，使用50 mL的DTT於RCM緩衝液（pH 8.6，3.2 mM EDTA、360 mM Tris、及8 M脲）中之0.1 M溶液將蛋白質還原。接下來，將其等在25℃下於含有0.1 M碘乙酸之RCM緩衝液中在黑暗中培養30分鐘，以羧甲基化由還原步驟得到的游離氫硫基。接著將膜結合蛋白質在25℃下在聚乙烯吡咯啶酮360 (Sigma)於水中之1%溶液中培養1小時，並藉由三步驟程序自蛋白質切割出其寡醣：在37℃下於含有32個單位的肽：N-糖苷酶F (New England Biolabs, Beverly, MA)之pH 8.4 Tris乙酸鹽緩衝液(25 mL)中培養3小時、添加1.5 M乙酸(2.5 mL)以降低pH、及在25℃下培養3小時(Shields, R. L.et al. ,J Biol Chem. , 2001, 276(9):6591-604)。
在一些實施例中，本文提供之抗體係藉由在宿主細胞中表現編碼抗體或其片段之多核苷酸來生產，宿主細胞缺乏將岩藻醣添加至與抗體附接之寡醣的能力。
在哺乳動物細胞中，FUT8編碼唯一的酶（α-1,6岩藻醣基轉移酶），該酶催化核心岩藻醣基化，即GDP-岩藻醣殘基經由α-1,6-鍵聯轉移至最內側的GlcNAc (Imai-Nishiya, H.,et al. ,BMC Biotechnol. , 2007, 7:84)。寡醣岩藻醣基化需要細胞內GDP-岩藻醣作為受質，其係經由細胞質中的從頭(de novo )路徑或再利用路徑(salvage pathway)合成。在從頭路徑中，GDP-甘露糖4,6-脫水酶(GMD)介導自GDP-甘露糖合成GDP-4-酮基-6-去氧-甘露糖(GKDM)，接著由GDP-酮基-6-去氧甘露糖3,5-差向異構酶，4-還原酶(FX)介導GDP-岩藻醣合成（上述Imai-Nishiya, H.,et al. ）。因此，已顯示具有缺陷GMD酶（例如，CHO Lec13細胞）、或具有因突變的FUT8基因導致降低的α-1,6岩藻醣基轉移酶活性之細胞系會產生無岩藻醣基化(afucosylated)抗體(Pereira, N. A.,et al. ,Mabs , 2018, 10(5):693-711)。例如，大約10%岩藻醣基化或更低的抗體（上述Shields, R. L.et al. ）可在Lec13細胞中一致地生產（上述Shields, R. L.et al. ）；Kanda Y.,Biotechnol Bioeng. , 2006, 94(4):680-8），而當在靜態燒瓶中培養細胞使其長滿(confluence)時，可能增加岩藻醣基化（上述Pereira, N. A.,et al. ）。
將二分支GlcNAc添加至寡糖核心結構中會產生岩藻醣基化的立體阻礙（上述Alter, G.,et al. ）。因此，β-1,4-甘露糖基-醣蛋白4-β-N-乙醯葡萄糖胺基轉移酶(GnT-III)（其催化二分支GlcNAc添加至最內側的甘露糖）的過度表現顯示會顯著降低Fc岩藻醣基化（上述Pereira, N. A.,et al. ）。
此外，去活化高基(Golgi) GDP-岩藻醣轉運蛋白(GFT)基因(Slc35c1 )已顯示例如在CHO-gmt3細胞中會生產無岩藻醣基化抗體（上述Pereira, N. A.,et al. ）。使用岩藻醣基化之生化抑制劑（例如岩藻醣類似物，諸如2-氟岩藻醣及5-炔基岩藻醣）亦可產生無岩藻醣基化抗體（上述Pereira, N. A.,et al. ）。在哺乳動物細胞中岩藻醣從頭合成路徑之中間物GKDM可藉由細菌GDP-4-酮基-6-去氧甘露糖還原酶(RMD)還原成GDP-鼠李糖，因而略過岩藻醣生物合成路徑。無岩藻醣基化抗體亦可在細胞中產生，其中細菌RMD係異源性表現於胞質液中（上述Pereira, N. A.,et al. ）。
在一些實施例中，本文提供之抗體係藉由在缺乏上述酶中之任一者的宿主細胞中表現抗體來生產。在一些實施例中，宿主細胞具有降低的GDP-甘露糖4,6-脫水酶(GMD)活性。在一些實施例中，宿主細胞具有降低的α-1,6岩藻醣基轉移酶活性。5.3 具有增強的效應功能之Fc 突變
本文提供之抗體在Fc區中在位置248之離胺酸(K248)（EU編號）及在位置437之蘇胺酸(T437)（EU編號）具有突變。在位置248之離胺酸(K248)（EU編號）及在位置437之蘇胺酸(T437)（EU編號）兩者皆係不同IgG亞型之間Fc區中的保守殘基（上述Zhang, D.,et al. ）。Fc突變（T437R及K248E（EU編號））顯示在細胞表面結合抗原時會促進抗體的寡聚合，並具備增強的效應功能（上述Zhang, D.,et al. ）。T437R及K248E雙突變（「RE突變」）顯示會以劑量依賴性方式賦予不具備CDC活性之野生型IgG1抗體CDC活性（上述Zhang, D.,et al. ）。
當提及免疫球蛋白重鏈恆定區中之殘基時，通常使用「EU編號」或「EU索引」。其係指人類IgG1 Eu抗體之殘基編號。其係藉由將抗體序列與Eu抗體序列進行比對來計算（Edelman, G. M.,et al. ,Proc Natl Acad Sci U S A , 1969, 63(1):78-85；上述Kabat,et al. ），使得與Eu抗體中之殘基同源的各殘基將具有與Eu殘基相同的殘基編號。
亦已顯示包含其他Fc區突變（例如，S239D/I332E及S239D/I332E/A330L（EU編號））之抗體經由與FcγR之結合增強展現出顯著增強的ADCC (Lazar, G. A.et al. ,Proc Natl Acad Sci U S A , 2006, 103(11):4005-10)。5.4 抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC) 及補體依賴性細胞毒性(CDC) 效應功能
本文提供之抗體或抗體群具有增強的ADCC活性及增強的CDC活性兩者。
治療性抗體結合效應細胞（諸如自然殺手(NK)細胞、巨噬細胞、單核吞噬細胞、嗜中性球、及嗜酸性球）的細胞表面上之Fc受體(Saunder, K. O.,Front Immunol. , 2019, 10:1296)，而產生重要的抗體依賴性效應功能，諸如抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)及抗體依賴性細胞介導之吞噬作用(antibody-dependent cell-mediated phagocytosis, ADCP)。IgG Fc區之受體家族係稱為Fcγ受體(FcγR) (Cohen-Solal, J. F.,Immunol Lett. , 2004, 92(3):199-205)，且係由下列構成：FcγRI；FcγRII，其包括異構體FcγRIIa、FcγRIIb、及FcγRIIc；及FcγRIII，其包括異構體FcγRIIIa及FcγRIIIb (Jefferis, R. and Lund, J.,Immunol Lett. , 2002, 82(1-2):57-65)。
在各種效應功能中，已顯示ADCC及ADCP具備臨床上顯著的抗腫瘤功效。例如，顯示ADCC係曲妥珠單抗(trastuzumab)在體外及體內抗腫瘤功效的重要機制，體外部分係藉由NK細胞經由FcγRIII受體(CD16)介導之ADCC機制殺滅經曲妥珠單抗包覆之腫瘤細胞的能力證實(Cooley, S.,et al. ,Exp Hematol. , 1999; 27(10):1533-41; Carson, W. E.,et al. ,Eur J Immunol. , 2001, 31(10):3016-3025; Kubo, M.,et al. ,Anticancer Res. , 2003, 23(6a):4443-9)，體內部分係藉由在曲妥珠單抗治療之後腫瘤浸潤中NK細胞的數目增加證實(Clynes, R. A.,et al. ,Nat Med. , 2000, 6(4):443-6; Arnould, L.,et al. ,Br J Cancer , 2006, 94(2):259-67)。此外，已顯示巨噬細胞介導之ADCP在曲妥珠單抗的抗腫瘤功效中係重要的(Shi, Y.,et al. ,J Immunol. , 2015, 194(9):4379-86)。
無岩藻醣基化或低岩藻醣基化之抗體由於其與FcγRIIIa結合的結合能力增強，已顯示出大幅增強的ADCC活性，且CDC或抗原結合能力無任何可偵測的變化(Okazaki, A.,et al. ,J Mol Biol. , 2004, 336(5):1239-49; Kanda, Y.,et al. ,Glycobiology , 2007, 17(1):104-18)。抗體Fc區之N-寡醣對於與FcγR之結合係必要的，其發揮抗體效應功能(Yamane-Ohnuki, N. and Satoh, M.,Mabs , 2009, 1(3):230-6)。
已顯示抗體Fc區之N-寡醣上不存在岩藻醣會大幅增強抗體與存在於免疫效應細胞（諸如自然殺手(NK)細胞及巨噬細胞）上之FcγRIIIa受體的結合能力，而產生抗腫瘤治療效果（上述Pereira, N. A.,et al. ）。FcγRIIIa受體經由與Fc之鉸鏈區及CH2域的交互作用而結合Fc區(Radaev, S.,et al. ,J Biol Chem. , 2001, 276:16469-77; Sondermann, P.,et al. ,Nature , 2000, 406:267-73)。因此，岩藻醣不存在會消除立體阻礙並增強Fc- FcγRIIIa交互作用，導致增強的效應功能（上述Pereira, N. A.,et al. ）。
補體依賴性細胞毒性(CDC)係另一重要的抗體效應功能。在抗體依賴性典型補體活化路徑中，補體C1q異六聚體頭部(headpiece)與寡聚抗體複合物之間的結合起始蛋白水解補體級聯反應(Wang, G.et al. ,Mol Cell , 2016, 63:135-45; Diebolder, C. A.et al. ,Science , 2014, 343:1260-3)，其造成由C3衍生之調理素（例如，C3b）對目標細胞進行調理作用及產生強效的發炎介質（C3a及C5a），最終導致在目標細胞膜上形成膜攻擊複合物(membrane attack complex, MAC) (C5b-C9) (Reis, E. S.,et al. ,Nat Rev Immunol. , 2018, 18:5-18)。亦已顯示CDC具備臨床上顯著的抗腫瘤功效，例如在抗CD20 mAb利妥昔單抗(rituximab)及抗CD38 mAb達拉單抗(daratumumab)中(de Weers, M.,et al. ,J Immunol. , 2011, 186:1840-8; Lokhorst, H. M.,et al. ,N Engl J Med. , 2015, 373:1207-19; Taylor, R. P. and Lindorfer, M. A.,Semin Immunol. , 2016, 28:309-16)。
Fc區中促進抗體寡聚合的突變（諸如RE突變及E345R（EU編號））已展示會顯著增強抗體CDC活性（上述Diebolder, C. A. et al.；上述Zhang, D., et al.）。
在一些實施例中，本發明抗體之ADCC活性比正常岩藻醣基化之抗體高10%。在一些實施例中，本發明抗體之ADCC活性比正常岩藻醣基化之抗體高20%。在一些實施例中，本發明抗體之ADCC活性比正常岩藻醣基化之抗體高30%。在一些實施例中，本發明抗體之ADCC活性比正常岩藻醣基化之抗體高40%。在一些實施例中，本發明抗體之ADCC活性比正常岩藻醣基化之抗體高50%。在一些實施例中，本發明抗體之ADCC活性比正常岩藻醣基化之抗體高60%。在一些實施例中，本發明抗體之ADCC活性比正常岩藻醣基化之抗體高70%。在一些實施例中，本發明抗體之ADCC活性比正常岩藻醣基化之抗體高80%。在一些實施例中，本發明抗體之ADCC活性比正常岩藻醣基化之抗體高90%。在一些實施例中，本發明抗體之ADCC活性係正常岩藻醣基化之抗體的2倍以上。在一些實施例中，本發明抗體之ADCC活性係正常岩藻醣基化之抗體的3倍以上。在一些實施例中，本發明抗體之ADCC活性係正常岩藻醣基化之抗體的4倍以上。在一些實施例中，本發明抗體之ADCC活性係正常岩藻醣基化之抗體的5倍以上。在一些實施例中，本發明抗體之ADCC活性係正常岩藻醣基化之抗體的6倍以上。在一些實施例中，本發明抗體之ADCC活性係正常岩藻醣基化之抗體的7倍以上。在一些實施例中，本發明抗體之ADCC活性係正常岩藻醣基化之抗體的8倍以上。在一些實施例中，本發明抗體之ADCC活性係正常岩藻醣基化之抗體的9倍以上。在一些實施例中，本發明抗體之ADCC活性係正常岩藻醣基化之抗體的10倍以上。
在一些實施例中，上述抗體亦具有較高的CDC活性。在一些實施例中，本發明抗體之CDC活性比無RE突變之抗體高10%。在一些實施例中，本發明抗體之CDC活性比無RE突變之抗體高20%。在一些實施例中，本發明抗體之CDC活性比無RE突變之抗體高30%。在一些實施例中，本發明抗體之CDC活性比無RE突變之抗體高40%。在一些實施例中，本發明抗體之CDC活性比無RE突變之抗體高50%。在一些實施例中，本發明抗體之CDC活性比無RE突變之抗體高60%。在一些實施例中，本發明抗體之CDC活性比無RE突變之抗體高70%。在一些實施例中，本發明抗體之CDC活性比無RE突變之抗體高80%。在一些實施例中，本發明抗體之CDC活性比無RE突變之抗體高90%。在一些實施例中，本發明抗體之CDC活性係無RE突變之抗體的2倍以上。在一些實施例中，本發明抗體之CDC活性係無RE突變之抗體的3倍以上。在一些實施例中，本發明抗體之CDC活性係無RE突變之抗體的4倍以上。在一些實施例中，本發明抗體之CDC活性係無RE突變之抗體的5倍以上。在一些實施例中，本發明抗體之CDC活性係無RE突變之抗體的6倍以上。在一些實施例中，本發明抗體之CDC活性係無RE突變之抗體的7倍以上。在一些實施例中，本發明抗體之CDC活性係無RE突變之抗體的8倍以上。在一些實施例中，本發明抗體之CDC活性係無RE突變之抗體的9倍以上。在一些實施例中，本發明抗體之CDC活性係無RE突變之抗體的10倍以上。5.5 抗HLA-G 抗體及相關分子
在一個態樣中，本文提供抗HLA-G抗體。
在一些實施例中，抗體係MHGB732，其包含VL及VH，該VL包含SEQ ID NO: 172之胺基酸序列，該VH包含SEQ ID NO: 174之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體係MHGB738，其包含VL及VH，該VL包含SEQ ID NO: 173之胺基酸序列，該VH包含SEQ ID NO: 175之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供一種結合至HLA-G之抗體，其中抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO: 174之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO: 172之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一些實施例中，本文提供一種結合至HLA-G之抗體，其中抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO: 175之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO: 173之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一些實施例中，本文提供一種結合至HLA-G之抗體，其中抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO: 174之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO: 173之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一些實施例中，本文提供一種結合至HLA-G之抗體，其中抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO: 175之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO: 172之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。
在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3序列係根據Kabat編號系統。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3序列係根據Chothia編號系統。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3序列係根據IMGT編號系統。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3序列係根據AbM編號系統。
在另一態樣中，本文提供一種結合至HLA-G之抗體，其中抗體包含：(i) VH，其包含具有SNSAAWN (SEQ ID NO: 184)之胺基酸序列的VH CDR1、具有RTYYRSKWYNDYAVSVKS (SEQ ID NO: 185)之胺基酸序列的VH CDR2、及具有DRRYGIVGLPFAY (SEQ ID NO: 186)之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有KSSQSVLHSSNNKNYLT (SEQ ID NO: 187)之胺基酸序列的VL CDR1、具有WASTRES (SEQ ID NO: 188)之胺基酸序列的VL CDR2、及具有HQYYSTPPT (SEQ ID NO: 189)之胺基酸序列的VL CDR3。
在另一態樣中，本文提供一種結合至HLA-G之抗體，其中抗體包含：(i) VH，其包含具有GDSVSSNSA (SEQ ID NO: 190)之胺基酸序列的VH CDR1、具有YYRSKWY (SEQ ID NO: 191)之胺基酸序列的VH CDR2、及具有DRRYGIVGLPFA (SEQ ID NO: 192)之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SQSVLHSSNNKNY (SEQ ID NO: 193)之胺基酸序列的VL CDR1、具有WAS (SEQ ID NO: 194)之胺基酸序列的VL CDR2、及具有YYSTPP (SEQ ID NO: 195)之胺基酸序列的VL CDR3。
在另一態樣中，本文提供一種結合至HLA-G之抗體，其中抗體包含：(i) VH，其包含具有GDSVSSNSAA (SEQ ID NO: 196)之胺基酸序列的VH CDR1、具有TYYRSKWYN (SEQ ID NO: 197)之胺基酸序列的VH CDR2、及具有AGDRRYGIVGLPFAY (SEQ ID NO: 198)之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有QSVLHSSNNKNY (SEQ ID NO: 199)之胺基酸序列的VL CDR1、具有WAS (SEQ ID NO: 200)之胺基酸序列的VL CDR2、及具有HQYYSTPPT (SEQ ID NO: 201)之胺基酸序列的VL CDR3。
在另一態樣中，本文提供一種結合至HLA-G之抗體，其中抗體包含：(i) VH，其包含具有GDSVSSNSAAWN (SEQ ID NO: 202)之胺基酸序列的VH CDR1、具有RTYYRSKWYND (SEQ ID NO: 203)之胺基酸序列的VH CDR2、及具有DRRYGIVGLPFAY (SEQ ID NO: 204)之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有KSSQSVLHSSNNKNYLT (SEQ ID NO: 205)之胺基酸序列的VL CDR1、具有WASTRES (SEQ ID NO: 206)之胺基酸序列的VL CDR2、及具有HQYYSTPPT (SEQ ID NO: 207)之胺基酸序列的VL CDR3。
在另一態樣中，本文提供一種結合至HLA-G之抗體，其中抗體包含：(i) VH，其包含具有SNRAAWN (SEQ ID NO: 208)之胺基酸序列的VH CDR1、具有RTYYRSKWYNDYAVSVKS (SEQ ID NO: 209)之胺基酸序列的VH CDR2、及具有VRPGIPFDY (SEQ ID NO: 210)之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有KSSQSVLFSSNNKNYLA (SEQ ID NO: 211)之胺基酸序列的VL CDR1、具有WASTRES (SEQ ID NO: 212)之胺基酸序列的VL CDR2、及具有QQYHSTPWT (SEQ ID NO: 213)之胺基酸序列的VL CDR3。
在另一態樣中，本文提供一種結合至HLA-G之抗體，其中抗體包含：(i) VH，其包含具有GDSVSSNRA (SEQ ID NO: 214)之胺基酸序列的VH CDR1、具有YYRSKWY (SEQ ID NO: 215)之胺基酸序列的VH CDR2、及具有VRPGIPFD (SEQ ID NO: 216)之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SQSVLFSSNNKNY (SEQ ID NO: 217)之胺基酸序列的VL CDR1、具有WAS (SEQ ID NO: 218)之胺基酸序列的VL CDR2、及具有YHSTPW (SEQ ID NO: 219)之胺基酸序列的VL CDR3。
在另一態樣中，本文提供一種結合至HLA-G之抗體，其中抗體包含：(i) VH，其包含具有GDSVSSNRAA (SEQ ID NO: 220)之胺基酸序列的VH CDR1、具有TYYRSKWYN (SEQ ID NO: 221)之胺基酸序列的VH CDR2、及具有ARVRPGIPFDY (SEQ ID NO: 222)之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有QSVLFSSNNKNY (SEQ ID NO: 223)之胺基酸序列的VL CDR1、具有WAS (SEQ ID NO: 224)之胺基酸序列的VL CDR2、及具有QQYHSTPWT (SEQ ID NO: 225)之胺基酸序列的VL CDR3。
在另一態樣中，本文提供一種結合至HLA-G之抗體，其中抗體包含：(i) VH，其包含具有GDSVSSNRAAWN (SEQ ID NO: 226)之胺基酸序列的VH CDR1、具有RTYYRSKWYND (SEQ ID NO: 227)之胺基酸序列的VH CDR2、及具有VRPGIPFDY (SEQ ID NO: 228)之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有KSSQSVLFSSNNKNYLA (SEQ ID NO: 229)之胺基酸序列的VL CDR1、具有WASTRES (SEQ ID NO: 230)之胺基酸序列的VL CDR2、及具有QQYHSTPWT (SEQ ID NO: 231)之胺基酸序列的VL CDR3。
在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO: 174之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO: 172之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含VH，該VH包含與SEQ ID NO: 174之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含VL，該VL包含與SEQ ID NO: 172之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO: 175之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO: 173之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含VH，該VH包含與SEQ ID NO: 175之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含VL，該VL包含與SEQ ID NO: 173之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。
在又另一態樣中，本文提供與其上述抗體中之一者競爭的抗體。此類抗體亦可結合至與上述抗體中之一者相同的表位、或重疊表位。預期與上述抗體競爭或結合至相同表位的抗體顯示類似的功能性質。
在某些實施例中，本文所述之抗體包含相對於上述抗體具有一定同一性百分比的胺基酸序列，包括以下第7節中所述之例示性抗體。
兩個序列（例如，胺基酸序列或核酸序列）之間的同一性百分比的判定可使用數學演算法來達成。用於比較兩個序列的數學演算法之較佳、非限制性實例係以下之演算法：Karlin and Altschul,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A ., 1990, 87:2264-8，修飾如Karlin and Altschul,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A . 1993, 90:5873-7。將此演算法併入Altschul,et al. ,J. Mol. Biol ., 1990, 215:403之NBLAST及XBLAST程式中。可使用NBLAST核苷酸程式參數設定為例如得分=100、字長=12來執行BLAST核苷酸搜尋，以獲得與本文所述之核酸分子同源的核苷酸序列。可使用XBLAST程式參數設定為例如得分50、字長=3來執行BLAST蛋白質搜尋，以獲得與本文所述之蛋白質分子同源的胺基酸序列。為了獲得用於比較目的之缺口比對，可如Altschulet al. ,Nucleic Acids Res. , 1997, 25:3389-402中所述利用Gapped BLAST。或者，可使用PSI BLAST執行反覆搜尋，其偵測分子之間的遠距離關係(Id. )。當利用BLAST、Gapped BLAST、及PSI BLAST程式時，可使用各別程式（例如，XBLAST及NBLAST）的預設參數（請參見例如全球資訊網ncbi.nlm.nih.gov之美國國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information, NCBI)）。用於比較序列的數學演算法之另一較佳、非限制性實例係Myers and Miller, 1988, CABIOS 4:11 17之演算法。此一演算法係合併至ALIGN程式（版本2.0）中，其係GCG序列比對套裝軟體之一部分。當利用ALIGN程式比較胺基酸序列時，可使用PAM120加權殘基表、缺口長度罰分12、及缺口罰分4。
兩個序列之間的同一性百分比可在允許缺口或不允許缺口的情況下，使用類似於上文所述之技術的技術來判定。在計算同一性百分比中，一般只計數確切匹配。
在某些實施例中，本文提供之抗體包含VH區及/或VL區，該VH區與SEQ ID NO: 174之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VL區與SEQ ID NO: 172之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至HLA-G。
在某些實施例中，本文提供之抗體包含VH區及/或VL區，該VH區與SEQ ID NO: 175之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VL區與SEQ ID NO: 173之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至HLA-G。
在某些實施例中，本文提供之抗體包含VH區及/或VL區，該VH區與SEQ ID NO: 174之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VL區與SEQ ID NO: 173之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至HLA-G。
在某些實施例中，本文提供之抗體包含VH區及/或VL區，該VH區與SEQ ID NO: 175之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VL區與SEQ ID NO: 172之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至HLA-G。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其包含上述抗HLA-G抗體之VH、VL、或CDR序列，且進一步包含具有RE突變但不具有岩藻醣殘基之Fc區。
在一些實施例中，本文提供之抗HLA-G抗體包含具有RE突變且不具有岩藻醣殘基之Fc區。
所屬技術領域中具有通常知識者已知的標準技術可用於將突變引入編碼本文提供之分子的核苷酸序列中，包括例如導致胺基酸突變之定點誘變及PCR介導之誘變。
在一些實施例中，麩胺酸取代本文提供之抗體的Fc區位置248之離胺酸(K248E)（EU編號）。在一些實施例中，精胺酸取代本文提供之抗體的Fc區位置437之蘇胺酸(T437R)（EU編號）。在一些實施例中，麩胺酸取代本文提供之抗體的Fc區位置248之離胺酸，且精胺酸取代位置437之蘇胺酸(K248E/T437R)（EU編號）。
在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含T437R突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含K248E突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含K338A突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含K248E/T437R突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含K338A/T437R突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列但具有T437R突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列但具有K248E突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列但具有K338A突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列但具有K248E/T437R突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列但具有K338A/T437R突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列但具有T437R突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列但具有K248E突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列但具有K338A突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列但具有K248E/T437R突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列但具有K338A/T437R突變。在一些實施例中，抗體係MHGB752，其包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列但具有K248E及T437R突變（RE突變）。在一些實施例中，抗體係MHGB758，其包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列但具有K248E及T437R突變（RE突變）。在一些實施例中，本文提供之抗體（包括上述抗HLA-G抗體）未經岩藻醣基化。
所屬技術領域中具有通常知識者已知的標準技術可用於產生具有重鏈之本文提供之抗體，該重鏈在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。例如，已顯示具有缺陷GMD酶（例如，CHO Lec13細胞）、具有因突變的FUT8基因導致降低的α-1,6岩藻醣基轉移酶活性、具有過度表現的β-1,4-甘露糖基-醣蛋白4-β-N-乙醯葡萄糖胺基轉移酶(GnT-III)、具有去活化高基GDP-岩藻醣轉運蛋白(GFT)基因Slc35c1 （例如，CHO-gmt3細胞）、具有細菌RMD之異源性表現、或使用岩藻醣基化之生化抑制劑（例如岩藻醣類似物，諸如2-氟岩藻醣及5-炔基岩藻醣）的哺乳動物細胞系，會生產重鏈上之經Asn-297連接之N-寡醣上不具有岩藻醣殘基的抗體（上述Pereira, N. A.,et al. ；上述Shields, R. L.et al. ；上述Kanda Y.）。
在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體係MHGB732.CLF，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 180之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體係MHGB738.CLF，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 181之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含K248E、K338A、T437R、K248E/T437R、或K338A/T437R突變且在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列，其包含K248E、K338A、T437R、K248E/T437R、或K338A/T437R突變且在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列，其包含K248E、K338A、T437R、K248E/T437R、或K338A/T437R突變且在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。5.6 抗CD37 抗體及相關分子
在一些實施例中，本文提供抗CD37抗體。在一些實施例中，本文提供之抗體包含VL、VH、或CDR，其具有下表5及表6中之VL及VH序列中所含有的VL、VH、或CDR之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體係T26B373、T26B459、或T26B608，其包含VL及VH，該VL包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列，該VH包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體係T26B374、T26B460、或T26B611，其包含VL及VH，該VL包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列，該VH包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體係T26B375、T26B461、或T26B612，其包含VL及VH，該VL包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列，該VH包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體係T26B379、T26B462、或T26B615，其包含VL及VH，該VL包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列，該VH包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體係T26B382、T26B463、或T26B613，其包含VL及VH，該VL包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列，該VH包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體係T26B385、T26B464、或T26B610，其包含VL及VH，該VL包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列，該VH包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體係T26B386、T26B465、或T26B614，其包含VL及VH，該VL包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列，該VH包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體係T26B388、T26B466、或T26B609，其包含VL及VH，該VL包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列，該VH包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。
在又另一態樣中，本文提供與其上述抗體中之一者競爭的抗體。此類抗體亦可結合至與上述抗體中之一者相同的表位、或重疊表位。預期與上述抗體競爭或結合至相同表位的抗體顯示類似的功能性質。例示性抗原結合蛋白質包括具有本文提供之VL區及VH區的抗原結合蛋白質，包括表5及表6中之抗原結合蛋白質。
在某些實施例中，本文所述之抗體包含相對於上述抗體具有一定同一性百分比的胺基酸序列，包括以下第7節中所述之例示性抗體。
兩個序列（例如，胺基酸序列或核酸序列）之間的同一性百分比的判定可使用數學演算法來達成。用於比較兩個序列的數學演算法之較佳、非限制性實例係以下之演算法：Karlin and Altschul,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A ., 1990, 87:2264-8，修飾如Karlin and Altschul,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A . 1993, 90:5873-7。將此演算法併入Altschul,et al. ,J. Mol. Biol ., 1990, 215:403之NBLAST及XBLAST程式中。可使用NBLAST核苷酸程式參數設定為例如得分=100、字長=12來執行BLAST核苷酸搜尋，以獲得與本文所述之核酸分子同源的核苷酸序列。可使用XBLAST程式參數設定為例如得分50、字長=3來執行BLAST蛋白質搜尋，以獲得與本文所述之蛋白質分子同源的胺基酸序列。為了獲得用於比較目的之缺口比對，可如Altschulet al. ,Nucleic Acids Res. , 1997, 25:3389-402中所述利用Gapped BLAST。或者，可使用PSI BLAST執行反覆搜尋，其偵測分子之間的遠距離關係(Id. )。當利用BLAST、Gapped BLAST、及PSI BLAST程式時，可使用各別程式（例如，XBLAST及NBLAST）的預設參數（請參見例如全球資訊網ncbi.nlm.nih.gov之美國國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information, NCBI)）。用於比較序列的數學演算法之另一較佳、非限制性實例係Myers and Miller, 1988, CABIOS 4:11 17之演算法。此一演算法係合併至ALIGN程式（版本2.0）中，其係GCG序列比對套裝軟體之一部分。當利用ALIGN程式比較胺基酸序列時，可使用PAM120加權殘基表、缺口長度罰分12、及缺口罰分4。
兩個序列之間的同一性百分比可在允許缺口或不允許缺口的情況下，使用類似於上文所述之技術的技術來判定。在計算同一性百分比中，一般只計數確切匹配。
在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 1之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 9之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 1中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 9中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 1之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 10之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 1中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 10中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 1之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 11之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 1中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 11中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 1之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 12之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 1中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 12中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 1之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 13之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 1中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 13中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 1之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 14之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 1中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 14中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 1之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 15之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 1中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 15中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 1之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 16之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 1中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 16中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 2之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 9之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 2中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 9中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 2之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 10之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 2中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 10中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 2之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 11之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 2中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 11中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 2之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 12之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 2中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 12中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 2之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 13之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 2中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 13中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 2之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 14之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 2中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 14中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 2之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 15之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 2中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 15中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 2之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 16之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 2中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 16中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 3之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 9之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 3中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 9中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 3之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 10之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 3中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 10中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 3之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 11之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 3中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 11中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 3之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 12之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 3中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 12中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 3之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 13之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 3中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 13中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 3之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 14之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 3中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 14中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 3之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 15之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 3中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 15中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 3之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 16之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 3中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 16中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 4之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 9之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 4中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 9中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 4之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 10之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 4中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 10中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 4之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 11之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 4中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 11中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 4之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 12之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 4中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 12中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 4之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 13之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 4中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 13中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 4之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 14之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 4中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 14中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 4之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 15之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 4中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 15中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 4之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 16之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 4中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 16中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 5之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 9之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 5中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 9中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 5之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 10之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 5中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 10中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 5之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 11之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 5中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 11中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 5之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 12之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 5中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 12中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 5之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 13之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 5中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 13中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 5之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 14之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 5中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 14中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 5之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 15之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 5中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 15中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 5之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 16之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 5中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 16中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 6之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 9之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 6中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 9中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 6之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 10之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 6中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 10中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 6之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 11之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 6中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 11中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 6之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 12之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 6中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 12中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 6之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 13之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 6中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 13中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 6之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 14之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 6中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 14中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 6之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 15之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 6中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 15中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 6之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 16之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 6中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 16中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 7之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 9之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 7中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 9中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 7之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 10之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 7中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 10中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 7之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 11之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 7中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 11中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 7之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 12之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 7中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 12中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 7之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 13之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 7中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 13中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 7之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 14之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 7中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 14中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 7之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 15之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 7中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 15中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 7之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 16之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 7中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 16中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 9之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 8中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 9中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 10之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 8中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 10中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。
在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 11之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 8中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 11中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 12之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 8中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 12中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 13之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 8中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 13中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 14之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 8中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 14中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 15之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 8中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 15中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 16之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至CD37。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 8中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 16中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至CD37。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其包含上述抗CD37抗體之VH、VL、或CDR序列，且進一步包含具有RE突變但不具有岩藻醣殘基之Fc區。在一些實施例中，抗體係T26B459，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體係T26B460，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體係T26B461，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體係T26B462，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體係T26B463，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體係T26B464，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 58之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體係T26B465，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體係T26B466，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列但具有K248E/T437R突變。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列但具有K248E/T437R突變。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列但具有K248E/T437R突變。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列但具有K248E/T437R突變。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列但具有K248E/T437R突變。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列但具有K248E/T437R突變。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列但具有K248E/T437R突變。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列但具有K248E/T437R突變。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 58之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列但具有K248E/T437R突變。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列但具有K248E/T437R突變。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列但具有K248E/T437R突變。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列但具有K248E/T437R突變。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列但具有K248E/T437R突變。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列但具有K248E/T437R突變。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列但具有K248E/T437R突變。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列但具有K248E/T437R突變。
