JP2023512021A - 抗ｔｓｌｐ抗体を用いて炎症性又は閉塞性気道疾患を治療する方法 - Google Patents

抗ｔｓｌｐ抗体を用いて炎症性又は閉塞性気道疾患を治療する方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を用いることにより、重度の喘息を含む喘息又はＣＯＰＤなどの炎症性又は閉塞性気道疾患を治療するための方法、治療レジメン、使用、キット、組成物及び医薬に関する。

Description

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的手段により提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２０年１１月１０日に作成された前記ＡＳＣＩＩのコピーは、ＰＡＴ０５８６７１＿ＳＥＱ ＬＩＳＴＩＮＧ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称であり、サイズが５３．１ＫＢである。
本開示は、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を用いることにより、重度の喘息を含む喘息又はＣＯＰＤなどの炎症性又は閉塞性気道疾患を治療するための方法、治療レジメン、使用、キット、組成物及び医薬に関する。
喘息は、喘鳴、息切れ、胸部圧迫感及び咳の症状を伴う慢性気道炎症を特徴とし、その症状は、時間及び強度の経過とともに変化する。さらに、患者は、様々な気流制限を示す。世界中で約３億人が喘息に罹患しており、毎年喘息によって約２５０，０００万人が死亡している（Ｄ’Ａｍａｔｏ ｅｔ ａｌ ２０１６）。軽症型の喘息は、現在利用可能な治療法（吸入気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬、経口及び吸入コルチコステロイド）により一般に良好にコントロールされるが、喘息患者の約１０％は、標準治療が無効である。これらの患者の一部は、抗免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｅ又は抗インターロイキン（ＩＬ）－５療法に応答する可能性があるが、多くの重度の喘息患者は、重大な喘息関連症状を経験し続ける。これらの重度の喘息患者に対する疾患修飾療法は、満たされていない重大な医学的必要性に対処することになるであろう。
好酸球性炎症及びアトピーのエビデンスを特徴とする２型炎症を伴う喘息の場合、Ｔヘルパー２型（Ｔｈ２）免疫経路要素は、気道炎症及び気道過敏性の発生及び維持において極めて重要である。Ｔｈ２応答の重要な上流調節因子は、胸腺間質性リンパ球新生因子ＴＳＬＰ）である（Ｈｅ ａｎｄ Ｇｅｈａ，２０１０、Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．１１８３：１３－２４）。ＴＳＬＰの役割は、樹状細胞を調節し、ナイーブＴ細胞の炎症性Ｔｈ２細胞への分化を誘導し、自然免疫応答の一部として肥満細胞、好酸球及びマクロファージからのサイトカイン分泌を促進することである。高レベルのＴＳＬＰ発現が喘息性肺上皮細胞及び慢性アトピー性皮膚炎の病変で認められており、アレルギー性炎症におけるＴＳＬＰの役割が示唆されている（Ｚｉｅｇｌｅｒ ａｎｄ Ａｒｔｉｓ，２０１０、Ｎａｔｕｒｅ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １１，２８９－２９３）。より最近のエビデンスは、ＴＳＬＰがＴｈ１７細胞の分化及びＴｈ１７駆動炎症過程に関係することを示している（Ｈａｒｔｇｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ６３，１８７８－１８８７；Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｌｌｅｒｇｙ：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ３９，８９－１００；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．２０１４，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ７６，３３－４５）。慢性アレルギー性（アトピー性）喘息は、多くの場合、Ｔｈ２型炎症を特徴とする一方、非アレルギー性喘息性炎症は、Ｔｈ１とＴｈ１７との混合サイトカイン環境を伴って主に好中球性である。喘息における慢性炎症の結果には、気管支過剰反応性（ＢＨＲ）、粘液過剰産生、気道壁リモデリング及び気道狭窄が含まれる（Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ ａｎｄ Ｈａｍｍａｄ，２０１４，Ｎａｔｕｒｅ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６，４５－５６）。ＴＳＬＰは、アレルギー性喘息応答の開始及び維持／増強に関与することが示された（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２４，８２７－８３８）。さらに最近、ＴＳＬＰシグナル伝達は、局所抗原チャレンジに対する記憶Ｔ細胞のリコール応答に必要であることもわかった（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １３５，７８１－７９１ ｅ７８３）。
ＴＳＬＰは、喘息患者の気道上皮で主に発現する。喘息患者では、肺組織及び気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液の両方でＴＳＬＰタンパク質レベルの増加が観察されており、ＴＳＬＰレベルは、疾患の重症度と相関している（Ｙｉｎｇ ｅｔ ａｌ ２００８、Ｙｉｎｇ ｅｔ ａｌ ２００５）。さらに、重度の喘息患者の気道粘膜固有層において、ＴＳＬＰ発現の増加が観察されている（Ｆｅｒｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ ２０１２）。
喘息の利用可能な治療があるにもかかわらず、喘息患者のための新しい治療選択肢に対する高い医学的必要性が依然として存在する。ＣＳＪ１１７は、ヒトＴＳＬＰに対する強力な中和抗体断片（抗原結合断片、Ｆａｂ）である（国際公開第２０１７／０４２７０１号パンフレット）。ＣＳＪ１１７は、ＴＳＬＰを標的とする吸入Ｆａｂとして、炎症性又は閉塞性気道疾患、特に喘息、より特に重度の喘息に対し有効であり、良好な安全性及び忍容性プロファイルを有する治療法となる可能性をもたらす。本発明は、喘息、特に重度の喘息又はＣＯＰＤなどの炎症性又は閉塞性気道疾患の治療におけるＣＳＪ１１７の使用に関する。本発明は、本発明者らが気道疾患の治療に有効であることを見出した投薬レジメンに関する。
第１の態様では、本発明は、炎症性又は閉塞性気道疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、約２ｍｇ～約１６ｍｇの用量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を投与することを含む方法に関する。
第２の態様では、本発明は、喘息を治療するか、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度を低減するか、又は対象のＡＣＱ－５スコアを減少させるか、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するか、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度を低減するか、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアを減少させるか、又は喘息若しくはＣＯＰＤの症状を改善する方法であって、それを必要とする対象に、約２ｍｇ～約１６ｍｇの用量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を投与することを含む方法に関する。
第３の態様では、本発明は、喘息を治療するか、又は喘息発作の頻度及び／若しくは重症度を低減するか、又は対象のＡＣＱ－５スコアを減少させるか、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するか、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度を低減するか、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアを減少させるか、又は対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状を改善する方法であって、治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を投与することを含み、対象は、非好酸球性プロファイル又は低好酸球性プロファイルを有する、方法に関する。
第４の態様では、本発明は、喘息を治療するか、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度を低減するか、又は対象のＡＣＱ－５スコアを減少させるか、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するか、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度を低減するか、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアを減少させるか、又は対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状を改善する方法であって、治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体バリアントを投与することを含み、抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片であり、対象は、低Ｔｈ２プロファイルを有する、方法に関する。
第５の態様では、本発明は、炎症性又は閉塞性気道疾患の治療に使用するための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片に関し、ここで、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、約０．５ｍｇ～約１６ｍｇの用量で対象に投与される。さらに又は代わりに、本発明は、炎症性又は閉塞性気道疾患を治療するための医薬の製造のための、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用に関し、ここで、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、約２ｍｇ～約１６ｍｇの用量で対象に投与される。
第６の態様では、本発明は、喘息の治療、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＡＣＱ－５スコアの減少、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、又は対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状の改善に使用するための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片であって、対象は、非好酸球性プロファイル又は低好酸球性プロファイルを有する、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片に関する。さらに又は代わりに、本発明は、喘息の治療、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＡＣＱ－５スコアの減少、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、又は対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状の改善のための医薬の製造のための、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用であって、対象は、非好酸球性プロファイル又は低好酸球性プロファイルを有する、使用に関する。
第７の態様では、本発明は、喘息の治療、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＡＣＱ－５スコアの減少、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、又は対象における対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状の改善に使用するための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片であって、対象は、低Ｔｈ２プロファイルを有する、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片に関する。さらに又は代わりに、本発明は、喘息の治療、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＡＣＱ－５スコアの減少、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、又は対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状の改善のための医薬の製造のための、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用であって、対象は、低Ｔｈ２プロファイルを有する、使用に関する。
第８の態様では、本発明は、喘息の治療、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＡＣＱ－５スコアの減少、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、又は喘息若しくはＣＯＰＤの症状の改善に使用するための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片に関し、ここで、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、約０．５ｍｇ～約１６ｍｇの用量で対象に投与される。さらに又は代わりに、本発明は、喘息の治療、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＡＣＱ－５スコアの減少、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、又は喘息若しくはＣＯＰＤの症状の改善のための医薬の製造のための、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用であって、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、約２ｍｇ～約１６ｍｇの用量で対象に投与される、使用に関する。
第９の態様では、本発明は、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、特に抗ＴＳＬＰ抗体断片、より特に抗ＴＳＬＰ抗体Ｆａｂを含む、吸入を通して投与するための医薬に関し、ここで、医薬は、０．５ｍｇ～１６ｍｇの前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を含む。一実施形態では、本発明は、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、特に抗ＴＳＬＰ抗体断片、より特に抗ＴＳＬＰ抗体Ｆａｂを含む、吸入を通して投与するための医薬に関し、ここで、前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、医薬の約１％～約７０％（ｗ／ｗ）、特に医薬の約３％～約５０％（ｗ／ｗ）であり、医薬は、２ｍｇ～１６ｍｇの前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を含む。
第１０の態様では、本発明は、医薬組成物であって、（ｉ）抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、特に抗ＴＳＬＰ抗体断片、より特に抗ＴＳＬＰ抗体Ｆａｂを含むコアであって、前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、組成物の約１％～約７０％（ｗ／ｗ）、特に組成物の約３％～約５０％（ｗ／ｗ）である、コアと、（ｉｉ）トリロイシンを含むシェルであって、トリロイシンは、組成物の約１％～約２５％（ｗ／ｗ）、特に約１０％～約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは１０％（ｗ／ｗ）である、シェルとを含む噴霧乾燥粒子を含む医薬組成物に関する。
第１１の態様では、本発明は、本発明の医薬組成物又は本発明の医薬と、医薬組成物又は医薬を対象に送達するための器具とを含むキットに関する。
第１２の態様では、本発明は、炎症性又は閉塞性気道疾患の治療に使用するための本発明の医薬組成物又は医薬に関する。
本開示の非限定的実施形態は、以下の実施形態において記載される。
実施形態１．炎症性又は閉塞性気道疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、約０．５ｍｇ～約１６ｍｇ、特に約２ｍｇ～約１６ｍｇ、とりわけ約４ｍｇ～約１６ｍｇの用量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を投与することを含む方法。
実施形態２．喘息を治療するか、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度を低減するか、又は対象のＡＣＱ－５スコアを減少させるか、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するか、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度を低減するか、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアを減少させる方法であって、それを必要とする対象に、約０．５ｍｇ～約１６ｍｇ、特に約２ｍｇ～約１６ｍｇ、とりわけ約４ｍｇ～約１６ｍｇの用量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を投与することを含む方法。
実施形態３．喘息を治療するか、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度を低減するか、又は対象のＡＣＱ－５スコアを減少させるか、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するか、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度を低減するか、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアを減少させるか、又は対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状を改善する方法であって、治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を投与することを含み、対象は、非好酸球性プロファイル又は低好酸球性プロファイルを有する、方法。
実施形態４．喘息を治療するか、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度を低減するか、又は対象のＡＣＱ－５スコアを減少させるか、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するか、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度を低減するか、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアを減少させるか、又は対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状を改善する方法であって、治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体バリアントを投与することを含み、抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片であり、対象は、低Ｔｈ２プロファイルを有する、方法。
実施形態５．抗体又は抗体断片は、
ａ）約０．５ｍｇ、特に０．５ｍｇ、又は
ｂ）約１ｍｇ、特に１ｍｇ、又は
ｃ）約２ｍｇ、特に２ｍｇ、又は
ｄ）約４ｍｇ、特に４ｍｇ、又は
ｅ）約８ｍｇ、特に８ｍｇ、又は
ｆ）約１６ｍｇ、特に１６ｍｇ
の用量で投与される、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６．用量は、一日用量である、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７．抗体又は抗体断片は、１日１回、前記用量で投与される、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８．抗体又は抗体断片は、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも６か月、少なくとも９か月、少なくとも１年又はそれを超える期間にわたって投与される、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９．抗体又は抗体断片は、対象に経口投与又は鼻腔内投与される、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０．抗体又は抗体断片は、エアロゾル化された形態で対象に投与される、実施形態９に記載の方法。
実施形態１１．抗体又は抗体断片は、吸入によって対象に投与される、実施形態９又は実施形態１０に記載の方法。
実施形態１２．抗体又は抗体断片は、ドライパウダー吸入器を使用して対象に投与される、実施形態１１に記載の方法。
実施形態１３．対象は、アレルギー性喘息又は非アレルギー性喘息を有する、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４．対象は、軽度の喘息を有する、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５．対象は、中等度の喘息を有する、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１６．対象は、中等度～重度の喘息又は重度の喘息を有する、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１７．対象は、コントロール不良喘息、特に重度のコントロール不良喘息を有する、実施形態１５又は１６に記載の方法。
実施形態１８．対象は、好酸球性喘息又は非好酸球性喘息を有する、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９．対象は、好酸球性ＣＯＰＤ又は非好酸球性ＣＯＰＤを有する、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２０．対象は、高好酸球数、例えば≧２５０細胞／μｌ、特に≧３００細胞／μｌを、特に治療の開始時又は診断時に有する、実施形態１８又は１９に記載の方法。
実施形態２１．対象は、低好酸球数、例えば＜２００細胞／μｌ、特に＜３００細胞／μｌを、特に治療の開始時又は診断時に有する、実施形態１８又は１９に記載の方法。
実施形態２２．対象は、低Ｔｈ２プロファイルを有する、実施形態１～１７及び２１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３．対象は、１００ＩＵ／ｍｌ以下のＩｇＥ又は１４０細胞／μｌ未満の好酸球数のＴｈ２プロファイルを、特に治療の開始時又は診断時に有する、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２４．対象は、成人又は青年である、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２５．対象は、小児である、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２６．対象は、以下のバックグラウンド療法を受けている、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の方法：
（ａ）中用量若しくは高用量のコルチコステロイド、例えば吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）、又は
（ｂ）中用量若しくは高用量のコルチコステロイド、例えば吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）と、ＬＡＢＡとの組み合わせ（ＩＣＳ／ＬＡＢＡ）、又は
（ｃ）中用量若しくは高用量のコルチコステロイド、例えば吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）と、ＬＡＢＡ及びＩＣＳ－ＬＡＢＡに追加する最大２種のコントローラー、例えばＬＴＲＡ、テオフィリン若しくはその誘導体又はＬＡＭＡとの組み合わせ、例えばＩＣＳ／ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡ）。
実施形態２７．対象は、以下の基準の少なくとも１つに従って選択される、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の方法：
ａ）抗体又は抗体断片による治療前に、対象は、ＦＥＶ１≧１２％及び≧２００ｍＬの気管支拡張後可逆性を有すること、
ｂ）抗体又は抗体断片による治療前に、対象は、気管支拡張前ＦＥＶ１≧４０％及び≦８５％のスパイロメトリーを有すること、
ｃ）抗体又は抗体断片による治療前に、対象は、≧１．５のＡＣＱ－５スコアを有すること。
実施形態２８．前記対象は、治療の１２週目までに、好ましくは４週目又は８週目までに、以下の少なくとも１つを達成する、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法：
ａ）ＦＶＣの改善、
ｂ）ＦＥＶ１の改善、
ｃ）ＦｅＮＯの改善、
ｄ）朝及び夕の最大呼気流量（ＰＥＦ）の改善、
ｅ）喘息症状日誌によって測定される喘息の１つ以上の症状の改善、例えば日中及び夜間の喘息症状スコア（ＡＤＳＤ及び／又はＡＮＳＤ）の減少、
ｆ）ＡＣＱ－５スコアの減少、
ｇ）喘息ＱＯＬ質問票（ＡＱＬＱ）スコア、例えばＡＱＬＱ＋１２スコアの減少。
実施形態２９．投与は、対象の血液、喀痰、気管支肺胞液又は肺の好酸球を減少させる、実施形態１～２８のいずれかに記載の方法。
実施形態３０．投与は、Ｔｈ２細胞数を減少させ、特に、投与は、対象における細胞数をＴｈ２高集団からＴｈ２低集団にシフトさせる、実施形態１～２９のいずれかに記載の方法。
実施形態３１．投与は、抗ＴＳＬＰ抗体又はその抗体断片を受けない対象と比較して、喘息又はＣＯＰＤ増悪までの時間を遅延させる、実施形態１～３０のいずれかに記載の方法。
実施形態３２．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、以下のいずれか１つから選択される、実施形態１～３１のいずれかに記載の方法：
ａ）抗体又は抗体断片であって、
配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び
配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３）
を含む抗体又は抗体断片、
ｂ）抗体又は抗体断片であって、
配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び
配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む抗体又は抗体断片、及び
ｃ）抗体又は抗体断片であって、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び
配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む抗体又は抗体断片。
実施形態３３．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、
ａ）重鎖可変領域であって、
ｉ．配列番号７のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号７と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号７の保存的バリアント
を含む重鎖可変領域、及び
ｂ）軽鎖可変領域であって、
ｉ．配列番号１７のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号１７と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号１７の保存的バリアント
を含む軽鎖可変領域
を含む、実施形態３２に記載の方法。
実施形態３４．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、
ａ）重鎖であって、
ｉ．配列番号９のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号９と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号９の保存的バリアント
を含む重鎖、及び
ｂ）軽鎖であって、
ｉ．配列番号１９のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号１９と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号１９の保存的バリアント
を含む軽鎖
を含む、実施形態３２又は実施形態３３に記載の方法。
実施形態３５．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、実施形態１～３１のいずれかに記載の方法。
実施形態３６．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、
ａ）重鎖可変領域であって、
ｉ．配列番号３２のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号３２と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号３２の保存的バリアント
を含む（又はそれからなる）重鎖可変領域、及び
ｂ）軽鎖可変領域であって、
ｉ．配列番号３１のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号３１と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号３１の保存的バリアント
を含む（又はそれからなる）軽鎖可変領域
を含む、実施形態３５に記載の方法。
実施形態３７．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、
ａ）重鎖であって、
ｉ．配列番号３３のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号３３と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号３３の保存的バリアント
を含む（又はそれからなる）重鎖、及び
ｂ）軽鎖であって、
ｉ．配列番号３４のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号３４と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号３４の保存的バリアント
を含む（又はそれからなる）軽鎖
を含む、実施形態３５又は実施形態３６に記載の方法。
実施形態３８．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、２週間ごと、特に４週間ごとに７０ｍｇ～２８０ｍｇ、例えば７０ｍｇ、又は２１０ｍｇ、又は２８０ｍｇの用量で投与される、実施形態３５～３７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３９．抗体又は抗体断片は、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、ヒト組換え抗体からなる群から選択される、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４０．抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ミニボディ又はダイアボディからなる群から選択され、特に、抗体断片は、Ｆａｂ、より特にヒト又はヒト化Ｆａｂである、実施形態１～３９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４１．抗体は、ヒト免疫グロブリンである、実施形態３９に記載の方法。
実施形態４２．対象に第２の薬剤を投与することをさらに含む、実施形態１～４１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４３．第２の薬剤は、
ａ）コルチコステロイド、例えば吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）（例えば、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、ブデソニド、ベクロメタゾン）又は経口コルチコステロイド、
ｂ）気管支拡張剤、例えば長時間作用型β２刺激薬（ＬＡＢＡ）（例えば、ビランテロール、ホルモテロール）、短時間作用型β２刺激薬（ＳＡＢＡ）（例えば、サルブテロール（ｓａｌｂｕｔｅｒｏｌ）、レボサルブテロール（ｌｅｖｏｓａｌｂｕｔｅｒｏｌ））、抗コリン薬、例えばイプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム及びグリコピロニウム、
ｃ）ロイコトリエン受容体拮抗薬（ＬＴＲＡ）、例えばテオフィリン又はその誘導体、モンテルカスト、ザフィルルカスト及びプランルカスト、
ｄ）長時間作用型抗ムスカリン薬（ＬＡＭＡ）、例えばチオトロピウム、ウメクリジニウム、グリコピロニウム、
ｅ）クロモン誘導体、
ｆ）抗ヒスタミン薬、
ｇ）抗ロイコトリエン薬、及び
ｈ）ＰＤＥ－４阻害薬
からなる群から選択される、実施形態４２に記載の方法。
実施形態４４．抗体又は抗体断片の投与は、実施形態４２又は４３の第２の薬剤による治療、特にコルチコステロイドによる治療の必要性を排除又は低減する、実施形態１～４３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４５．炎症性又は閉塞性気道疾患の治療に使用するための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片であって、約０．５ｍｇ～約１６ｍｇ、特に約２ｍｇ～約１６ｍｇ、より特に約４ｍｇ～約１６ｍｇの用量で対象に投与される、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態４６．喘息の治療、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＡＣＱ－５スコアの減少、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、又は対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状の改善に使用するための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片であって、約０．５ｍｇ～約１６ｍｇ、特に約２ｍｇ～約１６ｍｇ、より特に約４ｍｇ～約１６ｍｇの用量で対象に投与される、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態４７．喘息の治療、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＡＣＱ－５スコアの減少、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、又は対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状の改善に使用するための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片であって、対象は、非好酸球性プロファイル又は低好酸球性プロファイルを有する、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態４８．喘息の治療、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＡＣＱ－５スコアの減少、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、又は対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状の改善に使用するための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片であって、対象は、低Ｔｈ２プロファイルを有する、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態４９．抗体又は抗体断片は、
ａ）約０．５ｍｇ、特に０．５ｍｇ、又は
ｂ）約１ｍｇ、特に１ｍｇ、又は
ｃ）約２ｍｇ、特に２ｍｇ、又は
ｄ）約４ｍｇ、特に４ｍｇ、又は
ｅ）約８ｍｇ、特に８ｍｇ、又は
ｆ）約１６ｍｇ、特に１６ｍｇ
の用量で投与される、実施形態４５～４８のいずれか１つに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態５０．用量は、１日用量である、実施形態４５～４９のいずれか１つに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態５１．抗体又は抗体断片は、１日１回、前記用量で投与される、実施形態４５～５０のいずれか１つに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態５２．抗体又は抗体断片は、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも６か月、少なくとも９か月、少なくとも１年又はそれを超える期間にわたって投与される、実施形態４５～５１のいずれか１つに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態５３．抗体又は抗体断片は、対象に経口投与又は鼻腔内投与される、実施形態４５～５２のいずれか１つに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態５４．抗体又は抗体断片は、エアロゾル化された形態で対象に投与される、実施形態５３に記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態５５．抗体又は抗体断片は、吸入によって対象に投与される、実施形態４５又は５４に記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態５６．抗体又は抗体断片は、ドライパウダー吸入器を使用して対象に投与される、実施形態５５に記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態５７．対象は、アレルギー性喘息又は非アレルギー性喘息を有する、実施形態４５～５６のいずれか１つに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態５８．対象は、軽度の喘息を有する、実施形態４５～５７のいずれか１つに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態５９．対象は、中等度の喘息を有する、実施形態４５～５７のいずれか１つに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態６０．対象は、中等度～重度の喘息又は重度の喘息を有する、実施形態４５～５７のいずれか１つに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態６１．対象は、コントロール不良喘息、特に重度のコントロール不良喘息を有する、実施形態５９又は６０に記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態６２．対象は、好酸球性喘息又は非好酸球性喘息を有する、実施形態４５～６１のいずれか１つに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態６３．対象は、好酸球性ＣＯＰＤ又は非好酸球性ＣＯＰＤを有する、実施形態４５～６１のいずれか１つに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態６４．対象は、高好酸球数、例えば≧２５０細胞／μｌ、特に≧３００細胞／μｌを、特に治療の開始時又は診断時に有する、実施形態６２又は６３に記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態６５．対象は、低好酸球数、例えば＜２００細胞／μｌ、特に＜３００細胞／μｌを、特に治療の開始時又は診断時に有する、実施形態６２又は６３に記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態６６．対象は、低Ｔｈ２プロファイルを有する、実施形態４５～６５のいずれか１つに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態６７．対象は、１００ＩＵ／ｍｌ以下のＩｇＥが又は１４０細胞／μｌ未満の好酸球数のＴｈ２プロファイルを、特に治療の開始時又は診断時に有する、実施形態６６に記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態６８．対象は、成人又は青年である、実施形態４５～６７のいずれか１つに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態６９．対象は、小児である、実施形態４５～６７のいずれか１つに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態７０．対象は、以下のバックグラウンド療法を受けている、実施形態４５～６９のいずれか１つに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片：
（ａ）中用量若しくは高用量のコルチコステロイド、例えば吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）、又は
（ｂ）中用量若しくは高用量のコルチコステロイド、例えば吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）と、ＬＡＢＡとの組み合わせ（ＩＣＳ／ＬＡＢＡ）、又は
（ｃ）中用量若しくは高用量のコルチコステロイド、例えば吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）と、ＬＡＢＡ及びＩＣＳ－ＬＡＢＡに追加する最大２種のコントローラー、例えばＬＴＲＡ、テオフィリン若しくはその誘導体又はＬＡＭＡとの組み合わせ、例えばＩＣＳ／ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡ。
実施形態７１．対象は、以下の基準の少なくとも１つに従って選択される、実施形態４５～７０のいずれか１つに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片：
ａ）抗体又は抗体断片による治療前に、対象は、ＦＥＶ１≧１２％及び≧２００ｍＬの気管支拡張後可逆性を有すること、
ｂ）抗体又は抗体断片による治療前に、対象は、気管支拡張前ＦＥＶ１≧４０％及び≦８５％のスパイロメトリーを有すること、
ｃ）抗体又は抗体断片による治療前に、対象は、≧１．５のＡＣＱ－５スコアを有すること。
実施形態７２．前記対象は、治療の１２週目までに、好ましくは４週目又は８週目までに、以下の少なくとも１つを達成する、実施形態４５～７１のいずれか１つに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片：
ａ）ＦＶＣの改善、
ｂ）ＦＥＶ１の改善、
ｃ）ＦｅＮＯの改善、
ｄ）朝及び夕の最大呼気流量（ＰＥＦ）の改善、
ｅ）喘息症状日誌によって測定される喘息の１つ以上の症状の改善、例えば日中及び夜間の喘息症状スコア（ＡＤＳＤ及び／又はＡＮＳＤ）の減少、
ｆ）ＡＣＱ－５スコアの減少、又は
ｇ）喘息ＱＯＬ質問票（ＡＱＬＱ）スコア、例えばＡＱＬＱ＋１２スコアの減少。
