CN114423451A - 用于多聚抗体受体靶向的材料和方法 - Google Patents
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Abstract
描述了结合至pIgR的VHH结构域。所述VHH结构域能够与IgA竞争结合至pIgR，或者另选地，所述VHH结构域能够与IgA竞争结合至pIgR。所述VHH结构域能够与治疗剂偶联，以便经由pIgR介导的胞吞转运促进治疗剂向粘膜层的递送。所述治疗剂可以为小分子、大分子或甚至抗体。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年11月25日提交的美国临时专利申请号62/940,232、2019年11月25日提交的美国临时专利申请号62/940,228、2019年11月25日提交的美国临时专利申请号62/940,220、2019年11月25日提交的美国临时专利申请号62/940,208、2019年11月25日提交的美国临时专利申请号62/940,206、2019年11月25日提交的美国临时专利申请号62/940,200、2019年11月25日提交的美国临时专利申请号62/940,196、2019年8月2日提交的美国临时专利申请号62/882,387、2019年8月2日提交的美国临时专利申请号62/882,361、2019年8月2日提交的美国临时专利申请号62/882,346以及2019年8月2日提交的美国临时专利申请号62/882,291的权益，所述美国临时专利申请中的每一个申请以引用的方式全文并入本文。
序列表
本申请通过参考本申请提交的序列表以标题为“14620-203-228_SL.txt”的文本格式并入，所述文本格式在2020年7月29日创建，大小为181,728字节。
1.技术领域
本发明涉及用于将药剂递送到粘膜上皮细胞、递送到粘膜上皮细胞中和穿过粘膜上皮细胞的材料和方法。材料和方法可以有效地将药剂(包括小分子和蛋白质，诸如抗体或其片段)从全身循环递送到粘膜或上皮细胞。材料和方法还可以有效地将药剂(包括肽、抗体或其片段以及疫苗)递送到全身循环或固有层。
2.背景技术
诊断和治疗的靶向递送可以克服药物递送的几个问题，诸如全身性毒性、循环、细胞障壁、生物利用率、靶向和受控释放、PK和清除率。通过优选的施用途径将分子靶向递送到高度分隔的器官可能是高度有利的。
人类粘膜形成复杂的细胞外环境，其中免疫系统介导宿主与共生物和病原体的相互作用。粘膜保护主要通过多聚免疫球蛋白受体(pIgR)(最老的可识别Fc受体)的功能赋予。pIgR将IgA和IgM的可溶性多聚形式从上皮的基底外侧转运到顶端粘膜组织中。pIgR表达在细胞因子、激素和病原性刺激的强烈调节下。其在感染和炎症期间被上调。
3.发明内容
在一个方面，提供了一种与pIgR的细胞外结构域结合的VHH结构域。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域1结合。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域2结合。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域1-2结合。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域3结合。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域2-3结合。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域4-5结合。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域5结合。在一些实施方案中，pIgR为人pIgR。在一些实施方案中，pIgR为小鼠pIgR。在一些实施方案中，VHH结构域不与EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(SEQ ID NO:143)、EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(SEQ ID NO:144)或EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(SEQ ID NO:145)的氨基酸序列可检测地结合。在一些实施方案中，VHH结构域与IgA竞争结合至pIgR。在一些实施方案中，VHH结构域促进IgA结合至pIgR。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR结合的KD为约4nM至约525nM。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR结合的KD小于约50nM。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR结合的KD为约4nM至约34nM。在一些实施方案中，VHH结构域的Tm为约53℃至约77℃。在一些实施方案中，VHH结构域的Tm为53.9℃至76.4℃。
在一些实施方案中，VHH结构域包含SYRMG(SEQ ID NO:1)、INVMG(SEQ ID NO:2)、SNAMG(SEQ ID NO:3)、SYAMG(SEQ ID NO:4)、SDAMG(SEQ ID NO:5)、INVMG(SEQ ID NO:6)、TYRMG(SEQ ID NO:7)、RYAMG(SEQ ID NO:8)、FTTYRMG(SEQ ID NO:258)、TYRMG(SEQ ID NO:259)、FNTYAMG(SEQ ID NO:9)、GLTFSSY(SEQ ID NO:10)、GSIFSIN(SEQ ID NO:11)、GTSVSSN(SEQ ID NO:12)、GRTFSSY(SEQ ID NO:13)、GSSVSSD(SEQ ID NO:14)、RSIGSIN(SEQ ID NO:15)、GRTFSTY(SEQ ID NO:16)、GFTFTRY(SEQ ID NO:17)、GRTFTTY(SEQ ID NO:18)、GRTLSFNTY(SEQ ID NO:19)、GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)、GSIFSINV(SEQ ID NO:21)、GTSVSSNA(SEQ ID NO:22)、GRTFSSYA(SEQ ID NO:23)、GSSVSSDA(SEQ ID NO:24)、RSIGSINV(SEQ ID NO:25)、GRTFSTYR(SEQ ID NO:26)、GFTFTRYA(SEQ ID NO:27)、GRTFTTYR(SEQ IDNO:28)、GRTLSFNTYA(SEQ ID NO:29)、GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)、GSIFSINVMG(SEQ IDNO:155)、GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:156)、GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:157)、GSSVSSDAMG(SEQ IDNO:158)、RSIGSINVMG(SEQ ID NO:159)、GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:160)、GFTFTRYAMG(SEQ IDNO:161)、GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:162)、GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:163)、SSYRMG(SEQ IDNO:164)、SINVMG(SEQ ID NO:165)、SSNAMG(SEQ ID NO:166)、SSYAMG(SEQ ID NO:167)、SSDAMG(SEQ ID NO:168)、SINVMG(SEQ ID NO:169)、STYRMG(SEQ ID NO:170)、TRYAMG(SEQID NO:171)、TTYRMG(SEQ ID NO:172)、SFNTYAMG(SEQ ID NO:173)、GLTFSSYRMG(SEQ IDNO:174)、GSIFSINVMG(SEQ ID NO:175)、GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:176)、GRTFSSYAMG(SEQ IDNO:177)、GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:178)、RSIGSINVMG(SEQ ID NO:179)、GRTFSTYRMG(SEQ IDNO:180)、GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:181)、GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:182)或GRTLSFNTYAMG(SEQID NO:183)的CDR1序列。
在一些实施方案中，VHH结构域包含AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:31)、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:32)、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:33)、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:34)、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:35)、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:36)、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:37)、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:38)、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:39)、DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)、WNGRGTY(SEQ ID NO:260)、NGGGI(SEQ ID NO:41)、GGG(SEQ ID NO:261)、DRIAT(SEQ ID NO:42)、RIA(SEQ IDNO:262)、TWNGGT(SEQ ID NO:43)、WNGG(SEQ ID NO:263)、SGGGT(SEQ ID NO:44)、GGG(SEQID NO:264)、TGGGS(SEQ ID NO:45)、GGG(SEQ ID NO:265)、SWSGGS(SEQ ID NO:46)、WSGG(SEQ ID NO:266)、SWSGSS(SEQ ID NO:47)、WSGS(SEQ ID NO:267)、RWSGGR(SEQ ID NO:48)、WSGG(SEQ ID NO:268)、TWNGGS(SEQ ID NO:49)、WNGG(SEQ ID NO:269)、IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)、IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)、INGGGIT(SEQ ID NO:51)、IDRIATT(SEQID NO:52)、ITWNGGTT(SEQ ID NO:53)、ISGGGTT(SEQ ID NO:54)、ITGGGST(SEQ ID NO:55)、ISWSGGST(SEQ ID NO:56)、ISWSGSSA(SEQ ID NO:57)、IRWSGGRT(SEQ ID NO:58)、ITWNGGST(SEQ ID NO:59)、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:184)、RINGGGITHYAESVKG(SEQ IDNO:185)、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:186)、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:187)、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:188)、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:189)、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:190)、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:191)、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:192)、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:193)、FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)、LVARINGGGITH(SEQ ID NO:195)、WVGFIDRIATTT(SEQID NO:196)、FVAAITWNGGTTY(SEQ ID NO:197)、WVAFISGGGTTT(SEQ ID NO:198)、LVARITGGGSTH(SEQ ID NO:199)、FVAAISWSGGSTT(SEQ ID NO:200)、FVAAISWSGSSAG(SEQ IDNO:201)、FVAAIRWSGGRTL(SEQ ID NO:202)、FVASITWNGGSTS(SEQ ID NO:203)、AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)、RINGGGITH(SEQ ID NO:205)、FIDRIATTT(SEQ ID NO:206)、AITWNGGTTY(SEQ ID NO:207)、FISGGGTTT(SEQ ID NO:208)、RITGGGSTH(SEQ ID NO:209)、AISWSGGSTT(SEQ ID NO:210)、AISWSGSSAG(SEQ ID NO:211)、AIRWSGGRTL(SEQ IDNO:212)或SITWNGGSTS(SEQ ID NO:213)的CDR2序列。
在一些实施方案中，VHH结构域包含GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:60)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:61)、DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:62)、PLTAR(SEQ ID NO:63)、DPFNQGY(SEQ ID NO:64)、PLTSR(SEQ ID NO:65)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:66)、DQRGY(SEQ ID NO:67)、QRGY(SEQ ID NO:271)、DPFNQGY(SEQ ID NO:68)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:69)、ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:70)、GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:71)、SIDLNWYGGMD(SEQ ID NO:272)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ IDNO:72)、TVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:273)、DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:73)、VFGSSGYVET(SEQID NO:274)、PLTAR(SEQ ID NO:74)、LTA(SEQ ID NO:275)、DPFNQGY(SEQ ID NO:75)、PFNQG(SEQ ID NO:276)、PLTSR(SEQ ID NO:76)、LTS(SEQ ID NO:277)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:77)、VNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:278)、DQRGY(SEQ ID NO:78)、RG(SEQID NO:279)、DPFNQGY(SEQ ID NO:79)、PFNQG(SEQ ID NO:280)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:80)、LAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:281)、ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:81)、RYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:282)、CAAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:82)、AAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:283)、CAATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:83)、AATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:284)、KADVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:84)、NHPLTAR(SEQ IDNO:85)、AADPFNQGY(SEQ ID NO:86)、NHPLTSR(SEQ ID NO:87)、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:88)、NDQRGY(SEQ ID NO:89)、AADPFNQGY(SEQ ID NO:90)、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:91)、AAARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:92)、GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:214)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:215)、DVFGSSGYVETY(SEQID NO:216)、PLTAR(SEQ ID NO:217)、DPFNQGY(SEQ ID NO:218)、PLTSR(SEQ ID NO:219)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:220)、QRGY(SEQ ID NO:221)、DPFNQGY(SEQ ID NO:222)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:223)、ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:224)、AAGSIDLNWYGGMD(SEQ ID NO:225)、AATTVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:226)、KADVFGSSGYVET(SEQ ID NO:227)、NHPLTA(SEQ ID NO:228)、AADPFNQG(SEQ ID NO:229)、NHPLTS(SEQ IDNO:230)、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:231)、NDQRG(SEQ ID NO:232)、AADPFNQG(SEQ ID NO:233)、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:234)、AAARYYVSGTYFPAN(SEQ IDNO:235)、GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:236)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:237)、DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:238)、PLTAR(SEQ ID NO:239)、DPFNQGY(SEQ ID NO:240)、PLTSR(SEQ ID NO:241)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:242)、QRGY(SEQ ID NO:243)、DPFNQGY(SEQ ID NO:244)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:245)或ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:246)的CDR3序列。
在一些实施方案中，VHH结构域包含VHH1中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)SYRMG(SEQ ID NO:1)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:60)的CDR3序列；ii)GLTFSSY(SEQ ID NO:10)的CDR1序列、DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)或WNGRGTY(SEQ ID NO:260)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:71)或SIDLNWYGGMD(SEQ IDNO:272)的CDR3序列；iii)GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)的CDR1序列、IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)或IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)的CDR2序列以及CAAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:82)或AAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:283)的CDR3序列；iv)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:184)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:214)的CDR3序列；v)SSYRMG(SEQ ID NO:164)的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)的CDR2序列以及AAGSIDLNWYGGMD(SEQ ID NO:225)的CDR3序列；或vi)GLTFSSYRMG(SEQID NO:174)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:236)的CDR3序列。
在一些实施方案中，VHH结构域包含VHH2中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)SYRMG(SEQ ID NO:1)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:61)的CDR3序列；ii)GLTFSSY(SEQ ID NO:10)的CDR1序列、DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)或WNGRGTY(SEQ ID NO:260)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:72)或TVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:273)的CDR3序列；iii)GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)的CDR1序列、IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)或IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)的CDR2序列以及CAATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:83)或AATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:284)的CDR3序列；iv)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:184)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:215)的CDR3序列；v)SSYRMG(SEQ ID NO:164)的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)的CDR2序列以及AATTVLTDPRVLNEYA(SEQID NO:226)的CDR3序列；或vi)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:237)的CDR3序列。
在一些实施方案中，VHH结构域包含VHH3中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)INVMG(SEQ ID NO:2)的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:31)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:62)的CDR3序列；ii)GSIFSIN(SEQ ID NO:11)的CDR1序列、NGGGI(SEQ ID NO:41)或GGG(SEQ ID NO:261)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:73)或VFGSSGYVET(SEQ ID NO:274)的CDR3序列；iii)GSIFSINV(SEQ ID NO:21)的CDR1序列、INGGGIT(SEQ ID NO:51)的CDR2序列以及KADVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:84)的CDR3序列；iv)GSIFSINVMG(SEQ ID NO:155)的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:185)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:216)的CDR3序列；v)SINVMG(SEQ ID NO:165)的CDR1序列、LVARINGGGITH(SEQ ID NO:195)的CDR2序列以及KADVFGSSGYVET(SEQ ID NO:227)的CDR3序列；或vi)GSIFSINVMG(SEQ ID NO:175)的CDR1序列、RINGGGITH(SEQ ID NO:205)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:238)的CDR3序列。
在一些实施方案中，VHH结构域包含VHH4中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)SNAMG(SEQ ID NO:3)的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:32)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:63)的CDR3序列；ii)GTSVSSN(SEQ ID NO:12)的CDR1序列、DRIAT(SEQ ID NO:42)或RIA(SEQ ID NO:262)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:74)或LTA(SEQ ID NO:275)的CDR3序列；iii)GTSVSSNA(SEQ IDNO:22)的CDR1序列、IDRIATT(SEQ ID NO:52)的CDR2序列以及NHPLTAR(SEQ ID NO:85)的CDR3序列；iv)GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:156)的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:186)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:217)的CDR3序列；v)SSNAMG(SEQ ID NO:166)的CDR1序列、WVGFIDRIATTT(SEQ ID NO:196)的CDR2序列以及NHPLTA(SEQ ID NO:228)的CDR3序列；或vi)GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:176)的CDR1序列、FIDRIATTT(SEQ ID NO:206)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:239)的CDR3序列。
在一些实施方案中，VHH结构域包含VHH5中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)SYAMG(SEQ ID NO:4)的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:33)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:64)的CDR3序列；ii)GRTFSSY(SEQ ID NO:13)的CDR1序列、TWNGGT(SEQ ID NO:43)或WNGG(SEQ ID NO:263)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:75)或PFNQG(SEQ ID NO:276)的CDR3序列；iii)GRTFSSYA(SEQ ID NO:23)的CDR1序列、ITWNGGTT(SEQ ID NO:53)的CDR2序列以及AADPFNQGY(SEQ ID NO:86)的CDR3序列；iv)GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:157)的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:187)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:218)的CDR3序列；v)SSYAMG(SEQ ID NO:167)的CDR1序列、FVAAITWNGGTTY(SEQ ID NO:197)的CDR2序列以及AADPFNQG(SEQ ID NO:229)的CDR3序列；或vi)GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:177)的CDR1序列、AITWNGGTTY(SEQ ID NO:207)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:240)的CDR3序列。
在一些实施方案中，VHH结构域包含VHH6中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)SDAMG(SEQ ID NO:5)的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:34)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:65)的CDR3序列；ii)GSSVSSD(SEQ ID NO:14)的CDR1序列、SGGGT(SEQ ID NO:44)或GGG(SEQ ID NO:264)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:76)或LTS(SEQ ID NO:277)的CDR3序列；iii)GSSVSSDA(SEQ IDNO:24)的CDR1序列、ISGGGTT(SEQ ID NO:54)的CDR2序列以及NHPLTSR(SEQ ID NO:87)的CDR3序列；iv)GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:158)的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:188)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:219)的CDR3序列；v)SSDAMG(SEQ ID NO:168)的CDR1序列、WVAFISGGGTTT(SEQ ID NO:198)的CDR2序列以及NHPLTS(SEQ ID NO:230)的CDR3序列；或vi)GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:178)的CDR1序列、FISGGGTTT(SEQ ID NO:208)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:241)的CDR3序列。
在一些实施方案中，VHH结构域包含VHH7中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)INVMG(SEQ ID NO:6)的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:35)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:66)的CDR3序列；ii)RSIGSIN(SEQ ID NO:15)的CDR1序列、TGGGS(SEQ ID NO:45)或GGG(SEQID NO:265)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:77)或VNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:278)的CDR3序列；iii)RSIGSINV(SEQ ID NO:25)的CDR1序列、ITGGGST(SEQ ID NO:55)的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ IDNO:88)的CDR3序列；iv)RSIGSINVMG(SEQ ID NO:159)的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG(SEQID NO:189)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:220)的CDR3序列；v)SINVMG(SEQ ID NO:169)的CDR1序列、LVARITGGGSTH(SEQ ID NO:199)的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:231)的CDR3序列；或vi)RSIGSINVMG(SEQ ID NO:179)的CDR1序列、RITGGGSTH(SEQ ID NO:209)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:242)的CDR3序列。
在一些实施方案中，VHH结构域包含VHH9中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)TYRMG(SEQ ID NO:7)的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:36)的CDR2序列以及DQRGY(SEQ ID NO:67)或QRGY(SEQ IDNO:271)的CDR3序列；ii)GRTFSTY(SEQ ID NO:16)的CDR1序列、SWSGGS(SEQ ID NO:46)或WSGG(SEQ ID NO:266)的CDR2序列以及DQRGY(SEQ ID NO:78)或RG(SEQ ID NO:279)的CDR3序列；iii)GRTFSTYR(SEQ ID NO:26)的CDR1序列、ISWSGGST(SEQ ID NO:56)的CDR2序列以及NDQRGY(SEQ ID NO:89)的CDR3序列；iv)GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:160)的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:190)的CDR2序列以及QRGY(SEQ ID NO:221)的CDR3序列；v)STYRMG(SEQ ID NO:170)的CDR1序列、FVAAISWSGGSTT(SEQ ID NO:200)的CDR2序列以及NDQRG(SEQ ID NO:232)的CDR3序列；或vi)GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:180)的CDR1序列、AISWSGGSTT(SEQ ID NO:210)的CDR2序列以及QRGY(SEQ ID NO:243)的CDR3序列。
在一些实施方案中，VHH结构域包含VHH10中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)RYAMG(SEQ ID NO:8)的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:37)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:68)的CDR3序列；ii)GFTFTRY(SEQ ID NO:17)的CDR1序列、SWSGSS(SEQ ID NO:47)或WSGS(SEQ ID NO:267)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:79)或PFNQG(SEQ ID NO:280)的CDR3序列；iii)GFTFTRYA(SEQ ID NO:27)的CDR1序列、ISWSGSSA(SEQ ID NO:57)的CDR2序列以及AADPFNQGY(SEQ ID NO:90)的CDR3序列；iv)GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:161)的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:191)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:222)的CDR3序列；v)TRYAMG(SEQ ID NO:171)的CDR1序列、FVAAISWSGSSAG(SEQ ID NO:201)的CDR2序列以及AADPFNQG(SEQ ID NO:233)的CDR3序列；或vi)GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:181)的CDR1序列、AISWSGSSAG(SEQ ID NO:211)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:244)的CDR3序列。
在一些实施方案中，VHH结构域包含VHH11中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)FTTYRMG(SEQ ID NO:258)或TYRMG(SEQID NO:259)的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:38)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:69)的CDR3序列；ii)GRTFTTY(SEQ ID NO:18)的CDR1序列、RWSGGR(SEQ ID NO:48)或WSGG(SEQ ID NO:268)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:80)或LAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:281)的CDR3序列；iii)GRTFTTYR(SEQ ID NO:28)的CDR1序列、IRWSGGRT(SEQ ID NO:58)的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:91)的CDR3序列；iv)GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:162)的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:192)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:223)的CDR3序列；v)TTYRMG(SEQ ID NO:172)的CDR1序列、FVAAIRWSGGRTL(SEQ ID NO:202)的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ IDNO:234)的CDR3序列；或vi)GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:182)的CDR1序列、AIRWSGGRTL(SEQ IDNO:212)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:245)的CDR3序列。
在一些实施方案中，VHH结构域包含VHH12中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)FNTYAMG(SEQ ID NO:9)的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:39)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:70)的CDR3序列；ii)GRTLSFNTY(SEQ ID NO:19)的CDR1序列、TWNGGS(SEQ ID NO:49)或WNGG(SEQID NO:269)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:81)或RYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:282)的CDR3序列；iii)GRTLSFNTYA(SEQ ID NO:29)的CDR1序列、ITWNGGST(SEQ ID NO:59)的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:92)的CDR3序列；iv)GRTLSFNTYAMG(SEQ IDNO:163)的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:193)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:224)的CDR3序列；v)SFNTYAMG(SEQ ID NO:173)的CDR1序列、FVASITWNGGSTS(SEQ ID NO:203)的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:235)的CDR3序列；或vi)GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:183)的CDR1序列、SITWNGGSTS(SEQ ID NO:213)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:246)的CDR3序列。
在一些实施方案中，VHH结构域包含来源于所述VHH结构域中的任一者的框架的框架，所述VHH结构域包含QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(SEQ IDNO:93)、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:94)、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:95)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:96)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQID NO:97)、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:98)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:99)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:100)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQID NO:101)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:102)或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:103)的序列。
在一些实施方案中，VHH结构域包含框架，所述框架包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:93)、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:94)、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:95)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:96)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:97)、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:98)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:99)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:100)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:101)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:102)或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:103)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。
在一些实施方案中，VHH结构域包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:93)、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:94)、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:95)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:96)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:97)、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(SEQ IDNO:98)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:99)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:100)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:101)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:102)或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:103)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。
在另一方面，提供了编码上述VHH结构域中的任一者的分离的核酸分子。
在另一方面，提供一种分离的核酸分子，所述分离的核酸分子编码具有与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:93)、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:94)、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:95)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(SEQ IDNO:96)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:97)、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:98)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:99)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(SEQ IDNO:100)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:101)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:102)或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:103)的序列具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列的所述VHH结构域，任选地其中所述核酸分子包含与SEQ ID NO:133-142中任一者的多核苷酸序列具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。
在另一方面，提供了一种包含上述核酸分子中的任一者的载体。在另一方面，提供了一种表达上述核酸分子中的任一者的细胞。
在另一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述VHH结构域中的任一者以及药学上可接受的赋形剂。在另一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含用于将分子递送在受试者的全身循环中的装置以及药学上可接受的载体。在另一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含用于将分子递送到受试者的固有层中的装置以及药学上可接受的载体。在另一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含用于将分子递送到受试者的粘膜内腔的装置以及药学上可接受的载体。在另一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含用于将分子递送到受试者的器官的装置以及药学上可接受的载体。在另一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含用于将分子递送到表达pIgR的细胞的装置以及药学上可接受的载体。在这些方面的各种实施方案中，分子为抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、包含放射性同位素的分子、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、mRNA、自我复制RNA、抗生素或抗体-抗生素缀合物。
在一个方面，提供一种治疗分子，所述治疗分子包含药剂以及与pIgR的细胞外结构域结合的VHH结构域。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域1结合。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域2结合。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域1-2结合。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域3结合。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域2-3结合。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域4-5结合。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域5结合。在一些实施方案中，pIgR为人pIgR。在一些实施方案中，pIgR为小鼠pIgR。在一些实施方案中，VHH结构域不与EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(SEQ ID NO:143)、EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(SEQ ID NO:144)或EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(SEQ ID NO:145)的氨基酸序列可检测地结合。在一些实施方案中，VHH结构域与IgA竞争结合至pIgR。在一些实施方案中，VHH结构域促进IgA结合至pIgR。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR结合的KD为约4nM至525nM。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR结合的KD小于约50nM。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR结合的KD为约4nM至约34nM。在一些实施方案中，VHH结构域的Tm为约53℃至约77℃。在一些实施方案中，VHH结构域的Tm为53.9℃至76.4℃。
在一些实施方案中，提供一种治疗分子，所述治疗分子包含药剂以及与pIgR的细胞外结构域结合的VHH结构域，其中所述VHH结构域包含SYRMG(SEQ ID NO:1)、INVMG(SEQID NO:2)、SNAMG(SEQ ID NO:3)、SYAMG(SEQ ID NO:4)、SDAMG(SEQ ID NO:5)、INVMG(SEQID NO:6)、TYRMG(SEQ ID NO:7)、RYAMG(SEQ ID NO:8)、FTTYRMG(SEQ ID NO:258)、TYRMG(SEQ ID NO:259)、FNTYAMG(SEQ ID NO:9)、GLTFSSY(SEQ ID NO:10)、GSIFSIN(SEQ ID NO:11)、GTSVSSN(SEQ ID NO:12)、GRTFSSY(SEQ ID NO:13)、GSSVSSD(SEQ ID NO:14)、RSIGSIN(SEQ ID NO:15)、GRTFSTY(SEQ ID NO:16)、GFTFTRY(SEQ ID NO:17)、GRTFTTY(SEQ ID NO:18)、GRTLSFNTY(SEQ ID NO:19)、GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)、GSIFSINV(SEQ ID NO:21)、GTSVSSNA(SEQ ID NO:22)、GRTFSSYA(SEQ ID NO:23)、GSSVSSDA(SEQ ID NO:24)、RSIGSINV(SEQ ID NO:25)、GRTFSTYR(SEQ ID NO:26)、GFTFTRYA(SEQ ID NO:27)、GRTFTTYR(SEQ IDNO:28)、GRTLSFNTYA(SEQ ID NO:29)、GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)、GSIFSINVMG(SEQ IDNO:155)、GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:156)、GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:157)、GSSVSSDAMG(SEQ IDNO:158)、RSIGSINVMG(SEQ ID NO:159)、GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:160)、GFTFTRYAMG(SEQ IDNO:161)、GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:162)、GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:163)、SSYRMG(SEQ IDNO:164)、SINVMG(SEQ ID NO:165)、SSNAMG(SEQ ID NO:166)、SSYAMG(SEQ ID NO:167)、SSDAMG(SEQ ID NO:168)、SINVMG(SEQ ID NO:169)、STYRMG(SEQ ID NO:170)、TRYAMG(SEQID NO:171)、TTYRMG(SEQ ID NO:172)、SFNTYAMG(SEQ ID NO:173)、GLTFSSYRMG(SEQ IDNO:174)、GSIFSINVMG(SEQ ID NO:175)、GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:176)、GRTFSSYAMG(SEQ IDNO:177)、GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:178)、RSIGSINVMG(SEQ ID NO:179)、GRTFSTYRMG(SEQ IDNO:180)、GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:181)、GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:182)或GRTLSFNTYAMG(SEQID NO:183)的CDR1序列。
在一些实施方案中，提供一种治疗分子，所述治疗分子包含药剂以及与pIgR的细胞外结构域结合的VHH结构域，其中所述VHH结构域包含AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ IDNO:30)、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:31)、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:32)、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:33)、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:34)、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:35)、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:36)、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:37)、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:38)、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:39)、DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)、WNGRGTY(SEQ ID NO:260)、NGGGI(SEQ ID NO:41)、GGG(SEQ ID NO:261)、DRIAT(SEQ ID NO:42)、RIA(SEQ IDNO:262)、TWNGGT(SEQ ID NO:43)、WNGG(SEQ ID NO:263)、SGGGT(SEQ ID NO:44)、GGG(SEQID NO:264)、TGGGS(SEQ ID NO:45)、GGG(SEQ ID NO:265)、SWSGGS(SEQ ID NO:46)、WSGG(SEQ ID NO:266)、SWSGSS(SEQ ID NO:47)、WSGS(SEQ ID NO:267)、RWSGGR(SEQ ID NO:48)、WSGG(SEQ ID NO:268)、TWNGGS(SEQ ID NO:49)、WNGG(SEQ ID NO:269)、IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)、IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)、INGGGIT(SEQ ID NO:51)、IDRIATT(SEQID NO:52)、ITWNGGTT(SEQ ID NO:53)、ISGGGTT(SEQ ID NO:54)、ITGGGST(SEQ ID NO:55)、ISWSGGST(SEQ ID NO:56)、ISWSGSSA(SEQ ID NO:57)、IRWSGGRT(SEQ ID NO:58)、ITWNGGST(SEQ ID NO:59)、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:184)、RINGGGITHYAESVKG(SEQ IDNO:185)、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:186)、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:187)、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:188)、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:189)、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:190)、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:191)、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:192)、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:193)、FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)、LVARINGGGITH(SEQ ID NO:195)、WVGFIDRIATTT(SEQID NO:196)、FVAAITWNGGTTY(SEQ ID NO:197)、WVAFISGGGTTT(SEQ ID NO:198)、LVARITGGGSTH(SEQ ID NO:199)、FVAAISWSGGSTT(SEQ ID NO:200)、FVAAISWSGSSAG(SEQ IDNO:201)、FVAAIRWSGGRTL(SEQ ID NO:202)、FVASITWNGGSTS(SEQ ID NO:203)、AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)、RINGGGITH(SEQ ID NO:205)、FIDRIATTT(SEQ ID NO:206)、AITWNGGTTY(SEQ ID NO:207)、FISGGGTTT(SEQ ID NO:208)、RITGGGSTH(SEQ ID NO:209)、AISWSGGSTT(SEQ ID NO:210)、AISWSGSSAG(SEQ ID NO:211)、AIRWSGGRTL(SEQ IDNO:212)或SITWNGGSTS(SEQ ID NO:213)的CDR2序列。
在一些实施方案中，提供一种治疗分子，所述治疗分子包含药剂以及与pIgR的细胞外结构域结合的VHH结构域，其中所述VHH结构域包含GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:60)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:61)、DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:62)、PLTAR(SEQ ID NO:63)、DPFNQGY(SEQ ID NO:64)、PLTSR(SEQ ID NO:65)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:66)、DQRGY(SEQ ID NO:67)、QRGY(SEQ ID NO:271)、DPFNQGY(SEQ ID NO:68)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:69)、ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:70)、GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:71)、SIDLNWYGGMD(SEQ ID NO:272)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ IDNO:72)、TVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:273)、DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:73)、VFGSSGYVET(SEQID NO:274)、PLTAR(SEQ ID NO:74)、LTA(SEQ ID NO:275)、DPFNQGY(SEQ ID NO:75)、PFNQG(SEQ ID NO:276)、PLTSR(SEQ ID NO:76)、LTS(SEQ ID NO:277)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:77)、VNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:278)、DQRGY(SEQ ID NO:78)、RG(SEQID NO:279)、DPFNQGY(SEQ ID NO:79)、PFNQG(SEQ ID NO:280)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:80)、LAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:281)、ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:81)、RYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:282)、CAAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:82)、AAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:283)、CAATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:83)、AATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:284)、KADVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:84)、NHPLTAR(SEQ IDNO:85)、AADPFNQGY(SEQ ID NO:86)、NHPLTSR(SEQ ID NO:87)、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:88)、NDQRGY(SEQ ID NO:89)、AADPFNQGY(SEQ ID NO:90)、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:91)、AAARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:92)、GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:214)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:215)、DVFGSSGYVETY(SEQID NO:216)、PLTAR(SEQ ID NO:217)、DPFNQGY(SEQ ID NO:218)、PLTSR(SEQ ID NO:219)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:220)、QRGY(SEQ ID NO:221)、DPFNQGY(SEQ ID NO:222)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:223)、ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:224)、AAGSIDLNWYGGMD(SEQ ID NO:225)、AATTVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:226)、KADVFGSSGYVET(SEQ ID NO:227)、NHPLTA(SEQ ID NO:228)、AADPFNQG(SEQ ID NO:229)、NHPLTS(SEQ IDNO:230)、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:231)、NDQRG(SEQ ID NO:232)、AADPFNQG(SEQ ID NO:233)、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:234)、AAARYYVSGTYFPAN(SEQ IDNO:235)、GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:236)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:237)、DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:238)、PLTAR(SEQ ID NO:239)、DPFNQGY(SEQ ID NO:240)、PLTSR(SEQ ID NO:241)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:242)、QRGY(SEQ ID NO:243)、DPFNQGY(SEQ ID NO:244)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:245)或ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:246)的CDR3序列。
在一些实施方案中，提供一种治疗分子，所述治疗分子包含药剂以及与pIgR的细胞外结构域结合的VHH结构域，其中所述VHH结构域包含VHH1中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)SYRMG(SEQ ID NO:1)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:60)的CDR3序列；ii)GLTFSSY(SEQ ID NO:10)的CDR1序列、DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)或WNGRGTY(SEQ ID NO:260)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:71)或SIDLNWYGGMD(SEQ ID NO:272)的CDR3序列；iii)GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)的CDR1序列、IDWNGRGTYY(SEQID NO:50)或IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)的CDR2序列以及CAAGSIDLNWYGGMDY(SEQ IDNO:82)或AAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:283)的CDR3序列；iv)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:184)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQID NO:214)的CDR3序列；v)SSYRMG(SEQ ID NO:164)的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQID NO:194)的CDR2序列以及AAGSIDLNWYGGMD(SEQ ID NO:225)的CDR3序列；或vi)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:236)的CDR3序列。
在一些实施方案中，提供一种治疗分子，所述治疗分子包含药剂以及与pIgR的细胞外结构域结合的VHH结构域，其中所述VHH结构域包含VHH2中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)SYRMG(SEQ ID NO:1)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:61)的CDR3序列；ii)GLTFSSY(SEQ ID NO:10)的CDR1序列、DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)或WNGRGTY(SEQ ID NO:260)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:72)或TVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:273)的CDR3序列；iii)GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)的CDR1序列、IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)或IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)的CDR2序列以及CAATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:83)或AATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:284)的CDR3序列；iv)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:184)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:215)的CDR3序列；v)SSYRMG(SEQ ID NO:164)的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)的CDR2序列以及AATTVLTDPRVLNEYA(SEQID NO:226)的CDR3序列；或vi)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:237)的CDR3序列。
在一些实施方案中，提供一种治疗分子，所述治疗分子包含药剂以及与pIgR的细胞外结构域结合的VHH结构域，其中所述VHH结构域包含VHH3中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)INVMG(SEQ ID NO:2)的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:31)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:62)的CDR3序列；ii)GSIFSIN(SEQ ID NO:11)的CDR1序列、NGGGI(SEQ ID NO:41)或GGG(SEQ IDNO:261)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:73)或VFGSSGYVET(SEQ ID NO:274)的CDR3序列；iii)GSIFSINV(SEQ ID NO:21)的CDR1序列、INGGGIT(SEQ ID NO:51)的CDR2序列以及KADVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:84)的CDR3序列；iv)GSIFSINVMG(SEQ ID NO:155)的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:185)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:216)的CDR3序列；v)SINVMG(SEQ ID NO:165)的CDR1序列、LVARINGGGITH(SEQ ID NO:195)的CDR2序列以及KADVFGSSGYVET(SEQ ID NO:227)的CDR3序列；或vi)GSIFSINVMG(SEQ ID NO:175)的CDR1序列、RINGGGITH(SEQ ID NO:205)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:238)的CDR3序列。
在一些实施方案中，提供一种治疗分子，所述治疗分子包含药剂以及与pIgR的细胞外结构域结合的VHH结构域，其中所述VHH结构域包含VHH4中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)SNAMG(SEQ ID NO:3)的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:32)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:63)的CDR3序列；ii)GTSVSSN(SEQ ID NO:12)的CDR1序列、DRIAT(SEQ ID NO:42)或RIA(SEQ ID NO:262)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:74)或LTA(SEQ ID NO:275)的CDR3序列；iii)GTSVSSNA(SEQ ID NO:22)的CDR1序列、IDRIATT(SEQ ID NO:52)的CDR2序列以及NHPLTAR(SEQ IDNO:85)的CDR3序列；iv)GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:156)的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG(SEQID NO:186)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:217)的CDR3序列；v)SSNAMG(SEQ ID NO:166)的CDR1序列、WVGFIDRIATTT(SEQ ID NO:196)的CDR2序列以及NHPLTA(SEQ ID NO:228)的CDR3序列；或vi)GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:176)的CDR1序列、FIDRIATTT(SEQ ID NO:206)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:239)的CDR3序列。
在一些实施方案中，提供一种治疗分子，所述治疗分子包含药剂以及与pIgR的细胞外结构域结合的VHH结构域，其中所述VHH结构域包含VHH5中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)SYAMG(SEQ ID NO:4)的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:33)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:64)的CDR3序列；ii)GRTFSSY(SEQ ID NO:13)的CDR1序列、TWNGGT(SEQ ID NO:43)或WNGG(SEQ ID NO:263)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:75)或PFNQG(SEQ ID NO:276)的CDR3序列；iii)GRTFSSYA(SEQ ID NO:23)的CDR1序列、ITWNGGTT(SEQ ID NO:53)的CDR2序列以及AADPFNQGY(SEQ ID NO:86)的CDR3序列；iv)GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:157)的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:187)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:218)的CDR3序列；v)SSYAMG(SEQ ID NO:167)的CDR1序列、FVAAITWNGGTTY(SEQ ID NO:197)的CDR2序列以及AADPFNQG(SEQ ID NO:229)的CDR3序列；或vi)GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:177)的CDR1序列、AITWNGGTTY(SEQ ID NO:207)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:240)的CDR3序列。
在一些实施方案中，提供一种治疗分子，所述治疗分子包含药剂以及与pIgR的细胞外结构域结合的VHH结构域，其中所述VHH结构域包含VHH6中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)SDAMG(SEQ ID NO:5)的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:34)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:65)的CDR3序列；ii)GSSVSSD(SEQ ID NO:14)的CDR1序列、SGGGT(SEQ ID NO:44)或GGG(SEQ ID NO:264)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:76)或LTS(SEQ ID NO:277)的CDR3序列；iii)GSSVSSDA(SEQ ID NO:24)的CDR1序列、ISGGGTT(SEQ ID NO:54)的CDR2序列以及NHPLTSR(SEQ IDNO:87)的CDR3序列；iv)GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:158)的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG(SEQID NO:188)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:219)的CDR3序列；v)SSDAMG(SEQ ID NO:168)的CDR1序列、WVAFISGGGTTT(SEQ ID NO:198)的CDR2序列以及NHPLTS(SEQ ID NO:230)的CDR3序列；或vi)GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:178)的CDR1序列、FISGGGTTT(SEQ ID NO:208)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:241)的CDR3序列。
在一些实施方案中，提供一种治疗分子，所述治疗分子包含药剂以及与pIgR的细胞外结构域结合的VHH结构域，其中所述VHH结构域包含VHH7中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)INVMG(SEQ ID NO:6)的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:35)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ IDNO:66)的CDR3序列；ii)RSIGSIN(SEQ ID NO:15)的CDR1序列、TGGGS(SEQ ID NO:45)或GGG(SEQ ID NO:265)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:77)或VNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:278)的CDR3序列；iii)RSIGSINV(SEQ ID NO:25)的CDR1序列、ITGGGST(SEQ ID NO:55)的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ IDNO:88)的CDR3序列；iv)RSIGSINVMG(SEQ ID NO:159)的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG(SEQID NO:189)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:220)的CDR3序列；v)SINVMG(SEQ ID NO:169)的CDR1序列、LVARITGGGSTH(SEQ ID NO:199)的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:231)的CDR3序列；或vi)RSIGSINVMG(SEQ ID NO:179)的CDR1序列、RITGGGSTH(SEQ ID NO:209)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:242)的CDR3序列。
在一些实施方案中，提供一种治疗分子，所述治疗分子包含药剂以及与pIgR的细胞外结构域结合的VHH结构域，其中所述VHH结构域包含VHH9中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)TYRMG(SEQ ID NO:7)的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:36)的CDR2序列以及DQRGY(SEQ ID NO:67)或QRGY(SEQID NO:271)的CDR3序列；ii)GRTFSTY(SEQ ID NO:16)的CDR1序列、SWSGGS(SEQ ID NO:46)或WSGG(SEQ ID NO:266)的CDR2序列以及DQRGY(SEQ ID NO:78)或RG(SEQ ID NO:279)的CDR3序列；iii)GRTFSTYR(SEQ ID NO:26)的CDR1序列、ISWSGGST(SEQ ID NO:56)的CDR2序列以及NDQRGY(SEQ ID NO:89)的CDR3序列；iv)GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:160)的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:190)的CDR2序列以及QRGY(SEQ ID NO:221)的CDR3序列；v)STYRMG(SEQ ID NO:170)的CDR1序列、FVAAISWSGGSTT(SEQ ID NO:200)的CDR2序列以及NDQRG(SEQ ID NO:232)的CDR3序列；或vi)GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:180)的CDR1序列、AISWSGGSTT(SEQ ID NO:210)的CDR2序列以及QRGY(SEQ ID NO:243)的CDR3序列。
在一些实施方案中，提供一种治疗分子，所述治疗分子包含药剂以及与pIgR的细胞外结构域结合的VHH结构域，其中所述VHH结构域包含VHH10中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)RYAMG(SEQ ID NO:8)的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:37)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:68)的CDR3序列；ii)GFTFTRY(SEQ ID NO:17)的CDR1序列、SWSGSS(SEQ ID NO:47)或WSGS(SEQ ID NO:267)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:79)或PFNQG(SEQ ID NO:280)的CDR3序列；iii)GFTFTRYA(SEQ ID NO:27)的CDR1序列、ISWSGSSA(SEQ ID NO:57)的CDR2序列以及AADPFNQGY(SEQ ID NO:90)的CDR3序列；iv)GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:161)的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:191)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:222)的CDR3序列；v)TRYAMG(SEQ ID NO:171)的CDR1序列、FVAAISWSGSSAG(SEQ ID NO:201)的CDR2序列以及AADPFNQG(SEQ ID NO:233)的CDR3序列；或vi)GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:181)的CDR1序列、AISWSGSSAG(SEQ ID NO:211)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:244)的CDR3序列。
在一些实施方案中，提供一种治疗分子，所述治疗分子包含药剂以及与pIgR的细胞外结构域结合的VHH结构域，其中所述VHH结构域包含VHH11中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)FTTYRMG(SEQ ID NO:258)或TYRMG(SEQ ID NO:259)的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:38)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:69)的CDR3序列；ii)GRTFTTY(SEQ ID NO:18)的CDR1序列、RWSGGR(SEQ ID NO:48)或WSGG(SEQ ID NO:268)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:80)或LAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:281)的CDR3序列；iii)GRTFTTYR(SEQ ID NO:28)的CDR1序列、IRWSGGRT(SEQ ID NO:58)的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:91)的CDR3序列；iv)GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:162)的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:192)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:223)的CDR3序列；v)TTYRMG(SEQ ID NO:172)的CDR1序列、FVAAIRWSGGRTL(SEQ ID NO:202)的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ IDNO:234)的CDR3序列；或vi)GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:182)的CDR1序列、AIRWSGGRTL(SEQ IDNO:212)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:245)的CDR3序列。
在一些实施方案中，提供一种治疗分子，所述治疗分子包含药剂以及与pIgR的细胞外结构域结合的VHH结构域，其中所述VHH结构域包含VHH12中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)FNTYAMG(SEQ ID NO:9)的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:39)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:70)的CDR3序列；ii)GRTLSFNTY(SEQ ID NO:19)的CDR1序列、TWNGGS(SEQ ID NO:49)或WNGG(SEQ ID NO:269)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:81)或RYYVSGTYFPAN(SEQID NO:282)的CDR3序列；iii)GRTLSFNTYA(SEQ ID NO:29)的CDR1序列、ITWNGGST(SEQ IDNO:59)的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:92)的CDR3序列；iv)GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:163)的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:193)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:224)的CDR3序列；v)SFNTYAMG(SEQ ID NO:173)的CDR1序列、FVASITWNGGSTS(SEQ ID NO:203)的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:235)的CDR3序列；或vi)GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:183)的CDR1序列、SITWNGGSTS(SEQ ID NO:213)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:246)的CDR3序列。
在一些实施方案中，VHH结构域包含来源于所述VHH结构域中的任一者的框架的框架，所述VHH结构域包含QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(SEQ IDNO:93)、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:94)、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:95)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:96)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQID NO:97)、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:98)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:99)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:100)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQID NO:101)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:102)或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:103)的序列。
在一些实施方案中，VHH结构域包含框架，所述框架包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:93)、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:94)、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:95)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:96)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:97)、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:98)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:99)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:100)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:101)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:102)或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:103)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。
在一些实施方案中，VHH结构域包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:93)、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:94)、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:95)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:96)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:97)、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(SEQ IDNO:98)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:99)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:100)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:101)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:102)或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:103)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。
在一些实施方案中，药剂为抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、放射性同位素、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、mRNA、自我复制RNA、抗生素或抗体-抗生素缀合物。在一些实施方案中，药剂为抗生素。在一些实施方案中，VHH结构域基因融合或化学缀合至药剂。在一些实施方案中，治疗分子还包含在VHH结构域与药剂之间的接头。接头可以为多肽。接头可以为柔性接头，所述柔性接头包含选自由以下组成的组的序列：EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK(SEQ ID NO:130)、(EAAAK)n(SEQ ID NO:147)、(GGGGS)n(SEQ ID NO:148)和(GGGS)n(SEQ ID NO:149)，其中n为1至20的整数。在一些实施方案中，VHH结构域化学缀合至药剂。在一些实施方案中，VHH结构域非共价结合至药剂。
在另一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述治疗分子中的任一者以及药学上可接受的载体。
在另一方面，提供了一种将治疗分子递送到受试者的粘膜内腔的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的上述治疗分子中的任一者。在一些实施方案中，治疗分子经由从粘膜上皮细胞的基底外侧表面到所述粘膜上皮细胞的顶端表面的正向胞吞转运递送到所述粘膜内腔。在一些实施方案中，粘膜上皮细胞处于或邻近于粘膜内腔。在一些实施方案中，粘膜内腔处于受试者的肺或胃肠道中。在一些实施方案中，粘膜上皮细胞为癌细胞(例如肺癌细胞、食道癌细胞、胃癌细胞、十二指肠癌细胞、肝癌细胞、膀胱癌细胞、鼻窦癌细胞、鼻腔癌细胞、子宫内膜癌细胞或结肠直肠癌细胞)。在一些实施方案中，细胞处于受试者中。
在另一方面，提供了一种将治疗分子递送到受试者的器官的方法，所述方法包括向所述受试者施用上述治疗分子中的任一者。在一些实施方案中，器官选自由以下组成的组：胃肠道、小肠、大肠、胃、食道、唾液腺、肺、阴道、子宫和泪腺。在一些实施方案中，器官为肺。在一些实施方案中，药剂为抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、包含放射性同位素的分子、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、抗生素或抗体-抗生素缀合物。在一些实施方案中，药剂为抗生素(例如，大环内酯抗生素、氟喹诺酮、四环素、阿莫西林、头孢曲松、青霉素G、利奈唑胺(linezolid)、莫西沙星(moxifloxacin)和阿奇霉素(azithromycin))。在各种实施方案中，治疗分子被施用于受试者的血流。在一些实施方案中，分子被静脉内或皮下施用。
在另一方面，提供了一种将治疗分子递送到受试者的全身循环中的方法，所述方法包括向所述受试者施用上述任一者的治疗分子。在一些实施方案中，治疗分子经由从上皮细胞的顶端表面到上皮细胞的基底外侧表面的反向胞吞转运递送到全身循环中。在一些实施方案中，治疗分子通过口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送来递送。在一些实施方案中，药剂为肽、抗体或其片段或疫苗。
在另一方面，提供了一种将治疗分子递送到受试者的固有层中的方法，所述方法包括向所述受试者施用上述任一者的治疗分子。在一些实施方案中，治疗分子经由从上皮细胞的顶端表面到上皮细胞的基底外侧表面的反向胞吞转运递送到固有层中。在一些实施方案中，治疗分子通过口服递送或经颊递送来递送。在一些实施方案中，药剂为肽或抗体或其片段。
在另一方面，提供了一种增加pIgR介导的跨上皮细胞胞吞转运速率的方法，所述方法包括使细胞与(i)结合至pIgR的细胞外结构域1、细胞外结构域2、细胞外结构域1-2、细胞外结构域3、细胞外结构域2-3、细胞外结构域4-5或细胞外结构域5的VHH结构域或(ii)包含药剂和VHH结构域的治疗分子接触。在一些实施方案中，胞吞转运为正向胞吞转运。在一些实施方案中，胞吞转运为反向胞吞转运。
在另一方面，提供了一种调节细胞中pIgR的功能的方法，所述方法包括使细胞与有效量的(i)结合至pIgR的细胞外结构域1、细胞外结构域2、细胞外结构域1-2、细胞外结构域3、细胞外结构域2-3、细胞外结构域4-5或细胞外结构域5的VHH结构域或(ii)包含药剂和VHH结构域的治疗分子接触。在一些实施方案中，调节细胞中pIgR的功能是激活所述细胞中pIgR的所述功能。在一些实施方案中，调节细胞中pIgR的功能是抑制所述细胞中pIgR的所述功能。
在另一方面，提供了一种递送到表达pIgR的细胞的方法，所述方法包括使细胞与VHH结构域或治疗分子接触，其中所述VHH结构域结合至pIgR的细胞外结构域1、细胞外结构域2、细胞外结构域1-2、细胞外结构域3、细胞外结构域2-3、细胞外结构域4-5或细胞外结构域5，并且其中所述治疗分子包含药剂和所述VHH结构域。在一些实施方案中，递送方法为口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送。
在一些实施方案中，上述方法包括与IgA竞争结合至pIgR的VHH结构域。在一些实施方案中，上述方法包括促进IgA结合至pIgR的VHH结构域。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR结合的KD为约4nM至约525nM。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR结合的KD小于约50nM。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR结合的KD为约4nM至约34nM。在一些实施方案中，VHH结构域的Tm为约53℃至约77℃。在一些实施方案中，VHH结构域的Tm为53.9℃至76.4℃。
在另一方面，本文提供一种诊断疾病或病状的方法，所述方法包括向受试者施用(i)结合至pIgR的细胞外结构域1、细胞外结构域2、细胞外结构域1-2、细胞外结构域3、细胞外结构域2-3、细胞外结构域4-5或细胞外结构域5的VHH结构域，或向所述受试者施用(ii)包含药剂和VHH结构域的治疗分子，所述方法包括检测受试者的组织中的VHH结构域的量，其中组织包括患病细胞，以及将受试者的组织中的VHH结构域的量与相当健康受试者的组织中的VHH结构域的参考量进行比较。在一些实施方案中，组织包含粘膜细胞。在一些实施方案中，组织包含粘膜内腔。在一些实施方案中，VHH结构域与IgA竞争结合至pIgR。在一些实施方案中，VHH结构域促进IgA结合至pIgR。
在一些实施方案中，上述方法包括VHH结构域，其中VHH结构域与pIgR结合的KD为约4nM至约525nM。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR结合的KD小于约50nM。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR结合的KD为约4nM至约34nM。在一些实施方案中，VHH结构域的Tm为约53℃至约77℃。在一些实施方案中，VHH结构域的Tm为53.9℃至76.4℃。
在一些实施方案中，上述方法包括治疗分子，所述治疗分子包含VHH结构域和药剂，其中药剂为抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、放射性同位素、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、mRNA、自我复制RNA、抗生素或抗体-抗生素缀合物。在一些实施方案中，药剂为抗生素。在一些实施方案中，VHH结构域基因融合或化学缀合至药剂。在一些实施方案中，接头在VHH结构域与药剂之间。在一些实施方案中，接头为多肽。在一些实施方案中，接头为柔性接头，所述柔性接头包含选自由以下组成的组的序列：EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK(SEQ ID NO:130)、(EAAAK)n(SEQ ID NO:147)、(GGGGS)n(SEQ ID NO:148)和(GGGS)n(SEQ ID NO:149)，其中n为1至20的整数。
在一些实施方案中，上述方法包括治疗分子，所述治疗分子包含VHH结构域和试剂，其中VHH结构域化学缀合至药剂。在一些实施方案中，VHH结构域非共价结合至药剂。在一些实施方案中，VHH结构域包含放射性同位素。在一些实施方案中，放射性同位素为锆-89。
在各种实施方案中，用于诊断上述疾病或病状的方法包括其中疾病为肺癌并且其中组织为肺的方法。在各种实施方案中，疾病为子宫内膜癌，并且其中组织为子宫。在各种实施方案中，疾病为结肠癌，并且其中组织为结肠。在各种实施方案中，疾病为炎性疾病，并且其中组织为固有层。在一些实施方案中，炎性疾病为炎性肠病、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。在各种实施方案中，患病细胞表达抗原，并且其中治疗分子与特异性识别抗原的抗体偶联。在各种实施方案中，抗原对患病细胞具有特异性。
在一些实施方案中，上述方法包括与pIgR的细胞外结构域结合的VHH结构域。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域1结合。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域2结合。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域1-2结合。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域3结合。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域2-3结合。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域4-5结合。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域5结合。在一些实施方案中，pIgR为人pIgR。在一些实施方案中，pIgR为小鼠pIgR。在一些实施方案中，VHH结构域不与EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(SEQ ID NO:143)、EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(SEQ ID NO:144)或EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(SEQ ID NO:145)的氨基酸序列可检测地结合。
在一些实施方案中，上述方法包括VHH结构域，所述VHH结构域包含SYRMG(SEQ IDNO:1)、INVMG(SEQ ID NO:2)、SNAMG(SEQ ID NO:3)、SYAMG(SEQ ID NO:4)、SDAMG(SEQ IDNO:5)、INVMG(SEQ ID NO:6)、TYRMG(SEQ ID NO:7)、RYAMG(SEQ ID NO:8)、FTTYRMG(SEQ IDNO:258)、TYRMG(SEQ ID NO:259)、FNTYAMG(SEQ ID NO:9)、GLTFSSY(SEQ ID NO:10)、GSIFSIN(SEQ ID NO:11)、GTSVSSN(SEQ ID NO:12)、GRTFSSY(SEQ ID NO:13)、GSSVSSD(SEQID NO:14)、RSIGSIN(SEQ ID NO:15)、GRTFSTY(SEQ ID NO:16)、GFTFTRY(SEQ ID NO:17)、GRTFTTY(SEQ ID NO:18)、GRTLSFNTY(SEQ ID NO:19)、GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)、GSIFSINV(SEQ ID NO:21)、GTSVSSNA(SEQ ID NO:22)、GRTFSSYA(SEQ ID NO:23)、GSSVSSDA(SEQ IDNO:24)、RSIGSINV(SEQ ID NO:25)、GRTFSTYR(SEQ ID NO:26)、GFTFTRYA(SEQ ID NO:27)、GRTFTTYR(SEQ ID NO:28)、GRTLSFNTYA(SEQ ID NO:29)、GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)、GSIFSINVMG(SEQ ID NO:155)、GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:156)、GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:157)、GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:158)、RSIGSINVMG(SEQ ID NO:159)、GRTFSTYRMG(SEQ IDNO:160)、GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:161)、GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:162)、GRTLSFNTYAMG(SEQID NO:163)、SSYRMG(SEQ ID NO:164)、SINVMG(SEQ ID NO:165)、SSNAMG(SEQ ID NO:166)、SSYAMG(SEQ ID NO:167)、SSDAMG(SEQ ID NO:168)、SINVMG(SEQ ID NO:169)、STYRMG(SEQID NO:170)、TRYAMG(SEQ ID NO:171)、TTYRMG(SEQ ID NO:172)、SFNTYAMG(SEQ ID NO:173)、GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)、GSIFSINVMG(SEQ ID NO:175)、GTSVSSNAMG(SEQ IDNO:176)、GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:177)、GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:178)、RSIGSINVMG(SEQ IDNO:179)、GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:180)、GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:181)、GRTFTTYRMG(SEQ IDNO:182)或GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:183)的CDR1序列。
在一些实施方案中，上述方法包括VHH结构域，所述VHH结构域包含AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:31)、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:32)、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:33)、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:34)、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:35)、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:36)、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:37)、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:38)、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:39)、DWNGRGTYY(SEQID NO:40)、WNGRGTY(SEQ ID NO:260)、NGGGI(SEQ ID NO:41)、GGG(SEQ ID NO:261)、DRIAT(SEQ ID NO:42)、RIA(SEQ ID NO:262)、TWNGGT(SEQ ID NO:43)、WNGG(SEQ ID NO:263)、SGGGT(SEQ ID NO:44)、GGG(SEQ ID NO:264)、TGGGS(SEQ ID NO:45)、GGG(SEQ ID NO:265)、SWSGGS(SEQ ID NO:46)、WSGG(SEQ ID NO:266)、SWSGSS(SEQ ID NO:47)、WSGS(SEQID NO:267)、RWSGGR(SEQ ID NO:48)、WSGG(SEQ ID NO:268)、TWNGGS(SEQ ID NO:49)、WNGG(SEQ ID NO:269)、IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)、IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)、INGGGIT(SEQ ID NO:51)、IDRIATT(SEQ ID NO:52)、ITWNGGTT(SEQ ID NO:53)、ISGGGTT(SEQ IDNO:54)、ITGGGST(SEQ ID NO:55)、ISWSGGST(SEQ ID NO:56)、ISWSGSSA(SEQ ID NO:57)、IRWSGGRT(SEQ ID NO:58)、ITWNGGST(SEQ ID NO:59)、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:184)、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:185)、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:186)、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:187)、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:188)、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:189)、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:190)、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:191)、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:192)、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:193)、FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)、LVARINGGGITH(SEQ ID NO:195)、WVGFIDRIATTT(SEQ ID NO:196)、FVAAITWNGGTTY(SEQ ID NO:197)、WVAFISGGGTTT(SEQ ID NO:198)、LVARITGGGSTH(SEQ ID NO:199)、FVAAISWSGGSTT(SEQ IDNO:200)、FVAAISWSGSSAG(SEQ ID NO:201)、FVAAIRWSGGRTL(SEQ ID NO:202)、FVASITWNGGSTS(SEQ ID NO:203)、AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)、RINGGGITH(SEQ IDNO:205)、FIDRIATTT(SEQ ID NO:206)、AITWNGGTTY(SEQ ID NO:207)、FISGGGTTT(SEQ IDNO:208)、RITGGGSTH(SEQ ID NO:209)、AISWSGGSTT(SEQ ID NO:210)、AISWSGSSAG(SEQ IDNO:211)、AIRWSGGRTL(SEQ ID NO:212)或SITWNGGSTS(SEQ ID NO:213)的CDR2序列。
在一些实施方案中，上述方法包括VHH结构域，所述VHH结构域包含GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:60)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:61)、DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:62)、PLTAR(SEQ ID NO:63)、DPFNQGY(SEQ ID NO:64)、PLTSR(SEQ ID NO:65)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:66)、DQRGY(SEQ ID NO:67)、QRGY(SEQ ID NO:271)、DPFNQGY(SEQ ID NO:68)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:69)、ARYYVSGTYFPANY(SEQID NO:70)、GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:71)、SIDLNWYGGMD(SEQ ID NO:272)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:72)、TVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:273)、DVFGSSGYVETY(SEQID NO:73)、VFGSSGYVET(SEQ ID NO:274)、PLTAR(SEQ ID NO:74)、LTA(SEQ ID NO:275)、DPFNQGY(SEQ ID NO:75)、PFNQG(SEQ ID NO:276)、PLTSR(SEQ ID NO:76)、LTS(SEQ ID NO:277)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:77)、VNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:278)、DQRGY(SEQ ID NO:78)、RG(SEQ ID NO:279)、DPFNQGY(SEQ ID NO:79)、PFNQG(SEQ IDNO:280)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:80)、LAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:281)、ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:81)、RYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:282)、CAAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:82)、AAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:283)、CAATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:83)、AATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:284)、KADVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:84)、NHPLTAR(SEQ ID NO:85)、AADPFNQGY(SEQ ID NO:86)、NHPLTSR(SEQ ID NO:87)、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:88)、NDQRGY(SEQ IDNO:89)、AADPFNQGY(SEQ ID NO:90)、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:91)、AAARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:92)、GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:214)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:215)、DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:216)、PLTAR(SEQ ID NO:217)、DPFNQGY(SEQID NO:218)、PLTSR(SEQ ID NO:219)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:220)、QRGY(SEQ ID NO:221)、DPFNQGY(SEQ ID NO:222)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:223)、ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:224)、AAGSIDLNWYGGMD(SEQ ID NO:225)、AATTVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:226)、KADVFGSSGYVET(SEQ ID NO:227)、NHPLTA(SEQ ID NO:228)、AADPFNQG(SEQ ID NO:229)、NHPLTS(SEQ ID NO:230)、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:231)、NDQRG(SEQ ID NO:232)、AADPFNQG(SEQ ID NO:233)、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ IDNO:234)、AAARYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:235)、GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:236)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:237)、DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:238)、PLTAR(SEQ ID NO:239)、DPFNQGY(SEQ ID NO:240)、PLTSR(SEQ ID NO:241)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQID NO:242)、QRGY(SEQ ID NO:243)、DPFNQGY(SEQ ID NO:244)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:245)或ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:246)的CDR3序列。
在一些实施方案中，上述方法包括VHH结构域，所述VHH结构域包含来源于所述VHH结构域中的任一者的框架的框架，所述VHH结构域包含QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:93)、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:94)、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(SEQ IDNO:95)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:96)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:97)、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:98)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(SEQ IDNO:99)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:100)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:101)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:102)或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:103)的序列。
在一些实施方案中，上述方法包括包含框架的VHH结构域，所述框架包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:93)、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:94)、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:95)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(SEQ IDNO:96)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:97)、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:98)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:99)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(SEQ IDNO:100)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:101)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:102)或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:103)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。
在一些实施方案中，上述方法包括VHH结构域，所述VHH结构域包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:93)、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:94)、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:95)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:96)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:97)、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:98)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:99)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:100)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:101)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:102)或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:103)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。
在一些实施方案中，上述方法包括VHH结构域，所述VHH结构域包含VHH1中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)SYRMG(SEQID NO:1)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:60)的CDR3序列；ii)GLTFSSY(SEQ ID NO:10)的CDR1序列、DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)或WNGRGTY(SEQ ID NO:260)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:71)或SIDLNWYGGMD(SEQ ID NO:272)的CDR3序列；iii)GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)的CDR1序列、IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)或IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)的CDR2序列以及CAAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:82)或AAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:283)的CDR3序列；iv)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:184)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:214)的CDR3序列；v)SSYRMG(SEQ ID NO:164)的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)的CDR2序列以及AAGSIDLNWYGGMD(SEQ IDNO:225)的CDR3序列；或vi)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY(SEQID NO:204)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:236)的CDR3序列。
在一些实施方案中，上述方法包括VHH结构域，所述VHH结构域包含VHH2中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)SYRMG(SEQID NO:1)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:61)的CDR3序列；ii)GLTFSSY(SEQ ID NO:10)的CDR1序列、DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)或WNGRGTY(SEQ ID NO:260)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:72)或TVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:273)的CDR3序列；iii)GLTFSSYR(SEQ IDNO:20)的CDR1序列、IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)或IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)的CDR2序列以及CAATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:83)或AATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:284)的CDR3序列；iv)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ IDNO:184)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:215)的CDR3序列；v)SSYRMG(SEQ IDNO:164)的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)的CDR2序列以及AATTVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:226)的CDR3序列；或vi)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:237)的CDR3序列。
在一些实施方案中，上述方法包括VHH结构域，所述VHH结构域包含VHH3中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)INVMG(SEQID NO:2)的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:31)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:62)的CDR3序列；ii)GSIFSIN(SEQ ID NO:11)的CDR1序列、NGGGI(SEQ ID NO:41)或GGG(SEQ ID NO:261)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:73)或VFGSSGYVET(SEQ ID NO:274)的CDR3序列；iii)GSIFSINV(SEQ ID NO:21)的CDR1序列、INGGGIT(SEQ IDNO:51)的CDR2序列以及KADVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:84)的CDR3序列；iv)GSIFSINVMG(SEQID NO:155)的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:185)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:216)的CDR3序列；v)SINVMG(SEQ ID NO:165)的CDR1序列、LVARINGGGITH(SEQ ID NO:195)的CDR2序列以及KADVFGSSGYVET(SEQ ID NO:227)的CDR3序列；或vi)GSIFSINVMG(SEQ ID NO:175)的CDR1序列、RINGGGITH(SEQ ID NO:205)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:238)的CDR3序列。
在一些实施方案中，上述方法包括VHH结构域，所述VHH结构域包含VHH4中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)SNAMG(SEQID NO:3)的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:32)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ IDNO:63)的CDR3序列；ii)GTSVSSN(SEQ ID NO:12)的CDR1序列、DRIAT(SEQ ID NO:42)或RIA(SEQ ID NO:262)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:74)或LTA(SEQ ID NO:275)的CDR3序列；iii)GTSVSSNA(SEQ ID NO:22)的CDR1序列、IDRIATT(SEQ ID NO:52)的CDR2序列以及NHPLTAR(SEQ ID NO:85)的CDR3序列；iv)GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:156)的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:186)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:217)的CDR3序列；v)SSNAMG(SEQ ID NO:166)的CDR1序列、WVGFIDRIATTT(SEQ ID NO:196)的CDR2序列以及NHPLTA(SEQ ID NO:228)的CDR3序列；或vi)GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:176)的CDR1序列、FIDRIATTT(SEQ ID NO:206)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:239)的CDR3序列。
在一些实施方案中，上述方法包括VHH结构域，所述VHH结构域包含VHH5中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)SYAMG(SEQID NO:4)的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:33)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQID NO:64)的CDR3序列；ii)GRTFSSY(SEQ ID NO:13)的CDR1序列、TWNGGT(SEQ ID NO:43)或WNGG(SEQ ID NO:263)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:75)或PFNQG(SEQ ID NO:276)的CDR3序列；iii)GRTFSSYA(SEQ ID NO:23)的CDR1序列、ITWNGGTT(SEQ ID NO:53)的CDR2序列以及AADPFNQGY(SEQ ID NO:86)的CDR3序列；iv)GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:157)的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:187)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:218)的CDR3序列；v)SSYAMG(SEQ ID NO:167)的CDR1序列、FVAAITWNGGTTY(SEQ ID NO:197)的CDR2序列以及AADPFNQG(SEQ ID NO:229)的CDR3序列；或vi)GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:177)的CDR1序列、AITWNGGTTY(SEQ ID NO:207)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:240)的CDR3序列。
在一些实施方案中，上述方法包括VHH结构域，所述VHH结构域包含VHH6中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)SDAMG(SEQID NO:5)的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:34)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ IDNO:65)的CDR3序列；ii)GSSVSSD(SEQ ID NO:14)的CDR1序列、SGGGT(SEQ ID NO:44)或GGG(SEQ ID NO:264)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:76)或LTS(SEQ ID NO:277)的CDR3序列；iii)GSSVSSDA(SEQ ID NO:24)的CDR1序列、ISGGGTT(SEQ ID NO:54)的CDR2序列以及NHPLTSR(SEQ ID NO:87)的CDR3序列；iv)GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:158)的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:188)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:219)的CDR3序列；v)SSDAMG(SEQ ID NO:168)的CDR1序列、WVAFISGGGTTT(SEQ ID NO:198)的CDR2序列以及NHPLTS(SEQ ID NO:230)的CDR3序列；或vi)GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:178)的CDR1序列、FISGGGTTT(SEQ ID NO:208)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:241)的CDR3序列。
在一些实施方案中，上述方法包括VHH结构域，所述VHH结构域包含VHH7中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)INVMG(SEQID NO:6)的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:35)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:66)的CDR3序列；ii)RSIGSIN(SEQ ID NO:15)的CDR1序列、TGGGS(SEQ ID NO:45)或GGG(SEQ ID NO:265)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:77)或VNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:278)的CDR3序列；iii)RSIGSINV(SEQ ID NO:25)的CDR1序列、ITGGGST(SEQ ID NO:55)的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:88)的CDR3序列；iv)RSIGSINVMG(SEQ ID NO:159)的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:189)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:220)的CDR3序列；v)SINVMG(SEQ ID NO:169)的CDR1序列、LVARITGGGSTH(SEQ ID NO:199)的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ IDNO:231)的CDR3序列；或vi)RSIGSINVMG(SEQ ID NO:179)的CDR1序列、RITGGGSTH(SEQ IDNO:209)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:242)的CDR3序列。
在一些实施方案中，上述方法包括VHH结构域，所述VHH结构域包含VHH9中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)TYRMG(SEQID NO:7)的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:36)的CDR2序列以及DQRGY(SEQ IDNO:67)或QRGY(SEQ ID NO:271)的CDR3序列；ii)GRTFSTY(SEQ ID NO:16)的CDR1序列、SWSGGS(SEQ ID NO:46)或WSGG(SEQ ID NO:266)的CDR2序列以及DQRGY(SEQ ID NO:78)或RG(SEQ ID NO:279)的CDR3序列；iii)GRTFSTYR(SEQ ID NO:26)的CDR1序列、ISWSGGST(SEQID NO:56)的CDR2序列以及NDQRGY(SEQ ID NO:89)的CDR3序列；iv)GRTFSTYRMG(SEQ IDNO:160)的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:190)的CDR2序列以及QRGY(SEQ IDNO:221)的CDR3序列；v)STYRMG(SEQ ID NO:170)的CDR1序列、FVAAISWSGGSTT(SEQ ID NO:200)的CDR2序列以及NDQRG(SEQ ID NO:232)的CDR3序列；或vi)GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:180)的CDR1序列、AISWSGGSTT(SEQ ID NO:210)的CDR2序列以及QRGY(SEQ ID NO:243)的CDR3序列。
在一些实施方案中，上述方法包括VHH结构域，所述VHH结构域包含VHH10中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)RYAMG(SEQID NO:8)的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:37)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQID NO:68)的CDR3序列；ii)GFTFTRY(SEQ ID NO:17)的CDR1序列、SWSGSS(SEQ ID NO:47)或WSGS(SEQ ID NO:267)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:79)或PFNQG(SEQ ID NO:280)的CDR3序列；iii)GFTFTRYA(SEQ ID NO:27)的CDR1序列、ISWSGSSA(SEQ ID NO:57)的CDR2序列以及AADPFNQGY(SEQ ID NO:90)的CDR3序列；iv)GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:161)的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:191)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:222)的CDR3序列；v)TRYAMG(SEQ ID NO:171)的CDR1序列、FVAAISWSGSSAG(SEQ ID NO:201)的CDR2序列以及AADPFNQG(SEQ ID NO:233)的CDR3序列；或vi)GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:181)的CDR1序列、AISWSGSSAG(SEQ ID NO:211)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:244)的CDR3序列。
在一些实施方案中，上述方法包括VHH结构域，所述VHH结构域包含VHH11中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)FTTYRMG(SEQ ID NO:258)或TYRMG(SEQ ID NO:259)的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:38)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:69)的CDR3序列；ii)GRTFTTY(SEQID NO:18)的CDR1序列、RWSGGR(SEQ ID NO:48)或WSGG(SEQ ID NO:268)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:80)或LAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:281)的CDR3序列；iii)GRTFTTYR(SEQ ID NO:28)的CDR1序列、IRWSGGRT(SEQ ID NO:58)的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:91)的CDR3序列；iv)GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:162)的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:192)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:223)的CDR3序列；v)TTYRMG(SEQ ID NO:172)的CDR1序列、FVAAIRWSGGRTL(SEQ ID NO:202)的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ IDNO:234)的CDR3序列；或vi)GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:182)的CDR1序列、AIRWSGGRTL(SEQ IDNO:212)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:245)的CDR3序列。
在一些实施方案中，上述方法包括VHH结构域，所述VHH结构域包含VHH12中存在的CDR1序列、CDR2序列以及CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)FNTYAMG(SEQ ID NO:9)的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:39)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:70)的CDR3序列；ii)GRTLSFNTY(SEQ ID NO:19)的CDR1序列、TWNGGS(SEQ ID NO:49)或WNGG(SEQ ID NO:269)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ IDNO:81)或RYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:282)的CDR3序列；iii)GRTLSFNTYA(SEQ ID NO:29)的CDR1序列、ITWNGGST(SEQ ID NO:59)的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:92)的CDR3序列；iv)GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:163)的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ IDNO:193)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:224)的CDR3序列；v)SFNTYAMG(SEQID NO:173)的CDR1序列、FVASITWNGGSTS(SEQ ID NO:203)的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:235)的CDR3序列；或vi)GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:183)的CDR1序列、SITWNGGSTS(SEQ ID NO:213)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:246)的CDR3序列。
在一些实施方案中，上述方法包括治疗分子，所述治疗分子包含VHH结构域和药剂，其中药剂为抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、放射性同位素、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、mRNA、自我复制RNA、抗生素或抗体-抗生素缀合物。在一些实施方案中，药剂为抗生素。在一些实施方案中，VHH结构域基因融合或化学缀合至药剂。在一些实施方案中，方法还包括在VHH结构域与药剂之间的接头。在一些实施方案中，接头为多肽。在一些实施方案中，接头为柔性接头，所述柔性接头包含选自由以下组成的组的序列：EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK(SEQ ID NO:130)、(EAAAK)n(SEQ ID NO:147)、(GGGGS)n(SEQ ID NO:148)和(GGGS)n(SEQ ID NO:149)，其中n为1至20的整数。在一些实施方案中，VHH结构域化学缀合至药剂。在一些实施方案中，VHH结构域非共价结合至药剂。在一些实施方案中，方法不抑制pIgR介导的IgA胞吞转运。
在一些实施方案中，上述方法包括VHH结构域，所述VHH结构域包含SNAMG(SEQ IDNO:3)、INVMG(SEQ ID NO:6)、TYRMG(SEQ ID NO:7)、RYAMG(SEQ ID NO:8)、FTTYRMG(SEQ IDNO:258)、TYRMG(SEQ ID NO:259)、FNTYAMG(SEQ ID NO:9)、GTSVSSN(SEQ ID NO:12)、GRTFSSY(SEQ ID NO:13)、RSIGSIN(SEQ ID NO:15)、GRTFSTY(SEQ ID NO:16)、GFTFTRY(SEQID NO:17)、GRTFTTY(SEQ ID NO:18)、GRTLSFNTY(SEQ ID NO:19)、GTSVSSNA(SEQ ID NO:22)、RSIGSINV(SEQ ID NO:25)、GRTFSTYR(SEQ ID NO:26)、GFTFTRYA(SEQ ID NO:27)、GRTFTTYR(SEQ ID NO:28)、GRTLSFNTYA(SEQ ID NO:29)、GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:156)、RSIGSINVMG(SEQ ID NO:159)、GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:160)、GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:161)、GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:162)、GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:163)、SSNAMG(SEQ ID NO:166)、SINVMG(SEQ ID NO:169)、STYRMG(SEQ ID NO:170)、TRYAMG(SEQ ID NO:171)、TTYRMG(SEQ ID NO:172)、SFNTYAMG(SEQ ID NO:173)、GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:176)、RSIGSINVMG(SEQ ID NO:179)、GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:180)、GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:181)、GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:182)或GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:183)的CDR1序列。
在一些实施方案中，上述方法包括VHH结构域，所述VHH结构域包含FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:32)、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:35)、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:36)、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:37)、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:38)、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:39)、DRIAT(SEQ IDNO:42)、RIA(SEQ ID NO:262)、TGGGS(SEQ ID NO:45)、GGG(SEQ ID NO:265)、SWSGGS(SEQID NO:46)、WSGG(SEQ ID NO:266)、SWSGSS(SEQ ID NO:47)、WSGS(SEQ ID NO:267)、RWSGGR(SEQ ID NO:48)、WSGG(SEQ ID NO:268)、TWNGGS(SEQ ID NO:49)、WNGG(SEQ ID NO:269)、IDRIATT(SEQ ID NO:52)、ITGGGST(SEQ ID NO:55)、ISWSGGST(SEQ ID NO:56)、ISWSGSSA(SEQ ID NO:57)、IRWSGGRT(SEQ ID NO:58)、ITWNGGST(SEQ ID NO:59)、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:186)、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:189)、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:190)、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:191)、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:192)、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:193)、WVGFIDRIATTT(SEQ ID NO:196)、LVARITGGGSTH(SEQID NO:199)、FVAAISWSGGSTT(SEQ ID NO:200)、FVAAISWSGSSAG(SEQ ID NO:201)、FVAAIRWSGGRTL(SEQ ID NO:202)、FVASITWNGGSTS(SEQ ID NO:203)、FIDRIATTT(SEQ IDNO:206)、RITGGGSTH(SEQ ID NO:209)、AISWSGGSTT(SEQ ID NO:210)、AISWSGSSAG(SEQ IDNO:211)、AIRWSGGRTL(SEQ ID NO:212)或SITWNGGSTS(SEQ ID NO:213)的CDR2序列。