在一些實施例中，抗體係T26B373.CLF，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體係T26B374.CLF，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體係T26B375.CLF，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體係T26B379.CLF，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體係T26B382.CLF，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體係T26B385.CLF，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體係T26B386.CLF，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體係T26B388.CLF，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體係T26B459.CLF，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體係T26B460.CLF，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體係T26B461.CLF，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體係T26B462.CLF，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體係T26B463.CLF，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體係T26B464.CLF，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 58之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體係T26B465.CLF，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體係T26B466.CLF，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 58之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列，其包含K248E、T437R、或K248E/T437R突變且在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列，其包含K248E、T437R、或K248E/T437R突變且在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列，其包含K248E、T437R、或K248E/T437R突變且在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列，其包含K248E、T437R、或K248E/T437R突變且在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列，其包含K248E、T437R、或K248E/T437R突變且在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列，其包含K248E、T437R、或K248E/T437R突變且在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列，其包含K248E、T437R、或K248E/T437R突變且在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列，其包含K248E、T437R、或K248E/T437R突變且在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 58之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列，其包含K248E、T437R、或K248E/T437R突變且在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列，其包含K248E、T437R、或K248E/T437R突變且在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列，其包含K248E、T437R、或K248E/T437R突變且在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列，其包含K248E、T437R、或K248E/T437R突變且在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列，其包含K248E、T437R、或K248E/T437R突變且在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列，其包含K248E、T437R、或K248E/T437R突變且在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列，其包含K248E、T437R、或K248E/T437R突變且在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列，其包含K248E、T437R、或K248E/T437R突變且在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。5.7 抗GPRC5D 抗體及相關分子
在其他實施例中，本文提供一種抗GPRC5D抗體。在一些實施例中，本文提供之抗體包含VL、VH、或CDR，其具有表13中之VL及VH序列中所含有的VL、VH、或CDR之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體係GC5B747或GC5B752，其包含VL及VH，該VL包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列，該VH包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含VL及VH，該VL包含具有在包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的VL中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR，該VH包含具有在包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列的VH中所含有的CDR之胺基酸序列的CDR。
在又另一態樣中，本文提供與其上述抗體中之一者競爭的抗體。此類抗體亦可結合至與上述抗體中之一者相同的表位、或重疊表位。預期與上述抗體競爭或結合至相同表位的抗體顯示類似的功能性質。例示性抗原結合蛋白質包括具有本文提供之VL區及VH區的抗原結合蛋白質，包括表13中之抗原結合蛋白質。
在某些實施例中，本文所述之抗體包含相對於上述抗體具有一定同一性百分比的胺基酸序列，包括以下第7節中所述之例示性抗體。
兩個序列（例如，胺基酸序列或核酸序列）之間的同一性百分比的判定可使用數學演算法來達成。用於比較兩個序列的數學演算法之較佳、非限制性實例係以下之演算法：Karlin and Altschul,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A ., 1990, 87:2264-8，修飾如Karlin and Altschul,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A ., 1993, 90:5873-7。將此演算法併入Altschul,et al. ,J. Mol. Biol ., 1990, 215:403之NBLAST及XBLAST程式中。可使用NBLAST核苷酸程式參數設定為例如得分=100、字長=12來執行BLAST核苷酸搜尋，以獲得與本文所述之核酸分子同源的核苷酸序列。可使用XBLAST程式參數設定為例如得分50、字長=3來執行BLAST蛋白質搜尋，以獲得與本文所述之蛋白質分子同源的胺基酸序列。為了獲得用於比較目的之缺口比對，可如Altschul,et al. ,Nucleic Acids Res. , 1997, 25:3389-402中所述利用Gapped BLAST。或者，可使用PSI BLAST執行反覆搜尋，其偵測分子之間的遠距離關係(Id. )。當利用BLAST、Gapped BLAST、及PSI BLAST程式時，可使用各別程式（例如，XBLAST及NBLAST）的預設參數（請參見例如全球資訊網ncbi.nlm.nih.gov之美國國家生物技術資訊中心(NCBI)）。用於比較序列的數學演算法之另一較佳、非限制性實例係Myers and Miller, 1988, CABIOS 4:11 17之演算法。此一演算法係合併至ALIGN程式（版本2.0）中，其係GCG序列比對套裝軟體之一部分。當利用ALIGN程式比較胺基酸序列時，可使用PAM120加權殘基表、缺口長度罰分12、及缺口罰分4。
兩個序列之間的同一性百分比可在允許缺口或不允許缺口的情況下，使用類似於上文所述之技術的技術來判定。在計算同一性百分比中，一般只計數確切匹配。
在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區與SEQ ID NO: 33之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VH區與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至GPRC5D。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VL區及/或VH區，該VL區包含與在SEQ ID NO: 33中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，該VH區包含與在SEQ ID NO: 34中所含有的CDR之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性的CDR，其中抗體結合至GPRC5D。
在一些實施例中，麩胺酸取代本文提供之抗體的Fc區位置248之離胺酸(K248E)（EU編號）。在一些實施例中，精胺酸取代本文提供之抗體的Fc區位置437之蘇胺酸(T437R)（EU編號）。在一些實施例中，麩胺酸取代本文提供之抗體的Fc區位置248之離胺酸，且精胺酸取代位置437之蘇胺酸(K248E/T437R)（EU編號）。
在一些實施例中，抗體係GC5B747，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體係GC5B752，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列，其包含K248E、T437R、或K248E/T437R突變。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供之抗體在Fc區中不包含岩藻醣。在一些實施例中，抗體係GC5B747.CLF，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體係GC5B752.CLF，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。
在一些實施例中，本文提供之抗體在Fc區中包含K248E/T437R突變且無岩藻醣基化。在一些實施例中，抗體係GC5B752.CLF，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列，其包含K248E、T437R、或K248E/T437R突變且在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。5.8 抗KLK2 抗體及相關分子
在一個態樣中，本文提供抗KLK2抗體。
在一些實施例中，抗體係KL2B870，其包含VL及VH，該VL包含SEQ ID NO: 108之胺基酸序列，該VH包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種結合至KLK2之抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO: 107之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO: 108之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3序列係根據Kabat編號系統。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3序列係根據Chothia編號系統。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3序列係根據例示性編號系統。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3序列係根據Contact編號系統。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3序列係根據IMGT編號系統。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3序列係根據AbM編號系統。
在另一態樣中，本文提供一種結合至KLK2之抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有GGSISSYYWS (SEQ ID NO: 109)之胺基酸序列的VH CDR1、具有YIYYSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 110)之胺基酸序列的VH CDR2、及具有TTIFGVVTPNFYYGMDV (SEQ ID NO: 111)之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有RASQGISSYLA (SEQ ID NO: 112)之胺基酸序列的VL CDR1、具有AASTLQS (SEQ ID NO: 113)之胺基酸序列的VL CDR2、及具有QQLNSYPLT (SEQ ID NO: 114)之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種結合至KLK2之抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有GGSISSYY (SEQ ID NO: 115)之胺基酸序列的VH CDR1、具有IYYSGST (SEQ ID NO: 116)之胺基酸序列的VH CDR2、及具有AGTTIFGVVTPNFYYGMDV (SEQ ID NO: 117)之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有QGISSY (SEQ ID NO: 118)之胺基酸序列的VL CDR1、具有AAS (SEQ ID NO: 119)之胺基酸序列的VL CDR2、及具有QQLNSYPLT (SEQ ID NO: 120)之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種結合至KLK2之抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SYYWS (SEQ ID NO: 121)之胺基酸序列的VH CDR1、具有YIYYSGSTNYNPSLKS (SEQ ID NO: 122)之胺基酸序列的VH CDR2、及具有TTIFGVVTPNFYYGMDV (SEQ ID NO: 123)之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有RASQGISSYLA (SEQ ID NO: 124)之胺基酸序列的VL CDR1、具有AASTLQS (SEQ ID NO: 125)之胺基酸序列的VL CDR2、及具有QQLNSYPLT (SEQ ID NO: 126)之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種結合至KLK2之抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有GGSISSY (SEQ ID NO: 127)之胺基酸序列的VH CDR1、具有YSG (SEQ ID NO: 128)之胺基酸序列的VH CDR2、及具有TIFGVVTPNFYYGMD (SEQ ID NO: 129)之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SQGISSY (SEQ ID NO: 130)之胺基酸序列的VL CDR1、具有AAS (SEQ ID NO: 131)之胺基酸序列的VL CDR2、及具有LNSYPL (SEQ ID NO: 132)之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種結合至KLK2之抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有GGSISSY (SEQ ID NO: 127)之胺基酸序列的VH CDR1、具有YYSGS (SEQ ID NO: 168)之胺基酸序列的VH CDR2、及具有TIFGVVTPNFYYGMD (SEQ ID NO: 129)之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有RASQGISSY (SEQ ID NO: 169)之胺基酸序列的VL CDR1、具有AASTLQS (SEQ ID NO: 170)之胺基酸序列的VL CDR2、及具有QQLNSYPLT (SEQ ID NO: 171)之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種結合至KLK2之抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SSYYWS (SEQ ID NO: 133)之胺基酸序列的VH CDR1、具有WIGYIYYSGSTN (SEQ ID NO: 134)之胺基酸序列的VH CDR2、及具有AGTTIFGVVTPNFYYGMD (SEQ ID NO: 135)之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SSYLAWY (SEQ ID NO: 136)之胺基酸序列的VL CDR1、具有FLIYAASTLQ (SEQ ID NO: 137)之胺基酸序列的VL CDR2、及具有QQLNSYPL (SEQ ID NO: 138)之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種結合至KLK2之抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有GGSISSYYWS (SEQ ID NO: 139)之胺基酸序列的VH CDR1、具有YIYYSGSTN (SEQ ID NO: 140)之胺基酸序列的VH CDR2、及具有TTIFGVVTPNFYYGMDV (SEQ ID NO: 141)之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有RASQGISSYLA (SEQ ID NO: 142)之胺基酸序列的VL CDR1、具有AASTLQS (SEQ ID NO: 143)之胺基酸序列的VL CDR2、及具有QQLNSYPLT (SEQ ID NO: 144)之胺基酸序列的VL CDR3。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO: 108之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含VH，該VH包含與SEQ ID NO: 107之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含VL，該VL包含與SEQ ID NO: 108之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。
在又另一態樣中，本文提供與其上述抗體中之一者競爭的抗體。此類抗體亦可結合至與上述抗體中之一者相同的表位、或重疊表位。預期與上述抗體競爭或結合至相同表位的抗體顯示類似的功能性質。
在某些實施例中，本文所述之抗體包含相對於上述抗體具有一定同一性百分比的胺基酸序列，包括以下第7節中所述之例示性抗體。
兩個序列（例如，胺基酸序列或核酸序列）之間的同一性百分比的判定可使用數學演算法來達成。用於比較兩個序列的數學演算法之較佳、非限制性實例係以下之演算法：Karlin and Altschul,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A ., 1990, 87:2264-8，修飾如Karlin and Altschul,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A . 1993, 90:5873-7。將此演算法併入Altschul,et al. ,J. Mol. Biol ., 1990, 215:403之NBLAST及XBLAST程式中。可使用NBLAST核苷酸程式參數設定為例如得分=100、字長=12來執行BLAST核苷酸搜尋，以獲得與本文所述之核酸分子同源的核苷酸序列。可使用XBLAST程式參數設定為例如得分50、字長=3來執行BLAST蛋白質搜尋，以獲得與本文所述之蛋白質分子同源的胺基酸序列。為了獲得用於比較目的之缺口比對，可如Altschulet al. ,Nucleic Acids Res. , 1997, 25:3389-402中所述利用Gapped BLAST。或者，可使用PSI BLAST執行反覆搜尋，其偵測分子之間的遠距離關係(Id. )。當利用BLAST、Gapped BLAST、及PSI BLAST程式時，可使用各別程式（例如，XBLAST及NBLAST）的預設參數（請參見例如全球資訊網ncbi.nlm.nih.gov之美國國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information, NCBI)）。用於比較序列的數學演算法之另一較佳、非限制性實例係Myers and Miller, 1988, CABIOS 4:11 17之演算法。此一演算法係合併至ALIGN程式（版本2.0）中，其係GCG序列比對套裝軟體之一部分。當利用ALIGN程式比較胺基酸序列時，可使用PAM120加權殘基表、缺口長度罰分12、及缺口罰分4。
兩個序列之間的同一性百分比可在允許缺口或不允許缺口的情況下，使用類似於上文所述之技術的技術來判定。在計算同一性百分比中，一般只計數確切匹配。
在某些實施例中，本文提供之抗體包含VH區及/或VL區，該VH區與SEQ ID NO: 107之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VL區與SEQ ID NO: 108之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至KLK2。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其包含上述抗KLK2抗體之VH、VL、或CDR序列，且進一步包含具有RE突變但不具有岩藻醣殘基之Fc區。在一些實施例中，本文提供之抗KLK2抗體包含具有RE突變且不具有岩藻醣殘基之Fc區。
所屬技術領域中具有通常知識者已知的標準技術可用於將突變引入編碼本文提供之分子的核苷酸序列中，包括例如導致胺基酸突變之定點誘變及PCR介導之誘變。
在一些實施例中，麩胺酸取代本文提供之抗體的Fc區位置248之離胺酸(K248E)（EU編號）。在一些實施例中，精胺酸取代本文提供之抗體的Fc區位置437之蘇胺酸(T437R)（EU編號）。在一些實施例中，麩胺酸取代本文提供之抗體的Fc區位置248之離胺酸，且精胺酸取代位置437之蘇胺酸(K248E/T437R)（EU編號）。
在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含T437R突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含K248E突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含K338A突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含K248E/T437R突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含K338A/T437R突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 155之胺基酸序列但具有T437R突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 155之胺基酸序列但具有K248E突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 155之胺基酸序列但具有K338A突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 155之胺基酸序列但具有K248E/T437R突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 155之胺基酸序列但具有K338A/T437R突變。在一些實施例中，抗體係KL2B870，其包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 155之胺基酸序列但具有K248E及T437R突變（RE突變）。
在一些實施例中，本文提供之抗體（包括上述抗KLK2抗體）未經岩藻醣基化。所屬技術領域中具有通常知識者已知的標準技術可用於產生具有重鏈之本文提供之抗體，該重鏈在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。例如，已顯示具有缺陷GMD酶（例如，CHO Lec13細胞）、具有因突變的FUT8基因導致降低的α-1,6岩藻醣基轉移酶活性、具有過度表現的β-1,4-甘露糖基-醣蛋白4-β-N-乙醯葡萄糖胺基轉移酶(GnT-III)、具有去活化高基GDP-岩藻醣轉運蛋白(GFT)基因Slc35c1 （例如，CHO-gmt3細胞）、具有細菌RMD之異源性表現、或使用岩藻醣基化之生化抑制劑（例如岩藻醣類似物，諸如2-氟岩藻醣及5-炔基岩藻醣）的哺乳動物細胞系，會生產重鏈上之經Asn-297連接之N-寡醣上不具有岩藻醣殘基的抗體（上述Pereira, N. A.,et al. ；上述Shields, R. L.et al. ；上述Kanda Y.）。
在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體係KL2B872.CLF，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 146之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 155之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體係KL2B870.CLF，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 146之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 153之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 155之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 155之胺基酸序列，其包含K248E、K338A、T437R、K248E/T437R、或K338A/T437R突變且在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。5.9 抗PSMA 抗體及相關分子
在一個態樣中，本文提供一種抗PSMA抗體。
在一些實施例中，抗體係PSMB896，其包含VL及VH，該VL包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列，該VH包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體係PSMB898，其包含VL及VH，該VL包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列，該VH包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供一種結合至PSMA之抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO: 233之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO: 232之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一些實施例中，本文提供一種結合至PSMA之抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO: 234之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO: 232之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3序列係根據Kabat編號系統。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3序列係根據Chothia編號系統。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3序列係根據IMGT編號系統。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3序列係根據AbM編號系統。
在另一態樣中，本文提供一種結合至PSMA之抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SYAMS (SEQ ID NO: 244)之胺基酸序列的VH CDR1、具有AISGGIGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 245)之胺基酸序列的VH CDR2、及具有DGVGATPYYFDY (SEQ ID NO: 246)之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SGSSSNIGINYVST (SEQ ID NO: 247)之胺基酸序列的VL CDR1、具有DNNKRPS (SEQ ID NO: 248)之胺基酸序列的VL CDR2、及具有GTWDSSLSAVV (SEQ ID NO: 249)之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種結合至PSMA之抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SYAMS (SEQ ID NO: 250)之胺基酸序列的VH CDR1、具有AISGGSGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 251)之胺基酸序列的VH CDR2、及具有DGVGATPYYFDY (SEQ ID NO: 252)之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SGSSSNIGINYVS (SEQ ID NO: 253)之胺基酸序列的VL CDR1、具有DNNKRPS (SEQ ID NO: 254)之胺基酸序列的VL CDR2、及具有GTWDSSLSAVV (SEQ ID NO: 255)之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種結合至PSMA之抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有GFTFSSYAMS (SEQ ID NO: 256)之胺基酸序列的VH CDR1、具有AISGGIGSTY (SEQ ID NO: 257)之胺基酸序列的VH CDR2、及具有DGVGATPYYFDY (SEQ ID NO: 258)之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SGSSSNIGINYVS (SEQ ID NO: 259)之胺基酸序列的VL CDR1、具有DNNKRPS (SEQ ID NO: 260)之胺基酸序列的VL CDR2、及具有GTWDSSLSAVV (SEQ ID NO: 261)之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種結合至PSMA之抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有GFTFSSYAMS (SEQ ID NO: 262)之胺基酸序列的VH CDR1、具有AISGGSGSTY (SEQ ID NO: 263)之胺基酸序列的VH CDR2、及具有DGVGATPYYFDY (SEQ ID NO: 264)之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SGSSSNIGINYVS (SEQ ID NO: 265)之胺基酸序列的VL CDR1、具有DNNKRPS (SEQ ID NO: 266)之胺基酸序列的VL CDR2、及具有GTWDSSLSAVV (SEQ ID NO: 267)之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種結合至PSMA之抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有GFTFSSY (SEQ ID NO: 268)之胺基酸序列的VH CDR1、具有SGGIGS (SEQ ID NO: 269)之胺基酸序列的VH CDR2、及具有GVGATPYYFD (SEQ ID NO: 270)之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SSSNIGINY (SEQ ID NO: 271)之胺基酸序列的VL CDR1、具有DNN (SEQ ID NO: 272)之胺基酸序列的VL CDR2、及具有WDSSLSAV (SEQ ID NO: 273)之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種結合至PSMA之抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有GFTFSSY (SEQ ID NO: 274)之胺基酸序列的VH CDR1、具有SGGSGS (SEQ ID NO: 275)之胺基酸序列的VH CDR2、及具有GVGATPYYFD (SEQ ID NO: 276)之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SSSSNIGINY (SEQ ID NO: 277)之胺基酸序列的VL CDR1、具有DNN (SEQ ID NO: 278)之胺基酸序列的VL CDR2、及具有WDSSLSAV (SEQ ID NO: 279)之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種結合至PSMA之抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SYAMS (SEQ ID NO: 280)之胺基酸序列的VH CDR1、具有AISGGIGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 281)之胺基酸序列的VH CDR2、及具有DGVGATPYYFDY (SEQ ID NO: 282)之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SGSSSNIGINYVS (SEQ ID NO: 283)之胺基酸序列的VL CDR1、具有DNNKRPS (SEQ ID NO: 284)之胺基酸序列的VL CDR2、及具有GTWDSSLSAVV (SEQ ID NO: 285)之胺基酸序列的VL CDR3。在另一態樣中，本文提供一種結合至PSMA之抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SYAMS (SEQ ID NO: 286)之胺基酸序列的VH CDR1、具有AISGGSGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 287)之胺基酸序列的VH CDR2、及具有DGVGATPYYFDY (SEQ ID NO: 288)之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SGSSSNIGINYVS (SEQ ID NO: 289)之胺基酸序列的VL CDR1、具有DNNKRPS (SEQ ID NO: 290)之胺基酸序列的VL CDR2、及具有GTWDSSLSAVV (SEQ ID NO: 291)之胺基酸序列的VL CDR3。
在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO: 233之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含VH，該VH包含與SEQ ID NO: 233之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含VL，該VL包含與SEQ ID NO: 232之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO: 234之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含VH，該VH包含與SEQ ID NO: 234之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含VL，該VL包含與SEQ ID NO: 232之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。
在又另一態樣中，本文提供與其上述抗體中之一者競爭的抗體。此類抗體亦可結合至與上述抗體中之一者相同的表位、或重疊表位。預期與上述抗體競爭或結合至相同表位的抗體顯示類似的功能性質。
在某些實施例中，本文所述之抗體包含相對於上述抗體具有一定同一性百分比的胺基酸序列，包括以下第7節中所述之例示性抗體。
兩個序列（例如，胺基酸序列或核酸序列）之間的同一性百分比的判定可使用數學演算法來達成。用於比較兩個序列的數學演算法之較佳、非限制性實例係以下之演算法：Karlin and Altschul,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A ., 1990, 87:2264-8，修飾如Karlin and Altschul,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A . 1993, 90:5873-7。將此演算法併入Altschul,et al. ,J. Mol. Biol ., 1990, 215:403之NBLAST及XBLAST程式中。可使用NBLAST核苷酸程式參數設定為例如得分=100、字長=12來執行BLAST核苷酸搜尋，以獲得與本文所述之核酸分子同源的核苷酸序列。可使用XBLAST程式參數設定為例如得分50、字長=3來執行BLAST蛋白質搜尋，以獲得與本文所述之蛋白質分子同源的胺基酸序列。為了獲得用於比較目的之缺口比對，可如Altschulet al. ,Nucleic Acids Res. , 1997, 25:3389-402中所述利用Gapped BLAST。或者，可使用PSI BLAST執行反覆搜尋，其偵測分子之間的遠距離關係(Id. )。當利用BLAST、Gapped BLAST、及PSI BLAST程式時，可使用各別程式（例如，XBLAST及NBLAST）的預設參數（請參見例如全球資訊網ncbi.nlm.nih.gov之美國國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information, NCBI)）。用於比較序列的數學演算法之另一較佳、非限制性實例係Myers and Miller, 1988, CABIOS 4:11 17之演算法。此一演算法係合併至ALIGN程式（版本2.0）中，其係GCG序列比對套裝軟體之一部分。當利用ALIGN程式比較胺基酸序列時，可使用PAM120加權殘基表、缺口長度罰分12、及缺口罰分4。
兩個序列之間的同一性百分比可在允許缺口或不允許缺口的情況下，使用類似於上文所述之技術的技術來判定。在計算同一性百分比中，一般只計數確切匹配。
在某些實施例中，本文提供之抗體包含VH區及/或VL區，該VH區與SEQ ID NO: 233之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VL區與SEQ ID NO: 232之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至PSMA。在某些實施例中，本文提供之抗體包含VH區及/或VL區，該VH區與SEQ ID NO: 234之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VL區與SEQ ID NO: 232之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至PSMA。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其包含上述抗PSMA抗體之VH、VL、或CDR序列，且進一步包含具有RE突變但不具有岩藻醣殘基之Fc區。在一些實施例中，本文提供之抗PSMA抗體包含具有RE突變且不具有岩藻醣殘基之Fc區。
所屬技術領域中具有通常知識者已知的標準技術可用於將突變引入編碼本文提供之分子的核苷酸序列中，包括例如導致胺基酸突變之定點誘變及PCR介導之誘變。
在一些實施例中，麩胺酸取代本文提供之抗體的Fc區位置248之離胺酸(K248E)（EU編號）。在一些實施例中，精胺酸取代本文提供之抗體的Fc區位置437之蘇胺酸(T437R)（EU編號）。在一些實施例中，麩胺酸取代本文提供之抗體的Fc區位置248之離胺酸，且精胺酸取代位置437之蘇胺酸(K248E/T437R)（EU編號）。
在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含T437R突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含K248E突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含K338A突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含K248E/T437R突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含K338A/T437R突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列但具有T437R突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列但具有K248E突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列但具有K338A突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列但具有K248E/T437R突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列但具有K338A/T437R突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列但具有T437R突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列但具有K248E突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列但具有K338A突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列但具有K248E/T437R突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列但具有K338A/T437R突變。在一些實施例中，抗體係PSMB896，其包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列但具有K248E及T437R突變（RE突變）。在一些實施例中，抗體係PSMB898，其包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列但具有K248E及T437R突變（RE突變）。
在一些實施例中，本文提供之抗體（包括上述抗PSMA抗體）未經岩藻醣基化。所屬技術領域中具有通常知識者已知的標準技術可用於產生具有重鏈之本文提供之抗體，該重鏈在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。例如，已顯示具有缺陷GMD酶（例如，CHO Lec13細胞）、具有因突變的FUT8基因導致降低的α-1,6岩藻醣基轉移酶活性、具有過度表現的β-1,4-甘露糖基-醣蛋白4-β-N-乙醯葡萄糖胺基轉移酶(GnT-III)、具有去活化高基GDP-岩藻醣轉運蛋白(GFT)基因Slc35c1 （例如，CHO-gmt3細胞）、具有細菌RMD之異源性表現、或使用岩藻醣基化之生化抑制劑（例如岩藻醣類似物，諸如2-氟岩藻醣及5-炔基岩藻醣）的哺乳動物細胞系，會生產重鏈上之經Asn-297連接之N-寡醣上不具有岩藻醣殘基的抗體（上述Pereira, N. A.,et al. ；上述Shields, R. L.et al. ；上述Kanda Y.）。
在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體係PSMB896.CLF，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 241之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體係PSMB898.CLF，其包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 241之胺基酸序列，該重鏈包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列，其包含K248E、K338A、T437R、K248E/T437R、或K338A/T437R突變且在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列，其包含K248E、K338A、T437R、K248E/T437R、或K338A/T437R突變且在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。5.10 抗BCMA 抗體及相關分子
在一個態樣中，本文提供抗BCMA抗體。
在一些實施例中，抗體係BCMB519，其包含VL及VH，該VL包含SEQ ID NO: 299之胺基酸序列，該VH包含SEQ ID NO: 298之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種結合至BCMA之抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有SEQ ID NO: 298之分別為VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3之胺基酸序列的VH CDR1、VH CDR2、及VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有SEQ ID NO: 299之分別為VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3之胺基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3序列係根據Kabat編號系統。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3序列係根據Chothia編號系統。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3序列係根據例示性編號系統。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3序列係根據Contact編號系統。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3序列係根據IMGT編號系統。在一些實施例中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、及VL CDR3序列係根據AbM編號系統。
在另一態樣中，本文提供一種結合至BCMA之抗體，其中該抗體包含：(i) VH，其包含具有GFTFSSYA (SEQ ID NO: 292)之胺基酸序列的VH CDR1、具有ISGSGGST (SEQ ID NO: 293)之胺基酸序列的VH CDR2、及具有AKDEGYSSGHYYGMDV (SEQ ID NO: 294)之胺基酸序列的VH CDR3；及(ii) VL，其包含具有QSISSSF (SEQ ID NO: 295)之胺基酸序列的VL CDR1、具有GAS (SEQ ID NO: 296)之胺基酸序列的VL CDR2、及具有QHYGSSPMYT (SEQ ID NO: 297)之胺基酸序列的VL CDR3。
在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO: 298之胺基酸序列的VH。在一些實施例中，抗體包含具有SEQ ID NO: 299之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體包含VH，該VH包含與SEQ ID NO: 298之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。在一些實施例中，抗體包含VL，該VL包含與SEQ ID NO: 299之胺基酸序列具有至少95%同一性的胺基酸序列。
在又另一態樣中，本文提供與其上述抗體中之一者競爭的抗體。此類抗體亦可結合至與上述抗體中之一者相同的表位、或重疊表位。預期與上述抗體競爭或結合至相同表位的抗體顯示類似的功能性質。
在某些實施例中，本文所述之抗體包含相對於上述抗體具有一定同一性百分比的胺基酸序列，包括以下第7節中所述之例示性抗體。
兩個序列（例如，胺基酸序列或核酸序列）之間的同一性百分比的判定可使用數學演算法來達成。用於比較兩個序列的數學演算法之較佳、非限制性實例係以下之演算法：Karlin and Altschul,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A ., 1990, 87:2264-8，修飾如Karlin and Altschul,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A . 1993, 90:5873-7。將此演算法併入Altschul,et al. ,J. Mol. Biol ., 1990, 215:403之NBLAST及XBLAST程式中。可使用NBLAST核苷酸程式參數設定為例如得分=100、字長=12來執行BLAST核苷酸搜尋，以獲得與本文所述之核酸分子同源的核苷酸序列。可使用XBLAST程式參數設定為例如得分50、字長=3來執行BLAST蛋白質搜尋，以獲得與本文所述之蛋白質分子同源的胺基酸序列。為了獲得用於比較目的之缺口比對，可如Altschulet al. ,Nucleic Acids Res. , 1997, 25:3389-402中所述利用Gapped BLAST。或者，可使用PSI BLAST執行反覆搜尋，其偵測分子之間的遠距離關係(Id. )。當利用BLAST、Gapped BLAST、及PSI BLAST程式時，可使用各別程式（例如，XBLAST及NBLAST）的預設參數（請參見例如全球資訊網ncbi.nlm.nih.gov之美國國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information, NCBI)）。用於比較序列的數學演算法之另一較佳、非限制性實例係Myers and Miller, 1988, CABIOS 4:11 17之演算法。此一演算法係合併至ALIGN程式（版本2.0）中，其係GCG序列比對套裝軟體之一部分。當利用ALIGN程式比較胺基酸序列時，可使用PAM120加權殘基表、缺口長度罰分12、及缺口罰分4。
兩個序列之間的同一性百分比可在允許缺口或不允許缺口的情況下，使用類似於上文所述之技術的技術來判定。在計算同一性百分比中，一般只計數確切匹配。
在某些實施例中，本文提供之抗體包含VH區及/或VL區，該VH區與SEQ ID NO: 298之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，該VL區與SEQ ID NO: 299之胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少98%序列同一性，其中抗體結合至BCMA。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其包含上述抗BCMA抗體之VH、VL、或CDR序列，且進一步包含具有RE突變但不具有岩藻醣殘基之Fc區。
在一些實施例中，本文提供之抗BCMA抗體包含具有RE突變且不具有岩藻醣殘基之Fc區。
所屬技術領域中具有通常知識者已知的標準技術可用於將突變引入編碼本文提供之分子的核苷酸序列中，包括例如導致胺基酸突變之定點誘變及PCR介導之誘變。
在一些實施例中，麩胺酸取代本文提供之抗體的Fc區位置248之離胺酸(K248E)（EU編號）。在一些實施例中，精胺酸取代本文提供之抗體的Fc區位置437之蘇胺酸(T437R)（EU編號）。在一些實施例中，麩胺酸取代本文提供之抗體的Fc區位置248之離胺酸，且精胺酸取代位置437之蘇胺酸(K248E/T437R)（EU編號）。
在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含T437R突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含K248E突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含K338A突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含K248E/T437R突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含K338A/T437R突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 300之胺基酸序列但具有T437R突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 300之胺基酸序列但具有K248E突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 300之胺基酸序列但具有K338A突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 300之胺基酸序列但具有K248E/T437R突變。在一些實施例中，本文提供之抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 300之胺基酸序列但具有K338A/T437R突變。
在一些實施例中，本文提供之抗體（包括上述抗BCMA抗體）未經岩藻醣基化。所屬技術領域中具有通常知識者已知的標準技術可用於產生具有重鏈之本文提供之抗體，該重鏈在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。例如，已顯示具有缺陷GMD酶（例如，CHO Lec13細胞）、具有因突變的FUT8基因導致降低的α-1,6岩藻醣基轉移酶活性、具有過度表現的β-1,4-甘露糖基-醣蛋白4-β-N-乙醯葡萄糖胺基轉移酶(GnT-III)、具有去活化高基GDP-岩藻醣轉運蛋白(GFT)基因Slc35c1（例如，CHO-gmt3細胞）、具有細菌RMD之異源性表現、或使用岩藻醣基化之生化抑制劑（例如岩藻醣類似物，諸如2-氟岩藻醣及5-炔基岩藻醣）的哺乳動物細胞系，會生產重鏈上之經Asn-297連接之N-寡醣上不具有岩藻醣殘基的抗體（上述Pereira, N. A., et al.；上述Shields, R. L. et al.；上述Kanda Y.）。
在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 300之胺基酸序列，其在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，抗體包含重鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 300之胺基酸序列，其包含K248E、K338A、T437R、K248E/T437R、或K338A/T437R突變且在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。5.11 其他例示性抗體
在一些實施例中，本文提供之抗體包含VL、VH、或CDR，其具有在某些已知抗體中所含有的VL、VH、或CDR之胺基酸序列，其中抗體包含具有RE突變且無岩藻醣基化之Fc區。此類例示性已知的抗體包括但不限於ReoPro（阿昔單抗(abciximab)）、Humira（阿達木單抗(adalimumab)）、Hyrimoz（阿達木單抗-adaz）、Cyltezo（阿達木單抗-adbm）、Abrilada（阿達木單抗-afzb）、Amjevita（阿達木單抗-atto）、Hadlima（阿達木單抗-bwwd）、Campath、Lemtrada（阿侖單抗(alemtuzumab)）、Praluent（阿里洛單抗(alirocumab)）、特森特里克(Tecentriq)（阿特珠單抗(atezolizumab)）、Bavencio（阿維單抗(avelumab)）、Simulect（巴利昔單抗(basiliximab)）、Benlysta（貝利木單抗(belimumab)）、Benlysta（貝利木單抗）、Fasenra（本拉珠單抗(benralizumab)）、Avastin（貝伐單抗(bevacizumab)）、Mvasi（貝伐單抗-awwb）、Zirabev（貝伐單抗-bvzr）、Zinplava（貝羅托昔單抗(bezlotoxumab)）、Blincyto（蘭妥莫單抗(blinatumomab)）、Siliq（巴羅達魯單抗(brodalumab)）、Beovu（布羅盧西珠單抗-dbll (brolucizumab-dbll)）、Crysvita（布羅沙單抗-twza (burosumab-twza)）、Ilaris（卡那單抗(canakinumab)）、Cablivi（卡普賽珠單抗-yhdp (caplacizumab-yhdp)）、Libtayo（賽米單抗-rwlc (cemiplimab-rwlc)）、Erbitux（西妥昔單抗(cetuximab)）、Adakveo（克拉紮利單抗-tmca (crizanlizumab-tmca)）、Zenapax（達利珠單抗(daclizumab)）、Zinbryta（達利珠單抗）、Darzalex（達拉單抗）、Prolia、Xgeva（地諾單抗(denosumab)）、Unituxin（丁妥昔單抗(dinutuximab)）、Dupixent（杜普單抗(dupilumab)）、Imfinzi（德瓦魯單抗(durvalumab)）、Soliris（依庫麗單抗(eculizumab)）、Empliciti（埃羅妥珠單抗(elotuzumab)）、Gamifant（依帕伐單抗-lzsg (emapalumab-lzsg)）、Hemlibra（埃米珠單抗-kxwh (emicizumab-kxwh)）、Vyepti（伊普汀單抗-jjmr (eptinezumab-jjmr)）、Aimovig（厄瑞奴單抗-aooe (erenumab-aooe)）、Repatha（伊伏洛單抗(evolocumab)）、Ajovy（弗雷曼單抗-vfrm (fremanezumab-vfrm)）、Emgality（伽奈珠單抗-gnlm (galcanezumab-gnlm)）、Simponi（戈利木單抗(golimumab)）、Simponi Aria（戈利木單抗）、Tremfya（古塞庫單抗(guselkumab)）、Trogarzo（伊巴珠單抗-uiyk (ibalizumab-uiyk)）、Praxbind（伊達珠單抗(idarucizumab)）、Remicade（英利昔單抗(infliximab)）、Renflexis（英利昔單抗-abda）、Avsola（英利昔單抗-axxq）、Inflectra（英利昔單抗-dyyb）、Ixifi（英利昔單抗-qbtx）、Yervoy（伊匹單抗(ipilimumab)）、Sarclisa（伊沙妥昔單抗-irfc (isatuximab-irfc)）、Taltz（依克珠單抗(ixekizumab)）、Takhzyro（拉那魯單抗-flyo (lanadelumab-flyo)）、Nucala（美泊珠單抗(mepolizumab)）、Nucala（美泊珠單抗）、Poteligeo（莫加單抗-kpkc (mogamulizumab-kpkc)）、Tysabri（那他珠單抗(natalizumab)）、Portrazza（耐昔妥珠單抗(necitumumab)）、Opdivo（納武單抗(nivolumab)）、Anthim（奧比妥昔單抗(obiltoxaximab)）、Gazyva（奧比妥珠單抗(obinutuzumab)）、Ocrevus（奧克珠單抗(ocrelizumab)）、Arzerra（奧法木單抗(ofatumumab)）、Lartruvo（奧拉單抗(olaratumab)）、Xolair（奧馬珠單抗(omalizumab)）、Synagis（帕利珠單抗(palivizumab)）、Vectibix（帕尼單抗(panitumumab)）、Keytruda（派姆單抗(pembrolizumab)）、Perjeta（帕妥珠單抗(pertuzumab)）、Cyramza（雷莫蘆單抗(ramucirumab)）、Lucentis（蘭尼單抗(ranibizumab)）、Ultomiris（雷武珠單抗-cwvz (ravulizumab-cwvz)）、拉克昔布單抗(raxibacumab)（拉克昔布單抗）、Cinqair（瑞利珠單抗(reslizumab)）、Skyrizi（里森基單抗-rzaa (risankizumab-rzaa)）、Rituxan（利妥昔單抗(rituximab)）、Truxima（利妥昔單抗-abbs）、Ruxience（利妥昔單抗-pvvr）、Evenity（羅莫珠單抗-aqqg (romosozumab-aqqg)）、Kevzara（沙利魯單抗(sarilumab)）、Cosentyx（蘇金單抗(secukinumab)）、Sylvant（西妥昔單抗(siltuximab)）、Tepezza（泰普洛單抗-trbw (teprotumumab-trbw)）、Ilumya（替拉珠單抗-asmn (tildrakizumab-asmn)）、Actemra（托珠單抗(tocilizumab)）、Actemra（托珠單抗）、Herceptin（曲妥珠單抗(trastuzumab)）、Kanjinti（曲妥珠單抗-anns）、Ogivri（曲妥珠單抗-dkst）、Ontruzant（曲妥珠單抗-dttb）、Herzuma（曲妥珠單抗-pkrb）、Trazimera（曲妥珠單抗-qyyp）、Stelara（優特克單抗(ustekinumab)）、Stelara（優特克單抗）、及Entyvio（維多珠單抗(vedolizumab)）。用於引入RE突變及減少岩藻醣基化之方法係在本文提供之其他章節中更詳細描述，且在所屬技術領域中係熟知的。5.12 多核苷酸
在某些實施例中，本揭露涵蓋編碼本文所述之抗體的多核苷酸。用語「編碼多肽之多核苷酸」涵蓋僅包括該多肽之編碼序列的多核苷酸以及包括額外的編碼及/或非編碼序列的多核苷酸。本揭露之多核苷酸可呈RNA之形式或呈DNA之形式。DNA包括cDNA、基因體DNA、及合成DNA；且可為雙股或單股，且若為單股可為編碼股或非編碼（反義）股。
在某些實施例中，多核苷酸包含在相同讀框中與多核苷酸（有助於例如表現及分泌來自宿主細胞之多肽）融合的多肽之編碼序列（例如，作用為用於控制多肽運輸之分泌序列的前導序列）。多肽可具有藉由宿主細胞切割之前導序列以形成多肽之「成熟」形式。
在某些實施例中，多核苷酸包含在相同讀框中與標記或標籤序列融合的多肽之編碼序列。例如，在一些實施例中，標記序列係由載體供應之六組胺酸標籤，其在細菌宿主的情況下允許有效純化融合至標記之多肽。在一些實施例中，標記係與其他親和力標籤結合使用。
在某些實施例中，本文提供之多核苷酸係選自下表17中所列之多核苷酸。在某些實施例中，本文提供之多核苷酸係選自下表20及表22中所列之多核苷酸。在某些實施例中，本文提供之多核苷酸係選自下表26中所列之多核苷酸。
在某些實施例中，本文提供之多核苷酸係選自下表9至表12中所列之多核苷酸。在某些實施例中，本文提供之多核苷酸係選自下表15及表16中所列之多核苷酸。在某些實施例中，本文提供之多核苷酸係選自下表2中所列之多核苷酸。表2. 例示性小鼠抗體之多核苷酸序列
抗體名稱 輕鏈 重鏈
T26B373 SEQ ID NO: 69 SEQ ID NO: 77
T26B374 SEQ ID NO: 70 SEQ ID NO: 78
T26B375 SEQ ID NO: 71 SEQ ID NO: 79
T26B379 SEQ ID NO: 72 SEQ ID NO: 80
T26B382 SEQ ID NO: 73 SEQ ID NO: 81
T26B385 SEQ ID NO: 74 SEQ ID NO: 82
T26B386 SEQ ID NO: 75 SEQ ID NO: 83
T26B388 SEQ ID NO: 76 SEQ ID NO: 84
T26B459 SEQ ID NO: 69 SEQ ID NO: 85
T26B460 SEQ ID NO: 70 SEQ ID NO: 86
T26B461 SEQ ID NO: 71 SEQ ID NO: 87
T26B462 SEQ ID NO: 72 SEQ ID NO: 88
T26B463 SEQ ID NO: 73 SEQ ID NO: 89
T26B464 SEQ ID NO: 74 SEQ ID NO: 90
T26B465 SEQ ID NO: 75 SEQ ID NO: 91
T26B466 SEQ ID NO: 76 SEQ ID NO: 92
T26B608 SEQ ID NO: 69 SEQ ID NO: 93
T26B609 SEQ ID NO: 76 SEQ ID NO: 94
T26B610 SEQ ID NO: 74 SEQ ID NO: 95
T26B611 SEQ ID NO: 70 SEQ ID NO: 96
T26B612 SEQ ID NO: 71 SEQ ID NO: 97
T26B613 SEQ ID NO: 73 SEQ ID NO: 98
T26B614 SEQ ID NO: 75 SEQ ID NO: 99
T26B615 SEQ ID NO: 72 SEQ ID NO: 100
GC5B747 SEQ ID NO: 104 SEQ ID NO: 105
GC5B752 SEQ ID NO: 104 SEQ ID NO: 106
KL2B870 SEQ ID NO: 161 SEQ ID NO: 160
KL2B871 SEQ ID NO: 161 SEQ ID NO: 162
KL2B872 SEQ ID NO: 161 SEQ ID NO: 163
MHGB732 SEQ ID NO: 180 SEQ ID NO: 182
MHGB738 SEQ ID NO: 181 SEQ ID NO: 183
在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 69之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 77之重鏈核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 70之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 78之重鏈核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 71之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 79之重鏈核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 72之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 80之重鏈核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 73之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 81之重鏈核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 74之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 82之重鏈核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 75之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 83之重鏈核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 76之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 84之重鏈核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 69之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 85之重鏈核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 70之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 86之重鏈核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 71之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 87之重鏈核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 72之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 88之重鏈核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 73之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 89之重鏈核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 74之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 90之重鏈核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 75之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 91之重鏈核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 76之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 92之重鏈核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 69之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 93之重鏈核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 76之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 94之重鏈核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 74之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 95之重鏈核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 70之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 96之重鏈核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 71之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 97之重鏈核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 73之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 98之重鏈核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 75之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 99之重鏈核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 72之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 100之重鏈核苷酸序列。
