JP2022542391A - 多方向バイオ輸送のための材料及び方法 - Google Patents

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ベラロール マルタチャラム，バラティクマール
ツヴォラック，アダム
ジースト，ブライアン
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ベンカトラマン，サティヤデヴィ
シン，サンジャヤ
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ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド
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Abstract

単一ドメイン抗体又は治療用分子を、高分子免疫グロブリン受容体（ｐＩｇＲ）発現細胞の頂端面からｐＩｇＲ発現細胞の基底面に送達する方法であって、ｐＩｇＲ発現細胞を単一ドメイン抗体又は治療用分子と接触させることを含み、単一ドメイン抗体がｐＩｇＲに結合し、治療用分子が薬剤と単一ドメイン抗体とを含む、方法が記載されている。また、このような治療用分子を、対象の全身循環又は固有層又は胃腸管に輸送する方法であって、経口送達、口腔送達、経鼻送達、又は吸入送達によって治療用分子を対象に投与することを含む、方法も記載されている。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年１１月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／９４０，２３２号、２０１９年１１月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／９４０，２２８号、２０１９年１１月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／９４０，２２０号、２０１９年１１月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／９４０，２０８号、２０１９年１１月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／９４０，２０６号、２０１９年１１月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／９４０，２００号、２０１９年１１月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／９４０，１９６号、２０１９年８月２日に出願された米国仮特許出願第６２／８８２，３８７号、２０１９年８月２日に出願された米国仮特許出願第６２／８８２，３６１号、２０１９年８月２日に出願された米国仮特許出願第６２／８８２，３４６号、２０１９年８月２日に出願された米国仮特許出願第６２／８８２，２９１号の利益を主張するものであり、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
（配列表）
本出願は、１６９，５０２バイトのサイズで２０２０年７月２８日に作成された「１４６２０－２０４－２２８＿ＳＬ．ｔｘｔ」と題されたテキスト形式、本出願とともに提出された配列表を、参照により組み込む。
（分野）
本明細書で提供されるのは、高分子免疫グロブリン受容体（ｐＩｇＲ）発現細胞の頂端面からｐＩｇＲ発現細胞の基底面に薬剤を輸送することを含む、薬剤（例えば、治療剤）を送達するための単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨドメイン）及びその使用である。
（背景）
生物製剤は、慢性疾患及び様々な未対処の医療ニーズを含む多くの疾患、障害、状態を解決する可能性が高まっており、医薬品分野の牽引役となっている。実際、開発中の生物製剤の数は、特に、癌及び癌関連状態、希少疾患、神経障害、並びに自己免疫障害を含む免疫又は炎症性の疾患、障害、及び状態などの治療分野で、指数関数的に増加し続けている。
しかし、生物製剤の送達は、その分子量と複雑さから、困難である。合成された低分子薬の分子量が数百から場合により数千ダルトン（Ｄａ）の範囲であるのに対し、生物製剤の分子量は１５０，０００Ｄａ以上に達することもある。比較的大きなサイズであるため、粘膜上皮バリアを通過する輸送を含め、上皮を通過する輸送が制限され、生物製剤が粘膜に到達し、粘膜を通過するための輸送上の課題がある。そのため、最も普及している投与方法は侵襲的投与であり、コストのかかる医療現場で医療従事者の役割を必要とすることが非常に多い。
このように、当技術分野では、経口送達、口腔送達、経鼻送達又は吸入送達などの侵襲性の低い又は非侵襲性の経路を介した特に生物製剤のための効果的な薬物投与方法が求められている。
（概要）
一態様では、本明細書で提供されるのは、高分子免疫グロブリン受容体（ｐＩｇＲ）発現細胞の頂端面からｐＩｇＲ発現細胞の基底面に送達する方法であって、ｐＩｇＲ発現細胞を、（ｉ）ｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体、又は（ｉｉ）薬剤と単一ドメイン抗体とを含む治療用分子と接触させることを含む、方法である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、治療用分子を対象のｐＩｇＲ発現細胞の基底面に輸送する方法であって、薬剤と単一ドメイン抗体とを含む治療用分子を対象に投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態では、治療用分子は、経口送達、口腔送達、経鼻送達、または吸入送達を介して対象に投与される。いくつかの実施形態では、治療剤は、対象におけるｐＩｇＲ発現細胞の頂端面からｐＩｇＲ発現細胞の基底面に輸送される。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、治療用分子を対象の全身循環に輸送する方法であって、薬剤と単一ドメイン抗体とを含む治療用分子を対象に投与することを含み、治療用分子が、経口送達、口腔送達、経鼻送達、又は吸入送達によって対象に投与される、方法である。いくつかの実施形態では、治療剤は、対象におけるｐＩｇＲ発現細胞の頂端面からｐＩｇＲ発現細胞の基底面に輸送される。
更に別の態様では、本明細書で提供されるのは、治療用分子を対象の固有層又は胃腸管に輸送する方法であって、薬剤と単一ドメイン抗体とを含む治療用分子を対象に投与することを含み、治療用分子が、経口送達、口腔送達、経鼻送達、又は吸入送達によって対象に投与される、方法である。いくつかの実施形態では、治療剤は、対象におけるｐＩｇＲ発現細胞の頂端面からｐＩｇＲ発現細胞の基底面に輸送される。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体、又は薬剤と単一ドメイン抗体とを含む治療用分子は、ｐＩｇＲ発現細胞の基底面からｐＩｇＲ発現細胞の頂端面に輸送可能である。
いくつかの実施形態では、ｐＩｇＲ発現細胞は上皮細胞である。いくつかの実施形態では、上皮細胞は、腸管腔細胞又は気道上皮細胞である。
いくつかの実施形態では、薬剤は糖尿病薬剤である。いくつかの実施形態では、糖尿病薬剤は、インスリン、グルカゴン様ペプチド－１、インスリン模倣ペプチド、及びグルカゴン様ペプチド－１模倣ペプチドからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、薬剤は、ペプチド、抗体又はそのフラグメントである。いくつかの実施形態では、抗体又はそのフラグメントは、抗ＴＮＦ－アルファ抗体又はそのフラグメント、抗ＩＬ２３抗体又はそのフラグメント、及びＩＬ２３の受容体に結合する抗体又はそのフラグメントからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、薬剤はワクチンである。いくつかの実施形態では、ワクチンは、ビブリオ、コレラ、腸チフス、ロタウイルス、結核、ＨＩＶ、インフルエンザ、エボラ、及びセンダイからなる群から選択される感染症を予防するためのものである。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、対象に分子を提供する方法であって、薬剤と、高分子免疫グロブリン受容体（ｐＩｇＲ）に結合する単一ドメイン抗体とを含む分子を対象に投与することを含み、分子が、経口送達、口腔送達、経鼻送達、又は吸入送達によって対象に投与される、方法である。
いくつかの実施形態では、分子は、対象におけるｐＩｇＲ発現細胞の頂端面からｐＩｇＲ発現細胞の基底面に提供可能である。
いくつかの実施形態では、分子は、対象におけるｐＩｇＲ発現細胞の基底面からｐＩｇＲ発現細胞の頂端面に提供可能である。
いくつかの実施形態では、ｐＩｇＲ発現細胞は上皮細胞である。いくつかの実施形態では、上皮細胞は、腸管腔細胞又は気道上皮細胞である。
いくつかの実施形態では、薬剤は糖尿病薬剤である。いくつかの実施形態では、糖尿病薬剤は、インスリン、グルカゴン様ペプチド－１、インスリン模倣ペプチド、及びグルカゴン様ペプチド－１模倣ペプチドからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、薬剤は、ペプチド、抗体又はそのフラグメントである。いくつかの実施形態では、抗体又はそのフラグメントは、抗ＴＮＦ－アルファ抗体又はそのフラグメント、抗ＩＬ２３抗体又はそのフラグメント、及びＩＬ２３の受容体に結合する抗体又はそのフラグメントからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、薬剤はワクチンである。いくつかの実施形態では、ワクチンは、ビブリオ、コレラ、腸チフス、ロタウイルス、結核、ＨＩＶ、インフルエンザ、エボラ、及びセンダイからなる群から選択される感染症を予防するためのものである。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、対象に分子を提供するステップを含む、方法である。
いくつかの実施形態では、分子は、薬剤と、ｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体とを含む。
いくつかの実施形態では、薬剤は、抗体又はそのフラグメント、ペプチド、ワクチン、低分子、ポリヌクレオチド、放射性同位体、毒素、酵素、抗凝固剤、ホルモン、サイトカイン、抗炎症性分子、ＲＮＡｉ、抗生物質、又は抗体－抗生物質コンジュゲートである。
いくつかの実施形態では、薬剤は、抗体又はそのフラグメント、ペプチド、又はワクチンである。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、薬剤と遺伝的に融合又は化学的にコンジュゲートしている。
一態様では、本明細書で提供されるのは、対象の固有層又は胃腸管に分子を提供するシステムであって、対象に投与するのに適した分子を含み、分子は、薬剤と、ｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体とを含み、分子は、経口送達、口腔送達、経鼻送達、又は吸入送達、又はこれらの組み合わせによって対象に投与される、システムである。
いくつかの実施形態では、薬剤は糖尿病薬剤である。いくつかの実施形態では、糖尿病薬剤は、インスリン、グルカゴン様ペプチド－１、インスリン模倣ペプチド、及びグルカゴン様ペプチド－１模倣ペプチドからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、薬剤は、ペプチド、抗体又はそのフラグメントである。いくつかの実施形態では、抗体又はそのフラグメントは、抗ＴＮＦ－アルファ抗体又はそのフラグメント、抗ＩＬ２３抗体又はそのフラグメント、及びＩＬ２３の受容体に結合する抗体又はそのフラグメントからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、薬剤はワクチンである。いくつかの実施形態では、ワクチンは、ビブリオ、コレラ、腸チフス、ロタウイルス、結核、ＨＩＶ、インフルエンザ、エボラ、及びセンダイからなる群から選択される感染症を予防するためのものである。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、対象の固有層又は胃腸管に分子を提供する手段を含む、システムである。
いくつかの実施形態では、分子は、薬剤と、ｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体とを含む。
いくつかの実施形態では、薬剤は、抗体又はそのフラグメント、ペプチド、ワクチン、低分子、ポリヌクレオチド、放射性同位体、毒素、酵素、抗凝固剤、ホルモン、サイトカイン、抗炎症性分子、ＲＮＡｉ、抗生物質、又は抗体－抗生物質コンジュゲートである。
いくつかの実施形態では、薬剤は、抗体又はそのフラグメント、ペプチド、又はワクチンである。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、薬剤と遺伝的に融合又は化学的にコンジュゲートしている。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン１、細胞外ドメイン２、細胞外ドメイン１～２、細胞外ドメイン３、細胞外ドメイン２～３、細胞外ドメイン４～５、又は細胞外ドメイン５に結合する。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン１に結合する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン２に結合する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン１～２に結合する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン３に結合する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン２～３に結合する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン４～５に結合する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン５に結合する。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲに結合するＩｇＡと競合する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲへのＩｇＡの結合を促進する。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体のｐＩｇＲへの結合のＫＤは、約４～約５２５ｎＭである。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体のｐＩｇＲへの結合のＫＤは、約５０ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体のｐＩｇＲへの結合のＫＤは、約４～約３４ｎＭである。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体のＴｍは約５３～約７７℃である。他の実施形態では、単一ドメイン抗体のＴｍは５３．９～７６．４℃である。
いくつかの実施形態では、ｐＩｇＲはヒトｐＩｇＲである。他の実施形態では、ｐＩｇＲはマウスｐＩｇＲである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、ヒトｐＩｇＲのストーク配列（例えば、配列番号１４３）及び／又はマウスｐＩｇＲのストーク配列（例えば、配列番号１４４又は配列番号１４５）には結合しない。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号６０）、ＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号６１）、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号６２）、ＰＬＴＡＲ（配列番号６３）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６４）、ＰＬＴＳＲ（配列番号６５）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号６６）、ＤＱＲＧＹ（配列番号６７）、ＱＲＧＹ（配列番号２７１）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６８）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号６９）、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号７０）、ＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号７１）、ＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤ（配列番号２７２）、ＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号７２）、ＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡ（配列番号２７３）、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号７３）、ＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴ（配列番号２７４）、ＰＬＴＡＲ（配列番号７４）、ＬＴＡ（配列番号２７５）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７５）、ＰＦＮＱＧ（配列番号２７６）、ＰＬＴＳＲ（配列番号７６）、ＬＴＳ（配列番号２７７）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号７７）、ＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２７８）、ＤＱＲＧＹ（配列番号７８）、ＲＧ（配列番号２７９）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７９）、ＰＦＮＱＧ（配列番号２８０）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号８０）、ＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２８１）、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号８１）、ＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２８２）、ＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号８２）、ＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２８３）、ＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号８３）、ＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２８４）、ＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号８４）、ＮＨＰＬＴＡＲ（配列番号８５）、ＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号８６）、ＮＨＰＬＴＳＲ（配列番号８７）、ＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号８８）、ＮＤＱＲＧＹ（配列番号８９）、ＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号９０）、ＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号９１）、ＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号９２）、ＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２１４）、ＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２１５）、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号２１６）、ＰＬＴＡＲ（配列番号２１７）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２１８）、ＰＬＴＳＲ（配列番号２１９）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２２０）、ＱＲＧＹ（配列番号２２１）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２２２）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２２３）、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２２４）、ＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤ（配列番号２２５）、ＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡ（配列番号２２６）、ＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴ（配列番号２２７）、ＮＨＰＬＴＡ（配列番号２２８）、ＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２２９）、ＮＨＰＬＴＳ（配列番号２３０）、ＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２３１）、ＮＤＱＲＧ（配列番号２３２）、ＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２３３）、ＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２３４）、ＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２３５）、ＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２３６）、ＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２３７）、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号２３８）、ＰＬＴＡＲ（配列番号２３９）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４０）、ＰＬＴＳＲ（配列番号２４１）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２４２）、ＱＲＧＹ（配列番号２４３）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４４）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２４５）、又はＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２４６）のＣＤＲ３配列を含む。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３０）、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３１）、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号３２）、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３３）、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３４）、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３５）、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号３６）、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号３７）、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３８）、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３９）、ＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号４０）、ＷＮＧＲＧＴＹ（配列番号２６０）、ＮＧＧＧＩ（配列番号４１）、ＧＧＧ（配列番号２６１）、ＤＲＩＡＴ（配列番号４２）、ＲＩＡ（配列番号２６２）、ＴＷＮＧＧＴ（配列番号４３）、ＷＮＧＧ（配列番号２６３）、ＳＧＧＧＴ（配列番号４４）、ＧＧＧ（配列番号２６４）、ＴＧＧＧＳ（配列番号４５）、ＧＧＧ（配列番号２６５）、ＳＷＳＧＧＳ（配列番号４６）、ＷＳＧＧ（配列番号２６６）、ＳＷＳＧＳＳ（配列番号４７）、ＷＳＧＳ（配列番号２６７）、ＲＷＳＧＧＲ（配列番号４８）、ＷＳＧＧ（配列番号２６８）、ＴＷＮＧＧＳ（配列番号４９）、ＷＮＧＧ（配列番号２６９）、ＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号５０）、ＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲ（配列番号２７０）、ＩＮＧＧＧＩＴ（配列番号５１）、ＩＤＲＩＡＴＴ（配列番号５２）、ＩＴＷＮＧＧＴＴ（配列番号５３）、ＩＳＧＧＧＴＴ（配列番号５４）、ＩＴＧＧＧＳＴ（配列番号５５）、ＩＳＷＳＧＧＳＴ（配列番号５６）、ＩＳＷＳＧＳＳＡ（配列番号５７）、ＩＲＷＳＧＧＲＴ（配列番号５８）、ＩＴＷＮＧＧＳＴ（配列番号５９）、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８４）、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８５）、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号１８６）、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８７）、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８８）、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８９）、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号１９０）、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号１９１）、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９２）、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９３）、ＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号１９４）、ＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨ（配列番号１９５）、ＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号１９６）、ＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹ（配列番号１９７）、ＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴ（配列番号１９８）、ＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号１９９）、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２００）、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２０１）、ＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２０２）、ＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２０３）、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号２０４）、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨ（配列番号２０５）、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号２０６）、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹ（配列番号２０７）、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴ（配列番号２０８）、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号２０９）、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２１０）、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２１１）、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２１２）、又はＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２１３）のＣＤＲ２配列を含む。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＳＹＲＭＧ（配列番号１）、ＩＮＶＭＧ（配列番号２）、ＳＮＡＭＧ（配列番号３）、ＳＹＡＭＧ（配列番号４）、ＳＤＡＭＧ（配列番号５）、ＩＮＶＭＧ（配列番号６）、ＴＹＲＭＧ（配列番号７）、ＲＹＡＭＧ（配列番号８）、ＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号２５８）、ＴＹＲＭＧ（配列番号２５９）、ＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号９）、ＧＬＴＦＳＳＹ（配列番号１０）、ＧＳＩＦＳＩＮ（配列番号１１）、ＧＴＳＶＳＳＮ（配列番号１２）、ＧＲＴＦＳＳＹ（配列番号１３）、ＧＳＳＶＳＳＤ（配列番号１４）、ＲＳＩＧＳＩＮ（配列番号１５）、ＧＲＴＦＳＴＹ（配列番号１６）、ＧＦＴＦＴＲＹ（配列番号１７）、ＧＲＴＦＴＴＹ（配列番号１８）、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹ（配列番号１９）、ＧＬＴＦＳＳＹＲ（配列番号２０）、ＧＳＩＦＳＩＮＶ（配列番号２１）、ＧＴＳＶＳＳＮＡ（配列番号２２）、ＧＲＴＦＳＳＹＡ（配列番号２３）、ＧＳＳＶＳＳＤＡ（配列番号２４）、ＲＳＩＧＳＩＮＶ（配列番号２５）、ＧＲＴＦＳＴＹＲ（配列番号２６）、ＧＦＴＦＴＲＹＡ（配列番号２７）、ＧＲＴＦＴＴＹＲ（配列番号２８）、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡ（配列番号２９）、ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１５４）、ＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５５）、ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１５６）、ＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧ（配列番号１５７）、ＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧ（配列番号１５８）、ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５９）、ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１６０）、ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１６１）、ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１６２）、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１６３）、ＳＳＹＲＭＧ（配列番号１６４）、ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６５）、ＳＳＮＡＭＧ（配列番号１６６）、ＳＳＹＡＭＧ（配列番号１６７）、ＳＳＤＡＭＧ（配列番号１６８）、ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６９）、ＳＴＹＲＭＧ（配列番号１７０）、ＴＲＹＡＭＧ（配列番号１７１）、ＴＴＹＲＭＧ（配列番号１７２）、ＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１７３）、ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１７４）、ＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７５）、ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１７６）、ＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧ（配列番号１７７）、ＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧ（配列番号１７８）、ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７９）、ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１８０）、ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１８１）、ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１８２）、又はＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１８３）のＣＤＲ１配列を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、単一ドメイン抗体のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列を含み、
ａ）ＶＨＨ１：
ｉ）ＳＹＲＭＧ（配列番号１）のＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３０）のＣＤＲ２配列、及びＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号６０）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＧＬＴＦＳＳＹ（配列番号１０）のＣＤＲ１配列、ＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号４０）若しくはＷＮＧＲＧＴＹ（配列番号２６０）のＣＤＲ２配列、及びＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号７１）若しくはＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤ（配列番号２７２）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＧＬＴＦＳＳＹＲ（配列番号２０）のＣＤＲ１配列、ＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号５０）若しくはＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲ（配列番号２７０）のＣＤＲ２配列、及びＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号８２）若しくはＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２８３）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１５４）のＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８４）のＣＤＲ２配列、及びＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２１４）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＳＳＹＲＭＧ（配列番号１６４）のＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号１９４）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤ（配列番号２２５）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１７４）のＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号２０４）のＣＤＲ２配列、及びＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２３６）のＣＤＲ３配列；
ｂ）ＶＨＨ２：
ｉ）ＳＹＲＭＧ（配列番号１）のＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３０）のＣＤＲ２配列、及びＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号６１）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＧＬＴＦＳＳＹ（配列番号１０）のＣＤＲ１配列、ＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号４０）若しくはＷＮＧＲＧＴＹ（配列番号２６０）のＣＤＲ２配列、及びＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号７２）若しくはＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡ（配列番号２７３）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＧＬＴＦＳＳＹＲ（配列番号２０）のＣＤＲ１配列、ＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号５０）若しくはＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲ（配列番号２７０）のＣＤＲ２配列、及びＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号８３）若しくはＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２８４）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１５４）のＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８４）のＣＤＲ２配列、及びＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２１５）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＳＳＹＲＭＧ（配列番号１６４）のＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号１９４）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡ（配列番号２２６）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１７４）のＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号２０４）のＣＤＲ２配列、及びＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２３７）のＣＤＲ３配列；
ｃ）ＶＨＨ３：
ｉ）ＩＮＶＭＧ（配列番号２）のＣＤＲ１配列、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３１）のＣＤＲ２配列、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号６２）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＧＳＩＦＳＩＮ（配列番号１１）のＣＤＲ１配列、ＮＧＧＧＩ（配列番号４１）若しくはＧＧＧ（配列番号２６１）のＣＤＲ２配列、及びＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号７３）若しくはＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴ（配列番号２７４）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＧＳＩＦＳＩＮＶ（配列番号２１）のＣＤＲ１配列、ＩＮＧＧＧＩＴ（配列番号５１）のＣＤＲ２配列、及びＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号８４）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５５）のＣＤＲ１配列、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８５）のＣＤＲ２配列、及びＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号２１６）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６５）のＣＤＲ１配列、ＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨ（配列番号１９５）のＣＤＲ２配列、及びＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴ（配列番号２２７）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７５）のＣＤＲ１配列、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨ（配列番号２０５）のＣＤＲ２配列、及びＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号２３８）のＣＤＲ３配列；
ｄ）ＶＨＨ４：
ｉ）ＳＮＡＭＧ（配列番号３）のＣＤＲ１配列、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号３２）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＡＲ（配列番号６３）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＧＴＳＶＳＳＮ（配列番号１２）のＣＤＲ１配列、ＤＲＩＡＴ（配列番号４２）若しくはＲＩＡ（配列番号２６２）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＡＲ（配列番号７４）若しくはＬＴＡ（配列番号２７５）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＧＴＳＶＳＳＮＡ（配列番号２２）のＣＤＲ１配列、ＩＤＲＩＡＴＴ（配列番号５２）のＣＤＲ２配列、及びＮＨＰＬＴＡＲ（配列番号８５）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１５６）のＣＤＲ１配列、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号１８６）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＡＲ（配列番号２１７）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＳＳＮＡＭＧ（配列番号１６６）のＣＤＲ１配列、ＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号１９６）のＣＤＲ２配列、及びＮＨＰＬＴＡ（配列番号２２８）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１７６）のＣＤＲ１配列、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号２０６）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＡＲ（配列番号２３９）のＣＤＲ３配列；
ｅ）ＶＨＨ５：
ｉ）ＳＹＡＭＧ（配列番号４）のＣＤＲ１配列、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３３）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６４）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＧＲＴＦＳＳＹ（配列番号１３）のＣＤＲ１配列、ＴＷＮＧＧＴ（配列番号４３）若しくはＷＮＧＧ（配列番号２６３）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７５）若しくはＰＦＮＱＧ（配列番号２７６）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＧＲＴＦＳＳＹＡ（配列番号２３）のＣＤＲ１配列、ＩＴＷＮＧＧＴＴ（配列番号５３）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号８６）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧ（配列番号１５７）のＣＤＲ１配列、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８７）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２１８）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＳＳＹＡＭＧ（配列番号１６７）のＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹ（配列番号１９７）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２２９）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧ（配列番号１７７）のＣＤＲ１配列、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹ（配列番号２０７）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４０）のＣＤＲ３配列；
ｆ）ＶＨＨ６：
ｉ）ＳＤＡＭＧ（配列番号５）のＣＤＲ１配列、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３４）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＳＲ（配列番号６５）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＧＳＳＶＳＳＤ（配列番号１４）のＣＤＲ１配列、ＳＧＧＧＴ（配列番号４４）若しくはＧＧＧ（配列番号２６４）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＳＲ（配列番号７６）若しくはＬＴＳ（配列番号２７７）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＧＳＳＶＳＳＤＡ（配列番号２４）のＣＤＲ１配列、ＩＳＧＧＧＴＴ（配列番号５４）のＣＤＲ２配列、及びＮＨＰＬＴＳＲ（配列番号８７）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧ（配列番号１５８）のＣＤＲ１配列、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８８）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＳＲ（配列番号２１９）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＳＳＤＡＭＧ（配列番号１６８）のＣＤＲ１配列、ＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴ（配列番号１９８）のＣＤＲ２配列、及びＮＨＰＬＴＳ（配列番号２３０）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧ（配列番号１７８）のＣＤＲ１配列、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴ（配列番号２０８）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＳＲ（配列番号２４１）のＣＤＲ３配列；
ｇ）ＶＨＨ７：
ｉ）ＩＮＶＭＧ（配列番号６）のＣＤＲ１配列、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３５）のＣＤＲ２配列、及びＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号６６）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＲＳＩＧＳＩＮ（配列番号１５）のＣＤＲ１配列、ＴＧＧＧＳ（配列番号４５）若しくはＧＧＧ（配列番号２６５）のＣＤＲ２配列、及びＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号７７）若しくはＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２７８）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＲＳＩＧＳＩＮＶ（配列番号２５）のＣＤＲ１配列、ＩＴＧＧＧＳＴ（配列番号５５）のＣＤＲ２配列、及びＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号８８）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５９）のＣＤＲ１配列、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８９）のＣＤＲ２配列、及びＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２２０）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６９）のＣＤＲ１配列、ＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号１９９）のＣＤＲ２配列、及びＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２３１）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７９）のＣＤＲ１配列、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号２０９）のＣＤＲ２配列、及びＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２４２）のＣＤＲ３配列；
ｈ）ＶＨＨ９：
ｉ）ＴＹＲＭＧ（配列番号７）のＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号３６）のＣＤＲ２配列、及びＤＱＲＧＹ（配列番号６７）若しくはＱＲＧＹ（配列番号２７１）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＧＲＴＦＳＴＹ（配列番号１６）のＣＤＲ１配列、ＳＷＳＧＧＳ（配列番号４６）若しくはＷＳＧＧ（配列番号２６６）のＣＤＲ２配列、及びＤＱＲＧＹ（配列番号７８）若しくはＲＧ（配列番号２７９）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＧＲＴＦＳＴＹＲ（配列番号２６）のＣＤＲ１配列、ＩＳＷＳＧＧＳＴ（配列番号５６）のＣＤＲ２配列、及びＮＤＱＲＧＹ（配列番号８９）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１６０）のＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号１９０）のＣＤＲ２配列、及びＱＲＧＹ（配列番号２２１）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＳＴＹＲＭＧ（配列番号１７０）のＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２００）のＣＤＲ２配列、及びＮＤＱＲＧ（配列番号２３２）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１８０）のＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２１０）のＣＤＲ２配列、及びＱＲＧＹ（配列番号２４３）のＣＤＲ３配列；
ｉ）ＶＨＨ１０：
ｉ）ＲＹＡＭＧ（配列番号８）のＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号３７）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６８）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＧＦＴＦＴＲＹ（配列番号１７）のＣＤＲ１配列、ＳＷＳＧＳＳ（配列番号４７）若しくはＷＳＧＳ（配列番号２６７）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７９）若しくはＰＦＮＱＧ（配列番号２８０）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＧＦＴＦＴＲＹＡ（配列番号２７）のＣＤＲ１配列、ＩＳＷＳＧＳＳＡ（配列番号５７）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号９０）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１６１）のＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号１９１）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２２２）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＴＲＹＡＭＧ（配列番号１７１）のＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２０１）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２３３）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１８１）のＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２１１）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４４）のＣＤＲ３配列；
ｊ）ＶＨＨ１１：
ｉ）ＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号２５８）若しくはＴＹＲＭＧ（配列番号２５９）のＣＤＲ１配列、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３８）のＣＤＲ２配列、及びＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号６９）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＧＲＴＦＴＴＹ（配列番号１８）のＣＤＲ１配列、ＲＷＳＧＧＲ（配列番号４８）若しくはＷＳＧＧ（配列番号２６８）のＣＤＲ２配列、及びＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号８０）若しくはＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２８１）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＧＲＴＦＴＴＹＲ（配列番号２８）のＣＤＲ１配列、ＩＲＷＳＧＧＲＴ（配列番号５８）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号９１）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１６２）のＣＤＲ１配列、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９２）のＣＤＲ２配列、及びＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２２３）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＴＴＹＲＭＧ（配列番号１７２）のＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２０２）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２３４）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１８２）のＣＤＲ１配列、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２１２）のＣＤＲ２配列、及びＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２４５）のＣＤＲ３配列；並びに
ｋ）ＶＨＨ１２：
ｉ）ＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号９）のＣＤＲ１配列、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３９）のＣＤＲ２配列、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号７０）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＧＲＴＬＳＦＮＴＹ（配列番号１９）のＣＤＲ１配列、ＴＷＮＧＧＳ（配列番号４９）若しくはＷＮＧＧ（配列番号２６９）のＣＤＲ２配列、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号８１）若しくはＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２８２）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡ（配列番号２９）のＣＤＲ１配列、ＩＴＷＮＧＧＳＴ（配列番号５９）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号９２）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１６３）のＣＤＲ１配列、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９３）のＣＤＲ２配列、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２２４）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１７３）のＣＤＲ１配列、ＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２０３）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２３５）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１８３）のＣＤＲ１配列、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２１３）のＣＤＲ２配列、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２４６）のＣＤＲ３配列、からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＭＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９３）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９４）、ＱＬＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＡＹＹＣＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９５）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧＲＦＡＩＴＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＳＧＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＡＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９６）、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９７）、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＮＱＲＡＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＴＫＮＴＶＹＬＨＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＳＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９８）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＡＣＶＡＳＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＤＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＥＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９９）、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＲＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＤＱＲＧＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１００）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０１）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＡＹＬＱＭＮＮＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０２）、又はＱＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＫＮＴＡＴＬＲＭＮＳＬＱＰＤＤＴＡＶＹＹＣＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０３）の配列を含む、単一ドメイン抗体のうちのいずれかのフレームワークに由来するフレームワークを含む。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＭＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９３）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９４）、ＱＬＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＡＹＹＣＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９５）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧＲＦＡＩＴＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＳＧＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＡＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９６）、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９７）、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＮＱＲＡＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＴＫＮＴＶＹＬＨＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＳＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９８）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＡＣＶＡＳＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＤＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＥＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９９）、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＲＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＤＱＲＧＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１００）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０１）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＡＹＬＱＭＮＮＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０２）、又はＱＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＫＮＴＡＴＬＲＭＮＳＬＱＰＤＤＴＡＶＹＹＣＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０３）の配列と、少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有する配列を含むフレームワークを含む。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＭＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９３）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９４）、ＱＬＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＡＹＹＣＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９５）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧＲＦＡＩＴＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＳＧＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＡＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９６）、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９７）、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＮＱＲＡＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＴＫＮＴＶＹＬＨＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＳＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９８）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＡＣＶＡＳＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＤＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＥＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９９）、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＲＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＤＱＲＧＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１００）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０１）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＡＹＬＱＭＮＮＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０２）、又はＱＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＫＮＴＡＴＬＲＭＮＳＬＱＰＤＤＴＡＶＹＹＣＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０３）の配列と、少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の配列同一性を有する配列で構成される。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、薬剤と遺伝的に融合又は化学的にコンジュゲートしている。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、単一ドメイン抗体と薬剤との間にリンカーを更に含む。いくつかの実施形態では、リンカーはポリペプチドである。いくつかの実施形態では、リンカーは、ＥＰＫＴＰＫＰＱＰＱＰＱＬＱＰＱＰＮＰＴＴＥＳＫＳＰＫ（配列番号１３０）、（ＥＡＡＡＫ）ｎ（配列番号１４７）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号１４８）及び（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号１４９）からなる群から選択される配列を含む柔軟性リンカーであり、ｎは１～２０の整数である。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、薬剤に化学的にコンジュゲートしている。他の実施形態では、単一ドメイン抗体は、薬剤に非共有結合している。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＩｇＡのｐＩｇＲ媒介性トランスサイトーシスを阻害しない。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＳＮＡＭＧ（配列番号３）、ＩＮＶＭＧ（配列番号６）、ＴＹＲＭＧ（配列番号７）、ＲＹＡＭＧ（配列番号８）、ＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号２５８）、ＴＹＲＭＧ（配列番号２５９）、ＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号９）、ＧＴＳＶＳＳＮ（配列番号１２）、ＧＲＴＦＳＳＹ（配列番号１３）、ＲＳＩＧＳＩＮ（配列番号１５）、ＧＲＴＦＳＴＹ（配列番号１６）、ＧＦＴＦＴＲＹ（配列番号１７）、ＧＲＴＦＴＴＹ（配列番号１８）、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹ（配列番号１９）、ＧＴＳＶＳＳＮＡ（配列番号２２）、ＲＳＩＧＳＩＮＶ（配列番号２５）、ＧＲＴＦＳＴＹＲ（配列番号２６）、ＧＦＴＦＴＲＹＡ（配列番号２７）、ＧＲＴＦＴＴＹＲ（配列番号２８）、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡ（配列番号２９）、ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１５６）、ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５９）、ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１６０）、ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１６１）、ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１６２）、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１６３）、ＳＳＮＡＭＧ（配列番号１６６）、ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６９）、ＳＴＹＲＭＧ（配列番号１７０）、ＴＲＹＡＭＧ（配列番号１７１）、ＴＴＹＲＭＧ（配列番号１７２）、ＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１７３）、ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１７６）、ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７９）、ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１８０）、ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１８１）、ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１８２）、又はＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１８３）のＣＤＲ１配列を含む。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号３２）、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３５）、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号３６）、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号３７）、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３８）、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３９）、ＤＲＩＡＴ（配列番号４２）、ＲＩＡ（配列番号２６２）、ＴＧＧＧＳ（配列番号４５）、ＧＧＧ（配列番号２６５）、ＳＷＳＧＧＳ（配列番号４６）、ＷＳＧＧ（配列番号２６６）、ＳＷＳＧＳＳ（配列番号４７）、ＷＳＧＳ（配列番号２６７）、ＲＷＳＧＧＲ（配列番号４８）、ＷＳＧＧ（配列番号２６８）、ＴＷＮＧＧＳ（配列番号４９）、ＷＮＧＧ（配列番号２６９）、ＩＤＲＩＡＴＴ（配列番号５２）、ＩＴＧＧＧＳＴ（配列番号５５）、ＩＳＷＳＧＧＳＴ（配列番号５６）、ＩＳＷＳＧＳＳＡ（配列番号５７）、ＩＲＷＳＧＧＲＴ（配列番号５８）、ＩＴＷＮＧＧＳＴ（配列番号５９）、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号１８６）、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８９）、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号１９０）、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号１９１）、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９２）、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９３）、ＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号１９６）、ＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号１９９）、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２００）、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２０１）、ＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２０２）、ＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２０３）、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号２０６）、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号２０９）、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２１０）、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２１１）、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２１２）、又はＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２１３）のＣＤＲ２配列を含む。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＰＬＴＡＲ（配列番号６３）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号６６）、ＤＱＲＧＹ（配列番号６７）、ＱＲＧＹ（配列番号２７１）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６８）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号６９）、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号７０）、ＰＬＴＡＲ（配列番号７４）、ＬＴＡ（配列番号２７５）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号７７）、ＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２７８）、ＤＱＲＧＹ（配列番号７８）、ＲＧ（配列番号２７９）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７９）、ＰＦＮＱＧ（配列番号２８０）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号８０）、ＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２８１）、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号８１）、ＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２８２）、ＮＨＰＬＴＡＲ（配列番号８５）、ＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号８８）、ＮＤＱＲＧＹ（配列番号８９）、ＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号９０）、ＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号９１）、ＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号９２）、ＰＬＴＡＲ（配列番号２１７）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２２０）、ＱＲＧＹ（配列番号２２１）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２２２）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２２３）、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２２４）、ＮＨＰＬＴＡ（配列番号２２８）、ＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２３１）、ＮＤＱＲＧ（配列番号２３２）、ＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２３３）、ＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２３４）、ＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２３５）、ＰＬＴＡＲ（配列番号２３９）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２４２）、ＱＲＧＹ（配列番号２４３）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４４）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２４５）、又はＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２４６）のＣＤＲ３配列を含む。
本特許又は出願書類は、少なくとも１つのカラーで作成した図面を含む。カラー図面を有する本特許又は特許出願公開の複製は、申請すれば、必要な手数料を支払うことにより、特許庁によって提供されるであろう。
ｐＩｇＲ媒介性の双方向のトランスサイトーシスの経路を示す概略図である。二量体ＩｇＡ（天然リガンド）又はＶＨＨ（人工ｐＩｇＲリガンド）など、ｐＩｇＲ外部ドメインの分泌成分（ドメイン１～５）に結合した分子が、上皮細胞を基底から頂端方向にトランスサイトーシスし、血液から粘膜管腔に到達できることを示している。この分泌成分を介した順方向輸送は、全身循環から粘膜管腔に分子を送達するために利用できる。本明細書では、分泌成分に結合し、上皮の基底側から頂端側にトランスサイトーシスするＶＨＨ分子について説明する。 ｐＩｇＲ媒介性の双方向のトランスサイトーシスの経路を示す概略図である。ｐＩｇＲ外部ドメインのストーク領域に結合する分子（任意の人工リガンド）が、上皮細胞を頂端から基底方向にトランスサイトーシスし、粘膜管腔から血液に到達できることを示している。このストーク媒介性の逆方向輸送は、経口摂取後の全身循環への分子の送達に利用できる。 ｐＩｇＲ結合体のエピトープマッピングのデータを示している。９つのＨＩＳタグ付きｐＩｇＲ構築物（Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ１－Ｄ２、Ｄ２－Ｄ３、Ｄ３－Ｄ４、Ｄ４－Ｄ５）を発現させ、固定化金属イオン親和性クロマトグラフィーを用いてＨＥＫ２９３細胞から精製した。２つの構築物（Ｄ４及びＤ３－Ｄ４）については、発現量及び精製収率が非常に低かったため、これらは結合試験には使用しなかった。図２のヒートマップは、ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子と固定化されたｐＩｇＲ構築物の結合を電気化学発光単位で示したものである。全ての正の相互作用のＫＤ値は、バイオレイヤー干渉法によって測定された。図２のヒートマップを見ると、ＶＨＨ２とＶＨＨ３のエピトープは主にｈｐＩｇＲドメイン－１に含まれ、ＶＨＨ４とＶＨＨ６のエピトープは主にｈｐＩｇＲドメイン－２に含まれ、他の６つのＶＨＨのエピトープは主にｈｐＩｇＲドメイン４－５に含まれている。 ＩｇＡのｈｐＩｇＲ－ＥＣＤへの結合に対するＶＨＨの効果に関するデータを示している。固定化されたＶＨＨ－モノ－Ｆｃに結合する完全長のｈｐＩｇＲ ＥＣＤのＫＤ値を、ｄＩｇＡ２の非存在下（青）と存在下（赤）で示したものである。 ＩｇＡのｈｐＩｇＲ－ＥＣＤへの結合に対するＶＨＨの効果に関するデータを示している。ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子の存在する場合としない場合のｈｐＩｇＲ外部ドメインに結合する固定化ｄＩｇＡ２のＫＤ値を示している。ｄＩｇＡ２はアミン反応性バイオセンサーを用いて固定化し、ｐＩｇＲ及びｐＩｇＲ－ＶＨＨ複合体の結合はバイオレイヤー干渉法で測定した。３つの分子（ＶＨＨ２、ＶＨＨ３、及びＶＨＨ５）は、ＩｇＡのｐＩｇＲへの結合にマイナスの効果を与えた。他のＶＨＨ分子は、ＩｇＡのｐＩｇＲへの結合にわずかなプラスの効果を示している。 ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子のトランスサイトーシス活性に関するアッセイの結果を示している。上のパネルは、ＶＨＨトランスサイトーシスのアッセイに使用したＥｐｉＡｉｒｗａｙの初代ヒト肺組織モデルの概略図である。メソスケールディスカバリー（ＭＳＤ）アッセイは、トランスサイトーシスの前後の基底チャンバー及び頂端チャンバーに存在するＶＨＨの量を定量化するために開発された。ビオチン化した抗ＶＨＨ抗体を用いてＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子をストレプトアビジンプレート上で捕捉し、ルテニル化した抗ヒトＦｃ抗体を検出抗体として使用した。下のパネルは、ＶＨＨ処置後２４時間に頂端粘液中に存在するＶＨＨの量を示すグラフである。５つのＶＨＨ分子（ＶＨＨ２、ＶＨＨ６、ＶＨＨ９、ＶＨＨ１１、及びＶＨＨ１２）は、対照ＶＨＨ分子（ＶＨＨ１、ＶＨＨ１３、ＶＨＨ１４）に比べて、粘膜量が２０倍を超える増加を示した。 初代ヒト肺組織モデル全体でのｐＩｇＲとＶＨＨの追跡を示すデータである。図５の左パネルは、トランスサイトーシス後にＥｐｉＡｉｒｗａｙの初代ヒト肺組織モデルに保持されたｐＩｇＲの量を示すヒートマップである。図５の右パネルは、トランスサイトーシス後にＥｐｉＡｉｒｗａｙの初代ヒト肺組織モデルに保持されたＶＨＨの量を示すヒートマップである。処置後４８時間後に、組織サンプルを固定し、透過処理を行い、ｈｐＩｇＲ及びＶＨＨの染色を行った。組織モデル全体に保持されているｐＩｇＲとＶＨＨの量は、Ｏｐｅｒａ Ｐｈｅｎｉｘ共焦点レーザー顕微鏡を用いた間接免疫蛍光法により定量化した。図５は、ＶＨＨが組織の深さの次元全体でｐＩｇＲとＶＨＨの分布の異なるプロファイルを示したことを示している。また、図５では、強力なトランスサイトーシスを示した５つのＶＨＨのうち、ＶＨＨ２、ＶＨＨ９、ＶＨＨ１２を処置した組織モデルでは、他のＶＨＨに比べて頂端面付近のＶＨＨ染色が高いことを示している。ＶＨＨ６処置モデルでは、組織の厚さ全体でＶＨＨとｐＩｇＲの両方で最も低い染色を示した。画像診断では、トランスサイトーシスの結果を裏付ける、ｈｐＩｇＲとＶＨＨの共局在が、特に頂端上皮に近い部分で示された。 ｐＩｇＲの構造を示す概略図である。 ｐＩｇＲ媒介性の輸送のメカニズムを示す概略図である。図は、Ｋａｅｔｚｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，２００１，１１（１）：Ｒ３５－３８から翻案した。 様々な臓器でのｐＩｇＲの発現を示している。 ｍｐＩｇＲ抗原から生成されたＶＨＨ分子を評価するために使用される選択基準を示している。 ｈｐＩｇＲ抗原から生成されたＶＨＨ分子を評価するために使用される選択基準を示している。 ｐＩｇＲを発現するＭＤＣＫ細胞に結合するＶＨＨ分子の能力のアッセイ結果を示している。 ＭＤＣＫ細胞でのｈｐＩｇＲの発現を示している。染色により、ＭＤＣＫ細胞の単層の表面及び内部に位置するｈｐＩｇＲが示される。単層内のｈｐＩｇＲ染色の分布は均一ではない。初期の実験では、ｈｐＩｇＲの受容体密度は、細胞１個あたり表面に約６０００であることが示されている。青色は核のＨｏｅｃｈｓｔ染色、緑色は抗体染色、赤色は抗Ｒａｂ５染色を示している。 実施例３に記載した、ＭＤＣＫ－ｈｐＩｇＲ細胞を用いたＶＨＨトランスサイトーシスアッセイの結果を示している。０、２４、４８時間後の頂端ＶＨＨの量を図１２Ｂの左パネルに示す。図１２Ｂの右パネルには、２４時間での頂端ＶＨＨの量の対照ＶＨＨに対する増加倍率が示されている。 実施例３に記載した、ＭＤＣＫ－ｈｐＩｇＲ細胞を用いたＶＨＨトランスサイトーシスアッセイの結果を示している。０、２４、４８時間後の頂端ＶＨＨの量を図１２Ｂの左パネルに示す。図１２Ｂの右パネルには、２４時間での頂端ＶＨＨの量の対照ＶＨＨに対する増加倍率が示されている。 ＭＤＣＫ－ｈｐＩｇＲ単層を基底チャンバーから頂端チャンバーを通過するＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子のトランスサイトーシス活性を示している。対照ＶＨＨと比較した２４時間での頂端ＶＨＨ量の増加倍率が示されている。 一連のＶＨＨ分子の配列特性を示しており、高度に保存された配列類似性のある領域が示されている（配列番号：９３－９５、９７－１０３及び２４７－２４９）。 ＶＨＨ分子の精製をまとめたチャートである。 ＶＨＨ分子のＡ－ＳＥＣ精製の結果を示している。 ＶＨＨ分子のＳＥＣ－ＭＡＬＳ解析の結果を示している。 示差走査蛍光測定（ＤＳＦ）を用いてＶＨＨ分子の熱安定性アッセイの結果を示している。 ＥｐｉＡｉｒｗａｙのヒト組織モデルを示している。 ＥｐｉＡｉｒｗａｙモデルを用いたＶＨＨトランスサイトーシスアッセイの結果を示している。左パネルは、０、２４、及び４８時間での頂端粘液中の各試験済みＶＨＨの量を示したヒートマップを示している。ＭＳＤアッセイで得られた電気化学発光（ＥＣＬＵ）単位をヒートマップとしてプロットした。右上のパネルは２４時間での頂端粘液中のＶＨＨの量を示し、右下のパネルは頂端粘液中のＶＨＨの対照に対する増加倍率を示している。右上のパネルでは、５つのＶＨＨ（ＶＨＨ２、ＶＨＨ６、ＶＨＨ９、ＶＨＨ１１、及びＶＨＨ１２）が対照ＶＨＨ分子に比べて２０倍超の粘液量の増加を示し、またＶＨＨ１２は対照ＶＨＨに比べて３８倍の粘膜量の増加を示し、最も高いトランスサイトーシス活性を示した。 ＥｐｉＡｉｒｗａｙモデルを用いたＩｇＡトランスサイトーシスアッセイの結果である。図２０は、ＶＨＨ２及びＶＨＨ１２で処置した組織サンプルが、ＶＨＨ３及びＶＨＨ１４（陰性対照）と比較して、ＶＨＨを強く染色し、ｐＩｇＲと共局在することを示している。 ｈｐＩｇＲ及びＶＨＨの共局在を示している。 ＥｐｉＡｉｒｗａｙモデルの頂端面へのｈｐＩｇＲ及びＶＨＨの局在を示す３Ｄ再構成を示す図である。 ＥｐｉＡｉｒｗａｙ組織モデルが斜めの膜の上にあることを示している。 ＥｐｉＡｉｒｗａｙ組織モデルで斜めになった組織の問題を解決するためのＯｐｅｒａ Ｐｈｅｎｉｘのイメージングと解析のストラテジーを示している。 不活性立体構造の非リガンドｈｐＩｇＲの結晶構造を示している。図はＳｔａｄｔｍｕｅｌｌｅｒら，Ｅｌｉｆｅ，Ｍａｒｃｈ ４，２０１６，ｅ１０６４０から翻案したものである。 制約付き散乱モデリングによるｐＩｇＲ：ＩｇＡ複合体の構造を示す。図は、Ｂｏｎｎｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００９，２８４（８）：５０７７－８７から翻案している。 ＩｇＡトランスサイトーシスの構造モデルを示している。図はＳｔａｄｔｍｕｅｌｌｅｒら，Ｅｌｉｆｅ，Ｍａｒｃｈ ４，２０１６，ｅ１０６４０からの翻案である。 粘膜上皮バリアを通過するｐＩｇＲ媒介性の二量体ＩｇＡの輸送の概略図である。（１）形質細胞によるＩｇＡの産生とＩｇＡの二量体化。（２）上皮の基底側のｐＩｇＲ ＥＣＤへの二量体ＩｇＡ（ｄＩｇＡ）の結合（ｐＩｇＲ－ｄＩｇＡの相互作用は、ｐＩｇＲのドメイン１及び５と、ｄＩｇＡのＦｃ及びＪ鎖によって媒介される）。（３）ｐＩｇＲ媒介性の二量体ＩｇＡのトランスサイトーシス（クラスリンを介したエンドサイトーシスが基底から頂端への輸送を促進し、頂端側に到達するとｐＩｇＲ ＥＣＤがタンパク質分解的に切断され、ＩｇＡとともに粘液中に放出される。分泌されたｐＩｇＲ ＥＣＤ（分泌成分）と複合した粘膜ＩｇＡは、分泌型ＩｇＡ（ｓＩｇＡ）と呼ばれている；（４）ｓＩｇＡによる粘膜抗原の中和。 ＶＨＨのｈｐＩｇＲへの結合に対するＩｇＡの効果を示している。 ＶＨＨのｈｐＩｇＲへの結合に対するＩｇＡの効果を示している。 ＶＨＨのｈｐＩｇＲへの結合に対するＩｇＡの効果を示している。 ＶＨＨのｈｐＩｇＲへの結合に対するＩｇＡの効果を示している。 ｐＩｇＲ結合体ＶＨＨ１、ＶＨＨ２、ＶＨＨ３、ＶＨＨ４、ＶＨＨ５、ＶＨＨ６、ＶＨＨ７、ＶＨＨ９、ＶＨＨ１０、ＶＨＨ１１、ＶＨＨ１２のドメインレベルのエピトープマッピングの結果を示している。上のパネルの画像はＳｔａｄｔｍｕｅｌｌｅｒら，Ｅｌｉｆｅ，Ｍａｒｃｈ ４，２０１６，ｅ１０６４０からの翻案である。 ｈｐＩｇＲ Ｄ２結合体の結合速度を示している。 ｈｐＩｇＲ Ｄ４－Ｄ５結合体の結合速度を示している。 ＶＨＨ２とＶＨＨ３の特性を示している（配列番号：９３－９５）。 ｈｐＩｇＲのドメインと配列の構造を示しており、Ｄ１がＩｇＡのｈｐＩｇＲへの結合に必要であることを示している。図は、Ｓｔａｄｔｍｕｅｌｌｅｒら，Ｅｌｉｆｅ，Ｍａｒｃｈ ４，２０１６，ｅ１０６４０（配列番号：２５０－２５２）からの翻案である。 溶液散乱とＡＵＣ情報（ＰＤＢ ＩＤ ３ＣＨＮから作成）の制約付きモデリングによって得られた、二量体ＩｇＡと分泌成分の複合体である分泌型ＩｇＡ１（ｓＩｇＡ１）の構造を示している。重鎖はオレンジ色、軽鎖は緑色、Ｊ鎖はピンク色、分泌成分は青緑色で示している。図はＢｏｎｎｅｒら，Ｍｕｃｏｓａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２：７４－８４（２００９）からの翻案である。 実施例６のＶＨＨ／ＩｇＡ競合試験の結果を示している。図３３Ａの結晶構造は、Ｓｔａｄｔｍｕｅｌｌｅｒら，Ｅｌｉｆｅ，Ｍａｒｃｈ ４，２０１６，ｅ１０６４０（配列番号：２５０及び２５３－２５７）からの翻案である。 実施例６のＶＨＨ／ＩｇＡ競合試験の結果を示している。ＰＤＢ ＩＤ ５Ｄ４Ｋから作成したｈｐＩｇＲドメイン－１の画像表示を示している。ｈｐＩｇＲドメイン－１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれオレンジ、ピンク、及び薄赤色で示されている。ｈｐＩｇＲドメイン－１のＣＤＲを、対応する硬骨魚のＣＤＲと入れ替え、ＶＨＨ結合に対するｈｐＩｇＲドメイン－１ＣＤＲの影響を試験した。 実施例６のＶＨＨ／ＩｇＡ競合試験の結果を示している。ＫＤ値（ＫＤ、Ｋｏｎ、又はＫｏｆｆ）を含む、固定化されたｐＩｇＲ構築物へのＩｇＡの結合を示している。 実施例６のＶＨＨ／ＩｇＡ競合試験の結果を示している。ＶＨＨ２とＶＨＨ３がセンサーに固定化されたＨＩＳタグ付きｐＩｇＲタンパク質構築物に結合する際の動態パラメータを示している。ＫＤ、Ｋｏｎ、又はＫｏｆｆは、それぞれ左下、左上、右上のパネルに示される。図３３Ｄは、ｈＤ１＿ｔＣＤＲ２構築物がＶＨＨ２とＶＨＨ３の両方に結合を示さなかったことを示している。結合動態パラメータはバイオレイヤー干渉法によって得られ、完全長のｈｐＩｇＲ ＥＣＤに対するｐＩｇＲドメイン構築物へのＶＨＨ２及びＶＨＨ３結合のＫＤ値の変化倍率が右下のパネルに示されている。 ＶＨＨ２とＶＨＨ３がｐＩｇＲへの結合について互いにどのように競合するかを説明するデータを示している。 ４つの分子（ＶＨＨ３、ＶＨＨ４、ＶＨＨ５、及びＶＨＨ６）がｐＩｇＲの埋め込みエピトープを認識することを示している。 ＶＨＨ３がｈｐＩｇＲドメイン－１の界面上の複合エピトープを認識していることを示している。 ＶＨＨ３がｈｐＩｇＲドメイン－１の界面上の複合エピトープを認識していることを示している。 実施例７に記載されているように、ＭＤＣＫ－ｈｐＩｇＲ単層を用いた順方向及び逆方向のトランスサイトーシスアッセイにおけるＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子の結果を示している。これらの結果は、双方向の輸送を示している。順方向のトランスサイトーシス（基底から頂端方向）の結果を示している。２０μｇの試験又は対照ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子を基底チャンバーに添加し、処置後２４時間（薄い灰色）及び４８時間（濃い灰色）に、対照に対する頂端［ＶＨＨ］の増加倍率を示している。順方向のトランスサイトーシスでは、ＶＨＨ２、ＶＨＨ６、ＶＨＨ９、ＶＨＨ１１、又はＶＨＨ１２ドメインを含む５つのＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子は、４８時間で対照ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子と比較して２０倍超の頂端濃度の上昇を示したが、ＶＨＨ４ドメインを含むＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子は１５倍の頂端濃度の上昇を示した。図３７Ａ及び図３７Ｂの結果は、それぞれ２つの技術的複製を含む３つの独立した実験から得られたものである。 実施例７に記載されているように、ＭＤＣＫ－ｈｐＩｇＲ単層を用いた順方向及び逆方向のトランスサイトーシスアッセイにおけるＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子の結果を示している。これらの結果は、双方向の輸送を示している。逆方向のトランスサイトーシス（頂端から基底方向）の結果を示している。２０μｇの試験又は対照ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子を頂端チャンバーに加え、処置後２４時間（薄い灰色）及び４８時間（濃い灰色）に、対照に対する基底［ＶＨＨ］の増加倍率を示している。ＶＨＨ６、ＶＨＨ１１、又はＶＨＨ１２ドメインを含むＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子は、４８時間で、対照ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子に比べて、１０倍超の基底濃度の増加を示した。逆方向のトランスサイトーシスでは、ＶＨＨ２、ＶＨＨ４、又はＶＨＨ９ドメインを含むＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子は、４８時間で対照ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子に比べて５倍超の基底濃度の増加を示した。図３７Ａ及び図３７Ｂの結果は、それぞれ２つの技術的複製を含む３つの独立した実験から得られたものである。 実施例７に記載されているように、ＭＤＣＫ－ｈｐＩｇＲ単層を用いた順方向及び逆方向のトランスサイトーシスアッセイにおけるＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子の結果を示している。これらの結果、双方向の輸送を示している。順方向のトランスサイトーシス活性を試験するために、２０μｇの試験又は対照ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子を基底チャンバーに添加し、処置後２４時間及び４８時間の頂端ＶＨＨ－モノ－Ｆｃの量を定量した（ＢからＡへのアッセイ）。逆方向のトランスサイトーシス活性を試験するために、２０μｇの試験又は対照ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子を頂端チャンバーに加え、処置後２４時間及び４８時間の基底ＶＨＨの量を定量した（ＡからＢへのアッセイ）。ＢからＡへのアッセイでの頂端ＶＨＨ（μｇ）を薄い灰色で、ＡからＢへのアッセイでの基底ＶＨＨ（μｇ）を濃い灰色で示している。ＶＨＨ処置後２４時間のＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子の順方向及び逆方向の輸送の比較を示している。 実施例７に記載されているように、ＭＤＣＫ－ｈｐＩｇＲ単層を用いた順方向及び逆方向のトランスサイトーシスアッセイにおけるＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子の結果を示している。これらの結果、双方向の輸送を示している。順方向のトランスサイトーシス活性を試験するために、２０μｇの試験又は対照ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子を基底チャンバーに添加し、処置後２４時間及び４８時間の頂端ＶＨＨ－モノ－Ｆｃの量を定量した（ＢからＡへのアッセイ）。逆方向のトランスサイトーシス活性を試験するために、２０μｇの試験又は対照ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子を頂端チャンバーに加え、処置後２４時間及び４８時間の基底ＶＨＨの量を定量した（ＡからＢへのアッセイ）。ＢからＡへのアッセイでの頂端ＶＨＨ（μｇ）を薄い灰色で、ＡからＢへのアッセイでの基底ＶＨＨ（μｇ）を濃い灰色で示している。ＶＨＨ処置後４８時間目のＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子の順方向及び逆方向の輸送の比較を示している。 Ａ及びＢは、実施例７に記載したように、ＭＤＣＫ－ｈｐＩｇＲ単層を通過するＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子の順方向及び逆方向のトランスサイトーシス動態の結果を示している。Ａは、順方向のトランスサイトーシス動態（基底から頂端方向）の結果を示している。ここでは、２０μｇの試験又は対照ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子を基底チャンバーに加えた。頂端チャンバーに存在するＶＨＨの量（μｇ）を定量化し、ＶＨＨ処置後の異なる時点（０、４、８、１２、２４、３６、４８時間）で示した。ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子の濃度は、頂端チャンバー内で時間の経過とともに増加した。８つのＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子では、基底ＶＨＨ投入量（２μｇ）の１０％超が頂端チャンバーに輸送された（ＶＨＨ３ドメイン又はＶＨＨ７ドメインを含むＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子を除く）。Ｂは、逆方向のトランスサイトーシス動態（頂端から基底方向）の結果を示している。ここでは、２０μｇの試験又は対照ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子を頂端チャンバーに加えた。基底チャンバーに存在するＶＨＨの量（μｇ）を定量化して、ＶＨＨ処置後の異なる時点（０、４、８、１２、２４、３６、及び４８時間）で示した。ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子の濃度は、基底チャンバーで時間の経過とともに増加した。６つのＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子では、頂端ＶＨＨ投入量（２μｇ）の１０％超が基底チャンバーに輸送された（ＶＨＨ２、ＶＨＨ４、ＶＨＨ６、ＶＨＨ９、ＶＨＨ１１、ＶＨＨ１２ドメインを含むＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子）。
（詳細な記述）
本開示は、本明細書で提供されるｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨドメイン）が、高分子免疫グロブリン受容体（ｐＩｇＲ）発現細胞の頂端面からｐＩｇＲ発現細胞の基底面に薬剤を輸送可能、又は輸送を促進可能であるという驚くべき発見に一部基づいており、したがって、治療用分子（診断分子を含む）を、例えば、経口送達、口腔送達、経鼻送達、又は吸入送達を介して、例えば、対象の全身循環又は固有層又は胃腸管に投与するための効果的な方法を提供する。
５．１． 定義
本明細書に記載又は参照されている技術及び手順には、当業者が概ねよく理解しているもの、及び／又は当業者が従来の手法を用いて通常採用しているもの、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（３ｒｄ ｅｄ．２００１）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌら ｅｄｓ．，２００３）；Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｆｒｏｍ Ｂｅｎｃｈ ｔｏ Ｃｌｉｎｉｃ（Ａｎ ｅｄ．２００９）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ａｌｂｉｔａｒ ｅｄ．２０１０）；及びＡｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｖｏｌｓ １ ａｎｄ ２（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ ｅｄｓ．，２ｄ ｅｄ．２０１０）に記載されている広く利用されている手法などが含まれる。
本明細書中で特に定義されていない限り、本明細書で使用されている技術用語及び科学用語は、当業者によって通常に理解される意味を有する。この明細書を解釈するために、以下の用語の説明が適用され、必要に応じて、単数形で使用される用語は複数形も含まれ、その逆もまた同様である。記載された用語の任意の説明が、参照により本明細書に組み込まれる任意の文書と矛盾する場合、以下に記載された用語の説明が優先するものとする。
「抗体」、「免疫グロブリン」又は「Ｉｇ」という用語は、本明細書において互換的に使用され、最も広い意味で使用され、具体的には、例えば、モノクローナル抗体（アゴニスト、アンタゴニスト、中和抗体、全長又はインタクトモノクローナル抗体を含む）、ポリエピトープ又はモノエピトープ特異性を有する抗体組成物、ポリクローナル又は一価抗体、多価抗体、多重特異性抗体（例えば、所望の生物学的活性を示す限り、二重特異性抗体）、少なくとも２つのインタクト抗体から形成されたもの、一本鎖抗体、及び以下に記載するようなそのフラグメントを包含する。抗体は、ヒト、ヒト化、キメラ、及び／又は親和性成熟されたものであり、並びに他の種、例えば、マウス及びウサギなどからの抗体であり得る。「抗体」という用語は、特定の分子抗原に結合することができ、２つの同一の対のポリペプチド鎖で構成される、ポリペプチドの免疫グロブリンクラス内のＢ細胞のポリペプチド産物を含むことを意図しており、各対は、１つの重鎖（約５０～７０ｋＤａ）及び１つの軽鎖（約２５ｋＤａ）を有し、各鎖の各アミノ末端部分は、約１００～約１３０以上のアミノ酸の可変領域を含み、各鎖の各カルボキシ末端部分は、定常領域を含む。例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ ｅｄ．，２ｄ ｅｄ．１９９５）；及びＫｕｂｙ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（３ｄ ｅｄ．１９９７）を参照されたい。具体的な実施形態では、特定の分子抗原は、ポリペプチド又はエピトープを含む、本明細書で提供される抗体によって結合され得る。また、抗体には、合成抗体、組み換え産生抗体、ラクダ科種（例えば、ラマやアルパカ）由来などの単一ドメイン抗体又はそれらのヒト化変異体、体内抗体、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、及び上記のいずれかの機能的フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）が含まれるが、これらに限定されるものではない。これは、フラグメントの由来となった抗体の結合活性の一部又は全部を保持する抗体重鎖又は軽鎖ポリペプチドの部分を指す。機能的フラグメント（例えば、抗原結合フラグメント）の非限定的な例としては、単鎖Ｆｖｓ（ｓｃＦｖ）（例えば、単一特異性、二重特異性などを含む）、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ）２フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ジスルフィド結合Ｆｖｓ（ｄｓＦｖ）、Ｆｄフラグメント、Ｆｖフラグメント、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、及びミニボディが挙げられる。特に、本明細書で提供される抗体は、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、例えば、抗原結合ドメインや、抗原に結合する抗原結合部位（例えば、抗体の１つ以上のＣＤＲ）を含む分子を含む。このような抗体フラグメントは、例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（１９８９）；Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｍｙｅｒｓ ｅｄ．，１９９５）；Ｈｕｓｔｏｎら，１９９３，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ ２２：１８９－２２４；Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ａｎｄ Ｓｋｅｒｒａ，１９８９，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１７８：４９７－５１５；及びＤａｙ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２ｄ ｅｄ．１９９０）に見出すことができる。本明細書で提供される抗体は、免疫グロブリン分子の任意のクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）又は任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）であり得る。抗体は、アゴニスト抗体であっても、アンタゴニスト抗体であってもよい。抗体は、アゴニストでもなくアンタゴニストでもなくてもよい。
「抗原」とは、抗体が選択的に結合することができる構造のことである。標的抗原は、ポリペプチド、炭水化物、核酸、脂質、ハプテン、又は他の天然に存在する化合物若しくは合成化合物であり得る。いくつかの実施形態では、標的抗原はポリペプチドである。特定の実施形態では、抗原は細胞に関連し、例えば、細胞上又は細胞内に存在する。
「インタクト」抗体とは、抗原結合部位、並びにＣＬ及び少なくとも重鎖定常領域であるＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３を含むものである。定常領域には、ヒト定常領域又はそのアミノ酸配列の変異体が含まれ得る。特定の実施形態では、インタクト抗体は、１つ以上のエフェクター機能を有する。
