KR20220140783A - 휘발성 알코올의 느린 방출을 위한 3'-케토글리코시드 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (I) 로 정의되는 3'-케토글리코시드 화합물 및 알코올, 특히 곤충 퇴치 효과를 나타내는 알코올의 제어 방출을 위한 이의 용도에 관한 것이다. 이것은 또한 화학식 (I) 의 3'-케토글리코시드 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 이것은 또한 화학식 (I) 의 3'-케토글리코시드 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이것은 또한 알코올의 제어 방출을 위한 화학식 (I) 의 3'-케토글리코시드 화합물의 용도에 관한 것이다. 이것은 또한 이러한 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

휘발성 알코올의 느린 방출을 위한 3'-케토글리코시드 화합물
본 발명은 3'-케토글리코시드 화합물 및 알코올의 방출 제어를 위한 이의 용도, 특히 곤충 퇴치제 효과를 갖는 알코올의 방출 제어를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
육지 및 공기-매개되는 절지동물은 인간에게 질병의 전파를 위한 가장 흔한 벡터를 나타낸다. 지구 온도 상승으로 인해, 이러한 질병이 이들의 각각의 벡터에 대한 적합한 서식지가 되면서 이러한 질병의 영향을 받는 지역의 수가 확대되었다.
이들 곤충에 물린 것을 퇴치하는 한 가지 방법은 곤충 퇴치제를 사용하는 것이다. 현재 대부분의 상업적으로 이용가능한 국소 곤충 퇴치제에 사용되는 활성 성분은 공간 퇴치제이다. DEET, 피카리딘 및 IR3535 를 포함한 몇몇 승인된 합성 국소 곤충 퇴치제가 시장에 있지만, 이들 중 어느 것도 이상적이지 않다. 예를 들어, DEET 는 자극적인 냄새를 갖고, 왁스같은 느낌을 남기며 플라스틱 및 합성 직물을 용해시킬 수 있다. 나아가 이러한 합성 분자가 건강에 해롭다는 인식이 퍼져 천연 대체물에 대한 시장이 빠르게 성장하고 있다.
광범위한 천연 분자가 곤충 퇴치 효과를 제공하는 것으로 알려져 있지만, 대부분은 너무 휘발성이고 매우 짧은 기간 동안만 보호를 제공한다. 실제로, 매우 다양한 곤충에 대해 활성인 p-멘탄-3,8-디올 (PMD) 은 몇 시간에 걸쳐 느린 증발을 허용하도록 충분히 높게 비등하며, 세계 보건 기구가 인정하는 유일한 천연 곤충 퇴치제이다.
상업적 퇴치제 제품은 전형적으로 각각의 적용 후 4 내지 6 시간의 유효 기간을 갖는다. 그러나, 주어진 환경에서 관심있는 곤충 종들이 다른 침습성 종에 의해 변위됨에 따라, 확립된 상업적으로 이용가능한 퇴치제 제품은 더 이상 적합한 보호를 제공하지 않을 수 있다. 하나의 비-제한적인 예를 사용하여, 상업적으로 이용가능한 국소 곤충 퇴치제는 짧은 활동 기간이 적합한 아침 또는 저녁에 무는 모기를 퇴치하도록 설계되었다. 지카 (Zika), 뎅기 (Dengue) 및 치킹구니아 (Chikingunya) 바이러스의 전염을 담당하는 주간 먹이 애데스 (Aedes) 종 모기 (통상 아시아 타이거 모기로 알려짐) 의 개체수의 전례없는 확장과 함께, 현재 이용가능한 퇴치제 및 제제의 다중 적용이 요구된다. 바쁜 생활방식 때문에, 물릴 때까지 주기적인 퇴치제 적용이 쉽게 잊혀져, 사용자는 질병 수축에 노출된다. 이러한 문제를 완화하기 위해, 증가된 농도의 활성 성분을 함유하는 전통적인 퇴치제 제품이 적용될 수 있지만, 증가된 노출은 독성 및 자극과 같은 다수의 문제를 초래할 수 있다.
공간 퇴치제는, 증발시, 완전히 이해되지 않는 복잡한 메커니즘을 통해 모기가 착륙 및/또는 무는 것을 방지하는 피부 위의 보호 구역을 제공하는 휘발성 분자이다. 각각의 활성 성분은 최소 유효 증발 속도 (MEER) 를 갖는다. 이 임계치를 초과하는 증발 속도는 비-생산성 손실을 초래하여, 퇴치제가 효과적인 시간 기간을 감소시키고, 그 후 농도는 더 이상 MEER 을 충족시키기에 충분하지 않다.
유효 성분의 제어 방출이 가능한 곤충 퇴치제 제품 개발은 필요한 유효 성분의 농도를 줄이면서 지속시간을 늘려 현재 문제와 관련된 많은 이슈를 극복할 수 있었다. 필요한 활성 성분의 양이 적기 때문에, 이는 냄새의 감소, 자극성 감소 및 이러한 제품과 종종 연관된 기름진 느낌의 회피와 같은 추가적인 이점을 초래할 것이다.
또한, 이러한 방법은 더 높은 휘발성으로 인해 현재 사용될 수 없는 다른 천연 퇴치제가 사용될 수 있도록 잠재적으로 허용할 것이기 때문에 매력적일 것이며, 이는 더 넓은 범위의 생존가능한 퇴치제 분자가 저항의 발생을 감소시킬 수 있기 때문이다.
곤충 퇴치제의 느린 방출을 위한 2 개의 주요 기술 해결책: 포획 접근법 및 전구체 접근법이 당분야에 개시되었다.
포획 접근법에서, 곤충 퇴치제의 느린 방출은 예를 들어 마이크로캡슐 (예를 들어, EP-A-0348550), 리포스피어 (EP-A-0502119), 중합체 (US4774082) 또는 공중합체 (US6180127) 매트릭스 내에 포획함으로써 수득되며, 이로부터 활성 성분은 전체 표면에 또는 퇴치제 팔찌의 경우에서와 같이 신체의 구역에 퇴치제 제품을 적용한 후 관심 표면으로부터 시간에 따라 서서히 방출된다.
전구체 접근법에서, 전구약물 또는 적절한 담체 분자에 대한 컨쥬게이션의 제조에 의해 활성 성분의 물리화학적 특성을 변경시키는 것은 제어된 방출의 대안적 방법을 제공하고, 여기서 활성 성분은 MEER 이 유지되는 시간을 연장시키면서 동시에 큰 과량의 활성 성분을 적용할 필요성을 회피할 수 있는 환경 기전에 의해 방출된다.
전구약물 및 접합체와 같은 전구체의 사용은 약학 분야에서 잘 알려져 있다. 곤충 퇴치제 활성제와 관련하여, 수용성을 감소시키는 화합물, 예컨대 지방산 (US-A-2004/014811), 수용성 에스테르 및 에테르 전구약물의 제조 (EP-A-2439188), 곤충 퇴치제로서의 5 및 6-원 고리 시클릭 아세탈 (WO-A-99/00377), 하나 이상의 당 나머지 (sugar rest) 에 대한 수용성 접합체 (JP-A-2000-096078, JP-A-H01-213291), 수용성을 향상시키기 위한 폴리카르복실산 또는 폴리올에 대한 접합체 (WO-A-2016/071521), 히알루론산에 대한 접합체 (WO-A-2016/071521), 결정성 담체에 대한 접합체 (WO-A-2016/071521), 또는 가교결합된, 중합체 젤 조성물에 대한 접합체 (US6846491) 가 개시된다.
그러한 종래 기술의 방법은 곤충 퇴치제의 효과적인 서방 적용에 관한 단점을 나타낸다. 알킬 및 아릴 O-글리코피라노시드 및 글루쿠로니드 둘 모두는 피부에서 분해되어 휘발성 알콜 향료 성분을 전달할 수 있지만, 그 속도는 공간 곤충 퇴치제 적용에 불충분하다 (즉, 피부에서 향료에 요구되는 방출 속도는 퇴치제의 경우 μg/min/cm2 와 비교하여 ng/min/cm2 이다). 또한, 미생물총 조성물은 피부 구역 (Grice et al. Science, 2009, 324, 1190) 및 연령 (Capone et al., J. Invest. Dermatol., 2011, 131, 2026-2032) 에 따라 달라진다. 예를 들어, Ikemoto et al., Flavour Fragr. J., 2002, 17, 452-455 는 피부에 존재하는 미생물에 의해 다양한 글리코시드가 분해될 수 있지만, 사용된 아글리콘에 따라 선택성이 상이함을 발견하였다. 동일한 그룹이 계속해서 상이한 피험자를 사용하여 생체내 속도 차이를 증명하였다 (Ikemoto et al., Flavour Fragr. J., 2003, 18, 45-47). 유사한 효과가 글루쿠로나이드에 대해 발견되며, 상이한 미생물로부터의 효소는 매우 상이한 기질 패턴을 나타낸다 (US-A-2016/0137952).
당업계에서 이용가능한 다양한 제안에도 불구하고, 느린 방출 곤충 퇴치제로서 사용하기 위한 새로운 화합물을 가질 필요가 여전히 있으며, 이는 퇴치 효과를 수행하기 위한 활성제의 적절한 수용해도 및 충분한 방출 속도를 나타낸다.
본 발명의 목적은 화학식 (I) 의 3'-케토글리코시드 화합물이다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 (I) 의 3'-케토글리코시드 화합물의 제조 방법이다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 (I) 의 3'-케토글리코시드 화합물을 포함하는 조성물이다.
본 발명의 다른 양상은 알코올의 제어 방출을 위한 화학식 (I) 의 3'-케토글리코시드 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 (I) 의 화합물의 사용 방법이다.
본 발명의 목적은 화학식 (I) 의 3'-케토글리코시드 화합물이다:
Figure pct00001
식 중,
위치 1', 2', 4' 및 5' 에서의 입체화학은 α- 또는 β-배열로부터 독립적으로 선택되고; 당 모이어티는 바람직하게는 글루코스, 갈락토스, 알로스, 알트로스, 만노스, 굴로스, 이도스, 탈로스, 푸코스, 자일로스, N-아세틸글루코사민 및 2-데옥시글루코스로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 D-글루코스, D-갈락토스, D-알로스, D-알트로스, D-만노스, D-굴로스, D-이도스, D-탈로스 및 D-N-아세틸글루코사민 및 D-2-데옥시글루코스로부터; 더욱더 바람직하게는 D-글루코스, D-N-아세틸글루코사민 및 D-2-데옥시글루코스로부터 선택되고;
R 은 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; R 은 101.3 kPa 의 표준 압력에서 350℃ 이하의 초기 비등점을 갖는 화학식 R-OH 의 알코올로부터 유래되고; 바람직하게는 R 은 4-알릴-2-메톡시페놀 (유게놀), 3-벤질-3-펜타놀, 4-시클로헥실-2-메틸부탄-2-올, 2-시클로헥실프로판올, 데칸올, 9-데세놀, (2,4-디메틸시클로헥스-3-에닐)메탄올, (2,4-디메틸시클로헥실)메탄올, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-메틸시클로헥사놀, 2,6-디메틸헵탄-2-올, 3,7-디메틸-7-히드록시옥타날, 2,5-디메틸-2-인단메탄올, 3,7-디메틸-1,6-노나디엔-3-올, 6,8-디메틸노난-2-올, 4,8-디메틸-7-노넨-2-올, (E)-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (게라니올), (Z)-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (네롤), 3,7-디메틸-3,6-옥타디에놀, 3,7-디메틸-1,6-옥타디엔-3-올 (리날로올), 3,7-디메틸옥탄-1,7-디올 (히드록시시트로넬롤), 3,7-디메틸옥타놀, 2,6-디메틸옥탄-2-올 (테트라히드로미르세놀), 3,7-디메틸옥탄-3-올, 3,7-디메틸옥텐-3-올, 3,7-디메틸옥트-6-에놀 (시트로넬롤), 3,7-디메틸옥트-7-에놀, 2,6-디메틸옥트-7-엔-2-올 (디히드로미르세놀), (E)-3,3-디메틸-5-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜텐-1-일)-4-펜텐-2-올, 도데칸올, 2-에톡시-5-(1-프로페닐)페놀, 2-에틸-1-헥산올, 에틸 3-히드록시 헥사노에이트, 4-에틸-2-메톡시페놀, 6-에틸-3-메틸-5-옥테놀, 5-에틸노난-2-올, 2-에틸-4-(2,2,3-트리메틸시클로펜트-3-에닐)부트-2-에놀, 1-헵타놀, 헥산-2-올, 3-헥세놀, 4-헥세놀, 3-히드록시부탄-2-온, 4-히드록시-3-에톡시벤즈알데히드 (에틸바닐린), 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (바닐린), 4-(4-히드록시-3-메톡시페닐)부탄-2-온, 2-(히드록시메틸)노난-2-온, 4-(4-히드록시-1-페닐)부탄-2-온 (라스베리 케톤), 4-이소프로필-1-벤젠메탄올, 4-이소프로필시클로헥사놀, 1-(4-이소프로필-1-시클로헥실)에탄올, (4-이소프로필-1-시클로헥실)메탄올, 2-이소프로필-5-메틸페놀, 5-이소프로필-2-메틸페놀, (4-이소프로필페닐)메탄올, 7-p-멘타놀, p-멘탄-3-올 (멘톨), p-멘탄-8-올, p-멘텐-4-올, p-멘텐-8-올, p-멘트-8-에놀, p-멘트-8-엔-2-올, p-멘트-8-엔-3-올, 4-메톡시-1-벤젠메탄올, 7-메톡시-3,7-디메틸옥탄-2-올, 2-메톡시-4-메틸페놀, 2-메톡시페놀 (구아이아콜), 2-메톡시-2-페닐에탄올, (4-메톡시페닐)메탄올 (아니실 알코올), 2-메톡시-4-(1-프로페닐)페놀 (이소유게놀), 2-메톡시-4-프로필-1-시클로헥산올, 2-메톡시-4-프로필페놀, 2-메톡시-4-비닐페놀, 3-(4-메틸시클로헥스-3-에닐)부탄올, 4-메틸-3-데세놀, 4-메틸-3-데센-5-올, 4-(1-메틸에틸)시클로헥실메탄올, 2-메틸-4-페닐부탄-2-올, 3-메틸-4-페닐부탄-2-올, 1-(4-메틸페닐)에탄올, 2-(2-메틸페닐)에탄올, 2-메틸-4-페닐펜타놀, 2-메틸-5-페닐펜타놀, 3-메틸-5-페닐펜타놀, 4-메틸-1-페닐펜탄-2-올, 2-메틸-1-페닐프로판-2-올, 2-(4-메틸 페닐)프로판-2-올, 3-메틸-5-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜텐-1-일)-4-펜텐-2-올, 2-(2-메틸 프로필)-4-히드록시-4-메틸-테트라히드로피란, 2-메틸-4-(2,3,3-트리메틸-2-시클로펜텐-1-일)-2-부테놀, 3-메틸-5-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜텐-1-일)펜탄-2-올, 2-메틸-4-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜텐-1-일)펜트-4-에놀, 3-메틸-5-(2,2,3-트리메틸시클로펜틸-3-에닐)펜트-4-엔-2-올, 2,6-노나디에놀, 1-노나놀, 6-노네놀, 1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타히드로-2,2,6,8-테트라메틸-1-나프탈레놀, 옥타히드로-2,5,5-트리메틸-2-나프탈레놀, 옥탄-2-올, 옥탄-3-올, 1-옥텐-3-올, 3,4,5,6,6-펜타메틸헵탄-2-올, 2-펜틸-1-시클로펜타놀, 퍼히드로-4,8a-디메틸-4a-나프탈레놀, 2-페녹시에탄올, 4-페닐부탄-2-올, 4-페닐-3-부텐-2-올, 1-페닐에탄올, 2-페닐에탄올, 1-페닐헥산-2-올, 1-페닐펜탄-2-올, 2-페닐프로판올, 2-페닐프로판올, 3-페닐프로판올, 1-페닐프로판-2-올, 3-페닐-2-프로페놀, 2-tert-부틸시클로헥사놀, 4-tert-부틸시클로헥사놀, 1-(2-tert-부틸-시클로헥실옥시)부탄-2-올, 2-tert-부틸-4-메틸-1-시클로헥산올, 테트라히드로-2-이소부틸-4-메틸(2H)피란-4-올, 2-(테트라히드로-5-메틸-5-비닐-2-푸릴)프로판-2-올, 1-(2,2,3,6-테트라메틸시클로헥스-1-일)헥산-3-올, 2,4,6,8-테트라메틸노난-1-올, 3,6,7-테트라메틸노난-1-올, 2,6,10,10-테트라메틸-1-옥사스피로[4.5]데칸-6-올, 2,6,6,8-테트라메틸트리시클로[5.3.1.0(1,5)]운데칸-8-올 (세드레놀), (+)-(1R,2R)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2엔도-올 (펜촐), (+)-(1R,2S)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 (보르네올), 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵탄-3-올, 3-(5,5,6-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일)시클로헥사놀, 4-(5,5,6-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일)시클로헥사놀, 3,3,5-트리메틸시클로헥사놀, 4-(2,6,6-트리메틸-2-시클로헥센-1-일)부탄-2-올, 4-(2,6,6-트리메틸-1-시클로헥센-1-일)-3-부텐-2-올 (베타-이오놀), (E)-4-(2,6,6-트리메틸-2-시클로헥센-1-일)-3-부텐-2-올 (알파-이오놀), (2,4,6-트리메틸시클로헥스-3-에닐)메탄올, 1-(2,2,6-트리메틸-1-시클로헥실)헥산-3-올, 5-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜테닐)-3-메틸펜탄-2-올, 4,7,9-트리메틸데칸-2-올, 4,6,8-트리메틸데칸-2-올, 3,8,9-트리메틸데칸-2-올, 3,7,11-트리메틸-2,6,10-도데카트리에놀 (파르네솔), 3,7,11-트리메틸-1,6,10-도데카트리엔-3-올 (네롤리돌), 3,3,5-트리메틸헥산올, 운데칸올, 운데칸-2-올, 10-운데세놀, (6E)-N-[(4-히드록시-3-메톡시페닐)메틸]-8-메틸논-6-엔아미드 (캅사이신), 2-이소프로필-5-메틸페놀 (티몰), 5-이소프로필-2-메틸페놀 (카르바크롤), 2-(4-메틸시클로헥스-3-엔-1-일)프로판-2-올 (α-테르피네올), p-알릴페놀 (차비콜), 2H-1,3-벤조디옥솔-5-올 (세사몰), 부탄-2-일 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (피카리딘) 및 2-(2-히드록시프로판-2-일)-5-메틸시클로헥산-1-올 (p-멘탄-3,8-디올, PMD) 로 이루어진 군으로부터 선택되는; 더욱 바람직하게는 4-알릴-2-메톡시페놀 (유게놀), (E)-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (게라니올), (Z)-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (네롤), 3,7-디메틸-1,6-옥타디엔-3-올 (리날로올), 3,7-디메틸옥트-6-에놀 (시트로넬롤), 4-히드록시-3-에톡시벤즈알데히드 (에틸바닐린), 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (바닐린), 4-(4-히드록시-1-페닐)부탄-2-온 (라스베리 케톤), p-멘탄-3-올 (멘톨), (4-메톡시페닐)메탄올 (아니실 알코올), 2-이소프로필-5-메틸페놀 (티몰), 5-이소프로필-2-메틸페놀 (카르바크롤), 2-(4-메틸시클로헥스-3-엔-1-일)프로판-2-올 (α-테르피네올), 부탄-2-일 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (피카리딘) 및 2-(2-히드록시프로판-2-일)-5-메틸시클로헥산-1-올 (p-멘탄-3,8-디올, PMD) 로부터 선택되는; 더욱 바람직하게는 E-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (게라니올), 2-메톡시-4-(2-프로페닐)페놀 (유게놀), 부탄-2-일 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (피카리딘), 5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥산-1-올 (멘톨), 2-메틸-5-프로판-2-일페놀 (카르바크롤) 및 2-(2-히드록시프로판-2-일)-5-메틸시클로헥산-1-올 (p-멘탄-3,8-디올, PMD) 로부터 선택되는 화학식 R-OH 의 알코올의 잔기이고;
R1 은 H, CH3, CH2OH, CH2OR4, CH2OCOR4, CH2OCOOR4, CH2OCONHR4, CH2OCONR4 2, CH2NHR4, CH2NR4 2, CO2X, CO2R4, CONH2, CONHR4, CONR4 2, CH2OPO3X2, CH2OPO3XR4, CH2OPO3R4 2, CH2OPO2XNHR4, CH2OPO(NHR4)2, CH2OPO2XR4, CH2OPOR4 2, CH2OSO3X, CH2OSO3R4 또는 CH2OSO2R4 를 나타내고, X 는 수소, 알칼리 금속 이온, 암모늄 이온, 또는 유기 반대이온을 나타내고, R4 는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; 바람직하게는 R1 은 CH2OH, CH2OSO3X, CH2OCOR4 또는 CO2R4 이고, 더욱 바람직하게는 CH2OH 이고;
R2 는 H, OH, OR4, OCOR4, OCO2R4, OCONHR4, OCONR4 2, NH2, NHR4, NR4 2, NHCOR4, NHOR4, OPO3X2, OPO3XR4, OPO3R4 2, OPO2XNHR4, OPO(NHR4)2, OPO2XR4, OPOR4 2, OSO3X, OSO3R4 또는 OSO2R4 를 나타내고, R4 는 상기 정의된 바와 같고; 바람직하게는 R2 는 OH, NHCOR4, H 또는 OCOR4 이고, 더욱 바람직하게는 R2 는 OH, NHCOR4, 또는 H 이고;
R3 은 H 또는 R4-Z 이고, R4 는 상기 정의된 바와 같고, Z 는 단일 결합 또는 에스테르, 아민, 아미드, 카보네이트 또는 카바메이트로부터 선택된 작용기를 나타내고; 바람직하게는 R3 은 H 이고;
단, 화학식 (I) 의 화합물은 R 이 메탄올, 에탄올, 프로판-1-올, 이소프로판올, 2-(히드록시메틸)부트-2-엔-1,4-디올, 4-메톡시페놀, n-옥타놀 (1-옥타놀), 2-프로페닐 알코올 (알릴 알코올), 벤질 알코올, 페놀, 4-니트로페놀, 4-(3-히드록시부틸)페놀, 알릴 2-(히드록시메틸)벤조에이트, 벤질 2-(히드록시메틸)벤조에이트, 4-히드록시페놀, 2-(히드록시메틸)페놀, 1H-인돌-3-올, 4-(2-히드록시에틸)벤젠-1,2-디올, 2-(트리메틸실릴)에탄-1-올, 5-(히드록시메틸)푸란-2-카르브알데히드, tert-부틸디메틸실라놀, 시클로헥사놀, n-헥산올 (1-헥산올), 프로프-2-인-1-올, 펜트-4-엔-1-올, p-크레솔, 4,7-비스(히드록시메틸)-1,4a,5,6,7,7a-헥사히드로시클로펜타[c]피란-1-일 3-메틸부타노에이트, 및 4,7-비스(히드록시메틸)-1,4a,5,7a-테트라히드로시클로펜타[c]피란-1-일 3-메틸부타노에이트, 7-메틸-5,6,7,7a-테트라히드로시클로펜타[c]피란-1,4a,5,7(1H)-테트라올, 1,4a,5-트리히드록시-7-메틸-1,4a,5,6,7,7a-헥사히드로시클로펜타[c]피란-7-일 아세테이트, 1,4a,5-트리히드록시-7-메틸-1,4a,5,6,7,7a-헥사히드로시클로펜타[c]피란-7-일 신나메이트 및 (2,3-디메틸부탄-2-일)디메틸실라놀로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 R-OH 의 알코올의 나머지인 경우 상기 화합물을 포함하지 않음.
본 발명의 저자는 인간 피부 상의 미생물총 (microbiota) 의 부재 및 존재 하에서 뿐만 아니라 환경에서 발견되는 박테리아에서도 인간 피부와 같은 표면 상에 알코올을 방출할 수 있는 화학식 (I) 의 3'-케토글리코시드 화합물을 개발하였다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 보통 적어도 24 시간 동안 지속되는, 자유 퇴치제 알코올의 전달에 의해 관찰되는 것보다 더 큰 기간에 걸쳐 곤충 퇴치제로서 작용하는 유효 농도의 휘발성 알코올을 방출할 수 있다. 특히 적합한 알코올은 예를 들어, 제라니올, 유게놀, 피카리딘, 멘톨, 카르바크롤 및 PMD 이다.
본 명세서와 청구항에서, 단수형 "한", "하나" 및 "그" 는 달리 명확하게 명시하지 않으면 복수 인용을 포함한다. "~ 내지 ~" 라는 전치사에 의해 정의된 범위는 또한 그 두 말단을 포함한다. IUPAC 에 따르면, 용어 "모이어티" 는 분자의 일부를 나타내기 위해 사용된다.
3'-케토글리코시드
본 발명의 3'-케토글리코시드는 하기 제시된, 화학식 R-OH 의 알콜로부터 유도된, 알코올 잔기 R 및 당 모이어티로 구성된다:
Figure pct00002
설명에서, 화학식 (I) 의 화합물은 또한 3'-케토글리코피라노시드 또는 3'-케토-O-글리코피라노시드로서 명명될 수 있다.
3'-케토글리코시드의 케토 형태는 하기에 나타낸 바와 같이 수화된 형태로 평형화될 수 있다:
Figure pct00003
화학식 (I) 의 화합물은 β-글리코시드 연결 또는 α-글리코시드 연결을 통해 당 모이어티에 부착된 R 기를 함유한다.
3'-케토글리코시드 화합물은 또한 주어진 제제 (다당류, 예컨대 키토산; 중아황산나트륨 등) 에 통상적으로 존재할 수 있고 이의 물리화학적 특성, 예컨대 안정성을 추가로 조절할 것으로 예상되는 대안적인 친핵체의 존재 하에 이민, 옥심, 헤미아세탈, 헤미아미날, 중아황산염 부가물 또는 유사한 부가물을 형성할 수 있다.
당 모이어티
화학식 (I) 에 나타낸 당 모이어티의 위치 1', 2', 4' 및 5' 에서의 입체화학은 독립적으로 α- 또는 β-배열로부터 선택된다. 당 모이어티는 바람직하게는 글루코스, 갈락토스, 알로스, 알트로스, 만노스, 굴로스, 이도스, 탈로스, 푸코스, 자일로스, N-아세틸글루코사민 및 2-데옥시글루코스로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 D-글루코스, D-갈락토스, D-알로스, D-알트로스, D-만노스, D-굴로스, D-이도스, D-탈로스, D-N-아세틸글루코사민 및 D-2-데옥시글루코스; 그리고 더욱더 바람직하게는 D-글루코스, D-N-아세틸글루코사민 및 D-2-데옥시글루코스로부터 선택된다.
더욱 바람직한 구현예에서, 당 모이어티는 D-글루코스이다.
또다른 바람직한 구현예에서, 당 모이어티는 D-N-아세틸글루코사민 및 D-2-데옥시글루코오스로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, R1 은 CH2OH, CH2OSO3X, CH2OCOR4 또는 CO2R4 이고, 더욱 바람직하게는 R1 은 CH2OH 이다.
바람직한 구현예에서, R2 는 OH, NHCOR4, H 또는 OCOR4 이다;
바람직한 구현예에서, R2 는 OH 이다.
바람직한 구현예에서, R2 는 NHCOR4 또는 H 이다.
바람직한 구현예에서 R3 은 H 이다.
바람직한 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 β- 3'-케토글루코시드, α-3'-케토글루코시드, β-3'-케토-N-아세틸글루코사미노시드 및 2'-데옥시-3'-케토글루코시드로부터 선택된다.
더욱 바람직한 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 β- 3'-케토글루코시드 및 α-3'-케토글루코시드로부터 선택된다.
또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 β-3'-케토-N-아세틸글루코사미노시드 및 2'-데옥시-3'-케토글루코시드로부터 선택된다.
