KR20220131230A

KR20220131230A - 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아, 항혈전성 코팅제, 항혈전성 의료용구, 및 제조 방법

Info

Publication number: KR20220131230A
Application number: KR1020227022755A
Authority: KR
Inventors: 다쿠마 니시무라; 마사히토 니시우라
Original assignee: 다이이치 고교 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2020-01-17
Filing date: 2021-01-13
Publication date: 2022-09-27
Also published as: US20230100493A1; EP4091644A4; CN114938650A; JP7425609B2; JP2021113260A; WO2021145330A1; TW202136341A; CN114938650B; EP4091644A1

Abstract

우수한 항혈전성을 발휘하는 기술을 제공한다. 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아는, 소정의 구조를 갖는 그래프트 사슬을 갖고, 소정의 구조가 갖는 2 개의 관능기는, 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬기, 탄소수 6 ∼ 12 의 아릴기 또는 탄소수 7 ∼ 20 의 아르알킬기이고, 서로 동일해도 되고 상이해도 된다.

Description

폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아, 항혈전성 코팅제, 항혈전성 의료용구, 및 제조 방법

본 발명은, 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아, 항혈전성 코팅제, 항혈전성 의료용구, 및 제조 방법에 관한 것이다.

종래부터, 인공 신장이나 인공 폐, 주사기, 혈액백 등의 의료용 기구에 사용하는 재료로서, 폴리우레탄이나 폴리우레탄우레아를 사용하는 것이 알려져 있다 (예를 들어, 특허문헌 1). 이것들의 의료용 기구에 사용하는 재료는, 혈액과 접촉했을 경우에 혈액이 응고되지 않는 것이 바람직하다. 바꾸어 말하면, 이것들의 의료용 기구에 사용하는 재료는, 항혈전성이 우수한 것이 바람직하다.

특허문헌 1 에는, 항혈전성을 향상시키기 위해, 의료용 기구에 사용하는 재료로서, 포스포릴콜린 구조를 측사슬에 갖는 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아에 대해 기재되어 있다.

국제 공개 제1998/046659호

그러나, 특허문헌 1 에 기재된 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아는, 충분한 항혈전성을 갖고 있지 않아, 개선의 여지가 있었다.

본 발명은, 상기한 과제를 해결하기 위해 이루어진 것으로, 이하의 형태로서 실현할 수 있다.

(1) 본 발명의 일 형태에 의하면, 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아가 제공된다. 이 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아는, 일반식 (1) 로 나타내는 구조를 포함하는 그래프트 사슬을 갖는 것을 특징으로 한다.

[화학식 1]

(식 중, R¹ 및 R² 는, 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬기, 탄소수 6 ∼ 12 의 아릴기 또는 탄소수 7 ∼ 20 의 아르알킬기이고, 서로 동일해도 되고 상이해도 된다)

이 형태의 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아에 의하면, 우수한 항혈전성을 발휘할 수 있다.

(2) 상기 형태의 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아에 있어서, 폴리머 1.0 g 에 대해, 상기 일반식 (1) 로 나타내는 구조에서 유래하는 인을, 2.0 mmol 이상 10.0 mmol 이하 포함해도 된다.

이 형태의 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아에 의하면, 우수한 항혈전성을 발휘함과 함께, 우수한 기계적 강도를 발휘할 수 있다.

(3) 상기 형태의 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아에 있어서, 상기 R¹ 및 상기 R² 는, 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬기여도 되고, 서로 동일해도 되고 상이해도 된다.

이 형태의 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아에 의하면, 보다 우수한 항혈전성을 발휘할 수 있다.

(4) 본 발명의 다른 형태에 의하면, 상기 형태의 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아를 포함하는 항혈전성 코팅제가 제공된다.

이 형태의 항혈전성 코팅제에 의하면, 우수한 항혈전성을 발휘할 수 있다.

(5) 본 발명의 다른 형태에 의하면, 상기 형태의 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아를 구비하는 항혈전성 의료용구가 제공된다.

이 형태의 항혈전성 의료용구에 의하면, 우수한 항혈전성을 발휘할 수 있다.

(6) 본 발명의 다른 형태에 의하면, 상기 형태의 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아의 제조 방법이 제공된다. 이 제조 방법은, 상기 일반식 (1) 로 나타내는 구조 및 라디칼에 반응하는 관능기를 갖는 화합물을, 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아에 접촉시킨 상태에서, 상기 폴리우레탄 또는 상기 폴리우레탄우레아의 표면에 전리 방사선을 조사하여 라디칼을 생성시킴으로써, 그래프트 사슬을 형성하는 공정을 포함한다.

이 형태의 제조 방법에 의하면, 우수한 항혈전성을 발휘하는 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아를 제조할 수 있다.

(7) 본 발명의 다른 형태에 의하면, 상기 형태의 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아의 제조 방법이 제공된다. 이 제조 방법은, 전리 방사선을 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아의 표면에 조사하여 라디칼을 생성시키는 공정과, 상기 일반식 (1) 로 나타내는 구조 및 라디칼에 반응하는 관능기를 갖는 화합물을, 상기 표면에 접촉시킴으로써, 그래프트 사슬을 형성하는 공정을 포함한다.

