KR20220133234A - 항-tslp 항체를 이용한 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료 방법 - Google Patents

항-tslp 항체를 이용한 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료 방법 Download PDF

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KR20220133234A
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위르겐 데더리크스
사라 슈미트 그랜트
크리스틴 헨슨
모니쉬 제인
산드로 파가니
이누오 팡
마리아나 로우랜즈
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Abstract

본 개시내용은 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 사용하여 중증 천식을 포함하는 천식 또는 COPD와 같은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환을 치료하기 위한 방법, 치료 요법, 용도, 키트, 조성물 및 의약에 관한 것이다.

Description

항-TSLP 항체를 이용한 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료 방법
서열 목록
본 출원에는 ASCII 형식으로 전자 제출되었고 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 서열 목록이 포함된다. 2020년 11월 10일자로 생성된 상기 ASCII 사본은 파일명이 PAT058671_SEQ LISTING_ST25.txt이며, 크기가 53.1 KB이다.
기술분야
본 개시내용은 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 사용하여 중증 천식을 포함하는 천식 또는 COPD와 같은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환을 치료하기 위한 방법, 치료 요법, 용도, 키트, 조성물 및 의약에 관한 것이다.
천식은 시간과 강도에 따라 변하는 천명, 숨가쁨, 흉부 압박 및 기침 증상을 수반하는 만성 기도 염증을 특징으로 한다 또한, 환자는 가변적인 공기흐름 제한을 보여준다. 전 세계적으로 약 3억 명이 천식으로 고통 받고 있으며, 매년 천식으로 인해 약 250,000명이 사망한다(D'Amato et al 2016). 경증 형태의 천식은 일반적으로 현재 사용 가능한 치료법(흡입 기관지 확장제, 류코트리엔 수용체 길항제, 경구 및 흡입 코르티코스테로이드)으로 잘 조절되지만, 천식 환자의 약 10%는 표준 요법에 반응하지 않는다. 이러한 환자의 하위 집합은 항면역글로불린(Ig)E 또는 항인터류킨(IL)-5 요법에 반응할 수 있지만 많은 중증 천식 환자는 계속해서 심각한 천식 관련 증상을 경험한다. 이러한 중증 천식 환자를 위한 질환 수정 요법은 충족되지 않은 상당한 의학적 요구를 해결할 것이다.
호산구성 염증과 아토피의 증거를 특징으로 하는 2형 염증이 있는 천식의 경우, T 헬퍼 2형(Th2) 면역 경로 요소는 기도 염증 및 기도 과민성의 발달 및 유지에 중요하다. Th2 반응의 주요 상류 조절자는 흉선 기질 림프포이에틴(TSLP)이다(He and Geha, 2010, Ann N Y Acad Sci.1183:13-24). TSLP의 역할은 수지상 세포를 조절하고 나이브 T 세포의 염증성 Th2 세포로의 분화를 유도하고 선천 면역 반응의 일부로서 비만 세포, 호산구 및 대식세포로부터 사이토카인 분비를 촉진하는 것이다. 높은 수준의 TSLP 발현은 천식성 폐 상피 세포 및 만성 아토피 피부염 병변에서 발견되었으며, 이는 알레르기 염증에서 TSLP의 역할을 시사한다(Ziegler and Artis, 2010, Nature immunology 11, 289-293). 보다 최근의 증거는 Th17 세포의 분화 및 Th17 유도 염증 과정에서 TSLP를 시사한다(Hartgring et al., 2011, Arthritis and rheumatism 63, 1878-1887; Tanaka et al., 2009, Clinical and experimental allergy: Journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology 39, 89-100; Wu et al., 2014, Journal of molecular and cellular cardiology 76, 33-45). 만성 알레르기(아토피) 천식은 종종 Th2형 염증을 특징으로 하는 반면, 비알레르기성 천식 염증은 혼합형 Th1 및 Th17 사이토카인 환경을 가지며 주로 호중성이다. 천식에서 만성 염증의 결과는 기관지 과민 반응(BHR), 점액 과잉 생산, 기도 벽 재형성 및 기도 협착을 포함한다(Lambrecht and Hammad, 2014, Nature immunology 16, 45-56). TSLP는 알레르기성 천식 반응의 개시 및 유지/증진에 관여하는 것으로 나타났다(Wang et al., 2006, Immunity 24, 827-838). 보다 최근에는 TSLP 신호전달이 국소 항원 챌린지에 대한 기억 T 세포의 회상 반응에 필요한 것으로 밝혀졌다(Wang et al., 2015, The Journal of allergy and clinical immunology 135, 781-791 e783).
TSLP는 천식 환자의 기도 상피에서 주로 발현된다. 천식 환자에서 TSLP 단백질 수준의 증가는 폐 조직과 기관지 폐포 세척액(BAL)에서 관찰되었으며, TSLP 수준은 질환 중증도와 상관관계가 있다(Ying et al 2008, Ying et al 2005). 또한, 중증 천식 환자의 기도 고유판에서 증가된 TSLP 발현이 관찰되었다(Ferreira et al 2012).
천식에 대한 이용 가능한 치료에도 불구하고, 천식 대상체를 위한 새로운 치료 옵션에 대한 의학적 요구가 여전히 높다. CSJ117은 인간 TSLP에 대한 강력한 중화 항체 단편(항원 결합 단편, Fab)이다(WO2017/042701). TSLP를 표적으로 하는 흡입형 Fab로서 CSJ117은 유리한 안전성 및 내약성 프로파일로 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 특히 천식, 더욱 특별하게는 중증 천식에 대한 효과적인 치료법이 될 가능성을 제공한다. 본 발명은 천식, 특히 중증 천식 또는 COPD와 같은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에서 CSJ117의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 본 발명자들이 기도 질환의 치료에 효과적인 것으로 확인한 투여 요법에 관한 것이다.
제1 양태에서, 본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 약 2 mg 내지 약 16 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 투여하는 단계를 포함한다.
제2 양태에서, 본 발명은 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 천식 또는 COPD 증상을 개선하는 방법에 관한 것으로, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 약 2 mg 내지 약 16 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 투여하는 단계를 포함한다.
제3 양태에서, 본 발명은 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하는 방법에 관한 것으로, 방법은 치료적 유효량의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 투여하는 단계를 포함하고, 대상체는 비 호산구 프로파일(non-eosinophilic profile) 또는 저 호산구 프로파일(low eosinophil profile)을 갖는다.
제4 양태에서, 본 발명은 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하는 방법에 관한 것으로, 방법은 치료적 유효량의 항-TSLP 항체 또는 항체 변이형을 투여하는 단계를 포함하고, 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은, 대상체는 Th2 저 프로파일을 갖는다.
제5 양태에서, 본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편에 관한 것으로, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 약 0.5 mg 내지 약 16 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 추가적으로, 또는 대안적으로, 본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도에 관한 것으로, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 약 2 mg 내지 약 16 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다.
제6 양태에서, 본 발명은 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하는 데 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편에 관한 것으로, 대상체는 비 호산구 프로파일 또는 저 호산구 프로파일을 갖는다. 추가적으로, 또는 대안적으로, 본 발명은 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하기 위한 의약의 제조를 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도에 관한 것으로, 대상체는 비 호산구 프로파일 또는 저 호산구 프로파일을 갖는다.
제7 양태에서, 본 발명은 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하는 데 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편에 관한 것으로, 대상체는 Th2 저 프로파일을 갖는다. 추가적으로, 또는 대안적으로, 본 발명은 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하기 위한 의약의 제조를 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도에 관한 것으로, 대상체는 Th2 저 프로파일을 갖는다.
제8 양태에서, 본 발명은 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 천식 또는 COPD 증상을 개선하는 데 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편에 관한 것으로, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 대상체에게 약 0.5 mg 내지 약 16 mg의 용량으로 투여된다. 추가적으로, 또는 대안적으로, 본 발명은 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 천식 또는 COPD 증상을 개선하기 위한 의약의 제조를 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도에 관한 것으로, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 대상체에게 약 2 mg 내지 약 16 mg의 용량으로 투여된다.
제9 양태에서, 본 발명은 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 특히 항-TSLP 항체 단편, 더욱 특별하게는 항-TSLP 항체 Fab를 포함하는, 흡입을 통한 투여용 의약에 관한 것으로, 의약은 0.5 mg 내지 16 mg의 상기 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명은 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 특히 항-TSLP 항체 단편, 더욱 특별하게는 항-TSLP 항체 Fab를 포함하는, 흡입을 통한 투여용 의약에 관한 것으로, 상기 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 의약의 약 1% 내지 약 70%(w/w), 특히 의약의 약 3% 내지 약 50%(w/w)이고, 의약은 2 mg 내지 16 mg의 상기 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 포함한다.
제10 양태에서, 본 발명은 분무 건조 입자를 포함하는 제약 조성물에 관한 것으로, (i) 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 특히 항-TSLP 항체 단편, 더욱 특별하게는 항-TSLP 항체 Fab를 포함하는 코어(여기서, 상기 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 조성물의 약 1% 내지 약 70%(w/w), 특히 조성물의 약 3% 내지 약 50%(w/w)임); 및 (ii) 트리류신(trileucine)을 포함하는 쉘(여기서, 트리류신은 조성물의 약 1% 내지 약 25% (w/w), 특히 약 10% 내지 약 15% (w/w), 바람직하게는 10% w/w임)을 포함한다.
제11 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제약 조성물 또는 본 발명의 의약 및 대상체에게 제약 조성물 또는 의약을 전달하는 장치를 포함하는 키트에 관한 것이다.
제12 양태에서 본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물 또는 의약에 관한 것이다.
본 개시내용의 비제한적 실시형태는 하기 실시형태에서 설명된다:
실시형태 1. 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 약 0.5 mg 내지 약 16 mg, 특히 약 2 mg 내지 약 16 mg, 더욱 특별하게는 약 4 mg 내지 약 16 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시형태 2. 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 약 0.5 mg 내지 약 16 mg, 특히 약 2 mg 내지 약 16 mg, 더욱 특별하게는 약 4 mg 내지 약 16 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시형태 3. 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하는 방법으로서, 치료적 유효량의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 투여하는 단계를 포함하고, 대상체는 비 호산구 프로파일 또는 저 호산구 프로파일을 갖는 대상체인 방법.
실시형태 4. . 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하는 방법으로서, 치료적 유효량의 항-TSLP 항체 또는 항체 변이형을 투여하는 단계를 포함하고, 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은, 대상체는 Th2 저 프로파일을 갖는 대상체인 방법.
실시형태 5. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 항체 단편은
a) 약 0.5 mg, 특히 0.5 mg; 또는
b) 약 1 mg, 특히 1 mg; 또는
c) 약 2 mg, 특히 2 mg; 또는
d) 약 4 mg, 특히 4 mg; 또는
e) 약 8 mg, 특히 8 mg; 또는
f) 약 16 mg, 특히 16 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
실시형태 6. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 용량은 1일 용량인 방법.
실시형태 7. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 항체 단편은 1일 1회 상기 용량으로 투여되는 것인 방법.
실시형태 8. 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 항체 단편은 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 1년 이상의 기간 동안 투여되는 것인 방법.
실시형태 9. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 항체 단편은 대상체에게 경구 또는 경비로 투여되는 것인 방법.
실시형태 10. 실시형태 9에 있어서, 항체 또는 항체 단편은 대상체에게 에어로졸 형태로 투여되는 것인 방법.
실시형태 11. 실시형태 9 또는 실시형태 10에 있어서, 항체 또는 항체 단편은 대상체에게 흡입에 의해 투여되는 것인 방법.
실시형태 12. 실시형태 11에 있어서, 항체 또는 항체 단편은 대상체에게 건조 분말 흡입기를 사용하여 투여되는 것인 방법.
실시형태 13. 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 알레르기성 천식 또는 비알레르기성 천식을 앓는 대상체인 방법.
실시형태 14. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 경증 천식을 앓는 대상체인 방법.
실시형태 15. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 중등도 천식을 앓는 대상체인 방법.
실시형태 16. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 중등도 내지 중증 천식 또는 중증 천식을 앓는 대상체인 방법.
실시형태 17. 실시형태 15 또는 16에 있어서, 대상체는 조절되지 않는 천식, 특히 중증의 조절되지 않는 천식을 앓는 대상체인 방법.
실시형태 18. 실시형태 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 호산구성 또는 비호산구성 천식을 앓는 대상체인 방법.
실시형태 19. 실시형태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 호산구성 또는 비호산구성 COPD를 앓는 대상체인 방법.
실시형태 20. 실시형태 18 또는 19에 있어서, 대상체는 특히 치료 시작 시 또는 진단 시에 높은 호산구 수, 예를 들어, ≥250개 세포/μl, 특히 ≥300개 세포/μl를 갖는 대상체인 방법.
실시형태 21. 실시형태 18 또는 19에 있어서, 대상체는 특히 치료 시작 시 또는 진단 시에 낮은 호산구 수, 예를 들어, <200개 세포/μl, 특히 <300개 세포/μl를 갖는 대상체인 방법.
실시형태 22. 실시형태 1 내지 17 또는 21 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 Th2 저 프로파일을 갖는 대상체인 방법.
실시형태 23. 실시형태 22에 있어서, 대상체는 특히 치료 시작 시 또는 진단 시에 100 IU/ml 이하의 IgE 또는 140개 세포/μl 미만의 호산구 수의 Th2 프로파일을 갖는 대상체인 방법.
실시형태 24. 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 성인 또는 청소년인 방법.
실시형태 25. 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 소아인 방법.
실시형태 26. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 대상체는
(a) 중간 용량 또는 고용량의 코르티코스테로이드, 예를 들어, 흡입 코르티코스테로이드(ICS); 또는
(b) LABA와 조합한 중간 용량 또는 고용량의 코르티코스테로이드, 예를 들어, 흡입 코르티코스테로이드(ICS)(ICS/LABA); 또는
(c) LABA와 조합한 중간 용량 또는 고용량의 코르티코스테로이드, 예를 들어, 흡입 코르티코스테로이드(ICS) 및 최대 2종의 추가 ICS-LABA 조절제, 예를 들어, LTRA, 테오필린 또는 이의 유도체 또는 LAMA, 예를 들어, ICS/LABA/LAMA);
의 배경 요법을 받는 중인 방법.
실시형태 27. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 다음의 기준 중 적어도 하나에 따라 선택되는 대상체인 방법:
a) 항체 또는 항체 단편을 이용한 치료 전 대상체의 기관지 확장제 후 가역성(post-bronchodilator reversibility)이 FEV1 ≥ 12% 및 ≥ 200 mL임;
b) 항체 또는 항체 단편을 이용한 치료 전 대상체의 기관지 확장제 전 폐활량 측정치가 FEV1≥40% 및 ≤85%임;
c) 항체 또는 항체 단편을 이용한 치료 전 대상체의 ACQ-5 점수가 ≥ 1.5임.
실시형태 28. 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 치료 제12주까지, 바람직하게는 제4주 또는 제8주까지 다음 중 적어도 하나를 달성하는 것인 방법:
a) FVC의 개선;
b) FEV1의 개선;
c) FeNO의 개선
d) 아침 및 저녁 최고 호기 유량(peak expiratory flow rate, PEF)의 개선;
e) 천식의 하나 이상의 증상의 개선, 예를 들어, 천식 증상 일지로 측정한 주간 및 야간 천식 증상 점수(ADSD 및/또는 ANSD)의 감소;
f) ACQ-5 점수의 감소;
g) 천식 삶의 질 설문(Asthma Quality of Life Questionnaire, AQLQ) 점수, 예를 들어, AQLQ+12 점수의 감소.
실시형태 29. 실시형태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 투여는 대상체의 혈액, 가래, 기관지폐포액, 또는 폐에서 호산구를 감소시키는 것인 방법.
실시형태 30. 실시형태 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 투여는 Th2 세포 수를 감소시키고, 특히 투여는 대상체의 세포 수를 Th2 고 집단에서 Th2 저 집단으로 이동시키는 것인 방법.
실시형태 31. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 투여는 항-TSLP 항체 또는 이의 항체 단편을 투여 받지 않은 대상체와 비교하여 천식 또는 COPD 악화까지의 시간을 지연시키는 것인 방법.
실시형태 32. 실시형태 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 다음 중 어느 하나로부터 선택되는 것인 방법:
a) 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편:
서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2;
서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3;
서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3;
b) 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편:
서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2;
서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3;
서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3; 및
c) 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편
서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2;
서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3;
서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3.
실시형태 33. 실시형태 32에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 다음을 포함하는 것인 방법:
a) 다음을 포함하는 중쇄 가변 영역:
i. 서열번호 7의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 7과 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 7의 보존적 변이형; 및
b) 다음을 포함하는 경쇄 가변 영역:
i. 서열번호 17의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 17과 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 17의 보존적 변이형.
실시형태 34. 실시형태 32 또는 실시형태 33에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 다음을 포함하는 것인 방법:
a) 다음을 포함하는 중쇄:
i. 서열번호 9의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 9와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 9의 보존적 변이형, 및
b) 다음을 포함하는 경쇄:
i. 서열번호 19의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 19와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 19의 보존적 변이형.
실시형태 35. 실시형태 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 다음을 포함하는 것인 방법: 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3.
실시형태 36. 실시형태 35에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 다음을 포함하는 것인 방법:
a) 다음을 포함하는(또는 다음으로 구성되는) 중쇄 가변 영역:
i. 서열번호 32의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 32와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 32의 보존적 변이형; 및
b) 다음을 포함하는(또는 다음으로 구성되는) 경쇄 가변 영역:
i. 서열번호 31의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 31과 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 31의 보존적 변이형.
실시형태 37. 실시형태 35 또는 실시형태 36에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 다음을 포함하는 것인 방법:
a) 다음을 포함하는(또는 다음으로 구성되는) 중쇄:
i. 서열번호 33의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 33과 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 33의 보존적 변이형, 및
b) 다음을 포함하는(또는 다음으로 구성되는) 경쇄:
i. 서열번호 34의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 34와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 34의 보존적 변이형.
실시형태 38. 실시형태 35 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 2주마다, 특히 4주마다의 간격으로 70 mg 내지 280 mg, 예를 들어, 70 mg 또는 210 mg 또는 280 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
실시형태 39. 실시형태 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 항체 단편은 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 단클론 항체, 재조합 항체, 인간 재조합 항체로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
실시형태 40. 실시형태 1 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 항체 단편은 Fab, Fab’, F(ab’)2, scFv, 미니바디, 또는 디아바디로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 항체 단편은 Fab, 더욱 특별하게는 인간 또는 인간화 Fab인 것인 방법.
실시형태 41. 실시형태 39에 있어서, 항체는 인간 면역글로불린인 방법.
실시형태 42. 실시형태 1 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 제2 작용제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시형태 43. 실시형태 42에 있어서, 제2 작용제는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법:
a) 코르티코스테로이드, 예를 들어 흡입 코르티코스테로이드(ICS)(예를 들어, 플루티카손 푸로에이트, 부데소니드, 베클로메타손) 또는 경구 코르티코스테로이드;
b) 기관지 확장제, 예를 들어, 지속성 β2 효능제(LABA)(예를 들어, 빌란테롤, 포르모테롤), 속효성 β2 효능제(SABA)(예를 들어, 살부테롤, 레보살부테롤), 항콜린제, 예를 들어 이프라트로피움, 티오트로피움, 아클리디니움 및 글리코피로니움;
c) 류코트리엔 수용체 길항제(LTRA), 예를 들어, 테오필린 또는 이의 유도체, 몬테루카스트(Montelukast), 자피를루카스트(Zafirlukast) 및 프란루카스트(Pranlukast);
d) 지속성 항무스카린제(LAMA), 예를 들어 티오트로피움, 우메클리디늄, 글리코피로니움;
e) 크로몬;
f) 항히스타민제;
g) 항류코트리엔제; 및
h) PDE-4 억제제.
실시형태 44. 실시형태 1 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 항체 단편의 투여는 특히 코르티코스테로이드 요법을 위한 실시형태 42 또는 43의 제2 작용제 요법의 필요성을 제거하거나 감소시키는 것인 방법.
실시형태 45. 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편으로서, 대상체에게 약 0.5 mg 내지 약 16 mg, 특히 약 2 mg 내지 약 16 mg, 더욱 특별하게는 약 4 mg 내지 약 16 mg의 용량으로 투여되는 것인 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 46. 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하는 데 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편으로서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 대상체에게 약 0.5 mg 내지 약 16 mg, 특히 약 2 mg 내지 약 16 mg, 더욱 특별하게는 약 4 mg 내지 약 16 mg의 용량으로 투여되는 것인 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 47. 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하는 데 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편으로서, 대상체는 비 호산구 프로파일 또는 저 호산구 프로파일을 갖는 대상체인 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 48. 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하는 데 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편으로서, 대상체는 Th2 저 프로파일을 갖는 대상체인 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 49. 실시형태 45 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 항체 단편은
a) 약 0.5 mg, 특히 0.5 mg; 또는
b) 약 1 mg, 특히 1 mg; 또는
c) 약 2 mg, 특히 2 mg; 또는
d) 약 4 mg, 특히 4 mg; 또는
e) 약 8 mg, 특히 8 mg; 또는
f) 약 16 mg, 특히 16 mg의 용량으로 투여되는 것인, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 50. 실시형태 45 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 용량은 1일 용량인, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 51. 실시형태 45 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 1일 1회 상기 용량으로 투여되는, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 52. 실시형태 45 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 1년 이상의 기간 동안 투여되는, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 53. 실시형태 45 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 대상체에게 경구 또는 경비로 투여되는, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 54. 실시형태 53에 있어서, 대상체에게 에어로졸 형태로 투여되는, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 55. 실시형태 45 또는 54에 있어서, 대상체에게 흡입에 의해 투여되는, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 56. 실시형태 55에 있어서, 대상체에게 건조 분말 흡입기를 사용하여 투여되는, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 57. 실시형태 45 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 알레르기성 천식 또는 비알레르기성 천식을 앓는 대상체인, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 58. 실시형태 45 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 중등도 천식을 앓는 대상체인, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 59. 실시형태 45 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 중등도 천식을 앓는 대상체인, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 60. 실시형태 45 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 중등도 내지 중증 천식 또는 중증 천식을 앓는 대상체인, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 61. 실시형태 59 또는 60에 있어서, 대상체는 조절되지 않는 천식, 특히 중증의 조절되지 않는 천식을 앓는 대상체인, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 62. 실시형태 45 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 호산구성 또는 비호산구성 천식을 앓는 대상체인, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 63. 실시형태 45 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 호산구성 또는 비호산구성 COPD를 앓는 대상체인, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 64. 실시형태 62 또는 63에 있어서, 대상체는 특히 치료 시작 시 또는 진단 시에 높은 호산구 수, 예를 들어, ≥250개 세포/μl, 특히 ≥300개 세포/μl를 갖는 대상체인, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 65. 실시형태 62 또는 63에 있어서, 대상체는 특히 치료 시작 시 또는 진단 시에 낮은 호산구 수, 예를 들어, <200개 세포/μl, 특히 <300개 세포/μl를 갖는 대상체인, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 66. 실시형태 45 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 Th2 저 프로파일을 갖는 대상체인, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 67. 실시형태 66에 있어서, 대상체는 특히 치료 시작 시 또는 진단 시에 100 IU/ml 이하의 IgE 또는 140개 세포/μl 미만의 호산구 수의 Th2 프로파일을 갖는 대상체인, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 68. 실시형태 45 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 성인 또는 청소년인, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 69. 실시형태 45 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 소아인, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 70. 실시형태 45 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 대상체는
(a) 중간 용량 또는 고용량의 코르티코스테로이드, 예를 들어, 흡입 코르티코스테로이드(ICS); 또는
(b) LABA와 조합한 중간 용량 또는 고용량의 코르티코스테로이드, 예를 들어, 흡입 코르티코스테로이드(ICS)(ICS/LABA); 또는
(c) LABA와 조합한 중간 용량 또는 고용량의 코르티코스테로이드, 예를 들어, 흡입 코르티코스테로이드(ICS) 및 최대 2종의 추가 ICS-LABA 조절제, 예를 들어, LTRA, 테오필린 또는 이의 유도체 또는 LAMA, 예를 들어, ICS/LABA/LAMA;
의 배경 요법을 받는 중인, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 71. 실시형태 45 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 다음의 기준 중 적어도 하나에 따라 선택되는 대상체인, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편:
a) 항체 또는 항체 단편을 이용한 치료 전 대상체의 기관지 확장제 후 가역성이 FEV1 ≥ 12% 및 ≥ 200 mL임;
b) 항체 또는 항체 단편을 이용한 치료 전 대상체의 기관지 확장제 전 폐활량 측정치가 FEV1≥40% 및 ≤85%임;
c) 항체 또는 항체 단편을 이용한 치료 전 대상체의 ACQ-5 점수가 ≥ 1.5임.
실시형태 72. 실시형태 45 내지 71 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 치료 제12주까지, 바람직하게는 제4주 또는 제8주까지 다음 중 적어도 하나를 달성하는 것인, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편:
a) FVC의 개선;
b) FEV1의 개선;
c) FeNO의 개선;
d) 아침 및 저녁 최고 호기 유량(PEF)의 개선;
e) 천식의 하나 이상의 증상의 개선, 예를 들어, 천식 증상 일지로 측정한 주간 및 야간 천식 증상 점수(ADSD 및/또는 ANSD)의 감소;
f) ACQ-5 점수의 감소; 또는
g) 천식 삶의 질 설문(AQLQ) 점수, 예를 들어, AQLQ+12 점수의 감소.
실시형태 73. 실시형태 45 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 투여는 대상체의 혈액, 가래, 기관지폐포액, 또는 폐에서 호산구를 감소시키는 것인, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 74. 실시형태 45 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 투여는 Th2 세포 수를 감소시키고, 특히 투여는 대상체의 세포 수를 Th2 고 집단에서 Th2 저 집단으로 이동시키는 것인, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 75. 실시형태 45 내지 74 중 어느 하나에 있어서, 투여는 항-TSLP 항체 또는 이의 항체 단편을 투여 받지 않은 대상체와 비교하여 천식 또는 COPD 악화까지의 시간을 지연시키는 것인, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 76. 실시형태 45 내지 74 중 어느 하나에 있어서, 다음 중 임의의 하나로부터 선택되는 것인, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편:
a) 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편:
서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2;
서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3;
서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3;
b) 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편:
서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2;
서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3;
서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3; 및
c) 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편
서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2;
서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3;
서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3.
실시형태 77. 실시형태 76에 있어서, 다음을 포함하는, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편:
a) 다음을 포함하는 중쇄 가변 영역:
i. 서열번호 7의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 7와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 7의 보존적 변이형; 및
b) 다음을 포함하는 경쇄 가변 영역:
i. 서열번호 17의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 17과 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 17의 보존적 변이형.
실시형태 78. 실시형태 76 또는 77에 있어서, 다음을 포함하는, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편:
a) 다음을 포함하는 중쇄:
i. 서열번호 9의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 9와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 9의 보존적 변이형, 및
b) 다음을 포함하는 경쇄:
i. 서열번호 19의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 19와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 19의 보존적 변이형.
실시형태 79. 실시형태 45 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 다음을 포함하는, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편: 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3.
실시형태 80. 실시형태 79에 있어서, 다음을 포함하는, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편:
a) 다음을 포함하는(또는 다음으로 구성되는) 중쇄 가변 영역:
i. 서열번호 32의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 32와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 32의 보존적 변이형; 및
b) 다음을 포함하는(또는 다음으로 구성되는) 경쇄 가변 영역:
i. 서열번호 31의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 31과 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 31의 보존적 변이형.
실시형태 81. 실시형태 79 또는 실시형태 80에 있어서, 다음을 포함하는, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편:
a) 다음을 포함하는(또는 다음으로 구성되는) 중쇄:
i. 서열번호 33의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 33과 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 33의 보존적 변이형, 및
b) 다음을 포함하는(또는 다음으로 구성되는) 경쇄:
i. 서열번호 34의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 34와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 34의 보존적 변이형.
실시형태 82. 실시형태 79 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 2주마다, 특히 4주마다의 간격으로 70 mg 내지 280 mg, 예를 들어, 70 mg 또는 210 mg 또는 280 mg의 용량으로 투여되는 것인, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 83. 실시형태 45 내지 82 중 어느 하나에 있어서, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 단클론 항체, 재조합 항체로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 84. 실시형태 45 내지 82 중 어느 하나에 있어서, 항체 단편은 Fab, Fab’, F(ab’)2, scFv, 미니바디, 또는 디아바디로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 항체 단편은 Fab, 더욱 특별하게는 인간 또는 인간화 Fab인 것인, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 85. 실시형태 83에 있어서, 항체는 인간 면역글로불린인, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 86. 실시형태 45 내지 85 중 어느 하나에 있어서, 제2 작용제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 87. 실시형태 86에 있어서, 제2 작용제는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편:
a) 코르티코스테로이드, 예를 들어 흡입 코르티코스테로이드(ICS)(예를 들어, 플루티카손 푸로에이트, 부데소니드, 베클로메타손) 또는 경구 코르티코스테로이드;
b) 기관지 확장제, 예를 들어, 지속성 β2 효능제(LABA)(예를 들어, 빌란테롤, 포르모테롤), 속효성 β2 효능제(SABA)(예를 들어, 살부테롤, 레보살부테롤), 항콜린제, 예를 들어 이프라트로피움, 티오트로피움, 아클리디니움 및 글리코피로니움;
c) 류코트리엔 수용체 길항제(LTRA), 예를 들어, 테오필린 또는 이의 유도체, 몬테루카스트(Montelukast), 자피를루카스트(Zafirlukast) 및 프란루카스트(Pranlukast);
d) 지속성 항무스카린제(LAMA), 예를 들어 티오트로피움, 우메클리디늄, 글리코피로니움;
e) 크로몬;
f) 항히스타민제;
g) 항류코트리엔제; 및
h) PDE-4 억제제.
실시형태 88. 실시형태 45 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 항체 단편의 투여는 특히 코르티코스테로이드 요법을 위한 실시형태 68 또는 69의 제2 작용제 요법의 필요성을 제거하거나 감소시키는 것인, 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
실시형태 89. 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도로서, 대상체에게 약 0.5 mg 내지 약 16 mg, 특히 약 2 mg 내지 약 16 mg, 더욱 특별하게는 약 4 mg 내지 약 16 mg의 용량으로 투여되는 것인 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 90. 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키기 위한 의약의 제조를 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도로서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 대상체에게 약 0.5 mg 내지 약 16 mg, 특히 약 2 mg 내지 약 16 mg, 더욱 특별하게는 약 4 mg 내지 약 16 mg의 용량으로 투여되는 것인 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 91. 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하기 위한 의약의 제조를 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도로서, 대상체는 비 호산구 프로파일 또는 저 호산구 프로파일을 갖는 대상체인 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 92. 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하기 위한 의약의 제조를 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도로서, 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은, 대상체는 Th2 저 프로파일을 갖는 대상체인 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 93. 실시형태 89 내지 92 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 항체 단편은
a) 약 0.5 mg, 특히 0.5 mg; 또는
b) 약 1 mg, 특히 1 mg; 또는
c) 약 2 mg, 특히 2 mg; 또는
d) 약 4 mg, 특히 4 mg; 또는
e) 약 8 mg, 특히 8 mg; 또는
f) 약 16 mg, 특히 16 mg의 용량으로 투여되는 것인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 94. 실시형태 89 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 용량은 1일 용량인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 95. 실시형태 89 내지 94 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 항체 단편은 1일 1회 상기 용량으로 투여되는 것인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 96. 실시형태 89 내지 95 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 항체 단편은 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 1년 이상의 기간 동안 투여되는 것인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 97. 실시형태 89 내지 96 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 항체 단편은 대상체에게 경구 또는 경비로 투여되는 것인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 98. 실시형태 97에 있어서, 항체 또는 항체 단편은 대상체에게 에어로졸 형태로 투여되는 것인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 99. 실시형태 97 또는 98에 있어서, 항체 또는 항체 단편은 대상체에게 흡입에 의해 투여되는 것인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 100. 실시형태 99에 있어서, 항체 또는 항체 단편은 대상체에게 건조 분말 흡입기를 사용하여 투여되는 것인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 101. 실시형태 89 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 알레르기성 천식 또는 비알레르기성 천식을 앓는 대상체인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 102. 실시형태 89 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 중등도 천식을 앓는 대상체인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 103. 실시형태 89 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 중등도 천식을 앓는 대상체인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 104. 실시형태 89 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 중등도 내지 중증 천식 또는 중증 천식을 앓는 대상체인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 105. 실시형태 103 또는 104에 있어서, 대상체는 조절되지 않는 천식, 특히 중증의 조절되지 않는 천식을 앓는 대상체인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 106. 실시형태 89 내지 105 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 호산구성 또는 비호산구성 천식을 앓는 대상체인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 107. 실시형태 89 내지 105 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 호산구성 또는 비호산구성 COPD를 앓는 대상체인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 108. 실시형태 106 또는 107에 있어서, 대상체는 특히 치료 시작 시 또는 진단 시에 높은 호산구 수, 예를 들어, ≥250개 세포/μl, 특히 ≥300개 세포/μl를 갖는 대상체인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 109. 실시형태 106 또는 107에 있어서, 대상체는 특히 치료 시작 시 또는 진단 시에 낮은 호산구 수, 예를 들어, <200개 세포/μl, 특히 <300개 세포/μl를 갖는 대상체인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 110. 실시형태 89 내지 109 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 Th2 저 프로파일을 갖는 대상체인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 111. 실시형태 110에 있어서, 대상체는 특히 치료 시작 시 또는 진단 시에 100 IU/ml 이하의 IgE 또는 140개 세포/μl 미만의 호산구 수의 Th2 프로파일을 갖는 대상체인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 112. 실시형태 89 내지 111 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 성인 또는 청소년인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 113. 실시형태 89 내지 111 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 소아인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 114. 실시형태 89 내지 113 중 어느 하나에 있어서, 대상체는
(a) 중간 용량 또는 고용량의 코르티코스테로이드, 예를 들어, 흡입 코르티코스테로이드(ICS); 또는
(b) LABA와 조합한 중간 용량 또는 고용량의 코르티코스테로이드, 예를 들어, 흡입 코르티코스테로이드(ICS)(ICS/LABA); 또는
(c) LABA와 조합한 중간 용량 또는 고용량의 코르티코스테로이드, 예를 들어, 흡입 코르티코스테로이드(ICS) 및 최대 2종의 추가 ICS-LABA 조절제, 예를 들어, LTRA, 테오필린 또는 이의 유도체 또는 LAMA, 예를 들어, ICS/LABA/LAMA;
의 배경 요법을 받는 중인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 115. 실시형태 89 내지 114 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 다음의 기준 중 적어도 하나에 따라 선택되는 대상체인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도:
a) 항체 또는 항체 단편을 이용한 치료 전 대상체의 기관지 확장제 후 가역성이 FEV1 ≥ 12% 및 ≥ 200 mL임;
b) 항체 또는 항체 단편을 이용한 치료 전 대상체의 기관지 확장제 전 폐활량 측정치가 FEV1≥40% 및 ≤85%임;
c) 항체 또는 항체 단편을 이용한 치료 전 대상체의 ACQ-5 점수가 ≥ 1.5임.
