CN115427421A - 缓慢释放挥发性醇类的3’-酮糖苷化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)定义的3'‑酮糖苷化合物及其用于控制醇的释放，特别是具有驱虫效果的醇的释放的用途。本发明还涉及制备式(I)的3'‑酮糖苷化合物的方法。本发明还涉及包含式(I)的3'‑酮糖苷化合物的组合物。本发明还涉及式(I)的3'‑酮糖苷化合物用于醇类控释的用途。本发明还涉及使用所述组合物的方法。

Description

缓慢释放挥发性醇类的3’-酮糖苷化合物
技术领域
本发明涉及3’-酮糖苷化合物及其在醇类控释中的用途，特别是在具有驱虫作用的醇类控释中的用途。
背景技术
陆地和空中传播的节肢动物是向人类传播疾病的最常见媒介。由于全球气温升高，适合各种媒介的栖息地增多，受这些疾病影响的地区数量有所增加。
对抗这些昆虫叮咬的一种方法是使用驱虫剂。目前大多数市售的外用驱虫剂中使用的活性成分是空间驱虫剂。市场上有几种批准的合成外用驱虫剂，包括避蚊胺、派卡瑞丁和IR3535，但它们都不是理想的驱虫剂。例如，避蚊胺气味刺鼻、呈蜡状感、会溶解塑料和合成织物。此外，公众认为这些合成分子对健康有害，导致天然替代品市场迅速增长。
已知各种不同的天然分子可提供驱虫效果，但大多数挥发性太强，只能在很短的时间内提供保护。事实上，对多种昆虫有活性的对-薄荷烷-3,8-二醇(PMD)是唯一被世界卫生组织认可的天然驱虫剂，其沸点足够高，可以在数小时内缓慢蒸发。
商业驱虫产品每次施用后的有效持续时间通常是4至6小时。然而，由于给定环境中有关的昆虫物种被其他入侵物种取代，现有的市售驱虫剂产品可能不再能够提供适当的保护。以一个非限制性的例子为例，市售外用驱虫剂设计用于适合短时间作用对抗在早晨或晚上咬人的蚊子。伊蚊(通常称为亚洲虎蚊)是一种白天摄食，传播寨卡病毒、登革热病毒和基孔肯雅(Chikingunya)病毒的蚊子，随着这种蚊子数量的空前增加，需要多次应用目前可提供的驱虫剂和制剂。由于忙碌的生活方式，人们很容易忘记定期使用驱虫剂，被咬后容易感染疾病。为了缓解这个问题，可以使用提高活性成分浓度的传统驱虫剂产品，但增加暴露会导致多种问题，例如毒性和刺激性。
空间驱虫剂是挥发性分子，挥发后会在皮肤上方提供一个保护区，防止蚊子通过尚未完全了解的复杂机制落脚和/或叮咬。每种活性成分都有最小有效蒸发率(MEER)。蒸发率高于此阈值会导致非生产性损失，缩短驱虫剂的有效时间，在此之后，浓度不再足以满足MEER。
开发允许其活性成分受控释放的驱虫剂产品可以延长持续作用时间，同时降低所需活性成分的浓度，从而克服现有产品的诸多问题。由于所需的活性成分数量减少，这将带来额外的好处，例如减少气味、降低刺激性并且避免通常与此类产品相关的油腻感。
此外，这些方法将可能允许使用目前因挥发性较高而无法使用的其他天然驱虫剂，由于可以使用的驱虫剂分子的范围更为广泛，可以减少抗性事件，因此，这一点非常重要，因此，这些方法将非常具有吸引力。
本领域已经公开了两种主要的驱虫剂缓释技术方案：包封法和前体法。
在包封法中，驱虫剂通过例如包封在微胶囊(例如，EP-A-0348550)、脂质球(EP-A-0502119)、聚合物(US4774082)或共聚物(US6180127)基质中，当其施用到整个表面或施用到身体的某个区域(如驱虫手链的情况下)之后，活性成分随时间从目标表面缓慢释放，从而实现驱虫剂的缓慢释放。
在前体法中，通过制备前药或与适当的载体分子结合来改变活性成分的物理化学特性，提供了一种控释的替代方法，其中活性成分通过环境机制释放，可以延长维持MEER的时间，同时避免需要使用大量过量的活性成分。
前体诸如前药和结合物的使用在制药领域是众所周知的。关于驱虫剂活性成分，已经公开了挥发性驱虫剂分子与降低水溶性的化合物(例如脂肪酸(US-A-2004/014811))的结合、水溶性酯和醚前药的制备(EP-A-2439188)、作为驱虫剂前体的五元和六元环缩醛(WO-A-99/00377)、与一种或多种糖剩余部分结合的水溶性结合物(JP-A-2000-096078、JP-A-H01-213291)、与多羧酸或多元醇结合以提高水溶性的结合物(WO-A-2016/071521)、与透明质酸结合的结合物(WO-A-2016/071521)、与结晶载体结合的结合物(WO-A-2010/144755)或与交联的聚合物凝胶组合物结合的结合物(US6846491)。
这些现有技术方法在驱虫剂的有效缓释应用方面存在缺点。烷基和芳基-O-吡喃葡糖苷和葡糖苷酸都可以在皮肤上分解，释放出挥发性醇类香精成分，但释放速率不足以用于空间驱虫剂应用(即：相比于驱虫剂的μg/min/cm2，皮肤上要求的香精释放速率是ng/min/cm2)。此外，微生物群组成随皮肤区域(Grice et al.Science,2009,324,1190)和年龄而变化(Capone et al.,J.Invest.Dermatol.,2011,131,2026-2032)。例如，Ikemoto etal.,Flavour Fragr.J.,2002,17,452-455发现一系列糖苷可以被皮肤上存在的微生物分解，但它们的选择性随所使用的糖苷配基而异。同一组继续使用不同的受试者证明了体内速率差异(Ikemoto et al.,Flavour Fragr.J.,2003,18,45-47)。葡糖苷酸也发现了类似的效果，不同微生物的酶表现出截然不同的底物模式(US-A-2016/0137952)。
尽管现有技术中有各种可用的方案，但仍然需要采用新的化合物作为缓释驱虫剂，所述新的化合物具有合适的水溶性和足够的活性物质释放速率从而具有驱虫效果。
发明目的
本发明的目的是式(I)的3'-酮糖苷化合物。
本发明的另一方面是制备式(I)的3'-酮糖苷化合物的方法。
本发明的另一方面是包含式(I)的3'-酮糖苷化合物的组合物。
本发明的另一方面是式(I)的3'-酮糖苷化合物用于醇类控释的用途。
本发明的另一方面是式(I)化合物的使用方法。
具体实施方式
本发明的目的是式(I)的3'-酮糖苷化合物
Figure BDA0003878248090000031
其中
1'、2'、4'和5'位的立体化学独立地选自α-或β-构型；糖部分优选选自由葡萄糖、半乳糖、阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、塔罗糖、岩藻糖、木糖、N-乙酰氨基葡萄糖和2-脱氧葡萄糖组成的组；更优选选自D-葡萄糖、D-半乳糖、D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-甘露糖、D-古洛糖、D-艾杜糖、D-塔罗糖和D-N-乙酰氨基葡萄糖和D-2-脱氧葡萄糖；还更优选D-葡萄糖、D-N-乙酰氨基葡萄糖和D-2-脱氧葡萄糖；
R是取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，和取代或未取代的杂芳基；其中R衍生自式R-OH的醇，所述式R-OH的醇在标准压力101.3kPa下的初沸点小于或等于350℃；优选R是式R-OH的醇的剩余部分(the rest of an alcohol)，所述式R-OH选自由以下组成的组：4-烯丙基-2-甲氧基苯酚(丁香酚)、3-苄基-3-戊醇、4-环己基-2-甲基丁-2-醇、2-环己基丙醇、癸醇、9-癸烯醇、(2,4-二甲基环己-3-烯基)甲醇、(2,4-二甲基环己基)甲醇、2-(1,1-二甲基乙基)-4-甲基环己醇、2,6-二甲基庚-2-醇、3,7-二甲基-7-羟基辛醛、2,5-二甲基-2-茚甲醇、3,7-二甲基-1,6-壬二烯-3-醇、6,8-二甲基壬-2-醇、4,8-二甲基-7-壬烯-2-醇、(E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(香叶醇)、(Z)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(橙花醇)、3,7-二甲基-3,6-辛二烯醇、3,7-二甲基-1,6-辛二烯-3-醇(芳樟醇)、3,7-二甲基辛-1,7-二醇(羟基香茅醇)、3,7-二甲基辛醇、2,6-二甲基辛-2-醇(四氢月桂烯醇)、3,7-二甲基辛-3-醇、3,7-二甲基辛烯-3-醇、3,7-二甲基辛-6-烯醇(香茅醇)、3,7-二甲基辛-7-烯醇、2,6-二甲基辛-7-烯-2-醇(二氢月桂烯醇)、(E)-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)-4-戊烯-2-醇、十二烷醇、2-乙氧基-5-(1-丙烯基)苯酚、2-乙基-1-己醇、3-羟基己酸乙酯、4-乙基-2-甲氧基苯酚、6-乙基-3-甲基-5-辛烯醇、5-乙基壬-2-醇、2-乙基-4-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯基)丁-2-烯醇、1-庚醇、2-己醇、3-己烯醇、4-己烯醇、3-羟基丁-2-酮、4-羟基-3-乙氧基苯甲醛(乙基香草醛)、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(香草醛)、4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丁-2-酮、2-(羟甲基)壬-2-酮、4-(4-羟基-1-苯基)丁-2-酮(覆盆子酮)、4-异丙基-1-苯甲醇、4-异丙基环己醇、1-(4-异丙基-1-环己基)乙醇、(4-异丙基-1-环己基)甲醇、2-异丙基-5-甲基苯酚、5-异丙基-2-甲基苯酚、(4-异丙基苯基)甲醇、7-对-薄荷醇、对-薄荷-3-醇(薄荷醇)、对-薄荷-8-醇、对-薄荷烯-4-醇、对-薄荷烯-8-醇、对-薄荷-8-烯醇、对-薄荷-8-烯-2-醇、对-薄荷-8-烯-3-醇、4-甲氧基-1-苯甲醇、7-甲氧基-3,7-二甲基辛-2-醇、2-甲氧基-4-甲基苯酚、2-甲氧基苯酚(愈创木酚)、2-甲氧基-2-苯基乙醇、(4-甲氧基苯基)甲醇(茴香醇)、2-甲氧基-4-(1-丙烯基)苯酚(异丁香酚)、2-甲氧基-4-丙基-1-环己醇、2-甲氧基-4-丙基苯酚、2-甲氧基-4-乙烯基苯酚、3-(4-甲基环己-3-烯基)丁醇、4-甲基-3-癸烯醇、4-甲基-3-癸烯-5-醇、4-(1-甲基乙基)环己基甲醇、2-甲基-4-苯基丁-2-醇、3-甲基-4-苯基丁-2-醇、1-(4-甲基苯基)乙醇、2-(2-甲基苯基)乙醇、2-甲基-4-苯基戊醇、2-甲基-5-苯基戊醇、3-甲基-5-苯基戊醇、4-甲基-1-苯基戊-2-醇、2-甲基-1-苯基丙-2-醇、2-(4-甲基苯基)丙-2-醇、3-甲基-5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)-4-戊烯-2-醇、2-(2-甲基丙基)-4-羟基-4-甲基-四氢吡喃、2-甲基-4-(2,3,3-三甲基-2-环戊烯-1-基)-2-丁醇、3-甲基-5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)戊-2-醇、2-甲基-4-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)戊-4-烯醇、3-甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯基)戊-4-烯-2-醇、2,6-壬二烯醇、1-壬醇、6-壬烯醇、1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢-2,2,6,8-四甲基-1-萘酚、八氢-2,5,5-三甲基-2-萘酚、辛-2-醇、辛-3-醇、1-辛烯-3-醇、3,4,5,6,6-五甲基庚-2-醇、2-戊基-1-环戊醇、全氢-4,8a-二甲基-4a-萘酚、2-苯氧乙醇、4-苯基丁-2-醇、4-苯基-3-丁烯-2-醇、1-苯基乙醇、2-苯基乙醇、1-苯基己-2-醇、1-苯基戊-2-醇、2-苯基丙醇、2-苯基丙醇、3-苯基丙醇、1-苯基丙-2-醇、3-苯基-2-丙烯醇、2-叔丁基环己醇、4-叔丁基环己醇、1-(2-叔丁基-环己氧基)丁-2-醇、2-叔丁基-4-甲基-1-环己醇、四氢-2-异丁基-4-甲基(2H)吡喃-4-醇、2-(四氢-5-甲基-5-乙烯基-2-呋喃基)丙-2-醇、1-(2,2,3,6-四甲基环己-1-基)己-3-醇、2,4,6,8-四甲基壬-1-醇、3,6,7-四甲基壬-1-醇、2,6,10,10-四甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-6-醇、2,6,6,8-四甲基三环[5.3.1.0(1,5)]十一烷-8-醇(雪松烯醇)、(+)-(1R,2R)-1,3,3-三甲基双环[2.2.1]庚-2内型醇(葑醇)、(+)-(1R,2S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-醇(茨醇)、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-醇、3-(5,5,6-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)环己醇、4-(5,5,6-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)环己醇、3,3,5-三甲基环己醇、4-(2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-基)丁-2-醇、4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-3-丁烯-2-醇(β-紫罗兰醇)、(E)-4-(2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-基)-3-丁烯-2-醇(α-紫罗兰醇)、(2,4,6-三甲基环己-3-烯基)甲醇、1-(2,2,6-三甲基-1-环己基)己-3-醇、5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯基)-3-甲基戊-2-醇、4,7,9-三甲基癸-2-醇、4,6,8-三甲基癸-2-醇、3,8,9-三甲基癸-2-醇、3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯醇(法尼醇)、3,7,11-三甲基-1,6,10-十二碳三烯-3-醇(橙花叔醇)、3,3,5-三甲基己醇、十一烷醇、十一烷-2-醇、10-十一烯醇、(6E)-N-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基]-8-甲基壬-6-烯酰胺(辣椒素)、2-异丙基-5-甲基苯酚(百里酚)、5-异丙基-2-甲基苯酚(香芹酚)、2-(4-甲基环己-3-烯-1-基)丙-2-醇(α-松油醇)、对-烯丙基苯酚(佳味酚)、2H-1,3-苯并二恶-5-醇(芝麻酚)、丁-2-基-2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯(派卡瑞丁)和2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇(对-薄荷烷-3,8-二醇，PMD)；更优选选自4-烯丙基-2-甲氧基苯酚(丁香酚)、(E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(香叶醇)、(Z)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(橙花醇)、3,7-二甲基-1,6-辛二烯-3-醇(芳樟醇)、3,7-二甲基辛-6-烯醇(香茅醇)、4-羟基-3-乙氧基苯甲醛(乙基香草醛)、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(香草醛)、4-(4-羟基-1-苯基)丁-2-酮(覆盆子酮)、对-薄荷-3-醇(薄荷醇)、(4-甲氧基苯基)甲醇(茴香醇)、2-异丙基-5-甲基苯酚(百里酚)、5-异丙基-2-甲基苯酚(香芹酚)、2-(4-甲基环己-3-烯-1-基)丙-2-醇(α-松油醇)、丁-2-基-2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯(派卡瑞丁)和2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇(对-薄荷烷-3,8-二醇，PMD)；更优选选自E-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(香叶醇)、2-甲氧基-4-(2-丙烯基)苯酚(丁香酚)、丁-2-基-2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯(派卡瑞丁)、5-甲基-2-(丙-2-基)环己-1-醇(薄荷醇)、2-甲基-5-丙-2-基苯酚(香芹酚)和2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇(对-薄荷烷-3,8-二醇，PMD)；
R1是H、CH3、CH2OH、CH2OR4、CH2OCOR4、CH2OCOOR4、CH2OCONHR4、CH2OCONR4 2、CH2NHR4、CH2NR4 2、CO2X、CO2R4、CONH2、CONHR4、CONR4 2、CH2OPO3X2、CH2OPO3XR4、CH2OPO3R4 2、CH2OPO2XNHR4、CH2OPO(NHR4)2、CH2OPO2XR4、CH2OPOR4 2、CH2OSO3X、CH2OSO3R4或CH2OSO2R4，其中X是氢、碱金属离子、铵离子或有机反离子，R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，和取代或未取代的杂芳基；优选R1是CH2OH、CH2OSO3X、CH2OCOR4或CO2R4，更优选是CH2OH；
R2是H、OH、OR4、OCOR4、OCO2R4、OCONHR4、OCONR4 2、NH2、NHR4、NR4 2、NHCOR4、NHOR4、OPO3X2、OPO3XR4、OPO3R4 2、OPO2XNHR4、OPO(NHR4)2、OPO2XR4、OPOR4 2、OSO3X、OSO3R4或OSO2R4，其中R4如上所定义；优选R2是OH、NHCOR4、H或OCOR4，更优选R2是OH、NHCOR4或H；
R3是H或R4-Z，其中R4如上所定义，Z是单键或选自酯、胺、酰胺、碳酸酯或氨基甲酸酯的官能团；优选R3是H；
条件是式(I)的化合物不包括R是式R-OH的醇的剩余部分的化合物，所述式R-OH选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、丙-1-醇、异丙醇、2-(羟甲基)丁-2-烯-1,4-二醇、4-甲氧基苯酚、正辛醇(1-辛醇)、2-丙烯醇(烯丙醇)、苯甲醇、苯酚、4-硝基苯酚、4-(3-羟丁基)苯酚、(羟甲基)2-(羟甲基)苯甲酸烯丙酯、2-(羟甲基)苯甲酸苄酯、4-羟基苯酚、2-(羟甲基)苯酚、1H-吲哚-3-醇、4-(2-羟乙基)苯-1,2-二醇、2-(三甲基甲硅烷基)乙-1-醇、5-(羟甲基)呋喃-2-甲醛、叔丁基二甲基硅烷醇、环己醇、正己醇(1-己醇)、丙-2-炔-1-醇、戊-4-烯-1-醇、对-甲酚、4,7-双(羟甲基)-1,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[c]吡喃-1-基3-甲基丁酸酯和4,7-双(羟甲基)-1,4a,5,7a-四氢环戊[c]吡喃-1-基3-甲基丁酸酯、7-甲基-5,6,7,7a-四氢环戊烷[c]吡喃-1,4a,5,7(1H)-四醇、1,4a,5-三羟基-7-甲基-1,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[c]吡喃-7-基乙酸酯、1,4a,5-三羟基-7-甲基-1,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[c]吡喃-7-基肉桂酸酯和(2,3-二甲基丁-2-基)二甲基硅烷醇。
本发明人开发了式(I)的3'-酮糖苷化合物，其可以在人体皮肤上不存在和存在微生物群以及环境中发现的细菌的情况下在表面(例如人体皮肤)上释放出醇。令人吃惊的是，本发明的化合物能够释放出有效浓度的挥发性醇，在比游离驱虫醇所观察到的更长的时间内充当驱虫剂，通常持续至少24小时。特别合适的醇是例如香叶醇、丁香酚、派卡瑞丁、薄荷醇、香芹酚和PMD。
在本说明书以及权利要求书中，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括复数形式，除非上下文另外明确指出。介词“之间”定义的范围还包括其两端。根据IUPAC，术语“部分”用于表示分子的一部分。
3'-酮糖苷
本发明的3'-酮糖苷由糖部分和衍生自式R-OH的醇的醇剩余部分(alcohol rest)R构成，如下所示：
Figure BDA0003878248090000061
在本说明书中，式(I)化合物也可称为3'-酮基吡喃葡糖苷或3'-酮基-O-吡喃葡糖苷。
3'-酮糖苷的酮形式可以平衡为水合形式，如下所示：
Figure BDA0003878248090000062
式(I)化合物含有通过β-糖苷键或α-糖苷键与糖部分连接的R基团。
3'-酮糖苷化合物还可以在给定制剂中通常可能存在的可替代亲核试剂(多糖，例如壳聚糖；亚硫酸氢钠等)的存在下形成亚胺、肟、半缩醛、半缩醛胺、亚硫酸氢盐加合物或类似加合物，并且预期这些将进一步调节其物理化学性质，例如稳定性。
糖部分
式(I)中糖部分的1'、2'、4'和5'位的立体化学独立地选自α-或β-构型。糖部分优选选自由葡萄糖、半乳糖、阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、塔罗糖、岩藻糖、木糖、N-乙酰氨基葡萄糖和2-脱氧葡萄糖组成的组；更优选选自D-葡萄糖、D-半乳糖、D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-甘露糖、D-古洛糖、D-艾杜糖、D-塔罗糖和D-N-乙酰氨基葡萄糖和D-2-脱氧葡萄糖；还更优选D-葡萄糖、D-N-乙酰氨基葡萄糖和D-2-脱氧葡萄糖。
在更优选的实施方式中，糖部分是D-葡萄糖。
在另一个优选的实施方式中，糖部分选自D-N-乙酰氨基葡萄糖和D-2-脱氧葡萄糖。
在优选的实施方式中，R1是CH2OH、CH2OSO3X、CH2OCOR4或CO2R4，更优选R1是CH2OH。
在优选的实施方式中，R2是OH、NHCOR4、H或OCOR4。
在优选的实施方式中，R2是NHCOR4或H。
在优选的实施方式中，R2是NHCOR4或H。
在优选的实施方式中，R3是H。
在优选的实施方式中，式(I)化合物选自β-3’-酮基葡萄糖苷、α-3’-酮基葡萄糖苷、β-3’-酮基-N-乙酰氨基葡萄糖苷和2’-脱氧-3’-酮基葡萄糖苷。
在更优选的实施方式中，式(I)化合物选自β-3’-酮基葡萄糖苷和α-3’-酮基葡萄糖苷。
在另一个优选的实施方式中，式(I)化合物选自β-3’-酮基-N-乙酰氨基葡萄糖苷和2’-脱氧-3’-酮基葡萄糖苷。
醇剩余部分
在式(I)化合物中，R是取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，和取代或未取代的杂芳基；其中优选R衍生自式R-OH的醇，所述式R-OH的醇在标准压力101.3kPa下的初沸点小于或等于350℃；更优选R是式R-OH的醇的剩余部分，所述式R-OH选自以下组成的组：4-烯丙基-2-甲氧基苯酚(丁香酚)、3-苄基-3-戊醇、4-环己基-2-甲基丁-2-醇、2-环己基丙醇、癸醇、9-癸烯醇、(2,4-二甲基环己-3-烯基)甲醇、(2,4-二甲基环己基)甲醇、2-(1,1-二甲基乙基)-4-甲基环己醇、2,6-二甲基庚-2-醇、3,7-二甲基-7-羟基辛醛、2,5-二甲基-2-茚甲醇、3,7-二甲基-1,6-壬二烯-3-醇、6,8-二甲基壬-2-醇、4,8-二甲基-7-壬烯-2-醇、(E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(香叶醇)、(Z)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(橙花醇)、3,7-二甲基-3,6-辛二烯醇、3,7-二甲基-1,6-辛二烯-3-醇(芳樟醇)、3,7-二甲基辛-1,7-二醇(羟基香茅醇)、3,7-二甲基辛醇、2,6-二甲基辛-2-醇(四氢月桂烯醇)、3,7-二甲基辛-3-醇、3,7-二甲基辛烯-3-醇、3,7-二甲基辛-6-烯醇(香茅醇)、3,7-二甲基辛-7-烯醇、2,6-二甲基辛-7-烯-2-醇(二氢月桂烯醇)、(E)-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)-4-戊烯-2-醇、十二烷醇、2-乙氧基-5-(1-丙烯基)苯酚、2-乙基-1-己醇、3-羟基己酸乙酯、4-乙基-2-甲氧基苯酚、6-乙基-3-甲基-5-辛烯醇、5-乙基壬-2-醇、2-乙基-4-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯基)丁-2-烯醇、1-庚醇、2-己醇、3-己烯醇、4-己烯醇、3-羟基丁-2-酮、4-羟基-3-乙氧基苯甲醛(乙基香草醛)、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(香草醛)、4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丁-2-酮、2-(羟甲基)壬-2-酮、4-(4-羟基-1-苯基)丁-2-酮(覆盆子酮)、4-异丙基-1-苯甲醇、4-异丙基环己醇、1-(4-异丙基-1-环己基)乙醇、(4-异丙基-1-环己基)甲醇、2-异丙基-5-甲基苯酚、5-异丙基-2-甲基苯酚、(4-异丙基苯基)甲醇、7-对-薄荷醇、对-薄荷-3-醇(薄荷醇)、对-薄荷-8-醇、对-薄荷烯-4-醇、对-薄荷烯-8-醇、对-薄荷-8-烯醇、对-薄荷-8-烯-2-醇、对-薄荷-8-烯-3-醇、4-甲氧基-1-苯甲醇、7-甲氧基-3,7-二甲基辛-2-醇、2-甲氧基-4-甲基苯酚、2-甲氧基苯酚(愈创木酚)、2-甲氧基-2-苯基乙醇、(4-甲氧基苯基)甲醇(茴香醇)、2-甲氧基-4-(1-丙烯基)苯酚(异丁香酚)、2-甲氧基-4-丙基-1-环己醇、2-甲氧基-4-丙基苯酚、2-甲氧基-4-乙烯基苯酚、3-(4-甲基环己-3-烯基)丁醇、4-甲基-3-癸烯醇、4-甲基-3-癸烯-5-醇、4-(1-甲基乙基)环己基甲醇、2-甲基-4-苯基丁-2-醇、3-甲基-4-苯基丁-2-醇、1-(4-甲基苯基)乙醇、2-(2-甲基苯基)乙醇、2-甲基-4-苯基戊醇、2-甲基-5-苯基戊醇、3-甲基-5-苯基戊醇、4-甲基-1-苯基戊-2-醇、2-甲基-1-苯基丙-2-醇、2-(4-甲基苯基)丙-2-醇、3-甲基-5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)-4-戊烯-2-醇、2-(2-甲基丙基)-4-羟基-4-甲基-四氢吡喃、2-甲基-4-(2,3,3-三甲基-2-环戊烯-1-基)-2-丁醇、3-甲基-5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)戊-2-醇、2-甲基-4-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)戊-4-烯醇、3-甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯基)戊-4-烯-2-醇、2,6-壬二烯醇、1-壬醇、6-壬烯醇、1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢-2,2,6,8-四甲基-1-萘酚、八氢-2,5,5-三甲基-2-萘酚、辛-2-醇、辛-3-醇、1-辛烯-3-醇、3,4,5,6,6-五甲基庚-2-醇、2-戊基-1-环戊醇、全氢-4,8a-二甲基-4a-萘酚、2-苯氧乙醇、4-苯基丁-2-醇、4-苯基-3-丁烯-2-醇、1-苯基乙醇、2-苯基乙醇、1-苯基己-2-醇、1-苯基戊-2-醇、2-苯基丙醇、2-苯基丙醇、3-苯基丙醇、1-苯基丙-2-醇、3-苯基-2-丙烯醇、2-叔丁基环己醇、4-叔丁基环己醇、1-(2-叔丁基-环己氧基)丁-2-醇、2-叔丁基-4-甲基-1-环己醇、四氢-2-异丁基-4-甲基(2H)吡喃-4-醇、2-(四氢-5-甲基-5-乙烯基-2-呋喃基)丙-2-醇、1-(2,2,3,6-四甲基环己-1-基)己-3-醇、2,4,6,8-四甲基壬-1-醇、3,6,7-四甲基壬-1-醇、2,6,10,10-四甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-6-醇、2,6,6,8-四甲基三环[5.3.1.0(1,5)]十一烷-8-醇(雪松烯醇)、(+)-(1R,2R)-1,3,3-三甲基双环[2.2.1]庚-2内型醇(葑醇)、(+)-(1R,2S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-醇(茨醇)、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-醇、3-(5,5,6-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)环己醇、4-(5,5,6-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)环己醇、3,3,5-三甲基环己醇、4-(2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-基)丁-2-醇、4