＜폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아＞

본 발명의 실시형태인 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아는, 이하의 일반식 (1) 로 나타내는 구조를 포함하는 그래프트 사슬을 갖는다. 이하, 폴리우레탄과 폴리우레탄우레아를 총칭하여,「폴리우레탄류」라고도 부른다. 또,「 일반식 (1) 로 나타내는 구조」를,「콜린하이드로겐포스페이트 구조」라고도 부른다.

[화학식 2]

일반식 (1) 의 식 중, R¹ 및 R² 는, 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬기, 탄소수 6 ∼ 12 의 아릴기 또는 탄소수 7 ∼ 20 의 아르알킬기이고, 서로 동일해도 되고 상이해도 된다.

본 실시형태의 폴리우레탄류는, 우수한 항혈전성을 갖는다. 본 명세서에 있어서,「항혈전성」이란, 혈액과 접촉했을 경우에 혈액이 응고되기 어려운 성질을 나타낸다. 본 실시형태의 폴리우레탄류가 항혈전성이 우수한 메커니즘은 확실하지 않지만, 이하와 같은 추정 메커니즘이 생각된다. 요컨대, 콜린하이드로겐포스페이트 구조는, 생체막을 형성하는 포스파티딜콜린과 유사한 구조이고, 또한, 포스포릴콜린기와 달리, 말단에 인산기 유래의 하이드록시기를 갖는다는 특징이 있다. 그리고, 말단에 인산기 유래의 하이드록시기를 가짐으로써, 생체 중의 물과의 상호 작용이 높아지는 결과로서, 본 실시형태의 폴리우레탄류는, 우수한 항혈전성을 발휘할 수 있다고 생각된다.

또, 본 실시형태의 폴리우레탄류는, 콜린하이드로겐포스페이트 구조를 포함하는 그래프트 사슬을 갖는다. 요컨대, 콜린하이드로겐포스페이트 구조를 수지 조성의 측사슬에 갖는다. 일반적으로, 고분자의 주사슬은 얽혀 있기 때문에, 성능을 발휘하는 관능기가 주사슬에 존재하는 경우에는, 그 관능기의 성능을 충분히 발휘하기 어렵다. 이에 반하여, 성능을 발휘하는 관능기가 측사슬에 존재하는 경우에는, 이 관능기의 성능이 주사슬에 억제되지 않기 때문에 충분히 발휘된다고 생각된다. 요컨대, 본 실시형태의 폴리우레탄류는, 콜린하이드로겐포스페이트 구조를 포함하는 그래프트 사슬을 가짐으로써, 인산기 유래의 하이드록시기가 갖는 생체 친화성을 충분히 발휘할 수 있기 때문에, 우수한 항혈전성을 발휘할 수 있다고 생각된다.

항혈전성을 향상시키는 관점에서, R¹ 및 R² 는, 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬기, 또는 탄소수 6 ∼ 12 의 아릴기인 것이 바람직하고, 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬기인 것이 보다 바람직하고, 탄소수 1 ∼ 10 의 알킬기인 것이 더욱 바람직하고, 탄소수 1 ∼ 5 의 알킬기인 것이 보다 한층 바람직하다.

또, 본 실시형태의 폴리우레탄류 1.0 g 에 대해, 콜린하이드로겐포스페이트 구조에서 유래하는 인 함유량이, 0.03 mmol 이상 20.0 mmol 이하인 것이 바람직하고, 0.1 mmol 이상 10.0 mmol 이하인 것이 보다 바람직하고, 2.0 mmol 이상 10.0 mmol 이하인 것이 더욱 바람직하다. 바람직한 범위로 함으로써, 우수한 항혈전성을 발휘함과 함께, 우수한 기계적 강도를 발휘할 수 있다.

＜폴리올＞

본 실시형태의 폴리우레탄류에 사용되는 폴리올은, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 공지된 것을 사용할 수 있다. 폴리올로는, 예를 들어, 수산기 함유 공액 디엔 중합체 및 그 수소 첨가물, 피마자유, 피마자유 폴리올 및 그 수소 첨가물, 폴리에테르폴리올, 폴리에스테르폴리올, 폴리카프로락톤폴리올, 폴리카보네이트폴리올 등을 들 수 있다. 본 명세서에 있어서,「피마자유 폴리올」이란, 피마자유를 변성시킨 것으로서, 말단이 수산기인 폴리올을 나타낸다.

수산기 함유 공액 디엔 중합체 및 그 수소 첨가물로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 폴리부타디엔폴리올이나 폴리이소프렌폴리올 등의 수산기 함유 공액 디엔 중합체나 이것들에 수소를 부가한 수소 첨가물 등을 들 수 있다.

피마자유 폴리올 및 그 수소 첨가물로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 피마자유 또는 피마자유 지방산을 원료로서 사용한 피마자유 변성 폴리올, 및, 이것들의 수소 첨가물 등을 들 수 있다. 이와 같은 피마자유 변성 폴리올로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 피마자유와 피마자유 이외의 유지의 에스테르 교환 반응물, 피마자유와 유지 지방산의 에스테르 교환 반응물, 피마자유와 다가 알코올의 에스테르 교환 반응물, 피마자유 지방산과 다가 알코올의 에스테르화 반응물, 피마자유에 포함되는 수산기의 일부와 아세트산 등의 모노 카르복실산의 에스테르화 반응물, 이것들에 알킬렌옥사이드를 부가 중합한 반응물, 및, 이것들에 수소를 부가한 수소 첨가물 등을 들 수 있다.