「抗原結合フラグメント」、「抗原結合ドメイン」、「抗原結合領域」、及び同様の用語は、抗原と相互作用し、結合剤に抗原に対する特異性と親和性を与えるアミノ酸残基（例えば、ＣＤＲ）を含む結合分子の一部を指す。本明細書で使用される「抗原結合フラグメント」には、インタクト抗体の抗原結合領域又は可変領域などのインタクト抗体の一部を含む「抗体フラグメント」が含まれる。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖフラグメント；ダイアボディ及びとジダイアボディ（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒら，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０：６４４４－４８；Ｌｕら，２００５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：１９６６５－７２、Ｈｕｄｓｏｎら，２００３，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－３４、国際公開第９３／１１１６１号；及び米国特許第５，８３７，２４２号及び同第６，４９２，１２３号を参照）；単鎖抗体分子（例えば、米国特許第４，９４６，７７８号；同第５，２６０，２０３号、同第５，４８２，８５８号、及び同第５，４７６，７８６号を参照）；二重可変ドメイン抗体（例えば、米国特許第７，６１２，１８１号を参照）；単一可変ドメイン抗体（ｓｄＡｂｓ）（例えば、Ｗｏｏｌｖｅｎら，１９９９，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ５０：９８－１０１；及びＳｔｒｅｌｔｓｏｖら，２００４，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１０１：１２４４４－４９）；並びに抗体フラグメントから形成された多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「単一ドメイン抗体」又は「ｓｄＡｂ」とは、抗原結合可能な単一の単量体可変抗体ドメイン（例えば、ｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体）を指す。単一ドメイン抗体には、本明細書に記載のＶＨＨドメインが含まれる。単一ドメイン抗体の例としては、ラクダ科種（例えば、ラマ）に由来するものなどの天然に軽鎖を持たない抗体、従来の４鎖抗体に由来する単一ドメイン抗体、操作された抗体、抗体由来以外の単一ドメイン足場などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。単一ドメイン抗体は、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、ヤギ、ウサギ、及びウシを含むがこれらに限定されない任意の種に由来し得る。例えば、単一ドメイン抗体は、本明細書に記載されているように、ラクダ科種、例えばラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカ、及びグアナコで産生された抗体に由来し得る。ラクダ科以外の他の種でも、天然に軽鎖を持たない重鎖抗体を産生することがある。そのような他の種に由来するＶＨＨは、本開示の範囲内である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨ）は、ＦＲ１－ＣＤＲ１－ＦＲ２－ＣＤＲ２－ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４の構造を有する。単一ドメイン抗体は、本明細書に記載されているように、別の分子（例えば、薬剤）と遺伝的に融合したり、化学的にコンジュゲートしたりすることができる。
「結合（binds）」又は「結合すること（binding）」という用語は、例えば、複合体を形成することを含む分子間の相互作用を指す。相互作用は、例えば、水素結合、イオン結合、疎水性相互作用、及び／又はファンデルワールス相互作用を含む非共有相互作用であり得る。複合体には、共有結合又は非共有結合、相互作用、又は力によって一緒に保持された２つ以上の分子の結合も含まれる。抗体の単一の抗原結合部位と、抗原などの標的分子の単一のエピトープとの間の非共有相互作用全体の強さが、そのエピトープに対する抗体又は機能的フラグメントの親和性である。一価の抗原に対する結合分子（例えば、抗体）の解離速度（ｋｏｆｆ）と会合速度（ｋｏｎ）の比（ｋｏｆｆ／ｋｏｎ）が解離定数ＫＤであり、親和性とは逆の関係にある。ＫＤ値が低いほど、抗体の親和性は高くなる。ＫＤの値は、抗体と抗原の複合体によって異なり、ｋｏｎとｋｏｆｆの両方に依存する。本明細書で提供されている抗体の解離定数ＫＤは、本明細書で提供されている任意の方法、又は当業者によく知られている任意の他の方法を用いて求めることができる。１つの結合部位での親和性は、必ずしも抗体と抗原の相互作用の真の強さを反映するものではない。多価抗原など、複数の繰り返し抗原決定基を含む複雑な抗原が、複数の結合部位を含む抗体と接触した場合、ある部位で抗体と抗原が相互作用すると、２番目の部位での反応の確率が高くなる。このような多価抗体と抗原との複数の相互作用の強さは、親和力と呼ばれる。
本明細書に記載されている結合分子に関連して、「に結合する」、「に特異的に結合する」などの用語、及び類似の用語も本明細書では互換的に使用され、ポリペプチドなどの抗原に特異的に結合する抗原結合ドメインの結合分子を指す。抗原に結合する、又は抗原に特異的に結合する結合分子又は抗原結合ドメインは、関連する抗原と交差反応することがある。特定の実施形態では、抗原に結合する、又は抗原に特異的に結合する結合分子又は抗原結合ドメインは、他の抗原と交差反応しない。抗原に結合する、又は抗原に特異的に結合する結合分子又は抗原結合ドメインは、例えば、イムノアッセイ、Ｏｃｔｅｔ（登録商標）、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）、又は当業者に知られている他の技術によって同定することができる。いくつかの実施形態では、結合分子又は抗原結合ドメインは、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）及び酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）などの実験技術を用いて決定された任意の交差反応性抗原よりも高い親和性で抗原に結合する場合、抗原に結合する又は抗原に特異的に結合する。典型的には、特異的又は選択的な反応は、バックグラウンドのシグナル又はノイズの少なくとも２倍であり、バックグラウンドの１０倍を超える場合がある。結合特異性に関する議論については、例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３３２－３６（Ｐａｕｌ ｅｄ．，２ｄ ｅｄ．１９８９）を参照されたい。特定の実施形態では、「非標的」タンパク質に対する結合分子又は抗原結合ドメインの結合の程度は、例えば、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）分析又はＲＩＡによって決定されたとき、その特定の標的抗原に対する結合分子又は抗原結合ドメインの結合の約１０％未満である。「特異的結合」、「に特異的に結合する」、又は「に特異的な」などの用語は、非特異的な相互作用とは測定可能なほど異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、概ね結合活性を持たない類似構造の分子である対照分子の結合と比較して、分子の結合を決定することによって測定することができる。例えば、特異的結合は、標的に類似した対照分子、例えば過剰な非標識標的との競合によって決定することができる。この場合、標識標的のプローブへの結合が、過剰な非標識標的によって競合的に阻害される場合、特異的結合が示される。抗原に結合する結合分子又は抗原結合ドメインには、その結合分子が、例えば、抗原を標的とした診断薬として有用であるように、十分な親和性で抗原に結合可能なものが含まれる。特定の実施形態では、抗原に結合する結合分子又は抗原結合ドメインは、８００ｎＭ、６００ｎＭ、５５０ｎＭ、５００ｎＭ、３００ｎＭ、２５０ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、４ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、０．９ｎＭ、０．８ｎＭ、０．７ｎＭ、０．６ｎＭ、０．５ｎＭ、０．４ｎＭ、０．３ｎＭ、０．２ｎＭ、又は０．１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）を有する。特定の実施形態では、結合分子又は抗原結合ドメインは、異なる種の抗原間（例えば、ヒトとカイノ種間）で保存されている抗原のエピトープに結合する。
「結合親和性」とは、概ね、分子の単一の結合部位（例えば、抗体などの結合タンパク質）と、その結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有相互作用の総和の強さを指す。別段の記載がない限り、本明細書で使用するとき、「結合親和性」とは、結合対（例えば、抗体及び抗原）のメンバー間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。結合分子Ｘの結合パートナーＹに対する親和性は、概ね解離定数（ＫＤ）で表すことができる。親和性は、本明細書に記載されているものを含め、当技術分野で知られている通常的な方法で測定することができる。低親和性抗体は、概ね抗原とゆっくり結合し、容易に解離する傾向があるが、高親和性抗体は、概ね抗原とより速く結合し、より長く結合を維持する傾向がある。結合親和性を測定する様々な方法が当技術分野で知られており、そのいずれもが本開示の目的に使用することができる。具体的な例示的実施形態としては、以下のものが挙げられる。一実施形態では、「ＫＤ」又は「ＫＤ値」は、当技術分野で知られているアッセイ、例えば、結合アッセイによって測定することができる。ＫＤは、例えば、目的の抗体のＦａｂバージョン及びその抗原を用いて行うＲＩＡで測定され得る（Ｃｈｅｎら，１９９９，Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９３：８６５－８１）。また、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）又は表面プラズモン共鳴法（ＳＰＲ）を用いて、Ｏｃｔｅｔ（登録商標）（Ｏｃｔｅｔ（登録商標）Ｒｅｄ９６システムなど）又はＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）（Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）ＴＭ－２０００やＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）ＴＭ－３０００など）で、ＫＤ又はＫＤ値を測定することができる。また、「オンレート」又は「会合の速度」又は「会合速度」又は「ｋｏｎ」は、例えば、Ｏｃｔｅｔ（登録商標）Ｒｅｄ９６、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）ＴＭ－２０００、又はＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）ＴＭ－３０００のシステムを用いて、上述したバイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）又は表面プラズモン共鳴法（ＳＰＲ）という同じ手法で測定することができる。
特定の実施形態では、結合分子又は抗原結合ドメインは、重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の種に由来する、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一又は相同である一方、鎖の残りの部分が、別の種に由来する、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一又は相同である「キメラ」配列、並びに所望の生物活性を示す限り、かかる抗体のフラグメントを含み得る（米国特許第４，８１６，５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎら，１９８４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１－５５）。キメラ配列は、ヒト化配列を含み得る。
特定の実施形態では、結合分子又は抗原結合ドメインは、ネイティブＣＤＲ残基が、所望の特異性、親和性、能力を有するラクダ、マウス、ラット、ウサギ、又は非ヒト霊長類などの非ヒト種（例えば、ドナー抗体）の対応するＣＤＲの残基に置き換えられているヒト免疫グロブリン（例えば、レシピエント抗体）からの配列を含む非ヒト（例えば、ラクダ科、ネズミ科、非ヒト霊長類）抗体の「ヒト化」形態の部分を含み得る。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリン配列の１つ以上のＦＲ領域残基が、対応する非ヒト残基に置き換えられる。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見出されない残基を含み得る。これらの改変は、抗体の性能を更に改良するために行われる。ヒト化抗体の重鎖又は軽鎖は、少なくとも１つ以上の可変領域の実質的に全てを含むことができ、その場合、ＣＤＲの全て又は実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲの全て又は実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のものである。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的には、ヒト免疫グロブリンの少なくとも一部を含む。更なる詳細は、Ｊｏｎｅｓら，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら，１９８８，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－２９；Ｐｒｅｓｔａ，１９９２，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－９６；Ｃａｒｔｅｒら，１９９２，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：４２８５－８９；米国特許第６，８００，７３８号；同第６，７１９，９７１号、同第６，６３９，０５５号、同第６，４０７，２１３；及び同第６，０５４，２９７号を参照されたい。
特定の実施形態では、結合分子又は抗原結合ドメインは、「完全ヒト抗体」又は「ヒト抗体」の一部を含むことができ、これらの用語は、本明細書で互換的に使用され、ヒト可変領域、及び例えばヒト定常領域を含む抗体を指す。結合分子は、単一ドメイン抗体配列を含み得る。具体的な実施形態では、これらの用語は、ヒト起源の可変領域及び定常領域を含む抗体を指す。「完全ヒト」抗体は、特定の実施形態では、ポリペプチドに結合し、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン核酸配列の天然に存在する体細胞変異体である核酸配列によってコードされる抗体をも包含することができる。「完全ヒト抗体」という用語には、Ｋａｂａｔらが記載したヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に対応する可変領域及び定常領域を有する抗体が含まれる（Ｋａｂａｔら（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２を参照）。「ヒト抗体」とは、ヒトによって産生される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有するもの、及び／又はヒト抗体を作製するための技術のいずれかを使用して作製されたものである。このヒト抗体の定義では、具体的には、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を除外している。ヒト抗体は、当該技術分野で知られている様々な技術を用いて作製することができ、その中には、ファージディスプレイライブラリー（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１；Ｍａｒｋｓら，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１）及び酵母ディスプレイライブラリー（Ｃｈａｏら，２００６，Ｎａｔｕｒｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ １：７５５－６８）が含まれる。また、ヒトモノクローナル抗体の調製には、Ｃｏｌｅら，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ７７（１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒら，１９９１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７（１）：８６－９５；ａｎｄ ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，２００１，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４に記載されている方法も利用できる。ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してそのような抗体を産生するように改変されているが、その内因性遺伝子座が無効化されているトランスジェニック動物、例えば、マウスに抗原を投与することによって調製することができる（例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ，１９９５，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６（５）：５６１－６６、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ａｎｄ Ｔａｕｓｓｉｎｇ，１９９７，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８（４）：４５５－５８；ａｎｄ Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏｓ．６，０７５，１８１ ａｎｄ ６，１５０，５８４ ｒｅｇａｒｄｉｎｇ ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙを参照）。また、例えば、Ｌｉら，２００６，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０３：３５５７－６２（ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術で作製されたヒト抗体に関する）も参照されたい。
特定の実施形態では、結合分子又は抗原結合ドメインは、「組み換えヒト抗体」の一部を含むことができ、この語句には、組み換え手段によって調製、発現、作製、又は単離されたヒト抗体、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされた組み換え発現ベクターを使用して発現された抗体、組み換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子のトランスジェニック及び／又はトランス染色体の動物（例えば、マウス又はウシ）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒ，Ｌ．Ｄ．ら（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７－６２９５を参照）、又は、ヒト免疫グロブリン遺伝子配列を他のＤＮＡ配列にスプライシングすることを伴う任意のその他の手段によって調製、発現、作製、又は単離された抗体が含まれる。このような組み換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び定常領域を有することができる（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ら（１９９１） Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２を参照）。しかし、特定の実施形態では、このような組み換えヒト抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ変異誘発（又は、ヒトＩｇ配列を遺伝子導入した動物を使用する場合は、ｉｎ ｖｉｖｏ体細胞変異誘発）を受けており、したがって、組み換え抗体のＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系列のＶＨ及びＶＬ配列に由来し、関連しているものの、ｉｎ ｖｉｖｏでのヒト抗体生殖細胞系列レパートリー内に天然には存在しない可能性がある配列である。
特定の実施形態では、結合分子又は抗原結合ドメインは、「モノクローナル抗体」の一部を含むことができ、本明細書で使用されるこの用語は、実質的に均質な抗体の集団から得られた抗体を指し、例えば、集団を含む個々の抗体は、微量に存在し得る天然に存在する変異や、アミノ酸の異性化や脱アミド化、メチオニンの酸化、アスパラギンやグルタミンの脱アミド化などのよく知られた翻訳後修飾を除いて同一であり、各モノクローナル抗体は、典型的には、抗原上の単一のエピトープを認識する。具体的な実施形態では、本明細書で使用される「モノクローナル抗体」とは、単一のハイブリドーマ又は他の細胞によって産生される抗体である。「モノクローナル」という用語は、抗体を作製するための特定の方法に限定されるものではない。例えば、本開示で有用なモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら，１９７５，Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５に最初に記載されたハイブリドーマ法によって調製されてもよいし、細菌又は真核生物の動物又は植物の細胞で組み換えＤＮＡ法を用いて作製されてもよい（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照）。また、「モノクローナル抗体」は、例えばＣｌａｃｋｓｏｎら，１９９１，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－２８及びＭａｒｋｓら，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－９７に記載されている技術を用いて、ファージ抗体ライブラリーから単離され得る。クローン細胞株及びそれによって発現するモノクローナル抗体を調製するための他の方法は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌらｅｄｓ．，５ｔｈ ｅｄ．２００２）を参照されたい。
典型的な４鎖抗体ユニットは、２本の同一の軽鎖（Ｌ）と２本の同一の重鎖（Ｈ）で構成されるヘテロ４量体糖タンパク質である。ＩｇＧの場合、４鎖ユニットは概ね約１５０，０００ダルトンである。各Ｌ鎖は、１つの共有結合のジスルフィド結合でＨ鎖と連結しており、２つのＨ鎖は、Ｈ鎖のアイソタイプに応じて１つ以上のジスルフィド結合で互いに連結している。また、各Ｈ鎖及びＬ鎖には、それぞれ一定の間隔で鎖内ジスルフィド架橋が存在する。各Ｈ鎖のＮ末端には、可変ドメイン（ＶＨ）に続いて、α鎖及びγ鎖のそれぞれに３つの定常ドメイン（ＣＨ）があり、μ及びεのアイソタイプには４つのＣＨドメインがある。各Ｌ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＬ）があり、もう一方の末端には定常ドメイン（ＣＬ）がある。ＶＬはＶＨと整列し、ＣＬは重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）と整列している。特定のアミノ酸残基が、軽鎖と重鎖の可変ドメイン間の界面を形成していると考えられる。ＶＨとＶＬが対合することで、単一の抗原結合部位が形成される。異なるクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ７１（Ｓｔｉｔｅｓらｅｄｓ．，８ｔｈ ｅｄ．１９９４）；及びＩｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｊａｎｅｗａｙらｅｄｓ．，５ｔｈ ｅｄ．２００１）を参照されたい。
「Ｆａｂ」又は「Ｆａｂ領域」という用語は、抗原に結合する抗体領域を指す。従来のＩｇＧは通常、２つのＦａｂ領域を含み、それぞれがＹ字型ＩｇＧ構造の２つのアームの１つに存在する。各Ｆａｂ領域は、典型的には、重鎖及び軽鎖のそれぞれの１つの可変領域と１つの定常領域で構成されている。より具体的には、Ｆａｂ領域における重鎖の可変領域及び定常領域は、ＶＨ及びＣＨ１領域であり、Ｆａｂ領域における軽鎖の可変領域及び定常領域は、ＶＬ及びＣＬ領域である。Ｆａｂ領域のＶＨ、ＣＨ１、ＶＬ、及びＣＬは、本開示に従って抗原結合能力を付与するために様々な方法で配置することができる。例えば、ＶＨ領域及びＣＨ１領域は１つのポリペプチド上にあり、ＶＬ領域及びＣＬ領域は、従来のＩｇＧのＦａｂ領域と同様に、別のポリペプチド上にあり得る。あるいは、ＶＨ領域、ＣＨ１領域、ＶＬ領域、ＣＬ領域の全てが同じポリペプチド上に存在し、以下の節でより詳細に説明するように、異なる順序で配向することも可能である。
「可変領域」、「可変ドメイン」、「Ｖ領域」、又は「Ｖドメイン」という用語は、軽鎖又は重鎖のアミノ末端に概ね位置し、重鎖では約１２０～１３０アミノ酸、軽鎖では約１００～１１０アミノ酸の長さを持つ抗体の軽鎖又は重鎖の一部を指し、各特定の抗体の特定の抗原に対する結合及び特異性に使用される。重鎖の可変領域は、「ＶＨ」と呼ばれることがある。軽鎖の可変領域は、「ＶＬ」と呼ばれることがある。「可変」という用語は、可変領域の特定のセグメントが、抗体間で配列が大きく異なることを指す。Ｖ領域は、抗原の結合を媒介し、特定の抗原に対する特定の抗体の特異性を決定する。しかし、可変領域の１１０アミノ酸のスパン全体では、その可変性は均一ではない。代わりに、Ｖ領域は、それぞれが約９～１２アミノ酸の長さである「超可変領域」と呼ばれるより大きな可変性（例えば、極端な可変性）のより短い領域によって分離された、約１５～３０アミノ酸のフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより可変性の低い（例えば、比較的不変の）ストレッチからなる。重鎖及び軽鎖の可変領域はそれぞれ４つのＦＲを含み、大部分はβシート構造をとり、３つの超可変領域によって接続され、βシート構造をつなぐループを形成し、場合によってはβシート構造の一部を形成する。各鎖の超可変領域は、ＦＲによって近接して保持され、他の鎖の超可変領域とともに、抗体の抗原結合部位の形成に寄与している（例えば、Ｋａｂａｔら，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（５ｔｈ ｅｄ．１９９１）参照）。定常領域は、抗体と抗原の結合には直接関与しないが、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）に抗体が関与するなど、様々なエフェクター機能を発揮する。可変領域は、異なる抗体間で配列が大きく異なる。具体的な実施形態では、可変領域は、ヒト可変領域である。
「Ｋａｂａｔによる可変領域残基番号付け」又は「Ｋａｂａｔにおけるアミノ酸位置番号付け」という用語、及びその変形は、Ｋａｂａｔら（上記）の抗体の編集物の重鎖可変領域又は軽鎖可変領域に使用される番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを用いて、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲ又はＣＤＲの短縮又はこれらへの挿入に対応する、より少ない又は追加のアミノ酸を含み得る。例えば、重鎖可変ドメインは、残基５２の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）と、残基８２の後に３つの挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔによる残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃなど）とを含み得る。残基のＫａｂａｔ番号付けは、所与の抗体に対して、その抗体の配列と「標準」Ｋａｂａｔ番号付け配列とを相同領域で整合することにより、決定することができる。Ｋａｂａｔ番号付けシステムは、可変ドメイン（軽鎖の約１～１０７残基、重鎖の約１～１１３残基）の残基を参照する際に概ね使用される（例えば、上記のＫａｂａｔら）。「ＥＵ番号付けシステム」又は「ＥＵインデックス」は、免疫グロブリン重鎖定常領域の残基に言及する際に概ね使用される（例えば、上記のＫａｂａｔらで報告されているＥＵインデックス）。「ＫａｂａｔにあるようなＥＵインデックス」とは、ヒトＩｇＧ １ ＥＵ抗体の残基番号付けを指す。他の番号付けシステムは、例えば、ＡｂＭ、Ｃｈｏｔｈｉａ、Ｃｏｎｔａｃｔ、ＩＭＧＴ、及びＡＨｏｎによって記述されている。
抗体に関して使用される場合の「重鎖」という用語は、約５０～７０ｋＤａのポリペプチド鎖であって、アミノ末端部分が約１２０～１３０個以上のアミノ酸の可変領域を含み、カルボキシ末端部分が定常領域を含むものを指す。定常領域は、重鎖定常領域のアミノ酸配列に基づいて、アルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）、及びミュー（μ）と呼ばれる５つの異なるタイプ（例えば、アイソタイプ）のうちの１つであることがある。それぞれの重鎖の大きさは異なり、α、δ、及びγは約４５０個のアミノ酸を含み、μ及びεは約５５０個のアミノ酸を含む。これらの異なるタイプの重鎖が軽鎖と結合すると、それぞれ５つのよく知られたクラス（アイソタイプなど）の抗体、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭ（ＩｇＧの４つのサブクラス、すなわちＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４も含まれる）が生じる。
抗体に関して使用される場合の「軽鎖」という用語は、約２５ｋＤａのポリペプチド鎖であって、アミノ末端部分が約１００～約１１０個以上のアミノ酸の可変領域を含み、カルボキシ末端部分が定常領域を含むものを指す。軽鎖のおおよその長さは２１１～２１７アミノ酸である。定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）又はラムダ（λ）と呼ばれる２つの異なるタイプがある。
本明細書で使用される場合、「超可変領域」、「ＨＶＲ」、「相補性決定領域」、及び「ＣＤＲ」という用語は、互換的に使用される。「ＣＤＲ」は、免疫グロブリン（Ｉｇ又は抗体）ＶＨ β－シートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域のうちの１つ（Ｈ１、Ｈ２、若しくはＨ３）、又は抗体ＶＬ β－シートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域のうちの１つ（Ｌ１、Ｌ２、若しくはＬ３）を指す。したがって、ＣＤＲは、フレームワーク領域配列内に散在する可変領域配列である。
ＣＤＲ領域は、当業者にはよく知られており、よく知られた番号付けシステムによって定義されている。例えば、Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列の可変性に基づいており、最も通常的に使用されている（例えば、Ｋａｂａｔら、上記を参照）。Ｃｈｏｔｈｉａは、代わりに構造ループの位置について言及している（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－１７を参照）。Ｋａｂａｔ番号付け規則を使用して番号付けされたときのＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１ループの末端は、ループの長さに応じてＨ３２からＨ３４まで変化する（これは、Ｋａｂａｔ番号付けスキームが、Ｈ３５Ａ及びＨ３５Ｂに挿入を配置するためであり、３５Ａも３５Ｂも存在しない場合、ループは３２で終わり、３５Ａのみが存在する場合、ループは３３で終わり、３５Ａ及び３５Ｂの両方が存在する場合、ループは３４で終わる）。ＡｂＭ超可変領域は、Ｋａｂａｔ ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループとの間の妥協を表し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される（例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｖｏｌ．２（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ ｅｄｓ．，２ｄ ｅｄ．２０１０）を参照されたい）。「Ｃｏｎｔａｃｔ」超可変領域は、利用可能な複合結晶構造の分析に基づく。開発され、広く採用されているもう１つの世界共通の番号付けシステムは、ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）である（Ｌａｆｒａｎｃら，２００３，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」２７（１）：５５－７７）。ＩＭＧＴは、免疫グロブリン（immunoglobulin、ＩＧ）、Ｔ細胞受容体（T cell receptoｒ、ＴＣＲ）、並びにヒト及び他の脊椎動物の主要組織適合複合体（major histocompatibility complex、ＭＨＣ）専門の統合情報システムである。本明細書において、ＣＤＲは、アミノ酸配列と、軽鎖又は重鎖における位置との両方の観点において言及される。免疫グロブリン可変部ドメインの構造内のＣＤＲの「位置」は、種の間で保存され、ループと称される構造で存在するため、可変部ドメイン配列を構造的特徴に従って整合する番号付けシステムを使用することにより、ＣＤＲ及びフレームワーク残基は容易に特定される。この情報は、１つの種の免疫グロブリンからのＣＤＲ残基を、典型的にはヒト抗体からのアクセプターフレームワーク内に移植及び置き換えるのに使用され得る。更なる番号付けシステム（ＡＨｏｎ）は、Ｈｏｎｅｇｇｅｒ ａｎｄ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，２００１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３０９：６５７－７０によって開発されている。例えば、Ｋａｂａｔ番号付け及びＩＭＧＴ固有の番号付けシステムを含む番号付けシステム間の対応は、当業者に周知である（例えば、Ｋａｂａｔ、上記、Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ、上記、Ｍａｒｔｉｎ、上記、Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．、上記を参照されたい）。これらの超可変領域又はＣＤＲのそれぞれの残基を以下に示す。
Figure 2022542391000002
所与のＣＤＲの境界は、識別に使用されるスキームによって異なる場合がある。したがって、特に明記しない限り、可変領域などの所与の抗体又はその領域の「ＣＤＲ」及び「相補性決定領域」という用語、並びに抗体又はその領域の個々のＣＤＲ（例えば、「ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２」）は、本明細書で上述した既知のスキームのいずれかによって定義される相補性決定領域を包含すると理解する必要がある。場合によっては、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、又はＣｏｎｔａｃｔ法で定義されたＣＤＲなど、特定のＣＤＲ又は複数のＣＤＲの識別のためのスキームが指定されている。他の場合には、ＣＤＲの特定のアミノ酸配列が示される。
超可変領域は、次のような「拡張超可変領域」を含んでもよい：ＶＬ内の２４～３６又は２４～３４（Ｌ１）、４６～５６又は５０～５６（Ｌ２）、及び８９～９７又は８９～９６（Ｌ３）、並びにＶＨ内の２６～３５又は２６～３５Ａ（Ｈ１）、５０～６５又は４９～６５（Ｈ２）、及び９３～１０２、９４～１０２、又は９５～１０２（Ｈ３）。
用語「定常領域」又は「定常ドメイン」は、抗原に対する抗体の結合に直接関与しないが、Ｆｃ受容体との相互作用などの様々なエフェクター機能を示す軽鎖及び重鎖のカルボキシ末端部分を指す。この用語は、抗原結合部位を含有する可変領域である免疫グロブリンの他の部分と比較してより保存されたアミノ酸配列を有する免疫グロブリン分子の部分を指す。定常領域は、重鎖のＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３領域、並びに軽鎖のＣＬ領域を含有してもよい。
フレームワーク」又は「ＦＲ」という用語は、ＣＤＲに隣接する可変領域の残基を指す。ＦＲ残基は、例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、ドメイン抗体（例えば、単一ドメイン抗体）、ダイアボディ、線状抗体、及び二重特異性抗体に存在する。ＦＲ残基は、超可変領域残基又はＣＤＲ残基以外の可変ドメイン残基である。
本明細書において、「Ｆｃ領域」という用語は、例えば、天然配列Ｆｃ領域、組み換えＦｃ領域、及び変異体Ｆｃ領域を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は様々であり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖のＦｃ領域は、Ｃｙｓ２２６位のアミノ酸残基、又はＰｒｏ２３０位のアミノ酸残基からカルボキシル末端まで伸びると定義されることが多い。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵの番号付けシステムでは残基４４７）は、例えば、抗体の産生又は精製の際に、又は、抗体の重鎖をコードする核酸を組み換え操作することによって除去され得る。したがって、インタクト抗体の組成物は、全てのＫ４４７残基が除去された抗体集団、Ｋ４４７残基が除去されていない抗体集団、及びＫ４４７残基のある抗体とない抗体との混合物を有する抗体集団を含み得る。「機能的Ｆｃ領域」は、天然配列Ｆｃ領域の「エフェクター機能」を有する。例示的な「エフェクター機能」には、Ｃ１ｑ結合、ＣＤＣ、Ｆｃ受容体結合、ＡＤＣＣ、貪食作用、細胞表面の受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）のダウンレギュレーションなどが含まれる。このようなエフェクター機能は、概ね、Ｆｃ領域が結合領域又は結合ドメイン（例えば、抗体可変領域又はドメイン）と組み合わされることを必要とし、当業者に知られている様々なアッセイを用いて評価することができる。「変異体Ｆｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾（例えば、置換、付加、又は欠失）により、天然配列Ｆｃ領域のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、変異体Ｆｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域又は親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して、少なくとも１つのアミノ酸置換を有しており、例えば、天然配列Ｆｃ領域又は親ポリペプチドのＦｃ領域において、約１～約１０個のアミノ酸置換、又は約１～約５個のアミノ酸置換を有する。本明細書の変異体Ｆｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域及び／又は親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約８０％の相同性、又はそれと少なくとも約９０％の相同性、例えば、それと少なくとも約９５％の相同性を有し得る。
本明細書で使用される場合、「エピトープ」とは、当該技術分野の用語であり、結合分子（例えば、単一ドメイン抗体配列を含む抗体）が特異的に結合できる抗原の局在領域を指す。エピトープは、線状エピトープ又は立体構造エピトープ、非線状エピトープ、又は不連続エピトープであり得る。ポリペプチド抗原の場合、例えば、エピトープは、ポリペプチドの連続したアミノ酸（「線状」エピトープ）であり得るか、又はエピトープは、ポリペプチドの２つ以上の非連続領域からのアミノ酸（「立体構造」、「非線状」、又は「不連続」エピトープ）を含み得る。概ね、線状エピトープは、二次、三次、又は四次構造に依存する場合もあれば、依存しない場合もあることが当業者によって理解されるであろう。例えば、いくつかの実施形態では、結合分子は、アミノ酸が天然の三次元タンパク質構造に折り畳まれているかどうかにかかわらず、アミノ酸の群に結合する。他の実施形態では、結合分子は、エピトープを認識して結合するために、エピトープを構成するアミノ酸残基が特定の立体構造（例えば、屈曲、ねじれ、回転、又は折り畳み）を示すことを必要とする。
「増強する」又は「促進する」又は「増加する」又は「拡大する」又は「改善する」とは、概ね、本明細書で企図される組成物が、ビヒクル又は対照分子／組成物のいずれかによって引き起こされる応答と比較して、より大きな生理学的応答（すなわち、下流効果）を生成、誘発、又は引き起こす能力を指す。測定可能な生理学的応答には、とりわけ、当該技術分野の理解と本明細書の記述から明らかなように、順方向又は逆方向のトランスサイトーシスの増加が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、「増加した」又は「増強された」量は、「統計的に有意な」量であり得、１．１、１．２、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０倍、又はそれ以上（例えば、５００、１０００倍）の増加（１の中間及びそれ以上、例えば、１．５、１．６、１．７、１．８などの全ての整数及び小数点を含む）を含み得る。応答は、ビヒクル又は対照組成物によって生成される。
「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」という用語は、本明細書では互換的に使用され、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。ポリマーは、直鎖又は分枝鎖であってよく、修飾されたアミノ酸を含むことができ、非アミノ酸により中断されてもよい。本用語はまた、自然に修飾されているか、又は介入によって修飾されているアミノ酸ポリマーを包含する。介入の例としては、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、又は任意の他の操作若しくは修飾がある。また、定義には、例えば、非天然アミノ酸を含むがこれらに限定されない、アミノ酸の１つ以上の類似体を含むポリペプチド、並びに当該技術分野で知られている他の修飾も含まれる。本開示のポリペプチドは、抗体又は免疫グロブリンスーパーファミリーの他のメンバーに基づき得るため、特定の実施形態では、「ポリペプチド」は、一本鎖として、又は２つ以上の関連鎖として生じ得ることが理解される。
「ベクター」という用語は、核酸配列を宿主細胞に導入するために、例えば、本明細書に記載されている結合分子（例えば、抗体）をコードする核酸配列を含む、核酸配列を運ぶ又は含むために使用される物質を指す。使用に適用可能なベクターには、例えば、発現ベクター、プラスミド、ファージベクター、ウイルスベクター、エピソーム、及び人工染色体が含まれ、これらは、宿主細胞の染色体に安定的に組み込むことができる選択配列又はマーカーを含み得る。更に、ベクターは、１つ以上の選択マーカー遺伝子及び適切な発現制御配列を含み得る。含めることができる選択マーカー遺伝子は、例えば、抗生物質又は毒素への耐性を提供したり、補助栄養要求性の欠乏を補完したり、培養液にない重要な栄養素を供給したりするものである。発現制御配列は、当該技術分野でよく知られている構成的及び誘導性プロモーター、転写エンハンサー、転写ターミネーターなどを含み得る。２つ以上の核酸分子を共発現させる場合（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖の両方、又は抗体ＶＨ及びＶＬの両方）、両方の核酸分子は、例えば、単一の発現ベクター又は別個の発現ベクターに挿入され得る。単一ベクターでの発現の場合、コード核酸は、１つの共通の発現制御配列に動作可能に連結されるか、又は１つの誘導性プロモーター及び１つの構成的プロモーターなどの異なる発現制御配列に連結され得る。宿主細胞への核酸分子の導入は、当該技術分野でよく知られている方法で確認することができる。そのような方法としては、例えば、ノーザンブロット又はポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によるｍＲＮＡの増幅などの核酸分析や、遺伝子産物の発現のための免疫ブロッティングなど、又は導入した核酸配列又はそれに対応する遺伝子産物の発現を試験するための適切な分析方法が挙げられる。当業者は、核酸分子が所望の産物を産生するのに十分な量で発現されることを理解しており、更に、当業者によく知られた方法を用いて十分な発現を得るために発現レベルを最適化できることを理解している。
本明細書で使用する「宿主」という用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）などの動物を指す。
本明細書で使用される「宿主細胞」という用語は、核酸分子をトランスフェクションされ得る特定の対象細胞、及びそのような細胞の子孫又は潜在的な子孫を指す。このような細胞の子孫は、核酸分子で遺伝子導入された親細胞とは、宿主細胞ゲノムへの核酸分子の後続の生成又は集積において生じ得る、変異又は環境からの影響により、同一ではないことがある。
「単離核酸」とは、核酸、例えば、ＲＮＡ、ＤＮＡ、又は混合核酸であり、他のゲノムＤＮＡ配列、並びに天然配列に天然に会合するリボソーム及びポリメラーゼなどのタンパク質又は複合体から実質的に分離されたものである。「単離」核酸分子とは、核酸分子の天然の供給源に存在する他の核酸分子から分離されたものである。更に、ｃＤＮＡ分子などの「単離」核酸分子は、組み換え技術によって製造された場合には、他の細胞材料又は培養液を実質的に含まなくてもよく、化学合成された場合には、化学前駆体又は他の化学物質を実質的に含まなくてもよい。具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体又は本明細書に記載の抗体をコードする１つ以上の核酸分子が単離又は精製される。この用語は、天然に存在する環境から取り出された核酸配列を包含し、組み換え又はクローン化されたＤＮＡ単離物、及び化学的に合成された類似体、又は異種系によって生物学的に合成された類似体を含む。実質的に純粋な分子には、その分子の単離形態が含まれることがある。
「ポリヌクレオチド」又は「核酸」は、本明細書で互換的に使用される場合、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチド又は塩基、及び／又はそれらの類似体、又はＤＮＡ又はＲＮＡポリメラーゼによって、又は合成反応によってポリマーに組み込むことができる任意の基質であり得る。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチド及びその類似体などの修飾ヌクレオチドを含み得る。本明細書で使用される「オリゴヌクレオチド」は、長さが約２００ヌクレオチド未満であるが、概して必ずしも必須ではなく、短く、概ね一本鎖の合成ポリヌクレオチドを指す。「オリゴヌクレオチド」及び「ポリヌクレオチド」という用語は、相互に排他的なものではない。ポリヌクレオチドに関する上記の説明は、オリゴヌクレオチドにも同様に完全に適用できる。本開示の結合分子を産生する細胞には、親ハイブリドーマ細胞のほか、抗体をコードする核酸が導入された細菌及び真核生物の宿主細胞を挙げることができる。特に指定のない限り、本明細書で開示されている任意の一本鎖ポリヌクレオチド配列の左端は５’末端である。二本鎖ポリヌクレオチド配列の左方向は、５’方向と呼ばれる。新生ＲＮＡ転写物の５’から３’への付加の方向は、転写方向と呼ばれる。ＲＮＡ転写物の５’から５’末端にあるＲＮＡ転写物と同じ配列を有するＤＮＡ鎖上の配列領域は、「上流配列」と呼ばれ、ＲＮＡ転写物の３’から３’末端にあるＲＮＡ転写物と同じ配列を有するＤＮＡ鎖上の配列領域は、「下流配列」と呼ばれる。
本明細書で使用される場合、「作動可能に連結された」という用語、及び類似の語句（例えば、遺伝的に融合された）は、核酸又はアミノ酸に関して使用される場合、それぞれ、核酸配列又はアミノ酸配列が互いに機能的な関係に置かれた作動的な連結を指す。例えば、作動可能に連結されたプロモーター、エンハンサーエレメント、オープンリーディングフレーム、５’及び３’ＵＴＲ、並びにターミネーター配列は、核酸分子（例えば、ＲＮＡ）の正確な産生をもたらす。いくつかの実施形態では、作動可能に連結された核酸要素は、オープンリーディングフレームの転写をもたらし、そして最終的にはポリペプチドの産生（すなわち、オープンリーディングフレームの発現）をもたらす。別の例としては、機能的ドメインが互いに適切な距離を置いて配置され、それぞれのドメインが意図した機能を発揮するようになっているものが、作動可能に連結されたペプチドである。
本明細書で使用される「医薬的に許容される」という用語は、動物における使用について、より具体的にはヒトにおける使用について、連邦政府又は州政府の規制機関によって承認されているか、又は米国薬局方、欧州薬局方、若しくは他の全般的に認められている薬局方に列挙されていることを意味する。
「賦形剤」とは、液体又は固体の充填剤、希釈剤、溶媒、カプセル化材料などの、医薬的に許容される材料、組成物、又はビヒクルを指す。賦形剤としては、例えば、吸収促進剤、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、担体、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、拡張剤、充填剤、香味剤、湿潤剤、潤滑剤、香料、防腐剤、推進剤、放出剤、殺菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤及びこれらの混合物などのカプセル化材料又は添加剤が挙げられる。また、「賦形剤」という用語は、希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全又は不完全））又はビヒクルを指すこともある。
いくつかの実施形態では、賦形剤は、医薬的に許容される賦形剤である。医薬的に許容される賦形剤の例としては、リン酸塩、クエン酸塩、及びその他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量（例えば、約１０アミノ酸残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、又はリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、又はデキストリンを含むその他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトール又はソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩形成対イオン；並びに／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。医薬的に許容される賦形剤の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ及びＧｅｎｎａｒｏ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ ｅｄ．１９９０）に記載されている。
一実施形態では、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合性があるという意味で「医薬的に許容される」ものであり、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応、免疫原性、又はその他の問題や合併症がなく、妥当な利点／リスク比に見合って、ヒト及び動物の組織又は器官と接触して使用するのに適している。例えば、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ ｅｄ．；Ｒｏｗｅら，Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００９；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ ｅｄ．；Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．；Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００９を参照されたい。いくつかの実施形態では、医薬的に許容される賦形剤は、用いられる用量及び濃度で、それにさらされる細胞又は哺乳動物に対して非毒性である。いくつかの実施形態では、医薬的に許容される賦形剤は、ｐＨ緩衝水溶液である。
いくつかの実施形態では、賦形剤は、水、及び石油、動物、植物、又は合成物由来のものを含む油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの無菌液体であってよい。水は、組成物（例えば、医薬組成物）が静脈内投与される場合の例示的な賦形剤である。生理食塩水並びに水性デキストロース及びグリセロール溶液も、特に注射溶液用の液体賦形剤として採用され得る。賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなども挙げることができる。必要に応じ、組成物は少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤を更に含んでもよい。組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放製剤などの形を取り得る。製剤を含む経口組成物は、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な賦形剤を含み得る。
医薬化合物を含む組成物は、例えば、単離又は精製された形の結合分子（例えば、抗体）を、適切な量の賦形剤とともに含み得る。
本明細書で使用される「有効量」又は「治療有効量」という用語は、所望の結果をもたらすのに十分である、薬剤及び本明細書で提供される単一ドメイン抗体又は医薬組成物を含む、単一ドメイン抗体又は治療用分子の量を指す。
用語「対象」及び「患者」は、本明細書では互換的に使用することができる。本明細書で使用される場合、特定の実施形態では、対象は、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど）又は霊長類（例えば、サル及びヒト）などの哺乳動物である。具体的な実施形態では、対象はヒトである。一実施形態では、対象は、状態又は障害と診断された哺乳動物、例えば、ヒトである。別の実施形態では、対象は、状態又は障害を発症するリスクのある哺乳動物、例えば、ヒトである。
「投与する」又は「投与」とは、本明細書に記載されているか、又は当該技術分野で知られている、粘膜、皮内、静脈内、筋肉内送達、及び／又は他の任意の物理的送達方法などによって、体外に存在する物質を患者に注射又は他の方法で物理的に送達する行為を指す。
本明細書で使用される場合、「治療／処置する」、「治療／処置」、及び「治療／処置すること」という用語は、１つ以上の治療法を投与することによって生じる、疾患又は状態の進行、重症度、及び／又は持続期間の減少又は寛解を指す。治療は、患者がまだ基礎疾患に罹患している場合があるにもかかわらず、患者に改善が観察されるように、基礎疾患に関連する１つ以上の症状の減少、軽減及び／又は緩和があったかどうかを評価することによって決定され得る。「治療／処置すること」という用語は、疾患の管理及び寛解の両方を含む。「管理する」、「管理すること」、及び「管理」という用語は、対象が治療から得られる有益な効果を指し、必ずしも疾患の治癒をもたらすとは限らない。
用語「予防する」、「予防している」、及び「予防」は、疾患、障害、状態、又は関連する症状（例えば、糖尿病又は癌）の発症（又は再発）の可能性を低減することを指す。
「約」及び「おおよそ」という用語は、所与の値又は範囲の２０％以内、１５％以内、１０％以内、９％以内、８％以内、７％以内、６％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以内、又はそれ以下を指す。
本開示及び特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、複数形を含む。
実施形態が「含む」という用語で本明細書に記載される場合は常に、そうでなければ「からなる」及び／又は「から本質的になる」に関して記載される他の類似の実施形態もまた提供されることが理解される。実施形態が「から本質的になる」という語句で本明細書に記載される場合は常に、そうでなければ「からなる」に関して記載される類似の実施形態もまた提供されることも理解される。
「ＡとＢの間」又は「Ａ～Ｂの間」などの語句で使用される「間」という用語は、Ａ及びＢの両方を含む範囲を指す。
本明細書の「Ａ及び／又はＢ」などの語句で使用される「及び／又は」という用語は、Ａ及びＢの両方、Ａ又はＢ、Ａ（単独）、及びＢ（単独）を含むことを意図している。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」などの語句で使用される「及び／又は」という用語は、以下の各実施形態：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；及びＣ（単独）を包含することを意図している。
５．２． 単一ドメイン抗体
５．２．１ ｐＩｇＲを標的とした単一ドメイン抗体
本明細書で提供されるのは、治療剤の送達ドメインとして作用することができる高分子免疫グロブリン受容体（ｐＩｇＲ）に結合可能な単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨドメイン）である。
様々な実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨドメイン）は、ヒトｐＩｇＲ（Ｇｅｎｂａｎｋ ＩＤ：ＣＲ７４９５３３）に結合する（Ｔｕｒｕｌａ，Ｈ．＆ Ｗｏｂｕｓ，Ｃ．Ｅ．Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ Ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ ｄｕｒｉｎｇ Ｍｕｃｏｓａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｖｉｒｕｓｅｓ １０（２０１８）参照）。他の実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨドメイン）は、マウスｐＩｇＲに結合する。
ヒトｐＩｇＲ（ｈｐＩｇＲ）は、６２０残基の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）、２３残基の膜貫通ドメイン、及び１０３残基の細胞内ドメインを含む、８２ｋＤａのシングルパス膜貫通受容体である。
ｐＩｇＲは、可溶性高分子型のＩｇＡ及びＩｇＭを上皮の基底側から頂端粘膜組織に輸送する。高分子免疫グロブリンが基底側から頂端側に輸送されるプロセスがトランスサイトーシスである。トランスサイトーシスの後、５つのドメインを含むｐＩｇＲ ＥＣＤ（分泌成分）がタンパク質分解により切断され、ＩｇＡの有無にかかわらず粘液中に放出される。トランスサイトーシスに加えて、ｐＩｇＲは、ＩｇＡの安定性、免疫排除、抗炎症作用、粘膜免疫系における共生生物の恒常性の付与を含むがこれらに限定されない、いくつかの異なる機能を有している。
１日の総抗体産生量の約７５％がＩｇＡ分子に向けられている。ヒトでは、ＩｇＡサブクラス、すなわち、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２（ＩｇＡ２ｍ（１）及び（２）アロタイプ）をコードする２つのＣα遺伝子がある。ＩｇＡ１は、ＩｇＡ２にはない細長いヒンジ領域を持ち、この領域にはいくつかのＯ－グリカン部位が含まれており、タンパク質分解切断を受けやすい。内因性ＩｇＡは、区画依存的に様々な形で存在している。単量体ＩｇＡ（ｍＩｇＡ）は、主に骨髄で産生されるＩｇＡ１（約９０％）として、血清中（１～３ｍｇ／ｍＬの濃度）の主な形態である。二量体ＩｇＡ（ｄＩｇＡ）は、Ｃ末端のＦｃ尾部とＪ鎖のＳ－Ｓ架橋によって形成される。ｄＩｇＡは、作用の標的部位で局所的に産生され、粘膜表面を通過して呼吸器、消化管、及び泌尿生殖器管の分泌物に輸送される。分泌型ＩｇＡ（Ｓ－ＩｇＡ）は、高分子Ｉｇ受容体（ｐＩｇＲ）の細胞外ドメインとのｄＩｇＡ複合体を介して形成される。上皮細胞の粘膜表面で分泌成分（ＳＣ）が切断されると、Ｓ－ＩｇＡが放出される。
高分子免疫グロブリン受容体（ｐＩｇＲ）は、Ｆｃ鎖とＪ鎖を介した相互作用で可溶性の二量体ＩｇＡと結合する。ｐＩｇＲは、粘膜上皮を通過してＩｇＧ分子に結合したりそれを輸送したりしない。ＩｇＧ分子は管腔を標的とした能動的な輸送メカニズムを持たないが、ＩｇＧにｐＩｇＲ結合能力を付与することで、ＩｇＧ抗体の粘膜管腔への選択的輸送を媒介することができる。
ｐＩｇＲの構造を図６Ａにまとめる。ｐＩｇＲ媒介性の輸送のメカニズムを図６Ｂにまとめる。様々な器官でのｐＩｇＲの発現を図７に示す。
本明細書で提供される単一ドメイン抗体が、頂端面から基底面への輸送（逆方向のトランスサイトーシス）だけでなく、基底側から頂端側への輸送（トランスサイトーシス）も行うことは、本開示による驚くべき発見である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨドメイン）は、ｐＩｇＲに結合するＩｇＡと競合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨドメイン）は、ｐＩｇＲへのＩｇＡの結合を促進する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨドメイン）のｐＩｇＲへの結合のＫＤは、４～５２５ｎＭである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨドメイン）のｐＩｇＲへの結合のＫＤは、５２５ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨドメイン）のｐＩｇＲへの結合のＫＤは、４００ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨドメイン）のｐＩｇＲへの結合のＫＤは、３５０ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨドメイン）のｐＩｇＲへの結合のＫＤは、３００ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨドメイン）のｐＩｇＲへの結合のＫＤは、２５０ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨドメイン）のｐＩｇＲへの結合のＫＤは、２００ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨドメイン）のｐＩｇＲへの結合のＫＤは、１５０ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨドメイン）のｐＩｇＲへの結合のＫＤは、１００ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨドメイン）のｐＩｇＲへの結合のＫＤは、５０ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨドメイン）のｐＩｇＲへの結合のＫＤは、４～５２５ｎｍである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨドメイン）のｐＩｇＲへの結合のＫＤは、４～３４ｎｍである。本明細書に記載のバイオレイヤー干渉法による実験では、ヒトｐＩｇＲ外部ドメインに結合するＫＤ値が５０ｎＭ未満のＶＨＨドメイン結合体が８つ示されている（表１参照）。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨドメイン）のＴｍは、５３～７７℃である。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨドメイン）のＴｍは、５３．９～７６．４℃である。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨドメイン）のＴｍは、６１～７７℃である。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨドメイン）のＴｍは、６１～７１℃である。
いくつかの実施形態では、ＭＤＣＫ－ｈｐＩｇＲ細胞に結合する単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨドメイン）のＥＣ５０値は、１０ｎＭ未満である。ＶＨＨドメインを含む６つの結合体を表１に示す。
一態様では、本明細書で提供されるのは、ｐＩｇＲのドメイン１に結合するＶＨＨドメインであり、ＶＨＨドメインは、本明細書に記載されたＶＨＨ２又はＶＨＨ３のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３配列を含む。したがって、いくつかの実施形態では、ｐＩｇＲのドメイン１に結合するＶＨＨドメインは、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の配列：
ＶＨＨ２：
ｉ）ＳＹＲＭＧ（配列番号１）のＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３０）のＣＤＲ２配列、及びＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号６１）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＧＬＴＦＳＳＹ（配列番号１０）のＣＤＲ１配列、ＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号４０）若しくはＷＮＧＲＧＴＹ（配列番号２６０）のＣＤＲ２配列、及びＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号７２）若しくはＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡ（配列番号２７３）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＧＬＴＦＳＳＹＲ（配列番号２０）のＣＤＲ１配列、ＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号５０）若しくはＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲ（配列番号２７０）のＣＤＲ２配列、及びＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号８３）若しくはＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２８４）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１５４）のＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８４）のＣＤＲ２配列、及びＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２１５）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＳＳＹＲＭＧ（配列番号１６４）のＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号１９４）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡ（配列番号２２６）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１７４）のＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号２０４）のＣＤＲ２配列、及びＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２３７）のＣＤＲ３配列；又は
ＶＨＨ３：
ｉ）ＩＮＶＭＧ（配列番号２）のＣＤＲ１配列、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３１）のＣＤＲ２配列、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号６２）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＧＳＩＦＳＩＮ（配列番号１１）のＣＤＲ１配列、ＮＧＧＧＩ（配列番号４１）若しくはＧＧＧ（配列番号２６１）のＣＤＲ２配列、及びＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号７３）若しくはＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴ（配列番号２７４）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＧＳＩＦＳＩＮＶ（配列番号２１）のＣＤＲ１配列、ＩＮＧＧＧＩＴ（配列番号５１）のＣＤＲ２配列、及びＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号８４）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５５）のＣＤＲ１配列、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８５）のＣＤＲ２配列、及びＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号２１６）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６５）のＣＤＲ１配列、ＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨ（配列番号１９５）のＣＤＲ２配列、及びＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴ（配列番号２２７）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７５）のＣＤＲ１配列、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨ（配列番号２０５）のＣＤＲ２配列、及びＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号２３８）のＣＤＲ３配列、を含む。
一態様では、本明細書で提供されるのは、ｐＩｇＲのドメイン２に結合するＶＨＨドメインであり、ＶＨＨドメインは、本明細書に記載されたＶＨＨ４又はＶＨＨ６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３配列を含む。したがって、いくつかの実施形態では、ｐＩｇＲのドメイン２に結合するＶＨＨドメインは、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の配列：
ＶＨＨ４：
ｉ）ＳＮＡＭＧ（配列番号３）のＣＤＲ１配列、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号３２）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＡＲ（配列番号６３）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＧＴＳＶＳＳＮ（配列番号１２）のＣＤＲ１配列、ＤＲＩＡＴ（配列番号４２）若しくはＲＩＡ（配列番号２６２）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＡＲ（配列番号７４）若しくはＬＴＡ（配列番号２７５）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＧＴＳＶＳＳＮＡ（配列番号２２）のＣＤＲ１配列、ＩＤＲＩＡＴＴ（配列番号５２）のＣＤＲ２配列、及びＮＨＰＬＴＡＲ（配列番号８５）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１５６）のＣＤＲ１配列、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号１８６）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＡＲ（配列番号２１７）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＳＳＮＡＭＧ（配列番号１６６）のＣＤＲ１配列、ＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号１９６）のＣＤＲ２配列、及びＮＨＰＬＴＡ（配列番号２２８）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１７６）のＣＤＲ１配列、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号２０６）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＡＲ（配列番号２３９）のＣＤＲ３配列；又は
ＶＨＨ６：
ｉ）ＳＤＡＭＧ（配列番号５）のＣＤＲ１配列、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３４）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＳＲ（配列番号６５）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＧＳＳＶＳＳＤ（配列番号１４）のＣＤＲ１配列、ＳＧＧＧＴ（配列番号４４）若しくはＧＧＧ（配列番号２６４）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＳＲ（配列番号７６）若しくはＬＴＳ（配列番号２７７）のＣＤＲ３配列；又は
ｉｉｉ）ＧＳＳＶＳＳＤＡ（配列番号２４）のＣＤＲ１配列、ＩＳＧＧＧＴＴ（配列番号５４）のＣＤＲ２配列、及びＮＨＰＬＴＳＲ（配列番号８７）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧ（配列番号１５８）のＣＤＲ１配列、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８８）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＳＲ（配列番号２１９）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＳＳＤＡＭＧ（配列番号１６８）のＣＤＲ１配列、ＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴ（配列番号１９８）のＣＤＲ２配列、及びＮＨＰＬＴＳ（配列番号２３０）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧ（配列番号１７８）のＣＤＲ１配列、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴ（配列番号２０８）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＳＲ（配列番号２４１）のＣＤＲ３配列、を含む。
一態様では、本明細書で提供されるのは、ｐＩｇＲのドメイン４－５に結合するＶＨＨドメインであり、ＶＨＨドメインは、本明細書に記載されているＶＨＨ５、ＶＨＨ７、ＶＨＨ９、ＶＨＨ１０又はＶＨＨ１１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３配列を含む。したがって、いくつかの実施形態では、ｐＩｇＲのドメイン４－５に結合するＶＨＨドメインは、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の配列：
ＶＨＨ５：
ｉ）ＳＹＡＭＧ（配列番号４）のＣＤＲ１配列、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３３）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６４）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＧＲＴＦＳＳＹ（配列番号１３）のＣＤＲ１配列、ＴＷＮＧＧＴ（配列番号４３）若しくはＷＮＧＧ（配列番号２６３）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７５）若しくはＰＦＮＱＧ（配列番号２７６）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＧＲＴＦＳＳＹＡ（配列番号２３）のＣＤＲ１配列、ＩＴＷＮＧＧＴＴ（配列番号５３）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号８６）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧ（配列番号１５７）のＣＤＲ１配列、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８７）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２１８）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＳＳＹＡＭＧ（配列番号１６７）のＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹ（配列番号１９７）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２２９）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧ（配列番号１７７）のＣＤＲ１配列、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹ（配列番号２０７）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４０）のＣＤＲ３配列；
ＶＨＨ７：
ｉ）ＩＮＶＭＧ（配列番号６）のＣＤＲ１配列、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３５）のＣＤＲ２配列、及びＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号６６）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＲＳＩＧＳＩＮ（配列番号１５）のＣＤＲ１配列、ＴＧＧＧＳ（配列番号４５）若しくはＧＧＧ（配列番号２６５）のＣＤＲ２配列、及びＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号７７）若しくはＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２７８）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＲＳＩＧＳＩＮＶ（配列番号２５）のＣＤＲ１配列、ＩＴＧＧＧＳＴ（配列番号５５）のＣＤＲ２配列、及びＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号８８）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５９）のＣＤＲ１配列、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８９）のＣＤＲ２配列、及びＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２２０）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６９）のＣＤＲ１配列、ＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号１９９）のＣＤＲ２配列、及びＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２３１）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７９）のＣＤＲ１配列、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号２０９）のＣＤＲ２配列、及びＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２４２）のＣＤＲ３配列；
ＶＨＨ９：
ｉ）ＴＹＲＭＧ（配列番号７）のＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号３６）のＣＤＲ２配列、及びＤＱＲＧＹ（配列番号６７）若しくはＱＲＧＹ（配列番号２７１）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＧＲＴＦＳＴＹ（配列番号１６）のＣＤＲ１配列、ＳＷＳＧＧＳ（配列番号４６）若しくはＷＳＧＧ（配列番号２６６）のＣＤＲ２配列、及びＤＱＲＧＹ（配列番号７８）若しくはＲＧ（配列番号２７９）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＧＲＴＦＳＴＹＲ（配列番号２６）のＣＤＲ１配列、ＩＳＷＳＧＧＳＴ（配列番号５６）のＣＤＲ２配列、及びＮＤＱＲＧＹ（配列番号８９）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１６０）のＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号１９０）のＣＤＲ２配列、及びＱＲＧＹ（配列番号２２１）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＳＴＹＲＭＧ（配列番号１７０）のＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２００）のＣＤＲ２配列、及びＮＤＱＲＧ（配列番号２３２）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１８０）のＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２１０）のＣＤＲ２配列、及びＱＲＧＹ（配列番号２４３）のＣＤＲ３配列；
ＶＨＨ１０：
ｉ）ＲＹＡＭＧ（配列番号８）のＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号３７）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６８）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＧＦＴＦＴＲＹ（配列番号１７）のＣＤＲ１配列、ＳＷＳＧＳＳ（配列番号４７）若しくはＷＳＧＳ（配列番号２６７）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７９）若しくはＰＦＮＱＧ（配列番号２８０）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＧＦＴＦＴＲＹＡ（配列番号２７）のＣＤＲ１配列、ＩＳＷＳＧＳＳＡ（配列番号５７）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号９０）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１６１）のＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号１９１）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２２２）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＴＲＹＡＭＧ（配列番号１７１）のＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２０１）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２３３）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１８１）のＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２１１）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４４）のＣＤＲ３配列；又は
ＶＨＨ１１：
ｉ）ＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号２５８）若しくはＴＹＲＭＧ（配列番号２５９）のＣＤＲ１配列、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３８）のＣＤＲ２配列、及びＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号６９）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＧＲＴＦＴＴＹ（配列番号１８）のＣＤＲ１配列、ＲＷＳＧＧＲ（配列番号４８）若しくはＷＳＧＧ（配列番号２６８）のＣＤＲ２配列、及びＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号８０）若しくはＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２８１）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＧＲＴＦＴＴＹＲ（配列番号２８）のＣＤＲ１配列、ＩＲＷＳＧＧＲＴ（配列番号５８）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号９１）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１６２）のＣＤＲ１配列、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９２）のＣＤＲ２配列、及びＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２２３）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＴＴＹＲＭＧ（配列番号１７２）のＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２０２）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２３４）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１８２）のＣＤＲ１配列、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２１２）のＣＤＲ２配列、及びＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２４５）のＣＤＲ３配列、を含む。
一態様では、本明細書で提供されるのは、ｐＩｇＲのドメイン５に結合するＶＨＨドメインであり、ＶＨＨドメインは、本明細書に記載されたＶＨＨ１２のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３配列を含む。したがって、いくつかの実施形態では、ｐＩｇＲのドメイン５に結合するＶＨＨドメインは、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の配列：
ＶＨＨ１２：
ｉ）ＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号９）のＣＤＲ１配列、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３９）のＣＤＲ２配列、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号７０）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＧＲＴＬＳＦＮＴＹ（配列番号１９）のＣＤＲ１配列、ＴＷＮＧＧＳ（配列番号４９）若しくはＷＮＧＧ（配列番号２６９）のＣＤＲ２配列、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号８１）若しくはＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２８２）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡ（配列番号２９）のＣＤＲ１配列、ＩＴＷＮＧＧＳＴ（配列番号５９）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号９２）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１６３）のＣＤＲ１配列、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９３）のＣＤＲ２配列、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２２４）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１７３）のＣＤＲ１配列、ＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２０３）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２３５）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１８３）のＣＤＲ１配列、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２１３）のＣＤＲ２配列、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２４６）のＣＤＲ３配列、を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、ＶＨＨドメインである。例示的なＶＨＨドメインは、以下に説明するように生成され、これらのＶＨＨドメイン（ｍｐＩｇＲ＿０１１、ｈｐＩｇＲ＿０２１、ｈｐＩｇＲ＿０７３、ｈｐＩｇＲ＿１７５、ｈｐＩｇＲ＿１８１、ｈｐＩｇＲ＿１９８、ｈｐＩｇＲ＿２０１、ｈｐＩｇＲ＿２２１、ｈｐＩｇＲ＿２２５、ｈｐＩｇＲ＿２５０、ｈｐＩｇＲ＿２６６、ｍｐＩｇＲ＿３３８、ｈｐＩｇＲ＿３４９という）は、図１３に示すように、いくつかの配列特性を共有している。高度に保存された配列の類似性を示す領域は黄色で示されている。図１４に示すように、ｍｐＩｇＲ＿０１１はＶＨＨ１、ｈｐＩｇＲ＿０２１はＶＨＨ３、ｈｐＩｇＲ＿０７３はＶＨＨ４、ｈｐＩｇＲ＿１７５はＶＨＨ５、ｈｐＩｇＲ＿１８１はＶＨＨ６、ｈｐＩｇＲ＿１９８はＶＨＨ７、ｈｐＩｇＲ＿２０１はＶＨＨ８、ｈｐＩｇＲ＿２２１はＶＨＨ９、ｈｐＩｇＲ＿２２５はＶＨＨ１０、ｈｐＩｇＲ＿２５０はＶＨＨ１１、ｈｐＩｇＲ＿２６６はＶＨＨ１２、ｍｐＩｇＲ＿３３８はＶＨＨ２である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１、ＶＨＨ２、ＶＨＨ３、ＶＨＨ４、ＶＨＨ５、ＶＨＨ６、ＶＨＨ７、ＶＨＨ９、ＶＨＨ１０、ＶＨＨ１１、及びＶＨＨ１２のいずれか１つの１つ以上のＣＤＲ配列を含む。
したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、以下の構造：ＦＲ１－ＣＤＲ１－ＦＲ２－ＣＤＲ２－ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４を含むｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体であり、ＣＤＲ配列は、ＶＨＨ１、ＶＨＨ２、ＶＨＨ３、ＶＨＨ４、ＶＨＨ５、ＶＨＨ６、ＶＨＨ７、ＶＨＨ９、ＶＨＨ１０、ＶＨＨ１１、及びＶＨＨ１２のものから選択される。
より具体的には、本明細書で提供されるのは、以下の構造：ＦＲ１－ＣＤＲ１－ＦＲ２－ＣＤＲ２－ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４を含むｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体であり、
（ｉ）ＣＤＲ１は、ＳＹＲＭＧ（配列番号１）、ＩＮＶＭＧ（配列番号２）、ＳＮＡＭＧ（配列番号３）、ＳＹＡＭＧ（配列番号４）、ＳＤＡＭＧ（配列番号５）、ＩＮＶＭＧ（配列番号６）、ＴＹＲＭＧ（配列番号７）、ＲＹＡＭＧ（配列番号８）、ＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号２５８）、ＴＹＲＭＧ（配列番号２５９）、ＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号９）、ＧＬＴＦＳＳＹ（配列番号１０）、ＧＳＩＦＳＩＮ（配列番号１１）、ＧＴＳＶＳＳＮ（配列番号１２）、ＧＲＴＦＳＳＹ（配列番号１３）、ＧＳＳＶＳＳＤ（配列番号１４）、ＲＳＩＧＳＩＮ（配列番号１５）、ＧＲＴＦＳＴＹ（配列番号１６）、ＧＦＴＦＴＲＹ（配列番号１７）、ＧＲＴＦＴＴＹ（配列番号１８）、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹ（配列番号１９）、ＧＬＴＦＳＳＹＲ（配列番号２０）、ＧＳＩＦＳＩＮＶ（配列番号２１）、ＧＴＳＶＳＳＮＡ（配列番号２２）、ＧＲＴＦＳＳＹＡ（配列番号２３）、ＧＳＳＶＳＳＤＡ（配列番号２４）、ＲＳＩＧＳＩＮＶ（配列番号２５）、ＧＲＴＦＳＴＹＲ（配列番号２６）、ＧＦＴＦＴＲＹＡ（配列番号２７）、ＧＲＴＦＴＴＹＲ（配列番号２８）、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡ（配列番号２９）、ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１５４）、ＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５５）、ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１５６）、ＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧ（配列番号１５７）、ＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧ（配列番号１５８）、ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５９）、ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１６０）、ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１６１）、ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１６２）、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１６３）、ＳＳＹＲＭＧ（配列番号１６４）、ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６５）、ＳＳＮＡＭＧ（配列番号１６６）、ＳＳＹＡＭＧ（配列番号１６７）、ＳＳＤＡＭＧ（配列番号１６８）、ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６９）、ＳＴＹＲＭＧ（配列番号１７０）、ＴＲＹＡＭＧ（配列番号１７１）、ＴＴＹＲＭＧ（配列番号１７２）、ＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１７３）、ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１７４）、ＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７５）、ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１７６）、ＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧ（配列番号１７７）、ＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧ（配列番号１７８）、ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７９）、ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１８０）、ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１８１）、ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１８２）、及びＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１８３）からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する；
（ｉｉ）ＣＤＲ２は、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３０）、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３１）、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号３２）、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３３）、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３４）、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３５）、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号３６）、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号３７）、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３８）、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３９）、ＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号４０）、ＷＮＧＲＧＴＹ（配列番号２６０）、ＮＧＧＧＩ（配列番号４１）、ＧＧＧ（配列番号２６１）、ＤＲＩＡＴ（配列番号４２）、ＴＷＮＧＧＴ（配列番号４３）、ＷＮＧＧ（配列番号２６３）、ＳＧＧＧＴ（配列番号４４）、ＧＧＧ（配列番号２６４）、ＴＧＧＧＳ（配列番号４５）、ＧＧＧ（配列番号２６５）、ＳＷＳＧＧＳ（配列番号４６）、ＷＳＧＧ（配列番号２６６）、ＳＷＳＧＳＳ（配列番号４７）、ＷＳＧＳ（配列番号２６７）、ＲＷＳＧＧＲ（配列番号４８）、ＷＳＧＧ（配列番号２６８）、ＴＷＮＧＧＳ（配列番号４９）、ＷＮＧＧ（配列番号２６９）、ＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号５０）、ＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲ（配列番号２７０）、ＩＮＧＧＧＩＴ（配列番号５１）、ＩＤＲＩＡＴＴ（配列番号５２）、ＩＴＷＮＧＧＴＴ（配列番号５３）、ＩＳＧＧＧＴＴ（配列番号５４）、ＩＴＧＧＧＳＴ（配列番号５５）、ＩＳＷＳＧＧＳＴ（配列番号５６）、ＩＳＷＳＧＳＳＡ（配列番号５７）、ＩＲＷＳＧＧＲＴ（配列番号５８）、ＩＴＷＮＧＧＳＴ（配列番号５９）、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８４）、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８５）、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号１８６）、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８７）、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８８）、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８９）、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号１９０）、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号１９１）、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９２）、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９３）、ＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号１９４）、ＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨ（配列番号１９５）、ＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号１９６）、ＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹ（配列番号１９７）、ＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴ（配列番号１９８）、ＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号１９９）、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２００）、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２０１）、ＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２０２）、ＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２０３）、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号２０４）、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨ（配列番号２０５）、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号２０６）、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹ（配列番号２０７）、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴ（配列番号２０８）、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号２０９）、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２１０）、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２１１）、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２１２）、及びＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２１３）からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する；並びに
（ｉｉｉ）ＣＤＲ３は、ＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号６０）、ＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号６１）、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号６２）、ＰＬＴＡＲ（配列番号６３）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６４）、ＰＬＴＳＲ（配列番号６５）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号６６）、ＤＱＲＧＹ（配列番号６７）、ＱＲＧＹ（配列番号２７１）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６８）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号６９）、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号７０）、ＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号７１）、ＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤ（配列番号２７２）、ＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号７２）、ＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡ（配列番号２７３）、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号７３）、ＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴ（配列番号２７４）、ＰＬＴＡＲ（配列番号７４）、ＬＴＡ（配列番号２７５）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７５）、ＰＦＮＱＧ（配列番号２７６）、ＰＬＴＳＲ（配列番号７６）、ＬＴＳ（配列番号２７７）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号７７）、ＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２７８）、ＤＱＲＧＹ（配列番号７８）、ＲＧ（配列番号２７９）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７９）、ＰＦＮＱＧ（配列番号２８０）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号８０）、ＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２８１）、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号８１）、ＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２８２）、ＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号８２）、ＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２８３）、ＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号８３）、ＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２８４）、ＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号８４）、ＮＨＰＬＴＡＲ（配列番号８５）、ＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号８６）、ＮＨＰＬＴＳＲ（配列番号８７）、ＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号８８）、ＮＤＱＲＧＹ（配列番号８９）、ＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号９０）、ＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号９１）、ＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号９２）、ＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２１４）、ＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２１５）、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号２１６）、ＰＬＴＡＲ（配列番号２１７）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２１８）、ＰＬＴＳＲ（配列番号２１９）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２２０）、ＱＲＧＹ（配列番号２２１）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２２２）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２２３）、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２２４）、ＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤ（配列番号２２５）、ＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡ（配列番号２２６）、ＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴ（配列番号２２７）、ＮＨＰＬＴＡ（配列番号２２８）、ＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２２９）、ＮＨＰＬＴＳ（配列番号２３０）、ＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２３１）、ＮＤＱＲＧ（配列番号２３２）、ＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２３３）、ＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２３４）、ＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２３５）、ＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２３６）、ＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２３７）、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号２３８）、ＰＬＴＡＲ（配列番号２３９）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４０）、ＰＬＴＳＲ（配列番号２４１）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２４２）、ＱＲＧＹ（配列番号２４３）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４４）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２４５）、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２４６）からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、表１に記載の抗体のいずれか１つのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む可変領域（例えば、ＶＨ）を含むｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体である。
