KR20220047600A - 진단 시스템 - Google Patents

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KR20220047600A
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사예드 안데시만드
토마스 에이치. 3세 컬리
존 딕슨
데이비드 글레이드
헤디아 마마르
마이클 존 맥아담스
잠-시 제시 응
데이비드 알렉산더 롤프
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탈리스 바이오메디컬 코포레이션
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Abstract

현장 진료 핵산 증폭 및 검출을 위한 방법 및 시스템이 제공된다. 현장 진료 분자 진단 시스템의 일 실시예는 카트리지 및 기구를 포함한다. 카트리지는 소변 또는 혈액 샘플과 같은 생물학적 샘플을 수용할 수 있다. 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 증폭 모듈 중 하나 이상을 포함할 수 있는 카트리지는 분자 진단 검사를 수행하기 위해 발생하는 다양한 샘플 처리 단계를 용이하게 하기 위해 카트리지에 작용하는 기구 내로 삽입된다.

Description

진단 시스템
[관련 출원에 대한 상호 참조]
본 출원은 2019년 8월 15일에 출원되고 발명의 명칭이 "진단 시스템"인 미국 가특허 출원 제62/887,469호의 이득을 주장하고, 이는 전체적으로 인용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 출원은 또한 2019년 10월 16일에 출원되고 발명의 명칭이 "진단 시스템"인 미국 특허 출원 제16/655,007호의 연속으로서 우선권을 주장하며, 이는 전체적으로 인용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 출원은 또한 2019년 10월 16일에 출원되고 발명의 명칭이 "진단 시스템"인 미국 특허 출원 제16/655,028호의 연속으로서 우선권을 주장하며, 이는 전체적으로 인용에 의해 본 명세서에 포함된다.
[연방 지원 연구 또는 개발에 관한 진술]
본 발명은 미국 국방부(DARPA)가 수여한 계약 번호 HR0011-11-2-0006 하에서 정부 지원으로 이루어졌다. 미국 정부는 발명에 대한 특정 권리를 갖는다.
본 발명은 미국 보건복지부(Department of Health and Human Services)(ASPR)에서 수여한 계약 번호 IDSEP160030-02 하에서 정부 지원으로 이루어졌다. 미국 정부는 발명에 대한 특정 권리를 갖는다.
[기술분야]
통합 진단 카트리지에 포함된 샘플에 검사를 수행하기 위한 분자 진단 기구
미국에서만, 매년 10억 건 이상의 감염이 발생한다. 이를 방지하기 위해, 분자 진단 검사의 진보는 의료 전문가가 전염병을 정확하게 진단하는 것을 가능하게 하고 있다. 현재 거의 모든 분자 진단 검사는 중앙 집중식 실험실에서 수행된다. 중앙 실험실에서 수행되는 이러한 검사는 매우 정확하지만, 결과가 며칠 또는 그 이상 지연될 수 있으며 값비싸고 높은 처리량의 기구, 규제된 인프라 및 숙련된 인력을 필요로 한다. 예를 들어, 높은 처리량 기구는 일반적으로 한 번에 많은(예컨대, 96 또는 384 이상) 샘플을 처리한다. 샘플은 소정 기간 예컨대, 하루 동안 수집되고 그런 다음 하나의 큰 배치로 처리된다. 추가적으로, 실험실 장비 작동, 시약 추가, 및 샘플 처리 감독 예컨대, 샘플을 단계에서 단계로 이동하는 것을 담당하는 숙련된 기술자를 필요로 하는 것은 인구가 희박하거나 경제적으로 어려운 위치에서 실행하기에는 너무 비싸거나 사용할 수 없다.
중앙 집중식 실험실 검사의 대안으로, 일부 테스트는 실험실 환경 외부에서 가까운 환자에게 신속한 진단을 제공하는 현장 진료(Point-of-care POC)에서 수행될 수 있다. 그러나, 사용 가능한 POC 테스트 옵션이 제한되어 있고 알려진 많은 POC 테스트는 매우 민감한 중앙 연구소 분자 진단 검사와 비교하여 감도가 낮다(30 내지 70 ％). 현재 POC 테스트 옵션은 낮은 분석 품질을 갖는 단일 분석물 테스트인 경향이 있다. 이러한 테스트는 진단을 지원하기 위해 임상 알고리즘과 함께 사용되지만, 최종 진단을 위해 더 높은 품질의 실험실 테스트에 의해 자주 검증된다. 따라서, 소비자도 의사도 1회 방문으로 환자를 "검사하고 치료"하는 데 필요한 시간 프레임에서 빠르고 정확한 검사 결과를 얻지 못한다. 결과적으로, 의사와 환자는 진단을 알기 전에 경험적 치료 과정을 종종 결정한다. 이러한 지식 부족은 엄청난 결과를 초래한다: 필요할 때 항생제가 처방되지 않아, 질병 진행 및/또는 다른 숙주로의 전파로 이어진다; 또는 항생제가 필요하지 않을 때, 처방되어 지역사회에서의 새로운 항생제 내성 균주로 이어진다.
일 구체적인 예에서, 그람 음성 임균은 이를 치료하기 위해 처방된 항생제에 대한 내성을 점진적으로 발전시켰으며 CDC의 긴급 위협 목록에 있는 단 3가지 유기체 중 하나이다. 임질의 확산을 예방하는 것은 감염된 사람과 그 파트너의 신속한 진단과 치료에 달려 있다. 중앙 집중식 실험실 테스트의 처리 시간은 1 내지 5일이다. 따라서, 의사는 다음 두 가지 선택 중 하나에 직면하게 된다: (1) 환자를 치료하기 전에 검사 결과를 수일 기다리는 것과 양성 환자가 그들의 파트너 및 파트너의 파트너를 통해 감염을 계속 퍼뜨릴 수 있는 위험 또는 (2) 환자가 그들 앞에 있는 동안 경험적으로 치료. 존스 홉긴스(Johns Hopkins)의 1103명의 응급실 환자에 대한 연구에서 CT 또는 NG 감염이 의심되는 440명의 환자가 항생제 치료를 받았지만 대다수인 323명의 환자가 궁극적으로 음성으로 판명되었다. 경험적 치료를 통한 항생제의 남용과 오용의 직접적인 결과로, 임질의 항생제 내성이 공중보건 위기로 치닫고 있다. 향후 항생제 내성 균주의 발생을 예방하기 위해, 현장 진료에서 분자 진단 검사는 불필요한 항생제가 처방되는 것을 예방하고 신속한 진단과 치료를 제공할 수 있다.
이러한 정교한 분석은 PCR과 같은 핵산 증폭 방법에 의해 구동되고 전형적으로 증폭을 억제하는 다양한 물질을 포함하는 생물학적 샘플에서 수행되기 때문에 고도로 훈련된 인력이 분자 진단 검사를 수행하기 위해 요구된다. 그러나, 그러한 훈련을 받은 인력은 전형적으로 환자가 관찰되는 위치, 즉 현장 진료에서 사용될 수 없다. 현장 진료 환경과 관련된 추가적인 과제는 시스템 사용자에 대한 알려지지 않은 기술 수준과 결합된 의사 또는 임상의 작업 순서 호환성 충족을 포함한다. 따라서, 현장 진료 분자 진단 시스템은 시스템 사용자에 의한 사용의 용이성을 위해 설계되어야 하며 신뢰할 수 있는 진단 결과를 생성하기 위해 최소한의 사용자 상호 작용으로 샘플 준비 및 증폭을 수행하는 데 강력해야 한다.
따라서, 일부 현장 진료 진단 시스템의 존재에도 불구하고, 분자 진단 검사를 위한 개선된 장치 및 방법에 대한 요구가 존재한다. 특히, 현장 진료 환경에서 신속한 분자 진단 성능을 가능하게 하는 사용하기 쉬운 시스템에 대한 충족되지 않은 요구가 계속되고 있다.
일반적으로, 일 실시예에서, 하나 이상의 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 검사하는 방법은: (1) 하나 이상의 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 포함하는 샘플 포트 어셈블리를 갖는 카트리지를 수용하는 단계; (2) 하나 이상의 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 내부에 적어도 하나의 용해 시약을 갖는 용해 챔버로 전진시키는 단계; (3) 샘플을 적어도 하나의 용해제와 혼합하여 용해된 샘플을 생성하는 단계; (4) 용해된 샘플을 제1 다공성 고체 지지체를 통해 통과시켜 다공성 고체 지지체 상에 핵산을 포획하는 단계; (5) 포획된 핵산을 제1 다공성 고체 지지체로부터 방출하여 농축된 핵산을 생성하는 단계; (6) 농축된 핵산을 2개 이상의 분석 챔버에 분배하는 단계; (7) 농축된 핵산을 하나 이상의 증폭 시약과 결합시키는 단계; (8) 2개 이상의 분석 챔버 각각을 다른 모든 2개 이상의 분석 챔버 각각으로부터 분리하는 단계; 및 (9) 2개 이상의 분석 챔버 각각 내부에서 등온 증폭 반응을 수행하는 동시에 증폭 산물을 검출하는 단계를 포함하고, 여기서 증폭 산물의 존재는 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플에서의 표적 병원체의 존재, 부재 또는 양의 표시이다.
이러한 및 다른 실시예는 후속하는 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 샘플은 포유동물로부터 얻어진 생물학적 샘플일 수 있다. 포유동물은 생물학적 샘플을 제공하는 사람일 수 있다. 샘플은 식품, 천연 비성장 호르몬 작물 샘플, 작물 샘플, 물 샘플, 비생물학적 유체 샘플 또는 토양 샘플로부터 얻어질 수 있다. 카트리지를 수용하는 단계는 카트리지 상의 바코드를 판독하고 검사하는 방법에 따라 진행하는 것을 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은 샘플 포트 어셈블리의 샘플 창의 이미지를 획득 및 분석하고 검사하는 방법을 진행하는 것을 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 샘플 포트 어셈블리의 샘플은 충전 챔버, 계량 챔버 및 오버플로 챔버와 유체 연통할 수 있다. 샘플 창은 투명하고 계량 챔버의 벽의 적어도 일부에 형성될 수 있다. 이미지를 획득하는 단계는 투명한 관찰 창의 이미지를 획득하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이미지를 분석하는 단계는 투명한 관찰 창을 통해 계량 챔버 내의 샘플 액체의 높이를 평가하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이미지를 획득 및 분석하는 단계는 부력 볼을 포함하는 계량 챔버의 이미지를 획득하는 단계를 더 포함할 수 있고, 이미지를 분석하는 단계는 계량 챔버 내부의 볼의 위치를 식별하고 볼의 위치에 따라 방법을 진행하는 것을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 환자 ID 라벨의 이미지를 획득 및 분석하고 검사하는 방법을 진행하는 것을 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은 샘플을 전진시키는 단계로 진행하기 전에 카트리지의 회전 밸브가 배송 구성에 있는지 확인하는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은 밸브 구동 어셈블리의 간섭 센서로부터 판독값을 획득하고 판독값에 기초하여 카트리지의 회전 밸브가 조기에 작동 구성에 있지 않은지 확인하는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은 카트리지 상의 회전 밸브를 밸브 구동 어셈블리와 결합하고 회전 밸브를 작동 구성으로 회전시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 작동 구성에서 회전 밸브를 회전시키는 단계는 회전 밸브 개스킷을 카트리지 상의 고정자와 접촉하게 할 수 있다. 방법은 카트리지를 도어 지지 어셈블리, 공압 인터페이스 어셈블리 및 열 클램프 어셈블리와 결합시키기 위해 클램핑 블록을 이동시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 이동시키는 단계는 단일 연속적인 움직임일 수 있다. 방법은 복수의 연약한 시일 핀을 갖는 연약한 시일 블록을 카트리지 상의 하나 이상의 연약한 시일과 결합하는 위치로 이동시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 연약한 시일 블록을 이동시키는 단계는 복수의 연약한 시일 핀을 카트리지 상의 하나 이상의 연약한 시일과 동시에 결합하게 할 수 있다. 연약한 시일 블록을 이동시키는 단계는 복수의 연약한 시일 핀을 카트리지 상의 하나 이상의 연약한 시일과 순차적으로 결합하게 할 수 있다. 연약한 시일 블록을 이동시키는 단계는 클램프 블록을 이동시키는 단계를 수행한 후에 수행될 수 있다. 연약한 시일 블록을 이동시키는 단계는 초기에 클램프 블록과 함께 수행될 수 있고 클램프 블록과 분리된 위치에서 종료된다. 방법은 카트리지를 결합하기 위해 클램프 블록과 연약한 시일 블록을 함께 이동시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은 카트리지가 도어 지지 어셈블리, 공압 인터페이스 어셈블리 및 열 클램프 어셈블리와 결합될 때까지 연약한 시일 블록과 함께 클램프 블록을 이동시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은 오직 연약한 시일 블록 어셈블리를 구동하여 카트리지 상의 하나 이상의 연약한 시일을 동시에 또는 순차적으로 결합시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 샘플을 적어도 하나의 용해제와 혼합하는 단계에서, 용해제는 기계적 작용제일 수 있다. 기계적 작용제는 세라믹 비드, 유리 비드 또는 강철 비드일 수 있고, 샘플을 혼합하는 단계는 교반 막대를 적어도 1000 rpm에서 회전시키는 단계를 포함할 수 있다. 샘플을 혼합하는 단계는 화학적 용해제와 함께 교반 막대 또는 세라믹, 유리 또는 강철 비드를 회전시키는 단계를 포함할 수 있다. 의심되는 병원체는 그람 양성 박테리아, 진균 또는 식물 세포일 수 있다. 샘플을 적어도 하나의 용해제와 혼합하는 단계에서, 적어도 하나의 용해제는 화학적 용해제일 수 있다. 하나 이상의 표적 병원체는 바이러스 또는 그람 음성 박테리아일 수 있고 용해 시약은 카오트로픽제일 수 있다. 용해된 샘플을 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키기 전에, 방법은 용해된 샘플을 크기 배제 필터를 통해 통과시키는 단계를 더 포함할 수 있고, 핵산은 필터를 통과할 수 있다. 농축된 핵산은 분배 단계 전에 하나 이상의 증폭 시약과 결합될 수 있다. 하나 이상의 증폭 시약은 DNA 중합효소, 역전사효소, 헬리카제, 뉴클레오티드 삼인산(NTP), 마그네슘 염, 칼륨 염, 암모늄 염 및 완충액으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 하나 이상의 증폭 시약은 프라이머를 더 포함할 수 있다. 농축된 핵산을 2개 이상의 분석 챔버에 분배하기 전에 등온 증폭이 개시될 수 있다. 분배 단계 후, 그러나 등온 증폭 반응을 수행하는 단계 전에, 방법은 농축된 핵산을 하나 이상의 표적 병원체 중 하나에 특이적인 프라이머 세트와 결합하는 단계를 더 포함할 수 있다. 제1 분석 챔버는 제1 핵산 서열에 특이적인 프라이머 세트를 포함할 수 있다. 제1 핵산 서열은 하나 이상의 표적 병원체 중 하나에 존재할 수 있다. 샘플을 적어도 하나의 용해제와 혼합하는 단계 전에, 공정 대조군이 샘플에 첨가될 수 있고 제1 핵산 서열은 공정 대조군에 존재한다. 용해된 샘플을 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키는 단계 전에, 공정 대조군이 용해된 샘플에 첨가될 수 있고 제1 핵산 서열은 공정 대조군에 존재할 수 있다. 제2 분석 챔버가 제2 핵산 서열에 특이적인 프라이머 세트를 함유할 수 있다. 제2 핵산 서열은 하나 이상의 표적 병원체 중 하나에 존재할 수 있다. 등온 증폭 반응을 수행하는 단계는 20분 이내에 완료될 수 있다. 등온 증폭 반응을 수행하는 단계는 15분 이내에 완료될 수 있다. 등온 증폭 반응을 수행하는 단계를 10분 이내에 완료될 수 있다. 샘플을 검사하는 방법은 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플에서의 표적 병원체의 존재, 부재 또는 양에 관한 수행 단계 동안 이루어진 결정을 포함하는 결과를 제공하는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은 샘플을 용해 챔버로 전진시키는 단계 전에, 샘플을 화학 반응으로 전처리하는 단계를 더 포함할 수 있다. 샘플은 가래일 수 있고 화학 반응은 점액 용해제와의 배양일 수 있다. 점액 용해제는 디티오트레이톨 또는 n-아세틸시스테인일 수 있다. 방법은, 샘플을 용해 챔버로 전진시키는 단계 전에, 효소 반응으로 샘플을 전처리하는 단계를 더 포함할 수 있다. 효소 반응은 샘플의 뉴클레아제, 프로테아제, 아밀라아제, 글리코실라제 또는 리파제와의 배양일 수 있다. 전처리하는 단계는 샘플을 DNase와 함께 배양하는 것을 포함할 수 있다. 전처리하는 단계는 샘플을 프로테아제와 함께 배양하는 것을 포함할 수 있다. 프로테아제는 프로나제, 키모트립신, 트립신 및 펩신으로부터 선택될 수 있다. 방법은, 샘플을 용해 챔버로 전진시키는 단계 전에, 샘플을 물리적 처리로 전처리하는 단계를 더 포함할 수 있다. 물리적 처리는 샘플을 크기 배제 필터를 통해 제1 방향으로 통과시키는 것을 포함할 수 있다. 표적 병원체는 필터를 통과할 수 있다. 표적 병원체는 필터를 통과할 수도 통과하지 않을 수도 있고 그에 따라 크기 배제 필터의 충전 포트 측면에 포획될 수 있다. 방법은 일정 부피의 현탁액 완충액을 크기 배제 필터를 통해 제2 방향으로 통과시키는 단계를 더 포함할 수 있고, 제2 방향은 제1 방향과 반대일 수 있고, 그에 의해 필터의 충전 포트 측면으로부터 표적 병원체를 방출할 수 있다. 현탁 완충액의 부피는 샘플의 부피보다 적을 수 있고, 표적 병원체는 로드된 샘플보다 더 농축될 수 있다. 물리적 처리는 샘플을 고체 기재 상에 고정된 포획제에 노출시키는 것을 포함할 수 있다. 방법은 노출 후, 샘플로부터 고체 기재를 분리하는 것을 더 포함할 수 있다. 포획제는 포획 항체일 수 있다. 포획제는 적혈구에 대해 친화성을 갖는 항체일 수 있다. 고체 기재는 자기 비드일 수 있고, 포획제는 하나 이상의 표적 병원체를 포함하는 세포의 부류에 대해 친화성을 가질 수 있고, 방법은: (1) 자기 비드를 샘플과 함께 배양하는 것; (2) 자석을 결합하여 샘플 로딩 구조 내부의 위치로 자기 비드를 당기고; (3) 결합되지 않은 샘플을 세척하고; (4) 자석을 해제하고; (5) 자기 비드를 재현탁하고 자기 비드에 결합된 표적 병원체를 포함하는 현탁액을 용해 챔버로 이동시키는 것을 더 포함할 수 있다. 샘플은 가래일 수 있고, 방법은, 샘플을 적어도 하나의 용해 시약과 혼합하기 전에, 샘플을 액화시키기 위해 가래를 비드 비팅하는 단계를 더 포함할 수 있다. 비드 비팅은 가래를 세라믹, 유리 또는 강철 비드와 혼합하는 것을 포함할 수 있다. 비드 비팅은 가래를 세라믹, 유리, 또는 강철 비드 및 디티오트레이톨과 혼합하는 것을 포함할 수 있다. 농축된 핵산을 분석 웰에 분배하기 전에, 방법은 농축된 핵산을 제2 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 제2 다공성 고체 지지체는 제1 다공성 고체 지지체와 동일할 수 있다. 농축된 핵산은 제2 고체 지지체를 통과하기 전에 매트릭스 결합제와 혼합될 수 있다. 매트릭스 결합제는 알코올 또는 염 용액일 수 있다. 제2 다공성 고체 지지체는 제1 다공성 고체 지지체와 상이할 수 있고, 제2 고체 지지체는 핵산에 대한 친화성을 가질 수 있고, 방법은 제2 다공성 고체 지지체로부터 포획된 핵산을 방출하여 2배 농축된 핵산을 생성하는 단계를 더 포함할 수 있다. 제2 다공성 고체 지지체는 제1 다공성 고체 지지체와 상이할 수 있다. 용해된 샘플을 제1 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키기 전에, 방법은 용해된 샘플을 제2 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키는 단계를 더 포함할 수 있고, 제2 고체 지지체는 핵산에 결합하거나 결합하지 않을 수 있고 하나 이상의 오염 물질에 대한 친화력을 가져서 용해된 샘플에서 오염 물질을 제거할 수 있다.
방법은 등온 증폭 반응 단계의 수행을 완료한 후에 클램프 블록 및 연약한 시일 블록과의 결합으로부터 카트리지를 해제하는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은 등온 증폭 반응 단계를 수행하는 단계 후에 생성된 결과를 표시하는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은 등온 증폭 반응 단계를 수행하는 단계 후에 생성된 결과를 컴퓨터 메모리에 저장하는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은 샘플을 검사하는 단계를 수행하는 동안 카트리지를 수직 배향으로 유지하는 것을 더 포함할 수 있다. 카트리지는 수직 배향에 있는 동안 30도 이하로 기울어질 수 있다. 카트리지는 수직 배향에 있는 동안 15도 이하로 기울어질 수 있다.
일부 실시예에서, 2개 이상의 분석 챔버 각각에서 농축된 핵산을 결합하는 단계 동안, 농축된 핵산은 2개 이상의 분석 챔버 각각에 함유된 건조된 시약과 결합할 수 있다. 건조된 시약은 2개 이상의 분석 챔버 각각의 플러그의 표면 상에 있을 수 있다. 건조된 시약은 수행하는 단계에서 사용되는 적색 스펙트럼, 청색 스펙트럼 및 녹색 스펙트럼 중 적어도 하나에서 여기 파장 및 방출 파장에 투과성인 재료로부터 형성된 플러그의 표면 상에 있을 수 있다.
