KR20230004891A - 죽상동맥경화증의 치료용 약제의 제조에 있어서의 트리아세틸-3-하이드록시페닐아데노신의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 고지혈증에 관련된 단구증가증의 예방 및/또는 치료 및 죽상동맥경화증의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하는 데 있어서의 화학식 1로 나타내는 아데노신 유도체의 용도를 제공한다. 죽상동맥경화증의 예방 및/또는 치료는 죽상동맥경화증에 관련된 염증성 단구증가증의 예방 및/또는 치료를 말한다.
[화학식 1]
[화학식 1]
Description
본 발명은 트리아세틸-3-하이드록시페닐아데노신 및 이를 함유하는 약학 조성물의, 고지혈증에 관련된 단구증가증의 예방 및/또는 치료, 그리고 죽상동맥경화증의 예방 및/또는 치료를 위한 약제를 제조하는 데 있어서의 용도에 관한다.
서구 선진국이든 중국이든, 심혈관 질환은 식습관 변화와 사람들의 생활 수준에 따라 이미 인류 건강과 삶을 파괴하는 가장 큰 원인이 되었다. 죽상동맥경화증은 심혈관 질환 및 뇌 혈관 질환의 주요 병리학적 기초 중 하나이다. 죽상동맥경화증이 형성되는 동안 항상 면역 반응이 악화되고 염증 반응이 일어나며 림프구와 지질이 대동맥 내막에 축적된다. 단핵 세포는 지질이 풍부한 대식세포-포말세포(foam cell) 및 분비된 염증 매개자인 MCP-1 및 IL-6와 같은 염증성 인자에 의해 유도되어 혈관 내피로 이동되어 평활근 세포의 이동 및 증식을 자극하고, 플라크 형성, 진행, 파열 및 혈전증에 관여한다.
단핵 세포는 중간 세포로서 골수에서 지속적으로 생산되고 혈액에서 순환하여 조직으로 이동한 다음, 대식세포, 수지상 세포 등으로 더욱 분화된다. 고지방식을 공급한 ApoE-/- 마우스는, chow diet를 공급한 것에 비해, 순환 혈액내 단핵세포수가 4배 증가하였고, 염증성 표현형 Ly6Chi 단핵세포수가 14배 증가하여, 죽상동맥경화증 플라크에서 대식세포수를 유의하게 증가시킨다. 죽상동맥경화증을 앓고 있는 마우스에 관한 연구에서, 골수 유래의 염증성 단핵세포가 염증성 대식세포의 전구체이며, 동맥 플라크의 주성분이 되는 것으로 밝혀졌으며, 많은 연구에 의하면 죽상동맥경화증에서 단핵세포/대식세포가 활성화된다는 것이 밝혀졌다. Ox-LDL은 대식세포에 의해 지속적으로 식균되며, 포말세포로 진행되며, 포말세포의 형성은 초기 죽상동맥경화증의 중요한 지표이다. 그래서 염증 신호전달 경로가 활성화되어 염증 반응을 악화시킨다. 따라서, 염증성 단핵세포는 죽상동맥경화증의 발생 및 진행에 중요한 역할을 한다.
트리아세틸-3-하이드록시페닐아데노신(특허 ZL200980101131.6, 공보 CN101874036B 및 발행일 2012년 1월 25일)은, 중국 의학 아카데미(Chinese Academy of Medical Sciences (CAMS))의 약물학 연구소(Institute of Materia Medica (IMM))에 의해 코르디세핀 유도체로부터 선택된, 유의한 혈중 지질 조절 활성을 가진 신규한 구조의 화합물이다. 이 화합물은 독성이 낮고 약동학이 우수하며 현재 전임상 단계에 있다. 죽상동맥경화증에 관련된 염증성 단핵구증(mononucleosis)의 치료에서 화합물의 사용에 대한 보고는 없었다.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는, 고지혈증 관련 단구증가증(monocytosis)의 예방 및/또는 치료용 및 죽상동맥경화증의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어서 화학식 1로 나타내는 트리아세틸-3-하이드록시페닐아데노신의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 기술적 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 다음의 기술적 해결 수단을 제공한다.
본 발명의 기술적 해결 수단의 제1 측면은, 고지질혈증에 관련된 단구증가증의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어서의 화학식 1로 나타내는 트리아세틸-3-하이드록시페닐아데노신의 용도.
