KR20220088323A - 보론산 화합물 - Google Patents

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KR20220088323A
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KR1020210176757A
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정철규
강승완
김병규
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주식회사 엘지화학
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    • C07F5/02—Boron compounds
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    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체, 및 이를 유효성분으로 포함하는 프로테아좀 매개 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure pat01279

상기 식에서,
R1은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 융합된-비사이클로 고리를 나타내고;
R2는 수소 또는 알킬을 나타내며;
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 서로 결합하여 3~6원 지방족 고리를 형성할 수 있고, 이때 L2는 존재하지 않으며;
R4는 알킬, 사이클로알킬, 또는 아릴을 나타내며;
L1a는 (CH2)l (l은 0~3의 정수) 또는 C(CH2CH2)를 나타내며;
L1b는 직접결합이거나, (C=O)NH, NH(C=O), NH, (CH2)mO (m은 0~3의 정수), (C=O)N(CH3), 또는 S(O2)NH를 나타내며;
L1c는 (CH2)n (n은 0~3의 정수), CHR5 또는 CR6R7을 나타내고, 여기서 R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1~3개의 헤테로원자를 갖는 C1~C4의 헤테로알킬 또는 C1~C4의 알킬이며;
L2는 (CH2)o (o는 0~3의 정수), (CH2)pO (p는 1~3의 정수), CHR8, CX1X2, 또는 C(CH2CH2)를 나타내고, 여기서 R8은 OH, 할로겐, 또는 C1~C3의 알킬이며, X1 및 X2는 각각 독립적으로 할로겐이고;
L3은 (CH2)q (q는 0~3의 정수) 또는 CHR9를 나타내고, 여기서 R9는 C1~C3의 알킬이며;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 OH 또는 OR10이고, R10은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내거나, 또는 Z1 및 Z2가 OR10인 경우 상기 2개의 R10이 함께 C2~C20의 포화, 불포화, 또는 선택적으로 융합된-비사이클로 고리를 갖는 고리형 붕산 에스테르를 형성할 수 있으며, 상기 고리형 붕산 에스테르는 히드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 고리에 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있다.

Description

보론산 화합물{Boronic Acid Compounds}
본 발명은 보론산 화합물에 관한 것이다.
프로테아좀은 세포 내 기구의 한 부분으로 손상되었거나 불필요한 단백질을 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통해 분해함으로써 세포의 기능과 성장에 중요한 역할을 수행한다. 프로테아좀 억제제는 프로테아좀을 억제함으로써 암 세포 내 이상 단백질의 과도한 축적을 유도하여 암 세포의 사멸을 유도하게 된다.
암 세포는 정상 세포보다 프로테아좀 억제제에 더 민감하게 영향을 받으므로, 프로테아좀의 가수분해 활성 저해를 통해 항암 효과를 기대할 수 있다. 특히, 프로테아좀 내의 캐스페이즈-유사 활성에 비해 키모트립신-유사 활성에 선택적으로 결합하고 저해함으로써 부작용을 줄이고 효과적으로 암을 치료할 수 있다.
이러한 프로테아좀 억제제를 이용하여 혈액암에 대한 항암 효과가 확인되었고, 이를 활용한 약물로서 벨케이드(Velcade)가 시판되었으나, 이에 대한 약제 내성 등의 부작용 또한 보고되었다. 이에 따라, 이 약물을 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 키나아제 억제제와 병용하여 치료하는 방법(한국공개특허 제10-2007-0083719호) 및 이 약물에 관한 내성 진단용 마커 조성물(한국등록특허 제10-1471274호) 등에 대한 연구가 지속적으로 이루어지고 있으나, 부작용이 적은 대안 물질에 대한 개발의 필요성이 여전히 존재한다.
프로테아좀 억제제 약물로서 카필조밉(Carfilzomib)은 프로테아좀 내의 캐스페이즈-유사 활성에 비해 키모트립신-유사 활성에 선택적으로 결합하지만, 비가역적인 결합을 하므로 활용도의 측면에서 한계점이 있다.
이에, 본 발명자들은 키모트립신-유사 활성에 선택적이며 가역적으로 결합하여 활성을 저해하는 화합물에 대해 연구를 지속하던 중 신규한 보론산 화합물이 키모트립신-유사 활성에 대해 선택적 및 가역적으로 결합하는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
한국공개특허 제10-2007-0083719호 (2007.08.24.) 한국등록특허 제10-1471274호 (2014.12.03.)
본 발명은 프로테아좀 내의 키모트립신-유사 활성에 선택적 및 가역적으로 결합하여 활성을 억제할 수 있는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 양태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서,
R1은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 융합된-비사이클로 고리를 나타내고;
R2는 수소 또는 알킬을 나타내며;
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 서로 결합하여 3~6원 지방족 고리를 형성할 수 있고, 이때 L2는 존재하지 않으며;
R4는 알킬, 사이클로알킬, 또는 아릴을 나타내며;
L1a는 (CH2)l (l은 0~3의 정수) 또는 C(CH2CH2)를 나타내며;
L1b는 직접결합이거나, (C=O)NH, NH(C=O), NH, (CH2)mO (m은 0~3의 정수), (C=O)N(CH3), 또는 S(O2)NH를 나타내며;
L1c는 (CH2)n (n은 0~3의 정수), CHR5 또는 CR6R7을 나타내고, 여기서 R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1~3개의 헤테로원자를 갖는 C1~C4의 헤테로알킬 또는 C1~C4의 알킬이며;
L2는 (CH2)o (o는 0~3의 정수), (CH2)pO (p는 1~3의 정수), CHR8, CX1X2, 또는 C(CH2CH2)를 나타내고, 여기서 R8은 OH, 할로겐, 또는 C1~C3의 알킬이며, X1 및 X2는 각각 독립적으로 할로겐이고;
L3은 (CH2)q (q는 0~3의 정수) 또는 CHR9를 나타내고, 여기서 R9는 C1~C3의 알킬이며;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 OH 또는 OR10이고, R10은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내거나, 또는 Z1 및 Z2가 OR10인 경우 상기 2개의 R10이 함께 C2~C20의 포화, 불포화, 또는 선택적으로 융합된-비사이클로 고리를 갖는 고리형 붕산 에스테르를 형성할 수 있으며, 상기 고리형 붕산 에스테르는 히드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 고리에 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 상기 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체; 및 약제학적으로 허용되는 담체;를 포함하는 프로테아좀 내의 키모트립신-유사 활성 저해용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 보론산 화합물은 프로테아좀 내의 캐스페이즈-유사 활성에 비해 키모트립신-유사 활성에 선택적 및 가역적으로 결합하여 활성을 저해할 수 있다.
본 발명의 보론산 화합물은 표적으로 하는 암세포 내 프로테아좀의 활성에 대한 선택성이 우수하므로 심각한 부작용을 최소화할 수 있으며, 가역적으로 결합하므로 이후 떨어져나와 프로테아좀의 기능을 회복시킬 수 있는 점에서 개발 가능성 및 활용도가 높은 이점이 있다.
이하, 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 이때, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 치환기에 대한 정의에서, 용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 "포화 알킬(saturated alkyl)"이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 "불포화 알킬(unsaturated alkyl)"일 수 있다. "알케닐(alkenyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, "알키닐(alkynyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.
알킬은 달리 정의하지 않는 한 1~20 개의 탄소원자를 가질 수 있다. 알킬은 1~10 개의 탄소원자들을 가지는 중간 크기의 알킬일 수도 있다. 알킬은 1~6 개의 탄소원자들을 가지는 저급 알킬일 수도 있다. 전형적인 알킬에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, C1~C4의 알킬은 알킬쇄에 1~4개의 탄소원자를 가지며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 그룹에서 선택된다.
용어 '알콕시'는 달리 정의하지 않는 한 1~10개의 탄소원자를 가지는 알킬옥시를 의미한다.
용어 '사이클로알킬'은 달리 정의하지 않는 한 포화 지방족 3~10원 환을 의미한다. 전형적인 사이클로알킬 그룹에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
용어 '아릴'은 공유 파이 전자계를 가지는 적어도 하나의 환을 포함하며, 예를 들어 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹을 포함한다. 즉, 본 명세서에서 아릴은 달리 정의하지 않는 한 페닐, 나프틸 등을 포함하는 4~10원, 바람직하게는 6~10원 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭환을 의미한다.
용어 '헤테로아릴'은 달리 정의하지 않는 한 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 1~3개의 헤테로원자를 포함하고, 벤조 또는 C3~C8의 사이클로알킬과 융합될 수 있는 방향족 3~10원 환, 바람직하게는 4~8원 환, 더욱 바람직하게는 5~6원 환을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 티아디아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 비사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 벤즈트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 퓨로피리딘 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 '헤테로사이클로알킬'은 달리 정의하지 않는 한 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 1~3개의 헤테로원자를 포함하며, 벤조 또는 C3~C8의 사이클로알킬과 융합될 수 있고, 포화되거나 1 또는 2개의 이중결합을 포함하는 3~10원 환, 바람직하게는 4~8원 환, 더욱 바람직하게는 5~6원 환을 의미한다. 헤테로사이클로알킬의 예로는 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피란, 피페리딘, 몰포린, 티오몰포린, 피페라진, 하이드로퓨란 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
용어 '융합된-비사이클로 고리'는 2개의 고리가 융합된 사이클로 고리를 의미하는 것으로, 브릿지화된 비사이클로 고리, 접합된 비사이클로 고리, 및 스피로사이클로고리를 포함한다. 또한, 융합된-비사이클로 고리는 융합된-비사이클로알킬, 융합된-비사이클로아릴, 및 융합된-비사이클로헤테로아릴을 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있고, 여기서 알킬, 아릴 및 헤테로아릴에 대해서는 앞서 정의한 바와 같은 내용이 적용될 수 있다. 구체적으로는, 융합된-비사이클로 고리는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 0~4개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환된, 4~8원 지방족 고리 또는 5~6원 방향족 고리가, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 0~4개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환된 4~8원 지방족 고리 또는 5~6원 방향족 고리에 융합된 것일 수 있다.
용어 '직접결합'은 해당 치환기에 탄화수소와 같은 작용기가 존재하지 않는 경우를 의미하는 것으로서, -(CH2)k-를 나타낼 수 있고 여기서 k는 0일 수 있다.
용어 '할로겐'은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 의미한다.
본 발명에서 물결 '
Figure pat00002
' 또는 작은 꺽쇄 '
Figure pat00003
'는 이중결합을 이루고 있는 탄소 또는 질소에 결합된 치환기 사이의 입체화학적 관계가 E 또는 Z 이성질체 모두를 포함하는 결합을 표시하기 위해 사용된다. 구체적으로, '
Figure pat00004
'는 탄소와 이중결합을 이루고 있는 질소와 OH기의 결합이 E 또는 Z 이성질체를 모두 포함하는 것을 의미할 수 있다.
기타 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
본 발명의 일 양태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00005
상기 식에서,
R1은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 융합된-비사이클로 고리를 나타내고;
R2는 수소 또는 알킬을 나타내며;
R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 서로 결합하여 3~6원 지방족 고리를 형성할 수 있고, 이때 L2는 존재하지 않으며;
R4는 알킬, 사이클로알킬, 또는 아릴을 나타내며;
L1a는 (CH2)l (l은 0~3의 정수) 또는 C(CH2CH2)를 나타내며;
L1b는 직접결합이거나, (C=O)NH, NH(C=O), NH, (CH2)mO (m은 0~3의 정수), (C=O)N(CH3), 또는 S(O2)NH를 나타내며;
L1c는 (CH2)n (n은 0~3의 정수), CHR5 또는 CR6R7을 나타내고, 여기서 R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1~3개의 헤테로원자를 갖는 C1~C4의 헤테로알킬 또는 C1~C4의 알킬이며;
L2는 (CH2)o (o는 0~3의 정수), (CH2)pO (p는 1~3의 정수), CHR8, CX1X2, 또는 C(CH2CH2)를 나타내고, 여기서 R8은 OH, 할로겐, 또는 C1~C3의 알킬이며, X1 및 X2는 각각 독립적으로 할로겐이고;
L3은 (CH2)q (q는 0~3의 정수) 또는 CHR9를 나타내고, 여기서 R9는 C1~C3의 알킬이며;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 OH 또는 OR10이고, R10은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내거나, 또는 Z1 및 Z2가 OR10인 경우 상기 2개의 R10이 함께 C2~C20의 포화, 불포화, 또는 선택적으로 융합된-비사이클로 고리를 갖는 고리형 붕산 에스테르를 형성할 수 있으며, 상기 고리형 붕산 에스테르는 히드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 고리에 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있다.
일 구현예로서, R1은 C1~C6의 알킬, C3~C6의 사이클로알킬, 페닐, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5~6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬, 융합된-비사이클로알킬, 융합된-비사이클로아릴, 또는 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 융합된-비사이클로헤테로아릴을 나타내고;
R2는 수소 또는 C1~C6의 알킬을 나타내며;
R3은 수소, C1~C6의 알킬, C3~C6의 사이클로알킬, 페닐, 또는 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5~6원 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 서로 결합하여 3~6원 지방족 고리를 형성할 수 있고, 이때 L2는 존재하지 않으며;
R4는 C1~C6의 알킬, C3~C6의 사이클로알킬, 또는 페닐을 나타내며;
L1a는 (CH2)l (l은 0~3의 정수) 또는 C(CH2CH2)를 나타내며;
L1b는 직접결합이거나, (C=O)NH, NH(C=O), NH, (CH2)mO (m은 0~3의 정수), (C=O)N(CH3), 또는 S(O2)NH를 나타내며;
L1c는 (CH2)n (n은 0~3의 정수), CHR5 또는 CR6R7을 나타내고, 여기서 R5는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1~3개의 헤테로원자를 갖는 C1~C4의 헤테로알킬 또는 C1~C4의 알킬이고, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1~C4의 알킬이며;
L2는 (CH2)o (o는 0~3의 정수), (CH2)pO (p는 1~3의 정수), CHR8, CX1X2, 또는 C(CH2CH2)를 나타내고, 여기서 R8은 OH, 할로겐, 또는 C1~C3의 알킬이며, X1 및 X2는 각각 독립적으로 할로겐이고;
L3은 (CH2)q (q는 0~3의 정수) 또는 CHR9를 나타내고, 여기서 R9는 C1~C3의 알킬이며;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 OH이거나, 함께 다음 구조의 고리형 붕산 에스테르를 형성할 수 있다:
Figure pat00006
여기서 r은 0 또는 1이고, R11 내지 R16은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 고리에 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이거나,
R13 및 R15가 수소이고 R14 및 R16이 함께 결합하여, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬을 형성할 수 있거나,
R13 및 R15가 존재하지 않고 R14 및 R16이 함께 결합하여, 치환 또는 비치환된 아릴을 형성할 수 있거나, 또는
R11 및 R12 또는 R13 및 R14 또는 R15 및 R16이 함께 결합하여, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬을 형성할 수 있다.
일 구현예에서, R1은 페닐, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5~6원 헤테로아릴, 융합된-비사이클로아릴, 또는 융합된-비사이클로헤테로아릴을 나타낼 수 있으며,
R1은 할로겐, 아민, 니트로, 니트릴, 아세토니트릴, 에테르, 할로겐화 알킬, C1~C6의 알킬, C3~C6의 사이클로알킬, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C1~C6의 헤테로알킬, C1~C6의 알콕시, 페닐, 페녹시, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5~6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5~6원 헤테로아릴옥시 또는 헤테로사이클로알킬옥시, 및 R12(C=O)NH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, R12는 수소 또는 C1~C3의 알킬이고, 상기 치환기는 할로겐, C1~C3의 알킬, C1~C3의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환될 수 있다.
일 구현예에서, R2는 수소를 나타낼 수 있다.
일 구현예에서, R3은 수소, C1~C3의 알킬 또는 페닐을 나타낼 수 있으며,
R3은 할로겐, 할로겐화 메틸, C1~C6의 알킬, C3~C6의 사이클로알킬, 페닐, C1~C3의 알콕시로 치환될 수 있고, 상기 치환기는 할로겐으로 추가로 치환될 수 있다.
일 구현예에서, R4는 C1~C6의 알킬, C3~C6의 사이클로알킬 또는 페닐을 나타낼 수 있다.
일 구현예에서, L1a는 (CH2)l (l은 0~3의 정수) 또는 C(CH2CH2)를 나타낼 수 있다.
일 구현예에서, L1b는 직접결합이거나, (C=O)NH, NH(C=O), NH, (CH2)mO (m은 0~3의 정수), (C=O)N(CH3), 또는 S(O2)NH를 나타낼 수 있다.
일 구현예에서, L1c는 (CH2)n (n은 0~3의 정수), CHR5 또는 CR6R7을 나타내고, 여기서 R5는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C1~C3의 헤테로알킬 또는 C1~C4의 알킬이고, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1~C3의 알킬일 수 있다.
일 구현예에서, L2는 (CH2)o (o는 0~3의 정수), (CH2)pO (p는 1~3의 정수), CHR8, CX1X2, 또는 C(CH2CH2)를 나타내고, 여기서 R8은 OH, 할로겐, 또는 C1~C3의 알킬이며, X1 및 X2는 각각 독립적으로 할로겐일 수 있다.
일 구현예에서, L3은 (CH2)q (q는 0~3의 정수) 또는 CHR9를 나타내고, 여기서 R9는 C1~C3의 알킬일 수 있다.
일 구현예에서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 OH이거나, 함께 다음 구조의 고리형 붕산 에스테르를 형성할 수 있다:
Figure pat00007
여기서 r은 0 또는 1이고, R11 내지 R16은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환된 C1~C6의 알킬, C3~C6의 사이클로알킬, C1~C6의 알콕시, C5~C6의 아릴, C5~C6의 아릴옥시, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 고리에 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이거나, 이때 상기 치환기는 히드록시, C1~C6의 알킬, C3~C6의 사이클로알킬, C1~C6의 알콕시, C5~C6의 아릴, 또는 C5~C6의 아릴옥시일 수 있고,
R13 및 R15가 수소이고 R14 및 R16이 함께 결합하여, 치환 또는 비치환된 4~8원 사이클로알킬을 형성할 수 있거나, 이때 상기 치환기는 히드록시, 치환 또는 비치환된 C1~C6의 알킬, C3~C6의 사이클로알킬, C1~C6의 알콕시, C5~C6의 아릴, 또는 C5~C6의 아릴옥시일 수 있고,
R13 및 R15가 존재하지 않고 R14 및 R16이 함께 결합하여, 치환 또는 비치환된 5~6원 아릴을 형성할 수 있거나, 이때 상기 치환기는 히드록시, 치환 또는 비치환된 C1~C6의 알킬, C3~C6의 사이클로알킬, C1~C6의 알콕시, C5~C6의 아릴, 또는 C5~C6의 아릴옥시일 수 있고, 또는
R11 및 R12 또는 R13 및 R14 또는 R15 및 R16이 함께 결합하여, 치환 또는 비치환된 4~8원 사이클로알킬을 형성할 수 있으며, 이때 상기 치환기는 히드록시, 치환 또는 비치환된 C1~C6의 알킬, C3~C6의 사이클로알킬, C1~C6의 알콕시, C5~C6의 아릴, 또는 C5~C6의 아릴옥시일 수 있다.
바람직한 구현예에서, R1은 아래로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
또한, R2는 수소를 나타낼 수 있다.
또한, R3은 수소, C1~C3의 알킬 또는 페닐을 나타낼 수 있고, 이는 할로겐, C1~C3의 알킬, 또는 C1~C3의 알콕시로 치환될 수 있다.
또한, R4는 C1~C6의 분지형 알킬 또는 C3~C6의 사이클로알킬을 나타낼 수 있다.
일 구현예에서, L1a는 (CH2)l (l은 0~3의 정수) 또는 C(CH2CH2)를 나타낼 수 있다.
일 구현예에서, L1b는 직접결합이거나, (C=O)NH, NH(C=O), NH, (CH2)mO (m은 0~3의 정수), (C=O)N(CH3), 또는 S(O2)NH를 나타낼 수 있다.
일 구현예에서, L1c는 (CH2)n (n은 0~3의 정수) 또는 CHR5를 나타내고, 여기서 R5는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C1~C3의 헤테로알킬 또는 C1~C4의 알킬일 수 있다.
일 구현예에서, L2는 (CH2)o (o는 0~3의 정수), (CH2)pO (p는 1~3의 정수), CHR8, CX1X2, 또는 C(CH2CH2)를 나타내고, 여기서 R8은 OH, 할로겐, 또는 C1~C3의 알킬이며, X1 및 X2는 각각 독립적으로 할로겐일 수 있다.
일 구현예에서, L3은 (CH2)q (q는 0~3의 정수)를 나타낼 수 있다.
일 예로서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 OH이거나, 함께 다음 구조로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 고리형 붕산 에스테르를 형성할 수 있다:
Figure pat00016
일 구현예에서, Z1 및 Z2는 각각 OH일 수 있다.
일 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 제공한다:
[화학식 2]
Figure pat00017
상기 식에서, R1a, R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 상기 R1에 대한 정의와 동일한 내용이 적용되고,
R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 상기 R2에 대한 정의와 동일한 내용이 적용되고,
R3a, R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 상기 R3에 대한 정의와 동일한 내용이 적용되고,
R4a, R4b 및 R4c는 각각 독립적으로 상기 R4에 대한 정의와 동일한 내용이 적용되고,
L1a1, L1a2, 및 L1a3은 각각 독립적으로 상기 L1a에 대한 정의와 동일한 내용이 적용되고,
L1b1, L1b2, 및 L1b3은 각각 독립적으로 상기 L1b에 대한 정의와 동일한 내용이 적용되고,
L1c1, L1c2, 및 L1c3은 각각 독립적으로 상기 L1c에 대한 정의와 동일한 내용이 적용되고,
L2a, L2b, 및 L2c는 각각 독립적으로 상기 L2에 대한 정의와 동일한 내용이 적용되고,
L3a, L3b, 및 L3c는 각각 독립적으로 상기 L3에 대한 정의와 동일한 내용이 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체는 프로테아좀 내의 키모트립신-유사 활성을 저해한다.
본 발명은 프로테아좀 내의 키모트립신-유사 활성 저해제로 사용되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 제공한다.
본 발명은 프로테아좀 매개 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체는 프로테아좀 매개 질환의 예방 또는 치료에 적합하다.
본 발명은 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 프로테아좀 내의 키모트립신-유사 활성 저해용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 생체 내에서 목적한 바에 따라 화학식 1의 화합물로 전환되는 다양한 형태의 전구약물(prodrug)들도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 프로테아좀 매개 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 상기 프로테아좀 매개 질환은 암일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 암은 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강/부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 신경 모세포종, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성생식기종양, 음경암, 요도암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암, 피부암, 골수종, 백혈병, 림프종 및 악성림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있으며, 바람직하게 다발성 골수종일 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체의 프로테아좀 매개 질환의 치료용 약물을 제조하기 위한 용도를 제공한다. 상기 프로테아좀 매개 질환은 암일 수 있으며, 그 구체적인 예는 상술한 바와 같다.
또한, "약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명의 화합물과 희석제, 담체 등과 같은 다른 화학 성분들을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물에는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합이 필요에 따라 포함될 수 있다. 약제학적 조성물은 생물체 내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
용어 "담체(carrier)"란 세포 또는 조직 내로 화합물의 투입을 용이하게 하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 다이메틸설폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물의 투입을 용이하게 하는 통상의 담체이다.
용어 "희석제(diluent)"란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 완충액에 용해되어 있는 염은 본 기술분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 완충액은 인체 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 완충 식염수이다. 완충제 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 완충 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키는 일은 드물다.
용어 "약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)"이란, 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 유효 성분, 구체적으로 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를, 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제, 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제의 형태는 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들어, 사용 전에 무균, 발열물질이 제거된 물에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약 기제를 이용하여 좌약형으로 제제화될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장용피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명의 화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다. 필요에 따라, 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물은 기타의 약제, 예를 들어, 다른 당뇨 치료제와 조합하여 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체; 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 대상자(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 프로테아좀 질환의 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 대상자는 프로테아좀 매개 질환의 치료 또는 예방이 필요한 인간 또는 인간을 제외한 포유동물일 수 있으며, 상기 프로테아좀 매개 질환은 암일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "치료"란 발병 증상을 보이는 대상자에 사용될 때 질병의 진행을 중단, 지연 또는 완화시키는 것을 의미하며, "예방"이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 대상자에 사용될 때 발병 징후를 중단, 지연 또는 완화시키는 것을 의미한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1 내지 500mg 범위가 보통이다. 성인에게 근육 내 또는 정맥 내 투여 시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1 내지 300mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이하에서는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 화학식 1 화합물의 제조방법을 예시적인 반응식에 기초하여 설명한다, 그러나, 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 1의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다. 즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있고, 이는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해될 것이며, 화학식 1 화합물의 제조방법이 하기 설명된 것만으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물을 제조할 때, 반응 순서는 적절히 변경할 수 있다. 즉, 임의의 공정을 먼저 수행하거나 임의의 치환기 변화 공정을 삽입할 수 있고, 필요에 따라 예시한 시약 이외의 임의의 다른 시약을 사용할 수 있다. 각 공정에서 얻어지는 화합물은 재결정화, 증류, 실리카겔컬럼 등의 통상적인 방법에 의해 분리 또는 정제될 수 있다. 또한 각 공정에서 얻어진 화합물을 분리 또는 정제하지 않고 다음 공정을 수행할 수 있다.
하기 반응식에서, 달리 나타내지 않는 한, 모든 치환기는 앞서 정의된 바와 같다. 시약과 출발 물질은 쉽게 상업적으로 얻어질 수 있다. 다른 것은 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성법을 비롯한 하기 제조예 및 실시예에 기재한 합성법으로 제조할 수 있다. 그 제법이 특별히 설명되지 않는 한 출발물질로서 사용된 화합물은 공지되어 있는 화합물이거나, 아니면 공지되어 있는 화합물로부터 공지 합성법 또는 이와 유사한 방법으로 합성될 수 있는 화합물이다.
이하에서는 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범주가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
제조예 1: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트의 제조
Figure pat00018
tert-부틸 (2-옥소에틸)카바메이트 (10.7g, 67.2mmol)를 메탄올(50ml)에 녹이고 50% 하이드록시아민 수용액(14.23ml, 168mmol)을 상온에서 가한 후, 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 표제 화합물(9.8g, 84%)을 얻고 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
(2) 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00019
상기 (1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (1.09g, 6.26mmol)를 디클로로메탄(40ml)에 녹이고, 에틸 아크릴레이트 (0.75ml, 6.88mmol)를 상온에서 가하였다. 4% 차아염소산 나트륨 수용액(21ml, 13.5mmol)을 0℃에서 서서히 가한 후, 상온으로 올리면서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류시키고 소듐 바이카보네이 수용액을 넣고 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 추출된 유기층은 브라인으로 씻어준 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.67g, 39%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 5.04-4.99 (t, 3H), 4.91 (br s, 1H), 4.28-4.22 (q, 2H), 4.09-4.08 (d, 2H), 3.29-3.27 (d, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.33-1.26 (t, 3H)
MS (m/z): 273[M+H], 173[M-C5H7O2]
제조예 2: 메틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-4-메틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00020
크로톤산 메틸 에스터(0.48ml, 4.5mmol)와 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.523g, 3.00mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.076g, 9%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 5.33 및 5.10 (1H, 2 s), 4.63 및 4.55 (1H, 2 d), 4.17~4.02 (3H, m), 3.81 및 3.79 (3H, 2 s), 1.47~1.40 (12H, m)
제조예 3: 에틸 3-((S)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) tert-부틸 (S)-(3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트의 제조
Figure pat00021
((S)-1-하이드록시메틸-2-메틸-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터(1.5g, 7.38g)를 디메틸술폭시드(10ml)에 녹이고, 2-아이오도벤조산(4.1g, 14.76mmol)을 0 ℃에서 가하였다. 상온에서 18시간동안 교반 후, 물을 넣고 디에틸에터로 추출하였다. 추출된 유기층은 브라인으로 씻어준 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(1.01g, 68%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 9.64 (s, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.24 (m, 1H), 2.28-2.27 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.03-1.01 (d, 3H), 0.94-0.93 (d, 3H)
(2) tert-부틸 (S)-(1-(하이드록시이미노)-3-메틸부탄-2-일)카바메이트의 제조
Figure pat00022
상기 (1)에서 얻은 tert-부틸 N-[(1S)-1-포르밀-2-메틸-프로필]카바메이트 (1.01g, 5.04ml)를 사용하여 제조예 1-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.09, 99%)을 얻었다.
(3) 에틸 3-((S)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00023
상기 (2)에서 얻은 tert-부틸 N-[(1S)-1-하이드록시이미노메틸-2-메틸-프로필]카바메이트 (0.59g, 2.73mmol)와 에틸 아크릴레이트(0.36ml, 3.27mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.72g, 84%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 5.02-4.97 (m, 1H), 4.37 (br s, 1H), 4.27-4.22 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 2H), 2.04-2.07 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.31-1.28 (t, 3H), 1.04-0.91 (m, 6H)
MS (m/z): 315[M+H]
제조예 4: 에틸 3-((S)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) tert-부틸 (S)-(1-(하이드록시이미노)-4-메틸펜탄-2-일)카바메이트의 제조
Figure pat00024
((S)-1-포르밀-3-메틸-부틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(0.39g, 1.84mmol)를 사용하여 제조예 1-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.42g, 99%)을 얻었다.
(2) 에틸 3-((S)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00025
상기 (1)에서 얻은 tert-부틸 N-[(1S)-1-하이드록시이미노메틸-3-메틸-부틸]카바메이트 (0.61g, 2.65mmol)와 에틸 아크릴레이트(0.35ml, 3.18mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.3g, 34%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 5.01-4.93 (m, 1H), 4.72 (br s, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.03-4.22 (q, 2H), 3.34-3.22 (m, 2H), 1.78-1.53 (m, 3H), 1.32-1.29 (t, 3H), 0.96-0.91 (m, 6H)
MS (m/z): 329[M+H]
제조예 5: 5-(에톡시카보닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-카복실산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) tert-부틸 2-클로로-2-(하이드록시이미노)아세테이트의 제조
Figure pat00026
WO200633551A1의 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 3-(tert-부틸) 5-에틸 4,5-디하이드로이속사졸-3,5-디카복실레이트의 제조
Figure pat00027
상기 (1)에서 얻은 tert-부틸 2-클로로-2-(하이드록시이미노)아세테이트(1.25g, 6.96mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.05g, 62%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 5.18-5.13 (m, 1H), 4.38-4.24 (q, 2H), 3.52-3.40 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.34-1.30 (t, 3H)
MS (m/z): 244[M+H]
(3) 5-(에톡시카보닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-카복실산의 제조
Figure pat00028
상기 (2)에서 얻은 3-tert-부틸 5-에틸 4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-3,5-디카복실레이트 (1.05g, 4.32mmol)를 디클로로메탄(20ml)에 녹였다. 4N 염산 1,4-디옥산 용액(8.6ml, 34.53mmol)을 0 ℃에서 서서히 가한 후, 상온으로 올리면서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류시킨 후, 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.87g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 188[M+H]
제조예 6: 메틸 5-벤질-3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 2-벤질아크릴레이트의 제조
Figure pat00029
2-벤질아크릴산 (15g, 92.5mmol)을 메탄올(100ml)에 녹였다. 싸이오닐 클로라이드(20.15ml, 27.75mmol)를 0 ℃에서 서서히 가한 후, 상온으로 올리면서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류시키고, 에틸 아세테이트를 넣고 소듐 바이카보네이트 수용액으로 씻었다. 유기층은 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류 후, 감압 건조시켜 표제 화합물(16.32g, 99%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.17-7.35 (m,5H), 6.23 (m,1H), 5.47 (m,1H), 3.74 (s,3H), 3.63 (s,2H)
(2) 메틸 5-벤질-3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00030
상기 (1)에서 얻은 메틸 2-벤질아크릴레이트 (10.77g, 61.1mmol)와 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (9.68g, 55.6mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 라세믹 표제 화합물(10.87g, 56%)을 얻었다. CHIRAL TECHNOLOGIES CHIRALPAK® IA 키랄 컬럼과 에탄올/헥산 전개용매를 활용한 HPLC을 통해 머무름시간이 짧은 아이소머1과 머무름시간이 긴 아이소머2로 분리한 후, 아이소머2 표제 화합물을 합성에 사용하였다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.32-7.22 (m, 5H), 4.55 (br s, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.40-3.36 (d, 1H), 3.33-3.29 (d, 1H), 3.13-3.10 (d, 1H), 2.98-2.94 (d, 1H), 1.44 (s, 9H)
MS (m/z): 349[M+H], 249[M-C5H7O2]
제조예 7: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00031
제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.41g, 2.35mmol)와 2-메틸-아크릴산 에틸 에스터(0.35ml, 2.82mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.21g, 31%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 4.91 (br s, 1H), 4.27-4.20 (q, 2H), 4.06-4.005 (d, 2H), 3.53-3.49 (d, 1H), 2.89-2.84 (d, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.33-1.25 (t, 3H)
MS (m/z): 287[M+H]
제조예 8: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-에틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00032
제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.43g, 2.47mmol)와 2-메틸렌-뷰티르산에틸 에스터(0.51g, 2.96mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.25g, 34%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 4.89 (br s, 1H), 4.29-4.19 (q, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.45-3.41 (d, 1H), 2.91-2.87 (d, 1H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.31-1.25 (t, 3H), 0.94-0.91 (t, 3H)
MS (m/z): 301[M+H]
제조예 9: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-프로필-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00033
제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.4g, 2.29mmol)와 2-메틸렌-펜탄산 에틸 에스터(0.39g, 2.75mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.27g, 37%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 4.88 (br s, 1H), 4.24-4.19 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.45-3.41 (d, 1H), 2.91-2.88 (d, 1H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.42-1.39 (m, 2H), 1.31-1.28 (t, 3H), 0.95-0.92 (t, 3H)
MS (m/z): 315[M+H]
제조예 10: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-이소프로필-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-메틸-2-메틸렌부타노에이트의 제조
Figure pat00034
Tetrahedron Letters, Vol.24, No.33, pp3477-3480에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-이소프로필-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00035
제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.38g, 2.18mmol)와 상기 (1)에서 얻은 에틸 3-메틸-2-메틸렌-부타노에이트 (0.44g, 2.62mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.21g, 30%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 4.90 (br s, 1H), 4.32-4.15 (m, 2H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.43-3.39 (d, 1H), 2.94-2.90 (d, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.33-1.29 (t, 3H), 0.97-0.94 (t, 3H), 0.90-0.88 (d, 3H)
MS (m/z): 315[M+H]
제조예 11: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-이소부틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
(1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 4-메틸-2-메틸렌펜타노에이트의 제조
Figure pat00036
Journal of Medicinal Chemistry, 2000, vol. 43 pp1398-1408 에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-이소부틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00037
제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.67g, 3.90mmol)와 상기 (1)에서 얻은 에틸 4-메틸-2-메틸렌펜타노에이트 (0.67g, 4.29mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.41g, 32%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 4.89 (br s, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 4.03-4.02 (m, 2H), 3.14-3.43 (d, 1H), 2.92-2.88 (d, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.31-1.28 (t, 3H), 0.94-0.90 (dd, 6H)
MS (m/z): 329[M+H]
제조예 12: 메틸 5-벤질-3-(((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)(메틸)카바메이트의 제조
Figure pat00038
(2-하이드록시-에틸)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 (0.7g, 3.99mmol)를 사용하여 제조예 3-(1)의 제조 방법으로 메틸-(2-옥소-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터 (0.17g, 25%)를 얻었다. 메틸-(2-옥소-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(0.17g, 0.98mmol)를 사용하여 제조예 1-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.16g, 99%)을 얻었다.
(2) 메틸 5-벤질-3-(((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00039
상기 (1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)(메틸)카바메이트 (0.16g, 0.85mmol)와 제조예 1-(1)에서 얻은 메틸 2-벤질아크릴레이트 (0.18g, 1.02mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.24g, 76%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.31-7.23 (m, 5H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.34-3.31 (d, 2H), 3.09-3.06 (d, 1H), 2.90-2.87 (d, 1H), 2.55-2.47 (d, 3H), 1.43 (s, 9H)
MS (m/z): 363[M+H]
제조예 13: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 2-(3-메톡시벤질)아크릴레이트의 제조
Figure pat00040
(디에톡시-포스포릴)-아세트산 에틸 에스터(1.5g, 6.69mmol)를 디클로로포름아미드(15ml)에 녹였다. 소듐 하이드라이드(0.29g, 7.36mmol)를 0 ℃에서 서서히 가한 후, 30분 뒤에 3-메톡시벤질브로마이드(0.94ml, 6.69mmol) 가하고 상온에서 18시간 교반하였다. 반응이 완결 후, 물을 넣고 디에틸에터로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 씻어준 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
앞에서 얻은 생성물(2.3g, 6.68mmol)과 37% 포름알데하이드 수용액 (3.4ml, 42.75mmol)을 물(15ml)에 녹이고 물(5ml)에 녹인 포타슘 카보네이트(2.8g, 20.04mmol)를 가하였다. 90 ℃에서 16시간 동안 환류 교반한 후, 물을 넣고 디에틸 에트로로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 씻어준 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 여액을 감압 증류하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.78g, 53%, 2단계)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.23-7.19 (m, 1H), 6.80-6.75 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.21-4.09 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 1.29-1.24 (t, 3H)
(2) 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00041
상기 (1)에서 얻은 에틸 2-(3-메톡시벤질)아크릴레이트 (0.36g, 1.63mmol)와 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.31g, 1.80mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.31g, 44%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.24-7.18 (m, 1H), 6.92-6.75 (m, 3H), 4.62 (br s, 1H), 4.27-4.17 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.46-2.94 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.31-1.26 (t, 3H)
MS (m/z): 393[M+H]
제조예 14: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(4-클로로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 2-(4-클로로벤질)아크릴레이트의 제조
Figure pat00042
질소 충전 하에, 에탄올(40ml)에 소듐 (0.79g, 34.34mmol)을 가하였다. 말론산디에틸 에스터(5g, 31.22mmol)를 천천히 가하고 10분 동안 교반 후, 에탄올(10ml)에 녹인 4-클로로벤질클로라이드(5.03g, 31.22mmol)를 서서히 가하였다. 16시간 동안 교반 후, 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 브라인으로 씻어준 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 2-(4-클로로-벤질)-말론산디에틸 에스터 (3.27g, 37%)를 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.26-7.24 (d, 2H), 7.15-7.13 (d, 2H), 4.22-4.12 (q, 2H), 3.62-3.60 (t, 1H), 3.19-3.17 (d, 2H), 1.23-1.20 (t, 3H)
2-(4-클로로-벤질)-말론산디에틸 에스터(3.3g, 11.48mmol)를 에탄올(20ml)에 녹였다. 0 ℃에서 에탄올(10ml)에 녹인 수산화 칼륨(0.61g, 10.91mmol)을 천천히 가하고 48시간 동안 교반하였다. 1N 염산으로 PH 2로 적정 후에, 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 2-(4-클로로-벤질)-말론산모노에틸 에스터 (2.10g, 71%)를 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.27-7.26 (d, 2H), 7.15-7.12 (d, 2H), 4.20-4.12(q, 2H), 3.69-3.64 (t, 1H), 3.24-3.16 (dd, 2H), 1.26-1.20 (t, 3H)
앞에서 얻은 2-(4-클로로-벤질)-말론산모노에틸 에스터(2.1g, 8.19mmol)를 피리딘(15ml)에 녹였다. 파라포름알데하이드(0.23g, 7.78mmol)와 피페리딘(0.081ml, 0.82mmol)을 순차적으로 가하고 120 ℃에서 3시간동안 환류 교반하였다. 물을 넣고 헥산으로 추출한 후, 유기층을 순차적으로 물, 1N 염산, 물, 소듐 카보네이트 수용액, 브라인으로 씻고 무수 마그네슘 설페이트로 건조 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(1.29g, 70%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.27-7.26 (d, 2H), 7.14-7.12 (d, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.20-4.15 (q, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H)
(2) 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(4-클로로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00043
상기 (1)에서 얻은 에틸 2-(4-클로로벤질)아크릴레이트 (0.57g, 2.53mmol)와 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.4g, 2.30mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조방법으로 표제 화합물 (0.17g, 19%)을 얻었다.
MS (m/z): 397[M+H]
제조예 15: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(2-클로로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00044
WO2006134485A1에 기재된 방법으로 에틸 2-(2-클로로벤질)아크릴레이트를 얻었다. 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.31g, 1.76mmol)와 에틸 2-(2-클로로벤질)아크릴레이트(0.36g, 1.6mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.4g, 38%)을 얻었다.
MS (m/z): 397[M+H]
제조예 16: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(3-클로로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00045
3-클로로벤질브로마이드(1.17ml, 8.92mmol)를 사용하여 제조예 13-(1)의 제조 방법으로 에틸 2-(3-클로로벤질)아크릴레이트 (0.96g, 48%, 2단계)를 얻었다. 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.47g, 2.67mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.4g, 38%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.25-7.14 (m, 5H), 4.68 (br s, 1H), 4.27-4.16 (q, 2H), 3.93-3.92 (d, 2H), 3.43-3.38 (d, 1H), 3.29-3.26 (d, 1H), 3.12-3.09 (d, 1H), 2.96-2.92 (d, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.28-1.25 (t, 3H)
MS (m/z): 397[M+H]
제조예 17: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(플루오로(페닐)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 2-(플루오로(페닐)메틸)아크릴레이트의 제조
Figure pat00046
2-(하이드록시-페닐-메틸)-아크릴산 에틸 에스터(0.412g, 2.0mmol)를 디클로로메탄(10ml)에 녹인 후 -78 ℃ 에서 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(0.32ml, 2.4mmol)를 첨가한 후 2시간 동안 교반하였다. 소듐 바이카보네이트 수용액으로 반응을 종료시킨후 디클로로메탄(20ml)로 2번 추출한 후 유기층은 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.320g, 77%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.49~7.30 (5H, m), 6.49 (1H, dd), 6.33 (1H, d), 6.05 (1H, s), 4.25~4.16 (2H, m), 1.27 (3H, t)
(2) 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(플루오로(페닐)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00047
상기 (1)에서 얻은 에틸 2-(플루오로(페닐)메틸)아크릴레이트 (0.244g, 1.40mmol)와 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.320g, 1.54mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 극성이 낮은 아이소머1 (0.089g, 17%)과 극성이 높은 아이소머2 (0.100g, 19%), 2종의 표제 화합물을 얻었다.
아이소머1
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.42~7.35 (5H, m), 5.86 (1H, d), 4.81 (1H, br s), 4.30~4.20 (2H, m), 3.98~3.88 (2H, m), 3.40 (1H, d), 3.25 (1H, d), 1.46 (9H, s), 1.29 (3H, t)
아이소머2
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.46~7.38 (5H, m), 5.95 (1H, d), 4.56 (1H, br s), 4.34~4.24 (2H, m), 3.91~3.78 (2H, m), 3.55 (1H, d), 3.25 (1H, d), 1.46 (9H, s), 1.31 (3H, t)
제조예 18: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00048
3-메틸벤질브로마이드 (0.93ml, 6.69mmol)를 사용하여 제조예 13-(1)의 제조 방법으로 2-(3-메틸-벤질)-아크릴산 에틸 에스터 (0.7g, 52%, 2단계)를 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.20-6.99 (m, 4H), 6.22 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.21-4.16 (q, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.28-1.25 (t, 3H)
2-(3-메틸-벤질)-아크릴산 에틸 에스터 (0.37g, 1.83mmol)와 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.35g, 2.01mmol)를 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.38g, 50%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.19-7.02 (m, 4H), 4.59 (br s, 1H), 4.27-4.18 (q, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.40-3.35 (d, 1H), 3.27-3.23 (d, 1H), 3.11-3.08 (d, 1H), 2.98-2.93 (d, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.29-1.24 (t, 3H)
MS (m/z): 377[M+H]
제조예 19: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(페녹시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00049
US6747050에 기재된 방법으로 에틸 2-(페녹시메틸)아크릴레이트 을 얻었다. 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.64g, 3.67mmol)와 에틸 2-(페녹시메틸)아크릴레이트 (0.83g, 4.04mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조방법으로 표제 화합물(0.59g, 42%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.31-7.28 (m, 2H), 7.00-6.89 (m, 3H), 4.93 (br s, 1H), 4.34-4.20 (m, 4H), 4.15-4.09 (d, 2H), 3.61-3.56 (d, 1H), 3.32-3.28 (d, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.30-1.26 (t, 3H)
MS (m/z): 434[M+H]
제조예 20: 에틸 5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 2-((1H-피라졸-1-일)메틸)아크릴레이트의 제조
Figure pat00050
2-하이드록시메틸-아크릴산 에틸 에스터(2g, 15.37mmol)를 아세토나이트릴(20ml)에 녹였다. 포타슘 카보네이트(38.42mmol)와 피라졸(1.26g, 18.44mmol)을 순차적으로 가한 후, 20시간 동안 환류 교반하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출된 유기층은 브라인으로 씻은 후, 무수 마그네슘 설퍼네이트로 건조 여과하였다. 여액을 감압 증류하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.5g, 18%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.54-7.53 (m, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 6.34-6.33 (m, 1H), 6.28-6.26 (t, 1H), 5.46-5.45 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.33-4.20 (q, 2H), 1.34-1.28 (t, 3H)
(2) 에틸 5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00051
상기 (1)에서 얻은 에틸 2-((1H-피라졸-1-일)메틸)아크릴레이트 (0.5g, 2.77mmol)와 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.73g, 4.16mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.58g, 59%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.34-7.49 (m, 2H), 6.26-6.25 (m, 1H), 4.64-4.53 (m, 3H), 4.31-4.26 (q, 2H), 3.89-3.88 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.34-1.30 (t, 3H)
MS (m/z): 353[M+H]
제조예 21: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(하이드록시(페닐)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00052
2-(하이드록시-페닐-메틸)-아크릴릭산 에틸 에스터(1.40g, 8.0mmol)와 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (2.31g, 11.2mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.95g, 64%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.44~7.26 (5H, m), 5.22 및 5.16 (1H, 2 d), 4.70 및 6.38 4.41 (1H, 2 s), 4.25~4.19 (2H, m), 3.95~3.73 (2H, m), 3.35~3.26 (2H, m), 2.85 및 2.80 (1H, 2 s), 1.45 및 1.44 (9H, 2 s), 1.29~1.24 (3H, m)
제조예 22: 메틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(1-페닐에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 2-메틸렌-3-페닐부타노에이트의 제조
Figure pat00053
팔라듐(II) 아세테이트(0.045g, 0.20mmol)와 1,10-페난트롤린(0.040g, 0.20mmol)을 디메틸포름아미드(10ml)에 녹인 후 30분 동안 교반하였다. 이 용액에 (E)-2-메틸-뷰-2-텐산 메틸 에스터(0.72ml, 6.00mmol)와 페닐보론산(0.488g, 4.0mmol)을 첨가한 후 상온에서 산소풍선 하에서 16시간 동안 교반하였다. 디에틸에터(50ml)를 첨가한 후 소듐 바이카보네이트 수용액과 브라인으로 씻고 유기층은 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.546 g, 72 %)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.35~7.22 (5H, m), 6.33 (1H, s), 5.65 (1H, s), 3.72 (3H, s), 1.47 (2H, d)
(2) 메틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(1-페닐에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00054
상기 (1)에서 얻은 메틸 2-메틸렌-3-페닐부타노에이트 (0.546g, 2.87mmol)와 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.357g, 2.05mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물 (0.389 g, 52%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.35~7.27 (5H, m), 4.50~4.43 (1H, m), 3.89~3.81 (5H, m), 3.51~3.41 (1H, m), 3.24 (1H, d), 3.01 (1H, d), 1.47 (9H, s), 1.42 (3H, d)
제조예 23: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(티아졸-4-일메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 2-(티아졸-4-일메틸)아크릴레이트의 제조
Figure pat00055
말론산디에틸 에스터(0.59ml, 3.85mmol)를 디메틸아미드(10ml)에 녹였다. 순차적으로 0 ℃에서 소듐 하이드라이드(0.162g, 4.05mmol), 4-클로로메틸-티아졸(0.52g, 3.85mmol)을 가한 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류시키고 물을 넣고 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 추출된 유기층은 브라인으로 씻어준 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 2-티아졸-4-일메틸-말론산디에틸 에스터(0.55g, 56%)를 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.74-8.73 (d, 1H), 7.06-7.05 (m, 1H), 4.24-4.11 (m, 2H), 3.95-3.91 (t, 1H), 3.43-3.41 (d, 2H), 1.24-1.21 (t, 3H)
위에서 얻은 2-티아졸-4-일메틸-말론산디에틸 에스터(0.55g, 2.14mmol)를 에탄올(20ml)에 녹였다. 0 ℃에서 에탄올(10ml)에 녹인 수산화 칼륨(0.114g, 2.03mmol)을 천천히 가하고 48시간 동안 교반하였다. 1N 염산으로 PH 2로 적정 후에, 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 2-티아졸-4-일메틸-말론산모노에틸 에스터의 표제 화합물(0.36g, 73%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.81 (d, 1H), 7.14-7.13 (m, 1H), 4.22-4.16 (q, 2H), 3.93-3.89 (t, 1H), 3.47-3.43 (m, 2H), 1.25-1.20 (t, 3H)
위에서 얻은 2-티아졸-4-일메틸-말론산모노에틸 에스터(0.36g, 1.56mmol)를 피리딘(10ml)에 녹였다. 파라포름알데하이드(0.045g, 1.48mmol)와 피페리딘(0.015ml, 0.16mmol)을 순차적으로 가하고 120 ℃에서 3시간동안 환류 교반하였다. 물을 넣고 헥산으로 추출한 후, 유기층을 순차적으로 물, 1N 염산, 물, 소듐 카보네이트 수용액, 브라인으로 씻고 무수 마그네슘 설페이트로 건조 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.2g, 65%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 8.75-8.73 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.21-4.16 (q, 2H), 3.86 (2H), 1.26-1.23 (t, 3H)
(2) 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(티아졸-4-일메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00056
상기 (1)에서 얻은 에틸 2-(티아졸-4-일메틸)아크릴레이트 (0.2g, 1.01mmol)와 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.35g, 2.03mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.30g, 40%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 8.72 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.28-4.22 (q, 2H), 3.92-3.94 (d, 2H), 3.49-3.27 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.31-1.27 (t, 3H)
MS (m/z): 370[M+H]
제조예 24: 메틸 5-벤질-3-((S)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00057
(S)-1-메틸-2-옥소-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터 (0.5g, 2.89mmol)를 사용하여 제조예 1-(1)의 제조 방법으로 tert-부틸 (S)-(1-(하이드록시이미노)프로판-2-일)카바메이트 (0.54g, 99%)를 얻었다. tert-부틸 (S)-(1-(하이드록시이미노)프로판-2-일)카바메이트 (0.44g, 2.31mmol)와 제조예 6-(1)에서 얻은 메틸 2-벤질아크릴레이트 (0.45g, 2.54mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.36g, 43%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.29-2.20 (m, 3H), 4.79 (m, 1H), 4.31 (br s, 1H), 3.78-3.77 (d, 3H), 3.39-3.28 (m, 2H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.95-2.92 (d, 1H), 1.43-1.41 (d, 9H), 1.14-1.13 (d, 3H)
MS (m/z): 363[M+H]
제조예 25: 메틸 5-벤질-3-((S)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00058
제조예 3-(2)에서 얻은 tert-부틸 (S)-(1-(하이드록시이미노)-3-메틸부탄-2-일)카바메이트 (1.09g, 5.04mmol)와 제조예 6-(1)에서 얻은 메틸 2-벤질아크릴레이트 (0.98g, 5.54mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.62g, 82%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.31-7.23 (m, 5H), 4.85-4.4.59 (m, 1H), 4.22-4.13 (m 1H), 3.36-3.28 (m, 2H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.42-1.41 (d, 9H), 0.82-0.56 (m, 6H)
MS (m/z): 391[M+H]
제조예 26: 메틸 5-벤질-3-((S)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00059
제조예 4-(1)에서 얻은 tert-부틸 (S)-(1-(하이드록시이미노)-4-메틸펜탄-2-일)카바메이트 (0.42g, 1.84mmol)와 제조예 6-(1)에서 얻은 메틸 2-벤질아크릴레이트 (0.39g, 2.21mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.51g, 67%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.31-7.23 (m, 5H), 4.58 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.40-3.29 (m, 2H), 3.28-2.90 (m, 2H), 1.43-1.42 (d, 9H), 1.37-1.31 (m, 3H), 0.86-0.81 (m, 6H)
MS (m/z): 405[M+H]
제조예 27: 메틸 5-벤질-3-((R)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메톡시에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 N-(tert-부톡시카보닐)-O-메틸-L-세리네이트의 제조
Figure pat00060
(S)-2-tert-뷰톡시카보닐아미노-3-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터(1.5g, 6.84mmol)를 아세토나이트릴(20ml)에 녹이고, 산화은 (Ⅱ) (7.93g, 34.21mmol)와 아이오도메탄(4.26ml, 68.42mmol)을 순차적으로 가하였다. 상온에서 빛을 차단하여 20시간 동안 교반하였다. 셀라이트로 여과한 후, 감암 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.58g, 36%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 5.35 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)
(2) tert-부틸 (S)-(1-메톡시-3-옥소프로판-2-일)카바메이트의 제조
Figure pat00061
상기 (1)에서 얻은 메틸 N-(tert-부톡시카보닐)-O-메틸-L-세리네이트 (0.58g, 2.49mmol)를 질손 충전 하에 톨루엔(10ml)에 녹였다. -78 ℃에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 1.5M 톨루엔 용액(2.82ml, 4.23mmol)을 가한 후, 2시간 동안 교반하였다. 메탄올(4ml)로 quenching한 후, 1N 염산 수용액을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출된 유기층은 무수 마그네슘 설페이트로 건조 여과하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.42g, 83%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.64 (s, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)
(3) tert-부틸 (R)-(1-(하이드록시이미노)-3-메톡시프로판-2-일)카바메이트의 제조
Figure pat00062
상기 (2)에서 얻은 tert-부틸 (S)-(1-메톡시-3-옥소프로판-2-일)카바메이트 (0.42g, 2.07mmol)를 사용하여 제조예 1-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.45g, 99%)을 얻었다.
(4) 메틸 5-벤질-3-((R)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메톡시에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00063
상기 (3)에서 얻은 tert-부틸 (R)-(1-(하이드록시이미노)-3-메톡시프로판-2-일)카바메이트 (0.45g, 2.06mmol)와 제조예 6-(1)에서 얻은 메틸 2-벤질아크릴레이트 (0.44g, 2.47mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.42g, 52%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.30-7.22 (m, 5H), 5.15-4.93 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.77 (dd, 3H), 3.50-3.27 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.17-2.95 (m, 2H), 1.43-1.42 (d, 9H)
MS (m/z): 393[M+H]
제조예 28: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(2-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00064
2-메틸벤질브로마이드 (1.0g, 5.4mmol)를 사용하여 제조예 13-(1)의 제조 방법으로 2-(2-메틸-벤질)-아크릴산 에틸 에스터 (0.84g, 4.1mmol)를 얻었다. 2-(2-메틸-벤질)-아크릴산 에틸 에스터 (0.082g, 0.40mmol)와 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.14g, 0.80mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.10g, 68%)을 얻었다.
MS (m/z): 377[M+H]
제조예 29: 메틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(디플루오로(페닐)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정으로 표제 화합물을 얻었다.
(1) 2,2-디플루오로-2-페닐에탄-1-올의 제조
Figure pat00065
2-브로모아세토페논(1.50g, 7.54mmol)을 벤젠(15ml)에 녹이고 상온에서 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(2.0ml, 15.1mmol)를 가한 후 60 ℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식힌 후 물을 첨가한 후 디에틸에터(50ml)로 2번 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 (2-브로모-1,1-디플루오로-에틸)-벤젠 (1.12g, 67%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.57~7.31 (5H, m), 3.81 (2H, dt)
(2-브로모-1,1-디플루오로-에틸)-벤젠 (1.12g, 5.07mmol), 포타슘 아세테이트(1.99g, 20.3mmol), 18-C-6 크라운 에터(0.134g, 0.507mmol)를 디메틸아세트아미드(10ml)에 녹인 후 150 ℃ 에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식히고 물을 첨가한 후 디에틸에터(50ml)로 2번 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 아세트산 2,2-디플루오로-2-페닐-에틸 에스터 (0.634 g, 62 %)를 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.57~7.47 (5H, m), 4.57 (2H, dt), 2.13 (3H, s)
아세트 산 2,2-디플루오로-2-페닐-에틸 에스터 (0.634g, 3.17mmol)를 메탄올(12ml)에 녹이고 1N NaOH (3.2 ml) 처리한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물에 물을 첨가하고 메탄올을 감압 제거한 후 디클로로메탄(20ml)로 2번 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하고 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.489g, 98%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.58~7.47 (5H, m), 4.02 (2H, t)
(2) 3,3-디플루오로-2-하이드록시-3-페닐프로판니트릴의 제조
Figure pat00066
옥살일 클로라이드(0.29ml, 3.38mmol)를 디클로로메탄(6ml)에 녹인 후 -78 ℃ 로 맞춘 후 디메틸 설폭사이드(0.49ml, 6.90mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물은 30분 동안 교반한 후 상기 (1)에서 얻은 2,2-디플루오로-2-페닐에탄-1-올 (0.489g, 3.09mmol)을 디클로로메탄(2ml)에 녹인 용액을 첨가한 후 30분 동안 교반하였다. 반응물에 트리에틸아민(1.90ml, 13.6mmol)을 첨가한 후 상온으로 천천히 올린후 18시간동안 교반하였다. 물을 첨가한 후 디클로로메탄(30ml)으로 2번 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하고 여액을 감압 증류하여 디플루오로-페닐-아세트알데하이드의 표제 화합물(0.531g)을 얻었다.
위에서 얻은 디플루오로-페닐-아세트알데하이드(0.531g)를 테트라하이드로퓨란(30ml)에 녹인 후 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.705g, 3.71mmol)와 포타슘 사이아나이드(0.242g, 3.72mmol)를 차례로 첨가한 후 40 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식힌후 물을 첨가하고 용매를 감압 제거한 후 디에틸에터(20ml)로 3번 추출하였다. 유기층을 소듐디설파이트 수용액으로 씻은 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하고 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.327 g, 58 %, 2 단계)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.57~7.43 (5H, m), 4.80 (1H, t)
(3) 메틸 3,3-디플루오로-2-하이드록시-3-페닐프로파노에이트의 제조
Figure pat00067
상기 (2)에서 얻은 3,3-디플루오로-2-하이드록시-3-페닐프로판니트릴 (0.327g, 1.79mmol)을 MeOH(8ml)에 녹이고 4N HCl (8.0 ml) 가한 후 65 ℃ 에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식힌 후 물을 첨가하고 메탄올을 감압 제거한 후 디클로로메탄(20ml)로 2번 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하고 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.318g, 82%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.58~7.46 (5H, m), 4.60 (1H, dt), 3.87 (3H, s), 3.26 (1H, d)
(4) 메틸 2-(디플루오로(페닐)메틸)아크릴레이트의 제조
Figure pat00068
상기 (3)에서 얻은 메틸 3,3-디플루오로-2-하이드록시-3-페닐프로파노에이트 (0.419g, 1.94mmol)를 디메틸설폭사이드(15ml)에 녹이고 2-아이오독시벤조산(IBX, 1.29g, 4.61mmol)을 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물에 물과 에틸 아세테이트를 첨가하고 석출된 고체를 감압 제거한 후 여액을 에틸 아세테이트(30ml)로 2번 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하고 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 3,3-디플루오로-2-옥소-3-페닐-프로리온산 메틸 에스터 (0.282g, 68%)를 얻었다.
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(1.18g, 3.30mmol)와 포타슘 t-뷰톡사이드(0.356g, 3.17mmol)를 테트라하이드로퓨란(10ml)에 녹인 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 -30 ℃로 온도를 맞춘 후 위에서 얻은 3,3-디플루오로-2-옥소-3-페닐-프로피온산 메틸 에스터(0.282g, 1.32mmol)를 테트라하이드로퓨란(2ml)에 녹인 용액을 첨가하였다. 반응물을 상온으로 천천히 올린 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 가한 후 에틸 아세테이트(20 ml)로 2번 추출한 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하고 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.114g, 41%)을 얻었다
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.67~7.43 (5H, m), 6.68 (1H, s), 6.40 (1H, s), 3.74 (3H, s)
(5) 메틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(디플루오로(페닐)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00069
상기 (4)에서 얻은 메틸 2-(디플루오로(페닐)메틸)아크릴레이트 (0.114g, 0.537mmol)와 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.375g, 2.15mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.173g, 84%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.61~7.45 (5H, m), 4.28 (1H, d), 4.01 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.60 (2H, d), 1.49 (9H, s)
제조예 30: 메틸 5-벤질-3-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) tert-부틸 (1-(하이드록시이미노)-2-메틸프로판-2-일)카바메이트의 제조
Figure pat00070
EP2036896 A1의 기재된 방법으로 얻은 (1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터를 얻었다. (1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터 (1g, 5.34mmol)를 사용하여 제조예 1-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.07g, 99%)을 얻었다.
(2) 메틸 5-벤질-3-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00071
상기 (1)에서 얻은 tert-부틸 (1-(하이드록시이미노)-2-메틸프로판-2-일)카바메이트 (0.69g, 3.41mmol)와 제조예 6-(1)에서 얻은 메틸 2-벤질아크릴레이트 (0.4g, 2.27mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.37g, 18%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.29-7.22 (m, 5H), 4.77 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.41-3.36 (d, 1H), 3.36-3.31 (d, 1H), 3.17-3.13 (d, 1H), 2.98-2.94 (d, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.36 (s, 3H)
MS (m/z): 377[M+H]
제조예 31: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-페네틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 2-메틸렌-4-페닐부타노에이트의 제조
Figure pat00072
(디에톡시-포스포릴)-아세트산 에틸 에스터(3.0g, 13.38mmol)를 디클로로포름아미드(30ml)에 녹였다. 소듐 하이드라이드(0.59g, 14.72mmol)를 0 ℃에서 서서히 가한 후, 30분 뒤에 (2-브로모-에틸)-벤젠(1.83ml, 13.38mmol)을 가하고 상온에서 18시간 교반하였다. 반응이 완결된 후, 물을 넣고 디에틸에터로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 씻어준 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
위에서 얻은 생성물(4.11g, 12.50mmol)과 37% 포름알데하이드 수용액 (6.3ml, 80.01mmol)을 물(30ml)에 녹이고 물(10ml)에 녹인 포타슘 카보네이트(5.2g, 37.51mmol)를 가하였다. 90 ℃에서 16시간 동안 환류 교반 한 후, 물을 넣고 디에틸 에트로로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 씻어준 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 여액을 감압 증류하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(1.39g, 51%, 2단계)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.31-7.17 (m, 5H), 6.15 (s, 1H), 5.5 (s, 1H), 4.26-4.21 (q, 2H), 2.81-2.78 (t, 2H), 2.63-2.59 (t, 2H), 1.31-1.29 (t, 3H)
(2) 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-페네틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00073
상기 (1)에서 얻은 에틸 2-메틸렌-4-페닐부타노에이트 (0.5g)와 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.36g)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.27g, 30%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.29-7.13 (m, 5H), 4.87 (br s, 1H), 4.23-4.21 (m, 2H), 3.45-4.43 (d, 1H), 2.96-2.94 (d, 1H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.31-2.21 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.31-1.29 (t, 3H)
MS (m/z): 377[M+H]
제조예 32: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00074
2-(트리플로로메틸)벤질클로라이드(0.47g, 2.42mmol)를 사용하여 제조예 13-(1)의 제조 방법으로 2-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아크릴산 에틸 에스터(0.24g, 0.93mmol)를 얻었다. 2-(2-트리플루오로메틸-벤질)-아크릴산 에틸 에스터(0.24g, 0.93mmol)와 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.18g, 1.02mmol)를 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.09g, 22%)을 얻었다.
MS (m/z): 431[M+H]
제조예 33: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(2-플루오로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00075
2-플로로벤질브로마이드 (1.0g, 5.3mmol)를 사용하여 제조예 13-(1)의 제조 방법으로 2-(2-플루오로-벤질)-아크릴산 에틸 에스터 (0.76g, 3.65mmol)를 얻었다. 2-(2-플루오로-벤질)-아크릴산 에틸 에스터 (0.21g, 1.0mmol)와 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.17g, 1.0mmol)를 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.11g, 30%)을 얻었다.