在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 104之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 105之重鏈核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 104之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 106之重鏈核苷酸序列。
在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 161之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 160之重鏈核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 161之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 162之重鏈核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 161之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 163之重鏈核苷酸序列。
在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 180之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 182之重鏈核苷酸序列。在一些實施例中，多核苷酸包含SEQ ID NO: 181之輕鏈核苷酸序列及/或SEQ ID NO: 183之重鏈核苷酸序列。
本揭露進一步關於本文所述之多核苷酸的變體，其中變體編碼例如多肽之片段、類似物、及/或衍生物。在某些實施例中，本揭露提供一種多核苷酸，其包含具有與下列至少約80%同一、至少約85%同一、至少約90%同一、至少約95%同一、且在一些實施例中至少約96%、97%、98%、或99%同一的核苷酸序列之多核苷酸：編碼包含本文所述之抗體的多肽之多核苷酸。
如本文中所使用，片語「具有與參考核苷酸序列至少例如95%「同一」的核苷酸序列之多核苷酸」意欲意指除了多核苷酸序列可包括以參考核苷酸序列每一100個核苷酸計至多五個點突變以外，多核苷酸之核苷酸序列與參考序列同一。換言之，為了獲得具有與參考核苷酸序列至少95%同一的核苷酸序列之多核苷酸，可缺失或以另一核苷酸取代參考序列中至多5%的核苷酸，或可將參考序列中至多5%總核苷酸之核苷酸數目插入參考序列中。參考序列的這些突變可發生在參考核苷酸序列的5'或3'末端位置處或介於該等末端位置之間的任一處，且個別穿插於參考序列的核苷酸之間或在參考序列內呈一或多個相連的群組。
多核苷酸變體可含有在編碼區、非編碼區、或兩者中的改變。在一些實施例中，多核苷酸變體含有產生靜默取代、添加、或缺失但不改變編碼多肽之性質或活性的改變。在一些實施例中，多核苷酸變體包含靜默取代，其導致多肽胺基酸序列之無變化（因為基因密碼簡併性）。可出於各種原因生產多核苷酸變體，例如為特定宿主最佳化密碼子表現（即，將人類mRNA中之密碼子改變成細菌宿主（諸如大腸桿菌）所偏好之密碼子）。在一些實施例中，多核苷酸變體在序列之非編碼區或編碼區包含至少一個靜默突變。
在一些實施例中，生產多核苷酸變體以調節或改變編碼多肽之表現（或表現水平）。在一些實施例中，生產多核苷酸變體以增加編碼多肽之表現。在一些實施例中，生產多核苷酸變體以降低編碼多肽之表現。在一些實施例中，相較於親本多核苷酸序列，多核苷酸變體具有增加的編碼多肽表現。在一些實施例中，相較於親本多核苷酸序列，多核苷酸變體具有降低的編碼多肽表現。
在某些實施例中，本揭露提供一種多核苷酸，其包含與選自表9至表12、表15、表16、表20、表22、及表26中所列之多核苷酸的多核苷酸至少約80%同一、至少約85%同一、至少約90%同一、至少約95%同一、且在一些實施例中至少約96%、97%、98%、或99%同一的核苷酸序列。
在某些實施例中，本文提供之多核苷酸進一步包含在表9至表12、表15、表16、表20、表22、及表26中所列之VH及/或VL序列之前的一或多個訊息序列。
在某些實施例中，多核苷酸經單離。在某些實施例中，多核苷酸係實質上純的。
亦提供包含本文所述之多核苷酸的載體及細胞。在一些實施例中，表現載體包含多核苷酸分子。在一些實施例中，宿主細胞包含表現載體，該表現載體包含多核苷酸分子。在一些實施例中，宿主細胞包含一或多種表現載體，該一或多種表現載體包含多核苷酸分子。在一些實施例中，宿主細胞包含多核苷酸分子。在一些實施例中，宿主細胞包含一或多種多核苷酸分子。本文提供之載體的建構係例示於以下第7節中。5.13 多株及單株抗體
在一些實施例中，本文提供之抗體群包含多株抗體。製備多株抗體之方法係所屬技術領域中具有通常知識者已知的。可例如藉由一或多次免疫劑及（若為所欲）佐劑注射在哺乳動物中產生多株抗體。一般而言，將藉由多次皮下或腹膜內注射將免疫劑及/或佐劑注射至哺乳動物中。免疫劑可包括多肽（諸如HLA-G、CD37、GPRC5D、KLK2、PSMA、或BCMA、或其片段）或其融合蛋白。將免疫劑與已知在被免疫之哺乳動物中具有免疫原性的蛋白質偶聯、或用該蛋白質及一或多種佐劑免疫哺乳動物可係有用的。此類免疫原性蛋白質之實例包括但不限於鎖孔帽貝血藍蛋白(keyhole limpet hemocyanin)、血清白蛋白、牛甲狀腺球蛋白、及大豆胰蛋白酶抑制劑。可採用的佐劑之實例包括Ribi、CpG、Poly (I:C)、弗氏完全佐劑、及MPL-TDM佐劑（單磷醯脂質A、合成海藻糖二黴菌酸酯(synthetic trehalose dicorynomycolate)）。免疫規程可由所屬技術領域中具有通常知識者選擇而無需過度實驗。接著可將哺乳動物放血，並檢定血清中之例如抗HLA-G、抗CD37、抗GPRC5D、抗KLK2抗體、抗PSMA、或抗BCMA效價(titer)。若需要，可將哺乳動物加強免疫(boosted)直到抗體效價增加或穩定(plateau)。此外或替代地，可自經免疫動物獲得淋巴球，以如下所述自融合瘤融合及製備單株抗體。
在一些實施例中，本文提供之抗體包含單株抗體。使用可首先Kohler,et al. ,Nature , 1975, 256:495-7所述之融合瘤方法製造單株抗體，或可藉由重組DNA方法製造（請參見例如美國專利第4,816,567號）。
在融合瘤方法中，將小鼠或其他適當宿主動物（諸如倉鼠）如上所述免疫，以誘發生產或能夠生產將特異結合至用於免疫之蛋白質的抗體之淋巴球。替代地，淋巴球可經體外免疫。免疫之後，將淋巴球單離，接著使用合適的融合劑（諸如聚乙二醇）將其與骨髓瘤細胞系融合，以形成融合瘤細胞(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice 59-103 (1986))。
將如此製備之融合瘤細胞接種並生長於合適的培養基中，培養基在某些實施例中含有抑制未融合親代骨髓瘤細胞之生長或存活的一或多種物質（亦稱為融合夥伴(fusion partner)）。例如，若親代骨髓瘤細胞缺乏酶次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶（HGPRT或HPRT），則用於融合瘤之選擇性培養基一般將包括次黃嘌呤、胺喋呤、及胸苷（HAT培養基），其防止HGPRT缺乏細胞之生長。
例示性融合夥伴骨髓瘤細胞係有效融合、支持所選抗體生產細胞穩定地高水平生產抗體、並對針對未融合親代細胞選擇的選擇性培養基具敏感的細胞。例示性骨髓瘤細胞系係鼠類骨髓瘤細胞系，諸如SP-2及衍生物，例如X63-Ag8-653細胞，可購自美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection (Manassas, VA))；及衍生自MOPC-21及MPC-11小鼠腫瘤者，可購自Salk Institute Cell Distribution Center (San Diego, CA)。亦已描述人類骨髓瘤及小鼠-人類異源骨髓瘤細胞系用於生產人類單株抗體（Kozbor,Immunol. , 1984, 133:3001-05；及Brodeur,et al. ,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications , 1987, 51-63）。
對融合瘤細胞生長的培養基進行檢定，以生產針對抗原之單株抗體。由融合瘤細胞生產之單株抗體的結合特異性係藉由免疫沉澱法或藉由體外結合檢定判定，諸如RIA或ELISA。單株抗體的結合親和力可例如藉由斯卡查德分析(Scatchard analysis)判定，其係描述於Munsonet al. ,Anal.Biochem. , 1980, 107:220-39。
一旦識別出生產具有所欲特異性、親和力、及/或活性之抗體的融合瘤細胞，即可藉由限制稀釋程序將殖株次選殖並藉由標準方法生長（上述Goding）。用於此目的之合適培養基包括例如DMEM或RPMI-1640培養基。此外，融合瘤細胞可在動物體內生長成腹水性腫瘤，例如將細胞藉由i.p.注射至小鼠中。
藉由習知抗體純化程序，諸如例如親和力層析法（例如，使用蛋白質A或蛋白質G-Sepharose）或離子交換層析法、氫氧磷灰石層析法、凝膠電泳、透析等，將由次殖株分泌的單株抗體適當地自培養基、腹水、或血清中分離。
使用習知程序（例如，藉由使用能夠特異性結合至編碼鼠類抗體之重鏈及輕鏈的基因之寡核苷酸探針）容易地將編碼單株抗體之DNA單離並定序。融合瘤細胞可作為此類DNA之來源。一旦經單離，可將DNA置於表現載體中，接著將其轉染至宿主細胞中，諸如大腸桿菌細胞、猴COS細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、或不另外生產抗體蛋白質的骨髓瘤細胞，以在重組宿主細胞中獲得單株抗體的合成。關於編碼抗體之DNA在細菌中重組表現的綜述文章包括Skerra,et al. ,Curr.Opinion in Immunol. , 1993, 5:256-62及Plückthun,Immunol. Revs. , 1992, 130:151-88。
在一些實施例中，結合表位（例如，在HLA-G、CD37、GPRC5D、KLK2、PSMA、或BCMA上）之抗體包含由核苷酸序列編碼之VH域之胺基酸序列及/或VL域之胺基酸序列，該核苷酸序列在下列條件下與(1)編碼本文所述之VH及/或VL域中任一者之核苷酸序列的補體雜交：在嚴格條件下（例如，在約45℃下於6X氯化鈉/檸檬酸鈉(SSC)中與結合過濾器之DNA雜交，接著將其在約50至65℃下於0.2X SSC/0.1% SDS中洗滌一或多次）、在高度嚴格條件下（例如，在約45℃下於6X SSC中與結合過濾器之核酸雜交，接著將其在約68℃下於0.1X SSC/0.2% SDS中洗滌一或多次）、或在所屬技術領域中具有通常知識者已知之其他嚴格雜交條件下（請參見例如Current Protocols in Molecular Biology Vol. I, 6.3.1-6.3.6 and 2.10.3 (Ausubelet al. eds., 1989)）。
在進一步實施例中，單株抗體可單離自抗體噬菌體庫，抗體噬菌體庫係使用例如Antibody Phage Display: Methods and Protocols (O’Brien and Aitken, eds., 2002)中所述之技術產生。在噬菌體展示方法中，功能性抗體域係展示在噬菌體粒子表面上，噬菌體粒子攜帶編碼功能性抗體域之多核苷酸序列。可用於製造本文所述之抗體的噬菌體展示方法之實例包括揭示於下列中者：Brinkman,et al. ,J. Immunol. Methods , 1995, 182:41-50；Ames,et al. ,J. Immunol. Methods , 1995, 184:177-86；Kettleborough,et al. ,Eur. J. Immunol. , 1994, 24:952-8；Persic,et al. ,Gene , 1997, 187:9-18；Burtonet al. ,Advances in Immunology , 1994, 57:191-280；PCT申請案第PCT/GB91/O1 134號；國際公開號WO 90/02809、WO 91/10737、WO 92/01047、WO 92/18619、WO 93/1 1236、WO 95/15982、WO 95/20401、及WO97/13844；及美國專利第5,698,426號、第5,223,409號、第5,403,484號、第5,580,717號、第5,427,908號、第5,750,753號、第5,821,047號、第5,571,698號、第5,427,908號、第5,516,637號、第5,780,225號、第5,658,727號、第5,733,743號、及第5,969,108號。
原則上，藉由篩選噬菌體庫（含有展示融合至噬菌體外殼蛋白之抗體可變區(Fv)之各種片段的噬菌體）來選擇合成抗體殖株。針對所欲抗原對此類噬菌體庫進行篩選。表現能夠結合至所欲抗原之Fv片段的殖株被吸附至抗原，且因此自庫中之非結合殖株中分離。接著自抗原洗提出結合殖株，且可將其藉由額外的抗原吸附/洗提循環進一步富集。
可變域可功能性地展示在噬菌體上，作為單鏈Fv (scFv)片段，其中VH及VL透過短的可撓性肽共價地連接；或作為Fab片段，其中片段各自融合至恆定域且非共價地交互作用，如描述於例如Winteret al. , 1994, Ann. Rev. Immunol. 12:433-55。
VH及VL基因的貯庫可藉由PCR進行分開選殖，並於噬菌體庫中隨機地重組，接著可針對抗原結合殖株搜尋噬菌體庫，如描述於上述Winteret al. 。來自經免疫來源之庫提供對免疫原具有高親和力的抗體，而不需要建構融合瘤。替代地，天然貯庫(naive repertoire)可經選殖，以提供針對廣泛範圍的非自身抗原以及自身抗原之單一人類抗體來源而未進行任何免疫，如Griffithset al. ,EMBO J , 1993, 12:725-34所述。最後，亦可以合成方式製造天然庫，其藉由自幹細胞選殖未重排V基因區段，並使用含有隨機序列之PCR引子，以編碼高度可變CDR3區，並達成體外重排，如例如Hoogenboom and Winter,J. Mol. Biol. , 1992, 227:381-88所述。
可藉由所屬技術領域中已知的各種技術完成庫的篩選。例如，可將HLA-G、CD37、GPRC5D、KLK2、PSMA、或BCMA（例如，HLA-G、CD37、GPRC5D、KLK2、PSMA、或BCMA多肽、片段、或表位）用於塗佈吸附盤的孔，使其在固定至吸附盤的宿主細胞上表現或用於細胞分選，將其偶聯至生物素以用於用經鏈黴親和素塗佈之珠捕捉，或將其用於淘選(panning)展示庫之任何其他方法中。可藉由使用長的洗滌及單價噬菌體展示，如Bass,et al. ,Proteins , 1990, 8:309-14及WO 92/09690中所述，且藉由使用低塗佈密度的抗原，如Markset al. ,Biotechnol. , 1992, 10:779-83中所述，促進具有緩慢解離動力學之抗體（例如，良好結合親和力）的選擇。
可藉由設計合適的抗原篩選程序來選擇所關注之噬菌體殖株，接著使用VH及/或VL序列（例如，Fv序列）、或來自VH及VL序列的各種CDR序列，自所關注之噬菌體殖株及合適的恆定區（例如，Fc）序列（描述於上述Kabat,et al. 中，其包括包含K248E、T437R、或K248E/T437R突變之序列）建構全長抗體殖株來獲得抗體。
本文所述之抗體亦可例如包括嵌合抗體。嵌合抗體係一種分子，其中不同的抗體部分係衍生自不同的免疫球蛋白分子。例如，嵌合抗體可含有融合至人類抗體之恆定區的小鼠或大鼠單株抗體之可變區。用於生產嵌合抗體之方法係所屬技術領域中已知的。請參見例如Morrison,Science , 1985, 229:1202；Oiet al. , 1986, BioTechniques 4:214；Gillieset al. , 1989, J. Immunol. Methods 125:191-202；及美國專利第5,807,715號、第4,816,567號、第4,816,397號、及第6,331,415號。
使用諸如本文所述之技術生產的抗體可使用標準、熟知的技術單離。例如，抗體可藉由習知免疫球蛋白純化程序（諸如例如蛋白質A-Sepharose、氫氧磷灰石層析法、凝膠電泳、透析、或親和力層析法），適當地自例如培養基、腹水、血清、細胞裂解物、合成反應材料、或類似者中分離。如本文所使用，「經單離(isolated)」或「經純化(purified)」抗體實質上不含來自衍生該抗體之細胞或組織來源的細胞材料或其他單白質，或當化學合成時實質上不含化學前驅物或其他化學品。
在一些具體實施例中，單株抗體係使用以下第7節中所例示之方法產生。5.14 人源化抗體
在一些實施例中，本文提供之抗體可係人源化抗體。人源化抗體可包含人類架構區及人類恆定區序列。例如，人源化抗體可包含人類恆定區序列。在某些實施例中，人源化抗體可選自任何類別的免疫球蛋白（包括IgM、IgG、IgD、IgA、及IgE）、及任何同型（包括IgG1、IgG2、IgG3、及IgG4（例如，IgG4及IgG4空體(nullbody)之變體））。在某些實施例中，人源化抗體可包含κ或λ輕鏈恆定序列。
可使用所屬技術領域中已知的各種技術生產人源化抗體，包括但不限於CDR移植（歐洲專利第EP 239,400號；國際公開案第WO 91/09967號；及美國專利第5,225,539號、第5,530,101號、及第5,585,089號）、鑲飾(veneering)或表面重塑(resurfacing)（歐洲專利第EP 592,106號及第EP 519,596號；Padlan,Molecular Immunology , 1991, 28(4/5):489-498；Studnicka,et al. ,Protein Engineering , 1994, 7(6):805-814；及Roguska,et al. ,Proc. Natl. Acad .Sci. USA , 1994, 91:969-73）、鏈替換（美國專利第5,565,332號）、及揭示於例如下列中之技術：美國專利第6,407,213號、美國專利第5,766,886號、WO 93/17105；Tan,et al. ,J. Immunol. , 2002, 169:1119-25；Caldas,et al. ,Protein Eng. , 2000, 13(5):353-60；Moreaet al. ,Methods , 2000, 20(3):267-79、Baca,et al. ,J. Biol. Chem. , 1997, 272(16):10678-84；Roguska,et al. ,Protein Eng. , 1996, 9(10):895 904；Couto,et al. ,Cancer Res. , 1995, 55 (23 Supp):5973s- 5977s；Couto,et al. ,Cancer Res. , 1995, 55(8):1717-22；Sandhu, J.S.,Gene , 1994, 150(2):409-10及Pedersen,et al. ,J. Mol. Biol. , 1994, 235(3):959-73。亦請參見美國專利公開案第US 2005/0042664 A1號（2005年2月24日），其各者之全文以引用方式併入本文中。
各種用於人源化非人類抗體的方法在此項技術中為已知。舉例而言，人源化抗體可具有自非人類來源引入之一或多個胺基酸殘基。這些非人類胺基酸殘基通常稱為「輸入(import)」殘基，其一般係取自「輸入」可變域。人源化可遵循例如以下方法執行：Jones,et al. , 1986,Nature 321:522-5；Riechmann,et al. ,Nature , 1988, 332:323-7；及Verhoeyen,et al. ,Science , 1988, 239:1534-6，其藉由以高度變異區序列取代人類抗體之對應序列。
在一些情況下，人源化抗體係藉由CDR移植建構，其中將親本非人類抗體（例如，囓齒動物）之六個CDR的胺基酸序列移植至人類抗體架構上。例如，Padlan等人判定，CDR中僅約三分之一的殘基實際接觸抗原，並將此等稱為「特異性決定殘基(specificity determining residue)」或SDR (Padlan,et al. ,FASEB J. , 1995, 9:133-9)。在SDR移植之技術中，僅將SDR殘基移植至人類抗體架構上（請參見例如Kashmiri,et al. ,Methods , 2005, 36:25-34）。
用於製造人源化抗體之人類可變域（輕及重兩者）的選擇對於減少抗原性而言可係重要的。例如，根據所謂的「最適(best-fit)」方法，非人類（例如，囓齒動物）抗體之可變域的序列係針對整個已知人類可變域序列庫進行篩選。可選擇與囓齒動物最接近的人類序列作為人源化抗體之人類架構（Simset al. ,J. Immunol. , 1993, 151:2296-308；及Chothiaet al. ,J. Mol. Biol. , 1987, 196:901-17）。另一種方法使用屬特定子群之輕鏈或重鏈之所有人類抗體之共有序列所衍生的特定架構。相同架構可用於數種不同人源化抗體（Carteret al. ,Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 1992, 89:4285-89；及Prestaet al. ,J. Immunol. , 1993, 151:2623-32）。在一些情況下，架構係衍生自最豐富人類子類別的共有序列，該等人類子類別為VL6子群I (VL6I)及VH子群III (VHIII)。在另一種方法中，使用人類生殖系基因作為架構區的來源。
在基於稱為超人源化(superhumanization)之CDR比較的替代範例中，FR同源性係不相關的。該方法係由非人類序列與功能性人類生殖系基因貯庫(repertoire)的比較所組成。接著，選擇編碼與鼠類序列相同或密切相關的正則結構(canonical structure)之基因。接下來，在與非人類抗體共有正則結構的基因內，選擇在CDR內具有最高同源性者作為FR供體。最後，將非人類CDR移植至此等FR上（請參見例如Tanet al. ,J. Immunol. , 2002, 169:1119-25）。
通常進一步所欲的是，抗體在保留其對於抗原的親和力及其他有利生物性質之情況下經人源化。為達成此目的，根據一種方法，藉由使用親本及人源化序列之三維模型對親本序列及各種概念性人源化產物進行分析的程序來製備人源化抗體。三維免疫球蛋白模型係普遍可取得的且係所屬技術領域中具有通常知識者所熟悉的。電腦程式可用來說明及展示所選候選免疫球蛋白序列之可能的三維構型結構。此等包括例如WAM (Whitelegg and Rees,Protein Eng. , 2000, 13:819-24)、Modeller (Sali and Blundell,J. Mol. Biol. , 1993, 234:779-815)、及Swiss PDB Viewer (Guex and Peitsch,Electrophoresis , 1997, 18:2714-23)。檢測此等展示允許分析殘基在候選免疫球蛋白序列之功能中的可能作用，例如分析影響候選免疫球蛋白結合其抗原之能力的殘基。以此方式，可從接受者及輸入序列選擇並組合FR殘基，以達到所欲抗體特性，諸如對（多種）目標抗原的親和力增加。通常而言，高度變異區殘基係直接且最實質涉及影響抗原結合。
另一種用於抗體人源化之方法係基於抗體人性(humanness)度量，其稱為人類序列含量(Human String Content, HSC)。此方法將小鼠序列與人類生殖系基因之貯庫進行比較，而差異係以HSC評分。接著，將目標序列藉由最大化其HSC而不是使用整體同一性指標(global identity measure)來人源化，以產生多種不同人源化變體(Lazaret al. ,Mol. Immunol. , 2007, 44:1986-98)。
除了上述方法外，可使用實驗方法來產生並選擇人源化抗體。此等方法包括基於下列之方法：使用富集技術或高通量篩選技術來產生大型人源化變體庫並選擇最佳殖株。可自噬菌體、核糖體、及酵母菌展示庫以及藉由細菌菌落篩選，將抗體變體單離（請參見例如Hoogenboom,Nat. Biotechnol. , 2005, 23:1105-16；Dufner,et al. ,Trends Biotechnol. , 2006, 24:523-9；Feldhaus,et al. ,Nat. Biotechnol. , 2003, 21:163-70；及Schlapschyet al. ,Protein Eng. Des. Sel. , 2004, 17:847-60）。
在FR庫方法中，在FR中的特定位置處引入殘基變體集合，接著進行庫篩選，以選擇以最佳程度支持經移植CDR的FR。待取代之殘基可包括一些或所有「游標(Vernier)」殘基，其等經識別為可能促成CDR結構（請參見例如Foote and Winter,J. Mol. Biol. , 1992, 224:487-99）、或來自由Baca,et al. ,J. Biol. Chem. , 1997, 272:10678-84識別的更有限目標殘基組。
在FR改組(FR shuffling)中，將整體FR與非人類CDR組合，而不是建立所選殘基變體的組合庫（請參見例如Dall’Acquaet al. ,Methods , 2005, 36:43-60）。可在兩步驟程序中針對結合篩選庫，首先人源化VL，接著VH。替代地，可使用單步驟FR改組程序。由於所得抗體展現出改善的生物化學及物理化學性質（包括表現增強、親合力增加、及熱穩定性），此程序已顯示比兩步驟篩選更為有效（請參見例如Damschroder,et al. ,Mol. Immunol. , 2007, 44:3049-60）。
「人類工程改造(humaneering)」方法係基於基本最短特異性決定位(minimum specificity determinant, MSD)的實驗識別，且係基於非人類片段進入人類FR庫的序列置換及結合的評估。其開始於非人類VH及VL鏈之CDR3區，且逐漸地將非人類抗體之其他區置換為人類FR，包括VH及VL兩者之CDR1及CDR2。此方法一般導致來自多個子類別而具有不同人類V區段CDR之抗體的表位保留及識別。人類工程改造允許將與人類生殖系基因抗體91至96%同源之抗體單離（請參見例如Alfenito, Cambridge Healthtech Institute’s Third Annual PEGS, The Protein Engineering Summit, 2007）。
「人類工程改造」方法涉及藉由對抗體之胺基酸序列進行特定變化來改變非人類抗體或抗體片段（諸如小鼠或嵌合抗體或抗體片段），以在人類中生產免疫原性降低的經修飾抗體，該經修飾抗體仍保留原始非人類抗體的所欲結合性質。通常而言，該技術涉及將非人類（例如，小鼠）抗體之胺基酸殘基分類為「低風險(low risk)」、「中度風險(moderate risk)」、或「高風險(high risk)」殘基。分類係使用整體風險/獎勵計算來執行，整體風險/獎勵計算評估進行特定取代的預期效益（例如，就在人類中的免疫原性而言），其係相對於取代將影響所得抗體摺疊的風險。可藉由比對來自非人類抗體之可變區的胺基酸序列與特定或共有人類抗體序列之對應區，以選擇待在非人類（例如，小鼠）抗體序列之給定位置（例如，低或中度風險）處取代的具體人類胺基酸殘基。非人類序列中之低或中度風險位置處之胺基酸殘基可根據比對來取代人類抗體序列中之對應殘基。用於製造經人類工程改造之蛋白質的技術係更詳細描述於Studnickaet al. ,Protein Engineering , 1994, 7:805-14；美國專利第5,766,886號；第5,770,196號；第5,821,123號；及第5,869,619號；及PCT公開案WO 93/11794。
可使用例如Composite Human Antibody™技術(Antitope Ltd., Cambridge, United Kingdom)來產生複合人類抗體。為了產生複合人類抗體，可變區序列係以避免T細胞表位之方式，自多個人類抗體可變區序列之片段設計出來，從而最小化所得抗體的免疫原性。此類抗體可包含人類恆定區序列，例如人類輕鏈及/或重鏈恆定區。
去免疫抗體(deimmunized antibody)係其中T細胞表位已被移除的抗體。已描述用於製造去免疫抗體之方法（參見例如，Jones,et al. ,Methods Mol Biol. , 2009, 525:405-23；及De Groot,et al. ,Cell. Immunol. , 2006, 244:148-153）。去免疫抗體包含經T細胞去除之可變區及人類恆定區。簡言之，抗體之VH及VL經選殖，且T細胞表位隨後係藉由在T細胞增生檢定中測試衍生自抗體之VH及VL的重疊肽來識別。T細胞表位係經由電腦模擬(in silico)方法識別，以識別與人類MHC II類結合的肽。在VH及VL中引入突變以使與人類MHC II類的結合無效化。然後，利用突變的VH及VL以產生去免疫抗體。5.15 抗體變體
在一些實施例中，設想本文提供之抗體的（多個）胺基酸序列修飾。例如，所欲的是改善抗體之結合親和力及/或其他生物性質，包括但不限於特異性、熱穩定性、表現水平、效應功能、醣基化（例如，岩藻醣基化）、降低的免疫原性、或溶解度。因此，除了本文所述之抗體外，設想可製備抗體變體。例如，抗體變體可藉由將適當核苷酸變化引入編碼DNA、及/或藉由合成所欲抗體或多肽來製備。所屬技術領域中具有通常知識者將理解，胺基酸變化可改變抗體的轉譯後程序，諸如改變醣基化部位的數目或位置或改變膜錨定特徵。
在一些實施例中，本文提供之抗體經化學修飾，例如藉由任何類型的分子共價附接至抗體。抗體衍生物可包括已經化學修飾之抗體，例如藉由醣基化、乙醯化、聚乙二醇化(pegylation)、磷酸化、醯胺化、藉由已知保護基/阻隔基(blocking group)之衍生化、蛋白水解切割、與細胞配體或其他蛋白質的鍵聯等。許多化學修飾中之任一者可藉由已知技術進行，包括但不限於特定化學切割、乙醯化、調配、衣黴素(tunicamycin)之代謝合成等。此外，抗體可含有一或多個非典型胺基酸。
變異可係編碼抗體或多肽之一或多個密碼子的取代、缺失、或插入，導致胺基酸序列相較於天然序列抗體或多肽的變化。胺基酸取代可係用具有類似結構及/或化學性質之另一個胺基酸置換一個胺基酸的結果，諸如用絲胺酸置換白胺酸，例如，保守性胺基酸置換。所屬技術領域中具有通常知識者已知的標準技術可用於將突變引入編碼本文提供之分子的核苷酸序列中，包括例如導致胺基酸取代之定點誘變及PCR介導之誘變。插入或缺失可選地可在約1至5個胺基酸之範圍內。在某些實施例中，相對於原始分子，取代、缺失、或插入包括少於25個胺基酸取代、少於20個胺基酸取代、少於15個胺基酸取代、少於10個胺基酸取代、少於5個胺基酸取代、少於4個胺基酸取代、少於3個胺基酸取代、或少於2個胺基酸取代。在一具體實施例中，取代係在一或多個預期非必需胺基酸殘基處所進行的保守性胺基酸取代。允許的變異可藉由在序列中系統性進行胺基酸的插入、缺失、或取代，並針對全長或成熟天然序列所展現之活性測試所得變體來判定。
胺基酸序列插入包括長度範圍在一個殘基至含有一百或更多個殘基之多肽內的胺基端及/或羧基端融合、以及單一或多個胺基酸殘基的序列內插入。末端插入之實例包括具有N端甲硫胺醯基殘基之抗體。抗體分子之其他插入變體包括抗體之N或C端與酶的融合（例如，用於抗體導向酶前藥療法）或增加抗體之血清半衰期的多肽。
在「保守性胺基酸取代(conservative amino acid substitution)」中，胺基酸殘基被側鏈具有類似電荷之胺基酸殘基置換。所屬技術領域中已定義側鏈具有類似電荷之胺基酸殘基家族。這些家族包括具有鹼性側鏈（例如離胺酸、精胺酸、組胺酸）、酸性側鏈（例如天冬胺酸、麩胺酸）、未帶電極性側鏈（例如甘胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸）、非極性側鏈（例如丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸）、β分支側鏈（例如蘇胺酸、纈胺酸、纈胺酸、異白胺酸）及芳族側鏈（例如酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸）之胺基酸。替代地，突變可沿著編碼序列的全部或部分隨機引入，諸如藉由飽和誘變，且可針對生物活性篩選所得突變體以識別保留活性的突變體。誘變後，可表現經編碼之蛋白質，且可判定蛋白質之活性。
藉由選擇在維持(a)取代區中之多肽主鏈的結構（例如，呈片狀或螺旋構形）、(b)位於目標部位的分子之電荷或疏水性、或(c)側鏈之主體方面之效應顯著不同的取代基，來達成抗體之生物性質的實質修飾。替代地，可進行保守性（例如，在具有類似性質及/或側鏈的胺基酸群組內）取代，以維持或不顯著改變性質。胺基酸可根據其側鏈性質的類似性來分組（參見例如，Lehninger, Biochemistry 73-75 (2d ed. 1975)）：(1)非極性：Ala (A)、Val (V)、Leu (L)、Ile (I)、Pro (P)、Phe (F)、Trp (W)、Met (M)；(2)未帶電極性：Gly (G)、Ser (S)、Thr (T)、Cys (C)、Tyr (Y)、Asn (N)、Gln (Q)；(3)酸性：Asp (D)、Glu (E)；及(4)鹼性：Lys (K)、Arg (R)、His (H)。
替代地，天然存在殘基可基於常見側鏈性質分組：(1)疏水性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；(2)中性疏水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；(3)酸性：Asp、Glu；(4)鹼性：His、Lys、Arg；(5)影響鏈定向之殘基：Gly、Pro；及(6)芳族：Trp、Tyr、Phe。
非保守性取代必須將這些類別中之一者的成員交換為另一類別。亦可將此類經取代殘基引入保守性取代部位或其餘的（非保守性）部位中。
因此，在一個實施例中，結合至HLA-G、CD37、GPRC5D、KLK2、PSMA、或BCMA表位之抗體包含與本文所述抗體之胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一的胺基酸序列，本文所述抗體例如以下第7節中所述之抗體。
在一個實施例中，結合至HLA-G、CD37、GPRC5D、KLK2、PSMA、或BCMA表位之抗體包含與本文所述抗體之胺基酸序列至少35%同一的胺基酸序列。在一個實施例中，結合至HLA-G、CD37、GPRC5D、KLK2、PSMA、或BCMA表位之抗體包含與本文所述抗體之胺基酸序列至少40%同一的胺基酸序列。在一個實施例中，結合至HLA-G、CD37、GPRC5D、KLK2、PSMA、或BCMA表位之抗體包含與本文所述抗體之胺基酸序列至少45%同一的胺基酸序列。在一個實施例中，結合至HLA-G、CD37、GPRC5D、KLK2、PSMA、或BCMA表位之抗體包含與本文所述抗體之胺基酸序列至少50%同一的胺基酸序列。在一個實施例中，結合至HLA-G、CD37、GPRC5D、KLK2、PSMA、或BCMA表位之抗體包含與本文所述抗體之胺基酸序列至少55%同一的胺基酸序列。在一個實施例中，結合至HLA-G、CD37、GPRC5D、KLK2、PSMA、或BCMA表位之抗體包含與本文所述抗體之胺基酸序列至少60%同一的胺基酸序列。在一個實施例中，結合至HLA-G、CD37、GPRC5D、KLK2、PSMA、或BCMA表位之抗體包含與本文所述抗體之胺基酸序列至少65%同一的胺基酸序列。在一個實施例中，結合至HLA-G、CD37、GPRC5D、KLK2、PSMA、或BCMA表位之抗體包含與本文所述抗體之胺基酸序列至少70%同一的胺基酸序列。在一個實施例中，結合至HLA-G、CD37、GPRC5D、KLK2、PSMA、或BCMA表位之抗體包含與本文所述抗體之胺基酸序列至少75%同一的胺基酸序列。在一個實施例中，結合至HLA-G、CD37、GPRC5D、KLK2、PSMA、或BCMA表位之抗體包含與本文所述抗體之胺基酸序列至少80%同一的胺基酸序列。在一個實施例中，結合至HLA-G、CD37、GPRC5D、KLK2、PSMA、或BCMA表位之抗體包含與本文所述抗體之胺基酸序列至少90%同一的胺基酸序列。在一個實施例中，結合至HLA-G、CD37、GPRC5D、KLK2、PSMA、或BCMA表位之抗體包含與本文所述抗體之胺基酸序列至少95%同一的胺基酸序列。在一個實施例中，結合至HLA-G、CD37、GPRC5D、KLK2、PSMA、或BCMA之抗體包含與本文所述抗體之胺基酸序列至少99%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VL區、VH區、輕鏈、及/或重鏈，該VL區包含與表3中所提供之胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一的胺基酸序列，該VH區包含與表6中所提供之胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一的胺基酸序列，該輕鏈包含與表7中所提供之胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一的胺基酸序列，及/或該重鏈包含與表8中所提供之胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VL區，該VL區包含與表5中所提供之胺基酸序列至少35%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VL區，該VL區包含與表5中所提供之胺基酸序列至少40%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VL區，該VL區包含與表5中所提供之胺基酸序列至少45%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VL區，該VL區包含與表5中所提供之胺基酸序列至少50%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VL區，該VL區包含與表5中所提供之胺基酸序列至少55%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VL區，該VL區包含與表5中所提供之胺基酸序列至少60%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VL區，該VL區包含與表5中所提供之胺基酸序列至少65%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VL區，該VL區包含與表5中所提供之胺基酸序列至少70%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VL區，該VL區包含與表5中所提供之胺基酸序列至少75%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VL區，該VL區包含與表5中所提供之胺基酸序列至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VL區，該VL區包含與表5中所提供之胺基酸序列至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VL區，該VL區包含與表5中所提供之胺基酸序列至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VL區，該VL區包含與表5中所提供之胺基酸序列至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VL區，該VL區包含與本文提供及表5之胺基酸序列至少99%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VH區，該VH區包含與表6中所提供之胺基酸序列至少35%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VH區，該VH區包含與表6中所提供之胺基酸序列至少40%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VH區，該VH區包含與表6中所提供之胺基酸序列至少45%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VH區，該VH區包含與表6中所提供之胺基酸序列至少50%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VH區，該VH區包含與表6中所提供之胺基酸序列至少55%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VH區，該VH區包含與表6中所提供之胺基酸序列至少60%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VH區，該VH區包含與表6中所提供之胺基酸序列至少65%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VH區，該VH區包含與表6中所提供之胺基酸序列至少70%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VH區，該VH區包含與表6中所提供之胺基酸序列至少75%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VH區，該VH區包含與表6中所提供之胺基酸序列至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VH區，該VH區包含與表6中所提供之胺基酸序列至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VH區，該VH區包含與表6中所提供之胺基酸序列至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VH區，該VH區包含與表6中所提供之胺基酸序列至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含VH區，該VH區包含與本文提供及表6之胺基酸序列至少99%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表7中所提供之胺基酸序列至少35%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表7中所提供之胺基酸序列至少40%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表7中所提供之胺基酸序列至少45%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表7中所提供之胺基酸序列至少50%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表7中所提供之胺基酸序列至少55%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表7中所提供之胺基酸序列至少60%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表7中所提供之胺基酸序列至少65%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表7中所提供之胺基酸序列至少70%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表7中所提供之胺基酸序列至少75%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表7中所提供之胺基酸序列至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表7中所提供之胺基酸序列至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表7中所提供之胺基酸序列至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表7中所提供之胺基酸序列至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與本文提供及表7之胺基酸序列至少99%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含重鏈，該重鏈包含與表8中所提供之胺基酸序列至少35%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含重鏈，該重鏈包含與表8中所提供之胺基酸序列至少40%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含重鏈，該重鏈包含與表8中所提供之胺基酸序列至少45%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含重鏈，該重鏈包含與表8中所提供之胺基酸序列至少50%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含重鏈，該重鏈包含與表8中所提供之胺基酸序列至少55%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含重鏈，該重鏈包含與表8中所提供之胺基酸序列至少60%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含重鏈，該重鏈包含與表8中所提供之胺基酸序列至少65%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含重鏈，該重鏈包含與表8中所提供之胺基酸序列至少70%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含重鏈，該重鏈包含與表8中所提供之胺基酸序列至少75%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含重鏈，該重鏈包含與表8中所提供之胺基酸序列至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含重鏈，該重鏈包含與表8中所提供之胺基酸序列至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含重鏈，該重鏈包含與表8中所提供之胺基酸序列至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含重鏈，該重鏈包含與表8中所提供之胺基酸序列至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至CD37表位且包含重鏈，該重鏈包含與本文提供及表8之胺基酸序列至少99%同一的胺基酸序列。。
在又另一實施例中，結合至CD37表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與下表5及表6中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一。
在又另一實施例中，結合至CD37表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表5及表6中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少35%同一。在又另一實施例中，結合至CD37表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表5及表6中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少40%同一。在又另一實施例中，結合至CD37表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表5及表6中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少45%同一。在又另一實施例中，結合至CD37表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表5及表6中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少50%同一。在又另一實施例中，結合至CD37表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表5及表6中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少55%同一。在又另一實施例中，結合至CD37表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表5及表6中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少60%同一。在又另一實施例中，結合至CD37表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表5及表6中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少65%同一。在又另一實施例中，結合至CD37表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表5及表6中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少70%同一。在又另一實施例中，結合至CD37表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表5及表6中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少75%同一。在又另一實施例中，結合至CD37表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表5及表6中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少80%同一。在又另一實施例中，結合至CD37表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表5及表6中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少85%同一。在又另一實施例中，結合至CD37表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表5及表6中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少90%同一。在又另一實施例中，結合至CD37表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表5及表6中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少95%同一。在又另一實施例中，結合至CD37表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表5及表6中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少99%同一。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VL區、VH區、輕鏈、及/或重鏈，該VL區包含與表13中所提供之胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一的胺基酸序列，該VH區包含與表13中所提供之胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一的胺基酸序列，該輕鏈包含與表14中所提供之胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一的胺基酸序列，該重鏈包含與表14中所提供之胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VL區，該VL區包含與表13中所提供之胺基酸序列至少35%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VL區，該VL區包含與表13中所提供之胺基酸序列至少40%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VL區，該VL區包含與表13中所提供之胺基酸序列至少45%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VL區，該VL區包含與表13中所提供之胺基酸序列至少50%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VL區，該VL區包含與表13中所提供之胺基酸序列至少55%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VL區，該VL區包含與表13中所提供之胺基酸序列至少60%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VL區，該VL區包含與表13中所提供之胺基酸序列至少65%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VL區，該VL區包含與表13中所提供之胺基酸序列至少70%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VL區，該VL區包含與表13中所提供之胺基酸序列至少75%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VL區，該VL區包含與表13中所提供之胺基酸序列至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VL區，該VL區包含與表13中所提供之胺基酸序列至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VL區，該VL區包含與表13中所提供之胺基酸序列至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VL區，該VL區包含與表13中所提供之胺基酸序列至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VL區，該VL區包含與本文提供及表13之胺基酸序列至少99%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VH區，該VH區包含與表13中所提供之胺基酸序列至少35%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VH區，該VH區包含與表13中所提供之胺基酸序列至少40%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VH區，該VH區包含與表13中所提供之胺基酸序列至少45%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VH區，該VH區包含與表13中所提供之胺基酸序列至少50%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VH區，該VH區包含與表13中所提供之胺基酸序列至少55%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VH區，該VH區包含與表13中所提供之胺基酸序列至少60%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VH區，該VH區包含與表13中所提供之胺基酸序列至少65%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VH區，該VH區包含與表13中所提供之胺基酸序列至少70%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VH區，該VH區包含與表13中所提供之胺基酸序列至少75%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VH區，該VH區包含與表13中所提供之胺基酸序列至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VH區，該VH區包含與表13中所提供之胺基酸序列至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VH區，該VH區包含與表13中所提供之胺基酸序列至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VH區，該VH區包含與表13中所提供之胺基酸序列至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含VH區，該VH區包含與本文提供及表13之胺基酸序列至少99%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表14中所提供之胺基酸序列至少35%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表14中所提供之胺基酸序列至少40%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表14中所提供之胺基酸序列至少45%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表14中所提供之胺基酸序列至少50%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表14中所提供之胺基酸序列至少55%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表14中所提供之胺基酸序列至少60%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表14中所提供之胺基酸序列至少65%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表14中所提供之胺基酸序列至少70%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表14中所提供之胺基酸序列至少75%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表14中所提供之胺基酸序列至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表14中所提供之胺基酸序列至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表14中所提供之胺基酸序列至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表14中所提供之胺基酸序列至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與本文提供及表14之胺基酸序列至少99%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含重鏈，該重鏈包含與表14中所提供之胺基酸序列至少35%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含重鏈，該重鏈包含與表14中所提供之胺基酸序列至少40%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含重鏈，該重鏈包含與表14中所提供之胺基酸序列至少45%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含重鏈，該重鏈包含與表14中所提供之胺基酸序列至少50%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含重鏈，該重鏈包含與表14中所提供之胺基酸序列至少55%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含重鏈，該重鏈包含與表14中所提供之胺基酸序列至少60%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含重鏈，該重鏈包含與表14中所提供之胺基酸序列至少65%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含重鏈，該重鏈包含與表14中所提供之胺基酸序列至少70%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含重鏈，該重鏈包含與表14中所提供之胺基酸序列至少75%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含重鏈，該重鏈包含與表14中所提供之胺基酸序列至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含重鏈，該重鏈包含與表14中所提供之胺基酸序列至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含重鏈，該重鏈包含與表14中所提供之胺基酸序列至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含重鏈，該重鏈包含與表14中所提供之胺基酸序列至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至GPRC5D表位且包含重鏈，該重鏈包含與本文提供及表14之胺基酸序列至少99%同一的胺基酸序列。
在又另一實施例中，結合至GPRC5D表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與下表13中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一。
在又另一實施例中，結合至GPRC5D表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表13中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少35%同一。在又另一實施例中，結合至GPRC5D表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表13中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少40%同一。在又另一實施例中，結合至GPRC5D表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表13中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少45%同一。在又另一實施例中，結合至GPRC5D表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表13中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少50%同一。在又另一實施例中，結合至GPRC5D表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表13中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少55%同一。在又另一實施例中，結合至GPRC5D表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表13中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少60%同一。在又另一實施例中，結合至GPRC5D表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表13中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少65%同一。在又另一實施例中，結合至GPRC5D表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表13中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少70%同一。在又另一實施例中，結合至GPRC5D表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表13中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少75%同一。在又另一實施例中，結合至GPRC5D表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表13中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少80%同一。在又另一實施例中，結合至GPRC5D表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表13中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少85%同一。在又另一實施例中，結合至GPRC5D表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表13中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少90%同一。在又另一實施例中，結合至GPRC5D表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表13中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少95%同一。在又另一實施例中，結合至GPRC5D表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表13中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少99%同一。
在一個實施例中，結合至KLK2表位之抗體包含與本文所述抗體之胺基酸序列至少35%同一的胺基酸序列。在一個實施例中，結合至KLK2表位之抗體包含與本文所述抗體之胺基酸序列至少40%同一的胺基酸序列。在一個實施例中，結合至KLK2表位之抗體包含與本文所述抗體之胺基酸序列至少45%同一的胺基酸序列。在一個實施例中，結合至KLK2表位之抗體包含與本文所述抗體之胺基酸序列至少50%同一的胺基酸序列。在一個實施例中，結合至KLK2表位之抗體包含與本文所述抗體之胺基酸序列至少55%同一的胺基酸序列。在一個實施例中，結合至KLK2表位之抗體包含與本文所述抗體之胺基酸序列至少60%同一的胺基酸序列。在一個實施例中，結合至KLK2表位之抗體包含與本文所述抗體之胺基酸序列至少65%同一的胺基酸序列。在一個實施例中，結合至KLK2表位之抗體包含與本文所述抗體之胺基酸序列至少70%同一的胺基酸序列。在一個實施例中，結合至KLK2表位之抗體包含與本文所述抗體之胺基酸序列至少75%同一的胺基酸序列。在一個實施例中，結合至KLK2表位之抗體包含與本文所述抗體之胺基酸序列至少80%同一的胺基酸序列。在一個實施例中，結合至KLK2表位之抗體包含與本文所述抗體之胺基酸序列至少90%同一的胺基酸序列。在一個實施例中，結合至KLK2表位之抗體包含與本文所述抗體之胺基酸序列至少95%同一的胺基酸序列。在一個實施例中，結合至KLK2之抗體包含與本文所述抗體之胺基酸序列至少99%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VL區、VH區、輕鏈、及/或重鏈，該VL區包含與表19中所提供之胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一的胺基酸序列，該VH區包含與表19中所提供之胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一的胺基酸序列，該輕鏈包含與表21中所提供之胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一的胺基酸序列，該重鏈包含與表21中所提供之胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VL區，該VL區包含與表19中所提供之胺基酸序列至少35%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VL區，該VL區包含與表19中所提供之胺基酸序列至少40%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VL區，該VL區包含與表19中所提供之胺基酸序列至少45%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VL區，該VL區包含與表19中所提供之胺基酸序列至少50%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VL區，該VL區包含與表19中所提供之胺基酸序列至少55%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VL區，該VL區包含與表19中所提供之胺基酸序列至少60%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VL區，該VL區包含與表19中所提供之胺基酸序列至少65%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VL區，該VL區包含與表19中所提供之胺基酸序列至少70%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VL區，該VL區包含與表19中所提供之胺基酸序列至少75%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VL區，該VL區包含與表19中所提供之胺基酸序列至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VL區，該VL區包含與表19中所提供之胺基酸序列至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VL區，該VL區包含與表19中所提供之胺基酸序列至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VL區，該VL區包含與表19中所提供之胺基酸序列至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VL區，該VL區包含與本文提供及表19之胺基酸序列至少99%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VH區，該VH區包含與表19中所提供之胺基酸序列至少35%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VH區，該VH區包含與表19中所提供之胺基酸序列至少40%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VH區，該VH區包含與表19中所提供之胺基酸序列至少45%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VH區，該VH區包含與表19中所提供之胺基酸序列至少50%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VH區，該VH區包含與表19中所提供之胺基酸序列至少55%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VH區，該VH區包含與表19中所提供之胺基酸序列至少60%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VH區，該VH區包含與表19中所提供之胺基酸序列至少65%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VH區，該VH區包含與表19中所提供之胺基酸序列至少70%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VH區，該VH區包含與表19中所提供之胺基酸序列至少75%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VH區，該VH區包含與表19中所提供之胺基酸序列至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VH區，該VH區包含與表19中所提供之胺基酸序列至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VH區，該VH區包含與表19中所提供之胺基酸序列至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VH區，該VH區包含與表19中所提供之胺基酸序列至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含VH區，該VH區包含與本文提供及表19之胺基酸序列至少99%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表21中所提供之胺基酸序列至少35%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表21中所提供之胺基酸序列至少40%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表21中所提供之胺基酸序列至少45%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表21中所提供之胺基酸序列至少50%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表21中所提供之胺基酸序列至少55%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表21中所提供之胺基酸序列至少60%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表21中所提供之胺基酸序列至少65%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表21中所提供之胺基酸序列至少70%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表21中所提供之胺基酸序列至少75%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表21中所提供之胺基酸序列至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表21中所提供之胺基酸序列至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表21中所提供之胺基酸序列至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表21中所提供之胺基酸序列至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與本文提供及表21之胺基酸序列至少99%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含重鏈，該重鏈包含與表21中所提供之胺基酸序列至少35%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含重鏈，該重鏈包含與表21中所提供之胺基酸序列至少40%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含重鏈，該重鏈包含與表21中所提供之胺基酸序列至少45%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含重鏈，該重鏈包含與表21中所提供之胺基酸序列至少50%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含重鏈，該重鏈包含與表21中所提供之胺基酸序列至少55%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含重鏈，該重鏈包含與表21中所提供之胺基酸序列至少60%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含重鏈，該重鏈包含與表21中所提供之胺基酸序列至少65%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含重鏈，該重鏈包含與表21中所提供之胺基酸序列至少70%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含重鏈，該重鏈包含與表21中所提供之胺基酸序列至少75%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含重鏈，該重鏈包含與表21中所提供之胺基酸序列至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含重鏈，該重鏈包含與表21中所提供之胺基酸序列至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含重鏈，該重鏈包含與表21中所提供之胺基酸序列至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含重鏈，該重鏈包含與表21中所提供之胺基酸序列至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至KLK2表位且包含重鏈，該重鏈包含與本文提供及表21之胺基酸序列至少99%同一的胺基酸序列。