폴리에테르폴리올로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 다가 알코올에 알킬렌옥사이드를 부가 중합한 것을 들 수 있다. 폴리에스테르폴리올로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 다가 알코올과 다가 카르복실산의 에스테르화 반응물을 들 수 있다. 폴리카프로락톤폴리올로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 카프로락톤을 개환 중합한 것을 들 수 있다. 폴리카보네이트폴리올로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 다가 알코올과, 디페닐카보네이트, 디메틸카보네이트 및 포스겐 등의 탄산 유도체의 반응 생성물을 들 수 있다.

상기 폴리올 중 그래프트 중합 후의 폴리우레탄류의 내수성을 향상시키는 관점에서, 폴리올은 소수성이 높은 구조를 갖는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 다가 알코올에 탄소수 3 이상의 알킬렌옥사이드를 부가 중합시킨 폴리에테르폴리올, 수산기 함유 공액 디엔 중합체 및 그 수소 첨가물, 탄소수 4 이상의 다가 알코올과 탄소수 5 이상의 다가 카르복실산의 에스테르화 반응물인 폴리에스테르폴리올, 및 폴리테트라메틸렌글리콜이 바람직하고, 폴리부타디엔폴리올, 및 탄소수 4 이상의 다가 알코올과 탄소수 5 이상의 다가 카르복실산의 에스테르화 반응물인 폴리에스테르폴리올이 보다 바람직하다. 또한, 폴리올은, 단독으로 또는 2 종 이상을 병용하여 사용할 수도 있다.

또, 폴리올의 수산기가는, 특별히 한정되지 않지만, 10 mgKOH/g 이상 200 mgKOH/g 이하가 바람직하고, 20 mgKOH/g 이상 150 mgKOH/g 이하가 보다 바람직하고, 30 mgKOH/g 이상 120 mgKOH/g 이하가 더욱 바람직하다. 본 명세서에 있어서, 수산기가란, 시료 1 g 을 아세틸화할 때, 수산기와 결합한 아세트산을 중화하는 데에 필요로 하는 수산화칼륨의 밀리그램 (mg) 수로, JIS K 0070-1992 에 준하여 측정되는 것이다.

또, 폴리올의 평균 분자량은, 특별히 한정되지 않지만, 500 이상 5000 이하가 바람직하고, 800 이상 4000 이하가 보다 바람직하다.

＜폴리이소시아네이트＞

본 실시형태의 폴리우레탄류에 사용되는 폴리이소시아네이트는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 공지된 것을 사용할 수 있다. 폴리이소시아네이트로는, 예를 들어, 지방족 폴리이소시아네이트, 지환족 폴리이소시아네이트, 방향족 폴리이소시아네이트, 방향 지방족 폴리이소시아네이트 등을 들 수 있다.

지방족 폴리이소시아네이트로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 테트라메틸렌디이소시아네이트, 도데카메틸렌디이소시아네이트, 헥사메틸렌디이소시아네이트 (이하,「HDI」라고도 부른다), 2,2,4-트리메틸헥사메틸렌디이소시아네이트, 2,4,4-트리메틸헥사메틸렌디이소시아네이트, 리신디이소시아네이트, 2-메틸펜탄-1,5-디이소시아네이트, 3-메틸펜탄-1,5-디이소시아네이트 등을 들 수 있다.

지환족 폴리이소시아네이트로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 이소포론디이소시아네이트, 수소 첨가 자일릴렌디이소시아네이트, 4,4'-디시클로헥실메탄디이소시아네이트, 1,4-시클로헥산디이소시아네이트, 메틸시클로헥실렌디이소시아네이트, 1,3-비스(이소시아네이트메틸)시클로헥산 등을 들 수 있다.

방향족 폴리이소시아네이트로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 톨릴렌디이소시아네이트, 2,2'-디페닐메탄디이소시아네이트, 2,4'-디페닐메탄디이소시아네이트, 4,4'-디페닐메탄디이소시아네이트 (이하,「MDI」라고도 부른다), 폴리메틸렌폴리페닐폴리이소시아네이트, 4,4'-디벤질디이소시아네이트, 1,5-나프틸렌디이소시아네이트, 1,3-페닐렌디이소시아네이트, 1,4-페닐렌디이소시아네이트 등을 들 수 있다.

방향 지방족 폴리이소시아네이트로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 자일릴렌디이소시아네이트 (이하,「XDI」라고도 부른다), 디알킬디페닐메탄디이소시아네이트, 테트라알킬디페닐메탄디이소시아네이트, α,α,α,α-테트라메틸자일릴렌디이소시아네이트 등을 들 수 있다.