MS (m/z): 381[M+H]
제조예 34: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(2,6-디플루오로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00076
2,6-디플로로벤질브로마이드 (1.0g, 4.83mmol)를 사용하여 제조예 13-(1)의 제조 방법으로 2-(2,6-디플루오로-벤질)-아크릴산 에틸 에스터 (0.79g, 3.49mmol)를 얻었다. 2-(2,6-디플루오로-벤질)-아크릴산 에틸 에스터 (0.79g, 3.49mmol)와 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (1.21g, 6.38mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.476g, 34%)을 얻었다.
MS (m/z): 399[M+H]
제조예 35: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(2,4-디플루오로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00077
2,4-디플로로벤질브로마이드 (1g, 4.8mmol)를 사용하여 제조예 13-(1)의 제조 방법으로 2-(2,4-디플루오로-벤질)-아크릴산 에틸 에스터 (0.67g, 3.0mmol)를 얻었다. 2-(2,4-디플루오로-벤질)-아크릴산 에틸 에스터 (0.30g, 1.33mmol)와 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.28g, 1.6mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.20g, 37%)을 얻었다.
MS (m/z): 399[M+H]
제조예 36: 메틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(1-페닐사이클로프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
하기 (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 1-페닐사이클로프로판-1-카보니트릴의 제조
Figure pat00078
페닐아세토나이트릴(4.46g, 40.0mmol) 과 테트라-부틸암모늄 브로마이드(0.129g, 0.40mmol), 수산화칼륨(22.4g, 400mmol)을 물에 녹인 후 1,2-디브로모에탄(6.90ml, 80.0mmol)을 50 ℃ 에서 첨가한 후 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식힌 후 물을 첨가한 후 디에틸에터(100ml)로 2번 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(3.61g, 63%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.42~7.31 (5H, m), 1.79~1.76 (2H, m), 1.47~1.44 (2H, m)
(2) 2-하이드록시-2-(1-페닐사이클로프로필)아세토니트릴의 제조
Figure pat00079
상기 (1)에서 얻은 1-페닐사이클로프로판-1-카보니트릴 (3.61g, 25.2mmol)을 디클로로메탄(40ml)에 녹인 후 0 ℃에서 디이소알루미늄 하이드라이드 1.5 M 톨루엔 용액(18.5 ml, 27.8mmol)을 천천히 첨가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물에 0 ℃에서 1N HCl (150 ml)을 천천히 가한 후 디클로로메탄(100ml)으로 2번 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하고 여액을 감압 증류하여 1-페닐-사이클로프로판카브알데하이드(3.19g, 87%)를 얻었다. 위에서 얻은 1-페닐-사이클로프로판카브알데하이드(3.1 g, 21.8mmol)를 사용하여 제조예 29-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(2.69g, 71%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.53~7.36 (5H, m), 4.24 (1H, s), 2.46 (1H, br s), 1.19~1.06 (4H, m)
(3) 메틸 2-하이드록시-2-(1-페닐사이클로프로필)아세테이트의 제조
Figure pat00080
상기 (2)에서 얻은 2-하이드록시-2-(1-페닐사이클로프로필)아세토니트릴 (1.0g, 5.77mmol)을 사용하여 사용하여 제조예 29-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.986g, 83%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); 7.37~7.27 (5H, m), 3.78 (3H, s), 3.74 (1H, d), 2.87 (1H, d), 1.31~0.94 (4H, m)
(4) 메틸 2-(1-페닐사이클로프로필)아크릴레이트의 제조
Figure pat00081
상기 (3)에서 얻은 메틸 2-하이드록시-2-(1-페닐사이클로프로필)아세테이트 (0.486g, 2.36mmol)를 사용하여 제조예 29-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.209g, 40%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.33~7.18 (5H, m), 6.36 (1H, d), 5.88 (1H, d), 3.72 (3H, s), 1.23~1.13 (4H, m)
(5) 메틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(1-페닐사이클로프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00082
상기 (4)에서 얻은 메틸 2-(1-페닐사이클로프로필)아크릴레이트 (0.209g, 1.03mmol)와 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.359g, 2.06mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.277g, 72%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.34~7.26 (5H, m), 4.28 (1H, d), 4.04 (2H, d), 3.79 (3H, s), 3.52 (1H, d), 3.22 (1H, d), 1.49~1.47 (10H, m), 0.95~0.83 (3H, m)
제조예 37: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(3,5-디플루오로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00083
3,5-디플로로벤질브로마이드 (0.87ml, 6.69mmol)를 사용하여 제조예 13-(1)의 제조 방법으로 2-(3,5-디플루오로-벤질)-아크릴산 에틸 에스터 (0.37g, 24%, 2단계)를 얻었다. NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 6.76-6.63 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.21-4.09 (q, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H)
2-(3,5-디플루오로-벤질)-아크릴산 에틸 에스터(0.36g, 1.59mmol)와 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.30g, 1.75mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.29, 41%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 6.81-6.70 (m, 3H), 4.72 (br s, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 3.95-3.94 (d, 2H), 3.43-3.39 (d, 1H), 3.30-3.27 (d, 1H), 3.12-3.08 (d, 1H), 2.96-2.92 (d, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.29-1.25 (t, 3H)
MS (m/z): 399[M+H]
제조예 38: 메틸 5-벤질-3-((S)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메톡시에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) tert-부틸 (S)-(1-(하이드록시이미노)-3-메톡시프로판-2-일)카바메이트의 제조
Figure pat00084
(R)-2-tert-뷰톡시카보닐아미노-3-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터(2.26g, 10.31mmol)를 사용하여 제조예 27-(1)의 제조 방법으로 (R)-2-tert-뷰톡시카보닐아미노-3-메톡시-프로피온산 메틸 에스터(1.31g, 54%)를 얻었다. (R)-2-tert-뷰톡시카보닐아미노-3-메톡시-프로피온산 메틸 에스터(1.31g, 5.62mmol)를 사용하여 제조예 27-(2)의 제조 방법으로 ((R)-1-메톡시메틸-2-옥소-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터의 표제 화합물(0.89g, 78%)을 얻었다. ((R)-1-메톡시메틸-2-옥소-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(0.89g, 4.38mmol)를 사용하여 제조예 1-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.96g, 99%)을 얻었다.
(2) 메틸 5-벤질-3-((S)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메톡시에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00085
상기 (1)에서 얻은 tert-부틸 (S)-(1-(하이드록시이미노)-3-메톡시프로판-2-일)카바메이트 (0.96g, 4.39mmol)를 사용하여 제조예 6-(1)에서 얻은 메틸 2-벤질아크릴레이트 (0.85g, 4.84mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.93g, 54%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.31-7.22 (m, 5H), 5.15-4.93 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.77-3.76 (dd, 3H), 3.49-3.27 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.17-2.95 (m, 2H), 1.43-1.42 (d, 9H)
MS (m/z): 393[M+H]
제조예 39: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(3-플루오로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00086
3-플로로벤질브로마이드 (1.0g, 5.3mmol)를 사용하여 제조예 13-(1)의 제조 방법으로 2-(3-플루오로-벤질)-아크릴산 에틸 에스터 (0.49g, 2.35mmol)를 얻었다. 2-(3-플루오로-벤질)-아크릴산 에틸 에스터 (0.49g, 2.35mmol)와 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.82g, 4.7mmol)를 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.80g, 80%)을 얻었다.
MS (m/z): 381[M+H]
제조예 40: 메틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(메톡시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)아크릴레이트의 제조
Figure pat00087
2-하이드록시메틸-아크릴산 메틸 에스터(0.5g, 4.31mmol)를 디메틸아미드(10ml)에 녹였다. 0 ℃에서 이미다졸(0.35g, 5.17mmol)과 tert-부틸-클로로-디메틸-실레인(0.78g, 5.17mmol)을 가한 후, 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류시키고, 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출된 유기층은 브라인으로 씻어준 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.99g, 99%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 6.18-6.17 (m, 1H), 5.84-5.85 (m, 1H), 4.29-4.28 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)
(2) 메틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00088
상기 (1)에서 얻은 메틸 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)아크릴레이트 (0.59g, 2.56mmol)와 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.36g)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물 (0.29g, 31%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 4.86 (br s, 1H), 4.05-4.04 (d, 2H), 3.92-6.84 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.44-3.39 (d, 1H), 3.21-3.17 (d, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.06 (d, 6H)
MS (m/z): 403[M+H]
(3) 메틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(하이드록시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00089
상기 (2)에서 얻은 메틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.29g, 0.72mmol)를 테트라하이드로퓨란(10ml)에 녹이고 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드 테트라하이드로퓨란 용액(0.72ml, 0.72mmol)을 가하였다. 상온에서 18시간 동안 교반 후, 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출된 유기층을 브라인으로 세척하고 무구 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여액을 감압 증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.13g, 62%)을 얻었다.
MS (m/z): 289[M+H]
(4) 메틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(메톡시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00090
상기 (3)에서 얻은 메틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(하이드록시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.075g, 0.26mmol)를 아세토나이트릴(5ml)에 녹이고, 산화은 (Ⅱ) (0.60g, 2.6mmol)와 아이오도메탄(0.08ml, 1.30mmol)을 순차적으로 가하였다. 상온에서 빛을 차단하여 20시간 동안 교반하였다. 셀라이트로 여과한 후, 감암 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.05g, 64%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 4.94 (br s, 1H), 4.07-4.06 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.71-3.70 (m, 2H), 3.43-3.88 (d, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.16-3.10 (d, 1H), 1.45 (s, 9H)
MS (m/z): 303[M+H]
제조예 41: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(에톡시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 2-(에톡시메틸)아크릴레이트의 제조
Figure pat00091
2-하이드록시메틸-아크릴산 에틸 에스터(1.30g, 10.0mmol)를 디클로로메탄(20ml)에 녹인 용액에 포스포러스 트리브로마이드(0.47ml, 5.0mmol)를 0 ℃ 에서 첨가한 후 온도를 올려 상온에서 2시간 동안 교반한다. 반응물에 디클로로메탄(50ml)으로 가한 후 물과 브라인으로 씻은 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과 한후 여액을 감압 증류하여 2-브로모메틸-아크릴산 에틸 에스터(1.71g, 91%)를 얻었다.
에탄올(0.046g, 1.0mmol)을 테트라하이드로퓨란(6ml)에 녹인 후 0.5 M 포타슘 비스(트리메틸실리)아마이드 (2.0ml, 1.0mmol)를 천천히 첨가한 후 상온에서 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 상기 과정에서 얻어진 2-브로모메틸-아크릴산 에틸 에스터(0.193g, 1.0mmol)를 테트라하이드로퓨란(2ml)에 녹인 용액을 첨가하고 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물에 물(20ml)을 넣고 디클로로메탄(20ml)으로 2번 추줄하였다. 추출된 유기층은 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.118g, 75%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 6.26 (1H, d), 5.83 (1H, d), 4.18 (2H, q), 4.15 (2H, d), 3.53 (2H, q), 1.27 (3H, t), 1.20 (3H, t)
(2) 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(에톡시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00092
상기 (1)에서 얻은 에틸 2-(에톡시메틸)아크릴레이트 (0.118g, 0.75mmol)와 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.108 g, 0.62mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조방법으로 표제 화합물(0.051g, 25%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 4.96 (1H, s), 4.24~4.18 (2H, m), 4.04~4.02 (2H, m), 3.72~3.68 (2H, m), 3.55~3.51 (2H, m), 3.38 (1H, d), 3.14 (1H, d), 1.42 (9H, s), 1.27 (3H, t), 1.14 (3H, t)
MS (m/z): 331[M+H]
제조예 42: 메틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3a,4,5,6-테트라하이드로-6aH-사이클로펜타[d]이속사졸-6a-카복실레이트의 제조
Figure pat00093
1-사이클로펜텐카복실산 메틸 에스터(0.252g, 2.00mmol)와 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.523g, 3.00mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조방법으로 표제 화합물 (0.148g, 25%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 5.02 (1H, s), 4.05~3.92 (2H, m), 3.78 (1H, d), 3.74 (3H, s), 2.22~1.79 (5H, m), 1.59~1.51 (1H, m), 1.40 (9H, s)
제조예 43: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(2,3-디플루오로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00094
2,3-디플로로벤질브로마이드 (0.84ml, 6.69mmol)를 사용하여 제조예 13-(1)의 제조 방법으로 2-(2,3-디플루오로-벤질)-아크릴산 에틸 에스터 (0.92g, 61%, 2단계)를 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.07-6.95 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.23-4.18 (q, 2H), 3.69 (s, 2H), 1.30-1.26 (t, 3H)
2-(2,3-디플루오로-벤질)-아크릴산 에틸 에스터(0.35g, 1.57mmol)와 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.3g, 1.72mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.23g, 37%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.12-6.99 (m, 3H), 4.62 (br s, 1H), 4.29-4.21 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 2H0, 3.48-3.44 (d, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.98-2.93 (d, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.29-1.26 (t, 3H)
MS (m/z): 399[M+H]
제조예 44: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-((사이클로헥실옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 2-((사이클로헥실옥시)메틸)아크릴레이트의 제조
Figure pat00095
사이클로헥산올(0.20g, 2.0mmol)을 사용하여 제조예 41-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.20g, 47%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 6.26 (1H, d), 5.88 (1H, d), 4.26 (2H, q), 4.20 (2H, d), 3.31 (1H, q), 1.93~1.78 (4H, m), 1.53~1.49 (1H, m), 1.31~1.23 (8H, m).
(2) 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-((사이클로헥실옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00096
제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.330g, 1.88mmol)와 상기 (1)에서 얻은 에틸 2-((사이클로헥실옥시)메틸)아크릴레이트 (0.200g, 0.94mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.200 g, 55%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 5.03 (1H, t), 4.24~4.21 (2H, m), 4.02~3.99 (2H, m), 3.70 (1H, d), 3.66 (1H, d), 3.38 (1H, d), 3.29 (1H, t), 3.11 (1H, d), 1.78~1.60 (4H, m), 1.46~1.42 (10H, m), 1.29~1.18 (8H, m)
제조예 45: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00097
3-트리플로로메틸벤질브로마이드(1.02ml, 6.69mmol)를 사용하여 제조예 13-(1)의 제조 방법으로 2-(3-트리플루오로메틸-벤질)-아크릴산 에틸 에스터 (0.49g, 28%, 2단계)를 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 4.79-7.39 (m, 4H), 6.28 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.21-4.15 (q, 2H), 3.69 (s, 2H), 1.28-1.24 (t, 3H)
2-(3-트리플루오로메틸-벤질)-아크릴산 에틸 에스터(0.36g, 1.38mmol)와 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.24g, 1.38mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.25g, 42%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.54-7.40 (m, 4H), 4.68 (br s, 1H), 4.24-4.19 (q, 2H), 3.93-3.92 (d, 2H), 3.44-3.40 (d, 1H), 3.38-3.35 (d, 1H), 3.21-3.17 (d, 1H), 2.96-2.92 (d, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.28-1.22 (t, 3H)
MS (m/z): 431[M+H]
제조예 46: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00098
3-트리플로로메톡시벤질브로마이드(0.64ml, 3.92ml)를 사용하여 제조예 13-(1)의 제조 방법으로 2-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-아크릴산 에틸 에스터 (0.33g, 32%, 2단계)를 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.33-7.29 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.21-4.16 (q, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.27-1.24 (t, 3H)
2-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-아크릴산 에틸 에스터(0.33g, 1.19mmol)와 제조예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2-(하이드록시이미노)에틸)카바메이트 (0.24g, 1.38mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.35g, 67%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.34-7.30 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 3H), 4.67 (br s, 1H), 4.25-4.18 (q, 2H), 3.92-3.91 (d, 2H), 3.43-3.39 (d, 1H), 3.34-3.31 (d, 1H), 3.16-3.13 (d, 1H), 2.95-2.91 (d, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.27-1.24 (t, 3H)
MS (m/z): 447[M+H]
실시예 1: ((1R)-3-메틸-1-(3-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00099
N-하이드록시벤젠카본이미도일 클로라이드(0.68g, 4.3mmol)를 테트라하이드로퓨란(20ml)에 녹이고 에틸 아크릴레이트 (0.94ml, 8.6mmol)와 디이소프로필에틸아민(1.5ml, 8.6mmol) 를 0 ℃에서 가하였다. 상온으로 올리면서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류시키고 소듐 바이카보네이트 수용액을 넣고 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 추출된 유기층은 브라인으로 씻어준 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.78g, 82%)을 얻었다.
MS (m/z): 220[M+H]
(2) 3-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00100
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트(0.78g, 3.6mmol)를 메탄올(5ml)에 녹이고 6N 수산화나트륨 수용액(1.8ml, 10.8mmol)을 가한 후, 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 1N 염산 용액을 pH 1로 적정한 후에 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 추출된 유기층은 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하여 추가 정제 없이 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
MS (m/z): 192[M+H]
(3) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00101
상기 (2)에서 얻은 3-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.11g, 0.59mmol)와 (R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부탄-1-아민 하이드로클로라이드 (0.18g, 0.6mmol), 그리고 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(0.21g, 0.64mmol)를 0 ℃에서 디메틸포름아미드(5ml)에 녹였다. 그 온도 유지하에 디이소프로필에틸아민(0.31ml, 1.78mmol)을 서서히 가한 후, 상온으로 올리면서 18시간동안 교반하였다. 용매를 감압 증류시키고 소듐 바이카보네이트 수용액을 넣고 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 추출된 유기층은 브라인으로 씻어준 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.19g, 76%)을 얻었다.
MS (m/z): 439[M+H]
(4) ((1R)-3-메틸-1-(3-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00102
상기 (3)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.19g, 0.44mmol)를 메탄올(5ml)과 헥산(5ml)에 녹였다. 이소부틸 보론산(0.23g, 2.2 mmol)과 1N 염산 수용액(1.1 ml, 1.1 mmol)을 순차적으로 가한 후, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 메탄올(5ml)와 헥산(5ml)을 넣고 메탄올 층을 분리하였다. 헥산층은 한번 더 메탄올(5ml)로 추출하고 모든 메탄올 층을 감압 증류시켰다. 에틸 아세테이트를 넣고 소듐 바이카보네이트 수용액과 브라인으로 순차적으로 씻고 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.052g, 38%)을 얻었다.
MS (m/z): 305[M+H], 287[M-OH]
실시예 2: ((1R)-3-메틸-1-(3-(피라진-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5), (6)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 피라진-2-카보알데하이드의 제조
Figure pat00103
WO200540159A1의 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 피라진-2-카보알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00104
상기 (1)에서 얻은 피라진-2-카보알데하이드 (0.53g, 4.90mmol)를 디클로로메탄(10ml)에 녹였다. 0 ℃에서 트리에틸아민(0.7ml, 5.00mmol)과 하이드록시아민 염화수소화물(0.38g, 5.39mmol)을 순차적으로 가한 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류시킨 후, 물을 넣고 디에틸에터로 추출하였다. 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.48g, 79%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 12.06 (br s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.67-8.62 (m, 2H), 8.15 (s, 1H)
(3) 에틸 3-(피라진-2-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00105
상기 (2)에서 얻은 피라진-2-카보알데하이드 옥심 (0.12g, 0.97mmol)을 디클로로메탄(10ml)에 녹이고 아크릴산 에틸 에스터(0.096ml, 0.97mmol)를 상온에서 가하였다. 4% 차아염소산 나트륨 수용액(2.97ml, 1.75mmol)을 0 ℃에서 서서히 가한 후, 상온으로 올리면서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류시키고 소듐 바이카보네이트 수용액을 넣고 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 추출된 유기층은 브라인으로 씻어준 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.14g, 65%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.29 (d, 1H), 8.59-8.56 (m, 2H), 5.25-5.20 (m, 1H), 4.32-4.25 (q, 2H), 3.83-3.70 (m, 2H), 1.35-1.32 (t, 3H)
MS (m/z): 222[M+H]
(4) 3-(피라진-2-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00106
상기 (3)에서 얻은 에틸 3-(피라진-2-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트(0.14g, 0.63mmol)를 이용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.1g, 82%)을 얻었다.
MS (m/z): 194[M+H]
(5) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(피라진-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00107
상기 (4)에서 얻은 3-(피라진-2-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.1g, 0.52mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.16g, 70%)을 얻었다.
MS (m/z): 441[M+H]
(6) ((1R)-3-메틸-1-(3-(피라진-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00108
상기 (5)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(피라진-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.16g, 0.36mmol)를 이용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.067g, 60%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 9.20-9.19 (d, 1H), 8.69-8.68 (dd, 1H), 8.64-8.64 (d, 1H), 5.49-5.43 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.44-1.37 (m, 2H), 0.94-0.92 (dd, 6H)
MS (m/z): 307[M+H], 289[M-OH]
실시예 3: ((1R)-1-(3-(2,5-디클로로페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 2,5-디클로로벤즈알데하이드옥심의 제조
Figure pat00109
2,5-디클로로-벤즈알데하이드(0.3g, 1.71mmol)를 사용하여 메탄올(10ml)에 녹이고 50% 하이드록시아민 수용액(0.21ml, 3.43mmol)을 상온에서 가한 후, 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 표제 화합물(0.32g, 99%)을 얻고 정제 없이 다음 반응에 즉시 사용하였다.
MS (m/z): 190[M+H]
(2) 에틸 3-(2,5-디클로로페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00110
상기 (1)에서 얻은 2,5-디클로로벤즈알데하이드옥심(0.32g, 1.68mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.42g 87%)을 얻었다.
MS (m/z): 288[M+H]
(3) 3-(2,5-디클로로페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00111
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-(2,5-디클로로페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트(0.42g, 1.46mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.37g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 260[M+H]
(4) 3-(2,5-디클로로페닐)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00112
상기 (3)에서 얻은 3-(2,5-디클로로페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.1g, 0.38mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.16g, 82%)을 얻었다.
MS (m/z): 507[M+H]
(5) ((1R)-1-(3-(2,5-디클로로페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00113
상기 (4)에서 얻은 3-(2,5-디클로로페닐)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드(0.16g, 0.32mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.1g, 85%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 7.67-7.65 (dd, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 5.47-5.41 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 2.96-2.93 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.44-1.38 (m, 2H), 0.95-0.93 (d, 6H)
MS (m/z): 373[M+H], 355[M-OH]
실시예 4: ((1R)-1-(5-에틸-3-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 5-에틸-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00114
N-하이드록시벤젠카본이미도일 클로라이드(0.71g, 4.6mmol)와 2-메틸렌-뷰티르산 에틸 에스터(1.19g, 9.28mmol)를 사용하여 실시예 1-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.91g, 80%)을 얻었다.
MS (m/z): 248[M+H]
(2) 5-에틸-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00115
상기 (1)에서 얻은 에틸 5-에틸-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.91g, 3.7mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.81g, quant.)을 얻었다.
MS (m/z): 220[M+H]
(3) 5-에틸-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00116
상기 (2)에서 얻은 5-에틸-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.12g, 0.57mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.21g, 79%)을 얻었다.
MS (m/z): 467[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-에틸-3-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00117
상기 (3)에서 얻은 5-에틸-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.062g, 0.13mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.025g, 57%)을 얻었다.
MS (m/z): 333[M+H], 315[M-OH]
실시예 5: ((1R)-3-메틸-1-(5-메틸-3-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 5-메틸-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00118
N-하이드록시벤젠카본이미도일 클로라이드(0.89g, 5.7mmol)와 2-메틸렌-뷰티르산 에틸 에스터(1.3g, 11.5mmol)를 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.0g, 78%)을 얻었다.
MS (m/z): 234[M+H]
(2) 5-메틸-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00119
상기 (1)에서 얻은 에틸 5-메틸-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트(1.0g, 4.45mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.83g, 91%)을 얻었다.
MS (m/z): 206[M+H]
(3) 5-메틸-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00120
상기 (2)에서 얻은 5-메틸-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산(0.099g, 0.48mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.19g, 89%)을 얻었다.
MS (m/z): 453[M+H]
(4) ((1R)-3-메틸-1-(5-메틸-3-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00121
상기 (3)에서 얻은 5-메틸-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드(0.19g, 0.43mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.071g, 52%)을 얻었다.
MS (m/z): 319[M+H], 301[M-OH]
실시예 6: ((1R)-1-(5-에틸-3-(피라진-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 5-에틸-3-(피라진-2-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00122
실시예 2-(2)에서 얻은 피라진-2-카보알데하이드 옥심 (0.15g, 1.22mmol)와 2-메틸렌-뷰티르산 에틸 에스터(0.19g, 1.11mmol)를 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.16g, 56%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.26 (d, 1H), 8.56-8.55 (d, 2H), 4.34-4.22 (m, 2H), 3.94-3.89 (d, 1H), 3.41-3.36 (d, 1H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.34-1.31 (t, 3H), 1.03-1.00 (t, 3H)
MS (m/z): 250[M+H]
(2) 5-에틸-3-(피라진-2-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00123
상기 (1)에서 얻은 에틸 5-에틸-3-(피라진-2-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.16g, 0.62mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.14g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 222[M+H]
(3): 5-에틸-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(피라진-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00124
상기 실시예 6-(2)에서 얻은 5-에틸-3-(피라진-2-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.14g, 0.63mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.23g, 76%)을 얻었다.
MS (m/z): 469[M+H]
(4): ((1R)-1-(5-에틸-3-(피라진-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00125
상기 실시예 6-(3)에서 얻은 5-에틸-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(피라진-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드(0.23g, 0.49mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.098g, 60%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 9.17-9.16 (d, 1H), 8.68-8.67 (dd, 1H), 8.63-8.62 (d, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.49-1.35 (m, 2H), 0.18-1.04 (m, 3H), 0.99-0.88 (m, 6H)
MS (m/z): 335[M+H], 317[M-OH]
실시예 7: ((R)-1-((S)-5-벤질-3-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2) 및 (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00126
N-하이드록시벤젠카본이미도일 클로라이드(0.58g, 3.7mmol)를 테트라하이드로퓨란(10ml)에 녹이고 2-벤질아크릴산(0.5g, 3.1mmol)와 디이소프로필에틸아민(0.8ml, 4.6mmol)을 0 ℃에서 가하였다. 상온으로 올리면서 18시간 동안 교반한 후에 1N 염산 용액을 10 ml 추가하여 10분간 교반하였다. 테트라하이드로퓨란 용매를 감압 증류시킨 후에 수용액 층을 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 추출된 유기층은 브라인으로 씻어준 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.12g, 13%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 7.59-7.17 (m, 10H), 3.74-3.70 (d, 1H), 3.34-3.17 (m, 4H)
MS (m/z): 296[M+H]
(2) 5-벤질-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00127
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.126g, 0.43mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조방법으로 표제 화합물(0.12g, quant.)을 얻었다.
MS (m/z): 282[M+H]
(3) ((R)-1-((S)-5-벤질-3-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00128
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-페닐-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.12g, 0.41mmol)과 (R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부탄-1-아민 하이드로클로라이드 (0.14g, 0.45mmol), 그리고 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(0.14g, 0.45mmol)를 0 ℃에서 디메틸포름아미드(5ml)에 녹였다. 그 온도 유지하에 디이소프로필에틸아민(0.21ml, 1.3mmol)을 서서히 가한 후, 상온으로 올리면서 18시간동안 교반하였다. 용매를 감압 증류시키고 소듐 바이카보네이트 수용액을 넣고 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 추출된 유기층은 브라인으로 씻어준 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드를 추가 정제 없이 메탄올(3ml)과 헥산(3ml)에 녹였다. 이소부틸 보론산(0.060g, 0.59 mmol)과 1N 염산 수용액 0.28 ml를 순차적으로 가한 후, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 메탄올(3ml)과 헥산(3ml)을 넣고 메탄올 층을 분리하였다. 헥산층은 한번 더 메탄올(3ml)로 추출하고 모든 메탄올층을 감압 증류시켰다. 에틸 아세테이트를 넣고 소듐 바이카보네이트 수용액과 브라인으로 순차적으로 씻고 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 다음 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 극성이 낮은 아이소머1(0.060g, 37%, 2단계), 극성이 높은 아이소머2(0.070g, 44%, 2단계), 2종의 표제 화합물을 얻었다.
아이소머1
MS (m/z): 395[M+H], 377[M-OH]
아이소머2
MS (m/z): 395[M+H], 377[M-OH]
실시예 8: ((1R)-1-(3-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 페닐-아세트알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00129
페닐-아세트알데하이드(1.0g, 8.3mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.11g, 99%)을 얻었다.
(2) 에틸 3-벤질-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00130
상기 (1)에서 얻은 페닐-아세트알데하이드 옥심(1.11g, 8.2mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.09g 57%)을 얻었다.
MS (m/z): 234[M+H]
(3) 3-벤질-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00131
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-벤질-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (1.09g, 4.7mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.96g, quant.)을 얻었다.
MS (m/z): 206[M+H]
(4) 3-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00132
상기 (3)에서 얻은 3-벤질-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.96g, 4.7mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.586g, 28%)을 얻었다.
MS (m/z): 453[M+H]
(5) ((1R)-1-(3-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00133
상기 (4)에서 얻은 3-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드(0.122g, 0.27mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.031g, 36%)을 얻었다.
MS (m/z): 319[M+H], 301[M-OH]
실시예 9: ((1R)-1-(3-사이클로헥실-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 사이클로헥산카브알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00134
사이클로헥산카브알데하이드(1.5ml, 12.4mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.38g, 88%)을 얻었다.
(2) 에틸 3-사이클로헥실-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00135
상기 (1)에서 얻은 사이클로헥산카브알데하이드 옥심(1.38g, 10.9mmol)을 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.17g, 48%)을 얻었다.
MS (m/z): 226[M+H]
(3) 3-사이클로헥실-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00136
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-사이클로헥실-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트(1.17g, 5.2mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.02g, quant.)을 얻었다.
MS (m/z): 198[M+H]
(4) 3-사이클로헥실-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00137
상기 (3)에서 얻은 3-사이클로헥실-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.14g, 0.72mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.26g, 81%)을 얻었다.
MS (m/z): 445[M+H]
(5) ((1R)-1-(3-사이클로헥실-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00138
상기 (4)에서 얻은 3-사이클로헥실-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.26g, 0.58mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.11g, 62%)을 얻었다.
MS (m/z): 311[M+H], 293[M-OH]
실시예 10: ((1R)-1-(3-사이클로프로필-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 사이클로프로판카브알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00139
사이클로프로판카브알데하이드(0.5g, 7.13mmol)를 사용하여 제조예 6-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.37g, 61%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 6.02-6.00 (d, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 0.97-0.93 (m, 2H), 0.65-0.61 (m, 2H)
(2) 에틸 3-사이클로프로필-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00140
상기 (1)에서 얻은 사이클로프로판카브알데하이드 옥심(0.37g, 4.35mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.33g 41%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 4.96-4.92 (t, 1H), 4.24-4.10 (m, 2H), 3.08-3.06 (d, 2H), 1.79-1.77 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 3H), 0.98-0.79 (m, 4H)
MS (m/z): 184[M+H]
(3) 3-사이클로프로필-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00141
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-사이클로프로필-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.33g, 1.80mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.25g, 90%)을 얻었다.
MS (m/z): 156[M+H]
(4) 3-사이클로프로필-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00142
상기 (3)에서 얻은 3-사이클로프로필-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.07g, 0.45mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.13g, 72%)을 얻었다.
MS (m/z): 403[M+H]
(5) ((1R)-1-(3-사이클로프로필-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00143
상기 (4)에서 얻은 3-사이클로프로필-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드(0.13g, 0.32mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.07g, 81%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 5.16-5.12 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.83-2.78 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.36-1.32 (m, 2H), 0.95-0.92 (m, 2H), 0.91-0.88 (d, 6H), 0.80-0.76 (m, 2H)
MS (m/z): 269[M+H], 251[M-OH]
실시예 11: ((1R)-3-메틸-1-(3-페네틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 3-페닐-프로피온알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00144
3-페닐-프로피온알데하이드(0.5g, 3.7mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.55g, 99%)을 얻었다.
(2) 에틸 3-(2-페닐에틸)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00145
상기 실시예 11-(1)에서 얻은 3-페닐-프로피온알데하이드 옥심(0.55g, 3.7mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.45g 49%)을 얻었다.
MS (m/z): 248[M+H]
(3) 3-(2-페닐에틸)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00146
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-(2-페닐에틸)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.45g, 1.8mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.39g, 98%)을 얻었다.
MS (m/z): 220[M+H]
(4) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-페네틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00147
상기 (3)에서 얻은 3-(2-페닐에틸)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.39g, 1.8mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.16g, 19%)을 얻었다.
MS (m/z): 467[M+H]
(5) ((1R)-3-메틸-1-(3-페네틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00148
상기 (4)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-페네틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.16g, 0.34mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.045g, 37%)을 얻었다.
MS (m/z): 333[M+H], 315[M+H]
실시예 12: ((1R)-1-(3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 이소퀴놀린-1-카브알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00149
WO200521516A1의 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 에틸 3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00150
상기 (1)에서 얻은 이소퀴놀린-1-카브알데하이드 옥심(0.52g, 3.0mmol)와 아크릴산 에틸 에스터(0.39g, 3.9mmol)를 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.74g, 91%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 9.25-9.24 (d, 1H), 8.55-8.54 (d, 1H), 7.86-7.85 (d, 1H), 7.74-7.66 (m, 3H), 5.21-5.17 (m, 1H), 4.31-4.25 (q, 2H), 4.10-3.97 (m, 2H), 1.34-1.31 (t, 3H)
MS (m/z): 271[M+H]
(3) 3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00151
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트(0.74g, 2.7mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.66g, quant.)을 얻었다.
MS (m/z): 243[M+H]
(4) 3-(이소퀴놀린-1-일)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00152
상기 (3)에서 얻은 3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.08g, 0.33mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.13g, 81%)을 얻었다.
MS (m/z): 490[M+H]
(5) ((1R)-1-(3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00153
상기 (4)에서 얻은 3-(이소퀴놀린-1-일)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드(0.13g, 0.27mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.045g, 47%)을 얻었다.
MS (m/z): 356[M+H], 338[M+H]
실시예 13: ((R)-1-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 3-(이소퀴놀린-1-일)-5-(프로판-2-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00154
WO2005021516A1의 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00155
상기 (1)에서 얻은 (R)-5-이소프로필-3-이소퀴놀린-1-일-4,5-디하이드로-이소옥사졸-5-카복실산 (0.073g, 0.14mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.075g, 61%)을 얻었다.
MS (m/z): 490[M+H]
(3) ((R)-1-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00156
상기 (2)에서 얻은 5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.074g, 0.14mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.035g, 63%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.14-9.12 (d, 1H), 8.57-8.56 (d, 1H), 7.90-7.88 (d, 1H), 7.76-7.67 (m, 3H), 7.50-7.49 (d, 1H), 4.09-4.04 (d, 1H), 3.88-3.84 (d, 1H), 3.005 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 1.72-1.43 (m, 3H), 1.67-1.10 (dd, 6H), 0.97-0.91 (dd, 6H)
MS (m/z): 398[M+H], 380[M-OH]
실시예 14: ((1R)-1-(3-(3-(tert-부틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 3-tert-부틸-벤즈알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00157
3-tert-부틸-벤즈알데하이드(0.5g, 3.08mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.54g, 99%)을 얻었다.
(2) 에틸 3-(3-tert-부틸페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00158
상기 (1)에서 얻은 3-tert-부틸-벤즈알데하이드 옥심(0.27g, 1.52mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.41g 98%)을 얻었다.
MS (m/z): 276[M+H]
(3) 3-(3-tert-부틸페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00159
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-(3-tert-부틸페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트(0.41g, 1.49mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.37g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 248[M+H]
(4) 3-(3-(tert-부틸)페닐)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00160
상기 실시예 14-(3)에서 얻은 3-(3-tert-부틸페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산(0.1g, 0.40mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.13g, 66%)을 얻었다.
MS (m/z): 495[M+H]
(5) ((1R)-1-(3-(3-(tert-부틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00161
상기 (4)에서 얻은 3-(3-(tert-부틸)페닐)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드(0.13g, 0.27mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.06g, 63%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 7.79 (s, 1H), 7.57-7.38 (m, 3H), 5.41-5.38 (m, 1H), 3.90-3.74 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.43-1.38 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.94-0.91 (dd, 6H)
MS (m/z): 361[M+H], 343[M-OH]
실시예 15: ((1R)-1-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 4-tert-부틸-벤즈알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00162
4-tert-부틸-벤즈알데하이드(0.42g, 2.6mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.46g, quant.)을 얻었다.
(2) 에틸 3-(4-tert-부틸페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00163
상기 (1)에서 얻은 4-tert-부틸-벤즈알데하이드 옥심(0.46g, 2.6mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.12g 17%)을 얻었다.
MS (m/z): 276[M+H]
(3) 3-(4-tert-부틸페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00164
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-(4-tert-부틸페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.12g, 0.44mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.11g, quant.)을 얻었다.
MS (m/z): 248[M+H]
(4) 3-(4-(tert-부틸)페닐)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00165
상기 (3)에서 얻은 3-(4-tert-부틸페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산(0.11g, 0.44mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.15g, 68%)을 얻었다.
MS (m/z): 495[M+H]
(5) ((1R)-1-(3-(4-(tert-부틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00166
상기 (4)에서 얻은 3-(4-(tert-부틸)페닐)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.15g, 0.30mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.047g, 44%)을 얻었다.
MS (m/z): 361[M+H], 343[M-OH]
실시예 16: ((1R)-1-(3-(4-아세트아미도페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) N-(4-포르밀-페닐)-아세타미드 옥심의 제조
Figure pat00167
N-(4-포르밀-페닐)-아세타미드(0.90g, 5.5mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.99g, quant.)을 얻었다.
MS (m/z): 179[M+H]
(2) 에틸 3-(4-아세트아미도페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00168
상기 (1)에서 얻은 N-(4-포르밀-페닐)-아세타미드 옥심(0.99g, 5.5mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.69g 45%)을 얻었다.
MS (m/z): 277[M+H]
(3) 3-(4-아세트아미도페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00169
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-(4-아세트아미도페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.13g, 0.46mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.12g, quant.)을 얻었다.
MS (m/z): 249[M+H]
(4) 3-(4-아세트아미도페닐)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00170
상기 (3)에서 얻은 3-(4-아세트아미도페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.11g, 0.46mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.05g, 22%)을 얻었다.
MS (m/z): 496[M+H]
(5) ((1R)-1-(3-(4-아세트아미도페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00171
상기 (4)에서 얻은 3-(4-아세트아미도페닐)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.050g, 0.1mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.022g, 59%)을 얻었다.
MS (m/z): 362[M+H], 344[M-OH]
실시예 17: ((1R)-3-메틸-1-(3-(나프탈렌-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 나프탈렌-2-카브알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00172
나프탈렌-2-카브알데하이드(1.56g, 9.99mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.70g, 99%)을 얻었다.
(2) 에틸 3-(나프탈렌-2-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00173
상기 (1)에서 얻은 나프탈렌-2-카브알데하이드 옥심(0.40g, 2.3mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.60g 95%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.99-7.84 (m, 5H), 7.53-7.51 (m, 2H), 5.24-5.20 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 2H), 3.81-3.72 (m, 2H), 1.35-1.32 (t, 3H)
MS (m/z): 270[M+H]
(3) 3-(나프탈렌-2-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00174
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-(나프탈렌-2-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.60g, 2.2mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.53g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 242[M+H]
(4) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(나프탈렌-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00175
상기 (3)에서 얻은 3-(나프탈렌-2-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.10g, 0.41mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.185g, 91%)을 얻었다.
MS (m/z): 489[M+H]
(5) ((1R)-3-메틸-1-(3-(나프탈렌-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00176
상기 (4)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(나프탈렌-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.184g, 0.38mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.083g, 62%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.99-7.81 (m, 5H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 5.32-5.17 (m, 1H), 3.88-3.66 (m, 2H), 3.09-2.79 (m, 1H), 1.62-1.28 (m, 3H), 0.89-0.79 (m, 6H)
MS (m/z): 355[M+H], 337[M-OH]
실시예 18: ((1R)-3-메틸-1-(3-(나프탈렌-2-일메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 나프탈렌-2-일-아세트알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00177
나프탈렌-2-일-아세트알데하이드(0.22g, 1.3mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.24g, quant.)을 얻었다.
(2) 에틸 3-[(나프탈렌-2-일)메틸]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00178
상기 (1)에서 얻은 나프탈렌-2-일-아세트알데하이드 옥심(0.24g, 1.3mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.081g 22%)을 얻었다.
MS (m/z): 284 [M+H]
(3) 3-[(나프탈렌-2-일)메틸]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00179
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-[(나프탈렌-2-일)메틸]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.081g, 0.29mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.073g, quant.)을 얻었다.
MS (m/z): 256 [M+H]
(4) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(나프탈렌-2-일메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00180
상기 (3)에서 얻은 3-[(나프탈렌-2-일)메틸]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.073g, 0.29mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.038g, 26%)을 얻었다.
MS (m/z): 503 [M+H]
(5) ((1R)-3-메틸-1-(3-(나프탈렌-2-일메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00181
상기 (4)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(나프탈렌-2-일메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.038g, 0.08mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.008g, 30%)을 얻었다.
MS (m/z): 369 [M+H], 351 [M-OH]
실시예 19: ((1R)-3-메틸-1-(3-(나프탈렌-1-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 나프탈렌-1-카브알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00182
나프탈렌-1-카브알데하이드(1.56g, 9.99mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.71g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 172[M+H]
(2) 에틸 3-(나프탈렌-1-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00183
상기 (1)에서 얻은 나프탈렌-1-카브알데하이드 옥심(0.4g, 2.34mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.53g 85%)을 얻었다.
MS (m/z): 270[M+H]
(3) 3-(나프탈렌-1-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00184
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-(나프탈렌-1-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.53g, 1.98mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.47g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 242[M+H]
(4) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(나프탈렌-1-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00185
상기 (3)에서 얻은 3-(나프탈렌-1-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.1g, 0.41mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.15g, 70%)을 얻었다.
MS (m/z): 517[M+H]
(5) ((1R)-3-메틸-1-(3-(나프탈렌-1-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00186
상기 (4)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(나프탈렌-1-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.15g, 0.29mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.07g, 70%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 8.88-8.82 (m, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.72-7.55 (m, 4H), 5.45-5.40 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 2.96-2.94 (m, 1H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.46-1.39 (m, 2H), 0.95-0.91 (m, 6H)
MS (m/z): 355[M+H]
실시예 20: ((1R)-1-(3-([1,1'-비페닐]-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 바이페닐-3-카브알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00187
바이페닐-3-카브알데하이드(0.5g, 2.74mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.54g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 198[M+H]
(2) 에틸 3-(3-페닐페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00188
상기 (1)에서 얻은 바이페닐-3-카브알데하이드 옥심(0.2g, 1.01mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.26g 87%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.91-7.90 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 4H), 7.51-7.36 (m, 4H), 5.22-5.17 (m, 1H), 4.32-4.25 (q, 2H), 3.76-3.63 (m, 2H), 1.33-1.28 (t, 3H)
MS (m/z): 296[M+H]
(3) 3-(3-페닐페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00189
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-(3-페닐페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트(0.26g, 0.88mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.23g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 268[M+H]
(4) 3-([1,1'-비페닐]-3-일)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00190
상기 실시예 20-(3)에서 얻은 3-(3-페닐페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산(0.1g, 0.37mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.17g, 88%)을 얻었다.
MS (m/z): 515[M+H]
(5) ((1R)-1-(3-([1,1'-비페닐]-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00191
상기 (4)에서 얻은 3-([1,1'-비페닐]-3-일)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.17g, 0.33mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.089g, 71%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 7.93-7.93 (m, 1H), 7.22-7.62 (m, 4H), 7.53-7.34 (m, 4H), 5.40-5.37 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 2.88-2.84 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.40-1.33 (m, 2H), 0.92-0.87 (dd, 6H)
MS (m/z): 381[M+H]
실시예 21: ((1R)-3-메틸-1-(3-(퀴놀린-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 퀴놀린-2-카브알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00192
퀴놀린-2-카브알데하이드(1.57g, 10.0mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.72g, quant.)을 얻었다.
(2) 에틸 3-(퀴놀린-2-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00193
상기 (1)에서 얻은 퀴놀린-2-카브알데하이드 옥심(0.40g, 2.3mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.49g, 78%)을 얻었다.
MS (m/z): 271[M+H]
(3) 3-(퀴놀린-2-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00194
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-(퀴놀린-2-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트(0.49g, 1.8mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.39g, 89%)을 얻었다.
MS (m/z): 243[M+H]
(4) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(퀴놀린-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00195
상기 (3)에서 얻은 3-(퀴놀린-2-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산(0.08g, 0.33mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.13g, 82%)을 얻었다.
MS (m/z): 490[M+H]
(5) ((1R)-3-메틸-1-(3-(퀴놀린-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00196
상기 (4)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(퀴놀린-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.13g, 0.27mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.045g, 47%)을 얻었다.
MS (m/z): 356[M+H]
실시예 22: ((1R)-1-(3-(이소퀴놀린-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 이소퀴놀린-3-카브알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00197
이소퀴놀린-3-카브알데하이드(0.36g, 2.3mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.39g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 173[M+H]
(2) 에틸 3-(이소퀴놀린-3-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00198
상기 (1)에서 얻은 이소퀴놀린-3-카브알데하이드 옥심(0.39g, 2.3mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.38g 62%)을 얻었다.
MS (m/z): 271[M+H]
(3) 3-(이소퀴놀린-3-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00199
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-(이소퀴놀린-3-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트(0.38g, 1.41mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.34g, quant.)을 얻었다.
MS (m/z): 243[M+H]
(4) 3-(이소퀴놀린-3-일)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00200
상기 (3)에서 얻은 3-(이소퀴놀린-3-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산(0.08g, 0.33mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.09g, 56%)을 얻었다.
MS (m/z): 490[M+H]
(5) ((1R)-1-(3-(이소퀴놀린-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00201
상기 (4)에서 얻은 3-(이소퀴놀린-3-일)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.09g, 0.18mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.043g, 66%)을 얻었다.
MS (m/z): 356[M+H]
실시예 23: ((1R)-3-메틸-1-(3-(퀴놀린-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 퀴놀린-4-카브알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00202
퀴놀린-4-카브알데하이드(0.76g, 4.8mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.82g, 99%)을 얻었다.
(2) 에틸 3-(퀴놀린-4-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00203
상기 (1)에서 얻은 퀴놀린-4-카브알데하이드 옥심(0.82g, 4.8mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.87g 67%)을 얻었다.
MS (m/z): 271[M+H]
(3) 3-(퀴놀린-4-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00204
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-(퀴놀린-4-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트(0.87g, 3.2mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.77g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 243[M+H]
(4) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(퀴놀린-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00205
상기 (3)에서 얻은 3-(퀴놀린-4-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산(0.091g, 0.37mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.092g, 50%)을 얻었다.
MS (m/z): 490[M+H]
(5) ((1R)-3-메틸-1-(3-(퀴놀린-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00206
상기 (4)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(퀴놀린-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.092g, 0.19mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.062g, 93%)을 얻었다.
MS (m/z): 356[M+H]
실시예 24: ((R)-1-((S)-5-벤질-3-(3-(tert-부틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-(3-tert-부틸페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00207
실시예 14-(1)에서 얻은 3-tert-부틸-벤즈알데하이드 옥심(0.2g, 1.13mmol)과 제조예 6-(1)에서 얻은 메틸 2-벤질아크릴레이트(0.37g, 1.24mmol)를 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.37g, 93%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.68-7.67 (d, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.34-7.24 (7H), 3.82-3.75 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.41-3.38 (d, 1H), 3.32-3.27 (m, 2H), 1.31 (s, 9H)
MS (m/z): 352[M+H]
(2) 5-벤질-3-(3-tert-부틸페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00208
상기 실시예 24-(1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(3-tert-부틸페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.37g, 1.05mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.35g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 338[M+H]
(3) 5-벤질-3-(3-tert-부틸페닐)-N-[(1R)-3-메틸-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라트리사이클로[6.1.1.02,6]데칸-4-일]부틸]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복사미드의 제조
Figure pat00209
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-(3-tert-부틸페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.1g, 0.30mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.1g, 58%)을 얻었다.
MS (m/z): 585[M+H], 433[M-C10H15O]
(4) ((R)-1-((S)-5-벤질-3-(3-(tert-부틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00210
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-(3-tert-부틸페닐)-N-[(1R)-3-메틸-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라트리사이클로[6.1.1.02,6]데칸-4-일]부틸]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복사미드(0.05g, 0.086mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.03g, 80%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 7.67-7.66 (m, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 7.40-7.22 (m, 7H), 3.82-3.79 (d, 1H), 3.58-3.55 (d, 1H), 3.43-3.40 (d, 1H), 3.27-3.24 (d, 1H), 2.74-2.41 (m, 1H), 1.48-1.43 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.28-1.21 (m, 2H), 0.81-0.79 (dd, 6H)
MS (m/z): 451[M+H], 433[M-OH]
실시예 25: ((1R)-3-메틸-1-(3-(6-페닐피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5), (6)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 6-페닐-피리딘-2-카브알데하이드의 제조
Figure pat00211
WO200982573A1의 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 6-페닐-피리딘-2-카브알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00212
상기 (1)에서 얻은 6-페닐-피리딘-2-카브알데하이드(0.34g, 1.86mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.36g, 98%)을 얻었다.
(3) 에틸 3-(6-페닐피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00213
상기 (2)에서 얻은 6-페닐-피리딘-2-카브알데하이드 옥심(0.36g, 1.82mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.53g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 297[M+H]
(4) 3-(6-페닐피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00214
상기 (3)에서 얻은 에틸 3-(6-페닐피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트(0.53g, 1.79mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.48g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 269[M+H]
(5) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(6-페닐피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00215
상기 (4)에서 얻은 3-(6-페닐피리딘-2-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산(0.06g, 0.22mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.06g, 52%)을 얻었다.
MS (m/z): 517[M+H]
(6) ((1R)-3-메틸-1-(3-(6-페닐피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00216
상기 실시예 25-(5)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(6-페닐피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.06g, 0.12mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.03g, 68%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 8.09-8.07 (m, 2H), 7.92-7.89 (m, 3H), 7.48-7.42 (m, 3H), 5.44-5.40 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 2H), 2.87-2.85 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.40-1.33 (m, 2H), 0.90-0.87 (m, 6H)
MS (m/z): 382[M+H], 365[M-OH]
실시예 26: ((1R)-3-메틸-1-(3-(4-(피리딘-2-일)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5), (6)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 4-피리딘-2-일-벤즈알데하이드의 제조
Figure pat00217
European Journal of Organic Chemistry, 2008, #12 p.2049-2055의 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 4-피리딘-2-일-벤즈알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00218
상기 (1)에서 얻은 4-피리딘-2-일-벤즈알데하이드(0.36g, 1.97mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.39g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 199[M+H]
(3) 에틸 3-[4-(피리딘-2-일)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00219
상기 (2)에서 얻은 4-피리딘-2-일-벤즈알데하이드 옥심 (0.39g, 1.97mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.42g, 72%)을 얻었다.
MS (m/z): 297[M+H]
(4) 3-[4-(피리딘-2-일)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00220
상기 (3)에서 얻은 에틸 3-[4-(피리딘-2-일)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트(0.42g, 1.41mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.38g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 269[M+H]
(5) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(4-(피리딘-2-일)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00221
상기 (4)에서 얻은 3-[4-(피리딘-2-일)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.12g, 0.45mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.13g, 56%)을 얻었다.
MS (m/z): 516[M+H], 364[M-C10H15O]
(6) ((1R)-3-메틸-1-(3-(4-(피리딘-2-일)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00222
상기 (5)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(4-(피리딘-2-일)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.13g, 0.25mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.06g, 62%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 8.63-8.62 (m, 1H0, 8.05-8.03 (m, 2H), 7.91-7.83 (m, 4H), 7.36-7.37 (m, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 2.89-2.84 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 1H), 1.40-1.33 (m, 2H), 0.90-0.89 (dd, 6H)
MS (m/z): 382[M+H], 364[M-OH]
실시예 27: ((1R)-1-(3-([1,1'-비페닐]-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 바이페닐-4-카브알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00223
바이페닐-4-카브알데하이드(0.51g, 2.8mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)제조예 6-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.55g, quant.)을 얻었다.
(2) 에틸 3-(4-페닐페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00224
상기 (1)에서 얻은 바이페닐-4-카브알데하이드 옥심(0.55g, 2.8mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.62g 75%)을 얻었다.
MS (m/z): 297[M+H]
(3) 3-(4-페닐페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00225
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-(4-페닐페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.62g, 2.1mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.43g, 78%)을 얻었다.
MS (m/z): 269[M+H]
(4) 3-([1,1'-비페닐]-4-일)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00226
상기 (3)에서 얻은 3-(4-페닐페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.083g, 0.31mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.11g, 68%)을 얻었다.
MS (m/z): 516[M+H]
(5) ((1R)-1-(3-([1,1'-비페닐]-4-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00227
상기 (4)에서 얻은 3-([1,1'-비페닐]-4-일)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.11g, 0.21mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.041g, 50%)을 얻었다.
MS (m/z): 381[M+H], 363[M-OH]
실시예 28: ((1R)-1-(3-(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5), (6)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-(3-플루오로-페닐)-피리딘-2-카브알데하이드의 제조
Figure pat00228
US2013/40981A1의 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 5-(3-플루오로-페닐)-피리딘-2-카브알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00229
상기 (1)에서 얻은 5-(3-플루오로-페닐)-피리딘-2-카브알데하이드(0.16g, 0.80mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.17g, 98%)을 얻었다.
MS (m/z): 217[M+H]
(3) 에틸 3-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00230
상기 (2)에서 얻은 5-(3-플루오로-페닐)-피리딘-2-카브알데하이드 옥심(0.17g, 0.80mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.16g, 64%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.82-8.81 (dd, 1H), 8.13-8.11 (dd, 1H), 7.93-7.91 (dd, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 5.25-5.20 (m, 1H), 4.32-4.25 (q, 2H), 3.86-3.82 (d, 2H), 1.35-1.32 (t, 3H)
MS (m/z): 315[M+H]
(4) 3-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00231
상기 (3)에서 얻은 에틸 3-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.16g, 0.51mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.14g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 287[M+H]
(5) 3-(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00232
상기 (4)에서 얻은 3-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.07g, 0.24mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.09g, 69%)을 얻었다.
MS (m/z): 534[M+H]
(6) ((1R)-1-(3-(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00233
상기 (5)에서 얻은 3-(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.09g, 0.17mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.045g, 67%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 8.88-8.87 (d, 1H), 8.13-8.04 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.18-7.15 (m, 1H), 5.43-5.40 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 2.88-2.87 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 1H), 1.40-1.35 (m, 2H), 0.90-0.89 (dd, 6H)
MS (m/z): 400[M+H], 382[M-OH]
실시예 29: ((1R)-3-메틸-1-(3-(퀴놀린-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 퀴놀린-3-카브알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00234
퀴놀린-3-카브알데하이드(0.44g, 2.8mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.48g, quant.)을 얻었다.
MS (m/z): 173[M+H]
(2) 에틸 3-(퀴놀린-3-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00235
상기 (1)에서 얻은 퀴놀린-3-카브알데하이드 옥심(0.48g, 2.8mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.53g 70%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.17-8.06 (m, 3H), 7.84-7.56 (m, 3H), 5.26-5.23 (m, 1H), 4.30-4.27 (q, 2H), 3.95-3.93 (d, 2H), 1.34-1.32 (t, 3H)
MS (m/z): 271[M+H]
(3) 3-(퀴놀린-3-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00236
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-(퀴놀린-3-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.53g, 2.0mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.47g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 243[M+H]
(4) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(퀴놀린-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00237
상기 (3)에서 얻은 3-(퀴놀린-3-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.13g, 0.52mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.099g, 39%)을 얻었다.
MS (m/z): 490[M+H]
(5) ((1R)-3-메틸-1-(3-(퀴놀린-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00238
상기 실시예 29-(4)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(퀴놀린-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.094g, 0.19mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.039g, 57%)을 얻었다.
MS (m/z): 356[M+H], 338[M-OH]
실시예 30: ((1R)-3-메틸-1-(3-(퀴놀린-6-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 퀴놀린-6-카브알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00239
퀴놀린-6-카브알데하이드(0.55g, 3.5mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.60g, quant.)을 얻었다.
MS (m/z): 173[M+H]
(2) 에틸 3-(퀴놀린-6-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00240
상기 (1)에서 얻은 퀴놀린-6-카브알데하이드 옥심(0.60g, 3.5mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.35g 37%)을 얻었다.
MS (m/z): 271[M+H]
(3) 3-(퀴놀린-6-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00241
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-(퀴놀린-6-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.35g, 1.3mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.27g, 84%)을 얻었다.
MS (m/z): 243[M+H]
(4) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(퀴놀린-6-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00242
상기 (3)에서 얻은 3-(퀴놀린-6-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.10g, 0.42mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.045g, 22%)을 얻었다.
MS (m/z): 490[M+H]
(5) ((1R)-3-메틸-1-(3-(퀴놀린-6-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00243
상기 (4)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(퀴놀린-6-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.045g, 0.09mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.014g, 43%)을 얻었다.
MS (m/z): 356[M+H], 338[M-OH]
실시예 31: ((1R)-3-메틸-1-(3-(4-(피리딘-3-일)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5), (6)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 4-피리딘-3-일-벤즈알데하이드의 제조
Figure pat00244
Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol 48, pp. 224-239에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 4-피리딘-3-일-벤즈알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00245
상기 (1)에서 얻은 4-피리딘-3-일-벤즈알데하이드(0.43g, 2.34mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.46g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 199[M+H]
(3) 에틸 3-[4-(피리딘-3-일)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00246
상기 (2)에서 얻은 4-피리딘-3-일-벤즈알데하이드 옥심(0.46g, 2.32mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.42g, 61%)을 얻었다.
MS (m/z): 297[M+H]
(4) 3-[4-(피리딘-3-일)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00247
상기 (3)에서 얻은 에틸 3-[4-(피리딘-3-일)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.42g, 1.41mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.37g, 98%)을 얻었다.
MS (m/z): 269[M+H]
(5) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(4-(피리딘-3-일)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00248
상기 (4)에서 얻은 3-[4-(피리딘-3-일)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.1g, 0.37mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.13g, 68%)을 얻었다.
MS (m/z): 516[M+H]
(6) ((1R)-3-메틸-1-(3-(4-(피리딘-3-일)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00249
상기 (5)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(4-(피리딘-3-일)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.13g, 0.25mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.07g, 73%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 8.84 (d, 1H), 8.54-8.54 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.86-7.76 (m, 4H), 7.54-7.52 (m, 1H), 5.42-5.39 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 1H), 1.40-1.36 (m, 2H), 0.90-0.88 (dd, 6H)
MS (m/z): 382[M+H], 364[M-OH]
실시예 32: ((1R)-3-메틸-1-(3-(6-페닐피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5), (6)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 6-페닐-피리딘-3-카브알데하이드의 제조
Figure pat00250
Journal of Organic Chemistry, 2006, vol. 71, pp. 9589-9594의 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 6-페닐-피리딘-3-카브알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00251
상기 (1)에서 얻은 6-페닐-피리딘-3-카브알데하이드(0.44g, 2.40mmol)를 사용하여 제조예 6-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.48g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 199[M+H]
(3) 에틸 3-(6-페닐피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00252
상기 (2)에서 얻은 6-페닐-피리딘-3-카브알데하이드 옥심(0.48g, 2.42mmol)을 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.5g, 70%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.89-8.88 (dd, 1H), 8.16-8.03 (m, 3H), 7.82-7.79 (d, 1H), 7.52-7.44 (m, 3H), 5.25-5.21 (m, 1H), 4.32-4.27 (q, 2H), 3.76-3.64 (m, 2H), 1.36-1.33 (t, 3H)
MS (m/z): 297[M+H]
(4) 3-(6-페닐피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00253
상기 (3)에서 얻은 에틸 3-(6-페닐피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.3g, 1.01mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.25g, 92%)을 얻었다.
MS (m/z): 269[M+H]
(5) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(6-페닐피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00254
상기 (4)에서 얻은 3-(6-페닐피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.08g, 0.30mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.13g, 85%)을 얻었다.
MS (m/z): 516[M+H]
(6) ((1R)-3-메틸-1-(3-(6-페닐피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00255
상기 (5)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(6-페닐피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.13g, 0.25mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.063g, 65%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 8.91-8.90 (m, 1H), 8.18-8.17 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 3H), 7.51-7.43 (m, 3H), 5.44-5.40 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 1H), 1.40-4.35 (m, 2H), 0.91-0.89 (dd, 6H)
MS (m/z): 382[M+H], 364[M-OH]
실시예 33: ((1R)-3-메틸-1-(3-(5-페닐피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5), (6)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-페닐-피리딘-3-카브알데하이드의 제조
Figure pat00256
WO200770818A1에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 5-페닐-피리딘-3-카브알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00257
상기 (1)에서 얻은 5-페닐-피리딘-3-카브알데하이드(0.47g, 2.56mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.51g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 199[M+H]
(3) 에틸 3-(5-페닐피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00258
상기 (2)에서 얻은 5-페닐-피리딘-3-카브알데하이드 옥심(0.51g, 2.57mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.57g, 83%)을 얻었다.
MS (m/z): 297[M+H]
(4) 3-(5-페닐피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00259
상기 (3)에서 얻은 에틸 3-(5-페닐피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.57g, 1.92mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.46g, 89%)을 얻었다.
MS (m/z): 269[M+H]
(5) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(5-페닐피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00260
상기 (4)에서 얻은 3-(5-페닐피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.08g, 0.30mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.09g, 59%)을 얻었다.
MS (m/z): 516[M+H]
(6) ((1R)-3-메틸-1-(3-(5-페닐피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00261
상기 (5)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(5-페닐피리딘-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.09g, 0.17mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.054g, 81%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 8.87-8.84 (dd, 2H), 8.34-8.33 (m, 1H), 7.70-7.69 (m, 2H), 7.53-7.42 (m, 3H), 5.45-5.41 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.40-1.34 (m, 2H), 0.91-0.88 (dd, 6H)
MS (m/z): 382[M+H], 364[M-OH]
실시예 34: ((1R)-3-메틸-1-(3-(3-(피리딘-2-일)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5), (6)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 3-피리딘-2-일-벤즈알데하이드의 제조
Figure pat00262
WO20032202772A1의 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 3-피리딘-2-일-벤즈알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00263
상기 (1)에서 얻은 3-피리딘-2-일-벤즈알데하이드(0.51g, 2.78mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.55g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 199[M+H]
(3) 에틸 3-[3-(피리딘-2-일)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00264
상기 (2)에서 얻은 3-피리딘-2-일-벤즈알데하이드 옥심(0.55g, 2.77mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.58g, 70%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.71-8.70 (d, 1H), 8.29-8.28 (d, 1H), 8.07-8.05 (dd, 1H), 7.81-7.77 (m, 3H), 7.55-7.51 (t, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 5.23-5.18 (m, 1H), 4.31-4.26 (q, 2H), 3.80-3.68 (m, 2H), 1.35-1.32 (t, 3H)
MS (m/z): 297[M+H]
(4) 3-[3-(피리딘-2-일)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00265
상기 (3)에서 얻은 에틸 3-[3-(피리딘-2-일)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.58g, 1.95mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.52g, 98%)을 얻었다.
MS (m/z): 269[M+H]
(5) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(3-(피리딘-2-일)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00266
상기 실시예 34-(4)에서 얻은 3-[3-(피리딘-2-일)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.08g, 0.30mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.04g, 26%)을 얻었다.