在又另一實施例中，結合至KLK2表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與下表19中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一。
在又另一實施例中，結合至KLK2表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表19中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少35%同一。在又另一實施例中，結合至KLK2表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表19中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少40%同一。在又另一實施例中，結合至KLK2表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表19中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少45%同一。在又另一實施例中，結合至KLK2表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表19中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少50%同一。在又另一實施例中，結合至KLK2表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表19中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少55%同一。在又另一實施例中，結合至KLK2表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表19中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少60%同一。在又另一實施例中，結合至KLK2表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表19中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少65%同一。在又另一實施例中，結合至KLK2表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表19中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少70%同一。在又另一實施例中，結合至KLK2表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表19中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少75%同一。在又另一實施例中，結合至KLK2表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表19中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少80%同一。在又另一實施例中，結合至KLK2表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表19中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少85%同一。在又另一實施例中，結合至KLK2表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表19中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少90%同一。在又另一實施例中，結合至KLK2表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表19中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少95%同一。在又另一實施例中，結合至KLK2表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表19中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少99%同一。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VL區、VH區、輕鏈、及/或重鏈，該VL區包含與表24中所提供之胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一的胺基酸序列，該VH區包含與表24中所提供之胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一的胺基酸序列，該輕鏈包含與表25中所提供之胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一的胺基酸序列，該重鏈包含與表25中所提供之胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VL區，該VL區包含與表24中所提供之胺基酸序列至少35%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VL區，該VL區包含與表24中所提供之胺基酸序列至少40%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VL區，該VL區包含與表24中所提供之胺基酸序列至少45%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VL區，該VL區包含與表24中所提供之胺基酸序列至少50%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VL區，該VL區包含與表24中所提供之胺基酸序列至少55%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VL區，該VL區包含與表24中所提供之胺基酸序列至少60%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VL區，該VL區包含與表24中所提供之胺基酸序列至少65%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VL區，該VL區包含與表24中所提供之胺基酸序列至少70%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VL區，該VL區包含與表24中所提供之胺基酸序列至少75%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VL區，該VL區包含與表24中所提供之胺基酸序列至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VL區，該VL區包含與表24中所提供之胺基酸序列至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VL區，該VL區包含與表24中所提供之胺基酸序列至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VL區，該VL區包含與表24中所提供之胺基酸序列至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VL區，該VL區包含與本文提供及表24之胺基酸序列至少99%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VH區，該VH區包含與表24中所提供之胺基酸序列至少35%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VH區，該VH區包含與表24中所提供之胺基酸序列至少40%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VH區，該VH區包含與表24中所提供之胺基酸序列至少45%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VH區，該VH區包含與表24中所提供之胺基酸序列至少50%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VH區，該VH區包含與表24中所提供之胺基酸序列至少55%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VH區，該VH區包含與表24中所提供之胺基酸序列至少60%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VH區，該VH區包含與表24中所提供之胺基酸序列至少65%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VH區，該VH區包含與表24中所提供之胺基酸序列至少70%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VH區，該VH區包含與表24中所提供之胺基酸序列至少75%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VH區，該VH區包含與表24中所提供之胺基酸序列至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VH區，該VH區包含與表24中所提供之胺基酸序列至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VH區，該VH區包含與表24中所提供之胺基酸序列至少90%同一的胺基酸序列。。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VH區，該VH區包含與表24中所提供之胺基酸序列至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含VH區，該VH區包含與本文提供及表24之胺基酸序列至少99%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表25中所提供之胺基酸序列至少35%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表25中所提供之胺基酸序列至少40%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表25中所提供之胺基酸序列至少45%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表25中所提供之胺基酸序列至少50%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表25中所提供之胺基酸序列至少55%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表25中所提供之胺基酸序列至少60%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表25中所提供之胺基酸序列至少65%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表25中所提供之胺基酸序列至少70%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表25中所提供之胺基酸序列至少75%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表25中所提供之胺基酸序列至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表25中所提供之胺基酸序列至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表25中所提供之胺基酸序列至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表25中所提供之胺基酸序列至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與本文提供及表25之胺基酸序列至少99%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含重鏈，該重鏈包含與表25中所提供之胺基酸序列至少35%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含重鏈，該重鏈包含與表25中所提供之胺基酸序列至少40%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含重鏈，該重鏈包含與表25中所提供之胺基酸序列至少45%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含重鏈，該重鏈包含與表25中所提供之胺基酸序列至少50%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含重鏈，該重鏈包含與表25中所提供之胺基酸序列至少55%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含重鏈，該重鏈包含與表25中所提供之胺基酸序列至少60%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含重鏈，該重鏈包含與表25中所提供之胺基酸序列至少65%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含重鏈，該重鏈包含與表25中所提供之胺基酸序列至少70%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含重鏈，該重鏈包含與表25中所提供之胺基酸序列至少75%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含重鏈，該重鏈包含與表25中所提供之胺基酸序列至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含重鏈，該重鏈包含與表25中所提供之胺基酸序列至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含重鏈，該重鏈包含與表25中所提供之胺基酸序列至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含重鏈，該重鏈包含與表25中所提供之胺基酸序列至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至HLA-G表位且包含重鏈，該重鏈包含與本文提供及表25之胺基酸序列至少99%同一的胺基酸序列。
在又另一實施例中，結合至HLA-G表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與下表24中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一。
在又另一實施例中，結合至HLA-G表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表24中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少35%同一。在又另一實施例中，結合至HLA-G表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表24中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少40%同一。在又另一實施例中，結合至HLA-G表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表24中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少45%同一。在又另一實施例中，結合至HLA-G表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表24中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少50%同一。在又另一實施例中，結合至HLA-G表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表24中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少55%同一。在又另一實施例中，結合至HLA-G表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表24中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少60%同一。在又另一實施例中，結合至HLA-G表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表24中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少65%同一。在又另一實施例中，結合至HLA-G表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表24中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少70%同一。在又另一實施例中，結合至HLA-G表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表24中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少75%同一。在又另一實施例中，結合至HLA-G表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表24中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少80%同一。在又另一實施例中，結合至HLA-G表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表24中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少85%同一。在又另一實施例中，結合至HLA-G表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表24中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少90%同一。在又另一實施例中，結合至HLA-G表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表24中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少95%同一。在又另一實施例中，結合至HLA-G表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表24中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少99%同一。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VL區、VH區、輕鏈、及/或重鏈，該VL區包含與表28中所提供之胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一的胺基酸序列，該VH區包含與表28中所提供之胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一的胺基酸序列，該輕鏈包含與表30中所提供之胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一的胺基酸序列，該重鏈包含與表30中所提供之胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VL區，該VL區包含與表28中所提供之胺基酸序列至少35%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VL區，該VL區包含與表28中所提供之胺基酸序列至少40%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VL區，該VL區包含與表28中所提供之胺基酸序列至少45%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VL區，該VL區包含與表28中所提供之胺基酸序列至少50%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VL區，該VL區包含與表28中所提供之胺基酸序列至少55%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VL區，該VL區包含與表28中所提供之胺基酸序列至少60%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VL區，該VL區包含與表28中所提供之胺基酸序列至少65%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VL區，該VL區包含與表28中所提供之胺基酸序列至少70%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VL區，該VL區包含與表28中所提供之胺基酸序列至少75%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VL區，該VL區包含與表28中所提供之胺基酸序列至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VL區，該VL區包含與表28中所提供之胺基酸序列至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VL區，該VL區包含與表28中所提供之胺基酸序列至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VL區，該VL區包含與表28中所提供之胺基酸序列至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VL區，該VL區包含與本文提供及表28之胺基酸序列至少99%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VH區，該VH區包含與表28中所提供之胺基酸序列至少35%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VH區，該VH區包含與表28中所提供之胺基酸序列至少40%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VH區，該VH區包含與表28中所提供之胺基酸序列至少45%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VH區，該VH區包含與表28中所提供之胺基酸序列至少50%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VH區，該VH區包含與表28中所提供之胺基酸序列至少55%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VH區，該VH區包含與表28中所提供之胺基酸序列至少60%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VH區，該VH區包含與表28中所提供之胺基酸序列至少65%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VH區，該VH區包含與表28中所提供之胺基酸序列至少70%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VH區，該VH區包含與表28中所提供之胺基酸序列至少75%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VH區，該VH區包含與表28中所提供之胺基酸序列至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VH區，該VH區包含與表28中所提供之胺基酸序列至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VH區，該VH區包含與表28中所提供之胺基酸序列至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VH區，該VH區包含與表28中所提供之胺基酸序列至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含VH區，該VH區包含與本文提供及表28之胺基酸序列至少99%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表30中所提供之胺基酸序列至少35%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表30中所提供之胺基酸序列至少40%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表30中所提供之胺基酸序列至少45%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表30中所提供之胺基酸序列至少50%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表30中所提供之胺基酸序列至少55%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表30中所提供之胺基酸序列至少60%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表30中所提供之胺基酸序列至少65%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表30中所提供之胺基酸序列至少70%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表30中所提供之胺基酸序列至少75%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表30中所提供之胺基酸序列至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表30中所提供之胺基酸序列至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表30中所提供之胺基酸序列至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與表30中所提供之胺基酸序列至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含輕鏈，該輕鏈包含與本文提供及表30之胺基酸序列至少99%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含重鏈，該重鏈包含與表30中所提供之胺基酸序列至少35%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含重鏈，該重鏈包含與表30中所提供之胺基酸序列至少40%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含重鏈，該重鏈包含與表30中所提供之胺基酸序列至少45%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含重鏈，該重鏈包含與表30中所提供之胺基酸序列至少50%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含重鏈，該重鏈包含與表30中所提供之胺基酸序列至少55%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含重鏈，該重鏈包含與表30中所提供之胺基酸序列至少60%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含重鏈，該重鏈包含與表30中所提供之胺基酸序列至少65%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含重鏈，該重鏈包含與表30中所提供之胺基酸序列至少70%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含重鏈，該重鏈包含與表30中所提供之胺基酸序列至少75%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含重鏈，該重鏈包含與表30中所提供之胺基酸序列至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含重鏈，該重鏈包含與表30中所提供之胺基酸序列至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含重鏈，該重鏈包含與表30中所提供之胺基酸序列至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含重鏈，該重鏈包含與表30中所提供之胺基酸序列至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至PSMA表位且包含重鏈，該重鏈包含與本文提供及表30之胺基酸序列至少99%同一的胺基酸序列。
在又另一實施例中，結合至PSMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與下表28中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一。
在又另一實施例中，結合至PSMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表28中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少35%同一。在又另一實施例中，結合至PSMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表28中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少40%同一。在又另一實施例中，結合至PSMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表28中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少45%同一。在又另一實施例中，結合至PSMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表28中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少50%同一。在又另一實施例中，結合至PSMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表28中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少55%同一。在又另一實施例中，結合至PSMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表28中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少60%同一。在又另一實施例中，結合至PSMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表28中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少65%同一。在又另一實施例中，結合至PSMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表28中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少70%同一。在又另一實施例中，結合至PSMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表28中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少75%同一。在又另一實施例中，結合至PSMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表28中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少80%同一。在又另一實施例中，結合至PSMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表28中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少85%同一。在又另一實施例中，結合至PSMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表28中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少90%同一。在又另一實施例中，結合至PSMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表28中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少95%同一。在又另一實施例中，結合至PSMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表28中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少99%同一。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VL區、VH區，該VL區包含與表33中所提供之胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一的胺基酸序列，該VH區包含與表33中所提供之胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VL區，該VL區包含與表33中所提供之胺基酸序列至少35%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VL區，該VL區包含與表33中所提供之胺基酸序列至少40%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VL區，該VL區包含與表33中所提供之胺基酸序列至少45%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VL區，該VL區包含與表33中所提供之胺基酸序列至少50%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VL區，該VL區包含與表33中所提供之胺基酸序列至少55%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VL區，該VL區包含與表33中所提供之胺基酸序列至少60%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VL區，該VL區包含與表33中所提供之胺基酸序列至少65%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VL區，該VL區包含與表33中所提供之胺基酸序列至少70%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VL區，該VL區包含與表33中所提供之胺基酸序列至少75%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VL區，該VL區包含與表33中所提供之胺基酸序列至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VL區，該VL區包含與表33中所提供之胺基酸序列至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VL區，該VL區包含與表33中所提供之胺基酸序列至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VL區，該VL區包含與表33中所提供之胺基酸序列至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VL區，該VL區包含與本文提供及表33之胺基酸序列至少99%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VH區，該VH區包含與表33中所提供之胺基酸序列至少35%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VH區，該VH區包含與表33中所提供之胺基酸序列至少40%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VH區，該VH區包含與表33中所提供之胺基酸序列至少45%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VH區，該VH區包含與表33中所提供之胺基酸序列至少50%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VH區，該VH區包含與表33中所提供之胺基酸序列至少55%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VH區，該VH區包含與表33中所提供之胺基酸序列至少60%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VH區，該VH區包含與表33中所提供之胺基酸序列至少65%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VH區，該VH區包含與表33中所提供之胺基酸序列至少70%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VH區，該VH區包含與表33中所提供之胺基酸序列至少75%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VH區，該VH區包含與表33中所提供之胺基酸序列至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VH區，該VH區包含與表33中所提供之胺基酸序列至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VH區，該VH區包含與表33中所提供之胺基酸序列至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VH區，該VH區包含與表33中所提供之胺基酸序列至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含VH區，該VH區包含與本文提供及表33之胺基酸序列至少99%同一的胺基酸序列。
在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含重鏈，該重鏈包含與表34中所提供之胺基酸序列至少35%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含重鏈，該重鏈包含與表34中所提供之胺基酸序列至少40%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含重鏈，該重鏈包含與表34中所提供之胺基酸序列至少45%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含重鏈，該重鏈包含與表34中所提供之胺基酸序列至少50%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含重鏈，該重鏈包含與表34中所提供之胺基酸序列至少55%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含重鏈，該重鏈包含與表34中所提供之胺基酸序列至少60%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含重鏈，該重鏈包含與表34中所提供之胺基酸序列至少65%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含重鏈，該重鏈包含與表34中所提供之胺基酸序列至少70%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含重鏈，該重鏈包含與表34中所提供之胺基酸序列至少75%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含重鏈，該重鏈包含與表34中所提供之胺基酸序列至少80%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含重鏈，該重鏈包含與表34中所提供之胺基酸序列至少85%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含重鏈，該重鏈包含與表34中所提供之胺基酸序列至少90%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含重鏈，該重鏈包含與表34中所提供之胺基酸序列至少95%同一的胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供一種抗體，其結合至BCMA表位且包含重鏈，該重鏈包含與本文提供及表34之胺基酸序列至少99%同一的胺基酸序列。
在又另一實施例中，結合至BCMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與下表33中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%同一。
在又另一實施例中，結合至BCMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表33中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少35%同一。在又另一實施例中，結合至BCMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表33中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少40%同一。在又另一實施例中，結合至BCMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表33中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少45%同一。在又另一實施例中，結合至BCMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表33中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少50%同一。在又另一實施例中，結合至BCMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表33中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少55%同一。在又另一實施例中，結合至BCMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表33中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少60%同一。在又另一實施例中，結合至BCMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表33中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少65%同一。在又另一實施例中，結合至BCMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表33中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少70%同一。在又另一實施例中，結合至BCMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表33中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少75%同一。在又另一實施例中，結合至BCMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表33中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少80%同一。在又另一實施例中，結合至BCMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表33中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少85%同一。在又另一實施例中，結合至BCMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表33中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少90%同一。在又另一實施例中，結合至BCMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表33中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少95%同一。在又另一實施例中，結合至BCMA表位之抗體包含VL CDR及/或VH CDR胺基酸序列，其與表33中之VL及VH序列中所含有之VL CDR胺基酸序列及/或VH CDR胺基酸序列至少99%同一。5.16 多價抗體
多價抗體可比雙價抗體更快地被表現抗體所結合之抗原的細胞內化（及/或異化(catabolized)）。本揭露之抗體可係具有三或更多個抗原結合部位的多價抗體（其係IgM類別以外的）（例如，四價抗體），其可藉由重組表現編碼抗體之多肽鏈的核酸來輕易生產。多價抗體可包含二聚化域及三或更多個抗原結合部位。在某些實施例中，二聚化域包含Fc區或鉸鏈區（或由其組成）。在此情境下，抗體將包含Fc區及在Fc區胺基端之三或更多個抗原結合部位。在某些實施例中，多價抗體包含三至約八個抗原結合部位（或由其組成）。在一個此類實施例中，多價抗體包含四個抗原結合部位（或由其組成）。多價抗體包含至少一個多肽鏈（例如，兩個多肽鏈），其中（多個）多肽鏈包含二或更多個可變域。例如，（多個）多肽鏈可包含VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fc，其中VD1係第一可變域，VD2係第二可變域，Fc係Fc區之一個多肽鏈，X1及X2代表胺基酸或多肽，且n係0或1。例如，（多個）多肽鏈可包含：VH-CH1-可撓性連接子-VH-CH1-Fc區鏈；或VH-CH1-VH-CH1-Fc區鏈。本文之多價抗體可進一步包含至少兩個（例如，四個）輕鏈可變域多肽。本文之多價抗體可例如包含約二至約八個輕鏈可變域多肽。此處設想的輕鏈可變域多肽包含輕鏈可變域且可選地進一步包含CL域。5.17 多特異性抗體
多特異性抗體（諸如雙特異性抗體）係具有針對至少兩個不同抗原之結合特異性的單株抗體。在某些實施例中，多特異性抗體可基於本文提供之抗體的序列建構，例如在本文提供之VL及VH序列中所含有的CDR序列。在某些實施例中，本文提供之多特異性抗體係雙特異性抗體。在某些實施例中，雙特異性抗體係小鼠、嵌合、人類、或人源化抗體。用於製造多特異性抗體之方法在所屬技術領域中係已知的，諸如藉由共表現兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對，其中兩個重鏈具有不同的特異性（請參見例如Milstein and Cuello,Nature , 1983, 305:537-40）。關於產生多特異性抗體（例如，雙特異性抗體）的進一步細節，請參見例如Bispecific Antibodies (Kontermann, ed., 2011)。5.18 製造抗體之方法
在又另一態樣中，本文提供用於製造本文提供之各種抗體的方法。
在一些實施例中，結合至抗原（例如，HLA-G、CD37、GPRC5D、KLK2、PSMA、或BCMA）之本文提供之抗體（例如，本文提供之抗體的全長抗體、重鏈及/或輕鏈、或其突變體）的重組表現需要建構含有編碼該抗體之多核苷酸的表現載體。一旦已獲得編碼本文提供之抗體之抗體分子或重鏈或輕鏈的多核苷酸，包含全長抗體或其重鏈中之K248E、T437R、或K248E/T437R突變之此類多核苷酸的變體可藉由基因合成（請參見例如上述Zhang, D.,et al. ）、及/或定點誘變(Clynes, R.A.,et al. ,Nature Medicine , 2000, 6(4):443-6)產生。在一些實施例中，包含K248E/T437R突變之多核苷酸包含SEQ ID NO: 85、86、87、88、89、90、91、92、106、160中任一者之重鏈核苷酸序列。
用於生產抗體分子之載體可使用所屬技術領域中熟知的技術藉由重組DNA技術生產。因此，本文描述用於製備蛋白質之方法，其係藉由表現含有編碼抗體之核苷酸序列的多核苷酸。所屬技術領域中具有通常知識者熟知的方法可用於建構表現載體，其含有編碼抗體之序列及適當轉錄及轉譯控制信號。在一些實施例中，此等方法係例如體外重組DNA技術、合成技術、及體內基因重組。在一些實施例中，此等表現載體係包含編碼本文提供之抗體分子、或抗體之重鏈或輕鏈之核苷酸序列的可複製載體，該核苷酸序列可操作地連接至啟動子。在一些實施例中，此等載體可包括編碼抗體分子之恆定區的核苷酸序列（請參見例如國際公開案第WO 86/05807號及第WO 89/01036號；及美國專利第5,122,464號），且可將抗體之可變域選殖至此類載體中，以用於表現整個重鏈、整個輕鏈、或整個重鏈及輕鏈兩者。
在一些實施例中，藉由習知技術將表現載體轉移至宿主細胞，然後藉由習知技術培養經轉染細胞以生產本文提供之抗體。在一些實施例中，宿主細胞含有編碼本文提供之抗體或其重鏈或輕鏈的多核苷酸，該多核苷酸可操作地連接至異源啟動子。在用於表現雙鏈抗體的某些實施例中，編碼重鏈及輕鏈兩者之載體可共表現於宿主細胞中，以表現整個免疫球蛋白分子，如下所詳述。
可利用各種宿主表現載體系統以表現本文提供之抗體分子（請參見例如美國專利第5,807,715號）。此類宿主表現系統不僅代表可藉以產生並隨後純化所關注編碼序列之媒劑，亦代表當經適當核苷酸編碼序列轉化或轉染時可原位表現本文提供之抗體分子的細胞。在一些實施例中，此等宿主表現系統係微生物，諸如經含有編碼抗體之序列之重組噬菌體DNA、質體DNA、或黏質體DNA表現載體轉化的細菌（例如，大腸桿菌及枯草桿菌(B. subtilis )）。在一些實施例中，此等宿主表現系統係經含有編碼抗體之序列之重組酵母表現載體轉化的酵母（例如，酵母菌屬(Saccharomyces )、畢赤酵母屬(Pichia )）。在一些實施例中，此等宿主表現系統係經含有編碼抗體之序列之重組病毒表現載體（例如，桿狀病毒）感染的昆蟲細胞系統；經含有編碼抗體之序列之重組病毒表現載體（例如，花椰菜嵌紋病毒(cauliflower mosaic virus, CaMV)、菸草鑲嵌病毒(tobacco mosaic virus, TMV)）感染或經含有編碼抗體之序列之重組質體表現載體（例如，Ti質體）轉化的植物細胞系統。在一些實施例中，此等宿主表現系統係帶有重組表現建構體之哺乳動物細胞系統（例如，COS、CHO、BHK、293、NS0、及3T3細胞），重組表現建構體含有衍生自哺乳動物細胞基因體之啟動子（例如，金屬硫蛋白啟動子）或衍生自哺乳動物病毒之啟動子（例如，腺病毒晚期啟動子；牛痘病毒7.5K啟動子）。在一些實施例中，此等宿主表現系統係細菌細胞（諸如大腸桿菌）、或真核細胞（特別是用於表現全重組抗體分子者），其可用於表現重組抗體分子。在一些實施例中，哺乳動物細胞（諸如中國倉鼠卵巢細胞(CHO)）結合載體（諸如來自人類巨細胞病毒之主要中間早期基因啟動子元件）係用於抗體之有效表現系統（Foecking,et al. ,Gene , 1986, 45:101；及Cockett,et al. ,Bio/Technology , 1990, 8:2）。在一些實施例中，本文提供之抗體係在CHO細胞中生產。在一些實施例中，免疫特異性結合至HLA-G、CD37、GPRC5D、KLK2、PSMA、或BCMA抗原之編碼本文提供之抗體的核苷酸序列之表現係由持續性啟動子、誘導性啟動子、或組織特異性啟動子調節。
在細菌系統中，可取決於所表現之抗體分子的意欲用途來有利地選擇數個表現載體。例如，當要生產大量此類抗體以用於產生抗體分子之醫藥組成物時，引導易於純化之融合蛋白產物的高水平表現之載體可為所欲的。此等載體包括但不限於大腸桿菌表現載體pUR278 (Ruther,et al. ,EMBO , 1983, 12:1791)，其中可將編碼抗體之序列個別地與lac Z編碼區框內(in frame)接合至載體中，以生產融合蛋白；pIN載體(Inouye & Inouye,Nucleic Acids Res. , 1985, 13:3101-3109; Van Heeke & Schuster,J. Biol. Chem. , 1989, 24:5503-9)；及類似者。亦可使用pGEX載體將外來多肽表現為具有麩胱甘肽5-轉移酶(GST)之融合蛋白。在一些實施例中，此類融合蛋白係可溶的，且可藉由吸附及結合至基質麩胱甘肽瓊脂糖珠，隨後在游離麩胱甘肽存在下洗提而輕易地自裂解細胞純化。在一些實施例中，pGEX載體係設計成包括凝血酶或因子Xa蛋白酶切割部位，使得經選殖之目標基因產物可自GST部份釋放。
在一些實施例中，在昆蟲系統中，使用加州苜蓿夜蛾(Autographa californica )核多角體病毒(AcNPV)作為表現外來基因的載體。在一些實施例中，病毒在草地貪夜蛾(Spodoptera frugiperda )細胞中生長。在一些實施例中，可將編碼抗體之序列個別選殖至病毒的非必需區域（例如多角體蛋白基因）中，並置於AcNPV啟動子（例如多角體蛋白啟動子）之控制下。
在一些實施例中，在植物細胞中使用病毒載體（例如，基於菸草鑲嵌病毒(TMV)之病毒載體），且其係藉由農桿菌屬(Agrobacterium )系統性地遞送至植物體的多個部分以用於共表現多種受關注抗體(Giritch, A.,et al. ,Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 2006, 103(40):14701-6)。在一些實施例中，使用植物細胞作為表現系統導致生產速度及抗體產率、及合成哺乳動物型複合N-寡糖的能力顯著增加(Loos, A. and Steinkellner, H.,Arch Biochem Biophys. , 2012, 526-172(2):167-73)。
在哺乳動物宿主細胞中，可利用數個基於病毒之表現系統。在一些實施例中，使用腺病毒作為表現載體，且可將所關注編碼抗體之序列接合至腺病毒轉錄/轉譯控制複合物，例如晚期啟動子及三聯前導序列(tripartite leader sequence)。在一些實施例中，可接著藉由體外或體內重組，將此嵌合基因插入腺病毒基因體中。在一些實施例中，在病毒基因體之非必需區域（例如，El或E3區域）中插入將產生在受感染宿主中存活且能夠表現抗體分子之重組病毒（請參見例如Logan & Shenk,Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 1984, 8(1):355-9）。在一些實施例中，為了有效率的轉譯經插入的編碼抗體之序列，亦可能需要特定起始信號。在一些實施例中，此等信號包括ATG起始密碼子及相鄰序列。在一些實施例中，起始密碼子必須與所欲編碼序列之閱讀框同相以確保轉譯整個插入物。在一些實施例中，此等外源性轉譯控制信號及起始密碼子可為多種來源，天然及合成皆可。在一些實施例中，表現效率可藉由包括適當轉錄增強元件、轉錄終止子等增強（請參見例如Bittner,et al. ,Methods in Enzymol. , 1987, 153:51-544）。
在一些實施例中，可選擇調節經插入序列之表現、或以所欲特定方式修飾及處理基因產物的宿主細胞株。蛋白質產物之此類修飾（例如，醣基化，包括岩藻醣基化）及處理（例如，切割）對於蛋白質之功能而言可為重要的。不同宿主細胞具有蛋白質及基因產物的轉譯後處理及修飾的特徵及特定機制。可選擇適當的細胞系或宿主系統以確保所表現之外來蛋白的正確修飾及處理。為此，可使用具備適當處理初級轉錄物、進行基因產物之醣基化、及磷酸化之細胞機制的真核宿主細胞。此類哺乳動物宿主細胞包括但不限於CHO、VERY、BHK、Hela、COS、MDCK、293、3T3、W138、BT483、Hs578T、HTB2、BT2O及T47D、NS0（不內源性生產任何免疫球蛋白鏈之鼠骨髓瘤細胞系）、CRL7O3O、及HsS78Bst細胞。在一些實施例中，本文提供之完全人類單株抗體係於哺乳動物細胞（諸如CHO細胞）中生產。
所屬技術領域中具有通常知識者已知的標準技術可用於產生具有重鏈之本文提供之抗體，該重鏈在其經Asn-297連接之N-寡醣上不包含岩藻醣殘基。在一些實施例中，使用具有缺陷GMD酶之細胞（例如，CHO Lec13細胞），以在重鏈上之經Asn-297連接之N-寡醣上產生不具有岩藻醣殘基之抗體。在一些實施例中，使用具有因突變或去活化FUT8基因導致降低的α-1,6岩藻醣基轉移酶活性之細胞（例如，大鼠融合瘤YB2/0細胞系），以在重鏈上之經Asn-297連接之N-寡醣上產生不具有岩藻醣殘基之抗體。在一些實施例中，使用具有過度表現的β-1,4-甘露糖基-醣蛋白4-β-N-乙醯葡萄糖胺基轉移酶(GnT-III)之細胞，以在重鏈上之經Asn-297連接之N-寡醣上產生不具有岩藻醣殘基之抗體。在一些實施例中，使用具有去活化高基GDP-岩藻醣轉運蛋白(GFT)基因Slc35c1 之細胞（例如，CHO-gmt3細胞），以在重鏈上之經Asn-297連接之N-寡醣上產生不具有岩藻醣殘基之抗體。在一些實施例中，使用具有細菌RMD之異源性表現之細胞，以在重鏈上之經Asn-297連接之N-寡醣上產生不具有岩藻醣殘基之抗體。在一些實施例中，在表現系統中使用岩藻醣基化之生化抑制劑（例如岩藻醣類似物，諸如2-氟岩藻醣及5-炔基岩藻醣），以在重鏈上之經Asn-297連接之N-寡醣上產生不具有岩藻醣殘基之抗體（上述Pereira, N. A.,et al. ；上述Shields, R. L.et al. ；上述Kanda Y.）。在一些實施例中，使用具有經破壞之α1,3-岩藻醣基轉移酶(FucT)及β1,2-木糖基轉移酶(XylT)之植物細胞，以在重鏈上之經Asn-297連接之N-寡醣上產生不具有岩藻醣殘基之抗體（上述Pereira, N. A.,et al. ）。在一些實施例中，使用化學酶重塑(chemoenzymic remodeling)，以在重鏈上之經Asn-297連接之N-寡醣上產生不具有岩藻醣殘基之抗體（上述Pereira, N. A.,et al. ）。例如，可使用外切糖苷酶(exoglycosidase)（諸如，岩藻醣苷酶），以移除在抗體之重鏈上之經Asn-297連接之N-寡醣上的岩藻醣（上述Pereira, N. A.,et al. ）。
為了長期、高產率生產重組蛋白質，可利用穩定表現。例如，可將穩定表現抗體分子之細胞系工程改造。不使用含有病毒複製起點之表現載體，而是可將宿主細胞用由適當表現控制元件（例如，啟動子、增強子、序列、轉錄終止子、多腺核苷酸化部位等）控制之DNA及可選擇之標記轉化。在引入外來DNA之後，可允許經工程化之細胞生長於濃化培養基中達1至2天，且隨後切換至選擇性培養基。在一些實施例中，重組質體中之可選擇的標記賦予選擇抗性，且允許細胞將質體穩定整合至其染色體中並生長以形成細胞群落(foci)，其轉而可經選殖且擴增成細胞系。此方法可有利地用於將表現抗體分子之細胞系工程改造。此類經工程改造之細胞系可特別適用於篩選及評估與抗體分子直接或間接交互作用之組成物。
可使用數種選擇系統，包括但不限於單純疱疹病毒胸苷激酶(Wigler,et al. ,Cell , 1977, 11:223)、次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶(Szybalska & Szybalski,Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 1992, 48:202)、及腺嘌呤磷酸核糖基轉移酶(Lowy,et al. ,Cell , 1980, 22:8-17)基因可分別用於tk-、hgprt-、或aprt-細胞。此外，抗代謝藥抗性可用來作為選擇下列基因之基礎：dhfr ，其賦予對胺甲喋呤(methotrexate)之抗性(Wigler,et al. ,Natl.Acad.Sci.USA , 1980, 77:357; O’Hare,et al. ,Proc. Natl .Acad. Sci. USA , 1981, 78:1527)；gpt ，其賦予對黴酚酸之抗性(Mulligan & Berg,Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 1981, 78:2072)；neo ，其賦予對胺基糖苷G-418之抗性（Wu and Wu,Biotherapy , 1991, 3:87-95；Tolstoshev,Ann. Rev. Pharmacol.Toxicol. , 1993, 32:573-96；Mulligan,Science , 1993, 260:926-32；及Morgan and Anderson,Ann. Rev. Biochem. , 1993, 62:191-217）；及hygro ，其賦予對潮黴素(hygromycin)之抗性(Santerre,et al. ,Gene , 1984, 30:147)。在重組DNA技術領域中普遍已知之方法可例行應用於選擇所欲之重組殖株，且此類方法係描述於例如Ausubel,et al. (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY (1993)；Kriegler, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY (1990)；及Dracopoli,et al. (eds.), Current Protocols in Human Genetics, John Wiley & Sons, NY (1994)第12及13章；Colberre-Garapin,et al. ,J. Mol. Biol. , 1981, 150:1，其等之全文以引用方式併入本文中。
抗體分子的表現水平可藉由載體擴增來增加（關於綜述，請參見Bebbington and Hentschel, The use of vectors based on gene amplification for the expression of cloned genes in mammalian cells in DNA cloning, Vol. 3 (Academic Press, New York, 1987)）。在一些實施例中，表現抗體之載體系統中的標記係可擴增的，且宿主細胞培養物中存在的抑制劑水平的增加將增加標記基因之拷貝數及抗體生產，此係因為經擴增區與抗體基因相關聯(Crouseet al. , 1983, Mol. Cell. Biol. 3:257)。
宿主細胞可與本文提供之兩個表現載體共轉染，第一載體編碼重鏈衍生之多肽，且第二載體編碼輕鏈衍生之多肽。兩種載體可含有相同的可選擇標記，使重鏈及輕鏈多肽能夠均等表現。替代地，可使用單一載體，其編碼且能夠表現重鏈及輕鏈多肽兩者。在此類情況下，輕鏈應放在重鏈之前，以避免過量的無毒重鏈（Proudfoot,Nature , 1986, 322:52；及Kohler,Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 1980, 77:2197-9）。重鏈及輕鏈的編碼序列可包含cDNA或基因體DNA。
一旦本文提供之抗體分子已藉由重組表現生產，即可藉由所屬技術領域中已知用於純化免疫球蛋白分子之任何方法純化，例如藉由層析法（例如，離子交換、親和力（特別是在蛋白質A後藉由對特定抗原之親和力）、及粒徑篩析管柱層析法）、離心、差異溶解度、或藉由任何其他用於純化蛋白質之標準技術。此外，可將本文提供之抗體與本文所述或所屬技術領域中其他已知之異源性多肽序列融合以促進純化。製造本文提供之抗體的某些方法係描述於以下第7節中。5.19 醫藥組成物
在一個態樣中，本揭露進一步提供包含至少一種本揭露之抗體的醫藥組成物。在一些實施例中，醫藥組成物包含治療有效量的本文提供之抗體或其抗原結合片段及醫藥上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，藉由將具有所欲純度之融合蛋白與可選的生理學上可接受之賦形劑（請參見例如Remington, Remington’s Pharmaceutical Sciences (18th ed. 1980)）混合，製備包含抗體且以水溶液或凍乾形式或其他乾燥形式儲存的醫藥組成物。
可將本揭露之抗體調配成任何適用於遞送至目標細胞/組織之形式，例如作為微膠囊或巨乳液（上述Remington；Park,et al. ,Molecules , 2005, 10:146-61；Malik,et al. ,Curr. Drug. Deliv. , 2007, 4:141-51），作為持續釋放配方(Putney and Burke,Nature Biotechnol. , 1998, 16:153-57)，或於脂質體中(Maclean,et al. ,Int. J. Oncol. , 1997, 11:325-32; Kontermann,Curr. Opin. Mol. Ther. , 2006, 8:39-45)。
亦可將本文提供之抗體包埋於藉由例如凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊（例如，分別為羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊）、膠體藥物遞送系統（例如，脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子、及奈米膠囊）、或巨乳液中。此類技術係揭示於例如上述Remington中。
各種組成物及遞送系統係已知的且可與如本文所述之抗體一起使用，包括但不限於包封於脂質體、微粒、微膠囊、能夠表現抗體之重組細胞、受體介導之胞吞作用（請參見例如Wu and Wu,J. Biol. Chem. , 1987, 262:4429-32）、建構核酸作為反轉錄病毒或其他載體的一部分等。在另一實施例中，可提供組成物作為控制釋放或持續釋放系統。在一個實施例中，可使用泵來達成控制或持續釋放（請參見例如Langer,Science , 1990, 249:1527-33；Sefton,Crit. Ref. Biomed. Eng. , 1987, 14:201-40；Buchwald,et al. ,Surgery , 1980, 88:507-16；及Saudeket al. ,N. Engl. J. Med. , 1989, 321:569-74）。在另一實施例中，可使用聚合材料來達成疾病預防劑或治療劑（例如，如本文所述之抗體）或本文提供之組成物的控制或持續釋放（請參見例如Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise, eds., 1974)；Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball, eds., 1984)；Ranger and Peppas,J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. , 1983, 23:61-126；Levy,et al. ,Science , 1985, 228:190-92；During,et al. ,Ann. Neurol. , 1989, 25:351-6；Howard,et al. ,J. Neurosurg. , 1989, 71:105-12；美國專利第5,679,377號；第5,916,597號；第5,912,015號；第5,989,463號；及第5,128,326號；PCT公開案WO 99/15154及WO 99/20253）。用於持續釋放配方中之聚合物實例包括但不限於聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸)、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸)、聚甘醇酸(PLG)、聚酐、聚(N-乙烯基吡咯啶酮)、聚(乙烯醇)、聚丙烯醯胺、聚(乙二醇)、聚乳酸(PLA)、聚(乳酸-共-甘醇酸) (PLGA)、及聚原酸酯。在一個實施例中，用於持續釋放配方中之聚合物係惰性、無可滲出(leachable)雜質、儲存穩定、無菌、且可生物降解的。
在又另一實施例中，可將控制或持續釋放系統放在靠近特定目標組織，例如鼻道或肺部，因此僅需要一小部分的系統劑量（參見例如，Goodson, Medical Applications of Controlled Release Vol. 2, 115-38 (1984)）。控制釋放系統係論述於例如上述Langer。可使用任何所屬技術領域中具有通常知識者已知的技術生產持續釋放配方，該配方包含一或多種如本文所述之抗體（請參見例如美國專利第4,526,938號、PCT公開案第WO 91/05548號及第WO 96/20698號、Ning,et al. ,Radiotherapy & Oncology , 1996, 39:179-89；Song,et al. ,PDA J. of Pharma. Sci. & Tech. , 1995, 50:372-97；Cleek,et al. ,Pro. Int ’l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. , 1997, 24:853-4；及Lam,et al. ,Proc. Int ’l. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. , 1997, 24:759-60）。5.20 使用、投予、及給藥之方法
在一個態樣中，本文提供一種增強抗體之ADCC及/或CDC活性的方法。
在一些實施例中，本文提供之抗HLA-G抗體、抗CD37抗體、抗GPRC5D抗體、抗KLK2抗體、抗PSMA抗體、或抗BCSMA抗體之ADCC活性係藉由測量由效應細胞（例如，NK細胞、巨噬細胞、單核吞噬細胞、嗜中性球、或嗜酸性球）介導之目標細胞死亡的百分比來判定。例如，內源性表現HLA-G、CD37的目標細胞可裝載有BATDA，BATDA係一種細胞標示試劑，其在細胞死亡時釋放且可在形成螢光螯合物之後於細胞培養上清液中偵測到。在此類情況下，將抗HLA-G抗體或抗CD37抗體添加至經BATDA標示之目標細胞。可將培養整夜之效應細胞（例如，周邊血液單核細胞(PBMC)）以50:1之效應細胞與目標細胞比（E:T比）以5,000個細胞/孔添加至目標細胞。在一些實施例中，將效應細胞及目標細胞混合物在37℃下培養4小時。可將銪(III)螯合物（一種BATDA螯合物受質）以1:10之比添加至混合物中。可藉由測量在615 nm之發射螢光來判定釋放的BATDA之量。在一些實施例中，使用含有經BATDA標示之目標細胞與Triton-X 100清潔劑之混合物的孔來判定100%目標細胞死亡之螢光信號。