알코올 잔기
화학식 (I) 의 화합물에서, R 은 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; 바람직하게는 R 은 101.3 kPa 의 표준 압력에서 350℃ 이하의 초기 비등점을 갖는 화학식 R-OH 의 알코올로부터 유래되고; 더욱 바람직하게는 R 은 4-알릴-2-메톡시페놀 (유게놀), 3-벤질-3-펜타놀, 4-시클로헥실-2-메틸부탄-2-올, 2-시클로헥실프로판올, 데칸올, 9-데세놀, (2,4-디메틸시클로헥스-3-에닐)메탄올, (2,4-디메틸시클로헥실)메탄올, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-메틸시클로헥사놀, 2,6-디메틸헵탄-2-올, 3,7-디메틸-7-히드록시옥타날, 2,5-디메틸-2-인단메탄올, 3,7-디메틸-1,6-노나디엔-3-올, 6,8-디메틸노난-2-올, 4,8-디메틸-7-노넨-2-올, (E)-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (게라니올), (Z)-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (네롤), 3,7-디메틸-3,6-옥타디에놀, 3,7-디메틸-1,6-옥타디엔-3-올 (리날로올), 3,7-디메틸옥탄-1,7-디올 (히드록시시트로넬롤), 3,7-디메틸옥타놀, 2,6-디메틸옥탄-2-올 (테트라히드로미르세놀), 3,7-디메틸옥탄-3-올, 3,7-디메틸옥텐-3-올, 3,7-디메틸옥트-6-에놀 (시트로넬롤), 3,7-디메틸옥트-7-에놀, 2,6-디메틸옥트-7-엔-2-올 (디히드로미르세놀), (E)-3,3-디메틸-5-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜텐-1-일)-4-펜텐-2-올, 도데칸올, 2-에톡시-5-(1-프로페닐)페놀, 2-에틸-1-헥산올, 에틸 3-히드록시 헥사노에이트, 4-에틸-2-메톡시페놀, 6-에틸-3-메틸-5-옥테놀, 5-에틸노난-2-올, 2-에틸-4-(2,2,3-트리메틸시클로펜트-3-에닐)부트-2-에놀, 1-헵타놀, 헥산-2-올, 3-헥세놀, 4-헥세놀, 3-히드록시부탄-2-온, 4-히드록시-3-에톡시벤즈알데히드 (에틸바닐린), 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (바닐린), 4-(4-히드록시-3-메톡시페닐)부탄-2-온, 2-(히드록시메틸)노난-2-온, 4-(4-히드록시-1-페닐)부탄-2-온 (라스베리 케톤), 4-이소프로필-1-벤젠메탄올, 4-이소프로필시클로헥사놀, 1-(4-이소프로필-1-시클로헥실)에탄올, (4-이소프로필-1-시클로헥실)메탄올, 2-이소프로필-5-메틸페놀, 5-이소프로필-2-메틸페놀, (4-이소프로필페닐)메탄올, 7-p-멘타놀, p-멘탄-3-올 (멘톨), p-멘탄-8-올, p-멘텐-4-올, p-멘텐-8-올, p-멘트-8-에놀, p-멘트-8-엔-2-올, p-멘트-8-엔-3-올, 4-메톡시-1-벤젠메탄올, 7-메톡시-3,7-디메틸옥탄-2-올, 2-메톡시-4-메틸페놀, 2-메톡시페놀 (구아이아콜), 2-메톡시-2-페닐에탄올, (4-메톡시페닐)메탄올 (아니실 알코올), 2-메톡시-4-(1-프로페닐)페놀 (이소유게놀), 2-메톡시-4-프로필-1-시클로헥산올, 2-메톡시-4-프로필페놀, 2-메톡시-4-비닐페놀, 3-(4-메틸시클로헥스-3-에닐)부탄올, 4-메틸-3-데세놀, 4-메틸-3-데센-5-올, 4-(1-메틸에틸)시클로헥실메탄올, 2-메틸-4-페닐부탄-2-올, 3-메틸-4-페닐부탄-2-올, 1-(4-메틸페닐)에탄올, 2-(2-메틸페닐)에탄올, 2-메틸-4-페닐펜타놀, 2-메틸-5-페닐펜타놀, 3-메틸-5-페닐펜타놀, 4-메틸-1-페닐펜탄-2-올, 2-메틸-1-페닐프로판-2-올, 2-(4-메틸 페닐)프로판-2-올, 3-메틸-5-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜텐-1-일)-4-펜텐-2-올, 2-(2-메틸 프로필)-4-히드록시-4-메틸-테트라히드로피란, 2-메틸-4-(2,3,3-트리메틸-2-시클로펜텐-1-일)-2-부테놀, 3-메틸-5-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜텐-1-일)펜탄-2-올, 2-메틸-4-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜텐-1-일)펜트-4-에놀, 3-메틸-5-(2,2,3-트리메틸시클로펜틸-3-에닐)펜트-4-엔-2-올, 2,6-노나디에놀, 1-노나놀, 6-노네놀, 1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타히드로-2,2,6,8-테트라메틸-1-나프탈레놀, 옥타히드로-2,5,5-트리메틸-2-나프탈레놀, 옥탄-2-올, 옥탄-3-올, 1-옥텐-3-올, 3,4,5,6,6-펜타메틸헵탄-2-올, 2-펜틸-1-시클로펜타놀, 퍼히드로-4,8a-디메틸-4a-나프탈레놀, 2-페녹시에탄올, 4-페닐부탄-2-올, 4-페닐-3-부텐-2-올, 1-페닐에탄올, 2-페닐에탄올, 1-페닐헥산-2-올, 1-페닐펜탄-2-올, 2-페닐프로판올, 2-페닐프로판올, 3-페닐프로판올, 1-페닐프로판-2-올, 3-페닐-2-프로페놀, 2-tert-부틸시클로헥사놀, 4-tert-부틸시클로헥사놀, 1-(2-tert-부틸-시클로헥실옥시)부탄-2-올, 2-tert-부틸-4-메틸-1-시클로헥산올, 테트라히드로-2-이소부틸-4-메틸(2H)피란-4-올, 2-(테트라히드로-5-메틸-5-비닐-2-푸릴)프로판-2-올, 1-(2,2,3,6-테트라메틸시클로헥스-1-일)헥산-3-올, 2,4,6,8-테트라메틸노난-1-올, 3,6,7-테트라메틸노난-1-올, 2,6,10,10-테트라메틸-1-옥사스피로[4.5]데칸-6-올, 2,6,6,8-테트라메틸트리시클로[5.3.1.0(1,5)]운데칸-8-올 (세드레놀), (+)-(1R,2R)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2엔도-올 (펜촐), (+)-(1R,2S)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 (보르네올), 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵탄-3-올, 3-(5,5,6-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일)시클로헥사놀, 4-(5,5,6-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일)시클로헥사놀, 3,3,5-트리메틸시클로헥사놀, 4-(2,6,6-트리메틸-2-시클로헥센-1-일)부탄-2-올, 4-(2,6,6-트리메틸-1-시클로헥센-1-일)-3-부텐-2-올 (베타-이오놀), (E)-4-(2,6,6-트리메틸-2-시클로헥센-1-일)-3-부텐-2-올 (알파-이오놀), (2,4,6-트리메틸시클로헥스-3-에닐)메탄올, 1-(2,2,6-트리메틸-1-시클로헥실)헥산-3-올, 5-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜테닐)-3-메틸펜탄-2-올, 4,7,9-트리메틸데칸-2-올, 4,6,8-트리메틸데칸-2-올, 3,8,9-트리메틸데칸-2-올, 3,7,11-트리메틸-2,6,10-도데카트리에놀 (파르네솔), 3,7,11-트리메틸-1,6,10-도데카트리엔-3-올 (네롤리돌), 3,3,5-트리메틸헥산올, 운데칸올, 운데칸-2-올, 10-운데세놀, (6E)-N-[(4-히드록시-3-메톡시페닐)메틸]-8-메틸논-6-엔아미드 (캅사이신), 2-이소프로필-5-메틸페놀 (티몰), 5-이소프로필-2-메틸페놀 (카르바크롤), 2-(4-메틸시클로헥스-3-엔-1-일)프로판-2-올 (α-테르피네올), p-알릴페놀 (차비콜), 2H-1,3-벤조디옥솔-5-올 (세사몰), 부탄-2-일 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (피카리딘) 및 2-(2-히드록시프로판-2-일)-5-메틸시클로헥산-1-올 (p-멘탄-3,8-디올, PMD) 로 이루어지는 군으로부터 선택되는; 더욱 바람직하게는 4-알릴-2-메톡시페놀 (유게놀), (E)-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (게라니올), (Z)-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (네롤), 3,7-디메틸-1,6-옥타디엔-3-올 (리날로올), 3,7-디메틸옥트-6-에놀 (시트로넬롤), 4-히드록시-3-에톡시벤즈알데히드 (에틸바닐린), 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (바닐린), 4-(4-히드록시-1-페닐)부탄-2-온 (라스베리 케톤), p-멘탄-3-올 (멘톨), (4-메톡시페닐)메탄올 (아니실 알코올), 2-이소프로필-5-메틸페놀 (티몰), 5-이소프로필-2-메틸페놀 (카르바크롤), 2-(4-메틸시클로헥스-3-엔-1-일)프로판-2-올 (α-테르피네올), 부탄-2-일 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (피카리딘) 및 2-(2-히드록시프로판-2-일)-5-메틸시클로헥산-1-올 (p-멘탄-3,8-디올, PMD) 로부터 선택되는; 더욱 바람직하게는 E-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (게라니올), 2-메톡시-4-(2-프로페닐)페놀 (유게놀), 부탄-2-일 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (피카리딘), 5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥산-1-올 (멘톨), 2-메틸-5-프로판-2-일페놀 (카르바크롤) 및 2-(2-히드록시프로판-2-일)-5-메틸시클로헥산-1-올 (p-멘탄-3,8-디올, PMD) 로부터 선택되는 화학식 R-OH 의 알코올의 잔기이고; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 4-메톡시페놀, n-옥타놀 (1-옥타놀), 2-프로페닐 알코올 (알릴 알코올), 벤질 알코올, 페놀, 4-니트로페놀, 4-(3-히드록시부틸)페놀, 알릴 2-(히드록시메틸)벤조에이트, 벤질 2-(히드록시메틸)벤조에이트, 4-히드록시페놀, 2-(히드록시메틸)페놀, 1H-인돌-3-올, 4-(2-히드록시에틸)벤젠-1,2-디올, 2-(트리메틸실릴)에탄-1-올, 5-(히드록시메틸)푸란-2-카르브알데히드, tert-부틸디메틸실라놀, 시클로헥사놀, n-헥산올 (1-헥산올), 프로프-2-인-1-올, 펜트-4-엔-1-올, p-크레솔, 4,7-비스(히드록시메틸)-1,4a,5,6,7,7a-헥사히드로시클로펜타[c]피란-1-일 3-메틸부타노에이트, 및 4,7-비스(히드록시메틸)-1,4a,5,7a-테트라히드로시클로펜타[c]피란-1-일 3-메틸부타노에이트 및 (2,3-디메틸부탄-2-일)디메틸실라놀로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 R-OH 의 알코올은 배제된다.
이들 알코올 중 대부분은 "휘발성 알코올" 로서, 본 명세서에서 언급되는 알코올은 사용자의 피부와 같은 표면에 작용하면 알코올, 및 알코올과 당 모이어티 사이의 결합이 분해되고 주위 온도에서 쉽게 증발하는 알코올을 의미한다. 알코올은 이어서 사용자의 피부와 같은 표면에 인접한 냄새물질 증기 층 또는 증기 구역을 제공할 수 있다.
상기 열거된 알코올은 WO-A-2014/202416 에 개시된 바와 같이 상업적으로 입수가능하다.
알코올의 비점의 측정은 예를 들어, J. Vilarrasa, Introducciσn al anαlisis orgαnico, page 44, Eunibar, Barcelona, 1975 에 개시된 바와 같은, 당업자에게 잘 알려진, 종래 기술에 개시된 표준 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
알코올 E-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀은 제라니올로도 알려져 있으며, 하기 구조에 상응한다:
Figure pct00004
또다른 구현예에서, 알코올 나머지는 E-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (제라니올) 이다.
알코올 2-메톡시-4-(2-프로페닐)페놀은 유게놀로도 알려져 있으며, 하기 구조에 상응한다:
Figure pct00005
또다른 구현예에서, 알코올 나머지는 2-메톡시-4-(2-프로페닐)페놀 (유게놀) 이다.
한 구현예에서, 알코올 나머지는 부탄-2-일 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (이카리딘 또는 피카리딘) 의 하나 이상의 입체이성질체이고, 하기 구조에 상응하며, 여기서 * 는 입체 중심을 나타낸다:
Figure pct00006
알코올 5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥산-1-올은 또한 멘톨로서 알려져 있다. 하나의 바람직한 이성질체는 L-멘톨 또는 (-)-멘톨이고, 하기 구조에 상응한다:
Figure pct00007
추가적인 멘톨의 이성질체가 이용가능하다: (+)-멘톨, (+)- 및 (-)-이소멘톨, (+)- 및 (-)-네오멘톨, 및 (+)- 및 (-)-네오이소멘톨.
또다른 구현예에서, 알코올 나머지는 5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥산-1-올 (멘톨), 바람직하게는 L-멘톨이다.
또다른 구현예에서, 알코올 나머지는 2-메틸-5-프로판-2-일페놀 (카르바크롤) 이고, 이는 하기 구조에 상응한다:
Figure pct00008
알코올 2-(2-히드록시프로판-2-일)-5-메틸시클로헥산-1-올은 p-멘탄-3,8-디올 (PMD) 로도 알려져 있으며, 이는 하기 구조에 상응한다:
Figure pct00009
라세미 블렌드 또는 부분입체이성질체 혼합물로서의 단독으로 PMD 의 상이한 입체이성질체는 Barasa et al., J. Med. Entomol., 2002, 39, 736-741 에 개시된 바와 같이 퇴치제 효과를 나타낸다.
PMD 는 2차 또는 3차 히드록실기에 의해 당 모이어티에 부착될 수 있다.
일 구현예에서, 알코올 나머지는 2-(2-히드록시프로판-2-일)-5-메틸시클로헥산-1-올 (PMD) 의 하나 이상의 입체이성질체이다.
유게놀, 제라니올, 피카리딘, L-멘톨 및 PMD 는 Carroll et al., J. Am. Mosquito Control Assoc., 2006, 22, 507-514) 또는 Barnard et al., J. Med. Entomol., 2004, 41, 726-730 에 개시된 바와 같이 잘 알려진 곤충 퇴치제 특성을 갖는다. 카바크롤은 Park et al., J. Am. Mosquito Control Assoc., 2005, 21, 80-83 에 개시된 바와 같이 모기 쿨렉스 피피엔스 팔렌스 (Culex pipiens pallens) 에 대해 N,N-디에틸-m-메틸벤즈아미드 (DEET) 를 능가하였다.
화학식 (I) 의 화합물은 효과적인 곤충 퇴치제가 될 수 있다. 실시예 섹션에 도시된 바와 같이, 이들 화합물은 신선한 피부 세정 용액의 존재 및 부재 둘 모두에서, pH 및 온도의 상이한 조건에서 알코올을 방출하기 쉽다.
3'-케토글리코시드의 제조 방법
화학식 (I) 의 3'-케토글리코시드 화합물을 제조하는 방법은 본 발명의 한 양상이다.
화학식 (I) 의 3'-케토글리코시드 화합물을 제조하는 방법은 화학식 (II) 의 글리코시드 화합물의 산화를 포함한다.
Figure pct00010
촉매로서 [(2,9-디메틸-1,10-페난트롤린)Pd(μ-OAc)]2(OTf)2 존재 하에, 바람직하게는 퀴논, 산소, 공기, 퍼옥시드, 과산, 및 히드로퍼옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된 산화제와,
식 중,
위치 1', 2', 4' 및 5' 에서의 입체화학은 α- 또는 β-배열로부터 독립적으로 선택되고; 당 모이어티는 바람직하게는 글루코스, 갈락토스, 알로스, 알트로스, 만노스, 굴로스, 이도스, 탈로스, 푸코스, 자일로스, N-아세틸글루코사민 및 2-데옥시글루코스로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 D-글루코스, D-갈락토스, D-알로스, D-알트로스, D-만노스, D-굴로스, D-이도스, D-탈로스 및 D-N-아세틸글루코사민 및 D-2-데옥시글루코스; 더욱더 바람직하게는 D-글루코스, D-N-아세틸글루코사민 및 D-2-데옥시글루코스로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 은 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; R 은 101.3 kPa 의 표준 압력에서 350℃ 이하의 초기 비등점을 갖는 화학식 R-OH 의 알코올로부터 유래되고; 바람직하게는 R 은 4-알릴-2-메톡시페놀 (유게놀), 3-벤질-3-펜타놀, 4-시클로헥실-2-메틸부탄-2-올, 2-시클로헥실프로판올, 데칸올, 9-데세놀, (2,4-디메틸시클로헥스-3-에닐)메탄올, (2,4-디메틸시클로헥실)메탄올, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-메틸시클로헥사놀, 2,6-디메틸헵탄-2-올, 3,7-디메틸-7-히드록시옥타날, 2,5-디메틸-2-인단메탄올, 3,7-디메틸-1,6-노나디엔-3-올, 6,8-디메틸노난-2-올, 4,8-디메틸-7-노넨-2-올, (E)-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (게라니올), (Z)-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (네롤), 3,7-디메틸-3,6-옥타디에놀, 3,7-디메틸-1,6-옥타디엔-3-올 (리날로올), 3,7-디메틸옥탄-1,7-디올 (히드록시시트로넬롤), 3,7-디메틸옥타놀, 2,6-디메틸옥탄-2-올 (테트라히드로미르세놀), 3,7-디메틸옥탄-3-올, 3,7-디메틸옥텐-3-올, 3,7-디메틸옥트-6-에놀 (시트로넬롤), 3,7-디메틸옥트-7-에놀, 2,6-디메틸옥트-7-엔-2-올 (디히드로미르세놀), (E)-3,3-디메틸-5-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜텐-1-일)-4-펜텐-2-올, 도데칸올, 2-에톡시-5-(1-프로페닐)페놀, 2-에틸-1-헥산올, 에틸 3-히드록시 헥사노에이트, 4-에틸-2-메톡시페놀, 6-에틸-3-메틸-5-옥테놀, 5-에틸노난-2-올, 2-에틸-4-(2,2,3-트리메틸시클로펜트-3-에닐)부트-2-에놀, 1-헵타놀, 헥산-2-올, 3-헥세놀, 4-헥세놀, 3-히드록시부탄-2-온, 4-히드록시-3-에톡시벤즈알데히드 (에틸바닐린), 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (바닐린), 4-(4-히드록시-3-메톡시페닐)부탄-2-온, 2-(히드록시메틸)노난-2-온, 4-(4-히드록시-1-페닐)부탄-2-온 (라스베리 케톤), 4-이소프로필-1-벤젠메탄올, 4-이소프로필시클로헥사놀, 1-(4-이소프로필-1-시클로헥실)에탄올, (4-이소프로필-1-시클로헥실)메탄올, 2-이소프로필-5-메틸페놀, 5-이소프로필-2-메틸페놀, (4-이소프로필페닐)메탄올, 7-p-멘타놀, p-멘탄-3-올 (멘톨), p-멘탄-8-올, p-멘텐-4-올, p-멘텐-8-올, p-멘트-8-에놀, p-멘트-8-엔-2-올, p-멘트-8-엔-3-올, 4-메톡시-1-벤젠메탄올, 7-메톡시-3,7-디메틸옥탄-2-올, 2-메톡시-4-메틸페놀, 2-메톡시페놀 (구아이아콜), 2-메톡시-2-페닐에탄올, (4-메톡시페닐)메탄올 (아니실 알코올), 2-메톡시-4-(1-프로페닐)페놀 (이소유게놀), 2-메톡시-4-프로필-1-시클로헥산올, 2-메톡시-4-프로필페놀, 2-메톡시-4-비닐페놀, 3-(4-메틸시클로헥스-3-에닐)부탄올, 4-메틸-3-데세놀, 4-메틸-3-데센-5-올, 4-(1-메틸에틸)시클로헥실메탄올, 2-메틸-4-페닐부탄-2-올, 3-메틸-4-페닐부탄-2-올, 1-(4-메틸페닐)에탄올, 2-(2-메틸페닐)에탄올, 2-메틸-4-페닐펜타놀, 2-메틸-5-페닐펜타놀, 3-메틸-5-페닐펜타놀, 4-메틸-1-페닐펜탄-2-올, 2-메틸-1-페닐프로판-2-올, 2-(4-메틸 페닐)프로판-2-올, 3-메틸-5-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜텐-1-일)-4-펜텐-2-올, 2-(2-메틸 프로필)-4-히드록시-4-메틸-테트라히드로피란, 2-메틸-4-(2,3,3-트리메틸-2-시클로펜텐-1-일)-2-부테놀, 3-메틸-5-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜텐-1-일)펜탄-2-올, 2-메틸-4-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜텐-1-일)펜트-4-에놀, 3-메틸-5-(2,2,3-트리메틸시클로펜틸-3-에닐)펜트-4-엔-2-올, 2,6-노나디에놀, 1-노나놀, 6-노네놀, 1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타히드로-2,2,6,8-테트라메틸-1-나프탈레놀, 옥타히드로-2,5,5-트리메틸-2-나프탈레놀, 옥탄-2-올, 옥탄-3-올, 1-옥텐-3-올, 3,4,5,6,6-펜타메틸헵탄-2-올, 2-펜틸-1-시클로펜타놀, 퍼히드로-4,8a-디메틸-4a-나프탈레놀, 2-페녹시에탄올, 4-페닐부탄-2-올, 4-페닐-3-부텐-2-올, 1-페닐에탄올, 2-페닐에탄올, 1-페닐헥산-2-올, 1-페닐펜탄-2-올, 2-페닐프로판올, 2-페닐프로판올, 3-페닐프로판올, 1-페닐프로판-2-올, 3-페닐-2-프로페놀, 2-tert-부틸시클로헥사놀, 4-tert-부틸시클로헥사놀, 1-(2-tert-부틸-시클로헥실옥시)부탄-2-올, 2-tert-부틸-4-메틸-1-시클로헥산올, 테트라히드로-2-이소부틸-4-메틸(2H)피란-4-올, 2-(테트라히드로-5-메틸-5-비닐-2-푸릴)프로판-2-올, 1-(2,2,3,6-테트라메틸시클로헥스-1-일)헥산-3-올, 2,4,6,8-테트라메틸노난-1-올, 3,6,7-테트라메틸노난-1-올, 2,6,10,10-테트라메틸-1-옥사스피로[4.5]데칸-6-올, 2,6,6,8-테트라메틸트리시클로[5.3.1.0(1,5)]운데칸-8-올 (세드레놀), (+)-(1R,2R)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2엔도-올 (펜촐), (+)-(1R,2S)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 (보르네올), 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵탄-3-올, 3-(5,5,6-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일)시클로헥사놀, 4-(5,5,6-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일)시클로헥사놀, 3,3,5-트리메틸시클로헥사놀, 4-(2,6,6-트리메틸-2-시클로헥센-1-일)부탄-2-올, 4-(2,6,6-트리메틸-1-시클로헥센-1-일)-3-부텐-2-올 (베타-이오놀), (E)-4-(2,6,6-트리메틸-2-시클로헥센-1-일)-3-부텐-2-올 (알파-이오놀), (2,4,6-트리메틸시클로헥스-3-에닐)메탄올, 1-(2,2,6-트리메틸-1-시클로헥실)헥산-3-올, 5-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜테닐)-3-메틸펜탄-2-올, 4,7,9-트리메틸데칸-2-올, 4,6,8-트리메틸데칸-2-올, 3,8,9-트리메틸데칸-2-올, 3,7,11-트리메틸-2,6,10-도데카트리에놀 (파르네솔), 3,7,11-트리메틸-1,6,10-도데카트리엔-3-올 (네롤리돌), 3,3,5-트리메틸헥산올, 운데칸올, 운데칸-2-올, 10-운데세놀, (6E)-N-[(4-히드록시-3-메톡시페닐)메틸]-8-메틸논-6-엔아미드 (캅사이신), 2-이소프로필-5-메틸페놀 (티몰), 5-이소프로필-2-메틸페놀 (카르바크롤), 2-(4-메틸시클로헥스-3-엔-1-일)프로판-2-올 (α-테르피네올), p-알릴페놀 (차비콜), 2H-1,3-벤조디옥솔-5-올 (세사몰), 부탄-2-일 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (피카리딘) 및 2-(2-히드록시프로판-2-일)-5-메틸시클로헥산-1-올 (p-멘탄-3,8-디올, PMD) 로 이루어진 군으로부터 선택되는; 더욱 바람직하게는 4-알릴-2-메톡시페놀 (유게놀), (E)-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (게라니올), (Z)-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (네롤), 3,7-디메틸-1,6-옥타디엔-3-올 (리날로올), 3,7-디메틸옥트-6-에놀 (시트로넬롤), 4-히드록시-3-에톡시벤즈알데히드 (에틸바닐린), 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (바닐린), 4-(4-히드록시-1-페닐)부탄-2-온 (라스베리 케톤), p-멘탄-3-올 (멘톨), (4-메톡시페닐)메탄올 (아니실 알코올), 2-이소프로필-5-메틸페놀 (티몰), 5-이소프로필-2-메틸페놀 (카르바크롤), 2-(4-메틸시클로헥스-3-엔-1-일)프로판-2-올 (α-테르피네올), 부탄-2-일 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (피카리딘) 및 2-(2-히드록시프로판-2-일)-5-메틸시클로헥산-1-올 (p-멘탄-3,8-디올, PMD) 로부터 선택되는; 더욱 바람직하게는 E-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (게라니올), 2-메톡시-4-(2-프로페닐)페놀 (유게놀), 부탄-2-일 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (피카리딘), 5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥산-1-올 (멘톨), 2-메틸-5-프로판-2-일페놀 (카르바크롤) 및 2-(2-히드록시프로판-2-일)-5-메틸시클로헥산-1-올 (p-멘탄-3,8-디올, PMD) 로부터 선택되는 화학식 R-OH 의 알코올의 잔기이고;
R1 은 H, CH3, CH2OH, CH2OR4, CH2OCOR4, CH2OCOOR4, CH2OCONHR4, CH2OCONR4 2, CH2NHR4, CH2NR4 2, CO2X, CO2R4, CONH2, CONHR4, CONR4 2, CH2OPO3X2, CH2OPO3XR4, CH2OPO3R4 2, CH2OPO2XNHR4, CH2OPO(NHR4)2, CH2OPO2XR4, CH2OPOR4 2, CH2OSO3X, CH2OSO3R4 또는 CH2OSO2R4 를 나타내고, X 는 수소, 알칼리 금속 이온, 암모늄 이온, 또는 유기 반대이온을 나타내고, R4 는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; 바람직하게는 R1 은 CH2OH, CH2OSO3X, CH2OCOR4 또는 CO2R4 이고, 더욱 바람직하게는 CH2OH 이고;
R2 는 H, OH, OR4, OCOR4, OCO2R4, OCONHR4, OCONR4 2, NH2, NHR4, NR4 2, NHCOR4, NHOR4, OPO3X2, OPO3XR4, OPO3R4 2, OPO2XNHR4, OPO(NHR4)2, OPO2XR4, OPOR4 2, OSO3X, OSO3R4 또는 OSO2R4 를 나타내고, R4 는 상기 정의된 바와 같고; 바람직하게는 R2 는 OH, NHCOR4, H 또는 OCOR4 이고, 더욱 바람직하게는 R2 는 OH, NHCOR4, 또는 H 이고;
R3 은 H 또는 R4-Z 이고, R4 는 상기 정의된 바와 같고, Z 는 단일 결합 또는 에스테르, 아민, 아미드, 카보네이트 또는 카바메이트로부터 선택된 작용기를 나타내고; 바람직하게는 R3 은 H 이고;
단 화학식 (I) 의 화합물은 R 이 메탄올, 에탄올, 프로판-1-올, 이소프로판올, 2-(히드록시메틸)부트-2-엔-1,4-디올, 4-메톡시페놀, n-옥타놀 (1-옥타놀), 2-프로페닐 알코올 (알릴 알코올), 벤질 알코올, 페놀, 4-니트로페놀, 4-(3-히드록시부틸)페놀, 알릴 2-(히드록시메틸)벤조에이트, 벤질 2-(히드록시메틸)벤조에이트, 4-히드록시페놀, 2-(히드록시메틸)페놀, 1H-인돌-3-올, 4-(2-히드록시에틸)벤젠-1,2-디올, 2-(트리메틸실릴)에탄-1-올, 5-(히드록시메틸)푸란-2-카르브알데히드, tert-부틸디메틸실라놀, 시클로헥사놀, n-헥산올 (1-헥산올), 프로프-2-인-1-올, 펜트-4-엔-1-올, p-크레솔, 4,7-비스(히드록시메틸)-1,4a,5,6,7,7a-헥사히드로시클로펜타[c]피란-1-일 3-메틸부타노에이트, 및 4,7-비스(히드록시메틸)-1,4a,5,7a-테트라히드로시클로펜타[c]피란-1-일 3-메틸부타노에이트, 7-메틸-5,6,7,7a-테트라히드로시클로펜타[c]피란-1,4a,5,7(1H)-테트라올, 1,4a,5-트리히드록시-7-메틸-1,4a,5,6,7,7a-헥사히드로시클로펜타[c]피란-7-일 아세테이트, 1,4a,5-트리히드록시-7-메틸-1,4a,5,6,7,7a-헥사히드로시클로펜타[c]피란-7-일 신나메이트 및 (2,3-디메틸부탄-2-일)디메틸실라놀로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 R-OH 의 알코올의 잔기인 경우의 화합물은 포함하지 않음.
촉매 [(2,9-디메틸-1,10-페난트롤린)Pd(μ-OAc)]2(OTf)2 는 예를 들어 Brink et al., Adv. Synth. Catal., 2003, 345, 1341-1352, 및 Conley et al., Organometallics, 2007, 26, 5447-5453 에 개시된 것과 같은 종래 기술의 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
촉매는 바람직하게는 글리코시드 기질에 대하여 0.01 내지 10 몰%, 바람직하게는 0.1 내지 8 몰%, 더욱 바람직하게는 1 내지 6 몰% 의 몰비로 사용된다.
본 발명의 방법에서, 산화 반응은 통상적으로 임의의 적합한 용매 또는 용매 혼합물에서 수행된다. 교반이 권장된다. 이는 물, 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 적합한 유기 용매는 DMSO, 디메틸포름아미드 (DMF), 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 아세토니트릴, 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA), N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 방법은 통상적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 10℃ 내지 70℃, 더욱 바람직하게는 대략 실온의 온도에서 수행된다. 총 반응 시간은 특정 상황에 따라 달라질 것이다. 통상적으로, 반응은 약 1-48 시간의 기간 범위에서 일어난다.
