KR20220054585A - 고분자 항체 수용체 표적화를 위한 재료 및 방법 - Google Patents

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라즈쿠마르 가네산
바라티쿠마르 벨랄로어 마루타찰람
아담 지월락
브라이언 게이스트
시에판 린-슈미트
사티아데비 벤카타라마니
산자야 싱
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얀센 바이오테크 인코포레이티드
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Abstract

pIgR에 결합하는 VHH 도메인이 기재된다. VHH 도메인은 pIgR에 대한 IgA 결합과 경쟁할 수 있거나, 대안적으로, VHH 도메인은 pIgR에 대한 IgA 결합과 경쟁할 수 있다. VHH 도메인은 pIgR-매개 트랜스사이토시스를 통한 점막층으로의 치료제의 전달을 용이하도록 치료제에 커플링될 수 있다. 치료제는 소분자, 대분자, 또는 심지어 항체일 수 있다.

Description

중합체 항체 수용체를 표적화하기 위한 물질 및 방법
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2019년 11월 25일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/940,232호, 2019년 11월 25일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/940,228호, 2019년 11월 25일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/940,220호, 2019년 11월 25일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/940,208호, 2019년 11월 25일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/940,206호, 2019년 11월 25일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/940,200호, 2019년 11월 25일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/940,196호, 2019년 8월 2일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/882,387호, 2019년 8월 2일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/882,361호, 2019년 8월 2일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/882,346호 및 2019년 8월 2일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/882,291호의 이익을 주장하며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 181,728 바이트의 크기를 갖는, 2020년 7월 29일에 생성된, 파일명이 "14620-203-228_SL.txt"인, 텍스트 형식으로서 본 출원과 함께 제출된 서열 목록을 참조로 포함한다.
기술분야
본 발명은 점막 상피 세포에, 그 안으로 그리고 이를 가로질러 작용제(agent)를 전달하기 위한 물질 및 방법에 관한 것이다. 상기 물질 및 방법은 전신 순환으로부터 점막 또는 상피 세포로 소분자 및 단백질, 예컨대 항체 또는 이의 단편을 포함한 작용제를 전달하는 데 효과적일 수 있다. 상기 물질 및 방법은 또한 펩티드, 항체 또는 이의 단편, 및 백신을 포함한 작용제를 전신 순환 또는 점막고유층(lamina propria)으로 전달하는 데 효과적일 수 있다.
진단제 및 치료제의 표적화된 전달은 약물 전달에 있어서 전신 독성, 순환, 세포 장벽, 생체이용률, 표적화된 및 제어된 방출, PK 및 클리어런스와 같은 몇 가지 문제점을 극복할 수 있다. 바람직한 투여 경로에 의한 고도로 구획화된 기관으로의 분자의 표적화된 전달은 매우 유익할 수 있다.
인간 점막은 정교한 세포외 환경을 형성하는데, 여기서 면역 시스템은 편리공생적인 병원성 인자와의 숙주 상호작용을 매개한다. 점막 보호는 대체로, 확인가능한 가장 오래된 Fc 수용체인 중합체 면역글로불린 수용체(pIgR)의 기능을 통해 부여된다. pIgR은 IgA 및 IgM의 가용성 중합체 형태를 상피의 기저외측(basolateral side)으로부터 정단(apical) 점막 조직 내로 수송한다. pIgR 발현은 사이토카인, 호르몬 및 병원성 자극의 강한 조절 하에 있다. 이것은 감염 및 염증이 있는 동안 상향조절된다.
일 태양에서, pIgR의 세포외 도메인에 결합하는 VHH 도메인이 제공된다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 1에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 2에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 1-2에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 3에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 2-3에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 4-5에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 5에 결합한다. 일부 실시 형태에서, pIgR은 인간 pIgR이다. 일부 실시 형태에서, pIgR은 마우스 pIgR이다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(서열 번호 143), EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 144) 또는 EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 145)의 아미노산 서열에 검출가능하게 결합하지 않는다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR에 대한 IgA 결합과 경쟁한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR에 대한 IgA 결합을 촉진시킨다. 일부 실시 형태에서, pIgR에 대한 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 4 내지 약 525 nM이다. 일부 실시 형태에서, pIgR에 대한 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 50 nM 미만이다. 일부 실시 형태에서, pIgR에 대한 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 4 내지 약 34 nM이다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인의 Tm은 약 53 내지 약 77℃이다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인의 Tm은 53.9 내지 76.4℃이다.
일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 SYRMG(서열 번호 1), INVMG(서열 번호 2), SNAMG(서열 번호 3), SYAMG(서열 번호 4), SDAMG(서열 번호 5), INVMG(서열 번호 6), TYRMG(서열 번호 7), RYAMG(서열 번호 8), FTTYRMG(서열 번호 258), TYRMG(서열 번호 259), FNTYAMG(서열 번호 9), GLTFSSY(서열 번호 10), GSIFSIN(서열 번호 11), GTSVSSN(서열 번호 12), GRTFSSY(서열 번호 13), GSSVSSD(서열 번호 14), RSIGSIN(서열 번호 15), GRTFSTY(서열 번호 16), GFTFTRY(서열 번호 17), GRTFTTY(서열 번호 18), GRTLSFNTY(서열 번호 19), GLTFSSYR(서열 번호 20), GSIFSINV(서열 번호 21), GTSVSSNA(서열 번호 22), GRTFSSYA(서열 번호 23), GSSVSSDA(서열 번호 24), RSIGSINV(서열 번호 25), GRTFSTYR(서열 번호 26), GFTFTRYA(서열 번호 27), GRTFTTYR(서열 번호 28), GRTLSFNTYA(서열 번호 29), GLTFSSYRMG(서열 번호 154), GSIFSINVMG(서열 번호 155), GTSVSSNAMG(서열 번호 156), GRTFSSYAMG(서열 번호 157), GSSVSSDAMG(서열 번호 158), RSIGSINVMG(서열 번호 159), GRTFSTYRMG(서열 번호 160), GFTFTRYAMG(서열 번호 161), GRTFTTYRMG(서열 번호 162), GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163), SSYRMG(서열 번호 164), SINVMG(서열 번호 165), SSNAMG(서열 번호 166), SSYAMG(서열 번호 167), SSDAMG(서열 번호 168), SINVMG(서열 번호 169), STYRMG(서열 번호 170), TRYAMG(서열 번호 171), TTYRMG(서열 번호 172), SFNTYAMG(서열 번호 173), GLTFSSYRMG(서열 번호 174), GSIFSINVMG(서열 번호 175), GTSVSSNAMG(서열 번호 176), GRTFSSYAMG(서열 번호 177), GSSVSSDAMG(서열 번호 178), RSIGSINVMG(서열 번호 179), GRTFSTYRMG(서열 번호 180), GFTFTRYAMG(서열 번호 181), GRTFTTYRMG(서열 번호 182), 또는 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30), RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39), DWNGRGTYY(서열 번호 40), WNGRGTY(서열 번호 260), NGGGI(서열 번호 41), GGG(서열 번호 261), DRIAT(서열 번호 42), RIA(서열 번호 262), TWNGGT(서열 번호 43), WNGG(서열 번호 263), SGGGT(서열 번호 44), GGG(서열 번호 264), TGGGS(서열 번호 45), GGG(서열 번호 265), SWSGGS(서열 번호 46), WSGG(서열 번호 266), SWSGSS(서열 번호 47), WSGS(서열 번호 267), RWSGGR(서열 번호 48), WSGG(서열 번호 268), TWNGGS(서열 번호 49), WNGG(서열 번호 269), IDWNGRGTYY(서열 번호 50), IDWNGRGTYYR(서열 번호 270), INGGGIT(서열 번호 51), IDRIATT(서열 번호 52), ITWNGGTT(서열 번호 53), ISGGGTT(서열 번호 54), ITGGGST(서열 번호 55), ISWSGGST(서열 번호 56), ISWSGSSA(서열 번호 57), IRWSGGRT(서열 번호 58), ITWNGGST(서열 번호 59), AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184), RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193), FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194), LVARINGGGITH(서열 번호 195), WVGFIDRIATTT(서열 번호 196), FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197), WVAFISGGGTTT(서열 번호 198), LVARITGGGSTH(서열 번호 199), FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200), FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201), FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202), FVASITWNGGSTS(서열 번호 203), AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204), RINGGGITH(서열 번호 205), FIDRIATTT(서열 번호 206), AITWNGGTTY(서열 번호 207), FISGGGTTT(서열 번호 208), RITGGGSTH(서열 번호 209), AISWSGGSTT(서열 번호 210), AISWSGSSAG(서열 번호 211), AIRWSGGRTL(서열 번호 212), 또는 SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61), DVFGSSGYVETY(서열 번호 62), PLTAR(서열 번호 63), DPFNQGY(서열 번호 64), PLTSR(서열 번호 65), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66), DQRGY(서열 번호 67), QRGY(서열 번호 271), DPFNQGY(서열 번호 68), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71), SIDLNWYGGMD(서열 번호 272), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72), TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273), DVFGSSGYVETY(서열 번호 73), VFGSSGYVET(서열 번호 274), PLTAR(서열 번호 74), LTA(서열 번호 275), DPFNQGY(서열 번호 75), PFNQG(서열 번호 276), PLTSR(서열 번호 76), LTS(서열 번호 277), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77), VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278), DQRGY(서열 번호 78), RG(서열 번호 279), DPFNQGY(서열 번호 79), PFNQG(서열 번호 280), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80), LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81), RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282), CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82), AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283), CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83), AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284), KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84), NHPLTAR(서열 번호 85), AADPFNQGY(서열 번호 86), NHPLTSR(서열 번호 87), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88), NDQRGY(서열 번호 89), AADPFNQGY(서열 번호 90), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91), AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215), DVFGSSGYVETY(서열 번호 216), PLTAR(서열 번호 217), DPFNQGY(서열 번호 218), PLTSR(서열 번호 219), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220), QRGY(서열 번호 221), DPFNQGY(서열 번호 222), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224), AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225), AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226), KADVFGSSGYVET(서열 번호 227), NHPLTA(서열 번호 228), AADPFNQG(서열 번호 229), NHPLTS(서열 번호 230), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231), NDQRG(서열 번호 232), AADPFNQG(서열 번호 233), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234), AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237), DVFGSSGYVETY(서열 번호 238), PLTAR(서열 번호 239), DPFNQGY(서열 번호 240), PLTSR(서열 번호 241), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242), QRGY(서열 번호 243), DPFNQGY(서열 번호 244), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH1에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60)의 CDR3 서열; ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71) 또는 SIDLNWYGGMD(서열 번호 272)의 CDR3 서열; iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82) 또는 AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283)의 CDR3 서열; iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR 2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214)의 CDR3 서열; v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225)의 CDR3 서열; 또는 vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH2에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61)의 CDR3 서열; ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72) 또는 TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273)의 CDR3 서열; iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83) 또는 AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284)의 CDR3 서열; iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215)의 CDR3 서열; v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226)의 CDR3 서열; 또는 vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH3에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) INVMG(서열 번호 2)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 62)의 CDR3 서열; ii) GSIFSIN(서열 번호 11)의 CDR1 서열, NGGGI(서열 번호 41) 또는 GGG(서열 번호 261)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 73) 또는 VFGSSGYVET(서열 번호 274)의 CDR3 서열; iii) GSIFSINV(서열 번호 21)의 CDR1 서열, INGGGIT(서열 번호 51)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84)의 CDR3 서열; iv) GSIFSINVMG(서열 번호 155)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 216)의 CDR3 서열; v) SINVMG(서열 번호 165)의 CDR1 서열, LVARINGGGITH(서열 번호 195)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVET(서열 번호 227)의 CDR3 서열; 또는 vi) GSIFSINVMG(서열 번호 175)의 CDR1 서열, RINGGGITH(서열 번호 205)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 238)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH4에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) SNAMG(서열 번호 3)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 63)의 CDR3 서열; ii) GTSVSSN(서열 번호 12)의 CDR1 서열, DRIAT(서열 번호 42) 또는 RIA(서열 번호 262)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 74) 또는 LTA(서열 번호 275)의 CDR3 서열; iii) GTSVSSNA(서열 번호 22)의 CDR1 서열, IDRIATT(서열 번호 52)의 CDR2 서열, 및 NHPLTAR(서열 번호 85)의 CDR3 서열; iv) GTSVSSNAMG(서열 번호 156)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 217)의 CDR3 서열; v) SSNAMG(서열 번호 166)의 CDR1 서열, WVGFIDRIATTT(서열 번호 196)의 CDR2 서열, 및 NHPLTA(서열 번호 228)의 CDR3 서열; 또는 vi) GTSVSSNAMG(서열 번호 176)의 CDR1 서열, FIDRIATTT(서열 번호 206)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 239)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH5에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) SYAMG(서열 번호 4)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 64)의 CDR3 서열; ii) GRTFSSY(서열 번호 13)의 CDR1 서열, TWNGGT(서열 번호 43) 또는 WNGG(서열 번호 263)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 75) 또는 PFNQG(서열 번호 276)의 CDR3 서열; iii) GRTFSSYA(서열 번호 23)의 CDR1 서열, ITWNGGTT(서열 번호 53)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 86)의 CDR3 서열; iv) GRTFSSYAMG(서열 번호 157)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 218)의 CDR3 서열; v) SSYAMG(서열 번호 167)의 CDR1 서열, FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 229)의 CDR3 서열; 또는 vi) GRTFSSYAMG(서열 번호 177)의 CDR1 서열, AITWNGGTTY(서열 번호 207)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 240)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH6에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) SDAMG(서열 번호 5)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 65)의 CDR3 서열; ii) GSSVSSD(서열 번호 14)의 CDR1 서열, SGGGT(서열 번호 44) 또는 GGG(서열 번호 264)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 76) 또는 LTS(서열 번호 277)의 CDR3 서열; iii) GSSVSSDA(서열 번호 24)의 CDR1 서열, ISGGGTT(서열 번호 54)의 CDR2 서열, 및 NHPLTSR(서열 번호 87)의 CDR3 서열; iv) GSSVSSDAMG(서열 번호 158)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 219)의 CDR3 서열; v) SSDAMG(서열 번호 168)의 CDR1 서열, WVAFISGGGTTT(서열 번호 198)의 CDR2 서열, 및 NHPLTS(서열 번호 230)의 CDR3 서열; 또는 vi) GSSVSSDAMG(서열 번호 178)의 CDR1 서열, FISGGGTTT(서열 번호 208)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 241)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH7에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) INVMG(서열 번호 6)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66)의 CDR3 서열; ii) RSIGSIN(서열 번호 15)의 CDR1 서열, TGGGS(서열 번호 45) 또는 GGG(서열 번호 265)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77) 또는 VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278)의 CDR3 서열; iii) RSIGSINV(서열 번호 25)의 CDR1 서열, ITGGGST(서열 번호 55)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88)의 CDR3 서열; iv) RSIGSINVMG(서열 번호 159)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220)의 CDR3 서열; v) SINVMG(서열 번호 169)의 CDR1 서열, LVARITGGGSTH(서열 번호 199)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231)의 CDR3 서열; 또는 vi) RSIGSINVMG(서열 번호 179)의 CDR1 서열, RITGGGSTH(서열 번호 209)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH9에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) TYRMG(서열 번호 7)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 67) 또는 QRGY(서열 번호 271)의 CDR3 서열; ii) GRTFSTY(서열 번호 16)의 CDR1 서열, SWSGGS(서열 번호 46) 또는 WSGG(서열 번호 266)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 78) 또는 RG(서열 번호 279)의 CDR3 서열; iii) GRTFSTYR(서열 번호 26)의 CDR1 서열, ISWSGGST(서열 번호 56)의 CDR2 서열, 및 NDQRGY(서열 번호 89)의 CDR3 서열; iv) GRTFSTYRMG(서열 번호 160)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 221)의 CDR3 서열; v) STYRMG(서열 번호 170)의 CDR1 서열, FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200)의 CDR2 서열, 및 NDQRG(서열 번호 232)의 CDR3 서열; 또는 vi) GRTFSTYRMG(서열 번호 180)의 CDR1 서열, AISWSGGSTT(서열 번호 210)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 243)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH10에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) RYAMG(서열 번호 8)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 68)의 CDR3 서열; ii) GFTFTRY(서열 번호 17)의 CDR1 서열, SWSGSS(서열 번호 47) 또는 WSGS(서열 번호 267)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 79) 또는 PFNQG(서열 번호 280)의 CDR3 서열; iii) GFTFTRYA(서열 번호 27)의 CDR1 서열, ISWSGSSA(서열 번호 57)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 90)의 CDR3 서열; iv) GFTFTRYAMG(서열 번호 161)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 222)의 CDR3 서열; v) TRYAMG(서열 번호 171)의 CDR1 서열, FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 233)의 CDR3 서열; 또는 vi) GFTFTRYAMG(서열 번호 181)의 CDR1 서열, AISWSGSSAG(서열 번호 211)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 244)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH11에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) FTTYRMG(서열 번호 258) 또는 TYRMG(서열 번호 259)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69)의 CDR3 서열; ii) GRTFTTY(서열 번호 18)의 CDR1 서열, RWSGGR(서열 번호 48) 또는 WSGG(서열 번호 268)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80) 또는 LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281)의 CDR3 서열; iii) GRTFTTYR(서열 번호 28)의 CDR1 서열, IRWSGGRT(서열 번호 58)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91)의 CDR3 서열; iv) GRTFTTYRMG(서열 번호 162)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223)의 CDR3 서열; v) TTYRMG(서열 번호 172)의 CDR1 서열, FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234)의 CDR3 서열; 또는 vi) GRTFTTYRMG(서열 번호 182)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTL(서열 번호 212)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH12에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) FNTYAMG(서열 번호 9)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70)의 CDR3 서열; ii) GRTLSFNTY(서열 번호 19)의 CDR1 서열, TWNGGS(서열 번호 49) 또는 WNGG(서열 번호 269)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81) 또는 RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282)의 CDR3 서열; iii) GRTLSFNTYA(서열 번호 29)의 CDR1 서열, ITWNGGST(서열 번호 59)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92)의 CDR3 서열; iv) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224)의 CDR3 서열; v) SFNTYAMG(서열 번호 173)의 CDR1 서열, FVASITWNGGSTS(서열 번호 203)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235)의 CDR3 서열; 또는 vi) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열, SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열을 포함하는 임의의 VHH 도메인의 프레임워크로부터 유래되는 프레임워크를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 프레임워크를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열로 구성된다.
다른 태양에서, 임의의 상기 VHH 도메인을 인코딩하는 단리된 핵산 분자가 제공된다.
다른 태양에서, QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 VHH 도메인을 인코딩하는 단리된 핵산 분자가 제공되며, 선택적으로 상기 핵산 분자는 서열 번호 133 내지 142 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드 서열과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
다른 태양에서, 임의의 상기 핵산 분자를 포함하는 벡터가 제공된다. 다른 태양에서, 임의의 상기 핵산 분자를 발현하는 세포가 제공된다.
다른 태양에서, 임의의 상기 VHH 도메인 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 다른 태양에서, 대상체에서 전신 순환 내로 분자를 전달하기 위한 수단 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 다른 태양에서, 대상체의 점막고유층 내로 분자를 전달하기 위한 수단 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 다른 태양에서, 대상체의 점막 내강에 분자를 전달하기 위한 수단 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 다른 태양에서, 대상체의 기관에 분자를 전달하기 위한 수단 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 다른 태양에서, pIgR-발현 세포에 분자를 전달하기 위한 수단 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 이들 태양의 다양한 실시 형태에서, 분자는 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소를 포함하는 분자, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, mRNA, 자가-복제 RNA, 항생제, 또는 항체-항생제 접합체이다.
일 태양에서, 작용제 및 pIgR의 세포외 도메인에 결합하는 VHH 도메인을 포함하는 치료용 분자가 제공된다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 1에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 2에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 1-2에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 3에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 2-3에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 4-5에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 5에 결합한다. 일부 실시 형태에서, pIgR은 인간 pIgR이다. 일부 실시 형태에서, pIgR은 마우스 pIgR이다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(서열 번호 143), EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 144) 또는 EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 145)의 아미노산 서열에 검출가능하게 결합하지 않는다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR에 대한 IgA 결합과 경쟁한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR에 대한 IgA 결합을 촉진시킨다. 일부 실시 형태에서, pIgR에 대한 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 4 내지 525 nM이다. 일부 실시 형태에서, pIgR에 대한 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 50 nM 미만이다. 일부 실시 형태에서, pIgR에 대한 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 4 내지 약 34 nM이다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인의 Tm은 약 53 내지 약 77℃이다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인의 Tm은 53.9 내지 76.4℃이다.
일부 실시 형태에서, 작용제 및 pIgR의 세포외 도메인에 결합하는 VHH 도메인을 포함하는 치료용 분자가 제공되며, VHH 도메인은 SYRMG(서열 번호 1), INVMG(서열 번호 2), SNAMG(서열 번호 3), SYAMG(서열 번호 4), SDAMG(서열 번호 5), INVMG(서열 번호 6), TYRMG(서열 번호 7), RYAMG(서열 번호 8), FTTYRMG(서열 번호 258), TYRMG(서열 번호 259), FNTYAMG(서열 번호 9), GLTFSSY(서열 번호 10), GSIFSIN(서열 번호 11), GTSVSSN(서열 번호 12), GRTFSSY(서열 번호 13), GSSVSSD(서열 번호 14), RSIGSIN(서열 번호 15), GRTFSTY(서열 번호 16), GFTFTRY(서열 번호 17), GRTFTTY(서열 번호 18), GRTLSFNTY(서열 번호 19), GLTFSSYR(서열 번호 20), GSIFSINV(서열 번호 21), GTSVSSNA(서열 번호 22), GRTFSSYA(서열 번호 23), GSSVSSDA(서열 번호 24), RSIGSINV(서열 번호 25), GRTFSTYR(서열 번호 26), GFTFTRYA(서열 번호 27), GRTFTTYR(서열 번호 28), GRTLSFNTYA(서열 번호 29), GLTFSSYRMG(서열 번호 154), GSIFSINVMG(서열 번호 155), GTSVSSNAMG(서열 번호 156), GRTFSSYAMG(서열 번호 157), GSSVSSDAMG(서열 번호 158), RSIGSINVMG(서열 번호 159), GRTFSTYRMG(서열 번호 160), GFTFTRYAMG(서열 번호 161), GRTFTTYRMG(서열 번호 162), GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163), SSYRMG(서열 번호 164), SINVMG(서열 번호 165), SSNAMG(서열 번호 166), SSYAMG(서열 번호 167), SSDAMG(서열 번호 168), SINVMG(서열 번호 169), STYRMG(서열 번호 170), TRYAMG(서열 번호 171), TTYRMG(서열 번호 172), SFNTYAMG(서열 번호 173), GLTFSSYRMG(서열 번호 174), GSIFSINVMG(서열 번호 175), GTSVSSNAMG(서열 번호 176), GRTFSSYAMG(서열 번호 177), GSSVSSDAMG(서열 번호 178), RSIGSINVMG(서열 번호 179), GRTFSTYRMG(서열 번호 180), GFTFTRYAMG(서열 번호 181), GRTFTTYRMG(서열 번호 182), 또는 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 작용제 및 pIgR의 세포외 도메인에 결합하는 VHH 도메인을 포함하는 치료용 분자가 제공되며, VHH 도메인은 AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30), RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39), DWNGRGTYY(서열 번호 40), WNGRGTY(서열 번호 260), NGGGI(서열 번호 41), GGG(서열 번호 261), DRIAT(서열 번호 42), RIA(서열 번호 262), TWNGGT(서열 번호 43), WNGG(서열 번호 263), SGGGT(서열 번호 44), GGG(서열 번호 264), TGGGS(서열 번호 45), GGG(서열 번호 265), SWSGGS(서열 번호 46), WSGG(서열 번호 266), SWSGSS(서열 번호 47), WSGS(서열 번호 267), RWSGGR(서열 번호 48), WSGG(서열 번호 268), TWNGGS(서열 번호 49), WNGG(서열 번호 269), IDWNGRGTYY(서열 번호 50), IDWNGRGTYYR(서열 번호 270), INGGGIT(서열 번호 51), IDRIATT(서열 번호 52), ITWNGGTT(서열 번호 53), ISGGGTT(서열 번호 54), ITGGGST(서열 번호 55), ISWSGGST(서열 번호 56), ISWSGSSA(서열 번호 57), IRWSGGRT(서열 번호 58), ITWNGGST(서열 번호 59), AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184), RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193), FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194), LVARINGGGITH(서열 번호 195), WVGFIDRIATTT(서열 번호 196), FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197), WVAFISGGGTTT(서열 번호 198), LVARITGGGSTH(서열 번호 199), FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200), FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201), FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202), FVASITWNGGSTS(서열 번호 203), AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204), RINGGGITH(서열 번호 205), FIDRIATTT(서열 번호 206), AITWNGGTTY(서열 번호 207), FISGGGTTT(서열 번호 208), RITGGGSTH(서열 번호 209), AISWSGGSTT(서열 번호 210), AISWSGSSAG(서열 번호 211), AIRWSGGRTL(서열 번호 212), 또는 SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 작용제 및 pIgR의 세포외 도메인에 결합하는 VHH 도메인을 포함하는 치료용 분자가 제공되며, VHH 도메인은 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61), DVFGSSGYVETY(서열 번호 62), PLTAR(서열 번호 63), DPFNQGY(서열 번호 64), PLTSR(서열 번호 65), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66), DQRGY(서열 번호 67), QRGY(서열 번호 271), DPFNQGY(서열 번호 68), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71), SIDLNWYGGMD(서열 번호 272), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72), TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273), DVFGSSGYVETY(서열 번호 73), VFGSSGYVET(서열 번호 274), PLTAR(서열 번호 74), LTA(서열 번호 275), DPFNQGY(서열 번호 75), PFNQG(서열 번호 276), PLTSR(서열 번호 76), LTS(서열 번호 277), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77), VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278), DQRGY(서열 번호 78), RG(서열 번호 279), DPFNQGY(서열 번호 79), PFNQG(서열 번호 280), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80), LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81), RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282), CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82), AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283), CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83), AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284), KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84), NHPLTAR(서열 번호 85), AADPFNQGY(서열 번호 86), NHPLTSR(서열 번호 87), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88), NDQRGY(서열 번호 89), AADPFNQGY(서열 번호 90), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91), AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215), DVFGSSGYVETY(서열 번호 216), PLTAR(서열 번호 217), DPFNQGY(서열 번호 218), PLTSR(서열 번호 219), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220), QRGY(서열 번호 221), DPFNQGY(서열 번호 222), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224), AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225), AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226), KADVFGSSGYVET(서열 번호 227), NHPLTA(서열 번호 228), AADPFNQG(서열 번호 229), NHPLTS(서열 번호 230), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231), NDQRG(서열 번호 232), AADPFNQG(서열 번호 233), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234), AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237), DVFGSSGYVETY(서열 번호 238), PLTAR(서열 번호 239), DPFNQGY(서열 번호 240), PLTSR(서열 번호 241), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242), QRGY(서열 번호 243), DPFNQGY(서열 번호 244), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 작용제 및 pIgR의 세포외 도메인에 결합하는 VHH 도메인을 포함하는 치료용 분자가 제공되며, VHH 도메인은 VHH1에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60)의 CDR3 서열; ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71) 또는 SIDLNWYGGMD(서열 번호 272)의 CDR3 서열; iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82) 또는 AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283)의 CDR3 서열; iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR 2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214)의 CDR3 서열; v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225)의 CDR3 서열; 또는 vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 작용제 및 pIgR의 세포외 도메인에 결합하는 VHH 도메인을 포함하는 치료용 분자가 제공되며, VHH 도메인은 VHH2에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61)의 CDR3 서열; ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72) 또는 TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273)의 CDR3 서열; iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83) 또는 AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284)의 CDR3 서열; iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215)의 CDR3 서열; v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226)의 CDR3 서열; 또는 vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 작용제 및 pIgR의 세포외 도메인에 결합하는 VHH 도메인을 포함하는 치료용 분자가 제공되며, VHH 도메인은 VHH3에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) INVMG(서열 번호 2)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 62)의 CDR3 서열; ii) GSIFSIN(서열 번호 11)의 CDR1 서열, NGGGI(서열 번호 41) 또는 GGG(서열 번호 261)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 73) 또는 VFGSSGYVET(서열 번호 274)의 CDR3 서열; iii) GSIFSINV(서열 번호 21)의 CDR1 서열, INGGGIT(서열 번호 51)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84)의 CDR3 서열; iv) GSIFSINVMG(서열 번호 155)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 216)의 CDR3 서열; v) SINVMG(서열 번호 165)의 CDR1 서열, LVARINGGGITH(서열 번호 195)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVET(서열 번호 227)의 CDR3 서열; 또는 vi) GSIFSINVMG(서열 번호 175)의 CDR1 서열, RINGGGITH(서열 번호 205)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 238)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 작용제 및 pIgR의 세포외 도메인에 결합하는 VHH 도메인을 포함하는 치료용 분자가 제공되며, VHH 도메인은 VHH4에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) SNAMG(서열 번호 3)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 63)의 CDR3 서열; ii) GTSVSSN(서열 번호 12)의 CDR1 서열, DRIAT(서열 번호 42) 또는 RIA(서열 번호 262)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 74) 또는 LTA(서열 번호 275)의 CDR3 서열; iii) GTSVSSNA(서열 번호 22)의 CDR1 서열, IDRIATT(서열 번호 52)의 CDR2 서열, 및 NHPLTAR(서열 번호 85)의 CDR3 서열; iv) GTSVSSNAMG(서열 번호 156)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 217)의 CDR3 서열; v) SSNAMG(서열 번호 166)의 CDR1 서열, WVGFIDRIATTT(서열 번호 196)의 CDR2 서열, 및 NHPLTA(서열 번호 228)의 CDR3 서열; 또는 vi) GTSVSSNAMG(서열 번호 176)의 CDR1 서열, FIDRIATTT(서열 번호 206)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 239)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 작용제 및 pIgR의 세포외 도메인에 결합하는 VHH 도메인을 포함하는 치료용 분자가 제공되며, VHH 도메인은 VHH5에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) SYAMG(서열 번호 4)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 64)의 CDR3 서열; ii) GRTFSSY(서열 번호 13)의 CDR1 서열, TWNGGT(서열 번호 43) 또는 WNGG(서열 번호 263)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 75) 또는 PFNQG(서열 번호 276)의 CDR3 서열; iii) GRTFSSYA(서열 번호 23)의 CDR1 서열, ITWNGGTT(서열 번호 53)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 86)의 CDR3 서열; iv) GRTFSSYAMG(서열 번호 157)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 218)의 CDR3 서열; v) SSYAMG(서열 번호 167)의 CDR1 서열, FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 229)의 CDR3 서열; 또는 vi) GRTFSSYAMG(서열 번호 177)의 CDR1 서열, AITWNGGTTY(서열 번호 207)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 240)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 작용제 및 pIgR의 세포외 도메인에 결합하는 VHH 도메인을 포함하는 치료용 분자가 제공되며, VHH 도메인은 VHH6에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) SDAMG(서열 번호 5)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 65)의 CDR3 서열; ii) GSSVSSD(서열 번호 14)의 CDR1 서열, SGGGT(서열 번호 44) 또는 GGG(서열 번호 264)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 76) 또는 LTS(서열 번호 277)의 CDR3 서열; iii) GSSVSSDA(서열 번호 24)의 CDR1 서열, ISGGGTT(서열 번호 54)의 CDR2 서열, 및 NHPLTSR(서열 번호 87)의 CDR3 서열; iv) GSSVSSDAMG(서열 번호 158)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 219)의 CDR3 서열; v) SSDAMG(서열 번호 168)의 CDR1 서열, WVAFISGGGTTT(서열 번호 198)의 CDR2 서열, 및 NHPLTS(서열 번호 230)의 CDR3 서열; 또는 vi) GSSVSSDAMG(서열 번호 178)의 CDR1 서열, FISGGGTTT(서열 번호 208)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 241)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 작용제 및 pIgR의 세포외 도메인에 결합하는 VHH 도메인을 포함하는 치료용 분자가 제공되며, VHH 도메인은 VHH7에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) INVMG(서열 번호 6)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66)의 CDR3 서열; ii) RSIGSIN(서열 번호 15)의 CDR1 서열, TGGGS(서열 번호 45) 또는 GGG(서열 번호 265)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77) 또는 VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278)의 CDR3 서열; iii) RSIGSINV(서열 번호 25)의 CDR1 서열, ITGGGST(서열 번호 55)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88)의 CDR3 서열; iv) RSIGSINVMG(서열 번호 159)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220)의 CDR3 서열; v) SINVMG(서열 번호 169)의 CDR1 서열, LVARITGGGSTH(서열 번호 199)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231)의 CDR3 서열; 또는 vi) RSIGSINVMG(서열 번호 179)의 CDR1 서열, RITGGGSTH(서열 번호 209)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 작용제 및 pIgR의 세포외 도메인에 결합하는 VHH 도메인을 포함하는 치료용 분자가 제공되며, VHH 도메인은 VHH9에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) TYRMG(서열 번호 7)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 67) 또는 QRGY(서열 번호 271)의 CDR3 서열; ii) GRTFSTY(서열 번호 16)의 CDR1 서열, SWSGGS(서열 번호 46) 또는 WSGG(서열 번호 266)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 78) 또는 RG(서열 번호 279)의 CDR3 서열; iii) GRTFSTYR(서열 번호 26)의 CDR1 서열, ISWSGGST(서열 번호 56)의 CDR2 서열, 및 NDQRGY(서열 번호 89)의 CDR3 서열; iv) GRTFSTYRMG(서열 번호 160)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 221)의 CDR3 서열; v) STYRMG(서열 번호 170)의 CDR1 서열, FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200)의 CDR2 서열, 및 NDQRG(서열 번호 232)의 CDR3 서열; 또는 vi) GRTFSTYRMG(서열 번호 180)의 CDR1 서열, AISWSGGSTT(서열 번호 210)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 243)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 작용제 및 pIgR의 세포외 도메인에 결합하는 VHH 도메인을 포함하는 치료용 분자가 제공되며, VHH 도메인은 VHH10에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) RYAMG(서열 번호 8)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 68)의 CDR3 서열; ii) GFTFTRY(서열 번호 17)의 CDR1 서열, SWSGSS(서열 번호 47) 또는 WSGS(서열 번호 267)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 79) 또는 PFNQG(서열 번호 280)의 CDR3 서열; iii) GFTFTRYA(서열 번호 27)의 CDR1 서열, ISWSGSSA(서열 번호 57)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 90)의 CDR3 서열; iv) GFTFTRYAMG(서열 번호 161)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 222)의 CDR3 서열; v) TRYAMG(서열 번호 171)의 CDR1 서열, FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 233)의 CDR3 서열; 또는 vi) GFTFTRYAMG(서열 번호 181)의 CDR1 서열, AISWSGSSAG(서열 번호 211)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 244)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 작용제 및 pIgR의 세포외 도메인에 결합하는 VHH 도메인을 포함하는 치료용 분자가 제공되며, VHH 도메인은 VHH11에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) FTTYRMG(서열 번호 258) 또는 TYRMG(서열 번호 259)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69)의 CDR3 서열; ii) GRTFTTY(서열 번호 18)의 CDR1 서열, RWSGGR(서열 번호 48) 또는 WSGG(서열 번호 268)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80) 또는 LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281)의 CDR3 서열; iii) GRTFTTYR(서열 번호 28)의 CDR1 서열, IRWSGGRT(서열 번호 58)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91)의 CDR3 서열; iv) GRTFTTYRMG(서열 번호 162)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223)의 CDR3 서열; v) TTYRMG(서열 번호 172)의 CDR1 서열, FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234)의 CDR3 서열; 또는 vi) GRTFTTYRMG(서열 번호 182)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTL(서열 번호 212)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 작용제 및 pIgR의 세포외 도메인에 결합하는 VHH 도메인을 포함하는 치료용 분자가 제공되며, VHH 도메인은 VHH12에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) FNTYAMG(서열 번호 9)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70)의 CDR3 서열; ii) GRTLSFNTY(서열 번호 19)의 CDR1 서열, TWNGGS(서열 번호 49) 또는 WNGG(서열 번호 269)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81) 또는 RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282)의 CDR3 서열; iii) GRTLSFNTYA(서열 번호 29)의 CDR1 서열, ITWNGGST(서열 번호 59)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92)의 CDR3 서열; iv) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224)의 CDR3 서열; v) SFNTYAMG(서열 번호 173)의 CDR1 서열, FVASITWNGGSTS(서열 번호 203)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235)의 CDR3 서열; 또는 vi) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열, SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열을 포함하는 임의의 VHH 도메인의 프레임워크로부터 유래되는 프레임워크를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 프레임워크를 포함한다.
일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열로 구성된다.
일부 실시 형태에서, 작용제는 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, mRNA, 자가-복제 RNA, 항생제, 또는 항체-항생제 접합체이다. 일부 실시 형태에서, 작용제는 항생제이다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 작용제에 유전자 융합되거나 화학적으로 접합된다. 일부 실시 형태에서, 치료용 분자는 VHH 도메인과 작용제 사이에 링커를 추가로 포함한다. 링커는 폴리펩티드일 수 있다. 링커는 EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK(서열 번호 130), (EAAAK)n(서열 번호 147), (GGGGS)n(서열 번호 148) 및 (GGGS)n(서열 번호 149) (여기서, n은 1 내지 20의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 가요성 링커일 수 있다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 작용제에 화학적으로 접합된다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 작용제에 비공유적으로 결합된다.
다른 태양에서, 임의의 상기 치료용 분자 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
다른 태양에서, 치료용 분자를 대상체의 점막 내강에 전달하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 임의의 상기 치료용 분자의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 치료용 분자는 점막 상피 세포의 기저외측 표면으로부터 점막 상피 세포의 정단 표면으로 정방향 트랜스사이토시스(forward transcytosis)를 통해 점막 내강에 전달된다. 일부 실시 형태에서, 점막 상피 세포는 점막 내강에 존재하거나 그에 인접해 있다. 일부 실시 형태에서, 점막 내강은 대상체의 폐내 또는 위장관 내에 존재한다. 일부 실시 형태에서, 점막 상피 세포는 암 세포(예를 들어, 폐암 세포, 식도암 세포, 위암 세포, 십이지장암 세포, 간암 세포, 방광암 세포, 부비동암 세포, 비강암 세포, 자궁내막암 세포 또는 결직장암 세포)이다. 일부 실시 형태에서, 세포는 대상체에 존재한다.
다른 태양에서, 치료용 분자를 대상체의 기관에 전달하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 임의의 상기 치료용 분자를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 기관은 위장관, 소장, 대장, 위, 식도, 타액선, 폐, 질, 자궁, 및 눈물샘으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 기관은 폐이다. 일부 실시 형태에서, 작용제는 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소를 포함하는 분자, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, 항생제, 또는 항체-항생제 접합체이다. 일부 실시 형태에서, 작용제는 항생제(예를 들어, 마크로라이드 항생제, 플루오로퀴놀론, 테트라사이클린, 아목시실린, 세프트리악손, 페니실린 G, 리네졸리드, 목시플록사신, 및 아지트로마이신)이다. 다양한 실시 형태에서, 치료용 분자는 대상체의 혈류에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 분자는 정맥내 또는 피하 투여된다.
다른 태양에서, 치료용 분자를 대상체에서 전신 순환 내로 전달하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 임의의 상기 치료용 분자를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 치료용 분자는 상피 세포의 정단 표면으로부터 상피 세포의 기저외측 표면으로 역방향 트랜스사이토시스를 통해 전신 순환 내로 전달된다. 일부 실시 형태에서, 치료용 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달에 의해 전달된다. 일부 실시 형태에서, 작용제는 펩티드, 항체 또는 이의 단편 또는 백신이다.
다른 태양에서, 치료용 분자를 대상체의 점막고유층 내로 전달하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 임의의 상기 치료용 분자를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 치료용 분자는 상피 세포의 정단 표면으로부터 상피 세포의 기저외측 표면으로 역방향 트랜스사이토시스를 통해 점막고유층 내로 전달된다. 일부 실시 형태에서, 치료용 분자는 경구 전달 또는 협측 전달에 의해 전달된다. 일부 실시 형태에서, 작용제는 펩티드 또는 항체 또는 이의 단편이다.
다른 태양에서, 상피 세포를 가로지르는 pIgR-매개 트랜스사이토시스의 속도를 증가시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 세포를 (i) pIgR의 세포외 도메인 1, 세포외 도메인 2, 세포외 도메인 1-2, 세포외 도메인 3, 세포외 도메인 2-3, 세포외 도메인 4-5, 또는 세포외 도메인 5에 결합하는 VHH 도메인 또는 (ii) 작용제 및 상기 VHH 도메인을 포함하는 치료용 분자와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 트랜스사이토시스는 정방향 트랜스사이토시스이다. 일부 실시 형태에서, 트랜스사이토시스는 역방향 트랜스사이토시스이다.
다른 태양에서, 세포에서 pIgR의 기능을 조절하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 세포를 (i) pIgR의 세포외 도메인 1, 세포외 도메인 2, 세포외 도메인 1-2, 세포외 도메인 3, 세포외 도메인 2-3, 세포외 도메인 4-5, 또는 세포외 도메인 5에 결합하는 VHH 도메인 또는 (ii) 작용제 및 상기 VHH 도메인을 포함하는 치료용 분자의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 세포에서 pIgR의 기능을 조절하는 것은 상기 세포에서 상기 pIgR의 기능을 활성화시키는 것이다. 일부 실시 형태에서, 세포에서 pIgR의 기능을 조절하는 것은 상기 세포에서 상기 pIgR의 기능을 억제하는 것이다.
다른 태양에서, pIgR-발현 세포를 VHH 도메인 또는 치료용 분자와 접촉시키는 단계를 포함하는 상기 pIgR-발현 세포에 대한 전달 방법이 제공되며, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 1, 세포외 도메인 2, 세포외 도메인 1-2, 세포외 도메인 3, 세포외 도메인 2-3, 세포외 도메인 4-5, 또는 세포외 도메인 5에 결합하고, 상기 치료용 분자는 작용제 및 상기 VHH 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 전달 방법은 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달이다.
일부 실시 형태에서, 전술된 방법은 pIgR에 대한 IgA 결합과 경쟁하는 VHH 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 전술된 방법은 pIgR에 대한 IgA 결합을 촉진시키는 VHH 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, pIgR에 대한 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 4 내지 약 525 nM이다. 일부 실시 형태에서, pIgR에 대한 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 50 nM 미만이다. 일부 실시 형태에서, pIgR에 대한 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 4 내지 약 34 nM이다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인의 Tm은 약 53 내지 약 77℃이다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인의 Tm은 53.9 내지 76.4℃이다.
다른 태양에서, 질병 또는 질환을 진단하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 대상체에게 (i) pIgR의 세포외 도메인 1, 세포외 도메인 2, 세포외 도메인 1-2, 세포외 도메인 3, 세포외 도메인 2-3, 세포외 도메인 4-5, 또는 세포외 도메인 5에 결합하는 VHH 도메인, 또는 (ii) 작용제 및 상기 VHH 도메인을 포함하는 치료용 분자를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 방법은 상기 대상체의 조직 내의 VHH 도메인의 양을 검출하는 단계 - 상기 조직은 질병에 걸린 세포를 포함함 -, 및 상기 대상체의 조직 내의 VHH 도메인의 양을 비견되는 건강한 대상체의 조직 내의 VHH 도메인의 참조량과 비교하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 조직은 점막 세포를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 조직은 점막 내강을 포함한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR에 대한 IgA 결합과 경쟁한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR에 대한 IgA 결합을 촉진시킨다.
일부 실시 형태에서, 전술된 방법은 VHH 도메인을 포함하며, pIgR에 대한 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 4 내지 약 525 nM이다. 일부 실시 형태에서, pIgR에 대한 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 50 nM 미만이다. 일부 실시 형태에서, pIgR에 대한 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 4 내지 약 34 nM이다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인의 Tm은 약 53 내지 약 77℃이다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인의 Tm은 53.9 내지 76.4℃이다.
일부 실시 형태에서, 전술된 방법은 VHH 도메인 및 작용제를 포함하는 치료용 분자를 포함하며, 작용제는 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, mRNA, 자가-복제 RNA, 항생제, 또는 항체-항생제 접합체이다. 일부 실시 형태에서, 작용제는 항생제이다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 작용제에 유전자 융합되거나 화학적으로 접합된다. 일부 실시 형태에서, 링커가 VHH 도메인과 작용제 사이에 존재한다. 일부 실시 형태에서, 링커는 폴리펩티드이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK(서열 번호 130), (EAAAK)n(서열 번호 147), (GGGGS)n(서열 번호 148) 및 (GGGS)n(서열 번호 149) (여기서, n은 1 내지 20의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 가요성 링커이다.
일부 실시 형태에서, 전술된 방법은 VHH 도메인 및 작용제를 포함하는 치료용 분자를 포함하며, VHH 도메인은 작용제에 화학적으로 접합된다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 작용제에 비공유적으로 결합된다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 방사성 동위원소를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 방사성 동위원소는 지르코늄-89이다.
다양한 실시 형태에서, 전술된 질병 또는 질환을 진단하는 방법은 질병이 폐암이고, 조직이 폐인 방법을 포함한다. 다양한 실시 형태에서, 질병은 자궁내막암이고, 조직은 자궁이다. 다양한 실시 형태에서, 질병은 결장암이고, 조직은 결장이다. 다양한 실시 형태에서, 질병은 염증성 질병이고, 조직은 점막고유층이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 질병은 염증성 장 질병, 크론병 또는 궤양성 결장염이다. 다양한 실시 형태에서, 질병에 걸린 세포는 항원을 발현하고, 치료용 분자는 항원을 특이적으로 인식하는 항체에 커플링된다. 다양한 실시 형태에서, 항원은 질병에 걸린 세포에 특이적이다.
일부 실시 형태에서, 전술된 방법은 pIgR의 세포외 도메인에 결합하는 VHH 도메인을 포함한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 1에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 2에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 1-2에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 3에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 2-3에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 4-5에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 5에 결합한다. 일부 실시 형태에서, pIgR은 인간 pIgR이다. 일부 실시 형태에서, pIgR은 마우스 pIgR이다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(서열 번호 143), EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 144), 또는 EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 145)의 아미노산 서열에 검출가능하게 결합하지 않는다.
일부 실시 형태에서, 전술된 방법은 SYRMG(서열 번호 1), INVMG(서열 번호 2), SNAMG(서열 번호 3), SYAMG(서열 번호 4), SDAMG(서열 번호 5), INVMG(서열 번호 6), TYRMG(서열 번호 7), RYAMG(서열 번호 8), FTTYRMG(서열 번호 258), TYRMG(서열 번호 259), FNTYAMG(서열 번호 9), GLTFSSY(서열 번호 10), GSIFSIN(서열 번호 11), GTSVSSN(서열 번호 12), GRTFSSY(서열 번호 13), GSSVSSD(서열 번호 14), RSIGSIN(서열 번호 15), GRTFSTY(서열 번호 16), GFTFTRY(서열 번호 17), GRTFTTY(서열 번호 18), GRTLSFNTY(서열 번호 19), GLTFSSYR(서열 번호 20), GSIFSINV(서열 번호 21), GTSVSSNA(서열 번호 22), GRTFSSYA(서열 번호 23), GSSVSSDA(서열 번호 24), RSIGSINV(서열 번호 25), GRTFSTYR(서열 번호 26), GFTFTRYA(서열 번호 27), GRTFTTYR(서열 번호 28), GRTLSFNTYA(서열 번호 29), GLTFSSYRMG(서열 번호 154), GSIFSINVMG(서열 번호 155), GTSVSSNAMG(서열 번호 156), GRTFSSYAMG(서열 번호 157), GSSVSSDAMG(서열 번호 158), RSIGSINVMG(서열 번호 159), GRTFSTYRMG(서열 번호 160), GFTFTRYAMG(서열 번호 161), GRTFTTYRMG(서열 번호 162), GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163), SSYRMG(서열 번호 164), SINVMG(서열 번호 165), SSNAMG(서열 번호 166), SSYAMG(서열 번호 167), SSDAMG(서열 번호 168), SINVMG(서열 번호 169), STYRMG(서열 번호 170), TRYAMG(서열 번호 171), TTYRMG(서열 번호 172), SFNTYAMG(서열 번호 173), GLTFSSYRMG(서열 번호 174), GSIFSINVMG(서열 번호 175), GTSVSSNAMG(서열 번호 176), GRTFSSYAMG(서열 번호 177), GSSVSSDAMG(서열 번호 178), RSIGSINVMG(서열 번호 179), GRTFSTYRMG(서열 번호 180), GFTFTRYAMG(서열 번호 181), GRTFTTYRMG(서열 번호 182), 또는 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 전술된 방법은 AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30), RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39), DWNGRGTYY(서열 번호 40), WNGRGTY(서열 번호 260), NGGGI(서열 번호 41), GGG(서열 번호 261), DRIAT(서열 번호 42), RIA(서열 번호 262), TWNGGT(서열 번호 43), WNGG(서열 번호 263), SGGGT(서열 번호 44), GGG(서열 번호 264), TGGGS(서열 번호 45), GGG(서열 번호 265), SWSGGS(서열 번호 46), WSGG(서열 번호 266), SWSGSS(서열 번호 47), WSGS(서열 번호 267), RWSGGR(서열 번호 48), WSGG(서열 번호 268), TWNGGS(서열 번호 49), WNGG(서열 번호 269), IDWNGRGTYY(서열 번호 50), IDWNGRGTYYR(서열 번호 270), INGGGIT(서열 번호 51), IDRIATT(서열 번호 52), ITWNGGTT(서열 번호 53), ISGGGTT(서열 번호 54), ITGGGST(서열 번호 55), ISWSGGST(서열 번호 56), ISWSGSSA(서열 번호 57), IRWSGGRT(서열 번호 58), ITWNGGST(서열 번호 59), AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184), RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193), FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194), LVARINGGGITH(서열 번호 195), WVGFIDRIATTT(서열 번호 196), FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197), WVAFISGGGTTT(서열 번호 198), LVARITGGGSTH(서열 번호 199), FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200), FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201), FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202), FVASITWNGGSTS(서열 번호 203), AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204), RINGGGITH(서열 번호 205), FIDRIATTT(서열 번호 206), AITWNGGTTY(서열 번호 207), FISGGGTTT(서열 번호 208), RITGGGSTH(서열 번호 209), AISWSGGSTT(서열 번호 210), AISWSGSSAG(서열 번호 211), AIRWSGGRTL(서열 번호 212), 또는 SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 전술된 방법은 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61), DVFGSSGYVETY(서열 번호 62), PLTAR(서열 번호 63), DPFNQGY(서열 번호 64), PLTSR(서열 번호 65), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66), DQRGY(서열 번호 67), QRGY(서열 번호 271), DPFNQGY(서열 번호 68), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71), SIDLNWYGGMD(서열 번호 272), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72), TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273), DVFGSSGYVETY(서열 번호 73), VFGSSGYVET(서열 번호 274), PLTAR(서열 번호 74), LTA(서열 번호 275), DPFNQGY(서열 번호 75), PFNQG(서열 번호 276), PLTSR(서열 번호 76), LTS(서열 번호 277), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77), VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278), DQRGY(서열 번호 78), RG(서열 번호 279), DPFNQGY(서열 번호 79), PFNQG(서열 번호 280), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80), LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81), RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282), CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82), AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283), CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83), AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284), KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84), NHPLTAR(서열 번호 85), AADPFNQGY(서열 번호 86), NHPLTSR(서열 번호 87), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88), NDQRGY(서열 번호 89), AADPFNQGY(서열 번호 90), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91), AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215), DVFGSSGYVETY(서열 번호 216), PLTAR(서열 번호 217), DPFNQGY(서열 번호 218), PLTSR(서열 번호 219), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220), QRGY(서열 번호 221), DPFNQGY(서열 번호 222), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224), AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225), AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226), KADVFGSSGYVET(서열 번호 227), NHPLTA(서열 번호 228), AADPFNQG(서열 번호 229), NHPLTS(서열 번호 230), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231), NDQRG(서열 번호 232), AADPFNQG(서열 번호 233), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234), AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237), DVFGSSGYVETY(서열 번호 238), PLTAR(서열 번호 239), DPFNQGY(서열 번호 240), PLTSR(서열 번호 241), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242), QRGY(서열 번호 243), DPFNQGY(서열 번호 244), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 전술된 방법은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열을 포함하는 임의의 VHH 도메인의 프레임워크로부터 유래되는 프레임워크를 포함하는 VHH 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 전술된 방법은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 프레임워크를 포함하는 VHH 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 전술된 방법은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열로 구성되는 VHH 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 전술된 방법은 VHH1에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60)의 CDR3 서열; ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71) 또는 SIDLNWYGGMD(서열 번호 272)의 CDR3 서열; iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82) 또는 AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283)의 CDR3 서열; iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR 2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214)의 CDR3 서열; v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225)의 CDR3 서열; 또는 vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 전술된 방법은 VHH2에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61)의 CDR3 서열; ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72) 또는 TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273)의 CDR3 서열; iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83) 또는 AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284)의 CDR3 서열; iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215)의 CDR3 서열; v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226)의 CDR3 서열; 또는 vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 전술된 방법은 VHH3에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) INVMG(서열 번호 2)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 62)의 CDR3 서열; ii) GSIFSIN(서열 번호 11)의 CDR1 서열, NGGGI(서열 번호 41) 또는 GGG(서열 번호 261)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 73) 또는 VFGSSGYVET(서열 번호 274)의 CDR3 서열; iii) GSIFSINV(서열 번호 21)의 CDR1 서열, INGGGIT(서열 번호 51)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84)의 CDR3 서열; iv) GSIFSINVMG(서열 번호 155)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 216)의 CDR3 서열; v) SINVMG(서열 번호 165)의 CDR1 서열, LVARINGGGITH(서열 번호 195)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVET(서열 번호 227)의 CDR3 서열; 또는 vi) GSIFSINVMG(서열 번호 175)의 CDR1 서열, RINGGGITH(서열 번호 205)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 238)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 전술된 방법은 VHH4에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) SNAMG(서열 번호 3)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 63)의 CDR3 서열; ii) GTSVSSN(서열 번호 12)의 CDR1 서열, DRIAT(서열 번호 42) 또는 RIA(서열 번호 262)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 74) 또는 LTA(서열 번호 275)의 CDR3 서열; iii) GTSVSSNA(서열 번호 22)의 CDR1 서열, IDRIATT(서열 번호 52)의 CDR2 서열, 및 NHPLTAR(서열 번호 85)의 CDR3 서열; iv) GTSVSSNAMG(서열 번호 156)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 217)의 CDR3 서열; v) SSNAMG(서열 번호 166)의 CDR1 서열, WVGFIDRIATTT(서열 번호 196)의 CDR2 서열, 및 NHPLTA(서열 번호 228)의 CDR3 서열; 또는 vi) GTSVSSNAMG(서열 번호 176)의 CDR1 서열, FIDRIATTT(서열 번호 206)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 239)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 전술된 방법은 VHH5에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) SYAMG(서열 번호 4)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 64)의 CDR3 서열; ii) GRTFSSY(서열 번호 13)의 CDR1 서열, TWNGGT(서열 번호 43) 또는 WNGG(서열 번호 263)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 75) 또는 PFNQG(서열 번호 276)의 CDR3 서열; iii) GRTFSSYA(서열 번호 23)의 CDR1 서열, ITWNGGTT(서열 번호 53)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 86)의 CDR3 서열; iv) GRTFSSYAMG(서열 번호 157)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 218)의 CDR3 서열; v) SSYAMG(서열 번호 167)의 CDR1 서열, FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 229)의 CDR3 서열; 또는 vi) GRTFSSYAMG(서열 번호 177)의 CDR1 서열, AITWNGGTTY(서열 번호 207)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 240)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 전술된 방법은 VHH6에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) SDAMG(서열 번호 5)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 65)의 CDR3 서열; ii) GSSVSSD(서열 번호 14)의 CDR1 서열, SGGGT(서열 번호 44) 또는 GGG(서열 번호 264)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 76) 또는 LTS(서열 번호 277)의 CDR3 서열; iii) GSSVSSDA(서열 번호 24)의 CDR1 서열, ISGGGTT(서열 번호 54)의 CDR2 서열, 및 NHPLTSR(서열 번호 87)의 CDR3 서열; iv) GSSVSSDAMG(서열 번호 158)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 219)의 CDR3 서열; v) SSDAMG(서열 번호 168)의 CDR1 서열, WVAFISGGGTTT(서열 번호 198)의 CDR2 서열, 및 NHPLTS(서열 번호 230)의 CDR3 서열; 또는 vi) GSSVSSDAMG(서열 번호 178)의 CDR1 서열, FISGGGTTT(서열 번호 208)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 241)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 전술된 방법은 VHH7에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) INVMG(서열 번호 6)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66)의 CDR3 서열; ii) RSIGSIN(서열 번호 15)의 CDR1 서열, TGGGS(서열 번호 45) 또는 GGG(서열 번호 265)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77) 또는 VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278)의 CDR3 서열; iii) RSIGSINV(서열 번호 25)의 CDR1 서열, ITGGGST(서열 번호 55)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88)의 CDR3 서열; iv) RSIGSINVMG(서열 번호 159)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220)의 CDR3 서열; v) SINVMG(서열 번호 169)의 CDR1 서열, LVARITGGGSTH(서열 번호 199)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231)의 CDR3 서열; 또는 vi) RSIGSINVMG(서열 번호 179)의 CDR1 서열, RITGGGSTH(서열 번호 209)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 전술된 방법은 VHH9에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) TYRMG(서열 번호 7)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 67) 또는 QRGY(서열 번호 271)의 CDR3 서열; ii) GRTFSTY(서열 번호 16)의 CDR1 서열, SWSGGS(서열 번호 46) 또는 WSGG(서열 번호 266)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 78) 또는 RG(서열 번호 279)의 CDR3 서열; iii) GRTFSTYR(서열 번호 26)의 CDR1 서열, ISWSGGST(서열 번호 56)의 CDR2 서열, 및 NDQRGY(서열 번호 89)의 CDR3 서열; iv) GRTFSTYRMG(서열 번호 160)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 221)의 CDR3 서열; v) STYRMG(서열 번호 170)의 CDR1 서열, FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200)의 CDR2 서열, 및 NDQRG(서열 번호 232)의 CDR3 서열; 또는 vi) GRTFSTYRMG(서열 번호 180)의 CDR1 서열, AISWSGGSTT(서열 번호 210)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 243)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 전술된 방법은 VHH10에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) RYAMG(서열 번호 8)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 68)의 CDR3 서열; ii) GFTFTRY(서열 번호 17)의 CDR1 서열, SWSGSS(서열 번호 47) 또는 WSGS(서열 번호 267)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 79) 또는 PFNQG(서열 번호 280)의 CDR3 서열; iii) GFTFTRYA(서열 번호 27)의 CDR1 서열, ISWSGSSA(서열 번호 57)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 90)의 CDR3 서열; iv) GFTFTRYAMG(서열 번호 161)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 222)의 CDR3 서열; v) TRYAMG(서열 번호 171)의 CDR1 서열, FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 233)의 CDR3 서열; 또는 vi) GFTFTRYAMG(서열 번호 181)의 CDR1 서열, AISWSGSSAG(서열 번호 211)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 244)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 전술된 방법은 VHH11에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) FTTYRMG(서열 번호 258) 또는 TYRMG(서열 번호 259)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69)의 CDR3 서열; ii) GRTFTTY(서열 번호 18)의 CDR1 서열, RWSGGR(서열 번호 48) 또는 WSGG(서열 번호 268)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80) 또는 LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281)의 CDR3 서열; iii) GRTFTTYR(서열 번호 28)의 CDR1 서열, IRWSGGRT(서열 번호 58)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91)의 CDR3 서열; iv) GRTFTTYRMG(서열 번호 162)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223)의 CDR3 서열; v) TTYRMG(서열 번호 172)의 CDR1 서열, FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234)의 CDR3 서열; 또는 vi) GRTFTTYRMG(서열 번호 182)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTL(서열 번호 212)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 전술된 방법은 VHH12에 존재하는 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) FNTYAMG(서열 번호 9)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70)의 CDR3 서열; ii) GRTLSFNTY(서열 번호 19)의 CDR1 서열, TWNGGS(서열 번호 49) 또는 WNGG(서열 번호 269)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81) 또는 RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282)의 CDR3 서열; iii) GRTLSFNTYA(서열 번호 29)의 CDR1 서열, ITWNGGST(서열 번호 59)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92)의 CDR3 서열; iv) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224)의 CDR3 서열; v) SFNTYAMG(서열 번호 173)의 CDR1 서열, FVASITWNGGSTS(서열 번호 203)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235)의 CDR3 서열; 또는 vi) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열, SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 전술된 방법은 VHH 도메인 및 작용제를 포함하는 치료용 분자를 포함하며, 작용제는 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, mRNA, 자가-복제 RNA, 항생제, 또는 항체-항생제 접합체이다. 일부 실시 형태에서, 작용제는 항생제이다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 작용제에 유전자 융합되거나 화학적으로 접합된다. 일부 실시 형태에서, 방법은 VHH 도메인과 작용제 사이에 링커를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 링커는 폴리펩티드이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK(서열 번호 130), (EAAAK)n(서열 번호 147), (GGGGS)n(서열 번호 148) 및 (GGGS)n(서열 번호 149) (여기서, n은 1 내지 20의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 가요성 링커이다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 작용제에 화학적으로 접합된다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 작용제에 비공유적으로 결합된다. 일부 실시 형태에서, 방법은 IgA의 pIgR-매개 트랜스사이토시스를 억제하지 않는다.
일부 실시 형태에서, 전술된 방법은 SNAMG(서열 번호 3), INVMG(서열 번호 6), TYRMG(서열 번호 7), RYAMG(서열 번호 8), FTTYRMG(서열 번호 258), TYRMG(서열 번호 259), FNTYAMG(서열 번호 9), GTSVSSN(서열 번호 12), GRTFSSY(서열 번호 13), RSIGSIN(서열 번호 15), GRTFSTY(서열 번호 16), GFTFTRY(서열 번호 17), GRTFTTY(서열 번호 18), GRTLSFNTY(서열 번호 19), GTSVSSNA(서열 번호 22), RSIGSINV(서열 번호 25), GRTFSTYR(서열 번호 26), GFTFTRYA(서열 번호 27), GRTFTTYR(서열 번호 28), GRTLSFNTYA(서열 번호 29), GTSVSSNAMG(서열 번호 156), RSIGSINVMG(서열 번호 159), GRTFSTYRMG(서열 번호 160), GFTFTRYAMG(서열 번호 161), GRTFTTYRMG(서열 번호 162), GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163), SSNAMG(서열 번호 166), SINVMG(서열 번호 169), STYRMG(서열 번호 170), TRYAMG(서열 번호 171), TTYRMG(서열 번호 172), SFNTYAMG(서열 번호 173), GTSVSSNAMG(서열 번호 176), RSIGSINVMG(서열 번호 179), GRTFSTYRMG(서열 번호 180), GFTFTRYAMG(서열 번호 181), GRTFTTYRMG(서열 번호 182), 또는 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 전술된 방법은 FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39), DRIAT(서열 번호 42), RIA(서열 번호 262), TGGGS(서열 번호 45), GGG(서열 번호 265), SWSGGS(서열 번호 46), WSGG(서열 번호 266), SWSGSS(서열 번호 47), WSGS(서열 번호 267), RWSGGR(서열 번호 48), WSGG(서열 번호 268), TWNGGS(서열 번호 49), WNGG(서열 번호 269), IDRIATT(서열 번호 52), ITGGGST(서열 번호 55), ISWSGGST(서열 번호 56), ISWSGSSA(서열 번호 57), IRWSGGRT(서열 번호 58), ITWNGGST(서열 번호 59), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193), WVGFIDRIATTT(서열 번호 196), LVARITGGGSTH(서열 번호 199), FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200), FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201), FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202), FVASITWNGGSTS(서열 번호 203), FIDRIATTT(서열 번호 206), RITGGGSTH(서열 번호 209), AISWSGGSTT(서열 번호 210), AISWSGSSAG(서열 번호 211), AIRWSGGRTL(서열 번호 212), 또는 SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 전술된 방법은 PLTAR(서열 번호 63), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66), DQRGY(서열 번호 67), QRGY(서열 번호 271), DPFNQGY(서열 번호 68), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70), PLTAR(서열 번호 74), LTA(서열 번호 275), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77), VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278), DQRGY(서열 번호 78), RG(서열 번호 279), DPFNQGY(서열 번호 79), PFNQG(서열 번호 280), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80), LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81), RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282), NHPLTAR(서열 번호 85), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88), NDQRGY(서열 번호 89), AADPFNQGY(서열 번호 90), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91), AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92), PLTAR(서열 번호 217), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220), QRGY(서열 번호 221), DPFNQGY(서열 번호 222), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224), NHPLTA(서열 번호 228), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231), NDQRG(서열 번호 232), AADPFNQG(서열 번호 233), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234), AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235), PLTAR(서열 번호 239), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242), QRGY(서열 번호 243), DPFNQGY(서열 번호 244), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열을 포함하는 VHH 도메인을 포함한다.
다른 태양에서, 중합체 면역글로불린 수용체(pIgR)-발현 세포의 정단 표면으로부터 상기 pIgR-발현 세포의 기저외측 표면으로 전달하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 상기 pIgR-발현 세포를 (i) pIgR에 결합하는 단일 도메인 항체, 또는 (ii) 작용제 및 상기 단일 도메인 항체를 포함하는 치료용 분자와 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 태양에서, 치료용 분자를 대상체의 pIgR-발현 세포의 기저외측 표면으로 수송하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 작용제 및 단일 도메인 항체를 포함하는 상기 치료용 분자를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 치료용 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달을 통해 대상체에게 투여된다. 일부 실시 형태에서, 치료제는 대상체에서 pIgR-발현 세포의 정단 표면으로부터 pIgR-발현 세포의 기저외측 표면으로 수송된다.
다른 태양에서, 치료용 분자를 대상체의 전신 순환으로 수송하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 작용제 및 단일 도메인 항체를 포함하는 상기 치료용 분자를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 치료용 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달을 통해 상기 대상체에게 투여된다. 일부 실시 형태에서, 치료제는 대상체에서 pIgR-발현 세포의 정단 표면으로부터 pIgR-발현 세포의 기저외측 표면으로 수송된다.
또 다른 태양에서, 치료용 분자를 대상체의 점막고유층 또는 위장관으로 수송하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 작용제 및 단일 도메인 항체를 포함하는 상기 치료용 분자를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 치료용 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달을 통해 상기 대상체에게 투여된다. 일부 실시 형태에서, 치료제는 대상체에서 pIgR-발현 세포의 정단 표면으로부터 pIgR-발현 세포의 기저외측 표면으로 수송된다.
일부 실시 형태에서, 단일 도메인 항체, 또는 작용제 및 단일 도메인 항체를 포함하는 치료용 분자는 pIgR-발현 세포의 기저외측 표면으로부터 pIgR-발현 세포의 정단 표면으로 수송될 수 있다.
일부 실시 형태에서, pIgR-발현 세포는 상피 세포이다. 일부 실시 형태에서, 상피 세포는 장 내강 세포 또는 기도 상피 세포이다.
일부 실시 형태에서, 작용제는 당뇨병 투약제이다. 일부 실시 형태에서, 당뇨병 투약제는 인슐린, 글루카곤-유사-펩티드-1, 인슐린-모방 펩티드, 및 글루카곤-유사-펩티드-1-모방 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 작용제는 펩티드 또는 항체 또는 이의 단편이다. 일부 실시 형태에서, 항체 또는 이의 단편은 항-TNF-알파 항체 또는 이의 단편, 항-IL23 항체 또는 이의 단편, 및 IL23의 수용체에 결합하는 항체 또는 이의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 작용제는 백신이다. 일부 실시 형태에서, 백신은 비브리오(Vibrio), 콜레라(Cholera), 장티푸스(Typhoid), 로타바이러스(Rotavirus), 결핵, HIV, 플루(Flu), 에볼라, 및 센다이(Sendai)로 이루어진 군으로부터 선택되는 감염을 예방하기 위한 것이다.
다른 태양에서, 분자를 대상체에게 제공하는 공정이 본 명세서에 제공되며, 상기 공정은 작용제 및 중합체 면역글로불린 수용체(pIgR)에 결합하는 단일 도메인 항체를 포함하는 상기 분자를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달을 통해 상기 대상체에게 투여된다.
일부 실시 형태에서, 분자는 대상체에서 pIgR-발현 세포의 정단 표면으로부터 pIgR-발현 세포의 기저외측 표면으로 제공될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 분자는 대상체에서 pIgR-발현 세포의 기저외측 표면으로부터 pIgR-발현 세포의 정단 표면으로 제공될 수 있다.
일부 실시 형태에서, pIgR-발현 세포는 상피 세포이다. 일부 실시 형태에서, 상피 세포는 장 내강 세포 또는 기도 상피 세포이다.
일부 실시 형태에서, 작용제는 당뇨병 투약제이다. 일부 실시 형태에서, 당뇨병 투약제는 인슐린, 글루카곤-유사-펩티드-1, 인슐린-모방 펩티드, 및 글루카곤-유사-펩티드-1-모방 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 작용제는 펩티드 또는 항체 또는 이의 단편이다. 일부 실시 형태에서, 항체 또는 이의 단편은 항-TNF-알파 항체 또는 이의 단편, 항-IL23 항체 또는 이의 단편, 및 IL23의 수용체에 결합하는 항체 또는 이의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 작용제는 백신이다. 일부 실시 형태에서, 백신은 비브리오, 콜레라, 장티푸스, 로타바이러스, 결핵, HIV, 플루, 에볼라, 및 센다이로 이루어진 군으로부터 선택되는 감염을 예방하기 위한 것이다.
다른 태양에서, 분자를 대상체에게 제공하기 위한 단계를 포함하는 공정이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 분자는 작용제 및 pIgR에 결합하는 단일 도메인 항체를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 작용제는 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, 항생제, 또는 항체-항생제 접합체이다.
일부 실시 형태에서, 작용제는 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 또는 백신이다.
일부 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 작용제에 유전자 융합되거나 화학적으로 접합된다.
일 태양에서, 분자를 대상체의 점막고유층 또는 위장관에 제공하는 시스템이 본 명세서에 제공되며, 상기 시스템은 상기 대상체에게 투여하기에 적합한 분자 - 상기 분자는 작용제 및 pIgR에 결합하는 단일 도메인 항체를 포함함 - 를 포함하며, 상기 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달, 또는 이들의 조합을 통해 상기 대상체에게 투여된다.
일부 실시 형태에서, 작용제는 당뇨병 투약제이다. 일부 실시 형태에서, 당뇨병 투약제는 인슐린, 글루카곤-유사-펩티드-1, 인슐린-모방 펩티드, 및 글루카곤-유사-펩티드-1-모방 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 작용제는 펩티드 또는 항체 또는 이의 단편이다. 일부 실시 형태에서, 항체 또는 이의 단편은 항-TNF-알파 항체 또는 이의 단편, 항-IL23 항체 또는 이의 단편, 및 IL23의 수용체에 결합하는 항체 또는 이의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 작용제는 백신이다. 일부 실시 형태에서, 백신은 비브리오, 콜레라, 장티푸스, 로타바이러스, 결핵, HIV, 플루, 에볼라, 및 센다이로 이루어진 군으로부터 선택되는 감염을 예방하기 위한 것이다.
다른 태양에서, 분자를 대상체의 점막고유층 또는 위장관에 제공하기 위한 수단을 포함하는 시스템이 본 명세서에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 분자는 작용제 및 pIgR에 결합하는 단일 도메인 항체를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 작용제는 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, 항생제, 또는 항체-항생제 접합체이다.
일부 실시 형태에서, 작용제는 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 또는 백신이다.
일부 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 작용제에 유전자 융합되거나 화학적으로 접합된다.
일부 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 1, 세포외 도메인 2, 세포외 도메인 1-2, 세포외 도메인 3, 세포외 도메인 2-3, 세포외 도메인 4-5, 또는 세포외 도메인 5에 결합한다.
일부 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 1에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 2에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 1-2에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 3에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 2-3에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 4-5에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 5에 결합한다.
일부 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 pIgR에 대한 IgA 결합과 경쟁한다. 일부 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 pIgR에 대한 IgA 결합을 촉진시킨다.
일부 실시 형태에서, pIgR에 대한 단일 도메인 항체의 결합의 KD는 약 4 내지 약 525 nM이다. 일부 실시 형태에서, pIgR에 대한 단일 도메인 항체의 결합의 KD는 약 50 nM 미만이다. 일부 실시 형태에서, pIgR에 대한 단일 도메인 항체의 결합의 KD는 약 4 내지 약 34 nM이다.
일부 실시 형태에서, 단일 도메인 항체의 Tm은 약 53 내지 약 77℃이다. 다른 실시 형태에서, 단일 도메인 항체의 Tm은 53.9 내지 76.4℃이다.
일부 실시 형태에서, pIgR은 인간 pIgR이다. 다른 실시 형태에서, pIgR은 마우스 pIgR이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 단일 도메인 항체는 인간 pIgR의 줄기 서열(예를 들어, 서열 번호 143) 및/또는 마우스 pIgR의 줄기 서열(예를 들어, 서열 번호 144 또는 서열 번호 145)에 결합하지 않는다.
일부 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61), DVFGSSGYVETY(서열 번호 62), PLTAR(서열 번호 63), DPFNQGY(서열 번호 64), PLTSR(서열 번호 65), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66), DQRGY(서열 번호 67), QRGY(서열 번호 271), DPFNQGY(서열 번호 68), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71), SIDLNWYGGMD(서열 번호 272), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72), TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273), DVFGSSGYVETY(서열 번호 73), VFGSSGYVET(서열 번호 274), PLTAR(서열 번호 74), LTA(서열 번호 275), DPFNQGY(서열 번호 75), PFNQG(서열 번호 276), PLTSR(서열 번호 76), LTS(서열 번호 277), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77), VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278), DQRGY(서열 번호 78), RG(서열 번호 279), DPFNQGY(서열 번호 79), PFNQG(서열 번호 280), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80), LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81), RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282), CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82), AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283), CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83), AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284), KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84), NHPLTAR(서열 번호 85), AADPFNQGY(서열 번호 86), NHPLTSR(서열 번호 87), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88), NDQRGY(서열 번호 89), AADPFNQGY(서열 번호 90), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91), AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215), DVFGSSGYVETY(서열 번호 216), PLTAR(서열 번호 217), DPFNQGY(서열 번호 218), PLTSR(서열 번호 219), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220), QRGY(서열 번호 221), DPFNQGY(서열 번호 222), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224), AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225), AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226), KADVFGSSGYVET(서열 번호 227), NHPLTA(서열 번호 228), AADPFNQG(서열 번호 229), NHPLTS(서열 번호 230), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231), NDQRG(서열 번호 232), AADPFNQG(서열 번호 233), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234), AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237), DVFGSSGYVETY(서열 번호 238), PLTAR(서열 번호 239), DPFNQGY(서열 번호 240), PLTSR(서열 번호 241), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242), QRGY(서열 번호 243), DPFNQGY(서열 번호 244), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30), RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39), DWNGRGTYY(서열 번호 40), WNGRGTY(서열 번호 260), NGGGI(서열 번호 41), GGG(서열 번호 261), DRIAT(서열 번호 42), RIA(서열 번호 262), TWNGGT(서열 번호 43), WNGG(서열 번호 263), SGGGT(서열 번호 44), GGG(서열 번호 264), TGGGS(서열 번호 45), GGG(서열 번호 265), SWSGGS(서열 번호 46), WSGG(서열 번호 266), SWSGSS(서열 번호 47), WSGS(서열 번호 267), RWSGGR(서열 번호 48), WSGG(서열 번호 268), TWNGGS(서열 번호 49), WNGG(서열 번호 269), IDWNGRGTYY(서열 번호 50), IDWNGRGTYYR(서열 번호 270), INGGGIT(서열 번호 51), IDRIATT(서열 번호 52), ITWNGGTT(서열 번호 53), ISGGGTT(서열 번호 54), ITGGGST(서열 번호 55), ISWSGGST(서열 번호 56), ISWSGSSA(서열 번호 57), IRWSGGRT(서열 번호 58), ITWNGGST(서열 번호 59), AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184), RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193), FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194), LVARINGGGITH(서열 번호 195), WVGFIDRIATTT(서열 번호 196), FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197), WVAFISGGGTTT(서열 번호 198), LVARITGGGSTH(서열 번호 199), FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200), FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201), FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202), FVASITWNGGSTS(서열 번호 203), AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204), RINGGGITH(서열 번호 205), FIDRIATTT(서열 번호 206), AITWNGGTTY(서열 번호 207), FISGGGTTT(서열 번호 208), RITGGGSTH(서열 번호 209), AISWSGGSTT(서열 번호 210), AISWSGSSAG(서열 번호 211), AIRWSGGRTL(서열 번호 212), 또는 SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 SYRMG(서열 번호 1), INVMG(서열 번호 2), SNAMG(서열 번호 3), SYAMG(서열 번호 4), SDAMG(서열 번호 5), INVMG(서열 번호 6), TYRMG(서열 번호 7), RYAMG(서열 번호 8), FTTYRMG(서열 번호 258), TYRMG(서열 번호 259), FNTYAMG(서열 번호 9), GLTFSSY(서열 번호 10), GSIFSIN(서열 번호 11), GTSVSSN(서열 번호 12), GRTFSSY(서열 번호 13), GSSVSSD(서열 번호 14), RSIGSIN(서열 번호 15), GRTFSTY(서열 번호 16), GFTFTRY(서열 번호 17), GRTFTTY(서열 번호 18), GRTLSFNTY(서열 번호 19), GLTFSSYR(서열 번호 20), GSIFSINV(서열 번호 21), GTSVSSNA(서열 번호 22), GRTFSSYA(서열 번호 23), GSSVSSDA(서열 번호 24), RSIGSINV(서열 번호 25), GRTFSTYR(서열 번호 26), GFTFTRYA(서열 번호 27), GRTFTTYR(서열 번호 28), GRTLSFNTYA(서열 번호 29), GLTFSSYRMG(서열 번호 154), GSIFSINVMG(서열 번호 155), GTSVSSNAMG(서열 번호 156), GRTFSSYAMG(서열 번호 157), GSSVSSDAMG(서열 번호 158), RSIGSINVMG(서열 번호 159), GRTFSTYRMG(서열 번호 160), GFTFTRYAMG(서열 번호 161), GRTFTTYRMG(서열 번호 162), GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163), SSYRMG(서열 번호 164), SINVMG(서열 번호 165), SSNAMG(서열 번호 166), SSYAMG(서열 번호 167), SSDAMG(서열 번호 168), SINVMG(서열 번호 169), STYRMG(서열 번호 170), TRYAMG(서열 번호 171), TTYRMG(서열 번호 172), SFNTYAMG(서열 번호 173), GLTFSSYRMG(서열 번호 174), GSIFSINVMG(서열 번호 175), GTSVSSNAMG(서열 번호 176), GRTFSSYAMG(서열 번호 177), GSSVSSDAMG(서열 번호 178), RSIGSINVMG(서열 번호 179), GRTFSTYRMG(서열 번호 180), GFTFTRYAMG(서열 번호 181), GRTFTTYRMG(서열 번호 182), 또는 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 단일 도메인 항체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 단일 도메인 항체의 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함한다:
a) VHH1:
i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60)의 CDR3 서열;
ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71) 또는 SIDLNWYGGMD(서열 번호 272)의 CDR3 서열;
iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82) 또는 AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283)의 CDR3 서열;
iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR 2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214)의 CDR3 서열;
v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225)의 CDR3 서열; 또는
vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236)의 CDR3 서열;
b) VHH2:
i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61)의 CDR3 서열;
ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72) 또는 TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273)의 CDR3 서열;
iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83) 또는 AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284)의 CDR3 서열;
iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215)의 CDR3 서열;
v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226)의 CDR3 서열; 또는
vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237)의 CDR3 서열;
c) VHH3:
i) INVMG(서열 번호 2)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 62)의 CDR3 서열;
ii) GSIFSIN(서열 번호 11)의 CDR1 서열, NGGGI(서열 번호 41) 또는 GGG(서열 번호 261)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 73) 또는 VFGSSGYVET(서열 번호 274)의 CDR3 서열;
iii) GSIFSINV(서열 번호 21)의 CDR1 서열, INGGGIT(서열 번호 51)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84)의 CDR3 서열;
iv) GSIFSINVMG(서열 번호 155)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 216)의 CDR3 서열;
v) SINVMG(서열 번호 165)의 CDR1 서열, LVARINGGGITH(서열 번호 195)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVET(서열 번호 227)의 CDR3 서열; 또는
vi) GSIFSINVMG(서열 번호 175)의 CDR1 서열, RINGGGITH(서열 번호 205)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 238)의 CDR3 서열;
d) VHH4:
i) SNAMG(서열 번호 3)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 63)의 CDR3 서열;
ii) GTSVSSN(서열 번호 12)의 CDR1 서열, DRIAT(서열 번호 42) 또는 RIA(서열 번호 262)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 74) 또는 LTA(서열 번호 275)의 CDR3 서열;
iii) GTSVSSNA(서열 번호 22)의 CDR1 서열, IDRIATT(서열 번호 52)의 CDR2 서열, 및 NHPLTAR(서열 번호 85)의 CDR3 서열;
iv) GTSVSSNAMG(서열 번호 156)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 217)의 CDR3 서열;
v) SSNAMG(서열 번호 166)의 CDR1 서열, WVGFIDRIATTT(서열 번호 196)의 CDR2 서열, 및 NHPLTA(서열 번호 228)의 CDR3 서열; 또는
vi) GTSVSSNAMG(서열 번호 176)의 CDR1 서열, FIDRIATTT(서열 번호 206)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 239)의 CDR3 서열;
e) VHH5:
i) SYAMG(서열 번호 4)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 64)의 CDR3 서열;
ii) GRTFSSY(서열 번호 13)의 CDR1 서열, TWNGGT(서열 번호 43) 또는 WNGG(서열 번호 263)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 75) 또는 PFNQG(서열 번호 276)의 CDR3 서열;
iii) GRTFSSYA(서열 번호 23)의 CDR1 서열, ITWNGGTT(서열 번호 53)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 86)의 CDR3 서열;
iv) GRTFSSYAMG(서열 번호 157)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 218)의 CDR3 서열;
v) SSYAMG(서열 번호 167)의 CDR1 서열, FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 229)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTFSSYAMG(서열 번호 177)의 CDR1 서열, AITWNGGTTY(서열 번호 207)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 240)의 CDR3 서열;
f) VHH6:
i) SDAMG(서열 번호 5)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 65)의 CDR3 서열;
ii) GSSVSSD(서열 번호 14)의 CDR1 서열, SGGGT(서열 번호 44) 또는 GGG(서열 번호 264)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 76) 또는 LTS(서열 번호 277)의 CDR3 서열;
iii) GSSVSSDA(서열 번호 24)의 CDR1 서열, ISGGGTT(서열 번호 54)의 CDR2 서열, 및 NHPLTSR(서열 번호 87)의 CDR3 서열;
iv) GSSVSSDAMG(서열 번호 158)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 219)의 CDR3 서열;
v) SSDAMG(서열 번호 168)의 CDR1 서열, WVAFISGGGTTT(서열 번호 198)의 CDR2 서열, 및 NHPLTS(서열 번호 230)의 CDR3 서열; 또는
vi) GSSVSSDAMG(서열 번호 178)의 CDR1 서열, FISGGGTTT(서열 번호 208)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 241)의 CDR3 서열;
g) VHH7:
i) INVMG(서열 번호 6)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66)의 CDR3 서열;
ii) RSIGSIN(서열 번호 15)의 CDR1 서열, TGGGS(서열 번호 45) 또는 GGG(서열 번호 265)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77) 또는 VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278)의 CDR3 서열;
iii) RSIGSINV(서열 번호 25)의 CDR1 서열, ITGGGST(서열 번호 55)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88)의 CDR3 서열;
iv) RSIGSINVMG(서열 번호 159)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220)의 CDR3 서열;
v) SINVMG(서열 번호 169)의 CDR1 서열, LVARITGGGSTH(서열 번호 199)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231)의 CDR3 서열; 또는
vi) RSIGSINVMG(서열 번호 179)의 CDR1 서열, RITGGGSTH(서열 번호 209)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242)의 CDR3 서열;
h) VHH9:
i) TYRMG(서열 번호 7)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 67) 또는 QRGY(서열 번호 271)의 CDR3 서열;
ii) GRTFSTY(서열 번호 16)의 CDR1 서열, SWSGGS(서열 번호 46) 또는 WSGG(서열 번호 266)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 78) 또는 RG(서열 번호 279)의 CDR3 서열;
iii) GRTFSTYR(서열 번호 26)의 CDR1 서열, ISWSGGST(서열 번호 56)의 CDR2 서열, 및 NDQRGY(서열 번호 89)의 CDR3 서열;
iv) GRTFSTYRMG(서열 번호 160)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 221)의 CDR3 서열;
v) STYRMG(서열 번호 170)의 CDR1 서열, FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200)의 CDR2 서열, 및 NDQRG(서열 번호 232)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTFSTYRMG(서열 번호 180)의 CDR1 서열, AISWSGGSTT(서열 번호 210)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 243)의 CDR3 서열;
i) VHH10:
i) RYAMG(서열 번호 8)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 68)의 CDR3 서열;
ii) GFTFTRY(서열 번호 17)의 CDR1 서열, SWSGSS(서열 번호 47) 또는 WSGS(서열 번호 267)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 79) 또는 PFNQG(서열 번호 280)의 CDR3 서열;
iii) GFTFTRYA(서열 번호 27)의 CDR1 서열, ISWSGSSA(서열 번호 57)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 90)의 CDR3 서열;
iv) GFTFTRYAMG(서열 번호 161)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 222)의 CDR3 서열;
v) TRYAMG(서열 번호 171)의 CDR1 서열, FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 233)의 CDR3 서열; 또는
vi) GFTFTRYAMG(서열 번호 181)의 CDR1 서열, AISWSGSSAG(서열 번호 211)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 244)의 CDR3 서열;
j) VHH11:
i) FTTYRMG(서열 번호 258) 또는 TYRMG(서열 번호 259)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69)의 CDR3 서열;
ii) GRTFTTY(서열 번호 18)의 CDR1 서열, RWSGGR(서열 번호 48) 또는 WSGG(서열 번호 268)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80) 또는 LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281)의 CDR3 서열;
iii) GRTFTTYR(서열 번호 28)의 CDR1 서열, IRWSGGRT(서열 번호 58)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91)의 CDR3 서열;
iv) GRTFTTYRMG(서열 번호 162)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223)의 CDR3 서열;
v) TTYRMG(서열 번호 172)의 CDR1 서열, FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTFTTYRMG(서열 번호 182)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTL(서열 번호 212)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245)의 CDR3 서열; 및
k) VHH12:
i) FNTYAMG(서열 번호 9)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70)의 CDR3 서열;
ii) GRTLSFNTY(서열 번호 19)의 CDR1 서열, TWNGGS(서열 번호 49) 또는 WNGG(서열 번호 269)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81) 또는 RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282)의 CDR3 서열;
iii) GRTLSFNTYA(서열 번호 29)의 CDR1 서열, ITWNGGST(서열 번호 59)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92)의 CDR3 서열;
iv) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224)의 CDR3 서열;
v) SFNTYAMG(서열 번호 173)의 CDR1 서열, FVASITWNGGSTS(서열 번호 203)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열, SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열.