방법은 카트리지 상의 회전 밸브 및 회전 밸브 내로 도입된 공압 신호를 사용하여 농축된 핵산을 2개 이상의 분석 챔버에 분배하는 단계를 더 포함할 수 있고 공압 신호는 수행하는 단계가 수행되는 동안 계속 도입된다. 분리 단계를 수행하는 것은 2개 이상의 분석 챔버 각각을 다른 모든 2개 이상의 분석 챔버 각각으로부터 일시적으로 분리할 수 있다. 분리 단계는 공압 신호, 카트리지의 하나 이상의 통로 또는 채널을 폐색하기 위해 하나 이상의 유체 채널을 폐색하는 기계적 시스템을 사용하여 수행될 수 있다. 기계적 시스템은 단일 핀치 밸브, 복수의 핀치 밸브 및 비가열 스테이커 바아 중 하나일 수 있다. 분리 단계를 수행하는 것은 2개 이상의 분석 챔버 각각을 다른 모든 2개 이상의 분석 챔버 각각으로부터 영구적으로 분리할 수 있다. 분리 단계를 수행한 후, 카트리지의 일부가 용융될 수 있거나 소성 변형될 수 있다. 수행 단계를 완료한 후, 2개 이상의 분석 챔버 각각은 다른 모든 2개 이상의 분석 챔버 각각으로부터 분리될 수 있다. 방법은 카트리지 상의 회전 밸브 및 회전 밸브에 도입된 공압 신호를 사용하여 농축된 핵산을 2개 이상의 분석 챔버에 분배하는 단계를 더 포함할 수 있다. 공압 신호는 2개 이상의 분석 챔버 각각을 다른 모든 2개 이상의 분석 챔버 각각으로부터 분리하기 위해 히트 스테이커를 카트리지와 접촉하도록 이동시킴으로써 분리 단계를 수행하는 동안 계속 도입될 수 있다. 분리 단계를 수행한 후, 단일 히트 스테이크가 2개 이상의 분석 챔버 각각을 다른 모든 2개 이상의 분석 챔버 각각으로부터 분리할 수 있다. 단일 히트 스테이크는 카트리지 상의 폐기물 챔버를 분리시킬 수 있다. 방법은 2개 이상의 분석 챔버 각각을 다른 모든 2개 이상의 분석 챔버 각각으로부터 밀봉하기 위해 히트 스테이커를 카트리지와 접촉하도록 이동시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은 히트 스테이커를 카트리지와 접촉하도록 이동시키면서 카트리지에 공압을 제공하는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은 2개 이상의 분석 챔버 각각을 다른 모든 2개 이상의 분석 챔버 각각으로부터 분리하기 위해 카트리지에 히트 스테이크 구역을 형성하는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은 농축된 핵산을 2개 이상의 분석 챔버 각각에 분배하는 단계 후에 하나 이상의 분석 챔버 각각에서 유체 레벨의 제1 이미지를 획득하는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은 분리 단계 후에 하나 이상의 분석 챔버 각각에서 유체 레벨의 제2 이미지를 획득하는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은 제1 이미지의 유체 레벨을 제2 이미지의 유체 레벨과 비교함으로써 히트 스테이크의 품질을 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은 샘플을 전진시키는 단계를 수행하기 전에 카트리지 상의 회전 밸브를 회전시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은 카트리지 공압 인터페이스에 도입된 공압 신호를 사용하여 샘플을 용해 챔버로 전진시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은 용해된 샘플을 제1 다공성 고체 지지체를 통해 통과시켜 다공성 고체 지지체 상에 핵산을 포획하는 단계를 수행하기 전에 카트리지 상의 회전 밸브를 회전시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 샘플을 검사하는 방법은 회전 밸브 내로 도입된 공압 신호를 사용하여 용해된 샘플을 제1 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 샘플을 검사하는 방법은 카트리지 상의 회전 밸브 및 회전 밸브 내에 도입된 공압 신호를 사용하여 농축된 핵산을 2개 이상의 분석 챔버에 분배하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일반적으로, 일 실시예에서, 장치는 인클로저, 인클로저 내부의 고정 지지 브래킷, 개구에 인접하는 인클로저 내부에서 고정 지지 브래킷에 장착된 제1 이미징 시스템, 인클로저 내부에서 고정 지지 브래킷에 장착되어 인클로저 내부의 제2 이미징 영역으로부터 이미지를 수집하도록 구성된 제2 이미징 시스템, 인클로저 내부에서 고정 지지 브래킷, 제1 이미징 시스템 및 제2 이미징 시스템에 대해 이동 가능한 이동 지지 브래킷, 고정 지지 브래킷에 대해 이동 지지 브래킷을 위치 설정하도록 구성된 고정 지지 브래킷 상의 구동 시스템, 및 고정 지지 브래킷과 이동 지지 브래킷 사이의 인클로저의 내부 부분에 대한 접근을 제공하도록 인클로저 내에 위치 설정된 개구를 포함한다. 제1 이미징 시스템은 인클로저 내부의 제1 이미징 영역으로부터 이미지를 수집하도록 구성된다. 제2 이미징 영역은 제1 이미징 영역과 중첩되지 않는 관계에 있다.
이러한 및 다른 실시예는 후속하는 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 이동 지지 브래킷은 제1 이미징 시스템과 제2 이미징 시스템 사이에 위치 설정될 수 있다. 회전식 커넥터, 공압식 커넥터 및 다중 핀 블록이 이동 지지 브래킷에 연결되어 이동 지지 브래킷과 함께 이동할 수 있다. 다중 핀 블록은 구동 시스템에 직접 연결될 수 있다. 다중 핀 블록은 회전식 커넥터 및 공압식 커넥터와 함께 그리고 회전식 커넥터 및 공압식 커넥터와 독립적으로 이동하도록 구성될 수 있다. 개구는 슬롯일 수 있다. 슬롯은 슬롯의 상부 부분에 정렬된 인클로저 내부의 상부 레일 및 슬롯의 하부 부분에 정렬된 인클로저 내부의 하부 레일을 액세스하도록 정렬될 수 있다. 장치는 하부 레일에 활주 관계로 인클로저 내부에 로딩 및 배출 메커니즘을 더 포함할 수 있다. 로딩 및 배출 메커니즘은 로딩 위치와 로드된 위치 사이에서 이동할 수 있다. 로딩 위치에 있을 때, 로딩 및 배출 메커니즘은 슬롯을 향해 최전방 위치에 위치 설정될 수 있고 로드된 위치에 있을 때 로딩 및 배출 메커니즘은 로드 위치 센서와 결합될 수 있다. 로드 위치 센서는 로딩 및 배출 메커니즘이 로드된 위치로 변환되었을 때 전자적 표시를 제공할 수 있다. 장치는 고정 지지 브래킷에 장착된 제1 히터 및 제2 히터를 더 포함할 수 있다. 제1 히터는 제1 이미징 영역과 제2 이미징 영역 사이에서 고정 지지 브래킷의 일부를 가열하도록 위치 설정될 수 있다. 제2 히터는 제2 이미징 영역 내부에서만 고정 지지 브래킷의 일부를 가열하도록 위치 설정될 수 있다. 장치는 고정 지지 브래킷 내의 채널 및 채널을 통해 가열 요소를 이동시키도록 위치 설정된 히트 스테이크 어셈블리를 더 포함할 수 있다. 채널은 가열 요소가 제1 이미징 영역과 제2 이미징 영역 사이의 인클로저 내부에서 상호 작용하는 것을 허용하도록 고정 지지 브래킷 상에 위치 설정될 수 있다. 채널은 가열 요소가 제2 이미징 영역에 직접 인접하지만 외부에서 히트 스테이킹 작업을 수행할 수 있도록 고정 지지 브래킷 내부에 위치 설정될 수 있다. 이동 지지 브래킷은 이동 지지 브래킷이 고정 지지 브래킷에 가장 가까운 위치에 위치 설정될 때 채널을 부분적으로 차단할 수 있다.
일반적으로, 일 실시예에서, 장치는 인클로저, 인클로저 내부의 고정 지지 브래킷, 인클로저 내부에서 고정 지지 브래킷에 대해 이동 가능한 이동 지지 브래킷, 고정 지지 브래킷에 대해 이동 지지 브래킷을 위치 설정하도록 구성된 구동 시스템, 고정 지지 브래킷과 이동 지지 브래킷 사이의 인클로저의 내부 부분에 대한 접근을 제공하기 위해 인클로저 내에 위치 설정된 개구, 및 개구에 인접하게 위치 설정된 인클로저 내의 상부 레일 및 하부 레일을 포함하고, 상부 레일과 하부 레일 사이에 위치 설정된 카트리지는 고정 지지 브래킷과 이동 지지 브래킷 사이에서 수직 위치에 유지된다.
이러한 및 다른 실시예는 후속하는 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 장치는 상부 레일 및 하부 레일에 대해 부적절하게 정렬된 카트리지의 이동을 방해하도록 위치 설정된 상부 레일 또는 하부 레일 내부의 특징부를 더 포함할 수 있다. 장치는 상부 레일 및 하부 레일을 따라 이동하는 카트리지와 결합하도록 위치 설정된 인클로저 내부의 로딩 및 배출 어셈블리를 더 포함할 수 있다. 장치는 상부 레일을 따라 이동하는 카트리지와 핀을 결합하도록 구성된 상부 레일에 인접하게 위치 설정된 래치 및 핀 어셈블리를 더 포함할 수 있다. 장치는 인클로저의 외부 상에 터치 스크린 디스플레이를 더 포함할 수 있다. 장치는 인클로저 내부의 셀룰러 통신 모듈을 더 포함할 수 있다. 셀룰러 통신 모듈은 개구에 인접할 수 있다. 장치는 고정 지지 브래킷에 결합되고 상부 레일과 하부 레일 사이에 위치 설정된 카트리지의 대응하는 부분과 상호 작용하도록 위치 설정된 카트리지 히터, 구동 자석 시스템, 화학 히터, 재수화 모터, 반응 카메라 및 히트 스테이크 어셈블리를 더 포함할 수 있다. 장치는 개구에 인접한 인클로저 내부에서 고정 지지 브래킷 상에 장착된 제1 이미징 시스템을 더 포함할 수 있다. 제1 이미징 시스템은 인클로저 내부의 제1 이미징 영역으로부터 이미지를 수집하도록 구성될 수 있고 제2 이미징 시스템은 인클로저 내부에서 고정 지지 브래킷 상에 장착되고 인클로저 내부의 제2 이미징 영역으로부터 이미지를 수집하도록 구성될 수 있다. 제2 이미징 영역은 제1 이미징 영역과 중첩되지 않는 관계일 수 있다. 제1 이미징 영역은 상부 레일과 하부 레일 사이의 인클로저 내부에 위치 설정된 카트리지의 라벨을 포함할 수 있다. 제2 이미징 영역은 상부 레일과 하부 레일 사이의 인클로저 내부에 위치 설정된 카트리지의 하나 이상의 분석 챔버를 포함할 수 있다. 장치는 구동 시스템의 작동 동안 이동 지지 브래킷과 함께 이동하도록 결합된 클램프 블록, 연약한 시일 블록, 밸브 드라이버, 공압 인터페이스, 열 클램프, 및 종동 자석 시스템을 더 포함할 수 있다. 장치는 화학 히터에 인접한 플레넘 및 플레넘과 유체 연통하는 팬을 더 포함할 수 있다. 장치는 깊이 정지 프레임에 대해 이동하도록 위치 설정된 스테이커 블레이드를 더 포함할 수 있다. 스테이커 블레이드는 선형 액추에이터 모터 및 피봇 와셔를 갖는 스프링에 결합될 수 있다.
일반적으로, 일 실시예에서, 통합 진단 카트리지는 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈, 및 반응 모듈을 포함한다. 로딩 모듈은 용해 모듈과 유체 연통하고 정제 모듈은 반응 모듈과 유체 연통한다. 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 반응 모듈은 카트리지가 수직 배향인 동안 사용을 위해 배열된다.
이러한 및 다른 실시예는 후속하는 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 통합 진단 카트리지의 유체 카드 내부의 챔버의 상부 부분으로 유동하도록 배열된 하나 이상의 유체 충전 도관 및 통합 진단 카트리지의 유체 카드 내부의 챔버의 하부 부분 밖으로 유동하도록 배열된 하나 이상의 유체 출구 도관을 더 포함할 수 있다. 챔버는 용해 챔버, 계량 챔버, 세척 완충액 챔버 또는 용리 완충액 챔버 중 하나 이상일 수 있다. 챔버는 챔버의 유체 출구 도관과 유체 연통하는 필터 어셈블리를 더 포함할 수 있다. 용해 모듈은 용해제 및 비자성 교반 막대를 함유하는 수직 배향된 용해 챔버를 갖는 혼합 어셈블리를 포함할 수 있다. 비자성 교반 막대는 자기 구동 시스템의 구동 자기 요소와 종동 자기 요소 사이에 유도된 회전 자기장에 응답하는 투자율을 갖는 금속으로 제조될 수 있다. 비자성 교반 막대는 수직 배향된 용해 챔버에서 화학적 용해 완충액에 의한 부식을 방지하기 위해 불투과성 재료로 코팅될 수 있다. 진단 기구 내부에서 사용 중일 때, 비자성 교반 막대는 진단 기구의 자기 혼합 어셈블리의 구동 자석 시스템과 종동 자석 시스템 사이에 배치될 수 있다. 구동 자석 시스템은 수직으로 배향된 용해 챔버 내부에서 비자성 교반 막대를 적어도 1000 rpm에서 회전시키도록 구성될 수 있다. 통합 진단 카트리지는 수직 배향된 용해 챔버로의 유체 입구 및 용해 챔버로의 유체 출구를 더 포함할 수 있고, 수직 배향된 용해 챔버는 수직 배향된 용해 챔버로의 유체 입구와 유체 연통하는 제1 연약한 시일 및 수직 배향된 용해 챔버로의 유체 출구와 유체 연통하는 제2 연약한 시일에 의해 카트리지 상의 다른 모듈로부터 분리될 수 있다. 통합 진단 카트리지는 유체 카드 및 커버를 더 포함할 수 있다. 유체 카드는 유체 카드의 적어도 일부의 표면에 부착된 제1 필름을 더 포함할 수 있다. 제1 필름은 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 반응 모듈의 하나 이상의 챔버, 격실 또는 유체 도관의 일 표면을 형성할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 커버 상에 간섭 특징부를 더 포함할 수 있다. 간섭 특징부는 진단 기구의 로딩 장치의 상부 레일 또는 하부 레일 중 하나와 상호 작용하도록 크기 및 위치가 결정될 수 있다. 유체 카드의 두께는 진단 기구의 로딩 장치의 상부 레일 및 하부 레일 내부의 활주 배열을 위해 선택될 수 있다. 통합 진단 카트리지의 총 샘플 처리 부피(total sample process volume)는 유체 카드 및 제1 필름에 형성된 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 반응 모듈의 하나 이상의 챔버, 격실(compartments), 또는 유체 도관 사이의 간격에 대응하는 카트리지의 두께와 관련될 수 있다. 진단 기구는 카트리지의 증가된 두께를 수용하기 위해 진단 기구의 개구의 폭을 증가시킴으로써 카트리지의 두께의 변화를 수용하도록 적응 및 구성되거나 또는 진단 기구의 카트리지 클램핑 시스템의 변위 범위는 카트리지의 증가된 두께를 수용하도록 구성될 수 있다. 통합 진단 카트리지는 상부 간격 및 하부 간격을 형성하는 카트리지 전방 면 및 카트리지 후방 면을 더 포함할 수 있다. 각각의 상부 간격 및 하부 간격은 진단 기구의 상부 레일 및 하부 레일과 결합하도록 크기 및 위치가 결정될 수 있다. 통합 진단 카트리지 카트리지가 원하는 배향으로 상부 레일 및 하부 레일과 결합하는 것을 보장하도록 위치 설정된 상부 간격 또는 하부 간격 내부의 간섭 특징부를 더 포함할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 또는 반응 모듈 중 적어도 하나 이상과 유체 연통하는 복수의 연약한 시일 챔버를 더 포함할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 진단 기구 또는 환자 식별 마킹의 이미지에 대해 카트리지를 식별하도록 적응되고 구성된 기계 판독 가능 코드를 더 포함할 수 있다.
일반적으로, 일 실시예에서, 통합 진단 카트리지는 유체 연통식으로 배열된 충전 챔버, 계량 챔버 및 오버플로 챔버를 갖는 샘플 포트 어셈블리를 포함하는 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈, 및 반응 모듈을 포함한다. 로딩 모듈은 용해 모듈과 유체 연통하고 정제 모듈은 반응 모듈과 유체 연통한다.
이러한 및 다른 실시예는 후속하는 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 계량 챔버는 계량 챔버 내부의 샘플의 높이를 관찰하기 위한 투명한 관찰 창을 포함할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 투명한 관찰 창과 함께 사용하도록 구성된 계량 챔버 내의 볼 플로트를 더 포함할 수 있다. 충전 챔버는 충전 챔버에 대한 접근을 제공하도록 작동 가능한 캡을 포함할 수 있다. 캡은 진단 기구의 폐쇄 장치와 상호 작용하도록 위치 설정될 수 있다. 카트리지는 진단 기구 내부에서 사용 중일 때 수직 배향일 수 있고, 유체 채널은 계량 챔버의 상부 부분에 위치된 계량 챔버로의 입구와 충전 챔버의 하부 부분의 출구를 연결한다. 계량 챔버는 투명한 관찰 창을 포함할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 계량 챔버 내부의 부력 볼을 더 포함할 수 있다. 상기 부력 볼은 계량 챔버 내의 샘플 액체의 높이의 평가를 허용하는 투명한 관찰 창에 인접하게 나타나도록 구성될 수 있다. 계량 챔버는 계량 챔버 내의 샘플 액체의 높이를 평가하기 위한 부력 볼을 포함할 수 있다.
일반적으로, 일 실시예에서, 통합 진단 카트리지는 로딩 모듈, 용해제 및 비자성 교반 막대를 함유하는 용해 챔버를 갖는 혼합 어셈블리를 포함하는 용해 모듈, 정제 모듈, 및 반응 모듈을 포함한다. 로딩 모듈은 용해 모듈과 유체 연통하고 정제 모듈은 반응 모듈과 유체 연통한다.
이러한 및 다른 실시예는 후속하는 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 비자성 교반 막대는 자기 구동 시스템의 구동 자기 요소와 종동 자기 요소 사이에 유도된 회전 자기장에 응답하는 투자율을 갖는 금속으로 제조될 수 있다. 금속은 페라이트계 스테인리스강 또는 듀플렉스 스테인리스강을 포함할 수 있다. 비자성 교반 막대는 탄소강, 연탄소강, 저합금강, 공구강, 니켈 함유 금속 합금, 코발트 함유 금속 합금, 비오스테나이트계 스테인리스강, 430 강, Atlas CR12 강, 444 강, F20S 강을 포함하는 페라이트계 스테인리스강, 2205 강, 2304 강, 2101 강, 2507 강을 포함하는 듀플렉스계 강 및 431 강, 416 강, 420 강 및 440C 강과 같은 마르텐사이트계 강으로 구성된 그룹으로부터 선택된 금속으로부터 제조될 수 있다. 금속은 혼합 챔버 내부에서 생성된 회전 자기장에 반응하는 투자율을 가질 수 있다. 금속은 500 내지 1,000,000의 투자율을 가질 수 있다. 비자성 교반 막대는 용해 챔버 내의 화학적 용해 완충액에 의한 부식을 방지하기 위해 불투과성 재료로 코팅될 수 있다. 불투과성 재료는 PTFE, 파릴렌 C, 파릴렌 D, 작용화된 퍼플루오로폴리에테르(PFPE), 자일란 플루오로폴리머, 에폭시 또는 우레탄일 수 있다. 진단 기구 내부에서 사용 중일 때, 비자성 교반 막대는 진단 기구의 자기 혼합 어셈블리의 구동 자석 시스템과 종동 자석 시스템 사이에 배치될 수 있다. 구동 자석 시스템은 용해 챔버 내부에서 비자성 교반 막대를 적어도 1000 rpm에서 회전시키도록 구성될 수 있다. 용해제는 기계적 작용제일 수 있다. 기계적 작용제는 세라믹 비드, 유리 비드 또는 강철 비드일 수 있다. 용해제는 화학적 작용제일 수 있다. 화학적 작용제는 음이온성 세제, 양이온성 세제, 비이온성 세제 또는 카오트로픽제일 수 있다. 카트리지는 바이러스 또는 그람 음성 박테리아인 하나 이상의 표적 병원체의 검사를 위해 구성될 수 있다. 통합 진단 카트리지 용해 챔버와 유체 연통하는 유체 입구 및 용해 챔버와 유체 연통하는 유체 출구 및 용해 챔버의 유체 출구와 유체 연통하는 필터 어셈블리를 더 포함할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 용해 챔버로의 유체 입구 및 용해 챔버로의 유체 출구를 더 포함할 수 있고, 용해 챔버는 용해 챔버로의 유체 입구와 유체 연통하는 제1 연약한 시일 및 용해 챔버의 유체 출구와 유체 연통하는 제2 연약한 시일에 의해 카트리지 상의 다른 모듈로부터 분리될 수 있다. 입구, 출구 및 공정 대조군(process control)을 포함하는 플러그를 갖는 공정 대조군 챔버를 더 포함할 수 있고, 공정 대조군 챔버는 용해 챔버 입구와 유체 연통한다.
일반적으로, 통합 진단 카트리지는 로딩 모듈, 용해 모듈, 회전 밸브를 포함하는 정제 모듈로서, 회전 밸브는, (a.) 고정자 면 및 복수의 통로를 포함하고, 각각의 통로는 고정자 면에 포트를 포함하는 고정자; (b.) 고정자에 작동 가능하게 연결되고 회전 축, 로터 밸브 면, 및 로터 밸브 면에 입구 및 출구를 갖는 유동 채널을 포함하고, 유동 채널이 다공성 고체 지지체를 포함하는 회전자; 및 (c.) 유체 기밀 시일을 형성하기 위해 회전자-고정자 인터페이스에서 고정자와 회전자를 함께 편향시키는 보유 요소를 포함하는, 정제 모듈, 반응 모듈을 포함한다. 로딩 모듈은 용해 모듈과 유체 연통하고 정제 모듈은 반응 모듈과 유체 연통한다.
이러한 및 다른 실시예는 후속하는 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 회전 밸브는 고정자 면과 회전자 밸브 면 사이에 개스킷을 더 포함할 수 있다. 고정자는 개스킷이 회전자와 고정자 중 적어도 하나에 대해 밀봉하는 것을 방지하기 위한 변위 가능한 스페이서를 포함할 수 있다. 스페이서가 변위될 때, 개스킷은 유체 기밀 방식으로 회전자와 고정자를 함께 밀봉할 수 있다. 카트리지가 진단 기구 내부에 위치 설정될 때, 진단 기구의 회전자 드라이버와의 결합은 스페이서를 변위시킬 수 있고 회전자와 고정자를 유체 기밀 방식으로 함께 밀봉할 수 있다. 진단 기구의 회전자 드라이버에 의해 수행되는 회전 운동은 스페이서를 변위시킬 수 있고 유체 기밀 방식으로 회전자와 고정자를 함께 밀봉할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 보유 링 상의 적어도 한 쌍의 릿지 및 공간과 로터 상의 적어도 한 쌍의 릿지 및 공간을 더 포함할 수 있다. 보유 링의 적어도 한 쌍의 릿지 및 공간이 회전자의 적어도 한 쌍의 릿지 및 공간과 결합하는 동안 회전자와 고정자의 밀봉이 방지될 수 있다. 보유 링 상의 적어도 한 쌍의 릿지 및 공간과 회전자 상의 적어도 한 쌍의 릿지 및 공간 사이의 상대 이동은 유체 기밀 방식으로 회전자와 고정자를 밀봉할 수 있다. 카트리지가 진단 기구 내부에 위치 설정된 때, 진단 기구의 회전자 드라이버와의 결합은 보유 링 및 회전자 상의 적어도 두 쌍의 릿지 및 공간 사이의 상대적인 이동을 생성할 수 있어 유체 기밀 방식으로 회전자와 고정자를 함께 밀봉할 수 있다. 진단 기구의 회전자 드라이버에 의해 수행되는 회전자의 완전한 1회전 미만의 회전 운동은 유체 기밀 방식으로 회전자와 고정자를 함께 밀봉할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 회전자-고정자 인터페이스에 개재된 개스킷을 더 포함할 수 있다. 회전 밸브는 보유 링의 나선형 부분이 회전자의 나선형 부분과 결합하는 동안 보관 상태로 유지될 수 있다. 보유 링의 나선형 부분과 회전자의 나선형 부분 사이의 상대적인 이동은 유체 기밀 방식으로 회전자와 고정자를 함께 밀봉할 수 있다. 카트리지가 진단 기구 내부에 위치 설정될 때, 진단 기구의 회전자 드라이버와의 결합은 보유 링의 나선형 부분과 회전자의 나선형 부분 사이에 상대적인 이동을 생성할 수 있다. 진단 기구의 회전자 드라이버에 의해 수행되는 회전자의 1회 완전 회전 미만의 회전 운동은 유체 기밀 방식으로 회전자와 고정자를 함께 밀봉할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 회전자-고정자 인터페이스에 개재된 개스킷을 더 포함할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 폐기물 수집 요소, 세척 완충액 저장소 및 용리 완충액 저장소를 더 포함할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 적어도 정제 모듈과 유체 연통하는 공압 인터페이스를 더 포함할 수 있다. 다공성 고체 지지체는 중합체일 수 있다. 다공성 고체 지지체는 알루미나, 실리카, 셀라이트, 세라믹, 금속 산화물, 다공성 유리, 조절된 기공 유리, 탄수화물 중합체, 다당류, 아가로스, Sepharose™, Sephadex™, 덱스트란, 셀룰로오스, 전분, 키틴, 제올라이트, 합성 중합체, 폴리비닐 에테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 나일론, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리말레산 무수물, 멤브레인, 중공 섬유 및 섬유, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 회전자 밸브 면은 회전자-고정자 인터페이스에 개재된 개스킷을 포함할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 채워질 때 액체의 부분 표본을 제공하도록 치수화된 부피를 포함하는 유체 커넥터 또는 유체 선택기를 더 포함할 수 있다. 회전자는 복수의 유동 채널을 포함할 수 있고, 각각의 유동 채널은 입구, 출구, 및 다공성 고체 지지체를 포함할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 채워질 때 액체의 부분 표본을 제공하도록 치수화된 부피를 포함하는 유체 커넥터 또는 유체 선택기를 더 포함할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 폐기물 수집 요소, 세척 완충액 저장소 및 용리 완충액 저장소를 더 포함할 수 있다.