本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＳＹＲＭＧ（配列番号１）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＳＹＲＭＧ（配列番号１）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＩＮＶＭＧ（配列番号２）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＳＮＡＭＧ（配列番号３）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＳＹＡＭＧ（配列番号４）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＳＤＡＭＧ（配列番号５）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＩＮＶＭＧ（配列番号６）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＴＹＲＭＧ（配列番号７）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＲＹＡＭＧ（配列番号８）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＴＹＲＭＧ（配列番号２５９）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号９）のＣＤＲ１配列を含む。
本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＬＴＦＳＳＹ（配列番号１０）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＬＴＦＳＳＹ（配列番号１０）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＳＩＦＳＩＮ（配列番号１１）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＴＳＶＳＳＮ（配列番号１２）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＲＴＦＳＳＹ（配列番号１３）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＳＳＶＳＳＤ（配列番号１４）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＲＳＩＧＳＩＮ（配列番号１５）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＲＴＦＳＴＹ（配列番号１６）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＦＴＦＴＲＹ（配列番号１７）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＲＴＦＴＴＹ（配列番号１８）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹ（配列番号１９）のＣＤＲ１配列を含む。
本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＬＴＦＳＳＹＲ（配列番号２０）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＬＴＦＳＳＹＲ（配列番号２０）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＳＩＦＳＩＮＶ（配列番号２１）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＴＳＶＳＳＮＡ（配列番号２２）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＲＴＦＳＳＹＡ（配列番号２３）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＳＳＶＳＳＤＡ（配列番号２４）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＲＳＩＧＳＩＮＶ（配列番号２５）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＲＴＦＳＴＹＲ（配列番号２６）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＦＴＦＴＲＹＡ（配列番号２７）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＲＴＦＴＴＹＲ（配列番号２８）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡ（配列番号２９）のＣＤＲ１配列を含む。
本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１５４）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１５４）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５５）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１５６）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧ（配列番号１５７）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧ（配列番号１５８）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５９）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１６０）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＲＹＡＭＧ ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ （配列番号１６１）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１６２）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１６３）のＣＤＲ１配列を含む。
本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＬＴＦＳＳＹ ＳＳＹＲＭＧ（配列番号１６４）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＳＳＹＲＭＧ（配列番号１６４）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６５）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＳＳＮＡＭＧ（配列番号１６６）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＳＳＹＡＭＧ（配列番号１６７）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＳＳＤＡＭＧ（配列番号１６８）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６９）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＳＴＹＲＭＧ（配列番号１７０）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＴＲＹＡＭＧ（配列番号１７１）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＴＴＹＲＭＧ（配列番号１７２）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１７３）のＣＤＲ１配列を含む。
本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１７４）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１７４）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７５）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１７６）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧ（配列番号１７７）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧ（配列番号１７８）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７９）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１８０）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１８１）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１８２）のＣＤＲ１配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２に存在するＣＤＲ１配列、例えば、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１８３）のＣＤＲ１配列を含む。
本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３０）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３０）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３１）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号３２）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３３）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３４）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３５）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号３６）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号３７）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３８）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３９）のＣＤＲ２配列を含む。
本明細書に記載された態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号４０）又はＷＮＧＲＧＴＹ（配列番号２６０）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載された態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号４０）又はＷＮＧＲＧＴＹ（配列番号２６０）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＮＧＧＧＩ（配列番号４１）又はＧＧＧ（配列番号２６１）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＤＲＩＡＴ（配列番号４２）又はＲＩＡ（配列番号２６２）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＴＷＮＧＧＴ（配列番号４３）又はＷＮＧＧ（配列番号２６３）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＳＧＧＧＴ（配列番号４４）又はＧＧＧ（配列番号２６４）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＴＧＧＧＳ（配列番号４５）又はＧＧＧ（配列番号２６５）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＳＷＳＧＧＳ（配列番号４６）又はＷＳＧＧ（配列番号２６６）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＳＷＳＧＧＳ（配列番号４７）又はＷＳＧＳ（配列番号２６７）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載された態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＲＷＳＧＧＲ（配列番号４８）又はＷＳＧＧ（配列番号２６８）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＴＷＮＧＧＳ（配列番号４９）又はＷＮＧＧ（配列番号２６９）のＣＤＲ２配列を含む。
本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号５０）又はＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲ（配列番号２７０）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載された態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号５０）又はＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲ（配列番号２７０）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＩＮＧＧＧＩＴ（配列番号５１）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＩＤＲＩＡＴＴ（配列番号５２）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＩＴＷＮＧＧＴＴ（配列番号５３）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＩＳＧＧＧＴＴ（配列番号５４）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＩＴＧＧＧＳＴ（配列番号５５）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＩＳＷＳＧＧＳＴ（配列番号５６）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＩＳＷＳＧＳＳＡ（配列番号５７）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＩＲＷＳＧＧＲＴ（配列番号５８）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＩＴＷＮＧＧＳＴ（配列番号５９）のＣＤＲ２配列を含む。
本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８４）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８４）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８５）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号１８６）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８７）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８８）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８９）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号１９０）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号１９１）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９２）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９３）のＣＤＲ２配列を含む。
本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号１９４）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号１９４）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨ（配列番号１９５）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号１９６）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹ（配列番号１９７）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴ（配列番号１９８）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号１９９）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２００）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２０１）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２０２）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２０３）のＣＤＲ２配列を含む。
本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号２０４）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号２０４）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨ（配列番号２０５）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号２０６）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹ（配列番号２０７）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴ（配列番号２０８）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号２０９）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２１０）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２１１）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２１２）のＣＤＲ２配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２に存在するＣＤＲ２配列、例えば、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２１３）のＣＤＲ２配列を含む。
本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号６０）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号６１）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号６２）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＰＬＴＡＲ（配列番号６３）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６４）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＰＬＴＳＲ（配列番号６５）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号６６）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＤＱＲＧＹ（配列番号６７）又はＱＲＧＹ（配列番号２７１）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６８）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号６９）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号７０）のＣＤＲ３配列を含む。
本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号７１）又はＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤ（配列番号２７２）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号７２）又はＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡ（配列番号２７３）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号７３）又はＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴ（配列番号２７４）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載された態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＰＬＴＡＲ（配列番号７４）又はＬＴＡ（配列番号２７５）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７５）又はＰＦＮＱＧ（配列番号２７６）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載された態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＰＬＴＳＲ（配列番号７６）又はＬＴＳ（配列番号２７７）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号７７）又はＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２７８）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＤＱＲＧＹ（配列番号７８）又はＲＧ（配列番号２７９）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７９）又はＰＦＮＱＧ（配列番号２８０）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号８０）又はＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２８１）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号８１）又はＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２８２）のＣＤＲ３配列を含む。
本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号８２）又はＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２８３）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号８３）又はＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２８４）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号８４）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＮＨＰＬＴＡＲ（配列番号８５）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号８６）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＮＨＰＬＴＳＲ（配列番号８７）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号８８）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＮＤＱＲＧＹ（配列番号８９）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号９０）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号９１）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号９２）のＣＤＲ３配列を含む。
本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２１４）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２１５）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号２１６）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＰＬＴＡＲ（配列番号２１７）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２１８）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＰＬＴＳＲ（配列番号２１９）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２２０）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＱＲＧＹ（配列番号２２１）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２２２）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２２３）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２２４）のＣＤＲ３配列を含む。
本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤ（配列番号２２５）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡ（配列番号２２６）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴ（配列番号２２７）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＮＨＰＬＴＡ（配列番号２２８）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２２９）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＮＨＰＬＴＳ（配列番号２３０）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２３１）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＮＤＱＲＧ（配列番号２３２）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２３３）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２３４）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２３５）のＣＤＲ３配列を含む。
本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２３６）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２３７）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号２３８）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＰＬＴＡＲ（配列番号２３９）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４０）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＰＬＴＳＲ（配列番号２４１）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２４２）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＱＲＧＹ（配列番号２４３）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４４）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２４５）のＣＤＲ３配列を含む。本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２に存在するＣＤＲ３配列、例えば、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２４６）のＣＤＲ３配列を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、単一ドメイン抗体のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列を含み、
ａ）ＶＨＨ２：
ｉ）ＳＹＲＭＧ（配列番号１）のＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３０）のＣＤＲ２配列、及びＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号６１）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＧＬＴＦＳＳＹ（配列番号１０）のＣＤＲ１配列、ＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号４０）若しくはＷＮＧＲＧＴＹ（配列番号２６０）のＣＤＲ２配列、及びＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号７２）若しくはＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡ（配列番号２７３）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＧＬＴＦＳＳＹＲ（配列番号２０）のＣＤＲ１配列、ＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号５０）若しくはＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲ（配列番号２７０）のＣＤＲ２配列、及びＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号８３）若しくはＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２８４）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１５４）のＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８４）のＣＤＲ２配列、及びＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２１５）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＳＳＹＲＭＧ（配列番号１６４）のＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号１９４）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡ（配列番号２２６）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１７４）のＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号２０４）のＣＤＲ２配列、及びＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２３７）のＣＤＲ３配列；
ｂ）ＶＨＨ３：
ｉ）ＩＮＶＭＧ（配列番号２）のＣＤＲ１配列、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３１）のＣＤＲ２配列、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号６２）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＧＳＩＦＳＩＮ（配列番号１１）のＣＤＲ１配列、ＮＧＧＧＩ（配列番号４１）若しくはＧＧＧ（配列番号２６１）のＣＤＲ２配列、及びＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号７３）若しくはＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴ（配列番号２７４）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＧＳＩＦＳＩＮＶ（配列番号２１）のＣＤＲ１配列、ＩＮＧＧＧＩＴ（配列番号５１）のＣＤＲ２配列、及びＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号８４）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５５）のＣＤＲ１配列、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８５）のＣＤＲ２配列、及びＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号２１６）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６５）のＣＤＲ１配列、ＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨ（配列番号１９５）のＣＤＲ２配列、及びＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴ（配列番号２２７）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７５）のＣＤＲ１配列、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨ（配列番号２０５）のＣＤＲ２配列、及びＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号２３８）のＣＤＲ３配列；
ｃ）ＶＨＨ４：
ｉ）ＳＮＡＭＧ（配列番号３）のＣＤＲ１配列、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号３２）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＡＲ（配列番号６３）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＧＴＳＶＳＳＮ（配列番号１２）のＣＤＲ１配列、ＤＲＩＡＴ（配列番号４２）若しくはＲＩＡ（配列番号２６２）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＡＲ（配列番号７４）若しくはＬＴＡ（配列番号２７５）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＧＴＳＶＳＳＮＡ（配列番号２２）のＣＤＲ１配列、ＩＤＲＩＡＴＴ（配列番号５２）のＣＤＲ２配列、及びＮＨＰＬＴＡＲ（配列番号８５）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１５６）のＣＤＲ１配列、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号１８６）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＡＲ（配列番号２１７）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＳＳＮＡＭＧ（配列番号１６６）のＣＤＲ１配列、ＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号１９６）のＣＤＲ２配列、及びＮＨＰＬＴＡ（配列番号２２８）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１７６）のＣＤＲ１配列、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号２０６）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＡＲ（配列番号２３９）のＣＤＲ３配列；
ｄ）ＶＨＨ５：
ｉ）ＳＹＡＭＧ（配列番号４）のＣＤＲ１配列、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３３）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６４）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＧＲＴＦＳＳＹ（配列番号１３）のＣＤＲ１配列、ＴＷＮＧＧＴ（配列番号４３）若しくはＷＮＧＧ（配列番号２６３）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７５）若しくはＰＦＮＱＧ（配列番号２７６）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＧＲＴＦＳＳＹＡ（配列番号２３）のＣＤＲ１配列、ＩＴＷＮＧＧＴＴ（配列番号５３）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号８６）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧ（配列番号１５７）のＣＤＲ１配列、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８７）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２１８）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＳＳＹＡＭＧ（配列番号１６７）のＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹ（配列番号１９７）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２２９）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧ（配列番号１７７）のＣＤＲ１配列、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹ（配列番号２０７）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４０）のＣＤＲ３配列；
ｅ）ＶＨＨ６：
ｉ）ＳＤＡＭＧ（配列番号５）のＣＤＲ１配列、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３４）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＳＲ（配列番号６５）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＧＳＳＶＳＳＤ（配列番号１４）のＣＤＲ１配列、ＳＧＧＧＴ（配列番号４４）若しくはＧＧＧ（配列番号２６４）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＳＲ（配列番号７６）若しくはＬＴＳ（配列番号２７７）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＧＳＳＶＳＳＤＡ（配列番号２４）のＣＤＲ１配列、ＩＳＧＧＧＴＴ（配列番号５４）のＣＤＲ２配列、及びＮＨＰＬＴＳＲ（配列番号８７）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧ（配列番号１５８）のＣＤＲ１配列、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８８）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＳＲ（配列番号２１９）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＳＳＤＡＭＧ（配列番号１６８）のＣＤＲ１配列、ＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴ（配列番号１９８）のＣＤＲ２配列、及びＮＨＰＬＴＳ（配列番号２３０）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧ（配列番号１７８）のＣＤＲ１配列、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴ（配列番号２０８）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＳＲ（配列番号２４１）のＣＤＲ３配列；
ｆ）ＶＨＨ７：
ｉ）ＩＮＶＭＧ（配列番号６）のＣＤＲ１配列、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３５）のＣＤＲ２配列、及びＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号６６）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＲＳＩＧＳＩＮ（配列番号１５）のＣＤＲ１配列、ＴＧＧＧＳ（配列番号４５）若しくはＧＧＧ（配列番号２６５）のＣＤＲ２配列、及びＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号７７）若しくはＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２７８）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＲＳＩＧＳＩＮＶ（配列番号２５）のＣＤＲ１配列、ＩＴＧＧＧＳＴ（配列番号５５）のＣＤＲ２配列、及びＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号８８）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５９）のＣＤＲ１配列、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８９）のＣＤＲ２配列、及びＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２２０）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６９）のＣＤＲ１配列、ＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号１９９）のＣＤＲ２配列、及びＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２３１）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７９）のＣＤＲ１配列、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号２０９）のＣＤＲ２配列、及びＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２４２）のＣＤＲ３配列；
ｇ）ＶＨＨ９：
ｉ）ＴＹＲＭＧ（配列番号７）のＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号３６）のＣＤＲ２配列、及びＤＱＲＧＹ（配列番号６７）若しくはＱＲＧＹ（配列番号２７１）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＧＲＴＦＳＴＹ（配列番号１６）のＣＤＲ１配列、ＳＷＳＧＧＳ（配列番号４６）若しくはＷＳＧＧ（配列番号２６６）のＣＤＲ２配列、及びＤＱＲＧＹ（配列番号７８）若しくはＲＧ（配列番号２７９）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＧＲＴＦＳＴＹＲ（配列番号２６）のＣＤＲ１配列、ＩＳＷＳＧＧＳＴ（配列番号５６）のＣＤＲ２配列、及びＮＤＱＲＧＹ（配列番号８９）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１６０）のＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号１９０）のＣＤＲ２配列、及びＱＲＧＹ（配列番号２２１）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＳＴＹＲＭＧ（配列番号１７０）のＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２００）のＣＤＲ２配列、及びＮＤＱＲＧ（配列番号２３２）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１８０）のＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２１０）のＣＤＲ２配列、及びＱＲＧＹ（配列番号２４３）のＣＤＲ３配列；
ｈ）ＶＨＨ１０：
ｉ）ＲＹＡＭＧ（配列番号８）のＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号３７）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６８）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＧＦＴＦＴＲＹ（配列番号１７）のＣＤＲ１配列、ＳＷＳＧＳＳ（配列番号４７）若しくはＷＳＧＳ（配列番号２６７）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７９）若しくはＰＦＮＱＧ（配列番号２８０）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＧＦＴＦＴＲＹＡ（配列番号２７）のＣＤＲ１配列、ＩＳＷＳＧＳＳＡ（配列番号５７）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号９０）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１６１）のＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号１９１）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２２２）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＴＲＹＡＭＧ（配列番号１７１）のＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２０１）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２３３）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１８１）のＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２１１）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４４）のＣＤＲ３配列；
ｉ）ＶＨＨ１１：
ｉ）ＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号２５８）若しくはＴＹＲＭＧ（配列番号２５９）のＣＤＲ１配列、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３８）のＣＤＲ２配列、及びＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号６９）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＧＲＴＦＴＴＹ（配列番号１８）のＣＤＲ１配列、ＲＷＳＧＧＲ（配列番号４８）若しくはＷＳＧＧ（配列番号２６８）のＣＤＲ２配列、及びＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号８０）若しくはＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２８１）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＧＲＴＦＴＴＹＲ（配列番号２８）のＣＤＲ１配列、ＩＲＷＳＧＧＲＴ（配列番号５８）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号９１）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１６２）のＣＤＲ１配列、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９２）のＣＤＲ２配列、及びＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２２３）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＴＴＹＲＭＧ（配列番号１７２）のＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２０２）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２３４）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１８２）のＣＤＲ１配列、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２１２）のＣＤＲ２配列、及びＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２４５）のＣＤＲ３配列；並びに
ｊ）ＶＨＨ１２：
ｉ）ＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号９）のＣＤＲ１配列、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３９）のＣＤＲ２配列、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号７０）のＣＤＲ３配列；
ｉｉ）ＧＲＴＬＳＦＮＴＹ（配列番号１９）のＣＤＲ１配列、ＴＷＮＧＧＳ（配列番号４９）若しくはＷＮＧＧ（配列番号２６９）のＣＤＲ２配列、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号８１）若しくはＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２８２）のＣＤＲ３配列；
ｉｉｉ）ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡ（配列番号２９）のＣＤＲ１配列、ＩＴＷＮＧＧＳＴ（配列番号５９）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号９２）のＣＤＲ３配列；
ｉｖ）ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１６３）のＣＤＲ１配列、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９３）のＣＤＲ２配列、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２２４）のＣＤＲ３配列；
ｖ）ＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１７３）のＣＤＲ１配列、ＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２０３）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２３５）のＣＤＲ３配列；又は
ｖｉ）ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１８３）のＣＤＲ１配列、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２１３）のＣＤＲ２配列、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２４６）のＣＤＲ３配列、からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、単一ドメイン抗体のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列を含み、ｉ）ＳＹＲＭＧ（配列番号１）のＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３０）のＣＤＲ２配列、及びＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号６０）のＣＤＲ３配列；ｉｉ）ＧＬＴＦＳＳＹ（配列番号１０）のＣＤＲ１配列、ＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号４０）若しくはＷＮＧＲＧＴＹ（配列番号２６０）のＣＤＲ２配列、及びＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号７１）若しくはＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤ（配列番号２７２）のＣＤＲ３配列；ｉｉｉ）ＧＬＴＦＳＳＹＲ（配列番号２０）のＣＤＲ１配列、ＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号５０）若しくはＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲ（配列番号２７０）のＣＤＲ２配列、及びＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号８２）若しくはＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２８３）のＣＤＲ３配列；ｉｖ）ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１５４）のＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８４）のＣＤＲ２配列、及びＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２１４）のＣＤＲ３配列；ｖ）ＳＳＹＲＭＧ（配列番号１６４）のＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号１９４）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤ（配列番号２２５）のＣＤＲ３配列；ｖｉ）ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１７４）のＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号２０４）のＣＤＲ２配列、及びＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２３６）のＣＤＲ３配列、からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、単一ドメイン抗体のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列を含み、ｉ）ＳＹＲＭＧ（配列番号１）のＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３０）のＣＤＲ２配列、及びＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号６１）のＣＤＲ３配列；ｉｉ）ＧＬＴＦＳＳＹ（配列番号１０）のＣＤＲ１配列、ＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号４０）若しくはＷＮＧＲＧＴＹ（配列番号２６０）のＣＤＲ２配列、及びＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号７２）若しくはＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡ（配列番号２７３）のＣＤＲ３配列；ｉｉｉ）ＧＬＴＦＳＳＹＲ（配列番号２０）のＣＤＲ１配列、ＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号５０）若しくはＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲ（配列番号２７０）のＣＤＲ２配列、及びＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号８３）若しくはＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２８４）のＣＤＲ３配列；ｉｖ）ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１５４）のＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８４）のＣＤＲ２配列、及びＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２１５）のＣＤＲ３配列；ｖ）ＳＳＹＲＭＧ（配列番号１６４）のＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号１９４）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡ（配列番号２２６）のＣＤＲ３配列；並びに、ｖｉ）ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１７４）のＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号２０４）のＣＤＲ２配列、及びＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２３７）のＣＤＲ３配列、からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、単一ドメイン抗体のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列を含み、ｉ）ＩＮＶＭＧ（配列番号２）のＣＤＲ１配列、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３１）のＣＤＲ２配列、及びＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号６２）のＣＤＲ３配列；ｉｉ）ＧＳＩＦＳＩＮ（配列番号１１）のＣＤＲ１配列、ＮＧＧＧＩ（配列番号４１）若しくはＧＧＧ（配列番号２６１）のＣＤＲ２配列、及びＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号７３）若しくはＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴ（配列番号２７４）のＣＤＲ３配列；ｉｉｉ）ＧＳＩＦＳＩＮＶ（配列番号２１）のＣＤＲ１配列、ＩＮＧＧＧＩＴ（配列番号５１）のＣＤＲ２配列、及びＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号８４）のＣＤＲ３配列；ｉｖ）ＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５５）のＣＤＲ１配列、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８５）のＣＤＲ２配列、及びＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号２１６）のＣＤＲ３配列；ｖ）ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６５）のＣＤＲ１配列、ＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨ（配列番号１９５）のＣＤＲ２配列、及びＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴ（配列番号２２７）のＣＤＲ３配列；並びに、ｖｉ）ＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７５）のＣＤＲ１配列、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨ（配列番号２０５）のＣＤＲ２配列、及びＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号２３８）のＣＤＲ３配列、からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、単一ドメイン抗体のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列を含み、ｉ）ＳＮＡＭＧ（配列番号３）のＣＤＲ１配列、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号３２）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＡＲ（配列番号６３）のＣＤＲ３配列；ｉｉ）ＧＴＳＶＳＳＮ（配列番号１２）のＣＤＲ１配列、ＤＲＩＡＴ（配列番号４２）若しくはＲＩＡ（配列番号２６２）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＡＲ（配列番号７４）若しくはＬＴＡ（配列番号２７５）のＣＤＲ３配列；ｉｉｉ）ＧＴＳＶＳＳＮＡ（配列番号２２）のＣＤＲ１配列、ＩＤＲＩＡＴＴ（配列番号５２）のＣＤＲ２配列、及びＮＨＰＬＴＡＲ（配列番号８５）のＣＤＲ３配列；ｉｖ）ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１５６）のＣＤＲ１配列、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号１８６）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＡＲ（配列番号２１７）のＣＤＲ３配列；ｖ）ＳＳＮＡＭＧ（配列番号１６６）のＣＤＲ１配列、ＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号１９６）のＣＤＲ２配列、及びＮＨＰＬＴＡ（配列番号２２８）のＣＤＲ３配列；並びに、ｖｉ）ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１７６）のＣＤＲ１配列、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号２０６）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＡＲ（配列番号２３９）のＣＤＲ３配列、からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、単一ドメイン抗体のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列を含み、ｉ）ＳＹＡＭＧ（配列番号４）のＣＤＲ１配列、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３３）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６４）のＣＤＲ３配列；ｉｉ）ＧＲＴＦＳＳＹ（配列番号１３）のＣＤＲ１配列、ＴＷＮＧＧＴ（配列番号４３）若しくはＷＮＧＧ（配列番号２６３）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７５）若しくはＰＦＮＱＧ（配列番号２７６）のＣＤＲ３配列；ｉｉｉ）ＧＲＴＦＳＳＹＡ（配列番号２３）のＣＤＲ１配列、ＩＴＷＮＧＧＴＴ（配列番号５３）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号８６）のＣＤＲ３配列；ｉｖ）ＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧ（配列番号１５７）のＣＤＲ１配列、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８７）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２１８）のＣＤＲ３配列；ｖ）ＳＳＹＡＭＧ（配列番号１６７）のＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹ（配列番号１９７）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２２９）のＣＤＲ３配列；並びに、ｖｉ）ＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧ（配列番号１７７）のＣＤＲ１配列、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹ（配列番号２０７）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４０）のＣＤＲ３配列、からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、単一ドメイン抗体のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列を含み、ｉ）ＳＤＡＭＧ（配列番号５）のＣＤＲ１配列、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３４）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＳＲ（配列番号６５）のＣＤＲ３配列；ｉｉ）ＧＳＳＶＳＳＤ（配列番号１４）のＣＤＲ１配列、ＳＧＧＧＴ（配列番号４４）若しくはＧＧＧ（配列番号２６４）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＳＲ（配列番号７６）若しくはＬＴＳ（配列番号２７７）のＣＤＲ３配列；ｉｉｉ）ＧＳＳＶＳＳＤＡ（配列番号２４）のＣＤＲ１配列、ＩＳＧＧＧＴＴ（配列番号５４）のＣＤＲ２配列、及びＮＨＰＬＴＳＲ（配列番号８７）のＣＤＲ３配列；ｉｖ）ＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧ（配列番号１５８）のＣＤＲ１配列、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８８）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＳＲ（配列番号２１９）のＣＤＲ３配列；ｖ）ＳＳＤＡＭＧ（配列番号１６８）のＣＤＲ１配列、ＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴ（配列番号１９８）のＣＤＲ２配列、及びＮＨＰＬＴＳ（配列番号２３０）のＣＤＲ３配列；並びに、ｖｉ）ＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧ（配列番号１７８）のＣＤＲ１配列、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴ（配列番号２０８）のＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＳＲ（配列番号２４１）のＣＤＲ３配列、からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、単一ドメイン抗体のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列を含み、ｉ）ＩＮＶＭＧ（配列番号６）のＣＤＲ１配列、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３５）のＣＤＲ２配列、及びＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号６６）のＣＤＲ３配列；ｉｉ）ＲＳＩＧＳＩＮ（配列番号１５）のＣＤＲ１配列、ＴＧＧＧＳ（配列番号４５）若しくはＧＧＧ（配列番号２６５）のＣＤＲ２配列、及びＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号７７）若しくはＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２７８）のＣＤＲ３配列；ｉｉｉ）ＲＳＩＧＳＩＮＶ（配列番号２５）のＣＤＲ１配列、ＩＴＧＧＧＳＴ（配列番号５５）のＣＤＲ２配列、及びＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号８８）のＣＤＲ３配列；ｉｖ）ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５９）のＣＤＲ１配列、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８９）のＣＤＲ２配列、及びＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２２０）のＣＤＲ３配列；ｖ）ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６９）のＣＤＲ１配列、ＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号１９９）のＣＤＲ２配列、及びＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２３１）のＣＤＲ３配列；並びに、ｖｉ）ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７９）のＣＤＲ１配列、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号２０９）のＣＤＲ２配列、及びＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２４２）のＣＤＲ３配列、からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、単一ドメイン抗体のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列を含み、ｉ）ＴＹＲＭＧ（配列番号７）のＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号３６）のＣＤＲ２配列、及びＤＱＲＧＹ（配列番号６７）若しくはＱＲＧＹ（配列番号２７１）のＣＤＲ３配列；ｉｉ）ＧＲＴＦＳＴＹ（配列番号１６）のＣＤＲ１配列、ＳＷＳＧＧＳ（配列番号４６）若しくはＷＳＧＧ（配列番号２６６）のＣＤＲ２配列、及びＤＱＲＧＹ（配列番号７８）若しくはＲＧ（配列番号２７９）のＣＤＲ３配列；ｉｉｉ）ＧＲＴＦＳＴＹＲ（配列番号２６）のＣＤＲ１配列、ＩＳＷＳＧＧＳＴ（配列番号５６）のＣＤＲ２配列、及びＮＤＱＲＧＹ（配列番号８９）のＣＤＲ３配列；ｉｖ）ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１６０）のＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号１９０）のＣＤＲ２配列、及びＱＲＧＹ（配列番号２２１）のＣＤＲ３配列；ｖ）ＳＴＹＲＭＧ（配列番号１７０）のＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２００）のＣＤＲ２配列、及びＮＤＱＲＧ（配列番号２３２）のＣＤＲ３配列；並びに、ｖｉ）ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１８０）のＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２１０）のＣＤＲ２配列、及びＱＲＧＹ（配列番号２４３）のＣＤＲ３配列、からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、単一ドメイン抗体のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列を含み、ｉ）ＲＹＡＭＧ（配列番号８）のＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号３７）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６８）のＣＤＲ３配列；ｉｉ）ＧＦＴＦＴＲＹ（配列番号１７）のＣＤＲ１配列、ＳＷＳＧＳＳ（配列番号４７）若しくはＷＳＧＳ（配列番号２６７）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７９）若しくはＰＦＮＱＧ（配列番号２８０）のＣＤＲ３配列；ｉｉｉ）ＧＦＴＦＴＲＹＡ（配列番号２７）のＣＤＲ１配列、ＩＳＷＳＧＳＳＡ（配列番号５７）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号９０）のＣＤＲ３配列；ｉｖ）ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１６１）のＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号１９１）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２２２）のＣＤＲ３配列；ｖ）ＴＲＹＡＭＧ（配列番号１７１）のＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２０１）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２３３）のＣＤＲ３配列；並びに、ｖｉ）ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１８１）のＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２１１）のＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４４）のＣＤＲ３配列、からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、単一ドメイン抗体のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列を含み、ｉ）ＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号２５８）若しくはＴＹＲＭＧ（配列番号２５９）のＣＤＲ１配列、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３８）のＣＤＲ２配列、及びＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号６９）のＣＤＲ３配列；ｉｉ）ＧＲＴＦＴＴＹ（配列番号１８）のＣＤＲ１配列、ＲＷＳＧＧＲ（配列番号４８）若しくはＷＳＧＧ（配列番号２６８）のＣＤＲ２配列、及びＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号８０）若しくはＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２８１）のＣＤＲ３配列；ｉｉｉ）ＧＲＴＦＴＴＹＲ（配列番号２８）のＣＤＲ１配列、ＩＲＷＳＧＧＲＴ（配列番号５８）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号９１）のＣＤＲ３配列；ｉｖ）ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１６２）のＣＤＲ１配列、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９２）のＣＤＲ２配列、及びＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２２３）のＣＤＲ３配列；ｖ）ＴＴＹＲＭＧ（配列番号１７２）のＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２０２）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２３４）のＣＤＲ３配列；並びに、ｖｉ）ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１８２）のＣＤＲ１配列、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２１２）のＣＤＲ２配列、及びＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２４５）のＣＤＲ３配列、からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、単一ドメイン抗体のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列を含み、ｉ）ＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号９）のＣＤＲ１配列、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３９）のＣＤＲ２配列、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号７０）のＣＤＲ３配列；ｉｉ）ＧＲＴＬＳＦＮＴＹ（配列番号１９）のＣＤＲ１配列、ＴＷＮＧＧＳ（配列番号４９）若しくはＷＮＧＧ（配列番号２６９）のＣＤＲ２配列、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号８１）若しくはＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２８２）のＣＤＲ３配列；ｉｉｉ）ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡ（配列番号２９）のＣＤＲ１配列、ＩＴＷＮＧＧＳＴ（配列番号５９）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号９２）のＣＤＲ３配列；ｉｖ）ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１６３）のＣＤＲ１配列、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９３）のＣＤＲ２配列、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２２４）のＣＤＲ３配列；ｖ）ＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１７３）のＣＤＲ１配列、ＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２０３）のＣＤＲ２配列、及びＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２３５）のＣＤＲ３配列；並びに、ｖｉ）ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１８３）のＣＤＲ１配列、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２１３）のＣＤＲ２配列、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２４６）のＣＤＲ３配列、からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１からの１つ以上のＣＤＲ領域を有する。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９３に記載されているようなＣＤＲ１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９３に記載されているようなＣＤＲ２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を有する。他の実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９３に記載されているようなＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９３に記載されているようなＣＤＲ１及びＣＤＲ２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１及びＣＤＲ２を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９３に記載されているようなＣＤＲ１及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１及びＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９３に記載されているようなＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及びＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９３に記載されているようなＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を有する。ＣＤＲの配列は、よく知られた番号付けシステムに基づいて決定できる。上述のように、ＣＤＲ領域は当業者にはよく知られており、よく知られた番号付けシステムによって定義されている。これらの超可変領域又はＣＤＲのそれぞれの残基は、上記の表１に示されている。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＫａｂａｔの番号付けに従っている。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＡｂＭの番号付けに従っている。他の実施形態では、ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａの番号付けに従っている。他の実施形態では、ＣＤＲはＣｏｎｔａｃｔの番号付けに従っている。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＩＭＧＴの番号付けに従っている。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２からの１つ以上のＣＤＲ領域を有する。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９４に記載されているようなＣＤＲ１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９４に記載されているようなＣＤＲ２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を有する。他の実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９４に記載されているようなＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９４に記載されているようなＣＤＲ１及びＣＤＲ２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１及びＣＤＲ２を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９４に記載されているようなＣＤＲ１及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１及びＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９４に記載されているようなＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及びＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９４に記載されているようなＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を有する。ＣＤＲの配列は、よく知られた番号付けシステムに従って決定できる。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＫａｂａｔの番号付けに従っている。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＡｂＭの番号付けに従っている。他の実施形態では、ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａの番号付けに従っている。他の実施形態では、ＣＤＲはＣｏｎｔａｃｔの番号付けに従っている。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＩＭＧＴの番号付けに従っている。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３からの１つ以上のＣＤＲ領域を有する。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９５に記載されているようなＣＤＲ１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９５に記載されているようなＣＤＲ２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を有する。他の実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９５に記載されているようなＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９５に記載されているようなＣＤＲ１及びＣＤＲ２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１及びＣＤＲ２を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９５に記載されているようなＣＤＲ１及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１及びＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９５に記載されているようなＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及びＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９５に記載されているようなＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を有する。ＣＤＲの配列は、よく知られた番号付けシステムに従って決定できる。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＫａｂａｔの番号付けに従っている。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＡｂＭの番号付けに従っている。他の実施形態では、ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａの番号付けに従っている。他の実施形態では、ＣＤＲはＣｏｎｔａｃｔの番号付けに従っている。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＩＭＧＴの番号付けに従っている。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４からの１つ以上のＣＤＲ領域を有する。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９６に記載されているようなＣＤＲ１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９６に記載されているようなＣＤＲ２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を有する。他の実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９６に記載されているようなＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９６に記載されているようなＣＤＲ１及びＣＤＲ２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１及びＣＤＲ２を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９６に記載されているようなＣＤＲ１及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１及びＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９６に記載されているようなＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及びＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９６に記載されているようなＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を有する。ＣＤＲの配列は、よく知られた番号付けシステムに従って決定できる。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＫａｂａｔの番号付けに従っている。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＡｂＭの番号付けに従っている。他の実施形態では、ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａの番号付けに従っている。他の実施形態では、ＣＤＲはＣｏｎｔａｃｔの番号付けに従っている。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＩＭＧＴの番号付けに従っている。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５からの１つ以上のＣＤＲ領域を有する。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９７に記載されているようなＣＤＲ１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９７に記載されているようなＣＤＲ２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を有する。他の実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９７に記載されているようなＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９７に記載されているようなＣＤＲ１及びＣＤＲ２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１及びＣＤＲ２を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９７に記載されているようなＣＤＲ１及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１及びＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９７に記載されているようなＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及びＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９７に記載されているようなＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を有する。ＣＤＲの配列は、よく知られた番号付けシステムに従って決定できる。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＫａｂａｔの番号付けに従っている。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＡｂＭの番号付けに従っている。他の実施形態では、ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａの番号付けに従っている。他の実施形態では、ＣＤＲはＣｏｎｔａｃｔの番号付けに従っている。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＩＭＧＴの番号付けに従っている。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６からの１つ以上のＣＤＲ領域を有する。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９８に記載されているようなＣＤＲ１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９８に記載されているようなＣＤＲ２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を有する。他の実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９８に記載されているようなＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９８に記載されているようなＣＤＲ１及びＣＤＲ２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１及びＣＤＲ２を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９８に記載されているようなＣＤＲ１及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１及びＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９８に記載されているようなＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及びＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９８に記載されているようなＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を有する。ＣＤＲの配列は、よく知られた番号付けシステムに従って決定できる。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＫａｂａｔの番号付けに従っている。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＡｂＭの番号付けに従っている。他の実施形態では、ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａの番号付けに従っている。他の実施形態では、ＣＤＲはＣｏｎｔａｃｔの番号付けに従っている。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＩＭＧＴの番号付けに従っている。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７からの１つ以上のＣＤＲ領域を有する。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９９に記載されているようなＣＤＲ１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９９に記載されているようなＣＤＲ２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を有する。他の実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９９に記載されているようなＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９９に記載されているようなＣＤＲ１及びＣＤＲ２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１及びＣＤＲ２を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９９に記載されているようなＣＤＲ１及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１及びＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９９に記載されているようなＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及びＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号９９に記載されているようなＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を有する。ＣＤＲの配列は、よく知られた番号付けシステムに従って決定できる。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＫａｂａｔの番号付けに従っている。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＡｂＭの番号付けに従っている。他の実施形態では、ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａの番号付けに従っている。他の実施形態では、ＣＤＲはＣｏｎｔａｃｔの番号付けに従っている。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＩＭＧＴの番号付けに従っている。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９からの１つ以上のＣＤＲ領域を有する。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号１００に記載されているようなＣＤＲ１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号１００に記載されているようなＣＤＲ２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を有する。他の実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号１００に記載されているようなＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号１００に記載されているようなＣＤＲ１及びＣＤＲ２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１及びＣＤＲ２を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号１００に記載されているようなＣＤＲ１及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１及びＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号１００に記載されているようなＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及びＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号１００に記載されているようなＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を有する。ＣＤＲの配列は、よく知られた番号付けシステムに従って決定できる。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＫａｂａｔの番号付けに従っている。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＡｂＭの番号付けに従っている。他の実施形態では、ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａの番号付けに従っている。他の実施形態では、ＣＤＲはＣｏｎｔａｃｔの番号付けに従っている。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＩＭＧＴの番号付けに従っている。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０からの１つ以上のＣＤＲ領域を有する。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号１０１に記載されているようなＣＤＲ１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号１０１に記載されているようなＣＤＲ２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を有する。他の実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号１０１に記載されているようなＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号１０１に記載されているようなＣＤＲ１及びＣＤＲ２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１及びＣＤＲ２を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号１０１に記載されているようなＣＤＲ１及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１及びＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号１０１に記載されているようなＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及びＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号１０１に記載されているようなＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を有する。ＣＤＲの配列は、よく知られた番号付けシステムに従って決定できる。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＫａｂａｔの番号付けに従っている。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＡｂＭの番号付けに従っている。他の実施形態では、ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａの番号付けに従っている。他の実施形態では、ＣＤＲはＣｏｎｔａｃｔの番号付けに従っている。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＩＭＧＴの番号付けに従っている。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１からの１つ以上のＣＤＲ領域を有する。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号１０２に記載されているようなＣＤＲ１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号１０２に記載されているようなＣＤＲ２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を有する。他の実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号１０２に記載されているようなＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号１０２に記載されているようなＣＤＲ１及びＣＤＲ２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１及びＣＤＲ２を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号１０２に記載されているようなＣＤＲ１及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１及びＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号１０２に記載されているようなＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及びＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号１０２に記載されているようなＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を有する。ＣＤＲの配列は、よく知られた番号付けシステムに従って決定できる。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＫａｂａｔの番号付けに従っている。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＡｂＭの番号付けに従っている。他の実施形態では、ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａの番号付けに従っている。他の実施形態では、ＣＤＲはＣｏｎｔａｃｔの番号付けに従っている。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＩＭＧＴの番号付けに従っている。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２からの１つ以上のＣＤＲ領域を有する。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号１０３に記載されているようなＣＤＲ１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号１０３に記載されているようなＣＤＲ２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２を有する。他の実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号１０３に記載されているようなＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号１０３に記載されているようなＣＤＲ１及びＣＤＲ２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１及びＣＤＲ２を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号１０３に記載されているようなＣＤＲ１及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１及びＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号１０３に記載されているようなＣＤＲ２及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及びＣＤＲ３を有する。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、配列番号１０３に記載されているようなＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を有する。ＣＤＲの配列は、よく知られた番号付けシステムに従って決定できる。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＫａｂａｔの番号付けに従っている。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＡｂＭの番号付けに従っている。他の実施形態では、ＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａの番号付けに従っている。他の実施形態では、ＣＤＲはＣｏｎｔａｃｔの番号付けに従っている。いくつかの実施形態では、ＣＤＲはＩＭＧＴの番号付けに従っている。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１、ＶＨＨ２、ＶＨＨ３、ＶＨＨ４、ＶＨＨ５、ＶＨＨ６、ＶＨＨ７、ＶＨＨ９、ＶＨＨ１０、ＶＨＨ１１及びＶＨＨ１２の１つ以上のフレームワーク領域を更に含む。
本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＭＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９３）の配列を含むＶＨＨドメインに由来するフレームワークを含む。
本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９４）の配列を含むＶＨＨドメインに由来するフレームワークを含む。
本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＱＬＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＡＹＹＣＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９５）の配列を含むＶＨＨドメインに由来するフレームワークを含む。
本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧＲＦＡＩＴＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＳＧＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＡＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９６）の配列を含むＶＨＨドメインに由来するフレームワークを含む。
本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９７）の配列を含むＶＨＨドメインに由来するフレームワークを含む。
本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＮＱＲＡＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＴＫＮＴＶＹＬＨＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＳＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９８）の配列を含むＶＨＨドメインに由来するフレームワークを含む。