일부 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열을 포함하는 임의의 단일 도메인 항체의 프레임워크로부터 유래되는 프레임워크를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 프레임워크를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열로 구성된다.
일부 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 작용제에 유전자 융합되거나 화학적으로 접합된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 단일 도메인 항체는 단일 도메인 항체와 작용제 사이에 링커를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 링커는 폴리펩티드이다. 일부 실시 형태에서, 링커는 EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK(서열 번호 130), (EAAAK)n(서열 번호 147), (GGGGS)n(서열 번호 148) 및 (GGGS)n(서열 번호 149) (여기서, n은 1 내지 20의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 가요성 링커이다.
일부 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 작용제에 화학적으로 접합된다. 다른 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 작용제에 비공유적으로 결합된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 IgA의 pIgR-매개 트랜스사이토시스를 억제하지 않는다.
일부 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 SNAMG(서열 번호 3), INVMG(서열 번호 6), TYRMG(서열 번호 7), RYAMG(서열 번호 8), FTTYRMG(서열 번호 258), TYRMG(서열 번호 259), FNTYAMG(서열 번호 9), GTSVSSN(서열 번호 12), GRTFSSY(서열 번호 13), RSIGSIN(서열 번호 15), GRTFSTY(서열 번호 16), GFTFTRY(서열 번호 17), GRTFTTY(서열 번호 18), GRTLSFNTY(서열 번호 19), GTSVSSNA(서열 번호 22), RSIGSINV(서열 번호 25), GRTFSTYR(서열 번호 26), GFTFTRYA(서열 번호 27), GRTFTTYR(서열 번호 28), GRTLSFNTYA(서열 번호 29), GTSVSSNAMG(서열 번호 156), RSIGSINVMG(서열 번호 159), GRTFSTYRMG(서열 번호 160), GFTFTRYAMG(서열 번호 161), GRTFTTYRMG(서열 번호 162), GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163), SSNAMG(서열 번호 166), SINVMG(서열 번호 169), STYRMG(서열 번호 170), TRYAMG(서열 번호 171), TTYRMG(서열 번호 172), SFNTYAMG(서열 번호 173), GTSVSSNAMG(서열 번호 176), RSIGSINVMG(서열 번호 179), GRTFSTYRMG(서열 번호 180), GFTFTRYAMG(서열 번호 181), GRTFTTYRMG(서열 번호 182), 또는 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39), DRIAT(서열 번호 42), RIA(서열 번호 262), TGGGS(서열 번호 45), GGG(서열 번호 265), SWSGGS(서열 번호 46), WSGG(서열 번호 266), SWSGSS(서열 번호 47), WSGS(서열 번호 267), RWSGGR(서열 번호 48), WSGG(서열 번호 268), TWNGGS(서열 번호 49), WNGG(서열 번호 269), IDRIATT(서열 번호 52), ITGGGST(서열 번호 55), ISWSGGST(서열 번호 56), ISWSGSSA(서열 번호 57), IRWSGGRT(서열 번호 58), ITWNGGST(서열 번호 59), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193), WVGFIDRIATTT(서열 번호 196), LVARITGGGSTH(서열 번호 199), FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200), FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201), FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202), FVASITWNGGSTS(서열 번호 203), FIDRIATTT(서열 번호 206), RITGGGSTH(서열 번호 209), AISWSGGSTT(서열 번호 210), AISWSGSSAG(서열 번호 211), AIRWSGGRTL(서열 번호 212), 또는 SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 PLTAR(서열 번호 63), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66), DQRGY(서열 번호 67), QRGY(서열 번호 271), DPFNQGY(서열 번호 68), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70), PLTAR(서열 번호 74), LTA(서열 번호 275), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77), VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278), DQRGY(서열 번호 78), RG(서열 번호 279), DPFNQGY(서열 번호 79), PFNQG(서열 번호 280), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80), LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81), RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282), NHPLTAR(서열 번호 85), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88), NDQRGY(서열 번호 89), AADPFNQGY(서열 번호 90), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91), AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92), PLTAR(서열 번호 217), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220), QRGY(서열 번호 221), DPFNQGY(서열 번호 222), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224), NHPLTA(서열 번호 228), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231), NDQRG(서열 번호 232), AADPFNQG(서열 번호 233), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234), AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235), PLTAR(서열 번호 239), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242), QRGY(서열 번호 243), DPFNQGY(서열 번호 244), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열을 포함한다.
전술한 내용은 첨부 도면에 예시된 바와 같은 예시적인 실시 형태에 대한 하기의 보다 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
이 특허 출원 파일은 컬러로 실행되는 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면(들)을 갖는 이 특허 출원의 사본이 신청 및 필요한 요금의 지불시에 사무소에 의해 제공될 것이다.
도 1a 및 도 1b는 pIgR-매개 양방향 트랜스사이토시스의 경로를 나타낸 개략도이다. 도 1a는 pIgR 엑토도메인의 분비 성분(도메인 1 내지 도메인 5)에 결합하는 분자, 예컨대 이량체 IgA(천연 리간드) 또는 VHH(인공 pIgR 리간드)가 상피 세포를 기저외측으로부터 정단 방향으로 트랜스사이토시스하고 혈액으로부터 점막 내강에 도달할 수 있음을 보여준다. 이러한 분비 성분-매개 정방향 수송은 분자를 전신 순환으로부터 점막 내강으로 전달하는 데 사용될 수 있다. 본 명세서에는 분비 성분에 결합하여 상피의 기저외측으로부터 정단측으로 트랜스사이토시스하는 VHH 분자가 기재되어 있다. 도 1b는 pIgR 엑토도메인의 줄기 영역에 결합하는 분자(임의의 인공 리간드)가 정단으로부터 기저외측 방향으로 상피 세포를 트랜스사이토시스하고 점막 내강으로부터 혈류에 도달할 수 있다는 것을 예시한다. 이러한 줄기-매개 역방향 수송은 경구 소비 후 분자를 전신 순환으로 전달하는 데 사용될 수 있다.
도 2는 pIgR 결합제의 에피토프 맵핑에 대한 데이터를 예시한다. 9개의 HIS-태그된 pIgR 작제물(D1, D2, D3, D4, D5, D1-D2, D2-D3, D3-D4 및 D4-D5)을 HEK293 세포에서 발현시키고, 고정화된 금속 이온 친화성 크로마토그래피를 사용하여 HEK293 세포로부터 정제하였다. 2개의 작제물(D4 및 D3-D4)에 대해서는 발현 및 정제 수율이 매우 낮았기 때문에, 이들은 결합 연구에 사용하지 않았다. 도 2의 히트 맵(heat map)은 고정화된 pIgR 작제물에 대한 VHH-모노-Fc 분자의 결합을 전기화학발광 단위로 보여준다. 모든 양성 상호작용에 대한 KD 값은 바이오층 간섭법에 의해 측정하였다. 도 2의 히트 맵은 VHH2 및 VHH3의 에피토프는 주로 hpIgR 도메인-1 내에 함유되어 있고, VHH4 및 VHH6의 에피토프는 주로 hpIgR 도메인-2 내에 함유되어 있고, 다른 6개의 VHH의 에피토프는 주로 hpIgR 도메인 4-5에 함유되어 있음을 나타낸다.
도 3a 및 도 3b는 hpIgR-ECD에 대한 IgA 결합에 미치는 VHH의 효과에 대한 데이터를 예시한다. 도 3a는 dIgA2의 부재 하에서의(청색) 그리고 존재 하에서의(적색) 고정화된 VHH-모노-Fc에 대한 전장 hpIgR ECD 결합에 대한 KD 값을 나타낸다. 도 3b는 VHH-모노-Fc 분자의 존재 하에서의 그리고 부재 하에서의 hpIgR 엑토도메인에 대한 고정화된 dIgA2 결합에 대한 KD 값을 나타낸다. dIgA2를 아민-반응성 바이오센서를 사용하여 고정화시키고, pIgR 및 pIgR-VHH 복합체의 결합을 바이오층 간섭법에 의해 측정하였다. 3개의 분자(VHH2, VHH3 및 VHH5)는 pIgR에 대한 IgA 결합에 대해 음성 효과를 가졌다. 다른 VHH 분자는 pIgR에 대한 IgA 결합에 대해 작은 양성 효과를 나타낸다.
도 4는 VHH-모노-Fc 분자의 트랜스사이토시스 활성에 대한 검정 결과를 나타낸다. 상단 패널은 VHH 트랜스사이토시스를 검정하는 데 사용되는 EpiAirway 1차 인간 폐 조직 모델의 개략도이다. Meso-Scale Discovery(MSD) 검정은 트랜스사이토시스 전과 후의 기저외측 챔버 및 정단 챔버 내에 존재하는 VHH의 양을 정량화하기 위해 개발되었다. 비오티닐화 항-VHH 항체를 사용하여 스트렙타비딘 플레이트 상의 VHH-모노-Fc 분자를 포획하고, 루테닐화 항-인간-Fc 항체를 검출 항체로서 사용하였다. 하단 패널은 VHH 처리 후 24시간째에 정단 점액에 존재하는 VHH의 양을 나타낸 그래프이다. 5개의 VHH 분자(VHH2, VHH6, VHH9, VHH11 및 VHH12)는 그들의 점액량에 있어서 대조 VHH 분자(VHH1, VHH13, 및 VHH14) 대비 20배보다 더 큰 증가를 보여주었다.
도 5는 1차 인간 폐 조직 모델을 가로질러 pIgR 및 VHH를 추적하는 것을 나타낸 데이터를 예시한다. 도 5의 좌측 패널은 트랜스사이토시스 후 EpiAirway 1차 인간 폐 조직 모델 상에 보유된 pIgR의 양을 나타낸 히트맵이다. 도 5의 우측 패널은 트랜스사이토시스 후 EpiAirway 1차 인간 폐 조직 모델 상에 보유된 VHH의 양을 나타낸 히트맵이다. 처리 후 48시간 후에, 조직 샘플을 고정시키고, 투과시키고, hpIgR 및 VHH에 대해 염색하였다. 조직 모델을 가로질러 보유된 pIgR 및 VHH의 양을 Opera Phenix 공초점 레이저 현미경법을 사용하여 간접 면역형광에 의해 정량화하였다. 도 5는 VHH가 조직 깊이 치수에 걸쳐 pIgR 및 VHH 분포의 별개의 프로파일을 나타내었음을 보여준다. 도 5는 또한 강력한 트랜스사이토시스를 나타낸 5개의 VHH 중에서, VHH2, VHH9 및 VHH12-처리된 조직 모델이 나머지 다른 VHH보다 정단 표면 부근에서 더 높은 VHH 염색을 나타내었음을 보여준다. VHH6-처리된 모델은 조직 두께를 가로질러 VHH 및 pIgR 둘 모두에 대해 최저 염색을 나타내었다. 이미징 연구는 트랜스사이토시스 결과를 확증시켜 주었으며, hpIgR과 VHH의 공국재화(colocalization)를 보여주었는데, 이는 특히 정단 상피에 더 가까울수록 그러하였다.
도 6a는 pIgR의 구조를 나타낸 개략도이다.
도 6b는 pIgR-매개 수송의 기전을 나타낸 개략도이다. 도면은 문헌[Kaetzel, Curr. Biol., 2001, 11(1):R35-38]으로부터 변형된 것이다.
도 7은 다양한 기관에서의 pIgR의 발현을 나타낸다.
도 8은 mpIgR 항원으로부터 생성된 VHH 분자를 평가하는 데 사용되는 선택 기준을 나타낸다.
도 9는 hpIgR 항원으로부터 생성된 VHH 분자를 평가하는 데 사용되는 선택 기준을 나타낸다.
도 10은 pIgR을 발현하는 MDCK 세포에 결합하는 VHH 분자의 능력에 대한 검정 결과를 나타낸다.
도 11은 MDCK 세포 상에서의 hpIgR의 발현을 나타낸다. 염색은 MDCK 세포의 단층의 표면 상에 그리고 내부에 위치된 hpIgR을 나타낸다. 단층 내에서의 hpIgR 염색의 분포는 균일하지 않다 초기 실험은 세포당 표면 상에서의 약 6000개의 hpIgR 수용체 밀도를 나타낸다. 청색은 핵에 대한 훽스트 염색을 나타내고, 녹색은 항-pIgR 항체 염색을 나타내고, 적색은 항-Rab5 염색을 나타낸다.
도 12a 및 도 12b는 실시예 3에 기재된 바와 같이 MDCK-hpIgR 세포를 사용한 VHH 트랜스사이토시스 검정의 결과를 나타낸다. 0, 24 및 48시간째에서의 정단 VHH 양이 도 12b의 좌측 패널에 나타나 있다. 대조 VHH 대비 24시간째에서의 정단 VHH 양에 있어서의 배수 증가가 도 12b의 우측 패널에 나타나 있다.
도 12c는 기저외측 챔버로부터 정단 챔버로의 MDCK-hpIgR 단층을 가로지르는 VHH-모노-Fc 분자의 트랜스사이토시스 활성을 나타낸다. 대조 VHH 대비 24시간째에서의 정단 VHH 양에 있어서의 배수 증가가 나타나 있다.
도 13은 한 세트의 VHH 분자들의 서열 특성을 나타내며, 아울러 고도로 보존된 서열 유사성의 영역이 나타나 있다(서열 번호 93 내지 95, 97 내지 103 및 247 내지 249).
도 14는 VHH 분자들의 정제를 요약한 차트이다.
도 15는 VHH 분자의 A-SEC 정제에 대한 결과를 나타낸다.
도 16은 VHH 분자의 SEC-MALS 분석에 대한 결과를 나타낸다.
도 17은 시차 주사 형광측정법(DSF)에 의한 VHH 분자의 열 안정성 검정의 결과를 나타낸다.
도 18은 EpiAirway 인간 조직 모델을 도시한다.
도 19는 EpiAirway 모델을 사용한 VHH 트랜스사이토시스 검정의 결과를 나타낸다. 좌측 패널은 0, 24 및 48시간째에서의 정단 점액 내의 각각의 시험된 VHH의 양의 히트 맵을 나타낸다. MSD 검정으로부터 얻어진 전기화학발광(ECLU) 단위를 히트 맵으로서 플롯팅하였다. 상단 우측 패널은 24시간째에서의 정단 점액 내의 VHH의 양을 나타내고, 하단 우측 패널은 정단 점액 내의 대조군 대비 VHH의 배수 증가를 나타낸다. 상단 우측 패널은 5개의 VHH(VHH2, VHH6, VHH9, VHH11 및 VHH12)가 그들의 점액량에 있어서 대조 VHH 분자 대비 20배 초과의 증가를 나타내었고, 또한 VHH12는 점액에 있어서 대조 VHH 대비 38배 증가를 나타내었고 최고의 트랜스사이토시스 활성을 나타내었음을 보여준다.
도 20은 EpiAirway 모델을 사용한 IgA 트랜스사이토시스 검정의 결과를 나타낸다. 도 20은 VHH2 및 VHH12-처리된 조직 샘플이 VHH에 대해 강하게 염색되고, VHH3 및 VHH14(음성 대조군)에 비해 pIgR과 공국재화되었음을 보여준다.
도 21은 hpIgR과 VHH의 공국재화를 보여준다.
도 22는 EpiAirway 모델의 정단 표면으로의 hpIgR 및 VHH의 국재화를 나타낸 3D 재구성을 도시한다.
도 23은 EpiAirway 조직 모델이 경사진 막 상에 있음을 보여준다.
도 24는 EpiAirway 조직 모델을 사용하여 경사진 조직 문제를 극복하기 위한 Opera Phenix 이미징 및 분석에 대한 전략을 예시한다.
도 25는 불활성 입체구조에서 리간드되지 않은 hpIgR의 결정 구조를 나타낸다. 이 도면은 문헌[Stadtmueller et al., Elife, March 4, 2016, e10640]으로부터 변형된 것이다.
도 26은 구속 산란 모델링에 의한 pIgR:IgA 복합체의 구조를 나타낸다. 이 도면은 문헌[Bonner et al., J. Biol. Chem., 2009, 284(8):5077-87]으로부터 변형된 것이다.
도 27a는 IgA 트랜스사이토시스에 대한 구조 모델을 나타낸다. 이 도면은 문헌[Stadtmueller et al., Elife, March 4, 2016, e10640]으로부터 변형된 것이다.
도 27b는 점막 상피 장벽을 가로지르는 pIgR-매개 이량체 IgA 수송의 개략도를 나타낸다. (1) 혈장 세포에 의한 IgA 생성 및 IgA 이량체화; (2) 상피의 기저외측에서의 pIgR ECD에 대한 이량체 IgA(dIgA)의 결합(pIgR-dIgA 상호작용은 pIgR의 도메인 1 및 도메인 5와 dIgA의 Fc 및 J 사슬에 의해 매개됨); (3) 이량체 IgA의 pIgR-매개 트랜스사이토시스(클라트린-매개 엔도사이토시스는 기저외측으로부터 정단으로의 수송을 유도하고, 정단측에 도달 시에, pIgR ECD는 단백질 분해적으로 절단되고 IgA와 함께 점액 내로 방출된다. 분비된 pIgR ECD(분비 성분)와 복합체를 형성한 점막 IgA를 분비 IgA(sIgA)로서 지칭함); 및 (4) sIgA에 의한 점막 항원의 중화.
도 28a 내지 도 28d는 hpIgR에 대한 VHH 결합에 미치는 IgA의 효과를 나타낸다.
도 29는 pIgR 결합제 VHH1, VHH2, VHH3, VHH4, VHH5, VHH6, VHH7, VHH9, VHH10, VHH11 및 VHH12의 도메인-수준 에피토프 맵핑의 결과를 나타낸다. 상단 패널 간략도는 문헌[Stadtmueller et al., Elife, March 4, 2016, e10640]으로부터 변형된 것이다.
도 30a는 hpIgR D2 결합제에 대한 결합 속도론적 특성을 나타낸다.
도 30b는 hpIgR D4-D5 결합제에 대한 결합 속도론적 특성을 나타낸다.
도 31은 VHH2 및 VHH3(서열 번호 93 내지 95)의 특성을 나타낸다.
도 32a는 hpIgR의 도메인의 구조 및 서열을 예시하고, D1이 hpIgR에 대한 IgA 결합에 필요함을 보여준다. 이 도면은 문헌[Stadtmueller et al., Elife, March 4, 2016, e10640]으로부터 변형된 것이다(서열 번호 250 내지 252).
도 32b는 용액 산란의 구속 모델링 및 AUC 정보(PDB ID 3CHN으로부터 생성됨)에 의해 얻어진, 이량체 IgA와 분비 성분 사이의 복합체인 분비 IgA1(sIgA1)의 구조를 나타낸다. 중쇄는 주황색으로 나타나 있고, 경쇄는 녹색으로 나타나 있고, J 사슬이 분홍색으로 나타나 있고, 분비 성분은 청록색으로 나타나 있다. 이 도면은 문헌[Bonner et al., Mucosal Immunol., 2:74-84 (2009)]으로부터 변형된 것이다.
도 33a 내지 도 33d는 실시예 6의 VHH/IgA 경쟁 연구의 결과를 나타낸다. 도 33a에서의 결정 구조는 문헌[Stadtmueller et al., Elife, March 4, 2016, e10640]으로부터 변형된 것이다(서열 번호 250 및 253 내지 257). 도 33b는 PDB ID 5D4K로부터 생성된 hpIgR 도메인-1의 개략도를 나타낸다. hpIgR 도메인-1의 CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 주황색, 분홍색 및 담적색으로 나타나 있으며, 여기서는 VHH 결합에 미치는 hpIgR 도메인-1 CDR의 영향을 시험하기 위하여, hpIgR 도메인-1 CDR을 상응하는 경골어 CDR로 교체하였다. 도 33c는 KD 값(KD, Kon, 또는 Koff)을 포함하여, 고정화된 pIgR 작제물에 대한 IgA 결합을 나타낸다. 도 33d는 센서 고정화된 HIS-태그된 pIgR 단백질 작제물에 대한 VHH2 및 VHH3 결합에 대한 속도론적 파라미터를 나타낸다. KD, Kon, 또는 Koff는 하단 좌측 패널, 상단 좌측 패널 및 상단 우측 패널에 각각 나타나 있다. 도 33d는 hD1_tCDR2 작제물이 VHH2 및 VHH3 둘 모드에 대한 결합을 나타내지 않았음을 보여준다. 결합 속도론적 파라미터를 바이오층 간섭법에 의해 얻었으며, 전장 hpIgR ECD 대비 pIgR 도메인 작제물에 대한 VHH2 및 VHH3 결합에 대한 KD 값의 배수 변화가 하단 우측 패널에 나타나 있다.
도 34는 어떻게 VHH2와 VHH3이 pIgR에 대한 결합을 위하여 서로 경쟁하는지를 설명하는 데이터를 나타낸다.
도 35는 4개의 분자(VHH3, VHH4, VHH5 및 VHH6)가 pIgR 상의 매립된 에피토프를 인식함을 예시한다.
도 36a 및 도 36b는 VHH3이 hpIgR 도메인-1 계면 상의 복합 에피토프를 인식하는 것을 보여준다.
도 37a 및 도 37b는 실시예 7에 기재된 바와 같이 MDCK-hpIgR 단층을 사용한 정방향 및 역방향 트랜스사이토시스 검정에서의 VHH-모노-Fc 분자의 결과를 나타낸다. 이들 결과는 양방향 수송을 입증한다. 도 37a는 정방향 트랜스사이토시스(기저외측으로부터 정단으로의 방향)에 대한 결과를 나타내는데, 여기서는 20 ㎍의 시험 또는 대조 VHH-모노-Fc 분자를 기저외측 챔버에 첨가하였으며, 처리 후 24시간째(담회색) 및 48시간째(암회색)에서의 대조군 대비 정단 [VHH]의 배수 증가가 나타나 있다. 정방향 트랜스사이토시스의 경우, VHH2, VHH6, VHH9, VHH11 또는 VHH12 도메인을 포함하는 5개의 VHH-모노-Fc 분자는 48시간째에서 그들의 정단 농도에 있어서 대조 VHH-모노-Fc 분자 대비 20배 초과의 증가를 나타낸 반면, VHH4 도메인을 포함하는 VHH-모노-Fc 분자는 그의 정단 농도에 있어서 15배 증가를 나타내었다. 도 37b는 역방향 트랜스사이토시스(정단으로부터 기저외측으로의 방향)의 결과를 나타내는데, 여기서는 20 ㎍의 시험 또는 대조 VHH-모노-Fc 분자를 정단 챔버에 첨가하였으며, 처리 후 24시간째(담회색) 및 48시간째(암회색)에서의 대조군 대비 기저외측 [VHH]의 배수 증가가 나타나 있다. VHH6, VHH11, 또는 VHH12 도메인을 포함하는 VHH-모노-Fc 분자는 48시간째에서 그들의 기저외측 농도에 있어서 대조 VHH-모노-Fc 분자 대비 10배 초과의 증가를 나타내었다. 역방향 트랜스사이토시스의 경우, VHH2, VHH4, 또는 VHH9 도메인을 포함하는 VHH-모노-Fc 분자는 48시간째에서 그들의 기저외측 농도에 있어서 대조 VHH-모노-Fc 분자 대비 5배 초과의 증가를 나타내었다. 도 37a 및 도 37b에 대한 결과는 3개의 독립적인 실험으로부터 얻었는데, 이들 실험은 각각 2개의 기술적 반복시험물을 포함하였다.
도 38a 및 도 38b는 실시예 7에 기재된 바와 같이 MDCK-hpIgR 단층을 사용한 정방향 및 역방향 트랜스사이토시스 검정에서의 VHH-모노-Fc 분자의 결과를 나타낸다. 이들 결과는 양방향 수송을 입증한다. 정방향 트랜스사이토시스 활성을 시험하기 위하여, 20 ㎍의 시험 또는 대조 VHH-모노-Fc 분자를 기저외측 챔버에 첨가하고, 처리 후 24시간째 및 48시간째에 정단 VHH-모노-Fc의 양을 정량화하였다(B로부터 A로의 검정). 역방향 트랜스사이토시스 활성을 시험하기 위하여, 20 ㎍의 시험 또는 대조 VHH-모노-Fc 분자를 정단 챔버에 첨가하고, 처리 후 24시간째 및 48시간째에 기저외측 VHH의 양을 정량화하였다(A로부터 B로의 검정). B로부터 A로의 검정에서의 정단 VHH(㎍)는 담회색으로 나타나 있고, A로부터 B로의 검정에서의 기저외측 VHH(㎍)는 암회색으로 나타나 있다. 도 38a는 VHH 처리 후 24시간째에 VHH-모노-Fc 분자의 정방향 수송과 역방향 수송의 비교를 보여준다. 도 38b는 VHH 처리 후 48시간째에 VHH-모노-Fc 분자의 정방향 수송과 역방향 수송의 비교를 보여준다.
도 39a 및 도 39b는 실시예 7에 기재된 바와 같이 MDCK-hpIgR 단층을 가로지르는 항-pIgR VHH-모노-Fc 분자의 정방향 및 역방향 트랜스사이토시스 속도론적 특성에 대한 결과를 나타낸다. 도 39a는 정방향 트랜스사이토시스 속도론적 특성(기저외측으로부터 정단으로의 방향)의 결과를 나타내는데, 여기서는 20 ㎍의 시험 또는 대조 VHH-모노-Fc 분자를 기저외측 챔버에 첨가하였다. 정단 챔버 내에 존재하는 VHH의 양(㎍)을 VHH 처리 후 상이한 시점(0, 4, 8, 12, 24, 36 및 48시간째)에서 정량화하고 도시하였다. VHH-모노-Fc 분자의 농도는 정단 챔버 내에서 시간 경과에 따라 증가하였다. (VHH3 또는 VHH7 도메인을 포함하는 VHH-모노-Fc 분자를 제외한) 8개의 VHH-모노-Fc 분자의 경우에는, 기저외측 VHH 투입량의 10% 미만(2 ㎍)이 정단 챔버에 수송되었다. 도 39b는 역방향 트랜스사이토시스 속도론적 특성(정단으로부터 기저외측으로의 방향)의 결과를 나타내는데, 여기서는 20 ㎍의 시험 또는 대조 VHH-모노-Fc 분자를 정단 챔버에 첨가하였다. 기저외측 챔버 내에 존재하는 VHH의 양(㎍)을 VHH 처리 후 상이한 시점(0, 4, 8, 12, 24, 36 및 48시간째)에서 정량화하고 도시하였다. VHH-모노-Fc 분자의 농도는 기저외측 챔버 내에서 시간 경과에 따라 증가하였다. (VHH2, VHH4, VHH6, VHH9, VHH11 또는 VHH12 도메인을 포함하는 VHH-모노-Fc 분자) 6개의 VHH-모노-Fc 분자의 경우에는, 정단 VHH 투입량의 10% 미만(2 ㎍)이 기저외측 챔버에 수송되었다.
예시적인 실시 형태에 대한 설명이 후술된다.
생물물리학적 및 기능적 검정에 의한 hpIgR-결합 VHH 분자의 생성, 스크리닝 및 특성화가 본 명세서에 기재된다. VHH 분자는 인간 폐 조직 모델에서 다양한 정도의 친화성, 종 교차-반응성, 생물물리학적 특성, 에피토프 다양성, IgA 경쟁 프로파일 및 트랜스사이토시스 활성을 나타내었다. 이러한 VHH 분자는 생물학적 제제의 pIgR-매개 수송을 연구하기 위한 도구로서 그리고 치료제를 위한 전달 비히클로서 유용할 수 있다. 이러한 VHH 분자는 pIgR 영역에서 탐구되지 않은 진단적 및 치료적 응용을 시험하는 데 유용할 수 있다.
일 태양에서, pIgR에 결합하는 VHH 도메인이 제공된다. 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인에 결합하며, 이는, 일부 실시 형태에서, pIgR의 세포외 도메인 1, pIgR의 세포외 도메인 2, pIgR의 세포외 도메인 1-2, pIgR의 세포외 도메인 3, pIgR의 세포외 도메인 2-3, pIgR의 세포외 도메인 4-5, 또는 pIgR의 세포외 도메인 5일 수 있다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 1에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 2에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 1-2에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 3에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 2-3에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 4-5에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 5에 결합한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 인간 pIgR 및/또는 마우스 pIgR에 결합한다.
다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH 도메인이 혈류 중에 존재하더라도 점막 세포에 대해 표적화된다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, pIgR은 점막 내강 내로의 가용성 중합체 IgA 및 IgM - 그러나, IgG는 아님 - 의 트랜스사이토시스를 담당한다. IgA 트랜스사이토시스에 대한 구조 모델은 도 27a에 나타나 있고, dIgA의 pIgR-매개 수송의 개략도는 도 27b에 나타나 있다. IgG 분자는 내강-표적화된 능동 수송 기전이 결여되어 있지만, IgG에 pIgR-결합 능력을 부여함으로써 점막 내강 내로의 IgG 항체의 선택적 수송을 매개할 수 있다. 본 명세서에는 임의의 수의 생물치료제의 수송을 위한 상피관통 전달 모이어티(trans-epithelial delivery moiety)로서 작용할 수 있는 다양한 항-pIgR 결합 VHH 도메인이 기재되어 있다. pIgR-결합 VHH 분자는 인간 폐 조직 모델에서 다양한 정도의 친화성, 종 교차-반응성, 생물물리학적 특성, 에피토프 다양성, IgA 경쟁 프로파일 및 트랜스사이토시스 활성을 나타낼 수 있다.
인간 pIgR(hpIgR)은 620-잔기 세포외 도메인(ECD), 23-잔기 막관통 도메인 및 103-잔기 세포내 도메인을 함유하는 82 kDa의 단회-통과 막관통 수용체이다. pIgR은 IgA 및 IgM의 가용성 중합체 형태를 상피의 기저외측으로부터 정단 점막 조직 내로 수송한다. 기저외측으로부터 정단측으로 중합체 면역글로불린을 수송하는 공정은 트랜스사이토시스이다. 트랜스사이토시스 후, 5개의 도메인을 함유하는 pIgR ECD(분비 성분)는 IgA와 함께 또는 이것 없이 단백질 분해적으로 절단되고 점액 내로 방출된다.
이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 진단제 및 치료제의 표적화된 전달은 약물 전달에 있어서 전신 독성, 순환, 세포 장벽, 생체이용률, 표적화된 및 제어된 방출, PK 및 클리어런스와 같은 몇 가지 문제점을 극복할 수 있다. 바람직한 투여 경로에 의한 고도로 구획화된 기관으로의 분자의 표적화된 전달은 매우 유익할 것이다. 인간 점막은 장, 폐, 비뇨생식로, 및 관련 조직에서 약 400 m2의 상피 장벽을 라이닝한다. 점막 보호는 대체로, 확인가능한 가장 오래된 Fc 수용체인 pIgR의 기능을 통해 부여된다. 점막 표면은 피부에 의해 덮인 표면보다 200배 더 크다. 점막은 외부 환경 및 병원체, 예컨대 세균, 바이러스 등에 끊임없이 노출된다. 점막 표면은 대부분의 병원체에 대한 진입의 이상적인 입구이기 때문에, 점막 면역은 고도로 조절된 신규한 면역학적 작업을 수행하는 별도의 시스템으로서 진화되어 왔다. 점막 관련 림프계 조직은 능동 면역, 경구 면역관용, 및 면역 반응의 억제 사이의 정교한 균형을 지속적으로 유지해야 한다(문헌[MacDonald, T.T. The mucosal immune system. Parasite Immunol 25, 235-246 (2003)]).
다양한 실시 형태에서, VHH 분자는 5개의 탠덤 면역글로불린-유사 도메인을 갖는 620-잔기 엑토도메인, 세포외 C-말단 줄기, 23-잔기 막관통 도메인, 및 103-잔기 세포내 도메인으로 이루어진 글리코실화 I형 막 단백질인 인간 pIgR(Genbank ID: CR749533)에 결합한다(문헌[Turula, H. & Wobus, C.E. The Role of the Polymeric Immunoglobulin Receptor and Secretory Immunoglobulins during Mucosal Infection and Immunity. Viruses 10 (2018)]). pIgR의 구조는 도 6a에 요약되어 있다. pIgR은 IgA 및 IgM의 가용성 중합체 형태를 상피의 기저외측으로부터 정단 점막 조직 내로 수송할 수 있다. pIgR-매개 수송의 기전이 도 6b에 요약되어 있다. 다양한 기관에서의 pIgR의 발현이 도 7에 나타나 있다.
기저외측으로부터 정단측으로 중합체 면역글로불린을 수송하는 공정은 정방향 트랜스사이토시스로 알려져 있다. 정방향 트랜스사이토시스 후, pIgR의 5-도메인 함유 ECD(분비 성분으로도 알려짐)는 IgA와 함께 또는 이것 없이 단백질 분해적으로 절단되고 점액 내로 방출된다. 트랜스사이토시스에 더하여, pIgR은 점막 면역 시스템에서 IgA에 대한 안정성 부여, 면역 배제(immune exclusion), 항염증성 특성 및 편리공생생물의 항상성을 포함하지만 이로 한정되지 않는 몇 가지 상이한 기능들을 갖는다. 절단된 pIgR을 정단측으로부터 기저외측으로 재순환하는 공정은 역방향 트랜스사이토시스로 알려져 있다. 이 기전을 사용함으로써, S. 뉴모니아이(S. pneumoniae)와 같은 병원체는 상피 장벽을 파괴하고 전신 순환에 진입할 수 있다.
이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 총 일항체 생성의 대략 75%가 IgA 분자에 대한 것이다. 인간에는, IgA 하위부류를 인코딩하는 2개의 Cα 유전자가 존재한다: IgA1 및 IgA2(IgA2m(1) 및 IgA2m(2) 동종이인자형). IgA1은 IgA2에는 결여되어 있는 세장형(elongated) 힌지 영역을 갖는데, 이는 몇몇 O-글리신 부위를 함유하고 단백질 분해적 절단에 취약하다. 내인성 IgA는 구획-의존적 방식으로 다양한 형태로 존재한다. 단량체 IgA(mIgA)는, 주로 골수에서 생성되는 IgA1(약 90%)로서, (1 내지 3 mg/mL의 농도로) 혈청 중 우세한 형태이다. 이량체 IgA(dIgA)는 C-말단 Fc 테일피스와 J 사슬의 S-S 가교를 통해 형성된다. dIgA는 표적 작용 부위에서 국부적으로 생성되고, 점막 표면을 가로질러 기도, GI 관 및 비뇨생식로의 분비물 내로 수송된다. 분비 IgA(S-IgA)는 중합체 Ig 수용체(pIgR)의 세포외 도메인과의 dIgA 복합체를 통해 형성된다. 상피 세포의 점막 표면에서의 분비 성분(SC)의 절단은 S-IgA를 방출한다.
pIgR은 Fc 및 J-사슬 매개 상호작용을 통해 가용성 이량체 IgA에 결합한다. pIgR은 점막 상피를 가로질러 IgG 분자에 결합하지 않거나 이를 수송하지 않는다. IgG 분자는 내강-표적화된 능동 수송 기전이 결여되어 있지만, IgG에 pIgR-결합 능력을 부여함으로써 점막 내강 내로의 IgG 항체의 선택적 수송을 매개할 수 있다.
다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 임의의 소분자 또는 단백질-기반 실체에 유전자 융합되거나 화학적으로 접합될 수 있는 항-pIgR VHH 서열로서, 이들 작용제를 pIgR-발현 세포, 예컨대 점막 상피 세포, 및 pIgR ECD가 존재하는 영역에 전달하기 위한 것이다. VHH 도메인, 또는 다른 pIgR 결합제는 mpIgR 및 hpIgR 세포외 도메인(ECD)을 사용하여 라마를 면역화하고, 단일 B-세포 분류를 수행하고, V-유전자 추출을 실시하고, pIgR 결합제, 예컨대 VHH 모노-Vc 융합체를 클로닝하고, 이어서 소규모 발현 및 정제를 수행함으로써 생성될 수 있다. VHH 결합제 및 pIgR에 결합하는 다른 분자의 추가의 스크리닝이 수행될 수 있는데, 이에는 ELISA-양성, BLI-양성, 및 100 nM 미만의 KD의 선택 중 하나 이상이 포함된다. 이들 선택 기준은 도 8(mpIgR 항원으로부터 생성된 VHH) 및 도 9(hpIgR 항원으로부터 생성된 VHH)에 나타낸 바와 같이 조합될 수 있다. 추가적으로, 개별 VHH 결합제(및 pIgR에 결합하는 다른 분자)는 pIgR, 예를 들어 hpIgR을 발현하는 MDCK 세포에 결합하는 그들의 능력에 대해 검정될 수 있다. 그러한 검정은 hpIgR을 발현하는 MDCK 세포와 함께 FACS 분석을 사용하여, 형광-표지된 VHH 분자의 평균 형광 강도(MFI)를 측정함으로써 수행될 수 있다. 그러한 실험의 결과가 도 10에 나타나 있다. MDCK 세포의 단층 상에서의 hpIgR의 염색이 도 11에 나타나 있다. 본 발명의 VHH 도메인은 VHH-유형 항체를 생성하는 임의의 동물, 예컨대 낙타과의 동물, 예컨대 라마 또는 알파카에서, 또는 VHH 분자를 발현하도록 조작된 동물, 예컨대 마우스, 래트 또는 닭에서 생성될 수 있다.
(mpIgR_011, hpIgR_021, hpIgR_073, hpIgR_175, hpIgR_181, hpIgR_198, hpIgR_201, hpIgR_221, hpIgR_225, hpIgR_250, hpIgR_266, mpIgR_338, 및 hpIgR_349로 지칭되는) VHH 분자들의 세트는 도 13에 나타낸 바와 같이 일부 서열 특성을 공유한다. 고도로 보존된 서열 유사성의 영역은 황색으로 나타나 있다. 도 14에 나타낸 바와 같이, mpIgR_011은 VHH1이고, hpIgR_021은 VHH3이고, hpIgR_073은 VHH4이고, hpIgR_175는 VHH5이고, hpIgR_181은 VHH6이고, hpIgR_198은 VHH7이고, hpIgR_201은 VHH8이고, hpIgR_221은 VHH9이고, hpIgR_225는 VHH10이고, hpIgR_250은 VHH11이고, hpIgR_266은 VHH12이고, mpIgR_338은 VHH2이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 VHH 도메인은 pIgR에 결합하지만, pIgR의 세포외 C-말단 줄기에는 결합하지 않는다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인에 결합하지만, 인간 pIgR EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(서열 번호 143) 및/또는 마우스 pIgR EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 144) 또는 EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 145)의 아미노산 서열에는 결합하지 않는다.
다양한 VHH 도메인이 본 명세서의 표 1에 기재되어 있다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR에 대한 IgA 결합과 경쟁한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 pIgR에 대한 IgA 결합을 촉진시킨다. 일부 실시 형태에서, pIgR에 대한 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 4 내지 약 525 nM이다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인에서, pIgR에 대한 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 50 nM 미만이다. 일부 실시 형태에서, pIgR에 대한 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 4 내지 약 525 nM이다. 일부 실시 형태에서, pIgR에 대한 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 4 내지 약 34 nM이다. 본 명세서에 기재된 바이오층 간섭법 실험은 8개의 VHH 도메인 결합제의 KD 값이 인간 pIgR 엑토도메인에 대한 결합에 대해 50 nM 미만임을 나타낸다(표 1). 일부 실시 형태에서, VHH 도메인의 Tm은 약 53 내지 약 77℃이다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인의 Tm은 53.9 내지 76.4℃이다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인의 Tm은 약 61 내지 약 77℃이다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인의 Tm은 약 61 내지 약 71℃이다. 일부 실시 형태에서, MDCK-hpIgR 세포에 대한 VHH 도메인 결합의 EC50 값은 약 10 nM 미만이다. VHH 도메인을 포함하는 6개의 그러한 결합제가 표 1에 기재되어 있다. 본 발명의 VHH 도메인의 pIgR에 대한 결합에 있어서의 IgA와의 경쟁, KD, 및 Tm은 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
일반적인 일 태양에서, pIgR-발현 세포, 예컨대 점막 상피 세포 내로 또는 이를 가로질러 원하는 분자를 전달하기 위한 임의의 소분자 또는 단백질-기반 실체에 유전자 융합되거나 화학적으로 접합될 수 있는 항-pIgR VHH 서열들의 세트가 제공된다.
다른 일반적인 태양에서, 원하는 융합 분자의 생화학적, 생물물리학적, 세포 생물학적 및 약리학적 파라미터를 조절하기 위한 임의의 소분자 또는 단백질-기반 실체에 유전자 융합되거나 화학적으로 접합될 수 있는 항-pIgR VHH 서열들의 세트가 제공된다.
본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH1에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH2에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH3에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 INVMG(서열 번호 2)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH4에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 SNAMG(서열 번호 3)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH5에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 SYAMG(서열 번호 4)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH6에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 SDAMG(서열 번호 5)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH7에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 INVMG(서열 번호 6)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH9에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 TYRMG(서열 번호 7)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH10에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 RYAMG(서열 번호 8)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH11에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 TYRMG(서열 번호 259)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH12에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 FNTYAMG(서열 번호 9)의 CDR1 서열을 포함한다.
본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH1에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH2에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH3에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GSIFSIN(서열 번호 11)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH4에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GTSVSSN(서열 번호 12)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH5에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GRTFSSY(서열 번호 13)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH6에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GSSVSSD(서열 번호 14)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH7에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 RSIGSIN(서열 번호 15)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH9에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GRTFSTY(서열 번호 16)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH10에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GFTFTRY(서열 번호 17)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH11에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GRTFTTY(서열 번호 18)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH12에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GRTLSFNTY(서열 번호 19)의 CDR1 서열을 포함한다.
본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH1에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH2에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH3에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GSIFSINV(서열 번호 21)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH4에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GTSVSSNA(서열 번호 22)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH5에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GRTFSSYA(서열 번호 23)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH6에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GSSVSSDA(서열 번호 24)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH7에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 RSIGSINV(서열 번호 25)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH9에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GRTFSTYR(서열 번호 26)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH10에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GFTFTRYA(서열 번호 27)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH11에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GRTFTTYR(서열 번호 28)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH12에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GRTLSFNTYA(서열 번호 29)의 CDR1 서열을 포함한다.
본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH1에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH2에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH3에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GSIFSINVMG(서열 번호 155)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH4에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GTSVSSNAMG(서열 번호 156)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH5에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GRTFSSYAMG(서열 번호 157)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH6에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GSSVSSDAMG(서열 번호 158)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH7에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 RSIGSINVMG(서열 번호 159)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH9에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GRTFSTYRMG(서열 번호 160)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH10에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 RYAMG GFTFTRYAMG(서열 번호 161)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH11에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GRTFTTYRMG(서열 번호 162)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH12에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163)의 CDR1 서열을 포함한다.
본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH1에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GLTFSSY SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH2에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH3에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 SINVMG(서열 번호 165)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH4에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 SSNAMG(서열 번호 166)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH5에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 SSYAMG(서열 번호 167)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH6에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 SSDAMG(서열 번호 168)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH7에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 SINVMG(서열 번호 169)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH9에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 STYRMG(서열 번호 170)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH10에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 TRYAMG(서열 번호 171)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH11에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 TTYRMG(서열 번호 172)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH12에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 SFNTYAMG(서열 번호 173)의 CDR1 서열을 포함한다.
본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH1에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH2에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH3에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GSIFSINVMG(서열 번호 175)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH4에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GTSVSSNAMG(서열 번호 176)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH5에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GRTFSSYAMG(서열 번호 177)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH6에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GSSVSSDAMG(서열 번호 178)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH7에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 RSIGSINVMG(서열 번호 179)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH9에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GRTFSTYRMG(서열 번호 180)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH10에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GFTFTRYAMG(서열 번호 181)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH11에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GRTFTTYRMG(서열 번호 182)의 CDR1 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH12에 존재하는 CDR1 서열, 예를 들어 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열을 포함한다.
본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH1에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH2에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH3에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH4에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH5에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH6에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH7에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH9에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH10에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH11에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH12에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39)의 CDR2 서열을 포함한다.
본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH1에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH2에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH3에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 NGGGI(서열 번호 41) 또는 GGG(서열 번호 261)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH4에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 DRIAT(서열 번호 42) 또는 RIA(서열 번호 262)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH5에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 TWNGGT(서열 번호 43) 또는 WNGG(서열 번호 263)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH6에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 SGGGT(서열 번호 44) 또는 GGG(서열 번호 264)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH7에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 TGGGS(서열 번호 45) 또는 GGG(서열 번호 265)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH9에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 SWSGGS(서열 번호 46) 또는 WSGG(서열 번호 266)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH10에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 SWSGGS(서열 번호 47) 또는 WSGS(서열 번호 267)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH11에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 RWSGGR(서열 번호 48) 또는 WSGG(서열 번호 268)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH12에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 TWNGGS(서열 번호 49) 또는 WNGG(서열 번호 269)의 CDR2 서열을 포함한다.
본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH1에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH2에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH3에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 INGGGIT(서열 번호 51)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH4에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 IDRIATT(서열 번호 52)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH5에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 ITWNGGTT(서열 번호 53)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH6에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 ISGGGTT(서열 번호 54)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH7에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 ITGGGST(서열 번호 55)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH9에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 ISWSGGST(서열 번호 56)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH10에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 ISWSGSSA(서열 번호 57)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH11에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 IRWSGGRT(서열 번호 58)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH12에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 ITWNGGST(서열 번호 59)의 CDR2 서열을 포함한다.
본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH1에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH2에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH3에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH4에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH5에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH6에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH7에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH9에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH10에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH11에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH12에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193)의 CDR2 서열을 포함한다.
본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH1에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH2에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH3에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 LVARINGGGITH(서열 번호 195)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH4에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 WVGFIDRIATTT(서열 번호 196)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH5에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH6에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 WVAFISGGGTTT(서열 번호 198)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH7에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 LVARITGGGSTH(서열 번호 199)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH9에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH10에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH11에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH12에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 FVASITWNGGSTS(서열 번호 203)의 CDR2 서열을 포함한다.
본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH1에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH2에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH3에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 RINGGGITH(서열 번호 205)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH4에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 FIDRIATTT(서열 번호 206)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH5에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 AITWNGGTTY(서열 번호 207)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH6에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 FISGGGTTT(서열 번호 208)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH7에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 RITGGGSTH(서열 번호 209)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH9에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 AISWSGGSTT(서열 번호 210)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH10에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 AISWSGSSAG(서열 번호 211)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH11에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 AIRWSGGRTL(서열 번호 212)의 CDR2 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH12에 존재하는 CDR2 서열, 예를 들어 SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열을 포함한다.
본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH1에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH2에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH3에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 DVFGSSGYVETY(서열 번호 62)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH4에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 PLTAR(서열 번호 63)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH5에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 DPFNQGY(서열 번호 64)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH6에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 PLTSR(서열 번호 65)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH7에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH9에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 DQRGY(서열 번호 67) 또는 QRGY(서열 번호 271)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH10에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 DPFNQGY(서열 번호 68)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH11에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH12에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70)의 CDR3 서열을 포함한다.
본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH1에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71) 또는 SIDLNWYGGMD(서열 번호 272)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH2에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72) 또는 TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH3에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 DVFGSSGYVETY(서열 번호 73) 또는 VFGSSGYVET(서열 번호 274)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH4에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 PLTAR(서열 번호 74) 또는 LTA(서열 번호 275)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH5에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 DPFNQGY(서열 번호 75) 또는 PFNQG(서열 번호 276)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH6에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 PLTSR(서열 번호 76) 또는 LTS(서열 번호 277)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH7에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77) 또는 VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH9에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 DQRGY(서열 번호 78) 또는 RG(서열 번호 279)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH10에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 DPFNQGY(서열 번호 79) 또는 PFNQG(서열 번호 280)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH11에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80) 또는 LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH12에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81) 또는 RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282)의 CDR3 서열을 포함한다.
본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH1에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82) 또는 AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH2에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83) 또는 AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH3에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH4에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 NHPLTAR(서열 번호 85)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH5에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 AADPFNQGY(서열 번호 86)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH6에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 NHPLTSR(서열 번호 87)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH7에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH9에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 NDQRGY(서열 번호 89)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH10에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 AADPFNQGY(서열 번호 90)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH11에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH12에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92)의 CDR3 서열을 포함한다.
본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH1에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH2에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH3에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 DVFGSSGYVETY(서열 번호 216)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH4에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 PLTAR(서열 번호 217)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH5에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 DPFNQGY(서열 번호 218)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH6에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 PLTSR(서열 번호 219)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH7에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH9에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 QRGY(서열 번호 221)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH10에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 DPFNQGY(서열 번호 222)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH11에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH12에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224)의 CDR3 서열을 포함한다.
본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH1에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH2에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH3에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 KADVFGSSGYVET(서열 번호 227)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH4에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 NHPLTA(서열 번호 228)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH5에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 AADPFNQG(서열 번호 229)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH6에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 NHPLTS(서열 번호 230)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH7에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH9에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 NDQRG(서열 번호 232)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH10에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 AADPFNQG(서열 번호 233)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH11에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH12에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235)의 CDR3 서열을 포함한다.
본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH1에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH2에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH3에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 DVFGSSGYVETY(서열 번호 238)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH4에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 PLTAR(서열 번호 239)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH5에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 DPFNQGY(서열 번호 240)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH6에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 PLTSR(서열 번호 241)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH7에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH9에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 QRGY(서열 번호 243)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH10에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 DPFNQGY(서열 번호 244)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH11에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245)의 CDR3 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH12에 존재하는 CDR3 서열, 예를 들어 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열을 포함한다.
본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 본 명세서에 기재된 VHH 도메인의 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60)의 CDR3 서열; ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71) 또는 SIDLNWYGGMD(서열 번호 272)의 CDR3 서열; iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82) 또는 AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283)의 CDR3 서열; iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR 2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214)의 CDR3 서열; v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225)의 CDR3 서열; 또는 vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236)의 CDR3 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61)의 CDR3 서열; ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72) 또는 TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273)의 CDR3 서열; iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83) 또는 AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284)의 CDR3 서열; iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215)의 CDR3 서열; v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226)의 CDR3 서열; 또는 vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237)의 CDR3 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) INVMG(서열 번호 2)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 62)의 CDR3 서열; ii) GSIFSIN(서열 번호 11)의 CDR1 서열, NGGGI(서열 번호 41) 또는 GGG(서열 번호 261)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 73) 또는 VFGSSGYVET(서열 번호 274)의 CDR3 서열; iii) GSIFSINV(서열 번호 21)의 CDR1 서열, INGGGIT(서열 번호 51)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84)의 CDR3 서열; iv) GSIFSINVMG(서열 번호 155)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 216)의 CDR3 서열; v) SINVMG(서열 번호 165)의 CDR1 서열, LVARINGGGITH(서열 번호 195)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVET(서열 번호 227)의 CDR3 서열; 또는 vi) GSIFSINVMG(서열 번호 175)의 CDR1 서열, RINGGGITH(서열 번호 205)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 238)의 CDR3 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) SNAMG(서열 번호 3)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 63)의 CDR3 서열; ii) GTSVSSN(서열 번호 12)의 CDR1 서열, DRIAT(서열 번호 42) 또는 RIA(서열 번호 262)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 74) 또는 LTA(서열 번호 275)의 CDR3 서열; iii) GTSVSSNA(서열 번호 22)의 CDR1 서열, IDRIATT(서열 번호 52)의 CDR2 서열, 및 NHPLTAR(서열 번호 85)의 CDR3 서열; iv) GTSVSSNAMG(서열 번호 156)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 217)의 CDR3 서열; v) SSNAMG(서열 번호 166)의 CDR1 서열, WVGFIDRIATTT(서열 번호 196)의 CDR2 서열, 및 NHPLTA(서열 번호 228)의 CDR3 서열; 또는 vi) GTSVSSNAMG(서열 번호 176)의 CDR1 서열, FIDRIATTT(서열 번호 206)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 239)의 CDR3 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) SYAMG(서열 번호 4)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 64)의 CDR3 서열; ii) GRTFSSY(서열 번호 13)의 CDR1 서열, TWNGGT(서열 번호 43) 또는 WNGG(서열 번호 263)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 75) 또는 PFNQG(서열 번호 276)의 CDR3 서열; iii) GRTFSSYA(서열 번호 23)의 CDR1 서열, ITWNGGTT(서열 번호 53)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 86)의 CDR3 서열; iv) GRTFSSYAMG(서열 번호 157)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 218)의 CDR3 서열; v) SSYAMG(서열 번호 167)의 CDR1 서열, FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 229)의 CDR3 서열; 또는 vi) GRTFSSYAMG(서열 번호 177)의 CDR1 서열, AITWNGGTTY(서열 번호 207)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 240)의 CDR3 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) SDAMG(서열 번호 5)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 65)의 CDR3 서열; ii) GSSVSSD(서열 번호 14)의 CDR1 서열, SGGGT(서열 번호 44) 또는 GGG(서열 번호 264)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 76) 또는 LTS(서열 번호 277)의 CDR3 서열; iii) GSSVSSDA(서열 번호 24)의 CDR1 서열, ISGGGTT(서열 번호 54)의 CDR2 서열, 및 NHPLTSR(서열 번호 87)의 CDR3 서열; iv) GSSVSSDAMG(서열 번호 158)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 219)의 CDR3 서열; v) SSDAMG(서열 번호 168)의 CDR1 서열, WVAFISGGGTTT(서열 번호 198)의 CDR2 서열, 및 NHPLTS(서열 번호 230)의 CDR3 서열; 또는 vi) GSSVSSDAMG(서열 번호 178)의 CDR1 서열, FISGGGTTT(서열 번호 208)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 241)의 CDR3 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) INVMG(서열 번호 6)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66)의 CDR3 서열; ii) RSIGSIN(서열 번호 15)의 CDR1 서열, TGGGS(서열 번호 45) 또는 GGG(서열 번호 265)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77) 또는 VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278)의 CDR3 서열; iii) RSIGSINV(서열 번호 25)의 CDR1 서열, ITGGGST(서열 번호 55)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88)의 CDR3 서열; iv) RSIGSINVMG(서열 번호 159)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220)의 CDR3 서열; v) SINVMG(서열 번호 169)의 CDR1 서열, LVARITGGGSTH(서열 번호 199)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231)의 CDR3 서열; 또는 vi) RSIGSINVMG(서열 번호 179)의 CDR1 서열, RITGGGSTH(서열 번호 209)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242)의 CDR3 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) TYRMG(서열 번호 7)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 67) 또는 QRGY(서열 번호 271)의 CDR3 서열; ii) GRTFSTY(서열 번호 16)의 CDR1 서열, SWSGGS(서열 번호 46) 또는 WSGG(서열 번호 266)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 78) 또는 RG(서열 번호 279)의 CDR3 서열; iii) GRTFSTYR(서열 번호 26)의 CDR1 서열, ISWSGGST(서열 번호 56)의 CDR2 서열, 및 NDQRGY(서열 번호 89)의 CDR3 서열; iv) GRTFSTYRMG(서열 번호 160)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 221)의 CDR3 서열; v) STYRMG(서열 번호 170)의 CDR1 서열, FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200)의 CDR2 서열, 및 NDQRG(서열 번호 232)의 CDR3 서열; 또는 vi) GRTFSTYRMG(서열 번호 180)의 CDR1 서열, AISWSGGSTT(서열 번호 210)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 243)의 CDR3 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) RYAMG(서열 번호 8)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 68)의 CDR3 서열; ii) GFTFTRY(서열 번호 17)의 CDR1 서열, SWSGSS(서열 번호 47) 또는 WSGS(서열 번호 267)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 79) 또는 PFNQG(서열 번호 280)의 CDR3 서열; iii) GFTFTRYA(서열 번호 27)의 CDR1 서열, ISWSGSSA(서열 번호 57)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 90)의 CDR3 서열; iv) GFTFTRYAMG(서열 번호 161)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 222)의 CDR3 서열; v) TRYAMG(서열 번호 171)의 CDR1 서열, FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 233)의 CDR3 서열; 또는 vi) GFTFTRYAMG(서열 번호 181)의 CDR1 서열, AISWSGSSAG(서열 번호 211)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 244)의 CDR3 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) FTTYRMG(서열 번호 258) 또는 TYRMG(서열 번호 259)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69)의 CDR3 서열; ii) GRTFTTY(서열 번호 18)의 CDR1 서열, RWSGGR(서열 번호 48) 또는 WSGG(서열 번호 268)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80) 또는 LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281)의 CDR3 서열; iii) GRTFTTYR(서열 번호 28)의 CDR1 서열, IRWSGGRT(서열 번호 58)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91)의 CDR3 서열; iv) GRTFTTYRMG(서열 번호 162)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223)의 CDR3 서열; v) TTYRMG(서열 번호 172)의 CDR1 서열, FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234)의 CDR3 서열; 또는 vi) GRTFTTYRMG(서열 번호 182)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTL(서열 번호 212)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245)의 CDR3 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, VHH 도메인은 i) FNTYAMG(서열 번호 9)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70)의 CDR3 서열; ii) GRTLSFNTY(서열 번호 19)의 CDR1 서열, TWNGGS(서열 번호 49) 또는 WNGG(서열 번호 269)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81) 또는 RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282)의 CDR3 서열; iii) GRTLSFNTYA(서열 번호 29)의 CDR1 서열, ITWNGGST(서열 번호 59)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92)의 CDR3 서열; iv) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224)의 CDR3 서열; v) SFNTYAMG(서열 번호 173)의 CDR1 서열, FVASITWNGGSTS(서열 번호 203)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235)의 CDR3 서열; 또는 vi) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열, SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열을 포함한다.
일 태양에서, pIgR의 도메인 1에 결합하는 VHH 도메인이 본 명세서에 제공되며, 상기 VHH 도메인은 본 명세서에 기재된 VHH2 또는 VHH3의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 서열을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, pIgR의 도메인 1에 결합하는 VHH 도메인은 하기의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다:
a) VHH2:
i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61)의 CDR3 서열;
ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72) 또는 TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273)의 CDR3 서열;
iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83) 또는 AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284)의 CDR3 서열;
iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215)의 CDR3 서열;
v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226)의 CDR3 서열; 또는
vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237)의 CDR3 서열; 또는
b) VHH3:
i) INVMG(서열 번호 2)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 62)의 CDR3 서열;
ii) GSIFSIN(서열 번호 11)의 CDR1 서열, NGGGI(서열 번호 41) 또는 GGG(서열 번호 261)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 73) 또는 VFGSSGYVET(서열 번호 274)의 CDR3 서열;
iii) GSIFSINV(서열 번호 21)의 CDR1 서열, INGGGIT(서열 번호 51)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84)의 CDR3 서열;
iv) GSIFSINVMG(서열 번호 155)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 216)의 CDR3 서열;
v) SINVMG(서열 번호 165)의 CDR1 서열, LVARINGGGITH(서열 번호 195)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVET(서열 번호 227)의 CDR3 서열; 또는
vi) GSIFSINVMG(서열 번호 175)의 CDR1 서열, RINGGGITH(서열 번호 205)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 238)의 CDR3 서열.
일 태양에서, pIgR의 도메인 2에 결합하는 VHH 도메인이 본 명세서에 제공되며, 상기 VHH 도메인은 본 명세서에 기재된 VHH4 또는 VHH6의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 서열을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, pIgR의 도메인 2에 결합하는 VHH 도메인은 하기의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다:
a) VHH4:
i) SNAMG(서열 번호 3)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 63)의 CDR3 서열;
ii) GTSVSSN(서열 번호 12)의 CDR1 서열, DRIAT(서열 번호 42) 또는 RIA(서열 번호 262)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 74) 또는 LTA(서열 번호 275)의 CDR3 서열;
iii) GTSVSSNA(서열 번호 22)의 CDR1 서열, IDRIATT(서열 번호 52)의 CDR2 서열, 및 NHPLTAR(서열 번호 85)의 CDR3 서열;
iv) GTSVSSNAMG(서열 번호 156)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 217)의 CDR3 서열;
v) SSNAMG(서열 번호 166)의 CDR1 서열, WVGFIDRIATTT(서열 번호 196)의 CDR2 서열, 및 NHPLTA(서열 번호 228)의 CDR3 서열; 또는
vi) GTSVSSNAMG(서열 번호 176)의 CDR1 서열, FIDRIATTT(서열 번호 206)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 239)의 CDR3 서열; 또는
b) VHH6:
i) SDAMG(서열 번호 5)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 65)의 CDR3 서열;
ii) GSSVSSD(서열 번호 14)의 CDR1 서열, SGGGT(서열 번호 44) 또는 GGG(서열 번호 264)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 76) 또는 LTS(서열 번호 277)의 CDR3 서열;
iii) GSSVSSDA(서열 번호 24)의 CDR1 서열, ISGGGTT(서열 번호 54)의 CDR2 서열, 및 NHPLTSR(서열 번호 87)의 CDR3 서열;
iv) GSSVSSDAMG(서열 번호 158)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 219)의 CDR3 서열;
v) SSDAMG(서열 번호 168)의 CDR1 서열, WVAFISGGGTTT(서열 번호 198)의 CDR2 서열, 및 NHPLTS(서열 번호 230)의 CDR3 서열; 또는
vi) GSSVSSDAMG(서열 번호 178)의 CDR1 서열, FISGGGTTT(서열 번호 208)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 241)의 CDR3 서열.
일 태양에서, pIgR의 도메인 4 및 도메인 5에 결합하는 VHH 도메인이 본 명세서에 제공되며, 상기 VHH 도메인은 본 명세서에 기재된 VHH5, VHH7, VHH9, VHH10 또는 VHH11의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 서열을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, pIgR의 도메인 4 및 도메인 5에 결합하는 VHH 도메인은 하기의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다:
a) VHH5:
i) SYAMG(서열 번호 4)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 64)의 CDR3 서열;
ii) GRTFSSY(서열 번호 13)의 CDR1 서열, TWNGGT(서열 번호 43) 또는 WNGG(서열 번호 263)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 75) 또는 PFNQG(서열 번호 276)의 CDR3 서열;
iii) GRTFSSYA(서열 번호 23)의 CDR1 서열, ITWNGGTT(서열 번호 53)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 86)의 CDR3 서열;
iv) GRTFSSYAMG(서열 번호 157)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 218)의 CDR3 서열;
v) SSYAMG(서열 번호 167)의 CDR1 서열, FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 229)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTFSSYAMG(서열 번호 177)의 CDR1 서열, AITWNGGTTY(서열 번호 207)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 240)의 CDR3 서열;
b) VHH7:
i) INVMG(서열 번호 6)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66)의 CDR3 서열;
ii) RSIGSIN(서열 번호 15)의 CDR1 서열, TGGGS(서열 번호 45) 또는 GGG(서열 번호 265)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77) 또는 VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278)의 CDR3 서열;
iii) RSIGSINV(서열 번호 25)의 CDR1 서열, ITGGGST(서열 번호 55)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88)의 CDR3 서열;
iv) RSIGSINVMG(서열 번호 159)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220)의 CDR3 서열;
v) SINVMG(서열 번호 169)의 CDR1 서열, LVARITGGGSTH(서열 번호 199)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231)의 CDR3 서열; 또는
vi) RSIGSINVMG(서열 번호 179)의 CDR1 서열, RITGGGSTH(서열 번호 209)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242)의 CDR3 서열;
c) VHH9:
i) TYRMG(서열 번호 7)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 67) 또는 QRGY(서열 번호 271)의 CDR3 서열;
ii) GRTFSTY(서열 번호 16)의 CDR1 서열, SWSGGS(서열 번호 46) 또는 WSGG(서열 번호 266)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 78) 또는 RG(서열 번호 279)의 CDR3 서열;
iii) GRTFSTYR(서열 번호 26)의 CDR1 서열, ISWSGGST(서열 번호 56)의 CDR2 서열, 및 NDQRGY(서열 번호 89)의 CDR3 서열;
iv) GRTFSTYRMG(서열 번호 160)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 221)의 CDR3 서열;
v) STYRMG(서열 번호 170)의 CDR1 서열, FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200)의 CDR2 서열, 및 NDQRG(서열 번호 232)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTFSTYRMG(서열 번호 180)의 CDR1 서열, AISWSGGSTT(서열 번호 210)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 243)의 CDR3 서열;
d) VHH10:
i) RYAMG(서열 번호 8)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 68)의 CDR3 서열;
ii) GFTFTRY(서열 번호 17)의 CDR1 서열, SWSGSS(서열 번호 47) 또는 WSGS(서열 번호 267)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 79) 또는 PFNQG(서열 번호 280)의 CDR3 서열;
iii) GFTFTRYA(서열 번호 27)의 CDR1 서열, ISWSGSSA(서열 번호 57)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 90)의 CDR3 서열;
iv) GFTFTRYAMG(서열 번호 161)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 222)의 CDR3 서열;
v) TRYAMG(서열 번호 171)의 CDR1 서열, FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 233)의 CDR3 서열; 또는
vi) GFTFTRYAMG(서열 번호 181)의 CDR1 서열, AISWSGSSAG(서열 번호 211)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 244)의 CDR3 서열; 또는
e) VHH11:
i) FTTYRMG(서열 번호 258) 또는 TYRMG(서열 번호 259)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69)의 CDR3 서열;
ii) GRTFTTY(서열 번호 18)의 CDR1 서열, RWSGGR(서열 번호 48) 또는 WSGG(서열 번호 268)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80) 또는 LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281)의 CDR3 서열;
iii) GRTFTTYR(서열 번호 28)의 CDR1 서열, IRWSGGRT(서열 번호 58)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91)의 CDR3 서열;
iv) GRTFTTYRMG(서열 번호 162)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223)의 CDR3 서열;
v) TTYRMG(서열 번호 172)의 CDR1 서열, FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTFTTYRMG(서열 번호 182)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTL(서열 번호 212)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 245)의 CDR3 서열.
일 태양에서, pIgR의 도메인 5에 결합하는 VHH 도메인이 본 명세서에 제공되며, 상기 VHH 도메인은 본 명세서에 기재된 VHH12의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 서열을 포함한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, pIgR의 도메인 5에 결합하는 VHH 도메인은 하기의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다:
a) VHH12:
i) FNTYAMG(서열 번호 9)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70)의 CDR3 서열;
ii) GRTLSFNTY(서열 번호 19)의 CDR1 서열, TWNGGS(서열 번호 49) 또는 WNGG(서열 번호 269)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81) 또는 RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282)의 CDR3 서열;
iii) GRTLSFNTYA(서열 번호 29)의 CDR1 서열, ITWNGGST(서열 번호 59)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92)의 CDR3 서열;
iv) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224)의 CDR3 서열;
v) SFNTYAMG(서열 번호 173)의 CDR1 서열, FVASITWNGGSTS(서열 번호 203)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열, SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열.
본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93)의 서열을 포함하는 VHH 도메인으로부터 유래되는 프레임워크를 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94)의 서열을 포함하는 VHH 도메인으로부터 유래되는 프레임워크를 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95)의 서열을 포함하는 VHH 도메인으로부터 유래되는 프레임워크를 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96)의 서열을 포함하는 VHH 도메인으로부터 유래되는 프레임워크를 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97)의 서열을 포함하는 VHH 도메인으로부터 유래되는 프레임워크를 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98)의 서열을 포함하는 VHH 도메인으로부터 유래되는 프레임워크를 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99)의 서열을 포함하는 VHH 도메인으로부터 유래되는 프레임워크를 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100)의 서열을 포함하는 VHH 도메인으로부터 유래되는 프레임워크를 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101)의 서열을 포함하는 VHH 도메인으로부터 유래되는 프레임워크를 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102)의 서열을 포함하는 VHH 도메인으로부터 유래되는 프레임워크를 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열을 포함하는 VHH 도메인으로부터 유래되는 프레임워크를 포함한다.
본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 프레임워크를 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 프레임워크를 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 프레임워크를 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 프레임워크를 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 프레임워크를 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 프레임워크를 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 프레임워크를 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 프레임워크를 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 프레임워크를 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 프레임워크를 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 프레임워크를 포함한다.
본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 프레임워크를 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 태양의 다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, VHH 분자는 생물학적 제제 또는 다른 조성물을 혈액으로부터 점액으로 전달하는 데 사용될 수 있다(IV 주사). 일부 실시 형태에서, VHH 분자는 점막 조직에서 기능하는 경구 전달된 생물학적 제제 또는 다른 조성물의 안정성 및 PK를 증가시키는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, VHH 분자는 경구 전달된 생물학적 제제의 안정성 및 PK를 증가시키는 데 그리고 또한 VHH 분자를 다시 점막 조직으로 수송하는 데 사용될 수 있으며, 이는 상피 상벽이 손상된 경우에, 예컨대 장 질병(intestinal bowel disease)인 경우에, 전신 순환 내로 누출된다.
다른 태양에서, 본 명세서에 기재된 임의의 VHH 도메인 및 작용제 - 예를 들어, 작용제의 치료제 또는 접합체(예를 들어, 바이오접합체)를 포함함 - 를 포함하는 치료용 분자가 제공된다. 예시적인 작용제는 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드(예를 들어, 핵산 분자), 방사성 동위원소, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, mRNA, 자가-복제 RNA, 항생제, 또는 항체-항생제 접합체를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 작용제는 항생제이다. 예시적인 항생제는 마크로라이드 항생제, 플루오로퀴놀론, 테트라사이클린, 아목시실린, 세프트리악손, 페니실린 G, 리네졸리드, 목시플록사신, 및 아지트로마이신을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 예시적인 방사성 동위원소는 18F, 99Tc, 111In, 123I, 201Tl, 133Xe, 11C, 13N, 15O, 18F, 62Cu, 64Cu, 124I, 76Br, 82Rb, 89Zr 및 68Ga를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 작용제는 펩티드이다. 예시적인 펩티드는 옥트레오티드(예를 들어, Mycapssa), 인슐린 또는 이의 유도체(예를 들어, Capsulin OAD, ORMD-0801, Tregopil, HDV 인슐린, Oshadi Icp, Dance 501, Exubera, Afrezza, Oral-lyn, MSL001-PH-2-1, NanoCelle 인슐린), 인슐린-모방 펩티드, 세마글루티드(예를 들어, NN9924), 류프롤리드(예를 들어, Ovarest), 글루카곤-유사 펩티드 1(예를 들어, TTP273), 글루카곤-유사-펩티드-1-모방 펩티드, IL-23 수용체 길항제 펩티드(예를 들어, PTG-200), 연어 칼시토닌(예를 들어, TBRIA), 데스모프레신(예를 들어, DDAVP), 칼시토닌(예를 들어, Miacalcin), 옥시토신(예를 들어, Syntocinon), 및 나파렐린(예를 들어, Synarel)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 작용제는 백신이다. 예시적인 백신은 발명을 예방하는 데 유용하며, 이러한 감염에는 비브리오, 콜레라, 장티푸스, 로타바이러스, 결핵, HIV, 플루, 에볼라, 및 센다이로부터의 감염이 포함된다. 예시적인 백신은 코노트 균주 BCG(예를 들어, BCG 백신), 약독화 콜레라 생백신(예를 들어, Vaxchora), 약독화 살모넬라 엔테리카 아종 엔테리카 혈청형 티피뮤리움(Salmonella enterica subsp. enterica serovar typi) Ty21a 생백신(예를 들어, Vivotif), 인간 약독화 로타바이러스주 1가 생백신(예를 들어, Rotarix), 소 약독화 로타바이러스주 5가 생백신(예를 들어, RotaTeq), 항원 85A를 발현하는 재조합 변형된 우두 바이러스 Ankara(MVA85A)(예를 들어, MVA85A), 약독화 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis, 보르데텔라 백일해균) 생백신(예를 들어, BPZE1), 플루 백신(예를 들어, PUR003, INFLUSOME-VAC, FluMist 4가 백신(Quadrivalent)), 결핵 백신(예를 들어, Ad5Ag85A, Tuberculosis 백신), HIV 백신(예를 들어, EuroNeut41, HIV 백신), 불활성화된 H5N1 인플루엔자 백신(예를 들어, GelVac), RSVcps2 백신(예를 들어, 호흡기 세포융합 바이러스 백신), 이질균(Shigellosis) 백신(예를 들어, Invaplex 50), 에볼라 백신(예를 들어, Ebola 백신), 및 센다이 백신(예를 들어, Sendai 백신)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 작용제는 항체 또는 이의 단편이다. 예시적인 항체 또는 이의 단편은 항종양 괴사 인자 항체(예를 들어, AVX-470), 항-TNF-알파 항체(예를 들어, 인플릭시맙), 항-IL23 항체(예를 들어, 구셀쿠맙), IL23의 수용체에 결합하는 항체, 항-IL12 및 항-IL23 항체(예를 들어, 우스페키누맙), 무로모납(예를 들어, OKT3), 동종요법 항체(예를 들어, TAO1), 항-CD3 항체(예를 들어, aCD3, TZLS-401), 및 면역글로불린 Y 난황 항체(예를 들어, AGY)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 작용제는 사이토카인이다. 예시적인 사이토카인은 인터페론-α를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 작용제는 호르몬이다. 예시적인 호르몬은 데스모프레신(예를 들어, DDAVP)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 작용제는 소분자이다. 예시적인 소분자는 사이클로스포린 A(예를 들어, Neoral)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
다른 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 VHH 도메인 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 작용제를 포함하는 치료용 분자가 하기를 포함하지만 이로 한정되지 않는 응용, 적응증, 질병, 장애 또는 질환 중 하나 이상에(예를 들어, 진단, 예방, 및/또는 치료에) 사용될 수 있다: 염증성 장애, 심혈관 및 대사(CVM) 장애, 장 질병, 염증성 장 질병, 말단비대증, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 건강한 여성 지원자에서의 약동학적 및 약력학적 프로파일, 여성에서의 폐경기후 골다공증, 결핵 백신화, 장 염증, 궤양성 결장염, 상기도 감염, C형 간염, 비알코올성 지방성 간염, 셀리악병, 특발성 폐섬유증, 요붕증을 위한 항이뇨 대체 요법, 기관 거부 예방, 비브리오 콜레라 혈청군 O1에 의해 야기되는 질병에 대한 면역화, 장티푸스 백신화, 로타바이러스 위장염의 예방, 경도 내지 중등도 천식 또는 COPD는 갖지만 당뇨병은 갖지 않는 건강한 대상체에서의 Dance 501의 약동학적 및 약력학적 프로파일, 보르데텔라 페르투시스 백신화, 플루 백신화, HIV 백신화, H5N1 인플루엔자 백신화, 호흡기 세포융합 바이러스 cps2 백신화, 이질균 백신화, 에볼라 백신화, 센다이 백신화, 요붕증을 위한 항이뇨 대체 요법, 유증상 파제트병, 폐경기후 골다공증 및 섬유근통, 진통유발, 중추성 사춘기 조발증, 배아 대체 요법, 자궁내막증, 폐렴, 낭포성 섬유증, 폐 감염, 천식, 결핵, 만성 폐색성 폐 질병(COPD), 기관지염 및 폐기종, 방광염, 과활동성 방광 질병, 부비동 감염, 위장 궤양, 선근증, 자궁 염증, 간담즙성 질병, 또는 간염.
지르코늄-표지 VHH-Fc 접합체가 또한 제공된다. 지르코늄-89가 사용될 수 있다. 지르코늄 대신에 다른 방사성 동위원소가 사용될 수 있다. 접합체는 점막 PET-CT 이미징에 사용될 수 있다. 접합체는 폐암을 검출하고 진단하는 데 사용될 수 있다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 폐암은 흡연으로 인해 폐 점막으로부터 기원하며, 조기 진단이 유익하다. pIgR 발현은 폐암 진행과 역상관관계에 있다. 접합체는 또한 자궁내막암 및 결장암을 검출하고 진단하는 데 사용될 수 있다. pIgR 과발현은 자궁내막암 및 결장암에서 일반적일 수 있다. 정상적인 건강한 대상체와 대비하여 지르코늄-표지 VHH-Fc 접합체의 증가된 수송이 검출되는 경우, 자궁내막암 및 결장암을 진단하는 데 유용할 수 있다. 게다가, 치료제(예를 들어, 치료용 분자)에 커플링되는 VHH 도메인은 폐암, 자궁내막암, 및 결장암을 치료하는 데 사용될 수 있다. VHH 도메인은 폐암, 자궁내막암 및 결장암에서의 증가된 pIgR 발현으로 인해 이들 조직으로의 증가된 수송을 겪을 수 있다.
다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 작용제에 유전자 융합되거나 화학적으로 접합된다. 유전자 융합은 VHH 도메인과 작용제 사이에 링커(예를 들어, 폴리펩티드)를 배치함으로써 달성될 수 있다. 링커는 EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK(서열 번호 130), (EAAAK)n(서열 번호 147), (GGGGS)n(서열 번호 148) 및 (GGGS)n(서열 번호 149) (여기서, n은 1 내지 20의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 가요성 링커일 수 있다. VHH 도메인은 작용제에 화학적으로 접합될 수 있거나, 아니면 작용제에 비공유적으로 접합될 수 있다.
다양한 실시 형태에서, VHH 도메인은 VHH 도메인을 치료용 분자에 연결하는 힌지 영역을 사용하여 치료용 분자에 유전자 접합된다. 힌지 영역은 EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK(서열 번호 130), (EAAAK)n(서열 번호 147), (GGGGS)n(서열 번호 148) 및 (GGGS)n(서열 번호 149) (여기서, n은 1 내지 20의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 가요성 링커일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 힌지 영역은 서열 EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK(서열 번호 130)를 포함하거나, EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK(서열 번호 130)와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 95, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 힌지 영역은 서열 EPKSCDKTHTCPPCP(서열 번호 150)를 포함하거나, EPKSCDKTHTCPPCP(서열 번호 150)와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 95, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 힌지 영역은 서열 ERKCCVECPPCP(서열 번호 151)를 포함하거나, ERKCCVECPPCP(서열 번호 151)와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 95, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 힌지 영역은 서열 ELKTPLGDTTHTCPRCP(EPKSCDTPPPCPRCP)3(서열 번호 152)을 포함하거나, ELKTPLGDTTHTCPRCP(EPKSCDTPPPCPRCP)3(서열 번호 152)과 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 95, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 힌지 영역은 서열 ESKYGPPCPSCP(서열 번호 153)를 포함하거나, ESKYGPPCPSCP(서열 번호 153)와 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 적어도 65, 적어도 70, 적어도 75, 적어도 80, 적어도 85, 적어도 90, 적어도 95, 적어도 98 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
작용제는 사이토카인일 수 있다. 작용제는 항염증 분자일 수 있다. 작용제는 항생제에 접합된 항체일 수 있다. 사이토카인에 커플링된 VHH 도메인은 폐의 질병을 치료하는 데 사용될 수 있는데, 이에 의해서는 사이토카인이 VHH 도메인과 pIgR의 상호작용을 통해 폐에 수송된다. 항염증 분자에 커플링된 VHH 도메인은 폐의 질병을 치료하는 데 사용될 수 있는데, 이에 의해서는 항염증 분자가 VHH 도메인과 pIgR의 상호작용을 통해 폐에 수송된다. 항생제 또는 항체-항생제 접합체에 커플링된 VHH 도메인은 폐 감염을 치료하는 데 사용될 수 있는데, 이에 의해서는 항생제 또는 항체-항생제 접합체가 VHH 도메인과 pIgR의 상호작용을 통해 폐에 수송된다.
다른 태양에서, 본 명세서에 기재된 임의의 VHH 도메인을 인코딩하는 핵산 분자가 제공된다. 예시적인 실시 형태에서, 핵산 분자는 하기의 서열을 갖는 VHH 도메인을 인코딩한다:
QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103).