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-3-丁烯-2-醇(β-紫罗兰醇)、(E)-4-(2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-基)-3-丁烯-2-醇(α-紫罗兰醇)、(2,4,6-三甲基环己-3-烯基)甲醇、1-(2,2,6-三甲基-1-环己基)己-3-醇、5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯基)-3-甲基戊-2-醇、4,7,9-三甲基癸-2-醇、4,6,8-三甲基癸-2-醇、3,8,9-三甲基癸-2-醇、3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯醇(法尼醇)、3,7,11-三甲基-1,6,10-十二碳三烯-3-醇(橙花叔醇)、3,3,5-三甲基己醇、十一烷醇、十一烷-2-醇、10-十一烯醇、(6E)-N-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基]-8-甲基壬-6-烯酰胺(辣椒素)、2-异丙基-5-甲基苯酚(百里酚)、5-异丙基-2-甲基苯酚(香芹酚)、2-(4-甲基环己-3-烯-1-基)丙-2-醇(α-松油醇)、对-烯丙基苯酚(佳味酚)、2H-1,3-苯并二恶-5-醇(芝麻酚)、丁-2-基-2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯(派卡瑞丁)和2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇(对-薄荷烷-3,8-二醇，PMD)；更优选选自4-烯丙基-2-甲氧基苯酚(丁香酚)、(E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(香叶醇)、(Z)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(橙花醇)、3,7-二甲基-1,6-辛二烯-3-醇(芳樟醇)、3,7-二甲基辛-6-烯醇(香茅醇)、4-羟基-3-乙氧基苯甲醛(乙基香草醛)、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(香草醛)、4-(4-羟基-1-苯基)丁-2-酮(覆盆子酮)、对-薄荷-3-醇(薄荷醇)、(4-甲氧基苯基)甲醇(茴香醇)、2-异丙基-5-甲基苯酚(百里酚)、5-异丙基-2-甲基苯酚(香芹酚)、2-(4-甲基环己-3-烯-1-基)丙-2-醇(α-松油醇)、丁-2-基-2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯(派卡瑞丁)和2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇(对-薄荷烷-3,8-二醇，PMD)；更优选选自E-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(香叶醇)、2-甲氧基-4-(2-丙烯基)苯酚(丁香酚)、丁-2-基-2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯(派卡瑞丁)、5-甲基-2-(丙-2-基)环己-1-醇(薄荷醇)、2-甲基-5-丙-2-基苯酚(香芹酚)和2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇(对-薄荷烷-3,8-二醇，PMD)；不包括选自以下的式R-OH的醇：甲醇、乙醇、丙-1-醇、异丙醇、2-(羟甲基)丁-2-烯-1,4-二醇、4-甲氧基苯酚、正辛醇(1-辛醇)、2-丙烯醇(烯丙醇)、苯甲醇、苯酚、4-硝基苯酚、4-(3-羟丁基)苯酚、(羟甲基)2-(羟甲基)苯甲酸烯丙酯、2-(羟甲基)苯甲酸苄酯、4-羟基苯酚、2-(羟甲基)苯酚、1H-吲哚-3-醇、4-(2-羟乙基)苯-1,2-二醇、2-(三甲基甲硅烷基)乙-1-醇、5-(羟甲基)呋喃-2-甲醛、叔丁基二甲基硅烷醇、环己醇、正己醇(1-己醇)、丙-2-炔-1-醇、戊-4-烯-1-醇、对-甲酚、4,7-双(羟甲基)-1,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[c]吡喃-1-基3-甲基丁酸酯和4,7-双(羟甲基)-1,4a,5,7a-四氢环戊[c]吡喃-1-基3-甲基丁酸酯、7-甲基-5,6,7,7a-四氢环戊烷[c]吡喃-1,4a,5,7(1H)-四醇、1,4a,5-三羟基-7-甲基-1,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[c]吡喃-7-基乙酸酯、1,4a,5-三羟基-7-甲基-1,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[c]吡喃-7-基肉桂酸酯和(2,3-二甲基丁-2-基)二甲基硅烷醇。
这些醇中的大多数是“挥发性醇”，正如本文所述，是指当施加到表面(例如使用者的皮肤)上，并且醇和糖部分之间的连接被断开后在环境温度下很容易挥发的醇。然后，醇可以在表面，例如使用者的皮肤附近提供有气味的蒸气层或蒸气区。
如WO-A-2014/202416中所公开的那样，上面列出的醇可商购。
醇的沸点的测定可以使用现有技术中公开的标准方法进行，这些方法是本领域技术人员熟悉的，例如，如J.Vilarrasa,Introducción al análisis orgánico,page 44,Eunibar,Barcelona,1975中所公开的那样。
醇E-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇也称为香叶醇，对应以下结构：
Figure BDA0003878248090000101
在另一个实施方式中，醇剩余部分是E-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(香叶醇)。
醇2-甲氧基-4-(2-丙烯基)苯酚也称为丁香酚，对应以下结构：
Figure BDA0003878248090000102
在另一个实施方式中，醇剩余部分是2-甲氧基-4-(2-丙烯基)苯酚(丁香酚)。
在一个实施方式中，醇剩余部分是丁-2-基-2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯(埃卡瑞丁或派卡瑞丁)的一种或多种立体异构体，并且对应以下结构，其中*表示立体中心：
Figure BDA0003878248090000103
醇5-甲基-2-(丙-2-基)环己-1-醇也称为薄荷醇。一种优选异构体是L-薄荷醇或(-)-薄荷醇，并对应以下结构：
Figure BDA0003878248090000104
薄荷醇还有以下的其他异构体：(+)-薄荷醇、(+)-和(-)-异薄荷醇、(+)-和(-)-新薄荷醇，以及(+)-和(-)-新异薄荷醇。
在另一个实施方式中，醇剩余部分是5-甲基-2-(丙-2-基)环己-1-醇(薄荷醇)，优选L-薄荷醇。
在另一个实施方式中，醇剩余部分是2-甲基-5-丙-2-基苯酚(香芹酚)，它对应以下结构：
Figure BDA0003878248090000111
醇2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇也称为对-薄荷烷-3,8-二醇(PMD)，它对应以下结构：
Figure BDA0003878248090000112
PMD的不同立体异构体单独使用、作为外消旋混合物或非对映异构体混合物使用都显示出驱虫效果，如在Barasa et al.,J.Med.Entomol.,2002,39,736-741中所公开的那样。
PMD可以通过仲或叔羟基与糖部分连接。
在一个实施方式中，醇剩余部分是2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇(PMD)的一种或多种立体异构体。
丁香酚、香叶醇、派卡瑞丁、L-薄荷醇和PMD具有众所周知的驱虫特性，如Carrollet al.,J.Am.Mosquito Control Assoc.,2006,22,507-514)或Barnard et al.,J.Med.Entomol.,2004,41,726-730中所公开的那样。香芹酚对淡色库蚊的驱蚊效果优于N,N-二乙基-间-甲基苯甲酰胺(DEET)，正如Park et al.,J.Am.Mosquito Control Assoc.,2005,21,80-83中所公开的那样。
式(I)化合物能够作为有效的驱虫剂。如实施例部分所示，无论是否存在新鲜的皮肤清洗溶液，这些化合物在不同的pH和温度条件下都容易释放出醇。
3'-酮糖苷的制备方法
制备式(I)的3'-酮糖苷化合物的方法是本发明的一个方面。
制备式(I)的3'-酮糖苷化合物的方法包括在催化剂[(2,9-二甲基-1,10-菲咯啉)Pd(μ-OAc)]2(OTf)2的存在下，采用氧化剂氧化式(II)的糖苷化合物
Figure BDA0003878248090000121
所述氧化剂优选选自由醌、氧、空气、过氧化物、过酸和氢过氧化物组成的组，
其中
1'、2'、4'和5'位的立体化学独立地选自α-或β-构型；糖部分优选选自由葡萄糖、半乳糖、阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、塔罗糖、岩藻糖、木糖、N-乙酰氨基葡萄糖和2-脱氧葡萄糖组成的组；更优选选自D-葡萄糖、D-半乳糖、D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-甘露糖、D-古洛糖、D-艾杜糖、D-塔罗糖和D-N-乙酰氨基葡萄糖和D-2-脱氧葡萄糖；还更优选D-葡萄糖、D-N-乙酰氨基葡萄糖和D-2-脱氧葡萄糖；
R是取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，和取代或未取代的杂芳基；其中R衍生自式R-OH的醇，所述式R-OH的醇在标准压力101.3kPa下的初沸点小于或等于350℃；优选R是式R-OH的醇的剩余部分，所述式R-OH选自以下组成的组：4-烯丙基-2-甲氧基苯酚(丁香酚)、3-苄基-3-戊醇、4-环己基-2-甲基丁-2-醇、2-环己基丙醇、癸醇、9-癸烯醇、(2,4-二甲基环己-3-烯基)甲醇、(2,4-二甲基环己基)甲醇、2-(1,1-二甲基乙基)-4-甲基环己醇、2,6-二甲基庚-2-醇、3,7-二甲基-7-羟基辛醛、2,5-二甲基-2-茚甲醇、3,7-二甲基-1,6-壬二烯-3-醇、6,8-二甲基壬-2-醇、4,8-二甲基-7-壬烯-2-醇、(E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(香叶醇)、(Z)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(橙花醇)、3,7-二甲基-3,6-辛二烯醇、3,7-二甲基-1,6-辛二烯-3-醇(芳樟醇)、3,7-二甲基辛-1,7-二醇(羟基香茅醇)、3,7-二甲基辛醇、2,6-二甲基辛-2-醇(四氢月桂烯醇)、3,7-二甲基辛-3-醇、3,7-二甲基辛烯-3-醇、3,7-二甲基辛-6-烯醇(香茅醇)、3,7-二甲基辛-7-烯醇、2,6-二甲基辛-7-烯-2-醇(二氢月桂烯醇)、(E)-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)-4-戊烯-2-醇、十二烷醇、2-乙氧基-5-(1-丙烯基)苯酚、2-乙基-1-己醇、3-羟基己酸乙酯、4-乙基-2-甲氧基苯酚、6-乙基-3-甲基-5-辛烯醇、5-乙基壬-2-醇、2-乙基-4-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯基)丁-2-烯醇、1-庚醇、2-己醇、3-己烯醇、4-己烯醇、3-羟基丁-2-酮、4-羟基-3-乙氧基苯甲醛(乙基香草醛)、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(香草醛)、4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丁-2-酮、2-(羟甲基)壬-2-酮、4-(4-羟基-1-苯基)丁-2-酮(覆盆子酮)、4-异丙基-1-苯甲醇、4-异丙基环己醇、1-(4-异丙基-1-环己基)乙醇、(4-异丙基-1-环己基)甲醇、2-异丙基-5-甲基苯酚、5-异丙基-2-甲基苯酚、(4-异丙基苯基)甲醇、7-对-薄荷醇、对-薄荷-3-醇(薄荷醇)、对-薄荷-8-醇、对-薄荷烯-4-醇、对-薄荷烯-8-醇、对-薄荷-8-烯醇、对-薄荷-8-烯-2-醇、对-薄荷-8-烯-3-醇、4-甲氧基-1-苯甲醇、7-甲氧基-3,7-二甲基辛-2-醇、2-甲氧基-4-甲基苯酚、2-甲氧基苯酚(愈创木酚)、2-甲氧基-2-苯基乙醇、(4-甲氧基苯基)甲醇(茴香醇)、2-甲氧基-4-(1-丙烯基)苯酚(异丁香酚)、2-甲氧基-4-丙基-1-环己醇、2-甲氧基-4-丙基苯酚、2-甲氧基-4-乙烯基苯酚、3-(4-甲基环己-3-烯基)丁醇、4-甲基-3-癸烯醇、4-甲基-3-癸烯-5-醇、4-(1-甲基乙基)环己基甲醇、2-甲基-4-苯基丁-2-醇、3-甲基-4-苯基丁-2-醇、1-(4-甲基苯基)乙醇、2-(2-甲基苯基)乙醇、2-甲基-4-苯基戊醇、2-甲基-5-苯基戊醇、3-甲基-5-苯基戊醇、4-甲基-1-苯基戊-2-醇、2-甲基-1-苯基丙-2-醇、2-(4-甲基苯基)丙-2-醇、3-甲基-5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)-4-戊烯-2-醇、2-(2-甲基丙基)-4-羟基-4-甲基-四氢吡喃、2-甲基-4-(2,3,3-三甲基-2-环戊烯-1-基)-2-丁醇、3-甲基-5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)戊-2-醇、2-甲基-4-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)戊-4-烯醇、3-甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯基)戊-4-烯-2-醇、2,6-壬二烯醇、1-壬醇、6-壬烯醇、1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢-2,2,6,8-四甲基-1-萘酚、八氢-2,5,5-三甲基-2-萘酚、辛-2-醇、辛-3-醇、1-辛烯-3-醇、3,4,5,6,6-五甲基庚-2-醇、2-戊基-1-环戊醇、全氢-4,8a-二甲基-4a-萘酚、2-苯氧乙醇、4-苯基丁-2-醇、4-苯基-3-丁烯-2-醇、1-苯基乙醇、2-苯基乙醇、1-苯基己-2-醇、1-苯基戊-2-醇、2-苯基丙醇、2-苯基丙醇、3-苯基丙醇、1-苯基丙-2-醇、3-苯基-2-丙烯醇、2-叔丁基环己醇、4-叔丁基环己醇、1-(2-叔丁基-环己氧基)丁-2-醇、2-叔丁基-4-甲基-1-环己醇、四氢-2-异丁基-4-甲基(2H)吡喃-4-醇、2-(四氢-5-甲基-5-乙烯基-2-呋喃基)丙-2-醇、1-(2,2,3,6-四甲基环己-1-基)己-3-醇、2,4,6,8-四甲基壬-1-醇、3,6,7-四甲基壬-1-醇、2,6,10,10-四甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-6-醇、2,6,6,8-四甲基三环[5.3.1.0(1,5)]十一烷-8-醇(雪松烯醇)、(+)-(1R,2R)-1,3,3-三甲基双环[2.2.1]庚-2内型醇(葑醇)、(+)-(1R,2S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-醇(茨醇)、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-醇、3-(5,5,6-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)环己醇、4-(5,5,6-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)环己醇、3,3,5-三甲基环己醇、4-(2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-基)丁-2-醇、4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-3-丁烯-2-醇(β-紫罗兰醇)、(E)-4-(2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-基)-3-丁烯-2-醇(α-紫罗兰醇)、(2,4,6-三甲基环己-3-烯基)甲醇、1-(2,2,6-三甲基-1-环己基)己-3-醇、5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯基)-3-甲基戊-2-醇、4,7,9-三甲基癸-2-醇、4,6,8-三甲基癸-2-醇、3,8,9-三甲基癸-2-醇、3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯醇(法尼醇)、3,7,11-三甲基-1,6,10-十二碳三烯-3-醇(橙花叔醇)、3,3,5-三甲基己醇、十一烷醇、十一烷-2-醇、10-十一烯醇、(6E)-N-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基]-8-甲基壬-6-烯酰胺(辣椒素)、2-异丙基-5-甲基苯酚(百里酚)、5-异丙基-2-甲基苯酚(香芹酚)、2-(4-甲基环己-3-烯-1-基)丙-2-醇(α-松油醇)、对-烯丙基苯酚(佳味酚)、2H-1,3-苯并二恶-5-醇(芝麻酚)、丁-2-基-2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯(派卡瑞丁)和2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇(对-薄荷烷-3,8-二醇，PMD)；更优选选自4-烯丙基-2-甲氧基苯酚(丁香酚)、(E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(香叶醇)、(Z)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(橙花醇)、3,7-二甲基-1,6-辛二烯-3-醇(芳樟醇)、3,7-二甲基辛-6-烯醇(香茅醇)、4-羟基-3-乙氧基苯甲醛(乙基香草醛)、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(香草醛)、4-(4-羟基-1-苯基)丁-2-酮(覆盆子酮)、对-薄荷-3-醇(薄荷醇)、(4-甲氧基苯基)甲醇(茴香醇)、2-异丙基-5-甲基苯酚(百里酚)、5-异丙基-2-甲基苯酚(香芹酚)、2-(4-甲基环己-3-烯-1-基)丙-2-醇(α-松油醇)、丁-2-基-2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯(派卡瑞丁)和2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇(对-薄荷烷-3,8-二醇，PMD)；更优选选自E-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(香叶醇)、2-甲氧基-4-(2-丙烯基)苯酚(丁香酚)、丁-2-基-2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯(派卡瑞丁)、5-甲基-2-(丙-2-基)环己-1-醇(薄荷醇)、2-甲基-5-丙-2-基苯酚(香芹酚)和2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇(对-薄荷烷-3,8-二醇，PMD)；
R1是H、CH3、CH2OH、CH2OR4、CH2OCOR4、CH2OCOOR4、CH2OCONHR4、CH2OCONR4 2、CH2NHR4、CH2NR4 2、CO2X、CO2R4、CONH2、CONHR4、CONR4 2、CH2OPO3X2、CH2OPO3XR4、CH2OPO3R4 2、CH2OPO2XNHR4、CH2OPO(NHR4)2、CH2OPO2XR4、CH2OPOR4 2、CH2OSO3X、CH2OSO3R4或CH2OSO2R4，其中X是氢、碱金属离子、铵离子或有机反离子，R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，和取代或未取代的杂芳基；优选R1是CH2OH、CH2OSO3X、CH2OCOR4或CO2R4，更优选是CH2OH；
R2是H、OH、OR4、OCOR4、OCO2R4、OCONHR4、OCONR4 2、NH2、NHR4、NR4 2、NHCOR4、NHOR4、OPO3X2、OPO3XR4、OPO3R4 2、OPO2XNHR4、OPO(NHR4)2、OPO2XR4、OPOR4 2、OSO3X、OSO3R4或OSO2R4，其中R4如上所定义；优选R2是OH、NHCOR4、H或OCOR4，更优选R2是OH、NHCOR4或H；
R3是H或R4-Z，其中R4如上所定义，Z是单键或选自酯、胺、酰胺、碳酸酯或氨基甲酸酯的官能团；优选R3是H；
条件是式(I)的化合物不包括R是式R-OH的醇的剩余部分的化合物，所述式R-OH选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、丙-1-醇、异丙醇、2-(羟甲基)丁-2-烯-1,4-二醇、4-甲氧基苯酚、正辛醇(1-辛醇)、2-丙烯醇(烯丙醇)、苯甲醇、苯酚、4-硝基苯酚、4-(3-羟丁基)苯酚、(羟甲基)2-(羟甲基)苯甲酸烯丙酯、2-(羟甲基)苯甲酸苄酯、4-羟基苯酚、2-(羟甲基)苯酚、1H-吲哚-3-醇、4-(2-羟乙基)苯-1,2-二醇、2-(三甲基甲硅烷基)乙-1-醇、5-(羟甲基)呋喃-2-甲醛、叔丁基二甲基硅烷醇、环己醇、正己醇(1-己醇)、丙-2-炔-1-醇、戊-4-烯-1-醇、对-甲酚、4,7-双(羟甲基)-1,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[c]吡喃-1-基3-甲基丁酸酯和4,7-双(羟甲基)-1,4a,5,7a-四氢环戊[c]吡喃-1-基3-甲基丁酸酯、7-甲基-5,6,7,7a-四氢环戊烷[c]吡喃-1,4a,5,7(1H)-四醇、1,4a,5-三羟基-7-甲基-1,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[c]吡喃-7-基乙酸酯、1,4a,5-三羟基-7-甲基-1,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[c]吡喃-7-基肉桂酸酯和(2,3-二甲基丁-2-基)二甲基硅烷醇。
催化剂[(2,9-二甲基-1,10-菲咯啉)Pd(μ-OAc)]2(OTf)2可以使用现有技术方法制备，例如Brink et al.,Adv.Synth.Catal.,2003,345,1341-1352和Conley et al.,Organometallics,2007,26,5447-5453中公开的方法制备。
催化剂相对于糖苷底物的摩尔比用量优选是0.01-10mol％，优选是0.1-8mol％，更优选是1-6mol％。
在本发明的方法中，氧化反应通常在任何合适的溶剂或溶剂混合物中进行。建议进行搅拌。可以在水、有机溶剂或它们的混合物中进行。合适的有机溶剂包括DMSO、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二恶烷、乙腈、六甲基磷酰胺(HMPA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或它们的任何混合物。
本发明的方法通常在0℃至100℃，优选10℃至70℃，更优选在室温左右的温度下进行。总反应时间将取决于具体情况。通常，反应时间大约1-48小时。
用作起始化合物的糖苷可以通过例如卡博森斯(Carbosynth)有限公司商购获得，或者可以通过例如以下公开的现有技术方法制备。
烷基糖苷和芳基糖苷可以采用各种化学合成方法制备，例如柯尼希斯-克诺尔(Koenigs-Knorr)反应或光延(Mitsunobu)反应，这些方法已在各种不同条件下进行，根据醇、糖、糖保护基团和采用的反应条件，通常产生动力学上有利的单独的或作为主要产物的端基异构体。Kobayashi et al.,Chem.Pharm.Bull.,2016,64,1009-1018很好地证明了其中一些对合成低亲和力Na+依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT2抑制剂瑞格列净(Remogliflozin)的影响。柯尼希斯-克诺尔方法需要使用在异头位置含有良好离去基团的全保护糖衍生物，而光延反应需要在异头位置含有游离羟基取代基的被保护的糖。这些起始材料可以通过多种不同的方法，例如Lee et al.,Angew.Chemie,Int.Ed.,2016,55,12338-12342报道的五乙酰化，然后如Yang et al.,Bioorg.Chem.,2017,72,42-50所述在异头位置选择性去保护，并如Ikeuchi et al.,Synlett.,2019,30,1308–1312所述活化形成三氯乙酰亚胺酯。
为了提高由有利于动力学产物的糖基化过程产生的热力学稳定的糖苷的数量，可以在各种条件下将被保护的糖苷异头化。例如，如Sakata et al.,Agric.Biol.Chem.,1979,43,307所报道，可以使用各种路易斯酸(例如四氯化钛)使被保护的烷基糖苷异头化，得到可以采用色谱分离的异头混合物。如Montgomery et al.,J.Am.Chem.Soc.,1942,64,690-694所公开，芳基糖苷在路易斯酸存在下通常是异头稳定的，但可以在不同条件下进行异头化，例如采用热苯酚和氯化锌处理。
越来越多的烷基糖苷和芳基糖苷也可以使用已被大量综述的各种生物合成方法制备。最近关于糖苷酶促合成的一些综述的实例包括De Bruyn et al.,Biotech.Adv.,2015,33,288-302和Desmet et al.,Chem.Eur.J.,2012,18,10786-10801。
如Lu et al.,Molecules,2016,21,1301所报道，糖苷可以在各种条件下(例如2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)催化氧化)被氧化成糖醛酸。如Lin et al.,Eur.J.Org.Chem.,2016,2653-2664所报道，可以采用多种制备糖醛酰胺的方法，例如6'-甲苯磺酰化糖苷的硫酯化和随后采用胺处理。
或者，6'-醇可以使用多种方法，包括酶促反向水解法选择性地官能化为酯、碳酸酯或氨基甲酸酯(Gotor et al.,J.Chem.Soc.Perkin Trans.l,1991,491-492；Pulando etal.,J.Chem.Soc.Perkin Trans.l,1992,2891-2898；Garcia-Alles et al.,Tetrahedron,1995,51,307-316)。6’-醚保护的糖苷可以很容易地通过例如Hearon et al.,J.Am.Chem.Soc.,1944,66,995-997报道的甲基-O-α-D-吡喃葡萄糖苷的三苯甲基化方法制备，6’-胺通过例如Souza et al.,Carbohydr.Res.,2015,410,1-8使用的例如叠氮化物置换法制备。
6’-醇也可以采用例如Liu et al.,Eur.J.Med.Chem.,2017,128,274-286报道的方法选择性地官能化为硫酸单酯或磷酸单酯。或者，可以使用类似的方法将醇官能化为硫酸二酯、磷酸二酯或三酯、磺酸单酯、膦酸单酯或二酯、二膦酸单酯、氨基磷酸酯或膦酰二亚胺，这些类似的方法通常包括6’-醇对磷原子的亲电硫进行亲核攻击，导致离去基团(例如氯化物)发生置换。如何构建此类化合物的实例可以在以下综述的引文中找到：Simpson etal.J.Am.Chem.Soc.,2006,128,1605-1610和Mehellou et al.,Chem.Med.Chem.,2009,4,1779-1791。
在某些情况下，磷原子可能会变成手性的，就像氨基磷酸酯一样。鉴于糖苷也是手性的，这可能导致得到非对映异构体混合物，并且存在有利于形成一种非对映异构体或选择性分离非对映异构体的方法。例如，Ross et al.,J.Org.Chem.,2011,76,8311-8319发现通过仔细优化反应条件，制备的核苷氨基磷酸酯中其中一种非对映异构体的含量超过3:1。然后可以通过结晶分离出纯的主要异构体。
也可以使用类似的方法使6’-位官能化，制备2’-和4’-位仲醇的多种衍生物(其中R1＝CH2OH)。这一点有时可以选择性地实现，但因为6’-位的伯醇通常更具反应性，并且通常存在多个仲醇基团，通常通过使用适当的保护基团策略来实现这一点。Loft et al.,Chem.Bio.Chem.,2009,10,565-576已经证明了如何有效地使用保护基团策略使糖环不同位置的糖苷硫酸化的实例。
例如，Zhang et al.,J.Med.Chem.,2019,62,7857-7873公开了式(I)化合物的制备方法，其中糖部分是糖基胺。
在一些实施方式中，糖部分的羟基的选择性二乙酰化可以根据现有技术中提供的方法进行，例如MacManus et al.,Carbohydrate Res.,1995,279,281-291中公开的方法。