MS (m/z): 516[M+H]
(6) ((1R)-3-메틸-1-(3-(3-(피리딘-2-일)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00267
상기 (5)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(3-(피리딘-2-일)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.04g, 0.078mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.021g, 71%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 8.63-8.62 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.05-8.04 (m, 1H), 7.35-7.89 (m, 2H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 5.43-5.40 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 2.87-2.85 (m, 1H), 1.66-1.63 (m, 1H), 1.40-1.33 (m, 2H), 0.90-0.88 (dd, 6H)
MS (m/z): 382[M+H], 364[M-OH]
실시예 35: ((1R)-1-(5-벤질-3-(5'-클로로-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 3-브로모-벤즈알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00268
3-브로모-벤즈알데하이드(1.85g, 10.0mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(2.03g, 100%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ 8.08 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.56~7.24 (4H, m)
(2) 메틸 5-벤질-3-(3-브로모페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00269
상기 (1)에서 얻은 3-브로모-벤즈알데하이드 옥심(0.60g, 3.0mmol)과 제조예 6-(1)에서 얻은 메틸 2-벤질아크릴레이트(0.58 g, 3.3 mmol)를 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.01g, 90%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.70 (1H, s), 7.52~7.10 (8H, m), 3.79 (3H, s), 3.73 (1H, d), 3.39 (1H, d), 3,29~3.22 (2H, m)
MS (m/z): 374[M+H]
(3) 메틸 5-벤질-3-(5'-클로로-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00270
상기 (2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(3-브로모페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.154g, 0.412mmol), 5-클로로-2-메톡시페닐보론산(0.093g, 0.499mmol), 포타슘카보네이트(0.29g, 2.06mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로 착화물(0.034g, 0.042mmol)을 1,4-디옥산(10ml)과 물(1ml)에 섞은 후 80 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류시키고 남은 여액을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.189 g, 100 %)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.67 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.42~7.24 (8H, m), 6.89 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.77 (3H, s), 3.41~3.27 (3H, m)
MS (m/z): 436[M+H]
(4) 5-벤질-3-[3-(5-클로로-2-메톡시페닐)페닐]-N-[(1R)-3-메틸-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라트리사이클로[6.1.1.02,6]데칸-4-일]부틸]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00271
상기 (3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(5'-클로로-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.189g, 0.434mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.163g, 49%, 2단계)을 얻었다
MS (m/z): 669[M+H]
(5) ((1R)-1-(5-벤질-3-(5'-클로로-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00272
상기 (4)에서 얻은 5-벤질-3-[3-(5-클로로-2-메톡시페닐)페닐]-N-[(1R)-3-메틸-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라트리사이클로[6.1.1.02,6]데칸-4-일]부틸]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복스아마이드 (0.119g, 0.180mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.069g, 72%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.79~6.91 (12H, m), 3.84-3,74 (4H, m), 3.53-3.26 (3H, m), 3.07~2.54 (1H, m), 1.42~0.83 (9H, m)
MS (m/z): 535[M+H]
실시예 36: ((1R)-1-(5-벤질-3-(3-(이소퀴놀린-1-일)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00273
(2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(3-브로모페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.655g, 1.75mmol), 비스피나콜라토디보레인(0.889g, 3.50mmol), 포타슘아세테이트(0.689g, 7.02mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로 착화물(0.143g, 0.175mmol)을 디메틸아세트아마이드(15ml)와 섞은 후 80 ℃ 에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류시키고 남은 여액을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.733g, 100%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.92~7.84 (3H, m), 7.39 (1H, t), 7.34~7.26 (5H, m), 3.86 (1H, d), 3.82 (3H, s), 3.45~3.31 (3H, m), 1.38 (12H, s)
(2) 메틸 5-벤질-3-[3-(이소퀴놀린-1-일)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00274
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.142g, 0.337mmol)와 1-브로모이소퀴놀린을 사용하여 실시예 35-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물 (0.101 g, 71%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.60 (1H, d), 8.02~7.53 (9H, m), 7.29~7.25 (5H, m), 3.82 (1H, d), 3.78 (3H, s), 3.41~3.27 (3H, m)
(3) 5-벤질-3-(3-(이소퀴놀린-1-일)페닐)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00275
상기 (2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-[3-(이소퀴놀린-1-일)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.101g, 0.239mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.076g, 48%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 656[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-(3-(이소퀴놀린-1-일)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00276
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-(3-(이소퀴놀린-1-일)페닐)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.076g, 0.239mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.040g, 66%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 8.48~8.47 (1H, m), 7.99~7.61 (9H, m), 7.33~7.22 (5H, m), 3.88~3.83 (1H, m), 3.67~3.59 (1H, m), 3.41 (1H, d), 3.29-3.26 (4H, m), 2.76-2.69 (1H, m), 1.41~1.06 (3H, m), 0.80~0.76 (6H, m)
MS (m/z): 522[M+H]
실시예 37: ((1R)-3-메틸-1-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 3-트리플루오로메톡시-벤즈알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00277
3-트리플루오로메톡시-벤즈알데하이드(0.5g, 2.63mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.54g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 206[M+H]
(2) 에틸 3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00278
상기 (1)에서 얻은 3-트리플루오로메톡시-벤즈알데하이드 옥심(0.54g, 2.63mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.63g 79%)을 얻었다.
MS (m/z): 304[M+H]
(3) 3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00279
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.63g, 2.08mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.57g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 276[M+H]
(4) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00280
상기 (3)에서 얻은 3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.07g, 0.25mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.11g, 83%)을 얻었다.
MS (m/z): 523[M+H]
(5) ((1R)-3-메틸-1-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00281
상기 (4)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.11g, 0.21mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.065g, 80%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 7.68-7.64 (m, 2H), 7.56-7.53 (t, 1H), 7.38-7.37 (d, 1H), 5.41-5.37 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 2.88-2.84 (m, 1H), 1.65-1.61 (m, 1H), 1.39-1.34 (m, 2H), 0.89-0.88 (dd, 6H)
MS (m/z): 389[M+H], 371[M-OH]
실시예 38: ((1R)-3-메틸-1-(3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 4-트리플루오로메톡시-벤즈알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00282
4-트리플루오로메톡시-벤즈알데하이드(0.93g, 4.9mmol)를 사용하여 제조예 6-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.0g, quant.)을 얻었다.
MS (m/z): 206[M+H]
(2) 에틸 3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00283
상기 (1)에서 얻은 4-트리플루오로메톡시-벤즈알데하이드 옥심(1.0g, 4.9mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.94g, 64%)을 얻었다.
MS (m/z): 304[M+H]
(3) 3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00284
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.94g, 3.1mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.77g, 90%)을 얻었다.
MS (m/z): 276[M+H]
(4) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00285
상기 (3)에서 얻은 3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.099g, 0.36mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.10g, 54%)을 얻었다.
MS (m/z): 523[M+H]
(5) ((1R)-3-메틸-1-(3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00286
상기 (4)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.10g, 0.19mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.014g, 19%)을 얻었다.
MS (m/z): 389[M+H], 371[M-OH]
실시예 39: ((1R)-3-메틸-1-(3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 2-트리플루오로메톡시-벤즈알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00287
2-트리플루오로메톡시-벤즈알데하이드(0.50g, 2.6mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.54g, quant.)을 얻었다.
MS (m/z): 206[M+H]
(2) 에틸 3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00288
상기 (1)에서 얻은 2-트리플루오로메톡시-벤즈알데하이드 옥심(0.54g, 2.6mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.60g, 75%)을 얻었다.
MS (m/z): 304[M+H]
(3) 3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00289
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.60g, 2.0mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.55g, quant.)을 얻었다.
MS (m/z): 276[M+H]
(4) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00290
상기 (3)에서 얻은 3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.091g, 0.33mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.12g, 69%)을 얻었다.
MS (m/z): 523[M+H]
(5) ((1R)-3-메틸-1-(3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00291
상기 (4)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.12g, 0.23mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.063g, 71%)을 얻었다.
MS (m/z): 389[M+H], 371[M-OH]
실시예 40: ((1R)-3-메틸-1-(3-(3-페녹시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 3-페녹시-벤즈알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00292
3-페녹시-벤즈알데하이드(0.3g, 1.51mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.32g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 214[M+H]
(2) 에틸 3-(3-페녹시페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00293
상기 (1)에서 얻은 3-페녹시-벤즈알데하이드 옥심(0.32g, 1.51mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.44g 93%)을 얻었다.
MS (m/z): 312[M+H]
(3) 3-(3-페녹시페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00294
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-(3-페녹시페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.44g, 1.41mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.4g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 284[M+H]
(4) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(3-페녹시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00295
상기 (3)에서 얻은 3-(3-페녹시페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.08g, 0.28mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.12g, 80%)을 얻었다.
MS (m/z): 531[M+H]
(5) ((1R)-3-메틸-1-(3-(3-페녹시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00296
상기 (4)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(3-페녹시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.12g, 0.23mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.055g, 61%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 7.43-7.32 (m, 5H), 7.15-7.00 (m, 5H), 5.36-5.33 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.64-3.85 (m, 1H), 2.86-2.83 (m, 1H), 1.64-1.61 (m, 1H), 1.38-1.27 (m, 2H), 0.89-0.88 (dd, 6H)
MS (m/z): 397[M+H], 379[M-OH]
실시예 41: ((1R)-3-메틸-1-(3-(3-(피리딘-2-일옥시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5), (6)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 3-(피리딘-2-일옥시)-벤즈알데하이드의 제조
Figure pat00297
EP1688138A1에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 3-(피리딘-2-일옥시)-벤즈알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00298
상기 (1)에서 얻은 3-(피리딘-2-일옥시)-벤즈알데하이드(0.21g, 1.05mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.23g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 215[M+H]
(3) 에틸 3-[3-(피리딘-2-일옥시)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트
Figure pat00299
상기 (2)에서 얻은 3-(피리딘-2-일옥시)-벤즈알데하이드 옥심(0.23g, 1.07mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.3g, 89%)을 얻었다.
MS (m/z): 313[M+H]
(4) 3-[3-(피리딘-2-일옥시)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산
Figure pat00300
상기 (3)에서 얻은 에틸 3-[3-(피리딘-2-일옥시)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.3g, 0.96mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.27g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 285[M+H]
(5) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(3-(피리딘-2-일옥시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
상기 (4)에서 얻은 3-[3-(피리딘-2-일옥시)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.09g, 0.32mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.1g, 59%)을 얻었다.
MS (m/z): 532[M+H]
(6) ((1R)-3-메틸-1-(3-(3-(피리딘-2-일옥시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00301
상기 (5)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(3-(피리딘-2-일옥시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.1g, 0.19mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.046g, 62%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 8.12-8.11 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.21-7.19 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 1H), 5.38-5.35 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 1H), 2.86-2.82 (m, 1H), 1.65-1.61 (m, 1H), 1.38-1.32 (m, 2H), 0.90-0.88 (dd, 6H)
MS (m/z): 398[M+H], 380[M-OH]
실시예 42: ((1R)-3-메틸-1-(3-(4-(피리딘-2-일옥시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 실시예 42-(1), (2), (3), (4), (5), (6)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 3-(피리딘-2-일옥시)-벤즈알데하이드의 제조
Figure pat00302
Synlett, 2008, #2 pp. 221-224에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 3-(피리딘-2-일옥시)-벤즈알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00303
상기 실시예 42-(1)에서 얻은 3-(피리딘-2-일옥시)-벤즈알데하이드(0.18g, 0.90mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.19g, 98%)을 얻었다.
MS (m/z): 215[M+H]
(3) 에틸 3-[4-(피리딘-2-일옥시)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00304
상기 실시예 42-(2)에서 얻은 3-(피리딘-2-일옥시)-벤즈알데하이드 옥심(0.19g, 0.89mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.23g, 83%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.21-8.19 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 3H), 7.20-7.18 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 2H), 5.19-5.15 (m, 1H), 4.31-4.19 (q, 2H), 3.70-3.58 (m, 2H), 1.35-1.31 (t, 3H)
MS (m/z): 313[M+H]
(4) 3-[4-(피리딘-2-일옥시)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00305
상기 실시예 42-(3)에서 얻은 에틸 3-[4-(피리딘-2-일옥시)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.23g, 0.74mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.2g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 284[M+H]
(5) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(4-(피리딘-2-일옥시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00306
상기 (4)에서 얻은 3-[4-(피리딘-2-일옥시)페닐]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.09g, 0.32mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.11g, 65%)을 얻었다.
MS (m/z): 532[M+H]
(6) ((1R)-3-메틸-1-(3-(4-(피리딘-2-일옥시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00307
상기 (5)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(4-(피리딘-2-일옥시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.11g, 0.21mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.054g, 65%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 8.15-8..14 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 3H), 7.02-7.00 (d, 1H), 5.38-5.35 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 1H), 1.39-1.33 (m, 2H), 0.90-0.88 (dd, 6H)
MS (m/z): 398[M+H], 380[M-OH]
실시예 43: ((1R)-3-메틸-1-(3-(3-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5), (6)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 3-(피리딘-2-일메톡시)-벤즈알데하이드의 제조
Figure pat00308
WO2007105904A1의 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 3-(피리딘-2-일메톡시)-벤즈알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00309
상기 (1)에서 얻은 3-(피리딘-2-일메톡시)-벤즈알데하이드(0.66g, 3.10mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.71g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 229[M+H]
(3) 에틸 3-{3-[(피리딘-2-일)메톡시]페닐}-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00310
상기 (2)에서 얻은 3-(피리딘-2-일메톡시)-벤즈알데하이드 옥심(0.71g, 3.11mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.9g, 89%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.62-8.61 (d, 1H), 7.74-7.50 (m, 1H), 7.36-7.35 (d, 1H), 7.33-7.24 (m, 4H), 7.07-7.05 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.23-5.14 (m, 1H), 4.31-4.24 (q, 2H), 3.67-3.56 (m, 2H), 1.35-1.31 (t, 3H)
MS (m/z): 327[M+H]
(4) 3-{3-[(피리딘-2-일)메톡시]페닐}-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00311
상기 (3)에서 얻은 에틸 3-{3-[(피리딘-2-일)메톡시]페닐}-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.9g, 2.76mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.82g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 299[M+H]
(5) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(3-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00312
상기 (4)에서 얻은 3-{3-[(피리딘-2-일)메톡시]페닐}-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.08g, 0.27mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.05g, 34%)을 얻었다.
MS (m/z): 546[M+H]
(6) ((1R)-3-메틸-1-(3-(3-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00313
상기 (5)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(3-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.05g, 0.092mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.031g, 82%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 8.54-8.53 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.61-7.59 (d, 1H), 7.38-7.28 (m, 4H), 7.13-7.12 (m, 1H), 5.37-5.33 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 2.85-2.82 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 1H), 1.39-1.32 (m, 2H), 0.90-0.87 (dd, 6H)
MS (m/z): 412[M+H], 394[M-OH]
실시예 44: ((1R)-3-메틸-1-(3-(4-페녹시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 4-페녹시-벤즈알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00314
4-페녹시-벤즈알데하이드(0.35g, 1.8mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.38g, quant.)을 얻었다.
MS (m/z): 214[M+H]
(2) 에틸 3-(4-페녹시페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00315
상기 (1)에서 얻은 4-페녹시-벤즈알데하이드 옥심(0.38g, 1.8mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.38g 69%)을 얻었다.
MS (m/z): 312[M+H]
(3) 3-(4-페녹시페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00316
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-(4-페녹시페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.38g, 1.2mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.32g, 94%)을 얻었다.
MS (m/z): 284[M+H]
(4) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(4-페녹시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00317
상기 (3)에서 얻은 3-(4-페녹시페닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.098g, 0.35mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.079g, 43%)을 얻었다.
MS (m/z): 531[M+H]
(5) ((1R)-3-메틸-1-(3-(4-페녹시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00318
상기 (4)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(4-페녹시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.079g, 0.15mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.018g, 31%)을 얻었다.
MS (m/z): 397[M+H], 379[M-OH]
실시예 45: ((1R)-1-(5-벤질-3-(((2,5-디클로로벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 1,4-디클로로-2-((2,2-디에톡시에톡시)메틸)벤젠의 제조
Figure pat00319
2,2-디에톡시에탄올(0.268g, 2.0mmol)을 테크라하이드로퓨란(8ml)에 녹인 후 0 ℃에서 소듐하이드라이드(0.088g, 2.2mmol)를 가한 후 30분 동안 교반 후 2,5-디클로로벤질브로마이드(0.48g, 2.0mmol)를 첨가한 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(20ml)을 첨가하여 반응을 종료시키고 디클로로메탄(20ml)로 2번 추출하였다. 추출된 유기층은 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.416g, 71%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (500MHz, CDCl3); δ 7.52 (1H, d), 7.26~7.24 (1H, m), 7.19~7.17 (1H, m), 4.70 (1H, t), 4.63 (2H, s), 3.76~3.70 (2H, m), 3.62~3.56 (4H, m), 1.24 (6H, t)
(2) 2-((2,5-디클로로벤질)옥시)아세트알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00320
상기 (1)에서 얻은 1,4-디클로로-2-((2,2-디에톡시에톡시)메틸)벤젠 (0.409g, 1.39mmol)을 메탄올(10ml)에 녹이고 50% 하이드록시아민 수용액(0.26ml, 4.24mmol)과 6N 염산 용액(0.80ml, 4.80mmol)을 가한 후 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 소듐 바이카보네이트 수용액으로 중화시킨 후 메탄올을 감압 증류하여 제거하고 여액을 디클로로메탄(20ml)으로 3회 추출하였다. 추출된 유기층은 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.294 g, 90%)을 얻었다.
MS (m/z): 234[M+H]
(3) 메틸 5-벤질-3-(((2,5-디클로로벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00321
상기 과정 (2)에서 얻은 ((2,5-디클로로-벤질옥시)-아세트알데하이드 옥심(0.130g, 0.56mmol) 제조예 6-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.173 g, 76%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.31~7.17 (8H, m), 4.34~4.15 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.41 (2H, dd), 3.09 (2H, dd)
MS (m/z): 408[M+H]
(4) 5-벤질-3-(((2,5-디클로로벤질)옥시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00322
상기 (3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(((2,5-디클로로벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.173g, 0.424mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.135g, 79%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 641[M+H]
(5) ((1R)-1-(5-벤질-3-(((2,5-디클로로벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00323
상기 (4)에서 얻은 5-벤질-3-(((2,5-디클로로벤질)옥시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.135g, 0.21mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.076g, 71%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.41~7.18 (8H, m), 4.48~4.23 (4H, m), 3.47~3.14 (4H, m), 2.77~2.70 (1H, m), 1.49~1.06 (3H, m), 0.83~0.78 (6H, m)
MS (m/z): 507[M+H], 489[M-OH]
실시예 46: ((1R)-1-(5-벤질-3-(((2-메틸티아졸-4-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) (2,2-디에톡시-에톡시메틸)-2-메틸-티아졸의 제조
Figure pat00324
4-클로로메틸-2-메틸-티아졸(0.296g, 2.0mmol)을 사용하여 실시예 45-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.396g, 81%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (500MHz, CDCl3); δ 7.06 (1H, s), 4.67 (1H, t), 4.65 (2H, s), 3.72~3.66 (2H, m), 3.59~3.55 (m, 4H), 2.69 (3H, s), 1.22 (6H, t)
(2) (2-메틸-티아졸-4-일메콕시)-아세트알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00325
상기 (1)에서 얻은 (2,2-디에톡시-에톡시메틸)-2-메틸-티아졸(0.396g, 1.61mmol)을 사용하여 실시예 45-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.267g, 89%)을 얻었다.
(3) 메틸 5-벤질-3-(((2-메틸티아졸-4-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00326
상기 (2)에서 얻은 (2-메틸-티아졸-4-일메콕시)-아세트알데하이드 옥심(0.131g, 0.70mmol)을 사용하여 제조예 6-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.104 g, 41%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.28~7.22 (5H, m), 6.95 (1H, s), 4.32~4.26 (2H, dd), 4.23~4.13 (2H, dd), 3.77 (3H, s), 3.44 (1H, d), 3.33 (1H, d), 3.13 (1H, d), 3.05 (1H, d), 2.69 (3H, s)
MS (m/z): 361[M+H]
(4) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(((2-메틸티아졸-4-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00327
상기 (3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(((2-메틸티아졸-4-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.104g, 0.289mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.063g, 41%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 594[M+H]
(5) ((1R)-1-(5-벤질-3-(((2-메틸티아졸-4-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00328
상기 과정 (4)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(((2-메틸티아졸-4-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.063g, 0.106mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.028g, 58%)을 얻었다..
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.17~7.11 (6H, m), 4.42 (2H, dd), 4.22 (2H, dd), 3.43 (1H, d), 3.33~3.22 (2H, m), 3.16 (1H, d), 1.41~1.03 (3H, m), 0.79 (6H, dd)
MS (m/z): 460[M+H], 442[M-OH]
실시예 47: ((1R)-1-(5-벤질-3-(((6-메틸피리딘-2-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 2-(2,2-디에톡시-에톡시메틸)-6-메틸-피리딘의 제조
Figure pat00329
2-클로로메틸-6-메틸-피리딘(0.283g, 2.0mmol)을 사용하여 실시예 45-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.292g, 61%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (500MHz, CDCl3); δ 7.57 (1H, t), 7.26 (1H, d), 7.03 (1H, d), 4.70 (1H, t), 4.66 (2H, s), 3.74~3.68 (2H, m), 3.60~3.55 (4H, m), 2.52 (3H, s), 1.22 (6H, t)
(2) (6-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-아세트알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00330
상기 (1)에서 얻은 2-(2,2-디에톡시-에톡시메틸)-6-메틸-피리딘(0.29 g, 1.2 mmol)을 사용하여 제조예 6-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.189g, 86%)을 얻었다.
MS (m/z): 181[M+H]
(3) 메틸 5-벤질-3-(((6-메틸피리딘-2-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00331
상기 (2)에서 얻은 (6-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-아세트알데하이드 옥심(0.104g, 0.58mmol)을 사용하여 실시예 45-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.073g, 36%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.54 (1H, t), 7.25~7.21 (5H, m), 7.06 (1H, m), 7.03 (1H, d), 4.37 (2H, dd), 4.20 (2H, dd), 3.75 (3H, s), 3.46 (1H, d), 3.30 (1H, d), 3.13 (1H, d), 3.05 (1H, d), 2.51 (3H, s)
MS (m/z): 355[M+H]
(4) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(((6-메틸피리딘-2-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00332
상기 (3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(((6-메틸피리딘-2-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.073g, 0.21mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.06 g, 56%, 2단계)을 얻었다
MS (m/z): 588[M+H]
(5) ((1R)-1-(5-벤질-3-(((6-메틸피리딘-2-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00333
상기 (4)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(((6-메틸피리딘-2-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.068g, 0.116mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.014g, 27%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.74 (1H, dd), 7.29~7.22 (5H, m), 4.46 (2H, dd), 4.32 (2H, dd), 3.50 (1H, d), 3.37~3.28 (2H, m), 3.20 (1H, d), 2.73 (1H, t), 1.46~1.10 (3H, m), 0.83 (6H, dd)
MS (m/z): 454[M+H], 436[M-OH]
실시예 48: ((1R)-1-(5-벤질-3-(((5-메틸피라진-2-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 2-(2,2-디에톡시-에톡시메틸)-5-메틸-피라진의 제조
Figure pat00334
2-클로로메틸-5-메틸-피라진(0.143g, 1.0mmol)을 사용하여 실시예 45-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.168g, 70%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (500MHz, CDCl3); δ 8.59(1H, s), 8.38 (1H, s), 4.70 (2H, s), 4.69 (1H, t), 3.74~3.68 (2H, m), 3.62~3.54 (4H, m), 2.55 (3H, s), 1.22 (6H, t)
(2) (5-메틸-피라진-2-일-메톡시)-아세트알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00335
상기 (1)에서 얻은 2-(2,2-디에톡시-에톡시메틸)-5-메틸-피라진(0.168g, 0.70mmol)을 사용하여 실시예 45-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.112g, 88%)을 얻었다.
MS (m/z): 182[M+H]
(3) 메틸 5-벤질-3-(((5-메틸피라진-2-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00336
상기 (2)에서 얻은 (5-메틸-피라진-2-일-메톡시)-아세트알데하이드 옥심(0.112g, 0.62mmol)을 사용하여 제조예 6-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.079g, 36%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 8.40 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.25~7.17 (5H, m), 4.37 (1H, d), 4.26 (2H, d), 4.18 (1H, d), 3.77 (3H, s), 3.44 (1H, d), 3.33 (1H, d), 3.11 (1H, d), 3.04 (1H, d), 2.55 (3H, s)
MS (m/z): 356[M+H]
(4) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(((5-메틸피라진-2-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00337
상기 (3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(((5-메틸피라진-2-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.079g, 0.22mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.071g, 54%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 589[M+H]
(5) ((1R)-1-(5-벤질-3-(((5-메틸피라진-2-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00338
상기 (4)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(((5-메틸피라진-2-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.071g, 0.121mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.014g, 26%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 8.47 (2H, s), 7.28~7.19 (5H, m), 4.50 (2H, dd), 4.31 (2H, dd), 3.46 (1H, d), 3.33~3.25 (2H, m), 3.17 (1H, d), 2.69 (1H, t), 1.43~1.05 (3H, m), 0.80 (6H, dd)
MS (m/z): 437 [M-OH]
실시예 49: ((1R)-1-(5-벤질-3-((이소퀴놀린-1-일메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 클로로-아세트알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00339
50% 클로로아세트알데하이드 수용액(2.4g, 15.3mmol)과 50% 하이드록시아민 수용액(1.2g, 18.2mmol)을 사용하여 제조예 1-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.650 g, 45%)을 얻었다.
(2) 메틸 5-벤질-3-(클로로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00340
상기 (1)에서 얻은 클로로-아세트알데하이드 옥심(0.281g, 3.00mmol)을 사용하여 제조예 6-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.351g, 66%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.29~7.22 (5H, m), 4.13 (2H, dd), 3.78 (3H, s), 3.47 (1H, d), 3.32 (1H, d), 3.17 (1H, d), 3.07 (1H, d)
(3) 메틸 5-벤질-3-((이소퀴놀린-1-일메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00341
이소퀴놀린-1-일-메탄올(0.064g, 0.40mmol)을 테트라하이드로퓨란(4ml)에 녹인 후 소듐하이드라이드(0.040g, 1.00mmol)를 첨가한 후 상온에서 30분간 교반 한다. 이 용액에 상기 (2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(클로로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.11 g, 0.44mmol)를 테트라하이드로퓨란(2ml)에 녹인 용액과 테트라부틸암모늄아이오다이드(0.030g, 0.08mmol)를 순차적으로 첨가하고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물에 물(10ml)을 첨가한 후 디클로메탄(10ml)으로 3번 추출하였다. 추출된 유기층은 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.042 g, 27%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 8.46 (1H, d), 8.18 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.76 (1H, t), 7.71 (1H, d), 7.66 (1H, t), 7.28~7.16 (5H, m), 5.01 (1H, d), 4.90 (1H, d), 4.23 (2H, dd), 3.72 (3H, s), 3.38~3.02 (4H, m)
MS (m/z): 391[M+H]
(4) 5-벤질-3-((이소퀴놀린-1-일메톡시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00342
상기 (3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((이소퀴놀린-1-일메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.042g, 0.112mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.043g, 58%, 2단계)을 얻었다
(5) ((1R)-1-(5-벤질-3-((이소퀴놀린-1-일메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00343
상기 (4)에서 얻은 5-벤질-3-((이소퀴놀린-1-일메톡시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.043g, 0.069mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물 (0.023 g, 68%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 8.38 (1H, d), 8.30 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.80~7.78 (2H, m), 7.70 (1H, t), 7.24~7.15 (5H, m), 5.08 (1H, d), 4.99 (1H, d), 4.34~4.28 (2H, m), 3.41~3.17 (3H, m), 3.08 (1H, d), 2.63 (1H, t), 1.38~1.03 (3H, m), 0.76 (6H, dd)
MS (m/z): 490[M+H], 472[M-OH]
실시예 50: ((1R)-1-(5-벤질-3-(((5-클로로-2-메틸티아졸-4-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-클로로-4-(2,2-디에톡시-에톡시메틸)-2-메틸-티아졸의 제조
Figure pat00344
5-클로로-4-클로로메틸-2-메틸티아졸(0.362g, 1.99mmol)을 사용하여 실시예 45-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.352g, 63%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (500MHz, CDCl3); δ 4.67 (1H, t), 4.60 (2H, s), 3.72~3.66 (2H, m), 3.59~3.53 (4H, m), 2.63 (3H, s), 1.21 (6H, t)
(2) (5-클로로-2-메틸-티아졸-5-일-메톡시)-아세트알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00345
상기 (1)에서 얻은 5-클로로-4-(2,2-디에톡시-에톡시메틸)-2-메틸-티아졸(0.352g, 1.26mmol)을 사용하여 실시예 45-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.209g, 75%)을 얻었다.
(3) 메틸 5-벤질-3-(((5-클로로-2-메틸티아졸-4-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00346
상기 (2)에서 얻은 (5-클로로-2-메틸-티아졸-5-일-메톡시)-아세트알데하이드 옥심(0.209g, 0.95mmol)을 사용하여 제조예 6-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.264g, 70%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.25~7.18 (5H, m), 4.28 (2H, dd), 4.16 (2H, dd), 3.72 (3H, s), 3.43 (1H, d), 3.27 (1H, d), 3.13 (1H, d), 3.05 (1H, d), 2.59 (3H, s)
(4) 5-벤질-3-(((5-클로로-2-메틸티아졸-4-일)메톡시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00347
상기 (3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(((5-클로로-2-메틸티아졸-4-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.264g, 0.67mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.217g, 64%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 628[M+H]
(5) ((1R)-1-(5-벤질-3-(((5-클로로-2-메틸티아졸-4-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00348
상기 (4)에서 얻은 5-벤질-3-(((5-클로로-2-메틸티아졸-4-일)메톡시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.21 g, 0.34 mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.057 g, 33%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.28~7.21 (5H, m), 4.43 (2H, dd), 4.23 (2H, dd), 3.42 (1H, d), 3.32~3.22 (2H, m), 3.16 (1H, d), 2.66 (1H, t), 2.62 (3H, s), 1.41~1.03 (3H, m), 0.79 (6H, dd)
MS (m/z): 476[M-OH]
실시예 51: ((1R)-1-(5-벤질-3-(((2,4-디메틸티아졸-5-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-(2,2-디에톡시-에톡시메틸)-2,4-디메틸-티아졸의 제조
Figure pat00349
5-클로로메틸-2,4-디메틸-티아졸(0.264g, 1.63mmol)을 사용하여 실시예 45-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.162g, 38%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (500MHz, CDCl3); δ 4.60 (2H, s), 4.52 (1H, t), 3.75~3.66 (2H, m), 3.56~3.51 (4H, m), 2.60 (3H, s), 2. 42, (3H, s), 1.20 (6H, t)
(2) (2,4-디메틸-티아졸-5-일-메톡시)-아세트알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00350
상기 (1)에서 얻은 5-(2,2-디에톡시-에톡시메틸)-2,4-디메틸-티아졸(0.162g, 0.625mmol)을 사용하여 실시예 45-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.055g, 44%)을 얻었다.
(3) 메틸 5-벤질-3-(((2,4-디메틸티아졸-5-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00351
상기 (2)에서 얻은 (2,4-디메틸-티아졸-5-일-메톡시)-아세트알데하이드 옥심(0.055g, 0.275mmol)을 사용하여 제조예 6-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.040g, 36%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.27~7.21 (5H, m), 4.24 (2H, s), 4.07 (2H, dd), 3.76 (3H, s), 3.39 (1H, d), 3.32 (1H, d), 3.11 (1H, d), 2.99 (1H, d), 2.61 (3H, s), 2.27 (3H, s)
MS (m/z): 375[M+H]
(4) 5-벤질-3-(((2,4-디메틸티아졸-5-일)메톡시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00352
상기 (3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(((2,4-디메틸티아졸-5-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.040g, 0.107mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.055g, 85%, 2단계)을 얻었다
(5) 5-벤질-3-(2,4-디메틸-티아졸-5-일-메톡시메틸)-4,5-디하이드로-이소옥사졸-5-카복실 산 ((R)-1-보로닉산-3-메틸-부틸)-아마이드의 제조
Figure pat00353
상기 (4)에서 얻은 5-벤질-3-(((2,4-디메틸티아졸-5-일)메톡시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.055g, 0.091mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.013g, 30%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.27~7.21 (5H, m), 4.47 (2H, s), 4.16 (2H, dd), 3.40 (1H, d), 3.32~3.20 (2H, m), 3.15 (1H, d), 2.68 (1H, t), 2.61 (3H, s), 2.27 (3H, s), 1.42~1.05 (3H, m), 0.80 (6H, dd)
MS (m/z): 456[M-OH]
실시예 52: ((1R)-1-(5-벤질-3-(((3-브로모벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 1-브로모-3-(2,2-디에톡시-에톡시메틸)-벤젠의 제조
Figure pat00354
3-브로모-벤질브로마이드(1.00g, 4.0mmol)를 사용하여 실시예 45-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.841g, 69 %)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ 7.55 (1H, s), 7.45 (1H, dd), 7.31~7.23 (2H, m), 4.71 (1H, t), 4.60 (2H, s), 3.78~3.71 (2H, m), 3.65~3.55 (4H, m), 1.25 (6H, t)
(2) (3-브로모-벤질옥시)-아세트알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00355
상기 (1)에서 얻은 1-브로모-3-(2,2-디에톡시-에톡시메틸)-벤젠(0.841g, 2.77mmol)을 사용하여 실시예 45-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.647g, 96%)을 얻었다.
(3) 메틸 5-벤질-3-(((3-브로모벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00356
상기 과정 (2)에서 얻은 (3-브로모-벤질옥시)-아세트알데하이드 옥심(0.647g, 2.65mmol)을 사용하여 제조예 6-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.641g, 58%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.42 (1H, d), 7.36 (1H, s), 7.29~7.19 (6H, m), 7.12 (1H, d), 4.18~4.07 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.39 (2H, dd), 3.07 (2H, dd)
(4) 5-벤질-3-(((3-브로모벤질)옥시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00357
상기 (3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(((3-브로모벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.059g, 0.14mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.050g, 54%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 651, 653 [M+H]
(5) ((1R)-1-(5-벤질-3-(((3-브로모벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00358
상기 (4)에서 얻은 5-벤질-3-(((3-브로모벤질)옥시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.050g, 0.077mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.016g, 40%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CD3OD); δ 7.44 (1H, s), 7.43 (1H, d), 7.28~7.19 (7H, m), 4.33 (2H, dd), 4.20 (2H, dd), 3.42 (1H, d), 3.33~3.28 (1H, m), 3.23 (1H, d), 3.16 (1H, d), 2.69 (1H, dd), 1.44~1.04 (3H, m), 0.80 (6H, dd),
MS (m/z): 540, 542 (M+Na), 499, 501 [M-OH]
실시예 53: ((1R)-1-(5-벤질-3-(((6-브로모피리딘-2-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 2-브로모-6-(2,2-디에톡시-에톡시메틸)-피리딘의 제조
Figure pat00359
2-브로모-6-클로로메틸-피리딘(0.191g, 0.925mmol)을 사용하여 실시예 45-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.196g, 81%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ 7.60~7.35 (3H, m), 4.72 (1H, t), 4.69 (2H, s), 3.81~3.67 (2H, m), 3.64~3.56 (4H, m), 1.24 (6H, t)
(2) (6-브로모-피리딘-2-일메톡시)-아세트알데하이드 옥심의 제조
Figure pat00360
상기 (1)에서 얻은 2-브로모-6-(2,2-디에톡시-에톡시메틸)-피리딘(0.196g, 0.644mmol)을 사용하여 실시예 45-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.125g, 79%)을 얻었다.
(3) 메틸 5-벤질-3-(((6-브로모피리딘-2-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00361
상기 (2)에서 얻은 (6-브로모-피리딘-2-일메톡시)-아세트알데하이드 옥심(0.125g, 0.51mmol)을 사용하여 제조예 6-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물 (0.125g, 58%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.58 (1H, t), 7.43 (1H, d), 7.30~7.24 (6H, m), 4.39 (2H, dd), 4.25 (2H, dd), 3.83 (3H, s), 3.45 (2H, dd), 3.14 (2H, dd)
(4) 5-벤질-3-(((6-브로모피리딘-2-일)메톡시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00362
상기 (3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(((6-브로모피리딘-2-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.052g, 0.124mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.039g, 49%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 652, 654 [M+H]
(5) ((1R)-1-(5-벤질-3-(((6-브로모피리딘-2-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00363
상기 (4)에서 얻은 5-벤질-3-(((6-브로모피리딘-2-일)메톡시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.039g, 0.06 mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.014g, 45%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CD3OD); δ 7.73 (1H, t), 7.53 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.32~7.22 (5H, m), 4.46 (2H, q), 4.34 (2H, dd), 3.50 (1H, d), 3.37~3,33 (2H, m), 3.21 (1H, d), 2.73 (1H, t), 1.48~1.07 (3H, m), 0.84 (6H, dd),
MS (m/z): 540, 542 (M+Na), 500, 502 [M-OH]
실시예 54: ((1R)-1-(3-(([1,1'-비페닐]-3-일메톡시)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다
(1) 메틸 3-(([1,1'-비페닐]-3-일메톡시)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00364
실시예 52-(3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(((3-브로모벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.095g, 0.227mmol)와 페닐보론산을 사용하여 실시예 35-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.064g, 68%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.65~7.19 (14H, m), 4.34~4.13 (4H, m), 3.83 (3H, s), 3.45 (2H, dd), 3.14 (2H, dd).
MS (m/z): 416 [M+H]
(2) 3-(([1,1'-비페닐]-3-일메톡시)메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00365
상기 (1)에서 얻은 메틸 3-(([1,1'-비페닐]-3-일메톡시)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.064g, 0.154mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.069g, 68%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 649 [M+H]
(3) ((1R)-1-(3-(([1,1'-비페닐]-3-일메톡시)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00366
상기 (2)에서 얻은 3-(([1,1'-비페닐]-3-일메톡시)메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.069g, 0.106mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.019g, 35 %)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CD3OD); δ 7.64~7.24 (14H, m), 4.48~4.22 (4H, m), 3.47 (1H, d), 3.37~3.27 (1H, m), 3.23~3.14 (2H, m), 2.72 (1H, t), 1.47~1.10 (3H, m), 0.82 (6H, dd),
MS (m/z): 537 (M+Na), 497 [M-OH]
실시예 55: [(1R)-1-[[5-벤질-3-[(6-페닐-2-피리딜)메톡시메틸]-4H-1,2-옥사졸-5-카보닐]아미노]-3-메틸-부틸]보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다
(1) 메틸 5-벤질-3-(((6-페닐피리딘-2-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00367
실시예 53-(3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(((6-브로모피리딘-2-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.076g, 0.181mmol)와 페닐보론산을 사용하여 실시예 35-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.041g, 54%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.04 (2H, dd), 7.79 (1H, t), 7.68 (1H, d), 7.53~7.46(3H, m), 7.30~7.13 (6H, m), 4.55 (2H, dd), 4.32 (2H, dd), 3.82 (3H, s), 3.55 (1H, d), 3.39 (1H, d), 3.18 (2H, dd)
MS (m/z): 417 [M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(((6-페닐피리딘-2-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00368
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(((6-페닐피리딘-2-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.041g, 0.098mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.036g, 57%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 650 [M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-(((6-페닐피리딘-2-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00369
상기 (2)에서 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(((6-페닐피리딘-2-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.036g, 0.055mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.015g, 53%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CD3OD); δ 7.99 (2H, dd), 7.89 (1H, t), 7.77 (1H, d), 7.51~7.39 (4H, m), 7.29~7.24 (5H, m), 4.60 (2H, dd), 4.38 (2H, dd), 3.52 (1H, d), 3.37~3.30 (2H, m), 3.20 (1H, d), 2.72 (1H, t), 1.46~1.06 (3H, m), 0.82 (6H, dd),
MS (m/z): 498 [M-OH]
실시예 56: ((1R)-1-(5-벤질-3-(((4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다
(1) 메틸 5-벤질-3-(((4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00370
실시예 52-(3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(((3-브로모벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.076g, 0.182mmol)와 4-메톡시페닐보론산을 사용하여 실시예 35-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.047g, 58 %)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.59~7.41 (5H, m), 7.32~7.21 (6H, m), 7.03 (2H, dd), 4.32 (2H, dd), 4.18 (2H, dd), 3.90 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.51 (1H, d), 3.41 (1H, d), 3.18 (1H, d), 3.10 (1H, d)
MS (m/z): 446 [M+H]
(2) 5-벤질-3-(((4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00371
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(((4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.047g, 0.105mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.043g, 60%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 679 [M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-(((4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00372
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-(((4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.043g, 0.063mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.015g, 44%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CD3OD); δ 7.58~7.39 (5H, m), 7.31~7.23 (6H, m), 7.03 (2H, dd), 4.46 (2H, dd), 4.26 (2H, dd), 3.85 (3H, s), 3.47 (1H, d), 3.37~3.27 (2H, m), 3.20 (1H, d), 2.72 (1H, t), 1.45~1.09 (3H, m), 0.82 (6H, dd)
MS (m/z): 545 [M+H], 527 [M-OH]
실시예 57: ((1R)-1-(5-벤질-3-(((3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-(((3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00373
실시예 52-(3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(((3-브로모벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.072g, 0.172mmol)와 3-메톡시페닐보론산 를 사용하여 실시예 35-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.046g, 60%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.56~7.40 (4H, m), 7.32~7.17 (8H, m), 6.98 (1H, d), 4.31 (2H, dd), 4.20 (2H, dd), 3.92 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.51 (1H, d), 3.39 (1H, d), 3.18 (1H, d), 3.10 (1H, d)
MS (m/z): 446 [M+H]
(2) 5-벤질-3-(((3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00374
상기 (1)에서 메틸 5-벤질-3-(((3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.046g, 0.103mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물 (0.035 g, 50 %, 2 단계)을 얻었다
MS (m/z): 679 [M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-(((3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00375
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-(((3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.035g, 0.052mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.013g, 46%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CD3OD); δ 7.56~7.15 (12H, m), 6.95 (1H, dd), 4.48 (2H, dd), 4.27 (2H, dd), 3.87 (3H, s), 3.47 (1H, d), 3.37~3.23 (2H, m), 3.16 (1H, d), 2.72 (1H, t), 1.45~1.09 (3H, m), 0.82 (6H, dd)
MS (m/z): 545 [M+H], 527 [M-OH]
실시예 58: [(1R)-1-[[5-벤질-3-[[3-(2-메톡시페닐)페닐]메톡시메틸]-4H-1,2-옥사졸-5-카보닐]아미노]-3-메틸-부틸]보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다
(1) 메틸 5-벤질-3-(((2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00376
제조예 9에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(((3-브로모벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.064g, 0.153mmol)와 4-메톡시페닐보론산을 사용하여 실시예 35-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.052g, 76%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.52~7.25 (11H, m), 7.11~7.04 (2H, m), 4.34 (2H, dd), 4.23 (2H, dd), 3.86 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.51 (1H, d), 3.39 (1H, d), 3.19 (1H, d), 3.11 (1H, d)
MS (m/z): 446 [M+H]
(2) 5-벤질-3-(((2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00377
상기 (1)에서 메틸 5-벤질-3-(((2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.052g, 0.117mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.042g, 52%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 679 [M+H]
(3) 5-벤질-3-(2'-메톡시-바이페닐-3-일메톡시메틸)-4,5-디하이드로-이소옥사졸-5-카복실산 ((R)-1-보론산-3-메틸-부틸)-아마이드의 제조
Figure pat00378
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-(((2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.042g, 0.062mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.018g, 53%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CD3OD); δ 7.42~7.24 (11H, m), 7.10~7.03 (2H, m), 4.45 (2H, dd), 4.25 (2H, dd), 3.80 (3H, s), 3.46 (1H, d), 3.37~3.22 (2H, m), 3.15 (1H, d), 2.71 (1H, t), 1.45~1.09 (3H, m), 0.82 (6H, dd)
MS (m/z): 545 [M+H], 527 [M-OH]
실시예 59: ((1R)-1-(3-(벤즈아미도메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-(아미노메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00379
제조예 1에서 얻은 에틸 3-[(tert-부톡시카보닐아미노)메틸]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.67g, 2.46mmol)를 디클로로메탄(10ml)에 녹였다. 4N 염산 1,4-디옥산 용액(5ml, 20mmol)을 0 ℃에서 서서히 가한 후, 상온으로 올리면서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류시킨 후, 디클로로메탄과 헥산으로 고체화했다. 잔류 용매는 감압 증류시킨 후, 감압 건조시켜 표제 화합물(0.48g, 94%)을 얻었다.
MS (m/z): 173 [M+H]
(2) 에틸 3-(벤즈아미도메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00380
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.15g, 0.72mmol)를 디메틸포름아미드(3ml)에 녹였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(0.18g, 0.94mmol), 하이드록시벤조트리아졸(0.13g, 0.94mmol) 그리고 벤조산(0.11g, 0.79mmol)을 순차적으로 가하였다. 디이소프로필에틸아민(0.38ml, 2.16mmol)을 천천히 가한 후, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류시키고 소듐 바이카보네이트 수용액을 넣고 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 추출된 유기층은 브라인으로 씻어준 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.07g, 35%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.82-7.75 (dd, 2H), 7.54-7.40 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 5.06-5.02 (dd, 1H), 4.42-4.41 (d, 2H), 4.29-4.21 (q, 2H), 3.48-3.30 (m, 2H), 1.31-1.28 (t, 3H)
MS (m/z): 277[M+H]
(3) 3-(벤즈아미도메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00381
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-(벤즈아미도메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.07g, 0.26mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.08g, 64%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 496[M+H]
(4) ((1R)-1-(3-(벤즈아미도메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00382
상기 (3)에서 얻은 3-(벤즈아미도메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.08g, 0.16mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.045g, 78%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.81-7.39 (m, 5H), 7.19 (m, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.41-4.30 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.19-2.75 (m, 1H), 1.54-1.34 (m, 3H), 0.89-0.85 (m, 6H)
MS (m/z): 362[M+H], 344[M-OH]
실시예 60: ((1R)-3-메틸-1-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-[(피리딘-2-카보닐아미노)메틸]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00383
실시예 59-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.09g, 0.43mmol))와 피리딘-2-카복실산(0.059g, 0.48mmol)을 사용하여 실시예 59-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.09g, 75%)을 얻었다.
MS (m/z): 278[M+H]
(2) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(피콜린아미도메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00384
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-[(피리딘-2-카보닐아미노)메틸]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.09g, 0.32mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.052g, 47%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 497[M+H], 345[M-C10H15O]
(3) ((1R)-3-메틸-1-(3-((피리딘-2-일아미노)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00385
상기 (2)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-(피콜린아미도메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.077g, 0.16mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.042g, 75%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.55-8.40 (m, 2H), 8.18-8.16 (t, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 5.15-5.09 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 2H), 2.99-2.87 (m, 1H), 1.54-1.25 (m, 3H), 0.87-0.84 (m, 6H)
MS (m/z): 363[M+H], 345[M-OH]
실시예 61: ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-[(이소퀴놀린-1-카보닐아미노)메틸]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00386
실시예 59-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.1g, 0.48mmol)와 이소퀴놀린-1-카복실산(0.083g, 0.53mmol)을 사용하여 실시예 59-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.107g, 68%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 9.54-9.53 (d, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.45-8.44 (d, 1H), 7.85-7.55 (m, 4H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.49-4.47 (m, 2H), 4.24-4.19 (q, 2H), 3.38-3.36 (m, 2H), 1.29-1.26 (t, 3H)
MS (m/z): 328[M+H]
(2) 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00387
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-[(이소퀴놀린-1-카보닐아미노)메틸]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.107g, 0.33mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.116g, 66%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 547[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00388
상기 (2)에서 얻은 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.116g, 0.21mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.065g, 74%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.51-9.46 (m, 1H), 8.68-8.50 (m, 1H), 8.47-8.38 (m, 1H), 7.83-7.60 (m, 4H), 7.50 (m, 1H), 5.12-5.06 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 2H), 3.49-3.39 (m, 2H), 2.98-2.87 (m, 1H), 1.59-1.27 (m, 3H), 0.88-0.82 (m, 6H)
MS (m/z): 413[M+H], 395[M-OH]
실시예 62: ((1R)-3-메틸-1-(3-((퀴놀린-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00389
실시예 59-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.28g, 1.3mmol)와 5-퀴놀린카복실산 (0.25g, 1.5mmol)을 사용하여 실시예 59-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.19g, 45%)을 얻었다.
MS (m/z): 314[M+H]
(2) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((퀴놀린-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00390
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-[(이소퀴놀린-1-카보닐아미노)메틸]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.19g, 0.59mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.092g, 29%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 547[M+H]
(3) ((1R)-3-메틸-1-(3-((퀴놀린-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00391
상기 (2)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((퀴놀린-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.092g, 0.17mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.054g, 77%)을 얻었다.
MS (m/z): 413[M+H], 395[M-OH]
실시예 63: ((1R)-3-메틸-1-(3-((5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-[(테트랄린-5-카보닐아미노)메틸]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00392
실시예 59-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.1g, 0.48mmol)와 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산(0.085g, 0.53mmol)을 사용하여 실시예 59-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.114g, 72%)을 얻었다.
MS (m/z): 331[M+H]
(2) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00393
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-[(테트랄린-5-카보닐아미노)메틸]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.114g,0.35mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.13g, 69%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 550[M+H], 398[M+H]
(3) ((1R)-3-메틸-1-(3-((5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00394
상기 (2)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.13g, 0.24mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.067g, 68%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.14-7.11 (m, 3H), 5.26-5.22 (m, 1H), 4.30-4.23 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 5H), 1.79-1.77 (m, 4H), 1.64-1.62 (m, 1H), 1.37-1.33 (m, 2H), 0.90-0.88 (m, 6H)
MS (m/z): 416[M+H], 398[M-OH]
실시예 64: ((1R)-1-(3-((1-나프타미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-[(나프탈렌-1-카보닐아미노)메틸]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00395
실시예 59-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.1g, 0.48mmol))와 나프탈렌-1-카복실산(0.091g, 0.53mmol)을 사용하여 실시예 59-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.09g, 57%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.28-8.27 (dd, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.60-7.38 (m, 4H), 6.80-6.77 (m, 1H), 5.04-4.99 (t, 1H), 4.48-4.37 (m, 2H), 4.25-4.16 (q, 2H), 3.42-3.29 (d, 2H), 1.30-1.26 (t, 3H)
MS (m/z): 327[M+H]
(2) 3-((1-나프타미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00396
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-[(나프탈렌-1-카보닐아미노)메틸]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.09g, 0.28mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.114g, 66%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 546[M+H], 394[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((1-나프타미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00397
상기 (2)에서 얻은 3-((1-나프타미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.114g, 0.21mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.069g, 80%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 8.24-8.23 (d, 1H), 7.99-7.97 (d, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.65-7.49 (m, 4H), 5.29-5.26 (m, 1H), 4.43-4.36 (m, 2H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.82-2.80 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.37-1.33 (m, 2H), 0.89-0.88 (dd, 6H)
MS (m/z): 412[M+H], 394[M+H]
실시예 65: ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4-메틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4-메틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00398
제조예 2에서 얻은 메틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-4-메틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.076g, 0.28mmol)를 디클로로메탄(8ml)에 녹였다. 4N 염산 1,4-디옥산 용액(4ml, 16mmol)을 0 ℃에서 서서히 가한 후, 상온으로 올리면서 5시간 동안 교반한 후 용매를 감압 증류시켰다. 디메틸포름아미드(4ml)를 추가하여 녹인 후, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(0.081g, 0.42mmol), 하이드록시벤조트리아졸(0.057g, 0.42mmol) 그리고 이소퀴놀린-1-카복실산 (0.063g, 0.36mmol)을 순차적으로 가하였다. 디이소프로필에틸아민(0.25ml, 1.4mmol)을 천천히 가한 후, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류시키고 소듐 바이카보네이트 수용액을 넣고 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 추출된 유기층은 브라인으로 씻어준 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.025g, 27%, 2 단계)을 얻었다.
MS (m/z): 342[M+H]
(2) 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4-메틸-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00399
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4-메틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.025g, 0.08mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.019g, 44%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 561[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4-메틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00400
상기 (2)에서 얻은 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4-메틸-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.019g, 0.03mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.003g, 17%)을 얻었다.
MS (m/z): 427[M+H], 409[M-OH]
실시예 66: ((1R)-3-메틸-1-(3-((S)-2-메틸-1-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미도)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((S)-2-메틸-1-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미도)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00401
제조예 3에서 얻은 에틸 3-((S)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트(0.13g, 0.40mmol)와 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산(0.078, 0.44mmol)을 사용하여 실시예 65-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.13g, 88%, 2 단계)을 얻었다.
MS (m/z): 373[M+H]
(2) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((S)-2-메틸-1-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미도)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00402
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((S)-2-메틸-1-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미도)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.13g, 0.35mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.15g, 73%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 592[M+H]
(3) ((1R)-3-메틸-1-(3-((S)-2-메틸-1-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미도)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00403
상기 (2)에서 얻은 3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-2-메틸프로필)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.15g, 0.25mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.071g, 61%)을 얻었다.
MS (m/z): 458[M+H], 440[M-OH]
실시예 67: ((1R)-1-(3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-2-메틸프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-2-메틸프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00404
제조예 3에서 얻은 에틸 3-((S)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트(0.13g, 0.40mmol)와 이소퀴놀린-1-카복실산(0.076g, 0.44mmol)을 사용하여 실시예 65-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.12g, 82%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 370[M+H]
(2) 3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-2-메틸프로필)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00405
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-2-메틸프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.12g, 0.32mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.13g, 68%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 589[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-2-메틸프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00406
상기 (2)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((S)-2-메틸-1-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미도)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.13g, 0.22mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.070g, 70%)을 얻었다.
MS (m/z): 455[M+H], 437[M-OH]
실시예 68: ((1R)-1-(3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-[[(2,5-디클로로벤조일)아미노]메틸]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00407
실시예 59-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.1g, 0.48mmol)와 2,5-디클로로-벤조산(0.1g, 0.53mmol)을 사용하여 실시예 59-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.1g, 60%)을 얻었다.
MS (m/z): 345[M+H]
(2) 3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00408
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-[[(2,5-디클로로벤조일)아미노]메틸]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트(0.1g, 0.29mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.09g, 55%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 564[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00409
상기 (2)에서 얻은 3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.09g, 0.16mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.048g, 70%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.50-7.44 (m, 3H), 5.26-5.23 (m, 1H), 4.34-4.26 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 1H), 1.37-1.33 (m, 1H), 0.90-0.89 (d, 6H)
MS (m/z): 430[M+H], 412[M-OH]
실시예 69: [(1R)-3-메틸-1-[[3-[(나프탈렌-2-카보닐아미노)메틸]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카보닐]아미노]부틸]보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((2-나프타미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00410
실시예 59-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.13g, 0.62mmol)와 2-나프토산(0.18g, 0.93mmol)을 사용하여 실시예 59-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.12g, 57%)을 얻었다.
MS (m/z): 327[M+H]
(2) 3-((2-나프타미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00411
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((2-나프타미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.12g, 0.36mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.074g, 38%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 546[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((2-나프타미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00412
상기 (2)에서 얻은 3-((2-나프타미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.074g, 0.14mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.027g, 49%)을 얻었다.
MS (m/z): 412[M+H], 394[M-OH]
실시예 70: ((1R)-1-(3-((4-(tert-부틸)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((4-(tert-부틸)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00413
실시예 59-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.28g, 1.4mmol)와 4-(tert-부틸)벤조산 (0.27g, 1.5mmol)을 사용하여 실시예 59-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.23g, 50%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 333[M+H]
(2) 3-((4-(tert-부틸)벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00414
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((4-(tert-부틸)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.11g, 0.32mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.030g, 17%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 552[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((4-(tert-부틸)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00415
상기 (2)에서 얻은 3-((4-(tert-부틸)벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.030g, 0.05mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.007g, 31%)을 얻었다.
MS (m/z): 418[M+H], 400[M+H]
실시예 71: ((1R)-3-메틸-1-(3-((3-페녹시벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-[[(3-페녹시벤조일)아미노]메틸]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00416
실시예 59-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.1g, 0.48mmol)와 3-페녹시-벤조산(0.114g, 0.53mmol)을 사용하여 실시예 59-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.05g, 28%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.50-7.33 (m, 5H), 7.16-7.00 (m, 4H), 6.84 (t, 1H), 5.04-4.99 (m, 1H), 4.43-4.37 (d, 2H), 4.28-4.17 (q, 2H), 3.38-3.26 (m, 2H), 1.31-1.27 (t, 3H)
MS (m/z): 369[M+H]
(2) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((3-페녹시벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00417
상기 실시예 71-(1)에서 얻은 에틸 3-[[(3-페녹시벤조일)아미노]메틸]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트(0.05g, 0.14mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.05g, 69%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 588[M+H]
(3) ((1R)-3-메틸-1-(3-((3-페녹시벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00418
상기 실시예 71-(2)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((3-페녹시벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.06g, 0.10mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.025g, 54%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.57-7.55 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.01-7.00 (m, 2H), 5.23-5.20 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.35-1.31 (m, 2H), 0.89-0.87 (d, 6H)
MS (m/z): 454[M+H], 436[M-OH]
실시예 72: ((1R)-1-(3-((S)-1-(2,5-디클로로벤즈아미도)-2-메틸프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((S)-1-(2,5-디클로로벤즈아미도)-2-메틸프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00419
제조예 3에서 얻은 에틸 3-((S)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트(0.18g, 0.57mmol)와 2,5-디클로로-벤조산 (0.14g, 0.74mmol)을 사용하여 실시예 65-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.087g, 39%)을 얻었다.
MS (m/z): 387[M+H]
(2) 3-((S)-1-(2,5-디클로로벤즈아미도)-2-메틸프로필)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00420
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((S)-1-(2,5-디클로로벤즈아미도)-2-메틸프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.087g, 0.22mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.040g, 29%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 606[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((S)-1-(2,5-디클로로벤즈아미도)-2-메틸프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00421
상기 (2)에서 얻은 3-((S)-1-(2,5-디클로로벤즈아미도)-2-메틸프로필)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.040g, 0.07mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.004g, 13%)을 얻었다.
MS (m/z): 472[M+H], 454[M-OH]
실시예 73: ((1R)-1-(3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-3-메틸부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((S)-1-아미노-3-메틸부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00422
제조예 4에서 얻은 에틸 3-((S)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.51g, 1.6mmol)를 사용하여 실시예 59-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.41g, quant.)을 얻었다.
(2) 에틸 3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-3-메틸부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00423
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((S)-1-아미노-3-메틸부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.14g, 0.53mmol)와 이소퀴놀린-1-카복실산(0.092g, 0.53mmol)을 사용하여 실시예 59-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.10g, 49%)을 얻었다.
MS (m/z): 384[M+H]
(3) 3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-3-메틸부틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00424
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-3-메틸부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.10g, 0.26mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.11g, 63%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 603[M+H]
(4) ((1R)-1-(3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-3-메틸부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00425
상기 (3)에서 얻은 3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-3-메틸부틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.11g, 0.18mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.065g, 76%)을 얻었다.
MS (m/z): 469[M+H], 451[M-OH]
실시예 74: ((1R)-1-(3-((S)-1-(2,5-디클로로벤즈아미도)-3-메틸부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((S)-1-(2,5-디클로로벤즈아미도)-3-메틸부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00426
실시예 73-(1)에서 얻은 에틸 3-((S)-1-아미노-3-메틸부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드(0.12g, 0.45mmol)와 2,5-디클로로-벤조산(0.096g, 0.50mmol)을 사용하여 실시예 59-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.098g, 54%)을 얻었다.
MS (m/z): 401[M+H]
(2) 3-((S)-1-(2,5-디클로로벤즈아미도)-3-메틸부틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00427
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((S)-1-(2,5-디클로로벤즈아미도)-3-메틸부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트(0.098g, 0.24mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.047g, 31%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 620[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((S)-1-(2,5-디클로로벤즈아미도)-3-메틸부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00428
상기 (2)에서 얻은 3-((S)-1-(2,5-디클로로벤즈아미도)-3-메틸부틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.047g, 0.08mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.006g, 17%)을 얻었다.
MS (m/z): 486[M+H], 488[M+H], 468[M-OH], 470[M-OH]
실시예 75: ((1R)-1-(3-((2,5-디클로로벤질)카바모일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-{[(2,5-디클로로페닐)메틸]카바모일}-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00429
제조예 5에서 얻은 5-(에톡시카보닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-3-카복실산 (0.15g, 0.82mmol)을 디메틸포름아미드(5ml)에 녹였다. O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.4g, 4.06mmol), 2,5-디클로로벤질아민(0.16g, 0.90mmol), 그리고 디이소프로필에틸아민(0.43ml)을 순차적으로 가한 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류시키고 소듐 바이카보네이트 수용액을 넣고 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 추출된 유기층은 브라인으로 씻어준 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.16g, 57%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.53-7.21 (m, 3H), 7.11 (m, 1H), 5.19-5.15 (m, 1H), 4.63-4.53 (m, 2H), 4.30-4.23 (q, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 1.35-1.32 (t, 3H)
MS (m/z): 345[M+H]
(2) 3-{[(2,5-디클로로페닐)메틸]카바모일}-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00430
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-{[(2,5-디클로로페닐)메틸]카바모일}-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.16g, 0.46mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.15g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 317[M+H]
(3) N3-(2,5-디클로로벤질)-N5-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3,5-디카복스아마이드의 제조
Figure pat00431
상기 (2)에서 얻은 3-{[(2,5-디클로로페닐)메틸]카바모일}-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.15g, 0.47mmol)을 사용하여 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물 (0.18g, 69%)을 얻었다.
MS (m/z): 564[M+H]
(4) ((1R)-1-(3-((2,5-디클로로벤질)카바모일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00432
상기 (3)에서 얻은 N3-(2,5-디클로로벤질)-N5-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-3,5-디카복스아마이드 (0.18g, 0.33mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.092g, 65%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 7.38-7.23 (m, 3H), 5.38-5.34 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 2.91-2.88 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.39-1.36 (d, 6H)
MS (m/z): 430[M+H], 412[M-OH]
실시예 76: ((1R)-3-메틸-1-(3-(나프탈렌-1-일카바모일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-[(나프탈렌-1-일)카바모일]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00433
제조예 5에서 얻은 5-(에톡시카보닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-3-카복실산 (0.16g, 0.85mmol)을 사용하여 실시예 75-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.15g, 56%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 8.85 (br s, 1H), 8.07-8.05 (d, 1H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.58-7.48 (m, 3H), 5.29-5.27 (m, 1H), 4.33-4.30 (q, 2H), 3.67-3.65 (m, 2H), 1.36-1.33 (t, 3H)
MS (m/z): 313[M+H]
(2) 3-[(나프탈렌-1-일)카바모일]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00434
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-[(나프탈렌-1-일)카바모일]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.15g, 0.49mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.14g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 285[M+H]
(3) ((1R)-3-메틸-1-(3-(나프탈렌-1-일카바모일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00435
상기 (2)에서 얻은 3-[(나프탈렌-1-일)카바모일]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.14g, 0.50mmol)을 사용하여 실시예 75-(3), (4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.076g, 38%, 2단계)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 7.97-7.95 (m, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 3H), 5.46-5.43 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 2.96-2.93 (m, 1H), 1.68-1.64 (m, 1H), 1.42-1.39 (m, 2H), 0.94-0.90 (d, 6H)
MS (m/z): 398[M+H], 380[M-OH/]
실시예 77: ((1R)-1-(3-((3-클로로페닐)카바모일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-[(3-클로로페닐)카바모일]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00436
제조예 5에서 얻은 5-(에톡시카보닐)-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-3-카복실산 (0.17g, 0.91mmol)을 사용하여 실시예 75-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.16g, 56%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.40 (br s, 1H), 7.72-7.71 (d, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.29-7.25 (t, 1H), 7.15-7.03 (m, 1H), 5.26-5.21 (m, 1H), 4.35-4.25 (q, 2H), 3.64-3.52 (m, 2H), 1.35-1.31 (t, 3H)
MS (m/z): 297[M+H]
(2) 3-[(3-클로로페닐)카바모일]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00437
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-[(3-클로로페닐)카바모일]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.16g, 0.52mmol)를 사용하여 실시예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.14g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 269[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((3-클로로페닐)카바모일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00438
상기 (2)에서 얻은 3-[(3-클로로페닐)카바모일]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.14g, 0.51mmol)을 사용하여 실시예 75-(3), (4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.081g, 42%, 2단계)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 7.81-7.80 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.31-728 (t, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 3.67-3.48 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 1.65-1.63 (m, 1H), 1.40-1.36 (m, 2H), 0.92-0.90 (dd, 6H)
MS (m/z): 382[M+H], 364[M-OH]
실시예 78: ((1R)-1-(3-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00439
실시예 59-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.28g, 1.4mmol)와 2-인단카복실산 (0.24g, 1.5mmol)을 사용하여 실시예 59-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.15g, 36%)을 얻었다.
MS (m/z): 317[M+H]
(2) 3-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00440
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트(0.15g, 0.48mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.10g, 37%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 536[M+H]
(3) ((1R)-3-메틸-1-(3-((2-페닐아세트아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00441
상기 (2)에서 얻은 3-((2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.10g, 0.19mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.024g, 32%)을 얻었다.
MS (m/z): 402[M+H], 384[M-OH]
실시예 79: ((1R)-3-메틸-1-(3-((2-페닐아세트아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((2-페닐아세트아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00442
실시예 59-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.28g, 1.3mmol)와 페닐아세트산 (0.2g, 1.5mmol)을 사용하여 실시예 59-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.19g, 50%)을 얻었다.