일반적으로, 일 실시예에서, 통합 진단 카트리지는 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈, 및 복수의 개별 분석 챔버를 포함하는 반응 모듈을 포함한다. 복수의 개별 분석 챔버 각각의 적어도 하나의 벽은 플러그에 의해 제공되고, 플러그는 바닥 표면을 갖는 본체; 본체의 중앙 개구; 및 바닥 표면 상에 건조된 시약을 포함하고, 본체는 적색 스펙트럼, 청색 스펙트럼 및 녹색 스펙트럼 중 적어도 하나의 여기 파장 및 방출 파장에 투과성인 재료로 형성된다. 로딩 모듈은 용해 모듈과 유체 연통하고 정제 모듈은 반응 모듈과 유체 연통한다.
통합 진단 카트리지의 분석 챔버의 이러한 및 다른 실시예는 후속하는 특징 중 하나 이상 또는 조합을 갖는 플러그를 포함할 수 있다. 플러그 본체의 바닥 표면은 공동 내부에 건조된 시약을 갖는 바닥 표면에 공동을 포함할 수 있다. 플러그는 중앙 개구 바닥과 플러그 본체 바닥 사이에 플러그 두께를 가질 수 있고, 추가로 공동의 깊이는 플러그 두께의 90 ％ 미만이거나, 플러그 두께의 70 ％ 미만이거나 또는 플러그 두께의 50％ 미만이다. 플러그는 여기 파장 및 방출 파장의 투과율을 용이하게 하는 연마되거나 매끄러운 마감을 가질 수 있다. 플러그는 핵산 합성 시약, 핵산, 뉴클레오티드, 핵염기, 뉴클레오시드, 단량체, 검출 시약, 촉매 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있는 건조된 시약을 가질 수도 있다. 건조된 시약은 플러그 바닥 표면에 부착된 연속적인 필름일 수 있다. 건조된 시약은 동결 건조된 시약일 수 있다. 플러그의 본체는 플러그의 본체가 분석 챔버의 모놀리식 기판 내로 돌출하는 깊이를 변경함으로써 분석 챔버 부피가 바로 변경될 수 있도록 분석 챔버의 모놀리식 기판 내로 소정 깊이로 돌출할 수 있다. 일부 실시예에서, 2개 이상의 분석 챔버 각각에서 농축된 핵산을 결합하는 단계 동안, 농축된 핵산은 2개 이상의 분석 챔버 각각에 포함된 건조된 시약과 결합될 수 있다. 건조된 시약은 2개 이상의 분석 챔버 각각의 플러그의 표면 상에 있을 수 있다. 건조된 시약은 수행하는 단계 동안 사용되는 적색 스펙트럼, 청색 스펙트럼 및 녹색 스펙트럼 중 적어도 하나에서 여기 파장 및 방출 파장에 투과성인 재료로부터 형성된 플러그의 표면 상에 있을 수 있다. 일 양태에서, 건조된 시약을 갖는 플러그의 표면은 등온 증폭 반응 단계를 수행하는 동안 또한 사용될 수 있다. 건조된 시약을 포함하는 플러그 표면을 통해 수집된 이미지는 분석 챔버 내부에서 증폭 산물의 검출의 부분으로서 처리된다.
또 다른 추가적인 실시예에서, 통합 진단 카트리지는 카트리지 주변부를 더 포함할 수 있다. 복수의 개별 분석 챔버 각각은 공기 챔버와 연통할 수 있고 각각의 공기 챔버는 복수의 개별 분석 챔버 각각의 플러그보다 카트리지 주변부에 더 가깝다. 통합 진단 카트리지는 반응 영역 주변부를 더 포함할 수 있다. 복수의 개별 분석 챔버 각각은 공기 챔버와 연통할 수 있고 추가로 복수의 개별 분석 챔버 각각의 각 플러그는 반응 영역 주변부 내부에 있을 수 있고 각 공기 챔버는 반응 영역 주변부의 외부에 있다. 통합 진단 카트리지는 카트리지 주변부 및 반응 영역 주변부를 더 포함할 수 있고, 복수의 개별 분석 챔버 각각은 공기 챔버와 연통할 수 있고 각각의 공기 챔버는 복수의 개별 분석 챔버 각각의 플러그보다 카트리지 주변부에 더 가깝고 반응 영역 주변부의 외부에 위치되고 복수의 개별 분석 챔버 각각은 반응 영역 주변부 내부에 있다. 통합 진단 카트리지는 반응 모듈의 복수의 개별 분석 챔버 각각에 대한 적어도 하나의 유체 입구 도관을 더 포함할 수 있다. 적어도 하나의 유체 입구 도관의 각각은 히트 스테이크된 구역을 더 포함할 수 있다. 히트 스테이크된 구역 내의 히트 스테이크가 로딩 모듈, 용해 모듈 및 정제 모듈로부터 반응 모듈을 유체적으로 분리할 수 있다.
일반적으로, 일 실시예에서, 통합 진단 카트리지는 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈, 및 하나 이상의 분석 챔버를 포함하는 반응 모듈을 포함한다. 각각의 분석 챔버는: (1) 테이퍼형 입구; (2) 테이퍼형 출구; (3) 본체 내에 바닥 표면 및 중앙 개구를 갖는 플러그로서, 본체는 자외선 스펙트럼, 청색 스펙트럼, 녹색 스펙트럼 및 적색 스펙트럼 중 적어도 하나에서 여기 파장 및 방출 파장에 투과성인 재료로부터 형성되는, 플러그; (4) 2개의 만곡된 경계로서, 각각의 만곡된 경계는 테이퍼형 입구로부터 테이퍼형 출구로 연장하여 함께, 2개의 만곡된 경계 및 플러그가 분석 챔버의 부피를 둘러싸는, 2개의 만곡된 경계; 및 (5) 각각의 만곡된 경계로부터 연장되는 숄더이며, 분석 챔버의 경계가 2개의 만곡된 경계에 의해 제공되도록 플러그가 각 숄더와 접촉하고, 숄더는 각각의 만곡된 경계 및 플러그로부터 연장되는, 숄더를 포함한다.
일반적으로, 일 실시예에서, 통합 진단 카트리지는 로딩 모듈; 용해 모듈; 정제 모듈; 및 반응 모듈을 포함한다. 추가적으로 또는 선택적으로, 반응 모듈은 또한 공통 유체 경로, 및 공통 유체 경로에 연결된 복수의 독립적이고 연속적인 유체 경로를 포함할 수 있다. 또한, 각각의 독립적이고 연속적인 유체 경로는 또한 분석 챔버, 및 공압 격실과 유체 연통하고, 분석 챔버는 공통 유체 경로에 연결되고, 분석 챔버는 건조된 시약을 갖는 플러그에 의해 부분적으로 한정된 유체 부피를 갖는다. 추가적인 양태에서, 공압 부피를 포함하는 공압 격실은 분석 챔버를 통해 공통 유체 경로에 연결된다. 또한, 복수의 독립적이고 연속적인 유체 경로의 각각의 유체 경로는 분석 챔버와 공통 유체 소스 사이의 연결을 제외한 폐쇄 시스템이다. 추가적인 양태에서, 각각의 분석 챔버는, 유체 경로의 진입 도관의 말단부와 유체 연통하는 테이퍼형 입구, 공압 격실의 말단부와 유체 연통하는 테이퍼형 출구, 및 2개의 만곡된 경계로서, 각각의 만곡된 경계는 테이퍼형 입구로부터 테이퍼형 출구로 연장하여 함께 2개의 만곡된 경계는 분석 챔버의 부피를 둘러싸는, 2개의 만곡된 경계를 포함하는 이중 테이퍼형 챔버를 포함한다. 또한 각각의 만곡된 경계로부터 연장되는 숄더가 있고 여기서 분석 챔버의 경계가 2개의 만곡된 경계에 의해 제공되도록 플러그가 각 숄더와 접촉하고, 숄더는 각각의 만곡된 경계 및 플러그로부터 연장된다. 추가적으로, 로딩 모듈은 용해 모듈과 유체 연통하고 정제 모듈은 반응 모듈과 유체 연통한다.
이러한 및 다른 실시예는 후속하는 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 2개의 만곡된 경계는 카트리지의 모놀리식 기판 또는 유체 카드에 형성될 수 있다. 플러그의 본체가 분석 챔버의 모놀리식 기판 내로 돌출된 깊이를 변경함으로써 분석 챔버 부피가 바로 변경되도록 플러그의 본체는 분석 챔버의 모놀리식 기판 내로 소정 깊이로 돌출할 수 있다.
일반적으로, 일 실시예에서, 통합 진단 카트리지는 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈, 및 액체 또는 고체 샘플을 유지할 수 있는 캡슐을 포함하는 시약 저장 구성요소를 포함하는 반응 모듈로서, 상기 캡슐은 개구, 폐쇄 단부 및 폐쇄 단부로부터 개구까지 연장되는 벽을 포함하고, 캡슐은 타원형이고 벽은 둥글고 폐쇄 단부와 벽은 실질적으로 매끄러운 표면을 갖는 내부 부피를 한정하는, 반응 모듈을 포함한다. 로딩 모듈은 용해 모듈과 유체 연통하고 정제 모듈은 반응 모듈과 유체 연통한다.
일반적으로, 일 실시예에서, 통합 진단 카트리지는 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈, 및 액체 또는 고체 샘플을 유지할 수 있는 캡슐을 포함하는 반응 모듈을 포함한다. 상기 캡슐은 상기 캡슐의 바닥으로부터 캡슐의 상단의 타원형 개구까지 연장되는 내부 표면 및 상기 캡슐의 타원형 개구 주위에 부착되고 상기 캡슐의 타원형 개구와 동일한 평면으로 배향된 평면 층을 포함한다. 상기 내부 표면은 실질적으로 매끄럽고 캡슐의 바닥으로부터 연장되는 오목한 형상을 포함한다. 상기 평면 층은 상단 표면 및 바닥 표면을 포함한다. 상기 상단 표면은 상기 타원형 개구에서 상기 캡슐의 내부 표면과 정렬되어 연속적인 표면을 제공한다. 로딩 모듈은 용해 모듈과 유체 연통하고 정제 모듈은 반응 모듈과 유체 연통한다.
이러한 및 다른 실시예는 후속하는 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 캡슐은 약 50 ㎕ 내지 약 200 ㎕의 부피를 유지할 수 있거나, 상기 타원형 개구는 9 ㎜ x 9 ㎜의 영역 내에 포함될 수 있다. 상기 캡슐은 건조된 시약을 포함할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 유체 카드 및 커버를 더 포함할 수 있다. 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 반응 모듈 중 적어도 2개는 유체 카드에 형성되거나 유체 카드에 의해 지지될 수 있다. 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 반응 모듈 중 적어도 2개는 커버에 형성되거나 커버에 의해 지지될 수 있다. 통합 진단 카트리지는 진단 기구 내부의 검사 위치에 통합 진단 카트리지를 고정하기 위해 진단 기구의 래치 및 핀 어셈블리와 결합하도록 위치 설정된 슬롯을 더 포함할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 커버 상의 간섭 특징부를 더 포함할 수 있다. 간섭 특징부는 진단 기구의 로딩 장치의 상부 레일 또는 하부 레일 중 하나와 상호 작용하도록 크기 및 위치가 결정될 수 있다. 유체 카드의 두께는 진단 기구의 로딩 장치의 상부 레일 및 하부 레일 내부에서 활주 배열을 위해 선택될 수 있다. 통합 진단 카트리지의 총 샘플 처리 부피는 카트리지의 두께를 증가시킴으로써 제공될 수 있다. 진단 기구는 카트리지의 증가된 두께를 수용하기 위해 진단 기구의 개구의 폭을 증가시킴으로써 카트리지의 증가된 두께를 수용하도록 적응되고 구성될 수 있거나 또는 진단 기구의 카트리지 클램핑 시스템의 변위 범위는 카트리지의 증가된 두께를 수용하도록 구성된다. 통합 진단 카트리지는 상부 간격 및 하부 간격을 형성하는 카트리지 전방 면 및 카트리지 후방 면을 더 포함할 수 있다. 상부 간격 및 하부 간격의 각각은 기구의 상부 레일 및 하부 레일과 결합하도록 위치 설정될 수 있다. 통합 진단 카트리지는 카트리지가 원하는 배향으로 상부 레일 및 하부 레일과 결합하는 것을 보장하도록 위치 설정된 상부 간격 또는 하부 간격 내부에 간섭 특징부를 더 포함할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 또는 반응 모듈 중 적어도 하나 이상과 유체 연통하는 복수의 연약한 시일 챔버를 더 포함할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 라벨 섹션을 더 포함할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 카트리지에 사용될 샘플 유형 또는 검출될 표적 병원체를 나타내는 하나 이상의 기계 판독 가능 마킹을 더 포함할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 공압 인터페이스를 더 포함할 수 있다. 카트리지를 진단 기구에 로딩하기 전에 카트리지의 용해 챔버가 용해 완충액을 함유할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 진단 기구 또는 환자 식별 마킹에 대해 카트리지를 식별하도록 적응되고 구성된 기계 판독 가능 코드를 더 포함할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 모놀리식 기판의 표면에 부착된 필름을 더 포함할 수 있고, 필름은 분석 챔버의 하나의 벽을 형성한다. 통합 진단 카트리지는 카트리지의 적어도 일부의 표면에 부착된 제1 필름을 더 포함할 수 있다. 제1 필름은 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 반응 모듈의 하나 이상의 챔버, 격실, 또는 유체 도관의 하나의 벽을 형성할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 제1 필름에 부착되는 제2 필름을 더 포함할 수 있다. 제2 필름은 제1 필름보다 높은 용융 온도를 가질 수 있다. 통합 진단 카트리지는 제1 필름 또는 제2 필름을 사용하여 각각의 유체 경로에 형성된 히트 스테이크된 구역을 더 포함할 수 있고, 히트 스테이된 구역은 분석 챔버 및 공압 챔버로부터 공통 유체 경로를 밀봉한다. 통합 진단 카트리지는 각각의 복수의 독립적이고 연속적인 유체 경로 내부에 분석 챔버로의 입구와 공통 유체 경로 사이에 위치 설정된 상승된 플랫폼을 더 포함할 수 있고, 히트 스테이크된 구역은 상승된 플랫폼의 일부를 사용하여 형성된다.
일반적으로, 일 실시예에서, 통합 진단 카트리지는 샘플을 유지하기에 충분한 부피, 충전 챔버와 유체 연통하는 유체 입구, 충전 챔버와 유체 연통하는 유체 출구를 갖는 카트리지 내부의 충전 챔버를 갖는 로딩 모듈; 용해 모듈; 정제 모듈; 및 반응 모듈을 포함한다. 로딩 모듈은 용해 모듈과 유체 연통하고 정제 모듈은 반응 모듈과 유체 연통한다. 추가로, 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 반응 모듈은 카트리지가 수직 배향인 동안 사용을 위해 배열된다. 추가로, 카트리지가 수평 샘플 로딩 배향에 있을 때 유체 입구는 카트리지의 상부 표면을 통해 충전 챔버에 접근하고 카트리지가 수직 샘플 처리 방향에 있을 때 유체 입구는 충전 챔버의 상부 부분에 인접하게 위치 설정되고 유체 출구는 샘플이 충전 챔버의 하부 부분 밖으로 유동하도록 배열된다.
이러한 및 다른 실시예는 후속하는 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 통합 진단 카트리지의 유체 카드 내부의 수직 배향 챔버의 상부 부분으로 유동하도록 배열된 하나 이상의 유체 충전 도관 및 통합 진단 카트리지의 유체 카드 내부에서 수직 배향 챔버의 하부 부분 밖으로 유동하도록 배열된 하나 이상의 유체 출구 도관을 더 포함할 수 있다. 수직 배향 챔버는 수직 배향 챔버의 유체 출구 도관과 유체 연통하는 필터 어셈블리를 더 포함할 수 있다. 용해 모듈은 용해제 및 비자성 교반 막대를 함유하는 수직 배향된 용해 챔버를 갖는 혼합 어셈블리를 포함할 수 있다. 비자성 교반 막대는 자기 구동 시스템의 구동 자기 요소와 종동 자기 요소 사이에 유도된 회전 자기장에 응답하는 투자율을 갖는 금속으로부터 제조될 수 있다. 비자성 교반 막대는 수직 배향된 용해 챔버에서 화학적 용해 완충액에 의한 부식을 방지하기 위해 불투과성 재료로 코팅될 수 있다. 진단 기구 내에서 사용 중일 때, 비자성 교반 막대는 진단 기구의 자기 혼합 어셈블리의 구동 자석 시스템과 종동 자석 시스템 사이에 배치될 수 있다. 구동 자석 시스템은 수직 배향된 용해 챔버 내부에서 비자성 교반 막대를 적어도 1000 rpm에서 회전시키도록 구성될 수 있다. 통합 진단 카트리지는 수직 배향된 용해 챔버로의 유체 입구 및 용해 챔버로의 유체 출구를 더 포함할 수 있다. 수직 배향된 용해 챔버는 수직 배향된 용해 챔버로의 유체 입구와 유체 연통하는 제1 연약한 시일 및 수직 배향된 용해 챔버로의 유체 출구와 유체 연통하는 제2 연약한 시일에 의해 카트리지 상에서 다른 모듈로부터 분리될 수 있다. 통합 진단 카트리지는 유체 카드 및 커버를 더 포함할 수 있다. 유체 카드는 유체 카드의 적어도 일부의 표면에 부착된 제1 필름을 더 포함할 수 있고, 제1 필름은 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 반응 모듈의 하나 이상의 챔버, 격실 또는 유체 도관의 일 표면을 형성한다. 통합 진단 카트리지는 커버 상의 간섭 특징부를 더 포함할 수 있다. 간섭 특징부는 진단 기구의 로딩 장치의 상부 레일 또는 하부 레일 중 하나와 상호 작용하도록 크기 및 위치가 결정될 수 있다. 유체 카드의 두께는 진단 기구의 로딩 장치의 상부 레일 및 하부 레일 내부의 활주 배열을 위해 선택될 수 있다. 통합 진단 카트리지의 총 샘플 처리 부피는 유체 카드 및 제1 필름에 형성된 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 반응 모듈의 하나 이상의 챔버, 격실, 또는 유체 도관 사이의 간격에 대응하는 카트리지의 두께와 관련될 수 있다. 진단 기구는 카트리지의 증가된 두께를 수용하기 위해 진단 기구의 로딩 슬롯의 폭을 증가시킴으로써 카트리지 두께의 변화를 수용하도록 적응되고 구성되거나 또는 진단 기구의 카트리지 클램핑 시스템의 변위 범위는 카트리지의 증가된 두께를 수용하도록 구성될 수 있다. 통합 진단 카트리지는 상부 간격 및 하부 간격을 형성하는 카트리지 전방 면 및 카트리지 후방 면을 더 포함할 수 있다. 각각의 상부 간격 및 하부 간격은 진단 기구의 상부 레일 및 하부 레일과 결합하도록 크기 및 위치가 결정될 수 있다. 통합 진단 카트리지는 카트리지가 원하는 배향으로 상부 레일 및 하부 레일과 결합하는 것을 보장하도록 위치 설정된 상부 간격 또는 하부 간격 내부에 간섭 특징부를 더 포함할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 또는 반응 모듈 중 적어도 하나 이상과 유체 연통하는 복수의 연약한 시일 챔버를 더 포함할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 진단 기구 또는 환자 식별 마킹의 이미지에 대해 카트리지를 식별하도록 적응되고 구성된 기계 판독 가능 코드를 더 포함할 수 있다.
또 다른 대안적인 구현에서, 로딩 모듈, 용해 모듈, 및 정제 모듈를 갖는 통합 진단 카트리지가 있다. 정제 모듈은 또한 회전 밸브를 갖는 정제 모듈을 포함한다. 회전 밸브는 또한 고정자 면 및 복수의 통로를 포함하고, 각각의 통로는 고정자 면에 포트를 포함하는, 고정자;, 고정자에 작동 가능하게 연결되고 회전 축, 로터 밸브 면, 및 로터 밸브 면에 입구 및 출구를 갖는 유동 채널을 포함하고, 유동 채널은 다공성 고체 지지체를 포함하는, 회전자; 및 유체 기밀 시일을 형성하기 위해 회전자-고정자 인터페이스에서 고정자와 회전자를 함께 편향시키는 보유 요소를 포함할 수 있다. 통합 카트리지는 또한 반응 모듈을 포함한다. 반응 모듈은 복수의 개별 분석 챔버를 포함하고, 복수의 개별 분석 챔버 각각의 적어도 하나의 표면은 플러그에 의해 제공된다. 각각의 플러그는, 예를 들어, 바닥 표면을 갖는 본체, 본체의 중앙 개구 및 바닥 표면 상에 건조된 시약을 포함한다. 더 나아가, 본체는 적색 스펙트럼, 청색 스펙트럼 및 녹색 스펙트럼 중 적어도 하나에서 여기 파장 및 방출 파장에 투과성인 재료로 형성된다. 추가로 로딩 모듈은 용해 모듈과 유체 연통하고 정제 모듈은 반응 모듈과 유체 연통한다. 더 나아가, 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 반응 모듈은 카트리지가 수직 배향인 동안 사용을 위해 배열된다.