예시적인 실시 형태에서, 핵산 분자는 하기의 서열을 포함한다:
Caggtgcagctggtggagtctgggggaggattggtgcaggctgggggctctctgaaactcgcctgtgcagcacctggacttaccttcagttcgtatcgcatgggctggttccgccaggctccagggcaggagcgtgagtttgtagcagctattgattggaatggtcgtggcacatattatcgatactatgcagactccgtgaagggccgatccaccatttccagagacaacgccaagaacacgatgtatctgcaaatgaacagcctgaaacctgaggacacggccgtttattactgtgcagcaggttcgatcgaccttaactggtacggcggcatggactactggggcnangggacccaggtcaccgtctcctca(서열 번호 133), gaggtgcaggtggtggagtctgggggaggattggtgcaggctgggggctctctgaaactcgcctgtgcagcacctggacttaccttcagttcgtatcgcatgggctggttccgccaggctccagggcaggagcgtgagtttgtagcagctattgattggaatggtcgtggcacatattatcgatactatgcagactccgtgaagggccgatccaccatttccagagacaacgccaagaacacggtgtatctgcaaatgaacagcctgaaacctgaggacacggccgtttattactgtgcagctactacggtattaactgaccctagggttcttaatgagtatgccacatggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca(서열 번호 134), cagttgcagctcgtggagtctgggggaggcttggtgcagcctggggggtctctgagactctcctgtgcagcctctggaagcatcttcagtatcaatgttatgggctggtaccgccaggctccagggaagcagcgcgagttggtcgcacgtattaatggaggtggcattacacactatgcagagtccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaacgccaagaacacggtgtatctgcaaatgaacagcctgaaacctgaggacacagccgcatattactgtaaggcagatgtgttcggtagtagcgggtacgtagaaacctactggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca(서열 번호 135), Gaggtgcaggtggtggagtctgggggaggcttggtgcaggctgggggctctctgagactctcctgtgcagtctctggaacctccgtcagtagcaatgccatgggttggtaccgccaggctccagggaagcagcgcgagtgggtcggatttattgatcgtattgctaccacgacgattgcaacctccgtgaagggccgattcgccatcaccagagacaacgccaagaacacggtgtatctccaaatgagcggcctgaaacctgaggacacagccgtctattactgtaatcatccattgaccgctcggtggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca(서열 번호 136), Caggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtgcaggctgggggctctctgagactctcctgtgcagcctctggacgcaccttcagtagctatgccatgggctggttccgccaggctccagggaaggagcgtgagtttgtagcagctattacctggaatggtggtaccacatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaacgccaagaacacggtgtatctgcaaatgaacagcctgaaacctgaggacacggccgtttattactgtgcagcagacccattcaaccaaggctactggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca(서열 번호 137), Gaggtgcagctcgtggagtctggaggaggcttggtgcaggctggggggtctctgagactctcctgtgcagtctctggaagctccgtcagtagcgatgccatgggttggtaccgccaggctccagggaatcagcgcgcgtgggtcgcatttatttctggtggtggtaccacaacctatgcagactccgttaagggccgattcaccatctccagagacaacaccaagaacacggtgtatctccacatgaacagcctgaaacctgaagacacagccgtctattactgtaatcatccattgacgtctcggtggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca(서열 번호 138), Gaggtgcaggtggtggagtctgggggaggattggtgcaggctggggggtctctgagactcgcctgtgtagcctctagaagcatcggcagtatcaatgttatgggctggtaccgccaggctccagggaagcagcgcgacttggtcgcacgtattactggaggtggcagtacacactacgcagagtccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaacgccaagaacacggtgtatctgcaaatgaacagcctggaacctgaggacacggccgtttattactgtgcgtcaatggtaaaccctatcattacggcttggggtacgattggtgtgcgcgagattcccgactatgactactggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca(서열 번호 139), Gaggtgcaggtggtggagtctgggggaggcttggtgcaggctggggggtctctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcacccgctatgccatgggctggttccgccaggctccagggaaggagcgatcgtttgtagcagctattagctggagtggtagtagcgcaggctatggagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaacgccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagtctaaaacctgaggacacggccgtttattactgtgcagcagacccattcaaccaaggctactggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca(서열 번호 140), Gaggtgcaggtggtggagtctgggggaggattggtgcaggctgggggctctctgagactctcctgtgcagcctctggacgcaccttcactacctatcgcatgggctggttccgccaggctccagggaaggagcgagagtttgtagcagctattcgctggagtggtggtcgcacattgtatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaacgccaagaacacagcgtatctgcaaatgaacaacctgagacctgaggacacggccgtttattactgtgcagcagatctagccgagtatagtggtacttactccagccctgcggactcccccgctgggtatgactactggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca(서열 번호 141), 또는 caggtgcagctggtcgaaactgggggaggattggtgcaggctggggactctctgagactctcctgtgcagcctctggacgcaccctcagcttcaacacctatgccatgggctggttccgccaggctccagggaaggagcgtgaatttgtagcctctattacctggaatggtggaagcacaagctacgcagactccgtgaagggccgattcaccatcaccagagacaacgccaagaacacggctactctgcgaatgaatagcctgcagcccgacgacacggccgtgtattactgtgcagcagcccgatactatgtgagtggtacttacttccccgcgaattactggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca(서열 번호 142).
본 명세서에 기재된 핵산 분자를 포함하는 벡터가 또한 제공된다. 일 실시 형태에서, 핵산 분자는 재조합 발현 벡터 내로 도입될 수 있다. 본 발명은 본 발명의 핵산들 중 임의의 것을 포함하는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "재조합 발현 벡터"는 유전자 변형된 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 작제물을 의미하는 것으로서, 이러한 작제물이 mRNA, 단백질, 폴리펩티드, 또는 펩티드를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 이러한 벡터가 숙주 세포 내에서 발현되는 mRNA, 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 갖기에 충분한 조건 하에서 숙주 세포와 접촉될 때, 숙주 세포에 의한 mRNA, 단백질, 폴리펩티드, 또는 펩티드의 발현을 가능하게 한다. 본 명세서에 기재된 벡터는 전체적으로 천연 발생하지는 않지만; 벡터의 일부는 천연 발생할 수 있다. 기재된 재조합 발현 벡터는 DNA 및 RNA를 포함하지만 이로 한정되지 않는 임의의 유형의 뉴클레오티드를 포함할 수 있으며, 이는 단일 가닥 또는 이중 가닥이거나, 합성되거나, 천연 공급원으로부터 부분적으로 획득될 수 있고, 천연, 비천연 또는 변경된 뉴클레오티드를 함유할 수 있다. 재조합 발현 벡터는 천연 발생 또는 천연 비발생 뉴클레오티드간 결합, 또는 두 결합 유형 모두를 포함할 수 있다. 천연 비발생 또는 변경된 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드간 결합은 벡터의 전사 또는 복제를 방해하지 않는다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 재조합 발현 벡터는 임의의 적합한 재조합 발현 벡터일 수 있으며, 임의의 적합한 숙주를 형질전환시키거나 형질감염시키는 데 사용될 수 있다. 적합한 벡터는 전파 및 증폭을 위해 또는 발현을 위해 또는 둘 모두를 위해 설계된 것들, 예컨대 플라스미드 및 바이러스를 포함한다. 벡터는 pUC 시리즈(미국 메릴랜드주 글렌 버니 소재의 Fermentas Life Sciences), pBluescript 시리즈(미국 캘리포니아주 라졸라 소재의 Stratagene), pET 시리즈(미국 위스콘신주 매디슨 소재의 Novagen), pGEX 시리즈(스웨덴 웁살라 소재의 Pharmacia Biotech), 및 pEX 시리즈(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 Clontech)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 박테리오파지 벡터, 예컨대 λGT10, λGT11, λEMBL4, 및 λNM1149, λZapII(Stratagene)가 사용될 수 있다. 식물 발현 벡터의 예에는 pBI01, pBI01.2, pBI121, pBI101.3, 및 pBIN19(Clontech)가 포함된다. 동물 발현 벡터의 예에는 pEUK-Cl, pMAM, 및 pMAMneo(Clontech)가 포함된다. 재조합 발현 벡터는 바이러스 벡터, 예를 들어 레트로바이러스 벡터, 예를 들어 감마 레트로바이러스 벡터일 수 있다.
일 실시 형태에서, 재조합 발현 벡터는, 예를 들어 문헌[Sambrook et al., 상기 문헌], 및 문헌[Ausubel et al., 상기 문헌]에 기재된 표준 재조합 DNA 기법을 사용하여 제조된다. 원형 또는 선형인 발현 벡터의 작제물은 원핵생물 또는 진핵생물 숙주 세포에서 기능적인 복제 시스템을 함유하도록 제조될 수 있다. 복제 시스템은, 예를 들어 ColE1, SV40, 2 μ 플라스미드, λ, 소 유두종 바이러스 등으로부터 유래될 수 있다.
재조합 발현 벡터는 적절한 경우에 그리고 벡터가 DNA- 또는 RNA-기반인지의 여부를 고려하여, 벡터가 도입될 숙주(예를 들어, 세균, 식물, 진균, 또는 동물)의 유형에 특이적인 조절성 서열, 예컨대 전사 및 번역 개시 및 종결 코돈을 포함할 수 있다.
재조합 발현 벡터는 형질전환된 또는 형질감염된 숙주의 선택을 가능하게 하는 하나 이상의 마커 유전자를 포함할 수 있다. 마커 유전자는 살생제 저항성, 예를 들어 항생제, 중금속 등에 대한 저항성, 영양요구성 숙주에서 원영양성을 제공하기 위한 상보성 등을 포함한다. 기재된 발현 벡터에 적합한 마커 유전자는, 예를 들어 네오마이신/G418 저항성 유전자, 히스티딘올 x 저항성 유전자, 히스티딘올 저항성 유전자, 테트라사이클린 저항성 유전자, 및 암피실린 저항성 유전자를 포함한다.
재조합 발현 벡터는 본 명세서에 기재된 핵산 분자에 작동가능하게 연결된 천연 또는 규범적 프로모터를 포함할 수 있다. 프로모터의 선택, 예를 들어 강한, 약한, 조직-특이적, 유도성 및 발생-특이적 프로모터의 선택은 당업자의 기술 내에 있다. 유사하게, 뉴클레오티드 서열을 프로모터와 조합하는 것이 또한 당업자의 기술 내에 있다. 프로모터는 비-바이러스성 프로모터 또는 바이러스성 프로모터, 예를 들어 거대세포바이러스(CMV) 프로모터, RSV 프로모터, SV40 프로모터, 또는 뮤린 줄기 세포 바이러스의 긴 말단 반복부에서 발견되는 프로모터일 수 있다.
재조합 발현 벡터는 일시적 발현을 위해, 안정한 발현을 위해, 또는 둘 모두를 위해 설계될 수 있다. 또한, 재조합 발현 벡터는 구성적 발현을 위해 또는 유도성 발현을 위해 제조될 수 있다.
또한, 재조합 발현 벡터는 자살 유전자를 포함하도록 제조될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "자살 유전자"는 자살 유전자를 발현하는 세포가 죽게 하는 유전자를 지칭한다. 자살 유전자는, 유전자가 발현되는 세포 상에서 작용제, 예를 들어 약물에 대한 감수성을 부여하고, 세포가 작용제와 접촉되거나 그에 노출될 때 세포가 죽게 하는 유전자일 수 있다. 자살 유전자는 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 단순 헤르페스 바이러스(HSV) 티미딘 키나제(TK) 유전자, 시토신 데아미나제, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제, 및 니트로리덕타제를 포함한다.
폴리펩티드, 또는 단백질(이의 기능성 부분 또는 변이체 중 임의의 것을 포함함) 중 임의의 것을 포함하는 접합체, 예를 들어 바이오접합체, 숙주 세포, 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포 집단, 또한 항체, 또는 이의 항원-결합 부분이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 접합체뿐만 아니라, 일반적으로 접합체를 합성하는 방법이 당업계에 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Hudecz, F., Methods Mol. Biol. 298: 209-223 (2005)] 및 문헌[Kirin et al., Inorg Chem. 44(15): 5405-5415 (2005)] 참조).
본 명세서에 기재된 핵산 분자를 포함하는 숙주 세포가 또한 제공된다. 숙주 세포는 이종 핵산을 함유하는 임의의 세포일 수 있다. 이종 핵산은 벡터(예를 들어, 발현 벡터)일 수 있다. 예를 들어, 숙주 세포는 그 세포에 의한 물질의 생성, 예를 들어 그 세포에 의한 유전자, DNA 또는 RNA 서열, 단백질 또는 효소의 발현을 위하여 임의의 방식으로 선택되거나, 변형되거나, 형질전환되거나, 성장되거나, 사용되거나, 조작된 임의의 유기체로부터의 세포일 수 있다. 적절한 숙주가 결정될 수 있다. 예를 들어, 숙주 세포는 벡터 골격 및 원하는 결과에 기초하여 선택될 수 있다. 예로서, 플라스미드 또는 코스미드가 몇몇 유형의 벡터의 복제를 위하여 원핵 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. DH5α, JM109, 및 KCB, SURE® 컴피턴트 세포, 및 SOLOPACK 골드 세포와 같은 그러나 이로 한정되지 않는 세균 세포가 벡터 복제 및/또는 발현을 위한 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 추가적으로, 세균 세포, 예컨대 E. 콜라이(E. coli) LE392가 파지 바이러스를 위한 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 숙주 세포로서 사용될 수 있는 진핵 세포는 효모(예를 들어, YPH499, YPH500 및 YPH501), 곤충 및 포유동물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 벡터의 복제 및/또는 발현을 위한 포유류 진핵생물 숙주 세포의 예에는 HeLa, NIH3T3, Jurkat, 293, COS, Saos, PC12, SP2/0(미국 버지니아주 머내서스 소재의 ATCC(American Type Culture Collection), CRL-1581), NS0(영국 윌트셔주 솔즈베리 소재의 ECACC(European Collection of Cell Cultures), ECACC No. 85110503), FO(ATCC CRL-1646) 및 Ag653(ATCC CRL-1580) 뮤린 세포주가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 예시적인 인간 골수종 세포주는 U266(ATTC CRL-TIB-196)이다. 다른 유용한 세포주는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, 예를 들어 CHO-K1SV(미국 메릴랜드주 워커스빌 소재의 Lonza Biologics), CHO-K1(ATCC CRL-61) 또는 DG44로부터 유래되는 것들을 포함한다.
본 명세서에 기재된 임의의 VHH 도메인 - 예를 들어, VHH 도메인 및 작용제, 예컨대 치료용 분자를 포함함 - 을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공되며, 상기 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 VHH 도메인 및 작용제, 및 약제학적으로 허용되는 담체(예를 들어, 희석제 또는 부형제)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 임의의 VHH 도메인의 유효량을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 담체는 활성 성분 이외의, 대상체에게 비독성인 약제학적 조성물 내의 성분일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 완충제, 부형제, 안정제, 또는 방부제를 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예에는 생리학적으로 상용성인 용매, 분산 매질, 코팅, 항세균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등, 예컨대 염, 완충제, 산화방지제, 당류, 수성 또는 비수성 담체, 방부제, 습윤제, 계면활성제 또는 유화제, 또는 이들의 조합이 있다. 약제학적 조성물 중의 약제학적으로 허용되는 담체(들)의 양은 담체(들)의 활성 및 제형의 원하는 특성, 예컨대 안정성 및/또는 최소한의 산화에 기초하여 실험적으로 결정될 수 있다.
그러한 조성물은 완충액, 예컨대 아세트산, 시트르산, 포름산, 석신산, 인산, 탄산, 말산, 아스파르트산, 히스티딘, 붕산, Tris 완충액, HEPPSO, HEPES, 중성 완충 식염수, 인산염 완충 식염수 등; 탄수화물, 예컨대 글루코스, 만노스, 수크로스 또는 덱스트란, 만니톨; 단백질; 폴리펩티드 또는 아미노산, 예컨대 글리신; 산화방지제; 킬레이팅제, 예컨대 EDTA 또는 글루타티온; 애쥬번트(adjuvant)(예를 들어, 수산화알루미늄); 항세균제 및 항진균제; 및 방부제를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 비경구 투여 또는 비경구 이외의(non-parenteral) 투여의 다양한 수단을 위해 제형화될 수 있다. 일 실시 형태에서, 조성물은 주입 또는 정맥내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 본 명세서에 개시된 조성물은, 예를 들어 멸균 액체 제제, 예를 들어 등장성 수용액, 에멀젼, 현탁액, 분산물, 또는 점성 조성물로서 제공될 수 있으며, 이러한 제제는 바람직한 pH로 완충될 수 있다. 경구 투여에 적합한 제형은 액체 용액, 캡슐, 샤세(sachet), 정제, 로젠지(lozenge), 및 트로키(troche), 분말, 적절한 액체 중 액체 현탁액 및 에멀젼을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물에 관하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 동물 및/또는 인간에서의 사용에 대해 미연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되어 있거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식되는 약전에 열거되어 있음을 의미한다.
다른 태양에서, 상피 세포를 가로지르는 pIgR-매개 트랜스사이토시스(예를 들어, 정방향 트랜스사이토시스 및/또는 역방향 트랜스사이토시스)의 속도를 증가시키는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 정방향 트랜스사이토시스 및/또는 역방향 트랜스사이토시스의 임의의 검정 또는 모델에 의해 측정될 때를 포함한다. 상기 방법은 세포를 본 명세서에 기재된 임의의 VHH 도메인 또는 상기 VHH 도메인을 포함하는 치료용 분자와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 방법은 IgA의 pIgR-매개 트랜스사이토시스를 억제하지 않는다. VHH 도메인 또는 치료용 분자는 SNAMG(서열 번호 3), INVMG(서열 번호 6), TYRMG(서열 번호 7), RYAMG(서열 번호 8), FTTYRMG(서열 번호 258), TYRMG(서열 번호 259), FNTYAMG(서열 번호 9), GTSVSSN(서열 번호 12), GRTFSSY(서열 번호 13), RSIGSIN(서열 번호 15), GRTFSTY(서열 번호 16), GFTFTRY(서열 번호 17), GRTFTTY(서열 번호 18), GRTLSFNTY(서열 번호 19), GTSVSSNA(서열 번호 22), RSIGSINV(서열 번호 25), GRTFSTYR(서열 번호 26), GFTFTRYA(서열 번호 27), GRTFTTYR(서열 번호 28), GRTLSFNTYA(서열 번호 29), GTSVSSNAMG(서열 번호 156), RSIGSINVMG(서열 번호 159), GRTFSTYRMG(서열 번호 160), GFTFTRYAMG(서열 번호 161), GRTFTTYRMG(서열 번호 162), GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163), SSNAMG(서열 번호 166), SINVMG(서열 번호 169), STYRMG(서열 번호 170), TRYAMG(서열 번호 171), TTYRMG(서열 번호 172), SFNTYAMG(서열 번호 173), GTSVSSNAMG(서열 번호 176), RSIGSINVMG(서열 번호 179), GRTFSTYRMG(서열 번호 180), GFTFTRYAMG(서열 번호 181), GRTFTTYRMG(서열 번호 182), 또는 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열을 포함할 수 있다. VHH 도메인 또는 치료용 분자는 FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39), DRIAT(서열 번호 42), RIA(서열 번호 262), TGGGS(서열 번호 45), GGG(서열 번호 265), SWSGGS(서열 번호 46), WSGG(서열 번호 266), SWSGSS(서열 번호 47), WSGS(서열 번호 267), RWSGGR(서열 번호 48), WSGG(서열 번호 268), TWNGGS(서열 번호 49), WNGG(서열 번호 269), IDRIATT(서열 번호 52), ITGGGST(서열 번호 55), ISWSGGST(서열 번호 56), ISWSGSSA(서열 번호 57), IRWSGGRT(서열 번호 58), ITWNGGST(서열 번호 59), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193), WVGFIDRIATTT(서열 번호 196), LVARITGGGSTH(서열 번호 199), FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200), FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201), FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202), FVASITWNGGSTS(서열 번호 203), FIDRIATTT(서열 번호 206), RITGGGSTH(서열 번호 209), AISWSGGSTT(서열 번호 210), AISWSGSSAG(서열 번호 211), AIRWSGGRTL(서열 번호 212), 또는 SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열을 포함할 수 있다. VHH 도메인 또는 치료용 분자는 PLTAR(서열 번호 63), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66), DQRGY(서열 번호 67), QRGY(서열 번호 271), DPFNQGY(서열 번호 68), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70), PLTAR(서열 번호 74), LTA(서열 번호 275), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77), VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278), DQRGY(서열 번호 78), RG(서열 번호 279), DPFNQGY(서열 번호 79), PFNQG(서열 번호 280), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80), LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81), RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282), NHPLTAR(서열 번호 85), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88), NDQRGY(서열 번호 89), AADPFNQGY(서열 번호 90), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91), AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92), PLTAR(서열 번호 217), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220), QRGY(서열 번호 221), DPFNQGY(서열 번호 222), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224), NHPLTA(서열 번호 228), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231), NDQRG(서열 번호 232), AADPFNQG(서열 번호 233), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234), AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235), PLTAR(서열 번호 239), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242), QRGY(서열 번호 243), DPFNQGY(서열 번호 244), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열을 포함할 수 있다.
다른 태양에서, 세포에서 pIgR의 기능을 조절하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 pIgR 기능의 임의의 검정 또는 모델에 의해 측정될 때를 포함한다. 상기 방법은 세포를 본 명세서에 기재된 임의의 VHH 도메인, 또는 본 명세서에 기재된 VHH 도메인 및 작용제를 포함하는 임의의 분자(예를 들어, 치료용 분자)와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 조절은 pIgR의 기능의 활성화이다. 일부 실시 형태에서, 조절은 pIgR의 기능의 억제이다. 일부 실시 형태에서, 세포는 점막 상피 세포이다. 일부 실시 형태에서, 세포는 암 세포이다. 예시적인 암 세포는 폐암 세포, 식도암 세포, 위암 세포, 십이지장암 세포, 간암 세포, 방광암 세포, 부비동암 세포, 비강암 세포, 자궁내막암 세포 또는 결직장암 세포를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 세포는 대상체에 존재할 수 있다. 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소를 포함하는 분자, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, mRNA, 자가-복제 RNA, 항생제, 및 항체-항생제 접합체를 포함할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 항생제(예를 들어, 마크로라이드 항생제, 플루오로퀴놀론, 테트라사이클린, 아목시실린, 세프트리악손, 페니실린 G, 리네졸리드, 목시플록사신, 또는 아지트로마이신)를 포함한다. 분자는 대상체의 혈류에 투여될 수 있다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 펩티드를 포함한다. 예시적인 펩티드는 옥트레오티드(예를 들어, Mycapssa), 인슐린 또는 이의 유도체(예를 들어, Capsulin OAD, ORMD-0801, Tregopil, HDV 인슐린, Oshadi Icp, Dance 501, Exubera, Afrezza, Oral-lyn, MSL001-PH-2-1, NanoCelle 인슐린), 인슐린-모방 펩티드, 세마글루티드(예를 들어, NN9924), 류프롤리드(예를 들어, Ovarest), 글루카곤-유사 펩티드 1(예를 들어, TTP273), 글루카곤-유사-펩티드-1-모방 펩티드, IL-23 수용체 길항제 펩티드(예를 들어, PTG-200), 연어 칼시토닌(예를 들어, TBRIA), 데스모프레신(예를 들어, DDAVP), 칼시토닌(예를 들어, Miacalcin), 옥시토신(예를 들어, Syntocinon), 및 나파렐린(예를 들어, Synarel)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 백신을 포함한다. 예시적인 백신은 발명을 예방하는 데 유용하며, 이러한 감염에는 비브리오, 콜레라, 장티푸스, 로타바이러스, 결핵, HIV, 플루, 에볼라, 및 센다이로부터의 감염이 포함된다. 예시적인 백신은 코노트 균주 BCG(예를 들어, BCG 백신), 약독화 콜레라 생백신(예를 들어, Vaxchora), 약독화 살모넬라 엔테리카 아종 엔테리카 혈청형 티피뮤리움 Ty21a 생백신(예를 들어, Vivotif), 인간 약독화 로타바이러스주 1가 생백신(예를 들어, Rotarix), 소 약독화 로타바이러스주 5가 생백신(예를 들어, RotaTeq), 항원 85A를 발현하는 재조합 변형된 우두 바이러스 Ankara(MVA85A)(예를 들어, MVA85A), 약독화 보르데텔라 페르투시스 생백신(예를 들어, BPZE1), 플루 백신(예를 들어, PUR003, INFLUSOME-VAC, FluMist 4가 백신), 결핵 백신(예를 들어, Ad5Ag85A, Tuberculosis 백신), HIV 백신(예를 들어, EuroNeut41, HIV 백신), 불활성화된 H5N1 인플루엔자 백신(예를 들어, GelVac), RSVcps2 백신(예를 들어, 호흡기 세포융합 바이러스 백신), 이질균 백신(예를 들어, Invaplex 50), 에볼라 백신(예를 들어, Ebola 백신), 및 센다이 백신(예를 들어, Sendai 백신)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 항체 또는 이의 단편은 항종양 괴사 인자 항체(예를 들어, AVX-470), 항-TNF-알파 항체(예를 들어, 인플릭시맙), 항-IL23 항체(예를 들어, 구셀쿠맙), IL23의 수용체에 결합하는 항체, 항-IL12 및 항-IL23 항체(예를 들어, 우스페키누맙), 무로모납(예를 들어, OKT3), 동종요법 항체(예를 들어, TAO1), 항-CD3 항체(예를 들어, aCD3, TZLS-401), 및 면역글로불린 Y 난황 항체(예를 들어, AGY)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 작용제는 사이토카인이다. 예시적인 사이토카인은 인터페론-α를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 호르몬을 포함한다. 예시적인 호르몬은 데스모프레신(예를 들어, DDAVP)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 소분자를 포함한다. 예시적인 소분자는 사이클로스포린 A(예를 들어, Neoral)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 분자는 정맥내 또는 피하 투여될 수 있다. 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달에 의해 투여될 수 있으며, 이에는 전신 순환 또는 점막고유층으로의 전달을 위한 것이 포함된다.
다른 태양에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)를 pIgR-발현 세포에 전달하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 전달에 대한 임의의 검정 또는 모델에 의해 측정될 때를 포함한다. 상기 방법은 세포를 본 명세서에 기재된 임의의 VHH 도메인 및 작용제(예를 들어, 치료용 분자), 또는 본 명세서에 기재된 VHH 도메인 및 작용제를 포함하는 임의의 분자(예를 들어, 치료용 분자)와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 세포는 점막 상피 세포이다. 일부 실시 형태에서, 세포는 암 세포이다. 예시적인 암 세포는 폐암 세포, 식도암 세포, 위암 세포, 십이지장암 세포, 간암 세포, 방광암 세포, 부비동암 세포, 비강암 세포, 자궁내막암 세포 또는 결직장암 세포를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 세포는 대상체에 존재할 수 있다. 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소를 포함하는 분자, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, mRNA, 자가-복제 RNA, 항생제, 및 항체-항생제 접합체를 포함할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 항생제(예를 들어, 마크로라이드 항생제, 플루오로퀴놀론, 테트라사이클린, 아목시실린, 세프트리악손, 페니실린 G, 리네졸리드, 목시플록사신, 또는 아지트로마이신)를 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 펩티드를 포함한다. 예시적인 펩티드는 옥트레오티드(예를 들어, Mycapssa), 인슐린 또는 이의 유도체(예를 들어, Capsulin OAD, ORMD-0801, Tregopil, HDV 인슐린, Oshadi Icp, Dance 501, Exubera, Afrezza, Oral-lyn, MSL001-PH-2-1, NanoCelle 인슐린), 인슐린-모방 펩티드, 세마글루티드(예를 들어, NN9924), 류프롤리드(예를 들어, Ovarest), 글루카곤-유사 펩티드 1(예를 들어, TTP273), 글루카곤-유사-펩티드-1-모방 펩티드, IL-23 수용체 길항제 펩티드(예를 들어, PTG-200), 연어 칼시토닌(예를 들어, TBRIA), 데스모프레신(예를 들어, DDAVP), 칼시토닌(예를 들어, Miacalcin), 옥시토신(예를 들어, Syntocinon), 및 나파렐린(예를 들어, Synarel)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 백신을 포함한다. 예시적인 백신은 발명을 예방하는 데 유용하며, 이러한 감염에는 비브리오, 콜레라, 장티푸스, 로타바이러스, 결핵, HIV, 플루, 에볼라, 및 센다이로부터의 감염이 포함된다. 예시적인 백신은 코노트 균주 BCG(예를 들어, BCG 백신), 약독화 콜레라 생백신(예를 들어, Vaxchora), 약독화 살모넬라 엔테리카 아종 엔테리카 혈청형 티피뮤리움 Ty21a 생백신(예를 들어, Vivotif), 인간 약독화 로타바이러스주 1가 생백신(예를 들어, Rotarix), 소 약독화 로타바이러스주 5가 생백신(예를 들어, RotaTeq), 항원 85A를 발현하는 재조합 변형된 우두 바이러스 Ankara(MVA85A)(예를 들어, MVA85A), 약독화 보르데텔라 페르투시스 생백신(예를 들어, BPZE1), 플루 백신(예를 들어, PUR003, INFLUSOME-VAC, FluMist 4가 백신), 결핵 백신(예를 들어, Ad5Ag85A, Tuberculosis 백신), HIV 백신(예를 들어, EuroNeut41, HIV 백신), 불활성화된 H5N1 인플루엔자 백신(예를 들어, GelVac), RSVcps2 백신(예를 들어, 호흡기 세포융합 바이러스 백신), 이질균 백신(예를 들어, Invaplex 50), 에볼라 백신(예를 들어, Ebola 백신), 및 센다이 백신(예를 들어, Sendai 백신)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 항체 또는 이의 단편은 항종양 괴사 인자 항체(예를 들어, AVX-470), 항-TNF-알파 항체(예를 들어, 인플릭시맙), 항-IL23 항체(예를 들어, 구셀쿠맙), IL23의 수용체에 결합하는 항체, 항-IL12 및 항-IL23 항체(예를 들어, 우스페키누맙), 무로모납(예를 들어, OKT3), 동종요법 항체(예를 들어, TAO1), 항-CD3 항체(예를 들어, aCD3, TZLS-401), 및 면역글로불린 Y 난황 항체(예를 들어, AGY)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 작용제는 사이토카인이다. 예시적인 사이토카인은 인터페론-α를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 호르몬을 포함한다. 예시적인 호르몬은 데스모프레신(예를 들어, DDAVP)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 소분자를 포함한다. 예시적인 소분자는 사이클로스포린 A(예를 들어, Neoral)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 분자는 대상체의 혈류에 투여될 수 있다. 분자는 정맥내 또는 피하 투여될 수 있다. 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달에 의해 투여될 수 있으며, 이에는 전신 순환 또는 점막고유층으로의 전달을 위한 것이 포함된다.
다른 태양에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)를 대상체의 점막 내강에 전달하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 전달에 대한 임의의 검정 또는 모델에 의해 측정될 때를 포함한다. 상기 방법은 본 명세서에 기재된 임의의 VHH 도메인 및 작용제(예를 들어, 치료용 분자), 또는 본 명세서에 기재된 임의의 VHH 도메인 및 작용제(예를 들어, 치료용 분자)의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 관련 태양에서, pIgR-매개 트랜스사이토시스를 이용함으로써 점막 상피 세포를 가로질러 소분자 및 단백질-기반 실체를 수송하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 수송에 대한 임의의 검정 또는 모델에 의해 측정될 때를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 세포는 점막 상피 세포이다. 일부 실시 형태에서, 세포는 암 세포이다. 예시적인 암 세포는 폐암 세포, 식도암 세포, 위암 세포, 십이지장암 세포, 간암 세포, 방광암 세포, 부비동암 세포, 비강암 세포, 자궁내막암 세포 또는 결직장암 세포를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 세포는 대상체에 존재할 수 있다. 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소를 포함하는 분자, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, mRNA, 자가-복제 RNA, 항생제, 및 항체-항생제 접합체를 포함할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 항생제(예를 들어, 마크로라이드 항생제, 플루오로퀴놀론, 테트라사이클린, 아목시실린, 세프트리악손, 페니실린 G, 리네졸리드, 목시플록사신, 또는 아지트로마이신)를 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 펩티드를 포함한다. 예시적인 펩티드는 옥트레오티드(예를 들어, Mycapssa), 인슐린 또는 이의 유도체(예를 들어, Capsulin OAD, ORMD-0801, Tregopil, HDV 인슐린, Oshadi Icp, Dance 501, Exubera, Afrezza, Oral-lyn, MSL001-PH-2-1, NanoCelle 인슐린), 인슐린-모방 펩티드, 세마글루티드(예를 들어, NN9924), 류프롤리드(예를 들어, Ovarest), 글루카곤-유사 펩티드 1(예를 들어, TTP273), 글루카곤-유사-펩티드-1-모방 펩티드, IL-23 수용체 길항제 펩티드(예를 들어, PTG-200), 연어 칼시토닌(예를 들어, TBRIA), 데스모프레신(예를 들어, DDAVP), 칼시토닌(예를 들어, Miacalcin), 옥시토신(예를 들어, Syntocinon), 및 나파렐린(예를 들어, Synarel)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 백신을 포함한다. 예시적인 백신은 발명을 예방하는 데 유용하며, 이러한 감염에는 비브리오, 콜레라, 장티푸스, 로타바이러스, 결핵, HIV, 플루, 에볼라, 및 센다이로부터의 감염이 포함된다. 예시적인 백신은 코노트 균주 BCG(예를 들어, BCG 백신), 약독화 콜레라 생백신(예를 들어, Vaxchora), 약독화 살모넬라 엔테리카 아종 엔테리카 혈청형 티피뮤리움 Ty21a 생백신(예를 들어, Vivotif), 인간 약독화 로타바이러스주 1가 생백신(예를 들어, Rotarix), 소 약독화 로타바이러스주 5가 생백신(예를 들어, RotaTeq), 항원 85A를 발현하는 재조합 변형된 우두 바이러스 Ankara(MVA85A)(예를 들어, MVA85A), 약독화 보르데텔라 페르투시스 생백신(예를 들어, BPZE1), 플루 백신(예를 들어, PUR003, INFLUSOME-VAC, FluMist 4가 백신), 결핵 백신(예를 들어, Ad5Ag85A, Tuberculosis 백신), HIV 백신(예를 들어, EuroNeut41, HIV 백신), 불활성화된 H5N1 인플루엔자 백신(예를 들어, GelVac), RSVcps2 백신(예를 들어, 호흡기 세포융합 바이러스 백신), 이질균 백신(예를 들어, Invaplex 50), 에볼라 백신(예를 들어, Ebola 백신), 및 센다이 백신(예를 들어, Sendai 백신)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 항체 또는 이의 단편은 항종양 괴사 인자 항체(예를 들어, AVX-470), 항-TNF-알파 항체(예를 들어, 인플릭시맙), 항-IL23 항체(예를 들어, 구셀쿠맙), IL23의 수용체에 결합하는 항체, 항-IL12 및 항-IL23 항체(예를 들어, 우스페키누맙), 무로모납(예를 들어, OKT3), 동종요법 항체(예를 들어, TAO1), 항-CD3 항체(예를 들어, aCD3, TZLS-401), 및 면역글로불린 Y 난황 항체(예를 들어, AGY)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 작용제는 사이토카인이다. 예시적인 사이토카인은 인터페론-α를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 호르몬을 포함한다. 예시적인 호르몬은 데스모프레신(예를 들어, DDAVP)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 소분자를 포함한다. 예시적인 소분자는 사이클로스포린 A(예를 들어, Neoral)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 분자는 대상체의 혈류에 투여될 수 있다. 분자는 정맥내 또는 피하 투여될 수 있다. 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달에 의해 투여될 수 있으며, 이에는 전신 순환 또는 점막고유층으로의 전달을 위한 것이 포함된다.
도 1b에 나타낸 개략도는 pIgR 엑토도메인의 줄기 영역에 결합하는 분자(임의의 인공 리간드)가 어떻게 정단으로부터 기저외측 방향으로 상피 세포를 트랜스사이토시스하고 점막 내강으로부터 혈류에 도달할 수 있는지를 예시한다.
다른 태양에서, 분자를 대상체의 점막 내강에 전달하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 전달에 대한 임의의 검정 또는 모델에 의해 측정될 때를 포함한다. 상기 방법은 본 명세서에 기재된 임의의 VHH 도메인 및 작용제(예를 들어, 치료용 분자), 또는 본 명세서에 기재된 임의의 VHH 도메인 및 작용제(예를 들어, 치료용 분자)의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 점막 내강은 대상체의 폐내 또는 위장관 내에 존재한다. 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소를 포함하는 분자, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, mRNA, 자가-복제 RNA, 항생제, 및 항체-항생제 접합체를 포함할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 항생제(예를 들어, 마크로라이드 항생제, 플루오로퀴놀론, 테트라사이클린, 아목시실린, 세프트리악손, 페니실린 G, 리네졸리드, 목시플록사신, 또는 아지트로마이신)를 포함한다. 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소를 포함하는 분자, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, mRNA, 자가-복제 RNA, 항생제, 및 항체-항생제 접합체를 포함할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 항생제(예를 들어, 마크로라이드 항생제, 플루오로퀴놀론, 테트라사이클린, 아목시실린, 세프트리악손, 페니실린 G, 리네졸리드, 목시플록사신, 또는 아지트로마이신)를 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 펩티드를 포함한다. 예시적인 펩티드는 옥트레오티드(예를 들어, Mycapssa), 인슐린 또는 이의 유도체(예를 들어, Capsulin OAD, ORMD-0801, Tregopil, HDV 인슐린, Oshadi Icp, Dance 501, Exubera, Afrezza, Oral-lyn, MSL001-PH-2-1, NanoCelle 인슐린), 인슐린-모방 펩티드, 세마글루티드(예를 들어, NN9924), 류프롤리드(예를 들어, Ovarest), 글루카곤-유사 펩티드 1(예를 들어, TTP273), 글루카곤-유사-펩티드-1-모방 펩티드, IL-23 수용체 길항제 펩티드(예를 들어, PTG-200), 연어 칼시토닌(예를 들어, TBRIA), 데스모프레신(예를 들어, DDAVP), 칼시토닌(예를 들어, Miacalcin), 옥시토신(예를 들어, Syntocinon), 및 나파렐린(예를 들어, Synarel)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 백신을 포함한다. 예시적인 백신은 발명을 예방하는 데 유용하며, 이러한 감염에는 비브리오, 콜레라, 장티푸스, 로타바이러스, 결핵, HIV, 플루, 에볼라, 및 센다이로부터의 감염이 포함된다. 예시적인 백신은 코노트 균주 BCG(예를 들어, BCG 백신), 약독화 콜레라 생백신(예를 들어, Vaxchora), 약독화 살모넬라 엔테리카 아종 엔테리카 혈청형 티피뮤리움 Ty21a 생백신(예를 들어, Vivotif), 인간 약독화 로타바이러스주 1가 생백신(예를 들어, Rotarix), 소 약독화 로타바이러스주 5가 생백신(예를 들어, RotaTeq), 항원 85A를 발현하는 재조합 변형된 우두 바이러스 Ankara(MVA85A)(예를 들어, MVA85A), 약독화 보르데텔라 페르투시스 생백신(예를 들어, BPZE1), 플루 백신(예를 들어, PUR003, INFLUSOME-VAC, FluMist 4가 백신), 결핵 백신(예를 들어, Ad5Ag85A, Tuberculosis 백신), HIV 백신(예를 들어, EuroNeut41, HIV 백신), 불활성화된 H5N1 인플루엔자 백신(예를 들어, GelVac), RSVcps2 백신(예를 들어, 호흡기 세포융합 바이러스 백신), 이질균 백신(예를 들어, Invaplex 50), 에볼라 백신(예를 들어, Ebola 백신), 및 센다이 백신(예를 들어, Sendai 백신)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 항체 또는 이의 단편은 항종양 괴사 인자 항체(예를 들어, AVX-470), 항-TNF-알파 항체(예를 들어, 인플릭시맙), 항-IL23 항체(예를 들어, 구셀쿠맙), IL23의 수용체에 결합하는 항체, 항-IL12 및 항-IL23 항체(예를 들어, 우스페키누맙), 무로모납(예를 들어, OKT3), 동종요법 항체(예를 들어, TAO1), 항-CD3 항체(예를 들어, aCD3, TZLS-401), 및 면역글로불린 Y 난황 항체(예를 들어, AGY)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 작용제는 사이토카인이다. 예시적인 사이토카인은 인터페론-α를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 호르몬을 포함한다. 예시적인 호르몬은 데스모프레신(예를 들어, DDAVP)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 소분자를 포함한다. 예시적인 소분자는 사이클로스포린 A(예를 들어, Neoral)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 분자는 대상체의 혈류에 투여될 수 있다. 분자는 정맥내 또는 피하 투여될 수 있다. 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달에 의해 투여될 수 있으며, 이에는 전신 순환 또는 점막고유층으로의 전달을 위한 것이 포함된다.
다른 태양에서, 분자를 대상체의 기관에 전달하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 전달에 대한 임의의 검정 또는 모델에 의해 측정될 때를 포함한다. 상기 방법은 본 명세서에 기재된 임의의 VHH 도메인 및 작용제(예를 들어, 치료용 분자), 또는 본 명세서에 기재된 임의의 VHH 도메인 및 작용제(예를 들어, 치료용 분자)의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 기관은 소장, 대장, 위, 식도, 타액선, 폐, 질, 자궁, 또는 눈물샘일 수 있다. 구체적인 실시 형태에서, 기관은 폐이다. 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소를 포함하는 분자, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, mRNA, 자가-복제 RNA, 항생제, 및 항체-항생제 접합체를 포함할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 항생제(예를 들어, 마크로라이드 항생제, 플루오로퀴놀론, 테트라사이클린, 아목시실린, 세프트리악손, 페니실린 G, 리네졸리드, 목시플록사신, 또는 아지트로마이신)를 포함한다. 분자는 대상체의 혈류에 투여될 수 있다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 펩티드를 포함한다. 예시적인 펩티드는 옥트레오티드(예를 들어, Mycapssa), 인슐린 또는 이의 유도체(예를 들어, Capsulin OAD, ORMD-0801, Tregopil, HDV 인슐린, Oshadi Icp, Dance 501, Exubera, Afrezza, Oral-lyn, MSL001-PH-2-1, NanoCelle 인슐린), 인슐린-모방 펩티드, 세마글루티드(예를 들어, NN9924), 류프롤리드(예를 들어, Ovarest), 글루카곤-유사 펩티드 1(예를 들어, TTP273), 글루카곤-유사-펩티드-1-모방 펩티드, IL-23 수용체 길항제 펩티드(예를 들어, PTG-200), 연어 칼시토닌(예를 들어, TBRIA), 데스모프레신(예를 들어, DDAVP), 칼시토닌(예를 들어, Miacalcin), 옥시토신(예를 들어, Syntocinon), 및 나파렐린(예를 들어, Synarel)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 백신을 포함한다. 예시적인 백신은 발명을 예방하는 데 유용하며, 이러한 감염에는 비브리오, 콜레라, 장티푸스, 로타바이러스, 결핵, HIV, 플루, 에볼라, 및 센다이로부터의 감염이 포함된다. 예시적인 백신은 코노트 균주 BCG(예를 들어, BCG 백신), 약독화 콜레라 생백신(예를 들어, Vaxchora), 약독화 살모넬라 엔테리카 아종 엔테리카 혈청형 티피뮤리움 Ty21a 생백신(예를 들어, Vivotif), 인간 약독화 로타바이러스주 1가 생백신(예를 들어, Rotarix), 소 약독화 로타바이러스주 5가 생백신(예를 들어, RotaTeq), 항원 85A를 발현하는 재조합 변형된 우두 바이러스 Ankara(MVA85A)(예를 들어, MVA85A), 약독화 보르데텔라 페르투시스 생백신(예를 들어, BPZE1), 플루 백신(예를 들어, PUR003, INFLUSOME-VAC, FluMist 4가 백신), 결핵 백신(예를 들어, Ad5Ag85A, Tuberculosis 백신), HIV 백신(예를 들어, EuroNeut41, HIV 백신), 불활성화된 H5N1 인플루엔자 백신(예를 들어, GelVac), RSVcps2 백신(예를 들어, 호흡기 세포융합 바이러스 백신), 이질균 백신(예를 들어, Invaplex 50), 에볼라 백신(예를 들어, Ebola 백신), 및 센다이 백신(예를 들어, Sendai 백신)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 항체 또는 이의 단편은 항종양 괴사 인자 항체(예를 들어, AVX-470), 항-TNF-알파 항체(예를 들어, 인플릭시맙), 항-IL23 항체(예를 들어, 구셀쿠맙), IL23의 수용체에 결합하는 항체, 항-IL12 및 항-IL23 항체(예를 들어, 우스페키누맙), 무로모납(예를 들어, OKT3), 동종요법 항체(예를 들어, TAO1), 항-CD3 항체(예를 들어, aCD3, TZLS-401), 및 면역글로불린 Y 난황 항체(예를 들어, AGY)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 작용제는 사이토카인이다. 예시적인 사이토카인은 인터페론-α를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 호르몬을 포함한다. 예시적인 호르몬은 데스모프레신(예를 들어, DDAVP)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 소분자를 포함한다. 예시적인 소분자는 사이클로스포린 A(예를 들어, Neoral)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 분자는 정맥내 또는 피하 투여될 수 있다. 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달에 의해 투여될 수 있으며, 이에는 전신 순환 또는 점막고유층으로의 전달을 위한 것이 포함된다.
다른 태양에서, 분자를 대상체에서 전신 순환에 전달하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 전달에 대한 임의의 검정 또는 모델에 의해 측정될 때를 포함한다. 상기 방법은 본 명세서에 기재된 임의의 VHH 도메인 및 작용제(예를 들어, 치료용 분자), 또는 본 명세서에 기재된 VHH 도메인 및 작용제를 포함하는 임의의 분자(예를 들어, 치료용 분자)의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소를 포함하는 분자, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, mRNA, 자가-복제 RNA, 항생제, 및 항체-항생제 접합체를 포함할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 항생제(예를 들어, 마크로라이드 항생제, 플루오로퀴놀론, 테트라사이클린, 아목시실린, 세프트리악손, 페니실린 G, 리네졸리드, 목시플록사신, 또는 아지트로마이신)를 포함한다. 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소를 포함하는 분자, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, mRNA, 자가-복제 RNA, 항생제, 및 항체-항생제 접합체를 포함할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 항생제(예를 들어, 마크로라이드 항생제, 플루오로퀴놀론, 테트라사이클린, 아목시실린, 세프트리악손, 페니실린 G, 리네졸리드, 목시플록사신, 또는 아지트로마이신)를 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 펩티드를 포함한다. 예시적인 펩티드는 옥트레오티드(예를 들어, Mycapssa), 인슐린 또는 이의 유도체(예를 들어, Capsulin OAD, ORMD-0801, Tregopil, HDV 인슐린, Oshadi Icp, Dance 501, Exubera, Afrezza, Oral-lyn, MSL001-PH-2-1, NanoCelle 인슐린), 인슐린-모방 펩티드, 세마글루티드(예를 들어, NN9924), 류프롤리드(예를 들어, Ovarest), 글루카곤-유사 펩티드 1(예를 들어, TTP273), 글루카곤-유사-펩티드-1-모방 펩티드, IL-23 수용체 길항제 펩티드(예를 들어, PTG-200), 연어 칼시토닌(예를 들어, TBRIA), 데스모프레신(예를 들어, DDAVP), 칼시토닌(예를 들어, Miacalcin), 옥시토신(예를 들어, Syntocinon), 및 나파렐린(예를 들어, Synarel)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 백신을 포함한다. 예시적인 백신은 발명을 예방하는 데 유용하며, 이러한 감염에는 비브리오, 콜레라, 장티푸스, 로타바이러스, 결핵, HIV, 플루, 에볼라, 및 센다이로부터의 감염이 포함된다. 예시적인 백신은 코노트 균주 BCG(예를 들어, BCG 백신), 약독화 콜레라 생백신(예를 들어, Vaxchora), 약독화 살모넬라 엔테리카 아종 엔테리카 혈청형 티피뮤리움 Ty21a 생백신(예를 들어, Vivotif), 인간 약독화 로타바이러스주 1가 생백신(예를 들어, Rotarix), 소 약독화 로타바이러스주 5가 생백신(예를 들어, RotaTeq), 항원 85A를 발현하는 재조합 변형된 우두 바이러스 Ankara(MVA85A)(예를 들어, MVA85A), 약독화 보르데텔라 페르투시스 생백신(예를 들어, BPZE1), 플루 백신(예를 들어, PUR003, INFLUSOME-VAC, FluMist 4가 백신), 결핵 백신(예를 들어, Ad5Ag85A, Tuberculosis 백신), HIV 백신(예를 들어, EuroNeut41, HIV 백신), 불활성화된 H5N1 인플루엔자 백신(예를 들어, GelVac), RSVcps2 백신(예를 들어, 호흡기 세포융합 바이러스 백신), 이질균 백신(예를 들어, Invaplex 50), 에볼라 백신(예를 들어, Ebola 백신), 및 센다이 백신(예를 들어, Sendai 백신)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 항체 또는 이의 단편은 항종양 괴사 인자 항체(예를 들어, AVX-470), 항-TNF-알파 항체(예를 들어, 인플릭시맙), 항-IL23 항체(예를 들어, 구셀쿠맙), IL23의 수용체에 결합하는 항체, 항-IL12 및 항-IL23 항체(예를 들어, 우스페키누맙), 무로모납(예를 들어, OKT3), 동종요법 항체(예를 들어, TAO1), 항-CD3 항체(예를 들어, aCD3, TZLS-401), 및 면역글로불린 Y 난황 항체(예를 들어, AGY)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 작용제는 사이토카인이다. 예시적인 사이토카인은 인터페론-α를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 호르몬을 포함한다. 예시적인 호르몬은 데스모프레신(예를 들어, DDAVP)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 소분자를 포함한다. 예시적인 소분자는 사이클로스포린 A(예를 들어, Neoral)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 분자는 대상체의 혈류에 투여될 수 있다. 분자는 정맥내 또는 피하 투여될 수 있다. 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달에 의해 투여될 수 있으며, 이에는 전신 순환 또는 점막고유층으로의 전달을 위한 것이 포함된다.
다른 태양에서, 분자를 대상체의 점막고유층에 전달하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 전달에 대한 임의의 검정 또는 모델에 의해 측정될 때를 포함한다. 상기 방법은 본 명세서에 기재된 임의의 VHH 도메인 및 작용제(예를 들어, 치료용 분자), 또는 본 명세서에 기재된 임의의 VHH 도메인 및 작용제(예를 들어, 치료용 분자)의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소를 포함하는 분자, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, mRNA, 자가-복제 RNA, 항생제, 및 항체-항생제 접합체를 포함할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 항생제(예를 들어, 마크로라이드 항생제, 플루오로퀴놀론, 테트라사이클린, 아목시실린, 세프트리악손, 페니실린 G, 리네졸리드, 목시플록사신, 또는 아지트로마이신)를 포함한다. 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소를 포함하는 분자, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, mRNA, 자가-복제 RNA, 항생제, 및 항체-항생제 접합체를 포함할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 항생제(예를 들어, 마크로라이드 항생제, 플루오로퀴놀론, 테트라사이클린, 아목시실린, 세프트리악손, 페니실린 G, 리네졸리드, 목시플록사신, 또는 아지트로마이신)를 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 펩티드를 포함한다. 예시적인 펩티드는 옥트레오티드(예를 들어, Mycapssa), 인슐린 또는 이의 유도체(예를 들어, Capsulin OAD, ORMD-0801, Tregopil, HDV 인슐린, Oshadi Icp, Dance 501, Exubera, Afrezza, Oral-lyn, MSL001-PH-2-1, NanoCelle 인슐린), 인슐린-모방 펩티드, 세마글루티드(예를 들어, NN9924), 류프롤리드(예를 들어, Ovarest), 글루카곤-유사 펩티드 1(예를 들어, TTP273), 글루카곤-유사-펩티드-1-모방 펩티드, IL-23 수용체 길항제 펩티드(예를 들어, PTG-200), 연어 칼시토닌(예를 들어, TBRIA), 데스모프레신(예를 들어, DDAVP), 칼시토닌(예를 들어, Miacalcin), 옥시토신(예를 들어, Syntocinon), 및 나파렐린(예를 들어, Synarel)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 백신을 포함한다. 예시적인 백신은 발명을 예방하는 데 유용하며, 이러한 감염에는 비브리오, 콜레라, 장티푸스, 로타바이러스, 결핵, HIV, 플루, 에볼라, 및 센다이로부터의 감염이 포함된다. 예시적인 백신은 코노트 균주 BCG(예를 들어, BCG 백신), 약독화 콜레라 생백신(예를 들어, Vaxchora), 약독화 살모넬라 엔테리카 아종 엔테리카 혈청형 티피뮤리움 Ty21a 생백신(예를 들어, Vivotif), 인간 약독화 로타바이러스주 1가 생백신(예를 들어, Rotarix), 소 약독화 로타바이러스주 5가 생백신(예를 들어, RotaTeq), 항원 85A를 발현하는 재조합 변형된 우두 바이러스 Ankara(MVA85A)(예를 들어, MVA85A), 약독화 보르데텔라 페르투시스 생백신(예를 들어, BPZE1), 플루 백신(예를 들어, PUR003, INFLUSOME-VAC, FluMist 4가 백신), 결핵 백신(예를 들어, Ad5Ag85A, Tuberculosis 백신), HIV 백신(예를 들어, EuroNeut41, HIV 백신), 불활성화된 H5N1 인플루엔자 백신(예를 들어, GelVac), RSVcps2 백신(예를 들어, 호흡기 세포융합 바이러스 백신), 이질균 백신(예를 들어, Invaplex 50), 에볼라 백신(예를 들어, Ebola 백신), 및 센다이 백신(예를 들어, Sendai 백신)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 항체 또는 이의 단편은 항종양 괴사 인자 항체(예를 들어, AVX-470), 항-TNF-알파 항체(예를 들어, 인플릭시맙), 항-IL23 항체(예를 들어, 구셀쿠맙), IL23의 수용체에 결합하는 항체, 항-IL12 및 항-IL23 항체(예를 들어, 우스페키누맙), 무로모납(예를 들어, OKT3), 동종요법 항체(예를 들어, TAO1), 항-CD3 항체(예를 들어, aCD3, TZLS-401), 및 면역글로불린 Y 난황 항체(예를 들어, AGY)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 작용제는 사이토카인이다. 예시적인 사이토카인은 인터페론-α를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 호르몬을 포함한다. 예시적인 호르몬은 데스모프레신(예를 들어, DDAVP)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 실시 형태에서, 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 소분자를 포함한다. 예시적인 소분자는 사이클로스포린 A(예를 들어, Neoral)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 분자는 대상체의 혈류에 투여될 수 있다. 분자는 정맥내 또는 피하 투여될 수 있다. 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달에 의해 투여될 수 있으며, 이에는 전신 순환 또는 점막고유층으로의 전달을 위한 것이 포함된다.
본 명세서에 기재된 VHH 도메인, 및 VHH 도메인을 포함하는 분자(예를 들어, 접합체, 예컨대 생물접합체를 포함한 치료용 분자)는 면역학적 적응증(천식)을 위하여 사이토카인 및 항염증 항체를 폐 점막 내로 전달하는 데; 장 질병 및 궤양성 결장염을 위하여 항염증 항체를 장 점막 내로 전달하는 데; 점막 감염을 제거하기 위하여 항체-항생제 접합체를 전달하는 데; 점막에서 자궁내막암 및 결직장암 표적화 생물학적 제제의 생체내분포에 있어서의 pIgR-매개 증가를 위하여, 그리고 점막 PET-CT 이미징을 위한 방사성 표지 VHH-Fc 분자에 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 VHH 도메인, 및 VHH 도메인을 포함하는 분자(예를 들어, 접합체, 예컨대 생물접합체를 포함한 치료용 분자)는 장 질병 및 궤양성 결장염을 위한 항염증 항체의 경구 전달에 대한 안정성 및 PK를 개선하는 데 사용될 수 있다. VHH 도메인은 항염증 항체와 공동투여될 수 있다. VHH 도메인은 또한 항염증 항체에 화학적으로 또는 유전자적으로 접합될 수 있다. 본 명세서에 기재된 VHH 도메인, 또는 VHH 도메인 및 작용제를 포함하는 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 면역학적 적응증을 위한 폐 내로의 사이토카인 및 항염증 항체의 전달, 점막 감염을 제거하기 위한 항체-항생제 접합체의 전달, 점막에서 자궁내막암 및 결직장암 표적화 생물학적 제제의 생체내분포에 있어서의 pIgR-매개 증가, 및 점막 이미징을 위한 방사성 표지 VHH-Fc 분자와 같은 pIgR 영역에서 탐구되지 않은 진단적 및 치료적 응용을 시험하는 데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 관련 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포 집단, 항체, 또는 이의 항원-결합 부분, 및 본 명세서에 기재된 VHH 도메인, 또는 VHH 도메인 및 작용제를 포함하는 분자(예를 들어, 치료용 분자)와 관련된 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 몇몇 태양이 단지 예시적인 목적을 위한 예를 참조하여 하기에 기재된다. 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 많은 구체적인 상세사항, 관계 및 방법이 제시되어 있음이 이해되어야 한다. 그러나, 당업자는 본 발명이 구체적인 상세사항 중 하나 이상 없이도 실시될 수 있거나 다른 방법, 프로토콜, 시약, 세포주 및 동물을 사용하여 실시될 수 있음을 용이하게 인식할 것이다. 본 발명은 행위 또는 사건의 예시된 순서에 의해 제한되지 않는데, 그 이유는, 일부 행위가 상이한 순서로 일어날 수 있고/있거나, 다른 행위 또는 사건과 병행적으로 일어날 수 있기 때문이다. 더욱이, 본 발명에 따른 방법을 구현하기 위해 모든 예시된 행위, 단계 또는 사건이 요구되는 것은 아니다. 본 명세서에 기재되거나 언급된 많은 기법 및 절차는 당업자에게 잘 이해되고 통상의 방법을 사용하여 일반적으로 사용된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 용어, 표기 및 다른 과학 용어 또는 전문용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 것으로 의도된다. 일부 경우에, 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 용어가 명확성을 위해 그리고/또는 용이한 참조를 위해 본 명세서에 정의되어 있으며, 본 명세서에의 그러한 정의의 포함은 본 기술 분야에서 일반적으로 이해되는 것과 상당한 차이를 나타내는 것으로 반드시 해석되어야 하는 것은 아니어야 한다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의된 것들과 같은 용어들은 관련 기술과 관련하여 그리고/또는 본 명세서에 달리 정의된 바와 같은 그들의 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다는 것이 또한 이해될 것이다.
5.1 정의
용어 "항체" 및 "항체들"은 단일클론 항체, 다중특이성 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 단일쇄 Fv(scFv), 단일쇄 항체, Fab 단편, F(ab') 단편, 이황화물-연결 Fv(sdFv), 인트라바디, 미니바디, 및 다이아바디, 및 상기 중 임의의 것의 에피토프-결합 단편을 지칭한다. 용어 "항체" 및 "항체들"은 또한 공유결합성 다이아바디, 예컨대 미국 특허 출원 공개 제2007/0004909호에 개시된 것들 및 Ig-DARTS, 예컨대 미국 특허 출원 공개 제2009/0060910호에 개시된 것들을 지칭한다. 항체는 면역글로불린 분자, 및 면역글로불린 분자의 면역학적으로 활성인 단편, 즉, 항원-결합 부위를 함유하는 분자를 포함한다. 면역글로불린 분자는 임의의 유형(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 부류(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM1, IgM2, IgA1 및 IgA2) 또는 하위부류를 가질 수 있다.
용어 "발현하다" 및 "발현"은 유전자 또는 DNA 서열에서의 정보가 생성될 수 있게 하거나 생성되게 하는 것을, 예를 들어, 상응하는 유전자 또는 DNA 서열의 전사 및 번역에 관여하는 세포 기능을 활성화시킴으로써 단백질을 생성하는 것을 의미한다. DNA 서열은 세포에서 또는 세포에 의해 발현되어 "발현 생성물", 예컨대 단백질을 형성한다. 발현 생성물 그 자체, 예를 들어, 생성된 단백질 또한 세포에 의해 "발현된" 것이라 할 수 있다. 발현 생성물은 세포내, 세포외 또는 막관통으로서 특징지어질 수 있다.
용어 "형질감염"은 재조합 DNA 기술을 사용하여 "외래"(즉, 외인성 또는 세포외) 핵산을 세포 내로 도입시키는 것을 의미한다. 용어 "유전자 변형"은 숙주 세포에 "외래"(즉, 외인성 또는 세포외) 유전자, DNA 또는 RNA 서열을 도입하는 것을 의미하며, 이에 따라 숙주 세포는 도입된 유전자 또는 서열을 발현하여 원하는 물질, 전형적으로 도입된 유전자 또는 서열에 의해 코딩되는 단백질 또는 효소를 생성할 것이다. 도입된 유전자 또는 서열은 또한 "클로닝된" 또는 "외래" 유전자 또는 서열로 불릴 수 있으며, 키메라 항원 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된 조절성 또는 제어 서열, 예컨대 시작, 정지, 프로모터, 신호, 분비, 또는 세포의 유전자 기구에 의해 사용되는 다른 서열을 포함할 수 있다. 유전자 또는 서열은 비기능성 서열 또는 알려진 기능이 없는 서열을 포함할 수 있다. 도입된 DNA 또는 RNA를 수용하고 발현하는 숙주 세포는 "유전자적으로 조작"되었다. 숙주 세포에 도입된 DNA 또는 RNA는 숙주 세포와 동일한 속 또는 종의 세포를 포함한 임의의 공급원으로부터, 또는 상이한 속 또는 종으로부터 유래될 수 있다.
용어 "형질도입"은 바이러스 벡터를 사용하여 세포 내로 외래 핵산을 도입하는 것을 의미한다.
용어 "조절성 요소"는 핵산 서열의 발현의 어떠한 양상을 제어하는 임의의 시스-작용 유전자 요소를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 용어 "프로모터"는 전사를 개시하는 데 필요한 최소한의 서열을 본질적으로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 용어 "프로모터"는 전사를 시작하는 서열을 포함하고, 이에 더하여 또한, 전사를 상향조절 또는 하향조절할 수 있는 서열을 포함하는데, 이들은 각각 일반적으로 "인핸서 요소"및 "억제인자 요소"로 불린다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "작동가능하게 연결된" 및 유사한 어구는 핵산 또는 아미노산과 관련하여 사용될 때, 서로 기능적 관계에 놓여진, 각각 핵산 서열 또는 아미노산 서열의 작동가능한 연결을 지칭한다. 예를 들어, 작동가능하게 연결된 프로모터, 인핸서 요소, 오픈 리딩 프레임(open reading frame), 5' 및 3' UTR, 및 종결자 서열은 핵산 분자(예를 들어, RNA)의 정확한 생성을 가져온다. 일부 실시 형태에서, 작동가능하게 연결된 핵산 요소는 오픈 리딩 프레임의 전사, 그리고 궁극적으로는 폴리펩티드의 생성(즉, 오픈 리딩 프레임의 발현)을 가져온다. 다른 예로서, 작동가능하게 연결된 펩티드는 기능성 도메인들이 서로 적절한 거리를 두고 위치하여 각각의 도메인의 의도된 기능을 부여하는 것이다.
용량 또는 양에 적용되는 용어 "유효한"은 필요로 하는 대상체에게 투여 시에 원하는 활성을 가져오기에 충분한 화합물 또는 약제학적 조성물의 양을 지칭한다. 활성 성분들의 병용물이 투여되는 경우, 병용물의 유효량은 각각의 성분이 개별적으로 투여되는 경우에 유효하였을 각각의 성분의 양을 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다는 것에 유의한다. 정확한 필요량은 대상체의 종, 연령, 및 전신 상태, 치료되는 질환의 중증도, 사용되는 특정 약물 또는 약물들, 투여 방식 등에 따라 대상체마다 다를 것이다.
용어 "치료하다" 또는 "치료"는, 원치 않는 생리학적 변화 또는 질병을 둔화(감퇴)시키거나, 치료 동안 유익하거나 원하는 임상 결과를 제공하는 것이 목적인 치료적 처리를 지칭한다. 유익하거나 원하는 임상 결과는, 검출가능하든 검출 불가능하든 어느 것이든 간에, 증상의 경감, 질병 정도의 저하, 안정화된(즉, 악화되지 않는) 질병 상태, 질병 진행의 지연 또는 둔화, 질병 상태의 개선 또는 고식, 및/또는 관해(부분 또는 전체 어느 것이든)를 포함한다. "치료"는 또한 대상체가 치료를 받지 않고 있을 경우에 예상되는 생존과 비교할 때 연장되는 생존을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상체는 원치 않는 생리학적 변화 또는 질병을 이미 가진 대상체뿐만 아니라 생리학적 변화 또는 질병을 갖기 쉬운 대상체도 포함한다.
본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용되는 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 필요한 투여량에서 그리고 필요한 시간 동안 원하는 치료 결과를 달성하는 데 유효한 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 개체의 질병 상태, 연령, 성별, 및 체중, 그리고 치료제 또는 치료제들의 병용물이 개체에서 원하는 반응을 유도하는 능력과 같은 인자들에 따라 변동될 수 있다. 유효한 치료제 또는 치료제들의 병용물의 예시적인 지표는, 예를 들어 환자의 개선된 웰빙(well-being), 종양 부하(tumor burden)의 감소, 종양의 정지성 또는 지연성 성장, 및/또는 체내의 다른 위치로의 암 세포의 전이의 부재를 포함한다. 효과적인 치료제 또는 치료제들의 병용물의 다른 예시적인 지표는 질병 활동성 지수, 예컨대 크론병 활동성 지수(CDAI)의 감소 또는 혈당 조절의 달성을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 용어 "대상체"와 "환자"는 대상체에 대해 언급할 때 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 이와 같이, "대상체"는 환자로서, 질병 또는 질병의 예방을 위해 처리되고 있는 인간을 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법은 임의의 분류에 속하는 동물 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 그러한 동물의 예는 포유동물을 포함한다. 포유동물은 설치목(order Rodentia)의 포유동물, 예컨대 마우스 및 햄스터, 및 토끼목(order Logomorpha)의 포유동물, 예컨대 토끼를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 포유동물은 식육목(order Carnivora)의 것일 수 있으며, 이에는 고양잇과(Feline)(고양이) 및 갯과(Canine)(개)가 포함된다. 포유동물은 우제목(order Artiodactyla)의 것 - 솟과(Bovine)(소) 및 돼짓과(Swine)(돼지)를 포함함 -, 또는 말목(order Perssodactyla)의 것 - 말과(Equine)(말)를 포함함 - 일 수 있다. 포유동물은 영장목(order Primate), 세보이드목(order Ceboid), 또는 시모이드목(order Simoid)(원숭이) 또는 유인원목(Anthropoid)(인간 및 유인원)의 것일 수 있다. 일 실시 형태에서, 포유동물은 인간이다.
본 명세서에 기재된 조성물과 관련하여 사용되는 바와 같이, 어구 "약제학적으로 허용되는"은, 생리학적 내약성을 나타내고, 포유동물(예를 들어, 인간)에게 투여될 때 전형적으로 원치않는 반응을 생성하지 않는, 그러한 조성물의 분자 실체 및 다른 성분을 지칭한다. 바람직하게는, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 포유동물에서의, 그리고 더 특히는 인간에서의 사용에 대해 미연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되어 있거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식되는 약전에 열거되어 있음을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "단백질"은 모든 종류의 천연 발생 및 합성 단백질을 포함하며, 이에는 모든 길이의 단백질 단편, 융합 단백질 및 변형된 단백질이 포함되며, 변형된 단백질에는, 제한 없이, 당단백질뿐만 아니라 다른 모든 유형의 변형된 단백질(예를 들어, 인산화, 아세틸화, 미리스토일화, 팔미토일화, 글리코실화, 산화, 포르밀화, 아미드화, 폴리글루타밀화, ADP-리보실화, 페길화, 비오티닐화 등으로부터 생성되는 단백질)이 포함된다.
용어 "핵산", "뉴클레오티드", 및 "폴리뉴클레오티드"는 달리 명시되지 않는 한 DNA 및 RNA 둘 모두를 포함한다. "핵산 서열" 또는 "뉴클레오티드 서열"은 아미노산을 인코딩하는 핵산 서열을 의미하며; 이들 용어는 또한 링커에 의해 코딩되는 임의의 아미노산을 포함한, 클로닝의 아티팩트(artifact)로서 부가되는 임의의 아미노산을 코딩하는 부분을 포함하는 핵산 서열을 지칭할 수 있다.
용어 "인코딩"은 뉴클레오티드(예를 들어, rRNA, tRNA 및 mRNA)의 정의된 서열 또는 아미노산의 정의된 서열 중 어느 하나를 갖는, 생물학적 과정에서 다른 중합체 및 거대분자의 합성을 위한 주형으로서의 역할을 하는 폴리뉴클레오티드, 예컨대 유전자, cDNA, 또는 mRNA 내의 뉴클레오티드들의 특이적 서열의 고유 특성 및 그로부터 발생되는 생물학적 특성을 지칭한다. 따라서, 유전자, cDNA 또는 RNA는 그러한 유전자에 상응하는 mRNA의 전사 및 번역이 세포 또는 다른 생물학적 시스템에서 단백질을 생성한다면 단백질을 인코딩한다. 유전자 또는 cDNA의 전사를 위한 주형으로서 사용되는, mRNA 서열과 동일한 뉴클레오티드 서열을 갖는 코딩 가닥, 및 비-코딩 가닥 둘 모두는 그러한 유전자 또는 cDNA의 단백질 또는 다른 생성물을 인코딩하는 것으로 지칭될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, "아미노산 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열"은 서로의 축퇴된 버전인 그리고 동일한 아미노산 서열을 인코딩하는 모든 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 단백질 또는 RNA를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열이라는 어구는 또한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열이 어떤 버전에서 인트론(들)을 함유할 수 있는 정도까지 인트론을 포함할 수 있다.
용어 "발현 벡터"는 발현될 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 발현 제어 서열을 포함하는 재조합 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 지칭한다. 발현 벡터는 발현을 위한 충분한 시스-작용성 요소를 포함하며; 발현을 위한 다른 요소는 숙주 세포에 의해 또는 시험관내 발현 시스템에서 공급될 수 있다. 발현 벡터는 재조합 폴리뉴클레오티드를 도입시킨, 코스미드, 플라스미드(예를 들어, 외피 비보유(naked) 또는 리포좀 내에 수용된 것) 및 바이러스(예를 들어, 렌티바이러스, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 및 아데노-관련 바이러스)를 포함하여, 당업계에 알려진 모든 것들을 포함한다.
용어 "담체"는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 애쥬번트(adjuvant), 부형제, 또는 비히클을 지칭한다. 그러한 약제학적 담체는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들, 예컨대 낙화생유, 대두유, 광유, 참기름 등을 포함하는, 물 및 오일과 같은 멸균 액체일 수 있다. 물 또는 수용액 식염수 용액, 및 덱스트로스 및 글리세롤 수용액이 바람직하게는, 특히 주사용 용액을 위한 담체로서 사용된다. 대안적으로, 담체는 결합제(압축 알약을 위함), 활택제, 캡슐화제, 향미제, 및 착색제 중 하나 이상을 포함하지만 이로 한정되지 않는 고체 투여 형태 담체일 수 있다. 적합한 약제학적 담체는 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin]에 기재되어 있다.
용어 "약" 또는 "대략"은 소정 값의 통계학적으로 의미있는 범위 이내에 있음을 포함한다. 그러한 범위는 주어진 값 또는 범위의 10배 크기 이내, 바람직하게는 50% 이내, 더 바람직하게는 20% 이내, 훨씬 더 바람직하게는 10% 이내, 그리고 더욱 더 바람직하게는 5% 이내일 수 있다. 용어 "약" 또는 "대략"에 의해 포함되는 허용가능한 변동은 연구 중인 특정 시스템에 좌우되며, 당업자에 의해 용이하게 이해될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시 형태들을 설명하기 위한 것이며, 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 부정 관사("a", "an", 및 "the")는 문맥이 명확하게 달리 나타내지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "단일 도메인 항체" 또는 "sdAb"는 단일 단량체 가변 항체 도메인을 지칭하며, 이는 항원 결합이 가능할 수 있다(예를 들어, pIgR에 결합하는 단일 도메인 항체). 단일 도메인 항체는 본 명세서에 기재된 바와 같은 VHH 도메인을 포함한다. 단일 도메인 항체의 예에는 천연적으로 경쇄가 없는 항체, 예컨대 낙타과(Camelidae) 종(예를 들어, 라마)으로부터 유래되는 것들, 통상적인 4쇄 항체로부터 유래되는 단일 도메인 항체, 조작된 항체, 및 항체로부터 유래되는 것들 이외의 단일 도메인 스캐폴드가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 단일 도메인 항체는 마우스, 인간, 낙타, 라마, 염소, 토끼, 및 소를 포함하지만 이로 한정되지 않는 임의의 종으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 단일 도메인 항체는 본 명세서에 기재된 바와 같이 낙타과 종에서, 예를 들어 낙타, 라마, 단봉낙타, 알파카 및 과나코에서 발생되는 항체로부터 유래될 수 있다. 낙타과 이외의 다른 종은 천연적으로 경쇄가 없는 중쇄 항체를 생성할 수 있으며; 그러한 다른 종으로부터 유래되는 VHH는 본 발명의 범주 내에 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 단일 도메인 항체(예를 들어, VHH)는 FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4의 구조를 갖는다. 단일 도메인 항체는 본 명세서에 기재된 바와 같이 다른 분자(예를 들어, 작용제)에 유전자 융합되거나 화학적으로 접합될 수 있다.
용어 "VHH 도메인" 또는 "VHH"는 특정 항원에 선택적으로 결합할 수 있는 단일 단량체 가변 항체 도메인을 지칭한다. VHH 도메인은 약 110 내지 약 130개의 아미노산 길이를 갖는 중쇄 가변 항체 단편을 포함한다. VHH 도메인은 단일 도메인 항체 또는 나노바디로도 당업계에 알려져 있다. VHH 도메인은 본 명세서에 기재된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 중 하나 이상을 갖는 항체 중쇄의 가변 도메인을 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 VHH 도메인, 및 VHH 도메인 및 작용제를 포함하는 분자(예를 들어, 치료용 분자)(기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함)는 번역후 변형을 거칠 수 있다. 이들은 글리코실화, 에스테르화, N-아실화, 아미드화, 카르복실화, 포스포릴화, 에스테르화, 환화 - 예를 들어, 이황화물 가교를 통해 - 되거나, 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 이들은 이량체화되거나 중합되거나, 또는 접합된다.
본 명세서에 기재된 VHH 도메인, 또는 VHH 도메인 및 작용제를 포함하는 분자(예를 들어, 치료용 분자)(이의 기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함)는 당업계에 알려진 방법에 의해 수득될 수 있다. 폴리펩티드 및 단백질을 드노보(de novo)로 합성하기에 적합한 방법이 문헌[Chan et al., Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis, Oxford University Press, Oxford, United Kingdom, 2000]; 문헌[Peptide and Protein Drug Analysis, ed. Reid, R., Marcel Dekker, Inc.,2000]; 및 문헌[Epitope Mapping, ed. Westwood et al., Oxford University Press, Oxford, United Kingdom, 2001]과 같은 참고문헌에 기재되어 있다. 또한, 폴리펩티드 및 단백질은 본 명세서에 기재된 핵산을 사용하여 표준 재조합 방법을 사용하여 재조합적으로 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed., Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. 2001]; 및 문헌[Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons, NY, 1994]을 참조한다. 대안적으로, 본 명세서에 기재된 VHH 도메인, 및 VHH 도메인 및 작용제를 포함하는 분자(예를 들어, 치료용 분자)(이의 기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함)는 상업적으로 합성될 수 있다. 이러한 점에 있어서, 본 명세서에 기재된 VHH 도메인, 및 VHH 도메인 및 작용제를 포함하는 분자(예를 들어, 치료용 분자)는 합성, 재조합, 단리, 및/또는 정제될 수 있다.
핵산은 본 명세서에 기재된 임의의 VHH 도메인, 및 VHH 도메인 및 작용제를 포함하는 분자(예를 들어, 치료용 분자), 또는 이의 기능성 부분 또는 기능성 변이체를 인코딩하는 임의의 단리된 또는 정제된 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 대안적으로, 뉴클레오티드 서열은 이들 서열 중 임의의 것으로 축퇴되는 뉴클레오티드 서열 또는 축퇴 서열들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 핵산들 중 임의의 것의 뉴클레오티드 서열 또는 엄격한 조건 하에서 본 명세서에 기재된 핵산들 중 임의의 것의 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는 뉴클레오티드 서열과 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 또는 정제된 핵산을 제공한다.
VHH 도메인은 항체 또는 이의 단편에 접합될 수 있다. 항체는 뮤린, 인간, 인간화 및 키메라 단일클론 항체를 포함한 단일클론 항체, 다중클론 항체, 항원-결합 단편, 이중특이성 또는 다중특이성 항체, 단량체성, 이량체성, 사량체성, 또는 다량체성 항체, 단일쇄 항체, 도메인 항체를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 필요한 특이성의 항원-결합 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 구성을 포함한다. 항체는 천연 발생 항체, 예를 들어 포유동물, 예를 들어 뮤린, 영장류, 마우스, 토끼, 염소, 말, 닭, 햄스터, 인간 등으로부터 단리되고/되거나 정제된 항체일 수 있다. 대안적으로, 항체는 조작된(예를 들어, 유전자 조작된) 항체일 수 있다.
인간화 항체는 비인간 종으로부터 유래되는 항원-결합 부위 및 인간 면역글로불린 서열로부터 유래되는 가변 영역 프레임워크를 갖는다. 인간 항체는 프레임워크 및 항원-결합 부위 둘 모두가 인간 기원의 서열로부터 유래되는, 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖는다.
항체를 제조하는 적합한 방법은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 표준 하이브리도마 방법이, 예를 들어 문헌[
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and Milstein, Eur. J. Immunol., 5, 511-519 (1976)], 문헌[Harlow and Lane (eds.), Antibodies: A Laboratory Manual, CSH Press (1988)], 및 문헌[C. A. Janeway et al. (eds.), Immunobiology, 5th Ed., Garland Publishing, New York, N.Y. (2001)]에 기재되어 있다. 대안적으로, 다른 방법, 예컨대 EBV-하이브리도마 방법(문헌[Haskard and Archer, J. Immunol. Methods, 74(2), 361-67 (1984)], 및 문헌[Roder et al., Methods Enzymol., 121, 140-67 (1986)], 및 박테리오파지 벡터 발현 시스템(예를 들어, 문헌[Huse et al., Science, 246, 1275-81 (1989)] 참조)이 당업계에 알려져 있다. 또한, 비인간 동물에서 항체를 생성하는 방법이, 예를 들어 미국 특허 제5,545,806호, 제5,569,825호, 및 제5,714,352호 및 미국 특허 출원 공개 제2002/0197266 A1호에 기재되어 있다.
파지 디스플레이가 또한 항체를 생성하는 데 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 항체의 항원-결합 가변(V) 도메인을 인코딩하는 파지 라이브러리가 표준 분자 생물학 및 재조합 DNA 기법을 사용하여 생성될 수 있다(예를 들어, 문헌[Sambrook et al., 상기 문헌], 및 문헌[Ausubel et al., 상기 문헌] 참조). 원하는 특이성을 갖는 가변 영역을 인코딩하는 파지가 원하는 항원에 대한 특이적 결합을 위해 선택되고, 선택된 가변 도메인을 포함하여 완전 또는 부분 항체가 재구성된다. 재구성된 항체를 인코딩하는 핵산 서열이 적합한 세포주, 예컨대 하이브리도마 생성에 사용되는 골수종 세포 내로 도입되며, 이에 따라 단일클론 항체의 특성을 갖는 항체가 세포에 의해 분비된다(예를 들어, 문헌[Janeway et al., 상기 문헌], 문헌[Huse et al., 상기 문헌], 및 미국 특허 제6,265,150호 참조).
항체는 특정 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 유전자를 위해 유전자도입(transgenic)된 유전자도입 마우스에 의해 생성될 수 있다. 그러한 방법은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 미국 특허 제5,545,806호 및 제5,569,825호, 및 문헌[Janeway et al., 상기 문헌]에 기재되어 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 VHH 도메인은 pIgR - 인간 pIgR을 포함함 - 에 결합하는 인간화 VHH 도메인일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 인간화 VHH 도메인은 VHH1, VHH2, VHH3, VHH4, VHH5, VHH6, VHH7, VHH9, VHH10, VHH11 및/또는 VHH12의 하나 이상의 CDR을 포함할 수 있다.
낙타과 종으로부터 유래되는 단일 도메인 항체를 인간화하기 위한 일반적인 전략이 기재되어 있으며(예를 들어, 문헌[Vincke et al., J. Biol. Chem., 2009, 284(5): 3273-3284] 참조), 본 명세서에 개시된 바와 같은 인간화 VHH 도메인을 생성하는 데 유용하다.
인간화 항체 - 인간화 VHH 도메인을 포함함 - 는 당업계에 알려진 다양한 기법을 사용하여 생성될 수 있으며, 이에는, 예를 들어 문헌[Janeway et al., 상기 참조], 미국 특허 제5,225,539호, 제5,585,089호 및 제5,693,761호, 유럽 특허 제0239400 B1호, 및 영국 특허 제2188638호에 기재된 방법, CDR-이식(유럽 특허 EP 239,400호; 국제 특허 출원 공개 WO 91/09967호; 및 미국 특허 제5,225,539호, 제5,530,101호, 및 제5,585,089호), 베니어링(veneering) 또는 재표면화(resurfacing)(유럽 특허 EP 592,106호 및 EP 519,596호; 문헌[Padlan, 1991, Molecular Immunology 28(4/5):489-498]; 문헌[Studnicka et al., 1994, Protein Engineering 7(6):805-814]; 문헌[Roguska et al., 1994, PNAS 91:969-973]; 및 미국 특허 제5,639,641호), 사슬 셔플링(chain shuffling)(미국 특허 제5,565,332호), 및, 예를 들어 미국 특허 제6,407,213호, 미국 특허 제5,766,886호, 국제 특허 출원 공개 WO 9317105호, 문헌[Tan et al., J. Immunol. 169:1119 25 (2002)], 문헌[Caldas et al., Protein Eng. 13(5):353-60 (2000)], 문헌[Morea et al., Methods 20(3):267 79 (2000)], 문헌[Baca et al., J. Biol. Chem. 272(16):10678-84 (1997)], 문헌[Roguska et al., Protein Eng. 9(10):895 904 (1996)], 문헌[Couto et al., Cancer Res. 55 (23 Supp):5973s- 5977s (1995)], 문헌[Couto et al., Cancer Res. 55(8):1717-22 (1995)], 문헌[Sandhu JS, Gene 150(2):409-10 (1994)], 및 문헌[Pedersen et al., J. Mol. Biol. 235(3):959-73 (1994)]에 개시된 기법이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 미국 특허 출원 공개 제2005/0042664 A1호(2005년 2월 24일)를 또한 참조하며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부 경우에, 인간화 항체는 CDR 이식에 의해 작제되는데, 여기서는 모(parent) 비인간 항체의 CDR의 아미노산 서열이 인간 항체 프레임워크 상에 이식된다. 예를 들어, Padlan et al.은 CDR 내의 잔기의 약 1/3만이 항원과 실제로 접촉하는 것으로 판단하였으며, 이들을 "특이성 결정 잔기" 또는 SDR이라고 칭하였다(문헌[Padlan et al., 1995, FASEB J. 9:133-39]). SDR 이식의 기법에서는, 단지 SDR 잔기만이 인간 항체 프레임워크 상에 이식된다(예를 들어, 문헌[Kashmiri et al., 2005, Methods 36:25-34] 참조).