[화학식 1]
본 발명의 기술적 해결 수단의 제2 측면은, 죽상동맥경화증의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어서의 화학식 1로 나타내는 트리아세틸-3-하이드록시페닐아데노신의 용도.
[화학식 1]
또한, 상기 죽상동맥경화증의 예방 및/또는 치료는 죽상동맥경화증에 관련된 염증성 단구증가증의 예방 및/또는 치료를 말한다.
여기서, 트리아세틸-3-하이드록시페닐아데노신을 이용한 죽상동맥경화증의 치료는, 염증성 단핵세포가 골수로부터 순환 혈액내로 이동할 수 있는 과정을 말한다. 죽상동맥경화증에 관련된 순환 혈액 염증성 단핵세포의 유의한 증가를 개선할 수 있고, 순환 혈액 Ly6Chi 염증성 단핵세포수를 감소시킬 수 있고, 혈청 MCP-1 염증성 케모카인의 수준을 저하시킬 수 있고, 염증 반응을 경감시킬 수 있어서, 동맥 플라크의 형성을 감소시킬 수 있다.
죽상동맥경화증에 관련된 단구증가증의 치료에서의 트리아세틸-3-하이드록시페닐아데노신의 유의한 효과는, 약동학 검색 방법을 이용해서 본 본 발명에 의해 입증되었는데, 이는 죽상동맥경화증에 관련된 단구증가증의 치료에 있어서의 트리아세틸-3-하이드록시페닐아데노신의 임상 적용에 대한 과학적 기초를 구성한다.
본 발명의 기술적 해결 수단의 제3 측면은, 고지혈증에 관련된 단구증가증의 예방 및/치료용 약제, 및 죽상동맥경화증의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하는 데 있어서의 약학 조성물의 용도를 제공한다. 여기서, 죽상동맥경화증의 예방 및/또는 치료는 죽상동맥경화증에 관련된 염증성 단구증가증의 예방 및/또는 치료를 말한다. 약학 조성물은 제1 측면에 따른 트리아세틸-3-하이드록시페닐아데노신과 약학적으로 허용가능한 담체 또는 첨가제를 포함한다.
약학 조성물은 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 고체 또는 액체 부형제 및/또는 보조제와 조합하여 인간 또는 동물에 사용하기 적합한 임의의 투여 형태로 제조될 수 있다. 약학 조성물 중 본 발명의 화합물의 함유량은 통상 0.1 내지 95 중량%이다.
본 발명의 화합물 또는 이를 함유하는 약학 조성물은 단위 제형으로 장내 또는 장관외(비경구)로 투여될 수 있는데, 예를 들어 경구, 정맥내, 근육내, 피하, 비강, 구강 점막, 눈, 폐 및 기도, 피부, 질, 직장 등을 통해 투여될 수 있다.
제형(투여 형태)은 액체, 고체 또는 반고체 제형일 수 있다. 액체 제형은 액제(진정 용액 및 콜로이드 용액 포함), 유제(o/w형, w/o형 및 다중 유제 포함), 현탁액, 주사제(물 주사제, 분말 주사제 및 주입(infusion) 포함), 점안제, 점비제, 로션 및 팅크제일 수 있다. 고체 제형은 정제(통상적인 정제, 장용 코팅 정제, 협측 정제(buccal tablet), 분산성 정제, 츄어블정, 발포정, 구강내 붕괴 정제 포함), 캡슐(경질 캡슐, 연질 캡슐, 장용 코팅 캡슐 포함), 과립제, 분말제, 마이크로캡슐, 점적 환약(drip pill), 좌약, 필름, 패치, 에어로졸, 스프레이 등일 수 있고; 반고체 제형은 연고, 젤, 페이스트 등일 수 있다. 약학 조성물의 바람직한 제형은 정제, 캡슐, 환제 및 주사제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 통상적인 제제로 제조될 수 있고, 또한 서방형 제제, 제어 방출 제제, 표적화 제제 및 다양한 미세 입자 전달 시스템으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물을 정제로 제조하기 위하여, 희석제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 윤활제 및 활택제를 포함하는 당업계에 공지된 다양한 부형제를 널리 사용할 수 있다. 희석제는 전분, 덱스트린, 수크로스, 글루코오스, 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 미정질 셀룰로오스, 황산칼슘, 인산수소칼슘, 탄산칼슘 등일 수 있고; 습윤제는 물, 에탄올, 이소프로판올 등일 수 있고; 결합제는 전분 시럽, 덱스트린, 시럽, 꿀, 포도당 용액, 미정질 셀룰로오스, 아라비아 고무 점액, 젤라틴 슬러리, 나트륨카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아크릴 수지, 카보머, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 등일 수 있다. 붕해제는 건조 전분, 미정질 셀룰로오스, 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스, 가교 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로스나트륨, 소듐카르복시메틸전분, 탄산수소나트륨 및 시트르산, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 지방산 에스테르, 소듐도데실설페이트 등일 수 있다. 윤활제 및 활택제는 활석, 실리카, 스테아르산염, 타르타르산, 유동 파라핀, 폴리에틸렌글리콜 등일 수 있다.