舉另一實例，將經Nuclight Red (Incucyte®, Essen Bioscience)穩定轉染之VcaP細胞以每孔10,000個細胞接種在384孔盤(Perkin Elmer ViewPlate)中之透明培養基(RPMI 1641+10% FBS, Thermo Fisher Scientific)中，以使細胞黏附整夜。可用新鮮解凍的PBMC (Hemcare, PB009C-3)執行ADCC檢定。針對作為效應細胞之PBMC，每孔效應細胞與目標細胞之比可係34:1。在一些實施例中，以範圍在100 nM至0.01 nM之最終濃度測試KLK2抗體。在將效應細胞及抗體添加至目標細胞中之後，可在Incucyte® S3儀器(Essen BioScience)下執行即時成像。可用Incucyte®軟體定量每孔之總紅色整合信號。可基於四重複之值藉由Incucyte®軟體及Prism (GraphPad Software)執行數據分析。在一些實施例中，細胞殺滅百分比係計算為：（1 - KLK2 mAb /無mAb對照組）× 100%。
舉另一實例，將經GFP穩定轉染之C42B及LNCap細胞以每孔9,000個細胞接種在384孔盤(Perkin Elmer ViewPlate)中之透明培養基(RPMI 1641+10% FBS, Thermo Fisher Scientific)中，以使細胞黏附整夜。可用新鮮解凍的PBMC (Hemcare, PB009C-3)或藉由RoboSepTM 細胞分離儀器自冷凍PBMC單離之NK細胞執行ADCC檢定。經單離NK細胞可立即使用或用低劑量IL-2 (1 ng/ml, Miltenyi Biotec)初免整夜。每孔效應細胞與目標細胞之比針對PBMC可係34:1，且針對經單離NK細胞可係5:1。在一些實施例中，以範圍在100nM至0.01nM之最終濃度測試抗PSMA抗體。在將效應細胞及抗體添加至目標細胞中之後，可在Incucyte® S3儀器(Essen BioScience)下執行即時成像。可用Incucyte® 軟體定量每孔之總GFP整合信號。可基於四重複之值藉由Incucyte® 軟體及Prism (GraphPad Software)執行數據分析。細胞殺滅百分比可計算為：（1 - PSMA mAb /無mAb對照組）× 100%。
舉另一實例，將經GFP穩定轉染之C42B及LNCap細胞以每孔9,000個細胞接種在384孔盤(Perkin Elmer ViewPlate)中之透明培養基(RPMI 1641+10% FBS, Thermo Fisher Scientific)中，以使細胞黏附整夜。可用新鮮解凍的PBMC (Hemcare, PB009C-3)或藉由RoboSepTM細胞分離儀器自冷凍PBMC單離之NK細胞執行ADCC檢定。經單離NK細胞可立即使用或用低劑量IL-2 (1 ng/ml, Miltenyi Biotec)初免整夜。每孔效應細胞與目標細胞之比針對PBMC可係34:1，且針對經單離NK細胞可係5:1。在一些實施例中，以範圍在100nM至0.01nM之最終濃度測試抗BCMA抗體。在將效應細胞及抗體添加至目標細胞中之後，可在Incucyte® S3儀器(Essen BioScience)下執行即時成像。可用Incucyte®軟體定量每孔之總GFP整合信號。可基於四重複之值藉由Incucyte®軟體及Prism (GraphPad Software)執行數據分析。細胞殺滅百分比可計算為：（1 - BCMA mAb /無mAb對照組）× 100%。
在一些實施例中，本文提供之抗體經由ADCC造成至少10%目標細胞死亡。在一些實施例中，本文提供之抗體經由ADCC造成至少20%目標細胞死亡。在一些實施例中，本文提供之抗體經由ADCC造成至少30%目標細胞死亡。在一些實施例中，本文提供之抗體經由ADCC造成至少40%目標細胞死亡。在一些實施例中，本文提供之抗體經由ADCC造成至少50%目標細胞死亡。在一些實施例中，本文提供之抗體經由ADCC造成至少60%目標細胞死亡。在一些實施例中，本文提供之抗體經由ADCC造成至少70%目標細胞死亡。在一些實施例中，本文提供之抗體經由ADCC造成至少80%目標細胞死亡。在一些實施例中，本文提供之抗體經由ADCC造成至少90%目標細胞死亡。在一些實施例中，本文提供之抗體經由ADCC造成至少95%目標細胞死亡。
在一些實施例中，本文提供之抗HLA-G抗體、抗CD37抗體、抗GPRC5D抗體、抗KLK2抗體、抗PSMA抗體、或抗BCSMA抗體之CDC活性係藉由測量目標細胞死亡的百分比來判定。例如，可在具有10%胎牛血清(FBS)之DMEM培養基中培養內源性表現HLA-G、CD37、GPRC5D、KLK2、PSMA、或BCMA的目標細胞。在一些實施例中，將抗體添加至目標細胞中並在37℃下培養30分鐘，然後將幼兔血清添加至目標細胞中至最終濃度為10%，以提供用於CDC之補體成分來源。在一些實施例中，將此混合物在37℃下培養4小時。可將100 µl的CellTiter-Glo試劑(Promega)添加至混合物中，接著在室溫下培養10分鐘。可藉由用Tecan SPARK讀取儀測量發光來判定目標細胞存活率。因此，可將目標細胞死亡判定為100%與目標細胞存活率之間的差異。
在一些實施例中，本文提供之抗體經由CDC造成至少10%目標細胞死亡。在一些實施例中，本文提供之抗體經由CDC造成至少20%目標細胞死亡。在一些實施例中，本文提供之抗體經由CDC造成至少30%目標細胞死亡。在一些實施例中，本文提供之抗體經由CDC造成至少40%目標細胞死亡。在一些實施例中，本文提供之抗體經由CDC造成至少50%目標細胞死亡。在一些實施例中，本文提供之抗體經由CDC造成至少60%目標細胞死亡。在一些實施例中，本文提供之抗體經由CDC造成至少70%目標細胞死亡。在一些實施例中，本文提供之抗體經由CDC造成至少80%目標細胞死亡。在一些實施例中，本文提供之抗體經由CDC造成至少90%目標細胞死亡。在一些實施例中，本文提供之抗體經由CDC造成至少95%目標細胞死亡。
在一些實施例中，本文提供之抗體將ADCC活性增強至少約2倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將ADCC活性增強至少約5倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將ADCC活性增強至少約10倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將ADCC活性增強至少約20倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將ADCC活性增強至少約30倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將ADCC活性增強至少約40倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將ADCC活性增強至少約50倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將ADCC活性增強至少約60倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將ADCC活性增強至少約70倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將ADCC活性增強至少約80倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將ADCC活性增強至少約90倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將ADCC活性增強至少約100倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將ADCC活性增強至少約200倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將ADCC活性增強至少約500倍。
在一些實施例中，本文提供之抗體將CDC活性增強至少約2倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將CDC活性增強至少約5倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將CDC活性增強至少約10倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將CDC活性增強至少約20倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將CDC活性增強至少約30倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將CDC活性增強至少約40倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將CDC活性增強至少約50倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將CDC活性增強至少約60倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將CDC活性增強至少約70倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將CDC活性增強至少約80倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將CDC活性增強至少約90倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將CDC活性增強至少約100倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將CDC活性增強至少約200倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將CDC活性增強至少約500倍。
在一些實施例中，本文提供之抗體將ADCC及CDC活性兩者增強至少約2倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將ADCC及CDC活性兩者增強至少約5倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將ADCC及CDC活性兩者增強至少約10倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將ADCC及CDC活性兩者增強至少約20倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將ADCC及CDC活性兩者增強至少約30倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將ADCC及CDC活性兩者增強至少約40倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將ADCC及CDC活性兩者增強至少約50倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將ADCC及CDC活性兩者增強至少約60倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將ADCC及CDC活性兩者增強至少約70倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將ADCC及CDC活性兩者增強至少約80倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將ADCC及CDC活性兩者增強至少約90倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將ADCC及CDC活性兩者增強至少約100倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將ADCC及CDC活性兩者增強至少約200倍。在一些實施例中，本文提供之抗體將ADCC及CDC活性兩者增強至少約500倍。
在另一態樣中，本文提供一種治療對象的疾病或病症之方法，其包含向對象投予有效量的本文提供之抗體。在一個實施例中，疾病或病症係HLA-G介導之疾病或病症。在一個實施例中，疾病或病症係CD37介導之疾病或病症。在一個實施例中，疾病或病症係GPRC5D介導之疾病或病症。在一個實施例中，疾病或病症係KLK2介導之疾病或病症。在一個實施例中，疾病或病症係PSMA介導之疾病或病症。在一個實施例中，疾病或病症係BCMA介導之疾病或病症。在一些實施例中，疾病或病症係選自由下列所組成之群組：影響關節、皮膚、腎、肝、腸、心、肺、肌肉、胃、脾臟、胰臟、膽囊、膀胱、闌尾、胸腺、腦、食道、眼、或耳之癌症、自體免疫疾病、發炎性疾病、心血管疾病、遺傳性疾病、血液疾病、及/或肺部疾病，其中可選地疾病或病症係選自由下列所組成之群組：類風濕性關節炎、大疱性類天疱瘡、盤狀皮膚性狼瘡、蕁麻疹性血管炎、Henoch-Schonlein紫斑、IgA腎病、異位性皮膚炎（異位性濕疹）、牛皮癬（尋常型牛皮癬(psoriasis vulgaris)）、脂漏性濕疹(seborrheic eczema)、氣喘、蛋白尿腎臟病、肝病、狼瘡性腎炎、多發性肌炎、皮肌炎、鈣調磷酸酶抑制劑誘導之腎毒性、強直性肌肉失養症、心臟功能不全及衰竭、Alport症候群、潰瘍性結腸炎、克隆氏症(Crohn’s disease)、皮膚血管炎(cutaneous vasculitis)、惡病質、及發炎性腸病，且其中可選地疾病或病症係關於纖維化且可選地係選自由下列所組成之群組：組織纖維化、特發性肺纖維化、間質性肺病、硬皮症（全身性硬化症）、癌症、癌症相關惡病質、肌肉萎縮(muscle wasting)、瘢瘤(keloid)、包涵體肌炎、及組織重塑(tissue remodeling)（請參見例如Heider, K.H.,et al. ,Blood , 2011, 118(15):4159-68；Carosella, E.D.,et al. ,Adv. Immunol. , 2015, 127:33-144；Stathis, S.,et al. ,Invest New Drugs , 2018, 36(5):869-76；Stilgenbauer, S.,et al. ,Leukemia , 2019, 33:2531-5；Gomes, R.G.,et al. ,Hum. Immunol. , 2018, 79(6):477-84；Moroso, V.,et al. ,Transplantation , 2015, 99(12):2514-22；Lazarte, J.,et al. ,Hum. Immunol. , 2018, 79(8):587-93；Rached, M.R.,et al. ,Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. , 2019, 235:36-41；Koc, A.,et al. ,Adv Clin Exp Med. , 2018, 27(9):1233-7；Ribeyre, C.,et al. ,Front Immunol. , 2018, 9:278；Smith, E.L.,et al. ,Sci Transl Med. , 2019, 11(485):eaau7746；Kodama, T.,et al. ,Mol Cancer Ther. , 2019, 18(9):1555-64；Cohen, Y.,et al. ,Hematology , 2013, 18(6):348-51）。
本文亦提供一種治療疾病或病症之方法，其中向對象投予與本文提供之抗體組合的一或多種治療劑。
在另一態樣中，本文提供一種本文提供之抗體在製造用於治療對象的疾病或病症之藥劑中的用途。
在另一態樣中，本文提供一種本文提供之醫藥組成物在製造用於治療對象的疾病或病症之藥劑中的用途。
在一具體實施例中，本文提供一種用於預防及/或治療疾病或病況之組成物，其包含本文提供之抗體。在一個實施例中，本文提供一種用於預防疾病或病況之組成物，其中組成物包含本文提供之抗體。在一個實施例中，本文提供一種用於治療疾病或病況之組成物，其中組成物包含本文提供之抗體。在一些實施例中，疾病或病況係HLA-G介導之疾病。在一些實施例中，疾病或病況係CD37介導之疾病。在一些實施例中，疾病或病況係GPRC5D介導之疾病。在一些實施例中，疾病或病況係KLK2介導之疾病。在一個實施例中，疾病或病況係PSMA介導之疾病。在一個實施例中，疾病或病況係BCMA介導之疾病。在一些實施例中，疾病或病症係選自由下列所組成之群組：影響關節、皮膚、腎、肝、腸、心、肺、肌肉、胃、脾臟、胰臟、膽囊、膀胱、闌尾、胸腺、腦、食道、眼、或耳之癌症、自體免疫疾病、發炎性疾病、心血管疾病、遺傳性疾病、血液疾病、及/或肺部疾病，其中可選地疾病或病症係選自由下列所組成之群組：類風濕性關節炎、大疱性類天疱瘡、盤狀皮膚性狼瘡、蕁麻疹性血管炎、Henoch-Schonlein紫斑、IgA腎病、異位性皮膚炎（異位性濕疹）、牛皮癬（尋常型牛皮癬）、脂漏性濕疹、氣喘、蛋白尿腎臟病、肝病、狼瘡性腎炎、多發性肌炎、皮肌炎、鈣調磷酸酶抑制劑誘導之腎毒性、強直性肌肉失養症、心臟功能不全及衰竭、Alport症候群、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、皮膚血管炎、惡病質、及發炎性腸病，且其中可選地疾病或病症係關於纖維化且可選地係選自由下列所組成之群組：組織纖維化、特發性肺纖維化、間質性肺病、硬皮症（全身性硬化症）、癌症、癌症相關惡病質、肌肉萎縮、瘢瘤、包涵體肌炎、及組織重塑。
在某些實施例中，對象係有需要之對象。在一些實施例中，對象患有疾病或病況。在其他實施例中，對象具患有疾病或病況的風險。在一些實施例中，該投予導致預防、管理、治療、或改善疾病或病況。
在一個實施例中，本文提供一種用於預防及/或治療疾病或病況的症狀之組成物，其中組成物包含本文提供之抗體。在一個實施例中，本文提供一種用於預防疾病或病況的症狀之組成物，其中組成物包含本文提供之抗體。在一個實施例中，本文提供一種用於治療疾病或病況的症狀之組成物，其中組成物包含本文提供之抗體。在一些實施例中，疾病或病況係HLA-G介導、CD37介導、GPRC5D介導、KLK2介導之疾病、PSMA介導之疾病、及/或BCMA介導之疾病。在一些實施例中，疾病或病症係選自由下列所組成之群組：影響關節、皮膚、腎、肝、腸、心、肺、肌肉、胃、脾臟、胰臟、膽囊、膀胱、闌尾、胸腺、腦、食道、眼、或耳之癌症、自體免疫疾病、發炎性疾病、心血管疾病、遺傳性疾病、血液疾病、及/或肺部疾病，其中可選地疾病或病症係選自由下列所組成之群組：類風濕性關節炎、大疱性類天疱瘡、盤狀皮膚性狼瘡、蕁麻疹性血管炎、Henoch-Schonlein紫斑、IgA腎病、異位性皮膚炎（異位性濕疹）、牛皮癬（尋常型牛皮癬）、脂漏性濕疹、氣喘、蛋白尿腎臟病、肝病、狼瘡性腎炎、多發性肌炎、皮肌炎、鈣調磷酸酶抑制劑誘導之腎毒性、強直性肌肉失養症、心臟功能不全及衰竭、Alport症候群、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、皮膚血管炎、惡病質、及發炎性腸病，且其中可選地疾病或病症係關於纖維化且可選地係選自由下列所組成之群組：組織纖維化、特發性肺纖維化、間質性肺病、硬皮症（全身性硬化症）、癌症、癌症相關惡病質、肌肉萎縮、瘢瘤、包涵體肌炎、及組織重塑。
在某些實施例中，對象係有需要之對象。在一些實施例中，對象患有疾病或病況。在其他實施例中，對象具患有疾病或病況的風險。在一些實施例中，該投予導致預防或治療疾病或病況的症狀。
在另一實施例中，本文提供一種預防及/或治療對象的疾病或病況之方法，其包含投予有效量的本文提供之抗體。在一個實施例中，本文提供一種預防對象的疾病或病況之方法，其包含投予有效量的本文提供之抗體。在一個實施例中，本文提供一種治療對象的疾病或病況之方法，其包含投予有效量的本文提供之抗體。在一些實施例中，疾病或病況係HLA-G介導、CD37介導、GPRC5D介導、KLK2介導之疾病、PSMA介導之疾病、及/或BCMA介導之疾病。在一些實施例中，疾病或病症係選自由下列所組成之群組：影響關節、皮膚、腎、肝、腸、心、肺、肌肉、胃、脾臟、胰臟、膽囊、膀胱、闌尾、胸腺、腦、食道、眼、或耳之癌症、自體免疫疾病、發炎性疾病、心血管疾病、遺傳性疾病、血液疾病、及/或肺部疾病，其中可選地疾病或病症係選自由下列所組成之群組：類風濕性關節炎、大疱性類天疱瘡、盤狀皮膚性狼瘡、蕁麻疹性血管炎、Henoch-Schonlein紫斑、IgA腎病、異位性皮膚炎（異位性濕疹）、牛皮癬（尋常型牛皮癬）、脂漏性濕疹、氣喘、蛋白尿腎臟病、肝病、狼瘡性腎炎、多發性肌炎、皮肌炎、鈣調磷酸酶抑制劑誘導之腎毒性、強直性肌肉失養症、心臟功能不全及衰竭、Alport症候群、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、皮膚血管炎、惡病質、及發炎性腸病，且其中可選地疾病或病症係關於纖維化且可選地係選自由下列所組成之群組：組織纖維化、特發性肺纖維化、間質性肺病、硬皮症（全身性硬化症）、癌症、癌症相關惡病質、肌肉萎縮、瘢瘤、包涵體肌炎、及組織重塑。
在某些實施例中，對象係有需要之對象。在一些實施例中，對象患有疾病或病況。在其他實施例中，對象具患有疾病或病況的風險。在一些實施例中，該投予導致預防或治療疾病或病況。
在另一實施例中，本文提供一種預防及/或治療對象的疾病或病況的症狀之方法，其包含投予有效量的本文提供之抗體。在一個實施例中，本文提供一種預防對象的疾病或病況的症狀之方法，其包含投予有效量的本文提供之抗體。在一個實施例中，本文提供一種治療對象的疾病或病況的症狀之方法，其包含投予有效量的本文提供之抗體。在一些實施例中，疾病或病況係HLA-G介導、CD37介導、GPRC5D介導、KLK-2介導、PSMA介導之疾病、及/或BCMA介導之疾病。在一些實施例中，疾病或病症係選自由下列所組成之群組：影響關節、皮膚、腎、肝、腸、心、肺、肌肉、胃、脾臟、胰臟、膽囊、膀胱、闌尾、胸腺、腦、食道、眼、或耳之癌症、自體免疫疾病、發炎性疾病、心血管疾病、遺傳性疾病、血液疾病、及/或肺部疾病，其中可選地疾病或病症係選自由下列所組成之群組：類風濕性關節炎、大疱性類天疱瘡、盤狀皮膚性狼瘡、蕁麻疹性血管炎、Henoch-Schonlein紫斑、IgA腎病、異位性皮膚炎（異位性濕疹）、牛皮癬（尋常型牛皮癬）、脂漏性濕疹、氣喘、蛋白尿腎臟病、肝病、狼瘡性腎炎、多發性肌炎、皮肌炎、鈣調磷酸酶抑制劑誘導之腎毒性、強直性肌肉失養症、心臟功能不全及衰竭、Alport症候群、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、皮膚血管炎、惡病質、及發炎性腸病，且其中可選地疾病或病症係關於纖維化且可選地係選自由下列所組成之群組：組織纖維化、特發性肺纖維化、間質性肺病、硬皮症（全身性硬化症）、癌症、癌症相關惡病質、肌肉萎縮、瘢瘤、包涵體肌炎、及組織重塑。
在某些實施例中，對象係有需要之對象。在一些實施例中，對象患有疾病或病況。在其他實施例中，對象具患有疾病或病況的風險。在一些實施例中，該投予導致預防或治療疾病或病況的症狀。
本文亦提供預防及/或治療疾病或病況之方法，其係藉向對象投予有效量的本文提供之抗體、或包含本文提供之抗體的醫藥組成物。在一個態樣中，抗體實質上經純化（即，實質上不含限制其效應或產生非所欲副作用之物質）。投予療法之對象可係哺乳動物，諸如非靈長類（例如，牛、豬、馬、貓、狗、大鼠等）或靈長類（例如，猴（諸如食蟹獼猴）或人類）。在一個實施例中，對象係人類。在另一實施例中，對象係患有疾病或病況的人類。
各種遞送系統係已知的且可用來投予疾病預防劑或治療劑（例如，本文提供之抗體），其包括但不限於包封於脂質體、微粒、微膠囊、能夠表現抗體之重組細胞、受體介導之胞吞作用（請參見例如Wu and Wu,J. Biol. Chem. , 1987 262:4429-4432）、建構核酸作為反轉錄病毒或其他載體的一部分等。投予疾病預防劑或治療劑（例如本文提供之抗體）、或醫藥組成物之方法包括但不限於腸胃外投予（例如，皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、及皮下）、硬膜外、及黏膜（例如，鼻內及口服途徑）。在一具體實施例中，疾病預防劑或治療劑（例如，本文提供之抗體）、或醫藥組成物經鼻內、肌內、靜脈內、或皮下投予。可藉由任何便利的途徑投予疾病預防劑或治療劑、或組成物，例如藉由輸注或單次快速(bolus)注射、藉由透過上皮或黏膜皮膚內襯(mucocutaneous lining)之吸收（例如，口腔黏膜、鼻內黏膜、直腸及腸黏膜等），且可與其他生物活性劑一起投予。投予可係全身或局部。此外，亦可採用肺部投予，例如藉由使用吸入器或霧化器及具有氣霧化劑之配方。請參見例如美國專利第6,019,968號、第5,985,320號、第5,985,309號、第5,934,272號、第5,874,064號、第5,855,913號、第5,290,540號、及第4,880,078號；及PCT公開案第WO 92/19244號、第WO 97/32572號、第WO 97/44013號、第WO 98/31346號、及第WO 99/66903號，其等各者之全文以引用方式併入本文中。
在一具體實施例中，將疾病預防劑或治療劑、或本文提供之醫藥組成物局部投予至需要治療之區域可係所欲的。此可藉由例如但不限於下列方式達成：藉由局部(local)輸注、藉由局部(topical)投予（例如，藉由鼻內噴霧）、藉由注射、或藉由植入手段，該植入物係多孔、無孔、或凝膠狀材料，包括膜（諸如矽橡膠膜(sialastic membrane)）或纖維。在一些實施例中，當投予本文提供之抗體時，必須注意使用抗體不會吸收之材料。
在另一實施例中，可在囊泡中、特別是在脂質體中遞送疾病預防劑或治療劑、或本文提供之組成物（請參見Langer,Science , 1990, 249:1527-1533；Treat,et al. , in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353- 365 (1989)；Lopez-Berestein，同上，pp. 317-327；大致上請參見同上）。
在另一實施例中，可以控制釋放或持續釋放系統遞送疾病預防劑或治療劑、或本文提供之組成物。在一個實施例中，可使用泵來達成控制或持續釋放（請參見上述Langer；Sefton,CRC Crit.Ref. Biomed. Eng. , 1987, 14:20；Buchwaldet al. ,Surgery , 1980, 88:507；Saudeket al. ,N. Engl. J. Med. , 1989, 321:574）。在另一實施例中，可使用聚合材料來達成疾病預防劑或治療劑（例如，本文提供之抗體）或本文提供之組成物的控制或持續釋放（請參見例如Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974)；Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984)；Ranger and Peppas, J.,Macromol .Sci. Rev. Macromol. Chem. , 1983, 23:61；亦請參見Levy,et al. ,Science , 1985, 228:190；During,et al. ,Ann. Neurol. , 1989, 25:351；Howard,et al. ,J. Neurosurg. , 1989, 7(1):105；美國專利第5,679,377號；美國專利第5,916,597號；美國專利第5,912,015號；美國專利第5,989,463號；美國專利第5,128,326號；PCT公開案第WO 99/15154號；及PCT公開案第WO 99/20253號）。用於持續釋放配方中之聚合物實例包括但不限於聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸)、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸)、聚甘醇酸(PLG)、聚酐、聚(N-乙烯基吡咯啶酮)、聚(乙烯醇)、聚丙烯醯胺、聚(乙二醇)、聚乳酸(PLA)、聚(乳酸-共-甘醇酸) (PLGA)、及聚原酸酯。在一實施例中，用於持續釋放配方中之聚合物係惰性、無可滲出雜質、儲存穩定、無菌、且可生物降解的。在又另一實施例中，可將控制或持續釋放系統放在治療目標（即，鼻道或肺）附近，因此僅需要一小部分的全身劑量（請參見例如上述Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984)）。控制釋放系統係論述於Langer,Science , 1990, 249:1527-33之綜述中。可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知的任何技術來產生包含本文提供之一或多種抗體的持續釋放配方。請參見例如美國專利第4,526,938號、PCT公開案WO 91/05548、PCT公開案WO 96/20698、Ning,et al. ,Radiotherapy & Oncology , 1996, 39:179-89；Song,et al. ,PDA J of Pharmaceutical Sci & Technol. , 1995, 50:372-97；Cleek,et al. ,Pro. Int ’l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. , 1997, 24:853-54；及Lam,et al. ,Proc. Int ’l. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. , 1997, 24:759-60，其等各者之全文引用方式併入本文中。
在一具體實施例中，其中本文提供之組成物係編碼疾病預防劑或治療劑（例如，本文提供之抗體）的核酸，可體內投予核酸以促進其經編碼之疾病預防劑或治療劑的表現，此係藉由將核酸建構為適當核酸表現載體的一部分並投予使其進入細胞內，例如藉由使用反轉錄病毒載體（請參見美國專利第4,980,286號）、或藉由直接注射、或藉由使用微粒子轟擊(bombardment)（例如，基因槍；Biolistic, Dupont）、或塗佈有脂質或細胞表面受體或轉染劑、或藉由將其與已知要進入核中之類同源箱肽(homeobox-like peptide)鍵聯並投予（請參見例如Joliot,et al. ,Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 1991, 88:1864-8)等。替代地，可將核酸引入細胞內並併入宿主細胞DNA內，以藉由同源重組表現。
在一具體實施例中，本文提供之組成物包含一、二、或更多種本文提供之抗體。在另一實施例中，本文提供之組成物包含一、二、或更多種本文提供之抗體及本文提供之抗體以外的疾病預防劑或治療劑。在一個實施例中，已知該等劑可用於或已經或目前用於預防、管理、治療、及/或改善疾病或病況。除了疾病預防劑或治療劑之外，本文提供之組成物亦可包含賦形劑。
本文提供之組成物包括可用於製造醫藥組成物（例如，適用於投予至對象或患者之組成物）之原料藥(bulk drug)組成物，其可用於製備單位劑型。在一實施例中，本文提供之組成物係醫藥組成物。此類組成物包含疾病預防或治療有效量的一或多種疾病預防劑或治療劑（例如，本文提供之抗體或其他疾病預防劑或治療劑）、及醫藥上可接受之賦形劑。可將醫藥組成物調配成適用於對象之投予途徑。
在一具體實施例中，用語「賦形劑」亦可指稀釋劑、佐劑（例如，弗氏佐劑（完全或不完全））、或媒劑。醫藥賦形劑可係無菌液體，諸如水及油，包括來自石油、動物、蔬菜、或合成來源者，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油、及類似者。當靜脈內投予醫藥組成物時，水係例示性賦形劑。亦可採用鹽水溶液及右旋糖及甘油水溶液作為液體賦形劑，特別是用於注射用溶液。合適的醫藥賦形劑包括但不限於澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇、及類似者。若為所欲，該組成物亦可含有少量的潤濕劑或乳化劑或pH緩衝劑。這些組成物可採取溶液、懸浮液、乳劑、錠劑、丸劑、膠囊、粉末、持續釋放配方、及類似者之形式。口服配方可包括標準賦形劑，諸如醫藥級的甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。合適的醫藥賦形劑之實例係描述於Remington’s Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA中。此類組成物將含有疾病預防或治療有效量的本文提供之抗體（諸如呈純化形式）、連同合適量的賦形劑，以提供適當投予至患者的形式。配方應適合投予模式。
在一實施例中，將組成物根據常規程序調配為適合靜脈內投予至人類的醫藥組成物。在一些實施例中，用於靜脈內投予之組成物係於無菌等張水性緩衝液中之溶液。必要時，組成物亦可包括助溶劑及局部麻醉劑（諸如利卡多因(lignocaine)）以減輕注射部位的疼痛。然而，此類組成物可藉由靜脈內以外的途徑投予。
本文提供之組成物的成分可分開或以單位劑型混合在一起來供應，例如於氣密密封容器（諸如指示活性劑的量之安瓿或藥包(sachette)）中作為乾凍乾粉劑或無水濃縮物。在組成物欲藉由輸注投予時，其可用含有無菌醫藥級水或鹽水的輸注瓶施配。在組成物係藉由注射投予時，可提供用於注射的無菌水或鹽水之安瓿，以便可在投予前將成分混合。
可將本文提供之抗體包裝於氣密密封容器中，諸如指示抗體的量之安瓿或藥包。在一個實施例中，抗體係以乾滅菌凍乾粉劑或無水濃縮物於氣密密封容器中供應，且可例如用水或鹽水回溶至適當濃度以投予至對象。可將凍乾抗體於其原始容器中在2與8℃之間儲存，且可在回溶之後12小時內、諸如6小時內、5小時內、3小時內、或1小時內投予抗體。在一替代性實施例中，本文提供之抗體係以液體形式於指示抗體的量及濃度之氣密密封容器中供應。
可將本文提供之組成物調配為中性或鹽形式。醫藥上可接受之鹽包括但不限於與陰離子形成者，諸如衍生自鹽酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸者，及與陽離子形成者，諸如衍生自鈉、鉀、銨、鈣、氫氧化鐵、異丙胺、三乙胺、2-乙基胺基乙醇、組胺酸、普羅卡因(procaine)等者。
將有效預防及/或治療疾病或病況的疾病預防劑或治療劑（例如，本文提供之抗體）、或本文提供之組成物的量可藉由標準臨床技術判定。此外，可以可選地採用體外檢定以協助識別最佳劑量範圍。在一些實施例中，配方中所採用之精確劑量亦將取決於投予途徑、及疾病或病況之嚴重性，且應根據執業醫師之判斷及各患者之情況來決定。
有效劑量可從衍生自體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外插而來。
在某些實施例中，本文提供之抗體之劑量投予至患者的途徑係鼻內、肌內、靜脈內、皮下、或其組合，但本文所述之其他途徑亦係可接受的。各劑量可或可不藉由相同投予途徑投予。在一些實施例中，本文提供之抗體可經由多種投予途徑，與本文提供之相同或不同抗體的其他劑量同時或依序投予。
在某些實施例中，本文提供之抗體係疾病預防性或治療性投予至對象。本文提供之抗體可疾病預防性或治療性投予至對象，以預防、減輕、或改善其疾病或症狀。
為了簡化，在本文中使用某些縮寫。一個實例係代表胺基酸殘基之單字母縮寫。胺基酸及其對應之三字母及單字母縮寫如下：
丙胺酸 Ala (A)
精胺酸 Arg (R)
天冬醯胺酸 Asn (N)
天冬胺酸 Asp (D)
半胱胺酸 Cys (C)
麩胺酸 Glu (E)
麩醯胺酸 Gln (Q)
甘胺酸 Gly (G)
組胺酸 His (H)
異白胺酸 Ile (I)
白胺酸 Leu (L)
離胺酸 Lys (K)
甲硫胺酸 Met (M)
苯丙胺酸 Phe (F)
脯胺酸 Pro (P)
絲胺酸 Ser (S)
蘇胺酸 Thr (T)
色胺酸 Trp (W)
酪胺酸 Tyr (Y)
纈胺酸 Val (V)
本發明大致上使用肯定的語言描述數個實施例而揭示於本文中。本發明亦具體地包括其中完全或部分排除特定標的之實施例，諸如物質或材料、方法步驟及條件、規程、程序、檢定、或分析。因此，即使本發明大致上並未在本文中明示本發明不包括的內容，但仍在本文中揭示未明確包括在本發明中的態樣。
已經描述了本發明的數個實施例。儘管如此，將理解的是，在不偏離本發明之精神及範疇下，可做出各種修改。因此，下列實例意欲說明但不限制申請專利範圍中描述之本發明之範疇。6. 實施例
本發明提供以下非限制性實施例。
在一組實施例（實施例組A）中，提供： A1.   一種抗體群， (i)   其中小於80%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基；且 (ii)  其中該抗體群包含Fc區包含K338A及T437R突變、或K248E及T437R突變（RE突變）之抗體， 其中胺基酸殘基編號係根據EU編號系統，且其中可選地該抗體群中之各抗體包含該等RE突變。 A2.   如實施例A1之抗體群，其中小於70%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 A3.   如實施例A1之抗體群，其中小於60%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 A4.   如實施例A1之抗體群，其中小於50%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 A5.   如實施例A1之抗體群，其中小於40%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 A6.   如實施例A1之抗體群，其中小於30%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 A7.   如實施例A1之抗體群，其中小於20%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 A8.   如實施例A1之抗體群，其中小於10%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 A9.   如實施例A1至A8中任一者之抗體群，其中該等抗體係藉由在宿主細胞中表現編碼該等抗體或其片段之多核苷酸來生產，該宿主細胞缺乏將岩藻醣添加至與抗體附接之寡醣的能力。 A10. 如實施例A9之抗體群，其中該宿主細胞具有降低的GDP-甘露糖4,6-脫水酶(GMD)活性或降低的α-1,6岩藻醣基轉移酶活性。 A11. 如實施例A1至A10中任一者之抗體群，其中該抗體群具有增強的抗體依賴性細胞毒性(ADCC)及增強的補體依賴性細胞毒性(CDC)兩者。 A12. 如實施例A1至A11中任一者之抗體群，其中該等抗體係IgG1。 A13. 如實施例A1至A12中任一者之抗體群，其中該等抗體結合至HLA-G，其中可選地該等抗體係如以上第5.5節中所述。 A14. 如實施例A13之抗體群，其中結合至HLA-G之該等抗體包含SEQ ID NO: 180之輕鏈核苷酸序列、及SEQ ID NO: 182之重鏈核甘酸序列但具有K338A及T437R突變或K248E及T437R突變（RE突變），或SEQ ID NO: 181之輕鏈核苷酸序列、及SEQ ID NO: 183之重鏈核苷酸序列但具有K338A及T437R突變或K248E及T437R突變（RE突變）。 A15. 如實施例A1至A12中任一者之抗體群，其中該等抗體結合至CD37，其中可選地該等抗體係如以上第5.6節中所述。 A16. 如實施例A15之抗體群，其中結合至CD37之該等抗體包含SEQ ID NO: 69之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 85之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 70之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 86之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 71之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 87之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 72之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 88之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 73之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 89之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 74之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 90之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 75之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 91之重鏈核苷酸序列、或SEQ ID NO: 76之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 92之重鏈核苷酸序列。 A17. 如實施例A1至A12中任一者之抗體群，其中該等抗體結合至GPRC5D，其中可選地該等抗體係如以上第5.7節中所述。 A18. 如實施例A17之抗體群，其中結合至GPRC5D之該等抗體包含SEQ ID NO: 104之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 106之重鏈核苷酸序列。 A19. 如實施例A1至A12中任一者之抗體群，其中該等抗體結合至KLK2，其中可選地該等抗體係如以上第5.8節中所述。 A20. 如實施例A19之抗體群，其中結合至KLK2之該等抗體包含SEQ ID NO: 161之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 160之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 161之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 162之重鏈核苷酸序列、或SEQ ID NO: 161之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 163之重鏈核苷酸序列。 A21. 如實施例A1至A12中任一者之抗體群，其中該等抗體結合至PSMA，其中可選地該等抗體係如以上第5.9節中所述。 A22. 如實施例A21之抗體群，其中結合至PSMA之該等抗體包含SEQ ID NO: 241之輕鏈核苷酸序列、及SEQ ID NO: 242之重鏈核甘酸序列但具有K338A及T437R突變或K248E及T437R突變（RE突變），或SEQ ID NO: 241之輕鏈核苷酸序列、及SEQ ID NO: 243之重鏈核苷酸序列但具有K338A及T437R突變或K248E及T437R突變（RE突變）。 A23. 如實施例A1至A12中任一者之抗體群，其中該等抗體結合至BCMA，其中可選地該等抗體係如以上第5.10節中所述。 A24. 一種抗體群， (i) 其中小於80%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基；且 (ii) 其中該抗體群包含在其Fc區中具有一或多個突變的抗體以用於增加該抗體之CDC活性。 A25. 一種抗體群，其包含用於增加該等抗體之ADCC活性的第一手段、及用於增加該等抗體之CDC活性的第二手段。
在另一組實施例（實施例組B）中，提供： B1.   一種醫藥組成物，其包含： (a)   抗體群， (i)   其中小於80%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基；且 (ii)  其中該抗體群包含Fc區包含K338A及T437R突變、或K248E及T437R突變（RE突變）之抗體， 其中胺基酸殘基編號係根據EU編號系統；及 (b)   醫藥上可接受之賦形劑。 B2.   如實施例B1之醫藥組成物，其中小於70%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 B3.   如實施例B1之醫藥組成物，其中小於60%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 B4.   如實施例B1之醫藥組成物，其中小於50%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 B5.   如實施例B1之醫藥組成物，其中小於40%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 B6.   如實施例B1之醫藥組成物，其中小於30%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 B7.   如實施例B1之醫藥組成物，其中小於20%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 B8.   如實施例B1之醫藥組成物，其中小於10%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 B9.   如實施例B1至B8中任一者之醫藥組成物，其中該等抗體係藉由在宿主細胞中表現編碼該等抗體或其片段之多核苷酸來生產，該宿主細胞缺乏將岩藻醣添加至與抗體附接之寡醣的能力。 B10. 如實施例B9之醫藥組成物，其中該宿主細胞具有降低的GDP-甘露糖4,6-脫水酶(GMD)活性或降低的α-1,6岩藻醣基轉移酶活性。 B11. 如實施例B1至B10中任一者之醫藥組成物，其中該抗體群具有增強的抗體依賴性細胞毒性(ADCC)及增強的補體依賴性細胞毒性(CDC)兩者。 B12. 如實施例B1至B11中任一者之醫藥組成物，其中該等抗體係IgG1。 B13. 如實施例B1至B12中任一者之醫藥組成物，其中該等抗體結合至HLA-G，其中可選地該等抗體係如以上第5.5節中所述。 B14. 如實施例B13之醫藥組成物，其中結合至HLA-G之該等抗體包含SEQ ID NO: 180之輕鏈核苷酸序列、及SEQ ID NO: 182之重鏈核甘酸序列但具有K338A及T437R突變或K248E及T437R突變（RE突變），或SEQ ID NO: 181之輕鏈核苷酸序列、及SEQ ID NO: 183之重鏈核苷酸序列但具有K338A及T437R突變或K248E及T437R突變（RE突變）。 B15. 如實施例B1至B12中任一者之醫藥組成物，其中該等抗體結合至CD37，其中可選地該等抗體係如以上第5.6節中所述。 B16. 如實施例B15之醫藥組成物，其中結合至CD37之該等抗體包含SEQ ID NO: 69之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 85之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 70之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 86之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 71之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 87之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 72之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 88之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 73之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 89之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 74之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 90之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 75之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 91之重鏈核苷酸序列、或SEQ ID NO: 76之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 92之重鏈核苷酸序列。 B17. 如實施例B1至B12中任一者之醫藥組成物，其中該等抗體結合至GPRC5D，其中可選地該等抗體係如以上第5.7節中所述。 B18. 如實施例B17之醫藥組成物，其中結合至GPRC5D之該等抗體包含SEQ ID NO: 104之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 106之重鏈核苷酸序列。 B19. 如實施例B1至B12中任一者之醫藥組成物，其中該等抗體結合至KLK2，其中可選地該等抗體係如以上第5.8節中所述。 B20. 如實施例B19之醫藥組成物，其中結合至KLK2之該等抗體包含SEQ ID NO: 161之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 160之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 161之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 162之重鏈核苷酸序列、或SEQ ID NO: 161之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 163之重鏈核苷酸序列。 B21. 如實施例B1至B12中任一者之醫藥組成物，其中該等抗體結合至PSMA，其中可選地該等抗體係如以上第5.9節中所述。 B22. 如實施例B21之醫藥組成物，其中結合至PSMA之該等抗體包含SEQ ID NO: 241之輕鏈核苷酸序列、及SEQ ID NO: 242之重鏈核甘酸序列但具有K338A及T437R突變或K248E及T437R突變（RE突變），或SEQ ID NO: 241之輕鏈核苷酸序列、及SEQ ID NO: 243之重鏈核苷酸序列但具有K338A及T437R突變或K248E及T437R突變（RE突變）。 B23. 如實施例B1至B12中任一者之醫藥組成物，其中該等抗體結合至BCMA，其中可選地該等抗體係如以上第5.10節中所述。 B24. 一種醫藥組成物，其包含： (a)   抗體群， (i)    其中小於80%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基；且 (ii)   其中該抗體群包含在其Fc區中具有一或多個突變的抗體以用於增加該抗體之CDC活性；及 (b)   醫藥上可接受之賦形劑。 B25. 一種醫藥組成物，其包含： (a)   抗體群，其包含用於增加該等抗體之ADCC活性的第一手段、及用於增加該等抗體之CDC活性的第二手段；及 (b)   醫藥上可接受之賦形劑。
在另一組實施例（實施例組C）中，提供： C1.   一種製造抗體群之方法，其包含在宿主細胞中表現編碼該等抗體或其片段之多核苷酸，該宿主細胞缺乏將岩藻醣殘基添加至經由N297殘基與抗體附接之寡醣的能力，其中該抗體群包含Fc區包含K338A及T437R突變、或K248E及T437R突變（RE突變）之抗體。 C2.   如實施例C1之方法，其中該宿主細胞具有降低的α-1,6岩藻醣基轉移酶活性。 C3.   如實施例C1之方法，其中該宿主細胞具有降低的GDP-甘露糖4,6-脫水酶活性。 C4.   如實施例C1之方法，其中編碼α-1,6岩藻醣基轉移酶之基因經突變、以低於正常水平表現、或在該宿主細胞中被剔除。 C5.   如實施例C1之方法，其中編碼GDP-甘露糖4,6-脫水酶之基因經突變、以低於正常水平表現、或在該宿主細胞中被剔除。 C6.   如實施例C1至C5中任一者之方法，其中小於80%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 C7.   如實施例C1至C5中任一者之方法，其中小於70%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 C8.   如實施例C1至C5中任一者之方法，其中小於60%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 C9.   如實施例C1至C5中任一者之方法，其中小於50%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 C10. 如實施例C1至C5中任一者之方法，其中小於40%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 C11. 如實施例C1至C5中任一者之方法，其中小於30%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 C12. 如實施例C1至C5中任一者之方法，其中小於20%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 C13. 如實施例C1至C5中任一者之方法，其中小於10%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 C14. 如實施例C1至C13中任一者之方法，其中該抗體群具有增強的抗體依賴性細胞毒性(ADCC)及增強的補體依賴性細胞毒性(CDC)兩者。 C15. 如實施例C1至C14中任一者之方法，其中該等抗體係IgG1。 C16. 如實施例C1至C15中任一者之方法，其中該等抗體結合至HLA-G，且其中可選地該等抗體係如第5.5節中所述。 C17. 如實施例C16之方法，其中結合至HLA-G之該等抗體包含SEQ ID NO: 180之輕鏈核苷酸序列、及SEQ ID NO: 182之重鏈核甘酸序列但具有K338A及T437R突變或K248E及T437R突變（RE突變），或SEQ ID NO: 181之輕鏈核苷酸序列、及SEQ ID NO: 183之重鏈核苷酸序列但具有K338A及T437R突變或K248E及T437R突變（RE突變）。 C18. 如實施例C1至C14中任一者之方法，其中該等抗體結合至CD37，其中可選地該等抗體係如第5.6節中所述。 C19. 如實施例C18之方法，其中結合至CD37之該等抗體包含SEQ ID NO: 69之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 85之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 70之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 86之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 71之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 87之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 72之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 88之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 73之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 89之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 74之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 90之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 75之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 91之重鏈核苷酸序列、或SEQ ID NO: 76之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 92之重鏈核苷酸序列。 C20. 如實施例C1至C14中任一者之方法，其中該等抗體結合至GPRC5D，其中可選地該等抗體係如第5.7節中所述。 C21. 如實施例C20之方法，其中結合至GPRC5D之該等抗體包含SEQ ID NO: 104之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 106之重鏈核苷酸序列。 C22. 如實施例C1至C14中任一者之方法，其中該等抗體結合至KLK2，其中可選地該等抗體係如第5.8節中所述。 C23. 如實施例C22之方法，其中結合至KLK2之該等抗體包含SEQ ID NO: 161之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 160之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 161之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 162之重鏈核苷酸序列、或SEQ ID NO: 161之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 163之重鏈核苷酸序列。 C24. 如實施例C1至C14中任一者之方法，其中該等抗體結合至PSMA，其中可選地該等抗體係如第5.9節中所述。 C25. 如實施例C24之方法，其中結合至PSMA之該等抗體包含SEQ ID NO: 241之輕鏈核苷酸序列、及SEQ ID NO: 242之重鏈核甘酸序列但具有K338A及T437R突變或K248E及T437R突變（RE突變），或SEQ ID NO: 241之輕鏈核苷酸序列、及SEQ ID NO: 243之重鏈核苷酸序列但具有K338A及T437R突變或K248E及T437R突變（RE突變）。 C26. 如實施例C1至C14中任一者之方法，其中該等抗體結合至BCMA，且其中可選地該等抗體係如第5.10節中所述。 C27. 一種製造抗體群之方法，其包含 (i) 用於在該抗體群之Fc區中引入K338A及T437R突變、或K248E及T437R突變（RE突變）之步驟；及 (ii) 用於生產在經由N297殘基附接至該等抗體之寡醣中核心岩藻醣量減少的抗體群之步驟。 C28. 一種製造抗體群之方法，其包含執行以下功能之步驟：在宿主細胞中表現編碼該等抗體或其片段之多核苷酸，該宿主細胞缺乏將岩藻醣殘基添加至經由N297殘基與抗體附接之寡醣的能力，其中該抗體群包含Fc區包含K338A及T437R突變、或K248E及T437R突變（RE突變）之抗體。 C29. 一種製造抗體群之方法，其包含 (i) 用於執行以下功能之步驟：在該抗體群之Fc區中引入K338A及T437R突變、或K248E及T437R突變（RE突變）；及 (ii) 用於執行以下功能之步驟：生產在經由N297殘基附接至該等抗體之寡醣中核心岩藻醣量減少的抗體群。
在又另一組實施例（實施例組D）中，提供： D1.   一種治療對象的疾病或病症之方法，其包含向該對象投予抗體群， (i) 其中小於80%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基；且 (ii) 其中該抗體群包含Fc區包含K338A及T437R突變、或K248E及T437R突變（RE突變）之抗體， 其中胺基酸殘基編號係根據EU編號系統。 D2.   如實施例D1之方法，其中小於70%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 D3.   如實施例D1之方法，其中小於60%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 D4.   如實施例D1之方法，其中小於50%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 D5.   如實施例D1之方法，其中小於40%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 D6.   如實施例D1之方法，其中小於30%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 D7.   如實施例D1之方法，其中小於20%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 D8.   如實施例D1之方法，其中小於10%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 D9.   如實施例D1至D8中任一者之方法，其中該等抗體係藉由在宿主細胞中表現編碼該等抗體或其片段之多核苷酸來生產，該宿主細胞缺乏將岩藻醣添加至與抗體附接之寡醣的能力。 D10. 如實施例D9之方法，其中該宿主細胞具有降低的GDP-甘露糖4,6-脫水酶(GMD)活性或降低的α-1,6岩藻醣基轉移酶活性。 D11. 如實施例D1至D10中任一者之方法，其中該抗體群具有增強的抗體依賴性細胞毒性(ADCC)及增強的補體依賴性細胞毒性(CDC)兩者。 D12. 如實施例D1至D11中任一者之方法，其中該等抗體係IgG1。 D13. 如實施例D1至D12中任一者之方法，其中該等抗體結合至HLA-G，其中可選地該等抗體係如第5.5節中所述。 D14. 如實施例D13之方法，其中結合至HLA-G之該等抗體包含SEQ ID NO: 180之輕鏈核苷酸序列、及SEQ ID NO: 182之重鏈核甘酸序列但具有K338A及T437R突變或K248E及T437R突變（RE突變），或SEQ ID NO: 181之輕鏈核苷酸序列、及SEQ ID NO: 183之重鏈核苷酸序列但具有K338A及T437R突變或K248E及T437R突變（RE突變）。 D15. 如實施例D1至D12中任一者之方法，其中該等抗體結合至CD37，且其中可選地該等抗體係如第5.6節中所述。 D16. 如實施例D15之方法，其中結合至CD37之該等抗體包含SEQ ID NO: 69之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 85之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 70之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 86之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 71之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 87之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 72之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 88之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 73之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 89之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 74之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 90之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 75之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 91之重鏈核苷酸序列、或SEQ ID NO: 76之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 92之重鏈核苷酸序列。 D17. 如實施例D1至D12中任一者之方法，其中該等抗體結合至GPRC5D，其中可選地該等抗體係如第5.7節中所述。 D18. 如實施例D17之方法，其中結合至GPRC5D之該等抗體包含SEQ ID NO: 104之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 106之重鏈核苷酸序列。 D19. 如實施例D1至D12中任一者之方法，其中該等抗體結合至KLK2，其中可選地該等抗體係如第5.8節中所述。 D20. 如實施例D19之方法，其中結合至KLK2之該等抗體包含SEQ ID NO: 161之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 160之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 161之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 162之重鏈核苷酸序列、或SEQ ID NO: 161之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 163之重鏈核苷酸序列。 D21. 如實施例D1至D12中任一者之方法，其中該等抗體結合至PSMA，且其中可選地該等抗體係如第5.9節中所述。 D22. 如實施例D21之方法，其中結合至PSMA之該等抗體包含SEQ ID NO: 241之輕鏈核苷酸序列、及SEQ ID NO: 242之重鏈核甘酸序列但具有K338A及T437R突變或K248E及T437R突變（RE突變），或SEQ ID NO: 241之輕鏈核苷酸序列、及SEQ ID NO: 243之重鏈核苷酸序列但具有K338A及T437R突變或K248E及T437R突變（RE突變）。 D23. 如實施例D1至D12中任一者之方法，其中該等抗體結合至BCMA，且其中可選地該等抗體係如第5.10節中所述。 D24. 如實施例D1至D11中任一者之方法，其中該等抗體結合至抗原，且其中該疾病或病症與該抗原相關聯。 D25. 如實施例D24之方法，其中該抗原係HLA-G。 D26. 如實施例D24之方法，其中該抗原係CD37。 D27. 如實施例D24之方法，其中該抗原係GPRC5D。 D28. 如實施例D24之方法，其中該抗原係KLK2。 D29. 如實施例D24之方法，其中該抗原係PSMA。 D30. 如實施例D24之方法，其中該抗原係BCMA。 D31. 如實施例D24至D30中任一者之方法，其中該疾病或病症係實體腫瘤癌症。 D32. 如實施例D24至D30中任一者之方法，其中該疾病或病症係選自由腎腺癌、胰腺癌、肺腺癌、非小細胞肺癌、及卵巢癌所組成之群組。 D33. 一種治療對象的疾病或病症之方法，其包含向該對象投予抗體群， (i) 其中小於80%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基；且 (ii) 其中該抗體群包含在其Fc區中具有一或多個突變的抗體以用於增加該抗體之CDC活性。 D34. 一種治療對象的疾病或病症之方法，其包含向該對象投予(a)抗體群，其包含用於增加該等抗體之ADCC活性的第一手段、及用於增加該等抗體之CDC活性的第二手段；及(b)醫藥上可接受之賦形劑。
在又另一組實施例（實施例組E）中，提供： E1.   一種調節宿主的免疫力之方法，其包含向該宿主投予抗體群， (i)  其中小於80%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基；且 (ii) 其中該抗體群包含Fc區包含K338A及T437R突變、或K248E及T437R突變（RE突變）之抗體， 其中胺基酸殘基編號係根據EU編號系統。 E2.   如實施例E1之方法，其中小於70%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 E3.   如實施例E1之方法，其中小於60%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 E4.   如實施例E1之方法，其中小於50%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 E5.   如實施例E1之方法，其中小於40%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 E6.   如實施例E1之方法，其中小於30%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 E7.   如實施例E1之方法，其中小於20%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 E8.   如實施例E1之方法，其中小於10%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。 E9.   如實施例E1至E8中任一者之方法，其中該等抗體係藉由在宿主細胞中表現編碼該等抗體或其片段之多核苷酸來生產，該宿主細胞缺乏將岩藻醣添加至與抗體附接之寡醣的能力。 E10. 如實施例E9之方法，其中該宿主細胞具有降低的GDP-甘露糖4,6-脫水酶(GMD)活性或降低的α-1,6岩藻醣基轉移酶活性。 E11. 如實施例E1至E10中任一者之方法，其中該抗體群具有增強的抗體依賴性細胞毒性(ADCC)及增強的補體依賴性細胞毒性(CDC)兩者。 E12. 如實施例E1至E11中任一者之方法，其中該等抗體係IgG1。 E13. 如實施例E1至E12中任一者之方法，其中該等抗體結合至HLA-G，且其中可選地該等抗體係如第5.5節中所述。 E14. 如實施例E13之方法，其中結合至HLA-G之該等抗體包含SEQ ID NO: 180之輕鏈核苷酸序列、及SEQ ID NO: 182之重鏈核甘酸序列但具有K338A及T437R突變或K248E及T437R突變（RE突變），或SEQ ID NO: 181之輕鏈核苷酸序列、及SEQ ID NO: 183之重鏈核苷酸序列但具有K338A及T437R突變或K248E及T437R突變（RE突變）。 E15. 如實施例E1至E12中任一者之方法，其中該等抗體結合至CD37，且其中可選地該等抗體係如第5.6節中所述。 E16. 如實施例E15之方法，其中結合至CD37之該等抗體包含SEQ ID NO: 69之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 85之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 70之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 86之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 71之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 87之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 72之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 88之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 73之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 89之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 74之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 90之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 75之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 91之重鏈核苷酸序列、或SEQ ID NO: 76之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 92之重鏈核苷酸序列。 E17. 如實施例E1至E12中任一者之方法，其中該等抗體結合至GPRC5D，且其中可選地該等抗體係如第5.7節中所述。 E18. 如實施例E17之方法，其中結合至GPRC5D之該等抗體包含SEQ ID NO: 104之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 106之重鏈核苷酸序列。 E19. 如實施例E1至E12中任一者之方法，其中該等抗體結合至KLK2，且其中可選地該等抗體係如第5.8節中所述。 E20. 如實施例E19之方法，其中結合至KLK2之該等抗體包含SEQ ID NO: 161之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 160之重鏈核苷酸序列、SEQ ID NO: 161之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 162之重鏈核苷酸序列、或SEQ ID NO: 161之輕鏈核苷酸序列及SEQ ID NO: 163之重鏈核苷酸序列。 E21. 如實施例E1至E12中任一者之方法，其中該等抗體結合至PSMA，且其中可選地該等抗體係如第5.9節中所述。 E22. 如實施例E21之方法，其中結合至PSMA之該等抗體包含SEQ ID NO: 241之輕鏈核苷酸序列、及SEQ ID NO: 242之重鏈核甘酸序列但具有K338A及T437R突變或K248E及T437R突變（RE突變），或SEQ ID NO: 241之輕鏈核苷酸序列、及SEQ ID NO: 243之重鏈核苷酸序列但具有K338A及T437R突變或K248E及T437R突變（RE突變）。 E23. 如實施例E1至E12中任一者之方法，其中該等抗體結合至BCMA，且其中可選地該等抗體係如第5.10節中所述。 E24. 一種調節宿主的免疫力之方法，其包含投予抗體群， (i)  其中小於80%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基；且 (ii) 其中該抗體群包含在其Fc區中具有一或多個突變的抗體以用於增加該抗體之CDC活性。 E25. 一種調節宿主的免疫力之方法，其包含投予抗體群，該抗體群包含用於增加該等抗體之ADCC活性的第一手段、及用於增加該等抗體之CDC活性的第二手段。7. 實例
以下為本研究中所使用之各種方法及材料的說明。其等經陳述以提供所屬技術領域中具有通常知識者如何製造及使用本發明之完整揭露及說明，且並非意欲限制本發明人認為是其發明之範疇，亦非意欲表示以下實驗經執行且為可執行的所有實驗。應理解的是，以現在式書寫之例示性描述不一定經執行，而是該描述可被執行以產生與本發明之教示相關聯之數據及類似者。已致力於確保關於所使用數字（例如，量、百分比等）之精確性，但應將一些實驗誤差及偏差納入考量。實例1— 抗HLA-G 抗體之ADCC 及CDC 功能性分析
在此研究中，測試具有經修飾恆定區（即，低岩藻醣基化及/或具有K248E及T437R (RE)突變）之抗HLA-G抗體及其變體，且此等抗體係彙總於下表3中。表3. 抗HLA-G 抗體及其變體
抗體 說明
野生型抗體 IgG1
陰性對照組 L234A、L235A、D265S
具有RE突變之抗體 IgG1，K248E、T437R (RE)
低岩藻醣基化之抗體 IgG1，低岩藻醣基化
具有RE突變且低岩藻醣基化之抗體 IgG1，K248E、T437R (RE)，低岩藻醣基化
正常及低岩藻醣基化之抗體的ADCC 功能性分析