本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＡＣＶＡＳＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＤＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＥＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９９）の配列を含むＶＨＨドメインに由来するフレームワークを含む。
本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＲＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＤＱＲＧＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１００）の配列を含むＶＨＨドメインに由来するフレームワークを含む。
本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０１）の配列を含むＶＨＨドメインに由来するフレームワークを含む。
本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＡＹＬＱＭＮＮＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０２）の配列を含むＶＨＨドメインに由来するフレームワークを含む。
本明細書に記載の態様の様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＱＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＫＮＴＡＴＬＲＭＮＳＬＱＰＤＤＴＡＶＹＹＣＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０３）の配列を含むＶＨＨドメインに由来するフレームワークを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９３に記載されているようなＦＲ１のアミノ酸配列を有するＦＲ１を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９３に記載されているようなＦＲ２のアミノ酸配列を有するＦＲ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９３に記載されているようなＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９３に記載されているようなＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９３に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ２のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９３に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９３に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９３に記載されているようなＦＲ２及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ２及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９３に記載されているようなＦＲ２及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ２及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９３に記載されているようなＦＲ３及びＦＲ２４のアミノ酸配列を有するＦＲ３及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９３に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９３に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９３に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９３に記載されているようなＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。具体的な実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９３に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９４に記載されているようなＦＲ１のアミノ酸配列を有するＦＲ１を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９４に記載されているようなＦＲ２のアミノ酸配列を有するＦＲ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９４に記載されているようなＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９４に記載されているようなＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９４に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ２のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９４に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９４に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９４に記載されているようなＦＲ２及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ２及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９４に記載されているようなＦＲ２及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ２及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９４に記載されているようなＦＲ３及びＦＲ２４のアミノ酸配列を有するＦＲ３及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９４に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９４に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９４に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９４に記載されているようなＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。具体的な実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９４に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９５に記載されているようなＦＲ１のアミノ酸配列を有するＦＲ１を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９５に記載されているようなＦＲ２のアミノ酸配列を有するＦＲ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９５に記載されているようなＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９５に記載されているようなＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９５に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ２のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９５に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９５に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９５に記載されているようなＦＲ２及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ２及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９５に記載されているようなＦＲ２及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ２及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９５に記載されているようなＦＲ３及びＦＲ２４のアミノ酸配列を有するＦＲ３及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９５に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９５に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９５に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９５に記載されているようなＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。具体的な実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９５に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９６に記載されているようなＦＲ１のアミノ酸配列を有するＦＲ１を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９６に記載されているようなＦＲ２のアミノ酸配列を有するＦＲ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９６に記載されているようなＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９６に記載されているようなＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９６に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ２のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９６に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９６に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９６に記載されているようなＦＲ２及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ２及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９６に記載されているようなＦＲ２及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ２及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９６に記載されているようなＦＲ３及びＦＲ２４のアミノ酸配列を有するＦＲ３及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９６に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９６に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９６に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９６に記載されているようなＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。具体的な実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９６に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９７に記載されているようなＦＲ１のアミノ酸配列を有するＦＲ１を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９７に記載されているようなＦＲ２のアミノ酸配列を有するＦＲ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９７に記載されているようなＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９７に記載されているようなＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９７に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ２のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９７に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９７に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９７に記載されているようなＦＲ２及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ２及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９７に記載されているようなＦＲ２及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ２及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９７に記載されているようなＦＲ３及びＦＲ２４のアミノ酸配列を有するＦＲ３及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９７に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９７に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９７に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９７に記載されているようなＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。具体的な実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９７に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９８に記載されているようなＦＲ１のアミノ酸配列を有するＦＲ１を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９８に記載されているようなＦＲ２のアミノ酸配列を有するＦＲ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９８に記載されているようなＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９８に記載されているようなＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９８に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ２のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９８に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９８に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９８に記載されているようなＦＲ２及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ２及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９８に記載されているようなＦＲ２及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ２及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９８に記載されているようなＦＲ３及びＦＲ２４のアミノ酸配列を有するＦＲ３及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９８に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９８に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９８に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９８に記載されているようなＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。具体的な実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９８に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９９に記載されているようなＦＲ１のアミノ酸配列を有するＦＲ１を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９９に記載されているようなＦＲ２のアミノ酸配列を有するＦＲ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９９に記載されているようなＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９９に記載されているようなＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９９に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ２のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９９に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９９に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９９に記載されているようなＦＲ２及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ２及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９９に記載されているようなＦＲ２及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ２及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９９に記載されているようなＦＲ３及びＦＲ２４のアミノ酸配列を有するＦＲ３及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９９に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９９に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９９に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９９に記載されているようなＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。具体的な実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９９に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１００に記載されているようなＦＲ１のアミノ酸配列を有するＦＲ１を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１００に記載されているようなＦＲ２のアミノ酸配列を有するＦＲ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１００に記載されているようなＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１００に記載されているようなＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１００に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ２のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１００に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１００に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１００に記載されているようなＦＲ２及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ２及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１００に記載されているようなＦＲ２及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ２及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１００に記載されているようなＦＲ３及びＦＲ２４のアミノ酸配列を有するＦＲ３及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１００に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１００に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１００に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１００に記載されているようなＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。具体的な実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１００に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０１に記載されているようなＦＲ１のアミノ酸配列を有するＦＲ１を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０１に記載されているようなＦＲ２のアミノ酸配列を有するＦＲ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０１に記載されているようなＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０１に記載されているようなＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０１に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ２のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０１に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０１に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０１に記載されているようなＦＲ２及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ２及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０１に記載されているようなＦＲ２及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ２及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０１に記載されているようなＦＲ３及びＦＲ２４のアミノ酸配列を有するＦＲ３及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０１に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０１に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０１に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０１に記載されているようなＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。具体的な実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０１に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０２に記載されているようなＦＲ１のアミノ酸配列を有するＦＲ１を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０２に記載されているようなＦＲ２のアミノ酸配列を有するＦＲ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０２に記載されているようなＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０２に記載されているようなＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０２に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ２のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０２に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０２に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０２に記載されているようなＦＲ２及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ２及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０２に記載されているようなＦＲ２及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ２及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０２に記載されているようなＦＲ３及びＦＲ２４のアミノ酸配列を有するＦＲ３及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０２に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０２に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０２に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０２に記載されているようなＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。具体的な実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０２に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０３に記載されているようなＦＲ１のアミノ酸配列を有するＦＲ１を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０３に記載されているようなＦＲ２のアミノ酸配列を有するＦＲ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０３に記載されているようなＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０３に記載されているようなＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０３に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ２のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ２を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０３に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０３に記載されているようなＦＲ１及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０３に記載されているようなＦＲ２及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ２及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０３に記載されているようなＦＲ２及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ２及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０３に記載されているようなＦＲ３及びＦＲ２４のアミノ酸配列を有するＦＲ３及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０３に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ３のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０３に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０３に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０３に記載されているようなＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。具体的な実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０３に記載されているようなＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４のアミノ酸配列を有するＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、ヒト化単一ドメイン抗体である。
本明細書に記載のフレームワーク領域は、ＣＤＲ番号付けシステムの境界に基づいて決定される。言い換えれば、ＣＤＲが例えば、Ｋａｂａｔ、ＩＭＧＴ、又はＣｈｏｔｈｉａによって決定されている場合、フレームワーク領域はＮ末端からＣ末端まで、すなわち、ＦＲ１－ＣＤＲ１－ＦＲ２－ＣＤＲ２－ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４のフォーマット上の可変領域のＣＤＲを囲むアミノ酸残基である。例えば、ＦＲ１は、例えば、Ｋａｂａｔ番号付けシステム、ＩＭＧＴ番号付けシステム、又はＣｈｏｔｈｉａ番号付けシステムによって定義されるＣＤＲ１アミノ酸残基のＮ末端のアミノ酸残基として定義され、ＦＲ２は、例えば、Ｋａｂａｔ番号付けシステム、ＩＭＧＴ番号付けシステム、又はＣｈｏｔｈｉａ番号付けシステムによって定義されるＣＤＲ１とＣＤＲ２アミノ酸残基の間のアミノ酸残基として定義され、ＦＲ３は、例えば、Ｋａｂａｔ番号付けシステム、ＩＭＧＴ番号付けシステム、又はＣｈｏｔｈｉａ番号付けシステムによって定義されるＣＤＲ２とＣＤＲ３アミノ酸残基の間のアミノ酸残基として定義され、ＦＲ４は、例えば、Ｋａｂａｔ番号付けシステム、ＩＭＧＴ番号付けシステム、又はＣｈｏｔｈｉａ番号付けシステムで定義されるＣＤＲ３アミノ酸残基のＣ末端のアミノ酸残基と定義される。
いくつかの具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＭＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９３）の配列を含む。
いくつかの具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、
ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９４）の配列を含む。
いくつかの具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、
ＱＬＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＡＹＹＣＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９５）の配列を含む。
いくつかの具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、
ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧＲＦＡＩＴＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＳＧＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＡＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９６）の配列を含む。
いくつかの具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９７）の配列を含む。
いくつかの具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＮＱＲＡＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＴＫＮＴＶＹＬＨＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＳＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９８）の配列を含む。
いくつかの具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、
ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＡＣＶＡＳＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＤＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＥＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９９）の配列を含む。
いくつかの具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＲＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＤＱＲＧＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１００）の配列を含む。
いくつかの具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、
ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０１）の配列を含む。
いくつかの具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、
ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＡＹＬＱＭＮＮＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０２）の配列を含む。
いくつかの具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、
ＱＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＫＮＴＡＴＬＲＭＮＳＬＱＰＤＤＴＡＶＹＹＣＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０３）の配列を含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合フラグメントは、抗体ＶＨＨ１、ＶＨＨ２、ＶＨＨ３、ＶＨＨ４、ＶＨＨ５、ＶＨＨ６、ＶＨＨ７、ＶＨＨ９、ＶＨＨ１０、ＶＨＨ１１及びＶＨＨ１２のいずれか１つに対して特定の同一性パーセントを有するアミノ酸配列を含む。
２つの配列（例えば、アミノ酸配列又は核酸配列）間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを用いて行うことができる。２つの配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの好ましい非限定的な例は、Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，１９９０，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＳＣｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」８７：２２６４ ２２６８，ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｓ ｉｎ Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＳＣｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」９０：５８７３ ５８７７のアルゴリズムである。このようなアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌら，１９９０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラムに組み込まれている。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、ＮＢＬＡＳＴヌクレオチドプログラムのパラメータを、例えば、スコア＝１００、ワード長＝１２に設定して実行し、本明細書に記載された核酸分子に相同なヌクレオチド配列を取得することができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、ＸＢＬＡＳＴプログラムのパラメータを、例えば、スコア５０、ワード長＝３に設定して実行し、本明細書に記載されたタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を取得することができる。比較のためのギャップ付きアラインメントを得るために、Ａｌｔｓｃｈｕｌら，１９９７，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９ ３４０２に記載されているように、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを利用することができる。あるいは、ＰＳＩ ＢＬＡＳＴを使って、分子間の離れた関係を検出する反復検索を行うこともできる（同上）。ＢＬＡＳＴ、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴ、ＰＳＩ Ｂｌａｓｔプログラムを利用する際には、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトのパラメータを使用することができる（例えば、全世界のウェブ上にあるＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照）。配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの別の好ましい非限定的な例として、Ｍｙｅｒｓ ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ，１９８８，ＣＡＢＩＯＳ ４：１１ １７のアルゴリズムがある。このようなアルゴリズムは、ＧＣＧ配列アラインメントソフトウェアパッケージの一部であるＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれている。アミノ酸配列を比較するためにＡＬＩＧＮプログラムを利用する場合、ＰＡＭ１２０重量残基テーブル、ギャップ長ペナルティ１２、ギャップペナルティ４を使用することができる。
２つの配列間の同一性パーセントは、ギャップを許容するかどうかにかかわらず、上述のものと同様の技術を用いて求めることができる。同一性パーセントを計算する際には、典型的には、完全に一致したものだけがカウントされる。
特定の実施形態では、本明細書に記載の単一ドメイン抗体は、配列番号９３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するＶＨＨドメインを含み、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲに結合する。
特定の実施形態では、本明細書に記載の単一ドメイン抗体は、配列番号９４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するＶＨＨドメインを含み、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲに結合する。
特定の実施形態では、本明細書に記載の単一ドメイン抗体は、配列番号９５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するＶＨＨドメインを含み、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲに結合する。
特定の実施形態では、本明細書に記載の単一ドメイン抗体は、配列番号９６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するＶＨＨドメインを含み、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲに結合する。
特定の実施形態では、本明細書に記載の単一ドメイン抗体は、配列番号９７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するＶＨＨドメインを含み、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲに結合する。
特定の実施形態では、本明細書に記載の単一ドメイン抗体は、配列番号９８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するＶＨＨドメインを含み、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲに結合する。
特定の実施形態では、本明細書に記載の単一ドメイン抗体は、配列番号９９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するＶＨＨドメインを含み、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲに結合する。
特定の実施形態では、本明細書に記載の単一ドメイン抗体は、配列番号１００のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するＶＨＨドメインを含み、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲに結合する。
特定の実施形態では、本明細書に記載の単一ドメイン抗体は、配列番号１０１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するＶＨＨドメインを含み、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲに結合する。
特定の実施形態では、本明細書に記載の単一ドメイン抗体は、配列番号１０２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するＶＨＨドメインを含み、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲに結合する。
特定の実施形態では、本明細書に記載の単一ドメイン抗体は、配列番号１０３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するＶＨＨドメインを含み、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲに結合する。
特定の実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９３のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するフレームワークを含み、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲに結合する。
特定の実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９４のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するフレームワークを含み、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲに結合する。
特定の実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９５のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するフレームワークを含み、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲに結合する。
特定の実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９６のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するフレームワークを含み、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲに免疫特異的に結合する。
特定の実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９７のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するフレームワークを含み、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲに結合する。
特定の実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９８のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するフレームワークを含み、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲに結合する。
特定の実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号９９のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するフレームワークを含み、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲに結合する。
特定の実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１００のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するフレームワークを含み、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲに結合する。
特定の実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０１のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するフレームワークを含み、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲに結合する。
特定の実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０２のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するフレームワークを含み、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲに結合する。
特定の実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、配列番号１０３のアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するフレームワークを含み、単一ドメイン抗体は、ｐＩｇＲに結合する。
５．２．２． ヒト化単一ドメイン抗体
本明細書に記載されている単一ドメイン抗体には、ヒト化単一ドメイン抗体が含まれる。ラクダ科種の単一ドメイン抗体をヒト化するための全般的なストラテジーが記載されており（例えば、Ｖｉｎｃｋｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００９，２８４（５）：３２７３－３２８４を参照）、本明細書に開示されているようなヒト化ＶＨＨドメインを生成するために有用である。ラクダ科種由来のヒト化単一ドメイン抗体の設計には、ＶＨＨの特徴的な残基、例えば残基１１、３７、４４、４５、４７（Ｋａｂａｔによる残基番号付け）が含まれる場合がある（（Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ，Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｔｅｃｈ ７４：２７７－３０２（２００１））。
本明細書に開示されているヒト化単一ドメイン抗体などのヒト化抗体は、当該技術分野で知られている様々な技術を用いて製造することも可能であり、これには、ＣＤＲグラフト化（欧州特許第２３９，４００号；国際公開第９１／０９９６７号、米国特許第５，２２５，５３９号、同第５，５３０，１０１号、及び同第５，５８５，０８９号）、ベニヤリング又はリサーフェシング（欧州特許第５９２，１０６号、同第５１９，５９６号；Ｐａｄｌａｎ，１９９１，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２８（４／５）：４８９－４９８；Ｓｔｕｄｎｉｃｋａら，１９９４，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ７（６）：８０５－８１４；及びＲｏｇｕｓｋａら，１９９４，ＰＮＡＳ ９１：９６９－９７３）、チェーンシャッフリング（米国特許第５，５６５，３３２号）、及び例えば、米国特許第６，４０７，２１３号、同第５，７６６，８８６号、国際公開第９３１７１０５号、Ｔａｎら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：１１１９ ２５（２００２），Ｃａｌｄａｓら，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．１３（５）：３５３－６０（２０００），Ｍｏｒｅａら，Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０（３）：２６７ ７９（２０００），Ｂａｃａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２（１６）：１０６７８－８４（１９９７），Ｒｏｇｕｓｋａら，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．９（１０）：８９５ ９０４（１９９６），Ｃｏｕｔｏら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５５（２３ Ｓｕｐｐ）：５９７３ｓ－ ５９７７ｓ（１９９５），Ｃｏｕｔｏら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５５（８）：１７１７－２２（１９９５），Ｓａｎｄｈｕ ＪＳ，Ｇｅｎｅ １５０（２）：４０９－１０（１９９４）、及びＰｅｄｅｒｓｅｎら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２３５（３）：９５９－７３（１９９４）に開示されている技術が含まれるが、これに限定されない。また、米国特許出願公開第２００５／００４２６６４号（Ａ１）号（Ｆｅｂ．２４、２００５）を参照されたく、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、ヒトｐＩｇＲを含むｐＩｇＲに結合するヒト化単一ドメイン抗体であり得る。例えば、本開示のヒト化一本鎖抗体は、ＶＨＨ１、ＶＨＨ２、ＶＨＨ３、ＶＨＨ４、ＶＨＨ５、ＶＨＨ６、ＶＨＨ７、ＶＨＨ９、ＶＨＨ１０、ＶＨＨ１１及び／又はＶＨＨ１２の１つ以上のＣＤＲを含み得る。非ヒト抗体をヒト化するための様々な方法が当該技術分野では知られている。例えば、ヒト化抗体は、非ヒトである供給源からそれに導入された１つ以上のアミノ酸残基を有し得る。これらの非ヒトアミノ酸残基は、多くの場合「インポート」残基と呼ばれ、典型的には、「インポート」可変ドメインから取得される。ヒト化は、例えば、Ｊｏｎｅｓら，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら，１９８８，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－２７及びＶｅｒｈｏｅｙｅｎら，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４－３６の方法に準じて、超可変領域の配列をヒト抗体の対応する配列に置換することによって行うことができる。
場合によっては、ヒト化抗体は、親非ヒト抗体のＣＤＲのアミノ酸配列をヒト抗体フレームワークにグラフトするＣＤＲグラフトによって構築される。例えば、Ｐａｄｌａｎらは、ＣＤＲ内の約３分の１の残基だけが実際に抗原と接触することを決定付け、これらを「特異性決定残基」又はＳＤＲと呼んだ（Ｐａｄｌａｎら，１９９５，ＦＡＳＥＢ Ｊ．９：１３３－３９）。ＳＤＲグラフト化の技術では、ＳＤＲ残基のみがヒト抗体のフレームワークにグラフト化される（例えば、ｅ．ｇ．，Ｋａｓｈｍｉｒｉら，２００５，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：２５－３４を参照）。
ヒト化抗体を作製する際に使用するヒト可変ドメインの選択は、抗原性を低減するために重要となり得る。例えば、いわゆる「ベストフィット」法によれば、非ヒト抗体の可変ドメインの配列を、既知のヒト可変ドメイン配列のライブラリー全体に対してスクリーニングする。非ヒト抗体の配列に最も近いヒト配列を、ヒト化抗体のヒトフレームワークとして選択することができる（Ｓｉｍｓら，１９９３，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６－３０８；及びＣｈｏｔｈｉａら，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－１７）。別の方法では、軽鎖又は重鎖の特定のサブグループの全てのヒト抗体のコンセンサス配列に由来する特定のフレームワークを使用する。同じフレームワークをいくつかの異なるヒト化抗体に使用することができる（Ｃａｒｔｅｒら，１９９２，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：４２８５－８９；及びＰｒｅｓｔａら，１９９３，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３－３２）。場合によっては、フレームワークは、最も豊富なヒトサブクラスであるＶＬ６サブグループＩ（ＶＬ６Ｉ）及びＶＨサブグループＩＩＩ（ＶＨＩＩＩ）のコンセンサス配列に由来する。別の方法では、ヒト生殖細胞系列遺伝子をフレームワーク領域の供給源として使用する。
スーパーヒト化と呼ばれるＣＤＲの比較に基づいた代替パラダイムでは、ＦＲの相同性は関係ない。この方法は、非ヒト配列と機能的ヒト生殖細胞系列遺伝子レパートリーとを比較することからなる。そして、マウス配列と同じ又は密接に関連した標準構造をコードする遺伝子が選択される。次に、非ヒト抗体と標準構造を共有する遺伝子のうち、ＣＤＲ内の相同性が最も高い遺伝子をＦＲドナーとして選択する。最後に、非ヒトＣＤＲをこれらのＦＲにグラフト化する（例えば、Ｔａｎら，２００２，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：１１１９－２５を参照）。
更に、抗体は、抗原に対する親和性及びその他の好ましい生物学的特性を保持したままヒト化されることが概ね望ましい。この目標を達成するために、ある方法によれば、親配列及びヒト化配列の三次元モデルを用いて、親配列及び様々な概念のヒト化産物を分析するプロセスによって、ヒト化抗体を調製する。三次元の免疫グロブリンモデルが一般的に利用可能であり、当業者によく知られている。選択された免疫グロブリン配列候補について確率の高い三次元立体構造を図示及び表示するコンピュータプログラムを利用可能である。これらには、例えば、ＷＡＭ（Ｗｈｉｔｅｌｅｇｇ ａｎｄ Ｒｅｅｓ，２０００，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．１３：８１９－２４）、Ｍｏｄｅｌｌｅｒ（Ｓａｌｉ ａｎｄ Ｂｌｕｎｄｅｌｌ，１９９３，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２３４：７７９－８１５）、Ｓｗｉｓｓ ＰＤＢ Ｖｉｅｗｅｒ（Ｇｕｅｘ ａｎｄ Ｐｅｉｔｓｃｈ，１９９７，Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ １８：２７１４－２３）が挙げられる。これらの表示を調べることにより、免疫グロブリン配列候補の機能において残基が示す可能性の高い働きの解析、例えば、免疫グロブリン候補の抗原結合能に影響する残基の解析が可能となる。このようにして、標的抗原に対する親和性の増大など、所望の抗体特性が達成されるように、レシピエント配列及びインポート配列から、ＦＲ残基を選択し組み合わせることができる。概して、超可変領域残基は、抗原結合に直接的に、ほとんど実質的に関与する。
抗体のヒト化の別の方法は、Ｈｕｍａｎ Ｓｔｒｉｎｇ Ｃｏｎｔｅｎｔ（ＨＳＣ）と呼ばれる抗体のヒト性の測定基準に基づいている。この方法では、マウスの配列とヒト生殖細胞系列遺伝子のレパートリーを比較し、その違いをＨＳＣとしてスコアリングする。そして、標的配列は、グローバルな同一性測定を用いるのではなく、そのＨＳＣを最大化することでヒト化し、多様なヒト化変異体を複数生成する（Ｌａｚａｒら，２００７，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４４：１９８６－９８）。
上記の方法に加えて、経験的な方法を用いてヒト化抗体を生成及び選択することができる。これらの方法には、ヒト化変異体の大規模なライブラリーを生成し、濃縮技術又はハイスループットスクリーニング技術を用いた最適なクローンの選択に基づく方法がある。抗体変異体は、ファージ、リボソーム、及び酵母ディスプレイライブラリーから、並びに細菌コロニースクリーニングによって単離することができる（例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，２００５，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３：１１０５－１６；Ｄｕｆｎｅｒら，２００６，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２４：５２３－２９；Ｆｅｌｄｈａｕｓら，２００３，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１：１６３－７０；及びＳｃｈｌａｐｓｃｈｙら，２００４，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．Ｄｅｓ．Ｓｅｌ．１７：８４７－６０を参照）。
ＦＲライブラリーアプローチでは、ＦＲの特定の位置に複数の残基変異体を導入した後、ライブラリーをスクリーニングして、グラフトされたＣＤＲを最もよくサポートするＦＲを選択する。置換される残基は、ＣＤＲ構造に寄与する可能性があると同定された「Ｖｅｒｎｉｅｒ」残基（例えば、Ｆｏｏｔｅ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，１９９２，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：４８７－９９参照）、又ははＢａｃａらによって同定され、より限定された標的残基のセットからのものの一部又は全部を含み得る（１９９７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－８４）。
ＦＲシャッフリングでは、選択された残基変異体のコンビナトリアルライブラリーを作製する代わりに、ＦＲ全体を非ヒトＣＤＲと組み合わせる（例えば、Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａら，２００５，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：４３－６０参照）。ワンステップのＦＲシャッフリングプロセスを使用できる。得られた抗体は、発現の増強、親和性の増加、熱安定性などの生化学的及び物理化学的特性が改善されているため、このようなプロセスは効率的であることが示されている（例えば、Ｄａｍｓｃｈｒｏｄｅｒら，２００７，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４４：３０４９－６０を参照）。
「ヒューマニアリング」法は、必須の最小特異性決定基（ＭＳＤ）の実験的同定に基づくものであり、非ヒトフラグメントをヒトＦＲライブラリーに順次置き換えし、結合を評価することに基づいている。この手法により、典型的には、エピトープを保持し、ヒトＶセグメントのＣＤＲが異なる複数のサブクラスの抗体を同定する。
「ヒトエンジニアリング」法は、ヒトでの低下した免疫原性を有し、それにもかかわらず、元の非ヒト抗体の望ましい結合特性を保持する修飾抗体を産生するように、抗体のアミノ酸配列に特異的に変化させることにより、非ヒト抗体又は抗体フラグメントを改変することを伴う。概ね、この技術は、非ヒト抗体のアミノ酸残基を「低リスク」、「中リスク」、又は「高リスク」残基として分類することを伴う。この分類は、置換が結果として得られる抗体のフォールディングに影響を与えるリスクに対して、特定の置換を行うことで予測されるメリット（例えば、ヒトにおける免疫原性）を評価するグローバルなリスク／報酬計算を用いて行われる。非ヒト抗体配列の所与の位置（例えば、低リスク又は中リスク）で置換されるべき特定のヒトのアミノ酸残基は、非ヒト抗体の可変領域からのアミノ酸配列を、特異的又はコンセンサスなヒト抗体配列の対応する領域と整列させることによって選択することができる。非ヒト配列の低リスク又は中リスクの位置にあるアミノ酸残基は、アライメントに応じてヒト抗体配列の対応する残基に置き換えることができる。ヒト操作タンパク質を作製するための技術は、Ｓｔｕｄｎｉｃｋａら，１９９４，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ７：８０５－１４；米国特許第５，７６６，８８６号同第５，７７０，１９６号；同第５，８２１，１２３号；及び同第５，８６９，６１９号；並びに国際公開第９３／１１７９４号に詳しく記載されている。
複合ヒト抗体は、例えば、Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｈｕｍａｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ（商標）テクノロジー（Ａｎｔｉｔｏｐｅ Ｌｔｄ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）を用いて生成することができる。複合ヒト抗体を作製するためには、複数のヒト抗体可変領域配列のフラグメントから、Ｔ細胞エピトープを回避する方法で可変領域配列を設計することで、得られる抗体の免疫原性を最小限に抑える。
脱免疫抗体は、Ｔ細胞エピトープが除去された抗体である。脱免疫抗体を作製する方法が記載されている。例えば、Ｊｏｎｅｓら，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２００９；５２５：４０５－２３，ｘｉｖ、及びＤｅ Ｇｒｏｏｔら，Ｃｅｌｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」２４４：１４８－１５３（２００６））を参照されたい。脱免疫抗体は、Ｔ細胞エピトープ枯渇可変領域及びヒト定常領域を含む。簡単に言うと、抗体の可変領域をクローニングし、その後、Ｔ細胞増殖アッセイで抗体の可変領域に由来する重複ペプチドを試験することにより、Ｔ細胞エピトープを同定する。Ｔ細胞エピトープは、ヒトＭＨＣクラスＩＩに結合するペプチドを同定するためのｉｎ ｓｉｌｉｃｏ法によって同定される。可変領域に変異を導入し、ヒトＭＨＣクラスＩＩとの結合を無効にする。その後、変異した可変領域を利用して、脱免疫抗体を生成する。
５．２．３． 単一ドメイン抗体変異体
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体のアミノ酸配列修飾が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性（特異性、熱安定性、発現レベル、エフェクター機能、グリコシル化、免疫原性の低下、又は溶解性を含むがこれらに限定されない）を最適化することが望ましい場合がある。したがって、本明細書に記載されているｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体に加えて、本明細書に記載されているｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体の変異体を調製できることが企図される。例えば、単一ドメイン抗体変異体は、適切なヌクレオチド変化をコードするＤＮＡに導入することによって、及び／又は所望の抗体又はポリペプチドを合成することによって調製することができる。アミノ酸が変化することを理解している当業者であれば、単一ドメイン抗体の翻訳後のプロセスを変更することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、例えば、任意のタイプの分子を単一ドメイン抗体に共有結合させることによって、化学的に修飾される。抗体誘導体には、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、既知の保護／遮断基による誘導体化、タンパク質分解切断、細胞リガンド若しくは他のタンパク質との結合、又は１つ以上の免疫グロブリンドメイン（例えば、Ｆｃ又はＦｃの一部）とのコンジュゲーションによって、化学的に修飾された抗体が含まれ得る。多数の化学修飾のいずれも、特定の化学的切断、アセチル化、製剤化、ツニカマイシンの代謝合成などを含むがこれらに限定されない既知の技術によって実施され得る。更に、抗体は１つ以上の非古典的アミノ酸を含み得る。
変形は、元の抗体又はポリペプチドと比較してアミノ酸配列の変化をもたらす、単一ドメイン抗体又はポリペプチドをコードする１つ以上のコドンの置換、欠失、又は挿入であり得る。アミノ酸置換は、ロイシンのセリンへの置き換え、例えば、保存的アミノ酸の置き換えなど、あるアミノ酸を類似の構造的及び／又は化学的特性を有する別のアミノ酸に置き換えた結果であり得る。当業者に知られている標準的な技術を使用して、例えば、部位特異的変異誘発及びアミノ酸置換をもたらすＰＣＲ媒介変異誘発を含む、本明細書で提供される分子をコードするヌクレオチド配列に変異を導入することができる。挿入又は欠失は、任意に、約１～５のアミノ酸の範囲であり得る。特定の実施形態では、置換、欠失、又は挿入は、元の分子と比較して、２５未満のアミノ酸置換、２０未満のアミノ酸置換、１５未満のアミノ酸置換、１０未満のアミノ酸置換、５未満のアミノ酸置換、４未満のアミノ酸置換、３未満のアミノ酸置換、又は２未満のアミノ酸置換を含む。具体的な実施形態では、置換は、１つ以上の予測される非必須アミノ酸残基で行われる保存的アミノ酸置換である。許容される変形は、配列中のアミノ酸の挿入、欠失又は置換を体系的に行い、得られた変異体を親抗体によって示される活性について試験することによって決定され得る。
アミノ酸配列の挿入には、１つの残基から複数の残基を含むポリペプチドまでの長さのアミノ末端及び／又はカルボキシル末端の融合、並びに単一又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。
保存的アミノ酸置換によって生成された単一ドメイン抗体は、本開示に含まれる。保存的アミノ酸置換では、アミノ酸残基が、同様の電荷を持つ側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられる。上述したように、当該技術分野では、類似した電荷を持つ側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーが定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非電荷極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ分岐側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）、及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が含まれる。あるいは、飽和変異誘発などにより、コード配列の全部又は一部に沿ってランダムに変異を導入することができ、得られたミュータントの生物活性をスクリーニングして、活性を保持するミュータントを同定することもできる。変異誘発後、コードされたタンパク質を発現させることができ、タンパク質の活性を測定することができる。特性を維持するか、又は大幅に変化させないように、保存的（例えば、類似した特性及び／又は側鎖を有するアミノ酸基内で）置換を行うことができる。
アミノ酸は、その側鎖の特性の類似性に応じてグループ化することができる（例えば、Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ７３－７５（２ｄ ｅｄ．１９７５）参照）：（１）非極性：Ａｌａ（Ａ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｍｅｔ（Ｍ）；（２）非荷電極性：Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）；（３）酸性：Ａｓｐ（Ｄ）、Ｇｌｕ（Ｅ）；及び（４）塩基性：Ｌｙｓ（Ｋ）、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｈｉｓ（Ｈ）。あるいは、天然に存在する残基は、共通の側鎖特性に基づいてグループに分けられることもある：（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；（５）鎖の向きに影響を与える残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
例えば、単一ドメイン抗体の適切な立体構造の維持に関与していない任意のシステイン残基は、分子の酸化安定性を改善し、異常な架橋を防ぐために、例えば、アラニンやセリンなどの別のアミノ酸で置換することもできる。
変形は、オリゴヌクレオチド媒介（部位特異的）変異誘発、アラニンスキャニング、ＰＣＲ変異誘発など、当該技術分野で知られている方法を用いて行うことができる。部位特異的変異誘発（例えば、Ｃａｒｔｅｒ，１９８６，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２３７：１－７；及びＺｏｌｌｅｒら，１９８２，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１０：６４８７－５００参照）、カセット変異誘発（例えば、Ｗｅｌｌｓら，１９８５，Ｇｅｎｅ ３４：３１５－２３参照）、又は他の既知の技術を、クローン化されたＤＮＡ上で実施して、単一ドメイン抗体変異体ＤＮＡを産生することができる。
５．２．４． Ｉｎ ｖｉｔｒｏ親和性成熟
いくつかの実施形態では、親抗体と比較して、親和性、安定性、又は発現レベルなどの特性が改善された抗体変異体を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ親和性成熟によって調製することができる。天然のプロトタイプと同様に、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの親和性成熟は、変異と選択の原理に基づいている。抗体のライブラリーは、生物（ファージ、細菌、酵母、又は哺乳動物細胞など）の表面に表示されるか、コードするｍＲＮＡ又はＤＮＡと関連して（共有結合又は非共有結合など）表示される。ディスプレイされた抗体を親和性選択することで、その抗体をコードする遺伝情報を持つ生物又は複合体の単離が可能になる。ファージディスプレイなどのディスプレイ法を用いて、２～３回の変異と選択を繰り返すことで、通常、ナノモル台前半の親和性を持つ抗体フラグメントが得られる。親和性成熟された抗体は、標的抗原に対してナノモル又はピコモルの親和性を有し得る。
ファージディスプレイは、抗体の表示と選択のための広く普及した方法である。抗体は、Ｆｄ又はＭ１３バクテリオファージの表面に、バクテリオファージコートタンパク質への融合物として表示される。選択は、抗原にさらされて、ファージディスプレイされた抗体を、標的に結合させること、すなわち「パニング」と呼ばれるプロセスを伴う、。抗原に結合したファージを回収し、細菌に感染させてファージを産生し、更に選択を繰り返すために使用する。総説については、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，２００２，Ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１７８：１－３７；及びＢｒａｄｂｕｒｙ ａｎｄ Ｍａｒｋｓ，２００４，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２９０：２９－４９を参照されたい。
酵母ディスプレイシステムでは（例えば、Ｂｏｄｅｒら，１９９７，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１５：５５３－５７；及びＣｈａｏら，２００６，Ｎａｔ．Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ １：７５５－６８を参照）、抗体は、Ａｇａ１ｐとのジスルフィド結合を介して酵母細胞壁に付着する、酵母凝集素タンパク質Ａｇａ２ｐの接着サブユニットに融合され得る。Ａｇａ２ｐを介したタンパク質のディスプレイは、タンパク質を細胞表面から遠ざけ、酵母細胞壁上の他の分子との相互作用の可能性を最小限にする。磁気分離及びフローサイトメトリーを用いてライブラリーをスクリーニングし、親和性又は安定性が改善された抗体を選択する。目的の可溶性抗原への結合は、ビオチン化抗原及びフルオロフォアにコンジュゲートしたストレプトアビジンなどの二次試薬で酵母を標識することによって決定される。抗体の表面発現の変形は、一本鎖抗体（ｓｃＦｖなど）を挟む血球凝集素又はｃ－Ｍｙｃエピトープタグのいずれかを免疫蛍光標識することで測定できる。発現は、ディスプレイされたタンパク質の安定性と相関することが示されているため、抗体を選択して、安定性と親和性を改善させることができる（例えば、Ｓｈｕｓｔａら，１９９９，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９２：９４９－５６を参照）。酵母ディスプレイの追加の利点は、ディスプレイされたタンパク質が真核生物の酵母細胞の小胞体で折り畳まれ、小胞体シャペロンと品質管理機構が利用されることである。成熟が完了すると、酵母の表面に表示されている間、抗体の親和性を便利に「滴定」することができ、各クローンの発現と精製の必要性がなくなる。酵母表面ディスプレイの理論的な限界は、他のディスプレイ方法に比べて機能的なライブラリーのサイズが小さくなる可能性があることである。しかし、最近のアプローチでは、酵母細胞の交配系を利用して、１０１４サイズと推定されるコンビナトリアル多様性を創出している（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１８６３７４号；及びＢｌａｉｓｅら，２００４，Ｇｅｎｅ ３４２：２１１－１８参照）。
リボソームディスプレイでは、抗体－リボソーム－ｍＲＮＡ（ＡＲＭ）の複合体を生成し、無細胞系で選択する。特定の抗体ライブラリーをコードするＤＮＡライブラリーは、終止コドンを欠くスペーサー配列と遺伝的に融合している。このスペーサー配列は、翻訳されてもペプチジルｔＲＮＡに付着したままリボソームトンネルを占めるため、目的のタンパク質がリボソームから突出して折り畳まれることになる。得られたｍＲＮＡ、リボソーム、及びタンパク質の複合体は、表面に結合したリガンドと結合し、リガンドとの親和性捕捉により、抗体とそれをコードするｍＲＮＡを同時に単離することができる。その後、リボソームに結合したｍＲＮＡを逆転写してｃＤＮＡに戻し、次いで変異誘発を受け、次回の選択に使用することができる（例えば、Ｆｕｋｕｄａら，２００６，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．３４：ｅ１２７参照）。ｍＲＮＡディスプレイでは、ピューロマイシンをアダプター分子として用いて、抗体とｍＲＮＡとの間に共有結合を形成する（Ｗｉｌｓｏｎら，２００１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９８：３７５０－５５）。
これらの方法は完全にｉｎ ｖｉｔｒｏで行われるため、他の選択技術に比べて主に２つの利点がある。最初に、ライブラリーの多様性は、細菌細胞の形質転換効率によって制限されるのではなく、試験管内に存在するリボソーム及び異なるｍＲＮＡ分子の数によってのみ制限される。２番目に、各回の選択の後に、例えば、非プルーフリーディングポリメラーゼによって、ランダムな変異を容易に導入することができ、これは、多様性ステップの後にライブラリーを変換する必要がないためである。
いくつかの実施形態では、哺乳動物のディスプレイシステムを使用することができる。
多様性はまた、標的化された方法で、又はランダムな導入を介して、抗体ライブラリーのＣＤＲに導入され得る。前者のアプローチには、高レベル又は低レベルの変異誘発を介して抗体の全てのＣＤＲを順次標的にすること、又は体細胞超変異の単離したホットスポット（例えば、Ｈｏら，２００５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：６０７－１７）、又は実験的根拠若しくは構造的理由から親和性に影響を与えると疑われる残基を標的にすることが含まれる。また、ＤＮＡシャッフリング又は同様の技術を介して、天然に多様性のある領域を置き換えることで、多様性を導入することもできる（例えば、Ｌｕら，２００３，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：４３４９６－５０７；米国特許第５，５６５，３３２号及び同第６，９８９，２５０号を参照）。代替技術は、フレームワーク領域の残基に伸びる超可変ループを標的としており（例えば、Ｂｏｎｄら，２００５，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４８：６９９－７０９を参照）、ＣＤＲにおけるループの欠失及び挿入を採用するか、又はハイブリダイゼーションに基づく多様化を利用している（例えば、米国特許出願公開第２００４／０００５７０９号を参照）。ＣＤＲに多様性を生成する追加的な方法は、例えば、米国特許第７９８５，８４０号に開示されている。抗体ライブラリー及び／又は抗体親和性成熟の生成に使用できる更なる方法は、例えば、米国特許第８，６８５，８９７号及び同第８，６０３，９３０号、並びに米国特許出願公開第２０１４／０１７０７０５号、同第２０１４／００９４３９２号、同第２０１２／００２８３０１号、同第２０１１／０１８３８５５号、及び同第２００９／００７５３７８号に開示されており、これらはそれぞれ参照により本明細書に組み込まれる。
ライブラリーのスクリーニングは、当該技術分野で知られている様々な技術によって達成することができる。例えば、単一ドメイン抗体を、固体支持体、カラム、ピン、若しくはセルロース／ポリ（フッ化ビニリデン）膜／他のフィルターに固定化し、吸着プレートに固定される若しくは細胞選別で使用される宿主細胞に発現させる、又はストレプトアビジンでコーティングされたビーズで捕捉のためにビオチンにコンジュゲートさせる、又はディスプレイライブラリーをパニングするための任意の他の方法で使用することができる。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの親和性成熟法の総説については、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，２００５，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２３：１１０５－１６；Ｑｕｉｒｏｚ ａｎｄ Ｓｉｎｃｌａｉｒ，２０１０，Ｒｅｖｉｓｔａ Ｉｎｇｅｎｅｒｉａ Ｂｉｏｍｅｄｉａ ４：３９－５１；及びその中の参考文献を参照されたい。
５．２．５． 単一ドメイン抗体の修飾
単一ドメイン抗体の共有結合修飾は、本開示の範囲に含まれる。共有結合修飾には、単一ドメイン抗体の標的アミノ酸残基を、単一ドメイン抗体の選択された側鎖又はＮ末端若しくはＣ末端残基と反応可能な有機誘導体化剤と反応させることが含まれる。他の修飾としては、グルタミニル及びアスパラギニル残基のそれぞれ対応するグルタミル及びアスパルチル残基への脱アミド化、プロリン及びリジンのヒドロキシル化、セリル又はスレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リジン、アルギニン及びヒスチジン側鎖のα－アミノ基のメチル化（例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ７９－８６（１９８３）参照）、Ｎ末端アミンのアセチル化、並びにＣ末端カルボキシル基のアミド化が挙げられる。
本開示の範囲に含まれる単一ドメイン抗体の他の種類の共有結合修飾には、抗体又はポリペプチドのネイティブなグリコシル化パターンを変更すること（例えば、ｅ．ｇ．，Ｂｅｃｋら，２００８，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．９：４８２－５０１；及びＷａｌｓｈ，２０１０，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ １５：７７３－８０を参照）、及び、抗体を様々な非タンパク質ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、又はポリオキシアルキレンのうちの１つに、例えば、米国特許第４，６４０，８３５号、同第４，４９６，６８９号、同第４，３０１，１４４号、同第４，６７０，４１７号、同第４，７９１，１９２号、又は同第４，１７９，３３７号に記載されている方法で連結することが含まれる。また、本開示のｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体は、半減期を延長するため、及び／又は既知のＦｃ媒介性エフェクター機能を付与するために、１つ以上の免疫グロブリン定常領域又はその部分（例えば、Ｆｃ）と遺伝的に融合又はコンジュゲートされ得る。
また、本開示のｐＩｇＲに結合する一本鎖抗体は、別の異種ポリペプチド又はアミノ酸配列、例えば、エピトープタグ（例えば、Ｔｅｒｐｅ，２００３，Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６０：５２３－３３を参照）、又はＩｇＧ分子のＦｃ領域（例えば、Ａｒｕｆｆｏ，Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｆｕｓｉｏｎ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ２２１－４２（Ｃｈａｍｏｗ ａｎｄ Ａｓｈｋｅｎａｚｉ ｅｄｓ．，１９９９）を参照）と融合したｐＩｇＲに結合する一本鎖抗体を含むキメラ分子を形成するように改変され得る。また、ｐＩｇＲに結合する一本鎖抗体は、ｐＩｇＲ結合キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の生成にも使用され得る。
また、本明細書で提供されるのは、本開示のｐＩｇＲに結合する一本鎖抗体と、異種ポリペプチドとを含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、抗体が遺伝的に融合又は化学的にコンジュゲートされた異種ポリペプチドは、細胞表面に発現されたｐＩｇＲを有する細胞に対して抗体を標的とするのに有用である。
また、本明細書で提供されるのは、ｐＩｇＲ抗原に結合する抗体のパネルである。具体的な実施形態では、抗体のパネルは、ｐＩｇＲ抗原に対する異なる会合速度、異なる解離速度、異なる親和性、及び／又は、ｐＩｇＲ抗原に対する異なる特異性を有する。いくつかの実施形態では、パネルは、約１０個、約２５個、約５０個、約７５個、約１００個、約１２５個、約１５０個、約１７５個、約２００個、約２５０個、約３００個、約３５０個、約４００個、約４５０個、約５００個、約５５０個、約６００個、約６５０個、約７００個、約７５０個、約８００個、約８５０個、約９００個、約９５０個、又は約１０００個以上の抗体を含むか、又はそれからなる。抗体のパネルは、ＥＬＩＳＡなどのアッセイに例えば、９６ウェル又は３８４ウェルプレートで使用することができる。
５．２．６． 単一ドメイン抗体の調製
本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、単一ドメイン抗体をコードする核酸を含むベクターで形質転換又はトランスフェクションした細胞を培養することによって産生することができる。本開示の抗体のポリペプチド成分をコードするポリヌクレオチド配列は、標準的な組み換え技術を用いて得ることができる。所望のポリヌクレオチド配列は、ハイブリドーマ細胞やＢ細胞などの抗体産生細胞から単離し、配列決定され得る。あるいは、ポリヌクレオチドは、ヌクレオチド合成因子又はＰＣＲ技術を用いて合成することができる。得られてからポリペプチドをコードする配列は、宿主細胞内で異種ポリヌクレオチドを複製及び発現可能な組み換えベクターに挿入される。当該技術分野で利用可能であり、既知である多くのベクターを、本開示の目的のために使用することができる。適切なベクターの選択は、主にベクターに挿入される核酸のサイズ、及びベクターで形質転換される特定の宿主細胞に依存する。本開示の抗体を発現させるのに適した宿主細胞としては、グラム陰性又はグラム陽性の生物を含む古細菌及び真正細菌などの原核生物、糸状菌や酵母などの真核微生物、昆虫細胞や植物細胞などの無脊椎動物細胞、及び哺乳動物の宿主細胞株などの脊椎動物細胞が挙げられる。宿主細胞は、上記の発現ベクターで形質転換され、プロモーターを誘導する、形質転換体を選択する、又は所望の配列をコードする遺伝子を増幅するために、適宜改変された従来の栄養培地で培養される。宿主細胞によって産生された抗体は、当該技術分野で知られている標準的なタンパク質精製方法を用いて精製される。
ベクターの構築、発現、及び精製を含む抗体産生の方法は、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎら，Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ：Ｆｒｏｍ ＰＣＲ ｔｏ ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ ２０３－５２（ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら ｅｄｓ．，１９９６）；Ｋｗｏｎｇ ａｎｄ Ｒａｄｅｒ，Ｅ．ｃｏｌｉ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆａｂ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ，ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００９）；Ｔａｃｈｉｂａｎａ ａｎｄ Ｔａｋｅｋｏｓｈｉ，Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｆａｂ Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ，ｉｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ（Ａｌ－Ｒｕｂｅａｉ ｅｄ．，２０１１）；及びＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｆｒｏｍ Ｂｅｎｃｈ ｔｏ Ｃｌｉｎｉｃ（Ａｎ ｅｄ．，２００９）に更に記載されている。
当然のことながら、抗ｐＩｇＲ抗体の調製には、当該技術分野でよく知られている代替の方法を採用することも企図される。例えば、適切なアミノ酸配列又はその一部を、固相技術を用いた直接ペプチド合成によって生成することができる（例えば、Ｓｔｅｗａｒｔら，Ｓｏｌｉｄ－Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９６９）；及びＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，１９６３，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８５：２１４９－５４を参照）。Ｉｎ ｖｉｔｒｏでのタンパク質合成は、手作業で行う場合、又は自動化で行う場合がある。抗ｐＩｇＲ抗体の様々な部分を別々に化学的に合成し、化学的又は酵素的な方法を用いて組み合わせて、所望の抗ｐＩｇＲ抗体を生成することができる。あるいは、例えば、米国特許第５，５４５，８０７号、及び同第５，８２７，６９０号に開示されているように、抗体を発現するように遺伝子操作されたトランスジェニック動物の細胞や体液（乳など）から抗体を精製することもできる。
具体的には、ｍｐＩｇＲ及びｈｐＩｇＲの細胞外ドメイン（ＥＣＤ）を用いてラマを免疫し、単一Ｂ細胞選別を実行し、Ｖ遺伝子抽出を行い、ＶＨＨ－Ｆｃ融合体などのｐＩｇＲ結合体をクローニングした後、小規模な発現と精製を行うことで、単一ドメイン抗体又は他のｐＩｇＲ結合体を生成することができる。ＥＬＩＳＡ陽性、ＢＬＩ陽性、及び１００ｎＭ未満のＫＤを選択することのうちの１つ以上を含む、ｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体及び他の分子の追加のスクリーニングを行うことができる。これらの選択基準は、図８（ｍｐＩｇＲ抗原から生成したＶＨＨ）、及び図９（ｈｐＩｇＲ抗原から生成したＶＨＨ）に示すように組み合わせることができる。更に、個々のＶＨＨ結合体（及びｐＩｇＲに結合する他の分子）は、ｐＩｇＲ、例えば、ｈｐＩｇＲを発現するＭＤＣＫ細胞に結合する能力についてアッセイすることができる。このようなアッセイは、ｈｐＩｇＲを発現するＭＤＣＫ細胞を用いてＦＡＣＳ解析を行い、蛍光標識されたＶＨＨ分子の平均蛍光強度（ＭＦＩ）を測定することで行うことができる。このような実験の結果を図１０に示す。ＭＤＣＫ細胞の単層でのｈｐＩｇＲの染色を図１１に示す。
５．３． 単一ドメイン抗体を含む治療用分子
一態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨドメイン）及び治療剤を含む治療用分子である。
様々な実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、これらの薬剤、例えば、タンパク質ベースの実体の送達のために、任意の薬剤と遺伝的に融合又は化学的にコンジュゲートされ得る。単一ドメイン抗体は、薬剤に化学的にコンジュゲートするか、又はそうでなければ薬剤に非共有結合でコンジュゲートされている場合がある。
本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、生物製剤（ペプチドや抗体などのタンパク質ベースの治療薬を含む）、及びウイルス遺伝子治療薬やＲＮＡ治療薬などのヌクレオチドベースの治療薬など、対象を治療するために使用できる薬剤を送達するのに有用である。例えば、薬剤は、インスリン、グルカゴン様ペプチド－１、インスリン模倣ペプチド、及びグルカゴン様ペプチド－１模倣ペプチドからなる群から任意に選択される糖尿病薬剤であり得る。薬剤は、抗ＴＮＦ－アルファ抗体又はそのフラグメント、抗ＩＬ２３抗体又はそのフラグメント、ＩＬ２３の受容体に結合する抗体又はそのフラグメント、ＩＬ２３受容体阻害剤、及び抗ＰＤ－１抗体などの免疫チェックポイント抗体からなる群から任意に選択されるペプチド又は抗体（又はそのフラグメント）であり得る。また、薬剤はワクチンであり得、例えば、ビブリオ、コレラ、腸チフス、ロタウイルス、結核、ＨＩＶ、インフルエンザ、エボラ、及びセンダイからなる群から選択される感染症を予防するためのワクチンであり得る。
したがって、本明細書で提供されるのは、異種タンパク質又はポリペプチド（又はそのフラグメント、例えば、約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００アミノ酸、又は５００アミノ酸以上）に、組み換え融合又は化学的にコンジュゲート（共有結合又は非共有結合的コンジュゲーション）して、融合タンパク質を生成する単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨドメイン）、並びにその使用である。特に、本明細書では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体の抗原結合フラグメント（例えば、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３）と、異種タンパク質、ポリペプチド、又はペプチドとを含む融合タンパク質が提供される。例えば、特定の細胞型で発現する細胞表面受容体に結合する抗体を、本明細書で提供される修飾抗体に融合又はコンジュゲートさせることができる。
更に、本明細書で提供される抗体は、精製を容易にするために、ペプチドなどのマーカー又は「タグ」配列と融合させることができる。具体的な実施形態では、マーカー又はタグのアミノ酸配列は、とりわけｐＱＥベクター（例えば、ＱＩＡＧＥＮ，Ｉｎｃ．を参照）に提供されているタグなどのヘキサヒスチジンペプチドであり、その多くが市販されている。例えば、Ｇｅｎｔｚら，１９８９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：８２１－２４に記載されているように、ヘキサヒスチジンは、融合タンパク質の都合のよい精製を提供する。精製に有用な他のペプチドタグとしては、インフルエンザ血球凝集素タンパク質に由来するエピトープに対応する血球凝集素（「ＨＡ」）タグ（Ｗｉｌｓｏｎら，１９８４，Ｃｅｌｌ ３７：７６７－７８）、及び「ＦＬＡＧ」タグが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
部位（ポリペプチドを含む）を抗体に融合又はコンジュゲートさせる方法が知られている（例えば、Ａｒｎｏｎら，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，ｉｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２４３－５６（Ｒｅｉｓｆｅｌｄら ｅｄｓ．，１９８５）；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｉｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ６２３－５３（Ｒｏｂｉｎｓｏｎら ｅｄｓ．，２ｄ ｅｄ．１９８７）；Ｔｈｏｒｐｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｏｆ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ，ｉｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ４７５－５０６（Ｐｉｎｃｈｅｒａら ｅｄｓ．，１９８５）；Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｓｕｌｔｓ，ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｕｓｅ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，ｉｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ３０３－１６（Ｂａｌｄｗｉｎら ｅｄｓ．，１９８５）；Ｔｈｏｒｐｅら，１９８２，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．６２：１１９－５８；米国特許第５，３３６，６０３号；同第５，６２２，９２９号；同第５，３５９，０４６号；同第５，３４９，０５３号；同第５，４４７，８５１号；同第５，７２３，１２５号；同第５，７８３，１８１号；同第５，９０８，６２６号；同第５，８４４，０９５号；及び同第５，１１２，９４６号；欧州特許第３０７，４３４号；同第３６７，１６６号；同第３９４，８２７号；国際公開第９１／０６５７０号、同第９６／０４３８８号、同第９６／２２０２４号、同第９７／３４６３１号、及び同第９９／０４８１３号；Ａｓｈｋｅｎａｚｉら，１９９１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８：１０５３５－３９；Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒら，１９８８，Ｎａｔｕｒｅ，３３１：８４－８６；Ｚｈｅｎｇら，１９９５，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４：５５９０－６００；並びにＶｉｌら，１９９２，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１１３３７－４１を参照）。
融合タンパク質は、例えば、遺伝子シャッフリング、モチーフシャッフリング、エクソンシャッフリング、及び／又はコドンシャッフリング（総称して「ＤＮＡシャッフリング」と呼ばれる）の手法で生成され得る。ＤＮＡシャッフリングを使用して、例えば、より高い親和性及びより低い解離速度を有する抗体を含む、本明細書で提供される単一ドメイン抗体の活性を変更することができる（例えば、米国特許第５，６０５，７９３号；同第５，８１１，２３８号；同第５，８３０，７２１号；同第５，８３４，２５２号；及び同第５，８３７，４５８号；Ｐａｔｔｅｎら，１９９７，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８：７２４－３３；Ｈａｒａｙａｍａ，１９９８，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１６（２）：７６－８２；Ｈａｎｓｓｏｎら，１９９９，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２８７：２６５－７６；及びＬｏｒｅｎｚｏ ａｎｄ Ｂｌａｓｃｏ，１９９８，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２４（２）：３０８－１３を参照）。抗体、又はコードされた抗体は、組み換えの前に、エラープローンＰＣＲ、ランダムヌクレオチド挿入又は他の方法によるランダム変異誘発を受けることによって変更され得る。本明細書で提供される抗体をコードするポリヌクレオチドは、１つ以上の異種分子の１つ以上のコンポーネント、モチーフ、セクション、パート、ドメイン、フラグメントなどと組み換えられ得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨドメイン）は、例えば、米国特許第４，６７６，９８０号に記載されているように、二次抗体にコンジュゲートされて抗体ヘテロコンジュゲートを形成する。
また、本明細書で提供されるようなｐＩｇＲに結合する抗体は、固体支持体に結合することもでき、これはイムノアッセイ又は標的抗原の精製に特に有用である。このような固体支持体としては、ガラス、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、又はポリプロピレンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
他の例示的な薬剤としては、低分子、ポリヌクレオチド、放射性同位体、毒素、酵素、抗凝固剤、ホルモン、サイトカイン、抗炎症性分子、ＲＮＡｉ、ｍＲＮＡ、自己複製ＲＮＡ、抗生物質、又は抗体－抗生物質コンジュゲートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、薬剤は抗生物質である。例示的な抗生物質としては、マクロライド抗生物質、フルオロキノロン、テトラサイクリン、アモキシシリン、セフトリアクソン、ペニシリンＧ、リネゾリド、モキシフロキサシン、及びアジスロマイシンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。例示的な放射性同位体としては、１８Ｆ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、２０１Ｔｌ、１３３Ｘｅ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、１２４Ｉ、７６Ｂｒ、８２Ｒｂ、８９Ｚｒ、及び６８Ｇａからのものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
他の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、例えば診断分子にコンジュゲート又は組み換え融合される。
このような診断及び検出は、例えば、抗体を検出可能な物質にカップリングさせることにより達成することができ、検出可能な物質には、様々な酵素、例えば、限定されないが、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β－ガラクトシダーゼ、又はアセチルコリンエステラーゼ；補欠分子族、例えば、限定されないが、ストレプトアビジン／ビオチン及びアビジン／ビオチン；蛍光物質、例えば、限定されないが、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリド、又はフィコエリスリン；発光物質、例えば、限定されないが、ルミノール；生体発光物質、例えば、限定されないが、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、又はエクオリン；化学発光物質、例えば、２２５Ａｃγ放出、オージェ放出、β放出、アルファ放出、又はポジトロン放出性の放射性同位体が含まれる。例示的な放射性同位体としては、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、１９Ｆ、５５Ｃｏ、５７Ｃｏ、６０Ｃｏ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６８Ｇａ、７２Ａｓ、７５Ｂｒ、８６Ｙ、８９Ｚｒ、９０Ｓｒ、９４ｍＴｃ、９９ｍＴｃ、１１５Ｉｎ、１２３１、１２４１、１２５Ｉ、１３１１、２１１Ａｔ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、２２６Ｒａ、２２５Ａｃ、及び２２７Ａｃが挙げられる。
リンカーは、細胞内でのコンジュゲート薬剤の放出を促進する「切断性リンカー」であり得るが、非切断性リンカーも本明細書において企図される。本開示のコンジュゲートに使用するリンカーとしては、限定されないが、酸不安定性リンカー（例えば、ヒドラゾンリンカー）、ジスルフィド含有リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー（（例えば、アミノ酸、例えば、バリン及び／又はシトルリン、例えば、シトルリン－バリン又はフェニルアラニン－リジンを含むペプチドリンカー）、光不安定性リンカー、ジメチルリンカー（例えば、Ｃｈａｒｉら，１９９２，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５２：１２７－３１；及び米国特許第５，２０８，０２０号を参照）、チオエーテルリンカー、又は多剤輸送体を介した耐性を回避するように設計された親水性リンカー（例えば、Ｋｏｖｔｕｎら，２０１０，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７０：２５２８－３７を参照）が挙げられる。
抗体及び薬剤のコンジュゲートは、ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ－ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢＳ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ、スルホ－ＳＭＰＢ、及びＳＶＳＢ（スクシンイミジル－（４－ビニルスルホン）ベンゾエート）などの様々な二官能性タンパク質カップリング剤を用いて作製することができる。本開示は更に、抗体及び薬剤のコンジュゲートが、当該技術分野で開示されている任意の適切な方法を用いて調製され得ることを企図している（例えば、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ ｅｄ．，２ｄ ｅｄ．２００８）を参照）。
抗体及び薬剤の従来のコンジュゲーションストラテジーは、Ｌｙｓ残基のε－アミノ基又はＣｙｓ残基のチオール基を伴うランダムなコンジュゲーション化学に基づいており、その結果、不均一なコンジュゲートが生じていた。最近開発された技術により、抗体への部位特異的コンジュゲーションが可能になり、結果として、均一な充填量を実現し、抗原結合又は薬物動態が変化したコンジュゲート亜集団を回避することができる。これらには、反応性チオール基を提供し、また免疫グロブリンの折り畳み及び組み立てを阻害せず、又は抗原結合を変化させない、重鎖及び軽鎖上の位置でのシステイン置換を含む「チオマブ」の操作が挙げられる（例えば、Ｊｕｎｕｔｕｌａら，２００８，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．」３３２：４１－５２；及びＪｕｎｕｔｕｌａら，２００８，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２６：９２５－３２を参照）。別の方法では、終止コドンＵＧＡを終結からセレノシステイン挿入に再コードすることにより、セレノシステインを抗体配列に共翻訳的に挿入し、他の天然アミノ酸の存在下でセレノシステインの求核性セレノール基での部位特異的な共有結合的コンジュゲーションを可能にする（例えば、Ｈｏｆｅｒら，２００８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０５：１２４５１－５６；及びＨｏｆｅｒら，２００９，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４８（５０）：１２０４７－５７を参照）。
５．３．１． 遺伝的融合タンパク質の作製方法
様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は、薬剤と遺伝的に融合されている。遺伝的融合は、単一ドメイン抗体と薬剤との間にリンカー（例えば、ポリペプチド）を配置することによって達成することができる。リンカーは、ＥＰＫＴＰＫＰＱＰＱＰＱＬＱＰＱＰＮＰＴＴＥＳＫＳＰＫ（配列番号１３０）、（ＥＡＡＡＫ）ｎ（配列番号１４７）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号１４８）及び（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号１４９）からなる群から選択される配列を含む柔軟性リンカーであり得、ｎは１～２０の整数である。
様々な実施形態では、単一ドメイン抗体は治療用分子と遺伝的にコンジュゲートしており、ヒンジ領域が、単一ドメイン抗体を治療用分子に連結している。ヒンジ領域は、ＥＰＫＴＰＫＰＱＰＱＰＱＬＱＰＱＰＮＰＴＴＥＳＫＳＰＫ（配列番号１３０）、（ＥＡＡＡＫ）ｎ（配列番号１４７）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号１４８）及び（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号１４９）からなる群から選択される配列を含む柔軟性リンカーであり得、ｎは１～２０の整数である。いくつかの実施形態では、ヒンジ領域は、配列ＥＰＫＴＰＫＰＱＰＱＰＱＬＱＰＱＰＮＰＴＴＥＳＫＳＰＫ（配列番号１３０）を含むか、又はＥＰＫＴＰＫＰＱＰＱＰＱＬＱＰＱＰＮＰＴＴＥＳＫＳＰＫ（配列番号１３０）と少なくとも５０、少なくとも５５、少なくとも６０、少なくとも６５、少なくとも７０、少なくとも７５、少なくとも８０、少なくとも８５、少なくとも９０、少なくとも９５、少なくとも９８、若しくは少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ヒンジ領域は、配列ＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ（配列番号１５０）を含むか、又はＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ（配列番号１５０）と少なくとも５０、少なくとも５５、少なくとも６０、少なくとも６５、少なくとも７０、少なくとも７５、少なくとも８０、少なくとも８５、少なくとも９０、少なくとも９５、少なくとも９８、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ヒンジ領域は、配列ＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号１５１）を含むか、又はＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号１５１）と少なくとも５０、少なくとも５５、少なくとも６０、少なくとも６５、少なくとも７０、少なくとも７５、少なくとも８０、少なくとも８５、少なくとも９０、少なくとも９５、少なくとも９８、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ヒンジ領域は、配列ＥＬＫＴＰＬＧＤＴＴＨＴＣＰＲＣＰ（ＥＰＫＳＣＤＴＰＰＰＣＰＲＣＰ）３（配列番号１５２）を含むか、又はＥＬＫＴＰＬＧＤＴＴＨＴＣＰＲＣＰ（ＥＰＫＳＣＤＴＰＰＰＣＰＲＣＰ）３（配列番号１５２）と少なくとも５０、少なくとも５５、少なくとも６０、少なくとも６５、少なくとも７０、少なくとも７５、少なくとも８０、少なくとも８５、少なくとも９０、少なくとも９５、少なくとも９８又は少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ヒンジ領域は、配列ＥＳＫＹＧＰＰＣＰＳＣＰ（配列番号１５３）を含むか、又はＥＳＫＹＧＰＰＣＰＳＣＰ（配列番号１５３）と少なくとも５０、少なくとも５５、少なくとも６０、少なくとも６５、少なくとも７０、少なくとも７５、少なくとも８０、少なくとも８５、少なくとも９０、少なくとも９５、少なくとも９８、又は少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
また、本明細書では、本明細書で提供される様々な融合タンパク質を作製するための方法も提供される。具体的な実施形態では、本明細書で提供される融合タンパク質は、組み換え的に発現される。