実施形態７３．投与は、対象の血液、喀痰、気管支肺胞液又は肺の好酸球を減少させる、実施形態４５～７２のいずれか１つに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態７４．投与は、Ｔｈ２細胞数を減少させ、特に、投与は、対象における細胞数をＴｈ２高集団からＴｈ２低集団にシフトさせる、実施形態４５～７３のいずれか１つに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態７５．投与は、抗ＴＳＬＰ抗体又はその抗体断片を受けない対象と比較して、喘息又はＣＯＰＤ増悪までの時間を遅延させる、実施形態４５～７４のいずれか１つに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態７６．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、以下のいずれか１つから選択される、実施形態４５～７５のいずれか１つに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片：
ａ）抗体又は抗体断片であって、
配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び
配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３）
を含む抗体又は抗体断片、
ｂ）抗体又は抗体断片であって、
配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び
配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む抗体又は抗体断片、及び
ｃ）抗体又は抗体断片であって、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び
配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む抗体又は抗体断片。
実施形態７７．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、
ａ）重鎖可変領域であって、
ｉ．配列番号７のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号７と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号７の保存的バリアント
を含む重鎖可変領域、及び
ｂ）軽鎖可変領域であって、
ｉ．配列番号１７のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号１７と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号１７の保存的バリアント
を含む軽鎖可変領域
を含む、実施形態７６に記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態７８．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、
ａ）重鎖であって、
ｉ．配列番号９のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号９と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号９の保存的バリアント
を含む重鎖、及び
ｂ）軽鎖であって、
ｉ．配列番号１９のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号１９と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号１９の保存的バリアント
を含む軽鎖
を含む、実施形態７６又は実施形態７７に記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態７９．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、実施形態４５～７５のいずれかに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態８０．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、
ａ）重鎖可変領域であって、
ｉ．配列番号３２のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号３２と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号３２の保存的バリアント
を含む（又はそれからなる）重鎖可変領域、及び
ｂ）軽鎖可変領域であって、
ｉ．配列番号３１のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号３１と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号３１の保存的バリアント
を含む（又はそれからなる）軽鎖可変領域
を含む、実施形態７９に記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態８１．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、
ａ）重鎖であって、
ｉ．配列番号３３のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号３３と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号３３の保存的バリアント
を含む（又はそれからなる）重鎖、及び
ｂ）軽鎖であって、
ｉ．配列番号３４のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号３４と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号３４の保存的バリアント
を含む（又はそれからなる）軽鎖
を含む、実施形態７９又は実施形態８０に記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態８２．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、２週間ごと、特に４週間ごとに７０ｍｇ～２８０ｍｇ、例えば７０ｍｇ、又は２１０ｍｇ、又は２８０ｍｇの用量で投与される、実施形態７９～８１のいずれか１つに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態８３．抗体又は抗体断片は、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体からなる群から選択される、実施形態４５～８２のいずれか１つに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態８４．抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ミニボディ又はダイアボディからなる群から選択され、特に、抗体断片は、Ｆａｂ、より特にヒト又はヒト化Ｆａｂである、実施形態４５～８２のいずれか１つに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態８５．抗体は、ヒト免疫グロブリンである、実施形態８３に記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態８６．対象に第２の薬剤を投与することをさらに含む、実施形態４５～８５のいずれか１つに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態８７．第２の薬剤は、
ａ）コルチコステロイド、例えば吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）（例えば、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、ブデソニド、ベクロメタゾン）又は経口コルチコステロイド、
ｂ）気管支拡張剤、例えば長時間作用型β２刺激薬（ＬＡＢＡ）（例えば、ビランテロール、ホルモテロール）、短時間作用型β２刺激薬（ＳＡＢＡ）（例えば、サルブテロール（ｓａｌｂｕｔｅｒｏｌ）、レボサルブテロール（ｌｅｖｏｓａｌｂｕｔｅｒｏｌ））、抗コリン薬、例えばイプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム及びグリコピロニウム、
ｃ）ロイコトリエン受容体拮抗薬（ＬＴＲＡ）、例えばテオフィリン又はその誘導体、モンテルカスト、ザフィルルカスト及びプランルカスト、
ｄ）長時間作用型抗ムスカリン薬（ＬＡＭＡ）、例えばチオトロピウム、ウメクリジニウム、グリコピロニウム、
ｅ）クロモン誘導体、
ｆ）抗ヒスタミン薬、
ｇ）抗ロイコトリエン薬、及び
ｈ）ＰＤＥ－４阻害薬
からなる群から選択される、実施形態８６に記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態８８．抗体又は抗体断片の投与は、実施形態６８又は６９の第２の薬剤による治療、特にコルチコステロイドによる治療の必要性を排除又は低減する、実施形態４５～８７のいずれか１つに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態８９．炎症性又は閉塞性気道疾患を治療するための医薬の製造のための、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用であって、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、約０．５ｍｇ～約１６ｍｇ、特に約２ｍｇ～約１６ｍｇ、より特に約４ｍｇ～約１６ｍｇの用量で対象に投与される、使用。
実施形態９０．喘息の治療、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＡＣＱ－５スコアの減少、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少のための医薬の製造のための、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用であって、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、約０．５ｍｇ～約１６ｍｇ、特に約２ｍｇ～約１６ｍｇ、より特に約４ｍｇ～約１６ｍｇの用量で対象に投与される、使用。
実施形態９１．喘息の治療、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＡＣＱ－５スコアの減少、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、又は対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状の改善のための医薬の製造のための、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用であって、対象は、非好酸球性プロファイル又は低好酸球性プロファイルを有する、使用。
実施形態９２．喘息の治療、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＡＣＱ－５スコアの減少、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、又は対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状の改善のための医薬の製造のための、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用であって、抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片であり、対象は、低Ｔｈ２プロファイルを有する、使用。
実施形態９３．抗体又は抗体断片は、
ａ）約０．５ｍｇ、特に０．５ｍｇ、又は
ｂ）約１ｍｇ、特に１ｍｇ、又は
ｃ）約２ｍｇ、特に２ｍｇ、又は
ｄ）約４ｍｇ、特に４ｍｇ、又は
ｅ）約８ｍｇ、特に８ｍｇ、又は
ｆ）約１６ｍｇ、特に１６ｍｇ
の用量で投与される、実施形態８９～９２のいずれか１つに記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態９４．用量は、１日用量である、実施形態８９～９３のいずれか１つに記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態９５．抗体又は抗体断片は、１日１回、前記用量で投与される、実施形態８９～９４のいずれか１つに記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態９６．抗体又は抗体断片は、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも６か月、少なくとも９か月、少なくとも１年又はそれを超える期間にわたって投与される、実施形態８９～９５のいずれか１つに記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態９７．抗体又は抗体断片は、対象に経口投与又は鼻腔内投与される、実施形態８９～９６のいずれか１つに記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態９８．抗体又は抗体断片は、エアロゾル化された形態で対象に投与される、実施形態９７に記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態９９．抗体又は抗体断片は、吸入によって対象に投与される、実施形態９７又は９８に記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態１００．抗体又は抗体断片は、ドライパウダー吸入器を使用して対象に投与される、実施形態９９に記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態１０１．対象は、アレルギー性喘息又は非アレルギー性喘息を有する、実施形態８９～１００のいずれか１つに記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態１０２．対象は、軽度の喘息を有する、実施形態８９～１０１のいずれか１つに記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態１０３．対象は、中等度の喘息を有する、実施形態８９～１０１のいずれか１つに記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態１０４．対象は、中等度～重度の喘息又は重度の喘息を有する、実施形態８９～１０１のいずれか１つに記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態１０５．対象は、コントロール不良喘息、特に重度のコントロール不良喘息を有する、実施形態１０３又は１０４に記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態１０６．対象は、好酸球性喘息又は非好酸球性喘息を有する、実施形態８９～１０５のいずれか１つに記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態１０７．対象は、好酸球性ＣＯＰＤ又は非好酸球性ＣＯＰＤを有する、実施形態８９～１０５のいずれか１つに記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態１０８．対象は、高好酸球数、例えば≧２５０細胞／μｌ、特に≧３００細胞／μｌを、特に治療の開始時又は診断時に有する、実施形態１０６又は１０７に記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態１０９．対象は、低好酸球数、例えば＜２００細胞／μｌ、特に＜３００細胞／μｌを、特に治療の開始時又は診断時に有する、実施形態１０６又は１０７に記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態１１０．対象は、低Ｔｈ２プロファイルを有する、実施形態８９～１０９のいずれか１つに記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態１１１．対象は、１００ＩＵ／ｍｌ以下のＩｇＥ又は１４０細胞／μｌ未満の好酸球数のＴｈ２プロファイルを、特に治療の開始時又は診断時に有する、実施形態１１０に記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態１１２．対象は、成人又は青年である、実施形態８９～１１１のいずれか１つに記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態１１３．対象は、小児である、実施形態８９～１１１のいずれか１つに記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態１１４．対象は、以下のバックグラウンド療法を受けている、実施形態８９～１１３のいずれか１つに記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用：
（ａ）中用量若しくは高用量のコルチコステロイド、例えば吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）、又は
（ｂ）中用量若しくは高用量のコルチコステロイド、例えば吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）と、ＬＡＢＡとの組み合わせ（ＩＣＳ／ＬＡＢＡ）、又は
（ｃ）中用量若しくは高用量のコルチコステロイド、例えば吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）と、ＬＡＢＡ及びＩＣＳ－ＬＡＢＡに追加する最大２種のコントローラー、例えばＬＴＲＡ、テオフィリン若しくはその誘導体又はＬＡＭＡとの組み合わせ、例えばＩＣＳ／ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡ）。
実施形態１１５．対象は、以下の基準の少なくとも１つに従って選択される、実施形態８９～１１４のいずれか１つに記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用：
ａ）抗体又は抗体断片による治療前に、対象は、ＦＥＶ１≧１２％及び≧２００ｍＬの気管支拡張後可逆性を有すること、
ｂ）抗体又は抗体断片による治療前に、対象は、気管支拡張前ＦＥＶ１≧４０％及び≦８５％のスパイロメトリーを有すること、
ｃ）抗体又は抗体断片による治療前に、対象は、≧１．５のＡＣＱ－５スコアを有すること。
実施形態１１６．前記対象は、治療の１２週目までに、好ましくは４週目又は８週目までに、以下の少なくとも１つを達成する、実施形態８９～１１５のいずれか１つに記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用：
ａ）ＦＶＣの改善、
ｂ）ＦＥＶ１の改善、
ｃ）ＦｅＮＯの改善、
ｄ）朝及び夕の最大呼気流量（ＰＥＦ）の改善、
ｅ）喘息症状日誌によって測定される喘息の１つ以上の症状の改善、例えば日中及び夜間の喘息症状スコア（ＡＤＳＤ及び／又はＡＮＳＤ）の減少、
ｆ）ＡＣＱ－５スコアの減少、又は
ｇ）喘息ＱＯＬ質問票（ＡＱＬＱ）スコア、例えばＡＱＬＱ＋１２スコアの減少。
実施形態１１７．投与は、対象の血液、喀痰、気管支肺胞液又は肺の好酸球を減少させる、実施形態８９～１１６のいずれか１つに記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態１１８．投与は、Ｔｈ２細胞数を減少させ、特に、投与は、対象における細胞数をＴｈ２高集団からＴｈ２低集団にシフトさせる、実施形態８９～１１７のいずれか１つに記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態１１９．投与は、抗ＴＳＬＰ抗体又はその抗体断片を受けない対象と比較して、喘息又はＣＯＰＤ増悪までの時間を遅延させる、実施形態８９～１１８のいずれか１つに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
実施形態１２０．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、以下のいずれか１つから選択される、実施形態８９～１１９のいずれか１つに記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用：
ａ）抗体又は抗体断片であって、
配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び
配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３）
を含む抗体又は抗体断片、
ｂ）抗体又は抗体断片であって、
配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び
配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む抗体又は抗体断片、及び
ｃ）抗体又は抗体断片であって、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び
配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む抗体又は抗体断片。
実施形態１２１．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、
ａ）重鎖可変領域であって、
ｉ．配列番号７のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号７と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号７の保存的バリアント
を含む重鎖可変領域、及び
ｂ）軽鎖可変領域であって、
ｉ．配列番号１７のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号１７と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号１７の保存的バリアント
を含む軽鎖可変領域
を含む、実施形態１２０に記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態１２２．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、
ａ）重鎖であって、
ｉ．配列番号９のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号９と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号９の保存的バリアント
を含む重鎖、及び
ｂ）軽鎖であって、
ｉ．配列番号１９のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号１９と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号１９の保存的バリアント
を含む軽鎖
を含む、実施形態１２０又は１２１に記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態１２３．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、実施形態８９～１１９のいずれか１つに記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態１２４．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、
ａ）重鎖可変領域であって、
ｉ．配列番号３２のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号３２と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号３２の保存的バリアント
を含む（又はそれからなる）重鎖可変領域、及び
ｂ）軽鎖可変領域であって、
ｉｖ．配列番号３１のアミノ酸配列、又は
ｖ．配列番号３１と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｖｉ．配列番号３１の保存的バリアント
を含む（又はそれからなる）軽鎖可変領域
を含む、実施形態１２３に記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態１２５．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、
ａ）重鎖であって、
ｉ．配列番号３３のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号３３と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号３３の保存的バリアント
を含む（又はそれからなる）重鎖、及び
ｂ）軽鎖であって、
ｉ．配列番号３４のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号３４と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号３４の保存的バリアント
を含む（又はそれからなる）軽鎖
を含む、実施形態１２３又は実施形態１２４に記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態１２６．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、２週間ごと、特に４週間ごとに７０ｍｇ～２８０ｍｇ、例えば７０ｍｇ、又は２１０ｍｇ、又は２８０ｍｇの用量で投与される、実施形態１２３～１２５のいずれか１つに記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態１２７．抗体又は抗体断片は、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体からなる群から選択される、実施形態８９～１２６のいずれか１つに記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態１２８．抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ミニボディ又はダイアボディからなる群から選択され、特に、抗体断片は、Ｆａｂ、より特にヒト又はヒト化Ｆａｂである、実施形態８９～１２７のいずれか１つに記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態１２９．抗体は、ヒト免疫グロブリンである、実施形態１２７に記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態１３０．対象に第２の薬剤を投与することをさらに含む、実施形態８９～１２９のいずれか１つに記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態１３１．第２の薬剤は、
ａ）コルチコステロイド、例えば吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）（例えば、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、ブデソニド、ベクロメタゾン）又は経口コルチコステロイド、
ｂ）気管支拡張剤、例えば長時間作用型β２刺激薬（ＬＡＢＡ）（例えば、ビランテロール、ホルモテロール）、短時間作用型β２刺激薬（ＳＡＢＡ）（例えば、サルブテロール（ｓａｌｂｕｔｅｒｏｌ）、レボサルブテロール（ｌｅｖｏｓａｌｂｕｔｅｒｏｌ））、抗コリン薬、例えばイプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム及びグリコピロニウム、
ｃ）ロイコトリエン受容体拮抗薬（ＬＴＲＡ）、例えばテオフィリン又はその誘導体、モンテルカスト、ザフィルルカスト及びプランルカスト、
ｄ）長時間作用型抗ムスカリン薬（ＬＡＭＡ）、例えばチオトロピウム、ウメクリジニウム、グリコピロニウム、
ｅ）クロモン誘導体、
ｆ）抗ヒスタミン薬、
ｇ）抗ロイコトリエン薬、及び
ｈ）ＰＤＥ－４阻害薬
からなる群から選択される、実施形態１３０に記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態１３２．抗体又は抗体断片の投与は、実施形態１０３又は１０４の第２の薬剤による治療、特にコルチコステロイドによる治療の必要性を排除又は低減する、実施形態８９～１３１のいずれか１つに記載の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用。
実施形態１３３．抗体又は抗体断片は、医薬組成物に配置され、特に、前記医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の方法、又は実施形態４５～８８のいずれか１つに記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、又は実施形態８９～１３２のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１３４．組成物は、０．５ｍｇ～１６ｍｇ、特に２ｍｇ～１６ｍｇ、より特に４ｍｇ～１６ｍｇの抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を含む、実施形態１３３に記載の方法、又は実施形態１３３に記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、又は実施形態１３３に記載の使用。
実施形態１３５．医薬組成物であって、
ｉ．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、特に抗ＴＳＬＰ抗体断片、より特に抗ＴＳＬＰ抗体Ｆａｂを含むコアであって、前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、組成物の約１％～約７０％（ｗ／ｗ）、特に組成物の約３％～約５０％（ｗ／ｗ）である、コアと、
ｉｉ．トリロイシンを含むシェルであって、トリロイシンは、組成物の約１％～約２５％（ｗ／ｗ）、特に約１０％～約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは１０％（ｗ／ｗ）である、シェルと
を含む噴霧乾燥粒子を含む医薬組成物。
実施形態１３６．０．５ｍｇ～１６ｍｇ、特に２ｍｇ～１６ｍｇ、より特に４ｍｇ～１６ｍｇの抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を含む、実施形態１３５に記載の医薬組成物。
実施形態１３７．コアは、トレハロースをさらに含む、実施形態１３５又は１３６に記載の医薬組成物。
実施形態１３８．４．５～６．０のｐＨを有する、実施形態１３５～１３７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１３９．緩衝剤、例えばヒスチジン及び／又はＨＣｌをさらに含む、実施形態１３５～１３８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１４０．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、以下のいずれか１つから選択される、実施形態１３５～１３９のいずれか１つに記載の医薬組成物：
ａ）抗体又は抗体断片であって、
配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び
配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３）
を含む抗体又は抗体断片、
ｂ）抗体又は抗体断片であって、
配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び
配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む抗体又は抗体断片、及び
ｃ）抗体又は抗体断片であって、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び
配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む抗体又は抗体断片。
実施形態１４１．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、
ａ）重鎖可変領域であって、
ｉ．配列番号７のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号７と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号７の保存的バリアント
を含む重鎖可変領域、及び
ｂ）軽鎖可変領域であって、
ｉ．配列番号１７のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号１７と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号１７の保存的バリアント
を含む軽鎖可変領域
を含む、実施形態１４０に記載の医薬組成物。
実施形態１４２．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、
ａ）重鎖であって、
ｉ．配列番号９のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号９と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号９の保存的バリアント
を含む重鎖、及び
ｂ）軽鎖であって、
ｉ．配列番号１９のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号１９と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号１９の保存的バリアント
を含む軽鎖
を含む、実施形態１４０又１４１に記載の医薬組成物。
実施形態１４３．抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ミニボディ又はダイアボディからなる群から選択され、特に、抗体断片は、Ｆａｂ、より特にヒト又はヒト化Ｆａｂである、実施形態１３５～１４２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１４４．約３～３．５％（ｗ／ｗ）、約６～６．５％（ｗ／ｗ）、約１２～１３％（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を含む、実施形態１３５～１４３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１４５．約１０％～約９５％（ｗ／ｗ）のトレハロース、特に約２０％（ｗ／ｗ）～約８５％（ｗ／ｗ）のトレハロースを含む、実施形態１３５～１４４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１４６．トレハロース：抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の比は、０．４超、０．５超、０．６超、０．６５超、１超、１．５超、２超、３超、４超、５超、１０超、１５超、２０超、２５超である、実施形態１３５～１４５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１４７．約２％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン、特に約５％（ｗ／ｗ）～約９％（ｗ／ｗ）のヒスチジンを含む、実施形態１３５～１４６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１４８．約０．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、特に約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）のＨＣｌを含む、実施形態１３５～１４７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１４９．ａ）約３％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約８１％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｂ）約５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約７１％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｃ）約６％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約７８％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｄ）約１０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約６６％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｅ）約１０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約７４％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｆ）約１２．５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約７１％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｇ）約２０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約５５．５％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｈ）約２５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約５０％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｉ）約２５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約５８％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｊ）約４０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約３５％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｋ）約５０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約２４．５％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｌ）約５０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約３２．５％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤
を含む、実施形態１３５～１４８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１５０．ａ）約３％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約８１％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｂ）約５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約７１％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約７．５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１．５％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｃ）約６％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約７８％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｄ）約１０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約６６％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約７．５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１．５％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｅ）約１０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約７４％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｆ）約１２．５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約７１％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｇ）約２０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約５５．５％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約８％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１．５％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｈ）約２５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約５０％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約８％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約２％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｉ）約２５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約５８％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約６％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｊ）約４０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約３５％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約８％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約２％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｋ）約５０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約２４．５％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約８．５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約２％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｌ）約５０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約３２．５％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約６％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１．５％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ
を含む、実施形態１４９に記載の医薬組成物。