測試正常及低岩藻醣基化之抗HLA-G抗體在內源性表現HLA-G之絨毛膜癌細胞系JEG-3中經由ADCC介導腫瘤細胞殺滅的能力。簡言之，JEG-3細胞裝載有BATDA，BATDA係一種細胞標示試劑，其在細胞死亡時釋放且可在形成螢光螯合物之後於細胞培養上清液中偵測到。將抗HLA-G抗體添加至經BATDA標示之JEG-3細胞中。將培養整夜之周邊血液單核細胞(PBMC)以50:1之效應細胞與目標細胞比（E:T比）以5,000個細胞/孔添加至JEG-3細胞。將混合物在37℃下培養4小時。將銪(III)螯合物（一種BATDA螯合物受質）以1:10之比添加至混合物中。藉由測量在615 nm之發射螢光來判定釋放的BATDA之量。使用含有經BATDA標示之目標細胞與Triton-X 100清潔劑之混合物的孔來判定100%腫瘤細胞殺滅之螢光信號。
抗HLA-G抗體係表現於缺乏岩藻醣基化之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中，以生產小於10%岩藻醣基化之抗體。產生具有不結合Fc受體之Fc區的野生型抗體之經修飾版本作為陰性對照組，其包含L234A、L235A、及D265S突變。測試正常及低岩藻醣基化之野生型抗體群以50:1之效應細胞：目標細胞比誘導基於NK細胞且針對任一JEG-3細胞之ADCC的能力。包含RE 突變之抗體的CDC 功能性分析
測試具有RE突變之抗HLA-G抗體在絨毛膜癌細胞系JEG-3或腺癌細胞系RERF-LC-Ad-1中經由CDC介導腫瘤細胞殺滅的能力。簡言之，在具有10%胎牛血清(FBS)之DMEM培養基中培養JEG-3細胞，且在具有10% FBS之RPMI培養基中培養RERF-LC-Ad-1。將抗體添加至目標細胞中並在37℃下培養30分鐘。接著將幼兔血清添加至目標細胞中至最終濃度為10%，以提供用於CDC之補體成分來源。將混合物在37℃下培養4小時。將100 µl的CellTiter-Glo試劑(Promega)添加至混合物中，接著在室溫下培養10分鐘。藉由用Tecan SPARK讀取儀測量發光來判定目標細胞存活率，並以相對發光單位(RLU)記述。正常及低岩藻醣基化且包含RE 突變之抗體的ADCC 及CDC 功能性分析
包含RE突變之抗體係表現於缺乏岩藻醣基化之CHO宿主細胞中，以生產小於10%岩藻醣基化之抗體。測試正常及低岩藻醣基化之抗體介導針對細胞之CDC的能力。
亦測試具有RE突變且低岩藻醣基化之抗體的ADCC活性。簡言之，將抗體添加至已預裝載有BATDA的JEG-3細胞。將培養整夜之周邊血液單核細胞(PBMC)以50:1之效應細胞與目標細胞比（E:T比）以5,000個細胞/孔添加至JEG-3細胞。將混合物在37℃下培養4小時。將銪(III)螯合物以1:10之比添加至混合物中。藉由測量在615 nm之發射螢光來判定釋放的BATDA之量。使用含有經BATDA標示之目標細胞與Triton-X 100清潔劑之混合物的孔來判定100%腫瘤細胞殺滅之螢光信號。實例2— 抗CD37 抗體之CDC 功能性分析
測試八種不同類型的抗CD37抗體（表2）在表現高水平的CD37之細胞系CARNAVAL及表現低水平的CD37之細胞系JEKO-1中經由CDC介導腫瘤細胞殺滅的能力。簡言之，對於各類型的抗CD37抗體而言，產生低岩藻醣基化之抗體（即分別為T26B375.CLF、T26B382.CLF、T26B386.CLF、T26B379.CLF、T26B373.CLF、T26B388.CLF、T26B385.CLF、及T26B374.CLF）、包含S239D/I332E (Xencor)突變之抗體（即分別為T26B612、T26B613、T26B614、T26B615、T26B608、T26B609、T26B610、及T26B611）、包含RE突變之抗體（即分別為T26B461、T26B463、T26B465、T26B462、T26B459、T26B466、T26B464、及T26B460）、及包含RE突變且低岩藻醣基化之抗體（即分別為T26B461.CLF、T26B463.CLF、T26B465.CLF、T26B462.CLF、T26B459.CLF、T26B466.CLF、T26B464.CLF、及T26B460.CLF）。將抗CD37抗體添加至CARNAVAL目標細胞中並在37℃下培養30分鐘。接著將幼兔血清添加至目標細胞中至最終濃度為10%，以提供用於CDC之補體成分來源。將混合物在37℃下培養4小時。將100 µl的CellTiter-Glo試劑(Promega)添加至混合物中，接著在室溫下培養10分鐘。藉由用Tecan SPARK讀取儀測量發光來判定目標細胞存活率，並以相對發光單位(RLU)記述。
具有經修飾恆定區之抗CD37抗體及其變體係彙總於下表4中。表4. 抗CD37 抗體及其變體
低岩藻醣基化之IgG1抗體 具有Xencor突變之抗體 具有RE突變之抗體 具有RE突變且低岩藻醣基化之抗體
1 T26B375.CLF T26B612 T26B461 T26B461.CLF
2 T26B382.CLF T26B613 T26B463 T26B463.CLF
3 T26B386.CLF T26B614 T26B465 T26B465.CLF
4 T26B379.CLF T26B615 T26B462 T26B462.CLF
5 T26B373.CLF T26B608 T26B459 T26B459.CLF
6 T26B388.CLF T26B609 T26B466 T26B466.CLF
7 T26B385.CLF T26B610 T26B464 T26B464.CLF
8 T26B374.CLF T26B611 T26B460 T26B460.CLF
低岩藻醣基化之抗CD37抗體顯示針對CARNAVAL細胞之CDC活性，但未顯示針對JEKO-1細胞之CDC活性（圖 1A 及圖1B ）。此等抗體中之Xencor突變顯著地消除(ablate)其等針對CARNAVAL細胞之CDC活性（圖 1C ）。RE突變進一步增加此等抗體針對CARNAVAL細胞之CDC效力，同時賦予此等抗體針對JEKO-1細胞之CDC活性（圖 1E 及圖1F ）。重要的是，相較於正常岩藻醣基化之抗體（圖 1E 及圖1F ），當使用低岩藻醣基化之抗體時，RE突變所致之CDC活性增強不受影響（圖 1G 及圖1H ）。
綜上所述，此等結果指示RE突變的CDC增強特徵不是目標依賴性。其等亦顯示，雖然S239D/I332E突變顯示會改善抗體之ADCC活性（上述Lazar, G. A.et al. ），但其等負面影響CDC。相比之下，RE突變可增強抗體之CDC活性。此增強不受抗體之低岩藻醣基化的影響，其可增強其等之ADCC活性。
例示性抗CD37抗體之VL及VH胺基酸序列係彙總於下表5及表6中。表5. 例示性抗CD37 抗體之VL 胺基酸序列
抗體名稱 可變序列 (SEQ ID NO)
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T26B379 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIFKTSSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYSFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 4)
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T26B460 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSRSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSWTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 2)
T26B461 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 3)
T26B462 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIFKTSSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYSFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 4)
T26B463 QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPSKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTLVVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 5)
T26B464 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSLSSWLAWYQQKPGKAPKLLIFKTSSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFAIYYCQQYNSYIFGQGTRLEIK (SEQ ID NO: 6)
T26B465 SSELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRNYYASWYQQKPGQAPVLVFYGKDNRPSGIPDRFSGSTSGNTASLTITGAQAQDEADYYCNSRDSSGDHLVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 7)
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T26B609 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKRLIYAASSLQGGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHYTYPLTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 8)
T26B610 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSLSSWLAWYQQKPGKAPKLLIFKTSSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFAIYYCQQYNSYIFGQGTRLEIK (SEQ ID NO: 6)
T26B611 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSRSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSWTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 2)
T26B612 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 3)
T26B613 QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPSKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTLVVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 5)
T26B614 SSELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRNYYASWYQQKPGQAPVLVFYGKDNRPSGIPDRFSGSTSGNTASLTITGAQAQDEADYYCNSRDSSGDHLVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 7)
T26B615 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIFKTSSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYSFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 4)
表6. 例示性抗CD37 抗體之VH 胺基酸序列
抗體名稱 可變序列 (SEQ ID NO)
T26B373 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSGVYYWAWIRQPPGKGLELIGTFYYSGSTYYDSSLRSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARQAGDFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 9)
T26B374 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSPYYWGWIRQPPGKGLEWIGSFYYGGSNYYNPSLKSRVTISADTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARQAGDWDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10)
T26B375 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSGIYNWGWIRQPPGKGLEWIGNFQYSGITYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLQLSSVTAADTAVYYCARQAGDFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 11)
T26B379 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSIYYWAWIRQPPGKGLEWIGTIYYGGSPYYSPSLKSRVTISIDTSKSQFSLRLTSVTVADTAVYYCARRAGDFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12)
T26B382 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWIRQAPGKGLEWVSYISSSGITKYYADFVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRDRQWLLEFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 13)
T26B385 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCIVSGGSVSSRNYYWGWIRQPPGKGLEWIGRIYYSGNTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARWAGEIDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 14)
T26B386 QVQLQESGPGLVKPSETLSLSCTVSGGSLNSYNYYWGWVRQPPGKGLEWIGTIYSSGSAYYNPSLKSRFTISVATSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARGYRNSWYALFEYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 15)
T26B388 QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTDYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARSMYYDIWTGYHGAFDIWGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 16)
T26B459 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSGVYYWAWIRQPPGKGLELIGTFYYSGSTYYDSSLRSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARQAGDFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 9)
T26B460 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSPYYWGWIRQPPGKGLEWIGSFYYGGSNYYNPSLKSRVTISADTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARQAGDWDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10)
T26B461 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSGIYNWGWIRQPPGKGLEWIGNFQYSGITYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLQLSSVTAADTAVYYCARQAGDFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 11)
T26B462 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSIYYWAWIRQPPGKGLEWIGTIYYGGSPYYSPSLKSRVTISIDTSKSQFSLRLTSVTVADTAVYYCARRAGDFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12)
T26B463 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWIRQAPGKGLEWVSYISSSGITKYYADFVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRDRQWLLEFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 13)
T26B464 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCIVSGGSVSSRNYYWGWIRQPPGKGLEWIGRIYYSGNTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARWAGEIDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 14)
T26B465 QVQLQESGPGLVKPSETLSLSCTVSGGSLNSYNYYWGWVRQPPGKGLEWIGTIYSSGSAYYNPSLKSRFTISVATSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARGYRNSWYALFEYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 15)
T26B466 QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTDYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARSMYYDIWTGYHGAFDIWGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 16)
T26B608 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSGVYYWAWIRQPPGKGLELIGTFYYSGSTYYDSSLRSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARQAGDFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 9)
T26B609 QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTDYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARSMYYDIWTGYHGAFDIWGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 16)
T26B610 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCIVSGGSVSSRNYYWGWIRQPPGKGLEWIGRIYYSGNTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARWAGEIDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 14)
T26B611 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSPYYWGWIRQPPGKGLEWIGSFYYGGSNYYNPSLKSRVTISADTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARQAGDWDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10)
T26B612 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSGIYNWGWIRQPPGKGLEWIGNFQYSGITYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLQLSSVTAADTAVYYCARQAGDFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 11)
T26B613 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWIRQAPGKGLEWVSYISSSGITKYYADFVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRDRQWLLEFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 13)
T26B614 QVQLQESGPGLVKPSETLSLSCTVSGGSLNSYNYYWGWVRQPPGKGLEWIGTIYSSGSAYYNPSLKSRFTISVATSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARGYRNSWYALFEYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 15)
T26B615 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSIYYWAWIRQPPGKGLEWIGTIYYGGSPYYSPSLKSRVTISIDTSKSQFSLRLTSVTVADTAVYYCARRAGDFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 12)
例示性抗CD37抗體之輕鏈及重鏈的完整胺基酸序列係彙總於下表7及表8中。表7. 例示性抗CD37 抗體之輕鏈的完整胺基酸序列
抗體名稱 完整序列 (SEQ ID NO)
T26B373 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSTSSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKTSSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYSFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 37)
T26B374 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSRSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 38)
T26B375 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 39)
T26B379 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIFKTSSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYSFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 40)
T26B382 QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPSKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTLVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO: 41)
T26B385 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSLSSWLAWYQQKPGKAPKLLIFKTSSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFAIYYCQQYNSYIFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 42)
T26B386 SSELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRNYYASWYQQKPGQAPVLVFYGKDNRPSGIPDRFSGSTSGNTASLTITGAQAQDEADYYCNSRDSSGDHLVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO: 43)
T26B388 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKRLIYAASSLQGGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHYTYPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 44)
T26B459 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSTSSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKTSSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYSFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 37)
T26B460 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSRSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 38)
T26B461 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 39)
T26B462 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIFKTSSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYSFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 40)
T26B463 QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPSKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTLVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO: 41)
T26B464 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSLSSWLAWYQQKPGKAPKLLIFKTSSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFAIYYCQQYNSYIFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 42)
T26B465 SSELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRNYYASWYQQKPGQAPVLVFYGKDNRPSGIPDRFSGSTSGNTASLTITGAQAQDEADYYCNSRDSSGDHLVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO: 43)
T26B466 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKRLIYAASSLQGGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHYTYPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 44)
T26B608 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSTSSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKTSSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYSFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 37)
T26B609 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKRLIYAASSLQGGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHYTYPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 44)
T26B610 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSLSSWLAWYQQKPGKAPKLLIFKTSSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFAIYYCQQYNSYIFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 42)
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T26B612 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 39)
T26B613 QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPSKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTLVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO: 41)
T26B614 SSELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRNYYASWYQQKPGQAPVLVFYGKDNRPSGIPDRFSGSTSGNTASLTITGAQAQDEADYYCNSRDSSGDHLVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO: 43)
T26B615 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIFKTSSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYSFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 40)
表8. 例示性抗CD37 抗體之重鏈的完整胺基酸序列
抗體名稱 完整序列 (SEQ ID NO)
T26B373 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSGVYYWAWIRQPPGKGLELIGTFYYSGSTYYDSSLRSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARQAGDFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 45)
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T26B386 QVQLQESGPGLVKPSETLSLSCTVSGGSLNSYNYYWGWVRQPPGKGLEWIGTIYSSGSAYYNPSLKSRFTISVATSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARGYRNSWYALFEYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 51)
T26B388 QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTDYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARSMYYDIWTGYHGAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 52)
T26B459 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSGVYYWAWIRQPPGKGLELIGTFYYSGSTYYDSSLRSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARQAGDFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPEDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYRQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 53)
T26B460 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSPYYWGWIRQPPGKGLEWIGSFYYGGSNYYNPSLKSRVTISADTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARQAGDWDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPEDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYRQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 54)
T26B461 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSGIYNWGWIRQPPGKGLEWIGNFQYSGITYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLQLSSVTAADTAVYYCARQAGDFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPEDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYRQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 55)
T26B462 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSIYYWAWIRQPPGKGLEWIGTIYYGGSPYYSPSLKSRVTISIDTSKSQFSLRLTSVTVADTAVYYCARRAGDFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPEDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYRQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 56)
T26B463 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWIRQAPGKGLEWVSYISSSGITKYYADFVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRDRQWLLEFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPEDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYRQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 57)
T26B464 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCIVSGGSVSSRNYYWGWIRQPPGKGLEWIGRIYYSGNTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARWAGEIDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPEDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYRQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 58)
T26B465 QVQLQESGPGLVKPSETLSLSCTVSGGSLNSYNYYWGWVRQPPGKGLEWIGTIYSSGSAYYNPSLKSRFTISVATSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARGYRNSWYALFEYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPEDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYRQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 59)
T26B466 QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTDYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARSMYYDIWTGYHGAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPEDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYRQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 60)
T26B608 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSGVYYWAWIRQPPGKGLELIGTFYYSGSTYYDSSLRSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARQAGDFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 61)
T26B609 QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTDYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARSMYYDIWTGYHGAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 62)
T26B610 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCIVSGGSVSSRNYYWGWIRQPPGKGLEWIGRIYYSGNTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARWAGEIDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 63)
T26B611 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSPYYWGWIRQPPGKGLEWIGSFYYGGSNYYNPSLKSRVTISADTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARQAGDWDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 64)
T26B612 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSGIYNWGWIRQPPGKGLEWIGNFQYSGITYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLQLSSVTAADTAVYYCARQAGDFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 65)
T26B613 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMTWIRQAPGKGLEWVSYISSSGITKYYADFVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRDRQWLLEFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 66)
T26B614 QVQLQESGPGLVKPSETLSLSCTVSGGSLNSYNYYWGWVRQPPGKGLEWIGTIYSSGSAYYNPSLKSRFTISVATSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARGYRNSWYALFEYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 67)
T26B615 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSIYYWAWIRQPPGKGLEWIGTIYYGGSPYYSPSLKSRVTISIDTSKSQFSLRLTSVTVADTAVYYCARRAGDFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 68)
例示性抗CD37抗體之VL及VH核苷酸序列係彙總於下表9及表10中。表9. 例示性抗CD37 抗體之VL 核苷酸序列
抗體名稱 可變序列 (SEQ ID NO)
T26B373 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACCCTGAGCGCTAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATCACCTGCAGAGCCAGCCAGAGCACCAGCAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACAAGACCAGCAGCCTGGAGTCCGGCGTGCCTAGCAGGTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCAGCAGCCTCCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAACAGCTACAGCTTCGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAG (SEQ ID NO: 17)
T26B374 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACACTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGCAGGGCCAGCCAGTCCATCAGCAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACAAGGCCAGCAGCCTGGAGAGCGGCGTGCCTAGCAGGTTCAGCGGCAGCAGGAGCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAACAGCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAG (SEQ ID NO: 18)
T26B375 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACACTGTCAGCTAGCGTCGGCGACAGGGTGACCATCACATGCAGGGCTAGTCAGAGTATCAGTAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACAAGGCCAGCAGCCTGGAGAGCGGAGTGCCCAGCAGATTCAGTGGTAGCGGCAGTGGCACCGAGTTCACCCTGACAATCAGCAGCCTGCAGCCCGACGATTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAACAGCTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAG (SEQ ID NO: 19)
T26B379 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACACTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATCACCTGCAGGGCCAGCCAGAGCATCAGCAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTTCAAGACCAGCAGCCTGGAGAGCGGCGTGCCTAGCAGATTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAACAGCTACAGCTTCGGCGGCGGCACCAAGGTGGAGATCAAG (SEQ ID NO: 20)
T26B382 CAGAGCGCCCTGACCCAGCCTGCTAGCGTGAGCGGAAGCCCTGGCCAGAGCATCACCATCAGCTGCACAGGCACCAGCAGCGATGTGGGCGGCTACAACTACGTGAGCTGGTACCAGCAGCACCCCAGCAAGGCCCCCAAGCTGATGATCTACGATGTGAGCAACAGGCCCAGCGGCGTGAGCAATAGGTTCAGCGGCAGCAAGAGCGGCAACACCGCCTCCCTGACAATCAGCGGCCTGCAGGCCGAGGATGAGGCCGACTACTACTGCAGCAGCTACACCAGCAGCTCCACCCTGGTGGTGTTTGGCGGCGGCACCAAGCTGACCGTGCTG (SEQ ID NO: 21)
T26B385 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACACTGAGCGCCAGCGTGGGAGACAGGGTGACCATCACCTGCAGAGCCAGCCAGTCCCTGAGCAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTTCAAGACAAGCAGCCTGGAGAGCGGCGTGCCCTCCAGATTCAGCGGCAGCGGAAGCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCATCTACTACTGCCAGCAGTACAACTCCTACATCTTCGGCCAGGGCACCAGGCTGGAGATCAAG (SEQ ID NO: 22)
T26B386 AGCAGCGAGCTGACCCAGGATCCTGCCGTGAGCGTGGCCCTGGGACAGACCGTGAGGATCACCTGCCAGGGCGACAGCCTGAGGAACTACTACGCCAGCTGGTACCAGCAGAAACCCGGACAGGCCCCCGTGCTGGTGTTCTACGGCAAGGACAACAGACCCAGCGGCATCCCCGACAGGTTCAGCGGAAGCACCAGCGGCAACACCGCCAGCCTGACCATTACCGGCGCTCAGGCCCAGGACGAGGCCGACTACTACTGCAACAGCAGGGACAGCAGCGGCGATCACCTGGTGTTTGGCGGCGGCACCAAGCTGACCGTGCTG (SEQ ID NO: 23)
T26B388 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGAGACAGGGTGACCATCACCTGCAGGGCCAGCCAGGGCATCAGGAACGACCTGGGCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGAGGCTGATCTACGCTGCCAGCAGCCTGCAGGGCGGAGTGCCTAGCAGGTTTAGCGGCTCCGGCAGCGGCACAGAGTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCTGCAGCACTACACCTACCCTCTGACCTTCGGCGGCGGCACCAAGGTGGAGATCAAG (SEQ ID NO: 24)
T26B459 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACCCTGAGCGCTAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATCACCTGCAGAGCCAGCCAGAGCACCAGCAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACAAGACCAGCAGCCTGGAGTCCGGCGTGCCTAGCAGGTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCAGCAGCCTCCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAACAGCTACAGCTTCGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAG (SEQ ID NO: 17)
T26B460 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACACTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGCAGGGCCAGCCAGTCCATCAGCAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACAAGGCCAGCAGCCTGGAGAGCGGCGTGCCTAGCAGGTTCAGCGGCAGCAGGAGCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAACAGCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAG (SEQ ID NO: 18)
T26B461 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACACTGTCAGCTAGCGTCGGCGACAGGGTGACCATCACATGCAGGGCTAGTCAGAGTATCAGTAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACAAGGCCAGCAGCCTGGAGAGCGGAGTGCCCAGCAGATTCAGTGGTAGCGGCAGTGGCACCGAGTTCACCCTGACAATCAGCAGCCTGCAGCCCGACGATTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAACAGCTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAG (SEQ ID NO: 19)
T26B462 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACACTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATCACCTGCAGGGCCAGCCAGAGCATCAGCAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTTCAAGACCAGCAGCCTGGAGAGCGGCGTGCCTAGCAGATTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAACAGCTACAGCTTCGGCGGCGGCACCAAGGTGGAGATCAAG (SEQ ID NO: 20)
T26B463 CAGAGCGCCCTGACCCAGCCTGCTAGCGTGAGCGGAAGCCCTGGCCAGAGCATCACCATCAGCTGCACAGGCACCAGCAGCGATGTGGGCGGCTACAACTACGTGAGCTGGTACCAGCAGCACCCCAGCAAGGCCCCCAAGCTGATGATCTACGATGTGAGCAACAGGCCCAGCGGCGTGAGCAATAGGTTCAGCGGCAGCAAGAGCGGCAACACCGCCTCCCTGACAATCAGCGGCCTGCAGGCCGAGGATGAGGCCGACTACTACTGCAGCAGCTACACCAGCAGCTCCACCCTGGTGGTGTTTGGCGGCGGCACCAAGCTGACCGTGCTG (SEQ ID NO: 21)
T26B464 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACACTGAGCGCCAGCGTGGGAGACAGGGTGACCATCACCTGCAGAGCCAGCCAGTCCCTGAGCAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTTCAAGACAAGCAGCCTGGAGAGCGGCGTGCCCTCCAGATTCAGCGGCAGCGGAAGCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCATCTACTACTGCCAGCAGTACAACTCCTACATCTTCGGCCAGGGCACCAGGCTGGAGATCAAG (SEQ ID NO: 22)
T26B465 AGCAGCGAGCTGACCCAGGATCCTGCCGTGAGCGTGGCCCTGGGACAGACCGTGAGGATCACCTGCCAGGGCGACAGCCTGAGGAACTACTACGCCAGCTGGTACCAGCAGAAACCCGGACAGGCCCCCGTGCTGGTGTTCTACGGCAAGGACAACAGACCCAGCGGCATCCCCGACAGGTTCAGCGGAAGCACCAGCGGCAACACCGCCAGCCTGACCATTACCGGCGCTCAGGCCCAGGACGAGGCCGACTACTACTGCAACAGCAGGGACAGCAGCGGCGATCACCTGGTGTTTGGCGGCGGCACCAAGCTGACCGTGCTG (SEQ ID NO: 23)
T26B466 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGAGACAGGGTGACCATCACCTGCAGGGCCAGCCAGGGCATCAGGAACGACCTGGGCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGAGGCTGATCTACGCTGCCAGCAGCCTGCAGGGCGGAGTGCCTAGCAGGTTTAGCGGCTCCGGCAGCGGCACAGAGTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCTGCAGCACTACACCTACCCTCTGACCTTCGGCGGCGGCACCAAGGTGGAGATCAAG (SEQ ID NO: 24)
T26B608 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACCCTGAGCGCTAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATCACCTGCAGAGCCAGCCAGAGCACCAGCAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACAAGACCAGCAGCCTGGAGTCCGGCGTGCCTAGCAGGTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCAGCAGCCTCCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAACAGCTACAGCTTCGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAG (SEQ ID NO: 17)
T26B609 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGAGACAGGGTGACCATCACCTGCAGGGCCAGCCAGGGCATCAGGAACGACCTGGGCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGAGGCTGATCTACGCTGCCAGCAGCCTGCAGGGCGGAGTGCCTAGCAGGTTTAGCGGCTCCGGCAGCGGCACAGAGTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCTGCAGCACTACACCTACCCTCTGACCTTCGGCGGCGGCACCAAGGTGGAGATCAAG (SEQ ID NO: 24)
T26B610 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACACTGAGCGCCAGCGTGGGAGACAGGGTGACCATCACCTGCAGAGCCAGCCAGTCCCTGAGCAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTTCAAGACAAGCAGCCTGGAGAGCGGCGTGCCCTCCAGATTCAGCGGCAGCGGAAGCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCATCTACTACTGCCAGCAGTACAACTCCTACATCTTCGGCCAGGGCACCAGGCTGGAGATCAAG (SEQ ID NO: 22)
T26B611 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACACTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGCAGGGCCAGCCAGTCCATCAGCAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACAAGGCCAGCAGCCTGGAGAGCGGCGTGCCTAGCAGGTTCAGCGGCAGCAGGAGCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAACAGCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAG (SEQ ID NO: 18)
T26B612 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACACTGTCAGCTAGCGTCGGCGACAGGGTGACCATCACATGCAGGGCTAGTCAGAGTATCAGTAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACAAGGCCAGCAGCCTGGAGAGCGGAGTGCCCAGCAGATTCAGTGGTAGCGGCAGTGGCACCGAGTTCACCCTGACAATCAGCAGCCTGCAGCCCGACGATTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAACAGCTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAG (SEQ ID NO: 19)
T26B613 CAGAGCGCCCTGACCCAGCCTGCTAGCGTGAGCGGAAGCCCTGGCCAGAGCATCACCATCAGCTGCACAGGCACCAGCAGCGATGTGGGCGGCTACAACTACGTGAGCTGGTACCAGCAGCACCCCAGCAAGGCCCCCAAGCTGATGATCTACGATGTGAGCAACAGGCCCAGCGGCGTGAGCAATAGGTTCAGCGGCAGCAAGAGCGGCAACACCGCCTCCCTGACAATCAGCGGCCTGCAGGCCGAGGATGAGGCCGACTACTACTGCAGCAGCTACACCAGCAGCTCCACCCTGGTGGTGTTTGGCGGCGGCACCAAGCTGACCGTGCTG (SEQ ID NO: 21)
T26B614 AGCAGCGAGCTGACCCAGGATCCTGCCGTGAGCGTGGCCCTGGGACAGACCGTGAGGATCACCTGCCAGGGCGACAGCCTGAGGAACTACTACGCCAGCTGGTACCAGCAGAAACCCGGACAGGCCCCCGTGCTGGTGTTCTACGGCAAGGACAACAGACCCAGCGGCATCCCCGACAGGTTCAGCGGAAGCACCAGCGGCAACACCGCCAGCCTGACCATTACCGGCGCTCAGGCCCAGGACGAGGCCGACTACTACTGCAACAGCAGGGACAGCAGCGGCGATCACCTGGTGTTTGGCGGCGGCACCAAGCTGACCGTGCTG (SEQ ID NO: 23)
T26B615 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACACTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATCACCTGCAGGGCCAGCCAGAGCATCAGCAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTTCAAGACCAGCAGCCTGGAGAGCGGCGTGCCTAGCAGATTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAACAGCTACAGCTTCGGCGGCGGCACCAAGGTGGAGATCAAG (SEQ ID NO: 20)
表10. 例示性抗CD37 抗體之VH 核苷酸序列
抗體名稱 可變序列 (SEQ ID NO)
T26B373 CAGGTGCAGCTGCAGGAAAGCGGCCCCGGACTGGTGAAGCCCAGCGAAACCCTGAGCCTGACCTGTACCGTGAGCGGCGGCAGCATCAGCAGCGGCGTGTACTACTGGGCCTGGATCAGACAGCCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGCTGATCGGCACCTTCTACTACAGCGGCAGCACCTACTACGACAGCAGCCTGAGGAGCAGGGTGACCATCAGCGTGGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACCGCCGCCGATACAGCCGTGTATTACTGCGCCAGGCAGGCCGGCGACTTCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTGACCGTGAGCAGC (SEQ ID NO: 25)
T26B374 CAGCTGCAGCTGCAGGAGAGCGGACCCGGACTGGTGAAGCCCAGCGAGACCCTGAGCCTGACCTGCACCGTGAGCGGCGGAAGCATCAGCAGCAGCCCCTACTATTGGGGCTGGATCAGGCAGCCTCCCGGAAAGGGCCTGGAGTGGATCGGCAGCTTCTACTACGGCGGCAGCAACTACTACAACCCCAGCCTGAAGAGCAGGGTGACCATCAGCGCCGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGTCCAGCGTGACCGCCGCTGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGACAGGCCGGCGACTGGGATTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTGACCGTGAGCAGC (SEQ ID NO: 26)
T26B375 CAGCTGCAGCTGCAGGAGAGCGGACCTGGCCTGGTGAAGCCCAGCGAGACCCTGAGCCTGACCTGCACCGTGAGCGGCGGAAGCATCAGCAGCGGCATCTACAACTGGGGCTGGATCAGGCAGCCCCCTGGCAAAGGCCTGGAGTGGATCGGCAACTTCCAGTACAGCGGCATCACCTACTACAACCCCAGCCTGAAGAGCAGGGTGACCATCAGCGTGGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGCAGCTGAGCAGCGTGACAGCTGCCGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGGCAGGCCGGCGACTTCGATTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGAGCAGC (SEQ ID NO: 27)
T26B379 CAGGTGCAGCTGCAGGAATCCGGCCCTGGCCTGGTGAAACCCAGCGAGACCCTGAGCCTGACCTGCACAGTGAGTGGAGGTAGCATCAGCAGCAGCATCTACTACTGGGCCTGGATCAGGCAGCCTCCCGGCAAAGGACTGGAGTGGATCGGTACCATCTACTACGGCGGCAGCCCCTATTACAGTCCCTCACTGAAGAGCAGGGTGACCATCAGCATCGACACCAGCAAGTCCCAGTTCAGCCTGAGGCTGACCAGCGTGACAGTGGCCGACACCGCCGTGTATTACTGCGCCAGGAGGGCCGGCGACTTCGACTACTGGGGACAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC (SEQ ID NO: 28)
T26B382 CAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGCGGAGGACTGGTGAAGCCTGGAGGCTCCCTGAGACTGAGCTGTGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCAGCGACTACTATATGACCTGGATCAGGCAGGCCCCTGGCAAGGGACTGGAGTGGGTGAGCTACATCAGCAGCAGCGGCATCACCAAGTACTACGCCGACTTCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGGACAGAGACAGGCAGTGGCTGCTGGAGTTTGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCAGC (SEQ ID NO: 29)
T26B385 CAGGTGCAGCTGCAGGAGAGCGGCCCTGGACTGGTGAAGCCCAGCGAGACCCTGAGCCTGACCTGCATCGTGAGCGGCGGCAGCGTGAGCAGCAGAAACTACTACTGGGGCTGGATTAGGCAGCCCCCTGGCAAAGGCCTGGAGTGGATCGGCAGGATCTACTACAGCGGCAACACCAACTACAACCCCAGCCTGAAGAGCAGAGTGACCATCTCCGTGGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACAGCCGCCGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGATGGGCCGGCGAAATCGACTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTGACCGTGAGCAGC (SEQ ID NO: 30)
T26B386 CAGGTGCAGCTGCAGGAGAGCGGCCCTGGACTGGTGAAACCCAGCGAGACCCTGAGCCTGAGCTGCACAGTGAGCGGCGGCAGCCTGAACAGCTACAACTACTACTGGGGCTGGGTGAGACAGCCTCCCGGCAAGGGACTGGAGTGGATCGGCACCATCTACAGCAGCGGCTCCGCCTACTACAACCCCAGCCTGAAGAGCAGGTTCACCATCAGCGTGGCCACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAGACTGAGCAGCGTGACAGCCGCCGACACCGCTGTGTACTACTGCGCCAGGGGCTACAGGAACAGCTGGTACGCCCTGTTCGAGTACTGGGGACAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC (SEQ ID NO: 31)
T26B388 CAGGTGCAGCTGCAGCAGTGGGGCGCTGGACTGCTGAAGCCCAGCGAGACCCTGTCCCTGACCTGTGCCGTGTACGGCGGCAGCTTCAGCGACTACTACTGGAGCTGGATCAGACAGCCTCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGATCGGCGAGATCGACCACAGCGGCTCCACCGACTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGGGTGACCATCAGCGTGGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACAGCCGCCGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGAGCATGTACTACGACATCTGGACCGGCTACCACGGCGCCTTTGACATCTGGGGCCAGGGCACCATGGTGACCGTGAGCAGC (SEQ ID NO: 32)
T26B459 CAGGTGCAGCTGCAGGAAAGCGGCCCCGGACTGGTGAAGCCCAGCGAAACCCTGAGCCTGACCTGTACCGTGAGCGGCGGCAGCATCAGCAGCGGCGTGTACTACTGGGCCTGGATCAGACAGCCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGCTGATCGGCACCTTCTACTACAGCGGCAGCACCTACTACGACAGCAGCCTGAGGAGCAGGGTGACCATCAGCGTGGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACCGCCGCCGATACAGCCGTGTATTACTGCGCCAGGCAGGCCGGCGACTTCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTGACCGTGAGCAGC (SEQ ID NO: 25)
T26B460 CAGCTGCAGCTGCAGGAGAGCGGACCCGGACTGGTGAAGCCCAGCGAGACCCTGAGCCTGACCTGCACCGTGAGCGGCGGAAGCATCAGCAGCAGCCCCTACTATTGGGGCTGGATCAGGCAGCCTCCCGGAAAGGGCCTGGAGTGGATCGGCAGCTTCTACTACGGCGGCAGCAACTACTACAACCCCAGCCTGAAGAGCAGGGTGACCATCAGCGCCGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGTCCAGCGTGACCGCCGCTGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGACAGGCCGGCGACTGGGATTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTGACCGTGAGCAGC (SEQ ID NO: 26)
T26B461 CAGCTGCAGCTGCAGGAGAGCGGACCTGGCCTGGTGAAGCCCAGCGAGACCCTGAGCCTGACCTGCACCGTGAGCGGCGGAAGCATCAGCAGCGGCATCTACAACTGGGGCTGGATCAGGCAGCCCCCTGGCAAAGGCCTGGAGTGGATCGGCAACTTCCAGTACAGCGGCATCACCTACTACAACCCCAGCCTGAAGAGCAGGGTGACCATCAGCGTGGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGCAGCTGAGCAGCGTGACAGCTGCCGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGGCAGGCCGGCGACTTCGATTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGAGCAGC (SEQ ID NO: 27)