式(I)化合物的递送
本发明目的的另一方面是式(I)的3'-酮糖苷化合物的用途，
Figure BDA0003878248090000171
其中
1'、2'、4'和5'位的立体化学独立地选自α-或β-构型；糖部分优选选自由葡萄糖、半乳糖、阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、塔罗糖、岩藻糖、木糖、N-乙酰氨基葡萄糖和2-脱氧葡萄糖组成的组；更优选选自D-葡萄糖、D-半乳糖、D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-甘露糖、D-古洛糖、D-艾杜糖、D-塔罗糖和D-N-乙酰氨基葡萄糖和D-2-脱氧葡萄糖；还更优选D-葡萄糖、D-N-乙酰氨基葡萄糖和D-2-脱氧葡萄糖；
R是取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，和取代或未取代的杂芳基；其中优选R衍生自式R-OH的醇，其在标准压力101.3kPa下的初沸点小于或等于350℃；更优选R是式R-OH的醇的剩余部分，所述式R-OH选自以下组成的组：4-烯丙基-2-甲氧基苯酚(丁香酚)、3-苄基-3-戊醇、4-环己基-2-甲基丁-2-醇、2-环己基丙醇、癸醇、9-癸烯醇、(2,4-二甲基环己-3-烯基)甲醇、(2,4-二甲基环己基)甲醇、2-(1,1-二甲基乙基)-4-甲基环己醇、2,6-二甲基庚-2-醇、3,7-二甲基-7-羟基辛醛、2,5-二甲基-2-茚甲醇、3,7-二甲基-1,6-壬二烯-3-醇、6,8-二甲基壬-2-醇、4,8-二甲基-7-壬烯-2-醇、(E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(香叶醇)、(Z)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(橙花醇)、3,7-二甲基-3,6-辛二烯醇、3,7-二甲基-1,6-辛二烯-3-醇(芳樟醇)、3,7-二甲基辛-1,7-二醇(羟基香茅醇)、3,7-二甲基辛醇、2,6-二甲基辛-2-醇(四氢月桂烯醇)、3,7-二甲基辛-3-醇、3,7-二甲基辛烯-3-醇、3,7-二甲基辛-6-烯醇(香茅醇)、3,7-二甲基辛-7-烯醇、2,6-二甲基辛-7-烯-2-醇(二氢月桂烯醇)、(E)-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)-4-戊烯-2-醇、十二烷醇、2-乙氧基-5-(1-丙烯基)苯酚、2-乙基-1-己醇、3-羟基己酸乙酯、4-乙基-2-甲氧基苯酚、6-乙基-3-甲基-5-辛烯醇、5-乙基壬-2-醇、2-乙基-4-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯基)丁-2-烯醇、1-庚醇、2-己醇、3-己烯醇、4-己烯醇、3-羟基丁-2-酮、4-羟基-3-乙氧基苯甲醛(乙基香草醛)、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(香草醛)、4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丁-2-酮、2-(羟甲基)壬-2-酮、4-(4-羟基-1-苯基)丁-2-酮(覆盆子酮)、4-异丙基-1-苯甲醇、4-异丙基环己醇、1-(4-异丙基-1-环己基)乙醇、(4-异丙基-1-环己基)甲醇、2-异丙基-5-甲基苯酚、5-异丙基-2-甲基苯酚、(4-异丙基苯基)甲醇、7-对-薄荷醇、对-薄荷-3-醇(薄荷醇)、对-薄荷-8-醇、对-薄荷烯-4-醇、对-薄荷烯-8-醇、对-薄荷-8-烯醇、对-薄荷-8-烯-2-醇、对-薄荷-8-烯-3-醇、4-甲氧基-1-苯甲醇、7-甲氧基-3,7-二甲基辛-2-醇、2-甲氧基-4-甲基苯酚、2-甲氧基苯酚(愈创木酚)、2-甲氧基-2-苯基乙醇、(4-甲氧基苯基)甲醇(茴香醇)、2-甲氧基-4-(1-丙烯基)苯酚(异丁香酚)、2-甲氧基-4-丙基-1-环己醇、2-甲氧基-4-丙基苯酚、2-甲氧基-4-乙烯基苯酚、3-(4-甲基环己-3-烯基)丁醇、4-甲基-3-癸烯醇、4-甲基-3-癸烯-5-醇、4-(1-甲基乙基)环己基甲醇、2-甲基-4-苯基丁-2-醇、3-甲基-4-苯基丁-2-醇、1-(4-甲基苯基)乙醇、2-(2-甲基苯基)乙醇、2-甲基-4-苯基戊醇、2-甲基-5-苯基戊醇、3-甲基-5-苯基戊醇、4-甲基-1-苯基戊-2-醇、2-甲基-1-苯基丙-2-醇、2-(4-甲基苯基)丙-2-醇、3-甲基-5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)-4-戊烯-2-醇、2-(2-甲基丙基)-4-羟基-4-甲基-四氢吡喃、2-甲基-4-(2,3,3-三甲基-2-环戊烯-1-基)-2-丁醇、3-甲基-5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)戊-2-醇、2-甲基-4-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)戊-4-烯醇、3-甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯基)戊-4-烯-2-醇、2,6-壬二烯醇、1-壬醇、6-壬烯醇、1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢-2,2,6,8-四甲基-1-萘酚、八氢-2,5,5-三甲基-2-萘酚、辛-2-醇、辛-3-醇、1-辛烯-3-醇、3,4,5,6,6-五甲基庚-2-醇、2-戊基-1-环戊醇、全氢-4,8a-二甲基-4a-萘酚、2-苯氧乙醇、4-苯基丁-2-醇、4-苯基-3-丁烯-2-醇、1-苯基乙醇、2-苯基乙醇、1-苯基己-2-醇、1-苯基戊-2-醇、2-苯基丙醇、2-苯基丙醇、3-苯基丙醇、1-苯基丙-2-醇、3-苯基-2-丙烯醇、2-叔丁基环己醇、4-叔丁基环己醇、1-(2-叔丁基-环己氧基)丁-2-醇、2-叔丁基-4-甲基-1-环己醇、四氢-2-异丁基-4-甲基(2H)吡喃-4-醇、2-(四氢-5-甲基-5-乙烯基-2-呋喃基)丙-2-醇、1-(2,2,3,6-四甲基环己-1-基)己-3-醇、2,4,6,8-四甲基壬-1-醇、3,6,7-四甲基壬-1-醇、2,6,10,10-四甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-6-醇、2,6,6,8-四甲基三环[5.3.1.0(1,5)]十一烷-8-醇(雪松烯醇)、(+)-(1R,2R)-1,3,3-三甲基双环[2.2.1]庚-2内型醇(葑醇)、(+)-(1R,2S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-醇(茨醇)、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-醇、3-(5,5,6-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)环己醇、4-(5,5,6-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)环己醇、3,3,5-三甲基环己醇、4-(2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-基)丁-2-醇、4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-3-丁烯-2-醇(β-紫罗兰醇)、(E)-4-(2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-基)-3-丁烯-2-醇(α-紫罗兰醇)、(2,4,6-三甲基环己-3-烯基)甲醇、1-(2,2,6-三甲基-1-环己基)己-3-醇、5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯基)-3-甲基戊-2-醇、4,7,9-三甲基癸-2-醇、4,6,8-三甲基癸-2-醇、3,8,9-三甲基癸-2-醇、3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯醇(法尼醇)、3,7,11-三甲基-1,6,10-十二碳三烯-3-醇(橙花叔醇)、3,3,5-三甲基己醇、十一烷醇、十一烷-2-醇、10-十一烯醇、(6E)-N-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基]-8-甲基壬-6-烯酰胺(辣椒素)、2-异丙基-5-甲基苯酚(百里酚)、5-异丙基-2-甲基苯酚(香芹酚)、2-(4-甲基环己-3-烯-1-基)丙-2-醇(α-松油醇)、对-烯丙基苯酚(佳味酚)、2H-1,3-苯并二恶-5-醇(芝麻酚)、丁-2-基-2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯(派卡瑞丁)和2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇(对-薄荷烷-3,8-二醇，PMD)；更优选选自4-烯丙基-2-甲氧基苯酚(丁香酚)、(E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(香叶醇)、(Z)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(橙花醇)、3,7-二甲基-1,6-辛二烯-3-醇(芳樟醇)、3,7-二甲基辛-6-烯醇(香茅醇)、4-羟基-3-乙氧基苯甲醛(乙基香草醛)、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(香草醛)、4-(4-羟基-1-苯基)丁-2-酮(覆盆子酮)、对-薄荷-3-醇(薄荷醇)、(4-甲氧基苯基)甲醇(茴香醇)、2-异丙基-5-甲基苯酚(百里酚)、5-异丙基-2-甲基苯酚(香芹酚)、2-(4-甲基环己-3-烯-1-基)丙-2-醇(α-松油醇)、丁-2-基-2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯(派卡瑞丁)和2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇(对-薄荷烷-3,8-二醇，PMD)；更优选选自E-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(香叶醇)、2-甲氧基-4-(2-丙烯基)苯酚(丁香酚)、丁-2-基-2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯(派卡瑞丁)、5-甲基-2-(丙-2-基)环己-1-醇(薄荷醇)、2-甲基-5-丙-2-基苯酚(香芹酚)和2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇(对-薄荷烷-3,8-二醇，PMD)；
R1是H、CH3、CH2OH、CH2OR4、CH2OCOR4、CH2OCOOR4、CH2OCONHR4、CH2OCONR4 2、CH2NHR4、CH2NR4 2、CO2X、CO2R4、CONH2、CONHR4、CONR4 2、CH2OPO3X2、CH2OPO3XR4、CH2OPO3R4 2、CH2OPO2XNHR4、CH2OPO(NHR4)2、CH2OPO2XR4、CH2OPOR4 2、CH2OSO3X、CH2OSO3R4或CH2OSO2R4，其中X是氢、碱金属离子、铵离子或有机反离子，R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，和取代或未取代的杂芳基；优选R1是CH2OH、CH2OSO3X、CH2OCOR4或CO2R4，更优选是CH2OH；
R2是H、OH、OR4、OCOR4、OCO2R4、OCONHR4、OCONR4 2、NH2、NHR4、NR4 2、NHCOR4、NHOR4、OPO3X2、OPO3XR4、OPO3R4 2、OPO2XNHR4、OPO(NHR4)2、OPO2XR4、OPOR4 2、OSO3X、OSO3R4或OSO2R4，其中R4如上所定义；优选R2是OH、NHCOR4、H或OCOR4，更优选R2是OH、NHCOR4或H；
R3是H或R4-Z，其中R4如上所定义，Z是单键或选自酯、胺、酰胺、碳酸酯或氨基甲酸酯的官能团；优选R3是H；
用于醇的受控释放，优选用于具有驱虫效果的醇的受控释放的用途。
在优选的实施方式中，R1是CH2OH、CH2OSO3X、CH2OCOR4或CO2R4，更优选R1是CH2OH。
在优选的实施方式中，R2是OH、NHCOR4、H或OCOR4。
在优选的实施方式中，R2是OH。
在优选的实施方式中，R2是NHCOR4或H。
在优选的实施方式中，R3是H。
在优选的实施方式中，式(I)的3’-酮糖苷化合物选自β-3’-酮基葡萄糖苷、α-3’-酮基葡萄糖苷、β-3’-酮基-N-乙酰氨基葡萄糖苷和2’-脱氧-3’-酮基葡萄糖苷。
在优选的实施方式中，式(I)的3’-酮糖苷化合物选自β-3’-酮基葡萄糖苷和α-3’-酮基葡萄糖苷。
在优选的实施方式中，式(I)的3’-酮糖苷化合物选自β-3’-酮基-N-乙酰氨基葡萄糖苷和2’-脱氧-3’-酮基葡萄糖苷。
在一个实施方式中，式(I)化合物的用途是所述化合物和选自如上定义的式R-OH的醇的化合物和昆虫活性化合物的组合。
在本说明书的范围内，昆虫活性化合物是对昆虫有活性，例如引起驱避作用或引诱作用的化合物。
在一个优选的实施方式中，昆虫活性化合物选自例如驱虫剂或引虫剂。在更优选的实施方式中，昆虫活性化合物选自萜烯、萜类化合物、除虫菊酯、拟除虫菊酯、N,N-二乙基-3-甲基苯甲酰胺(避蚊胺)、3-[乙酰基(丁基)氨基]丙酸乙酯(IR3535)及它们的混合物。
萜烯和萜类化合物是众所周知的驱虫剂，正如，例如Boncan et al.,Int.J.Mol.Sci.,2020,21,doi:10.3390/ijms21197382所公开的那样。
拟除虫菊酯和除虫菊酯是众所周知的驱虫剂，正如，例如Bowman et al.,PLOSOne,2018,13(5):e0196410和R.L.Metcalf,Ullmann’s Encyclopedia of IndustrialChemistry,2012,DOI:10.1002/14356007.a14_263所公开的那样。
根据本发明的合适的醇的驱虫效果可以通过现有技术(例如Barnard et al.,op.cit)中公开的已知方法容易地确定。
本发明的另一方面是至少包含式(I)的3’-酮糖苷化合物和载体的组合物。
在一个实施方式中，所述组合物还包含如上文所公开的式R-OH的醇。该组合物适用于控制所释放的醇的效果。
一种或多种式(I)化合物的递送通常通过本领域技术人员广泛使用和熟知的多种制剂和装置来实现。非限制性实例包括溶液、膏、糊剂、粉末、喷雾剂、洗剂、薄膜或浸渍到例如湿巾、口罩和条带、医疗设备或表面等材料中或材料上。
在优选的实施方式中，所述组合物是溶液、膏、糊剂、粉末、喷雾剂、洗剂、薄膜或浸渍到例如湿巾、口罩和条带、医疗设备或表面等材料中或材料上的形式。
本发明所述的组合物包含载体，载体通常是包含水的含水溶剂。
通常，所述组合物还包含选自共溶剂、乳化剂、保湿剂、收敛剂、缓冲剂、润肤剂、抗氧化剂、防腐剂、化妆油、植物提取物、精油(例如桉树油、香茅油、茶树油、楝树油、松油)及它们的混合物的组分。在优选的实施方式中，精油选自桉树油、楝树油、香茅油、茶树油、松油及它们的混合物。
3’-酮糖苷化合物还可以在给定制剂中通常可能存在的可替代亲核试剂(多元醇类多糖，例如壳聚糖；亚硫酸氢钠等)的存在下形成亚胺、肟、半缩醛、半缩醛胺、亚硫酸氢盐加合物或类似加合物，并且预期这些将进一步调节其物理化学性质，例如稳定性。
式(I)化合物的分解主要是pH依赖性的，并且在一个实施方式中，式(I)化合物在施用前被稳定化进行储存，并且适当地调节表面pH以在施用后提供合适的分解速率。
式(I)化合物作为固体是稳定的，并且在溶解于蒸馏水和/或含水酸性介质中时大部分是稳定的。在一个实施方式中，这些化合物可以配制成非水混合物，通过施用表面上的水进行水合。
通常，式(I)化合物在水溶液中的稳定性通过调节pH值来控制，例如调节pH值至大约4.5至大约7.0，优选大约4.5至大约5.5。在一个实施方式中，该溶液的施用伴随着碱性溶液的施用，以将pH升高至碱性区域，从而引发醇以合适的速率从式(I)化合物中释放出来。在另一个实施方式中，该溶液的施用伴随着酸性溶液的施用，该酸性溶液在施用时自主提高pH值(例如使用会释放出二氧化碳的碳酸盐缓冲溶液，例如已经用酸(例如柠檬酸)调节pH的天然碳酸泉水)。其中R是烷基的式(I)化合物通常显示出比芳基衍生物更高的稳定性。
在优选的实施方式中，一种或多种式(I)化合物的递送通过选自例如溶液、膏、糊剂、粉末、喷雾剂、洗剂和薄膜的制剂或选自例如湿巾、口罩和条带以及医疗设备的装置实现。
这些可用于治疗多种适应症，例如驱除各种蚊子、蜱虫、螨虫、蚋、蠓和头虱。
在优选的实施方式中，昆虫选自蚊子、蜱虫、螨虫、蚋、蠓和头虱。
使用式(I)化合物的方法也构成本发明的一部分，其包括将包含式(I)的3'-酮糖苷化合物和载体的组合物施用到表面上。
式(I)的化合物可以施用于任何表面上，例如柔软的表面，例如皮肤、头发、衣服、植物、作物或谷物储存空间(storage)，或坚硬的表面，例如木材、合成材料或陶瓷材料。
在一个实施方式中，柔软的表面选自皮肤、头发、衣服、植物、作物和谷物储存空间。
在一个实施方式中，坚硬的表面选自木材、合成材料和陶瓷材料。
醇的释放
式(I)化合物能够释放出通过α-或β-糖苷键或两者的混合与糖部分连接的醇。
式(I)的化合物，特别是当醇剩余部分R来自醇R-OH(例如丁香酚、香叶醇、派卡瑞丁、香芹酚、薄荷醇(优选L-薄荷醇)或PMD时，能够成为有效的驱虫剂，尤其是与人体皮肤接触时。如实施例部分所示，当在生理pH和温度下在存在或不存在人体皮肤清洗液的情况下培养时，这些化合物易于释放出驱虫剂。
这些化合物在水中或低pH值下是稳定的，并且可以通过调节应用于皮肤的制剂浓度和pH值来调整以不同速率释放出醇。
实施例中使用的体外模型旨在确定式(I)化合物作为缓释驱虫剂的适用性。
其中R是烷基或芳基的式(I)化合物出人意料地提供了优于对应于O-糖苷的现有技术的优势，因为它们分解后以更高的速率释放出它们各自的醇。与游离醇的持续时间相比，这种分解允许在更长的时间内受控释放浓度更高的醇，适合在更广泛的表面(例如皮肤区域或衣服或植物)上提供驱虫效果。
衍生自与式(I)化合物相同的醇并在相同条件下以相似浓度测试的糖苷水解明显更慢，并且水解程度差异非常大。
缓冲溶液中醇的释放速率通常取决于糖苷配基、酮糖、3'-酮糖苷浓度、pH和温度，并且可以由本领域的技术人员方便地调节到合适的速率。因此，式(I)的3'-酮糖苷在pH7.0的D2O中的0.1M磷酸钠缓冲液中在60小时后基本分解，但在去离子水中和更低的pH值下保持相对稳定。如实施例中所示，除磷酸盐缓冲液之外，可以采用其他物质(例如精氨酸)控制醇的释放速率。
甲基-O-α-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷(式(III)的化合物)在0.1M磷酸钠缓冲液(D2O中，pH 7.0)中加热至37℃36小时后，也会缓慢释放出甲醇，但在去离子水中仍保持稳定，在酸性pH下相对稳定。
Figure BDA0003878248090000221
在相同温度和pH值下，甲基-O-α-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷(III)在皮肤清洗液存在下的反应导致释放的甲醇数量明显多于仅缓冲液时观察到的甲醇数量。
与单独使用缓冲液相比，在皮肤清洗液存在下苯基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷(IV)的苯酚释放情况并未发生明显变化，但在前一种情况下，苯酚在60小时后完全释放，但在后一种情况中，残留了少量结合物。
Figure BDA0003878248090000222
这些模型化合物的数据清楚地表明，在37℃和中性pH条件下，无论有无皮肤清洗液，醇的释放量都明显更高。此外，许多化合物仅在水中稳定，在pH 5.7时部分稳定。
令人惊讶的是，化合物(V)，即香叶基-O-β-D-3'-酮基葡萄糖苷含有β-构型的伯烯丙醇，其降解速度明显快于化合物(III)，即甲基-O-α-D-3'-酮基葡萄糖苷，3天后降解大约50％。释放速率可以通过调节糖来进一步调整。例如，令人惊讶的是，通过使用以N-Ac-氨基葡萄糖或2'-脱氧葡萄糖代替葡萄糖的3'-酮糖苷，香叶醇可以以更快的速度释放出来。
Figure BDA0003878248090000231
此外，转化率与浓度无关，5mg/mL或20mg/mL混合物的转化率类似。在后一种情况下，3天后打开带塞的反应容器时，立即可以闻到非常刺鼻的香叶醇香气，而使用相应的葡萄糖苷：香叶基-O-β-D-吡喃葡萄糖苷则闻不到这种香气。
含有一种或多种式(I)化合物的制剂可以单独或与例如微生物作物喷雾剂组合施用于皮肤、头发、植物上，甚至施用于储存的作物和谷物上。
在以下实施例中，示出了本发明化合物和比较例的具体特征。
实施例
1H-和13C NMR光谱采用Varian Mercury 300(300MHz)、Varian Mercury 400(400.1Mz，1H及100.6MHz，13C)或Bruker AVIII-500(PA-BBO探针)(500MHz)在氘代氯仿、氘代水、氘代甲醇或氘代二甲亚砜中获得。以四甲基硅烷(TMS)作为内标，化学位移(d)以百万分之(ppm)为单位报告，偶合常数(J)以赫兹(Hz)为单位报告。以下缩写用于1H多重性：单峰(s)、二重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quint)、七重峰(sept.)、双二重峰(dd)、三二重峰(td)、多重峰(m)、宽单峰(brs)、宽二重峰(brd)和宽三重峰(brt)。采用LC/MSD-TOF质谱仪(安捷伦科技公司)或Bruker microOTOF质谱仪获得高分辨率质谱。
反应过程和产物混合物通过商业硅胶60层析板的薄层色谱(TLC)或使用上述仪器通过1H NMR监测。对于色谱，使用柱级硅胶(0.040-0.063mm目数)。除非另外说明，化学品购自西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)(默克公司(Merck))或Cymit Quimica。
纯度约为95％的外消旋顺/反-对-薄荷烷-3,8-二醇(PMD)购自Boc Sciences公司，顺-反异构体(约6:4混合物)采用1:3乙酸乙酯/己烷通过硅胶柱色谱法分离。通过1HNMR，运行速度更快的顺式异构体与购自西格玛奥德里奇(默克公司)的正品(1S,2R,5R)-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-甲基环己醇相同。
使用从Bashyal et al.,ACS Omega,2019,4,9367-9375:codon optimised genesequence(基因库序列登陆号AAU40842)改编的标准分子生物学技术，采用N-端IMAC标签，pET28a载体，大肠杆菌BL21(DE3)，TB(超级肉汤)培养基，Prozomix有限公司从质粒DNA制备了地衣芽孢杆菌DSM 13的糖基转移酶(YjiC)的粗冻干无细胞提取物(CFE)。
脂肪酶作为试剂盒从Enzagen有限公司购买。
实施例中制备的化合物使用非-IUPAC编号是为了更好地理解光谱数据。
实施例1：制备(2R,3S,6R)-2-(((E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)氧基)-3,5- 二羟基-6-(羟甲基)四氢-4H-吡喃-4-酮(香叶基-O-β-D-3’-酮基吡喃葡萄糖苷)
Figure BDA0003878248090000241
将香叶基-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(购自卡博森斯公司)(0.33g，1mmol)和对苯醌(0.34g，3mmol)悬浮在乙腈(6.4mL)和水(0.64mL)中，并在室温下迅速搅拌。
加入[(2,9-二甲基-1,10-菲咯啉)Pd(μ-OAc)]2(OTf)2(0.025g,2.5mol％)，并继续搅拌24小时，使用1:5MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂，并使用10％浓硫酸的乙醇溶液，然后强烈加热进行板显色，在硅胶上开展TLC分析，结果表明所有原料均已转化成产物。
通过减压蒸馏浓缩混合物，并通过硅胶色谱法纯化，其中使用3:1乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，脱除非极性UV活性杂质，然后使用3:1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.186g(56％收率)呈无色透明油状的标题化合物。
获得的标题化合物通过以下参数表征：
Rf＝0.46(1:5MeOH/二氯甲烷)；
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.57(s,3H),1.65(s,6H),1.97-2.11(m,4H),3.30(dt,J＝10.0,2.9Hz,1H),3.89(dd,J＝12.2,2.9,1H),3.98(dd,J＝12.2,2.9,1H),4.22-4.30(m,2H),4.33-4.44(m,3H),5.01-5.08(m,1H)和5.35(t,J＝6.8,1H)。
13C-NMR(100.6MHz,CDCl3):16.3,17.6,25.6,26.2,39.5,61.7,66.1,72.1,76.3,76.7,103.0,119.1,123.7,131.7,142.1,206.5。
HRMS(ESI+):[C16H26O6+NH4]+的计算值是332.2068。实测值是332.2073。
实施例2：制备仲丁基-2-(2-(((2R,3S,5R,6R)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)-4-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-羧酸酯(派卡瑞丁-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷)
Figure BDA0003878248090000251
在室温下向搅拌的商业葡萄糖五乙酸酯(60.0g,0.154mol)的DMF(120mL)溶液中加入H2N-NH2·AcOH(20.2g,0.200mol,1.3当量)，并将反应混合物剧烈搅拌2小时。TLC表明原料完全消耗完。将混合物用水(1L)稀释，并用AcOEt(10x100 mL)萃取。有机相用水(4x50mL)洗涤，采用无水Na2SO4干燥并过滤。然后脱除溶剂，得到呈浅黄色油状的2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖(47.7g，0.137mol，89％)。
在室温下向搅拌的粗2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖(7.42g，21.36mmol)的无水二氯甲烷(150mL)溶液中加入三氯乙腈(6.5mL，64.1mmol，3.0当量)和无水碳酸钾(15.0g，107mmol，5.0当量)。在室温下搅拌反应混合物3小时。将反应混合物通过
Figure BDA0003878248090000252
(硅藻土)过滤并脱除挥发物，得到呈浅黄色固体状的2',3',4',6'-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯(10.06g,20.46mmol,96％)。该化合物的数据可在Ikeuchi et al.,Synlett.,2019,30,1308-1312中找到。
在-78℃下，向粗2',3',4',6'-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯(0.4g,0.81mmol)的无水CH2Cl2(8mL)溶液中加入外消旋派卡瑞丁(0.18g,0.81mmol)。5分钟后，加入TMSOTf(0.081mmol)，并将所得溶液搅拌至0℃持续2小时。之后，TLC(EtOAc/己烷，1:1)表明了原料的消耗情况。将溶剂真空蒸发，得到残余物，对残余物开展硅胶色谱法(EtOAc/己烷，1:4至1:1)分析，得到178mg(40％收率)四乙酰化派卡瑞丁-β-葡萄糖苷。
获得的四乙酰化化合物通过以下参数表征：
Figure BDA0003878248090000261
1H NMR(500MHz,CDCl3)0.94(m,3H),1.27(m,4H),1.64(m,9H),2.08(m,12H),2.84(m,1H),3.53(m,1H),3.70(m,2H),3.92(m,1H),4.15(m,2H),4.25(ddt,J＝1.4,4.7,12.3,1H),4.47(dd,J＝8.0,15.0,1H),4.79(m,1H),4.96(ddd,J＝3.4,8.0,9.6,1H),5.06(td,J＝2.0,9.8,1H)和5.18(td,J＝5.1,9.5,1H)。