在一些实施方案中，上述方法包括VHH结构域，所述VHH结构域包含PLTAR(SEQ IDNO:63)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:66)、DQRGY(SEQ ID NO:67)、QRGY(SEQ IDNO:271)、DPFNQGY(SEQ ID NO:68)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:69)、ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:70)、PLTAR(SEQ ID NO:74)、LTA(SEQ ID NO:275)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:77)、VNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:278)、DQRGY(SEQ ID NO:78)、RG(SEQ ID NO:279)、DPFNQGY(SEQ ID NO:79)、PFNQG(SEQ ID NO:280)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:80)、LAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:281)、ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:81)、RYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:282)、NHPLTAR(SEQ ID NO:85)、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:88)、NDQRGY(SEQ ID NO:89)、AADPFNQGY(SEQID NO:90)、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:91)、AAARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:92)、PLTAR(SEQ ID NO:217)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:220)、QRGY(SEQ IDNO:221)、DPFNQGY(SEQ ID NO:222)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:223)、ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:224)、NHPLTA(SEQ ID NO:228)、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:231)、NDQRG(SEQ ID NO:232)、AADPFNQG(SEQ ID NO:233)、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:234)、AAARYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:235)、PLTAR(SEQ ID NO:239)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:242)、QRGY(SEQ ID NO:243)、DPFNQGY(SEQ ID NO:244)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:245)或ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:246)的CDR3序列。
在另一方面，本文提供了一种用于从表达多聚免疫球蛋白受体(pIgR)的细胞的顶端表面递送到表达pIgR的细胞的基底外侧表面的方法，所述方法包括使表达pIgR的细胞与(i)与pIgR结合的单结构域抗体或(ii)包含药剂和单结构域抗体的治疗分子接触。
在另一方面，本文提供了一种用于将治疗分子转运到受试者的表达pIgR的细胞的基底外侧表面的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含药剂和单结构域抗体的治疗分子。在一些实施方案中，治疗分子经由口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送施用于受试者。在一些实施方案中，将治疗剂从表达pIgR的细胞的顶部表面转运到受试者的表达pIgR的细胞的基底外侧表面。
在另一方面，本文提供了一种用于将治疗分子转运到受试者的全身循环的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含药剂和单结构域抗体的治疗分子，其中所述治疗分子经由口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送施用于所述受试者。在一些实施方案中，将治疗剂从表达pIgR的细胞的顶部表面转运到受试者的表达pIgR的细胞的基底外侧表面。
在又另一方面，本文提供了一种用于将治疗分子转运到受试者的固有层或胃肠道的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含药剂和单结构域抗体的治疗分子，其中所述治疗分子经由口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送施用于所述受试者。在一些实施方案中，将治疗剂从表达pIgR的细胞的顶部表面转运到受试者的表达pIgR的细胞的基底外侧表面。
在一些实施方案中，单结构域抗体或包含药剂和单结构域抗体的治疗分子能够从表达pIgR的细胞的基底外侧表面转运到表达pIgR的细胞的顶端表面。
在一些实施方案中，表达pIgR的细胞为上皮细胞。在一些实施方案中，上皮细胞是肠内腔细胞或气道上皮细胞。
在一些实施方案中，药剂为糖尿病药物。在一些实施方案中，糖尿病药物选自由以下组成的组：胰岛素、胰高血糖素样肽-1、胰岛素模拟肽和胰高血糖素样肽-1-模拟肽。
在一些实施方案中，药剂为肽或抗体或其片段。在一些实施方案中，抗体或其片段选自由以下组成的组：抗TNF-α抗体或其片段、抗IL23抗体或其片段以及结合至IL23的受体的抗体或其片段。
在一些实施方案中，药剂为疫苗。在一些实施方案中，疫苗用于预防选自由以下组成的组的感染：弧菌、霍乱、伤寒、轮状病毒、结核病、HIV、流感、埃博拉病毒和仙台病毒。
在另一方面，本文提供一种用于向受试者提供分子的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含药剂和结合至多聚免疫球蛋白受体(pIgR)的单结构域抗体的所述分子，其中所述分子经由口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送施用于所述受试者。
在一些实施方案中，分子能够从受试者中表达pIgR的细胞的顶端表面提供到表达pIgR的细胞的基底外侧表面。
在一些实施方案中，分子能够从受试者中表达pIgR的细胞的基底外侧表面提供到表达pIgR的细胞的顶端表面。
在一些实施方案中，表达pIgR的细胞为上皮细胞。在一些实施方案中，上皮细胞是肠内腔细胞或气道上皮细胞。
在一些实施方案中，药剂为糖尿病药物。在一些实施方案中，糖尿病药物选自由以下组成的组：胰岛素、胰高血糖素样肽-1、胰岛素模拟肽和胰高血糖素样肽-1-模拟肽。
在一些实施方案中，药剂为肽或抗体或其片段。在一些实施方案中，抗体或其片段选自由以下组成的组：抗TNF-α抗体或其片段、抗IL23抗体或其片段以及结合至IL23的受体的抗体或其片段。
在一些实施方案中，药剂为疫苗。在一些实施方案中，疫苗用于预防选自由以下组成的组的感染：弧菌、霍乱、伤寒、轮状病毒、结核病、HIV、流感、埃博拉病毒和仙台病毒。
在另一方面，本文提供了一种包括用于向受试者提供分子的步骤的方法。
在一些实施方案中，分子包含试剂和结合至pIgR的单结构域抗体。
在一些实施方案中，药剂为抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、放射性同位素、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、抗生素或抗体-抗生素缀合物。
在一些实施方案中，药剂为抗体或其片段、肽或疫苗。
在一些实施方案中，单结构域抗体基因融合或化学缀合至药剂。
在一个方面，本文提供一种用于向受试者的固有层或胃肠道提供分子的系统，所述系统包括适于施用于所述受试者的分子，所述分子包含药剂和结合至pIgR的单结构域抗体，其中所述分子经由口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送或它们的组合施用于所述受试者。
在一些实施方案中，药剂为糖尿病药物。在一些实施方案中，糖尿病药物选自由以下组成的组：胰岛素、胰高血糖素样肽-1、胰岛素模拟肽和胰高血糖素样肽-1-模拟肽。
在一些实施方案中，药剂为肽或抗体或其片段。在一些实施方案中，抗体或其片段选自由以下组成的组：抗TNF-α抗体或其片段、抗IL23抗体或其片段以及结合至IL23的受体的抗体或其片段。
在一些实施方案中，药剂为疫苗。在一些实施方案中，疫苗用于预防选自由以下组成的组的感染：弧菌、霍乱、伤寒、轮状病毒、结核病、HIV、流感、埃博拉病毒和仙台病毒。
在另一方面，本文提供一种系统，所述系统包括用于向受试者的固有层或胃肠道提供分子的装置。
在一些实施方案中，分子包含试剂和结合至pIgR的单结构域抗体。
在一些实施方案中，药剂为抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、放射性同位素、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、抗生素或抗体-抗生素缀合物。
在一些实施方案中，药剂为抗体或其片段、肽或疫苗。
在一些实施方案中，单结构域抗体基因融合或化学缀合至药剂。
在一些实施方案中，单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域1、细胞外结构域2、细胞外结构域1-2、细胞外结构域3、细胞外结构域2-3、细胞外结构域4-5或细胞外结构域5结合。
在一些实施方案中，单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域1结合。在一些实施方案中，单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域2结合。在一些实施方案中，单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域1-2结合。在一些实施方案中，单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域3结合。在一些实施方案中，单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域2-3结合。在一些实施方案中，单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域4-5结合。在一些实施方案中，单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域5结合。
在一些实施方案中，单结构域抗体与IgA竞争结合至pIgR。在一些实施方案中，单结构域抗体促进IgA结合至pIgR。
在一些实施方案中，单结构域抗体与pIgR结合的KD为约4nM至约525nM。在一些实施方案中，单结构域抗体与pIgR结合的KD小于约50nM。在一些实施方案中，单结构域抗体与pIgR结合的KD为约4nM至约34nM。
在一些实施方案中，单结构域抗体的Tm为约53℃至约77℃。在其他实施方案中，单结构域抗体的Tm为53.9℃至76.4℃。
在一些实施方案中，pIgR为人pIgR。在其他实施方案中，pIgR为小鼠pIgR。
在一些实施方案中，本文提供的单结构域抗体不结合至人pIgR的茎序列(例如，SEQ ID NO:143)和/或小鼠pIgR的茎序列(例如，SEQ ID NO:144或SEQ ID NO:145)。
在一些实施方案中，单结构域抗体包含GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:60)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:61)、DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:62)、PLTAR(SEQ ID NO:63)、DPFNQGY(SEQ ID NO:64)、PLTSR(SEQ ID NO:65)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:66)、DQRGY(SEQ ID NO:67)、QRGY(SEQ ID NO:271)、DPFNQGY(SEQ ID NO:68)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:69)、ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:70)、GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:71)、SIDLNWYGGMD(SEQ ID NO:272)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ IDNO:72)、TVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:273)、DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:73)、VFGSSGYVET(SEQID NO:274)、PLTAR(SEQ ID NO:74)、LTA(SEQ ID NO:275)、DPFNQGY(SEQ ID NO:75)、PFNQG(SEQ ID NO:276)、PLTSR(SEQ ID NO:76)、LTS(SEQ ID NO:277)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:77)、VNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:278)、DQRGY(SEQ ID NO:78)、RG(SEQID NO:279)、DPFNQGY(SEQ ID NO:79)、PFNQG(SEQ ID NO:280)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:80)、LAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:281)、ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:81)、RYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:282)、CAAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:82)、AAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:283)、CAATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:83)、AATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:284)、KADVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:84)、NHPLTAR(SEQ IDNO:85)、AADPFNQGY(SEQ ID NO:86)、NHPLTSR(SEQ ID NO:87)、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:88)、NDQRGY(SEQ ID NO:89)、AADPFNQGY(SEQ ID NO:90)、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:91)、AAARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:92)、GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:214)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:215)、DVFGSSGYVETY(SEQID NO:216)、PLTAR(SEQ ID NO:217)、DPFNQGY(SEQ ID NO:218)、PLTSR(SEQ ID NO:219)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:220)、QRGY(SEQ ID NO:221)、DPFNQGY(SEQ ID NO:222)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:223)、ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:224)、AAGSIDLNWYGGMD(SEQ ID NO:225)、AATTVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:226)、KADVFGSSGYVET(SEQ ID NO:227)、NHPLTA(SEQ ID NO:228)、AADPFNQG(SEQ ID NO:229)、NHPLTS(SEQ IDNO:230)、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:231)、NDQRG(SEQ ID NO:232)、AADPFNQG(SEQ ID NO:233)、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:234)、AAARYYVSGTYFPAN(SEQ IDNO:235)、GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:236)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:237)、DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:238)、PLTAR(SEQ ID NO:239)、DPFNQGY(SEQ ID NO:240)、PLTSR(SEQ ID NO:241)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:242)、QRGY(SEQ ID NO:243)、DPFNQGY(SEQ ID NO:244)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:245)或ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:246)的CDR3序列。
在一些实施方案中，单结构域抗体包含AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:31)、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:32)、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:33)、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:34)、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:35)、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:36)、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:37)、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:38)、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:39)、DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)、WNGRGTY(SEQ ID NO:260)、NGGGI(SEQ ID NO:41)、GGG(SEQ ID NO:261)、DRIAT(SEQ ID NO:42)、RIA(SEQ IDNO:262)、TWNGGT(SEQ ID NO:43)、WNGG(SEQ ID NO:263)、SGGGT(SEQ ID NO:44)、GGG(SEQID NO:264)、TGGGS(SEQ ID NO:45)、GGG(SEQ ID NO:265)、SWSGGS(SEQ ID NO:46)、WSGG(SEQ ID NO:266)、SWSGSS(SEQ ID NO:47)、WSGS(SEQ ID NO:267)、RWSGGR(SEQ ID NO:48)、WSGG(SEQ ID NO:268)、TWNGGS(SEQ ID NO:49)、WNGG(SEQ ID NO:269)、IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)、IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)、INGGGIT(SEQ ID NO:51)、IDRIATT(SEQID NO:52)、ITWNGGTT(SEQ ID NO:53)、ISGGGTT(SEQ ID NO:54)、ITGGGST(SEQ ID NO:55)、ISWSGGST(SEQ ID NO:56)、ISWSGSSA(SEQ ID NO:57)、IRWSGGRT(SEQ ID NO:58)、ITWNGGST(SEQ ID NO:59)、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:184)、RINGGGITHYAESVKG(SEQ IDNO:185)、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:186)、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:187)、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:188)、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:189)、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:190)、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:191)、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:192)、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:193)、FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)、LVARINGGGITH(SEQ ID NO:195)、WVGFIDRIATTT(SEQID NO:196)、FVAAITWNGGTTY(SEQ ID NO:197)、WVAFISGGGTTT(SEQ ID NO:198)、LVARITGGGSTH(SEQ ID NO:199)、FVAAISWSGGSTT(SEQ ID NO:200)、FVAAISWSGSSAG(SEQ IDNO:201)、FVAAIRWSGGRTL(SEQ ID NO:202)、FVASITWNGGSTS(SEQ ID NO:203)、AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)、RINGGGITH(SEQ ID NO:205)、FIDRIATTT(SEQ ID NO:206)、AITWNGGTTY(SEQ ID NO:207)、FISGGGTTT(SEQ ID NO:208)、RITGGGSTH(SEQ ID NO:209)、AISWSGGSTT(SEQ ID NO:210)、AISWSGSSAG(SEQ ID NO:211)、AIRWSGGRTL(SEQ IDNO:212)或SITWNGGSTS(SEQ ID NO:213)的CDR2序列。
在一些实施方案中，单结构域抗体包含SYRMG(SEQ ID NO:1)、INVMG(SEQ ID NO:2)、SNAMG(SEQ ID NO:3)、SYAMG(SEQ ID NO:4)、SDAMG(SEQ ID NO:5)、INVMG(SEQ ID NO:6)、TYRMG(SEQ ID NO:7)、RYAMG(SEQ ID NO:8)、FTTYRMG(SEQ ID NO:258)、TYRMG(SEQ IDNO:259)、FNTYAMG(SEQ ID NO:9)、GLTFSSY(SEQ ID NO:10)、GSIFSIN(SEQ ID NO:11)、GTSVSSN(SEQ ID NO:12)、GRTFSSY(SEQ ID NO:13)、GSSVSSD(SEQ ID NO:14)、RSIGSIN(SEQID NO:15)、GRTFSTY(SEQ ID NO:16)、GFTFTRY(SEQ ID NO:17)、GRTFTTY(SEQ ID NO:18)、GRTLSFNTY(SEQ ID NO:19)、GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)、GSIFSINV(SEQ ID NO:21)、GTSVSSNA(SEQ ID NO:22)、GRTFSSYA(SEQ ID NO:23)、GSSVSSDA(SEQ ID NO:24)、RSIGSINV(SEQ ID NO:25)、GRTFSTYR(SEQ ID NO:26)、GFTFTRYA(SEQ ID NO:27)、GRTFTTYR(SEQ IDNO:28)、GRTLSFNTYA(SEQ ID NO:29)、GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)、GSIFSINVMG(SEQ IDNO:155)、GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:156)、GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:157)、GSSVSSDAMG(SEQ IDNO:158)、RSIGSINVMG(SEQ ID NO:159)、GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:160)、GFTFTRYAMG(SEQ IDNO:161)、GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:162)、GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:163)、SSYRMG(SEQ IDNO:164)、SINVMG(SEQ ID NO:165)、SSNAMG(SEQ ID NO:166)、SSYAMG(SEQ ID NO:167)、SSDAMG(SEQ ID NO:168)、SINVMG(SEQ ID NO:169)、STYRMG(SEQ ID NO:170)、TRYAMG(SEQID NO:171)、TTYRMG(SEQ ID NO:172)、SFNTYAMG(SEQ ID NO:173)、GLTFSSYRMG(SEQ IDNO:174)、GSIFSINVMG(SEQ ID NO:175)、GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:176)、GRTFSSYAMG(SEQ IDNO:177)、GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:178)、RSIGSINVMG(SEQ ID NO:179)、GRTFSTYRMG(SEQ IDNO:180)、GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:181)、GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:182)或GRTLSFNTYAMG(SEQID NO:183)的CDR1序列。
在一些实施方案中，本文提供的单结构域抗体包含选自由以下组成的组的单结构域抗体的CDR1序列、CDR2序列和CDR3序列：
a)VHH1：
i)SYRMG(SEQ ID NO:1)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:60)的CDR3序列；
ii)GLTFSSY(SEQ ID NO:10)的CDR1序列、DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)或WNGRGTY(SEQ ID NO:260)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:71)或SIDLNWYGGMD(SEQ IDNO:272)的CDR3序列；
iii)GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)的CDR1序列、IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)或IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)的CDR2序列以及CAAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:82)或AAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:283)的CDR3序列；
iv)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ IDNO:184)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:214)的CDR3序列；
v)SSYRMG(SEQ ID NO:164)的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)的CDR2序列以及AAGSIDLNWYGGMD(SEQ ID NO:225)的CDR3序列；或者
vi)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:236)的CDR3序列；
b)VHH2：
i)SYRMG(SEQ ID NO:1)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:61)的CDR3序列；
ii)GLTFSSY(SEQ ID NO:10)的CDR1序列、DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)或WNGRGTY(SEQ ID NO:260)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:72)或TVLTDPRVLNEYA(SEQID NO:273)的CDR3序列；
iii)GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)的CDR1序列、IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)或IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)的CDR2序列以及CAATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:83)或AATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:284)的CDR3序列；
iv)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ IDNO:184)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:215)的CDR3序列；
v)SSYRMG(SEQ ID NO:164)的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)的CDR2序列以及AATTVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:226)的CDR3序列；或者
vi)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:237)的CDR3序列；
c)VHH3：
i)INVMG(SEQ ID NO:2)的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:31)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:62)的CDR3序列；
ii)GSIFSIN(SEQ ID NO:11)的CDR1序列、NGGGI(SEQ ID NO:41)或GGG(SEQ IDNO:261)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:73)或VFGSSGYVET(SEQ ID NO:274)的CDR3序列；
iii)GSIFSINV(SEQ ID NO:21)的CDR1序列、INGGGIT(SEQ ID NO:51)的CDR2序列以及KADVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:84)的CDR3序列；
iv)GSIFSINVMG(SEQ ID NO:155)的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:185)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:216)的CDR3序列；
v)SINVMG(SEQ ID NO:165)的CDR1序列、LVARINGGGITH(SEQ ID NO:195)的CDR2序列以及KADVFGSSGYVET(SEQ ID NO:227)的CDR3序列；或者
vi)GSIFSINVMG(SEQ ID NO:175)的CDR1序列、RINGGGITH(SEQ ID NO:205)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:238)的CDR3序列；
d)VHH4：
i)SNAMG(SEQ ID NO:3)的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:32)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:63)的CDR3序列；
ii)GTSVSSN(SEQ ID NO:12)的CDR1序列、DRIAT(SEQ ID NO:42)或RIA(SEQ IDNO:262)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:74)或LTA(SEQ ID NO:275)的CDR3序列；
iii)GTSVSSNA(SEQ ID NO:22)的CDR1序列、IDRIATT(SEQ ID NO:52)的CDR2序列以及NHPLTAR(SEQ ID NO:85)的CDR3序列；
iv)GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:156)的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:186)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:217)的CDR3序列；
v)SSNAMG(SEQ ID NO:166)的CDR1序列、WVGFIDRIATTT(SEQ ID NO:196)的CDR2序列以及NHPLTA(SEQ ID NO:228)的CDR3序列；或者
vi)GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:176)的CDR1序列、FIDRIATTT(SEQ ID NO:206)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:239)的CDR3序列；
e)VHH5：
i)SYAMG(SEQ ID NO:4)的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:33)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:64)的CDR3序列；
ii)GRTFSSY(SEQ ID NO:13)的CDR1序列、TWNGGT(SEQ ID NO:43)或WNGG(SEQ IDNO:263)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:75)或PFNQG(SEQ ID NO:276)的CDR3序列；
iii)GRTFSSYA(SEQ ID NO:23)的CDR1序列、ITWNGGTT(SEQ ID NO:53)的CDR2序列以及AADPFNQGY(SEQ ID NO:86)的CDR3序列；
iv)GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:157)的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:187)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:218)的CDR3序列；
v)SSYAMG(SEQ ID NO:167)的CDR1序列、FVAAITWNGGTTY(SEQ ID NO:197)的CDR2序列以及AADPFNQG(SEQ ID NO:229)的CDR3序列；或者
vi)GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:177)的CDR1序列、AITWNGGTTY(SEQ ID NO:207)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:240)的CDR3序列；
f)VHH6：
i)SDAMG(SEQ ID NO:5)的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:34)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:65)的CDR3序列；
ii)GSSVSSD(SEQ ID NO:14)的CDR1序列、SGGGT(SEQ ID NO:44)或GGG(SEQ IDNO:264)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:76)或LTS(SEQ ID NO:277)的CDR3序列；
iii)GSSVSSDA(SEQ ID NO:24)的CDR1序列、ISGGGTT(SEQ ID NO:54)的CDR2序列以及NHPLTSR(SEQ ID NO:87)的CDR3序列；
iv)GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:158)的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:188)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:219)的CDR3序列；
v)SSDAMG(SEQ ID NO:168)的CDR1序列、WVAFISGGGTTT(SEQ ID NO:198)的CDR2序列以及NHPLTS(SEQ ID NO:230)的CDR3序列；或者
vi)GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:178)的CDR1序列、FISGGGTTT(SEQ ID NO:208)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:241)的CDR3序列；
g)VHH7：
i)INVMG(SEQ ID NO:6)的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:35)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:66)的CDR3序列；
ii)RSIGSIN(SEQ ID NO:15)的CDR1序列、TGGGS(SEQ ID NO:45)或GGG(SEQ IDNO:265)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:77)或VNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:278)的CDR3序列；
iii)RSIGSINV(SEQ ID NO:25)的CDR1序列、ITGGGST(SEQ ID NO:55)的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:88)的CDR3序列；
iv)RSIGSINVMG(SEQ ID NO:159)的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:189)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:220)的CDR3序列；
v)SINVMG(SEQ ID NO:169)的CDR1序列、LVARITGGGSTH(SEQ ID NO:199)的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:231)的CDR3序列；或者
vi)RSIGSINVMG(SEQ ID NO:179)的CDR1序列、RITGGGSTH(SEQ ID NO:209)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:242)的CDR3序列；
h)VHH9：
i)TYRMG(SEQ ID NO:7)的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:36)的CDR2序列以及DQRGY(SEQ ID NO:67)或QRGY(SEQ ID NO:271)的CDR3序列；
ii)GRTFSTY(SEQ ID NO:16)的CDR1序列、SWSGGS(SEQ ID NO:46)或WSGG(SEQ IDNO:266)的CDR2序列以及DQRGY(SEQ ID NO:78)或RG(SEQ ID NO:279)的CDR3序列；
iii)GRTFSTYR(SEQ ID NO:26)的CDR1序列、ISWSGGST(SEQ ID NO:56)的CDR2序列以及NDQRGY(SEQ ID NO:89)的CDR3序列；
iv)GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:160)的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:190)的CDR2序列以及QRGY(SEQ ID NO:221)的CDR3序列；
v)STYRMG(SEQ ID NO:170)的CDR1序列、FVAAISWSGGSTT(SEQ ID NO:200)的CDR2序列以及NDQRG(SEQ ID NO:232)的CDR3序列；或者
vi)GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:180)的CDR1序列、AISWSGGSTT(SEQ ID NO:210)的CDR2序列以及QRGY(SEQ ID NO:243)的CDR3序列；
i)VHH10：
i)RYAMG(SEQ ID NO:8)的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:37)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:68)的CDR3序列；
ii)GFTFTRY(SEQ ID NO:17)的CDR1序列、SWSGSS(SEQ ID NO:47)或WSGS(SEQ IDNO:267)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:79)或PFNQG(SEQ ID NO:280)的CDR3序列；
iii)GFTFTRYA(SEQ ID NO:27)的CDR1序列、ISWSGSSA(SEQ ID NO:57)的CDR2序列以及AADPFNQGY(SEQ ID NO:90)的CDR3序列；
iv)GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:161)的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:191)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:222)的CDR3序列；
v)TRYAMG(SEQ ID NO:171)的CDR1序列、FVAAISWSGSSAG(SEQ ID NO:201)的CDR2序列以及AADPFNQG(SEQ ID NO:233)的CDR3序列；或者
vi)GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:181)的CDR1序列、AISWSGSSAG(SEQ ID NO:211)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:244)的CDR3序列；
j)VHH11：
i)FTTYRMG(SEQ ID NO:258)或TYRMG(SEQ ID NO:259)的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:38)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:69)的CDR3序列；
ii)GRTFTTY(SEQ ID NO:18)的CDR1序列、RWSGGR(SEQ ID NO:48)或WSGG(SEQ IDNO:268)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:80)或LAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:281)的CDR3序列；
iii)GRTFTTYR(SEQ ID NO:28)的CDR1序列、IRWSGGRT(SEQ ID NO:58)的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:91)的CDR3序列；
iv)GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:162)的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:192)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:223)的CDR3序列；
v)TTYRMG(SEQ ID NO:172)的CDR1序列、FVAAIRWSGGRTL(SEQ ID NO:202)的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:234)的CDR3序列；或者
vi)GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:182)的CDR1序列、AIRWSGGRTL(SEQ ID NO:212)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:245)的CDR3序列；以及
k)VHH12：
i)FNTYAMG(SEQ ID NO:9)的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:39)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:70)的CDR3序列；
ii)GRTLSFNTY(SEQ ID NO:19)的CDR1序列、TWNGGS(SEQ ID NO:49)或WNGG(SEQID NO:269)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:81)或RYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:282)的CDR3序列；
iii)GRTLSFNTYA(SEQ ID NO:29)的CDR1序列、ITWNGGST(SEQ ID NO:59)的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:92)的CDR3序列；
iv)GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:163)的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:193)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:224)的CDR3序列；
v)SFNTYAMG(SEQ ID NO:173)的CDR1序列、FVASITWNGGSTS(SEQ ID NO:203)的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:235)的CDR3序列；或者
vi)GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:183)的CDR1序列、SITWNGGSTS(SEQ ID NO:213)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:246)的CDR3序列。
在一些实施方案中，单结构域抗体包含来源于所述单结构域抗体中的任一者的框架的框架，所述单结构域抗体包含QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:93)、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(SEQ IDNO:94)、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:95)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:96)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:97)、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:98)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:99)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:100)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:101)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:102)或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:103)的序列。
在一些实施方案中，单结构域抗体包含框架，所述框架包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:93)、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:94)、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:95)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:96)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:97)、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:98)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:99)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:100)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:101)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:102)或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:103)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。
在一些实施方案中，单结构域抗体包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:93)、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:94)、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:95)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:96)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:97)、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(SEQID NO:98)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:99)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:100)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:101)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:102)或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:103)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。
在一些实施方案中，单结构域抗体基因融合或化学缀合至药剂。
在一些实施方案中，本文提供的单结构域抗体还包含单结构域抗体与药剂之间的接头。在一些实施方案中，接头为多肽。在一些实施方案中，接头为柔性接头，所述柔性接头包含选自由以下组成的组的序列：EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK(SEQ ID NO:130)、(EAAAK)n(SEQ ID NO:147)、(GGGGS)n(SEQ ID NO:148)和(GGGS)n(SEQ ID NO:149)，其中n为1至20的整数。
在一些实施方案中，单结构域抗体化学缀合至药剂。在其他实施方案中，单结构域抗体非共价结合至药剂。
在一些实施方案中，本文提供的方法不抑制pIgR介导的IgA胞吞转运。
在一些实施方案中，单结构域抗体包含SNAMG(SEQ ID NO:3)、INVMG(SEQ ID NO:6)、TYRMG(SEQ ID NO:7)、RYAMG(SEQ ID NO:8)、FTTYRMG(SEQ ID NO:258)、TYRMG(SEQ IDNO:259)、FNTYAMG(SEQ ID NO:9)、GTSVSSN(SEQ ID NO:12)、GRTFSSY(SEQ ID NO:13)、RSIGSIN(SEQ ID NO:15)、GRTFSTY(SEQ ID NO:16)、GFTFTRY(SEQ ID NO:17)、GRTFTTY(SEQID NO:18)、GRTLSFNTY(SEQ ID NO:19)、GTSVSSNA(SEQ ID NO:22)、RSIGSINV(SEQ ID NO:25)、GRTFSTYR(SEQ ID NO:26)、GFTFTRYA(SEQ ID NO:27)、GRTFTTYR(SEQ ID NO:28)、GRTLSFNTYA(SEQ ID NO:29)、GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:156)、RSIGSINVMG(SEQ ID NO:159)、GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:160)、GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:161)、GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:162)、GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:163)、SSNAMG(SEQ ID NO:166)、SINVMG(SEQ ID NO:169)、STYRMG(SEQ ID NO:170)、TRYAMG(SEQ ID NO:171)、TTYRMG(SEQ ID NO:172)、SFNTYAMG(SEQ ID NO:173)、GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:176)、RSIGSINVMG(SEQ ID NO:179)、GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:180)、GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:181)、GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:182)或GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:183)的CDR1序列。
在一些实施方案中，单结构域抗体包含FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:32)、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:35)、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:36)、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:37)、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:38)、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:39)、DRIAT(SEQ ID NO:42)、RIA(SEQ ID NO:262)、TGGGS(SEQ ID NO:45)、GGG(SEQ ID NO:265)、SWSGGS(SEQ ID NO:46)、WSGG(SEQ ID NO:266)、SWSGSS(SEQ ID NO:47)、WSGS(SEQ ID NO:267)、RWSGGR(SEQ ID NO:48)、WSGG(SEQ ID NO:268)、TWNGGS(SEQ ID NO:49)、WNGG(SEQ ID NO:269)、IDRIATT(SEQ ID NO:52)、ITGGGST(SEQ ID NO:55)、ISWSGGST(SEQ ID NO:56)、ISWSGSSA(SEQ ID NO:57)、IRWSGGRT(SEQ IDNO:58)、ITWNGGST(SEQ ID NO:59)、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:186)、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:189)、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:190)、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:191)、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:192)、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:193)、WVGFIDRIATTT(SEQ ID NO:196)、LVARITGGGSTH(SEQID NO:199)、FVAAISWSGGSTT(SEQ ID NO:200)、FVAAISWSGSSAG(SEQ ID NO:201)、FVAAIRWSGGRTL(SEQ ID NO:202)、FVASITWNGGSTS(SEQ ID NO:203)、FIDRIATTT(SEQ IDNO:206)、RITGGGSTH(SEQ ID NO:209)、AISWSGGSTT(SEQ ID NO:210)、AISWSGSSAG(SEQ IDNO:211)、AIRWSGGRTL(SEQ ID NO:212)或SITWNGGSTS(SEQ ID NO:213)的CDR2序列。
在一些实施方案中，单结构域抗体包含PLTAR(SEQ ID NO:63)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:66)、DQRGY(SEQ ID NO:67)、QRGY(SEQ ID NO:271)、DPFNQGY(SEQ ID NO:68)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:69)、ARYYVSGTYFPANY(SEQID NO:70)、PLTAR(SEQ ID NO:74)、LTA(SEQ ID NO:275)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQID NO:77)、VNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:278)、DQRGY(SEQ ID NO:78)、RG(SEQ IDNO:279)、DPFNQGY(SEQ ID NO:79)、PFNQG(SEQ ID NO:280)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQID NO:80)、LAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:281)、ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:81)、RYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:282)、NHPLTAR(SEQ ID NO:85)、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:88)、NDQRGY(SEQ ID NO:89)、AADPFNQGY(SEQ ID NO:90)、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:91)、AAARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:92)、PLTAR(SEQ ID NO:217)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:220)、QRGY(SEQ ID NO:221)、DPFNQGY(SEQ ID NO:222)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:223)、ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:224)、NHPLTA(SEQ ID NO:228)、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:231)、NDQRG(SEQ ID NO:232)、AADPFNQG(SEQ ID NO:233)、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ IDNO:234)、AAARYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:235)、PLTAR(SEQ ID NO:239)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:242)、QRGY(SEQ ID NO:243)、DPFNQGY(SEQ ID NO:244)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:245)或ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:246)的CDR3序列。
4.附图说明
根据如附图所展示的示例性实施方案的以下更具体的描述，前述内容将显而易见。
本专利申请文件包含至少一张绘制成彩色的附图。在提出请求并且支付必要的费用后，美国专利和商标局将会提供本专利申请的带彩图副本。
图1A和图1B是示出pIgR介导的双向胞吞转运路径的示意图。图1A显示与pIgR胞外域的分泌性组分(结构域1-5)结合的分子，诸如二聚体IgA(天然配体)或VHH(人工pIgR配体)，可以将上皮细胞从基底外侧胞吞转运到顶端方向，并且从血液到达粘膜内腔。该分泌性组分介导的正向胞吞转运可以用于将分子从全身循环递送到粘膜内腔。本文描述了与分泌性组分结合并从上皮的基底外侧胞吞转运到顶端侧的VHH分子。图1B显示与pIgR胞外域(任何人工配体)的茎区域结合的分子可以将上皮细胞从顶端胞吞转运到基底外侧方向并且从粘膜内腔到达血液。该茎介导的反向胞吞转运可以用于在口服消耗后将分子递送到全身循环。
图2示出pIgR结合剂的表位作图的数据。九个HIS标记的pIgR构建体(D1、D2、D3、D4、D5、D1-D2、D2-D3、D3-D4和D4-D5)使用固定化金属离子亲和色谱法从HEK293细胞中表达并纯化。因为两种构建体(D4和D3-D4)的表达和纯化产率非常低，所以这些不用于结合研究。图2的热图示出VHH-单Fc分子与固定的pIgR构建体在电化学发光单元中的结合。通过生物层干涉测定法测量所有阳性相互作用的KD值。图2的热图指示VHH2和VHH3的表位主要包含在hpIgR结构域-1内，VHH4和VHH6的表位主要包含在hpIgR结构域-2内，并且其他六个VHH的表位主要包含在hpIgR结构域4-5内。
图3A-图3B示出VHH对IgA与hpIgR-ECD结合的影响的数据。图3A显示在不存在(蓝色)和存在(红色)dIgA2的情况下全长hpIgR ECD与固定的VHH-单Fc结合的KD值。图3B显示在存在和不存在VHH-单Fc分子的情况下固定的dIgA2与hpIgR胞外域结合的KD值。使用胺反应性生物传感器固定dIgA2，并且通过生物层干涉测定法测量pIgR和pIgR-VHH复合物的结合。三种分子(VHH2、VHH3和VHH5)对IgA与pIgR的结合有负面影响。其他VHH分子对IgA与pIgR的结合显示出很小的积极作用。
图4描绘了对VHH-单Fc分子的胞吞转运活性的测定结果。上图为用于测定VHH胞吞转运的EpiAirway原代人肺组织模型的示意图。开发了中尺度发现(MSD)测定以量化在胞吞转运之前和之后基底外侧和顶室中存在的VHH量。生物素化的抗VHH抗体用于捕获链霉抗生物素蛋白板上的VHH-单Fc分子，并且钌基化的抗人-Fc抗体用作检测抗体。下图是显示VHH处理后24小时顶端粘液中存在的VHH量的图。五种VHH分子(VHH2、VHH6、VHH9、VHH11和VHH12)的粘膜量相对于对照VHH分子(VHH1、VHH13和VHH14)增加20倍以上。
图5示出显示在原代人肺组织模型中跟踪pIgR和VHH的数据。图5的左图是热图，其示出在胞吞转运后保留在EpiAirway原代人肺组织模型上的pIgR的量。图5的右图是热图，其示出在胞吞转运后保留在EpiAirway原代人肺组织模型上的VHH的量。在处理后48小时后，将组织样本固定，透化并对hpIgR和VHH染色。使用Opera Phenix共焦激光显微镜通过间接免疫荧光定量组织模型中保留的pIgR和VHH的量。图5显示VHH在组织深度维度上显示pIgR和VHH分布的不同图谱。图5还显示在示出有效胞吞转运的五个VHH中，VHH2、VHH9和VHH12处理的组织模型在顶端表面附近显示出比其他VHH更高的VHH染色。VHH6处理的模型在组织厚度上显示出VHH和pIgR两者的最低染色。成像研究证实了胞吞转运结果，并且显示hpIgR和VHH的共定位，特别是更靠近顶端上皮。
图6A是显示pIgR结构的示意图。
图6B是显示pIgR介导的转运机制的示意图。图改编自Kaetzel,Curr.Biol.,2001,11(1):R35-38。
图7显示各种器官中pIgR的表达。
图8显示用于评估由mpIgR抗原产生的VHH分子的选择标准。
图9显示用于评估由hpIgR抗原产生的VHH分子的选择标准。
图10显示VHH分子结合至表达pIgR的MDCK细胞的能力的测定结果。
图11显示hpIgR在MDCK细胞上的表达。染色显示hpIgR位于MDCK细胞的单层表面或内部。单层内hpIgR染色的分布不均匀。初始实验显示hpIgR受体密度为每细胞表面约6000个。蓝色指示细胞核的Hoechst染色，绿色指示抗pIgR抗体染色，并且红色指示抗Rab5染色。
图12A-图12B显示使用MDCK-hpIgR细胞的VHH胞吞转运测定结果，如实施例3中所述。在图12B左图中显示第0、24和48小时的顶端VHH量。在图12B右图中显示相对于对照VHH，24小时的顶端VHH量的倍数增加。
图12C显示VHH-单Fc分子跨MDCK-hpIgR单层从基底外侧到顶室的胞吞转运活性。显示相对于对照VHH，24小时的顶端VHH量的倍数增加。
图13显示一组VHH分子的序列特性，其中显示具有高度保守的序列相似性的区域(SEQ ID NO:93-95、97-103和247-249)。
图14是总结VHH分子的纯化的图表。
图15显示VHH分子的A-SEC纯化的结果。
图16显示VHH分子的SEC-MALS分析的结果。
图17显示通过差示扫描荧光测定(DSF)对VHH分子进行热稳定性测定的结果。
图18描绘EpiAirway人组织模型。
图19显示使用EpiAirway模型的VHH胞吞转运测定结果。左图显示第0、24和48小时的顶端粘液中每个测试的VHH的量的热图。从MSD测定中获得的电化学发光(ECLU)单元绘制为热图。右上图显示24小时的顶端粘液中VHH的量，并且右下图显示VHH在顶端粘液中相对于对照的倍数增加。右上图显示五种VHH(VHH2、VHH6、VHH9、VHH11和VHH12)粘膜量相对于对照VHH分子显示增加>20倍，并且VHH12的粘液量相对于对照VHH显示增加38倍并且显示最高的胞吞转运活性。
图20显示使用EpiAirway模型的IgA胞吞转运测定结果。图20显示相对于VHH3和VHH14(阴性对照)，VHH2和VHH12处理的组织样本对VHH染色强烈并与pIgR共定位。
图21显示hpIgR和VHH的共定位。
图22显示3D重建显示出hpIgR和VHH对EpiAirway模型的顶端表面的定位。
图23显示EpiAirway组织模型在倾斜膜上。
图24示出利用EpiAirway组织模型克服倾斜组织问题的Opera Phenix成像和分析的策略。
图25显示无配体的hpIgR在非活性构象中的晶体结构。该图改编自Stadtmueller等人,Elife,March 4,2016,e10640。
图26显示通过约束散射建模的pIgR:IgA复合物的结构。该图改编自Bonner等人,J.Biol.Chem.,2009,284(8):5077-87。
图27A显示IgA胞吞转运的结构模型。该图改编自Stadtmueller等人,Elife,March4,2016,e10640。
图27B显示跨粘膜上皮屏障的pIgR介导的二聚体IgA胞吞转运的示意图。(1)通过血浆细胞和IgA二聚化产生IgA；(2)二聚体IgA(dIgA)与pIgR ECD在上皮的基底外侧的结合(pIgR-dIgA相互作用由pIgR的结构域1和5以及dIgA的Fc和J链介导)；(3)pIgR介导的二聚体IgA的胞吞转运(网格蛋白介导的内吞作用驱动基底外侧向顶端转运，并且到达顶端侧后，pIgR ECD被蛋白水解裂解并与IgA一起释放到粘液中)。与分泌的pIgR ECD(分泌性组分)复合的粘膜IgA被称为分泌性IgA(sIgA))；以及(4)通过sIgA中和粘膜抗原。
图28A-图28D显示IgA对VHH与hpIgR结合的影响。
图29显示pIgR结合剂VHH1、VHH2、VHH3、VHH4、VHH5、VHH6、VHH7、VHH9、VHH10、VHH11和VHH12的结构域水平表位作图的结果。上图动画改编自Stadtmueller等人,Elife,March4,2016,e10640。
图30A显示hpIgRD2结合剂的结合动力学。
图30B显示hpIgRD4-D5结合剂的结合动力学。
图31显示VHH2和VHH3的性质(SEQ ID NO:93-95)。
图32A示出hpIgR的结构域和序列的结构，并且显示D1对于IgA与hpIgR结合是必需的。该图改编自Stadtmueller等人,Elife,March 4,2016,e10640(SEQ ID NO:250-252)。
图32B显示分泌性IgA1(sIgA1)，二聚体IgA与分泌性组分之间的复合物的结构，其通过溶液散射和AUC信息(由PDB ID 3CHN产生)的约束建模获得。重链以橙色显示，轻链以绿色显示，J链以粉红色显示并且分泌性组分以蓝绿色显示。该图改编自Bonner等人,Mucosal Immunol.,2:74-84(2009)。
图33A-图33D显示实施例6的VHH/IgA竞争研究的结果。图33A的晶体结构改编自Stadtmueller等人,Elife,March 4,2016,e10640(SEQ ID NO:250和253-257)。图33B显示由PDB ID 5D4K创建的hpIgR结构域-1的动画表示。hpIgR结构域-1的CDR1、CDR2和CDR3分别以橙色、粉红色和浅红色示出，其中hpIgR结构域-1CDR与对应的硬骨鱼CDR交换以测试hpIgR结构域-1CDR对VHH结合的影响。图33C显示IgA与固定的pIgR构建体结合，包括KD值(KD、Kon或Koff)。图33D显示VHH2和VHH3与传感器固定的HIS标记的pIgR蛋白构建体结合的动力学参数。KD、Kon或Koff分别显示在左下图、左上图和右上图中。图33D显示hD1_tCDR2构建体未显示出与VHH2和VHH3的结合。通过生物层干涉测定法获得结合动力学参数，并且VHH2和VHH3与pIgR结构域构建体结合的KD值相对于全长hpIgRECD的倍数变化显示于右下图中。
图34显示描述VHH2和VHH3如何彼此竞争结合至pIgR的数据。
图35示出四个分子(VHH3、VHH4、VHH5和VHH6)识别pIgR上的掩埋表位。
图36A-图36B显示VHH3识别hpIgR结构域-1界面上的复合表位。
图37A-图37B显示使用MDCK-hpIgR单层的正向和反向胞吞转运测定中VHH-单Fc分子的结果，如实施例7中所述。这些结果证实双向转运。图37A显示正向胞吞转运(基底外侧到顶端方向)的结果，其中将20μg测试或对照VHH-单Fc分子添加到基底外侧室中，并且在处理后24小时(浅灰色)和48小时(深灰色)示出了顶端[VHH]相对于对照的倍数增加。对于正向胞吞转运，相对于对照VHH-单Fc分子，包含VHH2、VHH6、VHH9、VHH11或VHH12结构域的五个VHH-单Fc分子在48小时显示出其顶端浓度增加>20倍，而包含VHH4结构域的VHH-单Fc分子显示出其顶端浓度增加15倍。图37B显示反向胞吞转运(顶端到基底外侧方向)的结果，其中将20μg测试或对照VHH-单Fc分子添加到顶室中，并且在处理后24小时(浅灰色)和48小时(深灰色)示出了基底外侧[VHH]相对于对照的倍数增加。相对于对照VHH-单Fc分子，包含VHH6、VHH11或VHH12结构域的VHH-单Fc分子在48小时显示出其基底外侧浓度增加>10倍。对于反向胞吞转运，相对于对照VHH-单Fc分子，包含VHH2、VHH4或VHH9结构域的VHH-单Fc分子在48小时显示出其基底外侧浓度增加>5倍。从三个独立实验获得图37A和图37B的结果，每个实验含有两个技术重复。
图38A-图38B显示使用MDCK-hpIgR单层的正向和反向胞吞转运测定中VHH-单Fc分子的结果，如实施例7中所述。这些结果证实双向转运。为了测试正向胞吞转运活性，将20μg测试或对照VHH-单Fc分子添加到基底外侧室中，并且在处理后24小时和48小时对顶端VHH-单Fc进行定量(B至A测定)。为了测试反向胞吞转运活性，将20μg测试或对照VHH-单Fc分子添加到顶室中，并且在处理后24小时和48小时对基底外侧VHH进行定量(A至B测定)。B至A分析中的顶端VHH(μg)以浅灰色显示，并且A至B分析中的基底外侧VHH(μg)以深灰色显示。图38A显示VHH处理后24小时的VHH-单Fc分子正向和反向转运的比较。图38B显示VHH处理后48小时的VHH-单Fc分子正向和反向转运的比较。
图39A-图39B显示抗pIgR VHH-单Fc分子跨MDCK-hpIgR单层的正向和反向胞吞转运动力学的结果，如实施例7中所述。图39A显示正向胞吞转运动力学(基底外侧到顶端方向)的结果，其中将20μg测试或对照VHH-单Fc分子添加到基底外侧室中。在VHH处理后的不同时间点(0、4、8、12、24、36和48小时)定量并且示出顶室中存在的VHH的量(μg)。顶室中VHH-单Fc分子的浓度随时间增加。对于八个VHH-单Fc分子，将>10％的基底外侧VHH输入(2μg)转运到顶室(除了包含VHH3或VHH7结构域的VHH-单Fc分子之外)。图39B显示反向胞吞转运动力学(顶端到基底外侧方向)的结果，其中将20μg测试或对照VHH-单Fc分子添加到顶室中。在VHH处理后的不同时间点(0、4、8、12、24、36和48小时)定量并且示出基底外侧室中存在的VHH的量(μg)。基底外侧室中VHH-单Fc分子的浓度随时间增加。对于六个VHH-单Fc分子，将>10％的顶端VHH输入(2μg)转运到基底外侧室(包含VHH2、VHH4、VHH6、VHH9、VHH11或VHH12结构域的VHH-单Fc分子)。
5.具体实施方式
对示例性实施方案的描述如下：
本文描述了通过生物物理和功能测定的结合hpIgR的VHH分子的生成、筛选和表征。VHH分子在人肺组织模型中显示出不同程度的亲和力、物种交叉反应性、生物物理特性、表位多样性、IgA竞争曲线和胞吞转运活性。这些VHH分子可用作研究生物制剂的pIgR介导的转运的工具和用于治疗剂的递送媒剂。这些VHH分子可用于测试pIgR空间中未探索的诊断和治疗应用。
在一个方面，提供了一种与pIgR结合的VHH结构域。在各种实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域结合，所述细胞外结构域在一些实施方案中可以为pIgR的胞外结构域1、pIgR的细胞外结构域2、pIgR的细胞外结构域1-2、pIgR的细胞外结构域3、pIgR的细胞外结构域2-3、pIgR的细胞外结构域4-5或pIgR的细胞外结构域5。因此，在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域1结合。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域2结合。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域1-2结合。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域3结合。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域2-3结合。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域4-5结合。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR的细胞外结构域5结合。在一些实施方案中，VHH结构域与人pIgR和/或小鼠pIgR结合。
在各种实施方案中，即使在血流中存在VHH结构域时，VHH结构域也靶向粘膜细胞。不希望受理论的束缚，pIgR负责可溶性多聚IgA和IgM而不是IgG的胞吞转运进入粘膜内腔。IgA胞吞转运的结构模型示于图27A中，并且pIgR介导的dIgA转运的示意图示于图27B中。尽管IgG分子缺乏内腔靶向的活性转运机制，但将pIgR结合能力赋予IgG可以介导IgG抗体选择性转运进入粘膜内腔。本文描述各种抗pIgR结合VHH结构域，其可以充当用于转运任何数量的生物治疗剂的经上皮递送部分。pIgR结合VHH分子可以在人肺组织模型中显示不同程度的亲和力、物种交叉反应性、生物物理特性、表位多样性、IgA竞争曲线和胞吞转运活性。
人pIgR(hpIgR)是含有620个残基细胞外结构域(ECD)、23个残基跨膜结构域和103个残基细胞内结构域的82kDa、单程跨膜受体。pIgR将IgA和IgM的可溶性多聚形式从上皮的基底外侧转运到顶端粘膜组织中。将多聚免疫球蛋白从基底外侧转运到顶端侧过程是胞吞转运。胞吞转运后，包含五个结构域的pIgR ECD(分泌性组分)被蛋白水解裂解并且释放到含有或不含有IgA的粘液中。
不希望受理论的束缚，诊断和治疗剂的靶向递送可以克服药物递送的几个问题，诸如全身性毒性、循环、细胞障壁、生物利用率、靶向和受控释放、PK和清除率。通过优选的施用途径将分子靶向递送到高度分隔的器官将是高度有利的。人粘膜在肠、肺、泌尿生殖道和相关组织中形成约400m2的上皮屏障。粘膜保护主要通过pIgR(最早可识别的Fc受体)的功能赋予。粘膜表面是被皮肤覆盖的200倍以上。粘膜时常暴露于外部环境和病原体，诸如细菌、病毒等。由于粘膜表面是大多数病原体进入的理想入口，因此粘膜免疫已被发展为执行高度调节的新颖免疫任务的离散系统。粘膜相关淋巴组织必须持续保持主动免疫、口服耐受性和免疫应答抑制之间的精细平衡(MacDonald,T.T.The mucosal immunesystem.Parasite Immunol25,235-246(2003))。
在各种实施方案中，VHH分子结合至人pIgR(Genbank ID:CR749533)，糖基化的I型膜蛋白，其由具有五个串联免疫球蛋白样结构域的620个残基胞外域、细胞外C-末端茎、23个残基跨膜结构域和103个残基细胞内结构域组成(Turula,H.&Wobus,C.E.The Roleofthe Polymeric Immunoglobulin Receptor and Secretory Immunoglobulins duringMucosal Infection and Immunity.Viruses 10(2018))。pIgR的结构总结在图6A中。pIgR可以将IgA和IgM的可溶性多聚形式从上皮的基底外侧转运到顶端粘膜组织中。pIgR介导的转运机制总结在图6B中。图7中示出各种器官中pIgR的表达。
将多聚免疫球蛋白从基底外侧转运到顶端侧的过程被称为正向胞吞转运。在正向胞吞转运之后，含pIgR的ECD的五个结构域(也称为分泌性组分)被蛋白水解裂解并释放到含有或不含有IgA的粘液中。除了胞吞转运以外，pIgR还具有几种不同的功能，包括但不限于赋予IgA稳定性、免疫排斥、抗炎性质和粘膜免疫系统中共生体的体内稳态。将裂解的pIgR从顶端侧再循环到基底外侧的过程被称为反向胞吞转运。通过使用该机制，诸如肺炎链球菌(S.pneumoniae)的病原体可以破坏上皮屏障并进入全身循环。
不希望受理论的束缚，每日总抗体产量的大约75％针对IgA分子。在人类中，存在编码IgA亚类的两种Cα基因：IgA1和IgA2(IgA2m(1)和(2)同种异型)。IgA1具有IgA2中缺乏的延长的铰链区，其含有几个O-聚糖位点并且易于对蛋白水解裂解。内源性IgA以隔室依赖性方式以各种形式存在。单体IgA(mIgA)是血清中的主要形式(浓度为1mg/mL-3mg/mL)，主要是在骨髓中产生的IgA1(约90％)。二聚体IgA(dIgA)经由C末端Fc尾端与J链的S-S桥接形成。dIgA在作用的靶位点处局部产生并且跨粘膜表面转运到呼吸道、GI和泌尿生殖道的分泌物中。分泌性IgA(S-IgA)经由dIgA复合物与多聚Ig受体(pIgR)的细胞外结构域形成。上皮细胞的粘膜表面处的分泌性组分(SC)的裂解释放S-IgA。
pIgR经由Fc和J链介导的相互作用与可溶性二聚体IgA结合。pIgR不结合IgG分子或跨粘膜上皮转运IgG分子。尽管IgG分子缺乏内腔靶向的活性转运机制，但将pIgR结合能力赋予IgG可以介导IgG抗体选择性转运进入粘膜内腔。
在各种实施方案中，VHH结构域是抗pIgR VHH序列，其可以基因融合或化学缀合至任何小分子或基于蛋白质的实体，用于将这些药剂递送到表达pIgR的细胞(诸如粘膜上皮细胞)以及存在pIgR ECD的区域。VHH结构域或其他pIgR结合剂可以通过使用mpIgR和hpIgR细胞外结构域(ECD)来使美洲驼免疫，进行单B细胞分选、进行V-基因提取、克隆pIgR结合剂(诸如VHH单Vc融合体)，然后进行小规模表达和纯化而产生。可以对VHH结合剂和与pIgR结合的其他分子进行另外筛选，包括选择ELISA阳性、BLI阳性和小于100nM的KD中的一种或多种。这些选择标准可以如图8(由mpIgR抗原产生的VHH)和图9(由hpIgR抗原产生的VHH)所示组合。另外，可以分析单独的VHH结合剂(和与pIgR结合的其他分子)结合至表达pIgR(例如hpIgR)的MDCK细胞的能力。可以使用FACS分析用表达hpIgR的MDCK细胞并测量经荧光标记的VHH分子的平均荧光强度(MFI)来进行此类测定。此类实验的结果示于图10中。图11中示出MDCK细胞的单层上hpIgR的染色。本公开的VHH结构域可以在产生VHH型抗体的任何动物(诸如动物的骆驼科，诸如美洲驼或羊驼)中产生，或在工程化以表达VHH分子的动物(诸如小鼠、大鼠或鸡)中产生。
VHH分子集合(称为mpIgR_011、hpIgR_021、hpIgR_073、hpIgR_175、hpIgR_181、hpIgR_198、hpIgR_201、hpIgR_221、hpIgR_225、hpIgR_250、hpIgR_266、mpIgR_338和hpIgR_349)确实共享一些序列特性，如图13中所示。高度保守的序列相似性的区域以黄色显示。如图14中所示，mpIgR_011是VHH1，hpIgR_021是VHH3，hpIgR_073是VHH4，hpIgR_175是VHH5，hpIgR_181是VHH6，hpIgR_198是VHH7，hpIgR_201是VHH8，hpIgR_221是VHH9，hpIgR_225是VHH10，hpIgR_250是VHH11，hpIgR_266是VHH12，并且mpIgR_338是VHH2。
在一些实施方案中，如本文所述的VHH结构域与pIgR结合，但不与pIgR的细胞外C末端茎结合。因此，在一些实施方案中，本文所述的VHH结构域与pIgR的细胞外结构域结合，但不与人pIgR EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(SEQ ID NO:143)和/或小鼠pIgR EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(SEQ ID NO:144)或EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(SEQ ID NO:145)的氨基酸序列结合。
各种VHH结构域在本文中描述于表1中。在一些实施方案中，VHH结构域与IgA竞争结合至pIgR。在一些实施方案中，VHH结构域促进IgA结合至pIgR。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR结合的KD为约4nM至约525nM。在一些实施方案中，在VHH结构域中，VHH结构域与pIgR结合的KD小于约50nM。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR结合的KD为约4nM至约525nM。在一些实施方案中，VHH结构域与pIgR结合的KD为约4nM至约34nM。本文所述的生物层干涉法测量实验显示结合至pIgR胞外域的KD值<50nM的8种VHH结构域结合剂(表1)。在一些实施方案中，VHH结构域的Tm为约53℃至约77℃。在一些实施方案中，VHH结构域的Tm为53.9℃至76.4℃。在一些实施方案中，VHH结构域的Tm为约61℃至约77℃。在一些实施方案中，VHH结构域的Tm为约61℃至约71℃。在一些实施方案中，VHH结构域与MDCK-hpIgR细胞结合的EC50值小于约10nM。表1中描述了六种包含VHH结构域的此类粘合剂。可以使用本文所述的方法评估与IgA竞争结合本公开的VHH结构域的pIgR、KD和Tm。
在一般方面，提供一组抗pIgR VHH序列，其可以基因融合或化学缀合至任何小分子或基于蛋白质的实体，用于将期望的分子递送到表达pIgR的细胞或递送穿过表达pIgR的细胞，诸如粘膜上皮细胞。
在另一个一般方面，提供一组抗pIgR VHH序列，其可以基因融合或化学缀合至任何小分子或基于蛋白质的实体，用于调节所需融合分子的生物化学、生物物理、细胞生物学和药理学参数。
在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH1中存在的CDR1序列，例如，SYRMG(SEQ ID NO:1)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH2中存在的CDR1序列，例如，SYRMG(SEQ ID NO:1)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH3中存在的CDR1序列，例如，INVMG(SEQ ID NO:2)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH4中存在的CDR1序列，例如，SNAMG(SEQ ID NO:3)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH5中存在的CDR1序列，例如，SYAMG(SEQ ID NO:4)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH6中存在的CDR1序列，例如，SDAMG(SEQ ID NO:5)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH7中存在的CDR1序列，例如，INVMG(SEQ ID NO:6)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH9中存在的CDR1序列，例如，TYRMG(SEQ ID NO:7)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH10中存在的CDR1序列，例如，RYAMG(SEQ ID NO:8)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH11中存在的CDR1序列，例如，TYRMG(SEQ ID NO:259)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH12中存在的CDR1序列，例如，FNTYAMG(SEQ ID NO:9)的CDR1序列。
在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH1中存在的CDR1序列，例如，GLTFSSY(SEQ ID NO:10)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH2中存在的CDR1序列，例如，GLTFSSY(SEQ ID NO:10)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH3中存在的CDR1序列，例如，GSIFSIN(SEQ ID NO:11)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH4中存在的CDR1序列，例如，GTSVSSN(SEQ ID NO:12)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH5中存在的CDR1序列，例如，GRTFSSY(SEQ ID NO:13)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH6中存在的CDR1序列，例如，GSSVSSD(SEQID NO:14)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH7中存在的CDR1序列，例如，RSIGSIN(SEQ ID NO:15)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH9中存在的CDR1序列，例如，GRTFSTY(SEQ ID NO:16)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH10中存在的CDR1序列，例如，GFTFTRY(SEQ ID NO:17)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH11中存在的CDR1序列，例如，GRTFTTY(SEQ ID NO:18)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH12中存在的CDR1序列，例如，GRTLSFNTY(SEQ ID NO:19)的CDR1序列。
在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH1中存在的CDR1序列，例如，GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH2中存在的CDR1序列，例如，GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH3中存在的CDR1序列，例如，GSIFSINV(SEQ IDNO:21)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH4中存在的CDR1序列，例如，GTSVSSNA(SEQ ID NO:22)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH5中存在的CDR1序列，例如，GRTFSSYA(SEQ ID NO:23)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH6中存在的CDR1序列，例如，GSSVSSDA(SEQ ID NO:24)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH7中存在的CDR1序列，例如，RSIGSINV(SEQ ID NO:25)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH9中存在的CDR1序列，例如，GRTFSTYR(SEQ ID NO:26)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH10中存在的CDR1序列，例如，GFTFTRYA(SEQ ID NO:27)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH11中存在的CDR1序列，例如，GRTFTTYR(SEQ ID NO:28)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH12中存在的CDR1序列，例如，GRTLSFNTYA(SEQ ID NO:29)的CDR1序列。
在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH1中存在的CDR1序列，例如，GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH2中存在的CDR1序列，例如，GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH3中存在的CDR1序列，例如，GSIFSINVMG(SEQ ID NO:155)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH4中存在的CDR1序列，例如，GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:156)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH5中存在的CDR1序列，例如，GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:157)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH6中存在的CDR1序列，例如，GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:158)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH7中存在的CDR1序列，例如，RSIGSINVMG(SEQ ID NO:159)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH9中存在的CDR1序列，例如，GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:160)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH10中存在的CDR1序列，例如，RYAMG GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:161)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH11中存在的CDR1序列，例如，GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:162)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH12中存在的CDR1序列，例如，GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:163)的CDR1序列。
在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH1中存在的CDR1序列，例如，GLTFSSY SSYRMG(SEQ ID NO:164)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH2中存在的CDR1序列，例如，SSYRMG(SEQ ID NO:164)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH3中存在的CDR1序列，例如，SINVMG(SEQID NO:165)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH4中存在的CDR1序列，例如，SSNAMG(SEQ ID NO:166)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH5中存在的CDR1序列，例如，SSYAMG(SEQ ID NO:167)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH6中存在的CDR1序列，例如，SSDAMG(SEQ ID NO:168)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH7中存在的CDR1序列，例如，SINVMG(SEQ ID NO:169)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH9中存在的CDR1序列，例如，STYRMG(SEQ ID NO:170)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH10中存在的CDR1序列，例如，TRYAMG(SEQ ID NO:171)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH11中存在的CDR1序列，例如，TTYRMG(SEQ ID NO:172)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH12中存在的CDR1序列，例如，TTYRMG(SEQID NO:173)的CDR1序列。
在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH1中存在的CDR1序列，例如，GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH2中存在的CDR1序列，例如，GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH3中存在的CDR1序列，例如，GSIFSINVMG(SEQ ID NO:175)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH4中存在的CDR1序列，例如，GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:176)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH5中存在的CDR1序列，例如，GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:177)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH6中存在的CDR1序列，例如，GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:178)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH7中存在的CDR1序列，例如，RSIGSINVMG(SEQ ID NO:179)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH9中存在的CDR1序列，例如，GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:180)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH10中存在的CDR1序列，例如，GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:181)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH11中存在的CDR1序列，例如，GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:182)的CDR1序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH12中存在的CDR1序列，例如，GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:183)的CDR1序列。
在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH1中存在的CDR2序列，例如，AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH2中存在的CDR2序列，例如，AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH3中存在的CDR2序列，例如，RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:31)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH4中存在的CDR2序列，例如，FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:32)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH5中存在的CDR2序列，例如，AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:33)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH6中存在的CDR2序列，例如，FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:34)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH7中存在的CDR2序列，例如，RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:35)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH9中存在的CDR2序列，例如，AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:36)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH10中存在的CDR2序列，例如，AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:37)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH11中存在的CDR2序列，例如，AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:38)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH12中存在的CDR2序列，例如，SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:39)的CDR2序列。
在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH1中存在的CDR2序列，例如，DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)或WNGRGTY(SEQ ID NO:260)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH2中存在的CDR2序列，例如，DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)或WNGRGTY(SEQ ID NO:260)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH3中存在的CDR2序列，例如，NGGGI(SEQ ID NO:41)或GGG(SEQ ID NO:261)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH4中存在的CDR2序列，例如，DRIAT(SEQ ID NO:42)或RIA(SEQ ID NO:262)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH5中存在的CDR2序列，例如，TWNGGT(SEQ ID NO:43)或WNGG(SEQ ID NO:263)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH6中存在的CDR2序列，例如，SGGGT(SEQ ID NO:44)或GGG(SEQ ID NO:264)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH7中存在的CDR2序列，例如，TGGGS(SEQID NO:45)或GGG(SEQ ID NO:265)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH9中存在的CDR2序列，例如，SWSGGS(SEQ ID NO:46)或WSGG(SEQ ID NO:266)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH10中存在的CDR2序列，例如，SWSGGS(SEQ ID NO:47)或WSGS(SEQ ID NO:267)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH11中存在的CDR2序列，例如，RWSGGR(SEQ ID NO:48)或WSGG(SEQ ID NO:268)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH12中存在的CDR2序列，例如，TWNGGS(SEQ ID NO:49)或WNGG(SEQ ID NO:269)的CDR2序列。
在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH1中存在的CDR2序列，例如，IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)或IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH2中存在的CDR2序列，例如，IDWNGRGTYY(SEQID NO:50)或IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH3中存在的CDR2序列，例如，INGGGIT(SEQ ID NO:51)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH4中存在的CDR2序列，例如，IDRIATT(SEQ ID NO:52)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH5中存在的CDR2序列，例如，ITWNGGTT(SEQ ID NO:53)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH6中存在的CDR2序列，例如，ISGGGTT(SEQ ID NO:54)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH7中存在的CDR2序列，例如，ITGGGST(SEQ ID NO:55)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH9中存在的CDR2序列，例如，ISWSGGST(SEQ ID NO:56)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH10中存在的CDR2序列，例如，ISWSGSSA(SEQID NO:57)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH11中存在的CDR2序列，例如，IRWSGGRT(SEQ ID NO:58)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH12中存在的CDR2序列，例如，ITWNGGST(SEQ ID NO:59)的CDR2序列。
在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH1中存在的CDR2序列，例如，AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:184)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH2中存在的CDR2序列，例如，AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:184)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH3中存在的CDR2序列，例如，RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:185)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH4中存在的CDR2序列，例如，FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:186)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH5中存在的CDR2序列，例如，AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:187)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH6中存在的CDR2序列，例如，FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:188)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH7中存在的CDR2序列，例如，RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:189)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH9中存在的CDR2序列，例如，AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:190)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH10中存在的CDR2序列，例如，AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:191)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH11中存在的CDR2序列，例如，AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ IDNO:192)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH12中存在的CDR2序列，例如，SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:193)的CDR2序列。
在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH1中存在的CDR2序列，例如，FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH2中存在的CDR2序列，例如，FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH3中存在的CDR2序列，例如，LVARINGGGITH(SEQ ID NO:195)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH4中存在的CDR2序列，例如，WVGFIDRIATTT(SEQ ID NO:196)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH5中存在的CDR2序列，例如，FVAAITWNGGTTY(SEQ ID NO:197)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH6中存在的CDR2序列，例如，WVAFISGGGTTT(SEQ ID NO:198)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH7中存在的CDR2序列，例如，LVARITGGGSTH(SEQ ID NO:199)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH9中存在的CDR2序列，例如，FVAAISWSGGSTT(SEQ ID NO:200)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH10中存在的CDR2序列，例如，FVAAISWSGSSAG(SEQ ID NO:201)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH11中存在的CDR2序列，例如，FVAAIRWSGGRTL(SEQ ID NO:202)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH12中存在的CDR2序列，例如，FVASITWNGGSTS(SEQ ID NO:203)的CDR2序列。
在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH1中存在的CDR2序列，例如，AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH2中存在的CDR2序列，例如，AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH3中存在的CDR2序列，例如，RINGGGITH(SEQ ID NO:205)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH4中存在的CDR2序列，例如，FIDRIATTT(SEQ ID NO:206)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH5中存在的CDR2序列，例如，AITWNGGTTY(SEQ IDNO:207)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH6中存在的CDR2序列，例如，FISGGGTTT(SEQ ID NO:208)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH7中存在的CDR2序列，例如，RITGGGSTH(SEQ ID NO:209)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH9中存在的CDR2序列，例如，AISWSGGSTT(SEQ ID NO:210)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH10中存在的CDR2序列，例如，AISWSGSSAG(SEQ ID NO:211)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH11中存在的CDR2序列，例如，AIRWSGGRTL(SEQ ID NO:212)的CDR2序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH12中存在的CDR2序列，例如，SITWNGGSTS(SEQ ID NO:213)的CDR2序列。
在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH1中存在的CDR3序列，例如，GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:60)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH2中存在的CDR3序列，例如，TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:61)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH3中存在的CDR3序列，例如，DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:62)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH4中存在的CDR3序列，例如，PLTAR(SEQ ID NO:63)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH5中存在的CDR3序列，例如，DPFNQGY(SEQ ID NO:64)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH6中存在的CDR3序列，例如，PLTSR(SEQ ID NO:65)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH7中存在的CDR3序列，例如，MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:66)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH9中存在的CDR3序列，例如，DQRGY(SEQ ID NO:67)或QRGY(SEQ ID NO:271)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH10中存在的CDR3序列，例如，DPFNQGY(SEQ ID NO:68)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH11中存在的CDR3序列，例如，DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:69)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH12中存在的CDR3序列，例如，ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:70)的CDR3序列。
在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH1中存在的CDR3序列，例如，GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:71)或SIDLNWYGGMD(SEQ ID NO:272)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH2中存在的CDR3序列，例如，TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:72)或TVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:273)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH3中存在的CDR3序列，例如，DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:73)或VFGSSGYVET(SEQ ID NO:274)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH4中存在的CDR3序列，例如，PLTAR(SEQ ID NO:74)或LTA(SEQ ID NO:275)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH5中存在的CDR3序列，例如，DPFNQGY(SEQ ID NO:75)或PFNQG(SEQ ID NO:276)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH6中存在的CDR3序列，例如，PLTSR(SEQ ID NO:76)或LTS(SEQ ID NO:277)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH7中存在的CDR3序列，例如，MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQID NO:77)或VNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:278)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH9中存在的CDR3序列，例如，DQRGY(SEQ ID NO:78)或RG(SEQ ID NO:279)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH10中存在的CDR3序列，例如，DPFNQGY(SEQ ID NO:79)或PFNQG(SEQ ID NO:280)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH11中存在的CDR3序列，例如，DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:80)或LAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:281)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH12中存在的CDR3序列，例如，ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:81)或RYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:282)的CDR3序列。
在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH1中存在的CDR3序列，例如，CAAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:82)或AAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:283)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH2中存在的CDR3序列，例如，CAATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:83)或AATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:284)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH3中存在的CDR3序列，例如，KADVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:84)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH4中存在的CDR3序列，例如，NHPLTAR(SEQ ID NO:85)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH5中存在的CDR3序列，例如，AADPFNQGY(SEQID NO:86)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH6中存在的CDR3序列，例如，NHPLTSR(SEQ ID NO:87)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH7中存在的CDR3序列，例如，ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ IDNO:88)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH9中存在的CDR3序列，例如，NDQRGY(SEQ ID NO:89)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH10中存在的CDR3序列，例如，AADPFNQGY(SEQ ID NO:90)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH11中存在的CDR3序列，例如，AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:91)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH12中存在的CDR3序列，例如，AAARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:92)的CDR3序列。
在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH1中存在的CDR3序列，例如，GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:214)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH2中存在的CDR3序列，例如，TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:215)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH3中存在的CDR3序列，例如，DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:216)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH4中存在的CDR3序列，例如，PLTAR(SEQ ID NO:217)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH5中存在的CDR3序列，例如，DPFNQGY(SEQ IDNO:218)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH6中存在的CDR3序列，例如，PLTSR(SEQ ID NO:219)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH7中存在的CDR3序列，例如，MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:220)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH9中存在的CDR3序列，例如，QRGY(SEQ ID NO:221)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH10中存在的CDR3序列，例如，DPFNQGY(SEQ ID NO:222)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH11中存在的CDR3序列，例如，DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:223)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH12中存在的CDR3序列，例如，ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:224)的CDR3序列。
在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH1中存在的CDR3序列，例如，AAGSIDLNWYGGMD(SEQ ID NO:225)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH2中存在的CDR3序列，例如，AATTVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:226)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH3中存在的CDR3序列，例如，KADVFGSSGYVET(SEQ ID NO:227)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH4中存在的CDR3序列，例如，NHPLTA(SEQ ID NO:228)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH5中存在的CDR3序列，例如，AADPFNQG(SEQ IDNO:229)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH6中存在的CDR3序列，例如，NHPLTS(SEQ ID NO:230)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH7中存在的CDR3序列，例如，ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:231)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH9中存在的CDR3序列，例如，NDQRG(SEQ ID NO:232)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH10中存在的CDR3序列，例如，AADPFNQG(SEQ ID NO:233)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH11中存在的CDR3序列，例如，AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:234)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH12中存在的CDR3序列，例如，AAARYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:235)的CDR3序列。
在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH1中存在的CDR3序列，例如，GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:236)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH2中存在的CDR3序列，例如，TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:237)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH3中存在的CDR3序列，例如，DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:238)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH4中存在的CDR3序列，例如，PLTAR(SEQ ID NO:239)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH5中存在的CDR3序列，例如，DPFNQGY(SEQ IDNO:240)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH6中存在的CDR3序列，例如，PLTSR(SEQ ID NO:241)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH7中存在的CDR3序列，例如，MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:242)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH9中存在的CDR3序列，例如，QRGY(SEQ ID NO:243)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH10中存在的CDR3序列，例如，DPFNQGY(SEQ ID NO:244)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH11中存在的CDR3序列，例如，DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:245)的CDR3序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含VHH12中存在的CDR3序列，例如，ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:246)的CDR3序列。
在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含本文所述的VHH结构域的CDR1序列、CDR2序列和CDR3序列。因此，在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)SYRMG(SEQID NO:1)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:60)的CDR3序列；ii)GLTFSSY(SEQ ID NO:10)的CDR1序列、DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)或WNGRGTY(SEQ ID NO:260)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:71)或SIDLNWYGGMD(SEQ ID NO:272)的CDR3序列；iii)GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)的CDR1序列、IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)或IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)的CDR2序列以及CAAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:82)或AAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:283)的CDR3序列；iv)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:184)的CDR 2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:214)的CDR3序列；v)SSYRMG(SEQ ID NO:164)的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)的CDR2序列以及AAGSIDLNWYGGMD(SEQ IDNO:225)的CDR3序列；或vi)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY(SEQID NO:204)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:236)的CDR3序列。在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)SYRMG(SEQ ID NO:1)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ IDNO:30)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:61)的CDR3序列；ii)GLTFSSY(SEQ IDNO:10)的CDR1序列、DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)或WNGRGTY(SEQ ID NO:260)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:72)或TVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:273)的CDR3序列；iii)GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)的CDR1序列、IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)或IDWNGRGTYYR(SEQ IDNO:270)的CDR2序列以及CAATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:83)或AATTVLTDPRVLNEYAT(SEQID NO:284)的CDR3序列；iv)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:184)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:215)的CDR3序列；v)SSYRMG(SEQ ID NO:164)的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)的CDR2序列以及AATTVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:226)的CDR3序列；或vi)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:237)的CDR3序列。在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)INVMG(SEQ ID NO:2)的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:31)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:62)的CDR3序列；ii)GSIFSIN(SEQ ID NO:11)的CDR1序列、NGGGI(SEQ ID NO:41)或GGG(SEQ ID NO:261)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:73)或VFGSSGYVET(SEQ ID NO:274)的CDR3序列；iii)GSIFSINV(SEQ ID NO:21)的CDR1序列、INGGGIT(SEQ ID NO:51)的CDR2序列以及KADVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:84)的CDR3序列；iv)GSIFSINVMG(SEQ ID NO:155)的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:185)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:216)的CDR3序列；v)SINVMG(SEQ ID NO:165)的CDR1序列、LVARINGGGITH(SEQ ID NO:195)的CDR2序列以及KADVFGSSGYVET(SEQ ID NO:227)的CDR3序列；或vi)GSIFSINVMG(SEQ ID NO:175)的CDR1序列、RINGGGITH(SEQ ID NO:205)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:238)的CDR3序列。在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)SNAMG(SEQ ID NO:3)的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:32)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:63)的CDR3序列；ii)GTSVSSN(SEQ ID NO:12)的CDR1序列、DRIAT(SEQ IDNO:42)或RIA(SEQ ID NO:262)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:74)或LTA(SEQ ID NO:275)的CDR3序列；iii)GTSVSSNA(SEQ ID NO:22)的CDR1序列、IDRIATT(SEQ ID NO:52)的CDR2序列以及NHPLTAR(SEQ ID NO:85)的CDR3序列；iv)GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:156)的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:186)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:217)的CDR3序列；v)SSNAMG(SEQ ID NO:166)的CDR1序列、WVGFIDRIATTT(SEQ ID NO:196)的CDR2序列以及NHPLTA(SEQ ID NO:228)的CDR3序列；或vi)GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:176)的CDR1序列、FIDRIATTT(SEQ ID NO:206)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:239)的CDR3序列。在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)SYAMG(SEQ ID NO:4)的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:33)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:64)的CDR3序列；ii)GRTFSSY(SEQ IDNO:13)的CDR1序列、TWNGGT(SEQ ID NO:43)或WNGG(SEQ ID NO:263)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:75)或PFNQG(SEQ ID NO:276)的CDR3序列；iii)GRTFSSYA(SEQ ID NO:23)的CDR1序列、ITWNGGTT(SEQ ID NO:53)的CDR2序列以及AADPFNQGY(SEQ ID NO:86)的CDR3序列；iv)GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:157)的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:187)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:218)的CDR3序列；v)SSYAMG(SEQ ID NO:167)的CDR1序列、FVAAITWNGGTTY(SEQ ID NO:197)的CDR2序列以及AADPFNQG(SEQ ID NO:229)的CDR3序列；或vi)GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:177)的CDR1序列、AITWNGGTTY(SEQ ID NO:207)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:240)的CDR3序列。在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)SDAMG(SEQ ID NO:5)的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:34)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:65)的CDR3序列；ii)GSSVSSD(SEQ ID NO:14)的CDR1序列、SGGGT(SEQ IDNO:44)或GGG(SEQ ID NO:264)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:76)或LTS(SEQ ID NO:277)的CDR3序列；iii)GSSVSSDA(SEQ ID NO:24)的CDR1序列、ISGGGTT(SEQ ID NO:54)的CDR2序列以及NHPLTSR(SEQ ID NO:87)的CDR3序列；iv)GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:158)的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:188)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:219)的CDR3序列；v)SSDAMG(SEQ ID NO:168)的CDR1序列、WVAFISGGGTTT(SEQ ID NO:198)的CDR2序列以及NHPLTS(SEQ ID NO:230)的CDR3序列；或vi)GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:178)的CDR1序列、FISGGGTTT(SEQ ID NO:208)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:241)的CDR3序列。在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)INVMG(SEQ ID NO:6)的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:35)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:66)的CDR3序列；ii)RSIGSIN(SEQ ID NO:15)的CDR1序列、TGGGS(SEQ ID NO:45)或GGG(SEQ ID NO:265)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:77)或VNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ IDNO:278)的CDR3序列；iii)RSIGSINV(SEQ ID NO:25)的CDR1序列、ITGGGST(SEQ ID NO:55)的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:88)的CDR3序列；iv)RSIGSINVMG(SEQ ID NO:159)的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:189)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:220)的CDR3序列；v)SINVMG(SEQ ID NO:169)的CDR1序列、LVARITGGGSTH(SEQ ID NO:199)的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ IDNO:231)的CDR3序列；或vi)RSIGSINVMG(SEQ ID NO:179)的CDR1序列、RITGGGSTH(SEQ IDNO:209)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:242)的CDR3序列。在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)TYRMG(SEQ ID NO:7)的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQID NO:36)的CDR2序列以及DQRGY(SEQ ID NO:67)或QRGY(SEQ ID NO:271)的CDR3序列；ii)GRTFSTY(SEQ ID NO:16)的CDR1序列、SWSGGS(SEQ ID NO:46)或WSGG(SEQ ID NO:266)的CDR2序列以及DQRGY(SEQ ID NO:78)或RG(SEQ ID NO:279)的CDR3序列；iii)GRTFSTYR(SEQID NO:26)的CDR1序列、ISWSGGST(SEQ ID NO:56)的CDR2序列以及NDQRGY(SEQ ID NO:89)的CDR3序列；iv)GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:160)的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ IDNO:190)的CDR2序列以及QRGY(SEQ ID NO:221)的CDR3序列；v)STYRMG(SEQ ID NO:170)的CDR1序列、FVAAISWSGGSTT(SEQ ID NO:200)的CDR2序列以及NDQRG(SEQ ID NO:232)的CDR3序列；或vi)GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:180)的CDR1序列、AISWSGGSTT(SEQ ID NO:210)的CDR2序列以及QRGY(SEQ ID NO:243)的CDR3序列。在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)RYAMG(SEQ ID NO:8)的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:37)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:68)的CDR3序列；ii)GFTFTRY(SEQ ID NO:17)的CDR1序列、SWSGSS(SEQ ID NO:47)或WSGS(SEQ ID NO:267)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:79)或PFNQG(SEQ ID NO:280)的CDR3序列；iii)GFTFTRYA(SEQ ID NO:27)的CDR1序列、ISWSGSSA(SEQ ID NO:57)的CDR2序列以及AADPFNQGY(SEQ ID NO:90)的CDR3序列；iv)GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:161)的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:191)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:222)的CDR3序列；v)TRYAMG(SEQ ID NO:171)的CDR1序列、FVAAISWSGSSAG(SEQ ID NO:201)的CDR2序列以及AADPFNQG(SEQ ID NO:233)的CDR3序列；或vi)GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:181)的CDR1序列、AISWSGSSAG(SEQ ID NO:211)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:244)的CDR3序列。在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)FTTYRMG(SEQ ID NO:258)或TYRMG(SEQID NO:259)的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:38)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:69)的CDR3序列；ii)GRTFTTY(SEQ ID NO:18)的CDR1序列、RWSGGR(SEQ ID NO:48)或WSGG(SEQ ID NO:268)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:80)或LAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:281)的CDR3序列；iii)GRTFTTYR(SEQ ID NO:28)的CDR1序列、IRWSGGRT(SEQ ID NO:58)的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:91)的CDR3序列；iv)GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:162)的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:192)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:223)的CDR3序列；v)TTYRMG(SEQ ID NO:172)的CDR1序列、FVAAIRWSGGRTL(SEQ ID NO:202)的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ IDNO:234)的CDR3序列；或vi)GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:182)的CDR1序列、AIRWSGGRTL(SEQ IDNO:212)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:245)的CDR3序列。在一些实施方案中，VHH结构域包含：i)FNTYAMG(SEQ ID NO:9)的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQID NO:39)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:70)的CDR3序列；ii)GRTLSFNTY(SEQ ID NO:19)的CDR1序列、TWNGGS(SEQ ID NO:49)或WNGG(SEQ ID NO:269)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:81)或RYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:282)的CDR3序列；iii)GRTLSFNTYA(SEQ ID NO:29)的CDR1序列、ITWNGGST(SEQ ID NO:59)的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:92)的CDR3序列；iv)GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:163)的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:193)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:224)的CDR3序列；v)SFNTYAMG(SEQ ID NO:173)的CDR1序列、FVASITWNGGSTS(SEQ ID NO:203)的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:235)的CDR3序列；或vi)GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:183)的CDR1序列、SITWNGGSTS(SEQ ID NO:213)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:246)的CDR3序列。
在一个方面，本文提供了一种与pIgR的结构域1结合的VHH结构域，其中VHH结构域包含本文所述的VHH2或VHH3的CDR1、CDR2和/或CDR3序列。因此，在一些实施方案中，与pIgR的结构域1结合的VHH结构域包含以下的CDR1、CDR2和CDR3序列：
a)VHH2：
i)SYRMG(SEQ ID NO:1)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:61)的CDR3序列；
ii)GLTFSSY(SEQ ID NO:10)的CDR1序列、DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)或WNGRGTY(SEQ ID NO:260)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:72)或TVLTDPRVLNEYA(SEQID NO:273)的CDR3序列；
iii)GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)的CDR1序列、IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)或IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)的CDR2序列以及CAATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:83)或AATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:284)的CDR3序列；
iv)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ IDNO:184)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:215)的CDR3序列；
v)SSYRMG(SEQ ID NO:164)的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)的CDR2序列以及AATTVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:226)的CDR3序列；或者
vi)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:237)的CDR3序列；或者
b)VHH3：
i)INVMG(SEQ ID NO:2)的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:31)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:62)的CDR3序列；
ii)GSIFSIN(SEQ ID NO:11)的CDR1序列、NGGGI(SEQ ID NO:41)或GGG(SEQ IDNO:261)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:73)或VFGSSGYVET(SEQ ID NO:274)的CDR3序列；
iii)GSIFSINV(SEQ ID NO:21)的CDR1序列、INGGGIT(SEQ ID NO:51)的CDR2序列以及KADVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:84)的CDR3序列；
iv)GSIFSINVMG(SEQ ID NO:155)的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:185)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:216)的CDR3序列；
v)SINVMG(SEQ ID NO:165)的CDR1序列、LVARINGGGITH(SEQ ID NO:195)的CDR2序列以及KADVFGSSGYVET(SEQ ID NO:227)的CDR3序列；或者
vi)GSIFSINVMG(SEQ ID NO:175)的CDR1序列、RINGGGITH(SEQ ID NO:205)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:238)的CDR3序列。
在一个方面，本文提供了一种与pIgR的结构域2结合的VHH结构域，其中VHH结构域包含本文所述的VHH4或VHH6的CDR1、CDR2和/或CDR3序列。因此，在一些实施方案中，与pIgR的结构域2结合的VHH结构域包含以下的CDR1、CDR2和CDR3序列：