T26B462 CAGGTGCAGCTGCAGGAATCCGGCCCTGGCCTGGTGAAACCCAGCGAGACCCTGAGCCTGACCTGCACAGTGAGTGGAGGTAGCATCAGCAGCAGCATCTACTACTGGGCCTGGATCAGGCAGCCTCCCGGCAAAGGACTGGAGTGGATCGGTACCATCTACTACGGCGGCAGCCCCTATTACAGTCCCTCACTGAAGAGCAGGGTGACCATCAGCATCGACACCAGCAAGTCCCAGTTCAGCCTGAGGCTGACCAGCGTGACAGTGGCCGACACCGCCGTGTATTACTGCGCCAGGAGGGCCGGCGACTTCGACTACTGGGGACAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC (SEQ ID NO: 28)
T26B463 CAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGCGGAGGACTGGTGAAGCCTGGAGGCTCCCTGAGACTGAGCTGTGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCAGCGACTACTATATGACCTGGATCAGGCAGGCCCCTGGCAAGGGACTGGAGTGGGTGAGCTACATCAGCAGCAGCGGCATCACCAAGTACTACGCCGACTTCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGGACAGAGACAGGCAGTGGCTGCTGGAGTTTGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCAGC (SEQ ID NO: 29)
T26B464 CAGGTGCAGCTGCAGGAGAGCGGCCCTGGACTGGTGAAGCCCAGCGAGACCCTGAGCCTGACCTGCATCGTGAGCGGCGGCAGCGTGAGCAGCAGAAACTACTACTGGGGCTGGATTAGGCAGCCCCCTGGCAAAGGCCTGGAGTGGATCGGCAGGATCTACTACAGCGGCAACACCAACTACAACCCCAGCCTGAAGAGCAGAGTGACCATCTCCGTGGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACAGCCGCCGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGATGGGCCGGCGAAATCGACTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTGACCGTGAGCAGC (SEQ ID NO: 30)
T26B465 CAGGTGCAGCTGCAGGAGAGCGGCCCTGGACTGGTGAAACCCAGCGAGACCCTGAGCCTGAGCTGCACAGTGAGCGGCGGCAGCCTGAACAGCTACAACTACTACTGGGGCTGGGTGAGACAGCCTCCCGGCAAGGGACTGGAGTGGATCGGCACCATCTACAGCAGCGGCTCCGCCTACTACAACCCCAGCCTGAAGAGCAGGTTCACCATCAGCGTGGCCACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAGACTGAGCAGCGTGACAGCCGCCGACACCGCTGTGTACTACTGCGCCAGGGGCTACAGGAACAGCTGGTACGCCCTGTTCGAGTACTGGGGACAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC (SEQ ID NO: 31)
T26B466 CAGGTGCAGCTGCAGCAGTGGGGCGCTGGACTGCTGAAGCCCAGCGAGACCCTGTCCCTGACCTGTGCCGTGTACGGCGGCAGCTTCAGCGACTACTACTGGAGCTGGATCAGACAGCCTCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGATCGGCGAGATCGACCACAGCGGCTCCACCGACTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGGGTGACCATCAGCGTGGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACAGCCGCCGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGAGCATGTACTACGACATCTGGACCGGCTACCACGGCGCCTTTGACATCTGGGGCCAGGGCACCATGGTGACCGTGAGCAGC (SEQ ID NO: 32)
T26B608 CAGGTGCAGCTGCAGGAAAGCGGCCCCGGACTGGTGAAGCCCAGCGAAACCCTGAGCCTGACCTGTACCGTGAGCGGCGGCAGCATCAGCAGCGGCGTGTACTACTGGGCCTGGATCAGACAGCCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGCTGATCGGCACCTTCTACTACAGCGGCAGCACCTACTACGACAGCAGCCTGAGGAGCAGGGTGACCATCAGCGTGGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACCGCCGCCGATACAGCCGTGTATTACTGCGCCAGGCAGGCCGGCGACTTCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTGACCGTGAGCAGC (SEQ ID NO: 25)
T26B609 CAGGTGCAGCTGCAGCAGTGGGGCGCTGGACTGCTGAAGCCCAGCGAGACCCTGTCCCTGACCTGTGCCGTGTACGGCGGCAGCTTCAGCGACTACTACTGGAGCTGGATCAGACAGCCTCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGATCGGCGAGATCGACCACAGCGGCTCCACCGACTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGGGTGACCATCAGCGTGGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACAGCCGCCGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGAGCATGTACTACGACATCTGGACCGGCTACCACGGCGCCTTTGACATCTGGGGCCAGGGCACCATGGTGACCGTGAGCAGC (SEQ ID NO: 32)
T26B610 CAGGTGCAGCTGCAGGAGAGCGGCCCTGGACTGGTGAAGCCCAGCGAGACCCTGAGCCTGACCTGCATCGTGAGCGGCGGCAGCGTGAGCAGCAGAAACTACTACTGGGGCTGGATTAGGCAGCCCCCTGGCAAAGGCCTGGAGTGGATCGGCAGGATCTACTACAGCGGCAACACCAACTACAACCCCAGCCTGAAGAGCAGAGTGACCATCTCCGTGGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACAGCCGCCGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGATGGGCCGGCGAAATCGACTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTGACCGTGAGCAGC (SEQ ID NO: 30)
T26B611 CAGCTGCAGCTGCAGGAGAGCGGACCCGGACTGGTGAAGCCCAGCGAGACCCTGAGCCTGACCTGCACCGTGAGCGGCGGAAGCATCAGCAGCAGCCCCTACTATTGGGGCTGGATCAGGCAGCCTCCCGGAAAGGGCCTGGAGTGGATCGGCAGCTTCTACTACGGCGGCAGCAACTACTACAACCCCAGCCTGAAGAGCAGGGTGACCATCAGCGCCGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGTCCAGCGTGACCGCCGCTGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGACAGGCCGGCGACTGGGATTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTGACCGTGAGCAGC (SEQ ID NO: 26)
T26B612 CAGCTGCAGCTGCAGGAGAGCGGACCTGGCCTGGTGAAGCCCAGCGAGACCCTGAGCCTGACCTGCACCGTGAGCGGCGGAAGCATCAGCAGCGGCATCTACAACTGGGGCTGGATCAGGCAGCCCCCTGGCAAAGGCCTGGAGTGGATCGGCAACTTCCAGTACAGCGGCATCACCTACTACAACCCCAGCCTGAAGAGCAGGGTGACCATCAGCGTGGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGCAGCTGAGCAGCGTGACAGCTGCCGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGGCAGGCCGGCGACTTCGATTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGAGCAGC (SEQ ID NO: 27)
T26B613 CAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGCGGAGGACTGGTGAAGCCTGGAGGCTCCCTGAGACTGAGCTGTGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCAGCGACTACTATATGACCTGGATCAGGCAGGCCCCTGGCAAGGGACTGGAGTGGGTGAGCTACATCAGCAGCAGCGGCATCACCAAGTACTACGCCGACTTCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGGACAGAGACAGGCAGTGGCTGCTGGAGTTTGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCAGC (SEQ ID NO: 29)
T26B614 CAGGTGCAGCTGCAGGAGAGCGGCCCTGGACTGGTGAAACCCAGCGAGACCCTGAGCCTGAGCTGCACAGTGAGCGGCGGCAGCCTGAACAGCTACAACTACTACTGGGGCTGGGTGAGACAGCCTCCCGGCAAGGGACTGGAGTGGATCGGCACCATCTACAGCAGCGGCTCCGCCTACTACAACCCCAGCCTGAAGAGCAGGTTCACCATCAGCGTGGCCACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAGACTGAGCAGCGTGACAGCCGCCGACACCGCTGTGTACTACTGCGCCAGGGGCTACAGGAACAGCTGGTACGCCCTGTTCGAGTACTGGGGACAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC (SEQ ID NO: 31)
T26B615 CAGGTGCAGCTGCAGGAATCCGGCCCTGGCCTGGTGAAACCCAGCGAGACCCTGAGCCTGACCTGCACAGTGAGTGGAGGTAGCATCAGCAGCAGCATCTACTACTGGGCCTGGATCAGGCAGCCTCCCGGCAAAGGACTGGAGTGGATCGGTACCATCTACTACGGCGGCAGCCCCTATTACAGTCCCTCACTGAAGAGCAGGGTGACCATCAGCATCGACACCAGCAAGTCCCAGTTCAGCCTGAGGCTGACCAGCGTGACAGTGGCCGACACCGCCGTGTATTACTGCGCCAGGAGGGCCGGCGACTTCGACTACTGGGGACAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC (SEQ ID NO: 28)
例示性抗CD37抗體之輕鏈及重鏈的完整核苷酸序列係彙總於下表11及表12中。表11. 例示性抗CD37 抗體之輕鏈的完整核苷酸序列
抗體名稱 完整序列 (SEQ ID NO)
T26B373 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACCCTGAGCGCTAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATCACCTGCAGAGCCAGCCAGAGCACCAGCAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACAAGACCAGCAGCCTGGAGTCCGGCGTGCCTAGCAGGTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCAGCAGCCTCCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAACAGCTACAGCTTCGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 69)
T26B374 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACACTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGCAGGGCCAGCCAGTCCATCAGCAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACAAGGCCAGCAGCCTGGAGAGCGGCGTGCCTAGCAGGTTCAGCGGCAGCAGGAGCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAACAGCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 70)
T26B375 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACACTGTCAGCTAGCGTCGGCGACAGGGTGACCATCACATGCAGGGCTAGTCAGAGTATCAGTAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACAAGGCCAGCAGCCTGGAGAGCGGAGTGCCCAGCAGATTCAGTGGTAGCGGCAGTGGCACCGAGTTCACCCTGACAATCAGCAGCCTGCAGCCCGACGATTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAACAGCTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 71)
T26B379 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACACTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATCACCTGCAGGGCCAGCCAGAGCATCAGCAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTTCAAGACCAGCAGCCTGGAGAGCGGCGTGCCTAGCAGATTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAACAGCTACAGCTTCGGCGGCGGCACCAAGGTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 72)
T26B382 CAGAGCGCCCTGACCCAGCCTGCTAGCGTGAGCGGAAGCCCTGGCCAGAGCATCACCATCAGCTGCACAGGCACCAGCAGCGATGTGGGCGGCTACAACTACGTGAGCTGGTACCAGCAGCACCCCAGCAAGGCCCCCAAGCTGATGATCTACGATGTGAGCAACAGGCCCAGCGGCGTGAGCAATAGGTTCAGCGGCAGCAAGAGCGGCAACACCGCCTCCCTGACAATCAGCGGCCTGCAGGCCGAGGATGAGGCCGACTACTACTGCAGCAGCTACACCAGCAGCTCCACCCTGGTGGTGTTTGGCGGCGGCACCAAGCTGACCGTGCTGGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA (SEQ ID NO: 73)
T26B385 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACACTGAGCGCCAGCGTGGGAGACAGGGTGACCATCACCTGCAGAGCCAGCCAGTCCCTGAGCAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTTCAAGACAAGCAGCCTGGAGAGCGGCGTGCCCTCCAGATTCAGCGGCAGCGGAAGCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCATCTACTACTGCCAGCAGTACAACTCCTACATCTTCGGCCAGGGCACCAGGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 74)
T26B386 AGCAGCGAGCTGACCCAGGATCCTGCCGTGAGCGTGGCCCTGGGACAGACCGTGAGGATCACCTGCCAGGGCGACAGCCTGAGGAACTACTACGCCAGCTGGTACCAGCAGAAACCCGGACAGGCCCCCGTGCTGGTGTTCTACGGCAAGGACAACAGACCCAGCGGCATCCCCGACAGGTTCAGCGGAAGCACCAGCGGCAACACCGCCAGCCTGACCATTACCGGCGCTCAGGCCCAGGACGAGGCCGACTACTACTGCAACAGCAGGGACAGCAGCGGCGATCACCTGGTGTTTGGCGGCGGCACCAAGCTGACCGTGCTGGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA (SEQ ID NO: 75)
T26B388 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGAGACAGGGTGACCATCACCTGCAGGGCCAGCCAGGGCATCAGGAACGACCTGGGCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGAGGCTGATCTACGCTGCCAGCAGCCTGCAGGGCGGAGTGCCTAGCAGGTTTAGCGGCTCCGGCAGCGGCACAGAGTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCTGCAGCACTACACCTACCCTCTGACCTTCGGCGGCGGCACCAAGGTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 76)
T26B459 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACCCTGAGCGCTAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATCACCTGCAGAGCCAGCCAGAGCACCAGCAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACAAGACCAGCAGCCTGGAGTCCGGCGTGCCTAGCAGGTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCAGCAGCCTCCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAACAGCTACAGCTTCGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 69)
T26B460 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACACTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGCAGGGCCAGCCAGTCCATCAGCAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACAAGGCCAGCAGCCTGGAGAGCGGCGTGCCTAGCAGGTTCAGCGGCAGCAGGAGCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAACAGCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 70)
T26B461 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACACTGTCAGCTAGCGTCGGCGACAGGGTGACCATCACATGCAGGGCTAGTCAGAGTATCAGTAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACAAGGCCAGCAGCCTGGAGAGCGGAGTGCCCAGCAGATTCAGTGGTAGCGGCAGTGGCACCGAGTTCACCCTGACAATCAGCAGCCTGCAGCCCGACGATTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAACAGCTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 71)
T26B462 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACACTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATCACCTGCAGGGCCAGCCAGAGCATCAGCAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTTCAAGACCAGCAGCCTGGAGAGCGGCGTGCCTAGCAGATTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAACAGCTACAGCTTCGGCGGCGGCACCAAGGTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 72)
T26B463 CAGAGCGCCCTGACCCAGCCTGCTAGCGTGAGCGGAAGCCCTGGCCAGAGCATCACCATCAGCTGCACAGGCACCAGCAGCGATGTGGGCGGCTACAACTACGTGAGCTGGTACCAGCAGCACCCCAGCAAGGCCCCCAAGCTGATGATCTACGATGTGAGCAACAGGCCCAGCGGCGTGAGCAATAGGTTCAGCGGCAGCAAGAGCGGCAACACCGCCTCCCTGACAATCAGCGGCCTGCAGGCCGAGGATGAGGCCGACTACTACTGCAGCAGCTACACCAGCAGCTCCACCCTGGTGGTGTTTGGCGGCGGCACCAAGCTGACCGTGCTGGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA (SEQ ID NO: 73)
T26B464 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACACTGAGCGCCAGCGTGGGAGACAGGGTGACCATCACCTGCAGAGCCAGCCAGTCCCTGAGCAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTTCAAGACAAGCAGCCTGGAGAGCGGCGTGCCCTCCAGATTCAGCGGCAGCGGAAGCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCATCTACTACTGCCAGCAGTACAACTCCTACATCTTCGGCCAGGGCACCAGGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 74)
T26B465 AGCAGCGAGCTGACCCAGGATCCTGCCGTGAGCGTGGCCCTGGGACAGACCGTGAGGATCACCTGCCAGGGCGACAGCCTGAGGAACTACTACGCCAGCTGGTACCAGCAGAAACCCGGACAGGCCCCCGTGCTGGTGTTCTACGGCAAGGACAACAGACCCAGCGGCATCCCCGACAGGTTCAGCGGAAGCACCAGCGGCAACACCGCCAGCCTGACCATTACCGGCGCTCAGGCCCAGGACGAGGCCGACTACTACTGCAACAGCAGGGACAGCAGCGGCGATCACCTGGTGTTTGGCGGCGGCACCAAGCTGACCGTGCTGGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA (SEQ ID NO: 75)
T26B466 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGAGACAGGGTGACCATCACCTGCAGGGCCAGCCAGGGCATCAGGAACGACCTGGGCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGAGGCTGATCTACGCTGCCAGCAGCCTGCAGGGCGGAGTGCCTAGCAGGTTTAGCGGCTCCGGCAGCGGCACAGAGTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCTGCAGCACTACACCTACCCTCTGACCTTCGGCGGCGGCACCAAGGTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 76)
T26B608 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACCCTGAGCGCTAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATCACCTGCAGAGCCAGCCAGAGCACCAGCAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACAAGACCAGCAGCCTGGAGTCCGGCGTGCCTAGCAGGTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCAGCAGCCTCCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAACAGCTACAGCTTCGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 69)
T26B609 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGAGACAGGGTGACCATCACCTGCAGGGCCAGCCAGGGCATCAGGAACGACCTGGGCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGAGGCTGATCTACGCTGCCAGCAGCCTGCAGGGCGGAGTGCCTAGCAGGTTTAGCGGCTCCGGCAGCGGCACAGAGTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCTGCAGCACTACACCTACCCTCTGACCTTCGGCGGCGGCACCAAGGTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 76)
T26B610 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACACTGAGCGCCAGCGTGGGAGACAGGGTGACCATCACCTGCAGAGCCAGCCAGTCCCTGAGCAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTTCAAGACAAGCAGCCTGGAGAGCGGCGTGCCCTCCAGATTCAGCGGCAGCGGAAGCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCATCTACTACTGCCAGCAGTACAACTCCTACATCTTCGGCCAGGGCACCAGGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 74)
T26B611 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACACTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGCAGGGCCAGCCAGTCCATCAGCAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACAAGGCCAGCAGCCTGGAGAGCGGCGTGCCTAGCAGGTTCAGCGGCAGCAGGAGCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAACAGCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 70)
T26B612 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACACTGTCAGCTAGCGTCGGCGACAGGGTGACCATCACATGCAGGGCTAGTCAGAGTATCAGTAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACAAGGCCAGCAGCCTGGAGAGCGGAGTGCCCAGCAGATTCAGTGGTAGCGGCAGTGGCACCGAGTTCACCCTGACAATCAGCAGCCTGCAGCCCGACGATTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAACAGCTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 71)
T26B613 CAGAGCGCCCTGACCCAGCCTGCTAGCGTGAGCGGAAGCCCTGGCCAGAGCATCACCATCAGCTGCACAGGCACCAGCAGCGATGTGGGCGGCTACAACTACGTGAGCTGGTACCAGCAGCACCCCAGCAAGGCCCCCAAGCTGATGATCTACGATGTGAGCAACAGGCCCAGCGGCGTGAGCAATAGGTTCAGCGGCAGCAAGAGCGGCAACACCGCCTCCCTGACAATCAGCGGCCTGCAGGCCGAGGATGAGGCCGACTACTACTGCAGCAGCTACACCAGCAGCTCCACCCTGGTGGTGTTTGGCGGCGGCACCAAGCTGACCGTGCTGGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA (SEQ ID NO: 73)
T26B614 AGCAGCGAGCTGACCCAGGATCCTGCCGTGAGCGTGGCCCTGGGACAGACCGTGAGGATCACCTGCCAGGGCGACAGCCTGAGGAACTACTACGCCAGCTGGTACCAGCAGAAACCCGGACAGGCCCCCGTGCTGGTGTTCTACGGCAAGGACAACAGACCCAGCGGCATCCCCGACAGGTTCAGCGGAAGCACCAGCGGCAACACCGCCAGCCTGACCATTACCGGCGCTCAGGCCCAGGACGAGGCCGACTACTACTGCAACAGCAGGGACAGCAGCGGCGATCACCTGGTGTTTGGCGGCGGCACCAAGCTGACCGTGCTGGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA (SEQ ID NO: 75)
T26B615 GACATCCAGATGACCCAGAGCCCTAGCACACTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATCACCTGCAGGGCCAGCCAGAGCATCAGCAGCTGGCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTTCAAGACCAGCAGCCTGGAGAGCGGCGTGCCTAGCAGATTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCGAGTTCACCCTGACCATCAGCAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACAACAGCTACAGCTTCGGCGGCGGCACCAAGGTGGAGATCAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 72)
表12. 例示性抗CD37 抗體之重鏈的完整核苷酸序列
抗體名稱 完整序列 (SEQ ID NO)
T26B373 CAGGTGCAGCTGCAGGAAAGCGGCCCCGGACTGGTGAAGCCCAGCGAAACCCTGAGCCTGACCTGTACCGTGAGCGGCGGCAGCATCAGCAGCGGCGTGTACTACTGGGCCTGGATCAGACAGCCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGCTGATCGGCACCTTCTACTACAGCGGCAGCACCTACTACGACAGCAGCCTGAGGAGCAGGGTGACCATCAGCGTGGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACCGCCGCCGATACAGCCGTGTATTACTGCGCCAGGCAGGCCGGCGACTTCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA (SEQ ID NO: 77)
T26B374 CAGCTGCAGCTGCAGGAGAGCGGACCCGGACTGGTGAAGCCCAGCGAGACCCTGAGCCTGACCTGCACCGTGAGCGGCGGAAGCATCAGCAGCAGCCCCTACTATTGGGGCTGGATCAGGCAGCCTCCCGGAAAGGGCCTGGAGTGGATCGGCAGCTTCTACTACGGCGGCAGCAACTACTACAACCCCAGCCTGAAGAGCAGGGTGACCATCAGCGCCGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGTCCAGCGTGACCGCCGCTGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGACAGGCCGGCGACTGGGATTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTGACCGTGAGCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA (SEQ ID NO: 78)
T26B375 CAGCTGCAGCTGCAGGAGAGCGGACCTGGCCTGGTGAAGCCCAGCGAGACCCTGAGCCTGACCTGCACCGTGAGCGGCGGAAGCATCAGCAGCGGCATCTACAACTGGGGCTGGATCAGGCAGCCCCCTGGCAAAGGCCTGGAGTGGATCGGCAACTTCCAGTACAGCGGCATCACCTACTACAACCCCAGCCTGAAGAGCAGGGTGACCATCAGCGTGGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGCAGCTGAGCAGCGTGACAGCTGCCGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGGCAGGCCGGCGACTTCGATTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGAGCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA (SEQ ID NO: 79)
T26B379 CAGGTGCAGCTGCAGGAATCCGGCCCTGGCCTGGTGAAACCCAGCGAGACCCTGAGCCTGACCTGCACAGTGAGTGGAGGTAGCATCAGCAGCAGCATCTACTACTGGGCCTGGATCAGGCAGCCTCCCGGCAAAGGACTGGAGTGGATCGGTACCATCTACTACGGCGGCAGCCCCTATTACAGTCCCTCACTGAAGAGCAGGGTGACCATCAGCATCGACACCAGCAAGTCCCAGTTCAGCCTGAGGCTGACCAGCGTGACAGTGGCCGACACCGCCGTGTATTACTGCGCCAGGAGGGCCGGCGACTTCGACTACTGGGGACAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA (SEQ ID NO: 80)
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T26B464 CAGGTGCAGCTGCAGGAGAGCGGCCCTGGACTGGTGAAGCCCAGCGAGACCCTGAGCCTGACCTGCATCGTGAGCGGCGGCAGCGTGAGCAGCAGAAACTACTACTGGGGCTGGATTAGGCAGCCCCCTGGCAAAGGCCTGGAGTGGATCGGCAGGATCTACTACAGCGGCAACACCAACTACAACCCCAGCCTGAAGAGCAGAGTGACCATCTCCGTGGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACAGCCGCCGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGATGGGCCGGCGAAATCGACTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTGACCGTGAGCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCGAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACCGGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA (SEQ ID NO: 90)
T26B465 CAGGTGCAGCTGCAGGAGAGCGGCCCTGGACTGGTGAAACCCAGCGAGACCCTGAGCCTGAGCTGCACAGTGAGCGGCGGCAGCCTGAACAGCTACAACTACTACTGGGGCTGGGTGAGACAGCCTCCCGGCAAGGGACTGGAGTGGATCGGCACCATCTACAGCAGCGGCTCCGCCTACTACAACCCCAGCCTGAAGAGCAGGTTCACCATCAGCGTGGCCACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAGACTGAGCAGCGTGACAGCCGCCGACACCGCTGTGTACTACTGCGCCAGGGGCTACAGGAACAGCTGGTACGCCCTGTTCGAGTACTGGGGACAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCGAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACCGGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA (SEQ ID NO: 91)
T26B466 CAGGTGCAGCTGCAGCAGTGGGGCGCTGGACTGCTGAAGCCCAGCGAGACCCTGTCCCTGACCTGTGCCGTGTACGGCGGCAGCTTCAGCGACTACTACTGGAGCTGGATCAGACAGCCTCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGATCGGCGAGATCGACCACAGCGGCTCCACCGACTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGGGTGACCATCAGCGTGGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACAGCCGCCGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGAGCATGTACTACGACATCTGGACCGGCTACCACGGCGCCTTTGACATCTGGGGCCAGGGCACCATGGTGACCGTGAGCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCGAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACCGGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA (SEQ ID NO: 92)
T26B608 CAGGTGCAGCTGCAGGAAAGCGGCCCCGGACTGGTGAAGCCCAGCGAAACCCTGAGCCTGACCTGTACCGTGAGCGGCGGCAGCATCAGCAGCGGCGTGTACTACTGGGCCTGGATCAGACAGCCCCCTGGCAAGGGCCTGGAGCTGATCGGCACCTTCTACTACAGCGGCAGCACCTACTACGACAGCAGCCTGAGGAGCAGGGTGACCATCAGCGTGGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACCGCCGCCGATACAGCCGTGTATTACTGCGCCAGGCAGGCCGGCGACTTCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTGCTGGGGGGACCGGATGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCGAGGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT (SEQ ID NO: 93)
T26B609 CAGGTGCAGCTGCAGCAGTGGGGCGCTGGACTGCTGAAGCCCAGCGAGACCCTGTCCCTGACCTGTGCCGTGTACGGCGGCAGCTTCAGCGACTACTACTGGAGCTGGATCAGACAGCCTCCTGGCAAGGGCCTGGAGTGGATCGGCGAGATCGACCACAGCGGCTCCACCGACTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGGGTGACCATCAGCGTGGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACAGCCGCCGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGAGCATGTACTACGACATCTGGACCGGCTACCACGGCGCCTTTGACATCTGGGGCCAGGGCACCATGGTGACCGTGAGCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTGCTGGGGGGACCGGATGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCGAGGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT (SEQ ID NO: 94)
T26B610 CAGGTGCAGCTGCAGGAGAGCGGCCCTGGACTGGTGAAGCCCAGCGAGACCCTGAGCCTGACCTGCATCGTGAGCGGCGGCAGCGTGAGCAGCAGAAACTACTACTGGGGCTGGATTAGGCAGCCCCCTGGCAAAGGCCTGGAGTGGATCGGCAGGATCTACTACAGCGGCAACACCAACTACAACCCCAGCCTGAAGAGCAGAGTGACCATCTCCGTGGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACAGCCGCCGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGATGGGCCGGCGAAATCGACTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTGACCGTGAGCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTGCTGGGGGGACCGGATGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCGAGGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT (SEQ ID NO: 95)
T26B611 CAGCTGCAGCTGCAGGAGAGCGGACCCGGACTGGTGAAGCCCAGCGAGACCCTGAGCCTGACCTGCACCGTGAGCGGCGGAAGCATCAGCAGCAGCCCCTACTATTGGGGCTGGATCAGGCAGCCTCCCGGAAAGGGCCTGGAGTGGATCGGCAGCTTCTACTACGGCGGCAGCAACTACTACAACCCCAGCCTGAAGAGCAGGGTGACCATCAGCGCCGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGTCCAGCGTGACCGCCGCTGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGACAGGCCGGCGACTGGGATTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTGACCGTGAGCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTGCTGGGGGGACCGGATGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCGAGGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT (SEQ ID NO: 96)
T26B612 CAGCTGCAGCTGCAGGAGAGCGGACCTGGCCTGGTGAAGCCCAGCGAGACCCTGAGCCTGACCTGCACCGTGAGCGGCGGAAGCATCAGCAGCGGCATCTACAACTGGGGCTGGATCAGGCAGCCCCCTGGCAAAGGCCTGGAGTGGATCGGCAACTTCCAGTACAGCGGCATCACCTACTACAACCCCAGCCTGAAGAGCAGGGTGACCATCAGCGTGGACACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGCAGCTGAGCAGCGTGACAGCTGCCGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGGCAGGCCGGCGACTTCGATTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGAGCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTGCTGGGGGGACCGGATGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCGAGGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT (SEQ ID NO: 97)
T26B613 CAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGCGGAGGACTGGTGAAGCCTGGAGGCTCCCTGAGACTGAGCTGTGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCAGCGACTACTATATGACCTGGATCAGGCAGGCCCCTGGCAAGGGACTGGAGTGGGTGAGCTACATCAGCAGCAGCGGCATCACCAAGTACTACGCCGACTTCGTGAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACAACGCCAAGAACAGCCTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGAGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGGGACAGAGACAGGCAGTGGCTGCTGGAGTTTGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTGCTGGGGGGACCGGATGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCGAGGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT (SEQ ID NO: 98)
T26B614 CAGGTGCAGCTGCAGGAGAGCGGCCCTGGACTGGTGAAACCCAGCGAGACCCTGAGCCTGAGCTGCACAGTGAGCGGCGGCAGCCTGAACAGCTACAACTACTACTGGGGCTGGGTGAGACAGCCTCCCGGCAAGGGACTGGAGTGGATCGGCACCATCTACAGCAGCGGCTCCGCCTACTACAACCCCAGCCTGAAGAGCAGGTTCACCATCAGCGTGGCCACCAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAGACTGAGCAGCGTGACAGCCGCCGACACCGCTGTGTACTACTGCGCCAGGGGCTACAGGAACAGCTGGTACGCCCTGTTCGAGTACTGGGGACAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTGCTGGGGGGACCGGATGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCGAGGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT (SEQ ID NO: 99)
T26B615 CAGGTGCAGCTGCAGGAATCCGGCCCTGGCCTGGTGAAACCCAGCGAGACCCTGAGCCTGACCTGCACAGTGAGTGGAGGTAGCATCAGCAGCAGCATCTACTACTGGGCCTGGATCAGGCAGCCTCCCGGCAAAGGACTGGAGTGGATCGGTACCATCTACTACGGCGGCAGCCCCTATTACAGTCCCTCACTGAAGAGCAGGGTGACCATCAGCATCGACACCAGCAAGTCCCAGTTCAGCCTGAGGCTGACCAGCGTGACAGTGGCCGACACCGCCGTGTATTACTGCGCCAGGAGGGCCGGCGACTTCGACTACTGGGGACAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTGCTGGGGGGACCGGATGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCGAGGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT (SEQ ID NO: 100)
實例3— 抗GPRC5D 抗體之CDC 功能性分析
為了進一步確認Fc區中之RE突變的CDC增強特徵係突變的一般性質，在表現GPRC5D之第三目標細胞系H929中研究RE突變的效應。簡言之，將低岩藻醣基化之野生型IgG1抗體(GC5B747.CLF)及其具有RE突變之對應物(GC5B752.CLF)添加至H929目標細胞中，並在37℃下培養30分鐘。接著將幼兔血清添加至目標細胞中至最終濃度為10%，以提供用於CDC之補體成分來源。將混合物在37℃下培養4小時。將100 µl的CellTiter-Glo試劑(Promega)添加至混合物中，接著在室溫下培養10分鐘。藉由用Tecan SPARK讀取儀測量發光來判定目標細胞存活率，並以相對發光單位(RLU)記述。
野生型GC5B747.CLF抗體並未顯示任何針對H929細胞之CDC活性，而包含RE突變之GC5B752.CLF抗體顯示顯著增強的針對H929細胞之CDC活性（圖 2 ）。
此等結果顯示，Fc區中之RE突變一致地增強抗體跨多種目標細胞系的CDC活性。因此，此類CDC增強不是目標特異性現象，而是通常可應用於增強Fc效應功能之RE突變的一般特徵。
例示性抗GPRC5D抗體之VL及VH胺基酸序列係彙總於下表13中。表13. 例示性抗GPRC5D 抗體之VL 及VH 胺基酸序列
抗體名稱 VL/VH 可變序列 (SEQ ID NO)
GC5B747 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 33)
GC5B747 VH QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSLSSSSYWWGWTRQPPGRGLEWIGTMYYSGNIYYNPSLQSRATISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARHVGYSYGRRFWYFDLWGRGTLVTVSS (SEQ ID NO: 34)
GC5B752 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 33)
GC5B752 VH QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSLSSSSYWWGWTRQPPGRGLEWIGTMYYSGNIYYNPSLQSRATISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARHVGYSYGRRFWYFDLWGRGTLVTVSS (SEQ ID NO: 34)
例示性抗GPRC5D抗體之輕鏈及重鏈的完整胺基酸序列係彙總於下表14中。表14. 例示性抗GPRC5D 抗體之輕鏈及重鏈的完整胺基酸序列
抗體名稱 輕鏈/ 重鏈 完整序列 (SEQ ID NO)
GC5B747 輕鏈 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 101)
GC5B747 重鏈 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSLSSSSYWWGWTRQPPGRGLEWIGTMYYSGNIYYNPSLQSRATISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARHVGYSYGRRFWYFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 102)
GC5B752 輕鏈 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 101)
GC5B752 重鏈 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSLSSSSYWWGWTRQPPGRGLEWIGTMYYSGNIYYNPSLQSRATISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARHVGYSYGRRFWYFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPEDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYRQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 103)
例示性抗GPRC5D抗體之VL及VH核苷酸序列係彙總於下表15中。表15. 例示性抗GPRC5D 抗體之VL 及VH 核苷酸序列
抗體名稱 VL/VH 可變序列 (SEQ ID NO)
GC5B747 VL GAAATCGTATTGACCCAATCTCCTGCTACTCTCAGCTTGAGCCCCGGTGAGAGAGCAACCCTGTCTTGTCGAGCCTCTCAAAGTGTGTCTTCCTACCTCGCCTGGTATCAACAGAAGCCTGGCCAAGCCCCACGACTGCTTATTTATGACGCTTCCAATCGGGCTACTGGAATCCCTGCCAGGTTCTCCGGGAGTGGTTCTGGAACAGACTTCACTCTGACCATCTCCTCACTGGAACCCGAGGACTTCGCAGTCTATTATTGCCAACAGAGGAGTAATTGGCCCCCTACATTTGGCCAAGGCACAAAAGTCGAGATTAAG (SEQ ID NO: 35)
GC5B747 VH CAACTTCAACTTCAGGAGAGTGGCCCAGGACTCGTTAAACCTAGTGAGACCCTGTCCCTGACCTGTACTGTGTCCGGTGGATCACTGTCATCCTCCTCATATTGGTGGGGCTGGACTCGCCAGCCACCAGGCAGGGGATTGGAGTGGATTGGCACTATGTATTACTCAGGCAATATTTACTATAATCCCTCTCTCCAGAGTCGGGCTACAATATCCGTCGATACTAGCAAAAATCAATTTTCCCTGAAATTGAGTAGCGTAACTGCCGCCGACACAGCCGTCTATTACTGTGCACGACACGTTGGGTATTCATACGGTAGGCGATTTTGGTACTTCGATTTGTGGGGGAGAGGAACCCTTGTGACTGTAAGCAGC (SEQ ID NO: 36)
GC5B752 VL GAAATCGTATTGACCCAATCTCCTGCTACTCTCAGCTTGAGCCCCGGTGAGAGAGCAACCCTGTCTTGTCGAGCCTCTCAAAGTGTGTCTTCCTACCTCGCCTGGTATCAACAGAAGCCTGGCCAAGCCCCACGACTGCTTATTTATGACGCTTCCAATCGGGCTACTGGAATCCCTGCCAGGTTCTCCGGGAGTGGTTCTGGAACAGACTTCACTCTGACCATCTCCTCACTGGAACCCGAGGACTTCGCAGTCTATTATTGCCAACAGAGGAGTAATTGGCCCCCTACATTTGGCCAAGGCACAAAAGTCGAGATTAAG (SEQ ID NO: 35)
GC5B752 VH CAACTTCAACTTCAGGAGAGTGGCCCAGGACTCGTTAAACCTAGTGAGACCCTGTCCCTGACCTGTACTGTGTCCGGTGGATCACTGTCATCCTCCTCATATTGGTGGGGCTGGACTCGCCAGCCACCAGGCAGGGGATTGGAGTGGATTGGCACTATGTATTACTCAGGCAATATTTACTATAATCCCTCTCTCCAGAGTCGGGCTACAATATCCGTCGATACTAGCAAAAATCAATTTTCCCTGAAATTGAGTAGCGTAACTGCCGCCGACACAGCCGTCTATTACTGTGCACGACACGTTGGGTATTCATACGGTAGGCGATTTTGGTACTTCGATTTGTGGGGGAGAGGAACCCTTGTGACTGTAAGCAGC (SEQ ID NO: 36)
例示性抗GPRC5D抗體之輕鏈及重鏈的完整核苷酸序列係彙總於下表16中。表16. 例示性抗GPRC5D 抗體之輕鏈及重鏈的完整核苷酸序列
抗體名稱 輕鏈/ 重鏈 完整序列 (SEQ ID NO)
GC5B747 輕鏈 GAAATCGTATTGACCCAATCTCCTGCTACTCTCAGCTTGAGCCCCGGTGAGAGAGCAACCCTGTCTTGTCGAGCCTCTCAAAGTGTGTCTTCCTACCTCGCCTGGTATCAACAGAAGCCTGGCCAAGCCCCACGACTGCTTATTTATGACGCTTCCAATCGGGCTACTGGAATCCCTGCCAGGTTCTCCGGGAGTGGTTCTGGAACAGACTTCACTCTGACCATCTCCTCACTGGAACCCGAGGACTTCGCAGTCTATTATTGCCAACAGAGGAGTAATTGGCCCCCTACATTTGGCCAAGGCACAAAAGTCGAGATTAAGCGGACAGTGGCCGCTCCTTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACAGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGGGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAAGAGTCTGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGTCCTCCACACTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCATCAGGGCCTGTCTAGCCCTGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT (SEQ ID NO: 104)
GC5B747 重鏈 CAACTTCAACTTCAGGAGAGTGGCCCAGGACTCGTTAAACCTAGTGAGACCCTGTCCCTGACCTGTACTGTGTCCGGTGGATCACTGTCATCCTCCTCATATTGGTGGGGCTGGACTCGCCAGCCACCAGGCAGGGGATTGGAGTGGATTGGCACTATGTATTACTCAGGCAATATTTACTATAATCCCTCTCTCCAGAGTCGGGCTACAATATCCGTCGATACTAGCAAAAATCAATTTTCCCTGAAATTGAGTAGCGTAACTGCCGCCGACACAGCCGTCTATTACTGTGCACGACACGTTGGGTATTCATACGGTAGGCGATTTTGGTACTTCGATTTGTGGGGGAGAGGAACCCTTGTGACTGTAAGCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTGCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT (SEQ ID NO: 105)
GC5B752 輕鏈 GAAATCGTATTGACCCAATCTCCTGCTACTCTCAGCTTGAGCCCCGGTGAGAGAGCAACCCTGTCTTGTCGAGCCTCTCAAAGTGTGTCTTCCTACCTCGCCTGGTATCAACAGAAGCCTGGCCAAGCCCCACGACTGCTTATTTATGACGCTTCCAATCGGGCTACTGGAATCCCTGCCAGGTTCTCCGGGAGTGGTTCTGGAACAGACTTCACTCTGACCATCTCCTCACTGGAACCCGAGGACTTCGCAGTCTATTATTGCCAACAGAGGAGTAATTGGCCCCCTACATTTGGCCAAGGCACAAAAGTCGAGATTAAGCGGACAGTGGCCGCTCCTTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACAGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGGGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAAGAGTCTGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGTCCTCCACACTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCATCAGGGCCTGTCTAGCCCTGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT (SEQ ID NO: 104)
GC5B752 重鏈 CAACTTCAACTTCAGGAGAGTGGCCCAGGACTCGTTAAACCTAGTGAGACCCTGTCCCTGACCTGTACTGTGTCCGGTGGATCACTGTCATCCTCCTCATATTGGTGGGGCTGGACTCGCCAGCCACCAGGCAGGGGATTGGAGTGGATTGGCACTATGTATTACTCAGGCAATATTTACTATAATCCCTCTCTCCAGAGTCGGGCTACAATATCCGTCGATACTAGCAAAAATCAATTTTCCCTGAAATTGAGTAGCGTAACTGCCGCCGACACAGCCGTCTATTACTGTGCACGACACGTTGGGTATTCATACGGTAGGCGATTTTGGTACTTCGATTTGTGGGGGAGAGGAACCCTTGTGACTGTAAGCAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTGCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCGAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACCGCCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT (SEQ ID NO: 106)
實例4— 抗KLK2 抗體之產生 使用表現人類免疫球蛋白基因座之基因轉殖小鼠(Ablexis® ) 及基因轉殖大鼠(OmniRat® ) 產生抗體
OmniRat® 含有嵌合人類/大鼠IgH基因座（包含22個人類VH、所有呈天然構形的人類D及JH區段，該等區段係連接至大鼠CH基因座）再加上完全人類IgL基因座（12個Vκ連接至Jκ -Cκ，且16個Vλ連接至Jλ -Cλ）（請參見例如Osborn,et al .,J Immunol , 2013, 190(4): 1481-90）。因此，大鼠展現降低的大鼠免疫球蛋白表現，且所引入之人類重鏈及輕鏈轉殖基因回應於免疫會經歷類型轉換(class switching)及體細胞突變，以產生具有完全人類可變區之高親和力嵌合人類/大鼠IgG單株抗體。OmniRat® 之製備及用途、及此類大鼠所攜帶之基因組修飾係描述於國際公開案第WO14/093908號中。
Ablexis® 小鼠產生具有連接至人類CH1及CL域之人類可變域、嵌合人類/小鼠鉸鏈區、及小鼠Fc區。Ablexis κ小鼠及λ小鼠品系係由其重鏈係人類或小鼠來區分，如下所述。由κ小鼠產生之抗體缺乏衍生自小鼠VH、DH、及JH外顯子及小鼠Vκ、Jκ、及Cκ外顯子之序列。內源性小鼠Igλ在κ小鼠中係有活性的。在此品系中，人類Igκ鏈佔天然貯庫之大約90至95%且小鼠Igλ鏈佔天然貯庫之大約5至10%。由λ小鼠產生之抗體缺乏衍生自小鼠VH、DH、及JH外顯子及小鼠Vλ、Jλ、及Cλ外顯子之序列。內源性小鼠Igκ在λ小鼠中係有活性的。人類Igλ鏈佔天然貯庫之大約40%且小鼠Igκ鏈佔天然貯庫之大約60%。Ablexis® 之製備及用途、及此類小鼠所攜帶之基因組修飾係描述於國際公開案第WO11/123708號中。
將Ablexis® 小鼠及OmniRat® 大鼠用可溶性全長KLK2蛋白（人類血管舒緩素2 6-His蛋白）免疫，其胺基酸序列為VPLIEGRIVGGWECEKHSQPWQVAVYSHGWAHCGGVLVHPQWVLTAAHCLKKNSQVWLGRHNLFEPEDTGQRVPVSHSFPHPLYNMSLLKHQSLRPDEDSSHDLMLLRLSEPAKITDVVKVLGLPTQEPALGTTCYASGWGSIEPEEFLRPRSLQCVSLHYSEKVTEFMLCAGLWTGGKDTCGGDSGGPLVCNGVLQGITSWGPEPCALPEKPAVYTKVVHYRKWIKDTIAANPHHHHHH (SEQ ID NO: 167)。
將來自Ablexis® 小鼠及OmniRat® 大鼠的淋巴球自淋巴結中萃取，並依群組執行融合。將細胞組合並針對CD138表現進行分選。使用可溶性hKLK2抗原以高通量小型MSD格式執行融合瘤篩選。大約多於300個樣本被識別為KLK2結合劑。使用Biacore™ 8K SPR系統藉由單循環動力學方法測量多於300個抗hKLK2上清液樣本與人類KLK2蛋白之結合。此外，藉由流動式細胞測量術測試上清液樣本與人類KLK3蛋白、及與KLK2表現性細胞系VCap及陰性對照組細胞系DU145之結合。
使所選結合劑在VH-VL及VL-VH定向兩者上經受scFv轉換，並測試熱穩定性。在定向VH-連接子-VL上產生二元組合scFv庫，其中可變區中之一者包含組合庫之序列，且另一可變區包含親本KL2B30 VH或VL之序列。使用序列為GGSEGKSSGSGSESKSTGGS (SEQ ID NO: 166)之連接子接合VH/VL區。將經工程改造之scFv選殖並在大腸桿菌中表現。藉由ELISA測試由上清液產生之scFv與人類KLK2之結合，將該結合與KL2B30抗體之結合進行比較。將展現出與KL2B30相當的結合親和力之任何新變體合併，並在55℃、60℃、及65℃下將大腸桿菌培養上清液培養10分鐘之後進一步測試與人類KLK2之結合。將在55℃、60℃、及65℃下培養之後保留與hu11B6相當的結合且熱穩定性改善的分子，在兩個定向（VH-連接子-VL；VL-連接子-VH）上矩陣化(matrixed)，並轉換成哺乳動物scFv以用於進一步表徵，如下所述。
由於Ablexis® 小鼠免疫活動(immunization campaign)產生KL2B30，且其在VH-連接子-VL定向上係以Fab格式、mAb格式、scFv格式表現，或在VL-連接子-VH定向上係以scFv格式表現，並將其進一步分析，如下所述。使用SEQ ID NO: 166之連接子序列接合VH/VL區。
KL2B30抗體及其變體之序列係彙總於下表17中。表17. KL2B30 抗體及變體之胺基酸及核苷酸序列
抗體名稱 區域/ 說明 完整序列 (SEQ ID NO)
KL2B30 VH/胺基酸序列 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAGTTIFGVVTPNFYYGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 107)
KL2B30 VL/胺基酸序列 DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKFLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYPLTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 108)
KL2B30 重鏈/ 胺基酸序列 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAGTTIFGVVTPNFYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 145)
KL2B30 輕鏈/ 胺基酸序列 DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKFLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 146)
scFv41 KL2B30_HL/ 胺基酸序列 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAGTTIFGVVTPNFYYGMDVWGQGTTVTVSSGGSEGKSSGSGSESKSTGGSDIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKFLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYPLTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 147)
scFv42 KL2B30_LH/ 胺基酸序列 DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKFLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYPLTFGGGTKVEIKGGSEGKSSGSGSESKSTGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAGTTIFGVVTPNFYYGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 148)