정제는 또한 당코팅 정제, 필름 코팅 정제, 장용 코팅 정제, 또는 이중층 정제 및 다층 정제와 같은 코팅 정제로 제조될 수 있다.
투여 단위를 캡슐로 제조하기 위해, 본 발명의 활성 성분을 희석제, 활택제와 혼합하고, 그 혼합물을 경질 또는 연질 캡슐내에 직접 배치할 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 또한 먼저 희석제, 결합제 또는 붕해제와 함께 과립화 또는 펠렛화된 후, 경질 또는 연질 캡슐내에 배치될 수 있다. 본 발명의 화합물의 정제의 제조를 위한 다양한 희석제, 결합제, 습윤제, 붕해제 및 활택제를 또한 본 발명의 화합물의 캡슐제의 제조에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 주사제로 제조하기 위해, 물, 에탄올, 이소프로필 알코올, 프로필렌글리콜 또는 이들의 혼합물을 용매로서 첨가하고, 당업계에서 통상적으로 사용하는 가용화제, 공용매, PH 조절제, 및 삼투압 조절제를 적당량 첨가한다. 가용화제 또는 활택제는 폴록사머, 레시틴, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 등일 수 있으며; PH 조절제는 인산염, 아세테이트, 염산, 및 수산화나트륨 등일 수 있고; 삼투압 조절제는 염화나트륨, 만니톨, 포도당, 인산염, 및 아세테이트 등일 수 있다. 동결 건조 분말 주사제를 제조하기 위해, 만니톨, 글루코스 등을 또한 프로판트 (proppant)로서 첨가할 수 있다.
또한, 필요에 따라 착색제, 방부제, 향료(향수), 향미제 또는 기타 첨가제를 약학 제제에 첨가할 수 있다.
약제의 목적을 달성하고 치료 효과를 증진하기 위해, 본 발명의 의약 또는 약학 조성물을 임의의 공지된 투여 방법에 의해 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학 조성물의 투여량은 치료 또는 예방되어야 할 질환의 성질 및 중증도, 환자 또는 동물의 개별적 상태, 투여 경로 및 제형 등에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 일일 용량은 0.001 내지 150 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게는 1 내지 60 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 2 내지 30 mg/kg 체중일 수 있다. 상기 용량은 의사의 임상 경험 및 다른 치료 수단의 사용을 포함하는 투약 요법에 따라 하나의 투여 단위 또는 수개의 투여 단위로 나뉘어 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 단독으로 또는 다른 치료 약물 또는 대증 약물(symptomatic pharmaceutical)과 조합해서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 다른 치료제와 상승 효과를 갖는 경우에는, 실제 필요에 따라 투여량을 조정해야 한다.
본 발명은 불량한 치료 효과를 갖는 복잡한 병적 만성 질환인 죽상동맥경화증 치료용 신규한 치료제, 트리아세틸-3-하이드록시페닐아데노신을 제공한다. 치료제는 적은 독성 부작용 및 안전성을 가진 죽상동맥경화증에 관련된 염증성 단핵구증의 치료에 유의한 치료 효과를 갖는다.
본 발명은, 본 발명의 내용을 보다 명확하게 이해할 수 있도록 하기 위해, 본 발명의 실시 형태 및 첨부 도면을 참조하여 더욱 설명할 것이다.
도 1은 본 발명의 실험예에 따른 골든 햄스터의 순환 혈액 단핵세포수를 비교한 것이다.