출발 화합물로서 사용되는 글리코시드는 예를 들어 Carbosynth Ltd. 사를 통해 상업적으로 입수가능하거나, 또는 하기에 개시된 바와 같은 선행 기술 방법에 의해 제조될 수 있다.
알킬 및 아릴 글리코시드는 다양한 화학적 합성 방법, 예컨대 다양한 상이한 조건 하에서 수행되고 전형적으로 단독적으로 또는 사용된 알코올, 당, 당 보호기 및 반응 조건에 따라 우세한 생성물로서 동적으로 선호되는 아노머를 생산하는 Koenigs-Knorr 또는 Mitsunobu 반응을 사용하여 제조할 수 있다. Kobayashi et al., Chem. Pharm. Bull., 2016, 64, 1009-1018 은 저-친화성 Na+-의존성 글루코스 공동-수송체 SGLT2 억제제인 레모글리플로진 (Remogliflozin) 의 합성에 대한 이들 효과 중 일부를 잘 입증하였다. Koenigs-Knorr 절차는 아노머 위치에 양호한 이탈기를 함유하는 완전히 보호된 당 유도체의 사용을 필요로 하는 반면, Mitsunobu 반응은 아노머 위치에 자유 히드록실 치환기를 함유하는 보호된 당을 필요로 한다. 이들 출발 물질은 Lee et al., Angew. Chemie, Int. Ed., 2016, 55, 12338-12342 에 의해 보고된 펜타아세틸화에 이어, Yang et al., Bioorg. Chem., 2017, 72, 42-50 에 기재된 바와 같은 아노머 위치에서의 선택적 탈보호, 및 Ikeuchi et al., Synlett., 2019, 30, 1308-1312 에 기재된 바와 같은 트리클로로아세트이미데이트로서의 활성화와 같은 다양한 상이한 방법에 의해 접근될 수 있다.
동역학적 생성물을 선호하는 글리코실화 절차로부터 초래되는 열역학적으로 안정한 글리코시드의 양을 향상시키기 위해, 보호된 글리코시드는 다양한 조건 하에서 아노머화될 수 있다. 예를 들어, 보호된 알킬 글리코시드는 Sakata et al., Agric. Biol. Chem., 1979, 43, 307 에 의해 보고된 바와 같이 다양한 루이스 산, 예컨대 티타늄 테트라클로라이드를 사용하여 아노머화되어, 크로마토그래피로 분리할 수 있는 아노머 혼합물을 제공할 수 있다. 아릴 글리코시드는 전형적으로 루이스 산의 존재 하에서 아노머적으로 안정하지만, Montgomery et al., J. Am. Chem. Soc., 1942, 64, 690-694 에 개시된 바와 같이, 고온 페놀 및 염화아연으로의 처리와 같은 상이한 조건하에서 아노머화될 수 있다.
증가하는 수의 알킬 및 아릴 글리코시드는 또한 실질적으로 검토된 다양한 생합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 글리코시드의 효소적 합성에 대한 최근의 리뷰의 일부 예는 De Bruyn et al., Biotech. Adv., 2015, 33, 288-302 및 Desmet et al., Chem. Eur. J., 2012, 18, 10786-10801 을 포함한다.
글리코시드는 Lu et al., Molecules, 2016, 21, 1301 에 의해 보고된 바와 같은 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 자유 라디칼 (TEMPO) 촉매된 산화와 같은 다양한 조건 하에서 이들의 우론산으로 산화될 수 있다. Lin et al., Eur. J. Org. Chem., 2016, 2653-2664 에 의해 보고된 바와 같은 6'-토실화 글리코시드의 티오에스테르화 및 이어서 아민으로의 처리와 같은 우론아미드의 제조를 위한 다양한 방법이 사용될 수 있다.
대안적으로, 6'-알코올은 효소적 역가수분해를 포함하는 다양한 방법을 사용하여 에스테르, 카르보네이트 또는 카르바메이트로서 선택적으로 작용기화될 수 있다 (Gotor et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. l, 1991, 491-492; Pulando et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. l, 1992, 2891-2898; Garcia-Alles et al., Tetrahedron, 1995, 51, 307-316). 6'-에테르 보호된 글리코시드는 Hearon et al., J. Am. Chem. Soc., 1944, 66, 995-997 에 의해 메틸-O-알파-D-글루코피라노시드의 트리틸화에 대해 보고된 것과 같은 방법에 의해, 6'-아민은 Souza et al., Carbohydr. Res., 2015, 410, 1-8 에 의해 사용되는 아지드 치환과 같은 방법을 통해 용이하게 제조될 수 있다.
6'-알코올은 또한 Liu et al., Eur. J. Med. Chem., 2017, 128, 274-286 에 보고된 바와 같은 절차를 사용하여 술페이트 또는 포스페이트 모노에스테르로서 선택적으로 작용기화될 수 있다. 대안적으로, 알코올은 6'-알코올에 의한 인 원자의 친전자성 황의 친핵성 공격을 전형적으로 수반하는 유사한 절차를 사용하여 술페이트 디에스테르, 포스페이트 디- 또는 트리에스테르, 술포네이트 모노에스테르, 포스포네이트 모노- 또는 디에스테르, 디포스포네이트 모노에스테르, 포스포라미데이트 또는 포스포노디아미다이트로서 작용화되어, 이탈기, 예컨대 클로라이드의 치환을 초래할 수 있다. 이러한 화합물이 어떻게 구성될 수 있는지에 대한 예는 Simpson et al. J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 1605-1610 및 Mehellou et al., Chem. Med. Chem., 2009, 4, 1779 - 1791 의 인용문헌에서 찾을 수 있다.
일부 경우에, 인 원자는 포스포라미데이트에 대한 경우와 같이 키랄화될 수 있다. 글리코시드가 또한 키랄성이라는 것을 고려하면, 이는 부분입체이성질체 혼합물로 이어질 수 있고, 하나의 부분입체이성질체의 형성을 돕거나 또는 선택적으로 이를 단리하는 방법이 존재한다. 예를 들어, Ross et al., J. Org. Chem., 2011, 76, 8311-8319 는 뉴클레오시드 포스포라미데이트가 반응 조건의 신중한 최적화에 의해 3:1 과량의 하나의 부분입체이성질체와 함께 제조될 수 있음을 발견하였다. 이어서, 주요 이성질체는 결정화에 의해 순수하게 단리될 수 있다.
2'- 및 4'-위치에서 2차 알코올의 매우 다양한 유도체가 또한 6'-위치 (여기서 R1 = CH 2OH) 를 작용화하는 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이는 때때로 선택적으로 달성될 수 있지만, 6'-위치에서의 1차 알코올이 일반적으로 더 반응성이고, 종종 하나 초과의 2차 알코올 기가 존재하기 때문에, 보다 일반적으로 적절한 보호기 전략의 사용을 통해 더 일반적으로 달성될 수 있다. 보호기 전략이 당 고리의 상이한 위치에서 글리코시드를 설페이트하는데 효과적으로 사용될 수 있는 방법의 예는 Loft et al., Chem. Bio. Chem., 2009, 10, 565-576 에 의해 입증되었다.
당 모이어티가 글리코실아민인 화학식 (I) 의 화합물의 제조는, 예를 들어, Zhang et al., J. Med. Chem., 2019, 62, 7857-7873 에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, 당 모이어티의 히드록실 기의 선택적 디아세틸화는 예를 들어 MacManus et al., Carbohydrate Res., 1995, 279, 281-291 에 개시된 것과 같은 선행 기술 분야에서 이용가능한 방법에 따라 수행될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물의 전달
본 발명의 목적의 또다른 양상은 알코올의 제어 방출을 위한, 바람직하게는 곤충 퇴치 효과를 갖는 알코올의 제어 방출을 위한, 화학식 (I) 의 3'-케토글리코시드 화합물의 용도이다:
Figure pct00011
식 중,
위치 1', 2', 4' 및 5' 에서의 입체화학은 α- 또는 β-배열로부터 독립적으로 선택되고; 당 모이어티는 바람직하게는 글루코스, 갈락토스, 알로스, 알트로스, 만노스, 굴로스, 이도스, 탈로스, 푸코스, 자일로스, N-아세틸글루코사민 및 2-데옥시글루코스로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 D-글루코스, D-갈락토스, D-알로스, D-알트로스, D-만노스, D-굴로스, D-이도스, D-탈로스 및 D-N-아세틸글루코사민 및 D-2-데옥시글루코스; 더욱더 바람직하게는 D-글루코스, D-N-아세틸글루코사민 및 D-2-데옥시글루코스로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 은 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; 바람직하게는 R 은 101.3 kPa 의 표준 압력에서 350℃ 이하의 초기 비등점을 갖는 화학식 R-OH 의 알코올로부터 유래되고; 더욱 바람직하게는 R 은 4-알릴-2-메톡시페놀 (유게놀), 3-벤질-3-펜타놀, 4-시클로헥실-2-메틸부탄-2-올, 2-시클로헥실프로판올, 데칸올, 9-데세놀, (2,4-디메틸시클로헥스-3-에닐)메탄올, (2,4-디메틸시클로헥실)메탄올, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-메틸시클로헥사놀, 2,6-디메틸헵탄-2-올, 3,7-디메틸-7-히드록시옥타날, 2,5-디메틸-2-인단메탄올, 3,7-디메틸-1,6-노나디엔-3-올, 6,8-디메틸노난-2-올, 4,8-디메틸-7-노넨-2-올, (E)-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (게라니올), (Z)-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (네롤), 3,7-디메틸-3,6-옥타디에놀, 3,7-디메틸-1,6-옥타디엔-3-올 (리날로올), 3,7-디메틸옥탄-1,7-디올 (히드록시시트로넬롤), 3,7-디메틸옥타놀, 2,6-디메틸옥탄-2-올 (테트라히드로미르세놀), 3,7-디메틸옥탄-3-올, 3,7-디메틸옥텐-3-올, 3,7-디메틸옥트-6-에놀 (시트로넬롤), 3,7-디메틸옥트-7-에놀, 2,6-디메틸옥트-7-엔-2-올 (디히드로미르세놀), (E)-3,3-디메틸-5-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜텐-1-일)-4-펜텐-2-올, 도데칸올, 2-에톡시-5-(1-프로페닐)페놀, 2-에틸-1-헥산올, 에틸 3-히드록시 헥사노에이트, 4-에틸-2-메톡시페놀, 6-에틸-3-메틸-5-옥테놀, 5-에틸노난-2-올, 2-에틸-4-(2,2,3-트리메틸시클로펜트-3-에닐)부트-2-에놀, 1-헵타놀, 헥산-2-올, 3-헥세놀, 4-헥세놀, 3-히드록시부탄-2-온, 4-히드록시-3-에톡시벤즈알데히드 (에틸바닐린), 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (바닐린), 4-(4-히드록시-3-메톡시페닐)부탄-2-온, 2-(히드록시메틸)노난-2-온, 4-(4-히드록시-1-페닐)부탄-2-온 (라스베리 케톤), 4-이소프로필-1-벤젠메탄올, 4-이소프로필시클로헥사놀, 1-(4-이소프로필-1-시클로헥실)에탄올, (4-이소프로필-1-시클로헥실)메탄올, 2-이소프로필-5-메틸페놀, 5-이소프로필-2-메틸페놀, (4-이소프로필페닐)메탄올, 7-p-멘타놀, p-멘탄-3-올 (멘톨), p-멘탄-8-올, p-멘텐-4-올, p-멘텐-8-올, p-멘트-8-에놀, p-멘트-8-엔-2-올, p-멘트-8-엔-3-올, 4-메톡시-1-벤젠메탄올, 7-메톡시-3,7-디메틸옥탄-2-올, 2-메톡시-4-메틸페놀, 2-메톡시페놀 (구아이아콜), 2-메톡시-2-페닐에탄올, (4-메톡시페닐)메탄올 (아니실 알코올), 2-메톡시-4-(1-프로페닐)페놀 (이소유게놀), 2-메톡시-4-프로필-1-시클로헥산올, 2-메톡시-4-프로필페놀, 2-메톡시-4-비닐페놀, 3-(4-메틸시클로헥스-3-에닐)부탄올, 4-메틸-3-데세놀, 4-메틸-3-데센-5-올, 4-(1-메틸에틸)시클로헥실메탄올, 2-메틸-4-페닐부탄-2-올, 3-메틸-4-페닐부탄-2-올, 1-(4-메틸페닐)에탄올, 2-(2-메틸페닐)에탄올, 2-메틸-4-페닐펜타놀, 2-메틸-5-페닐펜타놀, 3-메틸-5-페닐펜타놀, 4-메틸-1-페닐펜탄-2-올, 2-메틸-1-페닐프로판-2-올, 2-(4-메틸 페닐)프로판-2-올, 3-메틸-5-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜텐-1-일)-4-펜텐-2-올, 2-(2-메틸 프로필)-4-히드록시-4-메틸-테트라히드로피란, 2-메틸-4-(2,3,3-트리메틸-2-시클로펜텐-1-일)-2-부테놀, 3-메틸-5-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜텐-1-일)펜탄-2-올, 2-메틸-4-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜텐-1-일)펜트-4-에놀, 3-메틸-5-(2,2,3-트리메틸시클로펜틸-3-에닐)펜트-4-엔-2-올, 2,6-노나디에놀, 1-노나놀, 6-노네놀, 1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타히드로-2,2,6,8-테트라메틸-1-나프탈레놀, 옥타히드로-2,5,5-트리메틸-2-나프탈레놀, 옥탄-2-올, 옥탄-3-올, 1-옥텐-3-올, 3,4,5,6,6-펜타메틸헵탄-2-올, 2-펜틸-1-시클로펜타놀, 퍼히드로-4,8a-디메틸-4a-나프탈레놀, 2-페녹시에탄올, 4-페닐부탄-2-올, 4-페닐-3-부텐-2-올, 1-페닐에탄올, 2-페닐에탄올, 1-페닐헥산-2-올, 1-페닐펜탄-2-올, 2-페닐프로판올, 2-페닐프로판올, 3-페닐프로판올, 1-페닐프로판-2-올, 3-페닐-2-프로페놀, 2-tert-부틸시클로헥사놀, 4-tert-부틸시클로헥사놀, 1-(2-tert-부틸-시클로헥실옥시)부탄-2-올, 2-tert-부틸-4-메틸-1-시클로헥산올, 테트라히드로-2-이소부틸-4-메틸(2H)피란-4-올, 2-(테트라히드로-5-메틸-5-비닐-2-푸릴)프로판-2-올, 1-(2,2,3,6-테트라메틸시클로헥스-1-일)헥산-3-올, 2,4,6,8-테트라메틸노난-1-올, 3,6,7-테트라메틸노난-1-올, 2,6,10,10-테트라메틸-1-옥사스피로[4.5]데칸-6-올, 2,6,6,8-테트라메틸트리시클로[5.3.1.0(1,5)]운데칸-8-올 (세드레놀), (+)-(1R,2R)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2엔도-올 (펜촐), (+)-(1R,2S)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 (보르네올), 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵탄-3-올, 3-(5,5,6-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일)시클로헥사놀, 4-(5,5,6-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일)시클로헥사놀, 3,3,5-트리메틸시클로헥사놀, 4-(2,6,6-트리메틸-2-시클로헥센-1-일)부탄-2-올, 4-(2,6,6-트리메틸-1-시클로헥센-1-일)-3-부텐-2-올 (베타-이오놀), (E)-4-(2,6,6-트리메틸-2-시클로헥센-1-일)-3-부텐-2-올 (알파-이오놀), (2,4,6-트리메틸시클로헥스-3-에닐)메탄올, 1-(2,2,6-트리메틸-1-시클로헥실)헥산-3-올, 5-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜테닐)-3-메틸펜탄-2-올, 4,7,9-트리메틸데칸-2-올, 4,6,8-트리메틸데칸-2-올, 3,8,9-트리메틸데칸-2-올, 3,7,11-트리메틸-2,6,10-도데카트리에놀 (파르네솔), 3,7,11-트리메틸-1,6,10-도데카트리엔-3-올 (네롤리돌), 3,3,5-트리메틸헥산올, 운데칸올, 운데칸-2-올, 10-운데세놀, (6E)-N-[(4-히드록시-3-메톡시페닐)메틸]-8-메틸논-6-엔아미드 (캅사이신), 2-이소프로필-5-메틸페놀 (티몰), 5-이소프로필-2-메틸페놀 (카르바크롤), 2-(4-메틸시클로헥스-3-엔-1-일)프로판-2-올 (α-테르피네올), p-알릴페놀 (차비콜), 2H-1,3-벤조디옥솔-5-올 (세사몰), 부탄-2-일 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (피카리딘) 및 2-(2-히드록시프로판-2-일)-5-메틸시클로헥산-1-올 (p-멘탄-3,8-디올, PMD) 로 이루어진 군으로부터 선택되는; 더욱 바람직하게는 4-알릴-2-메톡시페놀 (유게놀), (E)-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (게라니올), (Z)-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (네롤), 3,7-디메틸-1,6-옥타디엔-3-올 (리날로올), 3,7-디메틸옥트-6-에놀 (시트로넬롤), 4-히드록시-3-에톡시벤즈알데히드 (에틸바닐린), 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (바닐린), 4-(4-히드록시-1-페닐)부탄-2-온 (라스베리 케톤), p-멘탄-3-올 (멘톨), (4-메톡시페닐)메탄올 (아니실 알코올), 2-이소프로필-5-메틸페놀 (티몰), 5-이소프로필-2-메틸페놀 (카르바크롤), 2-(4-메틸시클로헥스-3-엔-1-일)프로판-2-올 (α-테르피네올), 부탄-2-일 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (피카리딘) 및 2-(2-히드록시프로판-2-일)-5-메틸시클로헥산-1-올 (p-멘탄-3,8-디올, PMD) 로부터 선택되는; 더욱 바람직하게는 E-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (게라니올), 2-메톡시-4-(2-프로페닐)페놀 (유게놀), 부탄-2-일 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (피카리딘), 5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥산-1-올 (멘톨), 2-메틸-5-프로판-2-일페놀 (카르바크롤) 및 2-(2-히드록시프로판-2-일)-5-메틸시클로헥산-1-올 (p-멘탄-3,8-디올, PMD) 로부터 선택되는 화학식 R-OH 의 알코올의 잔기이고;
R1 은 H, CH3, CH2OH, CH2OR4, CH2OCOR4, CH2OCOOR4, CH2OCONHR4, CH2OCONR4 2, CH2NHR4, CH2NR4 2, CO2X, CO2R4, CONH2, CONHR4, CONR4 2, CH2OPO3X2, CH2OPO3XR4, CH2OPO3R4 2, CH2OPO2XNHR4, CH2OPO(NHR4)2, CH2OPO2XR4, CH2OPOR4 2, CH2OSO3X, CH2OSO3R4 또는 CH2OSO2R4 를 나타내고, X 는 수소, 알칼리 금속 이온, 암모늄 이온, 또는 유기 반대이온을 나타내고, R4 는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; 바람직하게는 R1 은 CH2OH, CH2OSO3X, CH2OCOR4 또는 CO2R4 이고, 더욱 바람직하게는 CH2OH 이고;
R2 는 H, OH, OR4, OCOR4, OCO2R4, OCONHR4, OCONR4 2, NH2, NHR4, NR4 2, NHCOR4, NHOR4, OPO3X2, OPO3XR4, OPO3R4 2, OPO2XNHR4, OPO(NHR4)2, OPO2XR4, OPOR4 2, OSO3X, OSO3R4 또는 OSO2R4 를 나타내고, R4 는 상기 정의된 바와 같고; 바람직하게는 R2 는 OH, NHCOR4, H 또는 OCOR4 이고, 더욱 바람직하게는 R2 는 OH, NHCOR4, 또는 H 이고;
R3 은 H 또는 R4-Z 이고, R4 는 상기 정의된 바와 같고, Z 는 단일 결합 또는 에스테르, 아민, 아미드, 카보네이트 또는 카바메이트로부터 선택된 작용기를 나타내고; 바람직하게는 R3 은 H 임.
바람직한 구현예에서, R1 은 CH2OH, CH2OSO3X, CH2OCOR4 또는 CO2R4 이고, 더욱 바람직하게는 R1 은 CH2OH 이다.
바람직한 구현예에서, R2 는 OH, NHCOR4, H 또는 OCOR4 이다;
바람직한 구현예에서, R2 는 OH 이다.
바람직한 구현예에서, R2 는 NHCOR4 또는 H 이다.
바람직한 구현예에서 R3 은 H 이다.
바람직한 구현예에서, 화학식 (I) 의 3'-케토글리코시드 화합물은 β-3'-케토글루코시드, α-3'-케토글루코시드, β-3'-케토-N-아세틸글루코사미노시드 및 2'-데옥시-3'-케토글루코시드로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 화학식 (I) 의 3'-케토글리코시드 화합물은 β-3'-케토글루코시드 및 α-3'-케토글루코시드로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 화학식 (I) 의 3'-케토글리코시드 화합물은 β-3'-케토-N-아세틸글루코사미노시드 및 2'-데옥시-3'-케토글루코시드로부터 선택된다.
한 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물의 용도는 상기 화합물과, 상기 정의된 바와 같은 화학식 R-OH 의 알코올, 및 곤충 활성 화합물로부터 선택된 화합물의 조합이다.
본 명세서의 범주 하에서, 곤충 활성 화합물은 곤충 앞에서 활성인 화합물이며, 예를 들어, 퇴치 효과 또는 유인 효과를 야기한다.
바람직한 구현예에서, 곤충 활성 화합물은, 예를 들어 곤충 퇴치제 또는 곤충 유인제로부터 선택된다. 더욱 바람직한 구현예에서, 곤충 활성 화합물은 테르펜, 테르페노이드, 피레트린, 피레트리노이드, N,N-디에틸-3-메틸벤즈아미드 (DEET), 에틸 3-[아세틸(부틸)아미노]프로파노에이트 (IR3535) 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
테르펜 및 테르페노이드는 예를 들어, Boncan et al., Int. J. Mol. Sci., 2020, 21, doi:10.3390/ijms21197382 에 개시된 바와 같이 잘 알려진 곤충 퇴치제이다.
피레트로이드 및 피레트린은 예를 들어 Bowman et al., PLOS One, 2018, 13(5): e0196410, 및 R. L. Metcalf, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 2012, DOI: 10.1002/14356007.a14_263 에 개시된 바와 같은 잘 알려진 곤충 퇴치제이다.
본 발명에 따라 적합한 알코올의 곤충 퇴치제 효과는 Barnard et al., op. cit 과 같은 선행 기술에 개시된 공지된 방법에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 또다른 양상은 적어도 화학식 (I) 의 3'-케토글리코시드 화합물 및 담체를 포함하는 조성물이다.
한 구현예에서, 조성물은 상기 개시된 바와 같은 화학식 R-OH 의 알코올을 추가로 포함한다. 그 조합은 방출된 알코올의 효과를 관리하기에 적합하다.
하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물의 전달은 일반적으로 당업자에게 널리 사용되고 공지된 다양한 제제 및 장치에 의해 달성된다. 비-제한적인 예는 용액, 크림, 페이스트, 분말, 스프레이, 로션, 필름 또는 와이프 (wipe), 마스크 및 스틱 (stick), 의료 장치 또는 표면과 같은 재료 내로 또는 재료 상으로 함침된 것을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 조성물은 용액, 크림, 페이스트, 분말, 스프레이, 로션, 필름 또는 와이프 (wipe), 마스크 및 스틱 (stick), 의료 장치 또는 표면과 같은 재료 내로 또는 재료 상으로 함침된 것의 형태이다.
본 발명에 따른 조성물은 담체를 포함하며, 이는 일반적으로 물을 포함하는 수성 용매이다.
보통, 조성물은 공용매, 유화제, 보습제, 수렴제, 완충제, 연화제, 항산화제, 보존제, 화장유, 식물 추출물, 정유, 예컨대, 예를 들어, 유칼립투스 오일, 시트로넬라, 티 트리 오일, 님 오일, 소나무 오일, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 성분을 추가로 포함한다. 바람직한 구현예에서, 정유는 유칼립투스 오일, 님 오일, 시트로넬라, 티 트리 오일, 소나무 오일, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
3'-케토글리코시드 화합물은 또한 주어진 제제 (다당류 등의 폴리올, 예컨대 키토산; 중아황산나트륨 등) 에 통상적으로 존재할 수 있고 이의 물리화학적 특성, 예컨대 안정성을 추가로 조절할 것으로 예상되는 대안적인 친핵체의 존재 하에 이민, 옥심, 헤미아세탈, 헤미아미날, 중아황산염 부가물 또는 유사한 부가물을 형성할 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물의 분해는 일차적으로 pH 의존적이며, 일 구현예에서 화학식 (I) 의 화합물은 적용 전에 저장을 위해 안정화되고, 표면 pH 는 일단 적용되면 정확한 분해 속도를 제공하도록 적합하게 조절된다.
화학식 (I) 의 화합물은 고체로서 안정하고, 증류수 및/또는 수성 산성 매질 중에서 용해시 대부분 안정하다. 한 구현예에서, 이들 화합물은 적용될 표면 상에서 물에 의한 수화를 위해 비수성 혼합물로 제형화될 수 있다.
일반적으로, 수용액에서의 화학식 (I) 의 화합물의 안정성은 이를 예를 들어 약 4.5 내지 약 7.0, 바람직하게는 약 4.5 내지 약 5.5 와 같은 pH 값으로 조정함으로써 제어된다. 한 구현예에서, 이 용액의 적용은 알칼리 용액의 적용을 동반하여 pH 를 알칼리 영역으로 상승시켜 화학식 (I) 의 화합물로부터의 알코올의 방출을 적합한 속도로 촉발한다. 또다른 구현예에서, 이 용액의 적용은 적용시 pH 가 자발적으로 증가하는 산성 용액의 적용 (예를 들어, 이산화탄소를 방출하는 시트르산과 같은 산으로 pH 조절된 천연 탄산수와 같은 탄산염 완충액의 사용) 을 수반한다. R 이 알킬인 화학식 (I) 의 화합물은 일반적으로 아릴 유도체보다 더 큰 안정성을 나타낸다.
바람직한 구현예에서, 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물의 전달은, 예를 들어 용액, 크림, 페이스트, 분말, 스프레이, 로션 및 필름으로부터 선택된 제형, 또는 예를 들어 와이프, 마스크 및 스틱으로부터 선택된 장치, 및 의료 장치에 의해 달성된다.
이들은 다양한 징후, 예컨대 예를 들어, 모기, 진드기 (ticks), 진드기 (mite), 각다귀, 무는 벌레 (no-see-ums), 및 머릿니의 광범위한 격퇴에 적용될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 곤충은 모기, 진드기 (ticks, mites), 각다귀, 무는 벌레 및 머릿니로부터 선택된다.
이는 또한, 본 발명의 일부로서, 화학식 (I) 의 3'-케토글리코시드 화합물 및 담체를 포함하는 조성물을 표면 상에 적용하는 것을 포함하는 화학식 (I) 의 화합물의 사용 방법을 형성한다.
화학식 (I) 의 화합물은 피부, 모발, 옷, 식물, 작물 또는 곡물 저장소와 같은 연질 표면, 또는 목재, 합성 재료 또는 세라믹 재료와 같은 경질 표면과 같은 임의의 표면에 적용될 수 있다.
일 구현예에서, 연질 표면은 피부, 모발, 옷, 식물, 작물, 및 곡물 저장물로부터 선택된다.
일 구현예에서, 경질 표면은 목재, 합성 재료, 및 세라믹 재료로부터 선택된다.
알코올의 방출
화학식 (I) 의 화합물은 α- 또는 β-글리코시드 연결, 또는 이들 둘의 혼합물을 통해 당 모이어티에 연결된 알코올을 방출할 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물은, 특히 알콜 나머지 R 이 알코올 R-OH, 예컨대 유게놀, 제라니올, 피카리딘, 카르바크롤, 멘톨 (바람직하게는 L-멘톨) 또는 PMD 로부터 진행되는 경우, 특히 인간 피부와 접촉할 때 효과적인 곤충 퇴치제가 될 수 있다. 실시예 섹션에 도시된 바와 같이, 이들 화합물은 인체로부터 피부 세척의 존재 또는 부재 하에 생리학적 pH 및 온도에서 인큐베이션될 때 곤충 퇴치제의 방출에 취약하다.
화합물은 물 또는 낮은 pH 에서 안정하고, 피부에 적용되는 제형 농도 및 pH 의 조절에 의해 상이한 속도로 알코올을 방출하도록 조정될 수 있다.
실시예에 사용된 시험관 내 모델은 느린 방출 곤충 퇴치제로서 화학식 (I) 의 화합물의 적합성을 결정하도록 설계된다.
R 이 알킬 또는 아릴인 화학식 (I) 의 화합물은 O-글리코시드에 상응하는 최신 기술에 비해 놀랍게도 이점을 제공하는데, 이는 이들이 분해되어 그들 각각의 알코올을 훨씬 더 큰 속도로 방출하기 때문이다. 이러한 분해는 피부 구역 또는 의류 또는 식물과 같은 더 넓은 범위의 표면에 걸쳐, 곤충 퇴치제 효과를 제공하기에 적합한, 유리 알코올의 지속 기간보다 긴, 기간에 걸쳐 더 큰 농도의 알코올의 제어된 방출을 허용한다.