이러한 및 다른 실시예는 후속하는 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 플러그 본체의 바닥 표면은 공동 내부에 건조된 시약을 갖는 바닥 표면에 공동을 포함할 수 있다. 플러그는 중앙 개구 바닥과 플러그 본체 바닥 사이에 플러그 두께를 가질 수 있고, 추가로 공동의 깊이는 플러그 두께의 90 ％ 미만일 수 있거나, 플러그 두께의 70 ％ 미만일 수 있거나 또는 플러그 두께의 50 ％ 미만일 수 있다. 플러그는 여기 파장 및 방출 파장의 투과율을 용이하게 하는 연마되거나 매끄러운 마감을 가질 수 있다. 건조된 시약은 핵산 합성 시약, 핵산, 뉴클레오티드, 핵염기, 뉴클레오시드, 단량체, 검출 시약, 촉매 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 플러그의 본체가 분석 챔버의 모놀리식 기판 내로 돌출하는 깊이를 변경함으로써 분석 챔버 부피가 바로 변경되도록 플러그의 본체는 분석 챔버의 모놀리식 기판 내로 소정 깊이에서 돌출할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 반응 모듈의 복수의 개별 분석 챔버 각각에 적어도 하나의 유체 입구 도관을 더 포함할 수 있다. 적어도 하나의 유체 입구 도관 각각은 히트 스테이크된 구역을 더 포함할 수 있다. 히트 스테이크된 구역의 히트 스테이크는 로딩 모듈, 용해 모듈 및 정제 모듈로부터 반응 모듈을 유체적으로 분리될 수 있다. 정제 모듈은, (a) 고정자 면 및 복수의 통로를 포함하는 고정자이며, 각각의 통로가 고정자 면에 포트를 포함하는, 고정자; (b) 고정자에 작동 가능하게 연결되고 회전 축, 회전자 밸브 면, 및 회전자 밸브 면에 입구 및 출구를 갖는 유동 채널을 포함하는 회전자이며, 유동 채널이 다공성 고체 지지체를 포함할 수 있는, 회전자; 및 (c) 유체 기밀 밀봉을 형성하기 위해 회전자-고정자 인터페이스에서 고정자와 회전자를 함께 편향시키는 보유 요소를 포함하는 회전 밸브를 더 포함할 수 있다. 회전 밸브는 고정자 면과 회전자 밸브 면 사이에 개스킷을 더 포함할 수 있다. 고정자는 개스킷이 회전자와 고정자 중 적어도 하나에 대해 밀봉하는 것을 방지하기 위한 변위 가능한 스페이서를 포함할 수 있고, 스페이서가 변위될 때 개스킷은 유체 기밀 방식으로 회전자와 고정자를 함께 밀봉할 수 있다. 카트리지가 진단 기구 내부에 위치 설정될 때, 진단 기구의 밸브 구동 어셈블리와의 결합은 스페이서를 변위시킬 수 있고 회전자와 고정자를 유체 기밀 방식으로 함께 밀봉할 수 있다. 정제 모듈은 폐기물 수집 요소, 세척 완충액 저장소 및 용리 완충액 저장소를 더 포함할 수 있다. 통합 진단 카트리지는 적어도 정제 모듈과 유체 연통하는 공압 인터페이스를 더 포함할 수 있다. 로딩 모듈은 건조된 소포제를 더 포함할 수 있다. 샘플을 검사하는 방법은 수용하는 단계 전에 샘플 포트 어셈블리에서 샘플과 건조된 소포제를 결합시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
일반적으로, 일 실시예에서, 하나 이상의 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 검사하는 방법은: (1) 하나 이상의 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 포함하는 샘플 포트 어셈블리를 갖는 카트리지를 수용하는 단계; (2) 하나 이상의 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 내부에 하나 이상의 용해 시약을 갖는 카트리지 내부의 용해 챔버로 전진시키는 단계; (3) 샘플을 하나 이상의 용해제와 혼합하여 용해된 샘플을 생성하는 단계; (4) 용해된 샘플을 카트리지 내부의 다공성 고체 지지체를 통해 통과시켜서 다공성 고체 지지체 상에 핵산을 포획하는 단계; (5) 포획된 핵산을 제1 다공성 고체 지지체로부터 방출시켜 농축된 핵산을 생성하는 단계; (6) 농축된 핵산을 하나 이상의 건조된 시약을 함유하는 카트리지 내부의 재수화 챔버 내로 도입하는 단계; (7) 분석물/시약 용액을 계량 채널에 도입한 후, 재수화 챔버의 내용물을 혼합하여 분석물/시약 용액을 생성하는 단계; (8) 혼합 단계를 수행한 후 분석물/시약 용액을 카트리지 내부의 2개 이상의 분석 챔버에 분배하는 단계; (9) 분배 단계를 수행한 후 분석물/시약 용액을 하나 이상의 증폭 시약과 결합하는 단계; (10) 분석물/시약 용액을 포함하는 카트리지 내부의 2개 이상의 분석 챔버 각각을 분석물/시약 용액을 포함하는 카트리지 내부의 다른 모든 2개 이상의 분석 챔버 각각 및 폐기물 챔버로부터 밀봉하는 단계; 및 (11) 카트리지의 2개 이상의 분석 챔버 각각 내부에서 등온 증폭 반응을 수행하는 동시에 증폭 산물을 검출하는 단계를 포함하고, 증폭 산물의 존재가 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플에서의 표적 병원체의 존재, 부재 또는 양의 표시이다.
이러한 및 다른 실시예는 후속하는 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 샘플을 적어도 하나의 용해제와 혼합할 때, 용해제는 기계적 작용제일 수 있다. 기계적 작용제는 세라믹 비드, 유리 비드 또는 강철 비드일 수 있고, 샘플을 혼합하는 단계는 용해 챔버 내부에서 교반 막대를 적어도 1000 rpm로 회전시키는 단계를 포함할 수 있다. 샘플을 혼합하는 단계는 화학 용해제와 함께 교반 막대 또는 세라믹, 유리 또는 강철 비드를 회전시키는 단계를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 용해제는 화학적 용해제일 수 있다. 하나 이상의 표적 병원체는 바이러스 또는 그람 음성 박테리아일 수 있고 용해 시약은 카오트로픽제이다. 용해된 샘플을 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키기 전에, 방법은 용해된 샘플을 크기 배제 필터를 통해 통과시키는 단계를 더 포함할 수 있고, 핵산은 필터를 통과할 수 있다. 농축된 핵산은 분배 단계 전에 하나 이상의 증폭 시약과 결합될 수 있고 하나 이상의 증폭 시약은 프라이머를 포함할 수 있다. 등온 증폭 반응 단계의 수행은 농축된 핵산을 2개 이상의 분석 챔버에 분배하는 단계 이전에 개시될 수 있다. 분배 단계 후에, 그러나 등온 증폭 반응 단계를 수행하기 전에, 방법은 농축된 핵산을 하나 이상의 표적 병원체 중 하나에 특이적인 프라이머 세트와 결합하는 단계를 더 포함할 수 있다. 제1 분석 챔버가 제1 핵산 서열에 특이적인 프라이머 세트를 함유할 수 있다. 제1 핵산 서열은 하나 이상의 표적 병원체 중 하나에 존재할 수 있다. 샘플을 적어도 하나의 용해제와 혼합하기 전에, 공정 대조군이 샘플에 첨가될 수 있고 제1 핵산 서열이 공정 대조군에 존재할 수 있다. 용해된 샘플을 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키기 전에, 공정 대조군이 용해된 샘플에 첨가될 수 있고 제1 핵산 서열은 공정 대조군에 존재할 수 있다. 제2 분석 챔버가 제2 핵산 서열에 특이적인 프라이머 세트를 함유할 수 있다. 제2 핵산 서열은 하나 이상의 표적 병원체 중 하나에 존재할 수 있다. 등온 증폭 반응을 수행하는 단계는 15분 이내에 완료될 수 있다. 샘플을 검사하는 방법은 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플에서의 표적 병원체의 존재, 부재 또는 양에 관한 수행 단계 동안 이루어진 결정을 포함하는 결과를 제공하는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은, 샘플을 용해 챔버로 전진시키기 전에, 샘플을 화학 반응으로 전처리하는 단계를 더 포함할 수 있다. 샘플은 가래일 수 있고, 화학 반응은 점액 용해제와의 배양일 수 있다. 방법은, 샘플을 용해 챔버로 전진시키기 전에, 샘플을 효소 반응으로 전처리하는 단계를 더 포함할 수 있다. 효소 반응은 샘플의 뉴클레아제, 프로테아제, 아밀라아제, 글리코실라제 또는 리파제와의 배양일 수 있다. 방법은, 샘플을 용해 챔버로 전진시키기 전에, 샘플을 물리적 처리로 전처리하는 단계를 더 포함할 수 있다. 물리적 처리는 샘플을 크기 배제 필터를 통해 제1 방향으로 통과시키는 것을 포함할 수 있다. 물리적 처리는 샘플을 고체 기재 상에 고정된 포획제에 노출시키는 것을 포함할 수 있다. 샘플을 검사하는 방법은, 노출 후, 샘플로부터 고체 기재를 분리하는 단계를 더 포함할 수 있다. 포획제는 적혈구에 대해 친화성을 갖는 항체일 수 있다. 샘플은 가래일 수 있고, 방법은, 샘플을 적어도 하나의 용해 시약과 혼합하기 전에, 샘플을 액화시키기 위해 가래를 비드 비팅하는 단계를 더 포함할 수 있다. 비드 비팅은 가래를 세라믹, 유리 또는 강철 비드와 혼합하는 것을 포함할 수 있다. 농축된 핵산을 분석 챔버에 분배하는 단계 전에, 방법은 농축된 핵산을 제2 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
일반적으로, 일 실시예에서, 하나 이상의 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 검사하는 방법은: (1) 하나 이상의 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 포함하는 샘플 포트 어셈블리를 갖는 카트리지를 수용하는 단계; (2) 하나 이상의 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 내부에 적어도 하나의 용해 시약을 갖는 카트리지 내부의 용해 챔버로 전진시키는 단계; (3) 샘플을 적어도 하나의 용해제와 혼합하여 용해된 샘플을 생성하는 단계; (4) 용해된 샘플을 카트리지 내부의 다공성 고체 지지체를 통해 통과시켜서 다공성 고체 지지체 상에 핵산을 포획하는 단계; (5) 포획된 핵산을 제1 다공성 고체 지지체로부터 방출시켜서 농축된 핵산을 생성하는 단계; (6) 농축된 핵산을 하나 이상의 건조된 시약을 포함하는 카트리지 내부의 재수화 챔버로 도입하여 분석물/시약 용액을 생성하는 단계; (7) 분석물/시약 용액을 계량 채널 내에 도입한 후, 재수화 챔버의 내용물을 혼합하여 분석물/시약 용액을 균질화하는 단계; (8) 혼합 단계를 수행한 후 분석물/시약 용액을 카트리지 내부의 2개 이상의 분석 챔버에 분배하는 단계; (9) 분배 단계를 수행한 후 분석물/시약 용액을 하나 이상의 증폭 시약과 결합시켜 증폭 용액을 생성하는 단계; (10) 증폭 용액을 포함하는 카트리지 내부의 2개 이상의 분석 챔버 각각을 증폭 용액을 포함하는 카트리지 내부의 다른 모든 2개 이상의 분석 챔버 각각 및 폐기물 챔버로부터 밀봉하는 단계; 및 (11) 카트리지의 2개 이상의 분석 챔버 각각 내부에서 등온 증폭 반응을 수행하는 동시에 증폭 산물을 검출하는 단계를 포함하고, 증폭 산물의 존재가 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플에서의 표적 병원체의 존재, 부재 또는 양의 표시이다.
이러한 및 다른 실시예는 후속하는 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 샘플을 적어도 하나의 용해제와 혼합할 때, 용해제는 기계적 작용제일 수 있다. 기계적 작용제는 세라믹 비드, 유리 비드 또는 강철 비드일 수 있고, 샘플을 혼합하는 단계는 용해 챔버 내부에서 교반 막대를 적어도 1000 rpm로 회전시키는 단계를 포함할 수 있다. 샘플을 혼합하는 단계는 화학 용해제와 함께 교반 막대 또는 세라믹, 유리 또는 강철 비드를 회전시키는 단계를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 용해제는 화학적 용해제일 수 있다. 하나 이상의 표적 병원체는 바이러스 또는 그람 음성 박테리아일 수 있고 용해 시약은 카오트로픽제일 수 있다. 용해된 샘플을 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키기 전에, 방법은 용해된 샘플을 크기 배제 필터를 통해 통과시키는 단계를 더 포함할 수 있고, 핵산은 필터를 통과할 수 있다. 제1 분석 챔버가 제1 핵산 서열에 특이적인 프라이머 세트를 함유할 수 있다. 제1 핵산 서열은 하나 이상의 표적 병원체 중 하나에 존재할 수 있다. 샘플을 적어도 하나의 용해제와 혼합하기 전에, 공정 대조군이 샘플에 첨가될 수 있고 제1 핵산 서열은 공정 대조군에 존재할 수 있다. 용해된 샘플을 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키기 전에, 공정 대조군이 용해된 샘플에 첨가될 수 있고 제1 핵산 서열은 공정 대조군에 존재할 수 있다. 제2 분석 챔버가 제2 핵산 서열에 특이적인 프라이머 세트를 함유할 수 있다. 제2 핵산 서열은 하나 이상의 표적 병원체 중 하나에 존재할 수 있다. 등온 증폭 반응을 수행하는 단계는 15분 이내에 완료될 수 있다. 샘플을 검사하는 방법은 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플에서의 표적 병원체의 존재, 부재 또는 양에 관한 수행 단계 동안 이루어진 결정을 포함하는 결과를 제공하는 단계를 더 포함할 수 있다. 방법은, 샘플을 용해 챔버로 전진시키기 전에, 샘플을 화학 반응으로 전처리하는 단계를 더 포함할 수 있다. 샘플은 가래일 수 있고, 화학 반응은 점액 용해제와의 배양일 수 있다. 방법은, 샘플을 용해 챔버로 전진시키기 전에, 샘플을 효소 반응으로 전처리하는 단계를 더 포함할 수 있다. 효소 반응은 샘플과 뉴클레아제, 프로테아제, 아밀라아제, 글리코실라제 또는 리파제와의 배양일 수 있다. 방법은, 샘플을 용해 챔버로 전진시키기 전에, 샘플을 물리적 처리로 전처리하는 단계를 더 포함할 수 있다. 물리적 처리는 샘플을 크기 배제 필터를 통해 제1 방향으로 통과시키는 것을 포함할 수 있다. 물리적 처리는 샘플을 고체 기재 상에 고정된 포획제에 노출시키는 것을 포함할 수 있다. 샘플을 검사하는 방법은, 노출 후, 샘플로부터 고체 기재를 분리하는 단계를 더 포함할 수 있다. 포획제는 적혈구에 대해 친화성을 갖는 항체일 수 있다. 샘플은 가래일 수 있고, 방법은, 샘플을 적어도 하나의 용해 시약과 혼합하기 전에, 샘플을 액화시키기 위해 가래를 비드 비팅하는 단계를 더 포함할 수 있다. 비드 비팅은 가래를 세라믹, 유리 또는 강철 비드와 혼합하는 것을 포함할 수 있다. 분석물/시약 용액을 2개 이상의 분석 챔버에 분배하는 단계 전에, 방법은 분석물/시약 용액을 제2 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
전술한 및 다른 목적, 특징 및 이점은, 동일한 참조 부호가 다양한 도면 전체에 걸쳐 동일한 부분을 지칭하는 첨부 도면에 도시된 본 발명의 특정 실시예에 대한 후속 설명으로부터 명백할 것이다. 도면은 반드시 축척에 맞춰진 것은 아니며, 대신에 본 발명의 다양한 실시예의 원리를 예시하는 데 중점을 둔다.
도 1은 일 실시예에 따른 분자 진단 검사를 수행하기 위한 진단 기구의 예시이다.
도 2a 및 도 2b는 일 실시예에 따른, 사용자에 의한 충전 동안 진단 기구와 함께 사용되도록 구성된 통합 진단 카트리지를 도시한다.
도 2c는 일 실시예에 따른, 충전이 완료된 후 그리고 진단 기구에 삽입되기 전에 밀봉된 로딩 모듈을 갖는 통합 진단 카트리지를 도시한다.
도 3은 일 실시예에 따른, 진단 검사를 수행하기 위해 진단 기구에 삽입되고있는 통합 진단 카트리지를 도시한다.
도 4a는 진단 검사의 초기화 동안 통합 진단 카트리지가 삽입된 후의 진단 기구를 도시한다. 일 실시예에 따라, 진단 검사 실행과 연관된 정보를 보여주도록 구성된 디스플레이를 갖는 통합된 진단 기구가 도시되어 있다.
도 4b는 일 실시예에 따른 통합 진단 카트리지에 대한 진단 검사를 실행할 때의 진단 기구를 도시한다.
도 5는 일 실시예에 따른, 진단 검사의 완료 시에 통합 진단 카트리지를 배출하는 진단 기구를 도시한다.
도 6은 일 실시예에 따른 진단 기구의 정면 분해도를 도시한다.
도 7은 일 실시예에 따른 진단 기구의 후방 분해도를 도시한다.
도 8 및 도 9는 통합 진단 카트리지의 클램핑 동안의 진단 기구 클램핑 서브시스템의 정면 사시도이다.
도 10 및 도 11은 통합 진단 카트리지의 클램핑 동안의 진단 기구 클램핑 서브시스템의 후방 사시도이다.
도 12는 고정 브래킷 어셈블리와 이동 브래킷 어셈블리 사이에 통합 진단 카트리지가 배치된 진단 기구 클램핑 서브시스템의 정면 분해도이다.
도 13은 고정 브래킷 어셈블리와 이동 브래킷 어셈블리 사이에 통합 진단 카트리지가 배치된 진단 기구 클램핑 서브시스템의 후방 분해도이다.
도 14는 클램핑 서브시스템의 이동 브래킷 어셈블리의 사시도이다. 이동 브래킷 어셈블리의 모습은 클램프 블록의 제1 표면에서 도시된다.
도 15a는 클램핑 서브시스템의 이동 브래킷 어셈블리의 정면 분해도이다.
도 15b는 클램핑 서브시스템의 이동 브래킷 어셈블리의 후방 분해도이다.
도 16a는 도 4a에 도시된 바와 같이, 진단 기구의 전방에서 취한 고정 브래킷 어셈블리와 이동 브래킷 어셈블리 사이에 통합 진단 카트리지가 삽입된 클램핑 서브시스템의 도면이다. 클램핑 서브시스템은 제로 클램핑 위치에 있다.
도 16b는 도 4a에 도시된 바와 같이, 진단 기구의 전방에서 취한 고정 브래킷 어셈블리와 이동 브래킷 어셈블리 사이에 통합 진단 카트리지가 삽입된 클램핑 서브시스템의 도면이다. 클램핑 서브시스템은 이동 브래킷 어셈블리의 열 클램프 어셈블리와 밸브 드라이브 어셈블리가 통합 진단 카트리지와 접촉하는 제1 클램핑 위치에 있다.
도 16c는 도 4a에 도시된 바와 같이, 진단 기구의 전면에서 취한 고정 브래킷 어셈블리와 이동 브래킷 어셈블리 사이에 통합 진단 카트리지가 삽입된 클램핑 서브시스템의 도면이다. 클램핑 서브시스템은 통합 진단 카트리지를 클램핑하는 제 2 클램핑 위치에 있다. 이동 브래킷 어셈블리의 밸브 드라이브 어셈블리, 열 클램프 어셈블리, 도어 지지 어셈블리 및 공압 인터페이스는 통합 진단 카트리지와 접촉한다.
도 16d는 도 4a에 도시된 바와 같이, 진단 기구의 전면에서 취한 고정 브래킷 어셈블리와 이동 브래킷 어셈블리 사이에 통합 진단 카트리지가 삽입된 클램핑 서브시스템의 도면이다. 클램핑 서브시스템은 통합 진단 카트리지를 연약한 시일 블록으로 유체 활성 상태로 만드는 제3 클램핑 위치에 있다.
도 16e는 도 4a에 도시된 바와 같이, 진단 기구의 전방에서 취한 고정 브래킷 어셈블리와 이동 브래킷 어셈블리 사이에 통합 진단 카트리지가 삽입된 클램핑 서브시스템의 도면이다. 클램핑 서브시스템은 통합 진단 카트리지를 언클램핑하고 클램핑 서브시스템에서 통합 진단 카트리지를 배출하는 제4 클램핑 위치에 있다.
도 17a는 클램핑 서브시스템의 고정 지지 브래킷의 전면 사시도이다. 고정 지지 브래킷은 통합 진단 카트리지를 수용 및 배출하기 위한 로딩 어셈블리와 함께 도시된다. 통합 진단 카트리지는 로딩 위치에서 도시된다.
도 17b는 로딩 위치에서의 도 17a에 도시된 것과 같이 로딩 어셈블리의 확대도이다.
도 17c는 도 17a 및 도 17b에 도시된 것과 같은 로딩 어셈블리의 부분 확대도이고, 통합 진단 카트리지를 배출하기 위한 원동력을 제공하는 스프링을 도시한다.
도 18a는 클램핑 서브시스템의 고정 지지 브래킷의 다른 정면 사시도이다. 고정 지지 브래킷은 통합 진단 카트리지를 수용 및 배출하기 위한 도 17a로부터의 로딩 어셈블리와 함께 도시되어 있다. 통합 진단 카트리지는 이제 로드된 위치에서 도시된다.
도 18b는 로드된 위치에 있는 로딩 어셈블리의 확대도이다. 로딩 어셈블리의 로드 위치 센서는 플래그에 의해 트리거된다.
도 19a는 도 17a 및 도 18a로부터 로딩 어셈블리에 삽입된 통합 진단 카트리지를 갖는 클램핑 서브시스템의 고정 지지 브래킷의 정면 사시도이다. 통합 진단 카트리지는 로드된 위치에 있다.
도 19b는 도 18b와 유사한 로드된 위치의 로딩 어셈블리의 추가적인 확대도이다. 로드 어셈블리의 로드 위치 센서는 플래그에 의해 트리거된다.
도 19c는 클램핑 서브시스템의 고정 브래킷 어셈블리와 통합 진단 카트리지 로딩 어셈블리에 삽입된 도 19a의 추가적인 정면도이다. 통합 진단 카트리지 및 로드된 어셈블리가 로드된 위치에서 도시된다.
도 20은 레일을 따라 연장되는 가이드 특징부를 보여주는 로딩 어셈블리 레일의 사시도이다.
도 21은 도 4a 및 도 16a 내지 도 16e에 도시된 바와 같이, 진단 기구의 전방에서 본 레일을 갖는 로딩 어셈블리의 예시이다.
도 22a는 로딩 어셈블리에 로딩되기 전의 통합 진단 카트리지의 평면도이다. 통합 진단 카트리지는 도 20 및 도 21에 도시된 바와 같이 상단 레일의 가이드 특징부와 정렬되도록 구성된 커버와 유체 카드(fluidics card) 사이에 갭이 형성된 것으로 도시되어 있다.
도 22b는 로딩 어셈블리에 로딩하는 동안 통합 진단 카트리지의 평면도이다. 상단 레일의 가이드 특징부는 유체 카드와 커버 사이에 형성된 갭 사이에 삽입되어 도시된다.
도 23a는 로딩 어셈블리에 로딩되기 전의 통합 진단 카트리지의 저면도이다. 통합 진단 카트리지는 도 20 및 도 21에 도시된 바와 같이 바닥 레일의 가이드 특징부와 정렬되도록 구성된 커버와 유체 카드 사이에 갭이 형성된 것으로 도시되어 있다.
도 23b는 로딩 어셈블리에 로딩하는 동안 통합 진단 카트리지의 저면도이다. 하단 레일의 가이드 특징부는 플루이딕 카드와 커버 사이에 형성된 갭 사이에 삽입된 것으로 도시된다.
도 24는 클램핑 서브시스템의 래치 및 핀 어셈블리의 후방 사시도이다. 통합 진단 카트리지는 도 10 및 도 11에 도시된 바와 같이 클램핑 서브시스템의 고정 브래킷 어셈블리와 이동 브래킷 어셈블리 사이에 삽입된다.
도 25a는 도 24의 래치 및 핀 어셈블리의 정면 사시도이다. 통합 진단 카트리지가 삽입되어 잠겨 있는 것으로 도시된다. 래치 및 핀 어셈블리로부터의 래치는 통합 진단 카트리지가 배출되는 것을 방지하기 위해 통합 진단 카트리지의 노치 내에 배치되어 도시되어 있다.