도 2는 본 발명의 실험예에 따른 apoE-/- 마우스 순환 혈액 단핵세포, 염증성 단핵세포, 및 상주(resident) 표현형 단핵세포의 플로우 분석 결과를 비교한 것이고; 말초 혈액 Ly6Chi 단핵세포는 IMM-H007에 의해 감소되었다. (A) 고지방식을 공급한 apoE-/-마우스 말초 혈액 단핵세포를 분리하고, 항-CD11b, -CD90, -B220, -CD49b, -NK1.1 및 -Ly-6G 항체로 표지하고, CD11bhiCD90loB220loCD49blo NK1.1loLy-6Glo 단핵세포 비율을 문(phylm) 분류 분석에 적용하고; (B) Ly-6C 단핵세포 및 Ly-6Clo 단핵 세포를 Ly6C 항체 표지에 의해 추가로 분석하고, 세포 비율을 평균 ± SEM으로 나타내고; (C) 전혈 CD11b 단핵세포 (D) 전체 말초 혈액 Ly6Chi 단핵세포이다.
도 3은 본 발명의 실험예에 따른 apoE-/- 마우스에서의 MCP-1 및 IL-6의 혈청 수준을 비교한 것이다.
도 4는 본 발명의 실험예에 따른 apoE-/- 마우스의 동맥 플라크 내의 염증성 단핵세포수를 비교한 것이다.
도 5는 본 발명의 실험예에 따른 apoE-/- 마우스의 각 군에서의 대동맥 기부 및 대동맥 전장(full length) 오일 레드 O 염색을 비교한 것이다.
도 1은 본 발명의 실험예에 따른 골든 햄스터의 순환 혈액 단핵세포수를 비교한 것이다.
도 2는 본 발명의 실험예에 따른 apoE-/- 마우스 순환 혈액 단핵세포, 염증성 단핵세포, 및 상주(resident) 표현형 단핵세포의 플로우 분석 결과를 비교한 것이고; 말초 혈액 Ly6Chi 단핵세포는 IMM-H007에 의해 감소되었다. (A) 고지방식을 공급한 apoE-/-마우스 말초 혈액 단핵세포를 분리하고, 항-CD11b, -CD90, -B220, -CD49b, -NK1.1 및 -Ly-6G 항체로 표지하고, CD11bhiCD90loB220loCD49blo NK1.1loLy-6Glo 단핵세포 비율을 문(phylm) 분류 분석에 적용하고; (B) Ly-6C 단핵세포 및 Ly-6Clo 단핵 세포를 Ly6C 항체 표지에 의해 추가로 분석하고, 세포 비율을 평균 ± SEM으로 나타내고; (C) 전혈 CD11b 단핵세포 (D) 전체 말초 혈액 Ly6Chi 단핵세포이다.
도 3은 본 발명의 실험예에 따른 apoE-/- 마우스에서의 MCP-1 및 IL-6의 혈청 수준을 비교한 것이다.
도 4는 본 발명의 실험예에 따른 apoE-/- 마우스의 동맥 플라크 내의 염증성 단핵세포수를 비교한 것이다.
도 5는 본 발명의 실험예에 따른 apoE-/- 마우스의 각 군에서의 대동맥 기부 및 대동맥 전장(full length) 오일 레드 O 염색을 비교한 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위해 사용되었지만, 이는 본 발명에 대한 어떠한 제한을 의미하는 것은 아니다.
실험예 1: 고지혈증에 관련된 단구증가증 치료에서의 트리아세틸-3-하이드록시페닐아데노신 (IMM-H007)의 사용
I. 실험 재료
1. 시약
Abbott CD3700 전혈 세포 분석 시약, 희석제, 용혈제 (hemolytic agents), 시스액 (sheath solutions), 세척액, 및 효소 세척액(enzyme cleaning solutions); EDTA-2K 항응고제 포함.
2. 기구
전혈 세포 분석기 (Abbott, 미국).
3. 실험 동물
20 마리의 시리안 골든 햄스터 (LVG 햄스터, Charles River Laboratories로부터 도입), 6 내지 8주령, 무게 90 내지 120 g, 수컷, SPF 등급, Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd에서 구입.