13C NMR(500MHz,CDCl3)9.80,9.86,19.06,19.86,20.68,20.76,20.81,25.58,28.64,29.16,30.00,39.09,48.04,48.19,62.01,68.05,68.43,71.37,71.83,72.96,100.91,155.59,169.39,169.51,170.37和170.77。
HRMS(ESI+):[C26H41NO12+H]+的计算值＝560.2705；实测值是560.2702。
向四乙酰化派卡瑞丁-β-葡萄糖苷(0.170g，0.308mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入NaOMe(25％甲醇溶液)(10μL)，并将所得溶液在室温下搅拌3小时。之后，TLC(EtOAc)表明了原料的消耗情况。反应采用安伯来特(离子交换树脂)(酸形式)淬灭，然后过滤。将溶剂真空蒸发，得到残余物，对残余物开展硅胶色谱法(EtOAc)分析，得到96mg(81％收率)未保护的派卡瑞丁-β-葡萄糖苷。
获得的去乙酰化化合物通过以下参数表征：
Figure BDA0003878248090000271
1H NMR(500MHz,D4-MeOH)0.89-0.98(m,3H),1.21-1.29(m,3H),1.41(m,1H),1.56-1.70(m,7H),1.81(m,1H),2.07-2.16(m,1H),2.94,tt,J＝3.2,13.6,1H),3.19(ddd,J＝3.4,7.8,9.2,1H),3.24-3.30(m,2H),3.37(d,J＝2.0,2H),3.68(dd,J＝5.3,11.9,1H),3.83-3.89(m,1H),3.89-3.94(m,1H),3.97-4.04(m,1H),4.24(dd,J＝5.4,7.9,1H),4.47(d,J＝30.2,1H)和4.68-4.76(m,1H)。
13C NMR(500MHz,D4-MeOH)10.04,10.10,19.95,20.14,26.72,29.65,30.02,30.06,30.61,40.04,62.67,67.96,71.49,74.59,74.97,77.80,104.16和157.31。
HRMS(ESI+):[C18H33NO8+H]+的计算值＝392.2279；实测值是392.2279。
向搅拌的未保护的派卡瑞丁-β-葡萄糖苷(50mg，0.128mmol)的MeCN/H2O 9:1(1.0mL)溶液中加入苯醌(14mg，0.383mmol，3.0当量)和[(2,9-二甲基-1,10-菲咯啉)Pd(μ-OAc)]2(OTf)2(7mg,0.006mmol,0.05当量)。将反应混合物在60℃下加热1小时，并吸附到二氧化硅上。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/己烷7:3)纯化，得到呈白色泡沫状的非对映体的标题化合物(36mg，0.092mmol，72％)。
获得的标题化合物通过以下参数表征：
1H-NMR(CDCl3,400.1MHz):0.88(m,3H),1.18(d,J＝6.2,3H),1.31-1.78(m,7H),2.02-2.16(m,1H),2.67-2.93(m,2H),3.27(ddd,J＝10.0,4.5,2.8,1H),3.17-3.76(m,2H),3.87(ddd,J＝12.3,4.6,2.2,1H),3.93-4.00(m,2H),4.00(dd,J＝12.1,2.7,1H),4.17-4.38(m,3H),4.46-4.78(m,2H)。
13C-NMR(CDCl3,100.6MHz):9.74(CH3),19.2(CH2),19.9(CH3),25.8(CH2),29.1(CH2),29.2(CH2),39.1(CH2),39.2(CH2),47.9(CH),62.1(CH2),67.7(CH2),72.6(CH),73.4(CH),76.8(CH),77.0(CH),104.8(CH),156.2(C),206.0(C)。
HRMS(ESI+):[C18H31NO8+H]+的计算值＝390.2122；实测值是390.2134。
实施例3：制备(2R,3S,4R)-6-(((E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)氧基)-2-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇(香叶基-O-D-2′-脱氧-3'-酮基吡喃葡萄糖苷)
Figure BDA0003878248090000281
在0℃下，向搅拌的2-脱氧-D-葡萄糖(1.0g，6.1mmol，1.0当量)的无水吡啶(12mL)溶液中滴加乙酸酐(4.6mL，48.7mmol，8.0当量)。将反应混合物缓慢升至室温，然后搅拌15小时，TLC分析(己烷/EtOAc，7/3)表明原料完全转化为极性更小的产物(Rf＝0.4)。将反应混合物倒到冰水(100mL)上，并用EtOAc(75mL)稀释。分离有机层，依次用1.0MHCl、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水(各75mL)洗涤。水层用EtOAc(100mL)重新萃取，将汇合的有机层干燥(MgSO4)、过滤和减压浓缩。将所得油状物与甲苯(3×20mL)共蒸发，得到呈白色固体状的2-脱氧-1,3,4,6-四-O-乙酰基-α/β-D-葡萄糖(2.02g,5.54mmol,100％)。该化合物的数据可在Beswick et al.,Carbohydrate Res.,2020,488,107896中找到。
在0℃下，在5分钟内向2-脱氧-1,3,4,6-四-O-乙酰基-α/β-D-葡萄糖(2.01g,6.05mmol)的无水THF(75mL)搅拌溶液中加入甲醇氨饱和溶液(25mL)。将反应混合物缓慢升温至40℃，然后搅拌5小时，TLC分析(己烷/EtOAc，7:3)表明原料完全转化为Rf更低的斑点(Rf＝0.2)。减压浓缩反应混合物，所得橙色油状物采用快速柱色谱法(己烷/EtOAc 1:1)纯化，得到呈白色固体状的2-脱氧-3,4,6-三-O-乙酰基-α/β-D-葡萄糖(1.426g，4.916mmol，83％)。1H-NMR分析表明是1:5的α/β混合物。该化合物的数据可在Bucher et al.,Angew.Chem.Int.Ed.,2010,49,8724-8728中找到。
在0℃下，向粗2’-脱氧-3’,4’,6’-三-O-乙酰基-α/β-D-葡萄糖(1.43g，4.93mmol)的无水二氯甲烷(60mL)搅拌溶液中加入三氯乙腈(4.9mL，49.3mmol，10当量)和DBU(74μL，0.493mmol，0.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后除去挥发物，得到呈橙色油状物的粗2'-脱氧-3',4',6'-三-O-乙酰基-α/β-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯(2.14g,4.93mmol，100％)，其无需进一步纯化即可使用。该化合物的数据可在Bucher et al.,Angew.Chem.Int.Ed.,2010,49,8724-8728中找到。
在-78℃下，向粗2'-脱氧-3',4',6'-三-O-乙酰基-α/β-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯(2.14g,4.93mmol)和香叶醇(2.57mL,14.85mmol,3.0当量)的二氯甲烷(40mL)搅拌溶液中缓慢加入TMSOTf(16μL,88μmol)。接下来的3小时将反应混合物逐渐升至室温，用饱和NaHCO3(10mL)水溶液淬灭，用CH2Cl2(2x50 mL)萃取，用1M NaOH水溶液(20mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并过滤。脱除溶剂后，将残余物通过硅胶快速柱色谱法(己烷/EtOAc 8:2)纯化，得到呈淡黄色油状物的香叶基-3',4',6'-三-O-乙酰基-2'-脱氧-α/β-D-吡喃葡萄糖苷(1.01g，2.37mmol，48％)(α/β混合物)。得到了一种主要异构体(Rf＝0.25)。
获得的三乙酰化化合物通过以下参数表征：
Figure BDA0003878248090000291
1H-NMR(CDCl3,400MHz):1.60(d,J＝1.6,3H,H3),1.66(d,J＝1.6,3H,H10),1.68(d,J＝1.6,3H,H1),1.75(ddd,J＝12.6,11.4,9.8,1H,H12),2.01(s,3H,H17),2.02(s,3H,H17),2.07(s,3H,H17),2.00-2.15(m,4H,H5+H6),2.27(ddd,J＝12.6,5.0,2.0,1H,H12),3.57(ddd,J＝9.3,5.1,2.4,1H,H15),4.11(dd,J＝12.1,2.4,1H,H16),4.19(dd,J＝11.8,7.1,1H,H9),4.27(ddd,J＝11.8,7.1,0.8,1H,H9),4.27(dd,J＝12.1,5.0,1H,H16),4.58(dd,J＝9.8,2.0,1H,H11),5.01(dd,J＝9.3,9.3,1H,H14),5.01(ddd,J＝9.3,9.3,5.0,1H,H13),5.10(m,1H,H4),5.30(tq,J＝7.1,1.6,1H,H8)。
13C-NMR(100.6MHz,CDCl3):16.4(CH3,C10),17.8(CH3,C3),20,9(CH3,C17),20.9(CH3,C17),21.0(CH3,C17),25.8(CH3,C1),26.4(CH2,C5),36.3(CH2,C12),39.7(CH2,C6),62.7(CH2,C16),65.2(CH2,C9),69.4(CH,C14),70.9(CH,C13),72.1(CH,C15),97.7(CH,C11),119.4(CH,C8),123.9(CH,C8),131.9(C,C2),142.1(C,C7),169.9(C,C18),170.5(C,C18),170.9(C,C18)。
MS(ESI+]:[C22H34O8+NH4]+的计算值＝444.2592；实测值是444.2579。
向香叶基3',4',6'-三-O-乙酰基-2-脱氧-α/β-D-吡喃葡萄糖苷(470mg,1.102mmol)的无水甲醇(10mL)搅拌溶液中加入NaOMe(12mg,0.220mmol,0.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，并用3滴AcOH淬灭反应。除去挥发物后，残余物通过硅胶快速短柱色谱法(CH2Cl2/MeOH,93:7)纯化，得到呈白色固体状的化合物香叶基-2'-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖苷(255mg，0.849mmol,77％)。
获得的去乙酰化化合物通过以下参数表征：
Figure BDA0003878248090000292
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.55-1.64(m,1H,H12),1.57(d,J＝1.3,3H,H3),1.63(d,J＝1.3,3H,H10),1.65(d,J＝1.3,3H,H1),1.97-2.10(m,4H,H5+H6),2.10-2.19(m,1H,H12),3.15(d,J＝9.3,1H,H15),3.45(dd,J＝9.3,9.3,1H,H14),3.53-3.66(m,1H,H13),3.75-3.92(m,2H,H16),4.12(dd,J＝12.0,7.0,1H,H9),4.25(dd,J＝12.0,7.0,1H,H9),4.52(dd,J＝9.7,1.9,1H,H11),5.05(t sept.J＝6.8,1.3,1H,1H)。
13C-NMR(100.6MHz,CDCl3):16.4(CH3,C10),17.7(CH3,C3),25.7(CH3,C1),26.3(CH2,C5),38.8(CH2,C12),39.6(CH2,C6),61.6(CH2,C16),65.3(CH2,C9),71.4(2 x CH,C13+C14),75.7(CH,C15),98.6(CH,C11),119.7(CH,C8),123.8(CH,C8),123.8(CH,C4),131.6(C,C2),141.3(C,C7)。
HRMS(ESI+)[C16H28O5+Na]+的计算值＝323.1829。实测值是323.1824。
向搅拌的香叶基-2'-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖苷(124mg,0.413mmol)的MeCN/H2O 9:1(4mL)溶液中加入苯醌(134mg,1.239mmol,3.0当量)和[(2,9-二甲基-1,10-菲咯啉)Pd(μ-OAc)]2(OTf)2(22mg,0.021mmol,0.05当量)。将反应混合物在室温下搅拌6小时，并吸附到硅胶上。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH 95:5)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(67mg,0.225mmol,54％)。
获得的标题化合物通过以下参数表征：
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.59(s,3H,H3),1.67(s,6H,H1+H10),1.97-2.15(m,4H,H5+H6),2.73(dd,J＝14.2,9.1,1H,H12),2.82(dd,J＝14.2,2.7,1H,H12),3.30(ddd,J＝10.1,4.5,3.1,1H,H15),3.55(d,J＝3.1,1H,H14),3.85-3.95(m,1H,H16),3.98-4.05(m,1H,H16),4.17(br d,J＝10.1,1H,OH),4.22(dd,J＝11.8,7.9,1H,H9),4.35(dd,J＝11.8,6.4,1H,H9),4.73(dd,J＝9.1,2.7,1H,H11),5.06(t sept,J＝6.9,1.5,1H,H4),5.31(tq,J＝6.4,1.5,1H,H8)。
13C-NMR(100.6MHz,CDCl3):16.5(CH3,C10),17.8(CH3,C3),25.8(CH3,C1),26.4(CH2,C5),39.7(CH2,C6),48.8(CH2,C12),62.7(CH2,C16),65.7(CH2,C9),73.4(CH,C14),76.4(CH,C15),99.3(CH,C11),119.2(CH,C8),123.8(CH,C4),132.0(C,C2),142.4(C,C7),205.9(CO,C13)。
HRMS(ESI+):[C16H26O5+NH4]+的计算值＝316.2118；实测值是316.2125。
实施例4：制备N-((2R,3S,5R,6R)-2-(((E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)氧 基)-5-羟基-6-(羟甲基)-4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(香叶基-O-β-D-2’-乙酰氨 基-2'-脱氧-3'-酮基吡喃葡萄糖苷)
Figure BDA0003878248090000311
在室温下，向市售2-乙酰氨基-1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖(12.63g，32.44mmol)的THF(60mL)搅拌溶液中加入哌嗪(3.1g,35.68mmol,1.1当量)，并将反应混合物剧烈搅拌过夜。TLC表明原料完全消耗(EtOAc；Rf＝0.3)。将混合物用EtOAc(400mL)稀释，并用0.5M HCl水溶液(2x100mL)洗涤。采用无水Na2SO4干燥并过滤。然后除去溶剂，得到呈白色泡沫状的2-乙酰氨基-3,4,6-三-O-乙酰基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖(7.58g,21.82mmol,67％)，其无需进一步纯化即可使用。
在室温下向粗2-乙酰氨基-3,4,6-三-O-乙酰基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖(7.42g，21.36mmol)的无水二氯甲烷(150mL)搅拌溶液中加入三氯乙腈(6.5mL，64.1mmol，3.0当量)和无水碳酸钾(15.0g，107mmol，5.0当量)。在室温下搅拌反应混合物3小时。将反应混合物通过
Figure BDA0003878248090000313
(硅藻土)过滤并脱除挥发物，得到呈浅黄色固体状的粗2'-乙酰氨基-3',4',6'-三-O-乙酰基-2'-脱氧-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯(10.06g,20.46mmol,96％)。该化合物的数据可在Zhang et al.,J.Med.Chem.,2019,62,7857-7873中找到。
在-20℃下，将化合物粗2'-乙酰氨基-3',4',6'-三-O-乙酰基-2'-脱氧-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯(432mg,0.879mmol)和香叶醇(0.456mL,2.636mmol,3.0当量)的二氯甲烷(7mL)搅拌溶液中缓慢加入TMSOTf(16μL,88μmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，用CH2Cl2(2x10mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并过滤。脱除溶剂后，将残余物通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc)纯化，得到呈白色固体状的香叶基-3',4',6'-三-O-乙酰基-2'-脱氧-2'-乙酰氨基-β-D-吡喃葡萄糖苷(273mg，0.56mmol，65％)。
获得的化合物通过以下参数表征：
Figure BDA0003878248090000312
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.55(s,3H),1.60(s,3H),1.63(s,3H),1.88(s,3H,H18),1.97(s,3H,H18),1.97(s,3H,H18),2.02(s,3H,H18),1.95-2.07(m,4H,H5+H6),3.65(ddd,J＝10.0,5.0,2.5,1H),3.80(dt,J＝10.2,8.6,1H),4.05-4.25(m,5H),4.68(d,J＝8.4,1H),4.97-5.08(m,2H),5.20-5.30(m,2H,H8),5.83(br s,1H)。
13C-NMR(100.6MHz,CDCl3):16.3,17.7,20.6,20.6,20.7,23.2,25.7,26.3,39.5,54.7,62.3,65.1,68.8,71.7,72.5,98.9,119.3,123.7,131.7,141.9,169.4,170.2,170.7,170.8。
HRMS(ESI+):[C24H37NO9+H]+的计算值＝484.2541；实测值是484.2539。
向香叶基-3',4',6'-三-O-乙酰基-2'-脱氧-2'-乙酰氨基-β-D-吡喃葡萄糖苷(200mg,0.413mmol)的无水甲醇(4mL)搅拌溶液中加入NaOMe(2.5mg,0.041mmol,0.1当量)。在室温下搅拌反应混合物3小时，采用2滴AcOH淬灭反应。除去挥发物后，残余物通过硅胶快速短柱色谱法(EtOAc/己烷1:1)纯化，得到呈白色固体状的化合物香叶基-2'-脱氧-2'-乙酰氨基-β-D-吡喃葡萄糖苷(148mg,0.413mmol,100％)。
获得的化合物通过以下参数表征：
Figure BDA0003878248090000321
1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.60(s,3H,H3),1.66(s,6H,H1+H10),1.96(s,3H,H18),2.0-2.06(m,2H,H6),2.06-2.15(m,2H,H5),3.23(ddd,J＝9.7,5.8,2.3,1H,H15),3.30(m,1H,H14,3.44(dd,J＝10.3,8.5,1H,H13),3.61(dd,J＝10.3,8.5,1H,H12),3.67(dd,J＝12.0,5.8,1H,H16),3.87(dd,J＝12.0,2.3,1H,H16),4.16(dd,J＝12.0,6.2,1H,H9),4.28(dd,J＝12.0,8.4,1H,H9),4.43(d,J＝8.4,1H,H11),5.09(t sept,J＝7.0,1.5,1H,H4),5.28(tq,J＝6.2,1.3,1H,H8)。
13C-NMR(100.6MHz,CD3OD):16.5(CH3,C10),17.8(CH3,C3),23.0(CH3,C18),25.9(CH,C1),27.5(CH2,C5),40.7(CH2,C6),57.4(CH,C12),62.8(CH2,C16),66.2(CH2,C9),72.2(CH,C13),76.2(CH,C14),78.0(CH,C15),101.2(CH,C11),121.4(CH,C8),125.1(CH,C4),132.5(C,C2),142.0(C,C7),173.7(C,C17)。
HRMS(ESI+)[C18H31NO6+Na]+的计算值＝380.2044。实测值是380.2048。
向香叶基2'-脱氧-2'-乙酰氨基-β-D-吡喃葡萄糖苷(50mg,0.140mmol)的MeCN/H2O 9:1(1mL)搅拌溶液中加入苯醌(45mg,0.420mmol,3.0当量)和[(2,9-二甲基-1,10-菲咯啉)Pd(μ-OAc)]2(OTf)2(7.5mg,0.007mmol,0.05当量)。将反应混合物在50℃下搅拌5小时，并吸附到硅胶上。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/MeOH 98:2)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(22mg,0.062mmol,44％)。
获得的标题化合物通过以下参数表征：
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.58(s,3H,H3),1.63(s,3H,H10),1.66(s,3H,H1),1.97-2.12(m,7H,H5+H6+H18),3.39-3.53(m,1H,H15),3.81-4.01(m,2H,H16),4.14-4.26(m,1H,H9),4.28-4.36(m,1H,H9),4.42-4.55(m,1H,H14),4.59-4.78(m,2H,H11+H12),5.06(t,J＝6.5,1H,H4),5.26(t,J＝6.4,1H,H8),7.08(br s,1H,H19)。
13C-NMR(100.6MHz,CDCl3):16.4(CH3,C10),17.8(CH3,C3),22.9(CH3,C18),25.8(CH3,C1),26.5(CH3,C5),39.7(CH2,C6),61.0(CH,C12),61.4(CH2,C16),66.4(CH2,C9),72.9(CH,C14),75.7(CH,C15),101.5(CH,C11),119.1(CH,C8),123.9(CH,C4),131.9(CH,C2),142.7(C,C7),172.1(C,C17),204.7(C,C13)。
HRMS(ESI+)[C18H31NO6+Na]+的计算值＝378.1887。实测值是378.1885。
实施例5：制备(2R,3R,5S,6R)-3,5-二羟基-2-(羟甲基)-6-(((1S,2R,5R)-2-(2- 羟基丙-2-基)-5-甲基环己基)-氧基)四氢-4H-吡喃-4-酮(外消旋-顺式-PMD-O-β-D-3’酮 基吡喃葡萄糖苷)
Figure BDA0003878248090000331
将顺式-PMD(30mg,0.17mmol)、UDP-α-D-葡萄糖二钠盐(100mg,0.16mmol)和糖基转移酶(YjiC)地衣芽孢杆菌DSM 13(100mg)的粗冻干无细胞提取物的混合物用pH 7.4的100mM tris缓冲液(5mL)稀释，并在30℃/80rpm条件下培养2天。所得混合物用己烷(2x20mL)洗涤，然后萃取到乙酸乙酯(2x20mL)中。汇合乙酸乙酯部分，并减压蒸馏浓缩。向残余物中加入对苯醌(32mg，0.30mmol)和[(2,9-二甲基-1,10-菲咯啉)Pd(μ-OAc)]2(OTf)2(3mg，约2mol％)，将混合物悬浮在乙腈(2mL)和水(0.2mL)中，并在25℃/80rpm条件下培养20小时。减压蒸馏除去溶剂，残余物使用1∶20甲醇/二氯甲烷，通过硅胶色谱法纯化，得到呈无色透明油状物的标题化合物(10mg，17％)。
获得的标题化合物通过以下参数表征：
1H-NMR(400MHz,CDCl3):4.44(d,J＝8,1H,H-1),4.31(m,2H,H-4和H12),4.26(dd,J＝8和2,1H,H-6),4.02(dd,J＝12和3,1H,1 x H-9),3.90(dd,J＝12和5Hz,1H,1 x H-9),3.37(brs,1H,OH),3.33(dd,J＝10,5和3,1H,H-3),2.12–1.50(m,8H,1 x H-13,2 x H-14,2x H-15,1 x H-16和2 x H–17),1.25(s,6H,3 x H-20和3 x H-21)和0.89(d,J＝8,3H,3 xH19)。
13C-NMR(100.6MHz,CDCl3):21.9(CH2),22.4(CH3),28.5(CH),29.9(2 x CH3),34.9(CH2),41.2(CH2),50.0(CH),62.7(CH2),72.4(C),72.7(CH),77.0(CH),77.4(CH),81.1(CH),106.5(CH)和205.6(C)。
HRMS(ESI+)[C16H28O7+Na]+的计算值＝355.1727；实测值是355.1727。
实施例6：制备(2R,3R,5S,6S)-3,5-二羟基-2-(羟甲基)-6-((2-((S)-4-甲基环 己-3-烯-1-基)丙-2-基)氧基)四氢-4H-吡喃-4-酮(S-α-松油醇-O-β-D-3’-酮基吡喃葡萄 糖苷)
Figure BDA0003878248090000341
将(S)-α-松油醇(30mg,0.19mmol)、UDP-α-D-葡萄糖二钠盐(100mg,0.16mmol)和糖基转移酶(YjiC)地衣芽孢杆菌DSM 13(100mg)的粗冻干无细胞提取物的混合物(100mg)用pH 7.4的100mM tris缓冲液(5mL)稀释，并在30℃/80rpm条件下培养18小时。所得混合物用己烷(2x20mL)洗涤，然后萃取到乙酸乙酯(2x20mL)中。汇合乙酸乙酯部分，并减压蒸馏浓缩。向残余物中加入对苯醌(32mg，0.30mmol)和[(2,9-二甲基-1,10-菲咯啉)Pd(μ-OAc)]2(OTf)2(3mg，约2mol％)，将混合物悬浮在乙腈(2mL)和水(0.2mL)中，并在25℃/80rpm条件下培养20小时。减压蒸馏除去溶剂，残余物使用1∶10甲醇/二氯甲烷，通过硅胶色谱法纯化，得到呈无色透明油状物的标题化合物(27mg,44％)。
获得的标题化合物通过以下参数表征：
1H-NMR(400MHz,D4-MeOH):5.38(d,J＝3,1H,H-16),4.60(d,J＝8,1H,H-1),4.24(dd,J＝10和2,1H,H-4),4.08(dd,J＝8和2,1H,H-6),3.91(dd,J＝12和2,1H,1 x H-10),3.80(dd,J＝12和5,1H,1 x H-10),3.29(ddd,J＝10,5和2,1H,H-3),2.15-1.65(m,6H),1.30(m,1H),1.65(brs,3H,3 x H-22),1.27(s,3H,3 x H-20或21)和1.22(s,3H,3 x H-20或21)。
13C-NMR(100.6MHz,D4-MeOH):23.0(CH3),23.6(CH3),25.0(CH2),25.1(CH3),28.0(CH2),32.1(CH2),45.1(CH),62.7(CH2),73.7(CH),77.7(CH),78.5(CH),81.8(C),100.2(CH),121.8(CH),134.8(C)和207.6(C)。
HRMS(ESI+)[C16H26O6+Na]+的计算值＝337.1622；实测值是337.1611。
实施例7：制备(2S,3S,5R,6R)-2-(4-烯丙基-2-甲氧基苯氧基)-3,5-二羟基-6- (羟甲基)四氢-4H-吡喃-4-酮(丁香酚基-O-β-D-3’-酮基吡喃葡萄糖苷)
Figure BDA0003878248090000351
将市售2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基溴(500mg,1.216mmol)的丙酮(4mL)溶液加入到丁香酚(0.56mL,3.648mmol,3.0当量)的1.0M LiOH溶液(2mL)中，将形成的绿色悬浮液在室温下搅拌2小时。通过TLC(EtOAc/己烷8:2；Rf＝0.25)监测反应的完成。除去丙酮，所得悬浮液用二氯甲烷(3x15mL)萃取。粗产物用10％氢氧化钠(3x10mL)、水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。过滤并减压除去溶剂后，粗产物通过快速柱色谱法纯化，得到呈白色固体状的四乙酰化丁香酚基-α-葡萄糖苷(500mg，1.01mmol，83％)。