実施形態１５１．ａ）３．１３％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、８０．８３％（ｗ／ｗ）のトレハロース、５．０１％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．０４％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｂ）５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、７０．９７％（ｗ／ｗ）のトレハロース、７．５３％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．５６％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｃ）６．２５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、７７．６１％（ｗ／ｗ）のトレハロース、５．０９％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．０５％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｄ）１０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、６５．７６％（ｗ／ｗ）のトレハロース、７．６６％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．５９％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｅ）１０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、７３．７３％（ｗ／ｗ）のトレハロース、５．１９％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．０８％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｆ）１２．５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、７１．１５％（ｗ／ｗ）のトレハロース、５．２５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．０９％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｇ）２０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、５５．４４％（ｗ／ｗ）のトレハロース、７．９２％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．６４％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｈ）２５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、５０．２９％（ｗ／ｗ）のトレハロース、８．０５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．６７％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｉ）２５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、５８．２６％（ｗ／ｗ）のトレハロース、５．５８％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．１６％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｊ）４０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、３４．８１％（ｗ／ｗ）のトレハロース、８．４３％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．７５％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｋ）５０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、２４．５％（ｗ／ｗ）のトレハロース、８．６９％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．８１％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｌ）５０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、３２．４８％（ｗ／ｗ）のトレハロース、６．２２％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．３％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ
を含む、実施形態１３５～１５０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１５２．吸入を通した投与に好適な医薬、特にカプセル、又はブリスター、又はブリスターパッケージの調製において使用され、より特に、カプセル又はブリスターの各々は、０．５ｍｇ～１６ｍｇ、特に２ｍｇ～１６ｍｇ、より特に４ｍｇ～１６ｍｇの抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を含む、実施形態１３５～１５１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１５３．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、特に抗ＴＳＬＰ抗体断片、より特に抗ＴＳＬＰ抗体Ｆａｂを含む、吸入を通して投与するための医薬であって、０．５ｍｇ～１６ｍｇ、特に２ｍｇ～１６ｍｇ、より特に４ｍｇ～１６ｍｇの前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を含む医薬。
実施形態１５４．実施形態１３５～１５２のいずれか１つに記載の医薬組成物を含む、実施形態１５３に記載の医薬。
実施形態１５５．粉末形態、特にドライパウダー形態である、実施形態１５３～１５４のいずれか１つに記載の医薬。
実施形態１５６．カプセル内又はブリスター内に格納された粉末形態であり、特に、前記カプセル又は前記ブリスターは、吸入を介した投与に好適である、実施形態１５３～１５５のいずれか１つに記載の医薬。
実施形態１５７．実施形態１０８～１２５のいずれか１つに記載の医薬組成物又は実施形態１５３～１５６のいずれか１つに記載の医薬と、医薬組成物又は医薬を対象に送達するための器具とを含むキット。
実施形態１５８．器具は、エアロゾル化された形態で医薬組成物又は医薬を送達する、実施形態１５７に記載のキット。
実施形態１５９．器具は、ドライパウダー吸入器である、実施形態１５７又は１５８に記載のキット。
実施形態１６０．炎症性又は閉塞性気道疾患の治療に使用するための、実施形態１３５～１５２のいずれか１つに記載の医薬組成物又は実施形態１５３～１５６のいずれか１つに記載の医薬。
実施形態１６１．実施形態１～４４のいずれか１つに記載の炎症性又は閉塞性気道疾患の治療に使用するための、実施形態１６０に記載の医薬組成物又は実施形態１６０に記載の医薬。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細を添付の図面及び以下の説明に記載する。本発明の他の特徴、目的及び利点は、説明及び図面から並びに特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
ＣＳＪ１１７の単回吸入投与後の算術平均血清中ＣＳＪ１１７濃度－時間プロファイル（線形表示）。ＣＳＪ１１７濃度は、投与後６７２時間まで測定した。明確にするために、プロファイルは、投与後９６時間まで示す。 ＣＳＪ１１７の単回吸入投与後の算術平均血清中ＣＳＪ１１７濃度－時間プロファイル（片対数表示）。ＣＳＪ１１７濃度は、投与後６７２時間まで測定した。明確にするために、プロファイルは、投与後９６時間まで示す。 軽度アトピー性喘息を有する成人を対象とした吸入ＣＳＪ１１７を反復投与したときの安全性、忍容性、薬物動態及び薬力学を評価するためのランダム化、被験者及び治験責任医師盲検、プラセボ対照、並行デザイン、気管支誘発試験の試験デザイン。３回のアレルゲン吸入チャレンジ（ＡＩＣ）：（スクリーニング、４２日目及び８４日目）を含む１２週間の投与期間。 ＡＩＣ前ＦＥＶ１（薬力学的分析セット）からの変化％の算術平均（＋／－ＳＥ）。４２日目及び８４日目にアレルゲン吸入チャレンジ。 呼気一酸化窒素（ＦｅＮＯ）のベースラインからの変化の算術平均（＋／－ＳＥ）。４２日目及び８４日目にアレルゲン吸入チャレンジ。 ＣＳＪ１１７用量対効果％の線形プロット。 ＣＳＪ１１７用量対効果％の片対数プロット。 参照製剤１３（４ｍｇ）と比較した製剤１３（１、４、１６ｍｇ）の微粒子画分の差（％）、次世代インパクター（ＮＧＩ）により測定。 参照製剤８（４ｍｇ）と比較した製剤１（０．５ｍｇ）、１１（１６ｍｇ）及び１２（１６ｍｇ）の微粒子画分の差（％）、次世代インパクター（ＮＧＩ）により測定。 サイズ排除クロマトグラフィーにより測定した、新しい抗ＴＳＬＰ Ｆａｂ１製剤（製剤１、８、１１、１２）の６か月間の貯蔵安定性に対する凝集体の変化率（％）。 次世代インパクターにより測定された製剤１、８、１１及び１２の６か月間の貯蔵安定性に対する微粒子画分の変化率（％）。
本発明は、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片が、特定の濃度において、且つ／又は特定の時間間隔において、且つ／又は特定の投与経路（例えば、吸入）によって提供されると、対象の炎症性又は閉塞性気道疾患を軽減又は予防する特別な能力を有するという驚くべき発見に基づく。したがって、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、本明細書に開示されるように、特定の濃度において、且つ／又は特定の時間間隔において、且つ／又は特定の投与経路によって提供されると、炎症性又は閉塞性気道疾患の治療に有用であり、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支過敏、リモデリング又は疾患進行を軽減する。本明細書に記載される治療は、炎症性又は閉塞性気道疾患を有する患者の治療において、長い間必要とされてきた改善を提供する。さらに、本明細書に示すように、それは、必要に応じて、コルチコステロイドなどの併用免疫抑制剤治療と組み合わせて使用することができ、そして有益性を示す。
本発明は、それを必要とする対象に約０．５ｍｇ～約１６ｍｇ、特に約２ｍｇ～約１６ｍｇ、より特に約４ｍｇ～約１６ｍｇの用量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を投与することを含む炎症性又は閉塞性気道疾患の治療が、特に有効であるという知見に基づく。特に、本発明者らは、それを必要とする対象に約０．５ｍｇ～約１６ｍｇ、例えば、約１ｍｇ～約１６ｍｇ、約２ｍｇ～約１６ｍｇ、約２ｍｇ～約８ｍｇの用量、特に、約４ｍｇ～約８ｍｇの用量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を投与することを含む炎症性又は閉塞性気道疾患の治療であって、前記用量が吸入によって投与される治療が、特に有効であることを見出した。より特に、本発明者らは、それを必要とする対象に約０．５ｍｇ～約１６ｍｇの１日用量、例えば、約１ｍｇ～約１６ｍｇの１日用量、約２ｍｇ～約１６ｍｇの１日用量、約２ｍｇ～約８ｍｇの１日用量、特に、約４ｍｇ～約８ｍｇの１日用量で抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を投与することを含む炎症性又は閉塞性気道疾患の治療であって、より特に前記用量が吸入によって投与される治療が、特に有効であることを見出した。
本明細書で使用されるいくつかの用語を以下に説明する。別途定義されていない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般に理解されている意味と同じ意味を有する。以下の一般的な定義は、特に明記しない限り、本明細書において適用されるものとする。
本発明の記述における（特に以下の請求項の記述における）「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」という用語並びにそれらに類似する用語は、本明細書に別に示されても、文脈上明らかに矛盾してもいない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈するものとする。複数形が化合物、塩などに使用される場合、これは、単一の化合物、塩なども意味するものとする。
「約」及び「ほぼ」は、概して、測定の性質又は精度を所与として測定された分量についての許容できる誤差の程度を意味するものとする。例示的な誤差の程度は、所与の値又は値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内及びより典型的には５％以内である。本明細書で用量を「約」の特定量として説明する場合、実際の用量は、記載の量から２０％まで、好ましくは１０％まで、より好ましくは５％まで変動し得る：この「約」の使用は、所与の投与形態での正確な量が、様々な理由のために意図した量から、投与される化合物のインビボでの効果に実質的な影響を及ぼさずに、僅かに相違し得ることを認めている。本明細書で組成物を「約」の特定量として説明する場合、実際の量は、記載の量から２０％まで、好ましくは１０％まで、より好ましくは５％まで変動し得る：この「約」の使用は、所与の化合物での正確な量が、様々な理由のために意図した量から、組成物の生理化学的性質及びインビボでの効果に実質的な影響を及ぼさずに、僅かに相違し得ることを認めている。
「含む」及び「包含する」という用語は、特に断らない限り、本明細書では、オープンエンドの非限定的な意味で使用される。本明細書で使用される場合、「含む」という用語には、「包含する」及び「からなる」が包含され、例えば、Ｘを「含む」組成物は、排他的にＸからなるか、又は何らかの追加されるものを含み得る（例えば、Ｘ＋Ｙ）。
用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語は、対象が障害又は他のリスク因子を発生するリスクを減少させる、治療的処置、予防的処置及び適用を含む。治療は、障害を完治させる必要はなく、症状又は基礎にあるリスク因子の軽減も含まれる。本発明は、炎症性又は閉塞性気道疾患、例えば、喘息、ＣＯＰＤの治療の使用又は方法であって、治療は、前記炎症性又は閉塞性気道疾患、例えば、喘息、ＣＯＰＤの１つ以上の症状の治療又は緩和、例えば、喘息又はＣＯＰＤの増悪の頻度及び／又は重症度の低減、対象のＡＣＱ－５スコアの減少、ＦＶＣの改善、ＦＥＶ１の改善、ＦｅＮＯの改善、朝及び夕の最大呼気流量（ＰＥＦ）の改善、喘息症状日誌によって測定される日中及び夜間の喘息症状スコア（ＡＤＳＤ及び／又はＡＮＳＤ）の減少、喘息ＱＯＬ質問票（ＡＱＬＱ）スコア、例えばＡＱＬＱ＋１２スコアの減少、ＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、ＣＯＰＤアセスメントテスト（ＣＡＴ）スコアの減少及び／又はセント・ジョージ呼吸系アンケート（ＳＧＲＱ）スコアの減少、ｍＭＲＣ（修正医学リサーチカウンシル）呼吸困難スコアの減少を含む、使用又は方法に関する。したがって、本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、炎症性若しくは閉塞性気道疾患、例えば喘息、ＣＯＰＤ）の進行、重症度及び／若しくは持続期間の低減若しくは改善又は本明細書に開示されるような特定の濃度において、且つ／若しくは特定の時間間隔において、且つ／若しくは特定の投与経路によって提供される場合、抗ＴＳＬＰ抗体若しくは抗ＴＳＬＰ抗体断片の投与から得られる炎症性若しくは閉塞性気道疾患、例えば喘息、ＣＯＰＤの１つ以上の症状、好適には１つ以上の認識できる症状の改善を指す。特定の実施形態では、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、炎症性又は閉塞性気道疾患、例えば、喘息、ＣＯＰＤの少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの改善を指し、物理的パラメータは患者によって必ずしも認識できるわけではない。
「治療」又は「治療する」という用語には、疾患を有する疑いのある患者及び病気の患者又は疾患若しくは医学的病態に罹患していると診断された患者を治療することを含み、また臨床的再発の抑制を含む。
炎症性又は閉塞性気道疾患の治療
一態様では、本発明は、炎症性又は閉塞性気道疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、約０．５ｍｇ～約１６ｍｇ、例えば、約１ｍｇ～約１６ｍｇ、約２ｍｇ～約１６ｍｇ、約２ｍｇ～約８ｍｇ、特に約４ｍｇ～約８ｍｇの用量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を投与することを含む方法を提供する。
一態様では、本発明は、喘息を治療するか、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度を低減するか、又は対象のＡＣＱ－５スコアを減少させるか、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するか、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度を低減するか、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアを減少させるか、又は喘息若しくはＣＯＰＤの症状を改善する方法であって、それを必要とする対象に、約０．５ｍｇ～約１６ｍｇ、例えば、約１ｍｇ～約１６ｍｇ、約２ｍｇ～約１６ｍｇ、約２ｍｇ～約８ｍｇ、特に、約４ｍｇ～約８ｍｇの抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を投与することを含む方法を提供する。一態様では、本発明は、１つ以上の喘息症状を改善する方法、例えば、ＦＶＣ、及び／若しくはＦＥＶ１、及び／若しくはＦｅＮＯ、及び／若しくは朝及び夕の最大呼気流量（ＰＥＦ）を改善するか、又は喘息症状日誌によって測定される日中及び／若しくは夜間の喘息症状スコア（ＡＤＳＤ及び／又はＡＮＳＤ）を減少させ、且つ／若しくはＡＣＱ－５スコアを減少させ、且つ／若しくは喘息ＱＯＬ質問票（ＡＱＬＱ）スコア、例えばＡＱＬＱ＋１２スコアを減少させ、且つ／若しくは増悪の速度及び重症度を低減させる方法を提供する。一態様では、本発明は、１つ以上のＣＯＰＤ症状を改善する方法、例えばＦＶＣ及び／若しくはＦＥＶ１を改善し、且つ／又はＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアを減少させ、且つ／又はＣＯＰＤアセスメントテスト（ＣＡＴ）スコアを減少させ、且つ／又はセント・ジョージ呼吸系アンケート（ＳＧＲＱ）スコアを減少させ、且つ／又はｍＭＲＣ（修正医学リサーチカウンシル）呼吸困難スコアを減少させ、且つ／又は増悪の速度及び重症度を低減させる方法を提供する。
一態様では、本発明は、喘息を治療するか、又は喘息発作の頻度及び／若しくは重症度を低減するか、又は対象のＡＣＱ－５スコアを減少させるか、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するか、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度を低減するか、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアを減少させるか、又は対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状を改善する方法であって、治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を投与することを含み、対象は、非好酸球性プロファイル又は低好酸球性プロファイルを有する、方法を提供する。
一態様では、本発明は、喘息を治療するか、又は対の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度を低減するか、又は対象のＡＣＱ－５スコアを減少させるか、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するか、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度を低減するか、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアを減少させるか、又は対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状を改善する方法であって、治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体バリアントを投与することを含み、抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片であり、対象は、低Ｔｈ２プロファイルを有する、方法を提供する。
一態様では、本発明は、炎症性又は閉塞性気道疾患の治療に使用するための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を提供し、ここで、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、約０．５ｍｇ～約１６ｍｇ、例えば約１ｍｇ～約１６ｍｇ、約２ｍｇ～約１６ｍｇ、約２ｍｇ～約８ｍｇの用量、特に約４ｍｇ～約８ｍｇの抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の用量で対象に投与される。
一態様では、本発明は、喘息の治療、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＡＣＱ－５スコアの減少、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、又は対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状の改善に使用するための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を提供し、ここで、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、約０．５ｍｇ～約１６ｍｇ、例えば約１ｍｇ～約１６ｍｇ、約２ｍｇ～約１６ｍｇ、約２ｍｇ～約８ｍｇの用量、特に約４ｍｇ～約８ｍｇの用量で対象に投与される。一態様では、本発明は、１つ以上の喘息症状の改善、例えばＦＶＣ、及び／若しくはＦＥＶ１、及び／若しくはＦｅＮＯ、及び／若しくは朝及び夕の最大呼気流量（ＰＥＦ）の改善又は喘息症状日誌によって測定される日中及び／若しくは夜間の喘息症状スコア（ＡＤＳＤ及び／若しくはＡＮＳＤ）の減少、並びに／又はＡＣＱ－５スコアの減少、並びに／又は喘息ＱＯＬ質問票（ＡＱＬＱ）スコア、例えばＡＱＬＱ＋１２スコアの減少、並びに／又は増悪の速度及び重症度の低減に使用するための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を提供する。一態様では、本発明は、１つ以上のＣＯＰＤ症状の改善、例えば、ＦＶＣ及び／若しくはＦＥＶ１の改善、並びに／又はＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、並びに／又はＣＯＰＤアセスメントテスト（ＣＡＴ）スコアの減少、並びに／又はセント・ジョージ呼吸系アンケート（ＳＧＲＱ）スコアの減少、並びに／又はｍＭＲＣ（修正医学リサーチカウンシル）呼吸困難スコアの減少、並びに／又は増悪の速度及び重症度の低減に使用するための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を提供する。
一態様では、本発明は、喘息の治療、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＡＣＱ－５スコアの減少、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、又は対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状の改善に使用するための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片であって、対象は、非好酸球性プロファイル又は低好酸球性プロファイルを有する、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を提供する。
一態様では、本発明は、喘息の治療、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＡＣＱ－５スコアの減少、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度の低減、又はＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、又は対象における対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状の改善に使用するための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片であって、対象は、低Ｔｈ２を有する、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を提供する。
一態様では、本発明は、炎症性又は閉塞性気道疾患の治療における抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用であって、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、約０．５ｍｇ～約１６ｍｇ、例えば約１ｍｇ～約１６ｍｇ、約２ｍｇ～約１６ｍｇ、約２ｍｇ～約８ｍｇの用量、特に約４ｍｇ～約８ｍｇの抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の用量で対象に投与される、使用を提供する。
一態様では、本発明は、喘息の治療、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＡＣＱ－５スコアの減少、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、又は喘息若しくはＣＯＰＤの症状の改善における抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用であって、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、約０．５ｍｇ～約１６ｍｇ、例えば約１ｍｇ～約１６ｍｇ、約２ｍｇ～約１６ｍｇ、約２ｍｇ～約８ｍｇの用量、特に約４ｍｇ～約８ｍｇの抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の用量で対象に投与される、使用を提供する。一態様では、本発明は、１つ以上の喘息症状の改善、例えば、ＦＶＣ、及び／若しくはＦＥＶ１、及び／若しくはＦｅＮＯ、及び／若しくは朝及び夕の最大呼気流量（ＰＥＦ）の改善又は喘息症状日誌によって測定される日中及び／若しくは夜間の喘息症状スコア（ＡＤＳＤ及び／若しくはＡＮＳＤ）の減少、並びに／又はＡＣＱ－５スコアを減少させる、並びに／又は喘息ＱＯＬ質問票（ＡＱＬＱ）スコア、例えばＡＱＬＱ＋１２スコアの減少、並びに／又は増悪の速度及び重症度の低減における抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用を提供する。一態様では、本発明は、１つ以上のＣＯＰＤ症状の改善、例えば、ＦＶＣ及び／若しくはＦＥＶ１の改善、並びに／又はＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、並びに／又はＣＯＰＤアセスメントテスト（ＣＡＴ）スコアの減少、並びに／又はセント・ジョージ呼吸系アンケート（ＳＧＲＱ）スコアの減少、並びに／又はｍＭＲＣ（修正医学リサーチカウンシル）呼吸困難スコアの減少、並びに／又は増悪の速度及び重症度の低減における抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用を提供する。
一態様では、本発明は、喘息の治療、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＡＣＱ－５スコアの減少、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、又は対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状の改善における抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用であって、治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を投与することを含み、対象は、非好酸球性プロファイル又は低好酸球性プロファイルを有する、使用を提供する。
一態様では、本発明は、喘息の治療、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＡＣＱ－５スコアの減少、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、又は対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状の改善における抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用であって、治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を投与することを含み、対象は、低Ｔｈ２プロファイルを有する、使用を提供する。
一態様では、本発明は、炎症性又は閉塞性気道疾患の治療のための医薬の製造のための、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用であって、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、約０．５ｍｇ～約１６ｍｇ、例えば約１ｍｇ～約１６ｍｇ、約２ｍｇ～約１６ｍｇ、約２ｍｇ～約８ｍｇの用量、特に約４ｍｇ～約８ｍｇの抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の用量で対象に投与される、使用を提供する。
一態様では、本発明は、喘息の治療、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＡＣＱ－５スコアの減少、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、又は喘息若しくはＣＯＰＤの症状の改善のための医薬の製造のための、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用であって、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、約０．５ｍｇ～約１６ｍｇ、例えば約１ｍｇ～約１６ｍｇ、約２ｍｇ～約１６ｍｇ、約２ｍｇ～約８ｍｇの用量、特に約４ｍｇ～約８ｍｇの抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の用量で対象に投与される、使用を提供する。一態様では、本発明は、１つ以上の喘息症状の改善、例えば、ＦＶＣ、及び／若しくはＦＥＶ１、及び／若しくはＦｅＮＯ、及び／若しくは朝及び夕の最大呼気流量（ＰＥＦ）の改善又は喘息症状日誌によって測定される日中及び／若しくは夜間の喘息症状スコア（ＡＤＳＤ及び／若しくはＡＮＳＤ）の減少、並びに／又はＡＣＱ－５スコアを減少させる、並びに／又は喘息ＱＯＬ質問票（ＡＱＬＱ）スコア、例えばＡＱＬＱ＋１２スコアの減少、並びに／又は増悪の速度及び重症度の低減のための医薬の製造のための、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用を提供する。一態様では、本発明は、１つ以上のＣＯＰＤ症状の改善、例えば、ＦＶＣ及び／若しくはＦＥＶ１の改善、並びに／又はＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、並びに／又はＣＯＰＤアセスメントテスト（ＣＡＴ）スコアの減少、並びに／又はセント・ジョージ呼吸系アンケート（ＳＧＲＱ）スコアの減少、並びに／又はｍＭＲＣ（修正医学リサーチカウンシル）呼吸困難スコアの減少、並びに／又は増悪の速度及び重症度の低減のための医薬の製造のための、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用を提供する。
一態様では、本発明は、喘息の治療、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＡＣＱ－５スコアの減少、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、又は対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状の改善のための医薬の製造のための、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用であって、対象は、非好酸球性プロファイル若しくは低好酸球性プロファイルを有し、且つ／又は対象は、低Ｔｈ２プロファイルを有する、使用を提供する。
一実施形態において、抗体又は抗体断片は、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ又は約１６ｍｇの用量で対象に投与される。
一実施形態において、前記用量は、必要に応じて投与される。好適には、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、所与の病態、障害若しくは疾患及び／又はそれに関連する症状の重症度及び／又は持続時間を減少及び／又は改善するのに十分な用量及び頻度で投与される。これらの用語は、所与の病態、障害若しくは疾患の進展若しくは進行の減少、遅延若しくは改善、所与の病態、障害若しくは疾患の再発、発生若しくは発症の減少、遅延若しくは改善並びに／又は別の治療法の予防若しくは治療効果の改善若しくは増強に必要な量及び頻度も包含する。好適には、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、特定の結果、例えば、喘息又はＣＯＰＤ関連パラメータの改善（例えば、喘息若しくはＣＯＰＤ増悪の頻度及び／若しくは重症度の低減、対象のＡＣＱ－５スコアの減少、ＦＶＣの改善、ＦＥＶ１の改善、ＦｅＮＯの改善、朝及び夕の最大呼気流量（ＰＥＦ）の改善、喘息症状日誌によって測定される日中及び夜間の喘息症状スコア（ＡＤＳＤ及び／若しくはＡＮＳＤ）の減少、喘息ＱＯＬ質問票（ＡＱＬＱ）スコア、例えばＡＱＬＱ＋１２スコアの減少、ＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、並びに／又はＣＯＰＤアセスメントテスト（ＣＡＴ）スコアの減少、並びに／又はセント・ジョージ呼吸系アンケート（ＳＧＲＱ）スコアの減少、並びに／又はｍＭＲＣ（修正医学リサーチカウンシル）呼吸困難スコアの減少）を達成するために必要な用量及び頻度で投与される。一実施形態において、抗体又は抗体断片は、１６ｍｇ又は８ｍｇ又は４ｍｇ又は２ｍｇの用量で対象に投与され、前記用量は必要に応じて投与される。一実施形態において、抗体又は抗体断片は、１６ｍｇを超えない、又は８ｍｇを超えない、又は４ｍｇを超えない、又は２ｍｇを超えない用量で対象に投与され、前記用量は必要に応じて投与される。一実施形態において、抗体又は抗体断片は、１日１回、前記用量で投与される。好適には、前記用量は、１日用量である。別の実施形態において、抗体又は抗体断片は、週１回、前記用量で投与される。好適には、前記用量は週用量である。
一実施形態において、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、０．５ｍｇ～１６ｍｇ、例えば、１ｍｇ～１６ｍｇ、２ｍｇ～１６ｍｇ、２ｍｇ～８ｍｇの用量で、特に４ｍｇ～８ｍｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、約０．５ｍｇ、特に０．５ｍｇ；又は約１ｍｇ、特に１ｍｇ；又は約２ｍｇ、特に２ｍｇ；又は約３ｍｇ、特に３ｍｇ；又は約４ｍｇ、特に４ｍｇ；又は約５ｍｇ、特に５ｍｇ；又は約６ｍｇ、特に６ｍｇ；又は約７ｍｇ、特に７ｍｇ；又は約８ｍｇ、特に８ｍｇ；又は約９ｍｇ、特に９ｍｇ；又は約１０ｍｇ、特に１０ｍｇ；又は約１１ｍｇ、特に１１ｍｇ；又は約１２ｍｇ、特に１２ｍｇ；又は約１３ｍｇ、特に１３ｍｇ；又は約１４ｍｇ、特に１４ｍｇ；又は約１５ｍｇ、特に１５ｍｇ；又は約１６ｍｇ、特に１６ｍｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は０．５ｍｇ～１６ｍｇ、例えば、１ｍｇ～１６ｍｇ、２ｍｇ～１６ｍｇ、２ｍｇ～８ｍｇの用量で、特に４ｍｇ～８ｍｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、（ａ）約０．５ｍｇ、特に０．５ｍｇ；又は（ｂ）約１ｍｇ、特に１ｍｇ；又は（ｃ）約２ｍｇ、特に２ｍｇ；又は（ｄ）約４ｍｇ、特に４ｍｇ；又は（ｅ）約８ｍｇ、特に８ｍｇ；又は（ｆ）約１６ｍｇ、特に１６ｍｇの用量で対象に投与される。
一実施形態において、前記用量は必要に応じて投与される。一実施形態において、前記用量は必要に応じて投与され、用量は、１６ｍｇを超えず、特に８ｍｇを超えず、より特に４ｍｇを超えない。より特定の実施形態では、前記用量は、１日用量である。好ましい実施形態では、抗体又は抗体断片は、１日１回、前記用量で投与される。さらなる実施形態では、前記用量は週用量である。さらなる実施形態では、抗体又は抗体断片は、週１回、前記用量で投与される。
一実施形態において、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも６か月、少なくとも９か月、少なくとも１年又はそれを超える期間にわたって対象に投与される。一実施形態において、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、治療の少なくとも１週、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも４週、少なくとも８週、少なくとも１２週、少なくとも１６週、少なくとも２０週、少なくとも２４週、少なくとも２８週、少なくとも３２週、少なくとも３６週、少なくとも４０週、少なくとも４４週、少なくとも４８週、少なくとも５２週又はそれを超える期間にわたって対象に投与される。一実施形態において、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、前記炎症性又は閉塞性気道疾患、例えば喘息、ＣＯＰＤの１つ以上の症状が治療又は緩和されるまで、例えば、喘息若しくはＣＯＰＤ増悪の頻度及び／若しくは重症度が低減する、対象のＡＣＱ－５スコアが減少する、ＦＶＣが改善する、ＦＥＶ１が改善する、ＦｅＮＯが改善する、朝及び夕の最大呼気流量（ＰＥＦ）が改善する、喘息症状日誌によって測定される日中及び夜間の喘息症状スコア（ＡＤＳＤ及び／若しくはＡＮＳＤ）が減少する、喘息ＱＯＬ質問票（ＡＱＬＱ）スコア、例えばＡＱＬＱ＋１２スコアが減少する、ＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアが減少する、ＣＯＰＤアセスメントテスト（ＣＡＴ）スコアが減少する、並びに／又はセント・ジョージ呼吸系アンケート（ＳＧＲＱ）スコアが減少する、並びに／又はｍＭＲＣ（修正医学リサーチカウンシル）呼吸困難スコアが減少するまで対象に投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、吸入に好適なドライパウダー製剤として製剤化される。いくつかの実施形態では、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、対象に経口で又は鼻腔内に、例えばエアロゾル化された形態で、投与される。いくつかの特定の実施形態では、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、吸入によって対象に投与され、特に、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、ドライパウダー吸入器を使用して対象に投与される。
炎症性又は閉塞性気道疾患
本発明が適用可能な炎症性又は閉塞性気道疾患には、内因性（非アレルギー性）喘息及び外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、中等度～重度の喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息及び細菌感染又はウイルス感染後に誘発される喘息を含む、あらゆる種類又は発生起源の喘息が含まれる。一態様では、本発明は、被験体において、喘息を治療するか、又は喘息発作の頻度及び／若しくは重症度を低減するか、又は喘息症状を改善するか、又はＡＣＱ－５スコアを減少させる方法を提供する。
本明細書で使用される場合、用語「喘息」は、喘鳴、息切れ、胸部圧迫感及び咳などの症状につながる気道の炎症及び収縮を特徴とし、それらの発生、頻度、強度及び治療に対する反応において経時的に変化する気道の一般的で潜在的に重篤な慢性疾患を指す。本明細書で使用される用語「喘息」は、非アレルギー性喘息、アレルギー性喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、中等度～重度の喘息、コントロール不良の喘息、非好酸球性喘息、低好酸球性喘息、高好酸球（好酸球性）喘息、気管支炎喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息及び細菌感染又はウイルス感染後に誘発される喘息など、疾患のコントロール状態にかかわらず全ての重症度レベルにおける全ての表現型及びエンド型の喘息を指す。
「喘息発作」という用語は、以下のいずれかにつながり得る、患者の通常の状態から喘息症状及び肺機能が急性的に又は亜急性的に悪化することを意味する：少なくとも３日間の全身性コルチコステロイドの使用；コルチコステロイドの単回デポ注射用量は、全身性コルチコステロイドの３日間コースに相当すると考えられる；維持ＯＣＳを受けている対象では、少なくとも３日間の維持用量の一時的な倍増を受ける；全身コルチコステロイド（上記の通り）を必要とした喘息によるＥＤ受診；喘息による入院。喘息発作に関連するさらなる指標も、効果を判定するために検討されている。これらには、喘息発作に関連した入院、（すなわち重度の喘息発作）、最初の喘息発作までの時間及び１回以上の喘息発作／重度の喘息発作が起きた対象の割合が含まれる。喘息の重度の発作は、通常、全身性コルチコステロイドの要求若しくは経口コルチコステロイドの維持用量を少なくとも３日間の増量及び／又は喘息による緊急来院、入院又は死亡の必要がある場合と定義される。中等度の発作は、通常、喘息の悪化から重度の発作への進行及び以下のもの、すなわち喘息症状の悪化、発作治療薬の使用増加、肺機能の低下（これらは２日以上続くが、全身性コルチコステロイド又は入院を必要とするほど重度ではない）の１つ以上の発生を回避するために治療の変更を必要とする事象と定義される。
好適には、本発明の方法、使用のための抗体、使用、組成物、医薬及びキットは、アレルギー性喘息又は非アレルギー性喘息の治療に有用である。特に、本発明の方法、使用のための抗体、使用、組成物、医薬及びキットは、アレルギー性喘息の治療に有用である。
用語「アレルギー性喘息」は、１つ以上の吸入アレルゲンによって誘発される喘息を指す。このような患者は、喘息反応を誘発する１つ以上のアレルゲンに対して陽性ＩｇＥ蛍光酵素イムノアッセイ（ＦＥＩＡ）レベルを有する。典型的には、ほとんどのアレルギー性喘息はＴｈ２型炎症と関連している。
本明細書で使用される用語「Ｔｈ２型炎症」は、スクリーニング血中好酸球数≧１４０細胞／μｌ及びスクリーニング血清総ＩｇＥレベル＞１００ＩＵ／ｍＬを有する対象を指す（Ｃｏｒｒｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２２；３６５（ｆ２）：１０８８－９８，２０１１）。「高Ｔｈ２」喘息又はＣＯＰＤの集団又はプロファイルは、ＩｇＥ＞１００ＩＵ／ｍＬ、血中好酸球数≧１４０細胞／μｌを有する対象を指す。「低Ｔｈ２」喘息又はＣＯＰＤの集団は、ＩｇＥ＜１００ＩＵ／ｍＬ、血中好酸球数＜１４０細胞／μｌを有する対象を指す。
用語「ＩｇＥ」は、当業者によく知られている免疫グロブリンＥを指す。ＩｇＥは例えば、Ｓｅａｇｒｏａｔｔ ａｎｄ Ａｎｄｅｒｓｏｎ（１９８１）に開示されているように、１ミリリットル当たりの国際単位（ＩＵ／ｍＬ）で測定される。
用語「非アレルギー性喘息」は、診断時、低好酸球、低Ｔｈ２又は低ＩｇＥを有する患者を指す。「非アレルギー性喘息」を有する患者は、典型的には、領域特異的アレルゲンを含むアレルゲンパネルに応じて、ＩｇＥ蛍光酵素イムノアッセイ（ＦＥＩＡ）において陰性である。これらの患者は、診断時、低ＩｇＥに加えて、好酸球数が低いか又は全くなく、且つＴｈ２数が低いことが多い。
好酸球数は、好酸球と呼ばれる白血球の数を測定する血液検査である。血液は、典型的には、肘の内側若しくは手の甲の静脈から、又はランセットなどの器具を使用して皮膚を刺すことによって採取される。血液を小さいガラス管に入れるか、又はスライド若しくは試験紙上に置く。実験室では、血液を顕微鏡のスライド上に置き、染色剤を試料に加える。これにより、好酸球は橙～赤色の顆粒として現れ、１マイクロリットル（μＬ）などの特定の血液量中に存在する好酸球の数を計数することが可能になる。
好適には、本発明の方法、使用のための抗体、使用、組成物、医薬及びキットは、好酸球性喘息又は非好酸球性喘息の治療に有用である。特に、本発明の方法、使用のための抗体、使用、組成物、医薬及びキットは、好酸球性喘息の治療に有用である。用語「非好酸球性喘息」は、患者が好酸球数を有さない喘息を指す。用語「低好酸球性喘息」は、患者が、特に治療開始時又は診断時、＜３００細胞／μｌ未満のスクリーニング血中好酸球数を有する喘息を指す。用語「高好酸球性喘息」又は「好酸球性喘息」は、患者が、特に治療開始時又は診断時、≧３００細胞／μｌ未満のスクリーニング血中好酸球数を有する喘息を指す。好適には、本発明の方法、使用のための抗体、使用、組成物、医薬及びキットは、低Ｔｈ２プロファイルを有する患者の喘息の治療、例えば、特に治療開始時又は診断時、患者がＩｇＥ＜１００ＩＵ／ｍＬ及び血中好酸球数＜１４０細胞／μｌを有する喘息の治療に有用である。好適には、本発明の方法、使用のための抗体、使用、組成物、医薬及びキットは、高Ｔｈ２プロファイルを有する患者の喘息の治療、例えば、特に治療開始時又は診断時、患者がＩｇＥ＞１００ＩＵ／ｍＬ及び血中好酸球数≧１４０細胞／μｌを有する喘息の治療に有用である。