인간화 항체를 제조하는 데 사용되는 인간 가변 도메인의 선택은 항원성(antigenicity)을 감소시키는 데 중요할 수 있다. 예를 들어, 이른바 "최적-적합(best-fit)" 방법에 따라, 비인간 항체의 가변 도메인의 서열이, 알려진 인간 가변 도메인 서열의 전체 라이브러리에 대해 스크리닝된다. 비인간 항체의 것과 가장 유사한 인간 서열이 인간화 항체를 위한 인간 프레임워크로서 선택될 수 있다(문헌[Sims et al., 1993, J. Immunol. 151:2296-308]; 및 문헌[Chothia et al., 1987, J. Mol. Biol. 196:901-17]). 다른 방법은 모든 인간 항체의 경쇄 또는 중쇄의 특정 하위그룹의 컨센서스 서열로부터 유래되는 특정 프레임워크를 사용한다. 몇몇의 상이한 인간화 항체들에 대해 동일한 프레임워크가 사용될 수 있다(문헌[Carter et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4285-89]; 및 문헌[Presta et al., 1993, J. Immunol. 151:2623-32]). 일부 경우에, 프레임워크는 가장 풍부한 인간 하위클래스인 VL6 하위군 I(VL6I) 및 VH 하위군 III(VHIII)의 컨센서스 서열로부터 유래된다. 다른 방법에서는, 인간 생식세포계열 유전자가 프레임워크 영역의 공급원으로서 사용된다.
초인간화로 불리는, CDR들의 비교에 기초한 대안적인 패러다임에서는, 프레임워크 상동성이 비관련되어 있다. 상기 방법은 비인간 서열과 기능성 인간 생식세포계열 유전자 레퍼토리의 비교로 이루어진다. 이어서, 뮤린 서열과 동일하거나 밀접하게 관련된 표준 구조를 인코딩하는 유전자를 선택한다. 다음으로, 비인간 항체와 표준 구조를 공유하는 유전자 내에서, CDR 내에서 가장 높은 상동성을 갖는 것들이 프레임워크 공여체로서 선택된다. 마지막으로, 비인간 CDR을 이들 프레임워크 상에 이식한다(예를 들어, 문헌[Tan et al., 2002, J. Immunol. 169:1119-25] 참조).
VHH 도메인은 항원에 대한 그들의 친화도를 보유하고 다른 유리한 생물학적 특성을 갖도록 인간화되는 것이 추가로 일반적으로 바람직하다. 이러한 목적을 달성하기 위하여, 한 가지 방법에 따르면, 인간화 항체는 모(parental) 서열 및 인간화 서열의 3차원 모델을 사용하여 모 서열 및 다양한 개념적(conceptual) 인간화 생성물을 분석하는 과정에 의해 제조된다. 3차원 면역글로불린 모델은 일반적으로 구매가능하며, 당업자에게 익숙하다. 선택된 후보 면역글로불린 서열의 가능한 3차원 입체형태 구조를 예시하고 디스플레이하는 컴퓨터 프로그램이 이용가능하다. 이들은, 예를 들어 WAM(문헌[Whitelegg and Rees, 2000, Protein Eng. 13:819-24]), Modeller(문헌[Sali and Blundell, 1993, J. Mol. Biol. 234:779-815]), 및 Swiss PDB Viewer(문헌[Guex and Peitsch, 1997, Electrophoresis 18:2714-23])를 포함한다. 이들 디스플레이에 대한 조사는 후보 면역글로불린 서열의 기능에 있어서의 잔기의 가능성이 있는 역할의 분석, 예를 들어 후보 면역글로불린이 그의 항원과 결합하는 능력에 영향을 주는 잔기의 분석을 가능하게 한다. 이러한 방식으로, 프레임워크 잔기가 수용자 서열 및 유입 서열로부터 선택 및 조합되어, 원하는 항체 특성, 예컨대 표적 항원(들)에 대한 증가된 친화도가 달성되도록 할 수 있다. 일반적으로, 초가변 영역 잔기는 직접적이고 가장 실질적으로 항원 결합에 영향을 준다.
항체 인간화를 위한 다른 방법은 인간 스트링 함량(Human String Content, HSC)으로 불리는 항체 인간도(antibody humanness)의 메트릭에 기초한다. 이 방법은 마우스 서열을 인간 생식세포계열 유전자의 레퍼토리와 비교하고, 그 차이를 HSC로 점수 매긴다. 이어서, 전반적인 동일성 척도를 사용하기보다는 표적 서열의 HSC를 최대화하여 다수의 다양한 인간화 변이체를 생성함으로써 표적 서열을 인간화한다(문헌[Lazar et al., 2007, Mol. Immunol. 44:1986-98]).
전술된 방법에 더하여, 인간화 항체를 생성하고 선택하는 데 경험적 방법이 사용될 수 있다. 이들 방법은 인간화 변이체들의 큰 라이브러리의 생성 및 풍부화 기술 또는 고처리량 스크리닝 기법을 사용한 최상의 클론의 선택에 기초한 것들을 포함한다. 항체 변이체는 파지, 리보솜, 및 효모 디스플레이 라이브러리로부터 단리될 수 있을 뿐만 아니라 세균 콜로니 스크리닝에 의해 단리될 수 있다(예를 들어, 문헌[Hoogenboom, 2005, Nat. Biotechnol. 23:1105-16]; 문헌[Dufner et al., 2006, Trends Biotechnol. 24:523-29]; 문헌[Feldhaus et al., 2003, Nat. Biotechnol. 21:163-70]; 및 문헌[Schlapschy et al., 2004, Protein Eng. Des. Sel. 17:847-60] 참조).
프레임워크 라이브러리 접근법에서는, 잔기 변이체들의 집합체(collection)를 프레임워크 내의 특정 위치들에 도입시킨 후, 라이브러리를 스크리닝하여, 이식된 CDR을 최상으로 지지하는 프레임워크를 선택한다. 치환될 잔기는 CDR 구조에 잠재적으로 기여하는 것으로 확인되거나(예를 들어, 문헌[Foote and Winter, 1992, J. Mol. Biol. 224:487-99] 참조), 또는 문헌[Baca et al.(1997, J. Biol. Chem. 272:10678-84)]에 의해 확인된 표적 잔기들의 더 제한된 세트로부터 확인된 "베르니어(Vernier)" 잔기들 중 일부 또는 전부를 포함할 수 있다.
프레임워크 셔플링에서는, 선택된 잔기 변이체들의 조합 라이브러리를 생성하는 것 대신에 전체 프레임워크를 비인간 CDR과 조합한다(예를 들어, 문헌[Dall'Acqua et al., 2005, Methods 36:43-60] 참조). 1-단계 프레임워크 셔플링 공정이 사용될 수 있다. 그러한 공정은, 생성된 항체가 향상된 발현, 증가된 친화도, 및 열 안정성을 포함한 개선된 생화학적 및 물리화학적 특성을 나타내었기 때문에 효율적인 것으로 밝혀져 있다(예를 들어, 문헌[Damschroder et al., 2007, Mol. Immunol. 44:3049-60] 참조).
이러한 인간조작(humaneering) 방법은 필수적인 최소 특이성 결정인자(minimum specificity determinant, MSD)의 실험적 확인에 기초하고, 인간 FR의 라이브러리 내로의 비인간 단편의 순차적인 대체 및 결합의 평가에 기초한다. 이 방법은 전형적으로 별개의 인간 V-세그먼트 CDR을 갖는 다수의 하위클래스로부터 유래되는 항체들의 에피토프 보유 및 확인을 가져온다.
이러한 인간 조작 방법은 항체의 아미노산 서열에 특정 변화를 주어서, 인간에서 감소된 면역원성을 가짐에도 불구하고 원래의 비인간 항체의 바람직한 결합 특성을 보유하는 변형된 항체를 생성하도록 함으로써, 비인간 항체 또는 항체 단편을 변경시키는 것을 수반한다. 일반적으로, 이러한 기법은 비인간 항체의 아미노산 잔기를 "저위험", "중간 위험", 또는 "고위험" 잔기로서 분류하는 것을 수반한다. 이러한 분류는 특정 치환이 가져올 예측된 이익(예를 들어, 인간에서의 면역원성을 위함)을, 그러한 치환이, 생성되는 항체의 접힘에 영향을 미치게 될 위험과 대비하여 평가하는 전반적인 위험/보상 계산을 사용하여 수행된다. 비인간 항체 서열의 주어진 위치(예를 들어, 저위험 또는 중간 위험)에서 치환될 특정 인간 아미노산 잔기는 비인간 항체의 가변 영역으로부터 유래되는 아미노산 서열을 특정 또는 컨센서스 인간 항체 서열의 상응하는 영역과 정렬시킴으로써 선택될 수 있다. 비인간 서열에서 저위험 또는 중간 위험 위치에 있는 아미노산 잔기는 정렬에 따라 인간 항체 서열 내의 상응하는 잔기로 치환될 수 있다. 인간 조작된 단백질을 제조하기 위한 기법이 문헌[Studnicka et al., 1994, Protein Engineering 7:805-14]; 미국 특허 제5,766,886호; 제5,770,196호; 제5,821,123호; 및 제5,869,619호; 및 국제 특허 출원 공개 WO 93/11794호에 더 상세히 기재되어 있다.
복합 인간 항체가, 예를 들어 Composite Human Antibody™ 기술(영국 케임브리지 소재의 Antitope Ltd.)을 사용하여 생성될 수 있다. 복합 인간 항체를 생성하기 위하여, T 세포 에피토프를 피함으로써, 생성되는 항체의 면역원성을 최소화하는 방식으로 다수의 인간 항체 가변 영역 서열의 단편으로부터 가변 영역 서열을 설계한다.
탈면역화된(deimmunized) 항체는 T-세포 에피토프가 제거된 항체이다. 탈면역화된 항체의 제조 방법이 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌[Jones et al., Methods Mol Biol. 2009;525:405-23, xiv], 및 문헌[De Groot et al., Cell. Immunol. 244:148-153(2006)]을 참조한다. 탈면역화된 항체는 T-세포 에피토프-고갈된 가변 영역 및 인간 불변 영역을 포함한다. 간략하게 말하면, 항체의 가변 영역들을 클로닝하고, 후속으로 T 세포 증식 검정에서 항체의 가변 영역으로부터 유래되는 중첩 펩티드를 시험함으로써 T-세포 에피토프를 확인한다. 컴퓨터 모의실험(in silico) 방법을 통해 T 세포 에피토프를 확인하여 인간 MHC 클래스 II에 대한 펩티드 결합을 확인한다. 돌연변이를 가변 영역 내에 도입하여 인간 MHC 클래스 II에 대한 결합을 소실시킨다. 이어서, 돌연변이된 가변 영역을 이용하여 탈면역화된 항체를 생성한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 항체는 다수의 사슬 또는 단일 사슬, 또는 온전한 면역글로불린일 수 있으며, 천연 공급원으로부터 또는 재조합 공급원으로부터 유래될 수 있다. 항체는 면역글로불린 분자의 사량체일 수 있다.
"상보성 결정 영역(CDR)"은 VHH 도메인 내의 항원-결합 부위이다. VHH 도메인 내에는 3개의 CDR(CDR1, CDR2, CDR3)이 존재할 수 있다. CDR은, 본 명세서에 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 카바트(Kabat), 초티아(Chothia) 및 IMGT를 포함한 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 의해 정의될 수 있다.
또한, VHH 도메인을 포함하는 분자는, 예를 들어 방사성 동위원소, 형광단(예를 들어, 플루오레세인 아이소티오시아네이트(FITC), 피코에리트린(PE)), 효소(예를 들어, 알칼리성 포스파타제, 서양고추냉이 퍼옥시다제), 및 원소 입자(예를 들어, 금 입자)와 같은 검출가능한 표지를 포함하도록 변형될 수 있다.
본 명세서에 기재된 VHH 도메인을 포함하는 분자, 폴리펩티드, 또는 단백질(이의 기능성 부분 및 기능성 변이체를 포함함) 중 임의의 것을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산이 또한 본 발명에 의해 제공된다.
항체 또는 이의 항체 단편을 포함하는 VHH 도메인-함유 분자의 일부분은 항원-결합 도메인이 인접한 폴리펩티드 사슬의 일부로서 발현되는 다양한 형태로 존재할 수 있으며, 이에는, 예를 들어 단일 도메인 항체 단편(sdAb), scFv 및 인간 키메라 또는 인간화 항체가 포함된다(문헌[Harlow et al., 1999, In: Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, N.Y.]; 문헌[Harlow et al., 1989, In: Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, N.Y.]; 문헌[Houston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883]; 문헌[Bird et al., 1988, Science 242:423-426]). 일 태양에서, 본 발명의 VHH 분자의 항원-결합 도메인은 항체 단편을 포함한다. 일 태양에서, VHH 분자는 scFv를 포함하는 항체 단편을 포함한다.
용어 "항원"은 면역 반응을 유발하는 분자를 지칭한다. 이러한 면역 반응은 항체 생성, 또는 특이적인 면역학적으로-컴피턴트한 세포의 활성화, 또는 둘 모두를 포함할 수 있다. 당업자는 사실상 모든 단백질 또는 펩티드를 포함한 어떠한 거대분자도 항원으로서의 역할을 할 수 있음을 이해할 것이다. 더욱이, 항원은 재조합 또는 게놈 DNA로부터 유래될 수 있다. 따라서, 당업자는 면역 반응을 이끌어내는 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 부분 뉴클레오티드 서열을 포함하는 임의의 DNA는 용어 "항원"이 본 명세서에 사용될 때 "항원"을 인코딩한다는 것을 이해할 것이다. 더욱이, 당업자는 항원이 오로지 유전자의 전장 뉴클레오티드 서열에 의해서만 인코딩될 필요가 없음을 이해할 것이다. 본 발명은 하나 초과의 유전자의 부분 뉴클레오티드 서열의 사용을 포함하지만 이로 한정되지 않으며, 이들 뉴클레오티드 서열은 원하는 면역 반응을 이끌어내는 폴리펩티드를 인코딩하도록 다양한 조합으로 배열된다는 것이 명백하다.
이론에 의해 구애되고자 함이 없이, pIgR은 점막 내강 내로의 가용성 중합체 IgA 및 IgM - 그러나, IgG는 아님 - 의 트랜스사이토시스를 담당한다. IgG 분자는 내강-표적화된 능동 수송 기전이 결여되어 있지만, IgG에 pIgR-결합 능력을 부여함으로써 점막 내강 내로의 IgG 항체의 선택적 수송을 매개할 수 있다. 항-pIgR 결합 VHH 항체는 소분자, 단백질, 폴리뉴클레오티드, 및 다른 생물치료제의 수송을 위한 상피관통 전달 모이어티로서 효과적일 수 있다. pIgR-결합 VHH 분자들의 패널이 인간 폐 조직 모델에서 다양한 정도의 친화성, 종 교차-반응성, 생물물리학적 특성, 에피토프 다양성, IgA 경쟁 프로파일 및 트랜스사이토시스 활성을 나타내었음을 보여주는 실험이 본 명세서에 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 치료하고자 하는(또는 예방하고자 하는) 질병에 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 투여량 및 투여 빈도는 대상체의 상태, 및 대상체의 질병의 유형 및 중증도와 같은 인자에 의해 결정될 것이지만, 적절한 투여량은 임상 시험에 의해 결정될 수 있다. 치료적 유효량이 지시될 때, 투여되는 본 발명의 조성물의 정확한 양은 대상체의 연령, 체중, 종양 크기, 감염 또는 전이의 정도, 및 상태의 개체 차이를 고려하여 의사에 의해 결정될 수 있다.
많은 유형의 방출 전달 시스템이 입수가능하고 당업자에게 알려져 있다. 이들은 중합체 베이스 시스템, 예컨대 폴리(락타이드-글리콜라이드), 코폴리옥살레이트, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시부티르산, 및 폴리무수물을 포함한다. 약물을 함유하는 전술한 중합체의 마이크로캡슐이, 예를 들어 미국 특허 제5,075,109호에 기재되어 있다. 전달 시스템은 또한, 스테롤, 예컨대 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 및 지방산 또는 중성 지방, 예컨대 모노-, 다이- 및 트라이-글리세라이드를 포함한 지질인 비중합체 시스템; 실라스틱(sylastic) 시스템; 펩티드 기반 시스템; 하이드로겔 방출 시스템; 왁스 코팅; 통상적인 결합제 및 부형제를 사용한 압축 정제; 부분적으로 융합된 임플란트 등을 포함한다. 구체적인 예에는 (a) 미국 특허 제4,452,775호; 제4,667,014호; 제4,748,034호; 및 제5,239,660호에 기재된 것들과 같이 활성 조성물이 매트릭스 내에 소정 형태로 함유되어 있는 침식성 시스템, 및 (b) 미국 특허 제3,854,480호 및 제3,832,253호에 기재된 것과 같이 활성 성분이 중합체로부터 제어된 속도로 침투하는 확산성 시스템이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 게다가, 펌프-기반 하드웨어 전달 시스템이 사용될 수 있으며, 이들 중 일부는 이식에 맞게 구성된다.
VHH 분자 및 약제학적 조성물의 투여는 임의의 방식으로, 예를 들어 비경구 투여 또는 비경구 이외의 투여에 의해 수행될 수 있으며, 이에는 에어로졸 흡입, 주사, 주입, 섭취, 수혈, 삽입 또는 이식에 의한 투여가 포함된다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 VHH 분자 및 약제학적 조성물은 환자에게 경동맥, 피내, 피하, 종양내, 수내, 결절내, 근육내, 정맥내(i.v.) 주사에 의해, 또는 복막내 투여될 수 있다. 일 태양에서, 본 발명의 조성물은 i.v. 주사에 의해 투여된다. 일 태양에서, 본 발명의 조성물은 대상체에게 피내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.
악성종양을 갖는 환자에게 투여되는 투여량은 치료되는 질병을 경감시키거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분하다("치료적 유효량"). 대상체에게 투여되는 상기 치료제의 투여량은 치료되는 질환의 정확한 성질 및 치료제의 수용자에 따라 변동될 것이다. 인간 투여를 위한 투여량의 규모는 당업계에서 대체로 허용되는 실무에 따라 수행될 수 있다.
투여는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 5주, 6주, 7주, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 후에 반복될 수 있다. 만성 투여인 바와 같이, 반복된 치료 과정이 또한 가능하다. 반복 투여는 동일한 용량으로 또는 상이한 용량으로 행해질 수 있다.
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 VHH 분자는 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 링커를 통해) 면역조절제에 유전자 접합된다. 본 발명에 유용한 면역조절제의 예에는, 예를 들어 아푸투주맙(Roche®로부터 입수가능함); 페그필그라스팀(Neulasta®); 레날리도미드(CC-5013, Revlimid®); 탈리도미드(Thalomid®), 악티미드(CC4047); 및 IRX-2(인터류킨 1, 인터류킨 2, 및 인터페론 γ를 포함한 인간 사이토카인의 혼합물, CAS 951209-71-5, IRX Therapeutics로부터 입수가능함)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명에 의해 입증되는 바와 같이, 본 명세서에 제공된 단일 도메인 항체(예를 들어, VHH 도메인)는 pIgR-발현 세포의 정단 표면으로부터 pIgR-발현 세포의 기저외측 표면으로 작용제를 수송하는 데 유용하고, 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달과 같은 방법을 통해 작용제를, 예를 들어 대상체의 전신 순환에 또는 고유점막층 또는 위장관에 전달할 수 있다. 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH1, 또는 VHH1과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH2, 또는 VHH2와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH3, 또는 VHH3과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH4, 또는 VHH4와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH5, 또는 VHH5와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH6, 또는 VHH6과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH7, 또는 VHH7과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH9, 또는 VHH9와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH10, 또는 VHH10과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH11, 또는 VHH11과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH12, 또는 VHH12와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다.
따라서, 일부 실시 형태에서, pIgR-발현 세포의 정단 표면으로부터 pIgR-발현 세포의 기저외측 표면으로 전달하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 pIgR-발현 세포를 (i) 본 명세서에 제공된 pIgR에 결합하는 단일 도메인 항체, 또는 (ii) 작용제 및 단일 도메인 항체를 포함하는 치료용 분자와 접촉시키는 단계를 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH1, 또는 VHH1과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH2, 또는 VHH2와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH3, 또는 VHH3과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH4, 또는 VHH4와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH5, 또는 VHH5와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH6, 또는 VHH6과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH7, 또는 VHH7과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH9, 또는 VHH9와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH10, 또는 VHH10과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH11, 또는 VHH11과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH12, 또는 VHH12와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다.
일부 실시 형태에서, pIgR-발현 세포의 정단 표면으로부터 pIgR-발현 세포의 기저외측 표면으로 작용제를 전달하는 데 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 pIgR에 결합하는 단일 도메인 항체가 본 명세서에 제공되며, 작용제는 단일 도메인 항체에 접합된다. 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH1, 또는 VHH1과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH2, 또는 VHH2와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH3, 또는 VHH3과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH4, 또는 VHH4와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH5, 또는 VHH5와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH6, 또는 VHH6과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH7, 또는 VHH7과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH9, 또는 VHH9와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH10, 또는 VHH10과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH11, 또는 VHH11과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH12, 또는 VHH12와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다.
일부 실시 형태에서, pIgR-발현 세포의 정단 표면으로부터 pIgR-발현 세포의 기저외측 표면으로 작용제를 전달하기 위한, 본 명세서에 제공된 pIgR에 결합하는 단일 도메인 항체의 용도가 본 명세서에 제공되며, 작용제는 단일 도메인 항체에 접합된다. 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH1, 또는 VHH1과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH2, 또는 VHH2와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH3, 또는 VHH3과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH4, 또는 VHH4와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH5, 또는 VHH5와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH6, 또는 VHH6과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH7, 또는 VHH7과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH9, 또는 VHH9와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH10, 또는 VHH10과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH11, 또는 VHH11과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH12, 또는 VHH12와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다.
다른 실시 형태에서, 치료용 분자를 대상체의 pIgR-발현 세포의 기저외측 표면으로 수송하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 작용제 및 VHH 도메인을 포함하는 치료용 분자를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 치료용 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달을 통해 대상체에게 투여된다. 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH1, 또는 VHH1과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH2, 또는 VHH2와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH3, 또는 VHH3과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH4, 또는 VHH4와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH5, 또는 VHH5와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH6, 또는 VHH6과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH7, 또는 VHH7과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH9, 또는 VHH9와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH10, 또는 VHH10과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH11, 또는 VHH11과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH12, 또는 VHH12와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다.
다른 실시 형태에서, 치료용 분자를 대상체의 pIgR-발현 세포의 기저외측 표면으로 수송하는 데 사용하기 위한 단일 도메인 항체가 본 명세서에 제공되며, 치료용 분자는 작용제 및 단일 도메인 항체를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 치료용 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달을 통해 대상체에게 투여된다. 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH1, 또는 VHH1과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH2, 또는 VHH2와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH3, 또는 VHH3과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH4, 또는 VHH4와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH5, 또는 VHH5와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH6, 또는 VHH6과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH7, 또는 VHH7과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH9, 또는 VHH9와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH10, 또는 VHH10과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH11, 또는 VHH11과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH12, 또는 VHH12와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다.
다른 실시 형태에서, 치료용 분자를 대상체의 pIgR-발현 세포의 기저외측 표면으로 수송하기 위한 단일 도메인 항체의 용도가 본 명세서에 제공되며, 치료용 분자는 작용제 및 단일 도메인 항체를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 치료용 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달을 통해 대상체에게 투여된다. 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH1, 또는 VHH1과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH2, 또는 VHH2와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH3, 또는 VHH3과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH4, 또는 VHH4와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH5, 또는 VHH5와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH6, 또는 VHH6과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH7, 또는 VHH7과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH9, 또는 VHH9와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH10, 또는 VHH10과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH11, 또는 VHH11과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH12, 또는 VHH12와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다.
또 다른 실시 형태에서, 치료용 분자를 대상체의 전신 순환으로 수송하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 작용제 및 단일 도메인 항체를 포함하는 치료용 분자를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 치료용 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달을 통해 대상체에게 투여된다. 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH1, 또는 VHH1과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH2, 또는 VHH2와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH3, 또는 VHH3과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH4, 또는 VHH4와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH5, 또는 VHH5와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH6, 또는 VHH6과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH7, 또는 VHH7과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH9, 또는 VHH9와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH10, 또는 VHH10과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH11, 또는 VHH11과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH12, 또는 VHH12와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다.
또 다른 실시 형태에서, 치료용 분자를 대상체의 전신 순환으로 수송하는 데 사용하기 위한 단일 도메인 항체가 본 명세서에 제공되며, 치료용 분자는 단일 도메인 항체 및 작용제를 포함하고, 치료용 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달을 통해 대상체에게 투여된다. 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH1, 또는 VHH1과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH2, 또는 VHH2와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH3, 또는 VHH3과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH4, 또는 VHH4와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH5, 또는 VHH5와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH6, 또는 VHH6과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH7, 또는 VHH7과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH9, 또는 VHH9와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH10, 또는 VHH10과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH11, 또는 VHH11과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH12, 또는 VHH12와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다.
또 다른 실시 형태에서, 치료용 분자를 대상체의 전신 순환으로 수송하기 위한 VHH의 용도가 본 명세서에 제공되며, 치료용 분자는 단일 도메인 항체 및 작용제를 포함하고, 치료용 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달을 통해 대상체에게 투여된다.
또 다른 실시 형태에서, 치료용 분자를 대상체의 점막고유층 또는 위장관으로 수송하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 작용제 및 단일 도메인 항체를 포함하는 치료용 분자를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 치료용 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달을 통해 대상체에게 투여된다. 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH1, 또는 VHH1과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH2, 또는 VHH2와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH3, 또는 VHH3과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH4, 또는 VHH4와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH5, 또는 VHH5와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH6, 또는 VHH6과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH7, 또는 VHH7과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH9, 또는 VHH9와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH10, 또는 VHH10과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH11, 또는 VHH11과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH12, 또는 VHH12와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다.
또 다른 실시 형태에서, 치료용 분자를 대상체의 점막고유층 또는 위장관으로 수송하는 데 사용하기 위한 단일 도메인 항체가 본 명세서에 제공되며, 치료용 분자는 작용제 및 단일 도메인 항체를 포함하고, 치료용 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달을 통해 대상체에게 투여된다. 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH1, 또는 VHH1과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH2, 또는 VHH2와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH3, 또는 VHH3과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH4, 또는 VHH4와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH5, 또는 VHH5와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH6, 또는 VHH6과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH7, 또는 VHH7과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH9, 또는 VHH9와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH10, 또는 VHH10과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH11, 또는 VHH11과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH12, 또는 VHH12와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다.
또 다른 실시 형태에서, 치료용 분자를 대상체의 점막고유층 또는 위장관으로 수송하기 위한 단일 도메인 항체의 용도가 본 명세서에 제공되며, 치료용 분자는 작용제 및 단일 도메인 항체를 포함하고, 치료용 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달을 통해 대상체에게 투여된다. 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH1, 또는 VHH1과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH2, 또는 VHH2와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH3, 또는 VHH3과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH4, 또는 VHH4와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH5, 또는 VHH5와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH6, 또는 VHH6과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH7, 또는 VHH7과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH9, 또는 VHH9와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH10, 또는 VHH10과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH11, 또는 VHH11과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH12, 또는 VHH12와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다.
본 명세서에 제공된 다양한 방법 및 용도의 일부 실시 형태에서, 치료제는 대상체에서 pIgR-발현 세포의 정단 표면으로부터 pIgR-발현 세포의 기저외측 표면으로 수송된다.
일부 실시 형태에서, 단일 도메인 항체, 또는 작용제 및 단일 도메인 항체를 포함하는 치료용 분자는 또한 pIgR-발현 세포의 기저외측 표면으로부터 pIgR-발현 세포의 정단 표면으로 수송될 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 작용제 및 본 명세서에 제공된 단일 도메인 항체를 포함하는 치료용 분자를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 선택적으로, 치료용 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달을 통해 대상체에게 투여된다. 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH1, 또는 VHH1과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH2, 또는 VHH2와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH3, 또는 VHH3과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH4, 또는 VHH4와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH5, 또는 VHH5와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH6, 또는 VHH6과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH7, 또는 VHH7과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH9, 또는 VHH9와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH10, 또는 VHH10과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH11, 또는 VHH11과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH12, 또는 VHH12와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다.
또 다른 실시 형태에서, 대상체에서 질병 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 작용제 및 본 명세서에 제공된 단일 도메인 항체를 포함하는 치료용 분자가 본 명세서에 제공되며, 선택적으로, 치료용 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달을 통해 대상체에게 투여된다. 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH1, 또는 VHH1과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH2, 또는 VHH2와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH3, 또는 VHH3과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH4, 또는 VHH4와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH5, 또는 VHH5와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH6, 또는 VHH6과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH7, 또는 VHH7과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH9, 또는 VHH9와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH10, 또는 VHH10과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH11, 또는 VHH11과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH12, 또는 VHH12와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다.
또 다른 실시 형태에서, 대상체에서 질병 또는 장애를 치료하기 위한 작용제 및 본 명세서에 제공된 단일 도메인 항체를 포함하는 치료용 분자의 용도가 본 명세서에 제공되며, 선택적으로, 치료용 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달을 통해 대상체에게 투여된다. 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH1, 또는 VHH1과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH2, 또는 VHH2와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH3, 또는 VHH3과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH4, 또는 VHH4와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH5, 또는 VHH5와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH6, 또는 VHH6과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH7, 또는 VHH7과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH9, 또는 VHH9와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH10, 또는 VHH10과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH11, 또는 VHH11과 동일한 CDR을 갖는 VHH이다. 또 다른 구체적인 실시 형태에서, 단일 도메인 항체는 VHH12, 또는 VHH12와 동일한 CDR을 갖는 VHH이다.
일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 대사 질병 또는 장애이다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 당뇨병이다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 암이다. 다른 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 면역 질병 또는 장애이다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 위장 질병이다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 위장 염증이다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 염증성 장 질병(IBD)이다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 크론병(CD)이다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 궤양성 결장염(UC)이다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 강직성 척추염(AS)이다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 결장염이다.
예를 들어, 본 발명의 단일 도메인 항체는 장 염증, IBD, UC 또는 AS의 증상을 치료 또는 개선하는 데 사용될 수 있는 임의의 작용제에 접합될 수 있으며, 이러한 작용제에는 전염증성 사이토카인의 억제제, Th17 세포 활성화 및/또는 분화의 억제제, 림프구 트래픽킹(trafficking) 또는 부착을 억제하는 분자, 선천 면역 시스템의 조절제, 대식세포의 조절제, 수지상 세포, 조절성 T 세포(Treg) 또는 이펙터 CD8+ 또는 CD4+ T 세포인 작용제가 포함된다. 그러한 예시적인 작용제에는 TNF-α IL-12, IL-6, IL-13, IL-17A, IL17A/F, IL-18, IL-21의 억제제, TLR3 또는 TLR4 경로의 조절제, TNF-® 억제제 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙, 골리무맙, 에타너셉트 및 이들의 바이오시밀러(biosimilar), IL-23 억제제 우스테키누맙, 리산키주맙, 브라지쿠맙 및 미리키주맙, IL-23 수용체 억제제, IL-17 억제제 세쿠키누맙, IL-6 억제제 토실리주맙 및 PF-04236921, PDE4 억제제 아프레밀라스트, JAK 억제제 토카시피닙, 필고티닙, 우파다시티닙 또는 페피시티닙, 세포 부착 억제제, 예컨대 나탈리주맙, 베돌리주맙, 에트롤리주맙, 아브릴루맙, PF-00547659, 인테그린 길항제 또는 스핑고신 1 포스페이트 수용체 조절제, 또는 IL-10의 생성을 향상시키는 작용제가 포함된다. 일부 실시 형태에서, 작용제는 IL-23 수용체의 억제제이다. 본 명세서에서 장 염증에서 병원성 경로를 표적화하는 작용제는 알려진 분자, 알려진 분자의 변이체 또는 단편일 수 있거나, 드노보로 생성되고, 알려진 방법 및 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 본 발명의 단일 도메인 항체에 유전자 융합되거나 화학적으로 접합될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법 또는 용도는 비브리오, 콜레라, 장티푸스, 로타바이러스, 결핵, HIV, 플루, 에볼라, 및 센다이와 같은 감염을 예방하기 위한 백신을 전달하기 위한 것이다.
본 명세서에 제공된 다양한 방법 및 용도의 일부 실시 형태에서, 치료용 분자 내의 작용제는 펩티드를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다양한 방법 및 용도의 일부 실시 형태에서, 치료용 분자 내의 작용제는 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다양한 방법 및 용도의 일부 실시 형태에서, 치료용 분자 내의 작용제는 소분자 화합물에 접합된 펩티드(예를 들어, 항체 약물 접합체)를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다양한 방법 및 용도의 일부 실시 형태에서, 치료용 분자 내의 작용제는 핵산을 포함한다. 본 명세서에 제공된 다양한 방법 및 용도의 일부 실시 형태에서, 치료용 분자 내의 작용제는 백신을 포함한다.
질병 또는 질환의 예방 및/또는 치료에 효과적일 본 명세서에 제공된 예방제 또는 치료제(예를 들어, 항체 또는 치료용 분자), 또는 조성물의 양은 표준 임상 기법에 의해 결정될 수 있다. 게다가, 최적의 투여량 범위를 확인하는 것을 돕기 위해 시험관내(in vitro) 검정이 선택적으로 사용될 수 있다. 제형에 사용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로, 및 질병 또는 질환의 심각도에 좌우될 것이며, 전문의의 판단 및 각각의 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다.
유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 도출되는 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 환자에 대한 본 명세서에 제공된 항체 또는 치료용 분자의 용량에 대한 투여 경로는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달, 흡입 전달, 또는 이들의 조합이 또한 허용될 수 있지만, 다른 경로도 허용될 수 있다. 각각의 용량은 동일한 투여 경로에 의해 투여될 수 있거나 그렇지 않을 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항체 또는 치료용 분자는 본 명세서에 제공된 동일한 또는 상이한 작용제의 다른 용량에 대해 후속으로 또는 동시에 다수의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다.
예시적인 실시 형태에 대한 설명이 후술된다.
1. 세포에서 pIgR의 기능을 조절하는 방법으로서, 상기 세포를 VHH 도메인을 포함하는 분자 - 상기 분자의 유효량을 포함함 - 와 접촉시키는 단계를 포함하며, 선택적으로 상기 VHH 도메인은 상기 pIgR의 세포외 도메인에 결합하며 - pIgR의 세포외 도메인 1, 세포외 도메인 2, 세포외 도메인 1-2, 세포외 도메인 3, 세포외 도메인 2-3, 세포외 도메인 4-5, 또는 세포외 도메인 5에 결합하는 VHH 도메인을 포함함 -, 선택적으로 pIgR은 인간 pIgR 또는 마우스 pIgR이며, 선택적으로 상기 VHH 도메인은 EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(서열 번호 143), EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 144) 또는 EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 145)의 아미노산 서열에 검출가능하게 결합되지 않는, 방법.
2. 실시 형태 1에 있어서, 상기 세포에서 상기 pIgR의 기능을 조절하는 것은 상기 세포에서 상기 pIgR의 기능을 활성화시키는 것인, 방법.
3. 세포에서 pIgR에 대한 IgA의 결합을 억제하는 방법으로서, 상기 세포를 VHH 도메인을 포함하는 분자 - 상기 분자의 유효량을 포함함 - 와 접촉시키는 단계를 포함하며, 선택적으로 상기 VHH 도메인은 상기 pIgR의 세포외 도메인에 결합하며 - pIgR의 세포외 도메인 1, 세포외 도메인 2, 세포외 도메인 1-2, 세포외 도메인 3, 세포외 도메인 2-3, 세포외 도메인 4-5, 또는 세포외 도메인 5에 결합하는 VHH 도메인을 포함함 -, 선택적으로 pIgR은 인간 pIgR 또는 마우스 pIgR이며, 선택적으로 상기 VHH 도메인은 EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(서열 번호 143), EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 144) 또는 EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 145)의 아미노산 서열에 검출가능하게 결합되지 않는, 방법.
4. 상피 세포를 가로지르는 pIgR-매개 트랜스사이토시스(정방향 트랜스사이토시스 또는 역방향 트랜스사이토시스)의 속도를 증가시키는 방법으로서, 상기 세포를 VHH 도메인을 포함하는 분자와 접촉시키는 단계를 포함하며, 선택적으로 상기 VHH 도메인은 상기 pIgR의 세포외 도메인에 결합하며 - pIgR의 세포외 도메인 1, 세포외 도메인 2, 세포외 도메인 1-2, 세포외 도메인 3, 세포외 도메인 2-3, 세포외 도메인 4-5, 또는 세포외 도메인 5에 결합하는 VHH 도메인을 포함함 -, 선택적으로 pIgR은 인간 pIgR 또는 마우스 pIgR이며, 선택적으로 상기 VHH 도메인은 EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(서열 번호 143) 또는 EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 144)의 아미노산 서열에 검출가능하게 결합되지 않는, 방법.
5. 실시 형태 4에 있어서, 상기 상피 세포는 점막 상피 세포인, 방법.
6. 분자를 pIgR-발현 세포에 전달하는 방법으로서, 상기 세포를 VHH 도메인에 유전자 융합된 또는 화학적으로 접합된 상기 분자와 접촉시키는 단계를 포함하며, 선택적으로 상기 VHH 도메인은 상기 pIgR의 세포외 도메인에 결합하며 - pIgR의 세포외 도메인 1, 세포외 도메인 2, 세포외 도메인 1-2, 세포외 도메인 3, 세포외 도메인 2-3, 세포외 도메인 4-5, 또는 세포외 도메인 5에 결합하는 VHH 도메인을 포함함 -, 선택적으로 pIgR은 인간 pIgR 또는 마우스 pIgR이며, 선택적으로 상기 VHH 도메인은 EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(서열 번호 143), EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 144) 또는 EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 145)의 아미노산 서열에 검출가능하게 결합되지 않는, 방법.
7. 실시 형태 1 내지 실시 형태 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 점막 상피 세포인, 방법.
8. 실시 형태 1 내지 실시 형태 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 암 세포인, 방법.
9. 실시 형태 8에 있어서, 상기 암 세포는 폐암 세포, 식도암 세포, 위암 세포, 십이지장암 세포, 간암 세포, 방광암 세포, 부비동암 세포, 비강암 세포, 자궁내막암 세포 또는 결직장암 세포인, 방법.
10. 실시 형태 1 내지 실시 형태 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 대상체에 존재하는, 방법.
11. 분자를 대상체의 점막 내강에 전달하는 방법으로서, VHH 도메인을 포함하는 분자를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 선택적으로 상기 VHH 도메인은 상기 pIgR의 세포외 도메인에 결합하며 - pIgR의 세포외 도메인 1, 세포외 도메인 2, 세포외 도메인 1-2, 세포외 도메인 3, 세포외 도메인 2-3, 세포외 도메인 4-5, 또는 세포외 도메인 5에 결합하는 VHH 도메인을 포함함 -, 선택적으로 pIgR은 인간 pIgR 또는 마우스 pIgR이며, 선택적으로 상기 VHH 도메인은 EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(서열 번호 143), EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 144) 또는 EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 145)의 아미노산 서열에 검출가능하게 결합되지 않는, 방법.
12. 실시 형태 11에 있어서, 상기 점막 내강은 상기 대상체의 폐내 또는 위장관 내에 존재하는, 방법.
13. 분자를 대상체의 기관에 전달하는 방법으로서, VHH 도메인을 포함하는 분자를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 선택적으로 상기 VHH 도메인은 상기 pIgR의 세포외 도메인에 결합하며 - pIgR의 세포외 도메인 1, 세포외 도메인 2, 세포외 도메인 1-2, 세포외 도메인 3, 세포외 도메인 2-3, 세포외 도메인 4-5, 또는 세포외 도메인 5에 결합하는 VHH 도메인을 포함함 -, 선택적으로 pIgR은 인간 pIgR 또는 마우스 pIgR이며, 선택적으로 상기 VHH 도메인은 EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(서열 번호 143), EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 144) 또는 EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 145)의 아미노산 서열에 검출가능하게 결합되지 않는, 방법.
14. 실시 형태 13에 있어서, 상기 기관은 소장, 대장, 위, 식도, 타액선, 폐, 질, 자궁, 및 눈물샘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
15. 실시 형태 14에 있어서, 상기 기관은 폐인, 방법.
16. 실시 형태 6 내지 실시 형태 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 분자는 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소를 포함하는 분자, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, mRNA, 자가-복제 RNA, 항생제, 또는 항체-항생제 접합체인, 방법.
17. 실시 형태 16에 있어서, 상기 분자는 항생제, 항체 또는 이의 단편, 펩티드 또는 백신인, 방법.
18. 실시 형태 17에 있어서, 상기 항생제는 마크로라이드 항생제, 플루오로퀴놀론, 테트라사이클린, 아목시실린, 세프트리악손, 페니실린 G, 리네졸리드, 목시플록사신, 및 아지트로마이신으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
19. 대상체에서 pIgR 발현 세포를 검출하는 방법으로서, VHH 도메인을 포함하는 분자를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 선택적으로 상기 VHH 도메인은 상기 pIgR의 세포외 도메인에 결합하며 - pIgR의 세포외 도메인 1, 세포외 도메인 2, 세포외 도메인 1-2, 세포외 도메인 3, 세포외 도메인 2-3, 세포외 도메인 4-5, 또는 세포외 도메인 5에 결합하는 VHH 도메인을 포함함 -, 선택적으로 pIgR은 인간 pIgR 또는 마우스 pIgR이며, 선택적으로 상기 VHH 도메인은 EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(서열 번호 143), EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 144) 또는 EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 145)의 아미노산 서열에 검출가능하게 결합되지 않는, 방법.
20. 실시 형태 19에 있어서, 상기 VHH 도메인을 포함하는 분자는 방사성 동위원소-표지 VHH-Fc 또는 방사성 동위원소-표지 VHH-항체 접합체이며, 선택적으로 상기 방사성 동위원소는 18F, 99Tc, 111In, 123I, 201Tl, 133Xe, 11C, 13N, 15O, 18F, 62Cu, 64Cu, 124I, 76Br, 82Rb, 89Zr 또는 68Ga인, 방법.
21. 실시 형태 18 또는 실시 형태 19에 있어서, pIgR 발현 세포는 점막 상피 세포인, 방법.
22. 실시 형태 18 내지 실시 형태 20 중 어느 하나에 있어서, pIgR 발현 세포는 암 세포인, 방법.
23. 실시 형태 22에 있어서, 상기 암 세포는 폐암 세포, 식도암 세포, 위암 세포, 십이지장암 세포, 간암 세포, 방광암 세포, 부비동암 세포, 비강암 세포, 자궁내막암 세포 또는 결직장암 세포인, 방법.
24. 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질병을 치료하는 방법으로서, VHH 도메인을 포함하는 분자 - 상기 분자의 치료적 유효량을 포함함 - 를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 선택적으로 상기 VHH 도메인은 상기 pIgR의 세포외 도메인에 결합하며 - pIgR의 세포외 도메인 1, 세포외 도메인 2, 세포외 도메인 1-2, 세포외 도메인 3, 세포외 도메인 2-3, 세포외 도메인 4-5, 또는 세포외 도메인 5에 결합하는 VHH 도메인을 포함함 -, 선택적으로 pIgR은 인간 pIgR 또는 마우스 pIgR이며, 선택적으로 상기 VHH 도메인은 EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(서열 번호 143), EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 144) 또는 EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 145)의 아미노산 서열에 검출가능하게 결합되지 않는, 방법.
25. 실시 형태 24에 있어서, 상기 질병은 암, 염증성 질병, 염증성 장 질병, 폐렴, 낭포성 섬유증, 폐 감염, 천식, 결핵, 만성 폐색성 폐 질병(COPD), 기관지염 및 폐기종, 크론병, 궤양성 결장염, 방광염, 과활동성 방광 질병, 부비동 감염, 위장 궤양, 선근증, 자궁 염증, 간담즙성 질병, 또는 간염인, 방법.
26. 실시 형태 24 또는 실시 형태 25에 있어서, 상기 분자는 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 방사성 동위원소, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, mRNA, 자가-복제 RNA, 항생제, 및 항체-항생제 접합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 분자에 유전자 융합되거나 화학적으로 접합된 VHH 도메인을 포함하는, 방법.
27. 실시 형태 24 또는 실시 형태 25에 있어서, 상기 분자는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드에 유전자 융합되거나 화학적으로 접합된 VHH 도메인을 포함하는, 방법.
28. 실시 형태 10 내지 실시 형태 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 분자는 상기 대상체의 혈류에 투여되는, 방법.
29. 실시 형태 10 내지 실시 형태 28 중 어느 하나에 있어서, 상기 분자는 정맥내 또는 피하 투여되는, 방법.
30. 실시 형태 6 내지 실시 형태 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 분자는 링커를 추가로 포함하는, 방법.
31. 실시 형태 30에 있어서, 상기 링커는 폴리펩티드인, 방법.
32. 실시 형태 31에 있어서, 상기 링커는 EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK(서열 번호 130), (EAAAK)n(서열 번호 147), (GGGGS)n(서열 번호 148) 및 (GGGS)n(서열 번호 149) (여기서, n은 1 내지 20의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 가요성 링커인, 방법.
33. 실시 형태 6 내지 실시 형태 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 상기 분자에 화학적으로 접합되는, 방법.
34. 실시 형태 6 내지 실시 형태 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 상기 분자에 비공유적으로 결합되는, 방법.
35. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 SYRMG(서열 번호 1), INVMG(서열 번호 2), SNAMG(서열 번호 3), SYAMG(서열 번호 4), SDAMG(서열 번호 5), INVMG(서열 번호 6), TYRMG(서열 번호 7), RYAMG(서열 번호 8), FTTYRMG(서열 번호 258), TYRMG(서열 번호 259) 또는 FNTYAMG(서열 번호 9)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1)을 포함하는, 방법.
36. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 GLTFSSY(서열 번호 10), GSIFSIN(서열 번호 11), GTSVSSN(서열 번호 12), GSSVSSD(서열 번호 14), RSIGSIN(서열 번호 15), GRTFSSY(서열 번호 13), GRTFSTY(서열 번호 16), GFTFTRY(서열 번호 17), GRTFTTY(서열 번호 18), 또는 GRTLSFNTY(서열 번호 19)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1)을 포함하는, 방법.
37. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 (i) GLTFSSYR(서열 번호 20), GSIFSINV(서열 번호 21), GTSVSSNA(서열 번호 22), GRTFSSYA(서열 번호 23), GSSVSSDA(서열 번호 24), RSIGSINV(서열 번호 25), GRTFSTYR(서열 번호 26), GFTFTRYA(서열 번호 27), GRTFTTYR(서열 번호 28), 또는 GRTLSFNTYA(서열 번호 29); (ii) GLTFSSYRMG(서열 번호 154), GSIFSINVMG(서열 번호 155), GTSVSSNAMG(서열 번호 156), GRTFSSYAMG(서열 번호 157), GSSVSSDAMG(서열 번호 158), RSIGSINVMG(서열 번호 159), GRTFSTYRMG(서열 번호 160), GFTFTRYAMG(서열 번호 161), GRTFTTYRMG(서열 번호 162), 또는 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163); (iii) SSYRMG(서열 번호 164), SINVMG(서열 번호 165), SSNAMG(서열 번호 166), SSYAMG(서열 번호 167), SSDAMG(서열 번호 168), SINVMG(서열 번호 169), STYRMG(서열 번호 170), TRYAMG(서열 번호 171), TTYRMG(서열 번호 172), 또는 SFNTYAMG(서열 번호 173); 또는 (iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 174), GSIFSINVMG(서열 번호 175), GTSVSSNAMG(서열 번호 176), GRTFSSYAMG(서열 번호 177), GSSVSSDAMG(서열 번호 178), RSIGSINVMG(서열 번호 179), GRTFSTYRMG(서열 번호 180), GFTFTRYAMG(서열 번호 181), GRTFTTYRMG(서열 번호 182), 또는 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1)을 포함하는, 방법.
38. 실시 형태 1 내지 실시 형태 37 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30), RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38), 또는 SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2)를 포함하는, 방법.
39. 실시 형태 1 내지 실시 형태 37 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 DWNGRGTYY(서열 번호 40), WNGRGTY(서열 번호 260), NGGGI(서열 번호 41), GGG(서열 번호 261), DRIAT(서열 번호 42), RIA(서열 번호 262), TWNGGT(서열 번호 43), WNGG(서열 번호 263), SGGGT(서열 번호 44), GGG(서열 번호 264), TGGGS(서열 번호 45), GGG(서열 번호 265), SWSGGS(서열 번호 46), WSGG(서열 번호 266), SWSGSS(서열 번호 47), WSGS(서열 번호 267), RWSGGR(서열 번호 48), WSGG(서열 번호 268), TWNGGS(서열 번호 49) 또는 WNGG(서열 번호 269)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2)를 포함하는, 방법.
40. 실시 형태 1 내지 실시 형태 37 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 (i) IDWNGRGTYY(서열 번호 50), IDWNGRGTYYR(서열 번호 270), INGGGIT(서열 번호 51), IDRIATT(서열 번호 52), ITWNGGTT(서열 번호 53), ISGGGTT(서열 번호 54), ITGGGST(서열 번호 55), ISWSGGST(서열 번호 56), ISWSGSSA(서열 번호 57), IRWSGGRT(서열 번호 58), 또는 ITWNGGST(서열 번호 59); (ii) AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184), RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192), 또는 SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193); (iii) FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194), LVARINGGGITH(서열 번호 195), WVGFIDRIATTT(서열 번호 196), FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197), WVAFISGGGTTT(서열 번호 198), LVARITGGGSTH(서열 번호 199), FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200), FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201), FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202), 또는 FVASITWNGGSTS(서열 번호 203); 또는 (iv) AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204), RINGGGITH(서열 번호 205), FIDRIATTT(서열 번호 206), AITWNGGTTY(서열 번호 207), FISGGGTTT(서열 번호 208), RITGGGSTH(서열 번호 209), AISWSGGSTT(서열 번호 210), AISWSGSSAG(서열 번호 211), AIRWSGGRTL(서열 번호 212), 또는 SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2)를 포함하는, 방법.
41. 실시 형태 1 내지 실시 형태 40 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61), DVFGSSGYVETY(서열 번호 62), PLTAR(서열 번호 63), DPFNQGY(서열 번호 64), PLTSR(서열 번호 65), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66), DQRGY(서열 번호 67), QRGY(서열 번호 271), DPFNQGY(서열 번호 68), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함하는, 방법.
42. 실시 형태 1 내지 실시 형태 40 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71), SIDLNWYGGMD(서열 번호 272), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72), TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273), DVFGSSGYVETY(서열 번호 73), VFGSSGYVET(서열 번호 274), PLTAR(서열 번호 74), LTA(서열 번호 275), DPFNQGY(서열 번호 75), PFNQG(서열 번호 276), PLTSR(서열 번호 76), LTS(서열 번호 277), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77), VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278), DQRGY(서열 번호 78), RG(서열 번호 279), DPFNQGY(서열 번호 79), PFNQG(서열 번호 280), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80), LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81), 또는 RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함하는, 방법.
43. 실시 형태 1 내지 실시 형태 40 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 (i) CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82), AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283), CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83), AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284), KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84), NHPLTAR(서열 번호 85), AADPFNQGY(서열 번호 86), NHPLTSR(서열 번호 87), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88), NDQRGY(서열 번호 89), AADPFNQGY(서열 번호 90), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91), 또는 AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92); (ii) GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215), DVFGSSGYVETY(서열 번호 216), PLTAR(서열 번호 217), DPFNQGY(서열 번호 218), PLTSR(서열 번호 219), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220), QRGY(서열 번호 221), DPFNQGY(서열 번호 222), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224); (iii) AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225), AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226), KADVFGSSGYVET(서열 번호 227), NHPLTA(서열 번호 228), AADPFNQG(서열 번호 229), NHPLTS(서열 번호 230), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231), NDQRG(서열 번호 232), AADPFNQG(서열 번호 233), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234), 또는 AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235); 또는 (iv) GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237), DVFGSSGYVETY(서열 번호 238), PLTAR(서열 번호 239), DPFNQGY(서열 번호 240), PLTSR(서열 번호 241), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242), QRGY(서열 번호 243), DPFNQGY(서열 번호 244), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함하며,
선택적으로, 상기 VHH 도메인은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 VHH 도메인의 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는, 방법:
a) VHH1:
i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60)의 CDR3 서열;
ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71) 또는 SIDLNWYGGMD(서열 번호 272)의 CDR3 서열;
iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82) 또는 AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283)의 CDR3 서열;
iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR 2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214)의 CDR3 서열;
v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225)의 CDR3 서열; 또는
vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236)의 CDR3 서열;
b) VHH2:
i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61)의 CDR3 서열;
ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72) 또는 TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273)의 CDR3 서열;
iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83) 또는 AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284)의 CDR3 서열;
iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215)의 CDR3 서열;
v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226)의 CDR3 서열; 또는
vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237)의 CDR3 서열;
c) VHH3:
i) INVMG(서열 번호 2)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 62)의 CDR3 서열;
ii) GSIFSIN(서열 번호 11)의 CDR1 서열, NGGGI(서열 번호 41) 또는 GGG(서열 번호 261)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 73) 또는 VFGSSGYVET(서열 번호 274)의 CDR3 서열;
iii) GSIFSINV(서열 번호 21)의 CDR1 서열, INGGGIT(서열 번호 51)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84)의 CDR3 서열;
iv) GSIFSINVMG(서열 번호 155)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 216)의 CDR3 서열;
v) SINVMG(서열 번호 165)의 CDR1 서열, LVARINGGGITH(서열 번호 195)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVET(서열 번호 227)의 CDR3 서열; 또는
vi) GSIFSINVMG(서열 번호 175)의 CDR1 서열, RINGGGITH(서열 번호 205)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 238)의 CDR3 서열;
d) VHH4:
i) SNAMG(서열 번호 3)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 63)의 CDR3 서열;
ii) GTSVSSN(서열 번호 12)의 CDR1 서열, DRIAT(서열 번호 42) 또는 RIA(서열 번호 262)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 74) 또는 LTA(서열 번호 275)의 CDR3 서열;
iii) GTSVSSNA(서열 번호 22)의 CDR1 서열, IDRIATT(서열 번호 52)의 CDR2 서열, 및 NHPLTAR(서열 번호 85)의 CDR3 서열;
iv) GTSVSSNAMG(서열 번호 156)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 217)의 CDR3 서열;
v) SSNAMG(서열 번호 166)의 CDR1 서열, WVGFIDRIATTT(서열 번호 196)의 CDR2 서열, 및 NHPLTA(서열 번호 228)의 CDR3 서열; 또는
vi) GTSVSSNAMG(서열 번호 176)의 CDR1 서열, FIDRIATTT(서열 번호 206)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 239)의 CDR3 서열;
e) VHH5:
i) SYAMG(서열 번호 4)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 64)의 CDR3 서열;
ii) GRTFSSY(서열 번호 13)의 CDR1 서열, TWNGGT(서열 번호 43) 또는 WNGG(서열 번호 263)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 75) 또는 PFNQG(서열 번호 276)의 CDR3 서열;
iii) GRTFSSYA(서열 번호 23)의 CDR1 서열, ITWNGGTT(서열 번호 53)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 86)의 CDR3 서열;
iv) GRTFSSYAMG(서열 번호 157)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 218)의 CDR3 서열;
v) SSYAMG(서열 번호 167)의 CDR1 서열, FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 229)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTFSSYAMG(서열 번호 177)의 CDR1 서열, AITWNGGTTY(서열 번호 207)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 240)의 CDR3 서열;
f) VHH6:
i) SDAMG(서열 번호 5)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 65)의 CDR3 서열;
ii) GSSVSSD(서열 번호 14)의 CDR1 서열, SGGGT(서열 번호 44) 또는 GGG(서열 번호 264)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 76) 또는 LTS(서열 번호 277)의 CDR3 서열;
iii) GSSVSSDA(서열 번호 24)의 CDR1 서열, ISGGGTT(서열 번호 54)의 CDR2 서열, 및 NHPLTSR(서열 번호 87)의 CDR3 서열;
iv) GSSVSSDAMG(서열 번호 158)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 219)의 CDR3 서열;
v) SSDAMG(서열 번호 168)의 CDR1 서열, WVAFISGGGTTT(서열 번호 198)의 CDR2 서열, 및 NHPLTS(서열 번호 230)의 CDR3 서열; 또는
vi) GSSVSSDAMG(서열 번호 178)의 CDR1 서열, FISGGGTTT(서열 번호 208)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 241)의 CDR3 서열;
g) VHH7:
i) INVMG(서열 번호 6)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66)의 CDR3 서열;
ii) RSIGSIN(서열 번호 15)의 CDR1 서열, TGGGS(서열 번호 45) 또는 GGG(서열 번호 265)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77) 또는 VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278)의 CDR3 서열;
iii) RSIGSINV(서열 번호 25)의 CDR1 서열, ITGGGST(서열 번호 55)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88)의 CDR3 서열;
iv) RSIGSINVMG(서열 번호 159)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220)의 CDR3 서열;
v) SINVMG(서열 번호 169)의 CDR1 서열, LVARITGGGSTH(서열 번호 199)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231)의 CDR3 서열; 또는
vi) RSIGSINVMG(서열 번호 179)의 CDR1 서열, RITGGGSTH(서열 번호 209)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242)의 CDR3 서열;
h) VHH9:
i) TYRMG(서열 번호 7)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 67) 또는 QRGY(서열 번호 271)의 CDR3 서열;
ii) GRTFSTY(서열 번호 16)의 CDR1 서열, SWSGGS(서열 번호 46) 또는 WSGG(서열 번호 266)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 78) 또는 RG(서열 번호 279)의 CDR3 서열;
iii) GRTFSTYR(서열 번호 26)의 CDR1 서열, ISWSGGST(서열 번호 56)의 CDR2 서열, 및 NDQRGY(서열 번호 89)의 CDR3 서열;
iv) GRTFSTYRMG(서열 번호 160)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 221)의 CDR3 서열;
v) STYRMG(서열 번호 170)의 CDR1 서열, FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200)의 CDR2 서열, 및 NDQRG(서열 번호 232)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTFSTYRMG(서열 번호 180)의 CDR1 서열, AISWSGGSTT(서열 번호 210)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 243)의 CDR3 서열;
i) VHH10:
i) RYAMG(서열 번호 8)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 68)의 CDR3 서열;
ii) GFTFTRY(서열 번호 17)의 CDR1 서열, SWSGSS(서열 번호 47) 또는 WSGS(서열 번호 267)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 79) 또는 PFNQG(서열 번호 280)의 CDR3 서열;
iii) GFTFTRYA(서열 번호 27)의 CDR1 서열, ISWSGSSA(서열 번호 57)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 90)의 CDR3 서열;
iv) GFTFTRYAMG(서열 번호 161)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 222)의 CDR3 서열;
v) TRYAMG(서열 번호 171)의 CDR1 서열, FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 233)의 CDR3 서열; 또는
vi) GFTFTRYAMG(서열 번호 181)의 CDR1 서열, AISWSGSSAG(서열 번호 211)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 244)의 CDR3 서열;
j) VHH11:
i) FTTYRMG(서열 번호 258) 또는 TYRMG(서열 번호 259)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69)의 CDR3 서열;
ii) GRTFTTY(서열 번호 18)의 CDR1 서열, RWSGGR(서열 번호 48) 또는 WSGG(서열 번호 268)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80) 또는 LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281)의 CDR3 서열;
iii) GRTFTTYR(서열 번호 28)의 CDR1 서열, IRWSGGRT(서열 번호 58)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91)의 CDR3 서열;
iv) GRTFTTYRMG(서열 번호 162)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223)의 CDR3 서열;
v) TTYRMG(서열 번호 172)의 CDR1 서열, FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTFTTYRMG(서열 번호 182)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTL(서열 번호 212)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245)의 CDR3 서열; 및
k) VHH12:
i) FNTYAMG(서열 번호 9)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70)의 CDR3 서열;
ii) GRTLSFNTY(서열 번호 19)의 CDR1 서열, TWNGGS(서열 번호 49) 또는 WNGG(서열 번호 269)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81) 또는 RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282)의 CDR3 서열;
iii) GRTLSFNTYA(서열 번호 29)의 CDR1 서열, ITWNGGST(서열 번호 59)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92)의 CDR3 서열;
iv) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224)의 CDR3 서열;
v) SFNTYAMG(서열 번호 173)의 CDR1 서열, FVASITWNGGSTS(서열 번호 203)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열, SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열.
44. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCA(서열 번호 285), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCA(서열 번호 286), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKA(서열 번호 287), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCN(서열 번호 288), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAA(서열 번호 289), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCN(서열 번호 290), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYC(서열 번호 291), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCN(서열 번호 292), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCA(서열 번호 293), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAA(서열 번호 294), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAA(서열 번호 295)의 생식세포계열 서열로 구성되는, 방법.
45. 실시 형태 1 내지 실시 형태 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 J 세그먼트로 구성되며, 상기 J 세그먼트는 DYWGQGTQVTVSS(서열 번호 296), EYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 297), YWGQGTQVTVSS(서열 번호 298), WGQGTQVTVSS(서열 번호 299), DYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 300), WGQGTLVTVSS(서열 번호 301), YDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 302), 또는 NYWGQGTQVTVSS(서열 번호 303)의 서열을 포함하는, 방법.
46. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열로 구성되는, 방법.
47. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 SYRMG(서열 번호 1), SNAMG(서열 번호 3), SYAMG(서열 번호 4), SDAMG(서열 번호 5), INVMG(서열 번호 6), TYRMG(서열 번호 7), RYAMG(서열 번호 8), FTTYRMG(서열 번호 258), TYRMG(서열 번호 259), 또는 FNTYAMG(서열 번호 9)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1)을 포함하는, 방법.
48. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 GLTFSSY(서열 번호 10), GTSVSSN(서열 번호 12), GSSVSSD(서열 번호 14), RSIGSIN(서열 번호 15), GRTFSSY(서열 번호 13), GRTFSTY(서열 번호 16), GFTFTRY(서열 번호 17), GRTFTTY(서열 번호 18), 또는 GRTLSFNTY(서열 번호 19)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1)을 포함하는, 방법.
49. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 (i) GLTFSSYR(서열 번호 20), GTSVSSNA(서열 번호 22), GRTFSSYA(서열 번호 23), GSSVSSDA(서열 번호 24), RSIGSINV(서열 번호 25), GRTFSTYR(서열 번호 26), GFTFTRYA(서열 번호 27), GRTFTTYR(서열 번호 28), 또는 GRTLSFNTYA(서열 번호 29); (ii) GLTFSSYRMG(서열 번호 154), GTSVSSNAMG(서열 번호 156), GRTFSSYAMG(서열 번호 157), GSSVSSDAMG(서열 번호 158), RSIGSINVMG(서열 번호 159), GRTFSTYRMG(서열 번호 160), GFTFTRYAMG(서열 번호 161), GRTFTTYRMG(서열 번호 162), 또는 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163); (iii) SSYRMG(서열 번호 164), SSNAMG(서열 번호 166), SSYAMG(서열 번호 167), SSDAMG(서열 번호 168), SINVMG(서열 번호 169), STYRMG(서열 번호 170), TRYAMG(서열 번호 171), TTYRMG(서열 번호 172), 또는 SFNTYAMG(서열 번호 173); 또는 (iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 174), GTSVSSNAMG(서열 번호 176), GRTFSSYAMG(서열 번호 177), GSSVSSDAMG(서열 번호 178), RSIGSINVMG(서열 번호 179), GRTFSTYRMG(서열 번호 180), GFTFTRYAMG(서열 번호 181), GRTFTTYRMG(서열 번호 182), 또는 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1)을 포함하는, 방법.
50. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 및 실시 형태 47 내지 실시 형태 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38), 또는 SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2)를 포함하는, 방법.
51. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 및 실시 형태 47 내지 실시 형태 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 DWNGRGTYY(서열 번호 40), WNGRGTY(서열 번호 260), DRIAT(서열 번호 42), RIA(서열 번호 262), TWNGGT(서열 번호 43), WNGG(서열 번호 263), SGGGT(서열 번호 44), GGG(서열 번호 264), TGGGS(서열 번호 45), GGG(서열 번호 265), SWSGGS(서열 번호 46), WSGG(서열 번호 266), SWSGSS(서열 번호 47), WSGS(서열 번호 267), RWSGGR(서열 번호 48), WSGG(서열 번호 268), TWNGGS(서열 번호 49), 또는 WNGG(서열 번호 269)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2)를 포함하는, 방법.
52. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 및 실시 형태 47 내지 실시 형태 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 (i) IDWNGRGTYY(서열 번호 50), IDWNGRGTYYR(서열 번호 270), IDRIATT(서열 번호 52), ITWNGGTT(서열 번호 53), ISGGGTT(서열 번호 54), ITGGGST(서열 번호 55), ISWSGGST(서열 번호 56), ISWSGSSA(서열 번호 57), IRWSGGRT(서열 번호 58), 또는 ITWNGGST(서열 번호 59); (ii) AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192), 또는 SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193); (iii) FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194), WVGFIDRIATTT(서열 번호 196), FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197), WVAFISGGGTTT(서열 번호 198), LVARITGGGSTH(서열 번호 199), FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200), FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201), FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202), 또는 FVASITWNGGSTS(서열 번호 203); 또는 (iv) AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204), FIDRIATTT(서열 번호 206), AITWNGGTTY(서열 번호 207), FISGGGTTT(서열 번호 208), RITGGGSTH(서열 번호 209), AISWSGGSTT(서열 번호 210), AISWSGSSAG(서열 번호 211), AIRWSGGRTL(서열 번호 212), 또는 SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2)를 포함하는, 방법.
53. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 및 실시 형태 47 내지 실시 형태 52 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61), PLTAR(서열 번호 63), DPFNQGY(서열 번호 64), PLTSR(서열 번호 65), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66), DQRGY(서열 번호 67), QRGY(서열 번호 271), DPFNQGY(서열 번호 68), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함하는, 방법.
54. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 및 실시 형태 47 내지 실시 형태 52 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71), SIDLNWYGGMD(서열 번호 272), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72), TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273), PLTAR(서열 번호 74), LTA(서열 번호 275), DPFNQGY(서열 번호 75), PFNQG(서열 번호 276), PLTSR(서열 번호 76), LTS(서열 번호 277), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77), VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278), DQRGY(서열 번호 78), RG(서열 번호 279), DPFNQGY(서열 번호 79), PFNQG(서열 번호 280), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80), LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81) 또는 RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함하는, 방법.
55. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 및 실시 형태 47 내지 실시 형태 52 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 (i) CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82), AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283), CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83), AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284), NHPLTAR(서열 번호 85), AADPFNQGY(서열 번호 86), NHPLTSR(서열 번호 87), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88), NDQRGY(서열 번호 89), AADPFNQGY(서열 번호 90), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91), 또는 AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92); (ii) GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215), PLTAR(서열 번호 217), DPFNQGY(서열 번호 218), PLTSR(서열 번호 219), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220), QRGY(서열 번호 221), DPFNQGY(서열 번호 222), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224); (iii) AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226), NHPLTA(서열 번호 228), AADPFNQG(서열 번호 229), NHPLTS(서열 번호 230), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231), NDQRG(서열 번호 232), AADPFNQG(서열 번호 233), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234), 또는 AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235); 또는 (iv) GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237), PLTAR(서열 번호 239), DPFNQGY(서열 번호 240), PLTSR(서열 번호 241), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242), QRGY(서열 번호 243), DPFNQGY(서열 번호 244), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함하며,
선택적으로, 상기 VHH 도메인은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 VHH 도메인의 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는, 방법:
a) VHH1:
i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60)의 CDR3 서열;
ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71) 또는 SIDLNWYGGMD(서열 번호 272)의 CDR3 서열;
iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82) 또는 AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283)의 CDR3 서열;
iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR 2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214)의 CDR3 서열;
v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225)의 CDR3 서열; 또는
vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236)의 CDR3 서열;
b) VHH2:
i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61)의 CDR3 서열;
ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72) 또는 TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273)의 CDR3 서열;
iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83) 또는 AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284)의 CDR3 서열;
iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215)의 CDR3 서열;
v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226)의 CDR3 서열; 또는
vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237)의 CDR3 서열;
c) VHH3:
i) INVMG(서열 번호 2)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 62)의 CDR3 서열;
ii) GSIFSIN(서열 번호 11)의 CDR1 서열, NGGGI(서열 번호 41) 또는 GGG(서열 번호 261)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 73) 또는 VFGSSGYVET(서열 번호 274)의 CDR3 서열;
iii) GSIFSINV(서열 번호 21)의 CDR1 서열, INGGGIT(서열 번호 51)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84)의 CDR3 서열;
iv) GSIFSINVMG(서열 번호 155)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 216)의 CDR3 서열;
v) SINVMG(서열 번호 165)의 CDR1 서열, LVARINGGGITH(서열 번호 195)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVET(서열 번호 227)의 CDR3 서열; 또는
vi) GSIFSINVMG(서열 번호 175)의 CDR1 서열, RINGGGITH(서열 번호 205)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 238)의 CDR3 서열;
d) VHH4:
i) SNAMG(서열 번호 3)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 63)의 CDR3 서열;
ii) GTSVSSN(서열 번호 12)의 CDR1 서열, DRIAT(서열 번호 42) 또는 RIA(서열 번호 262)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 74) 또는 LTA(서열 번호 275)의 CDR3 서열;
iii) GTSVSSNA(서열 번호 22)의 CDR1 서열, IDRIATT(서열 번호 52)의 CDR2 서열, 및 NHPLTAR(서열 번호 85)의 CDR3 서열;
iv) GTSVSSNAMG(서열 번호 156)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 217)의 CDR3 서열;
v) SSNAMG(서열 번호 166)의 CDR1 서열, WVGFIDRIATTT(서열 번호 196)의 CDR2 서열, 및 NHPLTA(서열 번호 228)의 CDR3 서열; 또는
vi) GTSVSSNAMG(서열 번호 176)의 CDR1 서열, FIDRIATTT(서열 번호 206)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 239)의 CDR3 서열;
e) VHH5:
i) SYAMG(서열 번호 4)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 64)의 CDR3 서열;
ii) GRTFSSY(서열 번호 13)의 CDR1 서열, TWNGGT(서열 번호 43) 또는 WNGG(서열 번호 263)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 75) 또는 PFNQG(서열 번호 276)의 CDR3 서열;
iii) GRTFSSYA(서열 번호 23)의 CDR1 서열, ITWNGGTT(서열 번호 53)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 86)의 CDR3 서열;
iv) GRTFSSYAMG(서열 번호 157)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 218)의 CDR3 서열;
v) SSYAMG(서열 번호 167)의 CDR1 서열, FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 229)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTFSSYAMG(서열 번호 177)의 CDR1 서열, AITWNGGTTY(서열 번호 207)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 240)의 CDR3 서열;
f) VHH6:
i) SDAMG(서열 번호 5)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 65)의 CDR3 서열;
ii) GSSVSSD(서열 번호 14)의 CDR1 서열, SGGGT(서열 번호 44) 또는 GGG(서열 번호 264)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 76) 또는 LTS(서열 번호 277)의 CDR3 서열;
iii) GSSVSSDA(서열 번호 24)의 CDR1 서열, ISGGGTT(서열 번호 54)의 CDR2 서열, 및 NHPLTSR(서열 번호 87)의 CDR3 서열;
iv) GSSVSSDAMG(서열 번호 158)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 219)의 CDR3 서열;
v) SSDAMG(서열 번호 168)의 CDR1 서열, WVAFISGGGTTT(서열 번호 198)의 CDR2 서열, 및 NHPLTS(서열 번호 230)의 CDR3 서열; 또는
vi) GSSVSSDAMG(서열 번호 178)의 CDR1 서열, FISGGGTTT(서열 번호 208)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 241)의 CDR3 서열;
g) VHH7:
i) INVMG(서열 번호 6)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66)의 CDR3 서열;
ii) RSIGSIN(서열 번호 15)의 CDR1 서열, TGGGS(서열 번호 45) 또는 GGG(서열 번호 265)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77) 또는 VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278)의 CDR3 서열;
iii) RSIGSINV(서열 번호 25)의 CDR1 서열, ITGGGST(서열 번호 55)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88)의 CDR3 서열;
iv) RSIGSINVMG(서열 번호 159)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220)의 CDR3 서열;
v) SINVMG(서열 번호 169)의 CDR1 서열, LVARITGGGSTH(서열 번호 199)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231)의 CDR3 서열; 또는
vi) RSIGSINVMG(서열 번호 179)의 CDR1 서열, RITGGGSTH(서열 번호 209)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242)의 CDR3 서열;
h) VHH9:
i) TYRMG(서열 번호 7)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 67) 또는 QRGY(서열 번호 271)의 CDR3 서열;
ii) GRTFSTY(서열 번호 16)의 CDR1 서열, SWSGGS(서열 번호 46) 또는 WSGG(서열 번호 266)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 78) 또는 RG(서열 번호 279)의 CDR3 서열;
iii) GRTFSTYR(서열 번호 26)의 CDR1 서열, ISWSGGST(서열 번호 56)의 CDR2 서열, 및 NDQRGY(서열 번호 89)의 CDR3 서열;
iv) GRTFSTYRMG(서열 번호 160)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 221)의 CDR3 서열;
v) STYRMG(서열 번호 170)의 CDR1 서열, FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200)의 CDR2 서열, 및 NDQRG(서열 번호 232)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTFSTYRMG(서열 번호 180)의 CDR1 서열, AISWSGGSTT(서열 번호 210)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 243)의 CDR3 서열;
i) VHH10:
i) RYAMG(서열 번호 8)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 68)의 CDR3 서열;
ii) GFTFTRY(서열 번호 17)의 CDR1 서열, SWSGSS(서열 번호 47) 또는 WSGS(서열 번호 267)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 79) 또는 PFNQG(서열 번호 280)의 CDR3 서열;
iii) GFTFTRYA(서열 번호 27)의 CDR1 서열, ISWSGSSA(서열 번호 57)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 90)의 CDR3 서열;
iv) GFTFTRYAMG(서열 번호 161)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 222)의 CDR3 서열;
v) TRYAMG(서열 번호 171)의 CDR1 서열, FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 233)의 CDR3 서열; 또는
vi) GFTFTRYAMG(서열 번호 181)의 CDR1 서열, AISWSGSSAG(서열 번호 211)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 244)의 CDR3 서열;
j) VHH11:
i) FTTYRMG(서열 번호 258) 또는 TYRMG(서열 번호 259)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69)의 CDR3 서열;
ii) GRTFTTY(서열 번호 18)의 CDR1 서열, RWSGGR(서열 번호 48) 또는 WSGG(서열 번호 268)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80) 또는 LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281)의 CDR3 서열;
iii) GRTFTTYR(서열 번호 28)의 CDR1 서열, IRWSGGRT(서열 번호 58)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91)의 CDR3 서열;
iv) GRTFTTYRMG(서열 번호 162)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223)의 CDR3 서열;
v) TTYRMG(서열 번호 172)의 CDR1 서열, FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTFTTYRMG(서열 번호 182)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTL(서열 번호 212)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245)의 CDR3 서열; 및
k) VHH12:
i) FNTYAMG(서열 번호 9)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70)의 CDR3 서열;
ii) GRTLSFNTY(서열 번호 19)의 CDR1 서열, TWNGGS(서열 번호 49) 또는 WNGG(서열 번호 269)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81) 또는 RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282)의 CDR3 서열;
iii) GRTLSFNTYA(서열 번호 29)의 CDR1 서열, ITWNGGST(서열 번호 59)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92)의 CDR3 서열;
iv) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224)의 CDR3 서열;
v) SFNTYAMG(서열 번호 173)의 CDR1 서열, FVASITWNGGSTS(서열 번호 203)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열, SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열.
56. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCA(서열 번호 285), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCA(서열 번호 286), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCN(서열 번호 288), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAA(서열 번호 289), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCN(서열 번호 290), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYC(서열 번호 291), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCN(서열 번호 292), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCA(서열 번호 293), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAA(서열 번호 294), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAA(서열 번호 295)의 생식세포계열 서열로 구성되는, 방법.
57. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 및 실시 형태 47 내지 실시 형태 56 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 J 세그먼트로 구성되며, 상기 J 세그먼트는 DYWGQGTQVTVSS(서열 번호 296), EYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 297), YWGQGTQVTVSS(서열 번호 298), WGQGTQVTVSS(서열 번호 299), DYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 300), WGQGTLVTVSS(서열 번호 301), YDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 302), 또는 NYWGQGTQVTVSS(서열 번호 303)의 서열을 포함하는, 방법.
58. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 99), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102)의 서열로 구성되는, 방법.
59. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 SYRMG(서열 번호 1), SDAMG(서열 번호 5), TYRMG(서열 번호 7), FTTYRMG(서열 번호 258), TYRMG(서열 번호 259), 또는 FNTYAMG(서열 번호 9)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1)을 포함하는, 방법.
60. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 GLTFSSY(서열 번호 10), GSSVSSD(서열 번호 14), GRTFSSY(서열 번호 13), GRTFSTY(서열 번호 16), GRTFTTY(서열 번호 18), 또는 GRTLSFNTY(서열 번호 19)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1)을 포함하는, 방법.
61. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 (i) GLTFSSYR(서열 번호 20), GSSVSSDA(서열 번호 24), GRTFSTYR(서열 번호 26), GRTFTTYR(서열 번호 28), 또는 GRTLSFNTYA(서열 번호 29); (ii) GLTFSSYRMG(서열 번호 154), GSSVSSDAMG(서열 번호 158), GRTFSTYRMG(서열 번호 160), GRTFTTYRMG(서열 번호 162), 또는 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163); (iii) SSYRMG(서열 번호 164), SSDAMG(서열 번호 168), STYRMG(서열 번호 170), TTYRMG(서열 번호 172), 또는 SFNTYAMG(서열 번호 173); 또는 (iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 174), GSSVSSDAMG(서열 번호 178), GRTFSTYRMG(서열 번호 180), GRTFTTYRMG(서열 번호 182), 또는 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1)을 포함하는, 방법.
62. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 및 실시 형태 59 내지 실시 형태 61 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38), 또는 SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2)를 포함하는, 방법.
63. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 및 실시 형태 59 내지 실시 형태 61 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 DWNGRGTYY(서열 번호 40), WNGRGTY(서열 번호 260), SGGGT(서열 번호 44), GGG(서열 번호 264, SWSGGS(서열 번호 46), WSGG(서열 번호 266), RWSGGR(서열 번호 48), WSGG(서열 번호 268), TWNGGS(서열 번호 49), 또는 WNGG(서열 번호 269)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2)를 포함하는, 방법.
64. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 및 실시 형태 59 내지 실시 형태 61 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 (i) IDWNGRGTYY(서열 번호 50), IDWNGRGTYYR(서열 번호 270), ISGGGTT(서열 번호 54), ISWSGGST(서열 번호 56), IRWSGGRT(서열 번호 58), 또는 ITWNGGST(서열 번호 59); (ii) AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192), 또는 SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193); (iii) FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194), WVAFISGGGTTT(서열 번호 198), FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200), FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202), 또는 FVASITWNGGSTS(서열 번호 203); 또는 (iv) AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204), FISGGGTTT(서열 번호 208), AISWSGGSTT(서열 번호 210), AIRWSGGRTL(서열 번호 212), 또는 SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2)를 포함하는, 방법.
65. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 및 실시 형태 59 내지 실시 형태 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61), PLTSR(서열 번호 65), DQRGY(서열 번호 67), QRGY(서열 번호 271), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함하는, 방법.
66. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 및 실시 형태 59 내지 실시 형태 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72), TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273), PLTSR(서열 번호 76), LTS(서열 번호 277), DQRGY(서열 번호 78), RG(서열 번호 279), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80), LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81), 또는 RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함하는, 방법.
67. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 및 실시 형태 59 내지 실시 형태 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 (i) CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83), AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284), NHPLTSR(서열 번호 87), NDQRGY(서열 번호 89), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91), 또는 AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92); (ii) TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215), PLTSR(서열 번호 219), QRGY(서열 번호 221), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224); (iii) AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226), NHPLTS(서열 번호 230), NDQRG(서열 번호 232), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234), 또는 AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235); 또는 (iv) TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237), PLTSR(서열 번호 241), QRGY(서열 번호 243), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함하며,
선택적으로, 상기 VHH 도메인은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 VHH 도메인의 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는, 방법:
a) VHH1:
i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60)의 CDR3 서열;
ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71) 또는 SIDLNWYGGMD(서열 번호 272)의 CDR3 서열;
iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82) 또는 AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283)의 CDR3 서열;
iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR 2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214)의 CDR3 서열;
v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225)의 CDR3 서열; 또는
vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236)의 CDR3 서열;
b) VHH2:
i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61)의 CDR3 서열;
ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72) 또는 TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273)의 CDR3 서열;
iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83) 또는 AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284)의 CDR3 서열;
iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215)의 CDR3 서열;
v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226)의 CDR3 서열; 또는
vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237)의 CDR3 서열;
c) VHH3:
i) INVMG(서열 번호 2)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 62)의 CDR3 서열;
ii) GSIFSIN(서열 번호 11)의 CDR1 서열, NGGGI(서열 번호 41) 또는 GGG(서열 번호 261)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 73) 또는 VFGSSGYVET(서열 번호 274)의 CDR3 서열;
iii) GSIFSINV(서열 번호 21)의 CDR1 서열, INGGGIT(서열 번호 51)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84)의 CDR3 서열;
iv) GSIFSINVMG(서열 번호 155)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 216)의 CDR3 서열;
v) SINVMG(서열 번호 165)의 CDR1 서열, LVARINGGGITH(서열 번호 195)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVET(서열 번호 227)의 CDR3 서열; 또는
vi) GSIFSINVMG(서열 번호 175)의 CDR1 서열, RINGGGITH(서열 번호 205)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 238)의 CDR3 서열;
d) VHH4:
i) SNAMG(서열 번호 3)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 63)의 CDR3 서열;
ii) GTSVSSN(서열 번호 12)의 CDR1 서열, DRIAT(서열 번호 42) 또는 RIA(서열 번호 262)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 74) 또는 LTA(서열 번호 275)의 CDR3 서열;
iii) GTSVSSNA(서열 번호 22)의 CDR1 서열, IDRIATT(서열 번호 52)의 CDR2 서열, 및 NHPLTAR(서열 번호 85)의 CDR3 서열;
iv) GTSVSSNAMG(서열 번호 156)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 217)의 CDR3 서열;
v) SSNAMG(서열 번호 166)의 CDR1 서열, WVGFIDRIATTT(서열 번호 196)의 CDR2 서열, 및 NHPLTA(서열 번호 228)의 CDR3 서열; 또는
vi) GTSVSSNAMG(서열 번호 176)의 CDR1 서열, FIDRIATTT(서열 번호 206)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 239)의 CDR3 서열;
e) VHH5:
i) SYAMG(서열 번호 4)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 64)의 CDR3 서열;
ii) GRTFSSY(서열 번호 13)의 CDR1 서열, TWNGGT(서열 번호 43) 또는 WNGG(서열 번호 263)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 75) 또는 PFNQG(서열 번호 276)의 CDR3 서열;
iii) GRTFSSYA(서열 번호 23)의 CDR1 서열, ITWNGGTT(서열 번호 53)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 86)의 CDR3 서열;
iv) GRTFSSYAMG(서열 번호 157)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 218)의 CDR3 서열;
v) SSYAMG(서열 번호 167)의 CDR1 서열, FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 229)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTFSSYAMG(서열 번호 177)의 CDR1 서열, AITWNGGTTY(서열 번호 207)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 240)의 CDR3 서열;
f) VHH6:
i) SDAMG(서열 번호 5)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 65)의 CDR3 서열;
ii) GSSVSSD(서열 번호 14)의 CDR1 서열, SGGGT(서열 번호 44) 또는 GGG(서열 번호 264)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 76) 또는 LTS(서열 번호 277)의 CDR3 서열;
iii) GSSVSSDA(서열 번호 24)의 CDR1 서열, ISGGGTT(서열 번호 54)의 CDR2 서열, 및 NHPLTSR(서열 번호 87)의 CDR3 서열;
iv) GSSVSSDAMG(서열 번호 158)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 219)의 CDR3 서열;
v) SSDAMG(서열 번호 168)의 CDR1 서열, WVAFISGGGTTT(서열 번호 198)의 CDR2 서열, 및 NHPLTS(서열 번호 230)의 CDR3 서열; 또는
vi) GSSVSSDAMG(서열 번호 178)의 CDR1 서열, FISGGGTTT(서열 번호 208)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 241)의 CDR3 서열;
g) VHH7:
i) INVMG(서열 번호 6)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66)의 CDR3 서열;
ii) RSIGSIN(서열 번호 15)의 CDR1 서열, TGGGS(서열 번호 45) 또는 GGG(서열 번호 265)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77) 또는 VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278)의 CDR3 서열;
iii) RSIGSINV(서열 번호 25)의 CDR1 서열, ITGGGST(서열 번호 55)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88)의 CDR3 서열;
iv) RSIGSINVMG(서열 번호 159)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220)의 CDR3 서열;
v) SINVMG(서열 번호 169)의 CDR1 서열, LVARITGGGSTH(서열 번호 199)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231)의 CDR3 서열; 또는
vi) RSIGSINVMG(서열 번호 179)의 CDR1 서열, RITGGGSTH(서열 번호 209)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242)의 CDR3 서열;
h) VHH9:
i) TYRMG(서열 번호 7)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 67) 또는 QRGY(서열 번호 271)의 CDR3 서열;
ii) GRTFSTY(서열 번호 16)의 CDR1 서열, SWSGGS(서열 번호 46) 또는 WSGG(서열 번호 266)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 78) 또는 RG(서열 번호 279)의 CDR3 서열;
iii) GRTFSTYR(서열 번호 26)의 CDR1 서열, ISWSGGST(서열 번호 56)의 CDR2 서열, 및 NDQRGY(서열 번호 89)의 CDR3 서열;
iv) GRTFSTYRMG(서열 번호 160)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 221)의 CDR3 서열;
v) STYRMG(서열 번호 170)의 CDR1 서열, FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200)의 CDR2 서열, 및 NDQRG(서열 번호 232)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTFSTYRMG(서열 번호 180)의 CDR1 서열, AISWSGGSTT(서열 번호 210)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 243)의 CDR3 서열;
i) VHH10:
i) RYAMG(서열 번호 8)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 68)의 CDR3 서열;
ii) GFTFTRY(서열 번호 17)의 CDR1 서열, SWSGSS(서열 번호 47) 또는 WSGS(서열 번호 267)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 79) 또는 PFNQG(서열 번호 280)의 CDR3 서열;
iii) GFTFTRYA(서열 번호 27)의 CDR1 서열, ISWSGSSA(서열 번호 57)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 90)의 CDR3 서열;
iv) GFTFTRYAMG(서열 번호 161)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 222)의 CDR3 서열;
v) TRYAMG(서열 번호 171)의 CDR1 서열, FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 233)의 CDR3 서열; 또는
vi) GFTFTRYAMG(서열 번호 181)의 CDR1 서열, AISWSGSSAG(서열 번호 211)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 244)의 CDR3 서열;
j) VHH11:
i) FTTYRMG(서열 번호 258) 또는 TYRMG(서열 번호 259)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69)의 CDR3 서열;
ii) GRTFTTY(서열 번호 18)의 CDR1 서열, RWSGGR(서열 번호 48) 또는 WSGG(서열 번호 268)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80) 또는 LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281)의 CDR3 서열;
iii) GRTFTTYR(서열 번호 28)의 CDR1 서열, IRWSGGRT(서열 번호 58)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91)의 CDR3 서열;
iv) GRTFTTYRMG(서열 번호 162)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223)의 CDR3 서열;
v) TTYRMG(서열 번호 172)의 CDR1 서열, FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTFTTYRMG(서열 번호 182)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTL(서열 번호 212)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245)의 CDR3 서열; 및
k) VHH12:
i) FNTYAMG(서열 번호 9)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70)의 CDR3 서열;
ii) GRTLSFNTY(서열 번호 19)의 CDR1 서열, TWNGGS(서열 번호 49) 또는 WNGG(서열 번호 269)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81) 또는 RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282)의 CDR3 서열;
iii) GRTLSFNTYA(서열 번호 29)의 CDR1 서열, ITWNGGST(서열 번호 59)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92)의 CDR3 서열;
iv) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224)의 CDR3 서열;
v) SFNTYAMG(서열 번호 173)의 CDR1 서열, FVASITWNGGSTS(서열 번호 203)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열, SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열.
68. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCA(서열 번호 286), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCN(서열 번호 290), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCN(서열 번호 292), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAA(서열 번호 294), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAA(서열 번호 295)의 생식세포계열 서열로 구성되는, 방법.
69. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 및 실시 형태 59 내지 실시 형태 68 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 J 세그먼트로 구성되며, 상기 J 세그먼트는 EYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 297), WGQGTLVTVSS(서열 번호 301), YDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 302), 또는 NYWGQGTQVTVSS(서열 번호 303)의 서열을 포함하는, 방법.
70. 실시 형태 1 내지 실시 형태 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열로 구성되는, 방법.
71. VHH 도메인을 포함하는 pIgR 조절제로서, 선택적으로 상기 VHH 도메인은 상기 pIgR의 세포외 도메인에 결합하며 - pIgR의 세포외 도메인 1, 세포외 도메인 2, 세포외 도메인 1-2, 세포외 도메인 3, 세포외 도메인 2-3, 세포외 도메인 4-5, 또는 세포외 도메인 5에 결합하는 VHH 도메인을 포함함 -, 선택적으로 pIgR은 인간 pIgR 또는 마우스 pIgR이며, 선택적으로 상기 VHH 도메인은 EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(서열 번호 143), EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 144) 또는 EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 145)의 아미노산 서열에 검출가능하게 결합되지 않는, pIgR 조절제.
72. 실시 형태 71에 있어서, 작용제를 추가로 포함하는 pIgR 조절제.
73. 실시 형태 71 또는 실시 형태 72에 있어서, 상기 작용제는 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, mRNA, 자가-복제 RNA, 항생제, 또는 항체-항생제 접합체인, pIgR 조절제.
74. 실시 형태 73에 있어서, 상기 작용제는 항생제, 항체 또는 이의 단편, 펩티드 또는 백신인, pIgR 조절제.
75. 실시 형태 74에 있어서, 상기 항생제는 마크로라이드 항생제, 플루오로퀴놀론, 테트라사이클린, 아목시실린, 세프트리악손, 페니실린 G, 리네졸리드, 목시플록사신, 및 아지트로마이신으로 이루어진 군으로부터 선택되는, pIgR 조절제.
76. 실시 형태 73 내지 실시 형태 75 중 어느 하나에 있어서, 상기 방사성 동위원소는 18F, 99Tc, 111In, 123I, 201Tl, 133Xe, 11C, 13N, 15O, 18F, 62Cu, 64Cu, 124I, 76Br, 82Rb, 89Zr 또는 68Ga인, pIgR 조절제.
77. 실시 형태 73 내지 실시 형태 75 중 어느 하나에 있어서, 상기 분자는 상기 작용제에 유전자 융합되거나 화학적으로 접합된 VHH 도메인을 포함하는, pIgR 조절제.
78. 실시 형태 72 내지 실시 형태 77 중 어느 하나에 있어서, 상기 분자는 상기 VHH 도메인과 상기 작용제 사이에 링커를 추가로 포함하는, pIgR 조절제.
79. 실시 형태 78에 있어서, 상기 링커는 폴리펩티드인, pIgR 조절제.
80. 실시 형태 79에 있어서, 상기 링커는 EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK(서열 번호 130), (EAAAK)n(서열 번호 147), (GGGGS)n(서열 번호 148) 및 (GGGS)n(서열 번호 149) (여기서, n은 1 내지 20의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 가요성 링커인, pIgR 조절제.
81. 실시 형태 71 내지 실시 형태 80 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 상기 작용제에 화학적으로 접합되는, pIgR 조절제.
82. 실시 형태 71 내지 실시 형태 80 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 상기 분자에 비공유적으로 결합되는, 방법.
83. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 SYRMG(서열 번호 1), INVMG(서열 번호 2), SNAMG(서열 번호 3), SYAMG(서열 번호 4), SDAMG(서열 번호 5), INVMG(서열 번호 6), TYRMG(서열 번호 7), RYAMG(서열 번호 8), FTTYRMG(서열 번호 258), TYRMG(서열 번호 259) 또는 FNTYAMG(서열 번호 9)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1)을 포함하는, pIgR 조절제.
84. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 GLTFSSY(서열 번호 10), GSIFSIN(서열 번호 11), GTSVSSN(서열 번호 12), GSSVSSD(서열 번호 14), RSIGSIN(서열 번호 15), GRTFSSY(서열 번호 13), GRTFSTY(서열 번호 16), GFTFTRY(서열 번호 17), GRTFTTY(서열 번호 18), 또는 GRTLSFNTY(서열 번호 19)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1)을 포함하는, pIgR 조절제.
85. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 (i) GLTFSSYR(서열 번호 20), GSIFSINV(서열 번호 21), GTSVSSNA(서열 번호 22), GRTFSSYA(서열 번호 23), GSSVSSDA(서열 번호 24), RSIGSINV(서열 번호 25), GRTFSTYR(서열 번호 26), GFTFTRYA(서열 번호 27), GRTFTTYR(서열 번호 28), 또는 GRTLSFNTYA(서열 번호 29); (ii) GLTFSSYRMG(서열 번호 154), GSIFSINVMG(서열 번호 155), GTSVSSNAMG(서열 번호 156), GRTFSSYAMG(서열 번호 157), GSSVSSDAMG(서열 번호 158), RSIGSINVMG(서열 번호 159), GRTFSTYRMG(서열 번호 160), GFTFTRYAMG(서열 번호 161), GRTFTTYRMG(서열 번호 162), 또는 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163); (iii) SSYRMG(서열 번호 164), SINVMG(서열 번호 165), SSNAMG(서열 번호 166), SSYAMG(서열 번호 167), SSDAMG(서열 번호 168), SINVMG(서열 번호 169), STYRMG(서열 번호 170), TRYAMG(서열 번호 171), TTYRMG(서열 번호 172), 또는 SFNTYAMG(서열 번호 173); 또는 (iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 174), GSIFSINVMG(서열 번호 175), GTSVSSNAMG(서열 번호 176), GRTFSSYAMG(서열 번호 177), GSSVSSDAMG(서열 번호 178), RSIGSINVMG(서열 번호 179), GRTFSTYRMG(서열 번호 180), GFTFTRYAMG(서열 번호 181), GRTFTTYRMG(서열 번호 182), 또는 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1)을 포함하는, pIgR 조절제.
86. 실시 형태 71 내지 실시 형태 85 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30), RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38), 또는 SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2)을 포함하는, pIgR 조절제.
87. 실시 형태 71 내지 실시 형태 85 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 DWNGRGTYY(서열 번호 40), WNGRGTY(서열 번호 260), NGGGI(서열 번호 41), GGG(서열 번호 261), DRIAT(서열 번호 42), RIA(서열 번호 262), TWNGGT(서열 번호 43), WNGG(서열 번호 263), SGGGT(서열 번호 44), GGG(서열 번호 264), TGGGS(서열 번호 45), GGG(서열 번호 265), SWSGGS(서열 번호 46), WSGG(서열 번호 266), SWSGSS(서열 번호 47), WSGS(서열 번호 267), RWSGGR(서열 번호 48), WSGG(서열 번호 268), TWNGGS(서열 번호 49) 또는 WNGG(서열 번호 269)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2)를 포함하는, pIgR 조절제.
88. 실시 형태 71 내지 실시 형태 85 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 (i) IDWNGRGTYY(서열 번호 50), IDWNGRGTYYR(서열 번호 270), INGGGIT(서열 번호 51), IDRIATT(서열 번호 52), ITWNGGTT(서열 번호 53), ISGGGTT(서열 번호 54), ITGGGST(서열 번호 55), ISWSGGST(서열 번호 56), ISWSGSSA(서열 번호 57), IRWSGGRT(서열 번호 58), 또는 ITWNGGST(서열 번호 59); (ii) AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184), RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192), 또는 SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193); (iii) FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194), LVARINGGGITH(서열 번호 195), WVGFIDRIATTT(서열 번호 196), FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197), WVAFISGGGTTT(서열 번호 198), LVARITGGGSTH(서열 번호 199), FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200), FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201), FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202), 또는 FVASITWNGGSTS(서열 번호 203); 또는 (iv) AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204), RINGGGITH(서열 번호 205), FIDRIATTT(서열 번호 206), AITWNGGTTY(서열 번호 207), FISGGGTTT(서열 번호 208), RITGGGSTH(서열 번호 209), AISWSGGSTT(서열 번호 210), AISWSGSSAG(서열 번호 211), AIRWSGGRTL(서열 번호 212), 또는 SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2)를 포함하는, pIgR 조절제.
89. 실시 형태 71 내지 실시 형태 88 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61), DVFGSSGYVETY(서열 번호 62), PLTAR(서열 번호 63), DPFNQGY(서열 번호 64), PLTSR(서열 번호 65), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66), DQRGY(서열 번호 67), QRGY(서열 번호 271), DPFNQGY(서열 번호 68), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함하는, pIgR 조절제.
90. 실시 형태 71 내지 실시 형태 88 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71), SIDLNWYGGMD(서열 번호 272), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72), TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273), DVFGSSGYVETY(서열 번호 73), VFGSSGYVET(서열 번호 274), PLTAR(서열 번호 74), LTA(서열 번호 275), DPFNQGY(서열 번호 75), PFNQG(서열 번호 276), PLTSR(서열 번호 76), LTS(서열 번호 277), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77), VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278), DQRGY(서열 번호 78), RG(서열 번호 279), DPFNQGY(서열 번호 79), PFNQG(서열 번호 280), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80), LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81), 또는 RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함하는, pIgR 조절제.
91. 실시 형태 71 내지 실시 형태 88 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 (i) CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82), AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283), CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83), AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284), KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84), NHPLTAR(서열 번호 85), AADPFNQGY(서열 번호 86), NHPLTSR(서열 번호 87), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88), NDQRGY(서열 번호 89), AADPFNQGY(서열 번호 90), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91), 또는 AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92); (ii) GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215), DVFGSSGYVETY(서열 번호 216), PLTAR(서열 번호 217), DPFNQGY(서열 번호 218), PLTSR(서열 번호 219), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220), QRGY(서열 번호 221), DPFNQGY(서열 번호 222), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224); (iii) AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225), AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226), KADVFGSSGYVET(서열 번호 227), NHPLTA(서열 번호 228), AADPFNQG(서열 번호 229), NHPLTS(서열 번호 230), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231), NDQRG(서열 번호 232), AADPFNQG(서열 번호 233), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234), 또는 AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235); 또는 (iv) GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237), DVFGSSGYVETY(서열 번호 238), PLTAR(서열 번호 239), DPFNQGY(서열 번호 240), PLTSR(서열 번호 241), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242), QRGY(서열 번호 243), DPFNQGY(서열 번호 244), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함하며,
선택적으로, 상기 VHH 도메인은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 VHH 도메인의 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는, pIgR 조절제:
a) VHH1:
i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60)의 CDR3 서열;
ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71) 또는 SIDLNWYGGMD(서열 번호 272)의 CDR3 서열;
iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82) 또는 AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283)의 CDR3 서열;
iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR 2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214)의 CDR3 서열;
v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225)의 CDR3 서열; 또는
vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236)의 CDR3 서열;
b) VHH2:
i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61)의 CDR3 서열;
ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72) 또는 TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273)의 CDR3 서열;
iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83) 또는 AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284)의 CDR3 서열;
iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215)의 CDR3 서열;
v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226)의 CDR3 서열; 또는
vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237)의 CDR3 서열;
c) VHH3:
i) INVMG(서열 번호 2)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 62)의 CDR3 서열;
ii) GSIFSIN(서열 번호 11)의 CDR1 서열, NGGGI(서열 번호 41) 또는 GGG(서열 번호 261)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 73) 또는 VFGSSGYVET(서열 번호 274)의 CDR3 서열;
iii) GSIFSINV(서열 번호 21)의 CDR1 서열, INGGGIT(서열 번호 51)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84)의 CDR3 서열;
iv) GSIFSINVMG(서열 번호 155)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 216)의 CDR3 서열;
v) SINVMG(서열 번호 165)의 CDR1 서열, LVARINGGGITH(서열 번호 195)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVET(서열 번호 227)의 CDR3 서열; 또는
vi) GSIFSINVMG(서열 번호 175)의 CDR1 서열, RINGGGITH(서열 번호 205)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 238)의 CDR3 서열;
d) VHH4:
i) SNAMG(서열 번호 3)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 63)의 CDR3 서열;
ii) GTSVSSN(서열 번호 12)의 CDR1 서열, DRIAT(서열 번호 42) 또는 RIA(서열 번호 262)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 74) 또는 LTA(서열 번호 275)의 CDR3 서열;
iii) GTSVSSNA(서열 번호 22)의 CDR1 서열, IDRIATT(서열 번호 52)의 CDR2 서열, 및 NHPLTAR(서열 번호 85)의 CDR3 서열;
iv) GTSVSSNAMG(서열 번호 156)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 217)의 CDR3 서열;
v) SSNAMG(서열 번호 166)의 CDR1 서열, WVGFIDRIATTT(서열 번호 196)의 CDR2 서열, 및 NHPLTA(서열 번호 228)의 CDR3 서열; 또는
vi) GTSVSSNAMG(서열 번호 176)의 CDR1 서열, FIDRIATTT(서열 번호 206)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 239)의 CDR3 서열;
e) VHH5:
i) SYAMG(서열 번호 4)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 64)의 CDR3 서열;
ii) GRTFSSY(서열 번호 13)의 CDR1 서열, TWNGGT(서열 번호 43) 또는 WNGG(서열 번호 263)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 75) 또는 PFNQG(서열 번호 276)의 CDR3 서열;
iii) GRTFSSYA(서열 번호 23)의 CDR1 서열, ITWNGGTT(서열 번호 53)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 86)의 CDR3 서열;
iv) GRTFSSYAMG(서열 번호 157)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 218)의 CDR3 서열;
v) SSYAMG(서열 번호 167)의 CDR1 서열, FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 229)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTFSSYAMG(서열 번호 177)의 CDR1 서열, AITWNGGTTY(서열 번호 207)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 240)의 CDR3 서열;
f) VHH6:
i) SDAMG(서열 번호 5)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 65)의 CDR3 서열;
ii) GSSVSSD(서열 번호 14)의 CDR1 서열, SGGGT(서열 번호 44) 또는 GGG(서열 번호 264)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 76) 또는 LTS(서열 번호 277)의 CDR3 서열;
iii) GSSVSSDA(서열 번호 24)의 CDR1 서열, ISGGGTT(서열 번호 54)의 CDR2 서열, 및 NHPLTSR(서열 번호 87)의 CDR3 서열;
iv) GSSVSSDAMG(서열 번호 158)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 219)의 CDR3 서열;
v) SSDAMG(서열 번호 168)의 CDR1 서열, WVAFISGGGTTT(서열 번호 198)의 CDR2 서열, 및 NHPLTS(서열 번호 230)의 CDR3 서열; 또는
vi) GSSVSSDAMG(서열 번호 178)의 CDR1 서열, FISGGGTTT(서열 번호 208)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 241)의 CDR3 서열;
g) VHH7:
i) INVMG(서열 번호 6)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66)의 CDR3 서열;
ii) RSIGSIN(서열 번호 15)의 CDR1 서열, TGGGS(서열 번호 45) 또는 GGG(서열 번호 265)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77) 또는 VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278)의 CDR3 서열;
iii) RSIGSINV(서열 번호 25)의 CDR1 서열, ITGGGST(서열 번호 55)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88)의 CDR3 서열;
iv) RSIGSINVMG(서열 번호 159)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220)의 CDR3 서열;
v) SINVMG(서열 번호 169)의 CDR1 서열, LVARITGGGSTH(서열 번호 199)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231)의 CDR3 서열; 또는
vi) RSIGSINVMG(서열 번호 179)의 CDR1 서열, RITGGGSTH(서열 번호 209)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242)의 CDR3 서열;
h) VHH9:
i) TYRMG(서열 번호 7)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 67) 또는 QRGY(서열 번호 271)의 CDR3 서열;
ii) GRTFSTY(서열 번호 16)의 CDR1 서열, SWSGGS(서열 번호 46) 또는 WSGG(서열 번호 266)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 78) 또는 RG(서열 번호 279)의 CDR3 서열;
iii) GRTFSTYR(서열 번호 26)의 CDR1 서열, ISWSGGST(서열 번호 56)의 CDR2 서열, 및 NDQRGY(서열 번호 89)의 CDR3 서열;
iv) GRTFSTYRMG(서열 번호 160)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 221)의 CDR3 서열;
v) STYRMG(서열 번호 170)의 CDR1 서열, FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200)의 CDR2 서열, 및 NDQRG(서열 번호 232)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTFSTYRMG(서열 번호 180)의 CDR1 서열, AISWSGGSTT(서열 번호 210)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 243)의 CDR3 서열;
i) VHH10:
i) RYAMG(서열 번호 8)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 68)의 CDR3 서열;
ii) GFTFTRY(서열 번호 17)의 CDR1 서열, SWSGSS(서열 번호 47) 또는 WSGS(서열 번호 267)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 79) 또는 PFNQG(서열 번호 280)의 CDR3 서열;
iii) GFTFTRYA(서열 번호 27)의 CDR1 서열, ISWSGSSA(서열 번호 57)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 90)의 CDR3 서열;
iv) GFTFTRYAMG(서열 번호 161)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 222)의 CDR3 서열;
v) TRYAMG(서열 번호 171)의 CDR1 서열, FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 233)의 CDR3 서열; 또는
vi) GFTFTRYAMG(서열 번호 181)의 CDR1 서열, AISWSGSSAG(서열 번호 211)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 244)의 CDR3 서열;
j) VHH11:
i) FTTYRMG(서열 번호 258) 또는 TYRMG(서열 번호 259)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69)의 CDR3 서열;
ii) GRTFTTY(서열 번호 18)의 CDR1 서열, RWSGGR(서열 번호 48) 또는 WSGG(서열 번호 268)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80) 또는 LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281)의 CDR3 서열;
iii) GRTFTTYR(서열 번호 28)의 CDR1 서열, IRWSGGRT(서열 번호 58)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91)의 CDR3 서열;
iv) GRTFTTYRMG(서열 번호 162)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223)의 CDR3 서열;
v) TTYRMG(서열 번호 172)의 CDR1 서열, FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTFTTYRMG(서열 번호 182)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTL(서열 번호 212)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245)의 CDR3 서열; 및
k) VHH12:
i) FNTYAMG(서열 번호 9)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70)의 CDR3 서열;
ii) GRTLSFNTY(서열 번호 19)의 CDR1 서열, TWNGGS(서열 번호 49) 또는 WNGG(서열 번호 269)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81) 또는 RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282)의 CDR3 서열;
iii) GRTLSFNTYA(서열 번호 29)의 CDR1 서열, ITWNGGST(서열 번호 59)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92)의 CDR3 서열;
iv) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224)의 CDR3 서열;
v) SFNTYAMG(서열 번호 173)의 CDR1 서열, FVASITWNGGSTS(서열 번호 203)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열, SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열.
92. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCA(서열 번호 285), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCA(서열 번호 286), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKA(서열 번호 287), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCN(서열 번호 288), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAA(서열 번호 289), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCN(서열 번호 290), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYC(서열 번호 291), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCN(서열 번호 292), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCA(서열 번호 293), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAA(서열 번호 294), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAA(서열 번호 295)의 생식세포계열 서열로 구성되는, pIgR 조절제.
93. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 J 세그먼트로 구성되며, 상기 J 세그먼트는 DYWGQGTQVTVSS(서열 번호 296), EYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 297), YWGQGTQVTVSS(서열 번호 298), WGQGTQVTVSS(서열 번호 299), DYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 300), WGQGTLVTVSS(서열 번호 301), YDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 302), 또는 NYWGQGTQVTVSS(서열 번호 303)의 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
94. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열로 구성되는, pIgR 조절제.
95. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 SYRMG(서열 번호 1), GLTFSSY(서열 번호 10), 또는 GLTFSSYR(서열 번호 20)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1)을 포함하는, pIgR 조절제.
96. 실시 형태 95에 있어서, 상기 CDR1은 SYRMG(서열 번호 1)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
97. 실시 형태 95에 있어서, 상기 CDR1은 GLTFSSY(서열 번호 10)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
98. 실시 형태 95에 있어서, 상기 CDR1은 GLTFSSYR(서열 번호 20)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
99. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 95 내지 실시 형태 98 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30), DWNGRGTYY(서열 번호 40), 또는 IDWNGRGTYY(서열 번호 50)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2)를 포함하는, pIgR 조절제.
100. 실시 형태 99에 있어서, 상기 CDR2는 AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
101. 실시 형태 99에 있어서, 상기 CDR2는 DWNGRGTYY(서열 번호 40)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
102. 실시 형태 99에 있어서, 상기 CDR2는 IDWNGRGTYY(서열 번호 50)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
103. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 95 내지 실시 형태 98 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61) 또는 CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함하는, pIgR 조절제.
104. 실시 형태 103에 있어서, 상기 CDR3은 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
105. 실시 형태 103에 있어서, 상기 CDR3은 CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
106. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCA(서열 번호 286)의 생식세포계열 서열로 구성되는, pIgR 조절제.
107. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 95 내지 실시 형태 106 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 J 세그먼트로 구성되며, 상기 J 세그먼트는 EYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 297)의 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
108. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94)의 서열로 구성되는, pIgR 조절제.
109. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 SDAMG(서열 번호 5), GSSVSSD(서열 번호 14), 또는 GSSVSSDA(서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1)을 포함하는, pIgR 조절제.
110. 실시 형태 109에 있어서, 상기 CDR1은 SDAMG(서열 번호 5)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
111. 실시 형태 109에 있어서, 상기 CDR1은 GSSVSSD(서열 번호 14)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
112. 실시 형태 109에 있어서, 상기 CDR1은 GSSVSSDA(서열 번호 24)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
113. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 109 내지 실시 형태 112 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34), SGGGT(서열 번호 44), 또는 ISGGGTT(서열 번호 54)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2)를 포함하는, pIgR 조절제.
114. 실시 형태 113에 있어서, 상기 CDR2는 FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
115. 실시 형태 113에 있어서, 상기 CDR2는 SGGGT(서열 번호 44)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
116. 실시 형태 113에 있어서, 상기 CDR2는 ISGGGTT(서열 번호 54)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
117. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 109 내지 실시 형태 116 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 PLTSR(서열 번호 65) 또는 NHPLTSR(서열 번호 87)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함하는, pIgR 조절제.
118. 실시 형태 117에 있어서, 상기 CDR3은 PLTSR(서열 번호 65)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
119. 실시 형태 117에 있어서, 상기 CDR3은 NHPLTSR(서열 번호 87)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
120. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCN(서열 번호 290)의 생식세포계열 서열로 구성되는, pIgR 조절제.
121. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 109 내지 실시 형태 120 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 J 세그먼트로 구성되며, 상기 J 세그먼트는 WGQGTQVTVSS(서열 번호 299)의 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
122. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98)의 서열로 구성되는, pIgR 조절제.
123. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 TYRMG(서열 번호 6), GRTFSTY(서열 번호 16), 또는 GRTFSTYR(서열 번호 26)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1)을 포함하는, pIgR 조절제.
124. 실시 형태 123에 있어서, 상기 CDR1은 TYRMG(서열 번호 7)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
125. 실시 형태 123에 있어서, 상기 CDR1은 GRTFSTY(서열 번호 16)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
126. 실시 형태 123에 있어서, 상기 CDR1은 GRTFSTYR(서열 번호 26)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
127. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 123 내지 실시 형태 126 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36), SWSGGS(서열 번호 46), 또는 ISWSGGST(서열 번호 56)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2)를 포함하는, pIgR 조절제.
128. 실시 형태 127에 있어서, 상기 CDR2는 AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
129. 실시 형태 127에 있어서, 상기 CDR2는 SWSGGS(서열 번호 46)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
130. 실시 형태 127에 있어서, 상기 CDR2는 ISWSGGST(서열 번호 56)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
131. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 123 내지 실시 형태 130 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 DQRGY(서열 번호 67) 또는 NDQRGY(서열 번호 89)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함하는, pIgR 조절제.
132. 실시 형태 131에 있어서, 상기 CDR3은 DQRGY(서열 번호 67)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
133. 실시 형태 131에 있어서, 상기 CDR3은 NDQRGY(서열 번호 89)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
134. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCN(서열 번호 292)의 생식세포계열 서열로 구성되는, pIgR 조절제.
135. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 123 내지 실시 형태 134 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 J 세그먼트로 구성되며, 상기 J 세그먼트는 WGQGTLVTVSS(서열 번호 301)의 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
136. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100)의 서열로 구성되는, pIgR 조절제.
137. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 TYRMG(서열 번호 7), GRTFTTY(서열 번호 18), 또는 GRTFTTYR(서열 번호 28)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1)을 포함하는, pIgR 조절제.
138. 실시 형태 137에 있어서, 상기 CDR1은 TYRMG(서열 번호 7)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
139. 실시 형태 137에 있어서, 상기 CDR1은 GRTFTTY(서열 번호 18)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
140. 실시 형태 137에 있어서, 상기 CDR1은 GRTFTTYR(서열 번호 28)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
141. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 137 내지 실시 형태 140 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38), RWSGGR(서열 번호 48), 또는 IRWSGGRT(서열 번호 58)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2)를 포함하는, pIgR 조절제.
142. 실시 형태 141에 있어서, 상기 CDR2는 AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
143. 실시 형태 141에 있어서, 상기 CDR2는 RWSGGR(서열 번호 48)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
144. 실시 형태 141에 있어서, 상기 CDR2는 IRWSGGRT(서열 번호 58)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
145. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 137 내지 실시 형태 144 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69) 또는 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함하는, pIgR 조절제.
146. 실시 형태 145에 있어서, 상기 CDR3은 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
147. 실시 형태 145에 있어서, 상기 CDR3은 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
148. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAA(서열 번호 294)의 생식세포계열 서열로 구성되는, pIgR 조절제.
149. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 137 내지 실시 형태 148 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 J 세그먼트로 구성되며, 상기 J 세그먼트는 YDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 302)의 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
150. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102)의 서열로 구성되는, pIgR 조절제.
151. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 FNTYAMG(서열 번호 9), GRTLSFNTY(서열 번호 19), 또는 GRTLSFNTYA(서열 번호 29)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1)을 포함하는, pIgR 조절제.
152. 실시 형태 151에 있어서, 상기 CDR1은 FNTYAMG(서열 번호 9)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
153. 실시 형태 151에 있어서, 상기 CDR1은 GRTLSFNTY(서열 번호 19)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
154. 실시 형태 151에 있어서, 상기 CDR1은 GRTLSFNTYA(서열 번호 29)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
155. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 151 내지 실시 형태 154 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39), TWNGGS(서열 번호 49), 또는 ITWNGGST(서열 번호 59)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2)를 포함하는, pIgR 조절제.
156. 실시 형태 155에 있어서, 상기 CDR2는 SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
157. 실시 형태 155에 있어서, 상기 CDR2는 TWNGGS(서열 번호 49)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
158. 실시 형태 155에 있어서, 상기 CDR2는 ITWNGGST(서열 번호 59)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
159. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 151 내지 실시 형태 158 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70) 또는 AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함하는, pIgR 조절제.
160. 실시 형태 159에 있어서, 상기 CDR3은 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
161. 실시 형태 159에 있어서, 상기 CDR3은 AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
162. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAA(서열 번호 295)의 생식세포계열 서열로 구성되는, pIgR 조절제.
163. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 151 내지 실시 형태 162 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 J 세그먼트로 구성되며, 상기 J 세그먼트는 NYWGQGTQVTVSS(서열 번호 303)의 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
164. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열로 구성되는, pIgR 조절제.
165. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 SYRMG(서열 번호 1), GLTFSSY(서열 번호 10), 또는 GLTFSSYR(서열 번호 20)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1)을 포함하는, pIgR 조절제.
166. 실시 형태 165에 있어서, 상기 CDR1은 SYRMG(서열 번호 1)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
167. 실시 형태 165에 있어서, 상기 CDR1은 GLTFSSY(서열 번호 10)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
168. 실시 형태 165에 있어서, 상기 CDR1은 GLTFSSYR(서열 번호 20)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
169. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 165 내지 실시 형태 168 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30), DWNGRGTYY(서열 번호 40), 또는 IDWNGRGTYY(서열 번호 50)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2)를 포함하는, pIgR 조절제.
170. 실시 형태 169에 있어서, 상기 CDR2는 AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
171. 실시 형태 169에 있어서, 상기 CDR2는 DWNGRGTYY(서열 번호 40)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
172. 실시 형태 169에 있어서, 상기 CDR2는 IDWNGRGTYY(서열 번호 50)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
173. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 165 내지 실시 형태 172 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60) 또는 CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함하는, pIgR 조절제.
174. 실시 형태 173에 있어서, 상기 CDR3은 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
175. 실시 형태 173에 있어서, 상기 CDR3은 CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
176. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCA(서열 번호 285)의 생식세포계열 서열로 구성되는, pIgR 조절제.
177. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 165 내지 실시 형태 176 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 J 세그먼트로 구성되며, 상기 J 세그먼트는 DYWGQGTQVTVSS(서열 번호 296)의 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
178. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93)의 서열로 구성되는, pIgR 조절제.
179. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 INVMG(서열 번호 2), GSIFSIN(서열 번호 11), 또는 GSIFSINV(서열 번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1)을 포함하는, pIgR 조절제.
180. 실시 형태 179에 있어서, 상기 CDR1은 INVMG(서열 번호 2)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
181. 실시 형태 179에 있어서, 상기 CDR1은 GSIFSIN(서열 번호 11)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
182. 실시 형태 179에 있어서, 상기 CDR1은 GSIFSINV(서열 번호 21)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
183. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 179 내지 실시 형태 182 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31), NGGGI(서열 번호 41), 또는 INGGGIT(서열 번호 51)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2)를 포함하는, pIgR 조절제.
184. 실시 형태 183에 있어서, 상기 CDR2는 RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
185. 실시 형태 183에 있어서, 상기 CDR2는 NGGGI(서열 번호 41)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
186. 실시 형태 183에 있어서, 상기 CDR2는 INGGGIT(서열 번호 51)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
187. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 179 내지 실시 형태 186 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 DVFGSSGYVETY(서열 번호 62) 또는 KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함하는, pIgR 조절제.
188. 실시 형태 187에 있어서, 상기 CDR3은 DVFGSSGYVETY(서열 번호 62)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
189. 실시 형태 187에 있어서, 상기 CDR3은 KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
190. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKA(서열 번호 287)의 생식세포계열 서열로 구성되는, pIgR 조절제.
191. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 179 내지 실시 형태 190 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 J 세그먼트로 구성되며, 상기 J 세그먼트는 YWGQGTQVTVSS(서열 번호 298)의 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
192. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95)의 서열로 구성되는, pIgR 조절제.
193. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 SNAMG(서열 번호 3), GTSVSSN(서열 번호 12), 또는 GTSVSSNA(서열 번호 22)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1)을 포함하는, pIgR 조절제.
194. 실시 형태 193에 있어서, 상기 CDR1은 SNAMG(서열 번호 3)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
195. 실시 형태 193에 있어서, 상기 CDR1은 GTSVSSN(서열 번호 12)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
196. 실시 형태 193에 있어서, 상기 CDR1은 GTSVSSNA(서열 번호 22)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
197. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 193 내지 실시 형태 196 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32), DRIAT(서열 번호 42), 또는 IDRIATT(서열 번호 52)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2)를 포함하는, pIgR 조절제.
198. 실시 형태 197에 있어서, 상기 CDR2는 FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
199. 실시 형태 197에 있어서, 상기 CDR2는 DRIAT(서열 번호 42)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
200. 실시 형태 197에 있어서, 상기 CDR2는 IDRIATT(서열 번호 52)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
201. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 193 내지 실시 형태 200 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 PLTAR(서열 번호 63) 또는 NHPLTAR(서열 번호 85)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함하는, pIgR 조절제.
202. 실시 형태 201에 있어서, 상기 CDR3은 PLTAR(서열 번호 63)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
203. 실시 형태 201에 있어서, 상기 CDR3은 NHPLTAR(서열 번호 85)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
204. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCN(서열 번호 288)의 생식세포계열 서열로 구성되는, pIgR 조절제.
205. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 193 내지 실시 형태 204 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 J 세그먼트로 구성되며, 상기 J 세그먼트는 WGQGTQVTVSS(서열 번호 299)의 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
206. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96)의 서열로 구성되는, pIgR 조절제.
207. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 SYAMG(서열 번호 4), GRTFSSY(서열 번호 13), 또는 GRTFSSYA(서열 번호 23)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1)을 포함하는, pIgR 조절제.
208. 실시 형태 207에 있어서, 상기 CDR1은 SYAMG(서열 번호 4)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
209. 실시 형태 207에 있어서, 상기 CDR1은 GRTFSSY(서열 번호 13)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
210. 실시 형태 207에 있어서, 상기 CDR1은 GRTFSSYA(서열 번호 23)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
211. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 207 내지 실시 형태 210 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33), TWNGGT(서열 번호 43), 또는 ITWNGGTT(서열 번호 53)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2)를 포함하는, pIgR 조절제.
212. 실시 형태 211에 있어서, 상기 CDR2는 AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
13. 실시 형태 211에 있어서, 상기 CDR2는 TWNGGT(서열 번호 43)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
214. 실시 형태 211에 있어서, 상기 CDR2는 ITWNGGTT(서열 번호 53)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
215. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 207 내지 실시 형태 214 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 DPFNQGY(서열 번호 64) 또는 AADPFNQGY(서열 번호 86)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함하는, pIgR 조절제.
216. 실시 형태 215에 있어서, 상기 CDR3은 DPFNQGY(서열 번호 64)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
217. 실시 형태 215에 있어서, 상기 CDR3은 AADPFNQGY(서열 번호 86)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
218. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAA(서열 번호 289)의 생식세포계열 서열로 구성되는, pIgR 조절제.
219. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 207 내지 실시 형태 218 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 J 세그먼트로 구성되며, 상기 J 세그먼트는 YWGQGTQVTVSS(서열 번호 298)의 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
220. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97)의 서열로 구성되는, pIgR 조절제.
221. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 INVMG(서열 번호 2), RSIGSIN(서열 번호 15), 또는 RSIGSINV(서열 번호 25)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1)을 포함하는, pIgR 조절제.
222. 실시 형태 221에 있어서, 상기 CDR1은 INVMG(서열 번호 2)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
223. 실시 형태 221에 있어서, 상기 CDR1은 RSIGSIN(서열 번호 15)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
224. 실시 형태 221에 있어서, 상기 CDR1은 RSIGSINV(서열 번호 25)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
225. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 221 내지 실시 형태 224 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35), TGGGS(서열 번호 45), 또는 ITGGGST(서열 번호 55)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2)를 포함하는, pIgR 조절제.
226. 실시 형태 225에 있어서, 상기 CDR2는 RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
227. 실시 형태 225에 있어서, 상기 CDR2는 TGGGS(서열 번호 45)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
228. 실시 형태 225에 있어서, 상기 CDR2는 ITGGGST(서열 번호 55)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
229. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 221 내지 실시 형태 228 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66) 또는 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함하는, pIgR 조절제.
230. 실시 형태 229에 있어서, 상기 CDR3은 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
231. 실시 형태 229에 있어서, 상기 CDR3은 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
232. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYC(서열 번호 291)의 생식세포계열 서열로 구성되는, pIgR 조절제.
233. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 221 내지 실시 형태 232 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 J 세그먼트로 구성되며, 상기 J 세그먼트는 DYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 300)의 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
234. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99)의 서열로 구성되는, pIgR 조절제.
235. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 RYAMG(서열 번호 8), GFTFTRY(서열 번호 17), 또는 GFTFTRYA(서열 번호 27)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 1(CDR1)을 포함하는, pIgR 조절제.
236. 실시 형태 235에 있어서, 상기 CDR1은 RYAMG(서열 번호 8)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
237. 실시 형태 235에 있어서, 상기 CDR1은 GFTFTRY(서열 번호 17)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
238. 실시 형태 235에 있어서, 상기 CDR1은 GFTFTRYA(서열 번호 27)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
239. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 235 내지 실시 형태 238 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37), SWSGSS(서열 번호 47), 또는 ISWSGSSA(서열 번호 57)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 2(CDR2)를 포함하는, pIgR 조절제.
240. 실시 형태 239에 있어서, 상기 CDR2는 AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
241. 실시 형태 239에 있어서, 상기 CDR2는 SWSGSS(서열 번호 47)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
242. 실시 형태 239에 있어서, 상기 CDR2는 ISWSGSSA(서열 번호 57)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
243. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 235 내지 실시 형태 242 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 DPFNQGY(서열 번호 64) 또는 AADPFNQGY(서열 번호 86)의 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 포함하는, pIgR 조절제.
244. 실시 형태 243에 있어서, 상기 CDR3은 DPFNQGY(서열 번호 64)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
245. 실시 형태 243에 있어서, 상기 CDR3은 AADPFNQGY(서열 번호 86)의 아미노산 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
246. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCA(서열 번호 293)의 생식세포계열 서열로 구성되는, pIgR 조절제.
247. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82, 또는 실시 형태 235 내지 실시 형태 246 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 J 세그먼트로 구성되며, 상기 J 세그먼트는 YWGQGTQVTVSS(서열 번호 298)의 서열을 포함하는, pIgR 조절제.
248. 실시 형태 71 내지 실시 형태 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101)의 서열로 구성되는, pIgR 조절제.
249. 실시 형태 71 내지 실시 형태 248 중 어느 하나의 pIgR 조절제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
250. 실시 형태 249에 있어서, 상기 조성물은 비경구 투여용으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
251. 실시 형태 249에 있어서, 상기 조성물은 정맥내, 근육내, 피하, 또는 피내 투여용으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
252. pIgR에 결합하는 VHH 도메인으로서, 선택적으로 상기 VHH 도메인은 상기 pIgR의 세포외 도메인에 결합하며 - pIgR의 세포외 도메인 1, 세포외 도메인 2, 세포외 도메인 1-2, 세포외 도메인 3, 세포외 도메인 2-3, 세포외 도메인 4-5, 또는 세포외 도메인 5에 결합하는 VHH 도메인을 포함함 -, 선택적으로 pIgR은 인간 pIgR 또는 마우스 pIgR이며, 선택적으로 상기 VHH 도메인은 EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(서열 번호 143), EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 144) 또는 EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 145)의 아미노산 서열에 검출가능하게 결합되지 않는, VHH 도메인.
253. 실시 형태 252에 있어서, 상기 VHH 도메인은 상기 pIgR에 대한 IgA 결합과 경쟁하는, VHH 도메인.
254. 실시 형태 252에 있어서, 상기 VHH 도메인은 상기 pIgR에 대한 IgA 결합을 촉진시키는, VHH 도메인.
255. 실시 형태 252 내지 실시 형태 254 중 어느 하나에 있어서, pIgR에 대한 상기 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 4 내지 약 525 nM인, VHH 도메인.
256. 실시 형태 252 내지 실시 형태 255 중 어느 하나에 있어서, pIgR에 대한 상기 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 50 nM 미만인, VHH 도메인.
257. 실시 형태 252 내지 실시 형태 256 중 어느 하나에 있어서, pIgR에 대한 상기 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 4 내지 약 34 nM인, VHH 도메인.
258. 실시 형태 252 내지 실시 형태 257 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인의 Tm은 약 53 내지 약 77℃인, VHH 도메인.
259. 실시 형태 252 내지 실시 형태 258 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인의 Tm은 53.9 내지 76.4℃인, VHH 도메인.
260. 실시 형태 252 내지 실시 형태 259 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 SYRMG(서열 번호 1), INVMG(서열 번호 2), SNAMG(서열 번호 3), SYAMG(서열 번호 4), SDAMG(서열 번호 5), INVMG(서열 번호 6), TYRMG(서열 번호 7), RYAMG(서열 번호 8), FTTYRMG(서열 번호 258), TYRMG(서열 번호 259), FNTYAMG(서열 번호 9), GLTFSSY(서열 번호 10), GSIFSIN(서열 번호 11), GTSVSSN(서열 번호 12), GRTFSSY(서열 번호 13), GSSVSSD(서열 번호 14), RSIGSIN(서열 번호 15), GRTFSTY(서열 번호 16), GFTFTRY(서열 번호 17), GRTFTTY(서열 번호 18), GRTLSFNTY(서열 번호 19), GLTFSSYR(서열 번호 20), GSIFSINV(서열 번호 21), GTSVSSNA(서열 번호 22), GRTFSSYA(서열 번호 23), GSSVSSDA(서열 번호 24), RSIGSINV(서열 번호 25), GRTFSTYR(서열 번호 26), GFTFTRYA(서열 번호 27), GRTFTTYR(서열 번호 28), GRTLSFNTYA(서열 번호 29), GLTFSSYRMG(서열 번호 154), GSIFSINVMG(서열 번호 155), GTSVSSNAMG(서열 번호 156), GRTFSSYAMG(서열 번호 157), GSSVSSDAMG(서열 번호 158), RSIGSINVMG(서열 번호 159), GRTFSTYRMG(서열 번호 160), GFTFTRYAMG(서열 번호 161), GRTFTTYRMG(서열 번호 162), GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163), SSYRMG(서열 번호 164), SINVMG(서열 번호 165), SSNAMG(서열 번호 166), SSYAMG(서열 번호 167), SSDAMG(서열 번호 168), SINVMG(서열 번호 169), STYRMG(서열 번호 170), TRYAMG(서열 번호 171), TTYRMG(서열 번호 172), SFNTYAMG(서열 번호 173), GLTFSSYRMG(서열 번호 174), GSIFSINVMG(서열 번호 175), GTSVSSNAMG(서열 번호 176), GRTFSSYAMG(서열 번호 177), GSSVSSDAMG(서열 번호 178), RSIGSINVMG(서열 번호 179), GRTFSTYRMG(서열 번호 180), GFTFTRYAMG(서열 번호 181), GRTFTTYRMG(서열 번호 182), 또는 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열을 포함하는, VHH 도메인.
261. 실시 형태 252 내지 실시 형태 260 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30), RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39), DWNGRGTYY(서열 번호 40), WNGRGTY(서열 번호 260), NGGGI(서열 번호 41), GGG(서열 번호 261), DRIAT(서열 번호 42), RIA(서열 번호 262), TWNGGT(서열 번호 43), WNGG(서열 번호 263), SGGGT(서열 번호 44), GGG(서열 번호 264), TGGGS(서열 번호 45), GGG(서열 번호 265), SWSGGS(서열 번호 46), WSGG(서열 번호 266), SWSGSS(서열 번호 47), WSGS(서열 번호 267), RWSGGR(서열 번호 48), WSGG(서열 번호 268), TWNGGS(서열 번호 49), WNGG(서열 번호 269), IDWNGRGTYY(서열 번호 50), IDWNGRGTYYR(서열 번호 270), INGGGIT(서열 번호 51), IDRIATT(서열 번호 52), ITWNGGTT(서열 번호 53), ISGGGTT(서열 번호 54), ITGGGST(서열 번호 55), ISWSGGST(서열 번호 56), ISWSGSSA(서열 번호 57), IRWSGGRT(서열 번호 58), ITWNGGST(서열 번호 59), AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184), RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193), FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194), LVARINGGGITH(서열 번호 195), WVGFIDRIATTT(서열 번호 196), FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197), WVAFISGGGTTT(서열 번호 198), LVARITGGGSTH(서열 번호 199), FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200), FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201), FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202), FVASITWNGGSTS(서열 번호 203), AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204), RINGGGITH(서열 번호 205), FIDRIATTT(서열 번호 206), AITWNGGTTY(서열 번호 207), FISGGGTTT(서열 번호 208), RITGGGSTH(서열 번호 209), AISWSGGSTT(서열 번호 210), AISWSGSSAG(서열 번호 211), AIRWSGGRTL(서열 번호 212), 또는 SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열을 포함하는, VHH 도메인.
262. 실시 형태 252 내지 실시 형태 261 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61), DVFGSSGYVETY(서열 번호 62), PLTAR(서열 번호 63), DPFNQGY(서열 번호 64), PLTSR(서열 번호 65), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66), DQRGY(서열 번호 67), QRGY(서열 번호 271), DPFNQGY(서열 번호 68), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71), SIDLNWYGGMD(서열 번호 272), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72), TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273), DVFGSSGYVETY(서열 번호 73), VFGSSGYVET(서열 번호 274), PLTAR(서열 번호 74), LTA(서열 번호 275), DPFNQGY(서열 번호 75), PFNQG(서열 번호 276), PLTSR(서열 번호 76), LTS(서열 번호 277), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77), VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278), DQRGY(서열 번호 78), RG(서열 번호 279), DPFNQGY(서열 번호 79), PFNQG(서열 번호 280), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80), LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81), RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282), CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82), AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283), CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83), AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284), KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84), NHPLTAR(서열 번호 85), AADPFNQGY(서열 번호 86), NHPLTSR(서열 번호 87), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88), NDQRGY(서열 번호 89), AADPFNQGY(서열 번호 90), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91), AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215), DVFGSSGYVETY(서열 번호 216), PLTAR(서열 번호 217), DPFNQGY(서열 번호 218), PLTSR(서열 번호 219), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220), QRGY(서열 번호 221), DPFNQGY(서열 번호 222), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224), AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225), AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226), KADVFGSSGYVET(서열 번호 227), NHPLTA(서열 번호 228), AADPFNQG(서열 번호 229), NHPLTS(서열 번호 230), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231), NDQRG(서열 번호 232), AADPFNQG(서열 번호 233), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234), AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237), DVFGSSGYVETY(서열 번호 238), PLTAR(서열 번호 239), DPFNQGY(서열 번호 240), PLTSR(서열 번호 241), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242), QRGY(서열 번호 243), DPFNQGY(서열 번호 244), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열을 포함하며,
선택적으로, 상기 VHH 도메인은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 VHH 도메인의 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는, VHH 도메인:
a) VHH1:
i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60)의 CDR3 서열;
ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71) 또는 SIDLNWYGGMD(서열 번호 272)의 CDR3 서열;
iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82) 또는 AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283)의 CDR3 서열;
iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR 2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214)의 CDR3 서열;
v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225)의 CDR3 서열; 또는
vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236)의 CDR3 서열;
b) VHH2:
i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61)의 CDR3 서열;
ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72) 또는 TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273)의 CDR3 서열;
iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83) 또는 AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284)의 CDR3 서열;
iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215)의 CDR3 서열;
v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226)의 CDR3 서열; 또는
vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237)의 CDR3 서열;
c) VHH3:
i) INVMG(서열 번호 2)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 62)의 CDR3 서열;
ii) GSIFSIN(서열 번호 11)의 CDR1 서열, NGGGI(서열 번호 41) 또는 GGG(서열 번호 261)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 73) 또는 VFGSSGYVET(서열 번호 274)의 CDR3 서열;
iii) GSIFSINV(서열 번호 21)의 CDR1 서열, INGGGIT(서열 번호 51)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84)의 CDR3 서열;
iv) GSIFSINVMG(서열 번호 155)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 216)의 CDR3 서열;
v) SINVMG(서열 번호 165)의 CDR1 서열, LVARINGGGITH(서열 번호 195)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVET(서열 번호 227)의 CDR3 서열; 또는
vi) GSIFSINVMG(서열 번호 175)의 CDR1 서열, RINGGGITH(서열 번호 205)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 238)의 CDR3 서열;
d) VHH4:
i) SNAMG(서열 번호 3)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 63)의 CDR3 서열;
ii) GTSVSSN(서열 번호 12)의 CDR1 서열, DRIAT(서열 번호 42) 또는 RIA(서열 번호 262)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 74) 또는 LTA(서열 번호 275)의 CDR3 서열;
iii) GTSVSSNA(서열 번호 22)의 CDR1 서열, IDRIATT(서열 번호 52)의 CDR2 서열, 및 NHPLTAR(서열 번호 85)의 CDR3 서열;
iv) GTSVSSNAMG(서열 번호 156)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 217)의 CDR3 서열;
v) SSNAMG(서열 번호 166)의 CDR1 서열, WVGFIDRIATTT(서열 번호 196)의 CDR2 서열, 및 NHPLTA(서열 번호 228)의 CDR3 서열; 또는
vi) GTSVSSNAMG(서열 번호 176)의 CDR1 서열, FIDRIATTT(서열 번호 206)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 239)의 CDR3 서열;
e) VHH5:
i) SYAMG(서열 번호 4)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 64)의 CDR3 서열;
ii) GRTFSSY(서열 번호 13)의 CDR1 서열, TWNGGT(서열 번호 43) 또는 WNGG(서열 번호 263)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 75) 또는 PFNQG(서열 번호 276)의 CDR3 서열;
iii) GRTFSSYA(서열 번호 23)의 CDR1 서열, ITWNGGTT(서열 번호 53)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 86)의 CDR3 서열;
iv) GRTFSSYAMG(서열 번호 157)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 218)의 CDR3 서열;
v) SSYAMG(서열 번호 167)의 CDR1 서열, FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 229)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTFSSYAMG(서열 번호 177)의 CDR1 서열, AITWNGGTTY(서열 번호 207)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 240)의 CDR3 서열;
f) VHH6:
i) SDAMG(서열 번호 5)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 65)의 CDR3 서열;
ii) GSSVSSD(서열 번호 14)의 CDR1 서열, SGGGT(서열 번호 44) 또는 GGG(서열 번호 264)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 76) 또는 LTS(서열 번호 277)의 CDR3 서열;
iii) GSSVSSDA(서열 번호 24)의 CDR1 서열, ISGGGTT(서열 번호 54)의 CDR2 서열, 및 NHPLTSR(서열 번호 87)의 CDR3 서열;
iv) GSSVSSDAMG(서열 번호 158)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 219)의 CDR3 서열;
v) SSDAMG(서열 번호 168)의 CDR1 서열, WVAFISGGGTTT(서열 번호 198)의 CDR2 서열, 및 NHPLTS(서열 번호 230)의 CDR3 서열; 또는
vi) GSSVSSDAMG(서열 번호 178)의 CDR1 서열, FISGGGTTT(서열 번호 208)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 241)의 CDR3 서열;
g) VHH7:
i) INVMG(서열 번호 6)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66)의 CDR3 서열;
ii) RSIGSIN(서열 번호 15)의 CDR1 서열, TGGGS(서열 번호 45) 또는 GGG(서열 번호 265)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77) 또는 VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278)의 CDR3 서열;
iii) RSIGSINV(서열 번호 25)의 CDR1 서열, ITGGGST(서열 번호 55)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88)의 CDR3 서열;
iv) RSIGSINVMG(서열 번호 159)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220)의 CDR3 서열;
v) SINVMG(서열 번호 169)의 CDR1 서열, LVARITGGGSTH(서열 번호 199)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231)의 CDR3 서열; 또는
vi) RSIGSINVMG(서열 번호 179)의 CDR1 서열, RITGGGSTH(서열 번호 209)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242)의 CDR3 서열;
h) VHH9:
i) TYRMG(서열 번호 7)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 67) 또는 QRGY(서열 번호 271)의 CDR3 서열;
ii) GRTFSTY(서열 번호 16)의 CDR1 서열, SWSGGS(서열 번호 46) 또는 WSGG(서열 번호 266)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 78) 또는 RG(서열 번호 279)의 CDR3 서열;
iii) GRTFSTYR(서열 번호 26)의 CDR1 서열, ISWSGGST(서열 번호 56)의 CDR2 서열, 및 NDQRGY(서열 번호 89)의 CDR3 서열;
iv) GRTFSTYRMG(서열 번호 160)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 221)의 CDR3 서열;
v) STYRMG(서열 번호 170)의 CDR1 서열, FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200)의 CDR2 서열, 및 NDQRG(서열 번호 232)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTFSTYRMG(서열 번호 180)의 CDR1 서열, AISWSGGSTT(서열 번호 210)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 243)의 CDR3 서열;
i) VHH10:
i) RYAMG(서열 번호 8)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 68)의 CDR3 서열;
ii) GFTFTRY(서열 번호 17)의 CDR1 서열, SWSGSS(서열 번호 47) 또는 WSGS(서열 번호 267)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 79) 또는 PFNQG(서열 번호 280)의 CDR3 서열;
iii) GFTFTRYA(서열 번호 27)의 CDR1 서열, ISWSGSSA(서열 번호 57)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 90)의 CDR3 서열;
iv) GFTFTRYAMG(서열 번호 161)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 222)의 CDR3 서열;
v) TRYAMG(서열 번호 171)의 CDR1 서열, FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 233)의 CDR3 서열; 또는
vi) GFTFTRYAMG(서열 번호 181)의 CDR1 서열, AISWSGSSAG(서열 번호 211)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 244)의 CDR3 서열;
j) VHH11:
i) FTTYRMG(서열 번호 258) 또는 TYRMG(서열 번호 259)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69)의 CDR3 서열;
ii) GRTFTTY(서열 번호 18)의 CDR1 서열, RWSGGR(서열 번호 48) 또는 WSGG(서열 번호 268)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80) 또는 LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281)의 CDR3 서열;
iii) GRTFTTYR(서열 번호 28)의 CDR1 서열, IRWSGGRT(서열 번호 58)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91)의 CDR3 서열;
iv) GRTFTTYRMG(서열 번호 162)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223)의 CDR3 서열;
v) TTYRMG(서열 번호 172)의 CDR1 서열, FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTFTTYRMG(서열 번호 182)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTL(서열 번호 212)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245)의 CDR3 서열;
k) VHH12:
i) FNTYAMG(서열 번호 9)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70)의 CDR3 서열;
ii) GRTLSFNTY(서열 번호 19)의 CDR1 서열, TWNGGS(서열 번호 49) 또는 WNGG(서열 번호 269)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81) 또는 RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282)의 CDR3 서열;
iii) GRTLSFNTYA(서열 번호 29)의 CDR1 서열, ITWNGGST(서열 번호 59)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92)의 CDR3 서열;
iv) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224)의 CDR3 서열;
v) SFNTYAMG(서열 번호 173)의 CDR1 서열, FVASITWNGGSTS(서열 번호 203)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열, SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열.
263. 실시 형태 252 내지 실시 형태 262 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열을 포함하는 임의의 VHH 도메인의 프레임워크로부터 유래되는 프레임워크를 포함하는, VHH 도메인.
264. 실시 형태 252 내지 실시 형태 262 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 프레임워크를 포함하는, VHH 도메인.
265. 실시 형태 252 내지 실시 형태 264 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열로 구성되는, 도메인.
266. 실시 형태 252 내지 실시 형태 265 중 어느 하나의 VHH 도메인 및 작용제를 포함하는 치료용 분자.
267. 실시 형태 266에 있어서, 상기 작용제는 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, mRNA, 자가-복제 RNA, 항생제, 또는 항체-항생제 접합체인, 치료용 분자.
268. 실시 형태 267에 있어서, 상기 작용제는 항생제, 항체 또는 이의 단편, 펩티드 또는 백신인, 치료용 분자.
269. 실시 형태 266 내지 실시 형태 268 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 상기 작용제에 유전자 융합되거나 화학적으로 접합되는, 치료용 분자.
270. 실시 형태 269에 있어서, 상기 VHH 도메인과 상기 작용제 사이에 링커를 추가로 포함하는, 치료용 분자.
271. 실시 형태 270에 있어서, 상기 링커는 폴리펩티드인, 치료용 분자.
272. 실시 형태 271에 있어서, 상기 링커는 EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK(서열 번호 130), (EAAAK)n(서열 번호 147), (GGGGS)n(서열 번호 148) 및 (GGGS)n(서열 번호 149) (여기서, n은 252 내지 271의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 가요성 링커인, 치료용 분자.
273. 실시 형태 266 내지 실시 형태 272 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 상기 작용제에 화학적으로 접합되는, 치료용 분자.
274. 실시 형태 266 내지 실시 형태 272 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 상기 작용제에 비공유적으로 결합되는, 치료용 분자.
275. 실시 형태 252 내지 실시 형태 265 중 어느 하나의 VHH 도메인을 인코딩하는 단리된 핵산 분자.
276. QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 VHH 도메인을 인코딩하는 단리된 핵산 분자로서,
선택적으로 상기 핵산 분자는 서열 번호 133 내지 142 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드 서열과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 단리된 핵산 분자.
277. 실시 형태 275 또는 실시 형태 276의 핵산 분자를 포함하는 벡터.
278. 실시 형태 275 또는 실시 형태 276의 핵산 분자를 발현하는 세포.
279. 실시 형태 252 내지 실시 형태 265 중 어느 하나의 VHH 도메인 - 상기 VHH 도메인의 유효량을 포함함 - 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
280. 실시 형태 266 내지 실시 형태 274 중 어느 하나의 치료용 분자 - 상기 VHH 도메인의 유효량을 포함함 - 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
281. 상피 세포를 가로지르는 pIgR-매개 트랜스사이토시스(예를 들어, 정방향 트랜스사이토시스 또는 역방향 트랜스사이토시스)의 속도를 증가시키는 방법으로서, 상기 세포를 실시 형태 252 내지 실시 형태 265 중 어느 하나의 VHH 도메인 또는 실시 형태 266 내지 실시 형태 274 중 어느 하나의 치료용 분자와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
282. 실시 형태 281에 있어서, 상기 방법은 IgA의 pIgR-매개 트랜스사이토시스를 억제하지 않는, 방법.
283. 실시 형태 282에 있어서, 상기 VHH 도메인 또는 상기 치료용 분자는 SNAMG(서열 번호 3), INVMG(서열 번호 6), TYRMG(서열 번호 7), RYAMG(서열 번호 8), FTTYRMG(서열 번호 258), TYRMG(서열 번호 259), FNTYAMG(서열 번호 9), GTSVSSN(서열 번호 12), GRTFSSY(서열 번호 13), RSIGSIN(서열 번호 15), GRTFSTY(서열 번호 16), GFTFTRY(서열 번호 17), GRTFTTY(서열 번호 18), GRTLSFNTY(서열 번호 19), GTSVSSNA(서열 번호 22), RSIGSINV(서열 번호 25), GRTFSTYR(서열 번호 26), GFTFTRYA(서열 번호 27), GRTFTTYR(서열 번호 28), GRTLSFNTYA(서열 번호 29), GTSVSSNAMG(서열 번호 156), RSIGSINVMG(서열 번호 159), GRTFSTYRMG(서열 번호 160), GFTFTRYAMG(서열 번호 161), GRTFTTYRMG(서열 번호 162), GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163), SSNAMG(서열 번호 166), SINVMG(서열 번호 169), STYRMG(서열 번호 170), TRYAMG(서열 번호 171), TTYRMG(서열 번호 172), SFNTYAMG(서열 번호 173), GTSVSSNAMG(서열 번호 176), RSIGSINVMG(서열 번호 179), GRTFSTYRMG(서열 번호 180), GFTFTRYAMG(서열 번호 181), GRTFTTYRMG(서열 번호 182), 또는 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열을 포함하는, 방법.
284. 실시 형태 282 또는 실시 형태 283에 있어서, 상기 VHH 도메인은 FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39), DRIAT(서열 번호 42), RIA(서열 번호 262), TGGGS(서열 번호 45), GGG(서열 번호 265), SWSGGS(서열 번호 46), WSGG(서열 번호 266), SWSGSS(서열 번호 47), WSGS(서열 번호 267), RWSGGR(서열 번호 48), WSGG(서열 번호 268), TWNGGS(서열 번호 49), WNGG(서열 번호 269), IDRIATT(서열 번호 52), ITGGGST(서열 번호 55), ISWSGGST(서열 번호 56), ISWSGSSA(서열 번호 57), IRWSGGRT(서열 번호 58), ITWNGGST(서열 번호 59), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193), WVGFIDRIATTT(서열 번호 196), LVARITGGGSTH(서열 번호 199), FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200), FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201), FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202), FVASITWNGGSTS(서열 번호 203), FIDRIATTT(서열 번호 206), RITGGGSTH(서열 번호 209), AISWSGGSTT(서열 번호 210), AISWSGSSAG(서열 번호 211), AIRWSGGRTL(서열 번호 212), 또는 SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열을 포함하는, 방법.
285. 실시 형태 282 내지 실시 형태 284 중 어느 하나에 있어서, 상기 VHH 도메인은 PLTAR(서열 번호 63), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66), DQRGY(서열 번호 67), QRGY(서열 번호 271), DPFNQGY(서열 번호 68), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70), PLTAR(서열 번호 74), LTA(서열 번호 275), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77), VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278), DQRGY(서열 번호 78), RG(서열 번호 279), DPFNQGY(서열 번호 79), PFNQG(서열 번호 280), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80), LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81), RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282), NHPLTAR(서열 번호 85), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88), NDQRGY(서열 번호 89), AADPFNQGY(서열 번호 90), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91), AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92), PLTAR(서열 번호 217), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220), QRGY(서열 번호 221), DPFNQGY(서열 번호 222), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224), NHPLTA(서열 번호 228), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231), NDQRG(서열 번호 232), AADPFNQG(서열 번호 233), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234), AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235), PLTAR(서열 번호 239), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242), QRGY(서열 번호 243), DPFNQGY(서열 번호 244), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열을 포함하며,
선택적으로, 상기 VHH 도메인은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 VHH 도메인의 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는, 방법:
a) VHH1:
i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60)의 CDR3 서열;
ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71) 또는 SIDLNWYGGMD(서열 번호 272)의 CDR3 서열;
iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82) 또는 AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283)의 CDR3 서열;
iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR 2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214)의 CDR3 서열;
v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225)의 CDR3 서열; 또는
vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236)의 CDR3 서열;
b) VHH2:
i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61)의 CDR3 서열;
ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72) 또는 TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273)의 CDR3 서열;
iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83) 또는 AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284)의 CDR3 서열;
iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215)의 CDR3 서열;
v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226)의 CDR3 서열; 또는
vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237)의 CDR3 서열;
c) VHH3:
i) INVMG(서열 번호 2)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 62)의 CDR3 서열;
ii) GSIFSIN(서열 번호 11)의 CDR1 서열, NGGGI(서열 번호 41) 또는 GGG(서열 번호 261)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 73) 또는 VFGSSGYVET(서열 번호 274)의 CDR3 서열;
iii) GSIFSINV(서열 번호 21)의 CDR1 서열, INGGGIT(서열 번호 51)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84)의 CDR3 서열;
iv) GSIFSINVMG(서열 번호 155)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 216)의 CDR3 서열;
v) SINVMG(서열 번호 165)의 CDR1 서열, LVARINGGGITH(서열 번호 195)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVET(서열 번호 227)의 CDR3 서열; 또는
vi) GSIFSINVMG(서열 번호 175)의 CDR1 서열, RINGGGITH(서열 번호 205)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 238)의 CDR3 서열;
d) VHH4:
i) SNAMG(서열 번호 3)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 63)의 CDR3 서열;
ii) GTSVSSN(서열 번호 12)의 CDR1 서열, DRIAT(서열 번호 42) 또는 RIA(서열 번호 262)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 74) 또는 LTA(서열 번호 275)의 CDR3 서열;
iii) GTSVSSNA(서열 번호 22)의 CDR1 서열, IDRIATT(서열 번호 52)의 CDR2 서열, 및 NHPLTAR(서열 번호 85)의 CDR3 서열;
iv) GTSVSSNAMG(서열 번호 156)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 217)의 CDR3 서열;
v) SSNAMG(서열 번호 166)의 CDR1 서열, WVGFIDRIATTT(서열 번호 196)의 CDR2 서열, 및 NHPLTA(서열 번호 228)의 CDR3 서열; 또는
vi) GTSVSSNAMG(서열 번호 176)의 CDR1 서열, FIDRIATTT(서열 번호 206)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 239)의 CDR3 서열;
e) VHH5:
i) SYAMG(서열 번호 4)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 64)의 CDR3 서열;
ii) GRTFSSY(서열 번호 13)의 CDR1 서열, TWNGGT(서열 번호 43) 또는 WNGG(서열 번호 263)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 75) 또는 PFNQG(서열 번호 276)의 CDR3 서열;
iii) GRTFSSYA(서열 번호 23)의 CDR1 서열, ITWNGGTT(서열 번호 53)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 86)의 CDR3 서열;
iv) GRTFSSYAMG(서열 번호 157)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 218)의 CDR3 서열;
v) SSYAMG(서열 번호 167)의 CDR1 서열, FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 229)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTFSSYAMG(서열 번호 177)의 CDR1 서열, AITWNGGTTY(서열 번호 207)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 240)의 CDR3 서열;
f) VHH6:
i) SDAMG(서열 번호 5)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 65)의 CDR3 서열;
ii) GSSVSSD(서열 번호 14)의 CDR1 서열, SGGGT(서열 번호 44) 또는 GGG(서열 번호 264)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 76) 또는 LTS(서열 번호 277)의 CDR3 서열;
iii) GSSVSSDA(서열 번호 24)의 CDR1 서열, ISGGGTT(서열 번호 54)의 CDR2 서열, 및 NHPLTSR(서열 번호 87)의 CDR3 서열;
iv) GSSVSSDAMG(서열 번호 158)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 219)의 CDR3 서열;
v) SSDAMG(서열 번호 168)의 CDR1 서열, WVAFISGGGTTT(서열 번호 198)의 CDR2 서열, 및 NHPLTS(서열 번호 230)의 CDR3 서열; 또는
vi) GSSVSSDAMG(서열 번호 178)의 CDR1 서열, FISGGGTTT(서열 번호 208)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 241)의 CDR3 서열;
g) VHH7:
i) INVMG(서열 번호 6)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66)의 CDR3 서열;
ii) RSIGSIN(서열 번호 15)의 CDR1 서열, TGGGS(서열 번호 45) 또는 GGG(서열 번호 265)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77) 또는 VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278)의 CDR3 서열;
iii) RSIGSINV(서열 번호 25)의 CDR1 서열, ITGGGST(서열 번호 55)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88)의 CDR3 서열;
iv) RSIGSINVMG(서열 번호 159)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220)의 CDR3 서열;
v) SINVMG(서열 번호 169)의 CDR1 서열, LVARITGGGSTH(서열 번호 199)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231)의 CDR3 서열; 또는
vi) RSIGSINVMG(서열 번호 179)의 CDR1 서열, RITGGGSTH(서열 번호 209)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242)의 CDR3 서열;
h) VHH9:
i) TYRMG(서열 번호 7)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 67) 또는 QRGY(서열 번호 271)의 CDR3 서열;
ii) GRTFSTY(서열 번호 16)의 CDR1 서열, SWSGGS(서열 번호 46) 또는 WSGG(서열 번호 266)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 78) 또는 RG(서열 번호 279)의 CDR3 서열;
iii) GRTFSTYR(서열 번호 26)의 CDR1 서열, ISWSGGST(서열 번호 56)의 CDR2 서열, 및 NDQRGY(서열 번호 89)의 CDR3 서열;
iv) GRTFSTYRMG(서열 번호 160)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 221)의 CDR3 서열;
v) STYRMG(서열 번호 170)의 CDR1 서열, FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200)의 CDR2 서열, 및 NDQRG(서열 번호 232)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTFSTYRMG(서열 번호 180)의 CDR1 서열, AISWSGGSTT(서열 번호 210)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 243)의 CDR3 서열;
i) VHH10:
i) RYAMG(서열 번호 8)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 68)의 CDR3 서열;
ii) GFTFTRY(서열 번호 17)의 CDR1 서열, SWSGSS(서열 번호 47) 또는 WSGS(서열 번호 267)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 79) 또는 PFNQG(서열 번호 280)의 CDR3 서열;
iii) GFTFTRYA(서열 번호 27)의 CDR1 서열, ISWSGSSA(서열 번호 57)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 90)의 CDR3 서열;
iv) GFTFTRYAMG(서열 번호 161)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 222)의 CDR3 서열;
v) TRYAMG(서열 번호 171)의 CDR1 서열, FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 233)의 CDR3 서열; 또는
vi) GFTFTRYAMG(서열 번호 181)의 CDR1 서열, AISWSGSSAG(서열 번호 211)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 244)의 CDR3 서열;
j) VHH11:
i) FTTYRMG(서열 번호 258) 또는 TYRMG(서열 번호 259)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69)의 CDR3 서열;
ii) GRTFTTY(서열 번호 18)의 CDR1 서열, RWSGGR(서열 번호 48) 또는 WSGG(서열 번호 268)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80) 또는 LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281)의 CDR3 서열;
iii) GRTFTTYR(서열 번호 28)의 CDR1 서열, IRWSGGRT(서열 번호 58)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91)의 CDR3 서열;
iv) GRTFTTYRMG(서열 번호 162)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223)의 CDR3 서열;
v) TTYRMG(서열 번호 172)의 CDR1 서열, FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTFTTYRMG(서열 번호 182)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTL(서열 번호 212)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245)의 CDR3 서열; 및
k) VHH12:
i) FNTYAMG(서열 번호 9)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70)의 CDR3 서열;
ii) GRTLSFNTY(서열 번호 19)의 CDR1 서열, TWNGGS(서열 번호 49) 또는 WNGG(서열 번호 269)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81) 또는 RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282)의 CDR3 서열;
iii) GRTLSFNTYA(서열 번호 29)의 CDR1 서열, ITWNGGST(서열 번호 59)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92)의 CDR3 서열;
iv) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224)의 CDR3 서열;
v) SFNTYAMG(서열 번호 173)의 CDR1 서열, FVASITWNGGSTS(서열 번호 203)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235)의 CDR3 서열; 또는
vi) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열, SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열.
286. 세포에서 pIgR의 기능을 조절하는 방법으로서, 상기 세포를 실시 형태 252 내지 실시 형태 265 중 어느 하나의 VHH 도메인 또는 실시 형태 266 내지 실시 형태 274 중 어느 하나의 치료용 분자 - 상기 VHH 도메인 또는 치료적 분자의 유효량을 포함함 - 와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
287. 실시 형태 286에 있어서, 상기 세포에서 상기 pIgR의 기능을 조절하는 것은 상기 세포에서 상기 pIgR의 기능을 활성화시키는 것인, 방법.
288. 실시 형태 286에 있어서, 상기 세포에서 상기 pIgR의 기능을 조절하는 것은 상기 세포에서 상기 pIgR의 기능을 억제하는 것인, 방법.
289. 분자를 pIgR-발현 세포에 전달하는 방법으로서, 상기 세포를 실시 형태 252 내지 실시 형태 265 중 어느 하나의 VHH 도메인 또는 실시 형태 266 내지 실시 형태 274 중 어느 하나의 치료용 분자 - 상기 VHH 도메인 또는 치료적 분자의 유효량을 포함함 - 와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
290. 분자를 대상체의 점막 내강에 전달하는 방법으로서, 실시 형태 1 내지 실시 형태 14 중 어느 하나의 VHH 도메인 또는 실시 형태 266 내지 실시 형태 274 중 어느 하나의 치료용 분자 - 상기 VHH 도메인 또는 상기 치료적 분자의 유효량을 포함함 - 를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
291. 실시 형태 286 내지 실시 형태 290 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 점막 상피 세포인, 방법.
292. 실시 형태 286 내지 실시 형태 291 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 암 세포인, 방법.
293. 실시 형태 292에 있어서, 상기 암 세포는 폐암 세포, 식도암 세포, 위암 세포, 십이지장암 세포, 간암 세포, 방광암 세포, 부비동암 세포, 비강암 세포, 자궁내막암 세포 또는 결직장암 세포인, 방법.
294. 실시 형태 286 내지 실시 형태 293 중 어느 하나에 있어서, 상기 세포는 대상체에 존재하는, 방법.
295. 분자를 대상체의 점막 내강에 전달하는 방법으로서, 실시 형태 252 내지 실시 형태 265 중 어느 하나의 VHH 도메인 또는 실시 형태 266 내지 실시 형태 274 중 어느 하나의 치료용 분자 - 상기 VHH 도메인 또는 상기 치료적 분자의 유효량을 포함함 - 를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
296. 실시 형태 295에 있어서, 상기 점막 내강은 상기 대상체의 폐내 또는 위장관 내에 존재하는, 방법.
297. 분자를 대상체의 기관에 전달하는 방법으로서,
VHH 도메인을 포함하는 분자를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
298. 실시 형태 297에 있어서, 상기 기관은 소장, 대장, 위, 식도, 타액선, 폐, 질, 자궁, 및 눈물샘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
299. 실시 형태 298에 있어서, 상기 기관은 폐인, 방법.
300. 실시 형태 289 내지 실시 형태 299 중 어느 하나에 있어서, 상기 분자는 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소를 포함하는 분자, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, mRNA, 자가-복제 RNA, 항생제, 또는 항체-항생제 접합체인, 방법.
301. 실시 형태 300에 있어서, 상기 분자는 항생제, 항체 또는 이의 단편, 펩티드 또는 백신인, 방법.
302. 실시 형태 401에 있어서, 상기 항생제는 마크로라이드 항생제, 플루오로퀴놀론, 테트라사이클린, 아목시실린, 세프트리악손, 페니실린 G, 리네졸리드, 목시플록사신, 및 아지트로마이신으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
303. 실시 형태 286 내지 실시 형태 302 중 어느 하나에 있어서, 상기 분자는 상기 대상체의 혈류에 투여되는, 방법.
304. 실시 형태 286 내지 실시 형태 303 중 어느 하나에 있어서, 상기 분자는 정맥내 또는 피하 투여되는, 방법.
305. 질병 또는 질환을 진단하는 방법으로서, 실시 형태 252 내지 실시 형태 265 중 어느 하나의 VHH 도메인 또는 실시 형태 266 내지 실시 형태 274 중 어느 하나의 치료용 분자를 상기 대상체에게 투여하는 단계, 상기 대상체의 조직 내의 VHH 도메인의 양을 검출하는 단계 - 상기 조직은 질병에 걸린 세포를 포함함 -, 및 상기 대상체의 조직 내의 VHH 도메인의 양을 비견되는 건강한 대상체의 조직 내의 VHH 도메인의 참조량과 비교하는 단계를 포함하는, 방법.
306. 실시 형태 305에 있어서, 실시 형태 1 내지 실시 형태 14 중 어느 하나의 VHH 도메인은 방사성 동위 원소를 포함하는, 방법.
307. 실시 형태 306에 있어서, 상기 방사성 동위원소는 지르코늄-89인, 방법.
308. 실시 형태 305 내지 실시 형태 307 중 어느 하나에 있어서, 상기 질병은 폐암이고, 상기 조직은 폐인, 방법.
309. 실시 형태 305 내지 실시 형태 307 중 어느 하나에 있어서, 상기 질병은 자궁내막암이고, 상기 조직은 자궁이거나, 또는 상기 질병은 염증성 질병, 예컨대 염증성 장 질병, 크론병 또는 궤양성 결장염이고, 상기 조직은 점막고유층인, 방법.
310. 실시 형태 305 내지 실시 형태 307 중 어느 하나에 있어서, 상기 질병은 결장암이고, 상기 조직은 결장인, 방법.
311. 실시 형태 308 내지 실시 형태 310 중 어느 하나에 있어서, 상기 질병에 걸린 세포는 항원을 발현하고, 상기 치료용 분자는 상기 항원을 특이적으로 인식하는 항체에 커플링되는, 방법.
312. 실시 형태 311에 있어서, 상기 항원은 상기 질병에 걸린 세포에 특이적인, 방법.
313. 상피 세포를 가로지르는 pIgR-매개 트랜스사이토시스(예를 들어, 정방향 트랜스사이토시스 또는 역방향 트랜스사이토시스)의 속도를 증가시키기 위한 수단 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
314. 세포에서 pIgR의 기능을 활성화하기 위한 수단 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
315. 대상체의 점막 내강에, 또는 대상체에서 전신 순환 내로, 또는 대상체의 점막고유층 내로 분자를 전달하기 위한 수단 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
316. 실시 형태 315에 있어서, 상기 분자는 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소를 포함하는 분자, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, mRNA, 자가-복제 RNA, 항생제, 또는 항체-항생제 접합체인, 약제학적 조성물.
6. 실시예
하기 실시예는 본 명세서에 개시된 실시 형태들 중 일부를 추가로 설명하기 위해 제공된다. 실시예는 개시된 실시 형태를 예시하고자 하는 것으로서, 이를 한정하고자 하는 것은 아니다.
6.1 실시예 1: pIgR 결합제의 면역화, 회수 및 스크리닝
항-pIgR 단일-도메인 항체들의 패널을 생성하기 위해, 라마를 재조합 인간 pIgR(hpIgR) 및/또는 마우스 pIgR(mpIgR)로 약 90일 동안 면역화하였다. 전혈(whole blood) 및 PBMC를 라마로부터 단리하고, RNA를 제조하였다. 제1 가닥 cDNA 합성 후, (i) VH(중쇄 가변 영역), (ii) VHH 리더 서열 유전자, 및 (iii) CH2 유전자에 어닐링한 라마-특이적 프라이머를 사용하여 VH 및 VHH 유전자 레퍼토리의 PCR 증폭을 수행하였다.
PCR 단편을 겔 상에서 전개시키고 더 작은 밴드를 절제함으로써 VH 레퍼토리로부터 VHH 레퍼토리를 분리하였다. VHH 유전자 레퍼토리를 재증폭시키고, CMV-기반 포유류 벡터 내로 클로닝하였다. VHH-유전자는 Ig-융합으로서 포맷하였다. 이 라이브러리를 E. 콜라이(E. coli)에서 형질전환시켰다. 단일 콜로니를 Sanger 서열분석을 위하여 96웰 포맷으로 선택하였다. 대략 300개의 특유의 서열로부터, 선택된 수의 VHH 서열을 미니프렙(miniprep) DNA를 위해 선택하고, 이어서 향후의 재조합 발현 및 스크리닝을 위하여 규모를 확대하였다. mo_pIgR_llama_Sort1 캠페인으로부터 39개의 클론을 미니프렙 DNA를 위하여 선택하고, hu_pIgR_llama_Sort1 캠페인으로부터 35개를 선택하였다. 클론 선택은 서열 특유성(CDR3에 대해 크게 가중됨), 및 VHH 또는 중쇄 단독 유래 서열을 나타내는 프레임워크 2 시그너처에 기초하였다.
VHH 및 항원 결합에 대해 양성인 B-세포를 단리 및 회수하고, 클로닝하고, 확립된 프로토콜을 사용하여 VHH 가변 도메인을 서열분석하였다. VHH-영역의 서열분석 후에, 73개의 VHH 분자들의 패널을 발현시키고, 인간 IgG1 모노-Fc 단백질에 대한 융합체로서 정제하였다. 인간 IgG1 모노-Fc 단백질의 서열은 다음과 같다:
SPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTKPPSREE MTKNQVSLSC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTVPV LDSDGSFRLA SYLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK(서열 번호 146)
VHH 패널을 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA)에 의해 hpIgR 및 mpIgR 엑토도메인에 대한 결합에 대해 스크리닝하였으며, 그 결과 40개의 양성 히트(hit)를 얻었다.