Figure BDA0003878248090000352
该化合物的数据可在Mulkens et al.,J.Natural Prod.,1988,51,496-498中找到。
向被保护的丁香酚基葡萄糖苷(330mg，0.666mmol)的无水甲醇(20mL)搅拌溶液中加入NaOMe(7mg,0.133mmol,0.2当量)。在室温下搅拌反应混合物1小时，采用2滴AcOH淬灭反应。除去挥发物后，残余物通过硅胶快速短柱色谱法(CH2Cl2/MeOH,9:1)纯化，得到呈白色固体状的丁香酚基-β-葡萄糖苷(172mg,0.527mmol,79％)。
Figure BDA0003878248090000353
该化合物的数据可在Vijayakumar et al.,Biotechnol.Lett.,2007,29,575-584中找到。
向未保护的丁香酚基葡萄糖苷(30mg，0.092mmol)的MeCN/H2O 9:1(1.5mL)搅拌溶液中加入苯醌(30mg，0.276mmol，3.0当量)和[(2,9-二甲基-1,10-菲咯啉)Pd(μ-OAc)]2(OTf)2(5mg,0.005mmol,0.05当量)。将反应混合物在60℃下加热1小时，并吸附到二氧化硅上。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(CH2Cl2/MeOH 95:5)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(22mg,0.068mmol,74％)。
获得的标题化合物通过以下参数表征：
1H-NMR(400.6MHz,CDCl3):1.88(dd,6.7,1.6,2H,H3),3.34-3.41(m,1H,H15),3.72-3.77(m,1H),3.89(s,3H,H10),3.92(dd,J＝11.8,4.2,1H,H16),4.06(dd,J＝11.8,2.6,1H,H16),4.39(d,J＝9.5,1H,H14),4.55(d,J＝7.5,1H,H12),4.86(d,J＝7.5,1H,H11),6.17(dd,J＝15.3,6.6,1H,H1),6.35(dd,J＝15.3,1.6,1H,H1),6.86(dd,J＝8.3,1.8,1H,H9),6.91(d,J＝1.8,1H,H5),7.05(d,J＝8.3,1H,H8)。
13C-NMR(100.1MHz,CDCl3):18.4(CH2,C3),56.0(CH3,C10),62.2(CH2,C16),72.3(CH,C14),76.9(CH,C12),77.1(CH,C15),104.7(CH,C11),110.0(CH,C5),118.6(CH,C9),120.0(CH,C8),125.9(),130.2(),135.4(C,C4),144.3(C,C7),150.4(C,C6),204.8(C,C13)。
HRMS(ESI+):[C16H20O7+NH4]+的计算值是＝342.1547。实测值是342.1544。
实施例8：制备(2R,3R,5S,6S)-3,5-二羟基-2-(羟甲基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯 氧基)四氢-4H-吡喃-4-酮(香芹酚-O-β-D-3’-酮基吡喃葡萄糖苷)
Figure BDA0003878248090000361
将香芹酚(30mg,0.20mmol)、UDP-α-D-葡萄糖二钠盐(100mg,0.16mmol)和糖基转移酶(YjiC)地衣芽孢杆菌DSM 13(100mg)的粗冻干无细胞提取物的混合物用pH 7.4的100mM tris缓冲液(5mL)稀释，并在30℃/80rpm条件下培养18小时。所得混合物用己烷(2x20mL)洗涤，然后萃取到乙酸乙酯(2x20mL)中。汇合乙酸乙酯部分，并减压蒸馏浓缩。向残余物中加入对-苯醌(32mg,0.30mmol)和[(2,9-二甲基-1,10-菲咯啉)Pd(μ-OAc)]2(OTf)2(3mg,大约2mol％)，将混合物悬浮在乙腈(2mL)和水(0.2mL)中，并在25℃/80rpm条件下培养14天。反应未完成，因此进一步加入[(2,9-二甲基-1,10-菲咯啉)Pd(μ-OAc)]2(OTf)2(3mg,大约2mol％)。再过2天后，反应几乎完成，因此通过减压蒸馏除去溶剂，残余物使用1:10甲醇/二氯甲烷，通过硅胶色谱法纯化，得到呈无色透明油状的标题化合物(20mg，32％)。
获得的标题化合物通过以下参数表征：
1H-NMR(400MHz,D4-MeOH)6.99-7.08(m,2H),6.85-6.77(m,1H),4.96(t,J＝8,1H,H-1),4.45(dd,J＝8和2,1H,H-6),4.36(dd,J＝10和2,1H,H-4),3.99(dd,J＝12和2,1H,1 xH-9),3.85(dd,J＝12和5,1H,1 x H-9),3.50(ddd,J＝10,5和2,1H,H-3),2.86(qq,J＝7,1H,H-19),2.26(s,1H,3 x H-18),1.24(dd,J＝7和2,3H,3 x H-20或H-21)和1.23(dd,J＝7和2,3H,3 x H-20或H-21)。
13C-NMR(100.6MHz,D4-MeOH)16.04(CH3),24.4(CH3),24.5(CH3),35.2(CH),62.5(CH2),73.7(CH),78.2(CH),78.4(CH),104.4(CH),115.0(CH),121.7(CH),126.4(C),131.5(CH),149.2(C),156.9(C)和206.9(C)。
HRMS(ESI+)[C16H22O6+NH4]+的计算值＝328.1755；实测值是328.1752。
实施例9：制备((2R,3R,5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(((E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯- 1-基)氧基)-3-羟基-4-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)甲基乙酸酯(2′,6′-二乙酰基-香叶基-O- β-D-3’-酮基吡喃葡萄糖苷)
Figure BDA0003878248090000371
将按照实施例1制备的香叶基-β-3'-酮基葡萄糖苷(100mg)和洋葱假单胞菌脂肪酶(ENZA-05)(50mg)的混合物悬浮在醋酸乙烯酯(5mL)中，并在32℃/80rpm条件下培养。5天后，混合物通过硅藻土塞过滤和减压蒸馏浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(0.118g，63％)。
获得的标题化合物通过以下参数表征：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.53(d,J＝1.1,3H,H3),1.60(d,J＝1.1,3H,H1),1.62(d,J＝1.1,3H,H10),1.96-2.07(m,4H,H5+H6),2.05(s,3H,H17),2.13(s,3H,H17),3.36(ddd,J＝10.2,5.5,2.2,1H,H15),4.19(dd,J＝10.2,1.6,1H,H14),4.23-4.27(m,2H,H9),4.28(dd,J＝12.1,5.5,1H,H16),4.48(dd,J＝12.1,2.2,1H,H16),4.58(d,J＝8.1,1H,H11),5.00(t sept,J＝7.0,1.1,1H,H4),5.17(dd,J＝8.1,1.6,1H,H12),5.25(tq,J＝7.1,1.2,H8)。
13C-NMR(100.6MHz,CDCl3)16.4(CH3,C10),17.8(CH3,C3),20.5(CH3,C17),20.9(CH3,C17),25.8(CH3,C1),26.3(CH2,C5),39.6(CH2,C6),63.2(CH2,C16),65.6(CH2,C9),73.1(CH,C14),74.5(CH,C15),76.9(CH,C12),99.9(CH,C11),118.8(CH,C18),123.7(CH,C4),132.0(C,C2),143.1(C,C7),169.4(C,C18),170.8(C,C18),200.6(C,C13)。
HRMS(ESI+)[C20H30O8+NH4]+的计算值＝416.2279；实测值是416.2276。
实施例10：制备((2R,3R,5S,6S)-5-乙酰氧基-3-羟基-4-氧代-6-苯氧基四氢-2H- 吡喃-2-基)甲基乙酸酯(2′,6′-二乙酰基-苯基-O-β-D-3’-酮基吡喃葡萄糖苷)
Figure BDA0003878248090000381
按照与实施例11基本类似的方法，使用苯基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷(如比较例1所示制备)制备标题化合物。
获得的标题化合物通过以下参数表征：
1H-NMR(400MHz,CDCl3):2.11(s,3H,H11),2.22(s,3H,H11),3.64(ddd,J＝10.2,5.9,2.3,1H,H9),4.34(dd,J＝10.2,1.6,1H,H8),4.41(dd,J＝12.1,5.9,1H,H10),4.55(dd,J＝12.1,2.3,1H,H10),5.19(d,J＝8.0,1H,H5),5.52(dd,J＝8.0,1.6,1H,H6),7.04(dd,J＝8.7,1.0,2H,H3),7.11(tt,J＝7.4,1.0,1H,H1),7.32(dd,J＝8.6,7.4,2H,H2)。
13C-NMR(100.6MHz,CDCl3):20.5(CH3,C11),20.9(CH3,C11),63.2(CH2,C10),73.2(CH,C8),74.7(CH,C9),77.6(CH,C6),100.2(CH,C5),117.3(CH,C3),123.9(CH,C1),129.8(CH,C2),156.7(C,C4),169.4(C,C12),170.7(C,C12),199.9(C,C7)。
HRMS(ESI+):[C16H18O8+NH4]+的计算值＝356.1340；实测值是356.1341。
实施例11：制备((2R,3R,5S,6S)-3,5-二羟基-4-氧代-6-苯氧基四氢-2H-吡喃-2- 基)甲基硫酸氢吡啶盐(苯基-O-β-D-3’-酮基-6′-硫酸吡喃葡萄糖苷吡啶盐)
Figure BDA0003878248090000382
向苯基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷(如比较例1中所示制备)(10mg，0.039mmol)的D6-DMSO(0.7mL)搅拌溶液中加入SO3·py(py表示吡啶)(19mg,3当量)。在室温下搅拌15分钟后，通过TLC分析溶液，显示完全转化为极性更大的单一化合物。
无需进一步处理，获得的标题化合物通过以下参数表征：
1H-NMR(DMSO-D6,400.1MHz):3.72(ddd,J＝10.2,5.9,1.7,1H,H9),3.89(dd,J＝11.1,5.9,1H,H10),4.11(dd,J＝11.1,1.7,1H,H10),4.12(dd,J＝10.2,1.7,1H,H8),4.27(dd,J＝7.9,1.7,1H,H6),5.02(d,J＝7.9,1H,H5),7.00(t,J＝7.4,1H,H1),7.04(d,J＝7.7,2H,H3),7.27(dd,J＝7.7,7.4,2H,H2),8.07(dd,J＝7.9,7.3,2H,py),8.59(tt,J＝7.9,1.6,1H,py),8.92(dd,J＝7.3,1.6,2H,py)。
13C-NMR(DMSO-D6,100.6MHz):65.9(CH2,C10),72.8(CH,C8),74.8(CH,C9),77.8(CH,C6),101.4(CH,C5),116.7(CH,C3),122.7(CH,C1),127.7(CH,py),129.9(CH,C2),142.8(CH,py),146.7(CH,py),157.4(C,C4),205.6(CO,C7)。
HRMS(ESI-):[C12H14O9S-H]-的计算值＝333.0286；实测值是333.0280。
实施例12：制备(2R,3S,6R)-2-(((E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)氧基)-3,5- 二羟基-6-(羟甲基)四氢-4H-吡喃-4-酮(外消旋-薄荷基-O-β-D-3’酮基吡喃葡萄糖苷)
Figure BDA0003878248090000391
在0℃下，向按照实施例2所示制备的2’,3’,4’,6’-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯(0.4g,0.81mmol)的无水CH2Cl2溶液(8mL)中加入(+/-)-薄荷醇(0.12g,0.81mmol)。5分钟后，加入TMSOTf(0.081mmol)，并将所得溶液搅拌至0℃保持2小时。之后，TLC(EtOAc/己烷1:2r.f.＝0.6)表明了原料的消耗情况。将溶剂真空蒸发，得到残余物，对残余物开展硅胶色谱法(EtOAc/己烷，1:4至1:1，Rf＝0.7)分析，得到200mg粗四乙酰化薄荷基-β-葡萄糖苷。
向粗四乙酰化薄荷基-β-葡萄糖苷(0.200g，0.412mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入NaOMe(25％甲醇溶液)(20μL)，并将所得溶液在室温下搅拌3小时。之后，TLC(EtOAc,Rf＝0.9)表明了原料的消耗情况。反应采用安伯来特(离子交换树脂)(酸形式)淬灭，然后过滤。真空蒸发溶剂，得到残余物，对残余物开展硅胶色谱法(EtOAc Rf＝0.1)分析，得到50mg(2',3',4',6'-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯两步总收率20％)的薄荷基-β-吡喃葡萄糖苷。该化合物的数据可在Choi et al.,AMB Expr.,2017,7,167中找到。
将薄荷基-β-吡喃葡萄糖苷(72mg，0.23mmol)、对-苯醌(74mg,0.68mmol,3当量)和催化剂[(2,9-二甲基-1,10-菲咯啉)Pd(μ-OAc)]2(OTf)2(6mg,大约2.5mol％)悬浮在乙腈(6mL)和水(0.6mL)中，并在室温下搅拌19小时。TLC分析(MeOH/二氯甲烷，1:5)显示在Rf＝0.7处形成新斑点，但主要是原料(Rf＝0.5)。进一步加入催化剂(15mg，约6.25mol％)，并将混合物再搅拌4天。反应进一步进行但仍不完全，因此加入更多催化剂(15mg，约6.25mol％)，并将混合物再搅拌6天。原料没有剩余，因此将混合物通过减压蒸馏浓缩，残余物使用1:20甲醇/二氯甲烷，通过硅胶色谱法纯化，得到呈透明无色油状的非对映体标题化合物(10mg，17％)。
获得的标题化合物通过以下参数表征：
1H-NMR(400MHz,D4-MeOH):4.44(d,J＝8,1H),4.44(d,J＝8,1H),4.35(m,1H),4.33(m,1H),4.24(d,J＝8,1H),4.20(d,J＝8,1H),4.03(m,2H),3.90(m,2H),3.52(ddd,J＝11,11和4,1H),3.45(ddd,J＝11,11和4,,1H),3.30(m,4H),2.32(m,2H),2.12(m,2H),2.02(d,J＝m,2H),1.66(m,4H),1.35(m,4H),1.00(m,2H),0.93(m,6H),0.91(m,6H),0.81(d,J＝7,3H),0.77(d,J＝7,3H)。
HRMS(ESI+):[C16H28O6+NH4]+的计算值＝334.2224；实测值是334.2230。
比较例1：制备(2R,5S,6S)-3,5-二羟基-2-(羟甲基)-6-苯氧基四氢-4H-吡喃-4- 酮(苯基-O-β-D-3’-酮基吡喃葡萄糖苷)
Figure BDA0003878248090000401
将苯基-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(购自西格玛奥德里奇公司)(0.3g，1.2mmol)和对苯醌(0.38g，3.5mmol)悬浮在乙腈(6.4mL)和水(0.64mL)中，并迅速在室温下搅拌。
加入[(2,9-二甲基-1,10-菲咯啉)Pd(μ-OAc)]2(OTf)2(0.03g,2.5mol％)，并继续搅拌18小时，使用1:5MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂，使用10％浓硫酸的乙醇溶液进行板显色，然后强烈加热，在硅胶上开展TLC分析，结果表明所有原料均已转化为产物。通过减压蒸馏浓缩混合物，并通过硅胶色谱法纯化，其中使用3:1乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，脱除非极性UV活性杂质，然后使用3:1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.186g(52％收率)呈无色透明油状的标题化合物。
获得的标题化合物通过以下参数表征：
Rf＝0.5(1:5MeOH/二氯甲烷)；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):3.49(dd,J＝9.9,4.5,1H),3.60(m,1H),3.75(dd,J＝11.8,4.5,1H),4.18(dd,J＝9.9,5.6,1H),4.27(m,1H),4.89(br t,J＝4.5,1H),5.04(d,J＝7.9,1H),5.48(d,J＝5.6,1H),5.70(d,J＝6.1,1H),6.98-7.09(m,3H),7.31(t,J＝7.7,2H)。
13C-NMR(100.6MHz,DMSO-d6):60.6,72.1,76.4,76,7,101,1,116.3,122.3,129.6,157.0,205.9。
HRMS(ESI+):[C12H14O6+NH4]+的计算值是272.1129。实测值是272.1136。
比较例2：制备(2R,5S,6S)-3,5-二羟基-2-(羟甲基)-6-(4-硝基苯氧基)四氢-4H- 吡喃-4-酮(4-硝基苯基-O-β-D-3’-酮基吡喃葡萄糖苷)
Figure BDA0003878248090000411
按照与比较例1基本类似的方法，使用4-硝基苯基-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(购自西格玛奥德里奇公司)制备标题化合物。该化合物的数据可在Sedmera et al.,TetrahedronLett.,2004,45,8677-8680中找到。
比较例3：制备(2R,5S,6S)-3,5-二羟基-2-(羟甲基)-6-(4-硝基苯氧基)四氢-4H- 吡喃-4-酮(4-硝基苯基-O-α-D-3’-酮基吡喃葡萄糖苷)
Figure BDA0003878248090000412
按照与比较例1基本类似的方法，使用4-硝基苯基-O-α-D-吡喃葡萄糖苷(购自西格玛奥德里奇公司)制备标题化合物。该化合物的数据可在Takeuchi et al.,J.Biochem.,1985,98,1631-1638中找到。
比较例4：制备(2R,3R,5S,6S)-3,5-二羟基-2-(羟甲基)-6-甲氧基四氢-4H-吡喃- 4-酮(甲基-O-β-D-3’-酮基吡喃葡萄糖苷)
Figure BDA0003878248090000421
按照与比较例1基本类似的方法，使用甲基-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(购自西格玛奥德里奇公司)制备标题化合物。该化合物的数据可在
Figure BDA0003878248090000424
et al.,Angew.Chem.Int.Ed.,2013,52,7809-7812中找到。
比较例5：制备(2R,3R,5R,6S)-3,5-二羟基-2-(羟甲基)-6-甲氧基四氢-4H-吡喃- 4-酮(甲基-O-α-D-3’-酮基吡喃葡萄糖苷)
Figure BDA0003878248090000422
按照与比较例1基本类似的方法，使用甲基-O-α-D-吡喃甘露糖苷(购自西格玛奥德里奇公司)制备标题化合物。该化合物的数据可在Chung et al.,ACS Catal.,2016,6,4653-4659中找到。
比较例6：制备甲基(2S,3R,5S,6S)-3,5-二羟基-6-甲氧基-4-氧代四氢-2H-吡喃- 2-羧酸酯(甲基-O-β-D-3’-酮基葡糖苷酸甲酯)
Figure BDA0003878248090000423
将甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(购自西格玛奥德里奇公司)(1.0g，5.1mmol)溶解在乙腈(10mL)和水(10mL)中，并将搅拌溶液冷却至0℃。加入2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)(0.24g,1.5mmol)、碘苯二乙酸酯(3.6g,11.2mmol)和碳酸氢钠(0.43g,5.1mmol)。1小时后，将混合物升到室温，并搅拌一个晚上。加入乙醇(10mL)，并通过减压蒸馏除去溶剂。将残余物溶于水(10mL)中，用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤，并通过减压蒸馏浓缩含水部分，得到呈白色固体状的粗甲基-α-D-葡糖苷酸的钠盐(1.40g)。该化合物的数据可在Lu et al.,Molecules,2016,21,1301中找到。
将粗甲基-α-D-葡糖苷酸的钠盐(0.165g)悬浮在甲醇(3mL)中，加入3滴浓硫酸，并将混合物在70℃搅拌过夜。随后将混合物冷却，用固体碳酸氢钠淬灭，通过硅藻土过滤，滤液采用减压蒸馏浓缩，得到粗甲基-α-D-葡糖苷酸甲酯(0.209g)。
按照与比较例1基本类似的方法，采用粗甲基-α-D-葡糖苷酸甲酯制备标题化合物，从甲基-α-吡喃葡萄糖苷经过3个步骤制备，收率52％。该化合物的数据可在Eisink etal.,ACS Catal.,2017,7,1438-1445中找到。
实施例13：在室温和不同的pH值下，从其β-3'-酮基吡喃葡萄糖苷vs β-吡喃葡萄 糖苷水溶液中释放出缺电子的对位取代芳香醇-对硝基苯酚
来自比较例2中制备的4-硝基苯基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷。
在此实施例中，使用4-硝基苯基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷和4-硝基苯基-O-β-D-吡喃葡萄糖苷作为模型化合物来确定芳香醇(4-硝基苯酚)在不同条件下的释放速率。
在室温下，对(2R,3R,5S,6S)-3,5-二羟基-2-(羟甲基)-6-(4-硝基苯氧基)四氢-4H-吡喃-4-酮(4-硝基苯基-O-β-D-3’-酮基吡喃葡萄糖苷)在含有10％D6-DMSO的0.1M不同pH值的氘代磷酸盐缓冲溶液中或在含有10％D6-DMSO的水中的4-硝基苯酚释放速率进行了测定，并与(2R,3S,4S,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(对-硝基苯基-O-β-D-吡喃葡萄糖苷)进行了比较。
在氘代水(D2O)中，制备1M磷酸二氢钠和磷酸氢二钠储备溶液。分别制备25mg 4-硝基苯基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷(底物A)、25mg 4-硝基苯基-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(底物B)在0.5mL D6-DMSO中的储备溶液，并且采用11mg 4-硝基苯酚在相同体积的D6-DMSO中的储备溶液用于目测比较。
通过使用校准的pH计，将合适的单独的磷酸盐储备溶液或磷酸盐储备溶液混合物稀释至0.1M，制备pH 4.5、5.8、7.4和9.5的溶液。
向10个平行反应小瓶中加入0.05mL D6-DMSO中的其中一种糖苷底物储备溶液，0.5mL适当的氘代缓冲溶液或0.5mL水，它们如下表I中所示。将反应瓶在室温下静置，记录肉眼观察到的溶液颜色，并与以相同方式稀释的真实的4-硝基苯酚溶液的颜色进行对比，如表I所示：
表I
Figure BDA0003878248090000431
Figure BDA0003878248090000441
+++++＝颜色强度与相同pH值的4-硝基苯基溶液观察到的颜色强度相同，表明反应完全-＝没有观察到颜色
-
大约26小时后，反应2至5均采用400MHz仪器，使用128次扫描开展1H-NMR分析。通过观察芳族信号，反应2仅含有原料，反应3含有原料和4-硝基苯酚的混合物，反应4和5几乎全部是4-硝基苯酚，仅含有痕量的原料。由于电离程度不同，观察到不同pH值的溶液中4-硝基苯酚信号发生变化，并与相同pH值下制备的4-硝基苯酚溶液和加标实验进行比较。
实验清楚地表明，通过改变溶液的pH值，可以将生理相关条件下0.5mL水溶液中4-硝基苯基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷的降解速率从低pH下不释放调节到每分钟递送数μg 4-硝基苯酚，该浓度是驱虫剂要求的相关浓度，该浓度将转化为施用0.5mL含水制剂时每cm2皮肤释放的数量。此外，相应的吡喃葡萄糖苷-4-硝基苯基-O-β-D-吡喃葡萄糖苷在相同条件下几乎未释放出4-硝基苯酚。
实施例14：在32℃和不同pH值下，从其β-3'-酮基吡喃葡萄糖苷水溶液中释放出富 含电子的邻位-和对位-二取代芳香醇-丁香酚(驱虫醇)
来自实施例7中制备的丁香酚基-β-3’-酮基吡喃葡萄糖苷。
在此实施例中，对从不同pH值的(2S,3S,5R,6R)-2-(4-烯丙基-2-甲氧基苯氧基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-4H-吡喃-4-酮(丁香酚基-O-β-D-3’-酮基吡喃葡萄糖苷)含33％D6-DMSO的0.1M氘代磷酸盐缓冲溶液中释放出丁香酚的速率进行测定。
在氘代水(D2O)中，制备0.1M pH 5.8和7.4的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠储备缓冲溶液。
在1.0mL D6-DMSO中制备15mg丁香酚基-O-β-D-3'-酮基葡萄糖苷储备溶液。
向下述反应表所示的三个平行反应瓶中加入0.20mL糖苷底物的D6-DMSO溶液、0.40mL D2O中的低或高pH值的0.1M磷酸盐缓冲溶液或0.40mL D2O，并将混合物在32℃振荡培养。在下表所示的时间后，采用400MHz仪器通过1H-NMR对混合物进行分析。结果示出在表II中：
表II
Figure BDA0003878248090000451
NR＝未试验
*相对于6.91ppm(起始材料)的信号，反应之后6.77ppm(游离丁香酚)的信号增加。
在32℃下，丁香酚基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷在pH 5.8时仅缓慢降解，但在pH 7.4时丁香酚的释放速率明显更高。这种情况表明，除了缺电子的芳基衍生物外，在生理温度和pH下，可以从富含电子的邻位-和对位-二取代芳族-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷中释放出醇。
实施例15：在32℃和不同pH值下，从其β-3'-酮基吡喃葡萄糖苷水溶液中释放出富 含电子的邻位-和间位-二取代芳香醇-香芹酚(驱虫醇)
来自实施例8中制备的香芹酚-β-3’-酮基吡喃葡萄糖苷。
在此实施例中，对从不同pH值的((2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-(羟甲基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯氧基)四氢-4H-吡喃-4-酮(香芹酚-O-β-D-3’-酮基吡喃葡萄糖苷)含20％D6-DMSO的0.1M氘代磷酸盐缓冲溶液中释放出香芹酚的速率进行测定。
在氘代水(D2O)中，制备0.1M pH 5.8和7.4的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠储备缓冲溶液。
在1.0mL D6-DMSO中制备15mg香芹酚-O-β-D-3'-酮基葡萄糖苷储备溶液。
向下述反应表所示的两个平行反应瓶中加入0.20mL糖苷底物的D6-DMSO溶液和0.50mL D2O中的低或高pH值的0.1M磷酸盐缓冲溶液或D2O，并将混合物在32℃振荡培养。在下表所示的时间后，采用400MHz仪器通过1H-NMR对混合物进行分析。结果示出在表III中：
表III
Figure BDA0003878248090000461
*相对于2.08ppm的单峰，反应之后1.99ppm的单峰增加。
在32℃下，香芹酚-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷在pH 5.8时仅缓慢降解，但在pH7.4时释放香芹酚的速率明显更高。该实施例表明，除了缺电子和富含电子的邻位-和对位-二取代芳基衍生物外，在生理温度和pH下，可以从富含电子的邻位-和间位-二取代芳族-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷中释放出醇。