好適には、本発明の方法、使用のための抗体、使用、組成物、医薬及びキットは、軽度、中等度、中等度～重度又は重度の喘息の治療に有用である。特に、本発明の方法、使用のための抗体、使用、組成物、医薬及びキットは、中等度～重度又は重度の喘息の治療に有用である。用語「軽度の喘息」は、ＧＩＮＡステップ１又はステップ２の治療で、すなわち必要に応じてコントローラーのみで又は低用量ＩＣＳ、ロイコトリエン受容体アゴニスト若しくはクロモンなどの低強度維持コントローラー治療により良好にコントロールされることを指す（Ｇｌｏｂａｌ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ａｓｔｈｍａ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，ＧＩＮＡ ｒｅｐｏｒｔ ２０１９，ｐａｇｅ ３５）。用語「中等度の喘息」は、ＧＩＮＡステップ３の治療、例えば、低用量ＩＣＳ－ＬＡＢＡで良好にコントロールされることを指す（Ｇｌｏｂａｌ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ａｓｔｈｍａ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，ＧＩＮＡ ｒｅｐｏｒｔ ２０１９，ｐａｇｅ ３５）。用語「重度の喘息」は、「コントロール不良」になることを防止するために、ＧＩＮＡステップ４若しくは５の治療、例えば高用量ＩＣＳ－ＬＡＢＡを必要とする喘息又は治療にもかかわらず「コントロール不良」のままである喘息を指す（Ｇｌｏｂａｌ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ａｓｔｈｍａ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，ＧＩＮＡ ｒｅｐｏｒｔ ２０１９，ｐａｇｅ ３５）。用語「中等度～重度の喘息」は、中等度及び重度の両方の喘息を指す。
好適には、本発明の方法、使用のための抗体、使用、組成物、医薬及びキットは、コントロール不良の喘息の治療に有用である。好ましい実施形態では、本発明の方法、使用のための抗体、使用、組成物、医薬及びキットは、重度のコントロール不良の喘息の治療に有用である。用語「コントロール不良の喘息」は、ＧＩＮＡステップ４又は５の治療でコントロール不良である喘息、例えば、症状のコントロールが不良である喘息を指す。
好適には、喘息の重症度は、症状及び憎悪をコントロールするために必要な治療レベルからレトロスペクティブに評価することができる。患者が数か月間コントローラー治療を受けており、適切であれば、患者の最小有効レベルの治療を見つけるために治療のステップダウンが試みられた場合、それを評価することができる。喘息の重症度は、静的な特徴ではなく、数か月又は数年にわたって変化し得る。
さらなる実施形態では、本発明の方法、使用のための抗体、使用、組成物、医薬及びキットは、気管支炎喘息又は喘息性気管支炎、運動誘発性喘息、職業性喘息、細菌又はウイルス感染後に誘発される喘息の治療に有用である。
「気管支炎喘息」又は「喘息性気管支炎」という用語は、喘息の結果として起こる気管支炎である。
「運動誘発性喘息」という用語は、身体運動、特に高いレベルで競技する運動選手に誘発される喘息を指す。運動選手の喘息は、一般に、症状と肺機能との相関性が低いこと、肺気量及び呼気流量が多いこと、好酸球性気道炎症が少ないこと、症状のコントロールがより困難であること並びにトレーニングの中止後に気道機能不全の改善がいくらかみられることを特徴としている。運動誘発性喘息は、トレーニング期間中の大気汚染物質、アレルゲン及びプールの塩素レベルへの暴露によって起こり得る。
「職業性喘息」という用語は、仕事中の暴露によって獲得された喘息を指す。喘息は、仕事中のアレルゲン又は他の感作物質への暴露又はときに単回の大量暴露によって誘発されるか、又は（より一般的には）悪化することがある。
「細菌感染後に誘発される喘息」という用語は、微生物の感染、例えば、慢性マイコプラズマ肺炎感染及びクラミジア肺炎感染と関連して発症及び増悪する喘息を指す。
「ウイルス感染後に誘発される喘息」という用語は、ウイルスの感染、例えば、呼吸器系ウイルス、例えば、ライノウイルス、パラインフルエンザウイルスと関連して発症及び増悪する喘息を指す。
喘息の治療における有効性は、例えば、急性喘息の症候性発作若しくは気管支収縮発作の頻度若しくは重症度の低減、肺機能の改善又は気道過敏の改善によって証明される。それは、他の対症療法、すなわち症候性発作を、それが発生するときに制限するか若しくは中断させるため又はそれを目的とする療法、例えば、抗炎症（例えば、コルチコステロイド）療法又は気管支拡張療法の必要が減少することによってさらに証明され得る。喘息における治療の利点は、特に、「モーニングディップ」を起こしやすい対象において明白であり得る。「モーニングディップ」は、喘息患者のかなりの割合に共通すると認められている喘息症候群であり、例えば、およそ午前４～６時の数時間の間、すなわち以前に施されたいずれかの対症的喘息療法から通常かなりの時間を経たときに起こる喘息発作を特徴としている。
本発明が適用可能な他の炎症性又は閉塞性気道疾患及び病態には、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性の肺疾患、気道疾患又は肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ又はＣＯＬＤ）が含まれ、これらに関連する慢性気管支炎又は呼吸困難、肺気腫並びに他の薬物療法、特に他の吸入薬物療法に結果として生じる気道過敏の増悪が含まれる。
一態様では、本発明は、ＣＯＰＤ（例えば、肺気腫及び／若しくは慢性気管支炎）を治療する方法、又はＣＯＰＤ増悪の頻度及び／若しくは重症度を低減する方法、又はＣＯＰＤ症状を改善する方法（例えば、ＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアを減少させる方法、及び／若しくはＣＯＰＤアセスメントテスト（ＣＡＴ）スコアを減少させる方法、及び／若しくはセント・ジョージ呼吸系アンケート（ＳＧＲＱ）スコアを減少させる方法、及び／若しくはｍＭＲＣ（修正医学リサーチカウンシル）呼吸困難スコアを減少させる方法）を提供する。
本明細書で使用される場合、用語「ＣＯＰＤ」は、肺からの気流の閉塞を引き起こす慢性炎症性肺疾患を指す。本明細書で使用される用語「ＣＯＰＤ」は、肺気腫及び／又は慢性気管支炎など、疾患のコントロール状態に関係なく、全ての重症度レベルにおける全ての表現型及びエンド型の喘息を指す。ＣＯＰＤの症状には、呼吸困難、咳、粘液（痰）産生及び喘鳴が含まれる。ＣＯＰＤは、可逆性に乏しい進行性の気道閉塞を特徴とする。ＣＯＰＤの最も一般的な２つの病態は、慢性気管支炎と肺気腫である。慢性気管支炎は、気管支の長期的な炎症で、粘液の産生が増加するほか、その他の変化も起こる。これらの変化は、呼吸障害、頻繁な感染症、咳、身体障害を引き起こし得る。慢性気管支炎は、大きい軟骨性気道の粘膜下組織の粘液分泌腺の過形成及び肥大と関連している。杯細胞過形成、粘膜及び粘膜下の炎症性細胞浸潤、浮腫、線維化、粘液栓及び平滑筋の増加は、全て終末細気管支及び呼吸細気管支に認められる。末梢気道が気道閉塞の主要な部位であることが知られている。肺気腫は、肺胞壁の破壊及び肺弾性の喪失を特徴とする。肺気腫は、肺胞が破壊され、狭窄し、潰れ、引き伸ばされ、且つ／又は過度に膨張し得る慢性肺病態である。これにより、呼吸機能の低下及び息切れが起こり得る。空気嚢の損傷は不可逆的であり、肺組織に永久的な「穴」を生じる。ＣＯＰＤの主な病態生理は、進行性の肺機能低下を伴う気道の不可逆的閉塞であり、特に、タバコの煙、バイオマスの煙への暴露、大気汚染、粒子への暴露、喘息及び気道の過反応、慢性気管支炎及び感染症などのリスク因子に継続的に暴露されている患者で顕著である。
用語「ＣＯＰＤ増悪」は、患者の通常の状態からＣＯＰＤ症状及び肺機能が急性的に又は亜急性的に悪化することを意味し、特に、呼吸困難の急性的な悪化、例えば、呼吸困難の急性的又は亜急性的悪化（０～１０スケールによる≧５）、及び／又は咳及び痰の産生、及び／又は膿性淡の増加を特徴とする。
好適には、本発明の方法、使用のための抗体、使用、組成物、医薬及びキットは、低好酸球数を有する患者のＣＯＰＤの治療、例えば、特に治療開始時又は診断時、患者がスクリーニング血中好酸球数＜３００細胞／μｌを有するＣＯＰＤの治療に有用である。好適には、本発明の方法、使用のための抗体、使用、組成物、医薬及びキットは、高好酸球数を有する患者のＣＯＰＤの治療、例えば、特に治療開始時又は診断時、患者がスクリーニング血中好酸球数≧３００細胞／μｌを有するＣＯＰＤの治療に有用である。好適には、本発明の方法、使用のための抗体、使用、組成物、医薬及びキットは、低Ｔｈ２プロファイルを有する患者のＣＯＰＤの治療、例えば、特に治療開始時又は診断時、患者がＩｇＥ＜１００ＩＵ／ｍＬ及び血中好酸球数＜１４０細胞／μｌを有するＣＯＰＤの治療に有用である。好適には、本発明の方法、使用のための抗体、使用、組成物、医薬及びキットは、高Ｔｈ２プロファイルを有する患者のＣＯＰＤの治療、例えば、特に治療開始時又は診断時、患者がＩｇＥ＞１００ＩＵ／ｍＬ及び血中好酸球数≧１４０細胞／μｌを有するＣＯＰＤの治療に有用である。本発明は、例えば、急性、アラキジン酸性、カタル性、クループ性、慢性又は結核様気管支炎など、種類又は原因を問わず気管支炎の治療にも適用可能である。
本発明が適用可能なさらなる炎症性又は閉塞性気道疾患には、例えば、アルミニウム肺症、炭肺症、石綿肺症、銅症、睫毛脱落症、鉄沈着、珪肺症、タバコ症及び綿肺症などの塵肺症（慢性でも急性でも気道閉塞を伴うことが多く、粉塵を繰り返し吸入することによって引き起こされる肺の炎症性の、一般には職業性の疾患）が種類又は原因を問わず含まれる。
抗炎症活性に関して、特に、好酸球活性化の阻害に関して、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、本明細書に開示されるように、特定の濃度及び／又は特定の時間間隔及び／又は特定の投与経路によって提供された場合、好酸球関連障害、例えば、好酸球増加症、特に、気道の好酸球関連障害（例えば、気道及び／又は肺に影響を及ぼす、過好酸球増加症を含む肺組織の病的好酸球浸潤を含む）並びに例えばレフラー症候群、好酸球性肺炎、熱帯性好酸球増加症を含む寄生性、特に後生動物の侵入、気管支肺アスペルギルス症、チャーグ・ストラウス症候群を含む結節性多発動脈炎、好酸球性肉芽腫及び薬物反応によって生じる気道に影響を及ぼす好酸球関連障害に起因又は付随する気道の好酸球関連障害の治療にも有用である。
炎症病態、例えば、炎症性気道疾患の阻害における、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の有効性は、本明細書に開示されるように、特定の濃度及び／又は特定の時間隔において、且つ／又は特定の投与経路によって提供された場合、例えば、Ｓｚａｒｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．２０２，ｐｐ．４９－５７（１９９７）；Ｒｅｎｚｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐｉｒ Ｄｉｓ，Ｖｏｌ．１４８，ｐｐ．９３２－９３９（１９９３）；Ｔｓｕｙｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，Ｖｏｌ．９６，ｐｐ．２９２４－２９３１（１９９５）；Ｃｅｒｎａｄａｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，Ｖｏｌ．２０，ｐｐ．１－８（１９９９）；及びＷｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｇａｌｌｉ，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，Ｖｏｌ．１９２，ｐｐ．４５５－４６２（２０００）に記載されるように、気道炎症又は他の炎症病態の動物モデル、例えば、マウス又はラットモデルで示し得る。
対象
本明細書で使用される場合、「対象」又は「患者」という用語には、ヒト又は非ヒト動物が含まれる。好ましい実施形態では、対象は、ヒトである。用語「非ヒト動物」には、あらゆる脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などの哺乳類及び非哺乳類が含まれる。本明細書で使用される場合、そのような対象が治療から生物学的に、医学的に又は生活の質において利益を得る場合、対象は、そのような治療を「必要としている」。
本発明のいくつかの実施形態では、対象は成人又は青年である。本明細書で使用される「成人」という用語は、１８歳以上の対象を指す。本明細書で使用される「青年」という用語は、１２歳以上１８歳未満の対象を指す。本発明のいくつかの実施形態では、対象は小児である。本明細書で使用される「小児」という用語は、１２歳未満の対象を指す。
いくつかの実施形態では、本発明は、炎症性又は閉塞性気道疾患の治療であって、それを必要としている対象に、約０．５ｍｇ～約１６ｍｇ、例えば、約１ｍｇ～約１６ｍｇ、約２ｍｇ～約１６ｍｇ、約２ｍｇ～約８ｍｇの用量の、特に約４ｍｇ～約８ｍｇの用量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を投与することを含み、対象は、以下のバックグラウンド療法を受けている治療に関する：
（ａ）中用量若しくは高用量のコルチコステロイド、例えば吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）、又は
（ｂ）中用量若しくは高用量のコルチコステロイド、例えば吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）と、ＬＡＢＡとの組み合わせ（ＩＣＳ／ＬＡＢＡ）、又は
（ｃ）中用量若しくは高用量のコルチコステロイド、例えば吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）と、ＬＡＢＡ及びＩＣＳ－ＬＡＢＡに追加する最大２種のコントローラー、例えばＬＴＲＡ、テオフィリン若しくはその誘導体又はＬＡＭＡとの組み合わせ、例えばＩＣＳ／ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡ）。
いくつかのより特定の実施形態では、本発明は、炎症性又は閉塞性気道疾患の治療であって、それを必要としている対象に、約０．５ｍｇ～約１６ｍｇ、例えば、約１ｍｇ～約１６ｍｇ、約２ｍｇ～約１６ｍｇ、約２ｍｇ～約８ｍｇの用量の、特に、約４ｍｇ～約８ｍｇの用量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を投与することを含み、対象はフルチカゾンフランカルボン酸エステル及びビランテロールの組み合わせ、例えば、１日１回の９２～１００ｕｇのフルチカゾンフランカルボン酸エステル及び２２～２５ｕｇのビランテロールの固定用量組み合わせ又は１日１回の９２～１００ｕｇのフルチカゾンフランカルボン酸エステル及び２２～２５ｕｇのビランテロールの固定用量組み合わせと、最大２種の追加コントローラー、例えば、ＬＴＲＡ、テオフィリン又はその誘導体又はＬＡＭＡ（例えば、ウメクリジニウム、グリコピロニウム）のバックグラウンド療法を受けている治療に関する。
いくつかの実施形態では、本発明の目的に好適な対象は、以下の基準の少なくとも１つに従って選択される：
（ａ）抗体又は抗体断片による治療前に、対象は、ＦＥＶ１≧１２％及び≧２００ｍＬの気管支拡張後可逆性、例えばサルブタモール／アルブテロール４００μｇ（又は同等の用量）の投与後３０分以内のＦＥＶ１≧１２％及び≧２００ｍＬの気管支拡張後可逆性を有すること、
（ｂ）抗体又は抗体断片による治療前に、対象は、気管支拡張前ＦＥＶ１≧４０％及び≦８５％、例えば気管支拡張剤を差し控えた後の予測正常値の≧４０％及び≦８５％の気管支拡張前ＦＥＶ１値のスパイロメトリーを有すること、
ｃ）抗体又は抗体断片による治療前に、対象は、≧１．５のＡＣＱ－５スコアを有すること。
有効性
炎症性又は閉塞性気道疾患、特に喘息又はＣＯＰＤの治療の成功は、以下のパラメータの１つ以上によって示すことができ、その各々は本発明の方法、使用のための抗体、使用、組成物、医薬及びキットによって達成し得る。本発明の方法、使用のための抗体、使用、組成物、医薬及びキットの有効性は、炎症性又は閉塞性気道疾患又はその臨床反応（例えば、喘息及び／又は喘息の臨床反応、ＣＯＰＤ及び／又はＣＯＰＤの臨床反応）を測定する知られた種々の方法及び器具を使用して評価し得る。いくつかの例には、スパイロメトリー（１秒量）（ＦＥＶ１）、最大呼気流量（ＰＥＦ）、日中及び夜間の喘息症状スコア（電子日誌で取得）、ＡＣＱ－５スコア、１日に吸入した短時間作用型ベータ２刺激薬（ＳＡＢＡ）のパフ数（電子日誌で取得）、増悪の速度及び重症度、ＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコア、ＣＯＰＤアセスメントテスト（ＣＡＴ）スコア、セント・ジョージ呼吸系アンケート（ＳＧＲＱ）スコア、ｍＭＲＣ（修正医学リサーチカウンシル）呼吸困難スコアが含まれる。本発明の方法、使用のための抗体、使用、組成物、医薬及びキットは、喘息及び／又は喘息の臨床反応を測定する知られた種々の方法及び器具、例えば、スパイロメトリー（１秒量）（ＦＥＶ１）、最大呼気流量（ＰＥＦ）、日中及び夜間の喘息症状スコア（電子日誌で取得）、ＡＣＱ－５スコア、１日に吸入した短時間作用型ベータ２刺激薬（ＳＡＢＡ）のパフ数（電子日誌で取得）を使用して評価し得る。本発明の方法、使用のための抗体、使用、組成物、医薬及びキットは、ＣＯＰＤ及び／又はＣＯＰＤの臨床反応を測定する知られた種々の方法及び器具、例えば、スパイロメトリー（１秒量）（ＦＥＶ１）、最大呼気流量（ＰＥＦ）、憎悪の速度及び重症度、ＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコア、ＣＯＰＤアセスメントテスト（ＣＡＴ）スコア、セント・ジョージ呼吸系アンケート（ＳＧＲＱ）スコア、ｍＭＲＣ（修正医学リサーチカウンシル）呼吸困難スコアを使用して評価し得る。
本明細書に開示される治療方法に関連する臨床的有効性測定を以下で概説する。
いくつかの実施形態において、本発明の方法、使用、組成物、医薬及びキットは、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも４０週間、少なくとも４４週間、少なくとも４８週間、少なくとも５２週間又はそれを超える治療後、以下の少なくとも１つの達成を対象にもたらす：
ａ）ＦＶＣの改善、
ｂ）ＦＥＶ１の改善、
ｃ）ＦｅＮＯの改善、
ｄ）朝及び夕の最大呼気流量（ＰＥＦ）の改善、
ｅ）喘息症状日誌によって測定される喘息の１つ以上の症状の改善、例えば日中及び夜間の喘息症状スコア（ＡＤＳＤ及び／又はＡＮＳＤ）の減少、
ｆ）ＡＣＱ－５スコアの減少、
ｇ）喘息ＱＯＬ質問票（ＡＱＬＱ）スコア、例えばＡＱＬＱ＋１２スコアの減少。
いくつかの実施形態において、炎症性又は閉塞性気道疾患、特に喘息の治療は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも４０週間、少なくとも４４週間、少なくとも４８週間、少なくとも５２週間又はそれを超える治療後、以下の少なくとも１つの達成を対象にもたらす：
ａ）ＦＶＣの改善、
ｂ）ＦＥＶ１の改善、
ｃ）ＦｅＮＯの改善、
ｄ）朝及び夕の最大呼気流量（ＰＥＦ）の改善、
ｅ）喘息症状日誌によって測定される喘息の１つ以上の症状の改善、例えば日中及び夜間の喘息症状スコア（ＡＤＳＤ及び／又はＡＮＳＤ）の減少、
ｆ）ＡＣＱ－５スコアの減少、
ｇ）喘息ＱＯＬ質問票（ＡＱＬＱ）スコア、例えばＡＱＬＱ＋１２スコアの減少、
ｈ）憎悪の速度及び重症度の低減。
いくつかの実施形態において、炎症性又は閉塞性気道疾患、特にＣＯＰＤの治療は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも４０週間、少なくとも４４週間、少なくとも４８週間、少なくとも５２週間又はそれを超える治療後、以下の少なくとも１つの達成を対象にもたらす：
ａ）ＦＶＣの改善、
ｂ）ＦＥＶ１の改善、
ｃ）ＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコア、すなわちＥ－ＲＳスコアの減少、特に、ＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコア、すなわちＥ－ＲＳスコアのベースラインからの少なくとも１．５ポイントの減少、
ｄ）ＣＯＰＤアセスメントテスト（ＣＡＴ）スコアの減少、特に、ＣＡＴスコアのベースラインからの少なくとも２ポイントの減少、
ｅ）セント・ジョージ呼吸系アンケート（ＳＧＲＱ）スコアの減少、特に、セント・ジョージ呼吸系アンケート（ＳＧＲＱ）スコアのベースラインからの少なくとも４ポイントの減少、
ｆ）ｍＭＲＣ（修正医学リサーチカウンシル）呼吸困難スコアの減少、特に、ｍＭＲＣ（修正医学リサーチカウンシル）呼吸困難スコアのベースラインからの少なくとも１ポイントの減少、
ｇ）憎悪の速度及び重症度の低減。
スパイロメトリー試験は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙガイドライン［ＳＥＲＩＥＳ“ＡＴＳ／ＥＲＳ ＴＡＳＫ ＦＯＲＣＥ：ＳＴＡＮＤＡＲＤＩＳＡＴＩＯＮ ＯＦ ＬＵＮＧ ＦＵＮＣＴＩＯＮ ＴＥＳＴＩＮＧ”Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｖ．Ｂｒｕｓａｓｃｏ，Ｒ．Ｃｒａｐｏ ａｎｄ Ｇ．Ｖｉｅｇｉ ｉｎ ｔｈｉｓ Ｓｅｒｉｅｓ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｉｒｏｍｅｔｒｙのＮｕｍｂｅｒ ２，Ｍｉｌｌｅｒ ＭＲ ｅｔ ｅｌ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ ２００５；２６）３１９－３３８］に従って行う。スパイロメトリー可逆性試験は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙガイドラインに従って行う。
炎症性又は閉塞性気道疾患、特に喘息又はＣＯＰＤの治療の成功は、治療前と比較して肺機能の増加を達成する能力、例えば、治療前に前記対象で測定された肺機能と比較した肺機能の増加、特に、スパイロメトリーのリストから選択された肺機能検査によって測定される（例えば、特に努力肺活量（ＦＶＣ）、例えば絶対量又はＦＶＣ％（努力肺活量、同じ年齢及び人口統計学的特性の健康な個人に対する正常な期待値のパーセンテージとして表される）及び１秒量（ＦＥＶ１）、ＦＥＦ２５－７５、ＦＥＶ１／ＦＶＣ、ＦＥＶ３／ＦＶＣ、１－（ＦＥＶ３／ＦＶＣ）、ＦＥＶ６によって測定される肺機能の増加によって示され得る。
ここで、努力肺活量（ＦＶＣ）は、対象が最大吸入を行った後に強制的に吐き出すことができる空気の最大量である。予測ＦＶＣは、性別、年齢、身長及び人種（％ＦＶＣ）によって層別化された、正常な期待値のパーセンテージとして表される。増加は、大きい患者集団に基づく予測ＦＶＣ、対照集団において測定されたＦＶＣ又は本開示の抗ＴＳＬＰ抗体若しくはその断片の投与前（ベースライン）の個々の対象のＦＶＣ、例えば予測ＦＶＣに基づいて測定することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される本発明の方法、使用のための抗体、使用、組成物、医薬及びキットは、対象のベースラインＦＶＣ、例えば、予測ＦＶＣと比較して、ＦＶＣを増加させ得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される本発明の方法、使用のための抗体、使用、組成物、医薬及びキットは、ＦＶＣ、例えば、予測ＦＶＣを、治療前と比較して、例えば、治療前の前記対象のＦＶＣ値と比較して、少なくとも３％、又は少なくとも４％、又は少なくとも５％、又は少なくとも６％、又は少なくとも７％、又は少なくとも８％、又は少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％増加させることができる。本発明のいくつかの実施形態では、ＦＶＣ、例えば、予測ＦＶＣは、治療前と比較して、例えば、治療前の前記対象のＦＶＣ値と比較して、治療の少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも４週間後、少なくとも８週間後、少なくとも１２週間後、少なくとも１６週間後、少なくとも２０週間後、少なくとも２４週間後、少なくとも２８週間後、少なくとも３２週間後、少なくとも３６週間後、少なくとも４０週間後、少なくとも４４週間後、少なくとも４８週間後、少なくとも５２週間又はそれを超えて後に増加する。
ここで、１秒量（ＦＥＶ１）は、完全吸気レベルから始めた努力呼気操作の最初の１秒間に吐き出される容量である。種々の実施形態において、本明細書で提供される方法、使用のための抗体、使用、組成物、医薬及びキットは、対象の１秒量（ＦＥＶ１）を増加させることができる。増加は、大きい患者集団に基づく予測ＦＥＶ１、対照集団において測定されたＦＥＶ１又は本開示の抗ＴＳＬＰ抗体又はその断片の投与前（ベースライン）の個々の患者のＦＥＶ１に基づいて測定することができる。一実施形態では、本発明の方法、使用のための抗体、使用、組成物、医薬及びキットは、患者のベースラインのＦＥＶ１と比較して、ＦＥＶ１を増加させることができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法、使用のための抗体、使用、組成物、医薬及びキットは、１秒量（ＦＥＶ１）を治療前と比較して増加させることができ、例えば、治療前の前記対象のＦＶＣ１値と比較して、少なくとも３％、又は少なくとも４％、又は少なくとも５％、又は少なくとも６％、又は少なくとも７％、又は少なくとも８％、又は少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％のＥＶ１の増加である。本発明のいくつかの実施形態では、ＦＥＶ１は、治療前と比較して増加し、例えば、治療前の前記対象のＦＥＶ１値と比較して、治療の少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも４週間後、少なくとも８週間後、少なくとも１２週間後、少なくとも１６週間後、少なくとも２０週間後、少なくとも２４週間後、少なくとも２８週間後、少なくとも３２週間後、少なくとも３６週間後、少なくとも４０週間後、少なくとも４４週間後、少なくとも４８週間後、少なくとも５２週間又はそれを超えた後のＦＥＶ１の増加である。
臨床アウトカム評価（ＣＯＡ）：検証済みのアンケート（喘息コントロール質問票又はＡＣＱ １９９９、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ；９０２－７）を使用し、評価スケジュールに示すように、試験中の様々な時点で行う。
ＡＣＱ－７には７つの質問がある（症状により夜間に目が覚める、症状により朝に目が覚める、日常活動の制限、息切れ、喘鳴、予測ＦＥＤ１％及び連日のレスキュー気管支拡張剤の使用）。患者に、前週の喘息の様子を思い出してもらい、症状と気管支拡張剤使用に関する質問に７段階評価（０＝障害なし、６＝最大障害）で回答してもらう。臨床スタッフは、予測ＦＥＶ１％を７段階評価でスコア付けする。質問は、等しく重み付けし、ＡＣＱスコアは、７つの質問の平均であるため、０（全体的にコントロールされている）～６（重度にコントロールされていないである。ＡＣＱは臨床診療及び臨床試験の両方で使用するために完全に検証されている。本明細書で使用されるように、十分にコントロールされなかった喘息を有する患者は、ＡＣＱスコアが≧１．０であり、好ましくはＡＣＱスコアが≧１．５である。臨床的に関連すると考えられるＡＣＱスコアのベースラインからの変化は、少なくとも０．５、好ましくは少なくとも１、より好ましくは少なくとも１．５のＡＣＱスコアの変化又は減少である。
ＡＣＱ－５は喘息症状コントロールを測定するものであり、症状評価に関する５項目（質問）から構成される。ＡＣＱ－５の５つの質問は、全て等しく重み付けされる。項目は、７段階応答評価（０＝全体的にコントロールされている、６＝重度にコントロールされていない）でスコア付けされる。合計スコアは、５つの質問全ての平均として計算される。臨床的に関連すると考えられるＡＣＱスコアのベースラインからの変化は、少なくとも０．５、好ましくは少なくとも１、より好ましくは少なくとも１．５のＡＣＱスコアの変化又は減少である。
日中及び夜間の喘息症状（ＡＤＳＤ及びＡＮＳＤ）：いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法、使用のための抗体、使用、組成物、医薬及びキットは、ＡＤＳＤ及び／又はＡＮＳＤスコアの減少をもたらす。
毎日の喘息症状、最大流量及びレスキュー薬の使用に関するｅＤｉａｒｙ：この試験には、Ｓａｎｔａｎｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ １９９７により報告された喘息日誌を使用する。この喘息日誌は、１８～６５歳の患者を対象とした試験（Ｓａｎｔａｎｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ １９９７，Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ；６４６－５１）で検証された。この日誌は、その後、１５歳以上の患者を対象としたモンテルカストのプラセボ対照試験に指標として含まれ（Ｒｅｉｓｓ ｅｔ ａｌ １９９８，Ａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．１５８（１１）：１２１３－２０、Ｍａｌｍｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ １９９９，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ：４８７）、この年齢層でモンテルカスト及び吸入ベクロメタゾン療法のいずれにも対応することが示された。
スコアの測定では、日中の喘息症状評価は各質問に対し、最小の症状から最大の症状までを示す０～６の応答カテゴリー範囲を使用する。夜間日誌評価は、０（喘息症状による目覚めがなかったことを示す）～３（一晩中、起きていたことを示す）の範囲の応答カテゴリーを使用する。
日中の症状日誌評価の質問 １）今日、喘息症状は何回起きましたか？０（全くなし）～６（常に）；２）今日、喘息症状はどのくらい苦になりましたか？０（全く苦にならなかった）～６（ひどく苦になった）；３）今日、どのくらい活動できましたか？０（通常より多い活動）～６（通常より少ない活動）；４）今日、喘息は活動に何回影響しましたか？０（全くなし）～６（常に）。
夜間の日記評価の質問 １）喘息症状で目が覚めましたか（これは、夜中の目覚め又は朝の目覚めであり得る）？０（なし）、（１回）、２（２回以上）及び３（毎日「一晩中」起きている）。
日中の評価スコアは、日中の症状評価の４つの質問の平均として計算された。週の全体的な日誌スコアは、毎日の日中評価スコアの平均として計算される。夜間の日誌スコアの週平均スコアは、同様の方法で計算される。日中及び夜間の評価の週スコアの減少は、喘息症状の改善を示す。喘息評価スコアのベースラインからの変化は、抗ＴＳＰＴ抗体又はその断片を投与する前のスコアと、抗ＴＳＰＴ抗体又はその断片を用いた積極的治療期の１２週目のスコアとの差として計算される。
毎日の喘息症状、ＰＥＦ及びＳＡＢＡ（サルブタモール／アルブテロール）の使用を記録するために、全対象者に患者電子日誌（ｅＤｉａｒｙ又はｅＤｉａｒｙ／ｅＰＥＦ）が提供される。患者は、１日２回、朝及び夕の同時刻に、約１２時間の間隔をおいて、患者日誌を日常的に完成させるように指示される。ｅＤｉａｒｙ／ｅＰＥＦの記録は、評価スケジュールに詳述されているとおり、各来院時に再検討される。
患者ｅＤｉａｒｙで取得されたデータが患者の喘息特性と併せて使用され、患者の喘息がモニタリングされる。対象は、喘息悪化の症状が起きた場合、試験実施医療機関に電話するように指示される。さらに、収集したデータに基づいて、喘息悪化の可能性のある兆候を警告するように、ｅＤｉａｒｙがプログラムされる。これらの警告は、対象及び／又は治験責任医師に送信される。
毎日の症状スコア：喘息日誌には、日中及び夜間の喘息症状に関する質問が含まれている（Ｓａｎｔａｎｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ １９９７）。電子的に管理される日誌のフォーマットは、様々であり得る。
レスキュー薬の吸入回数：ＳＡＢＡの吸入の総数（前の１２時間に吸入されたパフ数）が、対象によって朝及び夕にｅＤｉａｒｙ／ｅＰＥＦに記録される。
最大呼気流量（ＰＥＦ）：いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法、使用のための抗体、使用、組成物、医薬及びキットは、朝及び夕の最大呼気流量（ＰＥＦ）の改善をもたらす。
ＰＥＦは、最大呼気流量計で測定される人の最大呼気速度である。ＰＥＦは、毎日、朝及び夕に対象について一貫した時間で測定される。それは、気管支を通る気流、ひいては気道の閉塞の程度を測定する。最大呼気流量は、通常、リットル／分（Ｌ／ｍｉｎ）の単位で測定される。最大呼気流量測定の意義を明らかにするために、一般集団から採取した測定値に基づく参照（正常、予測）値を比較する。様々な参照値が文献に公表されており、患者の集団、民族、年齢、性別、身長及び体重によって異なる。それは、通常の又は正常な最大流量の読み取り値のパーセンテージとしても表される。患者の所望のＰＥＦは、この特定の患者通常の又は正常な最大流量の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法及び使用は、ＰＥＦを、治療前と比較して、例えば、治療前の前記対象のＰＥＦ値と比較して、少なくとも３％、又は少なくとも４％、又は少なくとも５％、又は少なくとも６％、又は少なくとも７％、又は少なくとも８％、又は少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％増加させることができる。本発明のいくつかの実施形態では、ＰＥＦは、治療前と比較して、例えば、治療前の前記対象のＰＥＦ値と比較して、治療の少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも４週間後、少なくとも８週間後、少なくとも１２週間後、少なくとも１６週間後、少なくとも２０週間後、少なくとも２４週間後、少なくとも２８週間後、少なくとも３２週間後、少なくとも３６週間後、少なくとも４０週間後、少なくとも４４週間後、少なくとも４８週間後、少なくとも５２週間又はそれを超えて後に増加する。本発明のいくつかの実施形態では、ＰＥＦは、治療の少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも４週間後、少なくとも８週間後、少なくとも１２週間後、少なくとも１６週間後、少なくとも２０週間後、少なくとも２４週間後、少なくとも２８週間後、少なくとも３２週間後、少なくとも３６週間後、少なくとも４０週間後、少なくとも４４週間後、少なくとも４８週間後、少なくとも５２週間又はそれを超えて後に少なくとも８０％、好ましくは９０％である。いくつかの実施形態では、朝及び夕の最大呼気流量（ＰＥＦ）の改善がある。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法、使用のための抗体、使用、組成物、医薬及びキットは、喘息ＱＯＬ質問票（ＡＱＬＱ）スコア、例えばＡＱＬＱ＋１２スコアの低下をもたらす。ＡＱＬＱ＋１２は、以下の合計４つのドメインにわたる合計３２の個別の質問を含む：症状、活動制限、情緒機能、環境刺激。試験・再試験の信頼度、構成概念妥当性（断面及び長さ方向）及び応答性が示されている。完了するのに約４～５分かかる。患者には、過去２週間の経験を思い出してもらい、各項目を７段階評価（７＝障害なし～１＝重度の障害がある）でスコア付けしてもらう。ＡＱＬＱ＋１２では、各ドメインにおける全ての項目の平均である個々のドメインスコアと、３２個の個々の応答全ての平均である総合スコアとを生じる。スコアが高いほど、健康関連ＱＯＬ（ＨＲＱＯＬ）における障害が少ないことを示す。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法、使用のための抗体、使用、組成物、医薬及びキットは、ＦｅＮＯ（呼気一酸化窒素）の改善をもたらす。
上述の測定法（スパイロメトリー、ＰＥＦ測定、ＦｅＮＯ、日誌、レスキュー薬の記録及び患者報告アウトカムＡＣＱ）は十分に確立されており、喘息試験で広く用いられているアウトカム測定法である。
Ｅ－ＲＳは、ＣＯＰＤの主症状を全体的に、且つ３つの症状特異的ドメイン、すなわち咳及び痰、胸部症状及び息切れによって評価するための患者報告日誌である。Ｃｏｕｇｈ ａｎｄ Ｓｐｕｔｕｍ，Ｃｈｅｓｔ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ，ａｎｄ Ｂｒｅａｔｈｌｅｓｓｎｅｓｓ．Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ（Ｅ－ＲＳ（商標））評価には、毎日のリコール期間を伴うＥＸＡＣＴからの１１項目を含む。
ＥＸＡＣＴは、ＣＯＰＤ患者における増悪の頻度、重症度及び持続時間を検出するために設計された検証済みの１４項目の電子質問票である（Ｌｅｉｄｙ ｅｔ ａｌ ２０１１、Ｌｅｉｄｙ ｅｔ ａｌ ２０１４ａ、Ｌｅｉｄｙ ｅｔ ａｌ ２０１４ｂ）。これは、ＣＯＰＤの基本的な日々の変動を測定し、増悪を示す悪化を検出するために、毎日の終わり、就寝時に患者が項目の全てに記入しなければならない。１４項目のＥＸＡＣＴツールの中で、Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ（Ｅ－ＲＳ（商標））評価は１１の呼吸器症状項目（主要エンドポイント）に基づいている。これらの１１項目は、合計スコア、全体的な呼吸器症状重症度の定量化並びに息切れ、咳及び痰並びに胸部症状を評価する３つの下位評価スコアを作成する。
ＣＯＰＤアセスメントテスト（ＣＡＴ）は、臨床診療及び研究で広く用いられており、ＣＯＰＤ患者のベースライン層別化のツールとしてＧＯＬＤに反映されている（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ ２００９）。これは毎日のリコール期間で疾患／症状の負担を捉える。これは８項目からなり、各項目は意味的６段階差異評価として提示され、４０からの合計スコアを提供する。スコアが高いほど健康状態が悪いことを示す。結果は、個々の項目のスコアを合計することは別として、いかなる計算も必要とせずに直ちに得られる。スコア０～１０、１１～２０、２１～３０及び３１～４０は、患者に対するＣＯＰＤの臨床的影響が軽度、中等度、重度又は非常に重度であることを示す。
修正医学リサーチカウンシル（ｍＭＲＣ）評価は、臨床診療及び研究で広く用いられており、呼吸困難によるベースライン機能障害の程度を評価するため、ＣＯＰＤ患者のベースライン層別化のツールとしてＧＯＬＤに反映されている。これには５つのレベルがあり、医療に関係する生活の質、罹病率及び場合によりＣＯＰＤ患者の死亡率と相関する。これは、息切れが日々の活動にもたらす障害の程度を０～４段階で測定する自己評価ツールである（０：激しい運動時を除いて息切れしない、１：急いでいるとき又は緩やかな丘を歩いて登っているときに息切れする、２：息切れのために同じ年齢の人より歩きが遅いか、又は自分のレベルで歩いているときに呼吸するために立ち止まらなければならない、３：そのレベルで約１００ｍ又は数分歩くと呼吸するために立ち止まる、並びに４：息切れがひどく家から出ることができないか、又は衣服の着脱時、息切れする）。
セント・ジョージ呼吸系アンケート（ＳＧＲＱ）は、ＣＯＰＤにおける症状疾患の負荷を把握するために、広く受け入れられている規制エンドポイントである（Ｊｏｎｅｓ ｅｌ ａｌ １９９２）。これは、健康状態を評価するための５０項目の自己記入式の測定であり、症状の重症度と影響を測定する下位スケールがある。
上述の測定法（スパイロメトリー、日誌、レスキュー薬の記録及び患者報告アウトカム、例えばＥ－ＲＳ）は十分に確立されており、ＣＯＰＤ試験で広く用いられているアウトカム測定法である。
いくつかの実施形態では、本発明の方法による抗ＴＳＬＰ抗体又はその断片の投与は、対象の血液、痰、気管支肺胞液又は肺における好酸球を減少させる。
いくつかの実施形態では、本発明の方法による抗ＴＳＬＰ抗体又はその断片の投与は、対象における細胞数を高Ｔｈ２集団から低Ｔｈ２集団にシフトさせる。
いくつかの実施形態では、抗ＴＳＬＰ抗体又はその断片の投与は、増悪の速度及び重症度を低減し、例えば、抗ＴＳＬＰ抗体又はその抗体断片を受けていない対象と比較して、喘息又はＣＯＰＤ増悪までの時間を遅延させる。
「喘息発作」という用語は、以下のいずれかにつながる喘息の悪化を指す：少なくとも３日間の全身性コルチコステロイドの使用；コルチコステロイドの単回デポ注射用量は、全身性コルチコステロイドの３日間コースに相当すると考えられる；維持ＯＣＳを受けている対象では、少なくとも３日間の維持用量の一時的な倍増を受ける；全身コルチコステロイド（上記の通り）を必要とした喘息によるＥＤ受診；喘息による入院。喘息発作に関連するさらなる指標も、効果を判定するために検討されている。これらには、喘息発作に関連した入院（すなわち重度の喘息発作）、最初の喘息発作までの時間及び１回以上の喘息発作／重度の喘息発作が起きた対象の割合が含まれる。
用語「ＣＯＰＤ増悪」は、患者の通常の状態からＣＯＰＤ症状及び肺機能が急性的に又は亜急性的に悪化することを意味し、特に、呼吸困難の急性的な悪化、例えば、呼吸困難の急性的又は亜急性的悪化（０～１０スケールによる≧５）、及び／又は咳及び痰の産生、及び／又は膿性淡の増加を特徴とする。
抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片
本明細書で提供される種々の方法、使用、組成物、医薬及びキットは、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を利用する。
本明細書で使用される場合、「ＴＳＬＰ」（「胸腺間質性リンパ球新生因子」としても知られる）は、炎症誘発性刺激に応答して非造血細胞によって産生されるサイトカインを指す。ヒトＴＳＬＰ遺伝子は、染色体位置５ｑ２２．１にマッピングされており、ＴＳＬＰ遺伝子のゲノム配列は、ＧｅｎＢａｎｋのＮＣ＿０００００５．１０に見出すことができる。選択的スプライシングのために、２つのＴＳＬＰアイソフォームがヒトに存在する。２つのヒトＴＳＬＰアイソフォームのタンパク質配列及びｍＲＮＡ配列を表１に示す。
より長いＴＳＬＰアイソフォーム１は、気道炎症性疾患の発症と関連している（Ｈｅａｄｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １８２，１６４１－１６４７；Ｙｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７４，８１８３－８１９０）。本明細書で使用される用語「ＴＳＬＰ」は、ＴＳＬＰアイソフォーム１を指す。本明細書で使用される場合、ヒトＴＳＬＰタンパク質は、その完全長にわたり、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿１４９０２４．１のアミノ酸配列と少なくとも約７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有するタンパク質も包含する。本明細書で使用される場合、ヒトＴＳＬＰ核酸配列は、その完全長にわたり、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿０３３０３５．４の核酸配列と少なくとも約７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有する。
Figure 2023512021000002
本明細書で使用される場合、用語「抗体」は、抗原に特異的に結合する免疫グロブリン分子由来のタンパク質又はポリペプチド配列を指す。抗体は、ポリクローナル若しくはモノクローナル、複数鎖若しくは一本鎖又はインタクトな免疫グロブリンであり得、且つ天然源由来又は組換え源由来であり得る。天然に存在する「抗体」は、ジスルフィド結合により相互連結された少なくとも２本の重（Ｈ）鎖及び２本の軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書でＶＨと略記される）及び重鎖定常領域で構成される。重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３の３つのドメインで構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書中でＶＬと略記される）及び軽鎖定常領域で構成される。軽鎖定常領域は、ＣＬの１つのドメインで構成される。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存的な領域が挿入された、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変領域にさらに細分することができる。各ＶＨ及び各ＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向けて、以下の順序に配置された３つのＣＤＲと４つのＦＲから構成される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖及び軽鎖の可変領域は抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫グロブリンの宿主組織への結合又は免疫系の様々な細胞（例えばエフェクター細胞）及び古典的補体系の第１の成分（Ｃ１ｑ）を含む因子への結合を媒介し得る。抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体又はキメラ抗体であり得る。抗体は、任意のアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）又はサブクラスであり得る。