a)VHH4：
i)SNAMG(SEQ ID NO:3)的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:32)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:63)的CDR3序列；
ii)GTSVSSN(SEQ ID NO:12)的CDR1序列、DRIAT(SEQ ID NO:42)或RIA(SEQ IDNO:262)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:74)或LTA(SEQ ID NO:275)的CDR3序列；
iii)GTSVSSNA(SEQ ID NO:22)的CDR1序列、IDRIATT(SEQ ID NO:52)的CDR2序列以及NHPLTAR(SEQ ID NO:85)的CDR3序列；
iv)GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:156)的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:186)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:217)的CDR3序列；
v)SSNAMG(SEQ ID NO:166)的CDR1序列、WVGFIDRIATTT(SEQ ID NO:196)的CDR2序列以及NHPLTA(SEQ ID NO:228)的CDR3序列；或者
vi)GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:176)的CDR1序列、FIDRIATTT(SEQ ID NO:206)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:239)的CDR3序列；或者
b)VHH6：
i)SDAMG(SEQ ID NO:5)的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:34)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:65)的CDR3序列；
ii)GSSVSSD(SEQ ID NO:14)的CDR1序列、SGGGT(SEQ ID NO:44)或GGG(SEQ IDNO:264)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:76)或LTS(SEQ ID NO:277)的CDR3序列；
iii)GSSVSSDA(SEQ ID NO:24)的CDR1序列、ISGGGTT(SEQ ID NO:54)的CDR2序列以及NHPLTSR(SEQ ID NO:87)的CDR3序列；
iv)GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:158)的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:188)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:219)的CDR3序列；
v)SSDAMG(SEQ ID NO:168)的CDR1序列、WVAFISGGGTTT(SEQ ID NO:198)的CDR2序列以及NHPLTS(SEQ ID NO:230)的CDR3序列；或者
vi)GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:178)的CDR1序列、FISGGGTTT(SEQ ID NO:208)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:241)的CDR3序列。
在一个方面，本文提供了一种与pIgR的结构域4-5结合的VHH结构域，其中VHH结构域包含本文所述的VHH5、VHH7、VHH9、VHH10或VHH11的CDR1、CDR2和/或CDR3序列。因此，在一些实施方案中，与pIgR的结构域4-5结合的VHH结构域包含以下的CDR1、CDR2和CDR3序列：
a)VHH5：
i)SYAMG(SEQ ID NO:4)的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:33)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:64)的CDR3序列；
ii)GRTFSSY(SEQ ID NO:13)的CDR1序列、TWNGGT(SEQ ID NO:43)或WNGG(SEQ IDNO:263)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:75)或PFNQG(SEQ ID NO:276)的CDR3序列；
iii)GRTFSSYA(SEQ ID NO:23)的CDR1序列、ITWNGGTT(SEQ ID NO:53)的CDR2序列以及AADPFNQGY(SEQ ID NO:86)的CDR3序列；
iv)GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:157)的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:187)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:218)的CDR3序列；
v)SSYAMG(SEQ ID NO:167)的CDR1序列、FVAAITWNGGTTY(SEQ ID NO:197)的CDR2序列以及AADPFNQG(SEQ ID NO:229)的CDR3序列；或者
vi)GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:177)的CDR1序列、AITWNGGTTY(SEQ ID NO:207)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:240)的CDR3序列；
b)VHH7：
i)INVMG(SEQ ID NO:6)的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:35)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:66)的CDR3序列；
ii)RSIGSIN(SEQ ID NO:15)的CDR1序列、TGGGS(SEQ ID NO:45)或GGG(SEQ IDNO:265)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:77)或VNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:278)的CDR3序列；
iii)RSIGSINV(SEQ ID NO:25)的CDR1序列、ITGGGST(SEQ ID NO:55)的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:88)的CDR3序列；
iv)RSIGSINVMG(SEQ ID NO:159)的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:189)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:220)的CDR3序列；
v)SINVMG(SEQ ID NO:169)的CDR1序列、LVARITGGGSTH(SEQ ID NO:199)的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:231)的CDR3序列；或者
vi)RSIGSINVMG(SEQ ID NO:179)的CDR1序列、RITGGGSTH(SEQ ID NO:209)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:242)的CDR3序列；
c)VHH9：
i)TYRMG(SEQ ID NO:7)的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:36)的CDR2序列以及DQRGY(SEQ ID NO:67)或QRGY(SEQ ID NO:271)的CDR3序列；
ii)GRTFSTY(SEQ ID NO:16)的CDR1序列、SWSGGS(SEQ ID NO:46)或WSGG(SEQ IDNO:266)的CDR2序列以及DQRGY(SEQ ID NO:78)或RG(SEQ ID NO:279)的CDR3序列；
iii)GRTFSTYR(SEQ ID NO:26)的CDR1序列、ISWSGGST(SEQ ID NO:56)的CDR2序列以及NDQRGY(SEQ ID NO:89)的CDR3序列；
iv)GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:160)的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:190)的CDR2序列以及QRGY(SEQ ID NO:221)的CDR3序列；
v)STYRMG(SEQ ID NO:170)的CDR1序列、FVAAISWSGGSTT(SEQ ID NO:200)的CDR2序列以及NDQRG(SEQ ID NO:232)的CDR3序列；或者
vi)GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:180)的CDR1序列、AISWSGGSTT(SEQ ID NO:210)的CDR2序列以及QRGY(SEQ ID NO:243)的CDR3序列；
d)VHH10：
i)RYAMG(SEQ ID NO:8)的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:37)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:68)的CDR3序列；
ii)GFTFTRY(SEQ ID NO:17)的CDR1序列、SWSGSS(SEQ ID NO:47)或WSGS(SEQ IDNO:267)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:79)或PFNQG(SEQ ID NO:280)的CDR3序列；
iii)GFTFTRYA(SEQ ID NO:27)的CDR1序列、ISWSGSSA(SEQ ID NO:57)的CDR2序列以及AADPFNQGY(SEQ ID NO:90)的CDR3序列；
iv)GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:161)的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:191)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:222)的CDR3序列；
v)TRYAMG(SEQ ID NO:171)的CDR1序列、FVAAISWSGSSAG(SEQ ID NO:201)的CDR2序列以及AADPFNQG(SEQ ID NO:233)的CDR3序列；或者
vi)GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:181)的CDR1序列、AISWSGSSAG(SEQ ID NO:211)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:244)的CDR3序列；或者
e)VHH11：
i)FTTYRMG(SEQ ID NO:258)或TYRMG(SEQ ID NO:259)的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:38)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:69)的CDR3序列；
ii)GRTFTTY(SEQ ID NO:18)的CDR1序列、RWSGGR(SEQ ID NO:48)或WSGG(SEQ IDNO:268)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:80)或LAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:281)的CDR3序列；
iii)GRTFTTYR(SEQ ID NO:28)的CDR1序列、IRWSGGRT(SEQ ID NO:58)的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:91)的CDR3序列；
iv)GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:162)的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:192)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:223)的CDR3序列；
v)TTYRMG(SEQ ID NO:172)的CDR1序列、FVAAIRWSGGRTL(SEQ ID NO:202)的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:234)的CDR3序列；或者
vi)GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:182)的CDR1序列、AIRWSGGRTL(SEQ ID NO:212)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:245)的CDR3序列。
在一个方面，本文提供了一种与pIgR的结构域5结合的VHH结构域，其中VHH结构域包含本文所述的VHH12的CDR1、CDR2和/或CDR3序列。因此，在一些实施方案中，与pIgR的结构域5结合的VHH结构域包含以下的CDR1、CDR2和CDR3序列：
a)VHH12：
i)FNTYAMG(SEQ ID NO:9)的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:39)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:70)的CDR3序列；
ii)GRTLSFNTY(SEQ ID NO:19)的CDR1序列、TWNGGS(SEQ ID NO:49)或WNGG(SEQID NO:269)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:81)或RYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:282)的CDR3序列；
iii)GRTLSFNTYA(SEQ ID NO:29)的CDR1序列、ITWNGGST(SEQ ID NO:59)的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:92)的CDR3序列；
iv)GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:163)的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:193)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:224)的CDR3序列；
v)SFNTYAMG(SEQ ID NO:173)的CDR1序列、FVASITWNGGSTS(SEQ ID NO:203)的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:235)的CDR3序列；或者
vi)GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:183)的CDR1序列、SITWNGGSTS(SEQ ID NO:213)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:246)的CDR3序列。
在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含来源于VHH结构域的框架，所述VHH结构域包含QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:93)的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含来源于VHH结构域的框架，所述VHH结构域包含EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(SEQID NO:94)的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含来源于VHH结构域的框架，所述VHH结构域包含QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(SEQ IDNO:95)的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含来源于VHH结构域的框架，所述VHH结构域包含EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:96)的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含来源于VHH结构域的框架，所述VHH结构域包含QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:97)的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含来源于VHH结构域的框架，所述VHH结构域包含EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:98)的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含来源于VHH结构域的框架，所述VHH结构域包含EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:99)的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含来源于VHH结构域的框架，所述VHH结构域包含QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:100)的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含来源于VHH结构域的框架，所述VHH结构域包含EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:101)的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含来源于VHH结构域的框架，所述VHH结构域包含EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:102)的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含来源于VHH结构域的框架，所述VHH结构域包含QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:103)的序列。
在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含框架，所述框架包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:93)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含框架，所述框架包含与EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:94)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含框架，所述框架包含与QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:95)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含框架，所述框架包含与EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:96)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含框架，所述框架包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:97)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含框架，所述框架包含与EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:98)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含框架，所述框架包含与EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:99)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含框架，所述框架包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:100)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含框架，所述框架包含与EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:101)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含框架，所述框架包含与EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:102)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含框架，所述框架包含与QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:103)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。
在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:93)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含框架，所述框架包含与EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:94)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含与QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:95)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含与EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:96)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:97)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含与EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:98)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含与EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:99)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:100)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含与EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:101)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含与EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:102)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。在本文所述的方面的各种实施方案中，VHH结构域包含与QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:103)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。
在一些实施方案中，VHH分子可用于将生物制剂或其他组合物从血液递送到粘液(IV注射)。在一些实施方案中，VHH分子可用于增加口服递送的生物制剂或在粘膜组织中起作用的其他组合物的稳定性和PK。在一些实施方案中，VHH分子可以用于增加口服递送的生物制剂的稳定性和PK，并且还可以将VHH分子转运回到粘膜组织，所述粘膜组织在上皮屏障受损(例如肠道肠病)的情况下渗漏到全身循环中。
在另一方面，提供一种治疗分子，所述治疗分子包含本文所述的VHH结构域和药剂中的任一者，所述药剂包括例如治疗剂或药剂的缀合物(例如，生物缀合物)。示例性药剂包括但不限于抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸(例如核酸分子)、放射性同位素、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、mRNA、自我复制RNA、抗生素或抗体-抗生素缀合物。在一个具体实施方案中，药剂为抗生素。示例性抗生素包括但不限于大环内酯抗生素、氟喹诺酮、四环素、阿莫西林、头孢曲松、青霉素G、利奈唑胺、莫西沙星和阿奇霉素。示例性放射性同位素包括但不限于来自18F、99Tc、111In、123I、201Tl、133Xe、11C、13N、15O、18F、62Cu、64Cu、124I、76Br、82Rb、89Zr和68Ga。在一个具体实施方案中，药剂为肽。示例性肽包括但不限于奥曲肽(例如，Mycapssa)、胰岛素或其衍生物(例如，Capsulin OAD、ORMD-0801、Tregopil、HDV胰岛素、Oshadi Icp、Dance 501、Exubera、Afrezza、Oral-lyn、MSL001-PH-2-1、NanoCelle胰岛素)、胰岛素模拟肽、索马鲁肽(semaglutide)(例如NN9924)、亮丙瑞林(leuprolide)(例如Ovarest)、胰高血糖素样肽1(例如TTP273)、胰高血糖素样-肽-1-模拟肽、IL-23受体拮抗剂肽(例如PTG-200)、鲑鱼降钙素(例如TBRIA)、去氨加压素(例如DDAVP)、降钙素(例如Miacalcin)、催产素(例如Syntocinon)和那法瑞林(nafarelin)(例如Synarel)。在一个具体实施方案中，药剂为疫苗。示例性疫苗可用于预防发明，包括来自弧菌、霍乱、伤寒、轮状病毒、结核病、HIV、流感、埃博拉病毒和仙台病毒的感染。示例性疫苗包括但不限于感染菌株BCG(例如BCG疫苗)、减毒活霍乱疫苗(例如Vaxchora)、减毒活肠沙门氏菌肠亚种血清型(Salmonella enerica subsp.enterica seravar typi)Ty21a(例如Vivotif)、非价人减毒活轮状病毒株(例如Rotarix)、五价牛减毒活轮状病毒株(例如RotaTeq)、表达抗原85A的重组修饰安卡拉牛痘病毒(MVA85A)(例如MVA85A)、減毒活百日咳杆菌(例如BPZE1)、流感疫苗(例如PUR003、INFLUSOME-VAC、FluMist Quadrivalent)、结核病疫苗(例如Ad5Ag85A、Tuberculosis疫苗)、HIV疫苗(例如EuroNeut41、HIV疫苗)、灭活H5N1流感疫苗(例如GelVac)、RSVcps2疫苗(例如呼吸道合胞病毒疫苗)、志贺氏菌病疫苗(例如Invaplex 50)、埃博拉病毒疫苗(例如Ebola疫苗)和仙台病毒疫苗(例如Sendai疫苗)。在一个具体实施方案中，药剂为抗体或其片段。示例性抗体或其片段包括但不限于抗肿瘤坏死因子抗体(例如AVX-470)、抗TNF-α抗体(例如，英利昔单抗(infliximab))、抗IL23抗体(例如，古塞库单抗(guselkumab))、与IL23的受体结合的抗体、抗IL12和抗IL23抗体(例如，乌司奴单抗(uspekinumab))、莫罗单抗(muromonab)(例如OKT3)、顺势疗法抗体(例如TAO1)、抗CD3抗体(例如aCD3、TZLS-401)和免疫球蛋白Y卵黄抗体(例如AGY)。在一个具体实施方案中，药剂为细胞因子。示例性细胞因子包括但不限于干扰素-α。在一个具体实施方案中，药剂为激素。示例性激素包括但不限于去氨加压素(例如DDAVP)。在一个具体实施方案中，药剂为小分子。示例性小分子包括但不限于环孢菌素A(例如Neoral)。
在另一方面，包含本文所述的VHH结构域和本文所述的药剂中的任一者的治疗分子可以用于(例如诊断、预防和/或治疗)以下应用、适应症、疾病、病症或病状中的一种或多种，包括但不限于炎性病症、心血管和代谢(CVM)病症、肠道疾病、炎性肠病、肢端肥大症、1型糖尿病、2型糖尿病、健康女性志愿者的药代动力学和药效学特性、女性的经绝后骨质疏松症、结核病疫苗接种、肠道炎症、溃疡性结肠炎、上呼吸道感染、C型肝炎、非酒精性脂肪肝炎、腹腔病、特发性肺纤维化、尿崩症的抗利尿替代疗法、器官排斥预防、针对由弧菌霍乱血清群O1引起的疾病的免疫、伤寒疫苗接种、轮状病毒肠胃炎的预防、未患有糖尿病但患有轻度至中度哮喘或COPD的健康受试者的Dance 501的药代动力学和药效学特征、百日咳博代氏杆菌疫苗接种、流感疫苗接种、HIV疫苗接种、H5N1流感疫苗接种、呼吸道合胞病毒cps2疫苗接种、志贺氏菌病(Shigellosis)疫苗接种、埃博拉疫苗接种、仙台疫苗接种、尿崩症的抗利尿剂替代疗法、症状性佩吉特病(Paget disease)、绝经后骨质疏松症和纤维肌痛、分娩诱导、中枢性性早熟、胚胎替代疗法、子宫内膜异位症、肺炎、囊性纤维化、肺感染、哮喘、结核病、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎和肺气肿、膀胱炎、膀胱过度活动症、鼻窦感染、胃肠溃疡、子宫腺肌病、子宫炎症、肝胆疾病或肝炎。
还提供一种锆标记的VHH-Fc缀合物。可以使用锆-89。可以使用其他放射性同位素代替锆。缀合物可以用于粘膜PET-CT成像。缀合物可以用于检测和诊断肺癌。不希望受理论的束缚，肺癌起源于由吸烟引起的肺粘膜，早期诊断是有益的。pIgR表达与肺癌进展呈负相关。缀合物还可用于检测和诊断子宫内膜癌和结肠癌。pIgR过度表达可以常见于子宫内膜癌和结肠癌中。与正常健康受试者相比，检测经锆标记的VHH-Fc缀合物的转运增加可用于诊断子宫内膜癌和结肠癌。另外，与治疗剂(例如治疗分子)偶联的VHH结构域可用于治疗肺癌、子宫内膜癌和结肠癌。由于肺癌、子宫内膜癌和结肠癌中pIgR表达增加，VHH结构域可以经历向这些组织的转运增加。
在各种实施方案中，VHH结构域基因融合或化学缀合至药剂。可以通过将接头(例如，多肽)放置在VHH结构域与药剂之间来实现基因融合。接头可以为柔性接头，所述柔性接头包含选自由以下组成的组的序列：EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK(SEQ ID NO:130)、(EAAAK)n(SEQ ID NO:147)、(GGGGS)n(SEQ ID NO:148)和(GGGS)n(SEQ ID NO:149)，其中n为1至20的整数。VHH结构域可以化学缀合至药剂或以其他方式非共价缀合至药剂。
在各种实施方案中，VHH结构域基因缀合至治疗分子，其中铰链区将VHH结构域连接到治疗分子。铰链区可以为柔性接头，所述柔性接头包含选自由以下组成的组的序列：EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK(SEQ ID NO:130)、(EAAAK)n(SEQ ID NO:147)、(GGGGS)n(SEQ ID NO:148)和(GGGS)n(SEQ ID NO:149)，其中n为1至20的整数。在一些实施方案中，铰链区包含序列EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK(SEQ ID NO:130)，或者包含与EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK(SEQ ID NO:130)具有至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，铰链区包含序列EPKSCDKTHTCPPCP(SEQID NO:150)，或者包含与EPKSCDKTHTCPPCP(SEQ ID NO:150)具有至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，铰链区包含序列ERKCCVECPPCP(SEQ ID NO:151)，或者包含与ERKCCVECPPCP(SEQ ID NO:151)具有至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，铰链区包含序列ELKTPLGDTTHTCPRCP(EPKSCDTPPPCPRCP)3(SEQ ID NO:152)，或者包含与ELKTPLGDTTHTCPRCP(EPKSCDTPPPCPRCP)3(SEQ ID NO:152)具有至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，铰链区包含序列ESKYGPPCPSCP(SEQ ID NO:153)，或者包含与ESKYGPPCPSCP(SEQ ID NO:153)具有至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的序列同一性的氨基酸序列。
药剂可以为细胞因子。药剂可以为抗炎分子。药剂可以为与抗生素缀合的抗体。与细胞因子偶联的VHH结构域可以用于治疗肺疾病，由此经由VHH结构域与pIgR的相互作用将细胞因子转运到肺。与抗炎分子偶联的VHH结构域可用于治疗肺疾病，由此经由VHH结构域与pIgR的相互作用将抗炎分子转运到肺。与抗生素或抗体-抗生素缀合物偶联的VHH结构域可以用于治疗肺部感染，由此经由VHH结构域与pIgR的相互作用将抗生素或抗体-抗生素缀合物转运到肺。
在另一方面，提供一种编码本文所述的VHH结构域中的任一者的核酸分子。在示例性实施方案中，核酸分子编码具有以下序列的VHH结构域：
QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:93)、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:94)、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:95)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:96)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:97)、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:98)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:99)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:100)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:101)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:102)或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:103)。
在示例性实施方案中，核酸分子包含以下的序列：
Caggtgcagctggtggagtctgggggaggattggtgcaggctgggggctctctgaaactcgcctgtgcagcacctggacttaccttcagttcgtatcgcatgggctggttccgccaggctccagggcaggagcgtgagtttgtagcagctattgattggaatggtcgtggcacatattatcgatactatgcagactccgtgaagggccgatccaccatttccagagacaacgccaagaacacgatgtatctgcaaatgaacagcctgaaacctgaggacacggccgtttattactgtgcagcaggttcgatcgaccttaactggtacggcggcatggactactggggcnangggacccaggtcaccgtctcctca(SEQ ID NO:133)、gaggtgcaggtggtggagtctgggggaggattggtgcaggctgggggctctctgaaactcgcctgtgcagcacctggacttaccttcagttcgtatcgcatgggctggttccgccaggctccagggcaggagcgtgagtttgtagcagctattgattggaatggtcgtggcacatattatcgatactatgcagactccgtgaagggccgatccaccatttccagagacaacgccaagaacacggtgtatctgcaaatgaacagcctgaaacctgaggacacggccgtttattactgtgcagctactacggtattaactgaccctagggttcttaatgagtatgccacatggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca(SEQ ID NO:134)、cagttgcagctcgtggagtctgggggaggcttggtgcagcctggggggtctctgagactctcctgtgcagcctctggaagcatcttcagtatcaatgttatgggctggtaccgccaggctccagggaagcagcgcgagttggtcgcacgtattaatggaggtggcattacacactatgcagagtccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaacgccaagaacacggtgtatctgcaaatgaacagcctgaaacctgaggacacagccgcatattactgtaaggcagatgtgttcggtagtagcgggtacgtagaaacctactggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca(SEQ ID NO:135)、Gaggtgcaggtggtggagtctgggggaggcttggtgcaggctgggggctctctgagactctcctgtgcagtctctggaacctccgtcagtagcaatgccatgggttggtaccgccaggctccagggaagcagcgcgagtgggtcggatttattgatcgtattgctaccacgacgattgcaacctccgtgaagggccgattcgccatcaccagagacaacgccaagaacacggtgtatctccaaatgagcggcctgaaacctgaggacacagccgtctattactgtaatcatccattgaccgctcggtggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca(SEQ IDNO:136)、Caggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtgcaggctgggggctctctgagactctcctgtgcagcctctggacgcaccttcagtagctatgccatgggctggttccgccaggctccagggaaggagcgtgagtttgtagcagctattacctggaatggtggtaccacatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaacgccaagaacacggtgtatctgcaaatgaacagcctgaaacctgaggacacggccgtttattactgtgcagcagacccattcaaccaaggctactggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca(SEQ ID NO:137)、Gaggtgcagctcgtggagtctggaggaggcttggtgcaggctggggggtctctgagactctcctgtgcagtctctggaagctccgtcagtagcgatgccatgggttggtaccgccaggctccagggaatcagcgcgcgtgggtcgcatttatttctggtggtggtaccacaacctatgcagactccgttaagggccgattcaccatctccagagacaacaccaagaacacggtgtatctccacatgaacagcctgaaacctgaagacacagccgtctattactgtaatcatccattgacgtctcggtggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca(SEQ ID NO:138)、Gaggtgcaggtggtggagtctgggggaggattggtgcaggctggggggtctctgagactcgcctgtgtagcctctagaagcatcggcagtatcaatgttatgggctggtaccgccaggctccagggaagcagcgcgacttggtcgcacgtattactggaggtggcagtacacactacgcagagtccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaacgccaagaacacggtgtatctgcaaatgaacagcctggaacctgaggacacggccgtttattactgtgcgtcaatggtaaaccctatcattacggcttggggtacgattggtgtgcgcgagattcccgactatgactactggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca(SEQ ID NO:139)、Gaggtgcaggtggtggagtctgggggaggcttggtgcaggctggggggtctctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcacccgctatgccatgggctggttccgccaggctccagggaaggagcgatcgtttgtagcagctattagctggagtggtagtagcgcaggctatggagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaacgccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagtctaaaacctgaggacacggccgtttattactgtgcagcagacccattcaaccaaggctactggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca(SEQ ID NO:140)、Gaggtgcaggtggtggagtctgggggaggattggtgcaggctgggggctctctgagactctcctgtgcagcctctggacgcaccttcactacctatcgcatgggctggttccgccaggctccagggaaggagcgagagtttgtagcagctattcgctggagtggtggtcgcacattgtatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaacgccaagaacacagcgtatctgcaaatgaacaacctgagacctgaggacacggccgtttattactgtgcagcagatctagccgagtatagtggtacttactccagccctgcggactcccccgctgggtatgactactggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca(SEQ ID NO:141)或caggtgcagctggtcgaaactgggggaggattggtgcaggctggggactctctgagactctcctgtgcagcctctggacgcaccctcagcttcaacacctatgccatgggctggttccgccaggctccagggaaggagcgtgaatttgtagcctctattacctggaatggtggaagcacaagctacgcagactccgtgaagggccgattcaccatcaccagagacaacgccaagaacacggctactctgcgaatgaatagcctgcagcccgacgacacggccgtgtattactgtgcagcagcccgatactatgtgagtggtacttacttccccgcgaattactggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca(SEQ ID NO:142)。
还提供包含本文所述的核酸分子的载体。在一个实施方案中，可以将核酸分子掺入到重组表达载体中。本公开提供了包含本发明的任何核酸的重组表达载体。如本文所用，术语“重组表达载体”意味着下述经基因修饰的寡核苷酸或多核苷酸构建体：当该构建体包含编码mRNA、蛋白质、多肽或肽的核苷酸序列，并且载体在足以使所述mRNA、蛋白质、多肽或肽在细胞内表达的条件下与宿主细胞接触时，其允许宿主细胞表达所述mRNA、蛋白质、多肽或肽。本文所述的载体整体上不是天然存在的；然而，这些载体的部分可以是天然存在的。所述重组表达载体可以包含任何类型的核苷酸，包括但不限于DNA和RNA，其可以是单链或双链的、合成的或部分地从天然来源获得的，并且其可以包含天然的、非天然的或改变的核苷酸。所述重组表达载体可以包含天然存在的或非天然存在的核苷酸间键，或这两种类型的键。非天然存在的或改变的核苷酸或核苷酸间键不妨碍载体的转录或复制。
在一个实施方案中，本发明的重组表达载体可以是任何合适的重组表达载体，并且可以用于转化或转染任何合适的宿主。合适的载体包括被设计用于增殖和扩增或用于表达或这两者的那些，诸如质粒和病毒。载体可以选自由以下项组成的组：pUC系列(Fermentas Life Sciences,Glen Burnie,Md.)、pBluescript系列(Stratagene,LaJolla,Calif.)、pET系列(Novagen,Madison,Wis.)、pGEX系列(Pharmacia Biotech,Uppsala,Sweden)和pEX系列(Clontech,Palo Alto,Calif.)。可以使用噬菌体载体，诸如λGT10、λGT11、λEMBL4和λNM1149、λZapII(Stratagene)。植物表达载体的示例包括pBI01、pBI01.2、pBI121、pBI101.3和pBIN19(Clontech)。动物表达载体的示例包括pEUK-Cl、pMAM和pMAMneo(Clontech)。重组表达载体可以是病毒载体，例如逆转录病毒载体，例如γ逆转录病毒载体。
在一个实施方案中，使用例如Sambrook等人(出处同上)和Ausubel等人(出处同上)中所述的标准重组DNA技术来制备重组表达载体。可以制备环状或线性的表达载体构建体，以包含在原核或真核宿主细胞中有功能的复制系统。复制系统可来源于例如ColE1、SV40、2μ质粒、λ、牛乳头状瘤病毒等。
重组表达载体可以包含调控序列，诸如转录和翻译起始密码子和终止密码子，所述调控序列对于载体将被适当地引入其中的宿主类型(例如，细菌、植物、真菌或动物)具有特异性，并且考虑该载体是基于DNA的还是基于RNA的。
重组表达载体可以包含一种或多种标记基因，其允许选择转化的或转染的宿主。标记基因包括杀生物剂抗性(例如对抗生素、重金属等的抗性)、营养缺陷型宿主中提供原养型的互补作用等等。用于所述表达载体的合适标记基因包括例如新霉素/G418抗性基因、组氨醇x抗性基因、组氨醇抗性基因、四环素抗性基因和氨苄青霉素抗性基因。
重组表达载体可以包含可操作地连接到本文所述的核酸分子的天然或正常启动子。启动子(例如强启动子、弱启动子、组织特异性启动子、诱导型启动子和发育特异性启动子)的选择在普通技术人员的技能范围内。类似地，将核苷酸序列与启动子组合也在技术人员的技能范围内。启动子可以是非病毒启动子或病毒启动子，例如细胞巨化病毒(CMV)启动子、RSV启动子、SV40启动子，或在鼠干细胞病毒的长末端重复序列中发现的启动子。
可将重组表达载体设计用于瞬时表达、用于稳定表达或用于两者。而且，可将重组表达载体制备用于组成型表达或用于诱导型表达。
另外，可以将重组表达载体制备成包括自杀基因。如本文所用，术语“自杀基因”是指导致表达自杀基因的细胞死亡的基因。自杀基因可以是赋予表达该基因的细胞对试剂例如药物敏感并且在细胞与试剂接触或暴露于试剂时导致细胞死亡的基因。自杀基因是本领域已知的，包括例如单纯疱疹病毒(HSV)胸苷激酶(TK)基因、胞嘧啶脱氨酶、嘌呤核苷磷酸化酶和硝基还原酶。
包括在本发明范围内的是包含下述各项中的任一者的缀合物(例如生物缀合物)：多肽或蛋白质(包括其功能性部分或功能性变体中的任一者)、宿主细胞、核酸、重组表达载体、宿主细胞群体，或者抗体或其抗原结合部分。一般来讲，缀合物以及合成缀合物的方法是本领域已知的(参见例如Hudecz,F.,Methods Mol.Biol.298:209-223(2005)和Kirin等人,Inorg Chem.44(15):5405-5415(2005))。
还提供包含本文所述的核酸分子的宿主细胞。宿主细胞可以是含有异源核酸的任何细胞。异源核酸可以是载体(例如表达载体)。例如，宿主细胞可以是来自以任何方式选择、修饰、转化、生长、使用或操纵的任何生物体的细胞，用于通过细胞产生物质，例如通过细胞表达基因、DNA或RNA序列、蛋白质或酶。可以确定适当的宿主。例如，可以基于载体主链和期望的结果来选择宿主细胞。举例来说，可以将质粒或粘粒引入原核生物宿主细胞中以复制几种类型的载体。细菌细胞诸如但不限于DH5α、JM109和KCB、
感受态细胞以及SOLOPACK黄金细胞可以用作载体复制和/或表达的宿主细胞。另外，细菌细胞诸如大肠杆菌LE392可以用作噬菌体病毒的宿主细胞。可以用作宿主细胞的真核细胞包括但不限于酵母(例如YPH499、YPH500和YPH501)、昆虫和哺乳动物。用于载体复制和/或表达的哺乳动物真核宿主细胞的示例包括但不限于HeLa、NIH3T3、Jurkat、293、COS、Saos、PC12、SP2/0(美国典型培养物保藏中心(ATCC)，Manassas,VA,CRL-1581)、NS0(欧洲细胞培养物采集(ECACC)，Salisbury,Wiltshire,UK,ECACC编号85110503)、FO(ATCC CRL-1646)和Ag653(ATCC CRL-1580)鼠细胞系。一种示例性人骨髓瘤细胞系是U266(ATTC CRL-TIB-196)。其他可用的细胞系包括衍生自中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的那些细胞系，诸如CHO-K1SV(Lonza Biologics,Walkersville,MD)、CHO-K1(ATCC CRL-61)或DG44。
还提供包含本文所述的任何VHH结构域以及药学上可接受的载体(例如，稀释剂或赋形剂)的药物组合物，所述药物组合物包含例如VHH结构域和药剂，诸如治疗分子，所述治疗分子包含如本文所述的VHH结构域和药剂中的任一者。在一些实施方案中，药物组合物包含有效量的本文所述的任何VHH结构域。
药学上可接受的载体可以是药物组合物中除活性成分之外的成分，其对受试者无毒。药学上可接受的载体可以包括但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂。药学上可接受的载体的示例是生理上相容的溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等，诸如盐、缓冲剂、抗氧化剂、糖类、水性或非水性载体、防腐剂、润湿剂、表面活性剂或乳化剂，或者它们的组合。药物组合物中的药学上可接受的载体的量可基于载体活性和所需制剂特征(例如稳定性和/或最低氧化)来通过实验确定。
此类组合物可以包含缓冲剂，诸如乙酸、柠檬酸、甲酸、琥珀酸、磷酸、碳酸、苹果酸、天冬氨酸、组氨酸、硼酸、Tris缓冲剂、HEPPSO、HEPES、中性缓冲盐水、磷酸盐缓冲盐水等；碳水化合物，诸如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖、甘露糖醇；蛋白质；多肽或氨基酸，诸如甘氨酸；抗氧化剂；螯合剂，诸如EDTA或谷胱甘肽；辅助剂(例如氢氧化铝)；抗细菌剂和抗真菌剂；以及防腐剂。
本公开的组合物可以被配制用于肠胃外施用或非肠胃外施用的多种方式。在一个实施方案中，所述组合物可以被配制用于输注或静脉内施用。本文所公开的组合物可以例如作为无菌液体制剂(例如等渗水溶液剂、乳剂、混悬剂、分散体或粘稠组合物)提供，其可以被缓冲至期望的pH。适用于口服施用的制剂可以包括液体溶液剂、胶囊剂、小药囊、片剂、锭剂和糖锭、散剂，以及在适当的液体和乳剂中的液体混悬剂。
如本文关于药物组合物所用的术语“药学上可接受的”，意味着由联邦或州政府的监管机构批准的或者在美国药典或其他公认的药典中列出的用于在动物和/或人类中使用的物质。
在另一方面，提供一种增加pIgR介导的跨上皮细胞胞吞转运(例如，正向胞吞转运和/或反向胞吞转运)的速率的方法，包括例如通过如本文所述的正向胞吞转运和/或反向胞吞转运的任何测定或模型测量。所述方法包括使细胞与任何VHH结构域或包含本文所述的VHH结构域的治疗分子接触。在一些实施方案中，方法不抑制pIgR介导的IgA胞吞转运。VHH结构域或治疗分子可以包含SNAMG(SEQ ID NO:3)、INVMG(SEQ ID NO:6)、TYRMG(SEQ IDNO:7)、RYAMG(SEQ ID NO:8)、FTTYRMG(SEQ ID NO:258)、TYRMG(SEQ ID NO:259)、FNTYAMG(SEQ ID NO:9)、GTSVSSN(SEQ ID NO:12)、GRTFSSY(SEQ ID NO:13)、RSIGSIN(SEQ ID NO:15)、GRTFSTY(SEQ ID NO:16)、GFTFTRY(SEQ ID NO:17)、GRTFTTY(SEQ ID NO:18)、GRTLSFNTY(SEQ ID NO:19)、GTSVSSNA(SEQ ID NO:22)、RSIGSINV(SEQ ID NO:25)、GRTFSTYR(SEQ ID NO:26)、GFTFTRYA(SEQ ID NO:27)、GRTFTTYR(SEQ ID NO:28)、GRTLSFNTYA(SEQ ID NO:29)、GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:156)、RSIGSINVMG(SEQ ID NO:159)、GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:160)、GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:161)、GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:162)、GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:163)、SSNAMG(SEQ ID NO:166)、SINVMG(SEQ ID NO:169)、STYRMG(SEQ ID NO:170)、TRYAMG(SEQ ID NO:171)、TTYRMG(SEQ ID NO:172)、SFNTYAMG(SEQ ID NO:173)、GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:176)、RSIGSINVMG(SEQ ID NO:179)、GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:180)、GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:181)、GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:182)或GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:183)的CDR1序列。VHH结构域或治疗分子可以包含FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:32)、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:35)、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:36)、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:37)、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:38)、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:39)、DRIAT(SEQ IDNO:42)、RIA(SEQ ID NO:262)、TGGGS(SEQ ID NO:45)、GGG(SEQ ID NO:265)、SWSGGS(SEQID NO:46)、WSGG(SEQ ID NO:266)、SWSGSS(SEQ ID NO:47)、WSGS(SEQ ID NO:267)、RWSGGR(SEQ ID NO:48)、WSGG(SEQ ID NO:268)、TWNGGS(SEQ ID NO:49)、WNGG(SEQ ID NO:269)、IDRIATT(SEQ ID NO:52)、ITGGGST(SEQ ID NO:55)、ISWSGGST(SEQ ID NO:56)、ISWSGSSA(SEQ ID NO:57)、IRWSGGRT(SEQ ID NO:58)、ITWNGGST(SEQ ID NO:59)、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:186)、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:189)、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:190)、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:191)、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:192)、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:193)、WVGFIDRIATTT(SEQ ID NO:196)、LVARITGGGSTH(SEQID NO:199)、FVAAISWSGGSTT(SEQ ID NO:200)、FVAAISWSGSSAG(SEQ ID NO:201)、FVAAIRWSGGRTL(SEQ ID NO:202)、FVASITWNGGSTS(SEQ ID NO:203)、FIDRIATTT(SEQ IDNO:206)、RITGGGSTH(SEQ ID NO:209)、AISWSGGSTT(SEQ ID NO:210)、AISWSGSSAG(SEQ IDNO:211)、AIRWSGGRTL(SEQ ID NO:212)或SITWNGGSTS(SEQ ID NO:213)的CDR2序列。VHH结构域或治疗分子可以包含PLTAR(SEQ ID NO:63)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:66)、DQRGY(SEQ ID NO:67)、QRGY(SEQ ID NO:271)、DPFNQGY(SEQ ID NO:68)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:69)、ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:70)、PLTAR(SEQ IDNO:74)、LTA(SEQ ID NO:275)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:77)、VNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:278)、DQRGY(SEQ ID NO:78)、RG(SEQ ID NO:279)、DPFNQGY(SEQ ID NO:79)、PFNQG(SEQ ID NO:280)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:80)、LAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:281)、ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:81)、RYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:282)、NHPLTAR(SEQ ID NO:85)、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:88)、NDQRGY(SEQ ID NO:89)、AADPFNQGY(SEQ ID NO:90)、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:91)、AAARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:92)、PLTAR(SEQ ID NO:217)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:220)、QRGY(SEQ ID NO:221)、DPFNQGY(SEQ ID NO:222)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:223)、ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:224)、NHPLTA(SEQ ID NO:228)、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:231)、NDQRG(SEQ ID NO:232)、AADPFNQG(SEQ ID NO:233)、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ IDNO:234)、AAARYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:235)、PLTAR(SEQ ID NO:239)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:242)、QRGY(SEQ ID NO:243)、DPFNQGY(SEQ ID NO:244)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:245)或ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:246)的CDR3序列。
在另一方面，提供一种调节细胞中pIgR的功能的方法，所述方法包括例如通过如本文所述的pIgR功能的任何测定或模型测量。所述方法包括使细胞与本文所述的任何VHH结构域或包含本文所述的VHH结构域和药剂(例如，治疗分子)的任何分子接触。在一些实施方案中，调节是激活pIgR的功能。在一些实施方案中，调节是抑制pIgR的功能。在一些实施方案中，细胞是粘膜上皮细胞。在一些实施方案中，细胞是癌细胞。示例性癌细胞包括但不限于肺癌细胞、食道癌细胞、胃癌细胞、十二指肠癌细胞、肝癌细胞、膀胱癌细胞、鼻窦癌细胞、鼻腔癌细胞、子宫内膜癌细胞或结肠直肠癌细胞。细胞可以处于受试者中。分子(例如治疗分子)可以包含抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、包含放射性同位素的分子、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、mRNA、自我复制RNA、抗生素和如本文所述的抗体-抗生素缀合物。在某些实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含抗生素(例如，大环内酯抗生素、氟喹诺酮、四环素、阿莫西林、头孢曲松、青霉素G、利奈唑胺、莫西沙星或阿奇霉素)。可以将分子施用于受试者的血流。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含肽。示例性肽包括但不限于奥曲肽(例如，Mycapssa)、胰岛素或其衍生物(例如，CapsulinOAD、ORMD-0801、Tregopil、HDV胰岛素、Oshadi Icp、Dance 501、Exubera、Afrezza、Oral-lyn、MSL001-PH-2-1、NanoCelle胰岛素)、胰岛素模拟肽、索马鲁肽(例如NN9924)、亮丙瑞林(例如Ovarest)、胰高血糖素样肽1(例如TTP273)、胰高血糖素样-肽-1-模拟肽、IL-23受体拮抗剂肽(例如PTG-200)、鲑鱼降钙素(例如TBRIA)、去氨加压素(例如DDAVP)、降钙素(例如Miacalcin)、催产素(例如Syntocinon)和那法瑞林(例如Synarel)。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含疫苗。示例性疫苗可用于预防发明，包括来自弧菌、霍乱、伤寒、轮状病毒、结核病、HIV、流感、埃博拉病毒和仙台病毒的感染。示例性疫苗包括但不限于感染菌株BCG(例如BCG疫苗)、减毒活霍乱疫苗(例如Vaxchora)、减毒活肠沙门氏菌肠亚种血清型Ty21a(例如Vivotif)、非价人减毒活轮状病毒株(例如Rotarix)、五价牛减毒活轮状病毒株(例如RotaTeq)、表达抗原85A的重组修饰安卡拉牛痘病毒(MVA85A)(例如MVA85A)、減毒活百日咳杆菌(例如BPZE1)、流感疫苗(例如PUR003、INFLUSOME-VAC、FluMistQuadrivalent)、结核病疫苗(例如Ad5Ag85A、Tuberculosis疫苗)、HIV疫苗(例如EuroNeut41、HIV疫苗)、灭活H5N1流感疫苗(例如GelVac)、RSVcps2疫苗(例如呼吸道合胞病毒疫苗)、志贺氏菌病疫苗(例如Invaplex 50)、埃博拉病毒疫苗(例如Ebola疫苗)和仙台病毒疫苗(例如Sendai疫苗)。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含抗体或其片段。示例性抗体或其片段包括但不限于抗肿瘤坏死因子抗体(例如AVX-470)、抗TNF-α抗体(例如，英利昔单抗)、抗IL23抗体(例如，古塞库单抗)、与IL23的受体结合的抗体、抗IL12和抗IL23抗体(例如，乌司奴单抗)、莫罗单抗(例如OKT3)、顺势疗法抗体(例如TAO1)、抗CD3抗体(例如aCD3、TZLS-401)和免疫球蛋白Y卵黄抗体(例如AGY)。在一个具体实施方案中，药剂为细胞因子。示例性细胞因子包括但不限于干扰素-α。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含激素。示例性激素包括但不限于去氨加压素(例如DDAVP)。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含小分子。示例性小分子包括但不限于环孢菌素A(例如Neoral)。分子可以被静脉内或皮下施用。分子可以通过口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送来施用，包括用于递送到全身循环或固有层。
在另一方面，提供一种将分子(例如，治疗分子)递送到表达pIgR的细胞的方法，所述方法包括例如通过如本文所述的任何测定或递送模型测量。所述方法包括使细胞与本文所述的任何VHH结构域和药剂(例如治疗分子)或包含本文所述的VHH结构域和药剂(例如，治疗分子)的任何分子接触。在一些实施方案中，细胞是粘膜上皮细胞。在一些实施方案中，细胞是癌细胞。示例性癌细胞包括但不限于肺癌细胞、食道癌细胞、胃癌细胞、十二指肠癌细胞、肝癌细胞、膀胱癌细胞、鼻窦癌细胞、鼻腔癌细胞、子宫内膜癌细胞或结肠直肠癌细胞。细胞可以处于受试者中。分子(例如治疗分子)可以包含抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、包含放射性同位素的分子、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、mRNA、自我复制RNA、抗生素和如本文所述的抗体-抗生素缀合物。在某些实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含抗生素(例如，大环内酯抗生素、氟喹诺酮、四环素、阿莫西林、头孢曲松、青霉素G、利奈唑胺、莫西沙星或阿奇霉素)。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含肽。示例性肽包括但不限于奥曲肽(例如，Mycapssa)、胰岛素或其衍生物(例如，Capsulin OAD、ORMD-0801、Tregopil、HDV胰岛素、Oshadi Icp、Dance 501、Exubera、Afrezza、Oral-lyn、MSL001-PH-2-1、NanoCelle胰岛素)、胰岛素模拟肽、索马鲁肽(例如NN9924)、亮丙瑞林(例如Ovarest)、胰高血糖素样肽1(例如TTP273)、胰高血糖素样-肽-1-模拟肽、IL-23受体拮抗剂肽(例如PTG-200)、鲑鱼降钙素(例如TBRIA)、去氨加压素(例如DDAVP)、降钙素(例如Miacalcin)、催产素(例如Syntocinon)和那法瑞林(例如Synarel)。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含疫苗。示例性疫苗可用于预防发明，包括来自弧菌、霍乱、伤寒、轮状病毒、结核病、HIV、流感、埃博拉病毒和仙台病毒的感染。示例性疫苗包括但不限于感染菌株BCG(例如BCG疫苗)、减毒活霍乱疫苗(例如Vaxchora)、减毒活肠沙门氏菌肠亚种血清型Ty21a(例如Vivotif)、非价人减毒活轮状病毒株(例如Rotarix)、五价牛减毒活轮状病毒株(例如RotaTeq)、表达抗原85A的重组修饰安卡拉牛痘病毒(MVA85A)(例如MVA85A)、減毒活百日咳杆菌(例如BPZE1)、流感疫苗(例如PUR003、INFLUSOME-VAC、FluMist Quadrivalent)、结核病疫苗(例如Ad5Ag85A、Tuberculosis疫苗)、HIV疫苗(例如EuroNeut41、HIV疫苗)、灭活H5N1流感疫苗(例如GelVac)、RSVcps2疫苗(例如呼吸道合胞病毒疫苗)、志贺氏菌病疫苗(例如Invaplex 50)、埃博拉病毒疫苗(例如Ebola疫苗)和仙台病毒疫苗(例如Sendai疫苗)。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含抗体或其片段。示例性抗体或其片段包括但不限于抗肿瘤坏死因子抗体(例如AVX-470)、抗TNF-α抗体(例如，英利昔单抗)、抗IL23抗体(例如，古塞库单抗)、与IL23的受体结合的抗体、抗IL12和抗IL23抗体(例如，乌司奴单抗)、莫罗单抗(例如OKT3)、顺势疗法抗体(例如TAO1)、抗CD3抗体(例如aCD3、TZLS-401)和免疫球蛋白Y卵黄抗体(例如AGY)。在一个具体实施方案中，药剂为细胞因子。示例性细胞因子包括但不限于干扰素-α。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含激素。示例性激素包括但不限于去氨加压素(例如DDAVP)。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含小分子。示例性小分子包括但不限于环孢菌素A(例如Neoral)。可以将分子施用于受试者的血流。分子可以被静脉内或皮下施用。分子可以通过口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送来施用，包括用于递送到全身循环或固有层。
在另一方面，提供一种将分子(例如，治疗分子)递送到受试者的粘膜内腔的方法，所述方法包括例如通过如本文所述的任何测定或递送模型测量。所述方法包括向受试者施用本文所述的任何VHH结构域和药剂(例如治疗分子)，或有效量的本文所述的任何VHH结构域和药剂(例如，治疗分子)。在相关方面，提供一种用于通过利用pIgR介导的胞吞转运来跨粘膜上皮细胞转运小分子和基于蛋白质的实体的方法，所述方法包括例如通过如本文所述的任何测定或运输模型测量。在一些实施方案中，细胞是粘膜上皮细胞。在一些实施方案中，细胞是癌细胞。示例性癌细胞包括但不限于肺癌细胞、食道癌细胞、胃癌细胞、十二指肠癌细胞、肝癌细胞、膀胱癌细胞、鼻窦癌细胞、鼻腔癌细胞、子宫内膜癌细胞或结肠直肠癌细胞。细胞可以处于受试者中。分子(例如治疗分子)可以包含抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、包含放射性同位素的分子、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、mRNA、自我复制RNA、抗生素和如本文所述的抗体-抗生素缀合物。在某些实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含抗生素(例如，大环内酯抗生素、氟喹诺酮、四环素、阿莫西林、头孢曲松、青霉素G、利奈唑胺、莫西沙星或阿奇霉素)。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含肽。示例性肽包括但不限于奥曲肽(例如，Mycapssa)、胰岛素或其衍生物(例如，Capsulin OAD、ORMD-0801、Tregopil、HDV胰岛素、Oshadi Icp、Dance 501、Exubera、Afrezza、Oral-lyn、MSL001-PH-2-1、NanoCelle胰岛素)、胰岛素模拟肽、索马鲁肽(semaglutide)(例如NN9924)、亮丙瑞林(leuprolide)(例如Ovarest)、胰高血糖素样肽1(例如TTP273)、胰高血糖素样-肽-1-模拟肽、IL-23受体拮抗剂肽(例如PTG-200)、鲑鱼降钙素(例如TBRIA)、去氨加压素(例如DDAVP)、降钙素(例如Miacalcin)、催产素(例如Syntocinon)和那法瑞林(nafarelin)(例如Synarel)。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含疫苗。示例性疫苗可用于预防发明，包括来自弧菌、霍乱、伤寒、轮状病毒、结核病、HIV、流感、埃博拉病毒和仙台病毒的感染。示例性疫苗包括但不限于感染菌株BCG(例如BCG疫苗)、减毒活霍乱疫苗(例如Vaxchora)、减毒活肠沙门氏菌肠亚种血清型Ty21a(例如Vivotif)、非价人减毒活轮状病毒株(例如Rotarix)、五价牛减毒活轮状病毒株(例如RotaTeq)、表达抗原85A的重组修饰安卡拉牛痘病毒(MVA85A)(例如MVA85A)、減毒活百日咳杆菌(例如BPZE1)、流感疫苗(例如PUR003、INFLUSOME-VAC、FluMist Quadrivalent)、结核病疫苗(例如Ad5Ag85A、Tuberculosis疫苗)、HIV疫苗(例如EuroNeut41、HIV疫苗)、灭活H5N1流感疫苗(例如GelVac)、RSVcps2疫苗(例如呼吸道合胞病毒疫苗)、志贺氏菌病疫苗(例如Invaplex 50)、埃博拉病毒疫苗(例如Ebola疫苗)和仙台病毒疫苗(例如Sendai疫苗)。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含抗体或其片段。示例性抗体或其片段包括但不限于抗肿瘤坏死因子抗体(例如AVX-470)、抗TNF-α抗体(例如，英利昔单抗)、抗IL23抗体(例如，古塞库单抗)、与IL23的受体结合的抗体、抗IL12和抗IL23抗体(例如，乌司奴单抗)、莫罗单抗(例如OKT3)、顺势疗法抗体(例如TAO1)、抗CD3抗体(例如aCD3、TZLS-401)和免疫球蛋白Y卵黄抗体(例如AGY)。在一个具体实施方案中，药剂为细胞因子。示例性细胞因子包括但不限于干扰素-α。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含激素。示例性激素包括但不限于去氨加压素(例如DDAVP)。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含小分子。示例性小分子包括但不限于环孢菌素A(例如Neoral)。可以将分子施用于受试者的血流。分子可以被静脉内或皮下施用。分子可以通过口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送来施用，包括用于递送到全身循环或固有层。
图1B中所示的示意图说明与pIgR胞外域(任何人工配体)的茎区域结合的分子可以如何将上皮细胞从顶端胞吞转运到基底外侧方向并从粘膜内腔到达血液。
在另一方面，提供一种将分子递送到受试者的粘膜内腔的方法，所述方法包括例如通过如本文所述的任何测定或递送模型测量。所述方法包括向受试者施用本文所述的任何VHH结构域和药剂(例如治疗分子)，或有效量的本文所述的任何VHH结构域和药剂(例如，治疗分子)。在某些实施方案中，粘膜内腔处于受试者的肺或胃肠道中。分子(例如治疗分子)可以包含抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、包含放射性同位素的分子、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、mRNA、自我复制RNA、抗生素和如本文所述的抗体-抗生素缀合物。在某些实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含抗生素(例如，大环内酯抗生素、氟喹诺酮、四环素、阿莫西林、头孢曲松、青霉素G、利奈唑胺、莫西沙星或阿奇霉素)。分子(例如治疗分子)可以包含抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、包含放射性同位素的分子、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、mRNA、自我复制RNA、抗生素和如本文所述的抗体-抗生素缀合物。在某些实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含抗生素(例如，大环内酯抗生素、氟喹诺酮、四环素、阿莫西林、头孢曲松、青霉素G、利奈唑胺、莫西沙星或阿奇霉素)。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含肽。示例性肽包括但不限于奥曲肽(例如，Mycapssa)、胰岛素或其衍生物(例如，Capsulin OAD、ORMD-0801、Tregopil、HDV胰岛素、Oshadi Icp、Dance 501、Exubera、Afrezza、Oral-lyn、MSL001-PH-2-1、NanoCelle胰岛素)、胰岛素模拟肽、索马鲁肽(semaglutide)(例如NN9924)、亮丙瑞林(leuprolide)(例如Ovarest)、胰高血糖素样肽1(例如TTP273)、胰高血糖素样-肽-1-模拟肽、IL-23受体拮抗剂肽(例如PTG-200)、鲑鱼降钙素(例如TBRIA)、去氨加压素(例如DDAVP)、降钙素(例如Miacalcin)、催产素(例如Syntocinon)和那法瑞林(nafarelin)(例如Synarel)。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含疫苗。示例性疫苗可用于预防发明，包括来自弧菌、霍乱、伤寒、轮状病毒、结核病、HIV、流感、埃博拉病毒和仙台病毒的感染。示例性疫苗包括但不限于感染菌株BCG(例如BCG疫苗)、减毒活霍乱疫苗(例如Vaxchora)、减毒活肠沙门氏菌肠亚种血清型Ty21a(例如Vivotif)、非价人减毒活轮状病毒株(例如Rotarix)、五价牛减毒活轮状病毒株(例如RotaTeq)、表达抗原85A的重组修饰安卡拉牛痘病毒(MVA85A)(例如MVA85A)、減毒活百日咳杆菌(例如BPZE1)、流感疫苗(例如PUR003、INFLUSOME-VAC、FluMist Quadrivalent)、结核病疫苗(例如Ad5Ag85A、Tuberculosis疫苗)、HIV疫苗(例如EuroNeut41、HIV疫苗)、灭活H5N1流感疫苗(例如GelVac)、RSVcps2疫苗(例如呼吸道合胞病毒疫苗)、志贺氏菌病疫苗(例如Invaplex 50)、埃博拉病毒疫苗(例如Ebola疫苗)和仙台病毒疫苗(例如Sendai疫苗)。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含抗体或其片段。示例性抗体或其片段包括但不限于抗肿瘤坏死因子抗体(例如AVX-470)、抗TNF-α抗体(例如，英利昔单抗)、抗IL23抗体(例如，古塞库单抗)、与IL23的受体结合的抗体、抗IL12和抗IL23抗体(例如，乌司奴单抗)、莫罗单抗(例如OKT3)、顺势疗法抗体(例如TAO1)、抗CD3抗体(例如aCD3、TZLS-401)和免疫球蛋白Y卵黄抗体(例如AGY)。在一个具体实施方案中，药剂为细胞因子。示例性细胞因子包括但不限于干扰素-α。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含激素。示例性激素包括但不限于去氨加压素(例如DDAVP)。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含小分子。示例性小分子包括但不限于环孢菌素A(例如Neoral)。可以将分子施用于受试者的血流。分子可以被静脉内或皮下施用。分子可以通过口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送来施用，包括用于递送到全身循环或固有层。
在另一方面，提供一种将分子递送到受试者的器官的方法，所述方法包括例如通过如本文所述的任何测定或递送模型测量。所述方法包括向受试者施用本文所述的任何VHH结构域和药剂(例如治疗分子)，或有效量的本文所述的任何VHH结构域和药剂(例如，治疗分子)。器官可以是小肠、大肠、胃、食道、唾液腺、肺、阴道、子宫或泪腺。在一个具体实施方案中，器官是肺。分子(例如治疗分子)可以包含抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、包含放射性同位素的分子、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、mRNA、自我复制RNA、抗生素和如本文所述的抗体-抗生素缀合物。在某些实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含抗生素(例如，大环内酯抗生素、氟喹诺酮、四环素、阿莫西林、头孢曲松、青霉素G、利奈唑胺、莫西沙星或阿奇霉素)。可以将分子施用于受试者的血流。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含肽。示例性肽包括但不限于奥曲肽(例如，Mycapssa)、胰岛素或其衍生物(例如，Capsulin OAD、ORMD-0801、Tregopil、HDV胰岛素、Oshadi Icp、Dance 501、Exubera、Afrezza、Oral-lyn、MSL001-PH-2-1、NanoCelle胰岛素)、胰岛素模拟肽、索马鲁肽(例如NN9924)、亮丙瑞林(例如Ovarest)、胰高血糖素样肽1(例如TTP273)、胰高血糖素样-肽-1-模拟肽、IL-23受体拮抗剂肽(例如PTG-200)、鲑鱼降钙素(例如TBRIA)、去氨加压素(例如DDAVP)、降钙素(例如Miacalcin)、催产素(例如Syntocinon)和那法瑞林(例如Synarel)。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含疫苗。示例性疫苗可用于预防发明，包括来自弧菌、霍乱、伤寒、轮状病毒、结核病、HIV、流感、埃博拉病毒和仙台病毒的感染。示例性疫苗包括但不限于感染菌株BCG(例如BCG疫苗)、减毒活霍乱疫苗(例如Vaxchora)、减毒活肠沙门氏菌肠亚种血清型Ty21a(例如Vivotif)、非价人减毒活轮状病毒株(例如Rotarix)、五价牛减毒活轮状病毒株(例如RotaTeq)、表达抗原85A的重组修饰安卡拉牛痘病毒(MVA85A)(例如MVA85A)、減毒活百日咳杆菌(例如BPZE1)、流感疫苗(例如PUR003、INFLUSOME-VAC、FluMist Quadrivalent)、结核病疫苗(例如Ad5Ag85A、Tuberculosis疫苗)、HIV疫苗(例如EuroNeut41、HIV疫苗)、灭活H5N1流感疫苗(例如GelVac)、RSVcps2疫苗(例如呼吸道合胞病毒疫苗)、志贺氏菌病疫苗(例如Invaplex 50)、埃博拉病毒疫苗(例如Ebola疫苗)和仙台病毒疫苗(例如Sendai疫苗)。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含抗体或其片段。示例性抗体或其片段包括但不限于抗肿瘤坏死因子抗体(例如AVX-470)、抗TNF-α抗体(例如，英利昔单抗)、抗IL23抗体(例如，古塞库单抗)、与IL23的受体结合的抗体、抗IL12和抗IL23抗体(例如，乌司奴单抗)、莫罗单抗(例如OKT3)、顺势疗法抗体(例如TAO1)、抗CD3抗体(例如aCD3、TZLS-401)和免疫球蛋白Y卵黄抗体(例如AGY)。在一个具体实施方案中，药剂为细胞因子。示例性细胞因子包括但不限于干扰素-α。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含激素。示例性激素包括但不限于去氨加压素(例如DDAVP)。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含小分子。示例性小分子包括但不限于环孢菌素A(例如Neoral)。分子可以被静脉内或皮下施用。分子可以通过口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送来施用，包括用于递送到全身循环或固有层。
在另一方面，提供一种将分子递送到受试者的全身循环的方法，所述方法包括例如通过如本文所述的任何测定或递送模型测量。所述方法包括向受试者施用本文所述的任何VHH结构域和药剂(例如治疗分子)，或有效量的包含本文所述的VHH结构域和药剂(例如，治疗分子)的任何分子。分子(例如治疗分子)可以包含抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、包含放射性同位素的分子、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、mRNA、自我复制RNA、抗生素和如本文所述的抗体-抗生素缀合物。在某些实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含抗生素(例如，大环内酯抗生素、氟喹诺酮、四环素、阿莫西林、头孢曲松、青霉素G、利奈唑胺、莫西沙星或阿奇霉素)。分子(例如治疗分子)可以包含抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、包含放射性同位素的分子、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、mRNA、自我复制RNA、抗生素和如本文所述的抗体-抗生素缀合物。在某些实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含抗生素(例如，大环内酯抗生素、氟喹诺酮、四环素、阿莫西林、头孢曲松、青霉素G、利奈唑胺、莫西沙星或阿奇霉素)。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含肽。示例性肽包括但不限于奥曲肽(例如，Mycapssa)、胰岛素或其衍生物(例如，Capsulin OAD、ORMD-0801、Tregopil、HDV胰岛素、Oshadi Icp、Dance501、Exubera、Afrezza、Oral-lyn、MSL001-PH-2-1、NanoCelle胰岛素)、胰岛素模拟肽、索马鲁肽(例如NN9924)、亮丙瑞林(例如Ovarest)、胰高血糖素样肽1(例如TTP273)、胰高血糖素样-肽-1-模拟肽、IL-23受体拮抗剂肽(例如PTG-200)、鲑鱼降钙素(例如TBRIA)、去氨加压素(例如DDAVP)、降钙素(例如Miacalcin)、催产素(例如Syntocinon)和那法瑞林(例如Synarel)。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含疫苗。示例性疫苗可用于预防发明，包括来自弧菌、霍乱、伤寒、轮状病毒、结核病、HIV、流感、埃博拉病毒和仙台病毒的感染。示例性疫苗包括但不限于感染菌株BCG(例如BCG疫苗)、减毒活霍乱疫苗(例如Vaxchora)、减毒活肠沙门氏菌肠亚种血清型Ty21a(例如Vivotif)、非价人减毒活轮状病毒株(例如Rotarix)、五价牛减毒活轮状病毒株(例如RotaTeq)、表达抗原85A的重组修饰安卡拉牛痘病毒(MVA85A)(例如MVA85A)、減毒活百日咳杆菌(例如BPZE1)、流感疫苗(例如PUR003、INFLUSOME-VAC、FluMist Quadrivalent)、结核病疫苗(例如Ad5Ag85A、Tuberculosis疫苗)、HIV疫苗(例如EuroNeut41、HIV疫苗)、灭活H5N1流感疫苗(例如GelVac)、RSVcps2疫苗(例如呼吸道合胞病毒疫苗)、志贺氏菌病疫苗(例如Invaplex 50)、埃博拉病毒疫苗(例如Ebola疫苗)和仙台病毒疫苗(例如Sendai疫苗)。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含抗体或其片段。示例性抗体或其片段包括但不限于抗肿瘤坏死因子抗体(例如AVX-470)、抗TNF-α抗体(例如，英利昔单抗)、抗IL23抗体(例如，古塞库单抗)、与IL23的受体结合的抗体、抗IL12和抗IL23抗体(例如，乌司奴单抗)、莫罗单抗(例如OKT3)、顺势疗法抗体(例如TAO1)、抗CD3抗体(例如aCD3、TZLS-401)和免疫球蛋白Y卵黄抗体(例如AGY)。在一个具体实施方案中，药剂为细胞因子。示例性细胞因子包括但不限于干扰素-α。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含激素。示例性激素包括但不限于去氨加压素(例如DDAVP)。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含小分子。示例性小分子包括但不限于环孢菌素A(例如Neoral)。可以将分子施用于受试者的血流。分子可以被静脉内或皮下施用。分子可以通过口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送来施用，包括用于递送到全身循环或固有层。
在另一方面，提供一种将分子递送到受试者的固有层的方法，所述方法包括例如通过如本文所述的任何测定或递送模型测量。所述方法包括向受试者施用本文所述的任何VHH结构域和药剂(例如治疗分子)，或有效量的本文所述的任何VHH结构域和药剂(例如，治疗分子)。分子(例如治疗分子)可以包含抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、包含放射性同位素的分子、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、mRNA、自我复制RNA、抗生素和如本文所述的抗体-抗生素缀合物。在某些实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含抗生素(例如，大环内酯抗生素、氟喹诺酮、四环素、阿莫西林、头孢曲松、青霉素G、利奈唑胺、莫西沙星或阿奇霉素)。分子(例如治疗分子)可以包含抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、包含放射性同位素的分子、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、mRNA、自我复制RNA、抗生素和如本文所述的抗体-抗生素缀合物。在某些实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含抗生素(例如，大环内酯抗生素、氟喹诺酮、四环素、阿莫西林、头孢曲松、青霉素G、利奈唑胺、莫西沙星或阿奇霉素)。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含肽。示例性肽包括但不限于奥曲肽(例如，Mycapssa)、胰岛素或其衍生物(例如，Capsulin OAD、ORMD-0801、Tregopil、HDV胰岛素、Oshadi Icp、Dance 501、Exubera、Afrezza、Oral-lyn、MSL001-PH-2-1、NanoCelle胰岛素)、胰岛素模拟肽、索马鲁肽(例如NN9924)、亮丙瑞林(例如Ovarest)、胰高血糖素样肽1(例如TTP273)、胰高血糖素样-肽-1-模拟肽、IL-23受体拮抗剂肽(例如PTG-200)、鲑鱼降钙素(例如TBRIA)、去氨加压素(例如DDAVP)、降钙素(例如Miacalcin)、催产素(例如Syntocinon)和那法瑞林(例如Synarel)。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含疫苗。示例性疫苗可用于预防发明，包括来自弧菌、霍乱、伤寒、轮状病毒、结核病、HIV、流感、埃博拉病毒和仙台病毒的感染。示例性疫苗包括但不限于感染菌株BCG(例如BCG疫苗)、减毒活霍乱疫苗(例如Vaxchora)、减毒活肠沙门氏菌肠亚种血清型Ty21a(例如Vivotif)、非价人减毒活轮状病毒株(例如Rotarix)、五价牛减毒活轮状病毒株(例如RotaTeq)、表达抗原85A的重组修饰安卡拉牛痘病毒(MVA85A)(例如MVA85A)、減毒活百日咳杆菌(例如BPZE1)、流感疫苗(例如PUR003、INFLUSOME-VAC、FluMist Quadrivalent)、结核病疫苗(例如Ad5Ag85A、Tuberculosis疫苗)、HIV疫苗(例如EuroNeut41、HIV疫苗)、灭活H5N1流感疫苗(例如GelVac)、RSVcps2疫苗(例如呼吸道合胞病毒疫苗)、志贺氏菌病疫苗(例如Invaplex 50)、埃博拉病毒疫苗(例如Ebola疫苗)和仙台病毒疫苗(例如Sendai疫苗)。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含抗体或其片段。示例性抗体或其片段包括但不限于抗肿瘤坏死因子抗体(例如AVX-470)、抗TNF-α抗体(例如，英利昔单抗)、抗IL23抗体(例如，古塞库单抗)、与IL23的受体结合的抗体、抗IL12和抗IL23抗体(例如，乌司奴单抗)、莫罗单抗(例如OKT3)、顺势疗法抗体(例如TAO1)、抗CD3抗体(例如aCD3、TZLS-401)和免疫球蛋白Y卵黄抗体(例如AGY)。在一个具体实施方案中，药剂为细胞因子。示例性细胞因子包括但不限于干扰素-α。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含激素。示例性激素包括但不限于去氨加压素(例如DDAVP)。在一个具体实施方案中，分子(例如，治疗分子)包含小分子。示例性小分子包括但不限于环孢菌素A(例如Neoral)。可以将分子施用于受试者的血流。分子可以被静脉内或皮下施用。分子可以通过口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送来施用，包括用于递送到全身循环或固有层。
VHH结构域和包含本文所述的VHH结构域的分子(例如，治疗分子，包括缀合物，诸如生物缀合物)可以用于将细胞因子和抗炎抗体递送到肺粘膜中以用于免疫学适应症(哮喘)，将抗炎抗体递送到肠粘膜中以用于肠道肠病和溃疡性结肠炎，递送抗体-抗生素缀合物以用于清除粘膜感染、pIgR介导的靶向粘膜中生物制剂的子宫内膜癌和结肠直肠癌的生物分布增加，以及递送放射性标记的VHH-Fc分子以用于粘膜PET-CT成像。
VHH结构域和包含本文所述的VHH结构域的分子(例如，治疗分子，包括缀合物，诸如生物缀合物)可用于改善用于口服递送抗炎抗体用于肠道肠病和溃疡性结肠炎的稳定性和PK。VHH结构域可以与抗炎抗体共同施用。VHH结构域也可以被化学或基因缀合至抗炎抗体。VHH结构域或包含本文所述的VHH结构域和药剂的分子(例如，治疗分子)用于检测pIgR空间中的未探索的诊断和治疗应用，例如将细胞因子和抗炎抗体递送到肺中以用于免疫学适应症，递送抗体-抗生素缀合物以用于清除粘膜感染，pIgR介导的靶向粘膜中生物制剂的子宫内膜癌和结肠直肠癌的生物分布增加，以及递送放射性标记的VHH-Fc分子以用于粘膜成像。
本公开还提供相关的核酸、重组表达载体、宿主细胞、细胞群体、抗体或其抗原结合部分，以及与VHH结构域或包含本文所述的VHH结构域和药剂的分子(例如，治疗分子)有关的药物组合物。
下文仅出于说明性目的参考实施例描述本发明的若干方面。应当理解，阐述了许多具体的细节、关系和方法来提供对本发明的全面理解。然而，相关领域的普通技术人员将容易认识到，本发明可以在没有一种或多种具体细节的情况下实施，或者可以用其他方法、方案、试剂、细胞系和动物实施。本发明不受动作或事件的所展示次序的限制，因为一些动作可以以不同的次序发生和/或与其他动作或事件同时发生。此外，并非所有展示的动作、步骤或事件都是实施根据本发明的方法所必需的。本文所述或引用的许多技术和规程是本领域的技术人员熟知的，并且通常由本领域的技术人员使用常规方法加以采用。
除非另外限定，否则本文所用的所有专门术语、符号和其他科学术语或专门用语均旨在具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。在一些情况下，为了清楚起见和/或为了易于参考，本文定义了具有通常理解的含义的术语，并且本文包含的这些定义不应必须被解释为表示与本领域通常理解的含义存在显著性的差别。还应当理解，术语(诸如常用词典中定义的那些)应当被解释为具有与其在相关领域的语境中的含义一致的含义和/或如本文另外所定义的含义。
5.1定义
术语“抗体(antibody/antibodies)”是指单克隆抗体、多特异性抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单链Fv(scFv)、单链抗体、Fab片段、F(ab')片段、二硫键连接的Fv(sdFv)、胞内抗体、微抗体和双抗体以及上述任何一种的表位结合片段。术语“抗体”也指共价双抗体，诸如美国专利申请公布2007/0004909中公开的那些和Ig-DARTS，诸如美国专利申请公布2009/0060910中公开的那些。抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性片段，即含有抗原结合位点的分子。免疫球蛋白分子可以是任何类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类别(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM1、IgM2、IgA1和IgA2)或亚类。
术语“表达(express/expression)”意指允许或引起基因或DNA序列中的信息产生，例如通过激活相应基因或DNA序列的转录和翻译中所涉及的细胞功能来产生蛋白质。DNA序列在细胞中或通过细胞表达以形成“表达产物”，诸如蛋白质。据称表达产物本身例如所得蛋白质也可以被细胞“表达”。表达产物可以表征为细胞内、细胞外或跨膜。
术语“转染”意指使用重组DNA技术将“外来”(即外来的或细胞外的)核酸引入细胞中。术语“基因修饰”意指将“外来”(即外来的或细胞外的)基因、DNA或RNA序列引入宿主细胞中，使得宿主细胞将表达引入的基因或序列以产生所需物质，通常是由引入的基因或序列编码的蛋白质或酶。引入的基因或序列也可以称为“克隆”或“外来”基因或序列，可以包括可操作地连接到编码嵌合抗原受体的多核苷酸的调控序列或控制序列，诸如起始、终止、启动子、信号、分泌或细胞的遗传机制使用的其他序列。基因或序列可以包括非功能性序列或无功能的序列。接受和表达引入的DNA或RNA的宿主细胞已经被“基因工程化”。引入宿主细胞中的DNA或RNA可以来自任何来源，包括与宿主细胞相同的属或物种的细胞，或来自不同的属或物种。
术语“转导”意指使用病毒载体将外来核酸引入细胞中。
术语“调控元件”是指控制核酸序列表达的一些方面的任何顺式作用基因元件。在一些实施方案中，术语“启动子”基本上包括起始转录所需的最小序列。在一些实施方案中，术语“启动子”包括起始转录的序列，并且另外还包括可以分别上调或下调转录的序列，通常称为“增强子元件”和“阻遏子元件”。
如本文所用，术语“可操作地连接”和类似的短语，当用于指核酸或氨基酸时，分别是指核酸序列或氨基酸序列的操作连接，它们彼此处于功能关系。例如，可操作地连接的启动子、增强子元件、开放阅读框、5'和3'UTR和终止子序列导致核酸分子(例如，RNA)的精确产生。在一些实施方案中，可操作地连接的核酸元件导致开放阅读框的转录并最终产生多肽(即，开放阅读框的表达)。作为另一示例，可操作地连接的肽是其中功能结构域彼此相距适当距离以赋予每个结构域的预期功能的一种肽。
应用于剂量或量的术语“有效”是指足以在向有需要的受试者施用时产生期望活性的化合物或药物组合物的量。注意，当施用活性成分的组合时，所述组合的有效量可以包括或可以不包括如果单独施用将有效的每种成分的量。所需的确切量将随受试者而变化，取决于受试者的物种、年龄和一般病状、所治疗的病状的严重程度、所采用的一种或多种特定药物、施用模式等。
术语“治疗(treat或treatment)”是指治疗性处理，其中治疗对象将减慢(减轻)非期望的生理改变或疾病，或者在治疗期间提供有益或期望的临床结果。有益或期望的临床结果包括症状的减轻、疾病程度的减弱、疾病的稳定(即，未恶化)状态、疾病进展的延迟或减慢、疾病状态的改善或缓和，以及/或者缓解(不论是部分缓解还是完全缓解)，不论是可检测的还是不可检测的。“治疗”也可意指与受试者未接受治疗时的预期生存期相比延长生存期。需要治疗的那些受试者包括已经患有非期望的生理改变或疾病的那些受试者、以及倾向于患有生理改变或疾病的那些受试者。
“治疗有效量”或“有效量”在本文中互换使用，是指在所需剂量和时间段有效实现期望的治疗结果的量。治疗有效量可根据以下因素变化：诸如个体的疾病状态、年龄、性别和重量，以及治疗剂或治疗剂组合在个体中引发期望的应答的能力。有效治疗剂或治疗剂组合的示例性指标包括，例如：患者健康状况的改善、肿瘤负荷的减少、肿瘤生长的遏止或减慢和/或癌细胞没有向身体其他部位转移的情况。有效治疗剂或治疗剂组合的其他示例性指示剂包括疾病活性指数的降低，诸如克罗恩氏病活动指数(CDAI)或实现血糖控制。
如本文所用，术语“受试者”是指动物。术语“受试者”和“患者”在本文中在提及受试者时可以互换使用。因此，“受试者”包括作为患者的正在治疗疾病或预防疾病的人。本文所述的方法可以用于治疗属于任何分类的动物受试者。此类动物的示例包括哺乳动物。哺乳动物包括但不限于啮齿目(order Rodentia)的哺乳动物(诸如小鼠和仓鼠)和兔形目(order Logomorpha)的哺乳动物(诸如兔)。哺乳动物可以来自食肉目(order Carnivora)，包括猫科动物(猫)和犬科动物(狗)。所述哺乳动物可以来自偶蹄目(orderArtiodactyla)，包括牛科动物(奶牛)和猪科动物(猪)，或者奇蹄目(orderPerssodactyla)，包括马科动物(马)。哺乳动物可以是灵长目(order Primate)、四足猴目(order Ceboid)或猴目(order Simoid)(猴)，或者类人猿目(order Anthropoid)(人和猿)。在一个实施方案中，哺乳动物是人。
与本文所述的组合物结合使用的短语“药学上可接受的”是指此类组合物的分子实体和其他成分，它们是生理学上耐受的并且当施用于哺乳动物(例如人)时通常不会产生不良反应。优选地，术语“药学上可接受的”意味着由联邦或州政府的监管机构批准的或者在美国药典或其他公认的药典中列出的用于在哺乳动物并且更具体地人类中使用的物质。
本文使用的术语“蛋白质”涵盖所有种类的天然存在的和合成的蛋白质，包括所有长度的蛋白质片段、融合蛋白和修饰的蛋白质，包括但不限于糖蛋白类以及所有其他类型的修饰蛋白质(例如由磷酸化、乙酰化、肉豆蔻酰化、棕榈酰化、糖基化、氧化、甲酰化、酰胺化、聚谷氨酰化、ADP核糖基化、聚乙二醇化、生物素酰化等)。
除非另有说明，否则术语“核酸”、“核苷酸”和“多核苷酸”涵盖DNA和RNA两者。“核酸序列”或“核苷酸序列”意指编码氨基酸的核酸序列；这些术语还可以指包括编码作为克隆制品的任何氨基酸的部分的核酸序列，包括由接头编码的任何氨基酸。
术语“编码”是指多核苷酸(诸如基因、cDNA或mRNA)中的特定核苷酸序列的用于在生物过程中充当合成其他聚合物和大分子的模板的固有性质，所述聚合物和大分子具有限定的核苷酸序列(例如，rRNA、tRNA和mRNA)或限定的氨基酸序列和由此产生的生物学性质。因此，如果对应于基因的mRNA的转录和翻译在细胞或其他生物系统中产生蛋白质，则该基因、cDNA或RNA编码该蛋白质。编码链(其核苷酸序列与mRNA序列相同)和非编码链(其用作基因或cDNA转录的模板)均可以称为编码该蛋白质，或者该基因或cDNA的其他产物。
除非另外指明，否则“编码氨基酸序列的核苷酸序列”包括为彼此的简并型式并且编码相同的氨基酸序列的所有核苷酸序列。编码蛋白质或RNA的短语“核苷酸序列”还可以包括内含子，其程度使得编码该蛋白质的核苷酸序列在一些型式中可以含有内含子。
术语“表达载体”是指包含下述重组多核苷酸的载体：该重组多核苷酸包含可操作地连接至待表达的核苷酸序列的表达控制序列。表达载体包含用于表达的足够的顺式作用元件；用于表达的其他元件可以由宿主细胞供应或在体外表达系统中供应。表达载体包括本领域已知的所有那些，包括结合了重组多核苷酸的粘粒、质粒(例如裸质粒或包含在脂质体中的质粒)和病毒(例如，慢病毒、逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒)。
术语“载体”是指与化合物一起施用的稀释剂、辅助剂、赋形剂或介质。此类药物载体可以是无菌液体，诸如水和油，包括来源于石油、动物、植物的油或合成的那些油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水或水溶液盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液优选用作载体，特别是用于可注射溶液。另选地，载体可以是固体剂型载体，包括但不限于粘结剂(用于压缩丸剂)、助流剂、包封剂、调味剂和着色剂中的一种或多种。合适的药物载体描述于E.W.Martin的“Pharmaceutical Sciences”中。
术语“约”或“大约”包括在统计学上有意义的值范围内。此类范围可以在给定值或范围的数量级内，优选地在50％以内，更优选地在20％以内，仍更优选地在10％以内，并且甚至更优选地在5％以内。术语“约”或“大约”涵盖的可允许的变化取决于所研究的具体系统，并且可以由本领域普通技术人员容易地理解。
应当了解，本文所用的术语只是为了描述具体实施方案的目的，并非旨在进行限制。如本文所用，除非上下文另外明确地指出，否则不定冠词“一个”、“一种”和“所述”应当被理解为包括复数指代。
如本文所用，“单结构域抗体”或“sdAb”是指单个单体可变抗体结构域并且能够抗原结合(例如，与pIgR结合的单结构域抗体)。单结构域抗体包括如本文所述的VHH结构域。单结构域抗体的示例包括但不限于天然缺乏轻链的抗体，诸如来自骆驼科物种(例如，美洲驼)的那些抗体、衍生自常规4链抗体的单结构域抗体、工程化抗体和除衍生自抗体的那些之外的单结构域支架。单结构域抗体可以来源于任何物种，包括但不限于小鼠、人、骆驼、美洲驼、山羊、兔和牛。例如，如本文所述，单结构域抗体可以来源于骆驼科物种(例如骆驼、美洲驼、单峰骆驼、羊驼和原驼)中产生的抗体。除骆驼科之外的其他物种可以产生天然不含轻链的重链抗体；来源于此类其他物种的VHH在本公开的范围内。在一些实施方案中，本文提供的单结构域抗体(例如，VHH)具有FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4的结构。单结构域抗体可以被基因融合或化学缀合至如本文所述的另一分子(例如，药剂)。
术语“VHH结构域”或“VHH”是指能够选择性结合至特定抗原的单个单体可变抗体结构域。VHH结构域包括长度为约110个至约130个氨基酸的重链可变抗体片段。VHH结构域在本领域中也称为单结构域抗体或纳米抗体。VHH结构域可以包括抗体重链的可变结构域，所述抗体重链具有本文所述的CDR1、CDR2和CDR3序列中的一者或多者。
VHH结构域和包含本文所述的VHH结构域和药剂的分子(例如，治疗分子)(包括功能性部分和功能性变体)可以经受翻译后修饰。它们可以被糖基化、酯化、N-酰化、酰胺化、羧化、磷酸化、酯化、经由例如二硫桥环化，或者转化成酸加成盐。在一些实施方案中，它们是二聚的或聚合的，或者缀合的。
VHH结构域或包含本文所述的VHH结构域和药剂的分子(例如治疗分子)(包括其功能性部分和功能性变体)可以通过本领域已知的方法获得。从头合成多肽和蛋白质的合适方法在诸如下列的参考文献中有所描述：Chan等人,Fmoc Solid Phase PeptideSynthesis,Oxford University Press,Oxford,United Kingdom,2000；PeptideandProtein DrugAnalysis,Reid,R.编辑,Marcel Dekker,Inc.,2000；和EpitopeMapping，Westwood等人编辑，Oxford University Press,Oxford,United Kingdom,2001。另外，可以使用标准重组方法，使用本文所述的核酸来重组产生多肽和蛋白质。参见例如Sambrook等人，Molecular Cloning:A Laboratory Manual，第3版，Cold Spring HarborPress,Cold Spring Harbor,N.Y.2001；以及Ausubel等人，Current Protocols inMolecular Biology，Greene Publishing Associates and John Wiley&Sons,NY,1994。另选地，可以商业合成VHH结构域和包含本文所述的VHH结构域和药剂的分子(例如，治疗分子)(包括其功能性部分和功能性变体)。在这方面，VHH结构域和包含本文所述的VHH结构域和药剂的分子(例如，治疗分子)可以是合成的、重组的、分离的和/或纯化的。
核酸可以包括任何分离的或纯化的核苷酸序列，其编码VHH结构域和变化本文所述的VHH结构域和药剂的分子(例如，治疗分子)或其功能性部分或功能性变体中的任一者。替代性地，该核苷酸序列可以包括与所述序列中的任一者简并的核苷酸序列或者简并序列的组合。
一些实施方案还提供一种分离的或纯化的核酸，其包含与本文所述的任何核酸的核苷酸序列互补的核苷酸序列或者在严格条件下与本文所述的任何核酸的核苷酸序列杂交的核苷酸序列。
VHH结构域可以缀合至抗体或其片段。抗体包括免疫球蛋白分子，具体包括单克隆抗体(包括鼠单克隆抗体、人单克隆抗体、人源化单克隆抗体和嵌合单克隆抗体)、多克隆抗体、抗原结合片段、双特异性或多特异性抗体，单体抗体、二聚抗体、四聚抗体或多聚抗体，单链抗体、结构域抗体，以及包含具有所需特异性的抗原结合位点的免疫球蛋白分子的任何其他经修饰构型。抗体可以是天然存在的抗体，例如从哺乳动物(例如鼠、灵长类、小鼠、兔、山羊、马、鸡、仓鼠、人等)分离和/或纯化的抗体。替代性地，抗体可以是工程化(例如，基因工程化)的抗体。
人源化抗体具有来源于非人物种的抗原结合位点并且可变区框架来源于人免疫球蛋白序列。人抗体具有重链可变区和轻链可变区，其中框架和抗原结合位点均来源于人起源的序列。
制备抗体的合适方法是本领域已知的。例如，标准杂交瘤方法在以下文献中有所描述：例如
和Milstein，Eur.J.Immunol.,5,511-519(1976)，Harlow和Lane(编辑)，Antibodies:A Laboratory Manual,CSH Press(1988)，以及C.A.Janeway等人(编辑)，Immunobiology，第5版，GarlandPublishing,New York,N.Y.(2001))。替代性地，其他方法诸如EBV杂交瘤方法(Haskard和Archer，J.Immunol.Methods,74(2),361-67(1984)以及Roder等人，Methods Enzymol.,121,140-67(1986))以及噬菌体载体表达系统(参见例如Huse等人，Science,246,1275-81(1989))是本领域已知的。另外，在非人动物中产生抗体的方法在例如美国专利号5,545,806、5,569,825和5,714,352以及美国专利申请公布号2002/0197266A1中有所描述。
噬菌体展示也可以用于产生抗体。就这一点而言，编码抗体的抗原结合可变(V)结构域的噬菌体文库可以使用标准分子生物学技术和重组DNA技术产生(参见例如Sambrook等人(出处同上)和Ausubel等人(出处同上))。选择编码具有期望的特异性的可变区的噬菌体以用于与期望的抗原特异性结合，并且重建包含所选可变区的完整或部分抗体。将编码重建抗体的核酸序列引入合适的细胞系(诸如用于产生杂交瘤的骨髓瘤细胞)中，使得具有单克隆抗体特性的抗体由该细胞分泌(参见例如，Janeway等人(出处同上)、Huse等人(出处同上)和美国专利号6,265,150)。
抗体可以由转基因小鼠产生，所述转基因小鼠对于特定的重链免疫球蛋白基因和轻链免疫球蛋白基因是转基因的。此类方法是本领域已知的，并且描述于例如美国专利号5,545,806和5,569,825以及Janeway等人(出处同上)中。
在一些实施方案中，本文提供的VHH结构域可以是结合pIgR的人源化VHH结构域，包括人pIgR。例如，本公开的人源化VHH结构域可以包括VHH1、VHH2、VHH3、VHH4、VHH5、VHH6、VHH7、VHH9、VHH10、VHH11和/或VHH12的一个或多个CDR。
已经描述了使来自骆驼科物种的单结构域抗体人源化的一般策略(参见例如Vincke等人,J.Biol.Chem.,2009,284(5):3273-3284)并且可用于产生如本文所公开的人源化VHH结构域。
人源化抗体，包括人源化VHH结构域，可以使用本领域已知的各种技术产生，包括但不限于例如以下中描述的方法：Janeway等人，出处同上，美国专利号5,225,539,5,585,089和5,693,761,欧洲专利号0239400B1以及英国专利号2188638,CDR-接枝(欧洲专利号EP239,400；国际公布号WO91/09967；和美国专利号5,225,539、5,530,101和5,585,089)、镶面或表面重修(欧洲专利号EP 592,106和EP 519,596；Padlan,1991,Molecular Immunology28(4/5):489-498；Studnicka等人,1994,Protein Engineering7(6):805-814；Roguska等人,1994,PNAS 91:969-973；以及美国专利号5,639,641)、链改组(美国专利号5,565,332)，以及例如以下中公开的技术：美国专利号6,407,213、美国专利号5,766,886、WO 9317105、Tan等人,J.Immunol.169:111925(2002)、Caldas等人,Protein Eng.13(5):353-60(2000)、Morea等人,Methods 20(3):26779(2000)、Baca等人,J.Biol.Chem.272(16):10678-84(1997)、Roguska等人,Protein Eng.9(10):895904(1996)、Couto等人,Cancer Res.55(23增刊):5973s-5977s(1995)、Couto等人,Cancer Res.55(8):1717-22(1995)、Sandhu JS,Gene 150(2):409-10(1994)以及Pedersen等人,J.Mol.Biol.235(3):959-73(1994)。还可参见美国专利公布号US 2005/0042664A1(2005年2月24日)，其各自以引用的方式全文并入本文。
在一些情况下，人源化抗体通过CDR接枝构建，其中将亲本非人抗体的CDR的氨基酸序列接枝到人抗体框架上。例如，Padlan等人确定CDR中仅约三分之一的残基实际上接触抗原，并且将该等称为“特异性决定残基”或SDR(Padlan等人,1995,FASEB J.9:133-39)。在SDR接枝技术中，仅SDR残基被接枝到人抗体框架上(参见例如Kashmiri等人,2005,Methods36:25-34)。
用于制备人源化抗体的人可变结构域的选择对于降低抗原性很重要。例如，根据所谓的“最佳拟合”方法，针对已知人可变结构域序列的整个基因库筛选非人抗体的可变结构域的序列。可以选择最接近非人抗体的人类序列作为人源化抗体的人类框架(Sims等人,1993,J.Immunol.151:2296-308；和Chothia等人,1987,J.Mol.Biol.196:901-17)。另一种方法使用来源于特定轻链或重链亚组的所有人抗体的共有序列的特定框架。相同的框架可用于几种不同的人源化抗体(Carter等人,1992,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:4285-89；和Presta等人,1993,J.Immunol.151:2623-32)。在一些情况下，框架来源于最丰富的人类亚类的共有序列，VL6亚群I(VL6I)和VH亚群III(VHIII)。在另一种方法中，人类种系基因用作框架区的来源。
在基于CDR的比较的替代范例中，称为超人源化，框架同源性是不相关的。所述方法由非人序列与功能性人种系基因组库的比较组成。然后选择对鼠序列进行编码相同或紧密相关正则结构的那些基因。接下来，在与非人抗体共享正则结构的基因内，选择在CDR内具有最高同源性的基因作为框架供体。最后，将非人CDR接枝到这些框架上(参见例如Tan等人,2002,J.Immunol.169:1119-25)。
通常还希望VHH结构域是人源化的，保留了它们对抗原的亲和力和其他有利的生物特性。为了实现这个目标，根据一个方法，人源化抗体使用亲本和人源化序列的三维模型通过亲本序列和各种概念上的人源化产物的分析过程进行制备。三维免疫球蛋白模型通常是可用的并且是为本领域的技术人员所熟悉的。举例说明且显示所选候选免疫球蛋白序列的可能三维构象结构的计算机程序是可用的。这些包括例如WAM(Whitelegg和Rees,2000,Protein Eng.13:819-24)、Modeller(Sali和Blundell,1993,J.Mol.Biol.234:779-815)以及Swiss PDB Viewer(Guex和Peitsch,1997,Electrophoresis 18:2714-23)。这些展示的检测使得能分析在候选免疫球蛋白序列的功能发挥中残基的可能作用，例如分析影响候选免疫球蛋白与其抗原结合的能力的残基。以这种方式，可以从受体和输入序列中选择和组合框架残基，从而能实现所需抗体特征，诸如对靶抗原的增加的亲和力。通常，高变区残基直接且基本上大多数涉及影响抗原结合。
用于抗体人源化的另一种方法是基于称为人类链含量(HSC)的抗体人源性的度量。该方法将小鼠序列与人种系基因的组库进行比较，并且差异被评分为HSC。然后通过使其HSC最大化而不是使用全局同一性测量来人源化靶序列，以产生多种不同人源化变体(Lazar等人,2007,Mol.Immunol.44:1986-98)。
除了上述方法之外，经验方法还可以用于生成和选择人源化抗体。这些方法包括基于生成人源化变体的大基因库和使用富集技术或高通量筛选技术选择最佳克隆的方法。可以从噬菌体、核糖体和酵母展示基因库以及细菌菌落筛选分离抗体变体(参见例如Hoogenboom,2005,Nat.Biotechnol.23:1105-16；Dufner等人,2006,TrendsBiotechnol.24:523-29；Feldhaus等人,2003,Nat.Biotechnol.21:163-70；以及Schlapschy等人,2004,Protein Eng.Des.Sel.17:847-60)。
在框架文库方法中，在框架中的特定位置处引入残基变体的集合，然后筛选文库以选择最佳支持接枝CDR的框架。待取代的残基可以包括一些或所有被鉴定为可能有助于CDR结构的“Vernier”残基(参见例如Foote和Winter,1992,J.Mol.Biol.224:487-99)，或通过Baca等人鉴定的更有限的靶残基组(1997,J.Biol.Chem.272:10678-84)。
在框架改组中，整个框架与非人CDR组合，而不是产生所选残基变体的组合库(参见例如Dall’Acqua等人,2005,Methods 36:43-60)。可以使用一步框架改组方法。此种方法已经被证明是有效的，因为所得抗体表现出改善的生物化学和物理化学性质，包括增强的表达、增加的亲和力和热稳定性(参见例如Damschroder等人,2007,Mol.Immunol.44:3049-60)。
人类工程化方法基于对必需最小特异性决定簇(MSD)的实验鉴定，并基于将非人类片段顺序替换到人类FR文库中并评估结合。该方法通常导致表位保留和鉴定具有不同人V-区段CDR的多个亚类的抗体。
人类工程化方法涉及通过对抗体的氨基酸序列进行特异性改变来改变非人抗体或抗体片段，以便产生在人类中具有降低的免疫原性的修饰抗体，所述抗体仍然保留原始非人抗体的所需结合特性。通常，所述技术涉及将非人抗体的氨基酸残基分类为“低风险”、“中等风险”或“高风险”残基。使用整体风险/回报计算来执行分类，所述整体风险/回报计算评估针对取代将影响所得抗体折叠的风险进行特定取代(例如针对人类中的免疫原性)的预测益处。可以通过将来自非人抗体可变区的氨基酸序列与特定或共有人抗体序列的相应区域进行比对来选择在非人抗体序列的给定位置(例如，低或中等风险)处待被取代的特定人氨基酸残基。非人序列中的低或中度风险位置处的氨基酸残基可以根据比对来取代人抗体序列中的对应残基。用于制造人类工程化蛋白质的技术更详细地描述于以下中：Studnicka等人,1994,Protein Engineering 7:805-14；美国专利号5,766,886；5,770,196；5,821,123；和5,869,619；以及PCT公开WO 93/11794。
可以使用例如复合人抗体TM技术(Antitope Ltd.,Cambridge,United Kingdom)产生复合人抗体。为了产生复合人抗体，以避免T细胞表位的方式从多个人抗体可变区序列的片段设计可变区序列，从而使所得抗体的免疫原性最小化。
去免疫抗体是其中已经去除T细胞表位的抗体。已经描述了用于制备去免疫抗体的方法。参见例如Jones等人,Methods Mol Biol.2009；525:405-23,xiv,以及De Groot等人,Cell.Immunol.244:148-153(2006)。去免疫抗体包含T细胞表位耗竭的可变区和人恒定区。简而言之，克隆抗体的可变区，并且随后通过在T细胞增殖测定中测试来源于抗体可变区的重叠肽来鉴定T细胞表位。通过电子方法鉴定T细胞表位以鉴定与人MHC II类结合的肽。将突变引入可变区中以消除与人MHC II类的结合。然后利用突变的可变区来产生去免疫抗体。
如本文所用，抗体可以是多链或单链的，或完整的免疫球蛋白，并且可以来源于天然来源或重组来源。抗体可以是免疫球蛋白分子的四聚体。
“互补决定区(CDR)”是VHH结构域中的抗原结合位点。在VHH结构域中可以存在三个CDR(CDR1、CDR2、CDR3)。除非说明书中另有明确说明，否则CDR可以由本文所述的任何方法定义，包括Kabat、Chothia和IMGT。
另外，包含VHH结构域的分子可以经修饰以包含可检测标签，诸如放射性同位素、荧光团(例如异硫氰酸荧光素(FITC)、藻红蛋白(PE))、酶(例如碱性磷酸酶、辣根过氧化物酶)和元素颗粒(例如金颗粒)。
本公开还提供了包含编码本文所述的包含VHH结构域的分子、多肽或蛋白质(包括其功能性部分和功能性变体)中的任一者的核苷酸序列的核酸。
该包含VHH结构域的分子的包含抗体或其抗体片段的部分可以以多种形式存在，其中抗原结合结构域被表示为连续多肽链的一部分，包括例如单结构域抗体片段(sdAb)、scFv和人嵌合抗体或人源化抗体(Harlow等人,1999,载于：Using Antibodies:ALaboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,N.Y.；Harlow等人,1989,载于:Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor,N.Y.；Houston等人，1988,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883；Bird等人，1988,Science 242:423-426)。在一个方面，本发明的VHH分子的抗原结合结构域包含抗体片段。在一个方面，VHH分子包含含有scFv的抗体片段。
术语“抗原”是指引发免疫应答的分子。该免疫应答可以涉及抗体产生，或特异性免疫活性细胞的活化，或这两者。技术人员将理解，任何大分子(包括几乎所有蛋白质或肽)均可以用作抗原。此外，抗原可以来源于重组DNA或基因组DNA。技术人员将理解，包含编码引起免疫应答的蛋白质的核苷酸序列或部分核苷酸序列的任何DNA因此编码如本文所用的术语“抗原”。此外，本领域的技术人员将理解，抗原不必仅由基因的全长核苷酸序列编码。显而易见的是，本公开包括但不限于使用不止一种基因的部分核苷酸序列，并且这些核苷酸序列以各种组合排列以编码引起期望的免疫应答的多肽。
不希望受理论的束缚，pIgR负责可溶性多聚IgA和IgM而不是IgG的胞吞转运进入粘膜内腔。尽管IgG分子缺乏内腔靶向的活性转运机制，但将pIgR结合能力赋予IgG可以介导IgG抗体选择性转运进入粘膜内腔。抗pIgR结合VHH抗体可有效作为用于转运小分子、蛋白质、多核苷酸和其他生物治疗剂的经上皮递送部分。本文描述了示出一组pIgR结合VHH分子人肺组织模型中表现出不同程度的亲和力、物种交叉反应性、生物物理特性、表位多样性、IgA竞争曲线和胞吞转运活性的实验。
本公开的药物组合物可以以适于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。施用的量和频率将由诸如受试者的病症以及受试者疾病的类型和严重性之类的因素确定，但适当的剂量可以通过临床试验来确定。当指示治疗有效量时，待施用的本公开的组合物的精确量可以由医师考虑受试者的年龄、体重、肿瘤大小、感染或转移程度和状况的个体差异来确定。
许多类型的释放递送体系是可用的，并且是本领域普通技术人员已知的。这些释放递送体系包括聚合物基础体系，诸如聚(丙交酯-乙交酯)、共聚草酸酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚己内酯、聚羟基丁酸和聚酸酐。前述含有药物的聚合物的微胶囊描述于例如美国专利5,075,109中。递送体系还包括为脂质的非聚合物体系，这些脂质包括甾醇(诸如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸或中性脂肪(诸如甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯))；硅橡胶体系；基于肽的体系；水凝胶释放体系；蜡涂层；使用常规粘合剂和赋形剂的压片；部分熔融的植入物；等。具体示例包括但不限于：(a)侵蚀体系，其中活性组合物以一定形式包含在基质内，诸如美国专利号4,452,775；4,667,014；4,748,034；和5,239,660中所述的那些；以及(b)扩散体系，其中活性组分以受控速率从聚合物中渗透，诸如美国专利号3,854,480和3,832,253中所述。此外，可使用基于泵的硬件递送体系，其中一些体系适于植入。
VHH分子和药物组合物的施用可以以任何方式进行，例如，通过肠胃外或非肠胃外施用，包括通过气溶胶吸入、注射、输注、摄取、输血、植入或移植。例如，本文所述的VHH分子和药物组合物可以经动脉、皮内、皮下、肿瘤内、髓内、结节内、肌内、通过静脉内(i.v.)注射、或腹膜内施用于患者。在一个方面，本公开的组合物通过i.v.注射施用。在一个方面，本公开的组合物通过皮内注射或皮下注射施用于受试者。
向患有恶性肿瘤的患者施用的剂量足以缓解或至少部分地遏止所治疗的疾病(“治疗有效量”)。待施用于受试者的上述治疗的剂量将随所治疗病症的确切性质和治疗接受者而变化。用于人类施用的剂量的缩放可以根据本领域通常接受的实践来进行。
可在一天、两天、三天、四天、五天、六天、一周、两周、三周、一个月、五周、六周、七周、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月或更长时间之后重复施用。也可以重复治疗过程，按照慢性施用一样。重复施用可为相同剂量或不同剂量。
在各种实施方案中，本文所述的VHH分子被基因缀合(例如，通过本文所述的接头)至免疫调节剂。可用于本文的免疫调节剂的示例包括但不限于，例如奥法木单抗(购自
)；培非司亭
来那度胺(CC-5013，
)；沙利度胺
actimid(CC4047)；和IRX-2(人细胞因子(包括白介素1、白介素2和干扰素-γ)的混合物，CAS 951209-71-5，购自IRX Therapeutics)。
如本公开所证明的，本文提供的单结构域抗体(例如，VHH结构域)可用于将药剂从表达pIgR的细胞的顶部表面转运到表达pIgR的细胞的基底外侧表面，并且可以经由诸如口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送等方法将药剂递送至例如受试者的全身循环或固有层或胃肠道。在一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH1或具有与VHH1相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH2或具有与VHH2相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH3或具有与VHH3相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH4或具有与VHH4相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH5或具有与VHH5相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH6或具有与VHH6相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH7或具有与VHH7相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH9或具有与VHH9相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH10或具有与VHH10相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH11或具有与VHH11相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH12或具有与VHH12相同的CDR的VHH。
因此，在一些实施方案中，本文提供一种用于从表达pIgR的细胞的顶端表面递送到表达pIgR的细胞的基底外侧表面的方法，所述方法包括使表达pIgR的细胞与(i)与本文提供的与pIgR结合的单结构域抗体或(ii)包含药剂和单结构域抗体的治疗分子接触。在一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH1或具有与VHH1相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH2或具有与VHH2相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH3或具有与VHH3相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH4或具有与VHH4相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH5或具有与VHH5相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH6或具有与VHH6相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH7或具有与VHH7相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH9或具有与VHH9相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH10或具有与VHH10相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH11或具有与VHH11相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH12或具有与VHH12相同的CDR的VHH。
在一些实施方案中，本文提供一种单结构域抗体，所述单结构域抗体与本文提供的pIgR结合，用于将药剂从表达pIgR的细胞的顶端表面递送到表达pIgR的细胞的基底外侧表面，其中药剂缀合至单结构域抗体。在一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH1或具有与VHH1相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH2或具有与VHH2相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH3或具有与VHH3相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH4或具有与VHH4相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH5或具有与VHH5相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH6或具有与VHH6相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH7或具有与VHH7相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH9或具有与VHH9相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH10或具有与VHH10相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH11或具有与VHH11相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH12或具有与VHH12相同的CDR的VHH。
在一些实施方案中，本文提供与本文提供的pIgR结合的单结构域抗体用于将药剂从表达pIgR的细胞的顶端表面递送到表达pIgR的细胞的基底外侧表面的用途，其中药剂缀合至单结构域抗体。在一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH1或具有与VHH1相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH2或具有与VHH2相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH3或具有与VHH3相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH4或具有与VHH4相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH5或具有与VHH5相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH6或具有与VHH6相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH7或具有与VHH7相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH9或具有与VHH9相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH10或具有与VHH10相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH11或具有与VHH11相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH12或具有与VHH12相同的CDR的VHH。
在其他实施方案中，本文提供了一种用于将治疗分子转运到受试者的表达pIgR的细胞的基底外侧表面的方法，所述方法包括向受试者施用包含药剂和VHH结构域的治疗分子。在一些实施方案中，治疗分子经由口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送施用于受试者。在一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH1或具有与VHH1相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH2或具有与VHH2相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH3或具有与VHH3相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH4或具有与VHH4相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH5或具有与VHH5相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH6或具有与VHH6相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH7或具有与VHH7相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH9或具有与VHH9相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH10或具有与VHH10相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH11或具有与VHH11相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH12或具有与VHH12相同的CDR的VHH。
在其他实施方案中，本文提供一种单结构域抗体，所述单结构域抗体用于将治疗分子转运到受试者的表达pIgR的细胞的基底外侧表面，其中治疗分子包含药剂和单结构域抗体。在一些实施方案中，治疗分子经由口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送施用于受试者。在一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH1或具有与VHH1相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH2或具有与VHH2相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH3或具有与VHH3相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH4或具有与VHH4相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH5或具有与VHH5相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH6或具有与VHH6相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH7或具有与VHH7相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH9或具有与VHH9相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH10或具有与VHH10相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH11或具有与VHH11相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH12或具有与VHH12相同的CDR的VHH。
在其他实施方案中，本文提供一种单结构域抗体用于将治疗分子转运到受试者的表达pIgR的细胞的基底外侧表面的用途，其中治疗分子包含药剂和单结构域抗体。在一些实施方案中，治疗分子经由口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送施用于受试者。在一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH1或具有与VHH1相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH2或具有与VHH2相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH3或具有与VHH3相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH4或具有与VHH4相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH5或具有与VHH5相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH6或具有与VHH6相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH7或具有与VHH7相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH9或具有与VHH9相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH10或具有与VHH10相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH11或具有与VHH11相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH12或具有与VHH12相同的CDR的VHH。
在又其他实施方案中，本文提供一种用于将治疗分子转运到受试者的全身循环的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含药剂和单结构域抗体的治疗分子，其中所述治疗分子经由口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送施用于所述受试者。在一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH1或具有与VHH1相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH2或具有与VHH2相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH3或具有与VHH3相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH4或具有与VHH4相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH5或具有与VHH5相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH6或具有与VHH6相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH7或具有与VHH7相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH9或具有与VHH9相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH10或具有与VHH10相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH11或具有与VHH11相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH12或具有与VHH12相同的CDR的VHH。
在又其他实施方案中，本文提供一种单结构域抗体，所述单结构域抗体用于将治疗分子转运到受试者的全身循环，其中所述治疗分子包含单结构域抗体和药剂，并且其中所述治疗分子经由口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送施用于所述受试者。在一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH1或具有与VHH1相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH2或具有与VHH2相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH3或具有与VHH3相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH4或具有与VHH4相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH5或具有与VHH5相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH6或具有与VHH6相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH7或具有与VHH7相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH9或具有与VHH9相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH10或具有与VHH10相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH11或具有与VHH11相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH12或具有与VHH12相同的CDR的VHH。
在又其他实施方案中，本文提供一种VHH用于将治疗分子转运到受试者的全身循环，其中所述治疗分子包含单结构域抗体和药剂，并且其中所述治疗分子经由口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送施用于所述受试者。
在又其他实施方案中，本文提供一种用于将治疗分子转运到受试者的固有层或胃肠道的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含药剂和单结构域抗体的治疗分子，其中所述治疗分子经由口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送施用于所述受试者。在一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH1或具有与VHH1相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH2或具有与VHH2相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH3或具有与VHH3相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH4或具有与VHH4相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH5或具有与VHH5相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH6或具有与VHH6相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH7或具有与VHH7相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH9或具有与VHH9相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH10或具有与VHH10相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH11或具有与VHH11相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH12或具有与VHH12相同的CDR的VHH。
在又其他实施方案中，本文提供一种单结构域抗体，所述单结构域抗体用于将治疗分子转运到受试者的固有层或胃肠道，其中所述治疗分子包含药剂和单结构域抗体，并且其中所述治疗分子经由口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送施用于所述受试者。在一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH1或具有与VHH1相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH2或具有与VHH2相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH3或具有与VHH3相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH4或具有与VHH4相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH5或具有与VHH5相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH6或具有与VHH6相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH7或具有与VHH7相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH9或具有与VHH9相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH10或具有与VHH10相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH11或具有与VHH11相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH12或具有与VHH12相同的CDR的VHH。
在又其他实施方案中，本文提供一种单结构域抗体用于将治疗分子转运到受试者的固有层或胃肠道的用途，其中所述治疗分子包含药剂和单结构域抗体，并且其中所述治疗分子经由口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送施用于所述受试者。在一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH1或具有与VHH1相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH2或具有与VHH2相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH3或具有与VHH3相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH4或具有与VHH4相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH5或具有与VHH5相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH6或具有与VHH6相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH7或具有与VHH7相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH9或具有与VHH9相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH10或具有与VHH10相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH11或具有与VHH11相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH12或具有与VHH12相同的CDR的VHH。
在本文提供的各种方法和用途的一些实施方案中，将治疗剂从表达pIgR的细胞的顶端表面转运到受试者的表达pIgR的细胞的基底外侧表面。
在一些实施方案中，单结构域抗体或包含药剂和单结构域抗体的治疗分子还能够从表达pIgR的细胞的基底外侧表面转运到表达pIgR的细胞的顶端表面。
在又其他实施方案中，本文提供一种治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用本文提供的包含试剂和单结构域抗体的治疗分子，其中任选地所述治疗分子通过口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送施用于所述受试者。在一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH1或具有与VHH1相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH2或具有与VHH2相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH3或具有与VHH3相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH4或具有与VHH4相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH5或具有与VHH5相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH6或具有与VHH6相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH7或具有与VHH7相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH9或具有与VHH9相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH10或具有与VHH10相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH11或具有与VHH11相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH12或具有与VHH12相同的CDR的VHH。
在又其他实施方案中，本文提供一种治疗分子，所述治疗分子包含本文提供的药剂和单结构域抗体，用于治疗受试者的疾病或病症，其中任选地所述治疗分子通过口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送施用于所述受试者。在一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH1或具有与VHH1相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH2或具有与VHH2相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH3或具有与VHH3相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH4或具有与VHH4相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH5或具有与VHH5相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH6或具有与VHH6相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH7或具有与VHH7相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH9或具有与VHH9相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH10或具有与VHH10相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH11或具有与VHH11相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH12或具有与VHH12相同的CDR的VHH。
在又其他实施方案中，本文提供一种包含本文提供的药剂和单结构域抗体的治疗分子用于治疗受试者的疾病或病症的用途，其中任选地所述治疗分子通过口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送施用于所述受试者。在一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH1或具有与VHH1相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH2或具有与VHH2相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH3或具有与VHH3相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH4或具有与VHH4相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH5或具有与VHH5相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH6或具有与VHH6相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH7或具有与VHH7相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH9或具有与VHH9相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH10或具有与VHH10相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH11或具有与VHH11相同的CDR的VHH。在另一个具体实施方案中，单结构域抗体为VHH12或具有与VHH12相同的CDR的VHH。
在一些实施方案中，疾病或病症为代谢疾病或病症。在一些实施方案中，疾病或病症为糖尿病。在一些实施方案中，疾病或病症为癌症。在其他实施方案中，疾病或病症为免疫疾病或病症。在一些实施方案中，疾病或病症为胃肠疾病。在一些实施方案中，疾病或病症为胃肠炎症。在一些实施方案中，疾病或病症为炎性肠病(IBD)。在一些实施方案中，疾病或病症为克罗恩氏病。在一些实施方案中，疾病或病症为溃疡性结肠炎(UC)。在一些实施方案中，疾病或病症为强直性脊柱炎(AS)。在一些实施方案中，疾病或病症为结肠炎。
例如，本公开的单结构域抗体可以缀合至可以用于治疗或改善肠道炎症、IBD、UC或AS的症状的任何药剂，所述药剂包括作为促炎性细胞因子抑制剂、Th17细胞活化和/或分化抑制剂、抑制淋巴细胞运输或粘附的分子、先天性免疫系统的调节剂、巨噬细胞、树突状细胞、调节性T细胞(Treg)或效应CD8+或CD4+T细胞的调节剂的药剂。此类示例性药剂包括TNF-αIL-12、IL-6、IL-13、IL-17A、IL17A/F、IL-18、IL-21的抑制剂、TLR3或TLR4路径的调节剂，TNF-α抑制剂英利昔单抗、阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab)、戈利木单抗(golimumab)、依那西普(etanercept)以及其生物类似物、IL-23抑制剂优特克单抗(ustekinumab)、瑞莎珠单抗(risankizumab)、布雷库单抗(brazikumab)和米吉珠单抗(mirikizumab)、IL-23受体抑制剂、IL-17抑制剂苏金单抗(secukinumab)、IL-6抑制剂托珠单抗(tocilizumab)以及PF-04236921、PDE4抑制剂阿普米司特(apermilast)、JAK抑制剂托卡菲尼(tocacifinib)、菲戈替尼(filgotinib)、乌帕替尼(upadacitinib)或培菲汀(peficiting)、细胞粘附抑制剂诸如那他珠单抗(natalizumab)、维多珠单抗(vedolizumab)、依曲利组单抗(etrolizumab)、阿利鲁单抗(abrilumab)、PF-00547659、整联蛋白拮抗剂或鞘氨醇1磷酸酯受体调节剂、或增强IL-10产生的药剂。在一些实施方案中，药剂为IL-23受体的抑制剂。靶向本文的肠道炎症中的致病路径的药剂可以是已知分子、已知分子的变体或片段，或使用已知方法和本文所述的那些方法从头生成并基因融合或化学缀合至本公开的单结构域抗体。
在一些实施方案中，本文提供的方法或用途用于递送疫苗以预防感染，诸如弧菌、霍乱、伤寒、轮状病毒、结核病、HIV、流感、埃博拉病毒和仙台病毒。
在本文提供的各种方法和用途的一些实施方案中，治疗分子中的药剂包括肽。在本文提供的各种方法和用途的一些实施方案中，治疗分子中的药剂包括抗体或其片段。在本文提供的各种方法和用途的一些实施方案中，治疗分子中的药剂包括与小分子化合物(例如，抗体药物缀合物)缀合的肽。在本文提供的各种方法和用途的一些实施放哪中，治疗分子中的药剂包括核酸。在本文提供的各种方法和用途的一些实施方案中，治疗分子中的药剂包括疫苗。
有效预防和/或治疗疾病或病状的预防性或治疗性药剂(例如，抗体或治疗分子)或本文提供的组合物的量通过标准临床技术确定此外，可任选地采用体外测定来帮助确定最佳剂量范围。在制剂中待采用的精确剂量也将取决于施用途径以及疾病或病状的严重程度，并且应该根据医生的判断和每个患者的情况来决定。
有效剂量可通过源自体外或动物模型测试体系的剂量应答曲线来推导。在某些实施方案中，向患者施用一定剂量的抗体或治疗分子的途径是口服递送、经颊递送、经鼻递送、吸入递送、或它们的组合，但是其他途径也可以是可接受的。每个剂量可以或可以不通过相同的施用途径施用。在一些实施方案中，本文提供的抗体或治疗分子可以通过多种施用途径同时或随后施用至本文提供的相同或不同药剂的其他剂量。
对示例性实施方案的描述如下：
1.一种调节细胞中pIgR的功能的方法，所述方法包括使所述细胞与包含VHH结构域的分子(包括有效量的所述分子)接触，其中任选地所述VHH结构域结合至所述pIgR的细胞外结构域，包括结合至pIgR的细胞外结构域1、细胞外结构域2、胞外结构域1-2、细胞外结构域3、细胞外结构域2-3、细胞外结构域4-5或细胞外结构域5的VHH结构域，其中任选地pIgR为人pIgR或小鼠pIgR，其中任选地所述VHH结构域不与EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(SEQ ID NO:143)、EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(SEQ ID NO:144)或EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(SEQ ID NO:145)的氨基酸序列可检测地结合。
2.根据实施方案1所述的方法，其中调节所述细胞中pIgR的功能是激活所述细胞中pIgR的所述功能。
3.一种抑制细胞中IgA与pIgR结合的方法，所述方法包括使所述细胞与包含VHH结构域的分子(包括有效量的所述分子)接触，其中任选地所述VHH结构域结合至所述pIgR的细胞外结构域，包括结合至pIgR的细胞外结构域1、细胞外结构域2、胞外结构域1-2、细胞外结构域3、细胞外结构域2-3、细胞外结构域4-5或细胞外结构域5的VHH结构域，其中任选地pIgR为人pIgR或小鼠pIgR，其中任选地所述VHH结构域不与EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(SEQ ID NO:143)、EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(SEQ ID NO:144)或EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(SEQ ID NO:145)的氨基酸序列可检测地结合。