도 25b는 도 24의 래치 및 핀 어셈블리의 확대도이다.
도 25c는 래치 해제 아암의 좁은 부분 내부에 위치 설정된 핀을 갖는 래치 및 핀 어셈블리의 추가적인 도면이다. 래치 및 핀 어셈블리의 래치가 통합 진단 카트리지가 배출되는 것을 방지하기 위해 통합 진단 카트리지의 노치 내로 떨어진 것으로 도시된다.
도 25d는 통합 진단 카트리지가 배출되는 것을 방지하기 위해 통합 진단 카트리지가 래칭된 후의 래치 및 핀 어셈블리의 예시이다. 통합 진단 카트리지는 언클램핑된 위치에서 도시되고 도 4a에 도시된 진단 기구의 정면에서 본 것이다.
도 26a는 통합 진단 카트리지가 래칭되고 클램핑된 후의 래치 및 핀 어셈블리의 예시이다. 통합 진단 카트리지는 클램핑된 위치에서 도시되고 도 4a에 도시된 진단 기구의 정면에서 본 것이다.
도 26b는 도 26a의 래치 및 핀 어셈블리의 평면도이다. 통합 진단 카트리지가 클램핑된 위치에 있을 때 핀이 래치 아암 슬롯의 넓은 부분에서 도시된다.
도 27은 통합 진단 카트리지가 배출될 때 래치 및 핀 어셈블리의 예시이다. 래치 해제 아암의 단부는 래치를 들어올리기 위해 핀의 단부에 접촉하는 것으로 도시되며, 도 4a에 도시된 진단 기구의 정면에서 본 것이다.
도 28은 통합 진단 카트리지가 배출된 후의 래치 및 핀 어셈블리의 예시이다. 래치 해제 아암의 단부는 핀의 단부와 접촉하지 않은 상태로 도시되어 있고, 도 4a에 도시된 진단 기구의 정면에서 본 것이다.
도 29는 통합 진단 카트리지의 회전 밸브와 맞물리는 밸브 구동 어셈블리의 사시도이다. 통합 진단 카트리지는 로딩 어셈블리에 삽입된 것으로 도시되어 있고 도 18a 및 도19a에 도시된 바와 같이 로드된 위치에 있다.
도 30은 도 29의 밸브 구동 어셈블리의 확대도이다. 밸브 드라이브 및 밸브 드라이브 핀은 통합 진단 카트리지의 회전 밸브와 맞물린다.
도 31은 일 실시예에 따른, 도 14, 도 15a 및 도 15b에 도시된 이동 브래킷 어셈블리로부터의 연약한 시일 블록의 등각도이다.
도 32는 고정 브래킷 어셈블리의 고정 지지 브래킷 내부에 형성된 포켓의 등각도이다. 포켓은 연약한 시일 블록의 일부를 수용하도록 구성된다.
도 33은 대안적인 실시예에 따른 이동 브래킷 어셈블리의 정면도이다. 연약한 시일 블록의 제1 연약한 시일 핀은 복수의 연약한 시일 핀의 나머지 부분보다 더 긴 것으로 도시되어 있다.
도 34는 통합 진단 카트리지의 연약한 시일과 맞물리는 도 31에 도시된 연약한 시일 블록의 분리된 사시도이다. 통합 진단 카트리지는 로딩 어셈블리에 삽입되어 도시되고 도 18a, 도 18b, 도 19a 내지 도 19c 및 도 29에 유사하게 도시된 로드된 위치에 있다.
도 35는 통합 진단 카트리지 공압 인터페이스와 맞물리는 진단 기구 공압 인터페이스의 사시도이다. 통합 진단 카트리지는 로딩 어셈블리에 삽입되어 도시되어 있고 도 18a, 도 18b, 도 19a 내지 도 19c, 도 29 및 도 34에 유사하게 도시된, 로드된 위치에 있다.
도 36a는 일 실시예에 따른 진단 기구 공압 인터페이스의 정면 사시도이다. 평평한 플런저 표면을 갖는 공압 인터페이스가 도시된다.
도 36b는 도 35의 단면도이다. 평평한 플런저 표면을 갖는 진단 기구 공압 인터페이스는 통합 진단 카트리지 공압 인터페이스 커버 어댑터와 맞물린다. 공압 인터페이스는 짐벌링 메커니즘(gimbaling mechanism)이 활성화된 상태로 도시된다.
도 36c는 언클램핑 동안 통합된 진단 카트리지 공압 인터페이스 커버 어댑터로부터 수축된 평평한 플런저 표면을 갖는 진단 기구 공압 인터페이스의 단면도이다. 공압 인터페이스는 짐벌링 메커니즘이 잠긴 상태로 도시된다.
도 37a는 다른 실시예에 따른 진단 기구 공압 인터페이스의 정면 사시도이다. 각진 플런저 표면을 갖는 공압 인터페이스가 도시된다.
도 37b는 도 35의 추가적인 단면도이다. 각진 플런저 표면을 갖는 진단 기구 공압 인터페이스는 통합 진단 카트리지 공압 인터페이스 커버 어댑터와 맞물린다. 공압 인터페이스는 짐벌링 메커니즘이 활성화된 상태로 도시된다.
도 37c는 언클램핑 동안의 통합 진단 카트리지 공압 인터페이스 커버 어댑터로부터 후퇴된 각진(angled) 플런저 표면을 갖는 진단 기구 공압 인터페이스의 단면도이다. 공압 인터페이스는 짐벌링 메커니즘이 잠긴 상태로 도시된다.
도 38은 제로 클램핑 위치에서의 열 클램프 어셈블리의 하향식 도면(top down view)이다.
도 39는 제1 클램핑 위치에서의 열 클램프 어셈블리의 하향식 도면이다.
도 40은 제2 클램핑 위치에서의 열 클램프 어셈블리의 하향식 도면이다.
도 41은 제4 클램핑 위치에서의 열 클램프 어셈블리의 하향식 도면이다.
도 42는 통합 진단 카트리지의 반응 영역과 맞물린, 도 38 내지 도 41의 열 클램프 어셈블리의 사시도이다. 열 클램프 어셈블리와 반응 영역을 둘러싸는 반응 이미징 어셈블리의 광학 블록이 도시된다.
도 43은 진단 기구 광학 서브시스템으로부터의 클램핑 서브시스템 및 이의 반응 이미징 어셈블리의 확대된 사시도이다. 도 38 내지 도 42의 열 클램프 어셈블리는 반응 이미징 어셈블리 내부에 배치된 것으로 도시되어 있다. 클램핑 서브시스템은 도 8 및 도 9에서 유사한 관점에서 본 것이다.
도 44는 도 43의 확대 사시도이다. 진단 기구 광학 어셈블리의 반응 이미징 어셈블리는 클램핑 서브시스템의 고정 지지 브래킷에 부착되어 도시된다. 클램핑 서브시스템은 도 8 내지 도 13, 도 16a 내지 도 16e, 도 26a 및 도 38 내지 도 41에 도시된 바와 같이 통합 진단 카트리지를 클램핑한다. 더욱이, 이동 브래킷 어셈블리의 클램프 블록 내부에 포함된 연약한 시일 블록이 도시된다.
도 45는 라벨 이미징 어셈블리 및 반응 이미징 어셈블리를 포함하는 진단 기구 광학 서브시스템의 등각도이다. 통합 진단 카트리지는 도 17a 및 도 17b에 도시된 바와 같이 로딩 위치에 있다. 통합 진단 카트리지의 반응 영역은 로딩 위치에서의 반응 이미징 어셈블리의 광학 블록 외부에 있다.
도 46은 도 45의 진단 기구 광학 서브시스템의 추가적인 등각 투영도이다. 통합 진단 카트리지는 도 18a 및 도 18b, 도 19a 내지 도 19c, 도 29, 도 34, 및 도 35에 도시된 바와 같이 로드된 위치에 있다. 통합 진단 카트리지의 반응 영역은 로드된 위치에서 반응 이미징 어셈블리로부터 광학 블록 아래에 배치된다.
도 47a는 클램핑 서브시스템의 자기 혼합 어셈블리의 분해도이다.
도 47b는 자기 혼합 어셈블리의 구동 자석 시스템 및 종동 자석 시스템의 사시도이다.
도 48은 도 6 및 도 7에 도시된 진단 기구 공압 서브시스템의 사시도이다.
도 49는 도 6 및 도 7의 내부 확대 사시도이다. 클램핑 서브시스템, 광학 서브시스템 및 공압 서브시스템의 배열은 이 도면기에서 쉽게 명백하다. 밸브 구동 어셈블리는 도 35 내지 도 37c에 도시된 공압 인터페이스를 도시하기 위해 이동 브래킷 어셈블리로부터 제거되고, 배관을 통해, 도 48에 도시된, 공압 서브시스템에 연결된다.
도 50은 카트리지 히터 구역의 카트리지 가열 영역 및 진단 기구 열 서브시스템의 반응 웰 구역의 정면 사시도이다.
도 51은 기계가공된 포켓 기하학적 구조를 형성하기 위해 홈을 포함하는 반응 웰 구역을 도시하는 도 50의 등각 확대도이다.
도 52는 진단 기구 열 서브시스템의 카트리지 히터 어셈블리의 후방 사시도이다.
도 53은 도 52의 분해도이다. 화학 히터, 절연체, 복수의 천공 및 복수의 컷아웃을 포함하는 카트리지 히터 어셈블리가 도시되어 있다.
도 54는 진단 기구 열 서브시스템의 화학 히터 어셈블리의 단면도이다.
도 55는 도 54의 후방 분해도이다. 화학 히터, 화학 히터 플레이트, 화학 히터 팬, 팬 플레넘, 유동 베인, 유동 가이드 프레임 및 히터 플레넘을 포함하는 진단 기구 열 서브시스템의 화학 히터 어셈블리가 도시된다.
도 56은 진단 기구 열 서브시스템의 히트 스테이킹 어셈블리의 사시도이다.
도 57a는 도 56의 히트 스테이킹 어셈블리 내부의 히트 스테이커 바아 어셈블리의 등각도이다.
도 57b는 히트 스테이킹 어셈블리 내부의 히트 스테이커 바아 어셈블리를 도시하는 도 57a의 단면도이다.
도 58은 도 49의 후방 사시도이다. 통합 진단 카트리지가 도 8 내지 도 11에 도시된 바와 같이 클램프되고, 도 18a 및 도 18b 및 도 19a 내지 도 19c에 대해 설명된 바와 같이 로드된 위치에 있다. 셀룰러 안테나가 안테나 접지 플레이트에 장착된 것으로 도시되고, 접지 플레이트는 고정 브래킷 어셈블리의 고정 지지 브래킷에 부착된다.
도 59는 도 58의 셀룰러 안테나 및 라벨 이미징 어셈블리의 확대도이다. 진단 기구의 라벨 이미징 어셈블리는 안테나 접지 플레이트에 고정되어 도시된다. 카트리지 라벨의 환자 라벨 영역과 로딩 모듈은 라벨 이미징 어셈블리 카메라의 시야 내에 배치된다.
도 60은 도 59의 라벨 이미징 어셈블리의 사시도이다. 라벨 이미징 어셈블리의 시야는 카트리지 라벨의 환자 라벨 영역과 통합 진단 카트리지의 로딩 모듈을 포함한다.
도 61은 도 59 및 도 60의 라벨 이미징 어셈블리의 단면도이다.
도 62는 진단 기구 광학 서브시스템의 반응 이미징 어셈블리의 하향식 단면도이다. 여기 파장은 통합 진단 카트리지 반응 영역의 이미지 평면과 접촉하여 도시된다. 통합 진단 카트리지 반응 영역의 이미지 평면에서 반응 카메라로 방출되는 방출 경로가 도시된다.
도 63은 도 62의 반응 이미징 어셈블리의 여기 렌즈 셀의 단면도이다.
도 64는 여기 렌즈 셀의 바닥의 추가적인 확대 단면도이다.
도 65는 도 62의 확대된 하향식 단면도이다. 진단 기구 광학 서브시스템의 반응 이미징 어셈블리는 방출 파장이 접힌 거울에서, 이색성 비임 스플리터를 통해 반응 카메라 내로 반사되는 것으로 도시된다.
도 66은 도 45 및 도 46에 의해 도시된 바와 같은 진단 기구 광학 서브시스템의 등각도이다. 광학 서브시스템의 라벨 이미징 어셈블리 및 반응 이미징 어셈블리는 고정된 지지 브래킷에 부착된다. 통합 진단 카트리지는 도 18a 및 도 18b 및 도 19a 내지 도 19c에 관하여 설명된 바와 같이 로딩 어셈블리에 삽입되고 로드된 위치에 있다.
도 67a는 예시적인 기구 컴퓨터 제어 시스템의 개략도이다.
도 67b는 도 67a의 예시적인 컴퓨터 제어 시스템의 광학 카트리지 라벨 서브시스템의 개략도이다.
도 67c는 도 67a의 예시적인 컴퓨터 제어 시스템의 광학 반응 또는 분석 웰 서브시스템의 개략도이다.
도 67d는 도 67a의 예시적인 컴퓨터 제어 시스템의 열 서브시스템의 개략도이다.
도 67e는 도 67a의 예시적인 컴퓨터 제어 시스템의 용해 구동 서브시스템의 개략도이다.
도 67f는 도 67a의 예시적인 컴퓨터 제어 시스템의 로딩 카트리지 서브시스템의 개략도이다.
도 67g는 도 67a의 예시적인 컴퓨터 제어 시스템의 공압 서브시스템의 개략도이다.
도 67h는 도 67a의 예시적인 컴퓨터 제어 시스템의 밸브 구동 서브시스템의 개략도이다.
도 67i는 도 67a의 예시적인 컴퓨터 제어 시스템의 재수화 혼합 서브시스템의 개략도이다.
도 68은 본 명세서에 설명된 실시예에 따른 통합 진단 카트리지의 개략적인 레이아웃이다.
도 69a는 특징부 측면에서 본, 본 명세서에 기재된 실시예에 따른 통합 진단 카트리지의 예시이다.
도 69b는 도 69a의 카트리지와 함께 사용하기 위한 주어진 진단 검사와 관련된 정보를 사용자 및 진단 기구에 제공하기 위한 예시적인 카트리지 라벨의 예시이다.
도 70a는 유체 측면에서 본, 본 명세서에 기재된 실시예에 따른 통합 진단 카트리지의 예시이다
도 70b는 도 70a의 폐기물 수집 요소(1470)의 확대도이다.
도 70c는 도 70a의 카트리지의 상부 근위 부분 및 하부 근위 부분의 확대도이다.
도 70d는 상부 챔버 부분 및 하부 챔버 부분을 나타내기 위해 사용된 챔버 기준선을 갖는 예시적인 챔버이다.
도 70e는 입구가 상부 챔버 부분에 최상단 위치에 있고 출구가 하부 챔버 부분에 최하위 위치에 있는 챔버 기준선을 갖는 도 70e의 예시적인 챔버이다.
도 70f는 상부 챔버 부분에서 입구를 설치하기 위한 상단 구역과 출구를 설치하기 위한 바닥 구역을 나타내는 챔버 기준선을 갖는 도 70d의 예시적인 챔버이다.
도 71은 도 69a 및 도 70에 도시된 실시예에 따른 로딩 모듈의 등각도이다. 충전 챔버, 계량 챔버 및 오버플로 챔버가 유체 연통으로 도시된다.
도 72는 진단 기구 열 서브시스템에 의해 제공되는 통합 진단 카트리지 및 카트리지 가열 구역의 도면이다.
도 73은 본 명세서에 기재된 바와 같은 통합 진단 카트리지 상의 필터 어셈블리의 평면도이다.
도 74는 도 73에 도시된 필터 어셈블리의 단면도이다.
도 75a는 도 73 및 도 74에 예시된 통합 진단 카트리지 공압 인터페이스 및 필터 어셈블리의 단면도이다.
도 75b는 압력 하에 있을 때의 도 75a의 필터의 일부의 확대 단면도이다.
도 76a는 본 발명의 일 실시예에 따른 회전자와 고정자 사이의 인터페이스를 도시하는 회전 밸브의 횡단면 사시도이다.
도 76b 및 도 76c는 도 76a에서와 같은 회전자와 함께 사용하기 위한 예시적인 개스킷의 저면도이다.
도 77은 복수의 유동 채널을 포함하는 회전자의 사시도이다. 유동 채널 중 하나 내부의 단일 고체 지지체 챔버의 확대도가 도시된다.
도 78 및 도 79는 배송 구성에서 나선형 회전자를 갖는 회전 밸브의 단면 사시도이다.
도 80 및 도 81은 고정자와 유체 기밀 시일을 형성하는 개스킷을 갖는 작동 구성의 나선형 회전자를 갖는 도 78 및 도 79의 회전 밸브의 단면 사시도이다.
도 82는 실시예에 따른 재수화 챔버의 3차원 단면도이다.
도 83a는 입구 및 출구를 통해 취한 분석 챔버의 단면도이다.
도 83b는 분석 챔버의 중간점을 통해 취한 분석 챔버의 단면도이다.
도 84는 투명 플러그를 통해 본 표적 병원체로부터의 표적 핵산의 존재를 나타내는 신호를 도시하는 도 83a 및 도 83b의 복수의 분석 챔버를 갖는 반응 영역의 하향식 예시이다.
도 85는 히트 스테이크된 구역의 일부를 형성하는 데 사용되는 로딩 채널의 각각 내의 상승된 플랫폼의 단면도이다. 도 85는 u-만곡부(u-bend)로 구성된 메인 로딩 채널을 갖는 반응 영역의 예시를 추가적으로 도시한다.
도 86은 히트 스테이크 된 영역의 일부를 형성하는 데 사용되는 메인 로딩 채널 내부의 상승된 플랫폼의 단면도이다.
도 87은 내부에 도 85 및 도 86의 상승된 플랫폼을 갖는 로딩 채널 및 입구를 통해 취한 분석 챔버의 단면도이다.
도 88은 통합 진단 카트리지의 폐기물 수집 요소의 예시이다. 폐기물 챔버를 채우기 위한 채널과 통기 채널이 통합 진단 카트리지의 공유된 열 스테이킹 부분을 형성하는 로딩 채널 근처에 도시된다.
도 89는 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 증폭 모듈을 포함하는 도 69a 및 도 70과 관련하여 본 명세서에 설명된 예시적인 실시예에 따른 카트리지의 분해도이다.
도 90은 주어진 진단 검사와 관련된 정보를 사용자 및 진단 기구에 제공하기 위한 예시적인 카트리지 라벨의 예시이다.
도 91은 진단 기구가 통합 진단 카트리지와 접촉할 때 파손되도록 구성된 하나 이상의 천공 영역을 갖는 카트리지 라벨의 예시이다.
도 92는 로딩 모듈, 용해 모듈, 및 정제 모듈을 포함하는, 일 실시예에 따른 대안적인 카트리지의 예시이다.
도 93은 생물학적 샘플이 샘플 포트 어셈블리로 로드된 후, 진단 기구에 삽입되기 전 및/또는 진단 기구에 의한 임의의 카트리지 특징부의 작동 전의 통합된 진단 카트리지의 상태를 예시한다.
도 94는 카트리지 준비 단계가 완료되고 연약한 시일이 파손된 후의 통합 진단 카트리지 특징부의 상태를 예시한다. 카트리지 특징부에 아직 원동력이 가해지지 않았기 때문에 모든 유체는 원래 위치에 남아 있다.
도 95는 용해 단계가 수행된 후 통합 진단 카트리지 특징부의 상태를 예시한다.
도 96은 여과 및 결합 단계 후 - 용해 챔버가 비어 있고 유체가 폐기물 수집 요소로 전달되었음 - 통합 진단 카트리지 특징부의 상태를 예시한다.
도 97은 세척 단계의 완료 후의 통합 진단 카트리지 특징부의 상태를 예시한다.
도 98은 공기 건조 단계의 완료 후의 통합 진단 카트리지 특징부의 상태를 예시한다.
도 99는 용리 및 계량 단계 후의 통합 진단 카트리지 특징부의 상태를 예시한다.
도 100은 분석 챔버를 로딩한 후의 통합 진단 카트리지 특징부의 상태를 예시한다.
도 101은 히트 스테이킹 후의 통합 진단 카트리지 특징부의 상태를 예시한다.
도 102는 압력 해제 후 및 분석 단계 동안의 통합 진단 카트리지 특징부의 상태를 예시한다.
도 103 내지 도 105는 본 명세서에 사용된 참조 번호의 표를 도시한다.
도 106a 내지 도 106e는 도 93 내지 도 102에 기술된 바와 같이 통합 진단 카트리지에 대한 분자 진단 검사를 수행하기 위해 진단 기구에 의해 실행되는 예시적인 동작 시퀀스를 도시한다.
도 107은 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 검사하는 분석 방법의 작업 흐름도를 도시한다.
도 108은 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 검사하는 최소 분석 방법의 작업 흐름도를 도시한다.
도 109는 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 검사하는 혈액 분석 방법의 작업 흐름도를 도시한다.
도 110은 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 검사하는 질염 분석 방법의 작업 흐름도를 도시한다.
도 111은 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 검사하는 가래 분석 방법의 작업 흐름도를 도시한다.
도 112는 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 검사하는 대변 분석 방법의 작업 흐름도를 도시한다.
도 113은 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 검사하는 고체 조직 분석 방법의 작업 흐름도를 도시한다.
현장 진료에서 신속한 분자 진단 검사를 수행하기 위한 진단 시스템이 본 명세서에 설명되어 있다. 진단 시스템은 아래에서 자세히 설명되는 바와 같은 진단 기구와 통합 진단 카트리지를 포함한다. 도 1 내지 도 5는 현장 진료에서 분자 진단 검사를 수행하기 위해 진단 기구와 함께 통합 진단 카트리지를 사용하는 예시적인 작업 흐름을 도시한다. 도 1은 이 진단 시스템과 함께 사용되도록 구성된 예시적인 기구를 도시한다. 도 2a 및 도 2b에 도시된 바와 같이, 작업 흐름의 제1 단계가 도시된다. 사용자가 전구, 주사기 또는 피펫(1060)과 같은 샘플 로더를 갖는 통합 진단 카트리지를 로딩하는 것이 도시된다. 도 2c는 샘플 로딩이 완료되고 사용자가 캡을 닫아 카트리지를 밀봉한 후의 통합 진단을 예시한다.
도 3은 진단 카트리지(1000)를 기구(2000)의 전면(2073)의 개구, 즉 전면 슬롯(2072)에 삽입하는 단계를 예시한다. 이 기구는 카트리지가 바람직한 배향으로만 기구에 로딩되는 것을 보장하는 특징부를 포함한다. 로딩 시퀀스에 대한 추가적인 설명은 도 17a 내지 도 23b를 참조하여 아래에서 자세히 설명된다.
카트리지가 적절하게 로드되고 기구에 의해 검증되면, 카트리지는 도 4a 및 도 4b에 도시된 바와 같이 기구 슬롯 내부에 유지된다. 도 4a를 참조하면, 카트리지 검증 프로세스의 일부로서, 디스플레이(2820)는 카트리지 라벨의 환자 정보 및 기구에 의해 수행될 검사 유형에 관한 정보를 제공한다. 추가적으로, 디스플레이(2820)는 기구 컴퓨터 운영 시스템과 터치 스크린/GUI 상호작용을 제공하도록 구성될 수 있다. 진단 검사를 실행하는 동안, 기구 디스플레이는 진단 검사의 남은 시간에 대한 정보를 추가로 제공할 수 있다. 자동화된 검사 시퀀스가 완료되면, 카트리지는 도 5에 도시된 바와 같이 기구에서 배출된다. 본 명세서에서 설명된 기구 및 카트리지의 실시예의 사용에 대한 추가적인 세부사항 및 예시적인 작업 흐름은 2020년 7월 14일에 출원되고 발명의 명칭이 "현장 진료 진단 기구 작업 흐름"인 공통 양도된 미국 특허 출원 일련번호 제16/928,994호(전체적으로 모든 목적을 위해 인용에 의해 본 명세서에 포함되어 있음)를 참조하여 이해될 수 있다.