「抗体断片」、「抗原結合断片」、「その抗原結合断片」、抗体の「抗原結合部分」などの用語は、本明細書で使用される場合、所与の抗原（例えば、ＴＳＬＰ）に特異的に結合する能力を保持するインタクトな抗体の１つ以上の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、インタクトな抗体の断片により実行され得る。抗体の「抗原結合部分」という用語に包含される結合断片の例には、Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１のドメインからなる一価断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋により結合された２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ）２断片、ＶＨドメイン及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、抗体の単一アームのＶＬドメイン及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、ＶＨドメインからなる単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８９ Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）並びに単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が含まれる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインであるＶＬドメイン及びＶＨドメインは、個別の遺伝子によりコードされるが、組換え法を使用して、それらを単一のタンパク質鎖として作製することを可能とする人工のペプチドリンカーにより結合することができ、この場合、ＶＬ領域及びＶＨ領域は対合して一価分子（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦＶ）として知られる；例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８８ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６；及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：５８７９－５８８３を参照されたい）を形成する。かかる一本鎖抗体は、抗体の「抗原結合部分」を１つ以上含む。これらの抗体断片は、当業者に知られた従来の技法を使用して得られ、断片も、インタクトな抗体と同じ方法で有用性についてスクリーニングされる。抗原結合部分は、単一ドメイン抗体、マキシボディー、ミニボディ、イントラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ－ＮＡＲ及びビスｓｃＦｖにも取込み可能である（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｈｕｄｓｏｎ，２００５ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２３，９，１１２６－１１３６を参照されたい）。抗体の抗原結合部分は、ＩＩＩ型フィブロネクチン（Ｆｎ３）などのポリペプチド（フィブロネクチンポリペプチドモノボディについて記載する米国特許第６，７０３，１９９号明細書を参照されたい）に基づく足場へとグラフトすることができる。抗原結合部分は、相補的な軽鎖ポリペプチドと併せて抗原結合領域の対を形成する、タンデムＦｖセグメント（ＶＨ－ＣＨ１－ＶＨ－ＣＨ１）の対を含む単鎖分子へと組み込むことができる（Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．，１９９５ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７－１０６２；及び米国特許第５，６４１，８７０号明細書）。
一実施形態では、本明細書に開示される抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ミニボディ又はダイアボディからなる群から選択される。より特定の実施形態では、抗体断片は、Ｆａｂである。より特定の実施形態では、抗体断片はヒト又はヒト化Ｆａｂである。
一実施形態では、本明細書に開示される抗体又は抗体断片は、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、ヒト組換え抗体からなる群から選択される。一実施形態では、抗体は、ヒト免疫グロブリンである。一実施形態では、抗体断片は、ヒトＦａｂ又はヒト化Ｆａｂ、特にヒトＦａｂである。
本明細書で使用される、「モノクローナル抗体」又は「モノクローナル抗体組成物」という語句は、実質的に同一のアミノ酸配列を有するか、又は同じ遺伝源に由来する抗体、二重特異性抗体などを含むポリペプチドを指す。この用語には、単一分子組成物の抗体分子の製剤も含まれる。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性及び親和性を示す。
本明細書で使用される場合、語句「ヒト抗体」は、フレームワーク領域及びＣＤＲ領域の両方がヒト起源の配列に由来する可変領域を有する抗体を含む。さらに、抗体が定常領域を含有する場合、定常領域も、このようなヒト配列、例えばヒト生殖系列配列若しくはヒト生殖系列配列の変異型又は例えばＫｎａｐｐｉｋ，ｅｔ ａｌ．（２０００．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９６，５７－８６）に記載されるヒトフレームワーク配列分析から導出されたコンセンサスフレームワーク配列を含有する抗体に由来する。免疫グロブリン可変ドメイン、例えばＣＤＲの構造及び位置は、よく知られた番号付けスキーム、例えば、Ｋａｂａｔ番号付けスキーム、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングスキーム又はＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの組み合わせ、（例えば、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（１９９１），ｅｄｓ．Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．；Ａｌ Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．２７３：９２７ ９４８）；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ ｅｄｉｔ．，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ．９１－３２４２ Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｍａｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７－９４８を参照されたい）を用いて定義することができる。本発明のヒト抗体は、ヒト配列によりコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダム若しくは部位特異的な変異誘発又はインビボでの体細胞変異により導入される変異或いは安定性又は製造を促進するための保存的置換）を含み得る。しかし、本明細書で使用される「ヒト抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上にグラフとされた抗体を含むことを意図していない。
本明細書で使用される「組換え抗体」という語句は、組換え手段により、例えば組換え抗体をコードする遺伝子を使用することによって調製、発現、生成又は単離される抗体を含む。
本明細書で使用される「組換えヒト抗体」という語句には、組換え手段によって調製、発現、生成又は単離される全てのヒト抗体、例えば、ヒト免疫グロブリン遺伝子について遺伝子導入若しくは染色体導入された動物（例えば、マウス）又はそれから調製されたハイブリドーマから単離される抗体、ヒト抗体を発現するように形質転換された宿主細胞、例えば、トランスフェクトーマから単離される抗体、組換え体から単離される抗体、組み合わせヒト抗体ライブラリ及び全て又は一部のヒト免疫グロブリン遺伝子配列の、他のＤＮＡ配列へのスプライシングを伴う他のあらゆる手段によって調製、発現、生成又は単離される抗体を含む。このような組換えヒト抗体は、フレームワーク領域及びＣＤＲ領域がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する。しかし、特定の実施形態では、このような組換えヒト抗体は、インビトロ変異誘発（又はヒトＩｇ配列について遺伝子導入した動物が用いられる場合、インビボ体細胞変異誘発）を受け得るため、組換え抗体のＶＨ領域及びＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨ及びＶＬ配列に由来し、それに関連する一方、ヒト抗体生殖系列レパートリ内にインビボで本来存在し得ない配列である。
「ヒト化」抗体（又はその抗原結合断片）は、本明細書で使用される場合、非ヒト抗体の反応性を保持するが、ヒトでは免疫原性が低い抗体（又はその抗原結合断片）である。これは、例えば、非ヒトＣＤＲ領域を保持し、抗体の残りの部分をそれらのヒト対応部分（すなわち定常領域及び可変領域のフレームワーク部分）で置換することによって得ることができる。例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１－６８５５，１９８４；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｏｉ，Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，４４：６５－９２，１９８８；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：１５３４－１５３６，１９８８；Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎ．，２８：４８９－４９８，１９９１；及びＰａｄｌａｎ，Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎ．，３１：１６９－２１７，１９９４を参照されたい。ヒト工学技術の他の例には、米国特許第５，７６６，８８６号明細書に開示されたＸｏｍａ技術が含まれるが、これに限定されない。
用語「キメラ抗体」（又はその抗原結合断片）は、（ａ）抗原結合部位（可変領域）が異なる若しくは改変されたクラス、エフェクター機能及び／若しくは種の定常領域に連結されるように、又は新しい特性をキメラ抗体に付与する完全に異なる分子、例えば酵素、毒素、ホルモン、成長因子、薬物などに連結されるように、定常領域又はその一部が改変、置換又は交換されている；又は（ｂ）可変領域又はその一部が、異なる又は改変された抗原特異性を有する可変領域又はその一部で改変、置換又は交換されている抗体分子（又はその抗原結合断片）である。例えば、マウス抗体は、その定常領域をヒト免疫グロブリンに由来する定常領域と置き換えることによって改変され得る。ヒト定常領域との置き換えに起因して、キメラ抗体は、抗原の認識におけるその特異性を保持し得る一方、元のマウス抗体と比較してヒトにおける免疫原性が低減している。
本明細書で使用される場合、「親和性」という用語は、単一の抗原性部位における抗体と抗原との間の相互作用の強度を指す。各抗原性部位内では、抗体「アーム」の可変領域は、多数の部位において、弱い非共有結合的力を介して抗原と相互作用し、相互作用が大きいほど親和性が強くなる。本明細書中で使用される場合、ＩｇＧ抗体又はその断片（例えば、Ｆａｂ断片）についての「高親和性」という用語は、標的抗原に対し、１０－８Ｍ以下、１０－９Ｍ以下、又は１０－１０Ｍ、又は１０－１１Ｍ以下、又は１０－１２Ｍ以下、又は１０－１３Ｍ以下のＫＤを有する抗体をいう。しかし、高親和性結合は、他の抗体アイソタイプでは変化し得る。例えば、ＩｇＭアイソタイプについての高親和性結合は、１０－７Ｍ以下又は１０－８Ｍ以下のＫＤを有する抗体を指す。
用語「ＫＤ」は、特定の抗体－抗原相互作用の解離速度を指すことが意図される。用語「ＫＤ」は、本明細書で使用される場合、Ｋｏｆｆ対Ｋｏｎの比（すなわちＫｏｆｆ／Ｋｏｎ）から求められ、且つモル濃度（Ｍ）として表される解離定数を指すことが意図される。抗体のＫＤ値は、当技術分野で十分に確立されている方法を使用して決定され得る。ＫＤと親和性は逆相関し、ＫＤ値が低いほど、抗体の親和性は高くなる。抗体のＫＤを決定する方法は、表面プラズモン共鳴を用いるか、又はＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）システムなどのバイオセンサーシステムを用いることによる。好適には、本明細書に開示される抗体及び抗体断片は、１００ｐＭ未満の解離定数（ＫＤ）、例えば、９０ｐＭ未満、８０ｐＭ未満、７０ｐＭ未満、６０ｐＭ未満、５０ｐＭ未満、４０ｐＭ未満、３０ｐＭ未満、２０ｐＭ未満、１０ｐＭ未満の解離定数ＫＤでヒトＴＳＬＰと結合する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗体及び抗体断片は、１０ｐＭ未満の解離定数（ＫＤ）でヒトＴＳＬＰと結合する。
本明細書に開示される抗体又は抗体断片は、重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）並びに軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）及び軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。好適には、本明細書に開示される抗体又は抗体断片は、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域並びにＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。好適には、本明細書に開示される抗体又は抗体は、完全長重鎖配列及び完全長軽鎖配列を含み得る。いくつかの実施形態では、抗体又は抗体断片は、Ｆａｂである。
本明細書で使用される「相補性決定領域」及び「ＣＤＲ」という用語は、抗原結合に関与する抗体又は抗原結合断片のアミノ酸残基を指す。ＣＤＲ領域は、カバットシステム（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．１９９１ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２）若しくはコチアシステム（Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７；及びＡｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．１９９７ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７－９４８）を用いて、又はＣＤＲがヒトＶＨ中のアミノ酸残基２６～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６５（ＨＣＤＲ２）及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）並びにヒトＶＬ中のアミノ酸残基２４～３４（ＬＣＤＲ１）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）及び８９～９７（ＬＣＤＲ３）の一部又は全部を含み得るように、カバット及びコチアの定義の両方を組み合わせることによって描写される。
本明細書において使用される、用語「Ｆｃ領域」は、ＣＨ３、ＣＨ２及び抗体の定常領域におけるヒンジ領域の少なくとも一部分を含むポリペプチドを指す。任意選択により、Ｆｃ領域は、一部の抗体クラスに存在するＣＨ４ドメインを含み得る。Ｆｃ領域は、抗体の定常ドメインのヒンジ領域全体を含み得る。一実施形態では、本発明は、抗体のＦｃ領域及びＣＨ１領域を含む。一実施形態では、本発明は、抗体のＦｃ領域ＣＨ３領域を含む。別の実施形態では、本発明は、Ｆｃ領域、ＣＨ１領域及び抗体の定常領域由来のＣカッパ／ラムダ領域を含む。一実施形態では、本発明の結合分子は、定常領域、例えば重鎖定常領域を含む。一実施形態では、このような定常領域は、野生型定常領域と比較して修飾されている。すなわち、本明細書で開示される本発明のポリペプチドは、３つの重鎖定常領域（ＣＨ１、ＣＨ２若しくはＣＨ３）及び／又は軽鎖定常領域ドメイン（ＣＬ）の１つ以上に改変又は修飾を含み得る。修飾の例としては、１つ以上のドメインにおける１つ以上のアミノ酸の付加、欠失又は置換が挙げられる。このような変化には、エフェクター機能、半減期などを最適化するものが含まれ得る。
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法、使用、組成物、医薬及びキットに有用な抗体又は抗体断片は、以下のいずれか１つから選択される：
ａ）抗体又は抗体断片であって、
配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び
配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む抗体又は抗体断片
（特に、ここで、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３は、カバット番号付けスキームにより定義される）、
ｂ）抗体又は抗体断片であって、
配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び
配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む抗体又は抗体断片
（特に、ここで、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３は、コチア番号付けスキームにより定義される）、及び
ｃ）抗体又は抗体断片であって、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び
配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む抗体又は抗体断片
（特に、ここで、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３は、コチア番号付けスキーム及びカバット番号付けスキームの組み合わせにより定義される）。
より特定の実施形態では、本明細書で提供される方法、使用、組成物、医薬及びキットに有用な抗体又は抗体断片は、以下のいずれか１つから選択される：
ａ）抗体又は抗体断片であって、
配列番号４のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、
配列番号２のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ２、
配列番号３のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ３、
配列番号１１のアミノ酸配列からなるＬＣＤＲ１、
配列番号１２のアミノ酸配列からなるＬＣＤＲ２、及び
配列番号１３のアミノ酸配列からなるＬＣＤＲ３
を含む抗体又は抗体断片
（特に、ここで、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３は、カバット番号付けスキームにより定義される）、
ｂ）抗体又は抗体断片であって、
配列番号５のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、
配列番号６のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ２、
配列番号３のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ３、
配列番号１４のアミノ酸配列からなるＬＣＤＲ１、
配列番号１５のアミノ酸配列からなるＬＣＤＲ２、及び
配列番号１６のアミノ酸配列からなるＬＣＤＲ３
を含む抗体又は抗体断片
（特に、ここで、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３は、コチア番号付けスキームにより定義される）、及び
ｃ）抗体又は抗体断片であって、
配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、
配列番号２のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ２、
配列番号３のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ３、
配列番号１１のアミノ酸配列からなるＬＣＤＲ１、
配列番号１２のアミノ酸配列からなるＬＣＤＲ２、及び
配列番号１３のアミノ酸配列からなるＬＣＤＲ３
を含む抗体又は抗体断片
（特に、ここで、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３は、コチア番号付けスキーム及びカバット番号付けスキームの組み合わせにより定義される）。
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法、使用、組成物、医薬及びキットに有用な抗体又は抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ミニボディ又はダイアボディからなる群より選択される抗体断片であり、特に、抗体断片は、Ｆａｂ、特にヒト又はヒト化Ｆａｂである。
より特定の実施形態では、本明細書で提供される方法、使用、組成物、医薬及びキットに有用な抗体又は抗体断片は、
ａ）重鎖可変領域であって、
ｉ．配列番号７のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号７と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号７の保存的バリアント
を含む（又はそれからなる）重鎖可変領域、及び
ｂ）軽鎖可変領域であって、
ｉ．配列番号１７のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号１７と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号１７の保存的バリアント
を含む（又はそれからなる）軽鎖可変領域
を含む（又はそれらからなる）。
より特定の実施形態では、本明細書で提供される方法、使用、組成物、医薬及びキットに有用な抗体又は抗体断片は、
ａ）重鎖であって、
ｉ．配列番号９のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号９と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号９の保存的バリアント
を含む（又はそれからなる）重鎖、及び
ｂ）軽鎖であって、
ｉ．配列番号１９のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号１９と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号１９の保存的バリアント
を含む（又はそれからなる）軽鎖
を含む（又はそれらからなる）。
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法、使用、組成物、医薬及びキットに有用な抗体又は抗体断片は、２ｍｇ～１６ｍｇ、例えば、２ｍｇ又は４ｍｇ又は８ｍｇ又は１６ｍｇの用量で、週１回又は１日１回、特に１日１回の間隔で投与される。
用語「保存的配列修飾」は、アミノ酸配列を含有する抗体又は抗体断片の結合特性に有意に影響しないか又は改変させないアミノ酸の修飾を指す。このような保存的修飾としては、アミノ酸の置換、付加及び欠失が挙げられる。修飾は、当技術分野で知られる標準技術、例えば部位特異的変異誘発及びＰＣＲ媒介変異誘発により本発明の抗体又は抗体断片に導入され得る。保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基と置き換えられる置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野で定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、ベータ分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が含まれる。したがって、本発明の抗体又は抗体断片などの分子内の１つ以上のアミノ酸残基を、同じ側鎖ファミリーからの他のアミノ酸残基で置き換えることができ、改変された分子を、本明細書に記載される機能的アッセイを使用して試験することができる。
「相同」又は「同一性」という用語は、２つのポリマー分子間、例えば２つのＤＮＡ分子若しくは２つのＲＮＡ分子などの２つの核酸分子間又は２つのポリペプチド分子間におけるサブユニットの配列同一性を指す。２つの分子の両方におけるサブユニットの位置が同じモノマーのサブユニットで占められている場合、例えば２つのＤＮＡ分子のそれぞれにおける位置がアデニンで占められている場合、それらは、その位置において相同又は同一である。２つの配列間の相同性は、マッチした位置又は相同な位置の数の一次関数であり、例えば２つの配列中の位置の半分（例えば、ポリマーの長さが１０個のサブユニット中の５個の位置）が相同である場合、２つの配列は、５０％相同であり、位置の９０％（例えば、１０個のうちの９個）がマッチしているか又は相同である場合、２つの配列は、９０％相同である。「配列同一性」のパーセンテージは、比較ウィンドウにわたって２つの最適にアラインされた配列を比較することによって決定され得るが、このとき、比較ウィンドウ内のアミノ酸配列の断片は、２つの配列の最適なアラインメントのための基準配列（付加又は欠失を含まない）と比較して付加又は欠失（例えば、ギャップ又はオーバーハング）を含む場合がある。パーセンテージは、両方の配列内で同一のアミノ酸残基が存在する位置の数を決定して、マッチした位置の数を得、そのマッチした位置の数を比較ウィンドウ内の位置の総数で除算し、その結果に１００を乗じて配列同一性のパーセンテージを得ることによって算出することができる。結果は、クエリ配列に対する対象配列の同一性パーセントである。
表２に好適なＴＳＬＰ結合抗体及びＦａｂを列挙する。
Figure 2023512021000003
Figure 2023512021000004
好適には、本明細書で提供される方法、使用、組成物、医薬及びキットに適した抗体及び抗体断片は、表２に列挙されたＶＨアミノ酸配列であって、フレームワーク配列（例えば、ＣＤＲではない配列）中の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個以下のアミノ酸が変異されているＶＨアミノ酸配列を含む（ここで、変異は、様々な非限定的な例として、付加、置換又は欠失である）。
好適には、本明細書で提供される方法、使用、組成物、医薬及びキットに適した抗体及び抗体断片は、表２に列挙されたＶＬアミノ酸配列であって、フレームワーク配列（例えば、ＣＤＲではない配列）中、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個を超えるアミノ酸の変異はされていないＶＨアミノ酸配列を含む（ここで、変異は、様々な非限定的な例として、付加、置換又は欠失である）。
さらに、本明細書で提供される方法、使用、組成物、医薬及びキットに適した抗体及び抗体断片は、表２に記載された配列において、変異はされているが、そこに示されたＣＤＲ領域と、ＣＤＲ領域において少なくとも６０、７０、８０、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８又は９９パーセントの同一性を有し、且つＴＳＬＰに結合することができるアミノ酸を含み得る。好適には、本明細書で提供される方法、使用、組成物、医薬及びキットに適した抗体及び抗体断片は、表２に記載された配列に示されたＣＤＲ領域と比較したときに、ＣＤＲ領域において１、２、３、４又は５個を超えるアミノ酸の変異はない変異アミノ酸配列を含み得る。
本明細書で提供される方法、使用、組成物、医薬及びキットに適した他の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片には、国際公開第０９／０３５５７７号パンフレット及び国際公開第２０１８／１９１４７９号パンフレット（特に、テゼペルマブ（ＡＭＧ１５７、ＭＥＤＩ９９２９）又はその断片）、国際公開第２０１６／１４２４２６号パンフレット、国際公開第２０１０／０１７４６８号パンフレット、米国特許出願公開第２０１７００６６８２３号明細書、米国特許出願公開第２０１２００２０９８８号明細書及び米国特許第８６３７０１９号明細書に記載される抗体が含まれるが、これらに限定されない（文献は、参照により本明細書に組み込まれる）。これらの一部は以下の表３に記載されている。
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法、使用、組成物、医薬及びキットに有用な抗体又は抗体断片は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗体又は抗体断片である。好適には、本明細書で提供される方法、使用、組成物、医薬及びキットに有用な抗体又は抗体断片は、配列番号２８のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ２、配列番号３０のアミノ酸配列からなるＨＣＤＲ３、配列番号２５のアミノ酸配列からなるＬＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列からなるＬＣＤＲ２及び配列番号２７のアミノ酸配列からなるＬＣＤＲ３を含む抗体又は抗体断片である。より特定の実施形態では、本明細書で提供される方法、使用、組成物、医薬及びキットに有用な抗体又は抗体断片は、
ａ）重鎖可変領域であって、
ｉ．配列番号３２のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号３２と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号３２の保存的バリアント
を含む（又はそれからなる）重鎖可変領域、及び
ｂ）軽鎖可変領域であって、
ｉ．配列番号３１のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号３１と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号３１の保存的バリアント
を含む（又はそれからなる）軽鎖可変領域
を含む（又はそれからなる）。
より特定の実施形態では、本明細書で提供される方法、使用、組成物、医薬及びキットに有用な抗体又は抗体断片は、
ａ）重鎖であって、
ｉ．配列番号３３のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号３３と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号３３の保存的バリアント
を含む（又はそれからなる）重鎖、及び
ｂ）軽鎖であって、
ｉ．配列番号３４のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号３４と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号３４の保存的バリアント
を含む（又はそれからなる）軽鎖
を含む（又はそれからなる）。
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法、使用、組成物、医薬及びキットにおいて有用な抗体又は抗体断片は、テゼペルムマブである。一実施形態では、本明細書で提供される方法、使用、組成物、医薬及びキットに有用な抗体又は抗体断片はテゼペルムマブであり、且つ７０ｍｇ～２８０ｍｇ、例えば７０ｍｇ、又は２１０ｍｇ、又は２８０ｍｇの用量において、２週間ごと、特に４週間ごとの間隔で投与される。
Figure 2023512021000005
Figure 2023512021000006
Figure 2023512021000007
同時投与
好適には、本開示の抗ＴＳＬＰ抗体又はその断片は、第２の薬剤（抗炎症剤又は喘息治療又はＣＯＰＤ治療を含むが、これらに限定されない）と組み合わせて（付随して）対象に投与され得る。
「同時投与」又は「組み合わせ投与」などという用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載される１種以上の薬剤を、選択された組み合わせパートナーとともに、それを必要とする単一対象（例えば、患者又対象）へ投与することを包含することを意味し、それらの薬剤が必ずしも同じ投与経路及び／又は同じ時間に投与されるわけではない治療レジメンを含むものとする。
１種以上の追加の喘息薬剤又はＣＯＰＤ薬剤と同時投与される場合、本開示の抗ＴＳＬＰ抗体又はその断片は、他の薬剤と同時に又は逐次的に投与され得る。逐次的に投与される場合、担当医は、本開示の抗ＴＳＬＰ抗体又はその断片の化合物を他の薬剤と組み合わせて投与する適切な順序及び同時送達のための適切な投与量を決定する。
例示的な第２の薬剤には、
ａ）コルチコステロイド、例えば吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）（例えば、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、ブデソニド、ベクロメタゾン）又は経口コルチコステロイド、
ｂ）気管支拡張剤、例えば長時間作用型β２刺激薬（ＬＡＢＡ）（例えば、ビランテロール、ホルモテロール）、短時間作用型β２刺激薬（ＳＡＢＡ）（例えば、サルブテロール（ｓａｌｂｕｔｅｒｏｌ）、レボサルブテロール（ｌｅｖｏｓａｌｂｕｔｅｒｏｌ））、抗コリン薬、例えばイプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム及びグリコピロニウム、
ｃ）ロイコトリエン受容体拮抗薬（ＬＴＲＡ）、例えばテオフィリン又はその誘導体、モンテルカスト、ザフィルルカスト及びプランルカスト、
ｄ）長時間作用型抗ムスカリン薬（ＬＡＭＡ）、例えばチオトロピウム、ウメクリジニウム、グリコピロニウム、
ｅ）クロモン誘導体、
ｆ）抗ヒスタミン薬、
ｇ）抗ロイコトリエン薬、及び
ｈ）ＰＤＥ－４阻害薬
が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、本開示の抗ＴＳＬＰ抗体又はその断片及び第２の薬剤、例えば、抗炎症性、気管支拡張性又は抗ヒスタミン薬物物質を、特に、閉塞性又は炎症性気道疾患、例えば、先に記載した疾患において、例えば、このような薬物の治療活性の増強剤として又はこのような薬物の必要な投薬又は潜在的な副作用を減少させる手段として、対象に投与（例えば、同時投与）することを含む。好適には、本開示の抗ＴＳＬＰ抗体又はその断片は、固定された医薬組成物中に他の薬剤と混合されるか、又は他の薬物物質の前、同時若しくは後に別々に投与され得る。したがって、本発明は、本開示の抗ＴＳＬＰ抗体又はその断片と、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤又は鎮咳剤との組み合わせを含み、前記本開示の抗ＴＳＬＰ抗体又はその断片及び前記薬剤は、同じ又は異なる医薬組成物中に存在する。
好適には、第２の薬剤は、コルチコステロイド、例えば吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）（例えば、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、ベクロメタゾン）又は経口コルチコステロイドなどの抗炎症薬；気管支拡張剤、例えば長時間作用型β２刺激薬（ＬＡＢＡ）（例えば、ビランテロール、ホルモテロール）、短時間作用型β２刺激薬（ＳＡＢＡ）、抗コリン薬、例えばイプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム及びグリコピロニウム；ロイコトリエン受容体拮抗薬（ＬＴＲＡ）、例えばテオフィリン又はその誘導体；長時間作用型抗ムスカリン薬（ＬＡＭＡ、例えばウメクリジニウム、グリコピロニウム）；クロモン誘導体；抗ヒスタミン薬；抗ロイコトリエン薬；及びＰＤＥ－４阻害薬を含むか又はそれらからなる群から選択される。好適には、本発明の抗ＴＳＬＰ抗体又はその断片は、炎症性又は閉塞性気道疾患の治療において、例えば、ＣＯＰＤ又は喘息の治療において、ＩＣＳ又はＩＣＳ／ＬＡＢＡ又はＩＣＳ／ＬＡＢＡ／ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡ（例えば、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、ビランテロール及びウメクリジニウム（Ｔｒｅｌｅｇｙ（登録商標））又はベクロメタゾン、ホルモテロール及びグリコピロニウム（Ｔｒｉｍｂｏｗ（登録商標）））と組み合わせて使用され得る。
好適には、第２の薬剤は抗炎症薬である。好適な抗炎症薬には、ステロイド、特に、グルココルチコステロイド若しくはコルチコステロイド、例えば、ブデソニド、ベクロメタゾン、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、シクレソニド若しくはモメタゾンフランカルボン酸エステル；又は国際公開第０２／８８１６７号パンフレット、国際公開第０２／１２２６６号パンフレット、国際公開第０２／１００８７９号パンフレット、国際公開第０２／００６７９号パンフレット（特に、実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９及び１０１のもの）、国際公開第０３／０３５６６８号パンフレット、国際公開第０３／０４８１８１号パンフレット、国際公開第０３／０６２２５９号パンフレット、国際公開第０３／０６４４４５号パンフレット及び国際公開第０３／０７２５９２号パンフレットに記載されているステロイドが含まれる。好適には、第２の薬剤は、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）又は経口コルチコステロイドである。好適には、第２の薬剤は、非ステロイド系グルココルチコイド受容体作動薬、例えば、国際公開第００／００５３１号パンフレット、国際公開第０２／１０１４３号パンフレット、国際公開第０３／０８２２８０号パンフレット、国際公開第０３／０８２７８７号パンフレット、国際公開第０３／１０４１９５号パンフレット及び国際公開第０４／００５２２９号パンフレットに記載されるもの；ＬＴＢ４拮抗薬、例えば、米国特許第５，４５１，７００号明細書に記載されるもの；ＬＴＤ４拮抗薬、例えば、モンテルカスト及びザフィルルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ－１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９－８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ－３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９（Ｐａｒｋｅ－Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ－１２－２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ－８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅｌＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ－１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＫＷ－４４９０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ）、国際公開第０３／１０４２０４号パンフレット、国際公開第０３／１０４２０５号パンフレット、国際公開第０４／０００８１４号パンフレット、国際公開第０４／０００８３９号パンフレット及び国際公開第０４／００５２５８号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ）並びに国大公開第９８／１８７９６号パンフレット及び国際公開第０３／３９５４４号パンフレットに記載されるもの；Ａ２ａ作動薬、例えば、欧州特許第１０５２２６４号明細書、欧州特許第１２４１１７６号明細書、欧州特許出願公開第４０９５９５Ａ２号明細書、国際公開第９４／１７０９０号パンフレット、国際公開第９６／０２５４３号パンフレット、国際公開第９６／０２５５３号パンフレット、国際公開第９８／２８３１９号パンフレット、国際公開第９９／２４４４９号パンフレット、国際公開第９９／２４４５０号パンフレット、国際公開第９９／２４４５１号パンフレット、国際公開第９９／３８８７７号パンフレット、国際公開第９９／４１２６７号パンフレット、国際公開第９９／６７２６３号パンフレット、国際公開第９９／６７２６４号パンフレット、国際公開第９９／６７２６５号パンフレット、国際公開第９９／６７２６６号パンフレット、国際公開第００／２３４５７号パンフレット、国際公開第００／７７０１８号パンフレット、国際公開第００／７８７７４号パンフレット、国際公開第０１／２３３９９号パンフレット、国際公開第０１／２７１３０号パンフレット、国際公開第０１／２７１３１号パンフレット、国際公開第０１／６０８３５号パンフレット、国際公開第０１／９４３６８号パンフレット、国際公開第０２／００６７６号パンフレット、国際公開第０２／２２６３０号パンフレット、国際公開第０２／９６４６２号パンフレット及び国際公開第０３／０８６４０８号パンフレットに記載されるもの；Ａ２ｂ拮抗薬、例えば、国際公開第０２／４２２９８号パンフレットに記載されるもの；並びにベータ（β）－２－アドレナリン受容体作動薬、例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、特に、ホルモテロール及びその薬学的に許容される塩、国際公開第００／７５１１４号パンフレット（この文献は、参照により本明細書に組み込まれる）の式（Ｉ）の化合物（遊離又は塩又は溶媒和物の形態）並びに国際公開第０４／１６６０１号パンフレットの式（Ｉ）の化合物（遊離又は塩又は溶媒和物の形態）である。さらに、β－２－アドレナリン受容体作動薬には、国際公開第９９／６４０３５号パンフレット、国際公開第０１／４２１９３号パンフレット、国際公開第０１／８３４６２号パンフレット、国際公開第０２／０６６４２２号パンフレット、国際公開第０２／０７０４９０号パンフレット、国際公開第０２／０７６９３３号パンフレット、国際公開第２００４／０１１４１６号パンフレット及び米国特許第２００２／００５５６５１号パンフレットに記載される化合物などの化合物も含まれる。好適には、第２の薬剤は、気管支拡張性薬物、例えば、抗コリン剤又は抗ムスカリン剤、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩及びＣＨＦ ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）であるが、国際公開第０１／０４１１８号パンフレット、国際公開第０２／５１８４１号パンフレット、国際公開第０２／５３５６４号パンフレット、国際公開第０３／００８４０号パンフレット、国際公開第０３／８７０９４号パンフレット、国際公開第０４／０５２８５号パンフレット、国際公開第０２／００６５２号パンフレット、国際公開第０３／３３４９５号パンフレット、国際公開第０３／５３９６６号パンフレット、欧州特許第０４２４０２１号明細書、米国特許第ＵＳ５１７１７４４明細書及び米国特許第３７１４３５７号明細書に記載されるものも挙げられる。好適には、第２の薬剤は、抗ヒスタミン薬、例えば、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン及びフェキソフェナジン塩酸塩である。
本開示の抗ＴＳＬＰ抗体又はその断片と、ステロイド、β－２作動薬、ＰＤＥ４阻害剤又はＬＴＤ４拮抗薬との組合せは、炎症性又は閉塞性気道疾患の治療に、例えばＣＯＰＤ又は喘息の治療に使用され得る。本開示の抗ＴＳＬＰ抗体又はその断片と、抗コリン剤若しくは抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドパミン受容体作動薬又はＬＴＤ４拮抗薬との組合せは、炎症性又は閉塞性気道疾患の治療に、例えば喘息又はＣＯＰＤの治療に使用され得る。
本開示の抗ＴＳＬＰ抗体又はその抗体の抗炎症薬との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体拮抗薬、例えば、ＣＣＲ－１、ＣＣＲ－２、ＣＣＲ－３、ＣＣＲ－４、ＣＣＲ－５、ＣＣＲ－６、ＣＣＲ－７、ＣＣＲ－８、ＣＣＲ－９、ＣＣＲ－１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ５との組み合わせであり、特に、ＣＣＲ－３拮抗薬、例えば、国際公開第２００２／０２６７２３号パンフレットに記載されるもの、特に４－｛３－［（Ｓ）－４－（３，４－ジクロロベンジル）－モルホリン－２－イルメチル］－ウレイドメチル｝－ベンズアミド並びに国際公開第２００３／０７７９０７号パンフレット、国際公開第２００３／００７９３９号パンフレット及び国際公開第２００２／１０２７７５号パンフレットに記載されるものが有用である。また、ＣＣＲ－５拮抗薬、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ拮抗薬ＳＣ－３５１１２５、ＳＣＨ－５５７００及びＳＣＨ－Ｄ；Ｔａｋｅｄａ拮抗薬、例えばＮ－［［４－［［［６，７－ジヒドロ－２－（４－メチルフェニル）－５Ｈ－ベンゾ－シクロヘプテン－８－イル］カルボニル］アミノ］フェニル］－メチル］テトラヒドロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２Ｈ－ピラン－４－アミニウムクロリド（ＴＡＫ－７７０）；並びに米国特許第６１６６０３７号明細書、国際公開第００／６６５５８号パンフレット及び国際公開第００／６６５５９号パンフレットに記載されているＣＣＲ－５拮抗薬も特に有用である。