MS (m/z): 333[M+H]
(2) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((2-페닐아세트아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00443
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((2-페닐아세트아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.19g, 0.67mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.042g, 12%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 552[M+H]
(3) ((1R)-3-메틸-1-(3-((2-페닐아세트아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00444
상기 (2)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((2-페닐아세트아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.042g, 0.08mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.011g, 36%)을 얻었다.
MS (m/z): 376[M+H], 358[M-OH]
실시예 80: ((1R)-3-메틸-1-(3-((1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-[(1,2,3,4,4a,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-카보닐아미노)메틸]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00445
실시예 59-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.17g, 0.82mmol)와 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산(0.14g, 0.90mmol)을 사용하여 실시예 59-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.11g, 41%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.19-7.07 (m, 4H), 5.85 (m, 1H), 4.99-1.95 (dd, 1H), 4.22-4.06 (m, 4H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.23-2.20 (m, 2H), 2.25-2.71 (m, 2H), 2.27-2.24 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.30-1.27 (t, 3H)
MS (m/z): 333[M+H]
(2) 3-((1,2,3,4,4a,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00446
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-[(1,2,3,4,4a,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-카보닐아미노)메틸]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.11g, 0.33mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.073g, 40%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 550[M+H]
(3) ((1R)-3-메틸-1-(3-((1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00447
상기 (2)에서 얻은 3-((1,2,3,4,4a,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.073g, 0.13mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.025g, 45%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.11-7.05 (m, 4H), 5.21-5.19 (m, 1H), 4.18-4.10 (m, 2H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.86-2.73 (m, 3H), 2.03-1.97 (m, 3H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.37-1.33 (m, 2H), 0.90-0.89 (d, 6H)
MS (m/z): 416[M+H], 398[M-OH]
실시예 81: ((1R)-3-메틸-1-(3-((5-메틸이속사졸-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-[[(5-메틸이속사졸-3-카보닐)아미노]메틸]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00448
실시예 59-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.18g, 0.87mmol))와 5-메틸-이소옥사졸-3-카복실산(0.11g, 0.87mmol)을 사용하여 실시예 59-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.07g, 29%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.54 (br s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.09-5.02 (dd, 1H), 4.45-4.41 (d, 2H), 4.27-4.20 (q, 2H), 3.38-3.33 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.29-1.26 (t, 3H)
MS (m/z): 282[M+H]
(2) 5-메틸-N-((5-(((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)카바모일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)메틸)이속사졸-3-카복스아마이드의 제조
Figure pat00449
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-[[(5-메틸이속사졸-3-카보닐)아미노]메틸]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.07g, 0.25mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.04g, 34%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 501[M+H]
(3) ((1R)-3-메틸-1-(3-((5-메틸이속사졸-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00450
상기 실시예 81-(2)에서 얻은 5-메틸-N-((5-(((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)카바모일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)메틸)이속사졸-3-카복스아마이드 (0.04g, 0.08mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.017g, 59%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 6.44 (s, 1H), 5.24-5.21 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.36-1.32 (m, 2H), 0.89-0.88 (d, 6H)
MS (m/z): 367[M+H], 349[M-OH]
실시예 82: ((1R)-1-(3-((5-플루오로-2-메틸벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-[[(5-플루오로-2-메틸-벤조일)아미노]메틸]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00451
실시예 59-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.14g, 0.67mmol)와 5-플루오로-2-메틸-벤조산(0.1g, 0.67mmol)을 사용하여 실시예 59-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.12g, 58%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.20-7.01 (m, 3H) 6.62 (m, 1H), 5.06-5.02 (dd, 1H), 4.41-4.37 (d, 2H), 4.29-4.21 (q, 2H), 3.38-3.12 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.32-1.29 (t, 3H)
MS (m/z): 309[M+H]
(2) 3-((5-플루오로-2-메틸벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00452
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-[[(5-플루오로-2-메틸-벤조일)아미노]메틸]-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트(0.12g, 0.39mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.05g, 27%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 528[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((5-플루오로-2-메틸벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00453
상기 (2)에서 얻은 3-((5-플루오로-2-메틸벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.05g, 0.095mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.019g, 50%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.27-7.24 (dd, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 5.28-5.23 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.33-3.29 (m, 1H), 2.83-2.80 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.66-1.62 (m, 1H), 1.37-1.33 (m, 2H), 0.90-0.88 (dd, 6H)
MS (m/z): 394[M+H], 376[M-OH]
실시예 83: ((1R)-3-메틸-1-(3-((피라진-2-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((피라진-2-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00454
실시예 59-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.14g, 0.67mmol)와 피라진-2-카복실산(0.084g, 0.67mmol)을 사용하여 실시예 59-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.07g, 37%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.43 (s, 1H), 8.79-8.77 (d, 1H), 8.57-8.56 (d, 1H), 8.25 (m, 1H), 5.11-5.04 (dd, 1H), 4.51-4.56 (dd, 2H), 4.29-4.22 (q, 2H), 3.36-3.29 (m, 2H), 1.32-1.29 (t, 3H)
MS (m/z): 279[M+H]
(2) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((피라진-2-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00455
상기 실시예 83-(1)에서 얻은 에틸 3-((피라진-2-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.07g, 0.25mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.02g, 16%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 501[M+H], 349[M+H]
(3) ((1R)-3-메틸-1-(3-((피라진-2-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00456
상기 실시예 83-(2)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((피라진-2-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.02g, 0.04mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.005g, 33%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 9.22 (s, 1H), 8.78-8.67 (m, 2H), 5.24-5.21 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 1H), 1.62-1.60 (m, 1H), 1.35-1.31 (m, 2H), 0.89-0.88 (d, 6H)
MS (m/z): 364[M+H], 349[M+H]
실시예 84: ((1R)-1-(5-벤질-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00457
제조예 6에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트(2.6g, 7.47mmol)를 디클로로메탄(30ml)에 녹였다. 4N 염산 1,4-디옥산 용액(15ml, 59.74mmol)을 0 ℃에서 서서히 가한 후, 상온으로 올리면서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류시킨 후, 디클로로메탄과 헥산으로 고체화 했다. 잔류 용매는 감압 증류시킨 후, 감압 건조시켜 표제 화합물(2.1g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 249[M+H]
(2) 메틸 5-벤질-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00458
상기 (1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.29g, 1.02mmol)를 디메틸포름아미드(5ml)에 녹였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(0.254g, 1.32mmol), 하이드록시벤조트리아졸(0.179g, 1.32mmol) 그리고 이소퀴놀린-1-카복실산(0.194g, 1.12mmol)을 순차적으로 가하였다. 디이소프로필에틸아민(0.53ml, 3.06mmol)을 천천히 가한 후, 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류시키고 소듐 바이카보네이트 수용액을 넣고 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 추출된 유기층은 브라인으로 씻어준 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.32g, 78%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.55-9.52 (d, 1H), 8.48-8.47 (t, 1H), 8.39 (m, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 5H), 4.35-4.24 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.50-3.46 (d, 1H), 3.33-3.29 (d, 1H), 3.14-3.11 (d, 1H), 3.10-3.06 (d, 1H)
MS (m/z): 404[M+H]
(3) 5-벤질-3-[(이소퀴놀린-1-카보닐아미노)메틸]-4-1,2-옥사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00459
상기 (2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.32g, 0.80mmol)를 메탄올(10ml)에 녹이고 1N 수산화나트륨 수용액 (4.0ml, 4.0mmol)을 가한 후, 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 1N 염산 용액을 pH 1로 적정한 후에 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 추출된 유기층은 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하여 5-벤질-3-[(이소퀴놀린-1-카보닐아미노)메틸]-4H-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.31g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 390[M+H]
(4) 5-벤질-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00460
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-[(이소퀴놀린-1-카보닐아미도)메틸]-4H-1,2-옥사졸-5-카복실산 (0.31g, 0.80mmol), (1R)-3-메틸-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라트리사이클로[6.1.1.02,6]데칸-4-일]부탄-1-아민 하이드로클로라이드 (0.24g, 0.81mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(0.29g, 0.89mmol)를 0 ℃ 에서 디메틸포름아미드(5ml)에 녹였다. 0 ℃를 유지하면서 디이소프로필에틸아민(0.42ml, 2.42mmol)을 서서히 가한 후, 상온으로 올리면서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류시키고 소듐 바이카보네이트 수용액을 넣고 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 추출된 유기층은 브라인으로 씻어준 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.41g, 80%)을 얻었다.
MS (m/z): 637[M+H]
(5) ((1R)-1-(5-벤질-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00461
상기 (4)에서 얻은 5-벤질-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.41g, 0.65mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.24g, 74%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 9.11-9.10 (d, 1H), 8.54-8.53 (d, 1H), 8.02-7.97 (dd, 2H), 7.84-7.72 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 5H), 4.35 (s, 2H), 3.55-3.50 (d, 1H), 3.37-3.34 (dd, 2H), 3.25-3.22 (d, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 1.45-1.31 (m, 1H), 1.21-1.03 (m, 2H), 0.83-0.78 (dd, 6H)
MS (m/z): 503[M+H], 485 [M-OH]
실시예 85: ((1R)-1-(5-벤질-3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00462
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.16g, 0.56mmol)와 2,5-디클로로벤조산(0.12g, 0.62mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.20g, 54%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.58-7.57 (d, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 5H), 6.27 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.47-3.43 (d, 1H), 3.35-3.32 (d, 1H), 3.12-3.09 (d, 1H), 3.03-3.00 (d, 1H)
MS (m/z): 421[M+H]
(2) 5-벤질-3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카보실산의 제조
Figure pat00463
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.19g, 0.47mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
MS (m/z): 407[M+H]
(3) 5-벤질-3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00464
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.19g, 0.47mmol)을 사용하여 실시예 84-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.12g, 53%)을 얻었다.
MS (m/z): 654[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00465
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-{[(2,5-디클로로페닐)포름아미도]메틸}-N-[(1R)-3-메틸-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라트리사이클로[6.1.1.02,6]데칸-4-일]부틸]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복스아마이드(0.12g, 0.18mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.055g, 59%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.59 (d, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.34-7.20 (m, 6H), 6.68 (m, 1H), 4.30-4.19 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.21-3.09 (m, 2H), 1.47-1.27 (m, 3H), 0.93-0.89 (m, 6H)
MS (m/z): 520[M+H], 502[M-OH]
실시예 86: ((1R)-1-(3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-(아미노메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00466
제조예 7에서 얻은 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.21g, 0.73mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.167g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 187[M+H]
(2) 에틸 3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00467
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.167g, 0.75mmol)와 2,5-디클로로-벤조산(0.158g, 0.83mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.2g, 74%)을 얻었다.
MS (m/z): 359[M+H]
(3) 3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-5-메틸-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00468
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.2g, 0.56mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.1g, 43%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 578[M+H]
(4) ((1R)-1-(3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-5-메틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00469
상기 (3)에서 얻은 3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-5-메틸-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.1g, 0.17mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.058g, 75%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.61-7.45 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.38-4.27 (m, 2H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.02-2.96 (m, 2H), 1.65 (m, 3H), 1.61-1.25 (m, 3H), 0.87-0.86 (m, 6H)
MS (m/z): 444[M+H], 426[M-OH]
실시예 87: ((1R)-1-(3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-5-에틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-(아미노메틸)-5-에틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00470
제조예 8에서 얻은 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-에틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.25g, 0.mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.21g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 201[M+H]
(2) 에틸 3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-5-에틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00471
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-에틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.21g, 0.89mmol)와 2,5-디클로로-벤조산(0.19g, 0.98mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.26g, 79%)을 얻었다.
MS (m/z): 373[M+H]
(3) 3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-5-에틸-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00472
상기 실시예 87-(2)에서 얻은 에틸 3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-5-에틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.26g, 6.70mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.1g, 44%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 579[M+H], 427[M-C10H15O]
(4) ((1R)-1-(3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-5-에틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00473
상기 실시예 87-(3)에서 얻은 3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-5-에틸-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.1g, 0.17mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.058g, 75%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.61-7.55 (m, 1H), 7.46-7.31 (m, 2H), 7.21-7.11 (m, 1H), 4.41-4.24 (m, 2H), 3.46-3.65 (m, 1H), 3.03-2.87 (m, 2H), 2.11-1.82 (m, 2H), 1.58-1.27 (m, 3H), 0.95-0.86 (m, 9H)
MS (m/z): 445[M+H], 427[M-OH]
실시예 88: ((1R)-1-(3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-5-프로필-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-(아미노메틸)-5-프로필-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00474
제조예 9에서 얻은 에틸 3-[(tert-부톡시카보닐아미노)메틸]-5-프로필-4H-1,2-옥사졸-5-카복실레이트(0.27g, 0.86mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.22g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 215[M+H]
(2) 에틸 3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-5-프로필-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00475
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-프로필-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.22g, 0.88mmol)와 2,5-디클로로-벤조산(0.18g, 0.97mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.21g, 62%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.66 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.74 (br s, 1H), 4.37-4.36 (m, 2H), 4.25-4.18 (m, 2H), 3.53-3.49 (d, 1H), 2.99-2.96 (d, 1H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.37-1.33 (m, 2H), 1.31-1.28 (t, 3H), 0.95-0.92 (t, 3H)
MS (m/z): 387[M+H]
(3) 3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-프로필-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00476
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-5-프로필-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.21g, 0.54mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.1g, 58%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 606[M+H]
(4) ((1R)-1-(3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-5-프로필-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00477
상기 (3)에서 얻은 3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-프로필-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.1g, 0.19mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.052g, 57%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.50-7.46 (m, 3H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.51-1.46 (m, 1H), 1.40-1.27 (m, 3H), 0.96-0.93 (t, 3H), 0.90-0.88 (m, 6H)
MS (m/z): 472[M+H], 454[M-OH]
실시예 89: ((1R)-1-(3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-5-이소프로필-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-(아미노메틸)-5-이소프로필-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00478
제조예 10에서 얻은 에틸 3-[(tert-부톡시카보닐아미노)메틸]-5-이소프로필-4H-1,2-옥사졸-5-카복실레이트 (0.21g, 0.66mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.17g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 215[M+H]
(2) 에틸 3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-5-이소프로필-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00479
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-이소프로필-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.17g, 0.68mmol)와 2,5-디클로로-벤조산(0.14g, 0.75mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.23g, 86%)을 얻었다.
MS (m/z): 387[M+H]
(3) 3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-5-이소프로필-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00480
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-5-이소프로필-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.23g, 0.58mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.11g, 52%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 606[M+H]
(4) ((1R)-1-(3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-5-이소프로필-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00481
상기 실시예 89-(3)에서 얻은 3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-5-이소프로필-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.11g, 0.17mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.065g, 80%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.73-7.61 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.27-7.00 (m, 2H), 4.47-4.27 (m, 2H), 3.43-3.09 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.62-1.35 (m, 3H), 0.98-0.83 (m, 12H)
MS (m/z): 472[M+H], 454[M-OH]
실시예 90: ((1R)-1-(3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-5-이소부틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-(아미노메틸)-5-이소부틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00482
제조예 11에서 얻은 에틸 3-[(tert-부톡시카보닐아미노)메틸]-5-이소부틸-4H-1,2-옥사졸-5-카복실레이트(0.41g, 1.25mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.32g, 95%)을 얻었다.
MS (m/z): 229[M+H]
(2) 에틸 3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-5-이소부틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00483
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-이소부틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.11g, 0.41mmol)와 2,5-디클로로-벤조산(0.086g, 0.45mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.12g, 73%)을 얻었다.
MS (m/z): 401[M+H]
(3) 3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-5-이소부틸-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00484
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-5-이소부틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.12g, 0.30mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.047g, 57%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 620[M+H]
(4) ((1R)-1-(3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-5-이소부틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00485
상기 실시예 90-(3)에서 얻은 3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-5-이소부틸-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.047g, 0.076mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.027g, 73%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.63-7.59 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.15-6.99 (m, 2H), 4.38-4.26 (m, 2H), 3.49-3.38 (m, 1H), 3.03-2.86 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.58-1.32 (m, 3H), 0.99-0.81 (m, 12H)
MS (m/z): 486[M+H], 468[M-OH]
실시예 91: ((1R)-1-(5-이소부틸-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 5-이소부틸-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00486
실시예 90-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-이소부틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.1g, 0.38mmol)와 이소퀴놀린-1-카복실산(0.072g, 0.42mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.1g, 70%)을 얻었다.
MS (m/z): 384[M+H]
(2) 5-이소부틸-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00487
상기 (1)에서 얻은 에틸 5-이소부틸-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.1g, 0.26mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.017g, 20%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 603[M+H], 451[M-C10H15O]
(3) ((1R)-1-(5-이소부틸-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00488
상기 실시예 91-(2)에서 얻은 5-이소부틸-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.017g, 0.028mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.009g, 70%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.54-9.51 (m, 1H), 8.68-8.65 (m, 1H), 8.45-8.42 (m, 1H), 7.83-65 (m, 4H), 7.40-7.39 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 2H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.53-1.26 (m, 3H), 0.93-0.81 (m, 12H)
MS (m/z): 469[M+H], 451[M-OH]
실시예 92: ((1R)-1-(3-((1-나프타미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 3-((1-나프타미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00489
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.11g, 0.39mmol)와 나프탈렌-1-카복실산(0.073g, 0.43mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.114g, 73%)을 얻었다.
MS (m/z): 403[M+H]
(2) 3-((1-나프타미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00490
상기 (1)에서 얻은 메틸 3-((1-나프타미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.11g, 0.28mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
MS (m/z): 389[M+H]
(3) 3-((1-나프타미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00491
상기 (2)에서 얻은 메틸 3-((1-나프타미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.114g, 0.28mmol)을 사용하여 실시예 84-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.05g, 28%)을 얻었다.
MS (m/z): 654[M+H]
(4) ((1R)-1-(3-((1-나프타미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00492
상기 (3)에서 얻은 3-((1-나프타미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.05g, 0.078mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.037g, 94%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.24-8.23 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.52-7.38 (m, 4H), 7.24-7.14 (m, 6H), 6.27-6.25 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 2H), 3.44-3.40 (d, 1H), 3.33-3.30 (d, 1H), 3.13-3.06 (t, 2H), 2.85 (m, 1H), 1.42-1.22 (m, 3H), 0.83-0.81 (m, 6H)
MS (m/z): 502[M+H], 484[M-OH]
실시예 93: ((1R)-1-(3-((벤조[b]티오펜-2-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 3-((벤조[b]티오펜-2-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00493
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.08g, 0.28mmol)와 벤조[b]티오펜-2-카복실산 (0.05g, 0.28mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물 (0.10g, 89%)을 얻었다.
MS (m/z): 409[M+H]
(2) 3-((벤조[b]티오펜-2-카복스아미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00494
상기 과정 (1)에서 얻은 메틸 3-((벤조[b]티오펜-2-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (1mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.11g, 72%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 642[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((벤조[b]티오펜-2-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00495
상기 과정 (2)에서 얻은 3-((벤조[b]티오펜-2-카복스아미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (1mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.033g, 36%)을 얻었다.
MS (m/z): 508[M+H], 490[M-OH]
실시예 94: ((1R)-1-(3-([1,1'-비페닐]-4-카복스아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 3-([1,1'-비페닐]-4-카복스아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00496
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.05g, 0.18mmol)와 바이페닐-4-카복실산(0.038g, 0.19mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.07g, 93%)을 얻었다.
MS (m/z): 429[M+H]
(2) 3-([1,1'-비페닐]-4-카복스아미도메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00497
상기 과정 (1)에서 얻은 메틸 3-([1,1'-비페닐]-4-카복스아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.07g, 0.16mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.068g, 66%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 662[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-([1,1'-비페닐]-4-카복스아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00498
상기 과정 (2)에서 얻은 3-([1,1'-비페닐]-4-카복스아미도메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.068g, 0.030g, 0.10mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.03g, 55%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 7.93-7.91 (m, 2H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 5H), 4.28 (s, 2H), 3.49-3.45 (d, 1H), 3.37-3.27 (m, 2H), 3.25-3.21 (d, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 1.45-1.39 (m, 1H), 1.21-1..03 (m, 2H), 0.85-0.80 (dd, 6H)
MS (m/z): 528[M+H], 510[M-OH]
실시예 95: ((1R)-1-(3-([1,1'-비페닐]-3-카복스아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 3-([1,1'-비페닐]-3-카복스아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00499
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.05g, 0.18mmol)와 바이페닐-4-카복실산(0.038g, 0.19mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.075g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 429[M+H]
(2) 3-([1,1'-비페닐]-3-카복스아미도메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00500
상기 (1)에서 얻은 메틸 3-([1,1'-비페닐]-3-카복스아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.075g, 0.18mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.074g, 66%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 662[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-([1,1'-비페닐]-3-카복스아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00501
상기 (2)에서 얻은 3-([1,1'-비페닐]-3-카복스아미도메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.074g, 0.11mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.034g, 58%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 8.09 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.60-7.38 (m, 4H), 7.30-7.22 (m, 5H), 4.28 (s, 2H), 3.49-3.45 (d, 1H), 3.36-3.26 (m, 2H), 3.24-3.20 (d, 1H), 2.70-2.66 (m, 1H), 1.43-1.38 (m, 1H), 1.21-1.03 (m, 2H), 0.84-0.79 (dd, 6H)
MS (m/z): 528[M+H], 510[M-OH]
실시예 96: ((1R)-1-(5-벤질-3-((6-페닐피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((6-페닐피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00502
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.06g, 0.21mmol)와 6-페닐-피리딘-2-카복실산(0.046g, 0.23mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.070g, 90%)을 얻었다.
MS (m/z): 430[M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((6-페닐피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00503
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((6-페닐피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.07g, 0.16mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.046g, 42%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 663[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((6-페닐피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00504
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((6-페닐피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.046g, 0.069mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.020g, 53%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 8.23-8.21 (m, 2H), 8.13-8.05 (m, 3H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.29-7.19 (m, 5H), 4.35 (s, 2H), 3.49-3.36 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.67-2.64 (m, 1H), 1.42-4.38 (m, 1H), 1.19-1.01 (m, 2H), 0.83-0.78 (dd, 6H)
MS (m/z): 529[M+H], 511[M-OH]
실시예 97: ((1R)-1-(3-([1,1'-비페닐]-2-카복스아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 3-([1,1'-비페닐]-2-카복스아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00505
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.06g, 0.21mmol)와 바이페닐-2-카복실산(0.046g, 0.23mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.066g, 73%)을 얻었다.
MS (m/z): 429[M+H]
(2) 3-([1,1'-비페닐]-2-카복스아미도메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00506
상기 (1)에서 얻은 메틸 3-([1,1'-비페닐]-2-카복스아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.066g, 0.15mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.063g, 63%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 662[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-([1,1'-비페닐]-2-카복스아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00507
상기 (2)에서 얻은 3-([1,1'-비페닐]-2-카복스아미도메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.063g, 0.095mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.029g, 58%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 7.57-7.40 (m, 9H), 7.28-7.26 (m, 5H), 4.05 (s, 2H), 3.28-3.10 (m, 3H), 2.88-2.84 (d, 1H), 2.69-2.65 (t, 1H), 1.42-1.37 (m, 1H), 1.20-1.02 (m, 2H), 0.84-0.79 (dd, 6H)
MS (m/z): 528[M+H], 510[M-OH]
실시예 98: ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-(피리딘-2-일)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((3-(피리딘-2-일)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00508
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.06g, 0.21mmol)와 3-피리딘-2-일-벤조산(0.046g, 0.23mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.04g, 44%)을 얻었다.
MS (m/z): 430[M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((3-(피리딘-2-일)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00509
상기 과정 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((3-(피리딘-2-일)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.40g, 0.093mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.01g, 19%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 663[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-(피리딘-2-일)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00510
상기 과정 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((3-(피리딘-2-일)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.01g, 0.015mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.005g, 63%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 8.69-8.67 (m, 1H), 8.45-8.44 (m, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.97-7.90 (m, 3H), 7.66-7.62 (t, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 5H), 4.29 (s, 2H), 3.50-3.46 (d, 1H), 3.37-3.28 (m, 2H), 3.24-3.21 (d, 1H), 2.70-2.66 (t, 1H), 1.45-1.38 (m, 1H), 1.21-1.03 (m, 3H), 0.84-0.79 (dd, 6H)
MS (m/z): 529[M+H], 511[M-OH]
실시예 99: ((1R)-1-(5-벤질-3-((N-메틸이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((메틸아미노)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00511
제조예 12에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.24g, 0.65mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.19g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 263[M+H]
(2) 메틸 5-벤질-3-((S)-1-(N-메틸이소퀴놀린-1-카복스아미도)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00512
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((메틸아미노)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.1g, 0.34mmol)와 이소퀴놀린-1-카복실산(0.064g, 0.37mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.12g, 86%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 8.52-8.51 (d, 1H), 7.98-7.96 (d, 1H), 7.89-7.87 (t, 1H), 7.75-7.66 (m, 4H), 7.30-7.17 (m, 5H), 4.59-4.56 (d, 1H), 4.31-4.28 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.61-3.57 (d, 1H), 3.40-3.37 (d, 1H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.48 (s, 3H)
MS (m/z): 432[M+H]
(3) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((N-메틸이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00513
상기 (2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((S)-1-(N-메틸이소퀴놀린-1-카복스아미도)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.12g, 0.29mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.048g, 60%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 651[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((N-메틸이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00514
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((N-메틸이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.048g, 0.074mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.028g, 73%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 8.49-8.45 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.92-7.71 (m, 3H), 7.32-7.17 (m, 5H), 4.60-4.46 (m, 2H), 3.56-3.34 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.74-2.58 (m, 3H), 1.45-1.39 (m, 1H), 1.27-1.10 (m, 2H), 0.82-0.77 (m, 6H)
MS (m/z): 517[M+H], 499[M-OH]
실시예 100: ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00515
제조예 13에서 얻은 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.31g, 0.79mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.26g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 293[M+H]
(2) 에틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00516
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.13g, 0.40mmol)와 이소퀴놀린-1-카복실산(0.075g, 0.44mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.126g, 71%)을 얻었다.
MS (m/z): 448[M+H]
(3) 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00517
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.126g, 0.28mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.116g, 67%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 667[M+H]
(4) ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00518
상기 (3)에서 얻은 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.116g, 0.17mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.026g, 28%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.51-9.49 (d, 1H), 8.50-8.49 (t, 1H), 8.39-8.38 (d, 1H), 7.84-7.65 (m, 4H), 7.18-7.14 (t, 1H), 6.85-6.72 (m, 4H) 4.35-4.26 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.45-3.29 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 1.33-1.19 (m, 3H), 0.78-0.76 (m, 6H)
MS (m/z): 533[M+H], 515[M-OH]
실시예 101: ((1R)-1-(5-(4-클로로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-(아미노메틸)-5-(4-클로로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00519
제조예 14에서 얻은 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(4-클로로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.17g, 0.43mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.14g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 297[M+H]
(2) 에틸 5-(4-클로로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00520
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(4-클로로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.14g, 0.42mmol)와 이소퀴놀린-1-카복실산(0.080g, 0.46mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.155g, 82%)을 얻었다.
MS (m/z): 452[M+H]
(3) 5-(4-클로로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00521
상기 (2)에서 얻은 에틸 5-(4-클로로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.155g, 0.27mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.159g, 69%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 671[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-(4-클로로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00522
상기 (3)에서 얻은 5-(4-클로로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.159g, 0.24mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.089g, 70%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 9.43-9.41 (d, 1H), 8.46-8.43 (t, 1H), 8.22-8.21 (d, 1H), 7.85-7.65 (m, 4H), 7.59 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 4H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.49-3.45 (d, 1H), 3.31-3.28 (d, 1H), 3.11-3.07 (d, 1H), 3.03-3.01 (d, 1H), 2.89 (m, 1H), 1.29-1.18 (m, 3H), 0.75-0.72 (m, 6H)
MS (m/z): 537[M+H], 519[M-OH]
실시예 102: ((1R)-1-(5-(2-클로로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-(아미노메틸)-5-(2-클로로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00523
제조예 15에서 얻은 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(2-클로로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.16g, 0.40mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.13g,99%)을 얻었다.
MS (m/z): 297[M+H]
(2) 에틸 5-(2-클로로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00524
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(2-클로로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.13g, 0.39mmol)와 이소퀴놀린-1-카복실산(0.068g, 0.39mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.10g, 89%)을 얻었다.
MS (m/z): 452[M+H]
(3) 5-(2-클로로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00525
상기 (2)에서 얻은 에틸 5-(2-클로로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.10g, 0.25mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.11g, 72%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 671[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-(2-클로로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00526
상기 (3)에서 얻은 5-(2-클로로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.11g, 0.18mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.033g, 36%)을 얻었다.
MS (m/z): 537[M+H], 519[M-OH]
실시예 103: ((1R)-1-(3-((2-메톡시벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((2-메톡시벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00527
실시예 59-(1)에서 얻은 아미노메틸-4,5-디하이드로-이소옥사졸-5-카복실산 에틸 에스터; 염산염(0.26g, 1.2mmol)과 2-메톡시-벤조산(0.23g, 1.4mol)을 사용하여 실시예 59-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.17g, 44%)을 얻었다.
MS (m/z): 307[M+H]
(2) 3-((2-메톡시벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00528
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((2-메톡시벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.17g, 0.54mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.12g, 41%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 526[M+H]
(3) N-[(1R)-1-(디하이드록시보란일)-3-메틸부틸]-3-{[(2-메톡시페닐)포름아미도]메틸}-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복사미드의 제조
Figure pat00529
상기 (2)에서 얻은 3-((2-메톡시벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.12g, 0.22mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.043g, 50%)을 얻었다.
MS (m/z): 392[M+H], 374[M-OH]
실시예 104: ((1R)-1-(3-((S)-1-벤즈아미도-3-메틸부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((S)-1-벤즈아미도-3-메틸부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00530
실시예 73-(1)에서 얻은 에틸 3-((S)-1-아미노-3-메틸부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.38g, 1.44mmol)와 벤조산(0.19g, 1.58mmol)을 사용하여 실시예 59-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.30g, 63%)을 얻었다.
MS (m/z): 333[M+H]
(2) 3-((S)-1-벤즈아미도-3-메틸부틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00531
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((S)-1-벤즈아미도-3-메틸부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.30g, 0.90mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.096g, 19%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 552[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((S)-1-벤즈아미도-3-메틸부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00532
상기 (2)에서 얻은 3-((S)-1-벤즈아미도-3-메틸부틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.096g, 0.17mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.012g, 17%)을 얻었다.
MS (m/z): 418[M+H], 400[M-OH]
실시예 105: ((1R)-3-메틸-1-(3-((S)-3-메틸-1-(2-페닐아세트아미도)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((S)-3-메틸-1-(2-페닐아세트아미도)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00533
실시예 73-(1)에서 얻은 에틸 3-((S)-1-아미노-3-메틸부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.287g, 1.08mmol)와 페닐아세트산 (0.16g, 1.2mmol)을 사용하여 실시예 59-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.275g, 73%)을 얻었다.
MS (m/z): 347[M+H]
(2) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((S)-3-메틸-1-(2-페닐아세트아미도)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00534
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((S)-3-메틸-1-(2-페닐아세트아미도)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.275g, 0.79mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), (3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.09g, 19%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 566[M+H]
(3) ((1R)-3-메틸-1-(3-((S)-3-메틸-1-(2-페닐아세트아미도)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat00535
상기 (2)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((S)-3-메틸-1-(2-페닐아세트아미도)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.09g, 0.16mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.026g, 38%)을 얻었다.
MS (m/z): 432[M+H], 414[M-OH]
실시예 106: ((1R)-1-(5-벤질-3-((피라진-2-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((피라진-2-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00536
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.056g, 0.46mmol)를 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.11g, 74%)을 얻었다.
MS (m/z): 355[M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((피라진-2-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00537
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((피라진-2-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.11g, 0.31mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.11g, 60%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 588[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((피라진-2-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00538
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((피라진-2-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.06g, 0.10mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.018g, 39%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.35-9.34 (d, 1H), 8.76-8.75 (d, 1H), 8.48-8.47 (d, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 5H), 7.19 (m, 1H), 4.17-4.22 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.15-3.04 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 1.35-1.21 (m, 3H), 0.82-0.79 (m, 6H)
MS (m/z): 454[M+H], 436[M-OH]
실시예 107: ((1R)-1-(5-벤질-3-((5-메틸이속사졸-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-[[(5-메틸이속사졸-3-카보닐)아미노]메틸]-4H-이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00539
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.1g, 0.35mmol)와 5-메틸-이소옥사졸-3-카복실산(0.049g, 0.39mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.087g, 51%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.25-7.20 (m, 5H), 6.29 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.14-3.38 (d, 1H), 3.31-3.28 (d, 1H), 3.11-3.08 (d, 1H), 3.00-2.97 (d, 1H), 2.48 (s, 3H)
MS (m/z): 358[M+H]
(2) N-((5-벤질-5-(((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)카바모일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)메틸)-5-메틸이속사졸-3-카복스아마이드의 제조
Figure pat00540
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-[[(5-메틸이속사졸-3-카보닐)아미노]메틸]-4H-이속사졸-5-카복실레이트 (0.087g, 0.24mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.042g, 29%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 591[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((5-메틸이속사졸-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00541
상기 (2)에서 얻은 N-((5-벤질-5-(((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)카바모일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)메틸)-5-메틸이속사졸-3-카복스아마이드 (0.042g, 0.071mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.016g, 49%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.27-7.21 (m, 5H), 6.40 (s, 1H), 4.24-4.11 (m, 2H), 3.39-3.33 (t, 2H), 3.15-3.12 (d, 1H), 3.04-3.01 (d, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.34-1.19 (m, 3H), 0.52-0.82 (d, 6H)
MS (m/z): 457[M+H], 439[M-OH]
실시예 108: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00542
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.06g, 0.21mmol)와 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산(0.041g, 0.23mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.063g, 74%)을 얻었다.
MS (m/z): 407[M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00543
상기 과정 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.063g, 0.16mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.059g, 61%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 640[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00544
상기 과정 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.059g, 0.092mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.021g, 45%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 7.29-7.28 (m, 5H), 7.16-7.08 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.42-3.17 (m, 4H), 2.87-2.69 (m, 3H), 2.03 (m, 3H), 1.76-1.74 (m, 1H), 1.45-1.41 (m, 1H), 1.19-1.10 (m, 2H), 0.86-0.81 (dd, 6H)
MS (m/z): 506[M+H], 488[M-OH]
실시예 109: ((1R)-1-(5-벤질-3-((2-페닐아세트아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((2-페닐아세트아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00545
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.06g, 0.21mmol)를 디클로로메탄(5ml)에 녹였다. 0oC에서 트리에틸아민(0.059ml, 0.42mmol)과 페닐-아세틸 클로라이드(0.03ml, 0.24mmol)를 순차적으로 가한 후, 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 무수 마그네슘 설페이트로 건조 여과 한 후, 여액을 감암 증류하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.058g, 72%)을 얻었다.
MS (m/z): 367[M+H], 385[M+H3O]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((2-페닐아세트아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00546
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((2-페닐아세트아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.058g, 0.15mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.06g, 66%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 600[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((2-페닐아세트아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00547
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((2-페닐아세트아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.06g, 0.10mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.025g, 54%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 7.36-7.25 (m, 10H), 4.05 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.36-3.09 (m, 4H), 2.70-2.66 (t, 1H), 1.43-1.38 (m, 1H), 1.21-1.03 (m, 2H), 0.85-0.80 (dd, 6H)
MS (m/z): 466[M+H], 448[M-OH]
실시예 110: ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-페닐프로판아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((3-페닐프로판아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00548
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.06g, 0.21mmol)와 3-페닐-프로피온일 클로라이드(0.036ml, 0.24mmol)를 사용하여 실시예 109-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.057g, 68%)을 얻었다.
MS (m/z): 381[M+H], 399[M+H3O]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((3-페닐프로판아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00549
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((3-페닐프로판아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.057g, 0.14mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.021g, 25%)을 얻었다.
MS (m/z): 614[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-페닐프로판아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00550
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((3-페닐프로판아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.021g, 0.14mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.015g, 86%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 7.32-7.19 (m, 10H), 4.01 (s, 2H), 3.29-2.97 (m, 4H), 2.95-2.91 (t, 3H), 2.69-2.66 (t, 1H), 2.54-2.51 (t, 2H), 1.44-1.36 (m, 1H), 1.20-1.01 (m, 2H), 0.85-0.80 (dd, 6H)
MS (m/z): 480[M+H], 462[M-OH]
실시예 111: ((1R)-1-(5-벤질-3-((5-플루오로-2-메틸벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((5-플루오로-2-메틸벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00551
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.1g, 0.35mmol)와 5-플로로-2-메틸벤조산 (0.06g, 0.39mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.10g, 76%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.25 (s, 1H), 7.24-7.17 (m, 5H), 7.02-6.98 (m, 2H), 5.84 (m, 1H), 4.22-4.11 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.15-3.42 (d, 1H), 3.36-3.33 (d, 1H), 3.11-3.09 (d, 1H), 3.01-2.98 (d, 1H), 2.36 (s, 3H)
MS (m/z): 385[M+H]
(2) 5-벤질-3-((5-플루오로-2-메틸벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00552
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((5-플루오로-2-메틸벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.1g, 0.27mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.061g, 37%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 618[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((5-플루오로-2-메틸벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00553
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-((5-플루오로-2-메틸벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.061g, 0.099mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.023g, 49%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.25-7.15 (m, 7H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.14-6.12 (m, 1H), 4.16-4.15 (d, 2H), 3.41-3.37 (d, 1H), 3.36-3.33 (d, 1H), 3.16-3.14 (d, 1H), 3.06-3.03 (d, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.34-1.22 (m, 3H), 0.85-0.83 (m, 6H)
MS (m/z): 484[M+H], 466[M-OH]
실시예 112: ((1R)-1-(5-벤질-3-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00554
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.42mmol)와 2-클로로-5-트리플루오로메틸-벤조산(0.10g, 0.46mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.16g, 83%)을 얻었다.
MS (m/z): 455[M+H]
(2) 5-벤질-3-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00555
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.16g, 0.35mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.077g, 41%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 689[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00556
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.077g, 0.11mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.025g, 41%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.84 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 5H), 7.13 (m, 1H), 6.64-6.62 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 2H), 3.44-3.40 (d, 1H), 3.37-3.34 (d, 1H), 3.16-3.13 (d, 1H), 3.09-3.05 (d, 1H), 2.87 (m, 1H), 1.39-1.23 (m, 3H), 0.85-0.84 (m, 6H)
MS (m/z): 554[M+H], 537[M-OH]
실시예 113: ((1R)-1-(5-벤질-3-((퀴놀린-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((퀴놀린-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00557
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.42mmol)와 퀴놀린-8-카복실산(0.08g, 0.46mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.11g, 65%)을 얻었다.
MS (m/z): 404[M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((퀴놀린-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00558
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((퀴놀린-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.11g, 0.27mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.06g, 34%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 637[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((퀴놀린-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00559
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((퀴놀린-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.06g, 0.094mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.03g, 64%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 8.99-8.98 (dd, 1H), 8.66-8.64 (dd, 1H), 8.49-8.47 (dd, 1H), 8.16-8.14 (dd, 1H), 7.74-7.71 (t, 1H), 7.63-7.61 (dd, 1H), 7.25-7.11 (m, 5H), 4.41 (s, 2H), 3.50-3.47 (d, 1H), 3.33-3.28 (m, 2H), 3.20-3.17 (d, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.36-1.33 (m, 1H), 1.41-4.00 (m, 2H), 0.78-0.73 (dd, 6H)
MS (m/z): 503[M+H], 485[M-OH]
실시예 114: ((1R)-1-(5-(플루오로(페닐)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-(아미노메틸)-5-(플루오로(페닐)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00560
제조예 17에서 얻은 아이소머1 (0.089g, 0.234mmol)과 아이소머2 (0.100g, 0.263mmol)를 사용하여 각각 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물 아이소머1 (0.076g, quant.)과 아이소머2 (0.084g, quant.)를 얻었다.
(2) 에틸 5-(플루오로(페닐)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00561
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(플루오로(페닐)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 아이소머1(0.076g, 0.234mmol)과 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.053g, 0.306mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물 아이소머1(0.057g, 56 %)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.56 (1H, t), 8.50~8.48 (2H, m), 7.91~7.71 (4H, m), 7.42~7.30 (4H, m), 5.86 (1H, d), 4.42~4.21 (4H, m), 3.52 (1H, d), 3.38 (1H, d), 1.28 (3H, t)
MS (m/z): 436[M+H]
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(플루오로(페닐)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 아이소머2(0.084g, 0.263mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.060g, 0.346mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물 아이소머2(0.088g, 86 %)를 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.58 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.33 (1H, t), 7.93~7.74 (4H, m), 7.46~7.27 (4H, m), 5.97 (1H, d), 4.37~4.15 (4H, m), 3.67 (1H, d), 3.38 (1H, d), 1.29 (3H, t)
MS (m/z): 436[M+H]
(3) 5-(플루오로(페닐)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00562
상기 (2)에서 얻은 에틸 5-(플루오로(페닐)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트아이소머1(0.057g, 0.131mmol)을 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물 아이소머1(0.051g, 59%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 655[M+H]
상기 (2)에서 얻은 에틸 5-(플루오로(페닐)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 아이소머 2(0.088g, 0.202mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물 아이소머2(0.099g, 75%, 2단계)를 얻었다.
MS (m/z): 655[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-(플루오로(페닐)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00563
상기 (3)에서 얻은 5-(플루오로(페닐)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 아이소머 1(0.051g, 0.078mmol)을 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물 아이소머1(0.021g, 52%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 9.12 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.02~7.72 (4H, m), 7.47~7.36 (5H, m), 5.86 (1H, dd), 4.43 (2H, s), 3.78 (1H, dd), 3.56 (1H, d), 2.88~2.78 (1H, m), 1.47~1.03 (3H, m), 0.79~0.72 (6H, dd)
MS (m/z): 543 [M+Na], 503 [M-OH]
상기 (3)에서 얻은 5-(플루오로(페닐)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 아이소머 2(0.099g, 0.151mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물 아이소머2(0.049g, 62%)를 얻었다
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 9.09 (1H, d), 8.51 (1H, dd), 8.01~7.72 (4H, m), 7.52~7.26 (5H, m), 5.89 (1H, d), 4.20~4.09 (2H, m), 3.48 (1H, dd), 3.35~3.25 (1H, m), 3.03~2.94 (1H, m), 1.66~1.30 (3H, m), 0.93~0.87 (6H, dd)
MS (m/z): 543[M+Na], 503[M-OH]
실시예 115: ((1R)-1-(5-벤질-3-((5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-[(테트랄린-5-카보닐아미노)메틸]-4H-이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00564
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.42mmol)와 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카복실산(0.082g, 0.46mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.13g, 73%)을 얻었다.
MS (m/z): 408[M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00565
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-[(테트랄린-5-카보닐아미노)메틸]-4H-이속사졸-5-카복실레이트 (0.13g, 0.31mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.08g, 38%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 641[M+H], 489[M-C10H15O]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00566
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.08g, 0.13mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.039g, 62%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 7.27-7.09 (m, 8H), 4.21-4.14 (m, 2H), 3.46-3.42 (d, 1H), 3.33-3.18 (m, 3H), 2.79 (m, 4H), 2.67-2.64 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 4H), 1.41-1.37 (m, 1H), 1.17-1.03 (m, 2H), 0.81-0.77 (dd, 6H)
MS (m/z): 506[M+H], 408[M-OH]
실시예 116: ((1R)-1-(5-벤질-3-((퀴놀린-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-[(퀴놀린-5-카보닐아미노)메틸]-4H-이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00567
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.42mmol)와 퀴놀린-5-카복실산(0.08g, 0.46mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.1g, 58%)을 얻었다.
MS (m/z): 404[M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((퀴놀린-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00568
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-[(퀴놀린-5-카보닐아미노)메틸]-4H-이속사졸-5-카복실레이트 (0.1g, 0.25mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.022g, 14%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 637[M+H], 485[M-C10H15O]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((퀴놀린-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00569
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((퀴놀린-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.022g, 0.035mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.006g, 34%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 8.91-8.89 (m, 1H), 8.79-8.77 (d, 1H), 8.16-8.14 (d, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.62-7.61 (dd, 1H), 7.29-7.24 (m, 5H), 4.31-7.29 (m, 2H), 3.52-3..48 (d, 1H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.24-3.21 (d, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 1H), 1.17-1.11 (m, 2H), 0.80-0.76 (dd, 6H)
MS (m/z): 503[M+H], 485[M-OH]
실시예 117: ((1R)-1-(5-벤질-3-((2-메틸티아졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-[[(2-메틸티아졸-4-카보닐)아미노]메틸]-4H-이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00570
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12, 0.42mmol)와 2-메틸-티아졸-4-카복실산(0.066g, 0.46mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.114g, 72%)을 얻었다.
MS (m/z): 374[M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((2-메틸티아졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00571
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-[[(2-메틸티아졸-4-카보닐)아미노]메틸]-4H-이속사졸-5-카복실레이트 (0.114g, 0.31mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.065g, 34%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 607[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((2-메틸티아졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00572
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((2-메틸티아졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.065g, 0.11gmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.031g, 62%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 8.03 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 5H), 4.21 (s, 2H), 3.42-3.38 (d, 1H), 3.31-3.16 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.64-2.61 (m, 1H), 1.38-1.33 (m, 1H), 1.14-0.98 (m, 2H), 0.80-0.75 (dd, 6H)
MS (m/z): 473[M+H], 455[M-OH]
실시예 118: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-페닐사이클로프로판-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-[[(1-페닐사이클로프로판카보닐)아미노]메틸]-4H-이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00573
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12, 0.42mmol)와 1-페닐-사이클로프로판카복실산(0.075g, 0.46mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.124g, 72%)을 얻었다.
MS (m/z): 393[M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((1-페닐사이클로프로판-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00574
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-[[(1-페닐사이클로프로판카보닐)아미노]메틸]-4H-이속사졸-5-카복실레이트 (0.124g, 0.32mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.06g, 29%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 626[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-페닐사이클로프로판-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00575
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((1-페닐사이클로프로판-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.06g, 0.096mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.03g, 64%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 7.37-7.21 (m, 10H), 3.93 (s, 2H), 3.24-3.05 (m, 4H), 2.65-2.62 (m, 1H), 1.47-1.46 (m, 2H), 1.41-1.35 (m, 1H), 1.18-1.09 (m, 4H), 0.81-0.77 (dd, 6H)
MS (m/z): 492[M+H], 474[M-OH]
실시예 119: ((1R)-1-(5-벤질-3-((5-클로로-2-메틸티아졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 5-클로로-2-메틸-티아졸-4-카복실레이트의 제조
Figure pat00576
US2012184521에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 5-클로로-2-메틸-티아졸-4-카복실산의 제조
Figure pat00577
상기 (1)에서 얻은 에틸 5-클로로-2-메틸-티아졸-4-카복실레이트 (0.15g, 0.77mmol)를 메탄올(5ml)에 녹이고 1N 수산화나트륨 수용액(2.3ml, 2.3mmol)을 가한 후, 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 1N 염산 용액을 이용해 PH 1로 적정한 후에 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 추출된 유기층은 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압 증류하여 표제 화합물(0.14g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 178[M+H]
(3) 메틸 5-벤질-3-((5-클로로-2-메틸티아졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00578
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.42mmol)와 상기 (2)에서 얻은 5-클로로-2-메틸-티아졸-4-카복실산(0.083g, 0.46mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.176g, 95%)을 얻었다.
MS (m/z): 408[M+H]
(4) 5-벤질-3-((5-클로로-2-메틸티아졸-4-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00579
상기 (3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((5-클로로-2-메틸티아졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.176g, 0.43mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.085g, 30%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 641[M+H]
(5) ((1R)-1-(5-벤질-3-((5-클로로-2-메틸티아졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00580
상기 (4)에서 얻은 5-벤질-3-((5-클로로-2-메틸티아졸-4-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.085g, 0.13mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.039g, 58%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.55-7.52 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 5H), 7.19-7.18 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.42-3.33 (t, 2H), 3.16-3.12 (d, 1H), 3.09-3.04 (d, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.43-1.19 (m, 3H), 0.83-0.78 (m, 6H)
MS (m/z): 507[M+H], 490[M-OH]
실시예 120: ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-메틸이속사졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((3-메틸이속사졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00581
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.16g, 0.56mmol)와 4-메틸-아이소옥사졸-3-카복실산(0.08g, 0.62mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.15g, 76%)을 얻었다.
MS (m/z): 358[M+H]
(2) N-((5-벤질-5-(((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)카바모일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)메틸)-3-메틸이속사졸-4-카복스아마이드의 제조
Figure pat00582
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((3-메틸이속사졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.15g, 0.43mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.08g, 31%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 591[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-메틸이속사졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00583
상기 (2)에서 얻은 N-((5-벤질-5-(((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)카바모일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)메틸)-3-메틸이속사졸-4-카복스아마이드 (1mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 8.96 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 5H), 4.15-4.14 (m, 2H), 3.43-3.39 (d, 1H), 3.32-3.16 (m, 3H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.39-1.35 (m, 1H), 1.16-0.99 (m, 2H), 0.81-0.77 (dd, 6H)
MS (m/z): 457[M+H], 439[M-OH]
실시예 121: ((1R)-1-(5-벤질-3-((이소퀴놀린-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((이소퀴놀린-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00584
실시예 84-(1)의 얻은 3-아미노메틸-5-벤질-4,5-디하이드로-아이소옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터; 염산염(0.12g, 0.42mmol)과 아이소퀴놀린-3-카복실산(0.08g, 0.46mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.135g, 80%)을 얻었다.
MS (m/z): 404[M+H]
(2) 5-벤질-3-((이소퀴놀린-3-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00585
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((이소퀴놀린-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.135g, 0.33mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.061g, 29%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 637[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((이소퀴놀린-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00586
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-((이소퀴놀린-3-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.061g, 0.096mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.025g, 52%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 9.27 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.17-8.15 (d, 1H), 8.08-8.07 (d, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 5H), 4.32 (s, 2H), 3.46-3.43 (d, 1H), 3.32-3.17 (m, 3H), 2.63-2.61 (m, 1H), 1.39-1.33 (m, 1H), 1.14-0.98 (m, 2H), 0.79-0.75 (dd, 6H)
MS (m/z): 503[M+H], 485[M-OH]
실시예 122: ((1R)-1-(5-벤질-3-((퀴녹살린-2-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((퀴녹살린-2-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00587
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.06g, 0.21mmol)와 퀴녹살린-2-카복실산(0.04g, 0.23mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.066g, 77%)을 얻었다.
MS (m/z): 405[M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((퀴녹살린-2-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00588
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((퀴녹살린-2-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.066g, 0.16mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.037g, 35%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 638[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((퀴녹살린-2-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00589
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((퀴녹살린-2-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.037g, 0.058mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.016g, 56%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 9.52 (s, 1H), 8.27-8.20 (m, 2H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 5H), 4.37 (s, 2H), 3.52-3.36 (m, 2H), 3.30-3.21 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 1H), 1.43-1.39 (m, 1H), 1.20-1.05 (m, 2H), 0.89-0.79 (dd, 6H)
MS (m/z): 504[M+H], 486[M-OH]
실시예 123: [(1R)-1-[[5-벤질-3-[[(3-사이아노-4-아이소프로폭시-벤조일)아미노]메틸]-4H-1,2-옥사졸-5-카보닐]아미노]-3-메틸-부틸]보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 3-사이아노-4-아이소프로폭시-벤조산의 제조
Figure pat00590
US2010249071A1의 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 메틸 5-벤질-3-((3-시아노-4-이소프로폭시벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00591
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.42mmol)와 상기 과정 (1)에서 얻은 3-사이아노-4-아이소프로폭시-벤조산(0.1g, 0.46mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.155g, 85%)을 얻었다.
MS (m/z): 436[M+H]
(3) 5-벤질-3-((3-시아노-4-이소프로폭시벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00592
상기 (2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((3-시아노-4-이소프로폭시벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.155g, 0.36mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.076g, 32%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 669[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-시아노-4-이소프로폭시벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00593
상기 과정 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((3-시아노-4-이소프로폭시벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.076g, 0.11mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.037g, 63%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 8.06-8.04 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 6H), 4.19 (s, 2H), 3.42-3.16 (m, 4H), 2.65-2.62 (m, 1H), 1.40-1.39 (d, 6H), 1.36 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 1.14-1.02 (m, 2H), 0.80-0.76 (dd, 6H)
MS (m/z): 535[M+H], 517[M-OH]
실시예 124: ((1R)-1-(3-((1H-인돌-3-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 3-((1H-인돌-3-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00594
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.19g, 0.67mmol)와 1H-인돌-3-카복실산(0.12g, 0.73mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.08g, 31%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.46 (br s, 1H), 7.56-7.54 (d, 1H), 7.48-7.46 (d, 1H), 7.35-7.34 (t, 1H), 7.24-7.13 (m, 6H), 6.92 (s, 1H), 6.38 (br s, 1H), 4.37-4.23 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.50-3.46 (d, 1H), 3.35-3.31 (d, 1H), 3.14-3.05 (m, 2H)
MS (m/z): 392[M+H]
(2) 3-((1H-인돌-3-카복스아미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 제조
Figure pat00595
상기 (1)에서 얻은 메틸 3-((1H-인돌-3-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.08g, 0.20mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.03g, 24%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 625[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((1H-인돌-3-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00596
상기 (2)에서 얻은 3-((1H-인돌-3-카복스아미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.03g, 0.048mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.016g, 68%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 8.07-8.06 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.42-7.40 (d, 1H), 7.26-7.13 (m, 7H), 4.22 (s, 2H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.38-1.35 (m, 1H), 1.12-1.02 (m, 2H), 0.79-0.75 (dd, 6H)
MS (m/z): 491[M+H], 473[M-OH]
실시예 125: ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00597
제조예 18에서 얻은 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.38g, 1.01mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.32g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 277[M+H]
(2) 에틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00598
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.10g, 0.32mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.061g, 0.35mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.10g, 72%)을 얻었다.
MS (m/z): 432[M+H]
(3) 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00599
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.1g, 0.23mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.056g, 37%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 651[M+H], 499[M-C10H15O]
(4) ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00600
상기 (3)에서 얻은 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.056g, 0.086mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.029g, 49%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.52-9.49 (d, 1H), 8.50-8.47 (t, 1H), 8.39-8.37 (d, 1H), 7.84-7.64 (m, 4H), 7.25-7.24 (d, 1H), 7.15-6.98 (4H), 4.32-4.20 (m, 2H), 3.44-3.40 (d, 1H), 3.33-3.29 (d, 1H), 3.11-3.06 (dd, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.34-1.14 (m, 3H), 0.78-0.76 (t, 6H)
MS (m/z): 517[M+H], 499[M-OH]
실시예 126: ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(페녹시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-(아미노메틸)-5-(페녹시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00601
제조예 19에서 얻은 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(페녹시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.59g, 1.56mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.46g, 94%)을 얻었다.
MS (m/z): 279[M+H]
(2) 에틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(페녹시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00602
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(페녹시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.15g, 0.48mmol)를 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.16g, 77%)을 얻었다.
MS (m/z): 434[M+H]
(3) 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(페녹시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00603
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(페녹시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.16g, 0.37mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.053g, 34%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 653[M+H], 675[M+Na]
(4) ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(페녹시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00604
상기 과정 (3)에서 얻은 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(페녹시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.053g, 0.078mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.025g, 62%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 9.50-9.04 (d, 1H), 8.52-8.51 (d, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.92-6.89 (m, 3H), 4.42-4.27 (m, 4H), 3.48-3.47 (d, 2H), 2.89-2.86 (m, 1H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.41-1.38 (m, 2H), 0.89-0.87 (dd, 6H)
MS (m/z): 519[M+H], 501[M-OH]
실시예 127: ((1R)-1-(3-((1H-인돌-4-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-3-{[(1H-인돌-4-카보닐)-아미노]-메틸}-4,5-디하이드로-아이소옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure pat00605
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.2g, 0.70mmol)와 1H-인돌-4-카복실산(0.125g, 0.77mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.21g, 75%)을 얻었다.
MS (m/z): 392[M+H]
(2) 3-((1H-인돌-4-카복스아미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00606
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-{[(1H-인돌-4-카보닐)-아미노]-메틸}-4,5-디하이드로-아이소옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터(0.21g, 0.53mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.06g, 33%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 625[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((1H-인돌-4-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00607
상기 (2)에서 얻은 3-((1H-인돌-4-카복스아미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.06g, 0.096mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.033g, 70%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 7.56-7.55 (d, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.27-7.13 (m, 6H), 6.85-6.84 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.48-3.44 (d, 1H), 3.33-3.26 (m, 2H), 3.21-3.18 (d, 1H), 2.64-2.61 (m, 1H), 1.38-1.36 (m, 1H), 1.15-1.02 (m, 2H), 0.80-0.75 (dd, 6H)
MS (m/z): 491[M+H], 473[M-OH]
실시예 128: ((1R)-1-(5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3-(아미노메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00608
제조예 20에서 얻은 에틸 5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.58g, 1.64mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.47g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 253[M+H]
(2) 에틸 5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00609
상기 (1)에서 얻은 에틸 5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3-(아미노메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.42mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.079g, 0.46mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.117g, 69%)을 얻었다.
MS (m/z): 408[M+H]
(3) 5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00610
상기 (2)에서 얻은 에틸 5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.117g, 0.29mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.1g, 59%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 627[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00611
상기 과정 (3)에서 얻은 5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.1g, 0.16mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.048g, 61%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.57-6.44 (m, 1H), 8.65-8.38 (m, 2H), 7.88-7.64 (m, 4H), 7.56-7.41 (m, 2H), 6.29-6.15 (m, 2H), 4.87-4.25 (4H), 3.64-3.15 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 1.46-1.30 (m, 3H), 0.87-0.83 (m, 6H)
MS (m/z): 493[M+H], 475[M-OH]
실시예 129: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인돌-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 1-아이소프로필-1H-인돌-5-카복실산의 제조
Figure pat00612
WO2014129796A1의 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인돌-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00613
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.42mmol)와 상기 (1)에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인돌-5-카복실산(0.094g, 0.46mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.138g, 76%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 8.01-8.00 (d, 1H), 7.60-7.58 (dd, 1H), 7.40-7.38 (d, 1H), 7.30-7.29 (d, 1H), 7.23-7.22 (m, 5H), 6.60-6.59 (d, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.72-7.69 (m, 1H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.48-3.31 (m, 2H), 3.12-3.03 (m, 2H), 1.56-1.54 (dd, 6H)
MS (m/z): 434[M+H]
(3) 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인돌-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00614
상기 (2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인돌-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.138g, 032mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.075g, 35%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 667[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인돌-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00615
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인돌-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.075g, 0.11mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.038g, 65%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 8.07 (d, 1H), 7.64-7.62 (dd, 1H), 7.49-7.44 (dd, 2H), 7.26-7.20 (m, 5H), 6.57-6.45 (d, 1H), 4.79-4.76 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.45-3.41 (d, 1H), 3.32-3.18 (m, 3H), 2.63-2.60 (m, 1H), 1.52-1.51 (d, 6H), 1.38-1.35 (m, 1H), 1.14-1.01 (m, 2H), 0.80-0.75 (dd, 6H)
MS (m/z): 533[M+H], 515[M-OH]
실시예 130: ((1R)-1-(5-벤질-3-((2,4-디메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((2,4-디메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00616
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.42mmol)와 2,4-디메틸-티아졸-5-카복실산(0.072g, 0.46mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.13g, 80%)을 얻었다.
MS (m/z): 388[M+H]
(2) 5-벤질-3-((2,4-디메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00617
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((2,4-디메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.13g, 0.34mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.093g, 47%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 621[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((2,4-디메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00618
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-((2,4-디메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.093g, 0.15mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.035g, 48%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 7.25-7.20 (m, 5H), 4.14 (s, 2H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.23-3.16 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.64-2.63 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.38 (m, 1H), 1.13-1.02 (m, 2H), 0.81-0.76 (dd, 6H)
MS (m/z): 487[M+H], 469[M-OH]
실시예 131: ((1R)-1-(5-(하이드록시(페닐)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-(아미노메틸)-5-(하이드록시(페닐)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00619
제조예 21에서 얻은 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(하이드록시(페닐)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (1.95 g, 5.15 mmol) 를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물 (1.65 g, quant.)을 얻었다.
(2) 에틸 5-(하이드록시(페닐)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00620
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(하이드록시(페닐)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (1.65g, 5.15mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.892g, 5.15 mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.84g, 82%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.60 (1H, d), 8.53 (2H, t), 7.90~7.75 (4H, m), 7.46~7.27 (4H, m), 5.29 와 5.19 (1H, 2 s), 4.43~4.25 (3H, m), 3.50 과 3.42 (2H, 2 s), 2.85 와 2.77 (1H, 2 s), 1.30 (3H, t)
MS (m/z): 434[M+H]
(3) 5-(하이드록시(페닐)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00621
상기 (2)에서 얻은 에틸 5-(하이드록시(페닐)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.180g, 0.415mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.117g, 43%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 653[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-(하이드록시(페닐)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00622
상기 (3)에서 얻은 5-(하이드록시(페닐)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.117g, 0.179mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 극성이 낮은 아이소머1(0.011g, 12%)과 극성이 높은 아이소머2(0.018g, 19%), 2종의 표제 화합물을 얻었다.
아이소머1
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 9.46 (1H, dd), 8.42~8.37 (2H, m), 7.81 (2H, dd), 7.71~7.64 (2H, m), 7.45 (2H, dd), 7.26~7.23 (2H, m), 5.08 (1H, s), 4.37 (1H, s), 4.11 (2H, d), 3.69 (1H, d), 3.34 (1H, d), 2.82 (1H, br s), 1.76 (2H, br s), 1.36~1.09 (3H, m), 0.79 (6H, dd)
MS (m/z): 541[M+Na], 501[M-OH]
아이소머2
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 9.49~9.39 (1H, m), 8.50~8.36 (2H, m), 7.89~7.66 (4H, m), 7.55~7.16 (4H, m), 4.99~4.91 (1H, m), 4.35~4.09 (2H, m), 3.51~3.37 (2H, m), 3.00~2.92 (1H, m), 1.80 (2H, br s), 1.38~1.09 (3H, m), 0.98~0.80 (6H, dd)
MS (m/z): 541[M+Na], 501[M-OH]
실시예 132: ((1R)-1-(5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산의 제조
Figure pat00623
WO200923253A2의 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 메틸 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00624
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.42mmol)와 상기 (1)에서 얻은 이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산(0.075g, 0.46mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.13g, 78%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 10.52 (m, 1H), 8.29-8.21 (dd, 1H), 8.18-8.16 (dd, 1H), 7.67-7.64 (dd, 2H), 7.22-7.09 (m, 5H), 6.99-6.95 (t, 1H), 4.37-4.36 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.49-3.45 (d, 1H), 3.30-3.26 (d, 1H), 3.16-3.13 (d, 1H), 3.11-3.06 (d, 1H)
MS (m/z): 393[M+H]
(3) 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00625
상기 (2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.128g, 0.33mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
MS (m/z): 379[M+H]
(4) 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00626
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.12g, 0.33mmol)을 사용하여 실시예 84-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.03g, 17%)을 얻었다.