4.一种增加pIgR介导的跨上皮细胞胞吞转运(正向胞吞转运或反向胞吞转运)的速率的方法，所述方法包括使所述细胞与包含VHH结构域的分子接触，包括其中任选地所述VHH结构域结合至所述pIgR的细胞外结构域，包括结合至pIgR的细胞外结构域1、细胞外结构域2、胞外结构域1-2、细胞外结构域3、细胞外结构域2-3、细胞外结构域4-5或细胞外结构域5的VHH结构域，其中任选地pIgR为人pIgR或小鼠pIgR，其中任选地所述VHH结构域不与EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(SEQ ID NO:143)或EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(SEQ ID NO:144)的氨基酸序列可检测地结合。
5.根据实施方案4所述的方法，其中所述上皮细胞为粘膜上皮细胞。
6.一种将分子递送到表达pIgR的细胞的方法，所述方法包括使所述细胞与基因融合或化学缀合制VHH结构域的所述分子接触，包括其中任选地所述VHH结构域结合至所述pIgR的细胞外结构域，包括结合至pIgR的细胞外结构域1、细胞外结构域2、细胞外结构域1-2、细胞外结构域3、细胞外结构域2-3、细胞外结构域4-5或细胞外结构域5的VHH结构域，其中任选地pIgR为人pIgR或小鼠pIgR，其中任选地所述VHH结构域不与EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(SEQ ID NO:143)、EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(SEQ ID NO:144)或EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(SEQ ID NO:145)的氨基酸序列可检测地结合。
7.根据实施方案1至6中任一项所述的方法，其中所述细胞为粘膜上皮细胞。
8.根据实施方案1至7中任一项所述的方法，其中所述细胞为癌细胞。
9.根据实施方案8所述的方法，其中所述癌细胞为肺癌细胞、食道癌细胞、胃癌细胞、十二指肠癌细胞、肝癌细胞、膀胱癌细胞、鼻窦癌细胞、鼻腔癌细胞、子宫内膜癌细胞或结肠直肠癌细胞。
10.根据实施方案1至9中任一项所述的方法，其中所述细胞处于受试者中。
11.一种将分子递送到受试者的粘膜内腔的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含VHH结构域的分子，包括其中任选地所述VHH结构域结合至所述pIgR的细胞外结构域，包括结合至pIgR的细胞外结构域1、细胞外结构域2、细胞外结构域1-2、细胞外结构域3、细胞外结构域2-3、细胞外结构域4-5或细胞外结构域5的VHH结构域，其中任选地pIgR为人pIgR或小鼠pIgR，其中任选地所述VHH结构域不与EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(SEQID NO:143)、EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(SEQ ID NO:144)或EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(SEQ ID NO:145)的氨基酸序列可检测地结合。
12.根据实施方案11所述的方法，其中所述粘膜内腔处于所述受试者的肺或胃肠道中。
13.一种将分子递送到受试者的器官的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含VHH结构域的分子，包括其中任选地所述VHH结构域结合至所述pIgR的细胞外结构域，包括结合至pIgR的细胞外结构域1、细胞外结构域2、细胞外结构域1-2、细胞外结构域3、细胞外结构域2-3、细胞外结构域4-5或细胞外结构域5的VHH结构域，其中任选地pIgR为人pIgR或小鼠pIgR，其中任选地所述VHH结构域不与EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(SEQ IDNO:143)、EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(SEQ ID NO:144)或EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(SEQ ID NO:145)的氨基酸序列可检测地结合。
14.根据实施方案13所述的方法，其中所述器官选自由以下组成的组：小肠、大肠、胃、食道、唾液腺、肺、阴道、子宫和泪腺。
15.根据实施方案14所述的方法，其中所述器官为肺。
16.根据实施方案6至15中任一项所述的方法，其中所述分子为抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、包含放射性同位素的分子、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、mRNA、自我复制RNA、抗生素或抗体-抗生素缀合物。
17.根据实施方案16所述的方法，其中所述分子为抗生素、抗体或其片段、肽或疫苗。
18.根据实施方案17所述的方法，其中所述抗生素选自由以下组成的组：大环内酯抗生素、氟喹诺酮、四环素、阿莫西林、头孢曲松、青霉素G、利奈唑胺、莫西沙星和阿奇霉素。
19.一种检测受试者中的表达pIgR的细胞的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含VHH结构域的分子，包括其中任选地所述VHH结构域结合至所述pIgR的细胞外结构域，包括结合至pIgR的细胞外结构域1、细胞外结构域2、细胞外结构域1-2、细胞外结构域3、细胞外结构域2-3、细胞外结构域4-5或细胞外结构域5的VHH结构域，其中任选地pIgR为人pIgR或小鼠pIgR，其中任选地所述VHH结构域不与EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(SEQID NO:143)、EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(SEQ ID NO:144)或EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(SEQ ID NO:145)的氨基酸序列可检测地结合。
20.根据实施方案19所述的方法，其中包含所述VHH结构域的所述分子为放射性同位素标记的VHH-Fc或放射性同位素标记的VHH-抗体缀合物，任选地其中所述放射性同位素为18F、99Tc、111In、123I、201Tl、133Xe、11C、13N、15O、18F、62Cu、64Cu、124I、76Br、82Rb、89Zr或68Ga。
21.根据实施方案18或实施方案19所述的方法，其中表达pIgR的细胞为粘膜上皮细胞。
22.根据实施方案18至20中任一项所述的方法，其中表达pIgR的细胞为癌细胞。
23.根据实施方案22所述的方法，其中所述癌细胞为肺癌细胞、食道癌细胞、胃癌细胞、十二指肠癌细胞、肝癌细胞、膀胱癌细胞、鼻窦癌细胞、鼻腔癌细胞、子宫内膜癌细胞或结肠直肠癌细胞。
24.一种治疗有需要的受试者的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含VHH结构域的分子(包括治疗有效量的所述分子)，其中任选地所述VHH结构域结合至所述pIgR的细胞外结构域，包括结合至pIgR的细胞外结构域1、细胞外结构域2、胞外结构域1-2、细胞外结构域3、细胞外结构域2-3、细胞外结构域4-5或细胞外结构域5的VHH结构域，其中任选地pIgR为人pIgR或小鼠pIgR，其中任选地所述VHH结构域不与EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(SEQ ID NO:143)、EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(SEQ ID NO:144)或EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(SEQ ID NO:145)的氨基酸序列可检测地结合。
25.根据实施方案24所述的方法，其中所述疾病为癌症、炎性疾病、炎性肠病、肺炎、囊性纤维化、肺部感染、哮喘、结核病、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎和肺气肿、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、膀胱炎、膀胱过度活动症、鼻窦感染、胃肠道溃疡、子宫腺肌病、子宫炎症、肝胆疾病或肝炎。
26.根据实施方案24或实施方案25所述的方法，其中所述分子包含基因融合或化学缀合至分子的VHH结构域，所述分子选自由以下组成的组：抗体或其片段、肽、疫苗、放射性同位素、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、mRNA、自我复制RNA、抗生素和抗体-抗生素缀合物。
27.根据实施方案24或实施方案25所述的方法，其中所述分子包含基因融合或化学缀合至多肽或多核苷酸的VHH结构域。
28.根据实施方案10至27中任一项所述的方法，其中所述分子被施用于所述受试者的血流。
29.根据实施方案10至28中任一项所述的方法，其中所述分子被静脉内或皮下施用。
30.根据实施方案6至29中任一项所述的方法，其中所述分子还包含接头。
31.根据实施方案30所述的方法，其中所述接头为多肽。
32.根据实施方案31所述的方法，其中所述接头为柔性接头，所述柔性接头包含选自由以下组成的组的序列：EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK(SEQ ID NO:130)、(EAAAK)n(SEQ ID NO:147)、(GGGGS)n(SEQ ID NO:148)和(GGGS)n(SEQ ID NO:149)，其中n为1至20的整数。
33.根据实施方案6至33中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域化学缀合至所述分子。
34.根据实施方案6至33中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域非共价结合至所述分子。
35.根据实施方案1至34中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含互补决定区1(CDR1)，所述互补决定区1包含SYRMG(SEQ ID NO:1)、INVMG(SEQ ID NO:2)、SNAMG(SEQID NO:3)、SYAMG(SEQ ID NO:4)、SDAMG(SEQ ID NO:5)、INVMG(SEQ ID NO:6)、TYRMG(SEQID NO:7)、RYAMG(SEQ ID NO:8)、FTTYRMG(SEQ ID NO:258)、TYRMG(SEQ ID NO:259)或FNTYAMG(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列。
36.根据实施方案1至34中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包括互补决定区1(CDR1)，所述互补决定区1包含GLTFSSY(SEQ ID NO:10)、GSIFSIN(SEQ ID NO:11)、GTSVSSN(SEQ ID NO:12)、GSSVSSD(SEQ ID NO:14)、RSIGSIN(SEQ ID NO:15)、GRTFSSY(SEQID NO:13)、GRTFSTY(SEQ ID NO:16)、GFTFTRY(SEQ ID NO:17)、GRTFTTY(SEQ ID NO:18)或GRTLSFNTY(SEQ ID NO:19)的氨基酸序列。
37.根据实施方案1至34中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含互补决定区1(CDR1)，所述互补决定区1包含以下的氨基酸序列：(i)GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)、GSIFSINV(SEQ ID NO:21)、GTSVSSNA(SEQ ID NO:22)、GRTFSSYA(SEQ ID NO:23)、GSSVSSDA(SEQ ID NO:24)、RSIGSINV(SEQ ID NO:25)、GRTFSTYR(SEQ ID NO:26)、GFTFTRYA(SEQ IDNO:27)、GRTFTTYR(SEQ ID NO:28)或GRTLSFNTYA(SEQ ID NO:29)；(ii)GLTFSSYRMG(SEQ IDNO:154)、GSIFSINVMG(SEQ ID NO:155)、GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:156)、GRTFSSYAMG(SEQ IDNO:157)、GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:158)、RSIGSINVMG(SEQ ID NO:159)、GRTFSTYRMG(SEQ IDNO:160)、GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:161)、GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:162)或GRTLSFNTYAMG(SEQID NO:163)；(iii)SSYRMG(SEQ ID NO:164)、SINVMG(SEQ ID NO:165)、SSNAMG(SEQ ID NO:166)、SSYAMG(SEQ ID NO:167)、SSDAMG(SEQ ID NO:168)、SINVMG(SEQ ID NO:169)、STYRMG(SEQ ID NO:170)、TRYAMG(SEQ ID NO:171)、TTYRMG(SEQ ID NO:172)或SFNTYAMG(SEQ IDNO:173)；或(iv)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)、GSIFSINVMG(SEQ ID NO:175)、GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:176)、GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:177)、GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:178)、RSIGSINVMG(SEQ ID NO:179)、GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:180)、GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:181)、GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:182)或GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:183)。
38.根据实施方案1至37中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含互补决定区2(CDR2)，所述互补决定区2包含AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:31)、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:32)、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:33)、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:34)、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:35)、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:36)、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:37)、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:38)或SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:39)的氨基酸序列。
39.根据实施方案1至37中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含互补决定区2(CDR2)，所述互补决定区2包含DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)、WNGRGTY(SEQ ID NO:260)、NGGGI(SEQ ID NO:41)、GGG(SEQ ID NO:261)、DRIAT(SEQ ID NO:42)、RIA(SEQ ID NO:262)、TWNGGT(SEQ ID NO:43)、WNGG(SEQ ID NO:263)、SGGGT(SEQ ID NO:44)、GGG(SEQ IDNO:264)、TGGGS(SEQ ID NO:45)、GGG(SEQ ID NO:265)、SWSGGS(SEQ ID NO:46)、WSGG(SEQID NO:266)、SWSGSS(SEQ ID NO:47)、WSGS(SEQ ID NO:267)、RWSGGR(SEQ ID NO:48)、WSGG(SEQ ID NO:268)、TWNGGS(SEQ ID NO:49)或WNGG(SEQ ID NO:269)的氨基酸序列。
40.根据实施方案1至37中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含互补决定区2(CDR2)，所述互补决定区2包含以下的氨基酸序列：(i)IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)、IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)、INGGGIT(SEQ ID NO:51)、IDRIATT(SEQ ID NO:52)、ITWNGGTT(SEQ ID NO:53)、ISGGGTT(SEQ ID NO:54)、ITGGGST(SEQ ID NO:55)、ISWSGGST(SEQ ID NO:56)、ISWSGSSA(SEQ ID NO:57)、IRWSGGRT(SEQ ID NO:58)或ITWNGGST(SEQ IDNO:59)；(ii)AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:184)、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:185)、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:186)、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:187)、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:188)、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:189)、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:190)、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:191)、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:192)或SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:193)；(iii)FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)、LVARINGGGITH(SEQ ID NO:195)、WVGFIDRIATTT(SEQID NO:196)、FVAAITWNGGTTY(SEQ ID NO:197)、WVAFISGGGTTT(SEQ ID NO:198)、LVARITGGGSTH(SEQ ID NO:199)、FVAAISWSGGSTT(SEQ ID NO:200)、FVAAISWSGSSAG(SEQ IDNO:201)、FVAAIRWSGGRTL(SEQ ID NO:202)或FVASITWNGGSTS(SEQ ID NO:203)；或(iv)AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)、RINGGGITH(SEQ ID NO:205)、FIDRIATTT(SEQ ID NO:206)、AITWNGGTTY(SEQ ID NO:207)、FISGGGTTT(SEQ ID NO:208)、RITGGGSTH(SEQ ID NO:209)、AISWSGGSTT(SEQ ID NO:210)、AISWSGSSAG(SEQ ID NO:211)、AIRWSGGRTL(SEQ IDNO:212)或SITWNGGSTS(SEQ ID NO:213)。
41.根据实施方案1至40中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含互补决定区3(CDR3)，所述互补决定区3包含GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:60)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQID NO:61)、DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:62)、PLTAR(SEQ ID NO:63)、DPFNQGY(SEQ ID NO:64)、PLTSR(SEQ ID NO:65)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:66)、DQRGY(SEQ ID NO:67)、QRGY(SEQ ID NO:271)、DPFNQGY(SEQ ID NO:68)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ IDNO:69)或ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:70)的氨基酸序列。
42.根据实施方案1至40中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含互补决定区3(CDR3)，所述互补决定区3包含GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:71)、SIDLNWYGGMD(SEQ IDNO:272)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:72)、TVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:273)、DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:73)、VFGSSGYVET(SEQ ID NO:274)、PLTAR(SEQ ID NO:74)、LTA(SEQ ID NO:275)、DPFNQGY(SEQ ID NO:75)、PFNQG(SEQ ID NO:276)、PLTSR(SEQ ID NO:76)、LTS(SEQ ID NO:277)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:77)、VNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:278)、DQRGY(SEQ ID NO:78)、RG(SEQ ID NO:279)、DPFNQGY(SEQ ID NO:79)、PFNQG(SEQ ID NO:280)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:80)、LAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:281)、ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:81)或RYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:282)的氨基酸序列。
43.根据实施方案1至40中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含互补决定区3(CDR3)，所述互补决定区3包含以下的氨基酸序列：(i)CAAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:82)、AAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:283)、CAATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:83)、AATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:284)、KADVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:84)、NHPLTAR(SEQ IDNO:85)、AADPFNQGY(SEQ ID NO:86)、NHPLTSR(SEQ ID NO:87)、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:88)、NDQRGY(SEQ ID NO:89)、AADPFNQGY(SEQ ID NO:90)、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:91)或AAARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:92)；(ii)GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:214)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:215)、DVFGSSGYVETY(SEQID NO:216)、PLTAR(SEQ ID NO:217)、DPFNQGY(SEQ ID NO:218)、PLTSR(SEQ ID NO:219)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:220)、QRGY(SEQ ID NO:221)、DPFNQGY(SEQ ID NO:222)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:223)或ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:224)；(iii)AAGSIDLNWYGGMD(SEQ ID NO:225)、AATTVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:226)、KADVFGSSGYVET(SEQ ID NO:227)、NHPLTA(SEQ ID NO:228)、AADPFNQG(SEQ ID NO:229)、NHPLTS(SEQ ID NO:230)、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:231)、NDQRG(SEQ ID NO:232)、AADPFNQG(SEQ ID NO:233)、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:234)或AAARYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:235)；或(iv)GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:236)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:237)、DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:238)、PLTAR(SEQ ID NO:239)、DPFNQGY(SEQ ID NO:240)、PLTSR(SEQ ID NO:241)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQID NO:242)、QRGY(SEQ ID NO:243)、DPFNQGY(SEQ ID NO:244)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:245)或ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:246)，
包括其中任选地所述VHH结构域包含选自由以下组成的组的所述VHH结构域的CDR1序列、CDR2序列和CDR3序列：
a)VHH1：
i)SYRMG(SEQ ID NO:1)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:60)的CDR3序列；
ii)GLTFSSY(SEQ ID NO:10)的CDR1序列、DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)或WNGRGTY(SEQ ID NO:260)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:71)或SIDLNWYGGMD(SEQ IDNO:272)的CDR3序列；
iii)GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)的CDR1序列、IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)或IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)的CDR2序列以及CAAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:82)或AAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:283)的CDR3序列；
iv)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ IDNO:184)的CDR 2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:214)的CDR3序列；
v)SSYRMG(SEQ ID NO:164)的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)的CDR2序列以及AAGSIDLNWYGGMD(SEQ ID NO:225)的CDR3序列；或者
vi)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:236)的CDR3序列；
b)VHH2：
i)SYRMG(SEQ ID NO:1)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:61)的CDR3序列；
ii)GLTFSSY(SEQ ID NO:10)的CDR1序列、DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)或WNGRGTY(SEQ ID NO:260)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:72)或TVLTDPRVLNEYA(SEQID NO:273)的CDR3序列；
iii)GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)的CDR1序列、IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)或IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)的CDR2序列以及CAATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:83)或AATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:284)的CDR3序列；
iv)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ IDNO:184)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:215)的CDR3序列；
v)SSYRMG(SEQ ID NO:164)的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)的CDR2序列以及AATTVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:226)的CDR3序列；或者
vi)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:237)的CDR3序列；
c)VHH3：
i)INVMG(SEQ ID NO:2)的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:31)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:62)的CDR3序列；
ii)GSIFSIN(SEQ ID NO:11)的CDR1序列、NGGGI(SEQ ID NO:41)或GGG(SEQ IDNO:261)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:73)或VFGSSGYVET(SEQ ID NO:274)的CDR3序列；
iii)GSIFSINV(SEQ ID NO:21)的CDR1序列、INGGGIT(SEQ ID NO:51)的CDR2序列以及KADVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:84)的CDR3序列；
iv)GSIFSINVMG(SEQ ID NO:155)的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:185)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:216)的CDR3序列；
v)SINVMG(SEQ ID NO:165)的CDR1序列、LVARINGGGITH(SEQ ID NO:195)的CDR2序列以及KADVFGSSGYVET(SEQ ID NO:227)的CDR3序列；或者
vi)GSIFSINVMG(SEQ ID NO:175)的CDR1序列、RINGGGITH(SEQ ID NO:205)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:238)的CDR3序列；
d)VHH4：
i)SNAMG(SEQ ID NO:3)的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:32)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:63)的CDR3序列；
ii)GTSVSSN(SEQ ID NO:12)的CDR1序列、DRIAT(SEQ ID NO:42)或RIA(SEQ IDNO:262)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:74)或LTA(SEQ ID NO:275)的CDR3序列；
iii)GTSVSSNA(SEQ ID NO:22)的CDR1序列、IDRIATT(SEQ ID NO:52)的CDR2序列以及NHPLTAR(SEQ ID NO:85)的CDR3序列；
iv)GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:156)的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:186)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:217)的CDR3序列；
v)SSNAMG(SEQ ID NO:166)的CDR1序列、WVGFIDRIATTT(SEQ ID NO:196)的CDR2序列以及NHPLTA(SEQ ID NO:228)的CDR3序列；或者
vi)GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:176)的CDR1序列、FIDRIATTT(SEQ ID NO:206)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:239)的CDR3序列；
e)VHH5：
i)SYAMG(SEQ ID NO:4)的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:33)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:64)的CDR3序列；
ii)GRTFSSY(SEQ ID NO:13)的CDR1序列、TWNGGT(SEQ ID NO:43)或WNGG(SEQ IDNO:263)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:75)或PFNQG(SEQ ID NO:276)的CDR3序列；
iii)GRTFSSYA(SEQ ID NO:23)的CDR1序列、ITWNGGTT(SEQ ID NO:53)的CDR2序列以及AADPFNQGY(SEQ ID NO:86)的CDR3序列；
iv)GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:157)的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:187)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:218)的CDR3序列；
v)SSYAMG(SEQ ID NO:167)的CDR1序列、FVAAITWNGGTTY(SEQ ID NO:197)的CDR2序列以及AADPFNQG(SEQ ID NO:229)的CDR3序列；或者
vi)GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:177)的CDR1序列、AITWNGGTTY(SEQ ID NO:207)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:240)的CDR3序列；
f)VHH6：
i)SDAMG(SEQ ID NO:5)的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:34)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:65)的CDR3序列；
ii)GSSVSSD(SEQ ID NO:14)的CDR1序列、SGGGT(SEQ ID NO:44)或GGG(SEQ IDNO:264)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:76)或LTS(SEQ ID NO:277)的CDR3序列；
iii)GSSVSSDA(SEQ ID NO:24)的CDR1序列、ISGGGTT(SEQ ID NO:54)的CDR2序列以及NHPLTSR(SEQ ID NO:87)的CDR3序列；
iv)GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:158)的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:188)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:219)的CDR3序列；
v)SSDAMG(SEQ ID NO:168)的CDR1序列、WVAFISGGGTTT(SEQ ID NO:198)的CDR2序列以及NHPLTS(SEQ ID NO:230)的CDR3序列；或者
vi)GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:178)的CDR1序列、FISGGGTTT(SEQ ID NO:208)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:241)的CDR3序列；
g)VHH7：
i)INVMG(SEQ ID NO:6)的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:35)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:66)的CDR3序列；
ii)RSIGSIN(SEQ ID NO:15)的CDR1序列、TGGGS(SEQ ID NO:45)或GGG(SEQ IDNO:265)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:77)或VNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:278)的CDR3序列；
iii)RSIGSINV(SEQ ID NO:25)的CDR1序列、ITGGGST(SEQ ID NO:55)的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:88)的CDR3序列；
iv)RSIGSINVMG(SEQ ID NO:159)的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:189)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:220)的CDR3序列；
v)SINVMG(SEQ ID NO:169)的CDR1序列、LVARITGGGSTH(SEQ ID NO:199)的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:231)的CDR3序列；或者
vi)RSIGSINVMG(SEQ ID NO:179)的CDR1序列、RITGGGSTH(SEQ ID NO:209)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:242)的CDR3序列；
h)VHH9：
i)TYRMG(SEQ ID NO:7)的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:36)的CDR2序列以及DQRGY(SEQ ID NO:67)或QRGY(SEQ ID NO:271)的CDR3序列；
ii)GRTFSTY(SEQ ID NO:16)的CDR1序列、SWSGGS(SEQ ID NO:46)或WSGG(SEQ IDNO:266)的CDR2序列以及DQRGY(SEQ ID NO:78)或RG(SEQ ID NO:279)的CDR3序列；
iii)GRTFSTYR(SEQ ID NO:26)的CDR1序列、ISWSGGST(SEQ ID NO:56)的CDR2序列以及NDQRGY(SEQ ID NO:89)的CDR3序列；
iv)GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:160)的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:190)的CDR2序列以及QRGY(SEQ ID NO:221)的CDR3序列；
v)STYRMG(SEQ ID NO:170)的CDR1序列、FVAAISWSGGSTT(SEQ ID NO:200)的CDR2序列以及NDQRG(SEQ ID NO:232)的CDR3序列；或者
vi)GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:180)的CDR1序列、AISWSGGSTT(SEQ ID NO:210)的CDR2序列以及QRGY(SEQ ID NO:243)的CDR3序列；
i)VHH10：
i)RYAMG(SEQ ID NO:8)的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:37)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:68)的CDR3序列；
ii)GFTFTRY(SEQ ID NO:17)的CDR1序列、SWSGSS(SEQ ID NO:47)或WSGS(SEQ IDNO:267)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:79)或PFNQG(SEQ ID NO:280)的CDR3序列；
iii)GFTFTRYA(SEQ ID NO:27)的CDR1序列、ISWSGSSA(SEQ ID NO:57)的CDR2序列以及AADPFNQGY(SEQ ID NO:90)的CDR3序列；
iv)GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:161)的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:191)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:222)的CDR3序列；
v)TRYAMG(SEQ ID NO:171)的CDR1序列、FVAAISWSGSSAG(SEQ ID NO:201)的CDR2序列以及AADPFNQG(SEQ ID NO:233)的CDR3序列；或者
vi)GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:181)的CDR1序列、AISWSGSSAG(SEQ ID NO:211)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:244)的CDR3序列；
j)VHH11：
i)FTTYRMG(SEQ ID NO:258)或TYRMG(SEQ ID NO:259)的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:38)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:69)的CDR3序列；
ii)GRTFTTY(SEQ ID NO:18)的CDR1序列、RWSGGR(SEQ ID NO:48)或WSGG(SEQ IDNO:268)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:80)或LAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:281)的CDR3序列；
iii)GRTFTTYR(SEQ ID NO:28)的CDR1序列、IRWSGGRT(SEQ ID NO:58)的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:91)的CDR3序列；
iv)GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:162)的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:192)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:223)的CDR3序列；
v)TTYRMG(SEQ ID NO:172)的CDR1序列、FVAAIRWSGGRTL(SEQ ID NO:202)的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:234)的CDR3序列；或者
vi)GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:182)的CDR1序列、AIRWSGGRTL(SEQ ID NO:212)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:245)的CDR3序列；以及
k)VHH12：
i)FNTYAMG(SEQ ID NO:9)的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:39)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:70)的CDR3序列；
ii)GRTLSFNTY(SEQ ID NO:19)的CDR1序列、TWNGGS(SEQ ID NO:49)或WNGG(SEQID NO:269)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:81)或RYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:282)的CDR3序列；
iii)GRTLSFNTYA(SEQ ID NO:29)的CDR1序列、ITWNGGST(SEQ ID NO:59)的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:92)的CDR3序列；
iv)GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:163)的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:193)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:224)的CDR3序列；
v)SFNTYAMG(SEQ ID NO:173)的CDR1序列、FVASITWNGGSTS(SEQ ID NO:203)的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:235)的CDR3序列；或者
vi)GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:183)的CDR1序列、SITWNGGSTS(SEQ ID NO:213)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:246)的CDR3序列。
44.根据实施方案1至34中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCA(SEQ ID NO:285)、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCA(SEQ ID NO:286)、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKA(SEQ ID NO:287)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCN(SEQ ID NO:288)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAA(SEQ ID NO:289)、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCN(SEQ ID NO:290)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYC(SEQ ID NO:291)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCN(SEQ ID NO:292)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCA(SEQ ID NO:293)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAA(SEQ ID NO:294)或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAA(SEQ ID NO:295)的种系序列。
45.根据实施方案1至44中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含J区段，其中所述J区段包含DYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:296)、EYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:297)、YWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:298)、WGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:299)、DYDYWGQGTQVTVSS(SEQ IDNO:300)、WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:301)、YDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:302)或NYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:303)的序列。
46.根据实施方案1至34中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:93)、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:94)、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(SEQID NO:95)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:96)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ IDNO:97)、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:98)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:99)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:100)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ IDNO:101)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:102)或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:103)的序列。
47.根据实施方案1至34中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含互补决定区1(CDR1)，所述互补决定区1包含SYRMG(SEQ ID NO:1)、SNAMG(SEQ ID NO:3)、SYAMG(SEQID NO:4)、SDAMG(SEQ ID NO:5)、INVMG(SEQ ID NO:6)、TYRMG(SEQ ID NO:7)、RYAMG(SEQID NO:8)、FTTYRMG(SEQ ID NO:258)、TYRMG(SEQ ID NO:259)或FNTYAMG(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列。
48.根据实施方案1至34中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含互补决定区1(CDR1)，所述互补决定区1包含GLTFSSY(SEQ ID NO:10)、GTSVSSN(SEQ ID NO:12)、GSSVSSD(SEQ ID NO:14)、RSIGSIN(SEQ ID NO:15)、GRTFSSY(SEQ ID NO:13)、GRTFSTY(SEQID NO:16)、GFTFTRY(SEQ ID NO:17)、GRTFTTY(SEQ ID NO:18)或GRTLSFNTY(SEQ ID NO:19)的氨基酸序列。
49.根据实施方案1至34中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含互补决定区1(CDR1)，所述互补决定区1包含以下的氨基酸序列：(i)GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)、GTSVSSNA(SEQ ID NO:22)、GRTFSSYA(SEQ ID NO:23)、GSSVSSDA(SEQ ID NO:24)、RSIGSINV(SEQ ID NO:25)、GRTFSTYR(SEQ ID NO:26)、GFTFTRYA(SEQ ID NO:27)、GRTFTTYR(SEQ IDNO:28)或GRTLSFNTYA(SEQ ID NO:29)；(ii)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)、GTSVSSNAMG(SEQID NO:156)、GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:157)、GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:158)、RSIGSINVMG(SEQID NO:159)、GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:160)、GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:161)、GRTFTTYRMG(SEQID NO:162)或GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:163)；(iii)SSYRMG(SEQ ID NO:164)、SSNAMG(SEQID NO:166)、SSYAMG(SEQ ID NO:167)、SSDAMG(SEQ ID NO:168)、SINVMG(SEQ ID NO:169)、STYRMG(SEQ ID NO:170)、TRYAMG(SEQ ID NO:171)、TTYRMG(SEQ ID NO:172)或SFNTYAMG(SEQ ID NO:173)；或(iv)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)、GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:176)、GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:177)、GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:178)、RSIGSINVMG(SEQ ID NO:179)、GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:180)、GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:181)、GRTFTTYRMG(SEQ IDNO:182)或GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:183)。
50.根据实施方案1至34和47至49中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含互补决定区2(CDR2)，所述互补决定区2包含AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:32)、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:33)、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:34)、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:35)、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:36)、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:37)、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:38)或SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:39)的氨基酸序列。
51.根据实施方案1至34和47至49中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含互补决定区2(CDR2)，所述互补决定区2包含DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)、WNGRGTY(SEQ IDNO:260)、DRIAT(SEQ ID NO:42)、RIA(SEQ ID NO:262)、TWNGGT(SEQ ID NO:43)、WNGG(SEQID NO:263)、SGGGT(SEQ ID NO:44)、GGG(SEQ ID NO:264)、TGGGS(SEQ ID NO:45)、GGG(SEQID NO:265)、SWSGGS(SEQ ID NO:46)、WSGG(SEQ ID NO:266)、SWSGSS(SEQ ID NO:47)、WSGS(SEQ ID NO:267)、RWSGGR(SEQ ID NO:48)、WSGG(SEQ ID NO:268)、TWNGGS(SEQ ID NO:49)或WNGG(SEQ ID NO:269)的氨基酸序列。
52.根据实施方案1至34和47至49中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含互补决定区2(CDR2)，所述互补决定区2包含以下的氨基酸序列：(i)IDWNGRGTYY(SEQ IDNO:50)、IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)、IDRIATT(SEQ ID NO:52)、ITWNGGTT(SEQ ID NO:53)、ISGGGTT(SEQ ID NO:54)、ITGGGST(SEQ ID NO:55)、ISWSGGST(SEQ ID NO:56)、ISWSGSSA(SEQ ID NO:57)、IRWSGGRT(SEQ ID NO:58)或ITWNGGST(SEQ ID NO:59)；(ii)AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:184)、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:186)、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:187)、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:188)、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:189)、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:190)、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:191)、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:192)或SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:193)；(iii)FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)、WVGFIDRIATTT(SEQ ID NO:196)、FVAAITWNGGTTY(SEQ ID NO:197)、WVAFISGGGTTT(SEQ IDNO:198)、LVARITGGGSTH(SEQ ID NO:199)、FVAAISWSGGSTT(SEQ ID NO:200)、FVAAISWSGSSAG(SEQ ID NO:201)、FVAAIRWSGGRTL(SEQ ID NO:202)或FVASITWNGGSTS(SEQID NO:203)；或(iv)AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)、FIDRIATTT(SEQ ID NO:206)、AITWNGGTTY(SEQ ID NO:207)、FISGGGTTT(SEQ ID NO:208)、RITGGGSTH(SEQ ID NO:209)、AISWSGGSTT(SEQ ID NO:210)、AISWSGSSAG(SEQ ID NO:211)、AIRWSGGRTL(SEQ ID NO:212)或SITWNGGSTS(SEQ ID NO:213)。
53.根据实施方案1至34和47至52中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含互补决定区3(CDR3)，所述互补决定区3包含GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:60)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:61)、PLTAR(SEQ ID NO:63)、DPFNQGY(SEQ ID NO:64)、PLTSR(SEQ ID NO:65)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:66)、DQRGY(SEQ ID NO:67)、QRGY(SEQ ID NO:271)、DPFNQGY(SEQ ID NO:68)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:69)或ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:70)的氨基酸序列。
54.根据实施方案1至34和47至52中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含互补决定区3(CDR3)，所述互补决定区3包含GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:71)、SIDLNWYGGMD(SEQ ID NO:272)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:72)、TVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:273)、PLTAR(SEQ ID NO:74)、LTA(SEQ ID NO:275)、DPFNQGY(SEQ ID NO:75)、PFNQG(SEQ ID NO:276)、PLTSR(SEQ ID NO:76)、LTS(SEQ ID NO:277)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:77)、VNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:278)、DQRGY(SEQ ID NO:78)、RG(SEQ ID NO:279)、DPFNQGY(SEQ ID NO:79)、PFNQG(SEQ ID NO:280)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ IDNO:80)、LAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:281)、ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:81)或RYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:282)的氨基酸序列。
55.根据实施方案1至34和47至52中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含互补决定区3(CDR3)，所述互补决定区3包含以下的氨基酸序列：(i)CAAGSIDLNWYGGMDY(SEQID NO:82)、AAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:283)、CAATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:83)、AATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:284)、NHPLTAR(SEQ ID NO:85)、AADPFNQGY(SEQ ID NO:86)、NHPLTSR(SEQ ID NO:87)、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:88)、NDQRGY(SEQID NO:89)、AADPFNQGY(SEQ ID NO:90)、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:91)或AAARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:92)；(ii)GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:214)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:215)、PLTAR(SEQ ID NO:217)、DPFNQGY(SEQ ID NO:218)、PLTSR(SEQ ID NO:219)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:220)、QRGY(SEQ ID NO:221)、DPFNQGY(SEQ ID NO:222)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:223)或ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:224)；(iii)AATTVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:226)、NHPLTA(SEQID NO:228)、AADPFNQG(SEQ ID NO:229)、NHPLTS(SEQ ID NO:230)、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:231)、NDQRG(SEQ ID NO:232)、AADPFNQG(SEQ IDNO:233)、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:234)或AAARYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:235)；或(iv)GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:236)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:237)、PLTAR(SEQ ID NO:239)、DPFNQGY(SEQ ID NO:240)、PLTSR(SEQ ID NO:241)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:242)、QRGY(SEQ ID NO:243)、DPFNQGY(SEQ ID NO:244)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:245)或ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:246)。
包括其中任选地所述VHH结构域包含选自由以下组成的组的所述VHH结构域的CDR1序列、CDR2序列和CDR3序列：
a)VHH1：
i)SYRMG(SEQ ID NO:1)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:60)的CDR3序列；
ii)GLTFSSY(SEQ ID NO:10)的CDR1序列、DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)或WNGRGTY(SEQ ID NO:260)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:71)或SIDLNWYGGMD(SEQ IDNO:272)的CDR3序列；
iii)GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)的CDR1序列、IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)或IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)的CDR2序列以及CAAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:82)或AAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:283)的CDR3序列；
iv)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ IDNO:184)的CDR 2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:214)的CDR3序列；
v)SSYRMG(SEQ ID NO:164)的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)的CDR2序列以及AAGSIDLNWYGGMD(SEQ ID NO:225)的CDR3序列；或者
vi)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:236)的CDR3序列；
b)VHH2：
i)SYRMG(SEQ ID NO:1)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:61)的CDR3序列；
ii)GLTFSSY(SEQ ID NO:10)的CDR1序列、DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)或WNGRGTY(SEQ ID NO:260)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:72)或TVLTDPRVLNEYA(SEQID NO:273)的CDR3序列；
iii)GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)的CDR1序列、IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)或IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)的CDR2序列以及CAATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:83)或AATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:284)的CDR3序列；
iv)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ IDNO:184)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:215)的CDR3序列；
v)SSYRMG(SEQ ID NO:164)的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)的CDR2序列以及AATTVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:226)的CDR3序列；或者
vi)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:237)的CDR3序列；
c)VHH3：
i)INVMG(SEQ ID NO:2)的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:31)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:62)的CDR3序列；
ii)GSIFSIN(SEQ ID NO:11)的CDR1序列、NGGGI(SEQ ID NO:41)或GGG(SEQ IDNO:261)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:73)或VFGSSGYVET(SEQ ID NO:274)的CDR3序列；
iii)GSIFSINV(SEQ ID NO:21)的CDR1序列、INGGGIT(SEQ ID NO:51)的CDR2序列以及KADVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:84)的CDR3序列；
iv)GSIFSINVMG(SEQ ID NO:155)的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:185)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:216)的CDR3序列；
v)SINVMG(SEQ ID NO:165)的CDR1序列、LVARINGGGITH(SEQ ID NO:195)的CDR2序列以及KADVFGSSGYVET(SEQ ID NO:227)的CDR3序列；或者
vi)GSIFSINVMG(SEQ ID NO:175)的CDR1序列、RINGGGITH(SEQ ID NO:205)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:238)的CDR3序列；
d)VHH4：
i)SNAMG(SEQ ID NO:3)的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:32)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:63)的CDR3序列；
ii)GTSVSSN(SEQ ID NO:12)的CDR1序列、DRIAT(SEQ ID NO:42)或RIA(SEQ IDNO:262)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:74)或LTA(SEQ ID NO:275)的CDR3序列；
iii)GTSVSSNA(SEQ ID NO:22)的CDR1序列、IDRIATT(SEQ ID NO:52)的CDR2序列以及NHPLTAR(SEQ ID NO:85)的CDR3序列；
iv)GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:156)的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:186)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:217)的CDR3序列；
v)SSNAMG(SEQ ID NO:166)的CDR1序列、WVGFIDRIATTT(SEQ ID NO:196)的CDR2序列以及NHPLTA(SEQ ID NO:228)的CDR3序列；或者
vi)GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:176)的CDR1序列、FIDRIATTT(SEQ ID NO:206)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:239)的CDR3序列；
e)VHH5：
i)SYAMG(SEQ ID NO:4)的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:33)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:64)的CDR3序列；
ii)GRTFSSY(SEQ ID NO:13)的CDR1序列、TWNGGT(SEQ ID NO:43)或WNGG(SEQ IDNO:263)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:75)或PFNQG(SEQ ID NO:276)的CDR3序列；
iii)GRTFSSYA(SEQ ID NO:23)的CDR1序列、ITWNGGTT(SEQ ID NO:53)的CDR2序列以及AADPFNQGY(SEQ ID NO:86)的CDR3序列；
iv)GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:157)的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:187)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:218)的CDR3序列；
v)SSYAMG(SEQ ID NO:167)的CDR1序列、FVAAITWNGGTTY(SEQ ID NO:197)的CDR2序列以及AADPFNQG(SEQ ID NO:229)的CDR3序列；或者
vi)GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:177)的CDR1序列、AITWNGGTTY(SEQ ID NO:207)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:240)的CDR3序列；
f)VHH6：
i)SDAMG(SEQ ID NO:5)的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:34)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:65)的CDR3序列；
ii)GSSVSSD(SEQ ID NO:14)的CDR1序列、SGGGT(SEQ ID NO:44)或GGG(SEQ IDNO:264)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:76)或LTS(SEQ ID NO:277)的CDR3序列；
iii)GSSVSSDA(SEQ ID NO:24)的CDR1序列、ISGGGTT(SEQ ID NO:54)的CDR2序列以及NHPLTSR(SEQ ID NO:87)的CDR3序列；
iv)GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:158)的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:188)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:219)的CDR3序列；
v)SSDAMG(SEQ ID NO:168)的CDR1序列、WVAFISGGGTTT(SEQ ID NO:198)的CDR2序列以及NHPLTS(SEQ ID NO:230)的CDR3序列；或者
vi)GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:178)的CDR1序列、FISGGGTTT(SEQ ID NO:208)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:241)的CDR3序列；
g)VHH7：
i)INVMG(SEQ ID NO:6)的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:35)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:66)的CDR3序列；
ii)RSIGSIN(SEQ ID NO:15)的CDR1序列、TGGGS(SEQ ID NO:45)或GGG(SEQ IDNO:265)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:77)或VNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:278)的CDR3序列；
iii)RSIGSINV(SEQ ID NO:25)的CDR1序列、ITGGGST(SEQ ID NO:55)的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:88)的CDR3序列；
iv)RSIGSINVMG(SEQ ID NO:159)的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:189)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:220)的CDR3序列；
v)SINVMG(SEQ ID NO:169)的CDR1序列、LVARITGGGSTH(SEQ ID NO:199)的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:231)的CDR3序列；或者
vi)RSIGSINVMG(SEQ ID NO:179)的CDR1序列、RITGGGSTH(SEQ ID NO:209)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:242)的CDR3序列；
h)VHH9：
i)TYRMG(SEQ ID NO:7)的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:36)的CDR2序列以及DQRGY(SEQ ID NO:67)或QRGY(SEQ ID NO:271)的CDR3序列；
ii)GRTFSTY(SEQ ID NO:16)的CDR1序列、SWSGGS(SEQ ID NO:46)或WSGG(SEQ IDNO:266)的CDR2序列以及DQRGY(SEQ ID NO:78)或RG(SEQ ID NO:279)的CDR3序列；
iii)GRTFSTYR(SEQ ID NO:26)的CDR1序列、ISWSGGST(SEQ ID NO:56)的CDR2序列以及NDQRGY(SEQ ID NO:89)的CDR3序列；
iv)GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:160)的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:190)的CDR2序列以及QRGY(SEQ ID NO:221)的CDR3序列；
v)STYRMG(SEQ ID NO:170)的CDR1序列、FVAAISWSGGSTT(SEQ ID NO:200)的CDR2序列以及NDQRG(SEQ ID NO:232)的CDR3序列；或者
vi)GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:180)的CDR1序列、AISWSGGSTT(SEQ ID NO:210)的CDR2序列以及QRGY(SEQ ID NO:243)的CDR3序列；
i)VHH10：
i)RYAMG(SEQ ID NO:8)的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:37)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:68)的CDR3序列；
ii)GFTFTRY(SEQ ID NO:17)的CDR1序列、SWSGSS(SEQ ID NO:47)或WSGS(SEQ IDNO:267)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:79)或PFNQG(SEQ ID NO:280)的CDR3序列；
iii)GFTFTRYA(SEQ ID NO:27)的CDR1序列、ISWSGSSA(SEQ ID NO:57)的CDR2序列以及AADPFNQGY(SEQ ID NO:90)的CDR3序列；
iv)GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:161)的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:191)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:222)的CDR3序列；
v)TRYAMG(SEQ ID NO:171)的CDR1序列、FVAAISWSGSSAG(SEQ ID NO:201)的CDR2序列以及AADPFNQG(SEQ ID NO:233)的CDR3序列；或者
vi)GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:181)的CDR1序列、AISWSGSSAG(SEQ ID NO:211)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:244)的CDR3序列；
j)VHH11：
i)FTTYRMG(SEQ ID NO:258)或TYRMG(SEQ ID NO:259)的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:38)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:69)的CDR3序列；
ii)GRTFTTY(SEQ ID NO:18)的CDR1序列、RWSGGR(SEQ ID NO:48)或WSGG(SEQ IDNO:268)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:80)或LAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:281)的CDR3序列；
iii)GRTFTTYR(SEQ ID NO:28)的CDR1序列、IRWSGGRT(SEQ ID NO:58)的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:91)的CDR3序列；
iv)GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:162)的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:192)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:223)的CDR3序列；
v)TTYRMG(SEQ ID NO:172)的CDR1序列、FVAAIRWSGGRTL(SEQ ID NO:202)的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:234)的CDR3序列；或者
vi)GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:182)的CDR1序列、AIRWSGGRTL(SEQ ID NO:212)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:245)的CDR3序列；以及
k)VHH12：
i)FNTYAMG(SEQ ID NO:9)的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:39)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:70)的CDR3序列；
ii)GRTLSFNTY(SEQ ID NO:19)的CDR1序列、TWNGGS(SEQ ID NO:49)或WNGG(SEQID NO:269)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:81)或RYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:282)的CDR3序列；
iii)GRTLSFNTYA(SEQ ID NO:29)的CDR1序列、ITWNGGST(SEQ ID NO:59)的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:92)的CDR3序列；
iv)GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:163)的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:193)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:224)的CDR3序列；
v)SFNTYAMG(SEQ ID NO:173)的CDR1序列、FVASITWNGGSTS(SEQ ID NO:203)的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:235)的CDR3序列；或者
vi)GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:183)的CDR1序列、SITWNGGSTS(SEQ ID NO:213)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:246)的CDR3序列。
56.根据实施方案1至34中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCA(SEQ ID NO:285)、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCA(SEQ ID NO:286)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCN(SEQ ID NO:288)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAA(SEQ ID NO:289)、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCN(SEQ ID NO:290)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYC(SEQ ID NO:291)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCN(SEQ ID NO:292)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCA(SEQ ID NO:293)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAA(SEQ ID NO:294)或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAA(SEQ ID NO:295)的种系序列。
57.根据实施方案1至34和47至56中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含J区段，其中所述J区段包含DYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:296)、EYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:297)、YWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:298)、WGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:299)、DYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:300)、WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:301)、YDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:302)或NYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:303)的序列。
58.根据实施方案1至34中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:93)、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:94)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:95)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:96)、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:97)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:98)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:99)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:100)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:101)或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:102)的序列。
59.根据实施方案1至34中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含互补决定区1(CDR1)，所述互补决定区1包含SYRMG(SEQ ID NO:1)、SDAMG(SEQ ID NO:5)、TYRMG(SEQID NO:7)、FTTYRMG(SEQ ID NO:258)、TYRMG(SEQ ID NO:259)或FNTYAMG(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列。
60.根据实施方案1至34中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含互补决定区1(CDR1)，所述互补决定区1包含GLTFSSY(SEQ ID NO:10)、GSSVSSD(SEQ ID NO:14)、GRTFSSY(SEQ ID NO:13)、GRTFSTY(SEQ ID NO:16)、GRTFTTY(SEQ ID NO:18)或GRTLSFNTY(SEQ ID NO:19)的氨基酸序列。
61.根据实施方案1至34中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含互补决定区1(CDR1)，所述互补决定区1包含以下的氨基酸序列：(i)GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)、GSSVSSDA(SEQ ID NO:24)、GRTFSTYR(SEQ ID NO:26)、GRTFTTYR(SEQ ID NO:28)或GRTLSFNTYA(SEQ ID NO:29)；(ii)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)、GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:158)、GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:160)、GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:162)或GRTLSFNTYAMG(SEQ IDNO:163)；(iii)SSYRMG(SEQ ID NO:164)、SSDAMG(SEQ ID NO:168)、STYRMG(SEQ ID NO:170)、TTYRMG(SEQ ID NO:172)或SFNTYAMG(SEQ ID NO:173)；或(iv)GLTFSSYRMG(SEQ IDNO:174)、GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:178)、GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:180)、GRTFTTYRMG(SEQ IDNO:182)或GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:183)。
62.根据实施方案1至34和59至61中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含互补决定区2(CDR2)，所述互补决定区2包含AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:34)、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:36)、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:38)或SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:39)的氨基酸序列。
63.根据实施方案1至34和59至61中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含互补决定区2(CDR2)，所述互补决定区2包含DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)、WNGRGTY(SEQ IDNO:260)、SGGGT(SEQ ID NO:44)、GGG(SEQ ID NO:264、SWSGGS(SEQ ID NO:46)、WSGG(SEQID NO:266)、RWSGGR(SEQ ID NO:48)、WSGG(SEQ ID NO:268)、TWNGGS(SEQ ID NO:49)或WNGG(SEQ ID NO:269)的氨基酸序列。
64.根据实施方案1至34和59至61中任一项所述的方法，其中对的VHH结构域包含互补决定区2(CDR2)，所述互补决定区2包含以下的氨基酸序列：(i)IDWNGRGTYY(SEQ IDNO:50)、IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)、ISGGGTT(SEQ ID NO:54)、ISWSGGST(SEQ ID NO:56)、IRWSGGRT(SEQ ID NO:58)或ITWNGGST(SEQ ID NO:59)；(ii)AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:184)、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:188)、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:190)、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:192)或SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:193)；(iii)FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)、WVAFISGGGTTT(SEQ ID NO:198)、FVAAISWSGGSTT(SEQID NO:200)、FVAAIRWSGGRTL(SEQ ID NO:202)或FVASITWNGGSTS(SEQ ID NO:203)；或(iv)AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)、FISGGGTTT(SEQ ID NO:208)、AISWSGGSTT(SEQ ID NO:210)、AIRWSGGRTL(SEQ ID NO:212)或SITWNGGSTS(SEQ ID NO:213)。
65.根据实施方案1至34和59至64中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含互补决定区3(CDR3)，所述互补决定区3包含TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:61)、PLTSR(SEQID NO:65)、DQRGY(SEQ ID NO:67)、QRGY(SEQ ID NO:271)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQID NO:69)或ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:70)的氨基酸序列。
66.根据实施方案1至43和59至64中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含互补决定区3(CDR3)，所述互补决定区3包含TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:72)、TVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:273)、PLTSR(SEQ ID NO:76)、LTS(SEQ ID NO:277)、DQRGY(SEQID NO:78)、RG(SEQ ID NO:279)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:80)、LAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:281)、ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:81)或RYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:282)的氨基酸序列。
67.根据实施方案1至34和59至64中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含互补决定区3(CDR3)，所述互补决定区3包含以下的氨基酸序列：(i)CAATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:83)、AATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:284)、NHPLTSR(SEQ ID NO:87)、NDQRGY(SEQ ID NO:89)、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:91)或AAARYYVSGTYFPANY(SEQ IDNO:92)；(ii)TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:215)、PLTSR(SEQ ID NO:219)、QRGY(SEQ IDNO:221)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:223)或ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:224)；(iii)AATTVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:226)、NHPLTS(SEQ ID NO:230)、NDQRG(SEQ ID NO:232)、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:234)或AAARYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:235)；或(iv)TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:237)、PLTSR(SEQ ID NO:241)、QRGY(SEQ ID NO:243)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:245)或ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:246)。
包括其中任选地所述VHH结构域包含选自由以下组成的组的所述VHH结构域的CDR1序列、CDR2序列和CDR3序列：
a)VHH1：
i)SYRMG(SEQ ID NO:1)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:60)的CDR3序列；
ii)GLTFSSY(SEQ ID NO:10)的CDR1序列、DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)或WNGRGTY(SEQ ID NO:260)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:71)或SIDLNWYGGMD(SEQ IDNO:272)的CDR3序列；
iii)GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)的CDR1序列、IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)或IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)的CDR2序列以及CAAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:82)或AAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:283)的CDR3序列；
iv)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ IDNO:184)的CDR 2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:214)的CDR3序列；
v)SSYRMG(SEQ ID NO:164)的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)的CDR2序列以及AAGSIDLNWYGGMD(SEQ ID NO:225)的CDR3序列；或者
vi)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:236)的CDR3序列；
b)VHH2：
i)SYRMG(SEQ ID NO:1)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:61)的CDR3序列；
ii)GLTFSSY(SEQ ID NO:10)的CDR1序列、DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)或WNGRGTY(SEQ ID NO:260)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:72)或TVLTDPRVLNEYA(SEQID NO:273)的CDR3序列；
iii)GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)的CDR1序列、IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)或IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)的CDR2序列以及CAATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:83)或AATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:284)的CDR3序列；
iv)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ IDNO:184)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:215)的CDR3序列；
v)SSYRMG(SEQ ID NO:164)的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)的CDR2序列以及AATTVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:226)的CDR3序列；或者
vi)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:237)的CDR3序列；
c)VHH3：
i)INVMG(SEQ ID NO:2)的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:31)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:62)的CDR3序列；
ii)GSIFSIN(SEQ ID NO:11)的CDR1序列、NGGGI(SEQ ID NO:41)或GGG(SEQ IDNO:261)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:73)或VFGSSGYVET(SEQ ID NO:274)的CDR3序列；
iii)GSIFSINV(SEQ ID NO:21)的CDR1序列、INGGGIT(SEQ ID NO:51)的CDR2序列以及KADVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:84)的CDR3序列；
iv)GSIFSINVMG(SEQ ID NO:155)的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:185)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:216)的CDR3序列；
v)SINVMG(SEQ ID NO:165)的CDR1序列、LVARINGGGITH(SEQ ID NO:195)的CDR2序列以及KADVFGSSGYVET(SEQ ID NO:227)的CDR3序列；或者
vi)GSIFSINVMG(SEQ ID NO:175)的CDR1序列、RINGGGITH(SEQ ID NO:205)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:238)的CDR3序列；
d)VHH4：
i)SNAMG(SEQ ID NO:3)的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:32)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:63)的CDR3序列；
ii)GTSVSSN(SEQ ID NO:12)的CDR1序列、DRIAT(SEQ ID NO:42)或RIA(SEQ IDNO:262)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:74)或LTA(SEQ ID NO:275)的CDR3序列；
iii)GTSVSSNA(SEQ ID NO:22)的CDR1序列、IDRIATT(SEQ ID NO:52)的CDR2序列以及NHPLTAR(SEQ ID NO:85)的CDR3序列；
iv)GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:156)的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:186)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:217)的CDR3序列；
v)SSNAMG(SEQ ID NO:166)的CDR1序列、WVGFIDRIATTT(SEQ ID NO:196)的CDR2序列以及NHPLTA(SEQ ID NO:228)的CDR3序列；或者
vi)GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:176)的CDR1序列、FIDRIATTT(SEQ ID NO:206)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:239)的CDR3序列；
e)VHH5：
i)SYAMG(SEQ ID NO:4)的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:33)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:64)的CDR3序列；
ii)GRTFSSY(SEQ ID NO:13)的CDR1序列、TWNGGT(SEQ ID NO:43)或WNGG(SEQ IDNO:263)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:75)或PFNQG(SEQ ID NO:276)的CDR3序列；
iii)GRTFSSYA(SEQ ID NO:23)的CDR1序列、ITWNGGTT(SEQ ID NO:53)的CDR2序列以及AADPFNQGY(SEQ ID NO:86)的CDR3序列；
iv)GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:157)的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:187)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:218)的CDR3序列；
v)SSYAMG(SEQ ID NO:167)的CDR1序列、FVAAITWNGGTTY(SEQ ID NO:197)的CDR2序列以及AADPFNQG(SEQ ID NO:229)的CDR3序列；或者
vi)GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:177)的CDR1序列、AITWNGGTTY(SEQ ID NO:207)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:240)的CDR3序列；
f)VHH6：
i)SDAMG(SEQ ID NO:5)的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:34)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:65)的CDR3序列；
ii)GSSVSSD(SEQ ID NO:14)的CDR1序列、SGGGT(SEQ ID NO:44)或GGG(SEQ IDNO:264)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:76)或LTS(SEQ ID NO:277)的CDR3序列；
iii)GSSVSSDA(SEQ ID NO:24)的CDR1序列、ISGGGTT(SEQ ID NO:54)的CDR2序列以及NHPLTSR(SEQ ID NO:87)的CDR3序列；
iv)GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:158)的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:188)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:219)的CDR3序列；
v)SSDAMG(SEQ ID NO:168)的CDR1序列、WVAFISGGGTTT(SEQ ID NO:198)的CDR2序列以及NHPLTS(SEQ ID NO:230)的CDR3序列；或者
vi)GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:178)的CDR1序列、FISGGGTTT(SEQ ID NO:208)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:241)的CDR3序列；
g)VHH7：
i)INVMG(SEQ ID NO:6)的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:35)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:66)的CDR3序列；
ii)RSIGSIN(SEQ ID NO:15)的CDR1序列、TGGGS(SEQ ID NO:45)或GGG(SEQ IDNO:265)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:77)或VNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:278)的CDR3序列；
iii)RSIGSINV(SEQ ID NO:25)的CDR1序列、ITGGGST(SEQ ID NO:55)的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:88)的CDR3序列；
iv)RSIGSINVMG(SEQ ID NO:159)的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:189)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:220)的CDR3序列；
v)SINVMG(SEQ ID NO:169)的CDR1序列、LVARITGGGSTH(SEQ ID NO:199)的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:231)的CDR3序列；或者
vi)RSIGSINVMG(SEQ ID NO:179)的CDR1序列、RITGGGSTH(SEQ ID NO:209)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:242)的CDR3序列；
h)VHH9：
i)TYRMG(SEQ ID NO:7)的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:36)的CDR2序列以及DQRGY(SEQ ID NO:67)或QRGY(SEQ ID NO:271)的CDR3序列；
ii)GRTFSTY(SEQ ID NO:16)的CDR1序列、SWSGGS(SEQ ID NO:46)或WSGG(SEQ IDNO:266)的CDR2序列以及DQRGY(SEQ ID NO:78)或RG(SEQ ID NO:279)的CDR3序列；
iii)GRTFSTYR(SEQ ID NO:26)的CDR1序列、ISWSGGST(SEQ ID NO:56)的CDR2序列以及NDQRGY(SEQ ID NO:89)的CDR3序列；
iv)GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:160)的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:190)的CDR2序列以及QRGY(SEQ ID NO:221)的CDR3序列；
v)STYRMG(SEQ ID NO:170)的CDR1序列、FVAAISWSGGSTT(SEQ ID NO:200)的CDR2序列以及NDQRG(SEQ ID NO:232)的CDR3序列；或者
vi)GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:180)的CDR1序列、AISWSGGSTT(SEQ ID NO:210)的CDR2序列以及QRGY(SEQ ID NO:243)的CDR3序列；
i)VHH10：
i)RYAMG(SEQ ID NO:8)的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:37)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:68)的CDR3序列；
ii)GFTFTRY(SEQ ID NO:17)的CDR1序列、SWSGSS(SEQ ID NO:47)或WSGS(SEQ IDNO:267)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:79)或PFNQG(SEQ ID NO:280)的CDR3序列；
iii)GFTFTRYA(SEQ ID NO:27)的CDR1序列、ISWSGSSA(SEQ ID NO:57)的CDR2序列以及AADPFNQGY(SEQ ID NO:90)的CDR3序列；
iv)GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:161)的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:191)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:222)的CDR3序列；
v)TRYAMG(SEQ ID NO:171)的CDR1序列、FVAAISWSGSSAG(SEQ ID NO:201)的CDR2序列以及AADPFNQG(SEQ ID NO:233)的CDR3序列；或者
vi)GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:181)的CDR1序列、AISWSGSSAG(SEQ ID NO:211)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:244)的CDR3序列；
j)VHH11：
i)FTTYRMG(SEQ ID NO:258)或TYRMG(SEQ ID NO:259)的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:38)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:69)的CDR3序列；
ii)GRTFTTY(SEQ ID NO:18)的CDR1序列、RWSGGR(SEQ ID NO:48)或WSGG(SEQ IDNO:268)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:80)或LAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:281)的CDR3序列；
iii)GRTFTTYR(SEQ ID NO:28)的CDR1序列、IRWSGGRT(SEQ ID NO:58)的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:91)的CDR3序列；
iv)GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:162)的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:192)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:223)的CDR3序列；
v)TTYRMG(SEQ ID NO:172)的CDR1序列、FVAAIRWSGGRTL(SEQ ID NO:202)的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:234)的CDR3序列；或者
vi)GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:182)的CDR1序列、AIRWSGGRTL(SEQ ID NO:212)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:245)的CDR3序列；以及
k)VHH12：
i)FNTYAMG(SEQ ID NO:9)的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:39)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:70)的CDR3序列；
ii)GRTLSFNTY(SEQ ID NO:19)的CDR1序列、TWNGGS(SEQ ID NO:49)或WNGG(SEQID NO:269)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:81)或RYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:282)的CDR3序列；
iii)GRTLSFNTYA(SEQ ID NO:29)的CDR1序列、ITWNGGST(SEQ ID NO:59)的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:92)的CDR3序列；
iv)GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:163)的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:193)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:224)的CDR3序列；
v)SFNTYAMG(SEQ ID NO:173)的CDR1序列、FVASITWNGGSTS(SEQ ID NO:203)的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:235)的CDR3序列；或者
vi)GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:183)的CDR1序列、SITWNGGSTS(SEQ ID NO:213)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:246)的CDR3序列。
68.根据实施方案1至34中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCA(SEQ ID NO:286)、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCN(SEQ ID NO:290)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCN(SEQ ID NO:292)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAA(SEQ ID NO:294)或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAA(SEQ ID NO:295)的种系序列。
69.根据实施方案1至34和59至68中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含J区段，其中所述J区段包含EYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:297)、WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:301)、YDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:302)或NYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:303)的序列。
70.根据实施方案1至34中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:94)、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:98)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(SEQID NO:100)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:102)或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:103)的序列。
71.一种pIgR调节剂，所述pIgR调节剂包含VHH结构域，其中任选地所述VHH结构域结合至所述pIgR的细胞外结构域，包括结合至pIgR的细胞外结构域1、细胞外结构域2、细胞外结构域1-2、细胞外结构域3、细胞外结构域2-3、细胞外结构域4-5或细胞外结构域5的VHH结构域，其中任选地pIgR为人pIgR或小鼠pIgR，其中任选地所述VHH结构域不与EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(SEQ ID NO:143)、EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(SEQ ID NO:144)或EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(SEQ ID NO:145)的氨基酸序列可检测地结合。
72.根据实施方案71所述的pIgR调节剂，所述pIgR调节剂还包含药剂。
73.根据实施方案71或实施方案72所述的pIgR调节剂，其中所述药剂为抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、放射性同位素、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、mRNA、自我复制RNA、抗生素或抗体-抗生素缀合物。
74.根据实施方案73所述的pIgR调节剂，其中所述药剂为抗生素、抗体或其片段、肽或疫苗。
75.根据实施方案74所述的pIgR调节剂，其中所述抗生素选自由以下组成的组：大环内酯抗生素、氟喹诺酮、四环素、阿莫西林、头孢曲松、青霉素G、利奈唑胺、莫西沙星和阿奇霉素。
76.根据实施方案73至75中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述放射性同位素为18F、99Tc、111In、123I、201Tl、133Xe、11C、13N、15O、18F、62Cu、64Cu、124I、76Br、82Rb、89Zr或68Ga。
77.根据实施方案73至75中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述分子包含基因融合或化学缀合至所述药剂的VHH结构域。
78.根据实施方案72至77中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述分子还包含在所述VHH结构域与所述药剂之间的接头。
79.根据实施方案78所述的pIgR调节剂，其中所述接头为多肽。
80.根据实施方案79所述的pIgR调节剂，其中所述接头为柔性接头，所述柔性接头包含选自由以下组成的组的序列：EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK(SEQ ID NO:130)、(EAAAK)n(SEQ ID NO:147)、(GGGGS)n(SEQ ID NO:148)和(GGGS)n(SEQ ID NO:149)，其中n为1至20的整数。
81.根据实施方案71至80中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域化学缀合至所述药剂。
82.根据实施方案71至80中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域非共价结合至所述分子。
83.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区1(CDR1)，所述互补决定区1包含SYRMG(SEQ ID NO:1)、INVMG(SEQ ID NO:2)、SNAMG(SEQ ID NO:3)、SYAMG(SEQ ID NO:4)、SDAMG(SEQ ID NO:5)、INVMG(SEQ ID NO:6)、TYRMG(SEQ ID NO:7)、RYAMG(SEQ ID NO:8)、FTTYRMG(SEQ ID NO:258)、TYRMG(SEQ ID NO:259)或FNTYAMG(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列。
84.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包括互补决定区1(CDR1)，所述互补决定区1包含GLTFSSY(SEQ ID NO:10)、GSIFSIN(SEQ ID NO:11)、GTSVSSN(SEQ ID NO:12)、GSSVSSD(SEQ ID NO:14)、RSIGSIN(SEQ ID NO:15)、GRTFSSY(SEQ ID NO:13)、GRTFSTY(SEQ ID NO:16)、GFTFTRY(SEQ ID NO:17)、GRTFTTY(SEQ ID NO:18)或GRTLSFNTY(SEQ ID NO:19)的氨基酸序列。
85.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区1(CDR1)，所述互补决定区1包含以下的氨基酸序列：(i)GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)、GSIFSINV(SEQ ID NO:21)、GTSVSSNA(SEQ ID NO:22)、GRTFSSYA(SEQ ID NO:23)、GSSVSSDA(SEQ ID NO:24)、RSIGSINV(SEQ ID NO:25)、GRTFSTYR(SEQ ID NO:26)、GFTFTRYA(SEQ ID NO:27)、GRTFTTYR(SEQ ID NO:28)或GRTLSFNTYA(SEQ ID NO:29)；(ii)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)、GSIFSINVMG(SEQ ID NO:155)、GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:156)、GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:157)、GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:158)、RSIGSINVMG(SEQ IDNO:159)、GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:160)、GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:161)、GRTFTTYRMG(SEQ IDNO:162)或GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:163)；(iii)SSYRMG(SEQ ID NO:164)、SINVMG(SEQ IDNO:165)、SSNAMG(SEQ ID NO:166)、SSYAMG(SEQ ID NO:167)、SSDAMG(SEQ ID NO:168)、SINVMG(SEQ ID NO:169)、STYRMG(SEQ ID NO:170)、TRYAMG(SEQ ID NO:171)、TTYRMG(SEQID NO:172)或SFNTYAMG(SEQ ID NO:173)；或(iv)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)、GSIFSINVMG(SEQ ID NO:175)、GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:176)、GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:177)、GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:178)、RSIGSINVMG(SEQ ID NO:179)、GRTFSTYRMG(SEQ IDNO:180)、GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:181)、GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:182)或GRTLSFNTYAMG(SEQID NO:183)。
86.根据实施方案71至85中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区2(CDR2)，所述互补决定区2包含AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:31)、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:32)、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:33)、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:34)、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:35)、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:36)、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:37)、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:38)或SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:39)的氨基酸序列。
87.根据实施方案71至85中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区2(CDR2)，所述互补决定区2包含DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)、WNGRGTY(SEQ ID NO:260)、NGGGI(SEQ ID NO:41)、GGG(SEQ ID NO:261)、DRIAT(SEQ ID NO:42)、RIA(SEQ IDNO:262)、TWNGGT(SEQ ID NO:43)、WNGG(SEQ ID NO:263)、SGGGT(SEQ ID NO:44)、GGG(SEQID NO:264)、TGGGS(SEQ ID NO:45)、GGG(SEQ ID NO:265)、SWSGGS(SEQ ID NO:46)、WSGG(SEQ ID NO:266)、SWSGSS(SEQ ID NO:47)、WSGS(SEQ ID NO:267)、RWSGGR(SEQ ID NO:48)、WSGG(SEQ ID NO:268)、TWNGGS(SEQ ID NO:49)或WNGG(SEQ ID NO:269)的氨基酸序列。
88.根据实施方案71至85中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区2(CDR2)，所述互补决定区2包含以下的氨基酸序列：(i)IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)、IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)、INGGGIT(SEQ ID NO:51)、IDRIATT(SEQ ID NO:52)、ITWNGGTT(SEQ ID NO:53)、ISGGGTT(SEQ ID NO:54)、ITGGGST(SEQ ID NO:55)、ISWSGGST(SEQ ID NO:56)、ISWSGSSA(SEQ ID NO:57)、IRWSGGRT(SEQ ID NO:58)或ITWNGGST(SEQ IDNO:59)；(ii)AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:184)、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:185)、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:186)、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:187)、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:188)、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:189)、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:190)、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:191)、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:192)或SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:193)；(iii)FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)、LVARINGGGITH(SEQ ID NO:195)、WVGFIDRIATTT(SEQID NO:196)、FVAAITWNGGTTY(SEQ ID NO:197)、WVAFISGGGTTT(SEQ ID NO:198)、LVARITGGGSTH(SEQ ID NO:199)、FVAAISWSGGSTT(SEQ ID NO:200)、FVAAISWSGSSAG(SEQ IDNO:201)、FVAAIRWSGGRTL(SEQ ID NO:202)或FVASITWNGGSTS(SEQ ID NO:203)；或(iv)AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)、RINGGGITH(SEQ ID NO:205)、FIDRIATTT(SEQ ID NO:206)、AITWNGGTTY(SEQ ID NO:207)、FISGGGTTT(SEQ ID NO:208)、RITGGGSTH(SEQ ID NO:209)、AISWSGGSTT(SEQ ID NO:210)、AISWSGSSAG(SEQ ID NO:211)、AIRWSGGRTL(SEQ IDNO:212)或SITWNGGSTS(SEQ ID NO:213)。
89.根据实施方案71至88中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区3(CDR3)，所述互补决定区3包含GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:60)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:61)、DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:62)、PLTAR(SEQ ID NO:63)、DPFNQGY(SEQ ID NO:64)、PLTSR(SEQ ID NO:65)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:66)、DQRGY(SEQ ID NO:67)、QRGY(SEQ ID NO:271)、DPFNQGY(SEQ ID NO:68)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:69)或ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:70)的氨基酸序列。
90.根据实施方案71至88中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区3(CDR3)，所述互补决定区3包含GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:71)、SIDLNWYGGMD(SEQ ID NO:272)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:72)、TVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:273)、DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:73)、VFGSSGYVET(SEQ ID NO:274)、PLTAR(SEQ ID NO:74)、LTA(SEQ ID NO:275)、DPFNQGY(SEQ ID NO:75)、PFNQG(SEQ ID NO:276)、PLTSR(SEQ ID NO:76)、LTS(SEQ ID NO:277)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:77)、VNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:278)、DQRGY(SEQ ID NO:78)、RG(SEQ ID NO:279)、DPFNQGY(SEQ ID NO:79)、PFNQG(SEQ ID NO:280)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:80)、LAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:281)、ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:81)或RYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:282)的氨基酸序列。
91.根据实施方案71至88中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区3(CDR3)，所述互补决定区3包含以下的氨基酸序列：(i)CAAGSIDLNWYGGMDY(SEQID NO:82)、AAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:283)、CAATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:83)、AATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:284)、KADVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:84)、NHPLTAR(SEQ IDNO:85)、AADPFNQGY(SEQ ID NO:86)、NHPLTSR(SEQ ID NO:87)、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:88)、NDQRGY(SEQ ID NO:89)、AADPFNQGY(SEQ ID NO:90)、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:91)或AAARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:92)；(ii)GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:214)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:215)、DVFGSSGYVETY(SEQID NO:216)、PLTAR(SEQ ID NO:217)、DPFNQGY(SEQ ID NO:218)、PLTSR(SEQ ID NO:219)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:220)、QRGY(SEQ ID NO:221)、DPFNQGY(SEQ ID NO:222)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:223)或ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:224)；(iii)AAGSIDLNWYGGMD(SEQ ID NO:225)、AATTVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:226)、KADVFGSSGYVET(SEQ ID NO:227)、NHPLTA(SEQ ID NO:228)、AADPFNQG(SEQ ID NO:229)、NHPLTS(SEQ ID NO:230)、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:231)、NDQRG(SEQ ID NO:232)、AADPFNQG(SEQ ID NO:233)、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:234)或AAARYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:235)；或(iv)GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:236)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:237)、DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:238)、PLTAR(SEQ ID NO:239)、DPFNQGY(SEQ ID NO:240)、PLTSR(SEQ ID NO:241)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQID NO:242)、QRGY(SEQ ID NO:243)、DPFNQGY(SEQ ID NO:244)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:245)或ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:246)，包括其中任选地所述VHH结构域包含选自由以下组成的组的所述VHH结构域的CDR1序列、CDR2序列和CDR3序列：
a)VHH1：
i)SYRMG(SEQ ID NO:1)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:60)的CDR3序列；
ii)GLTFSSY(SEQ ID NO:10)的CDR1序列、DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)或WNGRGTY(SEQ ID NO:260)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:71)或SIDLNWYGGMD(SEQ IDNO:272)的CDR3序列；
iii)GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)的CDR1序列、IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)或IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)的CDR2序列以及CAAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:82)或AAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:283)的CDR3序列；
iv)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ IDNO:184)的CDR 2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:214)的CDR3序列；
v)SSYRMG(SEQ ID NO:164)的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)的CDR2序列以及AAGSIDLNWYGGMD(SEQ ID NO:225)的CDR3序列；或者
vi)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:236)的CDR3序列；
b)VHH2：
i)SYRMG(SEQ ID NO:1)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:61)的CDR3序列；
ii)GLTFSSY(SEQ ID NO:10)的CDR1序列、DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)或WNGRGTY(SEQ ID NO:260)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:72)或TVLTDPRVLNEYA(SEQID NO:273)的CDR3序列；
iii)GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)的CDR1序列、IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)或IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)的CDR2序列以及CAATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:83)或AATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:284)的CDR3序列；
iv)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ IDNO:184)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:215)的CDR3序列；
v)SSYRMG(SEQ ID NO:164)的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)的CDR2序列以及AATTVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:226)的CDR3序列；或者
vi)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:237)的CDR3序列；
c)VHH3：
i)INVMG(SEQ ID NO:2)的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:31)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:62)的CDR3序列；
ii)GSIFSIN(SEQ ID NO:11)的CDR1序列、NGGGI(SEQ ID NO:41)或GGG(SEQ IDNO:261)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:73)或VFGSSGYVET(SEQ ID NO:274)的CDR3序列；
iii)GSIFSINV(SEQ ID NO:21)的CDR1序列、INGGGIT(SEQ ID NO:51)的CDR2序列以及KADVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:84)的CDR3序列；
iv)GSIFSINVMG(SEQ ID NO:155)的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:185)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:216)的CDR3序列；
v)SINVMG(SEQ ID NO:165)的CDR1序列、LVARINGGGITH(SEQ ID NO:195)的CDR2序列以及KADVFGSSGYVET(SEQ ID NO:227)的CDR3序列；或者
vi)GSIFSINVMG(SEQ ID NO:175)的CDR1序列、RINGGGITH(SEQ ID NO:205)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:238)的CDR3序列；
d)VHH4：
i)SNAMG(SEQ ID NO:3)的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:32)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:63)的CDR3序列；
ii)GTSVSSN(SEQ ID NO:12)的CDR1序列、DRIAT(SEQ ID NO:42)或RIA(SEQ IDNO:262)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:74)或LTA(SEQ ID NO:275)的CDR3序列；
iii)GTSVSSNA(SEQ ID NO:22)的CDR1序列、IDRIATT(SEQ ID NO:52)的CDR2序列以及NHPLTAR(SEQ ID NO:85)的CDR3序列；
iv)GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:156)的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:186)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:217)的CDR3序列；
v)SSNAMG(SEQ ID NO:166)的CDR1序列、WVGFIDRIATTT(SEQ ID NO:196)的CDR2序列以及NHPLTA(SEQ ID NO:228)的CDR3序列；或者
vi)GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:176)的CDR1序列、FIDRIATTT(SEQ ID NO:206)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:239)的CDR3序列；
e)VHH5：
i)SYAMG(SEQ ID NO:4)的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:33)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:64)的CDR3序列；
ii)GRTFSSY(SEQ ID NO:13)的CDR1序列、TWNGGT(SEQ ID NO:43)或WNGG(SEQ IDNO:263)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:75)或PFNQG(SEQ ID NO:276)的CDR3序列；
iii)GRTFSSYA(SEQ ID NO:23)的CDR1序列、ITWNGGTT(SEQ ID NO:53)的CDR2序列以及AADPFNQGY(SEQ ID NO:86)的CDR3序列；