实施例16：在37℃和不同pH值下，从其β-3'-酮基吡喃葡萄糖苷水溶液中释放出烯 丙醇-香叶醇(驱虫醇)
来自实施例1中制备的香叶基-β-3’-酮基吡喃葡萄糖苷。
在此实施例中，在37℃下，在存在和不存在新鲜皮肤清洗液的情况下，对(2R,3S,6R)-2-(((E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)氧基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-4H-吡喃-4-酮(香叶基-O-β-D-3’-酮基吡喃葡萄糖苷)在含10％D6-DMSO的不同pH值的0.1M氘代磷酸盐缓冲溶液中或在含10％D6-DMSO的D2O中的香叶醇的释放速率进行了测定。
在氘代水(D2O)中，制备1M磷酸二氢钠和磷酸氢二钠储备溶液。
在0.5mL D6-DMSO中制备25mg香叶基-O-β-D-3'-酮基葡萄糖苷储备溶液。
在一个典型的实验中，通过采用在D2O(12.5mL)中浸泡1分钟的脱脂棉纱布(5x5cm2)用力擦拭人类志愿者的25cm2脸颊皮肤区域，然后将纱布重新悬浮在D2O溶液中，快速摇晃，并在用抹刀挤出尽可能多的液体后取出纱布，制备新鲜皮肤清洗悬浮液的储备溶液。
通过将1M磷酸盐储备溶液适当混合至合适的pH值，制备pH 5.7和7.0的1M储备溶液磷酸盐缓冲液，pH值使用校准的pH计测定。
将每种缓冲储备液的一半用D2O稀释10倍，另一半用上述皮肤清洗储备液稀释，得到在D2O中的最终pH为5.7的0.1M磷酸盐缓冲液、在D2O的最终pH为7.0的0.1M磷酸盐缓冲液、在皮肤清洗液中的最终pH值为5.7的0.1M磷酸盐缓冲液、在皮肤清洗液中的最终pH值为7.0的0.1M磷酸盐缓冲液。
向下述反应表所示的三个平行反应瓶中加入0.45mL在D2O中的低或高pH值的0.1M磷酸盐缓冲溶液，或0.45mL在皮肤清洗液中的低或高pH值的0.1M磷酸盐缓冲溶液，然后加入0.05mL糖苷底物的D6-DMSO溶液，并将混合物在37℃振荡培养。在下表所示的时间后，采用400MHz仪器通过1H-NMR，采用128次扫描对混合物进行分析。结果示出在表IV中：
表IV
Figure BDA0003878248090000471
*相对于1.67ppm的单峰，反应之后1.71ppm的多重峰增加。由于峰重叠，将相对高度与香叶基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷和香叶醇的真实混合物进行比较。
在37℃下，香叶基-β-3'-酮基吡喃葡萄糖苷在pH 5.8时仅缓慢降解，但在pH 7.4时香叶醇的释放速率明显更高，在皮肤清洗液存在或不存在的情况下保持不变。该实施例表明，除了芳基衍生物外，在生理温度和pH下，可以从烯丙基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷中释放出醇。
实施例17：从其更高浓度的β-3'-酮基吡喃葡萄糖苷中释放出烯丙醇-香叶醇(驱 虫醇)
来自实施例1中制备的香叶基-β-3’-酮基吡喃葡萄糖苷。
在此实施例中，在37℃下，对40mg/mL(2R,3S,6R)-2-(((E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)氧基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-4H-吡喃-4-酮(香叶基-O-β-D-3’-酮基吡喃葡萄糖苷)悬浮液在含10％DMSO的pH 7的0.1M氘代磷酸盐缓冲溶液中的香叶醇释放速率进行了测定。
在带塞玻璃小瓶中，将香叶基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷(20mg)溶解在D6-DMSO(0.05mL)中，然后用pH 7.0的0.1M磷酸钠缓冲液(0.45mL)稀释，将所得悬浮液在37℃下振荡培养。3天后，将混合物转移到NMR管中，此时闻到强烈的香叶醇气味。该混合物使用400MHz仪器通过1H-NMR进行分析，结果表明，其香叶醇转化率与实施例16反应2中更稀的样品观察到的香叶醇转化率相同(约50％)。NMR数据表明，在该时间点之后转化率进一步显著增加，但转化率数据无法准确量化。
实施例18：在32℃和不同pH值下，从其β-3'-酮基吡喃葡萄糖苷释放出脂肪伯醇- 派卡瑞丁(驱虫醇)
来自实施例2中制备的派卡瑞丁-β-3’-酮基吡喃葡萄糖苷。
在此实施例中，对从不同pH的仲丁基-2-(2-(((2R,3S,5R,6R)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)-4-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-羧酸酯(派卡瑞丁-O-β-D-3’-酮基吡喃葡萄糖苷)缓冲水溶液中释放派卡瑞丁的速率进行了测定。
将250μM派卡瑞丁-O-β-D-3’-酮基吡喃葡萄糖苷在0.05M K2HPO4 0.95M/KH2PO4,pH＝8.5的缓冲溶液(反应1)、在0.17M Na2HPO4/0.02M柠檬酸，pH＝7的缓冲溶液(反应2)，在0.12M Na2HPO4/0.04M柠檬酸,pH＝5.8的缓冲溶液(反应3)和在0.04M柠檬酸钠/0.06M柠檬酸,pH＝4的缓冲溶液(反应4)中的平行混合物在32℃培养。定期取10μl等分试样，采用MeCN(90μl)稀释，并使用以下仪器和条件开展UPLC分析：
固定相：Acquity
Figure BDA0003878248090000481
BEH C18 1,7μm(2.1mm x 50mm)(沃特世公司)
流动相：A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸
使用的色谱设备是UPLC QSM Waters Acquity。
梯度条件：
时间(分钟) A B
0 95％ 5％
0.1 95％ 5％
1 0％ 100％
2.5 0％ 100％
2.6 95％ 5％
3 95％ 5％
流速(ml/min)0.6
源温度(℃)150
脱溶剂温度(℃)500
锥形气流量(L/Hr)50
脱溶剂气流量(L/Hr)900
目标柱温35℃
目标样品温度8.0℃
不同时间点派卡瑞丁的释放量见表V：
表V
Figure BDA0003878248090000491
在32℃时，派卡瑞丁-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷在pH 4和pH 8.5之间降解速率增加。该实施例表明，除了芳基和烯丙基衍生物外，在生理温度和pH下，可以从含有杂环官能团的伯烷基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷中释放出醇。
实施例19：在32℃和不同pH值下，从其β-3'-酮基吡喃葡萄糖苷水溶液中释放出脂 肪仲醇-顺式PMD(驱虫醇)
来自实施例5中制备的顺式PMD-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷。
在此实施例中，对从不同pH值的(2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-(羟甲基)-6-((5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基环己基)氧基)四氢-4H-吡喃-4-酮(顺式PMD-O-β-D-3’-酮基吡喃葡萄糖苷)含33％D6-DMSO的0.1M氘代磷酸盐缓冲溶液中释放出顺式PMD的速率进行了测定。
在氘代水(D2O)中，制备0.1M pH 5.8和7.4的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠储备缓冲溶液。
在0.5mL D6-DMSO中制备10mg顺式PMD-O-β-D-3'-酮基葡萄糖苷储备溶液。
向下述反应表所示的两个平行反应瓶中加入0.20mL糖苷底物的D6-DMSO溶液和0.50mLD2O中的低或高pH值的0.1M磷酸盐缓冲溶液，并将混合物在32℃振荡培养。在下表所示的时间后，采用400MHz仪器通过1H-NMR对混合物进行分析。结果示出在表VI中：
表VI
Figure BDA0003878248090000501
*相对于4.25ppm(起始材料)的双峰，反应之后是1.29ppm(起始材料+游离PMD)的单峰积分。
在32℃下，顺式PMD-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷在pH 5.8时仅缓慢降解，但在pH7.4时顺式PMD的释放速率明显更高。该实施例表明，除了芳基、烯丙基和伯烷基衍生物外，在生理温度和pH下，可以从仲烷基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷中释放出醇。
实施例20：在32℃和不同pH值下，从其β-3'-酮基吡喃葡萄糖苷水溶液中释放出脂 肪叔醇-(S)-α-松油醇
来自实施例6中制备的(S)-α-松油醇-β-3’-酮基吡喃葡萄糖苷。
在此实施例中，对从不同pH值的(2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-(羟甲基)-6-((5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基环己基)氧基)四氢-4H-吡喃-4-酮((S)-α-松油醇-O-β-D-3’-酮基吡喃葡萄糖苷)含33％D6-DMSO的0.1M氘代磷酸盐缓冲溶液中释放出(S)-α-松油醇的速率进行了测定。
在氘代水(D2O)中，制备0.1M pH 5.8和7.4的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠储备缓冲溶液。
在0.5mL D6-DMSO中制备10mg(S)-α-松油醇-O-β-D-3'-酮基葡萄糖苷储备溶液。
向下述反应表所示的两个平行反应瓶中加入0.20mL糖苷底物的D6-DMSO溶液和0.40mL D2O中的低或高pH值的0.1M磷酸盐缓冲溶液，并将混合物在32℃振荡培养。在下表所示的时间后，采用400MHz仪器通过1H-NMR对混合物进行分析。结果示出在表VII中：
表VII
Figure BDA0003878248090000502
Figure BDA0003878248090000511
*相对于3.26ppm(起始材料)的多重峰，反应之后是1.50ppm(起始材料+游离松油醇)的多重峰积分。
在32℃下，(S)-α-松油醇-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷在pH 5.8时仅缓慢降解，但在pH 7.4时(S)-α-松油醇的释放速率明显更高。该表明，除了芳基、烯丙基、伯烷基和仲烷基衍生物外，在生理温度和pH下，可以从叔烷基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷中释放出醇。
实施例21：在室温、37℃和不同pH值条件下，从其α-3'-酮基吡喃葡萄糖苷与α-吡 喃葡萄糖苷水溶液中释放出脂肪族伯醇-甲醇
来自比较例4中制备的甲基-β-3’-酮基吡喃葡萄糖苷。
在此实施例中，使用甲基-O-α-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷和甲基-O-α-D-吡喃葡萄糖苷作为模型化合物来确定脂肪醇(甲醇)在不同条件下的释放速率。
在氘代水(D2O)中，制备1M磷酸二氢钠和磷酸氢二钠储备溶液。通过溶解在0.3mLD6-DMSO中分别制备15mg甲基-O-α-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷(底物A)和甲基-O-α-D-吡喃葡萄糖苷(底物B)的储备溶液。
通过使用校准的pH计，将合适的单独的磷酸盐储备溶液或磷酸盐储备溶液混合物稀释至0.1M，制备pH 4.5、5.8和7.4的溶液。
向八个平行反应瓶中加入如下表所示的0.05mL其中一种糖苷底物的D6-DMSO溶液，0.5mL适当的氘代缓冲溶液或0.5mL水，并通过使用400MHz仪器，扫描128次，对混合物开展1H-NMR分析，得到初始时间读数。
然后在室温下再静置22小时后，以相同的方式分析混合物。
然后将混合物在37℃下振荡培养44小时，并以相同方式进行分析。此时，只有反应4显示出任何变化，因此舍弃其他反应，并在另外72小时后，以相同方式分析反应4。
表VIII示出了这些结果：
表VIII
Figure BDA0003878248090000512
Figure BDA0003878248090000521
*相对于5.20ppm的双峰(甲基-O-α-D-3'酮基吡喃葡萄糖苷的异头质子)，反应1至4之后3.35ppm(MeOH的3个质子)的单峰百分数增加。使用相同的方法对确定存在于起始材料中的3％MeOH进行了校正。
*相对于3.88ppm的双峰(甲基-O-α-D-吡喃葡萄糖苷的质子)，反应5至8之后3.35ppm(MeOH的3个质子)的单峰百分数增加。使用相同的方法对确定存在于起始材料中的7％MeOH进行了校正。
NR＝未试验
在37℃时，甲基-O-α-D-吡喃葡萄糖苷在测试的pH范围内和在水中保持稳定，而甲基-O-α-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷在pH 4.5和5.8下稳定，但在pH 7.4时非常缓慢地产生甲醇。该实施例表明，除伯脂肪族-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷外，在生理温度和pH下，醇还可以从简单的伯脂肪族-O-α-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷中释放出来，但简单的伯烷基-O-α-D-吡喃葡萄糖苷保持稳定，不会释放出醇。
实施例22：32℃时从β-与α-3'-酮基吡喃葡萄糖苷水溶液中释放对硝基苯酚的速 率比较
材料是比较例2和3制备的材料。
在此实施例中，对从(2R,5S,6S)-3,5-二羟基-2-(羟甲基)-6-(4-硝基苯氧基)四氢-4H-吡喃-4-酮(4-硝基苯基-O-β-D-3’-酮基吡喃葡萄糖苷)和(2R,5S,6S)-3,5-二羟基-2-(羟甲基)-6-(4-硝基苯氧基)四氢-4H-吡喃-4-酮(4-硝基苯基-O-α-D-3’-酮基吡喃葡萄糖苷)在含1.5％D6-DMSO的D2O中或在pH 5.8、含1.5％D6-DMSO的0.1M氘代磷酸盐缓冲液中或在D2O中的近似等摩尔溶液中对-硝基苯酚的竞争性释放速率进行了测定。
在1mL含3.3％v/v的D6-DMSO的D2O中分别制备各含大约2mg 4-硝基苯基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷和4-硝基苯基-O-α-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷的溶液。向给定的反应1和2，向两份0.375mL的所得溶液中分别加入D2O(0.5mL)或pH 5.8的0.1M磷酸钠缓冲液(0.5mL)。制备后直接通过1H NMR分析所得混合物，然后在32℃/80rpm下培养，并在记录的时间点通过1H NMR定期分析。
每种酮基葡萄糖苷的异头质子积分比以及异头质子总和与每种酮基葡萄糖苷的异头质子之比随时间的变化示于表IX中：
表IX
Figure BDA0003878248090000531
1 1H NMR谱6.01ppm处双峰积分与5.19ppm处双二重峰积分之比。
2每个时间点1H NMR谱8.09、8.02、7.11和6.81ppm处信号积分总和与6.01ppm处双峰积分之比。
3每个时间点1H NMR谱8.09、8.02、7.11和6.81ppm处信号积分总和与5.19ppm处双二重峰积分之比。
在32℃时，4-硝基苯基-O-α-D-酮基吡喃葡萄糖苷和O-β-D-酮基吡喃葡萄糖苷都经历了缓慢降解，其中α-酮基吡喃葡萄糖苷的降解速度比β-酮基葡萄糖苷快约6倍。这两种酮基葡萄糖苷在D2O中均保持稳定。该实施例表明，在生理温度和pH值下，从α-3'-酮基吡喃葡萄糖苷中释放出醇的速率比从β-3'-酮基吡喃葡萄糖苷释放出醇的速率快。
实施例23：在32℃和不同pH值条件下，从其α-3'-酮基吡喃甘露糖苷vsα-吡喃甘露 糖苷水溶液中释放出脂肪族伯醇-甲醇
来自比较例5中制备的甲基-O-α-D-3'-酮基吡喃甘露糖苷。
在此实施例中，对从(2R,3R,5R,6S)-3,5-二羟基-2-(羟甲基)-6-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮(甲基-O-α-D-3’-酮基吡喃甘露糖苷)vs.(2R,3S,4S,5S,6S)-2-(羟甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(甲基-O-α-D-吡喃甘露糖苷)在含15％D6-DMSO的D2O中或不同pH、含15％D6-DMSO的0.1M氘代磷酸盐缓冲液中或在D2O中释放甲醇的速率进行了测定。
在氘代水(D2O)中，制备0.1M pH 5.8和7.4的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠储备缓冲溶液。
在1.0mL D6-DMSO中制备25mg甲基-O-α-D-3’-酮基甘露糖苷储备溶液。
向下述反应表所示的五个平行反应瓶中加入0.10mL糖苷底物的D6-DMSO溶液和0.50mL在D2O中的低或高pH值的0.1M磷酸盐缓冲溶液，并将混合物在33℃振荡培养。在下表所示的时间后，采用400MHz仪器通过1H-NMR对混合物进行分析。结果示出在表X中：
表X
Figure BDA0003878248090000541
NR＝未试验
*反应1至3之后，相对于D6-DMSO，3.35ppm处起始材料(3-酮糖苷)的信号降低。反应4和5之后，对形成的甲醇3.38ppm单峰的积分与4.75ppm处起始材料异头信号的积分进行了比较。
在32℃时，甲基-O-α-D-吡喃甘露糖苷在pH 7.4和水中保持稳定，而甲基-O-α-D-3'-酮基吡喃甘露糖苷在pH 5.8和pH 7.4下均会生成甲醇。该实施例表明，除伯脂肪族-O-α-D-3’-酮基吡喃葡萄糖苷和伯脂肪族-O-β-D-3’-酮基吡喃葡萄糖苷外，在生理温度和pH下，醇还可以从简单的伯脂肪族-O-α-D-3’-酮基吡喃甘露糖苷中释放出来，但简单的伯烷基-O-α-D-吡喃甘露糖苷保持稳定，不会释放出醇。
实施例24：在32℃和不同pH值条件下从其3'-酮基-2'-脱氧吡喃葡萄糖苷与2'-脱 氧吡喃葡萄糖苷水溶液中释放出烯丙醇-香叶醇
来自实施例3中制备的香叶基-3'-酮基-2'-脱氧吡喃葡萄糖苷。
在此实施例中，对从不同pH值的(2R,3R)-6-(((E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)氧基)-3-羟基-2-(羟甲基)四氢-4H-吡喃-4-酮(香叶基-3'-酮基-2'-脱氧吡喃葡萄糖苷)含50％D6-DMSO的0.1M氘代磷酸盐缓冲溶液中释放出香叶醇的速率进行了测定。
在氘代水(D2O)中，制备0.1M pH 5.8和7.4的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠储备缓冲溶液。
在1.5mL D6-DMSO中制备15mg香叶醇-O-β-D-3'-酮基-2'-脱氧吡喃葡萄糖苷储备溶液。
向下述反应表所示的四个平行反应瓶中加入0.35mL糖苷底物的D6-DMSO溶液和0.35mL在D2O中的低或高pH值的0.1M磷酸盐缓冲溶液，并将混合物在33℃振荡培养。在下表所示的时间后，采用400MHz仪器通过1H-NMR对混合物进行分析。结果示出在表XI中：
表XI
Figure BDA0003878248090000551
NR＝未试验
*相对于3.98ppm处的双峰(起始材料)，反应之后3.91ppm处的双峰(香叶醇)增加。
在32℃时，香叶基-O-2'-脱氧吡喃葡萄糖苷在pH 7.4下保持稳定，而香叶基-3'-酮基-2'-脱氧吡喃葡萄糖苷在pH 5.8和pH 7.4下均生成香叶醇。该实施例表明，在生理温度和pH下，除了3'-酮基吡喃葡萄糖苷和3'-酮基吡喃甘露糖苷外，3'-酮基-2'-脱氧吡喃葡萄糖苷也可以释放出醇，但2'-脱氧吡喃葡萄糖苷保持稳定且不释放出醇。此外，据观察，在类似条件下，从香叶基-3'-酮基-2'-脱氧吡喃葡萄糖苷中释放出香叶醇的速率大于从香叶基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷中释放出香叶醇的速率(实施例17)。
实施例25：在32℃和不同pH值条件下从其β-2'-乙酰氨基-2'-脱氧-3'-酮基吡喃 葡萄糖苷vsβ-2'-乙酰氨基-2'-脱氧吡喃葡萄糖苷水溶液中释放出烯丙醇-香叶醇
来自实施例4制备的香叶基-O-β-D-2’-乙酰氨基-2'-脱氧-3'-酮基吡喃葡萄糖苷。
在此实施例中，对从N-((2R,3S,5R,6R)-2-(((E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)氧基)-5-羟基-6-(羟甲基)-4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(香叶基-O-β-D-2’-乙酰氨基-2'-脱氧-3'-酮基吡喃葡萄糖苷)vs.N-((2R,3R,4R,5S,6R)-2-(((E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)氧基)-4,5-二羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)乙酰胺(香叶基-β-2’-乙酰氨基-2'-脱氧-吡喃葡萄糖苷)在含33％D6-DMSO的D2O中或不同pH、含33％D6-DMSO的0.1M氘代磷酸盐缓冲溶液中或在D2O中释放出香叶醇的速率进行了测定。
在氘代水(D2O)中，制备0.1M pH 5.8和7.4的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠储备缓冲溶液。
在1.0mL D6-DMSO中制备25mg香叶基-O-β-D-2'-乙酰氨基-2'-脱氧-3'-酮基葡萄糖苷储备溶液。
向下述反应表所示的四个平行反应瓶中加入0.20mL糖苷底物的D6-DMSO溶液和0.40mL在D2O中的低或高pH值的0.1M磷酸盐缓冲溶液，并将混合物在32℃振荡培养。在下表所示的时间后，采用400MHz仪器通过1H-NMR对混合物进行分析。结果示出在表XII中：
表XII
Figure BDA0003878248090000561
NR＝未试验
*相对于4.15ppm处的双峰(起始材料)，反应之后3.91ppm处的双峰(香叶醇)增加。分析4.12ppm处游离香叶醇双峰(未观察到)相对于4.57ppm处双峰(起始材料)的形成情况对反应4进行监测。
在32℃时，香叶基-β-2'-乙酰氨基-2'-脱氧吡喃葡萄糖苷在pH 7.4下保持稳定，而香叶基-O-β-D-2’-乙酰氨基-2'-脱氧-3’-酮基-吡喃葡萄糖苷在pH 5.8和pH 7.4下均生成香叶醇。该实施例表明，在生理温度和pH下，除了3’-酮基吡喃葡萄糖苷和3'-酮基吡喃甘露糖苷外，2'-乙酰氨基-2'-脱氧-3'-酮基吡喃葡萄糖苷也可以释放出醇，但2'-乙酰氨基-2'-脱氧-吡喃葡萄糖苷保持稳定且不释放出醇。此外，据观察，在类似条件下，香叶基-O-β-D-2'-乙酰氨基-2'-脱氧-3'-酮基-吡喃葡萄糖苷的香叶醇释放速率大于香叶基-3'-酮基-2'-脱氧吡喃葡萄糖苷(实施例25)或香叶基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷(实施例17)的香叶醇释放速率。
实施例26：在32℃和不同pH值条件下从其2',6'-二乙酰化β-3'-酮基吡喃葡萄糖 苷水溶液中释放出烯丙醇-香叶醇
来自实施例9中制备的2',6'-二乙酰基-香叶基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷。
在此实施例中，对从不同pH值的(((2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-6-(((E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)氧基)-3-羟基-4-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)甲基乙酸酯(2′,6′-二乙酰基-香叶基-O-β-D-3’-酮基吡喃葡萄糖苷)含50％D6-DMSO的0.1M氘代磷酸盐缓冲溶液中释放出香叶醇的速率进行了测定。
在氘代水(D2O)中，制备0.1M pH 5.8和7.4的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠储备缓冲溶液。
在1.5mL D6-DMSO中制备15mg 2',6'-二乙酰基-香叶基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷储备溶液。
向下述反应表所示的两个平行反应瓶中加入0.35mL糖苷底物的D6-DMSO溶液和0.35mL在D2O中的低或高pH值的0.1M磷酸盐缓冲溶液，并将混合物在32℃振荡培养。在下表所示的时间后，采用400MHz仪器通过1H-NMR对混合物进行分析。结果示出在表XIII中：
表XIII
Figure BDA0003878248090000571
NR＝未试验
*相对于4.00ppm处的双峰(起始材料)，反应之后3.91ppm处的双峰(香叶醇)增加。
在32℃时，2',6'-二乙酰基-香叶基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷在pH 5.8和pH7.4下均生成香叶醇。该实施例表明，除了未保护的3'-酮基吡喃葡萄糖苷外，在生理温度和pH下，醇可以从2',6'双保护的3'-酮基吡喃葡萄糖苷中释放出来。
实施例27：在32℃和不同pH值条件下从其2',6'-二乙酰化β-3'-酮基吡喃葡萄糖 苷水溶液中释放出芳醇-苯酚
来自实施例10中制备的2',6'-二乙酰基-苯基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷。
在此实施例中，对从不同pH值的((2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-3-羟基-4-氧代-6-苯氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基乙酸酯(2′,6′-二乙酰基-苯基-O-β-D-3’-酮基吡喃葡萄糖苷)含33％D6-DMSO的0.1M氘代磷酸盐缓冲溶液中释放出香叶醇的速率进行了测定。
在氘代水(D2O)中，制备0.1M pH 5.8和7.4的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠储备缓冲溶液。
在1.0mL D6-DMSO中制备25mg 2',6'-二乙酰基-苯基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷储备溶液。
向下述反应表所示的三个平行反应瓶中加入0.20mL糖苷底物的D6-DMSO溶液和0.40mL在D2O中的低或高pH值的0.1M磷酸盐缓冲溶液，并将混合物在32℃振荡培养。在下表所示的时间后，采用400MHz仪器通过1H-NMR对混合物进行分析。结果示出在表XIV中：
表XIV
Figure BDA0003878248090000581
NR＝未试验
*相对于7.26ppm处的三重峰(起始材料)，反应之后7.14ppm处的三重峰(苯酚)增加(2.50ppm处的D6-DMSO信号作为参考)。
在32℃时，2',6'-二乙酰基-苯基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷在pH 5.8和pH7.4下均生成苯酚。该实施例再次表明，除了未保护的3'-酮基吡喃葡萄糖苷外，在生理温度和pH下，醇可以从2',6'双保护的3'-酮基吡喃葡萄糖苷中释放出来。
实施例28：在32℃和不同pH值条件下，从其β-3’-酮基葡糖苷酸甲酯水溶液中释放 出脂肪族伯醇-甲醇
来自比较例6中制备的葡糖苷酸甲酯。
在此实施例中，对从(2R,3R,5S,6S)-3,5-二羟基-6-甲氧基-4-氧代四氢-2H-吡喃-2-羧酸甲酯(甲基-β-3’-酮基葡糖苷酸甲酯)的含10％D6-DMSO的D2O溶液中或不同pH值、含10％D6-DMSO的0.1M氘代磷酸盐缓冲溶液中或D2O中释放出甲醇的速率进行了测定。
在氘代水(D2O)中，制备0.1M pH 5.8和7.4的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠储备缓冲溶液。
在0.25mL D6-DMSO中制备20mg甲基-β-3'-酮基葡糖苷酸甲酯储备溶液。
向下述反应表所示的两个平行反应瓶中加入0.05mL糖苷底物的D6-DMSO溶液和0.55mL在D2O中的低或高pH值的0.1M磷酸盐缓冲溶液，并将混合物在32℃振荡培养。在下表所示的时间后，采用400MHz仪器通过1H-NMR对混合物进行分析。结果示出在表XV中：
表XV
Figure BDA0003878248090000591
NR＝未试验
*相对于3.79ppm(起始材料)的单峰，反应之后3.74ppm(产物甲酯)的单峰增加。