바이오층 간섭법을 다음과 같이 수행하였다. ForteBioOctet RED384 시스템(Pall Corporation)을 사용하여, (VHH-모노-Fc 분자의 부재 하에서 그리고 존재 하에서) IgA와 pIgR 단백질 사이, 그리고 VHH-모노-Fc 분자와 pIgR 단백질 사이의 결합 속도론적 특성을 측정하였다. Octet Data Acquisition 버전 7.1.0.87(ForteBio)을 사용하여 데이터를 수집하고, Octet Data Analysis 버전 7.1(ForteBio)을 사용하여 분석하였다. VHH-모노-Fc 분자와 HIS-태그된 pIgR 단백질 사이의 결합 속도론적 특성을 측정하기 위하여, VHH-모노-Fc를 제조자의 설명서에 따라 ARG2(amine-reactive generation-2) 바이오센서 상에 고정화하고, 증가하는 농도의 pIgR 단백질을 센서-고정화된 VHH에 노출시켰다. 일부 경우에, HIS-태그된 pIgR 단백질을 항-HIS 바이오센서 상에 고정화하고, 증가하는 농도의 VHH-모노-Fc 분자에 노출시켰다. 회합 속도 및 해리 속도를 파장(nm)의 이동(shift)에 의해 측정하였다. 각각의 센서-고정화된 단백질에 대해, 적어도 3개의 상이한 리간드 농도를 사용하고, 데이터를 1:1 결합 모델에 적합화함으로써 K D(평형 해리 상수)를 얻었다. 모든 반응은 PBS 중에서 25℃에서 수행하였다. 결과가 도 30a 및 도 30b에 나타나 있다.
IgA와 pIgR 단백질 사이의 결합 속도론적 특성을 측정하기 위하여, IgA를 제조자의 설명서에 따라 ARG2 바이오센서 상에 고정화하고, 고정화된 IgA를 증가하는 농도의 pIgR ECD에 노출시켰다. pIgR-IgA 결합에 미치는 VHH의 효과를 시험하기 위하여, VHH의 존재 하에서 IgA에 대한 pIgR ECD 결합에 대해 K D 값을 측정하였다. ARG2 바이오센서 상에 고정화된 IgA를 증가하는 농도의 pIgR-VHH 복합체에 노출시키고, 파장(nm)의 이동에 의해 회합 속도 및 해리 속도를 측정하였다. 각각의 센서-고정화된 IgA에 대해, 적어도 3개의 상이한 pIgR 또는 pIgR-VHH 농도를 사용하고, 데이터를 2:1 결합 모델에 적합화함으로써 K D(평형 해리 상수)를 얻었다. 모든 반응은 PBS 중에서 25℃에서 수행하였다.
바이오층 간섭법은 이 패널로부터의 14개의 결합제가 마우스 또는 인간 pIgR 엑토도메인(5개는 항-mpIgR, 6개는 항-hpIgR, 그리고 3개는 교차-반응성)에 대한 결합에 대해 100 nM 미만의 KD 값을 갖는다는 것을 보여주었다.
CHO 세포 내에서의 VHH의 발현 및 정제를 하기와 같이 수행하였다. VHH에 대한 DNA 작제물을 In-Fusion® HD Cloning Kit를 사용하여 포유류 발현 벡터 내로 하위클로닝하였다. ExpiCHOTM 세포를 적절한 발현 벡터로 형질감염시켰다. 원심분리(4,000 g, 15분)에 의해 6 내지 7일 후에 상층액을 수합하고, 0.45 um 필터에 통과시키고, 전개 완충액으로서 DPBS(Sigma)를 그리고 용리 완충액으로서 0.1 M 소듐 아세테이트(pH 3.5)를 사용하여 ㅔKTA Express System 상에서 MabSelectTM SuReTM 크로마토그래피(둘 모두 GE Healthcare)에 의해 4℃에서 정제하였다. 25% (v/v) 2 M Tris-HCl(pH 7.0)을 사용하여 용리액을 즉시 중화시키고, DPBS에 대해 투석시키고, 0.22 um 여과에 의해 멸균하고, 4℃에서 저장하였다. Nanodrop ND-1000 분광광도계(ThermoFisher Scientific) 상에서 280 nm에서의 흡광도에 의해 농도를 측정하였다. 결과가 도 14에 나타나 있다.
HEK293 세포 내에서의 pIgR 작제물의 클로닝, 발현 및 정제를 하기와 같이 수행하였다. 유전자 블록-인코딩하는 원하는 hpIgR 도메인 서열을 IDT로부터 입수하고, In-Fusion® HD Cloning Kit를 사용하여 포유류 발현 벡터 내로 하위클로닝하였다. ExpiFectamineTM 293 형질감염 키트를 사용하여 pIgR-도메인 발현 벡터로 HEK Expi293TM 세포를 형질감염시켰다. 원심분리(4,000 g, 15분)에 의해 6 내지 7일 후에 상층액을 수합하고, 0.45 um 필터에 통과시키고, HisPurTM Cobalt Resin(Thermo Scientific)을 사용하여, 고정화된 금속 이온 크로마토그래피로 정제하였다. 완충액 NPI-20(Teknova)을 전개 완충액으로서 사용하고, 300 mM 이미다졸을 함유하는 완충액 NPI-300(Teknova)을 용리 완충액으로서 사용하였다. 제조자의 설명서에 따라 PD10 탈염 컬럼(GE Healthcare)을 사용하여 용리액을 DPBS로 완충액 교환하고, 정제된 pIgR 도메인을 4℃에서 저장하였다. Nanodrop ND-1000 분광광도계(ThermoFisher Scientific) 상에서 280 nm에서의 흡광도에 의해 농도를 측정하였다.
분석용 SEC를 하기와 같이 수행하였다. 모든 정제된 VHH-모노-Fc 분자를 Agilent AdvanceBio 크기 배제 컬럼(300 ㅕ, 2.7 um, 4.6 x 150 mm)을 사용하여 Agilent 1200 Infinity System 상에서 분석용 고압 액체 크로마토그래피로 분석하였다. 컬럼을 0.2 M 인산나트륨(pH 6.8)으로 평형화시키고, 20 ul의 샘플을 0.5 mg/ml의 농도로 그리고 0.35 ml/분의 유량으로 주입하였다. 이들 설정에서 약 4분의 예상된 체류 시간에서 단량체성 VHH-모노-Fc 용리액을 검출하였다. % 단량체 함량을 계산하기 위하여 OpenLab Chemstation에서 데이터 분석을 수행하였다.
SEC-MALS는 하기와 같이 수행하였다. 정제된 VHH-모노-Fc 분자에 대한 분자량을 다각 광 산란과 조합된 크기-배제 크로마토그래피로 측정하였다. 이 실험은 Wyatt uDAWN 광 산란/uTrEX 기기에 직렬로 연결된 Waters 고압 액체 크로마토그래피 기기 상에서 수행하였다. Acquity UPLC 단백질 BEH 크기-배제 컬럼(200 ㅕ, 1.7 μm, 4.6 x 150 mm)을 1x DPBS(pH 7.4)로 평형화시키고, 10 ul의 샘플을 0.5 mg/ml의 농도로 그리고 0.3 mL/분의 유량으로 주입하였다. Astra Software Package(Wyatt)를 사용하여 1차 종(단량체성 VHH-Fc)의 분자량을 계산하였다.
6.2 실시예 2: hpIgR-특이적 결합제의 생물물리학적 특성화
실시예 1로부터의 10개의 pIgR 결합제(8개는 hpIgR 특이적, 그리고 2개는 인간/마우스 교차-반응성)를 추가의 생물물리학적 검정 및 기능 검정을 위하여 선택하였다. 단백질-A 친화성 크로마토그래피를 사용하여 CHO 세포로부터 10개의 pIgR 결합제를 발현시키고 정제하였다. 다각 광 산란과 조합된 크기-배제 크로마토그래피는 10개의 VHH-모노-Fc 결합제(VHH2, VHH3, VHH4, VHH5, VHH6, VHH7, VHH9, VHH10, VHH11, 및 VHH12)의 분자량이 41.3 kDa 내지 48.7 kDa의 범위임을 나타내었다.
자동화 Prometheus 기기를 사용하여 시차 주사 형광측정법, 구체적으로는 NanoDSF 방법에 의해 샘플의 열 안정성을 결정하였다. 384웰 샘플 플레이트로부터 24웰 모세관 내로 샘플을 로딩함으로써 측정을 수행하였다. 각각의 샘플에 대해 2회 반복을 수행하였다. Prometheus NanoDSF 사용자 인터페이스(Melting Scan 탭)를 사용하여 상기 실시에 대한 실험 파라미터를 설정하였다. 전형적인 IgG 샘플에 대한 열 스캔은 1.0℃/분의 속도로 20℃부터 95℃까지에 걸쳐 있었다. 330 nm 및 350 nm의 방출 파장에서의 고유 트립토판 및 티로신 형광의 이중-UV 기술 모니터링을 수행하였다. F350 nm/F330 nm 비를 온도에 대해 플롯팅하여 풀림 곡선을 생성하였다.
기기의 후방 반사 광학장치를 또한 샘플 응집의 검출에 사용하였다. 그러한 광학장치는 단백질에 의해 흡수되지 않는 파장의 근-UV 광을 방출하였다. 이 광은 샘플을 통과하고 검출기를 향해 반사하였다. 단백질 응집체는 이러한 광을 산란시키고, 이에 따라 산란되지 않은 광만이 검출기에 도달한다. 후방 반사된 광의 감소는 샘플에서의 응집에 대한 직접적인 척도였으며, 이것을 온도에 대해 mAU(Attenuation Unit, 감쇠 단위)로서 플롯팅한다. 인산 완충 식염수(pH 7.4) 중의 0.5 mg/mL 농도의 VHH 결합제의 열 풀림 파라미터(Tm 및 Tagg)를 측정하기 위하여 Nano DSF를 사용하였다.
VHH-모노-Fc 분자를 CHO 세포에서 발현시키고, 단백질-A 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 정제된 단백질의 균질성 및 분자량을 분석용 크기-배제 크로마토그래피(A-SEC) 및 다각 광 산란과 조합된 크기-배제 크로마토그래피(SEC-MALS)로 각각 검증하였다. A-SEC에 대한 결과가 도 15에 나타나 있다. SEC-MALS에 대한 결과가 도 16에 나타나 있다. 시차 주사 형광측정법(DSF)에 의해 열 안정성을 평가하였으며, 그 결과가 도 17에 나타나 있다. VHH 분자에 대한 Tm은 하기에 보고된다. VHH-hpIgR 엑토도메인 상호작용에 대한 KD 값은 바이오층 간섭법에 의해 측정하였다. MDCK-hpIgR 세포에 결합하는 VHH 분자에 대한 EC50 값은 유세포측정법에 의해 측정하였다.
유세포측정법은 하기와 같이 수행하였다. VHH-모노-Fc 분자가 세포-표면 hpIgR을 인식하는지의 여부를 시험하기 위하여, 전장 hpIgR을 발현하도록 조작된 마딘-다비 개 신장(Madin-Darby canine kidney, MDCK) 세포를 사용하였다. 세포를 5% CO2 하에서 37℃에서 10% 태아 송아지 혈청을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium) 중에서 배양하였다. 세포를 동일한 분획으로 분할하고(≒70,000개의 세포), 증가하는 농도의 VHH-모노-Fc 분자와 함께 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 차가운 PBS(pH 7.4)로 2회 세척하고, 4℃에서 염색 완충액(2 ㎍/ml Ab) 중에서 30분 동안, 형광-표지된 항-Fc 항체(Alexa Fluor® 647 AffiniPure F(ab')2 Fragment Goat Anti-Human IgG Fcγ Fragment Specific)와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 차가운 염색 완충액으로 2회 세척하고, 전개 완충액 중에 재현탁시키고, iQue Screener(IntelliCyt Corporation)로 분석하였다. 살아있는 세포 집단으로부터 RL1(A647) Geomeans에 의해 결합을 평가하고, Prism(Graphpad)에서 log VHH 농도 vs. MFI를 적합화함으로써 EC50을 계산하였다.
데이터가 하기 표 1에 나타나 있다.
[표 1]
Figure pct00002
표 1에서, 시차 주사 형광측정법은 10개의 VHH 분자의 Tm 값이 53.9℃ 내지 76.4℃의 범위임을 보여주었다. 시차 주사 형광측정법은 5개의 강력한 VHH 결합제의 Tm 값이 61℃ 내지 70℃의 범위임을 보여주었다. 바이오층 간섭법은, 표 1에 나타낸 바와 같이, 이 패널로부터의 8개의 결합제가 인간 pIgR 엑토도메인에 대한 결합에 대해 50 nM 미만의 KD 값을 갖는다는 것을 보여주었다. 또한, 유세포측정법은 6개의 결합제가 MDCK-hpIgR 세포에 대한 결합에 대해 10 nM 미만의 EC50 값을 갖는다는 것을 보여주었다.
6.3 실시예 3: 세포 결합 및 트랜스사이토시스 검정
트랜스사이토시스 검정을 하기와 같이 수행하였다. 일반적으로 사용되는 상피 모델 시스템인 마딘-다비 개 신장(MDCK)을 사용하여, VHH 결합제가 pIgR 매개 트랜스사이토시스에 의해 상피를 가로질러 수송될 수 있는지를 조사하였다. 비형질감염되거나 인간 pIgR로 안정하게 형질감염된 MDCK 세포를 사용하여 트랜스사이토시스를 연구하였다(문헌[Natvig, I.B., Johansen, F.E., Nordeng, T.W., Haraldsen, G. & Brandtzaeg, P. Mechanism for enhanced external transfer of dimeric IgA over pentameric IgM: studies of diffusion, binding to the human polymeric Ig receptor, and epithelial transcytosis. J. Immunol. 159, 4330-4340 (1997)] 참조). MDCK 세포에서의 hpIgR의 발현 및 단층 형성을 공초점 레이저 현미경법으로 확인하였다. 대략 5.0 x 105개의 세포를 1 ㎠, 3.0 μm 콜라겐-코팅된 PTFE 필터(Transwell-COL 3494; Costar) 상에 시딩하였다. 세포를 10% 태아 송아지 혈청, 50 ㎍/ml의 젠타마이신, 및 1 mM L-글루타민을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 중에서 5% CO2 하에서 37℃에서 3일 동안 인큐베이션하였다. 20 ㎍의 시험 VHH-모노-Fc 분자를 기저외측 챔버에 첨가하고, 필터를 새로운 배지 중에서 37℃에서 24시간 또는 48시간 동안 인큐베이션하였다. pIgR에 결합하지 않은 VHH-모노-Fc(비관련 VHH)를 (비특이적 수송 및 누출에 대한 대조를 위하여) 100 nM(15 ㎍/mL) 인간 IgG와 함께 대조군으로서 사용하였다. 정단측 배지를 수합하고, pIgR에 의해 수송된 VHH-모노-Fc의 양을 표준 적정 연구에 의해 계산하였다. 정단측 배지로의 IgG 누출을 MSD에 의해 검출하였다. 트랜스사이토시스 검정의 결과가 도 12a 및 도 12b에 나타나 있다.
추가적으로, 비오티닐화 항-VHH 항체를 사용하여 스트렙타비딘 플레이트 상의 VHH-모노-Fc를 포획하고, 루테닐화 항-Fc 항체를 사용하여 MSD 플랫폼에 의해 VHH-모노-Fc를 검출하였다. 이 검정의 결과가 도 12c에 나타나 있다. 6개의 VHH(2, 4, 6, 9, 11 및 12)는 대조 VHH에 비하여 그들의 정단측 농도에 있어서 10배 초과의 증가를 보여주었다.
6.4 실시예 4: 1차 인간 폐 조직 모델을 사용한 트랜스사이토시스 검정
EpiAirway 인간 폐 조직 모델을 또한 사용하여 10개의 VHH 분자의 기저외측으로부터 정단측 상피로의 트랜스사이토시스 활성 및 점막 내강으로의 이들의 전달을 시험하였다. EpiAirway 모델은 도 18에 도시되어 있다. EpiAirway 모델은 1차 인간 기관 기관지 세포로부터 조작된, 확립된 폐 조직 모델이다. 조직 모델을 Mattek Corporation으로부터 입수하고, 제조자의 설명서에 따라 유지하였다. 20 ㎍의 시험 및 대조 VHH-모노-Fc 분자를 기저외측 챔버 내의 1 ml의 EpiAirway 배지에 첨가하고, 100 ul의 샘플을 0, 24 및 48시간째에 기저외측 챔버 및 정단 챔버로부터 수집하였다. EpiAirway TEER 완충액을 사용하여 정단 챔버로부터 점액을 수집하였다. 기저외측 배지 및 정단 점액에 존재하는 VHH-모노-Fc의 양을 전기화학발광 방법에 의해 정량화하였다. 이 방법에서는, 스트렙타비딘 MSD 플레이트를 1000 rpm으로 실온에서 1시간 동안 비오티닐화 항-VHH 항체(PBS 중 2 ㎍/ml)로 코팅하고, PBT로 3회 세척하고, 실온에서 1시간 동안 차단 완충액과 함께 인큐베이션하고, 1000 rpm으로 실온에서 2시간 동안 (상이한 희석에서의) VHH-모노-Fc 함유 배지/점액과 함께 인큐베이션하고, PBT로 3회 세척하고, 1000 rpm으로 실온에서 1시간 동안 루테닐화-항-인간-Fc 항체(PBS 중 2 ㎍/ml)와 함께 인큐베이션하고, PBT로 3회 세척하고, MSD 이미저를 사용하여 40 ul의 판독 완충액 중에서 플레이트를 판독하였다. 기저외측 챔버 및 정단 챔버 내의 VHH-모노-Fc의 양을 Prism(Graphpad)에서 VHH-모노-Fc 표준 곡선에 대해 ECLU 값을 플롯팅함으로써 계산하였다. 데이터는 도 19에 나타나 있다. IgG 및 IgA가 트랜스사이토시스된 유사한 실험이 도 20에 나타나 있다. 도 20에서의 각각의 현미경 사진은 도 5의 히트 맵에서의 정사각형들 중 하나의 대표적인 이미지이다.
도 22는 EpiAirway 모델의 정단 표면으로의 hpIgR 및 VHH의 국재화를 나타낸 3D 재구성을 도시한다.
처리 후 0, 24 및 48시간째에 정단 점액에 존재하는 VHH의 양을 전기화학발광에 의해 정량화하였다.
전기화학발광 검정을 하기와 같이 수행하였다. Meso-Scale Discovery(MSD) 플랫폼을 에피토프 맵핑 및 에피토프 매립 연구를 수행하는 데 사용하였다. 정제된 pIgR 단백질 작제물에 대한 VHH-모노-Fc 분자의 결합을 시험하기 위하여, 스트렙타비딘 MSD 플레이트를 1000 rpm으로 실온에서 1시간 동안 비오티닐화 항-HIS 항체(PBS 중 2 ㎍/ml)로 코팅하고, PBT(PBS + 0.1% Tween-20)로 3회 세척하고, 실온에서 1시간 동안 차단 완충액과 함께 인큐베이션하고, 1000 rpm으로 실온에서 2시간 동안 His-태그된 pIgR 단백질(PBS 중 10 ㎍/ml)과 함께 인큐베이션하고, PBT로 3회 세척하고, 1000 rpm으로 실온에서 2시간 동안 VHH-모노-Fc 분자(PBS 중 100 ㎍/ml)와 함께 인큐베이션하고, 1000 rpm으로 실온에서 1시간 동안 루테닐화-항-인간-Fc 항체(PBS 중 2 ㎍/ml)와 함께 인큐베이션하고, PBT로 3회 세척하고, MSD 이미저를 사용하여 40 ul의 판독 완충액 중에서 플레이트를 판독하였다. ECLU 값을 히트맵으로서 플롯팅하였다.
VHH가 pIgR 상의 매립된 에피토프를 인식하는지의 여부를 확인하기 위하여, 2개의 상이한 검출 항체, 즉, 항-Fc 항체 및 항-VHH 항체를 사용하여 전기화학발광에 의해 hpIgR-ECD 단백질에 결합하는 VHH-모노-Fc 분자에 대한 EC50 값을 측정하였다. pIgR ECD(PBS 중 10 ㎍/ml)를 1000 rpm으로 실온에서 2시간 동안 고결합 MSD 플레이트 상에 코팅하고, 실온에서 1시간 동안 차단 완충액과 함께 인큐베이션하고, 1000 rpm으로 실온에서 2시간 동안 (PBS 중 증가하는 농도의) VHH-모노-Fc 분자와 함께 인큐베이션하고, PBT로 3회 세척하고, 1000 rpm으로 실온에서 1시간 동안 루테닐화 2차 항체(PBS 중 2 ㎍/ml)와 함께 인큐베이션하고, PBT로 3회 세척하고, MSD 이미저를 사용하여 40 ul의 판독 완충액 중에서 플레이트를 판독하였다. Prism(Graphpad)에서 log VHH 농도 vs. log ECLU를 적합화함으로써 EC50을 계산하였다. 항-VHH 검출로 인한 EC50의 증가(50배 초과)를, VHH가 pIgR 상의 매립된 에피토프를 인식하였는지의 여부를 결정하기 위한 척도로서 사용하였다.
처리 후 48시간째에, 조직 샘플을 고정시키고, 투과시키고, EpiAirway 모델을 가로질러 hpIgR 및 VHH를 추적하기 위해 염색하였다. 데이터는 도 4에 나타나 있다. 5개의 VHH 분자(VHH2, VHH6, VHH9, VHH11 및 VHH12)는 그들의 점액량에 있어서 대조 VHH 분자 대비 20배보다 더 큰 증가를 보여주었다. 최상의 pIgR 효능제(agonist)(VHH12)의 경우, 기저외측 VHH 투입량의 17.5%를 매 24시간마다 점액 내로 분비하였다. 도 23은 EpiAirway 조직 모델이 경사진 막 상에 있음을 보여주는데, 이는 이미지 분석에 이상적이지 않다. 도 24는 EpiAirway 조직 모델을 사용하여 경사진 조직 문제를 극복하기 위한 Opera Phenix 이미징 및 분석에 대한 전략을 예시한다.
트랜스사이토시스 후에, 간접 면역형광을 사용하여, Opera Phenix 공초점 레이저 현미경법에 의해 EpiAirway 조직 모델을 가로지르는 hpIgR 및 VHH의 위치 및 양을 추적하였다. 간접 면역형광을 사용하여, 처리 후 2일째에 EpiAirway 모델을 가로질러 유지된 pIgR 및 VHH-모노-Fc의 양을 추적하였다. 조직 샘플을 PBS 중에 헹구고, 조직을 실온에서 20분 동안 2 ml의 10% 포르말린으로 고정시키고, (온화하게 교반하면서) 2 ml의 PBST(PBS 중 1% Triton-X100)로 매회마다 실온에서 10분 동안 3회 세척하고, (온화하게 교반하면서) PBTG(10% 염소 혈청을 함유하는 PBST) 중에 희석된 1차 항체(500 ul 정단, 500 ul 기저외측)와 함께 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하고, (온화하게 교반하면서) 2 ml의 PBTG로 매회마다 실온에서 10분 동안 2회 세척하고, (온화하게 교반하면서) PBTG 중에 희석된 2차 항체(100 ul 정단, 100 ul 기저외측)와 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, (온화하게 교반하면서) 2 ml의 PBTG로 매회마다 실온에서 10분 동안 2회 세척하였다. 1차 항체 믹스는 마우스 항-pIgR 항체 및 비오티닐화 항-IgA 항체 둘 모두를 5 ㎍/ml로 함유하였다. 2차 항체 믹스는 Alexa-Flour 488-표지 항-마우스 항체(1:100 희석), Alexa-Flour 647-표지 스트렙타비딘(1:100 희석) 및 훽스트(1:1000 희석)를 함유하였다. 고정되고 투과화되고 염색된 조직을 Opera Phenix 공초점 레이저 현미경법을 사용하여 20X 분해능(30 내지 40개의 평면, 2 um의 거리)으로 이미징하였다. Harmony 스위트(suite)를 사용하여 이미지 분석을 수행하였으며, 형광 판독치를 막 자가-형광(membrane auto-fluorescence)에 대해 보정하고, 세포의 수에 대해 정규화하고, Prism(Graphpad)에서 히트 맵으로서 플롯팅하였다.
데이터는 도 5에 나타나 있다. 이미징 연구는 트랜스사이토시스 결과를 확증시켜 주었으며, hpIgR과 VHH의 공국재화를 보여주었는데, 이는 특히 정단 상피에 더 가까울수록 그러하였다. pIgR은 트랜스사이토시스 시에 단백질 분해적으로 절단되고 점액 내로 방출되기 때문에, 조직-보유 pIgR의 양은 VHH 기능과 역상관관계에 있었다.
EpiAirway 모델에서, IgA의 존재는 VHH9의 트랜스사이토시스에는 영향을 미치지 않았지만, IgA의 존재는 4개의 다른 VHH 결합제 VHH2, VHH6, VHH11 및 VHH12에 대해서는 음성 효과를 가졌다.
6.5 실시예 5: 도메인-수준 에피토프 맵핑
VHH의 도메인-수준 에피토프 맵핑을 수행하기 위하여, 7개의 HIS-태그된 hpIgR 작제물(D1, D2, D3, D5, D1-D2, D2-D3 및 D4-D5)을 HEK293 세포에서 발현시키고, 각각에 대해, 고정화된 금속 이온 친화성 크로마토그래피를 사용하여 HEK293 세포로부터의 hpIgR ECD의 1개 또는 2개의 도메인을 인코딩하는 것을 정제하였다. 2개의 작제물, D4 및 D3-D4는 불량한 발현 및 정제를 나타내었으며, 에피토프 맵핑 검정에 사용되지 않았다. VHH-mFc 분자의 결합을 전기화학발광 방법에 의해 고정화된 pIgR 작제물에 대해 시험하였다. 결합 검정으로부터의 결과가 도 2에 히트 맵으로서 나타나 있다.
pIgR 결합제에 의한 매립된 에피토프의 인식을 하기와 같이 수행하였다. 2개의 상이한 검출 항체, 즉, 항-Fc 항체 및 항-VHH 항체를 사용하여 전기화학발광에 의해 hpIgR-ECD 단백질에 결합하는 VHH-모노-Fc 분자에 대한 EC50 값을 측정하였다. 항-VHH 검출로 인한 EC50의 증가(50배 초과)를, VHH가 pIgR 상의 매립된 에피토프를 인식하였는지의 여부를 결정하기 위한 척도로서 사용하였다. 4개의 분자(VHH3, VHH4, VHH5 및 VHH6)는 도 35에 나타낸 바와 같이 pIgR 상의 매립된 에피토프를 인식하였다. 도 36a 및 도 36b에 나타낸 바와 같이, VHH3은 hpIgR 도메인-1 계면 상의 복합 에피토프를 인식하고, 특히 EC50에 있어서의 차이가 VHH2에 대해서는 관찰되지 않았지만(두 검출 항체 모두에 대해 4 nM임), VHH3은 항-VHH 검출로 인해 EC50에 있어서 54배의 증가를 나타내었다. 종합하면, 이들 실험은 VHH2 및 VHH3이 상이한 방식으로 도메인-1을 인식한다는 것을 나타내었으며, 이는 이들의 기능 차이에 기인할 수 있다.
에피토프 맵핑은 VHH2, VHH6 및 VHH12는 hpIgR 도메인 1, 2 및 5에 각각 결합하는 반면, VHH9 및 VHH11은 hpIgR 도메인 4-5에 결합한다는 것을 보여주었다. VHH 결합 영역이 hpIgR 상의 매립된 에피토프를 인식하는지의 여부를 시험하기 위하여, 2개의 상이한 검출 항체, 즉, 항-Fc 항체 및 항-VHH 항체를 사용하는 전기화학발광 방법을 사용하여 EC50 값을 생성하였는데, 이는 hpIgR-ECD 단백질에 결합하는 VHH-모노-Fc 분자를 반영한다. 항-VHH 검출로 인한 EC50의 증가(50배 초과)를, VHH가 pIgR 상의 매립된 에피토프를 인식하였는지의 여부를 결정하기 위한 척도로서 사용하였다. 결과는 표 2 및 도 29에 나타나 있다.
[표 2]
Figure pct00003
표 2의 결과는 4개의 분자(VHH3, VHH4, VHH5 및 VHH6)가 pIgR 상의 매립된 에피토프를 인식하였음을 나타낸다. VHH의 도메인-수준 에피토프 맵핑을 수행하기 위하여, 7개의 HIS-태그된 pIgR 엑토도메인 작제물(D1, D2, D3, D5, D1-D2, D2-D3 및 D4-D5)을 HEK293 세포에서 성공적으로 발현시키고, 고정화된 금속 이온 친화성 크로마토그래피를 사용하여 HEK293 세포로부터 정제하였다. D1, D2, D3, D5, D1-D2, D2-D3, 및 D4-D5의 서열은 서열 번호 216 내지 222의 것들을 포함한다.
고정화된 pIgR 작제물에 대한 VHH-모노-Fc 분자의 결합이 도 2에 히트 맵으로서 요약되어 있다. 간략하게 말하면, VHH2 및 VHH3의 에피토프는 주로 hpIgR 도메인 1(D1) 내에 함유되어 있고, VHH4 및 VHH6의 에피토프는 주로 hpIgR 도메인 2(D2) 내에 함유되어 있다. 도 32a에 나타낸 바와 같이, D1은 IgA가 hpIgR에 결합하는 데 필요하다. 다른 6개의 VHH 분자의 에피토프는 주로 hpIgR 도메인 4-5(D4-D5) 내에 함유된다. 추가적으로, 문헌[Bonner et al., Mucosal Immunol., 2:74-84 (2009)]에서 수행된 용액 X-선 산란 연구는 dIgA와의 상호작용 시에, pIgR은 연장된 입체구조를 나타나며, 아울러, 도메인-1은 하나의 Fcα 하위단위의 Cα2 도메인과 상호작용하고 도메인-5는 반대편에 있는 Fcα 하위단위의 동일한 측에서 Cα2 하위단위와 결합함을 시사한다(도 32b).
다음으로, hpIgR에 대한 결합에 대해 100 nM 미만의 KD 값을 나타낸 8개의 VHH-모노-Fc 분자에 대해 경쟁적 결합 검정을 수행하였다. 첫 번째로, hpIgR-VHH 결합에 대한 IgA의 영향을 시험하기 위하여, 바이오층 간섭법에 의해 dIgA2의 부재 하에서 그리고 존재 하에서 고정화된 VHH-모노-Fc 분자에 대한 전장 hpIgR ECD 결합에 대해 KD 값을 측정하였다(도 3a). 총합하면, VHH는 dIgA의 존재로 인해 hpIgR ECD에 대한 결합에 대한 친화도에 있어서 1.3 내지 3.3배의 감소를 보여주었다. 예비결합된 IgA는 pIgR에 대한 VHH의 결합에 대해 작은 음성 효과를 미쳤는데, 그 이유는 가능하게는, hpIgR ECD의 입체구조 재배열 또는 결합된 dIgA로부터 발생되는 입체 장애 때문일 것이다. 두 번째로, hpIgR에 대한 dIgA2 결합에 미치는 VHH의 효과를 시험하기 위하여, hpIgR 엑토도메인에 대한 재조합 이량체 IgA2 작제물 결합에 대한 KD 값을 VHH-모노-Fc 분자의 존재 하에서 그리고 부재 하에서 측정하였다. 3개의 분자(VHH2, VHH3 및 VHH5)는, 도 3b에 나타낸 바와 같이, pIgR에 대한 IgA 결합에 대해 음성 효과를 미친 반면, 다른 VHH 분자는 pIgR에 대한 IgA 결합에 대해 작은 양성 효과를 나타내었다.
6.6 실시예 6: VHH/IgA 경쟁 연구(결합 및 트랜스사이토시스)
전술된 트랜스사이토시스-양성 도메인-1 결합제인 VHH2와 트랜스사이토시스-음성 도메인-1 결합제인 VHH3 사이의 결합의 차이를 비교하였다. VHH3은 VHH2보다 더 강하게 결합한다. VHH2 및 VHH3 결합에 대한 hpIgR 도메인-1 CDR의 중요성을 시험하기 위하여, 인간 pIgR의 각각의 도메인-1 CDR을 각각에 대한 경골어 pIgR의 도메인-1 CDR로 교체하여, 결합 연구에 사용하기 위한 3개의 새로운 CDR-교체된 hpIgR 도메인-1 작제물을 제조하였다. (전장 hpIgR ECD는 R&D Systems로부터 구매하였다.) 5개의 작제물(D1-D2, D1, D1_tCDR1, D1_tCDR2, D1_tCDR3)을 HEK293 세포에서 발현시키고, 고정화된 금속 이온 친화성 크로마토그래피를 사용하여 HEK293 세포로부터 정제하였다. 3개의 hpIgR 도메인-1 CDR 돌연변이체(D1_tCDR1, D1_tCDR2, D1_tCDR3)는 hpIgR 도메인-1 프레임워크 상에 각각의 경골어 CDR을 함유한다. His-태깅된 pIgR 작제물을 항-HIS 바이오센서 상에 고정화하고, pIgR 작제물에 대한 VHH-모노-Fc 분자의 결합을 바이오층 간섭법에 의해 측정하였다. 데이터는 표 3 및 도 33a 내지 도 33d에 나타나 있다.
[표 3]
Figure pct00004
표 3에는, 6개의 HIS-태그된 pIgR 작제물에 결합하는 2개의 VHH-모노-Fc 분자(VHH2 및 VHH3)에 대한 KD 값. VHH2와 VHH3은 hpIgR 도메인-1의 CDR2 및 CDR3에 대해서는 유사한 결합 프로파일을 나타낸 반면, hpIgR 도메인-1의 CDR1에 대해서는 상이한 결합 프로파일을 가졌다. VHH2 및 VHH3의 특성은 도 31에 요약되어 있다. 도 34의 데이터는 VHH2와 VHH3이 hpIgR에 대한 결합을 위하여 서로 경쟁한다는 것을 보여준다.
경쟁적 결합 검정은 IgA는 pIgR에 대한 VHH 분자의 결합에 대해 음성 효과를 미쳤다는 것을 보여주었는데, 그 이유는 가능하게는, 이량체 IgA와 VHH 사이의 크기 차이로부터 발생되는 입체 장애 때문일 것이다. 데이터는 도 28a 내지 도 28d에 나타나 있다. hpIgR 도메인-1이 IgA 결합에 필요하다는 것을 고려하면, 단지 VHH2(도메인-1 결합제)만이 IgA에 대해 음성 효과를 미쳤으며, IgA와의 직접적인 경쟁을 나타내었다.
VHH2와 VHH3은 hpIgR 도메인-1의 CDR2 및 CDR3에 대해서는 유사한 결합 프로파일을 나타낸 반면, hpIgR 도메인-1의 CDR1에 대해서는 상이한 결합 프로파일을 나타내었다. 이는, VHH2와 VHH3이 도메인-1 상의 에피토프들과 부분적으로 중첩되고, 이에 따라 hpIgR에 대한 결합을 위하여 서로 경쟁하였음을 나타내었다. 추가로, 결합 검정은 VHH3이 VHH2에 비하여 도메인-1 상의 더 많이 숨겨진 에피토프에 결합한다는 것을 시사하였다(표 2). 흥미로운 점은, VHH3-처리된 EpiAirway 조직 모델은 VHH2에 비하여 또는 VHH 부재인 경우에 비하여 기저외측 상피에서 더 많은 pIgR을 보유하였다는 것이다(도 5). 도메인-1이 hpIgR의 불활성에서 활성으로의 이행에 있어서 중요한 계면 및 역할을 한다는 것을 고려하면, 이들 결과는 VHH3 결합이 불활성 입체구조를 향해 pIgR 평형을 이동시킬 수 있었음을 시사한다. 도 25에 나타낸 바와 같이, 5개의 Ig-유사 세포외 도메인은 리간드-결합 도메인 D1과 D5 사이에 계면을 가지면서 삼각형으로 배열된다. D1 내지 D5 계면은 리간드 결합 시에 파단된다. 도 26은 구속 산란 모델링에 의한 pIgR:IgA 복합체의 구조를 나타낸다.
시험된 VHH 분자의 특성의 요약이 하기 표 4에 나타나 있다.
[표 4]
Figure pct00005
상기 실시예는 생물물리학적 및 기능적 검정에 의한 hpIgR-결합 VHH 분자의 생성, 스크리닝 및 특성화를 보여준다. VHH 분자는 인간 폐 조직 모델에서 다양한 정도의 친화성, 종 교차-반응성, 생물물리학적 특성, 에피토프 다양성, IgA 경쟁 프로파일 및 트랜스사이토시스 활성을 나타내었다.
6.7 실시예 7: 추가의 트랜스사이토시스 검정
실시예 3에 기재된 바와 같은 hpIgR을 발현하는 MDCK 세포는 관련 상피 모델 시스템이며, 이를 사용하여 VHH-모노-Fc 분자의 정향향 및 역방향 트랜스사이토시스 활성을 검정하였다.
hpIgR을 발현하는 MDCK 세포를 5% CO2 하에서 37℃에서 10% FBS를 함유하는 DMEM 중에서 배양하였다. 그러한 세포의 단층(MDCK-hpIgR 단층)을 제조하기 위하여, 5 x 105개의 세포를 0.4 μm 폴리에스테르 막 필터가 담긴 피브로넥틴- 및 콜라겐-처리된 TranswellTM 투과성 지지체(Costar) 상에 시딩하였다. 이어서, 세포를 3일 동안 인큐베이션하고, 2시간 동안 혈청 기아상태에 두고(serum starved), 1% FBS를 함유하는 DMEM(검정 배지)으로 보충하였다. 기저외측 챔버 및 정단 챔버는 각각 1.5 ml 및 0.5 ml의 검정 배지를 수용하였다.
MDCK-hpIgR 단층을 가로지르는 VHH-모노-Fc 분자의 정방향 트랜스사이토시스 활성을 시험하기 위하여, 20 ㎍의 시험 또는 대조 VHH-모노-Fc 분자를 기저외측 챔버에 첨가하고, VHH-모노-Fc 분자의 첨가 후 상이한 시점(0, 4, 8, 12, 24, 36 및 48시간째)에서 기저외측 챔버 및 정단 챔버로부터 100 μl의 배지를 수집하였다.
MDCK-hpIgR 단층을 가로지르는 VHH-모노-Fc 분자의 역방향 트랜스사이토시스 활성을 시험하기 위하여, 20 ㎍의 시험 또는 대조 VHH-모노-Fc 분자를 정단 챔버에 첨가하고, VHH-모노-Fc의 첨가 후 상이한 시점(0, 4, 8, 12, 24, 36 및 48시간째)에서 기저외측 챔버 및 정단 챔버로부터 100 μl의 배지를 수집하였다.
기저외측 배지 및 정단 배지에 존재하는 VHH-모노-Fc의 양을 전기화학발광 방법에 의해 정량화하였다. 스트렙타비딘 MSD 플레이트를 1000 rpm으로 실온에서 1시간 동안 비오티닐화 항-VHH 항체(PBS 중 2 ㎍/ml)로 코팅하고, PBT로 3회 세척하고, 실온에서 1시간 동안 차단 완충액과 함께 인큐베이션하고, 1000 rpm으로 실온에서 1시간 동안 (상이한 희석에서의) VHH-모노-Fc 함유 배지/점액과 함께 인큐베이션하고, PBT로 3회 세척하고, 1000 rpm으로 실온에서 1시간 동안 루테닐화-항-인간-Fc 항체(PBS 중 2 ㎍/ml)와 함께 인큐베이션하고, PBT로 3회 세척하고, MSD 이미저를 사용하여 40 μl의 판독 완충액 중에서 플레이트를 판독하였다. 기저외측 챔버 및 정단 챔버 내의 VHH의 양을 Prism(Graphpad)에서 VHH-모노-Fc 표준 곡선에 대해 ECLU 값을 플롯팅함으로써 계산하였다.
정방향 및 역방향 트랜스사이토시스 검정의 결과는 도 37a, 도 37b, 도 38a, 도 38b, 도 39a 및 도 39b에 나타나 있다.
시험된 VHH 분자의 특성의 요약이 하기 표 5에 나타나 있다.
[표 5]
Figure pct00006
본 명세서에 인용된 모든 특허, 공개된 출원 및 참고문헌의 교시 내용은 전체적으로 참고로 포함된다.
예시적인 실시 형태가 구체적으로 제시되어 있고 기재되어 있지만, 첨부된 청구범위에 의해 포함되는 실시 형태의 범주로부터 벗어남이 없이 형태 및 세부 사항에 있어서의 다양한 변화들이 예시적인 실시 형태 내에서 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.
서열 목록
서열 번호 1 - VHH1 및 VHH2 CDR1 (카바트)
SYRMG
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INVMG
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GLTFSSY
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GRTFTTYR
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TWNGGS
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IDWNGRGTYY
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INGGGIT
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IDRIATT
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ITWNGGTT
서열 번호 54 - VHH6 CDR2 (IMGT)
ISGGGTT
서열 번호 55 - VHH7 CDR2 (IMGT)
ITGGGST
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ISWSGGST
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ISWSGSSA
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IRWSGGRT
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ITWNGGST
서열 번호 60 - VHH1 CDR3 (카바트)
GSIDLNWYGGMDY
서열 번호 61 - VHH2 CDR3 (카바트)
TTVLTDPRVLNEYAT
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DVFGSSGYVETY
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PLTAR
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DPFNQGY
서열 번호 65 - VHH6 CDR3 (카바트)
PLTSR
서열 번호 66 - VHH7 CDR3 (카바트)
MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY
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DQRGY
서열 번호 68 - VHH10 CDR3 (카바트)
DPFNQGY
서열 번호 69 - VHH11 CDR3 (카바트)
DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY
서열 번호 70 - VHH12 CDR3 (카바트)
ARYYVSGTYFPANY
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GSIDLNWYGGMDY
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TTVLTDPRVLNEYAT
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DVFGSSGYVETY
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PLTAR
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DPFNQGY
서열 번호 76 - VHH6 CDR3 (초티아)
PLTSR
서열 번호 77 - VHH7 CDR3 (초티아)
MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY
서열 번호 78 - VHH9 CDR3 (초티아)
DQRGY
서열 번호 79 - VHH10 CDR3 (초티아)
DPFNQGY
서열 번호 80 - VHH11 CDR3 (초티아)
DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY
서열 번호 81 - VHH12 CDR3 (초티아)
ARYYVSGTYFPANY
서열 번호 82 - VHH1 CDR3 (IMGT)
CAAGSIDLNWYGGMDY
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KADVFGSSGYVETY
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NHPLTAR
서열 번호 86 - VHH5 CDR3 (IMGT)
AADPFNQGY
서열 번호 87 - VHH6 CDR3 (IMGT)
NHPLTSR
서열 번호 88 - VHH7 CDR3 (IMGT)
ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY
서열 번호 89 - VHH9 CDR3 (IMGT)
NDQRGY
서열 번호 90 - VHH10 CDR3 (IMGT)
AADPFNQGY
서열 번호 91 - VHH11 CDR3 (IMGT)
AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY
서열 번호 92 - VHH12 CDR3 (IMGT)
AAARYYVSGTYFPANY
서열 번호 93 - VHH1 - VH 아미노산 서열
QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS
서열 번호 94 - VHH2 - VH 아미노산 서열
EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS
서열 번호 95 - VHH3 - VH 아미노산 서열
QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS
서열 번호 96 - VHH4 - VH 아미노산 서열
EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS
서열 번호 97 - VHH5 - VH 아미노산 서열
QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS
서열 번호 98 - VHH6 - VH 아미노산 서열
EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS
서열 번호 99 - VHH7 - VH 아미노산 서열
EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS
서열 번호 100 - VHH9 - VH 아미노산 서열
QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS
서열 번호 101 - VHH10 - VH 아미노산 서열
EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS
서열 번호 102 - VHH11 - VH 아미노산 서열
EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS
서열 번호 103 - VHH12 - VH 아미노산 서열
QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS
서열 번호 104 - VHH1-링커-모노-Fc 단백질
QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSSEPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPKSPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTKPPSREEMTKNQVSLSCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTVPVLDSDGSFRLASYLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열 번호 105 - VHH2-링커-모노-Fc 단백질
EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSSEPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPKSPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTKPPSREEMTKNQVSLSCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTVPVLDSDGSFRLASYLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열 번호 106 - VHH3-링커-모노-Fc 단백질
QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSSEPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPKSPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTKPPSREEMTKNQVSLSCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTVPVLDSDGSFRLASYLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열 번호 107 - VHH4-링커-모노-Fc 단백질
EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCXHPXTARWGQGTQVTVSSEPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPKSPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTKPPSREEMTKNQVSLSCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTVPVLDSDGSFRLASYLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열 번호 108 - VHH5-링커-모노-Fc 단백질
QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSSEPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPKSPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTKPPSREEMTKNQVSLSCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTVPVLDSDGSFRLASYLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열 번호 109 - VHH6-링커-모노-Fc 단백질
EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSSEPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPKSPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTKPPSREEMTKNQVSLSCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTVPVLDSDGSFRLASYLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열 번호 110 - VHH7-링커-모노-Fc 단백질
EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSSEPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPKSPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTKPPSREEMTKNQVSLSCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTVPVLDSDGSFRLASYLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열 번호 111 - VHH9-링커-모노-Fc 단백질
QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSSEPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPKSPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTKPPSREEMTKNQVSLSCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTVPVLDSDGSFRLASYLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열 번호 112 - VHH10-링커-모노-Fc 단백질
EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSSEPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPKSPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTKPPSREEMTKNQVSLSCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTVPVLDSDGSFRLASYLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열 번호 113 - VHH11-링커-모노-Fc 단백질
EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSSEPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPKSPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTKPPSREEMTKNQVSLSCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTVPVLDSDGSFRLASYLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열 번호 114 - VHH12-링커-모노-Fc 단백질
QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSSEPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPKSPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTKPPSREEMTKNQVSLSCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTVPVLDSDGSFRLASYLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열 번호 115 - IgA 중쇄
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKSSGGTSNNYAISWVRQAPGQGLDWMGGISPIFGSTAYAQKFQGRVTISADIFSNTAYMELNSLTSEDTAVYFCARHGNYYYYSGMDVWGQGTTVTVSSASPTSPKVFPLSLDSTPQDGNVVVACLVQGFFPQEPLSVTWSESGQNVTARNFPPSQDASGDLYTTSSQLTLPATQCPDGKSVTCHVKHYTNPSQDVTVPCPVPPPPPCCHPRLSLHRPALEDLLLGSEANLTCTLTGLRDASGATFTWTPSSGKSAVQGPPERDLCGCYSVSSVLPGCAQPWNHGETFTCTAAHPELKTPLTANITKSGNTFRPEVHLLPPPSEELALNELVTLTCLARGFSPKDVLVRWLQGSQELPREKYLTWASRQEPSQGTTTFAVTSILRVAAEDWKKGDTFSCMVGHEALPLAFTQKTIDRLAGKPTHVNVSVVMAEVDGTCY
서열 번호 116 - IgA 경쇄
QSALTQPPAVSGTPGQRVTISCSGSDSNIGRRSVNWYQQFPGTAPKLLIYSNDQRPSVVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEAEYYCAAWDDSLKGAVFGGGTQLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
서열 번호 117 - IgA J 사슬
SRDSSASASRVAGITAQEDERIVLVDNKCKCARITSRIIRSSEDPNEDIVERNIRIIVPLNNRENISDPTSPLRTRFVYHLSDLCKKCDPTEVELDNQIVTATQSNICDEDSATETCYTYDRNKCYTAVVPLVYGGETKMVETALTPDACYPD
서열 번호 118 - 인간 pIgR 세포외 도메인(ECD)
KSPIFGPEEVNSVEGNSVSITCYYPPTSVNRHTRKYWCRQGARGGCITLISSEGYVSSKYAGRANLTNFPENGTFVVNIAQLSQDDSGRYKCGLGINSRGLSFDVSLEVSQGPGLLNDTKVYTVDLGRTVTINCPFKTENAQKRKSLYKQIGLYPVLVIDSSGYVNPNYTGRIRLDIQGTGQLLFSVVINQLRLSDAGQYLCQAGDDSNSNKKNADLQVLKPEPELVYEDLRGSVTFHCALGPEVANVAKFLCRQSSGENCDVVVNTLGKRAPAFEGRILLNPQDKDGSFSVVITGLRKEDAGRYLCGAHSDGQLQEGSPIQAWQLFVNEESTIPRSPTVVKGVAGSSVAVLCPYNRKESKSIKYWCLWEGAQNGRCPLLVDSEGWVKAQYEGRLSLLEEPGNGTFTVILNQLTSRDAGFYWCLTNGDTLWRTTVEIKIIEGEPNLKVPGNVTAVLGETLKVPCHFPCKFSSYEKYWCKWNNTGCQALPSQDEGPSKAFVNCDENSRLVSLTLNLVTRADEGWYWCGVKQGHFYGETAAVYVAVEERKAAGSRDVSLAKADAAPDEKVLDSGFREIENKAIQDPRLFAEEKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSRHHHHHH
서열 번호 119 - 인간 pIgR 세포외 도메인 1 (D1)
KSPIFGPEEVNSVEGNSVSITCYYPPTSVNRHTRKYWCRQGARGGCITLISSEGYVSSKYAGRANLTNFPENGTFVVNIAQLSQDDSGRYKCGLGINSRGLSFDVSLEVGSHHHHHH
서열 번호 120 - 인간 pIgR 세포외 도메인 2 (D2)
SQGPGLLNDTKVYTVDLGRTVTINCPFKTENAQKRKSLYKQIGLYPVLVIDSSGYVNPNYTGRIRLDIQGTGQLLFSVVINQLRLSDAGQYLCQAGDDSNSNKKNADLQVLKPEPGSHHHHHH
서열 번호 121 - 인간 pIgR 세포외 도메인 3 (D3)
KPEPELVYEDLRGSVTFHCALGPEVANVAKFLCRQSSGENCDVVVNTLGKRAPAFEGRILLNPQDKDGSFSVVITGLRKEDAGRYLCGAHSDGQLQEGSPIQAWQLFVNEESTGSHHHHHH
서열 번호 122 - 인간 pIgR 세포외 도메인 5 (D5)
GEPNLKVPGNVTAVLGETLKVPCHFPCKFSSYEKYWCKWNNTGCQALPSQDEGPSKAFVNCDENSRLVSLTLNLVTRADEGWYWCGVKQGHFYGETAAVYVAVEERGSHHHHHH
서열 번호 123 - 인간 pIgR 세포외 도메인 1-도메인 2 (D1-D2)
KSPIFGPEEVNSVEGNSVSITCYYPPTSVNRHTRKYWCRQGARGGCITLISSEGYVSSKYAGRANLTNFPENGTFVVNIAQLSQDDSGRYKCGLGINSRGLSFDVSLEVSQGPGLLNDTKVYTVDLGRTVTINCPFKTENAQKRKSLYKQIGLYPVLVIDSSGYVNPNYTGRIRLDIQGTGQLLFSVVINQLRLSDAGQYLCQAGDDSNSNKKNADLQVLKPGSHHHHHH
서열 번호 124 - 인간 pIgR 세포외 도메인 2-도메인 3 (D2-D3)
SQGPGLLNDTKVYTVDLGRTVTINCPFKTENAQKRKSLYKQIGLYPVLVIDSSGYVNPNYTGRIRLDIQGTGQLLFSVVINQLRLSDAGQYLCQAGDDSNSNKKNADLQVLKPEPELVYEDLRGSVTFHCALGPEVANVAKFLCRQSSGENCDVVVNTLGKRAPAFEGRILLNPQDKDGSFSVVITGLRKEDAGRYLCGAHSDGQLQEGSPIQAWQLFVNGSHHHHHH
서열 번호 125 - 인간 pIgR 세포외 도메인 4-도메인 5 (D4-D5)
STIPRSPTVVKGVAGSSVAVLCPYNRKESKSIKYWCLWEGAQNGRCPLLVDSEGWVKAQYEGRLSLLEEPGNGTFTVILNQLTSRDAGFYWCLTNGDTLWRTTVEIKIIEGEPNLKVPGNVTAVLGETLKVPCHFPCKFSSYEKYWCKWNNTGCQALPSQDEGPSKAFVNCDENSRLVSLTLNLVTRADEGWYWCGVKQGHFYGETAAVYVAVEERGSHHHHHH
서열 번호 126 - D1의 pIgR CDR1
GPQYASY
서열 번호 127 - D1의 pIgR CDR2
DAP
서열 번호 128 - D1의 pIgR CDR3
VGGVWSAD
서열 번호 129 - 마우스 pIgR 세포외 도메인 (ECD)
KSPIFGPQEVSSIEGDSVSITCYYPDTSVNRHTRKYWCRQGASGMCTTLISSNGYLSKEYSGRANLINFPENNTFVINIEQLTQDDTGSYKCGLGTSNRGLSFDVSLEVSQVPELPSDTHVYTKDIGRNVTIECPFKRENAPSKKSLCKKTNQSCELVIDSTEKVNPSYIGRAKLFMKGTDLTVFYVNISHLTHNDAGLYICQAGEGPSADKKNVDLQVLAPEPELLYKDLRSSVTFECDLGREVANEAKYLCRMNKETCDVIINTLGKRDPDFEGRILITPKDDNGRFSVLITGLRKEDAGHYQCGAHSSGLPQEGWPIQTWQLFVNEESTIPNRRSVVKGVTGGSVAIACPYNPKESSSLKYWCRWEGDGNGHCPVLVGTQAQVQEEYEGRLALFDQPGNGTYTVILNQLTTEDAGFYWCLTNGDSRWRTTIELQVAEATREPNLEVTPQNATAVLGETFTVSCHYPCKFYSQEKYWCKWSNKGCHILPSHDEGARQSSVSCDQSSQLVSMTLNPVSKEDEGWYWCGVKQGQTYGETTAIYIAVEERTRGSSHVNPTDANARAKVALEEEVVDSSISEKENKAIPNPGPFANEREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSKHHHHHH
서열 번호 130 - 힌지 영역 (AA)
EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK
서열 번호 131 - 힌지 영역 (DNA)
Gaacccaagacaccaaaaccacaaccacaaccacaactacaaccacaacccaatcctacaacagaatccaagagccccaaaa
서열 번호 132 - 인간 IgG1 모노-Fc DNA 서열
Agcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccaagcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgagctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacggtgcccgtgctggactccgacggctccttcagactcgcaagctatctcaccgtggacaagagcagatggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa
서열 번호 146 - 인간 IgG1 모노-Fc AA 서열
SPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTKPPSREEMTKNQVSLSCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTVPVLDSDGSFRLASYLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열 번호 133 - VHH1을 인코딩하는 DNA 서열
Caggtgcagctggtggagtctgggggaggattggtgcaggctgggggctctctgaaactcgcctgtgcagcacctggacttaccttcagttcgtatcgcatgggctggttccgccaggctccagggcaggagcgtgagtttgtagcagctattgattggaatggtcgtggcacatattatcgatactatgcagactccgtgaagggccgatccaccatttccagagacaacgccaagaacacgatgtatctgcaaatgaacagcctgaaacctgaggacacggccgtttattactgtgcagcaggttcgatcgaccttaactggtacggcggcatggactactggggcnangggacccaggtcaccgtctcctca
서열 번호 134 - VHH2를 인코딩하는 DNA 서열
Gaggtgcaggtggtggagtctgggggaggattggtgcaggctgggggctctctgaaactcgcctgtgcagcacctggacttaccttcagttcgtatcgcatgggctggttccgccaggctccagggcaggagcgtgagtttgtagcagctattgattggaatggtcgtggcacatattatcgatactatgcagactccgtgaagggccgatccaccatttccagagacaacgccaagaacacggtgtatctgcaaatgaacagcctgaaacctgaggacacggccgtttattactgtgcagctactacggtattaactgaccctagggttcttaatgagtatgccacatggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca
서열 번호 135 - VHH3을 인코딩하는 DNA 서열
Cagttgcagctcgtggagtctgggggaggcttggtgcagcctggggggtctctgagactctcctgtgcagcctctggaagcatcttcagtatcaatgttatgggctggtaccgccaggctccagggaagcagcgcgagttggtcgcacgtattaatggaggtggcattacacactatgcagagtccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaacgccaagaacacggtgtatctgcaaatgaacagcctgaaacctgaggacacagccgcatattactgtaaggcagatgtgttcggtagtagcgggtacgtagaaacctactggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca
서열 번호 136 - VHH4를 인코딩하는 DNA 서열
Gaggtgcaggtggtggagtctgggggaggcttggtgcaggctgggggctctctgagactctcctgtgcagtctctggaacctccgtcagtagcaatgccatgggttggtaccgccaggctccagggaagcagcgcgagtgggtcggatttattgatcgtattgctaccacgacgattgcaacctccgtgaagggccgattcgccatcaccagagacaacgccaagaacacggtgtatctccaaatgagcggcctgaaacctgaggacacagccgtctattactgtaatcatccattgaccgctcggtggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca
서열 번호 137 - VHH5를 인코딩하는 DNA 서열
Caggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtgcaggctgggggctctctgagactctcctgtgcagcctctggacgcaccttcagtagctatgccatgggctggttccgccaggctccagggaaggagcgtgagtttgtagcagctattacctggaatggtggtaccacatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaacgccaagaacacggtgtatctgcaaatgaacagcctgaaacctgaggacacggccgtttattactgtgcagcagacccattcaaccaaggctactggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca
서열 번호 138 - VHH6을 인코딩하는 DNA 서열
Gaggtgcagctcgtggagtctggaggaggcttggtgcaggctggggggtctctgagactctcctgtgcagtctctggaagctccgtcagtagcgatgccatgggttggtaccgccaggctccagggaatcagcgcgcgtgggtcgcatttatttctggtggtggtaccacaacctatgcagactccgttaagggccgattcaccatctccagagacaacaccaagaacacggtgtatctccacatgaacagcctgaaacctgaagacacagccgtctattactgtaatcatccattgacgtctcggtggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca
서열 번호 139 - VHH7을 인코딩하는 DNA 서열
Gaggtgcaggtggtggagtctgggggaggattggtgcaggctggggggtctctgagactcgcctgtgtagcctctagaagcatcggcagtatcaatgttatgggctggtaccgccaggctccagggaagcagcgcgacttggtcgcacgtattactggaggtggcagtacacactacgcagagtccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaacgccaagaacacggtgtatctgcaaatgaacagcctggaacctgaggacacggccgtttattactgtgcgtcaatggtaaaccctatcattacggcttggggtacgattggtgtgcgcgagattcccgactatgactactggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca
서열 번호 140 - VHH10을 인코딩하는 DNA 서열
Gaggtgcaggtggtggagtctgggggaggcttggtgcaggctggggggtctctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcacccgctatgccatgggctggttccgccaggctccagggaaggagcgatcgtttgtagcagctattagctggagtggtagtagcgcaggctatggagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaacgccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagtctaaaacctgaggacacggccgtttattactgtgcagcagacccattcaaccaaggctactggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca
서열 번호 141 - VHH11을 인코딩하는 DNA 서열
Gaggtgcaggtggtggagtctgggggaggattggtgcaggctgggggctctctgagactctcctgtgcagcctctggacgcaccttcactacctatcgcatgggctggttccgccaggctccagggaaggagcgagagtttgtagcagctattcgctggagtggtggtcgcacattgtatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaacgccaagaacacagcgtatctgcaaatgaacaacctgagacctgaggacacggccgtttattactgtgcagcagatctagccgagtatagtggtacttactccagccctgcggactcccccgctgggtatgactactggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca
서열 번호 142 - VHH12를 인코딩하는 DNA 서열
Caggtgcagctggtcgaaactgggggaggattggtgcaggctggggactctctgagactctcctgtgcagcctctggacgcaccctcagcttcaacacctatgccatgggctggttccgccaggctccagggaaggagcgtgaatttgtagcctctattacctggaatggtggaagcacaagctacgcagactccgtgaagggccgattcaccatcaccagagacaacgccaagaacacggctactctgcgaatgaatagcctgcagcccgacgacacggccgtgtattactgtgcagcagcccgatactatgtgagtggtacttacttccccgcgaattactggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca
서열 번호 143 - 인간 pIgR의 예시적인 줄기 서열
EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR
서열 번호 144 - 마우스 pIgR의 예시적인 줄기 서열
EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK
서열 번호 145 - 마우스 pIgR의 예시적인 줄기 서열
EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK
서열 번호 147 - 예시적인 가요성 링커 1
(EAAAK)n (여기서, n은 1 내지 20의 정수임)
서열 번호 148 - 예시적인 가요성 링커 2
(GGGGS)n (여기서, n은 1 내지 20의 정수임)
서열 번호 149 - 예시적인 가요성 링커 3
(GGGS)n (여기서, n은 1 내지 20의 정수임)
서열 번호 150 - 예시적인 힌지 영역 1
EPKSCDKTHTCPPCP
서열 번호 151 - 예시적인 힌지 영역 2
ERKCCVECPPCP
서열 번호 152 - 예시적인 힌지 영역 3
ELKTPLGDTTHTCPRCP(EPKSCDTPPPCPRCP)3
서열 번호 153 - 예시적인 힌지 영역 4
ESKYGPPCPSCP
서열 번호 154 - VHH1 및 VHH2 CDR1 (예시적)
GLTFSSYRMG
서열 번호 155 - VHH3 CDR1 (예시적)
GSIFSINVMG
서열 번호 156 - VHH4 CDR1 (예시적)
GTSVSSNAMG
서열 번호 157 - VHH5 CDR1 (예시적)
GRTFSSYAMG
서열 번호 158 - VHH6 CDR1 (예시적)
GSSVSSDAMG
서열 번호 159 - VHH7 CDR1 (예시적)
RSIGSINVMG
서열 번호 160 - VHH9 CDR1 (예시적)
GRTFSTYRMG
서열 번호 161 - VHH10 CDR1 (예시적)
GFTFTRYAMG
서열 번호 162 - VHH11 CDR1 (예시적)
GRTFTTYRMG
서열 번호 163 - VHH12 CDR1 (예시적)
GRTLSFNTYAMG
서열 번호 164 - VHH1 및 VHH2 CDR1 (콘택트(Contact))
SSYRMG
서열 번호 165 - VHH3 CDR1 (콘택트)
SINVMG
서열 번호 166 - VHH4 CDR1 (콘택트)
SSNAMG
서열 번호 167 - VHH5 CDR1 (콘택트)
SSYAMG
서열 번호 168 - VHH6 CDR1 (콘택트)
SSDAMG
서열 번호 169 - VHH7 CDR1 (콘택트)
SINVMG
서열 번호 170 - VHH9 CDR1 (콘택트)
STYRMG
서열 번호 171 - VHH10 CDR1 (콘택트)
TRYAMG
서열 번호 172 - VHH11 CDR1 (콘택트)
TTYRMG
서열 번호 173 - VHH12 CDR1 (콘택트)
SFNTYAMG
서열 번호 174 - VHH1 및 VHH2 CDR1 (AbM)
GLTFSSYRMG
서열 번호 175 - VHH3 CDR1 (AbM)
GSIFSINVMG
서열 번호 176 - VHH4 CDR1 (AbM)
GTSVSSNAMG
서열 번호 177 - VHH5 CDR1 (AbM)
GRTFSSYAMG
서열 번호 178 - VHH6 CDR1 (AbM)
GSSVSSDAMG
서열 번호 179 - VHH7 CDR1 (AbM)
RSIGSINVMG
서열 번호 180 - VHH9 CDR1 (AbM)
GRTFSTYRMG
서열 번호 181 - VHH10 CDR1 (AbM)
GFTFTRYAMG
서열 번호 182 - VHH11 CDR1 (AbM)
GRTFTTYRMG
서열 번호 183 - VHH12 CDR1 (AbM)
GRTLSFNTYAMG
서열 번호 184 - VHH1 및 VHH2 CDR2 (예시적)
AIDWNGRGTYYRYYADSVKG
서열 번호 185 - VHH3 CDR2 (예시적)
RINGGGITHYAESVKG
서열 번호 186 - VHH4 CDR2 (예시적)
FIDRIATTTIATSVKG
서열 번호 187 - VHH5 CDR2 (예시적)
AITWNGGTTYYADSVKG
서열 번호 188 - VHH6 CDR2 (예시적)
FISGGGTTTYADSVKG
서열 번호 189 - VHH7 CDR2 (예시적)
RITGGGSTHYAESVKG
서열 번호 190 - VHH9 CDR2 (예시적)
AISWSGGSTTYADPVKG
서열 번호 191 - VHH10 CDR2 (예시적)
AISWSGSSAGYGDSVKG
서열 번호 192 - VHH11 CDR2 (예시적)
AIRWSGGRTLYADSVKG
서열 번호 193 - VHH12 CDR2 (예시적)
SITWNGGSTSYADSVKG
서열 번호 194 - VHH1 및 VHH2 CDR2 (콘택트)
FVAAIDWNGRGTYYRY
서열 번호 195 - VHH3 CDR2 (콘택트)
LVARINGGGITH
서열 번호 196 - VHH4 CDR2 (콘택트)
WVGFIDRIATTT
서열 번호 197 - VHH5 CDR2 (콘택트)
FVAAITWNGGTTY
서열 번호 198 - VHH6 CDR2 (콘택트)
WVAFISGGGTTT
서열 번호 199 - VHH7 CDR2 (콘택트)
LVARITGGGSTH
서열 번호 200 - VHH9 CDR2 (콘택트)
FVAAISWSGGSTT
서열 번호 201 - VHH10 CDR2 (콘택트)
FVAAISWSGSSAG
서열 번호 202 - VHH11 CDR2 (콘택트)
FVAAIRWSGGRTL
서열 번호 203 - VHH12 CDR2 (콘택트)
FVASITWNGGSTS
서열 번호 204 - VHH1 및 VHH2 CDR2 (AbM)
AIDWNGRGTYYRY
서열 번호 205 - VHH3 CDR2 (AbM)
RINGGGITH
서열 번호 206 - VHH4 CDR2 (AbM)
FIDRIATTT
서열 번호 207 - VHH5 CDR2 (AbM)
AITWNGGTTY
서열 번호 208 - VHH6 CDR2 (AbM)
FISGGGTTT
서열 번호 209 - VHH7 CDR2 (AbM)
RITGGGSTH
서열 번호 210 - VHH9 CDR2 (AbM)
AISWSGGSTT
서열 번호 211 - VHH10 CDR2 (AbM)
AISWSGSSAG
서열 번호 212 - VHH11 CDR2 (AbM)
AIRWSGGRTL
서열 번호 213 - VHH12 CDR2 (AbM)
SITWNGGSTS
서열 번호 214 - VHH1 CDR3 (예시적)
GSIDLNWYGGMDY
서열 번호 215 - VHH2 CDR3 (예시적)
TTVLTDPRVLNEYAT
서열 번호 216 - VHH3 CDR3 (예시적)
DVFGSSGYVETY
서열 번호 217 - VHH4 CDR3 (예시적)
PLTAR
서열 번호 218 - VHH5 CDR3 (예시적)
DPFNQGY
서열 번호 219 - VHH6 CDR3 (예시적)
PLTSR
서열 번호 220 - VHH7 CDR3 (예시적)
MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY
서열 번호 221 - VHH9 CDR3 (예시적)
QRGY
서열 번호 222 - VHH10 CDR3 (예시적)
DPFNQGY
서열 번호 223 - VHH11 CDR3 (예시적)
DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY
서열 번호 224 - VHH12 CDR3 (예시적)
ARYYVSGTYFPANY
서열 번호 225 - VHH1 CDR3 (콘택트)
AAGSIDLNWYGGMD
서열 번호 226 - VHH2 CDR3 (콘택트)
AATTVLTDPRVLNEYA
서열 번호 227 - VHH3 CDR3 (콘택트)
KADVFGSSGYVET
서열 번호 228 - VHH4 CDR3 (콘택트)
NHPLTA
서열 번호 229 - VHH5 CDR3 (콘택트)
AADPFNQG
서열 번호 230 - VHH6 CDR3 (콘택트)
NHPLTS
서열 번호 231 - VHH7 CDR3 (콘택트)
ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD
서열 번호 232 - VHH9 CDR3 (콘택트)
NDQRG
서열 번호 233 - VHH10 CDR3 (콘택트)
AADPFNQG
서열 번호 234 - VHH11 CDR3 (콘택트)
AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD
서열 번호 235 - VHH12 CDR3 (콘택트)
AAARYYVSGTYFPAN
서열 번호 236 - VHH1 CDR3 (AbM)
GSIDLNWYGGMDY
서열 번호 237 - VHH2 CDR3 (AbM)
TTVLTDPRVLNEYAT
서열 번호 238 - VHH3 CDR3 (AbM)
DVFGSSGYVETY
서열 번호 239 - VHH4 CDR3 (AbM)
PLTAR
서열 번호 240 - VHH5 CDR3 (AbM)
DPFNQGY
서열 번호 241 - VHH6 CDR3 (AbM)
PLTSR
서열 번호 242 - VHH7 CDR3 (AbM)
MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY
서열 번호 243 - VHH9 CDR3 (AbM)
QRGY
서열 번호 244 - VHH10 CDR3 (AbM)
DPFNQGY
서열 번호 245 - VHH11 CDR3 (AbM)
DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY
서열 번호 246 - VHH12 CDR3 (AbM)
ARYYVSGTYFPANY
서열 번호 247 - hpIgR_073
EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCXHPXTARWGQGTQVTVSS
서열 번호 248 - hpIgR_201
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRPNSKYAMAWFRRAPGKEREFQAAINWSGANTYYGDSVKGRFTISRDNAKNTVTLQMNNLNPEDTAVYYCAADNRAYTYHTFDYYQTDASYVYWGQGTQVTVSS
서열 번호 249 - mpIgR_349
QLQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSTSTMGWFRQAPGKEREFVAAIQWSSASASTYYYYADSVKGRFTISRDNARNTVSLQMNSLKPEDTAVYYCANLVFRVGALKERDDYWGQGTQVTVSS
서열 번호 250 - hpIgR_D1
KSPIFGPEEVNSVEGNSVSITCYYPPTSVNRHTRKYWCRQGARGGCITLISSEGYVSSKYAGRANLTNFPENGTFVVNIAQLSQDDSGRYKCGLGINSRGLSFDVSLEVS
서열 번호 251 - mpIgR_D1
KSPIFGPQEVSSIEGDSVSITCYYPDTSVNRHTRKYWCRQGASGMCTTLISSNGYLSKEYSGRANLINFPENNTFVINIEQLTQDDTGSYKCGLGTSNRGLSFDVSLEVS
서열 번호 252 - 컨센서스
KSPIFGPX1EVX2SIEGX3SVSITCYYPX4TSVNRHTRKYWCRQGAX5GX6CX7TLISSX8GYLSX9X10YAGRANLX11NFPENX12TFVINIX13QLSQDDSGX14YKCGLGX15X16X17RGLSFDVSLEVS
X1은 E 또는 Q이고, X2는 N 또는 S이고, X3은 N 또는 D이고, X4는 P 또는 D이고, X5는 R 또는 S이고, X6은 G 또는 M이고, X7은 I 또는 T이고, X8은 E 또는 N이고, X9는 S 또는 K이고, X10은 K 또는 E이고, X11은 T 또는 I이고, X12는 G 또는 N이고, X13은 A 또는 E이고, X14는 R 또는 S이고, X15는 I 또는 T이고, X16은 N 또는 S이고, X17은 S 또는 N임
서열 번호 253 - tpIgR_D1
RVTTVGDLAVLEGRSVMIPCHYGPQYASYVKYWCRGSVKDLCTSLVRSDAPRGPAAAGEDKVVMFDDPVQQVFTVTMTELQKEDSGWYWCGVEVGGVWSADVTASLHINVIQG
서열 번호 254 - hpIgR_D1
KSPIFGPEEVNSVEGNSVSITCYYPPTSVNRHTRKYWCRQGARGGCITLISSEGYVSSKYAGRANLTNFPENGTFVVNIAQLSQDDSGRYKCGLGINSRGLSFDVSLEV
서열 번호 255 - hD1_tCDR1
KSPIFGPEEVNSVEGNSVSITCYYGPQYASYRKYWCRQGARGGCITLISSEGYVSSKYAGRANLTNFPENGTFVVNIAQLSQDDSGRYKCGLGINSRGLSFDVSLEV
서열 번호 256 - hD1_tCDR2
KSPIFGPEEVNSVEGNSVSITCYYPPTSVNRHTRKYWCRQGARGGCITLISSDAPVSSKYAGRANLTNFPENGTFVVNIAQLSQDDSGRYKCGLGINSRGLSFDVSLEV
서열 번호 257 - hD1_tCDR3
KSPIFGPEEVNSVEGNSVSITCYYPPTSVNRHTRKYWCRQGARGGCITLISSEGYVSSKYAGRANLTNFPENGTFVVNIAQLSQDDSGRYKCGLGVGGVWSADLSFDVSLEV
서열 번호 258 - VHH9 CDR1 (카바트)
FTTYRMG
서열 번호 259 - VHH10 CDR1 (카바트) - 대안적
TYRMG
서열 번호 260 - VHH1 및 VHH2 CDR2 (초티아) - 대안적
WNGRGTY
서열 번호 261 - VHH3 CDR2 (초티아) - 대안적
GGG
서열 번호 262 - VHH4 CDR2 (초티아) - 대안적
RIA
서열 번호 263 - VHH5 CDR2 (초티아) - 대안적
WNGG
서열 번호 264 - VHH6 CDR2 (초티아) - 대안적
GGG
서열 번호 265 - VHH7 CDR2 (초티아) - 대안적
GGG
서열 번호 266 - VHH9 CDR2 (초티아) - 대안적
WSGG
서열 번호 267 - VHH10 CDR2 (초티아) - 대안적
WSGS
서열 번호 268 - VHH11 CDR2 (초티아) - 대안적
WSGG
서열 번호 269 - VHH12 CDR2 (초티아) - 대안적
WNGG
서열 번호 270 - VHH1 및 VHH2 CDR2 (IMGT) - 대안적
IDWNGRGTYYR
서열 번호 271 - VHH9 CDR3 (카바트) - 대안적
QRGY
서열 번호 272 - VHH1 CDR3 (초티아) - 대안적
SIDLNWYGGMD
서열 번호 273 - VHH2 CDR3 (초티아) - 대안적
TVLTDPRVLNEYA
서열 번호 274 - VHH3 CDR3 (초티아) - 대안적
VFGSSGYVET
서열 번호 275 - VHH4 CDR3 (초티아) - 대안적
LTA
서열 번호 276 - VHH5 CDR3 (초티아) - 대안적
PFNQG
서열 번호 277 - VHH6 CDR3 (초티아) - 대안적
LTS
서열 번호 278 - VHH7 CDR3 (초티아) - 대안적
VNPIITAWGTIGVREIPDYD
서열 번호 279 - VHH9 CDR3 (초티아) - 대안적
RG
서열 번호 280 - VHH10 CDR3 (초티아) - 대안적
PFNQG
서열 번호 281 - VHH11 CDR3 (초티아) - 대안적
LAEYSGTYSSPADSPAGYD
서열 번호 282 - VHH12 CDR3 (초티아) - 대안적
RYYVSGTYFPAN
서열 번호 283 - VHH1 CDR3 (IMGT) - 대안적
AAGSIDLNWYGGMDY
서열 번호 284 - VHH2 CDR3 (IMGT) - 대안적
AATTVLTDPRVLNEYAT
서열 번호 285 - 생식세포계열 서열 1
QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCA
서열 번호 286 - 생식세포계열 서열 2
EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCA
서열 번호 287 - 생식세포계열 서열 3
QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKA
서열 번호 288 - 생식세포계열 서열 4
EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCN
서열 번호 289 - 생식세포계열 서열 5
QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAA
서열 번호 290 - 생식세포계열 서열 6
EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCN
서열 번호 291 - 생식세포계열 서열 7
EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYC
서열 번호 292 - 생식세포계열 서열 8
QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCN
서열 번호 293 - 생식세포계열 서열 9
EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCA
서열 번호 294 - 생식세포계열 서열 10
EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAA
서열 번호 295 - 생식세포계열 서열 11
QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAA
서열 번호 296 - J 세그먼트 1
DYWGQGTQVTVSS
서열 번호 297 - J 세그먼트 2
EYATWGQGTQVTVSS
서열 번호 298 - J 세그먼트 3
YWGQGTQVTVSS
서열 번호 299 - J 세그먼트 4
WGQGTQVTVSS
서열 번호 300 - J 세그먼트 5
DYDYWGQGTQVTVSS
서열 번호 301 - J 세그먼트 6
WGQGTLVTVSS
서열 번호 302 - J 세그먼트 7
YDYWGQGTQVTVSS
서열 번호 303 - J 세그먼트 8
NYWGQGTQVTVSS
SEQUENCE LISTING <110> JANSSEN BIOTECH, INC. <120> MATERIALS AND METHODS FOR POLYMERIC ANTIBODY RECEPTOR TARGETING <130> 14620-203-228 <140> <141> <150> 62/940,232 <151> 2019-11-25 <150> 62/940,228 <151> 2019-11-25 <150> 62/940,220 <151> 2019-11-25 <150> 62/940,208 <151> 2019-11-25 <150> 62/940,206 <151> 2019-11-25 <150> 62/940,200 <151> 2019-11-25 <150> 62/940,196 <151> 2019-11-25 <150> 62/882,387 <151> 2019-08-02 <150> 62/882,361 <151> 2019-08-02 <150> 62/882,346 <151> 2019-08-02 <150> 62/882,291 <151> 2019-08-02 <160> 303 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH1 and VHH2 CDR1 (Kabat) <400> 1 Ser Tyr Arg Met Gly 1 5 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH3 CDR1 (Kabat) <400> 2 Ile Asn Val Met Gly 1 5 <210> 3 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH4 CDR1 (Kabat) <400> 3 Ser Asn Ala Met Gly 1 5 <210> 4 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH5 CDR1 (Kabat) <400> 4 Ser Tyr Ala Met Gly 1 5 <210> 5 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH6 CDR1 (Kabat) <400> 5 Ser Asp Ala Met Gly 1 5 <210> 6 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH7 CDR1 (Kabat) <400> 6 Ile Asn Val Met Gly 1 5 <210> 7 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH9 CDR1 (Kabat) <400> 7 Thr Tyr Arg Met Gly 1 5 <210> 8 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH10 CDR1 (Kabat) <400> 8 Arg Tyr Ala Met Gly 1 5 <210> 9 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH12 CDR1 (Kabat) <400> 9 Phe Asn Thr Tyr Ala Met Gly 1 5 <210> 10 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH1 and VHH2 CDR1 (Chothia) <400> 10 Gly Leu Thr Phe Ser Ser Tyr 1 5 <210> 11 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH3 CDR1 (Chothia) <400> 11 Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn 1 5 <210> 12 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH4 CDR1 (Chothia) <400> 12 Gly Thr Ser Val Ser Ser Asn 1 5 <210> 13 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH5 CDR1 (Chothia) <400> 13 Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr 1 5 <210> 14 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH6 CDR1 (Chothia) <400> 14 Gly Ser Ser Val Ser Ser Asp 1 5 <210> 15 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH7 CDR1 (Chothia) <400> 15 Arg Ser Ile Gly Ser Ile Asn 1 5 <210> 16 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH9 CDR1 (Chothia) <400> 16 Gly Arg Thr Phe Ser Thr Tyr 1 5 <210> 17 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH10 CDR1 (Chothia) <400> 17 Gly Phe Thr Phe Thr Arg Tyr 1 5 <210> 18 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH11 CDR1 (Chothia) <400> 18 Gly Arg Thr Phe Thr Thr Tyr 1 5 <210> 19 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH12 CDR1 (Chothia) <400> 19 Gly Arg Thr Leu Ser Phe Asn Thr Tyr 1 5 <210> 20 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH1 and VHH2 CDR1 (IMGT) <400> 20 Gly Leu Thr Phe Ser Ser Tyr Arg 1 5 <210> 21 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH3 CDR1 (IMGT) <400> 21 Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn Val 1 5 <210> 22 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH4 CDR1 (IMGT) <400> 22 Gly Thr Ser Val Ser Ser Asn Ala 1 5 <210> 23 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH5 CDR1 (IMGT) <400> 23 Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 1 5 <210> 24 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH6 CDR1 (IMGT) <400> 24 Gly Ser Ser Val Ser Ser Asp Ala 1 5 <210> 25 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH7 CDR1 (IMGT) <400> 25 Arg Ser Ile Gly Ser Ile Asn Val 1 5 <210> 26 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH9 CDR1 (IMGT) <400> 26 Gly Arg Thr Phe Ser Thr Tyr Arg 1 5 <210> 27 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH10 CDR1 (IMGT) <400> 27 Gly Phe Thr Phe Thr Arg Tyr Ala 1 5 <210> 28 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH11 CDR1 (IMGT) <400> 28 Gly Arg Thr Phe Thr Thr Tyr Arg 1 5 <210> 29 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH12 CDR1 (IMGT) <400> 29 Gly Arg Thr Leu Ser Phe Asn Thr Tyr Ala 1 5 10 <210> 30 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH1 and VHH2 CDR2 (Kabat) <400> 30 Ala Ile Asp Trp Asn Gly Arg Gly Thr Tyr Tyr Arg Tyr Tyr Ala Asp 1 5 10 15 Ser Val Lys Gly 20 <210> 31 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH3 CDR2 (Kabat) <400> 31 Arg Ile Asn Gly Gly Gly Ile Thr His Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly 1 5 10 15 <210> 32 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH4 CDR2 (Kabat) <400> 32 Phe Ile Asp Arg Ile Ala Thr Thr Thr Ile Ala Thr Ser Val Lys Gly 1 5 10 15 <210> 33 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH5 CDR2 (Kabat) <400> 33 Ala Ile Thr Trp Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 34 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH6 CDR2 (Kabat) <400> 34 Phe Ile Ser Gly Gly Gly Thr Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 1 5 10 15 <210> 35 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH7 CDR2 (Kabat) <400> 35 Arg Ile Thr Gly Gly Gly Ser Thr His Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly 1 5 10 15 <210> 36 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH9 CDR2 (Kabat) <400> 36 Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Asp Pro Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 37 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH10 CDR2 (Kabat) <400> 37 Ala Ile Ser Trp Ser Gly Ser Ser Ala Gly Tyr Gly Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 38 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH11 CDR2 (Kabat) <400> 38 Ala Ile Arg Trp Ser Gly Gly Arg Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 39 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH12 CDR2 (Kabat) <400> 39 Ser Ile Thr Trp Asn Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 40 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH1 and VHH2 CDR2 (Chothia) <400> 40 Asp Trp Asn Gly Arg Gly Thr Tyr Tyr 1 5 <210> 41 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH3 CDR2 (Chothia) <400> 41 Asn Gly Gly Gly Ile 1 5 <210> 42 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH4 CDR2 (Chothia) <400> 42 Asp Arg Ile Ala Thr 1 5 <210> 43 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH5 CDR2 (Chothia) <400> 43 Thr Trp Asn Gly Gly Thr 1 5 <210> 44 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH6 CDR2 (Chothia) <400> 44 Ser Gly Gly Gly Thr 1 5 <210> 45 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH7 CDR2 (Chothia) <400> 45 Thr Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 46 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH9 CDR2 (Chothia) <400> 46 Ser Trp Ser Gly Gly Ser 1 5 <210> 47 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH10 CDR2 (Chothia) <400> 47 Ser Trp Ser Gly Ser 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> VHH10-linker- mono-Fc protein <400> 112 Glu Val Gln Val Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val 35 40 45 Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Ser Ser Ala Gly Tyr Gly Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala Asp Pro Phe Asn Gln Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Thr Pro Lys Pro Gln Pro Gln Pro Gln 115 120 125 Leu Gln Pro Gln Pro Asn Pro Thr Thr Glu Ser Lys Ser Pro Lys Ser 130 135 140 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 145 150 155 160 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 165 170 175 Val Val Val Asp Val Ser 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His His His His His 625 630 <210> 130 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> hinge region (AA) <400> 130 Glu Pro Lys Thr Pro Lys Pro Gln Pro Gln Pro Gln Leu Gln Pro Gln 1 5 10 15 Pro Asn Pro Thr Thr Glu Ser Lys Ser Pro Lys 20 25 <210> 131 <211> 82 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> hinge region (DNA) <400> 131 gaacccaaga caccaaaacc acaaccacaa ccacaactac aaccacaacc caatcctaca 60 acagaatcca agagccccaa aa 82 <210> 132 <211> 657 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> Human IgG1 Mono-Fc DNA sequence <400> 132 agcccagcac ctgaactcct ggggggaccg tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag 60 gacaccctca tgatctcccg gacccctgag gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac 120 gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag 180 acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc 240 ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc 300 ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa gccaaagggc agccccgaga accacaggtg 360 tacaccaagc ccccatcccg ggaggagatg accaagaacc aggtcagcct gagctgcctg 420 gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag 480 aacaactaca agaccacggt gcccgtgctg gactccgacg gctccttcag actcgcaagc 540 tatctcaccg tggacaagag cagatggcag caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg 600 catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag aagagcctct ccctgtctcc gggtaaa 657 <210> 133 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <223> DNA sequence coding for VHH1 <220> <221> modified_base <222> (349)..(349) <223> a, c, t, g, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (351)..(351) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 133 caggtgcagc tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctgggggctc tctgaaactc 60 gcctgtgcag cacctggact taccttcagt tcgtatcgca tgggctggtt ccgccaggct 120 ccagggcagg agcgtgagtt tgtagcagct attgattgga atggtcgtgg cacatattat 180 cgatactatg cagactccgt gaagggccga tccaccattt ccagagacaa cgccaagaac 240 acgatgtatc tgcaaatgaa cagcctgaaa cctgaggaca cggccgttta ttactgtgca 300 gcaggttcga tcgaccttaa ctggtacggc ggcatggact actggggcna ngggacccag 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 134 <211> 381 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <223> DNA sequence coding for VHH2 <400> 134 gaggtgcagg tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctgggggctc tctgaaactc 60 gcctgtgcag cacctggact taccttcagt tcgtatcgca tgggctggtt ccgccaggct 120 ccagggcagg agcgtgagtt tgtagcagct attgattgga atggtcgtgg cacatattat 180 cgatactatg cagactccgt gaagggccga tccaccattt ccagagacaa cgccaagaac 240 acggtgtatc tgcaaatgaa cagcctgaaa cctgaggaca cggccgttta ttactgtgca 300 gctactacgg tattaactga ccctagggtt cttaatgagt atgccacatg gggccagggg 360 acccaggtca ccgtctcctc a 381 <210> 135 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <223> DNA sequence coding for VHH3 <400> 135 cagttgcagc tcgtggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc tctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggaag catcttcagt atcaatgtta tgggctggta ccgccaggct 120 ccagggaagc agcgcgagtt ggtcgcacgt attaatggag gtggcattac acactatgca 180 gagtccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaacg ccaagaacac ggtgtatctg 240 caaatgaaca gcctgaaacc tgaggacaca gccgcatatt actgtaaggc agatgtgttc 300 ggtagtagcg ggtacgtaga aacctactgg ggccagggga cccaggtcac cgtctcctca 360 <210> 136 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <223> DNA sequence coding for VHH4 <400> 136 gaggtgcagg tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagg ctgggggctc tctgagactc 60 tcctgtgcag tctctggaac ctccgtcagt agcaatgcca tgggttggta ccgccaggct 120 ccagggaagc agcgcgagtg ggtcggattt attgatcgta ttgctaccac gacgattgca 180 acctccgtga agggccgatt cgccatcacc agagacaacg ccaagaacac ggtgtatctc 240 caaatgagcg gcctgaaacc tgaggacaca gccgtctatt actgtaatca tccattgacc 300 gctcggtggg gccaggggac ccaggtcacc gtctcctca 339 <210> 137 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <223> DNA sequence coding for VHH5 <400> 137 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagg ctgggggctc tctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggacg caccttcagt agctatgcca tgggctggtt ccgccaggct 120 ccagggaagg agcgtgagtt tgtagcagct attacctgga atggtggtac cacatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa cacggtgtat 240 ctgcaaatga acagcctgaa acctgaggac acggccgttt attactgtgc agcagaccca 300 ttcaaccaag gctactgggg ccaggggacc caggtcaccg tctcctca 348 <210> 138 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <223> DNA sequence coding for VHH6 <400> 138 gaggtgcagc tcgtggagtc tggaggaggc ttggtgcagg ctggggggtc tctgagactc 60 tcctgtgcag tctctggaag ctccgtcagt agcgatgcca tgggttggta ccgccaggct 120 ccagggaatc agcgcgcgtg ggtcgcattt atttctggtg gtggtaccac aacctatgca 180 gactccgtta agggccgatt caccatctcc agagacaaca ccaagaacac ggtgtatctc 240 cacatgaaca gcctgaaacc tgaagacaca gccgtctatt actgtaatca tccattgacg 300 tctcggtggg gccaggggac ccaggtcacc gtctcctca 339 <210> 139 <211> 390 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <223> DNA sequence coding for VHH7 <400> 139 gaggtgcagg tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctggggggtc tctgagactc 60 gcctgtgtag cctctagaag catcggcagt atcaatgtta tgggctggta ccgccaggct 120 ccagggaagc agcgcgactt ggtcgcacgt attactggag gtggcagtac acactacgca 180 gagtccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaacg ccaagaacac ggtgtatctg 240 caaatgaaca gcctggaacc tgaggacacg gccgtttatt actgtgcgtc aatggtaaac 300 cctatcatta cggcttgggg tacgattggt gtgcgcgaga ttcccgacta tgactactgg 360 ggccagggga cccaggtcac cgtctcctca 390 <210> 140 <211> 348 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <223> DNA sequence coding for VHH10 <400> 140 gaggtgcagg tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagg ctggggggtc tctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcacc cgctatgcca tgggctggtt ccgccaggct 120 ccagggaagg agcgatcgtt tgtagcagct attagctgga gtggtagtag cgcaggctat 180 ggagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagtctaaa acctgaggac acggccgttt attactgtgc agcagaccca 300 ttcaaccaag gctactgggg ccaggggacc caggtcaccg tctcctca 348 <210> 141 <211> 390 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <223> DNA sequence coding for VHH11 <400> 141 gaggtgcagg tggtggagtc tgggggagga ttggtgcagg ctgggggctc tctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggacg caccttcact acctatcgca tgggctggtt ccgccaggct 120 ccagggaagg agcgagagtt tgtagcagct attcgctgga gtggtggtcg cacattgtat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa cacagcgtat 240 ctgcaaatga acaacctgag acctgaggac acggccgttt attactgtgc agcagatcta 300 gccgagtata gtggtactta ctccagccct gcggactccc ccgctgggta tgactactgg 360 ggccagggga cccaggtcac cgtctcctca 390 <210> 142 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <223> DNA sequence coding for VHH12 <400> 142 caggtgcagc tggtcgaaac tgggggagga ttggtgcagg ctggggactc tctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggacg caccctcagc ttcaacacct atgccatggg ctggttccgc 120 caggctccag ggaaggagcg tgaatttgta gcctctatta cctggaatgg tggaagcaca 180 agctacgcag actccgtgaa gggccgattc accatcacca gagacaacgc caagaacacg 240 gctactctgc gaatgaatag cctgcagccc gacgacacgg ccgtgtatta ctgtgcagca 300 gcccgatact atgtgagtgg tacttacttc cccgcgaatt actggggcca ggggacccag 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 143 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Exemplary stalk sequence of human pIgR <400> 143 Glu Lys Ala Val Ala Asp Thr Arg Asp Gln Ala Asp Gly Ser Arg Ala 1 5 10 15 Ser Val Asp Ser Gly Ser Ser Glu Glu Gln Gly Gly Ser Ser Arg 20 25 30 <210> 144 <211> 33 <212> PRT <213> Mus sp. <220> <223> Exemplary stalk sequence of mouse pIgR <400> 144 Glu Arg Glu Ile Gln Asn Val Gly Asp Gln Ala Gln Glu Asn Arg Ala 1 5 10 15 Ser Gly Asp Ala Gly Ser Ala Asp Gly Gln Ser Arg Ser Ser Ser Ser 20 25 30 Lys <210> 145 <211> 33 <212> PRT <213> Mus sp. <220> <223> Exemplary stalk sequence of mouse pIgR <400> 145 Glu Arg Glu Ile Gln Asn Val Arg Asp Gln Ala Gln Glu Asn Arg Ala 1 5 10 15 Ser Gly Asp Ala Gly Ser Ala Asp Gly Gln Ser Arg Ser Ser Ser Ser 20 25 30 Lys <210> 146 <211> 219 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Human IgG1 Mono-Fc AA sequence <400> 146 Ser Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 1 5 10 15 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 20 25 30 Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 35 40 45 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 50 55 60 Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 65 70 75 80 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 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Gly Gly Ser 65 70 75 80 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 85 90 95 Gly Gly Gly Ser 100 <210> 149 <211> 80 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> Exemplary flexible linker 3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(80) <223> This sequence may encompass 1-20 "Gly Gly Gly Ser" repeating units <400> 149 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 20 25 30 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 35 40 45 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 50 55 60 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 65 70 75 80 <210> 150 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Exemplary hinge region 1 <400> 150 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH1 and VHH 2 CDR1 (Exemplary) <400> 154 Gly Leu Thr Phe Ser Ser Tyr Arg Met Gly 1 5 10 <210> 155 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH3 CDR1 (Exemplary) <400> 155 Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn Val Met Gly 1 5 10 <210> 156 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH4 CDR1 (Exemplary) <400> 156 Gly Thr Ser Val Ser Ser Asn Ala Met Gly 1 5 10 <210> 157 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH5 CDR1 (Exemplary) <400> 157 Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Gly 1 5 10 <210> 158 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> VHH6 CDR1 (Exemplary) <400> 158 Gly Ser Ser Val Ser Ser Asp Ala Met Gly 1 5 10 <210> 159 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20 25 30 Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Arg Ile Asn Gly Gly Gly Ile Thr His Tyr Ala Glu Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ala Tyr Tyr Cys Lys 85 90 95 Ala <210> 288 <211> 96 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Germline Sequence 4 <400> 288 Glu Val Gln Val Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Thr Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val 35 40 45 Gly Phe Ile Asp Arg Ile Ala Thr Thr Thr Ile Ala Thr Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Ala Ile Thr Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Ser Gly Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn 85 90 95 <210> 289 <211> 98 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Germline Sequence 5 <400> 289 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 35 40 45 Ala Ala Ile Thr Trp Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala <210> 290 <211> 96 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Germline Sequence 6 <400> 290 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ser Ser Val Ser Ser Asp 20 25 30 Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Asn Gln Arg Ala Trp Val 35 40 45 Ala Phe Ile Ser Gly Gly Gly Thr Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 His Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn 85 90 95 <210> 291 <211> 95 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Germline Sequence 7 <400> 291 Glu Val Gln Val Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ala Cys Val Ala Ser Arg Ser Ile Gly Ser Ile Asn 20 25 30 Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Asp Leu Val 35 40 45 Ala Arg Ile Thr Gly Gly Gly Ser Thr His Tyr Ala Glu Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Glu Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 <210> 292 <211> 97 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Germline Sequence 8 <400> 292 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Arg Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Arg Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val 35 40 45 Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Asp Pro Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Arg Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Asn <210> 293 <211> 97 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Germline Sequence 9 <400> 293 Glu Val Gln Val Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Ser Phe Val 35 40 45 Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Ser Ser Ala Gly Tyr Gly Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala <210> 294 <211> 98 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Germline Sequence 10 <400> 294 Glu Val Gln Val Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Arg Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 35 40 45 Ala Ala Ile Arg Trp Ser Gly Gly Arg Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala <210> 295 <211> 100 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Germline Sequence 11 <400> 295 Gln Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Leu Ser Phe Asn 20 25 30 Thr Tyr Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu 35 40 45 Phe Val Ala Ser Ile Thr Trp Asn Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Thr Leu Arg Met Asn Ser Leu Gln Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Ala 100 <210> 296 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> J Segment 1 <400> 296 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 297 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> J Segment 2 <400> 297 Glu Tyr Ala Thr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 15 <210> 298 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> J Segment 3 <400> 298 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 299 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> J Segment 4 <400> 299 Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 300 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> J Segment 5 <400> 300 Asp Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 15 <210> 301 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> J Segment 6 <400> 301 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 302 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> J Segment 7 <400> 302 Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 303 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> J Segment 8 <400> 303 Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 1 5 10

Claims (330)

  1. 중합체 면역글로불린 수용체(pIgR)의 세포외 도메인에 결합하는 VHH 도메인.