도입으로, 진단 시스템은 본 명세서에 제시된 기구 실시예 및 카트리지 실시예에 따라 설명될 것이다. 진단 기구(2000)는 도 6 내지 도 66에 도시된 여러 서브시스템 및 어셈블리에 따라 설명될 것이다. 본 명세서에 기술된 바와 같이, 다양한 서브시스템 및 어셈블리는 도 67a 내지 도 67i에 도시된 컴퓨터 시스템의 제어 하에 동작할 수 있다. 일 양태에서, 기구(2000)는 다양한 구성의 통합 진단 카트리지를 수용하도록 구성된다. 다수의 상이한 카트리지 구성이 도 68 내지 도 92와 관련하여 아래에서 상세히 설명된다. 통합 진단 카트리지(1000)의 일 실시예를 사용하는 예시적인 방법이 도 93 내지 도 102에 설명되어 있다. 예시적인 방법은 핵산을 증폭하고 진단 검사에서 의심되는 병원체의 존재를 검출하기 위한 생물학적 샘플을 준비하기 위해 카트리지가 사용될 수 있는 방법을 설명한다. 카트리지의 모듈식 및 고도로 구성 가능한 설계의 결과로서, 광범위한 샘플 유형이 도 107 내지 도 113과 관련하여 설명된 바와 같은 기구에 의해 분석될 수 있다.
A. 기구 일반 개요
도 1은 본 명세서에서 설명된 진단 시스템과 함께 사용되는 진단 기구(2000)의 정면 등각도이다. 본 명세서에서 설명된 기구(2000)의 다양한 실시예는 다양한 검사 방법론 및 샘플 유형 중 임의의 것을 사용하여 샘플을 수용하고 처리하도록 적응되고 구성된다. 기구(2000)는 클램핑 서브시스템, 공압 서브시스템, 열 서브시스템 및 광학 서브시스템을 포함한다. 다양한 서브시스템 사이의 다양한 관계는 도 6 및 도 7에 제공된 기구(2000)의 등각 분해도를 참조하여 이해될 수 있다. 클램핑 서브시스템은 도 8 내지 도 47b를 참조하여 설명된다. 공압 서브시스템은 도 48 및 도 49를 참조하여 설명된다. 열 서브시스템은 도 50 내지 도 57b를 참조하여 설명된다. 추가적으로, 광학 서브시스템은 도 58 내지 도 66을 참조하여 설명된다.
도 6 및 도 7로 돌아가서, 이들 도면에서, 기구 인클로저 내부의 이의 위치에 도시된 공압 서브시스템(2130)과 함께 기구 인클로저(2070) 외부에 서브시스템이 도시되어 있다. 고정 브래킷 어셈블리(2010) 및 이동 브래킷 어셈블리(2040)의 주요 어셈블리가 이들 도면에 도시되어 있다. 도 6에서, 진단 기구의 서브시스템 및 어셈블리는 고정 지지 브래킷의 제1 표면에서 또는 우측 분해도에 도시된다. 광학 서브시스템의 반응 이미징 어셈블리(2700)는 고정 브래킷 어셈블리(2010)로부터 탈착된 것으로 보여지고 밸브 구동 어셈블리(2400)는 이동 브래킷 어셈블리(2040)로부터 마찬가지로 탈착되어 있다. 더욱이, 기구와의 통신을 제공하는 셀룰러 어셈블리(2800) 및 라벨 이미징 어셈블리(2770)는 이 도면에서 바로 명백하다. 도 7에서, 진단 기구의 서브시스템 및 어셈블리는 고정 지지 브래킷의 제2 표면에서 또는 좌측 분해도에 도시된다. 고정 브래킷 어셈블리(2010)는 고정 지지 브래킷(2013)의 제2 표면으로부터 지지되는 다수의 구성요소 및 어셈블리를 나타낸다. 추가적으로, 이동 브래킷 어셈블리(2040)는 클램프 블록(2042)의 제1 표면에서 보여지고 다양한 처리 단계를 수행하기 위한 통합 진단 카트리지와 인터페이스로 접속하도록 구성된 나머지 어셈블리 및 구성요소를 유지한다.
후속하는 개시 내용 전체에 걸쳐, 용어 "수직" 위치는 특정 기구 실시예의 설계 특성에 의해 제공되는 수직 평면 및 수평 평면 배향에 대한 검사 카트리지의 관계를 가리킨다. 수직 평면 배향은 시스템 작동 동안 수행되는 처리 및 취급 단계를 위한 유체 이동에 중력의 사용을 허용하는 배향이다. 이와 같이 더 높고 더 낮은 것, 위와 더 낮은 것과 같은 방향의 용어는 일반적으로 수직 시스템 배향의 중력 흐름의 맥락에서 이해된다. 사용시, 기구를 사용 동안 기구에 기울어짐 또는 경사를 유발하는 테이블 또는 선반에 기구가 위치될 수 있다. 기구와 카트리지가 사용 동안 기울어지더라도 +/- 30도까지 기울어지는 것은 본 명세서에 사용된 수직으로 간주된다. 더욱이, 기울어짐은 +/- 15도 범위 내일 수 있고 또한 본 명세서에서 사용되는 수직으로 간주될 수 있다. 위에서 언급한 범위 내에서의 기울어짐은 원하는 그리고 예상되는 중력 흐름 및 특성을 유지하기 위해 충분한 원하는 수직 배향을 보유할 수 있다.
일회용 생물학적 검사 카트리지는 단일 배향으로 기구 인클로저 내부에 수용되고 유지된다. 이 배향은 기구 인클로저의 개구의 배향에 의해 그리고 기구의 수직 및 수평 평면에 의해 쉽게 식별된다. 기구는 그러한 배향으로 작동하도록 구성된 카트리지와 함께 작동하도록 적응되고 구성된다. 따라서, 기구는 카트리지가 적절한 정렬로 배향될 때 기구 인클로저 내부의 개구를 통해 카트리지를 수용한다. 다양한 실시예에서, 인클로저 내부의 개구는 구멍, 갭, 공간, 슬롯, 창, 서랍, 캐비닛 또는 기구의 내부에 대한 제한된 접근을 허용하는 임의의 다른 개구이다. 일 실시예에서, 인클로저 내의 개구는 슬롯이다. 바람직한 실시예에서, 인클로저 내부의 개구는 수직으로 배향된 슬롯이다. 이와 같이, 직립(upright)의 의미는 설계된 카트리지 배향 원칙 내에서 카트리지를 작동하도록 카트리지의 배향을 유지하면서 기구의 구성요소에 대한 카트리지의 그 위치 설정이다. 일 실시예에서, 직립은 기구 내부에서 수직이 되도록 기구 내 카트리지의 배향을 참조한다. 이것은 기구의 여러 도면에 설명된 배향이다. 도 68 내지 도 72 및 도 89 내지 도 92의 도면에서 화살표(1900)는 수직 배향을 나타내고 UP을 가리킨다. 그러나, 기구의 작동 및 구성은 그렇게 제한되지 않는다. 특정 일회용 카트리지의 유체 유동 특성의 변화에 따라, 기구의 구성요소에 대한 카트리지의 배향은 여전히 특정 카트리지 설계에서 구현되는 직립 유체 유동 원칙을 가능하게 하면서 수정될 수 있다. 결과적으로, 다른 구성에서, 직립은 약간 기울어진 배향을 포함할 수 있고 여기서 카트리지는 여전히 카트리지 유체 계획 내에서 위아래를 갖는 필요한 개별 동작을 제공하면서 기구의 수직 평면에 대해 기울어질 수 있다.
B. 클램핑 서브시스템
기구 내부에 배치된 클램핑 서브시스템은 기구(2000)와 카트리지(1000) 사이의 다양한 물리적 상호작용을 조정하여 카트리지에서 실행되는 분자 진단 검사를 수행한다. 클램핑 서브시스템의 조정된 작동은 기구 컴퓨터 컨트롤러의 제어 하에 있다(도 67a 내지 도 67i 참조). 클램핑 서브시스템은 일단 기구에 삽입된 카트리지를 수용하고 정렬하여 검사 프로토콜의 완료까지 기구 내에서 작동 배향으로 카트리지를 유지하도록 구성된다. 클램핑 프로세스는 기구와 특정 카트리지 구성요소 간의 하나 이상의 인터페이스를 순차적으로 시작하는 데 사용된다. 일단 카트리지 샘플의 진단 검사가 완료되면, 클램핑 서브시스템이 카트리지를 언클램핑하고 기구에서 배출된다. 일 실시예에서, 클램핑 서브시스템은 카트리지(1000) 내부의 연약한 시일을 파손하는 메커니즘을 포함하여, 유체 유동을 허용한다. 다른 실시예에서, 자기 혼합 어셈블리(2300)는 카트리지에 의해 수행되는 혼합 능력을 제공하기 위해 클램핑 서브시스템에 결합된다. 일 구현에서, 밸브 구동 어셈블리(2400)는 카트리지 상의 회전 밸브(1400)를 작동시켜 유체를 이동시키고 밸브 위치를 모니터링하기 위한 다양한 센서를 포함한다. 또 다른 구현에서, 클램핑 서브시스템은 진단 검사를 수행하기 위해 카트리지 내의 시약을 용해 및 재수화하기 위한 추가적인 자기 혼합 모터를 지원한다.
1. 개요
본 명세서에서 추가로 설명되는 바와 같이, 기구 어셈블리, 서브시스템 및 적절한 컴퓨터 제어 시스템의 조합이 사용되어 진료 현장에서 신속한 분자 진단 검사를 수행하기 위한 검사 프로토콜의 복수의 단계를 자동화할 수 있다. 카트리지 삽입 시, 기구 컴퓨터 제어 시스템은 검사 시퀀스를 수행하기 위한 작동 배향으로 기구 인클로저 내부에서 카트리지를 고정하기 위해 기구가 자동적으로 클램핑 서브시스템과 결합하도록 할 수 있다. 일단 클램핑 서브시스템에 의해 결합되면, 카트리지는 검사 동안 기구 내부에서 고정된다. 클램핑 서브시스템의 설계는 특정 카트리지 배열에 따라 다를 수 있다. 따라서, 기구(2000) 및 클램핑 서브시스템은 다양한 상이한 구성의 통합 진단 카트리지를 수용하고 클램핑하기 위해 대응하는 기구-대-카트리지 인터페이스로 구성될 수 있다. 후속하는 실시예 및 구성은 오로지 이해의 목적을 위한 것이며, 첨부된 청구범위의 기술사상 또는 범위를 벗어나지 않고 그에 대한 변경 및 수정이 이루어질 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
본 발명의 다양한 양태에서, 클램핑 서브시스템은 분자 진단 검사를 수행하기 위한 작동 배향으로 통합 진단 카트리지를 클램핑하도록 구성된다. 일 구현에서, 클램핑 서브시스템은 수직 배향으로 카트리지를 클램핑한다. 이러한 배향은 다른 모든 서브시스템 및 어셈블리가 장착되는 기초를 제공하는 고정 브래킷 어셈블리(2010) 및 이동 브래킷 어셈블리(2040)를 포함하는 클램핑 서브시스템에 의해 지향되고 유지될 수 있다. 도 8 및 도 9는 카트리지(1000)가 삽입되어 있는, 2개의 각도에서의 클램핑 서브시스템의 2개의 정면도이다. 추가적으로, 도 10 및 도 11은 카트리지(1000)가 삽입되어 있는, 2개의 각도에서의 클램핑 서브시스템의 2개의 후방도이다. 도어 지지 어셈블리(2280)는 카트리지(1000)의 샘플 포트 어셈블리(1100)를 가압하는 것으로 도시된다. 리드 나사(2016)를 갖는 선형 액추에이터(2014)는 이동 브래킷 어셈블리(2040) 내부에서 연약한 시일 블록의 리드 너트(2044)와 정합한다. 도 9에서 밸브 구동 어셈블리(2400)는 쉽게 보일 수 있다. 더욱이, 로딩 어셈블리(2230)는 로드된 카트리지 위치에 있는 반면 열 클램프 어셈블리(2680)는 카트리지의 원위 단부에 대해 가압된다. 도 10 및 도 11은 고정 지지 브래킷(2013)의 제2 표면의 2개의 각도에서, 카트리지(1000)가 삽입된, 클램핑 서브시스템을 예시한다. 선형 액추에이터(2014), 래치 및 핀 어셈블리(2210), 구동 자석 시스템(2310)의 구동 모터(2330), 재수화 모터(2510) 및 열 서브시스템이 이들 도면에 예시된다.
카트리지(1000)를 갖는 클램핑 서브시스템의 분해도가 도 12 및 도 13의 2개의 각도에서 도시된다. 고정 지지 브래킷(2012)의 제1 표면의 바닥의 노치(2015) 및 이동 브래킷 어셈블리(2040)의 선형 슬라이드(2043)는 클램프 블록이 이동할 수 있는 방향을 한정하여, 이동 블록 어셈블리가 고정 지지 브래킷(2012)의 제1 표면을 향해 양의 방향으로 그리고 고정 브래킷 지지체의 제1 표면으로부터 멀어지게 음의 방향으로 이동하도록 구성된다. 일 실시예에서, 선형 액추에이터(2014)는 카트리지를 클램핑 및 언클램핑하기 위해 이동 브래킷 어셈블리(2040)를 이동시키도록 리드 너트(2044)에 결합된 리드 나사(2016)를 사용한다. 리드 너트(2044)는 선형 슬라이드(2043)를 따라 이동 브래킷 어셈블리(2040)를 구동하기 위해 연약한 시일 블록(2260)에 볼트 고정된다. 이동 브래킷 어셈블리(2040)와 함께 고정 브래킷 어셈블리(2010)의 어셈블리 및 작동에 대한 추가적인 세부사항이 다음 섹션에서 설명된다.
2. 고정 브래킷 어셈블리
고정 브래킷 어셈블리(2010)는 클램핑 서브시스템의 고정 구성요소이고 로딩 어셈블리(2230), 핀 및 래치 어셈블리(2210), 구동 자석 시스템(2310), 및 재수화 모터(2510)로 구성된다. 고정 브래킷 어셈블리의 다양한 도면이 도 9, 도 10, 도 11, 도 12 및 도 13에 제공된다. 일 실시예에서, 고정 브래킷 어셈블리(2010)는 분자 진단 검사를 실행하기 위한 열 요구사항을 생성하는 역할을 하는 열 서브시스템 및 카트리지의 별개의 구별되는 영역을 이미징하기 위한 광학 서브시스템을 추가로 지지한다. 광학 서브시스템은 라벨 이미징 어셈블리와 반응 이미징 어셈블리의 2개의 어셈블리를 포함한다. 라벨 이미징 어셈블리(2770)는 고정 지지 브래킷의 바닥 근위 단부에 부착되는 반면, 반응 이미징 어셈블리(2700)는 고정 지지 브래킷의 원위 단부에 고정된다. 고정 지지 브래킷의 정면도는 도 12의 제1 표면(2012) 또는 카트리지 측면에서 본 것이다. 기구 내부에 로드된 카트리지를 수용 및 검출하고 진단 검사의 완료 시에 카트리지를 배출하는 로딩 어셈블리(2230)는 고정 지지 브래킷의 제1 표면에 부착된다. 고정 지지 브래킷의 제1 표면의 바닥의 노치(2015)는 이동 브래킷 어셈블리(2040) 내부의 선형 슬라이드(2043)가 있는 영역을 제공한다. 일부 실시예에서, 센서(2019)는 카트리지가 고정 브래킷 어셈블리(2010)와 이동 브래킷 어셈블리(2040) 사이에 성공적으로 클램핑되는 때를 검출하기 위해 고정 브래킷 어셈블리(2010)에 장착된다. 센서(2019)는 도 12, 도 13 및 도 15a 내지 도 15e에서 보일 수 있다.
고정 브래킷 어셈블리(2010)의 제2 표면(2013)으로부터의 후방도 또는 도면이 도 10, 도 11 및 도 13에 도시되어 있다. 고정 브래킷 어셈블리(2010)는 고정 지지 브래킷(2013)의 제2 표면에 부착된 선형 액추에이터(2014)를 더 포함한다. 선형 액추에이터(2014)는 연약한 시일 블록(2260)의 리드 너트(2044)에 결합된 리드 너트(2016)를 사용하여, 클램핑 동안 고정 지지 브래킷(2012)의 제1 표면을 향해 이동 브래킷 어셈블리를 당기고, 언클램핑 동안 고정 지지 브래킷으로부터 연약한 시일 블록(2260) 및 클램프 블록(2041)을 밀어낸다. 고정 브래킷 어셈블리(2010)와 이동 브래킷 어셈블리(2040) 사이의 클램핑 메커니즘에 대한 추가적인 설명은 클램프 블록(2041) 및 연약한 시일 블록(2260)과 관련하여 더 자세히 설명된다. 고정 지지 브래킷(2013)의 제2 표면은 추가적으로 기구의 구동 자석 시스템(2310), 재수화 모터(2510) 및 열 서브시스템을 운반하기 위한 표면으로서 역할을 한다.
3. 이동 브래킷 어셈블리
이동 브래킷 어셈블리(2040)의 전방 사시도가 도 14에 도시되어 있다. 2개의 상이한 각도로부터의 이동 브래킷 어셈블리(2040)의 분해도가 도 15a 및 도 15b에 도시되어 있다. 이동 브래킷 어셈블리는 클램핑 서브시스템의 동적 구성요소이고 고정 지지 브래킷(2011)을 향해 선형으로 이동하여 여러 위치에서 카트리지를 클램핑하고 접촉하도록 구성된다. 클램프 블록(2041)은 카트리지와 인터페이스하는 다양한 시스템을 지지하며 진단 검사를 실행할 때 각 시스템이 각각의 작업을 수행하는 것을 가능하게 하도록 구성된다. 일 실시예에서, 클램프 블록(2041)에 의해 지지되는 어셈블리는 연약한 시일 블록(2260), 도어 지지 어셈블리(2280), 밸브 구동 어셈블리(2400), 공압 인터페이스(2100), 구동 자석 시스템(2350), 및 열 클램프 어셈블리(2680)를 포함한다. 후속하는 섹션에서 더 자세히 설명되는 바와 같이, 클램프 블록(2041)과 연약한 시일 블록(2260)을 분리하여 클램핑 작용을 연약한 시일 작동으로부터 분리하는 것이 유리하다. 일 구현에서, 연약한 시일 블록(2260)은 초기에 이동 브래킷 어셈블리(2040)와 함께 이동하도록 구성되고 클램프 블록(2041)과 독립적으로 이동할 수 있다. 추가적으로, 열 클램프 어셈블리(2680)는 클램프 블록(2041)과 독립적으로 이동하도록 구성된다. 도어 지지 어셈블리(2280), 밸브 구동 어셈블리(2400), 공압 인터페이스(2100), 및 종동 자석 시스템(2350)은 클램프 블록(2041)에 고정식으로 장착되어, 이들 어셈블리의 움직임은 전적으로 클램프 블록(2041)의 위치에 의존한다. 클램프 블록(2041)은 모든 카트리지 인터페이스 특징부가 이로부터 외부로 연장되는 제1 표면(2042)을 더 포함한다. 클램프 블록(2042)의 제1 표면은 도 14 및 도 15a에 도시되어 있다.
클램프 블록은 고정 브래킷 어셈블리(2010)를 이동 브래킷 어셈블리(2040)에 연결하기 위해 고정 지지 브래킷(2012)의 제1 표면의 바닥의 노치(2015)에 대응하는 선형 슬라이드(2043)를 따라 안착된다. 위에서 설명된 바와 같이, 선형 액추에이터(2014)는 연약한 시일 블록(2260) 상의 리드 너트(2044)에 결합된다. 선형 액추에이터(2014)는 연약한 시일 블록(2260)의 리드 너트(2044) 내부에서 리드 나사(2016)를 제1 방향으로 회전시켜 클램핑 동안 고정 브래킷 어셈블리(2010)의 제1 표면을 향해 이동 브래킷 어셈블리를 당긴다. 이동 브래킷 어셈블리에 의해 카트리지에 가해지는 클램핑력은 고정 브래킷에 접촉하는 클램프 블록의 결과가 아니다. 일 구현에서, 도 18a 및 도 24에 도시된 연장 스프링(2045)은 카트리지와 인터페이스하기 위해 클램프 블록에 의해 지지되는 모든 어셈블리를 클램핑하는 데 필요한 힘을 제공한다. 언클램핑 동안 선형 액추에이터(2014)의 리드 나사(2016)가 제1 회전 방향과 반대인 제2 방향으로 회전됨에 따라 이동 브래킷 어셈블리는 고정 지지 브래킷으로부터 멀어지게 구동된다.
고정 브래킷을 향한 양의 방향으로 이동하도록 구성된 클램프 블록의 최대 변위는 클램프 블록의 상단에 있는 단단한 정지부(2211)에 의해 제한된다. 이 구성은 클램핑 동작을 연약한 시일 동작과 분리하여, 클램프 블록이 연약한 시일을 작동시켜서 유체 유동을 허용하지 않고 카트리지를 클램핑하고 인터페이스하는 것을 허용한다.
이동 브래킷 어셈블리는 도어 지지체(2281) 및 스프링(2282)을 포함하는 도어 지지체 어셈블리(2280)를 포함한다. 클램핑 동안, 스프링(2282) 접촉은 카트리지의 캡(1181)의 상단에 대해 도어 지지체(2281)를 가압한다. 도어 지지체(2281)는 카트리지(1000)의 가압 동안 캡이 닫혀 있고 밀봉되는 것을 보장한다.
4. 연약한 시일 블록(클램프 블록)
연약한 시일은 배송 및 보관 상태 동안과 같이 카트리지가 사용 중이 아닐 때 카트리지(1000) 내부에 포함된 유체 및 유체 구성요소를 분리되게 유지한다. 따라서, 진단 기구는 연약한 시일을 작동시키고 카트리지 내부의 유체가 유동하는 것을 허용 하는 천공 메커니즘을 포함한다. 연약한 시일 블록(2260)은 카트리지의 연약한 시일을 파괴하도록 작동하고 이동 브래킷 어셈블리(2040)의 일부로서 클램프 블록(2041) 내부에 배치된다. 연약한 시일 블록은 클램프 블록(2041)과 별개의 구성요소이고, 연약한 시일 블록과 클램프 블록은 선형 슬라이드(2264)에 의해 결합되어 연약한 시일 블록(2260)이 클램핑 동안 클램프 블록(2041)으로부터 독립적으로 이동하는 것을 허용한다. 도 34는 나머지 이동 브래킷 어셈블리(2040)로부터 분리된 연약한 시일 블록(2260)을 도시한다. 이 구성은 카트리지가 클램핑되지만 명령이 있을 때까지 유체적으로 활성화되지 않는 것을 가능하게 하도록 연약한 시일의 작동으로부터 클램핑 동작을 분리한다. 연약한 시일 블록(2260)은 도 14, 도 15a, 도 15b, 도 31, 도 33, 도 34 및 도 44에서 볼 수 있다. 연약한 시일 블록의 기본 구조는 연약한 시일 핀(2261)과 단단한 정지부(2263)를 포함한다. 리드 너트(2044)는 연약한 시일 블록의 전방에 볼트 고정되고 클램핑 동안 연약한 시일 블록(2260) 및 이동 브래킷 어셈블리(2040)를 양의 방향으로 고정 브래킷 어셈블리(2010)를 향하여 당기고 연약한 시일 블록(2260) 및 이동 브래킷 어셈블리(2040)를 음의 방향으로 고정 브래킷 어셈블리(2010)로부터 멀어지게 구동하는데 사용된다. 리드 너트(2044)는 고정 지지 브래킷(2013)의 제2 표면에 장착된 선형 액추에이터(2014)의 리드 나사(2016)에 결합된다. 선형 액추에이터(2014)는 연약한 시일 블록을 고정 브래킷 어셈블리(2010)을 향해 양의 방향으로 당기기 위해 리드 나사(2016)를 제1 회전 방향으로 회전시킨다. 이동 브래킷 어셈블리(2040)의 상단 내부에 수용된 연장 스프링(2045)은 클램핑 움직임 동안 양의 방향으로 연약한 시일 블록과 클램프 블록을 선형 슬라이드(2043)를 따라 함께 이동시키기 위해 연약한 시일 블록(2260)에 대해 클램프 블록(2041)을 당기는 장력을 제공한다. 일 구현에서, 연장 스프링(2045)은 고정 지지 브래킷(2011) 및 클램프 블록(2041)의 부분에 고정되는 핀(2018)에 부착된다.