실시형태 116. 실시형태 89 내지 115 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 치료 제12주까지, 바람직하게는 제4주 또는 제8주까지 다음 중 적어도 하나를 달성하는 것인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도:
a) FVC의 개선;
b) FEV1의 개선;
c) FeNO의 개선;
d) 아침 및 저녁 최고 호기 유량(PEF)의 개선;
e) 천식의 하나 이상의 증상의 개선, 예를 들어, 천식 증상 일지로 측정한 주간 및 야간 천식 증상 점수(ADSD 및/또는 ANSD)의 감소;
f) ACQ-5 점수의 감소; 또는
g) 천식 삶의 질 설문(AQLQ) 점수, 예를 들어, AQLQ+12 점수의 감소.
실시형태 117. 실시형태 89 내지 116 중 어느 하나에 있어서, 투여는 대상체의 혈액, 가래, 기관지폐포액, 또는 폐에서 호산구를 감소시키는 것인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 118. 실시형태 89 내지 117 중 어느 하나에 있어서, 투여는 Th2 세포 수를 감소시키고, 특히 투여는 대상체의 세포 수를 Th2 고 집단에서 Th2 저 집단으로 이동시키는 것인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 119. 실시형태 89 내지 118 중 어느 하나에 있어서, 투여는 항-TSLP 항체 또는 이의 항체 단편을 투여 받지 않은 대상체와 비교하여 천식 또는 COPD 악화까지의 시간을 지연시키는 것인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 120. 실시형태 89 내지 119 중 어느 하나에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 다음 중 임의의 하나로부터 선택되는 것인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도:
a) 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편:
서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2;
서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3;
서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3;
b) 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편:
서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2;
서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3;
서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3; 및
c) 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편
서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2;
서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3;
서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3.
실시형태 121. 실시형태 120에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 다음을 포함하는, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도:
a) 다음을 포함하는 중쇄 가변 영역:
i. 서열번호 7의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 7와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 7의 보존적 변이형; 및
b) 다음을 포함하는 경쇄 가변 영역:
i. 서열번호 17의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 17과 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 17의 보존적 변이형.
실시형태 122. 실시형태 120 또는 121에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 다음을 포함하는, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도:
a) 다음을 포함하는 중쇄:
i. 서열번호 9의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 9와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 9의 보존적 변이형, 및
b) 다음을 포함하는 경쇄:
i. 서열번호 19의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 19와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 19의 보존적 변이형.
실시형태 123. 실시형태 89 내지 119 중 어느 하나에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 다음을 포함하는, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도: 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3.
실시형태 124. 실시형태 123에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 다음을 포함하는, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도:
a) 다음을 포함하는(또는 다음으로 구성되는) 중쇄 가변 영역:
i. 서열번호 32의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 32와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 32의 보존적 변이형; 및
b) 다음을 포함하는(또는 다음으로 구성되는) 경쇄 가변 영역:
iv. 서열번호 31의 아미노산 서열, 또는
v. 서열번호 31과 적어도 90% 동일한 서열, 또는
vi. 서열번호 31의 보존적 변이형.
실시형태 125. 실시형태 123 또는 실시형태 124에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 다음을 포함하는, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도:
a) 다음을 포함하는(또는 다음으로 구성되는) 중쇄:
i. 서열번호 33의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 33과 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 33의 보존적 변이형, 및
b) 다음을 포함하는(또는 다음으로 구성되는) 경쇄:
i. 서열번호 34의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 34와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 34의 보존적 변이형.
실시형태 126. 실시형태 123 내지 125 중 어느 하나에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 2주마다, 특히 4주마다의 간격으로 70 mg 내지 280 mg, 예를 들어, 70 mg 또는 210 mg 또는 280 mg의 용량으로 투여되는 것인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 127. 실시형태 89 내지 126 중 어느 하나에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 단클론 항체, 재조합 항체로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 128. 실시형태 89 내지 127 중 어느 하나에 있어서, 항체 단편은 Fab, Fab’, F(ab’)2, scFv, 미니바디, 또는 디아바디로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 항체 단편은 Fab, 더욱 특별하게는 인간 또는 인간화 Fab인 것인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 129. 실시형태 127에 있어서, 항체는 인간 면역글로불린인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 130. 실시형태 89 내지 129 중 어느 하나에 있어서, 제2 작용제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 131. 실시형태 130에 있어서, 제2 작용제는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도:
a) 코르티코스테로이드, 예를 들어 흡입 코르티코스테로이드(ICS)(예를 들어, 플루티카손 푸로에이트, 부데소니드, 베클로메타손) 또는 경구 코르티코스테로이드;
b) 기관지 확장제, 예를 들어, 지속성 β2 효능제(LABA)(예를 들어, 빌란테롤, 포르모테롤), 속효성 β2 효능제(SABA)(예를 들어, 살부테롤, 레보살부테롤), 항콜린제, 예를 들어 이프라트로피움, 티오트로피움, 아클리디니움 및 글리코피로니움;
c) 류코트리엔 수용체 길항제(LTRA), 예를 들어, 테오필린 또는 이의 유도체, 몬테루카스트(Montelukast), 자피를루카스트(Zafirlukast) 및 프란루카스트(Pranlukast);
d) 지속성 항무스카린제(LAMA), 예를 들어 티오트로피움, 우메클리디늄, 글리코피로니움;
e) 크로몬;
f) 항히스타민제;
g) 항류코트리엔제; 및
h) PDE-4 억제제.
실시형태 132. 실시형태 89 내지 131 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 항체 단편의 투여는 특히 코르티코스테로이드 요법을 위한 실시형태 103 또는 104의 제2 작용제 요법의 필요성을 제거하거나 감소시키는 것인, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
실시형태 133. 실시형태 1 내지 132 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 항체 단편은 제약 조성물에 배치되고, 특히 상기 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 것인, 실시형태 1 내지 44 중 어느 하나에 따른 방법, 또는 실시형태 45 내지 88 중 어느 하나에 따른 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 또는 실시형태 89 내지 132 중 어느 하나에 따른 용도.
실시형태 134. 실시형태 133에 있어서, 조성물은 0.5 mg 내지 16 mg, 특히 2 mg 내지 16 mg, 더욱 특별하게는 4 mg 내지 16 mg의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 포함하는 것인, 방법, 또는 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 또는 용도.
실시형태 135. 분무 건조 입자를 포함하는 제약 조성물로서,
i. 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 특히 항-TSLP 항체 단편, 더욱 특별하게는 항-TSLP 항체 Fab를 포함하는 코어(상기 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 조성물의 약 1% 내지 약 70% (w/w), 특히 조성물의 약 3% 내지 약 50% (w/w)임);
및
iii. 트리류신을 포함하는 쉘(트리류신은 조성물의 약 1% 내지 약 25% (w/w), 특히 약 10% 내지 약 15% (w/w), 바람직하게는 10% w/w임)을 포함하는 제약 조성물.
실시형태 136. 실시형태 135에 있어서, 0.5 mg 내지 16 mg, 특히 2 mg 내지 16 mg, 더욱 특별하게는 4 mg 내지 16 mg의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 포함하는 제약 조성물.
실시형태 137. 실시형태 135 또는 136에 있어서, 코어는 트레할로스를 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.
실시형태 138. 실시형태 135 내지 137 중 어느 하나에 있어서, 4.5 내지 6.0의 pH를 갖는 제약 조성물.
실시형태 139. 실시형태 135 내지 138 중 어느 하나에 있어서, 완충제, 예를 들어, 히스티딘 및/또는 HCl을 추가로 포함하는 제약 조성물.
실시형태 140. 실시형태 135 내지 139 중 어느 하나에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 다음 중 어느 하나로부터 선택되는 것인 제약 조성물:
a) 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편:
서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2;
서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3;
서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3;
b) 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편:
서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2;
서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3;
서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3; 및
c) 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편
서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2;
서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3;
서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3.
실시형태 141. 실시형태 140에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 다음을 포함하는 것인 제약 조성물:
a) 다음을 포함하는 중쇄 가변 영역:
i. 서열번호 7의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 7과 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 7의 보존적 변이형; 및
b) 다음을 포함하는 경쇄 가변 영역:
i. 서열번호 17의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 17과 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 17의 보존적 변이형.
실시형태 142. 실시형태 140 또는 141에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 다음을 포함하는 것인 제약 조성물:
a) 다음을 포함하는 중쇄:
i. 서열번호 9의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 9와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 9의 보존적 변이형, 및
b) 다음을 포함하는 경쇄:
i. 서열번호 19의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 19와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 19의 보존적 변이형.
실시형태 143. 실시형태 135 내지 142 중 어느 하나에 있어서, 항체 단편은 Fab, Fab’, F(ab’)2, scFv, 미니바디, 또는 디아바디로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 항체 단편은 Fab, 더욱 특별하게는 인간 또는 인간화 Fab인 것인 제약 조성물.
실시형태 144. 실시형태 135 내지 143 중 어느 하나에 있어서, 약 3~3.5% (w/w), 약 6~6.5% (w/w), 약 12~13% (w/w), 약 25% (w/w), 약 50% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 포함하는 제약 조성물.
실시형태 145. 실시형태 135 내지 144 중 어느 하나에 있어서, 약 10% 내지 약 95% (w/w)의 트레할로스, 특히 약 20% (w/w) 내지 약 85% (w/w)의 트레할로스를 포함하는 제약 조성물.
실시형태 146. 실시형태 135 내지 145 중 어느 하나에 있어서, 트레할로스: 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 비율은 0.4 초과, 0.5 초과, 0.6 초과, 0.65 초과, 1 초과, 1.5 초과, 2 초과, 3 초과, 4 초과, 5 초과, 10 초과, 15 초과, 20 초과, 25 초과인 제약 조성물.
실시형태 147. 실시형태 135 내지 146 중 어느 하나에 있어서, 약 2% (w/w) 내지 약 15% (w/w)의 히스티딘, 특히 약 5% (w/w) 내지 약 9% (w/w)의 히스티딘을 포함하는 제약 조성물.
실시형태 148. 실시형태 135 내지 147 중 어느 하나에 있어서, 약 0.5% (w/w) 내지 약 4% (w/w)의 HCl, 특히 약 1% (w/w) 내지 약 2% (w/w)의 HCl을 포함하는 제약 조성물.
실시형태 149. 실시형태 135 내지 148 중 어느 하나에 있어서,
a) 약 3% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 81% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
b) 약 5% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 71% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
c) 약 6% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 78% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
d) 약 10% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 66% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
e) 약 10% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 74% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
f) 약 12.5% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 71% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
g) 약 20% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 55.5% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
h) 약 25% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 50% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
i) 약 25% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 58% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
j) 약 40% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 35% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
k) 약 50% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 24.5% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
l) 약 50% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 32.5% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;를 포함하는 제약 조성물.
실시형태 150. 실시형태 149에 있어서,
a) 약 3% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 81% (w/w)의 트레할로스, 약 5% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1% (w/w)의 HCl;
b) 약 5% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 71% (w/w)의 트레할로스, 약 7.5% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1.5% (w/w)의 HCl;
c) 약 6% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 78% (w/w)의 트레할로스, 약 5% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1% (w/w)의 HCl;
d) 약 10% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 66% (w/w)의 트레할로스, 약 7.5% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1.5% (w/w)의 HCl;
e) 약 10% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 74% (w/w)의 트레할로스, 약 5% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1% (w/w)의 HCl;
f) 약 12.5% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 71% (w/w)의 트레할로스, 약 5% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1% (w/w)의 HCl;
g) 약 20% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 55.5% (w/w)의 트레할로스, 약 8% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1.5% (w/w)의 HCl;
h) 약 25% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 50% (w/w)의 트레할로스, 약 8% (w/w)의 히스티딘, 및 약 2% (w/w)의 HCl;
i) 약 25% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 58% (w/w)의 트레할로스, 약 6% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1% (w/w)의 HCl;
j) 약 40% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 35% (w/w)의 트레할로스, 약 8% (w/w)의 히스티딘, 및 약 2% (w/w)의 HCl
k) 약 50% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 24.5% (w/w)의 트레할로스, 약 8.5% (w/w)의 히스티딘, 및 약 2% (w/w)의 HCl;
l) 약 50% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 32.5% (w/w)의 트레할로스, 약 6% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1.5% (w/w)의 HCl;을 포함하는 제약 조성물.
실시형태 151. 실시형태 135 내지 150 중 어느 하나에 있어서,
a) 3.13% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 10% (w/w)의 트리류신, 80.83% (w/w)의 트레할로스, 5.01% (w/w)의 히스티딘, 및 1.04% (w/w)의 HCl;
b) 5% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 15% (w/w)의 트리류신, 70.97% (w/w)의 트레할로스, 7.53% (w/w)의 히스티딘, 및 1.56% (w/w)의 HCl;
c) 6.25% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 10% (w/w)의 트리류신, 77.61% (w/w)의 트레할로스, 5.09% (w/w)의 히스티딘, 및 1.05% (w/w)의 HCl;
d) 10% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 15% (w/w)의 트리류신, 65.76% (w/w)의 트레할로스, 7.66% (w/w)의 히스티딘, 및 1.59% (w/w)의 HCl;
e) 10% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 10% (w/w)의 트리류신, 73.73% (w/w)의 트레할로스, 5.19% (w/w)의 히스티딘, 및 1.08% (w/w)의 HCl;
f) 12.5% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 10% (w/w)의 트리류신, 71.15% (w/w)의 트레할로스, 5.25% (w/w)의 히스티딘, 및 1.09% (w/w)의 HCl;
g) 20% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 15% (w/w)의 트리류신, 55.44% (w/w)의 트레할로스, 7.92% (w/w)의 히스티딘, 및 1.64% (w/w)의 HCl;
h) 25% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 15% (w/w)의 트리류신, 50.29% (w/w)의 트레할로스, 8.05% (w/w)의 히스티딘, 및 1.67% (w/w)의 HCl;
i) 25% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 10% (w/w)의 트리류신, 58.26% (w/w)의 트레할로스, 5.58% (w/w)의 히스티딘, 및 1.16% (w/w)의 HCl;
j) 40% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 15% (w/w)의 트리류신, 34.81% (w/w)의 트레할로스, 8.43% (w/w)의 히스티딘, 및 1.75% (w/w)의 HCl
k) 50% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 15% (w/w)의 트리류신, 24.5% (w/w)의 트레할로스, 8.69% (w/w)의 히스티딘, 및 1.81% (w/w)의 HCl
l) 50% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 10% (w/w)의 트리류신, 32.48% (w/w)의 트레할로스, 6.22% (w/w)의 히스티딘, 및 1.3% (w/w)의 HCl;을 포함하는 제약 조성물.
실시형태 152. 실시형태 135 내지 151 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 의약, 특히 흡입을 통한 투여에 적합한 캡슐 또는 블리스터 또는 블리스터 패키지의 제조에 사용되고, 더욱 특별하게는 각각의 캡슐 또는 블리스터는 0.5 mg 내지 16 mg, 특히 2 mg 내지 16 mg, 더욱 특별하게는 4 mg 내지 16 mg의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 포함하는 것인 제약 조성물.
실시형태 153. 흡입을 통한 투여용 의약으로서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 특히 항-TSLP 항체 단편, 더욱 특별하게는 항-TSLP 항체 Fab를 포함하고, 0.5 mg 내지 16 mg, 특히 2 mg 내지 16 mg, 더욱 특별하게는 4 mg 내지 16 mg의 상기 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 포함하는 의약.
실시형태 154. 실시형태 153에 있어서, 실시형태 135 내지 152 중 어느 하나의 제약 조성물을 포함하는 의약.
실시형태 155. 실시형태 153 또는 154에 있어서, 분말 형태, 특히 건조 분말 형태인 의약.
실시형태 156. 실시형태 153 내지 155 중 어느 하나에 있어서, 캡슐 또는 블리스터에 저장된 분말 형태이고, 특히 상기 캡슐 또는 상기 블리스터는 흡입을 통한 투여에 적합한 의약.
실시형태 157. 실시형태 108 내지 125 중 어느 하나의 제약 조성물 또는 실시형태 153 내지 156 중 어느 하나의 의약 및 제약 조성물 또는 의약을 대상체에게 전달하는 장치를 포함하는 키트.
실시형태 158. 실시형태 157에 있어서, 장치는 제약 조성물 또는 의약을 에어로졸 형태로 전달하는 것인 키트.
실시형태 159. 실시형태 157 또는 158에 있어서, 장치는 건조 분말 흡입기인 키트.
실시형태 160. 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 사용하기 위한 실시형태 135 내지 152 중 어느 하나의 제약 조성물 또는 실시형태 153 내지 156 중 어느 하나의 의약.
실시형태 161. 실시형태 160에 있어서, 실시형태 1 내지 44 중 어느 하나에 따른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물 또는 의약.
본 발명의 하나 이상의 실시형태의 세부 사항은 하기의 첨부된 도면 및 설명에 기재되어 있다. 본 발명의 기타 특징, 목적 및 장점은 이러한 설명 및 도면으로부터, 그리고 청구항으로부터 명백할 것이다.
도 1 CSJ117의 단일 용량 흡입 투여 후 산술 평균 혈청 CSJ117 농도-시간 프로파일(선형도). CSJ117 농도는 용량 후 672시간까지 측정되었다. 명확성을 위해, 프로파일은 용량 후 최대 96시간까지 도시되어 있다.
도 2 CSJ117의 단일 용량 흡입 투여 후 산술 평균 혈청 CSJ117 농도-시간 프로파일(반대수도). CSJ117 농도는 용량 후 672시간까지 측정되었다. 명확성을 위해, 프로파일은 용량 후 최대 96시간까지 도시되어 있다.
도 3 경증 아토피성 천식이 있는 성인 대상체에서 다중 용량 흡입 CSJ117의 안전성, 내약성, 약동학 및 약역학을 평가하기 위한 무작위 배정, 피험자 및 조사자 맹검, 위약 대조, 병렬 설계, 기관지 자극 연구의 연구 설계. 3회의 알레르겐 흡입 챌린지(AIC)를 수반한 12주의 투약 기간: 스크리닝, 제42일 및 제84일.
도 4 AIC 전 FEV1로부터의 변화(%)의 산술 평균(+/- SE)(약역학적 분석 세트). 제42일 및 제84일에 알레르겐 흡입 챌린지.
도 5 호기 산화질소 농도(fractional exhaled nitric oxide, FeNO)의 기준선으로부터 변화의 산술 평균(+/- SE). 제42일 및 제84일에 알레르겐 흡입 챌린지.
도 6 CSJ117 용량 대 효과(%)의 선형 플롯.
도 7 CSJ117 용량 대 효과(%)의 반대수 플롯.
도 8 기준 제형 13(4 mg)과 비교하고 차세대 임팩터(NGI)로 측정한 제형 13(1, 4, 16 mg)의 미세 입자 분율의 차이(%).
도 9 기준 제형 8(4 mg)과 비교하고 차세대 임팩터(NGI)로 측정한 제형 1(0.5 mg), 11(16 mg) 및 12(16 mg)의 미세 입자 분율의 차이(%).
도 10 크기 배제 크로마토그래피로 측정한 새로운 항-TSLP Fab1 제형(제형 1, 8, 11, 12)에 대한 6개월 저장 안정성에 대한 응집체의 변화율(%).
도 11 차세대 임팩터로 측정한 제형 1, 8, 11 및 12에 대한 6개월 저장 안정성에 대한 미세 입자 분율의 변화율(%).
본 발명은 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편이 특정 농도 및/또는 특정 시간 간격으로 및/또는 특정 투여 경로, 예를 들어 흡입에 의해 제공될 때 대상체에서 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환을 감소 또는 예방하는 탁월한 능력이 있다는 놀라운 결과를 기초로 한 것이다. 따라서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 특정 농도 및/또는 특정 시간 간격으로 및/또는 본원에 개시된 바와 같은 특정 투여 경로에 의해 제공될 때 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하여, 예를 들어, 조직 손상, 기도 염증, 기관지 과민반응, 재형성 또는 질환 진행의 감소를 초래한다. 본원에 기재된 치료법은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환이 있는 환자의 치료에 있어 오랫동안 필요한 개선을 제공한다. 또한, 본원에서 증명된 바와 같이, 원하는 경우 코르토코스테로이드와 같은 동반 면역억제제와 조합하여 사용될 수 있고 이점을 나타낸다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 0.5 mg 내지 약 16 mg, 특히 약 2 mg 내지 약 16 mg, 더욱 특별하게는 약 4 mg 내지 약 16 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 투여하는 것을 포함하는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료법이 특히 효과가 있다는 결과를 기초로 한 것이다. 구체적으로, 본 발명자들은 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 0.5 mg 내지 약 16 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 16 mg, 약 2 mg 내지 약 16 mg, 약 2 mg 내지 약 8 mg의 용량, 특히 약 4 mg 내지 약 8 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 투여하는 것을 포함하는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료법이, 더욱 특별하게는 상기 용량이 흡입에 의해 투여되는 경우, 특히 효과적임을 발견하였다. 더욱 특별하게는, 본 발명자들은 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 0.5 mg 내지 약 16 mg의 1일 용량, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 16 mg의 1일 용량, 약 2 mg 내지 약 16 mg의 1일 용량, 약 2 mg 내지 약 8 mg의 1일 용량, 특히 약 4 mg 내지 약 8 mg의 1일 용량의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 투여하는 것을 포함하는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료법이, 더욱 특별하게는 상기 용량이 흡입에 의해 투여되는 경우, 특히 효과적임을 발견하였다.
본원에서 사용되는 특정 용어는 하기 기재된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, 하기의 일반적인 정의가 본 명세서에 적용된다:
본 발명을 기재하는 상황(특히, 하기 청구항의 상황)에서의 단수 용어 및 유사한 언급은 본원에서 달리 나타내거나 문맥에 명백히 모순되지 않는 한 단수 및 복수 둘 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 화합물, 염 등에 복수형이 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염을 의미하는 것으로 간주된다.
"약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 성질 및 정확도를 고려하여, 측정된 양에 대해 허용 가능한 오차의 정도를 의미할 것이다. 예시적인 오차의 정도는 주어진 값 또는 값의 범위의 20퍼센트(%) 이내, 통상적으로 10% 이내, 보다 전형적으로 5% 이내이다. 본 명세서의 투여량을 "약" 구체화된 양으로서 기재할 때, 실제 투여량은 언급된 양으로부터 최대 20%, 바람직하게는 최대 10%, 더욱 바람직하게는 최대 5%만큼 다를 수 있다: 이런 "약"의 사용은 주어진 투여 형태의 정확한 양이 투여된 화합물의 생체 내 효과에 실질적으로 영향을 미치는 일 없이 다양한 이유로 의도된 양과 약간 달라질 수 있다는 것을 인식한다. 본 명세서의 조성을 "약" 구체화된 양으로서 기재할 때, 실제 양은 언급된 양으로부터 최대 20%, 바람직하게는 최대 10%, 더욱 바람직하게는 최대 5%만큼 다를 수 있다: 이런 "약"의 사용은 주어진 조성의 정확한 양이 조성물의 물리화학적 성질 및 생체 내 효과에 실질적으로 영향을 미치는 일 없이 다양한 이유로 의도된 양과 약간 달라질 수 있다는 것을 인식한다.
용어 "포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)"은 달리 언급되지 않는 한 이들의 개방형 및 비제한적인 의미로 본원에서 사용된다. 본원에서 사용되는 "포함하는"이라는 용어는 "~으로 구성된"을 또한 포괄하고, 예를 들어 X를 "포함하는" 조성물은 X만으로 구성될 수 있거나, 추가의 어떤 것을 포함할 수 있다(예를 들어 X + Y).
용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 대상체가 장애 또는 기타 위험 인자를 발달시킬 위험을 감소시키는 치료적 처치, 예방적 처치 및 적용을 포함한다. 치료는 장애의 완전한 치유를 필요로 하지 않으며, 증상 또는 근본적인 위험 인자의 감소를 포괄한다. 본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 예를 들어, 천식, COPD의 치료 용도 또는 방법에 관한 것으로, 치료는 상기 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 예를 들어, 천식, COPD의 하나 이상의 증상의 치료 또는 완화, 예컨대, 천식 또는 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도 감소, 대상체에서 ACQ-5 점수의 감소, FVC의 개선, FEV1의 개선, FeNO의 개선, 아침 및 저녁 최대 호기 유량(PEF)의 개선, 천식 증상 일지로 측정한 주간 및 야간 천식 증상 점수(ADSD 및/또는 ANSD)의 감소, 천식 삶의 질 설문(AQLQ) 점수, 예를 들어, AQLQ+12 점수의 감소, EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수의 감소, COPD 평가 테스트(CAT) 점수의 감소 및/또는 St. George의 호흡기 설문(St. George's Respiratory Questionnaire, SGRQ) 점수의 감소, mMRC(수정의학연구위원회(Modified Medical Research Council)) 호흡곤란 점수의 감소를 포함한다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 특정 농도 및/또는 특정 시간 간격으로 및/또는 본원에 개시된 바와 같은 특정 투여 경로에 의해 제공될 때 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 투여로 인한 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 예를 들어, 천식, COPD의 진행, 중등도 및/또는 지속기간의 감소 또는 개선, 또는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 예를 들어 천식, COPD의 하나 이상의 증상, 적합하게는 하나 이상의 식별 가능한 증상의 개선을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 예를 들어, 천식, COPD의 적어도 하나의 측정 가능한 물리적 매개변수의 개선을 지칭하며, 이러한 물리적 매개변수는 환자에 의해 반드시 식별 가능한 것은 아니다.
"치료" 또는 "치료하다"라는 용어에는, 질환을 앓는 것으로 의심되는 환자뿐만 아니라 질환이 있거나 또는 질환 또는 의학적 병태를 앓고 있는 것으로 진단된 환자를 치료하는 것이 포함되고, 임상 재발의 억제가 포함된다.
염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료
일 양태에서, 본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 약 0.5 mg 내지 약 16 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 16 mg, 약 2 mg 내지 약 16 mg, 약 2 mg 내지 약 8 mg의 용량, 특히 약 4 mg 내지 약 8 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 천식 또는 COPD 증상을 개선하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 약 0.5 mg 내지 약 16 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 16 mg, 약 2 mg 내지 약 16 mg, 약 2 mg 내지 약 8 mg의 용량, 특히 약 4 mg 내지 약 8 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 천식 증상의 개선 방법, 예를 들어, FVC 및/또는 FEV1 및/또는 FeNO 및/또는 아침 및 저녁 최대 호기 유량(PEF)의 개선 또는 천식 증상 일지로 측정한 주간 및 야간 천식 증상 점수(ADSD 및/또는 ANSD)의 감소 및/또는 ACQ-5 점수 감소 및/또는 천식 삶의 질 설문(AQLQ) 점수, 예를 들어, AQLQ+12 점수의 감소 및/또는 악화의 속도 및 중증도 감소 방법을 제공한다. 일 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 COPD 증상의 개선 방법, 예를 들어, FVC 및/또는 FEV1의 개선 및/또는 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수의 감소 및/또는 COPD 평가 테스트(CAT) 점수의 감소 및/또는 St. George의 호흡기 설문(SGRQ) 점수의 감소, mMRC(수정의학연구위원회) 호흡곤란 점수의 감소 및/또는 악화의 속도 및 중증도의 감소 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하는 방법으로서, 치료적 유효량의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고, 대상체는 비 호산구 프로파일 또는 저 호산구 프로파일을 갖는다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하는 방법으로서, 방법은 치료적 유효량의 항-TSLP 항체 또는 항체 변이형을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고, 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은, 대상체는 Th2 저 프로파일을 갖는다.
일 양태에서, 본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 제공하고, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 대상체에게 0.5 mg 내지 약 16 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 16 mg, 약 2 mg 내지 약 16 mg, 약 2 mg 내지 약 8 mg의 용량으로, 특히 약 4 mg 내지 약 8 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편으로 투여된다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 천식 또는 COPD 증상을 개선하는 데 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 제공하고, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 대상체에게 약 0.5 mg 내지 약 16 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 16 mg, 약 2 mg 내지 약 16 mg, 약 2 mg 내지 약 8 mg의 용량으로, 특히 약 4 mg 내지 약 8 mg의 용량으로 투여된다. 일 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 천식 증상의 개선, 예를 들어, FVC 및/또는 FEV1 및/또는 FeNO 및/또는 아침 및 저녁 최대 호기 유량(PEF)의 개선 또는 천식 증상 일지로 측정한 주간 및 야간 천식 증상 점수(ADSD 및/또는 ANSD)의 감소 및/또는 ACQ-5 점수 감소 및/또는 천식 삶의 질 설문(AQLQ) 점수, 예를 들어, AQLQ+12 점수의 감소 및/또는 악화의 속도 및 중증도 감소에 사용하기 위한 항-TSLP 항체 및 항-TSLP 항체 단편을 제공한다. 일 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 COPD 증상의 개선, 예를 들어, FVC 및/또는 FEV1의 개선 및/또는 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수의 감소 및/또는 COPD 평가 테스트(CAT) 점수의 감소 및/또는 St. George의 호흡기 설문(SGRQ) 점수의 감소, mMRC(수정의학연구위원회) 호흡곤란 점수의 감소 및/또는 악화의 속도 및 중증도의 감소에 사용하기 위한 항-TSLP 항체 및 항-TSLP 항체 단편을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하는 데 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 제공하며, 대상체는 비 호산구 프로파일 또는 저 호산구 프로파일을 갖는다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하는 데 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 제공하며, 대상체는 Th2 저 프로파일을 갖는다.