또, 폴리이소시아네이트로서, 상기 서술한 유기 폴리이소시아네이트의 변성체를 사용해도 된다. 유기 폴리이소시아네이트의 변성체로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 카르보디이미드체, 알로파네이트체, 뷰렛체, 이소시아누레이트체, 어덕트체 등을 들 수 있다. 또한, 폴리이소시아네이트는, 단독으로 또는 2 종 이상을 병용하여 사용할 수도 있다.

우레탄류의 필름의 기계적 특성을 향상시키는 관점에서, 폴리이소시아네이트로서, 헥사메틸렌디이소시아네이트 (HDI), 4,4'-디페닐메탄디이소시아네이트 (MDI) 를 사용하는 것이 바람직하고, 전리 방사선을 조사했을 때에, 안정적인 라디칼을 생성시키는 관점에서, 헥사메틸렌디이소시아네이트를 사용하는 것이 보다 바람직하다.

또, 폴리이소시아네이트의 이소시아네이트기 (NCO 기) 와, 폴리올의 수산기 (OH 기) 그리고 사슬 신장제 및 가교제의 수산기 (OH 기) 의 당량비 (NCO 기/OH 기, 이하,「NCOindex」라고도 부른다) 는, 특별히 한정되지 않지만, 0.5 이상 3.0 이하가 바람직하고, 0.8 이상 1.5 이하가 보다 바람직하다.

또, 폴리이소시아네이트의 유리 이소시아네이트기 함유량은, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 20 질량％ 이상 70 질량％ 이하가 바람직하고, 25 질량％ 이상 65 질량％ 이하가 보다 바람직하고, 30 질량％ 이상 60 질량％ 이하가 더욱 바람직하다. 바람직한 범위 내로 함으로써, 성형 가공성이 우수하다.

또, 폴리이소시아네이트의 평균 분자량은, 특별히 한정되지 않지만, 100 이상 400 이하가 바람직하고, 150 이상 300 이하가 보다 바람직하다.

＜폴리아민＞

우레탄류에는, 폴리우레탄우레아가 포함된다. 본 명세서에 있어서,「폴리우레탄우레아」란, 폴리이소시아네이트와 폴리아민의 화학 반응으로 생성되는 우레아 결합을 갖는 폴리우레탄을 나타낸다. 폴리우레탄우레아에 사용하는 폴리아민으로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 에틸렌디아민, 프로필렌디아민, 헥실렌디아민, 이소포론디아민, 자일릴렌디아민, 피페라진, 디페닐메탄디아민, 에틸톨릴렌디아민, 디에틸렌트리아민, 디프로필렌트리아민, 트리에틸렌테트라민, 테트라에틸렌펜타민, 폴리에테르아민 등을 들 수 있다. 또, 폴리우레탄우레아에 사용하는 폴리아민으로는, 예를 들어, 디에틸톨루엔디아민 등의 방향족 디아민을 들 수 있다.

＜기타＞

본 실시형태의 폴리우레탄류는, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위에서 다른 재료를 첨가해도 된다. 다른 재료로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 사슬 신장제, 가교제, 촉매 등을 들 수 있다.

사슬 신장제로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 1,4-부탄디올, 1,3-부탄디올, 2,3-부탄디올, 1,3-프로필렌글리콜, 1,2-프로필렌글리콜, 1,6-헥산디올, 3-메틸-1,5-펜탄디올, 네오펜틸글리콜 등을 들 수 있다. 가교제로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 아미노플라스트 화합물, 에폭시 화합물, 카르보디이미드 화합물, 글리세린, 트리메틸올프로판 등을 들 수 있다.

촉매로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 금속 촉매나 아민계 촉매 등을 들 수 있다. 금속 촉매로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 디부틸주석디라우레이트, 디옥틸주석디라우레이트, 디부틸주석디옥테이트 등의 주석 촉매, 옥틸산납, 옥텐산납, 나프텐산납 등의 납 촉매, 옥틸산비스무트, 네오데칸산비스무트 등의 비스무트 촉매 등을 들 수 있다. 아민계 촉매로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 트리에틸렌디아민 등의 3 급 아민 화합물 등을 들 수 있다.

＜제조 방법＞

폴리우레탄류의 제조 방법은, 특별히 한정되지 않고, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 그 때, 폴리우레탄류의 원재료를 모두 동시에 반응시켜도 되고, 예를 들어, 일부의 원재료를 반응시킨 후, 얻어진 생성물에 나머지의 원재료를 반응시켜도 된다. 또, 폴리우레탄류에 그래프트 사슬을 형성하는 방법은, 특별히 한정되지 않고, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 폴리우레탄류에 그래프트 사슬을 형성하는 방법으로는, 예를 들어, 폴리우레탄류를, 그래프트 모노머를 포함하는 용액에 소정 시간 침지시키는 방법을 들 수 있다.

폴리우레탄류의 제조 방법으로는, 예를 들어, 콜린하이드로겐포스페이트 구조 및 라디칼에 반응하는 관능기를 갖는 화합물을, 폴리우레탄류에 접촉시킨 상태에서, 폴리우레탄류의 표면에 전리 방사선을 조사하여 라디칼을 생성시킴으로써, 그래프트 사슬을 형성하는 공정을 포함하는 제조 방법을 들 수 있다. 전리 방사선으로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 전자선을 들 수 있다.