II. 실험 방법
1. 동물 군 분류 및 사육
7일간의 적응 사육 (adaptive feeding) 후, 동물을 무작위로 정상 대조군 (n=13), 고지방 사료섭취 군 (n=13), IMMH007 저용량 투여군 (50 mg/kg, n=13), IMMH007 중간-용량 투여군 (100 mg/kg, n=13), 및 IMMH007 고용량 투여군 (200 mg/kg, n=13)으로 나누고, 하루에 2회 위관영양법으로 투여하였다. 이들 동물을 중국 의학 아카데미 (Chinese Academy of Medical Sciences, CAMS)의 약물 연구소 (Institute of Materia Medica, IMM)의 동물 실험 센터의 제2 부서(Second Department of Animal Experiment Center)에서 사육하였다; 사육 조건은 SPF 등급, 온도는 21±2 DEG C, 상대 습도는 50±5%, 점등 주기는 12/12, 그리고 케이지 당 5였다. 정상군은 정상적인 기초 사료를 급여하고, 고지방 사료군은 고지방 사료 (79.8%의 기초 사료, 20%의 라드, 및 0.2%의 콜레스테롤)를 급여하고, 동물에게 음식과 음료를 자유롭게 섭취시켰다. 사료는 Beijing HFK Bioscience Co., Ltd에서 생산하였다.
2. 지표의 관찰 및 측정 방법
2.1 순환 혈액 단핵 세포 측정
동물들을 12시간 동안 절식하고, 각각의 눈의 안각(canthus)에서 약 200 ul의 혈액을 채취하고, 상기 혈액을 30ul의 EDTA-2K 항응고제 (20g/L, 정상 식염수로 제조함) 중에 용해시키고, 응고를 피하기 위해 살짝 혼합하고, 상기 전혈 세포를 전혈 세포 분석기로 분석하였다.
실험예 2: 죽상동맥경화증에 관련된 마우스 모델 순환 혈액 단구증가증 치료에서 트리아세틸-3-하이드록시페닐아데노신 (IMM-H007)의 용도
III. 실험 결과
고지방식을 공급한 시리안 골든 햄스터의 순환 혈액 단핵세포에 대한 IMM-H007의 효과
도 1 및 표 1로부터, 모델군에 비교해서, IMM-H007은 시리안 골든 햄스터의 순환 혈액에서 단핵세포수를 유의하게 감소시킬 수 있음을 알 수 있다.
실험예 2: 죽상동맥경화증에 관련된 마우스 모델 순환 혈액 단구증가증의 치료에서의 트리아세틸-3-하이드록시페닐아데노신(IMM-H007)의 용도
I. 실험 재료
1. 시약
OCT 동결절편 (cryosection) 포매제, Sakura of America; 펜토바르비탈 소듐, Sigma-Aldrich; PEG6000, Sigma-Aldrich; 글리신, Sigma-Aldrich; 파라포름알데히드, 오일 레드 O, Sigma-Aldrich; HE 염색액, Baso, 대만.
2. 기구
다목적 저온 고속 원심분리기, Eppendorff, 독일; 동결 마이크로톰, Leica, 독일; 워터-자켓 항온 수조; En Vision 다중 판독기, PerkinElmer, Inc., 미국; 소동물 마취 기계, Matrx 제품, 미국.
3. 실험 동물
ApoE-/-마우스 (C57BL 배경), 5 내지 7 주령, 체중 18 내지 22 g, 수컷, SPF 등급; 베이징 연구소의 실험 동물 과학(Beijing institute of Laboratory Animal Science)에서 구입.
II. 실험 방법
1. 동물 군 분류 및 사육
7일간의 적응 사육 (adaptive feeding) 후, 동물을 무작위로 고지방 사료군 (n=7), IMMH007 저용량 투여군 (50 mg/kg, n=7), IMMH007 중간-용량 투여군 (100 mg/kg, n=7), 및 IMMH007 고용량 투여군 (200 mg/kg, n=9)으로 나누고, 하루에 1회 위관영양법으로 투여하였다. 이들 동물을 중국 의학 아카데미 (Chinese Academy of Medical Sciences, CAMS)의 약물 연구소 (Institute of Materia Medica, IMM)의 동물 실험 센터의 제2 부서(Second Department of Animal Experiment Center)에서 사육하였다; 사육 조건은 SPF 등급, 온도는 21±2 DEG C, 상대 습도는 50±5%, 점등 주기는 12/12, 그리고 케이지 당 5였다. 모든 군에 고지방 식이 (70%의 기초 식이와 20%의 라드 및 0.2%의 콜레스테롤)를 급여하고, 동물에게 음식과 음료를 자유롭게 섭취시켰다. 사료는 Beijing HFK Bioscience Co., Ltd에서 생산하였다. 실험 동안 체중을 매주 1회 기록하였다.