일 양태에서, 본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에서 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도를 제공하고, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 대상체에게 0.5 mg 내지 약 16 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 16 mg, 약 2 mg 내지 약 16 mg, 약 2 mg 내지 약 8 mg의 용량으로, 특히 약 4 mg 내지 약 8 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편으로 투여된다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 천식 또는 COPD 증상을 개선하는 데 있어서 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도를 제공하고, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 대상체에게 약 0.5 mg 내지 약 16 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 16 mg, 약 2 mg 내지 약 16 mg, 약 2 mg 내지 약 8 mg의 용량으로, 특히 약 4 mg 내지 약 8 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편으로 투여된다. 일 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 천식 증상의 개선, 예를 들어, FVC 및/또는 FEV1 및/또는 FeNO 및/또는 아침 및 저녁 최대 호기 유량(PEF)의 개선 또는 천식 증상 일지로 측정한 주간 및 야간 천식 증상 점수(ADSD 및/또는 ANSD)의 감소 및/또는 ACQ-5 점수 감소 및/또는 천식 삶의 질 설문(AQLQ) 점수, 예를 들어, AQLQ+12 점수의 감소 및/또는 악화의 속도 및 중증도 감소에 있어서 항-TSLP 항체 및 항-TSLP 항체 단편의 용도를 제공한다. 일 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 COPD 증상의 개선, 예를 들어, FVC 및/또는 FEV1의 개선 및/또는 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수의 감소 및/또는 COPD 평가 테스트(CAT) 점수의 감소 및/또는 St. George의 호흡기 설문(SGRQ) 점수의 감소, mMRC(수정의학연구위원회) 호흡곤란 점수의 감소 및/또는 악화의 속도 및 중증도의 감소에 있어서 항-TSLP 항체 및 항-TSLP 항체 단편의 용도를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하는 데 있어서 항-TSLP 항체 및 항-TSLP 항체 단편의 용도를 제공하며, 대상체는 비 호산구 프로파일 또는 저 호산구 프로파일을 갖는다.
일 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하는 데 있어서 항-TSLP 항체 및 항-TSLP 항체 단편의 용도를 제공하며, 대상체는 Th2 저 프로파일을 갖는다.
일 양태에서, 본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도를 제공하고, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 대상체에게 0.5 mg 내지 약 16 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 16 mg, 약 2 mg 내지 약 16 mg, 약 2 mg 내지 약 8 mg의 용량으로, 특히 약 4 mg 내지 약 8 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편으로 투여된다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 천식 또는 COPD 증상을 개선하기 위한 의약의 제조를 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도를 제공하고, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 대상체에게 약 0.5 mg 내지 약 16 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 16 mg, 약 2 mg 내지 약 16 mg, 약 2 mg 내지 약 8 mg의 용량으로, 특히 약 4 mg 내지 약 8 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편으로 투여된다. 일 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 천식 증상의 개선, 예를 들어, FVC 및/또는 FEV1 및/또는 FeNO 및/또는 아침 및 저녁 최대 호기 유량(PEF)의 개선 또는 천식 증상 일지로 측정한 주간 및 야간 천식 증상 점수(ADSD 및/또는 ANSD)의 감소 및/또는 ACQ-5 점수 감소 및/또는 천식 삶의 질 설문(AQLQ) 점수, 예를 들어, AQLQ+12 점수의 감소 및/또는 악화의 속도 및 중증도 감소용 의약의 제조를 위한 항-TSLP 항체 및 항-TSLP 항체 단편의 용도를 제공한다. 일 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 COPD 증상의 개선, 예를 들어, FVC 및/또는 FEV1의 개선 및/또는 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수의 감소 및/또는 COPD 평가 테스트(CAT) 점수의 감소 및/또는 St. George의 호흡기 설문(SGRQ) 점수의 감소, mMRC(수정의학연구위원회) 호흡곤란 점수의 감소 및/또는 악화의 속도 및 중증도의 감소용 의약의 제조를 위한 항-TSLP 항체 및 항-TSLP 항체 단편의 용도를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하기 위한 의약의 제조를 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도를 제공하며, 대상체는 비 호산구 프로파일 또는 저 호산구 프로파일을 갖고/갖거나 대상체는 Th2 저 프로파일을 갖는다.
일 실시형태에서, 항체 또는 항체 단편은 대상체에게 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg 또는 약 16 mg의 용량으로 투여된다.
일 실시형태에서, 상기 용량은 필요에 따라 투여된다. 적합하게는, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 주어진 병태, 장애, 또는 질환의 중증도 및/또는 지속기간 및/또는 이와 관련된 증상을 감소 및/또는 개선하기에 충분한 용량 및 빈도로 투여된다. 이러한 용어는 또한 주어진 병태, 장애 또는 질환의 진전 또는 진행의 감소, 둔화 또는 개선, 주어진 병태, 장애 또는 질환의 재발, 발달 또는 발병의 감소, 둔화 또는 개선에 필요하고/필요하거나 다른 치료법의 예방 또는 치료 효과를 개선하거나 증진시키기 위한 양 및 빈도를 포함한다. 적합하게는, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 특정 결과, 예를 들어, 천식 또는 COPD 관련 매개변수의 개선, 예컨대, 천식 또는 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도 감소, 대상체에서 ACQ-5 점수의 감소, FVC의 개선, FEV1의 개선, FeNO의 개선, 아침 및 저녁 최대 호기 유량(PEF)의 개선, 천식 증상 일지로 측정한 주간 및 야간 천식 증상 점수(ADSD 및/또는 ANSD)의 감소, 천식 삶의 질 설문(AQLQ) 점수, 예를 들어, AQLQ+12 점수의 감소, EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수의 감소, 및/또는 COPD 평가 테스트(CAT) 점수의 감소 및/또는 St. George의 호흡기 설문(SGRQ) 점수의 감소 및/또는 mMRC(수정의학연구위원회) 호흡곤란 점수의 감소를 달성하는 데 필요한 용량 및 빈도로 투여된다. 일 실시형태에서, 항체 또는 항체 단편은 대상체에게 16 mg 또는 8 mg 또는 4 mg 또는 2 mg의 용량으로 투여되고, 상기 용량은 필요에 따라 투여된다. 일 실시형태에서, 항체 또는 항체 단편은 대상체에게 16 mg을 초과하지 않거나 8 mg을 초과하지 않거나 4 mg을 초과하지 않거나 2 mg을 초과하지 않는 용량으로 투여되고, 상기 용량은 필요에 따라 투여된다. 일 실시형태에서, 항체 또는 항체 단편은 1일 1회 상기 용량으로 투여된다. 적합하게는, 상기 용량은 1일 용량이다. 또 다른 실시형태에서, 항체 또는 항체 단편은 주 1회 상기 용량으로 투여된다. 적합하게는, 상기 용량은 1주 용량(weekly dose)이다.
일 실시형태에서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 0.5 mg 내지 16 mg, 예를 들어, 1 mg 내지 16 mg, 2 mg 내지 16 mg, 2 mg 내지 8 mg의 용량, 특히 4 mg 내지 8 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 약 0.5 mg, 특히 0.5 mg; 또는 약 1 mg, 특히 1 mg; 또는 약 2 mg, 특히 2 mg; 또는 약 3 mg, 특히 3 mg; 또는 약 4 mg, 특히 4 mg; 또는 약 5 mg, 특히 5 mg; 또는 약 6 mg, 특히 6 mg; 또는 약 7 mg, 특히 7 mg; 또는 약 8 mg, 특히 8 mg; 또는 약 9 mg, 특히 9 mg; 또는 약 10 mg, 특히 10 mg; 또는 약 11 mg, 특히 11 mg; 또는 약 12 mg, 특히 12 mg; 또는 약 13 mg, 특히 13 mg; 또는 약 14 mg, 특히 14 mg; 또는 약 15 mg, 특히 15 mg; 또는 약 16 mg, 특히 16 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 0.5 mg 내지 16 mg, 예를 들어, 1 mg 내지 16 mg, 2 mg 내지 16 mg, 2 mg 내지 8 mg의 용량, 특히 4 mg 내지 8 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 (a) 약 0.5 mg, 특히 0.5 mg; 또는 (b) 약 1 mg, 특히 1 mg; 또는 (c) 약 2 mg, 특히 2 mg; 또는 (d) 약 4 mg, 특히 4 mg; 또는 (e) 약 8 mg, 특히 8 mg; 또는 (f) 약 16 mg, 특히 16 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다.
일 실시형태에서, 상기 용량은 필요에 따라 투여된다. 일 실시형태에서, 상기 용량은 필요에 따라 투여되고, 용량은 16 mg을 초과하지 않으며, 특히 8 mg을 초과하지 않으며, 더욱 특별하게는 4 mg을 초과하지 않는다. 더욱 구체적인 실시형태에서, 상기 용량은 1일 용량이다. 바람직한 실시형태에서, 항체 또는 항체 단편은 1일 1회 상기 용량으로 투여된다. 추가 실시형태에서, 상기 용량은 1주 용량이다. 추가 실시형태에서, 항체 또는 항체 단편은 주 1회 상기 용량으로 투여된다.
일 실시형태에서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 1년 이상의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 8주, 적어도 12주, 적어도 16주, 적어도 20주, 적어도 24주, 적어도 28주, 적어도 32주, 적어도 36주, 적어도 40주, 적어도 44주, 적어도 48주, 적어도 52주 이상의 치료 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 상기 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 예를 들어 천식, COPD의 하나 이상의 증상이 치료되거나 완화될 때까지, 예를 들어, 천식 또는 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도의 감소, 대상체에서 ACQ-5 점수의 감소, FVC의 개선, FEV1의 개선, FeNO의 개선, 아침 및 저녁 최대 호기 유량(PEF)의 개선, 천식 증상 일지로 측정한 주간 및 야간 천식 증상 점수(ADSD 및/또는 ANSD)의 감소, 천식 삶의 질 설문(AQLQ) 점수, 예를 들어 AQLQ+12 점수의 감소, EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수의 감소, COPD 평가 테스트(CAT) 점수의 감소, 및/또는 St. George의 호흡기 설문(SGRQ) 점수의 감소 및/또는 mMRC(수정의학연구위원회) 호흡곤란 점수의 감소 시까지 대상체에게 투여된다.
일부 실시형태에서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 흡입에 적합한 건조 분말 제형으로서 제형화된다. 일부 실시형태에서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 예를 들어 에어로졸 형태로 경구 또는 경비로 대상체에게 투여된다. 일부 특정 실시형태에서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 흡입에 의해 대상체에게 투여되고, 특히 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 건조 분말 흡입기를 사용하여 대상체에게 투여된다.
염증성 또는 폐쇄성 기도 질환
본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환은 내인성(비알레르기성) 천식 및 외인성(알레르기성) 천식을 포함하는 모든 유형 또는 기원의 천식, 경증 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 중등도 내지 중증 천식, 기관지염 천식, 운동 유발 천식, 직업성 천식 및 세균 감염 또는 바이러스 감염 후 유발된 천식을 포함한다. 일 양태에서, 본 발명은 대상체에서 천식을 치료하거나 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 천식 증상을 개선하거나 ACQ-5 점수를 감소시키는 방법을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "천식"은 발생 시 시간 경과, 빈도, 강도 및 치료에 대한 반응에 따라 달라지는 증상, 예컨대, 천명, 숨가쁨, 흉부 압박 및 기침을 유발하는 기도 염증 및 수축을 특징으로 하는 호흡기의 일반적이고 잠재적으로 심각한 만성 질환을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "천식"은 질환 조절 상태와 관계 없이 모든 중증도 수준의 모든 표현형 및 내재형(endotype)의 천식, 예컨대, 비알레르기성 천식, 알레르기성 천식, 경증 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 중등도 내지 중증 천식, 조절되지 않는 천식, 비호산구성 천식, 저 호산구 천식, 고 호산구(호산구성) 천식, 기관지염 천식, 운동 유발 천식, 직업성 천식 및 세균 또는 바이러스 감염 후 유발된 천식을 지칭한다.
용어 "천식 악화"는 다음 중 하나로 이어질 수 있는 환자의 평소 상태로부터 천식 증상 및 폐 기능의 급성 또는 아급성 악화를 지칭한다: 적어도 3일 동안의 전신 코르티코스테로이드 사용; 단일 데포 주사 용량의 코르티코스테로이드는 3일 과정의 전신 코르티코이드와 동일한 것으로 간주됨; 유지 OCS를 받는 대상체의 경우, 적어도 3일 동안 유지 용량의 일시적인 배가가 적합함; (위에 따라) 전신 코르티코스테로이드가 필요한 천식으로 인한 응급실 방문; 천식으로 인한 입원. 천식 악화와 관련된 추가 조치도 효과를 확인하기 위해 조사 중이다. 여기에는 천식 악화(즉, 중증 천식 악화)와 관련된 입원, 최초 천식 악화까지의 시간 및 하나 이상의 천식 악화/중증 천식 악화가 있는 대상체의 비율이 포함된다. 천식의 중증 악화는 일반적으로 전신 코르티코스테로이드의 필요 또는 적어도 3일 동안 경구 코르티코스테로이드의 유지 용량의 증량 및/또는 응급실 방문, 입원의 필요성, 또는 천식으로 인한 사망으로 정의된다. 중등도 악화는 일반적으로 천식 악화가 중증 악화로 진행되는 것을 피하기 위한 치료의 변경 및 이틀 이상 지속되지만 전신 코르티코스테로이드 또는 입원을 정당화할 만큼 중증은 아닌 다음 중 하나 이상의 발생 - 천식 증상의 악화, 완화제 사용 증가, 폐 기능 악화가 필요한 사례로 정의된다.
적합하게는, 본 발명의 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트는 알레르기성 천식 또는 비알레르기성 천식의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트는 알레르기성 천식의 치료에 유용하다.
용어 "알레르기성 천식"은 하나 이상의 흡입 알레르겐에 의해 유발되는 천식을 지칭한다. 이러한 환자는 천식 반응을 유발하는 하나 이상의 알레르겐에 대해 양성 IgE 형광 효소 면역 분석(FEIA) 수준을 나타낸다. 일반적으로 대부분의 알레르기성 천식은 Th2형 염증과 관련이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "Th2형 염증"은 스크리닝 혈액 호산구 수 ≥ 140개 세포/μl이고 스크리닝 총 혈청 IgE 수준 >100 IU/mL인 대상체를 지칭한다(Corren et al, N Engl J Med. 22;365(f 2):1088-98, 2011). "Th2 고" 천식 또는 COPD 집단 또는 프로파일은 IgE > 100 IU/mL 및 혈액 호산구 수 ≥ 140개 세포/μl를 갖는 대상체를 지칭한다. "Th2 저" 천식 또는 COPD 집단은 IgE < 100 IU/mL 및 혈액 호산구 수 < 140개 세포/μl를 갖는 대상체를 지칭한다.
용어 "IgE"는 당업자에게 잘 알려진 면역글로불린 E를 지칭한다. IgE는 예를 들어, 문헌[Seagroatt and Anderson (1981)]에 개시된 바와 같이 밀리리터당 국제 단위(IU/mL)로 측정된다.
용어 "비알레르기성 천식"은 진단 시 낮은 호산구, 낮은 Th2 또는 낮은 IgE를 갖는 환자를 지칭한다. "비알레르기성 천식"이 있는 환자는 일반적으로 지역 특이적 알레르겐을 포함한 알레르겐 패널에 대한 IgE 형광 효소 면역분석(FEIA)에서 음성이다. 낮은 IgE 외에도 이러한 환자는 진단 시 호산구 수가 낮거나 전혀 없고 Th2 수가 낮은 경우가 많다.
호산구 수는 호산구라고 하는 백혈구의 수를 측정하는 혈액 검사이다. 혈액은 일반적으로 팔꿈치 안쪽이나 손등의 정맥에서 또는 채혈침과 같은 도구를 사용하여 피부를 찔러 채취한다. 혈액은 작은 유리관이나 슬라이드 또는 테스트 스트립에 넣는다. 실험실에서 혈액을 현미경 슬라이드에 위치시키고, 샘플에 착색제를 첨가한다. 이는 호산구가 주황색-적색 과립으로 나타나게 하여 1마이크로리터(μL)와 같은 특정 혈액 부피에 얼마나 많은 호산구가 존재하는지 계산할 수 있게 한다.
적합하게는, 본 발명의 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트는 호산구성 또는 비호산구성 천식의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트는 호산구성 천식의 치료에 유용하다. 용어 "비호산구성 천식"은 환자가 호산구 수를 갖지 않는 천식을 지칭한다. 용어 "저 호산구 천식"은 특히 치료 시작 시 또는 진단 시에 환자의 스크리닝 혈액 호산구 수가 300개 세포/μl 미만인 천식을 지칭한다. 용어 "고 호산구 천식" 또는 "호산구성 천식"은 특히 치료 시작 시 또는 진단 시에 환자의 스크리닝 혈액 호산구 수가 300개 세포/μl 이상인 천식을 지칭한다. 적합하게는, 본 발명의 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트는 낮은 Th2 프로파일을 갖는 환자의 천식 치료에 유용하고, 예를 들어, 환자는 특히 치료 시작 시 또는 진단 시 IgE <100 IU/mL 및 혈액 호산구 수 < 140개 세포/μl를 갖는다. 적합하게는, 본 발명의 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트는 높은 Th2 프로파일을 갖는 환자의 천식 치료에 유용하고, 예를 들어, 환자는 특히 치료 시작 시 또는 진단 시 IgE >100 IU/mL 및 혈액 호산구 수 ≥ 140개 세포/μl를 갖는다.
적합하게는, 본 발명의 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트는 경증, 중등도, 중등도 내지 중증 또는 중증 천식의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트는 중등도 내지 중증 또는 중증 천식의 치료에 유용하다. 용어 "경증 천식"은 GINA 1단계 또는 2단계 치료, 즉 필요에 따라 조절제만 단독으로 사용하거나 저용량 ICS, 류코트리엔 수용체 효능제 또는 크로몬과 같은 저강도 유지 조절제 치료로 잘 조절되는 천식을 지칭한다(Global strategy for asthma management and prevention, GINA 보고서 2019, 35페이지). 용어 "중등도 천식"은 GINA 3단계 치료, 예를 들어, 저용량 ICS-LABA로 잘 조절되는 천식을 지칭한다(Global strategy for asthma management and prevention, GINA 보고서 2019, 35페이지). 용어 "중증 천식"은 "조절되지 않는" 천식으로 되는 것을 방지하기 위하여 GINA 4단계 또는 5단계 치료, 예를 들어, 고용량 ICS-LABA가 필요한 천식 또는 치료에도 불구하고 "조절되지 않는" 상태로 유지되는 천식을 지칭한다(Global strategy for asthma management and prevention, GINA 보고서 2019, 35페이지). 용어 "중등도 내지 중증 천식"은 중등도 및 중증의 천식을 모두 지칭한다.
적합하게는, 본 발명의 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트는 조절되지 않는 천식의 치료에 유용하다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트는 중증의 조절되지 않는 천식의 치료에 유용하다. 용어 "조절되지 않는 천식"은 GINA 4단계 또는 5단계 치료에서 조절되지 않는, 예를 들어 증상 조절이 불량한 천식을 지칭한다.
적합하게는, 천식 중증도는 증상 및 악화를 조절하는 데 필요한 치료 수준에서 후향적으로 평가할 수 있다. 환자가 몇 개월 동안 조절제 치료를 받았고, 적절한 경우 환자의 최소한의 유효 치료 수준을 찾기 위해 치료 단계 강하가 시도되었다면 이를 평가할 수 있다. 천식 중증도는 고정된 특징이 아니며 수개월 또는 수년에 걸쳐 변할 수 있다.
추가 실시형태에서, 본 발명의 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트는 기관지염 천식 또는 천식성 기관지염, 운동 유발 천식, 직업성 천식, 세균 또는 바이러스 감염 후 유발된 천식의 치료에 유용하다.
용어 "기관지염 천식" 또는 "천식성 기관지염"은 천식의 결과로서 발생하는 기관지염이다.
용어 "운동 유발 천식"은 특히 높은 수준으로 경쟁하는 운동선수의 신체 운동으로 인해 유발된 천식을 지칭한다. 운동선수의 천식은 일반적으로 증상과 폐 기능 사이의 적은 상관관계; 더 높은 폐 용적 및 호기 유량; 덜 호산성의 기도 염증; 증상을 조절하는 데 더 어려움; 및 훈련 중단 후 기도 기능장애의 일부 개선을 특징으로 한다. 운동 유발 천식은 훈련 기간 동안 대기 오염물질, 알레르겐 및 수영장의 염소 수준에 노출되어 발생할 수 있다.
용어 "직업성 천식"은 직장에서 노출되어 발생하는 천식을 지칭한다. 천식은 직장에서 알레르겐이나 기타 과민성 물질에 노출되거나 때로는 단일한 대량 노출에 의해 유발되거나 (더 일반적으로) 악화될 수 있다.
용어 "세균 감염 후 유발된 천식"은 발병 및 악화가 미생물 감염, 예를 들어 만성 마이코플라스마 폐렴 및 클라미디아 폐렴 감염과 관련된 천식을 지칭한다.
용어 "바이러스 감염 후 유발된 천식"은 발병 및 악화가 바이러스 감염, 예를 들어 호흡기 바이러스, 예를 들어 리노바이러스, 파라인플루엔자 바이러스와 관련된 천식을 지칭한다.
천식 치료의 효능은 증상 발작, 예를 들어 급성 천식 또는 기관지수축 발작의 빈도 또는 중증도 감소, 폐 기능의 개선, 또는 기도 과민반응의 개선에 의해 입증된다. 이는 다른 증상 치료, 즉 증상 발작이 발생할 때 이를 제한하거나 중단시키기 위한 치료, 예를 들어 항염증제(예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지 확장제에 대한 필요성 감소에 의해 추가로 입증될 수 있다. 천식의 치료 이점은 특히 "모닝 딥핑(morning dipping)" 경향이 있는 대상체에서 분명할 수 있다. “모닝 딥핑"은 상당한 비율의 천식 환자에게 일반적인 알려진 천식 증후군으로서, 대략 오전 4시에서 6시 사이에 나타나는, 즉 보통은 이전에 투여된 임의의 증상성 천식 치료를 받고 상당히 지난 시간에 나타나는 천식 발작을 특징으로 한다.
본 발명이 적용될 수 있는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 병태는 급성 폐 손상(ALI), 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환(COPD, COAD 또는 COLD)(만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡곤란 포함), 기종뿐만 아니라, 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법으로 인한 기도 과민반응의 악화를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 COPD, 예를 들어 기종 및/또는 만성 기관지염을 치료하거나 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 COPD 증상을 개선, 예를 들어, EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키고/시키거나 COPD 평가 테스트(CAT) 점수를 감소시키고/시키거나 대상체에서 St. George의 호흡기 설문(SGRQ) 점수를 감소시키고/시키거나 mMRC(수정의학연구위원회) 호흡곤란 점수를 감소시키는 방법을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "COPD"는 폐로부터의 폐쇄된 기류를 유발하는 만성 염증성 폐 질환을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "COPD"는 기종 및/또는 만성 기관지염과 같은 질환 조절 상태와 관계 없이 모든 중증도 수준의 모든 표현형 및 내재형의 천식을 지칭한다. COPD의 증상에는 호흡 곤란, 기침, 점액(가래) 생성 및 천명이 포함된다. COPD는 좋지 않은 가역성의 진행성 기도 폐쇄를 특징으로 한다. COPD의 가장 흔한 두 가지 병태는 만성 기관지염과 기종이다. 만성 기관지염은 기관지의 장기간 염증으로, 점액 생성을 증가시키고 기타 변화를 초래한다. 이러한 변화는 호흡 문제, 빈번한 감염, 기침 및 장애를 유발할 수 있다. 만성 기관지염은 큰 연골 기도에서 점막하층의 점액 분비선의 증식 및 비대와 관련이 있다. 술잔 세포 증식, 점막 및 점막하 염증 세포 침윤, 부종, 섬유증, 점액전 및 평활근 증가가 모두 말단 및 호흡 세기관지에서 발견된다. 작은 기도는 기도 폐쇄의 주요 부위로 알려져 있다. 기종은 폐포 벽의 파괴와 폐 탄력도의 상실을 특징으로 한다. 기종은 폐포가 파괴되고, 좁아지고, 무너지고, 늘어나거나 과도하게 팽창될 수 있는 만성 폐 병태이다. 이는 호흡 기능의 감소와 호흡 곤란을 유발할 수 있다. 기낭의 손상은 비가역적이며, 폐 조직에 영구적인 "구멍"을 생성한다. COPD의 주요 병태생리는 특히 담배 연기, 바이오매스 연기 노출, 대기 오염, 입자 노출, 천식 및 기도 과민 반응, 만성 기관지염 및 감염과 같은 위험 요인에 지속적으로 노출되는 환자에서 진행성 폐 기능 저하를 동반한 비가역적 기도 폐쇄이다.
용어 "COPD 악화"는 환자의 평소 상태에서 COPD 증상 및 폐 기능의 급성 또는 아급성 악화를 지칭하며, 특히 호흡곤란의 급성 악화, 예를 들어 호흡곤란의 급성 또는 아급성 악화(0~10 척도를 사용하여 ≥5) 및/또는 기침 및 가래 생성, 및/또는 가래 화농 증가를 특징으로 한다.
적합하게는, 본 발명의 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트는 낮은 호산구 수를 갖는 환자의 COPD 치료에 유용하고, 예를 들어, 환자는 특히 치료 시작 시 또는 진단 시 스크리닝 혈액 호산구 수 < 300개 세포/μl를 갖는다. 적합하게는, 본 발명의 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트는 높은 호산구 수를 갖는 환자의 COPD 치료에 유용하고, 예를 들어, 환자는 특히 치료 시작 시 또는 진단 시 스크리닝 혈액 호산구 수 ≥ 300개 세포/μl를 갖는다. 적합하게는, 본 발명의 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트는 낮은 Th2 프로파일을 갖는 환자의 COPD 치료에 유용하고, 예를 들어, 환자는 특히 치료 시작 시 또는 진단 시 IgE <100 IU/mL 및 혈액 호산구 수 < 140개 세포/μl를 갖는다. 적합하게는, 본 발명의 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트는 높은 Th2 프로파일을 갖는 환자의 COPD 치료에 유용하고, 예를 들어, 환자는 특히 치료 시작 시 또는 진단 시 IgE >100 IU/mL 및 혈액 호산구 수 ≥ 140개 세포/μl를 갖는다. 본 발명은 또한 예를 들어 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루푸스, 만성 또는 프티노이드 기관지염을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용할 수 있다.
본 발명이 적용될 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환은 예를 들어, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석폐증, 속눈썹빠짐, 철침착증, 규폐증, 담배 중독증 및 면폐증을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 진폐증(만성 또는 급성 여부에 관계 없으며, 반복된 먼지 흡입으로 인한, 기도 폐쇄를 자주 동반하는 폐의 염증성, 일반적으로 직업성 질환)을 포함한다.
항염증 활성, 특히 호산구 활성화 억제와 관련하여 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 특정 농도 및/또는 특정 시간 간격으로 및/또는 본원에 개시된 바와 같은 특정 투여 경로에 의해 제공되는 경우, 호산구 관련 장애, 예를 들어 호산구 증가증, 특히, 예를 들어, 기도 및/또는 폐에 영향을 미치기 때문에 과다호산구증가증을 비롯한 폐 조직의 병적 호산구 침윤을 수반하는, 기도의 호산구 관련 장애 및 예를 들어 뢰플러 증후군에 따르거나 동반되는 기도의 호산구 관련 장애; 호산구성 폐렴; 기생충, 특히 후생동물 감염(열대성 호산구 증가증 포함); 기관지폐 아스페르길루스증; Churg-Strauss 증후군을 포함하는 결절성 다발성 동맥염; 호산구성 육아종; 및 약물 반응으로 인한 기도에 영향을 미치는 호산구 관련 장애의 치료에도 유용하다.
특정 농도 및/또는 특정 시간 간격으로 및/또는 본원에 개시된 바와 같은 특정 투여 경로에 의해 제공되는 경우, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 염증성 병태의 억제, 예를 들어, 염증성 기도 질환에서의 효과는 예를 들어, 문헌[Szarka et al., J Immunol Methods, Vol. 202, pp. 49-57 (1997)]; [Renzi et al., Am Rev Respir Dis, Vol. 148, pp. 932-939 (1993)]; [Tsuyuki et al., J Clin Invest, Vol. 96, pp. 2924-2931 (1995)]; [Cernadas et al., Am J Respir Cell Mol Biol, Vol. 20, pp. 1-8 (1999)]; 및 [Williams and Galli, J Exp Med, Vol. 192, pp. 455-462 (2000)]에 의해 기재된 바와 같이, 기도 염증 또는 기타 염증성 병태의 동물 모델, 예를 들어, 마우스 또는 랫트 모델에서 설명될 수 있다.
대상체
본원에서 사용되는 용어 "대상체" 또는 "환자"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 포유동물 및 비인간 영장류, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류, 파충류 등과 같은 비포유동물을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 대상체는 이러한 대상체가 이러한 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에서 이익을 얻을 경우 치료를 "필요로 하는" 대상체이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 대상체는 성인 또는 청소년이다. 본원에서 사용되는 용어 "성인"은 18세 이상인 대상체를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "청소년"은 12세 이상 및 18세 미만의 대상체를 지칭한다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 대상체는 소아이다. 본원에서 사용되는 용어 "소아"는 12세 미만의 대상체를 지칭한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료법에 관한 것으로, 치료법은 이를 필요로 하는 대상체에게 약 0.5 mg 내지 약 16 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 16 mg, 약 2 mg 내지 약 16 mg, 약 2 mg 내지 약 8 mg의 용량, 특히 약 4 mg 내지 약 8 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체는
(a) 중간 용량 또는 고용량의 코르티코스테로이드, 예를 들어, 흡입 코르티코스테로이드(ICS); 또는
(b) LABA와 조합한 중간 용량 또는 고용량의 코르티코스테로이드, 예를 들어, 흡입 코르티코스테로이드(ICS)(ICS/LABA); 또는
(c) LABA와 조합한 중간 용량 또는 고용량의 코르티코스테로이드, 예를 들어, 흡입 코르티코스테로이드(ICS) 및 최대 2종의 추가 ICS-LABA 조절제, 예를 들어, LTRA, 테오필린 또는 이의 유도체 또는 LAMA, 예를 들어, ICS/LABA/LAMA;
의 배경 요법을 받는 중이다.
일부 더욱 구체적인 실시형태에서, 본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료법에 관한 것으로, 이는 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 0.5 mg 내지 약 16 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 16 mg, 약 2 mg 내지 약 16 mg, 약 2 mg 내지 약 8 mg의 용량, 특히 약 4 mg 내지 약 8 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 투여하는 단계를 포함하고, 대상체는 플루티카손 푸로에이트 및 빌란테롤의 조합, 예를 들어, 92 내지 100 ug의 플루티카손 푸로에이트와 22 내지 25 ug의 빌란테롤의 고정 용량 조합 1일 1회, 또는 플루티카손 푸로에이트 및 빌란테롤의 조합, 예를 들어, 92 내지 100 ug의 플루티카손 푸로에이트와 22 내지 25 ug의 빌란테롤의 고정 용량 조합 및 최대 2종의 추가 조절제, 예를 들어, LTRA, 테오필린 또는 이의 유도체 또는 LAMA(예를 들어, 우메클리디늄, 글리코피로니움) 1일 1회의 배경 요법을 받는 중이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 목적에 적합한 대상체는 다음 기준 중 적어도 하나에 따라 선택된다:
(a) 항체 또는 항체 단편을 이용한 치료 전 대상체의 기관지 확장제 후 가역성이 FEV1 ≥ 12% 및 ≥ 200 mL임, 예를 들어, 400 μg 살부타몰/알부테롤(또는 등가의 용량)의 투여 후 30분 이내에 기관지 확장제 후 가역성이 FEV1 ≥ 12% 및 ≥ 200 mL임;
(b) 항체 또는 항체 단편을 이용한 치료 전 대상체의 기관지 확장제 전 폐활량 측정치가 FEV1≥40% 및 ≤85%임, 예를 들어, 기관지 확장제 전 FEV1 값이 기관지 확장제 중단 후 예측된 정상치의 ≥ 40% 및 ≤85%임;
(c) 항체 또는 항체 단편을 이용한 치료 전 대상체의 ACQ-5 점수가 ≥ 1.5임.