또, 다른 폴리우레탄류의 제조 방법으로는, 예를 들어, 전리 방사선을 폴리우레탄류의 표면에 조사하여 라디칼을 생성시키는 공정과, 콜린하이드로겐포스페이트 구조 및 라디칼에 반응하는 관능기를 갖는 화합물을, 이 표면에 접촉시킴으로써, 그래프트 사슬을 형성하는 공정과 제조 방법을 들 수 있다.

폴리우레탄류의 분자량은, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 중량 평균 분자량이 5000 ∼ 500000 인 것이 바람직하고, 10000 ∼ 300000 인 것이 보다 바람직하다. 여기서, 중량 평균 분자량의 측정은, 테트라하이드로푸란 (THF) 을 용매로 하는 GPC 장치에 의해 실시하여, 폴리스티렌 환산값으로서 구할 수 있다. 구체적인 측정 조건은, 하기와 같다.

칼럼 : 토소사 제조의 폴리스티렌 겔 칼럼 (TSK gel G4000HXL ＋ TSK gel G3000HXL ＋ TSK gel G2000HXL ＋ TSK gel G1000HXL 2 개를 이 순서로 직렬로 접속)

칼럼 온도 : 40 ℃

검출기 : 시차 굴절률 검출기 (시마즈 제작소사 제조의 RID-6A)

유속 : 1 ml/분.

＜항혈전성 재료＞

본 실시형태의 폴리우레탄류는, 우수한 생체 적합성을 갖고, 장기간에 걸쳐 항혈전 성능을 안정적으로 발휘할 수 있으며, 특히, 혈액 적합성이 요구되는 각종의 의료용 기구, 기기류 등의 의료용구의 소재, 또는 이것들의 의료용구에 대한 항혈전성 코팅제 등으로서 유효하게 사용할 수 있다. 본 실시형태의 폴리우레탄류를 이와 같은 목적으로 사용함으로써, 혈액 적합성을 갖고, 우수한 항혈전 성능을 안정적으로 발휘할 수 있는 의료용 기구, 기기류 등을 얻을 수 있다.

본 실시형태의 폴리우레탄류를 구비하는 의료용 기구, 기기류 등의 의료용구는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 혈액 투석막, 혈장 분리막, 혈액 중 노폐물의 흡착재, 인공 폐용의 막 소재 (혈액과 산소의 격벽) 나 인공 심폐에 있어서의 시트폐의 시트 재료, 대동맥 벌룬, 혈액백, 카테터, 카뉠레, 션트, 혈액 회로나 스텐트 등을 들 수 있다.

본 실시형태의 폴리우레탄류를 포함하는 항혈전성 코팅제로서 사용하는 경우에는, 예를 들어, 폴리우레탄류를 유기 용제에 용해시킨 후, 도포법, 스프레이법, 딥법 등의 적당한 방법으로, 처리 대상물에 도포하는 방법을 들 수 있다. 유기 용제로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 (THF), 헥사메틸인산트리아미드 (HMPA), N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 모노메틸포름아미드 (NMF), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAc), THF-메탄올 혼합 용액, THF-에탄올 혼합 용액, THF-프로판올 혼합 용액 등을 들 수 있다. 항혈전성 코팅제에는, 본 실시형태의 폴리우레탄류 이외에, 필요에 따라, 혈액 적합성이 요구되는 각종의 의료용구의 재료로서 종래부터 사용되고 있는 폴리머 재료를 배합해도 된다. 폴리머 재료로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 폴리우레탄, 폴리염화비닐, 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 등을 들 수 있다.

항혈전성 코팅제 중의 폴리우레탄류의 농도에 대해서는, 특별히 한정되는 것이 아니고, 사용하는 폴리우레탄류의 종류에 따라, 유기 용매 중에 가용인 범위에서 적절히 결정할 수 있다. 본 실시형태의 폴리우레탄류를, 다른 폴리머와 혼합하여 사용하는 경우에는, 본 실시형태의 폴리우레탄류의 함유 비율은, 본 실시형태의 폴리우레탄류와 다른 폴리머의 합계량을 100 질량％ 로 했을 경우에, 1 ∼ 99 질량％ 로 하는 것이 바람직하고, 5 ∼ 80 질량％ 로 하는 것이 보다 바람직하다.

항혈전성 코팅제를 도포한 후, 유기 용매를 제거함으로써, 본 실시형태의 폴리우레탄류에 의한 코팅층이 형성된다. 유기 용매를 제거하는 방법에 대해서는, 특별히 한정은 없지만, 예를 들어, 바람직한 방법으로서, 질소, 아르곤, 헬륨 등의 불활성 가스 분위기하에서 20 ∼ 100 ℃ 정도에서 0.1 ∼ 180 분간 정도 가열 건조시킨 후, 20 ∼ 100 ℃ 정도에서 0.1 ∼ 36 시간 정도 감압 건조시키는 방법을 들 수 있다.

형성되는 코팅층의 두께는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상적으로, 0.1 ∼ 100 ㎛ 정도, 바람직하게는 0.5 ∼ 70 ㎛ 정도로 할 수 있다. 코팅층의 두께는, 코팅 조성물 중의 폴리머 농도나 코팅의 횟수에 따라 용이하게 조정할 수 있다.