いくつかの実施形態では、本発明の方法による抗ＴＳＬＰ抗体又はその断片の投与は、対象における同時投与療法の頻度又はレベルを低下させる。任意選択により、同時投与療法は、コルチコステロイド、例えば吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）（例えば、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、ベクロメタゾン）又は経口コルチコステロイド；気管支拡張剤、例えば長時間作用型β２刺激薬（ＬＡＢＡ）（例えば、ビランテロール、ホルモテロール）、短時間作用型β２刺激薬（ＳＡＢＡ）、抗コリン薬、例えばイプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム及びグリコピロニウム；ロイコトリエン受容体拮抗薬（ＬＴＲＡ）、例えばテオフィリン又はその誘導体；長時間作用型抗ムスカリン薬（ＬＡＭＡ、例えばウメクリジニウム、グリコピロニウム）；クロモン誘導体；抗ヒスタミン薬；抗ロイコトリエン薬；及びＰＤＥ－４阻害薬からなる群から選択される薬剤を含む。好適には、本発明の抗ＴＳＬＰ抗体又はその断片は、炎症性又は閉塞性気道疾患の治療において、例えば、ＣＯＰＤ又は喘息の治療において、ＩＣＳ又はＩＣＳ／ＬＡＢＡ又はＩＣＳ／ＬＡＢＡ／ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡ（例えば、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、ビランテロール及びウメクリジニウム（Ｔｒｅｌｅｇｙ（登録商標））又はベクロメタゾン、ホルモテロール及びグリコピロニウム（Ｔｒｉｍｂｏｗ（登録商標）））と組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の方法による抗ＴＳＬＰ抗体又はその断片の投与は、コルチコステロイド治療の必要性を排除する。
医薬組成物及び医薬
本明細書に開示される種々の方法、組成物、医薬及びキットは、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を利用し、ここで、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体断片は、医薬組成物中に配置される。一実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
語句「薬学的に許容される」は、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性も、刺激も、アレルギー応答も、他の問題若しくは合併症もなしに、ヒト又は動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に見合う化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。「薬学的に許容される組成物」若しくは「医薬組成物」又は「薬学的に許容される製剤」又は「医薬製剤」という語句は、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性も、刺激も、アレルギー応答も、他の問題若しくは合併症もなしに、ヒト又は動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に見合う化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す妥当な利益／リスク比に比例する、これらの化合物、材料及び／又は剤形からなる組成物を指す。
本明細書中に記載される医薬組成物は、本明細書に開示される方法、組成物、製剤、医薬及びキットにおける使用に好適であり得ることが理解されるであろう。
医薬組成物は、通常、薬学的に許容される賦形剤を含む。薬学的に許容される賦形剤は、医薬投与に適合する生理食塩水、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含み得る。医薬組成物は、通常、その目的の投与経路に適合するように製剤化される。例えば、吸入による投与では、化合物は、好適な噴射剤、例えば二酸化炭素などの気体又はネブライザーを含有する加圧容器又はディスペンサーからエアゾールスプレーの形態で送達され得る。このような方法には、米国特許第６，４６８，７９８号明細書に記載されている方法が含まれる。
本明細書で提供される医薬組成物は、対象の気道、特に対象の肺への標的送達のために製剤化される。このような製剤は、対象の上気道における活性成分の沈着を迂回することができ、それにより口及び咽喉における薬物沈着に関連する忍容性又は安全性の問題を最小限にする。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、ドライパウダー製剤として製剤化される。このようなドライパウダー製剤は、活性成分、シェル形成賦形剤、ガラス形成賦形剤及び緩衝剤を含むことができる。
一態様では、本発明は、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
一態様では、本発明は、医薬組成物であって、
ｉ．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、特に抗ＴＳＬＰ抗体断片、より特に抗ＴＳＬＰ抗体Ｆａｂを含むコアであって、前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、組成物の約１％～約７０％（ｗ／ｗ）、特に組成物の総重量基準（ｗ／ｗ）で約３重量％～約５０重量％である、コアと、
ｉｉ．トリロイシンを含むシェルであって、トリロイシンは、組成物の約１％～約２５％（ｗ／ｗ）、特に約１０％～約１５％（ｗ／ｗ）である、シェルと
を含む噴霧乾燥粒子を含む医薬組成物を提供する。
医薬製剤中の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の量は、所望の結果を得るために、単位用量当たり治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を送達するように調節することができる。実際には、これは、特定の成分、その活性、治療すべき病態の重症度、患者集団、投薬要件、所望の治療効果及び組成物中に含まれる添加剤の相対量に依存して広く変化する。組成物は、一般に、約１％～約７０％（ｗ／ｗ）の範囲の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、特に約３重量％～約５０重量％の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、例えば、約１％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約３～３．５％（ｗ／ｗ）、約３．５～４．５％（ｗ／ｗ）、約４．５～５．５％（ｗ／ｗ）、約５．５～６．５％（ｗ／ｗ）、約６．５～７．５％（ｗ／ｗ）、約７．５～８．５％（ｗ／ｗ）、約８．５～９．５％（ｗ／ｗ）、約８．５％～１０％（ｗ／ｗ）、約１０％～１５％（ｗ／ｗ）（例えば、約９．５～１０．５％（ｗ／ｗ）、約１０．５～１１．５％（ｗ／ｗ）、約１１．５～１２．５％（ｗ／ｗ）、約１２～１３％（ｗ／ｗ）、約１３～１４％（ｗ／ｗ）、約１４～１５％（ｗ／ｗ））、約１５％～２０％（ｗ／ｗ）、約２０％～約５０％（ｗ／ｗ／）（例えば、２０％（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）、約３５％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）、約４５％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ））を含有する。より特には、本発明の組成物は、１％～７０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、特に３重量％～５０重量％の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、例えば、１％（ｗ／ｗ）、２％（ｗ／ｗ）、３～３．５％（ｗ／ｗ）、３．５～４．５％（ｗ／ｗ）、４．５～５．５％（ｗ／ｗ）、５．５～６．５％（ｗ／ｗ）、６．５～７．５％（ｗ／ｗ）、７．５～８．５％（ｗ／ｗ）、８．５～９．５％（ｗ／ｗ）、８．５％～１０％（ｗ／ｗ）、１０％～１５％（ｗ／ｗ）（例えば、９．５～１０．５％（ｗ／ｗ）、１０．５～１１．５％（ｗ／ｗ）、１１．５～１２．５％（ｗ／ｗ）、１２～１３％（ｗ／ｗ）、１３～１４％（ｗ／ｗ）、１４～１５％（ｗ／ｗ））、１５～２０％（ｗ／ｗ）、２０％～５０％（ｗ／ｗ／）（例えば、２０％（ｗ／ｗ）、２５％（ｗ／ｗ）、３０％（ｗ／ｗ）、３５％（ｗ／ｗ）、４０％（ｗ／ｗ）、４５％（ｗ／ｗ）、５０％（ｗ／ｗ））を含有する。好適には、本発明の組成物は、約１重量％～約７０重量％の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、特に約３重量％～約５０重量％の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、例えば、約１％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）、約７％（ｗ／ｗ）、約８％（ｗ／ｗ）、約９％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）、約１１％（ｗ／ｗ）、約１２％（ｗ／ｗ）、約１３％（ｗ／ｗ）、約１４％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）、約１６％（ｗ／ｗ）、約１７％（ｗ／ｗ）、約１８％（ｗ／ｗ）、約１９％（ｗ／ｗ）、約２０％～約５０％（ｗ／ｗ／）（例えば、約２０％（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）、約３５％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）、約４５％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）を含有する。より特には、本発明の組成物は、１重量％～７０重量％の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、特に３重量％～５０重量％の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、例えば、１％（ｗ／ｗ）、２％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）、６％（ｗ／ｗ）、７％（ｗ／ｗ）、８％（ｗ／ｗ）、９％（ｗ／ｗ）、１０％（ｗ／ｗ）、１１％（ｗ／ｗ）、１２％（ｗ／ｗ）、１３％（ｗ／ｗ）、１４％（ｗ／ｗ）、１５％（ｗ／ｗ）、１６％（ｗ／ｗ）、１７％（ｗ／ｗ）、１８％（ｗ／ｗ）、１９％（ｗ／ｗ）、２０％～５０％（ｗ／ｗ／）（例えば、２０％（ｗ／ｗ）、２５％（ｗ／ｗ）、３０％（ｗ／ｗ）、３５％（ｗ／ｗ）、４０％（ｗ／ｗ）、４５％（ｗ／ｗ）、５０％（ｗ／ｗ）を含有する。
いくつかの実施形態では、組成物は、約３～３．５％（ｗ／ｗ）、約５％～１０％（ｗ／ｗ）（例えば、約５％（ｗ／ｗ）、約６～６．５％（ｗ／ｗ）、約１０％）、約１０％～約２０％（ｗ／ｗ）（例えば、約１０％、約１２．５％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）、約２０％）、約２０％～約５０％（ｗ／ｗ）（例えば、約２０％、約２５％（ｗ／ｗ）、約４０％、約５０％（ｗ／ｗ））の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を含有する。より特定の実施形態では、組成物は、３～３．５％（ｗ／ｗ）、５％～１０％（ｗ／ｗ）（例えば、５％（ｗ／ｗ）、６～６．５％（ｗ／ｗ）、１０％）、１０％～２０％（ｗ／ｗ）（例えば、１０％、１２．５％（ｗ／ｗ）、１５％（ｗ／ｗ）、２０％）、２０％～５０％（ｗ／ｗ）（例えば、２０％、２５％（ｗ／ｗ）、４０％、５０％（ｗ／ｗ））の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を含有する。
好適には、本発明の医薬組成物は、所望の結果を得るための単位用量当たりの治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の送達に適しており、特に、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の約０．５ｍｇ～約１６ｍｇ、例えば、約１ｍｇ～約１６ｍｇ、約２ｍｇ～約１６ｍｇ、約２ｍｇ～約８ｍｇ、特に約４ｍｇ～約８ｍｇの送達に適している。一実施形態では、本発明の組成物は、約０．５ｍｇ～約１６ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇの抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を含む。したがって、一実施形態では、本発明の組成物は、０．５ｍｇ～１６ｍｇ、例えば、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇの抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を含む。
２種以上の活性成分、例えば、抗ＴＳＬＰ抗体又はその断片が、本明細書に記載される組成物に組み込まれ得ることが理解されるべきである。
一実施形態では、本発明の医薬組成物の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明の医薬組成物の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ミニボディ又はダイアボディからなる群から選択され、特に、ここで、抗体断片は、Ｆａｂ、特にヒト又はヒト化Ｆａｂである。
一実施形態では、本発明の医薬組成物の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片はヒト免疫グロブリンである。
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、以下のいずれか１つから選択される：
ａ．抗体又は抗体断片であって、
配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び
配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３）
を含む抗体又は抗体断片
（特に、ここで、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３は、カバット番号付けスキームにより定義される）、
ｂ．抗体又は抗体断片であって、
配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び
配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む抗体又は抗体断片
（特に、ここで、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３は、コチア番号付けスキームにより定義される）、及び
ｃ．抗体又は抗体断片であって、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び
配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む抗体又は抗体断片
（特に、ここで、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３は、コチア番号付けスキーム及びカバット番号付けスキームの組み合わせにより定義される）。
より特定の実施形態では、本発明の医薬組成物の抗体又は抗体断片は、
ａ）重鎖可変領域であって、
ｉ．配列番号７のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号７と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号７の保存的バリアント
を含む重鎖可変領域、及び
ｂ）軽鎖可変領域であって、
ｉ．配列番号１７のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号１７と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号１７の保存的バリアント
を含む軽鎖可変領域
を含む。
より特定の実施形態では、本発明の医薬組成物の抗体又は抗体断片は、
ａ）重鎖であって、
ｉ．配列番号９のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号９と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号９の保存的バリアント
を含む重鎖、及び
ｂ）軽鎖であって、
ｉ．配列番号１９のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号１９と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号１９の保存的バリアント
を含む軽鎖
を含む。
本明細書に記載の組成物は、薬学的に許容される疎水性シェル形成賦形剤を含有する。シェル形成賦形剤は、噴霧乾燥粉末の分散性を高める界面活性剤である。疎水性シェル形成賦形剤は、ドライパウダー製剤の組成及び意図する使用に少なくともある程度依存する種々の形態をとり得る。好適な薬学的に許容される疎水性賦形剤は、一般に、長鎖リン脂質、疎水性アミノ酸及びペプチド及び長鎖脂肪酸石鹸からなる群から選択され得る。本明細書に記載の組成物は、シェル形成賦形剤トリロイシンを含む。
製剤及び方法を制御することにより、噴霧乾燥粒子の表面を主にシェル形成賦形剤で構成することが可能である。表面濃度は、７０％超、例えば７５％超、又は８０％超、又は８５％超であり得る。いくつかの実施形態では、表面は、９０％超のシェル形成賦形剤、又は９５％超、若しくは９８％超、若しくは９９％超の疎水性賦形剤を含む。強力な活性成分では、表面が９５％を超えるシェル形成賦形剤を含むことは、珍しくない。
シェル形成賦形剤は、皺のある粒子形態の発達を促進する。これは、粒子の形態が滑らかというよりむしろ、多孔質であるか、皺があるか、波打っているか、又は皺寄っていることを意味する。これは、吸入可能な薬剤粒子の内面及び／又は外面に少なくとも部分的に皺があることを意味する。この皺の多さは、粉末の流動化及び分散性を改善することにより、高い送達効率、用量一貫性及び薬物標的化を付与するために有用である。粒子の皺の増加は、粒子がファンデルワールス接触内に近づくことができない結果として、粒子間の凝集力の減少をもたらす。凝集力の減少は、皺のある粒子の集合体における粉末の流動化及び分散を劇的に改善するのに十分である。
本発明の医薬組成物は、トリロイシンを含むシェルを含み、トリロイシンは、組成物の約１％～約２５％（ｗ／ｗ）、特に約１０％～約１５％（ｗ／ｗ）である。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、トリロイシンを含むシェルを含み、トリロイシンは、組成物の約１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは組成物の１０％（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、トリロイシンを含むシェルを含み、トリロイシンは、組成物の約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは組成物の１５％（ｗ／ｗ）である。トリロイシンは、粉末エアロゾル化挙動及び分散性を改善し、より高い送達用量を提供し、これは、潜在的に、肺への送達量を維持しながら、製剤中の薬物負荷の減少を可能にする。
乾燥事象の所要時間が短いために、供給原料中に溶解される活性成分は一般に、噴霧乾燥生成物中に非晶質固体として含まれる。非晶質固体の分子運動性は、その結晶対応物の分子運動性と比較してかなり大きい。分子運動性は、分子拡散に関連する長距離運動及び結合回転などの局所運動を含む。非晶質物質の固体安定化の中心原理は、分子運動性が望ましくない物理的及び化学的変化をもたらすことである。したがって、非晶質物質のための配合戦略は、通常、分子運動性の抑制に焦点を当てている。
本発明の組成物は、ガラス形成賦形剤を含有する。長距離分子運動性を抑制するガラス形成賦形剤には、炭水化物、アミノ酸及び緩衝剤が含まれる。いくつかの実施形態では、ガラス形成賦形剤には、ヒスチジン、ヒスチジンＨＣｌ、スクロース、トレハロース、マンニトール及びクエン酸ナトリウムが含まれる。したがって、ヒスチジンなどのいくつかの賦形剤は、緩衝剤又はガラス形成賦形剤と互換的に称され得る。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、トレハロースを含む。トレハロースは、安定剤として使用され、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体断片、例えば抗ＴＳＬＰ Ｆａｂの分子運動性及び運動を劇的に減少させるのを助け、したがって物理化学的変化（例えば凝集及び化学修飾）を防止する非晶質ガラスの生成に必要である。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、トレハロースを約１０％～約９５％（ｗ／ｗ）、特に、トレハロースを約２０％～約８５％（ｗ／ｗ）、例えば、約２０％～約２５％（例えば、約２０％、約２４．５％、約２５％）、約３０％～約３５％（例えば、約３０％、約３２．５％、約３５％）、約５０％～約６０％（例えば、約５０％、約５５％、約５８％、約６０％）、約６５％～約８５％（例えば、約６５％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％）含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、トレハロースを１０％～９５％（ｗ／ｗ）、特に、トレハロースを２０％～８５％（ｗ／ｗ）トレハロース、例えば、２０％～２５％（例えば２０％、２４．５％、２５％）、３０％～３５％（例えば３０％、３２．５％、３５％）、５０％～６０％（例えば５０％、５５％、５８％、６０％）、６５％～８５％（例えば６５％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％）含む。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、トレハロース：抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の比が、０．４超、０．５超、０．６超、０．６５超、１超、１．５超、２超、３超、４超、５超、１０超、１５超、２０超、２５超である。
さらなる実施形態では、本発明は、医薬組成物であって、
ｉ．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、特に抗ＴＳＬＰ抗体断片、より特に抗ＴＳＬＰ抗体Ｆａｂを含むコアであって、前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、組成物の約１％～約７０％（ｗ／ｗ）、特に組成物の総重量基準で（ｗ／ｗ）で約３重量％～約５０重量％である、コアと、
ｉｉ．トリロイシンを含むシェルであって、トリロイシンは、組成物の約１％～約２５％（ｗ／ｗ）、特に約１０％～約１５％（ｗ／ｗ）である、シェルと
を含む噴霧乾燥粒子を含む医薬組成物を提供し、ここで、組成物、特に組成物のコアは、４．５％～６．０％のｐＨを有する。
さらなる実施形態では、本発明は、
ｉ．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、特に抗ＴＳＬＰ抗体断片、より特に抗ＴＳＬＰ抗体Ｆａｂを含むコアであって、前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、組成物の約１％～約７０％（ｗ／ｗ）、特に組成物の総重量基準（ｗ／ｗ）で約２重量％～約５０重量％、より特に約３重量％～約５０重量％である、コアと、
ｉｉ．トリロイシン（ここで、トリロイシンは、組成物の約１％～約２５％（ｗ／ｗ）、特に約１０％～約１５％（ｗ／ｗ）である）を含み、さらに緩衝剤を含むシェルと
を含む噴霧乾燥粒子を含む医薬組成物を提供し、特に、ここで、組成物、特に組成物のコアは、４．５％～６．０％のｐＨを有する。
一実施形態では、緩衝剤はＨＣｌを含む。一実施形態では、緩衝剤はヒスチジンを含む。一実施形態では、緩衝剤はＨＣｌ及びヒスチジンを含む。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、約２％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン、特に約５％（ｗ／ｗ）～約９％（ｗ／ｗ）のヒスチジンを含む。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、約０．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、特に約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）のＨＣｌを含む。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、約２％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、特に約３％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約２５％（ｗ／ｗ）～約８５％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）約２％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約６５％（ｗ／ｗ）～約８５％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｂ）約１０％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約５０％（ｗ／ｗ）～約７５％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｃ）約２０％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約５０％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｄ）約２０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約３５％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｅ）約４０％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約２５％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤
を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）約３％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約８１％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｂ）約５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約７１％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｃ）約６％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約７８％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｄ）約１０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約６６％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｅ）約１０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約７４％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｆ）約１２．５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約７１％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｇ）約２０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約５５．５％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｈ）約２５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約５０％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｉ）約２５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約５８％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｊ）約４０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約３５％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｋ）約５０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約２４．５％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｌ）約５０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約３２．５％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤
を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）３．１３％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、８０．８３％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｂ）５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１５％（ｗ／ｗ）トリロイシン、７０．９１％（ｗ／ｗ）トレハロース及び緩衝剤、
ｃ）６．２５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、７７．６１％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｄ）１０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、６５．７６％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｅ）１０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、７３．７３％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｆ）約１２．５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約７１．１５％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｇ）約２０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約５５．４４％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｈ）約２５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約５０．２９％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｉ）約２５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約５８．２６％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｊ）４０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、３４．８１％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｋ）約５０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約２４．５％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
ｌ）約５０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約３２．４８％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤
を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、約２％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、特に約３％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約２５％（ｗ／ｗ）～約８５％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）のＨＣｌを含む。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）約２％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約６５％（ｗ／ｗ）～約８５％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｂ）約１０％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約５０％（ｗ／ｗ）～約７５％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｃ）約２０％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約５０％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｄ）約２０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約３５％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｅ）約４０％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約２５％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ
を含む。
いくつかのより特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）約３％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約８１％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｂ）約５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約７１％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約７．５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１．５％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｃ）約６％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約７８％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｄ）約１０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約６６％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約７．５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１．５％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｅ）約１０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約７４％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｆ）約１２．５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約７１％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｇ）約２０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約５５．５％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約８％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１．５％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｈ）約２５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約５０％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約８％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約２％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｉ）約２５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約５８％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約６％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｊ）約４０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約３５％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約８％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約２％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｋ）約５０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約２４．５％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約８．５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約２％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｌ）約５０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約３２．５％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約６％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１．５％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ
を含む。
いくつかのさらにより特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ａ）３．１３％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、８０．８３％（ｗ／ｗ）のトレハロース、５．０１％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．０４％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｂ）５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、７０．９１％（ｗ／ｗ）のトレハロース、７．５３％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．５６％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｃ）６．２５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、７７．６１％（ｗ／ｗ）のトレハロース、５．０９％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．０５％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｄ）１０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、６５．７６％（ｗ／ｗ）のトレハロース、７．６６％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．５９％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｅ）１０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、７３．７３％（ｗ／ｗ）のトレハロース、５．１９％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．０８％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｆ）１２．５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、７１．１５％（ｗ／ｗ）のトレハロース、５．２５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．０９％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｇ）２０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、５５．４４％（ｗ／ｗ）のトレハロース、７．９２％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．６４％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｈ）２５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、５０．２９％（ｗ／ｗ）のトレハロース、８．０５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．６７％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｉ）２５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、５８．２６％（ｗ／ｗ）のトレハロース、５．５８％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．１６％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｊ）４０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、３４．８１％（ｗ／ｗ）のトレハロース、８．４３％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．７５％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｋ）５０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、２４．５％（ｗ／ｗ）のトレハロース、８．６９％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．８１％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