효능
염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 특히 천식 또는 COPD의 성공적인 치료는 다음 매개변수 중 하나 이상에 의해 증명될 수 있으며, 매개변수 각각은 본 발명의 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트에 의해 달성될 수 있다. 본 발명의 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트의 효과는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 또는 이의 임상 반응, 예를 들어 천식 및/또는 천식의 임상 반응, COPD 및/또는 COPD의 임상 반응을 측정하는 다양한 공지된 방법 및 도구를 사용하여 평가할 수 있다. 일부 예에는 폐활량 측정(1초간 강제 호기량)(FEV1), 최대 호기 유량(PEF), 주간 및 야간 천식 증상 점수(eDairy에 캡처됨), ACQ-5 점수, 1일당 복용한 속효성 베타2 효능제(SABA)의 퍼프 횟수(eDairy에 캡처됨), 악화의 속도 및 중증도, EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수, COPD 평가 테스트(CAT) 점수, St. George의 호흡기 설문(SGRQ) 점수, mMRC(수정의학연구위원회) 호흡곤란 점수가 포함된다. 본 발명의 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트의 효과는 천식 및/또는 천식의 임상 반응을 측정하는 다양한 공지된 방법 및 도구, 예컨대, 폐활량 측정(1초간 강제 호기량)(FEV1), 최대 호기 유량(PEF), 주간 및 야간 천식 증상 점수(eDairy에 캡처됨), ACQ-5 점수, 1일당 복용한 속효성 베타2 효능제(SABA)의 퍼프 횟수(eDairy에 캡처됨)를 사용하여 평가할 수 있다. 본 발명의 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트의 효과는 COPD 및/또는 COPD의 임상 반응을 측정하는 다양한 공지된 방법 및 도구, 예컨대, 폐활량 측정(1초간 강제 호기량)(FEV1), 최대 호기 유량(PEF), 악화의 속도 및 중증도, XACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수, COPD 평가 테스트(CAT) 점수, St. George의 호흡기 설문(SGRQ) 점수, mMRC(수정의학연구위원회) 호흡곤란 점수를 사용하여 평가할 수 있다.
본원에 개시된 치료 방법과 관련된 임상 효능 측정은 아래에 요약되어 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트는 대상체가 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 8주, 적어도 12주, 적어도 16주, 적어도 20주, 적어도 24주, 적어도 28주, 적어도 32주, 적어도 36주, 적어도 40주, 적어도 44주, 적어도 48주, 적어도 52주 이상의 치료 후에 다음 중 적어도 하나를 달성하게 한다:
a) FVC의 개선;
b) FEV1의 개선;
c) FeNO의 개선
d) 아침 및 저녁 최고 호기 유량(PEF)의 개선;
e) 천식의 하나 이상의 증상의 개선, 예를 들어, 천식 증상 일지로 측정한 주간 및/또는 야간 천식 증상 점수(ADSD 및/또는 ANSD)의 감소;
f) ACQ-5 점수의 감소;
g) 천식 삶의 질 설문(AQLQ) 점수, 예를 들어, AQLQ+12 점수의 감소.
일부 실시형태에서, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 특히 천식의 치료는 대상체가 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 8주, 적어도 12주, 적어도 16주, 적어도 20주, 적어도 24주, 적어도 28주, 적어도 32주, 적어도 36주, 적어도 40주, 적어도 44주, 적어도 48주, 적어도 52주 이상의 치료 후에 다음 중 적어도 하나를 달성하게 한다:
a) FVC의 개선;
b) FEV1의 개선;
c) FeNO의 개선
d) 아침 및 저녁 최고 호기 유량(PEF)의 개선;
e) 천식의 하나 이상의 증상의 개선, 예를 들어, 천식 증상 일지로 측정한 주간 및/또는 야간 천식 증상 점수(ADSD 및/또는 ANSD)의 감소;
f) ACQ-5 점수의 감소;
g) 천식 삶의 질 설문(AQLQ) 점수, 예를 들어, AQLQ+12 점수의 감소;
h) 악화의 속도 및 중증도의 감소.
일부 실시형태에서, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 특히 COPD의 치료는 대상체가 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 8주, 적어도 12주, 적어도 16주, 적어도 20주, 적어도 24주, 적어도 28주, 적어도 32주, 적어도 36주, 적어도 40주, 적어도 44주, 적어도 48주, 적어도 52주 이상의 치료 후에 다음 중 적어도 하나를 달성하게 한다:
a) FVC의 개선;
b) FEV1의 개선;
c) EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수 또는 E-RS 점수의 감소, 특히 기준선으로부터 적어도 1.5점까지의 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수 또는 E-RS 점수의 감소;
d) COPD 평가 테스트(CAT) 점수의 감소, 특히 기준선으로부터 적어도 2점까지의 CAT 점수의 감소;
e) St. George의 호흡기 설문(SGRQ) 점수의 감소, 특히 기준선으로부터 적어도 4점까지의 SGQR 점수의 감소;
f) mMRC(수정의학연구위원회) 호흡곤란 점수의 감소, 특히 기준선으로부터 적어도 1점까지의 mMRC 점수의 감소;
g) 악화의 속도 및 중증도의 감소.
폐활량 측정 검사는 미국흉부학회 지침[SERIES ‘‘ATS/ERS TASK FORCE: STANDARDISATION OF LUNG FUNCTION TESTING’’ Edited by V. Brusasco, R. Crapo and G. Viegi Number 2 in this Series Standardisation of spirometry, Miller MR et el. Eur Respir J 2005; 26: 319-338]에 따라 수행된다. 폐활량 측정 가역성 검사는 미국흉부학회 지침에 따라 수행된다.
염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 특히 천식 또는 COPD의 성공적인 치료는, 특히 폐활량 측정 목록으로부터 선택된 폐 기능 검사(예를 들어, 특히 강제 폐활량(FVC)에 의해 측정된 바와 같이, 예를 들어 절대 또는 FVC(%)(강제 폐활량, 동일한 연령 및 인구통계의 건강한 개체에 대한 정상 기대치의 백분율로 표시됨) 및 1초간 강제 호기량(FEV1), FEF25-75, FEV1/FVC, FEV3/FVC, 1-(FEV3/FVC), FEV6에 의해 측정된 바와 같이, 치료 전과 비교하여 폐 기능의 증가, 예를 들어 치료 전 상기 대상체에 대해 측정된 폐 기능과 비교하여 폐 기능의 증가를 달성하는 능력에 의해 증명될 수 있다.
본원에서, 강제폐활량(FVC)은, 대상체가 최대 흡기 후 강제로 호기할 수 있는 최대 공기량이다. 예측된 FVC는 성별, 연령, 신장 및 인종에 의해 계층화된 정상 예측치의 백분율(FVC(%))로서 표시된다. 증가는 대규모 환자 집단에 기초한 예측된 FVC, 대조군 집단에서 측정된 FVC, 또는 본 개시내용의 항-TSLP 항체 또는 이의 단편의 투여 전(기준선)의 개별 대상체의 FVC, 예를 들어, 예측된 FVC에 기초하여 측정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 본 발명의 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트는 대상체의 기준선 FVC, 예를 들어 예측된 FVC와 비교하여 FVC를 증가시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 본 발명의 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트는 치료 전과 비교하여 FVC, 예를 들어, 예측된 FVC를 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 치료 전 상기 대상체에 대한 FVC 값과 비교하여 적어도 3% 또는 적어도 4% 또는 적어도 5% 또는 적어도 6% 또는 적어도 7% 또는 적어도 8% 또는 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%만큼의 FVC의 증가. 본 발명의 일부 실시형태에서, FVC, 예를 들어, 예측된 FVC는 치료 전과 비교하여 증가된다. 예를 들어, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 8주, 적어도 12주, 적어도 16주, 적어도 20주, 적어도 24주, 적어도 28주, 적어도 32주, 적어도 36주, 적어도 40주, 적어도 44주, 적어도 48주, 적어도 52주 이상의 치료 후에 치료 전 상기 대상체에 대한 FVC 값과 비교하여 FVC의 증가.
본원에서, 1초간 강제 호기량(FEV1)은 전체 흡기 수준에서 시작하여, 강제 호기 조작의 처음 1초 동안 호기된 용적이다. 상이한 실시형태에서, 본원에 제공된 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트는 대상체에서 1초간 강제 호기량(FEV1)을 증가시킬 수 있다. 증가는 대규모 환자 집단에 기초한 기대된 FEV1, 대조군 집단에서 측정된 FEV1, 또는 본 개시내용의 항-TSLP 항체 또는 이의 단편의 투여 전(기준선)의 개별 환자의 FEV1에 기초하여 측정될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트는 환자의 기준선 FEV1과 비교하여 FEV1을 증가시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 본 발명의 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트는 치료 전과 비교하여 1초간 강제 호기량(FEV1)을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 치료 전 상기 대상체에 대한 FEV1 값과 비교하여 적어도 3% 또는 적어도 4% 또는 적어도 5% 또는 적어도 6% 또는 적어도 7% 또는 적어도 8% 또는 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%만큼의 FEV1의 증가. 본 발명의 일부 실시형태에서, FEV1은 치료 전과 비교하여 증가된다. 예를 들어, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 8주, 적어도 12주, 적어도 16주, 적어도 20주, 적어도 24주, 적어도 28주, 적어도 32주, 적어도 36주, 적어도 40주, 적어도 44주, 적어도 48주, 적어도 52주 이상의 치료 후에 치료 전 상기 대상체에 대한 FEV1 값과 비교하여 FEV1의 증가.
임상 결과 평가(COA): 검증된 설문(천식 조절 설문(Asthma Control Questionnaire 또는 ACQ) 1999, Eur. Respir J; 902-7)은 평가 일정에 설명된 바와 같이 연구 중 다양한 시점에서 사용 및 관리된다.
ACQ-7은 7개의 질문(밤에 증상으로 잠을 깸, 아침에 증상으로 잠을 깸, 일상 활동 제한, 숨가쁨, 천명, FED1% 예측치 및 1일 구제 기관지 확장제 사용)이 있다. 환자는 지난 주 동안 천식이 어땠는지 회상하고 증상 및 기관지 확장제 사용 질문에 7점 척도(0=손상 없음, 6=최대 손상)로 응답하도록 요청 받는다. 임상 직원은 7점 척도에서 FEV1% 예측치를 채점한다. 질문의 가중치는 동일하며 ACQ 점수는 7개 질문의 평균이므로 0(완전히 조절됨)에서 6(심각하게 조절되지 않음) 사이이다. ACQ는 임상 실습과 임상 시험 모두에서 사용하도록 완전히 검증되었다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 천식이 부적절하게 조절되는 환자는 ACQ 점수가 ≥1.0, 바람직하게는 ACQ 점수가 ≥1.5이다. 임상적으로 관련된 것으로 간주되는 ACQ 점수의 기준선으로부터의 변화는 ACQ 점수의 적어도 0.5, 바람직하게는 적어도 1, 더욱 바람직하게는 적어도 1.5의 변화 또는 감소이다.
ACQ-5는 천식 증상 조절을 측정하며 증상 평가에 대한 5개 항목(질문)으로 구성된다. ACQ-5의 5개 질문 모두에 동일한 가중치가 적용된다. 항목은 7점 응답 척도에 따라 채점된다(0 = 완전히 조절됨, 6 = 심각하게 조절되지 않음). 총점은 모든 5개 질문의 평균으로 계산된다. 임상적으로 관련된 것으로 간주되는 ACQ 점수의 기준선으로부터의 변화는 ACQ 점수의 적어도 0.5, 바람직하게는 적어도 1, 더욱 바람직하게는 적어도 1.5의 변화 또는 감소이다.
주간 및 야간 천식 증상(ADSD 및 ANSD): 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트는 ADSD 및/또는 ANSD 점수를 감소시킨다.
1일 천식 증상, 최대 유량 및 구제 약물 사용에 대한 eDiary: 이 연구는 문헌[Santanello et al 1997]에 보고된 천식 일지를 사용한다. 이 천식 일지는 18세에서 65세의 환자에 대한 연구에서 검증되었다(Santanello et al 1997, Eur Respir J; 646-51). 일지는 후에 15세 이상 환자의 몬테루카스트에 대한 위약 대조 연구의 척도로서 포함되었고(Reiss et al 1998, Arch Intern Med. 158(11): 1213-20, Malmstrom et al 1999, American Society of of Internal medicine: 487)고, 이 연령대에서 몬테루카스트와 흡입형 베클로메타손 요법 모두에 반응하는 것으로 나타났다.
점수 측정을 위해, 주간 천식 증상 척도는 가장 적은 천식 증상부터 가장 많은 천식 증상을 나타내는 0에서 6까지의 각 질문에 대한 응답 범주 범위를 사용한다. 야간 일지 척도는 0(천식 증상으로 잠을 깨지 않음을 나타냄)에서 3(밤새 깨어 있음을 나타냄) 범위의 응답 범주를 사용한다.
주간 증상 일지 척도 질문 1) 오늘 천식 증상을 얼마나 자주 경험하셨습니까? 0(한 번도 없음) ~ 6(항상); 2) 오늘 천식 증상으로 얼마나 힘드셨습니까? 0(전혀 힘들지 않았음) ~ 6(매우 힘들었음); 3) 오늘 얼마나 많은 활동을 할 수 있었습니까? 0(평소 활동보다 많음) ~ 6(평소 활동보다 적음); 4) 오늘 천식이 활동에 얼마나 자주 영향을 미쳤습니까? 0(한 번도 없음) ~ 6(항상).
야간 일지 척도 질문 1) 천식 증상으로 자다가 깨셨습니까 (한밤중에 깰 수도 있고 아침에 깰 수도 있음)? 0(아니오), 1(한 번), 2(한 번 넘게) 및 3(매일 "밤새" 깨어 있음).
주간 척도 점수는 주간 증상 척도의 4개 질문의 평균으로 계산되었다. 해당 주의 전반적인 일지 점수는 1일 주간 척도 점수의 평균으로 계산된다. 야간 일지 척도에 대한 1주 평균 점수는 유사한 방식으로 계산된다. 주간 및 야간 척도에 대한 1주 점수의 감소는 천식 증상의 개선을 나타낸다. 천식 척도 점수의 기준선으로부터의 변화는 항-TSPT 항체 또는 이의 단편의 투약 전 점수와 항-TSPT 항체 또는 이의 단편을 이용한 활성 치료 단계의 제12주에서의 점수 사이의 차이로 계산된다.
모든 대상체에게는 1일 천식 증상, PEF 및 SABA(살부타몰/알부테롤) 사용을 기록하는 환자 전자 일지(eDiary 또는 eDiary/ePEF)가 제공된다. 대상체는 매일 아침과 저녁 동일한 시간에 대략 12시간 간격으로 1일 2회 환자 일지를 일상적으로 작성하도록 교육받는다. eDiary/ePEF 기록은 평가 일정에서 자세히 설명된 대로 각 진료소 방문 시 검토된다.
환자 eDiary에 캡처된 데이터는 환자의 천식 특성과 함께 환자의 천식을 모니터링하는 데 사용된다. 대상체는 천식 악화의 증상을 경험하는 경우 연구 장소에 전화하도록 교육받는다. 또한, eDiary는 수집된 데이터를 기반으로 가능한 천식 악화의 징후에 대한 경고를 생성하도록 프로그래밍된다. 이러한 경고는 대상체 및/또는 조사자에게 전송된다.
1일 증상 점수: 천식 일지에는 주간 및 야간 천식 증상 질문이 포함되어 있다(Santanello et al 1997). 전자적으로 관리되는 일지의 형식은 다를 수 있다.
구제 약물의 흡입 횟수: SABA의 총 흡입 횟수(이전 12시간 동안 취한 퍼프 횟수)는 eDiary/ePEF에 대상체가 아침과 저녁에 기록한다.
최대 호기 유량(PEF): 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트는 아침 및 저녁 최대 호기 유량(PEF)의 개선을 유도한다.
PEF는 최대 유량계로 측정한 사람의 최대 호기 속도이다. PEF는 매일 아침과 저녁에 대상체에 대해 일정한 시간에 측정된다. 기관지를 통한 기류를 측정하여 기도의 폐쇄 정도를 측정한다. 최대 호기 유량은 일반적으로 분당 리터(L/min) 단위로 측정된다. 최대 호기 유량 측정의 중요성을 결정하기 위해, 일반 집단에서 얻은 측정치를 기반으로 기준(정상, 예측) 값을 비교한다. 다양한 기준 값이 문헌에 공개되었으며 환자의 모집단, 인종, 연령, 성별, 키 및 체중에 따라 다르다. 또한 보통 또는 정상 최대 유량 판독값의 백분율로 표시된다. 환자에 대한 원하는 PEF는 이 특정 환자에 대한 보통 또는 정상 최대 유량의 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 90%이다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법 및 용도는 치료 전과 비교하여 PEF를 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 치료 전 상기 대상체에 대한 PEF 값과 비교하여 적어도 3% 또는 적어도 4% 또는 적어도 5% 또는 적어도 6% 또는 적어도 7% 또는 적어도 8% 또는 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%만큼의 PEF의 증가. 본 발명의 일부 실시형태에서, PEF는 치료 전과 비교하여 증가된다. 예를 들어, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 8주, 적어도 12주, 적어도 16주, 적어도 20주, 적어도 24주, 적어도 28주, 적어도 32주, 적어도 36주, 적어도 40주, 적어도 44주, 적어도 48주, 적어도 52주 이상의 치료 후에 치료 전 상기 대상체에 대한 PEF 값과 비교하여 PEF의 증가. 본 발명의 일부 실시형태에서, PEF는 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 8주, 적어도 12주, 적어도 16주, 적어도 20주, 적어도 24주, 적어도 28주, 적어도 32주, 적어도 36주, 적어도 40주, 적어도 44주, 적어도 48주, 적어도 52주 이상의 치료 후에 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 90%이다. 일부 실시형태에서, 아침 및 저녁 최대 호기 유량(PEF)이 개선된다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트는 천식 삶의 질 설문(AQLQ) 점수, 예를 들어 AQLQ+12 점수의 감소를 유도한다. AQLQ+12는 다음의 총 4개 영역에 걸쳐 총 32개의 개별 질문을 포함한다: 증상, 활동 제한, 감정 기능 및 환경 자극. 검사-재검사 신뢰도, 구성 타당도(횡단 및 종단) 및 반응성이 증명되었다. 이는 완료하는 데 약 4~5분이 소요된다. 환자는 지난 2주 동안의 경험을 회상하고 각 항목을 7점 척도(7 = 전혀 손상되지 않음, 1 = 심각하게 손상됨)로 채점하도록 요청 받는다. AQLQ+12는 각 영역에 있는 모든 항목의 평균인 개별 영역 점수와 모든 32개의 개별 응답의 평균인 전체 점수를 산출한다. 점수가 높을수록 건강 관련 삶의 질(Health Related Quality of Life, HRQOL) 손상이 적음을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 방법, 사용하기 위한 항체, 용도, 조성물, 의약 및 키트는 FeNO(호기 산화질소 농도)의 개선을 초래한다.
위에서 설명한 측정(폐활량 측정, PEF 측정, FeNO, 일지, 구제 약물 기록 및 환자 보고 결과 ACQ)은 천식 시험에서 잘 확립되어 있고 널리 사용되는 결과 측정이다.
E-RS는 COPD의 가장 중요한 증상을 전반적으로 그리고 다음의 세 가지 증상 특이적 영역을 통해 평가하기 위한 환자 보고 일지이다: 기침과 가래, 흉부 증상 및 호흡 곤란. 호흡기 증상 평가(Evaluating Respiratory Symptoms, E-RS™) 척도에는 1일 회상 기간이 있는 EXACT의 11개 항목이 포함된다.
EXACT는 COPD 환자의 악화 빈도, 중증도 및 지속기간을 감지하도록 설계된 검증된 14개 항목의 전자 설문이다(Leidy et al 2011, Leidy et al 2014a, Leidy et al 2014b). COPD의 근본적인 일일 변동성을 측정하고 악화의 지표가 되는 안 좋아지는 상태를 감지하기 위해 매일 하루가 끝날 때 취침 시간에 환자가 완료해야 한다. 14개 항목 EXACT 도구 내에서, 호흡기 증상 평가(E-RS™) 척도는 11개 호흡기 증상 항목(1차 종점)을 기반으로 한다. 이 11개 항목은 호흡기 증상의 심각성을 전반적으로 정량화하는 총점과 호흡곤란, 기침과 가래, 흉부 증상을 평가하는 3개의 하위척도 점수를 생성한다.
COPD 평가 테스트(CAT)는 임상 실습 및 연구에서 널리 사용되며 COPD 환자의 기준선 계층화 도구로서 GOLD에 반영된다(Jones et al 2009). 이는 1일 회상 기간으로 질환/증상 부담을 파악한다. 이는 40점 만점의 총점을 제공하는 의미론적 6점 차등 척도로 각각 제시되는 8개 항목으로 구성된다. 점수가 높을수록 건강 상태가 좋지 않음을 나타낸다. 결과는 개별 항목의 점수를 합산하는 것 외에 계산할 필요 없이 즉시 사용할 수 있다. 0 ~ 10, 11 ~ 20, 21 ~ 30, 31 ~ 40의 점수는 환자에 대한 COPD의 경증, 중등도, 중증 또는 매우 중증의 임상적 영향을 나타낸다.
mMRC(수정의학연구위원회) 척도는 임상 실습 및 연구에서 널리 사용되며 호흡곤란으로 인한 기준선 기능 장애 정도를 평가하기 때문에 COPD 환자의 기준선 계층화 도구로서 GOLD에 반영된다. COPD 환자의 의료 관련 삶의 질, 이환율 및 사망률과 상관 관계가 있는 5가지 수준이 있다. 이는 일상 활동에서 호흡곤란이 유발하는 장애 정도를 0에서 4의 척도로 측정하는 자기 평가 도구이다: 0, 격렬한 운동을 제외하고는 호흡곤란 없음; 1, 평지에서 서두르거나 약간의 언덕을 걸어 올라갈 경우 호흡곤란; 2, 호흡곤란으로 인해 같은 나이의 사람들보다 평지에서 느리게 걷거나 평지에서 자신의 속도로 걸을 때 숨을 고르기 위해 멈춰야 함; 3, 약 100 m를 걸은 후 또는 평지에서 몇 분 후에 호흡을 위해 멈춤; 4, 너무 숨이 차서 집을 나서기 힘들거나 옷을 입거나 벗을 때 숨이 가쁨.
St. George의 호흡기 설문(SGRQ)은 COPD의 증상 질환 부담을 파악하기 위해 널리 인정되는 규제 종점이다(Jones el al 1992). 건강 상태를 평가하기 위한 50개 항목의 자가 관리 측정으로, 증상의 심각성과 영향을 측정하는 하위척도가 있다.
위에서 설명한 측정(폐활량 측정, 일지, 구제 약물 기록 및 환자 보고 결과, 예를 들어, E-RS)은 COPD 시험에서 잘 확립되어 있고 널리 사용되는 결과 측정이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법에 따른 항-TSLP 항체 또는 이의 단편의 투여는 대상체의 혈액, 가래, 기관지폐포액 또는 폐에서 호산구를 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법에 따른 항-TSLP 항체 또는 이의 단편의 투여는 대상체의 세포 수를 Th2 고 집단에서 Th2 저 집단으로 이동시킨다.
일부 실시형태에서, 항-TSLP 항체 또는 이의 단편의 투여는 악화의 속도 및 중증도를 감소시키고, 예를 들어 항-TSLP 항체 또는 이의 항체 단편을 투여 받지 않은 대상체와 비교하여 천식 또는 COPD 악화까지의 시간을 지연시킨다.
용어 "천식 악화"는 다음 중 하나로 이어지는 천식의 악화를 지칭한다: 적어도 3일 동안의 전신 코르티코스테로이드 사용; 단일 데포 주사 용량의 코르티코스테로이드는 3일 과정의 전신 코르티코이드와 동일한 것으로 간주됨; 유지 OCS를 받는 대상체의 경우, 적어도 3일 동안 유지 용량의 일시적인 배가가 적합함; (위에 따라) 전신 코르티코스테로이드가 필요한 천식으로 인한 응급실 방문; 천식으로 인한 입원. 천식 악화와 관련된 추가 조치도 효과를 확인하기 위해 조사 중이다. 여기에는 천식 악화(즉, 중증 천식 악화)와 관련된 입원, 최초 천식 악화까지의 시간 및 하나 이상의 천식 악화/중증 천식 악화가 있는 대상체의 비율이 포함된다.
용어 "COPD 악화"는 환자의 평소 상태에서 COPD 증상 및 폐 기능의 급성 또는 아급성 악화를 지칭하며, 특히 호흡곤란의 급성 악화, 예를 들어 호흡곤란의 급성 또는 아급성 악화(0~10 척도를 사용하여 ≥5) 및/또는 기침 및 가래 생성, 및/또는 가래 화농 증가를 특징으로 한다.
항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편
본원에 제공된 다양한 방법, 용도, 조성물, 의약 및 키트는 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 이용한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "TSLP"("흉선 기질 림포포이에틴"으로도 알려짐)는 전염증성 자극에 반응하여 비조혈 세포에 의해 생성된 사이토카인을 지칭한다. 인간 TSLP 유전자는 염색체 위치 5q22.1에 매핑되며, TSLP 유전자의 게놈 서열은 GenBank(NC_000005.10)에서 확인할 수 있다. 대안적인 스플라이싱으로 인해, 2개의 TSLP 이소형이 인간에 존재한다. 2개의 인간 TSLP 이소형에 대한 단백질 및 mRNA 서열은 표 1에 열거되어 있다.
더 긴 TSLP 이소형 1은 기도 염증성 질환의 발달과 관련이 있다(Headley et al., 2009, Journal of immunology 182, 1641-1647; Ying et al., 2005, Journal of immunology 174, 8183-8190). 본원에서 사용되는 용어 "TSLP"는 TSLP 이소형 1을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 인간 TSLP 단백질은 그의 전장에 걸쳐 GenBank 수탁번호 NP_149024.1의 아미노산 서열과 적어도 약 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 단백질을 또한 포함한다. 인간 TSLP 핵산 서열은 그의 전장에 걸쳐 GenBank 수탁번호 NM_033035.4의 핵산 서열과 적어도 약 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는다.
[표 1]
TSLP 아미노산 및 mRNA 서열.
Figure pct00001
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항체"는 항원에 특이적으로 결합하는 면역글로불린 분자로부터 유래된 단백질 또는 폴리펩티드 서열을 지칭한다. 항체는 다클론 또는 단클론, 다중 쇄 또는 단쇄, 또는 온전한 면역글로불린일 수 있고, 천연 공급원으로부터 또는 재조합 공급원으로부터 유래될 수 있다. 자연 발생 "항체"는 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)를 포함하는 당단백질이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인 CH1, CH2 및 CH3으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인 CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 상보성 결정 영역(CDR)으로 칭해지는 초가변성의 영역들로 더 세분될 수 있으며, 이들 사이에는 프레임워크 영역(FR)으로 칭해지는 더 보존된 영역들이 산재되어 있다. 각각의 VH 및 VL은 다음 순서로 아미노 말단으로부터 카르복시 말단으로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 이펙터 세포) 및 고전 보체계의 첫 번째 구성요소(C1q)를 포함한, 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 항체는 단클론 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 낙타 항체, 또는 키메라 항체일 수 있다. 항체는 임의의 이소형(예컨대, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA, 및 IgY), 클래스(예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2), 또는 서브클래스의 항체일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 항체의 "항체 단편", "항원 결합 단편", "이의 항원 결합 단편", "항원 결합부" 등은 주어진 항원(예컨대 TSLP)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 온전한 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원 결합 기능은 온전한 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다. 용어 항체의 "항원 결합부"에 포함되는 결합 단편의 예는 Fab 단편, VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성된 1가 단편; 힌지(hinge) 영역에서 이황화 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편들을 포함하는 2가 단편인 F(ab)2 단편; VH 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편; 항체의 단일 암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편; VH 도메인으로 구성된 단일 도메인 항체(dAb) 단편(문헌[Ward et al., 1989 Nature 341:544546]); 및 단리된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 더욱이, Fv 단편의 두 도메인, VL 및 VH는 별개의 유전자에 의해 암호화되지만, 이들은 재조합 방법을 사용하여 이들을 VL 및 VH 영역이 짝을 이루어 1가 분자를 형성하는 단일 단백질쇄(단일쇄 Fv(scFv)로서 알려져 있음)로서 만들어질 수 있게 하는 인공 펩티드 링커에 의해 연결될 수 있다(예를 들어, 문헌[Bird et al., 1988 Science 242:423-426]; 및 [Huston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883] 참고). 이러한 단쇄 항체는 항체의 하나 이상의 "항원 결합부"를 포함한다. 이들 항체 단편은 당업자에게 알려진 종래의 기술을 사용하여 수득되고, 단편은 온전한 항체에서와 동일한 방식으로 효용을 위해 스크리닝된다. 항원 결합부는 또한, 단일 도메인 항체, 맥시바디(maxibody), 미니바디(minibody), 인트라바디(intrabody), 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 테트라바디(tetrabody), v-NAR 및 비스-scFv 내로 혼입될 수 있다(예컨대 문헌[Hollinger and Hudson, 2005, Nature Biotechnology, 23, 9, 1126-1136] 참고). 항체의 항원 결합부는 폴리펩티드, 예컨대 피브로넥틴 III형(Fn3)을 기반으로 한 스캐폴드 내로 그래프트될 수 있다(피브로넥틴 폴리펩티드 모노바디를 기술한 미국 특허 제6,703,199호 참고). 항원 결합부는 탠덤 Fv 분절 쌍(VH-CH1-VH-CH1)을 포함하는 단쇄 분자 내로 혼입되며, 이는 상보적 경쇄 폴리펩티드와 함께 항원 결합 영역 쌍을 형성한다(Zapata et al., 1995 Protein Eng. 8 (10):1057-1062; 및 미국 특허 제5,641,870호).
일 실시형태에서, 본원에 개시된 항체 단편은 Fab, Fab’, F(ab’)2, scFv, 미니바디, 또는 디아바디로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 구체적인 실시형태에서, 항체 단편은 Fab이다. 더욱 구체적인 실시형태에서, 항체 단편은 인간 또는 인간화 Fab이다.
일 실시형태에서, 본원에 개시된 항체 또는 항체 단편은 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 단클론 항체, 재조합 항체, 인간 재조합 항체로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 항체는 인간 면역글로불린이다. 일 실시형태에서, 항체 단편은 인간 또는 인간화 Fab, 특히 인간 Fab이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "단클론 항체" 또는 "단클론 항체 조성물"은 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖거나 동일한 유전자원으로부터 유래된 항체, 이중특이성 항체 등을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 이 용어는 또한 단일 분자 조성물의 항체 분자의 제제를 포함한다. 단클론 항체 조성물은 특정 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "인간 항체"는 프레임워크 영역과 CDR 영역 둘 다가 인간 기원의 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 포함한다. 또한, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우, 불변 영역도 이러한 인간 서열, 예를 들어, 인간 생식세포 계열 서열, 또는 인간 생식세포 계열 서열의 돌연변이 버전, 또는 인간 프레임워크 서열 분석으로부터 유래된 컨센서스 프레임워크 서열을 함유하는 항체로부터 유래되며, 이는 예를 들어, 문헌[Knappik, et al. (2000. J Mol Biol 296, 57-86)]에 기재된 바와 같다. 면역글로불린 가변 도메인, 예를 들어 CDR의 구조 및 위치는 잘 알려진 넘버링 체계, 예를 들어 Kabat 넘버링 체계, Chothia 넘버링 체계, 또는 Kabat와 Chothia의 조합을 이용하여 정의될 수 있다(예를 들어, 문헌[Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services (1991), eds. Kabat et al.]; 문헌[Al Lazikani et al., (1997) J. Mol. Bio. 273:927 948)]; 문헌[Kabat et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th edit., NIH Publication no. 91-3242 U.S. Department of Health and Human Services]; 문헌[Chothia et al., (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917]; 문헌[Chothia et al., (1989) Nature 342:877-883]; 및 문헌[Al-Lazikani et al., (1997) J. Mal. Biol. 273:927-948] 참고). 본 발명의 인간 항체는 인간 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관 내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체 내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이, 또는 안정성 또는 제조의 촉진을 위한 보존적 치환)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 또 다른 포유동물 종의 생식세포 계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 그래프팅된 항체를 포함하고자 하는 것이 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "재조합 항체"는 재조합적 수단, 예를 들어, 재조합 항체 암호화 유전자를 이용하여 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "재조합 인간 항체"는 재조합적 수단에 의해 제조, 발현, 생성, 또는 단리된 모든 인간 항체, 예컨대 인간 면역글로불린 유전자 또는 이로부터 제조된 하이브리도마에 대해 유전자이식 또는 염색체이식된 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체, 인간 항체를 발현하도록 형질전환된 숙주 세포, 예를 들어 트랜스펙토마(transfectoma)로부터 단리된 항체, 재조합형 조합 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체, 및 인간 면역글로불린 유전자, 서열의 전부 또는 일부를 다른 DNA 서열로 스플라이싱하는 것을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성, 또는 단리된 항체를 포함한다. 이러한 재조합 인간 항체는, 프레임워크 영역 및 CDR 영역이 인간 생식세포 계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 가진다. 그러나 특정 실시형태에서 이러한 재조합 인간 항체는 시험관 내 돌연변이유발(또는, 인간 Ig 서열에 대한 유전자이식 동물이 사용될 때, 생체 내 체세포 돌연변이유발) 처리될 수 있고, 따라서 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은, 인간 생식세포 계열 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이와 관련되지만, 생체 내 인간 항체 생식세포 계열 레퍼토리 내에 자연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "인간화" 항체(또는 이의 항원 결합 단편)는 인간에서 덜 면역원성이면서도 비인간 항체의 반응성을 보유하는 항체(또는 이의 항원 결합 단편)이다. 이는 예를 들어, 비인간 CDR 영역을 보유하고, 항체의 나머지 부분들을 이들의 인간 대응물들(즉, 불변 영역, 뿐만 아니라 가변 영역의 프레임워크 부분)로 대체함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855, 1984]; [Morrison and Oi, Adv. Immunol., 44:65-92, 1988]; [Verhoeyen et al., Science, 239: 1534-1536, 1988]; [Padlan, Molec. Immun., 28:489-498, 1991]; 및 [Padlan, Molec. Immun., 31: 169-217, 1994] 참고. 인간 조작 기술의 다른 예는 미국 특허 제5,766,886호에 개시된 Xoma 기술을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "키메라 항체"(또는 이의 항원 결합 단편)는, (a) 불변 영역 또는 이의 일부가, 항원 결합 부위(가변 영역)가 상이한 또는 변경된 클래스, 이펙터 기능 및/또는 종의 불변 영역, 또는 키메라 항체에 새로운 특성을 부여하는 전적으로 상이한 분자, 예를 들어, 효소, 독소, 호르몬, 성장 인자, 약물 등에 연결되도록 변경되거나, 대체되거나 또는 교환되거나; (b) 가변 영역, 또는 이의 일부가, 상이한 또는 변경된 항원 특이성을 갖는 가변 영역으로 변경되거나, 대체되거나 또는 교환된, 항체 분자(또는 이의 항원 결합 단편)이다. 예를 들어, 마우스 항체는 이의 불변 영역을 인간 면역글로불린으로부터의 불변 영역으로 대체함으로써 변형될 수 있다. 인간 불변 영역으로 대체됨으로써, 키메라 항체는 항원을 인식하는 한편, 본래의 마우스 항체에 비해 인간에서 감소된 항원성을 가지면서 이의 특이성을 보유할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "친화도"는 단일 항원 부위에서의 항체와 항원 사이의 상호작용의 강도를 의미한다. 각각의 항원 부위 내에서, 항체 "암(arm)"의 가변 영역은 여러 부위에서 항원과 약한 비공유 결합력을 통해 상호작용하며; 상호작용이 많을수록 친화도는 더 강하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, IgG 항체 또는 이의 단편(예를 들어, Fab 단편)에 대한 "고친화도"라는 용어는 표적 항원에 대해 10-8 M 이하, 10-9 M 이하, 또는 10-10 M, 또는 10-11 M 이하, 또는 10-12 M 이하, 또는 10-13 M 이하의 KD를 갖는 항체를 지칭한다. 그러나, "고친화도" 결합은 다른 항체 이소형의 경우 다를 수 있다. 예를 들어, IgM 이소형에 대한 고친화도 결합은 10-7 M 이하 또는 10-8 M 이하의 KD를 갖는 항체를 지칭한다.