코팅층을 형성하는 의료용구의 재질에 대해서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 일반적으로, 상기한 의료용구의 재료로서 종래부터 사용되고 있는 폴리머 재료가 사용된다.

본 실시형태의 폴리우레탄류를 의료용구의 소재로서 사용하는 경우에는, 본 실시형태의 폴리우레탄류를 단독으로 사용해도 되거나, 혹은, 요구되는 물성 등에 따라, 상기 서술한 혈액 적합성이 요구되는 의료용구의 재료로서 사용되고 있는 폴리머 재료와 혼합하여 사용해도 된다. 혼합하여 사용하는 경우에는, 본 실시형태의 폴리우레탄류의 함유 비율은, 통상적으로, 본 실시형태의 폴리우레탄류와 다른 폴리머의 합계량을 100 질량％ 로 했을 경우에, 1 ∼ 60 질량％ 로 해도 되고, 5 ∼ 50 질량％ 로 해도 된다. 본 실시형태의 폴리우레탄류를 소재로 하여 의료용구를 얻기 위해서는, 각각의 목적물에 따라, 종래부터 실시되고 있는 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

실시예

이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하의 실시예 및 비교예에 있어서,「부」또는「％」라고 되어 있는 것은, 특별히 지정하지 않는 한 질량 기준으로 한다.

＜사용 시약＞

(1) 폴리이소시아네이트

· 듀라네이트 (등록상표) 50MS (아사히카세이사 제조) (HDI)

· 미리오네이트 MT (토소사 제조) (MDI)

· 베스타네이트 H12-MDI (Evonik 사 제조) (수소 첨가 MDI)

· 타케네이트 (등록상표) 500 (미츠이 화학사 제조) (XDI)

(2) 폴리올

· NISSO-PB G-1000 (닛폰 소다사 제조)

· NISSO-PB G-3000 (닛폰 소다사 제조)

· NISSO-PB GI-1000 (닛폰 소다사 제조)

· PTMG-1000 (미츠비시 케미컬사 제조)

· 쿠라레폴리올 P-1010 (쿠라레사 제조)

· 엑세놀 1020 (아사히가라스사 제조)

(3) 사슬 신장제·가교제

· 1,4-부탄디올 (미츠비시 케미컬사 제조)

· 글리세린 (사카모토 약품 공업사 제조)

· 제파민 D-230 (한트만사 제조)

(4) 촉매

· 네오스탄 U-810 (닛토 화성사 제조)

＜실시예 1＞

먼저, 교반기, 환류 냉각관, 온도계 및 질소 주입관을 구비한 4 구 플라스크 내에서, 폴리이소시아네이트로서 듀라네이트 50MS 와, 폴리올로서 NISSO-PBG-1000 을 소정량 혼합하여, 80 ℃ 에서 2 시간 교반하여 1 차 반응물을 얻었다. 이어서, 상기 1 차 반응물과 소정량의 1,4-부탄디올 및 네오스탄 U-810 을 혼합한 후, 열 프레스기로 가열 압축 후, 80 ℃ 에서 24 시간 양생함으로써, 폴리우레탄 필름 (막 두께 100 ㎛) 을 얻었다. 이후에, 모노머의 그래프트량을 산출하기 위해, 폴리우레탄 필름의 질량을 측정해 두었다.

다음으로, 폴리우레탄 필름의 일방의 표면에, 저에너지 전자선을 사용하여, 질소 분위기하에서 전자선을 200 kGy 조사하였다 (조사 조건 ; 가속 전압 300 ㎸). 또, 그래프트 모노머로서 하기 구조식 (2) 로 나타나는 콜린하이드로겐포스페이트 1 의 20 질량％ 수용액을 제작하였다.

[화학식 3]

이 수용액의 제작에는, 머크사 제조의 Milli-Q IQ7015 순수 제조 장치의 순수를 사용하였다. 이어서, 질소 혼입하에서 상기 수용액 중의 용존 산소를 제거한 후에, 우레탄 필름을 대기 노출시키지 않고 당해 용액 중에 50 ℃ 에서 4 시간 침지하였다. 침지 후, 순수 및 에탄올로 세정함으로써, 콜린하이드로겐포스페이트 구조를 포함하는 그래프트 사슬을 갖는 필름 A 를 얻었다.

[콜린하이드로겐포스페이트 1 의 합성]

질소 치환한 4 구 플라스크에, 2-(디메틸아미노)에틸메타크릴레이트 (2-(Dimethylamino) ethyl methacrylate) (10 mmol), 2-브로모에탄올 (2-Bromoethanol) (10 mmol), 탈수 CH₃CN (20 ml) 을 첨가한 후, 70 ℃ 에서 24 시간 환류함으로써 용액을 농축한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 재침전을 실시함으로써, 중간 물질로서 2-콜리늄메타크릴레이트브로마이드 (2-Cholinium methacrylate bromide) 를 얻었다. 질소 치환하여 0 ℃ 로 온도 조절한 4 구 플라스크에, 2-콜리늄메타크릴레이트브로마이드 (2-Cholinium methacrylate bromide) (10 mmol), 탈수 CH₃CN (30 ml) 을 첨가하고, 염화포스포릴 (30 mmol) 을 적하하였다. 12 시간 후, 탈이온수 (2.8 mL) 를 첨가하고, 12 시간 교반하였다. 용액을 농축한 후, 미정제 생성물을 역층 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 단리 조작을 실시함으로써, 콜린하이드로겐포스페이트 1 을 얻었다.