2. 지표 관찰 및 측정 방법
2.1 순환 혈액 단핵 세포 측정
동물을 12시간 동안 절식하고 다음의 세포를 추출하였다:
재순환 혈액 세포: 심장천자에 의해 50 ul의 혈액을 채취하고 450 ul의 헤파린 항응고제에 넣고, 1 ml의 적혈구 세포 용해 완충액을 첨가하여 10분 동안 세포를 용해하고, 1800r에서 3분 동안 원심분리하고, 상청액을 흡인하고, 100 ul의 PBS 현탁 세포를 수득하여 후속 사용하였다. 사망 예정인 마우스에서 안각 정맥(angular vein)으로부터 혈액을 채취하고, 혈청을 분리하여 -80 DEG C에서 저장하였다.
항체를 상기 혈액 세포에 첨가하였다:
3ul의 CD90-PE, 3ul의 B220-PE, 3ul의 CD49b-PE, 3ul의 NK1.1-PE, 3ul의 Ly-6G-PE, 6ul의 CD11b-percp, 및 3ul의 Ly-6C-FITC, 단일 양성대조군 튜브 및 블랭크 대조군 튜브를 제공하고, 이들을 30분 동안 스무디와 함께 인큐베이션하고, PBS로 3회 세척하고, 400 ul의 PBS를 사용하여 세포를 재선별하고, 여과하고, 유동 세포계측법을 수행하였다. 단핵 세포는 CD11bhiCD90loB220loCD49bloNK1.1loLy-6Glo 세포로 확인되었다. Ly6C의 발현에 따라, Ly6C는 염증성 단핵 세포에서 LY6Chi 단핵 세포로서 고도로 발현되고, Ly6C는 상주 표현형 단핵 세포에서 Ly6Clo 단핵 세포로서 낮게 발현되었다.
마우스로부터 비장과 골수를 채취한 후, 심장에 정상 식염수로 천천히 관류시키고 마우스의 심장을 단리하고 4%의 파라포름알데히드에 저장하였다.
2.2 대동맥 전장 동맥 플라크에서 Ly6C
hi
단핵 세포의 분석
동물을 12시간 동안 절식한 후에, 동물에서 각각의 눈의 안각(canthus)으로부터 혈액을 채취하고, 실체현미경 하에서 가슴과 복부를 잘라내고, 심장 및 혈관을 통해 식염수를 관류시켰다. 혈관을 촉촉하게 유지하면서, 전장 대동맥을 벗겨내고 이의 표면의 지방 조직을 제거하였다. 지방 조직을 분리하고, PBS로 세척하고, 혼합 효소 (125 U/ml의 XI형 콜라게나제, 60 U/ml의 히알루로니다제, 60 U/ml의 디옥시리보스 신타제, 및 450 U/ml의 I형 콜라게나제, 2.5 ml의 PBS 중에 용해됨)를 첨가하고, 가위를 사용하여 혈관을 절편으로 잘라내고 37 DEG C에서 1시간 동안 인큐베이션하여 소화시키고, 0.22 μm의 여과막을 사용하여 여과하고, 1600 rpm에서 3분 동안 원심분리하고, 상청액을 버리고, 100 μl의 PBS를 첨가하고, 항체를 첨가하였다:
3ul의 CD90-PE, 3ul의 B220-PE, 3ul의 CD49b-PE, 3ul의 NK1.1-PE, 3ul의 Ly-6G-PE, 6ul의 CD11b-percp, 3ul의 Ly-6C-FITC, 10ul의 F4/80-APC, 4ul의 CD11C-APC, 및 4ul의 I-Ab-APC; 단일 양성대조군 튜브 및 블랭크 대조군 튜브를 제공하고, 이들을 30분 동안 스무디와 함께 인큐베이션 하고, PBS로 3회 세척하고, 400 ul의 PBS를 사용하여 세포를 재선별하고, 여과하고, 유동 세포계측법을 수행하였다.
2.3 혈청 염증 인자 분석
마우스 혈청 염증 인자를 BD 유동 마우스 염증 인자 측정 키트 (제품 번호 552364)를 사용하여 분석하였다.
2.4 대동맥 기부 및 대동맥 전장 플라크 영역 분석
2.4.1 동결절편의 제조
심장 조직 절개 전에 마이크로톰의 냉동기 온도를 -19 DEG C로 설정하고, 샘플 헤드를 -21 DEG C로 설정하였다. 4%의 파라포름알데히드에 저장된 심장을 OCT에 포매하였다. 액체 질소를 급속하게 동결시키고 조직을 온도 평형을 위해 마이크로톰 샘플 테이블 위에 두었다. 조직 덩어리를 수복한 후, 절편의 두께를 8 μm로 연속적으로 절편하고 깨끗한 폴리리신-코팅된 슬라이드에 부착시켰다.