용어 "KD"는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도를 지칭하도록 의도된다. 본원에서 사용되는 용어 "KD"는 해리 상수를 지칭하는 것으로 의도되고, 이는 kon에 대한 koff의 비(즉, koff/kon)로부터 얻어지고, 몰 농도(M)로 표시된다. 항체에 대한 KD 값은 당해 분야에 잘 확립된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. KD 및 친화도는 반비례 관계이다. KD 값이 낮을수록 항체의 친화도가 높아진다. 항체의 KD를 결정하는 방법은 표면 플라즈몬 공명을 사용하거나 바이오센서 시스템, 예컨대 Biacore® 시스템을 사용하는 것이다. 적합하게는, 본원에 개시된 항체 및 항체 단편은 인간 TSLP와 100 pM의 해리 상수(KD), 예를 들어, 90 pM 미만, 80 pM 미만, 70 pM 미만, 60 pM 미만, 50 pM 미만, 40 pM 미만, 30 pM 미만, 20 pM 미만, 10 pM 미만의 KD로 결합한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 항체 및 항체 단편은 10 pM 미만의 해리 상수(KD)로 인간 TSLP와 결합한다.
본원에 개시된 항체 또는 항체 단편은 중쇄 CDR1(HCDR1), 중쇄 CDR2(HCDR2), 중쇄 CDR3(HCDR3), 및 경쇄 CDR1(LCDR1), 경쇄 CDR2(LCDR2), 및 경쇄 CDR3(LCDR3)을 포함한다. 적합하게는, 본원에 개시된 항체 또는 항체 단편은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 적합하게는, 본원에 개시된 항체 또는 항체 단편은 전장 중쇄 서열 및 전장 경쇄 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항체 단편은 Fab이다.
본원에서 사용되는 용어 "상보성 결정 영역" 및 "CDR"은 항원 결합을 담당하는 항체 또는 항원 결합 단편의 아미노산 잔기를 지칭한다. CDR 영역은 Kabat 시스템(Kabat et al. 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242)을 사용하거나 Chothia 시스템(Chothia et al. 1987 J. Mol. Biol. 196: 901-917; 및 Al-Lazikani et al. 1997 J. Mol. Biol. 273: 927-948)을 사용하거나 Kabat과 Chothia 정의를 조합하여 설명되어, CDR은 인간 VH의 아미노산 잔기 26~35(HCDR1), 50~65(HCDR2), 및 95~102(HCDR3) 및 인간 VL의 아미노산 잔기 24~34(LCDR1), 50~56(LCDR2), 및 89~97(LCDR3)의 일부 또는 전부를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "Fc 영역"은 CH3, CH2, 및 항체의 불변 도메인의 힌지 영역의 적어도 일부를 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 선택적으로, Fc 영역은 일부 항체 클래스에 존재하는 CH4 도메인을 포함할 수 있다. Fc 영역은 항체의 불변 도메인의 전체 힌지 영역을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명은 항체의 Fc 영역 및 CH1 영역을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명은 항체의 Fc 영역 및 CH3 영역을 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 항체의 불변 도메인으로부터의 Fc 영역, CH1 영역, 및 C카파/람다 영역을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 결합 분자는 불변 영역, 예를 들어 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일 실시형태에서, 이러한 불변 영역은 야생형 불변 영역과 비교하여 변형된다. 즉, 본원에 개시된 본 발명의 폴리펩티드는 3개의 중쇄 불변 도메인(CH1, CH2, 또는 CH3) 중 하나 이상 및/또는 경쇄 불변 영역 도메인(CL)에 대한 변경 또는 변형을 포함할 수 있다. 변형의 예는 하나 이상의 도메인에서의 1개 이상의 아미노산의 부가, 결실, 또는 치환을 포함한다. 이러한 변화는 이펙터 기능, 반감기 등을 최적화하기 위해 포함될 수 있다.
구체적인 실시형태에서, 본원에 제공된 방법, 용도, 조성물, 의약 및 키트에서 유용한 항체 또는 항체 단편은 다음 중 임의의 하나로부터 선택된다:
a) 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편:
서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2;
서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3;
서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3,
특히 여기서 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 Kabat 넘버링 체계에 따라 정의됨;
b) 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편:
서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2;
서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3;
서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3,
특히 여기서 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 Chothia 넘버링 체계에 따라 정의됨;
및
c) 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편
서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2;
서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3;
서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3,
특히 여기서 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 Chothia 및 Kabat 넘버링 체계의 조합에 따라 정의됨.
더욱 구체적인 실시형태에서, 본원에 제공된 방법, 용도, 조성물, 의약 및 키트에서 유용한 항체 또는 항체 단편은 다음 중 임의의 하나로부터 선택된다:
a) 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편:
서열번호 4의 아미노산 서열로 구성된 HCDR1;
서열번호 2의 아미노산 서열로 구성된 HCDR2;
서열번호 3의 아미노산 서열로 구성된 HCDR3;
서열번호 11의 아미노산 서열로 구성된 LCDR1;
서열번호 12의 아미노산 서열로 구성된 LCDR2; 및
서열번호 13의 아미노산 서열로 구성된 LCDR3,
특히 여기서 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 Kabat 넘버링 체계에 따라 정의됨;
b) 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편:
서열번호 5의 아미노산 서열로 구성된 HCDR1;
서열번호 6의 아미노산 서열로 구성된 HCDR2;
서열번호 3의 아미노산 서열로 구성된 HCDR3;
서열번호 14의 아미노산 서열로 구성된 LCDR1;
서열번호 15의 아미노산 서열로 구성된 LCDR2; 및
서열번호 16의 아미노산 서열로 구성된 LCDR3,
특히 여기서 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 Chothia 넘버링 체계에 따라 정의됨;
및
c) 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편
서열번호 1의 아미노산 서열로 구성된 HCDR1;
서열번호 2의 아미노산 서열로 구성된 HCDR2;
서열번호 3의 아미노산 서열로 구성된 HCDR3;
서열번호 11의 아미노산 서열로 구성된 LCDR1;
서열번호 12의 아미노산 서열로 구성된 LCDR2; 및
서열번호 13의 아미노산 서열로 구성된 LCDR3,
특히 여기서 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 Chothia 및 Kabat 넘버링 체계의 조합에 따라 정의됨.
구체적인 실시형태에서, 본원에 제공된 방법, 용도, 조성물, 의약 및 키트에서 유용한 항체 또는 항체 단편은 Fab, Fab’, F(ab’)2, scFv, 미니바디, 또는 디아바디로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 항체 단편은 Fab, 특히 인간 또는 인간화 Fab이다.
더욱 구체적인 실시형태에서, 본원에 제공된 방법, 용도, 조성물, 의약 및 키트에서 유용한 항체 또는 항체 단편은 다음을 포함한다(또는 다음으로 구성된다):
a) 다음을 포함하는(또는 다음으로 구성되는) 중쇄 가변 영역:
i. 서열번호 7의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 7과 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 7의 보존적 변이형; 및
b) 다음을 포함하는(또는 다음으로 구성되는) 경쇄 가변 영역:
i. 서열번호 17의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 17과 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 17의 보존적 변이형.
더욱 구체적인 실시형태에서, 본원에 제공된 방법, 용도, 조성물, 의약 및 키트에서 유용한 항체 또는 항체 단편은 다음을 포함한다(또는 다음으로 구성된다):
a) 다음을 포함하는(또는 다음으로 구성되는) 중쇄:
i. 서열번호 9의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 9와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 9의 보존적 변이형, 및
b) 다음을 포함하는(또는 다음으로 구성되는) 경쇄:
i. 서열번호 19의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 19와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 19의 보존적 변이형.
구체적인 실시형태에서, 본원에 제공된 방법, 용도, 조성물, 의약 및 키트에서 유용한 항체 또는 항체 단편은 주 1회 또는 1일 1회, 특히 1일 1회의 간격으로, 2 mg 내지 16 mg, 예를 들어, 2 mg 또는 4 mg 또는 8 mg 또는 16 mg의 용량으로 투여된다.
용어 "보존적 서열 변형"은 아미노산 서열을 함유하는 항체 또는 항체 단편의 결합 특징에 대한 영향이나 변경이 크지 않은 아미노산 변형을 지칭한다. 이러한 보존적 변형에는 아미노산 치환, 부가 및 결실이 포함된다. 변형은 당해 분야에 공지된 표준 기술, 예컨대 부위-특이적 돌연변이유발 및 PCR 매개 돌연변이유발에 의해 본 발명의 항체 또는 항체 단편 내에 도입될 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체된 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리가 당업계에서 정의되어 있다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄(예를 들어, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 하전되지 않은 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신), 및 방향족 측쇄(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다. 따라서, 본 발명의 분자, 예컨대, 항체 또는 항체 단편 내의 하나 이상의 아미노산 잔기는 동일한 측쇄 패밀리로부터의 다른 아미노산 잔기로 대체될 수 있고, 변경된 분자는 본원에 기재된 기능적 분석법을 사용하여 테스트될 수 있다.
용어 “상동성” 또는 “동일성”은 2개의 중합체 분자 사이, 예를 들어 2개의 핵산 분자 사이, 예컨대, 2개의 DNA 분자 또는 2개의 RNA 분자 사이, 또는 2개의 폴리펩티드 분자 사이의 서브유닛 서열 동일성을 지칭한다. 두 분자 모두에서 서브유닛 위치가 동일한 단량체 서브유닛에 의해 점유될 때, 예를 들어 2개의 DNA 분자 각각에서 하나의 위치가 아데닌에 의해 점유되는 경우, 이들은 그 위치에서 상동성이거나 동일하다. 두 서열 사이의 상동성은 매칭되거나 상동성인 위치의 수의 직접적인 함수이다; 예를 들어, 두 서열에서의 위치의 절반(예를 들어, 중합체 10개의 서브유닛 길이에서 5개의 위치)이 상동성일 경우, 두 서열은 50% 상동성이고; 위치의 90%(예를 들어 10개 중 9개)가 매칭되거나 상동성일 경우, 두 서열은 90% 상동성이다. "서열 동일성"의 백분율은 비교창에 걸쳐 최적으로 정렬된 두 서열을 비교함으로써 결정될 수 있으며, 비교창에서의 아미노산 서열의 단편은 두 서열의 최적 정렬을 위해 기준 서열(부가 또는 결실을 포함하지 않음)과 비교하여 부가 또는 결실(예를 들어, 갭 또는 오버행)을 포함할 수 있다. 백분율은 두 서열에서 동일한 아미노산 잔기가 나타나는 위치의 수를 결정하여 매칭된 위치의 수를 산출하고, 매칭된 위치의 수를 비교창의 위치의 총 수로 나누고, 그 결과에 100을 곱하여 서열 동일성 백분율을 산출함으로써 계산될 수 있다. 결과는 쿼리 서열에 대한 대상 서열의 동일성 퍼센트이다.
표 2는 적합한 TSLP 결합 항체 및 Fab의 서열을 열거한 것이다.
[표 2]
항-TSLP Fab 1(CSJ117)의 아미노산 서열.
Figure pct00002
Figure pct00003
적합하게는, 본원에 제공된 방법, 용도, 조성물, 의약 및 키트에 적합한 항체 및 항체 단편은 표 2에 열거된 VH 아미노산 서열을 포함하고(또는 대안적으로 이로 구성되고), 여기서 프레임워크 서열(예를 들어, CDR이 아닌 서열)의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개 이하의 아미노산이 돌연변이된 것이다(여기서 돌연변이는 다양한 비제한적 예로서, 부가, 치환 또는 결실임).
적합하게는, 본원에 제공된 방법, 용도, 조성물, 의약 및 키트에 적합한 항체 및 항체 단편은 표 2에 열거된 VL 아미노산 서열을 포함하고(또는 대안적으로 이로 구성되고), 여기서 프레임워크 서열(예를 들어, CDR이 아닌 서열)의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개 이하의 아미노산이 돌연변이된 것이다(여기서 돌연변이는 다양한 비제한적 예로서, 부가, 치환 또는 결실임).
또한, 본원에 제공된 방법, 용도, 조성물, 의약 및 키트에 적합한 항체 및 항체 단편은, 돌연변이되었지만 표 2에 기술된 서열에서 설명된 CDR 영역과 CDR 영역에서 적어도 60, 70, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%의 동일성을 가지며 TSLP와 결합할 수 있는 아미노산을 포함할 수 있다. 적합하게는, 본원에 제공된 방법, 용도, 조성물, 의약 및 키트에 적합한 항체 및 항체 단편은 돌연변이 아미노산 서열을 포함할 수 있는데, 표 2에 기술된 서열에서 설명된 CDR 영역과 비교 시 CDR 영역에서 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 아미노산이 돌연변이된 것이다.
본원에 제공된 방법, 용도, 조성물, 의약 및 키트에 적합한 기타 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 참조로 본원에 포함된 WO09/035577 및 WO2018/191479(특히, 테제펠루맙(AMG157; MEDI9929) 또는 이의 단편), WO 2016/142426, WO 2010/017468, US20170066823, US20120020988 및 US8637019에 기재된 항체를 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 이들 중 일부는 아래 표 3에 기재되어 있다.
구체적인 실시형태에서, 본원에 제공된 방법, 용도, 조성물, 의약 및 키트에서 유용한 항체 또는 항체 단편은 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편이다: 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3. 적합하게는, 본원에 제공된 방법, 용도, 조성물, 의약 및 키트에서 유용한 항체 또는 항체 단편은 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편이다: 서열번호 28의 아미노산 서열로 구성된 HCDR1; 서열번호 29의 아미노산 서열로 구성된 HCDR2; 서열번호 30의 아미노산 서열로 구성된 HCDR3; 서열번호 25의 아미노산 서열로 구성된 LCDR1; 서열번호 26의 아미노산 서열로 구성된 LCDR2; 및 서열번호 27의 아미노산 서열로 구성된 LCDR3. 더욱 구체적인 실시형태에서, 본원에 제공된 방법, 용도, 조성물, 의약 및 키트에서 유용한 항체 또는 항체 단편은 다음을 포함한다(또는 다음으로 구성된다):
a) 다음을 포함하는(또는 다음으로 구성되는) 중쇄 가변 영역:
i. 서열번호 32의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 32와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 32의 보존적 변이형; 및
b) 다음을 포함하는(또는 다음으로 구성되는) 경쇄 가변 영역:
i. 서열번호 31의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 31과 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 31의 보존적 변이형.
더욱 구체적인 실시형태에서, 본원에 제공된 방법, 용도, 조성물, 의약 및 키트에서 유용한 항체 또는 항체 단편은 다음을 포함한다(또는 다음으로 구성된다):
a) 다음을 포함하는(또는 다음으로 구성되는) 중쇄:
i. 서열번호 33의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 33과 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 33의 보존적 변이형, 및
b) 다음을 포함하는(또는 다음으로 구성되는) 경쇄:
i. 서열번호 34의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 34와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 34의 보존적 변이형.
구체적인 실시형태에서, 본원에 제공된 방법, 용도, 조성물, 의약 및 키트에서 유용한 항체 또는 항체 단편은 테제펠루맙이다. 일 실시형태에서, 본원에 제공된 방법, 용도, 조성물, 의약 및 키트에서 유용한 항체 또는 항체 단편은 테제펠루맙이고, 2주마다, 특히 4주마다의 간격으로, 70 mg 내지 280 mg, 예를 들어, 70 mg 또는 210 mg 또는 280 mg의 용량으로 투여된다.
[표 3]
항-TSLP 항체.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
공동 투여
적합하게는, 본 개시내용의 항-TSLP 항체 또는 이의 단편은 항염증제 또는 천식 요법 또는 COPD 요법을 포함하나 이에 한정되지 않는 제2 작용제와 조합하여 (동시에) 대상체에게 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "공동 투여" 또는 "병용 투여" 등은 본원에 기재된 하나 이상의 작용제를 선택된 조합 상대와 함께 이를 필요로 하는 단일 대상체(예컨대, 환자 또는 대상체)에게 투여하는 것을 포괄하고자 한 것이며, 작용제가 반드시 동일 투여 경로에 의해 그리고/또는 동시에 투여되지는 않는 치료 요법을 포함하고자 한 것이다.
1종 이상의 추가 천식 또는 COPD 작용제와 공동 투여되는 경우, 본 개시내용의 항-TSLP 항체 또는 이의 단편은 다른 작용제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 주치의는 다른 작용제와 조합하여 본 개시내용의 항-TSLP 항체 또는 이의 단편을 투여하는 적절한 순서 및 동시 전달을 위한 적절한 투여량을 결정할 것이다.
예시적인 제2 작용제는 다음을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:
a) 코르티코스테로이드, 예를 들어 흡입 코르티코스테로이드(ICS)(예를 들어, 플루티카손 푸로에이트, 부데소니드, 베클로메타손) 또는 경구 코르티코스테로이드;
b) 기관지 확장제, 예를 들어, 지속성 β2 효능제(LABA)(예를 들어, 빌란테롤, 포르모테롤), 속효성 β2 효능제(SABA)(예를 들어, 살부테롤, 레보살부테롤), 항콜린제, 예를 들어 이프라트로피움, 티오트로피움, 아클리디니움 및 글리코피로니움;
c) 류코트리엔 수용체 길항제(LTRA), 예를 들어, 테오필린 또는 이의 유도체, 몬테루카스트(Montelukast), 자피를루카스트(Zafirlukast) 및 프란루카스트(Pranlukast);
d) 지속성 항무스카린제(LAMA), 예를 들어 티오트로피움, 우메클리디늄, 글리코피로니움;
e) 크로몬;
f) 항히스타민제;
g) 항류코트리엔제; 및
h) PDE-4 억제제.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 대상체에게 본 개시내용의 항-TSLP 항체 또는 이의 단편 및 특히 상기 언급된 것과 같은 특히 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에서, 예를 들어, 이러한 약물의 치료 활성 강화제로서 또는 이러한 약물의 필요한 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서, 제2 작용제, 예컨대 항염증성, 기관지 확장성 또는 항히스타민성 약물 물질을 투여(예를 들어, 공동 투여)하는 단계를 포함한다. 적합하게는, 본 개시내용의 항-TSLP 항체 또는 이의 단편은 고정된 제약 조성물에서 다른 작용제와 혼합될 수 있거나, 다른 약물 물질과 개별적으로, 이전에, 동시에 또는 이후에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 개시내용의 항-TSLP 항체 또는 이의 단편과 항염증성, 기관지 확장성, 항히스타민성 또는 항기침성 작용제의 조합을 포함하고, 상기 본 개시내용의 항-TSLP 항체 또는 이의 단편 및 상기 작용제는 동일하거나 상이한 제약 조성물에 존재한다.
적합하게는, 제2 작용제는 항염증제, 예를 들어 코르티코스테로이드, 예를 들어 흡입 코르티코스테로이드(ICS)(예를 들어, 플루티카손 푸로에이트, 베클로메타손) 또는 경구 코르티코스테로이드; 기관지 확장제, 예를 들어 지속성 β2 효능제(LABA)(예를 들어, 빌란테롤, 포르모테롤), 속효성 β2 효능제(SABA), 항콜린제, 예를 들어 이프라트로피움, 티오트로피움, 아클리디니움 및 글리코피로니움; 류코트리엔 수용체 길항제(LTRA), 예를 들어, 테오필린 또는 이의 유도체; 지속성 항무스카린제(LAMA, 예를 들어, 우메클리디늄, 글리코피로니움); 크로몬; 항히스타민제; 항류코트리엔제; 및 PDE-4 억제제를 포함하거나 이로 구성된 군으로부터 선택된다. 적합하게는, 본 개시내용의 항-TSLP 항체 또는 이의 단편은 ICS 또는 ICS/LABA 또는 ICS/LABA/LAMA(예를 들어, 플루티카손 푸로에이트, 빌란테롤 및 우메클리디늄의 조합(Trelegy®) 또는 베클로메타손, 포르모테롤 및 글리코피로니움(Trimbow®))와 조합하여, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료, 예를 들어, COPD 또는 천식의 치료에 사용될 수 있다.
적합하게는, 제2 작용제는 항염증제이다. 적합한 항염증제는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드 또는 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클로메타손, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트; 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO　02/100879, WO 02/00679(특히 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 것들), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445 및 WO 03/072592에 기재된 스테로이드를 포함한다. 적합하게는, 제2 작용제는 흡입 코르티코스테로이드(ICS) 또는 경구 코르티코세트로이드이다. 적합하게는, 제2 작용제는 WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO　03/082787, WO　03/104195 및 WO 04/005229에 기재된 것과 같은 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제; 미국 특허 제5,451,700호에 기재된 것과 같은 LTB4 길항제; 몬테루카스트 및 자피를루카스트와 같은 LTD4 길항제; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트(Ariflo® GlaxoSmithKline), 로플루밀라스트(Byk Gulden), V-11294A(Napp), BAY19-8004(Bayer), SCH-351591(Schering-Plough), 아로필린(Almirall Prodesfarma), PD189659 (Parke-Davis), AWD-12-281(Asta Medica), CDC-801(Celgene), SelCID(TM) CC-10004(Celgene), KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo), WO 03/104204, WO　03/104205, WO 04/000814, WO　04/000839 및 WO 04/005258(Merck) 및 WO 98/18796 및 WO 03/39544에 기재된 것들; A2a 효능제, 예컨대, EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 및 WO 03/086408에 기재된 것들; A2b 길항제, 예컨대, WO 02/42298에 기재된 것들; 및 베타 (β)-2-아드레날린 수용체 효능제, 예컨대 알부테롤(살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히, 포르모테롤 및 이의 제약상 허용 가능한 염, 및 WO 00/75114(이 문헌은 본원에 참조로 포함됨)의 화학식 I의 화합물(유리 또는 염 또는 용매화물 형태) 및 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물(유리 또는 염 또는 용매화물 형태)이다. 추가의 β-2-아드레날린 수용체 효능제는 WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO　02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 2004/011416 및 US 2002/0055651에 기재된 것들과 같은 화합물을 포함한다. 적합하게는, 제2 작용제는 기관지 확장 약물, 예컨대, 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 염 및 CHF 4226(Chiesi)뿐만 아니라 WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO　03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/33495, WO 03/53966, EP 0424021, US 5171744 및 US 3714357에 기재된 것들을 포함한다. 적합하게는, 제2 작용제는 항히스타민제, 예컨대 세티리진 염산염, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 염산염이다.
본 개시내용의 항-TSLP 항체 또는 이의 단편 및 스테로이드, β-2 효능제, PDE4 억제제 또는 LTD4 길항제의 조합은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료, 예를 들어 COPD 또는 천식의 치료에 사용될 수 있다. 본 개시내용의 항-TSLP 항체 또는 이의 단편 및 항콜린제 또는 항무스카린제, PDE4 억제제, 도파민 수용체 효능제 또는 LTB4 길항제의 조합은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료, 예를 들어 천식 또는 COPD의 치료에 사용될 수 있다.
본 개시내용의 항-TSLP 항체 또는 이의 단편과 항염증제의 다른 유용한 조합은 케모카인 수용체, 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9, CCR-10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5의 길항제와의 조합이며; 특히 WO 2002/026723에 기재된 것과 같은 CCR-3 길항제, 특히 4-{3-[(S)-4-(3,4-디클로로벤질)-모르폴린-2-일메틸]-우레이도메틸}- 벤즈아미드 및 WO 2003/077907, WO 2003/007939 및 WO 2002/102775에 기재된 것들이 유용하다. 또한, CCR-5 길항제, 예컨대, Schering-Plough 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D; Takeda 길항제, 예컨대, N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N ,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드(TAK-770); 및 US 6166037, WO 00/66558 및 WO 00/66559에 기재된 CCR-5 길항제가 특히 유용하다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법에 따른 항-TSLP 항체 또는 이의 단편의 투여는 대상체에서 공동 투여된 요법의 빈도 또는 수준을 감소시킨다. 선택적으로, 공동 투여된 요법은 코르티코스테로이드, 예를 들어 흡입 코르티코스테로이드(ICS)(예를 들어, 플루티카손 푸로에이트, 베클로메타손) 또는 경구 코르티코스테로이드; 기관지 확장제, 예를 들어 지속성 β2 효능제(LABA)(예를 들어, 빌란테롤, 포르모테롤), 속효성 β2 효능제(SABA), 항콜린제, 예를 들어 이프라트로피움, 티오트로피움, 아클리디니움 및 글리코피로니움; 류코트리엔 수용체 길항제(LTRA), 예를 들어, 테오필린 또는 이의 유도체; 지속성 항무스카린제(LAMA, 예를 들어, 우메클리디늄, 글리코피로니움); 크로몬; 항히스타민제; 항류코트리엔제; 및 PDE-4 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 작용제를 포함한다. 적합하게는, 본 개시내용의 항-TSLP 항체 또는 이의 단편은 ICS 또는 ICS/LABA 또는 ICS/LABA/LAMA(예를 들어, 플루티카손 푸로에이트, 빌란테롤 및 우메클리디늄의 조합(Trelegy®) 또는 베클로메타손, 포르모테롤 및 글리코피로니움(Trimbow®))와 조합하여, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료, 예를 들어, COPD 또는 천식의 치료에 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법에 따른 항-TSLP 항체 또는 이의 단편의 투여는 코르티코스테로이드 요법의 필요성을 제거한다.
제약 조성물 및 의약
본원에 개시된 다양한 방법, 조성물, 의약 및 키트는 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 이용하고, 여기서 항-TSLP 항체 또는 항체 단편은 제약 조성물에 배치된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 제약상 허용 가능한 담체를 추가로 포함한다.
어구 "제약상 허용 가능한"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 또는 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다. 어구 "제약상 허용 가능한 조성물" 또는 "제약 조성물" 또는 "제약상 허용 가능한 제형" 또는 "제약 제형"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이러한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태로 구성된 조성물을 지칭한다.
본원에 기재된 제약 조성물은 본원에 개시된 방법, 조성물, 제형, 의약 및 키트에 사용하기에 적합할 수 있음이 이해될 것이다.
제약 조성물에는 전형적으로 제약상 허용 가능한 부형제가 포함된다. 제약상 허용 가능한 부형제는 의약품 투여와 상용성인, 식염수, 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함할 수 있다. 제약 조성물은 전형적으로 의도되는 투여 경로와 상용성이도록 제형화된다. 예를 들어, 흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 적합한 추진제, 예컨대, 기체, 예컨대 이산화탄소를 함유하는 가압 용기 또는 분배기, 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 전달될 수 있다. 이러한 방법에는 미국 특허 제6,468,798호에 기재된 것들이 포함된다.
본원에 제공된 제약 조성물은 대상체의 호흡기, 특히 대상체의 폐로의 표적화된 전달을 위해 제형화된다. 이러한 제형은 대상체의 상부 호흡기에서 활성 성분의 침착을 우회할 수 있고, 이에 의해 입 및 목구멍에서의 약물 침착과 관련된 내약성 또는 안전성 문제를 최소화할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 건조 분말 제형으로서 제형화된다. 이러한 건조 분말 제형은 활성 성분, 쉘 형성 부형제, 유리 형성 부형제 및 완충제를 포함할 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 분무 건조 입자를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 제약 조성물은
i. 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 특히 항-TSLP 항체 단편, 더욱 특별하게는 항-TSLP 항체 Fab를 포함하는 코어(여기서 상기 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 조성물의 약 1% 내지 약 70% (w/w), 특히 조성물의 총 중량(w/w)을 기준으로 약 3% 내지 약 50중량%임);
및
ii. 트리류신을 포함하는 쉘(트리류신은 조성물의 약 1% 내지 약 25% (w/w), 특히 약 10% 내지 약 15% (w/w)임)을 포함한다.