在32℃时，甲基-β-3'-酮基葡糖苷酸甲酯在pH 5.8和pH 7.4条件下都生成甲醇。该实施例表明，在生理温度和pH下，醇可以从3'-酮基葡糖苷酸中释放出来。
实施例29：在32℃和不同pH值条件下从其6'-硫酸化-β-3'-酮基吡喃葡萄糖苷水 溶液中释放出芳醇-苯酚
来自实施例11中制备的苯基-O-β-D-3'-酮基-6'-硫酸吡喃葡萄糖苷吡啶盐。
在此实施例中，对从不同pH值的((2R,3R,5S,6S)-3,5-二羟基-4-氧代-6-苯氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基硫酸氢吡啶盐(苯基-O-β-D-3’-酮基-6′-硫酸吡喃葡萄糖苷吡啶盐)含15％D6-DMSO的0.1M氘代磷酸盐缓冲溶液中释放出苯酚的速率进行了测定。
在氘代水(D2O)中，制备0.1M pH 5.8和7.4的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠储备缓冲溶液。
在0.5mL D6-DMSO中制备20mg苯基-O-β-D-3'-酮基-6'-硫酸吡喃葡萄糖苷储备溶液。
向下述反应表所示的两个平行反应瓶中加入0.10mL糖苷底物的D6-DMSO溶液和0.60mL在D2O中的低或高pH值的0.1M磷酸盐缓冲溶液，并将混合物在32℃振荡培养。在下表所示的时间后，采用400MHz仪器通过1H-NMR对混合物进行分析。结果示出在表XVI中：
表XVI
Figure BDA0003878248090000601
*相对于7.26ppm处的三重峰(起始材料)，反应之后7.14ppm处的三重峰(苯酚)增加。
在32℃，pH 7.4时，苯基-O-β-D-3'-酮基-6'-硫酸吡喃葡萄糖苷吡啶盐产生苯酚。该实施例表明，在生理温度和pH下，醇可以从6'-硫酸酮基吡喃葡萄糖苷中释放出来。
实施例30：在37℃和不同pH值下，在存在和不存在新鲜皮肤清洗液的情况下，从 3'-酮基吡喃葡萄糖苷水溶液中释放出醇的速率比较
在此实施例中，使用苯基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷、甲基-O-α-D-3’-酮基吡喃葡萄糖苷、苯基-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、甲基-O-α-D-吡喃葡萄糖苷和4-硝基苯基-O-β-D-吡喃葡萄糖苷作为模型化合物来确定其各自的醇在不同条件下的释放速率。
在室温下，在存在和不存在新鲜皮肤清洗液的条件下，对从(2R,5S,6S)-3,5-二羟基-2-(羟甲基)-6-苯氧基四氢-4H-吡喃-4-酮(苯基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷)或(2R,3R,5S,6S)-3,5-二羟基-2-(羟甲基)-6-甲氧基四氢-4H-吡喃-4-酮(甲基-O-α-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷)及其各自的O-吡喃葡萄糖苷的1:1化学计量混合物与(2R,3S,4S,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(4-硝基苯基-O-β-D-吡喃葡萄糖苷)在含10％D6-DMSO的pH 5.7和7.0的0.1M氘代磷酸盐缓冲溶液中释放出甲醇或苯酚和4-硝基苯酚的竞争速率进行了测定。
在氘代水(D2O)中，制备1M磷酸二氢钠和磷酸氢二钠储备溶液。
将4-硝基苯基-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(50mg)溶解在D6-DMSO(1mL)中，并将0.2mL所得溶液加入到各10mg的甲基-O-α-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷、甲基-O-α-D-吡喃葡萄糖苷、苯基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷和苯基-O-β-D-吡喃葡萄糖苷中，分别得到底物储备溶液A、B、C和D。
在一个典型的实验中，通过采用在D2O(12.5mL)中浸泡1分钟的脱脂棉纱布(5x5cm2)用力擦拭人类志愿者的25cm2脸颊皮肤区域，然后将纱布重新悬浮在D2O溶液中，快速摇晃，并在用抹刀挤出尽可能多的液体后取出纱布，制备新鲜皮肤清洗悬浮液的储备溶液。
通过将1M磷酸盐储备溶液适当混合至合适的pH值，制备pH 5.7和7.0的1M储备溶液磷酸盐缓冲液，pH值使用校准的pH计测定。
将每种缓冲储备液的一半用D2O稀释10倍，另一半用上述皮肤清洗储备液稀释，得到在D2O中的最终pH为5.7的0.1M磷酸盐缓冲液，在D2O的最终pH为7.0的0.1M磷酸盐缓冲液，在皮肤清洗液中的最终pH值为5.7的0.1M磷酸盐缓冲液，在皮肤清洗液中的最终pH值为7.0的0.1M磷酸盐缓冲液。
向16个平行反应瓶中加入0.45mL在D2O中的低或高pH值的0.1M磷酸盐缓冲溶液，或0.45mL在皮肤清洗液中的低或高pH值的0.1M磷酸盐缓冲溶液，然后加入0.05mL其中一种糖苷底物的D6-DMSO溶液，并将混合物在37℃振荡培养。在下表所示的时间后，混合物使用400MHz仪器，扫描128次，开展1H-NMR分析，并肉眼观察颜色，结果显示在表XVII中：
表XVII
Figure BDA0003878248090000611
Figure BDA0003878248090000621
*相对于5.20ppm的双峰(甲基-O-α-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷的异头质子)，反应1至4之后3.35ppm(MeOH的3个质子)的单峰增加。使用相同的方法对确定存在于起始材料中的3％MeOH进行了校正。
*相对于3.95-3.84ppm的多重峰，反应5至8之后3.35ppm(MeOH的3个质子)的单峰增加。使用相同的方法对确定存在于起始材料中的7％MeOH进行了校正。
*相对于7.42ppm的多重峰(苯基-O-β-D-3’-酮基吡喃葡萄糖苷的2个芳族质子)，反应9至12之后6.91ppm(苯酚的2个芳族质子)的单峰增加。
nr＝未试验
+++++＝与在对-硝基苯基溶液中观察到的颜色强度相同，表明反应完全
-＝没有观察到颜色
结果表明，3'-酮基吡喃葡萄糖苷在pH 7、存在和不存在皮肤清洗液时都会释放它们各自的醇，但前者释放的醇更多。与此相反，甲基-O-α-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷在pH 5.7时没有观察到任何反应。在pH 5.7时，苯基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷的反应比pH 7时慢，并且在存在和不存在皮肤清洗液的情况下反应速度相同。甲基和苯基-O-D-吡喃葡萄糖苷在所有测试条件下都是稳定的。据肉眼观察，4-硝基苯基-O-β-D-葡萄糖苷在pH 7时释放出一些4-硝基苯酚，通常在存在皮肤清洗液的情况下释放更多，但释放量非常低，以至于核磁共振未测定到任何变化。
在后续实验中，使用相同的反应条件，但在不存在4-硝基苯基-O-β-D-吡喃葡萄糖苷的情况下，观察到在pH 7条件下，在反应72小时后，甲基-O-α-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷(底物A)和苯基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷(底物B)在新鲜皮肤清洗液存在下的醇的释放速率与新鲜皮肤清洗液不存在下相比小幅增加，如表XVIII所示：
表XVIII
Figure BDA0003878248090000631
*相对于5.20ppm的双峰(甲基-O-α-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷的异头质子)，反应1至3之后3.35ppm(MeOH的3个质子)的单峰增加。使用相同的方法对确定存在于起始材料中的3％MeOH进行了校正。
*相对于7.42ppm的多重峰(苯基-O-β-D-3’-酮基吡喃葡萄糖苷的2个芳族质子)，反应9至12之后6.91ppm(苯酚的2个芳族质子)的单峰增加。
实施例31：香叶基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷在D2O中的稳定性
将根据实施例4获得的香叶基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷(5mg)加入到D2O(1mL)中，并在50℃下加热。在2周内通过1H NMR定期分析所得溶液，未观察到所得光谱出现任何变化，表明酮基葡萄糖苷是稳定的。
实施例32：从多孔表面释放香叶基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷
将根据实施例4获得的香叶基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷(50mg)在温和加热下溶解在聚乙二醇200(PEG200)(0.1mL)中。然后加入溶解在0.1mL 3:7w/v无水氯化钙水溶液中的0.1mL L-精氨酸(10mg)溶液，并充分混合。将所得溶液铺在直径5cm的厨房纸巾盘上，并在室温下静置。然后将盘中随时间释放出的香叶醇气味评估为强、中或弱，并在表XIX中报告：
表XIX
时间/小时 香叶醇的气味强度
0 强
0.3 强
2 强
3 强
4 强
6 强
11 中
19 中
19小时后，将反应混合物溶解在D4-MeOH中，并通过1H NMR进行分析。根据分别在4.15和4.05ppm的信号判断，光谱显示呈起始酮基葡萄糖苷和香叶醇的近似1:1的混合物。
该实施例清楚地表明香叶醇随着时间从纸表面缓慢释放。
实施例33：香叶基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷的体外蚊子测试
将白纹伊蚊饲养并保持在温度26±2℃、相对湿度≥80％±10、12小时：12小时(光照：黑暗)光周期条件下。成年蚊子群体允许以糖溶液(10％)为食，但在测试前不喂血。
将根据实施例4获得的香叶基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷(100mg)在温和加热下溶解在聚乙二醇200(PEG200)(0.2mL)中，得到溶液1。然后将200mg L-精氨酸溶解在2mL的3:7w/v无水氯化钙水溶液中，得到溶液2。将溶液2(0.2mL)加入到所有溶液1中，得到溶液3。将溶液3的内容物充分混合，并将所得溶液的一半施加到平行的直径5cm的人造Hemotek膜上，在该膜上覆盖等直径的厨房纸巾。覆盖厨房纸巾的平行双膜也分别用0.2mL的1:1v/vPEG200溶液/溶液2处理，另外两个平行膜不处理。
使用Hemotek系统将膜在37℃的绵羊血库上加热，并定期暴露于5至7天大的活跃的寻找宿主的雌性蚊子，这些蚊子使用抽吸器选择和收集，并分到各塑料测试容器(15只雌性)内。在暴露之间关闭加热以保持膜的完整性，并在每次暴露前5分钟打开加热。在膜制备后立即将每个膜暴露于新的雌蚊容器中20分钟，并在2小时、4小时、6小时和8小时后再次暴露。在每个时间点，计算刚暴露后和暴露5、10和20分钟后落在每个膜上的蚊子的数量，并将每20分钟暴露后落在膜上的蚊子的数量相加并制成表格。与用稀释剂处理或未处理的膜在8小时内观察到的情况相比，落在含有结合物的膜上的蚊子数量明显减少，如表XX所示：
表XX
0小时 2小时 4小时 6小时 8小时
GS0010 50mg 落的 0 3 3 4 0
GS0010 50mg 落的 2 0 0 3 0
对照稀释剂GS0010 落的 2 5 12 5 5
对照稀释剂GS0010 落的 2 0 3 6 7
NEG 落的 9 12 28 10 20
NEG 落的 29 7 25 16 16
可以得出结论，本发明的香叶基-O-β-D-3'-酮基吡喃葡萄糖苷提供了驱虫作用。

Claims (48)

1.一种式(I)的3'-酮糖苷化合物
Figure FDA0003878248080000011
其中
1'、2'、4'和5'位的立体化学独立地选自α-或β-构型；
R是取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，和取代或未取代的杂芳基；其中R衍生自式R-OH的醇，所述式R-OH的醇在标准压力101.3kPa下的初沸点小于或等于350℃；
R1是H、CH3、CH2OH、CH2OR4、CH2OCOR4、CH2OCOOR4、CH2OCONHR4、CH2OCONR4 2、CH2NHR4、CH2NR4 2、CO2X、CO2R4、CONH2、CONHR4、CONR4 2、CH2OPO3X2、CH2OPO3XR4、CH2OPO3R4 2、CH2OPO2XNHR4、CH2OPO(NHR4)2、CH2OPO2XR4、CH2OPOR4 2、CH2OSO3X、CH2OSO3R4或CH2OSO2R4，其中X是氢、碱金属离子、铵离子或有机反离子，R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，和取代或未取代的杂芳基；优选R1是CH2OH、CH2OSO3X、CH2OCOR4或CO2R4，更优选是CH2OH；
R2是H、OH、OR4、OCOR4、OCO2R4、OCONHR4、OCONR4 2、NH2、NHR4、NR4 2、NHCOR4、NHOR4、OPO3X2、OPO3XR4、OPO3R4 2、OPO2XNHR4、OPO(NHR4)2、OPO2XR4、OPOR4 2、OSO3X、OSO3R4或OSO2R4，其中R4如上所定义；优选R2是OH、NHCOR4、H或OCOR4，更优选R2是OH、NHCOR4或H；
R3是H或R4-Z，其中R4如上所定义，Z是单键或选自酯、胺、酰胺、碳酸酯或氨基甲酸酯的官能团；优选R3是H；
条件是式(I)的化合物不包括R是式R-OH的醇的剩余部分的化合物，所述式R-OH选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、丙-1-醇、异丙醇、2-(羟甲基)丁-2-烯-1,4-二醇、4-甲氧基苯酚、正辛醇(1-辛醇)、2-丙烯醇(烯丙醇)、苯甲醇、苯酚、4-硝基苯酚、4-(3-羟丁基)苯酚、(羟甲基)2-(羟甲基)苯甲酸烯丙酯、2-(羟甲基)苯甲酸苄酯、4-羟基苯酚、2-(羟甲基)苯酚、1H-吲哚-3-醇、4-(2-羟乙基)苯-1,2-二醇、2-(三甲基甲硅烷基)乙-1-醇、5-(羟甲基)呋喃-2-甲醛、叔丁基二甲基硅烷醇、环己醇、正己醇(1-己醇)、丙-2-炔-1-醇、戊-4-烯-1-醇、对-甲酚、4,7-双(羟甲基)-1,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[c]吡喃-1-基3-甲基丁酸酯和4,7-双(羟甲基)-1,4a,5,7a-四氢环戊[c]吡喃-1-基3-甲基丁酸酯、7-甲基-5,6,7,7a-四氢环戊烷[c]吡喃-1,4a,5,7(1H)-四醇、1,4a,5-三羟基-7-甲基-1,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[c]吡喃-7-基乙酸酯、1,4a,5-三羟基-7-甲基-1,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[c]吡喃-7-基肉桂酸酯和(2,3-二甲基丁-2-基)二甲基硅烷醇。
2.根据权利要求1所述的3'-酮糖苷化合物，其中糖部分选自由葡萄糖、半乳糖、阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、塔罗糖、岩藻糖、木糖、N-乙酰氨基葡萄糖和2-脱氧葡萄糖组成的组。
3.根据权利要求2所述的3'-酮糖苷化合物，其中所述糖部分选自由D-葡萄糖、D-半乳糖、D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-甘露糖、D-古洛糖、D-艾杜糖、D-塔罗糖和D-N-乙酰氨基葡萄糖和D-2-脱氧葡萄糖组成的组。
4.根据权利要求3所述的3'-酮糖苷化合物，其中所述糖部分选自由D-葡萄糖、D-N-乙酰氨基葡萄糖和D-2-脱氧葡萄糖组成的组。
5.根据权利要求4所述的3'-酮糖苷化合物，其中所述糖部分是D-葡萄糖。
6.根据权利要求4所述的3'-酮糖苷化合物，其中所述糖部分选自由D-N-乙酰氨基葡萄糖和D-2-脱氧葡萄糖组成的组。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的3'-酮糖苷化合物，其中R是式R-OH的醇的剩余部分，所述式R-OH选自由以下组成的组：4-烯丙基-2-甲氧基苯酚(丁香酚)、3-苄基-3-戊醇、4-环己基-2-甲基丁-2-醇、2-环己基丙醇、癸醇、9-癸烯醇、(2,4-二甲基环己-3-烯基)甲醇、(2,4-二甲基环己基)甲醇、2-(1,1-二甲基乙基)-4-甲基环己醇、2,6-二甲基庚-2-醇、3,7-二甲基-7-羟基辛醛、2,5-二甲基-2-茚甲醇、3,7-二甲基-1,6-壬二烯-3-醇、6,8-二甲基壬-2-醇、4,8-二甲基-7-壬烯-2-醇、(E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(香叶醇)、(Z)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(橙花醇)、3,7-二甲基-3,6-辛二烯醇、3,7-二甲基-1,6-辛二烯-3-醇(芳樟醇)、3,7-二甲基辛-1,7-二醇(羟基香茅醇)、3,7-二甲基辛醇、2,6-二甲基辛-2-醇(四氢月桂烯醇)、3,7-二甲基辛-3-醇、3,7-二甲基辛烯-3-醇、3,7-二甲基辛-6-烯醇(香茅醇)、3,7-二甲基辛-7-烯醇、2,6-二甲基辛-7-烯-2-醇(二氢月桂烯醇)、(E)-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)-4-戊烯-2-醇、十二烷醇、2-乙氧基-5-(1-丙烯基)苯酚、2-乙基-1-己醇、3-羟基己酸乙酯、4-乙基-2-甲氧基苯酚、6-乙基-3-甲基-5-辛烯醇、5-乙基壬-2-醇、2-乙基-4-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯基)丁-2-烯醇、1-庚醇、2-己醇、3-己烯醇、4-己烯醇、3-羟基丁-2-酮、4-羟基-3-乙氧基苯甲醛(乙基香草醛)、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(香草醛)、4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丁-2-酮、2-(羟甲基)壬-2-酮、4-(4-羟基-1-苯基)丁-2-酮(覆盆子酮)、4-异丙基-1-苯甲醇、4-异丙基环己醇、1-(4-异丙基-1-环己基)乙醇、(4-异丙基-1-环己基)甲醇、2-异丙基-5-甲基苯酚、5-异丙基-2-甲基苯酚、(4-异丙基苯基)甲醇、7-对-薄荷醇、对-薄荷-3-醇(薄荷醇)、对-薄荷-8-醇、对-薄荷烯-4-醇、对-薄荷烯-8-醇、对-薄荷-8-烯醇、对-薄荷-8-烯-2-醇、对-薄荷-8-烯-3-醇、4-甲氧基-1-苯甲醇、7-甲氧基-3,7-二甲基辛-2-醇、2-甲氧基-4-甲基苯酚、2-甲氧基苯酚(愈创木酚)、2-甲氧基-2-苯基乙醇、(4-甲氧基苯基)甲醇(茴香醇)、2-甲氧基-4-(1-丙烯基)苯酚(异丁香酚)、2-甲氧基-4-丙基-1-环己醇、2-甲氧基-4-丙基苯酚、2-甲氧基-4-乙烯基苯酚、3-(4-甲基环己-3-烯基)丁醇、4-甲基-3-癸烯醇、4-甲基-3-癸烯-5-醇、4-(1-甲基乙基)环己基甲醇、2-甲基-4-苯基丁-2-醇、3-甲基-4-苯基丁-2-醇、1-(4-甲基苯基)乙醇、2-(2-甲基苯基)乙醇、2-甲基-4-苯基戊醇、2-甲基-5-苯基戊醇、3-甲基-5-苯基戊醇、4-甲基-1-苯基戊-2-醇、2-甲基-1-苯基丙-2-醇、2-(4-甲基苯基)丙-2-醇、3-甲基-5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)-4-戊烯-2-醇、2-(2-甲基丙基)-4-羟基-4-甲基-四氢吡喃、2-甲基-4-(2,3,3-三甲基-2-环戊烯-1-基)-2-丁醇、3-甲基-5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)戊-2-醇、2-甲基-4-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)戊-4-烯醇、3-甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯基)戊-4-烯-2-醇、2,6-壬二烯醇、1-壬醇、6-壬烯醇、1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢-2,2,6,8-四甲基-1-萘酚、八氢-2,5,5-三甲基-2-萘酚、辛-2-醇、辛-3-醇、1-辛烯-3-醇、3,4,5,6,6-五甲基庚-2-醇、2-戊基-1-环戊醇、全氢-4,8a-二甲基-4a-萘酚、2-苯氧乙醇、4-苯基丁-2-醇、4-苯基-3-丁烯-2-醇、1-苯基乙醇、2-苯基乙醇、1-苯基己-2-醇、1-苯基戊-2-醇、2-苯基丙醇、2-苯基丙醇、3-苯基丙醇、1-苯基丙-2-醇、3-苯基-2-丙烯醇、2-叔丁基环己醇、4-叔丁基环己醇、1-(2-叔丁基-环己氧基)丁-2-醇、2-叔丁基-4-甲基-1-环己醇、四氢-2-异丁基-4-甲基(2H)吡喃-4-醇、2-(四氢-5-甲基-5-乙烯基-2-呋喃基)丙-2-醇、1-(2,2,3,6-四甲基环己-1-基)己-3-醇、2,4,6,8-四甲基壬-1-醇、3,6,7-四甲基壬-1-醇、2,6,10,10-四甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-6-醇、2,6,6,8-四甲基三环[5.3.1.0(1,5)]十一烷-8-醇(雪松烯醇)、(+)-(1R,2R)-1,3,3-三甲基双环[2.2.1]庚-2内型醇(葑醇)、(+)-(1R,2S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-醇(茨醇)、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-醇、3-(5,5,6-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)环己醇、4-(5,5,6-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)环己醇、3,3,5-三甲基环己醇、4-(2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-基)丁-2-醇、4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-3-丁烯-2-醇(β-紫罗兰醇)、(E)-4-(2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-基)-3-丁烯-2-醇(α-紫罗兰醇)、(2,4,6-三甲基环己-3-烯基)甲醇、1-(2,2,6-三甲基-1-环己基)己-3-醇、5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯基)-3-甲基戊-2-醇、4,7,9-三甲基癸-2-醇、4,6,8-三甲基癸-2-醇、3,8,9-三甲基癸-2-醇、3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯醇(法尼醇)、3,7,11-三甲基-1,6,10-十二碳三烯-3-醇(橙花叔醇)、3,3,5-三甲基己醇、十一烷醇、十一烷-2-醇、10-十一烯醇、(6E)-N-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基]-8-甲基壬-6-烯酰胺(辣椒素)、2-异丙基-5-甲基苯酚(百里酚)、5-异丙基-2-甲基苯酚(香芹酚)、2-(4-甲基环己-3-烯-1-基)丙-2-醇(α-松油醇)、对-烯丙基苯酚(佳味酚)、2H-1,3-苯并二恶-5-醇(芝麻酚)、丁-2-基-2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯(派卡瑞丁)和2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇(对-薄荷烷-3,8-二醇，PMD)。
8.根据权利要求7所述的3'-酮糖苷化合物，其中R是式R-OH的醇的剩余部分，所述式R-OH选自由以下组成的组：4-烯丙基-2-甲氧基苯酚(丁香酚)、(E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(香叶醇)、(Z)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(橙花醇)、3,7-二甲基-1,6-辛二烯-3-醇(芳樟醇)、3,7-二甲基辛-6-烯醇(香茅醇)、4-羟基-3-乙氧基苯甲醛(乙基香草醛)、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(香草醛)、4-(4-羟基-1-苯基)丁-2-酮(覆盆子酮)、对-薄荷-3-醇(薄荷醇)、(4-甲氧基苯基)甲醇(茴香醇)、2-异丙基-5-甲基苯酚(百里酚)、5-异丙基-2-甲基苯酚(香芹酚)、2-(4-甲基环己-3-烯-1-基)丙-2-醇(α-松油醇)、丁-2-基-2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯(派卡瑞丁)和2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇(对-薄荷烷-3,8-二醇，PMD)。
9.根据权利要求8所述的3'-酮糖苷化合物，其中R是式R-OH的醇的剩余部分，所述式R-OH选自由以下组成的组：E-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(香叶醇)、2-甲氧基-4-(2-丙烯基)苯酚(丁香酚)、丁-2-基-2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯(派卡瑞丁)、5-甲基-2-(丙-2-基)环己-1-醇(薄荷醇)和2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇(对-薄荷烷-3,8-二醇，PMD)。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的3'-酮糖苷化合物，其中R1是CH2OH、CH2OSO3X、CH2OCOR4或CO2R4。
11.根据权利要求10所述的3'-酮糖苷化合物，其中R1是CH2OH。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的3'-酮糖苷化合物，其中R2是OH、NHCOR4、H或OCOR4。
13.根据权利要求12所述的3'-酮糖苷化合物，其中R2是OH。
14.根据权利要求12所述的3'-酮糖苷化合物，其中R2是NHCOR4或H。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的3'-酮糖苷化合物，其中R3是H。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的3'-酮糖苷化合物，其选自β-3’-酮糖苷、α-3’-酮糖苷、β-3’-酮基-N-乙酰氨基葡萄糖苷和2’-脱氧-3’-酮糖苷。
17.根据权利要求16所述的3'-酮糖苷化合物，其中式(I)的化合物选自β-3’-酮糖苷和α-3’-酮糖苷。
18.根据权利要求16所述的3'-酮糖苷化合物，其中式(I)的化合物选自β-3’-酮基-N-乙酰氨基葡萄糖苷和2’-脱氧-3’-酮糖苷。
19.一种制备权利要求1至18中任一项所述式(I)的3'-酮糖苷化合物的方法，其中所述方法包括在催化剂[(2,9-二甲基-1,10-菲咯啉)Pd(μ-OAc)]2(OTf)2的存在下，采用氧化剂氧化式(II)的糖苷化合物
Figure FDA0003878248080000051
其中
1'、2'、4'和5'位的立体化学独立地选自α-或β-构型；糖部分优选选自由葡萄糖、半乳糖、阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、塔罗糖、岩藻糖、木糖、N-乙酰氨基葡萄糖和2-脱氧葡萄糖组成的组；更优选选自由D-葡萄糖、D-半乳糖、D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-甘露糖、D-古洛糖、D-艾杜糖、D-塔罗糖和D-N-乙酰氨基葡萄糖和D-2-脱氧葡萄糖组成的组；还更优选D-葡萄糖、D-N-乙酰氨基葡萄糖和D-2-脱氧葡萄糖；