iv)GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:157)的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:187)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:218)的CDR3序列；
v)SSYAMG(SEQ ID NO:167)的CDR1序列、FVAAITWNGGTTY(SEQ ID NO:197)的CDR2序列以及AADPFNQG(SEQ ID NO:229)的CDR3序列；或者
vi)GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:177)的CDR1序列、AITWNGGTTY(SEQ ID NO:207)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:240)的CDR3序列；
f)VHH6：
i)SDAMG(SEQ ID NO:5)的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:34)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:65)的CDR3序列；
ii)GSSVSSD(SEQ ID NO:14)的CDR1序列、SGGGT(SEQ ID NO:44)或GGG(SEQ IDNO:264)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:76)或LTS(SEQ ID NO:277)的CDR3序列；
iii)GSSVSSDA(SEQ ID NO:24)的CDR1序列、ISGGGTT(SEQ ID NO:54)的CDR2序列以及NHPLTSR(SEQ ID NO:87)的CDR3序列；
iv)GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:158)的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:188)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:219)的CDR3序列；
v)SSDAMG(SEQ ID NO:168)的CDR1序列、WVAFISGGGTTT(SEQ ID NO:198)的CDR2序列以及NHPLTS(SEQ ID NO:230)的CDR3序列；或者
vi)GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:178)的CDR1序列、FISGGGTTT(SEQ ID NO:208)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:241)的CDR3序列；
g)VHH7：
i)INVMG(SEQ ID NO:6)的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:35)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:66)的CDR3序列；
ii)RSIGSIN(SEQ ID NO:15)的CDR1序列、TGGGS(SEQ ID NO:45)或GGG(SEQ IDNO:265)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:77)或VNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:278)的CDR3序列；
iii)RSIGSINV(SEQ ID NO:25)的CDR1序列、ITGGGST(SEQ ID NO:55)的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:88)的CDR3序列；
iv)RSIGSINVMG(SEQ ID NO:159)的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:189)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:220)的CDR3序列；
v)SINVMG(SEQ ID NO:169)的CDR1序列、LVARITGGGSTH(SEQ ID NO:199)的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:231)的CDR3序列；或者
vi)RSIGSINVMG(SEQ ID NO:179)的CDR1序列、RITGGGSTH(SEQ ID NO:209)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:242)的CDR3序列；
h)VHH9：
i)TYRMG(SEQ ID NO:7)的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:36)的CDR2序列以及DQRGY(SEQ ID NO:67)或QRGY(SEQ ID NO:271)的CDR3序列；
ii)GRTFSTY(SEQ ID NO:16)的CDR1序列、SWSGGS(SEQ ID NO:46)或WSGG(SEQ IDNO:266)的CDR2序列以及DQRGY(SEQ ID NO:78)或RG(SEQ ID NO:279)的CDR3序列；
iii)GRTFSTYR(SEQ ID NO:26)的CDR1序列、ISWSGGST(SEQ ID NO:56)的CDR2序列以及NDQRGY(SEQ ID NO:89)的CDR3序列；
iv)GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:160)的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:190)的CDR2序列以及QRGY(SEQ ID NO:221)的CDR3序列；
v)STYRMG(SEQ ID NO:170)的CDR1序列、FVAAISWSGGSTT(SEQ ID NO:200)的CDR2序列以及NDQRG(SEQ ID NO:232)的CDR3序列；或者
vi)GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:180)的CDR1序列、AISWSGGSTT(SEQ ID NO:210)的CDR2序列以及QRGY(SEQ ID NO:243)的CDR3序列；
i)VHH10：
i)RYAMG(SEQ ID NO:8)的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:37)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:68)的CDR3序列；
ii)GFTFTRY(SEQ ID NO:17)的CDR1序列、SWSGSS(SEQ ID NO:47)或WSGS(SEQ IDNO:267)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:79)或PFNQG(SEQ ID NO:280)的CDR3序列；
iii)GFTFTRYA(SEQ ID NO:27)的CDR1序列、ISWSGSSA(SEQ ID NO:57)的CDR2序列以及AADPFNQGY(SEQ ID NO:90)的CDR3序列；
iv)GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:161)的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:191)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:222)的CDR3序列；
v)TRYAMG(SEQ ID NO:171)的CDR1序列、FVAAISWSGSSAG(SEQ ID NO:201)的CDR2序列以及AADPFNQG(SEQ ID NO:233)的CDR3序列；或者
vi)GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:181)的CDR1序列、AISWSGSSAG(SEQ ID NO:211)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:244)的CDR3序列；
j)VHH11：
i)FTTYRMG(SEQ ID NO:258)或TYRMG(SEQ ID NO:259)的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:38)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:69)的CDR3序列；
ii)GRTFTTY(SEQ ID NO:18)的CDR1序列、RWSGGR(SEQ ID NO:48)或WSGG(SEQ IDNO:268)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:80)或LAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:281)的CDR3序列；
iii)GRTFTTYR(SEQ ID NO:28)的CDR1序列、IRWSGGRT(SEQ ID NO:58)的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:91)的CDR3序列；
iv)GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:162)的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:192)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:223)的CDR3序列；
v)TTYRMG(SEQ ID NO:172)的CDR1序列、FVAAIRWSGGRTL(SEQ ID NO:202)的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:234)的CDR3序列；或者
vi)GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:182)的CDR1序列、AIRWSGGRTL(SEQ ID NO:212)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:245)的CDR3序列；以及
k)VHH12：
i)FNTYAMG(SEQ ID NO:9)的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:39)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:70)的CDR3序列；
ii)GRTLSFNTY(SEQ ID NO:19)的CDR1序列、TWNGGS(SEQ ID NO:49)或WNGG(SEQID NO:269)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:81)或RYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:282)的CDR3序列；
iii)GRTLSFNTYA(SEQ ID NO:29)的CDR1序列、ITWNGGST(SEQ ID NO:59)的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:92)的CDR3序列；
iv)GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:163)的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:193)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:224)的CDR3序列；
v)SFNTYAMG(SEQ ID NO:173)的CDR1序列、FVASITWNGGSTS(SEQ ID NO:203)的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:235)的CDR3序列；或者
vi)GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:183)的CDR1序列、SITWNGGSTS(SEQ ID NO:213)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:246)的CDR3序列。
92.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCA(SEQ ID NO:285)、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCA(SEQ ID NO:286)、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKA(SEQ ID NO:287)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCN(SEQ ID NO:288)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAA(SEQ ID NO:289)、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCN(SEQ ID NO:290)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYC(SEQ ID NO:291)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCN(SEQ ID NO:292)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCA(SEQ ID NO:293)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAA(SEQ ID NO:294)或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAA(SEQ ID NO:295)的种系序列。
93.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含J区段，其中所述J区段包含DYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:296)、EYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:297)、YWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:298)、WGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:299)、DYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:300)、WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:301)、YDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:302)或NYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:303)的序列。
94.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:93)、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:94)、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:95)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(SEQID NO:96)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:97)、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:98)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:99)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(SEQID NO:100)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:101)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:102)或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:103)的序列。
95.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区1(CDR1)，所述互补决定区1包含SYRMG(SEQ ID NO:1)、GLTFSSY(SEQ ID NO:10)或GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)的氨基酸序列。
96.根据实施方案95所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含SYRMG(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列。
97.根据实施方案95所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含GLTFSSY(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。
98.根据实施方案95所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)的氨基酸序列。
99.根据实施方案71至82或实施方案95至98中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区2(CDR2)，所述互补决定区2包含AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQID NO:30)、DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)或IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)的氨基酸序列。
100.根据实施方案99所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)的氨基酸序列。
101.根据实施方案99所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含DWNGRGTYY(SEQ IDNO:40)的氨基酸序列。
102.根据实施方案99所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含IDWNGRGTYY(SEQ IDNO:50)的氨基酸序列。
103.根据实施方案71至82或实施方案95至98中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区3(CDR3)，所述互补决定区3包含TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ IDNO:61)或CAATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:83)的氨基酸序列。
104.根据实施方案103所述的pIgR调节剂，其中所述CDR3包含TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:61)的氨基酸序列。
105.根据实施方案103所述的pIgR调节剂，其中所述CDR3包含CAATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:83)的氨基酸序列。
106.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCA(SEQ ID NO:286)的种系序列。
107.根据实施方案71至82或实施方案95至106中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含J区段，其中所述J区段包含EYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:297)的序列。
108.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:94)的序列。
109.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区1(CDR1)，所述互补决定区1包含SDAMG(SEQ ID NO:5)、GSSVSSD(SEQ ID NO:14)或GSSVSSDA(SEQ ID NO:24)的氨基酸序列。
110.根据实施方案109所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含SDAMG(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列。
111.根据实施方案109所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含GSSVSSD(SEQ IDNO:14)的氨基酸序列。
112.根据实施方案109所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含GSSVSSDA(SEQ IDNO:24)的氨基酸序列。
113.根据实施方案71至82或实施方案109至112中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区2(CDR2)，所述互补决定区2包含FISGGGTTTYADSVKG(SEQ IDNO:34)、SGGGT(SEQ ID NO:44)或ISGGGTT(SEQ ID NO:54)的氨基酸序列。
114.根据实施方案113所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:34)的氨基酸序列。
115.根据实施方案113所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含SGGGT(SEQ ID NO:44)的氨基酸序列。
116.根据实施方案113所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含ISGGGTT(SEQ IDNO:54)的氨基酸序列。
117.根据实施方案71至82或实施方案109至116中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区3(CDR3)，所述互补决定区3包含PLTSR(SEQ ID NO:65)或NHPLTSR(SEQ ID NO:87)的氨基酸序列。
118.根据实施方案117所述的pIgR调节剂，其中所述CDR3包含PLTSR(SEQ ID NO:65)的氨基酸序列。
119.根据实施方案117所述的pIgR调节剂，其中所述CDR3包含NHPLTSR(SEQ IDNO:87)的氨基酸序列。
120.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCN(SEQ ID NO:290)的种系序列。
121.根据实施方案71至82或实施方案109至120中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含J区段，其中所述J区段包含WGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:299)的序列。
122.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:98)的序列。
123.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区1(CDR1)，所述互补决定区1包含TYRMG(SEQ ID NO:6)、GRTFSTY(SEQ ID NO:16)或GRTFSTYR(SEQ ID NO:26)的氨基酸序列。
124.根据实施方案123所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含TYRMG(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列。
125.根据实施方案123所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含GRTFSTY(SEQ IDNO:16)的氨基酸序列。
126.根据实施方案123所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含GRTFSTYR(SEQ IDNO:26)的氨基酸序列。
127.根据实施方案71至82或实施方案123至126中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区2(CDR2)，所述互补决定区2包含AISWSGGSTTYADPVKG(SEQID NO:36)、SWSGGS(SEQ ID NO:46)或ISWSGGST(SEQ ID NO:56)的氨基酸序列。
128.根据实施方案127所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:36)的氨基酸序列。
129.根据实施方案127所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含SWSGGS(SEQ ID NO:46)的氨基酸序列。
130.根据实施方案127所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含ISWSGGST(SEQ IDNO:56)的氨基酸序列。
131.根据实施方案71至82或实施方案123至130中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区3(CDR3)，所述互补决定区3包含DQRGY(SEQ ID NO:67)或NDQRGY(SEQ ID NO:89)的氨基酸序列。
132.根据实施方案131所述的pIgR调节剂，其中所述CDR3包含DQRGY(SEQ ID NO:67)的氨基酸序列。
133.根据实施方案131所述的pIgR调节剂，其中所述CDR3包含NDQRGY(SEQ ID NO:89)的氨基酸序列。
134.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCN(SEQ ID NO:292)的种系序列。
135.根据实施方案71至82或实施方案123至134中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含J区段，其中所述J区段包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:301)的序列。
136.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:100)的序列。
137.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区1(CDR1)，所述互补决定区1包含TYRMG(SEQ ID NO:7)、GRTFTTY(SEQ ID NO:18)或GRTFTTYR(SEQ ID NO:28)的氨基酸序列。
138.根据实施方案137所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含TYRMG(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列。
139.根据实施方案137所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含GRTFTTY(SEQ IDNO:18)的氨基酸序列。
140.根据实施方案137所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含GRTFTTYR(SEQ IDNO:28)的氨基酸序列。
141.根据实施方案71至82或实施方案137至140中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区2(CDR2)，所述互补决定区2包含AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQID NO:38)、RWSGGR(SEQ ID NO:48)或IRWSGGRT(SEQ ID NO:58)的氨基酸序列。
142.根据实施方案141所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:38)的氨基酸序列。
143.根据实施方案141所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含RWSGGR(SEQ ID NO:48)的氨基酸序列。
144.根据实施方案141所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含IRWSGGRT(SEQ IDNO:58)的氨基酸序列。
145.根据实施方案71至82或实施方案137至144中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区3(CDR3)，所述互补决定区3包含DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:69)或AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:91)的氨基酸序列。
146.根据实施方案145所述的pIgR调节剂，其中所述CDR3包含DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:69)的氨基酸序列。
147.根据实施方案145所述的pIgR调节剂，其中所述CDR3包含AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:91)的氨基酸序列。
148.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAA(SEQ ID NO:294)的种系序列。
149.根据实施方案71至82或实施方案137至148中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含J区段，其中所述J区段包含YDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:302)的序列。
150.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:102)的序列。
151.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区1(CDR1)，所述互补决定区1包含FNTYAMG(SEQ ID NO:9)、GRTLSFNTY(SEQ IDNO:19)或GRTLSFNTYA(SEQ ID NO:29)的氨基酸序列。
152.根据实施方案151所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含FNTYAMG(SEQ IDNO:9)的氨基酸序列。
153.根据实施方案151所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含GRTLSFNTY(SEQ IDNO:19)的氨基酸序列。
154.根据实施方案151所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含GRTLSFNTYA(SEQ IDNO:29)的氨基酸序列。
155.根据实施方案71至82或实施方案151至154中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区2(CDR2)，所述互补决定区2包含SITWNGGSTSYADSVKG(SEQID NO:39)、TWNGGS(SEQ ID NO:49)或ITWNGGST(SEQ ID NO:59)的氨基酸序列。
156.根据实施方案155所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:39)的氨基酸序列。
157.根据实施方案155所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含TWNGGS(SEQ ID NO:49)的氨基酸序列。
158.根据实施方案155所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含ITWNGGST(SEQ IDNO:59)的氨基酸序列。
159.根据实施方案71至82或实施方案151至158中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区3(CDR3)，所述互补决定区3包含ARYYVSGTYFPANY(SEQ IDNO:70)或AAARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:92)的氨基酸序列。
160.根据实施方案159所述的pIgR调节剂，其中所述CDR3包含ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:70)的氨基酸序列。
161.根据实施方案159所述的pIgR调节剂，其中所述CDR3包含AAARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:92)的氨基酸序列。
162.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAA(SEQ ID NO:295)的种系序列。
163.根据实施方案71至82或实施方案151至162中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含J区段，其中所述J区段包含NYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:303)的序列。
164.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:103)的序列。
165.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区1(CDR1)，所述互补决定区1包含SYRMG(SEQ ID NO:1)、GLTFSSY(SEQ ID NO:10)或GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)的氨基酸序列。
166.根据实施方案165所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含SYRMG(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列。
167.根据实施方案165所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含GLTFSSY(SEQ IDNO:10)的氨基酸序列。
168.根据实施方案165所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含GLTFSSYR(SEQ IDNO:20)的氨基酸序列。
169.根据实施方案71至82或实施方案165至168中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区2(CDR2)，所述互补决定区2包含AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)、DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)或IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)的氨基酸序列。
170.根据实施方案169所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)的氨基酸序列。
171.根据实施方案169所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含DWNGRGTYY(SEQ IDNO:40)的氨基酸序列。
172.根据实施方案169所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含IDWNGRGTYY(SEQ IDNO:50)的氨基酸序列。
173.根据实施方案71至82或实施方案165至172中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区3(CDR3)，所述互补决定区3包含GSIDLNWYGGMDY(SEQ IDNO:60)或CAAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:82)的氨基酸序列。
174.根据实施方案173所述的pIgR调节剂，其中所述CDR3包含GSIDLNWYGGMDY(SEQID NO:60)的氨基酸序列。
175.根据实施方案173所述的pIgR调节剂，其中所述CDR3包含CAAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:82)的氨基酸序列。
176.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCA(SEQ ID NO:285)的种系序列。
177.根据实施方案71至82或实施方案165至176中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含J区段，其中所述J区段包含DYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:296)的序列。
178.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:93)的序列。
179.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区1(CDR1)，所述互补决定区1包含INVMG(SEQ ID NO:2)、GSIFSIN(SEQ ID NO:11)或GSIFSINV(SEQ ID NO:21)的氨基酸序列。
180.根据实施方案179所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含INVMG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列。
181.根据实施方案179所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含GSIFSIN(SEQ IDNO:11)的氨基酸序列。
182.根据实施方案179所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含GSIFSINV(SEQ IDNO:21)的氨基酸序列。
183.根据实施方案71至82或实施方案179至182中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区2(CDR2)，所述互补决定区2包含RINGGGITHYAESVKG(SEQ IDNO:31)、NGGGI(SEQ ID NO:41)或INGGGIT(SEQ ID NO:51)的氨基酸序列。
184.根据实施方案183所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:31)的氨基酸序列。
185.根据实施方案183所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含NGGGI(SEQ ID NO:41)的氨基酸序列。
186.根据实施方案183所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含INGGGIT(SEQ IDNO:51)的氨基酸序列。
187.根据实施方案71至82或实施方案179至186中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区3(CDR3)，所述互补决定区3包含DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:62)或KADVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:84)的氨基酸序列。
188.根据实施方案187所述的pIgR调节剂，其中所述CDR3包含DVFGSSGYVETY(SEQID NO:62)的氨基酸序列。
189.根据实施方案187所述的pIgR调节剂，其中所述CDR3包含KADVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:84)的氨基酸序列。
190.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKA(SEQ ID NO:287)的种系序列。
191.根据实施方案71至82或实施方案179至190中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含J区段，其中所述J区段包含YWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:298)的序列。
192.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(SEQID NO:95)的序列。
193.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区1(CDR1)，所述互补决定区1包含SNAMG(SEQ ID NO:3)、GTSVSSN(SEQ ID NO:12)或GTSVSSNA(SEQ ID NO:22)的氨基酸序列。
194.根据实施方案193所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含SNAMG(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列。
195.根据实施方案193所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含GTSVSSN(SEQ IDNO:12)的氨基酸序列。
196.根据实施方案193所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含GTSVSSNA(SEQ IDNO:22)的氨基酸序列。
197.根据实施方案71至82或实施方案193至196中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区2(CDR2)，所述互补决定区2包含FIDRIATTTIATSVKG(SEQ IDNO:32)、DRIAT(SEQ ID NO:42)或IDRIATT(SEQ ID NO:52)的氨基酸序列。
198.根据实施方案197所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:32)的氨基酸序列。
199.根据实施方案197所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含DRIAT(SEQ ID NO:42)的氨基酸序列。
200.根据实施方案197所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含IDRIATT(SEQ IDNO:52)的氨基酸序列。
201.根据实施方案71至82或实施方案193至200中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区3(CDR3)，所述互补决定区3包含PLTAR(SEQ ID NO:63)或NHPLTAR(SEQ ID NO:85)的氨基酸序列。
202.根据实施方案201所述的pIgR调节剂，其中所述CDR3包含PLTAR(SEQ ID NO:63)的氨基酸序列。
203.根据实施方案201所述的pIgR调节剂，其中所述CDR3包含NHPLTAR(SEQ IDNO:85)的氨基酸序列。
204.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCN(SEQ ID NO:288)的种系序列。
205.根据实施方案71至82或实施方案193至204中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含J区段，其中所述J区段包含WGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:299)的序列。
206.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:96)的序列。
207.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区1(CDR1)，所述互补决定区1包含SYAMG(SEQ ID NO:4)、GRTFSSY(SEQ ID NO:13)或GRTFSSYA(SEQ ID NO:23)的氨基酸序列。
208.根据实施方案207所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含SYAMG(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列。
209.根据实施方案207所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含GRTFSSY(SEQ IDNO:13)的氨基酸序列。
210.根据实施方案207所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含GRTFSSYA(SEQ IDNO:23)的氨基酸序列。
211.根据实施方案71至82或实施方案207至210中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区2(CDR2)，所述互补决定区2包含AITWNGGTTYYADSVKG(SEQID NO:33)、TWNGGT(SEQ ID NO:43)或ITWNGGTT(SEQ ID NO:53)的氨基酸序列。
212.根据实施方案211所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:33)的氨基酸序列。
213.根据实施方案211所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含TWNGGT(SEQ ID NO:43)的氨基酸序列。
214.根据实施方案211所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含ITWNGGTT(SEQ IDNO:53)的氨基酸序列。
215.根据实施方案71至82或实施方案207至214中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区3(CDR3)，所述互补决定区3包含DPFNQGY(SEQ ID NO:64)或AADPFNQGY(SEQ ID NO:86)的氨基酸序列。
216.根据实施方案215所述的pIgR调节剂，其中所述CDR3包含DPFNQGY(SEQ IDNO:64)的氨基酸序列。
217.根据实施方案215所述的pIgR调节剂，其中所述CDR3包含AADPFNQGY(SEQ IDNO:86)的氨基酸序列。
218.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAA(SEQ ID NO:289)的种系序列。
219.根据实施方案71至82或实施方案207至218中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含J区段，其中所述J区段包含YWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:298)的序列。
220.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ IDNO:97)的序列。
221.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区1(CDR1)，所述互补决定区1包含INVMG(SEQ ID NO:2)、RSIGSIN(SEQ ID NO:15)或RSIGSINV(SEQ ID NO:25)的氨基酸序列。
222.根据实施方案221所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含INVMG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列。
223.根据实施方案221所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含RSIGSIN(SEQ IDNO:15)的氨基酸序列。
224.根据实施方案221所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含RSIGSINV(SEQ IDNO:25)的氨基酸序列。
225.根据实施方案71至82或实施方案221至224中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区2(CDR2)，所述互补决定区2包含RITGGGSTHYAESVKG(SEQ IDNO:35)、TGGGS(SEQ ID NO:45)或ITGGGST(SEQ ID NO:55)的氨基酸序列。
226.根据实施方案225所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:35)的氨基酸序列。
227.根据实施方案225所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含TGGGS(SEQ ID NO:45)的氨基酸序列。
228.根据实施方案225所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含ITGGGST(SEQ IDNO:55)的氨基酸序列。
229.根据实施方案71至82或实施方案221至228中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区3(CDR3)，所述互补决定区3包含MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:66)或ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:88)的氨基酸序列。
230.根据实施方案229所述的pIgR调节剂，其中所述CDR3包含MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:66)的氨基酸序列。
231.根据实施方案229所述的pIgR调节剂，其中所述CDR3包含ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:88)的氨基酸序列。
232.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYC(SEQ ID NO:291)的种系序列。
233.根据实施方案71至82或实施方案221至232中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含J区段，其中所述J区段包含DYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:300)的序列。
234.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:99)的序列。
235.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区1(CDR1)，所述互补决定区1包含RYAMG(SEQ ID NO:8)、GFTFTRY(SEQ ID NO:17)或GFTFTRYA(SEQ ID NO:27)的氨基酸序列。
236.根据实施方案235所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含RYAMG(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列。
237.根据实施方案235所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含GFTFTRY(SEQ IDNO:17)的氨基酸序列。
238.根据实施方案235所述的pIgR调节剂，其中所述CDR1包含GFTFTRYA(SEQ IDNO:27)的氨基酸序列。
239.根据实施方案71至82或实施方案235至238中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区2(CDR2)，所述互补决定区2包含AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQID NO:37)、SWSGSS(SEQ ID NO:47)或ISWSGSSA(SEQ ID NO:57)的氨基酸序列。
240.根据实施方案239所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:37)的氨基酸序列。
241.根据实施方案239所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含SWSGSS(SEQ ID NO:47)的氨基酸序列。
242.根据实施方案239所述的pIgR调节剂，其中所述CDR2包含ISWSGSSA(SEQ IDNO:57)的氨基酸序列。
243.根据实施方案71至82或实施方案235至242中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含互补决定区3(CDR3)，所述互补决定区3包含DPFNQGY(SEQ ID NO:64)或AADPFNQGY(SEQ ID NO:86)的氨基酸序列。
244.根据实施方案243所述的pIgR调节剂，其中所述CDR3包含DPFNQGY(SEQ IDNO:64)的氨基酸序列。
245.根据实施方案243所述的pIgR调节剂，其中所述CDR3包含AADPFNQGY(SEQ IDNO:86)的氨基酸序列。
246.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCA(SEQ ID NO:293)的种系序列。
247.根据实施方案71至82或实施方案235至246中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含J区段，其中所述J区段包含YWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:298)的序列。
248.根据实施方案71至82中任一项所述的pIgR调节剂，其中所述VHH结构域包含EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:101)的序列。
249.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据实施方案71至248中任一项所述的pIgR调节剂以及药学上可接受的载体。
250.根据实施方案249所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成用于肠胃外施用。
251.根据实施方案249所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成用于静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
252.一种VHH结构域，所述VHH结构域结合至pIgR，包括其中任选地所述VHH结构域结合至所述pIgR的细胞外结构域，包括结合至pIgR的细胞外结构域1、细胞外结构域2、细胞外结构域1-2、细胞外结构域3、细胞外结构域2-3、细胞外结构域4-5或细胞外结构域5的VHH结构域，其中任选地pIgR为人pIgR或小鼠pIgR，其中任选地所述VHH结构域不与EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR(SEQ ID NO:143)、EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(SEQ ID NO:144)或EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK(SEQ ID NO:145)的氨基酸序列可检测地结合。
253.根据实施方案252所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域与IgA竞争结合至所述pIgR。
254.根据实施方案252所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域促进IgA结合至所述pIgR。
255.根据实施方案252至254中任一项所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域与pIgR结合的KD为约4nM至约525nM。
256.根据实施方案252至255中任一项所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域与pIgR结合的KD小于约50nM。
257.根据实施方案252至256中任一项所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域与pIgR结合的KD为约4nM至约34nM。
258.根据实施方案252至257中任一项所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域的Tm为约53℃至约77℃。
259.根据实施方案252至258中任一项所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域的Tm为53.9℃至76.4℃。
260.根据实施方案252至259中任一项所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域包含SYRMG(SEQ ID NO:1)、INVMG(SEQ ID NO:2)、SNAMG(SEQ ID NO:3)、SYAMG(SEQ ID NO:4)、SDAMG(SEQ ID NO:5)、INVMG(SEQ ID NO:6)、TYRMG(SEQ ID NO:7)、RYAMG(SEQ ID NO:8)、FTTYRMG(SEQ ID NO:258)、TYRMG(SEQ ID NO:259)、FNTYAMG(SEQ ID NO:9)、GLTFSSY(SEQID NO:10)、GSIFSIN(SEQ ID NO:11)、GTSVSSN(SEQ ID NO:12)、GRTFSSY(SEQ ID NO:13)、GSSVSSD(SEQ ID NO:14)、RSIGSIN(SEQ ID NO:15)、GRTFSTY(SEQ ID NO:16)、GFTFTRY(SEQID NO:17)、GRTFTTY(SEQ ID NO:18)、GRTLSFNTY(SEQ ID NO:19)、GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)、GSIFSINV(SEQ ID NO:21)、GTSVSSNA(SEQ ID NO:22)、GRTFSSYA(SEQ ID NO:23)、GSSVSSDA(SEQ ID NO:24)、RSIGSINV(SEQ ID NO:25)、GRTFSTYR(SEQ ID NO:26)、GFTFTRYA(SEQ ID NO:27)、GRTFTTYR(SEQ ID NO:28)、GRTLSFNTYA(SEQ ID NO:29)、GLTFSSYRMG(SEQID NO:154)、GSIFSINVMG(SEQ ID NO:155)、GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:156)、GRTFSSYAMG(SEQID NO:157)、GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:158)、RSIGSINVMG(SEQ ID NO:159)、GRTFSTYRMG(SEQID NO:160)、GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:161)、GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:162)、GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:163)、SSYRMG(SEQ ID NO:164)、SINVMG(SEQ ID NO:165)、SSNAMG(SEQ ID NO:166)、SSYAMG(SEQ ID NO:167)、SSDAMG(SEQ ID NO:168)、SINVMG(SEQ ID NO:169)、STYRMG(SEQ ID NO:170)、TRYAMG(SEQ ID NO:171)、TTYRMG(SEQ ID NO:172)、SFNTYAMG(SEQ IDNO:173)、GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)、GSIFSINVMG(SEQ ID NO:175)、GTSVSSNAMG(SEQ IDNO:176)、GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:177)、GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:178)、RSIGSINVMG(SEQ IDNO:179)、GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:180)、GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:181)、GRTFTTYRMG(SEQ IDNO:182)或GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:183)的CDR1序列。
261.根据实施方案252至260中任一项所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域包含AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:31)、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:32)、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:33)、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:34)、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:35)、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:36)、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:37)、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:38)、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:39)、DWNGRGTYY(SEQID NO:40)、WNGRGTY(SEQ ID NO:260)、NGGGI(SEQ ID NO:41)、GGG(SEQ ID NO:261)、DRIAT(SEQ ID NO:42)、RIA(SEQ ID NO:262)、TWNGGT(SEQ ID NO:43)、WNGG(SEQ ID NO:263)、SGGGT(SEQ ID NO:44)、GGG(SEQ ID NO:264)、TGGGS(SEQ ID NO:45)、GGG(SEQ ID NO:265)、SWSGGS(SEQ ID NO:46)、WSGG(SEQ ID NO:266)、SWSGSS(SEQ ID NO:47)、WSGS(SEQID NO:267)、RWSGGR(SEQ ID NO:48)、WSGG(SEQ ID NO:268)、TWNGGS(SEQ ID NO:49)、WNGG(SEQ ID NO:269)、IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)、IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)、INGGGIT(SEQ ID NO:51)、IDRIATT(SEQ ID NO:52)、ITWNGGTT(SEQ ID NO:53)、ISGGGTT(SEQ IDNO:54)、ITGGGST(SEQ ID NO:55)、ISWSGGST(SEQ ID NO:56)、ISWSGSSA(SEQ ID NO:57)、IRWSGGRT(SEQ ID NO:58)、ITWNGGST(SEQ ID NO:59)、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:184)、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:185)、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:186)、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:187)、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:188)、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:189)、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:190)、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:191)、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:192)、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:193)、FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)、LVARINGGGITH(SEQ ID NO:195)、WVGFIDRIATTT(SEQ ID NO:196)、FVAAITWNGGTTY(SEQ ID NO:197)、WVAFISGGGTTT(SEQ ID NO:198)、LVARITGGGSTH(SEQ ID NO:199)、FVAAISWSGGSTT(SEQ IDNO:200)、FVAAISWSGSSAG(SEQ ID NO:201)、FVAAIRWSGGRTL(SEQ ID NO:202)、FVASITWNGGSTS(SEQ ID NO:203)、AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)、RINGGGITH(SEQ IDNO:205)、FIDRIATTT(SEQ ID NO:206)、AITWNGGTTY(SEQ ID NO:207)、FISGGGTTT(SEQ IDNO:208)、RITGGGSTH(SEQ ID NO:209)、AISWSGGSTT(SEQ ID NO:210)、AISWSGSSAG(SEQ IDNO:211)、AIRWSGGRTL(SEQ ID NO:212)或SITWNGGSTS(SEQ ID NO:213)的CDR2序列。
262.根据实施方案252至261中任一项所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域包含GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:60)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:61)、DVFGSSGYVETY(SEQ IDNO:62)、PLTAR(SEQ ID NO:63)、DPFNQGY(SEQ ID NO:64)、PLTSR(SEQ ID NO:65)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:66)、DQRGY(SEQ ID NO:67)、QRGY(SEQ ID NO:271)、DPFNQGY(SEQ ID NO:68)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:69)、ARYYVSGTYFPANY(SEQID NO:70)、GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:71)、SIDLNWYGGMD(SEQ ID NO:272)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:72)、TVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:273)、DVFGSSGYVETY(SEQID NO:73)、VFGSSGYVET(SEQ ID NO:274)、PLTAR(SEQ ID NO:74)、LTA(SEQ ID NO:275)、DPFNQGY(SEQ ID NO:75)、PFNQG(SEQ ID NO:276)、PLTSR(SEQ ID NO:76)、LTS(SEQ ID NO:277)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:77)、VNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:278)、DQRGY(SEQ ID NO:78)、RG(SEQ ID NO:279)、DPFNQGY(SEQ ID NO:79)、PFNQG(SEQ IDNO:280)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:80)、LAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:281)、ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:81)、RYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:282)、CAAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:82)、AAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:283)、CAATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:83)、AATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:284)、KADVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:84)、NHPLTAR(SEQ ID NO:85)、AADPFNQGY(SEQ ID NO:86)、NHPLTSR(SEQ ID NO:87)、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:88)、NDQRGY(SEQ IDNO:89)、AADPFNQGY(SEQ ID NO:90)、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:91)、AAARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:92)、GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:214)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:215)、DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:216)、PLTAR(SEQ ID NO:217)、DPFNQGY(SEQID NO:218)、PLTSR(SEQ ID NO:219)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:220)、QRGY(SEQ ID NO:221)、DPFNQGY(SEQ ID NO:222)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:223)、ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:224)、AAGSIDLNWYGGMD(SEQ ID NO:225)、AATTVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:226)、KADVFGSSGYVET(SEQ ID NO:227)、NHPLTA(SEQ ID NO:228)、AADPFNQG(SEQ ID NO:229)、NHPLTS(SEQ ID NO:230)、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:231)、NDQRG(SEQ ID NO:232)、AADPFNQG(SEQ ID NO:233)、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ IDNO:234)、AAARYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:235)、GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:236)、TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:237)、DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:238)、PLTAR(SEQ ID NO:239)、DPFNQGY(SEQ ID NO:240)、PLTSR(SEQ ID NO:241)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQID NO:242)、QRGY(SEQ ID NO:243)、DPFNQGY(SEQ ID NO:244)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:245)或ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:246)的CDR3序列。
包括其中任选地所述VHH结构域包含选自由以下组成的组的所述VHH结构域的CDR1序列、CDR2序列和CDR3序列：
a)VHH1：
i)SYRMG(SEQ ID NO:1)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:60)的CDR3序列；
ii)GLTFSSY(SEQ ID NO:10)的CDR1序列、DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)或WNGRGTY(SEQ ID NO:260)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:71)或SIDLNWYGGMD(SEQ IDNO:272)的CDR3序列；
iii)GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)的CDR1序列、IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)或IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)的CDR2序列以及CAAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:82)或AAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:283)的CDR3序列；
iv)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ IDNO:184)的CDR 2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:214)的CDR3序列；
v)SSYRMG(SEQ ID NO:164)的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)的CDR2序列以及AAGSIDLNWYGGMD(SEQ ID NO:225)的CDR3序列；或者
vi)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:236)的CDR3序列；
b)VHH2：
i)SYRMG(SEQ ID NO:1)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:61)的CDR3序列；
ii)GLTFSSY(SEQ ID NO:10)的CDR1序列、DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)或WNGRGTY(SEQ ID NO:260)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:72)或TVLTDPRVLNEYA(SEQID NO:273)的CDR3序列；
iii)GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)的CDR1序列、IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)或IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)的CDR2序列以及CAATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:83)或AATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:284)的CDR3序列；
iv)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ IDNO:184)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:215)的CDR3序列；
v)SSYRMG(SEQ ID NO:164)的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)的CDR2序列以及AATTVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:226)的CDR3序列；或者
vi)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:237)的CDR3序列；
c)VHH3：
i)INVMG(SEQ ID NO:2)的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:31)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:62)的CDR3序列；
ii)GSIFSIN(SEQ ID NO:11)的CDR1序列、NGGGI(SEQ ID NO:41)或GGG(SEQ IDNO:261)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:73)或VFGSSGYVET(SEQ ID NO:274)的CDR3序列；
iii)GSIFSINV(SEQ ID NO:21)的CDR1序列、INGGGIT(SEQ ID NO:51)的CDR2序列以及KADVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:84)的CDR3序列；
iv)GSIFSINVMG(SEQ ID NO:155)的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:185)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:216)的CDR3序列；
v)SINVMG(SEQ ID NO:165)的CDR1序列、LVARINGGGITH(SEQ ID NO:195)的CDR2序列以及KADVFGSSGYVET(SEQ ID NO:227)的CDR3序列；或者
vi)GSIFSINVMG(SEQ ID NO:175)的CDR1序列、RINGGGITH(SEQ ID NO:205)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:238)的CDR3序列；
d)VHH4：
i)SNAMG(SEQ ID NO:3)的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:32)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:63)的CDR3序列；
ii)GTSVSSN(SEQ ID NO:12)的CDR1序列、DRIAT(SEQ ID NO:42)或RIA(SEQ IDNO:262)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:74)或LTA(SEQ ID NO:275)的CDR3序列；
iii)GTSVSSNA(SEQ ID NO:22)的CDR1序列、IDRIATT(SEQ ID NO:52)的CDR2序列以及NHPLTAR(SEQ ID NO:85)的CDR3序列；
iv)GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:156)的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:186)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:217)的CDR3序列；
v)SSNAMG(SEQ ID NO:166)的CDR1序列、WVGFIDRIATTT(SEQ ID NO:196)的CDR2序列以及NHPLTA(SEQ ID NO:228)的CDR3序列；或者
vi)GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:176)的CDR1序列、FIDRIATTT(SEQ ID NO:206)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:239)的CDR3序列；
e)VHH5：
i)SYAMG(SEQ ID NO:4)的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:33)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:64)的CDR3序列；
ii)GRTFSSY(SEQ ID NO:13)的CDR1序列、TWNGGT(SEQ ID NO:43)或WNGG(SEQ IDNO:263)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:75)或PFNQG(SEQ ID NO:276)的CDR3序列；
iii)GRTFSSYA(SEQ ID NO:23)的CDR1序列、ITWNGGTT(SEQ ID NO:53)的CDR2序列以及AADPFNQGY(SEQ ID NO:86)的CDR3序列；
iv)GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:157)的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:187)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:218)的CDR3序列；
v)SSYAMG(SEQ ID NO:167)的CDR1序列、FVAAITWNGGTTY(SEQ ID NO:197)的CDR2序列以及AADPFNQG(SEQ ID NO:229)的CDR3序列；或者
vi)GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:177)的CDR1序列、AITWNGGTTY(SEQ ID NO:207)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:240)的CDR3序列；
f)VHH6：
i)SDAMG(SEQ ID NO:5)的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:34)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:65)的CDR3序列；
ii)GSSVSSD(SEQ ID NO:14)的CDR1序列、SGGGT(SEQ ID NO:44)或GGG(SEQ IDNO:264)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:76)或LTS(SEQ ID NO:277)的CDR3序列；
iii)GSSVSSDA(SEQ ID NO:24)的CDR1序列、ISGGGTT(SEQ ID NO:54)的CDR2序列以及NHPLTSR(SEQ ID NO:87)的CDR3序列；
iv)GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:158)的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:188)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:219)的CDR3序列；
v)SSDAMG(SEQ ID NO:168)的CDR1序列、WVAFISGGGTTT(SEQ ID NO:198)的CDR2序列以及NHPLTS(SEQ ID NO:230)的CDR3序列；或者
vi)GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:178)的CDR1序列、FISGGGTTT(SEQ ID NO:208)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:241)的CDR3序列；
g)VHH7：
i)INVMG(SEQ ID NO:6)的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:35)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:66)的CDR3序列；
ii)RSIGSIN(SEQ ID NO:15)的CDR1序列、TGGGS(SEQ ID NO:45)或GGG(SEQ IDNO:265)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:77)或VNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:278)的CDR3序列；
iii)RSIGSINV(SEQ ID NO:25)的CDR1序列、ITGGGST(SEQ ID NO:55)的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:88)的CDR3序列；
iv)RSIGSINVMG(SEQ ID NO:159)的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:189)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:220)的CDR3序列；
v)SINVMG(SEQ ID NO:169)的CDR1序列、LVARITGGGSTH(SEQ ID NO:199)的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:231)的CDR3序列；或者
vi)RSIGSINVMG(SEQ ID NO:179)的CDR1序列、RITGGGSTH(SEQ ID NO:209)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:242)的CDR3序列；
h)VHH9：
i)TYRMG(SEQ ID NO:7)的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:36)的CDR2序列以及DQRGY(SEQ ID NO:67)或QRGY(SEQ ID NO:271)的CDR3序列；
ii)GRTFSTY(SEQ ID NO:16)的CDR1序列、SWSGGS(SEQ ID NO:46)或WSGG(SEQ IDNO:266)的CDR2序列以及DQRGY(SEQ ID NO:78)或RG(SEQ ID NO:279)的CDR3序列；
iii)GRTFSTYR(SEQ ID NO:26)的CDR1序列、ISWSGGST(SEQ ID NO:56)的CDR2序列以及NDQRGY(SEQ ID NO:89)的CDR3序列；
iv)GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:160)的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:190)的CDR2序列以及QRGY(SEQ ID NO:221)的CDR3序列；
v)STYRMG(SEQ ID NO:170)的CDR1序列、FVAAISWSGGSTT(SEQ ID NO:200)的CDR2序列以及NDQRG(SEQ ID NO:232)的CDR3序列；或者
vi)GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:180)的CDR1序列、AISWSGGSTT(SEQ ID NO:210)的CDR2序列以及QRGY(SEQ ID NO:243)的CDR3序列；
i)VHH10：
i)RYAMG(SEQ ID NO:8)的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:37)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:68)的CDR3序列；
ii)GFTFTRY(SEQ ID NO:17)的CDR1序列、SWSGSS(SEQ ID NO:47)或WSGS(SEQ IDNO:267)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:79)或PFNQG(SEQ ID NO:280)的CDR3序列；
iii)GFTFTRYA(SEQ ID NO:27)的CDR1序列、ISWSGSSA(SEQ ID NO:57)的CDR2序列以及AADPFNQGY(SEQ ID NO:90)的CDR3序列；
iv)GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:161)的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:191)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:222)的CDR3序列；
v)TRYAMG(SEQ ID NO:171)的CDR1序列、FVAAISWSGSSAG(SEQ ID NO:201)的CDR2序列以及AADPFNQG(SEQ ID NO:233)的CDR3序列；或者
vi)GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:181)的CDR1序列、AISWSGSSAG(SEQ ID NO:211)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:244)的CDR3序列；
j)VHH11：
i)FTTYRMG(SEQ ID NO:258)或TYRMG(SEQ ID NO:259)的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:38)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:69)的CDR3序列；
ii)GRTFTTY(SEQ ID NO:18)的CDR1序列、RWSGGR(SEQ ID NO:48)或WSGG(SEQ IDNO:268)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:80)或LAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:281)的CDR3序列；
iii)GRTFTTYR(SEQ ID NO:28)的CDR1序列、IRWSGGRT(SEQ ID NO:58)的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:91)的CDR3序列；
iv)GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:162)的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:192)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:223)的CDR3序列；
v)TTYRMG(SEQ ID NO:172)的CDR1序列、FVAAIRWSGGRTL(SEQ ID NO:202)的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:234)的CDR3序列；或者
vi)GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:182)的CDR1序列、AIRWSGGRTL(SEQ ID NO:212)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:245)的CDR3序列；
k)VHH12：
i)FNTYAMG(SEQ ID NO:9)的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:39)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:70)的CDR3序列；
ii)GRTLSFNTY(SEQ ID NO:19)的CDR1序列、TWNGGS(SEQ ID NO:49)或WNGG(SEQID NO:269)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:81)或RYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:282)的CDR3序列；
iii)GRTLSFNTYA(SEQ ID NO:29)的CDR1序列、ITWNGGST(SEQ ID NO:59)的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:92)的CDR3序列；
iv)GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:163)的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:193)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:224)的CDR3序列；
v)SFNTYAMG(SEQ ID NO:173)的CDR1序列、FVASITWNGGSTS(SEQ ID NO:203)的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:235)的CDR3序列；或者
vi)GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:183)的CDR1序列、SITWNGGSTS(SEQ ID NO:213)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:246)的CDR3序列。
263.根据实施方案252至262中任一项所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域包含来源于所述VHH结构域中的任一者的框架的框架，所述VHH结构域包含QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:93)、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:94)、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(SEQID NO:95)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:96)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:97)、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:98)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:99)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:100)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:101)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:102)或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:103)的序列。
264.根据实施方案252至262中任一项所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域包含框架，所述框架包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(SEQ IDNO:93)、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:94)、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:95)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:96)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQID NO:97)、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:98)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:99)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:100)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQID NO:101)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:102)或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:103)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。
265.根据实施方案252至264中任一项所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:93)、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:94)、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:95)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:96)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:97)、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:98)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:99)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:100)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:101)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:102)或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:103)的序列具有至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。
266.一种治疗分子，所述治疗分子包含根据实施方案252至265中任一项所述的VHH结构域和药剂。
267.根据实施方案266所述的治疗分子，其中所述药剂为抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、放射性同位素、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、mRNA、自我复制RNA、抗生素或抗体-抗生素缀合物。
268.根据实施方案267所述的治疗分子，其中所述药剂为抗生素、抗体或其片段、肽或疫苗。
269.根据实施方案266至268中任一项所述的治疗分子，其中所述VHH结构域基因融合或化学缀合至所述药剂。
270.根据实施方案269所述的治疗分子，所述治疗分子还包含在所述VHH结构域与所述药剂之间的接头。
271.根据实施方案270所述的治疗分子，其中所述接头为多肽。
272.根据实施方案271所述的治疗分子，其中所述接头为柔性接头，所述柔性接头包含选自由以下组成的组的序列：EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK(SEQ ID NO:130)、(EAAAK)n(SEQ ID NO:147)、(GGGGS)n(SEQ ID NO:148)和(GGGS)n(SEQ ID NO:149)，其中n为252至271的整数。
273.根据实施方案266至272中任一项所述的治疗分子，其中所述VHH结构域化学缀合至所述药剂。
274.根据实施方案266至272中任一项所述的治疗分子，其中所述VHH结构域非共价结合至所述药剂。
275.一种分离的核酸分子，所述分离的核酸分子编码根据实施方案252至265中任一项所述的VHH结构域。
276.一种分离的核酸分子，所述分离的核酸分子编码具有与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:93)、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:94)、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:95)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:96)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:97)、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:98)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:99)、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:100)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:101)、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:102)或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS(SEQ ID NO:103)的序列具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列的所述VHH结构域，任选地其中所述核酸分子包含与SEQ ID NO:133-142中任一者的多核苷酸序列具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的序列。
277.一种载体，所述载体包含根据实施方案275或实施方案276所述的核酸分子。
278.一种细胞，所述细胞表达根据实施方案275或实施方案276所述的核酸分子。
279.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据实施方案252至265中任一项所述的VHH结构域，包括有效量的所述VHH结构域和药学上可接受的赋形剂。
280.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据实施方案266至274中任一项所述的治疗分子，包括有效量的所述VHH和药学上可接受的载体。
281.一种增加pIgR介导的跨上皮细胞胞吞转运(例如正向胞吞转运或反向胞吞转运)的速率的方法，所述方法包括使所述细胞与根据实施方案252至265中任一项所述的VHH结构域或根据实施方案266至274中任一项所述的治疗分子接触。
282.根据实施方案281所述的方法，其中所述方法不抑制pIgR介导的IgA胞吞转运。
283.根据实施方案282所述的方法，其中所述VHH结构域或所述治疗分子包含SNAMG(SEQ ID NO:3)、INVMG(SEQ ID NO:6)、TYRMG(SEQ ID NO:7)、RYAMG(SEQ ID NO:8)、FTTYRMG(SEQ ID NO:258)、TYRMG(SEQ ID NO:259)、FNTYAMG(SEQ ID NO:9)、GTSVSSN(SEQID NO:12)、GRTFSSY(SEQ ID NO:13)、RSIGSIN(SEQ ID NO:15)、GRTFSTY(SEQ ID NO:16)、GFTFTRY(SEQ ID NO:17)、GRTFTTY(SEQ ID NO:18)、GRTLSFNTY(SEQ ID NO:19)、GTSVSSNA(SEQ ID NO:22)、RSIGSINV(SEQ ID NO:25)、GRTFSTYR(SEQ ID NO:26)、GFTFTRYA(SEQ IDNO:27)、GRTFTTYR(SEQ ID NO:28)、GRTLSFNTYA(SEQ ID NO:29)、GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:156)、RSIGSINVMG(SEQ ID NO:159)、GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:160)、GFTFTRYAMG(SEQ IDNO:161)、GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:162)、GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:163)、SSNAMG(SEQ IDNO:166)、SINVMG(SEQ ID NO:169)、STYRMG(SEQ ID NO:170)、TRYAMG(SEQ ID NO:171)、TTYRMG(SEQ ID NO:172)、SFNTYAMG(SEQ ID NO:173)、GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:176)、RSIGSINVMG(SEQ ID NO:179)、GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:180)、GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:181)、GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:182)或GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:183)的CDR1序列。
284.根据实施方案282或实施方案283所述的方法，其中所述VHH结构域包含FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:32)、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:35)、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:36)、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:37)、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:38)、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:39)、DRIAT(SEQ IDNO:42)、RIA(SEQ ID NO:262)、TGGGS(SEQ ID NO:45)、GGG(SEQ ID NO:265)、SWSGGS(SEQID NO:46)、WSGG(SEQ ID NO:266)、SWSGSS(SEQ ID NO:47)、WSGS(SEQ ID NO:267)、RWSGGR(SEQ ID NO:48)、WSGG(SEQ ID NO:268)、TWNGGS(SEQ ID NO:49)、WNGG(SEQ ID NO:269)、IDRIATT(SEQ ID NO:52)、ITGGGST(SEQ ID NO:55)、ISWSGGST(SEQ ID NO:56)、ISWSGSSA(SEQ ID NO:57)、IRWSGGRT(SEQ ID NO:58)、ITWNGGST(SEQ ID NO:59)、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:186)、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:189)、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:190)、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:191)、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:192)、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:193)、WVGFIDRIATTT(SEQ ID NO:196)、LVARITGGGSTH(SEQID NO:199)、FVAAISWSGGSTT(SEQ ID NO:200)、FVAAISWSGSSAG(SEQ ID NO:201)、FVAAIRWSGGRTL(SEQ ID NO:202)、FVASITWNGGSTS(SEQ ID NO:203)、FIDRIATTT(SEQ IDNO:206)、RITGGGSTH(SEQ ID NO:209)、AISWSGGSTT(SEQ ID NO:210)、AISWSGSSAG(SEQ IDNO:211)、AIRWSGGRTL(SEQ ID NO:212)或SITWNGGSTS(SEQ ID NO:213)的CDR2序列。
285.根据实施方案282至284中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含PLTAR(SEQ ID NO:63)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:66)、DQRGY(SEQ ID NO:67)、QRGY(SEQ ID NO:271)、DPFNQGY(SEQ ID NO:68)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:69)、ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:70)、PLTAR(SEQ ID NO:74)、LTA(SEQ ID NO:275)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:77)、VNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:278)、DQRGY(SEQ ID NO:78)、RG(SEQ ID NO:279)、DPFNQGY(SEQ ID NO:79)、PFNQG(SEQ ID NO:280)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:80)、LAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:281)、ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:81)、RYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:282)、NHPLTAR(SEQ ID NO:85)、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:88)、NDQRGY(SEQ ID NO:89)、AADPFNQGY(SEQID NO:90)、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:91)、AAARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:92)、PLTAR(SEQ ID NO:217)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:220)、QRGY(SEQ IDNO:221)、DPFNQGY(SEQ ID NO:222)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:223)、ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:224)、NHPLTA(SEQ ID NO:228)、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:231)、NDQRG(SEQ ID NO:232)、AADPFNQG(SEQ ID NO:233)、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:234)、AAARYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:235)、PLTAR(SEQ ID NO:239)、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:242)、QRGY(SEQ ID NO:243)、DPFNQGY(SEQ ID NO:244)、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:245)或ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:246)的CDR3序列。
包括其中任选地所述VHH结构域包含选自由以下组成的组的所述VHH结构域的CDR1序列、CDR2序列和CDR3序列：
a)VHH1：
i)SYRMG(SEQ ID NO:1)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:60)的CDR3序列；
ii)GLTFSSY(SEQ ID NO:10)的CDR1序列、DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)或WNGRGTY(SEQ ID NO:260)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:71)或SIDLNWYGGMD(SEQ IDNO:272)的CDR3序列；
iii)GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)的CDR1序列、IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)或IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)的CDR2序列以及CAAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:82)或AAGSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:283)的CDR3序列；
iv)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ IDNO:184)的CDR 2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:214)的CDR3序列；
v)SSYRMG(SEQ ID NO:164)的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)的CDR2序列以及AAGSIDLNWYGGMD(SEQ ID NO:225)的CDR3序列；或者
vi)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY(SEQ ID NO:236)的CDR3序列；
b)VHH2：
i)SYRMG(SEQ ID NO:1)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ ID NO:30)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:61)的CDR3序列；
ii)GLTFSSY(SEQ ID NO:10)的CDR1序列、DWNGRGTYY(SEQ ID NO:40)或WNGRGTY(SEQ ID NO:260)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:72)或TVLTDPRVLNEYA(SEQID NO:273)的CDR3序列；
iii)GLTFSSYR(SEQ ID NO:20)的CDR1序列、IDWNGRGTYY(SEQ ID NO:50)或IDWNGRGTYYR(SEQ ID NO:270)的CDR2序列以及CAATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:83)或AATTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:284)的CDR3序列；
iv)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:154)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG(SEQ IDNO:184)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:215)的CDR3序列；
v)SSYRMG(SEQ ID NO:164)的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:194)的CDR2序列以及AATTVLTDPRVLNEYA(SEQ ID NO:226)的CDR3序列；或者
vi)GLTFSSYRMG(SEQ ID NO:174)的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY(SEQ ID NO:204)的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT(SEQ ID NO:237)的CDR3序列；
c)VHH3：
i)INVMG(SEQ ID NO:2)的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:31)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:62)的CDR3序列；
ii)GSIFSIN(SEQ ID NO:11)的CDR1序列、NGGGI(SEQ ID NO:41)或GGG(SEQ IDNO:261)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:73)或VFGSSGYVET(SEQ ID NO:274)的CDR3序列；
iii)GSIFSINV(SEQ ID NO:21)的CDR1序列、INGGGIT(SEQ ID NO:51)的CDR2序列以及KADVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:84)的CDR3序列；
iv)GSIFSINVMG(SEQ ID NO:155)的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG(SEQ ID NO:185)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:216)的CDR3序列；
v)SINVMG(SEQ ID NO:165)的CDR1序列、LVARINGGGITH(SEQ ID NO:195)的CDR2序列以及KADVFGSSGYVET(SEQ ID NO:227)的CDR3序列；或者
vi)GSIFSINVMG(SEQ ID NO:175)的CDR1序列、RINGGGITH(SEQ ID NO:205)的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY(SEQ ID NO:238)的CDR3序列；
d)VHH4：
i)SNAMG(SEQ ID NO:3)的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:32)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:63)的CDR3序列；
ii)GTSVSSN(SEQ ID NO:12)的CDR1序列、DRIAT(SEQ ID NO:42)或RIA(SEQ IDNO:262)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:74)或LTA(SEQ ID NO:275)的CDR3序列；
iii)GTSVSSNA(SEQ ID NO:22)的CDR1序列、IDRIATT(SEQ ID NO:52)的CDR2序列以及NHPLTAR(SEQ ID NO:85)的CDR3序列；
iv)GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:156)的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG(SEQ ID NO:186)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:217)的CDR3序列；
v)SSNAMG(SEQ ID NO:166)的CDR1序列、WVGFIDRIATTT(SEQ ID NO:196)的CDR2序列以及NHPLTA(SEQ ID NO:228)的CDR3序列；或者
vi)GTSVSSNAMG(SEQ ID NO:176)的CDR1序列、FIDRIATTT(SEQ ID NO:206)的CDR2序列以及PLTAR(SEQ ID NO:239)的CDR3序列；
e)VHH5：
i)SYAMG(SEQ ID NO:4)的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:33)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:64)的CDR3序列；
ii)GRTFSSY(SEQ ID NO:13)的CDR1序列、TWNGGT(SEQ ID NO:43)或WNGG(SEQ IDNO:263)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:75)或PFNQG(SEQ ID NO:276)的CDR3序列；
iii)GRTFSSYA(SEQ ID NO:23)的CDR1序列、ITWNGGTT(SEQ ID NO:53)的CDR2序列以及AADPFNQGY(SEQ ID NO:86)的CDR3序列；
iv)GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:157)的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG(SEQ ID NO:187)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:218)的CDR3序列；
v)SSYAMG(SEQ ID NO:167)的CDR1序列、FVAAITWNGGTTY(SEQ ID NO:197)的CDR2序列以及AADPFNQG(SEQ ID NO:229)的CDR3序列；或者
vi)GRTFSSYAMG(SEQ ID NO:177)的CDR1序列、AITWNGGTTY(SEQ ID NO:207)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:240)的CDR3序列；
f)VHH6：
i)SDAMG(SEQ ID NO:5)的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:34)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:65)的CDR3序列；
ii)GSSVSSD(SEQ ID NO:14)的CDR1序列、SGGGT(SEQ ID NO:44)或GGG(SEQ IDNO:264)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:76)或LTS(SEQ ID NO:277)的CDR3序列；
iii)GSSVSSDA(SEQ ID NO:24)的CDR1序列、ISGGGTT(SEQ ID NO:54)的CDR2序列以及NHPLTSR(SEQ ID NO:87)的CDR3序列；
iv)GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:158)的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG(SEQ ID NO:188)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:219)的CDR3序列；
v)SSDAMG(SEQ ID NO:168)的CDR1序列、WVAFISGGGTTT(SEQ ID NO:198)的CDR2序列以及NHPLTS(SEQ ID NO:230)的CDR3序列；或者
vi)GSSVSSDAMG(SEQ ID NO:178)的CDR1序列、FISGGGTTT(SEQ ID NO:208)的CDR2序列以及PLTSR(SEQ ID NO:241)的CDR3序列；
g)VHH7：
i)INVMG(SEQ ID NO:6)的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:35)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:66)的CDR3序列；
ii)RSIGSIN(SEQ ID NO:15)的CDR1序列、TGGGS(SEQ ID NO:45)或GGG(SEQ IDNO:265)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:77)或VNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:278)的CDR3序列；
iii)RSIGSINV(SEQ ID NO:25)的CDR1序列、ITGGGST(SEQ ID NO:55)的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:88)的CDR3序列；
iv)RSIGSINVMG(SEQ ID NO:159)的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG(SEQ ID NO:189)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:220)的CDR3序列；
v)SINVMG(SEQ ID NO:169)的CDR1序列、LVARITGGGSTH(SEQ ID NO:199)的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD(SEQ ID NO:231)的CDR3序列；或者
vi)RSIGSINVMG(SEQ ID NO:179)的CDR1序列、RITGGGSTH(SEQ ID NO:209)的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY(SEQ ID NO:242)的CDR3序列；
h)VHH9：
i)TYRMG(SEQ ID NO:7)的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:36)的CDR2序列以及DQRGY(SEQ ID NO:67)或QRGY(SEQ ID NO:271)的CDR3序列；
ii)GRTFSTY(SEQ ID NO:16)的CDR1序列、SWSGGS(SEQ ID NO:46)或WSGG(SEQ IDNO:266)的CDR2序列以及DQRGY(SEQ ID NO:78)或RG(SEQ ID NO:279)的CDR3序列；
iii)GRTFSTYR(SEQ ID NO:26)的CDR1序列、ISWSGGST(SEQ ID NO:56)的CDR2序列以及NDQRGY(SEQ ID NO:89)的CDR3序列；
iv)GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:160)的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG(SEQ ID NO:190)的CDR2序列以及QRGY(SEQ ID NO:221)的CDR3序列；
v)STYRMG(SEQ ID NO:170)的CDR1序列、FVAAISWSGGSTT(SEQ ID NO:200)的CDR2序列以及NDQRG(SEQ ID NO:232)的CDR3序列；或者
vi)GRTFSTYRMG(SEQ ID NO:180)的CDR1序列、AISWSGGSTT(SEQ ID NO:210)的CDR2序列以及QRGY(SEQ ID NO:243)的CDR3序列；
i)VHH10：
i)RYAMG(SEQ ID NO:8)的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:37)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:68)的CDR3序列；
ii)GFTFTRY(SEQ ID NO:17)的CDR1序列、SWSGSS(SEQ ID NO:47)或WSGS(SEQ IDNO:267)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:79)或PFNQG(SEQ ID NO:280)的CDR3序列；
iii)GFTFTRYA(SEQ ID NO:27)的CDR1序列、ISWSGSSA(SEQ ID NO:57)的CDR2序列以及AADPFNQGY(SEQ ID NO:90)的CDR3序列；
iv)GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:161)的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG(SEQ ID NO:191)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:222)的CDR3序列；
v)TRYAMG(SEQ ID NO:171)的CDR1序列、FVAAISWSGSSAG(SEQ ID NO:201)的CDR2序列以及AADPFNQG(SEQ ID NO:233)的CDR3序列；或者
vi)GFTFTRYAMG(SEQ ID NO:181)的CDR1序列、AISWSGSSAG(SEQ ID NO:211)的CDR2序列以及DPFNQGY(SEQ ID NO:244)的CDR3序列；
j)VHH11：
i)FTTYRMG(SEQ ID NO:258)或TYRMG(SEQ ID NO:259)的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:38)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:69)的CDR3序列；
ii)GRTFTTY(SEQ ID NO:18)的CDR1序列、RWSGGR(SEQ ID NO:48)或WSGG(SEQ IDNO:268)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:80)或LAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:281)的CDR3序列；
iii)GRTFTTYR(SEQ ID NO:28)的CDR1序列、IRWSGGRT(SEQ ID NO:58)的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:91)的CDR3序列；
iv)GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:162)的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG(SEQ ID NO:192)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:223)的CDR3序列；
v)TTYRMG(SEQ ID NO:172)的CDR1序列、FVAAIRWSGGRTL(SEQ ID NO:202)的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD(SEQ ID NO:234)的CDR3序列；或者
vi)GRTFTTYRMG(SEQ ID NO:182)的CDR1序列、AIRWSGGRTL(SEQ ID NO:212)的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY(SEQ ID NO:245)的CDR3序列；以及
k)VHH12：
i)FNTYAMG(SEQ ID NO:9)的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:39)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:70)的CDR3序列；
ii)GRTLSFNTY(SEQ ID NO:19)的CDR1序列、TWNGGS(SEQ ID NO:49)或WNGG(SEQID NO:269)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:81)或RYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:282)的CDR3序列；
iii)GRTLSFNTYA(SEQ ID NO:29)的CDR1序列、ITWNGGST(SEQ ID NO:59)的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:92)的CDR3序列；
iv)GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:163)的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG(SEQ ID NO:193)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:224)的CDR3序列；
v)SFNTYAMG(SEQ ID NO:173)的CDR1序列、FVASITWNGGSTS(SEQ ID NO:203)的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPAN(SEQ ID NO:235)的CDR3序列；或者
vi)GRTLSFNTYAMG(SEQ ID NO:183)的CDR1序列、SITWNGGSTS(SEQ ID NO:213)的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY(SEQ ID NO:246)的CDR3序列。
286.一种调节细胞中pIgR的功能的方法，所述方法包括使所述细胞与根据实施方案252至265中任一项所述的VHH结构域或根据实施方案266至274中任一项所述的治疗分子接触，包括有效量的所述VHH结构域或治疗分子。
287.根据实施方案286所述的方法，其中调节所述细胞中pIgR的功能是激活所述细胞中pIgR的所述功能。
288.根据实施方案286所述的方法，其中调节所述细胞中pIgR的功能是抑制所述细胞中pIgR的所述功能。
289.一种将分子递送到表达pIgR的细胞的方法，所述方法包括使所述细胞与根据实施方案252至265中任一项所述的VHH结构域或根据实施方案266至274中任一项所述的治疗分子接触，包括有效量的所述VHH结构域或治疗分子。
290.一种将分子递送到受试者的粘膜内腔的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据实施方案1至14中任一项所述的VHH结构域或根据实施方案266至274中任一项所述的治疗分子，包括有效量的所述VHH结构域或治疗分子。
291.根据实施方案286至290中任一项所述的方法，其中所述细胞为粘膜上皮细胞。
292.根据实施方案286至291中任一项所述的方法，其中所述细胞为癌细胞。
293.根据实施方案292所述的方法，其中所述癌细胞为肺癌细胞、食道癌细胞、胃癌细胞、十二指肠癌细胞、肝癌细胞、膀胱癌细胞、鼻窦癌细胞、鼻腔癌细胞、子宫内膜癌细胞或结肠直肠癌细胞。
294.根据实施方案286至293中任一项所述的方法，其中所述细胞处于受试者中。
295.一种将分子递送到受试者的粘膜内腔的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据实施方案252至265中任一项所述的VHH结构域或根据实施方案266至274中任一项所述的治疗分子，包括有效量的所述VHH结构域或治疗分子。
296.根据实施方案295所述的方法，其中所述粘膜内腔处于所述受试者的肺或胃肠道中。
297.一种将分子递送到受试者的器官的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含VHH结构域的分子。
298.根据实施方案297所述的方法，其中所述器官选自由以下组成的组：小肠、大肠、胃、食道、唾液腺、肺、阴道、子宫和泪腺。
299.根据实施方案298所述的方法，其中所述器官为肺。
300.根据实施方案289至299中任一项所述的方法，其中所述分子为抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、包含放射性同位素的分子、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、mRNA、自我复制RNA、抗生素或抗体-抗生素缀合物。
301.根据实施方案300所述的方法，其中所述分子为抗生素、抗体或其片段、肽或疫苗。
302.根据实施方案401所述的方法，其中所述抗生素选自由以下组成的组：大环内酯抗生素、氟喹诺酮、四环素、阿莫西林、头孢曲松、青霉素G、利奈唑胺、莫西沙星和阿奇霉素。
303.根据实施方案286至302中任一项所述的方法，其中所述分子被施用于所述受试者的血流。
304.根据实施方案286至303中任一项所述的方法，其中所述分子被静脉内或皮下施用。
305.一种诊断疾病或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据实施方案252至265中任一项所述的VHH结构域或向所述受试者施用根据实施方案266至274中任一项所述的治疗分子，检测所述受试者的组织中的VHH结构域的量，其中所述组织包括患病细胞，以及将所述受试者的所述组织中的VHH结构域的量与相当健康受试者的所述组织中的VHH结构域的参考量进行比较。
306.根据实施方案305所述的方法，其中根据实施方案1至14所述的VHH结构域包含放射性同位素。
307.根据实施方案306所述的方法，其中所述放射性同位素为锆-89。
308.根据实施方案305至307中任一项所述的方法，其中所述疾病为肺癌，并且其中所述组织为肺。
309.根据实施方案305至307中任一项所述的方法，其中所述疾病为子宫内膜癌，并且其中所述组织为子宫，或其中所述疾病为炎性疾病，诸如炎性肠病、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎，并且其中所述组织为固有层。
310.根据实施方案305至307中任一项所述的方法，其中所述疾病为结肠癌，并且其中所述组织为所述结肠。
311.根据实施方案308至310中任一项所述的方法，其中所述患病细胞表达抗原，并且其中所述治疗分子与特异性识别所述抗原的抗体偶联。
312.根据实施方案311所述的方法，其中所述抗原对所述患病细胞具有特异性。
313.一种药物组合物，所述药物组合物包含用于增加pIgR介导的跨上皮细胞胞吞转运(例如正向胞吞转运或反向胞吞转运)的速率的装置以及药学上可接受的载体。
314.一种药物组合物，所述药物组合物包含用于激活细胞中pIgR的功能的装置以及药学上可接受的载体。
315.一种药物组合物，所述药物组合物包含用于将分子递送到受试者的粘膜内腔或递送到受试者的全身循环中或递送到受试者的固有层的装置以及药学上可接受的载体。
316.根据实施方案315所述的药物组合物，其中所述分子为抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、包含放射性同位素的分子、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、mRNA、自我复制RNA、抗生素或抗体-抗生素缀合物。
6.实施例
提供以下实施例以进一步描述本文所公开的实施方案中的一些。这些实施例旨在说明而非限制本发明所公开的实施方案。
6.1实施例1：pIgR结合剂的免疫、回收和筛选
为了产生一组抗pIgR单结构域抗体，用重组人pIgR(hpIgR)和/或小鼠pIgR(mpIgR)使美洲驼免疫约90天。从美洲驼分离全血和PBMC，并且制备RNA。在第一链cDNA合成之后，与(i)VH(重链可变区)、(ii)VHH前导序列基因和(iii)CH2基因退火的美洲驼特异性引物用于PCR扩增VH和VHH基因库。
通过在凝胶上运行PCR片段并切除较小的带，将VHH库与VH库分离。将VHH基因库重新扩增并克隆到基于CMV的哺乳动物载体中。VHH-基因被格式化为Ig-融合。将文库在大肠杆菌中转化。以96孔形式挑选单个菌落以用于桑格测序(Sanger sequencing)。从大约300个独特的序列中选择选定数目的VHH序列用于小量制备DNA，然后按比例放大用于将来的重组表达和筛选。从mo_pIgR_llama_Sort1活动选择39个克隆用于小量制备DNA，并且从选自hu_pIgR_llama_Sort1活动选择35个克隆用于小量制备DNA。克隆选择基于序列独特性(在CDR3上加权)以及指示VHH或仅重链衍生序列的框架2特征。
将对VHH和抗原结合呈阳性的B细胞分离并回收，克隆并且使用已建立的方案对VHH可变结构域进行测序。在VHH区测序之后，表达一组73个VHH分子并将其作为纯化为与人IgG1单Fc蛋白的融合物。人IgG1单Fc蛋白的序列如下：
通过酶联免疫吸附测定(ELISA)筛选该VHH组与hpIgR和mpIgR胞外域结合，导致40个阳性命中。
如下进行生物层干涉测量法。ForteBioOctet RED384系统(Pall Corporation)用于测量VHH-单Fc分子和pIgR蛋白之间以及IgA和pIgR蛋白之间的结合动力学(在不存在和存在VHH-单Fc分子的情况下)。用Octet数据采集版本7.1.0.87(ForteBio)收集数据，并使用Octet数据分析版本7.1(ForteBio)进行分析。为了测量VHH-单Fc分子和HIS标记的pIgR蛋白之间的结合动力学，根据制造商的说明书将VHH-单Fc固定在胺反应性生成-2(ARG2)生物传感器上并将增加浓度的pIgR蛋白暴露于传感器固定的VHH。在一些情况下，将HIS标记的pIgR蛋白固定在抗HIS生物传感器上并暴露于增加浓度的VHH-单Fc分子。通过波长(nm)的偏移来测量缔合和解离速率。对于每种传感器固定的蛋白，使用至少三种不同的配体浓度，并且通过将数据拟合至1:1结合模型获得KD(平衡解离常数)。所有反应均在25℃处在PBS中进行。结果示于图30A-图30B中。
为了测量IgA和pIgR蛋白之间的结合动力学，根据制造商的说明书将IgA固定在ARG2生物传感器上，并且将固定的IgA暴露于增加浓度的pIgR ECD。为了测试VHH对pIgR-IgA结合的影响，在存在VHH的情况下测量pIgR ECD与IgA结合的KD值。将固定在ARG2生物传感器上的IgA暴露于增加浓度的pIgR-VHH复合物，并且通过波长(nm)的偏移来测量缔合和解离速率。对于每种传感器固定的IgA，使用至少三种不同的pIgR或pIgR-VHH浓度，并且通过将数据拟合至2:1结合模型获得KD(平衡解离常数)。所有反应均在25℃处在PBS中进行。
生物层干涉测定法显示，来自该组的14种结合剂与小鼠或人pIgR胞外域(5种抗mpIgR、6种抗hpIgR和3种交叉反应性)结合的KD值<100nM。
如下进行CHO细胞中VHH的表达和纯化。使用
HD克隆试剂盒将VHH的DNA构建体亚克隆到哺乳动物表达载体中。用适当的表达载体转染ExpiCHOTM细胞。在6-7天后通过离心(4,000g，15min)采集上清液，通过0.45-μm过滤器，并且在4℃处通过MabSelectTM SuReTM色谱法在
表达系统(都是GE Healthcare)上使用DPBS(Sigma)作为运行缓冲液和0.1M乙酸钠(pH 3.5)作为洗脱缓冲液进行纯化。立即使用25％(v/v)2MTris-HCl pH 7.0中和洗脱液，透析至DPBS，通过0.22-μm过滤灭菌并储存在4℃处。在Nanodrop ND-1000分光光度计(ThermoFisher Scientific)上通过280nm处的吸光度确定浓度。结果示于图14中。
如下进行HEK293细胞中pIgR构建体的克隆、表达和纯化。从IDT获得对所需hpIgR结构域序列进行编码的基因块，并且使用
HD克隆试剂盒克隆到哺乳动物表达载体中。使用ExpiFectamineTM 293转染试剂盒用pIgR结构域表达载体转染HEK Expi293TM细胞。在6-7天后通过离心(4,000g，15min)采集上清液，通过0.45-μm过滤器，并且通过固定金属离子色谱法使用HisPurTM钴树脂(Thermo scientific)纯化。缓冲液NPI-20(Teknova)用作运行缓冲液，并且将含有300mM咪唑的缓冲液NPI-300(Teknova)用作洗脱缓冲液。按照制造商的说明使用PD10脱盐柱(GE health care)将洗脱液缓冲液更换为DPBS，并将纯化的pIgR结构域储存在4℃处。在Nanodrop ND-1000分光光度计(ThermoFisher Scientific)上通过280nm处的吸光度确定浓度。
如下进行分析-SEC。通过分析高压液相色谱法在Agilent 1200无限系统上使用Agilent AdvanceBio尺寸排阻柱(
2.7μm，4.6×150mm)分析所有纯化的VHH-单Fc分子。用0.2M磷酸钠pH 6.8平衡色谱柱，并以0.5mg/ml的浓度和0.35mL/min的流速注射20μl样品。在这些设置下，在约4min的预期保留时间检测单体VHH-单Fc洗脱物。在OpenLabChemstation中进行数据分析以计算单体含量％。
如下进行SEC-MALS。通过尺寸排阻色谱法结合多角度光散射来测量纯化的VHH-单Fc分子的分子量。在串联连接至Wyatt uDAWN光散射/uTrEX仪器的Waters高压液相色谱仪器上进行实验。用1x DPBS pH 7.4平衡Acquity UPLC蛋白BEH尺寸排阻柱(
1.7μm，4.6×150mm)，并以0.5mg/ml的浓度和0.3mL/min的流速注射10μl的样品。使用Astra软件包(Wyatt)计算主要物种(单体VHH-Fc)的分子量。
6.2实施例2：hpIgR特异性结合剂的生物物理表征
选择来自实施例1的10种pIgR结合剂(8种hpIgR特异性和2种人/小鼠交叉反应性)用于进一步生物物理和功能测定。使用蛋白-A亲和色谱法从CHO细胞表达并纯化10种pIgR结合剂。尺寸排阻色谱法结合多角度光散射显示，10种VHH-单Fc结合剂(VHH2、VHH3、VHH4、VHH5、VHH6、VHH7、VHH9、VHH10、VHH11和VHH12)的分子量范围为41.3kDa至48.7kDa。
使用自动Prometheus仪器，通过差示扫描荧光测定法，特别是NanoDSF方法确定样品的热稳定性。通过将样品从384孔样品板装载到24孔毛细管中来进行测量。对每个样品进行重复运行。Prometheus NanoDSF用户界面(熔融扫描选项卡)用于设置运行的实验参数。典型IgG样品的热扫描范围为20℃至95℃，速率为1.0℃/分钟。进行双UV技术监测330nm和350nm的发射波长下的固有色氨酸和酪氨酸荧光。相对于温度绘制F350nm/F330nm比率以生成展开曲线。
仪器的背反射光学器件也用于检测样品聚集。此类光学器件发射波长不被蛋白质吸收的近UV光。该光穿过样品并被反射到检测器。蛋白质聚集体散射该光，因此只有非散射光到达检测器。背反射光的减少是样品中聚集的直接量度，并且以mAU(衰减单位)对温度作图。Nano DSF用于测量在pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水中0.5mg/mL浓度的VHH结合剂的热去折叠参数(Tm和Tagg)。
VHH-单Fc分子在CHO细胞中表达并使用蛋白-A亲和色谱法纯化。通过分析尺寸排阻色谱法(A-SEC)和尺寸排阻色谱法结合多角度光散射(SEC-MALS)分别验证纯化的蛋白质的均匀性和分子量。A-SEC的结果示于图15中。SEC-MALS的结果示于图16中。通过差示扫描荧光测定法(DSF)评估热稳定性，结果示于图17中。VHH分子的Tm报告如下。通过生物层干涉测量法测量VHH-hpIgR胞外域相互作用的KD值。通过流式细胞术测量VHH分子与MDCK-hpIgR细胞结合的EC50值。
如下进行流式细胞术。为了测试VHH-单Fc分子是否识别细胞表面hpIgR，使用工程化以表达全长hpIgR的Madin-Darby犬肾(MDCK)细胞。在37℃5％CO2处，在含有10％胎牛血清的Dulbecco修饰的Eagle培养基中培养细胞。将细胞分成相等的部分(≈70,000个细胞)并在4℃处与增加浓度的VHH-单Fc分子一起温育30分钟。将细胞用冷PBS(pH 7.4)洗涤两次并在4℃处与荧光标记的抗Fc抗体(Alexa
647AffiniPure
片段山羊抗人IgGFcγ片段特异性)一起在染色缓冲液(2μg/ml抗体)中培育30min。将细胞用冷染色缓冲液洗涤两次，再悬浮于运行缓冲液中并用iQue Screener(IntelliCyt Corporation)分析。通过来自活细胞群体的RL1(A647)Geomeans评估结合并且通过在Prism(Graphpad)中拟合logVHH浓度与MFI来计算EC50。
数据示于下表1中。
表1.
| VHH | T<sub>m</sub>(℃) | K<sub>D</sub>(nM) | EC<sub>50</sub>(nM) | mpIgR结合？ |
| VHH2 | 64.1 | 21 | 6.3 | 是 |
| VHH3 | 75.9 | 5 | 6.4 | 是 |
| VHH4 | 61.5 | 22 | 32.9 | 否 |
| VHH5 | 76.4 | 11 | 4.3 | 否 |
| VHH6 | 69.3 | 27 | 11.5 | 否 |
| VHH7 | 55.3 | 521 | 36.4 | 否 |
| VHH9 | 70.3 | 4 | 1.5 | 否 |
| VHH10 | 53.9 | 256 | 20.4 | 否 |
| VHH11 | 69.2 | 19 | 1.5 | 否 |
| VHH12 | 61.5 | 34 | 4.6 | 否 |
在表1中，差示扫描荧光测定法显示，10个VHH分子的Tm值范围为53.9℃至76.4℃。差示扫描荧光测定法显示，五种有效VHH结合剂的Tm值范围为61℃至70℃。生物层干涉测定法显示，来自该组的8种结合剂与人pIgR胞外域结合的KD值<50nM，如表1中所示。另外，流式细胞术显示，6种结合剂与MDCK-hpIgR细胞结合的EC50值<10nM。
6.3实施例3：细胞结合和胞吞转运测定
如下进行胞吞转运测定。Madin-Darby犬肾(MDCK)细胞，通常使用的上皮模型系统，用于研究VHH结合剂是否可以通过pIgR介导的胞吞转运跨上皮转运。未转染或用人pIgR稳定转染的MDCK细胞用于研究胞吞转运(参见Natvig,I.B.,Johansen,F.E.,Nordeng,T.W.,Haraldsen,G.&Brandtzaeg,P.Mechanism for enhanced external transfer ofdimeric IgA over pentameric IgM:studies ofdiffusion,binding to thehumanpolymeric Ig receptor,and epithelial transcytosis.J.Immunol.159,4330-4340(1997))。通过共焦激光显微镜确认hpIgR在MDCK细胞中的表达和单层形成。将大约5.0×105个细胞接种在1-cm2、3.0-μm胶原涂覆的PTFE过滤器(Transwell-COL3494；Costar)上。将细胞在含有10％胎牛血清、50μg/ml庆大霉素和1mM L-谷氨酰胺的Dulbecco修饰的Eagle培养基中在37℃5％CO2下温育3天。将20μg测试VHH-单Fc分子添加到基底外侧室中，并将过滤器在37℃处于新鲜培养基中温育24小时或48小时。不与pIgR结合的VHH-单Fc(不相关VHH)与与100nM(15μg/mL)人IgG一起用作对照(用于非特异性转运和渗漏的对照)。采集顶端培养基，并且通过标准滴定研究计算由pIgR转运的VHH单Fc的量。通过MSD检测到IgG向顶端培养基的渗漏。胞吞转运测定的结果示于图12A-图12B中。
另外，生物素化的抗VHH抗体用于捕获链霉抗生物素蛋白板上的VHH-单Fc和钌基化的抗Fc抗体以通过MSD平台检测VHH-单Fc。该测定的结果示于图12C中。六个VHH(2、4、6、9、11和12)显示其顶端浓度相对于对照VHH增加>10倍。
6.4实施例4：使用原代人肺组织模型的胞吞转运测定
EpiAirway人肺组织模型也用于测试10个VHH分子从基底外侧到顶端上皮的胞吞转运活性以及其向粘膜内腔的递送。图18中描绘EpiAirway模型。EpiAirway模型是由原代人类气管支气管细胞工程化建立的肺组织模型。从Mattek Corporation获得组织模型，并根据制造商的说明书进行维护。将20μg测试和对照VHH-单Fc分子添加到基底外侧室中的1ml EpiAirway培养基中，并且在0、24和48小时从基底外侧和顶室收集100μl样品。EpiAirway TEER缓冲液用于从顶室收集粘液。通过电化学发光方法定量基底外侧培养基和顶端粘液中存在的VHH-单Fc的量。在此方法中，将链霉抗生物素蛋白MSD板在室温下用生物素化的抗VHH抗体(2μg/ml于PBS中)以1000rpm涂覆1小时，用PBT洗涤3X，在室温下与封闭缓冲液一起温育1小时，在室温下与含VHH-单Fc的培养基/粘液(在不同稀释度下)一起以1000rpm温育2小时，用PBT洗涤3X，在室温下与钌基化的抗人-Fc抗体(2μg/ml于PBS中)一起以1000rpm温育1小时，用PBT洗涤3X并且使用MSD成像仪在40μl读取缓冲液中读取板。通过在Prism(Graphpad)中绘制ECLU值与VHH-单Fc标准曲线来计算基底外侧和顶室中VHH-单Fc的量。数据示于图19中。图20中显示其中IgG和IgA经胞吞转运的类似实验。图20中的每个显微照片是图5中热图中的正方形之一的代表性图像。
图22显示3D重建显示出hpIgR和VHH对EpiAirway模型的顶端表面的定位。
通过电化学发光定量处理后0、24和48小时顶端粘液中存在的VHH的量。
如下进行电化学发光测定。使用中尺度发现(MSD)平台进行表位作图和表位掩埋研究。为了测试VHH-单Fc分子与纯化的pIgR蛋白质构建体的结合，将链霉抗生物素蛋白MSD板在室温下用生物素化的抗HIS抗体(2μg/ml于PBS中)以1000rpm涂覆1小时，用PBT(PBS+0.1％Tween-20)洗涤3X，在室温下与封闭缓冲液一起温育1小时，在室温下与His标记的pIgR蛋白质(10μg/ml于PBS中)一起以1000rpm温育2小时，用PBT洗涤3X，在室温下与VHH-单Fc分子(100μg/ml于PBS中)一起以1000rpm温育2小时，用PBT洗涤3X，在室温下与钌基化的抗人-Fc抗体(2μg/ml于PBS中)一起以1000rpm温育1小时，用PBT洗涤3X并且使用MSD成像仪在40μl读取缓冲液中读取板。ECLU值被绘制为热图。
为了检查VHH是否识别pIgR上的掩埋表位，使用两种不同的检测抗体(抗Fc抗体和抗VHH抗体)通过电化学发光测量VHH-单Fc分子与hpIgR-ECD蛋白结合的EC50值。将pIgR ECD(10μg/ml于PBS中)在室温下以1000rpm涂覆在高结合MSD板上2小时，在室温下与封闭缓冲液一起温育1小时，在室温下与VHH-单Fc分子(增加浓度的PBS)一起以1000rpm温育2小时，用PBT小时3X，在室温下与钌基化的二级抗体(2μg/ml于PBS中)一起以1000rpm温育1小时，用PBT洗涤3X并且使用MSD成像仪在40μl读取缓冲液中读取板。通过在Prism(Graphpad)中拟合log VHH浓度与log ECLU来计算EC50。由于抗VHH检测引起的EC50增加(>50倍)被用作确定VHH是否识别pIgR上的掩埋表位的量度。
在处理后48小时，将组织样本固定，透化并染色以追踪hpIgR和VHH穿过上皮模型。数据示于图4中。五种VHH分子(VHH2、VHH6、VHH9、VHH11和VHH12)的粘膜量相对于对照VHH分子增加20倍以上。对于最佳pIgR激动剂(VHH12)，每24小时将17.5％的基底外侧VHH输入分泌到粘液中。图23显示EpiAirway组织模型在倾斜膜上，这对图像分析并不理想。图24示出利用EpiAirway组织模型克服倾斜组织问题的OperaPhenix成像和分析的策略。
胞吞转运后，通过Opera Phenix共焦激光显微镜，使用间接免疫荧光来追踪hpIgR和VHH穿过表皮组织模型的位置和量。间接免疫荧光用于追踪处理后两天在整个表皮模型中保留的pIgR和VHH-单Fc的量将组织样本在PBS中冲洗，将组织用2ml的10％福尔马林在室温下固定20分钟，在室温下用2ml PBST(1％Triton-X100于PBS中)洗涤三次，每次10分钟(温和搅拌)，与稀释于PBTG(含10％山羊血清的PBST)中的一级抗体(500μl顶端，500μl基底外侧)一起在室温下温育2小时(温和搅拌)，在室温下用2ml PBTG洗涤两次，每次10分钟(温和搅拌)，与稀释于PBTG中的二级抗体(100μl顶端，100μl基底外侧)一起在室温下温育1小时(温和搅拌)，并且在室温下用2ml PBTG洗涤两次，每次10分钟(温和搅拌)。一级抗体混合物含有5μg/ml的小鼠抗pIgR抗体和生物素化的抗IgA抗体。二级抗体混合物含有Alexa-Flour 488标记的抗小鼠抗体(1:100稀释)、Alexa-Flour 647标记的链霉抗生物素蛋白(1:100稀释)和Hoechst(1:1000稀释)。使用Opera Phenix共焦激光显微镜以20X分辨率(30-40平面，2μm距离)对固定、透化和染色的组织进行成像。使用Harmony套件进行图像分析，针对膜自发荧光校正荧光读数，针对细胞数量进行归一化并在Prism(Graphpad)中绘制为热图。
数据示于图5中。成像研究证实了胞吞转运结果，并且显示hpIgR和VHH的共定位，特别是更靠近顶端上皮。由于pIgR被蛋白水解裂解并且在胞吞转运后释放到粘液中，因此组织保留的pIgR的量与VHH功能负相关。
在EpiAirway模型中，IgA的存在不会影响VHH9的胞吞转运，然而IgA的存在对四种其他VHH结合剂VHH2、VHH6、VHH11和VHH12具有负面影响。
6.5实施例5：结构域水平表位作图
为了进行VHH的结构域水平表位作图，使用固定的金属离子亲和色谱法表达并纯化七种HIS标记的hpIgR构建体(D1、D2、D3、D5、D1-D2、D2-D3和D4-D5)，每个构建体编码来自HEK293细胞的hpIgR ECD的一个或两个结构域。两种构建体D4和D3-D4显示出不良的表达和纯化，并且不用于表位作图测定。通过电化学发光方法测试VHH-mFc分子与固定的pIgR构建体的结合。结合测定的结果示出为图2中的热图。
如下进行pIgR结合剂对掩埋表位的识别。使用两种不同的检测抗体(抗Fc抗体和抗VHH抗体)通过电化学发光测量VHH-单Fc分子与hpIgR-ECD蛋白结合的EC50。由于抗VHH检测引起的EC50增加(>50倍)被用作确定VHH是否识别pIgR上的掩埋表位的量度。四种分子(VHH3、VHH4、VHH5和VHH6)识别pIgR上的掩埋表位，如图35所示。如图36A-图36B所示，VHH3识别hpIgR结构域-1界面上的复合表位，并且具体地，虽然未观察到VHH2的EC50的差异(两种检测抗体均为4nM)，但由于抗VHH检测，VHH3显示EC50增加54倍。这些实验一起表明，VHH2和VHH3以不同的方式识别结构域-1，这可能归因于其功能差异。
表位作图显示，VHH2、VHH6和VHH12分别结合hpIgR结构域1、2和5，而VHH9和VHH11与hpIgR结构域4-5结合。为了测试VHH结合区是否识别hpIgR上的掩埋表位，使用两种不同检测抗体(抗Fc抗体和抗VHH抗体)的电化学发光方法用于产生反映VHH-单Fc分子与hpIgR-ECD蛋白结合的EC50值。由于抗VHH检测引起的EC50增加(>50倍)被用作确定VHH是否识别pIgR上的掩埋表位的量度。结果示于表2和图29中。
表2.