제약 제형에서 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 양은 원하는 결과를 달성하기 위해 단위 용량당 치료적 유효량의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 전달하도록 조정될 수 있다. 실제로, 이는 특정 성분, 이의 활성, 치료할 병태의 중증도, 환자 집단, 투약 요건, 및 원하는 치료 효과 및 조성물에 함유된 첨가제의 상대적인 양에 따라 크게 달라질 것이다. 조성물은 일반적으로 대략 약 1% 내지 약 70% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 특히 약 3중량% 내지 약 50중량%의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 예를 들어, 약 1% (w/w), 약 2% (w/w), 약 3~3.5% (w/w), 약 3.5~4.5% (w/w), 약 4.5~5.5% (w/w), 약 5.5~6.5% (w/w), 약 6.5~7.5% (w/w), 약 7.5~8.5% (w/w), 약 8.5~9.5% (w/w), 약 8.5%~ 10% (w/w), 약 10% 내지 15% (w/w)(예를 들어, 약 9.5~10.5% (w/w), 약 10.5~11.5% (w/w), 약 11.5~12.5% (w/w), 약 12~13% (w/w), 약 13~14% (w/w), 약 14~15% (w/w)), 약 15%~20% (w/w), 약 20% 내지 약 50% (w/w/)(예를 들어, 20% (w/w), 약 25% (w/w), 약 30% (w/w), 약 35% (w/w), 약 40% (w/w), 약 45% (w/w), 약 50% (w/w))를 함유할 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 조성물은 1% 내지 70% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 특히 3중량% 내지 50중량%의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 예를 들어, 1% (w/w), 2% (w/w), 3~3.5% (w/w), 3.5~4.5% (w/w), 4.5~5.5% (w/w), 5.5~6.5% (w/w), 6.5~7.5% (w/w), 7.5~8.5% (w/w), 8.5~9.5% (w/w), 8.5%~ 10% (w/w), 10% 내지 15% (w/w)(예를 들어, 9.5~10.5% (w/w), 10.5~11.5% (w/w), 11.5~12.5% (w/w), 12~13% (w/w), 13~14% (w/w), 14~15% (w/w)), 15%~20% (w/w), 20% 내지 50% (w/w/)(예를 들어, 20% (w/w), 25% (w/w), 30% (w/w), 35% (w/w), 40% (w/w), 45% (w/w), 50% (w/w))를 함유한다. 적합하게는, 본 발명의 조성물은 약 1중량% 내지 약 70중량%의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 특히 약 3중량% 내지 약 50중량%의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 예를 들어, 약 1% (w/w), 약 2% (w/w), 약 3% (w/w), 약 4% (w/w), 약 5% (w/w), 약 6% (w/w), 약 7% (w/w), 약 8% (w/w), 약 9% (w/w), 약 10% (w/w), 약 11% (w/w), 약 12% (w/w), 약 13% (w/w), 약 14% (w/w), 약 15% (w/w), 약 16% (w/w), 약 17% (w/w), 약 18% (w/w), 약 19% (w/w), 약 20% 내지 약 50% (w/w/)(예를 들어, 약 20% (w/w), 약 25% (w/w), 약 30% (w/w), 약 35% (w/w), 약 40% (w/w), 약 45% (w/w), 약 50% (w/w)를 함유한다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 조성물은 1중량% 내지 70중량%의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 특히 3중량% 내지 50중량%의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 예를 들어, 1% (w/w), 2% (w/w), 3% (w/w), 4% (w/w), 5% (w/w), 6% (w/w), 7% (w/w), 8% (w/w), 9% (w/w), 10% (w/w), 11% (w/w), 12% (w/w), 13% (w/w), 14% (w/w), 15% (w/w), 16% (w/w), 17% (w/w), 18% (w/w), 19% (w/w), 20% 내지 50% (w/w/)(예를 들어, 20% (w/w), 25% (w/w), 30% (w/w), 35% (w/w), 40% (w/w), 45% (w/w), 50% (w/w)를 함유한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 약 3~3.5% (w/w), 약 5% 내지 10% (w/w)(예를 들어, 약 5% (w/w), 약 6~6.5% (w/w), 약 10%), 약 10% 내지 약 20% (w/w)(예를 들어, 약 10%, 약 12.5% (w/w), 약 15% (w/w), 약 20%), 약 20% 내지 약 50% (w/w)(예를 들어, 약 20%, 약 25% (w/w), 약 40%, 약 50% (w/w))의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 함유한다. 더욱 구체적인 실시형태에서, 조성물은 3~3.5% (w/w), 5% 내지 10% (w/w)(예를 들어, 5% (w/w), 6~6.5% (w/w), 10%), 10% 내지 20% (w/w)(예를 들어, 10%, 12.5% (w/w), 15% (w/w), 20%), 20% 내지 50% (w/w)(예를 들어, 20%, 25% (w/w), 40%, 50% (w/w))의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 함유한다.
적합하게는, 본 발명의 제약 조성물은 원하는 결과를 달성하기 위해 단위 용량당 치료적 유효량의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 전달에 적합하고, 특히, 약 0.5 mg 내지 약 16 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 16 mg, 약 2 mg 내지 약 16 mg, 약 2 mg 내지 약 8 mg, 특히 약 4 mg 내지 약 8 mg의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 전달에 적합하다. 일 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 약 0.5 mg 내지 약 16 mg, 예를 들어, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 포함한다. 따라서, 일 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 0.5 mg 내지 16 mg, 예를 들어, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 포함한다.
1종 초과의 활성 성분, 예를 들어, 항-TSLP 항체 또는 이의 단편이 본원에 기재된 조성물에 혼입될 수 있음이 이해되어야 한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 제약 조성물의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 단클론 항체, 재조합 항체로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 본 발명의 제약 조성물의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 Fab, Fab’, F(ab’)2, scFv, 미니바디, 또는 디아바디로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 항체 단편은 Fab, 특히 인간 또는 인간화 Fab이다.
일 실시형태에서, 본 발명의 제약 조성물의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 인간 면역글로불린이다.
구체적인 실시형태에서, 본 발명의 제약 조성물의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 다음 중 임의의 하나로부터 선택된다:
a. 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편:
서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2;
서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3;
서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3),
특히 여기서 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 Kabat 넘버링 체계에 따라 정의됨;
b. 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편:
서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2;
서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3;
서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3,
특히 여기서 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 Chothia 넘버링 체계에 따라 정의됨;
및
c. 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편
서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2;
서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3;
서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3,
특히 여기서 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 Chothia 및 Kabat 넘버링 체계의 조합에 따라 정의됨.
더욱 구체적인 실시형태에서, 본 발명의 제약 조성물의 항체 또는 항체 단편은 다음을 포함한다:
a) 다음을 포함하는 중쇄 가변 영역:
i. 서열번호 7의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 7과 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 7의 보존적 변이형; 및
b) 다음을 포함하는 경쇄 가변 영역:
i. 서열번호 17의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 17과 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 17의 보존적 변이형.
더욱 구체적인 실시형태에서, 본 발명의 제약 조성물의 항체 또는 항체 단편은 다음을 포함한다:
a) 다음을 포함하는 중쇄:
i. 서열번호 9의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 9와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 9의 보존적 변이형, 및
b) 다음을 포함하는 경쇄:
i. 서열번호 19의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 19와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 19의 보존적 변이형.
본원에 기재된 조성물은 제약상 허용 가능한 소수성 쉘 형성 부형제를 함유한다. 쉘 형성 부형제는 분무 건조 분말의 분산성을 향상시키는 표면 활성제이다. 소수성 쉘 형성 부형제는 적어도 어느 정도는 건조 분말 제형의 조성 및 의도된 용도에 따라 달라지는 다양한 형태를 취할 수 있다. 적합한 제약상 허용 가능한 소수성 부형제는 일반적으로 장쇄 인지질, 소수성 아미노산 및 펩티드 및 장쇄 지방산 비누로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 쉘 형성 부형제 트리류신을 포함한다.
제형 및 공정의 제어에 의해, 분무 건조 입자의 표면이 주로 쉘 형성 부형제로 구성되는 것이 가능하다. 표면 농도는 75% 또는 80% 또는 85% 초과와 같이 70% 초과일 수 있다. 일부 실시형태에서, 표면은 90% 초과의 쉘 형성 부형제, 또는 95% 또는 98% 또는 99% 초과의 소수성 부형제로 구성된다. 강력한 활성 성분의 경우 표면이 95% 초과의 쉘 형성 부형제로 구성되는 경우가 흔하다.
쉘 형성 부형제는 주름이 있는 입자 형태의 발달을 촉진한다. 이는 입자 형태가 매끄럽기보다는 다공성이거나, 주름이 잡혀있거나, 골이 형성되었거나 주름짐을 의미한다. 이는 흡입성 의약 입자의 내부 및/또는 외부 표면이 적어도 부분적으로 주름이 있음을 의미한다. 이 주름이 있는 상태는 분말 유동화 및 분산성을 개선하여 높은 전달 효율, 용량 일관성 및 약물 표적화를 제공하는 데 유용하다. 입자 주름성의 증가는 입자가 반 데르 발스 접촉 내로 접근할 수 없기 때문에 입자간 응집력의 감소를 초래한다. 응집력의 감소는 주름이 있는 입자의 앙상블에서 분말 유동화 및 분산을 극적으로 개선하기에 충분하다.
본 발명의 제약 조성물은 트리류신을 포함하는 쉘을 포함하고, 트리류신은 조성물의 약 1% 내지 약 25% (w/w), 특히 약 10% 내지 약 15% (w/w)이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 제약 조성물은 트리류신을 포함하는 쉘을 포함하고, 트리류신은 조성물의 약 10% (w/w), 바람직하게는 조성물의 10% (w/w)이다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 제약 조성물은 트리류신을 포함하는 쉘을 포함하고, 트리류신은 조성물의 약 15% (w/w), 바람직하게는 조성물의 15% (w/w)이다. 트리류신은 분말 에어로졸화 거동 및 분산성을 개선하여 더 높은 전달 용량을 제공하여 폐로 전달되는 양을 유지하면서 잠재적으로 제형의 약물 부하를 감소시킬 수 있다.
건조 작업의 시간이 짧기 때문에 공급원료에 용해된 활성 성분은 일반적으로 분무 건조된 의약품에 무정형 고체로 존재한다. 무정형 고체의 분자 이동성은 결정질 대응물의 분자 이동성과 비교할 때 중요하다. 분자 이동성은 분자 확산과 관련된 장거리 운동과 결합 회전과 같은 국부적 운동을 포함한다. 무정형 물질의 고체 상태 안정화의 핵심 원리는 분자 이동성이 바람직하지 않은 물리적 및 화학적 변화를 초래한다는 것이다. 따라서, 무정형 물질에 대한 제형화 전략은 일반적으로 분자 이동성의 억제에 초점을 둔다.
본 발명의 조성물은 유리 형성 부형제를 함유한다. 장거리 분자 이동성을 억제하는 유리 형성 부형제에는 탄수화물, 아미노산 및 완충제가 포함된다. 일부 실시형태에서, 유리 형성 부형제는 다음을 포함한다: 히스티딘, 히스티딘 HCl, 수크로스, 트레할로스, 만니톨 및 시트르산나트륨. 따라서, 히스티딘과 같은 일부 부형제는 완충제 또는 유리 형성 부형제로 상호교환가능하게 지칭될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 트레할로스를 포함한다. 트레할로스는 안정화제로서 사용되며 항-TSLP 항체 또는 항체 단편, 예를 들어, 항-TSLP Fab에서 분자 이동성 및 운동을 극적으로 감소시키는 데 도움이 되는 무정형 유리를 생성하여 물리화학적 변화(예를 들어, 응집 및 화학적 변형)를 방지하기 위하여 필요하다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 약 10% 내지 약 95% (w/w)의 트레할로스, 특히 약 20% 내지 약 85% (w/w)의 트레할로스, 예를 들어, 약 20% 내지 약 25%(예를 들어, 약 20%, 약 24.5%, 약 25%), 약 30% 내지 약 35%(예를 들어, 약 30%, 약 32.5%, 약 35%), 약 50% 내지 약 60%(예를 들어, 약 50%, 약 55%, 약 58%, 약 60%), 약 65% 내지 약 85%(예를 들어, 약 65%, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 10% 내지 95% (w/w)의 트레할로스, 특히 20% 내지 85% (w/w)의 트레할로스, 예를 들어, 20% 내지 25%(예를 들어, 20%, 24.5%, 25%), 30% 내지 35%(예를 들어, 30%, 32.5%, 35%), 50% 내지 60%(예를 들어, 50%, 55%, 58%, 60%), 65% 내지 85%(예를 들어, 65%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 제약 조성물은 0.4 초과, 0.5 초과, 0.6 초과, 0.65 초과, 1 초과, 1.5 초과, 2 초과, 3 초과, 4 초과, 5 초과, 10 초과, 15 초과, 20 초과, 25 초과의 트레할로스:항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 비율을 갖는다.
추가 실시형태에서, 본 발명은 분무 건조 입자를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 제약 조성물은
i. 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 특히 항-TSLP 항체 단편, 더욱 특별하게는 항-TSLP 항체 Fab를 포함하는 코어(여기서 상기 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 조성물의 약 1% 내지 약 70% (w/w), 특히 조성물의 총 중량(w/w)을 기준으로 약 3% 내지 약 50중량%임);
및
ii. 트리류신을 포함하는 쉘(트리류신은 조성물의 약 1% 내지 약 25% (w/w), 특히 약 10% 내지 약 15% (w/w)임)을 포함하고;
조성물, 특히 조성물의 코어는 4.5% 내지 6.0%의 pH를 갖는다.
추가 실시형태에서, 본 발명은 분무 건조 입자를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 제약 조성물은
i. 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 특히 항-TSLP 항체 단편, 더욱 특별하게는 항-TSLP 항체 Fab를 포함하는 코어(여기서, 상기 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 조성물의 약 1% 내지 약 70%(w/w), 특히 조성물의 약 2% 내지 약 50%, 더욱 특별하게는 조성물의 총 중량(w/w)을 기준으로 약 3% 내지 약 50중량%임);
및
ii. 트리류신을 포함하는 쉘(트리류신은 조성물의 약 1% 내지 약 25% (w/w), 특히 약 10% 내지 약 15% (w/w)임)을 포함하고;
추가로 완충제를 포함하며; 특히 조성물, 특히 조성물의 코어는 4.5% 내지 6.0%의 pH를 갖는다..
일 실시형태에서, 완충제는 HCl을 포함한다. 일 실시형태에서, 완충제는 히스티딘을 포함한다. 일 실시형태에서, 완충제는 HCl 및 히스티딘을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 제약 조성물은 약 2% (w/w) 내지 약 15% (w/w)의 히스티딘, 특히 약 5% (w/w) 내지 약 9% (w/w)의 히스티딘을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 제약 조성물은 약 0.5% (w/w) 내지 약 4% (w/w)의 HCl, 특히 약 1% (w/w) 내지 약 2% (w/w)의 HCl을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 제약 조성물은 약 2% (w/w) 내지 약 50% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 특히 약 3% (w/w) 내지 약 50% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w) 내지 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 25 % (w/w) 내지 약 85% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 제약 조성물은 다음을 포함한다:
a) 약 2% (w/w) 내지 약 15% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w) 내지 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 65 % (w/w) 내지 약 85% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
b) 약 10% (w/w) 내지 약 25% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w) 내지 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 50 % (w/w) 내지 약 75% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
c) 약 20% (w/w) 내지 약 25% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w) 내지 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 50 % (w/w) 내지 약 60% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
d) 약 20% (w/w) 내지 약 40% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w) 내지 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 35 % (w/w) 내지 약 60% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
e) 약 40% (w/w) 내지 약 50% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w) 내지 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 25 % (w/w) 내지 약 35% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제.
일부 실시형태에서, 본 발명의 제약 조성물은 다음을 포함한다:
a) 약 3% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 81% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
b) 약 5% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 71% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
c) 약 6% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 78% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
d) 약 10% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 66% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
e) 약 10% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 74% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
f) 약 12.5% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 71% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
g) 약 20% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 55.5% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
h) 약 25% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 50% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
i) 약 25% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 58% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
j) 약 40% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 35% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
k) 약 50% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 24.5% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
l) 약 50% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 32.5% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제.
일부 실시형태에서, 본 발명의 제약 조성물은 다음을 포함한다:
a) 3.13% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 10% (w/w)의 트리류신, 80.83% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
b) 5% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 15% (w/w)의 트리류신, 70.91% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
c) 6.25% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 10% (w/w)의 트리류신, 77.61% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
d) 10% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 15% (w/w)의 트리류신, 65.76% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
e) 10% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 10% (w/w)의 트리류신, 73.73% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
f) 12.5% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 10% (w/w)의 트리류신, 71.15% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
g) 20% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 15% (w/w)의 트리류신, 55.44% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
h) 25% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 15% (w/w)의 트리류신, 50.29% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
i) 25% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 10% (w/w)의 트리류신, 58.26% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
j) 40% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 15% (w/w)의 트리류신, 34.81% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
k) 50% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 15% (w/w)의 트리류신, 24.5% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
l) 50% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 10% (w/w)의 트리류신, 약 32.48% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제.
일부 실시형태에서, 본 발명의 제약 조성물은 약 2% (w/w) 내지 약 50% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 특히 약 3% (w/w) 내지 약 50% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w) 내지 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 25 % (w/w) 내지 약 85% (w/w)의 트레할로스, 약 5% (w/w) 내지 약 10% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1% (w/w) 내지 약 2% (w/w)의 HCl을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 제약 조성물은 다음을 포함한다:
a) 약 2% (w/w) 내지 약 15% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w) 내지 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 65 % (w/w) 내지 약 85% (w/w)의 트레할로스, 약 5% (w/w) 내지 약 10% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1% (w/w) 내지 약 2% (w/w)의 HCl;
b) 약 10% (w/w) 내지 약 25% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w) 내지 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 50 % (w/w) 내지 약 75% (w/w)의 트레할로스, 약 5% (w/w) 내지 약 10% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1% (w/w) 내지 약 2% (w/w)의 HCl;
c) 약 20% (w/w) 내지 약 25% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w) 내지 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 50 % (w/w) 내지 약 60% (w/w)의 트레할로스, 약 5% (w/w) 내지 약 10% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1% (w/w) 내지 약 2% (w/w)의 HCl;
d) 약 20% (w/w) 내지 약 40% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w) 내지 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 35 % (w/w) 내지 약 60% (w/w)의 트레할로스, 약 5% (w/w) 내지 약 10% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1% (w/w) 내지 약 2% (w/w)의 HCl;
e) 약 40% (w/w) 내지 약 50% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w) 내지 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 25 % (w/w) 내지 약 35% (w/w)의 트레할로스, 약 5% (w/w) 내지 약 10% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1% (w/w) 내지 약 2% (w/w)의 HCl.
일부 더욱 구체적인 실시형태에서, 본 발명의 제약 조성물은 다음을 포함한다:
a) 약 3% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 81% (w/w)의 트레할로스, 약 5% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1% (w/w)의 HCl;
b) 약 5% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 71% (w/w)의 트레할로스, 약 7.5% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1.5% (w/w)의 HCl;
c) 약 6% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 78% (w/w)의 트레할로스, 약 5% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1% (w/w)의 HCl;
d) 약 10% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 66% (w/w)의 트레할로스, 약 7.5% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1.5% (w/w)의 HCl;
e) 약 10% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 74% (w/w)의 트레할로스, 약 5% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1% (w/w)의 HCl;
f) 약 12.5% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 71% (w/w)의 트레할로스, 약 5% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1% (w/w)의 HCl;
g) 약 20% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 55.5% (w/w)의 트레할로스, 약 8% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1.5% (w/w)의 HCl;
h) 약 25% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 50% (w/w)의 트레할로스, 약 8% (w/w)의 히스티딘, 및 약 2% (w/w)의 HCl;
i) 약 25% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 58% (w/w)의 트레할로스, 약 6% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1% (w/w)의 HCl;
j) 약 40% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 35% (w/w)의 트레할로스, 약 8% (w/w)의 히스티딘, 및 약 2% (w/w)의 HCl;
k) 약 50% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 24.5% (w/w)의 트레할로스, 약 8.5% (w/w)의 히스티딘, 및 약 2% (w/w)의 HCl;
l) 약 50% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 32.5% (w/w)의 트레할로스, 약 6% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1.5% (w/w)의 HCl.
일부 훨씬 더 구체적인 실시형태에서, 본 발명의 제약 조성물은 다음을 포함한다:
a) 3.13% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 10% (w/w)의 트리류신, 80.83% (w/w)의 트레할로스, 5.01% (w/w)의 히스티딘, 및 1.04% (w/w)의 HCl;
b) 5% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 15% (w/w)의 트리류신, 70.91% (w/w)의 트레할로스, 7.53% (w/w)의 히스티딘, 및 1.56% (w/w)의 HCl;
c) 6.25% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 10% (w/w)의 트리류신, 77.61% (w/w)의 트레할로스, 5.09% (w/w)의 히스티딘, 및 1.05% (w/w)의 HCl;
d) 10% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 15% (w/w)의 트리류신, 65.76% (w/w)의 트레할로스, 7.66% (w/w)의 히스티딘, 및 1.59% (w/w)의 HCl;
e) 10% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 10% (w/w)의 트리류신, 73.73% (w/w)의 트레할로스, 5.19% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1.08% (w/w) HCl;
f) 12.5% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 10% (w/w)의 트리류신, 71.15% (w/w)의 트레할로스, 5.25% (w/w)의 히스티딘, 및 1.09% (w/w)의 HCl;
g) 20% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 15% (w/w)의 트리류신, 55.44% (w/w)의 트레할로스, 7.92% (w/w)의 히스티딘, 및 1.64% (w/w)의 HCl;
h) 25% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 15% (w/w)의 트리류신, 50.29% (w/w)의 트레할로스, 8.05% (w/w)의 히스티딘, 및 1.67% (w/w)의 HCl;
i) 25% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 10% (w/w)의 트리류신, 58.26% (w/w)의 트레할로스, 5.58% (w/w)의 히스티딘, 및 1.16% (w/w)의 HCl;
j) 40% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 15% (w/w)의 트리류신, 34.81% (w/w)의 트레할로스, 8.43% (w/w)의 히스티딘, 및 1.75% (w/w)의 HCl;
k) 50% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 15% (w/w)의 트리류신, 24.5% (w/w)의 트레할로스, 8.69% (w/w)의 히스티딘, 및 1.81% (w/w)의 HCl;
l) 50% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 10% (w/w)의 트리류신, 약 32.48% (w/w)의 트레할로스, 6.22% (w/w)의 히스티딘, 및 1.3% (w/w)의 HCl.
일부 실시형태에서, 본 발명의 제약 조성물은 흡입을 통한 투여에 적합한 캡슐 또는 블리스터 또는 블리스터 패키지로서 제조될 수 있고, 특히 캡슐 또는 블리스터는 약 0.5 mg 내지 약 16 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 16 mg, 약 2 mg 내지 약 16 mg, 약 2 mg 내지 약 8 mg, 특히 약 4 mg 내지 약 8 mg의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 포함한다. 적합하게는, 캡슐 또는 블리스터는 0.5 mg 내지 16 mg, 예를 들어, 1 mg 내지 16 mg, 2 mg 내지 16 mg, 2 mg 내지 8 mg, 특히 4 mg 내지 8 mg의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 포함한다. 적합하게는, 캡슐 또는 블리스터는 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg 또는 약 16 mg의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 포함한다. 적합하게는, 캡슐 또는 블리스터는 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg 또는 16 mg의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명은 흡입을 통한 투여용 의약에 관한 것으로, 본 개시내용의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 특히 본 개시내용의 항-TSLP 항체 단편, 더욱 특별하게는 본 개시내용의 항-TSLP 항체 Fab를 포함하고,
의약은 약 0.5 mg 내지 약 16 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 16 mg, 약 2 mg 내지 약 16 mg, 약 2 mg 내지 약 8 mg, 특히 약 4 mg 내지 약 8 mg을 포함한다. 적합하게는, 의약은 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg 또는 16 mg의 상기 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 포함한다.
더욱 구체적인 실시형태에서, 본 발명의 의약의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 다음을 포함한다:
a) 다음을 포함하는 중쇄:
i. 서열번호 9의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 9와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 9의 보존적 변이형, 및
b) 다음을 포함하는 경쇄:
i. 서열번호 19의 아미노산 서열, 또는
ii. 서열번호 19와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
iii. 서열번호 19의 보존적 변이형.
일부 실시형태에서, 본 발명의 의약의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 단클론 항체, 재조합 항체로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 항-TSLP 항체 단편은 본 발명의 의약에 이용되고, Fab, Fab’, F(ab’)2, scFv, 미니바디, 또는 디아바디로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 항체 단편은 Fab, 특히 인간 또는 인간화 Fab이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 의약의 항-TSLP 항체는 인간 면역글로불린이다.
일 실시형태에서, 의약은 분말 형태, 특히 건조 분말 형태이다. 추가 실시형태에서, 의약은 캡슐 또는 블리스터(흡입을 통한 투여에 적합)에 저장된 분말 형태이다.
추가 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제약 조성물 또는 본 발명의 의약 및 대상체에게 제약 조성물 또는 의약을 전달하는 장치를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시형태에서, 키트에 사용된 장치는 제약 조성물 또는 의약을 에어로졸 형태로 전달한다. 일부 실시형태에서, 장치는 건조 분말 흡입기이다.
추가 양태에서 본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물 또는 본 발명의 의약을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 특히 약 0.5 mg 내지 약 16 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 대상체에게 투여함으로써 본원에 기재된 방법에 따른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물 또는 본 발명의 의약을 제공한다.
약어
ACQ-5 천식 조절 설문(Asthma Control Questionnaire)-5
AE 유해 사례
AIC 알레르겐 흡입 챌린지
ANCOVA 공분산 분석
AUC 곡선하 면적
AUCinf 시간 0으로부터 무한대까지의 혈장(또는 혈청 또는 혈액) 농도-시간 곡선하 면적 (질량 x 시간/용적)
AUClast 시간 0부터 마지막으로 정량 가능한 농도의 시간까지의 혈장(또는 혈청 또는 혈액) 농도-시간 곡선하 면적 (질량 x 시간/용적)
AUCtau 시간 0부터 투약 간격 τ 종료 시까지의 혈장(또는 혈청 또는 혈액) 농도-시간 곡선하 면적 (질량 x 시간/용적)
b.i.d. 1일 2회
CL/F 투여 후 혈장(또는 혈청 또는 혈액)으로부터의 겉보기 전신(또는 전체 신체) 제거율 (질량/용적)
Cmax 농도/시간 프로파일에서 관찰된 최대 농도
COA 임상 결과 평가
DPI 건조 분말 흡입기
ECG 심전도
EOT 치료 종료
FEF 강제 호기 유량
FeNO 산화질소 농도 측정
FEV1 1초간 강제 호기량
FVC 강제 폐활량
h 시간
IA 중간 분석
ICS 흡입 코르티코스테로이드
LABA 지속성 β2 효능제
LAMA 지속성 무스카린성 길항제
LAR 후기 천식 반응
LLOQ 정량화의 하한
LTRA 류코트리엔 수용체 길항제
mg 밀리그램
MIC 메타콜린 흡입 챌린지
mL 밀리리터
NOAEL 관찰된 부작용 수준 없음
PD 약역학
PEF 최대 호기 유량
PK 약동학
q.d. (QD) 1일 1회
Racc 약물의 축적비
SAD 단일 상승 용량
SABA 속효성 베타2 효능제
SAE 중대한 유해 사례
SD 표준 편차
T1/2 반감기
Tmax 농도/시간 프로파일에서 관찰된 최대 농도의 시간
TSLP 흉선 간질 림프포이에틴
Vz/F 투여 후 말기 제거 단계 동안의 겉보기 분포 용적(부피)
다음의 실시예는 전술한 본 발명을 예시하지만, 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로도 제한하려는 것이 아니다. 관련 기술 분야의 기술자에게 이와 같이 알려진 다른 테스트 모델도 청구된 발명의 유익한 효과를 결정할 수 있다.
실시예
실시예 1: 1상 임상 시험: 건강한 지원자에서 CSJ117의 안전성, 내약성 및 PK
CSJ117의 안전성, 내약성 및 PK는 단일 상승 용량(SAD) 연구에서 건강한 지원자(HV)에서 평가되었다.
건강한 성인 피험자에서 CSJ117의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하기 위해 최초 인간 대상, 무작위, 피험자 맹검, 위약 대조, 단일 상승 용량 연구가 수행되었다. 1 mg(코호트 1), 3 mg(코호트 2), 9 mg(코호트 3), 32 mg(코호트 4), 64 mg(코호트 5), 160 mg(코호트 6) 또는 위약의 단일 용량을 흡입을 통해 투여하였다. 최초 인간 대상 연구는 51명의 건강한 지원자(HV)에서 수행되었으며, 이 중 37명의 피험자는 CSJ117에, 12명은 위약에 노출되었다.
FIH SAD 연구를 위한 PK 분석 세트에는 37명의 피험자가 포함되었다. PK 샘플을 용량 후 28일까지 수집하였다. 저용량에서 몇몇 피험자는 혈청에서 검출 가능한 CSJ117을 갖지 않았다(코호트 1에서 7명 중 4명 및 코호트 2에서 6명 중 1명). LLOQ(3 ng/mL)를 초과하는 혈청 CSJ117 농도는 코호트 3(9 mg)의 경우 용량 후 72시간까지, 코호트 4~6(32, 64 및 160 mg)의 경우 용량 후 96시간까지 검출되었다.
혈청 농도-시간 프로파일은 도 1 및 2에 제시되어 있고 PK 매개변수의 요약은 표 4에 제시되어 있다. CSJ117 혈청 노출은 Concept1 장치를 통해 CSJ117의 단일 흡입 용량 후 1~160 mg의 용량 범위에서 용량 의존적 방식으로 증가되었다. 최대 CSJ117 혈청 농도(Tmax)에 도달하는 시간의 중앙값은 6~21시간 범위였고 평균 최종 제거 반감기(T1/2)는 17.4~21.1시간 범위였다.
FIH 연구에서는 사망이나 중대한 유해 사례(SAE)가 없었고 유해 사례로 인한 중단도 없었다. CSJ117 피험자는 위약(5/12, 피험자의 42%)에 비해 더 많은 수의 AE(7/37, 피험자의 19%)를 경험하지 않았으며, 다음의 2건의 중등도 AE를 제외한 모든 AE는 경미했다: (1) 제16일에 160 mg 코호트에서 발치가 필요한 치통, (2) 제1일에 위약군에서 두통.
또한, 건강한 일본인 SAD 연구를 위한 PK 분석 세트에는 18명의 대상체가 포함되었는데, Concept 1 장치를 통해 투여된 9, 16 및 32 mg의 단일 흡입 용량당 6명의 대상체였다. CSJ117 혈청 노출은 조사된 용량 범위에서 용량 의존적으로 증가되었다. 그러나 아마도 제한된 샘플 크기로 인해 노출의 용량 비례 미만의 증가가 관찰되었다. 중앙값 Tmax는 9~12시간 범위였고 평균 T1/2는 18.6~22.4시간 범위였다. 최초 인간 대상 연구에서 9 및 32 mg 용량에서의 노출에 대한 교차 연구 비교는 일본인의 Cmax 및 AUCinf가 비일본인 피험자의 0.5~1.1배(Cmax) 및 0.6~1.5배(AUCinf) 범위 내임을 보여주었다. 데이터는 CSJ117의 PK 특성에 대한 인종적 차이의 주요 영향이 없음을 시사했다.
[표 4]
단일 용량 흡입 투여 후 혈청 CSJ117 약동학 매개변수의 요약.
Figure pct00007
*Tmax에 대해 제공된 중앙값 및 범위; ND: 결정되지 않음, N<3인 경우 CV(%)가 보고되지 않음
**대상체 1001045(1 mg)는 이상치[예기치 않은 용량 전 혈청 농도(13.9 ng/mL) 및 용량 후 최대 168시간의 연구 기간 동안 유사한 농도(범위: 10.9~14.4 ng/mL), 항-CSJ117 항체는 검출되지 않음]로서 분석에서 제외됨.
실시예 2: 2a상 임상 시험: 경증 아토피성 천식이 있는 성인 대상체에서 다중 용량 흡입 CSJ117의 안전성, 내약성, 약동학 및 약역학을 평가하기 위한 무작위 배정, 피험자 및 조사자 맹검, 위약 대조, 병렬 설계, 기관지 자극 연구의 연구 설계.
TSLP를 표적으로 하는 흡입형 Fab로서 CSJ117은 유리한 안전성 및 내약성 프로파일로 중증 천식에 대한 효과적인 치료법이 될 가능성을 제공한다. 이 연구는 최종 중증 천식 환자 집단에서 CSJ117 효능을 예측하기 위한 노력의 일환으로 알레르기성 천식에 대한 모델로 흡입 알레르겐 기관지 유발 테스트를 사용했다. 알레르기성 천식의 모델로서, 표준화된 흡입 알레르겐 기관지 유발 테스트는 경증 아토피성 천식이 있는 인간 대상체에서 천식의 급성 및 일부 만성 특징을 유발할 수 있다. 감작된 대상체에서, 관련 알레르겐을 흡입하면 급성 기관지 수축이 발생한다(초기 천식 반응 또는 EAR[EAR는 알레르겐 흡입 후 0~2시간 사이에 1초간 강제 호기량(FEV1)의 ≥ 20% 감소로 정의됨] Boulet et al 2007). 피험자의 약 50%에서, EAR에 이어 기도 협착이 연장되는 염증성 기도 반응이 나타난다(후기 천식 반응 또는 LAR[LAR는 알레르겐 흡입 후 3~7시간 사이에 FEV1의 ≥ 15% 감소로 정의됨] Boulet et al 2007). 일반적으로, 알레르겐 기관지 유발 모델에서 LAR의 억제는 중등도 내지 중증 천식 환자 집단에서 임상 효능의 좋은 예측인자이다(Diamant et al 2013). 이 알레르겐 기관지 유발 연구의 목적은 추가 임상 개발이 정당한지를 결정하기 위해 12주간의 치료 기간 동안 경증 아토피성 천식 환자에서 CSJ117의 안전성, 내약성, 약동학(PK) 및 약역학(PD) 효과를 특성화하는 것이었다.
일차 목적
Figure pct00008
이차 목적
Figure pct00009
연구 설계(도 3):
이는 비확정적, 무작위 배정, 피험자 및 조사자 맹검, 위약 대조, 병렬 설계, 다기관 기관지 유발 연구였다. 일반적인 흡입 알레르겐에 대해 EAR 및 LAR를 나타내는 안정적인 경증 아토피성 천식이 있는 성인 피험자를 12주 동안 흡입 CSJ117 또는 위약을 4 mg QD를 투여 받도록 무작위 배정하여 다음의 주요 매개변수를 평가하였다:
· AE, SAE 및 기타 안전성 매개변수의 평가에 의한 CSJ117의 안전성 및 내약성.