R是取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，和取代或未取代的杂芳基；其中R衍生自式R-OH的醇，所述式R-OH的醇在标准压力101.3kPa下的初沸点小于或等于350℃；优选R是式R-OH的醇的剩余部分，所述式R-OH选自由以下组成的组：4-烯丙基-2-甲氧基苯酚(丁香酚)、3-苄基-3-戊醇、4-环己基-2-甲基丁-2-醇、2-环己基丙醇、癸醇、9-癸烯醇、(2,4-二甲基环己-3-烯基)甲醇、(2,4-二甲基环己基)甲醇、2-(1,1-二甲基乙基)-4-甲基环己醇、2,6-二甲基庚-2-醇、3,7-二甲基-7-羟基辛醛、2,5-二甲基-2-茚甲醇、3,7-二甲基-1,6-壬二烯-3-醇、6,8-二甲基壬-2-醇、4,8-二甲基-7-壬烯-2-醇、(E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(香叶醇)、(Z)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(橙花醇)、3,7-二甲基-3,6-辛二烯醇、3,7-二甲基-1,6-辛二烯-3-醇(芳樟醇)、3,7-二甲基辛-1,7-二醇(羟基香茅醇)、3,7-二甲基辛醇、2,6-二甲基辛-2-醇(四氢月桂烯醇)、3,7-二甲基辛-3-醇、3,7-二甲基辛烯-3-醇、3,7-二甲基辛-6-烯醇(香茅醇)、3,7-二甲基辛-7-烯醇、2,6-二甲基辛-7-烯-2-醇(二氢月桂烯醇)、(E)-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)-4-戊烯-2-醇、十二烷醇、2-乙氧基-5-(1-丙烯基)苯酚、2-乙基-1-己醇、3-羟基己酸乙酯、4-乙基-2-甲氧基苯酚、6-乙基-3-甲基-5-辛烯醇、5-乙基壬-2-醇、2-乙基-4-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯基)丁-2-烯醇、1-庚醇、2-己醇、3-己烯醇、4-己烯醇、3-羟基丁-2-酮、4-羟基-3-乙氧基苯甲醛(乙基香草醛)、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(香草醛)、4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丁-2-酮、2-(羟甲基)壬-2-酮、4-(4-羟基-1-苯基)丁-2-酮(覆盆子酮)、4-异丙基-1-苯甲醇、4-异丙基环己醇、1-(4-异丙基-1-环己基)乙醇、(4-异丙基-1-环己基)甲醇、2-异丙基-5-甲基苯酚、5-异丙基-2-甲基苯酚、(4-异丙基苯基)甲醇、7-对-薄荷醇、对-薄荷-3-醇(薄荷醇)、对-薄荷-8-醇、对-薄荷烯-4-醇、对-薄荷烯-8-醇、对-薄荷-8-烯醇、对-薄荷-8-烯-2-醇、对-薄荷-8-烯-3-醇、4-甲氧基-1-苯甲醇、7-甲氧基-3,7-二甲基辛-2-醇、2-甲氧基-4-甲基苯酚、2-甲氧基苯酚(愈创木酚)、2-甲氧基-2-苯基乙醇、(4-甲氧基苯基)甲醇(茴香醇)、2-甲氧基-4-(1-丙烯基)苯酚(异丁香酚)、2-甲氧基-4-丙基-1-环己醇、2-甲氧基-4-丙基苯酚、2-甲氧基-4-乙烯基苯酚、3-(4-甲基环己-3-烯基)丁醇、4-甲基-3-癸烯醇、4-甲基-3-癸烯-5-醇、4-(1-甲基乙基)环己基甲醇、2-甲基-4-苯基丁-2-醇、3-甲基-4-苯基丁-2-醇、1-(4-甲基苯基)乙醇、2-(2-甲基苯基)乙醇、2-甲基-4-苯基戊醇、2-甲基-5-苯基戊醇、3-甲基-5-苯基戊醇、4-甲基-1-苯基戊-2-醇、2-甲基-1-苯基丙-2-醇、2-(4-甲基苯基)丙-2-醇、3-甲基-5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)-4-戊烯-2-醇、2-(2-甲基丙基)-4-羟基-4-甲基-四氢吡喃、2-甲基-4-(2,3,3-三甲基-2-环戊烯-1-基)-2-丁醇、3-甲基-5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)戊-2-醇、2-甲基-4-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)戊-4-烯醇、3-甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯基)戊-4-烯-2-醇、2,6-壬二烯醇、1-壬醇、6-壬烯醇、1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢-2,2,6,8-四甲基-1-萘酚、八氢-2,5,5-三甲基-2-萘酚、辛-2-醇、辛-3-醇、1-辛烯-3-醇、3,4,5,6,6-五甲基庚-2-醇、2-戊基-1-环戊醇、全氢-4,8a-二甲基-4a-萘酚、2-苯氧乙醇、4-苯基丁-2-醇、4-苯基-3-丁烯-2-醇、1-苯基乙醇、2-苯基乙醇、1-苯基己-2-醇、1-苯基戊-2-醇、2-苯基丙醇、2-苯基丙醇、3-苯基丙醇、1-苯基丙-2-醇、3-苯基-2-丙烯醇、2-叔丁基环己醇、4-叔丁基环己醇、1-(2-叔丁基-环己氧基)丁-2-醇、2-叔丁基-4-甲基-1-环己醇、四氢-2-异丁基-4-甲基(2H)吡喃-4-醇、2-(四氢-5-甲基-5-乙烯基-2-呋喃基)丙-2-醇、1-(2,2,3,6-四甲基环己-1-基)己-3-醇、2,4,6,8-四甲基壬-1-醇、3,6,7-四甲基壬-1-醇、2,6,10,10-四甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-6-醇、2,6,6,8-四甲基三环[5.3.1.0(1,5)]十一烷-8-醇(雪松烯醇)、(+)-(1R,2R)-1,3,3-三甲基双环[2.2.1]庚-2内型醇(葑醇)、(+)-(1R,2S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-醇(茨醇)、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-醇、3-(5,5,6-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)环己醇、4-(5,5,6-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)环己醇、3,3,5-三甲基环己醇、4-(2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-基)丁-2-醇、4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-3-丁烯-2-醇(β-紫罗兰醇)、(E)-4-(2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-基)-3-丁烯-2-醇(α-紫罗兰醇)、(2,4,6-三甲基环己-3-烯基)甲醇、1-(2,2,6-三甲基-1-环己基)己-3-醇、5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯基)-3-甲基戊-2-醇、4,7,9-三甲基癸-2-醇、4,6,8-三甲基癸-2-醇、3,8,9-三甲基癸-2-醇、3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯醇(法尼醇)、3,7,11-三甲基-1,6,10-十二碳三烯-3-醇(橙花叔醇)、3,3,5-三甲基己醇、十一烷醇、十一烷-2-醇、10-十一烯醇、(6E)-N-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基]-8-甲基壬-6-烯酰胺(辣椒素)、2-异丙基-5-甲基苯酚(百里酚)、5-异丙基-2-甲基苯酚(香芹酚)、2-(4-甲基环己-3-烯-1-基)丙-2-醇(α-松油醇)、对-烯丙基苯酚(佳味酚)、2H-1,3-苯并二恶-5-醇(芝麻酚)、丁-2-基-2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯(派卡瑞丁)和2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇(对-薄荷烷-3,8-二醇，PMD)；更优选选自4-烯丙基-2-甲氧基苯酚(丁香酚)、(E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(香叶醇)、(Z)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(橙花醇)、3,7-二甲基-1,6-辛二烯-3-醇(芳樟醇)、3,7-二甲基辛-6-烯醇(香茅醇)、4-羟基-3-乙氧基苯甲醛(乙基香草醛)、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(香草醛)、4-(4-羟基-1-苯基)丁-2-酮(覆盆子酮)、对-薄荷-3-醇(薄荷醇)、(4-甲氧基苯基)甲醇(茴香醇)、2-异丙基-5-甲基苯酚(百里酚)、5-异丙基-2-甲基苯酚(香芹酚)、2-(4-甲基环己-3-烯-1-基)丙-2-醇(α-松油醇)、丁-2-基-2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯(派卡瑞丁)和2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇(对-薄荷烷-3,8-二醇，PMD)；更优选选自E-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(香叶醇)、2-甲氧基-4-(2-丙烯基)苯酚(丁香酚)、丁-2-基-2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯(派卡瑞丁)、5-甲基-2-(丙-2-基)环己-1-醇(薄荷醇)、2-甲基-5-丙-2-基苯酚(香芹酚)和2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇(对-薄荷烷-3,8-二醇，PMD)；
R1是H、CH3、CH2OH、CH2OR4、CH2OCOR4、CH2OCOOR4、CH2OCONHR4、CH2OCONR4 2、CH2NHR4、CH2NR4 2、CO2X、CO2R4、CONH2、CONHR4、CONR4 2、CH2OPO3X2、CH2OPO3XR4、CH2OPO3R4 2、CH2OPO2XNHR4、CH2OPO(NHR4)2、CH2OPO2XR4、CH2OPOR4 2、CH2OSO3X、CH2OSO3R4或CH2OSO2R4，其中X是氢、碱金属离子、铵离子或有机反离子，R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，和取代或未取代的杂芳基；优选R1是CH2OH、CH2OSO3X、CH2OCOR4或CO2R4，更优选是CH2OH；
R2是H、OH、OR4、OCOR4、OCO2R4、OCONHR4、OCONR4 2、NH2、NHR4、NR4 2、NHCOR4、NHOR4、OPO3X2、OPO3XR4、OPO3R4 2、OPO2XNHR4、OPO(NHR4)2、OPO2XR4、OPOR4 2、OSO3X、OSO3R4或OSO2R4，其中R4如上所定义；优选R2是OH、NHCOR4、H或OCOR4，更优选R2是OH、NHCOR4或H；
R3是H或R4-Z，其中R4如上所定义，Z是单键或选自酯、胺、酰胺、碳酸酯或氨基甲酸酯的官能团；优选R3是H；
条件是式(I)的化合物不包括R是式R-OH的醇的剩余部分的化合物，所述式R-OH选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、丙-1-醇、异丙醇、2-(羟甲基)丁-2-烯-1,4-二醇、4-甲氧基苯酚、正辛醇(1-辛醇)、2-丙烯醇(烯丙醇)、苯甲醇、苯酚、4-硝基苯酚、4-(3-羟丁基)苯酚、(羟甲基)2-(羟甲基)苯甲酸烯丙酯、2-(羟甲基)苯甲酸苄酯、4-羟基苯酚、2-(羟甲基)苯酚、1H-吲哚-3-醇、4-(2-羟乙基)苯-1,2-二醇、2-(三甲基甲硅烷基)乙-1-醇、5-(羟甲基)呋喃-2-甲醛、叔丁基二甲基硅烷醇、环己醇、正己醇(1-己醇)、丙-2-炔-1-醇、戊-4-烯-1-醇、对-甲酚、4,7-双(羟甲基)-1,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[c]吡喃-1-基3-甲基丁酸酯和4,7-双(羟甲基)-1,4a,5,7a-四氢环戊[c]吡喃-1-基3-甲基丁酸酯、7-甲基-5,6,7,7a-四氢环戊烷[c]吡喃-1,4a,5,7(1H)-四醇、1,4a,5-三羟基-7-甲基-1,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[c]吡喃-7-基乙酸酯、1,4a,5-三羟基-7-甲基-1,4a,5,6,7,7a-六氢环戊[c]吡喃-7-基肉桂酸酯和(2,3-二甲基丁-2-基)二甲基硅烷醇。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述氧化剂选自由醌、氧气、空气、过氧化物、过酸和氢过氧化物组成的组。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述催化剂相对于糖苷底物的摩尔比用量优选是0.01-10mol％，优选是0.1-8mol％，更优选是1-6mol％。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的方法，其中氧化反应在任何合适的溶剂或溶剂混合物中进行。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述溶剂选自DMSO、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二恶烷、乙腈、六甲基磷酰胺(HMPA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或它们的任何混合物。
24.根据权利要求19至23中任一项所述的方法，其中所述方法在0℃至100℃，优选10℃至70℃，更优选在室温左右的温度下进行。
25.一种组合物，所述组合物包含权利要求1至18中任一项所述的式(I)的3'-酮糖苷化合物和载体。
26.根据权利要求25所述的组合物，其进一步包含选自权利要求7至9中任一项所定义的式R-OH的醇的化合物及昆虫活性化合物。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述昆虫活性化合物选自萜烯、萜类化合物、除虫菊酯、拟除虫菊酯、N,N-二乙基-3-甲基苯甲酰胺、3-[乙酰基(丁基)氨基]丙酸乙酯及它们的混合物。
28.根据权利要求25至27中任一项所述的组合物，其中所述组合物是溶液、膏、糊剂、粉末、喷雾剂、洗剂、薄膜或浸渍到材料中或材料上，例如湿巾、口罩和条带、医疗器械或表面上的形式。
29.根据权利要求25至28中任一项所述的组合物，其中所述载体是含水溶剂。
30.根据权利要求25至29中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含选自共溶剂、乳化剂、保湿剂、收敛剂、缓冲剂、润肤剂、抗氧化剂、防腐剂、化妆油、植物提取物、精油及它们的混合物的组分。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述精油选自桉树油、楝树油、香茅油、茶树油、松油及它们的混合物。
32.式(I)的3'-酮糖苷化合物用于控制醇的释放的用途，
Figure FDA0003878248080000081
其中
1'、2'、4'和5'位的立体化学独立地选自α-或β-构型；糖部分优选选自由葡萄糖、半乳糖、阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、塔罗糖、岩藻糖、木糖、N-乙酰氨基葡萄糖和2-脱氧葡萄糖组成的组；更优选选自由D-葡萄糖、D-半乳糖、D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-甘露糖、D-古洛糖、D-艾杜糖、D-塔罗糖和D-N-乙酰氨基葡萄糖和D-2-脱氧葡萄糖组成的组；还更优选D-葡萄糖、D-N-乙酰氨基葡萄糖和D-2-脱氧葡萄糖；
R是取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，和取代或未取代的杂芳基；其中优选R衍生自式R-OH的醇，所述式R-OH的醇在标准压力101.3kPa下的初沸点小于或等于350℃；更优选R是式R-OH的醇的剩余部分，所述式R-OH选自由以下组成的组：4-烯丙基-2-甲氧基苯酚(丁香酚)、3-苄基-3-戊醇、4-环己基-2-甲基丁-2-醇、2-环己基丙醇、癸醇、9-癸烯醇、(2,4-二甲基环己-3-烯基)甲醇、(2,4-二甲基环己基)甲醇、2-(1,1-二甲基乙基)-4-甲基环己醇、2,6-二甲基庚-2-醇、3,7-二甲基-7-羟基辛醛、2,5-二甲基-2-茚甲醇、3,7-二甲基-1,6-壬二烯-3-醇、6,8-二甲基壬-2-醇、4,8-二甲基-7-壬烯-2-醇、(E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(香叶醇)、(Z)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(橙花醇)、3,7-二甲基-3,6-辛二烯醇、3,7-二甲基-1,6-辛二烯-3-醇(芳樟醇)、3,7-二甲基辛-1,7-二醇(羟基香茅醇)、3,7-二甲基辛醇、2,6-二甲基辛-2-醇(四氢月桂烯醇)、3,7-二甲基辛-3-醇、3,7-二甲基辛烯-3-醇、3,7-二甲基辛-6-烯醇(香茅醇)、3,7-二甲基辛-7-烯醇、2,6-二甲基辛-7-烯-2-醇(二氢月桂烯醇)、(E)-3,3-二甲基-5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)-4-戊烯-2-醇、十二烷醇、2-乙氧基-5-(1-丙烯基)苯酚、2-乙基-1-己醇、3-羟基己酸乙酯、4-乙基-2-甲氧基苯酚、6-乙基-3-甲基-5-辛烯醇、5-乙基壬-2-醇、2-乙基-4-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯基)丁-2-烯醇、1-庚醇、2-己醇、3-己烯醇、4-己烯醇、3-羟基丁-2-酮、4-羟基-3-乙氧基苯甲醛(乙基香草醛)、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(香草醛)、4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丁-2-酮、2-(羟甲基)壬-2-酮、4-(4-羟基-1-苯基)丁-2-酮(覆盆子酮)、4-异丙基-1-苯甲醇、4-异丙基环己醇、1-(4-异丙基-1-环己基)乙醇、(4-异丙基-1-环己基)甲醇、2-异丙基-5-甲基苯酚、5-异丙基-2-甲基苯酚、(4-异丙基苯基)甲醇、7-对-薄荷醇、对-薄荷-3-醇(薄荷醇)、对-薄荷-8-醇、对-薄荷烯-4-醇、对-薄荷烯-8-醇、对-薄荷-8-烯醇、对-薄荷-8-烯-2-醇、对-薄荷-8-烯-3-醇、4-甲氧基-1-苯甲醇、7-甲氧基-3,7-二甲基辛-2-醇、2-甲氧基-4-甲基苯酚、2-甲氧基苯酚(愈创木酚)、2-甲氧基-2-苯基乙醇、(4-甲氧基苯基)甲醇(茴香醇)、2-甲氧基-4-(1-丙烯基)苯酚(异丁香酚)、2-甲氧基-4-丙基-1-环己醇、2-甲氧基-4-丙基苯酚、2-甲氧基-4-乙烯基苯酚、3-(4-甲基环己-3-烯基)丁醇、4-甲基-3-癸烯醇、4-甲基-3-癸烯-5-醇、4-(1-甲基乙基)环己基甲醇、2-甲基-4-苯基丁-2-醇、3-甲基-4-苯基丁-2-醇、1-(4-甲基苯基)乙醇、2-(2-甲基苯基)乙醇、2-甲基-4-苯基戊醇、2-甲基-5-苯基戊醇、3-甲基-5-苯基戊醇、4-甲基-1-苯基戊-2-醇、2-甲基-1-苯基丙-2-醇、2-(4-甲基苯基)丙-2-醇、3-甲基-5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)-4-戊烯-2-醇、2-(2-甲基丙基)-4-羟基-4-甲基-四氢吡喃、2-甲基-4-(2,3,3-三甲基-2-环戊烯-1-基)-2-丁醇、3-甲基-5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)戊-2-醇、2-甲基-4-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯-1-基)戊-4-烯醇、3-甲基-5-(2,2,3-三甲基环戊-3-烯基)戊-4-烯-2-醇、2,6-壬二烯醇、1-壬醇、6-壬烯醇、1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢-2,2,6,8-四甲基-1-萘酚、八氢-2,5,5-三甲基-2-萘酚、辛-2-醇、辛-3-醇、1-辛烯-3-醇、3,4,5,6,6-五甲基庚-2-醇、2-戊基-1-环戊醇、全氢-4,8a-二甲基-4a-萘酚、2-苯氧乙醇、4-苯基丁-2-醇、4-苯基-3-丁烯-2-醇、1-苯基乙醇、2-苯基乙醇、1-苯基己-2-醇、1-苯基戊-2-醇、2-苯基丙醇、2-苯基丙醇、3-苯基丙醇、1-苯基丙-2-醇、3-苯基-2-丙烯醇、2-叔丁基环己醇、4-叔丁基环己醇、1-(2-叔丁基-环己氧基)丁-2-醇、2-叔丁基-4-甲基-1-环己醇、四氢-2-异丁基-4-甲基(2H)吡喃-4-醇、2-(四氢-5-甲基-5-乙烯基-2-呋喃基)丙-2-醇、1-(2,2,3,6-四甲基环己-1-基)己-3-醇、2,4,6,8-四甲基壬-1-醇、3,6,7-四甲基壬-1-醇、2,6,10,10-四甲基-1-氧杂螺[4.5]癸-6-醇、2,6,6,8-四甲基三环[5.3.1.0(1,5)]十一烷-8-醇(雪松烯醇)、(+)-(1R,2R)-1,3,3-三甲基双环[2.2.1]庚-2内型醇(葑醇)、(+)-(1R,2S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-醇(茨醇)、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-醇、3-(5,5,6-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)环己醇、4-(5,5,6-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)环己醇、3,3,5-三甲基环己醇、4-(2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-基)丁-2-醇、4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-3-丁烯-2-醇(β-紫罗兰醇)、(E)-4-(2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-基)-3-丁烯-2-醇(α-紫罗兰醇)、(2,4,6-三甲基环己-3-烯基)甲醇、1-(2,2,6-三甲基-1-环己基)己-3-醇、5-(2,2,3-三甲基-3-环戊烯基)-3-甲基戊-2-醇、4,7,9-三甲基癸-2-醇、4,6,8-三甲基癸-2-醇、3,8,9-三甲基癸-2-醇、3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯醇(法尼醇)、3,7,11-三甲基-1,6,10-十二碳三烯-3-醇(橙花叔醇)、3,3,5-三甲基己醇、十一烷醇、十一烷-2-醇、10-十一烯醇、(6E)-N-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基]-8-甲基壬-6-烯酰胺(辣椒素)、2-异丙基-5-甲基苯酚(百里酚)、5-异丙基-2-甲基苯酚(香芹酚)、2-(4-甲基环己-3-烯-1-基)丙-2-醇(α-松油醇)、对-烯丙基苯酚(佳味酚)、2H-1,3-苯并二恶-5-醇(芝麻酚)、丁-2-基-2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯(派卡瑞丁)和2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇(对-薄荷烷-3,8-二醇，PMD)；更优选选自4-烯丙基-2-甲氧基苯酚(丁香酚)、(E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(香叶醇)、(Z)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(橙花醇)、3,7-二甲基-1,6-辛二烯-3-醇(芳樟醇)、3,7-二甲基辛-6-烯醇(香茅醇)、4-羟基-3-乙氧基苯甲醛(乙基香草醛)、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(香草醛)、4-(4-羟基-1-苯基)丁-2-酮(覆盆子酮)、对-薄荷-3-醇(薄荷醇)、(4-甲氧基苯基)甲醇(茴香醇)、2-异丙基-5-甲基苯酚(百里酚)、5-异丙基-2-甲基苯酚(香芹酚)、2-(4-甲基环己-3-烯-1-基)丙-2-醇(α-松油醇)、丁-2-基-2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯(派卡瑞丁)和2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇(对-薄荷烷-3,8-二醇，PMD)；更优选选自E-3,7-二甲基-2,6-辛二烯醇(香叶醇)、2-甲氧基-4-(2-丙烯基)苯酚(丁香酚)、丁-2-基-2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸酯(派卡瑞丁)、5-甲基-2-(丙-2-基)环己-1-醇(薄荷醇)、2-甲基-5-丙-2-基苯酚(香芹酚)和2-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基环己-1-醇(对-薄荷烷-3,8-二醇，PMD)；
R1是H、CH3、CH2OH、CH2OR4、CH2OCOR4、CH2OCOOR4、CH2OCONHR4、CH2OCONR4 2、CH2NHR4、CH2NR4 2、CO2X、CO2R4、CONH2、CONHR4、CONR4 2、CH2OPO3X2、CH2OPO3XR4、CH2OPO3R4 2、CH2OPO2XNHR4、CH2OPO(NHR4)2、CH2OPO2XR4、CH2OPOR4 2、CH2OSO3X、CH2OSO3R4或CH2OSO2R4，其中X是氢、碱金属离子、铵离子或有机反离子，R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，和取代或未取代的杂芳基；优选R1是CH2OH、CH2OSO3X、CH2OCOR4或CO2R4，更优选是CH2OH；
R2是H、OH、OR4、OCOR4、OCO2R4、OCONHR4、OCONR4 2、NH2、NHR4、NR4 2、NHCOR4、NHOR4、OPO3X2、OPO3XR4、OPO3R4 2、OPO2XNHR4、OPO(NHR4)2、OPO2XR4、OPOR4 2、OSO3X、OSO3R4或OSO2R4，其中R4如上所定义；优选R2是OH、NHCOR4、H或OCOR4，更优选R2是OH、NHCOR4或H；
R3是H或R4-Z，其中R4如上所定义，Z是单键或选自酯、胺、酰胺、碳酸酯或氨基甲酸酯的官能团；优选R3是H。
33.根据权利要求32所述的用途，其中式(I)化合物的用途是所述化合物和选自权利要求32定义的式R-OH的醇的化合物和昆虫活性化合物的组合。
34.根据权利要求33所述的用途，其中所述昆虫活性化合物选自萜烯、萜类化合物、除虫菊酯、拟除虫菊酯、N,N-二乙基-3-甲基苯甲酰胺、3-[乙酰基(丁基)氨基]丙酸乙酯及它们的混合物。
35.根据权利要求32至34中任一项所述的用途，其中在式(I)的3'-酮糖苷化合物中，R1是CH2OH、CH2OSO3X、CH2OCOR4或CO2R4。
36.根据权利要求35所述的用途，其中在式(I)的3'-酮糖苷化合物中，R1是CH2OH。
37.根据权利要求32至36中任一项所述的用途，其中在式(I)的3'-酮糖苷化合物中，R2是OH、NHCOR4、H或OCOR4。
38.根据权利要求37所述的用途，其中在式(I)的3'-酮糖苷化合物中，R2是OH。
39.根据权利要求37所述的用途，其中在式(I)的3'-酮糖苷化合物中，R2是NHCOR4或H。
40.根据权利要求32至39中任一项所述的用途，其中在式(I)的3'-酮糖苷化合物中，R3是H。
41.根据权利要求32至40中任一项所述的用途，其中式(I)的3'-酮糖苷化合物选自β-3’-酮糖苷、α-3’-酮糖苷、β-3’-酮基-N-乙酰氨基葡萄糖苷和2’-脱氧-3’-酮糖苷。
42.根据权利要求41所述的用途，其中式(I)的化合物选自β-3’-酮糖苷和α-3’-酮糖苷。
43.根据权利要求41所述的用途，其中式(I)的化合物选自β-3’-酮基-N-乙酰氨基葡萄糖苷和2’-脱氧-3'-酮糖苷。
44.根据权利要求32至43中任一项所述的用途，其中所述醇具有驱虫作用。
45.一种使用式(I)化合物的方法，其包括将权利要求25至31中任一项所述的组合物施加到表面上。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述表面选自软表面和硬表面。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述软表面选自皮肤、头发、衣服、植物、作物和谷物储存空间。
48.根据权利要求46所述的方法，其中所述硬表面选自木材、合成材料和陶瓷材料。
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