화학식 (I) 의 화합물과 동일한 알코올로부터 유도되고, 동일한 조건 하에서 유사한 농도에서 시험된 글리코시드는 상당히 느리고, 매우 상이한 정도로 가수분해된다.
완충 용액에서의 알코올 방출 속도는 일반적으로 아글리콘 (aglycone), 케토슈거 (ketosugar), 3'-케토글리코시드 농도, pH 및 온도에 의존적이며, 당업자에 의해 적합한 속도로 편리하게 조절될 수 있다. 따라서, 화학식 (I) 의 3'-케토글리코시드는 60 시간 후에 D2O, pH 7.0 중 0.1 M 인산나트륨 완충액에서 실질적으로 분해되지만, 탈이온수 및 더 낮은 pH 에서 비교적 안정하게 유지된다. 실시예에 나타낸 바와 같이, 포스페이트 완충제 이외에 다른 물질, 예컨대 예를 들어, 아르기닌이 알코올 방출 속도를 조절하는데 사용될 수 있다.
메틸-O-α-D-3'-케토글루코피라노시드 (화학식 (III) 의 화합물) 는 또한 36 시간 후 D2O, pH 7.0 중 0.1 M 인산나트륨 완충액에서 37℃ 로 가열될 때 메탄올을 서서히 방출시키지만, 다시 탈이온수에서 안정하였고 산성 pH 에서 비교적 안정하게 남아있었다.
Figure pct00012
동일한 온도 및 pH 에서 피부 세척의 존재 하에 메틸-O-α-D-3'-케토글루코피라노시드 (III) 의 반응은 완충액 단독에서 관찰된 것보다 유의하게 더 많은 메탄올의 방출을 야기시켰다.
완충제 단독에 비해 피부 세척의 존재 하에 페닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드 (IV) 로부터 페놀 방출의 차이는 덜 뚜렷하나, 전자의 경우 60 시간 후 페놀의 완전한 방출을 거치지만, 후자의 경우 소량의 컨쥬게이트가 남아 있었다.
Figure pct00013
이들 모델 화합물에 대한 이들 데이터는 알코올 방출이 37℃ 및 중성 pH 에서 피부의 존재 및 부재 하에 상당히 더 높다는 것을 명백하게 입증하였다. 또한, 많은 화합물은 물 단독에서 안정하였고, pH 5.7 에서 부분적으로 안정하였다.
놀랍게도, β-배열의 1차 알릴 알코올을 함유하는 화합물 (V), 제라닐-O-β-D-3'-케토글루코시드는 화합물 (III), 메틸-O-α-D-3'-케토글루코시드보다 유의하게 빠르게 분해되었고, 3일 후에 대략 50% 분해되었다. 방출 속도는 당의 조정에 의해 추가로 조정될 수 있다. 예를 들어, 놀랍게도, 제라니올은 글루코스 대신에 N-Ac-글루코사민의 3'-케토글리코시드 또는 2'-데옥시글루코스를 사용함으로써 더 빠른 속도로 방출될 수 있다.
Figure pct00014
또한, 전환의 정도는 농도 독립적이었으며, 5 mg/mL 또는 20 mg/mL 혼합물은 유사한 전환을 제공하였다. 후자의 경우, 3 d 후에 마개를 닫은 반응 용기를 개방할 때, 상응하는 글루코시드: 제라닐-O-β-D-글루코피라노시드를 사용하여 존재하지 않는 제라니올의 매우 자극적인 아로마가 즉시 눈에 띄었다.
화학식 (I) 의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제형은 피부, 모발, 식물, 및 심지어 저장된 작물 및 곡물에, 단독으로 또는 예를 들어 미생물 작물 스프레이와 조합하여 적용될 수 있다.
하기 실시예에서, 본 발명 및 비교예의 화합물의 구체적인 특징을 나타낸다.
실시예
1H- 및 13C NMR 스펙트럼은 중수소화된 클로로포름, 중수소화된 물, 중수소화된 메탄올 또는 중수소화된 디메틸술폭시드 중의 Varian Mercury 300 (300 MHz), Varian Mercury 400 (1H 의 경우 400.1 Mz 및 13C 의 경우 100.6 MHz) 또는 Bruker AVIII-500 (PA-BBO probe) (500 MHz) 상에서 수득하였다. 화학적 이동 (d) 은 내부 표준으로서 테트라메틸실란 (TMS) 을 참조하여 백만분율 (ppm) 로 보고되었고, 커플링 상수 (J) 는 헤르츠 (Hz) 로 보고되었다. 하기 약어가 1H 다중도에 대해 사용되었다: 일중선 (s), 이중선 (d), 삼중선 (t), 사중선 (q), 5중선 (quint), 7중선 (sept.), 이중 이중선 (dd), 삼중 이중선 (td), 다중선 (m), 넓은 일중선 (brs), 넓은 이중선 (brd) 및 넓은 삼중선 (brt). 고 해상도 질량 스펙트럼은 LC/MSD-TOF Mass Spectrometry Instrument (Agilent Technologies) 또는 Bruker micrOTOF 질량 분광기를 이용하여 획득하였다.
반응 과정 및 생성물 혼합물을 상업적 실리카 겔 60 플레이트 상의 박층 크로마토그래피 (TLC) 에 의해 또는 상기 기기를 사용하여 1H NMR 에 의해 모니터링하였다. 크로마토그래피의 경우, 컬럼 등급 실리카 겔 (0.040 - 0.063 mm 메쉬 크기) 을 사용하였다. 화학물질은 달리 언급하지 않는 한 Sigma-Aldrich (Merck) 또는 Cymit Quimica 로부터 구입하였다.
약 95% 순도의 라세미 시스-/트랜스-파라-멘탄-3,8-디올 (PMD) 을 Boc Sciences 로부터 구입하였고, 1:3 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 시스- 및 트랜스-이성질체 (약 6:4 혼합물) 를 분리하였다. 더 빠른 러닝 시스-이성질체는 Sigma-Aldrich (Merck) 에서 구입한 정품 (1S,2R,5R)-2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥산올과 1H NMR 에 의해 동일하였다.
바실러스 리체니포르미스 DSM 13 으로부터의 글리코실트랜스퍼라제 (YjiC) 의 미정제 동결건조 세포 무함유 추출물 (CFE) 을 Prozomix Ltd 에 의해 Bashyal 등, ACS Omega, 2019, 4, 93679375: N-말단 IMAC 태그, pET28a 벡터, E. coli BL21 (DE3), TB 배지를 갖는, Bashyal et al., ACS Omega, 2019, 4, 93679375: 코돈 최적화된 유전자 서열 (GenBank sequence accession no. AAU40842) 로부터 개조된 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 플라스미드 DNA 로부터 제조하였다.
리파제 효소는 Enzagen Ltd. 에서 키트로 구입하였다.
실시예에서 제조된 화합물에서 사용된 비-IUPAC-기반 넘버링은 스펙트럼 데이터의 더 나은 이해를 위한 것이다.
실시예 1: (2 R ,3 S ,6 R )-2-((( E )-3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일)옥시)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-4H-피란-4-온 (제라닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드)
Figure pct00015
제라닐-O-β-D-글루코피라노시드 (Carbosynth 사로부터 입수 가능) (0.33 g, 1 mmol) 및 파라-벤조퀴논 (0.34 g, 3 mmol) 을 아세토니트릴 (6.4 mL) 및 물 (0.64 mL) 에 현탁시키고, 실온에서 빠르게 교반하였다.
[(2,9-디메틸-1,10-페난트롤린)Pd(μ-OAc)]2(OTf 2 (0.025 g, 2.5 mol%) 를 첨가하고, 24 시간 동안 계속 교반한 후, 모든 출발 물질을 용리액으로서 1:5 MeOH/디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 상의 TLC 분석 및 에탄올 중 10% 진한 황산을 사용한 플레이트 전개, 이어서 강한 가열에 기초하여 생성물로 전환시켰다.
혼합물을 감압 하에 증류에 의해 농축시키고, 용리액으로서 3:1 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 비극성 UV 활성 불순물을 제거한 후, 3:1 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 표제 화합물을 투명한 무색 오일로서 산출하였다, 0.186 g (56% 수율).
수득된 표제 화합물은 하기 매개변수에 의해 특성화되었다:
Rf = 0.46 (1:5 MeOH/디클로로메탄);
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.57 (s, 3H), 1.65 (s, 6H), 1.97-2.11 (m, 4H), 3.30 (dt, J = 10.0, 2.9 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 12.2, 2.9, 1H), 3.98 (dd, J = 12.2, 2.9, 1H), 4.22-4.30 (m, 2H), 4.33-4.44 (m, 3H), 5.01-5.08 (m, 1H) 및 5.35 (t, J = 6.8, 1H).
13C-NMR (100.6 MHz, CDCl3): 16.3, 17.6, 25.6, 26.2, 39.5, 61.7, 66.1, 72.1, 76.3, 76.7, 103.0, 119.1, 123.7, 131.7, 142.1, 206.5.
HRMS (ESI+). [C16H26O6 + NH4]+ 에 대한 계산치 332.2068. 관측치 332.2073.
실시예 2: sec-부틸 2-(2-(((2R,3S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피페리딘-1-카복실레이트 (피카리딘-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드) 의 제조
Figure pct00016
DMF (120 mL) 중의 상용 글루코스 펜타아세테이트 (60.0 g, 0.154 mol) 의 교반된 용액에 실온에서 H2N-NH2·AcOH (20.2 g, 0.200 mol, 1.3 eq.) 를 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 격렬하게 교반하였다. TLC 는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 혼합물을 물 (1 L) 로 희석하고, AcOEt (10x100 mL) 로 추출하였다. 유기 상을 물 (4x50 mL) 로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 이어서, 용매를 제거하여 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코피라노스 (47.7 g, 0.137 mol, 89%) 를 담황색 오일로 산출하였다.
실온에서 건조 디클로로메탄 (150 mL) 중의 미정제 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코피라노스 (7.42 g, 21.36 mmol) 의 교반된 용액에 트리클로로아세토니트릴 (6.5 mL, 64.1 mmol, 3.0 eq.) 및 무수 탄산칼륨 (15.0 g, 107 mmol, 5.0 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 상에서 여과하고, 휘발성 물질을 제거하여 연황색 고체로서 2',3',4',6'-테트라-O-아세틸-D-글루코피라노실 트리클로로아세트이미데이트 (10.06 g, 20.46 mmol, 96%) 를 산출하였다. 이 화합물에 대한 데이타는 Ikeuchi et al., Synlett., 2019, 30, 1308-1312 에서 입수가능하다.
무수 CH2Cl2 (8 mL) 중의 미정제 2',3',4',6'-테트라-O-아세틸-D-글루코피라노실 트리클로로아세트이미데이트 (0.4 g, 0.81 mmol) 의 용액에 -78℃ 에서, 라세미 피카리딘 (0.18 g, 0.81 mmol) 을 첨가하였다. 5 분 후, TMSOTf (0.081 mmol) 를 첨가하였고, 생성된 용액을 0℃ 로 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, TLC 는 출발 물질 (EtOAc/헥산, 1:1) 의 소모를 나타내었다. 용매를 진공에서 증발시켜 잔류물을 산출하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 1:4 내지 1:1) 에 적용하여 178 mg (40% 수율) 의 테트라아세틸화 피카리딘-β-글루코시드를 산출하였다.
수득된 테트라아세틸화 화합물은 하기 매개변수에 의해 특성화되었다:
Figure pct00017
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 0.94 (m, 3H), 1.27 (m, 4H), 1.64 (m, 9H), 2.08 (m, 12H), 2.84 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.25 (ddt, J = 1.4, 4.7, 12.3, 1H), 4.47 (dd, J = 8.0, 15.0, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.96 (ddd, J = 3.4, 8.0, 9.6, 1H), 5.06 (td, J = 2.0, 9.8, 1H) 및 5.18 (td, J = 5.1, 9.5, 1H).
13C NMR (500 MHz, CDCl3) 9.80, 9.86, 19.06, 19.86, 20.68, 20.76, 20.81, 25.58, 28.64, 29.16, 30.00, 39.09, 48.04, 48.19, 62.01, 68.05, 68.43, 71.37, 71.83, 72.96, 100.91, 155.59, 169.39, 169.51, 170.37 및 170.77.
HRMS (ESI+): [C26H41NO12 + H]+ 에 대한 계산치 = 560.2705; 관측치 560.2702.
메탄올 (5 mL) 중의 테트라아세틸화된 피카리딘-β-글루코시드 (0.170 g, 0.308 mmol) 의 용액에 NaOMe (메탄올 중 25%) (10 μL) 를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, TLC 는 출발 물질 (EtOAc) 의 소모를 나타내었다. 반응을 앰버라이트 (amberlite) (산 형태) 로 켄칭한 다음 여과하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 잔류물을 산출하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc) 에 적용하여 96 mg (81% 수율) 의 비보호된 피카리딘-β-글루코시드를 산출하였다.
수득된 탈아세틸화 화합물은 하기 매개변수에 의해 특성화되었다:
Figure pct00018
1H NMR (500 MHz, D4-MeOH) 0.89-0.98 (m, 3H), 1.21-1.29 (m, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.56-1.70 (m, 7H), 1.81 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.94, tt, J = 3.2, 13.6, 1H), 3.19 (ddd, J = 3.4, 7.8, 9.2, 1H), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.37 (d, J = 2.0, 2H), 3.68 (dd, J = 5.3, 11.9, 1H), 3.83-3.89 (m, 1H), 3.89-3.94 (m, 1H), 3.97-4.04 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 5.4, 7.9, 1H), 4.47 (d, J = 30.2, 1H) 및 4.68-4.76 (m, 1H).
13C NMR (500 MHz, D4-MeOH) 10.04, 10.10, 19.95, 20.14, 26.72, 29.65, 30.02, 30.06, 30.61, 40.04, 62.67, 67.96, 71.49, 74.59, 74.97, 77.80, 104.16 및 157.31.
HRMS (ESI+): [C18H33NO8 + H]+ 에 대한 계산치 = 392.2279; 관측치 392.2279.
MeCN/H2O 9:1 (1.0 mL) 중의 비보호된 피카리딘-β-글루코시드 (50 mg, 0.128 mmol) 의 교반된 용액에 벤조퀴논 (14 mg, 0.383 mmol, 3.0 eq.) 및 [(2,9-디메틸-1,10-페난트롤린)Pd(μ-OAc)]2(OTf)2 (7 mg, 0.006 mmol, 0.05 eq.) 를 첨가하였다 반응 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 가열하고 실리카에 흡수시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 7:3) 에 의해 정제하여 부분입체이성질체 표제 화합물을 백색 발포체로서 산출하였다 (36 mg, 0.092 mmol, 72%).
수득된 표제 화합물은 하기 매개변수에 의해 특성화되었다:
1H-NMR (CDCl3, 400.1 MHz): 0.88 (m, 3H), 1.18 (d, J = 6.2, 3H), 1.31-1.78 (m, 7H), 2.02-2.16 (m, 1H), 2.67-2.93 (m, 2H), 3.27 (ddd, J = 10.0, 4.5, 2.8, 1H), 3.17-3.76 (m, 2H), 3.87 (ddd, J = 12.3, 4.6, 2.2, 1H), 3.93-4.00 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 12.1, 2.7, 1H), 4.17-4.38 (m, 3H), 4.46-4.78 (m, 2H).
13C-NMR (CDCl3, 100.6 MHz): 9.74 (CH3), 19.2 (CH2), 19.9 (CH3), 25.8 (CH2), 29.1 (CH2), 29.2 (CH2), 39.1 (CH2), 39.2 (CH2), 47.9 (CH), 62.1 (CH2), 67.7 (CH2), 72.6 (CH), 73.4 (CH), 76.8 (CH), 77.0 (CH), 104.8 (CH), 156.2 (C), 206.0 (C).
HRMS (ESI+): [C18H31NO8 + H]+ 에 대한 계산치 = 390.2122; 관측치 390.2134.
실시예 3: ( 2R,3S,4R )-6-((( E )-3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일)옥시)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4-디올 (제라닐-O-D-2'-데옥시-3'-케토글루코피라노시드) 의 제조
Figure pct00019
무수 피리딘 (12 mL) 중의 2-데옥시-D-글루코스 (1.0 g, 6.1 mmol, 1.0 당량) 의 교반된 용액에 0℃ 에서 아세트산 무수물 (4.6 mL, 48.7 mmol, 8.0 당량) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온한 다음, 15 시간 동안 교반하였으며, 이에 의해 TLC 분석 (헥산/EtOAc, 7/3) 은 출발 물질이 덜 극성인 생성물 (Rf = 0.4) 로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 빙수 (100 mL) 에 붓고, EtOAc (75 mL) 로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 1.0 M HCl, 포화 수성 NaHCO3 용액, 물 및 염수 (각각 75 mL) 로 연속적으로 세척하였다. 수성층을 EtOAc (100 mL) 로 재-추출하고, 조합된 유기층을 건조 (MgSO4) 시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 생성된 오일을 톨루엔 (3 × 20 mL) 과 함께 증발시켜 백색 고체로서 2-데옥시-1,3,4,6-테트라-O-아세틸-α/β-D-글루코스 (2.02 g, 5.54 mmol, 100%) 를 산출하였다. 이 화합물에 대한 데이타는 Beswick et al., Carbohydrate Res., 2020, 488, 107896 에서 입수가능하다.
무수 THF (75 mL) 중의 미정제 2-데옥시-1,3,4,6-테트라-O-아세틸-α/β-D-글루코스 (2.01 g, 6.05 mmol) 의 교반된 용액에 5 분에 걸쳐 메탄올 암모니아 포화 용액 (25 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 40℃ 까지 가온한 다음, 5 시간 동안 교반하였으며, 이에 의해 TLC 분석 (헥산/EtOAc, 7:3) 은 출발 물질이 낮은 Rf 스팟 (Rf = 0.2) 으로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 오렌지색 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 1:1) 로 정제하여 2-데옥시-3,4,6-트리-O-아세틸-α/β-D-글루코스를 백색 고체 (1.426 g, 4.916 mmol, 83%) 로서 산출하였다. 1H-NMR 분석은 1:5 의 α/β 혼합물을 나타낸다. 이 화합물에 대한 데이타는 Bucher et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 8724-8728 에서 입수가능하다.
건조 디클로로메탄 (60 mL) 중의 미정제 2'-데옥시-3',4',6'-트리-O-아세틸-α/β-D-글루코스 (1.43 g, 4.93 mmol) 의 교반된 용액에 트리클로로아세토니트릴 (4.9 mL, 49.3 mmol, 10 eq.) 및 DBU (74 μL, 0.493 mmol, 0.1 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 휘발성 물질을 제거하여 오렌지색 오일로서 미정제 2'-데옥시-3',4',6'-트리-O-아세틸-α/β-D-글루코피라노실 트리클로로아세트이미데이트 (2.14 g, 4.93 mmol, 100%) 를 산출하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 이 화합물에 대한 데이타는 Bucher et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 8724-8728 에서 입수가능하다.
디클로로메탄 (40 mL) 중의 미정제 2'-데옥시-3',4',6'-트리-O-아세틸-α/β-D-글루코피라노실 트리클로로아세트이미데이트 (2.14 g, 4.93 mmol) 와 제라니올 (2.57 mL, 14.85 mmol, 3.0 eq.) 의 교반된 용액에 TMSOTf (16 μL, 88 μmol) 를 78℃ 에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 다음 3 시간 동안 서서히 실온으로 가온하고, NaHCO3 (10 mL) 의 포화 수용액으로 켄칭하고, CH2Cl2 (2x50 mL) 로 추출하고, 1M NaOH 수용액 (20 mL), 염수 (50 mL) 로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 8:2) 로 정제하여 제라닐 3',4',6'-트리-O-아세틸-2'-데옥시-α/β-D-글루코피라노시드 (1.01 g, 2.37 mmol, 48%) 를 황색을 띠는 오일 (α/β 혼합물) 로서 산출하였다. 하나의 주요 이성질체 (Rf = 0.25) 를 수득하였다.
수득된 트리아세틸화 화합물은 하기 매개변수에 의해 특성화되었다:
Figure pct00020
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 1.60 (d, J = 1.6, 3H, H3), 1.66 (d, J = 1.6, 3H, H10), 1.68 (d, J = 1.6, 3H, H1), 1.75 (ddd, J = 12.6, 11.4, 9.8, 1H, H12), 2.01 (s, 3H, H17), 2.02 (s, 3H, H17), 2.07 (s, 3H, H17), 2.00-2.15 (m, 4H, H5 + H6), 2.27 (ddd, J = 12.6, 5.0, 2.0, 1H, H12), 3.57 (ddd, J = 9.3, 5.1, 2.4, 1H, H15), 4.11 (dd, J = 12.1, 2.4, 1H, H16), 4.19 (dd, J = 11.8, 7.1, 1H, H9), 4.27 (ddd, J = 11.8, 7.1, 0.8, 1H, H9), 4.27 (dd, J = 12.1, 5.0, 1H, H16), 4.58 (dd, J = 9.8, 2.0, 1H, H11), 5.01 (dd, J = 9.3, 9.3, 1H, H14), 5.01 (ddd, J = 9.3, 9.3, 5.0, 1H, H13), 5.10 (m, 1H, H4), 5.30 (tq, J = 7.1, 1.6, 1H, H8).
13C-NMR (100.6MHz, CDCl3): 16.4 (CH3, C10), 17.8 (CH3, C3), 20,9 (CH3, C17), 20.9 (CH3, C17), 21.0 (CH3, C17), 25.8 (CH3, C1), 26.4 (CH2, C5), 36.3 (CH2, C12), 39.7 (CH2, C6), 62.7 (CH2, C16), 65.2 (CH2, C9), 69.4 (CH, C14), 70.9 (CH, C13), 72.1 (CH, C15), 97.7 (CH, C11), 119.4 (CH, C8), 123.9 (CH, C8), 131.9 (C, C2), 142.1 (C, C7), 169.9 (C, C18), 170.5 (C, C18), 170.9 (C, C18).
MS (ESI+]: [C22H34O8 + NH4]+ 에 대한 계산치 444.2592; 관측치 444.2579.
건조 메탄올 (10 mL) 중의 제라닐 3',4',6'-트리-O-아세틸-2-데옥시-α/β-D-글루코피라노시드 (470 mg, 1.102 mmol) 의 교반된 용액에 NaOMe (12 mg, 0.220 mmol, 0.2 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 반응을 AcOH 3 방울로 켄칭하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상의 짧은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 93:7) 로 정제하여 화합물 제라닐 2'-데옥시-β-D-글루코피라노시드 (255 mg, 0.849 mmol, 77%) 를 백색 고체로서 산출하였다.
수득된 탈아세틸화 화합물은 하기 매개변수에 의해 특성화되었다:
Figure pct00021
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.55-1.64 (m, 1H, H12), 1.57 (d, J = 1.3, 3H, H3), 1.63 (d, J = 1.3, 3H, H10), 1.65 (d, J = 1.3, 3H, H1), 1.97-2.10 (m, 4H, H5 + H6), 2.10-2.19 (m, 1H, H12), 3.15 (d, J = 9.3, 1H, H15), 3.45 (dd, J = 9.3, 9.3, 1H, H14), 3.53-3.66 (m, 1H, H13), 3.75-3.92 (m, 2H, H16), 4.12 (dd, J = 12.0, 7.0, 1H, H9), 4.25 (dd, J = 12.0, 7.0, 1H, H9), 4.52 (dd, J = 9.7, 1.9, 1H, H11), 5.05 (t sept. J = 6.8, 1.3, 1H, 1H).
13C-NMR (100.6 MHz, CDCl3): 16.4 (CH3, C10), 17.7 (CH3, C3), 25.7 (CH3, C1), 26.3 (CH2, C5), 38.8 (CH2, C12), 39.6 (CH2, C6), 61.6 (CH2, C16), 65.3 (CH2, C9), 71.4 (2 x CH, C13 + C14), 75.7 (CH, C15), 98.6 (CH, C11), 119.7 (CH, C8), 123.8 (CH, C8), 123.8 (CH, C4), 131.6 (C, C2), 141.3 (C, C7).
HRMS (ESI+) [C16H28O5 + Na]+ 에 대한 계산치 = 323.1829. 관측치 323.1824.
MeCN/H2O 9:1 (4 mL) 중의 제라닐 2'-데옥시-β-D-글루코피라노시드 (124 mg, 0.413 mmol) 의 교반된 용액에 벤조퀴논 (134 mg, 1.239 mmol, 3.0 eq.) 및 [(2,9-디메틸-1,10-페난트롤린)Pd(μ-OAc)]2(OTf)2 (22 mg, 0.021 mmol, 0.05 eq.) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고 실리카 겔 상에 흡수시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 95:5) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다 (67 mg, 0.225 mmol, 54%).
수득된 표제 화합물은 하기 매개변수에 의해 특성화되었다:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.59 (s, 3H, H3), 1.67 (s, 6H, H1 + H10), 1.97-2.15 (m, 4H, H5 + H6), 2.73 (dd, J = 14.2, 9.1, 1H, H12), 2.82 (dd, J = 14.2, 2.7, 1H, H12), 3.30 (ddd, J = 10.1, 4.5, 3.1, 1H, H15), 3.55 ( d, J = 3.1, 1H, H14), 3.85-3.95 (m, 1H, H16), 3.98-4.05 (m, 1H, H16), 4.17 (br d, J = 10.1, 1H, OH), 4.22 (dd, J = 11.8, 7.9, 1H, H9), 4.35 (dd, J = 11.8, 6.4, 1H, H9), 4.73 (dd, J = 9.1, 2.7, 1H, H11), 5.06 (t sept, J = 6.9, 1.5, 1H, H4), 5.31 (tq, J = 6.4, 1.5, 1H, H8).
13C-NMR (100.6 MHz, CDCl3): 16.5 (CH3, C10), 17.8 (CH3, C3), 25.8 (CH3, C1), 26.4 (CH2, C5), 39.7 (CH2, C6), 48.8 (CH2, C12), 62.7 (CH2, C16), 65.7 (CH2, C9), 73.4 (CH, C14), 76.4 (CH, C15), 99.3 (CH, C11), 119.2 (CH, C8), 123.8 (CH, C4), 132.0 (C, C2), 142.4 (C, C7), 205.9 (CO, C13).
HRMS (ESI+): [C16H26O5 + NH4]+ 에 대한 계산치 316.2118; 관측치 316.2125.
실시예 4: N -((2R,3S,5R,6R)-2-((( E )-3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일)옥시)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-옥소테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드(제라닐-O-β-D-2'-아세트아미도-2'-데옥시-3'-케토글루코피라노시드) 의 제조
Figure pct00022
실온에서 THF (60 mL) 중의 시판 2-아세트아미도-1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-데옥시-D-글루코피라노스 (12.63 g, 32.44 mmol) 의 교반된 용액에 피페라진 (3.1 g, 35.68 mmol, 1.1 eq.) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 강하게 교반하였다. TLC 는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다 (EtOAc; Rf = 0.3). 혼합물을 EtOAc (400 mL) 로 희석하고, HCl (2 x 100 mL) 의 0.5M 수용액으로 세척하였다. 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 이어서, 용매를 제거하여, 추가 정제 없이 사용되었던 백색 발포체로서 2-아세트아미도-3,4,6-트리-O-아세틸-2-데옥시-D-글루코피라노스 (7.58 g, 21.82 mmol, 67%) 를 산출하였다.
실온에서 건조 디클로로메탄 (150 mL) 중의 미정제 2-아세트아미도-3,4,6-트리-O-아세틸-2-데옥시-D-글루코피라노스 (7.42 g, 21.36 mmol) 의 교반된 용액에 트리클로로아세토니트릴 (6.5 mL, 64.1 mmol, 3.0 eq.) 및 무수 탄산칼륨 (15.0 g, 107 mmol, 5.0 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 상에서 여과하고, 휘발성 물질을 제거하여 연황색 고체로서 미정제 2'-아세트아미도-3',4',6'-트리-O-아세틸-2'-데옥시-D-글루코피라노실 트리클로로아세트이미데이트 (10.06 g, 20.46 mmol, 96%) 를 산출하였다. 이 화합물에 대한 데이타는 Zhang et al., J. Med. Chem., 2019, 62, 7857-7873 에서 입수가능하다.
디클로로메탄 (7 mL) 중의 화합물 미정제 2'-아세트아미도-3',4',6'-트리-O-아세틸-2'-데옥시-D-글루코피라노실 트리클로로아세트이미데이트 (432 mg, 0.879 mmol) 와 제라니올 (0.456 mL, 2.636 mmol, 3.0 eq.) 의 교반된 용액에 TMSOTf (16 μL, 88 μmol) 를 -20℃ 에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, NaHCO3 (10 mL) 의 포화 수용액으로 켄칭하고, CH2Cl2 (2x10 mL) 로 추출하고, 염수 (10 mL) 로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc) 로 정제하여 화합물 제라닐 3',4',6'-트리-O-아세틸-2'-데옥시-2'-아세트아미도-β-D-글루코피라노시드 (273 mg, 0.56 mmol, 65%) 를 백색 고체로서 산출하였다.
수득된 화합물은 하기 매개변수에 의해 특성화되었다:
Figure pct00023
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.55 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.88 (s, 3H, H18), 1.97 (s, 3H, H18), 1.97 (s, 3H, H18), 2.02 (s, 3H, H18), 1.95-2.07 (m, 4H, H5 + H6), 3.65 (ddd, J = 10.0, 5.0, 2.5, 1H), 3.80 (dt, J = 10.2, 8.6, 1H), 4.05-4.25 (m, 5H), 4.68 (d, J = 8.4, 1H), 4.97-5.08 (m, 2H), 5.20-5.30 (m, 2H, H8), 5.83 (br s, 1H).