本明細書で提供される融合タンパク質の組み換え発現には、タンパク質又はそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターの構築が必要となる場合がある。本明細書で提供されるタンパク質又はそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドが得られてから、分子を産生するためのベクターを、当該技術分野でよく知られている技術を用いて組み換えＤＮＡ技術により産生することができる。したがって、本明細書では、コードヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを発現させてタンパク質を調製する方法が記載されている。当業者によく知られている方法を用いて、コード配列及び適切な転写及び翻訳制御シグナルを含む発現ベクターを構築することができる。これらの方法には、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏの組み換えＤＮＡ技術、合成技術、ｉｎ ｖｉｖｏの遺伝子組み換えが挙げられる。また、プロモーターに作動可能に連結された、本明細書で提供される融合タンパク質、又はそのフラグメント、又はＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む複製可能なベクターも提供される。
発現ベクターを従来の技術で宿主細胞にトランスフェクトし、次いでトランスフェクトされた細胞を従来の技術で培養して、本明細書で提供される融合タンパク質を産生することができる。したがって、本明細書では、異種プロモーターに作動可能に連結された、本明細書で提供される融合タンパク質又はそのフラグメントをコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞も提供される。
本明細書で提供される融合タンパク質を発現させるために、様々な宿主発現ベクター系を利用することができる（例えば、米国特許第５，８０７，７１５号を参照）。このような宿主発現系は、目的のコード配列を生成し、続いて精製され得るビヒクルを表すが、適切なヌクレオチドコード配列で形質転換又はトランスフェクションされた場合に、本明細書で提供される融合タンパク質をｉｎ ｓｉｔｕで発現し得る細胞も表す。これらには、コード配列を含む組み換えバクテリオファージＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ、又はコスミドＤＮＡ発現ベクターで形質転換された細菌（例えば、大腸菌及び枯草菌）などの微生物；コード配列を含む組み換え酵母発現ベクターで形質転換された酵母（例えば、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ Ｐｉｃｈｉａ）；コード配列を含む組み換えウイルス発現ベクター（例えば、バキュロウイルス）を感染させた昆虫細胞系；コード配列を含む組み換えウイルス発現ベクター（カリフラワーモザイクウイルス、ＣａＭＶ、タバコモザイクウイルス、ＴＭＶなど）を感染させた植物細胞系、若しくは組み換えプラスミド発現ベクター（Ｔｉプラスミドなど）で形質転換した植物細胞系；又は、哺乳動物細胞のゲノム由来のプロモーター（例えば、メタロチオネインプロモーター）若しくは哺乳動物ウイルス由来のプロモーター（例えば、アデノウイルス後期プロモーター；ワクシニアウイルス７．５Ｋプロモーター）を含む組み換え発現構築物を保有する哺乳動物細胞系（例えば、ＣＯＳ、ＣＨＯ、ＢＨＫ、２９３、ＮＳ０、３Ｔ３細胞）が含まれるが、これらに限定されるものではない。特に組み換え抗体分子全体の発現には、大腸菌などの細菌細胞、又は真核細胞を、組み換え融合タンパク質の発現に用いることができる。例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）などの哺乳動物細胞は、ヒトサイトメガロウイルス由来の主要中間初期遺伝子プロモーターエレメントなどのベクターと併用することで、抗体又はその変異体の効果的な発現系となる（Ｆｏｅｃｋｉｎｇら，１９８６，Ｇｅｎｅ ４５：１０１；及びＣｏｃｋｅｔｔら，１９９０，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ８：２）。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される融合タンパク質は、ＣＨＯ細胞で産生される。具体的な実施形態では、本明細書で提供される融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列の発現は、構成的プロモーター、誘導性プロモーター、又は組織特異的プロモーターによって調整される。
細菌系では、発現させる融合タンパク質の意図する用途に応じて、多くの発現ベクターを有利に選択することができる。例えば、そのような融合タンパク質を大量に産生する場合、融合タンパク質の医薬組成物を生成するために、容易に精製される高レベルの融合タンパク質産物の発現を指示するベクターが望ましい場合がある。このようなベクターとしては、融合タンパク質が生成されるように、コード配列がｌａｃ Ｚコード領域とフレーム内でベクターに個別にライゲーションされ得る大腸菌発現ベクターｐＵＲ２７８（Ｒｕｔｈｅｒら，１９８３，ＥＭＢＯ １２：１７９１）；ｐＩＮベクター（Ｉｎｏｕｙｅ ＆ Ｉｎｏｕｙｅ，１９８５，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１３：３１０１－３１０９；Ｖａｎ Ｈｅｅｋｅ ＆ Ｓｃｈｕｓｔｅｒ，１９８９，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４：５５０３－５５０９）などが挙げられるが、これに限定されるものではない。ｐＧＥＸベクターは、グルタチオン５－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）との融合タンパク質として外来ポリペプチドを発現させるためにも使用できる。概ね、このような融合タンパク質は可溶性であり、マトリックスグルタチオンアガロースビーズに吸着及び結合した後、遊離グルタチオンの存在下で溶出することにより、溶解した細胞から容易に精製することができる。ｐＧＥＸベクターは、クローン化された標的遺伝子産物がＧＳＴ部分から放出され得るように、トロンビン又は第Ｘａ因子プロテアーゼ切断部位を含むように設計されている。
昆虫系では、外来遺伝子を発現させるためのベクターとして、Ａｕｔｏｇｒａｐｈａ ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ核多角体病ウイルス（ＡｃＮＰＶ）が用いられる。ウイルスはＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞内で増殖する。コード配列は、ウイルスの非必須領域（例えば、ポリヘドリン遺伝子）に個別にクローニングし、ＡｃＮＰＶプロモーター（例えば、ポリヘドリンプロモーター）の制御下に置かれ得る。
哺乳動物の宿主細胞では、多くのウイルスベースの発現系を利用することができる。発現ベクターとしてアデノウイルスを使用する場合、目的のコード配列は、アデノウイルス転写／翻訳制御複合体、例えば、後期プロモーター及び三部リーダー配列にライゲーションされ得る。その後、このキメラ遺伝子は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏの組み換えによってアデノウイルスのゲノムに挿入され得る。ウイルスゲノムの非必須領域（例えば、領域Ｅｌ又はＥ３）に挿入することで、生存能力があり、感染した宿主において融合タンパク質を発現可能な組み換えウイルスが得られる（例えば、Ｌｏｇａｎ ＆ Ｓｈｅｎｋ，１９８４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８ １：３５５－３５９を参照）。また、挿入されたコード配列を効率的に翻訳するためには、特定の開始シグナルが必要となる場合がある。これらのシグナルには、ＡＴＧ開始コドンと隣接する配列が含まれる。更に、挿入全体の翻訳を確実にするためには、開始コドンが所望のコード配列のリーディングフレームと一致している必要がある。これらの外因性の翻訳制御シグナル及び開始コドンは、天然及び合成の両方の様々な起源のものであり得る。発現の効率は、適切な転写エンハンサーエレメント、転写ターミネーターなどを含めることによって増強され得る（例えば、Ｂｉｔｔｎｅｒら，１９８７，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１５３：５１－５４４を参照）。
更に、挿入された配列の発現を調節するか、又は所望の特定の方法で遺伝子産物を修飾及び処理する宿主細胞株を選択することもできる。このようなタンパク質産物の修飾（例えば、グリコシル化）及び処理（例えば、切断）は、タンパク質の機能にとって重要であり得る。異なる宿主細胞は、タンパク質及び遺伝子産物の翻訳後の処理及び修飾のための特徴的かつ特異的なメカニズムを持っている。適切な細胞株又は宿主系を選択することで、発現した外来タンパク質を正しく修飾及び処理することができる。そのためには、一次転写物の適切な処理、グリコシル化、及び遺伝子産物のリン酸化のための細胞機構を有する真核生物の宿主細胞を使用することができる。このような哺乳動物宿主細胞としては、ＣＨＯ、ＶＥＲＹ、ＢＨＫ、Ｈｅｌａ、ＣＯＳ、ＭＤＣＫ、２９３、３Ｔ３、Ｗ１３８、ＢＴ４８３、Ｈｓ５７８Ｔ、ＨＴＢ２、ＢＴ２Ｏ及びＴ４７Ｄ、ＮＳ０（内因性では免疫グロブリン鎖を全く産生しないマウス骨髄腫細胞株）、ＣＲＬ７Ｏ３Ｏ及びＨｓＳ７８Ｂｓｔ細胞が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
組み換えタンパク質を長期間、高収率で産生するためには、安定した発現を利用することができる。例えば、融合タンパク質を安定的に発現する細胞株を操作することができる。ウイルスの複製起点を含む発現ベクターを使用するのではなく、適切な発現制御エレメント（例えば、プロモーター、エンハンサー、配列、転写ターミネーター、ポリアデニル化部位など）及び選択マーカーによって制御されるＤＮＡで、宿主細胞を形質転換することができる。外来ＤＮＡの導入後に、操作された細胞を、富栄養培地中で１～２日間増殖させ、次いで、選択培地に切り替えることができる。組み換えプラスミドの選択マーカーは、選択に耐性を付与し、細胞が、染色体中にプラスミドを安定に組み込み、増殖して増殖巣を形成することを可能にし、次にこの増殖巣は、クローン化して細胞株に増殖することができる。この方法は、融合タンパク質を発現する細胞株を操作するのに有利に使用することができる。このような操作された細胞株は、結合分子と直接的又は間接的に相互作用する組成物のスクリーニング及び評価に特に有用であり得る。
多数の選択システムを使用することができ、これには、限定されないが、単純ヘルペスウイルスのチミジンキナーゼ（Ｗｉｇｌｅｒら，１９７７，Ｃｅｌｌ １１：２２３）、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ｓｚｙｂａｌｓｋａ ＆ Ｓｚｙｂａｌｓｋｉ，１９９２，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ４８：２０２）、及びアデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ｌｏｗｙら，１９８０，Ｃｅｌｌ ２２：８－１７）が含まれ、遺伝子は、それぞれｔｋ－、ｈｇｐｒｔ－、又はａｐｒｔ－細胞で使用することができる。また、代謝拮抗剤耐性は、以下の遺伝子の選択基準として用いることができる：メトトレキサートに対する耐性を付与するｄｈｆｒ（Ｗｉｇｌｅｒら，１９８０，Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：３５７；Ｏ’Ｈａｒｅら，１９８１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７８：１５２７）；ミコフェノール酸に対する耐性が付与するｇｐｔ（Ｍｕｌｌｉｇａｎ ＆ Ｂｅｒｇ，１９８１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７８：２０７２）；アミノグリコシドＧ－４１８に対する耐性を付与するｎｅｏ（Ｗｕ ａｎｄ Ｗｕ，１９９１，Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ ３：８７－９５；Ｔｏｌｓｔｏｓｈｅｖ，１９９３，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３２：５７３－５９６；Ｍｕｌｌｉｇａｎ，１９９３，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０：９２６－９３２；及びＭｏｒｇａｎ ａｎｄ Ａｎｄｅｒｓｏｎ，１９９３，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６２：１９１－２１７；Ｍａｙ，１９９３，ＴＩＢ ＴＥＣＨ １１（５）：ｌ５５－２ １５）；及び、ハイグロマイシンに対する耐性を付与するｈｙｇｒｏ（Ｓａｎｔｅｒｒｅら，１９８４，Ｇｅｎｅ ３０：１４７）。組み換えＤＮＡ技術の分野で概ね知られている方法は、所望の組み換えクローンを選択するために日常的に適用することができ、そのような方法は、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌら（ｅｄｓ．），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９３）；Ｋｒｉｅｇｌｅｒ，Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ（１９９０）；及びｉｎ Ｃｈａｐｔｅｒｓ １２ ａｎｄ １３，Ｄｒａｃｏｐｏｌｉら（ｅｄｓ．），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９４）；Ｃｏｌｂｅｒｒｅ－Ｇａｒａｐｉｎら，１９８１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５０：１に記載されており、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
融合タンパク質の発現レベルは、ベクターの増幅によって高めることができる（総説として、Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ｈｅｎｔｓｃｈｅｌ，ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｖｅｃｔｏｒｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｇｅｎｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｌｏｎｅｄ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ＤＮＡ ｃｌｏｎｉｎｇ，Ｖｏｌ．３（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７）を参照）。融合タンパク質を発現するベクター系のマーカーが増幅可能な場合、宿主細胞の培養中に存在する阻害剤のレベルが上がると、マーカー遺伝子のコピー数が増加する。増幅された領域は融合タンパク質遺伝子と関連しているため、融合タンパク質の産生も増加する（Ｃｒｏｕｓｅら，１９８３，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．３：２５７）。
宿主細胞は、本明細書で提供される複数の発現ベクターで共トランスフェクトされ得る。ベクターには、それぞれのコードポリペプチドの均等な発現を可能にする同一の選択マーカーが含まれ得る。あるいは、複数のポリペプチドをコードする、また発現させることが可能な単一のベクターを使用することができる。コード配列は、ｃＤＮＡ又はゲノムＤＮＡを含み得る。
本明細書で提供される融合タンパク質が組み換え発現により産生されてから、ポリペプチド（例えば、免疫グロブリン分子）の精製のために当該技術分野で知られている任意の方法、例えば、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換、親和性、特にプロテインＡ後の特異的抗原に対する親和性、サイジングカラムクロマトグラフィー、及びカッパ選択親和性クロマトグラフィー）、遠心分離、示差溶解により、又はタンパク質の精製のための他の任意の標準的な技術により精製され得る。更に、本明細書で提供される融合タンパク質分子は、精製を促進するために、本明細書に記載されているか、又は他の技術分野で知られている異種ポリペプチド配列に融合させることができる。
５．４． ポリヌクレオチド
特定の実施形態では、本開示は、ｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体をコードするポリヌクレオチド、及び本明細書に記載のｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体を含む融合タンパク質を提供する。本開示のポリヌクレオチドは、ＲＮＡの形態又はＤＮＡの形態であり得る。ＤＮＡには、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、及び合成ＤＮＡが挙げられ、これは、二本鎖又は一本鎖であり得、一本鎖の場合は、コード鎖又非コード（アンチセンス）鎖であり得る。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、ｃＤＮＡの形態である。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは合成ポリヌクレオチドである。
例示的な実施形態では、本明細書で提供される核酸分子は、単一ドメイン抗体をコードする配列を含み、単一ドメイン抗体は、配列：
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＭＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９３）、
ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９４）、
ＱＬＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＡＹＹＣＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９５）、
ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧＲＦＡＩＴＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＳＧＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＡＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９６）、
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９７）、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＮＱＲＡＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＴＫＮＴＶＹＬＨＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＳＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９８）、
ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＡＣＶＡＳＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＤＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＥＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９９）、
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＲＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＤＱＲＧＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１００）、
ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０１）、
ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＡＹＬＱＭＮＮＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０２）、又は
ＱＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＫＮＴＡＴＬＲＭＮＳＬＱＰＤＤＴＡＶＹＹＣＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０３）を有する。
例示的な実施形態では、核酸分子は、配列：
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＡＡＣＴＣＧＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＡＣＣＴＧＧＡＣＴＴＡＣＣＴＴＣＡＧＴＴＣＧＴＡＴＣＧＣＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＡＧＣＴＡＴＴＧＡＴＴＧＧＡＡＴＧＧＴＣＧＴＧＧＣＡＣＡＴＡＴＴＡＴＣＧＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＣＣＡＣＣＡＴＴＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＡＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＧＣＡＧＧＴＴＣＧＡＴＣＧＡＣＣＴＴＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＧＣＧＧＣＡＴＧＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＮＡＮＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１３３）、
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＧＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＡＡＣＴＣＧＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＡＣＣＴＧＧＡＣＴＴＡＣＣＴＴＣＡＧＴＴＣＧＴＡＴＣＧＣＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＡＧＣＴＡＴＴＧＡＴＴＧＧＡＡＴＧＧＴＣＧＴＧＧＣＡＣＡＴＡＴＴＡＴＣＧＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＣＣＡＣＣＡＴＴＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＧＣＴＡＣＴＡＣＧＧＴＡＴＴＡＡＣＴＧＡＣＣＣＴＡＧＧＧＴＴＣＴＴＡＡＴＧＡＧＴＡＴＧＣＣＡＣＡＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１３４）、
ＣＡＧＴＴＧＣＡＧＣＴＣＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＴＣＴＴＣＡＧＴＡＴＣＡＡＴＧＴＴＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＡＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＣＡＧＣＧＣＧＡＧＴＴＧＧＴＣＧＣＡＣＧＴＡＴＴＡＡＴＧＧＡＧＧＴＧＧＣＡＴＴＡＣＡＣＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＧＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＧＣＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＡＡＧＧＣＡＧＡＴＧＴＧＴＴＣＧＧＴＡＧＴＡＧＣＧＧＧＴＡＣＧＴＡＧＡＡＡＣＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１３５）、
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＧＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＣＣＴＣＣＧＴＣＡＧＴＡＧＣＡＡＴＧＣＣＡＴＧＧＧＴＴＧＧＴＡＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＣＡＧＣＧＣＧＡＧＴＧＧＧＴＣＧＧＡＴＴＴＡＴＴＧＡＴＣＧＴＡＴＴＧＣＴＡＣＣＡＣＧＡＣＧＡＴＴＧＣＡＡＣＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＧＣＣＡＴＣＡＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＣＣＡＡＡＴＧＡＧＣＧＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＡＡＴＣＡＴＣＣＡＴＴＧＡＣＣＧＣＴＣＧＧＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１３６）、
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＣＧＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＴＧＣＣＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＡＧＣＴＡＴＴＡＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＴＧＧＴＡＣＣＡＣＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＧＣＡＧＡＣＣＣＡＴＴＣＡＡＣＣＡＡＧＧＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１３７）、
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＣＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＡＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＴＣＣＧＴＣＡＧＴＡＧＣＧＡＴＧＣＣＡＴＧＧＧＴＴＧＧＴＡＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＴＣＡＧＣＧＣＧＣＧＴＧＧＧＴＣＧＣＡＴＴＴＡＴＴＴＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＡＣＣＡＣＡＡＣＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＴＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＣＣＡＣＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＡＧＡＣＡＣＡＧＣＣＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＡＡＴＣＡＴＣＣＡＴＴＧＡＣＧＴＣＴＣＧＧＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１３８）、
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＧＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＧＣＣＴＧＴＧＴＡＧＣＣＴＣＴＡＧＡＡＧＣＡＴＣＧＧＣＡＧＴＡＴＣＡＡＴＧＴＴＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＡＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＣＡＧＣＧＣＧＡＣＴＴＧＧＴＣＧＣＡＣＧＴＡＴＴＡＣＴＧＧＡＧＧＴＧＧＣＡＧＴＡＣＡＣＡＣＴＡＣＧＣＡＧＡＧＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＴＣＡＡＴＧＧＴＡＡＡＣＣＣＴＡＴＣＡＴＴＡＣＧＧＣＴＴＧＧＧＧＴＡＣＧＡＴＴＧＧＴＧＴＧＣＧＣＧＡＧＡＴＴＣＣＣＧＡＣＴＡＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１３９）、
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＧＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＣＣＣＧＣＴＡＴＧＣＣＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＡＴＣＧＴＴＴＧＴＡＧＣＡＧＣＴＡＴＴＡＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＴＡＧＴＡＧＣＧＣＡＧＧＣＴＡＴＧＧＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＴＣＴＡＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＧＣＡＧＡＣＣＣＡＴＴＣＡＡＣＣＡＡＧＧＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１４０）、
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＧＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＣＧＣＡＣＣＴＴＣＡＣＴＡＣＣＴＡＴＣＧＣＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＡＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＡＧＣＴＡＴＴＣＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＴＧＧＴＣＧＣＡＣＡＴＴＧＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＧＣＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＡＣＣＴＧＡＧＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＧＣＡＧＡＴＣＴＡＧＣＣＧＡＧＴＡＴＡＧＴＧＧＴＡＣＴＴＡＣＴＣＣＡＧＣＣＣＴＧＣＧＧＡＣＴＣＣＣＣＣＧＣＴＧＧＧＴＡＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１４１）、又は
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＣＧＡＡＡＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＡＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＣＧＣＡＣＣＣＴＣＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＣＣＴＡＴＧＣＣＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＡＴＴＴＧＴＡＧＣＣＴＣＴＡＴＴＡＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＴＧＧＡＡＧＣＡＣＡＡＧＣＴＡＣＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＣＴＡＣＴＣＴＧＣＧＡＡＴＧＡＡＴＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＣＧＡＣＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＧＣＡＧＣＣＣＧＡＴＡＣＴＡＴＧＴＧＡＧＴＧＧＴＡＣＴＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＣＧＡＡＴＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１４２）を含む。
また、本明細書に記載されている核酸分子を含むベクターも提供される。一実施形態では、核酸分子は、組み換え発現ベクターに組み込むことができる。本開示は、本開示の核酸のいずれかを含む組み換え発現ベクターを提供する。本明細書で使用するとき、「組み換え発現ベクター」という用語は、宿主細胞によるｍＲＮＡ、タンパク質、ポリペプチド、又はペプチドの発現を可能にする、遺伝的に改変されたオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド構築物を意味し、この場合、構築物は、ｍＲＮＡ、タンパク質、ポリペプチド、又はペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、ベクターは、細胞内でｍＲＮＡ、タンパク質、ポリペプチド、又はペプチドを発現させるために十分な条件下で、細胞と接触させられる。本明細書に記載のベクターは、全体として天然には存在しない。しかしながら、ベクターの一部は、天然に存在し得る。記載される組み換え発現ベクターは、ＤＮＡ及びＲＮＡ（一本鎖又は二本鎖であり得、合成されるか、又は一部が天然の供給源から得られ得、天然、非天然又は改変されたヌクレオチドを含有し得る）を含むがこれらに限定されない、任意のタイプのヌクレオチドを含み得る。組み換え発現ベクターは、天然に存在するヌクレオチド間結合、若しくは天然に存在しないヌクレオチド間結合、又は両方のタイプの結合を含み得る。天然に存在しない又は改変されたヌクレオチド又はヌクレオチド間結合は、ベクターの転写又は複製を阻害しない。
一実施形態では、本開示の組み換え発現ベクターは、任意の適切な組み換え発現ベクターであり得、任意の適切な宿主を形質転換又はトランスフェクトするために使用され得る。好適なベクターとしては、プラスミド及びウイルスなどの繁殖及び増殖のため、若しくは発現のため、又は両方のために設計されたベクターが挙げられる。ベクターは、ｐＵＣシリーズ（Ｆｅｒｍｅｎｔａｓ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｌｅｎ Ｂｕｒｎｉｅ，Ｍｄ．）、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔシリーズ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，ＬａＪｏｌｌａ、Ｃａｌｉｆ．）、ｐＥＴシリーズ（Ｎｏｖａｇｅｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）、ｐＧＥＸシリーズ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）、及びｐＥＸシリーズ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆ．）からなる群から選択され得る。λＧＴ１０、λＧＴ１１、λＥＭＢＬ４、及びλＮＭ１１４９、λＺａｐＩＩ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）などのバクテリオファージベクターを使用することができる。植物発現ベクターの例としては、ｐＢＩ０１、ｐＢＩ０１．２、ｐＢＩ１２１、ｐＢＩ１０１．３、及びｐＢＩＮ１９（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）が挙げられる。動物発現ベクターの例としては、ｐＥＵＫ－Ｃｌ、ｐＭＡＭ、及びｐＭＡＭｎｅｏ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）が挙げられる。組み換え発現ベクターは、ウイルスベクター、例えば、レトロウイルスベクター、例えば、ガンマレトロウイルスベクターであり得る。
一実施形態では、組み換え発現ベクターは、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら（上記）及びＡｕｓｕｂｅｌら（上記）に記載されている標準的な組み換えＤＮＡ技術を用いて調製される。環状又は線状である発現ベクターの構築物は、原核又は真核の宿主細胞において機能する複製系を含有するように調製され得る。複製系は、例えば、ＣｏｌＥ１、ＳＶ４０、２μプラスミド、λ、ウシパピローマウイルスなどに由来していてよい。
組み換え発現ベクターは、適宜、ベクターがＤＮＡベースであるかＲＮＡベースであるかを考慮して、ベクターが導入される宿主のタイプ（例えば、細菌、植物、真菌、又は動物）に特異的な、転写及び翻訳の開始及び終止コドンなどの調節配列を含み得る。
組み換え発現ベクターは、形質転換又はトランスフェクションされた宿主の選択を可能にする１つ以上のマーカー遺伝子を含み得る。マーカー遺伝子は、殺生物剤耐性（例えば、抗生物質、重金属などに対する耐性）、栄養要求性宿主における原栄養を提供するための補完などを含む。記載される発現ベクターに好適なマーカー遺伝子としては、例えば、ネオマイシン／Ｇ４１８耐性遺伝子、ヒスチジノールｘ耐性遺伝子、ヒスチジノール耐性遺伝子、テトラサイクリン耐性遺伝子、及びアンピシリン耐性遺伝子が挙げられる。
組み換え発現ベクターは、本開示のヌクレオチド配列に作動可能に連結されたネイティブプロモーター又は規範的プロモーターを含み得る。プロモーターの選択（例えば、強い、弱い、組織特異的、誘導性、及び発生特異的）は、当業者の技術範囲内である。同様に、ヌクレオチド配列をプロモーターと組み合わせることも当業者の技術の範囲内である。プロモーターは、非ウイルスプロモーター又はウイルスプロモーター、例えば、サイトメガロウイルス（cytomegalovirus、ＣＭＶ）プロモーター、ＲＳＶプロモーター、ＳＶ４０プロモーター、又はネズミ幹細胞ウイルスの長い末端反復に見出されるプロモーターであり得る。
組み換え発現ベクターは、一過性の発現のため、安定な発現のため、又はその両方のために設計され得る。また、組み換え発現ベクターは、構成的発現又は誘導性発現のために作製され得る。
更に、組み換え発現ベクターは、自殺遺伝子を含むように作製され得る。本明細書で使用するとき、「自殺遺伝子」という用語は、自殺遺伝子を発現する細胞を死に至らしめる遺伝子を指す。自殺遺伝子は、遺伝子を発現する細胞に対し薬剤（例えば、薬物）に対する感受性を付与し、細胞が薬剤と接触したとき又は薬剤に曝露されたときに細胞を死に至らしめる遺伝子であり得る。自殺遺伝子は、当該技術分野において既知であり、例えば、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）チミジンキナーゼ（ＴＫ）遺伝子、シトシンデアミナーゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、及びニトロレダクターゼが挙げられる。
本開示は更に、本明細書に記載されたポリヌクレオチドの変異体に関する。変異体は、例えば、本開示のｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体のフラグメント、類似体、及び／又は誘導体をコードする。特定の実施形態では、本開示は、本開示のｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体をコードするポリヌクレオチドと、少なくとも約８０％同一、少なくとも約８５％同一、少なくとも約９０％同一、少なくとも約９５％同一、いくつかの実施形態では、少なくとも約９６％、９７％、９８％又は９９％同一のヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドドを含むポリヌクレオチドを提供する。
本明細書で使用するとき、「参照ヌクレオチド配列と少なくとも、例えば９５％「同一」のヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチド」という語句は、ポリヌクレオチド配列が参照ヌクレオチド配列の１００ヌクレオチドごとに最大５個の点変異を含み得ることを除いて、ポリヌクレオチドのヌクレオチド配列が参照配列と同一であることを意味することを意図している。言い換えれば、参照ヌクレオチド配列と少なくとも９５％同一のヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを得るためには、参照配列のヌクレオチドのうち最大５％が、欠失若しくは別のヌクレオチドで置換され得るか、又は参照配列の全ヌクレオチドのうち最大５％の数のヌクレオチドが、参照配列に挿入され得る。参照配列のこれらの変異は、参照ヌクレオチド配列の５’又は３’の末端位置、又はそれらの末端位置の間の任意の場所で起こり得、参照配列のヌクレオチド間で個別に、又は参照配列内の１つ以上の隣接グループで散在する。
ポリヌクレオチド変異体は、コード領域、非コード領域、又はその両方に変化を含み得る。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド変異体は、サイレント置換、付加、又は欠失をもたらす変化を含むが、コードされたポリペプチドの特性又は活性を変化させない。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド変異体は、（遺伝子コードの縮重により）ポリペプチドのアミノ酸配列に変化をもたらさないサイレント置換を含む。ポリヌクレオチド変異体は、様々な理由のため、例えば、特定の宿主に対するコドン発現を最適化するため（すなわち、ヒトのｍＲＮＡのコドンを大腸菌などの細菌宿主が好むものに変更する）、産生することができる。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド変異体は、配列の非コード領域又はコード領域における少なくとも１つのサイレント変異を含む。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド変異体は、コードされたポリペプチドの発現（又は発現レベル）を調節又は変更するために産生される。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド変異体は、コードされたポリペプチドの発現を増加させるために産生される。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド変異体は、コードされたポリペプチドの発現を減少させるために産生される。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド変異体は、親ポリヌクレオチド配列と比較して、コードされたポリペプチドの発現が増加している。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド変異体は、親ポリヌクレオチド配列と比較して、コードされたポリペプチドの発現が減少している。
特定の実施形態では、ポリヌクレオチドは単離される。特定の実施形態では、ポリヌクレオチドは実質的に純粋である。
また、本明細書に記載の核酸分子を含む宿主細胞も提供される。宿主細胞は、異種核酸を含む任意の細胞であり得る。異種核酸は、ベクター（例えば、発現ベクター）であり得る。例えば、宿主細胞は、細胞による物質の産生、例えば、遺伝子、ＤＮＡ又はＲＮＡ配列、タンパク質又は酵素の細胞による発現のために、任意の方法で選択、修飾、形質転換、成長、使用又は操作された任意の生物の細胞であり得る。適切な宿主を決定することができる。例えば、ベクターバックボーン及び所望の結果に基づいて宿主細胞を選択することができる。例を挙げると、プラスミド又はコスミドを原核生物の宿主細胞に導入して、数種類のベクターを複製することができる。ベクターの複製及び／又は発現のための宿主細胞として、ＤＨ５α、ＪＭ１０９、ＫＣＢ、ＳＵＲＥ（登録商標）Ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ Ｃｅｌｌｓ、ＳＯＬＯＰＡＣＫ Ｇｏｌｄ Ｃｅｌｌｓなどの細菌細胞を使用することができるが、これらに限定されるものではない。更に、大腸菌ＬＥ３９２などの細菌細胞をファージウイルスの宿主細胞として使用することも可能である。宿主細胞として使用できる真核細胞には、酵母（例えば、ＹＰＨ４９９、ＹＰＨ５００、ＹＰＨ５０１）、昆虫及び哺乳動物があるが、これらに限定されるものではない。ベクターを複製及び／又は発現させるための哺乳動物真核生物宿主細胞の例としては、ＨｅＬａ、ＮＩＨ３Ｔ３、Ｊｕｒｋａｔ、２９３、ＣＯＳ、Ｓａｏｓ、ＰＣ１２、ＳＰ２／０（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、ＣＲＬ－１５８１）、ＮＳ０（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ）、Ｓａｌｉｓｂｕｒｙ、Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ、ＵＫ、ＥＣＡＣＣ Ｎｏ．８５１１０５０３）、ＦＯ（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１６４６）、及びＡｇ６５３（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１５８０）マウス細胞株が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なヒト骨髄腫細胞株は、Ｕ２６６（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－ＴＩＢ－１９６）である。他の有用な細胞株としては、ＣＨＯ－Ｋ１ＳＶ（Ｌｏｎｚａ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ））、ＣＨＯ－Ｋ１（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－６１）、又はＤＧ４４などの、チャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞に由来するものが挙げられる。
５．５． 医薬組成物
一態様では、本開示は、本開示の単一ドメイン抗体又は治療用分子を含む医薬組成物を更に提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供される治療有効量の抗体又は治療用分子と、医薬的に許容される賦形剤とを含む。
具体的な実施形態では、「賦形剤」という用語は、希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全又は不完全））又はビヒクルを指すこともできる。医薬品賦形剤は、無菌液体、例えば水、及び落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等の、石油、動物、植物、又は合成起源のものを含む油であってよい。水は例示的な賦形剤である。生理食塩水並びにデキストロース及びグリセロール水溶液も、液体賦形剤として採用され得る。好適な医薬用賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。必要に応じ、組成物は少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤を更に含んでもよい。これらの組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放製剤などの形を取り得る。適切な医薬品賦形剤の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに記載されている。このような組成物は、予防的又は治療的に有効な量の本明細書で提供される抗体又は治療用分子を含み、精製された形態などで、適切な量の賦形剤と共に、患者に適切に投与するための形態を提供する。その製剤は、投与方法に適したものである必要がある。
本明細書で提供される単一ドメイン抗体又は治療用分子は、標的細胞／組織に送達するための任意の適切な形態、例えば、マイクロカプセル又はマクロエマルジョンとして（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，上記；Ｐａｒｋら，２００５，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ １０：１４６－６１；Ｍａｌｉｋら，２００７，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖ．４：１４１－５１）、徐放性製剤として（（Ｐｕｔｎｅｙ ａｎｄ Ｂｕｒｋｅ，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１６：１５３－５７）、又はリポソームで（Ｍａｃｌｅａｎら，１９９７，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．１１：３２５－３２；Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ，２００６，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．８：３９－４５）製剤化することができる。
また、本明細書で提供される単一ドメイン抗体又は治療用分子は、それぞれ、例えばコアセルベーション法によって、又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えばヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセル内に、コロイド状薬剤送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセルなど）中、又はマクロエマルジョン中で封入することができる。このような技術は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ（上記）に開示されている。
様々な組成物及び送達系が知られており、本明細書で提供される単一ドメイン抗体又は治療用分子を用いて使用することができる。これには、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルへのカプセル化、本明細書で提供される単一ドメイン抗体又は治療用分子を発現可能な組み換え細胞、レトロウイルス又は他のベクターの一部としての核酸の構築などが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体又は治療用分子は、侵襲性の低い又は非侵襲性の投与に適した医薬組成物に製剤化される。具体的な実施形態では、本明細書で提供される抗体又は治療用分子は、経口投与に適した医薬組成物に製剤化される。具体的な実施形態では、本明細書で提供される抗体又は治療用分子は、口腔送達に適した医薬組成物に製剤化される。具体的な実施形態では、本明細書で提供される抗体又は治療用分子は、吸入投与に適した医薬組成物に製剤化される。具体的な実施形態では、本明細書で提供される抗体又は治療用分子は、鼻腔内投与に適した医薬組成物に製剤化される。非限定的な例示的な剤形は、以下の節でより詳細に説明する。
５．５．１． 経口剤形
特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体又は治療用分子は、経口投与に適した医薬組成物に製剤化される。経口投与は、錠剤（例えば、チュアブル錠剤）、カプレット、カプセル、及び液体（例えば、フレーバーシロップ）などの個別の剤形として施すことができるが、これらに限定されるものではない。このような剤形は、所定量の活性成分を含み、当業者によく知られている薬学的な方法で調製することができる。全般的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９９０）を参照されたい。
典型的な経口剤形は、従来の医薬配合技術に従って、密接な混合物中の活性成分を少なくとも１つの賦形剤と組み合わせることによって調製される。賦形剤は、投与したい調剤の形態に応じて、様々な形態を取り得る。例えば、経口液体又はエアロゾル剤形での使用に適した賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、及び着色剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。固体経口剤形（例えば、粉末、錠剤、カプセル、及びカプレット）での使用に適した賦形剤の例としては、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、及び崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
錠剤及びカプセルは投与が容易であるため、有利な経口投与単位形態の代表であり、その場合は固体の賦形剤が用いられる。必要に応じて、標準的な水性又は非水性の技術で錠剤をコーティングすることができる。このような剤形は、薬学的な方法のいずれかによって調製することができる。概ね、医薬組成物及び剤形は、活性成分を液体担体、細かく分割された固体担体、又はその両方と均一かつ密接に混合し、次に必要に応じて製品を所望の形状に成形することで調製される。
例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、粉末や顆粒などの流動性のある形態の活性成分を、任意に賦形剤と混合して、適切な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、粉末状の化合物を不活性液体希釈剤で湿らせた混合物を適切な機械で成形することにより作製することができる。
本明細書で提供される経口剤形に使用できる賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び潤滑剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形に適した結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンなどのデンプン、ゼラチン、天然及び合成ガム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（例えば、Ｎｏ．２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶性セルロース、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
微結晶性セルロースの適切な形態としては、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０１、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０３ ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５８１、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０５（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｖｉｓｃｏｓｅ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ａｖｉｃｅｌ Ｓａｌｅｓ，Ｍａｒｃｕｓ Ｈｏｏｋ，ＰＡから入手可能）として販売されている材料、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。具体的な結合剤としては、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５８１として販売されている微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物が挙げられる。適切な無水又は低水分の賦形剤又は添加剤としては、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０３（商標）及びＳｔａｒｃｈ １５００ ＬＭが挙げられる。
本明細書で開示する医薬組成物及び剤形での使用に適した充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で提供される医薬組成物の結合剤又は充填剤は、典型的には、医薬組成物又は剤形の約５０～約９９重量％で存在する。
崩壊剤は、水性環境にさらされたときに崩壊する錠剤を提供するための組成物に使用される。過度に多くの崩壊剤を含有する錠剤は、保管中に崩壊することがある一方で、過度に少なくしか含有していない錠剤は、所望の速度で、又は所望の条件下で崩壊しないことがある。したがって、活性成分の放出を不利に変更するほど過度に多くなく、また過度に少なくもない、十分な量の崩壊剤を使用して、固体経口剤形を形成する必要がある。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に基づいて変化し、当業者であれば容易に認識可能である。典型的な医薬組成物は、約０．５～約１５重量％の崩壊剤、好ましくは約１～約５重量％の崩壊剤を含む。
医薬組成物及び剤形に使用できる崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、及びこれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
医薬組成物及び剤形に使用できる医薬組成物に使用することができる潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素添加植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。追加の潤滑剤としては、例えば、シロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００，Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ Ｃｏ．ｏｆ Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ製）、合成シリカの凝固エアロゾル（Ｄｅｇｕｓｓａ Ｃｏ．ｏｆ Ｐｌａｎｏ，ＴＸにより販売）、ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ（発熱性二酸化ケイ素製品、Ｃａｂｏｔ Ｃｏ．ｏｆ Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡにより販売）、及びこれらの混合物が挙げられる。少しでも使用される場合、潤滑剤は、典型的には、それらが組み込まれる医薬組成物又は剤形の約１重量％未満の量で使用される。
５．５．２． 局所及び粘膜剤形
本明細書で提供される局所及び粘膜剤形には、スプレー、エアロゾル、溶液、乳濁液、懸濁液、点眼薬又は他の眼科用製剤、又は当業者に知られている他の形態が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ ａｎｄ １８ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９８０ ＆ １９９０）；及びＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｌｅａ ＆ Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８５）を参照されたい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される粘膜剤形は、対象の口腔粘膜表面（口腔）又は鼻粘膜表面への投与に適している。
局所及び粘膜剤形を提供するために使用できる適切な賦形剤（例えば、担体及び希釈剤）及び他の材料は、医薬分野の当業者にはよく知られており、所定の医薬組成物又は剤形が適用される特定の組織に依存する。この事実を念頭において、典型的な賦形剤としては、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン－１，３－ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではなく、非毒性で医薬的に許容される溶液、乳濁液、又はゲルを形成する。また、必要に応じて、保湿剤又は湿潤剤を医薬組成物及び剤形に加えることもできる。このような追加成分の例は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ ａｎｄ １８ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９８０ ＆ １９９０）を参照されたい。
医薬組成物又は剤形のｐＨを調整して、１つ以上の活性成分の送達を改善することもできる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張性を調整して、送達を改善することができる。また、ステアリン酸塩などの化合物を医薬組成物又は剤形に添加することで、１つ以上の活性成分の親水性又は親油性を有利に変化させ、送達を改善することもできる。これに関して、ステアリン酸塩は、製剤の脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、及び送達増強剤又は浸透増強剤として機能することができる。活性成分の異なる塩、水和物、又は溶媒和物を使用して、得られる組成物の特性を更に調整することができる。
５．５．３． 徐放性剤形
別の実施形態では、医薬組成物は、制御放出系又は持続放出系として提供され得る。一実施形態では、ポンプを使用して、制御放出又は持続放出を達成することができる（例えば、Ｌａｎｇｅｒ（上記）；Ｓｅｆｔｏｎ，１９８７，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１－４０；Ｂｕｃｈｗａｌｄら，１９８０，Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７－１６；及びＳａｕｄｅｋら，１９８９，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５６９－７４を参照）。別の実施形態では、ポリマー材料を使用して、予防剤若しくは治療剤（例えば、本明細書に記載の融合タンパク質）又は本明細書で提供される組成物の制御放出又は持続放出を達成することができる（例えば、ｅ．ｇ．，Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ ｅｄｓ．，１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ ｅｄｓ．，１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ，１９８３，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１－１２６；Ｌｅｖｙら，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０－９２；Ｄｕｒｉｎｇら，１９８９，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１－５６；Ｈｏｗａｒｄら，１９８９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５－１２；米国特許第５，６７９，３７７号；同第５，９１６，５９７号；同第５，９１２，０１５号；同第５，９８９，４６３号；及び同第５，１２８，３２６号；国際公開第９９／１５１５４号及び国際公開第９９／２０２５３号を参照）。徐放性製剤に用いられるポリマーの例としては、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン－ｃｏ－ビニルアセテート）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリ無水物、ポリ（Ｎ－ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、及びポリオルトエステルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、徐放性製剤に使用されるポリマーは、不活性で、浸出性不純物を含まず、保存時に安定で、無菌で、生分解性である。
更に別の実施形態では、制御放出系又は持続放出系を特定の標的組織、例えば鼻腔又は肺に近接して配置することができ、その結果、全身用量のほんの一部しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｖｏｌ．２，１１５－３８（１９８４）を参照）。制御放出系については、例えば、Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－３３により議論されている。当業者に知られている任意の技術を使用して、本明細書に記載されている１つ以上の薬剤を含む徐放性製剤を製造することができる（例えば、米国特許第４，５２６，９３８号、国際公開第９１／０５５４８号及び国際公開第９６／２０６９８号、Ｎｉｎｇら，１９９６，Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ＆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３９：１７９－８９；Ｓｏｎｇら，１９９５，ＰＤＡ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．＆ Ｔｅｃｈ．５０：３７２－９７；Ｃｌｅｅｋら，１９９７，Ｐｒｏ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４：８５３－５４；及びＬａｍら，１９９７，Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４：７５９－６０を参照）。
５．６． 方法及び使用
本開示によって実証されるように、本明細書で提供される単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨドメイン）は、ｐＩｇＲ発現細胞の頂端面からｐＩｇＲ発現細胞の基底面に薬剤を輸送するのに有用であり、経口送達、口腔送達、経鼻送達、又は吸入送達などの方法を介して、例えば、対象の全身循環又は固有層又は胃腸管に薬剤を送達することができる。具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１又はＶＨＨ１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２又はＶＨＨ２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３又はＶＨＨ３と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４又はＶＨＨ４と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５又はＶＨＨ５と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６又はＶＨＨ６と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７又はＶＨＨ７と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９又はＶＨＨ９と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０又はＶＨＨ１０と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１又はＶＨＨ１１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２又はＶＨＨ１２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。
したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ｐＩｇＲ発現細胞の頂端面からｐＩｇＲ発現細胞の基底面に送達する方法であって、ｐＩｇＲ発現細胞を、（ｉ）本明細書で提供されるｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体、又は（ｉｉ）薬剤と単一ドメイン抗体とを含む治療用分子と接触させることを含む、方法である。具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１又はＶＨＨ１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２又はＶＨＨ２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３又はＶＨＨ３と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４又はＶＨＨ４と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５又はＶＨＨ５と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６又はＶＨＨ６と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７又はＶＨＨ７と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９又はＶＨＨ９と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０又はＶＨＨ１０と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１又はＶＨＨ１１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２又はＶＨＨ１２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ｐＩｇＲ発現細胞の頂端面からｐＩｇＲ発現細胞の基底面に薬剤を送達する際に使用するために本明細書で提供されるｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体であり、薬剤は単一ドメイン抗体にコンジュゲートしている。具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１又はＶＨＨ１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２又はＶＨＨ２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３又はＶＨＨ３と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４又はＶＨＨ４と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５又はＶＨＨ５と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６又はＶＨＨ６と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７又はＶＨＨ７と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９又はＶＨＨ９と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０又はＶＨＨ１０と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１又はＶＨＨ１１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２又はＶＨＨ１２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、ｐＩｇＲ発現細胞の頂端面からｐＩｇＲ発現細胞の基底面に薬剤を送達するための、本明細書で提供されるｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体の使用であり、薬剤は単一ドメイン抗体にコンジュゲートされている。具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１又はＶＨＨ１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２又はＶＨＨ２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３又はＶＨＨ３と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４又はＶＨＨ４と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５又はＶＨＨ５と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６又はＶＨＨ６と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７又はＶＨＨ７と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９又はＶＨＨ９と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０又はＶＨＨ１０と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１又はＶＨＨ１１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２又はＶＨＨ１２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。
他の実施形態では、本明細書で提供されるのは、薬剤及びＶＨＨドメインを含む治療用分子を対象に投与することを含む、対象のｐＩｇＲ発現細胞の基底面に治療用分子を輸送するための方法である。いくつかの実施形態では、治療用分子は、経口送達、口腔送達、経鼻送達、または吸入送達を介して対象に投与される。具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１又はＶＨＨ１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２又はＶＨＨ２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３又はＶＨＨ３と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４又はＶＨＨ４と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５又はＶＨＨ５と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６又はＶＨＨ６と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７又はＶＨＨ７と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９又はＶＨＨ９と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０又はＶＨＨ１０と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１又はＶＨＨ１１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２又はＶＨＨ１２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。
他の実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療用分子を対象のｐＩｇＲ発現細胞の基底面に輸送する際に使用するための単一ドメイン抗体であり、治療用分子は、薬剤と単一ドメイン抗体とを含む。いくつかの実施形態では、治療用分子は、経口送達、口腔送達、経鼻送達、または吸入送達を介して対象に投与される。具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１又はＶＨＨ１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２又はＶＨＨ２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３又はＶＨＨ３と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４又はＶＨＨ４と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５又はＶＨＨ５と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６又はＶＨＨ６と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７又はＶＨＨ７と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９又はＶＨＨ９と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０又はＶＨＨ１０と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１又はＶＨＨ１１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２又はＶＨＨ１２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。
他の実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療用分子を対象のｐＩｇＲ発現細胞の基底面に輸送するための、単一ドメイン抗体の使用であり、治療用分子は、薬剤と単一ドメイン抗体とを含む。いくつかの実施形態では、治療用分子は、経口送達、口腔送達、経鼻送達、または吸入送達を介して対象に投与される。具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１又はＶＨＨ１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２又はＶＨＨ２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３又はＶＨＨ３と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４又はＶＨＨ４と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５又はＶＨＨ５と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６又はＶＨＨ６と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７又はＶＨＨ７と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９又はＶＨＨ９と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０又はＶＨＨ１０と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１又はＶＨＨ１１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２又はＶＨＨ１２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。
更に他の実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療用分子を対象の全身循環に輸送する方法であり、薬剤と単一ドメイン抗体とを含む治療用分子を対象に投与することを含み、治療用分子は、経口送達、口腔送達、経鼻送達、又は吸入送達によって対象に投与される。具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１又はＶＨＨ１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２又はＶＨＨ２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３又はＶＨＨ３と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４又はＶＨＨ４と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５又はＶＨＨ５と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６又はＶＨＨ６と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７又はＶＨＨ７と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９又はＶＨＨ９と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０又はＶＨＨ１０と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１又はＶＨＨ１１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２又はＶＨＨ１２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。
更に他の実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療用分子を対象の全身循環に輸送する際に使用する単一ドメイン抗体であり、治療用分子は単一ドメイン抗体及び薬剤を含み、治療用分子は経口送達、口腔送達、経鼻送達、又は吸入送達によって対象に投与される。具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１又はＶＨＨ１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２又はＶＨＨ２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３又はＶＨＨ３と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４又はＶＨＨ４と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５又はＶＨＨ５と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６又はＶＨＨ６と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７又はＶＨＨ７と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９又はＶＨＨ９と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０又はＶＨＨ１０と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１又はＶＨＨ１１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２又はＶＨＨ１２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。
更に他の実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療用分子を対象の全身循環に輸送するための、ＶＨＨの使用であり、治療用分子は単一ドメイン抗体及び薬剤を含み、治療用分子は経口送達、口腔送達、経鼻送達、又は吸入送達によって対象に投与される。
更に他の実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療用分子を対象の固有層又は胃腸管に輸送する方法であり、薬剤と単一ドメイン抗体とを含む治療用分子を対象に投与することを含み、治療用分子は経口送達、口腔送達、経鼻送達、又は吸入送達によって対象に投与される。具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１又はＶＨＨ１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２又はＶＨＨ２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３又はＶＨＨ３と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４又はＶＨＨ４と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５又はＶＨＨ５と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６又はＶＨＨ６と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７又はＶＨＨ７と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９又はＶＨＨ９と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０又はＶＨＨ１０と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１又はＶＨＨ１１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２又はＶＨＨ１２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。
更に他の実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療用分子を対象の固有層又は胃腸管に輸送する際に使用する単一ドメイン抗体であり、治療用分子は薬剤と単一ドメイン抗体とを含み、治療用分子は経口送達、口腔送達、経鼻送達、又は吸入送達によって対象に投与される。具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１又はＶＨＨ１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２又はＶＨＨ２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３又はＶＨＨ３と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４又はＶＨＨ４と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５又はＶＨＨ５と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６又はＶＨＨ６と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７又はＶＨＨ７と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９又はＶＨＨ９と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０又はＶＨＨ１０と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１又はＶＨＨ１１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２又はＶＨＨ１２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。
更に他の実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療用分子を対象の固有層又は胃腸管に輸送するための、単一ドメイン抗体の使用であり、治療用分子は薬剤と単一ドメイン抗体とを含み、治療用分子は経口送達、口腔送達、経鼻送達、又は吸入送達によって対象に投与される。具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１又はＶＨＨ１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２又はＶＨＨ２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３又はＶＨＨ３と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４又はＶＨＨ４と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５又はＶＨＨ５と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６又はＶＨＨ６と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７又はＶＨＨ７と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９又はＶＨＨ９と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０又はＶＨＨ１０と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１又はＶＨＨ１１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２又はＶＨＨ１２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。
本明細書で提供される様々な方法及び使用のいくつかの実施形態では、治療剤は、対象におけるｐＩｇＲ発現細胞の頂端面からｐＩｇＲ発現細胞の基底面に輸送される。
いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体、又は薬剤と単一ドメイン抗体とを含む治療用分子は、ｐＩｇＲ発現細胞の基底面からｐＩｇＲ発現細胞の頂端面に輸送可能でもある。
更に他の実施形態では、本明細書で提供されるのは、薬剤と本明細書で提供される単一ドメイン抗体とを含む治療用分子を対象に投与することを含む、疾患又は障害を治療する方法であり、任意に、治療用分子は、経口送達、口腔送達、経鼻送達、又は吸入送達によって対象に投与される。具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１又はＶＨＨ１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２又はＶＨＨ２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３又はＶＨＨ３と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４又はＶＨＨ４と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５又はＶＨＨ５と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６又はＶＨＨ６と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７又はＶＨＨ７と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９又はＶＨＨ９と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０又はＶＨＨ１０と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１又はＶＨＨ１１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２又はＶＨＨ１２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。
更に他の実施形態では、本明細書で提供されるのは、対象における疾患又は障害の治療に使用するための、薬剤と本明細書で提供される単一ドメイン抗体とを含む治療用分子であり、任意に、治療用分子は、経口送達、口腔送達、経鼻送達、又は吸入送達によって対象に投与される。具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１又はＶＨＨ１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２又はＶＨＨ２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３又はＶＨＨ３と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４又はＶＨＨ４と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５又はＶＨＨ５と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６又はＶＨＨ６と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７又はＶＨＨ７と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９又はＶＨＨ９と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０又はＶＨＨ１０と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１又はＶＨＨ１１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２又はＶＨＨ１２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。
更に他の実施形態では、本明細書で提供されるのは、対象における疾患又は障害を治療するための、薬剤と本明細書で提供される単一ドメイン抗体とを含む治療用分子の使用であり、任意に、治療用分子は、経口送達、口腔送達、経鼻送達、又は吸入送達によって対象に投与される。具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１又はＶＨＨ１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ２又はＶＨＨ２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ３又はＶＨＨ３と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ４又はＶＨＨ４と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ５又はＶＨＨ５と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ６又はＶＨＨ６と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ７又はＶＨＨ７と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ９又はＶＨＨ９と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１０又はＶＨＨ１０と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１１又はＶＨＨ１１と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。更に別の具体的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ＶＨＨ１２又はＶＨＨ１２と同じＣＤＲを有するＶＨＨである。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、代謝性疾患又は障害である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は糖尿病である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、癌である。他の実施形態では、疾患又は障害は、免疫疾患又は障害である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、胃腸疾患である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、胃腸の炎症である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、クローン病（ＣＤ）である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は強直性脊椎炎（ＡＳ）である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は大腸炎である。
例えば、本開示の単一ドメイン抗体は、腸の炎症、ＩＢＤ、ＵＣ、又はＡＳの症状を治療又は寛解するために使用できる任意の薬剤にコンジュゲートさせることができ、薬剤には、炎症性サイトカインの阻害剤、Ｔｈ１７細胞の活性化及び／又は分化の阻害剤、リンパ球の輸送又は接着を阻害する分子、自然免疫系のモジュレーター、マクロファージ、樹状細胞、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、エフェクターＣＤ８＋又はＣＤ４＋Ｔ細胞のモジュレーターである薬剤が挙げられる。このような例示的な薬剤としては、ＴＮＦ－αＩＬ－１２、ＩＬ－６、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ１７Ａ／Ｆ、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１の阻害剤、ＴＬＲ３若しくはＴＬＲ４経路のモジュレーター、ＴＮＦ－α阻害剤インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブ、エタネルセプト及びそのバイオシミラー、ＩＬ－２３阻害剤ウステキヌマブ、リサンキズマブ、ブラジクマブ及びミリキズマブ、ＩＬ－２３受容体阻害剤、ＩＬ－１７阻害剤セクキヌマブ、ＩＬ－６阻害剤トシリズマブ及びＰＦ－０４２３６９２１、ＰＤＥ４阻害剤アペルミラスト、ＪＡＫ阻害剤トカシフィニブ、フィルゴチニブ、ウパダシチニブ若しくはペフィシッティング（peficiting）、細胞接着の阻害剤、例えば、ナタリズマブ、ベドリズマブ、エトロリズマブ、アブリルマブ、ＰＦ－００５４７６５９、インテグリンアンタゴニスト若しくはスフィンゴシン１リン酸受容体モジュレーター、又はＩＬ－１０の産生を増強する薬剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、薬剤はＩＬ－２３受容体の阻害剤である。本明細書において、腸の炎症における病原性経路を標的とする薬剤は、既知の分子、既知の分子の変異体又はフラグメントであり得、又は既知の方法及び本明細書に記載されたものを用いて、ｄｅ ｎｏｖｏで生成され、本開示の単一ドメイン抗体に遺伝的に融合又は化学的にコンジュゲートされたものであり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法又は使用は、ビブリオ、コレラ、腸チフス、ロタウイルス、結核、ＨＩＶ、インフルエンザ、エボラ、及びセンダイなどの感染症を予防するためのワクチンを送達するためのものである。
本明細書で提供される様々な方法及び使用のいくつかの実施形態では、治療用分子中の薬剤はペプチドを含む。本明細書で提供される様々な方法及び使用のいくつかの実施形態では、治療用分子中の薬剤は、抗体又はそのフラグメントを含む。本明細書で提供される様々な方法及び使用のいくつかの実施形態では、治療用分子中の薬剤は、低分子化合物（例えば、抗体薬物コンジュゲート）にコンジュゲートしたペプチドを含む。本明細書で提供される様々な方法及び使用のいくつかの実施形態では、治療用分子中の薬剤は核酸を含む。本明細書で提供される様々な方法及び使用のいくつかの実施形態では、治療用分子中の薬剤は、ワクチンを含む。
疾患若しくは状態の予防及び／又は治療に有効な予防剤若しくは治療剤（例えば、抗体若しくは治療用分子）、又は本明細書で提供される組成物の量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。更に、最適な用量の範囲の特定を補助するために、任意にｉｎ ｖｉｔｒｏのアッセイを採用することができる。製剤に用いる正確な用量は、投与経路及び疾患又は状態の重症度にも依存し、医師の判断及び各患者の状況に応じて決定する必要がある。
有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又は動物モデルの試験系から得られた用量応答曲線から外挿することができる。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体又は治療用分子の用量の患者への投与経路は、経口送達、口腔送達、経鼻送達、吸入送達、又はこれらの組み合わせであるが、他の経路も許容され得る。各用量は、同一の投与経路で投与されても、投与されなくてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体又は治療用分子は、複数の投与経路を介して同時に、又はその後、本明細書で提供される同じ若しくは異なる薬剤の他の用量まで投与され得る。
簡潔にするために、特定の略語が本明細書で使用される。一例として、アミノ酸残基を表す単一文字の略語がある。アミノ酸及びそれらに対応する３文字及び１文字の略語は以下のとおりである：
Figure 2022542391000003
本開示は概ね、多数の実施形態を説明するために肯定的な言葉を用いて本明細書に開示される。また、本開示には、物質又は材料、方法のステップ及び条件、プロトコル、手順、アッセイ又は分析など、特定の主題が完全に又は部分的に除外されている実施形態も具体的に含まれる。したがって、本明細書では概ね、本開示が含まないものに関して本明細書で表現されていない場合であってもそれにかかわらず、本開示に明示的に含まれない態様が本明細書で開示される。
本開示の多数の実施形態が説明されてきた。しかしながら、様々な修正が、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく実行され得ることが、理解されるであろう。したがって、以下の実施例は、特許請求の範囲に記載された開示の範囲を説明することを意図しているが、限定するものではない。
以下は、試験に使用された様々な方法及び材料の説明であり、当業者に本開示の作製及び使用方法の完全な開示及び説明を提供するように記載されており、本発明者らがその開示とみなす範囲を限定することを意図しておらず、また、以下の実験が実施され、実施可能な実験の全てであることを表すことを意図していない。現在形で書かれた例示的な記述は、必ずしも実行されたものではなく、むしろ記述は、本開示の教示に関連するデータなどを生成するために実行できるものであることを理解されたい。使用されている数値（例えば、量、パーセンテージなど）については正確さを期しているが、多少の実験誤差及び偏差は考慮する必要がある。
６．１． 実施例１：ｐＩｇＲ結合体の免疫、回収、及びスクリーニング
ｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体のパネルを生成するために、ラマを組み換えヒトｐＩｇＲ（ｈｐＩｇＲ）及び／又はマウスｐＩｇＲ（ｍｐＩｇＲ）で約９０日間免疫した。ラマから全血とＰＢＭＣを分離し、ＲＮＡを調製した。第一鎖ｃＤＮＡ合成後、（ｉ）ＶＨ（重鎖可変領域）、（ｉｉ）ＶＨＨリーダー配列遺伝子、及び（ｉｉｉ）ＣＨ２遺伝子にアニーリングするラマ特異的プライマーを用いて、ＶＨ及びＶＨＨ遺伝子のレパートリーをＰＣＲ増幅した。
ＰＣＲフラグメントをゲル上で実行し、小さい方のバンドを切り取ることで、ＶＨレパートリーからＶＨＨレパートリーを分離した。ＶＨＨ遺伝子のレパートリーを再増幅し、ＣＭＶベースの哺乳動物ベクターにクローニングした。ＶＨＨ遺伝子をＩｇ融合体としてフォーマットした。ライブラリーを大腸菌で形質転換した。単一コロニーを９６ウェルフォーマットで採取し、サンガー配列決定を行った。約３００のユニークな配列から、選択数のＶＨＨ配列をミニプレップＤＮＡ用に選択し、次いで以後の組み換え発現及びスクリーニングのためにスケールアップした。ミニプレップＤＮＡ用に、ｍｏ＿ｐＩｇＲ＿ｌｌａｍａ＿Ｓｏｒｔ１キャンペーンから３９個のクローンを選択し、ｈｕ＿ｐＩｇＲ＿ｌｌａｍａ＿Ｓｏｒｔ１キャンペーンから３５個のクローンを選択した。クローンの選択は、配列のユニークさ（ＣＤＲ３に重点を置いている）と、ＶＨＨ又は重鎖のみに由来する配列を示すフレームワーク２シグネチャーに基づいて行われた。
ＶＨＨ及び抗原結合に陽性であったＢ細胞を単離及び回収し、クローン化し、ＶＨＨの可変ドメインを、確立されたプロトコルを用いて配列決定した。ＶＨＨ領域の配列を決定した後、７３個のＶＨＨ分子のパネルを発現させ、ヒトＩｇＧ１モノＦｃタンパク質との融合体として精製した。ヒトＩｇＧ１モノＦｃタンパク質の配列は以下のとおりである：
ＳＰＡＰＥＬＬＧＧ ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰ ＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰ ＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳ ＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷ ＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡ ＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮ ＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴ ＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫ ＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡ ＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳ ＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱ ＶＹＴＫＰＰＳＲＥＥ ＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣ ＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩ ＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰ ＥＮＮＹＫＴＴＶＰＶ ＬＤＳＤＧＳＦＲＬＡ ＳＹＬＴＶＤＫＳＲＷ ＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶ ＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴ ＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１４６）
このＶＨＨパネルは、ｈｐＩｇＲ及びｍｐＩｇＲの外部ドメインとの結合について、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によりスクリーニングされ、４０の陽性ヒットが得られた。
バイオレイヤー干渉法は以下のように行った。ＦｏｒｔｅＢｉｏＯｃｔｅｔ ＲＥＤ３８４システム（Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子とｐＩｇＲタンパク質との間、及びＩｇＡとｐＩｇＲタンパク質との間（ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子の非存在下及び存在下）の結合速度を測定した。データはＯｃｔｅｔ Ｄａｔａ Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｖｅｒｓｉｏｎ ７．１．０．８７（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）を使用して収集し、Ｏｃｔｅｔ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｖｅｒｓｉｏｎ ７．１（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）を使用して解析した。ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子とＨＩＳタグ付きｐＩｇＲタンパク質との間の結合速度を測定するために、ＶＨＨ－モノ－Ｆｃを製造元の説明書に従ってアミン反応性第２世代（ＡＲＧ２）バイオセンサーに固定化し、センサーに固定化されたＶＨＨに漸増濃度のｐＩｇＲタンパク質を曝露した。場合によっては、ＨＩＳタグ付きのｐＩｇＲタンパク質を抗ＨＩＳバイオセンサーに固定化し、漸増濃度のＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子に曝露した。会合及び解離速度は、波長（ｎｍ）のシフトによって測定した。各センサーに固定化したタンパク質について、少なくとも３つの異なるリガンド濃度を使用し、データを１：１の結合モデルに当てはめてＫＤ（平衡解離定数）を求めた。全ての反応はＰＢＳ中で２５℃にて行った。結果を図３０Ａ～図３０Ｂに示す。
ＩｇＡとｐＩｇＲタンパク質との間の結合速度を測定するために、製造元の説明書に従ってＡＲＧ２バイオセンサー上にＩｇＡを固定化し、固定化したＩｇＡを漸増濃度のｐＩｇＲ ＥＣＤに曝露した。ｐＩｇＲ－ＩｇＡ結合に対するＶＨＨの効果を試験するために、ＶＨＨの存在下でＩｇＡに結合するｐＩｇＲ ＥＣＤのＫＤ値を測定した。ＡＲＧ２バイオセンサーに固定化したＩｇＡを、漸増濃度のｐＩｇＲ－ＶＨＨ複合体に曝露し、波長（ｎｍ）のシフトによって会合及び解離速度を測定した。各センサーに固定化したＩｇＡについて、少なくとも３つの異なるｐＩｇＲ又はｐＩｇＲ－ＶＨＨ濃度を使用し、データを２：１結合モデルに当てはめることによって、ＫＤ（平衡解離定数）を得た。全ての反応はＰＢＳ中で２５℃にて行った。
バイオレイヤー干渉法により、このパネルの１４の結合体が、マウス又はヒトのｐＩｇＲ外部ドメインに結合する際のＫＤ値が１００ｎＭ未満であることが示された（５つの抗ｍｐＩｇＲ、６つの抗ｈｐＩｇＲ、３つの交差反応性）。
ＣＨＯ細胞でのＶＨＨの発現及び精製は以下のように行った。Ｉｎ－Ｆｕｓｉｏｎ（登録商標）ＨＤ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｋｉｔを用いて、ＶＨＨのＤＮＡ構築物を哺乳動物の発現ベクターにサブクローニングした。ＥｘｐｉＣＨＯ（商標）細胞に適切な発現ベクターをトランスフェクトした。遠心分離（４，０００ｇ、１５分）により６～７日後に上清を回収し、０．４５ｕｍのフィルタを通し、４℃にてＭａｂＳｅｌｅｃｔ（商標）ＳｕＲｅ（商標）クロマトグラフィーにより、ＡＥＫＴＡ ｅｘｐｒｅｓｓシステム（いずれもＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で、ランニングバッファーとしてＤＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ）、溶出バッファーとして０．１Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ３．５）を用いて精製した。溶出液は２５％（ｖ／ｖ）の２Ｍ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．０で直ちに中和し、ＤＰＢＳに透析し、０．２２ｕｍの濾過で滅菌し、４℃にて保存した。濃度は、Ｎａｎｏｄｒｏｐ ＮＤ－１０００分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）での２８０ｎｍの吸光度で測定した。結果を図１４に示す。
ＨＥＫ２９３細胞でのｐＩｇＲ構築物のクローニング、発現、及び精製は以下のように行った。所望のｈｐＩｇＲドメイン配列をコードする遺伝子ブロックをＩＤＴから入手し、Ｉｎ－Ｆｕｓｉｏｎ（登録商標）ＨＤ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｋｉｔを用いて哺乳動物発現ベクターにサブクローニングした。ＥｘｐｉＦｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２９３トランスフェクションキットを用いて、ＨＥＫ Ｅｘｐｉ２９３（商標）細胞にｐＩｇＲ－ｄｏｍａｉｎ発現ベクターをトランスフェクトした。６～７日後に遠心分離（４，０００ｇ、１５分）で上清を採取し、０．４５ｕｍのフィルタを通し、ＨｉｓＰｕｒ（商標）Ｃｏｂａｌｔ樹脂（Ｔｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いた固定化金属イオンクロマトグラフィーで精製した。ランニングバッファーとしてＢｕｆｆｅｒ ＮＰＩ－２０（Ｔｅｋｎｏｖａ）を使用し、溶出バッファーとして３００ｍＭイミダゾールを含むＢｕｆｆｅｒ ＮＰＩ－３００（Ｔｅｋｎｏｖａ）を使用した。溶出液は、ＰＤ１０脱塩カラム（ＧＥ ｈｅａｌｔｈ ｃａｒｅ）を用いて、製造元の説明書に従ってＤＰＢＳにバッファー交換し、精製したｐＩｇＲドメインを４℃にて保存した。濃度はＮａｎｏｄｒｏｐ ＮＤ－１０００分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）での２８０ｎｍの吸光度で測定した。