  2. 제1항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 1에 결합하는, VHH 도메인.
  3. 제1항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 2에 결합하는, VHH 도메인.
  4. 제1항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 1-2에 결합하는, VHH 도메인.
  5. 제1항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 3에 결합하는, VHH 도메인.
  6. 제1항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 2-3에 결합하는, VHH 도메인.
  7. 제1항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 4-5에 결합하는, VHH 도메인.
  8. 제1항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 5에 결합하는, VHH 도메인.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR은 인간 pIgR인, VHH 도메인.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR은 마우스 pIgR인, VHH 도메인.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(서열 번호 143), EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 144), 또는 EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 145)의 아미노산 서열에 검출가능하게 결합하지 않는, VHH 도메인.
  12. 제1항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 상기 pIgR에 대한 IgA 결합과 경쟁하는, VHH 도메인.
  13. 제1항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 상기 pIgR에 대한 IgA 결합을 촉진시키는, VHH 도메인.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR에 대한 상기 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 4 내지 약 525 nM인, VHH 도메인.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR에 대한 상기 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 50 nM 미만인, VHH 도메인.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR에 대한 상기 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 4 내지 약 34 nM인, VHH 도메인.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인의 Tm은 약 53 내지 약 77℃인, VHH 도메인.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인의 Tm은 53.9 내지 76.4℃인, VHH 도메인.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61), DVFGSSGYVETY(서열 번호 62), PLTAR(서열 번호 63), DPFNQGY(서열 번호 64), PLTSR(서열 번호 65), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66), DQRGY(서열 번호 67), QRGY(서열 번호 271), DPFNQGY(서열 번호 68), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71), SIDLNWYGGMD(서열 번호 272), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72), TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273), DVFGSSGYVETY(서열 번호 73), VFGSSGYVET(서열 번호 274), PLTAR(서열 번호 74), LTA(서열 번호 275), DPFNQGY(서열 번호 75), PFNQG(서열 번호 276), PLTSR(서열 번호 76), LTS(서열 번호 277), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77), VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278), DQRGY(서열 번호 78), RG(서열 번호 279), DPFNQGY(서열 번호 79), PFNQG(서열 번호 280), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80), LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81), RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282), CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82), AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283), CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83), AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284), KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84), NHPLTAR(서열 번호 85), AADPFNQGY(서열 번호 86), NHPLTSR(서열 번호 87), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88), NDQRGY(서열 번호 89), AADPFNQGY(서열 번호 90), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91), AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215), DVFGSSGYVETY(서열 번호 216), PLTAR(서열 번호 217), DPFNQGY(서열 번호 218), PLTSR(서열 번호 219), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220), QRGY(서열 번호 221), DPFNQGY(서열 번호 222), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224), AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225), AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226), KADVFGSSGYVET(서열 번호 227), NHPLTA(서열 번호 228), AADPFNQG(서열 번호 229), NHPLTS(서열 번호 230), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231), NDQRG(서열 번호 232), AADPFNQG(서열 번호 233), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234), AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237), DVFGSSGYVETY(서열 번호 238), PLTAR(서열 번호 239), DPFNQGY(서열 번호 240), PLTSR(서열 번호 241), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242), QRGY(서열 번호 243), DPFNQGY(서열 번호 244), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열을 포함하는, VHH 도메인.
  20. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30), RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39), DWNGRGTYY(서열 번호 40), WNGRGTY(서열 번호 260), NGGGI(서열 번호 41), GGG(서열 번호 261), DRIAT(서열 번호 42), RIA(서열 번호 262), TWNGGT(서열 번호 43), WNGG(서열 번호 263), SGGGT(서열 번호 44), GGG(서열 번호 264), TGGGS(서열 번호 45), GGG(서열 번호 265), SWSGGS(서열 번호 46), WSGG(서열 번호 266), SWSGSS(서열 번호 47), WSGS(서열 번호 267), RWSGGR(서열 번호 48), WSGG(서열 번호 268), TWNGGS(서열 번호 49), WNGG(서열 번호 269), IDWNGRGTYY(서열 번호 50), IDWNGRGTYYR(서열 번호 270), INGGGIT(서열 번호 51), IDRIATT(서열 번호 52), ITWNGGTT(서열 번호 53), ISGGGTT(서열 번호 54), ITGGGST(서열 번호 55), ISWSGGST(서열 번호 56), ISWSGSSA(서열 번호 57), IRWSGGRT(서열 번호 58), ITWNGGST(서열 번호 59), AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184), RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193), FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194), LVARINGGGITH(서열 번호 195), WVGFIDRIATTT(서열 번호 196), FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197), WVAFISGGGTTT(서열 번호 198), LVARITGGGSTH(서열 번호 199), FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200), FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201), FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202), FVASITWNGGSTS(서열 번호 203), AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204), RINGGGITH(서열 번호 205), FIDRIATTT(서열 번호 206), AITWNGGTTY(서열 번호 207), FISGGGTTT(서열 번호 208), RITGGGSTH(서열 번호 209), AISWSGGSTT(서열 번호 210), AISWSGSSAG(서열 번호 211), AIRWSGGRTL(서열 번호 212), 또는 SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열을 포함하는, VHH 도메인.
  21. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 SYRMG(서열 번호 1), INVMG(서열 번호 2), SNAMG(서열 번호 3), SYAMG(서열 번호 4), SDAMG(서열 번호 5), INVMG(서열 번호 6), TYRMG(서열 번호 7), RYAMG(서열 번호 8), FTTYRMG(서열 번호 258), TYRMG(서열 번호 259), FNTYAMG(서열 번호 9), GLTFSSY(서열 번호 10), GSIFSIN(서열 번호 11), GTSVSSN(서열 번호 12), GRTFSSY(서열 번호 13), GSSVSSD(서열 번호 14), RSIGSIN(서열 번호 15), GRTFSTY(서열 번호 16), GFTFTRY(서열 번호 17), GRTFTTY(서열 번호 18), GRTLSFNTY(서열 번호 19), GLTFSSYR(서열 번호 20), GSIFSINV(서열 번호 21), GTSVSSNA(서열 번호 22), GRTFSSYA(서열 번호 23), GSSVSSDA(서열 번호 24), RSIGSINV(서열 번호 25), GRTFSTYR(서열 번호 26), GFTFTRYA(서열 번호 27), GRTFTTYR(서열 번호 28), GRTLSFNTYA(서열 번호 29), GLTFSSYRMG(서열 번호 154), GSIFSINVMG(서열 번호 155), GTSVSSNAMG(서열 번호 156), GRTFSSYAMG(서열 번호 157), GSSVSSDAMG(서열 번호 158), RSIGSINVMG(서열 번호 159), GRTFSTYRMG(서열 번호 160), GFTFTRYAMG(서열 번호 161), GRTFTTYRMG(서열 번호 162), GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163), SSYRMG(서열 번호 164), SINVMG(서열 번호 165), SSNAMG(서열 번호 166), SSYAMG(서열 번호 167), SSDAMG(서열 번호 168), SINVMG(서열 번호 169), STYRMG(서열 번호 170), TRYAMG(서열 번호 171), TTYRMG(서열 번호 172), SFNTYAMG(서열 번호 173), GLTFSSYRMG(서열 번호 174), GSIFSINVMG(서열 번호 175), GTSVSSNAMG(서열 번호 176), GRTFSSYAMG(서열 번호 177), GSSVSSDAMG(서열 번호 178), RSIGSINVMG(서열 번호 179), GRTFSTYRMG(서열 번호 180), GFTFTRYAMG(서열 번호 181), GRTFTTYRMG(서열 번호 182), 또는 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열을 포함하는, VHH 도메인.
  22. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 VHH 도메인의 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는, VHH 도메인:
    a) VHH1:
    i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60)의 CDR3 서열;
    ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71) 또는 SIDLNWYGGMD(서열 번호 272)의 CDR3 서열;
    iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82) 또는 AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283)의 CDR3 서열;
    iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR 2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214)의 CDR3 서열;
    v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236)의 CDR3 서열;
    b) VHH2:
    i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61)의 CDR3 서열;
    ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72) 또는 TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273)의 CDR3 서열;
    iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83) 또는 AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284)의 CDR3 서열;
    iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215)의 CDR3 서열;
    v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237)의 CDR3 서열;
    c) VHH3:
    i) INVMG(서열 번호 2)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 62)의 CDR3 서열;
    ii) GSIFSIN(서열 번호 11)의 CDR1 서열, NGGGI(서열 번호 41) 또는 GGG(서열 번호 261)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 73) 또는 VFGSSGYVET(서열 번호 274)의 CDR3 서열;
    iii) GSIFSINV(서열 번호 21)의 CDR1 서열, INGGGIT(서열 번호 51)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84)의 CDR3 서열;
    iv) GSIFSINVMG(서열 번호 155)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 216)의 CDR3 서열;
    v) SINVMG(서열 번호 165)의 CDR1 서열, LVARINGGGITH(서열 번호 195)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVET(서열 번호 227)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GSIFSINVMG(서열 번호 175)의 CDR1 서열, RINGGGITH(서열 번호 205)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 238)의 CDR3 서열;
    d) VHH4:
    i) SNAMG(서열 번호 3)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 63)의 CDR3 서열;
    ii) GTSVSSN(서열 번호 12)의 CDR1 서열, DRIAT(서열 번호 42) 또는 RIA(서열 번호 262)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 74) 또는 LTA(서열 번호 275)의 CDR3 서열;
    iii) GTSVSSNA(서열 번호 22)의 CDR1 서열, IDRIATT(서열 번호 52)의 CDR2 서열, 및 NHPLTAR(서열 번호 85)의 CDR3 서열;
    iv) GTSVSSNAMG(서열 번호 156)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 217)의 CDR3 서열;
    v) SSNAMG(서열 번호 166)의 CDR1 서열, WVGFIDRIATTT(서열 번호 196)의 CDR2 서열, 및 NHPLTA(서열 번호 228)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GTSVSSNAMG(서열 번호 176)의 CDR1 서열, FIDRIATTT(서열 번호 206)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 239)의 CDR3 서열;
    e) VHH5:
    i) SYAMG(서열 번호 4)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 64)의 CDR3 서열;
    ii) GRTFSSY(서열 번호 13)의 CDR1 서열, TWNGGT(서열 번호 43) 또는 WNGG(서열 번호 263)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 75) 또는 PFNQG(서열 번호 276)의 CDR3 서열;
    iii) GRTFSSYA(서열 번호 23)의 CDR1 서열, ITWNGGTT(서열 번호 53)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 86)의 CDR3 서열;
    iv) GRTFSSYAMG(서열 번호 157)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 218)의 CDR3 서열;
    v) SSYAMG(서열 번호 167)의 CDR1 서열, FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 229)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GRTFSSYAMG(서열 번호 177)의 CDR1 서열, AITWNGGTTY(서열 번호 207)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 240)의 CDR3 서열;
    f) VHH6:
    i) SDAMG(서열 번호 5)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 65)의 CDR3 서열;
    ii) GSSVSSD(서열 번호 14)의 CDR1 서열, SGGGT(서열 번호 44) 또는 GGG(서열 번호 264)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 76) 또는 LTS(서열 번호 277)의 CDR3 서열;
    iii) GSSVSSDA(서열 번호 24)의 CDR1 서열, ISGGGTT(서열 번호 54)의 CDR2 서열, 및 NHPLTSR(서열 번호 87)의 CDR3 서열;
    iv) GSSVSSDAMG(서열 번호 158)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 219)의 CDR3 서열;
    v) SSDAMG(서열 번호 168)의 CDR1 서열, WVAFISGGGTTT(서열 번호 198)의 CDR2 서열, 및 NHPLTS(서열 번호 230)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GSSVSSDAMG(서열 번호 178)의 CDR1 서열, FISGGGTTT(서열 번호 208)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 241)의 CDR3 서열;
    g) VHH7:
    i) INVMG(서열 번호 6)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66)의 CDR3 서열;
    ii) RSIGSIN(서열 번호 15)의 CDR1 서열, TGGGS(서열 번호 45) 또는 GGG(서열 번호 265)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77) 또는 VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278)의 CDR3 서열;
    iii) RSIGSINV(서열 번호 25)의 CDR1 서열, ITGGGST(서열 번호 55)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88)의 CDR3 서열;
    iv) RSIGSINVMG(서열 번호 159)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220)의 CDR3 서열;
    v) SINVMG(서열 번호 169)의 CDR1 서열, LVARITGGGSTH(서열 번호 199)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231)의 CDR3 서열; 또는
    vi) RSIGSINVMG(서열 번호 179)의 CDR1 서열, RITGGGSTH(서열 번호 209)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242)의 CDR3 서열;
    h) VHH9:
    i) TYRMG(서열 번호 7)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 67) 또는 QRGY(서열 번호 271)의 CDR3 서열;
    ii) GRTFSTY(서열 번호 16)의 CDR1 서열, SWSGGS(서열 번호 46) 또는 WSGG(서열 번호 266)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 78) 또는 RG(서열 번호 279)의 CDR3 서열;
    iii) GRTFSTYR(서열 번호 26)의 CDR1 서열, ISWSGGST(서열 번호 56)의 CDR2 서열, 및 NDQRGY(서열 번호 89)의 CDR3 서열;
    iv) GRTFSTYRMG(서열 번호 160)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 221)의 CDR3 서열;
    v) STYRMG(서열 번호 170)의 CDR1 서열, FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200)의 CDR2 서열, 및 NDQRG(서열 번호 232)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GRTFSTYRMG(서열 번호 180)의 CDR1 서열, AISWSGGSTT(서열 번호 210)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 243)의 CDR3 서열;
    i) VHH10:
    i) RYAMG(서열 번호 8)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 68)의 CDR3 서열;
    ii) GFTFTRY(서열 번호 17)의 CDR1 서열, SWSGSS(서열 번호 47) 또는 WSGS(서열 번호 267)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 79) 또는 PFNQG(서열 번호 280)의 CDR3 서열;
    iii) GFTFTRYA(서열 번호 27)의 CDR1 서열, ISWSGSSA(서열 번호 57)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 90)의 CDR3 서열;
    iv) GFTFTRYAMG(서열 번호 161)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 222)의 CDR3 서열;
    v) TRYAMG(서열 번호 171)의 CDR1 서열, FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 233)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GFTFTRYAMG(서열 번호 181)의 CDR1 서열, AISWSGSSAG(서열 번호 211)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 244)의 CDR3 서열;
    j) VHH11:
    i) FTTYRMG(서열 번호 258) 또는 TYRMG(서열 번호 259)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69)의 CDR3 서열;
    ii) GRTFTTY(서열 번호 18)의 CDR1 서열, RWSGGR(서열 번호 48) 또는 WSGG(서열 번호 268)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80) 또는 LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281)의 CDR3 서열;
    iii) GRTFTTYR(서열 번호 28)의 CDR1 서열, IRWSGGRT(서열 번호 58)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91)의 CDR3 서열;
    iv) GRTFTTYRMG(서열 번호 162)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223)의 CDR3 서열;
    v) TTYRMG(서열 번호 172)의 CDR1 서열, FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GRTFTTYRMG(서열 번호 182)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTL(서열 번호 212)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245)의 CDR3 서열; 및
    k) VHH12:
    i) FNTYAMG(서열 번호 9)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70)의 CDR3 서열;
    ii) GRTLSFNTY(서열 번호 19)의 CDR1 서열, TWNGGS(서열 번호 49) 또는 WNGG(서열 번호 269)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81) 또는 RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282)의 CDR3 서열;
    iii) GRTLSFNTYA(서열 번호 29)의 CDR1 서열, ITWNGGST(서열 번호 59)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92)의 CDR3 서열;
    iv) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224)의 CDR3 서열;
    v) SFNTYAMG(서열 번호 173)의 CDR1 서열, FVASITWNGGSTS(서열 번호 203)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열, SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열을 포함하는 임의의 VHH 도메인의 프레임워크로부터 유래되는 프레임워크를 포함하는, VHH 도메인.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 프레임워크를 포함하는, VHH 도메인.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열로 구성되는, VHH 도메인.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 VHH 도메인을 인코딩하는 단리된 핵산 분자.
  27. QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 VHH 도메인을 인코딩하는 단리된 핵산 분자로서,
    선택적으로 상기 핵산 분자는 서열 번호 133 내지 142 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드 서열과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 단리된 핵산 분자.
  28. 제26항 또는 제27항의 핵산 분자를 포함하는 벡터.
  29. 제26항 또는 제27항의 핵산 분자를 발현하는 세포.
  30. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 VHH 도메인 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  31. 대상체의 점막 내강에 분자를 전달하기 위한 수단 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  32. 대상체에서 전신 순환 내로 분자를 전달하기 위한 수단 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  33. 대상체의 점막고유층(lamina propria) 내로 분자를 전달하기 위한 수단 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  34. 대상체의 기관에 분자를 전달하기 위한 수단 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  35. pIgR-발현 세포에 분자를 전달하기 위한 수단 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  36. 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소를 포함하는 분자, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, mRNA, 자가-복제 RNA, 항생제, 또는 항체-항생제 접합체인, 약제학적 조성물.
  37. 작용제 및 중합체 면역글로불린 수용체(pIgR)의 세포외 도메인에 결합하는 VHH 도메인을 포함하는 치료용 분자.
  38. 제37항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 1에 결합하는, 치료용 분자.
  39. 제37항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 2에 결합하는, 치료용 분자.
  40. 제37항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 1-2에 결합하는, 치료용 분자.
  41. 제37항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 3에 결합하는, 치료용 분자.
  42. 제37항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 2-3에 결합하는, 치료용 분자.
  43. 제37항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 4-5에 결합하는, 치료용 분자.
  44. 제37항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 5에 결합하는, 치료용 분자.
  45. 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR은 인간 pIgR인, 치료용 분자.
  46. 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR은 마우스 pIgR인, 치료용 분자.
  47. 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(서열 번호 143), EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 144), 또는 EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 145)의 아미노산 서열에 검출가능하게 결합하지 않는, 치료용 분자.
  48. 제37항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 상기 pIgR에 대한 IgA 결합과 경쟁하는, 치료용 분자.
  49. 제37항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 상기 pIgR에 대한 IgA 결합을 촉진시키는, 치료용 분자.
  50. 제37항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR에 대한 상기 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 4 내지 약 525 nM인, 치료용 분자.
  51. 제37항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR에 대한 상기 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 50 nM 미만인, 치료용 분자.
  52. 제37항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR에 대한 상기 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 4 내지 약 34 nM인, 치료용 분자.
  53. 제37항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인의 Tm은 약 53 내지 약 77℃인, 치료용 분자.
  54. 제37항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인의 Tm은 53.9 내지 76.4℃인, 치료용 분자.
  55. 제37항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61), DVFGSSGYVETY(서열 번호 62), PLTAR(서열 번호 63), DPFNQGY(서열 번호 64), PLTSR(서열 번호 65), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66), DQRGY(서열 번호 67), QRGY(서열 번호 271), DPFNQGY(서열 번호 68), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71), SIDLNWYGGMD(서열 번호 272), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72), TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273), DVFGSSGYVETY(서열 번호 73), VFGSSGYVET(서열 번호 274), PLTAR(서열 번호 74), LTA(서열 번호 275), DPFNQGY(서열 번호 75), PFNQG(서열 번호 276), PLTSR(서열 번호 76), LTS(서열 번호 277), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77), VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278), DQRGY(서열 번호 78), RG(서열 번호 279), DPFNQGY(서열 번호 79), PFNQG(서열 번호 280), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80), LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81), RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282), CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82), AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283), CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83), AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284), KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84), NHPLTAR(서열 번호 85), AADPFNQGY(서열 번호 86), NHPLTSR(서열 번호 87), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88), NDQRGY(서열 번호 89), AADPFNQGY(서열 번호 90), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91), AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215), DVFGSSGYVETY(서열 번호 216), PLTAR(서열 번호 217), DPFNQGY(서열 번호 218), PLTSR(서열 번호 219), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220), QRGY(서열 번호 221), DPFNQGY(서열 번호 222), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224), AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225), AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226), KADVFGSSGYVET(서열 번호 227), NHPLTA(서열 번호 228), AADPFNQG(서열 번호 229), NHPLTS(서열 번호 230), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231), NDQRG(서열 번호 232), AADPFNQG(서열 번호 233), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234), AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237), DVFGSSGYVETY(서열 번호 238), PLTAR(서열 번호 239), DPFNQGY(서열 번호 240), PLTSR(서열 번호 241), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242), QRGY(서열 번호 243), DPFNQGY(서열 번호 244), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열을 포함하는, 치료용 분자.
  56. 제37항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30), RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39), DWNGRGTYY(서열 번호 40), WNGRGTY(서열 번호 260), NGGGI(서열 번호 41), GGG(서열 번호 261), DRIAT(서열 번호 42), RIA(서열 번호 262), TWNGGT(서열 번호 43), WNGG(서열 번호 263), SGGGT(서열 번호 44), GGG(서열 번호 264), TGGGS(서열 번호 45), GGG(서열 번호 265), SWSGGS(서열 번호 46), WSGG(서열 번호 266), SWSGSS(서열 번호 47), WSGS(서열 번호 267), RWSGGR(서열 번호 48), WSGG(서열 번호 268), TWNGGS(서열 번호 49), WNGG(서열 번호 269), IDWNGRGTYY(서열 번호 50), IDWNGRGTYYR(서열 번호 270), INGGGIT(서열 번호 51), IDRIATT(서열 번호 52), ITWNGGTT(서열 번호 53), ISGGGTT(서열 번호 54), ITGGGST(서열 번호 55), ISWSGGST(서열 번호 56), ISWSGSSA(서열 번호 57), IRWSGGRT(서열 번호 58), ITWNGGST(서열 번호 59), AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184), RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193), FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194), LVARINGGGITH(서열 번호 195), WVGFIDRIATTT(서열 번호 196), FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197), WVAFISGGGTTT(서열 번호 198), LVARITGGGSTH(서열 번호 199), FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200), FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201), FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202), FVASITWNGGSTS(서열 번호 203), AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204), RINGGGITH(서열 번호 205), FIDRIATTT(서열 번호 206), AITWNGGTTY(서열 번호 207), FISGGGTTT(서열 번호 208), RITGGGSTH(서열 번호 209), AISWSGGSTT(서열 번호 210), AISWSGSSAG(서열 번호 211), AIRWSGGRTL(서열 번호 212), 또는 SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열을 포함하는, 치료용 분자.
  57. 제37항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 SYRMG(서열 번호 1), INVMG(서열 번호 2), SNAMG(서열 번호 3), SYAMG(서열 번호 4), SDAMG(서열 번호 5), INVMG(서열 번호 6), TYRMG(서열 번호 7), RYAMG(서열 번호 8), FTTYRMG(서열 번호 258), TYRMG(서열 번호 259), FNTYAMG(서열 번호 9), GLTFSSY(서열 번호 10), GSIFSIN(서열 번호 11), GTSVSSN(서열 번호 12), GRTFSSY(서열 번호 13), GSSVSSD(서열 번호 14), RSIGSIN(서열 번호 15), GRTFSTY(서열 번호 16), GFTFTRY(서열 번호 17), GRTFTTY(서열 번호 18), GRTLSFNTY(서열 번호 19), GLTFSSYR(서열 번호 20), GSIFSINV(서열 번호 21), GTSVSSNA(서열 번호 22), GRTFSSYA(서열 번호 23), GSSVSSDA(서열 번호 24), RSIGSINV(서열 번호 25), GRTFSTYR(서열 번호 26), GFTFTRYA(서열 번호 27), GRTFTTYR(서열 번호 28), GRTLSFNTYA(서열 번호 29), GLTFSSYRMG(서열 번호 154), GSIFSINVMG(서열 번호 155), GTSVSSNAMG(서열 번호 156), GRTFSSYAMG(서열 번호 157), GSSVSSDAMG(서열 번호 158), RSIGSINVMG(서열 번호 159), GRTFSTYRMG(서열 번호 160), GFTFTRYAMG(서열 번호 161), GRTFTTYRMG(서열 번호 162), GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163), SSYRMG(서열 번호 164), SINVMG(서열 번호 165), SSNAMG(서열 번호 166), SSYAMG(서열 번호 167), SSDAMG(서열 번호 168), SINVMG(서열 번호 169), STYRMG(서열 번호 170), TRYAMG(서열 번호 171), TTYRMG(서열 번호 172), SFNTYAMG(서열 번호 173), GLTFSSYRMG(서열 번호 174), GSIFSINVMG(서열 번호 175), GTSVSSNAMG(서열 번호 176), GRTFSSYAMG(서열 번호 177), GSSVSSDAMG(서열 번호 178), RSIGSINVMG(서열 번호 179), GRTFSTYRMG(서열 번호 180), GFTFTRYAMG(서열 번호 181), GRTFTTYRMG(서열 번호 182), 또는 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열을 포함하는, 치료용 분자.
  58. 제37항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 VHH 도메인의 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는, 치료용 분자:
    a) VHH1:
    i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60)의 CDR3 서열;
    ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71) 또는 SIDLNWYGGMD(서열 번호 272)의 CDR3 서열;
    iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82) 또는 AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283)의 CDR3 서열;
    iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR 2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214)의 CDR3 서열;
    v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236)의 CDR3 서열;
    b) VHH2:
    i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61)의 CDR3 서열;
    ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72) 또는 TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273)의 CDR3 서열;
    iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83) 또는 AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284)의 CDR3 서열;
    iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215)의 CDR3 서열;
    v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237)의 CDR3 서열;
    c) VHH3:
    i) INVMG(서열 번호 2)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 62)의 CDR3 서열;
    ii) GSIFSIN(서열 번호 11)의 CDR1 서열, NGGGI(서열 번호 41) 또는 GGG(서열 번호 261)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 73) 또는 VFGSSGYVET(서열 번호 274)의 CDR3 서열;
    iii) GSIFSINV(서열 번호 21)의 CDR1 서열, INGGGIT(서열 번호 51)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84)의 CDR3 서열;
    iv) GSIFSINVMG(서열 번호 155)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 216)의 CDR3 서열;
    v) SINVMG(서열 번호 165)의 CDR1 서열, LVARINGGGITH(서열 번호 195)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVET(서열 번호 227)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GSIFSINVMG(서열 번호 175)의 CDR1 서열, RINGGGITH(서열 번호 205)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 238)의 CDR3 서열;
    d) VHH4:
    i) SNAMG(서열 번호 3)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 63)의 CDR3 서열;
    ii) GTSVSSN(서열 번호 12)의 CDR1 서열, DRIAT(서열 번호 42) 또는 RIA(서열 번호 262)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 74) 또는 LTA(서열 번호 275)의 CDR3 서열;
    iii) GTSVSSNA(서열 번호 22)의 CDR1 서열, IDRIATT(서열 번호 52)의 CDR2 서열, 및 NHPLTAR(서열 번호 85)의 CDR3 서열;
    iv) GTSVSSNAMG(서열 번호 156)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 217)의 CDR3 서열;
    v) SSNAMG(서열 번호 166)의 CDR1 서열, WVGFIDRIATTT(서열 번호 196)의 CDR2 서열, 및 NHPLTA(서열 번호 228)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GTSVSSNAMG(서열 번호 176)의 CDR1 서열, FIDRIATTT(서열 번호 206)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 239)의 CDR3 서열;
    e) VHH5:
    i) SYAMG(서열 번호 4)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 64)의 CDR3 서열;
    ii) GRTFSSY(서열 번호 13)의 CDR1 서열, TWNGGT(서열 번호 43) 또는 WNGG(서열 번호 263)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 75) 또는 PFNQG(서열 번호 276)의 CDR3 서열;
    iii) GRTFSSYA(서열 번호 23)의 CDR1 서열, ITWNGGTT(서열 번호 53)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 86)의 CDR3 서열;
    iv) GRTFSSYAMG(서열 번호 157)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 218)의 CDR3 서열;
    v) SSYAMG(서열 번호 167)의 CDR1 서열, FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 229)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GRTFSSYAMG(서열 번호 177)의 CDR1 서열, AITWNGGTTY(서열 번호 207)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 240)의 CDR3 서열;
    f) VHH6:
    i) SDAMG(서열 번호 5)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 65)의 CDR3 서열;
    ii) GSSVSSD(서열 번호 14)의 CDR1 서열, SGGGT(서열 번호 44) 또는 GGG(서열 번호 264)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 76) 또는 LTS(서열 번호 277)의 CDR3 서열;
    iii) GSSVSSDA(서열 번호 24)의 CDR1 서열, ISGGGTT(서열 번호 54)의 CDR2 서열, 및 NHPLTSR(서열 번호 87)의 CDR3 서열;
    iv) GSSVSSDAMG(서열 번호 158)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 219)의 CDR3 서열;
    v) SSDAMG(서열 번호 168)의 CDR1 서열, WVAFISGGGTTT(서열 번호 198)의 CDR2 서열, 및 NHPLTS(서열 번호 230)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GSSVSSDAMG(서열 번호 178)의 CDR1 서열, FISGGGTTT(서열 번호 208)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 241)의 CDR3 서열;
    g) VHH7:
    i) INVMG(서열 번호 6)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66)의 CDR3 서열;
    ii) RSIGSIN(서열 번호 15)의 CDR1 서열, TGGGS(서열 번호 45) 또는 GGG(서열 번호 265)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77) 또는 VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278)의 CDR3 서열;
    iii) RSIGSINV(서열 번호 25)의 CDR1 서열, ITGGGST(서열 번호 55)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88)의 CDR3 서열;
    iv) RSIGSINVMG(서열 번호 159)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220)의 CDR3 서열;
    v) SINVMG(서열 번호 169)의 CDR1 서열, LVARITGGGSTH(서열 번호 199)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231)의 CDR3 서열; 또는
    vi) RSIGSINVMG(서열 번호 179)의 CDR1 서열, RITGGGSTH(서열 번호 209)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242)의 CDR3 서열;
    h) VHH9:
    i) TYRMG(서열 번호 7)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 67) 또는 QRGY(서열 번호 271)의 CDR3 서열;
    ii) GRTFSTY(서열 번호 16)의 CDR1 서열, SWSGGS(서열 번호 46) 또는 WSGG(서열 번호 266)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 78) 또는 RG(서열 번호 279)의 CDR3 서열;
    iii) GRTFSTYR(서열 번호 26)의 CDR1 서열, ISWSGGST(서열 번호 56)의 CDR2 서열, 및 NDQRGY(서열 번호 89)의 CDR3 서열;
    iv) GRTFSTYRMG(서열 번호 160)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 221)의 CDR3 서열;
    v) STYRMG(서열 번호 170)의 CDR1 서열, FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200)의 CDR2 서열, 및 NDQRG(서열 번호 232)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GRTFSTYRMG(서열 번호 180)의 CDR1 서열, AISWSGGSTT(서열 번호 210)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 243)의 CDR3 서열;
    i) VHH10:
    i) RYAMG(서열 번호 8)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 68)의 CDR3 서열;
    ii) GFTFTRY(서열 번호 17)의 CDR1 서열, SWSGSS(서열 번호 47) 또는 WSGS(서열 번호 267)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 79) 또는 PFNQG(서열 번호 280)의 CDR3 서열;
    iii) GFTFTRYA(서열 번호 27)의 CDR1 서열, ISWSGSSA(서열 번호 57)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 90)의 CDR3 서열;
    iv) GFTFTRYAMG(서열 번호 161)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 222)의 CDR3 서열;
    v) TRYAMG(서열 번호 171)의 CDR1 서열, FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 233)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GFTFTRYAMG(서열 번호 181)의 CDR1 서열, AISWSGSSAG(서열 번호 211)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 244)의 CDR3 서열;
    j) VHH11:
    i) FTTYRMG(서열 번호 258) 또는 TYRMG(서열 번호 259)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69)의 CDR3 서열;
    ii) GRTFTTY(서열 번호 18)의 CDR1 서열, RWSGGR(서열 번호 48) 또는 WSGG(서열 번호 268)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80) 또는 LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281)의 CDR3 서열;
    iii) GRTFTTYR(서열 번호 28)의 CDR1 서열, IRWSGGRT(서열 번호 58)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91)의 CDR3 서열;
    iv) GRTFTTYRMG(서열 번호 162)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223)의 CDR3 서열;
    v) TTYRMG(서열 번호 172)의 CDR1 서열, FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GRTFTTYRMG(서열 번호 182)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTL(서열 번호 212)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245)의 CDR3 서열; 및
    k) VHH12:
    i) FNTYAMG(서열 번호 9)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70)의 CDR3 서열;
    ii) GRTLSFNTY(서열 번호 19)의 CDR1 서열, TWNGGS(서열 번호 49) 또는 WNGG(서열 번호 269)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81) 또는 RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282)의 CDR3 서열;
    iii) GRTLSFNTYA(서열 번호 29)의 CDR1 서열, ITWNGGST(서열 번호 59)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92)의 CDR3 서열;
    iv) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224)의 CDR3 서열;
    v) SFNTYAMG(서열 번호 173)의 CDR1 서열, FVASITWNGGSTS(서열 번호 203)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열, SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열.
  59. 제37항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열을 포함하는 임의의 VHH 도메인의 프레임워크로부터 유래되는 프레임워크를 포함하는, 치료용 분자.
  60. 제37항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 프레임워크를 포함하는, 치료용 분자.
  61. 제37항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열로 구성되는, 치료용 분자.
  62. 제37항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 작용제는 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, 항생제, 또는 항체-항생제 접합체인, 치료용 분자.
  63. 제62항에 있어서, 상기 작용제는 항생제, 항체 또는 이의 단편, 펩티드 또는 백신인, 치료용 분자.
  64. 제62항 또는 제63항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 상기 작용제에 유전자 융합되거나 화학적으로 접합되는, 치료용 분자.
  65. 제64항에 있어서, 상기 VHH 도메인과 상기 작용제 사이에 링커(linker)를 추가로 포함하는, 치료용 분자.
  66. 제65항에 있어서, 상기 링커는 폴리펩티드인, 치료용 분자.
  67. 제66항에 있어서, 상기 링커는 EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK(서열 번호 130), (EAAAK)n(서열 번호 147), (GGGGS)n(서열 번호 148) 및 (GGGS)n(서열 번호 149) (여기서, n은 1 내지 20의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 가요성 링커인, 치료용 분자.
  68. 제37항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 상기 작용제에 화학적으로 접합되는, 치료용 분자.
  69. 제37항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 상기 작용제에 비공유적으로 결합되는, 치료용 분자.
  70. 제37항 내지 제69항 중 어느 한 항의 치료용 분자 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  71. 치료용 분자를 대상체의 점막 내강에 전달하는 방법으로서,
    제37항 내지 제69항 중 어느 한 항의 치료용 분자를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  72. 제71항에 있어서, 상기 치료용 분자는 점막 상피 세포의 기저외측(basolateral) 표면으로부터 상기 점막 상피 세포의 정단(apical) 표면으로 정방향 트랜스사이토시스(forward transcytosis)를 통해 상기 점막 내강에 전달되는, 방법.
  73. 제71항에 있어서, 상기 점막 상피 세포는 상기 점막 내강에 존재하거나 그에 인접해 있는, 방법.
  74. 제72항 또는 제73항에 있어서, 상기 점막 내강은 상기 대상체의 폐내 또는 위장관 내에 존재하는, 방법.
  75. 제72항 또는 제73항에 있어서, 상기 점막 상피 세포는 암 세포인, 방법.
  76. 제75항에 있어서, 상기 암 세포는 폐암 세포, 식도암 세포, 위암 세포, 십이지장암 세포, 간암 세포, 방광암 세포, 부비동암 세포, 비강암 세포, 자궁내막암 세포 또는 결직장암 세포인, 방법.
  77. 제72항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포는 대상체에 존재하는, 방법.
  78. 치료용 분자를 대상체의 기관에 전달하는 방법으로서,
    제37항 내지 제67항 중 어느 한 항의 치료용 분자를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  79. 제78항에 있어서, 상기 기관은 위장관, 소장, 대장, 위, 식도, 타액선, 폐, 질, 자궁, 및 눈물샘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  80. 제79항에 있어서, 상기 기관은 폐인, 방법.
  81. 제71항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 작용제는 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소를 포함하는 분자, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, mRNA, 자가-복제 RNA, 항생제, 또는 항체-항생제 접합체인, 방법.
  82. 제81항에 있어서, 상기 작용제는 항생제, 항체 또는 이의 단편, 펩티드 또는 백신인, 방법.
  83. 제82항에 있어서, 상기 항생제는 마크로라이드 항생제, 플루오로퀴놀론, 테트라사이클린, 아목시실린, 세프트리악손, 페니실린 G, 리네졸리드, 목시플록사신, 및 아지트로마이신으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  84. 제71항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료용 분자는 상기 대상체의 혈류에 투여되는, 방법.
  85. 제71항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자는 정맥내 또는 피하 투여되는, 방법.
  86. 치료용 분자를 대상체에서 전신 순환 내로 전달하는 방법으로서,
    제37항 내지 제69항 중 어느 한 항의 치료용 분자를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  87. 제86항에 있어서, 상기 치료용 분자는 상피 세포의 정단 표면으로부터 상기 상피 세포의 기저외측 표면으로 역방향 트랜스사이토시스(reverse transcytosis)를 통해 상기 전신 순환 내로 전달되는, 방법.
  88. 제86항에 있어서, 상기 치료용 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달에 의해 전달되는, 방법.
  89. 제86항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 작용제는 펩티드, 항체 또는 이의 단편 또는 백신인, 방법.
  90. 치료용 분자를 대상체의 점막고유층 내로 전달하는 방법으로서,
    제37항 내지 제69항 중 어느 한 항의 치료용 분자를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  91. 제90항에 있어서, 상기 치료용 분자는 상피 세포의 정단 표면으로부터 상기 상피 세포의 기저외측 표면으로 역방향 트랜스사이토시스를 통해 상기 점막고유층 내로 전달되는, 방법.
  92. 제90항에 있어서, 상기 치료용 분자는 경구 전달 또는 협측 전달에 의해 전달되는, 방법.
  93. 제90항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 작용제는 펩티드 또는 항체 또는 이의 단편인, 방법.
  94. 상피 세포를 가로지르는 pIgR-매개 트랜스사이토시스의 속도를 증가시키는 방법으로서,
    상기 세포를 (i) 중합체 면역글로불린 수용체(pIgR)의 세포외 도메인 1, 세포외 도메인 2, 세포외 도메인 1-2, 세포외 도메인 3, 세포외 도메인 2-3, 세포외 도메인 4-5, 또는 세포외 도메인 5에 결합하는 VHH 도메인 또는 (ii) 작용제 및 상기 VHH 도메인을 포함하는 치료용 분자와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  95. 제94항에 있어서, 상기 트랜스사이토시스는 정방향 트랜스사이토시스인, 방법.
  96. 제94항에 있어서, 상기 트랜스사이토시스는 역방향 트랜스사이토시스인, 방법.
  97. 세포에서 pIgR의 기능을 조절하는 방법으로서,
    상기 세포를 (i) 중합체 면역글로불린 수용체(pIgR)의 세포외 도메인 1, 세포외 도메인 2, 세포외 도메인 1-2, 세포외 도메인 3, 세포외 도메인 2-3, 세포외 도메인 4-5, 또는 세포외 도메인 5에 결합하는 VHH 도메인 또는 (ii) 작용제 및 상기 VHH 도메인을 포함하는 치료용 분자와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  98. 제97항에 있어서, 상기 세포에서 상기 pIgR의 기능을 조절하는 것은 상기 세포에서 상기 pIgR의 기능을 활성화시키는 것인, 방법.
  99. 제97항에 있어서, 상기 세포에서 상기 pIgR의 기능을 조절하는 것은 상기 세포에서 상기 pIgR의 기능을 억제하는 것인, 방법.
  100. pIgR-발현 세포를 VHH 도메인 또는 치료용 분자와 접촉시키는 단계를 포함하는 상기 pIgR-발현 세포에 대한 전달 방법으로서,
    상기 VHH 도메인은 중합체 면역글로불린 수용체(pIgR)의 세포외 도메인 1, 세포외 도메인 2, 세포외 도메인 1-2, 세포외 도메인 3, 세포외 도메인 2-3, 세포외 도메인 4-5, 또는 세포외 도메인 5에 결합하고, 상기 치료용 분자는 작용제 및 상기 VHH 도메인을 포함하는, 방법.
  101. 제98항에 있어서, 상기 전달 방법은 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달인, 방법.
  102. 제94항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 상기 pIgR에 대한 IgA 결합과 경쟁하는, 방법.
  103. 제94항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 상기 pIgR에 대한 IgA 결합을 촉진시키는, 방법.
  104. 제94항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR에 대한 상기 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 4 내지 약 525 nM인, 방법.
  105. 제94항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR에 대한 상기 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 50 nM 미만인, 방법.
  106. 제94항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR에 대한 상기 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 4 내지 약 34 nM인, 방법.
  107. 제94항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인의 Tm은 약 53 내지 약 77℃인, 방법.
  108. 제94항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인의 Tm은 53.9 내지 76.4℃인, 방법.
  109. 제94항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 1에 결합하는, 방법.
  110. 제94항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 2에 결합하는, 방법.
  111. 제94항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 1-2에 결합하는, 방법.
  112. 제94항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 3에 결합하는, 방법.
  113. 제94항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 2-3에 결합하는, 방법.
  114. 제94항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 4-5에 결합하는, 방법.
  115. 제94항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 5에 결합하는, 방법.
  116. 제94항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR은 인간 pIgR인, 방법.
  117. 제94항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR은 마우스 pIgR인, 방법.
  118. 제94항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(서열 번호 143), EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 144), 또는 EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 145)의 아미노산 서열에 검출가능하게 결합하지 않는, 방법.
  119. 제94항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61), DVFGSSGYVETY(서열 번호 62), PLTAR(서열 번호 63), DPFNQGY(서열 번호 64), PLTSR(서열 번호 65), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66), DQRGY(서열 번호 67), QRGY(서열 번호 271), DPFNQGY(서열 번호 68), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71), SIDLNWYGGMD(서열 번호 272), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72), TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273), DVFGSSGYVETY(서열 번호 73), VFGSSGYVET(서열 번호 274), PLTAR(서열 번호 74), LTA(서열 번호 275), DPFNQGY(서열 번호 75), PFNQG(서열 번호 276), PLTSR(서열 번호 76), LTS(서열 번호 277), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77), VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278), DQRGY(서열 번호 78), RG(서열 번호 279), DPFNQGY(서열 번호 79), PFNQG(서열 번호 280), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80), LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81), RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282), CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82), AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283), CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83), AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284), KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84), NHPLTAR(서열 번호 85), AADPFNQGY(서열 번호 86), NHPLTSR(서열 번호 87), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88), NDQRGY(서열 번호 89), AADPFNQGY(서열 번호 90), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91), AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215), DVFGSSGYVETY(서열 번호 216), PLTAR(서열 번호 217), DPFNQGY(서열 번호 218), PLTSR(서열 번호 219), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220), QRGY(서열 번호 221), DPFNQGY(서열 번호 222), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224), AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225), AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226), KADVFGSSGYVET(서열 번호 227), NHPLTA(서열 번호 228), AADPFNQG(서열 번호 229), NHPLTS(서열 번호 230), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231), NDQRG(서열 번호 232), AADPFNQG(서열 번호 233), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234), AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237), DVFGSSGYVETY(서열 번호 238), PLTAR(서열 번호 239), DPFNQGY(서열 번호 240), PLTSR(서열 번호 241), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242), QRGY(서열 번호 243), DPFNQGY(서열 번호 244), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열을 포함하는, 방법.
  120. 제94항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30), RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39), DWNGRGTYY(서열 번호 40), WNGRGTY(서열 번호 260), NGGGI(서열 번호 41), GGG(서열 번호 261), DRIAT(서열 번호 42), RIA(서열 번호 262), TWNGGT(서열 번호 43), WNGG(서열 번호 263), SGGGT(서열 번호 44), GGG(서열 번호 264), TGGGS(서열 번호 45), GGG(서열 번호 265), SWSGGS(서열 번호 46), WSGG(서열 번호 266), SWSGSS(서열 번호 47), WSGS(서열 번호 267), RWSGGR(서열 번호 48), WSGG(서열 번호 268), TWNGGS(서열 번호 49), WNGG(서열 번호 269), IDWNGRGTYY(서열 번호 50), IDWNGRGTYYR(서열 번호 270), INGGGIT(서열 번호 51), IDRIATT(서열 번호 52), ITWNGGTT(서열 번호 53), ISGGGTT(서열 번호 54), ITGGGST(서열 번호 55), ISWSGGST(서열 번호 56), ISWSGSSA(서열 번호 57), IRWSGGRT(서열 번호 58), ITWNGGST(서열 번호 59), AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184), RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193), FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194), LVARINGGGITH(서열 번호 195), WVGFIDRIATTT(서열 번호 196), FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197), WVAFISGGGTTT(서열 번호 198), LVARITGGGSTH(서열 번호 199), FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200), FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201), FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202), FVASITWNGGSTS(서열 번호 203), AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204), RINGGGITH(서열 번호 205), FIDRIATTT(서열 번호 206), AITWNGGTTY(서열 번호 207), FISGGGTTT(서열 번호 208), RITGGGSTH(서열 번호 209), AISWSGGSTT(서열 번호 210), AISWSGSSAG(서열 번호 211), AIRWSGGRTL(서열 번호 212), 또는 SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열을 포함하는, 방법.
  121. 제94항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 SYRMG(서열 번호 1), INVMG(서열 번호 2), SNAMG(서열 번호 3), SYAMG(서열 번호 4), SDAMG(서열 번호 5), INVMG(서열 번호 6), TYRMG(서열 번호 7), RYAMG(서열 번호 8), FTTYRMG(서열 번호 258), TYRMG(서열 번호 259), FNTYAMG(서열 번호 9), GLTFSSY(서열 번호 10), GSIFSIN(서열 번호 11), GTSVSSN(서열 번호 12), GRTFSSY(서열 번호 13), GSSVSSD(서열 번호 14), RSIGSIN(서열 번호 15), GRTFSTY(서열 번호 16), GFTFTRY(서열 번호 17), GRTFTTY(서열 번호 18), GRTLSFNTY(서열 번호 19), GLTFSSYR(서열 번호 20), GSIFSINV(서열 번호 21), GTSVSSNA(서열 번호 22), GRTFSSYA(서열 번호 23), GSSVSSDA(서열 번호 24), RSIGSINV(서열 번호 25), GRTFSTYR(서열 번호 26), GFTFTRYA(서열 번호 27), GRTFTTYR(서열 번호 28), GRTLSFNTYA(서열 번호 29), GLTFSSYRMG(서열 번호 154), GSIFSINVMG(서열 번호 155), GTSVSSNAMG(서열 번호 156), GRTFSSYAMG(서열 번호 157), GSSVSSDAMG(서열 번호 158), RSIGSINVMG(서열 번호 159), GRTFSTYRMG(서열 번호 160), GFTFTRYAMG(서열 번호 161), GRTFTTYRMG(서열 번호 162), GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163), SSYRMG(서열 번호 164), SINVMG(서열 번호 165), SSNAMG(서열 번호 166), SSYAMG(서열 번호 167), SSDAMG(서열 번호 168), SINVMG(서열 번호 169), STYRMG(서열 번호 170), TRYAMG(서열 번호 171), TTYRMG(서열 번호 172), SFNTYAMG(서열 번호 173), GLTFSSYRMG(서열 번호 174), GSIFSINVMG(서열 번호 175), GTSVSSNAMG(서열 번호 176), GRTFSSYAMG(서열 번호 177), GSSVSSDAMG(서열 번호 178), RSIGSINVMG(서열 번호 179), GRTFSTYRMG(서열 번호 180), GFTFTRYAMG(서열 번호 181), GRTFTTYRMG(서열 번호 182), 또는 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열을 포함하는, 방법.
  122. 제94항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 VHH 도메인의 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는, 방법:
    a) VHH1:
    i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60)의 CDR3 서열;
    ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71) 또는 SIDLNWYGGMD(서열 번호 272)의 CDR3 서열;
    iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82) 또는 AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283)의 CDR3 서열;
    iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR 2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214)의 CDR3 서열;
    v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236)의 CDR3 서열;
    b) VHH2:
    i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61)의 CDR3 서열;
    ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72) 또는 TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273)의 CDR3 서열;
    iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83) 또는 AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284)의 CDR3 서열;
    iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215)의 CDR3 서열;
    v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237)의 CDR3 서열;
    c) VHH3:
    i) INVMG(서열 번호 2)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 62)의 CDR3 서열;
    ii) GSIFSIN(서열 번호 11)의 CDR1 서열, NGGGI(서열 번호 41) 또는 GGG(서열 번호 261)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 73) 또는 VFGSSGYVET(서열 번호 274)의 CDR3 서열;
    iii) GSIFSINV(서열 번호 21)의 CDR1 서열, INGGGIT(서열 번호 51)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84)의 CDR3 서열;
    iv) GSIFSINVMG(서열 번호 155)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 216)의 CDR3 서열;
    v) SINVMG(서열 번호 165)의 CDR1 서열, LVARINGGGITH(서열 번호 195)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVET(서열 번호 227)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GSIFSINVMG(서열 번호 175)의 CDR1 서열, RINGGGITH(서열 번호 205)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 238)의 CDR3 서열;
    d) VHH4:
    i) SNAMG(서열 번호 3)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 63)의 CDR3 서열;
    ii) GTSVSSN(서열 번호 12)의 CDR1 서열, DRIAT(서열 번호 42) 또는 RIA(서열 번호 262)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 74) 또는 LTA(서열 번호 275)의 CDR3 서열;
    iii) GTSVSSNA(서열 번호 22)의 CDR1 서열, IDRIATT(서열 번호 52)의 CDR2 서열, 및 NHPLTAR(서열 번호 85)의 CDR3 서열;
    iv) GTSVSSNAMG(서열 번호 156)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 217)의 CDR3 서열;
    v) SSNAMG(서열 번호 166)의 CDR1 서열, WVGFIDRIATTT(서열 번호 196)의 CDR2 서열, 및 NHPLTA(서열 번호 228)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GTSVSSNAMG(서열 번호 176)의 CDR1 서열, FIDRIATTT(서열 번호 206)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 239)의 CDR3 서열;
    e) VHH5:
    i) SYAMG(서열 번호 4)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 64)의 CDR3 서열;
    ii) GRTFSSY(서열 번호 13)의 CDR1 서열, TWNGGT(서열 번호 43) 또는 WNGG(서열 번호 263)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 75) 또는 PFNQG(서열 번호 276)의 CDR3 서열;
    iii) GRTFSSYA(서열 번호 23)의 CDR1 서열, ITWNGGTT(서열 번호 53)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 86)의 CDR3 서열;
    iv) GRTFSSYAMG(서열 번호 157)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 218)의 CDR3 서열;
    v) SSYAMG(서열 번호 167)의 CDR1 서열, FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 229)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GRTFSSYAMG(서열 번호 177)의 CDR1 서열, AITWNGGTTY(서열 번호 207)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 240)의 CDR3 서열;
    f) VHH6:
    i) SDAMG(서열 번호 5)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 65)의 CDR3 서열;
    ii) GSSVSSD(서열 번호 14)의 CDR1 서열, SGGGT(서열 번호 44) 또는 GGG(서열 번호 264)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 76) 또는 LTS(서열 번호 277)의 CDR3 서열;
    iii) GSSVSSDA(서열 번호 24)의 CDR1 서열, ISGGGTT(서열 번호 54)의 CDR2 서열, 및 NHPLTSR(서열 번호 87)의 CDR3 서열;
    iv) GSSVSSDAMG(서열 번호 158)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 219)의 CDR3 서열;
    v) SSDAMG(서열 번호 168)의 CDR1 서열, WVAFISGGGTTT(서열 번호 198)의 CDR2 서열, 및 NHPLTS(서열 번호 230)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GSSVSSDAMG(서열 번호 178)의 CDR1 서열, FISGGGTTT(서열 번호 208)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 241)의 CDR3 서열;
    g) VHH7:
    i) INVMG(서열 번호 6)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66)의 CDR3 서열;
    ii) RSIGSIN(서열 번호 15)의 CDR1 서열, TGGGS(서열 번호 45) 또는 GGG(서열 번호 265)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77) 또는 VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278)의 CDR3 서열;
    iii) RSIGSINV(서열 번호 25)의 CDR1 서열, ITGGGST(서열 번호 55)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88)의 CDR3 서열;
    iv) RSIGSINVMG(서열 번호 159)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220)의 CDR3 서열;
    v) SINVMG(서열 번호 169)의 CDR1 서열, LVARITGGGSTH(서열 번호 199)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231)의 CDR3 서열; 또는
    vi) RSIGSINVMG(서열 번호 179)의 CDR1 서열, RITGGGSTH(서열 번호 209)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242)의 CDR3 서열;
    h) VHH9:
    i) TYRMG(서열 번호 7)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 67) 또는 QRGY(서열 번호 271)의 CDR3 서열;
    ii) GRTFSTY(서열 번호 16)의 CDR1 서열, SWSGGS(서열 번호 46) 또는 WSGG(서열 번호 266)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 78) 또는 RG(서열 번호 279)의 CDR3 서열;
    iii) GRTFSTYR(서열 번호 26)의 CDR1 서열, ISWSGGST(서열 번호 56)의 CDR2 서열, 및 NDQRGY(서열 번호 89)의 CDR3 서열;
    iv) GRTFSTYRMG(서열 번호 160)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 221)의 CDR3 서열;
    v) STYRMG(서열 번호 170)의 CDR1 서열, FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200)의 CDR2 서열, 및 NDQRG(서열 번호 232)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GRTFSTYRMG(서열 번호 180)의 CDR1 서열, AISWSGGSTT(서열 번호 210)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 243)의 CDR3 서열;
    i) VHH10:
    i) RYAMG(서열 번호 8)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 68)의 CDR3 서열;
    ii) GFTFTRY(서열 번호 17)의 CDR1 서열, SWSGSS(서열 번호 47) 또는 WSGS(서열 번호 267)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 79) 또는 PFNQG(서열 번호 280)의 CDR3 서열;
    iii) GFTFTRYA(서열 번호 27)의 CDR1 서열, ISWSGSSA(서열 번호 57)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 90)의 CDR3 서열;
    iv) GFTFTRYAMG(서열 번호 161)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 222)의 CDR3 서열;
    v) TRYAMG(서열 번호 171)의 CDR1 서열, FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 233)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GFTFTRYAMG(서열 번호 181)의 CDR1 서열, AISWSGSSAG(서열 번호 211)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 244)의 CDR3 서열;
    j) VHH11:
    i) FTTYRMG(서열 번호 258) 또는 TYRMG(서열 번호 259)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69)의 CDR3 서열;
    ii) GRTFTTY(서열 번호 18)의 CDR1 서열, RWSGGR(서열 번호 48) 또는 WSGG(서열 번호 268)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80) 또는 LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281)의 CDR3 서열;
    iii) GRTFTTYR(서열 번호 28)의 CDR1 서열, IRWSGGRT(서열 번호 58)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91)의 CDR3 서열;
    iv) GRTFTTYRMG(서열 번호 162)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223)의 CDR3 서열;
    v) TTYRMG(서열 번호 172)의 CDR1 서열, FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GRTFTTYRMG(서열 번호 182)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTL(서열 번호 212)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245)의 CDR3 서열; 및
    k) VHH12:
    i) FNTYAMG(서열 번호 9)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70)의 CDR3 서열;
    ii) GRTLSFNTY(서열 번호 19)의 CDR1 서열, TWNGGS(서열 번호 49) 또는 WNGG(서열 번호 269)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81) 또는 RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282)의 CDR3 서열;
    iii) GRTLSFNTYA(서열 번호 29)의 CDR1 서열, ITWNGGST(서열 번호 59)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92)의 CDR3 서열;
    iv) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224)의 CDR3 서열;
    v) SFNTYAMG(서열 번호 173)의 CDR1 서열, FVASITWNGGSTS(서열 번호 203)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열, SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열.
  123. 제94항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열을 포함하는 임의의 VHH 도메인의 프레임워크로부터 유래되는 프레임워크를 포함하는, 방법.
  124. 제94항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 프레임워크를 포함하는, 방법.
  125. 제94항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열로 구성되는, 방법.
  126. 제94항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 작용제는 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, mRNA, 자가-복제 RNA, 항생제, 또는 항체-항생제 접합체인, 방법.
  127. 제126항에 있어서, 상기 작용제는 항생제, 항체 또는 이의 단편, 펩티드 또는 백신인, 방법.
  128. 제125항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 상기 작용제에 유전자 융합되거나 화학적으로 접합되는, 방법.
  129. 제128항에 있어서, 상기 VHH 도메인과 상기 작용제 사이에 링커를 추가로 포함하는, 방법.
  130. 제129항에 있어서, 상기 링커는 폴리펩티드인, 방법.
  131. 제130항에 있어서, 상기 링커는 EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK(서열 번호 130), (EAAAK)n(서열 번호 147), (GGGGS)n(서열 번호 148) 및 (GGGS)n(서열 번호 149) (여기서, n은 1 내지 20의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 가요성 링커인, 방법.
  132. 제125항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 상기 작용제에 화학적으로 접합되는, 방법.
  133. 제125항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 상기 작용제에 비공유적으로 결합되는, 방법.
  134. 제94항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 IgA의 pIgR-매개 트랜스사이토시스를 억제하지 않는, 방법.
  135. 제134항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 SNAMG(서열 번호 3), INVMG(서열 번호 6), TYRMG(서열 번호 7), RYAMG(서열 번호 8), FTTYRMG(서열 번호 258), TYRMG(서열 번호 259), FNTYAMG(서열 번호 9), GTSVSSN(서열 번호 12), GRTFSSY(서열 번호 13), RSIGSIN(서열 번호 15), GRTFSTY(서열 번호 16), GFTFTRY(서열 번호 17), GRTFTTY(서열 번호 18), GRTLSFNTY(서열 번호 19), GTSVSSNA(서열 번호 22), RSIGSINV(서열 번호 25), GRTFSTYR(서열 번호 26), GFTFTRYA(서열 번호 27), GRTFTTYR(서열 번호 28), GRTLSFNTYA(서열 번호 29), GTSVSSNAMG(서열 번호 156), RSIGSINVMG(서열 번호 159), GRTFSTYRMG(서열 번호 160), GFTFTRYAMG(서열 번호 161), GRTFTTYRMG(서열 번호 162), GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163), SSNAMG(서열 번호 166), SINVMG(서열 번호 169), STYRMG(서열 번호 170), TRYAMG(서열 번호 171), TTYRMG(서열 번호 172), SFNTYAMG(서열 번호 173), GTSVSSNAMG(서열 번호 176), RSIGSINVMG(서열 번호 179), GRTFSTYRMG(서열 번호 180), GFTFTRYAMG(서열 번호 181), GRTFTTYRMG(서열 번호 182), 또는 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열을 포함하는, 방법.
  136. 제134항 또는 제135항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39), DRIAT(서열 번호 42), RIA(서열 번호 262), TGGGS(서열 번호 45), GGG(서열 번호 265), SWSGGS(서열 번호 46), WSGG(서열 번호 266), SWSGSS(서열 번호 47), WSGS(서열 번호 267), RWSGGR(서열 번호 48), WSGG(서열 번호 268), TWNGGS(서열 번호 49), WNGG(서열 번호 269), IDRIATT(서열 번호 52), ITGGGST(서열 번호 55), ISWSGGST(서열 번호 56), ISWSGSSA(서열 번호 57), IRWSGGRT(서열 번호 58), ITWNGGST(서열 번호 59), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193), WVGFIDRIATTT(서열 번호 196), LVARITGGGSTH(서열 번호 199), FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200), FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201), FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202), FVASITWNGGSTS(서열 번호 203), FIDRIATTT(서열 번호 206), RITGGGSTH(서열 번호 209), AISWSGGSTT(서열 번호 210), AISWSGSSAG(서열 번호 211), AIRWSGGRTL(서열 번호 212), 또는 SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열을 포함하는, 방법.
  137. 제134항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 PLTAR(서열 번호 63), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66), DQRGY(서열 번호 67), QRGY(서열 번호 271), DPFNQGY(서열 번호 68), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70), PLTAR(서열 번호 74), LTA(서열 번호 275), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77), VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278), DQRGY(서열 번호 78), RG(서열 번호 279), DPFNQGY(서열 번호 79), PFNQG(서열 번호 280), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80), LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81), RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282), NHPLTAR(서열 번호 85), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88), NDQRGY(서열 번호 89), AADPFNQGY(서열 번호 90), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91), AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92), PLTAR(서열 번호 217), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220), QRGY(서열 번호 221), DPFNQGY(서열 번호 222), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224), NHPLTA(서열 번호 228), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231), NDQRG(서열 번호 232), AADPFNQG(서열 번호 233), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234), AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235), PLTAR(서열 번호 239), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242), QRGY(서열 번호 243), DPFNQGY(서열 번호 244), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열을 포함하는, 방법.
  138. 질병 또는 질환을 진단하는 방법으로서,
    대상체에게 (i) 중합체 면역글로불린 수용체(pIgR)의 세포외 도메인 1, 세포외 도메인 2, 세포외 도메인 1-2, 세포외 도메인 3, 세포외 도메인 2-3, 세포외 도메인 4-5, 또는 세포외 도메인 5에 결합하는 VHH 도메인, 또는 (ii) 작용제 및 상기 VHH 도메인을 포함하는 치료용 분자를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 방법은 상기 대상체의 조직 내의 VHH 도메인의 양을 검출하는 단계 - 상기 조직은 질병에 걸린 세포를 포함함 -, 및 상기 대상체의 조직 내의 VHH 도메인의 양을 비견되는 건강한 대상체의 조직 내의 VHH 도메인의 참조량과 비교하는 단계를 포함하는, 방법.
  139. 제138항에 있어서, 상기 조직은 점막 세포를 포함하는, 방법.
  140. 제138항에 있어서, 상기 조직은 점막 내강을 포함하는, 방법.
  141. 제138항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 상기 pIgR에 대한 IgA 결합과 경쟁하는, 방법.
  142. 제138항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 상기 pIgR에 대한 IgA 결합을 촉진시키는, 방법.
  143. 제138항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR에 대한 상기 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 4 내지 약 525 nM인, 방법.
  144. 제138항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR에 대한 상기 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 50 nM 미만인, 방법.
  145. 제138항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR에 대한 상기 VHH 도메인의 결합의 KD는 약 4 내지 약 34 nM인, 방법.
  146. 제138항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인의 Tm은 약 53 내지 약 77℃인, 방법.
  147. 제138항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인의 Tm은 53.9 내지 76.4℃인, 방법.
  148. 제138항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 1에 결합하는, 방법.
  149. 제138항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 2에 결합하는, 방법.
  150. 제138항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 1-2에 결합하는, 방법.
  151. 제138항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 3에 결합하는, 방법.
  152. 제138항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 2-3에 결합하는, 방법.
  153. 제138항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 4-5에 결합하는, 방법.
  154. 제138항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 pIgR의 세포외 도메인 5에 결합하는, 방법.
  155. 제138항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR은 인간 pIgR인, 방법.
  156. 제138항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR은 마우스 pIgR인, 방법.
  157. 제138항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(서열 번호 143), EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 144), 또는 EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(서열 번호 145)의 아미노산 서열에 검출가능하게 결합하지 않는, 방법.
  158. 제138항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61), DVFGSSGYVETY(서열 번호 62), PLTAR(서열 번호 63), DPFNQGY(서열 번호 64), PLTSR(서열 번호 65), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66), DQRGY(서열 번호 67), QRGY(서열 번호 271), DPFNQGY(서열 번호 68), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71), SIDLNWYGGMD(서열 번호 272), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72), TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273), DVFGSSGYVETY(서열 번호 73), VFGSSGYVET(서열 번호 274), PLTAR(서열 번호 74), LTA(서열 번호 275), DPFNQGY(서열 번호 75), PFNQG(서열 번호 276), PLTSR(서열 번호 76), LTS(서열 번호 277), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77), VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278), DQRGY(서열 번호 78), RG(서열 번호 279), DPFNQGY(서열 번호 79), PFNQG(서열 번호 280), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80), LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81), RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282), CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82), AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283), CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83), AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284), KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84), NHPLTAR(서열 번호 85), AADPFNQGY(서열 번호 86), NHPLTSR(서열 번호 87), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88), NDQRGY(서열 번호 89), AADPFNQGY(서열 번호 90), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91), AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215), DVFGSSGYVETY(서열 번호 216), PLTAR(서열 번호 217), DPFNQGY(서열 번호 218), PLTSR(서열 번호 219), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220), QRGY(서열 번호 221), DPFNQGY(서열 번호 222), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224), AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225), AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226), KADVFGSSGYVET(서열 번호 227), NHPLTA(서열 번호 228), AADPFNQG(서열 번호 229), NHPLTS(서열 번호 230), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231), NDQRG(서열 번호 232), AADPFNQG(서열 번호 233), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234), AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237), DVFGSSGYVETY(서열 번호 238), PLTAR(서열 번호 239), DPFNQGY(서열 번호 240), PLTSR(서열 번호 241), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242), QRGY(서열 번호 243), DPFNQGY(서열 번호 244), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열을 포함하는, 방법.
  159. 제138항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30), RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39), DWNGRGTYY(서열 번호 40), WNGRGTY(서열 번호 260), NGGGI(서열 번호 41), GGG(서열 번호 261), DRIAT(서열 번호 42), RIA(서열 번호 262), TWNGGT(서열 번호 43), WNGG(서열 번호 263), SGGGT(서열 번호 44), GGG(서열 번호 264), TGGGS(서열 번호 45), GGG(서열 번호 265), SWSGGS(서열 번호 46), WSGG(서열 번호 266), SWSGSS(서열 번호 47), WSGS(서열 번호 267), RWSGGR(서열 번호 48), WSGG(서열 번호 268), TWNGGS(서열 번호 49), WNGG(서열 번호 269), IDWNGRGTYY(서열 번호 50), IDWNGRGTYYR(서열 번호 270), INGGGIT(서열 번호 51), IDRIATT(서열 번호 52), ITWNGGTT(서열 번호 53), ISGGGTT(서열 번호 54), ITGGGST(서열 번호 55), ISWSGGST(서열 번호 56), ISWSGSSA(서열 번호 57), IRWSGGRT(서열 번호 58), ITWNGGST(서열 번호 59), AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184), RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193), FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194), LVARINGGGITH(서열 번호 195), WVGFIDRIATTT(서열 번호 196), FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197), WVAFISGGGTTT(서열 번호 198), LVARITGGGSTH(서열 번호 199), FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200), FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201), FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202), FVASITWNGGSTS(서열 번호 203), AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204), RINGGGITH(서열 번호 205), FIDRIATTT(서열 번호 206), AITWNGGTTY(서열 번호 207), FISGGGTTT(서열 번호 208), RITGGGSTH(서열 번호 209), AISWSGGSTT(서열 번호 210), AISWSGSSAG(서열 번호 211), AIRWSGGRTL(서열 번호 212), 또는 SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열을 포함하는, 방법.
  160. 제138항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 SYRMG(서열 번호 1), INVMG(서열 번호 2), SNAMG(서열 번호 3), SYAMG(서열 번호 4), SDAMG(서열 번호 5), INVMG(서열 번호 6), TYRMG(서열 번호 7), RYAMG(서열 번호 8), FTTYRMG(서열 번호 258), TYRMG(서열 번호 259), FNTYAMG(서열 번호 9), GLTFSSY(서열 번호 10), GSIFSIN(서열 번호 11), GTSVSSN(서열 번호 12), GRTFSSY(서열 번호 13), GSSVSSD(서열 번호 14), RSIGSIN(서열 번호 15), GRTFSTY(서열 번호 16), GFTFTRY(서열 번호 17), GRTFTTY(서열 번호 18), GRTLSFNTY(서열 번호 19), GLTFSSYR(서열 번호 20), GSIFSINV(서열 번호 21), GTSVSSNA(서열 번호 22), GRTFSSYA(서열 번호 23), GSSVSSDA(서열 번호 24), RSIGSINV(서열 번호 25), GRTFSTYR(서열 번호 26), GFTFTRYA(서열 번호 27), GRTFTTYR(서열 번호 28), GRTLSFNTYA(서열 번호 29), GLTFSSYRMG(서열 번호 154), GSIFSINVMG(서열 번호 155), GTSVSSNAMG(서열 번호 156), GRTFSSYAMG(서열 번호 157), GSSVSSDAMG(서열 번호 158), RSIGSINVMG(서열 번호 159), GRTFSTYRMG(서열 번호 160), GFTFTRYAMG(서열 번호 161), GRTFTTYRMG(서열 번호 162), GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163), SSYRMG(서열 번호 164), SINVMG(서열 번호 165), SSNAMG(서열 번호 166), SSYAMG(서열 번호 167), SSDAMG(서열 번호 168), SINVMG(서열 번호 169), STYRMG(서열 번호 170), TRYAMG(서열 번호 171), TTYRMG(서열 번호 172), SFNTYAMG(서열 번호 173), GLTFSSYRMG(서열 번호 174), GSIFSINVMG(서열 번호 175), GTSVSSNAMG(서열 번호 176), GRTFSSYAMG(서열 번호 177), GSSVSSDAMG(서열 번호 178), RSIGSINVMG(서열 번호 179), GRTFSTYRMG(서열 번호 180), GFTFTRYAMG(서열 번호 181), GRTFTTYRMG(서열 번호 182), 또는 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열을 포함하는, 방법.