13C-NMR (100.6 MHz, CDCl3): 16.3, 17.7, 20.6, 20.6, 20.7, 23.2, 25.7, 26.3, 39.5, 54.7, 62.3, 65.1, 68.8, 71.7, 72.5, 98.9, 119.3, 123.7, 131.7, 141.9, 169.4, 170.2, 170.7, 170.8.
HRMS (ESI+): [C24H37NO9 + H]+ 에 대한 계산치 = 484.2541; 관측치 484.2539.
건조 메탄올 (4 mL) 중의 제라닐 3',4',6'-트리-O-아세틸-2'-데옥시-2'-아세트아미도-β-D-글루코피라노시드 (200 mg, 0.413 mmol) 의 교반된 용액에 NaOMe (2.5 mg, 0.041 mmol, 0.1 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 반응을 AcOH 2 방울로 켄칭하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상의 짧은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:1) 로 정제하여 화합물 제라닐 2'-데옥시-2'-아세트아미도-β-D-글루코피라노시드를 백색 고체 (148 mg, 0.413 mmol, 100%) 로서 산출하였다.
수득된 화합물은 하기 매개변수에 의해 특성화되었다:
Figure pct00024
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.60 (s, 3H, H3), 1.66 (s, 6H, H1 + H10), 1.96 (s, 3H, H18), 2.0-2.06 (m, 2H, H6), 2.06-2.15 (m, 2H, H5), 3.23 (ddd, J = 9.7, 5.8, 2.3, 1H, H15), 3.30 (m, 1H, H14, 3.44 (dd, J = 10.3, 8.5, 1H, H13), 3.61 (dd, J = 10.3, 8.5, 1H, H12), 3.67 (dd, J = 12.0, 5.8, 1H, H16), 3.87 (dd, J = 12.0, 2.3, 1H, H16), 4.16 (dd, J = 12.0, 6.2, 1H, H9), 4.28 (dd, J = 12.0, 8.4, 1H, H9), 4.43 (d, J = 8.4, 1H, H11), 5.09 (t sept, J = 7.0, 1.5, 1H, H4), 5.28 (tq, J = 6.2, 1.3, 1H, H8).
13C-NMR (100.6 MHz, CD3OD): 16.5 (CH3, C10), 17.8 (CH3, C3), 23.0 (CH3, C18), 25.9 (CH, C1), 27.5 (CH2, C5), 40.7 (CH2, C6), 57.4 (CH, C12), 62.8 (CH2, C16), 66.2 (CH2, C9), 72.2 (CH, C13), 76.2 (CH, C14), 78.0 (CH, C15), 101.2 (CH, C11), 121.4 (CH, C8), 125.1 (CH, C4), 132.5 (C, C2), 142.0 (C, C7), 173.7 (C, C17).
HRMS (ESI+) [C18H31NO6 + Na]+ 에 대한 계산치 = 380.2044. 관측치 380.2048.
MeCN/H2O 9:1 (1 mL) 중의 제라닐 2'-데옥시-2'-아세트아미도-β-D-글루코피라노시드 (50 mg, 0.140 mmol) 의 교반된 용액에 벤조퀴논 (45 mg, 0.420 mmol, 3.0 eq.) 및 [(2,9-디메틸-1,10-페난트롤린)Pd(μ-OAc)]2(OTf)2 (7.5 mg, 0.007 mmol, 0.05 eq.) 를 첨가하였다 반응 혼합물을 50℃ 에서 5 시간 동안 교반하고 실리카 겔 상에 흡수시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH 98:2) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다 (22 mg, 0.062 mmol, 44%).
수득된 표제 화합물은 하기 매개변수에 의해 특성화되었다:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.58 (s, 3H, H3), 1.63 (s, 3H, H10), 1.66 (s, 3H, H1), 1.97-2.12 (m,7H, H5 + H6 + H18), 3.39-3.53 (m, 1H, H15), 3.81-4.01 (m, 2H, H16), 4.14-4.26 (m, 1H, H9), 4.28-4.36 (m, 1H, H9), 4.42-4.55 (m, 1H, H14), 4.59-4.78 (m, 2H, H11 + H12), 5.06 (t, J = 6.5, 1H, H4), 5.26 (t, J = 6.4, 1H, H8), 7.08 (br s, 1H, H19).
13C-NMR (100.6 MHz, CDCl3): 16.4 (CH3, C10), 17.8 (CH3, C3), 22.9 (CH3, C18), 25.8 (CH3, C1), 26.5 (CH3, C5), 39.7 (CH2, C6), 61.0 (CH, C12), 61.4 (CH2, C16), 66.4 (CH2, C9), 72.9 (CH, C14), 75.7 (CH, C15), 101.5 (CH, C11), 119.1 (CH, C8), 123.9 (CH, C4), 131.9 (CH, C2), 142.7 (C, C7), 172.1 (C, C17), 204.7 (C, C13).
HRMS (ESI+) [C18H31NO6 + Na]+ 에 대한 계산치 = 378.1887. 관측치 378.1885.
실시예 5: ( 2R,3R,5S,6R )-3,5-디히드록시-2-(히드록시메틸)-6-((( 1S,2R,5R )-2-(2-히드록시프로판-2-일)-5-메틸시클로헥실)-옥시)테트라히드로-4H-피란-4-온 (rac- cis -PMD-O-β-D-3' 케토글루코-피라노시드) 의 제조
Figure pct00025
cis-PMD (30 mg, 0.17 mmol), UDP-α-D-글루코스 이나트륨 염 (100 mg, 0.16 mmol) 및 글리코실트랜스퍼라제 (YjiC) 바실러스 리체니포르미스 DSM 13 의 동결건조된 미정제 세포 유리 추출물 (100 mg) 의 혼합물을 100 mM 트리스 완충제, pH 7.4 (5 mL) 로 희석하고, 30℃/80 rpm 에서 2 일 동안 인큐베이션하였다. 생성된 혼합물을 헥산 (2 x 20 mL) 으로 세척한 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 에틸 아세테이트 부분을 합하고 감압 하에 증류에 의해 농축시켰다. 잔류물에 파라-벤조퀴논 (32 mg, 0.30 mmol) 및 [(2,9-디메틸-1,10-페난트롤린)Pd(μ-OAc)]2(OTf)2 (3 mg, 약 2 mol%) 를 첨가하고, 혼합물을 아세토니트릴 (2 mL) 및 물 (0.2 mL) 에 현탁시키고, 25℃/80 rpm 에서 20 시간 동안 인큐베이션하였다. 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 1:20 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 투명한 무색 오일 (10 mg, 17%) 로서 수득하였다.
수득된 표제 화합물은 하기 매개변수에 의해 특성화되었다:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 4.44 (d, J = 8, 1H, H-1), 4.31 (m, 2H, H-4 및 H12), 4.26 (dd, J = 8 및 2, 1H, H-6), 4.02 (dd, J = 12 및 3, 1H, 1 x H-9), 3.90 (dd, J = 12 및 5 Hz, 1H, 1 x H-9), 3.37 (brs, 1H, OH), 3.33 (dd, J = 10, 5 및 3, 1H, H-3), 2.12 - 1.50 (m, 8H, 1 x H-13, 2 x H-14, 2 x H-15, 1 x H-16 및 2 x H-17), 1.25 (s, 6H, 3 x H-20 및 3 x H-21) 및 0.89 (d, J = 8, 3H, 3 x H19).
13C-NMR (100.6 MHz, CDCl3): 21.9 (CH2), 22.4 (CH3), 28.5 (CH), 29.9 (2 x CH3), 34.9 (CH2), 41.2 (CH2), 50.0 (CH), 62.7 (CH2), 72.4 (C), 72.7 (CH), 77.0 (CH), 77.4 (CH), 81.1 (CH), 106.5 (CH) 및 205.6 (C).
HRMS (ESI+): [C16H28O7 + Na]+ 에 대한 계산치 = 355.1727, 관측치 355.1727.
실시예 6: ( 2R,3R,5S,6S )-3,5-디히드록시-2-(히드록시메틸)-6-((2-(( S )-4-메틸시클로헥스-3-엔-1-일)프로판-2-일)옥시)테트라히드로-4H-피란-4-온 ( S -알파-테르피네올-O-β-D-3' 케토글루코피라노시드) 의 제조
Figure pct00026
(S)-α-테르피네올 (30 mg, 0.19 mmol), UDP-α-D-글루코스 이나트륨 염 (100 mg, 0.16 mmol) 및 글리코실트랜스퍼라제 (YjiC) 바실러스 리체니포르미스 DSM 13 의 동결건조된 미정제 세포 유리 추출물 (100 mg) 의 혼합물을 100 mM 트리스 완충제, pH 7.4 (5 mL) 로 희석하고, 30℃/80 rpm 에서 18 시간 동안 인큐베이션하였다. 생성된 혼합물을 헥산 (2 x 20 mL) 으로 세척한 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 에틸 아세테이트 부분을 합하고 감압 하에 증류에 의해 농축시켰다. 잔류물에 파라-벤조퀴논 (32 mg, 0.30 mmol) 및 [(2,9-디메틸-1,10-페난트롤린)Pd(μ-OAc)]2(OTf)2 (3 mg, 약 2 mol%) 를 첨가하고, 혼합물을 아세토니트릴 (2 mL) 및 물 (0.2 mL) 에 현탁시키고, 25℃/80 rpm 에서 20 시간 동안 인큐베이션하였다. 용매를 감압 하 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 1:10 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 투명한 무색 오일 (27 mg, 44%) 로서 수득하였다.
수득된 표제 화합물은 하기 매개변수에 의해 특성화되었다:
1H-NMR (400 MHz, D4-MeOH): 5.38 (d, J = 3, 1H, H-16), 4.60 (d, J = 8, 1H, H-1), 4.24 (dd, J = 10 및 2, 1H, H-4), 4.08 (dd, J = 8 및 2, 1H, H-6), 3.91 (dd, J = 12 및 2, 1H, 1 x H-10), 3.80 (dd, J = 12 및 5, 1H, 1 x H-10), 3.29 (ddd, J = 10, 5 및 2, 1H, H-3), 2.15 - 1.65 (m, 6H), 1.30 (m, 1H), 1.65 (brs, 3H, 3 x H-22), 1.27 (s, 3H, 3 x H-20 또는 21) 및 1.22 (s, 3H, 3 x H-20 또는 21).
13C-NMR (100.6 MHz, D4-MeOH): 23.0 (CH3), 23.6 (CH3), 25.0 (CH2), 25.1 (CH3), 28.0 (CH2), 32.1 (CH2), 45.1 (CH), 62.7 (CH2), 73.7 (CH), 77.7 (CH), 78.5 (CH), 81.8 (C), 100.2 (CH), 121.8 (CH), 134.8 (C) 및 207.6 (C).
HRMS (ESI+): [C16H26O6 + Na]+ 에 대한 계산치 = 337.1622; 관측치 337.1611.
실시예 7: ( 2S,3S,5R,6R )-2-(4-알릴-2-메톡시페녹시)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-4H-피란-4-온 (유게닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드) 의 제조
Figure pct00027
아세톤 (4 mL) 중의 상업용 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노실 브로마이드 (500 mg, 1.216 mmol) 의 용액을 1.0 M LiOH 용액 (2 mL) 중의 유게놀 (0.56 mL, 3.648 mmol, 3.0 eq.) 의 용액에 첨가하고, 형성된 녹색 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 TLC (EtOAc/헥산 8:2; Rf = 0.25) 에 의해 모니터링하였다. 아세톤을 제거하고 생성된 현탁액을 디클로로메탄 (3x15 mL) 으로 추출하였다. 미정제 생성물을 10% 수산화나트륨 (3x10 mL), 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 여과 및 용매의 감압 하 제거 후, 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 테트라아세틸화 유게닐-α-글루코시드 (500 mg, 1.01 mmol, 83%) 를 산출하였다.
Figure pct00028
이 화합물에 대한 데이타는 Mulkens et al., J. Natural Prod., 1988, 51, 496-498 에서 입수가능하다.
건조 메탄올 (20 mL) 중의 보호된 유게닐 글루코시드 (330 mg, 0.666 mmol) 의 교반된 용액에 NaOMe (7 mg, 0.133 mmol, 0.2 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 반응을 AcOH 2 방울로 켄칭하였다. 휘발성 물질을 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상의 짧은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 9:1) 로 정제하여 유게닐-β-글루코시드를 백색 고체로서 (172 mg, 0.527 mmol, 79%) 산출하였다.
Figure pct00029
이 화합물에 대한 데이타는 Vijayakumar et al., Biotechnol. Lett., 2007, 29, 575-584 에서 입수가능하다.
MeCN/H2O 9:1 (1.5 mL) 중의 비보호된 유게닐 글루코시드 (30 mg, 0.092 mmol) 의 교반된 용액에 벤조퀴논 (30 mg, 0.276 mmol, 3.0 eq.) 및 [(2,9-디메틸-1,10-페난트롤린)Pd(μ-OAc)]2(OTf)2 (5 mg, 0.005 mmol, 0.05 eq.) 를 첨가하였다 반응 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 가열하고 실리카에 흡수시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 95:5) 에 의해 정제하여 표제된 화합물을 백색 고체로서 산출하였다 (22 mg, 0.068 mmol, 74%).
수득된 표제 화합물은 하기 매개변수에 의해 특성화되었다:
1H-NMR (400.6 MHz, CDCl3): 1.88 (dd, 6.7, 1.6, 2H, H3), 3.34-3.41 (m, 1H, H15), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.89 (s, 3H, H10), 3.92 (dd, J = 11.8, 4.2, 1H, H16), 4.06 (dd, J = 11.8, 2.6, 1H, H16), 4.39 (d, J = 9.5, 1H, H14), 4.55 ( d, J = 7.5, 1H, H12), 4.86 (d, J = 7.5, 1H, H11), 6.17 (dd, J = 15.3, 6.6, 1H, H1), 6.35 (dd, J = 15.3, 1.6, 1H, H1), 6.86 (dd, J = 8.3, 1.8, 1H, H9), 6.91 (d, J = 1.8, 1H, H5), 7.05 (d, J = 8.3, 1H, H8).
13C-NMR (100.1 MHz, CDCl3): 18.4 (CH2, C3), 56.0 (CH3, C10), 62.2 (CH2, C16), 72.3 (CH, C14), 76.9 (CH, C12), 77.1 (CH, C15), 104.7 (CH, C11), 110.0 (CH, C5), 118.6 (CH, C9), 120.0 (CH, C8), 125.9 (), 130.2 (), 135.4 (C, C4), 144.3 (C, C7), 150.4 (C, C6), 204.8 (C, C13).
HRMS (ESI+): [C16H20O7 + NH4]+ 에 대한 계산치 = 342.1547. 관측치 342.1544.
실시예 8: ( 2R,3R,5S,6S )-3,5-디히드록시-2-(히드록시메틸)-6-(5-이소프로필-2-메틸페녹시)테트라히드로-4H-피란-4-온 (카르바크롤-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드) 의 제조
Figure pct00030
카르바크롤 (30 mg, 0.20 mmol), UDP-α-D-글루코스 이나트륨 염 (100 mg, 0.16 mmol) 및 글리코실트랜스퍼라제 (YjiC) 바실러스 리체니포르미스 DSM 13 의 동결건조된 미정제 세포 유리 추출물 (100 mg) 의 혼합물을 100 mM 트리스 완충제, pH 7.4 (5 mL) 로 희석하고, 30℃/80 rpm 에서 18 시간 동안 인큐베이션하였다. 생성된 혼합물을 헥산 (2 x 20 mL) 으로 세척한 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 에틸 아세테이트 부분을 합하고 감압 하에 증류에 의해 농축시켰다. 잔류물에 파라-벤조퀴논 (32 mg, 0.30 mmol) 및 [(2,9-디메틸-1,10-페난트롤린)Pd(μ-OAc)]2(OTf)2 (3 mg, 약 2 mol%) 를 첨가하고, 혼합물을 아세토니트릴 (2 mL) 및 물 (0.2 mL) 에 현탁시키고, 25℃/80 rpm 에서 14 일 동안 인큐베이션하였다. 반응이 완료되지 않았고, 따라서 추가 [(2,9-디메틸-1,10-페난트롤린)Pd(μ-OAc)]2(OTf)2 (3 mg, 대략 2 mol%) 를 첨가하였다. 추가 2 일 후, 반응은 거의 완료되었고, 따라서 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 1:10 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 투명한 무색 오일 (20 mg, 32 %) 로서 수득하였다.
수득된 표제 화합물은 하기 매개변수에 의해 특성화되었다:
1H-NMR (400 MHz, D4-MeOH) 6.99 - 7.08 (m, 2H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 4.96 (t, J = 8, 1H, H-1), 4.45 (dd, J = 8 및 2, 1H, H-6), 4.36 (dd, J = 10 및 2, 1H, H-4), 3.99 (dd, J = 12 및 2, 1H, 1 x H-9), 3.85 (dd, J = 12 및 5, 1H, 1 x H-9), 3.50 (ddd, J = 10, 5 및 2, 1H, H-3), 2.86 (qq, J = 7, 1H, H-19), 2.26 (s, 1H, 3 x H-18), 1.24 (dd, J = 7 및 2, 3H, 3 x H-20 또는 H-21) 및 1.23 (dd, J = 7 및 2, 3H, 3 x H-20 또는 H-21).
13C-NMR (100.6 MHz, D4-MeOH) 16.04 (CH3), 24.4 (CH3), 24.5 (CH3), 35.2 (CH), 62.5 (CH2), 73.7 (CH), 78.2 (CH), 78.4 (CH), 104.4 (CH), 115.0 (CH), 121.7 (CH), 126.4 (C), 131.5 (CH), 149.2 (C), 156.9 (C) 및 206.9 (C).
HRMS (ESI+): [C16H22O6 + NH4]+ 에 대한 계산치 = 328.1755; 관측치 328.1752.
실시예 9: (( 2R,3R,5S,6R )-5-아세톡시-6-((( E )-3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일)옥시)-3-히드록시-4-옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트 (2',6'-디아세틸-제라닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드) 의 제조
Figure pct00031
실시예 1 과 같이 제조된, 제라닐-β-3'-케토글루코시드 (100 mg) 및 슈도모나스 세파시아 (Pseudomonas cepacia) (ENZA-05) 로부터의 리파제 (50 mg) 의 혼합물을 비닐 아세테이트 (5 mL) 에 현탁시키고, 32℃/80 rpm 에서 인큐베이션하였다. 5 일 후, 혼합물을 셀라이트 플러그로 여과하고, 감압 하 증류로 농축하여 표제 화합물을 연황색 고체 (0.118 g, 63%) 로서 산출하였다.
수득된 표제 화합물은 하기 매개변수에 의해 특성화되었다:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.53 (d, J = 1.1, 3H, H3), 1.60 (d, J = 1.1, 3H, H1), 1.62 (d, J = 1.1, 3H, H10), 1.96-2.07 (m, 4H, H5 + H6), 2.05 (s, 3H, H17), 2.13 (s, 3H, H17), 3.36 (ddd, J = 10.2, 5.5, 2.2, 1H, H15), 4.19 (dd, J = 10.2, 1.6, 1H, H14), 4.23-4.27 (m, 2H,H9), 4.28 (dd, J = 12.1, 5.5, 1H, H16), 4.48 (dd, J = 12.1, 2.2, 1H, H16), 4.58 (d, J = 8.1, 1H, H11), 5.00 (t sept, J = 7.0, 1.1, 1H, H4), 5.17 (dd, J = 8.1, 1.6, 1H, H12), 5.25 (tq, J = 7.1, 1.2, H8).
13C-NMR (100.6 MHz, CDCl3) 16.4 (CH3, C10), 17.8 (CH3, C3), 20.5 (CH3, C17), 20.9 (CH3, C17), 25.8 (CH3, C1), 26.3 (CH2, C5), 39.6 (CH2, C6), 63.2 (CH2, C16), 65.6 (CH2, C9), 73.1 (CH, C14), 74.5 (CH, C15), 76.9 (CH, C12), 99.9 (CH, C11), 118.8 (CH, C18), 123.7 (CH, C4), 132.0 (C, C2), 143.1 (C, C7), 169.4 (C, C18), 170.8 (C, C18), 200.6 (C, C13).
HRMS (ESI+): [C20H30O8 + NH4]+ 에 대한 계산치 = 416.2279; 관측치 416.2276.
실시예 10: ((2R,3R,5S,6S)-5-아세톡시-3-히드록시-4-옥소-6-페녹시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트 (2',6'-디아세틸-페닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드) 의 제조
Figure pct00032
페닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노사이드 (비교예 1 에 나타낸 바와 같이 제조됨) 를 사용하여 실시예 11 의 실질적으로 유사한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
수득된 표제 화합물은 하기 매개변수에 의해 특성화되었다:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.11 (s, 3H, H11), 2.22 (s, 3H, H11), 3.64 (ddd, J = 10.2, 5.9, 2.3, 1H, H9), 4.34 (dd, J = 10.2, 1.6, 1H, H8), 4.41 (dd, J = 12.1, 5.9, 1H, H10), 4.55 (dd, J = 12.1, 2.3, 1H, H10), 5.19 (d, J = 8.0, 1H, H5), 5.52 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H, H6), 7.04 (dd, J = 8.7, 1.0, 2H, H3), 7.11 (tt, J = 7.4, 1.0, 1H, H1), 7.32 (dd, J = 8.6, 7.4, 2H, H2).
13C-NMR (100.6 MHz, CDCl3): 20.5 (CH3, C11), 20.9 (CH3, C11), 63.2 (CH2, C10), 73.2 (CH, C8), 74.7 (CH, C9), 77.6 (CH, C6), 100.2 (CH, C5), 117.3 (CH, C3), 123.9 (CH, C1), 129.8 (CH, C2), 156.7 (C, C4), 169.4 (C, C12), 170.7 (C, C12), 199.9 (C, C7).
HRMS (ESI+): [C16H18O8 + NH4]+ 에 대한 계산치 = 356.1340; 관측치 356.1341.
실시예 11: (( 2R,3R,5S,6S )-3,5-디히드록시-4-옥소-6-페녹시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 히드로겐 술페이트 피리디늄 염 (페닐-O-β-D-3'-케토-6'-술파토글루코피라노시드 피리디늄 염) 의 제조
Figure pct00033
D6-DMSO (0.7 mL) 중의 페닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드 (비교예 1 에 나타낸 바와 같이 제조됨) (10 mg, 0.039 mmol) 의 교반된 용액에 SO3·py (19 mg, 3 equiv.) 를 첨가하였다. 실온에서 15 분 동안 교반 후, 용액을 TLC 에 의해 분석하였고, 이는 훨씬 더 극성인 단일 화합물로의 완전한 전환을 나타내었다.
추가 처리 없이, 수득된 표제 화합물은 하기 매개변수에 의해 특성화되었다:
1H-NMR (DMSO-D6, 400.1 MHz): 3.72 (ddd, J = 10.2, 5.9, 1.7, 1H, H9), 3.89 (dd, J = 11.1, 5.9, 1H, H10), 4.11 (dd, J = 11.1, 1.7, 1H, H10), 4.12 (dd, J = 10.2, 1.7, 1H, H8), 4.27 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H, H6), 5.02 (d, J = 7.9, 1H, H5), 7.00 (t, J = 7.4, 1H, H1), 7.04 (d, J = 7.7, 2H, H3), 7.27 (dd, J = 7.7, 7.4, 2H, H2), 8.07 (dd, J = 7.9, 7.3, 2H, py), 8.59 (tt, J = 7.9, 1.6, 1H, py), 8.92 (dd, J = 7.3, 1.6, 2H, py).
13C-NMR (DMSO-D6, 100.6 MHz): 65.9 (CH2, C10), 72.8 (CH, C8), 74.8 (CH, C9), 77.8 (CH, C6), 101.4 (CH, C5), 116.7 (CH, C3), 122.7 (CH, C1), 127.7 (CH, py), 129.9 (CH, C2), 142.8 (CH, py), 146.7 (CH, py), 157.4 (C, C4), 205.6 (CO, C7).
HRMS (ESI-): [C12H14O9S - H]- 에 대한 계산치 = 333.0286; 관측치 333.0280.
실시예 12: (2 R ,3 S ,6 R )-2-((( E )-3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일)옥시)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-4H-피란-4-온 (rac-멘틸-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드) 의 제조
Figure pct00034
무수 CH2Cl2 (8 mL) 중의 2',3',4',6'-테트라-O-아세틸-D-글루코피라노실 트리클로로아세트이미데이트 (0.4 g, 0.81 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서, (+/-)-멘톨 (0.12 g, 0.81 mmol) 을 첨가하였다. 5 분 후, TMSOTf (0.081 mmol) 를 첨가하였고, 생성된 용액을 0℃ 로 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, TLC 는 출발 물질 (EtOAc/헥산 1:2 r.f.=0.6) 의 소모를 나타내었다. 용매를 진공에서 증발시켜 잔류물을 산출하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:4 내지 1:1 Rf = 0.7) 에 적용하여 200 mg 의 미정제 테트라아세틸화 멘틸-β-글루코시드를 산출하였다.
메탄올 (5 mL) 중의 마정제 테트라아세틸화된 멘틸-β-글루코시드 (0.200 g, 0.412 mmol) 의 용액에 NaOMe (메탄올 중 25%) (20 μL) 를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, TLC 는 출발 물질 (EtOAc, Rf = 0.9) 의 소모를 나타내었다. 반응을 앰버라이트 (amberlite) (산 형태) 로 켄칭한 다음 여과하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc Rf = 0.1) 에 적용하여 50 mg (2 단계에 걸쳐 2',3',4',6'-테트라-O-아세틸-D-글루코피라노실 트리클로로아세트이미데이트로부터 20% 전체 수율) 의 멘틸-β-글루코피라노시드를 산출하였다. 이 화합물에 대한 데이타는 Choi et al., AMB Expr., 2017, 7, 167 에서 입수가능하다.
멘틸-β-글루코피라노시드 (72 mg, 0.23 mmol) 파라-벤조퀴논 (74 mg, 0.68 mmol, 3 당량) 및 촉매, [(2,9-디메틸-1,10-페난트롤린)Pd(μ-OAc)]2(OTf)2 (6 mg, 대략 2.5 mol%) 의 혼합물을 아세토니트릴 (6 mL) 및 물 (0.6 mL) 에 현탁시키고, 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. TLC (MeOH/디클로로메탄, 1:5) 에 의한 분석은 Rf = 0.7 에서 새로운 스팟의 형성, 그러나 주로 출발 물질 (Rf = 0.5) 을 나타내었다. 추가 촉매 (15 mg, 대략 6.25 mol%) 를 첨가하고, 혼합물을 추가 4 일 동안 교반하였다. 반응이 더 진행되었지만, 여전히 불완전하여 추가 촉매 (15 mg, 약 6.25 mol%) 를 첨가하고, 혼합물을 추가 6 일 동안 교반하였다. 출발 물질이 남아있지 않아서, 혼합물을 감압 증류로 농축시키고, 잔류물을 1:20 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 부분입체이성질체 표제 화합물을 투명한 무색 오일로서 수득하였다 (10 mg, 17%).
수득된 표제 화합물은 하기 매개변수에 의해 특성화되었다:
1H-NMR (400 MHz, D4-MeOH): 4.44 (d, J = 8, 1H), 4.44 (d, J = 8, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.24 (d, J = 8, 1H), 4.20 (d, J = 8, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.52 (ddd, J = 11, 11 and 4, 1H), 3.45 (ddd, J = 11, 11 and 4, , 1H), 3.30 (m, 4H), 2.32 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.02 (d, J = m, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.35 (m, 4H), 1.00 (m, 2H), 0.93 (m, 6H), 0.91 (m, 6H), 0.81 (d, J = 7, 3H), 0.77 (d, J = 7, 3H).
HRMS (ESI+): [C16H28O6 + NH4]+ 에 대한 계산치 = 334.2224; 관측치 334.2230.
비교예 1: (2 R ,5 S ,6 S )-3,5-디히드록시-2-(히드록시메틸)-6-페녹시테트라히드로-4 H -피란-4-온 (페닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드) 의 제조
Figure pct00035
페닐-O-β-D-글루코피라노시드 (Sigma-Aldrich 사로부터 입수 가능) (0.3 g, 1.2 mmol) 및 파라-벤조퀴논 (0.38 g, 3.5 mmol) 을 아세토니트릴 (6.4 mL) 및 물 (0.64 mL) 에 현탁시키고, 실온에서 빠르게 교반하였다.
[(2,9-디메틸-1,10-페난트롤린)Pd(μ-OAc)]2(OTf)2 (0.03 g, 2.5 mol%) 를 첨가하고, 18 시간 동안 계속 교반한 후, 대부분의 모든 출발 물질을 용리액으로서 1:5 MeOH/디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 상의 TLC 분석 및 에탄올 중 10% 진한 황산을 사용한 플레이트 전개, 이어서 강한 가열에 기초하여 생성물로 전환시켰다. 혼합물을 감압 하에 증류에 의해 농축시키고, 용리액으로서 3:1 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 비극성 UV 활성 불순물을 제거한 후, 3:1 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 표제 화합물을 투명한 무색 오일로서 산출하였다, 0.186 g (52 % 수율).