ｌ）５０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、３２．４８％（ｗ／ｗ）のトレハロース、６．２２％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．３％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ
を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、吸入を通した投与に好適なカプセル、又はブリスター、又はブリスターパッケージとして調製することができ、特に、カプセル又はブリスターは約０．５ｍｇ～約１６ｍｇ、例えば、約１ｍｇ～約１６ｍｇ、約２ｍｇ～約１６ｍｇ、約２ｍｇ～約８ｍｇ、特に約４ｍｇ～約８ｍｇの抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を含む。好適には、カプセル又はブリスターは、０．５ｍｇ～１６ｍｇ、例えば、１ｍｇ～１６ｍｇ、２ｍｇ～１６ｍｇ、２ｍｇ～８ｍｇ、特に４ｍｇ～８ｍｇの抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を含む。好適には、カプセル又はブリスターは、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ又は約１６ｍｇの抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を含む。好適には、カプセル又はブリスターは、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ又は１６ｍｇの抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を含む。
さらなる態様では、本発明は、本開示の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、特に本開示の抗ＴＳＬＰ抗体断片、より特に本開示の抗ＴＳＬＰ抗体Ｆａｂを含む、吸入を通して投与するための医薬に関し、医薬は、約０．５ｍｇ～約１６ｍｇ、例えば、約１ｍｇ～約１６ｍｇ、約２ｍｇ～約１６ｍｇ、約２ｍｇ～約８ｍｇ、特に約４ｍｇ～約８ｍｇを含む。好適には、医薬は、前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ又は１６ｍｇ含む。
より特定の実施形態では、本発明の医薬の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、
ａ）重鎖であって、
ｉ．配列番号９のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号９と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号９の保存的バリアント
を含む重鎖、及び
ｂ）軽鎖であって、
ｉ．配列番号１９のアミノ酸配列、又は
ｉｉ．配列番号１９と少なくとも９０％同一の配列、又は
ｉｉｉ．配列番号１９の保存的バリアント
を含む軽鎖
を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＴＳＬＰ抗体断片は本発明の医薬に利用され、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ミニボディ又はダイアボディからなる群から選択され、特に、抗体断片は、Ｆａｂ、特にヒト又はヒト化Ｆａｂである。いくつかの実施形態において、本発明の医薬の抗ＴＳＬＰ抗体は、ヒト免疫グロブリンである。
一実施形態では、医薬は粉末形態、特にドライパウダー形態である。さらなる実施形態では、医薬は、カプセル又はブリスター（吸入を介した投与に適している）内に格納された粉末形態である。
さらなる態様では、本発明は、本発明の医薬組成物又は本発明の医薬及び医薬組成物又は医薬を対象に送達するための器具を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットに利用される器具は、エアロゾル化された形態で医薬組成物又は医薬を送達する。いくつかの実施形態では、器具は、ドライパウダー吸入器である。
さらなる態様では、本発明は、炎症性又は閉塞性気道疾患の治療に使用するための本発明の医薬組成物又は本発明の医薬を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の方法に従い、特に約０．５ｍｇ～約１６ｍｇの用量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を対象に投与することにより、炎症性又は閉塞性気道疾患の治療に使用するための、本発明の医薬組成物又は本発明の医薬を提供する。
略語
ＡＣＱ－５ 喘息コントロール質問票－５
ＡＥ 有害事象
ＡＩＣ アレルゲン吸入チャレンジ
ＡＮＣＯＶＡ 共分散分析
ＡＵＣ 曲線下面積
ＡＵＣｉｎｆ 時間ゼロから無限までの血漿中（又は血清中又は全血中）濃度－時間曲線下面積（質量×時間／体積）
ＡＵＣｌａｓｔ 時間ゼロから最終定量可能濃度時点までの血漿中（又は血清中又は全血中）濃度－時間曲線下面積（質量×時間／体積）
ＡＵＣｔａｕ 時間ゼロから投与間隔タウの終了時までの血漿中（又は血清中又は全血中）濃度－時間曲線下面積（質量×時間／体積）
ｂ．ｉ．ｄ． １日２回
ＣＬ／Ｆ 投与後の血漿（又は血清若しくは全血）からの見かけの全身（ｓｙｓｔｅｍｉｃ）（又は全身（ｔｏｔａｌ ｂｏｄｙ））クリアランス（質量／体積）
Ｃｍａｘ 濃度／時間プロファイルで観察された最大濃度
ＣＯＡ 臨床アウトカム評価
ＤＰＩ ドライパウダー吸入器
ＥＣＧ 心電図
ＥＯＴ 治療終了時
ＦＥＦ 努力性呼気流量
ＦｅＮＯ 呼気一酸化窒素測定
ＦＥＶ１ １秒量
ＦＶＣ 努力肺活量
ｈ 時間
ＩＡ 中間解析
ＩＣＳ 吸入コルチコステロイド
ＬＡＢＡ 長時間作用型β２刺激薬
ＬＡＭＡ 長時間作用型ムスカリン拮抗薬
ＬＡＲ 遅発性喘息反応
ＬＬＯＱ 定量下限
ＬＴＲＡ ロイコトリエン受容体拮抗薬
ｍｇ ミリグラム
ＭＩＣ メタコリン吸入チャレンジ
ｍＬ ミリリットル
ＮＯＡＥＬ 無毒性量
ＰＤ 薬力学
ＰＥＦ 最大呼気流量
ＰＫ 薬物動態
ｑ．ｄ．（ＱＤ） １日１回
Ｒａｃｃ 薬物蓄積率
ＳＡＤ 単回投与用量漸増試験
ＳＡＢＡ 短時間作用型ベータ２刺激薬
ＳＡＥ 重篤な有害事象
ＳＤ 標準偏差
Ｔ１／２ 半減期
Ｔｍａｘ 濃度／時間プロファイルで観察された最高濃度到達時間
ＴＳＬＰ 胸腺間質性リンパ球新生因子
Ｖｚ／Ｆ 投与後の終末消失相における見かけの分布容積（容積）。
以下の実施例は、以上に記載の本発明を例示するものであるが、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。関連する技術分野の当業者にそのようなものとして知られる他の試験モデルも、特許請求される本発明の有益な効果を決定し得る。
実施例１：第１相臨床試験：健常ボランティアにおけるＣＳＪ１１７の安全性、忍容性及びＰＫ
ＣＳＪ１１７の安全性、忍容性及びＰＫが、単回投与用量漸増（ＳＡＤ）試験において健常ボランティア（ＨＶ）で評価した。
健康成人を対象に、ＣＳＪ１１７の安全性、忍容性及び薬物動態を評価するため、ファースト・イン・ヒューマン、ランダム化、被験者盲検、プラセボ対照、単回投与用量漸増試験を実施した。１ｍｇ（コホート１）、３ｍｇ（コホート２）、９ｍｇ（コホート３）、３２ｍｇ（コホート４）、６４ｍｇ（コホート５）、１６０ｍｇ（コホート６）又はプラセボを単回吸入投与した。５１例の健常ボランティア（ＨＶ）を対象にファースト・イン・ヒューマン試験を実施し、そのうちの３７例にＣＳＪ１１７を、１２例にプラセボを投与した。
ＦＩＨ ＳＡＤ試験のＰＫ解析対象集団には３７例が含まれた。投与２８日後までＰＫサンプルを採取した。低用量群では、多くの被験者が血清中にＣＳＪ１１７が検出されなかった（コホート１では７例中４例、コホート２では６例中１例）。コホート３（９ｍｇ）では投与７２時間後まで、コホート４～６（３２、６４及び１６０ｍｇ）では投与９６時間後まで、ＬＬＯＱ（３ｎｇ／ｍＬ）を超える血清中ＣＳＪ１１７濃度が検出された。
血清中濃度－時間プロファイルを図１及び図２に、ＰＫパラメータの要約を表４に示す。ＣＳＪ１１７の血清曝露は、Ｃｏｎｃｅｐｔ１デバイスによるＣＳＪ１１７の単回吸入投与後、１～１６０ｍｇの用量範囲で、用量依存的に増加した。最高ＣＳＪ１１７血清濃度が得られるまでの時間（Ｔｍａｘ）の中央値は６～２１時間の範囲であり、平均終末消失半減期（Ｔ１／２）は１７．４～２１．１時間の範囲であった。
ＦＩＨ試験において、死亡も重篤な有害事象（ＳＡＥ）も認められず、有害事象による中止例も認められなかった。プラセボ（５／１２、被験者の４２％）と比較して、ＣＳＪ１１７被験者ではＡＥの発現数が多くなく（７／３７、被験者の１９％）、以下の２件の中等度のＡＥを除き、ＡＥは、全て軽度であった：（１）１６日目に１６０ｍｇコホートで抜歯を要した歯痛、及び（２）１日目にプラセボ群で頭痛。
さらに、健常日本人を対象としたＳＡＤ試験のＰＫ解析集団は１８例を含み、それぞれ６例がＣｏｎｃｅｐｔ１デバイスを用いて９、１６及び３２ｍｇを単回吸入投与した。ＣＳＪ１１７血清曝露は、試験した用量範囲では用量依存的に増加したが、用量に比例した曝露の増加は認められず、サンプル数が限られていることがその原因である可能性がある。Ｔｍａｘの中央値は９～１２時間、Ｔ１／２の平均値は１８．６～２２．４時間であった。ファースト・イン・ヒューマン試験の９及び３２ｍｇ投与群の曝露量を交差試験により比較した結果、日本人におけるＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆは、非日本人の被験者の０．５～１．１倍（Ｃｍａｘ）及び０．６～１．５倍（ＡＵＣｉｎｆ）の範囲内であった。このデータから、ＣＳＪ１１７のＰＫ特性に対する民族差の影響は大きくないことが示唆された。
Figure 2023512021000008
実施例２：第２ａ相臨床試験：軽度アトピー性喘息を有する成人を対象とした吸入ＣＳＪ１１７を反復投与したときの安全性、忍容性、薬物動態及び薬力学を評価するための、ランダム化、被験者及び治験責任医師盲検、プラセボ対照、並行デザイン、気管支誘発試験。
ＣＳＪ１１７は、ＴＳＬＰを標的とする吸入Ｆａｂとして、良好な安全性及び忍容性プロファイルを有する重度の喘息に対する有効な治療である可能性を提供する。この研究では、最終的な重度喘息患者集団におけるＣＳＪ１１７の有効性を予測する目的で、アレルギー性喘息のモデルとして吸入アレルゲン気管支誘発試験を用いた。アレルギー性喘息のモデルとして、標準化吸入アレルゲン気管支誘発試験は、軽度アトピー性喘息のヒト被験者において喘息の急性及びより慢性的な特徴のいくつかを誘発することができる。感作された被験者では、該当するアレルゲンを吸入すると、急性気管支収縮（即時性喘息反応又はＥＡＲ［ＥＡＲはアレルゲン吸入後０～２時間の間に１秒量（ＦＥＶ１）が２０％以上低下した場合と定義される］Ｂｏｕｌｅｔ ｅｔ ａｌ ２００７）が生じる。約５０％の被験者で、ＥＡＲに続いて長期の気道狭窄を伴う炎症性気道反応（遅発性喘息又はＬＡＲ［ＬＡＲはアレルゲン吸入後３～７時間の間にＦＥＶ１が１５％以上低下した場合をＬＡＲと定義される］Ｂｏｕｌｅｔ ｅｔ ａｌ ２００７）が認められる。一般に、アレルゲン気管支誘発モデルにおけるＬＡＲの阻害は、中等度～重度の喘息患者集団における臨床的有効性の良好な予測因子である（Ｄｉａｍａｎｔ ｅｔ ａｌ ２０１３）。このアレルゲン気管支誘発試験の目的は、さらなる臨床開発が必要かどうかを決定するために、１２週間の治療で軽度アトピー性喘息被験者におけるＣＳＪ１１７の安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）効果を特徴付けることであった。
主要目的
Figure 2023512021000009
副次目的
Figure 2023512021000010
試験デザイン（図３）：
これは、非検証的、ランダム化、被験者及び治験責任医師盲検、プラセボ対照、並行デザイン、多施設気管支誘発試験であった。一般的な吸入アレルゲンに対してＥＡＲ及びＬＡＲを示した安定した軽度アトピー性喘息の成人被験者を、吸入ＣＳＪ１１７ ４ｍｇ ＱＤ又はプラセボを１２週間にわたって投与する群に無作為に割り付け、以下の主要パラメータを評価した：
・ＡＥ、ＳＡＥ及び他の安全性パラメータの評価によるＣＳＪ１１７の安全性及び忍容性。
・総血清中濃度の測定によるＣＳＪ１１７のＰＫプロファイル。
・１２週間の投与期間後のＡＩＣ後のＬＡＲの解析によるＣＳＪ１１７に対するＰＤ反応。
この試験には、連続した２つの用量コホートを登録した。
・コホート１：２４例（実薬群１２例及びプラセボ群１２例）
・コホート２ａ：４例（実薬３例及びプラセボ１例）。
この試験で使用した実薬用量は、１つのみであり、すなわちコホート１及び２ａのいずれにもＣＳＪ１１７ ４ｍｇを使用した。解析のため、全コホートのプラセボ被験者をプールした。
全コホートで、試験は、３５日間のスクリーニング期間、ベースライン評価、１２週間の投与期間（１日目の単回投与、１～３日目の安全性評価及び３日目のＱＤ投与開始からなる）及び３０日間の追跡期間から構成された（図３）。
治験同意を取得後、－２９日目～－１６日目の最初のスクリーニング期間を経て、全ての適格基準を満たした被験者は、３日間（－１５日目、－１４日目及び－１３日目）にわたってさらなるスクリーニング評価（メタコリン吸入チャレンジ［ＭＩＣ］、誘発喀痰検体採取、呼気一酸化窒素測定［ＦｅＮＯ］及びＡＩＣ）を受けた。
全てのスクリーニング評価に基づいて適格と判定された被験者は、－１日目にベースライン評価のために来院した。スクリーニング時及びベースライン時に該当する選択／除外基準を全て満たした被験者は、試験の投与期間に進んだ。
投与期間の１日目（来院１０１）、全ての投与前評価を完了した後、被験者を無作為に割り付け、午前中にＣＳＪ１１７又はプラセボを単回投与し、その後、投与後８時間の間、安全性評価、観察及びＰＫサンプリングを院内で実施した。２日目（来院１０２）に、評価及びＰＫサンプリングのために被験者は来院した。３日目（来院１０３）に、被験者は評価のために来院した。３日目（来院１０３）に、被験者はＣＳＪ１１７又はプラセボを院内で吸入投与した。１２週間の投与期間の残りの期間、被験者は、試験の来院日には院内において又は自宅においてＣＳＪ１１７又はプラセボを毎日吸入投与した。被験者は８４日目に投与を完了し、８５日目に最終投与（ＥＯＴ）期間の来院を完了する。
この試験では２回の中間解析（ＩＡ）が実施された。最初の中間解析は、試験の症例数を検討するために実施した。２回目の中間解析は、ＣＳＪ１１７の安全性及び有効性を評価するために実施した。ＩＡ１：コホート１の２０例（ＣＳＪ１１７ ４ｍｇ群１０例、プラセボ群１０例）。ＩＡ２：コホート１及び２ａの２８例（ＣＳＪ１１７ ４ｍｇ群１５例、プラセボ群１３例）。
用量／レジメン、投与経路及び投与期間に対する根拠：
ＣＳＪ１１７は、吸入送達用に設計された。ＣＳＪ１１７は、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ；Ｃｏｎｃｅｐｔ１）により肺に送達するために、硬カプセル中のＰｕｌｍｏＳｏｌ（商標）加工粉末として製剤化される。
試験の投与期間を１２週間とした根拠は、以下に基づくものであった：（ｉ）１２週間の投与期間は、１３週間のカニクイザル毒性試験のデータを踏まえ、安全性の観点から必要とされた；（ｉｉ）１２週間の投与期間はヒトにおけるＣＳＪ１１７のＰＫプロファイルに関するより重要な情報を提供すると予想された（より短い試験期間と比較して）；（ｉｉｉ）全身曝露が定常状態に達すると予想されるため、用量漸増前に１２週間の投与を完了することはより重要な安全性情報を提供した；（ｉｖ）１２週間が、ＡＩＣにおけるＰＤ効果の評価を可能にするのに十分な期間であると予想された。
気管支誘発試験のために提案された用量は、臨床及び非臨床安全性データに基づき、４ｍｇ／日とした：
・４ｍｇ ＱＤの用量は、１６０ｍｇの用量レベルまでの６つのコホートが完了した健常ボランティアの単回投与用量漸増（ＳＡＤ）試験（実施例１）において安全に試験された用量範囲の下端であった。
・ＧＬＰサル毒性試験における非臨床安全性データに基づくと、４ｍｇ ＱＤ用量は、５１．５倍の反復投与によるサルＮＯＡＥＬのヒト等価用量（肺重量スケーリングに基づく）を下回っていた。肺重量スケーリングは、サル毒性試験においてＣＳＪ１１７に関連した気道の変化及び重大な全身性副作用が認められなかったことから、ＨＥＤ算出に選択した。
・また、線形又は非線形のＰＫを仮定し、健康被験者における単回投与時のＰＫの実測値に基づき、サルの実測全身曝露量とヒトの全身曝露量を比較するために曝露倍数を算出した。ヒトにおける複数回の毎日の吸入について、線形で且つ時間に依存しないＰＫ（すなわち２．４倍の蓄積比）を仮定すると、４ｍｇ用量の定常状態での推定ヒト全身曝露量は、サル９１日目の全身曝露量より９４８倍低かった。代わりに、非線形で且つ時間依存的なＰＫを仮定し、サルで認められた全身蓄積が毎日の反復吸入により直接ヒトに解釈される場合（すなわち１４８倍の蓄積比）には、４ｍｇ用量の定常状態でのヒトの全身曝露量は、サルの９１日目の全身曝露量より１５．９倍低かった。
ＣＳＪ１１７の臨床有効用量範囲と反復投与後のＰＫプロファイルの予測に基づき、１日１回投与はＰＤ効果を評価するために十分な肺曝露を提供することが期待された。
集団：
試験対象集団は、１８～６０歳の軽度のアトピー性喘息の男女被験者で構成された。
選択基準：
本試験への組み入れに適格な軽度のアトピー性喘息の患者は、以下の基準の全てを満たした：
１．評価を実施する前に、書面によるインフォームド・コンセントが得られた。
２．試験の要件を理解し且つ遵守するために、治験責任医師と良好に意思疎通ができる。
３．スクリーニング時及びベースライン時（来院１及び５）の既往歴、身体診察、バイタルサイン及び心電図並びにスクリーニング時（来院１）の臨床検査により、それ以外には健康である（選択基準７を参照されたい）と判定された１８～６０歳の男女の被験者。
４．短時間作用型吸入気管支拡張剤を少なくとも８時間以上休薬した後のスクリーニング時（来院１）ＦＥＶ１が予測正常値の７０％以上。
５．スクリーニングＡＩＣ中に一般的な吸入アレルゲンに対して即時性及び遅発性喘息反応を示した、米国胸部学会／欧州呼吸学会の公式声明（Ｒｅｄｄｅｌ ｅｔ ａｌ ２００９）により定義された、安定した軽症アトピー性喘息の診断。喘息症状のために吸入短時間作用型ベータ２刺激薬の使用を必要とする頻度が少ない（週２回未満）被験者のみを組み入れに適格とした。
６．スクリーニングＭＩＣ（来院２）中にＦＥＶ１（ＰＣ２０ ＦＥＶ１）が２０％以上低下するメサコリンの誘発濃度が１６ｍｇ／ｍｌ以下であることによって実証された気道過敏性。
７．スクリーニング（来院１）時に一般的な空気アレルゲンに対する皮膚プリックテストが陽性。
８．スクリーニング期間及びベースライン時、喘息の治療又は運動前の予防的使用のために吸入短時間作用型β２刺激薬を使用する頻度は稀である（週２回以下）。スパイロメトリー前の８時間、吸入短時間作用型β２刺激薬を休薬した。
除外基準：
以下の基準のいずれかを満たす軽度のアトピー性喘息の患者は、本試験への組み入れに適格でないとした：
１．スクリーニング（来院１）前６か月間又は全スクリーニング期間中の急性喘息による入院又は救急外来治療。
２．スクリーニング（来院１）前６か月以内に喘息憎悪の管理のために、挿管（常時）又は２４時間を超える入院。
３．スクリーニング（来院１）前の６週間又は全スクリーニング期間中の喘息の悪化又は憎悪（例えば、治療の変更を要する事象）。
４．喘息コントロールのために併用薬又は禁止薬を必要とした被験者は組み入れに適格でないとした。これらの薬剤が他の適応症（例えば、アレルギー性鼻炎）で必要とされた場合、－１５日目の前にこれらの薬剤を適切に休薬した。
５．スクリーニング（来院１）時、被験者が喘息反応（イエダニを除く）を発現するアレルゲンに曝露されている。
６．重度のアナフィラキシー反応、皮膚試験結果と相互に影響しあう可能性がある皮膚疾患若しくは湿疹、肥満細胞症又はベータ遮断薬による治療の既往歴を含む、アレルギー皮膚試験に禁忌の既往歴又は現在の医学的状態。
７．スクリーニング（来院１）までの３か月以内の心筋梗塞又は脳卒中、不安定冠潅流又はコントロール不良の高血圧を含む既知の心疾患及び大動脈瘤又は脳動脈瘤など、ＭＩＣ及びＡＩＣに禁忌な既往歴又は現在の医学的状態。
８．ＣＯＰＤ、間質性肺疾患又は気管支拡張症（これらに限定されない）を含む、軽度のアトピー性喘息以外の臨床的に重大な慢性肺疾患の既往歴。
９．スクリーニング（来院１）前の６週間又は全スクリーニング期間中に、活動性の感染又は臨床的に重大な感染が疑われるエビデンス。これには、あらゆる上気道感染症（例えば、感冒、インフルエンザ、副鼻腔炎）又は肺感染症（例えば、肺炎）が含まれた。施設試験責任者の判断で、寄生虫疾患のリスクが高い被験者も除外した。
１０．全ての市販薬又は処方薬（吸入短時間作用型β２刺激薬など、本試験実施計画書に特に規定がない限り）、植物薬及びビタミン／サプリメントの、１日目（来院１０１）前の１４日以内又は５半減期（いずれか長い方）の使用をＮｏｖａｒｔｉｓが検討し、被験者を本試験に無作為に割り付けることができるかどうかを確認した。
結果：
本試験には計２８例の被験者が登録され、そのうちの１５例にＣＳＪ１１７が投与され、１３例にプラセボが投与された。ＣＳＪ１１７投与群の１例が、被験者の主治医による医師の判断により、治験を中止した。年齢中央値は３２．５歳であった。被験者１７例（６１％）が女性であった。２４例が白人、３例がヒスパニック系であった。ベースラインの疾患特性はＣＳＪ１１７群とプラセボ群で同様であり（表５）、臨床的に重要な差は認められなかった。全被験者は安定した軽度のアトピー性喘息を有した。
Figure 2023512021000011
安全性、ＰＫ、ＰＤ及び最大の解析対象集団を解析した。
遅発性喘息反応（ＬＡＲ）：
図４は、スクリーニング時と４２日目及び８４日目におけるアレルゲン吸入チャレンジ後７時間のＦＥＶ１の変化率の算術平均を示している。イヌ、ネコ、ウマ、マウス、ウシ、ラット及び鳥類のアレルゲンをチャレンジに含めた。表６及び表７に、アレルゲンチャレンジ後のＦＥＶ１値及び率のそれぞれの低下を示す。
８４日目のアレルゲン吸入チャレンジ後の遅発性喘息反応（ＬＡＲ）を、（１）ＦＥＶ１の曲線下面積（ＡＵＣ）時間調整低下パーセント、及び（２）試験薬投与後３～７時間のＦＥＶ１の最大低下パーセントを測定することにより評価した。８４日目、時間調整したＦＥＶ１の低下は、ＣＳＪ１１７投与後３～７時間の間で、プラセボと比較して統計学的に少なかった（ｐ値０．００８；表１１－２）。表６は、４２日目及び８４日目の時間調整ＡＵＣ低下パーセント値を示す。同様に、８４日目、ＣＳＪ１１７投与後３～７時間のＦＥＶ１の最大低下量には統計学的な差が認められた（ｐ値０．０２９；表７）。８４日目、ＣＳＪ１１７投与後３～７時間のＦＥＶ１の絶対値の最小値は、プラセボと比較した場合、統計学的に少なかった（ｐ値０．０５０）。
Figure 2023512021000012
Figure 2023512021000013
即時性喘息反応（ＥＡＲ）：
４２日目及び８４日目のアレルゲン吸入チャレンジ後の即時性喘息反応（ＥＡＲ）を、（１）ＦＥＶ１の曲線下面積（ＡＵＣ）時間調整低下パーセント、（２）ＦＥＶ１の最大低下パーセント、及び（３）試験薬投与後０～２時間のＦＥＶ１絶対値の最小値を測定することにより評価した。
８４日目、時間調整したＦＥＶ１の低下は、ＣＳＪ１１７投与後０～２時間の間で、プラセボと比較して統計学的に少なかった（ｐ値０．０９７；表８）。４２日目と８４日目の試験薬投与後０～２時間のＦＥＶ１の最大低下の投与群間差は、統計学的に有意ではなかった（ｐ値はそれぞれ０．１７２及び０．１０５；９）が、８４日目の差は統計学的にほぼ有意であった。
Figure 2023512021000014
Figure 2023512021000015
ＦｅＮＯ：
１２週間の投与期間にわたり、プラセボと比較して、ＣＳＪ１１７による呼気中一酸化窒素（ＦｅＮＯ）の減少傾向が観察された（図５）。
安全性：
ＣＳＪ１１７は軽度喘息患者において安全で、忍容性も良好であった。投与群間で有害事象（ＡＥ）の不均衡は認められなかった。中等度の有害事象の発現率は、ＣＳＪ１１７投与例（２１．６％）とプラセボ投与例（２８．６％）で同程度であった。重度又は重篤な有害事象を発現した被験者はいなかった。有害事象により試験薬の投与を中止した被験者はいなかった。投与により発現した有害事象で最も頻度が高かったのは、頭痛、鼻咽頭炎及び口腔咽頭痛であった。死亡例及び重篤な有害事象は認められなかった。血液学的検査、化学的検査、尿検査、心電図検査、スパイロメトリーの結果では、臨床的に重要な変化は認められなかった。
実施例３：ＣＳＪ１１７の臨床有効用量範囲の予測モデリング。
ＣＳＪ１１７を、２８人の軽度アトピー性喘息患者（実施例２）を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照概念実証気管支誘発試験で試験した。患者を、１２週間、ＣＳＪ１１７を１日４ｍｇ吸入投与する群とプラセボを投与する群に無作為に割り付けた。アレルゲンチャレンジを、スクリーニング時、４２日目及び８４日目に実施した。有効性の主要エンドポイントは、８４日目のアレルゲンチャレンジの３～７時間後に測定した遅発性喘息反応（ＬＡＲ）であった。ＬＡＲを評価するために用いた指標は、１秒量（ＦＥＶ１）の時間調整減少の曲線下面積（ＡＵＣ）とＦＥＶ１の最大減少率であった。ＣＳＪ１１７は、８４日目のアレルゲンチャレンジにおいてＬＡＲを減弱化させた。遅発性反応において、時間調整低下のＡＵＣとＦＥＶ１の最大低下％は、ＣＳＪ１１７群がプラセボと比較して有意に少なかった（それぞれ、４．２０％対１１．３８％、ｐ＝０．００８及び９．２８％対１７．７０％、ｐ＝０．０２９）。
０．５～８ｍｇの用量範囲のＣＳＪ１１７の用量反応曲線のシミュレーション：
ＰｏＣ試験においてプラセボと比較したＣＳＪ１１７の有効性％を、以下の式を用いて算出した：Ｅ％＝［（Ｂ－Ａ）／Ｂ］×１００（式中、Ｅ＝有効性、Ａ及びＢはそれぞれ、投与群とプラセボ群におけるＦＥＶ１の最大低下％値により測定されたＬＡＲである）。
他の広範な喘息治療薬であるブドセニド／ホルモテロール（ＩＣＳ／ＬＡＢＡ、吸入コルチコステロイド＋長時間作用型ベータ刺激薬）組み合わせについても、同様の方法で、発表されているデータを用いてその有効性を算出し、結果を表１０においてＣＳＪ１１７と比較した。
Figure 2023512021000016
ＣＳＪ１１７の最大有効性（Ｅｍａｘ）は、この時点では不明であり、Ｅｍａｘの次の３つの潜在的な値が考えられる：
１）１００％（ＣＳＪ１１７によるＬＡＲの完全な減弱化が可能な場合）、
２）８０％（報告されているＩＣＳ／ＬＡＢＡの有効性と同程度）、及び
３）６０％（４ｍｇ用量で観察された４７．６％の有効性はＥｍａｘが８０％である）。
ヒルの式を用いて、用量＝４ｍｇ、Ｅ＝４７．６％及びヒル勾配、ｎ＝１でＥｍａｘの各値のＥＤ５０を算出した。
ヒルの式
Figure 2023512021000017
結果を表１１に要約する。
上記の各シナリオにおけるＥｍａｘ及びＥＤ５０から、ヒルの式を使用して用量反応曲線を作成し、ＣＳＪ１１７の１日１回の用量０．５～８ｍｇから得られる有効性値の範囲を評価した（図６及び７）。ＣＳＪ１１７の０．５ｍｇ及び８ｍｇの１日１回投与による有効性は、最大効果のそれぞれ１０～３５％及び６５～８８％の範囲であると予測される。図６及び７のプロットに見られるように、Ｐｈ２Ｂ（実施例４）の間のＣＳＪ１１７の０．５、１、２、４及び８ｍｇ １日１回の計画用量範囲は、ＣＳＪ１１７の用量－反応を適切に記載すると予想される。
Figure 2023512021000018
実施例４：第２ｂ相臨床試験：１８歳以上の重度のコントロール不良喘息患者を対象とした、既存の喘息治療にＣＳＪ１１７を加えた場合の有効性及び安全性を評価する１２週間の多施設共同ランダム化二重盲検並行群間比較プラセボ対照試験。
この試験の目的は、コントロール不良の成人喘息患者を対象に、標準治療（ＳｏＣ）の喘息治療に、１日１回のＣＳＪ１１７の反復吸入投与（０．５、１、２、４及び８ｍｇ）を追加した場合の有効性及び安全性を、１２週間の投与終了時のＦＥＶ１のベースラインからの変化に関してプラセボと比較して明らかにすることである。
試験の目的：
Figure 2023512021000019
Figure 2023512021000020
試験デザイン：
この試験は、中用量から高用量のＩＣＳ＋ＬＡＢＡを投与してもコントロールが不十分な喘息を有する成人被験者を対象に、ＣＳＪ１１７の５用量レベルの効果を評価する第ＩＩ相多施設多国籍二重盲検ランダム化並行群間比較プラセボ対照試験である。本試験には約６２５人の患者を無作為に割り付ける。
試験は以下を含む：
・適格性を評価し、ベースラインのＥＯＳ数を評価するため、最長２週間のスクリーニング期間。
・有効性変数、ｅＰＥＦ及びｅＤｉａｒｙ装置の遵守に関するベースラインデータを収集し、且つプラセボ及び標準維持薬剤のフルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩２５０／５０μｇ又は５００／５０μｇ ｂ．ｉ．ｄ．の順守を評価するため、４週間の単盲検プラセボ導入期間。プラセボ導入期間にランダム化の適格性を判定する。
・１２週間の二重盲検投与期間。
・試験薬の最終投与後の１２週間の追跡期間、治験薬の投与なし。
ランダム化時、被験者は、スクリーニング来院時に測定した血中好酸球数（ＥＯＳ）（≧３００又は＜３００細胞／μｌ）により層別化される。全試験対象集団の８０％が高ＥＯＳ層に登録される。被験者は、毎日プラセボ又はＣＳＪ１１７の５用量（０．５、１、２、４、８ｍｇ）の１つを１２週間投与されるように、２：１：１：１：２：２の比で無作為に割り付けられる。全てのアームは、同じ層化比を有する。
集団：
本試験の集団には、ＩＣＳ－ＬＡＢＡ組み合わせと最大２種の喘息コントローラー薬を既に受けている喘息患者である１８歳以上７５歳未満の男女が含まれる。
選択基準：
・スクリーニング前の少なくとも１２か月間に書面で医師が喘息と診断（ＧＩＮＡ ２０１９による）。
・中用量又は高用量のＩＣＳ＋ＬＡＢＡ単独又はＩＣＳ－ＬＡＢＡに追加して最大２種のコントローラー（ＬＴＲＡ、テオフィリン若しくはその誘導体又はＬＡＭＡのみでも可能）により、スクリーニング前の少なくとも１か月間安定した用量で治療されている患者或いは１日１回の９２～１００ｕｇのフルチカゾンフランカルボン酸エステル及び２２～２５ｕｇのビランテロールの固定用量組み合わせ単独で又は最大２種のコントローラー（ＬＴＲＡ、テオフィリン若しくはその誘導体又はＬＡＭＡのみでも可能）を追加して、スクリーニング前の少なくとも１か月間安定した用量で治療されている患者。
・被験者は、導入開始時と終了時、朝のＢＤ前ＦＥＶ１値が、気管支拡張剤を差し控えた後の予測正常値の≧４０％及び≦８５％でなければならない。
・被験者は、導入来院時、サルブタモール／アルブテロール４００μｇ（又は同等量）の投与後３０分以内のＦＥＶ１が≧１２％及び≧２００ｍＬであるＢＤ後可逆性を有さなければならない。
・被験者は、スクリーニング来院時及び導入終了来院時、ＡＣＱ－５スコアが≧１．５でなければならない。
・被験者は、ランダム化前の導入終了来院時、以下の基準を全て満たさなければならない。
・被験者は、導入期間（導入開始から終了まで）中に、許容可能な吸入器、ピークフローメーター及びスパイロメトリー技術を示さなければならない。
・被験者は、導入期間の最後の２週間において、吸入器の使用回数に基づき、喘息コントローラーＩＣＳ－ＬＡＢＡの７０％以上のコンプライアンスを示さなければならない。７０％コンプライアンスは、最後の２週間の７０％で投与を受けた薬剤と定義される。
・被験者は、導入期間の最後の２週間において、カプセル使用回数に基づいて、ＣＳＪ１１７プラセボ／Ｃｏｎｃｅｐｔ１の７０％以上のコンプライアンスを示さなければならない。７０％コンプライアンスは、最後の２週間の７０％で投与を受けた薬剤と定義される。
・被験者は、導入期間の最後の２週間、ｅＤｉａｒｙの必要な使用について７０％以上のコンプライアンスを示さなければならない。７０％コンプライアンスとは、最後の２週間の７０％で１日のｅＤｉａｒｙを完了することと定義される。
除外基準：
・スクリーニング前１２か月以内に全身性コルチコステロイド、入院又は救急外来受診を必要とする２回を超える喘息発作があった患者
・導入を開始するまでにＩＣＳ－ＬＡＢＡコントローラーに追加する薬剤の休薬を持続することができない患者。
・スクリーニング前３か月以内の維持療法としての経口コルチコステロイド又はスクリーニング前１か月以内の短時間作用型、関節内、筋肉内若しくは静脈内コルチコステロイドのいずれかの使用又はスクリーニング前３か月以内の長時間作用型、関節内若しくは筋肉内コルチコステロイドのいずれかの使用
・スクリーニング前６か月以内に喘息治療薬以外の物質（例えば、電子タバコ、ベイプ、マリファナなど）を喫煙又は吸入したことがあるか、又は１０パックイヤーを超える喫煙歴がある患者。
・妊娠中又は授乳中（泌乳中）の女性
・生理学的に妊娠する可能性のある全ての女性と定義される、出産の可能性のある女性（但し、試験薬の投与中及び試験薬の最終投与から１週間、特定の避妊法を使用している場合を除く）。
・免疫不全症、又はＢ型肝炎、又はＣ型肝炎の既往歴のある患者。
用量／レジメン及び投与期間に対する根拠
ＣＳＪ１１７は、吸入送達用に設計された。ＣＳＪ１１７は、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ；Ｃｏｎｃｅｐｔ１）により肺に送達するために、硬カプセル中のＰｕｌｍｏＳｏｌ（商標）加工粉末として製剤化される。ＣＳＪ１１７の総投与期間は１２週間である。全患者に対するプラセボの総投与期間は、ランダム化に応じて、４週間又は１６週間である。
この用量範囲設定試験には、ＣＳＪ１１７の５種類の作用量（０．５、１．０、２．０、４．０及び８．０ｍｇ）と、Ｃｏｎｃｅｐｔ１デバイスによる１日１回の吸入投与のための対応するプラセボが含まれる。ＣＳＪ１１７の臨床有効用量範囲の予測モデリング及び反復投与後のＰＫプロファイルに基づき、１２週間にわたる１日１回の投与により、十分な肺曝露が得られることが期待される。
シミュレートされたＤ－Ｒ曲線のプロットから、Ｐｈ２Ｂの間のＣＳＪ１１７の０．５、１、２、４及び８ｍｇ １日１回の計画用量範囲は、ＣＳＪ１１７の用量－反応を適切に記載すると予想される（実施例３を参照されたい）。軽度のアトピー性喘息患者を対象とした気管支誘発試験（実施例２）において、１２週間の投与で有効性が示されたことから、４ｍｇ １日１回の用量が選択される。ＣＳＪ１１７の４ｍｇ １日１回の吸入用量は、重度のコントロール不良喘息に有効であると予測される。最低用量である０．５ｍｇ １日１回は、用量反応曲線の勾配（例えば、予測ＥＤ５０付近；最大効果の半分に達する用量）を取得することを意図する。最高用量である用量８ｍｇ １日１回は、有効性がプラトーに達しているかどうかを判断するために選択される。有効性の用量－反応を適切に記載するために、１及び２ｍｇの用量が含まれる。
実施例５：抗ＴＳＬＰ Ｆａｂ１ ＣＳＪ１１７を含むＰｕｌｍｏＳｏｌ製剤
ＣＳＪ１１７（抗ＴＳＬＰ Ｆａｂ１；Ｆａｂ断片）を、非晶質ガラス状マトリックスを使用するＣＳＪ１１７の固体安定化を含むＰｕｌｍｏＳｏｌ技術を使用して製剤化する。ＣＳＪ１１７及び賦形剤を含む水性単相原料を使用する噴霧乾燥を利用して、呼吸可能な粉末を生成する。賦形剤及び組成物は、粉末分散性を改善する疎水性賦形剤のシェルによって囲まれたガラス状マトリックス内で安定化されたＣＳＪ１１７のコアを有する、コア／シェル形態からなる粉末を作製するように選択される。
国際公開第２０１７／０４２７０１号パンフレットに記載されているように、広い用量範囲を達成するために、様々な目標充填量を有する１つの医薬品中間体含量（５００ｍｇ／ｇ）が最初に開発された。しかしながら、このアプローチは、有効成分含量につき異なる微粒子画分（ＦＰＦ、図８）を与え、したがって、変動する用量送達を与えた。種々の有効成分含量にわたって一定のＦＰＦを有する広い用量範囲を達成するために、可変有効成分含量を有する治療用製剤が必要とされている。
国際公開第２０１７／０４２７０１号パンフレットに以前に記載された製剤を改善するために、表１２に示す製剤１～１２が開発された。表１２にＦＭＩ製剤の概要を示す。トレハロースは安定剤として使用され、抗ＴＳＬＰ Ｆａｂ１分子の分子運動性及び運動を劇的に減少させるのを助け、したがって物理化学的変化（例えば凝集及び化学修飾）を防止する非晶質ガラスに作製に必要である。トリロイシンは、非凝集性の噴霧乾燥粒子を設計するためのシェル形成剤として使用される。トリロイシンは、粉末エアロゾル化挙動及び分散性を改善し、より高い送達用量を提供し、これは、潜在的に、肺への送達量を維持しながら、製剤中の薬物負荷の減少を可能にする。
Figure 2023512021000021
表１２に示す製剤１～１２は、乾燥状態での抗ＴＳＬＰ Ｆａｂ１の高い安定性と、高い送達効率とを有することが実証された。さらに、試験された広範囲の薬物充填は、微粒子画分に関連する影響なしに、極度の有効成分含量（例えば、１カプセルあたり０．５～１６ｍｇ）をカバーすることを可能にする。１カプセルあたりの目標充填重量が大部分増加し、固定されているため、製剤１３と比較して、製剤１～１２が商業的用途に特に適している。
表１２の製剤は、抗ＴＳＬＰ Ｆａｂ１が１カプセルあたり０．５ｍｇ～１６ｍｇのＤＰ有効成分含量にわたり、高く（＞５０％）且つ一貫した微粒子画分及び用量線形微粒子質量を有することが実証された（図９）。ＦＰＦは、トリロイシン含量の変動によって影響されなかった。これは、製剤１３と比較して改善された（図８）。
表１２の全ての抗ＴＳＬＰ Ｆａｂ１ Ｐｕｌｍｏｓｏｌ製剤は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）による測定で、凝集の増加は無視できるほどであった。それらは、２５℃／６０℃で少なくとも６か月間安定であった（図１０）。これには有効成分含量及び適用したトリロイシン濃度の影響はなかった。さらに、ＮＧＩによって測定された微粒子画分は、全有効成分含量及び全トリロイシン濃度にわたって安定性に対し一貫していた（図１１）。
抗ＴＳＬＰ Ｆａｂ１は乾燥状態で安定化され、室温安定性を達成し、１～５ｗ／ｗ％の供給濃度を達成し、これは、（スケールアップのための）プロセススループットを高める。さらに、現製剤は、カプセル中の１６．５ｍｇ充填質量で肺への低用量（ＤＰ約０．５ｍｇ）送達を可能にする。
実施例６：第２相臨床試験：慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）患者の症状、薬力学及び安全性に及ぼすＣＳＪ１１７の影響の試験。
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、持続性の呼吸器症状（呼吸困難、咳、痰の産生）及び気流制限（スパイロメトリーにより診断）を特徴とし、通常、有害な粒子／ガス、特にタバコの煙への重大な曝露によって引き起こされる気道及び／又は肺胞の異常に起因する。ＣＯＰＤは、全ての国で非常に広まっており、公衆衛生上の重要な課題となっている。これは、米国（ＵＳ）のみで１５００万人を超える人々に影響を与え（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈ ｅｔ ａｌ ２０１７）、世界第３位の死因である（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ２０１８）。ＣＯＰＤに対する現在利用可能な薬物治療（主にβ刺激薬、抗コリン薬及びコルチコステロイド）は、呼吸困難を改善し、生活の質を高め、増悪の回数を減少させるが、患者の大部分は、症状を維持し、多くが増悪に苦しみ続ける。ＣＯＰＤのために現在開発されている製品は、ほとんどないが、新たな治療選択肢に対する満たされていない大きい必要性が存在する。
この試験の目的は、ＣＯＰＤ患者を対象に、ＣＳＪ１１７の２用量レベルの、疾患の症状の負荷、肺機能、肺構造、疾患及び標的経路の変調を示すバイオマーカーに対するプラセボと比較した有効性並びにＰＫ及び安全性／忍容性を評価することである。
試験の目的：
Figure 2023512021000022
試験デザイン：
これは、ＣＯＰＤ患者を対象に、ＣＳＪ１１７を２種類の固定用量レベル（４ｍｇ、８ｍｇ）で１日１回、１２週間にわたり経口吸入投与する、ランダム化、被験者及び治験責任医師盲検、プラセボ対照、並行群間比較、多施設共同試験である。
参加者は、２週間の導入期間に入る前にスクリーニング評価を受ける。導入期間中、参加者は、３剤バックグラウンド療法（ＩＣＳ／ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡ、例えば、Ｔｒｅｌｅｇｙ又はＴｒｉｍｂｏｗ）を受けており、これは全試験期間中に実施される。導入期間後、参加者は、投与期間に入る前にベースライン評価を受ける。
試験投与：ＣＳＪ１１７ ８ｍｇを１日１回吸入、ＣＳＪ１１７ ４ｍｇを１日１回吸入、対応するプラセボを１２週間：
・投与アーム１：ＣＳＪ１１７、８ｍｇ、ｑ．ｄ．
・投与アーム２：ＣＳＪ１１７、４ｍｇ、ｑ．ｄ．
・投与アーム３：ＣＳＪ１１７に対応するプラセボ、ｑ．ｄ．
・ＣＯＰＤ維持バックグラウンド療法ＩＣＳ／ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡ、例えば、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、ビランテロール及びウメクリジニウムの組み合わせ（Ｔｒｅｌｅｇｙ（登録商標））又はベクロメタゾン、ホルモテロール及びグリコピロニウムの組み合わせ（Ｔｒｉｍｂｏｗ（登録商標））。
ＣＳＪ１１７及び対応するプラセボは、Ｃｏｎｃｅｐｔ１吸入デバイスとともに粉末充填カプセルとして提供される。
集団：
試験対象集団には、中等度～重度のＣＯＰＤ（ＧＯＬＤ ２及び３）の男女の患者（４０歳以上）が含まれる。患者は、３剤併用（ＩＣＳ＋ＬＡＢＡ＋ＬＡＭＡ）療法にもかかわらず、ベースライン時に症候性（ＣＡＴ≧１５）で増悪（過去１８か月に２回以上の中等度／重度増悪又は増悪による１回以上の入院）の傾向がある。
選択基準
本試験への組み入れに適格な参加者は、以下の基準の全てを満たさなければならない。
・書面によるインフォームド・コンセントを提供することができる
・スクリーニング来院時の年齢が４０歳以上の成人男女患者
・スクリーニング及びベースラインの来院時の気管支拡張剤投与後のＦＥＶ１／ＦＶＣが＜０．７、気管支拡張剤投与後のＦＥＶ１が≧３０及び予測値の≦８０％（ＧＯＬＤステージＩＩ又はＩＩＩのＣＯＰＤ）で、許容可能で且つ再現性のあるスパイロメトリーを実施できる
・無作為化前のＣＡＴが１５ポイント以上
・スクリーニング来院までの少なくとも１年間、医師によりＣＯＰＤと診断された既往歴を有する患者
・過去１８か月の間に少なくとも２回の中等度～重度のＣＯＰＤ増悪の書面化された既往歴又はＣＯＰＤ増悪による１回の入院の既往歴
・少なくとも１０パックイヤーの喫煙歴を有する現喫煙者又は元喫煙者。
除外基準
以下の基準のいずれかを満たす対象は、本試験への組み入れに適格ではない。
・現在及び過去に喘息の病歴のある患者
・現在又は過去に、血中好酸球レベルの増加（例えば、喘息、好酸球増加症候群、チャーグ・ストラウス症候群）を起こす可能性のあるＣＯＰＤ又はアレルギー性鼻炎以外の病歴のある患者。スクリーニング前６か月以内に既知の寄生虫の侵入があった患者も除外する。
・α－１抗トリプシン欠損症と臨床診断された患者（ヘテロ接合体遺伝子型は登録される可能性がある）
・慢性又は重度の肺疾患（例えば、サルコイドーシス、間質性肺疾患、嚢胞性線維症、結核）を合併している履歴のある患者。例外：軽度又は中等度の肺高血圧症又は気管支拡張症を合併している患者は参加を許可する
・下記の治療セクションに記載されている禁止治療を受けている患者
・登録時、若しくは登録まで試験薬の５半減期以内、若しくは試験薬の最終投与から登録まで３０日以内のいずれか長い方の又は試験実施計画書に記載されているような各地の規制により必要とされる場合にはそれより長い、他の試験薬の使用。

Claims (73)

  1. 炎症性又は閉塞性気道疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、約２ｍｇ～約１６ｍｇの用量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を投与することを含む方法。
  2. 喘息を治療するか、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度を低減するか、又は対象のＡＣＱ－５スコアを減少させるか、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するか、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度を低減するか、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアを減少させるか、又は喘息若しくはＣＯＰＤの症状を改善する方法であって、それを必要とする対象に、約２ｍｇ～約１６ｍｇの用量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を投与することを含む方法。