이동 브래킷 어셈블리(2040)는 클램프 블록(2041) 상의 단단한 정지부(2211)가 고정 지지 브래킷(2012)의 제1 표면과 접촉할 때까지 연약한 시일 블록(2260) 및 클램프 블록(2041)이 연장 스프링(2045)으로 인해 초기에 함께 이동하도록 구성된다. 단단한 정지부(2211)는 클램프 블록(2041)이 고정 브래킷 어셈블리(2010)를 향해 양의 방향으로 더 멀리 변위되는 것을 방지한다. 그러나, 연약한 시일 블록(2260)과 클램프 블록(2041) 사이의 분리는 연약한 시일 블록이 고정 지지 브래킷을 향해 선형 슬라이드(2264)를 따라 양의 방향으로 추가로 변위되어 연약한 시일을 작동시키고 카트리지가 유체적으로 활성이 되게 하는 것을 가능하게 한다. 카트리지 상의 연약한 시일(1201 내지 1207)을 작동시키기 위해, 선형 액추에이터(2014)는 카트리지가 클램핑된 후 리드 나사(2016)를 제1 회전 방향으로 계속 회전시킨다. 클램프 블록(2041)이 고정 지지 브래킷(2012)의 제1 표면과 단단한 정지부(2211) 사이의 접촉으로 인해 정지 상태를 유지하는 동안, 연약한 시일 블록(2260)은 도 31에 도시된 선형 슬라이드(2264)를 따라 당겨진다. 연약한 시일 블록(2260) 상의 연약한 시일 핀(2261)은 시일을 작동시키기 위해 고정 지지 브래킷(2012)의 제1 표면에 형성된, 도 32에 도시된, 연약한 시일(1201 내지 1207)에 대해 그리고 포켓(2262) 내로 가압된다. 연약한 시일 블록(2260)의 이동은 단단한 정지부(2263)이 로딩 어셈블리(2230)의 상부 레일(2231a)과 접촉할 때까지 양의 방향으로 이동하도록 구성된다. 단단한 정지부(2263)는, 카트리지 상의 하나 이상의 지지 필름을 파손하여 누출을 일으킬 수 있는, 연약한 시일 핀이 연약한 시일을 과도하게 천공하는 것을 방지한다. 또한, 단단한 정지부(2263)는 핀 손상을 방지한다.
일 구현에서, 연약한 시일 핀(2261)은 원통형 형상이다. 연약한 시일에 원하는 개구를 생성하거나 바람직한 시일 파열 패턴 또는 디자인을 갖는 보완적인 형상을 갖기에 적합한 둥근 팁 또는 다른 형상을 포함하는 다른 핀 형상이 가능하다.
본 발명의 일 양태는 실질적으로 동일한 길이의 연약한 시일 핀(2261)을 제공한다. 연약한 시일이 실질적으로 동일한 길이일 때, 연약한 시일 블록(2260)의 연약한 시일 핀은 양의 방향으로 한 번의 선형 운동으로 카트리지(1000)의 모든 연약한 시일을 작동시킬 것이다. 더욱이, 연약한 시일 블록(2260)이 음의 방향으로 이동될 때, 모든 연약한 시일 핀은 고정 지지 브래킷(2012)의 제1 표면의 포켓(2262)으로부터 후퇴되어 언클램핑 및 배출 동안 카트리지를 해방한다. 대안적인 실시예에서, 하나 이상의 연약한 시일 핀(2261)은 다양한 길이를 가질 수 있어, 카트리지 상의 상이한 연약한 시일이 상이한 시간에 작동될 수 있다. 이러한 구성에서, 연약한 시일 블록은 하나 이상의 연약한 시일이 유체적으로 비활성 상태로 유지되는 동안 하나 이상의 연약한 시일을 유체적으로 활성으로 변환하기 위해 순차적으로 연약한 시일을 작동시킬 수 있다. 하나 이상의 연약한 시일의 순차적인 작동은 연약한 시일 블록(2260)의 위치에 의존하여, 제1 작동 위치에서 길이가 더 긴 연약한 시일 핀(2261)이 길이가 더 작은 연약한 시일 핀보다 먼저 연약한 시일을 작동시킬 것이다. 그런 후, 연약한 시일 블록은 각각의 시일이 유체적으로 활성이 되도록 하기 위해 더 작은 연약한 시일 핀으로 연약한 시일을 작동시키도록 제2 작동 위치로 양의 방향으로 이동되어야 한다. 이전 섹션에서 설명된 바와 같이, 클램프 블록(2041)은, 연약한 시일 핀이 모두 한 번에 또는 순차적으로 작동될 때 단단한 정지부(2211)로 인해 고정된 상태를 유지되고 카트리지를 클램핑한다. 이 대안적인 실시예는 도 33에 도시되어 있고 제1 연약한 시일 핀(2261a)이 나머지 핀(2261b-g)보다 길게 도시되어 있다.
진단 검사가 완료되고 카트리지가 언클램핑되고 배출될 준비가 되면, 선형 액추에이터(2014)는 리드 나사(2016)를 제2 회전 방향으로 회전시킨다. 리드 나사(2016)를 제2 회전 방향으로 회전시키면 초기에 연약한 시일 블록을 연약한 시일부(1201-1207)로부터 멀어지게 선형 슬라이드(2264)를 따라 음의 방향으로 가압한다. 이동 브래킷 어셈블리(2040)의 통합된 부분으로서, 연약한 시일 블록은 연약한 시일 블록이 클램프 블록(2041)의 렛지(2046)와 접촉할 때까지 선형 슬라이드(2264)를 따라 음의 방향으로 계속 이동한다. 연약한 시일 블록은 렛지(2046)를 가압하여, 이어서 전체 이동 브래킷 어셈블리(2040)를 고정 브래킷 어셈블리(2010)로부터 멀리 음의 방향으로 이동시켜서 카트리지를 언클램핑한다.
5. 클램핑 순서
본 명세서에 설명된 바와 같이, 클램핑 서브시스템은 이동 브래킷 어셈블리(2040)의 상이한 인터페이스를 카트리지와 동시에 또는 순차적으로 결합하기 위해 일련의 클램핑 위치를 사용하여 카트리지(1000)를 클램핑할 수 있다. 통합 진단 카트리지를 바람직한 수직 배향으로 클램핑하기 위한 대표적인 클램핑 순서가 도 16a 내지 도 16e를 참조하여 설명될 것이다. 바람직한 배향에서, 기구는 표적 병원균의 존재를 결정하기 위한 검사 순서의 지속 기간 동안 카트리지를 수직 배향으로 유지하도록 구성된다. 예시적인 클램핑 순서는 제로 클램핑 위치에서 위에서 설명된 이동 브래킷 어셈블리(2040)를 갖는 도 16a에서 시작된다. 구체적으로, 클램프 블록(2041)의 상단에 위치된 단단한 정지부(2211)는 고정 지지 브래킷(2012)의 제1 표면과 접촉하지 않고 이동 브래킷 어셈블리(2040)는 고정 브래킷 어셈블리(2010)와 이격되어 카트리지(1000)가 기구(2000) 내로 삽입되는 것을 허용한다. 이동 브래킷 어셈블리(2040)상의 각각의 인터페이스, 예컨대 연약한 시일 블록(2260), 도어 지지 어셈블리(2280), 밸브 구동 어셈블리(2400), 공압 인터페이스(2100), 종동 자석 시스템(2350), 및 열 클램프 어셈블리(2680)와 카트리지 사이의 맞물림은 아직 확립되지 않았다.
도 16b는 선형 액추에이터(2014)가 리드 나사(2016)를 제1 회전 방향으로 회전시킬 때 제로 클램핑 위치에서 제1 클램핑 위치로 양의 방향으로 이동된 후의 이동 브래킷 어셈블리(2040)를 도시한다. 제1 위치에서, 클램프 블록(2041) 내부에 장착된 밸브 구동 어셈블리(2400)는 카트리지 상의 회전 밸브(1400)와 결합된다. 단단한 정지부(2211)는 아직 고정 브래킷(2012)의 제1 표면과 접촉하지 않고 센서(2019)는 트리거되지 않는다. 추가적으로, 열 클램프 어셈블리는 카트리지의 원위 단부와 접촉하지만 반응 영역(1600)을 밀봉하기 위해 결합되지 않는다. 이 위치는, 클램핑 순서의 나머지를 실행하기 전에, 기구가 아래 섹션에서 설명되는 카트리지의 회전 밸브(1400)에 대해 여러 회전 밸브 검증 검사를 실행하는 것을 가능하게 한다. 회전 밸브 검증 검사는 카트리지 회전 밸브(1400)가 배송 구성에 있는지 보장하여 삽입된 카트리지가 사용되지 않고 진단 검사를 수행할 수 있는지 보장한다.
도 16c는 선형 액추에이터(2014)가 리드 나사(2016)를 제1 회전 방향으로 다시 회전시킬 때 제1 클램핑 위치에서 제2 클램핑 위치로 양의 방향으로 이동된 후의 이동 브래킷 어셈블리(2040)를 도시한다. 제2 위치에서, 단단한 정지부(2211)는 고정 지지 브래킷(2012)의 제1 표면과 접촉하고 이제 도면에서 보이지 않는 센서(2019)가 트리거된다. 도어 지지 어셈블리(2280), 공압 인터페이스(2100), 밸브 구동 어셈블리(2400), 및 열 클램프 어셈블리(2680)는 카트리지의 각각의 개별 위치와 능동적으로 맞물린다. 이 도면에서, 카트리지는 클램핑되지만, 유체적으로 활성화되지는 않는다. 더욱이, 이 위치는 클램프 블록(2041) 및 클램프 블록에 고정 부착된 모든 어셈블리[즉, 도어 지지 어셈블리(2280), 밸브 구동 어셈블리(2400), 공압 인터페이스(2100), 열 클램프 어셈블리(2680) 및 종동 자석 시스템(2350)]가 고정 지지 브래킷(2011)의 방향으로 이동되는 것이 허용되는 최대 거리이다.
도 16d는 제2 클램핑 위치에서 제3 클램핑 위치로 양의 방향으로 이동한 후의 연약한 시일 블록(2260)을 도시한다. 제3 위치에서, 클램프 블록(2041)은 단단한 정지부(2211)가 고정 지지 브래킷(2012)의 제1 표면과 접촉할 때 제2 클램핑 위치에 남아 있고 움직이는 것이 방지된다. 도어 지지 어셈블리(2280), 공압 인터페이스(2100), 밸브 구동 어셈블리(2400), 및 종동 자석 시스템(2350)을 포함하는 클램프 블록(2041)에 고정된 모든 어셈블리는 제2 클램핑 위치에 남는다. 비록 열 클램프 어셈블리(2680)가 클램프 블록(2041)과 독립적으로 이동하도록 구성되지만, 열 클램프 어셈블리는 또한 카트리지의 원위 단부와 시일 접촉되어 있기 때문에 제2 클램핑 위치에 유지된다는 점에 유의하라. 본 명세서에서 설명된 바와 같이, 연약한 시일 블록(2260)은 선형 슬라이드(2264)를 따라 클램프 블록(2041)과 독립적으로 이동하도록 구성된다. 연약한 시일 블록(2260)은 선형 액추에이터(2014)가 리드 나사(2016)를 제1 회전 방향으로 회전시킬 때 양의 방향으로 제3 클램핑 위치로 이동하고, 그에 의해 카트리지의 연약한 시일을 작동시킨다. 이러한 독립적인 움직임은 연약한 시일 블록(2260)과 클램프 블록(2041) 사이의 갭(2265)에 의해 관찰된다. 클램프 블록(2041)과 연약한 시일 블록(2260) 사이의 분리는 카트리지 상의 연약한 시일의 작동으로부터 카트리지의 클램핑 작동을 분리시킨다. 제3 클램핑 위치에서, 카트리지는 클램핑되고, 유체 활성 상태이며, 제3 위치에서 진단 검사를 실행할 준비가 된다.
도 16e는 선형 액추에이터(2014)가 리드 나사(2016)를 제2 회전 방향으로 회전시킬 때 고정 브래킷 어셈블리(2010)로부터 멀어지는 음의 방향으로 제4 클램핑 위치로 이동될 때 이동 브래킷 어셈블리(2040)를 도시한다. 제4 위치에서, 이동 브래킷 어셈블리(2040)는 진단 검사가 완료될 때 카트리지를 언클램프하기 위해 제로 클램핑 위치로부터 측정된 음의 거리에 위치된다. 언클램핑 동안, 연약한 시일 블록(2260)은 연약한 시일 블록이 클램프 블록(2041)의 렛지(2046)와 접촉할 때까지 먼저 고정 지지 브래킷으로부터 멀어지게 구동되어, 도 16d에 도시된 갭(2265)을 제거한다. 연약한 시일 블록(2260)이 계속해서 음의 방향으로 이동함에 따라, 연약한 시일 블록은 렛지(2046)를 가압하여 전체 이동 브래킷 어셈블리(2040)를 카트리지(1000) 및 고정 브래킷 어셈블리(2010)로부터 멀어지게 구동한다.
6. 로딩 어셈블리(고정 지지 브래킷)
a) 로딩
일 양태에서, 본 발명은 기구(2000)에 삽입된 카트리지를 수용하고 진단 검사의 완료 시에 카트리지를 배출하도록 구성된 로딩 어셈블리(2230)를 제공한다. 도 17a 내지 도 17c, 도 18a 및 도 18b 및 도 19a 내지 도 19c는 기구(2000) 내부의 로딩 어셈블리(2230)의 작동의 다양한 도면을 예시한다. 도 17a 및 도 17b는 로딩 위치에서 로딩 어셈블리(2230)를 예시한다. 도 18a 및 도 18b는 로드된 위치의 로딩 어셈블리(2230)를 예시한다. 도 19a 내지 도 19c는 로드된 위치에서 로딩 어셈블리(2230)에 삽입된 카트리지를 예시한다. 로딩 어셈블리는 레일(2231), 랙(2232), 피니언(2233), 푸셔 캐리지(2234), 스프링(2235) 및 로드 위치 센서(2236)를 포함한다.
로딩 어셈블리(2230)에 삽입된 카트리지는 도 17a의 로딩 위치에서 보여진다. 카트리지는 카트리지의 원위 단부가 푸셔 캐리지(2234)와 접촉할 때까지 상부 및 하부 레일(2231)을 따라 삽입된다. 로딩 위치에서, 푸셔 캐리지(2234)는 로드 위치 센서(2236)가 푸셔 캐리지에 위치된 플래그(2237)에 의해 트리거되지 않도록 기구의 전방 슬롯(2072)을 향한 최전방 위치에 있다. 로드 위치 센서(2236) 및 플래그(2237)에 대한 추가적인 설명은 로드된 위치에서의 카트리지를 참조하여 논의된다. 카트리지가 최전방 로딩 위치에 있을 때 푸셔 캐리지(2234), 랙(2232), 및 피니언(2233)의 확대도가 도 17b에 도시되어 있다. 도 17c는 포스트(2239)와 푸셔 캐리지(2234) 사이에 고정된 스프링(2235)의 확대도를 도시하며, 카트리지 및 로딩 어셈블리가 최전방 로딩 위치에 있을 때 스프링(2235)은 정지 평형 위치에 있다.
도 18a 및 도 18b는 카트리지 없이 로드된 위치에서의 로딩 어셈블리(2230)를 예시한다. 로드된 위치에서, 푸셔 캐리지(2234)는 기구의 전방 슬롯(2071)으로부터 최후방 위치에 있다. 도 18b 및 도 19b에 도시된 바와 같이, 로드 위치 센서(2236)는 푸셔 캐리지의 플래그(2237)에 의해 트리거된다. 도 19a 및 19c는 로드된 위치에 있는 동안 로딩 어셈블리(2230)에 삽입된 카트리지의 사시도이다. 카트리지는 카트리지가 레일(2231)을 따라 계속 이동할 때 도 17a에 도시된 로딩 위치로부터 로드된 위치로 이동하고, 카트리지의 원위 단부는 푸셔 캐리지를 밀어낸다. 카트리지는 피니언(2233)이 랙(2232)의 단부에 도달하고 플래그(2237)가 로드 위치 센서(2236)를 트리거할 때까지 레일(2231)을 따라 이동하는 것이 허용되어, 카트리지가 기구에 삽입되는 것을 확인한다. 다음 섹션에서 설명되는 래치 및 핀 어셈블리(2210)는 카트리지가 이동 브래킷 어셈블리(2040)에 의해 클램핑되기 전에 카트리지가 스프링(2235)에 의해 배출되는 것을 방지하기 위해 로드된 위치에 있는 동안 카트리지를 방해한다. 검사의 완료 시 카트리지가 배출될 때까지 진단 검사의 기간 동안 카트리지는 로드된 위치에서 유지된다. 기구 외부에서 로드된 위치에서의 카트리지의 모습이 도 4a 및 도 4b에 도시되어 있다.
본 발명의 일 양태에서, 로딩 어셈블리(2230)는 카트리지의 원위 단부가 푸셔 캐리지(2234)와 접촉할 때까지 삽입된 카트리지(1000)가 2개의 레일(2231)을 따라 이동하는 것을 허용한다. 카트리지와 상부 및 하부 레일 사이의 상호 작용은 도 20 내지 도 23b의 다양한 모습으로 도시되어 있다. 카트리지와 레일 모두에의 보조적인 특징부의 사용을 통해 적절한 카트리지 삽입 배향이 보장된다. 도 20 및 도 21은 모두 가이드 특징부(2240)를 포함하는 로딩 어셈블리(2230)의 상부 레일(2231a) 및 하부 레일(2231b)을 예시한다. 적절하게 정렬된 카트리지는 본 명세서에서 설명된 적절한 수직 배향을 유지하기 위해 가이드 특징부(2240)와 정렬하도록 구성된다. 일 실시예에서, 레일 갭의 폭은 유체 카드의 폭 또는 에지 두께에 대응한다. 적절한 카트리지 배향을 보장하는 데 사용되는 특징부는 유체 카드, 커버 또는 유체 카드와 커버 사이에 형성되거나 부분적으로 형성된 임의의 설계된 갭 또는 간격 중 하나 또는 둘 모두를 간섭하는 데 사용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 일부 실시예에서, 간섭 특징부는 적절한 카트리지 삽입 배향을 보장하기 위해 카트리지 구성요소 또는 상부 레일 또는 하부 레일 중 하나 또는 둘 모두에 포함될 수 있다.
적절한 정렬로 삽입된 카트리지는 도 22a 및 도 22b에 하향식 도면으로 도시되고 도 23a 및 도 23b에 상향식 도면으로 도시된다. 도 22a는 로딩 어셈블리(2230) 내로 삽입되기 전 및 상부 가이드 특징부(2240)와 상호 작용하기 전의 카트리지의 원위 단부를 예시한다. 도 22b는 카트리지 갭 또는 유체 카드와 커버 사이에 형성되거나 부분적으로 형성된 간격과 정렬된 상부 가이드 특징부(2240)를 갖는 로딩 동안의 카트리지를 도시한다. 유체 카드와 커버 사이에 형성된 갭 또는 간격은 상부 레일(2231a)을 따라 카트리지를 안내하기 위해 상부 가이드 특징부(2240)와 인터페이스하도록 구성된다. 추가적으로 카트리지가 배출되는 것을 방해하는 데 사용되는 노치(1021)가 도 22a 및 도 22b에 추가로 도시되어 있다. 일 구현에서, 간섭 특징부(1022)가 도 23a 및 도 23b에 도시된 바와 같이 카트리지 커버 내부에 형성된다. 도 23a는 로딩 어셈블리(2230) 내로 삽입되기 전 그리고 하부 가이드 특징부(2240)가 간섭 특징부(1022)와 상호 작용하기 전의 카트리지의 원위 단부를 저면도로 예시한다. 도 23b는 간섭 특징부(1022)와 정렬된 하부 가이드 특징부(2240)를 갖는 로딩 동안의 카트리지를 도시한다. 하부 가이드(2240)와 간섭 특징부(1022) 사이의 정렬은 사용자가 잘못된 배향으로 카트리지를 삽입하는 것을 방지한다.
b) 배출
진단 검사가 완료되면, 카트리지는 이동 브래킷 어셈블리(2240)에 의해 언클램핑되고 래치 및 핀 어셈블리(2210)에 의해 해제됩니다. 로딩 어셈블리(2230)는 진단 검사의 완료 시 카트리지를 배출하는 힘을 제공하기 위해 바닥 레일(2231)을 따르는, 도 17c에 도시된 바와 같이, 스프링(2235)을 사용한다. 스프링(2235)은 포스트(2239)와 푸셔 캐리지(2234) 사이에 고정되어 카트리지가 최후방으로 로드된 위치에 있을 때(즉, 로드 위치 센서가 트리거됨), 스프링(2235)은 평형을 벗어나 늘어난다. 배출 동안, 스프링(2235)은 정지 평형 위치로 돌아가고 푸셔 캐리지와 카트리지를 전방 슬롯(2072)을 향한 최전방 위치로 다시 당긴다. 카트리지는 도 17a에 도시된 바와 같이 로딩 위치로 복귀되어, 카트리지를 배출한다. 배출된 카트리지는 도 5에서 기구의 외부에 보여진다.
7. 래치 및 핀 어셈블리(고정 지지 브래킷)
일 실시예에서, 본 발명의 기구는 스프링(2235)에 의해 카트리지가 배출되는 것을 방지하기 위해 래치 및 핀 어셈블리(2210)를 포함한다. 래치 및 핀 어셈블리(2210)는 카트리지를 클램핑하기 위해 이동 브래킷 어셈블리(2240)가 고정 지지 브래킷(2011)의 제1 표면을 향해 양의 방향으로 이동하는 동안 카트리지를 로드된 위치에서 고정되게 유지한다. 구체적으로, 래치 및 핀 어셈블리(2210)는 고정 지지 브래킷(2013)의 제2 표면에 고정되고 래치(2212), 스프링(2213), 래치 아암(2214), 아암 슬롯(2215) 및 핀(2216)을 포함한다. 도 24에 예시된 래치 및 핀 어셈블리(2210)는 도 25a 내지 도 28과 관련하여 더 상세히 논의된다.