수득된 표제 화합물은 하기 매개변수에 의해 특성화되었다:
Rf = 0.5 (1:5 MeOH/디클로로메탄);
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.49 (dd, J = 9.9, 4.5, 1H), 3.60 (m,1H), 3.75 (dd, J = 11.8, 4.5, 1H), 4.18 (dd, J = 9.9, 5.6, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.89 (br t, J = 4.5, 1H), 5.04 (d, J = 7.9, 1H), 5.48 (d, J = 5.6, 1H), 5.70 (d, J = 6.1, 1H), 6.98-7.09 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.7, 2H).
13C-NMR (100.6 MHz, DMSO-d6): 60.6, 72.1, 76.4, 76,7, 101,1, 116.3, 122.3, 129.6, 157.0, 205.9.
HRMS (ESI+). [C12H14O6 + NH4]+ 에 대한 계산치 272.1129. 관측치 272.1136.
비교예 2: (2 R ,5 S ,6 S )-3,5-디히드록시-2-(히드록시메틸)-6-(4-니트로페녹시)테트라히드로-4 H -피란-4-온 (4-니트로페닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드) 의 제조
Figure pct00036
4-니트로페닐-O-β-D-글루코피라노시드 (Sigma-Aldrich 사로부터 입수 가능) 를 사용하여 비교예 1 의 실질적으로 유사한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이 화합물에 대한 데이타는 Sedmera et al., Tetrahedron Lett., 2004, 45, 8677-8680 에서 입수가능하다.
비교예 3: (2 R ,5 S ,6 S )-3,5-디히드록시-2-(히드록시메틸)-6-(4-니트로페녹시)테트라히드로-4 H -피란-4-온 (4-니트로페닐-O-α-D-3'-케토글루코피라노시드) 의 제조
Figure pct00037
4-니트로페닐-O-α-D-글루코피라노시드 (Sigma-Aldrich 사로부터 입수 가능) 를 사용하여 비교예 1 의 실질적으로 유사한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이 화합물에 대한 데이타는 Takeuchi et al., J. Biochem., 1985, 98, 1631-1638 에서 입수가능하다.
비교예 4: (2 R, 3 R, 5 S, 6 S )-3,5-디히드록시-2-(히드록시-메틸)-6-메톡시테트라히드로-4H-피란-4-온 (메틸-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드) 의 제조
Figure pct00038
메틸-O-β-D-글루코피라노시드 (Sigma-Aldrich 사로부터 입수 가능) 를 사용하여 비교예 1 의 실질적으로 유사한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이 화합물에 대한 데이타는 Jaeger et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 7809-7812 에서 입수가능하다.
비교예 5: (2 R, 3 R, 5 R, 6 S )-3,5-디히드록시-2-(히드록시-메틸)-6-메톡시테트라히드로-4H-피란-4-온 (메틸-O-α-D-3'-케토만노피라노시드) 의 제조
Figure pct00039
메틸-O-α-D-만노피라노시드 (Sigma-Aldrich 사로부터 입수 가능) 를 사용하여 비교예 1 의 실질적으로 유사한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이 화합물에 대한 데이타는 Chung et al., ACS Catal., 2016, 6, 46534659 에서 입수가능하다.
비교예 6: 메틸 (2 S, 3 R, 5 S, 6 S )-3,5-디히드록시-6-메톡시-4-옥소테트라히드로-2H-피란-2-카르복실레이트 (메틸-O-β-D-3'-케토글루쿠로나이드 메틸 에스테르) 의 제조
Figure pct00040
메틸-α-D-글루코피라노시드 (Sigma-Aldrich 사로부터 입수 가능) (1.0 g, 5.1 mmol) 를 아세토니트릴 (10 mL) 과 물 (10 mL) 에 용해하고, 교반된 용액을 0 ℃ 로 냉각하였다. 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실 (TEMPO) (0.24 g, 1.5 mmol), 요오도벤젠 디아세테이트 (3.6 g, 11.2 mmol) 및 나트륨 바이카보네이트 (0.43 g, 5.1 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 후에 밤새 교반하였다. 에탄올 (10 mL) 을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증류에 의해 제거시켰다. 잔류물을 물 (10 mL) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL) 로 세척하고, 수성 부분을 감압 하에 증류에 의해 농축시켜 미정제 메틸-α-D-글루쿠로나이드를 그의 나트륨 염으로서 백색 고체 (1.40 g) 로서 수득하였다. 이 화합물에 대한 데이타는 Lu et al., Molecules, 2016, 21, 1301 에서 입수가능하다.
그의 나트륨 염 (0.165 g) 으로서 미정제 메틸-α-D-글루쿠로나이드를 메탄올 (3 mL) 에 현탁시키고, 3 방울의 농축 황산을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 고체 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증류에 의해 농축시켜 미정제 메틸-α-D-글루쿠로나이드 메틸 에스테르 (0.209 g) 를 산출하였다.
미정제 메틸-α-D-글루쿠로나이드 메틸 에스테르를 사용하여 메틸-알파-글루코피라노시드로부터 3 단계에 걸쳐 52% 수율로 비교예 1 의 실질적으로 유사한 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이 화합물에 대한 데이타는 Eisink et al., ACS Catal., 2017, 7, 14381445 에서 입수가능하다.
실시예 13: 실온 및 다양한 pH 에서 수용액 중의 β-3'-케토글루코피라노시드 vs β-글루코피라노시드로부터 전자가 부족한, 파라-치환된 방향족 알코올, p -니트로페놀의 방출
비교예 2 에서 제조된 4-니트로페닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드로부터.
본 실시예에서는, 4-니트로페닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드 및 4-니트로페닐-O-베타-D-글루코피라노시드를 모델 화합물로서 사용하여 상이한 조건 하에서 방향족 알코올 (4-니트로페놀) 의 방출 속도를 결정하였다.
(2R,3R,5S,6S)-3,5-디히드록시-2-(히드록시메틸)-6-(4-니트로페녹시)테트라히드로-4H-피란-4-온 (4-니트로페닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드) 로부터의 4-니트로페놀의 방촐 속도를 실온에서 10 % D6-DMSO 를 함유하는 상이한 pH 의 0.1 M 중수소화 포스페이트 완충액 또는 10 % D6-DMSO 을 함유하는 물 중의 (2R,3S,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(4-니트로페녹시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (파라-니트로페닐-O-β-D-글루코피라노시드) 와 비교하여 결정하였다.
나트륨 디히드로겐 포스페이트 및 디나트륨 히드로겐 포스페이트의 1 M 스톡 용액을 중수소수 (D2O) 중에서 제조하였다. 0.5 mL 의 D6-DMSO 중 25 mg 의 4-니트로페닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드 (기질 A), 25 mg 의 4-니트로페닐-O-β-D-글루코피라노시드 (기질 B) 의 스톡 용액을 각각 제조하고, 시각적 비교를 위해 동일한 부피의 D6-DMSO 중 11 mg 의 4-니트로페놀의 스톡 용액을 제조하였다.
보정된 pH 측정기를 사용하여 적절한 개별 또는 스톡 포스페이트 염 용액의 혼합물을 0.1 M 로 희석함으로써 pH 4.5, 5.8, 7.4 및 9.5 의 용액을 제조하였다.
10 개의 병렬 반응 바이알에 D6-DMSO 중의 글리코시드 기질 스톡 용액 중 하나 0.05 mL 를 첨가하고, 0.5 mL 의 적절한 중수소화된 완충 용액 또는 0.5 mL 의 물을 하기 표 I 에 나타내었다. 반응 바이알을 실온에서 방치하고, 용액의 색상을 표 I 에 나타낸 바와 같이 동일한 방식으로 희석된 진정한 4-니트로페놀 용액의 색상에 대해 시각적 관찰에 의해 기록하였다:
표 I
Figure pct00041
대략 26 시간 후, 반응 2 내지 5 를 400 MHz 기기 상에서 128 스캔을 사용하여 1H-NMR 에 의해 모두 분석하였다. 방향족 신호의 관찰에 의해, 반응 2 는 출발 물질만을 함유하였고, 반응 3 은 출발 물질 및 4-니트로페놀에 대한 혼합물을 함유하였고, 반응 4 및 5 는 미량의 출발 물질과 함께 거의 전체적으로 4-니트로페놀을 함유하였다. 4-니트로페놀 신호는 상이한 이온화 정도로 인해 상이한 pH 의 용액에서 이동하는 것으로 관찰되었으며, 동일한 pH 에서 제조된 4-니트로페놀 용액과 스파이킹 실험에 의해 비교되었다.
본 실험은 용액 pH 를 변경함으로써 4-니트로페닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드 분해 속도가 낮은 pH 에서 방출되지 않는 것으로부터 0.5 mL 의 수성 제제의 적용시 피부의 cm2 당 방출되는 양으로 번역되는 곤충 퇴치제 요건에 대한 관련 농도인 생리학적 관련 조건 하에 0.5 mL 의 수용액으로부터 분 당 ㎍ 양의 4-니트로페놀의 전달로 조절될 수 있음을 명확하게 입증한다. 더욱이, 상응하는 글루코피라노시드, 4-니트로페닐-O-β-D-글루코피라노시드는 동일한 조건 하에서 4-니트로페놀을 사실상 방출하지 않는다.
실시예 14: 32℃ 및 다양한 pH 에서 수용액 중의 β-3'-케토글루코피라노시드로부터 전자가 풍부한, 오르토- 및 파라- 이치환된 방향족 알코올, 유게놀 (곤충 퇴치 알코올) 의 방출
실시예 7 에서 제조한 유게닐-β-3'-케토글루코피라노시드로부터.
본 실시예에서 33 % D6-DMSO 를 함유하는 상이한 pH 의 0.1 M 중수소화 포스페이트 완충 용액 중의 (2S,3S,5R,6R)-2-(4-알릴-2-메톡시페녹시)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-4H-피란-4-온 (유게닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드) 로부터의 유게놀의 방출 속도를 결정하였다.
나트륨 디히드로겐 포스페이트 및 디나트륨 히드로겐 포스페이트의 0.1 M 의 pH 5.8 및 7.4 스톡 완충 용액을 중수소수 (D2O) 중에서 제조하였다.
1.0 mL 의 D6-DMSO 중 15 mg 의 유게닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드의 스톡 용액을 제조하였다.
3 개의 병렬 반응 바이알에, 하기 반응표에 나타낸 바와 같이, D6-DMSO 중 0.20 mL 의 글리코시드 기질 용액 및 D2O 또는 D2O 중 0.40 mL 의 저 또는 고 pH 0.1 M 포스페이트 완충액을 첨가하고, 혼합물을 32℃ 에서 진탕시킴으로써 인큐베이션하였다. 하기 표에 나타낸 시간 후, 혼합물을 400 MHz 기기에서 1H-NMR 에 의해 분석하였다. 결과가 표 II 에 제시되어 있다:
표 II
Figure pct00042
* 반응 후, 6.91 ppm (출발 물질) 에서의 신호에 비해 6.77 ppm (유리 유게놀) 에서의 신호의 증가를 수행하였다.
32℃ 에서 유게닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드는 pH 5.8 에서만 서서히 분해되지만, pH 7.4 에서는 유게놀을 상당히 높은 속도로 방출한다. 이는 알코올이 전자 빈약 아릴 유도체에 더하여 생리학적 온도 및 pH 에서 전자 풍부, 오르토- 및 파라-이치환된 방향족-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드로부터 방출될 수 있음을 입증한다.
실시예 15: 32℃ 및 다양한 pH 에서 수용액 중의 β-3'-케토글루코피라노시드로부터 전자가 풍부한, 오르토- 및 메타- 이치환된 방향족 알코올, 카르바크롤 (곤충 퇴치 알코올) 의 방출
실시예 8 에서 제조한 카르바크롤-β-3'-케토글루코피라노시드로부터.
본 실시예에서 20 % D6-DMSO 를 함유하는 상이한 pH 의 0.1 M 중수소화 포스페이트 완충 용액 중의 ((2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-(히드록시메틸)-6-(5-이소프로필-2-메틸페녹시)테트라히드로-4H-피란-4-온 (카르바크롤-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드) 로부터의 카르바크롤의 방출 속도를 결정하였다.
나트륨 디히드로겐 포스페이트 및 디나트륨 히드로겐 포스페이트의 0.1 M 의 pH 5.8 및 7.4 스톡 완충 용액을 중수소수 (D2O) 중에서 제조하였다.
1.0 mL 의 D6-DMSO 중 15 mg 의 카르바크롤-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드의 스톡 용액을 제조하였다.
2 개의 병렬 반응 바이알에, 하기 반응표에 나타낸 바와 같이, D6-DMSO 중 0.20 mL 의 글리코시드 기질 용액 및 D2O 또는 D2O 중 0.50 mL 의 저 또는 고 pH 0.1 M 포스페이트 완충액을 첨가하고, 혼합물을 32℃ 에서 진탕시킴으로써 인큐베이션하였다. 하기 표에 나타낸 시간 후, 혼합물을 400 MHz 기기에서 1H-NMR 에 의해 분석하였다. 결과가 표 III 에 제시되어 있다:
표 III
Figure pct00043
* 반응 후, 2.08 ppm 에서의 일중항에 비해 1.99 ppm 에서의 일중항의 증가를 수행하였다.
32℃ 에서 카르바크롤-β-3'-케토글루코피라노시드는 pH 5.8 에서만 서서히 분해되지만, pH 7.4 에서는 카르바크롤을 상당히 높은 속도로 방출한다. 이는 알코올이 전자 빈약 및 전자 풍부, 오르토- 및 파라-이치환된 아릴 유도체에 더하여 생리학적 온도 및 pH 에서 전자 풍부, 오르토- 및 파라-이치환된 방향족-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드로부터 방출될 수 있음을 입증한다.
실시예 16: 37℃ 및 다양한 pH 에서 수용액 중의 β-3'-케토글루코피라노시드로부터 알릴 알코올, 제라니올 (곤충 퇴치 알코올) 의 방출
실시예 1 에서 제조한 제라니올-β-3'-케토글루코피라노시드로부터.
본 실시예에서 신선한 피부 세척의 존재 및 부재 하에 37℃ 에서 10 % D6-DMSO 를 함유하는 D2O 또는 10 % D6-DMSO 를 함유하는 상이한 pH 의 0.1 M 중수소화 포스페이트 완충 용액 중의 (2R,3S,6R)-2-(((E)-3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일)옥시)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-4H-피란-4-온 (제라닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드) 로부터 제라니올의 방출 속도를 측정하였다.
나트륨 디히드로겐 포스페이트 및 디나트륨 히드로겐 포스페이트의 1 M 스톡 용액을 중수소수 (D2O) 중에서 제조하였다.
0.5 mL 의 D6-DMSO 중 25 mg 의 제라닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드의 스톡 용액을 제조하였다.
전형적인 실험에서, 신선한 피부 세척 현탁액의 스톡 용액은 1 분 동안 D2O (12.5 mL) 에 적신 면 울 거즈 (5 x 5 cm2) 로 영역을 강하게 문지름으로써 인간 지원자의 볼 피부의 25 cm2 영역을 면봉채취한 다음, 거즈를 D2O 용액에 재현탁하고, 빠르게 현탁시키고, 스파툴라로 가능한 많은 액체를 짜낸 후 거즈를 제거함으로써 제조하였다.
1 M 스톡 용액 포스페이트 완충제, pH 5.7 및 7.0 은 1 M 스톡 포스페이트 염 용액을 보정된 pH 측정기를 사용하여 측정된 바와 같이 정확한 pH 로 적절히 혼합함으로써 제조하였다.
각각의 완충제 스톡 용액의 절반을 D2O 로 10 회 희석하고, 다른 하나는 상기 피부 세척 스톡 용액으로 희석하여, 최종 pH 5.7 을 갖는 D2O 중 0.1 M 포스페이트 완충제, 최종 pH 7.0 을 갖는 D2O 중 0.1 M 포스페이트 완충제, 최종 pH 5.7 을 갖는 피부 세척 용액 중 0.1 M 포스페이트 완충제 및 최종 pH 7.0 을 갖는 피부 세척 용액 중 0.1 M 포스페이트 완충제를 수득하였다.
3 개의 병렬 반응 바이알에, 하기 반응표에 나타낸 바와 같이, D2O 중 0.45 mL 의 저 또는 고 pH 0.1M 포스페이트 완충액 또는 피부 세척 용액 중 0.45 mL 의 저 또는 고 pH 0.1M 포스페이트 완충액에 이어, D6-DMSO 중 0.05 mL 의 글리코시드 기질 용액을 첨가하고, 혼합물을 37℃ 에서 진탕시킴으로써 인큐베이션하였다. 하기 표에 나타낸 시간 후, 혼합물을 400 MHz 기기를 사용하는 128 스캔으로의 1H-NMR 에 의해 분석하였다. 결과가 표 IV 에 제시되어 있다:
표 IV
Figure pct00044
* 반응 후, 1.67 ppm 에서의 일중항에 비해 1.71 ppm 에서의 일중항의 증가를 수행하였다. 피크 중첩으로 인해, 상대 높이를 제라닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드 및 제라니올의 진정한 혼합물과 비교하였다.
37℃ 에서 제라닐-β-3'-케토글루코피라노시드는 pH 5.8 에서만 서서히 분해되지만, 피부 세척의 존재 또는 부재 하에 미변화된 pH 7.4 에서는 제라니올을 상당히 높은 속도로 방출한다. 이는 알코올이 아릴 유도체에 더하여 생리학적 온도 및 pH 에서 알릴-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드로부터 방출될 수 있음을 입증한다.
실시예 17: 고 농도에서 β-3'-케토글루코피라노시드로부터 알릴 알코올, 제라니올 (곤충 퇴치 알코올) 의 방출
실시예 1 에서 제조한 제라니올-β-3'-케토글루코피라노시드로부터.
본 실시예에서 37℃ 에서 10 % DMSO 를 함유하는 0.1 M 중수소화 포스페이트 완충 용액 (pH 7) 중의 (2R,3S,6R)-2-(((E)-3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일)옥시)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-4H-피란-4-온 (제라닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드) 로부터 제라니올의 방출 속도를 측정하였다.
마개가 있는 유리 바이알에서, 제라닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드 (20 mg) 를 D6-DMSO (0.05 mL) 에 용해시킨 다음, 0.1 M 나트륨 포스페이트 완충제, pH 7.0 (0.45 mL) 로 희석하고, 생성된 현탁액을 37℃ 에서 진탕함으로써 인큐베이션하였다. 3 일 후, 혼합물을 NMR 튜브로 옮겼고, 이 시점에서 제라니올의 강한 냄새가 관찰되었다. 혼합물을 400 MHz 기기를 사용하여 1H-NMR 에 의해 분석하였고, 실시예 16 에서의 반응 2 로부터의 더욱 희석된 샘플로부터 관찰된 바와 같이 동일한 정도의 제라니올로의 전환율 (대략 50%) 을 나타내었다. NMR 데이터로부터 이 시점 후에 전환율이 더욱 유의하게 증가하였으나, 전환율 데이터를 정확하게 정량화할 수 없었다.
실시예 18: 32℃ 및 다양한 pH 에서 β-3'-케토글루코피라노시드로부터 일차 지방족 알코올, 피카리딘 (곤충 퇴치 알코올) 의 방출
실시예 2 에서 제조한 피카리딘-β-3'-케토글루코피라노시드로부터.
본 실시예에서, 상이한 pH 수성 완충제의 sec-부틸 2-(2-(((2R,3S,5R,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피페리딘-1-카복실레이트 (피카리딘-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드) 의 용액으로부터 피카리딘의 방출 속도를 결정하였다.
0.05M K2HPO4 0.95M/KH2PO4, pH=8.5 완충제 (반응 1), 0.17M Na2HPO4/0.02M 시트르산, pH=7 완충제 (반응 2), 0.12M Na2HPO4/0.04M 시트르산 완충제, pH=5.8 (반응 3) 및 0.04M 나트륨 시트레이트/0.06M 시트르산 완충제, pH=4 (반응 4) 중 250㎛ 피카리딘-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드를 함유하는 평행 혼합물을 32℃ 에서 인큐베이션하였다. 10 μl 의 분취액을 주기적으로 취하고, MeCN (90 μl) 으로 희석하고, 하기 기기 및 조건을 사용하여 UPLC 에 의해 분석하였다:
정지상: Acquity UPLC® BEH C18 1,7 ㎛ (2.1 mm x 50 mm) (Waters)
이동상: A: 물 + 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산
사용된 크로마토그래피 장비는 UPLC QSM Waters Acquity 였다.
구배 조건:
Figure pct00045
유속 (mL/min) 0,6
소스 온도 (℃) 150
탈용매화 온도 (℃) 500
콘 가스 흐름 (L/Hr) 50
탈용매화 가스 흐름 (L/Hr) 900
표적 컬럼 온도 35℃
표적 샘플 온도 8,0℃
다른 시점에서 방출된 피카리딘의 양은 표 V 에 나타나 있다:
표 V
Figure pct00046
32℃ 에서 피카리딘-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드는 pH 4 내지 pH 8.5 에서 증가하는 속도로 분해되었다. 이는 알코올이 아릴 및 알릴 유도체에 더하여 생리학적 온도 및 pH 에서 헤테로시클릭 작용기를 함유하는 일차 알릴-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드로부터 방출될 수 있음을 입증한다.
실시예 19: 32℃ 및 다양한 pH 에서 수용액 중의 β-3'-케토글루코피라노시드로부터 2차 지방족 알코올, cis -PMD (곤충 퇴치 알코올) 의 방출
비교예 5 에서 제조된 cis-PMD-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드로부터.
본 실시예에서 33 % D6-DMSO 를 함유하는 상이한 pH 의 0.1 M 중수소화 포스페이트 완충 용액 중의 (2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-(히드록시메틸)-6-((5-(2-히드록시프로판-2-일)-2-메틸시클로헥실)옥시)테트라히드로-4H-피란-4-온 (cis-PMD-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드) 로부터의 cis-PMD 의 방출 속도를 결정하였다.
나트륨 디히드로겐 포스페이트 및 디나트륨 히드로겐 포스페이트의 0.1 M 의 pH 5.8 및 7.4 스톡 완충 용액을 중수소수 (D2O) 중에서 제조하였다.
0.5 mL 의 D6-DMSO 중 10 mg 의 cis-PMD-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드의 스톡 용액을 제조하였다.
2 개의 병렬 반응 바이알에, 하기 반응표에 나타낸 바와 같이, D6-DMSO 중 0.20 mL 의 글리코시드 기질 용액 및 D2O 중 0.50 mL 의 저 또는 고 pH 0.1 M 포스페이트 완충액을 첨가하고, 혼합물을 32℃ 에서 진탕시킴으로써 인큐베이션하였다. 하기 표에 나타낸 시간 후, 혼합물을 400 MHz 기기에서 1H-NMR 에 의해 분석하였다. 결과가 표 VI 에 제시되어 있다:
표 VI
Figure pct00047
* 반응 후, 4.25 ppm (출발 물질) 에서의 이중항에 비해 1.29 ppm (출발 물질 + 유리 PMD) 에서의 일중항에서의 통합을 수행하였다.
32℃ 에서 cis-PMD-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드는 pH 5.8 에서만 서서히 분해되지만, pH 7.4 에서는 cis-PMD 를 상당히 높은 속도로 방출한다. 이는 알코올이 아릴, 알릴 및 일차 알킬 유도체에 더하여 생리학적 온도 및 pH 에서 이차 알릴-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드로부터 방출될 수 있음을 입증한다.
실시예 20: 32℃ 및 다양한 pH 에서 수용액 중의 β-3'-케토글루코피라노시드로부터 3차 지방족 알코올, ( S )-α-테르피네올의 방출
실시예 6 에서 제조한 (S)-α-테르피네올-β-3'-케토글루코피라노시드로부터.
본 실시예에서 33 % D6-DMSO 를 함유하는 상이한 pH 의 0.1 M 중수소화 포스페이트 완충 용액 중의 (2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-(히드록시메틸)-6-((5-(2-히드록시프로판-2-일)-2-메틸시클로헥실)옥시)테트라히드로-4H-피란-4-온 ((S)-α-테르피네올-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드) 로부터의 (S)-α-테르피네올의 방출 속도를 결정하였다.
나트륨 디히드로겐 포스페이트 및 디나트륨 히드로겐 포스페이트의 0.1 M 의 pH 5.8 및 7.4 스톡 완충 용액을 중수소수 (D2O) 중에서 제조하였다.
0.5 mL 의 D6-DMSO 중 10 mg 의 (S)-α-테르피네올-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드의 스톡 용액을 제조하였다.
2 개의 병렬 반응 바이알에, 하기 반응표에 나타낸 바와 같이, D6-DMSO 중 0.20 mL 의 글리코시드 기질 용액 및 D2O 중 0.40 mL 의 저 또는 고 pH 0.1 M 포스페이트 완충액을 첨가하고, 혼합물을 32℃ 에서 진탕시킴으로써 인큐베이션하였다. 하기 표에 나타낸 시간 후, 혼합물을 400 MHz 기기에서 1H-NMR 에 의해 분석하였다. 결과가 표 VII 에 제시되어 있다:
표 VII
Figure pct00048
* 반응 후, 3.26 ppm (출발 물질) 에서의 다중항에 비해 1.50 ppm (출발 물질 + 유리 테르피네올) 에서의 다중항에서의 조심스러운 통합을 수행하였다.
32℃ 에서 (S)-α-테르피네올-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드는 pH 5.8 에서만 서서히 분해되지만, pH 7.4 에서는 (S)-α-테르피네올을 상당히 높은 속도로 방출한다. 이는 알코올이 아릴, 알릴 및 일차 및 이차 알킬 유도체에 더하여 생리학적 온도 및 pH 에서 삼차 알킬-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드로부터 방출될 수 있음을 입증한다.
실시예 21: 실온에서 이후 37℃ 및 다양한 pH 의 수용액에서 α-3'-케토글루코피라노시드 vs α-글루코피라노시드로부터 일차 지방족 알코올, 메탄올의 방출
비교예 4 에서 제조한 메틸-베타-3'-케토글루코피라노시드로부터.
본 실시예에서는, 메틸-O-α-D-3'-케토글루코피라노시드 및 메틸-O-α-D-글루코피라노시드를 모델 화합물로서 사용하여 상이한 조건 하에서 방향족 알코올 (메탄올) 의 방출 속도를 결정하였다.
나트륨 디히드로겐 포스페이트 및 디나트륨 히드로겐 포스페이트의 1 M 스톡 용액을 중수소수 (D2O) 중에서 제조하였다. 15 mg 의 메틸-O-α-D-3'-케토글루코피라노시드 (기질 A) 및 메틸-O-α-D-글루코피라노시드 (기질 B) 의 스톡 용액을 각각 0.3 mL 의 D6-DMSO 에 용해시켜 제조하였다.
보정된 pH 측정기를 사용하여 적절한 개별 또는 스톡 포스페이트 염 용액의 혼합물을 0.1 M 로 희석함으로써 pH 4.5, 5.8 및 7.4 의 용액을 제조하였다.
8 개의 병렬 반응 바이알에 D6-DMSO 중의 글리코시드 기질 용액 중 하나 0.05 mL 를 첨가하고, 0.5 mL 의 적절한 중수소화된 완충 용액 또는 0.5 mL 의 물을 하기 표에 나타내고, 혼합물을 400 MHz 기기를 사용하여 128 스캔으로 1H-NMR 에 의해 분석하여 초기 시간 판독치를 제공하였다.
이어서, 혼합물을 추가의 22 시간 동안 실온에서 방치한 후 동일한 방식으로 분석하였다.
이어서, 혼합물을 추가 44 시간 동안 37℃ 에서 진탕시킴으로써 인큐베이션하고, 동일한 방식으로 분석하였다. 이 시점에서, 반응 4 만이 임의의 변화를 나타내었고, 따라서 다른 반응들은 폐기되었고, 반응 4 는 추가 72 시간 후에 동일한 방식으로 분석되었다.
표 VIII 은 결과를 나타낸다:
표 VIII
Figure pct00049
*반응 1 내지 4 에 이어서 5.20 ppm 의 이중항 (메틸-O-α-D-3' 케토글루코피라노시드의 아노머 양성자) 에 비해 3.35 ppm 의 일중항 (MeOH 의 3 개 양성자) 에서 백분율 증가가 이어졌다. 동일한 방법을 사용하여 출발 물질에 존재하는 것으로 결정된 3% MeOH 에 대해 보정하였다.
*반응 5 내지 8 에 이어서 3.88 ppm 의 이중항 (메틸-O-α-D-글루코피라노시드의 양성자) 에 비해 3.35 ppm 의 일중항 (MeOH 의 3 개 양성자) 에서 백분율 증가가 이어졌다. 동일한 방법을 사용하여 출발 물질에 존재하는 것으로 결정된 7% MeOH 에 대해 보정하였다.
NR = 실행되지 않음
37℃ 에서, 메틸-O-α-D-글루코피라노시드는 시험된 pH 범위에 걸쳐 그리고 물에서 안정하게 유지되는 반면, 메틸-O-α-D-3'-케토글루코피라노시드는 pH 4.5 및 5.8 에서 안정하지만, pH 7.4 에서 메탄올을 매우 느리게 생성한다. 이는 알코올이 1차 지방족-O-α-D-3'-케토글루코피라노시드 이외에 생리학적 온도 및 pH 에서 단순 1차 지방족-O-α-D-3'-케토글루코피라노시드로부터 방출될 수 있지만, 단순 1차 알킬-O-α-D-글루코피라노시드는 안정하게 유지되고 알코올 잔기를 방출하지 않는다는 것을 입증한다.