分析－ＳＥＣは以下のように行った。精製したＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子は全て、Ａｇｉｌｅｎｔ ＡｄｖａｎｃｅＢｉｏサイズ排除カラム（３００Å、２．７ｕｍ、４．６×１５０ｍｍ）を用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００インフィニティシステムの分析用高圧液体クロマトグラフィーで分析した。カラムを０．２Ｍリン酸ナトリウムｐＨ６．８で平衡化し、２０ｕｌのサンプルを０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で、０．３５ｍＬ／分の流量で注入した。この設定では、単量体ＶＨＨ－モノ－Ｆｃが予想される保持時間（約４分）で検出された。データ解析はＯｐｅｎＬａｂ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎで行い、％モノマー含有量を算出した。
ＳＥＣ－ＭＡＬＳは以下のように行った。精製したＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子の分子量は、サイズ排除クロマトグラフィーと多角度光散乱を組み合わせて測定した。実験は、Ｗａｔｅｒｓの高圧液体クロマトグラフィー機器とＷｙａｔｔのｕＤＡＷＮ光散乱／ｕＴｒＥＸ機器を直列に接続して行った。Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｐｒｏｔｅｉｎ ＢＥＨサイズ排除カラム（２００Å、１．７μｍ、４．６×１５０ｍｍ）を１×ＤＰＢＳ、ｐＨ７．４で平衡化し、１０ｕｌのサンプルを０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で、０．３ｍＬ／分の流量で注入した。一次種（単量体ＶＨＨ－Ｆｃ）の分子量は、Ａｓｔｒａソフトウェアパッケージ（Ｗｙａｔｔ）を用いて算出した。
６．２． 実施例２：ｈｐＩｇＲ特異的結合体の生物物理学的特性評価
実施例１の１０個のｐＩｇＲ結合体（８個のｈｐＩｇＲ特異的、２個のヒト／マウス交差反応性）を、更なる生物物理学的及び機能的アッセイのために選択した。１０個のｐＩｇＲ結合体を発現させ、Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ａ親和性クロマトグラフィーを用いてＣＨＯ細胞から精製した。サイズ排除クロマトグラフィーと多角度光散乱を併用した結果、１０個のＶＨＨ－モノ－Ｆｃ結合体（ＶＨＨ２、ＶＨＨ３、ＶＨＨ４、ＶＨＨ５、ＶＨＨ６、ＶＨＨ７、ＶＨＨ９、ＶＨＨ１０、ＶＨＨ１１、ＶＨＨ１２）の分子量は４１．３ｋＤａ～４８．７ｋＤａであった。
サンプルの熱安定性は、自動化されたＰｒｏｍｅｔｈｅｕｓの機器を用いて、示差走査蛍光測定、具体的にはＮａｎｏＤＳＦ法で測定した。測定は、３８４ウェルのサンプルプレートから２４ウェルの毛細管にサンプルを充填して行った。各サンプルについて、２回測定を行った。Ｐｒｏｍｅｔｈｅｕｓ ＮａｎｏＤＳＦのユーザーインターフェース（Ｍｅｌｔｉｎｇ Ｓｃａｎタブ）を使用して、測定の実験パラメータを設定した。典型的なＩｇＧサンプルのサーマルスキャンは、１．０℃／分の速度で２０℃～９５℃にわたって行われた。固有のトリプトファン及びチロシンの蛍光を、発光波長３３０ｎｍ及び３５０ｎｍのデュアルＵＶ技術でモニタリングした。Ｆ３５０ｎｍ／Ｆ３３０ｎｍ比を温度に対してプロットし、展開曲線を作成した。
また、機器の背面反射光学系は、サンプルの凝集の検出にも使用された。このような光学系では、タンパク質が吸収しない波長の近紫外光が放出される。この光はサンプルを通過して検出器に反射される。タンパク質の凝集体はこの光を散乱させるため、散乱しない光だけが検出器に到達する。背面反射光の減少は、サンプル内の凝集を直接測定したもので、温度に対してｍＡＵ（減衰単位）としてプロットされている。Ｎａｎｏ ＤＳＦは、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）に０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で、ＶＨＨ結合体の熱アンフォールディングパラメータ（Ｔｍ及びＴａｇｇ）の測定に用いられた。
ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子は、ＣＨＯ細胞で発現させ、Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ａ親和性クロマトグラフィーを用いて精製した。精製されたタンパク質の均質性と分子量は、それぞれ分析的サイズ排除クロマトグラフィー（Ａ－ＳＥＣ）とサイズ排除クロマトグラフィーと多角度光散乱の組み合わせ（ＳＥＣ－ＭＡＬＳ）によって検証された。Ａ－ＳＥＣの結果を図１５に示す。ＳＥＣ－ＭＡＬＳの結果を図１６に示す。
熱安定性は、示差走査蛍光測定（ＤＳＦ）で評価し、結果を図１７に示す。ＶＨＨ分子のＴｍは以下に報告する。ＶＨＨ－ｈｐＩｇＲ外部ドメイン相互作用のＫＤ値はバイオレイヤー干渉法で測定した。ＭＤＣＫ－ｈｐＩｇＲ細胞に結合するＶＨＨ分子のＥＣ５０値をフローサイトメトリーで測定した。
フローサイトメトリーは以下のように行った。ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子が細胞表面のｈｐＩｇＲを認識するかどうかを試験するために、完全長ｈｐＩｇＲを発現するように操作されたＭａｄｉｎ－Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞を使用した。１０％のウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地を用いて、３７℃、５％ＣＯ２で細胞を培養した。細胞を等しい画分（≒７０，０００個）に分割し、漸増濃度のＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子と４℃にて３０分間インキュベートした。細胞を冷ＰＢＳ（ｐＨ７．４）で２回洗浄し、蛍光標識抗Ｆｃ抗体（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７ ＡｆｆｉｎｉＰｕｒｅ Ｆ（ａｂ’）２ ｆｒａｇｍｅｎｔ Ｇｏａｔ Ａｎｔｉ－Ｈｕｍａｎ ＩｇＧ Ｆｃγ Ｆｒａｇｍｅｎｔ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ）と染色バッファー（２μｇ／ｍＬ Ａｂ）中、４℃にて３０分間インキュベートした。細胞を冷染色バッファーで２回洗浄し、ランニングバッファーに再懸濁し、ｉＱｕｅ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（ＩｎｔｅｌｌｉＣｙｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で分析した。結合は、生細胞集団のＲＬ１（Ａ６４７）Ｇｅｏｍａｎｅｓで評価し、ＥＣ５０はＰｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ）でｌｏｇＶＨＨ濃度対ＭＦＩを当てはめて算出した。データを以下の表１に示す。
Figure 2022542391000004
表１では、示差走査蛍光測定を用いて、ＶＨＨ分子１０個のＴｍ値が５３．９℃～７６．４℃の範囲にあることを示している。示差走査蛍光測定は、５つの強力なＶＨＨ結合体のＴｍ値が６１℃～７０℃の範囲であることを示した。表１に示すように、バイオレイヤー干渉法では、このパネルの８つの結合体のＫＤ値が、ヒトｐＩｇＲ外部ドメインとの結合に対して５０ｎＭ未満であることが示された。また、フローサイトメトリーは、６つの結合体がＭＤＣＫ－ｈｐＩｇＲ細胞に結合する際のＥＣ５０値が１０ｎＭ未満であることを示した。
６．３． 例３：細胞結合及びトランスサイトーシスアッセイ
トランスサイトーシスアッセイを以下のように行った。通常使用される上皮モデル系であるＭａｄｉｎ－Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞を用いて、ＶＨＨ結合体がｐＩｇＲ媒介性のトランスサイトーシスによって上皮を通過して輸送されるかどうかを調査した。トランスサイトーシスの試験には、ヒトｐＩｇＲでトランスフェクトされていない、又は安定してトランスフェクトされたＭＤＣＫ細胞を使用した（Ｎａｔｖｉｇ，Ｉ．Ｂ．，Ｊｏｈａｎｓｅｎ，Ｆ．Ｅ．，Ｎｏｒｄｅｎｇ，Ｔ．Ｗ．，Ｈａｒａｌｄｓｅｎ，Ｇ．＆ Ｂｒａｎｄｔｚａｅｇ，Ｐ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｅｘｔｅｒｎａｌ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ ｄｉｍｅｒｉｃ ＩｇＡ ｏｖｅｒ ｐｅｎｔａｍｅｒｉｃ ＩｇＭ：ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ，ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｉｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ａｎｄ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｔｒａｎｓｃｙｔｏｓｉｓ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５９，４３３０－４３４０（１９９７）を参照）。ＭＤＣＫ細胞におけるｈｐＩｇＲの発現と単層形成は、共焦点レーザー顕微鏡で確認した。約５．０×１０５個の細胞を、１ｃｍ２、３．０μｍのコラーゲンコートＰＴＦＥフィルタ（Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ－ＣＯＬ ３４９４；Ｃｏｓｔａｒ）に播種した。１０％のウシ胎児血清、５０μｇ／ｍＬのゲンタマイシン、及び１ｍＭのＬ－グルタミンを含むダルベッコ改変イーグル培地中、３７℃、５％ＣＯ２で３日間、細胞をインキュベートした。２０μｇの試験ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子を基底チャンバーに加え、フィルタを新鮮な培地で３７℃にて２４時間又は４８時間インキュベートした。対照として、ｐＩｇＲに結合しないＶＨＨ－モノ－Ｆｃ（無関係なＶＨＨ）を、１００ｎＭ（１５μｇ／ｍＬ）のヒトＩｇＧとともに使用した（非特異的な輸送及び漏出を制御するため）。頂端培地を採取し、ｐＩｇＲによって輸送されたＶＨＨ－モノ－Ｆｃの量を、標準的な滴定試験によって算出した。ＩｇＧの頂端培地への漏出はＭＳＤで検出した。トランスサイトーシスアッセイの結果を図１２Ａ～図１２Ｂに示す。
更に、ビオチン化抗ＶＨＨ抗体を用いてＶＨＨ－モノ－Ｆｃをストレプトアビジンプレートに捕捉し、ルテニル化抗Ｆｃ抗体を用いてＶＨＨ－モノ－ＦｃをＭＳＤプラットフォームで検出した。このアッセイの結果を図１２Ｃに示す。６つのＶＨＨ（２、４、６、９、１１、１２）では、対照ＶＨＨに比べて頂端濃度が１０倍超の増加を示した。
６．４． 実施例４：初代ヒト肺組織モデルを用いたトランスサイトーシスアッセイ
また、ＥｐｉＡｉｒｗａｙヒト肺組織モデルを用いて、基底上皮から頂端上皮までの１０個のＶＨＨ分子のトランスサイトーシス活性と、粘膜管腔への送達を試験した。ＥｐｉＡｉｒｗａｙモデルを図１８に示す。ＥｐｉＡｉｒｗａｙモデルは、初代ヒト気管気管支細胞から操作された、確立された肺組織モデルである。組織モデルはＭａｔｔｅｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手し、製造元の説明書に従って維持した。試験及び対照ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子２０μｇを基底チャンバーの１ｍＬのＥｐｉＡｉｒｗａｙ培地に加え、０、２４、４８時間目に基底チャンバー及び頂端チャンバーから１００ｕｌのサンプルを収集した。ＥｐｉＡｉｒｗａｙ ＴＥＥＲバッファーを使用して、頂端チャンバーから粘液を収集した。基底培地及び頂端粘液に存在するＶＨＨ－モノ－Ｆｃの量を電気化学発光法で定量した。この方法では、ストレプトアビジンＭＳＤプレートに、ビオチン化抗ＶＨＨ抗体（ＰＢＳ中２μｇ／ｍＬ）を１０００ｒｐｍでＲＴにて１時間コーティングし、ＰＢＴで３回洗浄し、ブロッキングバッファーを用いてＲＴにて１時間インキュベートし、ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ含有培地／粘液（異なる希釈率）で、１０００ｒｐｍでＲＴにて２時間インキュベートし、ＰＢＴで３回洗浄し、ルテニル化抗ヒトＦｃ抗体（ＰＢＳ中２μｇ／ｍＬ）と１０００ｒｐｍでＲＴにて１時間インキュベートし、ＰＢＴで３回洗浄し、ＭＳＤイメージャーを用いて４０ｕｌのリーディングバッファーでプレートを読み取った。基底チャンバー及び頂端チャンバーにおけるＶＨＨ－モノ－Ｆｃの量は、Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ）でＶＨＨ－モノ－Ｆｃの標準曲線に対してＥＣＬＵの値をプロットすることで算出した。データを図１９に示す。ＩｇＧとＩｇＡをトランスサイトーシスした同様の実験を図２０に示す。図２０の各顕微鏡写真は、図５のヒートマップにある正方形の１つの代表的な画像である。
図２２は、ＥｐｉＡｉｒｗａｙモデルの頂端面へのｈｐＩｇＲ及びＶＨＨの局在を示す３Ｄ再構成図である。
処置後０、２４、４８時間に、頂端粘液中に存在するＶＨＨの量を電気化学発光で定量した。
電気化学発光アッセイは以下のように行った。メソスケールディスカバリー（ＭＳＤ）プラットフォームを用いて、エピトープマッピング及びエピトープ埋没の試験を行った。精製されたｐＩｇＲタンパク質構築物に対するＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子の結合を試験するために、Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ ＭＳＤプレートをビオチン化抗ＨＩＳ抗体（ＰＢＳ中２μｇ／ｍＬ）で、１０００ｒｐｍでＲＴにて１時間コーティングし、ＰＢＴ（ＰＢＳ＋０．１％ Ｔｗｅｅｎ－２０）で３回洗浄し、ブロッキングバッファーを用いてＲＴにて１時間インキュベートし、Ｈｉｓタグ付きｐＩｇＲタンパク質（ＰＢＳ中１０μｇ／ｍＬ）と１０００ｒｐｍでＲＴにて２時間インキュベートし、ＰＢＴで３回洗浄し、ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子（ＰＢＳ中１００μｇ／ｍＬ）と１０００ｒｐｍでＲＴにて２時間インキュベートし、ＰＢＴで３回洗浄し、ルテニル化抗ヒトＦｃ抗体（ＰＢＳ中２μｇ／ｍＬ）と１０００ｒｐｍでＲＴにて１時間インキュベートし、ＰＢＴで３回洗浄し、ＭＳＤイメージャーを用いて４０ｕｌのリーディングバッファーでプレートを読み取った。ＥＣＬＵ値をヒートマップとしてプロットした。
ＶＨＨがｐＩｇＲ上の埋め込みエピトープを認識しているかどうかを確認するために、抗Ｆｃ抗体と抗ＶＨＨ抗体という２つの異なる検出抗体を用いて、ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子がｈｐＩｇＲ－ＥＣＤタンパク質に結合する際のＥＣ５０値を電気化学発光により測定した。ｐＩｇＲ ＥＣＤ（ＰＢＳ中１０μｇ／ｍＬ）を高結合ＭＳＤプレートに１０００ｒｐｍでＲＴにて２時間コーティングし、ブロッキングバッファーを用いてＲＴで１時間インキュベートし、ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子（ＰＢＳ中で漸増濃度）とＲＴで、１０００ｒｐｍで２時間インキュベートし、ＰＢＴで３回洗浄し、ルテニル化二次抗体（ＰＢＳ中２μｇ／ｍＬ）と１０００ｒｐｍでＲＴで１時間インキュベートし、ＰＢＴで３回洗浄し、ＭＳＤイメージャーを用いて４０ｕｌのリーディングバッファーでプレートを読み取った。ＥＣ５０は、Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ）でｌｏｇＶＨＨ濃度対ｌｏｇ ＥＣＬＵを当てはめて算出した。抗ＶＨＨ検出によるＥＣ５０の増加（５０倍超）を、ＶＨＨがｐＩｇＲ上の埋め込みエピトープを認識したかどうかを判断する指標として用いた。
処置後４８時間で、組織サンプルを固定し、透過処理を行い、染色して、ＥｐｉＡｉｒｗａｙモデル全体でｈｐＩｇＲ及びＶＨＨを追跡した。データを図４に示す。５つのＶＨＨ分子（ＶＨＨ２、ＶＨＨ６、ＶＨＨ９、ＶＨＨ１１、及びＶＨＨ１２）は、対照ＶＨＨ分子に比べて粘膜量が２０倍を超える増加を示した。最良のｐＩｇＲアゴニスト（ＶＨＨ１２）では、２４時間ごとに基底ＶＨＨ投入量の１７．５％が粘液中に分泌された。図２３は、ＥｐｉＡｉｒｗａｙ組織モデルが傾斜した膜上にあり、画像解析には理想的ではないことを示している。図２４は、ＥｐｉＡｉｒｗａｙ組織モデルで斜めになった組織の問題を解決するためのＯｐｅｒａ Ｐｈｅｎｉｘのイメージングと解析のストラテジーを示している。
トランスサイトーシスの後、間接免疫蛍光法を用いて、Ｏｐｅｒａ Ｐｈｅｎｉｘ共焦点レーザー顕微鏡でＥｐｉＡｉｒｗａｙ組織モデル全体のｈｐＩｇＲ及びＶＨＨの位置と量を追跡した。間接免疫蛍光法を用いて、処置後２日目にＥｐｉＡｉｒｗａｙモデル全体に保持されたｐＩｇＲ及びＶＨＨ－モノ－Ｆｃの量を追跡した。組織サンプルをＰＢＳですすぎ、組織を２ｍＬの１０％ホルマリンでＲＴにて２０分間固定し、２ｍＬのＰＢＳＴ（ＰＢＳ中１％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ１００）で、それぞれＲＴにて１０分間（穏やかに撹拌しながら）３回洗浄し、ＰＢＴＧ（１０％ヤギ血清入りＰＢＳＴ）で希釈した一次抗体（５００ｕｌ頂端、５００ｕｌ基底）とＲＴで２時間（穏やかに撹拌しながら）インキュベートし、２ｍＬのＰＢＴＧでそれぞれＲＴにて１０分間（穏やかに撹拌しながら）２回洗浄し、ＰＢＴＧで希釈した二次抗体（頂端１００ｕｌ、基底１００ｕｌ）とＲＴにて１時間（穏やかに撹拌しながら）インキュベートし、２ｍＬのＰＢＴＧでそれぞれＲＴにて１０分間２回洗浄した。一次抗体ミックスには、マウス抗体とビオチン化抗ＩｇＡ抗体の両方が５μｇ／ｍＬ含まれていた。二次抗体ミックスには、Ａｌｅｘａ－Ｆｌｏｕｒ ４８８標識抗マウス抗体（１：１００希釈）、Ａｌｅｘａ－Ｆｌｏｕｒ ６４７標識ストレプトアビジン（１：１００希釈）及びＨｏｅｃｈｓｔ（１：１０００希釈）が含まれていた。固定、透過処理、染色した組織を、Ｏｐｅｒａ Ｐｈｅｎｉｘ共焦点レーザー顕微鏡を用いて、２０倍の解像度（３０～４０平面、２ｕｍの距離）で画像化した。画像解析はＨａｒｍｏｎｙ ｓｕｉｔｅを用いて行い、蛍光の読み取り値を膜の自動蛍光で補正し、細胞数で正規化し、Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ）でヒートマップとしてプロットした。
データを図５に示す。画像診断では、トランスサイトーシスの結果を裏付けるように、ｈｐＩｇＲとＶＨＨの共局在が、特に頂端上皮に近い部分で確認された。ｐＩｇＲはタンパク質分解により切断され、トランスサイトーシス時に粘液に放出されるため、組織内に保持されているｐＩｇＲの量はＶＨＨ機能と逆相関する。
ＥｐｉＡｉｒｗａｙモデルでは、ＩｇＡの存在はＶＨＨ９のトランスサイトーシスに効果を与えなかったが、他の４つのＶＨＨ結合体、ＶＨＨ２、ＶＨＨ６、ＶＨＨ１１、及びＶＨＨ１２にはＩｇＡの存在がマイナスの効果を与えた。
６．５． 実施例５：ドメインレベルのエピトープマッピング
ＶＨＨのドメインレベルのエピトープマッピングを行うために、７つのＨＩＳタグ付きｈｐＩｇＲ構築物（Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ５、Ｄ１－Ｄ２、Ｄ２－Ｄ３、及びＤ４－Ｄ５）を発現させ、固定化金属イオン親和性クロマトグラフィーを用いて、ＨＥＫ２９３細胞からｈｐＩｇＲ ＥＣＤの１つ又は２つのドメインをそれぞれコードするものを精製した。Ｄ４とＤ３－Ｄ４の２つの構築物は、発現と精製が不十分で、エピトープマッピングアッセイには使用されなかった。ＶＨＨ－ｍＦｃ分子の固定化されたｐＩｇＲ構築物への結合を、電気化学発光法によって試験した。結合アッセイの結果を、図２にヒートマップで示す。
ｐＩｇＲ結合体による埋め込みエピトープの認識は以下のように行った。ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子がｈｐＩｇＲ－ＥＣＤタンパク質に結合するＥＣ５０を、抗Ｆｃ抗体と抗ＶＨＨ抗体という２つの異なる検出抗体を用いて電気化学発光で測定した。抗ＶＨＨ検出によるＥＣ５０の増加（５０倍超）を、ＶＨＨがｐＩｇＲ上の埋め込みエピトープを認識したかどうかを判断する指標として用いた。図３５に示すように、４つの分子（ＶＨＨ３、ＶＨＨ４、ＶＨＨ５、及びＶＨＨ６）がｐＩｇＲ上の埋め込みエピトープを認識した。図３６Ａ～図３６Ｂに示すように、ＶＨＨ３はｈｐＩｇＲドメイン－１界面の複合エピトープを認識しており、特にＶＨＨ２ではＥＣ５０に差が見られなかったのに対し（両検出抗体とも４ｎＭ）、ＶＨＨ３では抗ＶＨＨ検出によりＥＣ５０が５４倍増加した。これらの実験結果を総合すると、ＶＨＨ２とＶＨＨ３は異なる方法でドメイン－１を認識しており、それが機能の違いに起因する可能性があることを示した。
エピトープマッピングは、ＶＨＨ２、ＶＨＨ６、及びＶＨＨ１２がそれぞれｈｐＩｇＲドメイン１、２、５に結合し、ＶＨＨ９とＶＨＨ１１はｈｐＩｇＲドメイン４－５に結合することを示した。ＶＨＨ結合領域がｈｐＩｇＲ上の埋め込みエピトープを認識しているかどうかを試験するために、抗Ｆｃ抗体と抗ＶＨＨ抗体という２つの異なる検出抗体を用いた電気化学発光法により、ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子がｈｐＩｇＲ－ＥＣＤタンパク質に結合することを反映したＥＣ５０値を算出した。抗ＶＨＨ検出によるＥＣ５０の増加（５０倍超）を、ＶＨＨがｐＩｇＲ上の埋め込みエピトープを認識したかどうかを判断する指標として用いた。結果を表２及び図２９に示す。
Figure 2022542391000005
表２の結果は、４つの分子（ＶＨＨ３、ＶＨＨ４、ＶＨＨ５、及びＶＨＨ６）がｐＩｇＲの埋め込みエピトープを認識したことを示している。ドメインレベルのエピトープマッピングを行うために、７つのＨＩＳタグ付きｐＩｇＲ外部ドメイン構築物（Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ５、Ｄ１－Ｄ２、Ｄ２－Ｄ３、及びＤ４－Ｄ５）を正常に発現させ、固定化金属イオン親和性クロマトグラフィーを用いてＨＥＫ２９３細胞から精製した。Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ５、Ｄ１－Ｄ２、Ｄ２－Ｄ３、及びＤ４－Ｄ５の配列は、配列番号２１６－２２２のものを含む。
固定化されたｐＩｇＲ構築物へのＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子の結合を、図２のヒートマップにまとめた。簡単に説明すると、ＶＨＨ２とＶＨＨ３のエピトープは主にｈｐＩｇＲドメイン１（Ｄ１）に含まれており、ＶＨＨ４とＶＨＨ６のエピトープは主にｈｐＩｇＲドメイン２（Ｄ２）に含まれている。図３２Ａに示すように、ＩｇＡとｈｐＩｇＲの結合にはＤ１が必要である。他の６つのＶＨＨ分子のエピトープは、主にｈｐＩｇＲのドメイン４－５（Ｄ４－Ｄ５）に含まれている。更に、Ｂｏｎｎｅｒら（Ｍｕｃｏｓａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２：７４－８４（２００９））が行った溶液Ｘ線散乱試験によると、ｄＩｇＡとの相互作用時に、ｐＩｇＲは、拡張立体構造を取り、ドメイン－１が一方のＦｃαサブユニットのＣα２ドメインと相互作用し、ドメイン－５が反対側のＦｃαサブユニットの同じ側にあるＣα２サブユニットと結合することが示唆されている（図３２Ｂ）。
次に、ｈｐＩｇＲとの結合に対するＫＤ値が１００ｎＭ未満を示した８つのＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子について、競合結合アッセイを行った。まず、ＩｇＡがｈｐＩｇＲ－ＶＨＨの結合に及ぼす影響を試験するために、バイオレイヤー干渉法により、ｄＩｇＡ２の非存在下及び存在下で固定化ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子に結合する完全長ｈｐＩｇＲ ＥＣＤのＫＤ値を測定した（図３Ａ）。合計すると、ＶＨＨは、ｄＩｇＡの存在により、ｈｐＩｇＲ ＥＣＤへの結合に対する親和性が１．３～３．３倍減少することを示した。結合前のＩｇＡはＶＨＨのｐＩｇＲへの結合にわずかにマイナスの効果を与え、これは結合したｄＩｇＡ又はｈｐＩｇＲ ＥＣＤの立体構造の再配列から生じる立体障害が原因である可能性がある。次に、ＶＨＨがｄＩｇＡ２のｈｐＩｇＲへの結合に及ぼす効果を試験するため、ｈｐＩｇＲの外部ドメインに結合する組み換え二量体ＩｇＡ２構築物のＫＤ値を、ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子の存在下と非存在下で測定した。図３Ｂに示すように、３つの分子（ＶＨＨ２、ＶＨＨ３、及びＶＨＨ５）はＩｇＡのｐＩｇＲへの結合にマイナスの効果を示したが、他のＶＨＨ分子はＩｇＡのｐＩｇＲへの結合にわずかなプラスの効果を示した。
６．６． 実施例６：ＶＨＨ／ＩｇＡの競合試験（結合及びトランスサイトーシス）
前述のトランスサイトーシス陽性のドメイン－１結合体であるＶＨＨ２と、トランスサイトーシス陰性のドメイン－１結合体であるＶＨＨ３の結合の違いを比較した。ＶＨＨ３はＶＨＨ２よりも強く結合している。ＶＨＨ２及びＶＨＨ３の結合におけるｈｐＩｇＲドメイン－１のＣＤＲの重要性を試験するために、ヒトｐＩｇＲの各ドメイン－１ＣＤＲを硬骨魚ｐＩｇＲのそれぞれのドメイン－１ＣＤＲと交換して、３つの新しいＣＤＲ交換ｈｐＩｇＲドメイン－１構築物を作製し、結合試験に使用した。（完全長ｈｐＩｇＲ ＥＣＤはＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから購入した）。５つの構築物（Ｄ１－Ｄ２、Ｄ１、Ｄ１＿ｔＣＤＲ１、Ｄ１＿ｔＣＤＲ２、Ｄ１＿ｔＣＤＲ３）を発現させ、固定化金属イオン親和性クロマトグラフィーを用いてＨＥＫ２９３細胞から精製した。３つのｈｐＩｇＲドメイン－１ＣＤＲミュータント（Ｄ１＿ｔＣＤＲ１、Ｄ１＿ｔＣＤＲ２、Ｄ１＿ｔＣＤＲ３）は、ｈｐＩｇＲドメイン－１のフレームワーク上にそれぞれの硬骨魚ＣＤＲを含む。Ｈｉｓタグ付きｐＩｇＲ構築物を抗ＨＩＳバイオセンサーに固定化し、ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子のｐＩｇＲ構築物への結合をバイオレイヤー干渉法で測定した。データを表３及び図３３Ａ～図３３Ｄに示す。
Figure 2022542391000006
表３では、２つのＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子（ＶＨＨ２及びＶＨＨ３）が６つのＨＩＳタグ付きｐＩｇＲ構築物に結合する際のＫＤ値を示している。ＶＨＨ２とＶＨＨ３は、ｈｐＩｇＲドメイン－１のＣＤＲ２とＣＤＲ３に対しては同様の結合プロファイルを示したが、ｈｐＩｇＲドメイン－１のＣＤＲ１に対しては異なる結合プロファイルを示した。ＶＨＨ２とＶＨＨ３の特性を図３１にまとめる。図３４のデータは、ＶＨＨ２とＶＨＨ３がｈｐＩｇＲへの結合で互いに競合していることを示している。
競合結合アッセイでは、ＩｇＡはＶＨＨ分子のｐＩｇＲへの結合にマイナスの効果を与えることが示された。これは、二量体ＩｇＡとＶＨＨの大きさの違いによる立体障害が原因との可能性がある。データを図２８Ａ～図２８Ｄに示す。ｈｐＩｇＲのドメイン－１がＩｇＡの結合に必要であることを考えると、ＶＨＨ２（ドメイン－１結合体）のみがＩｇＡのｈｐＩｇＲへの結合にマイナスの効果を与え、ＩｇＡとの直接競合を示した。
ＶＨＨ２とＶＨＨ３は、ｈｐＩｇＲドメイン－１のＣＤＲ２とＣＤＲ３に対して同様の結合プロファイルを示したが、一方でｈｐＩｇＲドメイン－１のＣＤＲ１に対しては異なる結合プロファイルを示した。これは、ＶＨＨ２とＶＨＨ３が、ドメイン－１の部分的なエピトープが重複しているため、ｈｐＩｇＲとの結合において互いに競合していることを示した。更に、結合アッセイにより、ＶＨＨ３はＶＨＨ２に比べて、ドメイン－１のより隠れたエピトープに結合することが示唆された（表２）。興味深いことに、ＶＨＨ３で処置したＥｐｉＡｉｒｗａｙ組織モデルでは、ＶＨＨ２又はＶＨＨを使用しない場合に比べて、基底上皮に多くのｐＩｇＲが保持されていた（図５）。ドメイン－１がｈｐＩｇＲの不活性から活性への移行に重要な界面と役割を果たしていることを考えると、これらの結果は、ＶＨＨ３の結合がｐＩｇＲの平衡を不活性な立体構造にシフトさせ得ることを示唆している。図２５に示すように、５つのＩｇ様細胞外ドメインは三角形に配置されており、リガンド結合ドメインＤ１とＤ５との間には界面がある。リガンド結合時にＤ１－Ｄ５界面が破壊される。図２６に、制約付き散乱モデリングによるｐＩｇＲ：ＩｇＡ複合体の構造を示す。
試験したＶＨＨ分子の特性の概要を以下の表４に示す。
Figure 2022542391000007
上記の実施例は、生物物理学的及び機能的アッセイによるｈｐＩｇＲ結合ＶＨＨ分子の生成、スクリーニング、及び特性を示している。ＶＨＨ分子は、ヒト肺組織モデルにおいて、様々な程度の親和性、種の交差反応性、生物物理学的特性、エピトープの多様性、ＩｇＡ競合プロファイル、及びトランスサイトーシス活性を示した。
６．７． 実施例７：追加のトランスサイトーシスアッセイ
実施例３に記載されているように、ｈｐＩｇＲを発現するＭＤＣＫ細胞は、関連する上皮モデル系であり、ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子の順方向及び逆方向のトランスサイトーシス活性をアッセイするために使用された。
ｈｐＩｇＲを発現するＭＤＣＫ細胞は、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭで、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。このような細胞の単層（ＭＤＣＫ－ｈｐＩｇＲ単層）を調製するために、０．４μｍのポリエステルメンブレンフィルタを含むフィブロネクチン及びコラーゲン処置されたＴｒａｎｓｗｅｌｌ（商標）透過性支持体（Ｃｏｓｔａｒ）に５×１０５個の細胞を播種した。その後、細胞を３日間インキュベートし、血清を２時間飢餓状態にし、１％ＦＢＳ（アッセイ培地）を含むＤＭＥＭを補充した。基底チャンバー及び頂端チャンバーは、それぞれ１．５ｍＬ及び０．５ｍＬのアッセイ培地を含んでいた。
ＭＤＣＫ－ｈｐＩｇＲ単層を通過するＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子の順方向のトランスサイトーシス活性を試験するために、２０μｇの試験又は対照ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子を基底チャンバーに添加し、ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子の添加後の異なる時点（０、４、８、１２、２４、３６、及び４８時間）で基底チャンバー及び頂端チャンバーから１００μｌの培地を収集した。
ＭＤＣＫ－ｈｐＩｇＲ単層を通過するＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子の逆方向のトランスサイトーシス活性を試験するために、２０μｇの試験又は対照ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ分子を頂端チャンバーに添加し、ＶＨＨ－モノ－Ｆｃの添加後の異なる時点（０、４、８、１２、２４、３６、及び４８時間）で、基底チャンバー及び頂端チャンバーから１００μｌの培地を収集した。
基底及び頂端の培地に存在するＶＨＨ－モノ－Ｆｃの量を電気化学発光法で定量した。ストレプトアビジンＭＳＤプレートをビオチン化抗ＶＨＨ抗体（ＰＢＳ中２μｇ／ｍＬ）で、１０００ｒｐｍでＲＴにて１時間コーティングし、ＰＢＴで３回洗浄し、ブロッキングバッファーを用いてＲＴにて１時間インキュベートし、ＶＨＨ－モノ－Ｆｃ含有培地／粘液（異なる希釈率）で、１０００ｒｐｍでＲＴにて１時間インキュベートし、ＰＢＴで３回洗浄し、ルテニル化抗ヒトＦｃ抗体（ＰＢＳ中２μｇ／ｍＬ）と１０００ｒｐｍでＲＴにて１時間インキュベートし、ＰＢＴで３回洗浄し、ＭＳＤイメージャーを用いて４０μｌのリーディングバッファーでプレートを読み取った。Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ）でＶＨＨ－モノ－Ｆｃ標準曲線に対してＥＣＬＵ値をプロットすることで、基底チャンバー及び頂端チャンバーにおけるＶＨＨの量を算出した。
順方向及び逆方向のトランスサイトーシスアッセイの結果を図３７Ａ、図３７Ｂ、図３８Ａ、図３８Ｂ、図３９Ａ、及び図３９Ｂに示す。
試験したＶＨＨ分子の特性の概要を以下の表５に示す。
Figure 2022542391000008
本明細書で引用する全ての特許、公開特許、及び引用文献による教示はその全体が参照により組み込まれる。
例示的実施形態について具体的に示し、記載してきたが、当業者らは、添付の特許請求の範囲に包含される実施形態の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細における様々な変更を行い得ることを理解する。
上記から、例示の目的で具体的な実施形態が本明細書に記載されているが、本明細書で提供されるものの趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な修正を行うことができることが理解されよう。上記で言及された全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
配列表
配列番号１ － ＶＨＨ１及びＶＨＨ２ ＣＤＲ１（Ｋａｂａｔ）
ＳＹＲＭＧ
配列番号２ － ＶＨＨ３ ＣＤＲ１（Ｋａｂａｔ）
ＩＮＶＭＧ
配列番号３ － ＶＨＨ４ ＣＤＲ１（Ｋａｂａｔ）
ＳＮＡＭＧ
配列番号４ － ＶＨＨ５ ＣＤＲ１（Ｋａｂａｔ）
ＳＹＡＭＧ
配列番号５ － ＶＨＨ６ ＣＤＲ１（Ｋａｂａｔ）
ＳＤＡＭＧ
配列番号６ － ＶＨＨ７ ＣＤＲ１（Ｋａｂａｔ）
ＩＮＶＭＧ
配列番号７ － ＶＨＨ９ ＣＤＲ１（Ｋａｂａｔ）
ＴＹＲＭＧ
配列番号８ － ＶＨＨ１０ ＣＤＲ１（Ｋａｂａｔ）
ＲＹＡＭＧ
配列番号９ －ＶＨＨ１２ ＣＤＲ１（Ｋａｂａｔ）
ＦＮＴＹＡＭＧ
配列番号１０ － ＶＨＨ１及びＶＨＨ２ ＣＤＲ１（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＧＬＴＦＳＳＹ
配列番号１１ － ＶＨＨ３ ＣＤＲ１（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＧＳＩＦＳＩＮ
配列番号１２ － ＶＨＨ４ ＣＤＲ１（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＧＴＳＶＳＳＮ
配列番号１３ － ＶＨＨ５ ＣＤＲ１（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＧＲＴＦＳＳＹ
配列番号１４ － ＶＨＨ６ ＣＤＲ１（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＧＳＳＶＳＳＤ
配列番号１５ － ＶＨＨ７ ＣＤＲ１（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＲＳＩＧＳＩＮ
配列番号１６ － ＶＨＨ９ ＣＤＲ１（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＧＲＴＦＳＴＹ
配列番号１７ － ＶＨＨ１０ ＣＤＲ１（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＧＦＴＦＴＲＹ
配列番号１８ － ＶＨＨ１１ ＣＤＲ１（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＧＲＴＦＴＴＹ
配列番号１９ － ＶＨＨ１２ ＣＤＲ１（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＧＲＴＬＳＦＮＴＹ
配列番号２０ － ＶＨＨ１及びＶＨＨ２ ＣＤＲ１（ＩＭＧＴ）
ＧＬＴＦＳＳＹＲ
配列番号２１ － ＶＨＨ３ ＣＤＲ１（ＩＭＧＴ）
ＧＳＩＦＳＩＮＶ
配列番号２２ － ＶＨＨ４ ＣＤＲ１（ＩＭＧＴ）
ＧＴＳＶＳＳＮＡ
配列番号２３ － ＶＨＨ５ ＣＤＲ１（ＩＭＧＴ）
ＧＲＴＦＳＳＹＡ
配列番号２４ － ＶＨＨ６ ＣＤＲ１（ＩＭＧＴ）
ＧＳＳＶＳＳＤＡ
配列番号２５ － ＶＨＨ７ ＣＤＲ１（ＩＭＧＴ）
ＲＳＩＧＳＩＮＶ
配列番号２６ － ＶＨＨ９ ＣＤＲ１（ＩＭＧＴ）
ＧＲＴＦＳＴＹＲ
配列番号２７ － ＶＨＨ１０ ＣＤＲ１（ＩＭＧＴ）
ＧＦＴＦＴＲＹＡ
配列番号２８ － ＶＨＨ１１ ＣＤＲ１（ＩＭＧＴ）
ＧＲＴＦＴＴＹＲ
配列番号２９ － ＶＨＨ１２ ｃｄｒ１（ＩＭＧＴ）
ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡ
配列番号３０ － ＶＨＨ１及びＶＨＨ２ ＣＤＲ２（Ｋａｂａｔ）
ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ
配列番号３１ － ＶＨＨ３ ＣＤＲ２（Ｋａｂａｔ）
ＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧ
配列番号３２ － ＶＨＨ４ ＣＤＲ２（Ｋａｂａｔ）
ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ
配列番号３３ － ＶＨＨ５ ＣＤＲ２（Ｋａｂａｔ）
ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ
配列番号３４ － ＶＨＨ６ ＣＤＲ２（Ｋａｂａｔ）
ＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧ
配列番号３５ － ＶＨＨ７ ＣＤＲ２（Ｋａｂａｔ）
ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ
配列番号３６ － ＶＨＨ９ ＣＤＲ２（Ｋａｂａｔ）
ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ
配列番号３７ － ＶＨＨ１０ ＣＤＲ２（Ｋａｂａｔ）
ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ
配列番号３８ － ＶＨＨ１１ ＣＤＲ２（Ｋａｂａｔ）
ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ
配列番号３９ － ＶＨＨ１２ ＣＤＲ２（Ｋａｂａｔ）
ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ
配列番号４０ － ＶＨＨ１及びＶＨＨ２ ＣＤＲ２（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＤＷＮＧＲＧＴＹＹ
配列番号４１ － ＶＨＨ３ ＣＤＲ２（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＮＧＧＧＩ
配列番号４２ － ＶＨＨ４ ＣＤＲ２（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＤＲＩＡＴ
配列番号４３ － ＶＨＨ５ ＣＤＲ２（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＴＷＮＧＧＴ
配列番号４４ － ＶＨＨ６ ＣＤＲ２（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＳＧＧＧＴ
配列番号４５ － ＶＨＨ７ ＣＤＲ２（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＴＧＧＧＳ
配列番号４６ － ＶＨＨ９ ＣＤＲ２（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＳＷＳＧＧＳ
配列番号４７ － ＶＨＨ１０ ＣＤＲ２（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＳＷＳＧＳＳ
配列番号４８ － ＶＨＨ１１ ＣＤＲ２（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＲＷＳＧＧＲ
配列番号４９ － ＶＨＨ１２ ＣＤＲ２（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＴＷＮＧＧＳ
配列番号５０ － ＶＨＨ１及びＶＨＨ２ ＣＤＲ２（ＩＭＧＴ）
ＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹ
配列番号５１ － ＶＨＨ３ ｃｄｒ２（ＩＭＧＴ）
ＩＮＧＧＧＩＴ
配列番号５２ － ＶＨＨ４ ｃｄｒ２（ＩＭＧＴ）
ＩＤＲＩＡＴＴ
配列番号５３ － ＶＨＨ５ ｃｄｒ２（ＩＭＧＴ）
ＩＴＷＮＧＧＴＴ
配列番号５４ － ＶＨＨ６ ｃｄｒ２（ＩＭＧＴ）
ＩＳＧＧＧＴＴ
配列番号５５ － ＶＨＨ７ ｃｄｒ２（ＩＭＧＴ）
ＩＴＧＧＧＳＴ
配列番号５６ － ＶＨＨ９ ｃｄｒ２（ＩＭＧＴ）
ＩＳＷＳＧＧＳＴ
配列番号５７ － ＶＨＨ１０ ｃｄｒ２（ＩＭＧＴ）
ＩＳＷＳＧＳＳＡ
配列番号５８ － ＶＨＨ１１ ｃｄｒ２（ＩＭＧＴ）
ＩＲＷＳＧＧＲＴ
配列番号５９ － ＶＨＨ１２ ｃｄｒ２（ＩＭＧＴ）
ＩＴＷＮＧＧＳＴ
配列番号６０ － ＶＨＨ１ ＣＤＲ３（Ｋａｂａｔ）
ＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ
配列番号６１ －ＶＨＨ２ ＣＤＲ３（Ｋａｂａｔ）
ＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ
配列番号６２ － ＶＨＨ３ ＣＤＲ３（Ｋａｂａｔ）
ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ
配列番号６３ － ＶＨＨ４ ＣＤＲ３（Ｋａｂａｔ）
ＰＬＴＡＲ
配列番号６４ － ＶＨＨ５ ＣＤＲ３（Ｋａｂａｔ）
ＤＰＦＮＱＧＹ
配列番号６５ － ＶＨＨ６ ＣＤＲ３（Ｋａｂａｔ）
ＰＬＴＳＲ
配列番号６６ － ＶＨＨ７ ＣＤＲ３（Ｋａｂａｔ）
ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ
配列番号６７ － ＶＨＨ９ ＣＤＲ３（Ｋａｂａｔ）
ＤＱＲＧＹ
配列番号６８ － ＶＨＨ１０ ＣＤＲ３（Ｋａｂａｔ）
ＤＰＦＮＱＧＹ
配列番号６９ － ＶＨＨ１１ ＣＤＲ３（Ｋａｂａｔ）
ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ
配列番号７０ － ＶＨＨ１２ ＣＤＲ３（Ｋａｂａｔ）
ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ
配列番号７１ － ＶＨＨ１ ＣＤＲ３（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ
配列番号７２ － ＶＨＨ２ ＣＤＲ３（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ
配列番号７３ － ＶＨＨ３ ＣＤＲ３（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ
配列番号７４ － ＶＨＨ４ ＣＤＲ３（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＰＬＴＡＲ
配列番号７５ － ＶＨＨ５ ＣＤＲ３（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＤＰＦＮＱＧＹ
配列番号７６ － ＶＨＨ６ ＣＤＲ３（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＰＬＴＳＲ
配列番号７７ － ＶＨＨ７ ＣＤＲ３（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ
配列番号７８ － ＶＨＨ９ ＣＤＲ３（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＤＱＲＧＹ
配列番号７９ － ＶＨＨ１０ ＣＤＲ３（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＤＰＦＮＱＧＹ
配列番号８０ － ＶＨＨ１１ ＣＤＲ３（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ
配列番号８１ － ＶＨＨ１２ ＣＤＲ３（Ｃｈｏｔｈｉａ）
ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ
配列番号８２ － ＶＨＨ１ ＣＤＲ３（ＩＭＧＴ）
ＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ
配列番号８３ － ＶＨＨ２ ＣＤＲ３（ＩＭＧＴ）
ＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ
配列番号８４ － ＶＨＨ３ ＣＤＲ３（ＩＭＧＴ）
ＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ
配列番号８５ － ＶＨＨ４ ＣＤＲ３（ＩＭＧＴ）
ＮＨＰＬＴＡＲ
配列番号８６ － ＶＨＨ５ ＣＤＲ３（ＩＭＧＴ）
ＡＡＤＰＦＮＱＧＹ
配列番号８７ － ＶＨＨ６ ＣＤＲ３（ＩＭＧＴ）
ＮＨＰＬＴＳＲ
配列番号８８ － ＶＨＨ７ ＣＤＲ３（ＩＭＧＴ）
ＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ
配列番号８９ － ＶＨＨ９ ＣＤＲ３（ＩＭＧＴ）
ＮＤＱＲＧＹ
配列番号９０ － ＶＨＨ１０ ＣＤＲ３（ＩＭＧＴ）
ＡＡＤＰＦＮＱＧＹ
配列番号９１ － ＶＨＨ１１ ＣＤＲ３（ＩＭＧＴ）
ＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ
配列番号９２ － ＶＨＨ１２ ＣＤＲ３（ＩＭＧＴ）
ＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ
配列番号９３ － ＶＨＨ１ － ＶＨアミノ酸配列
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＭＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ
配列番号９４ － ＶＨＨ２ － ＶＨアミノ酸配列
ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ
配列番号９５ － ＶＨＨ３ － ＶＨアミノ酸配列
ＱＬＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＡＹＹＣＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ
配列番号９６ － ＶＨＨ４ － ＶＨアミノ酸配列
ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧＲＦＡＩＴＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＳＧＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＡＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ
配列番号９７ － ＶＨＨ５ － ＶＨアミノ酸配列
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ
配列番号９８ － ＶＨＨ６ － ＶＨアミノ酸配列
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＮＱＲＡＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＴＫＮＴＶＹＬＨＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＳＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ
配列番号９９ － ＶＨＨ７ － ＶＨアミノ酸配列
ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＡＣＶＡＳＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＤＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＥＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ
配列番号１００ － ＶＨＨ９ － ＶＨアミノ酸配列
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＲＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＤＱＲＧＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号１０１ － ＶＨＨ１０ － ＶＨアミノ酸配列
ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ
配列番号１０２ － ＶＨＨ１１ － ＶＨアミノ酸配列
ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＡＹＬＱＭＮＮＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ
配列番号１０３ － ＶＨＨ１２ － ＶＨアミノ酸配列
ＱＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＫＮＴＡＴＬＲＭＮＳＬＱＰＤＤＴＡＶＹＹＣＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ
配列番号１０４ － ＶＨＨ１－リンカー－モノ－Ｆｃタンパク質
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＭＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＰＱＰＱＬＱＰＱＰＮＰＴＴＥＳＫＳＰＫＳＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＫＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＶＰＶＬＤＳＤＧＳＦＲＬＡＳＹＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号１０５ － ＶＨＨ２－リンカー－モノ－Ｆｃタンパク質
ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＰＱＰＱＬＱＰＱＰＮＰＴＴＥＳＫＳＰＫＳＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＫＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＶＰＶＬＤＳＤＧＳＦＲＬＡＳＹＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号１０６ － ＶＨＨ３－リンカー－モノ－Ｆｃタンパク質
ＱＬＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＡＹＹＣＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＰＱＰＱＬＱＰＱＰＮＰＴＴＥＳＫＳＰＫＳＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＫＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＶＰＶＬＤＳＤＧＳＦＲＬＡＳＹＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号１０７ － ＶＨＨ４－リンカー－モノ－Ｆｃタンパク質
ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧＲＦＡＩＴＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＳＧＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＸＨＰＸＴＡＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＰＱＰＱＬＱＰＱＰＮＰＴＴＥＳＫＳＰＫＳＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＫＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＶＰＶＬＤＳＤＧＳＦＲＬＡＳＹＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号１０８ － ＶＨＨ５－リンカー－モノ－Ｆｃタンパク質
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＰＱＰＱＬＱＰＱＰＮＰＴＴＥＳＫＳＰＫＳＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＫＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＶＰＶＬＤＳＤＧＳＦＲＬＡＳＹＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号１０９ － ＶＨＨ６－リンカー－モノ－Ｆｃタンパク質
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＮＱＲＡＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＴＫＮＴＶＹＬＨＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＳＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＰＱＰＱＬＱＰＱＰＮＰＴＴＥＳＫＳＰＫＳＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＫＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＶＰＶＬＤＳＤＧＳＦＲＬＡＳＹＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号１１０ － ＶＨＨ７－リンカー－モノ－Ｆｃタンパク質
ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＡＣＶＡＳＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＤＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＥＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＰＱＰＱＬＱＰＱＰＮＰＴＴＥＳＫＳＰＫＳＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＫＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＶＰＶＬＤＳＤＧＳＦＲＬＡＳＹＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号１１１ － ＶＨＨ９－リンカー－モノ－Ｆｃタンパク質
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＲＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＤＱＲＧＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＰＱＰＱＬＱＰＱＰＮＰＴＴＥＳＫＳＰＫＳＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＫＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＶＰＶＬＤＳＤＧＳＦＲＬＡＳＹＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号１１２ － ＶＨＨ１０－リンカー－モノ－Ｆｃタンパク質
ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＰＱＰＱＬＱＰＱＰＮＰＴＴＥＳＫＳＰＫＳＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＫＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＶＰＶＬＤＳＤＧＳＦＲＬＡＳＹＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号１１３ － ＶＨＨ１１－リンカー－モノ－Ｆｃタンパク質
ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＡＹＬＱＭＮＮＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＰＱＰＱＬＱＰＱＰＮＰＴＴＥＳＫＳＰＫＳＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＫＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＶＰＶＬＤＳＤＧＳＦＲＬＡＳＹＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号１１４ － ＶＨＨ１２－リンカー－モノ－Ｆｃタンパク質
ＱＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＫＮＴＡＴＬＲＭＮＳＬＱＰＤＤＴＡＶＹＹＣＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳＥＰＫＴＰＫＰＱＰＱＰＱＬＱＰＱＰＮＰＴＴＥＳＫＳＰＫＳＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＫＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＶＰＶＬＤＳＤＧＳＦＲＬＡＳＹＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号１１５ － ＩｇＡ重鎖
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＳＳＧＧＴＳＮＮＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＤＷＭＧＧＩＳＰＩＦＧＳＴＡＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＳＡＤＩＦＳＮＴＡＹＭＥＬＮＳＬＴＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＨＧＮＹＹＹＹＳＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＰＴＳＰＫＶＦＰＬＳＬＤＳＴＰＱＤＧＮＶＶＶＡＣＬＶＱＧＦＦＰＱＥＰＬＳＶＴＷＳＥＳＧＱＮＶＴＡＲＮＦＰＰＳＱＤＡＳＧＤＬＹＴＴＳＳＱＬＴＬＰＡＴＱＣＰＤＧＫＳＶＴＣＨＶＫＨＹＴＮＰＳＱＤＶＴＶＰＣＰＶＰＰＰＰＰＣＣＨＰＲＬＳＬＨＲＰＡＬＥＤＬＬＬＧＳＥＡＮＬＴＣＴＬＴＧＬＲＤＡＳＧＡＴＦＴＷＴＰＳＳＧＫＳＡＶＱＧＰＰＥＲＤＬＣＧＣＹＳＶＳＳＶＬＰＧＣＡＱＰＷＮＨＧＥＴＦＴＣＴＡＡＨＰＥＬＫＴＰＬＴＡＮＩＴＫＳＧＮＴＦＲＰＥＶＨＬＬＰＰＰＳＥＥＬＡＬＮＥＬＶＴＬＴＣＬＡＲＧＦＳＰＫＤＶＬＶＲＷＬＱＧＳＱＥＬＰＲＥＫＹＬＴＷＡＳＲＱＥＰＳＱＧＴＴＴＦＡＶＴＳＩＬＲＶＡＡＥＤＷＫＫＧＤＴＦＳＣＭＶＧＨＥＡＬＰＬＡＦＴＱＫＴＩＤＲＬＡＧＫＰＴＨＶＮＶＳＶＶＭＡＥＶＤＧＴＣＹ
配列番号１１６ － ＩｇＡ軽鎖
ＱＳＡＬＴＱＰＰＡＶＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＤＳＮＩＧＲＲＳＶＮＷＹＱＱＦＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＳＮＤＱＲＰＳＶＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＱＳＥＤＥＡＥＹＹＣＡＡＷＤＤＳＬＫＧＡＶＦＧＧＧＴＱＬＴＶＬＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ
配列番号１１７ － ＩｇＡ Ｊ鎖
ＳＲＤＳＳＡＳＡＳＲＶＡＧＩＴＡＱＥＤＥＲＩＶＬＶＤＮＫＣＫＣＡＲＩＴＳＲＩＩＲＳＳＥＤＰＮＥＤＩＶＥＲＮＩＲＩＩＶＰＬＮＮＲＥＮＩＳＤＰＴＳＰＬＲＴＲＦＶＹＨＬＳＤＬＣＫＫＣＤＰＴＥＶＥＬＤＮＱＩＶＴＡＴＱＳＮＩＣＤＥＤＳＡＴＥＴＣＹＴＹＤＲＮＫＣＹＴＡＶＶＰＬＶＹＧＧＥＴＫＭＶＥＴＡＬＴＰＤＡＣＹＰＤ
配列番号１１８ － ヒトｐＩｇＲ細胞外ドメイン（ＥＣＤ）
ＫＳＰＩＦＧＰＥＥＶＮＳＶＥＧＮＳＶＳＩＴＣＹＹＰＰＴＳＶＮＲＨＴＲＫＹＷＣＲＱＧＡＲＧＧＣＩＴＬＩＳＳＥＧＹＶＳＳＫＹＡＧＲＡＮＬＴＮＦＰＥＮＧＴＦＶＶＮＩＡＱＬＳＱＤＤＳＧＲＹＫＣＧＬＧＩＮＳＲＧＬＳＦＤＶＳＬＥＶＳＱＧＰＧＬＬＮＤＴＫＶＹＴＶＤＬＧＲＴＶＴＩＮＣＰＦＫＴＥＮＡＱＫＲＫＳＬＹＫＱＩＧＬＹＰＶＬＶＩＤＳＳＧＹＶＮＰＮＹＴＧＲＩＲＬＤＩＱＧＴＧＱＬＬＦＳＶＶＩＮＱＬＲＬＳＤＡＧＱＹＬＣＱＡＧＤＤＳＮＳＮＫＫＮＡＤＬＱＶＬＫＰＥＰＥＬＶＹＥＤＬＲＧＳＶＴＦＨＣＡＬＧＰＥＶＡＮＶＡＫＦＬＣＲＱＳＳＧＥＮＣＤＶＶＶＮＴＬＧＫＲＡＰＡＦＥＧＲＩＬＬＮＰＱＤＫＤＧＳＦＳＶＶＩＴＧＬＲＫＥＤＡＧＲＹＬＣＧＡＨＳＤＧＱＬＱＥＧＳＰＩＱＡＷＱＬＦＶＮＥＥＳＴＩＰＲＳＰＴＶＶＫＧＶＡＧＳＳＶＡＶＬＣＰＹＮＲＫＥＳＫＳＩＫＹＷＣＬＷＥＧＡＱＮＧＲＣＰＬＬＶＤＳＥＧＷＶＫＡＱＹＥＧＲＬＳＬＬＥＥＰＧＮＧＴＦＴＶＩＬＮＱＬＴＳＲＤＡＧＦＹＷＣＬＴＮＧＤＴＬＷＲＴＴＶＥＩＫＩＩＥＧＥＰＮＬＫＶＰＧＮＶＴＡＶＬＧＥＴＬＫＶＰＣＨＦＰＣＫＦＳＳＹＥＫＹＷＣＫＷＮＮＴＧＣＱＡＬＰＳＱＤＥＧＰＳＫＡＦＶＮＣＤＥＮＳＲＬＶＳＬＴＬＮＬＶＴＲＡＤＥＧＷＹＷＣＧＶＫＱＧＨＦＹＧＥＴＡＡＶＹＶＡＶＥＥＲＫＡＡＧＳＲＤＶＳＬＡＫＡＤＡＡＰＤＥＫＶＬＤＳＧＦＲＥＩＥＮＫＡＩＱＤＰＲＬＦＡＥＥＫＡＶＡＤＴＲＤＱＡＤＧＳＲＡＳＶＤＳＧＳＳＥＥＱＧＧＳＳＲＨＨＨＨＨＨ
配列番号１１９ － ヒトｐＩｇＲ細胞外ドメイン１（Ｄ１）
ＫＳＰＩＦＧＰＥＥＶＮＳＶＥＧＮＳＶＳＩＴＣＹＹＰＰＴＳＶＮＲＨＴＲＫＹＷＣＲＱＧＡＲＧＧＣＩＴＬＩＳＳＥＧＹＶＳＳＫＹＡＧＲＡＮＬＴＮＦＰＥＮＧＴＦＶＶＮＩＡＱＬＳＱＤＤＳＧＲＹＫＣＧＬＧＩＮＳＲＧＬＳＦＤＶＳＬＥＶＧＳＨＨＨＨＨＨ
配列番号１２０ － ヒトｐＩｇＲ細胞外ドメイン２（Ｄ２）
ＳＱＧＰＧＬＬＮＤＴＫＶＹＴＶＤＬＧＲＴＶＴＩＮＣＰＦＫＴＥＮＡＱＫＲＫＳＬＹＫＱＩＧＬＹＰＶＬＶＩＤＳＳＧＹＶＮＰＮＹＴＧＲＩＲＬＤＩＱＧＴＧＱＬＬＦＳＶＶＩＮＱＬＲＬＳＤＡＧＱＹＬＣＱＡＧＤＤＳＮＳＮＫＫＮＡＤＬＱＶＬＫＰＥＰＧＳＨＨＨＨＨＨ
配列番号１２１ － ヒトｐＩｇＲ細胞外ドメイン３（Ｄ３）
ＫＰＥＰＥＬＶＹＥＤＬＲＧＳＶＴＦＨＣＡＬＧＰＥＶＡＮＶＡＫＦＬＣＲＱＳＳＧＥＮＣＤＶＶＶＮＴＬＧＫＲＡＰＡＦＥＧＲＩＬＬＮＰＱＤＫＤＧＳＦＳＶＶＩＴＧＬＲＫＥＤＡＧＲＹＬＣＧＡＨＳＤＧＱＬＱＥＧＳＰＩＱＡＷＱＬＦＶＮＥＥＳＴＧＳＨＨＨＨＨＨ
配列番号１２２ － ヒトｐＩｇＲ細胞外ドメイン５（Ｄ５）
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配列番号１２３ － ヒトｐＩｇＲ細胞外ドメイン１－ドメイン２（Ｄ１－Ｄ２）
ＫＳＰＩＦＧＰＥＥＶＮＳＶＥＧＮＳＶＳＩＴＣＹＹＰＰＴＳＶＮＲＨＴＲＫＹＷＣＲＱＧＡＲＧＧＣＩＴＬＩＳＳＥＧＹＶＳＳＫＹＡＧＲＡＮＬＴＮＦＰＥＮＧＴＦＶＶＮＩＡＱＬＳＱＤＤＳＧＲＹＫＣＧＬＧＩＮＳＲＧＬＳＦＤＶＳＬＥＶＳＱＧＰＧＬＬＮＤＴＫＶＹＴＶＤＬＧＲＴＶＴＩＮＣＰＦＫＴＥＮＡＱＫＲＫＳＬＹＫＱＩＧＬＹＰＶＬＶＩＤＳＳＧＹＶＮＰＮＹＴＧＲＩＲＬＤＩＱＧＴＧＱＬＬＦＳＶＶＩＮＱＬＲＬＳＤＡＧＱＹＬＣＱＡＧＤＤＳＮＳＮＫＫＮＡＤＬＱＶＬＫＰＧＳＨＨＨＨＨＨ
配列番号１２４ － ヒトｐＩｇＲ細胞外ドメイン２－ドメイン３（Ｄ２－Ｄ３）
ＳＱＧＰＧＬＬＮＤＴＫＶＹＴＶＤＬＧＲＴＶＴＩＮＣＰＦＫＴＥＮＡＱＫＲＫＳＬＹＫＱＩＧＬＹＰＶＬＶＩＤＳＳＧＹＶＮＰＮＹＴＧＲＩＲＬＤＩＱＧＴＧＱＬＬＦＳＶＶＩＮＱＬＲＬＳＤＡＧＱＹＬＣＱＡＧＤＤＳＮＳＮＫＫＮＡＤＬＱＶＬＫＰＥＰＥＬＶＹＥＤＬＲＧＳＶＴＦＨＣＡＬＧＰＥＶＡＮＶＡＫＦＬＣＲＱＳＳＧＥＮＣＤＶＶＶＮＴＬＧＫＲＡＰＡＦＥＧＲＩＬＬＮＰＱＤＫＤＧＳＦＳＶＶＩＴＧＬＲＫＥＤＡＧＲＹＬＣＧＡＨＳＤＧＱＬＱＥＧＳＰＩＱＡＷＱＬＦＶＮＧＳＨＨＨＨＨＨ
配列番号１２５ － ヒトｐＩｇＲ細胞外ドメイン４－ドメイン５（Ｄ４－Ｄ５）
ＳＴＩＰＲＳＰＴＶＶＫＧＶＡＧＳＳＶＡＶＬＣＰＹＮＲＫＥＳＫＳＩＫＹＷＣＬＷＥＧＡＱＮＧＲＣＰＬＬＶＤＳＥＧＷＶＫＡＱＹＥＧＲＬＳＬＬＥＥＰＧＮＧＴＦＴＶＩＬＮＱＬＴＳＲＤＡＧＦＹＷＣＬＴＮＧＤＴＬＷＲＴＴＶＥＩＫＩＩＥＧＥＰＮＬＫＶＰＧＮＶＴＡＶＬＧＥＴＬＫＶＰＣＨＦＰＣＫＦＳＳＹＥＫＹＷＣＫＷＮＮＴＧＣＱＡＬＰＳＱＤＥＧＰＳＫＡＦＶＮＣＤＥＮＳＲＬＶＳＬＴＬＮＬＶＴＲＡＤＥＧＷＹＷＣＧＶＫＱＧＨＦＹＧＥＴＡＡＶＹＶＡＶＥＥＲＧＳＨＨＨＨＨＨ
配列番号１２６ － Ｄ１のｐＩｇＲ ＣＤＲ１
ＧＰＱＹＡＳＹ
配列番号１２７ － Ｄ１のｐＩｇＲ ＣＤＲ２
ＤＡＰ
配列番号１２８ － Ｄ１のｐＩｇＲ ＣＤＲ３
ＶＧＧＶＷＳＡＤ
配列番号１２９ － マウスｐＩｇＲ細胞外ドメイン（ＥＣＤ）
ＫＳＰＩＦＧＰＱＥＶＳＳＩＥＧＤＳＶＳＩＴＣＹＹＰＤＴＳＶＮＲＨＴＲＫＹＷＣＲＱＧＡＳＧＭＣＴＴＬＩＳＳＮＧＹＬＳＫＥＹＳＧＲＡＮＬＩＮＦＰＥＮＮＴＦＶＩＮＩＥＱＬＴＱＤＤＴＧＳＹＫＣＧＬＧＴＳＮＲＧＬＳＦＤＶＳＬＥＶＳＱＶＰＥＬＰＳＤＴＨＶＹＴＫＤＩＧＲＮＶＴＩＥＣＰＦＫＲＥＮＡＰＳＫＫＳＬＣＫＫＴＮＱＳＣＥＬＶＩＤＳＴＥＫＶＮＰＳＹＩＧＲＡＫＬＦＭＫＧＴＤＬＴＶＦＹＶＮＩＳＨＬＴＨＮＤＡＧＬＹＩＣＱＡＧＥＧＰＳＡＤＫＫＮＶＤＬＱＶＬＡＰＥＰＥＬＬＹＫＤＬＲＳＳＶＴＦＥＣＤＬＧＲＥＶＡＮＥＡＫＹＬＣＲＭＮＫＥＴＣＤＶＩＩＮＴＬＧＫＲＤＰＤＦＥＧＲＩＬＩＴＰＫＤＤＮＧＲＦＳＶＬＩＴＧＬＲＫＥＤＡＧＨＹＱＣＧＡＨＳＳＧＬＰＱＥＧＷＰＩＱＴＷＱＬＦＶＮＥＥＳＴＩＰＮＲＲＳＶＶＫＧＶＴＧＧＳＶＡＩＡＣＰＹＮＰＫＥＳＳＳＬＫＹＷＣＲＷＥＧＤＧＮＧＨＣＰＶＬＶＧＴＱＡＱＶＱＥＥＹＥＧＲＬＡＬＦＤＱＰＧＮＧＴＹＴＶＩＬＮＱＬＴＴＥＤＡＧＦＹＷＣＬＴＮＧＤＳＲＷＲＴＴＩＥＬＱＶＡＥＡＴＲＥＰＮＬＥＶＴＰＱＮＡＴＡＶＬＧＥＴＦＴＶＳＣＨＹＰＣＫＦＹＳＱＥＫＹＷＣＫＷＳＮＫＧＣＨＩＬＰＳＨＤＥＧＡＲＱＳＳＶＳＣＤＱＳＳＱＬＶＳＭＴＬＮＰＶＳＫＥＤＥＧＷＹＷＣＧＶＫＱＧＱＴＹＧＥＴＴＡＩＹＩＡＶＥＥＲＴＲＧＳＳＨＶＮＰＴＤＡＮＡＲＡＫＶＡＬＥＥＥＶＶＤＳＳＩＳＥＫＥＮＫＡＩＰＮＰＧＰＦＡＮＥＲＥＩＱＮＶＧＤＱＡＱＥＮＲＡＳＧＤＡＧＳＡＤＧＱＳＲＳＳＳＳＫＨＨＨＨＨＨ
配列番号１３０ － ヒンジ領域（ＡＡ）
ＥＰＫＴＰＫＰＱＰＱＰＱＬＱＰＱＰＮＰＴＴＥＳＫＳＰＫ
配列番号１３１ － ヒンジ領域（ＤＮＡ）
ＧＡＡＣＣＣＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＡＡＣＣＡＣＡＡＣＣＡＣＡＡＣＣＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＣＣＡＣＡＡＣＣＣＡＡＴＣＣＴＡＣＡＡＣＡＧＡＡＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＣＣＡＡＡＡ
配列番号１３２ － ヒトＩｇＧ１モノ－Ｆｃ ＤＮＡ配列
ＡＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＡＡＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＡＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＡＧＡＣＴＣＧＣＡＡＧＣＴＡＴＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＡＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡ
配列番号１４６ － ヒトＩｇＧ１モノ－Ｆｃ ＡＡ配列
ＳＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＫＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＶＰＶＬＤＳＤＧＳＦＲＬＡＳＹＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号１３３ － ＶＨＨ１をコードするＤＮＡ配列
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＡＡＣＴＣＧＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＡＣＣＴＧＧＡＣＴＴＡＣＣＴＴＣＡＧＴＴＣＧＴＡＴＣＧＣＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＡＧＣＴＡＴＴＧＡＴＴＧＧＡＡＴＧＧＴＣＧＴＧＧＣＡＣＡＴＡＴＴＡＴＣＧＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＣＣＡＣＣＡＴＴＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＡＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＧＣＡＧＧＴＴＣＧＡＴＣＧＡＣＣＴＴＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＧＣＧＧＣＡＴＧＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＮＡＮＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号１３４ － ＶＨＨ２をコードするＤＮＡ配列
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＧＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＡＡＣＴＣＧＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＡＣＣＴＧＧＡＣＴＴＡＣＣＴＴＣＡＧＴＴＣＧＴＡＴＣＧＣＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＡＧＣＴＡＴＴＧＡＴＴＧＧＡＡＴＧＧＴＣＧＴＧＧＣＡＣＡＴＡＴＴＡＴＣＧＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＣＣＡＣＣＡＴＴＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＧＣＴＡＣＴＡＣＧＧＴＡＴＴＡＡＣＴＧＡＣＣＣＴＡＧＧＧＴＴＣＴＴＡＡＴＧＡＧＴＡＴＧＣＣＡＣＡＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号１３５ － ＶＨＨ３をコードするＤＮＡ配列
ＣＡＧＴＴＧＣＡＧＣＴＣＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＴＣＴＴＣＡＧＴＡＴＣＡＡＴＧＴＴＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＡＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＣＡＧＣＧＣＧＡＧＴＴＧＧＴＣＧＣＡＣＧＴＡＴＴＡＡＴＧＧＡＧＧＴＧＧＣＡＴＴＡＣＡＣＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＧＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＧＣＡＴＡＴＴＡＣＴＧＴＡＡＧＧＣＡＧＡＴＧＴＧＴＴＣＧＧＴＡＧＴＡＧＣＧＧＧＴＡＣＧＴＡＧＡＡＡＣＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号１３６ － ＶＨＨ４をコードするＤＮＡ配列
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＧＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＣＣＴＣＣＧＴＣＡＧＴＡＧＣＡＡＴＧＣＣＡＴＧＧＧＴＴＧＧＴＡＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＣＡＧＣＧＣＧＡＧＴＧＧＧＴＣＧＧＡＴＴＴＡＴＴＧＡＴＣＧＴＡＴＴＧＣＴＡＣＣＡＣＧＡＣＧＡＴＴＧＣＡＡＣＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＧＣＣＡＴＣＡＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＣＣＡＡＡＴＧＡＧＣＧＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＡＡＴＣＡＴＣＣＡＴＴＧＡＣＣＧＣＴＣＧＧＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号１３７ － ＶＨＨ５をコードするＤＮＡ配列
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＣＧＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＴＧＣＣＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＡＧＣＴＡＴＴＡＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＴＧＧＴＡＣＣＡＣＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＧＣＡＧＡＣＣＣＡＴＴＣＡＡＣＣＡＡＧＧＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号１３８ － ＶＨＨ６をコードするＤＮＡ配列
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＣＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＡＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＴＣＣＧＴＣＡＧＴＡＧＣＧＡＴＧＣＣＡＴＧＧＧＴＴＧＧＴＡＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＴＣＡＧＣＧＣＧＣＧＴＧＧＧＴＣＧＣＡＴＴＴＡＴＴＴＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＡＣＣＡＣＡＡＣＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＴＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＣＣＡＣＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＣＣＴＧＡＡＧＡＣＡＣＡＧＣＣＧＴＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＡＡＴＣＡＴＣＣＡＴＴＧＡＣＧＴＣＴＣＧＧＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号１３９ － ＶＨＨ７をコードするＤＮＡ配列
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＧＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＧＣＣＴＧＴＧＴＡＧＣＣＴＣＴＡＧＡＡＧＣＡＴＣＧＧＣＡＧＴＡＴＣＡＡＴＧＴＴＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＡＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＣＡＧＣＧＣＧＡＣＴＴＧＧＴＣＧＣＡＣＧＴＡＴＴＡＣＴＧＧＡＧＧＴＧＧＣＡＧＴＡＣＡＣＡＣＴＡＣＧＣＡＧＡＧＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＴＣＡＡＴＧＧＴＡＡＡＣＣＣＴＡＴＣＡＴＴＡＣＧＧＣＴＴＧＧＧＧＴＡＣＧＡＴＴＧＧＴＧＴＧＣＧＣＧＡＧＡＴＴＣＣＣＧＡＣＴＡＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号１４０ － ＶＨＨ１０をコードするＤＮＡ配列
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＧＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＣＣＣＧＣＴＡＴＧＣＣＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＡＴＣＧＴＴＴＧＴＡＧＣＡＧＣＴＡＴＴＡＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＴＡＧＴＡＧＣＧＣＡＧＧＣＴＡＴＧＧＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＴＣＴＡＡＡＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＧＣＡＧＡＣＣＣＡＴＴＣＡＡＣＣＡＡＧＧＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号１４１ － ＶＨＨ１１をコードするＤＮＡ配列
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＧＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＧＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＣＧＣＡＣＣＴＴＣＡＣＴＡＣＣＴＡＴＣＧＣＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＡＧＡＧＴＴＴＧＴＡＧＣＡＧＣＴＡＴＴＣＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＴＧＧＴＣＧＣＡＣＡＴＴＧＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＧＣＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＡＣＣＴＧＡＧＡＣＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＧＣＡＧＡＴＣＴＡＧＣＣＧＡＧＴＡＴＡＧＴＧＧＴＡＣＴＴＡＣＴＣＣＡＧＣＣＣＴＧＣＧＧＡＣＴＣＣＣＣＣＧＣＴＧＧＧＴＡＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号１４２ － ＶＨＨ１２をコードするＤＮＡ配列
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＣＧＡＡＡＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＡＴＴＧＧＴＧＣＡＧＧＣＴＧＧＧＧＡＣＴＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＣＧＣＡＣＣＣＴＣＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＣＣＴＡＴＧＣＣＡＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＡＴＴＴＧＴＡＧＣＣＴＣＴＡＴＴＡＣＣＴＧＧＡＡＴＧＧＴＧＧＡＡＧＣＡＣＡＡＧＣＴＡＣＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＧＣＴＡＣＴＣＴＧＣＧＡＡＴＧＡＡＴＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＣＧＡＣＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＧＣＡＧＣＣＣＧＡＴＡＣＴＡＴＧＴＧＡＧＴＧＧＴＡＣＴＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＣＧＡＡＴＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＣＡＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号１４３ － ヒトｐＩｇＲの例示的なストーク配列
ＥＫＡＶＡＤＴＲＤＱＡＤＧＳＲＡＳＶＤＳＧＳＳＥＥＱＧＧＳＳＲ
配列番号１４４ － マウスｐＩｇＲの例示的なストーク配列
ＥＲＥＩＱＮＶＧＤＱＡＱＥＮＲＡＳＧＤＡＧＳＡＤＧＱＳＲＳＳＳＳＫ
配列番号１４５ － マウスｐＩｇＲの例示的なストーク配列
ＥＲＥＩＱＮＶＲＤＱＡＱＥＮＲＡＳＧＤＡＧＳＡＤＧＱＳＲＳＳＳＳＫ
配列番号１４７ － 例示的な柔軟性リンカー１
（ＥＡＡＡＫ）ｎ、ｎは１～２０の整数である
配列番号１４８ － 例示的な柔軟性リンカー２
（ＧＧＧＧＳ）ｎ、ｎは１～２０の整数である
配列番号１４９ － 例示的な柔軟性リンカー３
（ＧＧＧＳ）ｎ、ｎは１～２０の整数である
配列番号１５０ － 例示的なヒンジ領域１
ＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ
配列番号１５１ － 例示的なヒンジ領域２
ＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰ
配列番号１５２ － 例示的なヒンジ領域３
ＥＬＫＴＰＬＧＤＴＴＨＴＣＰＲＣＰ（ＥＰＫＳＣＤＴＰＰＰＣＰＲＣＰ）３
配列番号１５３ － 例示的なヒンジ領域４
ＥＳＫＹＧＰＰＣＰＳＣＰ
配列番号１５４ － ＶＨＨ１及びＶＨＨ２ ＣＤＲ１（例示）
ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ
配列番号１５５ － ＶＨＨ３ ＣＤＲ１（例示）
ＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧ
配列番号１５６ － ＶＨＨ４ ＣＤＲ１（例示）
ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ
配列番号１５７ － ＶＨＨ５ ＣＤＲ１（例示）
ＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧ
配列番号１５８ － ＶＨＨ６ ＣＤＲ１（例示）
ＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧ
配列番号１５９ － ＶＨＨ７ ＣＤＲ１（例示）
ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ
配列番号１６０ － ＶＨＨ９ ＣＤＲ１（例示）
ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ
配列番号１６１ － ＶＨＨ１０ ＣＤＲ１（例示）
ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ
配列番号１６２ － ＶＨＨ１１ ＣＤＲ１（例示）
ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ
配列番号１６３ － ＶＨＨ１２ ＣＤＲ１（例示）
ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ
配列番号１６４ － ＶＨＨ１及びＶＨＨ２ ＣＤＲ１（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＳＳＹＲＭＧ
配列番号１６５ － ＶＨＨ３ ＣＤＲ１（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＳＩＮＶＭＧ
配列番号１６６ － ＶＨＨ４ ＣＤＲ１（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＳＳＮＡＭＧ
配列番号１６７ － ＶＨＨ５ ＣＤＲ１（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＳＳＹＡＭＧ
配列番号１６８ － ＶＨＨ６ ＣＤＲ１（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＳＳＤＡＭＧ
配列番号１６９ － ＶＨＨ７ ＣＤＲ１（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＳＩＮＶＭＧ
配列番号１７０ － ＶＨＨ９ ＣＤＲ１（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＳＴＹＲＭＧ
配列番号１７１ － ＶＨＨ１０ ＣＤＲ１（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＴＲＹＡＭＧ
配列番号１７２ － ＶＨＨ１１ ＣＤＲ１（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＴＴＹＲＭＧ
配列番号１７３ － ＶＨＨ１２ ＣＤＲ１（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＳＦＮＴＹＡＭＧ
配列番号１７４ － ＶＨＨ１及びＶＨＨ２ ＣＤＲ１（ＡｂＭ）
ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ
配列番号１７５ － ＶＨＨ３ ＣＤＲ１（ＡｂＭ）
ＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧ
配列番号１７６ － ＶＨＨ４ ＣＤＲ１（ＡｂＭ）
ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ
配列番号１７７ － ＶＨＨ５ ＣＤＲ１（ＡｂＭ）
ＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧ
配列番号１７８ － ＶＨＨ６ ＣＤＲ１（ＡｂＭ）
ＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧ
配列番号１７９ － ＶＨＨ７ ＣＤＲ１（ＡｂＭ）
ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ
配列番号１８０ － ＶＨＨ９ ＣＤＲ１（ＡｂＭ）
ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ
配列番号１８１ － ＶＨＨ１０ ＣＤＲ１（ＡｂＭ）
ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ
配列番号１８２ － ＶＨＨ１１ ＣＤＲ１（ＡｂＭ）
ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ
配列番号１８３ － ＶＨＨ１２ ＣＤＲ１（ＡｂＭ）
ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ
配列番号１８４ － ＶＨＨ１及びＶＨＨ２ ＣＤＲ２（例示）
ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ
配列番号１８５ － ＶＨＨ３ ＣＤＲ２（例示）
ＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧ
配列番号１８６ － ＶＨＨ４ ＣＤＲ２（例示）
ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ
配列番号１８７ － ＶＨＨ５ ＣＤＲ２（例示）
ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ
配列番号１８８ － ＶＨＨ６ ＣＤＲ２（例示）
ＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧ
配列番号１８９ － ＶＨＨ７ ＣＤＲ２（例示）
ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ
配列番号１９０ － ＶＨＨ９ ＣＤＲ２（例示）
ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ
配列番号１９１ － ＶＨＨ１０ ＣＤＲ２（例示）
ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ
配列番号１９２ － ＶＨＨ１１ ＣＤＲ２（例示）
ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ
配列番号１９３ － ＶＨＨ１２ ＣＤＲ２（例示）
ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ
配列番号１９４ － ＶＨＨ１及びＶＨＨ２ ＣＤＲ２（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ
配列番号１９５ － ＶＨＨ３ ＣＤＲ２（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨ
配列番号１９６ － ＶＨＨ４ ＣＤＲ２（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴ
配列番号１９７ － ＶＨＨ５ ＣＤＲ２（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹ
配列番号１９８ － ＶＨＨ６ ＣＤＲ２（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴ
配列番号１９９ － ＶＨＨ７ ＣＤＲ２（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨ
配列番号２００ － ＶＨＨ９ ＣＤＲ２（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ
配列番号２０１ － ＶＨＨ１０ ＣＤＲ２（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ
配列番号２０２ － ＶＨＨ１１ ＣＤＲ２（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ
配列番号２０３ － ＶＨＨ１２ ＣＤＲ２（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ
配列番号２０４ － ＶＨＨ１及びＶＨＨ２ ＣＤＲ２（ＡｂＭ）
ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ
配列番号２０５ － ＶＨＨ３ ＣＤＲ２（ＡｂＭ）
ＲＩＮＧＧＧＩＴＨ
配列番号２０６ － ＶＨＨ４ ＣＤＲ２（ＡｂＭ）
ＦＩＤＲＩＡＴＴＴ
配列番号２０７ － ＶＨＨ５ ＣＤＲ２（ＡｂＭ）
ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹ
配列番号２０８ － ＶＨＨ６ ＣＤＲ２（ＡｂＭ）
ＦＩＳＧＧＧＴＴＴ
配列番号２０９ － ＶＨＨ７ ＣＤＲ２（ＡｂＭ）
ＲＩＴＧＧＧＳＴＨ
配列番号２１０ － ＶＨＨ９ ＣＤＲ２（ＡｂＭ）
ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ
配列番号２１１ － ＶＨＨ１０ ＣＤＲ２（ＡｂＭ）
ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ
配列番号２１２ － ＶＨＨ１１ ＣＤＲ２（ＡｂＭ）
ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ
配列番号２１３ － ＶＨＨ１２ ＣＤＲ２（ＡｂＭ）
ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ
配列番号２１４ － ＶＨＨ１ ＣＤＲ３（例示）
ＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ
配列番号２１５ － ＶＨＨ２ ＣＤＲ３（例示）
ＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ
配列番号２１６ － ＶＨＨ３ ＣＤＲ３（例示）
ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ
配列番号２１７ － ＶＨＨ４ ＣＤＲ３（例示）
ＰＬＴＡＲ
配列番号２１８ － ＶＨＨ５ ＣＤＲ３（例示）
ＤＰＦＮＱＧＹ
配列番号２１９ － ＶＨＨ６ ＣＤＲ３（例示）
ＰＬＴＳＲ
配列番号２２０ － ＶＨＨ７ ＣＤＲ３（例示）
ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ
配列番号２２１ － ＶＨＨ９ ＣＤＲ３（例示）
ＱＲＧＹ
配列番号２２２ － ＶＨＨ１０ ＣＤＲ３（例示）
ＤＰＦＮＱＧＹ
配列番号２２３ － ＶＨＨ１１ ＣＤＲ３（例示）
ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ
配列番号２２４ － ＶＨＨ１２ ＣＤＲ３（例示）
ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ
配列番号２２５ － ＶＨＨ１ ＣＤＲ３（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤ
配列番号２２６ － ＶＨＨ２ ＣＤＲ３（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡ
配列番号２２７ － ＶＨＨ３ ＣＤＲ３（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴ
配列番号２２８ － ＶＨＨ４ ＣＤＲ３（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＮＨＰＬＴＡ
配列番号２２９ － ＶＨＨ５ ＣＤＲ３（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＡＡＤＰＦＮＱＧ
配列番号２３０ － ＶＨＨ６ ＣＤＲ３（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＮＨＰＬＴＳ
配列番号２３１ － ＶＨＨ７ ＣＤＲ３（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ
配列番号２３２ － ＶＨＨ９ ＣＤＲ３（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＮＤＱＲＧ
配列番号２３３ － ＶＨＨ１０ ＣＤＲ３（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＡＡＤＰＦＮＱＧ
配列番号２３４ － ＶＨＨ１１ ＣＤＲ３（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ
配列番号２３５ － ＶＨＨ１２ ＣＤＲ３（Ｃｏｎｔａｃｔ）
ＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ
配列番号２３６ － ＶＨＨ１ ＣＤＲ３（ＡｂＭ）
ＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ
配列番号２３７ － ＶＨＨ２ ＣＤＲ３（ＡｂＭ）
ＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ
配列番号２３８ － ＶＨＨ３ ＣＤＲ３（ＡｂＭ）
ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ
配列番号２３９ － ＶＨＨ４ ＣＤＲ３（ＡｂＭ）
ＰＬＴＡＲ
配列番号２４０ － ＶＨＨ５ ＣＤＲ３（ＡｂＭ）
ＤＰＦＮＱＧＹ
配列番号２４１ － ＶＨＨ６ ＣＤＲ３（ＡｂＭ）
ＰＬＴＳＲ
配列番号２４２ － ＶＨＨ７ ＣＤＲ３（ＡｂＭ）
ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ
配列番号２４３ － ＶＨＨ９ ＣＤＲ３（ＡｂＭ）
ＱＲＧＹ
配列番号２４４ － ＶＨＨ１０ ＣＤＲ３（ＡｂＭ）
ＤＰＦＮＱＧＹ
配列番号２４５ － ＶＨＨ１１ ＣＤＲ３（ＡｂＭ）
ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ
配列番号２４６ － ＶＨＨ１２ ＣＤＲ３（ＡｂＭ）
ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ
配列番号２４７ － ｈｐＩｇＲ＿０７３
ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧＲＦＡＩＴＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＳＧＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＸＨＰＸＴＡＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ
配列番号２４８ － ｈｐＩｇＲ＿２０１
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＰＮＳＫＹＡＭＡＷＦＲＲＡＰＧＫＥＲＥＦＱＡＡＩＮＷＳＧＡＮＴＹＹＧＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＴＬＱＭＮＮＬＮＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＮＲＡＹＴＹＨＴＦＤＹＹＱＴＤＡＳＹＶＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ
配列番号２４９ － ｍｐＩｇＲ＿３４９
ＱＬＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＳＴＳＴＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＱＷＳＳＡＳＡＳＴＹＹＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＲＮＴＶＳＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＮＬＶＦＲＶＧＡＬＫＥＲＤＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ
配列番号２５０ － ｈｐＩｇＲ＿Ｄ１
ＫＳＰＩＦＧＰＥＥＶＮＳＶＥＧＮＳＶＳＩＴＣＹＹＰＰＴＳＶＮＲＨＴＲＫＹＷＣＲＱＧＡＲＧＧＣＩＴＬＩＳＳＥＧＹＶＳＳＫＹＡＧＲＡＮＬＴＮＦＰＥＮＧＴＦＶＶＮＩＡＱＬＳＱＤＤＳＧＲＹＫＣＧＬＧＩＮＳＲＧＬＳＦＤＶＳＬＥＶＳ
配列番号２５１ － ｍｐＩｇＲ＿Ｄ１
ＫＳＰＩＦＧＰＱＥＶＳＳＩＥＧＤＳＶＳＩＴＣＹＹＰＤＴＳＶＮＲＨＴＲＫＹＷＣＲＱＧＡＳＧＭＣＴＴＬＩＳＳＮＧＹＬＳＫＥＹＳＧＲＡＮＬＩＮＦＰＥＮＮＴＦＶＩＮＩＥＱＬＴＱＤＤＴＧＳＹＫＣＧＬＧＴＳＮＲＧＬＳＦＤＶＳＬＥＶＳ
配列番号２５２ － コンセンサス
ＫＳＰＩＦＧＰＸ１ＥＶＸ２ＳＩＥＧＸ３ＳＶＳＩＴＣＹＹＰＸ４ＴＳＶＮＲＨＴＲＫＹＷＣＲＱＧＡＸ５ＧＸ６ＣＸ７ＴＬＩＳＳＸ８ＧＹＬＳＸ９Ｘ１０ＹＡＧＲＡＮＬＸ１１ＮＦＰＥＮＸ１２ＴＦＶＩＮＩＸ１３ＱＬＳＱＤＤＳＧＸ１４ＹＫＣＧＬＧＸ１５Ｘ１６Ｘ１７ＲＧＬＳＦＤＶＳＬＥＶＳ
Ｘ１はＥ又はＱ、Ｘ２はＮ又はＳ、Ｘ３はＮ又はＤ、Ｘ４はＰ又はＤ、Ｘ５はＲ又はＳ、Ｘ６はＧ又はＭ、Ｘ７はＩ又はＴ、Ｘ８はＥ又はＮ、Ｘ９はＳ又はＫ、Ｘ１０はＫ又はＥ、Ｘ１１はＴ又はＩ、Ｘ１２はＧ又はＮ、Ｘ１３はＡ又はＥ、Ｘ１４はＲ又はＳ、Ｘ１５はＩ又はＴ、Ｘ１６はＮ又はＳ、Ｘ１７はＳ又はＮである。
配列番号２５３ － ｔｐＩｇＲ＿Ｄ１
ＲＶＴＴＶＧＤＬＡＶＬＥＧＲＳＶＭＩＰＣＨＹＧＰＱＹＡＳＹＶＫＹＷＣＲＧＳＶＫＤＬＣＴＳＬＶＲＳＤＡＰＲＧＰＡＡＡＧＥＤＫＶＶＭＦＤＤＰＶＱＱＶＦＴＶＴＭＴＥＬＱＫＥＤＳＧＷＹＷＣＧＶＥＶＧＧＶＷＳＡＤＶＴＡＳＬＨＩＮＶＩＱＧ
配列番号２５４ － ｈｐＩｇＲ＿Ｄ１
ＫＳＰＩＦＧＰＥＥＶＮＳＶＥＧＮＳＶＳＩＴＣＹＹＰＰＴＳＶＮＲＨＴＲＫＹＷＣＲＱＧＡＲＧＧＣＩＴＬＩＳＳＥＧＹＶＳＳＫＹＡＧＲＡＮＬＴＮＦＰＥＮＧＴＦＶＶＮＩＡＱＬＳＱＤＤＳＧＲＹＫＣＧＬＧＩＮＳＲＧＬＳＦＤＶＳＬＥＶ
配列番号２５５ － ｈＤ１＿ｔＣＤＲ１
ＫＳＰＩＦＧＰＥＥＶＮＳＶＥＧＮＳＶＳＩＴＣＹＹＧＰＱＹＡＳＹＲＫＹＷＣＲＱＧＡＲＧＧＣＩＴＬＩＳＳＥＧＹＶＳＳＫＹＡＧＲＡＮＬＴＮＦＰＥＮＧＴＦＶＶＮＩＡＱＬＳＱＤＤＳＧＲＹＫＣＧＬＧＩＮＳＲＧＬＳＦＤＶＳＬＥＶ
配列番号２５６ － ｈＤ１＿ｔＣＤＲ２
ＫＳＰＩＦＧＰＥＥＶＮＳＶＥＧＮＳＶＳＩＴＣＹＹＰＰＴＳＶＮＲＨＴＲＫＹＷＣＲＱＧＡＲＧＧＣＩＴＬＩＳＳＤＡＰＶＳＳＫＹＡＧＲＡＮＬＴＮＦＰＥＮＧＴＦＶＶＮＩＡＱＬＳＱＤＤＳＧＲＹＫＣＧＬＧＩＮＳＲＧＬＳＦＤＶＳＬＥＶ
配列番号２５７ － ｈＤ１＿ｔＣＤＲ３
ＫＳＰＩＦＧＰＥＥＶＮＳＶＥＧＮＳＶＳＩＴＣＹＹＰＰＴＳＶＮＲＨＴＲＫＹＷＣＲＱＧＡＲＧＧＣＩＴＬＩＳＳＥＧＹＶＳＳＫＹＡＧＲＡＮＬＴＮＦＰＥＮＧＴＦＶＶＮＩＡＱＬＳＱＤＤＳＧＲＹＫＣＧＬＧＶＧＧＶＷＳＡＤＬＳＦＤＶＳＬＥＶ
配列番号２５８ － ＶＨＨ９ ＣＤＲ１（Ｋａｂａｔ）
ＦＴＴＹＲＭＧ
配列番号２５９ － ＶＨＨ１０ ＣＤＲ１（Ｋａｂａｔ） － 代替
ＴＹＲＭＧ
配列番号２６０ － ＶＨＨ１及びＶＨＨ２ ＣＤＲ２（Ｃｈｏｔｈｉａ） － 代替
ＷＮＧＲＧＴＹ
配列番号２６１ － ＶＨＨ３ ＣＤＲ２（Ｃｈｏｔｈｉａ） － 代替
ＧＧＧ
配列番号２６２ － ＶＨＨ４ ＣＤＲ２（Ｃｈｏｔｈｉａ） － 代替
ＲＩＡ
配列番号２６３ － ＶＨＨ５ ＣＤＲ２（Ｃｈｏｔｈｉａ） － 代替
ＷＮＧＧ
配列番号２６４ － ＶＨＨ６ ＣＤＲ２（Ｃｈｏｔｈｉａ） － 代替
ＧＧＧ
配列番号２６５ － ＶＨＨ７ ＣＤＲ２（Ｃｈｏｔｈｉａ） － 代替
ＧＧＧ
配列番号２６６ － ＶＨＨ９ ＣＤＲ２（Ｃｈｏｔｈｉａ） － 代替
ＷＳＧＧ
配列番号２６７ － ＶＨＨ１０ ＣＤＲ２（Ｃｈｏｔｈｉａ） － 代替
ＷＳＧＳ
配列番号２６８ － ＶＨＨ１１ ＣＤＲ２（Ｃｈｏｔｈｉａ） － 代替
ＷＳＧＧ
配列番号２６９ － ＶＨＨ１２ ＣＤＲ２（Ｃｈｏｔｈｉａ） － 代替
ＷＮＧＧ
配列番号２７０ － ＶＨＨ１及びＶＨＨ２ ＣＤＲ２（ＩＭＧＴ） － 代替
ＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲ
配列番号２７１ － ＶＨＨ９ ＣＤＲ３（Ｋａｂａｔ） － 代替
ＱＲＧＹ
配列番号２７２ － ＶＨＨ１ ＣＤＲ３（Ｃｈｏｔｈｉａ） － 代替
ＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤ
配列番号２７３ － ＶＨＨ２ ＣＤＲ３（Ｃｈｏｔｈｉａ） － 代替
ＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡ
配列番号２７４ － ＶＨＨ３ ＣＤＲ３（Ｃｈｏｔｈｉａ） － 代替
ＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴ
配列番号２７５ － ＶＨＨ４ ＣＤＲ３（Ｃｈｏｔｈｉａ） － 代替
ＬＴＡ
配列番号２７６ － ＶＨＨ５ ＣＤＲ３（Ｃｈｏｔｈｉａ） － 代替
ＰＦＮＱＧ
配列番号２７７ － ＶＨＨ６ ＣＤＲ３（Ｃｈｏｔｈｉａ） － 代替
ＬＴＳ
配列番号２７８ － ＶＨＨ７ ＣＤＲ３（Ｃｈｏｔｈｉａ） － 代替
ＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ
配列番号２７９ － ＶＨＨ９ ＣＤＲ３（Ｃｈｏｔｈｉａ） － 代替
ＲＧ
配列番号２８０ － ＶＨＨ１０ ＣＤＲ３（Ｃｈｏｔｈｉａ） － 代替
ＰＦＮＱＧ
配列番号２８１ － ＶＨＨ１１ ＣＤＲ３（Ｃｈｏｔｈｉａ） － 代替
ＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ
配列番号２８２ － ＶＨＨ１２ ＣＤＲ３（Ｃｈｏｔｈｉａ） － 代替
ＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ
配列番号２８３ － ＶＨＨ１ ＣＤＲ３（ＩＭＧＴ） － 代替
ＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ
配列番号２８４ － ＶＨＨ２ ＣＤＲ３（ＩＭＧＴ） － 代替
ＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ

Claims (148)

  1. 単一ドメイン抗体又は治療用分子を、高分子免疫グロブリン受容体（ｐＩｇＲ）発現細胞の頂端面から前記ｐＩｇＲ発現細胞の基底面に送達する方法であって、前記ｐＩｇＲ発現細胞を前記単一ドメイン抗体又は前記治療用分子と接触させることを含み、前記単一ドメイン抗体が、ｐＩｇＲに結合し、前記治療用分子が、薬剤及び前記単一ドメイン抗体を含む、方法。
  2. 対象の前記ｐＩｇＲ発現細胞の基底面に治療用分子を輸送するための方法であって、薬剤と、ｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体とを含む前記治療用分子を前記対象に投与することを含む、方法。
  3. 前記治療用分子が、経口送達、口腔送達、経鼻送達、又は吸入送達によって前記対象に投与される、請求項２に記載の方法。
  4. 対象の全身循環に治療用分子を輸送するための方法であって、薬剤と、ｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体とを含む治療用分子を前記対象に投与することを含み、前記治療用分子が、経口送達、口腔送達、経鼻送達、又は吸入送達によって前記対象に投与される、方法。
  5. 対象の固有層又は胃腸管に治療用分子を輸送するための方法であって、薬剤と、ｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体とを含む治療用分子を前記対象に投与することを含み、前記治療用分子が、経口送達、口腔送達、経鼻送達、又は吸入送達によって前記対象に投与される、方法。
  6. 前記治療剤が、前記対象におけるｐＩｇＲ発現細胞の頂端面から前記ｐＩｇＲ発現細胞の基底面に輸送される、請求項２～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記単一ドメイン抗体、又は前記薬剤及び前記単一ドメイン抗体を含む前記治療用分子が、前記ｐＩｇＲ発現細胞の前記基底面から前記ｐＩｇＲ発現細胞の前記頂端面に輸送可能である、請求項１又は６に記載の方法。
  8. 前記ｐＩｇＲ発現細胞が、上皮細胞である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記上皮細胞が、腸管腔細胞又は気道上皮細胞である、請求項８に記載の方法。
  10. 前記薬剤が、糖尿病薬剤である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記糖尿病薬剤が、インスリン、グルカゴン様ペプチド－１、インスリン模倣ペプチド、及びグルカゴン様ペプチド－１模倣ペプチドからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記薬剤が、ペプチド又は抗体又はそのフラグメントである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記抗体又はそのフラグメントが、抗ＴＮＦ－アルファ抗体又はそのフラグメント、抗ＩＬ２３抗体又はそのフラグメント、ＩＬ２３の受容体に結合する抗体又はそのフラグメント、又はＩＬ２３の前記受容体の阻害剤からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記薬剤が、ワクチンである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記ワクチンが、ビブリオ、コレラ、腸チフス、ロタウイルス、結核、ＨＩＶ、インフルエンザ、エボラ、及びセンダイからなる群から選択される感染症を予防するためのものである、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記単一ドメイン抗体が、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン１、細胞外ドメイン２、細胞外ドメイン１－２、細胞外ドメイン３、細胞外ドメイン２－３、細胞外ドメイン４－５、又は細胞外ドメイン５に結合する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記単一ドメイン抗体が、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン１に結合する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記単一ドメイン抗体が、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン２に結合する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記単一ドメイン抗体が、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン１－２に結合する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記単一ドメイン抗体が、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン３に結合する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記単一ドメイン抗体が、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン２－３に結合する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記単一ドメイン抗体が、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン４－５に結合する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記単一ドメイン抗体が、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン５に結合する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記単一ドメイン抗体が、前記ｐＩｇＲに結合するＩｇＡと競合する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記単一ドメイン抗体が、前記ｐＩｇＲへのＩｇＡの結合を促進する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記単一ドメイン抗体のｐＩｇＲへの結合のＫＤが、約４～約５２５ｎＭである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記単一ドメイン抗体のｐＩｇＲへの結合のＫＤが、約５０ｎＭ未満である、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記単一ドメイン抗体のｐＩｇＲへの結合のＫＤが、約４～約３４ｎＭである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記単一ドメイン抗体のＴｍが、約５３～約７７℃である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記単一ドメイン抗体のＴｍが、５３．９～７６．４℃である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