MS (m/z): 626[M+H]
(5) ((1R)-1-(5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00627
상기 과정 (4)에서 얻은 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.03g, 0.048mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.009g, 36%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 8.67-8.65 (dd, 1H), 8.11-8.09 (dd, 1H), 7.98-7.97 (d, 1H), 7.69-7.68 (d, 1H), 7.29-7.16 (m, 5H), 7.09-7.01 (t, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.51-3.20 (m, 4H), 2.70-2.66 (t, 1H), 1.44-1.40 (m, 1H), 1.19-1.03 (m, 2H), 0.83-0.78 (dd, 6H)
MS (m/z): 492[M+H], 474[M-OH]
실시예 133: ((1R)-1-(5-벤질-3-((2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산의 제조
Figure pat00628
Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol. 55, #17 p. 7525-7545의 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 메틸 5-벤질-3-((2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00629
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.42mmol)와 상기 (1)에서 얻은 2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(0.081g, 0.46mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.133g, 78%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.38-9.36 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 5H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.49-3.45 (d, 1H), 3.37-3.33 (d, 1H), 3.15-3.11 (d, 1H), 3.07-3.03 (d, 1H), 2.67 (s, 3H)
MS (m/z): 407[M+H]
(3) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00630
상기 (2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.133g, 0.33mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.058g, 27%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 640[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00631
상기 과정 (3)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.058g, 0.091mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.013g, 29%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.31-9.29 (m, 1H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 5H), 6.26-6.24 (m, 1H), 6.26-6.24 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.44-3.40 (d, 1H), 3.36-3.33 (d, 1H), 3.16-3.13 (d, 1H), 3.09-3.06 (d, 1H), 2.79 (m, 1H), 1.37-1.16 (m, 3H), 0.81-0.77 (m, 6H)
MS (m/z): 506[M+H], 488[M-OH]
실시예 134: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인돌-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 1-아이소프로필-1H-인돌-4-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure pat00632
1H-인돌-4-카복실산 메틸 에스터(0.3g, 1.71mmol)를 디메틸포름아미드(10ml)에 녹였다. 소듐하이드(0.1g, 2.57mmol)와 2-아이오도프로판(0.34ml, 3.42mmol)을 순차적으로 가한 후, 60oC에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류시키고, 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.27g, 72%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.91-7.89 (dd, 1H), 7.60-7.57 (d, 1H), 7.38-7.37 (d, 1H), 7.24-7.22 (d, 1H), 7.15-7.14 (d, 1H), 4.75-7.67 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.57-1.54 (s, 6H)
MS (m/z): 218[M+H]
(2) 1-아이소프로필-1H-인돌-4-카복실산의 제조
Figure pat00633
상기 (1)에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인돌-4-카복실산 메틸 에스터(0.27g, 1.24mmol)를 사용하여 실시예 119-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.25g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 204[M+H]
(3) 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인돌-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00634
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.42mmol)와 상기 (2)에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인돌-4-카복실산(0.093g, 0.46mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.16g, 88%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.54-7.52 (d, 1H), 7.46-7.44 (dd, 1H), 7.36-7.35 (dd, 1H), 7.25-7.12 (m, 6H), 6.86-6.85 (d, 1H), 6.44-6.41 (br s, 1H), 4.77-7.67 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.50-3.30 (m, 2H), 3.14-3.05 (m, 2H), 1.55-1.54 (d, 6H)
MS (m/z): 434[M+H]
(4) 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인돌-4-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00635
상기 (3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인돌-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.16g, 0.37mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.05g, 31%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 667[M+H]
(5) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인돌-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00636
상기 (4)에서 얻은 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인돌-4-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.05g, 0.075mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.023g, 58%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 7.63-7.62 (d, 1H), 7.48-7.47 (d, 1H), 7.40-7.38 (d, 1H), 7.25-7.18 (m, 6H), 6.86-6.85 (d, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.47-3.33 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 2H), 2.64-2.61 (m, 1H), 1.52-1.51 (d, 6H), 1.38-1.34 (m, 1H), 1.13-1.00 (m, 2H), 0.79-0.75 (dd, 6H)
MS (m/z): 533[M+H], 515[M-OH]
실시예 135: ((1R)-1-(3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00637
실시예 100-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.135g, 0.411mmol)와 실시예 132-(1)에서 얻은 이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산(0.100g, 0.620mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.133g, 74%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 10.56 (1H, t), 8.30 (1H, dd), 8.15 (1H, dd), 7.68 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.09 (1H, t), 6.95 (1H, t), 6.80 (1H, d), 6.79 (1H, s), 6.67 (1H, dd), 4.40 (2H, d), 4.24~4.17 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.49 (1H, d), 3.26 (1H, d), 3.15 (1H, d), 2.11 (1H, m), 1.24 (3H, t)
MS (m/z): 437[M+H]
(2) 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00638
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.133g, 0.305mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.043g, 21%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 626[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00639
상기 과정 (2)에서 얻은 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.063g, 0.0656mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.021g, 61%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 10.57 (1H, t), 8.28 (1H, d), 8.18 (1H, d), 7.66 (2H, dd), 7.21-7.17 (2H, m), 6.98 (1H, t), 6.89 (1H, d), 6.84 (1H, s), 6.74 (1H, d), 4.36 (2H, t), 3.78 (3H, s), 3.45 (1H, d), 3.34 (1H, d), 3.14 (1H, d), 3.13 (1H, d), 2.86 (1H, t), 1.62 (2H, br s), 1.41~1.21 (3H, m), 0.81 (6H, dd)
MS (m/z): 544[M+Na], 504[M-OH]
실시예 136: ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(1-페닐에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 3-(아미노메틸)-5-(1-페닐에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00640
제조예 22에서 얻은 메틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(1-페닐에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.33 g, 0.9 mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물 (0.276 g, quant.)을 얻었다.
MS (m/z): 263[M+H]
(2) 메틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(1-페닐에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00641
상기 (1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-(1-페닐에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.276g, 0.91mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.205g, 1.18mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.308g, 81%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.55~9.53 (1H, m), 8.51~8.31 (2H, m), 7.91~7.72 (4H, m), 7.30~7.13 (5H, m), 4.37~4.22 (2H, m), 3.81 과 3.67 (3H, 2 s), 3.51~3.30 (3H, m), 1.43 (3H, d)
MS (m/z): 418[M+H]
(3) 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(1-페닐에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00642
상기 (3)에서 얻은 메틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(1-페닐에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.308g, 0.74mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.141g, 68%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 651[M+H]
(4) ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(1-페닐에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00643
상기 과정 (3)에서 얻은 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(1-페닐에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.141g, 0.217mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 극성이 낮은 아이소머1(0.025g, 22%)과 극성이 높은 아이소머2(0.0044g, 4%)를 얻었다.
아이소머1
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 9.04 (1H, d), 8.47 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.93 (1H, d), 7.78 (1H, t), 7.70 (1H, t), 7.29 (2H, d), 7.14 (2H, dd), 7.04 (1H, t), 4.10 (2H, d), 3.37~3.29 (2H, m), 3.12 (1H, d), 2.77 (1H, t), 1.62~1.58 (1H, m), 1.49~1.27 (4H, m), 0.88 (6H, dd)
MS (m/z): 539[M+Na], 499[M-OH]
아이소머2
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 9.07 (1H, d), 8.51 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.78 (1H, t), 7.71 (1H, t), 7.31 (2H, d), 7.23~7.18 (2H, m), 4.39 (2H, d), 3.51 (2H, d), 3.36 (1H, dd), 2.45 (1H, dd), 1.37 (3H, d), 1.27~1.22 (1H, m), 0.86~0.79 (1H, m), 0.71 (6H, dd), 0.64~0.58 (1H, m)
MS (m/z): 539[M+Na], 499[M-OH]
실시예 137: ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(티아졸-4-일메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-(아미노메틸)-5-(티아졸-4-일메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00644
제조예 23에서 얻은 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(티아졸-4-일메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.30g, 0.81mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.25g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 270[M+H]
(2) 에틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(티아졸-4-일메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00645
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(티아졸-4-일메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.39mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.075g, 0.43mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.113g, 68%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.58-9.56 (d, 1H), 8.64-8.63 (d, 1H), 8.49-8.48 (m, 2H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 4.36-4.33 (m, 2H), 4.27-4.22 (q, 2H), 3.58-3.38 (m, 4H), 1.29-1.26 (t, 3H)
MS (m/z): 425[M+H]
(3) 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(티아졸-4-일메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00646
상기 과정 (1)에서 얻은 에틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(티아졸-4-일메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.113g, 0.27mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.083g, 58%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 644[M+H]
(4) ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(티아졸-4-일메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00647
상기 과정 (3)에서 얻은 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(티아졸-4-일메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.083g, 0.13mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.03g, 41%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 9.11-9.09 (dd, 1H), 8.89-8.87 (m, 1H), 8.55-8.54 (d, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.84-7.73 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.60-3.48 (m, 4H), 2.79 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.34-1.23 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 6H)
MS (m/z): 510[M+H], 492[M-OH]
실시예 138: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-메틸-1H-인돌-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((1-메틸-1H-인돌-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00648
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.42mmol)와 1-메틸-1H-인돌-4-카복실산(0.081g, 0.46mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.17g, 99%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.49-7.46 (m, 2H), 7.27-7.09 (m, 7H), 6.82-6.81 (d, 1H) 6.45 (br s, 1H), 4.35-4.22 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.49-3.30 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 2H)
MS (m/z): 406[M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((1-메틸-1H-인돌-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00649
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1-메틸-1H-인돌-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.17g, 0.42mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.051g, 31%)을 얻었다.
MS (m/z): 639[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-메틸-1H-인돌-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00650
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((1-메틸-1H-인돌-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.051g, 0.08mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.025g, 62%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 7.57-7.56 (d, 1H), 7.42-7.10 (d, 1H), 7.29-7.20 (m, 7H), 6.83-6.82 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.47-3.34 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.64-2.61 (m, 1H), 1.38-1.34 (m, 1H), 1.15-1.01 (m, 2H), 0.80-0.75 (dd, 6H)
MS (m/z): 505[M+H], 487[M-OH]
실시예 139: ((1R)-1-(5-벤질-3-((2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure pat00651
US5498774A1의 제조 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산의 제조
Figure pat00652
상기 (1)에서 얻은 2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산 메틸 에스터(0.5g, 2.63mmol)를 사용하여 실시예 119-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.45g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 177[M+H]
(3) 메틸 5-벤질-3-((2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00653
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.15g, 0.53mmol)와 상기 과정 (2)에서 얻은 2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산 (0.18g, 1.04mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.13g, 62%)을 얻었다.
MS (m/z): 407[M+H]
(4) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00654
상기 (3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.13g, 0.32mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.10g, 49%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 640[M+H]
(5) ((1R)-1-(5-벤질-3-((2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00655
상기 과정 (4)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.10g, 0.16mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.033g, 49%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 8.55-8.53 (dd, 1H), 8.05-8.303 (dd, 1H), 7.71-7.70 (d, 1H), 7.29-7.14 (m, 5H), 7.02-6.99 (t, 3H), 4.41 (s, 2H), 3.51-3.46 (d, 1H), 3.35-3.29 (m, 2H), 3.23-3.20 (d, 1H), 2.69 (t, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.47-1.37 (m, 1H), 1.20-1.06 (m, 2H), 0.83-0.78 (dd, 6H)
MS (m/z): 506[M+H], 488[M-OH]
실시예 140: ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 3-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure pat00656
실시예 139-(1)에서 얻은 2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산 메틸 에스터(0.25g, 1.31mmol)를 아세토나이트릴(15ml)에 녹이고 NCS(0.18g, 1.31mmol)를 가한 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하고 무수 마그네슘 설페이트로 여과하였다. 여액은 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.24g, 82%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.20-8.18 (dd, 1H), 7.99-7.98 (dd, 1H), 7.00-6.96 (t, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)
(2) 3-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산의 제조
Figure pat00657
상기 과정 (1)에서 얻은 3-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산 메틸 에스터(0.24g, 1.08mmol)를 사용하여 실시예 119-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.23g, 98%)을 얻었다.
(3) 메틸 5-벤질-3-((3-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00658
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.13g, 0.46mmol)와 3-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산(0.14g, 0.68mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.14g, 68%)을 얻었다.
MS (m/z): 441[M+H]
(4) 5-벤질-3-((3-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00659
상기 (3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((3-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.14g, 0.31mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.11g, 51%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 675[M+H], 523[M-C10H15O]
(5) ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00660
상기 (4)에서 얻은 5-벤질-3-((3-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.11g, 0.16mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.069g, 82%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 8.45-8.43 (dd, 1H), 8.14-8.12 (dd, 1H), 7.28-7.15 (m, 6H), 4.41 (s, 2H), 3.51-3.46 (d, 1H), 3.35-3.29 (m, 2H), 3.23-3.19 (d, 1H), 2.71-2.67 (t, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.47-1.41 (m, 1H), 1.21-1.03 (m, 2H), 0.83-0.78 (dd, 6H)
MS (m/z): 540[M+H], 522[M-OH]
실시예 141: ((1R)-1-(3-((2,4-디메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(페녹시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 3-((2,4-디메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-N-에틸-5-(페녹시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00661
실시예 126-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(페녹시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.38mmol)와 2,4-디메틸-티아졸-5-카복실산(0.066g, 0.42mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.13g, 70%)을 얻었다.
MS (m/z): 417[M+H]
(2) 3-((2,4-디메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(페녹시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00662
상기 (1)에서 얻은 3-((2,4-디메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-N-에틸-5-(페녹시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.13g, 0.31mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.09g, 47%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 637[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((2,4-디메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(페녹시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00663
상기 (2)에서 얻은 3-((2,4-디메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(페녹시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.09g, 0.14mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(40mg, 56%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.48-7.51 (m, 1H), 7..22-6.86 (m, 5H), 6.66-6.52 (m, 1H), 4.38-4.20 (m, 4H), 3.45-3.23 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.68-2.64 (m, 6H), 1.59-1.39 (m, 3H), 0.93-0.87 (m, 6H)
MS (m/z): 503[M+H], 485[M-OH]
실시예 142: ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00664
실시예 132-(1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.051g, 0.13mmol)를 사용하여 실시예 140-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.076g, 77%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 10.22 (br s, 1H), 8.25-8.22 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.20-7.11 (m, 6H), 4.37-4.35 (d, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.48-3.44 (d, 1H), 3.30-3.27 (d, 1H), 3.16-3.05 (m, 2H)
MS (m/z): 427[M+H]
(2) 5-벤질-3-((3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00665
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.076g, 0.18mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.065g, 57%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 660[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00666
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-((3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.065g, 0.099mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.03g, 58%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 8.55-8.53 (dd, 1H), 8.20-8.18 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.29-7.18 (m, 6H), 4.41 (s, 2H), 3.50-3.46 (d, 1H), 3.35-3.32 (m, 2H), 3.23-3.19 (d, 1H), 2.69 (t, 3H), 1.47-1.39 (m, 1H), 1.19-1.07 (m, 2H), 0.83-0.75 (dd, 6H)
MS (m/z): 526[M+H], 508[M-OH]
실시예 143: ((1R)-1-(5-벤질-3-(((2,5-디클로로페닐)설폰아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-(((2,5-디클로로페닐)설폰아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00667
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.061g, 0.214mmol), 2,5-디클로로벤젠설포닐클로라이드(0.063g, 0.257mmol)를 디클로로메탄(2.1ml)에 녹였다. 디이소프로필에틸아민(0.150ml, 0.861mmol)을 0 ℃에서 서서히 가한 후, 상온으로 올리면서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류한 후, 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.067g, 68%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.02 (1H, d), 7.53~7.44 (2H, m), 7.32~7.21 (6H, m), 3.78 (3H, s), 3.74~3.59 (2H, m), 3.40~3.27 (2H, m), 3.10~2.98 (2H, m)
MS (m/z): 457[M+H]
(2) 5-벤질-3-(((2,5-디클로로페닐)설폰아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00668
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(((2,5-디클로로페닐)설폰아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.067g, 0.146mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.051g, 50%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 690[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-(((2,5-디클로로페닐)설폰아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00669
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-(((2,5-디클로로페닐)설폰아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.051g, 0.074mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.019g, 46%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 8.00 (1H, d), 7.61~7.58 (2H, m), 7.25~7.21 (6H, m), 3.89~3.80 (2H, m), 3.40~3.22 (2H, m), 3.14~2.99 (2H, m), 2.67~2.62 (1H, m), 1.38~0.98 (3H, m), 0.82~0.76 (6H, m)
MS (m/z): 556[M+H], 538[M-OH]
실시예 144: ((1R)-1-(5-벤질-3-((퀴놀린-8-설폰아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((퀴놀린-8-설폰아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00670
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.100g, 0.35mmol), 퀴놀린-8-설포닐크로라이드(0.096g, 0.42mmol)를 사용하여 실시예 143-(1)의 제조방법으로 표제 화합물(0.135g, 88%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.00 (1H, d), 8.39 (1H, d), 8.29 (1H, d), 8.07 (1H, d), 7.66 (1H, t), 7.58 (1H, dd), 7.28~7.20 (5H, m), 6.52 (1H, t), 3.67~3.58 (1H, m), 3.46 (1H, d), 3.25 (1H, d), 3.12~3.08 (2H, m)
MS (m/z): 440[M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((퀴놀린-8-설폰아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00671
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((퀴놀린-8-설폰아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.135g, 0.31mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.129g, 62%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 673[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((퀴놀린-8-설폰아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00672
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((퀴놀린-8-설폰아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.129g, 0.24mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.067g, 52%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (500MHz, CD3OD); δ 9.05~9.03 (1H, m), 8.46~8.44 (1H, m), 8.38~8.36 (1H, m), 8.23~8.21 (1H, m), 7.75~7.71 (1H, m), 7.67~7.64 (1H, dd), 7.23~7.15 (5H, m), 3.86~3.74 (2H, m), 3.38~3.33 (1H, m), 3.12 (1H, d), 3.06~3.01 (1H, m), 2.82 (1H, d), 2.67~2.61 (1H, m), 1.38~0.97 (3H, m), 0.81~0.75 (6H, m)
MS (m/z): 539[M+H]
실시예 145: ((1R)-1-(5-벤질-3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 3-((S)-1-아미노에틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00673
제조예 24에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((S)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.36g, 1.00mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.29g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 263[M+H]
(2) 메틸 5-벤질-3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00674
상기 (1)에서 얻은 메틸 3-((S)-1-아미노에틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.40mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.080g, 0.44mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.12g, 72%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 9.55-9.52 (m, 1H), 8.49-8.45 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 7.86-7.69 (m, 4H), 7.25-1.13 (m, 5H), 4.95-4.88 (m, 1H), 3.78-3.75 (dd, 3H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.33-3.27 (t, 1H), 3.14-3.04 (m, 2H), 1.43-1.36 (dd, 3H)
MS (m/z): 418[M+H]
(3) 5-벤질-3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)에틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00675
상기 (2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.12g, 0.29mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.055g, 30%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 651[M+H], 499[M-C10H15O]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00676
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)에틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.055g, 0.085mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.026g, 59%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.53-9.50 (d, 1H), 8.45-8.43 (d, 1H), 8.31-8.29 (d, 1H), 7.86-7.65 (m, 4H), 7.28-7.17 (m, 6H), 4.92-4.88 (m, 1H), 3.47-3.31 (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 1.41-1.39 (d, 3H), 1.25-1.21 (m, 3H), 0.85-0.82 (m, 6H)
MS (m/z): 517[M+H], 499[M-OH]
실시예 146: ((1R)-1-(5-벤질-3-(((2,5-디클로로벤질)아미노)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5), (6)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다
(1) 2-(2,5-디클로로-벤질아미노)-에탄올의 제조
Figure pat00677
2,2-디클로로벤즈알데하이드(0.175g, 1.0mmol)와 에탄올아민(0.122g, 2.0mmol)을 메탄올(6ml)에서 16시간 동안 교반하였다. 이 용액에 소듐보로하이드라이드(0.076g, 2.0mmol)를 첨가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(10ml)을 첨가하여 반응을 종료시키고 디클로로메탄(20ml)로 3번 추출하였다. 추출된 유기층은 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.177g, 80%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (500MHz, CDCl3); δ 7.38 (1H, d), 7.28~7.26 (1H, m), 7.18~7.16 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.67 (2H, t), 2.78 (2H, t), 2.12 (2H, br s)
(2) (2,5-디클로로-벤질)-(2-하이드록시-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터
Figure pat00678
상기 (1)에서 얻은 2-(2,5-디클로로-벤질아미노)-에탄올(0.177g, 0.804mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(0.193g, 0.884mmol), 트리에틸아민(0.56ml, 4.02mmol)을 디클로로메탄(6ml)에 녹인 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 0.1 N 소듐 하이드록사이드 수용액(10ml)을 가한 후 디클로로메탄(10ml)으로 2회 추출하였다. 추출된 유기층은 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과, 여액을 감압 증류하여 (2,5-디클로로-벤질)-(2-하이드록시-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(0.249g, 97%)를 얻었다.
MS (m/z): 320[M+H]
(3) (2,5-디클로로-벤질)-(2-하이드록시이미노-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터의 제조
Figure pat00679
상기 (3)에서 얻은 (2,5-디클로로-벤질)-(2-하이드록시-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(0.249g, 0.78mmol)와 아이오독시벤조산(0.654g, 2.34mmol)을 디메틸설폭사이드(10ml)에 녹인 후 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 물(10ml)과 에틸 아세테이트(20ml)를 가한 후 침천물을 감압 필터하였다. 여과액을 소듐 바이카보네이트 수용액과 브라인으로 순차적으로 씻고 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후 여과하였고, 여과액을 감압 증류하여 (2,5-디클로로-벤질)-(2-옥소-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(0.316g)를 얻었다. 앞에서 얻은 (2,5-디클로로-벤질)-(2-옥소-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(0.316g)를 사용하여 제조예 1-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.212g, 82%, 2단계) 을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 8.48 (1H, s), 7.26~7.16 (3H, m), 4.20-3.88 (4H, m), 1.49 (9H, s)
MS (m/z): 333[M+H]
(4) 메틸 5-벤질-3-(((tert-부톡시카보닐)(2,5-디클로로벤질)아미노)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00680
상기 (3)에서 얻은 (2,5-디클로로-벤질)-(2-하이드록시이미노-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(0.212g, 0.64mmol)를 이용하여 제조예 6-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물 (0.285 g, 88%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.30~7.06 (8H, m), 4.13~3.78 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.38~3.30 (2H, m), 3.06 (1H, d), 2.94~2.91 (1H, m), 1.40 (9H, s)
(5) tert-부틸 ((5-벤질-5-(((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)카바모일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)메틸)(2,5-디클로로벤질)카바메이트의 제조
Figure pat00681
상기 (4)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(((tert-부톡시카보닐)(2,5-디클로로벤질)아미노)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.285g, 0.56mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.217g, 52%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 740[M+H]
(6) ((1R)-1-(5-벤질-3-(((2,5-디클로로벤질)아미노)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00682
상기 (5)에서 얻은 tert-부틸 ((5-벤질-5-(((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)카바모일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)메틸)(2,5-디클로로벤질)카바메이트 (0.217g, 0.293mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.135g, 84%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.66 (1H, dd), 7.54~7.48 (2H, m), 7.29~7.22 (6H, m), 4.36 (2H, d), 4.11~4.03 (2H, m), 3.52~3.46 (1H, m), 3.36~3.20 (3H, m), 2.79~2.71 (1H, m), 1.46~1.06 (3H, m), 0.83~0.78 (6H, m)
MS (m/z): 506[M+H], 488[M-OH]
실시예 147: ((1R)-1-(5-벤질-3-(((이소퀴놀린-1-일메틸)아미노)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-(((이소퀴놀린-1-일메틸)아미노)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00683
실시예 84-(1)에서 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.063g, 0.22mmol)와 아이소퀴놀린-1-카브알데하이드(0.039g, 0.25mmol)를 디클로로메탄(6ml)에 섞은 후 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 이 용액에 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(0.070g, 0.33mmol)를 첨가한 후 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 소듐 바이카보네이트 수용액(10ml)를 첨가하여 반응을 종료시킨 후 디클로로메탄(10ml)으로 3번 추출하였다. 추출된 유기층은 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.072g, 84%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ 8.43 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.69 (1H, t), 7.62 (1H, t), 7.55 (1H, d), 7.26~7.06 (5H, m), 4.23 (1H, d), 4.07 (1H, d), 3.75 (3H, s), 3.58 (2H, d), 3.47 (1H, d), 3.32 (1H, d), 3.13~3.08 (2H, m)
MS (m/z): 390[M+H]
(2) 메틸 5-벤질-3-(((tert-부톡시카보닐)(이소퀴놀린-1-일메틸)아미노)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00684
상기 (1)에서 메틸 5-벤질-3-(((이소퀴놀린-1-일메틸)아미노)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.072g, 0.185mmol)를 사용하여 실시예 146-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.076g, 84%)을 얻었다.
MS (m/z): 490[M+H]
(3) tert-부틸 ((5-벤질-5-(((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)카바모일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)메틸)(이소퀴놀린-1-일메틸)카바메이트의 제조
Figure pat00685
상기 (2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(((tert-부톡시카보닐)(이소퀴놀린-1-일메틸)아미노)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.076g, 0.155mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물 (0.075 g, 67 %, 2 단계)을 얻었다.
MS (m/z): 723[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-(((이소퀴놀린-1-일메틸)아미노)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00686
상기 과정 (2)에서 얻은 tert-부틸 ((5-벤질-5-(((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)카바모일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)메틸)(이소퀴놀린-1-일메틸)카바메이트 (0.075g, 0.104mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.042g, 69%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.66 (1H, dd), 7.54~7.48 (2H, m), 7.29~7.22 (6H, m), 4.36 (2H, d), 4.11~4.03 (2H, m), 3.52~3.46 (1H, m), 3.36~3.20 (3H, m), 2.79~2.71 (1H, m), 1.46~1.06 (3H, m), 0.83~0.78 (6H, m)
MS (m/z): 489[M+H]
실시예 148: ((1R)-1-(5-벤질-3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-2-메틸프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 3-((S)-1-아미노-2-메틸프로필)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00687
제조예 25에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((S)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (1.62g, 4.15mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.34g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 291[M+H]
(2) 메틸 5-벤질-3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-2-메틸프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00688
상기 (1)에서 얻은 메틸 3-((S)-1-아미노-2-메틸프로필)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.37mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.07g, 0.40mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.138g, 84%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 9.57-9.54 (m, 1H), 8.52-8.38 (m, 2H), 7.87-7.68 (m, 4H), 7.24-7.11 (m, 5H), 4.78-4.74 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.47-3.28 (m, 2H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.18-2.14 (m, 1H), 0.94-0.91 (dd, 6H)
MS (m/z): 446[M+H]
(3) 5-벤질-3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-2-메틸프로필)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00689
상기 (2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-2-메틸프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.138g, 0.31mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.05g, 26%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 679[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-2-메틸프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00690
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-2-메틸프로필)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.05g, 0.074mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.032g, 80%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 8.95-8.93 (d, 1H), 8.52-8.51 (d, 1H), 7.98-7.94 (dd, 2H), 7.79-7.68 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 5H), 4.69-4.68 (d, 1H), 3.47-3.32 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 2H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.41-1.37 (m, 1H), 1.17-1.05 (m, 2H), 1.02-1.00 (d, 3H), 0.79-0.76 (dd, 6H), 0.73-0.72 (d, 3H)
MS (m/z): 545[M+H], 527[M-OH]
실시예 149: ((1R)-1-(5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00691
실시예 128-(1)에서 얻은 에틸 5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3-(아미노메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.13g, 0.45mmol)와 실시예 132-(1)에서 얻은 이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산(0.098g, 0.50mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.078g, 44%)을 얻었다.
MS (m/z): 397[M+H]
(2) 5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00692
상기 (1)에서 얻은 에틸 5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.078g, 0.20mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.062g, 52%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 616[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00693
상기 (2)에서 얻은 5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.062g, 0.10mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.017g, 34%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 8.67-8.65 (dd, 1H), 8.11-8.10 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.39-7.38 (dd, 1H), 1.09-7.06 (t, 1H), 6.27-6.25 (m, 1H), 4.75-4.60 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.93-2.91 (m, 1H), 1.53-1.50 (m, 1H), 1.35-1.27 (m, 2H), 0.88-0.84 (m, 6H)
MS (m/z): 482[M+H], 464[M-OH]
실시예 150: ((1R)-1-(3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-(티아졸-4-일메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-(티아졸-4-일메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00694
실시예 137-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(티아졸-4-일메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.39mmol)와 실시예 132-(1)에서 얻은 이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산(0.086g, 0.43mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.077g, 47%)을 얻었다.
MS (m/z): 414[M+H]
(2) 3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(티아졸-4-일메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00695
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-(티아졸-4-일메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.077g, 0.19mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.066g, 57%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 633[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-(티아졸-4-일메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00696
상기 (2)에서 얻은 3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(티아졸-4-일메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.066g, 0.10mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.014g, 26%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 0.85-8.84 (dd, 1H), 8.67-8.65 (d, 1H), 8.12-8.10 (dd, 1H), 7.99-7.98 (d, 1H), 7.70-7.69 (t, 1H), 7.45-7.44 (t, 1H), 7.09-7.06 (t, 1H), 4.41-4.40 (d, 2H), 3.58-3.46 (m, 4H), 2.81-2.77 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.35-1.23 (m, 2H), 0.89-0.86 (m, 6H)
MS (m/z): 499[M+H], 481[M-OH]
실시예 151: [(1R)-1-[[5-벤질-3-[[(5-메틸피라진-2-카보닐)아미노]메틸]-4H-1,2-옥사졸-5-카보닐]아미노]-3-메틸-부틸]보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((5-메틸피라진-2-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00697
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.42mmol)와 5-메틸-피라진-2-카복실산(0.064g, 0.46mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.15g, 97%)을 얻었다.
MS (m/z): 369[M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((5-메틸피라진-2-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00698
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((5-메틸피라진-2-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.15g, 0.41mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.05g, 24%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 602[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((5-메틸피라진-2-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산 제조
Figure pat00699
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((5-메틸피라진-2-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.05g, 0.083mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.025g, 64%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.22-9.21 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.27-7.22 (m,6H), 4.27-4.22 (m, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.38-1.18(m, 3H), 0.82-0.78 (m, 6H)
MS (m/z): 468[M+H], 450[M-OH]
실시예 152: ((1R)-1-(5-벤질-3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-3-메틸부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 3-((S)-1-아미노-3-메틸부틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00700
제조예 26에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((S)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.51g, 1.26mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.41g, 95%)을 얻었다.
MS (m/z): 305[M+H]
(2) 메틸 5-벤질-3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-3-메틸부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00701
상기 (1)에서 얻은 메틸 3-((S)-1-아미노-3-메틸부틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.35mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.068g, 0.39mmol)을 사용하여 실시예 84--(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.11g, 96%)을 얻었다.
MS (m/z): 460[M+H]
(3) 5-벤질-3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-3-메틸부틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00702
상기 (2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-3-메틸부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.11g, 0.34mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.038g, 16%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 693[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-3-메틸부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00703
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-3-메틸부틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.038g, 0.055mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.020g, 65%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.55-9.53 (d, 1H), 8.44-8.43 (d, 1H), 8.20-8.17 (d, 1H), 7.85-7.64 (m, 4H), 7.27-7.14 (m, 6H), 4.92 (m, 1H), 3.43-3.06 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 1.49-1.21 (m, 6H), 0.89-0.79 (m, 12H)
MS (m/z): 559[M+H], 541[M-OH]
실시예 153: ((1R)-1-(5-벤질-3-((R)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-2-메톡시에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 3-((R)-1-아미노-2-메톡시에틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00704
제조예 27에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((R)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메톡시에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.42g, 1.08mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.41g, 95%)을 얻었다.
MS (m/z): 293[M+H]
(2) 메틸 5-벤질-3-((R)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-2-메톡시에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00705
상기 (1)에서 얻은 메틸 3-((R)-1-아미노-2-메톡시에틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.37mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.69g, 0.40mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.11g, 73%)을 얻었다.
MS (m/z): 418[M+H]
(3) 5-벤질-3-((R)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-2-메톡시에틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00706
상기 (2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((R)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-2-메톡시에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.1g, 0.32mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.13g, 56%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 681[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((R)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-2-메톡시에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00707
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((R)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-2-메톡시에틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.13g, 0.19mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.073g, 71%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.53-9.51 (m, 1H), 8.79-8.69 (m, 1H), 8.45-8.41 (m, 1H), 7.84-7.65 (m, 4H), 7.31-7.15 (m, 6H), 5.08-5.01 (m, 1H), 3.63-3.32 (m, 4H), 3.30 (d, 3H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 1.48-1.23 (m, 3H), 0.79-0.78 (m, 6H)
MS (m/z): 547[M+H], 529[M-OH]
실시예 154: ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(2-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-(아미노메틸)-5-(2-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00708
제조예 28에서 얻은 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(2-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.10g, 0.27mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.085g, quant.)을 얻었다.
MS (m/z): 277[M+H]
(2) 에틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(2-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00709
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(2-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.063g, 0.20mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.038g, 0.22mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.056g, 65%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 9.52 (1H, d), 8.46 (1H, d), 8.37 (1H, t), 7.86 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.74~7.69 (2H, m), 7.20~7.18 (1H, m), 7.04~7.00 (3H, m), 4.2 (2H, q), 4.24~4.19 (2H, m), 3.50 (1H, d), 3.34 (2H, d), 3.17 (1H, d), 3.03 (1H, d), 2.30 (3H, s), 1.24 (3H, t)
MS (m/z): 432[M+H]
(3) 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(2-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00710
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(2-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.056g, 0.13mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.046g, 49%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 651[M+H]
(4) ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(2-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00711
상기 (3)에서 얻은 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(2-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.046g, 0.071mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.013g, 35%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 9.06 (1H, d), 8.50 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.79 (1H, t), 7.71 (1H, t), 7.22 (1H, d), 7.08~7.04 (3H, m), 4.32 (2H, s), 3.50 (1H, d), 3.33~3.29 (3H, m), 2.65 (1H, t), 1.41~1.06 (3H, m), 0.79 (6H, dd)
MS (m/z): 539[M+Na], 499[M-OH]
실시예 155: ((1R)-1-(5-(디플루오로(페닐)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 3-(아미노메틸)-5-(디플루오로(페닐)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00712
제조예 29에서 얻은 메틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(디플루오로(페닐)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.173g, 0.45mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.146g, quant.)를 얻었다.
MS (m/z): 285[M+H]
(2) 메틸 5-(디플루오로(페닐)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00713
상기 (1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-(디플루오로(페닐)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.068g, 0.212mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.048g, 0.277mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.071g, 76%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.60 (1H, dd), 8.53 (1H, t), 8.50 (1H, d), 7.91~7.74 (4H, m), 7.60~7.30 (5H, m), 4.48~4.35 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.70 (2H, d)
MS (m/z): 440[M+H]
(3) 5-(디플루오로(페닐)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00714
상기 (2)에서 얻은 메틸 5-(디플루오로(페닐)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.071g, 0.161mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.037g, 42%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 673[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-(디플루오로(페닐)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00715
상기 (3)에서 얻은 5-(디플루오로(페닐)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.037g, 0.055mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 극성이 낮은 아이소머1(0.00147g, 50%)과 극성이 높은 아이소머2(0.0021g, 7%), 2종의 표제 화합물을 얻었다.
아이소머1
NMR: 1H-NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.10 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.02~7.97 (2H, m), 7.84~7.72 (2H, m), 7.57 (1H, d), 7.49~7.43 (2H, m), 4.40 (2H, s), 3.86 (1H, d), 3.64 (1H, d), 2.86 (1H, t), 1.36~1.06 (3H, m), 0.79 (6H, dd)
MS (m/z): 561[M+Na], 521[M-OH]
아이소머2
NMR: 1H-NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.09 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.00 (2H, dd), 7.83 (1H, t), 7.75 (1H, t), 7.59 (2H, d), 7.48~7.42 (3H, m), 4.60 (2H, s), 3.82 (1H, d), 3.62 (1H, dd), 2.96 (1H, t), 1.55~0.92 (3H, m), 0.82~0.78 (6H, m)
MS (m/z): 561[M+Na], 521[M-OH]
실시예 156: ((1R)-1-(5-(디플루오로(페닐)메틸)-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-(디플루오로(페닐)메틸)-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00716
실시예 155-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-(디플루오로(페닐)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.072g, 0.224mmol)와 실시예 132-(1)에서 얻은 이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산(0.058g, 0.293mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.046g, 48%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 10.64 (1H, t), 8.34 (1H, dd), 8.22 (1H, dd), 7.69 (2H, dd), 7.58 (2H, dd), 7.43~7.35 (3H, m), 7.01 (1H, t), 4.52~4.42 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.72 (2H, d)
MS (m/z): 429[M+H]
(2) 5-(디플루오로(페닐)메틸)-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00717
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-(디플루오로(페닐)메틸)-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.046g, 0.107mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.051g, 72%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 662[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-(디플루오로(페닐)메틸)-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00718
상기 (2)에서 얻은 5-(디플루오로(페닐)메틸)-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.051g, 0.077mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.025g, 61%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.65 (1H, d), 8.10 (1H, dd), 7.98 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.54 (2H, d), 7.48~7.38 (3H, m), 7.07 (1H, t), 4.42 (2H, s), 3.81 (1H, d), 3.58 (1H, d), 2.88 (1H, t), 1.30~1.12 (4H, m), 0.79~0.74 (6H, m)
MS (m/z): 550[M+Na], 510[M-OH]
실시예 157: [(1R)-1-[[5-벤질-3-[1-(아이소퀴놀린-1-카보닐아미노)-1-메틸-에틸]-4H-1,2-옥사졸-5-카보닐]아미노]-3-메틸-부틸]보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 3-(2-아미노프로판-2-일)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00719
제조예 30의 메틸 5-벤질-3-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.37g, 98mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.31g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 277[M+H]
(2) 메틸 5-벤질-3-(2-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)프로판-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00720
상기 (1)에서 얻은 메틸 3-(2-아미노프로판-2-일)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.09g, 0.29mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.055g, 0.32mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.094g, 76%)을 얻었다.
MS (m/z): 432[M+H]
(3) 5-벤질-3-(2-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)프로판-2-일)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00721
상기 (2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(2-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)프로판-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.094g, 0.22mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.089g, 61%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 665[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-(2-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)프로판-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00722
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-(2-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)프로판-2-일)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.089g, 0.14mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.024g, 34%)을 얻었다.
MS (m/z): 531[M+H], 513[M-OH]
실시예 158: ((1R)-1-(5-벤질-3-(2-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)프로판-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-(2-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)프로판-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00723
실시예 157-(1)에서 얻은 메틸 3-(2-아미노프로판-2-일)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.093g, 0.29mmol)와 실시예 132-(1)에서 얻은 이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산(0.063g, 0.32mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.073g, 60%)을 얻었다.
MS (m/z): 419[M+H]
(2) 5-벤질-3-(2-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)프로판-2-일)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00724
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(2-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)프로판-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.073g, 0.17mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.079g, 69%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 654[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-(2-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)프로판-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00725
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-(2-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)프로판-2-일)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.079g, 0.12mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.028g, 49%)을 얻었다.
MS (m/z): 520[M+H], 502[M-OH]
실시예 159: ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-메틸피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((3-메틸피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00726
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.42mmol)와 3-메틸-피리딘-2-카복실산(0.063g, 0.46mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.12g, 78%)을 얻었다.
MS (m/z): 368[M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((3-메틸피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00727
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((3-메틸피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.12g, 0.33mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.11g, 61%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 601[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-메틸피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00728
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((3-메틸피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.11g, 0.31mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.043g, 49%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 8.42-8.41 (d, 1H), 7.72-7.70 (d, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 5H), 4.22 (s, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 2H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.38-1.34 (m, 1H), 1.15-0.99 (m, 2H), 0.82-0.75 (dd, 6H)
MS (m/z): 467[M+H], 449[M-OH]
실시예 160: ((1R)-1-(5-벤질-3-((6-메틸피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((6-메틸피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00729
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.42mmol)와 6-메틸-피리딘-2-카복실산(0.063g, 0.46mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.1g, 65%)을 얻었다.
MS (m/z): 368[M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((6-메틸피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00730
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((6-메틸피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.1g, 0.27mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.1g, 59%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 601[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((6-메틸피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00731
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((6-메틸피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.1g, 0.17mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.047g, 60%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 7.88-7.80 (m, 2H), 7.43-7.41 (d, 1H), 7.25-7.19 (m, 5H), 4.25 (s, 2H), 3.42-3.39 (d, 1H), 3.31-3.18 (m, 3H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.38-1.33 (m, 1H), 1.14-0.98 (m, 2H), 0.79-0.75 (dd, 6H)
MS (m/z): 467[M+H], 449[M-OH]
실시예 161: ((1R)-1-(3-((3-아미노피라진-2-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 3-((3-아미노피라진-2-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00732
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.100 g, 0.35 mmol)와 3-아미노-피라진-2-카복실산(0.059 g, 0.42 mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.091 g, 70%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 8.15 (1H, d), 8.01 (1H, t), 7.78 (1H, d), 7.23~7.17 (5H, m), 4.16 (2H, dd), 3.75 (3H, s), 3.40 (1H, d), 3.29 (1H, d), 3.10 (1H, d), 2.99 (1H, d)
MS (m/z): 370[M+H]
(2) 3-((3-아미노피라진-2-카복스아미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00733
상기 (1)에서 얻은 메틸 3-((3-아미노피라진-2-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.091 g, 0.246 mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.131 g, 88 %, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 603[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((3-아미노피라진-2-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00734
상기 (2)에서 얻은 3-((3-아미노피라진-2-카복스아미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.131 g, 0.217 mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.032 g, 31%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 8.12 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.24~7.19 (5H, m), 4.19 (2H, s), 3.40 (1H, d), 3.29~3.22 (2H, m), 3.18 (1H, d), 2.63 (1H, t), 1.36~0.99 (3H, m), 0.78 (6H, dd)
MS (m/z): 491[M+Na], 451[M-OH]
실시예 162: ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-페네틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-(아미노메틸)-5-페네틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00735
제조예 31: 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-페네틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조에서 얻은 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-페네틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.27g, 0.72mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.22g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 277[M+H]
(2) 에틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-페네틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00736
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-페네틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.38mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.073g, 0.42mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.12g, 70%)을 얻었다.
MS (m/z): 432[M+H]
(3) 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-페네틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00737
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-페네틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.12g, 0.27mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.068g, 39%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 651[M+H]
(4) ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-페네틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00738
상기 (3)에서 얻은 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-페네틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드(0.068g, 0.11mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.025g, 46%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.54-9.50 (m, 1H), 8.69-8.58 (m, 1H), 8.46-8.41 (1H), 7.85-7.65 (m, 4H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 5H), 4.37-4.29 (m, 2H), 3.49-3.34 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.33-2.10 (m, 2H), 1.49-1.27 (m, 3H), 0.84-0.81 (m, 6H)
MS (m/z): 517[M+H], 499[M-OH]
실시예 163: ((1R)-1-(5-벤질-3-((2-클로로-4,5-디플루오로벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((2-클로로-4,5-디플루오로벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00739
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.42mmol) 및 2-클로로-4,5-디플루오로-벤조산(0.089g, 0.46mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.135g, 76%)을 얻었다.
MS (m/z): 423[M+H]
(2) 5-벤질-3-((2-클로로-4,5-디플루오로벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00740
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((2-클로로-4,5-디플루오로벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트(0.135g, 0.32mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.162g, 84%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 656[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((2-클로로-4,5-디플루오로벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00741
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-((2-클로로-4,5-디플루오로벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.162g, 0.25mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.046g, 36%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 7.53-7.44 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 5H), 4.20 (s, 2H), 3.48-3.44 (d, 1H), 3.33-3.18 (m, 3H), 2.68-2.65 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 1H), 1.18-1.02 (m, 2H), 0.83-0.77 (dd, 6H)
MS (m/z): 522[M+H], 504[M-OH]
실시예 164: ((1R)-1-(5-벤질-3-((2-클로로-5-플루오로니코틴아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((2-클로로-5-플루오로니코틴아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00742
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12, 0.42mmol)와 2-클로로-5-플루오로-니코틴산(0.081g, 0.46mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.12g, 70%)을 얻었다.
MS (m/z): 407[M+H]
(2) 5-벤질-3-((2-클로로-5-플루오로니코틴아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00743
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((2-클로로-5-플루오로니코틴아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.12g, 0.30mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.132g, 73%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 639[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((2-클로로-5-플루오로니코틴아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00744
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-((2-클로로-5-플루오로니코틴아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드(0.132g, 0.21mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.038g, 35%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 8.41-8.40 (d, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 5H), 4.22 (s, 2H), 3.51-3.46 (d, 1H), 3.33-3.18 (m, 3H), 2.68-2.65 (m, 1H), 1.41-1.38 (m, 1H), 1.17-1.04 (m, 2H), 0.82-0.77 (dd, 6H)
MS (m/z): 505[M+H], 487[M-OH]
실시예 165: ((1R)-1-(5-벤질-3-((신놀린-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((신놀린-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00745
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드(0.08g, 0.28mmol)와 신놀린-4-카복실산(0.054g, 0.31mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.07g, 62%)을 얻었다.
MS (m/z): 405[M+H]
(2) 5-벤질-3-((신놀린-4-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00746
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((신놀린-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.07g, 0.17mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.06g, 61%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 638[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((신놀린-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00747
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-((신놀린-4-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드(0.06g, 0.094mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.016g, 34%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 9.34 (s, 1H), 8.55-8.53 (d, 1H), 8.36-8.34 (d, 1H), 8.04-7.94 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 5H), 4.34 (s, 2H), 3.53-3.50 (d, 1H), 3.39-3.32 (m, 2H), 3.24-3.20 (d, 1H), 2.68-2.65 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 1H), 1.18-1.11 (m, 2H), 0.81-0.76 (dd, 6H)
MS (m/z): 504[M+H], 486[M-OH]
실시예 166: ((1R)-1-(5-벤질-3-((피리다진-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((피리다진-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00748
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드(0.08g, 0.28mmol)와 피리다진-4-카복실산(0.04g, 0.31mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.063g, 60%)을 얻었다.
MS (m/z): 355[M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((피리다진-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00749
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((피리다진-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.063g, 0.18mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.035g, 39%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 588[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((피리다진-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00750
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((피리다진-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.035g, 0.059mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.010g, 37%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, MeOD-d4); δ 9.49 (m, 1H), 9.38-9.37 (m, 1H), 8.01-7.92 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 5H), 4.25 (s, 2H), 3.47-3.42 (d, 1H), 3.32-3.18 (m, 3H), 2.66-2.63 (m, 1H), 1.40-1.36 (m, 1H), 1.28-1.01 (m, 2H), 0.81-0.77 (dd, 6H)
MS (m/z): 454[M+H], 436[M-OH]
실시예 167: ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-(아미노메틸)-5-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00751
제조예 32에서 얻은 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.142g, 0.33mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.12g, quant.)을 얻었다.
MS (m/z): 331[M+H]
(2) 에틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00752
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.33mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.057g, 0.33mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.089g, 55%)을 얻었다.
MS (m/z): 486[M+H]
(3) 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00753
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.089g, 0.18mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.070g, 54%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 705[M+H]
(4) ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00754
상기 (3)에서 얻은 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.070g, 0.10mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.011g, 19%)을 얻었다.
MS (m/z): 571[M+H], 553[M-OH]
실시예 168: ((1R)-1-(5-벤질-3-((옥사졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((옥사졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00755
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.42mmol)와 아이소옥사졸-4-카복실산(0.052g, 0.46mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.09g, 62%)을 얻었다.
MS (m/z): 344[M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((옥사졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00756
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((옥사졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.09g, 0.26mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물 (0.105g, 67%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 577[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((옥사졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00757
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((옥사졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.105g, 0.18mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.02g, 25%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.23-8.22 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.29-7.27 (m, 5H), 4.26-4.13 (m, 2H), 3.46-3.02 (m, 4H), 2.81 (m, 1H), 1.27-1.19 (m, 3H), 0.82-0.79 (m, 6H)
MS (m/z): 443[M+H], 425[M-OH]
실시예 169: ((1R)-1-(3-((1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 3-((1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00758
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.093 g, 0.327 mmol)와 2H-피라졸-3-카복실산(0.040 g, 0.357 mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.086 g, 77 %)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 8.00 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.18~7.13 (5H, m), 6.81 (1H, d), 4.22~4.15 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.43 (1H, d), 3.25 (1H, d), 3.09 (2H, d)
MS (m/z): 343[M+H]
(2) 3-((1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00759
상기 (1)에서 얻은 메틸 3-((1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.086 g, 0.251 mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.110 g, 75 %, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 576[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00760
상기 (2)에서 얻은 3-((1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.110 g, 0.191 mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.012 g, 14%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.70 (1H, s), 7.25~7.20 (5H, m), 6.75 (1H, d), 4.21 (2H, s), 3.41 (1H, d), 3.33~3.23 (2H, m), 3.19 (1H, d), 2.60 (1H, t), 1.38~0.99 (3H, m), 0.77 (6H, dd)
MS (m/z): 464[M+Na], 424[M-OH]
실시예 170: ((1R)-1-(5-(2-플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-(아미노메틸)-5-(2-플루오로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00761
제조예 33에서 얻은 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(2-플루오로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.11g, 0.294mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.093g, quant.)을 얻었다.
MS (m/z): 281[M+H]
(2) 에틸 5-(2-플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00762
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(2-플루오로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.093 g, 0.294 mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산 acid(0.056 g, 0.326 mmol) 를 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.073g, 59%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 9.53 (1H, d), 8.45 (1H, d), 8.42 (1H, t), 7.86~7.81 (2H, m), 7.74~7.69 (2H, m), 7.32 (1H, dd), 7.13 (1H, dd), 7.02 (1H, t), 6.85 (1H, t), 4.32~~4.28 (2H, m), 4.25~4.19 (2H, m), 3.52 (1H, d), 3.28 (2H, d), 3.07 (1H, d), 1.26 (3H, t)
MS (m/z): 436[M+H]
(3) 5-(2-플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00763
상기 (2)에서 얻은 에틸 5-(2-플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.073g, 0.173 mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.083g, 73%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 655[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-(2-플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00764
상기 (3)에서 얻은 5-(2-플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.083g, 0.127 mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.024 g, 36%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 9.06 (1H, d), 8.49 (1H, d), 7.97~7.93 (2H, m), 7.78 (1H, t), 7.70 (1H, t), 7.35 (1H, t), 7.20 (1H, dd), 7.06 (1H, d), 6.97 (1H, d), 4.31 (2H, s), 3.51 (1H, d), 3.30 (1H, d), 3.29 (2H, s), 2.70 (1H, t), 1.47~1.10 (3H, m), 0.80 (6H, dd)
MS (m/z): 503[M-OH]
실시예 171: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 2-아이소프로필-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure pat00765
WO2009147188A1의 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 2-아이소프로필-2H-피라졸-3-카복실산의 제조
Figure pat00766
상기 (1)에서 얻은 2-아이소프로필-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.19g, 1.18mmol)를 사용하여 실시예 119-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.17g, 94%)을 얻었다.
(3) 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00767
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.100g, 0.35mmol)와 상기 (2)에서 얻은 2-아이소프로필-2H-피라졸-3-카복실산(0.060g, 0.39mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.113g, 84%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.46 (1H, d), 7.26~7.20 (5H, m), 6.45~6.44 (2H, m), 5.43 (1H, dt), 4.12 (2H, d), 3.75 (3H, s), 3.40 (1H, d), 3.30 (1H, d), 3.10 (1H, d), 2.99 (1H, d), 2.89 (1H, d), 1.47 (6H, dd)
MS (m/z): 385[M+H]
(4) 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00768
상기 (3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.113g, 0.293mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물 (0.123 g, 68 %, 2 단계)을 얻었다.
MS (m/z): 618[M+H]
(5) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00769
상기 (4)에서 얻은 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.123g, 0.199mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.037g, 38%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.48 (1H, s), 7.25~7.20 (5H, m), 6.67 (1H, s), 5.47 (1H, dt), 4.19~4.12 (2H, m), 3.42 (1H, d), 3.33~3.18 (3H, m), 2.64 (1H, t), 1.43 (6H, d), 1.39~1.03 (3H, m), 0.78 (6H, dd)
MS (ES+): 484[M+H], 466[M-OH]
실시예 172: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 1-아이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure pat00770
WO2009147188A1의 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 1-아이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산의 제조
Figure pat00771
상기 (1)에서 얻은 2-아이소프로필-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.24g, 1.41mmol)를 사용하여 실시예 119-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.22g, 99%)을 얻었다.
(3) 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00772
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.100g, 0.35mmol)와 상기 (2)에서 얻은 1-아이소프로필-1H-피라졸-3-카복실산(0.060g, 0.39mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.102g, 76%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.40 (1H, d), 7.22~7.17 (5H, m), 7.03 (1H, t), 6.73 (1H, d), 4.46 (1H, dt), 4.18~4.13 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.41 (1H, d), 3.26 (1H, d), 3.10 (1H, d), 3.03 (1H, d), 1.48 (6H, d)
MS (m/z): 385[M+H]
(4) 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00773
상기 (3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.102g, 0.26 mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.093g, 57%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 618[M+H]
(5) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00774
상기 (4)에서 얻은 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피라졸-3-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.093g, 0.151mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.032g, 44%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.69 (1H, s), 7.24~7.20 (5H, m), 6.69 (1H, d), 4.56 (1H, dt), 4.20 (2H, s), 3.41 (1H, d), 3.33~3.24 (2H, m), 3.20 (1H, d), 2.62 (1H, dd), 1.51 (6H, d), 1.37~0.98 (3H, m), 0.77 (6H, dd)
MS (ES+): 484[M+H], 466[M-OH]
실시예 173: ((1R)-1-(5-벤질-3-((2-메틸옥사졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((2-메틸옥사졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00775
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.42mmol)와 2-메틸-옥사졸-4-카복실산(0.059g, 0.46mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.1g, 67%)을 얻었다.
MS (m/z): 358[M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((2-메틸옥사졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00776
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((2-메틸옥사졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.1g, 0.29mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.013g, 76%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 591[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((2-메틸옥사졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00777
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((2-메틸옥사졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.13g, 0.22mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.026g, 26%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 8.27 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 5H), 4.61 (s, 2H), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.27-3.19 (m, 2H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.42-1.39 (m, 1H), 1.19-1.05 (m, 2H), 0.82-0.79 (dd, 6H)
MS (m/z): 457[M+H], 439[M-OH]
실시예 174: ((1R)-1-(5-(2,6-디플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-(아미노메틸)-5-(2,6-디플루오로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00778
제조예 34에서 얻은 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(2,6-디플루오로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.48g, 1.2mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.37g, 94%)을 얻었다.
MS (m/z): 299[M+H]
(2) 에틸 5-(2,6-디플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00779
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(2,6-디플루오로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.37g, 1.1mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.19g, 1.1mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.27g, 54%)을 얻었다.
MS (m/z): 454[M+H]
(3) 5-(2,6-디플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00780
상기 (2)에서 얻은 에틸 5-(2,6-디플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.27g, 0.6mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.23g, 56%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 673[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-(2,6-디플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00781
상기 (3)에서 얻은 5-(2,6-디플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.23g, 0.34mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.063g, 35%)을 얻었다.
MS (m/z): 539[M+H], 521[M-OH]
실시예 175: ((1R)-1-(5-(3-클로로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-클로로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00782
제조예 16에서 얻은 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(3-클로로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.4g, 1.02mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.34g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 297[M+H]
(2) 에틸 5-(3-클로로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00783
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-클로로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.13g, 0.39mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.075g, 0.43mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.12g, 66%)을 얻었다.
MS (m/z): 452[M+H]
(3) 5-(3-클로로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00784
상기 (2)에서 얻은 에틸 5-(3-클로로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.12g, 0.26mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.12g, 69%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 671[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-(3-클로로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00785
상기 (3)에서 얻은 5-(3-클로로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.12g, 0.18mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.033g, 34%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 9.12-9.01 (d, 1H), 8.55-8.54 (d, 1H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.84-7.73 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 4.38 (s, 2H), 3.57-3.38 (m, 2H), 3.35-3.23 (m, 2H), 2.70-2.67 (m, 1H), 1.43-1.40 (m, 1H), 1.19-1.03 (m, 2H), 0.84-0.79 (dd, 6H)
MS (m/z): 537[M+H], 519[M-OH]
실시예 176: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00786
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.055g, 0.193mmol)와 2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(0.027g, 0.214mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.039g, 57%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.43 (1H, d), 7.28~7.20 (5H, m), 6.53 (1H, t), 6.50 (1H, d), 4.15 (3H, s), 4.13 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.42 (1H, d), 3.33 (1H, d), 3.12 (1H, d), 3.02 (1H, d)
MS (m/z): 357[M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00787
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.039g, 0.109mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.052g, 81%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 590[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00788
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.052g, 0.088mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.025g, 62%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CD3OD); δ 7.48 (1H, d), 7.28~7.22 (5H, m), 6.77 (1H, d), 4.17 (2H, s), 4.13 (3H, s), 3.44 (1H, d), 3.37~3.27 (2H, m), 3.21 (1H, d), 2.70 (1H, dd), 1.44~1.05 (3H, m), 0.82 (6H, dd)
MS (m/z): 478[M+Na], 438[M-OH]
실시예 177: ((1R)-1-(5-(3-클로로벤질)-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산
의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 5-(3-클로로벤질)-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00789
실시예 175-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-클로로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.15g, 0.45mmol)와 실시예 132-(1)에서 얻은 이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산 (0.080g, 0.50mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.13gg, 66%)을 얻었다.
MS (m/z): 441[M+H]
(2) 5-(3-클로로벤질)-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00790
상기 (1)에서 얻은 에틸 5-(3-클로로벤질)-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.13g, 0.36mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.063g, 30%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 660[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-(3-클로로벤질)-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산
의 제조
Figure pat00791
상기 (2)에서 얻은 5-(3-클로로벤질)-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.063g, 0.095mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.040g, 74%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 10.56-10.54 (t, 1H), 8.25-8.24 (d, 1H), 8.14-8.13 (d, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.24-7.01 (m, 5H), 6.95-6.93 (t, 3H), 4.36-4.34 (m, 2H), 3.45-3.41 (d, 1H), 3.30-3.27 (d, 1H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 1H), 1.34-1.28 (m, 2H), 1.16-1.12 (m, 1H), 0.78-0.76 (t, 6H)
MS (m/z): 526[M+H], 508[M-OH]
실시예 178: ((1R)-1-(5-(2,4-디플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-(아미노메틸)-5-(2,4-디플루오로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00792
제조예 35에서 얻은 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(2,4-디플루오로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.20g, 0.50mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.17g, quant.)을 얻었다.
MS (m/z): 299[M+H]
(2) 에틸 5-(2,4-디플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00793
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(2,4-디플루오로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.17g, 0.50mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.087g, 0.50mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.17g, 74%)을 얻었다.
MS (m/z): 454[M+H]
(3) 5-(2,4-디플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00794
상기 (2)에서 얻은 에틸 5-(2,4-디플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.17g, 0.37mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.12g, 45%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 673[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-(2,4-디플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00795
상기 (3)에서 얻은 5-(2,4-디플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.12g, 0.18mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.040g, 42%)을 얻었다.
MS (m/z): 539[M+H], 521[M-OH]
실시예 179: ((1R)-1-(5-벤질-3-((6-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((6-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00796
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.06g, 0.21mmol)와 6-트리플루오로메틸-니코틴산(0.044g, 0.23mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.66g, 75%)을 얻었다.
MS (m/z): 422[M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((6-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00797
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((6-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (1mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.072mg, 70%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 655[M+H], 503[M-C10H15O]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((6-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00798
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((6-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.072g, 0.11mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.035g, 61%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 9.11 (s, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H), 7.98-7.96 (d, 1H), 7.28-7.23 (m, 5H), 4.29 (s, 2H), 3.49-3.36 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 1.44-1.40 (m, 1H), 1.22-1.07 (m, 2H), 0.85-0.80 (dd, 6H)
MS (m/z): 521[M+H], 503[M-OH]
실시예 180: ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(1-페닐사이클로프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 3-(아미노메틸)-5-(1-페닐사이클로프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00799
제조예 36: 메틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(1-페닐사이클로프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조에서 얻은 메틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(1-페닐사이클로프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.277g, 0.74mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.239g, quant.)을 얻었다.
MS (m/z): 275[M+H]
(2) 메틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(1-페닐사이클로프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00800
상기 (1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-(1-페닐사이클로프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.081g, 0.261mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.059g, 0.341mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.089g, 79%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.60 (1H, d), 8.63 (1H, t), 8.50 (1H, d), 7.91~7.73 (4H, m), 7.33~7.23 (5H, m), 4.50~4.40 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.62 (1H, d), 3.32 (1H, d), 1.53~1.49 (1H, m), 1.14~0.85 (3H, m)
MS (m/z): 430[M+H]
(3) 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(1-페닐사이클로프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00801
상기 (2)에서 얻은 메틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(1-페닐사이클로프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.089g, 0.201mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.059g, 44%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 663[M+H]
(4) ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(1-페닐사이클로프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00802
상기 (3)에서 얻은 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(1-페닐사이클로프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.059g, 0.089mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.021g, 45%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.09 (1H, d), 8.53 (1H, d), 7.99~7.96 (2H, m), 7.81 (1H, dt), 7.73 (1H, dt), 7.43 (2H, d), 7.27~7.21 (3H, m), 4.40 (2H, s), 3.37 (1H, dd), 3.22 (1H, d), 2.65 (1H, t), 1.45~1.00 (7H, m), 0.83 (6H, dd)
MS (m/z): 551[M+Na], 511[M-OH]
실시예 181: ((1R)-1-(3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-(1-페닐사이클로프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-(1-페닐사이클로프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00803
실시예 181-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-(1-페닐사이클로프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.088g, 0.283mmol)와 이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산(0.074g, 0.373mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.098g, 83%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 10.70 (1H, t), 8.32 (1H, dd), 8.21 (1H, dd), 7.69 (2H, dd), 7.32~7.21 (5H, m), 6.99 (1H, t), 4.51 (2H, dd), 3.75 (3H, s), 3.59 (1H, d), 3.32 (1H, d), 1.53~1.50 (1H, m), 1.13~0.84 (3H, m)
MS (m/z): 419[M+H]
(2) 3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(1-페닐사이클로프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00804
상기 (1)에서 얻은 메틸 3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-(1-페닐사이클로프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.098g, 0.234mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.116g, 76%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 652[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-(1-페닐사이클로프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00805
상기 (2)에서 얻은 3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(1-페닐사이클로프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.116g, 0.178mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.024g, 26%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.65 (1H, d), 8.09 (1H, dd), 7.97 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.41 (2H, d), 7.23~7.04 (4H, m), 4.41 (2H, s), 3.33 (2H, d), 2.64 (1H, t), 1.41~0.99 (7H, m), 0.83~0.79 (6H, m)
MS (m/z): 540 [M+Na], 500 [M-OH]
실시예 182: ((1R)-1-(5-벤질-3-((5-이소프로필이속사졸-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((5-이소프로필이속사졸-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00806
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.06g, 0.21mmol)와 5-아이소프로필-아이소옥사졸-3-카복실산(0.036g, 0.23mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.053g, 65%)을 얻었다.
MS (m/z): 386[M+H]
(2) N-((5-벤질-5-(((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)카바모일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)메틸)-5-이소프로필이속사졸-3-카복스아마이드의 제조
Figure pat00807
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((5-이소프로필이속사졸-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.053g, 0.14mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.066g, 77%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 619[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((5-이소프로필이속사졸-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00808
상기 (2)에서 얻은 N-((5-벤질-5-(((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)카바모일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)메틸)-5-이소프로필이속사졸-3-카복스아마이드 (0.066g, 0.14mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.028g, 41%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 7.28-7.24 (m, 5H), 6.47 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.46-3.41 (d, 1H), 3.28-3.14 (m, 3H), 2.70-2.66 (m, 1H), 1.42-1.39 (m, 1H), 1.37-1.35 (d, 6H), 1.20-1.01 (m, 2H), 0.84-0.79 (dd, 6H)
MS (m/z): 485[M+H], 467[M-OH]
실시예 183: ((1R)-1-(5-(3,5-디플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3,5-디플루오로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00809
제조예 37에서 얻은 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(3,5-디플루오로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.29g, 0.72mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.24g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 299[M+H]
(2) 에틸 5-(3,5-디플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00810
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3,5-디플루오로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.36mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.068g, 0.39mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.12g, 72%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.56-9.54 (d, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.49-8.47 (d, 1H), 7.89-7.69 (m, 4H), 6.80-6.78 (m, 2H), 6.67-6.62 (m, 1H), 4.42-4.31 (m, 2H), 4.26-4.18 (m, 2H), 3.53-3.48 (d, 1H), 3.31-3.27 (d, 1H), 3.13-3.09 (d, 1H), 3.08-3.04 (d, 1H), 1.27-1.23 (t, 3H)
MS (m/z): 454[M+H]
(3) 5-(3,5-디플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00811
상기 (2)에서 얻은 에틸 5-(3,5-디플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.12g, 0.26mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.10g, 59%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 673[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-(3,5-디플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00812
상기 (3)에서 얻은 5-(3,5-디플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.10g, 0.15mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.025g, 31%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.51-9.49 (d, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.41-8.40 (d, 1H), 7.85-7.65 (m, 4H), 7.17 (d, 1H), 6.81-6.79 (m, 2H), 6.64 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 2H), 3.49-3.45 (d, 1H), 3.34-3.31 (d, 1H), 3.13-3.09 (d, 1H), 3.05-3.01 (d, 1H), 2.77 (m, 1H), 1.30-1.15 (m, 3H), 0.77-0.76 (m, 6H)
MS (m/z): 539[M+H], 521[M-OH]
실시예 184: ((1R)-1-(5-벤질-3-((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00813
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.048g, 0.169mmol)와 4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(0.033g, 0.206mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.051g, 77%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.43 (1H, d), 7.26~7.17 (5H, m), 6.92 (1H, t), 4.20 (2H, t), 4.14 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.43 (1H, d), 3.34 (1H, d), 3.13 (1H, d), 2.99 (1H, d)
MS (m/z): 391[M+H]
(2) 5-벤질-3-((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00814
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트(0.051g, 0.130mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.068g, 84%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 624[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00815
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드(0.068g, 0.109mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.035g, 66%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CD3OD); δ 7.52 (1H, s), 7.29~7.23 (5H, m), 4.27 (2H, s), 4.02 (3H, s), 3.48 (1H, d), 3.37~3.25 (2H, m), 3.22 (1H, d), 2.72 (1H, dd), 1.45~1.06 (3H, m), 0.83 (6H, dd)
MS (ES+): 512[M+Na], 472[M-OH]
실시예 185: ((1R)-1-(5-벤질-3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-2-메톡시에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 3-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00816
제조예 38에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((S)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메톡시에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.93g, 2.38gmmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.77g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 293[M+H]
(2) 메틸 5-벤질-3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-2-메톡시에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00817
상기 (1)에서 얻은 메틸 3-((S)-1-아미노-2-메톡시에틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.15g, 0.47mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.087g, 0.50mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.11g, 58%)을 얻었다.