실시예 22: 32℃ 에서 수용액으로부터 그것의 β- 대 α-3'-케토글루코피라노시드로부터의 파라-니트로페놀의 비교 방출 속도
비교예 2 및 3 에서 제조된 물질.
본 실시예에서, 1.5 % D6-DMSO 를 함유하는 D2O 중 또는 1.5 % D6-DMSO 를 함유하는 0.1 M 중수소화 포스페이트 완충제 (pH 5.8) 중 또는 D2O 중 (2R,5S,6S)-3,5-디히드록시-2-(히드록시메틸)-6-(4-니트로페녹시)테트라히드로-4H-피란-4-온 (4-니트로페닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드) 및 (2R,5S,6S)-3,5-디히드록시-2-(히드록시메틸)-6-(4-니트로페녹시)테트라히드로-4H-피란-4-온 (4-니트로페닐-O-α-D-3'-케토글루코피라노시드) 의 대략 등몰의 용액으로부터 파라-니트로페놀의 비교 방출 속도를 측정하였다.
4-니트로페닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드 및 4-니트로페닐-O-α-D-3'-케토글루코피라노시드를 각각 대략 2 mg 함유하는 용액을 3.3% v/v D6-DMSO 를 함유하는 1 mL 의 D2O 중에 제조하였다. 생성된 용액의 2 개의 0.375 mL 부분에 D2O (0.5 mL) 또는 0.1 M 인산나트륨 완충액, pH 5.8 (0.5 mL) 을 주어진 반응 1 및 2 에 각각 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1H NMR 에 의해 직접 분석한 후, 32℃/80 rpm 에서 인큐베이션하고, 기록된 시점에서 주기적으로 1H NMR 에 의해 분석하였다.
시간에 따른 각 케토글루코시드의 아노머 양성자의 적분 사이의 비율 및 각 케토글루코시드의 아노머 양성자 및 아노머 양성자의 합계 사이의 비율의 변화를 표 IX 에 나타낸다:
표 IX
Figure pct00050
1 1H NMR 스펙트럼에서 6.01 ppm 에서의 이중선의 적분과 5.19 ppm 에서의 이중선의 이중선 사이의 비율.
2 각 시점에서 취한 1H NMR 스펙트럼에서 8.09, 8.02, 7.11 및 6.81 ppm 에서의 신호의 적분의 합과 6.01 ppm 에서의 이중선 사이의 비율.
3 각 시점에서 취한 1H NMR 스펙트럼에서 8.09, 8.02, 7.11 및 6.81 ppm 에서의 신호의 적분의 합과 5.19 ppm 에서의 이중선의 이중선 사이의 비율.
32℃ 에서, 4-니트로페닐-O-α-D-케토글루코피라노시드 및 O-β-D-케토글루코피라노시드 둘 모두는 α-케토글루코시드가 β-케토글루코시드보다 대략 6 배 더 빠르게 분해되면서 느린 분해를 겪었다. 두 케토글루코시드는 D2O 에서 안정하게 유지되었다. 이는 알코올이 생리학적 온도 및 pH 에서 α-3'-케토글루코피라노시드로부터 방출되는 것보다 더 빠른 속도로 β-3'-케토글루코피라노시드로부터 방출될 수 있음을 입증한다.
실시예 23: 32℃ 및 다양한 pH 의 수용액에서 α-3'-케토글루코피라노시드 vs α-만노피라노시드로부터 일차 지방족 알코올, 메탄올의 방출
비교예 5 에서 제조한 메틸-O-α-D-3'-케토만노피라노시드로부터.
본 실시예에서, 15% D6-DMSO 를 함유하는 D2O 중의 또는 15% D6-DMSO 를 함유하는 pH 가 상이한 0.1 M 중수소화 포스페이트 완충 용액 중의 또는 D2O 중의 (2R,3R,5R,6S)-3,5-디히드록시-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-4H-피란-4-온 (메틸-O-α-D-3'-케토만노피라노시드) 대 (2R,3S,4S,5S,6S)-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올(메틸-O-α-D-만노피라노시드) 으로부터의 메탄올의 방출 속도를 결정하였다.
나트륨 디히드로겐 포스페이트 및 디나트륨 히드로겐 포스페이트의 0.1 M 의 pH 5.8 및 7.4 스톡 완충 용액을 중수소수 (D2O) 중에서 제조하였다.
1.0 mL 의 D6-DMSO 중 25 mg 의 메틸-O-α-D-3'-케토글루코만노시드의 스톡 용액을 제조하였다.
5 개의 병렬 반응 바이알에, 하기 반응표에 나타낸 바와 같이, D6-DMSO 중 0.10 mL 의 글리코시드 기질 용액 및 D2O 중 0.50 mL 의 저 또는 고 pH 0.1 M 포스페이트 완충액을 첨가하고, 혼합물을 33℃ 에서 진탕시킴으로써 인큐베이션하였다. 하기 표에 나타낸 시간 후, 혼합물을 400 MHz 기기에서 1H-NMR 에 의해 분석하였다. 결과가 표 X 에 제시되어 있다:
표 X
Figure pct00051
* 반응 1 내지 3 에 이어서 D6-DMSO 에 비해 3.35 ppm 에서 출발 물질 (3-케토글리코시드) 의 신호의 감소를 수행하였다. 반응 4 및 5 에 이어서 형성된 메탄올의 3.38 ppm 일중항의 적분 대 출발 물질의 4.75 ppm 아노머 신호를 비교하였다.
32℃ 에서 메틸-O-α-D-만노피라노시드는 pH 7.4 에서 및 물에서 안정하게 유지되는 반면, 메틸-O-α-D-3'-케토만노피라노시드는 pH 5.8 및 pH 7.4 둘 다에서 메탄올을 생성한다. 이는 알코올이 1차 지방족-O-α-D-3'-케토만노피라노시드 및 1차 지방족-O-β-D-3'-케토만노피라노시드 이외에 생리학적 온도 및 pH 에서 단순 1차 지방족-O-α-D-3'-케토만노피라노시드로부터 방출될 수 있지만, 단순 1차 알킬-O-α-D-만노피라노시드는 안정하게 유지되고 알코올 잔기를 방출하지 않는다는 것을 입증한다.
실시예 24: 32℃ 및 다양한 pH 에서 수용액 중 3'-케토-2'-데옥시글루코피라노시드 대 2'-데옥시글루코피라노시드로부터 알릴 알코올, 제라니올의 방출
실시예 3 에서 제조한 제라니올-3'-케토-2'-데옥시글루코피라노시드로부터.
본 실시예에서 50 % D6-DMSO 를 함유하는 상이한 pH 의 (제라닐-3'-케토-2'-데옥시글루코피라노시드) 0.1 M 중수소화 포스페이트 완충 용액 중의 (2R,3R)-6-(((E)-3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일)옥시)-3-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로-4H-피란-4-온으부터의 제라니올의 방출 속도를 결정하였다.
나트륨 디히드로겐 포스페이트 및 디나트륨 히드로겐 포스페이트의 0.1 M 의 pH 5.8 및 7.4 스톡 완충 용액을 중수소수 (D2O) 중에서 제조하였다.
1.5 mL 의 D6-DMSO 중의 15 mg 의 제라니올-O-β-D-3'-케토-2'-데옥시글루코피라노시드의 스톡 용액을 제조하였다.
4 개의 병렬 반응 바이알에, 하기 반응표에 나타낸 바와 같이, D6-DMSO 중 0.35 mL 의 글리코시드 기질 용액 및 D2O 중 0.35 mL 의 저 또는 고 pH 0.1 M 포스페이트 완충액을 첨가하고, 혼합물을 33℃ 에서 진탕시킴으로써 인큐베이션하였다. 하기 표에 나타낸 시간 후, 혼합물을 400 MHz 기기에서 1H-NMR 에 의해 분석하였다. 결과가 표 XI 에 제시되어 있다:
표 XI
Figure pct00052
* 반응 후, 3.98 ppm (출발 물질) 에서의 이중항에 비해 3.91 ppm (제라니올) 에서의 이중항에서의 증가를 수행하였다.
32℃ 에서 제라닐-O-2'-데옥시글루코피라노시드는 pH 7.4 에서 안정하게 유지되는 반면, 제라닐-3'-케토-2'-데옥시글루코피라노시드는 pH 5.8 및 pH 7.4 모두에서 제라니올을 생성한다. 이는 3'-케토글루코피라노시드 및 3'-케토만노피라노시드 이외에 3'-케토-2'-데옥시글루코피라노시드로부터 생리학적 온도 및 pH 에서 알코올이 방출될 수 있지만, 2'-데옥시글루코피라노시드는 안정하게 유지되며 알코올 잔기를 방출하지 않는다는 것을 입증한다. 또한, 제라닐-3'-케토-2'-데옥시글루코피라노시드로부터의 제라니올 방출 속도는 유사한 조건 하에서 제라닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드로부터 관찰된 것보다 더 크다 (실시예 17).
실시예 25: 32℃ 및 다양한 pH 에서 수용액 중 β-2'-아세타미도-2'-데옥시-3'-케토-글루코피라노시드 대 β-2'-아세타미도-2'-데옥시-글루코피라노시드로부터 알릴 알코올, 제라니올의 방출
실시예 4 에서 제조한 제라닐-O-β-D-2'-아세타미도-2'-데옥시-3'-케토-글루코피라노시드로부터.
이 실시예에서 33 % D6-DMSO 를 함유하는 D2O 중의 또는 33 % D6-DMSO 를 함유하는 상이한 pH 의 0.1 M 중수소화 완충 용액 중의 또는 D2O 중의 N-((2R,3S,5R,6R)-2-(((E)-3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일)옥시)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-4-옥소테트라히드로-2H-피란-3-일)아세타미드 (제라닐-O-β-D-2'-아세타미도-2'-데옥시-3'-케토-글루코피라노시드) vs. N-((2R,3R,4R,5S,6R)-2-(((E)-3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일)옥시)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일)아세타미드 (제라닐-β-2'-아세타미도-2'-데옥시-글루코피라노시드) 로부터의 제라니올의 방출 속도를 결정하였다.
나트륨 디히드로겐 포스페이트 및 디나트륨 히드로겐 포스페이트의 0.1 M 의 pH 5.8 및 7.4 스톡 완충 용액을 중수소수 (D2O) 중에서 제조하였다.
1.0 mL 의 D6-DMSO 중 25 mg 의 제라닐-O-β-D-2'-아세타미도-2'-데옥시-3'-케토-글루코피라노시드의 스톡 용액을 제조하였다.
4 개의 병렬 반응 바이알에, 하기 반응표에 나타낸 바와 같이, D6-DMSO 중 0.20 mL 의 글리코시드 기질 용액 및 D2O 중 0.40 mL 의 저 또는 고 pH 0.1 M 포스페이트 완충액을 첨가하고, 혼합물을 32℃ 에서 진탕시킴으로써 인큐베이션하였다. 하기 표에 나타낸 시간 후, 혼합물을 400 MHz 기기에서 1H-NMR 에 의해 분석하였다. 결과가 표 XII 에 제시되어 있다:
표 XII
Figure pct00053
* 반응 후, 4.15 ppm (출발 물질) 에서의 이중항에 비해 3.91 ppm (제라니올) 에서의 이중항에서의 증가를 수행하였다. 반응 4 는 4.57 ppm (출발 물질) 에서의 이중항에 대해 4.12 (관찰되지 않음) 에서의 자유 제라니올 이중항의 형성을 분석함으로써 모니터링하였다.
32℃ 에서 제라닐-β-2'-아세타미도-2'-데옥시-글루코피라노시드는 pH 7.4 에서 안정하게 유지되는 반면, 제라닐-O-β-D-2'-아세타미도-2'-데옥시-3'-케토-데옥시글루코피라노시드는 pH 5.8 및 pH 7.4 모두에서 제라니올을 생성한다. 이는 3'-케토글루코피라노시드 및 3'-케토만노피라노시드 및 3'-케토-2'-데옥시글루코피라노시드 이외에 2'-아세타미도-2'-데옥시-3'-케토-글루코피라노시드로부터 생리학적 온도 및 pH 에서 알코올이 방출될 수 있지만, 2'-아세타미도-2'-데옥시-글루코피라노시드는 안정하게 유지되며 알코올 잔기를 방출하지 않는다는 것을 입증한다. 또한, 제라닐-O-β-D-2'-아세트아미도-2'-데옥시-3'-케토-글루코피라노시드로부터의 제라니올 방출 속도는 유사한 조건 하에서 제라닐-3'-케토-2'-데옥시글루코피라노시드 (실시예 25) 또는 제라닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드 (실시예 17) 로부터 관찰된 것보다 더 크다.
실시예 26: 32℃ 및 다양한 pH 에서 수용액 중 2',6'-디아세틸화-β-3'-케토글루코피라노시드로부터 알릴 알코올, 제라니올의 방출
비교예 9 에서 제조된 2',6'-디아세틸-제라닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드로부터.
본 실시예에서 50 % D6-DMSO 를 함유하는 상이한 pH 의 0.1 M 중수소화 포스페이트 완충 용액 중의 (((2R,3R,5S)-5-아세톡시-6-(((E)-3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일)옥시)3-히드록시-4-옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트 (2',6'-디아세틸-제라닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드) 로부터의 제라니올의 방출 속도를 결정하였다.
나트륨 디히드로겐 포스페이트 및 디나트륨 히드로겐 포스페이트의 0.1 M 의 pH 5.8 및 7.4 스톡 완충 용액을 중수소수 (D2O) 중에서 제조하였다.
1.5 mL 의 D6-DMSO 중 15 mg 의 2',6'-디아세틸-제라닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드의 스톡 용액을 제조하였다.
2 개의 병렬 반응 바이알에, 하기 반응표에 나타낸 바와 같이, D6-DMSO 중 0.35 mL 의 글리코시드 기질 용액 및 D2O 중 0.35 mL 의 저 또는 고 pH 0.1 M 포스페이트 완충액을 첨가하고, 혼합물을 32℃ 에서 진탕시킴으로써 인큐베이션하였다. 하기 표에 나타낸 시간 후, 혼합물을 400 MHz 기기에서 1H-NMR 에 의해 분석하였다. 결과가 표 XIII 에 제시되어 있다:
표 XIII
Figure pct00054
* 반응 후, 4.00 ppm (출발 물질) 에서의 이중항에 비해 3.91 ppm (제라니올) 에서의 이중항에서의 증가를 수행하였다.
32℃ 에서 2',6'-디아세틸-제라닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드는 pH 5.8 및 pH 7.4 모두에서 제라니올을 생성한다. 이는 알코올이 비보호된 3'-케토글루코피라노시드에 더하여 생리학적 온도 및 pH 에서 2',6' 이중보호된 3'-케토글루코피라노시드로부터 방출될 수 있음을 입증한다.
실시예 27: 32℃ 및 다양한 pH 에서 수용액 중 2',6'-디아세틸화-β-3'-케토글루코피라노시드로부터 방향족 알코올, 페놀의 방출
비교예 10 에서 제조된 2',6'-디아세틸-페닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드로부터.
본 실시예에서 33 % D6-DMSO 를 함유하는 상이한 pH 의 0.1 M 중수소화 포스페이트 완충 용액 중의 ((2R,3R,5S)-5-아세톡시-3-히드록시-4-옥소-6-페녹시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트 (2',6'-디아세틸-페닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드) 로부터의 제라니올의 방출 속도를 결정하였다.
나트륨 디히드로겐 포스페이트 및 디나트륨 히드로겐 포스페이트의 0.1 M 의 pH 5.8 및 7.4 스톡 완충 용액을 중수소수 (D2O) 중에서 제조하였다.
1.0 mL 의 D6-DMSO 중 25 mg 의 2',6'-디아세틸-페닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드의 스톡 용액을 제조하였다.
3 개의 병렬 반응 바이알에, 하기 반응표에 나타낸 바와 같이, D6-DMSO 중 0.20 mL 의 글리코시드 기질 용액 및 D2O 중 0.40 mL 의 저 또는 고 pH 0.1 M 포스페이트 완충액을 첨가하고, 혼합물을 32℃ 에서 진탕시킴으로써 인큐베이션하였다. 하기 표에 나타낸 시간 후, 혼합물을 400 MHz 기기에서 1H-NMR 에 의해 분석하였다. 결과가 표 XIV 에 제시되어 있다:
표 XIV
Figure pct00055
* 반응 후, 7.26 ppm (출발 물질) 에서의 삼중항에 비해 7.14 ppm (페놀) 에서의 삼중항에서의 증가를 수행하였다 (참조로서 2.50 ppm 에서의 D6-DMSO 신호).
32℃ 에서 2',6'-디아세틸-페닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드는 pH 5.8 및 pH 7.4 모두 및 D2O 에서 페놀을 생성한다. 이는 또다시 알코올이 비보호된 3'-케토글루코피라노시드에 더하여 생리학적 온도 및 pH 에서 2',6' 이중보호된 3'-케토글루코피라노시드로부터 방출될 수 있음을 입증한다.
실시예 28: 32℃ 및 다양한 pH 에서의 수용액 중의 β-3'-케토글루쿠로니드 메틸 에스테르로부터 일차 지방족 알코올, 메탄올의 방출
비교예 6 에서 제조된 글루쿠로니드 메틸 에스테르로부터.
본 실시예에서 10 % D6-DMSO 를 함유하는 D2O 중의 또는 10 % D6-DMSO 를 함유하는 상이한 pH 의 0.1 M 중수소화 포스페이트 완충 용액 중의 또는 D2O 중의 메틸 (2R,3R,5S,6S)-3,5-디히드록시-6-메톡시-4-옥소테트라히드로-2H-피란-2-카르복실레이트 (메틸-β-3'-케토글루쿠로니드 메틸 에스테르) 로부터의 메탄올의 방출 속도를 측정하였다.
나트륨 디히드로겐 포스페이트 및 디나트륨 히드로겐 포스페이트의 0.1 M 의 pH 5.8 및 7.4 스톡 완충 용액을 중수소수 (D2O) 중에서 제조하였다.
0.25 mL 의 D6-DMSO 중의 20 mg 의 메틸-β-3'-케토글루쿠로니드 메틸 에스테르의 스톡 용액을 제조하였다.
2 개의 병렬 반응 바이알에, 하기 반응표에 나타낸 바와 같이, D6-DMSO 중 0.05 mL 의 글리코시드 기질 용액 및 D2O 중 0.55 mL 의 저 또는 고 pH 0.1 M 포스페이트 완충액을 첨가하고, 혼합물을 32℃ 에서 진탕시킴으로써 인큐베이션하였다. 하기 표에 나타낸 시간 후, 혼합물을 400 MHz 기기에서 1H-NMR 에 의해 분석하였다. 결과가 표 XV 에 제시되어 있다:
표 XV
Figure pct00056
* 반응 후, 3.79 ppm (출발 물질 메틸 에스테르) 에서의 일중항에 비해 3.74 ppm (생성물 메틸 에스테르) 에서의 일중항에서의 증가를 수행하였다.
32℃ 에서 메틸-β-3'-케토글루쿠로니드 메틸 에스테르는 pH 5.8 및 pH 7.4 모두에서 메탄올을 생성한다. 이는 알코올이 생리학적 온도 및 pH 에서 3'-케토글루쿠로네이트로부터 방출될 수 있음을 입증한다.
실시예 29: 32℃ 및 다양한 pH 에서 수용액 중 6'-술페이트화-β-3'-케토글루코피라노시드로부터 방향족 알코올, 페놀의 방출
실시예 11 에서 제조한 페닐-O-β-D-3'-케토-6'-술파토글루코피라노시드 피리디늄 염으로부터.
본 실시예에서 15 % D6-DMSO 를 함유하는 상이한 pH 의 0.1 M 중수소화 포스페이트 완충 용액 중의 ((2R,3R,5S,6S)-3,5-디히드록시-4-옥소-6-페녹시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 수소 술페이트 피리디늄 염 (페닐-O-β-D-3'-케토-6'-술파토글루코피라노시드 피리디늄 염) 로부터의 페놀의 방출 속도를 결정하였다.
나트륨 디히드로겐 포스페이트 및 디나트륨 히드로겐 포스페이트의 0.1 M 의 pH 5.8 및 7.4 스톡 완충 용액을 중수소수 (D2O) 중에서 제조하였다.
0.5 mL 의 D6-DMSO 중의 20 mg 의 페닐-O-β-D-3'-케토-6'-술파토글루코피라노시드의 스톡 용액을 제조하였다.
2 개의 병렬 반응 바이알에, 하기 반응표에 나타낸 바와 같이, D6-DMSO 중 0.10 mL 의 글리코시드 기질 용액 및 D2O 중 0.60 mL 의 저 또는 고 pH 0.1 M 포스페이트 완충액을 첨가하고, 혼합물을 32℃ 에서 진탕시킴으로써 인큐베이션하였다. 하기 표에 나타낸 시간 후, 혼합물을 400 MHz 기기에서 1H-NMR 에 의해 분석하였다. 결과가 표 XVI 에 제시되어 있다:
표 XVI
Figure pct00057
* 반응 후, 7.26 ppm (출발 물질) 에서의 삼중항에 비해 7.14 ppm (페놀) 에서의 삼중항에서의 증가를 수행하였다.
32℃ 에서 페닐-O-β-D-3'-케토-6'-술파토글루코피라노시드 피리디늄 염은 pH 7.4 에서 페놀을 생성한다. 이는 알코올이 생리학적 온도 및 pH 에서 6'-술페이트화 3'-케토글루코피라노시드로부터 방출될 수 있음을 입증한다.
실시예 30: 37℃ 및 신선한 피부 세척의 존재 및 부재 하에 다양한 pH 에서 수용액으로부터의 3'-케토글루코피라노시드로부터의 알코올 방출의 비교 속도
본 실시예에서는, 페닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드, 메틸-O-α-D-3'-케토글루코피라노시드, 페닐-O-β-D-글루코피라노시드, 메틸-O-α-D-글루코피라노시드 및 4-니트로페닐-O-β-D-글루코피라노시드를 모델 화합물로서 사용하여 상이한 조건 하에서 이들의 각각의 알코올 잔기의 방출 속도를 결정하였다.
10 % D6-DMSO 를 함유하는 pH 5.7 및 7.0 에서의 0.1 M 중수소화 포스페이트 완충 용액 중의 (2R,5S,6S)-3,5-디히드록시-2-(히드록시메틸)-6-페녹시테트라히드로-4H-피란-4-온 (페닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드) 또는 (2R,3R,5S,6S)-3,5-디히드록시-2-(히드록시메틸)-6-메톡시테트라히드로-4H-피란-4-온 (메틸-O-α-D-3'-케토글루코피라노시드) 및 (2R,3S,4S,5R,6S)-2-(히드록시메틸)-6-(4-니트로페녹시)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (4-니트로페닐-O-β-D-글루코피라노시드) 에 대항하는 이들의 각각의 O-글루코피라노시드의 1:1 화학량론적 혼합물로부터 메탄올 또는 페놀 및 4-니트로페놀의 실온에서의 신선한 피부 세척 용액의 존재 및 부재 하에 비교 방출 속도를 결정하였다.
나트륨 디히드로겐 포스페이트 및 디나트륨 히드로겐 포스페이트의 1 M 스톡 용액을 중수소수 (D2O) 중에서 제조하였다.
4-니트로페닐-O-β-D-글루코피라노시드 (50 mg) 를 D6-DMSO (1 mL) 에 용해시키고, 0.2 mL 의 생성된 용액을 메틸-O-α-D-3'-케토글루코피라노시드, 메틸-O-α-D-글루코피라노시드, 페닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드 및 페닐-O-β-D-글루코피라노시드 각각 10 mg 에 첨가하여 기질 스톡 용액 A, B, C 및 D 를 각각 제공하였다.
전형적인 실험에서, 신선한 피부 세척 현탁액의 스톡 용액은 1 분 동안 D2O (12.5 mL) 에 적신 면 울 거즈 (5 x 5 cm2) 로 영역을 강하게 문지름으로써 인간 지원자의 볼 피부의 25 cm2 영역을 면봉채취한 다음, 거즈를 D2O 용액에 재현탁하고, 빠르게 교반시키고, 스파툴라로 가능한 많은 액체를 짜낸 후 거즈를 제거함으로써 제조하였다.
포스페이트 완충제, pH 5.7 및 7.0 의 1 M 스톡 용액은 1 M 스톡 포스페이트 염 용액을 보정된 pH 측정기를 사용하여 측정된 바와 같이 정확한 pH 로 적절히 혼합함으로써 제조하였다.
각각의 완충제 스톡 용액의 절반을 D2O 로 10 회 희석하고, 다른 하나는 상기 피부 세척 스톡 용액으로 희석하여, 최종 pH 5.7 을 갖는 D2O 중 0.1 M 포스페이트 완충제, 최종 pH 7.0 을 갖는 D2O 중 0.1 M 포스페이트 완충제, 최종 pH 5.7 을 갖는 피부 세척 용액 중 0.1 M 포스페이트 완충제 및 최종 pH 7.0 을 갖는 피부 세척 용액 중 0.1 M 포스페이트 완충제를 수득하였다.
16 개의 병렬 반응 바이알에, D2O 중 0.45 mL 의 저 또는 고 pH 0.1M 포스페이트 완충액 또는 피부 세척 용액 중 0.45 mL 의 저 또는 고 pH 0.1M 포스페이트 완충액에 이어, D6-DMSO 중 0.05 mL 의 글리코시드 기질 용액 중 하나를 첨가하고, 혼합물을 37℃ 에서 진탕시킴으로써 인큐베이션하였다. 하기 표에 나타낸 시간 후, 혼합물을 400 MHz 기기를 사용하여 128 스캔과 함께 1H-NMR 에 의해 분석하고, 색상은 시각적으로 관찰하였으며, 결과는 표 XVII 에 나타내었다:
표 XVII
Figure pct00058
*반응 1 내지 4 에 이어서 5.20 ppm 의 이중항 (메틸-O-α-D-3' 케토글루코피라노시드의 아노머 양성자) 에 비해 3.35 ppm 의 일중항 (MeOH 의 3 개 양성자) 에서 증가가 이어졌다. 동일한 방법을 사용하여 출발 물질에 존재하는 것으로 결정된 3% MeOH 에 대해 보정하였다.
*반응 5 내지 8 에 이어서 3.95-3.84 ppm 의 다중항에 비해 3.35 ppm 의 일중항 (MeOH 의 3 개 양성자) 에서 증가가 이어졌다. 동일한 방법을 사용하여 출발 물질에 존재하는 것으로 결정된 7% MeOH 에 대해 보정하였다.
*반응 9 내지 12 에 이어서 7.42 ppm 의 다중항 (페닐-O-β-D-3' 케토글루코피라노시드의 2 개의 방향족 양성자) 에 비해 6.91 ppm 의 이중항 (페놀의 2 개 방향족 양성자) 에서 증가가 이어졌다.
nr = 실행되지 않음
+++++ = p-니트로페닐 용액에서 관찰된 것과 동일한 강도의 색상은 완전한 반응을 나타냄
- = 색상이 관찰되지 않았음
결과는 3'-케토글루코피라노시드 둘 모두가 pH 7 에서 피부 세척의 존재 및 부재 하에, 그러나 전자에서 더 큰 정도로 그들의 각각의 알코올을 방출한다는 것을 입증한다. 대조적으로, pH 5.7 에서 메틸-O-α-D-3'-케토글루코피라노시드로부터 반응은 관찰되지 않는다. pH 5.7 에서, 페닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드는 pH 7 에서보다 느리게 반응하고, 피부 세척의 존재 및 부재 하에 동일한 정도로 반응한다. 메틸 및 페닐-O-D-글루코피라노시드는 시험된 모든 조건 하에서 안정하였다. 4-니트로페닐-O-β-D-글루코시드는 pH 7 에서 시각적으로 일부 4-니트로페놀을, 전형적으로 피부 세척액의 존재 하에서 더 큰 정도로, 그러나 NMR 에 의해 변화가 관찰되지 않을 정도로 낮은 정도로 방출하는 것으로 관찰될 수 있었다.
동일한 반응 조건을 사용하지만 4-니트로페닐-O-β-D-글루코피라노시드의 부재 하의 후속 실험에서, 알코올 방출 속도의 작은 증가가 표 XVIII 에 제시된 바와 같이, pH 7 에서 72 시간 후 그것의 부재에 비해 신선한 피부 세척의 존재 하의 메틸-O-α-D-3'-케토글루코피라노시드 (기질 A) 및 페닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드 (기질 B) 둘 다로부터 관찰되었다:
표 XVIII
Figure pct00059
*반응 1 내지 3 에 이어서 5.20 ppm 의 이중항 (메틸-O-α-D-3' 케토글루코피라노시드의 아노머 양성자) 에 비해 3.35 ppm 의 일중항 (MeOH 의 3 개 양성자) 에서 증가가 이어졌다. 동일한 방법을 사용하여 출발 물질에 존재하는 것으로 결정된 3% MeOH 에 대해 보정하였다.
*반응 9 내지 12 에 이어서 7.42 ppm 의 다중항 (페닐-O-β-D-3' 케토글루코피라노시드의 2 개의 방향족 양성자) 에 비해 6.91 ppm 의 이중항 (페놀의 2 개 방향족 양성자) 에서 증가가 이어졌다.