· 총 혈청 농도 측정에 의한 CSJ117의 PK 프로파일.
· 12주 치료 기간 후 AIC 후 LAR 분석에 의한 CSJ117에 대한 PD 반응.
2개의 순차적인 용량 코호트가 이 연구에 등록되었다.
· 코호트 1: 24명의 피험자(12명 활성 및 12명 위약)
· 코호트 2a: 4명의 피험자(3명 활성 및 1명 위약)
연구에 사용된 활성 용량은 단 하나였다. 즉, 코호트 1 및 2a에 CSJ117 4 mg이 사용되었다. 분석을 위해 모든 코호트의 위약 피험자를 모았다.
모든 코호트에 대해, 연구는 35일의 스크리닝 기간, 기준선 평가, 12주의 치료 기간(제1일의 단일 용량, 안전성 평가 제1~3일 및 제3일의 QD 투약 시작으로 구성됨) 및 30일의 추적 조사 기간으로 구성되었다(도 3).
사전 동의 제공 및 제-29일부터 제-16일까지 초기 스크리닝 기간 후, 모든 자격 기준을 충족한 피험자는 3일 동안(제-15, -24, 및 -13일) 추가 스크리닝 평가(메타콜린 흡입 챌린지[MIC], 유도 가래 샘플 수집, 산화질소 농도 측정[FeNO] 및 AIC)를 거쳤다.
모든 스크리닝 평가에 기초하여 자격을 갖춘 피험자는 제-1일에 기준선 평가를 위해 복귀하였다. 스크리닝 및 기준선에서 모든 적용 가능한 포함/제외 기준을 충족한 피험자는 연구의 치료 기간을 계속했다.
치료 기간의 제1일(방문 101)에 모든 용량 전 평가 완료 후, 피험자를 무작위 배정하고, 아침에 단일 용량의 CSJ117 또는 위약을 투여 받게 한 후, 용량 후 8시간 동안 안전성 평가, 관찰 및 클리닉에서 PK 샘플링을 받게 하였다. 제2일(방문 102)에, 피험자는 평가 및 PK 샘플링을 위해 진료소로 복귀하였다. 제3일(방문 103)에, 피험자는 평가를 위해 진료소로 복귀하였다. 제3일(방문 103)에, 피험자는 진료소에서 흡입 용량의 CSJ117 또는 위약을 취하였다. 12주 치료 기간의 나머지 기간 동안 피험자는 연구 방문일에 진료소에서 또는 가정에서 1일 흡입 용량의 CSJ117 또는 위약을 취하였다. 피험자는 제84일에 투약을 완료하였고, 제85일에 치료 종료(EOT) 기간 방문을 완료했다.
이 연구를 위해 두 가지 중간 분석(IA)이 수행되었다. 첫 번째 중간 분석은 연구의 샘플 크기를 검토하기 위해 수행되었다. 두 번째 중간 분석은 CSJ117의 안전성과 유효성을 평가하기 위해 수행되었다. IA1: 코호트 1의 20명의 피험자(CSJ117 4 mg군에서 10명, 위약군에서 10명). IA2: 코호트 1 및 2a의 28명의 피험자(CSJ117 4 mg군에서 15명, 위약군에서 13명)
용량/요법, 투여 경로 및 치료 기간에 대한 근거:
CSJ117은 흡입 전달을 위해 설계되었다. CSJ117은 건조 분말 흡입기(DPI; Concept1)를 통해 폐로 전달하기 위해 경질 캡슐에 PulmoSol™ 제작 분말로서 제형화된 것이다.
12주의 연구 치료 기간에 대한 근거는 다음을 기반으로 했다: (i) 13주의 시노몰구스 원숭이 독성 연구의 데이터를 고려할 때 12주의 치료 기간은 안전성 관점에서 정당화되었다; (ii) 12주의 투약 기간은 (더 짧은 연구 기간과 비교하여) 인간에서 CSJ117의 PK 프로파일에 대한 더 많은 정보를 제공할 것으로 예상되었다; (iii) 전신 노출은 정상 상태에 도달하였다고 기대되므로, 용량 증량 전에 12주의 투약 완료는 더 큰 안전성 정보를 제공하였다; (iv) 12주는 AIC에서 PD 효과를 평가하기에 충분한 기간으로 예상되었다.
다음의 임상 및 비임상 안전성 데이터를 기반으로 하여, 기관지 유발 연구에 대해 제안된 용량은 4 mg/일이었다:
· 4 mg QD 용량은 160 mg의 용량 수준까지 6개 코호트가 완료한 단일 상승 용량(SAD) 건강한 지원자 연구(실시예 1)에서 안전하게 테스트된 용량 범위의 하단에 있었다.
· GLP 원숭이 독성 연구의 비임상 안전성 데이터에 기초하여, 4 mg QD 용량은 51.5배 용량 배수로 원숭이 NOAEL(폐 중량 척도 기준)의 인간 등가 용량 미만이었다. 원숭이 독성 연구에서 CSJ117 관련 호흡기 변화와 유의미한 전신 부작용 부족으로 인해 HED 계산을 위해 폐 중량 척도가 선택되었다.
· 선형 또는 비선형 PK를 가정하여 건강한 피험자에서 관찰된 단일 용량 PK 데이터를 기반으로, 노출 배수도 계산하여 원숭이에서 관찰된 전신 노출과 인간에서의 전신 노출을 비교하였다. 인간에서 매일 여러 번 흡입하는 경우 선형 및 시간 독립적인 PK를 가정할 때(즉, 2.4배 축적 비율), 4 mg 용량에 대한 정상 상태에서 추정된 인간 전신 노출은 원숭이의 제91일 전신 노출보다 948배 낮았다. 대안적으로, 비선형 및 시간 의존적 PK가 가정되고 원숭이에서 관찰된 전신 축적이 매일 여러 번 흡입 후 인간에게 직접 적용되는 경우(즉, 148배 축적 비율), 4 mg 용량에 대한 정상 상태에서 인간 전신 노출은 원숭이 제91일 전신 노출보다 15.9배 낮았다.
반복 투여 후 CSJ117 임상 유효 용량 범위 및 PK 프로파일의 예측에 기초하여, PD 효과를 평가하기 위해서는 1일 1회 투약이 적절한 폐 노출을 제공할 것으로 예상되었다.
모집단:
연구 모집단은 18세에서 60세 사이의 경증 아토피성 천식이 있는 남성과 여성 피험자로 구성되었다.
주요 포함 기준 :
이 연구에 포함될 자격이 있는 경증 아토피성 천식 환자는 다음 주요 기준을 모두 충족했다:
1. 임의의 평가가 수행되기 전에 서면 사전 동의를 얻었다.
2. 현장 조사자와 원활히 의사소통할 수 있고 연구 요건을 이해하고 잘 따를 수 있음.
3. 과거 병력, 신체 검사, 스크리닝 및 기준선(방문 1 및 5)에서의 활력징후 및 ECG 및 스크리닝(방문 1)에서의 실험실 검사로 결정한, 18세에서 60세 사이의 건강한(포함 기준 7 참조) 남성과 여성 피험자.
4. 흡입 속효성 기관지 확장제의 경우 적어도 8시간의 세척 후 예측 정상 값의 ≥ 70%의 스크리닝(방문 1) FEV1.
5. 스크리닝 AIC 동안 일반적인 흡입 알레르겐에 대한 초기 및 후기 천식 반응을 나타낸 미국흉부학회/유럽호흡기학회 성명서(Reddel et al 2009)에 정의된 안정적인 경증 아토피성 천식의 진단. 천식 증상에 대해 흡입 속효성 베타-2 효능제를 드물게 사용해야 하는(1주간 2회 미만) 대상체만 포함 자격이 있었다.
6. 스크리닝 MIC(방문 2) 동안 16 mg/ml 이하의 FEV1(PC20 FEV1)의 ≥ 20% 감소를 유발하는 유발성 농도의 메타콜린에 의해 문서화된 기도 과민성.
7. 스크리닝 시(방문 1) 일반적인 공기 알레르겐에 대한 양성 피부 단자 검사.
8. 스크리닝 기간과 기준선에서 천식을 치료하기 위해 흡입 속효성 β2-효능제를 오로지 드물게(1주간 2회 이하) 사용하거나 운동 전 예방적 사용. 흡입 속효성 β2-효능제는 폐활량 측정 전 8시간 동안 중단되었다.
주요 제외 기준 :
임의의 다음 주요 기준을 충족하는 경증 아토피성 천식 환자는 이 연구에 포함될 자격이 없었다:
1. 스크리닝(방문 1) 전 6개월 또는 전체 스크리닝 기간 동안 급성 천식으로 인한 입원 또는 응급실 치료.
2. 스크리닝(방문 1) 이전 6개월 이내에 천식 악화 관리를 위한 삽관(언제든) 또는 24시간 이상 입원.
3. 스크리닝(방문 1) 전 6주 또는 전체 스크리닝 기간 동안 임의의 악화 또는 천식의 악화(예를 들어, 치료 변경을 요하는 사례).
4. 천식 조절을 위해 병용 또는 금지된 약물이 필요한 피험자는 포함 자격이 없었다. 이러한 약물이 다른 적응증(예를 들어, 알레르기 비염)에 필요한 경우, 이러한 약물은 제-15일 전에 적절하게 세척되었다.
5. 스크리닝(방문 1)에서 피험자가 천식 반응(집먼지 진드기 제외)을 경험하는 알레르겐에 대한 현재 노출.
6. 중증 아나필락시스 반응, 피부 검사 결과와 상호 작용할 수 있는 피부 질환 또는 습진, 비만세포증 또는 베타 차단제 치료를 비롯한 알레르기 피부 검사에 금기인 병력 또는 현재 의학적 병태.
7. MIC 및 AIC에 대해 금기인 병력 또는 현재 의학적 병태, 예컨대, 스크리닝(방문 1)에 대해 지난 3개월 이내의 심근경색 또는 뇌졸중, 불안정한 관상 동맥 관류 또는 조절되지 않는 고혈압을 포함한 알려진 심장 질환 및 대동맥 또는 대뇌 동맥류.
8. COPD, 간질성 폐 질환 또는 기관지확장증을 포함하나 이에 한정되지 않는 경증 아토피성 천식 이외의 임상적으로 유의한 만성 폐 질환의 병력.
9. 스크리닝(방문 1) 전 6주 또는 전체 스크리닝 기간 동안 활성 또는 의심되는 임상적으로 유의한 감염의 증거. 여기에는 상기도 감염(예를 들어, 감기, 인플루엔자, 부비동염) 또는 폐 감염(예를 들어, 폐렴)이 포함되었다. 현장 조사자의 의견에 따라 기생충 질환의 위험이 높은 모든 피험자도 제외되었다.
10. 제1일(방문 101) 전 14일 또는 5 반감기(둘 중 더 긴 기간) 이내에 (흡입 속효성 β2-효능제와 같이 이 프로토콜에 달리 명시되지 않는 한) 모든 일반의약품 또는 처방약, 약초 및 비타민/보충제의 사용은 노파르티스(Novartis)에서 검토하여 피험자를 연구에 무작위 배정할 수 있는지 확인하였다.
결과:
총 28명의 피험자가 연구에 등록되었으며, 그 중 15명은 CSJ117을, 13명은 위약을 받았다. CSJ117 치료군의 한 피험자는 의사의 결정으로 인해 연구를 중단했다. 연령 중앙값은 32.5세였다. 17명의 피험자(61%)가 여성이었다. 24명의 피험자가 백인이었고, 3명의 피험자가 히스패닉이었다. 기준선 질환 특성은 CSJ117과 위약군 간에 유사했으며(표 5), 임상적으로 관련 있는 차이는 확인되지 않았다. 모든 피험자는 안정적인 경증 아토피성 천식을 가졌다.
[표 5]
기준선 특성.
Figure pct00010
안전성, PK, PD 및 전체 분석 세트를 분석했다.
후기 천식 반응(LAR):
도 4는 스크리닝 시와 제42일 및 제84일에 알레르겐 흡입 챌린지 후 7시간 동안 FEV1의 변화 백분율의 산술 평균을 보여준다. 개, 고양이, 말, 마우스, 소, 랫트 및 새 알레르겐이 챌린지에 포함되었다. 표 6과 표 7은 각각 알레르겐 챌린지 후 FEV1 값과 백분율의 감소를 보여준다.
제84일에 알레르겐 흡입 챌린지 후 후기 천식 반응(LAR)은 (1) FEV1의 시간 조정된 곡선하 면적(AUC) 감소 백분율 및 (2) 연구 약물 투여 후 3 내지 7시간에서 FEV1의 최대 감소 백분율을 측정하여 평가하였다. 제84일에 FEV1의 시간 조정된 감소는 위약과 비교할 때 CSJ117 투여 후 3 내지 7시간 사이에 통계적으로 더 적었다(p-값 0.008; 표 11-2). 표 6은 제42일과 제84일에 시간 조정된 AUC 감소 백분율 값을 보여준다. 유사하게, FEV1의 최대 감소는 제84일에 CSJ117 투여 후 3 내지 7시간 사이에 통계적으로 상이했다(p-값 0.029; 표 7). 3 내지 7시간 사이의 최소 절대 FEV1은 제84일의 위약과 비교할 때 CSJ117 투여 후 통계적으로 더 적었다(p-값 0.050).
[표 6]
AIC 전 FEV1-LAR 약역학 분석 세트로부터의 시간 조정된 AUC 감소(%)의 ANCOVA.
Figure pct00011
*: 양측 CI, **: 단측 p-값
CSJ117군을 위약과 비교하기 위해 반복 측정에 대한 공분산 분석(ANCOVA) 모델을 사용하여 종점을 분석했다.
모델은 독립변수로 치료 및 방문, 치료-방문 상호작용항 및 기준선-방문 상호작용항을 포함하였다.
기준선 값은 제-14일에 AIC 후에 측정되었다.
구조화되지 않은 잔차 공분산 구조가 사용되었다.
평균 및 평균 차이의 추정은 ESTIMATE 문을 통해 얻었다.
Hochberg 절차를 사용하여 종점의 다중성을 제어하고 각 치료 차이에 대해 10%에서 제1종 오류를 제어한다.
[표 7]
AIC 전 FEV1-LAR 약역학 분석 세트로부터 최대 감소의 ANCOVA.
Figure pct00012
*: 양측 CI, **: 단측 p-값
CSJ117군을 위약과 비교하기 위해 반복 측정에 대한 공분산 분석(ANCOVA) 모델을 사용하여 종점을 분석했다.
모델은 독립변수로 치료 및 방문, 치료-방문 상호작용항 및 기준선-방문 상호작용항을 포함하였다.
기준선 값은 제-14일에 AIC 후에 측정되었다.
구조화되지 않은 잔차 공분산 구조가 사용되었다.
평균 및 평균 차이의 추정은 ESTIMATE 문을 통해 얻었다.
Hochberg 절차를 사용하여 종점의 다중성을 제어하고 각 치료 차이에 대해 10%에서 제1종 오류를 제어한다.
초기 천식 반응(EAR):
제42일 및 제84일에 알레르겐 흡입 챌린지 후 초기 천식 반응(EAR)은 (1) FEV1의 시간 조정된 곡선하 면적(AUC) 감소 백분율, (2) 연구 약물 투여 후 0 내지 2시간에서 최소 절대 FEV1을 측정하여 평가하였다.
제84일에 0 내지 2시간 사이의 시간 조정된 FEV1 감소는 위약과 비교할 때 CSJ117 투여 후 통계적으로 더 적었다(p-값 0.097; 표 8). 제42일과 제84일에 연구 약물 투여 후 0 내지 2시간 사이의 FEV1의 최대 감소에서 처리군 간의 차이는 통계적으로 유의하지 않았지만(각각 0.172 및 0.105의 p-값; 9), 제84일의 차이는 통계적 유의도에 접근하였다.
[표 8]
AIC 전 FEV1-EAR 약역학 분석 세트로부터의 시간 조정된 AUC 감소(%)의 ANCOVA.
Figure pct00013
*: 양측 CI, **: 단측 p-값
CSJ117군을 위약과 비교하기 위해 반복 측정에 대한 공분산 분석(ANCOVA) 모델을 사용하여 종점을 분석했다.
모델은 독립변수로 치료 및 방문, 치료-방문 상호작용항 및 기준선-방문 상호작용항을 포함하였다.
기준선 값은 제-14일에 AIC 후에 측정되었다.
구조화되지 않은 잔차 공분산 구조가 사용되었다.
평균 및 평균 차이의 추정은 ESTIMATE 문을 통해 얻었다.
[표 9]
AIC 전 FEV1-EAR 약역학 분석 세트로부터 최대 감소(%)의 ANCOVA.
Figure pct00014
*: 양측 CI, **: 단측 p-값
CSJ117군을 위약과 비교하기 위해 반복 측정에 대한 공분산 분석(ANCOVA) 모델을 사용하여 종점을 분석했다.
모델은 독립변수로 치료 및 방문, 치료-방문 상호작용항 및 기준선-방문 상호작용항을 포함하였다.
기준선 값은 제-14일에 AIC 후에 측정되었다.
구조화되지 않은 잔차 공분산 구조가 사용되었다.
평균 및 평균 차이의 추정은 ESTIMATE 문을 통해 얻었다.
FeNO:
위약과 비교하여 CSJ117의 호기 산화질소 농도(FeNO) 감소 경향이 12주의 치료 기간 동안 관찰되었다(도 5).
안전성:
CSJ117은 경증 천식 환자에서 안전하고 내약성이 우수했다. 치료군 전체에 걸쳐 유해 사례(AE) 불균형이 관찰되지 않았다. 중등도의 중증 유해 사례 비율은 CSJ117(21.6%)과 위약(28.6%)을 투여 받은 피험자 사이에서 유사했다. 심각하거나 중대한 유해 사례가 발생한 피험자는 없었다. 부작용으로 인해 연구 약물을 중단한 피험자는 없었다. 가장 빈번한 치료로 인한 유해 사례는 두통, 비인두염 및 구인두 통증이었다. 사망이나 중대한 유해 사례는 발생하지 않았다. 혈액학, 화학, 소변 검사, ECG 및 폐활량 측정 결과에서 임상적으로 관련된 변화는 관찰되지 않았다.
실시예 3: CSJ117 임상 유효 용량 범위의 모델링 예측.
CSJ117을 28명의 경증 아토피성 천식 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 개념 증명 기관지 유발 연구에서 테스트하였다(실시예 2). 환자들을 12주 동안 4 mg의 1일 흡입 용량의 CSJ117 또는 위약을 투여 받도록 무작위 배정하였다. 알레르겐 챌린지는 스크리닝, 제42일 및 제84일에 수행되었다. 1차 효능 종점은 제84일에 알레르겐 챌린지 후 3 내지 7시간 후에 측정한 후기 천식 반응(LAR)이었다. LAR 평가에 사용된 척도는 1초간 강제 호기량(FEV1)의 곡선하 면적(AUC)의 시간 조정된 감소와 FEV1의 최대 감소 백분율이었다. CSJ117은 알레르겐 챌린지에서 제84일에 LAR를 약화시켰다. 후기 반응 동안, AUC의 시간 조정된 감소와 최대 감소 FEV1(%)은 CSJ117군에서 위약에 비해 유의하게 적었다(각각 4.20% vs 11.38%, p = 0.008, 9.28% vs 17.70%, P= 0.029).
0.5 ~ 8 mg 범위의 용량에서 CSJ117의 용량-반응 곡선 시뮬레이션:
위약과 비교한 PoC 연구에서 CSJ117의 효능(%)은 다음 식을 사용하여 계산하였다: %E = [(B - A) / B] x 100, 여기서 E = 효능; A 및 B는 각각 치료군 및 위약군에서 최대 감소 FEV1(%) 값으로 측정한 LAR이다.
널리 사용되는 다른 천식 치료제 부도세니드/포르모테롤(ICS/LABA, 흡입 코르티코스테로이드 + 지속성 베타 효능제) 조합의 공개 데이터를 유사한 방식으로 사용하여 표 10의 CSJ117과 비교한 효능 및 결과를 계산했다.
[표 10]
Figure pct00015
CSJ117의 최대 효능(Emax)은 현재 알려져 있지 않으며 Emax의 세 가지 잠재적 값이 가능하다:
1) 100%(CSJ117로 LAR의 완전한 약화가 가능한 경우);
2) 80%(ICS/LABA의 보고된 효능과 유사); 및
3) 60%(4 mg 용량으로 관찰된 47.6%의 효능은 Emax의 80%임).
Hill 방정식은 용량 = 4 mg, E = 47.6%, Hill 기울기, n = 1로, Emax의 각 값에 대한 ED50을 계산하는 데 사용되었다.
Hill 방정식
Figure pct00016
결과는 표 11에 요약되어 있다.
위의 각 시나리오에서 Emax 및 ED50에서, Hill 방정식을 사용하여 용량-반응 곡선을 생성하여 CSJ117의 0.5에서 8 mg의 1일 1회 용량으로 인한 효능 값 범위를 평가했다(도 6 및 7). CSJ117의 0.5 mg 및 8 mg의 1일 1회 용량으로 인한 효능은 각각 10~35% 및 65~88%의 최대 효과 범위일 것으로 예측된다. 도 6과 7의 플롯에서 볼 수 있듯이, Ph2B(실시예 4) 동안의 CSJ117의 0.5, 1, 2, 4 및 8 mg의 1일 1회의 계획된 용량 범위는 CSJ117에 대한 용량-반응을 적절하게 설명할 것으로 기대된다.
[표 11]
용량 = 4 mg, E = 47.6%, Hill 기울기, n = 1을 이용한 Emax 100%, 80% 및 60%에 대한 ED50의 계산(hill 방정식).
Figure pct00017
실시예 4: 2b상 임상 시험: 통제되지 않는 중증 천식이 있는 18세 이상의 환자에서 기존 천식 요법에 부가했을 경우 CSJ117의 효능과 안전성을 평가하기 위한 12주, 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 평행군, 위약 대조 연구.
본 연구의 목적은 12주의 치료 종료 시 FEV1의 기준선으로부터의 변화와 관련하여 조절되지 않는 천식을 앓는 성인 환자에서 표준 치료(SoC) 천식 요법에 부가될 때 위약과 비교하여 1일 1회 흡입된 다중 CSJ117 용량(0.5; 1; 2; 4 및 8 mg)의 효능 및 안전성을 결정하는 것이다.
연구의 목적:
Figure pct00018
Figure pct00019
연구 설계:
이 연구는 중간 내지 고용량의 ICS + LABA에도 불구하고 부적절하게 조절되는 천식을 앓는 성인 피험자에서 5가지 용량 수준의 CSJ117의 효과를 평가하기 위한 II상, 다기관, 다국적, 이중 맹검, 무작위 배정, 평행암 위약 대조 연구이다. 약 625명의 환자가 이 연구에 무작위 배정된다.
연구는 다음을 포함한다:
· 자격을 평가하고 기준선 EOS 수를 평가하기 위한 최대 2주의 스크리닝 기간.
· 효능 변수 및 ePEF 및 eDiary 장치 준수에 대한 기준선 데이터를 수집하고 위약 및 표준화된 유지 약물, 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤 시나포에이트 250/50 μg 또는 500/50 μg b.i.d. 순응 여부를 평가하기 위한 4주의 단일 맹검 위약 도입(run-in) 기간. 무작위 배정을 위한 자격은 위약 도입 기간 동안 결정된다.
· 12주의 이중 맹검 치료 기간.
· 연구 약물의 최종 용량 후 12주의 추적 조사 기간, 연구 약물 없음.
무작위 배정 시, 피험자는 스크리닝 방문 시 측정된 혈액 호산구 수(EOS)(≥300 또는 <300개 세포/μl)에 의해 계층화된다. 전체 연구 모집단의 80%가 높은 EOS 계층에 등록된다. 피험자들은 2:1:1:1:2:2의 비율로 무작위 배정되어 위약 또는 CSJ117의 5가지 용량(0.5, 1, 2, 4, 8 mg) 중 하나를 12주 동안 매일 투여 받는다. 모든 암은 동일한 계층화 비율을 갖는다.
모집단:
연구 모집단에는 이미 최대 2종의 천식 조절제와 ICS-LABA 조합을 투여 받고 있는 천식 환자인 18세 이상 75세 미만의 남성 및 여성이 포함된다.
주요 포함 기준:
· 스크리닝 전 적어도 12개월 동안 의사가 진단한 문서화된 천식(GINA 2019에 따름).
· 중간 또는 고용량의 ICS + LABA 단독 또는 안정 용량의 최대 2종의 추가 ICS-LABA 조절제(오로지 다음만 허용됨: LTRA, 테오필린 또는 이의 유도체 또는 LAMA)를 이용하여 치료 받은 환자는 스크리닝 전 적어도 1개월 동안 안정적이어야 함 또는 92~100 ug의 플루티카손 푸로에이트 및 22~25 ug의 빌란테롤 단독의 고정 용량 조합 또는 안정 용량의 최대 2종의 추가 조절제(오로지 다음만 허용됨: LTRA, 테오필린 또는 이의 유도체 또는 LAMA)를 이용하여 1일 1회 치료 받은 환자는 스크리닝 전 적어도 1개월 동안 안정적이어야 함.
· 피험자는 도입 시작 및 종료 시 기관지 확장제를 중단한 후 아침 BD 전 FEV1 값이 예측 정상의 ≥ 40% 및 ≤ 85%이어야 한다.
· 피험자는 도입 방문에서 400 μg의 살부타몰/알부테롤(또는 등가의 용량) 투여 후 30분 이내에 BD 후 가역성이 FEV1 ≥ 12% 및 ≥ 200 mL이어야 한다.
· 피험자는 스크리닝 및 도입 방문 종료 시 ACQ-5 점수가 ≥ 1.5이어야 한다.
· 피험자는 무작위 배정 이전에 도입 방문 종료 시 다음 기준을 모두 충족해야 한다:
· 피험자는 도입 기간(도입 시작부터 종료까지) 동안 허용 가능한 흡입기, 최대 유량계 및 폐활량 측정 기술을 증명해야 한다.
· 피험자는 흡입기 사용 횟수를 기준으로 도입 기간의 마지막 2주 동안 천식 조절제 ICS-LABA의 70% 이상의 순응도를 증명해야 한다. 70%의 순응도는 지난 2주 동안의 날 중 70%에서 복용한 약물로 정의된다.
· 피험자는 캡슐 사용 횟수를 기준으로 도입 기간의 마지막 2주 동안 CSJ117 위약/Concept1의 70% 이상의 순응도를 증명해야 한다. 70%의 순응도는 지난 2주 동안의 날 중 70%에 대해 복용한 약물로 정의된다.
· 피험자는 도입 기간의 마지막 2주 동안 eDiary의 필수 사용의 70% 이상의 순응도를 증명해야 한다. 70%의 순응도는 지난 2주 동안의 날 중 70%에 대해 매일 eDiary를 작성하는 것으로 정의된다.
주요 제외 기준:
· 스크리닝 전 12개월 이내에 전신 코르티코스테로이드, 입원 또는 응급실 방문이 필요한 천식 악화가 2회를 초과한 환자
· 도입 시작 전에 추가 ICS-LABA 조절제의 세척을 지속할 수 없는 환자.
· 3개월 이내에 유지 치료로서 임의의 경구 코르티코스테로이드, 또는 1개월 이내에 속효성, 관절 내, 근육 내 또는 정맥 내 코르티코스테로이드의 임의의 사용, 또는 스크리닝 전 3개월 이내에 지속성, 관절 내 또는 근육 내 코르티코스테로이드의 임의의 사용
· 스크리닝 전 6개월 이내에 천식 약물 이외의 물질(예를 들어, 전자 담배, 베이프(vape), 마리화나 등)을 흡연 또는 흡입한 적이 있거나 10갑년을 초과하는 흡연 이력이 있는 환자.
· 임산부 또는 수유부
· 연구 약물을 투여하는 동안 및 마지막 연구 약물 치료 후 1주일 동안 특정 피임 방법을 사용하고 있지 않는 한, 생리적으로 임신할 수 있는 모든 여성으로 정의되는, 가임 여성.
· 면역결핍증 또는 B형 간염 또는 C형 간염의 병력이 있는 환자.
용량/요법 및 치료 기간에 대한 근거
CSJ117은 흡입 전달을 위해 설계되었다. CSJ117은 건조 분말 흡입기(DPI; Concept1)를 통해 폐로 전달하기 위해 경질 캡슐에 PulmoSol™ 제작 분말로서 제형화된 것이다. CSJ117의 총 치료 기간은 12주이다. 모든 환자에 대한 위약을 이용한 총 치료 기간은 무작위 배정에 따라 4주 또는 16주이다.
이 용량 범위 찾기 연구에는 5가지 활성 용량의 CSJ117(0.5, 1.0, 2.0, 4.0 및 8.0 mg)과 Concept1 장치를 통한 1일 1회 흡입 전달을 위한 일치하는 위약이 포함된다. 반복 투여 후 CSJ117 임상 유효 용량 범위 및 PK 프로파일의 모델링 예측에 기초하여, 12주 동안의 1일 1회 투약은 적절한 폐 노출을 제공할 것으로 예상된다.
D-R 곡선의 시뮬레이션된 플롯으로부터, Ph2B 동안 1일 1회 0.5, 1, 2, 4 및 8 mg의 계획된 용량 범위의 CSJ117은 CSJ117에 대한 용량-반응을 적절하게 설명할 것으로 기대된다(실시예 3 참조). 1일 1회의 4 mg 용량은 경증 아토피성 천식 환자에 대한 기관지 유발 연구(실시예 2)에서 12주의 투여 후에 증명된 효능 때문에 선택된 것이다. 1일 1회 4 mg의 흡입 용량의 CSJ117은 조절되지 않는 중증 천식 환자에서 효과적인 것으로 예측된다. 가장 낮은 용량인 1일 1회 0.5 mg은 용량-반응 곡선의 기울기를 파악하기 위한 것이다(예를 들어, 대략, 예측된 ED50; 최대 효과의 절반에 도달하는 용량). 1일 1회 8 mg 용량의 최고 용량은 효능에 대한 안정기에 도달했는지를 결정하기 위해 선택된 것이다. 1 및 2 mg의 용량은 효능 용량-반응을 적절하게 설명하기 위해 포함된 것이다.
실시예 5: 항-TSLP Fab1 CSJ117을 포함하는 PulmoSol 제형
CSJ117(항-TSLP Fab1; Fab 단편)은 무정형 유리질 매트릭스를 사용하여 CSJ117의 고체 상태 안정화를 포함하는 PulmoSol 기술을 사용하여 제형화된다. CSJ117 및 부형제로 구성된 수성 단일상 공급원료를 사용한 분무 건조가 호흡 가능한 분말을 생산하는 데 사용된다. 부형제 및 조성물은 분말 분산성을 개선하는 소수성 부형제의 쉘로 둘러싸인 유리질 매트릭스 내에서 안정화된 CSJ117의 코어를 갖는 코어/쉘 형태로 구성된 분말을 생성하도록 선택된다.
WO2017/042701에 기재된 바와 같이, 상이한 목표 충전량을 갖는 하나의 제약상 중간 강도(500 mg/g)가 초기에 광범위한 용량 범위를 달성하기 위해 개발되었다. 그러나 이 접근법은 투여량 강도별로 상이한 미세 입자 분율(FPF, 도 8)을 제공하므로 가변적인 용량 전달이 가능하였다. 투여량 강도에 걸쳐 일정한 FPF로 넓은 용량 범위를 달성하기 위해, 가변적인 투여량 강도를 갖는 치료 제형이 필요하다.
이전에 WO2017/042701에 기술된 제형을 개선하기 위해, 표 12에 제시된 제형 1 내지 12가 개발되었다. 표 12는 FMI 제형의 개요를 제공한다. 트레할로스는 안정화제로서 사용되며 항-TSLP Fab1 분자에서 분자 이동성 및 운동을 극적으로 감소시키는 데 도움이 되는 무정형 유리를 생성하여 물리화학적 변화(예를 들어, 응집 및 화학적 변형)를 방지하기 위하여 필요하다. 트리류신은 비응집성 분무 건조 입자를 설계하기 위한 쉘 형성제로서 사용된다. 트리류신은 분말 에어로졸화 거동 및 분산성을 개선하여 더 높은 전달 용량을 제공하여 폐로 전달되는 양을 유지하면서 잠재적으로 제형의 약물 부하를 감소시킬 수 있다.
[표 12]
항-TSLP Fab1(CSJ117) 제형.