MS (m/z): 448[M+H]
(3) 5-벤질-3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-2-메톡시에틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00818
상기 (2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-2-메톡시에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트(0.11g, 0.26mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.14g, 82%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 681[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-2-메톡시에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00819
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((S)-1-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)-2-메톡시에틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드(0.14g, 0.20mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.057g, 52%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 9.10-9.08 (m, 1H), 8.55-8.53 (m, 1H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.84-7.72 (m, 2H), 7.30-7.18 (m, 5H), 5.16 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 4H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 1.45-1.40 (m, 1H), 1.19-1.07 (m, 2H), 0.85-0.76 (m, 6H)
MS (m/z): 547[M+H], 529[M-OH]
실시예 186: ((1R)-1-(5-벤질-3-((6-(트리플루오로메틸)피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((6-(트리플루오로메틸)피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00820
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.06g, 0.21mmol)와 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산(0.044g, 0.23mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.05g, 57%)을 얻었다.
MS (m/z): 422[M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((6-(트리플루오로메틸)피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00821
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((6-(트리플루오로메틸)피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트(0.05g, 0.16mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.075g, 96%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 655[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((6-(트리플루오로메틸)피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00822
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((6-(트리플루오로메틸)피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.075g, 0.11mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.046g, 77%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 8.37-8.25 (m, 2H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 5H), 4.31 (s, 2H), 3.47-3.43 (d, 1H), 3.32-3.19 (m, 3H), 2.69-2.65 (m, 1H), 1.42-4.37 (m, 1H), 1.19-1.02 (m, 2H), 0.84-0.79 (dd, 6H)
MS (m/z): 521[M+H], 503[M-OH]
실시예 187: ((1R)-1-(5-(3-플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-플루오로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00823
제조예 39의 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(3-플루오로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조에서 얻은 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(3-플루오로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.24g, 0.62mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.20g, quant.)을 얻었다.
MS (m/z): 281[M+H]
(2) 에틸 5-(3-플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00824
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-플루오로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.20g, 0.62mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.10g, 0.62mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.22g, 80%)을 얻었다.
MS (m/z): 346[M+H]
(3) 5-(3-플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00825
상기 (2)에서 얻은 에틸 5-(3-플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.22g, 0.49mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.11g, 35%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 655[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-(3-플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00826
상기 (3)에서 얻은 5-(3-플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.11g, 0.17mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.040g, 45%)을 얻었다.
MS (m/z): 521[M+H], 503[M-OH]
실시예 188: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure pat00827
1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.19g, 1.36mmol)를 아세토나이트릴(10ml)에 녹이고 세슘카보네이트(1.1g, 3.39mmol)와 아이오도프로판(0.27ml, 2.71mmol)을 순차적으로 가하였다. 상온에서 18시간 동안 교반 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 씻은 후, 마그네슘 설페이트로 건조 여과하였다. 여액을 감압 증류시키고 관 크로마토그래피로 분리하여 1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터의 표제 화합물(0.23g, 94%)을 얻었다.
MS (m/z): 183[M+H]
(2) 1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복실산의 제조
Figure pat00828
위에서 얻은 1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.23g, 1.28mmol)를 사용하여 실시예 119-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.18g, 91%)을 얻었다.
(3) 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00829
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.05g, 0.18mmol)와 상기 (2)에서 얻은 1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복실산 (0.03g, 0.19mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.06g, 89%)을 얻었다.
MS (m/z): 385[M+H]
(4) 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00830
상기 (3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.06g, 0.16mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.06g, 62%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 618[M+H]
(5) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00831
상기 (4)에서 얻은 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.06g, 0.097mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.028g, 60%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 8.13 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 5H), 4.62-4.54 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.45-3.41 (d, 1H), 3.35-3.19 (m, 3H), 2.69-2.65 (m, 1H), 1.53-1.52 (d, 6H), 1.43-1.38 (m, 1H), 1.20-1.01 (m, 2H), 0.84-0.79 (dd, 6H)
MS (m/z): 484[M+H], 466[M-OH]
실시예 189: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-사이클로펜틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 2-사이클로펜틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure pat00832
2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.078g, 0.62mmol)와 브로모-사이클로펜탄(0.13ml, 1.2mmol)을 사용하여 실시예 188-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.031g, 26%)을 얻었다.
MS (m/z): 209[M+H]
(2) 2-사이클로펜틸-2H-피라졸-3-카복실산의 제조
Figure pat00833
상기 (1)에서 얻은 2-사이클로펜틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.031g, 0.16mmol)를 사용하여 실시예 119-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.03g, 99%)을 얻었다.
(3) 5-벤질-3-{[(2-사이클로펜틸-2H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-메틸}-4,5-디하이드로-아이소옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure pat00834
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.046g, 0.16mmol)와 상기 (2)에서 얻은 2-사이클로펜틸-2H-피라졸-3-카복실산(0.030g, 0.16mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.044g, 67 %)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.46 (1H, d), 7.28~7.20 (5H, m), 6.43 (1H, d), 6.25 (1H, t), 5.55 (1H, q), 4.15~4.09 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.42 (1H, d), 3.33 (1H, d), 3.12 (1H, d), 3.01 (1H, d), 2.12-1.65 (8H, m)
MS (m/z): 411[M+H]
(4) 5-벤질-3-{[(1-사이클로펜틸-1H-피라졸-5-일)포름아미도]메틸}-N-[(1R)-3-메틸-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라트리사이클로[6.1.1.02,6]데칸-4-일]부틸]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복사미드의 제조
Figure pat00835
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-{[(2-사이클로펜틸-2H-피라졸-3-카보닐)-아미노]-메틸}-4,5-디하이드로-아이소옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터(0.044g, 0.107mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.043g, 62%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 644[M+H]
(5) 5-벤질-3-{[(1-사이클로펜틸-1H-피라졸-5-일)포름아미도]메틸}-N-[(1R)-1-(디하이드록시보란일)-3-메틸부틸]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복사미드의 제조
Figure pat00836
상기 (4)에서 얻은 5-벤질-3-{[(1-사이클로펜틸-1H-피라졸-5-일)포름아미도]메틸}-N-[(1R)-3-메틸-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라트리사이클로[6.1.1.02,6]데칸-4-일]부틸]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-카복사미드(0.043g, 0.067mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.026g, 76%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.46 (1H, d), 7.25~7.20 (5H, m), 6.67 (1H, d), 5.58 (1H, q), 4.15 (2H, d), 3.40 (1H, d), 3.33~3.20 (2H, m), 3.18 (1H, d), 2.64 (1H, dd), 2.12~1.65(8H, m), 1.38~0.99 (3H, m), 0.78 (6H, dd)
MS (ES+): 532 [M+Na], 492 [M-OH]
실시예 190: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 2-아이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure pat00837
5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.46g, 3.0mmol)를 사용하여 실시예 188-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.29g, 49%)을 얻었다.
(2) 2-아이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산의 제조
Figure pat00838
상기 (1)에서 얻은 2-아이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.15g, 0.76mmol)를 사용하여 실시예 119-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.12g, 95%)을 얻었다.
(3) 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00839
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.051g, 0.179mmol)와 상기 (2)에서 얻은 2-아이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(0.039g, 0.232mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.056g, 79%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.24~7.20 (5H, m), 6.23 (1H, t), 6.19 (1H, s), 5.35 (1H, t), 4.11 (2H, d), 3.76 (3H, s), 3.40 (1H, d), 3.31 (1H, d), 3.11 (1H, d), 2.99 (1H, d), 2.26 (3H, s), 1.44 (6H, dd)
MS (m/z): 399[M+H]
(4) 5-벤질-3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00840
상기 (3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.056g, 0.140mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.066g, 75%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 632[M+H]
(5) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00841
상기 (4)에서 얻은 5-벤질-3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.066g, 0.104mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.040g, 77%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.25~7.20 (5H, m), 6.43 (1H, s), 5.39 (1H, dt), 4.13 (2H, d), 3.39 (1H, d), 3.33~3.29 (2H, m), 3.18 (1H, d), 2.64 (1H, dd), 1.42~1.38 (7H, m), 1.16~1.00 (2H, m), 0.78 (6H, dd)
MS (m/z): 498[M+H], 480[M-OH]
실시예 191: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 2-(2-메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure pat00842
US2007105872A1의 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 2-(2-메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-카복실산의 제조
Figure pat00843
상기 (1)에서 얻은 2-(2-메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.059g, 0.32mmol)를 사용하여 실시예 119-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.055g, 99%)을 얻었다.
(3) 메틸 5-벤질-3-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00844
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.040g, 0.14mmol)와 상기 (2)에서 얻은 2-(2-메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-카복실산(0.027g, 0.16mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.034g, 61 %)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.47 (1H, d), 7.25~7.20 (5H, m), 6.99 (1H, t), 6.52 (1H, d), 4.64 (2H, t), 4.14 (2H, d), 3.76 (2H, d), 3.75 (3H, s), 3.40 (1H, d), 3.30 (1H, d), 3.28 (3H, s), 3.12 (1H, d), 3.00 (1H, d)
MS (m/z): 401[M+H]
(4) 5-벤질-3-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00845
상기 (3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.034g, 0.085mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.038g, 70 %, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 634[M+H]
(5) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00846
상기 (4)에서 얻은 5-벤질-3-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.038g, 0.060mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.020g, 67%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.49 (1H, d), 7.25~7.20 (5H, m), 6.72 (1H, d), 4.73~4.67 (2H, m), 4.16 (2H, dd), 3.69 (2H, d), 3.41 (1H, d), 3.31~3.22 (2H, m), 3.18 (1H, d), 2.63 (1H, dd), 1.38~0.99 (3H, m), 0.79 (6H, dd)
MS (ES+): 522 [M+Na], 482 [M-OH]
실시예 192: ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(메톡시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 3-(아미노메틸)-5-(메톡시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00847
제조예 40에서 얻은 메틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(메톡시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.074g, 0.24mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.058g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 203[M+H]
(2) 메틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(메톡시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00848
상기 (1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-(메톡시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.058g, 0.24mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.073g, 0.42mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.06g, 69%)을 얻었다.
MS (m/z): 358[M+H]
(3) 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(메톡시메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00849
상기 (2)에서 얻은 메틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(메톡시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.06g, 0.17mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.06g, 64%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 591[M+H]
(4) ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(메톡시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00850
상기 (3)에서 얻은 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(메톡시메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.06g, 0.10mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.032g, 69%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 9.10-9.08 (d, 1H), 8.54-8.53 (d, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.84-7.72 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 5H), 2.89-2.83 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.41-1.35 (m, 2H), 0.92-0.89 (dd, 6H)
MS (m/z): 457[M+H], 439[M-OH]
실시예 193: ((1R)-1-(5-(에톡시메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-(아미노메틸)-5-(에톡시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00851
제조예 41에서 얻은 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(에톡시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.051g, 0.20mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.042g, quant.)을 얻었다.
MS (m/z): 231[M+H]
(2) 에틸 5-(에톡시메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00852
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(에톡시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.027g, 0.10mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.019g, 0.11mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.017g, 44%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 9.57 (1H, d), 8.65 (1H, t), 8.47 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.74~7.69 (2H, m), 4.46 (2H, d), 4.25~4.20 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.56~3.51 (2H, m), 3.50 (1H, d), 3.26 (1H, d), 1.28 (3H, t), 1.14 (3H, t)
MS (m/z): 386[M+H]
(3) 5-(에톡시메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00853
상기 (2)에서 얻은 에틸 5-(에톡시메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.017g, 0.044mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.011g, 41%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 605 [M+H]
(4) ((1R)-1-(5-(에톡시메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00854
상기 (3)에서 얻은 5-(에톡시메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.011g, 0.018mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.0044g, 52%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 9.06 (1H, d), 8.49 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.93 (1H, d), 7.77 (1H, t), 7.69 (1H, dd), 4.37 (2H, s), 3.85 (1H, dd), 3.71 (1H, dd), 3.59~3.51 (2H, m), 3.40~3.26 (2H, m), 2.86~2.77 (1H, m), 1.66~1.62 (1H, m), 1.37~1.32 (2H, m), 1.14~1.10 (3H, m), 0.87~0.85 (6H, m)
MS (m/z): 493 [M+Na], 453 [M-OH]
실시예 194: ((1R)-1-(5-벤질-3-((S)-3-메틸-1-(6-메틸피콜린아미도)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((S)-3-메틸-1-(6-메틸피콜린아미도)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00855
실시예 152-(1)에서 얻은 메틸 3-((S)-1-아미노-3-메틸부틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.35mmol)와 6-메틸-피리딘-2-카복실산(0.053g, 0.39mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.12g, 77%)을 얻었다.
MS (m/z): 424[M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((S)-3-메틸-1-(6-메틸피콜린아미도)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00856
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((S)-3-메틸-1-(6-메틸피콜린아미도)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.12g, 0.27mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.093g, 68%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 657[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((S)-3-메틸-1-(6-메틸피콜린아미도)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00857
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((S)-3-메틸-1-(6-메틸피콜린아미도)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.093g, 0.91mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.028g, 29%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 7.89-7.83 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 5H), 5.00-4.96 (m, 1H), 3.43-3.17 (m, 4H), 2.722-2.68 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.58-1.43 (m, 3H), 1.21-1.10 (m, 2H), 0.95-0.87 (dd, 6H), 0.85-0.79 (dd, 6H)
MS (m/z): 523[M+H], 505[M-OH]
실시예 195: ((1R)-1-(5-벤질-3-((R)-2-메톡시-1-(6-메틸피콜린아미도)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((R)-2-메톡시-1-(6-메틸피콜린아미도)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00858
실시예 153-(1)에서 얻은 메틸 3-((R)-1-아미노-2-메톡시에틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.1g, 0.31mmol)와 6-메틸-피리딘-2-카복실산(0.046g, 0.34mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.074g, 59%)을 얻었다.
MS (m/z): 412[M+H]
(2) 5-벤질-3-((R)-2-메톡시-1-(6-메틸피콜린아미도)에틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00859
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((R)-2-메톡시-1-(6-메틸피콜린아미도)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.074g, 0.18mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.085g, 63%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 645[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((R)-2-메톡시-1-(6-메틸피콜린아미도)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00860
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-((R)-2-메톡시-1-(6-메틸피콜린아미도)에틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.085g, 0.13mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.025g, 39%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 7.92-7.84 (m, 2H), 7.48-7.46 (d, 1H), 7.29-7.24 (m, 5H), 5.06-5.04 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.37-3.18 (m, 3H), 2.72-2.69 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.41-1.40 (m, 1H), 1.19-1.07 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 6H)
MS (m/z): 511[M+H], 493[M-OH]
실시예 196: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-사이클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 2-사이클로펜틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure pat00861
5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.31g, 2.0mmol)와 브로모-사이클로펜탄(0.51g, 3.0mmol)을 사용하여 실시예 188-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.24g, 51%)을 얻었다.
(2) 2-사이클로펜틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산의 제조
Figure pat00862
상기 (1)에서 얻은 2-사이클로펜틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.24g, 1.02mmol)를 사용하여 실시예 119-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.19g, 98%)을 얻었다.
(3) 메틸 5-벤질-3-((1-사이클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00863
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.051g, 0.18mmol)와 상기 (2)에서 얻은 2-사이클로펜틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(0.039g, 0.20mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.061g, 80 %)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.28~7.20 (5H, m), 6.23 (1H, br s), 6.20 (1H, s), 5.46 (1H, q), 4.17~4.11 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.41 (1H, d), 3.32 (1H, d), 3.12 (1H, d), 3.00 (1H, d), 2.26 (3H, s), 2.06-1.99 (4H, m), 1.93~1.86 (2H, m), 1.68~1.60 (2H, m)
MS (m/z): 425[M+H]
(4) 5-벤질-3-((1-사이클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00864
상기 (3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1-사이클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.061g, 0.144mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.073g, 78%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 658[M+H]
(5) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-사이클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00865
상기 (4)에서 얻은 5-벤질-3-((1-사이클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.073g, 0.111mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.037g, 64%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.29~7.23 (5H, m), 6.42 (1H, s), 5.48 (1H, q), 5.47 (1H, s), 4.14 (2H, d), 3.37 (1H, d), 3.33~3.23 (2H, m), 3.19 (1H, d), 2.64 (1H, dd), 2.22 (3H, s), 2.06~1.87 (6H, m), 1.66~1.63 (2H, m), 1.37~0.99 (3H, m), 0.78 (6H, dd)
MS (ES+): 546 [M+Na], 506 [M-OH]
실시예 197: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure pat00866
2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.12g, 0.5mmol), 메탄설폰산 테트라하이드로-피란-4-일 에스터(0.09g, 0.5mmol), 아이오도 테트라부틸암모늄 염(0.037g, 0.2mmol)을 사용하여 실시예 188-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.02g, 16%)을 얻었다.
(2) 2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-카복실산의 제조
Figure pat00867
상기 (1)에서 얻은 2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.02g, 0.081mmol)을 사용하여 실시예 119-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.014g, 88%)을 얻었다.
(3) 메틸 5-벤질-3-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00868
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.021g, 0.074mmol)와 상기 (2)에서 얻은 2-(테트라하이드로-피란-4-일)-2H-피라졸-3-카복실산(0.014g, 0.071mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.015g, 50%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.49 (1H, d), 7.25~7.21 (5H, m), 6.46 (1H, d), 6.30 (1H, t), 5.28~5.24 (1H, m), 4.14 (2H, d), 4.11~4.07 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.57~3.52 (2H, m), 3.41 (1H, d), 3.33 (1H, d), 3.12 (1H, d), 2.99 (1H, d), 2.31~2.25 (2H, m), 1.93~1.89 (2H, m)
MS (m/z): 427[M+H]
(4) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00869
상기 (3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.015g, 0.035mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.012g, 51 %, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 660[M+H]
(5) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00870
상기 (4)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.012g, 0.018mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.0042g, 44%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CD3OD); δ 7.53 (1H, d), 7.29~7.24 (5H, m), 6.74 (1H, d), 5.40~5.35 (1H, m), 4.20 (2H, d), 4.09~4.05 (2H, m), 3.61~3.54 (2H, m), 3.45 (1H, d), 3.37~3.28 (2H, m), 3.22 (1H, d), 2.68 (1H, t), 2.25~2.20 (2H, m), 1.95~1.91 (2H, m), 1.42~1.05 (3H, m), 0.82 (6H, dd)
MS (ES+): 548 [M+Na], 508 [M-OH]
실시예 198: ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-3a,5,6,6a-테트라하이드로-4H-사이클로펜타[d]이속사졸-6a-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 3-(아미노메틸)-3a,4,5,6-테트라하이드로-6aH-사이클로펜타[d]이속사졸-6a-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00871
제조예 42에서 얻은 메틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-3a,4,5,6-테트라하이드로-6aH-사이클로펜타[d]이속사졸-6a-카복실레이트 (0.148g, 0.496mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.115g, quant.)을 얻었다.
(2) 메틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-3a,4,5,6-테트라하이드로-6aH-사이클로펜타[d]이속사졸-6a-카복실레이트의 제조
Figure pat00872
상기 (1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-3a,4,5,6-테트라하이드로-6aH-사이클로펜타[d]이속사졸-6a-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.115g, 0.49mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.110g, 0.64mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.085g, 49%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.54 (1H, d), 8.65 (1H, t), 8.45 (1H, d), 7.83~7.68 (4H, m), 4.50 (1H, dd), 4.35 (1H, dd), 3.90 (1H, d), 3.76 (3H, s), 2.28~1.62 (6H, m)
MS (m/z): 354[M+H]
(3) 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3a,4,5,6-테트라하이드로-6aH-사이클로펜타[d]이속사졸-6a-카복스아마이드의 제조
Figure pat00873
상기 (2)에서 얻은 메틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-3a,4,5,6-테트라하이드로-6aH-사이클로펜타[d]이속사졸-6a-카복실레이트 (0.085g, 0.24mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.090g, 64%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 587[M+H]
(4) ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-3a,5,6,6a-테트라하이드로-4H-사이클로펜타[d]이속사졸-6a-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00874
상기 (3)에서 얻은 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3a,4,5,6-테트라하이드로-6aH-사이클로펜타[d]이속사졸-6a-카복스아마이드 (0.09g, 0.153mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.04g, 58%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.09 (1H, dd), 8.53 (1H, d), 7.98 (2H, dd), 7.83 (1H, dt), 7.73 (1H, dt), 4.43 (1H, dd), 4.37 (1H, d), 3.98 (1H, t), 2.79 (1H, q), 2.25~1.35 (9H, m), 0.91~0.88 (6H, m)
MS (ES+): 475[M+Na], 435[M-OH]
실시예 199: ((1R)-1-(3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-3a,5,6,6a-테트라하이드로-4H-사이클로펜타[d]이속사졸-6a-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-3a,4,5,6-테트라하이드로-6aH-사이클로펜타[d]이속사졸-6a-카복실레이트의 제조
Figure pat00875
실시예 198-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-3a,4,5,6-테트라하이드로-6aH-사이클로펜타[d]이속사졸-6a-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.047g, 0.20mmol)와 이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산(0.052g, 0.26mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.037g, 54%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 10.68 (1H, s), 8.27 (1H, dd), 8.16 (1H, dd), 7.64~7.60 (2H, m), 6.93 (1H, t), 4.52 (1H, dd), 4.41 (1H, dd), 3.89 (1H, d), 3.74 (3H, s), 2.26~1.59 (6H, m)
MS (m/z): 354[M+H]
(2) 3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3a,4,5,6-테트라하이드로-6aH-사이클로펜타[d]이속사졸-6a-카복스아마이드의 제조
Figure pat00876
상기 (1)에서 얻은 메틸 3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-3a,4,5,6-테트라하이드로-6aH-사이클로펜타[d]이속사졸-6a-카복실레이트 (0.037g, 0.11mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.024g, 38%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 587[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-3a,5,6,6a-테트라하이드로-4H-사이클로펜타[d]이속사졸-6a-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00877
상기 (2)에서 얻은 3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3a,4,5,6-테트라하이드로-6aH-사이클로펜타[d]이속사졸-6a-카복스아마이드 (0.024g, 0.042mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.007g, 38%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.66 (1H, d), 8.11 (1H, d), 7.98 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.08 (1H, t), 4.48 (2H, q), 3.94 (1H, dd), 2.79 (1H, q), 2.18~1.31 (9H, m), 0.89 (6H, dd)
MS (m/z): 464[M+Na], 424[M-OH]
실시예 200: ((1R)-1-(3-((1H-인다졸-3-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 3-((1H-인다졸-3-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00878
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.05g, 0.18mmol)와 1H-인다졸-3-카복실산 (1.1mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.058g, 84%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 11.19 (br s, 1H), 8.36-8.34 (dd, 1H), 7.68-7.65 (t, 1H), 7.56-7.54(d, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H) 7.32-7.28 (m, 1H), 7.21-7.09 (m, 5H), 4.36-4.22 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.56-3.12 (m, 4H)
MS (m/z): 393[M+H]
(2) 3-((1H-인다졸-3-카복스아미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00879
상기 (1)에서 얻은 메틸 3-((1H-인다졸-3-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.058g, 0.15mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.04g, 43%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 626[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((1H-인다졸-3-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00880
상기 (2)에서 얻은 3-((1H-인다졸-3-카복스아미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.04g, 0.064mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.015g, 48%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 11.52 (br s, 1H), 8.32-8.30 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.52-7.50 (d, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 7H), 4.44 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.42-3.02 (m, 4H), 2.66 (m, 1H), 1.21-1.02 (m, 3H), 0.65 (m, 6H)
MS (m/z): 492[M+H], 474[M-OH]
실시예 201: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((1-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00881
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.05g, 0.18mmol)와 1-메틸-1H-인다졸-3-카복실산(0.034g, 0.19mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.047g, 66%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.33-8.31 (dd, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 5H), 7.17-7.14 (m, 1H), 4.28-4.26 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.49-3.45 (d, 1H), 3.23-3.28 (d, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H)
MS (m/z): 407[M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((1-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00882
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.047g, 0.12mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.048g, 66%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 640[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00883
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((1-메틸-1H-인다졸-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.048g, 0.075mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.021g, 55%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.31-8.29 (dd, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 8H), 4.35-4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.46-3.33 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 2H0, 2.78 (m, 1H), 1.32-1.16 (m, 3H), 0.77-0.76 (d, 6H)
MS (m/z): 506[M+H], 488[M-OH]
실시예 202: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복실산의 제조
Figure pat00884
1H-인다졸-3-카복실산 메틸 에스터(0.5g, 2.84mmol)를 디메틸포름아미드(10ml)에 녹였다. 0oC에서 소듐하이드라이드(0.15g, 3.69mmol)와 아이오도프로판(0.34ml)을 순차적으로 가한 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류시키고 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 브라인으로 씻어준 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복실산 메틸 에스터(0.24g, 39%)를 얻었다.
앞에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복실산 메틸 에스터(0.24g, 1.10mmol)를 사용하여 실시예 119-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.21g, 95%)을 얻었다.
MS (m/z): 205[M+H]
(2) 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00885
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.05g, 0.18mmol)와 상기 (1)에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인다졸-3-카복실산(0.039g, 0.19mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.059g, 77%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.35-8.33 (d, 1H), 7.84-7.40 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 6H), 4.20-4.85 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.50-3.46 (d, 1H), 3.33-3.29 (d, 1H), 3.15-3.08 (m, 2H), 1.63-1.59 (t, 3H)
MS (m/z): 435[M+H]
(3) 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00886
상기 (2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.059g, 0.14mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.067g, 74%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 668[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00887
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인다졸-3-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.067g, 0.1mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.032g, 60%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.33-8.30 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 7H), 7.16-7.15 (m, 1H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.26-4.24 (d, 2H), 3.46-3.42 (d, 1H), 3.35-3.32 (d, 1H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 1.59-1.57 (t, 3H), 1.36-1.20 (m, 3H), 0.82-0.79 (m, 6H)
MS (m/z): 534[M+H], 516[M-OH]
실시예 203: ((1R)-1-(5-(2,3-디플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-(아미노메틸)-5-(2,3-디플루오로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00888
제조예 43에서 얻은 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(2,3-디플루오로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.23g, 0.57mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.19g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 299[M+H]
(2) 에틸 5-(2,3-디플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00889
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(2,3-디플루오로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.095g, 0.28mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.054g, 0.31mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.09g, 70%)을 얻었다.
MS (m/z): 454[M+H]
(3) 5-(2,3-디플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00890
상기 (2)에서 얻은 에틸 5-(2,3-디플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.09g, 0.20mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.047g, 35%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 673[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-(2,3-디플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00891
상기 (3)에서 얻은 5-(2,3-디플루오로벤질)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.047g, 0.070mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.021g, 56%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.50-9.48 (d, 1H), 8.59-8.56 (t, 1H), 8.40-8.38 (d, 1H), 7.84-7.64 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 3H) 4.42-4.27 (m, 2H), 3.51-3.47 (d, 1H), 3.38-3.26 (dd, 2H), 3.19-3.15 (d, 1H), 1.43-1.22 (m, 3H), 0.80-0.78 (d, 6H)
MS (m/z): 539[M+H], 521[M-OH]
실시예 204: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-메틸-1H-인다졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 1-메틸-1H-인다졸-4-카복실산의 제조
Figure pat00892
1H-인다졸-4-카복실산 메틸 에스터(0.5g, 2.84mmol)와 아이오도메탄(0.21ml)을 사용하여 실시예 202-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.29g, 58%, 2단계)을 얻었다.
(2) 메틸 5-벤질-3-((1-메틸-1H-인다졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00893
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.05g, 0.18mmol)와 상기 (1)에서 얻은 1-메틸-1H-인다졸-4-카복실산(0.034, 0.19mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.063g, 88%)을 얻었다.
MS (m/z): 407[M+H]
(3) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((1-메틸-1H-인다졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00894
상기 (2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1-메틸-1H-인다졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.063g, 0.16mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.070g, 66%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 640[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-메틸-1H-인다졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00895
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((1-메틸-1H-인다졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.070g, 0.11mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.029g, 53%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.28-8.26 (d, 1H), 7.52-7.28 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 5H), 6.79 (m, 1H), 4.40-4.15 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.46-6.42 (d, 1H), 3.38-3.35 (d, 1H), 3.19-3.15 (d, 1H), 3.11-3.07 (d, 1H), 2.82 (m, 1H), 1.39-1.23 (m, 3H), 0.81-0.78 (t, 3H)
MS (m/z): 506[M+H], 488[M-OH]
실시예 205: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인다졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 1-아이소프로필-1H-인다졸-4-카복실산의 제조
Figure pat00896
1H-인다졸-4-카복실산 메틸 에스터(0.5g, 2.84mmol)를 사용하여 실시예 202-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.23g, 40%, 2단계)을 얻었다.
(2) 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인다졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00897
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.05g, 0.18mmol)와 1-아이소프로필-1H-인다졸-4-카복실산(0.039g, 0.19mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.063g, 82%)을 얻었다.
MS (m/z): 435[M+H]
(3) 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인다졸-4-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00898
상기 (2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인다졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.063g, 0.15mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.068g, 63%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 668[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인다졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00899
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인다졸-4-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.068g, 0.10mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.029g, 53%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.31 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.34-7.21 (7H), 6.77 (m, 1H), 4.86-4.82 (m, 1H), 4.36-4.17 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.18-3.06 (m, 2H), 1.60-1.56 (t, 3H), 1.39-1.21 (m, 3H), 0.80-0.79 (d, 6H)
MS (m/z): 534[M+H], 516[M-OH]
실시예 206: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 1-아이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산의 제조
Figure pat00900
3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.2g, 1.29mmol)를 사용하여 순차적으로 실시예 188-(1), (2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.15g, 65%, 2단계)을 얻었다.
(2) 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00901
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.05g, 0.18mmol)와 상기 (1)에서 얻은 1-아이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(0.033g, 0.19mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.054g, 77%)을 얻었다.
MS (m/z): 399[M+H]
(3) 5-벤질-3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00902
상기 (2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.054g, 0.11mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.038g, 45%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 632[M+H], 480[M-C10H15O]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00903
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.038g, 0.060mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.029g, 85%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.79 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 5H), 7.14 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 4.41-4.34 (m, 1H), 4.16-4.15 (d, 2H), 3.43-3.33 (m, 2H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.47-1.45 (d, 6H), 1.38-1.23 (m, 3H), 0.85-0.82 (m, 6H)
MS (m/z): 498[M+H], 480[M+H]
실시예 207: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5), (6)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-페닐-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure pat00904
Medicinal Chemistry Letters, 2012, 3, 678-682에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 2-아이소프로필-5-페닐-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure pat00905
상기 (1)에서 얻은 5-페닐-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.22g, 1.0mmol)를 사용하여 실시예 188-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.22g, 84%)을 얻었다.
(3) 2-아이소프로필-5-페닐-2H-피라졸-3-카복실산의 제조
Figure pat00906
상기 (2)에서 얻은 2-아이소프로필-5-페닐-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.22g, 0.84mmol)를 사용하여 실시예 119-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.19g, 97%)을 얻었다.
(4) 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00907
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.052g, 0.183mmol)와 상기 (3)에서 얻은 2-아이소프로필-5-페닐-2H-피라졸-3-카복실산(0.050g, 0.217mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.063g, 75 %)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.79 (1H, d), 7.40 (2H, dd), 7.31 (1H, dd), 7.26~7.21 (5H, m), 6.39 (1H, t), 5.44 (1H, q), 4.18~4.12 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.43 (1H, d), 3.33 (1H, d), 3.12 (1H, d), 3.02 (1H, d), 1.53 (6H, dd)
MS (m/z): 461[M+H]
(5) 5-벤질-3-((1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00908
상기 (4)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트(0.063g, 0.137mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.074g, 78%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 694[M+H]
(6) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00909
상기 (5)에서 얻은 5-벤질-3-((1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.074g, 0.107mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.034g, 57%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.78 (2H, d), 7.38 (2H, dd), 7.30~7.21 (6H, m), 7.00 (1H, s), 5.48 (1H, q), 4.22~4.15 (2H, m), 3.42 (1H, d), 3.33~3.21 (2H, m), 3.18 (1H, d), 2.65 (1H, dd), 1.50 (6H, dd), 1.41~1.01 (3H, m), 0.78 (6H, dd)
MS (ES+): 582 [M+Na], 542 [M-OH]
실시예 208: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-메틸-1H-인돌-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((1-메틸-1H-인돌-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00910
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드(0.05g, 0.18mmol)와 1-메틸-1H-인돌-3-카복실산(0.034g, 0.19mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.053g, 74%)을 얻었다.
MS (m/z): 406[M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((1-메틸-1H-인돌-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00911
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1-메틸-1H-인돌-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.053g, 0.13mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.058g, 66%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 639[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-메틸-1H-인돌-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00912
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((1-메틸-1H-인돌-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.058g, 0.091mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.025g, 55%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.96-7.94 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.29-7.21 (8H), 7.12 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.47-3.42 (d, 1H), 3.36-3.33 (d, 1H), 3.14-3.08 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 1.33-1.19 (m, 3H), 0.80-0.79 (d, 6H)
MS (m/z): 505[M+H], 487[M-OH]
실시예 209: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인돌-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 1-아이소프로필-1H-인돌-3-카복실산의 제조
Figure pat00913
1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스터(0.3g, 1.71mmol)를 사용하여 실시예 202-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.19g, 97%, 2단계)을 얻었다.
(2) 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인돌-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00914
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.05g, 0.18mmol)와 상기 (1)에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인돌-3-카복실산(0.040g, 0.19mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.058g, 76%)을 얻었다.
MS (m/z): 434[M+H]
(3) 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인돌-3-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00915
상기 (2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인돌-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.058g, 0.13mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.051g, 54%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 667[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인돌-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00916
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-인돌-3-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.051g, 0.077mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.022g, 53%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.91-7.89 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.41-7.39 (d, 1H), 7.27-7.20 (m, 7H), 7.15 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.27-4.26 (d, 2H), 3.47-3.42 (d, 1H), 3.36-3.33 (d, 1H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 1.51-1.50 (d, 6H), 1.36-1.21 (m, 3H), 0.82-0.80 (m, 6H)
MS (m/z): 533[M+H], 515[M-OH]
실시예 210: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복실산의 제조
Figure pat00917
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복실산 메틸 에스터(0.1g, 0.57mmol)를 사용하여 실시예 204-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.075g, 65%, 2단계)을 얻었다.
(2) 메틸 5-벤질-3-((1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00918
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.05g, 0.18mmol)와 상기 (1)에서 얻은 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복실산(0.034g, 0.19mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.051g, 71%)을 얻었다.
MS (m/z): 407[M+H]
(3) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00919
상기 (2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.051g, 0.13mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.043g, 54%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 640[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00920
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.043g, 0.067mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.019g, 55%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.41-8.39 (d, 1H), 7.36-7.28 (m, 7H), 7.20 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.79-6.78 (m, 1H), 4.32-4.31 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.50-3.38 (m, 2H), 3.21-3.11 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 1.47-1.31 (m, 3H), 0.87-0.86 (m, 6H)
MS (m/z): 506[M+H], 488[M-OH]
실시예 211: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복실산의 제조
Figure pat00921
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복실산 메틸 에스터(0.1g, 0.57mmol)를 사용하여 실시예 202-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.08g, 87%, 2단계)을 얻었다.
(2) 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00922
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.05g, 0.18mmol)와 1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복실산(0.040g, 0.19mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.065g, 85%)을 얻었다.
MS (m/z): 435[M+H]
(3) 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00923
상기 (2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.065g, 0.13mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.058g, 65%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 668[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00924
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.058g, 0.09mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.020g, 42%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.35-8.34 (d, 1H), 7.43-7.42 (d, 1H), 7.21-7.30 (d, 1H), 7.27-7.19 (m, 5H), 7.17-7.16 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.77-6.76 (d, 1H), 5.23-5.20 (m, 1H), 4.29-4.27 (d, 2H), 3.46-3.34 (m, 2H), 3.17-3.06 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 1.52-1.50 (d, 6H), 1.37-1.21 (m, 3H), 0.82-0.81 (m, 6H)
MS (m/z): 534[M+H], 516[M-OH]
실시예 212: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복실산의 제조
Figure pat00925
WO2014129796A1의 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00926
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.05g, 0.18mmol)와 상기 (1)에서 얻은 1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복실산 (0.04g, 0.19mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.062g, 81%)을 얻었다.
MS (m/z): 435[M+H]
(3) 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00927
상기 (2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.062g, 0.14mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.054g, 53%)을 얻었다.
MS (m/z): 668[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00928
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((1-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.054g, 0.081mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.021g, 49%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.62-8.61 (d, 1H), 8.24-8.23 (d, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.38-7.37 (d, 1H), 7.29-7.23 (m, 5H), 6.98 (m, 1H), 6.51-6.50 (d, 1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.31-4.11 (m, 2H), 3.49-3.36 (m, 2H), 3.18-3.02 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 1.53-1.46 (dd, 6H), 1.32-1.15 (m, 3H), 0.75-0.69 (dd, 6H)
MS (m/z): 534[M+H], 516[M-OH]
실시예 213: ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-메틸-2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure pat00929
EP946508B1의 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 5-메틸-2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-카복실산의 제조
Figure pat00930
상기 (1)에서 얻은 5-메틸-2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.072g, 0.31mmol)를 사용하여 실시예 119-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.059g, 93%)을 얻었다.
(3) 메틸 5-벤질-3-((3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00931
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.048g, 0.169mmol)와 상기 (2)에서 얻은 5-메틸-2-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-카복실산(0.038g, 0.186mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.058g, 79 %)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 8.46 (1H, d), 7.84 (2H, d), 7.27~7.13 (6H, m), 6.68 (1H, s), 4.23~4.19 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.42 (1H, d), 3.28 (1H, d), 3.11 (1H, d), 3.03 (1H, d), 2.67 (3H, s)
MS (m/z): 434[M+H]
(4) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00932
상기 (3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.058g, 0.134mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.055g, 62%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 667[M+H]
(5) ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00933
상기 (4)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((3-메틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.055g, 0.0825mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.029g, 66 %)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.52 (1H, d), 8.02~7.96 (2H, m), 7.43~7.39 (1H, m), 7.28~7.22 (5H, m), 6.70 (1H, s), 4.26 (2H, s), 3.46 (1H, d), 3.37~3.25 (2H, m), 3.21 (1H, d), 2.68 (3H, s), 2.65 (1H, dd), 1.41~1.04 (3H, m), 0.81 (6H, dd)
MS (m/z): 555[M+Na], 515[M-OH]
실시예 214: ((1R)-1-(5-((사이클로헥실옥시)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-(아미노메틸)-5-((사이클로헥실옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00934
제조예 44에서 얻은 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-((사이클로헥실옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.200g, 0.52mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.165g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 285[M+H]
(2) 에틸 5-((사이클로헥실옥시)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00935
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-((사이클로헥실옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.165g, 0.514mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.099g, 0.572mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.024g, 11%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.58 (1H, dd), 8.67~8.62 (1H, m), 8.48 (1H, dd), 7.88~7.82 (2H, m), 7.75~7.70 (2H, m), 4.49~4.46 (2H, m), 4.30~4.23 (2H, m), 3.82~3.73 (2H, m), 3.62~3.50 (1H, m), 3.31~3.25 (2H, m), 1.81~1.45 (5H, m), 1.33~1,11 (8H, m)
MS (m/z): 440[M+H]
(3) 5-((사이클로헥실옥시)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00936
상기 (2)에서 얻은 에틸 5-((사이클로헥실옥시)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.024g, 0.0546mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.014g, 38%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 659[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-((사이클로헥실옥시)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00937
상기 (3)에서 얻은 5-((사이클로헥실옥시)메틸)-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.014g, 0.0213mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.006g, 54%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CD3OD); δ 9.07 (1H, d), 8.50 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.77 (1H, t), 7.70 (1H, t), 4.36 (2H, s), 3.87 (1H, dd), 3.74 (1H, dd), 3.42~3.28 (2H, m), 2.84~2.76 (1H, m), 1.83~1.46 (5H, m), 1.35~1.20 (5H, m), 1.14~1.10 (3H, m), 0.87~0.85 (6H, m)
MS (ES+): 547[M+Na], 507[M-OH]
실시예 215: ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00938
제조예 45에서 얻은 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.25g, 0.58mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.19g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 331[M+H]
(2) 에틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00939
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.10g, 0.27mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.052g, 0.030mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.096g, 73%)을 얻었다.
MS (m/z): 486[M+H]
(3) 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00940
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.096g, 0.20mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.043g, 31%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 705[M+H]
(4) ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00941
상기 (3)에서 얻은 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.043g, 0.061mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.026g, 75%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.51-9.49 (d, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.38-8.36 (d, 1H), 7.84-7.38 (m, 8H), 7.22 (d, 1H), 4.38-4.30 (m, 2H), 3.48-3.44 (d, 1H), 3.41-3.38 (d, 1H), 3.17-3.09 (dd, 2H), 2.76 (m, 1H), 1.27-1.08 (m, 3H), 0.75-0.72 (dd, 6H)
MS (m/z): 571[M+H], 553[M-OH]
실시예 216: ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat00942
제조예 46에서 얻은 에틸 3-(((tert-부톡시카보닐)아미노)메틸)-5-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.35g, 0.79mmol)를 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.29g, 99%)을 얻었다.
MS (m/z): 347[M+H]
(2) 에틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00943
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.11g, 0.29mmol)와 아이소퀴놀린-1-카복실산(0.055g, 0.32mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.10g, 70%)을 얻었다.
MS (m/z): 502[M+H]
(3) 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00944
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.10g, 0.20mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.054g, 38%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 721[M+H]
(4) ((1R)-1-(3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-5-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00945
상기 (3)에서 얻은 3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.054g, 0.075mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.03g, 69%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.52-9.50 (d, 1H), 8.54-8.53 (t, 1H), 8.39-8.38 (d, 1H), 7.85-7.64 (m, 4H), 7.28-7.16 (m, 4H), 7.08-7.06 (d, 1H), 4.32-4.28 (m, 2H), 3.47-3.42 (d, 1H), 3.36-3.07 (d, 1H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 1.31-1.13 (m, 3H), 0.77-0.75 (dd, 6H)
MS (m/z): 587[M+H], 569[M-OH]
실시예 217: ((1R)-1-(3-((2,4-디메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((2,4-디메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00946
실시예 125-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.38mmol)와 2,4-디메틸-티아졸-5-카복실산(0.066g, 0.42mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.12g, 76%)을 얻었다.
MS (m/z): 416[M+H]
(2) 3-((2,4-디메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00947
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((2,4-디메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.12g, 0.29mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.086g, 48%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 635[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((2,4-디메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00948
상기 (2)에서 얻은 3-((2,4-디메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.086g, 0.14mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.03g, 44%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.20-7.04 (m, 5H), 6.13 (t, 1H), 4.13-4.12 (d, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.43-1.21 (m, 3H), 0.86-0.82 (t, 6H)
MS (m/z): 501[M+H], 483[M-OH]
실시예 218: ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00949
5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.21g, 2.0mmol)와 메탄설폰산 테트라하이드로-피란-4-일 에스터(0.22g, 2.6mmol), 아이오도 테트라부틸암모늄 염(0.74g, 2.0mmol)을 사용하여 실시예 188-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.2g, 42%)을 얻었다.
(2) 3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복실산의 제조
Figure pat00950
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (0.2g, 0.84mmol)를 사용하여 실시예 119-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.17g, 97%)을 얻었다.
(3) 메틸 5-벤질-3-((3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00951
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.050g, 0.176mmol)와 상기 (2)에서 얻은 3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복실산 (0.041g, 0.195mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.056g, 72%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.27~7.19 (5H, m), 6.31 (1H, t), 6.23 (1H, d), 5.22~5.17 (1H, m), 4.11~4.04 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.54~3.47 (2H, m), 3.40 (1H, d), 3.31 (1H, d), 3.12 (1H, d), 2.98 (1H, d), 2.29~2.23 (5H, m), 1.88~1.85 (2H, m)
MS (m/z): 441[M+H]
(4) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00952
상기 (3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.056g, 0.127mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.055g, 64%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 674[M+H]
(5) ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00953
상기 (4)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.055g, 0.082mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.025g, 57%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.25~7.20 (5H, m), 6.46 (1H, s), 5.28~5.22 (1H, m), 4.18~4.12 (2H, m), 4.05~4.01 (2H, m), 3.51 (2H, t), 3.40 (1H, d), 3.32~3.24 (2H, m), 3.17 (1H, d), 2.65 (1H, t), 2.23 (3H, s), 2.22~2.16 (2H, m), 1.86~1.82 (2H, m), 1.39~0.99 (3H, m), 0.79 (6H, dd)
MS (m/z): 562 [M+Na], 522 [M-OH]
실시예 219: ((1R)-1-(5-(3-클로로벤질)-3-((2,4-디메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 5-(3-클로로벤질)-3-((2,4-디메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00954
실시예 175-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-클로로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.36mmol)와 2,4-디메틸-티아졸-5-카복실산(0.06g, 0.40mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.12g, 71%)을 얻었다.
MS (m/z): 436[M+H]
(2) 5-(3-클로로벤질)-3-((2,4-디메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00955
상기 (1)에서 얻은 에틸 5-(3-클로로벤질)-3-((2,4-디메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.112g, 0.26mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.071g, 41%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 655[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-(3-클로로벤질)-3-((2,4-디메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00956
상기 (2)에서 얻은 5-(3-클로로벤질)-3-((2,4-디메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.071g, 0.11mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.025g, 44%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 7.32-7.23 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 3.47-3.36 (m, 2H), 3.31-3.19 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.47-1.41 (m, 1H), 1.23-1.04 (m, 2H), 0.85-0.81 (dd, 6H)
MS (m/z): 521[M+H], 503[M-OH]
실시예 220: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00957
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.05g, 0.18mmol)와 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(0.024g, 0.19mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.051g, 81%)을 얻었다.
MS (m/z): 357[M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00958
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.051g, 0.14mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.037g, 44%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 590[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00959
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((1-메틸-1H-피라졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.037g, 0.063mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.016g, 56%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.78 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 5H), 7.21-7.20 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 4.24-4.10 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.41-3.29 (m, 2H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 1.35-1.18 (m, 3H), 0.82-0.81 (d, 6H)
MS (m/z): 456[M+H], 438[M-OH]
실시예 221: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5), (6)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure pat00960
Medicinal Chemistry Letters, 2012, 3, 678-682의 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 2-아이소프로필-5-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure pat00961
상기 (1)에서 얻은 5-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.35g, 1.6mmol)를 사용하여 실시예 188-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.35g, 83%)을 얻었다.
MS (m/z): 260[M+H]
(3) 2-아이소프로필-5-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-카복실산의 제조
Figure pat00962
상기 (2)에서 얻은 2-아이소프로필-5-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.35g, 1.33mmol)를 사용하여 실시예 119-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.30g, 98%)을 얻었다.
(4) 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00963
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.053g, 0.186mmol)와 상기 (3)에서 얻은 2-아이소프로필-5-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-카복실산(0.056g, 0.242mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.07 g, 86%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.60~8.58 (1H, m), 8.02 (1H, dd), 7.72 (1H, dd), 7.27~7.20 (5H, m), 7.13 (1H, s), 6.47 (1H, t), 5.49 (1H, q), 4.21~4.15 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.43 (1H, d), 3.34 (1H, d), 3.12 (1H, d), 3.01 (1H, d), 1.56 (6H, dd)
MS (m/z): 462[M+H]
(5) 5-벤질-3-((1-이소프로필-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00964
상기 (4)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.074g, 0.160mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.066g, 59%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 695[M+H]
(6) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00965
상기 (5)에서 얻은 5-벤질-3-((1-이소프로필-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.066g, 0.095mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.032g, 60%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.58~8.56 (1H, m), 8.07 (1H, s), 7.91~7.87 (1H, m), 7.38~7.34 (1H, m), 7.29~7.25 (5H, m), 7.21 (1H, s), 5.53 (1H, q), 4.23 (2H, s), 3.47 (1H, d), 3.37~3.26 (2H, m), 3.22 (1H, d), 2.71 (1H, t), 1.55 (6H, dd), 1.44~1.08 (3H, m), 0.82 (6H, dd)
MS (m/z): 583[M+Na], 543[M-OH]
실시예 222: ((1R)-1-(5-벤질-3-((4-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 4-클로로-2-아이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure pat00966
실시예 190-(1)에서 얻은 2-아이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.1g, 0.51mmol)를 사용하여 실시예 140-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.11g, 92%)을 얻었다.
MS (m/z): 231[M+H]
(2) 4-클로로-2-아이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산의 제조
Figure pat00967
상기 (1)에서 얻은 4-클로로-2-아이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.11g, 0.47mmol)를 사용하여 실시예 119-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.091g, 96%)을 얻었다.
(3) 메틸 5-벤질-3-((4-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00968
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.044g, 0.155mmol)와 상기 (2)에서 얻은 4-클로로-2-아이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(0.041g, 0.202mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.048g, 72%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.27~7.18 (5H, m), 6.80 (1H, t), 5.42 (1H, q), 4.25~4.15 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.43 (1H, d), 3.33 (1H, d), 3.13 (1H, d), 3.00 (1H, d), 2.25 (3H, s), 1.45 (6H, dd)
MS (m/z): 433[M+H]
(4) 5-벤질-3-((4-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00969
상기 (3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((4-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.048g, 0.11mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.050g, 69%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 666[M+H]
(5) ((1R)-1-(5-벤질-3-((4-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00970
상기 (4)에서 얻은 5-벤질-3-((4-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.050g, 0.075mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.027g, 68%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CD3OD); δ 7.29~7.25 (5H, m), 4.95 (1H, q), 4.26 (2H, s), 3.47 (1H, d), 3.37~3.24 (2H, m), 3.21 (1H, d), 2.73 (1H, dd), 2.23 (3H, s), 1.45~1.39 (7H, m), 1.23~1.05 (2H, m), 0.83 (6H, dd)
MS (ES+): 554[M+Na], 514[M-OH]
실시예 223: ((1R)-1-(5-(3-클로로벤질)-3-((5-이소프로필이속사졸-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 5-(3-클로로벤질)-3-((5-이소프로필이속사졸-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00971
실시예 175-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-클로로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.36mmol)와 5-아이소프로필-아이소옥사졸-3-카복실산 (0.062g, 0.40mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.079g, 51%)을 얻었다.
MS (m/z): 434[M+H]
(2) N-((5-(3-클로로벤질)-5-(((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)카바모일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)메틸)-5-이소프로필이속사졸-3-카복스아마이드의 제조
Figure pat00972
상기 (1)에서 얻은 에틸 5-(3-클로로벤질)-3-((5-이소프로필이속사졸-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.079g, 0.18mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.047g, 37%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 653[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-(3-클로로벤질)-3-((5-이소프로필이속사졸-3-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00973
상기 (2)에서 얻은 N-((5-(3-클로로벤질)-5-(((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)카바모일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)메틸)-5-이소프로필이속사졸-3-카복스아마이드 (0.047g, 0.072mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.018g, 48%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 7.32-7.23 (m, 4H), 6.48 (d, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.29-3.14 (m, 3H), 2.71-2.67 (m, 1H), 1.43-4.40 (m, 1H), 1.37-1.35 (d, 6H), 1.22-1.15 (m, 1H), 1.07-1.03 (m, 1H), 0.85-0.80 (dd, 6H)
MS (m/z): 519[M+H], 501[M-OH]
실시예 224: ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-(tert-부틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-tert-부틸-2-아이소프로필-2H-피라졸-3-카복실산의 제조
Figure pat00974
US2012202856A1의 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 메틸 5-벤질-3-((3-(tert-부틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00975
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.066g, 0.232mmol)와 상기 (1)에서 얻은 5-tert-부틸-2-아이소프로필-2H-피라졸-3-카복실산(0.064g, 0.304mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.086g, 84 %)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.24~7.20 (5H, m), 6.24 (1H, s), 6.15 (1H, t), 5.32 (1H, q), 4.16~4.08 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.40 (1H, d), 3.32 (1H, d), 3.10 (1H, d), 3.00 (1H, d), 1.43 (6H, dd), 1.27 (9H, s)
MS (m/z): 441[M+H]
(3) 5-벤질-3-((3-(tert-부틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00976
상기 (2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((3-(tert-부틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.086g, 0.195mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.088g, 67%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 674[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-(tert-부틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00977
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((3-(tert-부틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.088g, 0.131mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.043g, 61%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CD3OD); δ 7.29~7.23 (5H, m), 6.56 (1H, s), 5.41 (1H, q), 4.12 (2H, d), 3.43 (1H, d), 3.37~3.23 (2H, m), 3.21 (1H, d), 2.69 (1H, dd), 1.47~1.40 (7H, m), 1.32 (9H, s), 1.20~1.06 (2H, m), 0.82 (6H, dd)
MS (ES+): 562[M+Na], 522[M-OH]
실시예 225: ((1R)-1-(5-(3-클로로벤질)-3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 5-(3-클로로벤질)-3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00978
실시예 175-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-클로로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.36mmol)와 실시예 190-(2)에서 얻은 2-아이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(0.067g, 0.40mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.12g, 75%)을 얻었다.
MS (m/z): 447[M+H]
(2) 5-(3-클로로벤질)-3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00979
상기 (1)에서 얻은 에틸 5-(3-클로로벤질)-3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.12g, 0.27mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.115g, 23%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 666[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-(3-클로로벤질)-3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00980
상기 (2)에서 얻은 5-(3-클로로벤질)-3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.042g, 0.063mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.020g, 59%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 7.32-7.22 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 5.46-5.39 (m, 1H), 4.21-4.20 (d, 2H), 3.47-3.34 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.27 (m, 3H), 1.46-1.44 (d, 6H), 1.40-1.39 (m, 1H), 1.23-1.04 (m, 2H), 0.85-0.80 (dd, 6H)
MS (m/z): 532[M+H], 514[M-OH]
실시예 226: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00981
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.05g, 0.18mmol)와 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산(0.027g, 0.19mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.063g, 97%)을 얻었다.
MS (m/z): 371[M+H]
(2) 5-벤질-3-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00982
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.063g, 0.17mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.023g, 26%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 604[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00983
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.023g, 0.038mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.012g, 67%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, MeOD-d4); δ 7.91 (s, 1H), 7.29-7.25 (m, 5H), 4.16 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.32-3.19 (m, 2H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.43-1.40 (m, 1H), 1.20-1.05 (m, 2H), 0.84-0.80 (dd, 6H)
MS (m/z): 470[M+H], 452[M-OH]
실시예 227: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1,3-디이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 2,5-디이소프로필-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure pat00984
WO200718314A2의 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 2,5-디이소프로필-2H-피라졸-3-카복실산의 제조
Figure pat00985
상기 (1)에서 얻은 2,5-디이소프로필-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.39g, 1.73mmol)를 사용하여 실시예 119-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.33g, 98%)을 얻었다.
(3) 메틸 5-벤질-3-((1,3-디이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00986
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.047g, 0.165mmol)와 상기 (2)에서 얻은 2,5-디이소프로필-2H-피라졸-3-카복실산(0.043g, 0.219mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.088g, 82%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.30~7.23 (5H, m), 6.31 (1H, t), 6.28 (1H, s), 5.41 (1H, q), 4.21~4.09 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.45 (1H, d), 3.36 (1H, d), 3.15 (1H, d), 3.11~3.00 (2H, m), 1.49 (6H, dd), 1.32 (6H, dd)
MS (m/z): 427[M+H]
(4) 5-벤질-3-((1,3-디이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00987
상기 (3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1,3-디이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.058g, 0.136mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.051g, 57%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 660[M+H]
(5) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1,3-디이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00988
상기 (4)에서 얻은 5-벤질-3-((1,3-디이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.051g, 0.077mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.023g, 57%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CD3OD); δ 7.28~7.25 (5H, m), 6.54 (1H, s), 5.43 (1H, q), 4.17 (2H, s), 3.43 (1H, d), 3.37~3.23 (2H, m), 3.21 (1H, d), 2.99 (1H, dt), 2.69 (1H, dd), 1.46~1.41 (7H, m), 1.27 (6H, d), 1.20~1.07 (2H, m), 0.82 (6H, dd)
MS (m/z): 548[M+Na], 508[M-OH]
실시예 228: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5), (6)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-피리딘-3-일-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure pat00989
1-피리딘-3-일-에탄온을 사용하여 Medicinal Chemistry Letters, 2012, 3, 678-682의 기재된 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 2-아이소프로필-5-피리딘-3-일-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure pat00990
상기 (1)에서 얻은 5-피리딘-3-일-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.44g, 2.0mmol)를 사용하여 실시예 188-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.48g, 92%)을 얻었다.
MS (m/z): 244[M+H]
(3) 2-아이소프로필-5-피리딘-3-일-2H-피라졸-3-카복실산의 제조
Figure pat00991
상기 (2)에서 얻은 2-아이소프로필-5-피리딘-3-일-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.48g, 1.84mmol)를 사용하여 실시예 119-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.37g, 87%)을 얻었다.
(4) 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00992
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.047g, 0.165mmol)와 상기 (3)에서 얻은 2-아이소프로필-5-피리딘-3-일-2H-피라졸-3-카복실산(0.050g, 0.216mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.067g, 88%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.99 (1H, d), 8.54 (1H, dd), 8.19~8.17 (1H, m), 7.37~7.34 (2H, m), 7.24~7.20 (5H, m), 6.95 (1H, s), 5.52 (1H, q), 4.20 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.49 (1H, d), 3.34 (1H, d), 3.16 (1H, d), 3.08 (1H, d), 1.56 (6H, dd)
MS (m/z): 462[M+H]
(5) 5-벤질-3-((1-이소프로필-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00993
상기 (4)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.067g, 0.145mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.048g, 48%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 695[M+H]
(6) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat00994
상기 (5)에서 얻은 5-벤질-3-((1-이소프로필-3-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.048g, 0.069mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.019g, 47%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 9.00 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.27 (1H, d), 7.52 (1H, dd), 7.29~7.23 (5H, m), 7.14 (1H, s), 5.52 (1H, q), 4.23 (2H, s), 3.47 (1H, d), 3.37~3.26 (2H, m), 3.22 (1H, d), 2.71 (1H, t), 1.55 (6H, dd), 1.44~1.07 (3H, m), 0.82 (6H, dd)
MS (m/z): 583[M+Na], 543[M-OH]
실시예 229: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5), (6)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure pat00995
1-피리딘-4-일-에탄온을 사용하여 Medicinal Chemistry Letters, 2012, 3, 678-682의 기재된 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 2-아이소프로필-5-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure pat00996
상기 (1)에서 얻은 5-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.44g, 2.0mmol)를 사용하여 실시예 188-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.42g, 81%)을 얻었다.
MS (m/z): 260[M+H]
(3) 2-아이소프로필-5-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-카복실산의 제조
Figure pat00997
상기 (2)에서 얻은 2-아이소프로필-5-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.42g, 1.62mmol)를 사용하여 실시예 119-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.31g, 82%)을 얻었다.
(4) 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00998
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.047g, 0.165mmol)와 상기 (3)에서 얻은 2-아이소프로필-5-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-카복실산(0.050g, 0.216mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.063g, 83%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.61 (2H, dd), 7.70 (2H, dd), 7.30~7.20 (5H, m), 7.09 (1H, t), 6.96 (1H, d), 5.51 (1H, q), 4.20 (2H, d), 3.78 (3H, s), 3.48 (1H, d), 3.35 (1H, d), 3.17 (1H, d), 3.07 (1H, d), 1.56 (6H, dd)
MS (m/z): 462[M+H]
(5) 5-벤질-3-((1-이소프로필-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat00999
상기 (4)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1-이소프로필-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.063g, 0.137mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.020g, 20%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 695[M+H]
(6) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-이소프로필-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat01000
상기 (5)에서 얻은 5-벤질-3-((1-이소프로필-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.020g, 0.029mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.009g, 55%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 8.57 (2H, d), 7.87 (2H, dd), 7.29~7.22 (5H, m), 7.21 (1H, s), 5.53 (1H, q), 4.24~4.19 (2H, m), 3.47 (1H, d), 3.37~3.26 (2H, m), 3.22 (1H, d), 2.71 (1H, t), 1.55 (6H, dd), 1.44~1.08 (3H, m), 0.82 (6H, dd)
MS (m/z): 583[M+Na], 543[M-OH]
실시예 230: ((1R)-1-(3-((1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01001
실시예 100-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.120g, 0.36mmol)와 실시예 207-(3)에서 얻은 2-아이소프로필-5-페닐-2H-피라졸-3-카복실산(0.114g, 0.50mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.145g, 80%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.85 (2H, dd), 7.45 (2H, dd), 7.37 (1H, dd), 7.19 (1H, t), 6.85~6.79 (4H, m), 6.47 (1H, t), 5.49 (1H, q), 4.31~4.15 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.48 (1H, d), 3.35 (1H, d), 3.15 (1H, d), 3.07 (1H, m), 1.58 (6H, dd), 1.32 (3H, t)
MS (m/z): 505[M+H]
(2) 3-((1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01002
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.145g, 0.29mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.074g, 36%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 724[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat01003
상기 (2)에서 얻은 3-((1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.074g, 0.102mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.031g, 52%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.79 (2H, dd), 7.37 (2H, dd), 7.28 (1H, dd), 7.14 (1H, dd), 7.00 (1H, s), 6.83~6.75 (3H, m), 5.47 (1H, q), 4.22~4.16 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.43 (1H, d), 3.33~3.23 (2H, m), 3.16 (1H, d), 2.65 (1H, t), 1.50 (6H, dd), 1.41~1.01 (3H, m), 0.78 (6H, dd)
MS (m/z): 612[M+Na], 572[M-OH]
실시예 231: ((1R)-1-(3-((3-(tert-부틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((3-(tert-부틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01004
실시예 100-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.120g, 0.36mmol)와 실시예 224-(1)에서 얻은 5-tert-부틸-2-아이소프로필-2H-피라졸-3-카복실산(0.104g, 0.49mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.148g, 85 %)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.13 (1H, t), 6.79~6.76 (3H, m), 6.28~6.26 (2H, m), 5.34 (1H, q), 4.24~4.10 (4H, m), 3.73 (3H, s), 3.40 (1H, d), 3.28 (1H, d), 3.10 (1H, d), 2.98 (1H, m), 1.43 (6H, dd), 1.27 (9H, s), 1.25 (3H, t)
MS (m/z): 485[M+H]
(2) 3-((3-(tert-부틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01005
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((3-(tert-부틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.148g, 0.31mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.096g, 44%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 704[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((3-(tert-부틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat01006
상기 (2)에서 얻은 3-((3-(tert-부틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.062g, 0.094mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.030g, 61%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.14 (1H, t), 6.83~6.76 (3H, m), 6.53 (1H, s), 5.37 (1H, q), 4.18~4.10 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.40 (1H, d), 3.33~3.18 (2H, m), 3.16 (1H, d), 2.64 (1H, t), 1.42~1.39 (7H, m), 1.27 (9H, s), 1.19~0.98 (2H, m), 0.78 (6H, dd)
MS (m/z): 592[M+Na], 552[M-OH]
실시예 232: ((1R)-1-(3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01007
실시예 100-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.120g, 0.36mmol)와 실시예 190-(2)에서 얻은 2-아이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(0.083g, 0.49mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.130g, 82%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.13 (1H, t), 6.78~6.76 (3H, m), 6.38 (1H, t), 6.21 (1H, s), 5.35 (1H, q), 4.22~4.08 (4H, m), 3.72 (3H, s), 3.39 (1H, d), 3.27 (1H, d), 3.09 (1H, d), 2.98 (1H, m), 2.24 (3H, s), 1.43 (6H, dd), 1.25 (3H, t)
MS (m/z): 443[M+H]
(2) 3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01008
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.130g, 0.294mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.062g, 32%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 662[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat01009
상기 (2)에서 얻은 3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.062g, 0.094mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.030g, 61%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.14 (1H, t), 6.83~6.78 (3H, m), 6.43 (1H, s), 5.38 (1H, q), 4.18~4.11 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.39 (1H, d), 3.33~3.19 (2H, m), 3.16 (1H, d), 2.65 (1H, t), 2.23 (3H, s), 1.41~1.35 (7H, m), 1.17~0.98 (2H, m), 0.78 (6H, dd)
MS (m/z): 550[M+Na], 510[M-OH]
실시예 233: ((1R)-1-(3-((4-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((4-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01010
실시예 100-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.120g, 0.36mmol)와 실시예 222-(2)에서 얻은 4-클로로-2-아이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(0.100g, 0.49mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.139g, 81%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.12 (1H, t), 6.85 (1H, t), 6.78~6.73 (3H, m), 5.38 (1H, q), 4.24~4.15 (4H, m), 3.73 (3H, s), 3.41 (1H, d), 3.27 (1H, d), 3.10 (1H, d), 2.99 (1H, m), 2.24 (3H, s), 1.42 (6H, dd), 1.26 (3H, t)
MS (m/z): 477[M+H]
(2) 3-((4-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01011
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((4-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.139g, 0.291mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.067g, 33%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 696[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((4-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat01012
상기 (2)에서 얻은 3-((4-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.067g, 0.096mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.034g, 63%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.15 (1H, t), 6.83~6.77 (3H, m), 4.93 (1H, q), 4.23 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.42 (1H, d), 3.33~3.21 (2H, m), 3.15 (1H, d), 2.68 (1H, t), 1.41~1.37 (7H, m), 1.19~1.01 (2H, m), 0.79 (6H, dd)
MS (m/z): 584[M+Na], 544[M-OH]
실시예 234: ((1R)-1-(3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01013
실시예 125-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.38mmol)와 실시예 190-(2)에서 얻은 2-아이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(0.071g, 0.42mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.11g, 66%)을 얻었다.