  31. ｐＩｇＲが、ヒトｐＩｇＲである、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. ｐＩｇＲが、マウスｐＩｇＲである、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記単一ドメイン抗体が、ヒトｐＩｇＲのストーク配列及び／又はマウスｐＩｇＲのストーク配列に結合しない、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記単一ドメイン抗体が、ＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号６０）、ＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号６１）、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号６２）、ＰＬＴＡＲ（配列番号６３）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６４）、ＰＬＴＳＲ（配列番号６５）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号６６）、ＤＱＲＧＹ（配列番号６７）、ＱＲＧＹ（配列番号２７１）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６８）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号６９）、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号７０）、ＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号７１）、ＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤ（配列番号２７２）、ＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号７２）、ＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡ（配列番号２７３）、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号７３）、ＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴ（配列番号２７４）、ＰＬＴＡＲ（配列番号７４）、ＬＴＡ（配列番号２７５）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７５）、ＰＦＮＱＧ（配列番号２７６）、ＰＬＴＳＲ（配列番号７６）、ＬＴＳ（配列番号２７７）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号７７）、ＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２７８）、ＤＱＲＧＹ（配列番号７８）、ＲＧ（配列番号２７９）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７９）、ＰＦＮＱＧ（配列番号２８０）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号８０）、ＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２８１）、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号８１）、ＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２８２）、ＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号８２）、ＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２８３）、ＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号８３）、ＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２８４）、ＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号８４）、ＮＨＰＬＴＡＲ（配列番号８５）、ＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号８６）、ＮＨＰＬＴＳＲ（配列番号８７）、ＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号８８）、ＮＤＱＲＧＹ（配列番号８９）、ＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号９０）、ＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号９１）、ＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号９２）、ＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２１４）、ＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２１５）、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号２１６）、ＰＬＴＡＲ（配列番号２１７）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２１８）、ＰＬＴＳＲ（配列番号２１９）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２２０）、ＱＲＧＹ（配列番号２２１）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２２２）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２２３）、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２２４）、ＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤ（配列番号２２５）、ＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡ（配列番号２２６）、ＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴ（配列番号２２７）、ＮＨＰＬＴＡ（配列番号２２８）、ＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２２９）、ＮＨＰＬＴＳ（配列番号２３０）、ＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２３１）、ＮＤＱＲＧ（配列番号２３２）、ＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２３３）、ＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２３４）、ＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２３５）、ＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２３６）、ＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２３７）、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号２３８）、ＰＬＴＡＲ（配列番号２３９）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４０）、ＰＬＴＳＲ（配列番号２４１）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２４２）、ＱＲＧＹ（配列番号２４３）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４４）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２４５）、又はＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２４６）のＣＤＲ３配列を含む、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記単一ドメイン抗体が、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３０）、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３１）、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号３２）、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３３）、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３４）、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３５）、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号３６）、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号３７）、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３８）、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３９）、ＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号４０）、ＷＮＧＲＧＴＹ（配列番号２６０）、ＮＧＧＧＩ（配列番号４１）、ＧＧＧ（配列番号２６１）、ＤＲＩＡＴ（配列番号４２）、ＲＩＡ（配列番号２６２）、ＴＷＮＧＧＴ（配列番号４３）、ＷＮＧＧ（配列番号２６３）、ＳＧＧＧＴ（配列番号４４）、ＧＧＧ（配列番号２６４）、ＴＧＧＧＳ（配列番号４５）、ＧＧＧ（配列番号２６５）、ＳＷＳＧＧＳ（配列番号４６）、ＷＳＧＧ（配列番号２６６）、ＳＷＳＧＳＳ（配列番号４７）、ＷＳＧＳ（配列番号２６７）、ＲＷＳＧＧＲ（配列番号４８）、ＷＳＧＧ（配列番号２６８）、ＴＷＮＧＧＳ（配列番号４９）、ＷＮＧＧ（配列番号２６９）、ＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号５０）、ＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲ（配列番号２７０）、ＩＮＧＧＧＩＴ（配列番号５１）、ＩＤＲＩＡＴＴ（配列番号５２）、ＩＴＷＮＧＧＴＴ（配列番号５３）、ＩＳＧＧＧＴＴ（配列番号５４）、ＩＴＧＧＧＳＴ（配列番号５５）、ＩＳＷＳＧＧＳＴ（配列番号５６）、ＩＳＷＳＧＳＳＡ（配列番号５７）、ＩＲＷＳＧＧＲＴ（配列番号５８）、ＩＴＷＮＧＧＳＴ（配列番号５９）、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８４）、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８５）、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号１８６）、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８７）、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８８）、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８９）、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号１９０）、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号１９１）、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９２）、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９３）、ＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号１９４）、ＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨ（配列番号１９５）、ＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号１９６）、ＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹ（配列番号１９７）、ＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴ（配列番号１９８）、ＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号１９９）、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２００）、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２０１）、ＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２０２）、ＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２０３）、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号２０４）、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨ（配列番号２０５）、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号２０６）、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹ（配列番号２０７）、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴ（配列番号２０８）、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号２０９）、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２１０）、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２１１）、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２１２）、又はＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２１３）のＣＤＲ２配列を含む、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記単一ドメイン抗体が、ＳＹＲＭＧ（配列番号１）、ＩＮＶＭＧ（配列番号２）、ＳＮＡＭＧ（配列番号３）、ＳＹＡＭＧ（配列番号４）、ＳＤＡＭＧ（配列番号５）、ＩＮＶＭＧ（配列番号６）、ＴＹＲＭＧ（配列番号７）、ＲＹＡＭＧ（配列番号８）、ＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号２５８）、ＴＹＲＭＧ（配列番号２５９）、ＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号９）、ＧＬＴＦＳＳＹ（配列番号１０）、ＧＳＩＦＳＩＮ（配列番号１１）、ＧＴＳＶＳＳＮ（配列番号１２）、ＧＲＴＦＳＳＹ（配列番号１３）、ＧＳＳＶＳＳＤ（配列番号１４）、ＲＳＩＧＳＩＮ（配列番号１５）、ＧＲＴＦＳＴＹ（配列番号１６）、ＧＦＴＦＴＲＹ（配列番号１７）、ＧＲＴＦＴＴＹ（配列番号１８）、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹ（配列番号１９）、ＧＬＴＦＳＳＹＲ（配列番号２０）、ＧＳＩＦＳＩＮＶ（配列番号２１）、ＧＴＳＶＳＳＮＡ（配列番号２２）、ＧＲＴＦＳＳＹＡ（配列番号２３）、ＧＳＳＶＳＳＤＡ（配列番号２４）、ＲＳＩＧＳＩＮＶ（配列番号２５）、ＧＲＴＦＳＴＹＲ（配列番号２６）、ＧＦＴＦＴＲＹＡ（配列番号２７）、ＧＲＴＦＴＴＹＲ（配列番号２８）、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡ（配列番号２９）、ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１５４）、ＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５５）、ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１５６）、ＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧ（配列番号１５７）、ＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧ（配列番号１５８）、ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５９）、ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１６０）、ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１６１）、ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１６２）、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１６３）、ＳＳＹＲＭＧ（配列番号１６４）、ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６５）、ＳＳＮＡＭＧ（配列番号１６６）、ＳＳＹＡＭＧ（配列番号１６７）、ＳＳＤＡＭＧ（配列番号１６８）、ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６９）、ＳＴＹＲＭＧ（配列番号１７０）、ＴＲＹＡＭＧ（配列番号１７１）、ＴＴＹＲＭＧ（配列番号１７２）、ＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１７３）、ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１７４）、ＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７５）、ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１７６）、ＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧ（配列番号１７７）、ＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧ（配列番号１７８）、ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７９）、ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１８０）、ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１８１）、ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１８２）、又はＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１８３）のＣＤＲ１配列を含む、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法であって、前記単一ドメイン抗体が、前記単一ドメイン抗体のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列を含み、
    ａ）ＶＨＨ１：
    ｉ）ＳＹＲＭＧ（配列番号１）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３０）の前記ＣＤＲ２配列、及びＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号６０）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＬＴＦＳＳＹ（配列番号１０）の前記ＣＤＲ１配列、ＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号４０）若しくはＷＮＧＲＧＴＹ（配列番号２６０）の前記ＣＤＲ２配列、及びＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号７１）若しくはＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤ（配列番号２７２）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＬＴＦＳＳＹＲ（配列番号２０）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号５０）若しくはＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲ（配列番号２７０）の前記ＣＤＲ２配列、及びＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号８２）若しくはＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２８３）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１５４）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８４）の前記ＣＤＲ２配列、及びＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２１４）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＳＳＹＲＭＧ（配列番号１６４）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号１９４）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤ（配列番号２２５）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１７４）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号２０４）の前記ＣＤＲ２配列、及びＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２３６）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｂ）ＶＨＨ２：
    ｉ）ＳＹＲＭＧ（配列番号１）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３０）の前記ＣＤＲ２配列、及びＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号６１）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＬＴＦＳＳＹ（配列番号１０）の前記ＣＤＲ１配列、ＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号４０）若しくはＷＮＧＲＧＴＹ（配列番号２６０）の前記ＣＤＲ２配列、及びＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号７２）若しくはＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡ（配列番号２７３）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＬＴＦＳＳＹＲ（配列番号２０）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号５０）若しくはＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲ（配列番号２７０）の前記ＣＤＲ２配列、及びＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号８３）若しくはＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２８４）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１５４）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８４）の前記ＣＤＲ２配列、及びＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２１５）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＳＳＹＲＭＧ（配列番号１６４）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号１９４）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡ（配列番号２２６）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１７４）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号２０４）の前記ＣＤＲ２配列、及びＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２３７）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｃ）ＶＨＨ３：
    ｉ）ＩＮＶＭＧ（配列番号２）の前記ＣＤＲ１配列、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３１）の前記ＣＤＲ２配列、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号６２）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＳＩＦＳＩＮ（配列番号１１）の前記ＣＤＲ１配列、ＮＧＧＧＩ（配列番号４１）若しくはＧＧＧ（配列番号２６１）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号７３）若しくはＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴ（配列番号２７４）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＳＩＦＳＩＮＶ（配列番号２１）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＮＧＧＧＩＴ（配列番号５１）の前記ＣＤＲ２配列、及びＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号８４）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５５）の前記ＣＤＲ１配列、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８５）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号２１６）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６５）の前記ＣＤＲ１配列、ＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨ（配列番号１９５）の前記ＣＤＲ２配列、及びＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴ（配列番号２２７）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７５）の前記ＣＤＲ１配列、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨ（配列番号２０５）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号２３８）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｄ）ＶＨＨ４：
    ｉ）ＳＮＡＭＧ（配列番号３）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号３２）の前記ＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＡＲ（配列番号６３）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＴＳＶＳＳＮ（配列番号１２）の前記ＣＤＲ１配列、ＤＲＩＡＴ（配列番号４２）若しくはＲＩＡ（配列番号２６２）の前記ＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＡＲ（配列番号７４）若しくはＬＴＡ（配列番号２７５）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＴＳＶＳＳＮＡ（配列番号２２）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＤＲＩＡＴＴ（配列番号５２）の前記ＣＤＲ２配列、及びＮＨＰＬＴＡＲ（配列番号８５）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１５６）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号１８６）の前記ＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＡＲ（配列番号２１７）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＳＳＮＡＭＧ（配列番号１６６）の前記ＣＤＲ１配列、ＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号１９６）の前記ＣＤＲ２配列、及びＮＨＰＬＴＡ（配列番号２２８）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１７６）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号２０６）の前記ＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＡＲ（配列番号２３９）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｅ）ＶＨＨ５：
    ｉ）ＳＹＡＭＧ（配列番号４）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３３）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６４）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＲＴＦＳＳＹ（配列番号１３）の前記ＣＤＲ１配列、ＴＷＮＧＧＴ（配列番号４３）若しくはＷＮＧＧ（配列番号２６３）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７５）若しくはＰＦＮＱＧ（配列番号２７６）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＲＴＦＳＳＹＡ（配列番号２３）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＴＷＮＧＧＴＴ（配列番号５３）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号８６）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧ（配列番号１５７）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８７）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２１８）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＳＳＹＡＭＧ（配列番号１６７）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹ（配列番号１９７）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２２９）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧ（配列番号１７７）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹ（配列番号２０７）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４０）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｆ）ＶＨＨ６：
    ｉ）ＳＤＡＭＧ（配列番号５）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３４）の前記ＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＳＲ（配列番号６５）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＳＳＶＳＳＤ（配列番号１４）の前記ＣＤＲ１配列、ＳＧＧＧＴ（配列番号４４）若しくはＧＧＧ（配列番号２６４）の前記ＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＳＲ（配列番号７６）若しくはＬＴＳ（配列番号２７７）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＳＳＶＳＳＤＡ（配列番号２４）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＳＧＧＧＴＴ（配列番号５４）の前記ＣＤＲ２配列、及びＮＨＰＬＴＳＲ（配列番号８７）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧ（配列番号１５８）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８８）の前記ＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＳＲ（配列番号２１９）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＳＳＤＡＭＧ（配列番号１６８）の前記ＣＤＲ１配列、ＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴ（配列番号１９８）の前記ＣＤＲ２配列、及びＮＨＰＬＴＳ（配列番号２３０）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧ（配列番号１７８）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴ（配列番号２０８）の前記ＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＳＲ（配列番号２４１）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｇ）ＶＨＨ７：
    ｉ）ＩＮＶＭＧ（配列番号６）の前記ＣＤＲ１配列、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３５）の前記ＣＤＲ２配列、及びＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号６６）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＲＳＩＧＳＩＮ（配列番号１５）の前記ＣＤＲ１配列、ＴＧＧＧＳ（配列番号４５）若しくはＧＧＧ（配列番号２６５）の前記ＣＤＲ２配列、及びＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号７７）若しくはＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２７８）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＲＳＩＧＳＩＮＶ（配列番号２５）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＴＧＧＧＳＴ（配列番号５５）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号８８）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５９）の前記ＣＤＲ１配列、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８９）の前記ＣＤＲ２配列、及びＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２２０）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６９）の前記ＣＤＲ１配列、ＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号１９９）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２３１）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７９）の前記ＣＤＲ１配列、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号２０９）の前記ＣＤＲ２配列、及びＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２４２）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｈ）ＶＨＨ９：
    ｉ）ＴＹＲＭＧ（配列番号７）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号３６）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＱＲＧＹ（配列番号６７）若しくはＱＲＧＹ（配列番号２７１）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＲＴＦＳＴＹ（配列番号１６）の前記ＣＤＲ１配列、ＳＷＳＧＧＳ（配列番号４６）若しくはＷＳＧＧ（配列番号２６６）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＱＲＧＹ（配列番号７８）若しくはＲＧ（配列番号２７９）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＲＴＦＳＴＹＲ（配列番号２６）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＳＷＳＧＧＳＴ（配列番号５６）の前記ＣＤＲ２配列、及びＮＤＱＲＧＹ（配列番号８９）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１６０）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号１９０）の前記ＣＤＲ２配列、及びＱＲＧＹ（配列番号２２１）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＳＴＹＲＭＧ（配列番号１７０）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２００）の前記ＣＤＲ２配列、及びＮＤＱＲＧ（配列番号２３２）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１８０）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２１０）の前記ＣＤＲ２配列、及びＱＲＧＹ（配列番号２４３）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉ）ＶＨＨ１０：
    ｉ）ＲＹＡＭＧ（配列番号８）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号３７）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６８）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＦＴＦＴＲＹ（配列番号１７）の前記ＣＤＲ１配列、ＳＷＳＧＳＳ（配列番号４７）若しくはＷＳＧＳ（配列番号２６７）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７９）若しくはＰＦＮＱＧ（配列番号２８０）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＦＴＦＴＲＹＡ（配列番号２７）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＳＷＳＧＳＳＡ（配列番号５７）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号９０）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１６１）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号１９１）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２２２）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＴＲＹＡＭＧ（配列番号１７１）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２０１）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２３３）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１８１）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２１１）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４４）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｊ）ＶＨＨ１１：
    ｉ）ＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号２５８）若しくはＴＹＲＭＧ（配列番号２５９）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３８）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号６９）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＲＴＦＴＴＹ（配列番号１８）の前記ＣＤＲ１配列、ＲＷＳＧＧＲ（配列番号４８）若しくはＷＳＧＧ（配列番号２６８）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号８０）若しくはＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２８１）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＲＴＦＴＴＹＲ（配列番号２８）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＲＷＳＧＧＲＴ（配列番号５８）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号９１）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１６２）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９２）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２２３）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＴＴＹＲＭＧ（配列番号１７２）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２０２）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２３４）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１８２）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２１２）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２４５）の前記ＣＤＲ３配列；並びに
    ｋ）ＶＨＨ１２：
    ｉ）ＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号９）の前記ＣＤＲ１配列、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３９）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号７０）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＲＴＬＳＦＮＴＹ（配列番号１９）の前記ＣＤＲ１配列、ＴＷＮＧＧＳ（配列番号４９）若しくはＷＮＧＧ（配列番号２６９）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号８１）若しくはＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２８２）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡ（配列番号２９）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＴＷＮＧＧＳＴ（配列番号５９）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号９２）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１６３）の前記ＣＤＲ１配列、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９３）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２２４）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１７３）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２０３）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２３５）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１８３）の前記ＣＤＲ１配列、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２１３）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２４６）の前記ＣＤＲ３配列、からなる群から選択される、方法。
  38. 前記単一ドメイン抗体が、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＭＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９３）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９４）、ＱＬＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＡＹＹＣＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９５）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧＲＦＡＩＴＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＳＧＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＡＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９６）、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９７）、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＮＱＲＡＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＴＫＮＴＶＹＬＨＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＳＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９８）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＡＣＶＡＳＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＤＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＥＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９９）、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＲＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＤＱＲＧＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１００）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０１）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＡＹＬＱＭＮＮＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０２）、又はＱＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＫＮＴＡＴＬＲＭＮＳＬＱＰＤＤＴＡＶＹＹＣＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０３）の配列を含む前記単一ドメイン抗体のいずれかのフレームワークに由来する前記フレームワークを含む、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記単一ドメイン抗体が、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＭＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９３）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９４）、ＱＬＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＡＹＹＣＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９５）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧＲＦＡＩＴＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＳＧＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＡＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９６）、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９７）、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＮＱＲＡＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＴＫＮＴＶＹＬＨＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＳＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９８）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＡＣＶＡＳＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＤＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＥＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９９）、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＲＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＤＱＲＧＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１００）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０１）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＡＹＬＱＭＮＮＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０２）、又はＱＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＫＮＴＡＴＬＲＭＮＳＬＱＰＤＤＴＡＶＹＹＣＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０３）の配列と、少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有する配列を含むフレームワークを含む、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記単一ドメイン抗体が、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＭＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９３）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９４）、ＱＬＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＡＹＹＣＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９５）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧＲＦＡＩＴＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＳＧＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＡＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９６）、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９７）、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＮＱＲＡＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＴＫＮＴＶＹＬＨＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＳＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９８）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＡＣＶＡＳＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＤＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＥＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９９）、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＲＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＤＱＲＧＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１００）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０１）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＡＹＬＱＭＮＮＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０２）、又はＱＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＫＮＴＡＴＬＲＭＮＳＬＱＰＤＤＴＡＶＹＹＣＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０３）の配列と、少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有する配列で構成される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記単一ドメイン抗体が、前記薬剤と遺伝的に融合又は化学的にコンジュゲートされる、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記単一ドメイン抗体と前記薬剤との間にリンカーを更に含む、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記リンカーが、ポリペプチドである、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記リンカーが、ＥＰＫＴＰＫＰＱＰＱＰＱＬＱＰＱＰＮＰＴＴＥＳＫＳＰＫ（配列番号１３０）、（ＥＡＡＡＫ）ｎ（配列番号１４７）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号１４８）、及び（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号１４９）からなる群から選択される配列を含む柔軟性リンカーであり、ｎが１～２０の整数である、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記単一ドメイン抗体が、前記薬剤に化学的にコンジュゲートされる、請求項４１～４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記単一ドメイン抗体が、前記薬剤に非共有結合される、請求項４１～４４のいずれか一項に記載の方法。
  47. ＩｇＡのｐＩｇＲ媒介性トランスサイトーシスを阻害しない、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記単一ドメイン抗体が、ＳＮＡＭＧ（配列番号３）、ＩＮＶＭＧ（配列番号６）、ＴＹＲＭＧ（配列番号７）、ＲＹＡＭＧ（配列番号８）、ＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号２５８）、ＴＹＲＭＧ（配列番号２５９）、ＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号９）、ＧＴＳＶＳＳＮ（配列番号１２）、ＧＲＴＦＳＳＹ（配列番号１３）、ＲＳＩＧＳＩＮ（配列番号１５）、ＧＲＴＦＳＴＹ（配列番号１６）、ＧＦＴＦＴＲＹ（配列番号１７）、ＧＲＴＦＴＴＹ（配列番号１８）、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹ（配列番号１９）、ＧＴＳＶＳＳＮＡ（配列番号２２）、ＲＳＩＧＳＩＮＶ（配列番号２５）、ＧＲＴＦＳＴＹＲ（配列番号２６）、ＧＦＴＦＴＲＹＡ（配列番号２７）、ＧＲＴＦＴＴＹＲ（配列番号２８）、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡ（配列番号２９）、ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１５６）、ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５９）、ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１６０）、ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１６１）、ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１６２）、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１６３）、ＳＳＮＡＭＧ（配列番号１６６）、ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６９）、ＳＴＹＲＭＧ（配列番号１７０）、ＴＲＹＡＭＧ（配列番号１７１）、ＴＴＹＲＭＧ（配列番号１７２）、ＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１７３）、ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１７６）、ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７９）、ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１８０）、ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１８１）、ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１８２）、又はＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１８３）のＣＤＲ１配列を含む、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記単一ドメイン抗体が、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号３２）、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３５）、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号３６）、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号３７）、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３８）、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３９）、ＤＲＩＡＴ（配列番号４２）、ＲＩＡ（配列番号２６２）、ＴＧＧＧＳ（配列番号４５）、ＧＧＧ（配列番号２６５）、ＳＷＳＧＧＳ（配列番号４６）、ＷＳＧＧ（配列番号２６６）、ＳＷＳＧＳＳ（配列番号４７）、ＷＳＧＳ（配列番号２６７）、ＲＷＳＧＧＲ（配列番号４８）、ＷＳＧＧ（配列番号２６８）、ＴＷＮＧＧＳ（配列番号４９）、ＷＮＧＧ（配列番号２６９）、ＩＤＲＩＡＴＴ（配列番号５２）、ＩＴＧＧＧＳＴ（配列番号５５）、ＩＳＷＳＧＧＳＴ（配列番号５６）、ＩＳＷＳＧＳＳＡ（配列番号５７）、ＩＲＷＳＧＧＲＴ（配列番号５８）、ＩＴＷＮＧＧＳＴ（配列番号５９）、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号１８６）、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８９）、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号１９０）、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号１９１）、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９２）、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９３）、ＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号１９６）、ＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号１９９）、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２００）、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２０１）、ＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２０２）、ＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２０３）、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号２０６）、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号２０９）、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２１０）、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２１１）、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２１２）、又はＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２１３）のＣＤＲ２配列を含む、請求項４７又は４８に記載の方法。
  50. 前記単一ドメイン抗体が、ＰＬＴＡＲ（配列番号６３）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号６６）、ＤＱＲＧＹ（配列番号６７）、ＱＲＧＹ（配列番号２７１）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６８）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号６９）、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号７０）、ＰＬＴＡＲ（配列番号７４）、ＬＴＡ（配列番号２７５）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号７７）、ＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２７８）、ＤＱＲＧＹ（配列番号７８）、ＲＧ（配列番号２７９）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７９）、ＰＦＮＱＧ（配列番号２８０）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号８０）、ＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２８１）、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号８１）、ＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２８２）、ＮＨＰＬＴＡＲ（配列番号８５）、ＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号８８）、ＮＤＱＲＧＹ（配列番号８９）、ＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号９０）、ＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号９１）、ＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号９２）、ＰＬＴＡＲ（配列番号２１７）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２２０）、ＱＲＧＹ（配列番号２２１）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２２２）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２２３）、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２２４）、ＮＨＰＬＴＡ（配列番号２２８）、ＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２３１）、ＮＤＱＲＧ（配列番号２３２）、ＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２３３）、ＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２３４）、ＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２３５）、ＰＬＴＡＲ（配列番号２３９）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２４２）、ＱＲＧＹ（配列番号２４３）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４４）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２４５）、又はＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２４６）のＣＤＲ３配列を含む、請求項４７～４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 対象に分子を提供する方法であって、薬剤と、高分子免疫グロブリン受容体（ｐＩｇＲ）に結合する単一ドメイン抗体とを含む前記分子を前記対象に投与することを含み、前記分子が、経口送達、口腔送達、経鼻送達、又は吸入送達によって前記対象に投与される、方法。
  52. 前記分子が、前記対象におけるｐＩｇＲ発現細胞の頂端面から前記ｐＩｇＲ発現細胞の基底面に提供可能である、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記分子が、前記対象におけるｐＩｇＲ発現細胞の基底面から前記ｐＩｇＲ発現細胞の頂端面に提供可能である、請求項５１又は５２に記載の方法。
  54. 前記ｐＩｇＲ発現細胞が上皮細胞である、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記上皮細胞が、腸管腔細胞又は気道上皮細胞である、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記薬剤が糖尿病薬剤である、請求項５１～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記糖尿病薬剤が、インスリン、グルカゴン様ペプチド－１、インスリン模倣ペプチド、及びグルカゴン様ペプチド－１模倣ペプチドからなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記薬剤が、ペプチド又は抗体又はそのフラグメントである、請求項５１～５５のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記抗体又はそのフラグメントが、抗ＴＮＦ－アルファ抗体又はそのフラグメント、抗ＩＬ２３抗体又はそのフラグメント、及びＩＬ２３の受容体に結合する抗体又はそのフラグメントからなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記薬剤がワクチンである、請求項５１～５５のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記ワクチンが、ビブリオ、コレラ、腸チフス、ロタウイルス、結核、ＨＩＶ、インフルエンザ、エボラ、及びセンダイからなる群から選択される感染症を予防するためのものである、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記単一ドメイン抗体が、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン１、細胞外ドメイン２、細胞外ドメイン１－２、細胞外ドメイン３、細胞外ドメイン２－３、細胞外ドメイン４－５、又は細胞外ドメイン５に結合する、請求項５１～６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記単一ドメイン抗体が、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン１に結合する、請求項５１～６１のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記単一ドメイン抗体が、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン２に結合する、請求項５１～６１のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記単一ドメイン抗体が、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン１－２に結合する、請求項５１～６１のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記単一ドメイン抗体が、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン３に結合する、請求項５１～６１のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記単一ドメイン抗体が、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン２－３に結合する、請求項５１～６１のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記単一ドメイン抗体が、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン４－５に結合する、請求項５１～６１のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記単一ドメイン抗体が、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン５に結合する、請求項５１～６１のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記単一ドメイン抗体が、前記ｐＩｇＲに結合するＩｇＡと競合する、請求項５１～６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記単一ドメイン抗体が、前記ｐＩｇＲへのＩｇＡの結合を促進する、請求項５１～６９のいずれか一項に記載の方法。
  72. 前記単一ドメイン抗体のｐＩｇＲへの結合のＫＤが、約４～約５２５ｎＭである、請求項５１～７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. 前記単一ドメイン抗体のｐＩｇＲへの結合のＫＤが、約５０ｎＭ未満である、請求項５１～７１のいずれか一項に記載の方法。
  74. 前記単一ドメイン抗体のｐＩｇＲへの結合のＫＤが、約４～約３４ｎＭである、請求項５１～７１のいずれか一項に記載の方法。
  75. 前記単一ドメイン抗体のＴｍが、約５３～約７７℃である、請求項５１～７４のいずれか一項に記載の方法。
  76. 前記単一ドメイン抗体のＴｍが、５３．９～７６．４℃である、請求項５１～７４のいずれか一項に記載の方法。
  77. ｐＩｇＲがヒトｐＩｇＲである、請求項５１～７６のいずれか一項に記載の方法。
  78. ｐＩｇＲがマウスｐＩｇＲである、請求項５１～７６のいずれか一項に記載の方法。
  79. 前記単一ドメイン抗体が、ヒトｐＩｇＲのストーク配列及び／又はマウスｐＩｇＲのストーク配列に結合しない、請求項５１～７６のいずれか一項に記載の方法。
  80. 前記単一ドメイン抗体が、ＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号６０）、ＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号６１）、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号６２）、ＰＬＴＡＲ（配列番号６３）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６４）、ＰＬＴＳＲ（配列番号６５）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号６６）、ＤＱＲＧＹ（配列番号６７）、ＱＲＧＹ（配列番号２７１）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６８）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号６９）、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号７０）、ＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号７１）、ＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤ（配列番号２７２）、ＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号７２）、ＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡ（配列番号２７３）、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号７３）、ＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴ（配列番号２７４）、ＰＬＴＡＲ（配列番号７４）、ＬＴＡ（配列番号２７５）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７５）、ＰＦＮＱＧ（配列番号２７６）、ＰＬＴＳＲ（配列番号７６）、ＬＴＳ（配列番号２７７）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号７７）、ＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２７８）、ＤＱＲＧＹ（配列番号７８）、ＲＧ（配列番号２７９）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７９）、ＰＦＮＱＧ（配列番号２８０）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号８０）、ＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２８１）、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号８１）、ＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２８２）、ＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号８２）、ＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２８３）、ＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号８３）、ＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２８４）、ＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号８４）、ＮＨＰＬＴＡＲ（配列番号８５）、ＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号８６）、ＮＨＰＬＴＳＲ（配列番号８７）、ＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号８８）、ＮＤＱＲＧＹ（配列番号８９）、ＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号９０）、ＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号９１）、ＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号９２）、ＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２１４）、ＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２１５）、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号２１６）、ＰＬＴＡＲ（配列番号２１７）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２１８）、ＰＬＴＳＲ（配列番号２１９）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２２０）、ＱＲＧＹ（配列番号２２１）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２２２）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２２３）、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２２４）、ＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤ（配列番号２２５）、ＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡ（配列番号２２６）、ＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴ（配列番号２２７）、ＮＨＰＬＴＡ（配列番号２２８）、ＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２２９）、ＮＨＰＬＴＳ（配列番号２３０）、ＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２３１）、ＮＤＱＲＧ（配列番号２３２）、ＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２３３）、ＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２３４）、ＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２３５）、ＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２３６）、ＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２３７）、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号２３８）、ＰＬＴＡＲ（配列番号２３９）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４０）、ＰＬＴＳＲ（配列番号２４１）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２４２）、ＱＲＧＹ（配列番号２４３）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４４）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２４５）、又はＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２４６）のＣＤＲ３配列を含む、請求項５１～７９のいずれか一項に記載の方法。
  81. 前記単一ドメイン抗体が、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３０）、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３１）、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号３２）、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３３）、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３４）、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３５）、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号３６）、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号３７）、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３８）、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３９）、ＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号４０）、ＷＮＧＲＧＴＹ（配列番号２６０）、ＮＧＧＧＩ（配列番号４１）、ＧＧＧ（配列番号２６１）、ＤＲＩＡＴ（配列番号４２）、ＲＩＡ（配列番号２６２）、ＴＷＮＧＧＴ（配列番号４３）、ＷＮＧＧ（配列番号２６３）、ＳＧＧＧＴ（配列番号４４）、ＧＧＧ（配列番号２６４）、ＴＧＧＧＳ（配列番号４５）、ＧＧＧ（配列番号２６５）、ＳＷＳＧＧＳ（配列番号４６）、ＷＳＧＧ（配列番号２６６）、ＳＷＳＧＳＳ（配列番号４７）、ＷＳＧＳ（配列番号２６７）、ＲＷＳＧＧＲ（配列番号４８）、ＷＳＧＧ（配列番号２６８）、ＴＷＮＧＧＳ（配列番号４９）、ＷＮＧＧ（配列番号２６９）、ＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号５０）、ＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲ（配列番号２７０）、ＩＮＧＧＧＩＴ（配列番号５１）、ＩＤＲＩＡＴＴ（配列番号５２）、ＩＴＷＮＧＧＴＴ（配列番号５３）、ＩＳＧＧＧＴＴ（配列番号５４）、ＩＴＧＧＧＳＴ（配列番号５５）、ＩＳＷＳＧＧＳＴ（配列番号５６）、ＩＳＷＳＧＳＳＡ（配列番号５７）、ＩＲＷＳＧＧＲＴ（配列番号５８）、ＩＴＷＮＧＧＳＴ（配列番号５９）、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８４）、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８５）、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号１８６）、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８７）、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８８）、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８９）、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号１９０）、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号１９１）、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９２）、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９３）、ＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号１９４）、ＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨ（配列番号１９５）、ＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号１９６）、ＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹ（配列番号１９７）、ＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴ（配列番号１９８）、ＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号１９９）、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２００）、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２０１）、ＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２０２）、ＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２０３）、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号２０４）、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨ（配列番号２０５）、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号２０６）、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹ（配列番号２０７）、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴ（配列番号２０８）、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号２０９）、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２１０）、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２１１）、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２１２）、又はＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２１３）のＣＤＲ２配列を含む、請求項５１～８０のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記単一ドメイン抗体が、ＳＹＲＭＧ（配列番号１）、ＩＮＶＭＧ（配列番号２）、ＳＮＡＭＧ（配列番号３）、ＳＹＡＭＧ（配列番号４）、ＳＤＡＭＧ（配列番号５）、ＩＮＶＭＧ（配列番号６）、ＴＹＲＭＧ（配列番号７）、ＲＹＡＭＧ（配列番号８）、ＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号２５８）、ＴＹＲＭＧ（配列番号２５９）、ＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号９）、ＧＬＴＦＳＳＹ（配列番号１０）、ＧＳＩＦＳＩＮ（配列番号１１）、ＧＴＳＶＳＳＮ（配列番号１２）、ＧＲＴＦＳＳＹ（配列番号１３）、ＧＳＳＶＳＳＤ（配列番号１４）、ＲＳＩＧＳＩＮ（配列番号１５）、ＧＲＴＦＳＴＹ（配列番号１６）、ＧＦＴＦＴＲＹ（配列番号１７）、ＧＲＴＦＴＴＹ（配列番号１８）、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹ（配列番号１９）、ＧＬＴＦＳＳＹＲ（配列番号２０）、ＧＳＩＦＳＩＮＶ（配列番号２１）、ＧＴＳＶＳＳＮＡ（配列番号２２）、ＧＲＴＦＳＳＹＡ（配列番号２３）、ＧＳＳＶＳＳＤＡ（配列番号２４）、ＲＳＩＧＳＩＮＶ（配列番号２５）、ＧＲＴＦＳＴＹＲ（配列番号２６）、ＧＦＴＦＴＲＹＡ（配列番号２７）、ＧＲＴＦＴＴＹＲ（配列番号２８）、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡ（配列番号２９）、ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１５４）、ＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５５）、ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１５６）、ＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧ（配列番号１５７）、ＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧ（配列番号１５８）、ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５９）、ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１６０）、ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１６１）、ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１６２）、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１６３）、ＳＳＹＲＭＧ（配列番号１６４）、ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６５）、ＳＳＮＡＭＧ（配列番号１６６）、ＳＳＹＡＭＧ（配列番号１６７）、ＳＳＤＡＭＧ（配列番号１６８）、ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６９）、ＳＴＹＲＭＧ（配列番号１７０）、ＴＲＹＡＭＧ（配列番号１７１）、ＴＴＹＲＭＧ（配列番号１７２）、ＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１７３）、ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１７４）、ＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７５）、ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１７６）、ＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧ（配列番号１７７）、ＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧ（配列番号１７８）、ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７９）、ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１８０）、ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１８１）、ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１８２）、又はＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１８３）のＣＤＲ１配列を含む、請求項５１～８１のいずれか一項に記載の方法。
  83. 請求項５１～８２のいずれか一項に記載の方法であって、前記単一ドメイン抗体が、前記単一ドメイン抗体のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列を含み、
    ａ）ＶＨＨ１：
    ｉ）ＳＹＲＭＧ（配列番号１）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３０）の前記ＣＤＲ２配列、及びＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号６０）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＬＴＦＳＳＹ（配列番号１０）の前記ＣＤＲ１配列、ＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号４０）若しくはＷＮＧＲＧＴＹ（配列番号２６０）の前記ＣＤＲ２配列、及びＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号７１）若しくはＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤ（配列番号２７２）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＬＴＦＳＳＹＲ（配列番号２０）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号５０）若しくはＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲ（配列番号２７０）の前記ＣＤＲ２配列、及びＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号８２）若しくはＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２８３）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１５４）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８４）の前記ＣＤＲ２配列、及びＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２１４）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＳＳＹＲＭＧ（配列番号１６４）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号１９４）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤ（配列番号２２５）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１７４）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号２０４）の前記ＣＤＲ２配列、及びＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２３６）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｂ）ＶＨＨ２：
    ｉ）ＳＹＲＭＧ（配列番号１）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３０）の前記ＣＤＲ２配列、及びＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号６１）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＬＴＦＳＳＹ（配列番号１０）の前記ＣＤＲ１配列、ＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号４０）若しくはＷＮＧＲＧＴＹ（配列番号２６０）の前記ＣＤＲ２配列、及びＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号７２）若しくはＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡ（配列番号２７３）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＬＴＦＳＳＹＲ（配列番号２０）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号５０）若しくはＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲ（配列番号２７０）の前記ＣＤＲ２配列、及びＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号８３）若しくはＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２８４）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１５４）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８４）の前記ＣＤＲ２配列、及びＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２１５）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＳＳＹＲＭＧ（配列番号１６４）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号１９４）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡ（配列番号２２６）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１７４）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号２０４）の前記ＣＤＲ２配列、及びＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２３７）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｃ）ＶＨＨ３：
    ｉ）ＩＮＶＭＧ（配列番号２）の前記ＣＤＲ１配列、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３１）の前記ＣＤＲ２配列、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号６２）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＳＩＦＳＩＮ（配列番号１１）の前記ＣＤＲ１配列、ＮＧＧＧＩ（配列番号４１）若しくはＧＧＧ（配列番号２６１）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号７３）若しくはＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴ（配列番号２７４）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＳＩＦＳＩＮＶ（配列番号２１）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＮＧＧＧＩＴ（配列番号５１）の前記ＣＤＲ２配列、及びＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号８４）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５５）の前記ＣＤＲ１配列、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８５）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号２１６）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６５）の前記ＣＤＲ１配列、ＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨ（配列番号１９５）の前記ＣＤＲ２配列、及びＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴ（配列番号２２７）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７５）の前記ＣＤＲ１配列、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨ（配列番号２０５）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号２３８）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｄ）ＶＨＨ４：
    ｉ）ＳＮＡＭＧ（配列番号３）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号３２）の前記ＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＡＲ（配列番号６３）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＴＳＶＳＳＮ（配列番号１２）の前記ＣＤＲ１配列、ＤＲＩＡＴ（配列番号４２）若しくはＲＩＡ（配列番号２６２）の前記ＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＡＲ（配列番号７４）若しくはＬＴＡ（配列番号２７５）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＴＳＶＳＳＮＡ（配列番号２２）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＤＲＩＡＴＴ（配列番号５２）の前記ＣＤＲ２配列、及びＮＨＰＬＴＡＲ（配列番号８５）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１５６）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号１８６）の前記ＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＡＲ（配列番号２１７）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＳＳＮＡＭＧ（配列番号１６６）の前記ＣＤＲ１配列、ＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号１９６）の前記ＣＤＲ２配列、及びＮＨＰＬＴＡ（配列番号２２８）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１７６）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号２０６）の前記ＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＡＲ（配列番号２３９）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｅ）ＶＨＨ５：
    ｉ）ＳＹＡＭＧ（配列番号４）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３３）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６４）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＲＴＦＳＳＹ（配列番号１３）の前記ＣＤＲ１配列、ＴＷＮＧＧＴ（配列番号４３）若しくはＷＮＧＧ（配列番号２６３）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７５）若しくはＰＦＮＱＧ（配列番号２７６）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＲＴＦＳＳＹＡ（配列番号２３）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＴＷＮＧＧＴＴ（配列番号５３）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号８６）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧ（配列番号１５７）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８７）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２１８）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＳＳＹＡＭＧ（配列番号１６７）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹ（配列番号１９７）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２２９）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧ（配列番号１７７）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹ（配列番号２０７）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４０）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｆ）ＶＨＨ６：
    ｉ）ＳＤＡＭＧ（配列番号５）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３４）の前記ＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＳＲ（配列番号６５）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＳＳＶＳＳＤ（配列番号１４）の前記ＣＤＲ１配列、ＳＧＧＧＴ（配列番号４４）若しくはＧＧＧ（配列番号２６４）の前記ＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＳＲ（配列番号７６）若しくはＬＴＳ（配列番号２７７）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＳＳＶＳＳＤＡ（配列番号２４）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＳＧＧＧＴＴ（配列番号５４）の前記ＣＤＲ２配列、及びＮＨＰＬＴＳＲ（配列番号８７）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧ（配列番号１５８）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８８）の前記ＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＳＲ（配列番号２１９）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＳＳＤＡＭＧ（配列番号１６８）の前記ＣＤＲ１配列、ＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴ（配列番号１９８）の前記ＣＤＲ２配列、及びＮＨＰＬＴＳ（配列番号２３０）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧ（配列番号１７８）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴ（配列番号２０８）の前記ＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＳＲ（配列番号２４１）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｇ）ＶＨＨ７：