얻어진 필름 A 의 질량 측정을 실시하여, 그래프트 전의 폴리우레탄 필름의 질량과 비교함으로써, 필름 A (1.0 g) 에 대한 그래프트 사슬의 질량을 구하였다. 이 질량을 콜린하이드로겐포스페이트 1 의 분자량 (295) 으로 나눔으로써, 필름 A (1.0 g) 에 대한 콜린하이드로겐포스페이트 구조에서 유래하는 인의 함유량 (mol) 을 구하였다.

＜필름 A 에서의 항혈전성의 평가＞

필름 A 에서의 항혈전성의 평가는, 이하의 방법으로 실시하였다. 구체적으로는, 필름 A 를 직경 약 3 ㎝ 의 원형으로 잘라내고, 직경 10 ㎝ 의 시계접시의 중앙에 첩부 (貼付) 하였다. 이 필름 상에 토끼 (일본 백색종) 의 시트르산나트륨 가혈장 200 μl 를 취하고, 0.025 mol/l 의 염화칼슘 수용액 200 μl 를 첨가하여, 시계접시를 37 ℃ 의 항온조에 띄우면서 액이 혼화되도록 부드럽게 진탕하였다. 염화칼슘 수용액을 첨가한 시점으로부터 혈장이 응고되는 (혈장이 움직이지 않게 되는 시점) 까지의 경과 시간을 측정한 후, 이 경과 시간을, 동일한 조작을 유리 상에서 실시했을 경우의 혈장 응고에 필요로 한 시간으로 나누고, 이 값을 응고 시간 상대값으로 하여, 항혈전성을 평가하였다. 응고 시간 상대값이 클수록, 항혈전성이 우수하다.

＜필름 B 에서의 항혈전성의 평가＞

또한, 필름 A 를 PBS 완충액에 침지하고, 37 ℃ 의 진탕 항온조에서 2 주간에 걸쳐서 용출을 실시함으로써, 필름 B 를 얻었다. PBS 완충액은 매일 교환하였다. 그리고, 필름 A 와 동일한 방법으로 필름 B 에서의 항혈전성에 대해 평가를 실시하였다. 요컨대, 필름 B 에서의 항혈전성의 평가는, 필름 A 에서의 항혈전성의 평가와 비교하여, 보다 가혹한 조건으로 실시하고 있는 점에서 상이하지만, 그 이외에는 동일하다.

＜실시예 2＞

우레탄 필름을 콜린하이드로겐포스페이트 1 의 20 ％ 수용액에 50 ℃ 에서 4 시간 침지한 실시예 1 에 반해, 실시예 2 에서는 2 시간 침지한 점이 상이하지만, 그 이외에는 실시예 1 과 동일한 방법으로 실시예 2 를 제작하였다. 상기 상이에 의해, 그래프트 사슬의 비율이 상이한 것이 됨으로써, 폴리머 1.0 g 에 포함되는 일반식 (1) 로 나타내는 구조에서 유래하는 인 함유량이 변하게 된다.

＜실시예 3＞

우레탄 필름을 콜린하이드로겐포스페이트 1 의 20 ％ 수용액에 50 ℃ 에서 4 시간 침지한 실시예 1 에 반해, 실시예 3 에서는 30 분간 침지한 점이 상이하지만, 그 이외에는 실시예 1 과 동일한 방법으로 실시예 3 을 제작하였다.

＜실시예 4 내지 실시예 13＞

이하의 표에 나타내는 소정의 원료를 사용하여, 실시예 1 과 동일한 조작에 의해 폴리우레탄 필름을 얻었다.

＜실시예 14＞

실시예 1 과 동일한 조작에 의해, 폴리우레탄 필름을 얻었다. 다음으로, 하기 구조식 (3) 으로 나타내는 콜린하이드로겐포스페이트 2 를 그래프트 모노머에 사용한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 조작에 의해, 콜린하이드로겐포스페이트 구조를 포함하는 그래프트 사슬을 갖는 폴리우레탄 필름을 얻었다.

[화학식 4]

＜비교예 1, 2＞

이하의 표에 나타내는 소정의 원료를 사용하여, 실시예 1 과 동일한 조작에 의해, 폴리우레탄 필름을 얻었다. 다음으로, 2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린 (니치유사 제조) 을 그래프트 모노머에 사용한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 조작에 의해, 포스포릴콜린 구조를 포함하는 그래프트 사슬을 갖는 폴리우레탄 필름을 얻었다.

＜비교예 3＞

일본 특허 제4042162호를 참조하여, 인산 유래의 OH 기를 갖는 디올이 주사슬에 도입된 물질로서, 하기 구조식 (4) 로 나타내는 알코올 유도체 A 를 합성하였다.