MS (m/z): 427[M+H]
(2) 3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01014
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.11g, 0.25mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.066g, 39%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 646[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat01015
상기 (2)에서 얻은 3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.066g, 0.10mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.034g, 66%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.18-7.05 (m, 5H), 6.34-6.32 (t, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 4.12-4.11 (dd, 2H), 3.39-3.35 (d, 1H), 3.32-3.29 (d, 1H), 3.11-3.08 (d, 1H), 3.03-2.99 (d, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.44-1.42 (t, 6H), 1.29-1.19 (m, 3H), 0.84-0.82 (t, 6H)
MS (m/z): 512[M+H], 494[M-OH]
실시예 235: ((1R)-1-(5-벤질-3-((2-메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((2-메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01016
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.42mmol)와 2-메틸-티아졸-5-카복실산(0.066g, 0.46mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.12g, 74%)을 얻었다.
MS (m/z): 374[M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((2-메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01017
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((2-메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.12g, 0.31mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.069g, 38%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 607[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((2-메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat01018
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((2-메틸티아졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.069g, 0.11mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.029g, 54%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.94 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 5H), 6.80 (m, 1H), 4.28-4.08 (m, 2H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.17-3.14 (d, 1H), 3.05-3.01 (d, 1H), 2.75-2.73 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.34-1.17 (m, 3H), 0.81-0.79 (m, 6H)
MS (m/z): 473[M+H], 455[M-OH]
실시예 236: ((1R)-1-(3-((1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01019
실시예 125-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.38mmol)와 실시예 207-(3)에서 얻은 2-아이소프로필-5-페닐-2H-피라졸-3-카복실산(0.097g, 0.42mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.15g, 78%)을 얻었다.
MS (m/z): 489[M+H]
(2) 3-((1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01020
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.15g, 0.30mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.079g, 43%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 708[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat01021
상기 (2)에서 얻은 3-((1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.079g, 0.11mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.042g, 66%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.76-7.75 (d, 2H), 7.39-7.36 (t, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.52-6.50 (t, 1H), 5.45-5.39 (m, 1H), 4.19-4.13 (m, 2H), 3.41-3.38 (d, 1H), 3.31-3.29 (d, 1H), 3.12-3.09 (d, 1H), 3.05-3.02 (d, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.50-1.48 (t, 6H), 1.37-1.16 (m, 3H), 0.82-0.78 (dd, 6H)
MS (m/z): 574[M+H], 556[M-OH]
실시예 237: ((1R)-1-(3-((3-(tert-부틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((3-(tert-부틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01022
실시예 125-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.38mmol)와 실시예 224-(1)에서 얻은 5-tert-부틸-2-아이소프로필-2H-피라졸-3-카복실산(0.089g, 0.42mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.152g, 85%)을 얻었다.
MS (m/z): 469[M+H]
(2) 3-((3-(tert-부틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01023
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((3-(tert-부틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.152g, 0.32mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.09g, 48%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 688[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((3-(tert-부틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat01024
상기 (2)에서 얻은 3-((3-(tert-부틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.09g, 0.13mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.043g, 59%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.18-7.03 (m, 5H), 6.24 (t, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.34-5.29 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.39-3.35 (d, 1H), 3.33-3.30 (d, 1H), 3.11-3.08 (d, 1H), 3.05-3.01 (d, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.45-1.38 (m, 9H), 1.26 (s, 9H), 0.85-0.82 (dd, 6H)
MS (m/z): 554[M+H], 536[M-OH]
실시예 238: ((1R)-1-(3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01025
실시예 125-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.12g, 0.38mmol)와 실시예 132-(1)에서 얻은 이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복실산 (0.068g, 0.42mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.115g, 71%)을 얻었다.
MS (m/z): 421[M+H]
(2) 3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01026
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.115g, 0.27mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.074g, 32%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 640[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat01027
상기 (2)에서 얻은 3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.074g, 0.12mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.022g, 38%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 10.52-10.50 (t, 1H), 8.24-8.23 (d, 1H), 8.14-8.13 (d, 1H), 7.62-7.60 (d, 2H), 7.15-6.92 (m, 6H), 4.29-4.27 (m, 2H), 3.42-3.38 (d, 1H), 3.30-3.27 (d, 1H), 3.09-3.03 (dd, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.34-1.26 (m, 3H), 0.79-0.75 (dd, 6H)
MS (m/z): 506[M+H], 488[M-OH]
실시예 239: ((1R)-1-(3-((1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01028
실시예 100-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.138g, 0.419mmol)와 실시예 171-(2)에서 얻은 2-아이소프로필-2H-피라졸-3-카복실산(0.084g, 0.545mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.134g, 75 %)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.49 (1H, d), 7.19 (1H, t), 6.83-6.78 (3H, m), 6.56~6.50 (2H, m), 5.48 (1H, q), 4.30~4.13 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.45 (1H, d), 3.31 (1H, d), 3.13 (1H, d), 3.05 (1H, m), 1.51 (6H, dd), 1.28 (3H, t)
MS (m/z): 429[M+H]
(2) 3-((1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01029
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.134g, 0.313mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.049g, 24%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 648[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat01030
상기 (2)에서 얻은 3-((1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.049g, 0.0757mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.020g, 51%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.45 (1H, dd), 7.19 (1H, t), 7.14 (1H, d), 6.85 (1H, d), 6.81~6.77 (2H, m), 6.46 (1H, t), 6.44 (1H, s), 5.42 (1H, q), 4.16~4.13 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.38 (1H, d), 3.31 (1H, d), 3.12 (1H, d), 3.05 (1H, d), 1.60 (2H, s), 1.47~1.22 (9H, m), 0.82 (6H, dd)
MS (m/z): 536[M+Na], 496[M-OH]
실시예 240: ((1R)-1-(3-((1-사이클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((1-사이클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01031
실시예 100-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.124g, 0.377mmol)와 실시예 196-(2)에서 얻은 2-사이클로펜틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(0.096g, 0.494mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.146g, 83%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.17 (1H, t), 6.83-6.77 (3H, m), 6.43 (1H, t), 6.26 (1H, s), 5.48 (1H, q), 4.28~4.13 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.43 (1H, d), 3.30 (1H, d), 3.13 (1H, d), 3.03 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.08~1.31 (8H, m), 1.27 (3H, t)
MS (m/z): 469[M+H]
(2) 3-((1-사이클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01032
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((1-사이클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.161g, 0.318mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.072g, 33%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 688[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((1-사이클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat01033
상기 (2)에서 얻은 3-((1-사이클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.072g, 0.105mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.025g, 43%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.21~7.15 (2H, m), 6.85~6.77 (3H, m), 6.35 (1H, t), 5.44 (1H, q), 4.14~4.11 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.37 (1H, d), 3.31 (1H, d), 3.12 (1H, d), 3.04 (1H, d), 2.86 (1H, br s), 2.23 (3H, s), 2.03~1.22 (13H, m), 0.83 (6H, dd)
MS (m/z): 576[M+Na], 536[M-OH]
실시예 241: ((1R)-1-(3-((1-이소프로필-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((1-이소프로필-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01034
실시예 100-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.135g, 0.411mmol)와 실시예 221-(3)에서 얻은 2-아이소프로필-5-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-카복실산(0.124g, 0.536mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.161g, 77%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.57 (1H, dd), 8.00 (1H, dd), 7.72 (1H, dd), 7.21-7.14 (3H, m), 6.82~6.77 (4H, m), 5.52 (1H, q), 4.27~4.16 (4H, m), 3.73 (3H, s), 3.45 (1H, d), 3.30 (1H, d), 3.13 (1H, d), 3.05 (1H, m), 1.55 (6H, dd), 1.27 (3H, t)
MS (m/z): 506[M+H]
(2) 3-((1-이소프로필-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01035
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((1-이소프로필-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.161g, 0.318mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.095g, 41%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 725[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((1-이소프로필-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat01036
상기 (2)에서 얻은 3-((1-이소프로필-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메톡시벤질)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.095g, 0.131mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.038g, 49%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CD3OD); δ 8.48 (1H, d), 8.21 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.74 (1H, t), 7.27-7.19 (2H, m), 7.08 (1H, s), 6.99 (1H, t), 6.91~6.83 (2H, m), 5.46 (1H, q), 4.39 (2H, dd), 4.07 (1H, dd), 3.81 (3H, s), 3.46 (1H, d), 3.42 (1H, d), 3.21 (1H, d), 3.12 (1H, d), 2.84 (1H, br s), 1.83 (2H, br s), 1.52-1.13 (9H, m), 0.77 (6H, dd)
MS (m/z): 613[M+Na], 573[M-OH]
실시예 242: ((1R)-1-(3-((1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01037
실시예 125-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.15g, 0.48mmol)와 실시예 171-(2)에서 얻은 2-아이소프로필-2H-피라졸-3-카복실산(0.081g, 0.53mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.15g, 76%)을 얻었다.
MS (m/z): 413[M+H]
(2) 3-((1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01038
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.15g, 0.37mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.072g, 32%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 632[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat01039
상기 (2)에서 얻은 3-((1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.072g, 0.11mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.03g, 50%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.45 (s, 1H), 7.19-7.04 (m, 5H), 6.49-6.47 (t, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.45-5.41 (m, 1H), 4.15-4.12 (m, 2H), 3.40-3.36 (d, 1H), 3.32-3.29 (d, 1H), 3.11-3.08 (d, 1H), 3.04-3.00 (d, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.46-1.44 (t, 6H), 1.38-1.20 (m, 3H), 0.82-0.80 (t, 6H)
MS (m/z): 498[M+H], 480[M-OH]
실시예 243: ((1R)-1-(3-((1-사이클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((1-사이클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01040
실시예 125-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.15g, 0.48mmol)와 실시예 196-(2)에서 얻은 2-사이클로펜틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(0.10g, 0.53mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.157g, 72%)을 얻었다.
MS (m/z): 453[M+H]
(2) 3-((1-사이클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01041
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((1-사이클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.157g, 0.35mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.076g, 40%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 672[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((1-사이클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat01042
상기 (2)에서 얻은 3-((1-사이클로펜틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.076g, 0.11mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.029g, 49%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.19-7.04 (m, 5H), 6.34-6.33 (t, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.46-5.43 (m, 1H), 4.12-4.10 (m, 2H), 3.39-3.35 (d, 1H), 3.32-3.29 (d, 1H), 3.11-3.08 (d, 1H), 3.03-3.00 (d, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.05-1.87 (m, 7H), 1.62-1.61 (m, 1H), 1.42-1.18 (m, 3H), 0.84-0.82 (t, 6H)
MS (m/z): 538[M+H], 520[M-OH]
실시예 244: ((1R)-1-(3-((4-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((4-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01043
실시예 125-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.15g, 0.48mmol)와 실시예 222-(2)에서 얻은 4-클로로-2-아이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(0.107g, 0.53mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.162g, 73%)을 얻었다.
MS (m/z): 461[M+H]
(2) 3-((4-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01044
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((4-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.162g, 0.35mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.065g, 32%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 680[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((4-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat01045
상기 (2)에서 얻은 3-((4-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.065g, 0.096mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.029g, 55%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.17-7.02 (m, 5H), 6.89-6.87 (t, 1H), 5.43-5.38 (m, 1H), 4.19-4.07 (m, 2H), 3.38-3.35 (d, 1H), 3.34-3.31 (d, 1H), 3.11-3.08 (d, 1H), 3.04-3.00 (d, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.431.40 (t, 6H), 1.39-1.21 (m, 3H), 0.85-0.82 (t, 6H)
MS (m/z): 546[M+H], 528[M-OH]
실시예 245: ((1R)-1-(3-((1-이소프로필-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((1-이소프로필-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01046
실시예 125-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.15g, 0.48mmol)와 실시예 221-(3)에서 얻은 2-아이소프로필-5-피리딘-2-일-2H-피라졸-3-카복실산(0.122g, 0.53mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.188g, 80%)을 얻었다.
MS (m/z): 490[M+H]
(2) 3-((1-이소프로필-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01047
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((1-이소프로필-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.188g, 0.38mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.092g, 46%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 709[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((1-이소프로필-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat01048
상기 (2)에서 얻은 3-((1-이소프로필-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.092g, 0.13mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.034g, 46%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 8.39-8.38 (d, 1H), 8.23 (br s, 1H), 8.00-7.99 (d, 1H), 7.71-7.68 (t, 1H), 7.20-7.01 (m, 7H), 5.47-5.42 (m, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.42-3.36 (t, 2H), 3.14-3.11 (d, 1H), 3.05-3.01 (d, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.48-1.45 (t, 6H), 1.41-1.26 (m, 2H), 1.07-1.02 (m, 1H), 0.73-0.67 (dd, 6H)
MS (m/z): 575[M+H], 557[M-OH]
실시예 246: ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01049
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.093g, 0.327mmol)와 5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-카복실산(0.073g, 0.361mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.102g, 72%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.43~7.37 (5H, m), 7.28~7.21 (5H, m), 6.48 (1H, s), 5.99 (1H, t), 4.06 (2H, d), 3.78 (3H, s), 3.34 (1H, d), 3.30 (1H, d), 3.10 (1H, d), 2.91 (1H, d), 2.35 (3H, s)
MS (m/z): 433[M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01050
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.102g, 0.236mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.107g, 68%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 666[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat01051
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.107g, 0.161mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.033g, 39%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.46~7.38 (5H, m), 7.25~7.20 (5H, m), 6.62 (1H, s), 4.10 (2H, d), 3.37~3.27 (2H, m), 3.14 (1H, d), 3.12 (1H, d), 2.64 (1H, t), 1.39~1.02 (3H, m), 0.78 (6H, dd)
MS (m/z): 554[M+Na], 514[M-OH]
실시예 247: ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산의 제조
Figure pat01052
EP1176140A1의 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
(2) 메틸 5-벤질-3-((1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01053
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.093g, 0.327mmol)와 상기 (1)에서 얻은 2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(0.079g, 0.359mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.113g, 77%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.37 (2H, dd), 7.27~7.18 (5H, m), 7.09 (2H, dd), 6.45 (1H, d), 6.25 (1H, t), 4.07~4.02 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.35 (1H, d), 3.30 (1H, d), 3.11 (1H, d), 2.93 (1H, d), 2.33 (3H, s)
MS (m/z): 451[M+H]
(3) 5-벤질-3-((1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01054
상기 (2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.113g, 0.259mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.103g, 60%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 684[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat01055
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.103g, 0.151mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.034g, 41%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CD3OD); δ 7.39 (2H, dd), 7.25~7.20 (5H, m), 7.18 (1H, dd), 6.63 (1H, s), 4.13~4.05 (2H, m), 3.37~3.27 (2H, m), 3.17 (1H, d), 3.12 (1H, d), 2.64 (1H, t), 2.30 (3H, s), 1.55 (6H, dd), 1.39~1.02 (3H, m), 0.78 (6H, dd)
MS (ES+): 572[M+Na], 532[M-OH]
실시예 248: ((1R)-1-(3-((4-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-클로로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((4-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-클로로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01056
실시예 175-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-클로로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.15g, 0.45mmol)와 실시예 222-(2)에서 얻은 4-클로로-2-아이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(0.1g, 0.50mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.158g, 73%)을 얻었다.
MS (m/z): 481[M+H], 483[M-OH]
(2) 3-((4-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-클로로벤질)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01057
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((4-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-클로로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.158g, 0.27mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.053g, 26%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 700[M+H]
(3) ((1R)-1-(3-((4-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-클로로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat01058
상기 (2)에서 얻은 3-((4-클로로-1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-클로로벤질)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.053g, 0.076mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.034g, 74%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.29-7.14 (m, 5H), 6.98-6.96 (t, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 2H), 3.43-3.33 (m, 2H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.44-1.42 (d, 6H), 1.40-1.21 (m, 3H), 0.84-0.82 (t, 6H)
MS (m/z): 566[M+H], 548[M-OH]
실시예 249: ((1R)-1-(5-(3-클로로벤질)-3-((1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 5-(3-클로로벤질)-3-((1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01059
실시예 175-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-클로로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.133g, 0.40mmol)와 실시예 207-(3)에서 얻은 2-아이소프로필-5-페닐-2H-피라졸-3-카복실산(0.120g, 0.52mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.163g, 80%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.84 (2H, dd), 7.44 (2H, dd), 7.36~7.15 (5H, m), 6.81 (1H, s), 6.59 (1H, t), 5.49 (1H, q), 4.29~4.21 (4H, m), 3.50 (1H, d), 3.34 (1H, d), 3.21 (1H, d), 3.05 (1H, m), 1.57 (6H, dd), 1.30 (3H, t)
MS (m/z): 509[M+H]
(2) 5-(3-클로로벤질)-3-((1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01060
상기 (1)에서 얻은 에틸 5-(3-클로로벤질)-3-((1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.163g, 0.32mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.087g, 37%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 728[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-(3-클로로벤질)-3-((1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat01061
상기 (2)에서 얻은 5-(3-클로로벤질)-3-((1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.087g, 0.119mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.044g, 6 %)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 7.83 (2H, dd), 7.43 (2H, t), 7.39~7.22 (5H, m), 7.04 (1H, s), 5.50 (1H, q), 4.25 (2H, d), 3.48 (1H, d), 3.37~3.26 (2H, m), 3.22 (1H, d), 2.72 (1H, t), 1.54 (6H, dd), 1.44~1.02 (3H, m), 0.83 (6H, dd)
MS (m/z): 616[M+Na], 576[M-OH]
실시예 250: ((1R)-1-(5-(3-클로로벤질)-3-((1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 5-(3-클로로벤질)-3-((1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01062
실시예 175-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-클로로벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.13g, 0.39mmol)와 실시예 171-(2)에서 얻은 2-아이소프로필-2H-피라졸-3-카복실산 (0.066g, 0.43mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.123g, 73%)을 얻었다.
MS (m/z): 433[M+H]
(2) 5-(3-클로로벤질)-3-((1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01063
상기 (1)에서 얻은 에틸 5-(3-클로로벤질)-3-((1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.123g, 0.28mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.049g, 30%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 652[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-(3-클로로벤질)-3-((1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸)보론산의 제조
Figure pat01064
상기 (2)에서 얻은 5-(3-클로로벤질)-3-((1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.049g, 0.075mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.023g, 59%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.46-7.45 (d, 1H), 7.28-7.13 (m, 6H), 6.58-6.57 (t, 1H), 6.48-6.47 (d, 1H), 5.47-5.40 (m, 1H), 4.26-4.13 (m, 2H), 3.46-3.41 (d, 1H), 3.36-3.33 (d, 1H), 3.13-3.04 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 1.48-1.45 (dd, 6H0, 1.37-1.21 (m, 3H), 0.84-0.82 (dd, 6H)
MS (m/z): 518[M+H], 500[M-OH]
실시예 251: ((1R)-3-메틸-1-(3-((3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 에틸 3-((3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01065
실시예 125-(1)에서 얻은 에틸 3-(아미노메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.13g, 0.42mmol)와 실시예 218-(2)에서 얻은 3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복실산 (0.096g, 0.46mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.12g, 64%)을 얻었다.
MS (m/z): 469[M+H]
(2) N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01066
상기 (1)에서 얻은 에틸 3-((3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.12g, 0.26mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.06g, 32%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 688[M+H]
(3) ((1R)-3-메틸-1-(3-((3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)부틸)보론산의 제조
Figure pat01067
상기 (2)에서 얻은 N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)부틸)-3-((3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미도)메틸)-5-(3-메틸벤질)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.06g, 0.087mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.027g, 56%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.19-7.05 (m, 5H), 6.41 (t, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 4H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.41-3.36 (d, 1H), 3.33-3.29 (d, 1H), 3.12-3.08 (d, 1H), 3.05-3.00 (d, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.28-2.25 (m, 5H), 1.87 (m, 2H), 1.43-1.21 (m, 3H), 0.85-0.82 (t, 6H)
MS (m/z): 554[M+H], 536[M-OH]
실시예 252: ((1R)-1-(3-((벤질옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 2-(벤질옥시)아세트알데하이드 옥심의 제조
Figure pat01068
2-(벤질옥시)아세트알데하이드 (1.0 ml, 7.1mmol)를 사용하여 실시예 3-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물 (1.18g, quant.)을 얻었다.
MS (m/z): 166[M+H]
(2) 에틸 3-((벤질옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01069
상기 (1)에서 얻은 2-(벤질옥시)아세트알데하이드 옥심 (1.18g, 7.1 mmol)을 사용하여 실시예 2-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물 (1.19g, 63%)을 얻었다.
MS (m/z): 264[M+H]
(3) 3-((벤질옥시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01070
상기 (2)에서 얻은 에틸 3-((벤질옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.209g, 0.79mmol)를 사용하여 실시예 1-(2), 실시예 1-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물 (0.205g, 54%)을 얻었다.
MS (m/z): 483[M+H]
(4) ((1R)-1-(3-((벤질옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01071
상기 (3)에서 얻은 3-((벤질옥시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.205g, 0.43mmol)을 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물 (0.042g, 63%)을 얻었다.
MS (m/z): 349[M+H], 331[M-OH]
실시예 253: ((1R)-1-(5-벤질-3-(2-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4), (5)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01072
tert-부틸 (3-(하이드록시이미노)프로필)카바메이트(0.65g, 2.89mmol)와 제조예 6-(1)에서 얻은 메틸 2-벤질아크릴레이트 (0.56g, 3.18mmol)를 사용하여 제조예 1-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.56g, 53%)을 얻었다.
MS (m/z): 363[M+H]
(2) 메틸 3-(2-아미노에틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
Figure pat01073
상기 과정 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.56g, 1.5 mmol)을 사용하여 실시예 84-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물 (0.42g, 91%)을 얻었다.
MS (m/z): 299[M+H]
(3) 메틸 5-벤질-3-(2-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01074
상기 과정 (2)에서 얻은 메틸 3-(2-아미노에틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드 (0.087g, 0.29 mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물 (0.104g, 86%)을 얻었다.
MS (m/z): 418[M+H]
(4) 5-벤질-3-(2-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)에틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01075
상기 과정 (3)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(2-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.1g, 0.24mmol)을 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물 (0.058g, 37%)을 얻었다.
MS (m/z): 651[M+H]
(5) ((1R)-1-(5-벤질-3-(2-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01076
상기 과정 (4)에서 얻은 5-벤질-3-(2-(이소퀴놀린-1-카복스아미도)에틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.058g, 0.09mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물 (0.018g, 38%)을 얻었다.
MS (m/z): 517[M+H], 499[M-OH]
실시예 254: ((1R)-1-(5-벤질-3-(페녹시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-(페녹시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01077
실시예 49-(2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(클로로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 (1.7g, 6.4mmol)을 디메틸포름아미드(64ml)에 녹였다. 포타슘 카보네이트 (1.3g, 9.5mmol)와 페놀 (0.84ml, 9.5mmol)을 첨가하고 30℃에서 8시간 동안 교반하였다. 물과 디에틸에터를 첨가한 후, 유기층을 분리하고 수용액층을 디에틸에터로 2번 추출하였다. 유기층을 브라인으로 씻어준 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 여액을 감압 증류하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(2.0g, 98%)을 얻었다.
MS (m/z): 326[M+H]
(2) 5-벤질-3-(페녹시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat01078
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(페녹시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (2.03g, 6.2mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
MS (m/z): 312[M+H]
(3) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-3-(페녹시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01079
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-(페녹시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.70g, 2.25mmol), (R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부탄-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.90g, 2.36mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(0.79g, 2.47mmol)를 0 ℃ 에서 디클로로메탄(8ml)에 녹였다. 0 ℃를 유지하면서 디이소프로필에틸아민(1.17ml, 6.75mmol)을 서서히 가한 후, 상온으로 올리면서 18시간 동안 교반하였다. 소듐 바이카보네이트 수용액(5ml)을 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 유기층과 수용액층을 분리하고 수용액 층을 디클로로메탄으로 2번 추출하였다. 유기층을 모아서 브라인으로 씻고 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.32g, 25%)을 얻었다.
MS (m/z): 559[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-(페녹시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01080
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-3-(페녹시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.32g, 0.57mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.040g, 16%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.68 - 0.76 (6 H, m), 0.84 - 1.01 (1 H, m), 1.11 - 1.17 (1 H, m), 1.26 - 1.43 (1 H, m), 2.52 - 2.67 (1 H, m), 2.96 - 3.19 (2 H, m), 3.25 (1 H, m), 3.31 - 3.44 (1 H, m), 4.63 - 4.71 (2 H, m), 6.76 - 6.89 (3 H, m), 7.08 - 7.23 (8 H, m)
MS (m/z): 425[M+H], 407[M-OH]
실시예 255: ((1R)-1-(5-벤질-3-(페녹시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-3-(페녹시메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01081
1,1′-카보닐디이미다졸 (0.34g, 2.1mmol)을 아세토나이트릴 (5ml)에 녹이고, 0℃에서 실시예 254-(2)에서 얻은 5-벤질-3-(페녹시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.40g, 1.6mmol)을 첨가한 후 1시간 동안 교반하였다. (R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (0.57g, 1.7mmol)을 첨가한 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 감압 증류를 통해 아세토나이트릴 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 쇼듐 바이카보네이트 수용액으로 씻고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 유기층 여액을 감압 증류한 뒤 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.75 g, 79 %)을 얻었다.
MS (m/z): 593[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-(페녹시메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
Figure pat01082
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-(페녹시메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.75g, 1.3mmol)을 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물 (0.234g, 40%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.28 - 2.76 (2 H, m), 2.81 - 2.97 (1 H, m), 3.06 - 3.18 (1 H, m), 3.21 - 3.29 (1 H, m), 3.32 - 3.49 (2 H, m), 4.69 - 4.84 (2 H, m), 6.81 - 7.02 (4 H, m), 7.03 - 7.41 (12 H, m)
MS (m/z): 459[M+H], 441[M-OH]
실시예 256: ((1R)-1-(5-벤질-3-((벤질옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((벤질옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01083
실시예 49-(2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(클로로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 (2.0g, 7.5mmol)와 페닐메탄올 (0.77ml, 7.5mmol)을 사용하여 실시예 49-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.65g, 65%)을 얻었다.
MS (m/z): 340[M+H]
(2) 5-벤질-3-((벤질옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat01084
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((벤질옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (1.65g, 4.8mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물 (1.39g, 88%)을 얻었다.
MS (m/z): 326[M+H]
(3) 5-벤질-3-((벤질옥시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01085
1,1′-카보닐디이미다졸 (0.32g, 2.00mmol)을 아세토나이트릴 (5ml)에 녹이고,
0℃에서 상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-((벤질옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.50g, 1.54mmol)을 첨가한 후 1시간 동안 교반하였다. (R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부탄-1-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.61g, 1.61mmol)을 첨가한 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 감압 증류를 통해 아세토나이트릴 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기층을 쇼듐 바이카보네이트 수용액으로 씻고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 유기층 여액을 감압 증류한 뒤 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.22g, 25%)을 얻었다.
MS (m/z): 573[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((벤질옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01086
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((벤질옥시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.22g, 0.38mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.037g, 22%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.77 - 0.88 (6 H, m), 1.03 - 1.23 (1 H, m), 1.24 - 1.35 (1 H, m), 1.36 - 1.58 (1 H, m), 2.65 - 2.83 (1 H, m), 3.10 - 3.28 (2 H, m), 3.31 - 3.36 (1 H, m), 3.44 (1 H, dd), 4.11 - 4.25 (2 H, m), 4.28 - 4.45 (2 H, m), 7.12 - 7.40 (10 H, m).
MS (m/z): 439[M+H], 421[M-OH]
실시예 257: ((1R)-1-(5-벤질-3-((벤질옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-3-((벤질옥시)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01087
실시예 256-(2)에서 얻은 5-벤질-3-((벤질옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.50g, 1.5mmol)을 사용하여 실시예 255-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.40 g, 43%)을 얻었다.
MS (m/z): 607[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-((벤질옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
Figure pat01088
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-((벤질옥시)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.40g, 0.27mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.126g, 40%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.32 - 2.79 (2 H, m), 2.88 - 3.03 (1 H, m), 3.07 - 3.30 (3 H, m), 3.37 (1 H, m), 4.05 - 4.24 (2 H, m), 4.25 - 4.42 (2 H, m), 6.92 (1 H, d), 7.00 - 7.44 (14 H, m)
MS (m/z): 473[M+H], 455[M-OH]
실시예 258: ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-클로로페녹시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((3-크로로페녹시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01089
3-클로로페놀 (0.96g, 7.5mmol)을 테트라하이드로퓨란(38ml)에 녹인 후 0℃에서 소듐하이드라이드(0.75g, 18.8mmol)를 첨가하였다. 상온에서 30분간 교반한 후, 실시예 49-(2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(클로로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 (2.0g, 7.5mmol)을 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 물을 넣고 디에틸에터로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 씻어준 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 여액을 감압 증류하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(2.34g, 87%)을 얻었다.
MS (m/z): 360[M+H]
(2) 5-벤질-3-((3-클로로페녹시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat01090
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((3-클로로페녹시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (2.34g, 6.5mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물 (2.2g, 98%)을 얻었다.
MS (m/z): 346[M+H]
(3) 5-벤질-3-((3-클로로페녹시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01091
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-((3-클로로페녹시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (1.0g, 2.9mmol)을 사용하여 실시예 84-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물 (0.9g, 52%)을 얻었다.
MS (m/z): 593[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-클로로페녹시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01092
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((3-클로로페녹시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.9g, 1.5mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.025g, 4%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL -d4) δ ppm 0.79 - 0.85 (m, 6 H), 1.03 - 1.50 (m, 3 H), 2.67 - 2.75 (m, 1 H), 3.18 - 3.26 (m, 2 H), 3.35 (m, 1 H), 3.44 - 3.50 (m, 1 H), 4.79 - 4.81 (m, 2 H), 6.86 - 6.97 (m, 3 H), 7.22 - 7.27 (m, 6 H)
MS (m/z): 459[M+H], 441[M-OH]
실시예 259: ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-클로로페녹시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-3-((3-클로로페녹시)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01093
실시예 258-(2)에서 얻은 5-벤질-3-((3-클로로페녹시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.50g, 1.4mmol)을 사용하여 실시예 255-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.75 g, 83%)을 얻었다.
MS (m/z): 627[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-클로로페녹시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
Figure pat01094
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-((3-클로로페녹시)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.75g, 1.2mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.013g, 2%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.38 (br dd, 1 H), 2.58 - 2.77 (m, 2 H) 2.85 - 3.02 (m, 1 H) 3.05 - 3.29 (m, 3 H) 3.33 - 3.46 (m, 1 H) 4.66 - 4.80 (m, 2 H) 6.80 - 6.89 (m, 1 H) 6.89 - 7.02 (m, 3 H) 7.04 - 7.37 (m, 10 H)
MS (m/z): 493[M+H], 475[M-OH]
실시예 260: ((1R)-1-(5-벤질-3-(((3-클로로벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-(((3-클로로벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01095
실시예 49-(2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(클로로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 (2.0g, 7.5mmol)와 (3-크로로페닐)메탄올 (1.1g, 7.5mmol)을 사용하여 실시예 49-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.6g, 57%)을 얻었다.
MS (m/z): 374[M+H]
(2) 5-벤질-3-(((3-클로로벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat01096
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(((3-클로로벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (1.6g, 4.3mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물 (1.3g, 3.6mmol)을 얻었다.
MS (m/z): 360[M+H]
(3) 5-벤질-3-(((3-클로로벤질)옥시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01097
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-(((3-클로로벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.17g, 0.47mmol)을 사용하여 실시예 84-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물 (0.090g, 31%)을 얻었다.
MS (m/z): 607[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-(((3-클로로벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01098
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-(((3-클로로벤질)옥시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.090g, 0.15mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.011g, 15%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.77 - 0.89 (6 H, m), 1.04 - 1.25 (1 H, m), 1.27 - 1.33 (1 H, m), 1.37 - 1.57 (1 H, m), 2.69 - 2.80 (1 H, m), 3.17 (1 H, d), 3.20 (1 H, m), 3.32 - 3.38 (1 H, m), 3.45 (1 H, dd), 4.15 - 4.28 (2 H, m), 4.29 - 4.41 (2 H, m), 7.14 - 7.38 (9 H, m)
MS (m/z): 473[M+H], 455[M-OH]
실시예 261: ((1R)-1-(5-벤질-3-(((3-클로로벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-3-(((3-클로로벤질)옥시)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01099
실시예 260-(2)에서 얻은 5-벤질-3-(((3-클로로벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.50g, 1.39mmol), (R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (0.49g, 1.46mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(0.49g, 1.53mmol)를 0 ℃ 에서 디클로로메탄(4.4ml)에 녹였다. 0 ℃를 유지하면서 디이소프로필에틸아민(0.73ml, 4.17mmol)을 서서히 가한 후, 상온으로 올리면서 18시간 동안 교반하였다. 소듐 바이카보네이트 수용액(4ml)을 첨가하여 반응을 종료시킨 후, 유기층과 수용액층을 분리하고 수용액 층을 디클로로메탄으로 2번 추출하였다. 유기층을 모아서 브라인으로 씻고 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.46g, 52%)을 얻었다.
MS (m/z): 641[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-(((3-클로로벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
Figure pat01100
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-(((3-클로로벤질)옥시)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.46g, 0.72mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.144g, 40%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.34 - 2.79 (2 H, m), 2.89 - 3.04 (1 H, m), 3.06 - 3.25 (2 H, m), 3.37 (1 H, m), 4.08 - 4.41 (4 H, m), 6.93 (1 H, br d), 7.05 - 7.39 (13 H, m)
MS (m/z): 507[M+H], 489[M-OH]
실시예 262: ((1R)-1-(5-벤질-3-((나프탈렌-2-일옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((나프탈렌-2-일옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01101
실시예 49-(2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(클로로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 (2.0g, 7.5mmol)와 나프탈렌-2-올 (1.1g, 7.5mmol)을 사용하여 실시예 254-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(2.42g, 86%)을 얻었다.
MS (m/z): 376[M+H]
(2) 5-벤질-3-((나프탈렌-2-일옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat01102
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((나프탈렌-2-일옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (2.42g, 6.4mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물 (2.18g, 6.0mmol)을 얻었다.
MS (m/z): 362[M+H]
(3) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-3-((나프탈렌-2-일옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01103
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-((나프탈렌-2-일옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.50g, 1.38mmol)을 사용하여 실시예 254-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물 (0.42g, 50%)을 얻었다.
MS (m/z): 609[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((나프탈렌-2-일옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01104
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-3-((나프탈렌-2-일옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.42g, 0.69mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.096g, 29%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.72 - 0.85 (m, 6 H), 0.98 - 1.18 (m, 1 H), 1.16 - 1.24 (m, 1 H), 1.31 - 1.49 (m, 1 H), 2.56 (t, 0.5 H), 2.69 (t, 0.5 H), 3.12 - 3.22 (m, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 3.44 - 3.57 (m, 1 H), 4.89 - 5.00 (m, 2 H), 7.07 - 7.30 (m, 5 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.43 (t, 1 H), 7.70 - 7.80 (m, 3 H)
MS (m/z): 475[M+H], 457[M-OH]
실시예 263: ((1R)-1-(5-벤질-3-((나프탈렌-2-일옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-3-((나프탈렌-2-일옥시)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01105
실시예 262-(2)에서 얻은 5-벤질-3-((나프탈렌-2-일옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.50g, 1.38mmol)을 사용하여 실시예 255-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.56 g, 63%)을 얻었다.
MS (m/z): 643[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-((나프탈렌-2-일옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
Figure pat01106
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-((나프탈렌-2-일옥시)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.56g, 0.87mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.099g, 22%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.93 - 2.42 (m, 1 H), 2.52 - 2.68 (m, 2 H), 2.68 - 2.80 (m, 0.5 H), 2.85 - 2.95 (m, 0.5 H), 3.10 - 3.18 (m, 1 H), 3.23 - 3.29 (m, 1 H), 3.38 - 3.50 (m, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 6.88 (br d, 1 H), 7.04 - 7.07 (br d, 1 H), 7.09 - 7.30 (m, 10 H), 7.31 - 7.37 (t, 1 H), 7.40 - 7.46 (t, 1 H), 7.67 - 7.84 (m, 3 H)
MS (m/z): 509[M+H], 491[M-OH]
실시예 264: ((1R)-1-(5-벤질-3-(((3-시아노벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-(((3-시아노벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01107
실시예 49-(2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(클로로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 (2.0g, 7.5mmol)와 3-(하이드록시메틸)벤조나이트릴 (0.99g, 7.5mmol)을 사용하여 실시예 258-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.56g, 57%)을 얻었다.
MS (m/z): 365[M+H]
(2) 5-벤질-3-(((3-시아노벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat01108
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(((3-시아노벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (1.56g, 4.28mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.39g, 93%)을 얻었다.
MS (m/z): 351[M+H]
(3) 5-벤질-3-(((3-시아노벤질)옥시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01109
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-(((3-시아노벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.70g, 2.0mmol)을 사용하여 실시예 254-(3)의 방법으로 표제 화합물 (0.210 g, 18%)을 얻었다.
MS (m/z): 598[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-(((3-시아노벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01110
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-(((3-시아노벤질)옥시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.21g, 0.35mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 극성이 낮은 아이소머1 표제 화합물(0.021g, 13%)과 극성이 높은 아이소머2 표제 화합물(0.014g, 8%)을 얻었다.
아이소머1
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.79 - 0.86 (6 H, m), 1.05 - 1.26 (1 H, m), 1.28 - 1.37 (1 H, m), 1.39 - 1.57 (1 H, m), 2.68 - 2.81 (1 H, m), 3.18 (1 H, m), 3.21 (1 H, m), 3.32 - 3.38 (1 H, m), 3.41 - 3.51 (1 H, dd), 4.17 - 4.30 (2 H, m), 4.31 - 4.49 (2 H, m), 7.20 - 7.33 (5 H, m), 7.46 - 7.72 (4 H, m)
MS (m/z): 464[M+H], 446[M-OH]
아이소머2
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.82 (6 H, dd), 1.05 - 1.17 (1 H, m), 1.17 - 1.26 (1 H, m), 1.36 - 1.51 (1 H, m), 2.73 (1 H, t), 3.08 - 3.28 (2 H, m), 3.35 (1 H, m), 3.46 (1 H, d), 4.18 - 4.31 (2 H, m), 4.34 - 4.48 (2 H, m), 7.20 - 7.31 (5 H, m), 7.48 - 7.71 (4 H, m)
MS (m/z): 464[M+H], 446[M-OH]
실시예 265: ((1R)-1-(5-벤질-3-(((3-시아노벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-3-(((3-시아노벤질)옥시)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01111
실시예 264-(2)에서 얻은 5-벤질-3-(((3-시아노벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.50g, 1.4mmol)을 사용하여 실시예 261-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.255 g, 28%)을 얻었다.
MS (m/z): 632[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-(((3-시아노벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
Figure pat01112
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-(((3-시아노벤질)옥시)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.255g, 0.40mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.065g, 33%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.33 - 2.75 (m, 2 H), 2.87 - 3.04 (m, 1 H), 3.06 - 3.30 (m, 3 H), 3.34 (m, 1 H), 4.10 - 4.45 (m, 4 H), 6.94 (br d, 1 H), 7.02 - 7.40 (m, 9 H), 7.42 - 7.74 (m, 4 H)
MS (m/z): 498[M+H], 480[M-OH]
실시예 266: ((1R)-1-(5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01113
실시예 49-(2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(클로로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 (2.0g, 7.5mmol)와 이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메탄올 (1.11g, 7.5mmol)을 사용하여 실시예 258-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.64g, 58%)을 얻었다.
MS (m/z): 380[M+H]
(2) 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat01114
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (1.64g, 4.3mmol)을 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.4g, 89%)을 얻었다.
MS (m/z): 366[M+H]
(3) 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01115
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.35g, 0.96mmol)을 사용하여 실시예 256-(3)의 방법으로 표제 화합물 (0.23 g, 39%)을 얻었다.
MS (m/z): 613[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01116
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.26g, 0.42mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.030g, 15%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.77 - 0.82 (m, 6 H), 1.23 - 1.43 (m, 3 H), 2.68 - 2.75 (m, 1 H), 3.14 - 3.29 (m, 2 H), 3.34 - 3.48 (m, 2 H), 4.33 - 4.36 (m, 2 H), 4.71 - 4.77 (m, 2 H), 6.92 - 6.94 (m, 1 H), 7.17 - 7.29 (m, 6 H), 7.56 - 7.61 (m, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.39 - 8.41 (d, 1 H).
MS (m/z): 479[M+H], 461[M-OH]
실시예 267: ((1R)-1-(5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01117
실시예 266-(2)에서 얻은 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (1.0g, 2.7mmol)을 사용하여 실시예 261-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.7 g, 40%)을 얻었다.
MS (m/z): 647[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
Figure pat01118
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.79g, 1.2mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.021g, 3%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.34 - 2.71 (m, 2 H), 2.91 - 2.99 (m, 1 H), 3.10 - 3.26 (m, 2 H), 3.35 - 3.48 (m, 2 H), 4.28 - 4.37 (m, 2 H), 4.71 - 4.76 (m, 2 H), 6.90 - 6.95 (m, 2 H), 7.07 - 7.30 (m, 11 H), 7.56 - 7.57 (dd, 1 H), 7.86 - 7.87 (dd, 1 H), 8.39 - 8.41 (dd, 1 H)
MS (m/z): 513[M+H], 495[M-OH]
실시예 268: ((1R)-1-(5-벤질-3-((피리딘-2-일메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((피리딘-2-일메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01119
실시예 49-(2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(클로로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 (2.0g, 7.5mmol)와 피리딘-2-일메탄올 (0.72ml, 7.5mmol)을 사용하여 실시예 49-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.32g, 52%)을 얻었다.
MS (m/z): 341[M+H]
(2) 5-벤질-3-((피리딘-2-일메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat01120
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((피리딘-2-일메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (1.32g, 3.9mmol)을 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.83g, 66%)을 얻었다.
MS (m/z): 327[M+H]
(3) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-3-((피리딘-2-일메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01121
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-((피리딘-2-일메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.40g, 1.2mmol)을 사용하여 실시예 256-(3)의 방법으로 표제 화합물 (0.33 g, 47%)을 얻었다.
MS (m/z): 574[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((피리딘-2-일메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01122
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-3-((피리딘-2-일메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.33g, 0.58mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.079g, 31%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.74 - 0.87 (6 H, m), 1.03 - 1.34 (2 H, m), 1.42 (1 H, m), 2.66 - 2.92 (1 H, m), 3.13 - 3.30 (2 H, m), 3.31 - 3.37 (1 H, m), 3.40 - 3.56 (1 H, m), 4.22 - 4.37 (2 H, m), 4.40 - 4.57 (2 H, m), 7.16 - 7.31 (5 H, m), 7.31 - 7.37 (1 H, m), 7.44 (1 H, dd), 7.84 (1 H, tt), 8.49 (1 H, d)
MS (m/z): 440[M+H], 422[M-OH]
실시예 269: ((1R)-1-(5-벤질-3-((피리딘-2-일메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-3-((피리딘-2-일메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01123
실시예 268-(2)에서 얻은 5-벤질-3-((피리딘-2-일메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.40g, 1.2mmol)을 사용하여 실시예 255-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.39 g, 52%)을 얻었다.
MS (m/z): 608[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-((피리딘-2-일메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
Figure pat01124
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-3-((피리딘-2-일메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.39g, 0.64mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.086g, 28%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.36 - 2.84 (2 H, m), 2.94 - 3.17 (2 H, m), 3.18 - 3.29 (1 H, m), 3.31 - 3.51 (2 H, m), 4.20 - 4.35 (2 H, m), 4.37 - 4.58 (2 H, m), 6.94 (1 H, d), 7.07 - 7.35 (10 H, m), 7.44 (1 H, d), 7.76 - 7.89 (1 H, m), 8.43 - 8.54 (1 H, m)
MS (m/z): 474[M+H], 456[M-OH]
실시예 270: ((1R)-1-(5-벤질-3-(((3-메틸벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-(((3-메틸벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01125
실시예 49-(2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(클로로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 (2.0g, 7.5mmol)와 3-메틸벤질 알코올 (0.90ml, 7.5mmol)을 사용하여 실시예 49-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.77g, 67%)을 얻었다.
MS (m/z): 354[M+H]
(2) 5-벤질-3-(((3-메틸벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat01126
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(((3-메틸벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (1.77g, 5.0mmol)을 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.90g, 53%)을 얻었다.
MS (m/z): 340[M+H]
(3) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-3-(((3-메틸벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01127
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-(((3-메틸벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.30g, 0.88mmol)을 사용하여 실시예 256-(3)의 방법으로 표제 화합물 (0.25 g, 48%)을 얻었다.
MS (m/z): 587[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-(((3-메틸벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01128
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-3-(((3-메틸벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.25g, 0.43mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.0094g, 5%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.76 - 0.90 (m, 6 H) 1.14 - 1.47 (m, 3 H) 2.28 - 2.44 (m, 3 H) 2.61 - 2.78 (m, 1 H) 3.10 - 3.25 (m, 2 H) 3.34 - 3.56 (m, 2 H) 4.11 - 4.40 (m, 4 H) 7.03 - 7.34 (m, 9 H)
MS (m/z): 453[M+H], 435[M-OH]
실시예 271: ((1R)-1-(5-벤질-3-(((3-메틸벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-3-(((3-메틸벤질)옥시)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01129
실시예 270-(2)에서 얻은 5-벤질-3-(((3-메틸벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.30g, 0.88mmol)을 사용하여 실시예 261-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.21 g, 38%)을 얻었다.
MS (m/z): 621[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-(((3-메틸벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
Figure pat01130
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-(((3-메틸벤질)옥시)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.21g, 0.34mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.024g, 15%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.33 (d, 3 H) 2.60 - 2.84 (m, 2 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 3.06 - 3.24 (m, 3 H) 4.08 - 4.21 (m, 2 H) 4.26 - 4.38 (m, 2 H) 6.83 - 7.40 (m, 15 H)
MS (m/z): 487[M+H], 469[M-OH]
실시예 272: ((1R)-1-(5-벤질-3-(((3-메톡시벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-(((3-메톡시벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01131
실시예 49-(2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(클로로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 (2.0g, 7.5mmol)와 (3-메톡시벤질)메탄올 (1.03g, 7.5mmol)을 사용하여 실시예 49-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(2.25g, 82%)을 얻었다.
MS (m/z): 370[M+H]
(2) 5-벤질-3-(((3-메톡시벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat01132
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(((3-메톡시벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (2.0g, 5.4mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.45g, 75%)을 얻었다.
MS (m/z): 356[M+H]
(3) 5-벤질-3-(((3-메톡시벤질)옥시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01133
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-(((3-메톡시벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.50g, 1.4mmol)을 사용하여 실시예 254-(3)의 방법으로 표제 화합물 (0.35 g, 41%)을 얻었다.
MS (m/z): 603[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-(((3-메톡시벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01134
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-(((3-메톡시벤질)옥시)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.35g, 0.58mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.028g, 10%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.73 - 0.92 (6 H, m), 1.07 - 1.33 (2 H, m), 1.35 - 1.59 (1 H, m), 2.64 - 2.89 (1 H, m), 2.95 - 3.30 (3 H, m), 3.43 (1 H, m), 3.77 (3 H, s), 4.05 - 4.24 (2 H, m), 4.25 - 4.42 (2 H, m), 6.84 (3 H, m), 7.17 - 7.35 (6 H, m)
MS (m/z): 469[M+H], 451[M-OH]
실시예 273: ((1R)-1-(5-벤질-3-(((3-메톡시벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-3-(((3-메톡시벤질)옥시)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01135
실시예 272-(2)에서 얻은 5-벤질-3-(((3-메톡시벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.50g, 1.4mmol)을 사용하여 실시예 261-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.45 g, 50%)을 얻었다.
MS (m/z): 637[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-(((3-메톡시벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
Figure pat01136
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-(((3-메톡시벤질)옥시)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.45g, 0.71mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.10g, 28%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.33 - 2.78 (2 H, m), 2.89 - 3.03 (1 H, m), 3.05 - 3.23 (2 H, m), 3.25 - 3.31 (1 H, m), 3.32 - 3.40 (1 H, m), 3.78 (3 H, s), 4.07 - 4.23 (2 H, m), 4.24 - 4.40 (2 H, m), 6.74 - 6.89 (3 H, m), 6.92 (1 H, br d), 7.05 - 7.36 (10 H, m)
MS (m/z): 503[M+H], 485[M-OH]
실시예 274: ((1R)-1-(5-벤질-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01137
실시예 49-(2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(클로로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 (2.0g, 7.5mmol)와 (4-메톡시벤질)메탄올 (1.03g, 7.5mmol)을 사용하여 실시예 49-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(2.2g, 80%)을 얻었다.
MS (m/z): 370[M+H]
(2) 5-벤질-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat01138
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (2.2g, 6.0mmol)을 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
MS (m/z): 356[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01139
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.80g, 2.3mmol)을 사용하여 실시예 254-(3), 실시예 1-(4)의 방법으로 표제 화합물 (0.0072g, 0.7%, 2 step)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.79 - 0.84 (m, 6 H), 1.17 - 1.42 (m, 3 H) 2.69 - 2.77 (m, 1 H), 3.14 - 3.24 (m, 2 H) ,3.34 - 3.45 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 4.14 - 4.32 (m, 4 H), 6.88 - 6.91 (dd, 2 H), 7.19 - 7.32 (m, 7 H)
MS (m/z): 469[M+H], 451[M-OH]
실시예 275: ((1R)-1-(5-벤질-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
Figure pat01140
실시예 274-(2)에서 얻은 5-벤질-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.80g, 2.3mmol)을 사용하여 실시예 261-(1), 실시예 1-(4)의 방법으로 표제 화합물 (0.007g, 0.6%, 2 step)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.59 - 2.80 (m, 2 H) 2.92 - 3.02 (m, 1 H) 3.07 - 3.15 (m, 2 H) 3.38 - 3.55 (m, 1 H) 3.75 - 3.82 (m, 3 H) 4.08 - 4.20 (m, 2 H) 4.22 - 4.34 (m, 2 H) 6.84 - 6.98 (m, 3 H) 7.06 - 7.35 (m, 12 H)
MS (m/z): 503[M+H], 485[M-OH]
실시예 276: ((1R)-1-(5-벤질-3-(((2-메틸피리딘-4-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-(((2-메틸피리딘-4-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01141
실시예 49-(2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(클로로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 (2.0g, 7.5mmol)와 (2-메틸피리딘-4-일)메탄올 (0.92g, 7.5mmol)을 사용하여 실시예 258-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.25g, 47%)을 얻었다.
MS (m/z): 355[M+H]
(2) 5-벤질-3-(((2-메틸피리딘-4-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat01142
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(((2-메틸피리딘-4-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (1.25g, 3.5mmol)을 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.68g, 57%)을 얻었다.
MS (m/z): 341[M+H]
(3) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-3-(((2-메틸피리딘-4-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01143
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-(((2-메틸피리딘-4-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.30g, 0.88mmol)을 사용하여 실시예 256-(3)의 방법으로 표제 화합물 (0.17g, 33%)을 얻었다.
MS (m/z): 588[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-(((2-메틸피리딘-4-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01144
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-3-(((2-메틸피리딘-4-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.17g, 0.29mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.045g, 35%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.76 - 0.88 (6 H, m), 1.02 - 1.60 (4 H, m), 2.53 (3 H, s), 3.06 - 3.27 (2 H, m), 3.34 - 3.54 (2 H, m), 4.16 - 4.48 (4 H, m), 7.02 - 7.36 (7 H, m), 8.21 - 8.41 (1 H, m)
MS (m/z): 454[M+H], 436[M-OH]
실시예 277: ((1R)-1-(5-벤질-3-(((2-메틸피리딘-4-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-3-(((2-메틸피리딘-4-일)메톡시)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01145
실시예 276-(2)에서 얻은 5-벤질-3-(((2-메틸피리딘-4-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.30g, 0.88mmol)을 사용하여 실시예 255-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.10g, 18%)을 얻었다.
MS (m/z): 622[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-(((2-메틸피리딘-4-일)메톡시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
Figure pat01146
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-(((2-메틸피리딘-4-일)메톡시)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.10g, 0.16mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.018g, 23%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.37 - 2.45 (1 H, m), 2.53 (3 H, d), 2.65 - 2.78 (2 H, m), 2.87 - 3.03 (1 H, m), 3.07 - 3.29 (3 H, m), 3.34 - 3.42 (1 H, m), 4.17 - 4.45 (4 H, m), 6.89 - 6.97 (1 H, m), 7.10 - 7.33 (11 H, m), 8.29 - 8.41 (1 H, m)
MS (m/z): 488[M+H], 470[M-OH]
실시예 278: ((1R)-1-(5-벤질-3-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01147
실시예 49-(2)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-(클로로메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 (2.0g, 7.5mmol)와 나프탈렌-1-올 (1.08g, 7.5mmol)을 사용하여 실시예 254-(1)의 제조 방법으로 표제 화합물(2.27g, 81%)을 얻었다.
MS (m/z): 376[M+H]
(2) 5-벤질-3-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat01148
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (2.25g, 6.05mmol)을 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.97g, 90%)을 얻었다.
MS (m/z): 362[M+H]
(3) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-3-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01149
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.50g, 1.4mmol)을 사용하여 실시예 256-(3)의 방법으로 표제 화합물 (0.35g, 42%)을 얻었다.
MS (m/z): 609[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01150
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-3-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.35g, 0.58mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.041g, 15%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.77 - 0.85 (6 H, m), 1.01 - 1.58 (4 H, m), 2.58 - 2.76 (1 H, m), 3.15 - 3.25 (1 H, m), 3.32 - 3.43 (2 H, m), 3.46 - 3.64 (1 H, m), 4.97 - 5.07 (2 H, m), 6.86 - 6.95 (1 H, m), 7.16 - 7.31 (5 H, m), 7.32 - 7.40 (1 H, m), 7.41 - 7.56 (3 H, m), 7.81 (1 H, d), 8.04 - 8.20 (1 H, m)
MS (m/z): 475[M+H], 457[M-OH]
실시예 279: ((1R)-1-(5-벤질-3-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-3-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01151
실시예 278-(2)에서 얻은 5-벤질-3-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.50g, 1.4mmol)을 사용하여 실시예 255-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.684g, 77%)을 얻었다.
MS (m/z): 643[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
Figure pat01152
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.684g, 4.18mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.213g, 39%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.28 - 2.75 (2 H, m), 2.79 - 2.99 (1 H, m), 3.08 - 3.19 (1 H, m), 3.28 (1 H, br s), 3.35 (1 H, br s), 3.40 - 3.55 (1 H, m), 4.95 (2 H, m), 6.83 - 6.95 (2 H, m), 7.02 - 7.38 (10 H, m), 7.40 - 7.54 (3 H, m), 7.74 - 7.86 (1 H, m), 8.12 (1 H, br d)
MS (m/z): 509[M+H], 491[M-OH]
실시예 280: ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01153
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (1g, 3.5mmol)와 3-(트리플루오로메틸)벤조산 (0.73g, 3.9mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물 (1.2g, 81%)을 얻었다.
MS (m/z): 421[M+H]
(2) 5-벤질-3-((3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat01154
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (1.2g, 2.9mmol)을 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
MS (m/z): 407[M+H]
(3) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-3-((3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01155
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-((3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.5g, 1.2mmol)을 사용하여 실시예 256-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.2g, 25%)을 얻었다.
MS (m/z): 654[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01156
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-3-((3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.2g, 0.31mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.014g, 9%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.68 - 0.92 (m, 6 H) 0.99 - 1.08 (m, 1 H) 1.10 - 1.21 (m, 1 H) 1.24 - 1.56 (m, 2 H) 2.56 - 2.77 (m, 1 H) 3.06 - 3.28 (m, 2 H) 3.40 - 3.48 (d, 1 H) 4.24 (s, 2 H) 7.06 - 7.40 (m, 5 H) 7.66 - 7.74 (m, 1 H) 7.85 - 7.91 (m, 1 H) 8.05 - 8.10 (m, 1 H) 8.12 - 8.18 (m, 1 H)
MS (m/z): 520[M+H], 502[M-OH]
실시예 281: ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-3-((3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01157
실시예 280-(2)에서 얻은 5-벤질-3-((3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.20g, 0.49mmol)을 사용하여 실시예 261-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.196g, 58%)을 얻었다.
MS (m/z): 688[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
Figure pat01158
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-3-((3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.196g, 0.285mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.014g, 9%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.16 - 2.43 (m, 1 H) 2.57 - 2.74 (m, 1 H) 2.79 - 2.95 (m, 1 H) 3.10 - 3.23 (m, 2 H) 3.35 - 3.39 (m, 1 H) 4.22 (s, 2 H) 6.80 - 6.95 (m, 2 H) 7.01 - 7.39 (m, 9 H) 7.61 - 7.75 (m, 1 H) 7.79 - 7.95 (m, 1 H) 8.02 - 8.09 (m, 1 H) 8.10 - 8.17 (m, 1 H)
MS (m/z): 554[M+H], 536[M-OH]
실시예 282: ((1R)-1-(5-벤질-3-((4-메톡시벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((4-메톡시벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01159
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (2.3g, 8.0mmol)와 4-메톡시벤조산 (1.2g, 8.0mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물 (2.7g, 86%)을 얻었다.
MS (m/z): 383[M+H]
(2) 5-벤질-3-((4-메톡시벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat01160
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((4-메톡시벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (2.7g, 7.1mmol)을 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(2.2g, 85%)을 얻었다.
MS (m/z): 369[M+H]
(3) 5-벤질-3-((4-메톡시벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01161
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-((4-메톡시벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.5g, 1.4mmol)을 사용하여 실시예 256-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.25g, 30%)을 얻었다.
MS (m/z): 616[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((4-메톡시벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01162
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((4-메톡시벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.15g, 0.24mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.047g, 40%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.72 - 0.90 (m, 6 H) 0.98 - 1.09 (m, 1 H) 1.10 - 1.20 (m, 1 H) 1.24 - 1.54 (m, 2 H) 2.57 - 2.69 (m, 1 H) 3.15 - 3.28 (m, 2 H) 3.37 - 3.49 (d, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 4.21 (s, 2 H) 6.91 - 7.09 (m, 2 H) 7.12 - 7.41 (m, 5 H) 7.67 - 7.87 (m, 2 H)
MS (m/z): 482[M+H], 464[M-OH]
실시예 283: ((1R)-1-(5-벤질-3-((4-메톡시벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-3-((4-메톡시벤즈아미도)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01163
실시예 282-(2)에서 얻은 5-벤질-3-((4-메톡시벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.20g, 0.54mmol)을 사용하여 실시예 261-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.27g, 77%)을 얻었다.
MS (m/z): 650[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-((4-메톡시벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
Figure pat01164
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-((4-메톡시벤즈아미도)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.10g, 0.15mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.057g, 72%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.20 - 2.41 (m, 1 H) 2.61 - 2.74 (m, 1 H) 2.77 - 2.91 (m, 1 H) 3.10 - 3.26 (m, 2 H) 3.32 - 3.40 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.17 (s, 2 H) 6.79 - 6.92 (m, 2 H) 6.94 - 7.04 (m, 2 H) 7.05 - 7.22 (m, 3 H) 7.23 - 7.42 (m, 5 H) 7.66 - 7.88 (m, 2 H)
MS (m/z): 516[M+H], 498[M-OH]
실시예 284: ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-메톡시벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((3-메톡시벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01165
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (1.0g, 3.5mmol)와 3-메톡시벤조산 (0.59g, 3.9mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.75g, 56%)을 얻었다.
MS (m/z): 383[M+H]
(2) 5-벤질-3-((3-메톡시벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat01166
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((3-메톡시벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.75g, 2.0mmol)을 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
MS (m/z): 369[M+H]
(3) 5-벤질-3-((3-메톡시벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01167
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-((3-메톡시벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.5g, 1.4mmol)을 사용하여 실시예 256-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.27g, 32%)을 얻었다.
MS (m/z): 616[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-메톡시벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01168
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((3-메톡시벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.27g, 0.44mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.083g, 39%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.66 - 0.85 (m, 6 H) 0.98 - 1.09 (m, 1 H) 1.10 - 1.21 (m, 1 H) 1.25 - 1.49 (m, 2 H) 2.58 - 2.71 (m, 1 H) 3.16 - 3.27 (m, 2 H) 3.37 - 3.46 (d, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.22 (s, 2 H) 7.07 - 7.15 (m, 1 H) 7.16 - 7.31 (m, 5 H) 7.31 - 7.42 (m, 3 H)
MS (m/z): 482[M+H], 464[M-OH]
실시예 285: ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-메톡시벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-3-((3-메톡시벤즈아미도)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01169
실시예 284-(2)에서 얻은 5-벤질-3-((3-메톡시벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.20g, 0.54mmol)을 사용하여 실시예 261-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.27g, 77%)을 얻었다.
MS (m/z): 650[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-메톡시벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
Figure pat01170
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-((3-메톡시벤즈아미도)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.27g, 0.42mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.10g, 47%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.26 - 2.42 (m, 1 H) 2.61 - 2.73 (m, 1 H) 2.79 - 2.90 (m, 1 H) 3.08 - 3.26 (m, 2 H) 3.34 - 3.40 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.19 (s, 2 H) 6.83 - 6.93 (m, 2 H) 7.04 - 7.22 (m, 4 H) 7.23 - 7.43 (m, 8 H)
MS (m/z): 516[M+H], 498[M-OH]
실시예 286: ((1R)-1-(5-벤질-3-((2-chloro벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((2-chloro벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01171
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (0.5g, 1.8mmol)와 2-chloro벤조산 (0.30g, 1.9mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.55g, 81%)을 얻었다.
MS (m/z): 387[M+H]
(2) 5-벤질-3-((2-chloro벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01172
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((2-chloro벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.045g, 0.073mmol)을 사용하여 실시예 84-(3), 실시예 256-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.045g, 5%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 620[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((2-chloro벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01173
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((2-chloro벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.45g, 0.073mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.014g, 39%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.71 - 0.91 (m, 6 H) 1.00 - 1.10 (m, 1 H) 1.12 - 1.21 (m, 1 H) 1.33 - 1.46 (m, 2 H) 2.56 - 2.75 (m, 1 H) 3.16 - 3.30 (m, 2 H) 3.48 - 3.52 (d, 1 H) 4.23 (s, 2 H) 7.20 - 7.34 (m, 5 H) 7.35 - 7.53 (m, 4 H)
MS (m/z): 486[M+H], 468[M-OH]
실시예 287: ((1R)-1-(5-벤질-3-((4-chloro벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((4-chloro벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01174
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (0.5g, 1.8mmol)와 4-chloro벤조산 (0.30g, 1.9mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.57g, 84%)을 얻었다.