  161. 제138항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 VHH 도메인의 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는, 방법:
    a) VHH1:
    i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60)의 CDR3 서열;
    ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71) 또는 SIDLNWYGGMD(서열 번호 272)의 CDR3 서열;
    iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82) 또는 AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283)의 CDR3 서열;
    iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR 2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214)의 CDR3 서열;
    v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236)의 CDR3 서열;
    b) VHH2:
    i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61)의 CDR3 서열;
    ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72) 또는 TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273)의 CDR3 서열;
    iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83) 또는 AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284)의 CDR3 서열;
    iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215)의 CDR3 서열;
    v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237)의 CDR3 서열;
    c) VHH3:
    i) INVMG(서열 번호 2)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 62)의 CDR3 서열;
    ii) GSIFSIN(서열 번호 11)의 CDR1 서열, NGGGI(서열 번호 41) 또는 GGG(서열 번호 261)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 73) 또는 VFGSSGYVET(서열 번호 274)의 CDR3 서열;
    iii) GSIFSINV(서열 번호 21)의 CDR1 서열, INGGGIT(서열 번호 51)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84)의 CDR3 서열;
    iv) GSIFSINVMG(서열 번호 155)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 216)의 CDR3 서열;
    v) SINVMG(서열 번호 165)의 CDR1 서열, LVARINGGGITH(서열 번호 195)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVET(서열 번호 227)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GSIFSINVMG(서열 번호 175)의 CDR1 서열, RINGGGITH(서열 번호 205)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 238)의 CDR3 서열;
    d) VHH4:
    i) SNAMG(서열 번호 3)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 63)의 CDR3 서열;
    ii) GTSVSSN(서열 번호 12)의 CDR1 서열, DRIAT(서열 번호 42) 또는 RIA(서열 번호 262)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 74) 또는 LTA(서열 번호 275)의 CDR3 서열;
    iii) GTSVSSNA(서열 번호 22)의 CDR1 서열, IDRIATT(서열 번호 52)의 CDR2 서열, 및 NHPLTAR(서열 번호 85)의 CDR3 서열;
    iv) GTSVSSNAMG(서열 번호 156)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 217)의 CDR3 서열;
    v) SSNAMG(서열 번호 166)의 CDR1 서열, WVGFIDRIATTT(서열 번호 196)의 CDR2 서열, 및 NHPLTA(서열 번호 228)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GTSVSSNAMG(서열 번호 176)의 CDR1 서열, FIDRIATTT(서열 번호 206)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 239)의 CDR3 서열;
    e) VHH5:
    i) SYAMG(서열 번호 4)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 64)의 CDR3 서열;
    ii) GRTFSSY(서열 번호 13)의 CDR1 서열, TWNGGT(서열 번호 43) 또는 WNGG(서열 번호 263)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 75) 또는 PFNQG(서열 번호 276)의 CDR3 서열;
    iii) GRTFSSYA(서열 번호 23)의 CDR1 서열, ITWNGGTT(서열 번호 53)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 86)의 CDR3 서열;
    iv) GRTFSSYAMG(서열 번호 157)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 218)의 CDR3 서열;
    v) SSYAMG(서열 번호 167)의 CDR1 서열, FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 229)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GRTFSSYAMG(서열 번호 177)의 CDR1 서열, AITWNGGTTY(서열 번호 207)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 240)의 CDR3 서열;
    f) VHH6:
    i) SDAMG(서열 번호 5)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 65)의 CDR3 서열;
    ii) GSSVSSD(서열 번호 14)의 CDR1 서열, SGGGT(서열 번호 44) 또는 GGG(서열 번호 264)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 76) 또는 LTS(서열 번호 277)의 CDR3 서열;
    iii) GSSVSSDA(서열 번호 24)의 CDR1 서열, ISGGGTT(서열 번호 54)의 CDR2 서열, 및 NHPLTSR(서열 번호 87)의 CDR3 서열;
    iv) GSSVSSDAMG(서열 번호 158)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 219)의 CDR3 서열;
    v) SSDAMG(서열 번호 168)의 CDR1 서열, WVAFISGGGTTT(서열 번호 198)의 CDR2 서열, 및 NHPLTS(서열 번호 230)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GSSVSSDAMG(서열 번호 178)의 CDR1 서열, FISGGGTTT(서열 번호 208)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 241)의 CDR3 서열;
    g) VHH7:
    i) INVMG(서열 번호 6)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66)의 CDR3 서열;
    ii) RSIGSIN(서열 번호 15)의 CDR1 서열, TGGGS(서열 번호 45) 또는 GGG(서열 번호 265)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77) 또는 VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278)의 CDR3 서열;
    iii) RSIGSINV(서열 번호 25)의 CDR1 서열, ITGGGST(서열 번호 55)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88)의 CDR3 서열;
    iv) RSIGSINVMG(서열 번호 159)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220)의 CDR3 서열;
    v) SINVMG(서열 번호 169)의 CDR1 서열, LVARITGGGSTH(서열 번호 199)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231)의 CDR3 서열; 또는
    vi) RSIGSINVMG(서열 번호 179)의 CDR1 서열, RITGGGSTH(서열 번호 209)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242)의 CDR3 서열;
    h) VHH9:
    i) TYRMG(서열 번호 7)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 67) 또는 QRGY(서열 번호 271)의 CDR3 서열;
    ii) GRTFSTY(서열 번호 16)의 CDR1 서열, SWSGGS(서열 번호 46) 또는 WSGG(서열 번호 266)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 78) 또는 RG(서열 번호 279)의 CDR3 서열;
    iii) GRTFSTYR(서열 번호 26)의 CDR1 서열, ISWSGGST(서열 번호 56)의 CDR2 서열, 및 NDQRGY(서열 번호 89)의 CDR3 서열;
    iv) GRTFSTYRMG(서열 번호 160)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 221)의 CDR3 서열;
    v) STYRMG(서열 번호 170)의 CDR1 서열, FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200)의 CDR2 서열, 및 NDQRG(서열 번호 232)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GRTFSTYRMG(서열 번호 180)의 CDR1 서열, AISWSGGSTT(서열 번호 210)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 243)의 CDR3 서열;
    i) VHH10:
    i) RYAMG(서열 번호 8)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 68)의 CDR3 서열;
    ii) GFTFTRY(서열 번호 17)의 CDR1 서열, SWSGSS(서열 번호 47) 또는 WSGS(서열 번호 267)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 79) 또는 PFNQG(서열 번호 280)의 CDR3 서열;
    iii) GFTFTRYA(서열 번호 27)의 CDR1 서열, ISWSGSSA(서열 번호 57)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 90)의 CDR3 서열;
    iv) GFTFTRYAMG(서열 번호 161)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 222)의 CDR3 서열;
    v) TRYAMG(서열 번호 171)의 CDR1 서열, FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 233)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GFTFTRYAMG(서열 번호 181)의 CDR1 서열, AISWSGSSAG(서열 번호 211)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 244)의 CDR3 서열;
    j) VHH11:
    i) FTTYRMG(서열 번호 258) 또는 TYRMG(서열 번호 259)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69)의 CDR3 서열;
    ii) GRTFTTY(서열 번호 18)의 CDR1 서열, RWSGGR(서열 번호 48) 또는 WSGG(서열 번호 268)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80) 또는 LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281)의 CDR3 서열;
    iii) GRTFTTYR(서열 번호 28)의 CDR1 서열, IRWSGGRT(서열 번호 58)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91)의 CDR3 서열;
    iv) GRTFTTYRMG(서열 번호 162)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223)의 CDR3 서열;
    v) TTYRMG(서열 번호 172)의 CDR1 서열, FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GRTFTTYRMG(서열 번호 182)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTL(서열 번호 212)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245)의 CDR3 서열; 및
    k) VHH12:
    i) FNTYAMG(서열 번호 9)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70)의 CDR3 서열;
    ii) GRTLSFNTY(서열 번호 19)의 CDR1 서열, TWNGGS(서열 번호 49) 또는 WNGG(서열 번호 269)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81) 또는 RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282)의 CDR3 서열;
    iii) GRTLSFNTYA(서열 번호 29)의 CDR1 서열, ITWNGGST(서열 번호 59)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92)의 CDR3 서열;
    iv) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224)의 CDR3 서열;
    v) SFNTYAMG(서열 번호 173)의 CDR1 서열, FVASITWNGGSTS(서열 번호 203)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열, SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열.
  162. 제138항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열을 포함하는 임의의 VHH 도메인의 프레임워크로부터 유래되는 프레임워크를 포함하는, 방법.
  163. 제138항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 프레임워크를 포함하는, 방법.
  164. 제138항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열로 구성되는, 방법.
  165. 제138항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 작용제는 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, mRNA, 자가-복제 RNA, 항생제, 또는 항체-항생제 접합체인, 방법.
  166. 제165항에 있어서, 상기 작용제는 항생제, 항체 또는 이의 단편, 펩티드 또는 백신인, 방법.
  167. 제138항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 상기 작용제에 유전자 융합되거나 화학적으로 접합되는, 방법.
  168. 제167항에 있어서, 링커가 상기 VHH 도메인과 상기 작용제 사이에 존재하는, 방법.
  169. 제168항에 있어서, 상기 링커는 폴리펩티드인, 방법.
  170. 제169항에 있어서, 상기 링커는 EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK(서열 번호 130), (EAAAK)n(서열 번호 147), (GGGGS)n(서열 번호 148) 및 (GGGS)n(서열 번호 149) (여기서, n은 1 내지 20의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 가요성 링커인, 방법.
  171. 제138항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 상기 작용제에 화학적으로 접합되는, 방법.
  172. 제138항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 상기 작용제에 비공유적으로 결합되는, 방법.
  173. 제138항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VHH 도메인은 방사성 동위원소를 포함하는, 방법.
  174. 제173항에 있어서, 상기 방사성 동위원소는 지르코늄-89인, 방법.
  175. 제138항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병은 폐암이고, 상기 조직은 폐인, 방법.
  176. 제138항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병은 자궁내막암이고, 상기 조직은 자궁인, 방법.
  177. 제138항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병은 결장암이고, 상기 조직은 결장인, 방법.
  178. 제138항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병은 염증성 질병이고, 상기 조직은 점막고유층인, 방법.
  179. 제178항에 있어서, 상기 염증성 질병은 염증성 장 질병인, 방법.
  180. 제179항에 있어서, 상기 염증성 질병은 크론병 또는 궤양성 결장염인, 방법.
  181. 제138항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병에 걸린 세포는 항원을 발현하고, 상기 치료용 분자는 상기 항원을 특이적으로 인식하는 항체에 커플링되는, 방법.
  182. 제181항에 있어서, 상기 항원은 상기 질병에 걸린 세포에 특이적인, 방법.
  183. 중합체 면역글로불린 수용체(pIgR)-발현 세포의 정단 표면으로부터 상기 pIgR-발현 세포의 기저외측 표면으로 단일 도메인 항체 또는 치료용 분자를 전달하는 방법으로서,
    상기 pIgR-발현 세포를 상기 단일 도메인 항체 또는 상기 치료용 분자와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 단일 도메인 항체는 pIgR에 결합하고, 상기 치료용 분자는 작용제 및 상기 단일 도메인 항체를 포함하는, 방법.
  184. 치료용 분자를 대상체의 pIgR-발현 세포의 기저외측 표면으로 수송하는 방법으로서,
    작용제 및 pIgR에 결합하는 단일 도메인 항체를 포함하는 상기 치료용 분자를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  185. 제184항에 있어서, 상기 치료용 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달을 통해 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  186. 치료용 분자를 대상체의 전신 순환으로 수송하는 방법으로서,
    작용제 및 pIgR에 결합하는 단일 도메인 항체를 포함하는 치료용 분자를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 치료용 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달을 통해 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  187. 치료용 분자를 대상체의 점막고유층 또는 위장관으로 수송하는 방법으로서,
    작용제 및 pIgR에 결합하는 단일 도메인 항체를 포함하는 치료용 분자를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 치료용 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달을 통해 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  188. 제184항 내지 제187항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제는 상기 대상체에서 pIgR-발현 세포의 정단 표면으로부터 상기 pIgR-발현 세포의 기저외측 표면으로 수송되는, 방법.
  189. 제183항 또는 제188항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체, 또는 상기 작용제 및 상기 단일 도메인 항체를 포함하는 상기 치료용 분자는 상기 pIgR-발현 세포의 기저외측 표면으로부터 상기 pIgR-발현 세포의 정단 표면으로 수송될 수 있는, 방법.
  190. 제183항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 pIgR-발현 세포는 상피 세포인, 방법.
  191. 제190항에 있어서, 상기 상피 세포는 장 내강 세포 또는 기도 상피 세포인, 방법.
  192. 제183항 내지 제191항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 작용제는 당뇨병 투약제인, 방법.
  193. 제192항에 있어서, 상기 당뇨병 투약제는 인슐린, 글루카곤-유사-펩티드-1, 인슐린-모방 펩티드, 및 글루카곤-유사-펩티드-1-모방 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  194. 제183항 내지 제191항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 작용제는 펩티드 또는 항체 또는 이의 단편인, 방법.
  195. 제194항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 항-TNF-알파 항체 또는 이의 단편, 항-IL23 항체 또는 이의 단편, IL23의 수용체에 결합하는 항체 또는 이의 단편, 또는 상기 IL23의 수용체의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  196. 제183항 내지 제191항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 작용제는 백신인, 방법.
  197. 제196항에 있어서, 상기 백신은 비브리오(Vibrio), 콜레라(Cholera), 장티푸스(Typhoid), 로타바이러스(Rotavirus), 결핵, HIV, 플루(Flu), 에볼라, 및 센다이(Sendai)로 이루어진 군으로부터 선택되는 감염을 예방하기 위한, 방법.
  198. 제183항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 1, 세포외 도메인 2, 세포외 도메인 1-2, 세포외 도메인 3, 세포외 도메인 2-3, 세포외 도메인 4-5, 또는 세포외 도메인 5에 결합하는, 방법.
  199. 제183항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 1에 결합하는, 방법.
  200. 제183항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 2에 결합하는, 방법.
  201. 제183항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 1-2에 결합하는, 방법.
  202. 제183항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 3에 결합하는, 방법.
  203. 제183항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 2-3에 결합하는, 방법.
  204. 제183항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 4-5에 결합하는, 방법.
  205. 제183항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 5에 결합하는, 방법.
  206. 제183항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 상기 pIgR에 대한 IgA 결합과 경쟁하는, 방법.
  207. 제183항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단일 도메인 항체는 상기 pIgR에 대한 IgA 결합을 촉진시키는, 방법.
  208. 제183항 내지 제207항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR에 대한 상기 단일 도메인 항체의 결합의 KD는 약 4 내지 약 525 nM인, 방법.
  209. 제183항 내지 제207항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR에 대한 상기 단일 도메인 항체의 결합의 KD는 약 50 nM 미만인, 방법.
  210. 제183항 내지 제207항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR에 대한 상기 단일 도메인 항체의 결합의 KD는 약 4 내지 약 34 nM인, 방법.
  211. 제183항 내지 제210항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체의 Tm은 약 53 내지 약 77℃인, 방법.
  212. 제183항 내지 제210항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체의 Tm은 53.9 내지 76.4℃인, 방법.
  213. 제183항 내지 제212항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR은 인간 pIgR인, 방법.
  214. 제183항 내지 제212항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR은 마우스 pIgR인, 방법.
  215. 제183항 내지 제212항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 인간 pIgR의 줄기 서열 및/또는 마우스 pIgR의 줄기 서열에 결합하지 않는, 방법.
  216. 제183항 내지 제215항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61), DVFGSSGYVETY(서열 번호 62), PLTAR(서열 번호 63), DPFNQGY(서열 번호 64), PLTSR(서열 번호 65), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66), DQRGY(서열 번호 67), QRGY(서열 번호 271), DPFNQGY(서열 번호 68), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71), SIDLNWYGGMD(서열 번호 272), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72), TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273), DVFGSSGYVETY(서열 번호 73), VFGSSGYVET(서열 번호 274), PLTAR(서열 번호 74), LTA(서열 번호 275), DPFNQGY(서열 번호 75), PFNQG(서열 번호 276), PLTSR(서열 번호 76), LTS(서열 번호 277), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77), VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278), DQRGY(서열 번호 78), RG(서열 번호 279), DPFNQGY(서열 번호 79), PFNQG(서열 번호 280), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80), LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81), RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282), CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82), AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283), CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83), AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284), KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84), NHPLTAR(서열 번호 85), AADPFNQGY(서열 번호 86), NHPLTSR(서열 번호 87), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88), NDQRGY(서열 번호 89), AADPFNQGY(서열 번호 90), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91), AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215), DVFGSSGYVETY(서열 번호 216), PLTAR(서열 번호 217), DPFNQGY(서열 번호 218), PLTSR(서열 번호 219), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220), QRGY(서열 번호 221), DPFNQGY(서열 번호 222), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224), AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225), AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226), KADVFGSSGYVET(서열 번호 227), NHPLTA(서열 번호 228), AADPFNQG(서열 번호 229), NHPLTS(서열 번호 230), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231), NDQRG(서열 번호 232), AADPFNQG(서열 번호 233), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234), AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237), DVFGSSGYVETY(서열 번호 238), PLTAR(서열 번호 239), DPFNQGY(서열 번호 240), PLTSR(서열 번호 241), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242), QRGY(서열 번호 243), DPFNQGY(서열 번호 244), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열을 포함하는, 방법.
  217. 제183항 내지 제216항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30), RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39), DWNGRGTYY(서열 번호 40), WNGRGTY(서열 번호 260), NGGGI(서열 번호 41), GGG(서열 번호 261), DRIAT(서열 번호 42), RIA(서열 번호 262), TWNGGT(서열 번호 43), WNGG(서열 번호 263), SGGGT(서열 번호 44), GGG(서열 번호 264), TGGGS(서열 번호 45), GGG(서열 번호 265), SWSGGS(서열 번호 46), WSGG(서열 번호 266), SWSGSS(서열 번호 47), WSGS(서열 번호 267), RWSGGR(서열 번호 48), WSGG(서열 번호 268), TWNGGS(서열 번호 49), WNGG(서열 번호 269), IDWNGRGTYY(서열 번호 50), IDWNGRGTYYR(서열 번호 270), INGGGIT(서열 번호 51), IDRIATT(서열 번호 52), ITWNGGTT(서열 번호 53), ISGGGTT(서열 번호 54), ITGGGST(서열 번호 55), ISWSGGST(서열 번호 56), ISWSGSSA(서열 번호 57), IRWSGGRT(서열 번호 58), ITWNGGST(서열 번호 59), AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184), RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193), FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194), LVARINGGGITH(서열 번호 195), WVGFIDRIATTT(서열 번호 196), FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197), WVAFISGGGTTT(서열 번호 198), LVARITGGGSTH(서열 번호 199), FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200), FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201), FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202), FVASITWNGGSTS(서열 번호 203), AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204), RINGGGITH(서열 번호 205), FIDRIATTT(서열 번호 206), AITWNGGTTY(서열 번호 207), FISGGGTTT(서열 번호 208), RITGGGSTH(서열 번호 209), AISWSGGSTT(서열 번호 210), AISWSGSSAG(서열 번호 211), AIRWSGGRTL(서열 번호 212), 또는 SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열을 포함하는, 방법.
  218. 제183항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 SYRMG(서열 번호 1), INVMG(서열 번호 2), SNAMG(서열 번호 3), SYAMG(서열 번호 4), SDAMG(서열 번호 5), INVMG(서열 번호 6), TYRMG(서열 번호 7), RYAMG(서열 번호 8), FTTYRMG(서열 번호 258), TYRMG(서열 번호 259), FNTYAMG(서열 번호 9), GLTFSSY(서열 번호 10), GSIFSIN(서열 번호 11), GTSVSSN(서열 번호 12), GRTFSSY(서열 번호 13), GSSVSSD(서열 번호 14), RSIGSIN(서열 번호 15), GRTFSTY(서열 번호 16), GFTFTRY(서열 번호 17), GRTFTTY(서열 번호 18), GRTLSFNTY(서열 번호 19), GLTFSSYR(서열 번호 20), GSIFSINV(서열 번호 21), GTSVSSNA(서열 번호 22), GRTFSSYA(서열 번호 23), GSSVSSDA(서열 번호 24), RSIGSINV(서열 번호 25), GRTFSTYR(서열 번호 26), GFTFTRYA(서열 번호 27), GRTFTTYR(서열 번호 28), GRTLSFNTYA(서열 번호 29), GLTFSSYRMG(서열 번호 154), GSIFSINVMG(서열 번호 155), GTSVSSNAMG(서열 번호 156), GRTFSSYAMG(서열 번호 157), GSSVSSDAMG(서열 번호 158), RSIGSINVMG(서열 번호 159), GRTFSTYRMG(서열 번호 160), GFTFTRYAMG(서열 번호 161), GRTFTTYRMG(서열 번호 162), GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163), SSYRMG(서열 번호 164), SINVMG(서열 번호 165), SSNAMG(서열 번호 166), SSYAMG(서열 번호 167), SSDAMG(서열 번호 168), SINVMG(서열 번호 169), STYRMG(서열 번호 170), TRYAMG(서열 번호 171), TTYRMG(서열 번호 172), SFNTYAMG(서열 번호 173), GLTFSSYRMG(서열 번호 174), GSIFSINVMG(서열 번호 175), GTSVSSNAMG(서열 번호 176), GRTFSSYAMG(서열 번호 177), GSSVSSDAMG(서열 번호 178), RSIGSINVMG(서열 번호 179), GRTFSTYRMG(서열 번호 180), GFTFTRYAMG(서열 번호 181), GRTFTTYRMG(서열 번호 182), 또는 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열을 포함하는, 방법.
  219. 제183항 내지 제218항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 단일 도메인 항체의 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는, 방법:
    a) VHH1:
    i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60)의 CDR3 서열;
    ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71) 또는 SIDLNWYGGMD(서열 번호 272)의 CDR3 서열;
    iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82) 또는 AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283)의 CDR3 서열;
    iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR 2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214)의 CDR3 서열;
    v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236)의 CDR3 서열;
    b) VHH2:
    i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61)의 CDR3 서열;
    ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72) 또는 TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273)의 CDR3 서열;
    iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83) 또는 AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284)의 CDR3 서열;
    iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215)의 CDR3 서열;
    v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237)의 CDR3 서열;
    c) VHH3:
    i) INVMG(서열 번호 2)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 62)의 CDR3 서열;
    ii) GSIFSIN(서열 번호 11)의 CDR1 서열, NGGGI(서열 번호 41) 또는 GGG(서열 번호 261)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 73) 또는 VFGSSGYVET(서열 번호 274)의 CDR3 서열;
    iii) GSIFSINV(서열 번호 21)의 CDR1 서열, INGGGIT(서열 번호 51)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84)의 CDR3 서열;
    iv) GSIFSINVMG(서열 번호 155)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 216)의 CDR3 서열;
    v) SINVMG(서열 번호 165)의 CDR1 서열, LVARINGGGITH(서열 번호 195)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVET(서열 번호 227)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GSIFSINVMG(서열 번호 175)의 CDR1 서열, RINGGGITH(서열 번호 205)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 238)의 CDR3 서열;
    d) VHH4:
    i) SNAMG(서열 번호 3)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 63)의 CDR3 서열;
    ii) GTSVSSN(서열 번호 12)의 CDR1 서열, DRIAT(서열 번호 42) 또는 RIA(서열 번호 262)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 74) 또는 LTA(서열 번호 275)의 CDR3 서열;
    iii) GTSVSSNA(서열 번호 22)의 CDR1 서열, IDRIATT(서열 번호 52)의 CDR2 서열, 및 NHPLTAR(서열 번호 85)의 CDR3 서열;
    iv) GTSVSSNAMG(서열 번호 156)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 217)의 CDR3 서열;
    v) SSNAMG(서열 번호 166)의 CDR1 서열, WVGFIDRIATTT(서열 번호 196)의 CDR2 서열, 및 NHPLTA(서열 번호 228)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GTSVSSNAMG(서열 번호 176)의 CDR1 서열, FIDRIATTT(서열 번호 206)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 239)의 CDR3 서열;
    e) VHH5:
    i) SYAMG(서열 번호 4)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 64)의 CDR3 서열;
    ii) GRTFSSY(서열 번호 13)의 CDR1 서열, TWNGGT(서열 번호 43) 또는 WNGG(서열 번호 263)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 75) 또는 PFNQG(서열 번호 276)의 CDR3 서열;
    iii) GRTFSSYA(서열 번호 23)의 CDR1 서열, ITWNGGTT(서열 번호 53)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 86)의 CDR3 서열;
    iv) GRTFSSYAMG(서열 번호 157)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 218)의 CDR3 서열;
    v) SSYAMG(서열 번호 167)의 CDR1 서열, FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 229)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GRTFSSYAMG(서열 번호 177)의 CDR1 서열, AITWNGGTTY(서열 번호 207)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 240)의 CDR3 서열;
    f) VHH6:
    i) SDAMG(서열 번호 5)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 65)의 CDR3 서열;
    ii) GSSVSSD(서열 번호 14)의 CDR1 서열, SGGGT(서열 번호 44) 또는 GGG(서열 번호 264)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 76) 또는 LTS(서열 번호 277)의 CDR3 서열;
    iii) GSSVSSDA(서열 번호 24)의 CDR1 서열, ISGGGTT(서열 번호 54)의 CDR2 서열, 및 NHPLTSR(서열 번호 87)의 CDR3 서열;
    iv) GSSVSSDAMG(서열 번호 158)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 219)의 CDR3 서열;
    v) SSDAMG(서열 번호 168)의 CDR1 서열, WVAFISGGGTTT(서열 번호 198)의 CDR2 서열, 및 NHPLTS(서열 번호 230)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GSSVSSDAMG(서열 번호 178)의 CDR1 서열, FISGGGTTT(서열 번호 208)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 241)의 CDR3 서열;
    g) VHH7:
    i) INVMG(서열 번호 6)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66)의 CDR3 서열;
    ii) RSIGSIN(서열 번호 15)의 CDR1 서열, TGGGS(서열 번호 45) 또는 GGG(서열 번호 265)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77) 또는 VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278)의 CDR3 서열;
    iii) RSIGSINV(서열 번호 25)의 CDR1 서열, ITGGGST(서열 번호 55)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88)의 CDR3 서열;
    iv) RSIGSINVMG(서열 번호 159)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220)의 CDR3 서열;
    v) SINVMG(서열 번호 169)의 CDR1 서열, LVARITGGGSTH(서열 번호 199)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231)의 CDR3 서열; 또는
    vi) RSIGSINVMG(서열 번호 179)의 CDR1 서열, RITGGGSTH(서열 번호 209)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242)의 CDR3 서열;
    h) VHH9:
    i) TYRMG(서열 번호 7)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 67) 또는 QRGY(서열 번호 271)의 CDR3 서열;
    ii) GRTFSTY(서열 번호 16)의 CDR1 서열, SWSGGS(서열 번호 46) 또는 WSGG(서열 번호 266)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 78) 또는 RG(서열 번호 279)의 CDR3 서열;
    iii) GRTFSTYR(서열 번호 26)의 CDR1 서열, ISWSGGST(서열 번호 56)의 CDR2 서열, 및 NDQRGY(서열 번호 89)의 CDR3 서열;
    iv) GRTFSTYRMG(서열 번호 160)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 221)의 CDR3 서열;
    v) STYRMG(서열 번호 170)의 CDR1 서열, FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200)의 CDR2 서열, 및 NDQRG(서열 번호 232)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GRTFSTYRMG(서열 번호 180)의 CDR1 서열, AISWSGGSTT(서열 번호 210)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 243)의 CDR3 서열;
    i) VHH10:
    i) RYAMG(서열 번호 8)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 68)의 CDR3 서열;
    ii) GFTFTRY(서열 번호 17)의 CDR1 서열, SWSGSS(서열 번호 47) 또는 WSGS(서열 번호 267)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 79) 또는 PFNQG(서열 번호 280)의 CDR3 서열;
    iii) GFTFTRYA(서열 번호 27)의 CDR1 서열, ISWSGSSA(서열 번호 57)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 90)의 CDR3 서열;
    iv) GFTFTRYAMG(서열 번호 161)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 222)의 CDR3 서열;
    v) TRYAMG(서열 번호 171)의 CDR1 서열, FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 233)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GFTFTRYAMG(서열 번호 181)의 CDR1 서열, AISWSGSSAG(서열 번호 211)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 244)의 CDR3 서열;
    j) VHH11:
    i) FTTYRMG(서열 번호 258) 또는 TYRMG(서열 번호 259)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69)의 CDR3 서열;
    ii) GRTFTTY(서열 번호 18)의 CDR1 서열, RWSGGR(서열 번호 48) 또는 WSGG(서열 번호 268)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80) 또는 LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281)의 CDR3 서열;
    iii) GRTFTTYR(서열 번호 28)의 CDR1 서열, IRWSGGRT(서열 번호 58)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91)의 CDR3 서열;
    iv) GRTFTTYRMG(서열 번호 162)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223)의 CDR3 서열;
    v) TTYRMG(서열 번호 172)의 CDR1 서열, FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GRTFTTYRMG(서열 번호 182)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTL(서열 번호 212)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245)의 CDR3 서열; 및
    k) VHH12:
    i) FNTYAMG(서열 번호 9)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70)의 CDR3 서열;
    ii) GRTLSFNTY(서열 번호 19)의 CDR1 서열, TWNGGS(서열 번호 49) 또는 WNGG(서열 번호 269)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81) 또는 RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282)의 CDR3 서열;
    iii) GRTLSFNTYA(서열 번호 29)의 CDR1 서열, ITWNGGST(서열 번호 59)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92)의 CDR3 서열;
    iv) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224)의 CDR3 서열;
    v) SFNTYAMG(서열 번호 173)의 CDR1 서열, FVASITWNGGSTS(서열 번호 203)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열, SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열.
  220. 제183항 내지 제219항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열을 포함하는 임의의 단일 도메인 항체의 프레임워크로부터 유래되는 프레임워크를 포함하는, 방법.
  221. 제183항 내지 제219항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 프레임워크를 포함하는, 방법.
  222. 제183항 내지 제221항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열로 구성되는, 방법.
  223. 제183항 내지 제222항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 상기 작용제에 유전자 융합되거나 화학적으로 접합되는, 방법.
  224. 제223항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체와 상기 작용제 사이에 링커를 추가로 포함하는, 방법.
  225. 제224항에 있어서, 상기 링커는 폴리펩티드인, 방법.
  226. 제225항에 있어서, 상기 링커는 EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK(서열 번호 130), (EAAAK)n(서열 번호 147), (GGGGS)n(서열 번호 148) 및 (GGGS)n(서열 번호 149) (여기서, n은 1 내지 20의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 가요성 링커인, 방법.
  227. 제223항 내지 제226항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 상기 작용제에 화학적으로 접합되는, 방법.
  228. 제223항 내지 제226항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 상기 작용제에 비공유적으로 결합되는, 방법.
  229. 제183항 내지 제228항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 IgA의 pIgR-매개 트랜스사이토시스를 억제하지 않는, 방법.
  230. 제229항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 SNAMG(서열 번호 3), INVMG(서열 번호 6), TYRMG(서열 번호 7), RYAMG(서열 번호 8), FTTYRMG(서열 번호 258), TYRMG(서열 번호 259), FNTYAMG(서열 번호 9), GTSVSSN(서열 번호 12), GRTFSSY(서열 번호 13), RSIGSIN(서열 번호 15), GRTFSTY(서열 번호 16), GFTFTRY(서열 번호 17), GRTFTTY(서열 번호 18), GRTLSFNTY(서열 번호 19), GTSVSSNA(서열 번호 22), RSIGSINV(서열 번호 25), GRTFSTYR(서열 번호 26), GFTFTRYA(서열 번호 27), GRTFTTYR(서열 번호 28), GRTLSFNTYA(서열 번호 29), GTSVSSNAMG(서열 번호 156), RSIGSINVMG(서열 번호 159), GRTFSTYRMG(서열 번호 160), GFTFTRYAMG(서열 번호 161), GRTFTTYRMG(서열 번호 162), GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163), SSNAMG(서열 번호 166), SINVMG(서열 번호 169), STYRMG(서열 번호 170), TRYAMG(서열 번호 171), TTYRMG(서열 번호 172), SFNTYAMG(서열 번호 173), GTSVSSNAMG(서열 번호 176), RSIGSINVMG(서열 번호 179), GRTFSTYRMG(서열 번호 180), GFTFTRYAMG(서열 번호 181), GRTFTTYRMG(서열 번호 182), 또는 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열을 포함하는, 방법.
  231. 제229항 또는 제230항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39), DRIAT(서열 번호 42), RIA(서열 번호 262), TGGGS(서열 번호 45), GGG(서열 번호 265), SWSGGS(서열 번호 46), WSGG(서열 번호 266), SWSGSS(서열 번호 47), WSGS(서열 번호 267), RWSGGR(서열 번호 48), WSGG(서열 번호 268), TWNGGS(서열 번호 49), WNGG(서열 번호 269), IDRIATT(서열 번호 52), ITGGGST(서열 번호 55), ISWSGGST(서열 번호 56), ISWSGSSA(서열 번호 57), IRWSGGRT(서열 번호 58), ITWNGGST(서열 번호 59), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193), WVGFIDRIATTT(서열 번호 196), LVARITGGGSTH(서열 번호 199), FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200), FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201), FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202), FVASITWNGGSTS(서열 번호 203), FIDRIATTT(서열 번호 206), RITGGGSTH(서열 번호 209), AISWSGGSTT(서열 번호 210), AISWSGSSAG(서열 번호 211), AIRWSGGRTL(서열 번호 212), 또는 SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열을 포함하는, 방법.
  232. 제229항 내지 제231항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 PLTAR(서열 번호 63), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66), DQRGY(서열 번호 67), QRGY(서열 번호 271), DPFNQGY(서열 번호 68), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70), PLTAR(서열 번호 74), LTA(서열 번호 275), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77), VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278), DQRGY(서열 번호 78), RG(서열 번호 279), DPFNQGY(서열 번호 79), PFNQG(서열 번호 280), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80), LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81), RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282), NHPLTAR(서열 번호 85), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88), NDQRGY(서열 번호 89), AADPFNQGY(서열 번호 90), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91), AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92), PLTAR(서열 번호 217), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220), QRGY(서열 번호 221), DPFNQGY(서열 번호 222), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224), NHPLTA(서열 번호 228), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231), NDQRG(서열 번호 232), AADPFNQG(서열 번호 233), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234), AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235), PLTAR(서열 번호 239), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242), QRGY(서열 번호 243), DPFNQGY(서열 번호 244), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열을 포함하는, 방법.
  233. 분자를 대상체에게 제공하는 공정으로서,
    작용제 및 중합체 면역글로불린 수용체(pIgR)에 결합하는 단일 도메인 항체를 포함하는 상기 분자를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달을 통해 상기 대상체에게 투여되는, 공정.
  234. 제233항에 있어서, 상기 분자는 상기 대상체에서 pIgR-발현 세포의 정단 표면으로부터 상기 pIgR-발현 세포의 기저외측 표면으로 제공될 수 있는, 공정.
  235. 제233항 또는 제234항에 있어서, 상기 분자는 상기 대상체에서 pIgR-발현 세포의 기저외측 표면으로부터 상기 pIgR-발현 세포의 정단 표면으로 제공될 수 있는, 공정.
  236. 제233항 내지 제235항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 pIgR-발현 세포는 상피 세포인, 공정.
  237. 제236항에 있어서, 상기 상피 세포는 장 내강 세포 또는 기도 상피 세포인, 공정.
  238. 제233항 내지 제237항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 작용제는 당뇨병 투약제인, 공정.
  239. 제238항에 있어서, 상기 당뇨병 투약제는 인슐린, 글루카곤-유사-펩티드-1, 인슐린-모방 펩티드, 및 글루카곤-유사-펩티드-1-모방 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 공정.
  240. 제233항 내지 제237항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 작용제는 펩티드 또는 항체 또는 이의 단편인, 공정.
  241. 제240항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 항-TNF-알파 항체 또는 이의 단편, 항-IL23 항체 또는 이의 단편, 및 IL23의 수용체에 결합하는 항체 또는 이의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 공정.
  242. 제233항 내지 제237항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 작용제는 백신인, 공정.
  243. 제242항에 있어서, 상기 백신은 비브리오, 콜레라, 장티푸스, 로타바이러스, 결핵, HIV, 플루, 에볼라, 및 센다이로 이루어진 군으로부터 선택되는 감염을 예방하기 위한, 공정.
  244. 제233항 내지 제243항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 1, 세포외 도메인 2, 세포외 도메인 1-2, 세포외 도메인 3, 세포외 도메인 2-3, 세포외 도메인 4-5, 또는 세포외 도메인 5에 결합하는, 공정.
  245. 제233항 내지 제243항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 1에 결합하는, 공정.
  246. 제233항 내지 제243항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 2에 결합하는, 공정.
  247. 제233항 내지 제243항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 1-2에 결합하는, 공정.
  248. 제233항 내지 제243항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 3에 결합하는, 공정.
  249. 제233항 내지 제243항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 2-3에 결합하는, 공정.
  250. 제233항 내지 제243항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 4-5에 결합하는, 공정.
  251. 제233항 내지 제243항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 5에 결합하는, 공정.
  252. 제233항 내지 제251항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단일 도메인 항체는 상기 pIgR에 대한 IgA 결합과 경쟁하는, 공정.
  253. 제233항 내지 제251항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단일 도메인 항체는 상기 pIgR에 대한 IgA 결합을 촉진시키는, 공정.
  254. 제233항 내지 제253항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR에 대한 상기 단일 도메인 항체의 결합의 KD는 약 4 내지 약 525 nM인, 공정.
  255. 제233항 내지 제253항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR에 대한 상기 단일 도메인 항체의 결합의 KD는 약 50 nM 미만인, 공정.
  256. 제233항 내지 제253항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR에 대한 상기 단일 도메인 항체의 결합의 KD는 약 4 내지 약 34 nM인, 공정.
  257. 제233항 내지 제256항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체의 Tm은 약 53 내지 약 77℃인, 공정.
  258. 제233항 내지 제256항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체의 Tm은 53.9 내지 76.4℃인, 공정.
  259. 제233항 내지 제258항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR은 인간 pIgR인, 공정.
  260. 제233항 내지 제258항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR은 마우스 pIgR인, 공정.
  261. 제233항 내지 제258항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 인간 pIgR의 줄기 서열 및/또는 마우스 pIgR의 줄기 서열에 결합하지 않는, 공정.
  262. 제233항 내지 제261항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61), DVFGSSGYVETY(서열 번호 62), PLTAR(서열 번호 63), DPFNQGY(서열 번호 64), PLTSR(서열 번호 65), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66), DQRGY(서열 번호 67), QRGY(서열 번호 271), DPFNQGY(서열 번호 68), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71), SIDLNWYGGMD(서열 번호 272), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72), TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273), DVFGSSGYVETY(서열 번호 73), VFGSSGYVET(서열 번호 274), PLTAR(서열 번호 74), LTA(서열 번호 275), DPFNQGY(서열 번호 75), PFNQG(서열 번호 276), PLTSR(서열 번호 76), LTS(서열 번호 277), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77), VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278), DQRGY(서열 번호 78), RG(서열 번호 279), DPFNQGY(서열 번호 79), PFNQG(서열 번호 280), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80), LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81), RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282), CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82), AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283), CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83), AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284), KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84), NHPLTAR(서열 번호 85), AADPFNQGY(서열 번호 86), NHPLTSR(서열 번호 87), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88), NDQRGY(서열 번호 89), AADPFNQGY(서열 번호 90), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91), AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215), DVFGSSGYVETY(서열 번호 216), PLTAR(서열 번호 217), DPFNQGY(서열 번호 218), PLTSR(서열 번호 219), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220), QRGY(서열 번호 221), DPFNQGY(서열 번호 222), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224), AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225), AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226), KADVFGSSGYVET(서열 번호 227), NHPLTA(서열 번호 228), AADPFNQG(서열 번호 229), NHPLTS(서열 번호 230), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231), NDQRG(서열 번호 232), AADPFNQG(서열 번호 233), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234), AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237), DVFGSSGYVETY(서열 번호 238), PLTAR(서열 번호 239), DPFNQGY(서열 번호 240), PLTSR(서열 번호 241), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242), QRGY(서열 번호 243), DPFNQGY(서열 번호 244), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열을 포함하는, 공정.
  263. 제233항 내지 제262항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30), RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39), DWNGRGTYY(서열 번호 40), WNGRGTY(서열 번호 260), NGGGI(서열 번호 41), GGG(서열 번호 261), DRIAT(서열 번호 42), RIA(서열 번호 262), TWNGGT(서열 번호 43), WNGG(서열 번호 263), SGGGT(서열 번호 44), GGG(서열 번호 264), TGGGS(서열 번호 45), GGG(서열 번호 265), SWSGGS(서열 번호 46), WSGG(서열 번호 266), SWSGSS(서열 번호 47), WSGS(서열 번호 267), RWSGGR(서열 번호 48), WSGG(서열 번호 268), TWNGGS(서열 번호 49), WNGG(서열 번호 269), IDWNGRGTYY(서열 번호 50), IDWNGRGTYYR(서열 번호 270), INGGGIT(서열 번호 51), IDRIATT(서열 번호 52), ITWNGGTT(서열 번호 53), ISGGGTT(서열 번호 54), ITGGGST(서열 번호 55), ISWSGGST(서열 번호 56), ISWSGSSA(서열 번호 57), IRWSGGRT(서열 번호 58), ITWNGGST(서열 번호 59), AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184), RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193), FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194), LVARINGGGITH(서열 번호 195), WVGFIDRIATTT(서열 번호 196), FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197), WVAFISGGGTTT(서열 번호 198), LVARITGGGSTH(서열 번호 199), FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200), FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201), FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202), FVASITWNGGSTS(서열 번호 203), AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204), RINGGGITH(서열 번호 205), FIDRIATTT(서열 번호 206), AITWNGGTTY(서열 번호 207), FISGGGTTT(서열 번호 208), RITGGGSTH(서열 번호 209), AISWSGGSTT(서열 번호 210), AISWSGSSAG(서열 번호 211), AIRWSGGRTL(서열 번호 212), 또는 SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열을 포함하는, 공정.
  264. 제233항 내지 제263항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 SYRMG(서열 번호 1), INVMG(서열 번호 2), SNAMG(서열 번호 3), SYAMG(서열 번호 4), SDAMG(서열 번호 5), INVMG(서열 번호 6), TYRMG(서열 번호 7), RYAMG(서열 번호 8), FTTYRMG(서열 번호 258), TYRMG(서열 번호 259), FNTYAMG(서열 번호 9), GLTFSSY(서열 번호 10), GSIFSIN(서열 번호 11), GTSVSSN(서열 번호 12), GRTFSSY(서열 번호 13), GSSVSSD(서열 번호 14), RSIGSIN(서열 번호 15), GRTFSTY(서열 번호 16), GFTFTRY(서열 번호 17), GRTFTTY(서열 번호 18), GRTLSFNTY(서열 번호 19), GLTFSSYR(서열 번호 20), GSIFSINV(서열 번호 21), GTSVSSNA(서열 번호 22), GRTFSSYA(서열 번호 23), GSSVSSDA(서열 번호 24), RSIGSINV(서열 번호 25), GRTFSTYR(서열 번호 26), GFTFTRYA(서열 번호 27), GRTFTTYR(서열 번호 28), GRTLSFNTYA(서열 번호 29), GLTFSSYRMG(서열 번호 154), GSIFSINVMG(서열 번호 155), GTSVSSNAMG(서열 번호 156), GRTFSSYAMG(서열 번호 157), GSSVSSDAMG(서열 번호 158), RSIGSINVMG(서열 번호 159), GRTFSTYRMG(서열 번호 160), GFTFTRYAMG(서열 번호 161), GRTFTTYRMG(서열 번호 162), GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163), SSYRMG(서열 번호 164), SINVMG(서열 번호 165), SSNAMG(서열 번호 166), SSYAMG(서열 번호 167), SSDAMG(서열 번호 168), SINVMG(서열 번호 169), STYRMG(서열 번호 170), TRYAMG(서열 번호 171), TTYRMG(서열 번호 172), SFNTYAMG(서열 번호 173), GLTFSSYRMG(서열 번호 174), GSIFSINVMG(서열 번호 175), GTSVSSNAMG(서열 번호 176), GRTFSSYAMG(서열 번호 177), GSSVSSDAMG(서열 번호 178), RSIGSINVMG(서열 번호 179), GRTFSTYRMG(서열 번호 180), GFTFTRYAMG(서열 번호 181), GRTFTTYRMG(서열 번호 182), 또는 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열을 포함하는, 공정.
  265. 제233항 내지 제264항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 단일 도메인 항체의 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는, 공정:
    a) VHH1:
    i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60)의 CDR3 서열;
    ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71) 또는 SIDLNWYGGMD(서열 번호 272)의 CDR3 서열;
    iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82) 또는 AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283)의 CDR3 서열;
    iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR 2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214)의 CDR3 서열;
    v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236)의 CDR3 서열;
    b) VHH2:
    i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61)의 CDR3 서열;
    ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72) 또는 TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273)의 CDR3 서열;
    iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83) 또는 AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284)의 CDR3 서열;
    iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215)의 CDR3 서열;
    v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237)의 CDR3 서열;
    c) VHH3:
    i) INVMG(서열 번호 2)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 62)의 CDR3 서열;
    ii) GSIFSIN(서열 번호 11)의 CDR1 서열, NGGGI(서열 번호 41) 또는 GGG(서열 번호 261)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 73) 또는 VFGSSGYVET(서열 번호 274)의 CDR3 서열;
    iii) GSIFSINV(서열 번호 21)의 CDR1 서열, INGGGIT(서열 번호 51)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84)의 CDR3 서열;
    iv) GSIFSINVMG(서열 번호 155)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 216)의 CDR3 서열;
    v) SINVMG(서열 번호 165)의 CDR1 서열, LVARINGGGITH(서열 번호 195)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVET(서열 번호 227)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GSIFSINVMG(서열 번호 175)의 CDR1 서열, RINGGGITH(서열 번호 205)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 238)의 CDR3 서열;
    d) VHH4:
    i) SNAMG(서열 번호 3)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 63)의 CDR3 서열;
    ii) GTSVSSN(서열 번호 12)의 CDR1 서열, DRIAT(서열 번호 42) 또는 RIA(서열 번호 262)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 74) 또는 LTA(서열 번호 275)의 CDR3 서열;
    iii) GTSVSSNA(서열 번호 22)의 CDR1 서열, IDRIATT(서열 번호 52)의 CDR2 서열, 및 NHPLTAR(서열 번호 85)의 CDR3 서열;
    iv) GTSVSSNAMG(서열 번호 156)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 217)의 CDR3 서열;
    v) SSNAMG(서열 번호 166)의 CDR1 서열, WVGFIDRIATTT(서열 번호 196)의 CDR2 서열, 및 NHPLTA(서열 번호 228)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GTSVSSNAMG(서열 번호 176)의 CDR1 서열, FIDRIATTT(서열 번호 206)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 239)의 CDR3 서열;
    e) VHH5:
    i) SYAMG(서열 번호 4)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 64)의 CDR3 서열;
    ii) GRTFSSY(서열 번호 13)의 CDR1 서열, TWNGGT(서열 번호 43) 또는 WNGG(서열 번호 263)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 75) 또는 PFNQG(서열 번호 276)의 CDR3 서열;
    iii) GRTFSSYA(서열 번호 23)의 CDR1 서열, ITWNGGTT(서열 번호 53)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 86)의 CDR3 서열;
    iv) GRTFSSYAMG(서열 번호 157)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 218)의 CDR3 서열;
    v) SSYAMG(서열 번호 167)의 CDR1 서열, FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 229)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GRTFSSYAMG(서열 번호 177)의 CDR1 서열, AITWNGGTTY(서열 번호 207)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 240)의 CDR3 서열;
    f) VHH6:
    i) SDAMG(서열 번호 5)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 65)의 CDR3 서열;
    ii) GSSVSSD(서열 번호 14)의 CDR1 서열, SGGGT(서열 번호 44) 또는 GGG(서열 번호 264)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 76) 또는 LTS(서열 번호 277)의 CDR3 서열;
    iii) GSSVSSDA(서열 번호 24)의 CDR1 서열, ISGGGTT(서열 번호 54)의 CDR2 서열, 및 NHPLTSR(서열 번호 87)의 CDR3 서열;
    iv) GSSVSSDAMG(서열 번호 158)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 219)의 CDR3 서열;
    v) SSDAMG(서열 번호 168)의 CDR1 서열, WVAFISGGGTTT(서열 번호 198)의 CDR2 서열, 및 NHPLTS(서열 번호 230)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GSSVSSDAMG(서열 번호 178)의 CDR1 서열, FISGGGTTT(서열 번호 208)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 241)의 CDR3 서열;
    g) VHH7:
    i) INVMG(서열 번호 6)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66)의 CDR3 서열;
    ii) RSIGSIN(서열 번호 15)의 CDR1 서열, TGGGS(서열 번호 45) 또는 GGG(서열 번호 265)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77) 또는 VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278)의 CDR3 서열;
    iii) RSIGSINV(서열 번호 25)의 CDR1 서열, ITGGGST(서열 번호 55)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88)의 CDR3 서열;
    iv) RSIGSINVMG(서열 번호 159)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220)의 CDR3 서열;
    v) SINVMG(서열 번호 169)의 CDR1 서열, LVARITGGGSTH(서열 번호 199)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231)의 CDR3 서열; 또는
    vi) RSIGSINVMG(서열 번호 179)의 CDR1 서열, RITGGGSTH(서열 번호 209)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242)의 CDR3 서열;
    h) VHH9:
    i) TYRMG(서열 번호 7)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 67) 또는 QRGY(서열 번호 271)의 CDR3 서열;
    ii) GRTFSTY(서열 번호 16)의 CDR1 서열, SWSGGS(서열 번호 46) 또는 WSGG(서열 번호 266)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 78) 또는 RG(서열 번호 279)의 CDR3 서열;
    iii) GRTFSTYR(서열 번호 26)의 CDR1 서열, ISWSGGST(서열 번호 56)의 CDR2 서열, 및 NDQRGY(서열 번호 89)의 CDR3 서열;
    iv) GRTFSTYRMG(서열 번호 160)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 221)의 CDR3 서열;
    v) STYRMG(서열 번호 170)의 CDR1 서열, FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200)의 CDR2 서열, 및 NDQRG(서열 번호 232)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GRTFSTYRMG(서열 번호 180)의 CDR1 서열, AISWSGGSTT(서열 번호 210)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 243)의 CDR3 서열;
    i) VHH10:
    i) RYAMG(서열 번호 8)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 68)의 CDR3 서열;
    ii) GFTFTRY(서열 번호 17)의 CDR1 서열, SWSGSS(서열 번호 47) 또는 WSGS(서열 번호 267)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 79) 또는 PFNQG(서열 번호 280)의 CDR3 서열;
    iii) GFTFTRYA(서열 번호 27)의 CDR1 서열, ISWSGSSA(서열 번호 57)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 90)의 CDR3 서열;
    iv) GFTFTRYAMG(서열 번호 161)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 222)의 CDR3 서열;
    v) TRYAMG(서열 번호 171)의 CDR1 서열, FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 233)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GFTFTRYAMG(서열 번호 181)의 CDR1 서열, AISWSGSSAG(서열 번호 211)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 244)의 CDR3 서열;
    j) VHH11:
    i) FTTYRMG(서열 번호 258) 또는 TYRMG(서열 번호 259)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69)의 CDR3 서열;
    ii) GRTFTTY(서열 번호 18)의 CDR1 서열, RWSGGR(서열 번호 48) 또는 WSGG(서열 번호 268)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80) 또는 LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281)의 CDR3 서열;
    iii) GRTFTTYR(서열 번호 28)의 CDR1 서열, IRWSGGRT(서열 번호 58)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91)의 CDR3 서열;
    iv) GRTFTTYRMG(서열 번호 162)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223)의 CDR3 서열;
    v) TTYRMG(서열 번호 172)의 CDR1 서열, FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GRTFTTYRMG(서열 번호 182)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTL(서열 번호 212)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245)의 CDR3 서열; 및
    k) VHH12:
    i) FNTYAMG(서열 번호 9)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70)의 CDR3 서열;
    ii) GRTLSFNTY(서열 번호 19)의 CDR1 서열, TWNGGS(서열 번호 49) 또는 WNGG(서열 번호 269)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81) 또는 RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282)의 CDR3 서열;
    iii) GRTLSFNTYA(서열 번호 29)의 CDR1 서열, ITWNGGST(서열 번호 59)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92)의 CDR3 서열;
    iv) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224)의 CDR3 서열;
    v) SFNTYAMG(서열 번호 173)의 CDR1 서열, FVASITWNGGSTS(서열 번호 203)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열, SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열.
  266. 제233항 내지 제265항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열을 포함하는 임의의 단일 도메인 항체의 프레임워크로부터 유래되는 프레임워크를 포함하는, 공정.
  267. 제233항 내지 제265항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 프레임워크를 포함하는, 공정.
  268. 제233항 내지 제267항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열로 구성되는, 공정.
  269. 제233항 내지 제268항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 상기 작용제에 유전자 융합되거나 화학적으로 접합되는, 공정.
  270. 제269항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체와 상기 작용제 사이에 링커를 추가로 포함하는, 공정.
  271. 제270항에 있어서, 상기 링커는 폴리펩티드인, 공정.
  272. 제271항에 있어서, 상기 링커는 EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK(서열 번호 130), (EAAAK)n(서열 번호 147), (GGGGS)n(서열 번호 148) 및 (GGGS)n(서열 번호 149) (여기서, n은 1 내지 20의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 가요성 링커인, 공정.
  273. 제269항 내지 제272항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 상기 작용제에 화학적으로 접합되는, 공정.
  274. 제269항 내지 제272항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 상기 작용제에 비공유적으로 결합되는, 공정.
  275. 제233항 내지 제274항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공정은 IgA의 pIgR-매개 트랜스사이토시스를 억제하지 않는, 공정.
  276. 제275항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 SNAMG(서열 번호 3), INVMG(서열 번호 6), TYRMG(서열 번호 7), RYAMG(서열 번호 8), FTTYRMG(서열 번호 258), TYRMG(서열 번호 259), FNTYAMG(서열 번호 9), GTSVSSN(서열 번호 12), GRTFSSY(서열 번호 13), RSIGSIN(서열 번호 15), GRTFSTY(서열 번호 16), GFTFTRY(서열 번호 17), GRTFTTY(서열 번호 18), GRTLSFNTY(서열 번호 19), GTSVSSNA(서열 번호 22), RSIGSINV(서열 번호 25), GRTFSTYR(서열 번호 26), GFTFTRYA(서열 번호 27), GRTFTTYR(서열 번호 28), GRTLSFNTYA(서열 번호 29), GTSVSSNAMG(서열 번호 156), RSIGSINVMG(서열 번호 159), GRTFSTYRMG(서열 번호 160), GFTFTRYAMG(서열 번호 161), GRTFTTYRMG(서열 번호 162), GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163), SSNAMG(서열 번호 166), SINVMG(서열 번호 169), STYRMG(서열 번호 170), TRYAMG(서열 번호 171), TTYRMG(서열 번호 172), SFNTYAMG(서열 번호 173), GTSVSSNAMG(서열 번호 176), RSIGSINVMG(서열 번호 179), GRTFSTYRMG(서열 번호 180), GFTFTRYAMG(서열 번호 181), GRTFTTYRMG(서열 번호 182), 또는 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열을 포함하는, 공정.
  277. 제275항 또는 제276항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39), DRIAT(서열 번호 42), RIA(서열 번호 262), TGGGS(서열 번호 45), GGG(서열 번호 265), SWSGGS(서열 번호 46), WSGG(서열 번호 266), SWSGSS(서열 번호 47), WSGS(서열 번호 267), RWSGGR(서열 번호 48), WSGG(서열 번호 268), TWNGGS(서열 번호 49), WNGG(서열 번호 269), IDRIATT(서열 번호 52), ITGGGST(서열 번호 55), ISWSGGST(서열 번호 56), ISWSGSSA(서열 번호 57), IRWSGGRT(서열 번호 58), ITWNGGST(서열 번호 59), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193), WVGFIDRIATTT(서열 번호 196), LVARITGGGSTH(서열 번호 199), FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200), FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201), FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202), FVASITWNGGSTS(서열 번호 203), FIDRIATTT(서열 번호 206), RITGGGSTH(서열 번호 209), AISWSGGSTT(서열 번호 210), AISWSGSSAG(서열 번호 211), AIRWSGGRTL(서열 번호 212), 또는 SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열을 포함하는, 공정.
  278. 제275항 내지 제277항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 PLTAR(서열 번호 63), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66), DQRGY(서열 번호 67), QRGY(서열 번호 271), DPFNQGY(서열 번호 68), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70), PLTAR(서열 번호 74), LTA(서열 번호 275), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77), VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278), DQRGY(서열 번호 78), RG(서열 번호 279), DPFNQGY(서열 번호 79), PFNQG(서열 번호 280), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80), LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81), RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282), NHPLTAR(서열 번호 85), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88), NDQRGY(서열 번호 89), AADPFNQGY(서열 번호 90), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91), AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92), PLTAR(서열 번호 217), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220), QRGY(서열 번호 221), DPFNQGY(서열 번호 222), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224), NHPLTA(서열 번호 228), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231), NDQRG(서열 번호 232), AADPFNQG(서열 번호 233), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234), AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235), PLTAR(서열 번호 239), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242), QRGY(서열 번호 243), DPFNQGY(서열 번호 244), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열을 포함하는, 공정.
  279. 분자를 대상체에게 제공하기 위한 단계를 포함하는 공정.
  280. 제279항에 있어서, 상기 분자는 작용제 및 pIgR에 결합하는 단일 도메인 항체를 포함하는, 공정.
  281. 제280항에 있어서, 상기 작용제는 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, 항생제, 또는 항체-항생제 접합체인, 공정.
  282. 제279항 내지 제281항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 작용제는 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 또는 백신인, 공정.
  283. 제280항 내지 제282항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 상기 작용제에 유전자 융합되거나 화학적으로 접합되는, 공정.
  284. 분자를 대상체의 점막고유층에 제공하는 시스템으로서,
    상기 대상체에게 투여하기에 적합한 분자 - 상기 분자는 작용제 및 pIgR에 결합하는 단일 도메인 항체를 포함함 - 를 포함하며, 상기 분자는 경구 전달, 협측 전달, 비강 전달 또는 흡입 전달, 또는 이들의 조합을 통해 상기 대상체에게 투여되는, 시스템.
  285. 제284항에 있어서, 상기 작용제는 당뇨병 투약제인, 시스템.
  286. 제285항에 있어서, 상기 당뇨병 투약제는 인슐린, 글루카곤-유사-펩티드-1, 인슐린-모방 펩티드, 및 글루카곤-유사-펩티드-1-모방 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 시스템.
  287. 제284항에 있어서, 상기 작용제는 펩티드 또는 항체 또는 이의 단편인, 시스템.
  288. 제287항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 단편은 항-TNF-알파 항체 또는 이의 단편, 항-IL23 항체 또는 이의 단편, 및 IL23의 수용체에 결합하는 항체 또는 이의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 시스템.
  289. 제284항에 있어서, 상기 작용제는 백신인, 시스템.
  290. 제289항에 있어서, 상기 백신은 비브리오, 콜레라, 장티푸스, 로타바이러스, 결핵, HIV, 플루, 에볼라, 및 센다이로 이루어진 군으로부터 선택되는 감염을 예방하기 위한, 시스템.
  291. 제284항 내지 제290항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 1, 세포외 도메인 2, 세포외 도메인 1-2, 세포외 도메인 3, 세포외 도메인 2-3, 세포외 도메인 4-5, 또는 세포외 도메인 5에 결합하는, 시스템.
  292. 제284항 내지 제290항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 1에 결합하는, 시스템.
  293. 제284항 내지 제290항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 2에 결합하는, 시스템.
  294. 제284항 내지 제290항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 1-2에 결합하는, 시스템.
  295. 제284항 내지 제290항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 3에 결합하는, 시스템.
  296. 제284항 내지 제290항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 2-3에 결합하는, 시스템.
  297. 제284항 내지 제290항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 4-5에 결합하는, 시스템.
  298. 제284항 내지 제290항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 pIgR의 세포외 도메인 5에 결합하는, 시스템.
  299. 제284항 내지 제298항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단일 도메인 항체는 상기 pIgR에 대한 IgA 결합과 경쟁하는, 시스템.
  300. 제284항 내지 제298항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단일 도메인 항체는 상기 pIgR에 대한 IgA 결합을 촉진시키는, 시스템.
  301. 제284항 내지 제300항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR에 대한 상기 단일 도메인 항체의 결합의 KD는 약 4 내지 약 525 nM인, 시스템.
  302. 제284항 내지 제300항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR에 대한 상기 단일 도메인 항체의 결합의 KD는 약 50 nM 미만인, 시스템.
  303. 제284항 내지 제300항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR에 대한 상기 단일 도메인 항체의 결합의 KD는 약 4 내지 약 34 nM인, 시스템.
  304. 제284항 내지 제303항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체의 Tm은 약 53 내지 약 77℃인, 시스템.
  305. 제284항 내지 제303항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체의 Tm은 53.9 내지 76.4℃인, 시스템.
  306. 제284항 내지 제305항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR은 인간 pIgR인, 시스템.
  307. 제284항 내지 제305항 중 어느 한 항에 있어서, pIgR은 마우스 pIgR인, 시스템.
  308. 제284항 내지 제305항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 인간 pIgR의 줄기 서열 및/또는 마우스 pIgR의 줄기 서열에 결합하지 않는, 시스템.
  309. 제284항 내지 제308항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61), DVFGSSGYVETY(서열 번호 62), PLTAR(서열 번호 63), DPFNQGY(서열 번호 64), PLTSR(서열 번호 65), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66), DQRGY(서열 번호 67), QRGY(서열 번호 271), DPFNQGY(서열 번호 68), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71), SIDLNWYGGMD(서열 번호 272), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72), TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273), DVFGSSGYVETY(서열 번호 73), VFGSSGYVET(서열 번호 274), PLTAR(서열 번호 74), LTA(서열 번호 275), DPFNQGY(서열 번호 75), PFNQG(서열 번호 276), PLTSR(서열 번호 76), LTS(서열 번호 277), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77), VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278), DQRGY(서열 번호 78), RG(서열 번호 279), DPFNQGY(서열 번호 79), PFNQG(서열 번호 280), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80), LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81), RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282), CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82), AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283), CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83), AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284), KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84), NHPLTAR(서열 번호 85), AADPFNQGY(서열 번호 86), NHPLTSR(서열 번호 87), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88), NDQRGY(서열 번호 89), AADPFNQGY(서열 번호 90), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91), AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215), DVFGSSGYVETY(서열 번호 216), PLTAR(서열 번호 217), DPFNQGY(서열 번호 218), PLTSR(서열 번호 219), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220), QRGY(서열 번호 221), DPFNQGY(서열 번호 222), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224), AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225), AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226), KADVFGSSGYVET(서열 번호 227), NHPLTA(서열 번호 228), AADPFNQG(서열 번호 229), NHPLTS(서열 번호 230), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231), NDQRG(서열 번호 232), AADPFNQG(서열 번호 233), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234), AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235), GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236), TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237), DVFGSSGYVETY(서열 번호 238), PLTAR(서열 번호 239), DPFNQGY(서열 번호 240), PLTSR(서열 번호 241), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242), QRGY(서열 번호 243), DPFNQGY(서열 번호 244), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열을 포함하는, 시스템.
  310. 제284항 내지 제309항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30), RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39), DWNGRGTYY(서열 번호 40), WNGRGTY(서열 번호 260), NGGGI(서열 번호 41), GGG(서열 번호 261), DRIAT(서열 번호 42), RIA(서열 번호 262), TWNGGT(서열 번호 43), WNGG(서열 번호 263), SGGGT(서열 번호 44), GGG(서열 번호 264), TGGGS(서열 번호 45), GGG(서열 번호 265), SWSGGS(서열 번호 46), WSGG(서열 번호 266), SWSGSS(서열 번호 47), WSGS(서열 번호 267), RWSGGR(서열 번호 48), WSGG(서열 번호 268), TWNGGS(서열 번호 49), WNGG(서열 번호 269), IDWNGRGTYY(서열 번호 50), IDWNGRGTYYR(서열 번호 270), INGGGIT(서열 번호 51), IDRIATT(서열 번호 52), ITWNGGTT(서열 번호 53), ISGGGTT(서열 번호 54), ITGGGST(서열 번호 55), ISWSGGST(서열 번호 56), ISWSGSSA(서열 번호 57), IRWSGGRT(서열 번호 58), ITWNGGST(서열 번호 59), AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184), RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186), AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187), FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193), FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194), LVARINGGGITH(서열 번호 195), WVGFIDRIATTT(서열 번호 196), FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197), WVAFISGGGTTT(서열 번호 198), LVARITGGGSTH(서열 번호 199), FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200), FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201), FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202), FVASITWNGGSTS(서열 번호 203), AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204), RINGGGITH(서열 번호 205), FIDRIATTT(서열 번호 206), AITWNGGTTY(서열 번호 207), FISGGGTTT(서열 번호 208), RITGGGSTH(서열 번호 209), AISWSGGSTT(서열 번호 210), AISWSGSSAG(서열 번호 211), AIRWSGGRTL(서열 번호 212), 또는 SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열을 포함하는, 시스템.
  311. 제284항 내지 제310항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 SYRMG(서열 번호 1), INVMG(서열 번호 2), SNAMG(서열 번호 3), SYAMG(서열 번호 4), SDAMG(서열 번호 5), INVMG(서열 번호 6), TYRMG(서열 번호 7), RYAMG(서열 번호 8), FTTYRMG(서열 번호 258), TYRMG(서열 번호 259), FNTYAMG(서열 번호 9), GLTFSSY(서열 번호 10), GSIFSIN(서열 번호 11), GTSVSSN(서열 번호 12), GRTFSSY(서열 번호 13), GSSVSSD(서열 번호 14), RSIGSIN(서열 번호 15), GRTFSTY(서열 번호 16), GFTFTRY(서열 번호 17), GRTFTTY(서열 번호 18), GRTLSFNTY(서열 번호 19), GLTFSSYR(서열 번호 20), GSIFSINV(서열 번호 21), GTSVSSNA(서열 번호 22), GRTFSSYA(서열 번호 23), GSSVSSDA(서열 번호 24), RSIGSINV(서열 번호 25), GRTFSTYR(서열 번호 26), GFTFTRYA(서열 번호 27), GRTFTTYR(서열 번호 28), GRTLSFNTYA(서열 번호 29), GLTFSSYRMG(서열 번호 154), GSIFSINVMG(서열 번호 155), GTSVSSNAMG(서열 번호 156), GRTFSSYAMG(서열 번호 157), GSSVSSDAMG(서열 번호 158), RSIGSINVMG(서열 번호 159), GRTFSTYRMG(서열 번호 160), GFTFTRYAMG(서열 번호 161), GRTFTTYRMG(서열 번호 162), GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163), SSYRMG(서열 번호 164), SINVMG(서열 번호 165), SSNAMG(서열 번호 166), SSYAMG(서열 번호 167), SSDAMG(서열 번호 168), SINVMG(서열 번호 169), STYRMG(서열 번호 170), TRYAMG(서열 번호 171), TTYRMG(서열 번호 172), SFNTYAMG(서열 번호 173), GLTFSSYRMG(서열 번호 174), GSIFSINVMG(서열 번호 175), GTSVSSNAMG(서열 번호 176), GRTFSSYAMG(서열 번호 177), GSSVSSDAMG(서열 번호 178), RSIGSINVMG(서열 번호 179), GRTFSTYRMG(서열 번호 180), GFTFTRYAMG(서열 번호 181), GRTFTTYRMG(서열 번호 182), 또는 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열을 포함하는, 시스템.
  312. 제284항 내지 제311항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 단일 도메인 항체의 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는, 시스템:
    a) VHH1:
    i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 60)의 CDR3 서열;
    ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 71) 또는 SIDLNWYGGMD(서열 번호 272)의 CDR3 서열;
    iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 82) 또는 AAGSIDLNWYGGMDY(서열 번호 283)의 CDR3 서열;
    iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR 2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 214)의 CDR3 서열;
    v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AAGSIDLNWYGGMD(서열 번호 225)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 GSIDLNWYGGMDY(서열 번호 236)의 CDR3 서열;
    b) VHH2:
    i) SYRMG(서열 번호 1)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 30)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 61)의 CDR3 서열;
    ii) GLTFSSY(서열 번호 10)의 CDR1 서열, DWNGRGTYY(서열 번호 40) 또는 WNGRGTY(서열 번호 260)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 72) 또는 TVLTDPRVLNEYA(서열 번호 273)의 CDR3 서열;
    iii) GLTFSSYR(서열 번호 20)의 CDR1 서열, IDWNGRGTYY(서열 번호 50) 또는 IDWNGRGTYYR(서열 번호 270)의 CDR2 서열, 및 CAATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 83) 또는 AATTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 284)의 CDR3 서열;
    iv) GLTFSSYRMG(서열 번호 154)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(서열 번호 184)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 215)의 CDR3 서열;
    v) SSYRMG(서열 번호 164)의 CDR1 서열, FVAAIDWNGRGTYYRY(서열 번호 194)의 CDR2 서열, 및 AATTVLTDPRVLNEYA(서열 번호 226)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GLTFSSYRMG(서열 번호 174)의 CDR1 서열, AIDWNGRGTYYRY(서열 번호 204)의 CDR2 서열, 및 TTVLTDPRVLNEYAT(서열 번호 237)의 CDR3 서열;
    c) VHH3:
    i) INVMG(서열 번호 2)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 31)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 62)의 CDR3 서열;
    ii) GSIFSIN(서열 번호 11)의 CDR1 서열, NGGGI(서열 번호 41) 또는 GGG(서열 번호 261)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 73) 또는 VFGSSGYVET(서열 번호 274)의 CDR3 서열;
    iii) GSIFSINV(서열 번호 21)의 CDR1 서열, INGGGIT(서열 번호 51)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVETY(서열 번호 84)의 CDR3 서열;
    iv) GSIFSINVMG(서열 번호 155)의 CDR1 서열, RINGGGITHYAESVKG(서열 번호 185)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 216)의 CDR3 서열;
    v) SINVMG(서열 번호 165)의 CDR1 서열, LVARINGGGITH(서열 번호 195)의 CDR2 서열, 및 KADVFGSSGYVET(서열 번호 227)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GSIFSINVMG(서열 번호 175)의 CDR1 서열, RINGGGITH(서열 번호 205)의 CDR2 서열, 및 DVFGSSGYVETY(서열 번호 238)의 CDR3 서열;
    d) VHH4:
    i) SNAMG(서열 번호 3)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 63)의 CDR3 서열;
    ii) GTSVSSN(서열 번호 12)의 CDR1 서열, DRIAT(서열 번호 42) 또는 RIA(서열 번호 262)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 74) 또는 LTA(서열 번호 275)의 CDR3 서열;
    iii) GTSVSSNA(서열 번호 22)의 CDR1 서열, IDRIATT(서열 번호 52)의 CDR2 서열, 및 NHPLTAR(서열 번호 85)의 CDR3 서열;
    iv) GTSVSSNAMG(서열 번호 156)의 CDR1 서열, FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 217)의 CDR3 서열;
    v) SSNAMG(서열 번호 166)의 CDR1 서열, WVGFIDRIATTT(서열 번호 196)의 CDR2 서열, 및 NHPLTA(서열 번호 228)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GTSVSSNAMG(서열 번호 176)의 CDR1 서열, FIDRIATTT(서열 번호 206)의 CDR2 서열, 및 PLTAR(서열 번호 239)의 CDR3 서열;
    e) VHH5:
    i) SYAMG(서열 번호 4)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 33)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 64)의 CDR3 서열;
    ii) GRTFSSY(서열 번호 13)의 CDR1 서열, TWNGGT(서열 번호 43) 또는 WNGG(서열 번호 263)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 75) 또는 PFNQG(서열 번호 276)의 CDR3 서열;
    iii) GRTFSSYA(서열 번호 23)의 CDR1 서열, ITWNGGTT(서열 번호 53)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 86)의 CDR3 서열;
    iv) GRTFSSYAMG(서열 번호 157)의 CDR1 서열, AITWNGGTTYYADSVKG(서열 번호 187)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 218)의 CDR3 서열;
    v) SSYAMG(서열 번호 167)의 CDR1 서열, FVAAITWNGGTTY(서열 번호 197)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 229)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GRTFSSYAMG(서열 번호 177)의 CDR1 서열, AITWNGGTTY(서열 번호 207)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 240)의 CDR3 서열;
    f) VHH6:
    i) SDAMG(서열 번호 5)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 34)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 65)의 CDR3 서열;
    ii) GSSVSSD(서열 번호 14)의 CDR1 서열, SGGGT(서열 번호 44) 또는 GGG(서열 번호 264)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 76) 또는 LTS(서열 번호 277)의 CDR3 서열;
    iii) GSSVSSDA(서열 번호 24)의 CDR1 서열, ISGGGTT(서열 번호 54)의 CDR2 서열, 및 NHPLTSR(서열 번호 87)의 CDR3 서열;
    iv) GSSVSSDAMG(서열 번호 158)의 CDR1 서열, FISGGGTTTYADSVKG(서열 번호 188)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 219)의 CDR3 서열;
    v) SSDAMG(서열 번호 168)의 CDR1 서열, WVAFISGGGTTT(서열 번호 198)의 CDR2 서열, 및 NHPLTS(서열 번호 230)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GSSVSSDAMG(서열 번호 178)의 CDR1 서열, FISGGGTTT(서열 번호 208)의 CDR2 서열, 및 PLTSR(서열 번호 241)의 CDR3 서열;
    g) VHH7:
    i) INVMG(서열 번호 6)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66)의 CDR3 서열;
    ii) RSIGSIN(서열 번호 15)의 CDR1 서열, TGGGS(서열 번호 45) 또는 GGG(서열 번호 265)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77) 또는 VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278)의 CDR3 서열;
    iii) RSIGSINV(서열 번호 25)의 CDR1 서열, ITGGGST(서열 번호 55)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88)의 CDR3 서열;
    iv) RSIGSINVMG(서열 번호 159)의 CDR1 서열, RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220)의 CDR3 서열;
    v) SINVMG(서열 번호 169)의 CDR1 서열, LVARITGGGSTH(서열 번호 199)의 CDR2 서열, 및 ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231)의 CDR3 서열; 또는
    vi) RSIGSINVMG(서열 번호 179)의 CDR1 서열, RITGGGSTH(서열 번호 209)의 CDR2 서열, 및 MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242)의 CDR3 서열;
    h) VHH9:
    i) TYRMG(서열 번호 7)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 67) 또는 QRGY(서열 번호 271)의 CDR3 서열;
    ii) GRTFSTY(서열 번호 16)의 CDR1 서열, SWSGGS(서열 번호 46) 또는 WSGG(서열 번호 266)의 CDR2 서열, 및 DQRGY(서열 번호 78) 또는 RG(서열 번호 279)의 CDR3 서열;
    iii) GRTFSTYR(서열 번호 26)의 CDR1 서열, ISWSGGST(서열 번호 56)의 CDR2 서열, 및 NDQRGY(서열 번호 89)의 CDR3 서열;
    iv) GRTFSTYRMG(서열 번호 160)의 CDR1 서열, AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 221)의 CDR3 서열;
    v) STYRMG(서열 번호 170)의 CDR1 서열, FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200)의 CDR2 서열, 및 NDQRG(서열 번호 232)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GRTFSTYRMG(서열 번호 180)의 CDR1 서열, AISWSGGSTT(서열 번호 210)의 CDR2 서열, 및 QRGY(서열 번호 243)의 CDR3 서열;
    i) VHH10:
    i) RYAMG(서열 번호 8)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 68)의 CDR3 서열;
    ii) GFTFTRY(서열 번호 17)의 CDR1 서열, SWSGSS(서열 번호 47) 또는 WSGS(서열 번호 267)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 79) 또는 PFNQG(서열 번호 280)의 CDR3 서열;
    iii) GFTFTRYA(서열 번호 27)의 CDR1 서열, ISWSGSSA(서열 번호 57)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQGY(서열 번호 90)의 CDR3 서열;
    iv) GFTFTRYAMG(서열 번호 161)의 CDR1 서열, AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 222)의 CDR3 서열;
    v) TRYAMG(서열 번호 171)의 CDR1 서열, FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201)의 CDR2 서열, 및 AADPFNQG(서열 번호 233)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GFTFTRYAMG(서열 번호 181)의 CDR1 서열, AISWSGSSAG(서열 번호 211)의 CDR2 서열, 및 DPFNQGY(서열 번호 244)의 CDR3 서열;
    j) VHH11:
    i) FTTYRMG(서열 번호 258) 또는 TYRMG(서열 번호 259)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69)의 CDR3 서열;
    ii) GRTFTTY(서열 번호 18)의 CDR1 서열, RWSGGR(서열 번호 48) 또는 WSGG(서열 번호 268)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80) 또는 LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281)의 CDR3 서열;
    iii) GRTFTTYR(서열 번호 28)의 CDR1 서열, IRWSGGRT(서열 번호 58)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91)의 CDR3 서열;
    iv) GRTFTTYRMG(서열 번호 162)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223)의 CDR3 서열;
    v) TTYRMG(서열 번호 172)의 CDR1 서열, FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202)의 CDR2 서열, 및 AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GRTFTTYRMG(서열 번호 182)의 CDR1 서열, AIRWSGGRTL(서열 번호 212)의 CDR2 서열, 및 DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245)의 CDR3 서열; 및
    k) VHH12:
    i) FNTYAMG(서열 번호 9)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70)의 CDR3 서열;
    ii) GRTLSFNTY(서열 번호 19)의 CDR1 서열, TWNGGS(서열 번호 49) 또는 WNGG(서열 번호 269)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81) 또는 RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282)의 CDR3 서열;
    iii) GRTLSFNTYA(서열 번호 29)의 CDR1 서열, ITWNGGST(서열 번호 59)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92)의 CDR3 서열;
    iv) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163)의 CDR1 서열, SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224)의 CDR3 서열;
    v) SFNTYAMG(서열 번호 173)의 CDR1 서열, FVASITWNGGSTS(서열 번호 203)의 CDR2 서열, 및 AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235)의 CDR3 서열; 또는
    vi) GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열, SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열, 및 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열.
  313. 제284항 내지 제312항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열을 포함하는 임의의 단일 도메인 항체의 프레임워크로부터 유래되는 프레임워크를 포함하는, 시스템.
  314. 제284항 내지 제312항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 프레임워크를 포함하는, 시스템.
  315. 제284항 내지 제314항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 93), EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(서열 번호 94), QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(서열 번호 95), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(서열 번호 96), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 97), EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(서열 번호 98), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 99), QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(서열 번호 100), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(서열 번호 101), EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(서열 번호 102), 또는 QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(서열 번호 103)의 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 서열로 구성되는, 시스템.
  316. 제284항 내지 제315항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 상기 작용제에 유전자 융합되거나 화학적으로 접합되는, 시스템.
  317. 제316항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체와 상기 작용제 사이에 링커를 추가로 포함하는, 시스템.
  318. 제317항에 있어서, 상기 링커는 폴리펩티드인, 시스템.
  319. 제318항에 있어서, 상기 링커는 EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK(서열 번호 130), (EAAAK)n(서열 번호 147), (GGGGS)n(서열 번호 148) 및 (GGGS)n(서열 번호 149) (여기서, n은 1 내지 20의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 가요성 링커인, 시스템.
  320. 제316항 내지 제319항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 상기 작용제에 화학적으로 접합되는, 시스템.
  321. 제316항 내지 제319항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 상기 작용제에 비공유적으로 결합되는, 시스템.
  322. 제284항 내지 제321항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 IgA의 pIgR-매개 트랜스사이토시스를 억제하지 않는, 시스템.
  323. 제322항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 SNAMG(서열 번호 3), INVMG(서열 번호 6), TYRMG(서열 번호 7), RYAMG(서열 번호 8), FTTYRMG(서열 번호 258), TYRMG(서열 번호 259), FNTYAMG(서열 번호 9), GTSVSSN(서열 번호 12), GRTFSSY(서열 번호 13), RSIGSIN(서열 번호 15), GRTFSTY(서열 번호 16), GFTFTRY(서열 번호 17), GRTFTTY(서열 번호 18), GRTLSFNTY(서열 번호 19), GTSVSSNA(서열 번호 22), RSIGSINV(서열 번호 25), GRTFSTYR(서열 번호 26), GFTFTRYA(서열 번호 27), GRTFTTYR(서열 번호 28), GRTLSFNTYA(서열 번호 29), GTSVSSNAMG(서열 번호 156), RSIGSINVMG(서열 번호 159), GRTFSTYRMG(서열 번호 160), GFTFTRYAMG(서열 번호 161), GRTFTTYRMG(서열 번호 162), GRTLSFNTYAMG(서열 번호 163), SSNAMG(서열 번호 166), SINVMG(서열 번호 169), STYRMG(서열 번호 170), TRYAMG(서열 번호 171), TTYRMG(서열 번호 172), SFNTYAMG(서열 번호 173), GTSVSSNAMG(서열 번호 176), RSIGSINVMG(서열 번호 179), GRTFSTYRMG(서열 번호 180), GFTFTRYAMG(서열 번호 181), GRTFTTYRMG(서열 번호 182), 또는 GRTLSFNTYAMG(서열 번호 183)의 CDR1 서열을 포함하는, 시스템.
  324. 제322항 또는 제323항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 32), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 35), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 36), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 37), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 38), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 39), DRIAT(서열 번호 42), RIA(서열 번호 262), TGGGS(서열 번호 45), GGG(서열 번호 265), SWSGGS(서열 번호 46), WSGG(서열 번호 266), SWSGSS(서열 번호 47), WSGS(서열 번호 267), RWSGGR(서열 번호 48), WSGG(서열 번호 268), TWNGGS(서열 번호 49), WNGG(서열 번호 269), IDRIATT(서열 번호 52), ITGGGST(서열 번호 55), ISWSGGST(서열 번호 56), ISWSGSSA(서열 번호 57), IRWSGGRT(서열 번호 58), ITWNGGST(서열 번호 59), FIDRIATTTIATSVKG(서열 번호 186), RITGGGSTHYAESVKG(서열 번호 189), AISWSGGSTTYADPVKG(서열 번호 190), AISWSGSSAGYGDSVKG(서열 번호 191), AIRWSGGRTLYADSVKG(서열 번호 192), SITWNGGSTSYADSVKG(서열 번호 193), WVGFIDRIATTT(서열 번호 196), LVARITGGGSTH(서열 번호 199), FVAAISWSGGSTT(서열 번호 200), FVAAISWSGSSAG(서열 번호 201), FVAAIRWSGGRTL(서열 번호 202), FVASITWNGGSTS(서열 번호 203), FIDRIATTT(서열 번호 206), RITGGGSTH(서열 번호 209), AISWSGGSTT(서열 번호 210), AISWSGSSAG(서열 번호 211), AIRWSGGRTL(서열 번호 212), 또는 SITWNGGSTS(서열 번호 213)의 CDR2 서열을 포함하는, 시스템.
  325. 제322항 내지 제324항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 PLTAR(서열 번호 63), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 66), DQRGY(서열 번호 67), QRGY(서열 번호 271), DPFNQGY(서열 번호 68), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 69), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 70), PLTAR(서열 번호 74), LTA(서열 번호 275), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 77), VNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 278), DQRGY(서열 번호 78), RG(서열 번호 279), DPFNQGY(서열 번호 79), PFNQG(서열 번호 280), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 80), LAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 281), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 81), RYYVSGTYFPAN(서열 번호 282), NHPLTAR(서열 번호 85), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 88), NDQRGY(서열 번호 89), AADPFNQGY(서열 번호 90), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 91), AAARYYVSGTYFPANY(서열 번호 92), PLTAR(서열 번호 217), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 220), QRGY(서열 번호 221), DPFNQGY(서열 번호 222), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 223), ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 224), NHPLTA(서열 번호 228), ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(서열 번호 231), NDQRG(서열 번호 232), AADPFNQG(서열 번호 233), AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(서열 번호 234), AAARYYVSGTYFPAN(서열 번호 235), PLTAR(서열 번호 239), MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(서열 번호 242), QRGY(서열 번호 243), DPFNQGY(서열 번호 244), DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(서열 번호 245), 또는 ARYYVSGTYFPANY(서열 번호 246)의 CDR3 서열을 포함하는, 시스템.
  326. 분자를 대상체의 점막고유층에 제공하기 위한 수단을 포함하는 시스템.
  327. 제326항에 있어서, 상기 분자는 작용제 및 pIgR에 결합하는 단일 도메인 항체를 포함하는, 시스템.
  328. 제327항에 있어서, 상기 작용제는 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 백신, 소분자, 폴리뉴클레오티드, 방사성 동위원소, 독소, 효소, 항응고제, 호르몬, 사이토카인, 항염증 분자, RNAi, 항생제, 또는 항체-항생제 접합체인, 시스템.
  329. 제326항 내지 제328항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 작용제는 항체 또는 이의 단편, 펩티드, 또는 백신인, 시스템.
  330. 제327항 내지 제329항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단일 도메인 항체는 상기 작용제에 유전자 융합되거나 화학적으로 접합되는, 시스템.
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