[화학식 5]

구체적으로는, 2-하이드록시-1,3,2-디옥사포스폴란2-옥사이드 (2-Hydroxy-1,3,2-dioxaphospholane2-oxide) (Chemieliva Pharmaceutical 사 제조) (이하의 구조식 (5) 로 나타낸다) 와 4-(3-N,N-디메틸아미노프로필)-4-아자-2,6-디하이드록시헵탄을, 등몰씩 건조 아세토니트릴에 용해시킨 후, 밀폐 반응기 중에서, 65 ℃ 에서 24 시간 반응을 실시하였다. 반응 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 시클로헥산으로 몇 차례 세정함으로써, 중간 물질로서 알코올 유도체를 얻었다.

[화학식 6]

얻어진 알코올 유도체 41 g 을, 디메틸아세트아미드 (DMAc) 100 ml 에 용해시켰다. 이 용액에, 듀라네이트 50MS 20 g 을 DMAc 30 ml 에 용해시킨 용액을, 아르곤 가스에 의해 반응기 내를 충분히 치환한 후, 천천히 적하하였다. 적하 후, 100 ℃ 에서 24 시간 교반함으로써, 중합을 실시하였다. 이 반응 혼합물을 물 1500 ml 에 교반하면서 부어 넣고, 생성된 침전물을 여과 분리하여, 테트라하이드로푸란 (THF) 에 용해 후, 추가로 50 체적％ 메탄올 수용액에 교반하면서 부어 넣고, 발생된 침전물을 회수하여 감압 건조시켜, 중합체를 얻었다. 이 중합체를 THF 에 용해하여 5 ％ 용액으로 하였다. 이 용액을 유리판 상에 균일하게 얹고, 질소 기류하에서 40 ℃ 8 시간 건조 후, 40 ℃ 에서 감압 건조를 15 시간 실시함으로써, 두께 약 100 ㎛ 의 필름을 얻었다.

이하에 나타내는 표 1, 2 는, 각 실험에 있어서의 배합 재료나 배합량을 나타내고, 표 3 은, 각 실험의 평가 결과를 나타낸다.

표 3 의 결과로부터 이하를 알 수 있었다. 요컨대, 일반식 (1) 로 나타내는 구조를 포함하는 그래프트 사슬을 갖는 실시예는, 비교예에 비해, 필름 A 와 필름 B 를 사용한 어느 경우에 있어서도, 응고 시간 상대값이 큰 것을 알 수 있었다. 요컨대, 실시예는, 비교예와 비교하여, 항혈전성이 우수한 것을 알 수 있었다.

또한, 실시예 1 내지 실시예 3 을 비교함으로써, 인 함유량이 증가할수록, 요컨대, 그래프트 사슬의 비율이 증가할수록 응고 시간 상대값이 커지는 경향이 있는 것을 알 수 있었다. 따라서, 그래프트 사슬의 비율이 증가할수록, 항혈전성이 우수한 것을 알 수 있었다.

본 발명은, 상기 서술한 실시형태에 한정되는 것이 아니고, 그 취지를 일탈하지 않는 범위에 있어서 여러 가지의 구성으로 실현할 수 있다. 예를 들어, 발명의 개요의 란에 기재한 각 형태 중의 기술적 특징에 대응하는 실시형태, 실시예 중의 기술적 특징은, 상기 서술한 과제의 일부 또는 전부를 해결하기 위해, 혹은, 상기 서술한 효과의 일부 또는 전부를 달성하기 위해, 적절히, 교환이나, 조합을 실시하는 것이 가능하다. 또, 그 기술적 특징이 본 명세서 중에 필수적인 것으로서 설명되어 있지 않으면, 적절히, 삭제하는 것이 가능하다.

Claims

일반식 (1) 로 나타내는 구조를 포함하는 그래프트 사슬을 갖는, 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아.

(식 중, R¹ 및 R² 는, 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬기, 탄소수 6 ∼ 12 의 아릴기 또는 탄소수 7 ∼ 20 의 아르알킬기이고, 서로 동일해도 되고 상이해도 된다.)
제 1 항에 있어서,
폴리머 1.0 g 에 대해, 상기 일반식 (1) 로 나타내는 구조에서 유래하는 인을, 2.0 mmol 이상 10.0 mmol 이하 포함하는, 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 R¹ 및 상기 R² 는, 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬기이고, 서로 동일해도 되고 상이해도 되는, 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아를 포함하는, 항혈전성 코팅제.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아를 구비하는, 항혈전성 의료용구.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아의 제조 방법으로서,
상기 일반식 (1) 로 나타내는 구조 및 라디칼에 반응하는 관능기를 갖는 화합물을, 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아에 접촉시킨 상태에서, 상기 폴리우레탄 또는 상기 폴리우레탄우레아의 표면에 전리 방사선을 조사하여 라디칼을 생성시킴으로써, 그래프트 사슬을 형성하는 공정을 포함하는, 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아의 제조 방법으로서,
전리 방사선을 폴리우레탄 또는 폴리우레탄우레아의 표면에 조사하여 라디칼을 생성시키는 공정과,
상기 일반식 (1) 로 나타내는 구조 및 라디칼에 반응하는 관능기를 갖는 화합물을, 상기 표면에 접촉시킴으로써, 그래프트 사슬을 형성하는 공정을 포함하는 제조 방법.