MS (m/z): 387[M+H]
(2) 5-벤질-3-((4-chloro벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01175
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((4-chloro벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.57g, 1.5mmol)을 사용하여 실시예 84-(3), 실시예 256-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.11g, 12%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 620[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((4-chloro벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01176
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((4-chloro벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.11g, 0.18mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.013g, 15%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.70 - 0.85 (m, 6 H) 0.99 - 1.08 (m, 1 H) 1.09 - 1.20 (m, 1 H) 1.32 - 1.48 (m, 2 H) 2.57 - 2.74 (m, 1 H) 3.17 - 3.29 (m, 2 H) 3.40 - 3.46 (d, 1 H) 4.22 (s, 2 H) 7.11 - 7.33 (m, 5 H) 7.41 - 7.58 (m, 2 H) 7.68 - 7.90 (m, 2 H)
MS (m/z): 486[M+H], 468[M-OH]
실시예 288: ((1R)-1-(5-벤질-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01177
실시예 84-(3)에서 얻은 5-벤질-3-[(이소퀴놀린-1-카르보닐아미노)메틸]-4H-1,2-옥사졸-5-카르복실산 (0.20g, 0.51mmol)을 사용하여 실시예 261-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.20g, 58%)을 얻었다.
MS (m/z): 671[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
Figure pat01178
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.20g, 0.30mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.047g, 29%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.27 - 2.39 (m, 1 H) 2.63 - 2.90 (m, 2 H) 3.29 (s, 2 H) 3.33 - 3.51 (m, 2 H) 4.31 (s, 2 H) 6.82 - 6.93 (m, 2 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 2 H) 7.23 - 7.35 (m, 5 H) 7.68 - 7.83 (m, 2 H) 7.93 - 8.02 (m, 2 H) 8.48 - 8.54 (m, 1 H) 9.03 - 9.11 (m, 1 H)
MS (m/z): 537[M+H], 519[M-OH]
실시예 289: ((1R)-1-(5-벤질-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)프로필)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01179
1,1′-카보닐디이미다졸 (0.42g, 2.57mmol)을 아세토나이트릴 (3ml)에 녹이고, 0℃에서 실시예 84-(3)에서 얻은 5-벤질-3-[(이소퀴놀린-1-카르보닐아미노)메틸]-4H-1,2-옥사졸-5-카르복실산 (0.50g, 1.28mmol)을 첨가한 후 1시간 동안 교반하였다. (R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (0.42g, 1.54mmol)을 첨가한 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 감압 증류를 통해 아세토나이트릴 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기층을 쇼듐 바이카보네이트 수용액으로 씻고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 유기층 여액을 감압 증류한 뒤 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.47g, 60%)을 얻었다.
MS (m/z): 609[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)프로필)보론산의 제조
Figure pat01180
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.47g, 0.77mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.069g, 19%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.67 - 0.78 (m, 3 H) 1.15 - 1.46 (m, 2 H) 2.42 - 2.50 (m, 1 H) 3.12 - 3.30 (m, 2 H) 3.34 - 3.55 (d, 2 H) 4.33 (s, 2 H) 7.15 - 7.31 (m, 5 H) 7.69 - 7.84 (m, 2 H) 7.93 - 8.03 (m, 2 H) 8.49 - 8.55 (m, 1 H) 9.03 - 9.11 (m, 1 H)
MS (m/z): 475[M+H], 457[M-OH]
실시예 290: ((1R)-1-(5-벤질-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-메틸프로필)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-2-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01181
1,1′-카보닐디이미다졸 (0.58g, 3.60mmol)을 아세토나이트릴 (5ml)에 녹이고, 0℃에서 실시예 84-(3)에서 얻은 5-벤질-3-[(이소퀴놀린-1-카르보닐아미노)메틸]-4H-1,2-옥사졸-5-카르복실산 (0.70g, 1.80mmol)을 첨가한 후 1시간 동안 교반하였다. (R)-2-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (0.62g, 2.16mmol)을 첨가한 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 감압 증류를 통해 아세토나이트릴 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기층을 쇼듐 바이카보네이트 수용액으로 씻고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 유기층 여액을 감압 증류한 뒤 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.78g, 70%)을 얻었다.
MS (m/z): 623[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-메틸프로필)보론산의 제조
Figure pat01182
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-((이소퀴놀린-1-카복스아미도)메틸)-N-((R)-2-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.78g, 1.25mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.061g, 10%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.61 - 0.67 (m, 3 H) 0.75 - 0.82 (m, 3 H) 1.54 - 1.67 (m, 1 H) 2.39 - 2.44 (m, 1 H) 3.17 - 3.30 (m, 2 H) 3.18 - 3.24 (m, 1 H) 3.32 - 3.54 (m, 2 H) 3.33 - 3.35 (m, 1 H) 3.47 - 3.54 (m, 1 H) 4.33 (s, 2 H) 7.17 - 7.29 (m, 5 H) 7.68 - 7.84 (m, 2 H) 7.93 - 8.02 (m, 2 H) 8.48 - 8.54 (m, 1 H) 9.03 - 9.13 (m, 1 H)
MS (m/z): 489[M+H], 471[M-OH]
실시예 291: ((1R)-1-(3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01183
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (2.4g, 8.4mmol)와 벤조산 (1.1g, 9.3mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(2.2g, 74%)을 얻었다.
MS (m/z): 353[M+H]
(2) 3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat01184
상기 (1)에서 얻은 메틸 3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (2.2g, 6.2mmol)을 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(2.0g, 95%)을 얻었다.
MS (m/z): 339[M+H]
(3) 3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01185
상기 (2)에서 얻은 3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.50g, 1.5mmol)을 사용하여 실시예 256-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.51g, 59%)을 얻었다.
MS (m/z): 586[M+H]
(4) ((1R)-1-(3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01186
상기 (3)에서 얻은 3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.51g, 0.88mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.060g, 15%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.72 - 0.89 (m, 6 H) 0.99 - 1.11 (m, 1 H) 1.11 - 1.23 (m, 1 H) 1.34 - 1.49 (m, 1 H) 2.61 - 2.72 (m, 1 H) 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 3.42 - 3.47 (d, 1 H) 4.25 (s, 2 H) 7.19 - 7.32 (m, 5 H) 7.43 - 7.53 (m, 2 H) 7.54 - 7.63 (m, 1 H) 7.77 - 7.89 (m, 2 H)
MS (m/z): 452[M+H], 434[M-OH]
실시예 292: ((1R)-1-(3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01187
실시예 291-(2)에서 얻은 3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.20g, 0.59mmol)을 사용하여 실시예 255-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.25g, 68%)을 얻었다.
MS (m/z): 620[M+H]
(2) ((1R)-1-(3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
Figure pat01188
상기 (1)에서 얻은 3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.25g, 0.40mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.051g, 26%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.24 - 2.41 (m, 1 H) 2.56 - 2.75 (m, 1 H) 2.78 - 2.92 (m, 1 H) 3.08 - 3.26 (m, 2 H) 3.33 - 3.41 (m, 1 H) 4.14 - 4.26 (m, 2 H) 6.75 - 6.96 (m, 2 H) 7.06 - 7.38 (m, 8 H) 7.41 - 7.51 (m, 2 H) 7.51 - 7.62 (m, 1 H) 7.74 - 7.86 (m, 2 H)
MS (m/z): 486[M+H], 468[M-OH]
실시예 293: ((1R)-1-(3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)프로필)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-N-((R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01189
실시예 291-(2)에서 얻은 3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.49g, 1.4mmol)을 사용하여 실시예 289-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.48g, 59%)을 얻었다.
MS (m/z): 558[M+H]
(2) ((1R)-1-(3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)프로필)보론산의 제조
Figure pat01190
상기 (1)에서 얻은 3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-N-((R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.48g, 0.86mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.069g, 19%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.65 - 0.82 (m, 3 H) 1.11 - 1.29 (m, 1 H) 1.30 - 1.47 (m, 1 H) 2.39 - 2.54 (m, 1 H) 3.09 - 3.26 (m, 2 H) 3.42 - 3.47 (d, 1 H) 4.25 (s, 2 H) 7.19 - 7.30 (m, 5 H) 7.44 - 7.53 (m, 2 H) 7.54 - 7.62 (m, 1 H) 7.77 - 7.89 (m, 2 H)
MS (m/z): 424[M+H], 406[M-OH]
실시예 294: ((1R)-1-(3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-메틸프로필)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-N-((R)-2-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01191
실시예 291-(2)에서 얻은 3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.32g, 0.95mmol)을 사용하여 실시예 290-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.5g, 93%)을 얻었다.
MS (m/z): 572[M+H]
(2) ((1R)-1-(3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-메틸프로필)보론산의 제조
Figure pat01192
상기 (1)에서 얻은 3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-N-((R)-2-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.5g, 0.87mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.057g, 15%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.61 - 0.68 (m, 3 H) 0.76 - 0.83 (m, 3 H) 1.55 - 1.69 (m, 1 H) 2.41 - 2.46 (m, 1 H) 3.13 - 3.27 (m, 2 H) 3.31 - 3.47 (m, 2 H) 4.19 - 4.25 (m, 2 H) 7.19 - 7.28 (m, 5 H) 7.44 - 7.50 (m, 2 H) 7.51 - 7.58 (m, 1 H) 7.76 - 7.85 (m, 2 H)
MS (m/z): 438[M+H], 420[M-OH]
실시예 295: ((1R)-1-(3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산 와 만니톨이 결합한 고리형 붕산 에스테르의 제조
실시예 291-(4)에서 얻은 ((1R)-1-(3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산 (0,010g, 0.022mmol)을 테트라하이드로퓨란(0.44ml)에 녹인 후 만니톨 (0.004g, 0,023mmol)을 첨가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 용액을 celite에 통과시켰다. 여액을 감압 증류하여 하기 (a), (b), (c), (d), (e)를 포함한 5각, 6각, 또는 그 이상 크기의 고리형 구조를 갖는 고리형 붕산 에스테르 혼합물(0.012g, 91%)을 얻었다.
MS (m/z): 620[M+Na]
(a) 3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-N-((1R)-1-(4,5-bis(1,2-디하이드록시에틸)-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-메틸부틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드
Figure pat01193
(b) 3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-N-((1R)-1-(4-(하이드록시메틸)-5-(1,2,3-trihydroxypropyl)-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-메틸부틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드
Figure pat01194
(c) 3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-N-((1R)-3-메틸-1-(4-(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드
Figure pat01195
(d) 3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-N-((1R)-1-(4-(1,2-디하이드록시에틸)-5-hydroxy-6-(하이드록시메틸)-1,3,2-dioxaborinan-2-일)-3-메틸부틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드
Figure pat01196
(e) 3-(벤즈아미도메틸)-5-벤질-N-((1R)-1-(5-hydroxy-4-(1,2,3-trihydroxypropyl)-1,3,2-dioxaborinan-2-일)-3-메틸부틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드
Figure pat01197
실시예 296: ((1R)-1-(5-벤질-3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01198
실시예 85-(2)에서 얻은 5-벤질-3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.60g, 1.5mmol)을 사용하여 실시예 261-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.52g, 51%)을 얻었다.
MS (m/z): 688[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
Figure pat01199
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.145g, 0.21mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.040g, 34%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.32 - 2.48 (m, 1 H) 2.70 (br dd, 1 H) 2.91 (br s, 1 H) 3.09 - 3.29 (m, 2 H) 3.31 - 3.45 (m, 2 H) 4.19 (s, 2 H) 6.92 (br d, 2 H) 7.08 - 7.22 (m, 3 H) 7.32 (br s, 5 H) 7.46 (s, 3 H)
MS (m/z): 554[M+H], 536[M-OH]
실시예 297: ((1R)-1-(5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)프로필)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-N-((R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01200
실시예 132-(3)에서 얻은 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.20g, 0.53mmol), (R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (0.205g, 0.75mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(0.22g, 0.69mmol)를 0 ℃ 에서 디메틸포름아미드(3ml)에 녹였다. 디이소프로필에틸아민(0.28ml, 1.6mmol)을 디메틸포름아미드(1ml)에 녹인 용액을 0 ℃에서 서서히 가한 후, 상온으로 올리면서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류시키고 소듐 바이카보네이트 수용액을 넣고 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 추출된 유기층은 브라인으로 씻어준 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.255g, 81%)을 얻었다.
MS (m/z): 598[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)프로필)보론산의 제조
Figure pat01201
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-N-((R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.255g, 0.43mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.005g, 3%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.72 (t, 3 H) 1.19 (dt, 1 H) 1.35 (br dd, 1 H) 2.45 (br t, 1 H) 3.13 - 3.26 (m, 2 H) 3.46 (br d, 2 H) 4.39 (s, 2 H) 7.05 (t, 1 H) 7.11 - 7.32 (m, 5 H) 7.66 (d, 1 H) 7.96 (d, 1 H) 8.08 (dd, 1 H) 8.64 (dd, 1 H)
MS (m/z): 464[M+H], 446[M-OH]
실시예 298: ((1R)-1-(5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-메틸프로필)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-N-((R)-2-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01202
실시예 132-(3)에서 얻은 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.20g, 0.53mmol), (R)-2-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (0.216g, 0.75mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(0.22g, 0.69mmol)를 0 ℃ 에서 디메틸포름아미드(3ml)에 녹였다. 디이소프로필에틸아민(0.28ml, 1.6mmol)을 디메틸포름아미드(1ml)에 녹인 용액을 0 ℃에서 서서히 가한 후, 상온으로 올리면서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류시키고 소듐 바이카보네이트 수용액을 넣고 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 추출된 유기층은 브라인으로 씻어준 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.262g, 81%)을 얻었다.
MS (m/z): 612[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-메틸프로필)보론산의 제조
Figure pat01203
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-N-((R)-2-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.262g, 0.43mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.010g, 5%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.63 (d, 3 H) 0.72 - 0.84 (m, 3 H) 1.61 (br dd, 1 H) 2.41 (d, 1 H) 3.14 - 3.22 (m, 1 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 3.40 - 3.53 (m, 1 H) 4.35 - 4.42 (m, 2 H) 6.96 - 7.33 (m, 6 H) 7.66 (s, 1 H) 7.92 - 8.13 (m, 2 H) 8.57 - 8.70 (m, 1 H)
MS (m/z): 478[M+H], 460[M-OH]
실시예 299: ((1R)-1-(3-((1-나프타아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 3-((1-나프타아미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01204
실시예 92-(2)에서 얻은 3-((1-나프타아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.20g, 0.51mmol)을 사용하여 실시예 261-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.30g, 86%)을 얻었다.
MS (m/z): 670[M+H]
(2) ((1R)-1-(3-((1-나프타아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
Figure pat01205
상기 (1)에서 얻은 3-((1-나프타아미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.27g, 0.40mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.024g, 11%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.29 - 2.43 (m, 1 H) 2.62 - 2.77 (m, 1 H) 2.83 - 2.97 (m, 1 H) 3.13 - 3.30 (m, 2 H) 3.40 - 3.53 (m, 1 H) 4.29 (s, 2 H) 6.81 - 6.97 (m, 2 H) 7.05 - 7.22 (m, 3 H) 7.22 - 7.39 (m, 5 H) 7.45 - 7.67 (m, 4 H) 7.89 - 7.94 (m, 1 H) 7.97 - 8.01 (m, 1 H) 8.14 - 8.27 (m, 1 H)
MS (m/z): 536[M+H], 518[M-OH]
실시예 300: ((1R)-1-(5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01206
실시예 132-(3)에서 얻은 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.20g, 0.0mmol)을 사용하여 실시예 261-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.35g, quant.)을 얻었다.
MS (m/z): 660[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
Figure pat01207
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.35g, 0.54mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.008g, 3%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.33 (br s, 1 H) 2.60 - 2.75 (m, 1 H) 2.78 - 2.95 (m, 1 H) 3.08 - 3.23 (m, 2 H) 4.36 (br s, 2 H) 4.58 (s, 8 H) 6.88 (br d, 2 H) 6.96 - 7.43 (m, 11 H) 7.65 (d, 1 H) 7.95 (d, 1 H) 8.07 (dd, 1 H) 8.63 (dd, 1 H)
MS (m/z): 526[M+H], 508[M-OH]
실시예 301: ((1R)-1-(5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01208
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (1.0g, 3.5mmol)와 이미다조[1,2-a]피리딘-5-카복실산 (0.63g, 3.9mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.84g, 61%)을 얻었다.
MS (m/z): 393[M+H]
(2) 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat01209
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.84g, 2.14mmol)을 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.81g, quant.)을 얻었다.
MS (m/z): 379[M+H]
(3) 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01210
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.30g, 0.79mmol)을 사용하여 실시예 84-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.49g, quant.)을 얻었다.
MS (m/z): 626[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01211
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.49g, 0.78mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.019g, 5%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.76 - 0.83 (m, 6 H) 1.00 - 1.26 (m, 2 H) 1.34 - 1.45 (m, 1 H) 2.63 - 2.79 (m, 1 H) 3.10 - 3.29 (m, 2 H) 3.32 - 3.53 (m, 2 H) 4.22 - 4.34 (m, 2 H) 7.16 - 7.29 (m, 5 H) 7.36 - 7.44 (m, 2 H) 7.65 - 7.71 (m, 1 H) 7.74 - 7.81 (m, 1 H) 8.50 - 8.57 (m, 1 H)
MS (m/z): 492[M+H], 474[M-OH]
실시예 302: ((1R)-1-(5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01212
실시예 301-(2)에서 얻은 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.30g, 0.79mmol), (R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (0.378g, 1.13mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(0.33g, 1.03mmol)를 0 ℃ 에서 디메틸포름아미드(3ml)에 녹였다. 디이소프로필에틸아민(0.41ml, 2.38mmol)을 디메틸포름아미드(1ml)에 녹인 용액을 0 ℃에서 서서히 가한 후, 상온으로 올리면서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류시키고 소듐 바이카보네이트 수용액을 넣고 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 추출된 유기층은 브라인으로 씻어준 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 증류하여 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (0.40g, 76%)을 얻었다.
MS (m/z): 660[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
Figure pat01213
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-((이미다조[1,2-a]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.40g, 0.61mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.014g, 4%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.32 - 2.49 (m, 1 H) 2.64 - 2.79 (m, 1 H) 2.85 - 3.02 (m, 1 H) 3.11 - 3.28 (m, 2 H) 3.32 - 3.43 (m, 2 H) 4.20 - 4.29 (m, 2 H) 6.88 - 6.96 (m, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 2 H) 7.21 - 7.33 (m, 5 H) 7.36 - 7.43 (m, 2 H) 7.65 - 7.71 (m, 1 H) 7.73 - 7.80 (m, 1 H) 8.50 - 8.56 (m, 1 H)
MS (m/z): 526[M+H], 508[M-OH]
실시예 303: ((1R)-1-(3-((1-나프타아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)프로필)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 3-((1-나프타아미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01214
실시예 92-(2)에서 얻은 3-((1-나프타아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.48g, 1.24mmol)을 사용하여 실시예 289-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.50g, 66%)을 얻었다.
MS (m/z): 608[M+H]
(2) ((1R)-1-(3-((1-나프타아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)프로필)보론산의 제조
Figure pat01215
상기 (1)에서 얻은 3-((1-나프타아미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.24g, 0.39mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.092g, 49%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.56 - 0.84 (m, 3 H) 1.12 - 1.28 (m, 1 H) 1.30 - 1.45 (m, 1 H) 2.28 - 2.68 (m, 1 H) 3.17 - 3.29 (m, 2 H) 3.34 - 3.39 (m, 1 H) 3.41 - 3.62 (d, 1 H) 4.31 (s, 2 H) 7.03 - 7.34 (m, 5 H) 7.44 - 7.70 (m, 4 H) 7.88 - 8.03 (m, 2 H) 8.11 - 8.33 (m, 1 H)
MS (m/z): 474[M+H], 456[M-OH]
실시예 304: ((1R)-1-(3-((1-나프타아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-메틸프로필)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 3-((1-나프타아미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-2-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01216
실시예 92-(2)에서 얻은 3-((1-나프타아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.31g, 0.80mmol)을 사용하여 실시예 290-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.35g, 71%)을 얻었다.
MS (m/z): 622[M+H]
(2) ((1R)-1-(3-((1-나프타아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-메틸프로필)보론산의 제조
Figure pat01217
상기 (1)에서 얻은 3-((1-나프타아미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-2-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.35g, 0.57mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.022g, 8%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.67 (d, 3 H) 0.81 (d, 3 H) 1.64 (br dd, 1 H) 2.46 (d, 1 H) 3.09 - 3.18 (m, 1 H) 3.18 - 3.29 (m, 1 H) 3.37 (s, 1 H) 3.44 - 3.59 (m, 1 H) 4.23 - 4.37 (m, 2 H) 7.14 - 7.36 (m, 5 H) 7.44 - 7.68 (m, 4 H) 7.86 - 8.07 (m, 2 H) 8.17 - 8.31 (m, 1 H)
MS (m/z): 488[M+H], 470[M-OH]
실시예 305: ((1R)-1-(3-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 3-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01218
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (0.50g, 1.8mmol)와 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카복실산 (0.32g, 1.9mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.50g, 72%)을 얻었다.
MS (m/z): 394[M+H]
(2) 3-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat01219
상기 (1)에서 얻은 메틸 3-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.50g, 1.27mmol)을 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.49g, 83%)을 얻었다.
MS (m/z): 380[M+H]
(3) 3-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01220
상기 (2)에서 얻은 3-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.19g, 0.50mmol)을 사용하여 실시예 256-(3)의 방법으로 표제 화합물 (0.11g, 35%)을 얻었다.
MS (m/z): 627[M+H]
(4) ((1R)-1-(3-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01221
상기 (3)에서 얻은 3-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.11g, 0.18mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.032g, 37%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.76 - 0.82 (m, 6 H) 1.00 - 1.19 (m, 2 H) 1.33 - 1.44 (m, 1 H) 2.61 - 2.72 (m, 1 H) 3.16 - 3.29 (m, 2 H) 3.42 - 3.52 (m, 1 H) 4.38 - 4.44 (m, 2 H) 4.60 - 4.62 (m, 1 H) 7.13 - 7.27 (m, 5 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 8.38 - 8.43 (m, 1 H) 8.50 - 8.54 (m, 1 H) 8.97 - 9.02 (m, 1 H)
MS (m/z): 493[M+H], 475[M-OH]
실시예 306: ((1R)-1-(3-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 3-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01222
실시예 305-(2)에서 얻은 3-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.20g, 0.53mmol)을 사용하여 실시예 261-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.13g, 37%)을 얻었다.
MS (m/z): 661[M+H]
(2) ((1R)-1-(3-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
Figure pat01223
상기 (1)에서 얻은 3-(([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카복스아미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.13g, 0.20mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.031g, 30%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.29 - 2.45 (m, 1 H) 2.63 - 2.77 (m, 1 H) 2.86 - 2.94 (m, 1 H) 3.10 - 3.28 (m, 2 H) 3.39 - 3.52 (m, 1 H) 4.40 (s, 2 H) 6.86 - 6.96 (m, 2 H) 7.14 - 7.42 (m, 9 H) 8.35 - 8.47 (m, 1 H) 8.49 - 8.58 (m, 1 H) 8.94 - 9.08 (m, 1 H)
MS (m/z): 527[M+H], 509[M-OH]
실시예 307: ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-메틸벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((3-메틸벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01224
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (0.50g, 1.8mmol)와 3-methyl벤조산 (0.26g, 1.9mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.50g, 77%)을 얻었다.
MS (m/z): 367[M+H]
(2) 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-3-((3-메틸벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01225
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((3-메틸벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.50g, 1.36mmol)을 사용하여 실시예 84-(3), 실시예 256-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.52g, 64%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 600[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-메틸벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01226
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-3-((3-메틸벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.52g, 0.87mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.139g, 34%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.69 - 0.83 (m, 6 H) 0.99 - 1.09 (m, 1 H) 1.10 - 1.21 (m, 1 H) 1.22 - 1.52 (m, 2 H) 2.30 - 2.49 (m, 3 H) 2.61 - 2.69 (m, 1 H) 3.15 - 3.29 (m, 2 H) 3.38 - 3.47 (d, 1 H) 4.22 (s, 2 H) 7.16 - 7.29 (m, 5 H) 7.30 - 7.45 (m, 2 H) 7.56 - 7.69 (m, 2 H)
MS (m/z): 466[M+H], 448[M-OH]
실시예 308: ((1R)-1-(5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01227
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (1.0g, 3.5mmol)와 6-클로로피콜린산 (0.61g, 3.9mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.69g, 51%)을 얻었다.
MS (m/z): 388[M+H]
(2) 5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat01228
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.69g, 1.77mmol)을 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.60g, 90%)을 얻었다.
MS (m/z): 374[M+H]
(3) 5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01229
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.40g, 1.1mmol)을 사용하여 실시예 256-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.15g, 23%)을 얻었다.
MS (m/z): 621[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01230
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.15g, 0.024mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.025g, 21%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.72 - 0.86 (m, 6 H) 0.97 - 1.09 (m, 1 H) 1.11 - 1.21 (m, 1 H) 1.30 - 1.44 (m, 2 H) 2.55 - 2.75 (m, 1 H) 3.15 - 3.28 (m, 2 H) 3.35 - 3.56 (d, 1 H) 4.25 (s, 2 H) 7.03 - 7.39 (m, 5 H) 7.57 - 7.78 (m, 1 H) 7.86 - 8.17 (m, 2 H)
MS (m/z): 487[M+H], 469[M-OH]
실시예 309: ((1R)-1-(5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산과 만니톨이 결합한 고리형 붕산 에스테르의 제조
실시예 308-(4)에서 얻은 ((1R)-1-(5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산 (0.010g, 0.020mmol)을 사용하여 실시예 295의 방법으로 하기 (a), (b), (c), (d), (e)를 포함한 5각, 6각, 또는 그 이상 이상 크기의 고리형 구조를 갖는 고리형 붕산 에스테르 혼합물(0.012g, 95%)을 얻었다.
MS (m/z): 655[M+Na]
(a) 5-벤질-N-((1R)-1-(4,5-bis(1,2-디하이드록시에틸)-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-메틸부틸-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드
Figure pat01231
(b) 5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-N-((1R)-1-(4-(하이드록시메틸)-5-(1,2,3-트리하이드록시프로필)-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-메틸부틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드
Figure pat01232
(c) 5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-N-((1R)-3-메틸-1-(4-(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드
Figure pat01233
(d) 5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-N-((1R)-1-(4-(1,2-디하이드록시에틸)-5-hydroxy-6-(하이드록시메틸)-1,3,2-dioxaborinan-2-일)-3-메틸부틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드
Figure pat01234
(e) 5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-N-((1R)-1-(5-hydroxy-4-(1,2,3-trihydroxypropyl)-1,3,2-dioxaborinan-2-일)-3-메틸부틸-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드
Figure pat01235
실시예 310: ((1R)-1-(5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01236
실시예 308-(2)에서 얻은 5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.20g, 0.54mmol)을 사용하여 실시예 261-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.27g, 78%)을 얻었다.
MS (m/z): 655[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
Figure pat01237
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.27g, 0.42mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.042g, 19%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.24 - 2.39 (m, 1 H) 2.61 - 2.75 (m, 1 H) 2.80 - 2.93 (m, 1 H) 3.09 - 3.26 (m, 2 H) 3.33 - 3.44 (m, 1 H) 4.22 (s, 2 H) 6.81 - 6.94 (m, 2 H) 7.00 - 7.42 (m, 8 H) 7.56 - 7.73 (m, 1 H) 7.88 - 8.17 (m, 2 H)
MS (m/z): 521[M+H], 503[M-OH]
실시예 311: ((1R)-1-(5-벤질-3-((2-클로로이소니코틴아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((2-클로로이소니코틴아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01238
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (0.5g, 1.8mmol)와 2-크로로이소니코틴산 (0.30g, 1.9mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.55g, 80%)을 얻었다.
MS (m/z): 388[M+H]
(2) 5-벤질-3-((2-클로로이소니코틴아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01239
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((2-클로로이소니코틴아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.55g, 1.4mmol)를 사용하여 실시예 84-(3), 실시예 256-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.20g, 23%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 621[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((2-클로로이소니코틴아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01240
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((2-클로로이소니코틴아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.20g, 0.32mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.046g, 29%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.77 - 0.86 (m, 6 H) 1.02 - 1.11 (m, 1 H) 1.14 - 1.23 (m, 1 H) 1.28 - 1.48 (m, 2 H) 2.61 - 2.75 (m, 1 H) 3.19 - 3.31 (m, 2 H) 3.42 - 3.47 (d, 1 H) 4.25 (s, 2 H) 7.20 - 7.32 (m, 5 H) 7.68 - 7.74 (m, 1 H) 7.79 - 7.85 (m, 1 H) 8.50 - 8.59 (m, 1 H)
MS (m/z): 487[M+H], 469[M-OH]
실시예 312: ((1R)-1-(3-(([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 3-(([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01241
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (0.45g, 1.58mmol)와 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-카복실산 (0.28g, 1.74mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.20g, 32%)을 얻었다.
MS (m/z): 394[M+H]
(2) 3-(([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat01242
상기 (1)에서 얻은 메틸 3-(([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.20g, 0.51mmol)를 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.17g, 88%)을 얻었다.
MS (m/z): 380[M+H]
(3) 3-(([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01243
상기 (2)에서 얻은 3-(([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.17g, 0.45mmol)을 사용하여 실시예 256-(3)의 방법으로 표제 화합물 (0.10g, 36%)을 얻었다.
MS (m/z): 627[M+H]
(4) ((1R)-1-(3-(([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01244
상기 (3)에서 얻은 3-(([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.10g, 0.16mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.024g, 31%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.77 - 0.83 (m, 6 H) 1.00 - 1.22 (m, 2 H) 1.32 - 1.49 (m, 1 H) 2.61 - 2.75 (m, 1 H) 3.17 - 3.24 (m, 1 H) 3.33 - 3.36 (m, 1 H) 3.45 - 3.54 (m, 1 H) 4.40 - 4.49 (m, 2 H) 4.56 - 4.66 (m, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 2 H) 7.24 - 7.29 (m, 2 H) 7.85 - 7.93 (m, 1 H) 8.04 - 8.11 (m, 2 H) 8.60 - 8.65 (m, 1 H)
MS (m/z): 493[M+H], 475[M-OH]
실시예 313: ((1R)-1-(3-(([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 3-(([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01245
실시예 312-(2)에서 얻은 3-(([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.20g, 0.53mmol)을 사용하여 실시예 261-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.28g, 80%)을 얻었다.
MS (m/z): 661[M+H]
(2) ((1R)-1-(3-(([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
Figure pat01246
상기 (1)에서 얻은 3-(([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-카복스아미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.30g, 0.45mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.080g, 34%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.31 - 2.44 (m, 1 H) 2.63 - 2.77 (m, 1 H) 2.87 - 2.96 (m, 1 H) 3.11 - 3.28 (m, 2 H) 3.37 - 3.52 (m, 1 H) 4.42 (s, 2 H) 6.93 (br d, 2 H) 7.08 - 7.36 (m, 8 H) 7.84 - 7.96 (m, 1 H) 8.02 - 8.16 (m, 2 H) 8.59 - 8.67 (m, 1 H)
MS (m/z): 527[M+H], 509[M-OH]
실시예 314: ((1R)-1-(5-벤질-3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)프로필)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-N-((R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01247
실시예 85-(2)에서 얻은 5-벤질-3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.50g, 1.2mmol)을 사용하여 실시예 289-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.35g, 46%)을 얻었다.
MS (m/z): 626[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)프로필)보론산의 제조
Figure pat01248
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-N-((R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.35g, 0.56mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.060g, 22%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.82 (br t, 1 H) 0.76 (t, 2 H) 1.24 (dt, 1 H) 1.30 - 1.46 (m, 1 H) 1.46 - 1.60 (m, 1 H) 2.46 - 2.62 (m, 1 H) 3.28 (br s, 2 H) 3.44 - 3.53 (m, 1 H) 4.19 - 4.25 (m, 2 H) 7.23 - 7.33 (m, 5 H) 7.40 - 7.54 (m, 3 H)
MS (m/z): 492[M+H], 474[M-OH]
실시예 315: ((1R)-1-(5-벤질-3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-메틸프로필)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-N-((R)-2-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01249
실시예 85-(2)에서 얻은 5-벤질-3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.32g, 0.79mmol)을 사용하여 실시예 290-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.378g, 75%)을 얻었다.
MS (m/z): 640[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-메틸프로필)보론산의 제조
Figure pat01250
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-((2,5-디클로로벤즈아미도)메틸)-N-((R)-2-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.378g, 0.59mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.040g, 13%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.67 (d, 3 H) 0.82 (d, 3 H) 1.59 - 1.69 (m, 1 H) 2.46 (d, 1 H) 3.17 - 3.26 (m, 1 H) 3.28 (s, 1 H) 3.31 - 3.38 (m, 1 H) 3.49 (d, 1 H) 4.22 (s, 2 H) 7.22 - 7.31 (m, 5 H) 7.50 (s, 3 H)
MS (m/z): 506[M+H], 488[M-OH]
실시예 316: ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-시아노벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((3-시아노벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01251
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (1.0g, 3.5mmol)와 3-cyano벤조산 (0.57g, 3.9mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.19g, 89%)을 얻었다.
MS (m/z): 378[M+H]
(2) 5-벤질-3-((3-시아노벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat01252
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((3-시아노벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (1.19g, 3.2mmol)을 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.0g, 87%)을 얻었다.
MS (m/z): 364[M+H]
(3) 5-벤질-3-((3-시아노벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01253
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-((3-시아노벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.50g, 1.4mmol)을 사용하여 실시예 256-(3)의 방법으로 표제 화합물 (0.38g, 45%)을 얻었다.
MS (m/z): 611[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-시아노벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01254
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((3-시아노벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.38g, 0.62mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.051g, 17%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.75 - 0.86 (m, 6 H) 0.99 - 1.12 (m, 1 H) 1.12 - 1.25 (m, 1 H) 1.36 - 1.48 (m, 1 H) 2.61 - 2.76 (m, 1 H) 3.17 - 3.31 (m, 2 H) 3.41 - 3.54 (d, 1 H) 4.26 (s, 2 H) 7.22 - 7.32 (m, 5 H) 7.62 - 7.78 (m, 1 H) 7.90 - 7.99 (m, 1 H) 8.07 - 8.20 (m, 2 H)
MS (m/z): 477[M+H], 459[M-OH]
실시예 317: ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-시아노벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-3-((3-시아노벤즈아미도)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01255
실시예 316-(2)에서 얻은 5-벤질-3-((3-시아노벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.20g, 0.55mmol)을 사용하여 실시예 261-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.25g, 70%)을 얻었다.
MS (m/z): 645[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-시아노벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-페닐에틸)보론산의 제조
Figure pat01256
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-((3-시아노벤즈아미도)메틸)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.25g, 0.39mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.023g, 12%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.28 - 2.44 (m, 1 H) 2.62 - 2.80 (m, 1 H) 2.83 - 2.99 (m, 1 H) 3.08 - 3.26 (m, 2 H) 3.35 - 3.44 (m, 1 H) 4.32 (s, 2 H) 6.85 - 7.00 (m, 2 H) 7.05 - 7.48 (m, 8 H) 7.63 - 7.80 (m, 1 H) 7.86 - 8.00 (m, 1 H) 8.04 - 8.28 (m, 2 H)
MS (m/z): 511[M+H], 493[M-OH]
실시예 318: ((1R)-1-(5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)프로필)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-N-((R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01257
실시예 308-(2)에서 얻은 5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.20g, 0.54mmol)을 사용하여 실시예 289-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.20g, 63%)을 얻었다.
MS (m/z): 593[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)프로필)보론산의 제조
Figure pat01258
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-N-((R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.20g, 0.34mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.022g, 14%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.69 - 0.76 (m, 3 H) 1.12 - 1.25 (m, 1 H) 1.29 - 1.42 (m, 1 H) 2.41 - 2.49 (m, 1 H) 3.15 - 3.28 (m, 2 H) 3.32 - 3.45 (m, 2 H) 4.21 - 4.28 (m, 2 H) 7.18 - 7.28 (m, 5 H) 7.62 - 7.67 (m, 1 H) 7.95 - 8.08 (m, 2 H)
MS (m/z): 459[M+H], 441[M-OH]
실시예 319: ((1R)-1-(5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-메틸프로필)보론산의 제조
하기 (1), (2)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-N-((R)-2-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01259
실시예 308-(2)에서 얻은 5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.20g, 0.54mmol)을 사용하여 실시예 290-(1)의 방법으로 표제 화합물 (0.22g, 68%)을 얻었다.
MS (m/z): 607[M+H]
(2) ((1R)-1-(5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-2-메틸프로필)보론산의 제조
Figure pat01260
상기 (1)에서 얻은 5-벤질-3-((6-클로로피콜린아미도)메틸)-N-((R)-2-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로필)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.22g, 0.36mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.023g, 13%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.63 - 0.69 (m, 3 H) 0.79 - 0.85 (m, 3 H) 1.57 - 1.69 (m, 1 H) 2.38 - 2.46 (m, 1 H) 3.15 - 3.31 (m, 3 H) 3.38 - 3.48 (m, 1 H) 4.23 - 4.31 (m, 2 H) 7.20 - 7.29 (m, 5 H) 7.64 - 7.69 (m, 1 H) 7.98 - 8.08 (m, 2 H)
MS (m/z): 473[M+H], 455[M-OH]
실시예 320: ((1R)-1-(3-((3-아세트아미도벤즈아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 3-((3-아세트아미도벤즈아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01261
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (0.50g, 1.8mmol)와 3-아세트아미도벤조산 (0.34g, 1.9mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.54g, 75%)을 얻었다.
MS (m/z): 410[M+H]
(2) 3-((3-아세트아미도벤즈아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat01262
상기 (1)에서 얻은 메틸 3-((3-아세트아미도벤즈아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.54g, 1.3mmol)을 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.40g, 76%)을 얻었다.
MS (m/z): 396[M+H]
(3) 3-((3-아세트아미도벤즈아미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01263
상기 (2)에서 얻은 3-((3-아세트아미도벤즈아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.40g, 1.0mmol)을 사용하여 실시예 256-(3)의 방법으로 표제 화합물 (0.51g, 79%)을 얻었다.
MS (m/z): 643[M+H]
(4) ((1R)-1-(3-((3-아세트아미도벤즈아미도)메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01264
상기 (3)에서 얻은 3-((3-아세트아미도벤즈아미도)메틸)-5-벤질-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.51g, 0.80mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.11g, 28%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.75 - 0.86 (m, 6 H) 0.98 - 1.09 (m, 1 H) 1.09 - 1.20 (m, 1 H) 1.26 - 1.45 (m, 1 H) 2.04 - 2.25 (m, 3 H) 2.57 - 2.73 (m, 1 H) 3.17 - 3.28 (m, 2 H) 3.40 - 3.45 (d, 1 H) 4.22(s, 2 H) 7.16 - 7.30 (m, 5 H) 7.37 - 7.45 (m, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 1 H) 7.66 - 7.77 (m, 1 H) 7.97 - 8.06 (m, 1 H)
MS (m/z): 509[M+H], 491[M-OH]
실시예 321: ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-(디메틸아미노)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((3-(디메틸아미노)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01265
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (0.50g, 1.8mmol)와 3-(디메틸아미노)벤조산 (0.38g, 2.3mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.6g, 86%)을 얻었다.
MS (m/z): 396[M+H]
(2) 5-벤질-3-((3-(디메틸아미노)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat01266
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((3-(디메틸아미노)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.6g, 1.5mmol)을 사용하여 실시예 84-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.55g, 95%)을 얻었다.
MS (m/z): 382[M+H]
(3) 5-벤질-3-((3-(디메틸아미노)벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01267
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-((3-(디메틸아미노)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.55g, 1.4mmol)을 사용하여 실시예 256-(3)의 방법으로 표제 화합물 (0.8g, 88%)을 얻었다.
MS (m/z): 629[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((3-(디메틸아미노)벤즈아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01268
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((3-(디메틸아미노)벤즈아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.50g, 0.80mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.107g, 27%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.66 - 0.81 (m, 6 H) 1.02 - 1.04 (m, 1 H) 1.11 - 1.15 (m, 1 H) 1.19 - 1.46 (m, 2H) 2.61 - 2.62 (m, 1 H) 3.00 (s, 6H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 3.41 - 2.96 (d, 1 H) 4.22 (s, 2 H) 6.94 - 6.95 (m, 1 H) 7.18 - 7.20 (m, 1 H) 7.23 - 7.32 (m, 5 H)
MS (m/z): 495[M+H], 477[M-OH]
실시예 322: ((1R)-1-(5-벤질-3-((6-메톡시피콜린아미도메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((6-메톡시피콜린아미도메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01269
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (0.50g, 1.8mmol)와 6-메톡시피콜린산 (0.34g, 2.2mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.60g, 89%)을 얻었다.
MS (m/z): 384[M+H]
(2) 5-벤질-3-((6-메톡시피콜린아미도메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01270
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((6-메톡시피콜린아미도메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.60g, 1.56mmol)를 사용하여 실시예 84-(3), 실시예 256-(3)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.90g, 93%, 2단계)을 얻었다.
MS (m/z): 617[M+H]
(3) ((1R)-1-(5-벤질-3-((6-메톡시피콜린아미도메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01271
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-((6-메톡시피콜린아미도메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.90g, 1.46mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.033g, 4.6%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.76 - 0.84 (m, 6 H) 0.98 - 1.21 (m, 2 H) 1.33 - 1.45 (m, 1 H) 2.62 - 2.69 (m, 1 H) 3.28 (s, 2 H) 3.32 - 3.48 (m, 2 H) 3.98 - 4.02 (m, 3 H) 4.25 - 4.31 (m, 2 H) 6.94 - 7.05 (m, 1 H) 7.18 - 7.29 (m, 5 H) 7.63 - 7.73 (m, 1 H) 7.79 - 7.85 (m, 1 H)
MS (m/z): 483[M+H], 465[M-OH]
실시예 323: ((1R)-1-(5-벤질-3-((6-시아노피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
하기 (1), (2), (3), (4)의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
(1) 메틸 5-벤질-3-((6-시아노피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat01272
실시예 84-(1)에서 얻은 메틸 3-(아미노메틸)-5-벤질-4,5-디하이드로이속사졸-5-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (1.0g, 3.5mmol)와 6-시아노피콜린산 (0.57g, 3.9mmol)을 사용하여 실시예 84-(2)의 제조 방법으로 표제 화합물(1.1g, 83%)을 얻었다.
MS (m/z): 379[M+H]
(2) 5-벤질-3-((6-시아노피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산의 제조
Figure pat01273
상기 (1)에서 얻은 메틸 5-벤질-3-((6-시아노피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실레이트 (0.50g, 1.32mmol)을 아세토나이트릴 (5ml)에 녹이고, 트리에틸아민 (0.55ml, 3.96mmol)과 리튬 브로마이드 (1.15g, 13.2mmol)를 순차적으로 가한 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 prep-HPLC로 분리하여 표제화합물 (0.15g, 31%)를 얻었다.
MS (m/z): 365[M+H]
(3) 5-벤질-3-((6-시아노피콜린아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드의 제조
Figure pat01274
상기 (2)에서 얻은 5-벤질-3-((6-시아노피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복실산 (0.18g, 0.49mmol)을 사용하여 실시예 84-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.28g, 93%)을 얻었다.
MS (m/z): 612[M+H]
(4) ((1R)-1-(5-벤질-3-((6-시아노피콜린아미도)메틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아미도)-3-메틸부틸보론산의 제조
Figure pat01275
상기 (3)에서 얻은 5-벤질-3-((6-시아노피콜린아미도)메틸)-N-((R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트리메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부틸)-4,5-디하이드로이속사졸-5-카복스아마이드 (0.28g, 0.46mmol)를 사용하여 실시예 1-(4)의 제조 방법으로 표제 화합물(0.062g, 28%)을 얻었다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.80 (dd, 6 H) 0.98 - 1.09 (m, 1 H) 1.15 (dt, 1 H) 1.39 (dt, 1 H) 2.67 (br t, 1 H) 3.15 - 3.28 (m, 2 H) 3.31 - 3.49 (m, 2 H) 4.27 (s, 2 H) 7.16 - 7.31 (m, 5 H) 8.06 (dd, 1 H) 8.20 (t, 1 H) 8.34 (dd, 1 H)
MS (m/z): 478[M+H], 460[M-OH]
실험예:
본 발명의 실시예에 기술된 화합물과 보론산 약물의 프로테아좀 활성 저해능 평가는 다음과 같이 수행하였다.
다발성골수종 세포주인 RPMI8226 세포를 배양한 후 원심분리기를 이용하여 분리하고, 인산완충식염수(posphate buffered saline; PBS)로 2회 세척하였다. 세척한 세포에 20mM Tris-HCl (pH8.0) 완충용액을 넣고 균질기(Homogenizer)를 이용하여 세포 파쇄 후 원심분리하여 상층액으로부터 S26 단백질을 얻었다. 프로테아좀 키모트립신-유사 활성 형광기질(fluorogenic substrates)은 Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC, 캐스페이즈-유사 활성 형광기질은 Z-Leu-Leu-Glu-AMC를 Calbiochem, EMD Millipore에서 구입하여 사용하였다. 96웰 플레이트(opaque, black round bottom)의 각 웰에 S26 단백질 20ul (최종 RPMI8226 세포 추출액 농도: 2 ug/well), 10 uM부터 농도 별로 희석된 S26 proteasome 저해제 10ul (최종 DMSO 농도: 0.5%), 프로테아좀 키모트립신-유사 또는 캐스페이즈-유사 활성 형광기질 20ul (최종 농도: 20uM)를 넣어 섞어준 후, 37 ℃ 항온배양기에서 90분 동안 반응하였다. FlexStation II Fluorometer (Molecular Devices사)을 이용하여 형광기질에 형광 정도(fluorescence)를 측정하였고, 각 농도로 희석된 화합물에 의해 저해되는 형광 정도는 S26 단백질과 형광기질만을 처리하여 나타나는 양에 대한 상대적인 % 값으로 측정하였다. IC50(inhibitory Concentration 50)는 형광기질에 의해 유도될 수 있는 최대 형광 정도의 50%를 저해시키는 농도로 환산하여 표시하였다.
화합물 프로테아좀 키모트립신-유사 활성 저해 IC50 (nM) 프로테아좀 캐스페이즈-유사 활성 저해 IC50 (nM)
실시예 1 < 500
실시예 2 < 1000
실시예 3 < 250
실시예 4 > 1000
실시예 5 > 1000
실시예 6 > 1000
실시예 7 < 500
실시예 8 < 250
실시예 9 < 500
실시예 10 < 500
실시예 11 < 250
실시예 12 < 250
실시예 13 > 1000
실시예 14 < 250
실시예 15 < 250
실시예 16 < 250
실시예 17 < 500
실시예 18 < 500
실시예 19 < 100
실시예 20 < 250
실시예 21 < 250
실시예 22 < 250
실시예 23 < 250
실시예 24 < 500
실시예 25 < 100
실시예 26 < 50
실시예 27 < 250
실시예 28 < 250
실시예 29 < 500
실시예 30 < 1000
실시예 31 < 50
실시예 32 < 100
실시예 33 < 100
실시예 34 < 100
실시예 35 < 500
실시예 36 < 250
실시예 37 < 500
실시예 38 < 500
실시예 39 < 500
실시예 40 < 500
실시예 41 < 250
실시예 42 < 250
실시예 43 < 250
실시예 44 < 500
실시예 45 < 10
실시예 46 < 10 > 250
실시예 47 < 10 > 250
실시예 48 < 25 > 250
실시예 49 < 10 > 1000
실시예 50 < 10
실시예 51 < 10 > 500
실시예 52 < 10
실시예 53 < 10
실시예 54 < 10
실시예 55 < 10
실시예 56 < 10
실시예 57 < 25
실시예 58 < 25
실시예 59 < 100 > 500
실시예 60 < 250
실시예 61 < 10 > 500
실시예 62 < 25
실시예 63 < 10 > 500
실시예 64 < 10 > 250
실시예 65 < 250
실시예 66 < 25
실시예 67 < 25
실시예 68 < 10 > 500
실시예 69 < 25
실시예 70 < 100
실시예 71 < 25 > 250
실시예 72 < 10 > 100
실시예 73 < 25 > 100
실시예 74 < 25 > 500
실시예 75 < 100
실시예 76 < 50
실시예 77 < 250
실시예 78 < 50
실시예 79 < 100
실시예 80 < 25 > 500
실시예 81 < 250
실시예 82 < 50 > 500
실시예 83 < 250
실시예 84 < 10 > 1000
실시예 85 < 10 > 1000
실시예 86 < 50 > 2500
실시예 87 < 50 > 2500
실시예 88 < 25 > 2500
실시예 89 < 100
실시예 90 < 25
실시예 91 < 25
실시예 92 < 10 > 500
실시예 93 < 10
실시예 94 < 10
실시예 95 < 10
실시예 96 < 10
실시예 97 < 10
실시예 98 < 10
실시예 99 < 25
실시예 100 < 10 > 1000
실시예 101 < 10
실시예 102 < 10
실시예 103 < 50
실시예 104 < 100
실시예 105 < 100
실시예 106 < 10
실시예 107 < 10 > 500
실시예 108 < 10
실시예 109 < 10
실시예 110 < 25
실시예 111 < 10
실시예 112 < 10 > 2500
실시예 113 < 10 > 500
실시예 114 < 10
실시예 115 < 10 > 1000
실시예 116 < 10 > 2500
실시예 117 < 10 > 1000
실시예 118 < 25
실시예 119 < 10 > 1000
실시예 120 < 10
실시예 121 < 10
실시예 122 < 10
실시예 123 < 10
실시예 124 < 10 > 500
실시예 125 < 10 > 500
실시예 126 < 10 > 500
실시예 127 < 10 > 500
실시예 128 < 10
실시예 129 < 10 > 250
실시예 130 < 10 > 500
실시예 131 < 10
실시예 132 < 10 > 250
실시예 133 < 10 > 500
실시예 134 < 10 > 500
실시예 135 < 10
실시예 136 < 10
실시예 137 < 10
실시예 138 < 10 > 500
실시예 139 < 10
실시예 140 < 10
실시예 141 < 10 > 500
실시예 142 < 10
실시예 143 < 10 > 500
실시예 144 < 10
실시예 145 < 10 > 2500
실시예 146 < 25
실시예 147 < 25
실시예 148 < 25 > 1000
실시예 149 < 10
실시예 150 < 10
실시예 151 < 10 > 250
실시예 152 < 10 > 1000
실시예 153 < 10 > 500
실시예 154 < 10 > 500
실시예 155 < 25
실시예 156 < 25
실시예 157 < 10
실시예 158 < 100
실시예 159 < 10
실시예 160 < 10 > 500
실시예 161 < 10
실시예 162 < 25 > 1000
실시예 163 < 10
실시예 164 < 10
실시예 165 < 10
실시예 166 < 25
실시예 167 < 10
실시예 168 < 25
실시예 169 < 25
실시예 170 < 10 > 1000
실시예 171 < 10 > 500
실시예 172 < 10
실시예 173 < 25
실시예 174 < 10
실시예 175 < 10
실시예 176 < 25
실시예 177 < 10
실시예 178 < 10 > 1000
실시예 179 < 10 > 500
실시예 180 < 50
실시예 181 < 50
실시예 182 < 10
실시예 183 < 10
실시예 184 < 10
실시예 185 < 10
실시예 186 < 10 > 1000
실시예 187 < 10 > 500
실시예 188 < 10 > 1000
실시예 189 < 10 > 1000
실시예 190 < 10 > 2500
실시예 191 < 25
실시예 192 < 10
실시예 193 < 10
실시예 194 < 250
실시예 195 < 50
실시예 196 < 10 > 1000
실시예 197 < 10
실시예 198 < 100
실시예 199 < 1000
실시예 200 < 10 > 100
실시예 201 < 10 > 250
실시예 202 < 10 > 500
실시예 203 < 10
실시예 204 < 10 > 500
실시예 205 < 10 > 500
실시예 206 < 10
실시예 207 < 10 > 250
실시예 208 < 10
실시예 209 < 10
실시예 210 < 10
실시예 211 < 10 > 500
실시예 212 < 10 > 100
실시예 213 < 10
실시예 214 < 10
실시예 215 < 10
실시예 216 < 10
실시예 217 < 10
실시예 218 < 10
실시예 219 < 10
실시예 220 < 10
실시예 221 < 10
실시예 222 < 10
실시예 223 < 10
실시예 224 < 10 > 2500
실시예 225 < 10
실시예 226 < 25
실시예 227 < 10
실시예 228 < 10
실시예 229 < 10
실시예 230 < 10
실시예 231 < 10
실시예 232 < 10
실시예 233 < 10
실시예 234 < 10
실시예 235 < 10
실시예 236 < 10
실시예 237 < 10
실시예 238 < 10
실시예 239 < 10
실시예 240 < 10
실시예 241 < 10
실시예 242 < 10
실시예 243 < 10
실시예 244 < 10
실시예 245 < 10
실시예 246 < 10 > 1000
실시예 247 < 10 > 1000
실시예 248 < 10
실시예 249 < 10
실시예 250 < 10
실시예 251 < 10
실시예 252 < 100 > 500
실시예 253 < 10
실시예 254 < 10
실시예 255 < 25
실시예 256 < 10 > 1000
실시예 257 < 10 > 2500
실시예 258 < 10
실시예 259 < 50
실시예 260 < 50
실시예 261 < 25
실시예 262 < 100
실시예 263 < 50
실시예 264 < 10
실시예 265 < 10
실시예 266 < 10
실시예 267 < 10
실시예 268 < 10
실시예 269 < 25
실시예 270 < 10
실시예 271 < 10
실시예 272 < 10
실시예 273 < 10
실시예 274 < 100
실시예 275 < 50
실시예 276 < 10
실시예 277 < 10
실시예 278 < 10
실시예 279 < 10
실시예 280 < 10
실시예 281 < 10
실시예 282 < 10
실시예 283 < 10
실시예 284 < 10
실시예 285 < 10
실시예 286 < 10
실시예 287 < 10
실시예 288 < 10
실시예 289 < 25
실시예 290 < 10
실시예 291 < 10 > 250
실시예 292 < 10 > 1000
실시예 293 < 25 > 500
실시예 294 < 10 > 1000
실시예 296 < 10
실시예 297 < 25
실시예 298 < 10
실시예 299 < 10
실시예 300 < 10
실시예 301 < 10
실시예 302 < 10
실시예 303 < 10
실시예 304 < 10
실시예 305 < 10
실시예 306 < 10
실시예 307 < 10
실시예 308 < 10 > 500
실시예 309 < 10
실시예 311 < 10
실시예 312 < 25
실시예 313 < 10
실시예 314 < 10
실시예 315 < 10
실시예 316 < 10
실시예 317 < 10
실시예 318 < 25
실시예 319 < 10
실시예 320 < 10
실시예 321 < 10
실시예 322 < 10
실시예 323 < 10
bortezomib
CAS: 179324-69-7		 3 24
ixazomib
CAS: 1072833-77-2		 4 7
상기 표 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 프로테아좀 키모트립신-유사 활성을 선택적으로 결합 저해하는 능력이 우수함을 알 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체:
    [화학식 1]
    Figure pat01276

    상기 식에서,
    R1은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 융합된-비사이클로 고리를 나타내고;
    R2는 수소 또는 알킬을 나타내며;
    R3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 서로 결합하여 3~6원 지방족 고리를 형성할 수 있고, 이때 L2는 존재하지 않으며;
    R4는 알킬, 사이클로알킬, 또는 아릴을 나타내며;
    L1a는 (CH2)l (l은 0~3의 정수) 또는 C(CH2CH2)를 나타내며;
    L1b는 직접결합이거나, (C=O)NH, NH(C=O), NH, (CH2)mO (m은 0~3의 정수), (C=O)N(CH3), 또는 S(O2)NH를 나타내며;
    L1c는 (CH2)n (n은 0~3의 정수), CHR5 또는 CR6R7을 나타내고, 여기서 R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1~3개의 헤테로원자를 갖는 C1~C4의 헤테로알킬 또는 C1~C4의 알킬이며;
    L2는 (CH2)o (o는 0~3의 정수), (CH2)pO (p는 1~3의 정수), CHR8, CX1X2, 또는 C(CH2CH2)를 나타내고, 여기서 R8은 OH, 할로겐, 또는 C1~C3의 알킬이며, X1 및 X2는 각각 독립적으로 할로겐이고;
    L3은 (CH2)q (q는 0~3의 정수) 또는 CHR9를 나타내고, 여기서 R9는 C1~C3의 알킬이며;
    Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 OH 또는 OR10이고, R10은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내거나, 또는 Z1 및 Z2가 OR10인 경우 상기 2개의 R10이 함께 C2~C20의 포화, 불포화, 또는 선택적으로 융합된-비사이클로 고리를 갖는 고리형 붕산 에스테르를 형성할 수 있으며, 상기 고리형 붕산 에스테르는 히드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 고리에 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    R1은 C1~C6의 알킬, C3~C6의 사이클로알킬, 페닐, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5~6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬, 융합된-비사이클로알킬, 융합된-비사이클로아릴, 또는 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 융합된-비사이클로헤테로아릴을 나타내고;
    R2는 수소 또는 C1~C6의 알킬을 나타내며;
    R3은 수소, C1~C6의 알킬, C3~C6의 사이클로알킬, 페닐, 또는 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5~6원 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 서로 결합하여 3~6원 지방족 고리를 형성할 수 있고, 이때 L2는 존재하지 않으며;
    R4는 C1~C6의 알킬, C3~C6의 사이클로알킬, 또는 페닐을 나타내며;
    L1a는 (CH2)l (l은 0~3의 정수) 또는 C(CH2CH2)를 나타내며;
    L1b는 직접결합이거나, (C=O)NH, NH(C=O), NH, (CH2)mO (m은 0~3의 정수), (C=O)N(CH3), 또는 S(O2)NH를 나타내며;
    L1c는 (CH2)n (n은 0~3의 정수), CHR5 또는 CR6R7을 나타내고, 여기서 R5는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1~3개의 헤테로원자를 갖는 C1~C4의 헤테로알킬 또는 C1~C4의 알킬이고, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1~C4의 알킬이며;
    L2는 (CH2)o (o는 0~3의 정수), (CH2)pO (p는 1~3의 정수), CHR8, CX1X2, 또는 C(CH2CH2)를 나타내고, 여기서 R8은 OH, 할로겐, 또는 C1~C3의 알킬이며, X1 및 X2는 각각 독립적으로 할로겐이고;
    L3은 (CH2)q (q는 0~3의 정수) 또는 CHR9를 나타내고, 여기서 R9는 C1~C3의 알킬이며;
    Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 OH이거나, 함께 다음 구조의 고리형 붕산 에스테르를 형성할 수 있는, 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체:
    Figure pat01277

    여기서 r은 0 또는 1이고, R11 내지 R16은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 고리에 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이거나,
    R13 및 R15가 수소이고 R14 및 R16이 함께 결합하여, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬을 형성할 수 있거나,
    R13 및 R15가 존재하지 않고 R14 및 R16이 함께 결합하여, 치환 또는 비치환된 아릴을 형성할 수 있거나, 또는
    R11 및 R12 또는 R13 및 R14 또는 R15 및 R16이 함께 결합하여, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬을 형성할 수 있다.
  3. 청구항 1에 있어서,
    R1은 C1~C6의 알킬, C3~C6의 사이클로알킬, 페닐, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5~6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 0~4개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환된, 4~8원 지방족 고리 또는 5~6원 방향족 고리가, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 0~4개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환된 4~8원 지방족 고리 또는 5~6원 방향족 고리에 융합된 융합된-비사이클로 고리를 나타내고,
    R1은 할로겐, 아민, 니트로, 니트릴, 아세토니트릴, 에테르, 할로겐화 알킬, C1~C6의 알킬, C3~C6의 사이클로알킬, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C1~C6의 헤테로알킬, C1~C6의 알콕시, 페닐, 페녹시, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5~6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5~6원 헤테로아릴옥시 또는 헤테로사이클로알킬옥시, 및 R12(C=O)NH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, R12는 수소 또는 C1~C3의 알킬이고, 상기 치환기는 할로겐, C1~C3의 알킬, C1~C3의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환될 수 있으며,
    R2는 수소를 나타내며;
    R3은 수소, C1~C6의 알킬, C3~C6의 사이클로알킬, 페닐, 또는 N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5~6원 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 R2 및 R3은 서로 결합하여 3~6원 지방족 고리를 형성할 수 있고, 이때 L2는 존재하지 않으며,
    R3은 할로겐, 할로겐화 메틸, C1~C3의 알킬, 페닐, 또는 C1~C3의 알콕시로 치환될 수 있으며;
    R4는 C1~C6의 알킬, C3~C6의 사이클로알킬, 또는 페닐을 나타내며;
    L1a는 (CH2)l (l은 0~3의 정수) 또는 C(CH2CH2)를 나타내며;
    L1b는 직접결합이거나, (C=O)NH, NH(C=O), NH, (CH2)mO (m은 0~3의 정수), (C=O)N(CH3), 또는 S(O2)NH를 나타내며;
    L1c는 (CH2)n (n은 0~3의 정수), CHR5 또는 CR6R7을 나타내고, 여기서 R5는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C1~C3의 헤테로알킬 또는 C1~C4의 알킬이고, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1~C3의 알킬이며;
    L2는 (CH2)o (o는 0~3의 정수), (CH2)pO (p는 1~3의 정수), CHR8, CX1X2, 또는 C(CH2CH2)를 나타내고, 여기서 R8은 OH, 할로겐, 또는 C1~C3의 알킬이며, X1 및 X2는 각각 독립적으로 할로겐이고;
    L3은 (CH2)q (q는 0~3의 정수) 또는 CHR9를 나타내고, 여기서 R9는 C1~C3의 알킬이며;
    Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 OH이거나, 함께 다음 구조의 고리형 붕산 에스테르를 형성할 수 있는, 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체:
    Figure pat01278

    여기서 r은 0 또는 1이고, R11 내지 R16은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환된 C1~C6의 알킬, C3~C6의 사이클로알킬, C1~C6의 알콕시, C5~C6의 아릴, C5~C6의 아릴옥시, N, O 및 S 원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 고리에 포함하는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이거나, 이때 상기 치환기는 히드록시, C1~C6의 알킬, C3~C6의 사이클로알킬, C1~C6의 알콕시, C5~C6의 아릴, 또는 C5~C6의 아릴옥시일 수 있고,
    R13 및 R15가 수소이고 R14 및 R16이 함께 결합하여, 치환 또는 비치환된 4~8원 사이클로알킬을 형성할 수 있거나, 이때 상기 치환기는 히드록시, 치환 또는 비치환된 C1~C6의 알킬, C3~C6의 사이클로알킬, C1~C6의 알콕시, C5~C6의 아릴, 또는 C5~C6의 아릴옥시일 수 있고,
    R13 및 R15가 존재하지 않고 R14 및 R16이 함께 결합하여, 치환 또는 비치환된 5~6원 아릴을 형성할 수 있거나, 이때 상기 치환기는 히드록시, 치환 또는 비치환된 C1~C6의 알킬, C3~C6의 사이클로알킬, C1~C6의 알콕시, C5~C6의 아릴, 또는 C5~C6의 아릴옥시일 수 있고, 또는
    R11 및 R12 또는 R13 및 R14 또는 R15 및 R16이 함께 결합하여, 치환 또는 비치환된 4~8원 사이클로알킬을 형성할 수 있으며, 이때 상기 치환기는 히드록시, 치환 또는 비치환된 C1~C6의 알킬, C3~C6의 사이클로알킬, C1~C6의 알콕시, C5~C6의 아릴, 또는 C5~C6의 아릴옥시일 수 있다.
  4. 청구항 1에 있어서,
    프로테아좀 내의 키모트립신-유사 활성 저해제로 사용되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체.
  5. 청구항 1에 있어서,
    프로테아좀 매개 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체.
  6. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체; 및 약제학적으로 허용되는 담체;를 포함하는 프로테아좀 내의 키모트립신-유사 활성 저해용 약제학적 조성물.
  7. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체; 및 약제학적으로 허용되는 담체;를 포함하는 프로테아좀 매개 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서,
    상기 프로테아좀 매개 질환은 암인, 프로테아좀 매개 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 암은 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강/부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 신경 모세포종, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성생식기종양, 음경암, 요도암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암, 피부암, 골수종, 백혈병, 림프종 및 악성림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 프로테아좀 매개 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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