  3. 喘息を治療するか、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度を低減するか、又は対象のＡＣＱ－５スコアを減少させるか、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するか、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度を低減するか、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアを減少させるか、又は対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状を改善する方法であって、治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を投与することを含み、前記対象は、非好酸球性プロファイル又は低好酸球性プロファイルを有する、方法。
  4. 喘息を治療するか、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度を低減するか、又は対象のＡＣＱ－５スコアを減少させるか、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するか、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度を低減するか、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアを減少させるか、又は対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状を改善する方法であって、治療有効量の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗体バリアントを投与することを含み、前記抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片であり、前記対象は、低Ｔｈ２プロファイルを有する、方法。
  5. 前記抗体又は抗体断片は、
    ａ）約２ｍｇ、特に２ｍｇ、又は
    ｂ）約４ｍｇ、特に４ｍｇ、又は
    ｃ）約８ｍｇ、特に８ｍｇ、又は
    ｄ）約１６ｍｇ、特に１６ｍｇ
    の用量で投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記抗体又は抗体断片は、１日１回、前記用量で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記抗体又は抗体断片は、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも６か月、少なくとも９か月、少なくとも１年又はそれを超える期間にわたって投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記抗体又は抗体断片は、前記対象に経口投与又は鼻腔内投与され、特に、前記抗体又は抗体断片は、エアロゾル化された形態で前記対象に投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記抗体又は抗体断片は、吸入によって前記対象に投与され、特に、前記抗体又は抗体断片は、ドライパウダー吸入器を使用して前記対象に投与される、請求項８に記載の方法。
  10. 前記対象は、アレルギー性喘息又は非アレルギー性喘息を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記対象は、軽度の喘息を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記対象は、中等度の喘息を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記対象は、中等度～重度の喘息又は重度の喘息を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記対象は、コントロール不良喘息、特に重度のコントロール不良喘息を有する、請求項１２又は１３に記載の方法。
  15. 前記対象は、好酸球性喘息又は非好酸球性喘息を有する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記対象は、好酸球性ＣＯＰＤ又は非好酸球性ＣＯＰＤを有する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記対象は、高好酸球数、例えば≧２５０細胞／μｌ、特に≧３００細胞／μｌを、特に治療の開始時又は診断時に有する、請求項１５又は１６に記載の方法。
  18. 前記対象は、低好酸球数、例えば＜２００細胞／μｌ、特に＜３００細胞／μｌを、特に治療の開始時又は診断時に有する、請求項１５又は１６に記載の方法。
  19. 前記対象は、低Ｔｈ２プロファイルを有する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記対象は、１００ＩＵ／ｍｌ以下のＩｇＥ又は１４０細胞／μｌ未満の好酸球数のＴｈ２プロファイルを、特に治療の開始時又は診断時に有する、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記対象は、
    （ａ）中用量若しくは高用量のコルチコステロイド、例えば吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）、又は
    （ｂ）中用量若しくは高用量のコルチコステロイド、例えば吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）と、ＬＡＢＡとの組み合わせ（ＩＣＳ／ＬＡＢＡ）、又は
    （ｃ）中用量若しくは高用量のコルチコステロイド、例えば吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）と、ＬＡＢＡ及びＩＣＳ－ＬＡＢＡに追加する最大２種のコントローラー、例えばＬＴＲＡ、テオフィリン若しくはその誘導体又はＬＡＭＡとの組み合わせ（ＩＣＳ／ＬＡＢＡ／ＬＡＭＡ）
    のバックグラウンド療法を受けている、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記対象は、以下の基準：
    ａ）前記抗体又は抗体断片による治療前に、前記対象は、ＦＥＶ１≧１２％及び≧２００ｍＬの気管支拡張後可逆性を有すること、
    ｂ）前記抗体又は抗体断片による治療前に、前記対象は、気管支拡張前ＦＥＶ１≧４０％及び≦８５％のスパイロメトリーを有すること、
    ｃ）前記抗体又は抗体断片による治療前に、前記対象は、≧１．５のＡＣＱ－５スコアを有すること
    の少なくとも１つに従って選択される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記対象は、前記治療の１２週目までに、好ましくは４週目又は８週目までに、以下：
    ａ）ＦＶＣの改善、
    ｂ）前記ＦＥＶ１の改善、
    ｃ）ＦｅＮＯの改善、
    ｄ）朝及び夕の最大呼気流量（ＰＥＦ）の改善、
    ｅ）喘息症状日誌によって測定される喘息の１つ以上の症状の改善、例えば日中及び夜間の喘息症状スコア（ＡＤＳＤ及び／又はＡＮＳＤ）の減少、
    ｆ）前記ＡＣＱ－５スコアの減少、
    ｇ）喘息ＱＯＬ質問票（ＡＱＬＱ）スコア、例えばＡＱＬＱ＋１２スコアの減少
    の少なくとも１つを達成する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記投与は、前記対象の血液、喀痰、気管支肺胞液又は肺の好酸球を減少させる、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記投与は、Ｔｈ２細胞数を減少させ、特に、前記投与は、前記対象における細胞数をＴｈ２高集団からＴｈ２低集団にシフトさせる、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記投与は、前記抗ＴＳＬＰ抗体又はその抗体断片を受けない対象と比較して、喘息又はＣＯＰＤ増悪までの時間を遅延させる、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、以下：
    ａ）抗体又は抗体断片であって、
    配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
    配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
    配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
    配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
    配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び
    配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３）
    を含む抗体又は抗体断片、
    ｂ）抗体又は抗体断片であって、
    配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
    配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
    配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
    配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
    配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び
    配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
    を含む抗体又は抗体断片、及び
    ｃ）抗体又は抗体断片であって、
    配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
    配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
    配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
    配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
    配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び
    配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
    を含む抗体又は抗体断片
    のいずれか１つから選択される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、
    ａ）重鎖可変領域であって、
    ｉ．配列番号７のアミノ酸配列、又は
    ｉｉ．配列番号７と少なくとも９０％同一の配列、又は
    ｉｉｉ．配列番号７の保存的バリアント
    を含む重鎖可変領域、及び
    ｂ）軽鎖可変領域であって、
    ｉ．配列番号１７のアミノ酸配列、又は
    ｉｉ．配列番号１７と少なくとも９０％同一の配列、又は
    ｉｉｉ．配列番号１７の保存的バリアント
    を含む軽鎖可変領域
    を含む、請求項２２に記載の方法。
  29. 前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、
    ａ）重鎖であって、
    ｉ．配列番号９のアミノ酸配列、又は
    ｉｉ．配列番号９と少なくとも９０％同一の配列、又は
    ｉｉｉ．配列番号９の保存的バリアント
    を含む重鎖、及び
    ｂ）軽鎖であって、
    ｉ．配列番号１９のアミノ酸配列、又は
    ｉｉ．配列番号１９と少なくとも９０％同一の配列、又は
    ｉｉｉ．配列番号１９の保存的バリアント
    を含む軽鎖
    を含む、請求項２２又は２３に記載の方法。
  30. 前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、
    ａ）重鎖可変領域であって、
    ｉ．配列番号３２のアミノ酸配列、又は
    ｉｉ．配列番号３２と少なくとも９０％同一の配列、又は
    ｉｉｉ．配列番号３２の保存的バリアント
    を含む（又はそれからなる）重鎖可変領域、及び
    ｂ）軽鎖可変領域であって、
    ｉ．配列番号３１のアミノ酸配列、又は
    ｉｉ．配列番号３１と少なくとも９０％同一の配列、又は
    ｉｉｉ．配列番号３１の保存的バリアント
    を含む（又はそれからなる）軽鎖可変領域
    を含む、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、
    ａ）重鎖であって、
    ｉ．配列番号３３のアミノ酸配列、又は
    ｉｉ．配列番号３３と少なくとも９０％同一の配列、又は
    ｉｉｉ．配列番号３３の保存的バリアント
    を含む（又はそれからなる）重鎖、及び
    ｂ）軽鎖であって、
    ｉ．配列番号３４のアミノ酸配列、又は
    ｉｉ．配列番号３４と少なくとも９０％同一の配列、又は
    ｉｉｉ．配列番号３４の保存的バリアント
    を含む（又はそれからなる）軽鎖
    を含む、請求項３０又は３１に記載の方法。
  33. 前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、２週間ごと、特に４週間ごとに７０ｍｇ～２８０ｍｇ、例えば７０ｍｇ、又は２１０ｍｇ、又は２８０ｍｇの用量で投与される、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ミニボディ又はダイアボディからなる群から選択され、特に、前記抗体断片は、Ｆａｂ、より特にヒト又はヒト化Ｆａｂである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記抗体は、ヒト免疫グロブリンである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記対象に第２の薬剤を投与することをさらに含む、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記第２の薬剤は、
    ａ）コルチコステロイド、例えば吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）（例えば、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、ブデソニド、ベクロメタゾン）又は経口コルチコステロイド、
    ｂ）気管支拡張剤、例えば長時間作用型β２刺激薬（ＬＡＢＡ）（例えば、ビランテロール、ホルモテロール）、短時間作用型β２刺激薬（ＳＡＢＡ）（例えば、サルブテロール、レボサルブテロール）、抗コリン薬、例えばイプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム及びグリコピロニウム、
    ｃ）ロイコトリエン受容体拮抗薬（ＬＴＲＡ）、例えばテオフィリン又はその誘導体、モンテルカスト、ザフィルルカスト及びプランルカスト、
    ｄ）長時間作用型抗ムスカリン薬（ＬＡＭＡ）、例えばチオトロピウム、ウメクリジニウム、グリコピロニウム、
    ｅ）クロモン誘導体、
    ｆ）抗ヒスタミン薬、
    ｇ）抗ロイコトリエン薬、及び
    ｈ）ＰＤＥ－４阻害薬
    からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記抗体又は抗体断片の前記投与は、請求項３６又は３７に記載の第２の薬剤による治療、特にコルチコステロイドによる治療の必要性を排除又は低減する、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 炎症性又は閉塞性気道疾患の治療に使用するための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片であって、約２ｍｇ～約１６ｍｇの用量で対象に投与される、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
  40. 喘息の治療、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＡＣＱ－５スコアの減少、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、又は対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状の改善に使用するための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片であって、約２ｍｇ～約１６ｍｇの用量で対象に投与される、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
  41. 喘息の治療、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＡＣＱ－５スコアの減少、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、又は対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状の改善に使用するための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片であって、前記対象は、非好酸球性プロファイル又は低好酸球性プロファイルを有する、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
  42. 喘息の治療、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＡＣＱ－５スコアの減少、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、又は対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状の改善に使用するための抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片であって、前記対象は、低Ｔｈ２プロファイルを有する、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片。
  43. 炎症性又は閉塞性気道疾患の治療のための医薬の製造のための、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用であって、前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、約２ｍｇ～約１６ｍｇの用量で対象に投与される、使用。
  44. 喘息の治療、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＡＣＱ－５スコアの減少、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、又は対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状の改善のための医薬の製造のための、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用であって、前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、約２ｍｇ～約１６ｍｇの用量で対象に投与される、使用。
  45. 喘息の治療、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＡＣＱ－５スコアの減少、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、又は対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状の改善のための医薬の製造のための、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用であって、前記対象は、非好酸球性プロファイル又は低好酸球性プロファイルを有する、使用。
  46. 喘息の治療、又は対象の喘息発作の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＡＣＱ－５スコアの減少、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療、又は対象のＣＯＰＤ憎悪の頻度及び／若しくは重症度の低減、又は対象のＥＸＡＣＴ－呼吸器症状（Ｅ－ＲＳ）スコアの減少、又は対象の喘息若しくはＣＯＰＤの症状の改善のための医薬の製造のための、抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の使用であって、前記抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片であり、前記対象は、低Ｔｈ２プロファイルを有する、使用。
  47. 前記抗体又は抗体断片は、医薬組成物に配置され、特に、前記医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法、又は請求項３９～４２のいずれか一項に記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体若しくは抗ＴＳＬＰ抗体断片、又は請求項４３～４６のいずれか一項に記載の使用。
  48. 前記組成物は、２ｍｇ～１６ｍｇの前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を含む、請求項４７に記載の方法、又は請求項４７に記載の使用のための抗ＴＳＬＰ抗体若しくは抗ＴＳＬＰ抗体断片、又は請求項４７に記載の使用。
  49. 医薬組成物であって、
    ｉ．抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、特に抗ＴＳＬＰ抗体断片、より特に抗ＴＳＬＰ抗体Ｆａｂを含むコアであって、前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、前記組成物の約１％～約７０％（ｗ／ｗ）、特に前記組成物の約３％～約５０％（ｗ／ｗ）である、コアと、
    ｉｉ．トリロイシンを含むシェルであって、トリロイシンは、前記組成物の約１％～約２５％（ｗ／ｗ）、特に約１０％～約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは１０％（ｗ／ｗ）である、シェルと
    を含む噴霧乾燥粒子を含む医薬組成物。
  50. ０．５ｍｇ～１６ｍｇの前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を含む、請求項４９に記載の医薬組成物。
  51. 前記コアは、トレハロースをさらに含む、請求項４９又は５０に記載の医薬組成物。
  52. ４．５～６．０のｐＨを有する、請求項４９～５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  53. 緩衝剤、例えばヒスチジン及び／又はＨＣｌをさらに含む、請求項４９～５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  54. 前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、以下：
    ａ）抗体又は抗体断片であって、
    配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
    配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
    配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
    配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
    配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び
    配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
    を含む抗体又は抗体断片、
    ｂ）抗体又は抗体断片であって、
    配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
    配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
    配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
    配列番号１４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
    配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び
    配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
    を含む抗体又は抗体断片、及び
    ｃ）抗体又は抗体断片であって、
    配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
    配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、
    配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
    配列番号１１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
    配列番号１２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、及び
    配列番号１３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
    を含む抗体又は抗体断片
    のいずれか１つから選択される、請求項４９～５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  55. 前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、
    ａ）重鎖可変領域であって、
    ｉ．配列番号７のアミノ酸配列、又は
    ｉｉ．配列番号７と少なくとも９０％同一の配列、又は
    ｉｉｉ．配列番号７の保存的バリアント
    を含む重鎖可変領域、及び
    ｂ）軽鎖可変領域であって、
    ｉ．配列番号１７のアミノ酸配列、又は
    ｉｉ．配列番号１７と少なくとも９０％同一の配列、又は
    ｉｉｉ．配列番号１７の保存的バリアント
    を含む軽鎖可変領域
    を含む、請求項５４に記載の医薬組成物。
  56. 前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片は、
    ａ）重鎖であって、
    ｉ．配列番号９のアミノ酸配列、又は
    ｉｉ．配列番号９と少なくとも９０％同一の配列、又は
    ｉｉｉ．配列番号９の保存的バリアント
    を含む重鎖、及び
    ｂ）軽鎖であって、
    ｉ．配列番号１９のアミノ酸配列、又は
    ｉｉ．配列番号１９と少なくとも９０％同一の配列、又は
    ｉｉｉ．配列番号１９の保存的バリアント
    を含む軽鎖
    を含む、請求項５４又５５に記載の医薬組成物。
  57. 前記抗体断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ミニボディ又はダイアボディからなる群から選択され、特に、前記抗体断片は、Ｆａｂ、より特にヒト又はヒト化Ｆａｂである、請求項４９～５６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  58. 約３～３．５％（ｗ／ｗ）、約６～６．５％（ｗ／ｗ）、約１２～１３％（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を含む、請求項４９～５７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  59. 約１０％～約９５％（ｗ／ｗ）のトレハロース、特に約２０％（ｗ／ｗ）～約８５％（ｗ／ｗ）のトレハロースを含む、請求項４９～５８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  60. トレハロース：抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片の比は、０．４超、０．５超、０．６超、０．６５超、１超、１．５超、２超、３超、４超、５超、１０超、１５超、２０超、２５超である、請求項４９～５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  61. 約２％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン、特に約５％（ｗ／ｗ）～約９％（ｗ／ｗ）のヒスチジンを含む、請求項４９～６０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  62. 約０．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、特に約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）のＨＣｌを含む、請求項４９～６１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  63. ａ）約３％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約８１％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
    ｂ）約５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約７１％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
    ｃ）約６％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約７８％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
    ｄ）約１０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約６６％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
    ｅ）約１０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約７４％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
    ｆ）約１２．５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約７１％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
    ｇ）約２０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約５５．５％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
    ｈ）約２５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約５０％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
    ｉ）約２５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約５８％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
    ｊ）約４０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約３５％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
    ｋ）約５０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約２４．５％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤、
    ｌ）約５０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約３２．５％（ｗ／ｗ）のトレハロース及び緩衝剤
    を含む、請求項４９～６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  64. ａ）約３％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約８１％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
    ｂ）約５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約７１％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約７．５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１．５％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
    ｃ）約６％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約７８％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
    ｄ）約１０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約６６％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約７．５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１．５％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
    ｅ）約１０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約７４％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
    ｆ）約１２．５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約７１％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
    ｇ）約２０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約５５．５％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約８％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１．５％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
    ｈ）約２５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約５０％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約８％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約２％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
    ｉ）約２５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約５８％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約６％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
    ｊ）約４０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約３５％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約８％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約２％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
    ｋ）約５０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約２４．５％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約８．５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約２％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
    ｌ）約５０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、約１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、約３２．５％（ｗ／ｗ）のトレハロース、約６％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び約１．５％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ
    を含む、請求項６３に記載の医薬組成物。
  65. ａ）３．１３％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、８０．８３％（ｗ／ｗ）のトレハロース、５．０１％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．０４％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
    ｂ）５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、７０．９７％（ｗ／ｗ）のトレハロース、７．５３％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．５６％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
    ｃ）６．２５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、７７．６１％（ｗ／ｗ）のトレハロース、５．０９％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．０５％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
    ｄ）１０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、６５．７６％（ｗ／ｗ）のトレハロース、７．６６％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．５９％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
    ｅ）１０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、７３．７３％（ｗ／ｗ）のトレハロース、５．１９％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．０８％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
    ｆ）１２．５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、７１．１５％（ｗ／ｗ）のトレハロース、５．２５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．０９％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
    ｇ）２０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、５５．４４％（ｗ／ｗ）のトレハロース、７．９２％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．６４％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
    ｈ）２５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、５０．２９％（ｗ／ｗ）のトレハロース、８．０５％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．６７％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
    ｉ）２５％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、５８．２６％（ｗ／ｗ）のトレハロース、５．５８％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．１６％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
    ｊ）４０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、３４．８１％（ｗ／ｗ）のトレハロース、８．４３％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．７５％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
    ｋ）５０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１５％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、２４．５％（ｗ／ｗ）のトレハロース、８．６９％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．８１％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ、
    ｌ）５０％（ｗ／ｗ）の抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、１０％（ｗ／ｗ）のトリロイシン、３２．４８％（ｗ／ｗ）のトレハロース、６．２２％（ｗ／ｗ）のヒスチジン及び１．３％（ｗ／ｗ）のＨＣｌ
    を含む、請求項４９～６４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  66. 吸入を通した投与に好適な医薬、特にカプセル、又はブリスター、又はブリスターパッケージの調製において使用され、より特に、前記カプセル又はブリスターの各々は、０．５ｍｇ～１６ｍｇの前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を含む、請求項３９～６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  67. 抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片、特に抗ＴＳＬＰ抗体断片、より特に抗ＴＳＬＰ抗体Ｆａｂを含む、吸入を通して投与するための医薬であって、０．５ｍｇ～１６ｍｇの前記抗ＴＳＬＰ抗体又は抗ＴＳＬＰ抗体断片を含む医薬。
  68. 請求項４９～６６のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、請求項６７に記載の医薬。
  69. 粉末形態、特にドライパウダー形態であり、特にカプセル内又はブリスター内に格納された粉末形態であり、より特に、前記カプセル又は前記ブリスターは、吸入を介した投与に好適である、請求項６７又は６８に記載の医薬。
  70. 請求項４９～６６のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項６７～６９のいずれか一項に記載の医薬と、前記医薬組成物又は前記医薬を対象に送達するための器具とを含むキット。
  71. 前記器具は、エアロゾル化された形態で前記医薬組成物又は前記医薬を送達し、特に、前記器具は、ドライパウダー吸入器である、請求項７０に記載のキット。
  72. 炎症性又は閉塞性気道疾患の治療に使用するための、請求項４９～６６のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項６７～６９のいずれか一項に記載の医薬。
  73. 請求項１～３８のいずれか一項に記載の炎症性又は閉塞性気道疾患の治療に使用するための、請求項７２に記載の医薬組成物又は請求項７２に記載の医薬。
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