Figure pct00020
표 12에 제시된 제형 1 내지 12는 건조 상태에서 항-TSLP Fab1의 높은 안정성 및 높은 전달 효율을 갖는 것으로 증명되었다. 또한, 테스트한 약물 로딩의 넓은 범위는 미세 입자 분율에 대한 관련 영향 없이, 예를 들어, 캡슐당 0.5 내지 16 mg의 극도의 투여량 강도를 커버할 수 있게 한다. 캡슐당 대부분 증가되고 고정된 목표 충전 중량으로 인해 제형 1 내지 12는 제형 13과 비교하여 상업적 용도에 특히 적합하다.
표 12의 제형은 캡슐당 0.5 mg 내지 16 mg의 DP 투여량 강도에 걸쳐 높고(>50%) 일관된 미세 입자 분율 및 용량 선형 미세 입자 질량을 갖는 것으로 증명되었다(도 9). FPF는 트리류신 함량의 변화에 영향을 받지 않았다. 이는 제형 13과 비교하여 개선되었다(도 8).
표 12의 모든 항-TSLP Fab1 풀모솔 제형은 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 측정 시 무시할 수 있을 정도의 응집 증가를 나타냈다. 이들은 25℃/60℃에서 적어도 6개월 동안 안정적이었다(도 10). 이는 투여량 강도 및 적용된 트리류신 수준과 무관했다. 또한, NGI로 측정한 미세 입자 분율은 모든 투여량 강도 및 트리류신 수준에 걸친 안정성에 걸쳐 일관되었다(도 11).
항-TSLP Fab1은 실온 안정성을 달성하는 건조 상태에서 안정화되고, (규모 확대를 위해) 공정 처리량을 증가시키는 1~5% w/w의 공급 농도를 달성한다. 또한, 본 제형은 캡슐의 16.5 mg의 충전 질량에서 폐로의 저용량(DP 약 0.5 mg) 전달을 가능하게 한다.
실시예 6: 2상 임상 시험: 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 환자의 증상, 약역학 및 안전성에 대한 CSJ117의 효과 연구.
만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은 유독 입자/가스, 특히 담배 연기에 상당히 노출되어 일반적으로 초래되는 기도 및/또는 폐포 이상으로 인한 (폐활량 측정을 이용하여 진단된) 기류 제한 및 지속적인 호흡기 증상(호흡 곤란, 기침, 가래 생성)을 특징으로 한다. COPD는 널리 퍼져 있으며 모든 국가의 중요한 공중 보건 문제를 대표한다. 이는 미국에서만 1,500만 명이 넘는 사람들에게 영향을 미치며(National Center for Health et al 2017), 전세계적으로 세 번째의 주요 사망 원인이다(세계보건기구 2018). 현재 이용 가능한 COPD 약물 치료법(주로 베타-효능제, 항콜린제 및 코르티코스테로이드)은 호흡곤란을 개선하고 삶의 질을 높이고 악화 횟수를 줄이지만 대다수의 환자는 증상을 유지하고 많은 사람들이 계속해서 악화를 겪고 있다. 현재 COPD에 대해 개발 중인 제품이 거의 없기 때문에 새로운 치료 옵션에 대한 충족되지 않은 요구가 높다.
이 연구의 목적은 COPD 환자에서 질환 증상 부담, 폐 기능, 폐 구조, 질환 및 표적 경로 조절을 나타내는 바이오마커, PK 및 안전성/내약성에 대해 위약과 비교하여 CSJ117의 2가지 용량 수준의 효능을 평가하는 것이다.
연구의 목적:
Figure pct00021
연구 설계:
이는 COPD 환자에서 12주 동안 경구 흡입을 통해 1일 1회 투여된 2가지의 고정 용량 수준의 CSJ117(4 mg, 8 mg)을 사용한 무작위 배정, 참가자 및 조사자 맹검, 위약 대조, 평행군, 다기관 연구이다.
참가자는 2주의 도입 기간에 들어가기 전에 스크리닝 평가를 받는다. 도입 기간 동안 참가자는 전체 연구 동안 추진되는 삼중 배경 요법(ICS/LABA/LAMA, 예를 들어, 트렐리지(Trelegy) 또는 트림보우(Trimbow))을 받고 있다. 도입 기간 후 참가자는 치료 기간에 들어가기 전에 기준선 평가를 받는다.
연구 치료: 12주 동안 CSJ117 8 mg 1일 1회 흡입, CSJ117 4 mg 1일 1회 흡입, 일치하는 위약:
· 치료암 1: CSJ117, 8 mg, q.d.
· 치료암 2: CSJ117, 4 mg, q.d.
· 치료암 3: CSJ117에 일치하는 위약 q.d
· COPD 유지 배경 요법 ICS/LABA/LAMA, 예를 들어, 플루티카손 푸로에이트, 빌란테롤 및 우메클리디늄의 조합(트렐리지(Trelegy®)) 또는 베클로메타손, 포르모테롤 및 글리코피로니움의 조합(트림보우(Trimbow®))
CSJ117 및 상응하는 위약은 Concept1 흡입 장치와 함께 분말 충전 캡슐로서 제공된다.
모집단:
연구 모집단에는 중등도 내지 중증 COPD(GOLD 2 및 3)가 있는 남성 및 여성 환자(40세 이상)가 포함된다. 환자는 삼중(ICS+LABA+LAMA) 요법에도 불구하고 악화(지난 18개월 동안 2회 이상의 중등도/중증 악화 또는 악화로 인한 1회 이상의 입원), 기준선에서 증상(CAT 15 이상)이 발생하는 경향이 있다.
주요 포함 기준
이 연구에 포함될 자격이 있는 참가자는 다음 기준을 모두 충족해야 한다:
· 사전 서면 동의서를 제공할 수 있음
· 스크리닝 방문 시 40세 이상의 남성 및 여성 성인 환자
· 기관지 확장제 후 FEV1/FVC < 0.7 및 기관지 확장제 후 FEV1가 스크리닝 및 기준선 방문에서 예측된 값의 ≥ 30 및 ≤ 80%로, 허용 가능하고 재현 가능한 폐활량 측정을 수행할 수 있음(GOLD 단계 II 또는 III COPD)
· 무작위화 전 CAT >=15점
· 스크리닝 방문 전 적어도 1년 동안 의사가 진단한 COPD 병력이 있는 환자
· 지난 18개월 동안 적어도 2회의 중등도 내지 중증 COPD 악화 또는 COPD 악화로 인한 1회의 입원의 문서화된 병력
· 적어도 10갑년의 흡연력이 있는 현재 또는 과거 흡연자
주요 제외 기준
다음 기준 중 임의의 것을 충족하는 참가자는 이 연구에 포함될 자격이 없다:
· 천식의 과거 또는 현재 병력이 있는 환자
· 순환 호산구 수준을 높일 수 있는 COPD 또는 알레르기성 비염 이외의 병태(예를 들어, 천식, 호산구 증가 증후군, Churg-Strauss 증후군)의 현재 또는 과거 병력이 있는 환자. 스크리닝 전 6개월 이내에 알려진 기생충 침입이 있는 환자도 제외된다.
· α-1 항트립신 결핍증의 임상 진단을 받은 환자(이형접합 유전자형이 등록될 수 있음)
· 수반되는 만성 또는 중증 폐 질환(예를 들어, 사르코이드증, 간질성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 결핵)의 병력이 있는 환자. 예외: 경증 또는 중등도의 폐 고혈압 또는 기관지확장증을 동반한 환자는 참가가 허용된다.
· 아래 치료 섹션에 열거된 금지된 치료를 받는 환자
· 등록 시, 등록 시 실험 약물의 5 반감기 이내, 또는 등록 시 실험 약물의 최종 용량 후 30일 이내 중 더 긴 기간; 또는 임상 연구 프로토콜에 열거된 대로 현지 규정에서 요구하는 경우 그 이상의 기간에서의 다른 시험 약물의 사용
SEQUENCE LISTING <110> Novartis AG Ajmera, Ankur Dederichs, J?gen Grant, Sarah Henson, Kristin Jain, Monish Pagani, Sandro PANG, Yinuo Rowlands, Marianna <120> METHODS OF TREATING AN INFLAMMATORY OR OBSTRUCTIVE AIRWAY DISEASE USING ANTI-TSLP ANTIBODY <130> PAT058761 <150> US 62/967313 <151> 2020-01-29 <150> US 63/031520 <151> 2020-05-28 <160> 70 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 1 Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Met His 1 5 10 <210> 2 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 2 His Ile Lys Ser Lys Thr Asp Ala Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 3 Glu Ile Tyr Tyr Tyr Ala Phe Asp Ser 1 5 <210> 4 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 4 Asp Tyr Trp Met His 1 5 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 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Leu Val Val Tyr 35 40 45 Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Trp Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Gly Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys 100 105 110 Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln 115 120 125 Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly 130 135 140 Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly 145 150 155 160 Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala 165 170 175 Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser 180 185 190 Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val 195 200 205 Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 <210> 35 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 35 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Pro Ile Arg Asn Trp 20 25 30 Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Trp Gly Ala Ser His Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Val Gln Ile Gly Glu Asp Pro Val 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 36 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 36 Arg Ala Ser Arg Pro Ile Arg Asn Trp Leu Asp 1 5 10 <210> 37 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 37 Gly Ala Ser His Leu Gln Ser 1 5 <210> 38 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 38 Leu Leu Ile Trp Gly Ala Ser His Leu Gln 1 5 10 <210> 39 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 39 Val Gln Ile Gly Glu Asp Pro Val Thr 1 5 <210> 40 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 40 Gly Phe Ser Ile Thr Thr Ser Gly Tyr Tyr Trp Thr 1 5 10 <210> 41 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 41 Gly Phe Ser Ile Thr Thr Ser Gly Tyr Tyr Trp Ser 1 5 10 <210> 42 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 42 Tyr Ile Gly Tyr Asn Ser Lys Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 43 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 43 Tyr Ile Gly Tyr Asn Ser Lys Thr Tyr Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 44 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 44 Ser Leu Tyr Gly Gly Tyr Lys Asp Ala Phe Asp Ser 1 5 10 <210> 45 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 45 Lys Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser Leu His 1 5 10 <210> 46 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 46 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser Leu His 1 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30 Gly Tyr Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Met Gly Tyr Ile Gly Tyr Asn Ser Lys Thr Tyr Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ser Leu Tyr Gly Gly Tyr Lys Asp Ala Phe Asp Ser Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 54 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 54 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Phe Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Pro Gly Phe Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 55 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 55 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Met Gly Tyr Ile Gly Tyr Asn Ser Lys Thr Tyr Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ser Leu Tyr Gly Gly Tyr Lys Asp Ala Phe Asp Ser Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 56 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 56 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Phe Ala Ser Arg Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala 65 70 75 80 Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Pro Gly Phe Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 57 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 57 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Tyr Ile Gly Tyr Asn Ser Lys Thr Tyr Tyr Ser Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ser Leu Tyr Gly Gly Tyr Lys Asp Ala Phe Asp Ser Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 58 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 58 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gln His Arg Pro Gly Glu Thr Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Phe Ala Ser Arg Ser Ile Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Pro Gly Phe Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 59 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 59 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Met Gly Tyr Ile Gly Tyr Asn Ser Lys Thr Tyr Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu 65 70 75 80 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ser Leu Tyr Gly Gly Tyr Lys Asp Ala Phe Asp Ser Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 60 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 60 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Phe Ala Ser Arg Ser Ile Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Pro Gly Phe Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 61 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 61 Gly Tyr Ile Phe Thr Asp Tyr Ala Met His 1 5 10 <210> 62 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 62 Thr Phe Ile Pro Leu Leu Asp Thr Ser Asp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 <210> 63 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 63 Met Gly Val Thr His Ser Tyr Val Met Asp Ala 1 5 10 <210> 64 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 64 Arg Ala Ser Gln Pro Ile Ser Ile Ser Val His 1 5 10 <210> 65 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 65 Phe Ala Ser Gln Ser Ile Ser 1 5 <210> 66 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 66 Gln Gln Thr Phe Ser Leu Pro Tyr Thr 1 5 <210> 67 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 67 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Thr Phe Ile Pro Leu Leu Asp Thr Ser Asp Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Met Gly Val Thr His Ser Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 68 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 68 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Pro Ile Ser Ile Ser 20 25 30 Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Phe Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Phe Ser Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr 100 105 <210> 69 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 69 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly 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Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims (73)

  1. 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 약 2 mg 내지 약 16 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 약 2 mg 내지 약 16 mg의 용량의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  3. 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하는 방법에 관한 것으로, 치료적 유효량의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 투여하는 단계를 포함하고, 대상체는 비 호산구 프로파일 또는 저 호산구 프로파일을 갖는 대상체인 방법.
  4. 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하는 방법으로서, 치료적 유효량의 항-TSLP 항체 또는 항체 변이형을 투여하는 단계를 포함하고, 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은, 대상체는 Th2 저 프로파일을 갖는 대상체인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 단편은
    a) 약 2 mg, 특히 2 mg; 또는
    b) 약 4 mg, 특히 4 mg; 또는
    c) 약 8 mg, 특히 8 mg; 또는
    d) 약 16 mg, 특히 16 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 단편은 1일 1회 상기 용량으로 투여되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 단편은 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 1년 이상의 기간 동안 투여되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 단편은 대상체에게 경구 또는 경비로 투여되고, 특히 항체 또는 항체 단편은 대상체에게 에어로졸 형태로 투여되는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 항체 또는 항체 단편은 대상체에게 흡입에 의해 투여되고, 특히 항체 또는 항체 단편은 대상체에게 건조 분말 흡입기를 사용하여 투여되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 알레르기성 천식 또는 비알레르기성 천식을 앓는 대상체인 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 경증 천식을 앓는 대상체인 방법.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 중등도 천식을 앓는 대상체인 방법.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 중등도 내지 중증 천식 또는 중증 천식을 앓는 대상체인 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 대상체는 조절되지 않는 천식, 특히 중증의 조절되지 않는 천식을 앓는 대상체인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 호산구성 또는 비호산구성 천식을 앓는 대상체인 방법.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 호산구성 또는 비호산구성 COPD를 앓는 대상체인 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 대상체는 특히 치료 시작 시 또는 진단 시에 높은 호산구 수, 예를 들어, ≥250개 세포/μl, 특히 ≥300개 세포/μl를 갖는 대상체인 방법.
  18. 제15항 또는 제16항에 있어서, 대상체는 특히 치료 시작 시 또는 진단 시에 낮은 호산구 수, 예를 들어, <200개 세포/μl, 특히 <300개 세포/μl를 갖는 대상체인 방법.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 Th2 저 프로파일을 갖는 대상체인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 대상체는 특히 치료 시작 시 또는 진단 시에 100 IU/ml 이하의 IgE 또는 140개 세포/μl 미만의 호산구 수의 Th2 프로파일을 갖는 대상체인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는
    (a) 중간 용량 또는 고용량의 코르티코스테로이드, 예를 들어, 흡입 코르티코스테로이드(ICS); 또는
    (b) LABA와 조합한 중간 용량 또는 고용량의 코르티코스테로이드, 예를 들어, 흡입 코르티코스테로이드(ICS)(ICS/LABA); 또는
    (c) LABA와 조합한 중간 용량 또는 고용량의 코르티코스테로이드, 예를 들어, 흡입 코르티코스테로이드(ICS) 및 최대 2종의 추가 ICS-LABA 조절제, 예를 들어, LTRA, 테오필린 또는 이의 유도체 또는 LAMA(ICS/LABA/LAMA);
    의 배경 요법을 받는 중인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 다음의 기준 중 적어도 하나에 따라 선택되는 대상체인 방법:
    a) 항체 또는 항체 단편을 이용한 치료 전 대상체의 기관지 확장제 후 가역성이 FEV1 ≥ 12% 및 ≥ 200 mL임;
    b) 항체 또는 항체 단편을 이용한 치료 전 대상체의 기관지 확장제 전 폐활량 측정치가 FEV1≥40% 및 ≤85%임;
    c) 항체 또는 항체 단편을 이용한 치료 전 대상체의 ACQ-5 점수가 ≥ 1.5임.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 치료 제12주까지, 바람직하게는 제4주 또는 제8주까지 다음 중 적어도 하나를 달성하는 것인 방법:
    a) FVC의 개선;
    b) FEV1의 개선;
    c) FeNO의 개선
    d) 아침 및 저녁 최고 호기 유량(PEF)의 개선;
    e) 천식의 하나 이상의 증상의 개선, 예를 들어, 천식 증상 일지로 측정한 주간 및 야간 천식 증상 점수(ADSD 및/또는 ANSD)의 감소;
    f) ACQ-5 점수의 감소;
    g) 천식 삶의 질 설문(AQLQ) 점수, 예를 들어, AQLQ+12 점수의 감소.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 대상체의 혈액, 가래, 기관지폐포액, 또는 폐에서 호산구를 감소시키는 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 Th2 세포 수를 감소시키고, 특히 투여는 대상체의 세포 수를 Th2 고 집단에서 Th2 저 집단으로 이동시키는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 항-TSLP 항체 또는 이의 항체 단편을 투여 받지 않은 대상체와 비교하여 천식 또는 COPD 악화까지의 시간을 지연시키는 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 다음 중 어느 하나로부터 선택되는 것인 방법:
    a) 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편:
    서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
    서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2;
    서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3;
    서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
    서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
    서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3;
    b) 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편:
    서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
    서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2;
    서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3;
    서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
    서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
    서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3; 및
    c) 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편
    서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
    서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2;
    서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3;
    서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
    서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
    서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3.
  28. 제22항에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 다음을 포함하는 것인 방법:
    a) 다음을 포함하는 중쇄 가변 영역:
    i. 서열번호 7의 아미노산 서열, 또는
    ii. 서열번호 7과 적어도 90% 동일한 서열, 또는
    iii. 서열번호 7의 보존적 변이형; 및
    b) 다음을 포함하는 경쇄 가변 영역:
    i. 서열번호 17의 아미노산 서열, 또는
    ii. 서열번호 17과 적어도 90% 동일한 서열, 또는
    iii. 서열번호 17의 보존적 변이형.
  29. 제22항 또는 제23항에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 다음을 포함하는 것인 방법:
    a) 다음을 포함하는 중쇄:
    i. 서열번호 9의 아미노산 서열, 또는
    ii. 서열번호 9와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
    iii. 서열번호 9의 보존적 변이형, 및
    b) 다음을 포함하는 경쇄:
    i. 서열번호 19의 아미노산 서열, 또는
    ii. 서열번호 19와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
    iii. 서열번호 19의 보존적 변이형.
  30. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 다음을 포함하는 것인 방법: 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3.
  31. 제30항에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 다음을 포함하는 것인 방법:
    a) 다음을 포함하는(또는 다음으로 구성되는) 중쇄 가변 영역:
    i. 서열번호 32의 아미노산 서열, 또는
    ii. 서열번호 32와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
    iii. 서열번호 32의 보존적 변이형; 및
    b) 다음을 포함하는(또는 다음으로 구성되는) 경쇄 가변 영역:
    i. 서열번호 31의 아미노산 서열, 또는
    ii. 서열번호 31과 적어도 90% 동일한 서열, 또는
    iii. 서열번호 31의 보존적 변이형.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 다음을 포함하는 것인 방법:
    a) 다음을 포함하는(또는 다음으로 구성되는) 중쇄:
    i. 서열번호 33의 아미노산 서열, 또는
    ii. 서열번호 33과 적어도 90% 동일한 서열, 또는
    iii. 서열번호 33의 보존적 변이형, 및
    b) 다음을 포함하는(또는 다음으로 구성되는) 경쇄:
    i. 서열번호 34의 아미노산 서열, 또는
    ii. 서열번호 34와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
    iii. 서열번호 34의 보존적 변이형.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 2주마다, 특히 4주마다의 간격으로 70 mg 내지 280 mg, 예를 들어, 70 mg 또는 210 mg 또는 280 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 단편은 Fab, Fab’, F(ab’)2, scFv, 미니바디, 또는 디아바디로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 항체 단편은 Fab, 더욱 특별하게는 인간 또는 인간화 Fab인 것인 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 인간 면역글로불린인 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 작용제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 제2 작용제는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법:
    a) 코르티코스테로이드, 예를 들어 흡입 코르티코스테로이드(ICS)(예를 들어, 플루티카손 푸로에이트, 부데소니드, 베클로메타손) 또는 경구 코르티코스테로이드;
    b) 기관지 확장제, 예를 들어, 지속성 β2 효능제(LABA)(예를 들어, 빌란테롤, 포르모테롤), 속효성 β2 효능제(SABA)(예를 들어, 살부테롤, 레보살부테롤), 항콜린제, 예를 들어 이프라트로피움, 티오트로피움, 아클리디니움 및 글리코피로니움;
    c) 류코트리엔 수용체 길항제(LTRA), 예를 들어, 테오필린 또는 이의 유도체, 몬테루카스트(Montelukast), 자피를루카스트(Zafirlukast) 및 프란루카스트(Pranlukast);
    d) 지속성 항무스카린제(LAMA), 예를 들어 티오트로피움, 우메클리디늄, 글리코피로니움;
    e) 크로몬;
    f) 항히스타민제;
    g) 항류코트리엔제; 및
    h) PDE-4 억제제.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 단편의 투여는 특히 코르티코스테로이드 요법을 위한 제36항 또는 제37항의 제2 작용제 요법의 필요성을 제거하거나 감소시키는 것인 방법.
  39. 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편으로서, 약 2 mg 내지 약 16 mg의 용량으로 대상체에게 투여되는 것인 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
  40. 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하는 데 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편으로서, 대상체에게 약 2 mg 내지 약 16 mg의 용량으로 투여되는 것인 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
  41. 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하는 데 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편으로서, 대상체는 비 호산구 프로파일 또는 저 호산구 프로파일을 갖는 대상체인 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
  42. 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하는 데 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편으로서, 대상체는 Th2 저 프로파일을 갖는 대상체인 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편.
  43. 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도로서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 약 2 mg 내지 약 16 mg의 용량으로 대상체에게 투여되는 것인 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
  44. 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하기 위한 의약의 제조를 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도로서, 대상체에게 약 2 mg 내지 약 16 mg의 용량으로 투여되는 것인 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
  45. 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하기 위한 의약의 제조를 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도로서, 대상체는 비 호산구 프로파일 또는 저 호산구 프로파일을 갖는 대상체인 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
  46. 대상체에서 천식을 치료하거나 대상체에서 천식 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 ACQ-5 점수를 감소시키거나 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하거나 대상체에서 COPD 악화의 빈도 및/또는 중증도를 감소시키거나 대상체에서 EXACT - 호흡기 증상(E-RS) 점수를 감소시키거나 대상체에서 천식 또는 COPD 증상을 개선하기 위한 의약의 제조를 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도로서, 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은, 대상체는 Th2 저 프로파일을 갖는 대상체인 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 용도.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 단편은 제약 조성물에 배치되고, 특히 상기 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 것인, 제1항 내지 제38항 중 어느 하나에 따른 방법, 또는 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 따른 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 또는 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 용도.
  48. 제47항에 있어서, 조성물은 2 mg 내지 16 mg의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 포함하는 것인, 방법, 또는 사용하기 위한 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 또는 용도.
  49. 분무 건조 입자를 포함하는 제약 조성물로서,
    i. 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 특히 항-TSLP 항체 단편, 더욱 특별하게는 항-TSLP 항체 Fab를 포함하는 코어(상기 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 조성물의 약 1% 내지 약 70% (w/w), 특히 조성물의 약 3% 내지 약 50% (w/w)임);
    및
    ii. 트리류신을 포함하는 쉘(트리류신은 조성물의 약 1% 내지 약 25% (w/w), 특히 약 10% 내지 약 15% (w/w), 바람직하게는 10% w/w임)을 포함하는 제약 조성물.
  50. 제49항에 있어서, 0.5 mg 내지 16 mg의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 포함하는 제약 조성물.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 코어는 트레할로스를 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.
  52. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 4.5 내지 6.0의 pH를 갖는 제약 조성물.
  53. 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제, 예를 들어, 히스티딘 및/또는 HCl을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  54. 제49항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 다음 중 어느 하나로부터 선택되는 것인 제약 조성물:
    a) 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편:
    서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
    서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2;
    서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3;
    서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
    서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
    서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3;
    b) 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편:
    서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
    서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2;
    서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3;
    서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
    서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
    서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3; 및
    c) 다음을 포함하는 항체 또는 항체 단편
    서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
    서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2;
    서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3;
    서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
    서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
    서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3.
  55. 제54항에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 다음을 포함하는 것인 제약 조성물:
    a) 다음을 포함하는 중쇄 가변 영역:
    i. 서열번호 7의 아미노산 서열, 또는
    ii. 서열번호 7과 적어도 90% 동일한 서열, 또는
    iii. 서열번호 7의 보존적 변이형; 및
    b) 다음을 포함하는 경쇄 가변 영역:
    i. 서열번호 17의 아미노산 서열, 또는
    ii. 서열번호 17과 적어도 90% 동일한 서열, 또는
    iii. 서열번호 17의 보존적 변이형.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편은 다음을 포함하는 것인 제약 조성물:
    a) 다음을 포함하는 중쇄:
    i. 서열번호 9의 아미노산 서열, 또는
    ii. 서열번호 9와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
    iii. 서열번호 9의 보존적 변이형, 및
    b) 다음을 포함하는 경쇄:
    i. 서열번호 19의 아미노산 서열, 또는
    ii. 서열번호 19와 적어도 90% 동일한 서열, 또는
    iii. 서열번호 19의 보존적 변이형.
  57. 제49항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 단편은 Fab, Fab’, F(ab’)2, scFv, 미니바디, 또는 디아바디로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 항체 단편은 Fab, 더욱 특별하게는 인간 또는 인간화 Fab인 것인 제약 조성물.
  58. 제49항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 약 3~3.5% (w/w), 약 6~6.5% (w/w), 약 12~13% (w/w), 약 25% (w/w), 약 50% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 포함하는 제약 조성물.
  59. 제49항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10% 내지 약 95% (w/w)의 트레할로스, 특히 약 20% (w/w) 내지 약 85% (w/w)의 트레할로스를 포함하는 제약 조성물.
  60. 제49항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 트레할로스: 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편의 비율은 0.4 초과, 0.5 초과, 0.6 초과, 0.65 초과, 1 초과, 1.5 초과, 2 초과, 3 초과, 4 초과, 5 초과, 10 초과, 15 초과, 20 초과, 25 초과인 제약 조성물.
  61. 제49항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2% (w/w) 내지 약 15% (w/w)의 히스티딘, 특히 약 5% (w/w) 내지 약 9% (w/w)의 히스티딘을 포함하는 제약 조성물.
  62. 제49항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.5% (w/w) 내지 약 4% (w/w)의 HCl, 특히 약 1% (w/w) 내지 약 2% (w/w)의 HCl을 포함하는 제약 조성물.
  63. 제49항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 약 3% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 81% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
    b) 약 5% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 71% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
    c) 약 6% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 78% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
    d) 약 10% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 66% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
    e) 약 10% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 74% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
    f) 약 12.5% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 71% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
    g) 약 20% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 55.5% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
    h) 약 25% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 50% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
    i) 약 25% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 58% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
    j) 약 40% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 35% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
    k) 약 50% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 24.5% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;
    l) 약 50% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 32.5% (w/w)의 트레할로스, 및 완충제;를 포함하는 제약 조성물.
  64. 제63항에 있어서,
    a) 약 3% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 81% (w/w)의 트레할로스, 약 5% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1% (w/w)의 HCl;
    b) 약 5% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 71% (w/w)의 트레할로스, 약 7.5% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1.5% (w/w)의 HCl;
    c) 약 6% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 78% (w/w)의 트레할로스, 약 5% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1% (w/w)의 HCl;
    d) 약 10% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 66% (w/w)의 트레할로스, 약 7.5% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1.5% (w/w)의 HCl;
    e) 약 10% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 74% (w/w)의 트레할로스, 약 5% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1% (w/w)의 HCl;
    f) 약 12.5% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 71% (w/w)의 트레할로스, 약 5% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1% (w/w)의 HCl;
    g) 약 20% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 55.5% (w/w)의 트레할로스, 약 8% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1.5% (w/w)의 HCl;
    h) 약 25% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 50% (w/w)의 트레할로스, 약 8% (w/w)의 히스티딘, 및 약 2% (w/w)의 HCl;
    i) 약 25% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 58% (w/w)의 트레할로스, 약 6% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1% (w/w)의 HCl;
    j) 약 40% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 35% (w/w)의 트레할로스, 약 8% (w/w)의 히스티딘, 및 약 2% (w/w)의 HCl
    k) 약 50% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 15% (w/w)의 트리류신, 약 24.5% (w/w)의 트레할로스, 약 8.5% (w/w)의 히스티딘, 및 약 2% (w/w)의 HCl;
    l) 약 50% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 약 10% (w/w)의 트리류신, 약 32.5% (w/w)의 트레할로스, 약 6% (w/w)의 히스티딘, 및 약 1.5% (w/w)의 HCl;을 포함하는 제약 조성물.
  65. 제49항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 3.13% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 10% (w/w)의 트리류신, 80.83% (w/w)의 트레할로스, 5.01% (w/w)의 히스티딘, 및 1.04% (w/w)의 HCl;
    b) 5% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 15% (w/w)의 트리류신, 70.97% (w/w)의 트레할로스, 7.53% (w/w)의 히스티딘, 및 1.56% (w/w)의 HCl;
    c) 6.25% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 10% (w/w)의 트리류신, 77.61% (w/w)의 트레할로스, 5.09% (w/w)의 히스티딘, 및 1.05% (w/w)의 HCl;
    d) 10% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 15% (w/w)의 트리류신, 65.76% (w/w)의 트레할로스, 7.66% (w/w)의 히스티딘, 및 1.59% (w/w)의 HCl;
    e) 10% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 10% (w/w)의 트리류신, 73.73% (w/w)의 트레할로스, 5.19% (w/w)의 히스티딘, 및 1.08% (w/w)의 HCl;
    f) 12.5% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 10% (w/w)의 트리류신, 71.15% (w/w)의 트레할로스, 5.25% (w/w)의 히스티딘, 및 1.09% (w/w)의 HCl;
    g) 20% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 15% (w/w)의 트리류신, 55.44% (w/w)의 트레할로스, 7.92% (w/w)의 히스티딘, 및 1.64% (w/w)의 HCl;
    h) 25% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 15% (w/w)의 트리류신, 50.29% (w/w)의 트레할로스, 8.05% (w/w)의 히스티딘, 및 1.67% (w/w)의 HCl;
    i) 25% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 10% (w/w)의 트리류신, 58.26% (w/w)의 트레할로스, 5.58% (w/w)의 히스티딘, 및 1.16% (w/w)의 HCl;
    j) 40% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 15% (w/w)의 트리류신, 34.81% (w/w)의 트레할로스, 8.43% (w/w)의 히스티딘, 및 1.75% (w/w)의 HCl
    k) 50% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 15% (w/w)의 트리류신, 24.5% (w/w)의 트레할로스, 8.69% (w/w)의 히스티딘, 및 1.81% (w/w)의 HCl
    l) 50% (w/w)의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 10% (w/w)의 트리류신, 32.48% (w/w)의 트레할로스, 6.22% (w/w)의 히스티딘, 및 1.3% (w/w)의 HCl;을 포함하는 제약 조성물.
  66. 제39항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 의약, 특히 흡입을 통한 투여에 적합한 캡슐 또는 블리스터 또는 블리스터 패키지의 제조에 사용되고, 더욱 특별하게는 각각의 캡슐 또는 블리스터는 0.5 mg 내지 16 mg의 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 포함하는 것인 제약 조성물.
  67. 흡입을 통한 투여용 의약으로서, 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편, 특히 항-TSLP 항체 단편, 더욱 특별하게는 항-TSLP 항체 Fab를 포함하고, 0.5 mg 내지 16 mg의 상기 항-TSLP 항체 또는 항-TSLP 항체 단편을 포함하는 의약.
  68. 제67항에 있어서, 제49항 내지 제66항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 포함하는 의약.
  69. 제67항 또는 제68항에 있어서, 분말 형태, 특히 건조 분말 형태이고, 특히 캡슐 또는 블리스터에 저장된 분말 형태이고, 더욱 특별하게는 상기 캡슐 또는 상기 블리스터는 흡입을 통한 투여에 적합한 의약.
  70. 제49항 내지 제66항 중 어느 한 항의 제약 조성물 또는 제67항 내지 제69항 중 어느 한 항의 의약 및 제약 조성물 또는 의약을 대상체에게 전달하는 장치를 포함하는 키트.
  71. 제70항에 있어서, 장치는 제약 조성물 또는 의약을 에어로졸 형태로 전달하고, 특히 장치는 건조 분말 흡입기인 키트.
  72. 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 사용하기 위한 제49항 내지 제66항 중 어느 한 항의 제약 조성물 또는 제67항 내지 제69항 중 어느 한 항의 의약.
  73. 제72항에 있어서, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물 또는 의약.
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