KLCB80 (KL2B30 Fab) 重鏈/ 胺基酸序列 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAGTTIFGVVTPNFYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVLPPSREEMTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTWPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 149)
具有K477 Fab之KL2B30 重鏈/ 胺基酸序列 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAGTTIFGVVTPNFYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVLPPSREEMTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTWPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 150)
KL2B30_HL 胺基酸序列 MAWVWTLLFLMAAAQSIQAQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAGTTIFGVVTPNFYYGMDVWGQGTTVTVSSGGSEGKSSGSGSESKSTGGSDIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKFLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYPLTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 151)
KL2B30_LH 胺基酸序列 MAWVWTLLFLMAAAQSIQADIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKFLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYPLTFGGGTKVEIKGGSEGKSSGSGSESKSTGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAGTTIFGVVTPNFYYGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 152)
   連接子 GGSEGKSSGSGSESKSTGGS (SEQ ID No: 166)
KL2B30 重鏈/ 核苷酸序列 CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGTAGTTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGCCCCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGATATATCTATTACAGTGGGAGCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATATCAGTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCTGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGGGGACTACGATTTTTGGAGTGGTTACCCCCAACTTCTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAAACCTACACTTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCATGCCCAGCACCTGAGGCCGCCGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA (SEQ ID NO:158)
KL2B30 輕鏈/ 核苷酸序列 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCTTCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCCAGTCAGGGCATTAGCAGTTATTTAGCCTGGTATCAGCAAAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGTTCCTGATCTATGCTGCATCCACTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGCTTAATAGTTACCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO:159)
實例5— 抗KLK2 抗體之生物物理表徵 抗KLK2 抗體之親和力及熱穩定性
所選hKLK2抗體對可溶性hKLK2的親和力係藉由表面電漿共振(SPR)測量。SPR係一種無標示技術，其藉由測量在複合物形成及解離時之質量變化來研究兩個結合夥伴之間的交互作用強度。將抗體捕捉在塗佈有抗Fc抗體之感測器晶片上，接著以各種濃度及指定的締合及解離時間注射可溶性hK2。解離後，用適當溶液再生表面，為下一次交互作用做準備。藉由將感測圖(sensorgram)擬合至1:1 Langmuir模型來擷取動力學資訊（結合速率及解離速率常數）。將結合親和力(KD )記述為速率常數之比(koff /kon )。KL2B30 Fab (KLCB80)抗體之KD 值經測量為0.460 nM。
使用自動化Prometheus儀器藉由微差掃描螢光測定法(NanoDSF)判定熱穩定性。NanoDSF係用於測量濃度為0.5 mg/mL之分子於磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7.4)中的Tm。將樣本自384孔樣本盤裝載至24孔毛細管中，以進行測量。針對各樣本執行二重複運行。熱掃描之範圍係20℃至95° C，速率係1.0℃/分鐘。在330 nm及350 nm之發射波長下監測固有色胺酸及酪胺酸螢光，並將F350/F330 nm比率對溫度作圖以產生展開曲線。KL2B30 Fab (KLCB80)抗體之測量Tm係＞70℃。表位定位(epitope mapping)
藉由氫-氘交換質譜法(HDX-MS)判定KL2B30抗體上之表位。使用人類KLK2抗原進行表位定位實驗。
簡言之，將經純化之KLK2抗原與或不與抗KLK2抗體一起在經氧化氘標示之緩衝液中培養。在不同時間點藉由添加8 M脲、1M TCEP (pH 3.0)淬熄氫-氘交換(HDX)混合物。使經淬熄樣本在室溫下以600 µL/min通過固定化胃蛋白酶/FPXIII管柱，用緩衝液A（1%乙腈、0.1% FA於H2 O中）平衡。將肽片段以600 µL/min用緩衝液A裝載至逆相捕捉管柱(trap column)上，並去鹽1分鐘（600 µL緩衝液A）。將去鹽片段藉由C18管柱用8%至35%緩衝液B（95%乙腈、5% H2 O、0.0025% TFA）之線性梯度以100 µL/min在20分鐘內分離，並藉由質譜法分析。使用LTQ™ Orbitrap Fusion Lumos質譜儀(Thermo Fisher Scientific)以275℃之毛細管溫度進行質譜分析，解析度係150,000，質量範圍(m/z)係300至1,800。在HDX實驗之前，使用BioPharma Finder 3.0 (Thermo Fisher Scientific)進行非氘化樣本之肽識別。使用HDExaminer第2.5版(Sierra Analytics, Modesto, CA)自MS原始數據檔案擷取質心值(centroid value)，以進行HDX實驗。
hKLK2抗體KL2B30與可溶性hKLK2蛋白之培養會導致不同的氫交換及整體保護模式。將受保護區段定位至hKLK2抗原之序列上以視覺化結合表位。KL2B30結合至(i)序列為KVTEF (SEQ ID NO: 164)之殘基174至178及(ii)序列為HYRKW (SEQ ID NO: 165)之殘基230至234的共同序列。抗KLK2 抗體之效應功能分析
產生具有經修飾恆定區（即，具有L234A/L235A/D265S突變、低岩藻醣基化、及/或具有K248E及T437R (RE)突變）之抗KLK2抗體及其變體，並測試其在脊椎-前列腺癌(VcaP)細胞系（一種自前列腺癌組織建立的細胞系）中經由ADCC介導腫瘤細胞殺滅的能力，且此等抗體係彙總於下表18中。表18. 抗KLK2 抗體及其變體
抗體 說明 EC50 (M) 95% CI (M)
KL2B870 （呈hIgG1-RE之KL2B30） IgG1，K248E、T437R (RE) 1.001 × 10-9 5.149 × 10-10 至2.221 × 10-9
KL2B871 （呈hIgG1-AAS之KL2B30） L234A、L235A、D265S      
KL2B872 （呈hIgG1之KL2B30） 野生型IgG1      
KL2B872.CLF IgG1，低岩藻醣基化 4.118 × 10-10 1.747 × 10-10 至8.869 × 10-10
KL2B870.CLF IgG1，K248E、T437R (RE)， 低岩藻醣基化 3.542 × 10-10 1.789 × 1010 至6.006 × 10-10
親本抗體KL2B30在其Fc區中經修飾以引入L234A、L235A、及D265S突變（AAS突變），其導致不結合Fc受體的Fc區。產生所得KL2B871作為陰性對照組。KL2B30抗體在其Fc區中經修飾以引入K248E及T437R突變（RE突變），且所得抗體係KL2B870。KL2B870及KL2B872抗體係表現於缺乏岩藻醣基化之細胞中，以生產低岩藻醣基化之抗體（例如，在缺乏岩藻醣基化之中國倉鼠卵巢細胞中表現此等抗體會生產小於10%岩藻醣基化之抗體），其係分別被稱為KL2B870.CLF及KL2B872.CLF（請參見表18）。
將經Nuclight Red (Incucyte® , Essen Bioscience)穩定轉染之VcaP細胞以每孔10,000個細胞接種在384孔盤(Perkin Elmer ViewPlate)中之透明培養基(RPMI 1641+10% FBS, Thermo Fisher Scientific)中，以使細胞黏附整夜。用新鮮解凍的PBMC (Hemcare, PB009C-3)執行ADCC檢定。針對作為效應細胞之PBMC，每孔效應細胞與目標細胞之比係34:1。以範圍在100 nM至0.01 nM之最終濃度測試KLK2抗體。在將效應細胞及抗體添加至目標細胞中之後，在Incucyte® S3儀器(Essen BioScience)下執行即時成像（圖 3A 至圖3E ）。用Incucyte® 軟體定量每孔之總紅色整合信號。基於四重複之值藉由Incucyte® 軟體及Prism (GraphPad Software)執行數據分析。細胞殺滅百分比係計算為：（1 - KLK2 mAb /無mAb對照組）x 100%。
KLK2抗體展示對VcaP細胞之明顯的劑量依賴性ADCC活性（由PBMC所致）。動力學顯示，ADCC活性在添加效應細胞及抗體之後立即起始，並隨著時間而持續（圖 4 ）。KLKB870.CLF及KLKB872.CLF抗體顯示大約89%及85%細胞殺滅之最高ADCC活性，其次是KLKB870的大約73%。具有AAS突變之IgG1抗體KLKB87未展示任何ADCC活性（圖 4 ）。在某些時間點（在將效應細胞及抗體添加至目標細胞中之後48小時）產生的劑量反應曲線顯示，低岩藻醣基化之抗體KLKB870.CLF的殺滅EC50係大約354 pM。正常岩藻醣基化抗體KLKB870的EC50係大約1nM（表18）。
KL2B870、KL2B871、及KL2B872抗體之VH及VL胺基酸序列係彙總於下表19中。表19. 抗KLK2 抗體之VH 及VL 胺基酸序列
抗體名稱 VH/ VL 完整序列 (SEQ ID NO)
KL2B870 VH QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAGTTIFGVVTPNFYYGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 107)
KL2B870 VL DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKFLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYPLTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 108)
KL2B871 VH QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAGTTIFGVVTPNFYYGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 107)
KL2B871 VL DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKFLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYPLTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 108)
KL2B872 VH QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAGTTIFGVVTPNFYYGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 107)
KL2B872 VL DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKFLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYPLTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 108)
KL2B870、KL2B871、及KL2B872抗體之VH及VL核苷酸序列係彙總於下表20中。 表20.抗KLK2抗體之VH及VL核苷酸序列
抗體名稱 VH/ VL 完整序列 (SEQ ID NO)
KL2B870 VH CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGTAGTTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGCCCCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGATATATCTATTACAGTGGGAGCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATATCAGTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCTGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGGGGACTACGATTTTTGGAGTGGTTACCCCCAACTTCTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA (SEQ ID NO: 156)
KL2B870 VL GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCTTCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCCAGTCAGGGCATTAGCAGTTATTTAGCCTGGTATCAGCAAAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGTTCCTGATCTATGCTGCATCCACTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGCTTAATAGTTACCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA (SEQ ID NO: 157)
KL2B871 VH CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGTAGTTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGCCCCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGATATATCTATTACAGTGGGAGCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATATCAGTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCTGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGGGGACTACGATTTTTGGAGTGGTTACCCCCAACTTCTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA (SEQ ID NO: 156)
KL2B871 VL GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCTTCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCCAGTCAGGGCATTAGCAGTTATTTAGCCTGGTATCAGCAAAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGTTCCTGATCTATGCTGCATCCACTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGCTTAATAGTTACCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA (SEQ ID NO: 157)
KL2B872 VH CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGTAGTTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGCCCCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGATATATCTATTACAGTGGGAGCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATATCAGTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCTGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGGGGACTACGATTTTTGGAGTGGTTACCCCCAACTTCTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA (SEQ ID NO: 156)
KL2B872 VL GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCTTCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCCAGTCAGGGCATTAGCAGTTATTTAGCCTGGTATCAGCAAAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGTTCCTGATCTATGCTGCATCCACTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGCTTAATAGTTACCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA (SEQ ID NO: 157)
KL2B870、KL2B871、及KL2B872抗體之輕鏈及重鏈的完整胺基酸序列係彙總於下表21中。 表21.抗KLK2抗體之重鏈及輕鏈胺基酸序列
抗體名稱 區域 完整序列 (SEQ ID NO)
KL2B870 重鏈 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAGTTIFGVVTPNFYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPEDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYRQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 153)
KL2B870 輕鏈 DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKFLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 146)
KL2B871 重鏈 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAGTTIFGVVTPNFYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 154)
KL2B871 輕鏈 DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKFLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 146)
KL2B872 重鏈 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAGTTIFGVVTPNFYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 155)
KL2B872 輕鏈 DIQMTQSPSFLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKFLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 146)
KL2B870、KL2B871、及KL2B872抗體之輕鏈及重鏈的完整核苷酸序列係彙總於下表22中。 表22.抗KLK2抗體之重鏈及輕鏈核苷酸序列
抗體名稱 區域 完整序列 (SEQ ID NO)
KL2B870 重鏈 CAAGTACAGCTTCAGGAGTCAGGCCCCGGCTTGGTGAAACCAAGTGAGACCCTCTCCCTCACCTGCACAGTTAGCGGCGGTTCAATATCATCATACTATTGGTCTTGGATTCGTCAGCCACCTGGCAAAGGTCTCGAGTGGATTGGCTATATATATTATTCAGGGTCAACAAATTACAATCCTTCACTCAAGTCTCGCGTCACCATTAGCGTAGACACCAGCAAAAATCAGTTTTCCCTCAAGCTCTCATCAGTGACCGCCGCAGATACCGCTGTATATTACTGCGCTGGTACCACAATATTTGGAGTGGTTACCCCTAATTTCTATTATGGAATGGACGTATGGGGCCAGGGGACCACCGTGACAGTTTCCTCTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTGCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCGAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACCGCCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT (SEQ ID NO: 160)
KL2B870 輕鏈 GATATACAAATGACCCAATCTCCTTCCTTTTTGTCAGCAAGCGTTGGTGACCGCGTCACCATAACTTGTAGGGCTAGCCAGGGTATTTCTAGTTATCTGGCTTGGTATCAGCAAAAACCTGGCAAAGCCCCTAAATTTCTTATCTACGCCGCAAGCACTCTGCAATCAGGCGTGCCCAGCAGATTCTCAGGCTCTGGTTCAGGCACAGAGTTTACTCTGACTATATCCAGCCTGCAACCTGAAGACTTTGCTACATACTATTGTCAGCAACTCAACAGTTACCCCCTTACTTTCGGGGGCGGCACTAAGGTGGAAATAAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 161)
KL2B871 重鏈 CAAGTACAGCTTCAGGAGTCAGGCCCCGGCTTGGTGAAACCAAGTGAGACCCTCTCCCTCACCTGCACAGTTAGCGGCGGTTCAATATCATCATACTATTGGTCTTGGATTCGTCAGCCACCTGGCAAAGGTCTCGAGTGGATTGGCTATATATATTATTCAGGGTCAACAAATTACAATCCTTCACTCAAGTCTCGCGTCACCATTAGCGTAGACACCAGCAAAAATCAGTTTTCCCTCAAGCTCTCATCAGTGACCGCCGCAGATACCGCTGTATATTACTGCGCTGGTACCACAATATTTGGAGTGGTTACCCCTAATTTCTATTATGGAATGGACGTATGGGGCCAGGGGACCACCGTGACAGTTTCCTCTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT (SEQ ID NO: 162)
KL2B871 輕鏈 GATATACAAATGACCCAATCTCCTTCCTTTTTGTCAGCAAGCGTTGGTGACCGCGTCACCATAACTTGTAGGGCTAGCCAGGGTATTTCTAGTTATCTGGCTTGGTATCAGCAAAAACCTGGCAAAGCCCCTAAATTTCTTATCTACGCCGCAAGCACTCTGCAATCAGGCGTGCCCAGCAGATTCTCAGGCTCTGGTTCAGGCACAGAGTTTACTCTGACTATATCCAGCCTGCAACCTGAAGACTTTGCTACATACTATTGTCAGCAACTCAACAGTTACCCCCTTACTTTCGGGGGCGGCACTAAGGTGGAAATAAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 161)
KL2B872 重鏈 CAAGTACAGCTTCAGGAGTCAGGCCCCGGCTTGGTGAAACCAAGTGAGACCCTCTCCCTCACCTGCACAGTTAGCGGCGGTTCAATATCATCATACTATTGGTCTTGGATTCGTCAGCCACCTGGCAAAGGTCTCGAGTGGATTGGCTATATATATTATTCAGGGTCAACAAATTACAATCCTTCACTCAAGTCTCGCGTCACCATTAGCGTAGACACCAGCAAAAATCAGTTTTCCCTCAAGCTCTCATCAGTGACCGCCGCAGATACCGCTGTATATTACTGCGCTGGTACCACAATATTTGGAGTGGTTACCCCTAATTTCTATTATGGAATGGACGTATGGGGCCAGGGGACCACCGTGACAGTTTCCTCTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTGCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT (SEQ ID NO: 163)
KL2B872 輕鏈 GATATACAAATGACCCAATCTCCTTCCTTTTTGTCAGCAAGCGTTGGTGACCGCGTCACCATAACTTGTAGGGCTAGCCAGGGTATTTCTAGTTATCTGGCTTGGTATCAGCAAAAACCTGGCAAAGCCCCTAAATTTCTTATCTACGCCGCAAGCACTCTGCAATCAGGCGTGCCCAGCAGATTCTCAGGCTCTGGTTCAGGCACAGAGTTTACTCTGACTATATCCAGCCTGCAACCTGAAGACTTTGCTACATACTATTGTCAGCAACTCAACAGTTACCCCCTTACTTTCGGGGGCGGCACTAAGGTGGAAATAAAGCGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT (SEQ ID NO: 161)
實例6— 特異性抗HLA-G 抗體之ADCC 及CDC 功能性分析
為了測試抗HLA-G抗體在內源性表現HLA-G之絨毛膜癌細胞系JEG-3 (ATCC HTB-36)中經由ADCC介導腫瘤細胞殺滅的能力，將抗體添加至標示有BATDA染料（Perkin Elmer目錄號C136-100）之JEG-3細胞中，抗體可單向地穿透至細胞中。在細胞裂解後，染料係釋放至含有與染料反應之銪的溶液中以形成螢光螯合物，可測量其螢光信號。將培養整夜之PBMC以50:1之E:T比以5,000個細胞/孔添加至JEG-3細胞中，並將混合物在37℃下培養4小時。將細胞混合物以1:10添加至銪溶液中，在室溫下培養15分鐘，並在610 nm下監測螢光以判定信號。使用含有經BATDA標示之目標細胞與Triton-X 100清潔劑之混合物的孔來判定100%殺滅之螢光信號。
由於抗HLA-G Ab可在體外展示ADCC，因此探索是否可增強此活性。數個研究顯示，由於與Fc受體結合的親和力較高，具有少於10%末端岩藻醣基化之Fc區的抗體展示出增強的效應功能。因此，在低岩藻醣中國倉鼠卵巢(CHO)宿主中產生抗HLA-G抗體MHGB732及MHGB738，以生產小於10%岩藻醣基化之抗體（MHGB732.CLF及MHGB738.CLF）（表23、圖 5A 至圖5D ）。作為陰性對照組，產生具有不能結合Fc受體之Fc區的MHGB738之版本，且使抗體稱為MHGB745。
測試正常岩藻醣及低岩藻醣抗體誘導針對JEG-3細胞（圖 5A ）或針對RERF-LC-Ad-1細胞（人類肺腺癌細胞系JCRB1020）（圖 5B ）的基於NK細胞之ADCC的能力。藉由在具有低表現水平的岩藻醣基轉移酶之CHO細胞中表現編碼重鏈及輕鏈的構建體來產生低岩藻醣基化之抗體，導致生產具有小於10%岩藻醣基化之抗體。
如上所述執行ADCC活性檢定。效應細胞與目標細胞之比係顯示於圖 5A 及圖 5B 中。MHGB745及同型對照組兩者皆未在檢定中誘發ADCC。兩種IgG1抗體（MHGB732及MHGB738）可誘導ADCC，而具有低岩藻醣基化之Fc區的相同抗體則展示出大約10倍增強的ADCC活性。此顯示可藉由使用低岩藻醣基化之抗體獲得ADCC增強。
接下來，測試此等抗體介導CDC的能力（圖 5C 及圖 5D ）。簡言之，檢定係在含有10% FBS之DMEM (JEG-3)或RPMI (RERF-LC-Ad-1)中運行。將抗體添加至目標細胞中並在37℃下培養30分鐘。在培養之後，將15至20%（儲備液濃度）的兔補體（Cedarlane目錄號CL3441-S）及熱去活化補體分別添加至孔中至體積為25 µl/孔。將混合物在37℃下培養4至12小時。藉由添加100 µl的CellTitre-Glo（Promega目錄號G9242）試劑，接著在室溫下培養10分鐘來偵測目標細胞裂解。使用Tecan微量盤讀取儀SPARK® 監測發光。兩種IgG1抗體（MHGB732及MHGB738）不介導CDC。由於IgG1抗體不能介導CDC，因此將其可變區選殖至帶有K248E及T437R突變（RE突變）之IgG1 Fc中，其顯示會特異性增強CDC活性。此等抗體（具有與其等之IgG1對應物相同的可變區）可介導CDC活性。作為對照組，亦在CDC活性檢定中測試抗HLA-G抗體MHGB665。檢查RE Fc變體是否會影響低岩藻醣基化之抗體中的ADCC活性增強及低岩藻醣基化之Fc區是否會影響RE Fc變體的CDC活性。在低岩藻醣宿主（小於10%岩藻醣基化）中生產之帶有RE突變的抗體MHGB752及MHGB758具有與低岩藻醣基化之IgG1抗體MHGB732及MHGB738相同的ADCC活性（圖 5A 及圖 5B ）。類似地，在低岩藻醣宿主中生產之帶有RE突變的抗體具有與在正常岩藻醣宿主中生產之相同抗體相同的CDC活性（圖 5C 及圖 5D ）。
具有經修飾恆定區之抗體MHGB732及MHGB738及其變體係彙總於下表23中。表23. 抗體MHGB732 及MHGB738 及其變體
抗體名稱 說明
MHGB732 IgG1
MHGB738 IgG1
MHGB745 L234A、L235A、D265S
MHGB752 IgG1，K248E、T437R (RE)
MHGB758 IgG1，K248E、T437R (RE)
MHGB732.CLF IgG1，低岩藻醣基化
MHGB738.CLF IgG1，低岩藻醣基化
MHGB752.CLF IgG1，K248E、T437R (RE)，低岩藻醣基化
MHGB758.CLF IgG1，K248E、T437R (RE)，低岩藻醣基化
例示性抗HLA-G抗體之VL及VH胺基酸序列係彙總於下表24中。表24. 例示性抗HLA-G 抗體之VL 及VH 胺基酸序列
抗體名稱 VL/VH 可變序列 (SEQ ID NO)
MHGB732 VL DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLHSSNNKNYLTWFQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCHQYYSTPPTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 172)
MHGB738 VL DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLFSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSVSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYHSTPWTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 173)
MHGB732 VH QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGRTYYRSKWYNDYAVSVKSRITINPDTSKNQISLQLNSVTPEDTAVYYCAGDRRYGIVGLPFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 174)
MHGB738 VH QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNRAAWNWIRQSPSRGLEWLGRTYYRSKWYNDYAVSVKSRITINPDTSKNQISLQLNSVTPEDTAVYYCARVRPGIPFDYWGQGTPVTVSS (SEQ ID NO: 175)
例示性抗HLA-G抗體之輕鏈及重鏈的完整胺基酸序列係彙總於下表25中。表25. 例示性抗HLA-G 抗體之輕鏈及重鏈的完整胺基酸序列
抗體名稱 輕鏈/ 重鏈 完整序列 (SEQ ID NO)
MHGB732 輕鏈 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLHSSNNKNYLTWFQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCHQYYSTPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 176)
MHGB738 輕鏈 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLFSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSVSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYHSTPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 177)
MHGB732 重鏈 QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGRTYYRSKWYNDYAVSVKSRITINPDTSKNQISLQLNSVTPEDTAVYYCAGDRRYGIVGLPFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 178)
MHGB738 重鏈 QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNRAAWNWIRQSPSRGLEWLGRTYYRSKWYNDYAVSVKSRITINPDTSKNQISLQLNSVTPEDTAVYYCARVRPGIPFDYWGQGTPVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 179)
例示性抗HLA-G抗體之輕鏈及重鏈的完整核苷酸序列係彙總於下表26中。表26. 例示性抗HLA-G 抗體之輕鏈及重鏈的完整核苷酸序列
抗體名稱 輕鏈/ 重鏈 完整序列 (SEQ ID NO)
MHGB732 輕鏈 GACATCGTAATGACACAGTCACCAGATTCATTGGCAGTTAGTCTGGGTGAAAGGGCAACAATCAACTGCAAGTCTTCTCAGAGTGTACTGCATAGTTCTAACAATAAGAACTACCTTACCTGGTTTCAACAGAAACCAGGTCAGCCCCCCAAGTTGCTGATTTACTGGGCAAGCACCCGCGAATCCGGCGTTCCCGATCGATTTTCAGGTTCCGGGAGTGGGACCGACTTTACCTTGACCATCTCTTCCTTGCAGGCCGAAGATGTAGCCGTCTATTACTGCCATCAGTATTACTCTACTCCCCCCACATTCGGTCAAGGTACAAAAGTTGAGATAAAACGGACAGTGGCCGCTCCTTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACAGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGGGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAAGAGTCTGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGTCCTCCACACTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCATCAGGGCCTGTCTAGCCCTGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT (SEQ ID NO: 180)
MHGB738 輕鏈 GATATTGTTATGACACAGTCCCCAGATTCATTGGCAGTAAGCCTCGGTGAACGGGCTACTATTAACTGTAAGTCTTCCCAGAGTGTATTGTTCTCTTCAAATAACAAAAACTACCTGGCATGGTATCAGCAAAAGCCTGGTCAACCCCCTAAACTTCTCATATACTGGGCATCCACTCGGGAGAGCGGTGTGCCAGACCGTTTCTCAGGGAGTGTGTCAGGTACAGATTTTACACTCACAATTTCCAGCCTCCAAGCCGAAGACGTTGCAGTATATTATTGCCAACAATATCACTCTACACCTTGGACATTTGGTCAAGGTACTAAAGTCGAAATCAAACGGACAGTGGCCGCTCCTTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACAGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGGGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAAGAGTCTGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGTCCTCCACACTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCATCAGGGCCTGTCTAGCCCTGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGT (SEQ ID NO: 181)
MHGB732 重鏈 CAAGTACAACTGCAACAAAGTGGTCCTGGGCTCGTGAAGCCTTCCCAGACTCTCAGCCTCACATGCGCTATAAGTGGGGATTCTGTTTCCTCAAATTCAGCAGCCTGGAATTGGATACGACAGTCTCCATCCCGTGGCCTTGAGTGGCTTGGTAGAACTTATTACCGATCCAAGTGGTACAATGATTACGCCGTTTCAGTGAAGTCCCGCATTACTATTAATCCCGACACATCTAAGAATCAAATTTCATTGCAACTGAATAGCGTAACACCCGAAGATACAGCAGTTTATTATTGTGCAGGTGATCGACGCTACGGCATAGTGGGACTTCCTTTCGCCTATTGGGGCCAAGGGACACTGGTCACTGTGTCATCCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTGCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT (SEQ ID NO: 182)
MHGB738 重鏈 CAGGTGCAGCTTCAACAGAGCGGACCTGGTCTGGTTAAGCCTTCCCAAACCCTGAGCCTGACTTGTGCTATTTCCGGGGATAGTGTTAGCTCCAATAGGGCAGCATGGAACTGGATCAGACAGTCCCCAAGCCGTGGACTTGAGTGGCTTGGACGTACTTATTACAGGAGTAAATGGTACAATGATTATGCCGTTTCTGTGAAGAGCCGTATTACTATAAACCCAGATACTTCTAAAAATCAAATTTCCCTTCAGCTCAACTCAGTTACACCAGAGGATACTGCAGTCTATTATTGCGCAAGAGTTCGACCTGGCATTCCCTTCGATTATTGGGGGCAGGGGACACCCGTTACTGTGTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTGCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT (SEQ ID NO: 183)
實例7— 抗PSMA 抗體之ADCC 功能性分析
抗PSMA抗體PSMB896及PSMB898在其Fc區中經修飾以引入K248E及T437R突變（RE突變）。具有RE突變之抗PSMA抗體係表現於缺乏岩藻醣基化之細胞中，以生產低岩藻醣基化之抗體。針對PSMB896之所得抗體係PSMB952；針對PSMB898之所得抗體係PSMB956。檢定PSMB952及PSMB956之結合及熱穩定性。結果指示，低岩藻醣基化及RE突變不影響PSMB896及PSMB898抗體之此等生物物理特徵。
將經GFP穩定轉染之C42B及LNCap細胞以每孔9,000個細胞接種在384孔盤(Perkin Elmer ViewPlate)中之透明培養基(RPMI 1641+10% FBS, Thermo Fisher Scientific)中，以使細胞黏附整夜。用新鮮解凍的PBMC (Hemcare, PB009C-3)或藉由RoboSepTM 細胞分離儀器自冷凍PBMC單離之NK細胞執行ADCC檢定。經單離NK細胞係立即使用或用低劑量IL-2 (1 ng/ml, Miltenyi Biotec)初免整夜。每孔效應細胞與目標細胞之比針對PBMC係34:1，且針對經單離NK細胞係5:1。以範圍在100nM至0.01nM之最終濃度測試PSMB952及PSMB956抗體。在將效應細胞及抗體添加至目標細胞中之後，在Incucyte® S3儀器(Essen BioScience)下執行即時成像。用Incucyte® 軟體定量每孔之總GFP整合信號。基於四重複之值藉由Incucyte® 軟體及Prism (GraphPad Software)執行數據分析。細胞殺滅百分比係計算為：（1 - PSMA mAb /無mAb對照組）x 100%。
PSMB952及PSMB956抗體展示對C42B及LNCap細胞之明顯的劑量依賴性ADCC活性（由效應細胞所致）（圖 6A 至圖6D ）。動力學顯示，ADCC活性在添加效應細胞及抗體之後立即起始，並隨著時間而持續。PBMC之最大ADCC活性係~97%，且經純化NK細胞係40至50%。
在某些時間點（針對PBMC為6小時，針對NK細胞為24小時）產生的劑量反應曲線顯示，殺滅EC50係在10-10 至10-11 M之範圍內（表27）。表27. PBMC 在6 小時及NK 細胞在24 小時對C42B 及LNCap 細胞之體外ADCC 殺滅EC50 (M)
目標細胞 效應細胞 PSMB952 PSMB956
C42B PBMC 3.51e-010 4.231e-010
LNCap PBMC 2.011e-010 1.519e-010
C42B NK 2.453e-011 9.956e-012
LNCap NK 4.585e-011 3.579e-011
例示性抗PSMA抗體之VH及VL胺基酸序列係彙總於下表28中。表28. 例示性抗PSMA 抗體之VH 及VL 胺基酸序列
抗體名稱 VH/ VL 完整序列 (SEQ ID NO)
PSMB896 VL QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGINYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAVVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 232)
PSMB898 VL QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGINYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAVVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 232)
PSMB896 VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGGIGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLWLQMNSLRAEDTAVYYCAKDGVGATPYYFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 233)
PSMB898 VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGGSGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDSAVYYCAKDGVGATPYYFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 234)
例示性抗PSMA抗體之VH及VL核苷酸序列係彙總於下表29中。表29. 例示性抗PSMA 抗體之VH 及VL 核苷酸序列
抗體名稱 VH/ VL 完整序列 (SEQ ID NO)
PSMB896 VL CAGAGTGTCCTTACTCAGCCTCCTAGCGTTAGCGCCGCCCCTGGACAGAAGGTTACTATCTCCTGCTCAGGGAGTTCCAGTAATATTGGAATCAATTATGTGAGTTGGTATCAGCAGTTGCCCGGCACCGCTCCTAAATTGCTTATCTATGACAACAATAAACGACCTAGTGGTATCCCTGATCGTTTTTCTGGATCAAAATCTGGTACTAGCGCAACCCTCGGTATCACCGGACTGCAAACAGGTGATGAAGCAGACTATTATTGCGGCACCTGGGACTCATCACTCTCCGCCGTCGTTTTCGGGGGCGGAACCAAACTTACAGTATTG (SEQ ID NO: 235)
PSMB898 VL CAGAGTGTCCTTACTCAGCCTCCTAGCGTTAGCGCCGCCCCTGGACAGAAGGTTACTATCTCCTGCTCAGGGAGTTCCAGTAATATTGGAATCAATTATGTGAGTTGGTATCAGCAGTTGCCCGGCACCGCTCCTAAATTGCTTATCTATGACAACAATAAACGACCTAGTGGTATCCCTGATCGTTTTTCTGGATCAAAATCTGGTACTAGCGCAACCCTCGGTATCACCGGACTGCAAACAGGTGATGAAGCAGACTATTATTGCGGCACCTGGGACTCATCACTCTCCGCCGTCGTTTTCGGGGGCGGAACCAAACTTACAGTATTG (SEQ ID NO: 235)
PSMB896 VH GAGGTACAACTTGTGGAAAGTGGAGGCGGTCTTGTCCAACCTGGAGGATCTCTCCGATTGAGTTGCGCAGCCAGCGGGTTTACTTTTTCTTCATACGCCATGTCCTGGGTGCGGCAAGCACCAGGTAAAGGACTTGAGTGGGTATCTGCTATTTCAGGGGGGATAGGCTCAACATACTATGCTGATAGCGTGAAAGGTAGGTTCACCATTTCCCGTGACAATAGTAAAAACACATTGTGGCTCCAAATGAACAGCCTTAGGGCTGAAGACACCGCTGTTTACTACTGCGCTAAAGACGGTGTAGGGGCAACTCCCTATTACTTCGATTATTGGGGACAAGGAACCTTGGTAACAGTTTCAAGC (SEQ ID NO: 236)
PSMB898 VH GAAGTCCAGTTGGTAGAATCTGGAGGCGGGCTGGTACAGCCTGGCGGTTCCTTGCGCCTCTCATGTGCCGCAAGCGGGTTTACCTTCAGCTCTTACGCAATGTCATGGGTGCGTCAGGCCCCTGGAAAAGGTCTCGAGTGGGTCAGTGCCATTTCTGGGGGCTCCGGCTCCACCTACTACGCAGATTCAGTTAAAGGGAGATTTACAATCTCAAGAGATAACAGTAAAAACACCCTCTACCTCCAGATGAACTCACTTCGAGCTGAGGATTCAGCAGTATATTACTGTGCTAAAGACGGTGTAGGTGCAACTCCCTACTATTTCGACTATTGGGGCCAAGGGACTTTGGTGACAGTAAGTAGT (SEQ ID NO: 237)
例示性抗PSMA抗體之輕鏈及重鏈的完整胺基酸序列係彙總於下表30中。表30. 例示性抗PSMA 抗體之重鏈及輕鏈胺基酸序列
抗體名稱 區域 完整序列 (SEQ ID NO)
PSMB896 輕鏈 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGINYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO: 238)
PSMB898 輕鏈 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGINYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO: 238)
PSMB896 重鏈 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGGIGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLWLQMNSLRAEDTAVYYCAKDGVGATPYYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 239)
PSMB898 重鏈 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGGSGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDSAVYYCAKDGVGATPYYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 240)
例示性抗PSMA抗體之輕鏈及重鏈的完整核苷酸序列係彙總於下表31中。表31. 例示性抗PSMA 抗體之重鏈及輕鏈核苷酸序列
抗體名稱 區域 完整序列 (SEQ ID NO)
PSMB896 輕鏈 CAGAGTGTCCTTACTCAGCCTCCTAGCGTTAGCGCCGCCCCTGGACAGAAGGTTACTATCTCCTGCTCAGGGAGTTCCAGTAATATTGGAATCAATTATGTGAGTTGGTATCAGCAGTTGCCCGGCACCGCTCCTAAATTGCTTATCTATGACAACAATAAACGACCTAGTGGTATCCCTGATCGTTTTTCTGGATCAAAATCTGGTACTAGCGCAACCCTCGGTATCACCGGACTGCAAACAGGTGATGAAGCAGACTATTATTGCGGCACCTGGGACTCATCACTCTCCGCCGTCGTTTTCGGGGGCGGAACCAAACTTACAGTATTGGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA (SEQ ID NO: 241)
PSMB898 輕鏈 CAGAGTGTCCTTACTCAGCCTCCTAGCGTTAGCGCCGCCCCTGGACAGAAGGTTACTATCTCCTGCTCAGGGAGTTCCAGTAATATTGGAATCAATTATGTGAGTTGGTATCAGCAGTTGCCCGGCACCGCTCCTAAATTGCTTATCTATGACAACAATAAACGACCTAGTGGTATCCCTGATCGTTTTTCTGGATCAAAATCTGGTACTAGCGCAACCCTCGGTATCACCGGACTGCAAACAGGTGATGAAGCAGACTATTATTGCGGCACCTGGGACTCATCACTCTCCGCCGTCGTTTTCGGGGGCGGAACCAAACTTACAGTATTGGGTCAGCCCAAGGCTGCACCCAGTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCCGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA (SEQ ID NO: 241)
PSMB896 重鏈 GAGGTACAACTTGTGGAAAGTGGAGGCGGTCTTGTCCAACCTGGAGGATCTCTCCGATTGAGTTGCGCAGCCAGCGGGTTTACTTTTTCTTCATACGCCATGTCCTGGGTGCGGCAAGCACCAGGTAAAGGACTTGAGTGGGTATCTGCTATTTCAGGGGGGATAGGCTCAACATACTATGCTGATAGCGTGAAAGGTAGGTTCACCATTTCCCGTGACAATAGTAAAAACACATTGTGGCTCCAAATGAACAGCCTTAGGGCTGAAGACACCGCTGTTTACTACTGCGCTAAAGACGGTGTAGGGGCAACTCCCTATTACTTCGATTATTGGGGACAAGGAACCTTGGTAACAGTTTCAAGCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCCGGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT (SEQ ID NO: 242)
PSMB898 重鏈 GAAGTCCAGTTGGTAGAATCTGGAGGCGGGCTGGTACAGCCTGGCGGTTCCTTGCGCCTCTCATGTGCCGCAAGCGGGTTTACCTTCAGCTCTTACGCAATGTCATGGGTGCGTCAGGCCCCTGGAAAAGGTCTCGAGTGGGTCAGTGCCATTTCTGGGGGCTCCGGCTCCACCTACTACGCAGATTCAGTTAAAGGGAGATTTACAATCTCAAGAGATAACAGTAAAAACACCCTCTACCTCCAGATGAACTCACTTCGAGCTGAGGATTCAGCAGTATATTACTGTGCTAAAGACGGTGTAGGTGCAACTCCCTACTATTTCGACTATTGGGGCCAAGGGACTTTGGTGACAGTAAGTAGTGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGTCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCAGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGAGCGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCCGGCTCACCGTGGACAAGTCTAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT (SEQ ID NO: 243)
實例8— 雙特異性PSMA × CD3 抗體之ADCC 及CDC 功能性分析
例示性雙特異性PSMA × CD3抗體在其Fc區中經修飾以引入RE突變（K248E及T437R突變）。具有RE突變之雙特異性PSMA × CD3抗體係表現於缺乏岩藻醣基化之細胞中，以生產低岩藻醣基化之抗體。檢定所得抗體之結合及熱穩定性。
將經GFP穩定轉染之C42B及LNCap細胞以每孔9,000個細胞接種在384孔盤(Perkin Elmer ViewPlate)中之透明培養基(RPMI 1641+10% FBS, Thermo Fisher Scientific)中，以使細胞黏附整夜。用新鮮解凍的PBMC (Hemcare, PB009C-3)或藉由RoboSepTM 細胞分離儀器自冷凍PBMC單離之NK細胞執行ADCC檢定。經單離NK細胞係立即使用或用低劑量IL-2 (1 ng/ml, Miltenyi Biotec)初免整夜。每孔效應細胞與目標細胞之比針對PBMC係34:1，且針對經單離NK細胞係5:1。以範圍在100nM至0.01nM之最終濃度測試低岩藻醣基化且具有RE突變之雙特異性PSMA × CD3抗體。在將效應細胞及抗體添加至目標細胞中之後，在Incucyte® S3儀器(Essen BioScience)下執行即時成像。用Incucyte® 軟體定量每孔之總GFP整合信號。基於四重複之值藉由Incucyte® 軟體及Prism (GraphPad Software)執行數據分析。細胞殺滅百分比係計算為：（1 - PSMA mAb /無mAb對照組）× 100%。
接下來，測試此等抗體介導CDC的能力。簡言之，檢定係在含有10% FBS之DMEM (JEG-3)或RPMI (RERF-LC-Ad-1)中運行。將抗體添加至目標細胞中並在37℃下培養30分鐘。在培養之後，將15至20%（儲備液濃度）的兔補體（Cedarlane目錄號CL3441-S）及熱去活化補體分別添加至孔中至體積為25 µl/孔。將混合物在37℃下培養4至12小時。藉由添加100 µl的CellTitre-Glo（Promega目錄號G9242）試劑，接著在室溫下培養10分鐘來偵測目標細胞裂解。使用Tecan微量盤讀取儀SPARK® 監測發光。實例9— 抗BCMA 抗體之ADCC 及CDC 功能性分析
例示性抗BCMA抗體BCMB519在其Fc區中經修飾以引入RE突變（K248E及T437R突變）。具有RE突變之抗BCMA抗體係表現於缺乏岩藻醣基化之細胞中，以生產低岩藻醣基化之抗體。檢定所得抗體之結合及熱穩定性。
將經GFP穩定轉染之C42B及LNCap細胞以每孔9,000個細胞接種在384孔盤(Perkin Elmer ViewPlate)中之透明培養基(RPMI 1641+10% FBS, Thermo Fisher Scientific)中，以使細胞黏附整夜。用新鮮解凍的PBMC (Hemcare, PB009C-3)或藉由RoboSepTM細胞分離儀器自冷凍PBMC單離之NK細胞執行ADCC檢定。經單離NK細胞係立即使用或用低劑量IL-2 (1 ng/ml, Miltenyi Biotec)初免整夜。每孔效應細胞與目標細胞之比針對PBMC係34:1，且針對經單離NK細胞係5:1。以範圍在100nM至0.01nM之最終濃度測試低岩藻醣基化且具有RE突變之抗BCMA抗體。在將效應細胞及抗體添加至目標細胞中之後，在Incucyte® S3儀器(Essen BioScience)下執行即時成像。用Incucyte®軟體定量每孔之總GFP整合信號。基於四重複之值藉由Incucyte®軟體及Prism (GraphPad Software)執行數據分析。細胞殺滅百分比係計算為：（1 - BCMA mAb /無mAb對照組）x 100%。
接下來，測試此等抗體介導CDC的能力。簡言之，檢定係在含有10% FBS之DMEM (JEG-3)或RPMI (RERF-LC-Ad-1)中運行。將抗體添加至目標細胞中並在37℃下培養30分鐘。在培養之後，將15至20%（儲備液濃度）的兔補體（Cedarlane目錄號CL3441-S）及熱去活化補體分別添加至孔中至體積為25 µl/孔。將混合物在37℃下培養4至12小時。藉由添加100 µl的CellTitre-Glo（Promega目錄號G9242）試劑，接著在室溫下培養10分鐘來偵測目標細胞裂解。使用Tecan微量盤讀取儀SPARK®監測發光。
例示性抗BCMA抗體(BCMB519)之VH CDR及VL CDR胺基酸序列係顯示於下表 32 中。表32. 例示性抗BCMA 抗體之CDR 胺基酸序列
mAb ID HCDR1 SEQ ID NO: HCDR2 SEQ ID NO: HCDR3 SEQ ID NO:
BCMB519 GFTFSSYA 292 ISGSGGST 293 AKDEGYSSGHYYGMDV 294
mAb ID LCDR1 SEQ ID NO: LCDR2 SEQ ID NO: LCDR3 SEQ ID NO:
BCMB519 QSISSSF 295 GAS 296 QHYGSSPMYT 297
例示性抗BCMA抗體(BCMB519)之VH及VL胺基酸序列係彙總於下表 33 中。表33. 例示性抗BCMA 抗體之VH 及VL 胺基酸序列。
mAb ID VH 胺基酸序列 SEQ ID NO:
BCMB519 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDEGYSSGHYYGMDVWGQGTTVTVSS 298
mAb ID VL 胺基酸序列 SEQ ID NO:
BCMB519 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISSSFLTWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGGGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQHYGSSPMYTFGQGTKLEIK 299
例示性抗BCMA抗體(BCMB519)之重鏈的完整胺基酸序列係彙總於下表 34 中。表34. 例示性抗BCMA 抗體之重鏈胺基酸序列
mAb ID 重鏈胺基酸序列 SEQ ID NO:
BCMB519 MAWVWTLLFLMAAAQSIQAEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISSSFLTWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGGGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQHYGSSPMYTFGQGTKLEIKGGSEGKSSGSGSESKSTGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDEGYSSGHYYGMDVWGQGTTVTVSSEPKSSDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVLPPSREEMTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTWPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 300
〔圖1A 〕、〔圖1B 〕、〔圖1C 〕、〔圖1D 〕、〔圖1E 〕、〔圖1F 〕、〔圖1G 〕、及〔圖1H 〕 描繪低岩藻醣基化（圖 1A 及圖1B ）、具有Xencor突變（圖 1C 及圖1D ）、具有RE突變（圖 1E 及圖1F ）、及低岩藻醣基化且具有RE突變（圖 1G 及圖1H ）之不同類型的抗CD37抗體針對目標細胞之CDC活性，目標細胞表現高水平的CD37（CARNAVAL，圖 1A 、圖1C 、圖1E 、及圖1G ）及低水平的CD37（JEKO-1，圖 1B 、圖1D 、圖1F 、及圖1H ）。將目標細胞與如所指示之效價濃度的抗體培養30分鐘。接著將幼兔血清添加至混合物中至最終濃度為10%，以提供補體成分之來源。在培養4小時之後，藉由添加Cell Titer-Glo試劑(Promega)及測量所產生之發光來測量細胞存活率，並以相對發光單位(relative luminescence unit, RLU)記述。〔圖2 〕 描繪野生型低岩藻醣基化及具有RE突變的抗GPRC5D抗體針對H929目標細胞之CDC活性。將目標細胞與如所指示之效價濃度的抗體培養30分鐘。接著將幼兔血清添加至混合物中至最終濃度為10%，以提供補體成分之來源。在培養4小時之後，藉由添加Cell Titer-Glo試劑(Promega)及測量所產生之發光來測量細胞存活率，並以相對發光單位(relative luminescence unit, RLU)記述。〔圖3A 〕、〔圖3B 〕、〔圖3C 〕、〔圖3D 〕、及〔圖3E 〕 顯示由KLK2抗體與PBMC介導之對VCap細胞的體外ADCC動力殺滅。簡言之，將經Nuclight Red (Incucyte® , Essen Bioscience)穩定轉染之VcaP細胞以每孔10,000個細胞接種在384孔盤(Perkin Elmer ViewPlate)中之透明培養基(RPMI 1641+10% FBS, Thermo Fisher Scientific)中，以使細胞黏附整夜。用新鮮解凍的PBMC (Hemcare, PB009C-3)執行ADCC檢定。針對作為效應細胞之PBMC，每孔效應細胞與目標細胞之比係34:1。以範圍在100 nM至0.01 nM之最終濃度測試KLK2抗體。在將效應細胞及抗體添加至目標細胞中之後，在Incucyte® S3儀器(Essen BioScience)下執行即時成像。用Incucyte® 軟體定量每孔之總紅色整合信號。基於四重複之值藉由Incucyte® 軟體及Prism (GraphPad Software)執行數據分析。細胞殺滅百分比係計算為：（1 - KLK2 mAb /無mAb對照組）× 100%。〔圖4 〕 顯示在48小時由PBMC所致之對VcaP的體外ADCC劑量反應殺滅。在將效應細胞及抗體添加至目標細胞中之後48小時產生劑量反應曲線。〔圖5A 〕 及〔圖 5B 〕 描繪抗HLA-G抗體MHGB732及MHGB738、及其低岩藻醣基化、具有RE突變、及低岩藻醣基化且具有RE突變的各別對應物針對JEG-3及RERF-LC-Ad-1細胞之ADCC活性。將裂解百分比與由Triton-X 100清潔劑所致之JEG-3或RERF-LC-Ad-1細胞的最大裂解進行比較，並計算為（樣本值-單獨目標值）/（最大值-單獨目標值）× 100%。〔圖5C 〕及〔圖5D 〕 描繪抗HLA-G抗體MHGB732及MHGB738、及其低岩藻醣基化、具有RE突變、及低岩藻醣基化且具有RE突變的各別對應物之CDC活性。將目標細胞與如所指示之抗體在37℃下培養30分鐘。將15至20%（儲備液濃度）的兔補體及熱去活化補體分別添加至孔中至體積為25 µl/孔。將混合物在37℃下培養4至12小時。藉由添加Cell Titer-Glo試劑(Promega)及測量所產生之發光來測量目標細胞裂解，並以相對發光單位(RLU)記述。〔圖6A 〕、〔圖6B 〕、〔圖6C 〕、及〔圖6D 〕 顯示由低岩藻醣基化且具有RE突變之抗PSMA抗體PSMB896及PSMB898介導之對C42B及LNCap細胞的體外ADCC劑量反應殺滅。具體而言，圖 6A 顯示在6小時之時，由抗體與PBMC介導之對C42B細胞的體外ADCC劑量反應殺滅；圖 6B 顯示在6小時之時，由抗體與PBMC介導之對LNCap細胞的體外ADCC劑量反應殺滅；圖 6C 顯示在24小時之時，由抗體與NK細胞介導之對C42B細胞的體外ADCC劑量反應殺滅；圖 6D 顯示在24小時之時，由抗體與NK細胞介導之對LNCap細胞的體外ADCC劑量反應殺滅。在將效應細胞及抗體添加至目標細胞中之後6或24小時產生劑量反應曲線。
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Figure 12_A0101_SEQ_0242

Claims (35)

  1. 一種抗體群， (i)  其中小於80%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基；且 (ii) 其中該抗體群包含Fc區包含K338A及T437R突變、或K248E及T437R突變（RE突變）之抗體， 其中胺基酸殘基編號係根據EU編號系統，且 其中可選地該抗體群中之各抗體包含該等RE突變。
  2. 如請求項1之抗體群，其中小於70%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。
  3. 如請求項1之抗體群，其中小於60%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。
  4. 如請求項1之抗體群，其中小於50%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。
  5. 如請求項1之抗體群，其中小於40%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。
  6. 如請求項1之抗體群，其中小於30%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。
  7. 如請求項1之抗體群，其中小於20%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。
  8. 如請求項1之抗體群，其中小於10%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基。
  9. 一種抗體群，其包含抗體，其中經由其N297殘基共價附接至該抗體之寡醣不包含核心岩藻醣殘基；且其中該抗體包含Fc區，該Fc區包含K338A及T437R突變、或K248E及T437R突變（RE突變），其中胺基酸殘基編號係根據EU編號系統。
  10. 如請求項1至9中任一項之抗體群，其中該等抗體係藉由在宿主細胞中表現編碼該等抗體或其片段之多核苷酸來生產，該宿主細胞缺乏將岩藻醣添加至與抗體附接之寡醣的能力。
  11. 如請求項10之抗體群，其中該宿主細胞具有降低的GDP-甘露糖4,6-脫水酶(GMD)活性或降低的α-1,6岩藻醣基轉移酶活性。
  12. 如請求項1至11中任一項之抗體群，其中該抗體群具有增強的抗體依賴性細胞毒性(ADCC)及增強的補體依賴性細胞毒性(CDC)兩者。
  13. 如請求項1至12中任一項之抗體群，其中該等抗體係IgG1。
  14. 如請求項1至13中任一項之抗體群，其中該等抗體結合至HLA-G。
  15. 如請求項1至13中任一項之抗體群，其中該等抗體結合至CD37。
  16. 如請求項1至13中任一項之抗體群，其中該等抗體結合至GPRC5D。
  17. 如請求項1至13中任一項之抗體群，其中該等抗體結合至KLK2。
  18. 如請求項1至13中任一項之抗體群，其中該等抗體結合至PSMA。
  19. 如請求項1至13中任一項之抗體群，其中該等抗體結合至BCMA。
  20. 如請求項1至13中任一項之抗體群，其中該等抗體係單特異性抗體、或多特異性抗體。
  21. 如請求項1至20中任一項之抗體群，其中該Fc區包含K338A及T437R突變，其中胺基酸殘基編號係根據EU編號系統。
  22. 如請求項1至20中任一項之抗體群，其中該Fc區包含K248E及T437R突變（RE突變），其中胺基酸殘基編號係根據EU編號系統。
  23. 一種抗體群， (i) 其中小於80%的經由其N297殘基共價附接至該抗體群之寡醣包含核心岩藻醣殘基；且 (ii)       其中該抗體群包含在其Fc區中具有一或多個突變的抗體以用於增加該抗體之CDC活性。
  24. 一種抗體群，其包含用於增加該等抗體之ADCC活性的第一手段、及用於增加該等抗體之CDC活性的第二手段。
  25. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至24中任一項之抗體群、及醫藥上可接受之賦形劑。
  26. 一種製造抗體群之方法，其包含在宿主細胞中表現編碼該等抗體或其片段之多核苷酸，該宿主細胞缺乏將岩藻醣殘基添加至經由N297殘基與抗體附接之寡醣的能力，其中該抗體群包含Fc區包含K338A及T437R突變、或K248E及T437R突變（RE突變）之抗體。
  27. 如請求項26之方法，其中該宿主細胞具有降低的α-1,6岩藻醣基轉移酶活性。
  28. 如請求項26之方法，其中該宿主細胞具有降低的GDP-甘露糖4,6-脫水酶活性。
  29. 如請求項26之方法，其中編碼α-1,6岩藻醣基轉移酶之基因經突變、以低於正常水平表現、或在該宿主細胞中被剔除(knocked out)。
  30. 如請求項26之方法，其中編碼GDP-甘露糖4,6-脫水酶之基因經突變、以低於正常水平表現、或在該宿主細胞中被剔除。
  31. 一種製造抗體群之方法，其包含 (i)  用於在該抗體群之Fc區中引入K338A及T437R突變、或K248E及T437R突變（RE突變）之步驟；及 (ii) 用於生產在經由N297殘基附接至該等抗體之寡醣中核心岩藻醣量減少的抗體群之步驟。
  32. 一種治療對象的疾病或病症之方法，其包含向該對象投予如請求項1至24中任一項之抗體群。
  33. 如請求項32之方法，其中該疾病或病症係實體腫瘤癌症。
  34. 如請求項32之方法，其中該疾病或病症係選自由腎腺癌、胰腺癌、肺腺癌、非小細胞肺癌、及卵巢癌所組成之群組。
  35. 一種調節宿主的免疫力之方法，其包含投予如請求項1至24中任一項之抗體群。
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