表2的结果表示四种分子(VHH3、VHH4、VHH5和VHH6)识别pIgR上的掩埋表位。为了进行结构域水平表位作图，使用固定的金属离子亲和色谱法成功地从HEK293细胞中表达并纯化七种HIS标记的pIgR胞外域构建体(D1、D2、D3、D5、D1-D2、D2-D3和D4-D5)。D1、D2、D3、D5、D1-D2、D2-D3和D4-D5的序列包含SEQ ID NO:216-222的那些序列。
VHH-单Fc分子与固定的pIgR构建体的结合汇总为图2中的热图。简而言之，VHH2和VHH3的表位主要包含在hpIgR结构域1(D1)内，并且VHH4和VHH6的表位主要包含在hpIgR结构域2(D2)内。如图32A所示，D1对于IgA与hpIgR的结合是必需的。其他六种VHH分子的表位主要包含在hpIgR结构域4-5(D4-D5)内。另外，Bonne等人,Mucosal Immunol.,2:74-84(2009)进行的溶液x射线散射研究表明在与dIgA相互作用时，pIgR呈现扩展的构象，其中结构域-1与一个Fcα亚基的Cα2结构域相互作用并且结构域-5与相对的Fcα亚基的同一侧上的Cα2亚基结合(图32B)。
接下来，对显示与hpIgR结合的KD值<100nM的八种VHH-单Fc分子进行竞争结合测定。首先，为了测试IgA对hpIgR-VHH结合的影响，在不存在和存在dIgA2的情况下，通过生物层干涉测定法测量全长hpIgR ECD与固定的VHH-单Fc分子结合的KD值(图3A)。总而言之，由于存在dIgA，VHH显示出对与hpIgR ECD结合的亲和力降低1.3至3.3倍。预结合的IgA对VHH与pIgR的结合具有小的负面影响，这可能是由于结合的dIgA或hpIgR ECD的构象重排产生的空间位阻。第二，为了测试VHH对dIgA2与hpIgR结合的影响，在存在和不存在VHH-单Fc分子的情况下测量重组二聚体IgA2构建体与hpIgR胞外域结合的KD值。三种分子(VHH2、VHH3和VHH5)对IgA与pIgR的结合具有负面影响，而其他VHH分子对IgA与pIgR的结合显示出很小的积极作用，如图3B所示。
6.6实施例6：VHH/IgA竞争研究(结合和胞吞转运)
比较上述的VHH2(胞吞转运阳性结构域-1结合剂)与VHH3(胞吞转运阴性结构域-1结合剂)之间的结合差异。VHH3比VHH2结合更强。为了测试hpIgR结构域-1CDR对VHH2和VHH3结合的重要性，人pIgR的每个结构域-1CDR与硬骨鱼pIgR的相应结构域-1CDR交换，以制备用于结合研究的三种新的CDR交换的hpIgR结构域-1构建体。(全长hpIgR ECD购自R&DSystems)。使用固定的金属离子亲和色谱法从HEK293细胞表达并纯化五种构建体(D1-D2、D1、D1_tCDR1、D1_tCDR2、D1_tCDR3)。三种hpIgR结构域-1CDR突变体(D1_tCDR1、D1_tCDR2、D1_tCDR3)在hpIgR结构域-1框架上含有相应的硬骨鱼CDR。将His标记的pIgR构建体固定在抗HIS生物传感器上，并且通过生物层干涉测定法测量VHH-单Fc分子与pIgR构建体的结合。数据示于表3和图33A-图33D中。
表3.
在表3中，两种VHH-单Fc分子(VHH2和VHH3)与六种HIS标记的pIgR构建体结合的KD值。VHH2和VHH3显示出与hpIgR结构域-1的CDR2和CDR3相似的结合谱，而对hpIgR结构域-1的CDR1具有不同的结合谱。VHH2和VHH3的性质总结于图31中。图34的数据显示，VHH2和VHH3彼此竞争结合至hpIgR。
竞争结合测定表明，IgA对VHH分子与pIgR的结合有负面影响，这可能是由于二聚体IgA与VHH之间的大小差异引起的空间位阻。数据示于图28A-图28D中。鉴于hpIgR结构域-1对于IgA结合是必需的，仅VHH2(结构域-1结合剂)对IgA与hpIgR的结合具有负面影响并且显示与IgA直接竞争。
VHH2和VHH3对hpIgR结构域-1的CDR2和CDR3显示出相似的结合谱，而对hpIgR结构域-1的CDR1显示出不同的结合谱。这表明VHH2和VHH3与结构域-1上的部分表位重叠，并且因此彼此竞争结合至hpIgR。此外，结合测定表明VHH3相对于VHH2结合至结构域-1上的更隐藏的表位(表2)。有趣的是，相对于VHH2或没有VHH，VHH3处理的EpiAirway组织模型在基底外侧上皮中保留更多的pIgR(图5)。鉴于结构域-1在hpIgR的无活性向活性转变中起着关键的界面和作用，这些结果表明VHH3结合可以将pIgR平衡向无活性构象转变。如图25所示，五个Ig样细胞外结构域排列为三角形，其中配体结合结构域D1和D5之间具有界面。D1-D5界面在配体结合时断裂。图26显示通过约束散射建模的pIgR:IgA复合物的结构。
测试的VHH分子的性质的总结示于下表4中。
表4.
以上实施例显示出通过生物物理和功能测定的结合hpIgR的VHH分子的生成、筛选和表征。VHH分子在人肺组织模型中显示出不同程度的亲和力、物种交叉反应性、生物物理特性、表位多样性、IgA竞争曲线和胞吞转运活性。
6.7实施例7：附加的胞吞转运测定
如实施例3中所述的表达hpIgR的MDCK细胞是相关的上皮模型系统，并且用于测定VHH-单Fc分子的正向和反向胞吞转运活性。
在37℃5％CO2处，将表达hpIgR的MDCK细胞在含有10％FBS的DMEM中培养为了制备此类细胞的单层(MDCK-hpIgR单层)，将5×105个细胞接种在纤连蛋白和胶原处理的含有0.4μm聚酯膜过滤器的TranswellTM可渗透载体(Costar)上。然后将细胞温育3天，血清饥饿2小时并且补充有含有1％FBS的DMEM(测定培养基)。基底外侧和顶室分别含有1.5ml和0.5ml的测定培养基。
为了测试VHH-单Fc分子跨MDCK-hpIgR单层的正向胞吞转运活性，将20μg测试或对照VHH-单Fc分子添加到基底外侧室中，并在添加VHH-单Fc分子之后的不同时间点(0、4、8、12、24、36和48小时)从基底外侧和顶室收集100μl培养基。
为了测试VHH-单Fc分子跨MDCK-hpIgR单层的反向胞吞转运活性，将20μg测试或对照VHH-单Fc分子添加到顶室中，并在添加VHH-单Fc之后的不同时间点(0、4、8、12、24、36和48小时)从基底外侧和顶室收集100μl培养基。
通过电化学发光方法定量基底外侧和顶端培养基中存在的VHH-单Fc的量。将链霉抗生物素蛋白MSD板在室温下用生物素化的抗VHH抗体(2μg/ml于PBS中)以1000rpm涂覆1小时，用PBT洗涤3X，在室温下与封闭缓冲液一起温育1小时，在室温下与含VHH-单Fc的培养基/粘液(在不同稀释度下)一起以1000rpm温育1小时，用PBT洗涤3X，在室温下与钌基化的抗人-Fc抗体(2μg/ml于PBS中)一起以1000rpm温育1小时，用PBT洗涤3X并且使用MSD成像仪在40μl读取缓冲液中读取板。通过在Prism(Graphpad)中绘制ECLU值与VHH-单Fc标准曲线来计算基底外侧和顶室中VHH的量。
图37A、图37B、图38A、图38B、图39A和图39B中示出了正向和反向胞吞转运测定的结果。
测试的VHH分子的性质的总结示于下表5中。
表5.
本文引用的所有专利、已公布的专利申请和参考文献的教导内容全文以引用方式并入。
虽然已经具体示出和描述了示例的实施方案，但是本领域的技术人员应当理解，在不脱离所附权利要求书所涵盖的实施方案的范围的前提下，可以在其中进行形式和细节上的各种改变。
序列表
SEQ ID NO:1-VHH1和VHH2 CDR1(Kabat)
SYRMG
SEQ ID NO:2-VHH3 CDR1(Kabat)
INVMG
SEQ ID NO:3-VHH4 CDR1(Kabat)
SNAMG
SEQ ID NO:4-VHH5 CDR1(Kabat)
SYAMG
SEQ ID NO:5-VHH6 CDR1(Kabat)
SDAMG
SEQ ID NO:6-VHH7 CDR1(Kabat)
INVMG
SEQ ID NO:7-VHH9 CDR1(Kabat)
TYRMG
SEQ ID NO:8-VHH10 CDR1(Kabat)
RYAMG
SEQ ID NO:9-VHH12 CDR1(Kabat)
FNTYAMG
SEQ ID NO:10-VHH1和VHH2 CDR1(Chothia)
GLTFSSY
SEQ ID NO:11-VHH3 CDR1(Chothia)
GSIFSIN
SEQ ID NO:12-VHH4 CDR1(Chothia)
GTSVSSN
SEQ ID NO:13-VHH5 CDR1(Chothia)
GRTFSSY
SEQ ID NO:14-VHH6 CDR1(Chothia)
GSSVSSD
SEQ ID NO:15-VHH7 CDR1(Chothia)
RSIGSIN
SEQ ID NO:16-VHH9 CDR1(Chothia)
GRTFSTY
SEQ ID NO:17-VHH10 CDR1(Chothia)
GFTFTRY
SEQ ID NO:18-VHH11 CDR1(Chothia)
GRTFTTY
SEQ ID NO:19-VHH12 CDR1(Chothia)
GRTLSFNTY
SEQ ID NO:20-VHH1和VHH2 CDR1(IMGT)
GLTFSSYR
SEQ ID NO:21-VHH3 CDR1(IMGT)
GSIFSINV
SEQ ID NO:22-VHH4 CDR1(IMGT)
GTSVSSNA
SEQ ID NO:23-VHH5 CDR1(IMGT)
GRTFSSYA
SEQ ID NO:24-VHH6 CDR1(IMGT)
GSSVSSDA
SEQ ID NO:25-VHH7 CDR1(IMGT)
RSIGSINV
SEQ ID NO:26-VHH9 CDR1(IMGT)
GRTFSTYR
SEQ ID NO:27-VHH10 CDR1(IMGT)
GFTFTRYA
SEQ ID NO:28-VHH11 CDR1(IMGT)
GRTFTTYR
SEQ ID NO:29-VHH12 CDR1(IMGT)
GRTLSFNTYA
SEQ ID NO:30-VHH1和VHH2 CDR2(Kabat)
AIDWNGRGTYYRYYADSVKG
SEQ ID NO:31-VHH3 CDR2(Kabat)
RINGGGITHYAESVKG
SEQ ID NO:32-VHH4 CDR2(Kabat)
FIDRIATTTIATSVKG
SEQ ID NO:33-VHH5 CDR2(Kabat)
AITWNGGTTYYADSVKG
SEQ ID NO:34-VHH6 CDR2(Kabat)
FISGGGTTTYADSVKG
SEQ ID NO:35-VHH7 CDR2(Kabat)
RITGGGSTHYAESVKG
SEQ ID NO:36-VHH9 CDR2(Kabat)
AISWSGGSTTYADPVKG
SEQ ID NO:37-VHH10 CDR2(Kabat)
AISWSGSSAGYGDSVKG
SEQ ID NO:38-VHH11 CDR2(Kabat)
AIRWSGGRTLYADSVKG
SEQ ID NO:39-VHH12 CDR2(Kabat)
SITWNGGSTSYADSVKG
SEQ ID NO:40-VHH1和VHH2 CDR2(Chothia)
DWNGRGTYY
SEQ ID NO:41-VHH3 CDR2(Chothia)
NGGGI
SEQ ID NO:42-VHH4 CDR2(Chothia)
DRIAT
SEQ ID NO:43-VHH5 CDR2(Chothia)
TWNGGT
SEQ ID NO:44-VHH6 CDR2(Chothia)
SGGGT
SEQ ID NO:45-VHH7 CDR2(Chothia)
TGGGS
SEQ ID NO:46-VHH9 CDR2(Chothia)
SWSGGS
SEQ ID NO:47-VHH10 CDR2(Chothia)
SWSGSS
SEQ ID NO:48-VHH11 CDR2(Chothia)
RWSGGR
SEQ ID NO:49-VHH12 CDR2(Chothia)
TWNGGS
SEQ ID NO:50-VHH1和VHH2 CDR2(IMGT)
IDWNGRGTYY
SEQ ID NO:51-VHH3 CDR2(IMGT)
INGGGIT
SEQ ID NO:52-VHH4 CDR2(IMGT)
IDRIATT
SEQ ID NO:53-VHH5 CDR2(IMGT)
ITWNGGTT
SEQ ID NO:54-VHH6 CDR2(IMGT)
ISGGGTT
SEQ ID NO:55-VHH7 CDR2(IMGT)
ITGGGST
SEQ ID NO:56-VHH9 CDR2(IMGT)
ISWSGGST
SEQ ID NO:57-VHH10 CDR2(IMGT)
ISWSGSSA
SEQ ID NO:58-VHH11 CDR2(IMGT)
IRWSGGRT
SEQ ID NO:59-VHH12 CDR2(IMGT)
ITWNGGST
SEQ ID NO:60-VHH1 CDR3(Kabat)
GSIDLNWYGGMDY
SEQ ID NO:61-VHH2 CDR3(Kabat)
TTVLTDPRVLNEYAT
SEQ ID NO:62-VHH3 CDR3(Kabat)
DVFGSSGYVETY
SEQ ID NO:63-VHH4 CDR3(Kabat)
PLTAR
SEQ ID NO:64-VHH5 CDR3(Kabat)
DPFNQGY
SEQ ID NO:65-VHH6 CDR3(Kabat)
PLTSR
SEQ ID NO:66-VHH7 CDR3(Kabat)
MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY
SEQ ID NO:67-VHH9 CDR3(Kabat)
DQRGY
SEQ ID NO:68-VHH10 CDR3(Kabat)
DPFNQGY
SEQ ID NO:69-VHH11 CDR3(Kabat)
DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY
SEQ ID NO:70-VHH12 CDR3(Kabat)
ARYYVSGTYFPANY
SEQ ID NO:71-VHH1 CDR3(Chothia)
GSIDLNWYGGMDY
SEQ ID NO:72-VHH2 CDR3(Chothia)
TTVLTDPRVLNEYAT
SEQ ID NO:73-VHH3 CDR3(Chothia)
DVFGSSGYVETY
SEQ ID NO:74-VHH4 CDR3(Chothia)
PLTAR
SEQ ID NO:75-VHH5 CDR3(Chothia)
DPFNQGY
SEQ ID NO:76-VHH6 CDR3(Chothia)
PLTSR
SEQ ID NO:77-VHH7 CDR3(Chothia)
MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY
SEQ ID NO:78-VHH9 CDR3(Chothia)
DQRGY
SEQ ID NO:79-VHH10 CDR3(Chothia)
DPFNQGY
SEQ ID NO:80-VHH11 CDR3(Chothia)
DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY
SEQ ID NO:81-VHH12 CDR3(Chothia)
ARYYVSGTYFPANY
SEQ ID NO:82-VHH1 CDR3(IMGT)
CAAGSIDLNWYGGMDY
SEQ ID NO:83-VHH2 CDR3(IMGT)
CAATTVLTDPRVLNEYAT
SEQ ID NO:84-VHH3 CDR3(IMGT)
KADVFGSSGYVETY
SEQ ID NO:85-VHH4 CDR3(IMGT)
NHPLTAR
SEQ ID NO:86-VHH5 CDR3(IMGT)
AADPFNQGY
SEQ ID NO:87-VHH6 CDR3(IMGT)
NHPLTSR
SEQ ID NO:88-VHH7
CDR3(IMGT)
ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY
SEQ ID NO:89-VHH9 CDR3(IMGT)
NDQRGY
SEQ ID NO:90-VHH10 CDR3(IMGT)
AADPFNQGY
SEQ ID NO:91-VHH11 CDR3(IMGT)
AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY
SEQ ID NO:92-VHH12 CDR3(IMGT)
AAARYYVSGTYFPANY
SEQ ID NO:93-VHH1-VH氨基酸序列
QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS
SEQ ID NO:94-VHH2-VH氨基酸序列
EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS
SEQ ID NO:95-VHH3-VH氨基酸序列
QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS
SEQ ID NO:96-VHH4-VH氨基酸序列
EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS
SEQ ID NO:97-VHH5-VH氨基酸序列
QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS
SEQ ID NO:98-VHH6-VH氨基酸序列
EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS
SEQ ID NO:99-VHH7-VH氨基酸序列
EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS
SEQ ID NO:100-VHH9-VH氨基酸序列
QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:101-VHH10-VH氨基酸序列
EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS
SEQ ID NO:102-VHH11-VH氨基酸序列
EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS
SEQ ID NO:103-VHH12-VH氨基酸序列
QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS
SEQ ID NO:104-VHH1-接头-单Fc蛋白
QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSSEPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPKSPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTKPPSREEMTKNQVSLSCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTVPVLDSDGSFRLASYLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:105-VHH2-接头-单Fc蛋白
EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSSEPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPKSPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTKPPSREEMTKNQVSLSCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTVPVLDSDGSFRLASYLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:106-VHH3-接头-单Fc蛋白
QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSSEPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPKSPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTKPPSREEMTKNQVSLSCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTVPVLDSDGSFRLASYLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:107-VHH4-接头-单Fc蛋白
EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCXHPXTARWGQGTQVTVSSEPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPKSPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTKPPSREEMTKNQVSLSCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTVPVLDSDGSFRLASYLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:108-VHH5-接头-单Fc蛋白
QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSSEPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPKSPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTKPPSREEMTKNQVSLSCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTVPVLDSDGSFRLASYLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:109-VHH6-接头-单Fc蛋白
EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSSEPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPKSPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTKPPSREEMTKNQVSLSCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTVPVLDSDGSFRLASYLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:110-VHH7-接头-单Fc蛋白
EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSSEPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPKSPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTKPPSREEMTKNQVSLSCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTVPVLDSDGSFRLASYLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:111-VHH9-接头-单Fc蛋白
QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSSEPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPKSPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTKPPSREEMTKNQVSLSCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTVPVLDSDGSFRLASYLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:112-VHH10-接头-单Fc蛋白
EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSSEPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPKSPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTKPPSREEMTKNQVSLSCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTVPVLDSDGSFRLASYLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:113-VHH11-接头-单Fc蛋白
EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSSEPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPKSPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTKPPSREEMTKNQVSLSCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTVPVLDSDGSFRLASYLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:114-VHH12-接头-单Fc蛋白
QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSSEPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPKSPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTKPPSREEMTKNQVSLSCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTVPVLDSDGSFRLASYLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:115-IgA重链
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKSSGGTSNNYAISWVRQAPGQGLDWMGGISPIFGSTAYAQKFQGRVTISADIFSNTAYMELNSLTSEDTAVYFCARHGNYYYYSGMDVWGQGTTVTVSSASPTSPKVFPLSLDSTPQDGNVVVACLVQGFFPQEPLSVTWSESGQNVTARNFPPSQDASGDLYTTSSQLTLPATQCPDGKSVTCHVKHYTNPSQDVTVPCPVPPPPPCCHPRLSLHRPALEDLLLGSEANLTCTLTGLRDASGATFTWTPSSGKSAVQGPPERDLCGCYSVSSVLPGCAQPWNHGETFTCTAAHPELKTPLTANITKSGNTFRPEVHLLPPPSEELALNELVTLTCLARGFSPKDVLVRWLQGSQELPREKYLTWASRQEPSQGTTTFAVTSILRVAAEDWKKGDTFSCMVGHEALPLAFTQKTIDRLAGKPTHVNVSVVMAEVDGTCY
SEQ ID NO:116-IgA轻链
QSALTQPPAVSGTPGQRVTISCSGSDSNIGRRSVNWYQQFPGTAPKLLIYSNDQRPSVVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEAEYYCAAWDDSLKGAVFGGGTQLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
SEQ ID NO:117-IgAJ链
SRDSSASASRVAGITAQEDERIVLVDNKCKCARITSRIIRSSEDPNEDIVERNIRIIVPLNNRENISDPTSPLRTRFVYHLSDLCKKCDPTEVELDNQIVTATQSNICDEDSATETCYTYDRNKCYTAVVPLVYGGETKMVETALTPDACYPD
SEQ ID NO:118-人pIgR细胞外结构域(ECD)
KSPIFGPEEVNSVEGNSVSITCYYPPTSVNRHTRKYWCRQGARGGCITLISSEGYVSSKYAGRANLTNFPENGTFVVNIAQLSQDDSGRYKCGLGINSRGLSFDVSLEVSQGPGLLNDTKVYTVDLGRTVTINCPFKTENAQKRKSLYKQIGLYPVLVIDSSGYVNPNYTGRIRLDIQGTGQLLFSVVINQLRLSDAGQYLCQAGDDSNSNKKNADLQVLKPEPELVYEDLRGSVTFHCALGPEVANVAKFLCRQSSGENCDVVVNTLGKRAPAFEGRILLNPQDKDGSFSVVITGLRKEDAGRYLCGAHSDGQLQEGSPIQAWQLFVNEESTIPRSPTVVKGVAGSSVAVLCPYNRKESKSIKYWCLWEGAQNGRCPLLVDSEGWVKAQYEGRLSLLEEPGNGTFTVILNQLTSRDAGFYWCLTNGDTLWRTTVEIKIIEGEPNLKVPGNVTAVLGETLKVPCHFPCKFSSYEKYWCKWNNTGCQALPSQDEGPSKAFVNCDENSRLVSLTLNLVTRADEGWYWCGVKQGHFYGETAAVYVAVEERKAAGSRDVSLAKADAAPDEKVLDSGFREIENKAIQDPRLFAEEKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSRHHHHHH
SEQ ID NO:119-人pIgR细胞外结构域1(D1)
KSPIFGPEEVNSVEGNSVSITCYYPPTSVNRHTRKYWCRQGARGGCITLISSEGYVSSKYAGRANLTNFPENGTFVVNIAQLSQDDSGRYKCGLGINSRGLSFDVSLEVGSHHHHHH
SEQ ID NO:120-人pIgR细胞外结构域2(D2)
SQGPGLLNDTKVYTVDLGRTVTINCPFKTENAQKRKSLYKQIGLYPVLVIDSSGYVNPNYTGRIRLDIQGTGQLLFSVVINQLRLSDAGQYLCQAGDDSNSNKKNADLQVLKPEPGSHHHHHH
SEQ ID NO:121-人pIgR细胞外结构域3(D3)
KPEPELVYEDLRGSVTFHCALGPEVANVAKFLCRQSSGENCDVVVNTLGKRAPAFEGRILLNPQDKDGSFSVVITGLRKEDAGRYLCGAHSDGQLQEGSPIQAWQLFVNEESTGSHHHHHH
SEQ ID NO:122-人pIgR细胞外结构域5(D5)
GEPNLKVPGNVTAVLGETLKVPCHFPCKFSSYEKYWCKWNNTGCQALPSQDEGPSKAFVNCDENSRLVSLTLNLVTRADEGWYWCGVKQGHFYGETAAVYVAVEERGSHHHHHH
SEQ ID NO:123-人pIgR细胞外结构域1-结构域2(D1-D2)
KSPIFGPEEVNSVEGNSVSITCYYPPTSVNRHTRKYWCRQGARGGCITLISSEGYVSSKYAGRANLTNFPENGTFVVNIAQLSQDDSGRYKCGLGINSRGLSFDVSLEVSQGPGLLNDTKVYTVDLGRTVTINCPFKTENAQKRKSLYKQIGLYPVLVIDSSGYVNPNYTGRIRLDIQGTGQLLFSVVINQLRLSDAGQYLCQAGDDSNSNKKNADLQVLKPGSHHHHHH
SEQ ID NO:124-人pIgR细胞外结构域2-结构域3(D2-D3)
SQGPGLLNDTKVYTVDLGRTVTINCPFKTENAQKRKSLYKQIGLYPVLVIDSSGYVNPNYTGRIRLDIQGTGQLLFSVVINQLRLSDAGQYLCQAGDDSNSNKKNADLQVLKPEPELVYEDLRGSVTFHCALGPEVANVAKFLCRQSSGENCDVVVNTLGKRAPAFEGRILLNPQDKDGSFSVVITGLRKEDAGRYLCGAHSDGQLQEGSPIQAWQLFVNGSHHHHHH
SEQ ID NO:125-人pIgR细胞外结构域4-结构域5(D4-D5)
STIPRSPTVVKGVAGSSVAVLCPYNRKESKSIKYWCLWEGAQNGRCPLLVDSEGWVKAQYEGRLSLLEEPGNGTFTVILNQLTSRDAGFYWCLTNGDTLWRTTVEIKIIEGEPNLKVPGNVTAVLGETLKVPCHFPCKFSSYEKYWCKWNNTGCQALPSQDEGPSKAFVNCDENSRLVSLTLNLVTRADEGWYWCGVKQGHFYGETAAVYVAVEERGSHHHHHH
SEQ ID NO:126-D1的pIgR CDR1
GPQYASY
SEQ ID NO:127-D1的pIgR CDR2
DAP
SEQ ID NO:128-D1的pIgR CDR3
VGGVWSAD
SEQ ID NO:129-小鼠pIgR细胞外结构域(ECD)
KSPIFGPQEVSSIEGDSVSITCYYPDTSVNRHTRKYWCRQGASGMCTTLISSNGYLSKEYSGRANLINFPENNTFVINIEQLTQDDTGSYKCGLGTSNRGLSFDVSLEVSQVPELPSDTHVYTKDIGRNVTIECPFKRENAPSKKSLCKKTNQSCELVIDSTEKVNPSYIGRAKLFMKGTDLTVFYVNISHLTHNDAGLYICQAGEGPSADKKNVDLQVLAPEPELLYKDLRSSVTFECDLGREVANEAKYLCRMNKETCDVIINTLGKRDPDFEGRILITPKDDNGRFSVLITGLRKEDAGHYQCGAHSSGLPQEGWPIQTWQLFVNEESTIPNRRSVVKGVTGGSVAIACPYNPKESSSLKYWCRWEGDGNGHCPVLVGTQAQVQEEYEGRLALFDQPGNGTYTVILNQLTTEDAGFYWCLTNGDSRWRTTIELQVAEATREPNLEVTPQNATAVLGETFTVSCHYPCKFYSQEKYWCKWSNKGCHILPSHDEGARQSSVSCDQSSQLVSMTLNPVSKEDEGWYWCGVKQGQTYGETTAIYIAVEERTRGSSHVNPTDANARAKVALEEEVVDSSISEKENKAIPNPGPFANEREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSKHHHHHH
SEQ ID NO:130-铰链区(AA)
EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK
SEQ ID NO:131-铰链区(DNA)
Gaacccaagacaccaaaaccacaaccacaaccacaactacaaccacaacccaatcctacaacagaatccaagagccccaaaa
SEQ ID NO:132-人IgG1单FcDNA序列
Agcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccaagcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgagctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacggtgcccgtgctggactccgacggctccttcagactcgcaagctatctcaccgtggacaagagcagatggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa
SEQ ID NO:146-人IgG1单FcAA序列
SPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTKPPSREEMTKNQVSLSCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTVPVLDSDGSFRLASYLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:133-编码VHH1的DNA序列
Caggtgcagctggtggagtctgggggaggattggtgcaggctgggggctctctgaaactcgcctgtgcagcacctggacttaccttcagttcgtatcgcatgggctggttccgccaggctccagggcaggagcgtgagtttgtagcagctattgattggaatggtcgtggcacatattatcgatactatgcagactccgtgaagggccgatccaccatttccagagacaacgccaagaacacgatgtatctgcaaatgaacagcctgaaacctgaggacacggccgtttattactgtgcagcaggttcgatcgaccttaactggtacggcggcatggactactggggcnangggacccaggtcaccgtctcctca
SEQ ID NO:134-编码VHH2的DNA序列
Gaggtgcaggtggtggagtctgggggaggattggtgcaggctgggggctctctgaaactcgcctgtgcagcacctggacttaccttcagttcgtatcgcatgggctggttccgccaggctccagggcaggagcgtgagtttgtagcagctattgattggaatggtcgtggcacatattatcgatactatgcagactccgtgaagggccgatccaccatttccagagacaacgccaagaacacggtgtatctgcaaatgaacagcctgaaacctgaggacacggccgtttattactgtgcagctactacggtattaactgaccctagggttcttaatgagtatgccacatggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca
SEQ ID NO:135-编码VHH3的DNA序列
Cagttgcagctcgtggagtctgggggaggcttggtgcagcctggggggtctctgagactctcctgtgcagcctctggaagcatcttcagtatcaatgttatgggctggtaccgccaggctccagggaagcagcgcgagttggtcgcacgtattaatggaggtggcattacacactatgcagagtccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaacgccaagaacacggtgtatctgcaaatgaacagcctgaaacctgaggacacagccgcatattactgtaaggcagatgtgttcggtagtagcgggtacgtagaaacctactggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca
SEQ ID NO:136-编码VHH4的DNA序列
Gaggtgcaggtggtggagtctgggggaggcttggtgcaggctgggggctctctgagactctcctgtgcagtctctggaacctccgtcagtagcaatgccatgggttggtaccgccaggctccagggaagcagcgcgagtgggtcggatttattgatcgtattgctaccacgacgattgcaacctccgtgaagggccgattcgccatcaccagagacaacgccaagaacacggtgtatctccaaatgagcggcctgaaacctgaggacacagccgtctattactgtaatcatccattgaccgctcggtggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca
SEQ ID NO:137-编码VHH5的DNA序列
Caggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtgcaggctgggggctctctgagactctcctgtgcagcctctggacgcaccttcagtagctatgccatgggctggttccgccaggctccagggaaggagcgtgagtttgtagcagctattacctggaatggtggtaccacatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaacgccaagaacacggtgtatctgcaaatgaacagcctgaaacctgaggacacggccgtttattactgtgcagcagacccattcaaccaaggctactggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca
SEQ ID NO:138-编码VHH6的DNA序列
Gaggtgcagctcgtggagtctggaggaggcttggtgcaggctggggggtctctgagactctcctgtgcagtctctggaagctccgtcagtagcgatgccatgggttggtaccgccaggctccagggaatcagcgcgcgtgggtcgcatttatttctggtggtggtaccacaacctatgcagactccgttaagggccgattcaccatctccagagacaacaccaa gaacacggtgtatctccacatgaacagcctgaaacctgaagacacagccgtctattactgtaatcatccattgacgtctcggtggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca
SEQ ID NO:139-编码VHH7的DNA序列
Gaggtgcaggtggtggagtctgggggaggattggtgcaggctggggggtctctgagactcgcctgtgtagcctctagaagcatcggcagtatcaatgttatgggctggtaccgccaggctccagggaagcagcgcgacttggtcgcacgtattactggaggtggcagtacacactacgcagagtccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaacgccaagaacacggtgtatctgcaaatgaacagcctggaacctgaggacacggccgtttattactgtgcgtcaatggtaaaccctatcattacggcttggggtacgattggtgtgcgcgagattcccgactatgactactggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca
SEQ ID NO:140-编码VHH10的DNA序列
Gaggtgcaggtggtggagtctgggggaggcttggtgcaggctggggggtctctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcacccgctatgccatgggctggttccgccaggctccagggaaggagcgatcgtttgtagcagctattagctggagtggtagtagcgcaggctatggagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaacgccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagtctaaaacctgaggacacggccgtttattactgtgcagcagacccattcaaccaaggctactggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca
SEQ ID NO:141-编码VHH11的DNA序列
Gaggtgcaggtggtggagtctgggggaggattggtgcaggctgggggctctctgagactctcctgtgcagcctctggacgcaccttcactacctatcgcatgggctggttccgccaggctccagggaaggagcgagagtttgtagcagctattcgctggagtggtggtcgcacattgtatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaacgccaagaacacagcgtatctgcaaatgaacaacctgagacctgaggacacggccgtttattactgtgcagcagatctagccgagtatagtggtacttactccagccctgcggactcccccgctgggtatgactactggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca
SEQ ID NO:142-编码VHH12的DNA序列
Caggtgcagctggtcgaaactgggggaggattggtgcaggctggggactctctgagactctcctgtgcagcctctggacgcaccctcagcttcaacacctatgccatgggctggttccgccaggctccagggaaggagcgtgaatttgtagcctctattacctggaatggtggaagcacaagctacgcagactccgtgaagggccgattcaccatcaccagagacaacgccaagaacacggctactctgcgaatgaatagcctgcagcccgacgacacggccgtgtattactgtgcagcagcccgatactatgtgagtggtacttacttccccgcgaattactggggccaggggacccaggtcaccgtctcctca
SEQ ID NO:143-人pIgR的示例性茎序列
EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR
SEQ ID NO:144-小鼠pIgR的示例性茎序列
EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK
SEQ ID NO:145-小鼠pIgR的示例性茎序列
EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK
SEQ ID NO:147-示例性柔性接头1
(EAAAK)n，其中n为1至20的整数
SEQ ID NO:148-示例性柔性接头2
(GGGGS)n，其中n为1至20的整数
SEQ ID NO:149-示例性柔性接头3
(GGGS)n，其中n为1至20的整数
SEQ ID NO:150-示例性铰链区1
EPKSCDKTHTCPPCP
SEQ ID NO:151-示例性铰链区2
ERKCCVECPPCP
SEQ ID NO:152-示例性铰链区3
ELKTPLGDTTHTCPRCP(EPKSCDTPPPCPRCP)3
SEQ ID NO:153-示例性铰链区4
ESKYGPPCPSCP
SEQ ID NO:154-VHH1和VHH2 CDR1(示例性)
GLTFSSYRMG
SEQ ID NO:155-VHH3 CDR1(示例性)
GSIFSINVMG
SEQ ID NO:156-VHH4 CDR1(示例性)
GTSVSSNAMG
SEQ ID NO:157-VHH5 CDR1(示例性)
GRTFSSYAMG
SEQ ID NO:158-VHH6 CDR1(示例性)
GSSVSSDAMG
SEQ ID NO:159-VHH7 CDR1(示例性)
RSIGSINVMG
SEQ ID NO:160-VHH9 CDR1(示例性)
GRTFSTYRMG
SEQ ID NO:161-VHH10 CDR1(示例性)
GFTFTRYAMG
SEQ ID NO:162-VHH11 CDR1(示例性)
GRTFTTYRMG
SEQ ID NO:163-VHH12 CDR1(示例性)
GRTLSFNTYAMG
SEQ ID NO:164-VHH1和VHH2 CDR1(接触)
SSYRMG
SEQ ID NO:165-VHH3 CDR1(接触)
SINVMG
SEQ ID NO:166-VHH4 CDR1(接触)
SSNAMG
SEQ ID NO:167-VHH5 CDR1(接触)
SSYAMG
SEQ ID NO:168-VHH6 CDR1(接触)
SSDAMG
SEQ ID NO:169-VHH7 CDR1(接触)
SINVMG
SEQ ID NO:170-VHH9 CDR1(接触)
STYRMG
SEQ ID NO:171-VHH10 CDR1(接触)
TRYAMG
SEQ ID NO:172-VHH11 CDR1(接触)
TTYRMG
SEQ ID NO:173-VHH12 CDR1(接触)
SFNTYAMG
SEQ ID NO:174-VHH1和VHH2 CDR1(AbM)
GLTFSSYRMG
SEQ ID NO:175-VHH3 CDR1(AbM)
GSIFSINVMG
SEQ ID NO:176-VHH4 CDR1(AbM)
GTSVSSNAMG
SEQ ID NO:177-VHH5 CDR1(AbM)
GRTFSSYAMG
SEQ ID NO:178-VHH6 CDR1(AbM)
GSSVSSDAMG
SEQ ID NO:179-VHH7 CDR1(AbM)
RSIGSINVMG
SEQ ID NO:180-VHH9 CDR1(AbM)
GRTFSTYRMG
SEQ ID NO:181-VHH10 CDR1(AbM)
GFTFTRYAMG
SEQ ID NO:182-VHH11 CDR1(AbM)
GRTFTTYRMG
SEQ ID NO:183-VHH12 CDR1(AbM)
GRTLSFNTYAMG
SEQ ID NO:184-VHH1和VHH2 CDR2(示例性)
AIDWNGRGTYYRYYADSVKG
SEQ ID NO:185-VHH3 CDR2(示例性)
RINGGGITHYAESVKG
SEQ ID NO:186-VHH4 CDR2(示例性)
FIDRIATTTIATSVKG
SEQ ID NO:187-VHH5 CDR2(示例性)
AITWNGGTTYYADSVKG
SEQ ID NO:188-VHH6 CDR2(示例性)
FISGGGTTTYADSVKG
SEQ ID NO:189-VHH7 CDR2(示例性)
RITGGGSTHYAESVKG
SEQ ID NO:190-VHH9 CDR2(示例性)
AISWSGGSTTYADPVKG
SEQ ID NO:191-VHH10 CDR2(示例性)
AISWSGSSAGYGDSVKG
SEQ ID NO:192-VHH11 CDR2(示例性)
AIRWSGGRTLYADSVKG
SEQ ID NO:193-VHH12 CDR2(示例性)
SITWNGGSTSYADSVKG
SEQ ID NO:194-VHH1和VHH2 CDR2(接触)
FVAAIDWNGRGTYYRY
SEQ ID NO:195-VHH3 CDR2(接触)
LVARINGGGITH
SEQ ID NO:196-VHH4 CDR2(接触)
WVGFIDRIATTT
SEQ ID NO:197-VHH5 CDR2(接触)
FVAAITWNGGTTY
SEQ ID NO:198-VHH6 CDR2(接触)
WVAFISGGGTTT
SEQ ID NO:199-VHH7 CDR2(接触)
LVARITGGGSTH
SEQ ID NO:200-VHH9 CDR2(接触)
FVAAISWSGGSTT
SEQ ID NO:201-VHH10 CDR2(接触)
FVAAISWSGSSAG
SEQ ID NO:202-VHH11 CDR2(接触)
FVAAIRWSGGRTL
SEQ ID NO:203-VHH12 CDR2(接触)
FVASITWNGGSTS
SEQ ID NO:204-VHH1和VHH2 CDR2(AbM)
AIDWNGRGTYYRY
SEQ ID NO:205-VHH3 CDR2(AbM)
RINGGGITH
SEQ ID NO:206-VHH4 CDR2(AbM)
FIDRIATTT
SEQ ID NO:207-VHH5 CDR2(AbM)
AITWNGGTTY
SEQ ID NO:208-VHH6 CDR2(AbM)
FISGGGTTT
SEQ ID NO:209-VHH7 CDR2(AbM)
RITGGGSTH
SEQ ID NO:210-VHH9 CDR2(AbM)
AISWSGGSTT
SEQ ID NO:211-VHH10 CDR2(AbM)
AISWSGSSAG
SEQ ID NO:212-VHH11 CDR2(AbM)
AIRWSGGRTL
SEQ ID NO:213-VHH12 CDR2(AbM)
SITWNGGSTS
SEQ ID NO:214-VHH1 CDR3(示例性)
GSIDLNWYGGMDY
SEQ ID NO:215-VHH2 CDR3(示例性)
TTVLTDPRVLNEYAT
SEQ ID NO:216-VHH3 CDR3(示例性)
DVFGSSGYVETY
SEQ ID NO:217-VHH4 CDR3(示例性)
PLTAR
SEQ ID NO:218-VHH5 CDR3(示例性)
DPFNQGY
SEQ ID NO:219-VHH6 CDR3(示例性)
PLTSR
SEQ ID NO:220-VHH7 CDR3(示例性)
MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY
SEQ ID NO:221-VHH9 CDR3(示例性)
QRGY
SEQ ID NO:222-VHH10 CDR3(示例性)
DPFNQGY
SEQ ID NO:223-VHH11 CDR3(示例性)
DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY
SEQ ID NO:224-VHH12 CDR3(示例性)
ARYYVSGTYFPANY
SEQ ID NO:225-VHH1 CDR3(接触)
AAGSIDLNWYGGMD
SEQ ID NO:226-VHH2 CDR3(接触)
AATTVLTDPRVLNEYA
SEQ ID NO:227-VHH3 CDR3(接触)
KADVFGSSGYVET
SEQ ID NO:228-VHH4 CDR3(接触)
NHPLTA
SEQ ID NO:229-VHH5 CDR3(接触)
AADPFNQG
SEQ ID NO:230-VHH6 CDR3(接触)
NHPLTS
SEQ ID NO:231-VHH7 CDR3(接触)
ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD
SEQ ID NO:232-VHH9 CDR3(接触)
NDQRG
SEQ ID NO:233-VHH10 CDR3(接触)
AADPFNQG
SEQ ID NO:234-VHH11 CDR3(接触)
AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD
SEQ ID NO:235-VHH12 CDR3(接触)
AAARYYVSGTYFPAN
SEQ ID NO:236-VHH1 CDR3(AbM)GSIDLNWYGGMDY
SEQ ID NO:237-VHH2 CDR3(AbM)
TTVLTDPRVLNEYAT
SEQ ID NO:238-VHH3 CDR3(AbM)
DVFGSSGYVETY
SEQ ID NO:239-VHH4 CDR3(AbM)
PLTAR
SEQ ID NO:240-VHH5 CDR3(AbM)
DPFNQGY
SEQ ID NO:241-VHH6 CDR3(AbM)
PLTSR
SEQ ID NO:242-VHH7 CDR3(AbM)
MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY
SEQ ID NO:243-VHH9 CDR3(AbM)
QRGY
SEQ ID NO:244-VHH10
CDR3(AbM)
DPFNQGY
SEQ ID NO:245-VHH11 CDR3(AbM)
DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY
SEQ ID NO:246-VHH12 CDR3(AbM)
ARYYVSGTYFPANY
SEQ ID NO:247-hpIgR_073
EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCXHPXTARWGQGTQVTVSS
SEQ ID NO:248-hpIgR_201
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRPNSKYAMAWFRRAPGKEREFQAAINWSGANTYYGDSVKGRFTISRDNAKNTVTLQMNNLNPEDTAVYYCAADNRAYTYHTFDYYQTDASYVYWGQGTQVTVSS
SEQ ID NO:249-mpIgR_349
QLQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSTSTMGWFRQAPGKEREFVAAIQWSSASASTYYYYADSVKGRFTISRDNARNTVSLQMNSLKPEDTAVYYCANLVFRVGALKERDDYWGQGTQVTVSS
SEQ ID NO:250-hpIgR_D1
KSPIFGPEEVNSVEGNSVSITCYYPPTSVNRHTRKYWCRQGARGGCITLISSEGYVSSKYAGRANLTNFPENGTFVVNIAQLSQDDSGRYKCGLGINSRGLSFDVSLEVS
SEQ ID NO:251-mpIgR_D1
KSPIFGPQEVSSIEGDSVSITCYYPDTSVNRHTRKYWCRQGASGMCTTLISSNGYLSKEYSGRANLINFPENNTFVINIEQLTQDDTGSYKCGLGTSNRGLSFDVSLEVS
SEQ ID NO:252-共有
KSPIFGPX1EVX2SIEGX3SVSITCYYPX4TSVNRHTRKYWCRQGAX5GX6CX7TLISSX8GYLSX9X10YAGRANLX11NFPENX12TFVINIX13QLSQDDSGX14YKCGLGX15X16X17RGLSFDVSLEVS
X1为E或Q，X2为N或S，X3为N或D，X4为P或D，X5为R或S，X6为G或M，X7为I或T，X8为E或N，X9为S或K，X10为K或E，X11为T或I，X12为G或N，X13为A或E，X14为R或S，X15为I或T，X16为N或S，X17为S或N
SEQ ID NO:253-tpIgR_D1
RVTTVGDLAVLEGRSVMIPCHYGPQYASYVKYWCRGSVKDLCTSLVRSDAPRGPAAAGEDKVVMFDDPVQQVFTVTMTELQKEDSGWYWCGVEVGGVWSADVTASLHINVIQG
SEQ ID NO:254-hpIgR_D1
KSPIFGPEEVNSVEGNSVSITCYYPPTSVNRHTRKYWCRQGARGGCITLISSEGYVSSKYAGRANLTNFPENGTFVVNIAQLSQDDSGRYKCGLGINSRGLSFDVSLEV
SEQ ID NO:255-hD1_tCDR1
KSPIFGPEEVNSVEGNSVSITCYYGPQYASYRKYWCRQGARGGCITLISSEGYVSSKYAGRANLTNFPENGTFVVNIAQLSQDDSGRYKCGLGINSRGLSFDVSLEV
SEQ ID NO:256-hD1_tCDR2
KSPIFGPEEVNSVEGNSVSITCYYPPTSVNRHTRKYWCRQGARGGCITLISSDAPVSSKYAGRANLTNFPENGTFVVNIAQLSQDDSGRYKCGLGINSRGLSFDVSLEV
SEQ ID NO:257-hD1_tCDR3
KSPIFGPEEVNSVEGNSVSITCYYPPTSVNRHTRKYWCRQGARGGCITLISSEGYVSSKYAGRANLTNFPENGTFVVNIAQLSQDDSGRYKCGLGVGGVWSADLSFDVSLEV
SEQ ID NO:258-VHH9 CDR1(Kabat)
FTTYRMG
SEQ ID NO:259-VHH10 CDR1(Kabat)-替代物
TYRMG
SEQ ID NO:260-VHH1和VHH2 CDR2(Chothia)-替代物
WNGRGTY
SEQ ID NO:261-VHH3 CDR2(Chothia)-替代物
GGG
SEQ ID NO:262-VHH4 CDR2(Chothia)-替代物
RIA
SEQ ID NO:263-VHH5 CDR2(Chothia)-替代物
WNGG
SEQ ID NO:264-VHH6 CDR2(Chothia)-替代物
GGG
SEQ ID NO:265-VHH7 CDR2(Chothia)-替代物
GGG
SEQ ID NO:266-VHH9 CDR2(Chothia)-替代物
WSGG
SEQ ID NO:267-VHH10 CDR2(Chothia)-替代物
WSGS
SEQ ID NO:268-VHH11 CDR2(Chothia)-替代物
WSGG
SEQ ID NO:269-VHH12 CDR2(Chothia)-替代物
WNGG
SEQ ID NO:270-VHH1和VHH2 CDR2(IMGT)-替代物
IDWNGRGTYYR
SEQ ID NO:271-VHH9 CDR3(Kabat)-替代物
QRGY
SEQ ID NO:272-VHH1 CDR3(Chothia)-替代物
SIDLNWYGGMD
SEQ ID NO:273-VHH2 CDR3(Chothia)-替代物
TVLTDPRVLNEYA
SEQ ID NO:274-VHH3 CDR3(Chothia)-替代物
VFGSSGYVET
SEQ ID NO:275-VHH4 CDR3(Chothia)-替代物
LTA
SEQ ID NO:276-VHH5 CDR3(Chothia)-替代物
PFNQG
SEQ ID NO:277-VHH6 CDR3(Chothia)-替代物
LTS
SEQ ID NO:278-VHH7 CDR3(Chothia)-替代物
VNPIITAWGTIGVREIPDYD
SEQ ID NO:279-VHH9 CDR3(Chothia)-替代物
RG
SEQ ID NO:280-VHH10 CDR3(Chothia)-替代物
PFNQG
SEQ ID NO:281-VHH11 CDR3(Chothia)-替代物
LAEYSGTYSSPADSPAGYD
SEQ ID NO:282-VHH12 CDR3(Chothia)-替代物
RYYVSGTYFPAN
SEQ ID NO:283-VHH1 CDR3(IMGT)-替代物
AAGSIDLNWYGGMDY
SEQ ID NO:284-VHH2 CDR3(IMGT)-替代物
AATTVLTDPRVLNEYAT
SEQ ID NO:285-种系序列1
QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCA
SEQ ID NO:286-种系序列2
EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCA
SEQ ID NO:287-种系序列3
QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKA
SEQ ID NO:288-种系序列4
EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCN
SEQ ID NO:289-种系序列5
QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAA
SEQ ID NO:290-种系序列6
EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCN
SEQ ID NO:291-种系序列7
EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYC
SEQ ID NO:292-种系序列8
QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCN
SEQ ID NO:293-种系序列9
EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCA
SEQ ID NO:294-种系序列10
EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAA
SEQ ID NO:295-种系序列11
QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAA
SEQ ID NO:296-J区段1
DYWGQGTQVTVSS
SEQ ID NO:297-J区段2
EYATWGQGTQVTVSS
SEQ ID NO:298-J区段3
YWGQGTQVTVSS
SEQ ID NO:299-J区段4
WGQGTQVTVSS
SEQ ID NO:300-J区段5
DYDYWGQGTQVTVSS
SEQ ID NO:301-J区段6
WGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:302-J区段7
YDYWGQGTQVTVSS
SEQ ID NO:303-J区段8
NYWGQGTQVTVSS
Claims (330)
1.一种VHH结构域，所述VHH结构域与多聚免疫球蛋白受体（pIgR）的细胞外结构域结合。
2.根据权利要求1所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域与pIgR的细胞外结构域1结合。
3.根据权利要求1所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域与pIgR的细胞外结构域2结合。
4.根据权利要求1所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域与pIgR的细胞外结构域1-2结合。
5.根据权利要求1所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域与pIgR的细胞外结构域3结合。
6.根据权利要求1所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域与pIgR的细胞外结构域2-3结合。
7.根据权利要求1所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域与pIgR的细胞外结构域4-5结合。
8.根据权利要求1所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域与pIgR的细胞外结构域5结合。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的VHH结构域，其中pIgR为人pIgR。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的VHH结构域，其中pIgR为小鼠pIgR。
11. 根据权利要求1至8中任一项所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域不与EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR（SEQ ID NO: 143）、EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK（SEQ ID NO: 144）或EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK（SEQ ID NO: 145）的氨基酸序列可检测地结合。
12.根据权利要求1所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域与IgA竞争结合至所述pIgR。
13.根据权利要求1所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域促进IgA结合至所述pIgR。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域与pIgR结合的KD为约4nM至约525nM。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域与pIgR结合的KD小于约50nM。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域与pIgR结合的KD为约4nM至约34nM。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域的Tm为约53℃至约77℃。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域的Tm为53.9℃至76.4℃。
19. 根据权利要求1至18中任一项所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域包含GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 60）、TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 61）、DVFGSSGYVETY（SEQID NO: 62）、PLTAR（SEQ ID NO: 63）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 64）、PLTSR（SEQ ID NO: 65）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 66）、DQRGY（SEQ ID NO: 67）、QRGY（SEQ ID NO:271）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 68）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 69）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 70）、GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 71）、SIDLNWYGGMD（SEQ IDNO: 272）、TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 72）、TVLTDPRVLNEYA（SEQ ID NO: 273）、DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 73）、VFGSSGYVET（SEQ ID NO: 274）、PLTAR（SEQ ID NO: 74）、LTA（SEQ ID NO: 275）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 75）、PFNQG（SEQ ID NO: 276）、PLTSR（SEQ IDNO: 76）、LTS（SEQ ID NO: 277）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 77）、VNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 278）、DQRGY（SEQ ID NO: 78）、RG（SEQ ID NO: 279）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 79）、PFNQG（SEQ ID NO: 280）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO:80）、LAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 281）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 81）、RYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 282）、CAAGSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 82）、AAGSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 283）、CAATTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 83）、AATTVLTDPRVLNEYAT（SEQ IDNO: 284）、KADVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 84）、NHPLTAR（SEQ ID NO: 85）、AADPFNQGY（SEQID NO: 86）、NHPLTSR（SEQ ID NO: 87）、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 88）、NDQRGY（SEQ ID NO: 89）、AADPFNQGY（SEQ ID NO: 90）、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ IDNO: 91）、AAARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 92）、GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 214）、TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 215）、DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 216）、PLTAR（SEQ ID NO:217）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 218）、PLTSR（SEQ ID NO: 219）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQID NO: 220）、QRGY（SEQ ID NO: 221）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 222）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 223）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 224）、AAGSIDLNWYGGMD（SEQ ID NO: 225）、AATTVLTDPRVLNEYA（SEQ ID NO: 226）、KADVFGSSGYVET（SEQ ID NO: 227）、NHPLTA（SEQ ID NO: 228）、AADPFNQG（SEQ ID NO: 229）、NHPLTS（SEQID NO: 230）、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 231）、NDQRG（SEQ ID NO: 232）、AADPFNQG（SEQ ID NO: 233）、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 234）、AAARYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 235）、GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 236）、TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 237）、DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 238）、PLTAR（SEQ ID NO: 239）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 240）、PLTSR（SEQ ID NO: 241）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO:242）、QRGY（SEQ ID NO: 243）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 244）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQID NO: 245）或ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 246）的CDR3序列。
20. 根据权利要求1至9中任一项所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域包含AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO: 30）、RINGGGITHYAESVKG（SEQ ID NO: 31）、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 32）、AITWNGGTTYYADSVKG（SEQ ID NO: 33）、FISGGGTTTYADSVKG（SEQ ID NO: 34）、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 35）、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 36）、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 37）、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 38）、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 39）、DWNGRGTYY（SEQ ID NO: 40）、WNGRGTY（SEQ ID NO: 260）、NGGGI（SEQ ID NO: 41）、GGG（SEQ ID NO:261）、DRIAT（SEQ ID NO: 42）、RIA（SEQ ID NO: 262）、TWNGGT（SEQ ID NO: 43）、WNGG（SEQID NO: 263）、SGGGT（SEQ ID NO: 44）、GGG（SEQ ID NO: 264）、TGGGS（SEQ ID NO: 45）、GGG（SEQ ID NO: 265）、SWSGGS（SEQ ID NO: 46）、WSGG（SEQ ID NO: 266）、SWSGSS（SEQ ID NO:47）、WSGS（SEQ ID NO: 267）、RWSGGR（SEQ ID NO: 48）、WSGG（SEQ ID NO: 268）、TWNGGS（SEQ ID NO: 49）、WNGG（SEQ ID NO: 269）、IDWNGRGTYY（SEQ ID NO: 50）、IDWNGRGTYYR（SEQ ID NO: 270）、INGGGIT（SEQ ID NO: 51）、IDRIATT（SEQ ID NO: 52）、ITWNGGTT（SEQID NO: 53）、ISGGGTT（SEQ ID NO: 54）、ITGGGST（SEQ ID NO: 55）、ISWSGGST（SEQ ID NO:56）、ISWSGSSA（SEQ ID NO: 57）、IRWSGGRT（SEQ ID NO: 58）、ITWNGGST（SEQ ID NO: 59）、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO: 184）、RINGGGITHYAESVKG（SEQ ID NO: 185）、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 186）、AITWNGGTTYYADSVKG（SEQ ID NO: 187）、FISGGGTTTYADSVKG（SEQ ID NO: 188）、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 189）、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 190）、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 191）、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 192）、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 193）、FVAAIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 194）、LVARINGGGITH（SEQ ID NO: 195）、WVGFIDRIATTT（SEQ ID NO: 196）、FVAAITWNGGTTY（SEQ ID NO: 197）、WVAFISGGGTTT（SEQ ID NO: 198）、LVARITGGGSTH（SEQ ID NO: 199）、FVAAISWSGGSTT（SEQ ID NO: 200）、FVAAISWSGSSAG（SEQID NO: 201）、FVAAIRWSGGRTL（SEQ ID NO: 202）、FVASITWNGGSTS（SEQ ID NO: 203）、AIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 204）、RINGGGITH（SEQ ID NO: 205）、FIDRIATTT（SEQ ID NO:206）、AITWNGGTTY（SEQ ID NO: 207）、FISGGGTTT（SEQ ID NO: 208）、RITGGGSTH（SEQ IDNO: 209）、AISWSGGSTT（SEQ ID NO: 210）、AISWSGSSAG（SEQ ID NO: 211）、AIRWSGGRTL（SEQID NO: 212）或SITWNGGSTS（SEQ ID NO: 213）的CDR2序列。
21. 根据权利要求1至10中任一项所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域包含SYRMG（SEQ ID NO: 1）、INVMG（SEQ ID NO: 2）、SNAMG（SEQ ID NO: 3）、SYAMG（SEQ ID NO: 4）、SDAMG（SEQ ID NO: 5）、INVMG（SEQ ID NO: 6）、TYRMG（SEQ ID NO: 7）、RYAMG（SEQ ID NO:8）、FTTYRMG（SEQ ID NO: 258）、TYRMG（SEQ ID NO: 259）、FNTYAMG（SEQ ID NO: 9）、GLTFSSY（SEQ ID NO: 10）、GSIFSIN（SEQ ID NO: 11）、GTSVSSN（SEQ ID NO: 12）、GRTFSSY（SEQ ID NO: 13）、GSSVSSD（SEQ ID NO: 14）、RSIGSIN（SEQ ID NO: 15）、GRTFSTY（SEQ IDNO: 16）、GFTFTRY（SEQ ID NO: 17）、GRTFTTY（SEQ ID NO: 18）、GRTLSFNTY（SEQ ID NO:19）、GLTFSSYR（SEQ ID NO: 20）、GSIFSINV（SEQ ID NO: 21）、GTSVSSNA（SEQ ID NO: 22）、GRTFSSYA（SEQ ID NO: 23）、GSSVSSDA（SEQ ID NO: 24）、RSIGSINV（SEQ ID NO: 25）、GRTFSTYR（SEQ ID NO: 26）、GFTFTRYA（SEQ ID NO: 27）、GRTFTTYR（SEQ ID NO: 28）、GRTLSFNTYA（SEQ ID NO: 29）、GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 154）、GSIFSINVMG（SEQ ID NO:155）、GTSVSSNAMG（SEQ ID NO: 156）、GRTFSSYAMG（SEQ ID NO: 157）、GSSVSSDAMG（SEQ IDNO: 158）、RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 159）、GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 160）、GFTFTRYAMG（SEQID NO: 161）、GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 162）、GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 163）、SSYRMG（SEQ ID NO: 164）、SINVMG（SEQ ID NO: 165）、SSNAMG（SEQ ID NO: 166）、SSYAMG（SEQ IDNO: 167）、SSDAMG（SEQ ID NO: 168）、SINVMG（SEQ ID NO: 169）、STYRMG（SEQ ID NO:170）、TRYAMG（SEQ ID NO: 171）、TTYRMG（SEQ ID NO: 172）、SFNTYAMG（SEQ ID NO: 173）、GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 174）、GSIFSINVMG（SEQ ID NO: 175）、GTSVSSNAMG（SEQ ID NO:176）、GRTFSSYAMG（SEQ ID NO: 177）、GSSVSSDAMG（SEQ ID NO: 178）、RSIGSINVMG（SEQ IDNO: 179）、GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 180）、GFTFTRYAMG（SEQ ID NO: 181）、GRTFTTYRMG（SEQID NO: 182）或GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 183）的CDR1序列。
22.根据权利要求1至10中任一项所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域包含选自由以下组成的组的所述VHH结构域的CDR1序列、CDR2序列和CDR3序列：
a) VHH1：
i) SYRMG（SEQ ID NO: 1）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO: 30）的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 60）的CDR3序列；
ii) GLTFSSY（SEQ ID NO: 10）的CDR1序列、DWNGRGTYY（SEQ ID NO: 40）或WNGRGTY（SEQ ID NO: 260）的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 71）或SIDLNWYGGMD（SEQID NO: 272）的CDR3序列；
iii) GLTFSSYR（SEQ ID NO: 20）的CDR1序列、IDWNGRGTYY（SEQ ID NO: 50）或IDWNGRGTYYR（SEQ ID NO: 270）的CDR2序列以及CAAGSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 82）或AAGSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 283）的CDR3序列；
iv) GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 154）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO:184）的CDR 2序列以及GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 214）的CDR3序列；
v) SSYRMG（SEQ ID NO: 164）的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 194）的CDR2序列以及AAGSIDLNWYGGMD（SEQ ID NO: 225）的CDR3序列；或者
vi) GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 174）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 204）的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 236）的CDR3序列；
b) VHH2：
i) SYRMG（SEQ ID NO: 1）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO: 30）的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 61）的CDR3序列；
ii) GLTFSSY（SEQ ID NO: 10）的CDR1序列、DWNGRGTYY（SEQ ID NO: 40）或WNGRGTY（SEQ ID NO: 260）的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 72）或TVLTDPRVLNEYA（SEQ ID NO: 273）的CDR3序列；
iii) GLTFSSYR（SEQ ID NO: 20）的CDR1序列、IDWNGRGTYY（SEQ ID NO: 50）或IDWNGRGTYYR（SEQ ID NO: 270）的CDR2序列以及CAATTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 83）或AATTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 284）的CDR3序列；
iv) GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 154）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO:184）的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 215）的CDR3序列；
v) SSYRMG（SEQ ID NO: 164）的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 194）的CDR2序列以及AATTVLTDPRVLNEYA（SEQ ID NO: 226）的CDR3序列；或者
vi) GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 174）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 204）的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 237）的CDR3序列；
c) VHH3：
i) INVMG（SEQ ID NO: 2）的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG（SEQ ID NO: 31）的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 62）的CDR3序列；
ii) GSIFSIN（SEQ ID NO: 11）的CDR1序列、NGGGI（SEQ ID NO: 41）或GGG（SEQ ID NO:261）的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 73）或VFGSSGYVET（SEQ ID NO: 274）的CDR3序列；
iii) GSIFSINV（SEQ ID NO: 21）的CDR1序列、INGGGIT（SEQ ID NO: 51）的CDR2序列以及KADVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 84）的CDR3序列；
iv) GSIFSINVMG（SEQ ID NO: 155）的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG（SEQ ID NO: 185）的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 216）的CDR3序列；
v) SINVMG（SEQ ID NO: 165）的CDR1序列、LVARINGGGITH（SEQ ID NO: 195）的CDR2序列以及KADVFGSSGYVET（SEQ ID NO: 227）的CDR3序列；或者
vi) GSIFSINVMG（SEQ ID NO: 175）的CDR1序列、RINGGGITH（SEQ ID NO: 205）的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 238）的CDR3序列；
d) VHH4：
i) SNAMG（SEQ ID NO: 3）的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 32）的CDR2序列以及PLTAR（SEQ ID NO: 63）的CDR3序列；
ii) GTSVSSN（SEQ ID NO: 12）的CDR1序列、DRIAT（SEQ ID NO: 42）或RIA（SEQ ID NO:262）的CDR2序列以及PLTAR（SEQ ID NO: 74）或LTA（SEQ ID NO: 275）的CDR3序列；
iii) GTSVSSNA（SEQ ID NO: 22）的CDR1序列、IDRIATT（SEQ ID NO: 52）的CDR2序列以及NHPLTAR（SEQ ID NO: 85）的CDR3序列；
iv) GTSVSSNAMG（SEQ ID NO: 156）的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 186）的CDR2序列以及PLTAR（SEQ ID NO: 217）的CDR3序列；
v) SSNAMG（SEQ ID NO: 166）的CDR1序列、WVGFIDRIATTT（SEQ ID NO: 196）的CDR2序列以及NHPLTA（SEQ ID NO: 228）的CDR3序列；或者
vi) GTSVSSNAMG（SEQ ID NO: 176）的CDR1序列、FIDRIATTT（SEQ ID NO: 206）的CDR2序列以及PLTAR（SEQ ID NO: 239）的CDR3序列；
e) VHH5：
i) SYAMG（SEQ ID NO: 4）的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG（SEQ ID NO: 33）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 64）的CDR3序列；
ii) GRTFSSY（SEQ ID NO: 13）的CDR1序列、TWNGGT（SEQ ID NO: 43）或WNGG（SEQ IDNO: 263）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 75）或PFNQG（SEQ ID NO: 276）的CDR3序列；
iii) GRTFSSYA（SEQ ID NO: 23）的CDR1序列、ITWNGGTT（SEQ ID NO: 53）的CDR2序列以及AADPFNQGY（SEQ ID NO: 86）的CDR3序列；
iv) GRTFSSYAMG（SEQ ID NO: 157）的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG（SEQ ID NO:187）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 218）的CDR3序列；
v) SSYAMG（SEQ ID NO: 167）的CDR1序列、FVAAITWNGGTTY（SEQ ID NO: 197）的CDR2序列以及AADPFNQG（SEQ ID NO: 229）的CDR3序列；或者
vi) GRTFSSYAMG（SEQ ID NO: 177）的CDR1序列、AITWNGGTTY（SEQ ID NO: 207）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 240）的CDR3序列；
f) VHH6：
i) SDAMG（SEQ ID NO: 5）的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG（SEQ ID NO: 34）的CDR2序列以及PLTSR（SEQ ID NO: 65）的CDR3序列；
ii) GSSVSSD（SEQ ID NO: 14）的CDR1序列、SGGGT（SEQ ID NO: 44）或GGG（SEQ ID NO:264）的CDR2序列以及PLTSR（SEQ ID NO: 76）或LTS（SEQ ID NO: 277）的CDR3序列；
iii) GSSVSSDA（SEQ ID NO: 24）的CDR1序列、ISGGGTT（SEQ ID NO: 54）的CDR2序列以及NHPLTSR（SEQ ID NO: 87）的CDR3序列；
iv) GSSVSSDAMG（SEQ ID NO: 158）的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG（SEQ ID NO: 188）的CDR2序列以及PLTSR（SEQ ID NO: 219）的CDR3序列；
v) SSDAMG（SEQ ID NO: 168）的CDR1序列、WVAFISGGGTTT（SEQ ID NO: 198）的CDR2序列以及NHPLTS（SEQ ID NO: 230）的CDR3序列；或者
vi) GSSVSSDAMG（SEQ ID NO: 178）的CDR1序列、FISGGGTTT（SEQ ID NO: 208）的CDR2序列以及PLTSR（SEQ ID NO: 241）的CDR3序列；
g) VHH7：
i) INVMG（SEQ ID NO: 6）的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 35）的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 66）的CDR3序列；
ii) RSIGSIN（SEQ ID NO: 15）的CDR1序列、TGGGS（SEQ ID NO: 45）或GGG（SEQ ID NO:265）的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 77）或VNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 278）的CDR3序列；
iii) RSIGSINV（SEQ ID NO: 25）的CDR1序列、ITGGGST（SEQ ID NO: 55）的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 88）的CDR3序列；
iv) RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 159）的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 189）的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 220）的CDR3序列；
v) SINVMG（SEQ ID NO: 169）的CDR1序列、LVARITGGGSTH（SEQ ID NO: 199）的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 231）的CDR3序列；或者
vi) RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 179）的CDR1序列、RITGGGSTH（SEQ ID NO: 209）的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 242）的CDR3序列；
h) VHH9：
i) TYRMG（SEQ ID NO: 7）的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 36）的CDR2序列以及DQRGY（SEQ ID NO: 67）或QRGY（SEQ ID NO: 271）的CDR3序列；
ii) GRTFSTY（SEQ ID NO: 16）的CDR1序列、SWSGGS（SEQ ID NO: 46）或WSGG（SEQ IDNO: 266）的CDR2序列以及DQRGY（SEQ ID NO: 78）或RG（SEQ ID NO: 279）的CDR3序列；
iii) GRTFSTYR（SEQ ID NO: 26）的CDR1序列、ISWSGGST（SEQ ID NO: 56）的CDR2序列以及NDQRGY（SEQ ID NO: 89）的CDR3序列；
iv) GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 160）的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO:190）的CDR2序列以及QRGY（SEQ ID NO: 221）的CDR3序列；
v) STYRMG（SEQ ID NO: 170）的CDR1序列、FVAAISWSGGSTT（SEQ ID NO: 200）的CDR2序列以及NDQRG（SEQ ID NO: 232）的CDR3序列；或者
vi) GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 180）的CDR1序列、AISWSGGSTT（SEQ ID NO: 210）的CDR2序列以及QRGY（SEQ ID NO: 243）的CDR3序列；
i) VHH10：
i) RYAMG（SEQ ID NO: 8）的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 37）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 68）的CDR3序列；
ii) GFTFTRY（SEQ ID NO: 17）的CDR1序列、SWSGSS（SEQ ID NO: 47）或WSGS（SEQ IDNO: 267）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 79）或PFNQG（SEQ ID NO: 280）的CDR3序列；
iii) GFTFTRYA（SEQ ID NO: 27）的CDR1序列、ISWSGSSA（SEQ ID NO: 57）的CDR2序列以及AADPFNQGY（SEQ ID NO: 90）的CDR3序列；
iv) GFTFTRYAMG（SEQ ID NO: 161）的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO:191）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 222）的CDR3序列；
v) TRYAMG（SEQ ID NO: 171）的CDR1序列、FVAAISWSGSSAG（SEQ ID NO: 201）的CDR2序列以及AADPFNQG（SEQ ID NO: 233）的CDR3序列；或者
vi) GFTFTRYAMG（SEQ ID NO: 181）的CDR1序列、AISWSGSSAG（SEQ ID NO: 211）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 244）的CDR3序列；
j) VHH11：
i) FTTYRMG（SEQ ID NO: 258）或TYRMG（SEQ ID NO: 259）的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 38）的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ IDNO: 69）的CDR3序列；
ii) GRTFTTY（SEQ ID NO: 18）的CDR1序列、RWSGGR（SEQ ID NO: 48）或WSGG（SEQ IDNO: 268）的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 80）或LAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 281）的CDR3序列；
iii) GRTFTTYR（SEQ ID NO: 28）的CDR1序列、IRWSGGRT（SEQ ID NO: 58）的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 91）的CDR3序列；
iv) GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 162）的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO:192）的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 223）的CDR3序列；
v) TTYRMG（SEQ ID NO: 172）的CDR1序列、FVAAIRWSGGRTL（SEQ ID NO: 202）的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 234）的CDR3序列；或者
vi) GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 182）的CDR1序列、AIRWSGGRTL（SEQ ID NO: 212）的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 245）的CDR3序列；以及
k) VHH12：
i) FNTYAMG（SEQ ID NO: 9）的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 39）的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 70）的CDR3序列；
ii) GRTLSFNTY（SEQ ID NO: 19）的CDR1序列、TWNGGS（SEQ ID NO: 49）或WNGG（SEQ IDNO: 269）的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 81）或RYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO:282）的CDR3序列；
iii) GRTLSFNTYA（SEQ ID NO: 29）的CDR1序列、ITWNGGST（SEQ ID NO: 59）的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 92）的CDR3序列；
iv) GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 163）的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO:193）的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 224）的CDR3序列；
v) SFNTYAMG（SEQ ID NO: 173）的CDR1序列、FVASITWNGGSTS（SEQ ID NO: 203）的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 235）的CDR3序列；或者
vi) GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 183）的CDR1序列、SITWNGGSTS（SEQ ID NO: 213）的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 246）的CDR3序列。
23. 根据权利要求1至22中任一项所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域包含来源于所述VHH结构域中的任一者的框架的框架，所述VHH结构域包含QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 93）、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 94）、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 95）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 96）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 97）、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 98）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 99）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS（SEQ ID NO: 100）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 101）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 102）或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 103）的序列。
24. 根据权利要求1至22中任一项所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域包含框架，所述框架包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 93）、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 94）、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 95）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 96）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ IDNO: 97）、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 98）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 99）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS（SEQ ID NO: 100）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQID NO: 101）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO:102）或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 103）的序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的序列。
25. 根据权利要求1至24中任一项所述的VHH结构域，其中所述VHH结构域包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 93）、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 94）、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 95）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS（SEQID NO: 96）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 97）、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 98）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 99）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS（SEQ ID NO: 100）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 101）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 102）或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 103）的序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的序列。
26.一种分离的核酸分子，所述分离的核酸分子编码根据权利要求1至25中任一项所述的VHH结构域。
27. 一种分离的核酸分子，所述分离的核酸分子编码具有与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 93）、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 94）、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 95）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 96）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 97）、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 98）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 99）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS（SEQ ID NO: 100）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 101）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 102）或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 103）的序列具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的序列的所述VHH结构域，任选地其中所述核酸分子包含与SEQID NO: 133-142中任一者的多核苷酸序列具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的序列。
28.一种载体，所述载体包含根据权利要求26或权利要求27所述的核酸分子。
29.一种细胞，所述细胞表达根据权利要求26或权利要求27所述的核酸分子。
30.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至25中任一项所述的VHH结构域以及药学上可接受的赋形剂。
31.一种药物组合物，所述药物组合物包含用于将分子递送到受试者的粘膜内腔的装置以及药学上可接受的载体。
32.一种药物组合物，所述药物组合物包含用于将分子递送到受试者的全身循环中的装置以及药学上可接受的载体。
33.一种药物组合物，所述药物组合物包含用于将分子递送到受试者的固有层中的装置以及药学上可接受的载体。
34.一种药物组合物，所述药物组合物包含用于将分子递送到受试者的器官的装置以及药学上可接受的载体。
35.一种药物组合物，所述药物组合物包含用于将分子递送到表达pIgR的细胞的装置以及药学上可接受的载体。
36.根据权利要求31至35中任一项所述的药物组合物，其中所述分子为抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、包含放射性同位素的分子、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、mRNA、自我复制RNA、抗生素或抗体-抗生素缀合物。
37.一种治疗分子，所述治疗分子包含药剂和与多聚免疫球蛋白受体（pIgR）的细胞外结构域结合的VHH结构域。
38.根据权利要求37所述的治疗分子，其中所述VHH结构域与pIgR的细胞外结构域1结合。
39.根据权利要求37所述的治疗分子，其中所述VHH结构域与pIgR的细胞外结构域2结合。
40.根据权利要求37所述的治疗分子，其中所述VHH结构域与pIgR的细胞外结构域1-2结合。
41.根据权利要求37所述的治疗分子，其中所述VHH结构域与pIgR的细胞外结构域3结合。
42.根据权利要求37所述的治疗分子，其中所述VHH结构域与pIgR的细胞外结构域2-3结合。
43.根据权利要求37所述的治疗分子，其中所述VHH结构域与pIgR的细胞外结构域4-5结合。
44.根据权利要求37所述的治疗分子，其中所述VHH结构域与pIgR的细胞外结构域5结合。
45.根据权利要求37至44中任一项所述的治疗分子，其中pIgR为人pIgR。
46.根据权利要求37至44中任一项所述的治疗分子，其中pIgR为小鼠pIgR。
47. 根据权利要求37至44中任一项所述的治疗分子，其中所述VHH结构域不与EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR（SEQ ID NO: 143）、EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK（SEQ ID NO: 144）或EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK（SEQ ID NO: 145）的氨基酸序列可检测地结合。
48.根据权利要求37所述的治疗分子，其中所述VHH结构域与IgA竞争结合至所述pIgR。
49.根据权利要求37所述的治疗分子，其中所述VHH结构域促进IgA结合至所述pIgR。
50.根据权利要求37至49中任一项所述的治疗分子，其中所述VHH结构域与pIgR结合的KD为约4nM至约525nM。
51.根据权利要求37至50中任一项所述的治疗分子，其中所述VHH结构域与pIgR结合的KD小于约50nM。
52.根据权利要求37至51中任一项所述的治疗分子，其中所述VHH结构域与pIgR结合的KD为约4nM至约34nM。
53.根据权利要求37至52中任一项所述的治疗分子，其中所述VHH结构域的Tm为约53℃至约77℃。
54.根据权利要求37至53中任一项所述的治疗分子，其中所述VHH结构域的Tm为53.9℃至76.4℃。
55. 根据权利要求37至54中任一项所述的治疗分子，其中所述VHH结构域包含GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 60）、TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 61）、DVFGSSGYVETY（SEQID NO: 62）、PLTAR（SEQ ID NO: 63）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 64）、PLTSR（SEQ ID NO: 65）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 66）、DQRGY（SEQ ID NO: 67）、QRGY（SEQ ID NO:271）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 68）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 69）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 70）、GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 71）、SIDLNWYGGMD（SEQ IDNO: 272）、TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 72）、TVLTDPRVLNEYA（SEQ ID NO: 273）、DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 73）、VFGSSGYVET（SEQ ID NO: 274）、PLTAR（SEQ ID NO: 74）、LTA（SEQ ID NO: 275）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 75）、PFNQG（SEQ ID NO: 276）、PLTSR（SEQ IDNO: 76）、LTS（SEQ ID NO: 277）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 77）、VNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 278）、DQRGY（SEQ ID NO: 78）、RG（SEQ ID NO: 279）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 79）、PFNQG（SEQ ID NO: 280）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO:80）、LAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 281）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 81）、RYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 282）、CAAGSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 82）、AAGSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 283）、CAATTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 83）、AATTVLTDPRVLNEYAT（SEQ IDNO: 284）、KADVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 84）、NHPLTAR（SEQ ID NO: 85）、AADPFNQGY（SEQID NO: 86）、NHPLTSR（SEQ ID NO: 87）、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 88）、NDQRGY（SEQ ID NO: 89）、AADPFNQGY（SEQ ID NO: 90）、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ IDNO: 91）、AAARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 92）、GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 214）、TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 215）、DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 216）、PLTAR（SEQ ID NO:217）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 218）、PLTSR（SEQ ID NO: 219）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQID NO: 220）、QRGY（SEQ ID NO: 221）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 222）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 223）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 224）、AAGSIDLNWYGGMD（SEQ ID NO: 225）、AATTVLTDPRVLNEYA（SEQ ID NO: 226）、KADVFGSSGYVET（SEQ ID NO: 227）、NHPLTA（SEQ ID NO: 228）、AADPFNQG（SEQ ID NO: 229）、NHPLTS（SEQID NO: 230）、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 231）、NDQRG（SEQ ID NO: 232）、AADPFNQG（SEQ ID NO: 233）、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 234）、AAARYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 235）、GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 236）、TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 237）、DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 238）、PLTAR（SEQ ID NO: 239）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 240）、PLTSR（SEQ ID NO: 241）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO:242）、QRGY（SEQ ID NO: 243）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 244）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQID NO: 245）或ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 246）的CDR3序列。
56. 根据权利要求37至55中任一项所述的治疗分子，其中所述VHH结构域包含AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO: 30）、RINGGGITHYAESVKG（SEQ ID NO: 31）、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 32）、AITWNGGTTYYADSVKG（SEQ ID NO: 33）、FISGGGTTTYADSVKG（SEQ ID NO: 34）、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 35）、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 36）、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 37）、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 38）、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 39）、DWNGRGTYY（SEQ ID NO: 40）、WNGRGTY（SEQ ID NO: 260）、NGGGI（SEQ ID NO: 41）、GGG（SEQ ID NO:261）、DRIAT（SEQ ID NO: 42）、RIA（SEQ ID NO: 262）、TWNGGT（SEQ ID NO: 43）、WNGG（SEQID NO: 263）、SGGGT（SEQ ID NO: 44）、GGG（SEQ ID NO: 264）、TGGGS（SEQ ID NO: 45）、GGG（SEQ ID NO: 265）、SWSGGS（SEQ ID NO: 46）、WSGG（SEQ ID NO: 266）、SWSGSS（SEQ ID NO:47）、WSGS（SEQ ID NO: 267）、RWSGGR（SEQ ID NO: 48）、WSGG（SEQ ID NO: 268）、TWNGGS（SEQ ID NO: 49）、WNGG（SEQ ID NO: 269）、IDWNGRGTYY（SEQ ID NO: 50）、IDWNGRGTYYR（SEQ ID NO: 270）、INGGGIT（SEQ ID NO: 51）、IDRIATT（SEQ ID NO: 52）、ITWNGGTT（SEQID NO: 53）、ISGGGTT（SEQ ID NO: 54）、ITGGGST（SEQ ID NO: 55）、ISWSGGST（SEQ ID NO:56）、ISWSGSSA（SEQ ID NO: 57）、IRWSGGRT（SEQ ID NO: 58）、ITWNGGST（SEQ ID NO: 59）、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO: 184）、RINGGGITHYAESVKG（SEQ ID NO: 185）、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 186）、AITWNGGTTYYADSVKG（SEQ ID NO: 187）、FISGGGTTTYADSVKG（SEQ ID NO: 188）、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 189）、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 190）、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 191）、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 192）、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 193）、FVAAIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 194）、LVARINGGGITH（SEQ ID NO: 195）、WVGFIDRIATTT（SEQ ID NO: 196）、FVAAITWNGGTTY（SEQ ID NO: 197）、WVAFISGGGTTT（SEQ ID NO: 198）、LVARITGGGSTH（SEQ ID NO: 199）、FVAAISWSGGSTT（SEQ ID NO: 200）、FVAAISWSGSSAG（SEQID NO: 201）、FVAAIRWSGGRTL（SEQ ID NO: 202）、FVASITWNGGSTS（SEQ ID NO: 203）、AIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 204）、RINGGGITH（SEQ ID NO: 205）、FIDRIATTT（SEQ ID NO:206）、AITWNGGTTY（SEQ ID NO: 207）、FISGGGTTT（SEQ ID NO: 208）、RITGGGSTH（SEQ IDNO: 209）、AISWSGGSTT（SEQ ID NO: 210）、AISWSGSSAG（SEQ ID NO: 211）、AIRWSGGRTL（SEQID NO: 212）或SITWNGGSTS（SEQ ID NO: 213）的CDR2序列。
57. 根据权利要求37至56中任一项所述的治疗分子，其中所述VHH结构域包含SYRMG（SEQ ID NO: 1）、INVMG（SEQ ID NO: 2）、SNAMG（SEQ ID NO: 3）、SYAMG（SEQ ID NO: 4）、SDAMG（SEQ ID NO: 5）、INVMG（SEQ ID NO: 6）、TYRMG（SEQ ID NO: 7）、RYAMG（SEQ ID NO:8）、FTTYRMG（SEQ ID NO: 258）、TYRMG（SEQ ID NO: 259）、FNTYAMG（SEQ ID NO: 9）、GLTFSSY（SEQ ID NO: 10）、GSIFSIN（SEQ ID NO: 11）、GTSVSSN（SEQ ID NO: 12）、GRTFSSY（SEQ ID NO: 13）、GSSVSSD（SEQ ID NO: 14）、RSIGSIN（SEQ ID NO: 15）、GRTFSTY（SEQ IDNO: 16）、GFTFTRY（SEQ ID NO: 17）、GRTFTTY（SEQ ID NO: 18）、GRTLSFNTY（SEQ ID NO:19）、GLTFSSYR（SEQ ID NO: 20）、GSIFSINV（SEQ ID NO: 21）、GTSVSSNA（SEQ ID NO: 22）、GRTFSSYA（SEQ ID NO: 23）、GSSVSSDA（SEQ ID NO: 24）、RSIGSINV（SEQ ID NO: 25）、GRTFSTYR（SEQ ID NO: 26）、GFTFTRYA（SEQ ID NO: 27）、GRTFTTYR（SEQ ID NO: 28）、GRTLSFNTYA（SEQ ID NO: 29）、GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 154）、GSIFSINVMG（SEQ ID NO:155）、GTSVSSNAMG（SEQ ID NO: 156）、GRTFSSYAMG（SEQ ID NO: 157）、GSSVSSDAMG（SEQ IDNO: 158）、RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 159）、GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 160）、GFTFTRYAMG（SEQID NO: 161）、GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 162）、GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 163）、SSYRMG（SEQ ID NO: 164）、SINVMG（SEQ ID NO: 165）、SSNAMG（SEQ ID NO: 166）、SSYAMG（SEQ IDNO: 167）、SSDAMG（SEQ ID NO: 168）、SINVMG（SEQ ID NO: 169）、STYRMG（SEQ ID NO:170）、TRYAMG（SEQ ID NO: 171）、TTYRMG（SEQ ID NO: 172）、SFNTYAMG（SEQ ID NO: 173）、GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 174）、GSIFSINVMG（SEQ ID NO: 175）、GTSVSSNAMG（SEQ ID NO:176）、GRTFSSYAMG（SEQ ID NO: 177）、GSSVSSDAMG（SEQ ID NO: 178）、RSIGSINVMG（SEQ IDNO: 179）、GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 180）、GFTFTRYAMG（SEQ ID NO: 181）、GRTFTTYRMG（SEQID NO: 182）或GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 183）的CDR1序列。
58.根据权利要求37至57中任一项所述的治疗分子，其中所述VHH结构域包含选自由以下组成的组的所述VHH结构域的CDR1序列、CDR2序列和CDR3序列：
a) VHH1：
i) SYRMG（SEQ ID NO: 1）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO: 30）的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 60）的CDR3序列；
ii) GLTFSSY（SEQ ID NO: 10）的CDR1序列、DWNGRGTYY（SEQ ID NO: 40）或WNGRGTY（SEQ ID NO: 260）的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 71）或SIDLNWYGGMD（SEQID NO: 272）的CDR3序列；
iii) GLTFSSYR（SEQ ID NO: 20）的CDR1序列、IDWNGRGTYY（SEQ ID NO: 50）或IDWNGRGTYYR（SEQ ID NO: 270）的CDR2序列以及CAAGSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 82）或AAGSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 283）的CDR3序列；
iv) GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 154）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO:184）的CDR 2序列以及GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 214）的CDR3序列；
v) SSYRMG（SEQ ID NO: 164）的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 194）的CDR2序列以及AAGSIDLNWYGGMD（SEQ ID NO: 225）的CDR3序列；或者
vi) GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 174）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 204）的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 236）的CDR3序列；
b) VHH2：
i) SYRMG（SEQ ID NO: 1）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO: 30）的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 61）的CDR3序列；
ii) GLTFSSY（SEQ ID NO: 10）的CDR1序列、DWNGRGTYY（SEQ ID NO: 40）或WNGRGTY（SEQ ID NO: 260）的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 72）或TVLTDPRVLNEYA（SEQ ID NO: 273）的CDR3序列；
iii) GLTFSSYR（SEQ ID NO: 20）的CDR1序列、IDWNGRGTYY（SEQ ID NO: 50）或IDWNGRGTYYR（SEQ ID NO: 270）的CDR2序列以及CAATTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 83）或AATTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 284）的CDR3序列；
iv) GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 154）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO:184）的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 215）的CDR3序列；
v) SSYRMG（SEQ ID NO: 164）的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 194）的CDR2序列以及AATTVLTDPRVLNEYA（SEQ ID NO: 226）的CDR3序列；或者
vi) GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 174）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 204）的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 237）的CDR3序列；
c) VHH3：
i) INVMG（SEQ ID NO: 2）的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG（SEQ ID NO: 31）的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 62）的CDR3序列；
ii) GSIFSIN（SEQ ID NO: 11）的CDR1序列、NGGGI（SEQ ID NO: 41）或GGG（SEQ ID NO:261）的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 73）或VFGSSGYVET（SEQ ID NO: 274）的CDR3序列；
iii) GSIFSINV（SEQ ID NO: 21）的CDR1序列、INGGGIT（SEQ ID NO: 51）的CDR2序列以及KADVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 84）的CDR3序列；
iv) GSIFSINVMG（SEQ ID NO: 155）的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG（SEQ ID NO: 185）的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 216）的CDR3序列；
v) SINVMG（SEQ ID NO: 165）的CDR1序列、LVARINGGGITH（SEQ ID NO: 195）的CDR2序列以及KADVFGSSGYVET（SEQ ID NO: 227）的CDR3序列；或者
vi) GSIFSINVMG（SEQ ID NO: 175）的CDR1序列、RINGGGITH（SEQ ID NO: 205）的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 238）的CDR3序列；
d) VHH4：
i) SNAMG（SEQ ID NO: 3）的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 32）的CDR2序列以及PLTAR（SEQ ID NO: 63）的CDR3序列；
ii) GTSVSSN（SEQ ID NO: 12）的CDR1序列、DRIAT（SEQ ID NO: 42）或RIA（SEQ ID NO:262）的CDR2序列以及PLTAR（SEQ ID NO: 74）或LTA（SEQ ID NO: 275）的CDR3序列；
iii) GTSVSSNA（SEQ ID NO: 22）的CDR1序列、IDRIATT（SEQ ID NO: 52）的CDR2序列以及NHPLTAR（SEQ ID NO: 85）的CDR3序列；
iv) GTSVSSNAMG（SEQ ID NO: 156）的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 186）的CDR2序列以及PLTAR（SEQ ID NO: 217）的CDR3序列；
v) SSNAMG（SEQ ID NO: 166）的CDR1序列、WVGFIDRIATTT（SEQ ID NO: 196）的CDR2序列以及NHPLTA（SEQ ID NO: 228）的CDR3序列；或者
vi) GTSVSSNAMG（SEQ ID NO: 176）的CDR1序列、FIDRIATTT（SEQ ID NO: 206）的CDR2序列以及PLTAR（SEQ ID NO: 239）的CDR3序列；
e) VHH5：
i) SYAMG（SEQ ID NO: 4）的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG（SEQ ID NO: 33）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 64）的CDR3序列；
ii) GRTFSSY（SEQ ID NO: 13）的CDR1序列、TWNGGT（SEQ ID NO: 43）或WNGG（SEQ IDNO: 263）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 75）或PFNQG（SEQ ID NO: 276）的CDR3序列；
iii) GRTFSSYA（SEQ ID NO: 23）的CDR1序列、ITWNGGTT（SEQ ID NO: 53）的CDR2序列以及AADPFNQGY（SEQ ID NO: 86）的CDR3序列；
iv) GRTFSSYAMG（SEQ ID NO: 157）的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG（SEQ ID NO:187）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 218）的CDR3序列；
v) SSYAMG（SEQ ID NO: 167）的CDR1序列、FVAAITWNGGTTY（SEQ ID NO: 197）的CDR2序列以及AADPFNQG（SEQ ID NO: 229）的CDR3序列；或者
vi) GRTFSSYAMG（SEQ ID NO: 177）的CDR1序列、AITWNGGTTY（SEQ ID NO: 207）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 240）的CDR3序列；
f) VHH6：
i) SDAMG（SEQ ID NO: 5）的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG（SEQ ID NO: 34）的CDR2序列以及PLTSR（SEQ ID NO: 65）的CDR3序列；
ii) GSSVSSD（SEQ ID NO: 14）的CDR1序列、SGGGT（SEQ ID NO: 44）或GGG（SEQ ID NO:264）的CDR2序列以及PLTSR（SEQ ID NO: 76）或LTS（SEQ ID NO: 277）的CDR3序列；
iii) GSSVSSDA（SEQ ID NO: 24）的CDR1序列、ISGGGTT（SEQ ID NO: 54）的CDR2序列以及NHPLTSR（SEQ ID NO: 87）的CDR3序列；
iv) GSSVSSDAMG（SEQ ID NO: 158）的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG（SEQ ID NO: 188）的CDR2序列以及PLTSR（SEQ ID NO: 219）的CDR3序列；
v) SSDAMG（SEQ ID NO: 168）的CDR1序列、WVAFISGGGTTT（SEQ ID NO: 198）的CDR2序列以及NHPLTS（SEQ ID NO: 230）的CDR3序列；或者
vi) GSSVSSDAMG（SEQ ID NO: 178）的CDR1序列、FISGGGTTT（SEQ ID NO: 208）的CDR2序列以及PLTSR（SEQ ID NO: 241）的CDR3序列；
g) VHH7：
i) INVMG（SEQ ID NO: 6）的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 35）的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 66）的CDR3序列；
ii) RSIGSIN（SEQ ID NO: 15）的CDR1序列、TGGGS（SEQ ID NO: 45）或GGG（SEQ ID NO:265）的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 77）或VNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 278）的CDR3序列；
iii) RSIGSINV（SEQ ID NO: 25）的CDR1序列、ITGGGST（SEQ ID NO: 55）的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 88）的CDR3序列；
iv) RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 159）的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 189）的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 220）的CDR3序列；
v) SINVMG（SEQ ID NO: 169）的CDR1序列、LVARITGGGSTH（SEQ ID NO: 199）的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 231）的CDR3序列；或者
vi) RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 179）的CDR1序列、RITGGGSTH（SEQ ID NO: 209）的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 242）的CDR3序列；
h) VHH9：
i) TYRMG（SEQ ID NO: 7）的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 36）的CDR2序列以及DQRGY（SEQ ID NO: 67）或QRGY（SEQ ID NO: 271）的CDR3序列；
ii) GRTFSTY（SEQ ID NO: 16）的CDR1序列、SWSGGS（SEQ ID NO: 46）或WSGG（SEQ IDNO: 266）的CDR2序列以及DQRGY（SEQ ID NO: 78）或RG（SEQ ID NO: 279）的CDR3序列；
iii) GRTFSTYR（SEQ ID NO: 26）的CDR1序列、ISWSGGST（SEQ ID NO: 56）的CDR2序列以及NDQRGY（SEQ ID NO: 89）的CDR3序列；
iv) GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 160）的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO:190）的CDR2序列以及QRGY（SEQ ID NO: 221）的CDR3序列；
v) STYRMG（SEQ ID NO: 170）的CDR1序列、FVAAISWSGGSTT（SEQ ID NO: 200）的CDR2序列以及NDQRG（SEQ ID NO: 232）的CDR3序列；或者
vi) GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 180）的CDR1序列、AISWSGGSTT（SEQ ID NO: 210）的CDR2序列以及QRGY（SEQ ID NO: 243）的CDR3序列；
i) VHH10：
i) RYAMG（SEQ ID NO: 8）的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 37）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 68）的CDR3序列；
ii) GFTFTRY（SEQ ID NO: 17）的CDR1序列、SWSGSS（SEQ ID NO: 47）或WSGS（SEQ IDNO: 267）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 79）或PFNQG（SEQ ID NO: 280）的CDR3序列；
iii) GFTFTRYA（SEQ ID NO: 27）的CDR1序列、ISWSGSSA（SEQ ID NO: 57）的CDR2序列以及AADPFNQGY（SEQ ID NO: 90）的CDR3序列；
iv) GFTFTRYAMG（SEQ ID NO: 161）的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO:191）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 222）的CDR3序列；
v) TRYAMG（SEQ ID NO: 171）的CDR1序列、FVAAISWSGSSAG（SEQ ID NO: 201）的CDR2序列以及AADPFNQG（SEQ ID NO: 233）的CDR3序列；或者
vi) GFTFTRYAMG（SEQ ID NO: 181）的CDR1序列、AISWSGSSAG（SEQ ID NO: 211）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 244）的CDR3序列；
j) VHH11：
i) FTTYRMG（SEQ ID NO: 258）或TYRMG（SEQ ID NO: 259）的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 38）的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ IDNO: 69）的CDR3序列；
ii) GRTFTTY（SEQ ID NO: 18）的CDR1序列、RWSGGR（SEQ ID NO: 48）或WSGG（SEQ IDNO: 268）的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 80）或LAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 281）的CDR3序列；
iii) GRTFTTYR（SEQ ID NO: 28）的CDR1序列、IRWSGGRT（SEQ ID NO: 58）的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 91）的CDR3序列；
iv) GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 162）的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO:192）的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 223）的CDR3序列；
v) TTYRMG（SEQ ID NO: 172）的CDR1序列、FVAAIRWSGGRTL（SEQ ID NO: 202）的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 234）的CDR3序列；或者
vi) GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 182）的CDR1序列、AIRWSGGRTL（SEQ ID NO: 212）的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 245）的CDR3序列；以及
k) VHH12：