    ｉ）ＩＮＶＭＧ（配列番号６）の前記ＣＤＲ１配列、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３５）の前記ＣＤＲ２配列、及びＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号６６）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＲＳＩＧＳＩＮ（配列番号１５）の前記ＣＤＲ１配列、ＴＧＧＧＳ（配列番号４５）若しくはＧＧＧ（配列番号２６５）の前記ＣＤＲ２配列、及びＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号７７）若しくはＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２７８）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＲＳＩＧＳＩＮＶ（配列番号２５）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＴＧＧＧＳＴ（配列番号５５）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号８８）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５９）の前記ＣＤＲ１配列、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８９）の前記ＣＤＲ２配列、及びＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２２０）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６９）の前記ＣＤＲ１配列、ＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号１９９）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２３１）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７９）の前記ＣＤＲ１配列、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号２０９）の前記ＣＤＲ２配列、及びＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２４２）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｈ）ＶＨＨ９：
    ｉ）ＴＹＲＭＧ（配列番号７）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号３６）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＱＲＧＹ（配列番号６７）若しくはＱＲＧＹ（配列番号２７１）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＲＴＦＳＴＹ（配列番号１６）の前記ＣＤＲ１配列、ＳＷＳＧＧＳ（配列番号４６）若しくはＷＳＧＧ（配列番号２６６）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＱＲＧＹ（配列番号７８）若しくはＲＧ（配列番号２７９）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＲＴＦＳＴＹＲ（配列番号２６）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＳＷＳＧＧＳＴ（配列番号５６）の前記ＣＤＲ２配列、及びＮＤＱＲＧＹ（配列番号８９）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１６０）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号１９０）の前記ＣＤＲ２配列、及びＱＲＧＹ（配列番号２２１）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＳＴＹＲＭＧ（配列番号１７０）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２００）の前記ＣＤＲ２配列、及びＮＤＱＲＧ（配列番号２３２）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１８０）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２１０）の前記ＣＤＲ２配列、及びＱＲＧＹ（配列番号２４３）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉ）ＶＨＨ１０：
    ｉ）ＲＹＡＭＧ（配列番号８）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号３７）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６８）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＦＴＦＴＲＹ（配列番号１７）の前記ＣＤＲ１配列、ＳＷＳＧＳＳ（配列番号４７）若しくはＷＳＧＳ（配列番号２６７）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７９）若しくはＰＦＮＱＧ（配列番号２８０）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＦＴＦＴＲＹＡ（配列番号２７）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＳＷＳＧＳＳＡ（配列番号５７）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号９０）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１６１）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号１９１）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２２２）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＴＲＹＡＭＧ（配列番号１７１）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２０１）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２３３）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１８１）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２１１）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４４）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｊ）ＶＨＨ１１：
    ｉ）ＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号２５８）若しくはＴＹＲＭＧ（配列番号２５９）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３８）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号６９）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＲＴＦＴＴＹ（配列番号１８）の前記ＣＤＲ１配列、ＲＷＳＧＧＲ（配列番号４８）若しくはＷＳＧＧ（配列番号２６８）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号８０）若しくはＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２８１）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＲＴＦＴＴＹＲ（配列番号２８）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＲＷＳＧＧＲＴ（配列番号５８）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号９１）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１６２）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９２）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２２３）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＴＴＹＲＭＧ（配列番号１７２）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２０２）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２３４）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１８２）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２１２）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２４５）の前記ＣＤＲ３配列；並びに
    ｋ）ＶＨＨ１２：
    ｉ）ＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号９）の前記ＣＤＲ１配列、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３９）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号７０）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＲＴＬＳＦＮＴＹ（配列番号１９）の前記ＣＤＲ１配列、ＴＷＮＧＧＳ（配列番号４９）若しくはＷＮＧＧ（配列番号２６９）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号８１）若しくはＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２８２）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡ（配列番号２９）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＴＷＮＧＧＳＴ（配列番号５９）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号９２）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１６３）の前記ＣＤＲ１配列、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９３）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２２４）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１７３）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２０３）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２３５）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１８３）の前記ＣＤＲ１配列、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２１３）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２４６）の前記ＣＤＲ３配列、からなる群から選択される、方法。
  84. 前記単一ドメイン抗体が、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＭＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９３）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９４）、ＱＬＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＡＹＹＣＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９５）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧＲＦＡＩＴＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＳＧＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＡＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９６）、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９７）、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＮＱＲＡＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＴＫＮＴＶＹＬＨＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＳＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９８）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＡＣＶＡＳＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＤＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＥＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９９）、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＲＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＤＱＲＧＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１００）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０１）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＡＹＬＱＭＮＮＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０２）、又はＱＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＫＮＴＡＴＬＲＭＮＳＬＱＰＤＤＴＡＶＹＹＣＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０３）の配列を含む前記単一ドメイン抗体のいずれかのフレームワークに由来する前記フレームワークを含む、請求項５１～８３のいずれか一項に記載の方法。
  85. 前記単一ドメイン抗体が、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＭＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９３）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９４）、ＱＬＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＡＹＹＣＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９５）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧＲＦＡＩＴＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＳＧＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＡＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９６）、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９７）、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＮＱＲＡＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＴＫＮＴＶＹＬＨＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＳＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９８）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＡＣＶＡＳＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＤＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＥＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９９）、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＲＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＤＱＲＧＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１００）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０１）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＡＹＬＱＭＮＮＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０２）、又はＱＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＫＮＴＡＴＬＲＭＮＳＬＱＰＤＤＴＡＶＹＹＣＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０３）の配列と、少なくとも７５％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有する配列を含むフレームワークを含む、請求項５１～８３のいずれか一項に記載の方法。
  86. 前記単一ドメイン抗体が、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＭＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９３）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９４）、ＱＬＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＡＹＹＣＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９５）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧＲＦＡＩＴＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＳＧＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＡＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９６）、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９７）、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＮＱＲＡＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＴＫＮＴＶＹＬＨＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＳＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９８）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＡＣＶＡＳＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＤＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＥＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９９）、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＲＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＤＱＲＧＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１００）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０１）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＡＹＬＱＭＮＮＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０２）、又はＱＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＫＮＴＡＴＬＲＭＮＳＬＱＰＤＤＴＡＶＹＹＣＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０３）の配列と、少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有する配列で構成される、請求項５１～８５のいずれか一項に記載の方法。
  87. 前記単一ドメイン抗体が、前記薬剤と遺伝的に融合又は化学的にコンジュゲートされる、請求項５１～８６のいずれか一項に記載の方法。
  88. 前記単一ドメイン抗体と前記薬剤との間にリンカーを更に含む、請求項８７に記載の方法。
  89. 前記リンカーがポリペプチドである、請求項８８に記載の方法。
  90. 前記リンカーが、ＥＰＫＴＰＫＰＱＰＱＰＱＬＱＰＱＰＮＰＴＴＥＳＫＳＰＫ（配列番号１３０）、（ＥＡＡＡＫ）ｎ（配列番号１４７）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号１４８）及び（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号１４９）からなる群から選択される配列を含む柔軟性リンカーであり、ｎが１～２０の整数である、請求項８９に記載の方法。
  91. 前記単一ドメイン抗体が、前記薬剤に化学的にコンジュゲートされる、請求項８７～９０のいずれか一項に記載の方法。
  92. 前記単一ドメイン抗体が、前記薬剤に非共有結合される、請求項８７～９０のいずれか一項に記載の方法。
  93. ＩｇＡのｐＩｇＲ媒介性トランスサイトーシスを阻害しない、請求項５１～９２のいずれか一項に記載の方法。
  94. 前記単一ドメイン抗体が、ＳＮＡＭＧ（配列番号３）、ＩＮＶＭＧ（配列番号６）、ＴＹＲＭＧ（配列番号７）、ＲＹＡＭＧ（配列番号８）、ＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号２５８）、ＴＹＲＭＧ（配列番号２５９）、ＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号９）、ＧＴＳＶＳＳＮ（配列番号１２）、ＧＲＴＦＳＳＹ（配列番号１３）、ＲＳＩＧＳＩＮ（配列番号１５）、ＧＲＴＦＳＴＹ（配列番号１６）、ＧＦＴＦＴＲＹ（配列番号１７）、ＧＲＴＦＴＴＹ（配列番号１８）、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹ（配列番号１９）、ＧＴＳＶＳＳＮＡ（配列番号２２）、ＲＳＩＧＳＩＮＶ（配列番号２５）、ＧＲＴＦＳＴＹＲ（配列番号２６）、ＧＦＴＦＴＲＹＡ（配列番号２７）、ＧＲＴＦＴＴＹＲ（配列番号２８）、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡ（配列番号２９）、ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１５６）、ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５９）、ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１６０）、ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１６１）、ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１６２）、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１６３）、ＳＳＮＡＭＧ（配列番号１６６）、ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６９）、ＳＴＹＲＭＧ（配列番号１７０）、ＴＲＹＡＭＧ（配列番号１７１）、ＴＴＹＲＭＧ（配列番号１７２）、ＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１７３）、ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１７６）、ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７９）、ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１８０）、ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１８１）、ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１８２）、又はＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１８３）のＣＤＲ１配列を含む、請求項９３に記載の方法。
  95. 前記単一ドメイン抗体が、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号３２）、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３５）、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号３６）、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号３７）、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３８）、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３９）、ＤＲＩＡＴ（配列番号４２）、ＲＩＡ（配列番号２６２）、ＴＧＧＧＳ（配列番号４５）、ＧＧＧ（配列番号２６５）、ＳＷＳＧＧＳ（配列番号４６）、ＷＳＧＧ（配列番号２６６）、ＳＷＳＧＳＳ（配列番号４７）、ＷＳＧＳ（配列番号２６７）、ＲＷＳＧＧＲ（配列番号４８）、ＷＳＧＧ（配列番号２６８）、ＴＷＮＧＧＳ（配列番号４９）、ＷＮＧＧ（配列番号２６９）、ＩＤＲＩＡＴＴ（配列番号５２）、ＩＴＧＧＧＳＴ（配列番号５５）、ＩＳＷＳＧＧＳＴ（配列番号５６）、ＩＳＷＳＧＳＳＡ（配列番号５７）、ＩＲＷＳＧＧＲＴ（配列番号５８）、ＩＴＷＮＧＧＳＴ（配列番号５９）、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号１８６）、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８９）、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号１９０）、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号１９１）、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９２）、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９３）、ＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号１９６）、ＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号１９９）、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２００）、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２０１）、ＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２０２）、ＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２０３）、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号２０６）、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号２０９）、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２１０）、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２１１）、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２１２）、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２１３）のＣＤＲ２配列を含む、請求項９３又は９４に記載の方法。
  96. 前記単一ドメイン抗体が、ＰＬＴＡＲ（配列番号６３）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号６６）、ＤＱＲＧＹ（配列番号６７）、ＱＲＧＹ（配列番号２７１）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６８）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号６９）、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号７０）、ＰＬＴＡＲ（配列番号７４）、ＬＴＡ（配列番号２７５）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号７７）、ＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２７８）、ＤＱＲＧＹ（配列番号７８）、ＲＧ（配列番号２７９）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７９）、ＰＦＮＱＧ（配列番号２８０）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号８０）、ＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２８１）、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号８１）、ＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２８２）、ＮＨＰＬＴＡＲ（配列番号８５）、ＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号８８）、ＮＤＱＲＧＹ（配列番号８９）、ＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号９０）、ＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号９１）、ＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号９２）、ＰＬＴＡＲ（配列番号２１７）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２２０）、ＱＲＧＹ（配列番号２２１）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２２２）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２２３）、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２２４）、ＮＨＰＬＴＡ（配列番号２２８）、ＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２３１）、ＮＤＱＲＧ（配列番号２３２）、ＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２３３）、ＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２３４）、ＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２３５）、ＰＬＴＡＲ（配列番号２３９）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２４２）、ＱＲＧＹ（配列番号２４３）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４４）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２４５）、又はＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２４６）のＣＤＲ３配列を含む、請求項９３～９５のいずれか一項に記載の方法。
  97. 対象に分子を提供するためのステップを含む、方法。
  98. 前記分子が、薬剤と、ｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体とを含む、請求項９７に記載の方法。
  99. 前記薬剤が、抗体又はそのフラグメント、ペプチド、ワクチン、低分子、ポリヌクレオチド、放射性同位体、毒素、酵素、抗凝固剤、ホルモン、サイトカイン、抗炎症性分子、ＲＮＡｉ、抗生物質、又は抗体－抗生物質コンジュゲートである、請求項９８に記載の方法。
  100. 前記薬剤が、抗体又はそのフラグメント、ペプチド、又はワクチンである、請求項９７～９９のいずれか一項に記載の方法。
  101. 前記単一ドメイン抗体が、前記薬剤と遺伝的に融合又は化学的にコンジュゲートされる、請求項９８～１００のいずれか一項に記載の方法。
  102. 対象の固有層に分子を提供するシステムであって、前記対象に投与するのに適した分子を含み、前記分子が、薬剤と、ｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体とを含み、前記分子が、経口送達、口腔送達、経鼻送達、又は吸入送達、又はこれらの組み合わせによって前記対象に投与される、システム。
  103. 前記薬剤が糖尿病薬剤である、請求項１０２に記載のシステム。
  104. 前記糖尿病薬剤が、インスリン、グルカゴン様ペプチド－１、インスリン模倣ペプチド、及びグルカゴン様ペプチド－１模倣ペプチドからなる群から選択される、請求項１０３に記載のシステム。
  105. 前記薬剤が、ペプチド又は抗体又はそのフラグメントである、請求項１０２に記載のシステム。
  106. 前記抗体又はそのフラグメントが、抗ＴＮＦ－アルファ抗体又はそのフラグメント、抗ＩＬ２３抗体又はそのフラグメント、及びＩＬ２３の受容体に結合する抗体又はそのフラグメントからなる群から選択される、請求項１０５に記載のシステム。
  107. 前記薬剤がワクチンである、請求項１０２に記載のシステム。
  108. 前記ワクチンが、ビブリオ、コレラ、腸チフス、ロタウイルス、結核、ＨＩＶ、インフルエンザ、エボラ、及びセンダイからなる群から選択される感染症を予防するためのものである、請求項１０７に記載のシステム。
  109. 前記単一ドメイン抗体が、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン１、細胞外ドメイン２、細胞外ドメイン１－２、細胞外ドメイン３、細胞外ドメイン２－３、細胞外ドメイン４－５、又は細胞外ドメイン５に結合する、請求項１０２～１０８のいずれか一項に記載のシステム。
  110. 前記単一ドメイン抗体が、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン１に結合する、請求項１０２～１０８のいずれか一項に記載のシステム。
  111. 前記単一ドメイン抗体が、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン２に結合する、請求項１０２～１０８のいずれか一項に記載のシステム。
  112. 前記単一ドメイン抗体が、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン１－２に結合する、請求項１０２～１０８のいずれか一項に記載のシステム。
  113. 前記単一ドメイン抗体が、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン３に結合する、請求項１０２～１０８のいずれか一項に記載のシステム。
  114. 前記単一ドメイン抗体が、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン２－３に結合する、請求項１０２～１０８のいずれか一項に記載のシステム。
  115. 前記単一ドメイン抗体が、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン４－５に結合する、請求項１０２～１０８のいずれか一項に記載のシステム。
  116. 前記単一ドメイン抗体が、ｐＩｇＲの細胞外ドメイン５に結合する、請求項１０２～１０８のいずれか一項に記載のシステム。
  117. 前記単一ドメイン抗体が、前記ｐＩｇＲに結合するＩｇＡと競合する、請求項１０２～１１６のいずれか一項に記載のシステム。
  118. 前記単一ドメイン抗体が、前記ｐＩｇＲへのＩｇＡの結合を促進する、請求項１０２～１１６のいずれか一項に記載のシステム。
  119. 前記単一ドメイン抗体のｐＩｇＲへの結合のＫＤが、約４～約５２５ｎＭである、請求項１０２～１１８のいずれか一項に記載のシステム。
  120. 前記単一ドメイン抗体のｐＩｇＲへの結合のＫＤが、約５０ｎＭ未満である、請求項１０２～１１８のいずれか一項に記載のシステム。
  121. 前記単一ドメイン抗体のｐＩｇＲへの結合のＫＤが、約４～約３４ｎＭである、請求項１０２～１１８のいずれか一項に記載のシステム。
  122. 前記単一ドメイン抗体のＴｍが、約５３～約７７℃である、請求項１０２～１２１のいずれか一項に記載のシステム。
  123. 前記単一ドメイン抗体のＴｍが、５３．９～７６．４℃である、請求項１０２～１２１のいずれか一項に記載のシステム。
  124. ｐＩｇＲがヒトｐＩｇＲである、請求項１０２～１２３のいずれか一項に記載のシステム。
  125. ｐＩｇＲがマウスｐＩｇＲである、請求項１０２～１２３のいずれか一項に記載のシステム。
  126. 前記単一ドメイン抗体が、ヒトｐＩｇＲのストーク配列及び／又はマウスｐＩｇＲのストーク配列に結合しない、請求項１０２～１２３のいずれか一項に記載のシステム。
  127. 前記単一ドメイン抗体が、ＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号６０）、ＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号６１）、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号６２）、ＰＬＴＡＲ（配列番号６３）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６４）、ＰＬＴＳＲ（配列番号６５）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号６６）、ＤＱＲＧＹ（配列番号６７）、ＱＲＧＹ（配列番号２７１）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６８）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号６９）、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号７０）、ＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号７１）、ＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤ（配列番号２７２）、ＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号７２）、ＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡ（配列番号２７３）、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号７３）、ＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴ（配列番号２７４）、ＰＬＴＡＲ（配列番号７４）、ＬＴＡ（配列番号２７５）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７５）、ＰＦＮＱＧ（配列番号２７６）、ＰＬＴＳＲ（配列番号７６）、ＬＴＳ（配列番号２７７）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号７７）、ＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２７８）、ＤＱＲＧＹ（配列番号７８）、ＲＧ（配列番号２７９）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７９）、ＰＦＮＱＧ（配列番号２８０）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号８０）、ＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２８１）、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号８１）、ＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２８２）、ＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号８２）、ＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２８３）、ＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号８３）、ＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２８４）、ＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号８４）、ＮＨＰＬＴＡＲ（配列番号８５）、ＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号８６）、ＮＨＰＬＴＳＲ（配列番号８７）、ＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号８８）、ＮＤＱＲＧＹ（配列番号８９）、ＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号９０）、ＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号９１）、ＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号９２）、ＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２１４）、ＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２１５）、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号２１６）、ＰＬＴＡＲ（配列番号２１７）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２１８）、ＰＬＴＳＲ（配列番号２１９）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２２０）、ＱＲＧＹ（配列番号２２１）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２２２）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２２３）、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２２４）、ＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤ（配列番号２２５）、ＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡ（配列番号２２６）、ＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴ（配列番号２２７）、ＮＨＰＬＴＡ（配列番号２２８）、ＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２２９）、ＮＨＰＬＴＳ（配列番号２３０）、ＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２３１）、ＮＤＱＲＧ（配列番号２３２）、ＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２３３）、ＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２３４）、ＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２３５）、ＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２３６）、ＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２３７）、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号２３８）、ＰＬＴＡＲ（配列番号２３９）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４０）、ＰＬＴＳＲ（配列番号２４１）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２４２）、ＱＲＧＹ（配列番号２４３）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４４）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２４５）、又はＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２４６）のＣＤＲ３配列を含む、請求項１０２～１２６のいずれか一項に記載のシステム。
  128. 前記単一ドメイン抗体が、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３０）、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３１）、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号３２）、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３３）、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３４）、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３５）、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号３６）、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号３７）、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３８）、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３９）、ＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号４０）、ＷＮＧＲＧＴＹ（配列番号２６０）、ＮＧＧＧＩ（配列番号４１）、ＧＧＧ（配列番号２６１）、ＤＲＩＡＴ（配列番号４２）、ＲＩＡ（配列番号２６２）、ＴＷＮＧＧＴ（配列番号４３）、ＷＮＧＧ（配列番号２６３）、ＳＧＧＧＴ（配列番号４４）、ＧＧＧ（配列番号２６４）、ＴＧＧＧＳ（配列番号４５）、ＧＧＧ（配列番号２６５）、ＳＷＳＧＧＳ（配列番号４６）、ＷＳＧＧ（配列番号２６６）、ＳＷＳＧＳＳ（配列番号４７）、ＷＳＧＳ（配列番号２６７）、ＲＷＳＧＧＲ（配列番号４８）、ＷＳＧＧ（配列番号２６８）、ＴＷＮＧＧＳ（配列番号４９）、ＷＮＧＧ（配列番号２６９）、ＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号５０）、ＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲ（配列番号２７０）、ＩＮＧＧＧＩＴ（配列番号５１）、ＩＤＲＩＡＴＴ（配列番号５２）、ＩＴＷＮＧＧＴＴ（配列番号５３）、ＩＳＧＧＧＴＴ（配列番号５４）、ＩＴＧＧＧＳＴ（配列番号５５）、ＩＳＷＳＧＧＳＴ（配列番号５６）、ＩＳＷＳＧＳＳＡ（配列番号５７）、ＩＲＷＳＧＧＲＴ（配列番号５８）、ＩＴＷＮＧＧＳＴ（配列番号５９）、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８４）、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８５）、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号１８６）、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８７）、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８８）、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８９）、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号１９０）、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号１９１）、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９２）、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９３）、ＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号１９４）、ＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨ（配列番号１９５）、ＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号１９６）、ＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹ（配列番号１９７）、ＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴ（配列番号１９８）、ＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号１９９）、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２００）、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２０１）、ＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２０２）、ＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２０３）、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号２０４）、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨ（配列番号２０５）、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号２０６）、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹ（配列番号２０７）、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴ（配列番号２０８）、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号２０９）、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２１０）、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２１１）、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２１２）、又はＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２１３）のＣＤＲ２配列を含む、請求項１０２～１２７のいずれか一項に記載のシステム。
  129. 前記単一ドメイン抗体が、ＳＹＲＭＧ（配列番号１）、ＩＮＶＭＧ（配列番号２）、ＳＮＡＭＧ（配列番号３）、ＳＹＡＭＧ（配列番号４）、ＳＤＡＭＧ（配列番号５）、ＩＮＶＭＧ（配列番号６）、ＴＹＲＭＧ（配列番号７）、ＲＹＡＭＧ（配列番号８）、ＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号２５８）、ＴＹＲＭＧ（配列番号２５９）、ＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号９）、ＧＬＴＦＳＳＹ（配列番号１０）、ＧＳＩＦＳＩＮ（配列番号１１）、ＧＴＳＶＳＳＮ（配列番号１２）、ＧＲＴＦＳＳＹ（配列番号１３）、ＧＳＳＶＳＳＤ（配列番号１４）、ＲＳＩＧＳＩＮ（配列番号１５）、ＧＲＴＦＳＴＹ（配列番号１６）、ＧＦＴＦＴＲＹ（配列番号１７）、ＧＲＴＦＴＴＹ（配列番号１８）、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹ（配列番号１９）、ＧＬＴＦＳＳＹＲ（配列番号２０）、ＧＳＩＦＳＩＮＶ（配列番号２１）、ＧＴＳＶＳＳＮＡ（配列番号２２）、ＧＲＴＦＳＳＹＡ（配列番号２３）、ＧＳＳＶＳＳＤＡ（配列番号２４）、ＲＳＩＧＳＩＮＶ（配列番号２５）、ＧＲＴＦＳＴＹＲ（配列番号２６）、ＧＦＴＦＴＲＹＡ（配列番号２７）、ＧＲＴＦＴＴＹＲ（配列番号２８）、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡ（配列番号２９）、ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１５４）、ＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５５）、ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１５６）、ＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧ（配列番号１５７）、ＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧ（配列番号１５８）、ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５９）、ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１６０）、ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１６１）、ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１６２）、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１６３）、ＳＳＹＲＭＧ（配列番号１６４）、ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６５）、ＳＳＮＡＭＧ（配列番号１６６）、ＳＳＹＡＭＧ（配列番号１６７）、ＳＳＤＡＭＧ（配列番号１６８）、ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６９）、ＳＴＹＲＭＧ（配列番号１７０）、ＴＲＹＡＭＧ（配列番号１７１）、ＴＴＹＲＭＧ（配列番号１７２）、ＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１７３）、ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１７４）、ＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７５）、ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１７６）、ＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧ（配列番号１７７）、ＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧ（配列番号１７８）、ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７９）、ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１８０）、ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１８１）、ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１８２）、又はＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１８３）のＣＤＲ１配列を含む、請求項１０２～１２８のいずれか一項に記載のシステム。
  130. 請求項１０２～１２９のいずれか一項に記載のシステムであって、前記単一ドメイン抗体が、前記単一ドメイン抗体のＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、及びＣＤＲ３配列を含み、
    ａ）ＶＨＨ１：
    ｉ）ＳＹＲＭＧ（配列番号１）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３０）の前記ＣＤＲ２配列、及びＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号６０）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＬＴＦＳＳＹ（配列番号１０）の前記ＣＤＲ１配列、ＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号４０）若しくはＷＮＧＲＧＴＹ（配列番号２６０）の前記ＣＤＲ２配列、及びＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号７１）若しくはＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤ（配列番号２７２）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＬＴＦＳＳＹＲ（配列番号２０）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号５０）若しくはＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲ（配列番号２７０）の前記ＣＤＲ２配列、及びＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号８２）若しくはＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２８３）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１５４）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８４）の前記ＣＤＲ２配列、及びＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２１４）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＳＳＹＲＭＧ（配列番号１６４）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号１９４）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤ（配列番号２２５）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１７４）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号２０４）の前記ＣＤＲ２配列、及びＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹ（配列番号２３６）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｂ）ＶＨＨ２：
    ｉ）ＳＹＲＭＧ（配列番号１）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３０）の前記ＣＤＲ２配列、及びＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号６１）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＬＴＦＳＳＹ（配列番号１０）の前記ＣＤＲ１配列、ＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号４０）若しくはＷＮＧＲＧＴＹ（配列番号２６０）の前記ＣＤＲ２配列、及びＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号７２）若しくはＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡ（配列番号２７３）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＬＴＦＳＳＹＲ（配列番号２０）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹ（配列番号５０）若しくはＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲ（配列番号２７０）の前記ＣＤＲ２配列、及びＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号８３）若しくはＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２８４）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１５４）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８４）の前記ＣＤＲ２配列、及びＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２１５）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＳＳＹＲＭＧ（配列番号１６４）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号１９４）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡ（配列番号２２６）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧ（配列番号１７４）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹ（配列番号２０４）の前記ＣＤＲ２配列、及びＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴ（配列番号２３７）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｃ）ＶＨＨ３：
    ｉ）ＩＮＶＭＧ（配列番号２）の前記ＣＤＲ１配列、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３１）の前記ＣＤＲ２配列、ＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号６２）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＳＩＦＳＩＮ（配列番号１１）の前記ＣＤＲ１配列、ＮＧＧＧＩ（配列番号４１）若しくはＧＧＧ（配列番号２６１）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号７３）若しくはＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴ（配列番号２７４）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＳＩＦＳＩＮＶ（配列番号２１）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＮＧＧＧＩＴ（配列番号５１）の前記ＣＤＲ２配列、及びＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号８４）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５５）の前記ＣＤＲ１配列、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８５）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号２１６）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６５）の前記ＣＤＲ１配列、ＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨ（配列番号１９５）の前記ＣＤＲ２配列、及びＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴ（配列番号２２７）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７５）の前記ＣＤＲ１配列、ＲＩＮＧＧＧＩＴＨ（配列番号２０５）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹ（配列番号２３８）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｄ）ＶＨＨ４：
    ｉ）ＳＮＡＭＧ（配列番号３）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号３２）の前記ＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＡＲ（配列番号６３）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＴＳＶＳＳＮ（配列番号１２）の前記ＣＤＲ１配列、ＤＲＩＡＴ（配列番号４２）若しくはＲＩＡ（配列番号２６２）の前記ＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＡＲ（配列番号７４）若しくはＬＴＡ（配列番号２７５）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＴＳＶＳＳＮＡ（配列番号２２）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＤＲＩＡＴＴ（配列番号５２）の前記ＣＤＲ２配列、及びＮＨＰＬＴＡＲ（配列番号８５）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１５６）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号１８６）の前記ＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＡＲ（配列番号２１７）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＳＳＮＡＭＧ（配列番号１６６）の前記ＣＤＲ１配列、ＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号１９６）の前記ＣＤＲ２配列、及びＮＨＰＬＴＡ（配列番号２２８）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１７６）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号２０６）の前記ＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＡＲ（配列番号２３９）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｅ）ＶＨＨ５：
    ｉ）ＳＹＡＭＧ（配列番号４）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３３）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６４）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＲＴＦＳＳＹ（配列番号１３）の前記ＣＤＲ１配列、ＴＷＮＧＧＴ（配列番号４３）若しくはＷＮＧＧ（配列番号２６３）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７５）若しくはＰＦＮＱＧ（配列番号２７６）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＲＴＦＳＳＹＡ（配列番号２３）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＴＷＮＧＧＴＴ（配列番号５３）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号８６）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧ（配列番号１５７）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８７）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２１８）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＳＳＹＡＭＧ（配列番号１６７）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹ（配列番号１９７）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２２９）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧ（配列番号１７７）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹ（配列番号２０７）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４０）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｆ）ＶＨＨ６：
    ｉ）ＳＤＡＭＧ（配列番号５）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３４）の前記ＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＳＲ（配列番号６５）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＳＳＶＳＳＤ（配列番号１４）の前記ＣＤＲ１配列、ＳＧＧＧＴ（配列番号４４）若しくはＧＧＧ（配列番号２６４）の前記ＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＳＲ（配列番号７６）若しくはＬＴＳ（配列番号２７７）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＳＳＶＳＳＤＡ（配列番号２４）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＳＧＧＧＴＴ（配列番号５４）の前記ＣＤＲ２配列、及びＮＨＰＬＴＳＲ（配列番号８７）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧ（配列番号１５８）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８８）の前記ＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＳＲ（配列番号２１９）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＳＳＤＡＭＧ（配列番号１６８）の前記ＣＤＲ１配列、ＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴ（配列番号１９８）の前記ＣＤＲ２配列、及びＮＨＰＬＴＳ（配列番号２３０）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧ（配列番号１７８）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＩＳＧＧＧＴＴＴ（配列番号２０８）の前記ＣＤＲ２配列、及びＰＬＴＳＲ（配列番号２４１）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｇ）ＶＨＨ７：
    ｉ）ＩＮＶＭＧ（配列番号６）の前記ＣＤＲ１配列、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３５）の前記ＣＤＲ２配列、及びＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号６６）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＲＳＩＧＳＩＮ（配列番号１５）の前記ＣＤＲ１配列、ＴＧＧＧＳ（配列番号４５）若しくはＧＧＧ（配列番号２６５）の前記ＣＤＲ２配列、及びＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号７７）若しくはＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２７８）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＲＳＩＧＳＩＮＶ（配列番号２５）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＴＧＧＧＳＴ（配列番号５５）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号８８）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５９）の前記ＣＤＲ１配列、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８９）の前記ＣＤＲ２配列、及びＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２２０）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６９）の前記ＣＤＲ１配列、ＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号１９９）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２３１）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７９）の前記ＣＤＲ１配列、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号２０９）の前記ＣＤＲ２配列、及びＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２４２）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｈ）ＶＨＨ９：
    ｉ）ＴＹＲＭＧ（配列番号７）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号３６）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＱＲＧＹ（配列番号６７）若しくはＱＲＧＹ（配列番号２７１）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＲＴＦＳＴＹ（配列番号１６）の前記ＣＤＲ１配列、ＳＷＳＧＧＳ（配列番号４６）若しくはＷＳＧＧ（配列番号２６６）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＱＲＧＹ（配列番号７８）若しくはＲＧ（配列番号２７９）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＲＴＦＳＴＹＲ（配列番号２６）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＳＷＳＧＧＳＴ（配列番号５６）の前記ＣＤＲ２配列、及びＮＤＱＲＧＹ（配列番号８９）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１６０）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号１９０）の前記ＣＤＲ２配列、及びＱＲＧＹ（配列番号２２１）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＳＴＹＲＭＧ（配列番号１７０）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２００）の前記ＣＤＲ２配列、及びＮＤＱＲＧ（配列番号２３２）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１８０）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２１０）の前記ＣＤＲ２配列、及びＱＲＧＹ（配列番号２４３）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉ）ＶＨＨ１０：
    ｉ）ＲＹＡＭＧ（配列番号８）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号３７）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６８）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＦＴＦＴＲＹ（配列番号１７）の前記ＣＤＲ１配列、ＳＷＳＧＳＳ（配列番号４７）若しくはＷＳＧＳ（配列番号２６７）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７９）若しくはＰＦＮＱＧ（配列番号２８０）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＦＴＦＴＲＹＡ（配列番号２７）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＳＷＳＧＳＳＡ（配列番号５７）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号９０）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１６１）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号１９１）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２２２）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＴＲＹＡＭＧ（配列番号１７１）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２０１）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２３３）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１８１）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２１１）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４４）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｊ）ＶＨＨ１１：
    ｉ）ＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号２５８）若しくはＴＹＲＭＧ（配列番号２５９）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３８）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号６９）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＲＴＦＴＴＹ（配列番号１８）の前記ＣＤＲ１配列、ＲＷＳＧＧＲ（配列番号４８）若しくはＷＳＧＧ（配列番号２６８）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号８０）若しくはＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２８１）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＲＴＦＴＴＹＲ（配列番号２８）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＲＷＳＧＧＲＴ（配列番号５８）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号９１）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１６２）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９２）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２２３）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＴＴＹＲＭＧ（配列番号１７２）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２０２）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２３４）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１８２）の前記ＣＤＲ１配列、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２１２）の前記ＣＤＲ２配列、及びＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２４５）の前記ＣＤＲ３配列；及び
    ｋ）ＶＨＨ１２：
    ｉ）ＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号９）の前記ＣＤＲ１配列、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３９）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号７０）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉ）ＧＲＴＬＳＦＮＴＹ（配列番号１９）の前記ＣＤＲ１配列、ＴＷＮＧＧＳ（配列番号４９）若しくはＷＮＧＧ（配列番号２６９）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号８１）若しくはＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２８２）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｉｉ）ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡ（配列番号２９）の前記ＣＤＲ１配列、ＩＴＷＮＧＧＳＴ（配列番号５９）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号９２）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｉｖ）ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１６３）の前記ＣＤＲ１配列、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９３）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２２４）の前記ＣＤＲ３配列；
    ｖ）ＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１７３）の前記ＣＤＲ１配列、ＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２０３）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２３５）の前記ＣＤＲ３配列；又は
    ｖｉ）ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１８３）の前記ＣＤＲ１配列、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２１３）の前記ＣＤＲ２配列、及びＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２４６）の前記ＣＤＲ３配列、からなる群から選択される、システム。
  131. 前記単一ドメイン抗体が、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＭＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９３）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９４）、ＱＬＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＡＹＹＣＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９５）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧＲＦＡＩＴＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＳＧＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＡＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９６）、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９７）、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＮＱＲＡＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＴＫＮＴＶＹＬＨＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＳＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９８）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＡＣＶＡＳＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＤＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＥＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９９）、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＲＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＤＱＲＧＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１００）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０１）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＡＹＬＱＭＮＮＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０２）、又はＱＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＫＮＴＡＴＬＲＭＮＳＬＱＰＤＤＴＡＶＹＹＣＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０３）の配列を含む前記単一ドメイン抗体のいずれかのフレームワークに由来する前記フレームワークを含む、請求項１０２～１３０のいずれか一項に記載のシステム。
  132. 単一ドメイン抗体が、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＭＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９３）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９４）、ＱＬＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＡＹＹＣＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９５）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧＲＦＡＩＴＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＳＧＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＡＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９６）、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９７）、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＮＱＲＡＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＴＫＮＴＶＹＬＨＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＳＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９８）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＡＣＶＡＳＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＤＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＥＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９９）、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＲＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＤＱＲＧＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１００）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０１）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＡＹＬＱＭＮＮＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０２）、又はＱＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＫＮＴＡＴＬＲＭＮＳＬＱＰＤＤＴＡＶＹＹＣＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０３）の配列と、少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有する配列を含むフレームワークを含む、請求項１０２～１３０のいずれか一項に記載のシステム。
  133. 前記単一ドメイン抗体が、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＭＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＧＳＩＤＬＮＷＹＧＧＭＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９３）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＫＬＡＣＡＡＰＧＬＴＦＳＳＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＱＥＲＥＦＶＡＡＩＤＷＮＧＲＧＴＹＹＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＳＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＴＴＶＬＴＤＰＲＶＬＮＥＹＡＴＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９４）、ＱＬＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＳＩＦＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＬＶＡＲＩＮＧＧＧＩＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＡＹＹＣＫＡＤＶＦＧＳＳＧＹＶＥＴＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９５）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧＲＦＡＩＴＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＳＧＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＡＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９６）、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＳＳＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＴＷＮＧＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９７）、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＳＳＶＳＳＤＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＮＱＲＡＷＶＡＦＩＳＧＧＧＴＴＴＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＴＫＮＴＶＹＬＨＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＨＰＬＴＳＲＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９８）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＡＣＶＡＳＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＤＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＥＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号９９）、ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＲＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＤＱＲＧＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１００）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＳＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＦＮＱＧＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０１）、ＥＶＱＶＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＡＹＬＱＭＮＮＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０２）、又はＱＶＱＬＶＥＴＧＧＧＬＶＱＡＧＤＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＴＲＤＮＡＫＮＴＡＴＬＲＭＮＳＬＱＰＤＤＴＡＶＹＹＣＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ（配列番号１０３）の配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有する配列で構成される、請求項１０２～１３２のいずれか一項に記載のシステム。
  134. 前記単一ドメイン抗体が、前記薬剤と遺伝的に融合又は化学的にコンジュゲートされる、請求項１０２～１３３のいずれか一項に記載のシステム。
  135. 前記単一ドメイン抗体と前記薬剤との間にリンカーを更に含む、請求項１３４に記載のシステム。
  136. 前記リンカーがポリペプチドである、請求項１３５に記載のシステム。
  137. 前記リンカーが、ＥＰＫＴＰＫＰＱＰＱＰＱＬＱＰＱＰＮＰＴＴＥＳＫＳＰＫ（配列番号１３０）、（ＥＡＡＡＫ）ｎ（配列番号１４７）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号１４７）及び（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号１４９）からなる群から選択される配列を含む柔軟性リンカーであり、ｎが１～２０の整数である、請求項１３６に記載のシステム。
  138. 前記単一ドメイン抗体が、前記薬剤に化学的にコンジュゲートされる、請求項１３４～１３７のいずれか一項に記載のシステム。
  139. 前記単一ドメイン抗体が、前記薬剤に非共有結合される、請求項１３４～１３７のいずれか一項に記載のシステム。
  140. ＩｇＡのｐＩｇＲ媒介性トランスサイトーシスを阻害しない、請求項１０２～１３９のいずれか一項に記載のシステム。
  141. 前記単一ドメイン抗体が、ＳＮＡＭＧ（配列番号３）、ＩＮＶＭＧ（配列番号６）、ＴＹＲＭＧ（配列番号７）、ＲＹＡＭＧ（配列番号８）、ＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号２５８）、ＴＹＲＭＧ（配列番号２５９）、ＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号９）、ＧＴＳＶＳＳＮ（配列番号１２）、ＧＲＴＦＳＳＹ（配列番号１３）、ＲＳＩＧＳＩＮ（配列番号１５）、ＧＲＴＦＳＴＹ（配列番号１６）、ＧＦＴＦＴＲＹ（配列番号１７）、ＧＲＴＦＴＴＹ（配列番号１８）、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹ（配列番号１９）、ＧＴＳＶＳＳＮＡ（配列番号２２）、ＲＳＩＧＳＩＮＶ（配列番号２５）、ＧＲＴＦＳＴＹＲ（配列番号２６）、ＧＦＴＦＴＲＹＡ（配列番号２７）、ＧＲＴＦＴＴＹＲ（配列番号２８）、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡ（配列番号２９）、ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１５６）、ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１５９）、ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１６０）、ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１６１）、ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１６２）、ＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１６３）、ＳＳＮＡＭＧ（配列番号１６６）、ＳＩＮＶＭＧ（配列番号１６９）、ＳＴＹＲＭＧ（配列番号１７０）、ＴＲＹＡＭＧ（配列番号１７１）、ＴＴＹＲＭＧ（配列番号１７２）、ＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１７３）、ＧＴＳＶＳＳＮＡＭＧ（配列番号１７６）、ＲＳＩＧＳＩＮＶＭＧ（配列番号１７９）、ＧＲＴＦＳＴＹＲＭＧ（配列番号１８０）、ＧＦＴＦＴＲＹＡＭＧ（配列番号１８１）、ＧＲＴＦＴＴＹＲＭＧ（配列番号１８２）、又はＧＲＴＬＳＦＮＴＹＡＭＧ（配列番号１８３）のＣＤＲ１配列を含む、請求項１４０に記載のシステム。
  142. 前記単一ドメイン抗体が、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号３２）、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号３５）、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号３６）、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号３７）、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３８）、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３９）、ＤＲＩＡＴ（配列番号４２）、ＲＩＡ（配列番号２６２）、ＴＧＧＧＳ（配列番号４５）、ＧＧＧ（配列番号２６５）、ＳＷＳＧＧＳ（配列番号４６）、ＷＳＧＧ（配列番号２６６）、ＳＷＳＧＳＳ（配列番号４７）、ＷＳＧＳ（配列番号２６７）、ＲＷＳＧＧＲ（配列番号４８）、ＷＳＧＧ（配列番号２６８）、ＴＷＮＧＧＳ（配列番号４９）、ＷＮＧＧ（配列番号２６９）、ＩＤＲＩＡＴＴ（配列番号５２）、ＩＴＧＧＧＳＴ（配列番号５５）、ＩＳＷＳＧＧＳＴ（配列番号５６）、ＩＳＷＳＧＳＳＡ（配列番号５７）、ＩＲＷＳＧＧＲＴ（配列番号５８）、ＩＴＷＮＧＧＳＴ（配列番号５９）、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴＩＡＴＳＶＫＧ（配列番号１８６）、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨＹＡＥＳＶＫＧ（配列番号１８９）、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴＹＡＤＰＶＫＧ（配列番号１９０）、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧＹＧＤＳＶＫＧ（配列番号１９１）、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９２）、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１９３）、ＷＶＧＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号１９６）、ＬＶＡＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号１９９）、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２００）、ＦＶＡＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２０１）、ＦＶＡＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２０２）、ＦＶＡＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２０３）、ＦＩＤＲＩＡＴＴＴ（配列番号２０６）、ＲＩＴＧＧＧＳＴＨ（配列番号２０９）、ＡＩＳＷＳＧＧＳＴＴ（配列番号２１０）、ＡＩＳＷＳＧＳＳＡＧ（配列番号２１１）、ＡＩＲＷＳＧＧＲＴＬ（配列番号２１２）、ＳＩＴＷＮＧＧＳＴＳ（配列番号２１３）のＣＤＲ２配列を含む、請求項１４０又は１４１に記載のシステム。
  143. 前記単一ドメイン抗体が、ＰＬＴＡＲ（配列番号６３）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号６６）、ＤＱＲＧＹ（配列番号６７）、ＱＲＧＹ（配列番号２７１）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号６８）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号６９）、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号７０）、ＰＬＴＡＲ（配列番号７４）、ＬＴＡ（配列番号２７５）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号７７）、ＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２７８）、ＤＱＲＧＹ（配列番号７８）、ＲＧ（配列番号２７９）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号７９）、ＰＦＮＱＧ（配列番号２８０）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号８０）、ＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２８１）、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号８１）、ＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２８２）、ＮＨＰＬＴＡＲ（配列番号８５）、ＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号８８）、ＮＤＱＲＧＹ（配列番号８９）、ＡＡＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号９０）、ＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号９１）、ＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号９２）、ＰＬＴＡＲ（配列番号２１７）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２２０）、ＱＲＧＹ（配列番号２２１）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２２２）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２２３）、ＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２２４）、ＮＨＰＬＴＡ（配列番号２２８）、ＡＳＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤ（配列番号２３１）、ＮＤＱＲＧ（配列番号２３２）、ＡＡＤＰＦＮＱＧ（配列番号２３３）、ＡＡＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤ（配列番号２３４）、ＡＡＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮ（配列番号２３５）、ＰＬＴＡＲ（配列番号２３９）、ＭＶＮＰＩＩＴＡＷＧＴＩＧＶＲＥＩＰＤＹＤＹ（配列番号２４２）、ＱＲＧＹ（配列番号２４３）、ＤＰＦＮＱＧＹ（配列番号２４４）、ＤＬＡＥＹＳＧＴＹＳＳＰＡＤＳＰＡＧＹＤＹ（配列番号２４５）、又はＡＲＹＹＶＳＧＴＹＦＰＡＮＹ（配列番号２４６）のＣＤＲ３配列を含む、請求項１４０～１４２のいずれか一項に記載のシステム。
  144. 対象の固有層に分子を提供するための手段を含む、システム。
  145. 前記分子が、薬剤と、ｐＩｇＲに結合する単一ドメイン抗体とを含む、請求項１４４に記載のシステム。
  146. 前記薬剤が、抗体又はそのフラグメント、ペプチド、ワクチン、低分子、ポリヌクレオチド、放射性同位体、毒素、酵素、抗凝固剤、ホルモン、サイトカイン、抗炎症性分子、ＲＮＡｉ、抗生物質、又は抗体－抗生物質コンジュゲートである、請求項１４５に記載のシステム。
  147. 前記薬剤が、抗体又はそのフラグメント、ペプチド、又はワクチンである、請求項１４４～１４６のいずれか一項に記載のシステム。
  148. 前記単一ドメイン抗体が、前記薬剤と遺伝的に融合又は化学的にコンジュゲートされる、請求項１４５～１４７のいずれか一項に記載のシステム。
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