2.4.2 오일 레드 O 염색
2.4.2.1 동결절편의 오일 레드 O 염색: 5%의 오일 레드 O 저장 용액을 이소프로필 알코올을 사용하여 제조한 다음, 물과 3:2의 비율로 균일하게 혼합하고, 이중 층 여과지로 여과하고, 이를 염색 탱크에 첨가하였다. 선택한 절편을 행잉 바스켓에 두고, 염색용 욕조에서 2시간 동안 염색하고, 수 초 동안 60%의 이소프로필 알코올로 색을 분리하고, 수돗물로 살짝 세척하고, 헤마톡실린으로 3 내지 5분 동안 대조염색하고, 수돗물로 2분 동안 씻어서 바스켓에 다시 넣고 글리세로젤라틴으로 절편을 밀봉하고 실체현미경 하에 관찰하고 사진을 찍었다.
2.4.2.2 대동맥 전장 오일 레드 O 염색: 대동맥 전장을 절단하고, 오일 레드 O로 4시간 동안 염색하고, 이소프로필 알코올로 헹구어내고, 실체현미경으로 고정하고 카메라로 사진을 찍었다.
3. 데이터 분석
데이터를 평균±표준 오차로 나타냈다. 모든 데이터를 Graphpad Prism 5.0 소프트웨어를 사용하여 ONEWAY-ANOVA를 통해 통계학적으로 분석하였다. 이미지를 비교하고 분석하였다.
III. 실험 결과
3.1 죽상동맥경화증을 앓고 있는 마우스의 순환 혈액 단핵세포에 대한 IMM-H007의 효과
도 2로부터 확인되는 바와 같이, 모델군에 비해, IMM-H007는 apoE-/-마우스에서 순환 혈액 단핵세포수(도 2C, 표 2) 및 염증성 단핵세포수(도 2D, 표 3)를 유의하게 감소시킬 수 있다.
3.2 죽상동맥경화증을 앓고 있는 마우스의 혈청 염증 인자 수준에 대한 IMM-H007의 효과
마우스의 혈청 염증 인자 수준에 대한 IMM-H007의 영향을 추가로 관찰한 결과, IMM-H007이 혈청에서 MCP-1 수준 (도 3A) 및 IL-6 수준 (도 3B)을 유의하게 감소시킬 수 있는 것으로 확인되었다.
3.3 죽상동맥경화증을 앓고 있는 마우스의 대동맥 플라크에서 염증성 단핵 세포 수에 대한 IMM-H007의 효과
마우스의 대동맥 플라크에서 염증성 단핵 세포 수에 대한 IMM-H007의 효과를 추가로 관찰한 결과, IMM-H007이 대동맥 플라크에서 염증성 Ly6Chi 단핵 세포의 수를 유의하게 감소시킬 수 있는 것으로 확인되었다 (도 4).
3.4 죽상동맥경화증을 앓고 있는 마우스의 대동맥 플라크 형성에 대한 IMM-H007의 효과
apoE-/-마우스의 대동맥 기부 및 대동맥 전장의 오일 레드 O 염색을 통해, IMM-H007이 apoE-/-마우스의 대동맥 전장 및 대동맥 기부의 대동맥 플라크 영역을 유의하게 감소시킬 수 있는 것으로 확인되었다(도 5).
Claims (4)
- [화학식 1]로 나타내는 트리아세틸-3-하이드록시페닐아데노신 및 하나 또는 복수의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 약학 조성물은 고지혈증 피검자의 순환 혈액 단핵세포수를 감소시키는 의약품의 제조에서 사용되는, 약학 조성물.
[화학식 1]
- 제1항에 있어서,
유효량의 [화학식 1]로 나타내는 트리아세틸-3-하이드록시페닐아데노신은 고지혈증 피검자의 순환 혈액 단핵세포를 유의하게 감소시키며, 여기서 상기 유효량의 범위가 50 내지 200mg/kg 인 것인, 약학 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 약학 조성물이 정제, 캡슐, 환약 또는 주사제의 형태인 것인, 약학 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 약학 조성물이 서방형 제제, 제어 방출 제제, 또는 다양한 미세 입자전달 시스템인 것인, 약학 조성물.
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