i) FNTYAMG（SEQ ID NO: 9）的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 39）的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 70）的CDR3序列；
ii) GRTLSFNTY（SEQ ID NO: 19）的CDR1序列、TWNGGS（SEQ ID NO: 49）或WNGG（SEQ IDNO: 269）的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 81）或RYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO:282）的CDR3序列；
iii) GRTLSFNTYA（SEQ ID NO: 29）的CDR1序列、ITWNGGST（SEQ ID NO: 59）的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 92）的CDR3序列；
iv) GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 163）的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO:193）的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 224）的CDR3序列；
v) SFNTYAMG（SEQ ID NO: 173）的CDR1序列、FVASITWNGGSTS（SEQ ID NO: 203）的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 235）的CDR3序列；或者
vi) GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 183）的CDR1序列、SITWNGGSTS（SEQ ID NO: 213）的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 246）的CDR3序列。
59. 根据权利要求37至58中任一项所述的治疗分子，其中所述VHH结构域包含来源于所述VHH结构域中的任一者的框架的框架，所述VHH结构域包含QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 93）、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 94）、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 95）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 96）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 97）、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 98）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 99）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS（SEQ ID NO: 100）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 101）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 102）或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 103）的序列。
60. 根据权利要求37至58中任一项所述的治疗分子，其中所述VHH结构域包含框架，所述框架包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 93）、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 94）、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 95）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 96）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ IDNO: 97）、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 98）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 99）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS（SEQ ID NO: 100）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQID NO: 101）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO:102）或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 103）的序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的序列。
61. 根据权利要求37至60中任一项所述的治疗分子，其中所述VHH结构域包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 93）、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 94）、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 95）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS（SEQID NO: 96）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 97）、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 98）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 99）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS（SEQ ID NO: 100）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 101）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 102）或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 103）的序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的序列。
62.根据权利要求37至61中任一项所述的治疗分子，其中所述药剂为抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、放射性同位素、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、抗生素或抗体-抗生素缀合物。
63.根据权利要求62所述的治疗分子，其中所述药剂为抗生素、抗体或其片段、肽或疫苗。
64.根据权利要求62或权利要求63所述的治疗分子，其中所述VHH结构域基因融合或化学缀合至所述药剂。
65.根据权利要求64所述的治疗分子，所述治疗分子还包含在所述VHH结构域与所述药剂之间的接头。
66.根据权利要求65所述的治疗分子，其中所述接头为多肽。
67. 根据权利要求66所述的治疗分子，其中所述接头为柔性接头，所述柔性接头包含选自由以下组成的组的序列：EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK（SEQ ID NO: 130）、(EAAAK)n（SEQ ID NO: 147）、(GGGGS)n（SEQ ID NO: 148）和(GGGS)n（SEQ ID NO: 149），其中n为1至20的整数。
68.根据权利要求37至67中任一项所述的治疗分子，其中所述VHH结构域化学缀合至所述药剂。
69.根据权利要求37至67中任一项所述的治疗分子，其中所述VHH结构域非共价结合至所述药剂。
70.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求37至69中任一项所述的治疗分子以及药学上可接受的载体。
71.一种将治疗分子递送到受试者的粘膜内腔的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求37至69中任一项所述的治疗分子。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述治疗分子经由从粘膜上皮细胞的基底外侧表面到所述粘膜上皮细胞的顶端表面的正向胞吞转运递送到所述粘膜内腔。
73.根据权利要求71所述的方法，其中所述粘膜上皮细胞处于或邻近于所述粘膜内腔。
74.根据权利要求72或73所述的方法，其中所述粘膜内腔处于所述受试者的肺或胃肠道中。
75.根据权利要求72至73中任一项所述的方法，其中所述粘膜上皮细胞为癌细胞。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述癌细胞为肺癌细胞、食道癌细胞、胃癌细胞、十二指肠癌细胞、肝癌细胞、膀胱癌细胞、鼻窦癌细胞、鼻腔癌细胞、子宫内膜癌细胞或结肠直肠癌细胞。
77.根据权利要求72至76中任一项所述的方法，其中所述细胞处于受试者中。
78.一种将治疗分子递送到受试者的器官的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求37至67中任一项所述的治疗分子。
79.根据权利要求78所述的方法，其中所述器官选自由以下组成的组：胃肠道、小肠、大肠、胃、食道、唾液腺、肺、阴道、子宫和泪腺。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述器官为肺。
81.根据权利要求71至80中任一项所述的方法，其中所述药剂为抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、包含放射性同位素的分子、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、mRNA、自我复制RNA、抗生素或抗体-抗生素缀合物。
82.根据权利要求81所述的方法，其中所述药剂为抗生素、抗体或其片段、肽或疫苗。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述抗生素选自由以下组成的组：大环内酯抗生素、氟喹诺酮、四环素、阿莫西林、头孢曲松、青霉素G、利奈唑胺、莫西沙星和阿奇霉素。
84.根据权利要求71至83中任一项所述的方法，其中所述治疗分子被施用于所述受试者的血流。
85.根据权利要求71至83中任一项所述的方法，其中所述分子被静脉内或皮下施用。
86.一种将治疗分子递送到受试者的全身循环中的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求37至69中任一项所述的治疗分子。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述治疗分子经由从上皮细胞的所述顶端表面到所述上皮细胞的所述基底外侧表面的反向胞吞转运递送到所述全身循环中。
88.根据权利要求86所述的方法，其中所述治疗分子通过口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送来递送。
89.根据权利要求86至88中任一项所述的方法，其中所述药剂为肽、抗体或其片段或疫苗。
90.一种将治疗分子递送到受试者的固有层中的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求37至69中任一项所述的治疗分子。
91.根据权利要求90所述的方法，其中所述治疗分子经由从上皮细胞的所述顶端表面到所述上皮细胞的所述基底外侧表面的反向胞吞转运递送到所述固有层中。
92.根据权利要求90所述的方法，其中所述治疗分子通过口服递送或经颊递送来递送。
93.根据权利要求90至92中任一项所述的方法，其中所述药剂为肽或抗体或其片段。
94.一种增加pIgR介导的跨上皮细胞胞吞转运速率的方法，所述方法包括使所述细胞与(i)结合至多聚免疫球蛋白受体（pIgR）的细胞外结构域1、细胞外结构域2、细胞外结构域1-2、细胞外结构域3、细胞外结构域2-3、细胞外结构域4-5或细胞外结构域5的VHH结构域或(ii)包含药剂和所述VHH结构域的治疗分子接触。
95.根据权利要求94所述的方法，其中所述胞吞转运为正向胞吞转运。
96.根据权利要求94所述的方法，其中所述胞吞转运为反向胞吞转运。
97.一种调节细胞中pIgR的功能的方法，所述方法包括使所述细胞与(i)结合至多聚免疫球蛋白受体（pIgR）的细胞外结构域1、细胞外结构域2、细胞外结构域1-2、细胞外结构域3、细胞外结构域2-3、细胞外结构域4-5或细胞外结构域5的VHH结构域或(ii)包含药剂和所述VHH结构域的治疗分子接触。
98.根据权利要求97所述的方法，其中调节所述细胞中pIgR的功能是激活所述细胞中pIgR的所述功能。
99.根据权利要求97所述的方法，其中调节所述细胞中pIgR的功能是抑制所述细胞中pIgR的所述功能。
100.一种递送到表达pIgR的细胞的方法，所述方法包括使所述细胞与VHH结构域或治疗分子接触，其中所述VHH结构域结合至多聚免疫球蛋白受体（pIgR）的细胞外结构域1、细胞外结构域2、细胞外结构域1-2、细胞外结构域3、细胞外结构域2-3、细胞外结构域4-5或细胞外结构域5，并且其中所述治疗分子包含药剂和所述VHH结构域。
101.根据权利要求98所述的方法，其中所述递送方法为口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送。
102.根据权利要求94至100中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域与IgA竞争结合至所述pIgR。
103.根据权利要求94至100中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域促进IgA结合至所述pIgR。
104.根据权利要求94至103中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域与pIgR结合的KD为约4nM至约525nM。
105.根据权利要求94至104中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域与pIgR结合的KD小于约50nM。
106.根据权利要求94至105中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域与pIgR结合的KD为约4nM至约34nM。
107.根据权利要求94至106中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域的Tm为约53℃至约77℃。
108.根据权利要求94至107中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域的Tm为53.9℃至76.4℃。
109.根据权利要求94至108中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域与pIgR的所述细胞外结构域1结合。
110.根据权利要求94至108中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域与pIgR的所述细胞外结构域2结合。
111.根据权利要求94至108中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域与pIgR的所述细胞外结构域1-2结合。
112.根据权利要求94至108中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域与pIgR的所述细胞外结构域3结合。
113.根据权利要求94至108中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域与pIgR的所述细胞外结构域2-3结合。
114.根据权利要求94至108中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域与pIgR的所述细胞外结构域4-5结合。
115.根据权利要求94至108中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域与pIgR的所述细胞外结构域5结合。
116.根据权利要求94至115中任一项所述的方法，其中pIgR为人pIgR。
117.根据权利要求94至115中任一项所述的方法，其中pIgR为小鼠pIgR。
118. 根据权利要求94至115中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域不与EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR（SEQ ID NO: 143）、EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK（SEQ ID NO: 144）或EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK（SEQ ID NO: 145）的氨基酸序列可检测地结合。
119. 根据权利要求94至118中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 60）、TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 61）、DVFGSSGYVETY（SEQID NO: 62）、PLTAR（SEQ ID NO: 63）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 64）、PLTSR（SEQ ID NO: 65）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 66）、DQRGY（SEQ ID NO: 67）、QRGY（SEQ ID NO:271）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 68）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 69）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 70）、GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 71）、SIDLNWYGGMD（SEQ IDNO: 272）、TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 72）、TVLTDPRVLNEYA（SEQ ID NO: 273）、DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 73）、VFGSSGYVET（SEQ ID NO: 274）、PLTAR（SEQ ID NO: 74）、LTA（SEQ ID NO: 275）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 75）、PFNQG（SEQ ID NO: 276）、PLTSR（SEQ IDNO: 76）、LTS（SEQ ID NO: 277）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 77）、VNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 278）、DQRGY（SEQ ID NO: 78）、RG（SEQ ID NO: 279）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 79）、PFNQG（SEQ ID NO: 280）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO:80）、LAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 281）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 81）、RYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 282）、CAAGSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 82）、AAGSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 283）、CAATTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 83）、AATTVLTDPRVLNEYAT（SEQ IDNO: 284）、KADVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 84）、NHPLTAR（SEQ ID NO: 85）、AADPFNQGY（SEQID NO: 86）、NHPLTSR（SEQ ID NO: 87）、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 88）、NDQRGY（SEQ ID NO: 89）、AADPFNQGY（SEQ ID NO: 90）、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ IDNO: 91）、AAARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 92）、GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 214）、TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 215）、DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 216）、PLTAR（SEQ ID NO:217）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 218）、PLTSR（SEQ ID NO: 219）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQID NO: 220）、QRGY（SEQ ID NO: 221）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 222）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 223）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 224）、AAGSIDLNWYGGMD（SEQ ID NO: 225）、AATTVLTDPRVLNEYA（SEQ ID NO: 226）、KADVFGSSGYVET（SEQ ID NO: 227）、NHPLTA（SEQ ID NO: 228）、AADPFNQG（SEQ ID NO: 229）、NHPLTS（SEQID NO: 230）、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 231）、NDQRG（SEQ ID NO: 232）、AADPFNQG（SEQ ID NO: 233）、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 234）、AAARYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 235）、GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 236）、TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 237）、DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 238）、PLTAR（SEQ ID NO: 239）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 240）、PLTSR（SEQ ID NO: 241）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO:242）、QRGY（SEQ ID NO: 243）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 244）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQID NO: 245）或ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 246）的CDR3序列。
120. 根据权利要求94至119中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO: 30）、RINGGGITHYAESVKG（SEQ ID NO: 31）、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 32）、AITWNGGTTYYADSVKG（SEQ ID NO: 33）、FISGGGTTTYADSVKG（SEQ ID NO: 34）、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 35）、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 36）、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 37）、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 38）、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 39）、DWNGRGTYY（SEQ ID NO: 40）、WNGRGTY（SEQ ID NO: 260）、NGGGI（SEQ ID NO: 41）、GGG（SEQ ID NO:261）、DRIAT（SEQ ID NO: 42）、RIA（SEQ ID NO: 262）、TWNGGT（SEQ ID NO: 43）、WNGG（SEQID NO: 263）、SGGGT（SEQ ID NO: 44）、GGG（SEQ ID NO: 264）、TGGGS（SEQ ID NO: 45）、GGG（SEQ ID NO: 265）、SWSGGS（SEQ ID NO: 46）、WSGG（SEQ ID NO: 266）、SWSGSS（SEQ ID NO:47）、WSGS（SEQ ID NO: 267）、RWSGGR（SEQ ID NO: 48）、WSGG（SEQ ID NO: 268）、TWNGGS（SEQ ID NO: 49）、WNGG（SEQ ID NO: 269）、IDWNGRGTYY（SEQ ID NO: 50）、IDWNGRGTYYR（SEQ ID NO: 270）、INGGGIT（SEQ ID NO: 51）、IDRIATT（SEQ ID NO: 52）、ITWNGGTT（SEQID NO: 53）、ISGGGTT（SEQ ID NO: 54）、ITGGGST（SEQ ID NO: 55）、ISWSGGST（SEQ ID NO:56）、ISWSGSSA（SEQ ID NO: 57）、IRWSGGRT（SEQ ID NO: 58）、ITWNGGST（SEQ ID NO: 59）、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO: 184）、RINGGGITHYAESVKG（SEQ ID NO: 185）、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 186）、AITWNGGTTYYADSVKG（SEQ ID NO: 187）、FISGGGTTTYADSVKG（SEQ ID NO: 188）、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 189）、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 190）、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 191）、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 192）、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 193）、FVAAIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 194）、LVARINGGGITH（SEQ ID NO: 195）、WVGFIDRIATTT（SEQ ID NO: 196）、FVAAITWNGGTTY（SEQ ID NO: 197）、WVAFISGGGTTT（SEQ ID NO: 198）、LVARITGGGSTH（SEQ ID NO: 199）、FVAAISWSGGSTT（SEQ ID NO: 200）、FVAAISWSGSSAG（SEQID NO: 201）、FVAAIRWSGGRTL（SEQ ID NO: 202）、FVASITWNGGSTS（SEQ ID NO: 203）、AIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 204）、RINGGGITH（SEQ ID NO: 205）、FIDRIATTT（SEQ ID NO:206）、AITWNGGTTY（SEQ ID NO: 207）、FISGGGTTT（SEQ ID NO: 208）、RITGGGSTH（SEQ IDNO: 209）、AISWSGGSTT（SEQ ID NO: 210）、AISWSGSSAG（SEQ ID NO: 211）、AIRWSGGRTL（SEQID NO: 212）或SITWNGGSTS（SEQ ID NO: 213）的CDR2序列。
121. 根据权利要求94至120中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含SYRMG（SEQID NO: 1）、INVMG（SEQ ID NO: 2）、SNAMG（SEQ ID NO: 3）、SYAMG（SEQ ID NO: 4）、SDAMG（SEQ ID NO: 5）、INVMG（SEQ ID NO: 6）、TYRMG（SEQ ID NO: 7）、RYAMG（SEQ ID NO: 8）、FTTYRMG（SEQ ID NO: 258）、TYRMG（SEQ ID NO: 259）、FNTYAMG（SEQ ID NO: 9）、GLTFSSY（SEQ ID NO: 10）、GSIFSIN（SEQ ID NO: 11）、GTSVSSN（SEQ ID NO: 12）、GRTFSSY（SEQ IDNO: 13）、GSSVSSD（SEQ ID NO: 14）、RSIGSIN（SEQ ID NO: 15）、GRTFSTY（SEQ ID NO: 16）、GFTFTRY（SEQ ID NO: 17）、GRTFTTY（SEQ ID NO: 18）、GRTLSFNTY（SEQ ID NO: 19）、GLTFSSYR（SEQ ID NO: 20）、GSIFSINV（SEQ ID NO: 21）、GTSVSSNA（SEQ ID NO: 22）、GRTFSSYA（SEQ ID NO: 23）、GSSVSSDA（SEQ ID NO: 24）、RSIGSINV（SEQ ID NO: 25）、GRTFSTYR（SEQ ID NO: 26）、GFTFTRYA（SEQ ID NO: 27）、GRTFTTYR（SEQ ID NO: 28）、GRTLSFNTYA（SEQ ID NO: 29）、GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 154）、GSIFSINVMG（SEQ ID NO:155）、GTSVSSNAMG（SEQ ID NO: 156）、GRTFSSYAMG（SEQ ID NO: 157）、GSSVSSDAMG（SEQ IDNO: 158）、RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 159）、GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 160）、GFTFTRYAMG（SEQID NO: 161）、GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 162）、GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 163）、SSYRMG（SEQ ID NO: 164）、SINVMG（SEQ ID NO: 165）、SSNAMG（SEQ ID NO: 166）、SSYAMG（SEQ IDNO: 167）、SSDAMG（SEQ ID NO: 168）、SINVMG（SEQ ID NO: 169）、STYRMG（SEQ ID NO:170）、TRYAMG（SEQ ID NO: 171）、TTYRMG（SEQ ID NO: 172）、SFNTYAMG（SEQ ID NO: 173）、GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 174）、GSIFSINVMG（SEQ ID NO: 175）、GTSVSSNAMG（SEQ ID NO:176）、GRTFSSYAMG（SEQ ID NO: 177）、GSSVSSDAMG（SEQ ID NO: 178）、RSIGSINVMG（SEQ IDNO: 179）、GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 180）、GFTFTRYAMG（SEQ ID NO: 181）、GRTFTTYRMG（SEQID NO: 182）或GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 183）的CDR1序列。
122.根据权利要求94至121中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含选自由以下组成的组的所述VHH结构域的CDR1序列、CDR2序列和CDR3序列：
a) VHH1：
i) SYRMG（SEQ ID NO: 1）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO: 30）的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 60）的CDR3序列；
ii) GLTFSSY（SEQ ID NO: 10）的CDR1序列、DWNGRGTYY（SEQ ID NO: 40）或WNGRGTY（SEQ ID NO: 260）的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 71）或SIDLNWYGGMD（SEQID NO: 272）的CDR3序列；
iii) GLTFSSYR（SEQ ID NO: 20）的CDR1序列、IDWNGRGTYY（SEQ ID NO: 50）或IDWNGRGTYYR（SEQ ID NO: 270）的CDR2序列以及CAAGSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 82）或AAGSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 283）的CDR3序列；
iv) GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 154）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO:184）的CDR 2序列以及GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 214）的CDR3序列；
v) SSYRMG（SEQ ID NO: 164）的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 194）的CDR2序列以及AAGSIDLNWYGGMD（SEQ ID NO: 225）的CDR3序列；或者
vi) GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 174）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 204）的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 236）的CDR3序列；
b) VHH2：
i) SYRMG（SEQ ID NO: 1）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO: 30）的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 61）的CDR3序列；
ii) GLTFSSY（SEQ ID NO: 10）的CDR1序列、DWNGRGTYY（SEQ ID NO: 40）或WNGRGTY（SEQ ID NO: 260）的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 72）或TVLTDPRVLNEYA（SEQ ID NO: 273）的CDR3序列；
iii) GLTFSSYR（SEQ ID NO: 20）的CDR1序列、IDWNGRGTYY（SEQ ID NO: 50）或IDWNGRGTYYR（SEQ ID NO: 270）的CDR2序列以及CAATTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 83）或AATTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 284）的CDR3序列；
iv) GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 154）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO:184）的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 215）的CDR3序列；
v) SSYRMG（SEQ ID NO: 164）的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 194）的CDR2序列以及AATTVLTDPRVLNEYA（SEQ ID NO: 226）的CDR3序列；或者
vi) GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 174）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 204）的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 237）的CDR3序列；
c) VHH3：
i) INVMG（SEQ ID NO: 2）的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG（SEQ ID NO: 31）的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 62）的CDR3序列；
ii) GSIFSIN（SEQ ID NO: 11）的CDR1序列、NGGGI（SEQ ID NO: 41）或GGG（SEQ ID NO:261）的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 73）或VFGSSGYVET（SEQ ID NO: 274）的CDR3序列；
iii) GSIFSINV（SEQ ID NO: 21）的CDR1序列、INGGGIT（SEQ ID NO: 51）的CDR2序列以及KADVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 84）的CDR3序列；
iv) GSIFSINVMG（SEQ ID NO: 155）的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG（SEQ ID NO: 185）的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 216）的CDR3序列；
v) SINVMG（SEQ ID NO: 165）的CDR1序列、LVARINGGGITH（SEQ ID NO: 195）的CDR2序列以及KADVFGSSGYVET（SEQ ID NO: 227）的CDR3序列；或者
vi) GSIFSINVMG（SEQ ID NO: 175）的CDR1序列、RINGGGITH（SEQ ID NO: 205）的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 238）的CDR3序列；
d) VHH4：
i) SNAMG（SEQ ID NO: 3）的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 32）的CDR2序列以及PLTAR（SEQ ID NO: 63）的CDR3序列；
ii) GTSVSSN（SEQ ID NO: 12）的CDR1序列、DRIAT（SEQ ID NO: 42）或RIA（SEQ ID NO:262）的CDR2序列以及PLTAR（SEQ ID NO: 74）或LTA（SEQ ID NO: 275）的CDR3序列；
iii) GTSVSSNA（SEQ ID NO: 22）的CDR1序列、IDRIATT（SEQ ID NO: 52）的CDR2序列以及NHPLTAR（SEQ ID NO: 85）的CDR3序列；
iv) GTSVSSNAMG（SEQ ID NO: 156）的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 186）的CDR2序列以及PLTAR（SEQ ID NO: 217）的CDR3序列；
v) SSNAMG（SEQ ID NO: 166）的CDR1序列、WVGFIDRIATTT（SEQ ID NO: 196）的CDR2序列以及NHPLTA（SEQ ID NO: 228）的CDR3序列；或者
vi) GTSVSSNAMG（SEQ ID NO: 176）的CDR1序列、FIDRIATTT（SEQ ID NO: 206）的CDR2序列以及PLTAR（SEQ ID NO: 239）的CDR3序列；
e) VHH5：
i) SYAMG（SEQ ID NO: 4）的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG（SEQ ID NO: 33）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 64）的CDR3序列；
ii) GRTFSSY（SEQ ID NO: 13）的CDR1序列、TWNGGT（SEQ ID NO: 43）或WNGG（SEQ IDNO: 263）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 75）或PFNQG（SEQ ID NO: 276）的CDR3序列；
iii) GRTFSSYA（SEQ ID NO: 23）的CDR1序列、ITWNGGTT（SEQ ID NO: 53）的CDR2序列以及AADPFNQGY（SEQ ID NO: 86）的CDR3序列；
iv) GRTFSSYAMG（SEQ ID NO: 157）的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG（SEQ ID NO:187）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 218）的CDR3序列；
v) SSYAMG（SEQ ID NO: 167）的CDR1序列、FVAAITWNGGTTY（SEQ ID NO: 197）的CDR2序列以及AADPFNQG（SEQ ID NO: 229）的CDR3序列；或者
vi) GRTFSSYAMG（SEQ ID NO: 177）的CDR1序列、AITWNGGTTY（SEQ ID NO: 207）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 240）的CDR3序列；
f) VHH6：
i) SDAMG（SEQ ID NO: 5）的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG（SEQ ID NO: 34）的CDR2序列以及PLTSR（SEQ ID NO: 65）的CDR3序列；
ii) GSSVSSD（SEQ ID NO: 14）的CDR1序列、SGGGT（SEQ ID NO: 44）或GGG（SEQ ID NO:264）的CDR2序列以及PLTSR（SEQ ID NO: 76）或LTS（SEQ ID NO: 277）的CDR3序列；
iii) GSSVSSDA（SEQ ID NO: 24）的CDR1序列、ISGGGTT（SEQ ID NO: 54）的CDR2序列以及NHPLTSR（SEQ ID NO: 87）的CDR3序列；
iv) GSSVSSDAMG（SEQ ID NO: 158）的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG（SEQ ID NO: 188）的CDR2序列以及PLTSR（SEQ ID NO: 219）的CDR3序列；
v) SSDAMG（SEQ ID NO: 168）的CDR1序列、WVAFISGGGTTT（SEQ ID NO: 198）的CDR2序列以及NHPLTS（SEQ ID NO: 230）的CDR3序列；或者
vi) GSSVSSDAMG（SEQ ID NO: 178）的CDR1序列、FISGGGTTT（SEQ ID NO: 208）的CDR2序列以及PLTSR（SEQ ID NO: 241）的CDR3序列；
g) VHH7：
i) INVMG（SEQ ID NO: 6）的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 35）的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 66）的CDR3序列；
ii) RSIGSIN（SEQ ID NO: 15）的CDR1序列、TGGGS（SEQ ID NO: 45）或GGG（SEQ ID NO:265）的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 77）或VNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 278）的CDR3序列；
iii) RSIGSINV（SEQ ID NO: 25）的CDR1序列、ITGGGST（SEQ ID NO: 55）的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 88）的CDR3序列；
iv) RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 159）的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 189）的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 220）的CDR3序列；
v) SINVMG（SEQ ID NO: 169）的CDR1序列、LVARITGGGSTH（SEQ ID NO: 199）的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 231）的CDR3序列；或者
vi) RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 179）的CDR1序列、RITGGGSTH（SEQ ID NO: 209）的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 242）的CDR3序列；
h) VHH9：
i) TYRMG（SEQ ID NO: 7）的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 36）的CDR2序列以及DQRGY（SEQ ID NO: 67）或QRGY（SEQ ID NO: 271）的CDR3序列；
ii) GRTFSTY（SEQ ID NO: 16）的CDR1序列、SWSGGS（SEQ ID NO: 46）或WSGG（SEQ IDNO: 266）的CDR2序列以及DQRGY（SEQ ID NO: 78）或RG（SEQ ID NO: 279）的CDR3序列；
iii) GRTFSTYR（SEQ ID NO: 26）的CDR1序列、ISWSGGST（SEQ ID NO: 56）的CDR2序列以及NDQRGY（SEQ ID NO: 89）的CDR3序列；
iv) GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 160）的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO:190）的CDR2序列以及QRGY（SEQ ID NO: 221）的CDR3序列；
v) STYRMG（SEQ ID NO: 170）的CDR1序列、FVAAISWSGGSTT（SEQ ID NO: 200）的CDR2序列以及NDQRG（SEQ ID NO: 232）的CDR3序列；或者
vi) GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 180）的CDR1序列、AISWSGGSTT（SEQ ID NO: 210）的CDR2序列以及QRGY（SEQ ID NO: 243）的CDR3序列；
i) VHH10：
i) RYAMG（SEQ ID NO: 8）的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 37）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 68）的CDR3序列；
ii) GFTFTRY（SEQ ID NO: 17）的CDR1序列、SWSGSS（SEQ ID NO: 47）或WSGS（SEQ IDNO: 267）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 79）或PFNQG（SEQ ID NO: 280）的CDR3序列；
iii) GFTFTRYA（SEQ ID NO: 27）的CDR1序列、ISWSGSSA（SEQ ID NO: 57）的CDR2序列以及AADPFNQGY（SEQ ID NO: 90）的CDR3序列；
iv) GFTFTRYAMG（SEQ ID NO: 161）的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO:191）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 222）的CDR3序列；
v) TRYAMG（SEQ ID NO: 171）的CDR1序列、FVAAISWSGSSAG（SEQ ID NO: 201）的CDR2序列以及AADPFNQG（SEQ ID NO: 233）的CDR3序列；或者
vi) GFTFTRYAMG（SEQ ID NO: 181）的CDR1序列、AISWSGSSAG（SEQ ID NO: 211）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 244）的CDR3序列；
j) VHH11：
i) FTTYRMG（SEQ ID NO: 258）或TYRMG（SEQ ID NO: 259）的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 38）的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ IDNO: 69）的CDR3序列；
ii) GRTFTTY（SEQ ID NO: 18）的CDR1序列、RWSGGR（SEQ ID NO: 48）或WSGG（SEQ IDNO: 268）的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 80）或LAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 281）的CDR3序列；
iii) GRTFTTYR（SEQ ID NO: 28）的CDR1序列、IRWSGGRT（SEQ ID NO: 58）的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 91）的CDR3序列；
iv) GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 162）的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO:192）的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 223）的CDR3序列；
v) TTYRMG（SEQ ID NO: 172）的CDR1序列、FVAAIRWSGGRTL（SEQ ID NO: 202）的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 234）的CDR3序列；或者
vi) GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 182）的CDR1序列、AIRWSGGRTL（SEQ ID NO: 212）的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 245）的CDR3序列；以及
k) VHH12：
i) FNTYAMG（SEQ ID NO: 9）的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 39）的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 70）的CDR3序列；
ii) GRTLSFNTY（SEQ ID NO: 19）的CDR1序列、TWNGGS（SEQ ID NO: 49）或WNGG（SEQ IDNO: 269）的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 81）或RYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO:282）的CDR3序列；
iii) GRTLSFNTYA（SEQ ID NO: 29）的CDR1序列、ITWNGGST（SEQ ID NO: 59）的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 92）的CDR3序列；
iv) GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 163）的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO:193）的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 224）的CDR3序列；
v) SFNTYAMG（SEQ ID NO: 173）的CDR1序列、FVASITWNGGSTS（SEQ ID NO: 203）的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 235）的CDR3序列；或者
vi) GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 183）的CDR1序列、SITWNGGSTS（SEQ ID NO: 213）的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 246）的CDR3序列。
123. 根据权利要求94至121中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含来源于所述VHH结构域中的任一者的框架的框架，所述VHH结构域包含QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 93）、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 94）、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 95）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 96）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 97）、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 98）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 99）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS（SEQ ID NO: 100）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 101）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 102）或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 103）的序列。
124. 根据权利要求94至121中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含框架，所述框架包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 93）、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 94）、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 95）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 96）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ IDNO: 97）、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 98）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 99）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS（SEQ ID NO: 100）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQID NO: 101）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO:102）或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 103）的序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的序列。
125. 根据权利要求94至124中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 93）、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 94）、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 95）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS（SEQID NO: 96）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 97）、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 98）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 99）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS（SEQ ID NO: 100）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 101）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 102）或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 103）的序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的序列。
126.根据权利要求94至125中任一项所述的方法，其中所述药剂为抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、放射性同位素、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、mRNA、自我复制RNA、抗生素或抗体-抗生素缀合物。
127.根据权利要求126所述的方法，其中所述药剂为抗生素、抗体或其片段、肽或疫苗。
128.根据权利要求125至127中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域基因融合或化学缀合至所述药剂。
129.根据权利要求128所述的方法，所述方法还包括在所述VHH结构域与所述药剂之间的接头。
130.根据权利要求129所述的方法，其中所述接头为多肽。
131. 根据权利要求130所述的方法，其中所述接头为柔性接头，所述柔性接头包含选自由以下组成的组的序列：EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK（SEQ ID NO: 130）、(EAAAK)n（SEQ ID NO: 147）、(GGGGS)n（SEQ ID NO: 148）和(GGGS)n（SEQ ID NO: 149），其中n为1至20的整数。
132.根据权利要求125至131中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域化学缀合至所述药剂。
133.根据权利要求125至131中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域非共价结合至所述药剂。
134.根据权利要求94至133中任一项所述的方法，其中所述方法不抑制pIgR介导的IgA胞吞转运。
135. 根据权利要求134所述的方法，其中所述VHH结构域包含SNAMG（SEQ ID NO: 3）、INVMG（SEQ ID NO: 6）、TYRMG（SEQ ID NO: 7）、RYAMG（SEQ ID NO: 8）、FTTYRMG（SEQ IDNO: 258）、TYRMG（SEQ ID NO: 259）、FNTYAMG（SEQ ID NO: 9）、GTSVSSN（SEQ ID NO: 12）、GRTFSSY（SEQ ID NO: 13）、RSIGSIN（SEQ ID NO: 15）、GRTFSTY（SEQ ID NO: 16）、GFTFTRY（SEQ ID NO: 17）、GRTFTTY（SEQ ID NO: 18）、GRTLSFNTY（SEQ ID NO: 19）、GTSVSSNA（SEQID NO: 22）、RSIGSINV（SEQ ID NO: 25）、GRTFSTYR（SEQ ID NO: 26）、GFTFTRYA（SEQ IDNO: 27）、GRTFTTYR（SEQ ID NO: 28）、GRTLSFNTYA（SEQ ID NO: 29）、GTSVSSNAMG（SEQ IDNO: 156）、RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 159）、GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 160）、GFTFTRYAMG（SEQID NO: 161）、GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 162）、GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 163）、SSNAMG（SEQ ID NO: 166）、SINVMG（SEQ ID NO: 169）、STYRMG（SEQ ID NO: 170）、TRYAMG（SEQ IDNO: 171）、TTYRMG（SEQ ID NO: 172）、SFNTYAMG（SEQ ID NO: 173）、GTSVSSNAMG（SEQ IDNO: 176）、RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 179）、GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 180）、GFTFTRYAMG（SEQID NO: 181）、GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 182）或GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 183）的CDR1序列。
136. 根据权利要求134或权利要求135所述的方法，其中所述VHH结构域包含FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 32）、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 35）、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 36）、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 37）、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 38）、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 39）、DRIAT（SEQID NO: 42）、RIA（SEQ ID NO: 262）、TGGGS（SEQ ID NO: 45）、GGG（SEQ ID NO: 265）、SWSGGS（SEQ ID NO: 46）、WSGG（SEQ ID NO: 266）、SWSGSS（SEQ ID NO: 47）、WSGS（SEQ IDNO: 267）、RWSGGR（SEQ ID NO: 48）、WSGG（SEQ ID NO: 268）、TWNGGS（SEQ ID NO: 49）、WNGG（SEQ ID NO: 269）、IDRIATT（SEQ ID NO: 52）、ITGGGST（SEQ ID NO: 55）、ISWSGGST（SEQ ID NO: 56）、ISWSGSSA（SEQ ID NO: 57）、IRWSGGRT（SEQ ID NO: 58）、ITWNGGST（SEQID NO: 59）、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 186）、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 189）、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 190）、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 191）、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 192）、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 193）、WVGFIDRIATTT（SEQ ID NO: 196）、LVARITGGGSTH（SEQ ID NO: 199）、FVAAISWSGGSTT（SEQID NO: 200）、FVAAISWSGSSAG（SEQ ID NO: 201）、FVAAIRWSGGRTL（SEQ ID NO: 202）、FVASITWNGGSTS（SEQ ID NO: 203）、FIDRIATTT（SEQ ID NO: 206）、RITGGGSTH（SEQ ID NO:209）、AISWSGGSTT（SEQ ID NO: 210）、AISWSGSSAG（SEQ ID NO: 211）、AIRWSGGRTL（SEQ IDNO: 212）或SITWNGGSTS（SEQ ID NO: 213）的CDR2序列。
137. 根据权利要求134至136中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含PLTAR（SEQ ID NO: 63）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 66）、DQRGY（SEQ ID NO: 67）、QRGY（SEQ ID NO: 271）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 68）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO:69）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 70）、PLTAR（SEQ ID NO: 74）、LTA（SEQ ID NO: 275）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 77）、VNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 278）、DQRGY（SEQ ID NO: 78）、RG（SEQ ID NO: 279）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 79）、PFNQG（SEQ IDNO: 280）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 80）、LAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO:281）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 81）、RYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 282）、NHPLTAR（SEQID NO: 85）、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 88）、NDQRGY（SEQ ID NO: 89）、AADPFNQGY（SEQ ID NO: 90）、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 91）、AAARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 92）、PLTAR（SEQ ID NO: 217）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 220）、QRGY（SEQ ID NO: 221）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 222）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 223）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 224）、NHPLTA（SEQ ID NO: 228）、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 231）、NDQRG（SEQ ID NO:232）、AADPFNQG（SEQ ID NO: 233）、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 234）、AAARYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 235）、PLTAR（SEQ ID NO: 239）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 242）、QRGY（SEQ ID NO: 243）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 244）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 245）或ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 246）的CDR3序列。
138.一种诊断疾病或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)结合至多聚免疫球蛋白受体（pIgR）的细胞外结构域1、细胞外结构域2、细胞外结构域1-2、细胞外结构域3、细胞外结构域2-3、细胞外结构域4-5或细胞外结构域5的VHH结构域，或向所述受试者施用(ii)包含药剂和所述VHH结构域的治疗分子，所述方法包括检测所述受试者的组织中的VHH结构域的量，其中所述组织包括患病细胞，以及将所述受试者的所述组织中的VHH结构域的量与相当健康受试者的所述组织中的VHH结构域的参考量进行比较。
139.根据权利要求138所述的方法，其中所述组织包含粘膜细胞。
140.根据权利要求138所述的方法，其中所述组织包含粘膜内腔。
141.根据权利要求138所述的方法，其中所述VHH结构域与IgA竞争结合至所述pIgR。
142.根据权利要求138所述的方法，其中所述VHH结构域促进IgA结合至所述pIgR。
143.根据权利要求138至142中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域与pIgR结合的KD为约4nM至约525nM。
144.根据权利要求138至143中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域与pIgR结合的KD小于约50nM。
145.根据权利要求138至144中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域与pIgR结合的KD为约4nM至约34nM。
146.根据权利要求138至145中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域的Tm为约53℃至约77℃。
147.根据权利要求138至146中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域的Tm为53.9℃至76.4℃。
148.根据权利要求138至147中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域与pIgR的所述细胞外结构域1结合。
149.根据权利要求138至147中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域与pIgR的所述细胞外结构域2结合。
150.根据权利要求138至147中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域与pIgR的所述细胞外结构域1-2结合。
151.根据权利要求138至147中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域与pIgR的所述细胞外结构域3结合。
152.根据权利要求138至147中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域与pIgR的所述细胞外结构域2-3结合。
153.根据权利要求138至147中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域与pIgR的所述细胞外结构域4-5结合。
154.根据权利要求138至147中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域与pIgR的所述细胞外结构域5结合。
155.根据权利要求138至154中任一项所述的方法，其中pIgR为人pIgR。
156.根据权利要求138至154中任一项所述的方法，其中pIgR为小鼠pIgR。
157. 根据权利要求138至154中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域不与EKAVADTRDQADGSRASVDSGSSEEQGGSSR（SEQ ID NO: 143）、EREIQNVGDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK（SEQ ID NO: 144）或EREIQNVRDQAQENRASGDAGSADGQSRSSSSK（SEQ ID NO: 145）的氨基酸序列可检测地结合。
158. 根据权利要求138至157中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 60）、TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 61）、DVFGSSGYVETY（SEQID NO: 62）、PLTAR（SEQ ID NO: 63）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 64）、PLTSR（SEQ ID NO: 65）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 66）、DQRGY（SEQ ID NO: 67）、QRGY（SEQ ID NO:271）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 68）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 69）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 70）、GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 71）、SIDLNWYGGMD（SEQ IDNO: 272）、TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 72）、TVLTDPRVLNEYA（SEQ ID NO: 273）、DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 73）、VFGSSGYVET（SEQ ID NO: 274）、PLTAR（SEQ ID NO: 74）、LTA（SEQ ID NO: 275）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 75）、PFNQG（SEQ ID NO: 276）、PLTSR（SEQ IDNO: 76）、LTS（SEQ ID NO: 277）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 77）、VNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 278）、DQRGY（SEQ ID NO: 78）、RG（SEQ ID NO: 279）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 79）、PFNQG（SEQ ID NO: 280）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO:80）、LAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 281）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 81）、RYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 282）、CAAGSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 82）、AAGSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 283）、CAATTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 83）、AATTVLTDPRVLNEYAT（SEQ IDNO: 284）、KADVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 84）、NHPLTAR（SEQ ID NO: 85）、AADPFNQGY（SEQID NO: 86）、NHPLTSR（SEQ ID NO: 87）、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 88）、NDQRGY（SEQ ID NO: 89）、AADPFNQGY（SEQ ID NO: 90）、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ IDNO: 91）、AAARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 92）、GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 214）、TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 215）、DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 216）、PLTAR（SEQ ID NO:217）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 218）、PLTSR（SEQ ID NO: 219）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQID NO: 220）、QRGY（SEQ ID NO: 221）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 222）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 223）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 224）、AAGSIDLNWYGGMD（SEQ ID NO: 225）、AATTVLTDPRVLNEYA（SEQ ID NO: 226）、KADVFGSSGYVET（SEQ ID NO: 227）、NHPLTA（SEQ ID NO: 228）、AADPFNQG（SEQ ID NO: 229）、NHPLTS（SEQID NO: 230）、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 231）、NDQRG（SEQ ID NO: 232）、AADPFNQG（SEQ ID NO: 233）、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 234）、AAARYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 235）、GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 236）、TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 237）、DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 238）、PLTAR（SEQ ID NO: 239）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 240）、PLTSR（SEQ ID NO: 241）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO:242）、QRGY（SEQ ID NO: 243）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 244）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQID NO: 245）或ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 246）的CDR3序列。
159. 根据权利要求138至158中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO: 30）、RINGGGITHYAESVKG（SEQ ID NO: 31）、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 32）、AITWNGGTTYYADSVKG（SEQ ID NO: 33）、FISGGGTTTYADSVKG（SEQ ID NO: 34）、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 35）、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 36）、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 37）、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 38）、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 39）、DWNGRGTYY（SEQ ID NO: 40）、WNGRGTY（SEQ ID NO: 260）、NGGGI（SEQ ID NO: 41）、GGG（SEQ ID NO:261）、DRIAT（SEQ ID NO: 42）、RIA（SEQ ID NO: 262）、TWNGGT（SEQ ID NO: 43）、WNGG（SEQID NO: 263）、SGGGT（SEQ ID NO: 44）、GGG（SEQ ID NO: 264）、TGGGS（SEQ ID NO: 45）、GGG（SEQ ID NO: 265）、SWSGGS（SEQ ID NO: 46）、WSGG（SEQ ID NO: 266）、SWSGSS（SEQ ID NO:47）、WSGS（SEQ ID NO: 267）、RWSGGR（SEQ ID NO: 48）、WSGG（SEQ ID NO: 268）、TWNGGS（SEQ ID NO: 49）、WNGG（SEQ ID NO: 269）、IDWNGRGTYY（SEQ ID NO: 50）、IDWNGRGTYYR（SEQ ID NO: 270）、INGGGIT（SEQ ID NO: 51）、IDRIATT（SEQ ID NO: 52）、ITWNGGTT（SEQID NO: 53）、ISGGGTT（SEQ ID NO: 54）、ITGGGST（SEQ ID NO: 55）、ISWSGGST（SEQ ID NO:56）、ISWSGSSA（SEQ ID NO: 57）、IRWSGGRT（SEQ ID NO: 58）、ITWNGGST（SEQ ID NO: 59）、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO: 184）、RINGGGITHYAESVKG（SEQ ID NO: 185）、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 186）、AITWNGGTTYYADSVKG（SEQ ID NO: 187）、FISGGGTTTYADSVKG（SEQ ID NO: 188）、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 189）、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 190）、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 191）、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 192）、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 193）、FVAAIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 194）、LVARINGGGITH（SEQ ID NO: 195）、WVGFIDRIATTT（SEQ ID NO: 196）、FVAAITWNGGTTY（SEQ ID NO: 197）、WVAFISGGGTTT（SEQ ID NO: 198）、LVARITGGGSTH（SEQ ID NO: 199）、FVAAISWSGGSTT（SEQ ID NO: 200）、FVAAISWSGSSAG（SEQID NO: 201）、FVAAIRWSGGRTL（SEQ ID NO: 202）、FVASITWNGGSTS（SEQ ID NO: 203）、AIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 204）、RINGGGITH（SEQ ID NO: 205）、FIDRIATTT（SEQ ID NO:206）、AITWNGGTTY（SEQ ID NO: 207）、FISGGGTTT（SEQ ID NO: 208）、RITGGGSTH（SEQ IDNO: 209）、AISWSGGSTT（SEQ ID NO: 210）、AISWSGSSAG（SEQ ID NO: 211）、AIRWSGGRTL（SEQID NO: 212）或SITWNGGSTS（SEQ ID NO: 213）的CDR2序列。
160. 根据权利要求138至159中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含SYRMG（SEQ ID NO: 1）、INVMG（SEQ ID NO: 2）、SNAMG（SEQ ID NO: 3）、SYAMG（SEQ ID NO: 4）、SDAMG（SEQ ID NO: 5）、INVMG（SEQ ID NO: 6）、TYRMG（SEQ ID NO: 7）、RYAMG（SEQ ID NO:8）、FTTYRMG（SEQ ID NO: 258）、TYRMG（SEQ ID NO: 259）、FNTYAMG（SEQ ID NO: 9）、GLTFSSY（SEQ ID NO: 10）、GSIFSIN（SEQ ID NO: 11）、GTSVSSN（SEQ ID NO: 12）、GRTFSSY（SEQ ID NO: 13）、GSSVSSD（SEQ ID NO: 14）、RSIGSIN（SEQ ID NO: 15）、GRTFSTY（SEQ IDNO: 16）、GFTFTRY（SEQ ID NO: 17）、GRTFTTY（SEQ ID NO: 18）、GRTLSFNTY（SEQ ID NO:19）、GLTFSSYR（SEQ ID NO: 20）、GSIFSINV（SEQ ID NO: 21）、GTSVSSNA（SEQ ID NO: 22）、GRTFSSYA（SEQ ID NO: 23）、GSSVSSDA（SEQ ID NO: 24）、RSIGSINV（SEQ ID NO: 25）、GRTFSTYR（SEQ ID NO: 26）、GFTFTRYA（SEQ ID NO: 27）、GRTFTTYR（SEQ ID NO: 28）、GRTLSFNTYA（SEQ ID NO: 29）、GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 154）、GSIFSINVMG（SEQ ID NO:155）、GTSVSSNAMG（SEQ ID NO: 156）、GRTFSSYAMG（SEQ ID NO: 157）、GSSVSSDAMG（SEQ IDNO: 158）、RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 159）、GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 160）、GFTFTRYAMG（SEQID NO: 161）、GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 162）、GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 163）、SSYRMG（SEQ ID NO: 164）、SINVMG（SEQ ID NO: 165）、SSNAMG（SEQ ID NO: 166）、SSYAMG（SEQ IDNO: 167）、SSDAMG（SEQ ID NO: 168）、SINVMG（SEQ ID NO: 169）、STYRMG（SEQ ID NO:170）、TRYAMG（SEQ ID NO: 171）、TTYRMG（SEQ ID NO: 172）、SFNTYAMG（SEQ ID NO: 173）、GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 174）、GSIFSINVMG（SEQ ID NO: 175）、GTSVSSNAMG（SEQ ID NO:176）、GRTFSSYAMG（SEQ ID NO: 177）、GSSVSSDAMG（SEQ ID NO: 178）、RSIGSINVMG（SEQ IDNO: 179）、GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 180）、GFTFTRYAMG（SEQ ID NO: 181）、GRTFTTYRMG（SEQID NO: 182）或GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 183）的CDR1序列。
161.根据权利要求138至160中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含选自由以下组成的组的所述VHH结构域的CDR1序列、CDR2序列和CDR3序列：
a) VHH1：
i) SYRMG（SEQ ID NO: 1）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO: 30）的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 60）的CDR3序列；
ii) GLTFSSY（SEQ ID NO: 10）的CDR1序列、DWNGRGTYY（SEQ ID NO: 40）或WNGRGTY（SEQ ID NO: 260）的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 71）或SIDLNWYGGMD（SEQID NO: 272）的CDR3序列；
iii) GLTFSSYR（SEQ ID NO: 20）的CDR1序列、IDWNGRGTYY（SEQ ID NO: 50）或IDWNGRGTYYR（SEQ ID NO: 270）的CDR2序列以及CAAGSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 82）或AAGSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 283）的CDR3序列；
iv) GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 154）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO:184）的CDR 2序列以及GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 214）的CDR3序列；
v) SSYRMG（SEQ ID NO: 164）的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 194）的CDR2序列以及AAGSIDLNWYGGMD（SEQ ID NO: 225）的CDR3序列；或者
vi) GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 174）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 204）的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 236）的CDR3序列；
b) VHH2：
i) SYRMG（SEQ ID NO: 1）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO: 30）的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 61）的CDR3序列；
ii) GLTFSSY（SEQ ID NO: 10）的CDR1序列、DWNGRGTYY（SEQ ID NO: 40）或WNGRGTY（SEQ ID NO: 260）的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 72）或TVLTDPRVLNEYA（SEQ ID NO: 273）的CDR3序列；
iii) GLTFSSYR（SEQ ID NO: 20）的CDR1序列、IDWNGRGTYY（SEQ ID NO: 50）或IDWNGRGTYYR（SEQ ID NO: 270）的CDR2序列以及CAATTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 83）或AATTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 284）的CDR3序列；
iv) GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 154）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO:184）的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 215）的CDR3序列；
v) SSYRMG（SEQ ID NO: 164）的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 194）的CDR2序列以及AATTVLTDPRVLNEYA（SEQ ID NO: 226）的CDR3序列；或者
vi) GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 174）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 204）的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 237）的CDR3序列；
c) VHH3：
i) INVMG（SEQ ID NO: 2）的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG（SEQ ID NO: 31）的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 62）的CDR3序列；
ii) GSIFSIN（SEQ ID NO: 11）的CDR1序列、NGGGI（SEQ ID NO: 41）或GGG（SEQ ID NO:261）的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 73）或VFGSSGYVET（SEQ ID NO: 274）的CDR3序列；
iii) GSIFSINV（SEQ ID NO: 21）的CDR1序列、INGGGIT（SEQ ID NO: 51）的CDR2序列以及KADVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 84）的CDR3序列；
iv) GSIFSINVMG（SEQ ID NO: 155）的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG（SEQ ID NO: 185）的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 216）的CDR3序列；
v) SINVMG（SEQ ID NO: 165）的CDR1序列、LVARINGGGITH（SEQ ID NO: 195）的CDR2序列以及KADVFGSSGYVET（SEQ ID NO: 227）的CDR3序列；或者
vi) GSIFSINVMG（SEQ ID NO: 175）的CDR1序列、RINGGGITH（SEQ ID NO: 205）的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 238）的CDR3序列；
d) VHH4：
i) SNAMG（SEQ ID NO: 3）的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 32）的CDR2序列以及PLTAR（SEQ ID NO: 63）的CDR3序列；
ii) GTSVSSN（SEQ ID NO: 12）的CDR1序列、DRIAT（SEQ ID NO: 42）或RIA（SEQ ID NO:262）的CDR2序列以及PLTAR（SEQ ID NO: 74）或LTA（SEQ ID NO: 275）的CDR3序列；
iii) GTSVSSNA（SEQ ID NO: 22）的CDR1序列、IDRIATT（SEQ ID NO: 52）的CDR2序列以及NHPLTAR（SEQ ID NO: 85）的CDR3序列；
iv) GTSVSSNAMG（SEQ ID NO: 156）的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 186）的CDR2序列以及PLTAR（SEQ ID NO: 217）的CDR3序列；
v) SSNAMG（SEQ ID NO: 166）的CDR1序列、WVGFIDRIATTT（SEQ ID NO: 196）的CDR2序列以及NHPLTA（SEQ ID NO: 228）的CDR3序列；或者
vi) GTSVSSNAMG（SEQ ID NO: 176）的CDR1序列、FIDRIATTT（SEQ ID NO: 206）的CDR2序列以及PLTAR（SEQ ID NO: 239）的CDR3序列；
e) VHH5：
i) SYAMG（SEQ ID NO: 4）的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG（SEQ ID NO: 33）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 64）的CDR3序列；
ii) GRTFSSY（SEQ ID NO: 13）的CDR1序列、TWNGGT（SEQ ID NO: 43）或WNGG（SEQ IDNO: 263）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 75）或PFNQG（SEQ ID NO: 276）的CDR3序列；
iii) GRTFSSYA（SEQ ID NO: 23）的CDR1序列、ITWNGGTT（SEQ ID NO: 53）的CDR2序列以及AADPFNQGY（SEQ ID NO: 86）的CDR3序列；
iv) GRTFSSYAMG（SEQ ID NO: 157）的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG（SEQ ID NO:187）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 218）的CDR3序列；
v) SSYAMG（SEQ ID NO: 167）的CDR1序列、FVAAITWNGGTTY（SEQ ID NO: 197）的CDR2序列以及AADPFNQG（SEQ ID NO: 229）的CDR3序列；或者
vi) GRTFSSYAMG（SEQ ID NO: 177）的CDR1序列、AITWNGGTTY（SEQ ID NO: 207）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 240）的CDR3序列；
f) VHH6：
i) SDAMG（SEQ ID NO: 5）的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG（SEQ ID NO: 34）的CDR2序列以及PLTSR（SEQ ID NO: 65）的CDR3序列；
ii) GSSVSSD（SEQ ID NO: 14）的CDR1序列、SGGGT（SEQ ID NO: 44）或GGG（SEQ ID NO:264）的CDR2序列以及PLTSR（SEQ ID NO: 76）或LTS（SEQ ID NO: 277）的CDR3序列；
iii) GSSVSSDA（SEQ ID NO: 24）的CDR1序列、ISGGGTT（SEQ ID NO: 54）的CDR2序列以及NHPLTSR（SEQ ID NO: 87）的CDR3序列；
iv) GSSVSSDAMG（SEQ ID NO: 158）的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG（SEQ ID NO: 188）的CDR2序列以及PLTSR（SEQ ID NO: 219）的CDR3序列；
v) SSDAMG（SEQ ID NO: 168）的CDR1序列、WVAFISGGGTTT（SEQ ID NO: 198）的CDR2序列以及NHPLTS（SEQ ID NO: 230）的CDR3序列；或者
vi) GSSVSSDAMG（SEQ ID NO: 178）的CDR1序列、FISGGGTTT（SEQ ID NO: 208）的CDR2序列以及PLTSR（SEQ ID NO: 241）的CDR3序列；
g) VHH7：
i) INVMG（SEQ ID NO: 6）的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 35）的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 66）的CDR3序列；
ii) RSIGSIN（SEQ ID NO: 15）的CDR1序列、TGGGS（SEQ ID NO: 45）或GGG（SEQ ID NO:265）的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 77）或VNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 278）的CDR3序列；
iii) RSIGSINV（SEQ ID NO: 25）的CDR1序列、ITGGGST（SEQ ID NO: 55）的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 88）的CDR3序列；
iv) RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 159）的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 189）的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 220）的CDR3序列；
v) SINVMG（SEQ ID NO: 169）的CDR1序列、LVARITGGGSTH（SEQ ID NO: 199）的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 231）的CDR3序列；或者
vi) RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 179）的CDR1序列、RITGGGSTH（SEQ ID NO: 209）的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 242）的CDR3序列；
h) VHH9：
i) TYRMG（SEQ ID NO: 7）的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 36）的CDR2序列以及DQRGY（SEQ ID NO: 67）或QRGY（SEQ ID NO: 271）的CDR3序列；
ii) GRTFSTY（SEQ ID NO: 16）的CDR1序列、SWSGGS（SEQ ID NO: 46）或WSGG（SEQ IDNO: 266）的CDR2序列以及DQRGY（SEQ ID NO: 78）或RG（SEQ ID NO: 279）的CDR3序列；
iii) GRTFSTYR（SEQ ID NO: 26）的CDR1序列、ISWSGGST（SEQ ID NO: 56）的CDR2序列以及NDQRGY（SEQ ID NO: 89）的CDR3序列；
iv) GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 160）的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO:190）的CDR2序列以及QRGY（SEQ ID NO: 221）的CDR3序列；
v) STYRMG（SEQ ID NO: 170）的CDR1序列、FVAAISWSGGSTT（SEQ ID NO: 200）的CDR2序列以及NDQRG（SEQ ID NO: 232）的CDR3序列；或者
vi) GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 180）的CDR1序列、AISWSGGSTT（SEQ ID NO: 210）的CDR2序列以及QRGY（SEQ ID NO: 243）的CDR3序列；
i) VHH10：
i) RYAMG（SEQ ID NO: 8）的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 37）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 68）的CDR3序列；
ii) GFTFTRY（SEQ ID NO: 17）的CDR1序列、SWSGSS（SEQ ID NO: 47）或WSGS（SEQ IDNO: 267）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 79）或PFNQG（SEQ ID NO: 280）的CDR3序列；
iii) GFTFTRYA（SEQ ID NO: 27）的CDR1序列、ISWSGSSA（SEQ ID NO: 57）的CDR2序列以及AADPFNQGY（SEQ ID NO: 90）的CDR3序列；
iv) GFTFTRYAMG（SEQ ID NO: 161）的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO:191）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 222）的CDR3序列；
v) TRYAMG（SEQ ID NO: 171）的CDR1序列、FVAAISWSGSSAG（SEQ ID NO: 201）的CDR2序列以及AADPFNQG（SEQ ID NO: 233）的CDR3序列；或者
vi) GFTFTRYAMG（SEQ ID NO: 181）的CDR1序列、AISWSGSSAG（SEQ ID NO: 211）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 244）的CDR3序列；
j) VHH11：
i) FTTYRMG（SEQ ID NO: 258）或TYRMG（SEQ ID NO: 259）的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 38）的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ IDNO: 69）的CDR3序列；
ii) GRTFTTY（SEQ ID NO: 18）的CDR1序列、RWSGGR（SEQ ID NO: 48）或WSGG（SEQ IDNO: 268）的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 80）或LAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 281）的CDR3序列；
iii) GRTFTTYR（SEQ ID NO: 28）的CDR1序列、IRWSGGRT（SEQ ID NO: 58）的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 91）的CDR3序列；
iv) GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 162）的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO:192）的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 223）的CDR3序列；
v) TTYRMG（SEQ ID NO: 172）的CDR1序列、FVAAIRWSGGRTL（SEQ ID NO: 202）的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 234）的CDR3序列；或者
vi) GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 182）的CDR1序列、AIRWSGGRTL（SEQ ID NO: 212）的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 245）的CDR3序列；以及
k) VHH12：
i) FNTYAMG（SEQ ID NO: 9）的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 39）的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 70）的CDR3序列；
ii) GRTLSFNTY（SEQ ID NO: 19）的CDR1序列、TWNGGS（SEQ ID NO: 49）或WNGG（SEQ IDNO: 269）的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 81）或RYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO:282）的CDR3序列；
iii) GRTLSFNTYA（SEQ ID NO: 29）的CDR1序列、ITWNGGST（SEQ ID NO: 59）的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 92）的CDR3序列；
iv) GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 163）的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO:193）的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 224）的CDR3序列；
v) SFNTYAMG（SEQ ID NO: 173）的CDR1序列、FVASITWNGGSTS（SEQ ID NO: 203）的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 235）的CDR3序列；或者
vi) GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 183）的CDR1序列、SITWNGGSTS（SEQ ID NO: 213）的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 246）的CDR3序列。
162. 根据权利要求138至161中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含来源于所述VHH结构域中的任一者的框架的框架，所述VHH结构域包含QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 93）、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 94）、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 95）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 96）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 97）、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 98）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 99）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS（SEQ ID NO: 100）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 101）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 102）或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 103）的序列。
163. 根据权利要求138至162中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含框架，所述框架包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 93）、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 94）、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 95）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 96）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ IDNO: 97）、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 98）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 99）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS（SEQ ID NO: 100）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQID NO: 101）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO:102）或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 103）的序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的序列。
164. 根据权利要求138至163中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 93）、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 94）、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 95）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS（SEQID NO: 96）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 97）、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 98）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 99）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS（SEQ ID NO: 100）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 101）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 102）或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 103）的序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的序列。
165.根据权利要求138至164中任一项所述的方法，其中所述药剂为抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、放射性同位素、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、mRNA、自我复制RNA、抗生素或抗体-抗生素缀合物。
166.根据权利要求165所述的方法，其中所述药剂为抗生素、抗体或其片段、肽或疫苗。
167.根据权利要求138至166中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域基因融合或化学缀合至所述药剂。
168.根据权利要求167所述的方法，其中所述接头在所述VHH结构域与所述药剂之间。
169.根据权利要求168所述的方法，其中所述接头为多肽。
170. 根据权利要求169所述的方法，其中所述接头为柔性接头，所述柔性接头包含选自由以下组成的组的序列：EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK（SEQ ID NO: 130）、(EAAAK)n（SEQ ID NO: 147）、(GGGGS)n（SEQ ID NO: 148）和(GGGS)n（SEQ ID NO: 149），其中n为1至20的整数。
171.根据权利要求138至170中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域化学缀合至所述药剂。
172.根据权利要求138至171中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域非共价结合至所述药剂。
173.根据权利要求138至172中任一项所述的方法，其中所述VHH结构域包含放射性同位素。
174.根据权利要求173所述的方法，其中所述放射性同位素为锆-89。
175.根据权利要求138至174中任一项所述的方法，其中所述疾病为肺癌，并且其中所述组织为肺。
176.根据权利要求138至174中任一项所述的方法，其中所述疾病为子宫内膜癌，并且其中所述组织为子宫。
177.根据权利要求138至174中任一项所述的方法，其中所述疾病为结肠癌，并且其中所述组织为所述结肠。
178.根据权利要求138至174中任一项所述的方法，其中所述疾病为炎性疾病，并且其中所述组织为固有层。
179.根据权利要求178所述的方法，其中所述炎性疾病为炎性肠病。
180.根据权利要求179所述的方法，其中所述炎性疾病为克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。
181.根据权利要求138至180中任一项所述的方法，其中所述患病细胞表达抗原，并且其中所述治疗分子与特异性识别所述抗原的抗体偶联。
182.根据权利要求181所述的方法，其中所述抗原对所述患病细胞具有特异性。
183.一种用于将单结构域抗体或治疗分子从表达多聚免疫球蛋白受体（pIgR）的细胞的顶端表面递送到所述表达pIgR的细胞的基底外侧表面的方法，所述方法包括使所述表达pIgR的细胞与所述单结构域抗体或所述治疗分子接触，其中所述单结构域抗体结合至pIgR，并且所述治疗分子包含药剂和所述单结构域抗体。
184.一种用于将治疗分子转运到受试者的所述表达pIgR的细胞的基底外侧表面的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含药剂和结合至pIgR的单结构域抗体的所述治疗分子。
185.根据权利要求184所述的方法，其中所述治疗分子经由口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送施用于所述受试者。
186.一种用于将治疗性分子转运到受试者的全身循环的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含药剂和结合至pIgR的单结构域抗体的治疗分子，其中所述治疗分子经由口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送施用于所述受试者。
187.一种用于将治疗分子转运到受试者的固有层或胃肠道的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含药剂和结合至pIgR的单结构域抗体的治疗分子，其中所述治疗分子经由口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送施用于所述受试者。
188.根据权利要求184至187中任一项所述的方法，其中将治疗剂从表达pIgR的细胞的顶端表面转运到所述受试者的所述表达pIgR的细胞的基底外侧表面。
189.根据权利要求183或权利要求188所述的方法，其中所述单结构域抗体或包含所述药剂和所述单结构域抗体的所述治疗分子能够从所述表达pIgR的细胞的所述基底外侧表面转运到所述表达pIgR的细胞的所述顶端表面。
190.根据权利要求183至189中任一项所述的方法，其中所述表达pIgR的细胞为上皮细胞。
191.根据权利要求190所述的方法，其中所述上皮细胞为肠内腔细胞或气道上皮细胞。
192.根据权利要求183至191中任一项所述的方法，其中所述药剂为糖尿病药物。
193.根据权利要求192所述的方法，其中所述糖尿病药物选自由以下组成的组：胰岛素、胰高血糖素样肽-1、胰岛素模拟肽和胰高血糖素样肽-1-模拟肽。
194.根据权利要求183至191中任一项所述的方法，其中所述药剂为肽或抗体或其片段。
195.根据权利要求194所述的方法，其中所述抗体或其片段选自由以下组成的组：抗TNF-α抗体或其片段、抗IL23抗体或其片段、结合至IL23的受体的抗体或其片段、或IL23的所述受体的抑制剂。
196.根据权利要求183至191中任一项所述的方法，其中所述药剂为疫苗。
197.根据权利要求196所述的方法，其中所述疫苗用于预防选自由以下组成的组的感染：弧菌、霍乱、伤寒、轮状病毒、结核病、HIV、流感、埃博拉病毒和仙台病毒。
198.根据权利要求183至197中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域1、细胞外结构域2、细胞外结构域1-2、细胞外结构域3、细胞外结构域2-3、细胞外结构域4-5或细胞外结构域5结合。
199.根据权利要求183至197中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域1结合。
200.根据权利要求183至197中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域2结合。
201.根据权利要求183至197中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域1-2结合。
202.根据权利要求183至197中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域3结合。
203.根据权利要求183至197中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域2-3结合。
204.根据权利要求183至197中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域4-5结合。
205.根据权利要求183至197中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域5结合。
206.根据权利要求183至205中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体与IgA竞争结合至所述pIgR。
207.根据权利要求183至205中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体促进IgA结合至所述pIgR。
208.根据权利要求183至207中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体与pIgR结合的KD为约4nM至约525nM。
209.根据权利要求183至207中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体与pIgR结合的KD小于约50nM。
210.根据权利要求183至207中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体与pIgR结合的KD为约4nM至约34nM。
211.根据权利要求183至210中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体的Tm为约53℃至约77℃。
212.根据权利要求183至210中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体的Tm为53.9℃至76.4℃。
213.根据权利要求183至212中任一项所述的方法，其中pIgR为人pIgR。
214.根据权利要求183至212中任一项所述的方法，其中pIgR为小鼠pIgR。
215.根据权利要求183到212中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体不结合至人pIgR的茎序列和/或小鼠pIgR的茎序列。
216. 根据权利要求183至215中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体包含GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 60）、TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 61）、DVFGSSGYVETY（SEQID NO: 62）、PLTAR（SEQ ID NO: 63）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 64）、PLTSR（SEQ ID NO: 65）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 66）、DQRGY（SEQ ID NO: 67）、QRGY（SEQ ID NO:271）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 68）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 69）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 70）、GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 71）、SIDLNWYGGMD（SEQ IDNO: 272）、TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 72）、TVLTDPRVLNEYA（SEQ ID NO: 273）、DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 73）、VFGSSGYVET（SEQ ID NO: 274）、PLTAR（SEQ ID NO: 74）、LTA（SEQ ID NO: 275）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 75）、PFNQG（SEQ ID NO: 276）、PLTSR（SEQ IDNO: 76）、LTS（SEQ ID NO: 277）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 77）、VNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 278）、DQRGY（SEQ ID NO: 78）、RG（SEQ ID NO: 279）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 79）、PFNQG（SEQ ID NO: 280）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO:80）、LAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 281）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 81）、RYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 282）、CAAGSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 82）、AAGSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 283）、CAATTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 83）、AATTVLTDPRVLNEYAT（SEQ IDNO: 284）、KADVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 84）、NHPLTAR（SEQ ID NO: 85）、AADPFNQGY（SEQID NO: 86）、NHPLTSR（SEQ ID NO: 87）、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 88）、NDQRGY（SEQ ID NO: 89）、AADPFNQGY（SEQ ID NO: 90）、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ IDNO: 91）、AAARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 92）、GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 214）、TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 215）、DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 216）、PLTAR（SEQ ID NO:217）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 218）、PLTSR（SEQ ID NO: 219）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQID NO: 220）、QRGY（SEQ ID NO: 221）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 222）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 223）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 224）、AAGSIDLNWYGGMD（SEQ ID NO: 225）、AATTVLTDPRVLNEYA（SEQ ID NO: 226）、KADVFGSSGYVET（SEQ ID NO: 227）、NHPLTA（SEQ ID NO: 228）、AADPFNQG（SEQ ID NO: 229）、NHPLTS（SEQID NO: 230）、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 231）、NDQRG（SEQ ID NO: 232）、AADPFNQG（SEQ ID NO: 233）、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 234）、AAARYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 235）、GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 236）、TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 237）、DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 238）、PLTAR（SEQ ID NO: 239）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 240）、PLTSR（SEQ ID NO: 241）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO:242）、QRGY（SEQ ID NO: 243）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 244）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQID NO: 245）或ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 246）的CDR3序列。
217. 根据权利要求183至216中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体包含AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO: 30）、RINGGGITHYAESVKG（SEQ ID NO: 31）、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 32）、AITWNGGTTYYADSVKG（SEQ ID NO: 33）、FISGGGTTTYADSVKG（SEQ ID NO: 34）、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 35）、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 36）、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 37）、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 38）、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 39）、DWNGRGTYY（SEQ ID NO: 40）、WNGRGTY（SEQ ID NO: 260）、NGGGI（SEQ ID NO: 41）、GGG（SEQ ID NO:261）、DRIAT（SEQ ID NO: 42）、RIA（SEQ ID NO: 262）、TWNGGT（SEQ ID NO: 43）、WNGG（SEQID NO: 263）、SGGGT（SEQ ID NO: 44）、GGG（SEQ ID NO: 264）、TGGGS（SEQ ID NO: 45）、GGG（SEQ ID NO: 265）、SWSGGS（SEQ ID NO: 46）、WSGG（SEQ ID NO: 266）、SWSGSS（SEQ ID NO:47）、WSGS（SEQ ID NO: 267）、RWSGGR（SEQ ID NO: 48）、WSGG（SEQ ID NO: 268）、TWNGGS（SEQ ID NO: 49）、WNGG（SEQ ID NO: 269）、IDWNGRGTYY（SEQ ID NO: 50）、IDWNGRGTYYR（SEQ ID NO: 270）、INGGGIT（SEQ ID NO: 51）、IDRIATT（SEQ ID NO: 52）、ITWNGGTT（SEQID NO: 53）、ISGGGTT（SEQ ID NO: 54）、ITGGGST（SEQ ID NO: 55）、ISWSGGST（SEQ ID NO:56）、ISWSGSSA（SEQ ID NO: 57）、IRWSGGRT（SEQ ID NO: 58）、ITWNGGST（SEQ ID NO: 59）、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO: 184）、RINGGGITHYAESVKG（SEQ ID NO: 185）、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 186）、AITWNGGTTYYADSVKG（SEQ ID NO: 187）、FISGGGTTTYADSVKG（SEQ ID NO: 188）、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 189）、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 190）、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 191）、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 192）、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 193）、FVAAIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 194）、LVARINGGGITH（SEQ ID NO: 195）、WVGFIDRIATTT（SEQ ID NO: 196）、FVAAITWNGGTTY（SEQ ID NO: 197）、WVAFISGGGTTT（SEQ ID NO: 198）、LVARITGGGSTH（SEQ ID NO: 199）、FVAAISWSGGSTT（SEQ ID NO: 200）、FVAAISWSGSSAG（SEQID NO: 201）、FVAAIRWSGGRTL（SEQ ID NO: 202）、FVASITWNGGSTS（SEQ ID NO: 203）、AIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 204）、RINGGGITH（SEQ ID NO: 205）、FIDRIATTT（SEQ ID NO:206）、AITWNGGTTY（SEQ ID NO: 207）、FISGGGTTT（SEQ ID NO: 208）、RITGGGSTH（SEQ IDNO: 209）、AISWSGGSTT（SEQ ID NO: 210）、AISWSGSSAG（SEQ ID NO: 211）、AIRWSGGRTL（SEQID NO: 212）或SITWNGGSTS（SEQ ID NO: 213）的CDR2序列。
218. 根据权利要求183至217中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体包含SYRMG（SEQ ID NO: 1）、INVMG（SEQ ID NO: 2）、SNAMG（SEQ ID NO: 3）、SYAMG（SEQ ID NO: 4）、SDAMG（SEQ ID NO: 5）、INVMG（SEQ ID NO: 6）、TYRMG（SEQ ID NO: 7）、RYAMG（SEQ ID NO:8）、FTTYRMG（SEQ ID NO: 258）、TYRMG（SEQ ID NO: 259）、FNTYAMG（SEQ ID NO: 9）、GLTFSSY（SEQ ID NO: 10）、GSIFSIN（SEQ ID NO: 11）、GTSVSSN（SEQ ID NO: 12）、GRTFSSY（SEQ ID NO: 13）、GSSVSSD（SEQ ID NO: 14）、RSIGSIN（SEQ ID NO: 15）、GRTFSTY（SEQ IDNO: 16）、GFTFTRY（SEQ ID NO: 17）、GRTFTTY（SEQ ID NO: 18）、GRTLSFNTY（SEQ ID NO:19）、GLTFSSYR（SEQ ID NO: 20）、GSIFSINV（SEQ ID NO: 21）、GTSVSSNA（SEQ ID NO: 22）、GRTFSSYA（SEQ ID NO: 23）、GSSVSSDA（SEQ ID NO: 24）、RSIGSINV（SEQ ID NO: 25）、GRTFSTYR（SEQ ID NO: 26）、GFTFTRYA（SEQ ID NO: 27）、GRTFTTYR（SEQ ID NO: 28）、GRTLSFNTYA（SEQ ID NO: 29）、GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 154）、GSIFSINVMG（SEQ ID NO:155）、GTSVSSNAMG（SEQ ID NO: 156）、GRTFSSYAMG（SEQ ID NO: 157）、GSSVSSDAMG（SEQ IDNO: 158）、RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 159）、GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 160）、GFTFTRYAMG（SEQID NO: 161）、GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 162）、GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 163）、SSYRMG（SEQ ID NO: 164）、SINVMG（SEQ ID NO: 165）、SSNAMG（SEQ ID NO: 166）、SSYAMG（SEQ IDNO: 167）、SSDAMG（SEQ ID NO: 168）、SINVMG（SEQ ID NO: 169）、STYRMG（SEQ ID NO:170）、TRYAMG（SEQ ID NO: 171）、TTYRMG（SEQ ID NO: 172）、SFNTYAMG（SEQ ID NO: 173）、GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 174）、GSIFSINVMG（SEQ ID NO: 175）、GTSVSSNAMG（SEQ ID NO:176）、GRTFSSYAMG（SEQ ID NO: 177）、GSSVSSDAMG（SEQ ID NO: 178）、RSIGSINVMG（SEQ IDNO: 179）、GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 180）、GFTFTRYAMG（SEQ ID NO: 181）、GRTFTTYRMG（SEQID NO: 182）或GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 183）的CDR1序列。
219.根据权利要求183至218中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体包含选自由以下组成的组的所述单结构域抗体的CDR1序列、CDR2序列和CDR3序列：
a) VHH1：
i) SYRMG（SEQ ID NO: 1）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO: 30）的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 60）的CDR3序列；
ii) GLTFSSY（SEQ ID NO: 10）的CDR1序列、DWNGRGTYY（SEQ ID NO: 40）或WNGRGTY（SEQ ID NO: 260）的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 71）或SIDLNWYGGMD（SEQID NO: 272）的CDR3序列；
iii) GLTFSSYR（SEQ ID NO: 20）的CDR1序列、IDWNGRGTYY（SEQ ID NO: 50）或IDWNGRGTYYR（SEQ ID NO: 270）的CDR2序列以及CAAGSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 82）或AAGSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 283）的CDR3序列；
iv) GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 154）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO:184）的CDR 2序列以及GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 214）的CDR3序列；
v) SSYRMG（SEQ ID NO: 164）的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 194）的CDR2序列以及AAGSIDLNWYGGMD（SEQ ID NO: 225）的CDR3序列；或者
vi) GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 174）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 204）的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 236）的CDR3序列；
b) VHH2：
i) SYRMG（SEQ ID NO: 1）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO: 30）的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 61）的CDR3序列；
ii) GLTFSSY（SEQ ID NO: 10）的CDR1序列、DWNGRGTYY（SEQ ID NO: 40）或WNGRGTY（SEQ ID NO: 260）的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 72）或TVLTDPRVLNEYA（SEQ ID NO: 273）的CDR3序列；
iii) GLTFSSYR（SEQ ID NO: 20）的CDR1序列、IDWNGRGTYY（SEQ ID NO: 50）或IDWNGRGTYYR（SEQ ID NO: 270）的CDR2序列以及CAATTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 83）或AATTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 284）的CDR3序列；
iv) GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 154）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO:184）的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 215）的CDR3序列；
v) SSYRMG（SEQ ID NO: 164）的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 194）的CDR2序列以及AATTVLTDPRVLNEYA（SEQ ID NO: 226）的CDR3序列；或者
vi) GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 174）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 204）的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 237）的CDR3序列；
c) VHH3：
i) INVMG（SEQ ID NO: 2）的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG（SEQ ID NO: 31）的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 62）的CDR3序列；
ii) GSIFSIN（SEQ ID NO: 11）的CDR1序列、NGGGI（SEQ ID NO: 41）或GGG（SEQ ID NO:261）的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 73）或VFGSSGYVET（SEQ ID NO: 274）的CDR3序列；
iii) GSIFSINV（SEQ ID NO: 21）的CDR1序列、INGGGIT（SEQ ID NO: 51）的CDR2序列以及KADVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 84）的CDR3序列；
iv) GSIFSINVMG（SEQ ID NO: 155）的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG（SEQ ID NO: 185）的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 216）的CDR3序列；
v) SINVMG（SEQ ID NO: 165）的CDR1序列、LVARINGGGITH（SEQ ID NO: 195）的CDR2序列以及KADVFGSSGYVET（SEQ ID NO: 227）的CDR3序列；或者