실시예 31: D 2 O 중의 제라닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드의 안정성
실시예 4 에 따라 수득된, 제라닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드 (5 mg) 를 D2O (1 mL) 에 첨가하고 50℃ 에서 가열하였다. 생성된 용액을 2 주의 기간에 걸쳐 1H NMR 에 의해 주기적으로 분석하였고, 생성된 스펙트럼의 변화가 관찰되지 않았으며, 이는 케토글루코시드가 안정적이었음을 입증한다.
실시예 32: 다공성 표면으로부터 제라닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드의 방출
실시예 4 에 따라 수득된, 제라닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드 (50 mg) 를 부드럽게 가열하면서 폴리에틸렌 글리콜 200 (PEG200) (0.1 mL) 에 용해하였다. 이어서, 물 중 무수 염화칼슘의 3:7 w/v 용액 0.1 mL 중에 용해된 L-아르기닌 (10 mg) 의 용액 0.1 mL 를 첨가하고 완전히 혼합하였다. 생성된 용액을 5 cm 직경의 종이 키친 타월 디스크 상에 스프레딩하고, 실온에서 방치하였다. 이어서, 디스크로부터 발달된 방출된 제라니올의 냄새를 강, 중 또는 약으로서 시간에 따라 평가하고, 표 XIX 에 보고하였다:
표 XIX
Figure pct00060
19 시간 후, 반응 혼합물을 D4-MeOH 에 용해시키고 1H NMR 에 의해 분석하였다. 스펙트럼은 각각 4.15 및 4.05 ppm 에서의 신호에 의해 판정되는 바와 같이 출발 케토글루코시드 및 제라니올의 대략 1:1 혼합물을 나타내었다.
이 실시예는 제라니올이 시간이 지남에 따라 종이 표면으로부터 느리게 방출된다는 것을 명확하게 입증한다.
실시예 33: 제라닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드의 시험관 내 모기 시험
아에데스 알보픽투스 (Aedes albopictus) 모기를 사육하고, 12시간:12시간 (밝은:어두운) 광주기로, 26 ± 2℃ 온도, ≥80% ± 10 상대 습도에서 유지하였다. 성체 모기의 개체군은 당 용액 (10%) 을 먹일 수 있었지만, 시험 전에 혈액을 먹이지 않았다.
실시예 4 에 따라 수득된, 제라닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드 (100 mg) 를 부드럽게 가열하면서 폴리에틸렌 글리콜 200 (PEG200) (0.2 mL) 에 용해하여, 용액 1 을 산출하였다. 이어서, 200 mg 의 L-아르기닌을 물 중 무수 염화칼슘의 3:7 w/v 용액 2 mL 에 용해하여, 용액 2 를 산출하였다. 용액 2 (0.2 mL) 를 모든 용액 1 에 첨가하여 용액 3 을 산출하였다. 용액 3 의 내용물을 완전히 혼합하고, 생성된 용액의 절반을 동일한 직경의 종이 키친 타월로 덮인 평행한 5 cm 직경의 인공 Hemotek 멤브레인에 적용하였다. 종이 키친 타월로 덮인 평행 이중 멤브레인을 또한 PEG200/용액 2 의 1:1 v/v 용액 0.2 mL 로 각각 처리하고, 추가의 2 개의 평행 멤브레인을 미처리 상태로 두었다.
Hemotek 시스템을 사용하여 37℃ 에서 양의 혈액 저장소 위에서 멤브레인을 가열하고, 주기적으로 5 내지 7 일된 활성 숙주를 찾는 암컷 모기에 노출시키고, 흡인기를 사용하여 선택하고 수집하고, 플라스틱 시험 용기에 배치 (batch) (15 마리 암컷) 로 구성하였다. 멤브레인 무결성을 유지하기 위해 노출 사이에서 가열을 끄고, 각 노출 5 분 전에 켰다. 각 멤브레인을 멤브레인 제조 직후 20 분 동안, 그리고 다시 2 시간, 4 시간, 6 시간 및 8 시간 후에 암컷 모기의 새로운 용기에 노출시켰다. 각 시점에서, 노출 직후 및 노출 후 5, 10 및 20 분에 각 멤브레인에 착지한 모기의 수를 계수하고, 각각의 20분 노출에 걸친 총 착지 수를 합산하고 도표화하였다. 접합체를 함유하는 멤브레인은 표 XX 에 나타낸 바와 같이 8 시간에 걸쳐 희석제 처리된 또는 미처리된 멤브레인으로 관찰된 것보다 유의하게 적은 착지를 나타냈다:
표 XX
Figure pct00061
본 발명의 제라닐-O-β-D-3'-케토글루코피라노시드에 의해 퇴치제 효과가 제공된다고 결론내릴 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I):
    Figure pct00062

    [식 중,
    위치 1', 2', 4' 및 5' 에서의 입체화학은 독립적으로 α- 또는 β-배열로부터 선택된다;
    R1 은 H, CH3, CH2OH, CH2OR4, CH2OCOR4, CH2OCOOR4, CH2OCONHR4, CH2OCONR4 2, CH2NHR4, CH2NR4 2, CO2X, CO2R4, CONH2, CONHR4, CONR4 2, CH2OPO3X2, CH2OPO3XR4, CH2OPO3R4 2, CH2OPO2XNHR4, CH2OPO(NHR4)2, CH2OPO2XR4, CH2OPOR4 2, CH2OSO3X, CH2OSO3R4 또는 CH2OSO2R4 를 나타내고, X 는 수소, 알칼리 금속 이온, 암모늄 이온, 또는 유기 반대이온을 나타내고, R4 는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; 바람직하게는 R1 은 CH2OH, CH2OSO3X, CH2OCOR4 또는 CO2R4 이고, 더욱 바람직하게는 CH2OH 이고;
    R2 는 H, OH, OR4, OCOR4, OCO2R4, OCONHR4, OCONR4 2, NH2, NHR4, NR4 2, NHCOR4, NHOR4, OPO3X2, OPO3XR4, OPO3R4 2, OPO2XNHR4, OPO(NHR4)2, OPO2XR4, OPOR4 2, OSO3X, OSO3R4 또는 OSO2R4 를 나타내고, R4 는 상기 정의된 바와 같고; 바람직하게는 R2 는 OH, NHCOR4, H 또는 OCOR4 이고, 더욱 바람직하게는 R2 는 OH, NHCOR4, 또는 H 이고;
    R3 은 H 또는 R4-Z 이고, R4 는 상기 정의된 바와 같고, Z 는 단일 결합 또는 에스테르, 아민, 아미드, 카보네이트 또는 카바메이트로부터 선택된 작용기를 나타내고; 바람직하게는 R3 은 H 이고;
    당 모이어티는 글루코스, 갈락토스, 알로스, 알트로스, 만노스, 굴로스, 이도스, 탈로스, 푸코스, 자일로스, N-아세틸글루코사민 및 2-데옥시글루코스로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R 은 4-알릴-2-메톡시페놀 (유게놀), 3-벤질-3-펜타놀, 4-시클로헥실-2-메틸부탄-2-올, 2-시클로헥실프로판올, 데칸올, 9-데세놀, (2,4-디메틸시클로헥스-3-에닐)메탄올, (2,4-디메틸시클로헥실)메탄올, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-메틸시클로헥사놀, 2,6-디메틸헵탄-2-올, 3,7-디메틸-7-히드록시옥타날, 2,5-디메틸-2-인단메탄올, 3,7-디메틸-1,6-노나디엔-3-올, 6,8-디메틸노난-2-올, 4,8-디메틸-7-노넨-2-올, (E)-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (게라니올), (Z)-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (네롤), 3,7-디메틸-3,6-옥타디에놀, 3,7-디메틸-1,6-옥타디엔-3-올 (리날로올), 3,7-디메틸옥탄-1,7-디올 (히드록시시트로넬롤), 3,7-디메틸옥타놀, 2,6-디메틸옥탄-2-올 (테트라히드로미르세놀), 3,7-디메틸옥탄-3-올, 3,7-디메틸옥텐-3-올, 3,7-디메틸옥트-6-에놀 (시트로넬롤), 3,7-디메틸옥트-7-에놀, 2,6-디메틸옥트-7-엔-2-올 (디히드로미르세놀), (E)-3,3-디메틸-5-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜텐-1-일)-4-펜텐-2-올, 도데칸올, 2-에톡시-5-(1-프로페닐)페놀, 2-에틸-1-헥산올, 에틸 3-히드록시 헥사노에이트, 4-에틸-2-메톡시페놀, 6-에틸-3-메틸-5-옥테놀, 5-에틸노난-2-올, 2-에틸-4-(2,2,3-트리메틸시클로펜트-3-에닐)부트-2-에놀, 1-헵타놀, 헥산-2-올, 3-헥세놀, 4-헥세놀, 3-히드록시부탄-2-온, 4-히드록시-3-에톡시벤즈알데히드 (에틸바닐린), 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (바닐린), 4-(4-히드록시-3-메톡시페닐)부탄-2-온, 2-(히드록시메틸)노난-2-온, 4-(4-히드록시-1-페닐)부탄-2-온 (라스베리 케톤), 4-이소프로필-1-벤젠메탄올, 4-이소프로필시클로헥사놀, 1-(4-이소프로필-1-시클로헥실)에탄올, (4-이소프로필-1-시클로헥실)메탄올, (4-이소프로필페닐)메탄올, 7-p-멘타놀, p-멘탄-3-올 (멘톨), p-멘탄-8-올, p-멘트-8-엔-2-올, p-멘트-8-엔-3-올, 4-메톡시-1-벤젠메탄올, 7-메톡시-3,7-디메틸옥탄-2-올, 2-메톡시-4-메틸페놀, 2-메톡시페놀 (구아이아콜), 2-메톡시-2-페닐에탄올, (4-메톡시페닐)메탄올 (아니실 알코올), 2-메톡시-4-(1-프로페닐)페놀 (이소유게놀), 2-메톡시-4-프로필-1-시클로헥산올, 2-메톡시-4-프로필페놀, 2-메톡시-4-비닐페놀, 3-(4-메틸시클로헥스-3-에닐)부탄올, 4-메틸-3-데세놀, 4-메틸-3-데센-5-올, 4-(1-메틸에틸)시클로헥실메탄올, 2-메틸-4-페닐부탄-2-올, 3-메틸-4-페닐부탄-2-올, 1-(4-메틸페닐)에탄올, 2-(2-메틸페닐)에탄올, 2-메틸-4-페닐펜타놀, 2-메틸-5-페닐펜타놀, 3-메틸-5-페닐펜타놀, 4-메틸-1-페닐펜탄-2-올, 2-메틸-1-페닐프로판-2-올, 2-(4-메틸 페닐)프로판-2-올, 3-메틸-5-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜텐-1-일)-4-펜텐-2-올, 2-(2-메틸 프로필)-4-히드록시-4-메틸-테트라히드로피란, 2-메틸-4-(2,3,3-트리메틸-2-시클로펜텐-1-일)-2-부테놀, 3-메틸-5-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜텐-1-일)펜탄-2-올, 2-메틸-4-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜텐-1-일)펜트-4-에놀, 3-메틸-5-(2,2,3-트리메틸시클로펜틸-3-에닐)펜트-4-엔-2-올, 2,6-노나디에놀, 1-노나놀, 6-노네놀, 1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타히드로-2,2,6,8-테트라메틸-1-나프탈레놀, 옥타히드로-2,5,5-트리메틸-2-나프탈레놀, 옥탄-2-올, 옥탄-3-올, 1-옥텐-3-올, 3,4,5,6,6-펜타메틸헵탄-2-올, 2-펜틸-1-시클로펜타놀, 퍼히드로-4,8a-디메틸-4a-나프탈레놀, 2-페녹시에탄올, 4-페닐부탄-2-올, 4-페닐-3-부텐-2-올, 1-페닐에탄올, 2-페닐에탄올, 1-페닐헥산-2-올, 1-페닐펜탄-2-올, 2-페닐프로판올, 3-페닐프로판올, 1-페닐프로판-2-올, 3-페닐-2-프로페놀, 2-tert-부틸시클로헥사놀, 4-tert-부틸시클로헥사놀, 1-(2-tert-부틸-시클로헥실옥시)부탄-2-올, 2-tert-부틸-4-메틸-1-시클로헥산올, 테트라히드로-2-이소부틸-4-메틸(2H)피란-4-올, 2-(테트라히드로-5-메틸-5-비닐-2-푸릴)프로판-2-올, 1-(2,2,3,6-테트라메틸시클로헥스-1-일)헥산-3-올, 2,4,6,8-테트라메틸노난-1-올, 3,6,7-테트라메틸노난-1-올, 2,6,10,10-테트라메틸-1-옥사스피로[4.5]데칸-6-올, 2,6,6,8-테트라메틸트리시클로[5.3.1.0(1,5)]운데칸-8-올 (세드레놀), (+)-(1R,2R)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2엔도-올 (펜촐), (+)-(1R,2S)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 (보르네올), 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵탄-3-올, 3-(5,5,6-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일)시클로헥사놀, 4-(5,5,6-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일)시클로헥사놀, 3,3,5-트리메틸시클로헥사놀, 4-(2,6,6-트리메틸-2-시클로헥센-1-일)부탄-2-올, 4-(2,6,6-트리메틸-1-시클로헥센-1-일)-3-부텐-2-올 (베타-이오놀), (E)-4-(2,6,6-트리메틸-2-시클로헥센-1-일)-3-부텐-2-올 (알파-이오놀), (2,4,6-트리메틸시클로헥스-3-에닐)메탄올, 1-(2,2,6-트리메틸-1-시클로헥실)헥산-3-올, 5-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜테닐)-3-메틸펜탄-2-올, 4,7,9-트리메틸데칸-2-올, 4,6,8-트리메틸데칸-2-올, 3,8,9-트리메틸데칸-2-올, 3,7,11-트리메틸-2,6,10-도데카트리에놀 (파르네솔), 3,7,11-트리메틸-1,6,10-도데카트리엔-3-올 (네롤리돌), 3,3,5-트리메틸헥산올, 운데칸올, 운데칸-2-올, 10-운데세놀, (6E)-N-[(4-히드록시-3-메톡시페닐)메틸]-8-메틸논-6-엔아미드 (캅사이신), 2-이소프로필-5-메틸페놀 (티몰), 5-이소프로필-2-메틸페놀 (카르바크롤), 2-(4-메틸시클로헥스-3-엔-1-일)프로판-2-올 (α-테르피네올), p-알릴페놀 (차비콜), 2H-1,3-벤조디옥솔-5-올 (세사몰), 부탄-2-일 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (피카리딘) 및 2-(2-히드록시프로판-2-일)-5-메틸시클로헥산-1-올 (p-멘탄-3,8-디올, PMD) 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 R-OH 의 알코올의 나머지임]
    의 3'-케토글리코시드 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서, R 이 4-알릴-2-메톡시페놀 (유게놀), (E)-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (게라니올), (Z)-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (네롤), 3,7-디메틸-1,6-옥타디엔-3-올 (리날로올), 3,7-디메틸옥트-6-에놀 (시트로넬롤), 4-히드록시-3-에톡시벤즈알데히드 (에틸바닐린), 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (바닐린), 4-(4-히드록시-1-페닐)부탄-2-온 (라스베리 케톤), p-멘탄-3-올 (멘톨), (4-메톡시페닐)메탄올 (아니실 알코올), 2-이소프로필-5-메틸페놀 (티몰), 5-이소프로필-2-메틸페놀 (카르바크롤), 2-(4-메틸시클로헥스-3-엔-1-일)프로판-2-올 (α-테르피네올), 부탄-2-일 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (피카리딘) 및 2-(2-히드록시프로판-2-일)-5-메틸시클로헥산-1-올 (p-멘탄-3,8-디올, PMD) 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 R-OH 의 알코올의 나머지인 3'-케토글리코시드 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1 이 CH2OH, CH2OSO3X, CH2OCOR4 또는 CO2R4 인 3'-케토글리코시드 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R1 이 CH2OH 인 3'-케토글리코시드 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R2 가 OH, NHCOR4, H 또는 OCOR4 인 3'-케토글리코시드 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R2 가 OH 인 3'-케토글리코시드 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서, R2 가 NHCOR4 또는 H 인 3'-케토글리코시드 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R3 이 H 인 3'-케토글리코시드 화합물.
  9. 제 1 항의 화학식 (I) 의 3'-케토글리코시드 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식 (II) 의 글리코시드 화합물의,
    Figure pct00063

    촉매로서 [(2,9-디메틸-1,10-페난트롤린)Pd(μ-OAc)]2(OTf)2 의 존재 하에 산화제와의 산화를 포함하는, 제조 방법.
  10. 제 1 항에 따른 화학식 (I) 의 3'-케토글리코시드 화합물 및 담체를 포함하는 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 화학식 R-OH 의 알코올로부터 선택되는 화합물, 및 곤충 활성 화합물을 추가로 포함하는 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 곤충 활성 화합물이 테르펜, 테르페노이드, 피레트린, 피레트리노이드, N,N-디에틸-3-메틸벤즈아미드, 에틸 3-[아세틸(부틸)아미노]프로파노에이트, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 조성물.
  13. 알코올의 조절된 방출을 위한, 하기 화학식 (I):
    Figure pct00064

    [식 중,
    위치 1', 2', 4' 및 5' 에서의 입체화학은 α- 또는 β-배열로부터 독립적으로 선택되고; 당 모이어티는 바람직하게는 글루코스, 갈락토스, 알로스, 알트로스, 만노스, 굴로스, 이도스, 탈로스, 푸코스, 자일로스, N-아세틸글루코사민 및 2-데옥시글루코스로 이루어진 군으로부터; 더욱 바람직하게는 D-글루코스, D-갈락토스, D-알로스, D-알트로스, D-만노스, D-굴로스, D-이도스, D-탈로스 및 D-N-아세틸글루코사민 및 D-2-데옥시글루코스로부터; 더욱더 바람직하게는 D-글루코스, D-N-아세틸글루코사민 및 D-2-데옥시글루코스로부터 선택되고;
    R 은 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; 바람직하게는 R 은 101.3 kPa 의 표준 압력에서 350℃ 이하의 초기 비등점을 갖는 화학식 R-OH 의 알코올로부터 유래되고; 더욱 바람직하게는 R 은 4-알릴-2-메톡시페놀 (유게놀), 3-벤질-3-펜타놀, 4-시클로헥실-2-메틸부탄-2-올, 2-시클로헥실프로판올, 데칸올, 9-데세놀, (2,4-디메틸시클로헥스-3-에닐)메탄올, (2,4-디메틸시클로헥실)메탄올, 2-(1,1-디메틸에틸)-4-메틸시클로헥사놀, 2,6-디메틸헵탄-2-올, 3,7-디메틸-7-히드록시옥타날, 2,5-디메틸-2-인단메탄올, 3,7-디메틸-1,6-노나디엔-3-올, 6,8-디메틸노난-2-올, 4,8-디메틸-7-노넨-2-올, (E)-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (게라니올), (Z)-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (네롤), 3,7-디메틸-3,6-옥타디에놀, 3,7-디메틸-1,6-옥타디엔-3-올 (리날로올), 3,7-디메틸옥탄-1,7-디올 (히드록시시트로넬롤), 3,7-디메틸옥타놀, 2,6-디메틸옥탄-2-올 (테트라히드로미르세놀), 3,7-디메틸옥탄-3-올, 3,7-디메틸옥텐-3-올, 3,7-디메틸옥트-6-에놀 (시트로넬롤), 3,7-디메틸옥트-7-에놀, 2,6-디메틸옥트-7-엔-2-올 (디히드로미르세놀), (E)-3,3-디메틸-5-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜텐-1-일)-4-펜텐-2-올, 도데칸올, 2-에톡시-5-(1-프로페닐)페놀, 2-에틸-1-헥산올, 에틸 3-히드록시 헥사노에이트, 4-에틸-2-메톡시페놀, 6-에틸-3-메틸-5-옥테놀, 5-에틸노난-2-올, 2-에틸-4-(2,2,3-트리메틸시클로펜트-3-에닐)부트-2-에놀, 1-헵타놀, 헥산-2-올, 3-헥세놀, 4-헥세놀, 3-히드록시부탄-2-온, 4-히드록시-3-에톡시벤즈알데히드 (에틸바닐린), 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (바닐린), 4-(4-히드록시-3-메톡시페닐)부탄-2-온, 2-(히드록시메틸)노난-2-온, 4-(4-히드록시-1-페닐)부탄-2-온 (라스베리 케톤), 4-이소프로필-1-벤젠메탄올, 4-이소프로필시클로헥사놀, 1-(4-이소프로필-1-시클로헥실)에탄올, (4-이소프로필-1-시클로헥실)메탄올, (4-이소프로필페닐)메탄올, 7-p-멘타놀, p-멘탄-3-올 (멘톨), p-멘탄-8-올, p-멘트-8-엔-2-올, p-멘트-8-엔-3-올, 4-메톡시-1-벤젠메탄올, 7-메톡시-3,7-디메틸옥탄-2-올, 2-메톡시-4-메틸페놀, 2-메톡시페놀 (구아이아콜), 2-메톡시-2-페닐에탄올, (4-메톡시페닐)메탄올 (아니실 알코올), 2-메톡시-4-(1-프로페닐)페놀 (이소유게놀), 2-메톡시-4-프로필-1-시클로헥산올, 2-메톡시-4-프로필페놀, 2-메톡시-4-비닐페놀, 3-(4-메틸시클로헥스-3-에닐)부탄올, 4-메틸-3-데세놀, 4-메틸-3-데센-5-올, 4-(1-메틸에틸)시클로헥실메탄올, 2-메틸-4-페닐부탄-2-올, 3-메틸-4-페닐부탄-2-올, 1-(4-메틸페닐)에탄올, 2-(2-메틸페닐)에탄올, 2-메틸-4-페닐펜타놀, 2-메틸-5-페닐펜타놀, 3-메틸-5-페닐펜타놀, 4-메틸-1-페닐펜탄-2-올, 2-메틸-1-페닐프로판-2-올, 2-(4-메틸 페닐)프로판-2-올, 3-메틸-5-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜텐-1-일)-4-펜텐-2-올, 2-(2-메틸 프로필)-4-히드록시-4-메틸-테트라히드로피란, 2-메틸-4-(2,3,3-트리메틸-2-시클로펜텐-1-일)-2-부테놀, 3-메틸-5-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜텐-1-일)펜탄-2-올, 2-메틸-4-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜텐-1-일)펜트-4-에놀, 3-메틸-5-(2,2,3-트리메틸시클로펜틸-3-에닐)펜트-4-엔-2-올, 2,6-노나디에놀, 1-노나놀, 6-노네놀, 1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타히드로-2,2,6,8-테트라메틸-1-나프탈레놀, 옥타히드로-2,5,5-트리메틸-2-나프탈레놀, 옥탄-2-올, 옥탄-3-올, 1-옥텐-3-올, 3,4,5,6,6-펜타메틸헵탄-2-올, 2-펜틸-1-시클로펜타놀, 퍼히드로-4,8a-디메틸-4a-나프탈레놀, 2-페녹시에탄올, 4-페닐부탄-2-올, 4-페닐-3-부텐-2-올, 1-페닐에탄올, 2-페닐에탄올, 1-페닐헥산-2-올, 1-페닐펜탄-2-올, 2-페닐프로판올, 3-페닐프로판올, 1-페닐프로판-2-올, 3-페닐-2-프로페놀, 2-tert-부틸시클로헥사놀, 4-tert-부틸시클로헥사놀, 1-(2-tert-부틸-시클로헥실옥시)부탄-2-올, 2-tert-부틸-4-메틸-1-시클로헥산올, 테트라히드로-2-이소부틸-4-메틸(2H)피란-4-올, 2-(테트라히드로-5-메틸-5-비닐-2-푸릴)프로판-2-올, 1-(2,2,3,6-테트라메틸시클로헥스-1-일)헥산-3-올, 2,4,6,8-테트라메틸노난-1-올, 3,6,7-테트라메틸노난-1-올, 2,6,10,10-테트라메틸-1-옥사스피로[4.5]데칸-6-올, 2,6,6,8-테트라메틸트리시클로[5.3.1.0(1,5)]운데칸-8-올 (세드레놀), (+)-(1R,2R)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2엔도-올 (펜촐), (+)-(1R,2S)-1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄-2-올 (보르네올), 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵탄-3-올, 3-(5,5,6-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일)시클로헥사놀, 4-(5,5,6-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일)시클로헥사놀, 3,3,5-트리메틸시클로헥사놀, 4-(2,6,6-트리메틸-2-시클로헥센-1-일)부탄-2-올, 4-(2,6,6-트리메틸-1-시클로헥센-1-일)-3-부텐-2-올 (베타-이오놀), (E)-4-(2,6,6-트리메틸-2-시클로헥센-1-일)-3-부텐-2-올 (알파-이오놀), (2,4,6-트리메틸시클로헥스-3-에닐)메탄올, 1-(2,2,6-트리메틸-1-시클로헥실)헥산-3-올, 5-(2,2,3-트리메틸-3-시클로펜테닐)-3-메틸펜탄-2-올, 4,7,9-트리메틸데칸-2-올, 4,6,8-트리메틸데칸-2-올, 3,8,9-트리메틸데칸-2-올, 3,7,11-트리메틸-2,6,10-도데카트리에놀 (파르네솔), 3,7,11-트리메틸-1,6,10-도데카트리엔-3-올 (네롤리돌), 3,3,5-트리메틸헥산올, 운데칸올, 운데칸-2-올, 10-운데세놀, (6E)-N-[(4-히드록시-3-메톡시페닐)메틸]-8-메틸논-6-엔아미드 (캅사이신), , 2-(4-메틸시클로헥스-3-엔-1-일)프로판-2-올 (α-테르피네올), p-알릴페놀 (차비콜), 2H-1,3-벤조디옥솔-5-올 (세사몰), 부탄-2-일 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (피카리딘) 및 2-(2-히드록시프로판-2-일)-5-메틸시클로헥산-1-올 (p-멘탄-3,8-디올, PMD) 로 이루어지는 군으로부터 선택되는; 더욱 바람직하게는 4-알릴-2-메톡시페놀 (유게놀), (E)-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (게라니올), (Z)-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (네롤), 3,7-디메틸-1,6-옥타디엔-3-올 (리날로올), 3,7-디메틸옥트-6-에놀 (시트로넬롤), 4-히드록시-3-에톡시벤즈알데히드 (에틸바닐린), 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (바닐린), 4-(4-히드록시-1-페닐)부탄-2-온 (라스베리 케톤), p-멘탄-3-올 (멘톨), (4-메톡시페닐)메탄올 (아니실 알코올), 2-이소프로필-5-메틸페놀 (티몰), 5-이소프로필-2-메틸페놀 (카르바크롤), 2-(4-메틸시클로헥스-3-엔-1-일)프로판-2-올 (α-테르피네올), 부탄-2-일 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (피카리딘) 및 2-(2-히드록시프로판-2-일)-5-메틸시클로헥산-1-올 (p-멘탄-3,8-디올, PMD) 로부터 선택되는; 더욱 바람직하게는 E-3,7-디메틸-2,6-옥타디에놀 (게라니올), 2-메톡시-4-(2-프로페닐)페놀 (유게놀), 부탄-2-일 2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (피카리딘), 5-메틸-2-(프로판-2-일)시클로헥산-1-올 (멘톨), 2-메틸-5-프로판-2-일페놀 (카르바크롤) 및 2-(2-히드록시프로판-2-일)-5-메틸시클로헥산-1-올 (p-멘탄-3,8-디올, PMD) 로부터 선택되는 화학식 R-OH 의 알코올의 잔기이고;
    R1 은 H, CH3, CH2OH, CH2OR4, CH2OCOR4, CH2OCOOR4, CH2OCONHR4, CH2OCONR4 2, CH2NHR4, CH2NR4 2, CO2X, CO2R4, CONH2, CONHR4, CONR4 2, CH2OPO3X2, CH2OPO3XR4, CH2OPO3R4 2, CH2OPO2XNHR4, CH2OPO(NHR4)2, CH2OPO2XR4, CH2OPOR4 2, CH2OSO3X, CH2OSO3R4 또는 CH2OSO2R4 를 나타내고, X 는 수소, 알칼리 금속 이온, 암모늄 이온, 또는 유기 반대이온을 나타내고, R4 는 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 나타내고; 바람직하게는 R1 은 CH2OH, CH2OSO3X, CH2OCOR4 또는 CO2R4 이고, 더욱 바람직하게는 CH2OH 이고;
    R2 는 H, OH, OR4, OCOR4, OCO2R4, OCONHR4, OCONR4 2, NH2, NHR4, NR4 2, NHCOR4, NHOR4, OPO3X2, OPO3XR4, OPO3R4 2, OPO2XNHR4, OPO(NHR4)2, OPO2XR4, OPOR4 2, OSO3X, OSO3R4 또는 OSO2R4 를 나타내고, R4 는 상기 정의된 바와 같고; 바람직하게는 R2 는 OH, NHCOR4, H 또는 OCOR4 이고, 더욱 바람직하게는 R2 는 OH, NHCOR4, 또는 H 이고;
    R3 은 H 또는 R4-Z 이고, R4 는 상기 정의된 바와 같고, Z 는 단일 결합 또는 에스테르, 아민, 아미드, 카보네이트 또는 카바메이트로부터 선택된 작용기를 나타내고; 바람직하게는 R3 은 H 임]
    의 3'-케토글리코시드 화합물의 용도.
  14. 제 13 항에 있어서, 알코올이 곤충 퇴치 효과를 갖는 용도.
  15. 제 10 항에 따른 조성물을 표면에 도포하는 것을 포함하는, 화학식 (I) 의 화합물의 사용 방법.
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