vi) GSIFSINVMG（SEQ ID NO: 175）的CDR1序列、RINGGGITH（SEQ ID NO: 205）的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 238）的CDR3序列；
d) VHH4：
i) SNAMG（SEQ ID NO: 3）的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 32）的CDR2序列以及PLTAR（SEQ ID NO: 63）的CDR3序列；
ii) GTSVSSN（SEQ ID NO: 12）的CDR1序列、DRIAT（SEQ ID NO: 42）或RIA（SEQ ID NO:262）的CDR2序列以及PLTAR（SEQ ID NO: 74）或LTA（SEQ ID NO: 275）的CDR3序列；
iii) GTSVSSNA（SEQ ID NO: 22）的CDR1序列、IDRIATT（SEQ ID NO: 52）的CDR2序列以及NHPLTAR（SEQ ID NO: 85）的CDR3序列；
iv) GTSVSSNAMG（SEQ ID NO: 156）的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 186）的CDR2序列以及PLTAR（SEQ ID NO: 217）的CDR3序列；
v) SSNAMG（SEQ ID NO: 166）的CDR1序列、WVGFIDRIATTT（SEQ ID NO: 196）的CDR2序列以及NHPLTA（SEQ ID NO: 228）的CDR3序列；或者
vi) GTSVSSNAMG（SEQ ID NO: 176）的CDR1序列、FIDRIATTT（SEQ ID NO: 206）的CDR2序列以及PLTAR（SEQ ID NO: 239）的CDR3序列；
e) VHH5：
i) SYAMG（SEQ ID NO: 4）的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG（SEQ ID NO: 33）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 64）的CDR3序列；
ii) GRTFSSY（SEQ ID NO: 13）的CDR1序列、TWNGGT（SEQ ID NO: 43）或WNGG（SEQ IDNO: 263）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 75）或PFNQG（SEQ ID NO: 276）的CDR3序列；
iii) GRTFSSYA（SEQ ID NO: 23）的CDR1序列、ITWNGGTT（SEQ ID NO: 53）的CDR2序列以及AADPFNQGY（SEQ ID NO: 86）的CDR3序列；
iv) GRTFSSYAMG（SEQ ID NO: 157）的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG（SEQ ID NO:187）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 218）的CDR3序列；
v) SSYAMG（SEQ ID NO: 167）的CDR1序列、FVAAITWNGGTTY（SEQ ID NO: 197）的CDR2序列以及AADPFNQG（SEQ ID NO: 229）的CDR3序列；或者
vi) GRTFSSYAMG（SEQ ID NO: 177）的CDR1序列、AITWNGGTTY（SEQ ID NO: 207）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 240）的CDR3序列；
f) VHH6：
i) SDAMG（SEQ ID NO: 5）的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG（SEQ ID NO: 34）的CDR2序列以及PLTSR（SEQ ID NO: 65）的CDR3序列；
ii) GSSVSSD（SEQ ID NO: 14）的CDR1序列、SGGGT（SEQ ID NO: 44）或GGG（SEQ ID NO:264）的CDR2序列以及PLTSR（SEQ ID NO: 76）或LTS（SEQ ID NO: 277）的CDR3序列；
iii) GSSVSSDA（SEQ ID NO: 24）的CDR1序列、ISGGGTT（SEQ ID NO: 54）的CDR2序列以及NHPLTSR（SEQ ID NO: 87）的CDR3序列；
iv) GSSVSSDAMG（SEQ ID NO: 158）的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG（SEQ ID NO: 188）的CDR2序列以及PLTSR（SEQ ID NO: 219）的CDR3序列；
v) SSDAMG（SEQ ID NO: 168）的CDR1序列、WVAFISGGGTTT（SEQ ID NO: 198）的CDR2序列以及NHPLTS（SEQ ID NO: 230）的CDR3序列；或者
vi) GSSVSSDAMG（SEQ ID NO: 178）的CDR1序列、FISGGGTTT（SEQ ID NO: 208）的CDR2序列以及PLTSR（SEQ ID NO: 241）的CDR3序列；
g) VHH7：
i) INVMG（SEQ ID NO: 6）的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 35）的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 66）的CDR3序列；
ii) RSIGSIN（SEQ ID NO: 15）的CDR1序列、TGGGS（SEQ ID NO: 45）或GGG（SEQ ID NO:265）的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 77）或VNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 278）的CDR3序列；
iii) RSIGSINV（SEQ ID NO: 25）的CDR1序列、ITGGGST（SEQ ID NO: 55）的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 88）的CDR3序列；
iv) RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 159）的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 189）的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 220）的CDR3序列；
v) SINVMG（SEQ ID NO: 169）的CDR1序列、LVARITGGGSTH（SEQ ID NO: 199）的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 231）的CDR3序列；或者
vi) RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 179）的CDR1序列、RITGGGSTH（SEQ ID NO: 209）的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 242）的CDR3序列；
h) VHH9：
i) TYRMG（SEQ ID NO: 7）的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 36）的CDR2序列以及DQRGY（SEQ ID NO: 67）或QRGY（SEQ ID NO: 271）的CDR3序列；
ii) GRTFSTY（SEQ ID NO: 16）的CDR1序列、SWSGGS（SEQ ID NO: 46）或WSGG（SEQ IDNO: 266）的CDR2序列以及DQRGY（SEQ ID NO: 78）或RG（SEQ ID NO: 279）的CDR3序列；
iii) GRTFSTYR（SEQ ID NO: 26）的CDR1序列、ISWSGGST（SEQ ID NO: 56）的CDR2序列以及NDQRGY（SEQ ID NO: 89）的CDR3序列；
iv) GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 160）的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO:190）的CDR2序列以及QRGY（SEQ ID NO: 221）的CDR3序列；
v) STYRMG（SEQ ID NO: 170）的CDR1序列、FVAAISWSGGSTT（SEQ ID NO: 200）的CDR2序列以及NDQRG（SEQ ID NO: 232）的CDR3序列；或者
vi) GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 180）的CDR1序列、AISWSGGSTT（SEQ ID NO: 210）的CDR2序列以及QRGY（SEQ ID NO: 243）的CDR3序列；
i) VHH10：
i) RYAMG（SEQ ID NO: 8）的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 37）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 68）的CDR3序列；
ii) GFTFTRY（SEQ ID NO: 17）的CDR1序列、SWSGSS（SEQ ID NO: 47）或WSGS（SEQ IDNO: 267）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 79）或PFNQG（SEQ ID NO: 280）的CDR3序列；
iii) GFTFTRYA（SEQ ID NO: 27）的CDR1序列、ISWSGSSA（SEQ ID NO: 57）的CDR2序列以及AADPFNQGY（SEQ ID NO: 90）的CDR3序列；
iv) GFTFTRYAMG（SEQ ID NO: 161）的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO:191）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 222）的CDR3序列；
v) TRYAMG（SEQ ID NO: 171）的CDR1序列、FVAAISWSGSSAG（SEQ ID NO: 201）的CDR2序列以及AADPFNQG（SEQ ID NO: 233）的CDR3序列；或者
vi) GFTFTRYAMG（SEQ ID NO: 181）的CDR1序列、AISWSGSSAG（SEQ ID NO: 211）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 244）的CDR3序列；
j) VHH11：
i) FTTYRMG（SEQ ID NO: 258）或TYRMG（SEQ ID NO: 259）的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 38）的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ IDNO: 69）的CDR3序列；
ii) GRTFTTY（SEQ ID NO: 18）的CDR1序列、RWSGGR（SEQ ID NO: 48）或WSGG（SEQ IDNO: 268）的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 80）或LAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 281）的CDR3序列；
iii) GRTFTTYR（SEQ ID NO: 28）的CDR1序列、IRWSGGRT（SEQ ID NO: 58）的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 91）的CDR3序列；
iv) GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 162）的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO:192）的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 223）的CDR3序列；
v) TTYRMG（SEQ ID NO: 172）的CDR1序列、FVAAIRWSGGRTL（SEQ ID NO: 202）的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 234）的CDR3序列；或者
vi) GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 182）的CDR1序列、AIRWSGGRTL（SEQ ID NO: 212）的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 245）的CDR3序列；以及
k) VHH12：
i) FNTYAMG（SEQ ID NO: 9）的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 39）的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 70）的CDR3序列；
ii) GRTLSFNTY（SEQ ID NO: 19）的CDR1序列、TWNGGS（SEQ ID NO: 49）或WNGG（SEQ IDNO: 269）的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 81）或RYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO:282）的CDR3序列；
iii) GRTLSFNTYA（SEQ ID NO: 29）的CDR1序列、ITWNGGST（SEQ ID NO: 59）的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 92）的CDR3序列；
iv) GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 163）的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO:193）的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 224）的CDR3序列；
v) SFNTYAMG（SEQ ID NO: 173）的CDR1序列、FVASITWNGGSTS（SEQ ID NO: 203）的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 235）的CDR3序列；或者
vi) GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 183）的CDR1序列、SITWNGGSTS（SEQ ID NO: 213）的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 246）的CDR3序列。
220. 根据权利要求183至219中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体包含来源于所述单结构域抗体中的任一者的框架的框架，所述单结构域抗体包含QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 93）、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 94）、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 95）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO:96）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 97）、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 98）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 99）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS（SEQ IDNO: 100）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 101）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 102）或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 103）的序列。
221. 根据权利要求183至219中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体包含框架，所述框架包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO:93）、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 94）、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 95）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 96）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQID NO: 97）、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 98）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 99）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS（SEQ ID NO: 100）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 101）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS（SEQID NO: 102）或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO:103）的序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的序列。
222. 根据权利要求183至221中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 93）、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 94）、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 95）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 96）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 97）、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 98）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 99）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS（SEQ ID NO: 100）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO:101）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 102）或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 103）的序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的序列。
223.根据权利要求183至222中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体基因融合或化学缀合至所述药剂。
224.根据权利要求223所述的方法，所述方法还包括在所述单结构域抗体与所述药剂之间的接头。
225.根据权利要求224所述的方法，其中所述接头为多肽。
226. 根据权利要求225所述的方法，其中所述接头为柔性接头，所述柔性接头包含选自由以下组成的组的序列：EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK（SEQ ID NO: 130）、(EAAAK)n（SEQ ID NO: 147）、(GGGGS)n（SEQ ID NO: 148）和(GGGS)n（SEQ ID NO: 149），其中n为1至20的整数。
227.根据权利要求223至226中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体化学缀合至所述药剂。
228.根据权利要求223至226中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体非共价结合至所述药剂。
229.根据权利要求183至228中任一项所述的方法，其中所述方法不抑制pIgR介导的IgA胞吞转运。
230. 根据权利要求229所述的方法，其中所述单结构域抗体包含SNAMG（SEQ ID NO:3）、INVMG（SEQ ID NO: 6）、TYRMG（SEQ ID NO: 7）、RYAMG（SEQ ID NO: 8）、FTTYRMG（SEQ IDNO: 258）、TYRMG（SEQ ID NO: 259）、FNTYAMG（SEQ ID NO: 9）、GTSVSSN（SEQ ID NO: 12）、GRTFSSY（SEQ ID NO: 13）、RSIGSIN（SEQ ID NO: 15）、GRTFSTY（SEQ ID NO: 16）、GFTFTRY（SEQ ID NO: 17）、GRTFTTY（SEQ ID NO: 18）、GRTLSFNTY（SEQ ID NO: 19）、GTSVSSNA（SEQID NO: 22）、RSIGSINV（SEQ ID NO: 25）、GRTFSTYR（SEQ ID NO: 26）、GFTFTRYA（SEQ IDNO: 27）、GRTFTTYR（SEQ ID NO: 28）、GRTLSFNTYA（SEQ ID NO: 29）、GTSVSSNAMG（SEQ IDNO: 156）、RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 159）、GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 160）、GFTFTRYAMG（SEQID NO: 161）、GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 162）、GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 163）、SSNAMG（SEQ ID NO: 166）、SINVMG（SEQ ID NO: 169）、STYRMG（SEQ ID NO: 170）、TRYAMG（SEQ IDNO: 171）、TTYRMG（SEQ ID NO: 172）、SFNTYAMG（SEQ ID NO: 173）、GTSVSSNAMG（SEQ IDNO: 176）、RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 179）、GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 180）、GFTFTRYAMG（SEQID NO: 181）、GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 182）或GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 183）的CDR1序列。
231. 根据权利要求229或权利要求230所述的方法，其中所述单结构域抗体包含FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 32）、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 35）、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 36）、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 37）、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 38）、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 39）、DRIAT（SEQID NO: 42）、RIA（SEQ ID NO: 262）、TGGGS（SEQ ID NO: 45）、GGG（SEQ ID NO: 265）、SWSGGS（SEQ ID NO: 46）、WSGG（SEQ ID NO: 266）、SWSGSS（SEQ ID NO: 47）、WSGS（SEQ IDNO: 267）、RWSGGR（SEQ ID NO: 48）、WSGG（SEQ ID NO: 268）、TWNGGS（SEQ ID NO: 49）、WNGG（SEQ ID NO: 269）、IDRIATT（SEQ ID NO: 52）、ITGGGST（SEQ ID NO: 55）、ISWSGGST（SEQ ID NO: 56）、ISWSGSSA（SEQ ID NO: 57）、IRWSGGRT（SEQ ID NO: 58）、ITWNGGST（SEQID NO: 59）、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 186）、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 189）、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 190）、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 191）、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 192）、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 193）、WVGFIDRIATTT（SEQ ID NO: 196）、LVARITGGGSTH（SEQ ID NO: 199）、FVAAISWSGGSTT（SEQID NO: 200）、FVAAISWSGSSAG（SEQ ID NO: 201）、FVAAIRWSGGRTL（SEQ ID NO: 202）、FVASITWNGGSTS（SEQ ID NO: 203）、FIDRIATTT（SEQ ID NO: 206）、RITGGGSTH（SEQ ID NO:209）、AISWSGGSTT（SEQ ID NO: 210）、AISWSGSSAG（SEQ ID NO: 211）、AIRWSGGRTL（SEQ IDNO: 212）或SITWNGGSTS（SEQ ID NO: 213）的CDR2序列。
232. 根据权利要求229至231中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体包含PLTAR（SEQ ID NO: 63）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 66）、DQRGY（SEQ ID NO: 67）、QRGY（SEQ ID NO: 271）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 68）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO:69）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 70）、PLTAR（SEQ ID NO: 74）、LTA（SEQ ID NO: 275）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 77）、VNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 278）、DQRGY（SEQ ID NO: 78）、RG（SEQ ID NO: 279）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 79）、PFNQG（SEQ IDNO: 280）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 80）、LAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO:281）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 81）、RYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 282）、NHPLTAR（SEQID NO: 85）、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 88）、NDQRGY（SEQ ID NO: 89）、AADPFNQGY（SEQ ID NO: 90）、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 91）、AAARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 92）、PLTAR（SEQ ID NO: 217）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 220）、QRGY（SEQ ID NO: 221）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 222）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 223）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 224）、NHPLTA（SEQ ID NO: 228）、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 231）、NDQRG（SEQ ID NO:232）、AADPFNQG（SEQ ID NO: 233）、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 234）、AAARYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 235）、PLTAR（SEQ ID NO: 239）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 242）、QRGY（SEQ ID NO: 243）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 244）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 245）或ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 246）的CDR3序列。
233.一种用于向受试者提供分子的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含药剂和结合至多聚免疫球蛋白受体（pIgR）的单结构域抗体的所述分子，其中所述分子经由口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送施用于所述受试者。
234.根据权利要求233所述的方法，其中所述分子能够从所述受试者中所述表达pIgR的细胞的顶端表面提供到表达pIgR的细胞的基底外侧表面。
235.根据权利要求233或权利要求234所述的方法，其中所述分子能够从所述受试者中表达pIgR的细胞的基底外侧表面提供到所述表达pIgR的细胞的顶端表面。
236.根据权利要求233至235中任一项所述的方法，其中所述表达pIgR的细胞为上皮细胞。
237.根据权利要求236所述的方法，其中所述上皮细胞为肠内腔细胞或气道上皮细胞。
238.根据权利要求233至237中任一项所述的方法，其中所述药剂为糖尿病药物。
239.根据权利要求238所述的方法，其中所述糖尿病药物选自由以下组成的组：胰岛素、胰高血糖素样肽-1、胰岛素模拟肽和胰高血糖素样肽-1-模拟肽。
240.根据权利要求233至237中任一项所述的方法，其中所述药剂为肽或抗体或其片段。
241.根据权利要求240所述的方法，其中所述抗体或其片段选自由以下组成的组：抗TNF-α抗体或其片段、抗IL23抗体或其片段以及结合至IL23的受体的抗体或其片段。
242.根据权利要求233至237中任一项所述的方法，其中所述药剂为疫苗。
243.根据权利要求242所述的方法，其中所述疫苗用于预防选自由以下组成的组的感染：弧菌、霍乱、伤寒、轮状病毒、结核病、HIV、流感、埃博拉病毒和仙台病毒。
244.根据权利要求233至243中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域1、细胞外结构域2、细胞外结构域1-2、细胞外结构域3、细胞外结构域2-3、细胞外结构域4-5或细胞外结构域5结合。
245.根据权利要求233至243中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域1结合。
246.根据权利要求233至243中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域2结合。
247.根据权利要求233至243中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域1-2结合。
248.根据权利要求233至243中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域3结合。
249.根据权利要求233至243中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域2-3结合。
250.根据权利要求233至243中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域4-5结合。
251.根据权利要求233至243中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域5结合。
252.根据权利要求233至251中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体与IgA竞争结合至所述pIgR。
253.根据权利要求233至251中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体促进IgA结合至所述pIgR。
254.根据权利要求233至253中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体与pIgR结合的KD为约4nM至约525nM。
255.根据权利要求233至253中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体与pIgR结合的KD小于约50nM。
256.根据权利要求233至253中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体与pIgR结合的KD为约4nM至约34nM。
257.根据权利要求233至256中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体的Tm为约53℃至约77℃。
258.根据权利要求233至256中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体的Tm为53.9℃至76.4℃。
259.根据权利要求233至258中任一项所述的方法，其中pIgR为人pIgR。
260.根据权利要求233至258中任一项所述的方法，其中pIgR为小鼠pIgR。
261.根据权利要求233至258中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体不结合至人pIgR的茎序列和/或小鼠pIgR的茎序列。
262. 根据权利要求233至261中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体包含GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 60）、TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 61）、DVFGSSGYVETY（SEQID NO: 62）、PLTAR（SEQ ID NO: 63）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 64）、PLTSR（SEQ ID NO: 65）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 66）、DQRGY（SEQ ID NO: 67）、QRGY（SEQ ID NO:271）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 68）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 69）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 70）、GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 71）、SIDLNWYGGMD（SEQ IDNO: 272）、TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 72）、TVLTDPRVLNEYA（SEQ ID NO: 273）、DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 73）、VFGSSGYVET（SEQ ID NO: 274）、PLTAR（SEQ ID NO: 74）、LTA（SEQ ID NO: 275）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 75）、PFNQG（SEQ ID NO: 276）、PLTSR（SEQ IDNO: 76）、LTS（SEQ ID NO: 277）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 77）、VNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 278）、DQRGY（SEQ ID NO: 78）、RG（SEQ ID NO: 279）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 79）、PFNQG（SEQ ID NO: 280）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO:80）、LAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 281）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 81）、RYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 282）、CAAGSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 82）、AAGSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 283）、CAATTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 83）、AATTVLTDPRVLNEYAT（SEQ IDNO: 284）、KADVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 84）、NHPLTAR（SEQ ID NO: 85）、AADPFNQGY（SEQID NO: 86）、NHPLTSR（SEQ ID NO: 87）、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 88）、NDQRGY（SEQ ID NO: 89）、AADPFNQGY（SEQ ID NO: 90）、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ IDNO: 91）、AAARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 92）、GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 214）、TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 215）、DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 216）、PLTAR（SEQ ID NO:217）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 218）、PLTSR（SEQ ID NO: 219）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQID NO: 220）、QRGY（SEQ ID NO: 221）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 222）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 223）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 224）、AAGSIDLNWYGGMD（SEQ ID NO: 225）、AATTVLTDPRVLNEYA（SEQ ID NO: 226）、KADVFGSSGYVET（SEQ ID NO: 227）、NHPLTA（SEQ ID NO: 228）、AADPFNQG（SEQ ID NO: 229）、NHPLTS（SEQID NO: 230）、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 231）、NDQRG（SEQ ID NO: 232）、AADPFNQG（SEQ ID NO: 233）、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 234）、AAARYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 235）、GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 236）、TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 237）、DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 238）、PLTAR（SEQ ID NO: 239）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 240）、PLTSR（SEQ ID NO: 241）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO:242）、QRGY（SEQ ID NO: 243）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 244）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQID NO: 245）或ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 246）的CDR3序列。
263. 根据权利要求233至262中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体包含AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO: 30）、RINGGGITHYAESVKG（SEQ ID NO: 31）、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 32）、AITWNGGTTYYADSVKG（SEQ ID NO: 33）、FISGGGTTTYADSVKG（SEQ ID NO: 34）、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 35）、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 36）、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 37）、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 38）、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 39）、DWNGRGTYY（SEQ ID NO: 40）、WNGRGTY（SEQ ID NO: 260）、NGGGI（SEQ ID NO: 41）、GGG（SEQ ID NO:261）、DRIAT（SEQ ID NO: 42）、RIA（SEQ ID NO: 262）、TWNGGT（SEQ ID NO: 43）、WNGG（SEQID NO: 263）、SGGGT（SEQ ID NO: 44）、GGG（SEQ ID NO: 264）、TGGGS（SEQ ID NO: 45）、GGG（SEQ ID NO: 265）、SWSGGS（SEQ ID NO: 46）、WSGG（SEQ ID NO: 266）、SWSGSS（SEQ ID NO:47）、WSGS（SEQ ID NO: 267）、RWSGGR（SEQ ID NO: 48）、WSGG（SEQ ID NO: 268）、TWNGGS（SEQ ID NO: 49）、WNGG（SEQ ID NO: 269）、IDWNGRGTYY（SEQ ID NO: 50）、IDWNGRGTYYR（SEQ ID NO: 270）、INGGGIT（SEQ ID NO: 51）、IDRIATT（SEQ ID NO: 52）、ITWNGGTT（SEQID NO: 53）、ISGGGTT（SEQ ID NO: 54）、ITGGGST（SEQ ID NO: 55）、ISWSGGST（SEQ ID NO:56）、ISWSGSSA（SEQ ID NO: 57）、IRWSGGRT（SEQ ID NO: 58）、ITWNGGST（SEQ ID NO: 59）、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO: 184）、RINGGGITHYAESVKG（SEQ ID NO: 185）、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 186）、AITWNGGTTYYADSVKG（SEQ ID NO: 187）、FISGGGTTTYADSVKG（SEQ ID NO: 188）、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 189）、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 190）、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 191）、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 192）、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 193）、FVAAIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 194）、LVARINGGGITH（SEQ ID NO: 195）、WVGFIDRIATTT（SEQ ID NO: 196）、FVAAITWNGGTTY（SEQ ID NO: 197）、WVAFISGGGTTT（SEQ ID NO: 198）、LVARITGGGSTH（SEQ ID NO: 199）、FVAAISWSGGSTT（SEQ ID NO: 200）、FVAAISWSGSSAG（SEQID NO: 201）、FVAAIRWSGGRTL（SEQ ID NO: 202）、FVASITWNGGSTS（SEQ ID NO: 203）、AIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 204）、RINGGGITH（SEQ ID NO: 205）、FIDRIATTT（SEQ ID NO:206）、AITWNGGTTY（SEQ ID NO: 207）、FISGGGTTT（SEQ ID NO: 208）、RITGGGSTH（SEQ IDNO: 209）、AISWSGGSTT（SEQ ID NO: 210）、AISWSGSSAG（SEQ ID NO: 211）、AIRWSGGRTL（SEQID NO: 212）或SITWNGGSTS（SEQ ID NO: 213）的CDR2序列。
264. 根据权利要求233至263中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体包含SYRMG（SEQ ID NO: 1）、INVMG（SEQ ID NO: 2）、SNAMG（SEQ ID NO: 3）、SYAMG（SEQ ID NO: 4）、SDAMG（SEQ ID NO: 5）、INVMG（SEQ ID NO: 6）、TYRMG（SEQ ID NO: 7）、RYAMG（SEQ ID NO:8）、FTTYRMG（SEQ ID NO: 258）、TYRMG（SEQ ID NO: 259）、FNTYAMG（SEQ ID NO: 9）、GLTFSSY（SEQ ID NO: 10）、GSIFSIN（SEQ ID NO: 11）、GTSVSSN（SEQ ID NO: 12）、GRTFSSY（SEQ ID NO: 13）、GSSVSSD（SEQ ID NO: 14）、RSIGSIN（SEQ ID NO: 15）、GRTFSTY（SEQ IDNO: 16）、GFTFTRY（SEQ ID NO: 17）、GRTFTTY（SEQ ID NO: 18）、GRTLSFNTY（SEQ ID NO:19）、GLTFSSYR（SEQ ID NO: 20）、GSIFSINV（SEQ ID NO: 21）、GTSVSSNA（SEQ ID NO: 22）、GRTFSSYA（SEQ ID NO: 23）、GSSVSSDA（SEQ ID NO: 24）、RSIGSINV（SEQ ID NO: 25）、GRTFSTYR（SEQ ID NO: 26）、GFTFTRYA（SEQ ID NO: 27）、GRTFTTYR（SEQ ID NO: 28）、GRTLSFNTYA（SEQ ID NO: 29）、GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 154）、GSIFSINVMG（SEQ ID NO:155）、GTSVSSNAMG（SEQ ID NO: 156）、GRTFSSYAMG（SEQ ID NO: 157）、GSSVSSDAMG（SEQ IDNO: 158）、RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 159）、GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 160）、GFTFTRYAMG（SEQID NO: 161）、GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 162）、GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 163）、SSYRMG（SEQ ID NO: 164）、SINVMG（SEQ ID NO: 165）、SSNAMG（SEQ ID NO: 166）、SSYAMG（SEQ IDNO: 167）、SSDAMG（SEQ ID NO: 168）、SINVMG（SEQ ID NO: 169）、STYRMG（SEQ ID NO:170）、TRYAMG（SEQ ID NO: 171）、TTYRMG（SEQ ID NO: 172）、SFNTYAMG（SEQ ID NO: 173）、GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 174）、GSIFSINVMG（SEQ ID NO: 175）、GTSVSSNAMG（SEQ ID NO:176）、GRTFSSYAMG（SEQ ID NO: 177）、GSSVSSDAMG（SEQ ID NO: 178）、RSIGSINVMG（SEQ IDNO: 179）、GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 180）、GFTFTRYAMG（SEQ ID NO: 181）、GRTFTTYRMG（SEQID NO: 182）或GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 183）的CDR1序列。
265.根据权利要求233至264中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体包含选自由以下组成的组的所述单结构域抗体的CDR1序列、CDR2序列和CDR3序列：
a) VHH1：
i) SYRMG（SEQ ID NO: 1）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO: 30）的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 60）的CDR3序列；
ii) GLTFSSY（SEQ ID NO: 10）的CDR1序列、DWNGRGTYY（SEQ ID NO: 40）或WNGRGTY（SEQ ID NO: 260）的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 71）或SIDLNWYGGMD（SEQID NO: 272）的CDR3序列；
iii) GLTFSSYR（SEQ ID NO: 20）的CDR1序列、IDWNGRGTYY（SEQ ID NO: 50）或IDWNGRGTYYR（SEQ ID NO: 270）的CDR2序列以及CAAGSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 82）或AAGSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 283）的CDR3序列；
iv) GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 154）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO:184）的CDR 2序列以及GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 214）的CDR3序列；
v) SSYRMG（SEQ ID NO: 164）的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 194）的CDR2序列以及AAGSIDLNWYGGMD（SEQ ID NO: 225）的CDR3序列；或者
vi) GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 174）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 204）的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 236）的CDR3序列；
b) VHH2：
i) SYRMG（SEQ ID NO: 1）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO: 30）的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 61）的CDR3序列；
ii) GLTFSSY（SEQ ID NO: 10）的CDR1序列、DWNGRGTYY（SEQ ID NO: 40）或WNGRGTY（SEQ ID NO: 260）的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 72）或TVLTDPRVLNEYA（SEQ ID NO: 273）的CDR3序列；
iii) GLTFSSYR（SEQ ID NO: 20）的CDR1序列、IDWNGRGTYY（SEQ ID NO: 50）或IDWNGRGTYYR（SEQ ID NO: 270）的CDR2序列以及CAATTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 83）或AATTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 284）的CDR3序列；
iv) GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 154）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO:184）的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 215）的CDR3序列；
v) SSYRMG（SEQ ID NO: 164）的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 194）的CDR2序列以及AATTVLTDPRVLNEYA（SEQ ID NO: 226）的CDR3序列；或者
vi) GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 174）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 204）的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 237）的CDR3序列；
c) VHH3：
i) INVMG（SEQ ID NO: 2）的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG（SEQ ID NO: 31）的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 62）的CDR3序列；
ii) GSIFSIN（SEQ ID NO: 11）的CDR1序列、NGGGI（SEQ ID NO: 41）或GGG（SEQ ID NO:261）的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 73）或VFGSSGYVET（SEQ ID NO: 274）的CDR3序列；
iii) GSIFSINV（SEQ ID NO: 21）的CDR1序列、INGGGIT（SEQ ID NO: 51）的CDR2序列以及KADVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 84）的CDR3序列；
iv) GSIFSINVMG（SEQ ID NO: 155）的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG（SEQ ID NO: 185）的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 216）的CDR3序列；
v) SINVMG（SEQ ID NO: 165）的CDR1序列、LVARINGGGITH（SEQ ID NO: 195）的CDR2序列以及KADVFGSSGYVET（SEQ ID NO: 227）的CDR3序列；或者
vi) GSIFSINVMG（SEQ ID NO: 175）的CDR1序列、RINGGGITH（SEQ ID NO: 205）的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 238）的CDR3序列；
d) VHH4：
i) SNAMG（SEQ ID NO: 3）的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 32）的CDR2序列以及PLTAR（SEQ ID NO: 63）的CDR3序列；
ii) GTSVSSN（SEQ ID NO: 12）的CDR1序列、DRIAT（SEQ ID NO: 42）或RIA（SEQ ID NO:262）的CDR2序列以及PLTAR（SEQ ID NO: 74）或LTA（SEQ ID NO: 275）的CDR3序列；
iii) GTSVSSNA（SEQ ID NO: 22）的CDR1序列、IDRIATT（SEQ ID NO: 52）的CDR2序列以及NHPLTAR（SEQ ID NO: 85）的CDR3序列；
iv) GTSVSSNAMG（SEQ ID NO: 156）的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 186）的CDR2序列以及PLTAR（SEQ ID NO: 217）的CDR3序列；
v) SSNAMG（SEQ ID NO: 166）的CDR1序列、WVGFIDRIATTT（SEQ ID NO: 196）的CDR2序列以及NHPLTA（SEQ ID NO: 228）的CDR3序列；或者
vi) GTSVSSNAMG（SEQ ID NO: 176）的CDR1序列、FIDRIATTT（SEQ ID NO: 206）的CDR2序列以及PLTAR（SEQ ID NO: 239）的CDR3序列；
e) VHH5：
i) SYAMG（SEQ ID NO: 4）的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG（SEQ ID NO: 33）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 64）的CDR3序列；
ii) GRTFSSY（SEQ ID NO: 13）的CDR1序列、TWNGGT（SEQ ID NO: 43）或WNGG（SEQ IDNO: 263）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 75）或PFNQG（SEQ ID NO: 276）的CDR3序列；
iii) GRTFSSYA（SEQ ID NO: 23）的CDR1序列、ITWNGGTT（SEQ ID NO: 53）的CDR2序列以及AADPFNQGY（SEQ ID NO: 86）的CDR3序列；
iv) GRTFSSYAMG（SEQ ID NO: 157）的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG（SEQ ID NO:187）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 218）的CDR3序列；
v) SSYAMG（SEQ ID NO: 167）的CDR1序列、FVAAITWNGGTTY（SEQ ID NO: 197）的CDR2序列以及AADPFNQG（SEQ ID NO: 229）的CDR3序列；或者
vi) GRTFSSYAMG（SEQ ID NO: 177）的CDR1序列、AITWNGGTTY（SEQ ID NO: 207）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 240）的CDR3序列；
f) VHH6：
i) SDAMG（SEQ ID NO: 5）的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG（SEQ ID NO: 34）的CDR2序列以及PLTSR（SEQ ID NO: 65）的CDR3序列；
ii) GSSVSSD（SEQ ID NO: 14）的CDR1序列、SGGGT（SEQ ID NO: 44）或GGG（SEQ ID NO:264）的CDR2序列以及PLTSR（SEQ ID NO: 76）或LTS（SEQ ID NO: 277）的CDR3序列；
iii) GSSVSSDA（SEQ ID NO: 24）的CDR1序列、ISGGGTT（SEQ ID NO: 54）的CDR2序列以及NHPLTSR（SEQ ID NO: 87）的CDR3序列；
iv) GSSVSSDAMG（SEQ ID NO: 158）的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG（SEQ ID NO: 188）的CDR2序列以及PLTSR（SEQ ID NO: 219）的CDR3序列；
v) SSDAMG（SEQ ID NO: 168）的CDR1序列、WVAFISGGGTTT（SEQ ID NO: 198）的CDR2序列以及NHPLTS（SEQ ID NO: 230）的CDR3序列；或者
vi) GSSVSSDAMG（SEQ ID NO: 178）的CDR1序列、FISGGGTTT（SEQ ID NO: 208）的CDR2序列以及PLTSR（SEQ ID NO: 241）的CDR3序列；
g) VHH7：
i) INVMG（SEQ ID NO: 6）的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 35）的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 66）的CDR3序列；
ii) RSIGSIN（SEQ ID NO: 15）的CDR1序列、TGGGS（SEQ ID NO: 45）或GGG（SEQ ID NO:265）的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 77）或VNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 278）的CDR3序列；
iii) RSIGSINV（SEQ ID NO: 25）的CDR1序列、ITGGGST（SEQ ID NO: 55）的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 88）的CDR3序列；
iv) RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 159）的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 189）的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 220）的CDR3序列；
v) SINVMG（SEQ ID NO: 169）的CDR1序列、LVARITGGGSTH（SEQ ID NO: 199）的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 231）的CDR3序列；或者
vi) RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 179）的CDR1序列、RITGGGSTH（SEQ ID NO: 209）的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 242）的CDR3序列；
h) VHH9：
i) TYRMG（SEQ ID NO: 7）的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 36）的CDR2序列以及DQRGY（SEQ ID NO: 67）或QRGY（SEQ ID NO: 271）的CDR3序列；
ii) GRTFSTY（SEQ ID NO: 16）的CDR1序列、SWSGGS（SEQ ID NO: 46）或WSGG（SEQ IDNO: 266）的CDR2序列以及DQRGY（SEQ ID NO: 78）或RG（SEQ ID NO: 279）的CDR3序列；
iii) GRTFSTYR（SEQ ID NO: 26）的CDR1序列、ISWSGGST（SEQ ID NO: 56）的CDR2序列以及NDQRGY（SEQ ID NO: 89）的CDR3序列；
iv) GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 160）的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO:190）的CDR2序列以及QRGY（SEQ ID NO: 221）的CDR3序列；
v) STYRMG（SEQ ID NO: 170）的CDR1序列、FVAAISWSGGSTT（SEQ ID NO: 200）的CDR2序列以及NDQRG（SEQ ID NO: 232）的CDR3序列；或者
vi) GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 180）的CDR1序列、AISWSGGSTT（SEQ ID NO: 210）的CDR2序列以及QRGY（SEQ ID NO: 243）的CDR3序列；
i) VHH10：
i) RYAMG（SEQ ID NO: 8）的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 37）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 68）的CDR3序列；
ii) GFTFTRY（SEQ ID NO: 17）的CDR1序列、SWSGSS（SEQ ID NO: 47）或WSGS（SEQ IDNO: 267）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 79）或PFNQG（SEQ ID NO: 280）的CDR3序列；
iii) GFTFTRYA（SEQ ID NO: 27）的CDR1序列、ISWSGSSA（SEQ ID NO: 57）的CDR2序列以及AADPFNQGY（SEQ ID NO: 90）的CDR3序列；
iv) GFTFTRYAMG（SEQ ID NO: 161）的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO:191）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 222）的CDR3序列；
v) TRYAMG（SEQ ID NO: 171）的CDR1序列、FVAAISWSGSSAG（SEQ ID NO: 201）的CDR2序列以及AADPFNQG（SEQ ID NO: 233）的CDR3序列；或者
vi) GFTFTRYAMG（SEQ ID NO: 181）的CDR1序列、AISWSGSSAG（SEQ ID NO: 211）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 244）的CDR3序列；
j) VHH11：
i) FTTYRMG（SEQ ID NO: 258）或TYRMG（SEQ ID NO: 259）的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 38）的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ IDNO: 69）的CDR3序列；
ii) GRTFTTY（SEQ ID NO: 18）的CDR1序列、RWSGGR（SEQ ID NO: 48）或WSGG（SEQ IDNO: 268）的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 80）或LAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 281）的CDR3序列；
iii) GRTFTTYR（SEQ ID NO: 28）的CDR1序列、IRWSGGRT（SEQ ID NO: 58）的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 91）的CDR3序列；
iv) GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 162）的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO:192）的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 223）的CDR3序列；
v) TTYRMG（SEQ ID NO: 172）的CDR1序列、FVAAIRWSGGRTL（SEQ ID NO: 202）的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 234）的CDR3序列；或者
vi) GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 182）的CDR1序列、AIRWSGGRTL（SEQ ID NO: 212）的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 245）的CDR3序列；以及
k) VHH12：
i) FNTYAMG（SEQ ID NO: 9）的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 39）的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 70）的CDR3序列；
ii) GRTLSFNTY（SEQ ID NO: 19）的CDR1序列、TWNGGS（SEQ ID NO: 49）或WNGG（SEQ IDNO: 269）的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 81）或RYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO:282）的CDR3序列；
iii) GRTLSFNTYA（SEQ ID NO: 29）的CDR1序列、ITWNGGST（SEQ ID NO: 59）的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 92）的CDR3序列；
iv) GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 163）的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO:193）的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 224）的CDR3序列；
v) SFNTYAMG（SEQ ID NO: 173）的CDR1序列、FVASITWNGGSTS（SEQ ID NO: 203）的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 235）的CDR3序列；或者
vi) GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 183）的CDR1序列、SITWNGGSTS（SEQ ID NO: 213）的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 246）的CDR3序列。
266. 根据权利要求233至265中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体包含来源于所述单结构域抗体中的任一者的框架的框架，所述单结构域抗体包含QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 93）、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 94）、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 95）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO:96）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 97）、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 98）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 99）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS（SEQ IDNO: 100）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 101）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 102）或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 103）的序列。
267. 根据权利要求233至265中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体包含框架，所述框架包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO:93）、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 94）、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 95）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 96）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQID NO: 97）、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 98）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 99）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS（SEQ ID NO: 100）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 101）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS（SEQID NO: 102）或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO:103）的序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的序列。
268. 根据权利要求233至267中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 93）、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 94）、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 95）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 96）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 97）、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 98）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 99）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS（SEQ ID NO: 100）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO:101）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 102）或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 103）的序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的序列。
269.根据权利要求233至268中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体基因融合或化学缀合至所述药剂。
270.根据权利要求269所述的方法，所述方法还包括在所述单结构域抗体与所述药剂之间的接头。
271.根据权利要求270所述的方法，其中所述接头为多肽。
272. 根据权利要求271所述的方法，其中所述接头为柔性接头，所述柔性接头包含选自由以下组成的组的序列：EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK（SEQ ID NO: 130）、(EAAAK)n（SEQ ID NO: 147）、(GGGGS)n（SEQ ID NO: 148）和(GGGS)n（SEQ ID NO: 149），其中n为1至20的整数。
273.根据权利要求269至272中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体化学缀合至所述药剂。
274.根据权利要求269至272中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体非共价结合至所述药剂。
275.根据权利要求233至274中任一项所述的方法，其中所述方法不抑制pIgR介导的IgA胞吞转运。
276. 根据权利要求275所述的方法，其中所述单结构域抗体包含SNAMG（SEQ ID NO:3）、INVMG（SEQ ID NO: 6）、TYRMG（SEQ ID NO: 7）、RYAMG（SEQ ID NO: 8）、FTTYRMG（SEQ IDNO: 258）、TYRMG（SEQ ID NO: 259）、FNTYAMG（SEQ ID NO: 9）、GTSVSSN（SEQ ID NO: 12）、GRTFSSY（SEQ ID NO: 13）、RSIGSIN（SEQ ID NO: 15）、GRTFSTY（SEQ ID NO: 16）、GFTFTRY（SEQ ID NO: 17）、GRTFTTY（SEQ ID NO: 18）、GRTLSFNTY（SEQ ID NO: 19）、GTSVSSNA（SEQID NO: 22）、RSIGSINV（SEQ ID NO: 25）、GRTFSTYR（SEQ ID NO: 26）、GFTFTRYA（SEQ IDNO: 27）、GRTFTTYR（SEQ ID NO: 28）、GRTLSFNTYA（SEQ ID NO: 29）、GTSVSSNAMG（SEQ IDNO: 156）、RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 159）、GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 160）、GFTFTRYAMG（SEQID NO: 161）、GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 162）、GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 163）、SSNAMG（SEQ ID NO: 166）、SINVMG（SEQ ID NO: 169）、STYRMG（SEQ ID NO: 170）、TRYAMG（SEQ IDNO: 171）、TTYRMG（SEQ ID NO: 172）、SFNTYAMG（SEQ ID NO: 173）、GTSVSSNAMG（SEQ IDNO: 176）、RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 179）、GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 180）、GFTFTRYAMG（SEQID NO: 181）、GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 182）或GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 183）的CDR1序列。
277. 根据权利要求275或权利要求276所述的方法，其中所述单结构域抗体包含FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 32）、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 35）、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 36）、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 37）、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 38）、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 39）、DRIAT（SEQID NO: 42）、RIA（SEQ ID NO: 262）、TGGGS（SEQ ID NO: 45）、GGG（SEQ ID NO: 265）、SWSGGS（SEQ ID NO: 46）、WSGG（SEQ ID NO: 266）、SWSGSS（SEQ ID NO: 47）、WSGS（SEQ IDNO: 267）、RWSGGR（SEQ ID NO: 48）、WSGG（SEQ ID NO: 268）、TWNGGS（SEQ ID NO: 49）、WNGG（SEQ ID NO: 269）、IDRIATT（SEQ ID NO: 52）、ITGGGST（SEQ ID NO: 55）、ISWSGGST（SEQ ID NO: 56）、ISWSGSSA（SEQ ID NO: 57）、IRWSGGRT（SEQ ID NO: 58）、ITWNGGST（SEQID NO: 59）、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 186）、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 189）、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 190）、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 191）、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 192）、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 193）、WVGFIDRIATTT（SEQ ID NO: 196）、LVARITGGGSTH（SEQ ID NO: 199）、FVAAISWSGGSTT（SEQID NO: 200）、FVAAISWSGSSAG（SEQ ID NO: 201）、FVAAIRWSGGRTL（SEQ ID NO: 202）、FVASITWNGGSTS（SEQ ID NO: 203）、FIDRIATTT（SEQ ID NO: 206）、RITGGGSTH（SEQ ID NO:209）、AISWSGGSTT（SEQ ID NO: 210）、AISWSGSSAG（SEQ ID NO: 211）、AIRWSGGRTL（SEQ IDNO: 212）或SITWNGGSTS（SEQ ID NO: 213）的CDR2序列。
278. 根据权利要求275至277中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体包含PLTAR（SEQ ID NO: 63）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 66）、DQRGY（SEQ ID NO: 67）、QRGY（SEQ ID NO: 271）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 68）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO:69）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 70）、PLTAR（SEQ ID NO: 74）、LTA（SEQ ID NO: 275）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 77）、VNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 278）、DQRGY（SEQ ID NO: 78）、RG（SEQ ID NO: 279）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 79）、PFNQG（SEQ IDNO: 280）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 80）、LAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO:281）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 81）、RYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 282）、NHPLTAR（SEQID NO: 85）、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 88）、NDQRGY（SEQ ID NO: 89）、AADPFNQGY（SEQ ID NO: 90）、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 91）、AAARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 92）、PLTAR（SEQ ID NO: 217）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 220）、QRGY（SEQ ID NO: 221）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 222）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 223）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 224）、NHPLTA（SEQ ID NO: 228）、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 231）、NDQRG（SEQ ID NO:232）、AADPFNQG（SEQ ID NO: 233）、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 234）、AAARYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 235）、PLTAR（SEQ ID NO: 239）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 242）、QRGY（SEQ ID NO: 243）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 244）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 245）或ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 246）的CDR3序列。
279.一种方法，所述方法包括用于向受试者提供分子的步骤。
280.根据权利要求279所述的方法，其中所述分子包含药剂和结合至pIgR的单结构域抗体。
281.根据权利要求280所述的方法，其中所述药剂为抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、放射性同位素、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、抗生素或抗体-抗生素缀合物。
282.根据权利要求279至281中任一项所述的方法，其中所述药剂为抗体或其片段、肽或疫苗。
283.根据权利要求280至282中任一项所述的方法，其中所述单结构域抗体基因融合或化学缀合至所述药剂。
284.一种用于向受试者的固有层提供分子的系统，所述系统包括适于施用于所述受试者的分子，所述分子包含药剂和结合至pIgR的单结构域抗体，其中所述分子经由口服递送、经颊递送、经鼻递送或吸入递送或它们的组合施用于所述受试者。
285.根据权利要求284所述的系统，其中所述药剂为糖尿病药物。
286.根据权利要求285所述的系统，其中所述糖尿病药物选自由以下组成的组：胰岛素、胰高血糖素样肽-1、胰岛素模拟肽和胰高血糖素样肽-1-模拟肽。
287.根据权利要求284所述的系统，其中所述药剂为肽或抗体或其片段。
288.根据权利要求287所述的系统，其中所述抗体或其片段选自由以下组成的组：抗TNF-α抗体或其片段、抗IL23抗体或其片段以及结合至IL23的受体的抗体或其片段。
289.根据权利要求284所述的系统，其中所述药剂为疫苗。
290.根据权利要求289所述的系统，其中所述疫苗用于预防选自由以下组成的组的感染：弧菌、霍乱、伤寒、轮状病毒、结核病、HIV、流感、埃博拉病毒和仙台病毒。
291.根据权利要求284至290中任一项所述的系统，其中所述单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域1、细胞外结构域2、细胞外结构域1-2、细胞外结构域3、细胞外结构域2-3、细胞外结构域4-5或细胞外结构域5结合。
292.根据权利要求284至290中任一项所述的系统，其中所述单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域1结合。
293.根据权利要求284至290中任一项所述的系统，其中所述单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域2结合。
294.根据权利要求284至290中任一项所述的系统，其中所述单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域1-2结合。
295.根据权利要求284至290中任一项所述的系统，其中所述单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域3结合。
296.根据权利要求284至290中任一项所述的系统，其中所述单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域2-3结合。
297.根据权利要求284至290中任一项所述的系统，其中所述单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域4-5结合。
298.根据权利要求284至290中任一项所述的系统，其中所述单结构域抗体与pIgR的细胞外结构域5结合。
299.根据权利要求284至298中任一项所述的系统，其中所述单结构域抗体与IgA竞争结合至所述pIgR。
300.根据权利要求284至298中任一项所述的系统，其中所述单结构域抗体促进IgA结合至所述pIgR。
301.根据权利要求284至300中任一项所述的系统，其中所述单结构域抗体与pIgR结合的KD为约4nM至约525nM。
302.根据权利要求284至300中任一项所述的系统，其中所述单结构域抗体与pIgR结合的KD小于约50nM。
303.根据权利要求284至300中任一项所述的系统，其中所述单结构域抗体与pIgR结合的KD为约4nM至约34nM。
304.根据权利要求284至303中任一项所述的系统，其中所述单结构域抗体的Tm为约53℃至约77℃。
305.根据权利要求284至303中任一项所述的系统，其中所述单结构域抗体的Tm为53.9℃至76.4℃。
306.根据权利要求284至305中任一项所述的系统，其中pIgR为人pIgR。
307.根据权利要求284至305中任一项所述的系统，其中pIgR为小鼠pIgR。
308.根据权利要求284至305中任一项所述的系统，其中所述单结构域抗体不结合至人pIgR的茎序列和/或小鼠pIgR的茎序列。
309. 根据权利要求284至308中任一项所述的系统，其中所述单结构域抗体包含GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 60）、TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 61）、DVFGSSGYVETY（SEQID NO: 62）、PLTAR（SEQ ID NO: 63）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 64）、PLTSR（SEQ ID NO: 65）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 66）、DQRGY（SEQ ID NO: 67）、QRGY（SEQ ID NO:271）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 68）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 69）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 70）、GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 71）、SIDLNWYGGMD（SEQ IDNO: 272）、TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 72）、TVLTDPRVLNEYA（SEQ ID NO: 273）、DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 73）、VFGSSGYVET（SEQ ID NO: 274）、PLTAR（SEQ ID NO: 74）、LTA（SEQ ID NO: 275）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 75）、PFNQG（SEQ ID NO: 276）、PLTSR（SEQ IDNO: 76）、LTS（SEQ ID NO: 277）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 77）、VNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 278）、DQRGY（SEQ ID NO: 78）、RG（SEQ ID NO: 279）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 79）、PFNQG（SEQ ID NO: 280）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO:80）、LAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 281）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 81）、RYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 282）、CAAGSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 82）、AAGSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 283）、CAATTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 83）、AATTVLTDPRVLNEYAT（SEQ IDNO: 284）、KADVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 84）、NHPLTAR（SEQ ID NO: 85）、AADPFNQGY（SEQID NO: 86）、NHPLTSR（SEQ ID NO: 87）、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 88）、NDQRGY（SEQ ID NO: 89）、AADPFNQGY（SEQ ID NO: 90）、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ IDNO: 91）、AAARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 92）、GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 214）、TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 215）、DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 216）、PLTAR（SEQ ID NO:217）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 218）、PLTSR（SEQ ID NO: 219）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQID NO: 220）、QRGY（SEQ ID NO: 221）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 222）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 223）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 224）、AAGSIDLNWYGGMD（SEQ ID NO: 225）、AATTVLTDPRVLNEYA（SEQ ID NO: 226）、KADVFGSSGYVET（SEQ ID NO: 227）、NHPLTA（SEQ ID NO: 228）、AADPFNQG（SEQ ID NO: 229）、NHPLTS（SEQID NO: 230）、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 231）、NDQRG（SEQ ID NO: 232）、AADPFNQG（SEQ ID NO: 233）、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 234）、AAARYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 235）、GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 236）、TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 237）、DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 238）、PLTAR（SEQ ID NO: 239）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 240）、PLTSR（SEQ ID NO: 241）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO:242）、QRGY（SEQ ID NO: 243）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 244）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQID NO: 245）或ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 246）的CDR3序列。
310. 根据权利要求284至309中任一项所述的系统，其中所述单结构域抗体包含AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO: 30）、RINGGGITHYAESVKG（SEQ ID NO: 31）、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 32）、AITWNGGTTYYADSVKG（SEQ ID NO: 33）、FISGGGTTTYADSVKG（SEQ ID NO: 34）、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 35）、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 36）、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 37）、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 38）、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 39）、DWNGRGTYY（SEQ ID NO: 40）、WNGRGTY（SEQ ID NO: 260）、NGGGI（SEQ ID NO: 41）、GGG（SEQ ID NO:261）、DRIAT（SEQ ID NO: 42）、RIA（SEQ ID NO: 262）、TWNGGT（SEQ ID NO: 43）、WNGG（SEQID NO: 263）、SGGGT（SEQ ID NO: 44）、GGG（SEQ ID NO: 264）、TGGGS（SEQ ID NO: 45）、GGG（SEQ ID NO: 265）、SWSGGS（SEQ ID NO: 46）、WSGG（SEQ ID NO: 266）、SWSGSS（SEQ ID NO:47）、WSGS（SEQ ID NO: 267）、RWSGGR（SEQ ID NO: 48）、WSGG（SEQ ID NO: 268）、TWNGGS（SEQ ID NO: 49）、WNGG（SEQ ID NO: 269）、IDWNGRGTYY（SEQ ID NO: 50）、IDWNGRGTYYR（SEQ ID NO: 270）、INGGGIT（SEQ ID NO: 51）、IDRIATT（SEQ ID NO: 52）、ITWNGGTT（SEQID NO: 53）、ISGGGTT（SEQ ID NO: 54）、ITGGGST（SEQ ID NO: 55）、ISWSGGST（SEQ ID NO:56）、ISWSGSSA（SEQ ID NO: 57）、IRWSGGRT（SEQ ID NO: 58）、ITWNGGST（SEQ ID NO: 59）、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO: 184）、RINGGGITHYAESVKG（SEQ ID NO: 185）、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 186）、AITWNGGTTYYADSVKG（SEQ ID NO: 187）、FISGGGTTTYADSVKG（SEQ ID NO: 188）、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 189）、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 190）、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 191）、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 192）、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 193）、FVAAIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 194）、LVARINGGGITH（SEQ ID NO: 195）、WVGFIDRIATTT（SEQ ID NO: 196）、FVAAITWNGGTTY（SEQ ID NO: 197）、WVAFISGGGTTT（SEQ ID NO: 198）、LVARITGGGSTH（SEQ ID NO: 199）、FVAAISWSGGSTT（SEQ ID NO: 200）、FVAAISWSGSSAG（SEQID NO: 201）、FVAAIRWSGGRTL（SEQ ID NO: 202）、FVASITWNGGSTS（SEQ ID NO: 203）、AIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 204）、RINGGGITH（SEQ ID NO: 205）、FIDRIATTT（SEQ ID NO:206）、AITWNGGTTY（SEQ ID NO: 207）、FISGGGTTT（SEQ ID NO: 208）、RITGGGSTH（SEQ IDNO: 209）、AISWSGGSTT（SEQ ID NO: 210）、AISWSGSSAG（SEQ ID NO: 211）、AIRWSGGRTL（SEQID NO: 212）或SITWNGGSTS（SEQ ID NO: 213）的CDR2序列。
311. 根据权利要求284至310中任一项所述的系统，其中所述单结构域抗体包含SYRMG（SEQ ID NO: 1）、INVMG（SEQ ID NO: 2）、SNAMG（SEQ ID NO: 3）、SYAMG（SEQ ID NO: 4）、SDAMG（SEQ ID NO: 5）、INVMG（SEQ ID NO: 6）、TYRMG（SEQ ID NO: 7）、RYAMG（SEQ ID NO:8）、FTTYRMG（SEQ ID NO: 258）、TYRMG（SEQ ID NO: 259）、FNTYAMG（SEQ ID NO: 9）、GLTFSSY（SEQ ID NO: 10）、GSIFSIN（SEQ ID NO: 11）、GTSVSSN（SEQ ID NO: 12）、GRTFSSY（SEQ ID NO: 13）、GSSVSSD（SEQ ID NO: 14）、RSIGSIN（SEQ ID NO: 15）、GRTFSTY（SEQ IDNO: 16）、GFTFTRY（SEQ ID NO: 17）、GRTFTTY（SEQ ID NO: 18）、GRTLSFNTY（SEQ ID NO:19）、GLTFSSYR（SEQ ID NO: 20）、GSIFSINV（SEQ ID NO: 21）、GTSVSSNA（SEQ ID NO: 22）、GRTFSSYA（SEQ ID NO: 23）、GSSVSSDA（SEQ ID NO: 24）、RSIGSINV（SEQ ID NO: 25）、GRTFSTYR（SEQ ID NO: 26）、GFTFTRYA（SEQ ID NO: 27）、GRTFTTYR（SEQ ID NO: 28）、GRTLSFNTYA（SEQ ID NO: 29）、GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 154）、GSIFSINVMG（SEQ ID NO:155）、GTSVSSNAMG（SEQ ID NO: 156）、GRTFSSYAMG（SEQ ID NO: 157）、GSSVSSDAMG（SEQ IDNO: 158）、RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 159）、GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 160）、GFTFTRYAMG（SEQID NO: 161）、GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 162）、GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 163）、SSYRMG（SEQ ID NO: 164）、SINVMG（SEQ ID NO: 165）、SSNAMG（SEQ ID NO: 166）、SSYAMG（SEQ IDNO: 167）、SSDAMG（SEQ ID NO: 168）、SINVMG（SEQ ID NO: 169）、STYRMG（SEQ ID NO:170）、TRYAMG（SEQ ID NO: 171）、TTYRMG（SEQ ID NO: 172）、SFNTYAMG（SEQ ID NO: 173）、GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 174）、GSIFSINVMG（SEQ ID NO: 175）、GTSVSSNAMG（SEQ ID NO:176）、GRTFSSYAMG（SEQ ID NO: 177）、GSSVSSDAMG（SEQ ID NO: 178）、RSIGSINVMG（SEQ IDNO: 179）、GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 180）、GFTFTRYAMG（SEQ ID NO: 181）、GRTFTTYRMG（SEQID NO: 182）或GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 183）的CDR1序列。
312.根据权利要求284至311中任一项所述的系统，其中所述单结构域抗体包含选自由以下组成的组的所述单结构域抗体的CDR1序列、CDR2序列和CDR3序列：
a) VHH1：
i) SYRMG（SEQ ID NO: 1）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO: 30）的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 60）的CDR3序列；
ii) GLTFSSY（SEQ ID NO: 10）的CDR1序列、DWNGRGTYY（SEQ ID NO: 40）或WNGRGTY（SEQ ID NO: 260）的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 71）或SIDLNWYGGMD（SEQID NO: 272）的CDR3序列；
iii) GLTFSSYR（SEQ ID NO: 20）的CDR1序列、IDWNGRGTYY（SEQ ID NO: 50）或IDWNGRGTYYR（SEQ ID NO: 270）的CDR2序列以及CAAGSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 82）或AAGSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 283）的CDR3序列；
iv) GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 154）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO:184）的CDR 2序列以及GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 214）的CDR3序列；
v) SSYRMG（SEQ ID NO: 164）的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 194）的CDR2序列以及AAGSIDLNWYGGMD（SEQ ID NO: 225）的CDR3序列；或者
vi) GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 174）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 204）的CDR2序列以及GSIDLNWYGGMDY（SEQ ID NO: 236）的CDR3序列；
b) VHH2：
i) SYRMG（SEQ ID NO: 1）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO: 30）的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 61）的CDR3序列；
ii) GLTFSSY（SEQ ID NO: 10）的CDR1序列、DWNGRGTYY（SEQ ID NO: 40）或WNGRGTY（SEQ ID NO: 260）的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 72）或TVLTDPRVLNEYA（SEQ ID NO: 273）的CDR3序列；
iii) GLTFSSYR（SEQ ID NO: 20）的CDR1序列、IDWNGRGTYY（SEQ ID NO: 50）或IDWNGRGTYYR（SEQ ID NO: 270）的CDR2序列以及CAATTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 83）或AATTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 284）的CDR3序列；
iv) GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 154）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRYYADSVKG（SEQ ID NO:184）的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 215）的CDR3序列；
v) SSYRMG（SEQ ID NO: 164）的CDR1序列、FVAAIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 194）的CDR2序列以及AATTVLTDPRVLNEYA（SEQ ID NO: 226）的CDR3序列；或者
vi) GLTFSSYRMG（SEQ ID NO: 174）的CDR1序列、AIDWNGRGTYYRY（SEQ ID NO: 204）的CDR2序列以及TTVLTDPRVLNEYAT（SEQ ID NO: 237）的CDR3序列；
c) VHH3：
i) INVMG（SEQ ID NO: 2）的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG（SEQ ID NO: 31）的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 62）的CDR3序列；
ii) GSIFSIN（SEQ ID NO: 11）的CDR1序列、NGGGI（SEQ ID NO: 41）或GGG（SEQ ID NO:261）的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 73）或VFGSSGYVET（SEQ ID NO: 274）的CDR3序列；
iii) GSIFSINV（SEQ ID NO: 21）的CDR1序列、INGGGIT（SEQ ID NO: 51）的CDR2序列以及KADVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 84）的CDR3序列；
iv) GSIFSINVMG（SEQ ID NO: 155）的CDR1序列、RINGGGITHYAESVKG（SEQ ID NO: 185）的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 216）的CDR3序列；
v) SINVMG（SEQ ID NO: 165）的CDR1序列、LVARINGGGITH（SEQ ID NO: 195）的CDR2序列以及KADVFGSSGYVET（SEQ ID NO: 227）的CDR3序列；或者
vi) GSIFSINVMG（SEQ ID NO: 175）的CDR1序列、RINGGGITH（SEQ ID NO: 205）的CDR2序列以及DVFGSSGYVETY（SEQ ID NO: 238）的CDR3序列；
d) VHH4：
i) SNAMG（SEQ ID NO: 3）的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 32）的CDR2序列以及PLTAR（SEQ ID NO: 63）的CDR3序列；
ii) GTSVSSN（SEQ ID NO: 12）的CDR1序列、DRIAT（SEQ ID NO: 42）或RIA（SEQ ID NO:262）的CDR2序列以及PLTAR（SEQ ID NO: 74）或LTA（SEQ ID NO: 275）的CDR3序列；
iii) GTSVSSNA（SEQ ID NO: 22）的CDR1序列、IDRIATT（SEQ ID NO: 52）的CDR2序列以及NHPLTAR（SEQ ID NO: 85）的CDR3序列；
iv) GTSVSSNAMG（SEQ ID NO: 156）的CDR1序列、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 186）的CDR2序列以及PLTAR（SEQ ID NO: 217）的CDR3序列；
v) SSNAMG（SEQ ID NO: 166）的CDR1序列、WVGFIDRIATTT（SEQ ID NO: 196）的CDR2序列以及NHPLTA（SEQ ID NO: 228）的CDR3序列；或者
vi) GTSVSSNAMG（SEQ ID NO: 176）的CDR1序列、FIDRIATTT（SEQ ID NO: 206）的CDR2序列以及PLTAR（SEQ ID NO: 239）的CDR3序列；
e) VHH5：
i) SYAMG（SEQ ID NO: 4）的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG（SEQ ID NO: 33）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 64）的CDR3序列；
ii) GRTFSSY（SEQ ID NO: 13）的CDR1序列、TWNGGT（SEQ ID NO: 43）或WNGG（SEQ IDNO: 263）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 75）或PFNQG（SEQ ID NO: 276）的CDR3序列；
iii) GRTFSSYA（SEQ ID NO: 23）的CDR1序列、ITWNGGTT（SEQ ID NO: 53）的CDR2序列以及AADPFNQGY（SEQ ID NO: 86）的CDR3序列；
iv) GRTFSSYAMG（SEQ ID NO: 157）的CDR1序列、AITWNGGTTYYADSVKG（SEQ ID NO:187）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 218）的CDR3序列；
v) SSYAMG（SEQ ID NO: 167）的CDR1序列、FVAAITWNGGTTY（SEQ ID NO: 197）的CDR2序列以及AADPFNQG（SEQ ID NO: 229）的CDR3序列；或者
vi) GRTFSSYAMG（SEQ ID NO: 177）的CDR1序列、AITWNGGTTY（SEQ ID NO: 207）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 240）的CDR3序列；
f) VHH6：
i) SDAMG（SEQ ID NO: 5）的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG（SEQ ID NO: 34）的CDR2序列以及PLTSR（SEQ ID NO: 65）的CDR3序列；
ii) GSSVSSD（SEQ ID NO: 14）的CDR1序列、SGGGT（SEQ ID NO: 44）或GGG（SEQ ID NO:264）的CDR2序列以及PLTSR（SEQ ID NO: 76）或LTS（SEQ ID NO: 277）的CDR3序列；
iii) GSSVSSDA（SEQ ID NO: 24）的CDR1序列、ISGGGTT（SEQ ID NO: 54）的CDR2序列以及NHPLTSR（SEQ ID NO: 87）的CDR3序列；
iv) GSSVSSDAMG（SEQ ID NO: 158）的CDR1序列、FISGGGTTTYADSVKG（SEQ ID NO: 188）的CDR2序列以及PLTSR（SEQ ID NO: 219）的CDR3序列；
v) SSDAMG（SEQ ID NO: 168）的CDR1序列、WVAFISGGGTTT（SEQ ID NO: 198）的CDR2序列以及NHPLTS（SEQ ID NO: 230）的CDR3序列；或者
vi) GSSVSSDAMG（SEQ ID NO: 178）的CDR1序列、FISGGGTTT（SEQ ID NO: 208）的CDR2序列以及PLTSR（SEQ ID NO: 241）的CDR3序列；
g) VHH7：
i) INVMG（SEQ ID NO: 6）的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 35）的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 66）的CDR3序列；
ii) RSIGSIN（SEQ ID NO: 15）的CDR1序列、TGGGS（SEQ ID NO: 45）或GGG（SEQ ID NO:265）的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 77）或VNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 278）的CDR3序列；
iii) RSIGSINV（SEQ ID NO: 25）的CDR1序列、ITGGGST（SEQ ID NO: 55）的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 88）的CDR3序列；
iv) RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 159）的CDR1序列、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 189）的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 220）的CDR3序列；
v) SINVMG（SEQ ID NO: 169）的CDR1序列、LVARITGGGSTH（SEQ ID NO: 199）的CDR2序列以及ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 231）的CDR3序列；或者
vi) RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 179）的CDR1序列、RITGGGSTH（SEQ ID NO: 209）的CDR2序列以及MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 242）的CDR3序列；
h) VHH9：
i) TYRMG（SEQ ID NO: 7）的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 36）的CDR2序列以及DQRGY（SEQ ID NO: 67）或QRGY（SEQ ID NO: 271）的CDR3序列；
ii) GRTFSTY（SEQ ID NO: 16）的CDR1序列、SWSGGS（SEQ ID NO: 46）或WSGG（SEQ IDNO: 266）的CDR2序列以及DQRGY（SEQ ID NO: 78）或RG（SEQ ID NO: 279）的CDR3序列；
iii) GRTFSTYR（SEQ ID NO: 26）的CDR1序列、ISWSGGST（SEQ ID NO: 56）的CDR2序列以及NDQRGY（SEQ ID NO: 89）的CDR3序列；
iv) GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 160）的CDR1序列、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO:190）的CDR2序列以及QRGY（SEQ ID NO: 221）的CDR3序列；
v) STYRMG（SEQ ID NO: 170）的CDR1序列、FVAAISWSGGSTT（SEQ ID NO: 200）的CDR2序列以及NDQRG（SEQ ID NO: 232）的CDR3序列；或者
vi) GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 180）的CDR1序列、AISWSGGSTT（SEQ ID NO: 210）的CDR2序列以及QRGY（SEQ ID NO: 243）的CDR3序列；
i) VHH10：
i) RYAMG（SEQ ID NO: 8）的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 37）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 68）的CDR3序列；
ii) GFTFTRY（SEQ ID NO: 17）的CDR1序列、SWSGSS（SEQ ID NO: 47）或WSGS（SEQ IDNO: 267）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 79）或PFNQG（SEQ ID NO: 280）的CDR3序列；
iii) GFTFTRYA（SEQ ID NO: 27）的CDR1序列、ISWSGSSA（SEQ ID NO: 57）的CDR2序列以及AADPFNQGY（SEQ ID NO: 90）的CDR3序列；
iv) GFTFTRYAMG（SEQ ID NO: 161）的CDR1序列、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO:191）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 222）的CDR3序列；
v) TRYAMG（SEQ ID NO: 171）的CDR1序列、FVAAISWSGSSAG（SEQ ID NO: 201）的CDR2序列以及AADPFNQG（SEQ ID NO: 233）的CDR3序列；或者
vi) GFTFTRYAMG（SEQ ID NO: 181）的CDR1序列、AISWSGSSAG（SEQ ID NO: 211）的CDR2序列以及DPFNQGY（SEQ ID NO: 244）的CDR3序列；
j) VHH11：
i) FTTYRMG（SEQ ID NO: 258）或TYRMG（SEQ ID NO: 259）的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 38）的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ IDNO: 69）的CDR3序列；
ii) GRTFTTY（SEQ ID NO: 18）的CDR1序列、RWSGGR（SEQ ID NO: 48）或WSGG（SEQ IDNO: 268）的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 80）或LAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 281）的CDR3序列；
iii) GRTFTTYR（SEQ ID NO: 28）的CDR1序列、IRWSGGRT（SEQ ID NO: 58）的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 91）的CDR3序列；
iv) GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 162）的CDR1序列、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO:192）的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 223）的CDR3序列；
v) TTYRMG（SEQ ID NO: 172）的CDR1序列、FVAAIRWSGGRTL（SEQ ID NO: 202）的CDR2序列以及AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 234）的CDR3序列；或者
vi) GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 182）的CDR1序列、AIRWSGGRTL（SEQ ID NO: 212）的CDR2序列以及DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 245）的CDR3序列；以及
k) VHH12：
i) FNTYAMG（SEQ ID NO: 9）的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 39）的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 70）的CDR3序列；
ii) GRTLSFNTY（SEQ ID NO: 19）的CDR1序列、TWNGGS（SEQ ID NO: 49）或WNGG（SEQ IDNO: 269）的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 81）或RYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO:282）的CDR3序列；
iii) GRTLSFNTYA（SEQ ID NO: 29）的CDR1序列、ITWNGGST（SEQ ID NO: 59）的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 92）的CDR3序列；
iv) GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 163）的CDR1序列、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO:193）的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 224）的CDR3序列；
v) SFNTYAMG（SEQ ID NO: 173）的CDR1序列、FVASITWNGGSTS（SEQ ID NO: 203）的CDR2序列以及AAARYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 235）的CDR3序列；或者
vi) GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 183）的CDR1序列、SITWNGGSTS（SEQ ID NO: 213）的CDR2序列以及ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 246）的CDR3序列。
313. 根据权利要求284至312中任一项所述的系统，其中所述单结构域抗体包含来源于所述单结构域抗体中的任一者的框架的框架，所述单结构域抗体包含QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 93）、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 94）、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 95）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO:96）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 97）、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 98）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 99）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS（SEQ IDNO: 100）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 101）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 102）或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 103）的序列。
314. 根据权利要求284至312中任一项所述的系统，其中所述单结构域抗体包含框架，所述框架包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO:93）、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 94）、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 95）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 96）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQID NO: 97）、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 98）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 99）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS（SEQ ID NO: 100）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 101）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS（SEQID NO: 102）或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO:103）的序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的序列。
315. 根据权利要求284至314中任一项所述的系统，其中所述单结构域抗体包含与QVQLVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAAGSIDLNWYGGMDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 93）、EVQVVESGGGLVQAGGSLKLACAAPGLTFSSYRMGWFRQAPGQEREFVAAIDWNGRGTYYRYYADSVKGRSTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAATTVLTDPRVLNEYATWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 94）、QLQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIFSINVMGWYRQAPGKQRELVARINGGGITHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAAYYCKADVFGSSGYVETYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 95）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGTSVSSNAMGWYRQAPGKQREWVGFIDRIATTTIATSVKGRFAITRDNAKNTVYLQMSGLKPEDTAVYYCNHPLTARWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 96）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVAAITWNGGTTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 97）、EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSSVSSDAMGWYRQAPGNQRAWVAFISGGGTTTYADSVKGRFTISRDNTKNTVYLHMNSLKPEDTAVYYCNHPLTSRWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 98）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLACVASRSIGSINVMGWYRQAPGKQRDLVARITGGGSTHYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLEPEDTAVYYCASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 99）、QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGRTFSTYRMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGGSTTYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLRMNSLKPEDTAVYYCNDQRGYWGQGTLVTVSS（SEQ ID NO: 100）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFTFTRYAMGWFRQAPGKERSFVAAISWSGSSAGYGDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAADPFNQGYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO:101）、EVQVVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTTYRMGWFRQAPGKEREFVAAIRWSGGRTLYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLRPEDTAVYYCAADLAEYSGTYSSPADSPAGYDYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 102）或QVQLVETGGGLVQAGDSLRLSCAASGRTLSFNTYAMGWFRQAPGKEREFVASITWNGGSTSYADSVKGRFTITRDNAKNTATLRMNSLQPDDTAVYYCAAARYYVSGTYFPANYWGQGTQVTVSS（SEQ ID NO: 103）的序列具有至少75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的序列。
316.根据权利要求284至315中任一项所述的系统，其中所述单结构域抗体基因融合或化学缀合至所述药剂。
317.根据权利要求316所述的系统，所述方法还包括在所述单结构域抗体与所述药剂之间的接头。
318.根据权利要求317所述的系统，其中所述接头为多肽。
319. 根据权利要求318所述的系统，其中所述接头为柔性接头，所述柔性接头包含选自由以下组成的组的序列：EPKTPKPQPQPQLQPQPNPTTESKSPK（SEQ ID NO: 130）、(EAAAK)n（SEQ ID NO: 147）、(GGGGS)n（SEQ ID NO: 148）和(GGGS)n（SEQ ID NO: 149），其中n为1至20的整数。
320.根据权利要求316至319中任一项所述的系统，其中所述单结构域抗体化学缀合至所述药剂。
321.根据权利要求316至319中任一项所述的系统，其中所述单结构域抗体非共价结合至所述药剂。
322.根据权利要求284至321中任一项所述的系统，其中所述系统不抑制pIgR介导的IgA胞吞转运。
323. 根据权利要求322所述的系统，其中所述单结构域抗体包含SNAMG（SEQ ID NO:3）、INVMG（SEQ ID NO: 6）、TYRMG（SEQ ID NO: 7）、RYAMG（SEQ ID NO: 8）、FTTYRMG（SEQ IDNO: 258）、TYRMG（SEQ ID NO: 259）、FNTYAMG（SEQ ID NO: 9）、GTSVSSN（SEQ ID NO: 12）、GRTFSSY（SEQ ID NO: 13）、RSIGSIN（SEQ ID NO: 15）、GRTFSTY（SEQ ID NO: 16）、GFTFTRY（SEQ ID NO: 17）、GRTFTTY（SEQ ID NO: 18）、GRTLSFNTY（SEQ ID NO: 19）、GTSVSSNA（SEQID NO: 22）、RSIGSINV（SEQ ID NO: 25）、GRTFSTYR（SEQ ID NO: 26）、GFTFTRYA（SEQ IDNO: 27）、GRTFTTYR（SEQ ID NO: 28）、GRTLSFNTYA（SEQ ID NO: 29）、GTSVSSNAMG（SEQ IDNO: 156）、RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 159）、GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 160）、GFTFTRYAMG（SEQID NO: 161）、GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 162）、GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 163）、SSNAMG（SEQ ID NO: 166）、SINVMG（SEQ ID NO: 169）、STYRMG（SEQ ID NO: 170）、TRYAMG（SEQ IDNO: 171）、TTYRMG（SEQ ID NO: 172）、SFNTYAMG（SEQ ID NO: 173）、GTSVSSNAMG（SEQ IDNO: 176）、RSIGSINVMG（SEQ ID NO: 179）、GRTFSTYRMG（SEQ ID NO: 180）、GFTFTRYAMG（SEQID NO: 181）、GRTFTTYRMG（SEQ ID NO: 182）或GRTLSFNTYAMG（SEQ ID NO: 183）的CDR1序列。
324. 根据权利要求322或权利要求323所述的系统，其中所述单结构域抗体包含FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 32）、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 35）、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 36）、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 37）、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 38）、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 39）、DRIAT（SEQID NO: 42）、RIA（SEQ ID NO: 262）、TGGGS（SEQ ID NO: 45）、GGG（SEQ ID NO: 265）、SWSGGS（SEQ ID NO: 46）、WSGG（SEQ ID NO: 266）、SWSGSS（SEQ ID NO: 47）、WSGS（SEQ IDNO: 267）、RWSGGR（SEQ ID NO: 48）、WSGG（SEQ ID NO: 268）、TWNGGS（SEQ ID NO: 49）、WNGG（SEQ ID NO: 269）、IDRIATT（SEQ ID NO: 52）、ITGGGST（SEQ ID NO: 55）、ISWSGGST（SEQ ID NO: 56）、ISWSGSSA（SEQ ID NO: 57）、IRWSGGRT（SEQ ID NO: 58）、ITWNGGST（SEQID NO: 59）、FIDRIATTTIATSVKG（SEQ ID NO: 186）、RITGGGSTHYAESVKG（SEQ ID NO: 189）、AISWSGGSTTYADPVKG（SEQ ID NO: 190）、AISWSGSSAGYGDSVKG（SEQ ID NO: 191）、AIRWSGGRTLYADSVKG（SEQ ID NO: 192）、SITWNGGSTSYADSVKG（SEQ ID NO: 193）、WVGFIDRIATTT（SEQ ID NO: 196）、LVARITGGGSTH（SEQ ID NO: 199）、FVAAISWSGGSTT（SEQID NO: 200）、FVAAISWSGSSAG（SEQ ID NO: 201）、FVAAIRWSGGRTL（SEQ ID NO: 202）、FVASITWNGGSTS（SEQ ID NO: 203）、FIDRIATTT（SEQ ID NO: 206）、RITGGGSTH（SEQ ID NO:209）、AISWSGGSTT（SEQ ID NO: 210）、AISWSGSSAG（SEQ ID NO: 211）、AIRWSGGRTL（SEQ IDNO: 212）或SITWNGGSTS（SEQ ID NO: 213）的CDR2序列。
325. 根据权利要求322至324中任一项所述的系统，其中所述单结构域抗体包含PLTAR（SEQ ID NO: 63）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 66）、DQRGY（SEQ ID NO: 67）、QRGY（SEQ ID NO: 271）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 68）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO:69）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 70）、PLTAR（SEQ ID NO: 74）、LTA（SEQ ID NO: 275）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 77）、VNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 278）、DQRGY（SEQ ID NO: 78）、RG（SEQ ID NO: 279）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 79）、PFNQG（SEQ IDNO: 280）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 80）、LAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO:281）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 81）、RYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 282）、NHPLTAR（SEQID NO: 85）、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 88）、NDQRGY（SEQ ID NO: 89）、AADPFNQGY（SEQ ID NO: 90）、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 91）、AAARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 92）、PLTAR（SEQ ID NO: 217）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 220）、QRGY（SEQ ID NO: 221）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 222）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 223）、ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 224）、NHPLTA（SEQ ID NO: 228）、ASMVNPIITAWGTIGVREIPDYD（SEQ ID NO: 231）、NDQRG（SEQ ID NO:232）、AADPFNQG（SEQ ID NO: 233）、AADLAEYSGTYSSPADSPAGYD（SEQ ID NO: 234）、AAARYYVSGTYFPAN（SEQ ID NO: 235）、PLTAR（SEQ ID NO: 239）、MVNPIITAWGTIGVREIPDYDY（SEQ ID NO: 242）、QRGY（SEQ ID NO: 243）、DPFNQGY（SEQ ID NO: 244）、DLAEYSGTYSSPADSPAGYDY（SEQ ID NO: 245）或ARYYVSGTYFPANY（SEQ ID NO: 246）的CDR3序列。
326.一种系统，所述系统包括用于向受试者的固有层提供分子的装置。
327.根据权利要求326所述的系统，其中所述分子包含药剂和结合至pIgR的单结构域抗体。
328.根据权利要求327所述的系统，其中所述药剂为抗体或其片段、肽、疫苗、小分子、多核苷酸、放射性同位素、毒素、酶、抗凝剂、激素、细胞因子、抗炎分子、RNAi、抗生素或抗体-抗生素缀合物。
329.根据权利要求326至328中任一项所述的系统，其中所述药剂为抗体或其片段、肽或疫苗。
330.根据权利要求327至329中任一项所述的系统，其中所述单结构域抗体基因融合或化学缀合至所述药剂。
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