도 25a는 카트리지(1000)가 완전히 삽입된, 래치 및 핀 어셈블리(2210)의 정면 사시도이다. 일부 실시예에서, 래치 해제 아암(2214)은 이동 브래킷 어셈블리(2010)에 부착되고 고정 지지 브래킷(2013)의 제2 표면으로 연장되어, 도 27과 관련하여 더욱 상세히 설명된 핀(2216)과 상호 작용한다. 래치(2212)는 카트리지가 로딩 어셈블리(2230)에 의해 배출되는 것을 방지하기 위해 카트리지의 상단의 노치(1021) 내부에 보인다. 카트리지가 배출되는 것을 방해하는 데 사용되는 특징은 도 25a에 도시된 것과 같은 유체 카드에 형성되거나 부분적으로 형성될 수 있고 그리고 선택적으로 커버까지 확장된다는 것이 이해되어야 한다. 도 25b 및 도 25c는 카트리지가 기구의 로딩 어셈블리(2230) 내로 삽입될 때 래치(2212)를 노치(1021) 내로 떨어뜨리기 위해 하향력을 제공하도록 구성된 스프링(2213)을 갖는 2개의 각도에서의 핀 및 래치 어셈블리(2210)를 추가로 도시하는 도면이다. 도 25a 내지 도 25c에서, 핀(2216)은 래치 해제 아암(2214) 내부에 형성된 슬롯(2215)의 좁은 부분 내부에 위치한다.
본 명세서에 설명된 바와 같이, 카트리지는 사용자가 적절한 정렬 및 배향으로 카트리지를 기구에 삽입할 때 로딩 어셈블리(2230)의 상부 및 하부 레일(2231)을 따라 이동한다. 구현될 때, 카트리지의 둥근 원위 단부는 래치(2212)를 위로 들어 올리고 스프링(2213)은 래치(2212)를 노치(2210) 내로 떨어뜨린다. 래치가 노치 내부에 갇힐 때, 카트리지는 막히고 로드된 위치에 유지된다[즉, 로드 위치 센서(2236)가 트리거된다]. 도 25d는 카트리지(1000)가 로드된 위치에 있고 래치 및 핀 어셈블리에 의해 래칭된 래치 및 핀 어셈블리(2210)를 후면도로 도시한다. 그러나, 카트리지는 클램핑되지 않은 상태로 유지된다. 이동 브래킷 어셈블리(2040)의 단단한 정지부(2211)는 고정 지지 브래킷(2012)의 제1 표면과 접촉하지 않고 연약한 시일 블록(2260)의 단단한 정지부(2263)는 로딩 어셈블리(2230)의 상부 레일(2231)과 아직 접촉하지 않는다. 핀(2216)은 래치 해제 아암 내부에 형성된 슬롯(2215)의 좁은 부분 사이에 구속되고 래치 해제 아암(2214)은 핀(2216)의 바닥과 접촉하지 않는다.
도 26a는 카트리지가 로딩되고 래칭된 위치에 있을 때를 예시한다. 추가적으로, 카트리지는 고정 지지 브래킷(2012)의 제1 표면과 접촉하는 단단한 정지부(2211) 및 상부 레일(2231)과 접촉하는 단단한 정지부(2263)에 의해 표시된 바와 같이 고정되고 유체적으로 활성이 된다. 도 26b에 도시된 바와 같이, 핀(2216)은 카트리지가 이동 브래킷 어셈블리(2040)에 의해 클램핑될 때 래치 해제 아암(2214) 내부에 형성된 슬롯(2215)의 확장된 섹션에 위치한다. 일부 실시예에서, 래치 및 핀 어셈블리(2210)는 슬롯 개구 내부에서 핀(2216)의 움직임을 제한하기 위해 래치 해제 아암 슬롯(2215)을 사용한다. 슬롯(2215)과 관련된 핀의 위치는 래치 해제 아암의 수직 굽힘에서 슬롯 개구의 넓어짐으로 인해 카트리지의 클램핑 동안 짐벌에 자유롭다. 이 특징은 카트리지가 클램핑될 때 이동 브래킷 어셈블리(2240)의 다양한 인터페이스 특징부와 카트리지 사이의 상호 작용으로부터 생성된 약간의 변동 공차를 해결하고 카트리지가 배출되는 것을 방지하기 위해 래치(2212)가 노치(1021)를 잡는 것을 보장한다.
카트리지가 배출될 준비가 되면 이동 브래킷 어셈블리(2240)는 고정 지지 브래킷(2012)의 제1 표면에서 멀어지는 음의 방향으로 이동하여, 이동 브래킷 어셈블리에 고정식으로 부착된 래치 해제 아암이 동시에 음의 방향으로 이동하게 한다. 이동 브래킷 어셈블리의 언클램핑 동작은 래치 해제 아암의 탭(2217)이 핀(2216)의 바닥과 접촉하게 하고 래치(2212)를 도 27에 도시된 위쪽으로 가압한다. 이 구성에서, 카트리지는 더 이상 래치(2212)에 의해 방해받지 않으며 카트리지(1000)는 로딩 어셈블리(2230)에 의해 자유롭게 배출된다. 도 28은 사용된 카트리지가 기구로부터 제거될 때의 래치 및 핀 어셈블리(2210)를 예시한다. 래치(2212)는 그 휴지 위치로 복귀되고 이동 브래킷 어셈블리(2040)는 고정 지지 브래킷(2012)의 제1 표면으로부터 분리된다.
8. 밸브 구동 어셈블리(클램프 블록)
본 명세서에서 설명된 바와 같이, 이동 브래킷 어셈블리(2040)는 카트리지(1000) 상의 회전 밸브(1400)를 통해 샘플 및 임의의 필요한 시약의 전달 및 방향 전환을 용이하게 하기 위해 밸브 구동 어셈블리(2400)를 포함한다. 도 29 및 도 30은 밸브 구동 어셈블리의 작동 및 세부사항의 확대도 및 사시도를 제공한다. 밸브 구동 어셈블리는 진단 검사를 수행하기 위한 일련의 단계에서 회전 밸브(1400)를 다른 밸브 위치(valving position)로 인덱싱(index)하도록 구성된다. 밸브 구동 어셈블리는 밸브 드라이브(2401), 밸브 구동 샤프트(2408), 모터(2403), 풀리(2406) 및 밸브 구동 위치를 검출하는 다양한 센서를 포함한다. 도 29에 도시된 바와 같이, 밸브 드라이브(2401)는 밸브 구동 샤프트(2408)에 연결되고, 밸브 구동 샤프트(2408)의 단부는 풀리(2406)에 결합된다. 모터(2430)는 밸브 드라이브를 회전시키기 위한 원동력을 공급하여 회전 밸브를 상이한 밸브 위치로 인덱싱한다. 모터는 밸브 구동 샤프트(2408)와 풀리(2406)를 사용하여 밸브 구동에 기계적으로 연결된다. 구체적으로, 모터가 회전함에 따라, 벨트(2407)는 회전 운동을 풀리로 전달함으로써 밸브 구동 샤프트(2408)가 밸브 구동을 회전시키도록 한다. 일부 실시예에서, 밸브 구동 어셈블리는 삽입된 카트리지가 진단 검사를 실행하기에 적합한지(즉, 카트리지가 사용되지 않고 훼손되지 않음) 보장하기 위해 회전 밸브에 대한 다중 검증 점검를 수행하기 위한 다양한 센서의 사용을 포함할 수 있다. 일 구현에서, 밸브 구동 어셈블리(2400)는 밸브 구동 어셈블리의 선형 변위를 추적하기 위해 간섭 센서(2404)를 사용한다. 추가적인 구현에서, 밸브 구동 어셈블리(2400)는 밸브 드라이브(2401)의 회전 위치를 모니터링하기 위한 원점 복귀 센서(2409)를 포함한다.
밸브 구동(2401)은 밸브 구동 어셈블리와 카트리지 상의 회전 밸브(1400) 사이의 작동 결합을 한정한다. 일부 구현에서, 밸브 드라이브는 회전 밸브의 최외측 주변 벽 또는 에지로부터 연장되는, 도 30에 도시된 복수의, 예컨대 2, 3, 4 또는 그 초과의 밸브 구동 핀(4202)을 더 포함할 수 있다. 밸브 구동 핀(2402)은 인덱싱할 때 밸브 구동 어셈블리와 회전 밸브(1400) 사이에서 인터페이스하기 위해 회전 밸브 상의 맞물림 개구와 연관된다. 다양한 실시예에서, 구성은 반전되고 밸브 구동은 돌출부를 수용하기 위한 일련의 리셉터클을 포함할 수 있다. 일부 버전에서, 회전자 부분은 추진 요소 또는 그 부분과 연동하는 기어를 형성하고 기어 상호 작용은 회전자의 인덱싱을 구동한다. 전형적으로, 밸브 구동 핀은 회전 밸브의 회전 축을 중심으로 동심으로 배열된다. 일 실시예에서, 밸브 구동 핀은 원통형 형상일 수 있다. 추가적인 실시예에서, 밸브 구동 핀은 밸브 구동이 회전 밸브와 맞물릴 때 밸브 구동 핀을 맞물림 개구 내로 안내하기 위해 모따기된 에지를 포함한다.
밸브 구동 어셈블리(2400)는 클램핑 및 언클램핑 동안 이동 브래킷 어셈블리 위치에 따라 양의 방향 및 음의 방향으로 선형으로 이동하도록 구성된다. 이러한 방식으로, 밸브 구동(2401), 밸브 구동 샤프트(2408), 풀리(2406) 및 벨트(2407)는 선형 및 회전 운동 모두가 가능하다. 간섭 센서(2404)는 카트리지에 대한 밸브 구동의 선형 위치를 추적하는 동안 원점 복귀 센서(2405)는 밸브 구동 샤프트의 회전 위치를 모니터링한다. 두 센서는 모두 회전 밸브(1400)에 대한 정보를 확인하고 기구가 일련의 검증 점검을 수행하여 회전 밸브가 진단 검사를 실행하는데 적합한지 확인하는 데 사용된다.
카트리지(1000)는 장기 보관을 위해 구성되며 명령에 따라 작동될 때 배송 구성 및 작동 구성을 위해 구성된 회전 밸브(1400)를 포함한다. 따라서, 밸브 구동 어셈블리는 카트리지(1000)가 진단 검사를 지원할 수 있는지 확인하고 이어서 회전 밸브를 작동 구성으로 작동시켜 유체를 전달하고 지향시킬 수 있는지 확인하기 위해 회전 밸브(1400)에 대한 일련의 검증 점검을 수행하도록 구성된다. 일 구현에서, 회전 밸브의 배송 구성은 간섭 센서(2404)를 사용하여 결정된다. 이동 브래킷 어셈블리가 제1 위치로 이동되면, 밸브 구동 어셈블리는 카트리지와 접촉하는 제1 인터페이스이다. 이 위치에서, 밸브 구동 핀(2404)은 회전 밸브의 맞물림 개구 내에 삽입된다. 밸브 구동과 회전 밸브 사이의 결합은 밸브 구동 샤프트가 카트리지에서 먼 선형 거리에 위치되게 한다. 간섭 센서는 밸브 구동 샤프트의 단부를 사용하여 회전 밸브의 상태를 결정한다. 예를 들어, 밸브 드라이브(2401)가 회전 밸브(1400)와 정확하게 맞물릴 때 간섭 센서(2404)는 밸브 구동 샤프트(2405)의 단부에 의해 트리거되어, 회전 밸브가 배송 구성에 있는지 확인한다. 대안적으로, 회전 밸브(1400)는 결함이 있고 배송 구성이 아닐 수 있다. 그러한 경우에, 밸브 드라이브는 회전 밸브를 갖는, 도 30에 도시된, 밸브 구동 핀(2404)과 정합하기 위해 양의 방향으로 더 큰 거리를 이동해야 한다. 이는 밸브 구동 샤프트의 단부가 카트리지로부터 다른 선형 거리에 위치되게 한다. 간섭 센서는 간섭 센서에 의해 트리거되지 않으며 회전 밸브가 배송 구성이 아니며 진단 검사를 실행하기에 부적합하다는 것을 기구에 통지한다. 배송 구성의 회전 밸브(1400)의 성공적인 확인 시, 밸브 구동 어셈블리는 회전 밸브를 배송 구성에서 작동 구성으로 전환하기 위해 회전하며, 이는 카트리지와 관련하여 본 명세서에 더욱 자세히 설명된다.
추가적인 실시예에서, 밸브 구동 어셈블리(2400)는 이동 브래킷 어셈블리(2010) 제2 클램핑 위치로 양의 방향으로 이동하기 전에 제2 회전 밸브 검증 점검을 수행하도록 구성된다. 제2 회전 밸브 검증 점검은 작동 구성으로의 밸브 하강(drop)이 성공적인지를 점검한다. 제1 회전 밸브 검증 점검과 유사한 방식으로, 밸브 구동 어셈블리는 간섭 센서(2404)와 밸브 구동 샤프트(2405)의 단부를 사용하여 작동 구성을 검증한다. 일 구현에서, 밸브 구동 샤프트는 간섭 센서를 트리거하지 않아 성공적인 회전 밸브 하강을 나타내고 , 이동 브래킷 어셈블리를 제2 클램핑 위치로 명령하는 단계로 진행할 것이다. 간섭 센서가 트리거될 때, 밸브 구동 어셈블리(2400)는 실패한 밸브 하강을 검출하고 사용할 수 없는 회전 밸브로 인해 카트리지를 배출한다. 작동 구성으로의 성공적인 밸브 하강 후에, 기구는 카트리지를 제2 클램핑 위치로 클램핑한다. 모든 후속 검증 점검이 수행되고 카트리지가 유체 활성 상태가 되면, 밸브 구동 어셈블리는 밸브 시퀀스를 시작하여 카트리지 전체에서 샘플과 시약을 다른 처리 모듈로 보낼 수 있다. 일 실시예에서, 밸브 구동 어셈블리(2400)는 회전 동안 밸브 구동 회전 위치를 모니터링하기 위해 센서[즉, 원점 복귀 센서(2405)]를 사용한다.
9. 공압 인터페이스(클램프 블록)
a) 일반적인 설명
본 발명의 일 실시예에서, 유체(즉, 샘플, 시약, 공기)는 공압 소스를 사용하여 카트리지를 통해 전진된다. 공압 인터페이스(2100)는 이동 브래킷 어셈블리(2040) 내부에 포함되고 도 14, 도 15a 및 도 15b, 도 33 및 도 35 내지 도 37c의 다양한 도면과 관련하여 이해된다. 공압 인터페이스는 공압 서브시스템(2130)에서 카트리지로 압축된 공기를 제공하여 다양한 샘플 처리 단계를 위해 카트리지의 다양한 위치를 통해 유체를 움직이게 하도록 구성된다. 도 14, 도 15a 및 도 15b에 도시된 바와 같이, 공압 인터페이스는 공압 인터페이스의 움직임이 이동 브래킷 어셈블리(2040)의 움직임에 의해 좌우되도록 클램프 블록(2041)에 고정된다. 공압 인터페이스(2100)는 이동 브래킷 어셈블리가 제2 클램핑 위치로 양의 방향으로 이동될 때 공압 시일을 형성하도록 카트리지와 맞물린다. 플런저(2104)는 카트리지 라벨의 공압 인터페이스 천공부를 끊고 플런저 표면은 공압 인터페이스 커버 어댑터를 잡는다. 스프링(2102)은 시임(2105)과 하우징(2106)을 밀어서 플런저(2104)를 공압 인터페이스 커버 어댑터내로 밀어넣는다. 도 35는 카트리지 공압 인터페이스와 결합된 공압 인터페이스(2100)를 도시한다.
도 36a 및 도 37a를 참조하면, 기본 설계는 플런저 표면(2104), 시임(2105) 및 하우징(2106)을 갖는 스프링(2102) 로드된 플런저(2101)를 사용한다. 일 구현에서, 하우징(2106)은 클램프 블록에 고정되고 하우징(2108)의 내부 표면 내부에서 이동 가능하도록 추가로 구성된 플런저(2101)를 포함한다. 일 실시예에서, 하우징(2108)은 중앙 개구를 가지며, 여기서 중앙 개구는 중앙 개구의 더 작은 부분과 중앙 개구의 더 큰 부분을 갖는다. 플런저(2101)는 긴 원통형 형상을 갖고 플런저 표면(2104)을 갖는 근위 단부, 중앙 개구의 더 작은 부분 내부에 수용된 중앙 부분, 및 중앙 개구의 더 큰 부분 내에 수용된 원위 단부를 포함한다. 추가적으로, 플런저는 외부 플런저 표면(2107)을 더 포함한다. 플런저의 본체는 플라스틱 또는 금속과 같은 적절한 강성을 갖는 임의의 재료로 제조될 수 있지만, 선적으로는 강철로 제조된다. 플런저의 중앙 부분은 플런저의 근위 단부와 직경이 실질적으로 동일하여, 플런저의 중앙 부분 및 근위 단부는 모두 플런저의 원위 단부의 직경보다 직경이 더 작다. 스텝업(step-up)(2109)는 플런저의 중앙 부분을 원위 단부에 연결한다. 플런저의 중앙 부분은 하우징 중앙 개구의 더 작은 부분에 배치된다. 더욱이, 하우징 중앙 개구의 더 큰 부분 내부에 배치된 플런저의 원위 단부는 플런저(2107)의 외부 표면과 하우징(2108)의 내부 표면 사이에 갭을 형성한다. 플런저의 외부 표면과 하우징의 내부 표면 사이에 형성된 공간은 카트리지 상의 공압 인터페이스 어댑터(1172)와 공압 인터페이스(2100)를 적절하게 결합시키기 위해 플런저의 움직임을 제한한다. 강철 플런저의 근위 단부는 공압 시일을 형성하기 위해 공압 인터페이스 어댑터를 파지하는 역할을 하는 플런저 표면(2104)을 포함한다. 일 실시예에서, 플런저 표면(2104)의 형상은, 잠재적인 공압 누출을 최소화하기 위하여, 도 37a에 도시된 각진 표면으로 설계된다. 도 36a에 도시된 대안적인 실시예에서, 플런저 표면은 평평하다. 카트리지 상의 공압 커버 인터페이스(1172)와의 결합이 도 36b, 도 36c, 도 37b 및 도 37c에 도시되고 아래에서 설명하는 짐벌링 메커니즘과 관련하여 더 자세히 설명된다.
일 실시예에서, 공압 인터페이스는 이동 브래킷 어셈블리(2040)와 카트리지(1000) 사이의 결합 동안 발생하는 임의의 잠재적 평행도 문제(parallelism issues)를 처리하기 위해 짐벌링 메커니즘을 포함한다. 도 36b 및 도 36c는 도 36a에 도시된 평평한 플런저 표면을 갖는 공압 인터페이스의 짐벌링 메커니즘을 도시한다. 도 36b는 공압 인터페이스가 공압 인터페이스 커버 어댑터(1172)와 결합할 때 활성화된 짐벌링 메커니즘을 갖는 공압 인터페이스를 예시한다. 하우징(2106)은 클램프 블록(2041)에 고정되어, 플런저(2101)가 공압 인터페이스 커버 어댑터와 접촉할 때, 하우징(2106)은 고정된 상태를 유지하는 반면 플런저(2101)는 하우징 중앙 개구 내로 다시 밀려서 스프링(2102)이 시임(2105)과 하우징(2106) 사이에서 압축되게 한다. 하우징 중앙 개구 내부의 플런저의 위치는 플런저 스텝업 특징부(2109)와 하우징(2108)의 내부 표면 사이에 갭을 생성한다. 이 구성에서, 플런저 표면(2104)이 공압 인터페이스 커버 어댑터(1172)와 접촉할 때 확실한 공압 시일이 확립되는 것을 보장하기 위해 플런저는 하우징 중앙 개구 내부에서 피봇하는 것이 허용된다. 피봇팅의 정도는 하우징(2106)의 내부 표면에 의해 제한되며, 여기서 플런저의 중앙 부분, 스텝업 특징부 및 플런저의 원위 단부는 플런저의 임의의 일 부분이 하우징의 내부 표면과 접촉할 때까지 피봇할 수 있다.
도 36c는 이동 브래킷 어셈블리(2040)가 카트리지를 언클램핑하기 위해 이동할 때 잠긴 짐벌링 메커니즘 및 평평한 플런저 표면(2104)을 갖는 공압 인터페이스를 도시한다. 이동 브래킷 어셈블리(2040)가 공압 인터페이스 커버 어댑터(1172)로부터 멀어지는 음의 방향으로 이동함에 따라, 하우징(2106)은 공압 인터페이스 커버 어댑터(1172)로부터 플런저(2101)를 후퇴시킨다. 중앙 개구의 더 큰 부분은 이동 브래킷 어셈블리(2040)가 음의 방향으로 이동됨에 따라 플런저를 뒤로 당기기 위해 스텝업 특징부(2109)에 인접한 플런저의 원위 단부의 코너와 접촉한다. 하우징(2108)의 내부 표면과 플런저의 원위 단부의 코너 사이의 접촉은 짐벌링 메커니즘이 활성화될 때 도 36b에 도시된 갭을 제거한다. 이 구성에서, 플런저는 중앙 개구의 더 큰 부분이 플런저의 원위 단부의 코너와 접촉한 상태로 유지되는 동안 피봇하는 것이 방지된다. 도 37b는 공압 인터페이스(2100)가 각진 플런저 표면(2104)으로 공압 인터페이스 커버 어댑터(1172)와 접촉할 때 활성화되는 공압 인터페이스 짐벌링 메커니즘을 예시한다. 도 37c는 짐벌링 메커니즘이 잠겼을 때 각진 표면을 갖는 공압 인터페이스를 예시한다.
10. 열 클램프 어셈블리(클램프 블록)
열 클램프 어셈블리(2680)는 이동 브래킷 어셈블리(2040)의 구성요소이고 클램프 블록(2041)에 연결된다(도 38 내지 도 43의 다양한 도면 참조). 일부 실시예에서, 열 클램프 어셈블리는 클램프 블록(2041)과 독립적으로 이동하도록 구성되고 클램프 블록(2040)에 고정식으로 부착되지 않아, 열 클램프 어셈블리(2680)의 위치가 클램프 블록(2041)의 위치에만 의존하지 않는다. 열 클램프 어셈블리(2680)는 클램프 플레이트(2681), 라이트 프레임(2686), 및 복수의 클램프 포스트(2682)를 포함하고, 여기서 각각의 클램프 포스트(2682)는 숄더 나사(2684), 스프링(2683), 및 부싱(2685)을 더 포함한다. 열 클램프 어셈블리(2680)는 카트리지(1000)에 대해 가압하여 본 명세서에서 설명된 바와 같이 히트 스테이킹 공정 동안 카트리지가 고정 지지 브래킷(2011)에 대해 평평하게 유지되도록 구성되고, 추가적으로 반응 이미징 어셈블리(2700)에 의한 이미징 및 검출 동안 카트리지의 반응 영역(1600) 주위에 가벼운 시일을 생성한다. 열 클램프 어셈블리(2680)가 클램프 블록과 독립적으로 이동하도록 구성된 구현에서, 열 클램프 어셈블리는 복수의 클램프 포스트(2682)의 각각에 대한 부싱(2685)을 사용하여 클램프 블록에 연결되며, 여기서 각각의 부싱은 숄더 나사(2684)에 작동식으로 결합되고 그에 따라 숄더 나사(2684)를 따른 열 클램프 어셈블리(2680)의 독립적인 움직임을 허용한다. 일 실시예에서, 복수의 클램프 포스트(2682)의 각각은 클램핑 또는 언클램핑 동안 열 클램프 어셈블리(2680)에 대한 클램프 블록(2041)의 최대 움직임을 양의 방향 및 음의 방향으로 구속하기 위해 숄더 나사(2684)를 따라 하나 이상의 스프링(2683)을 포함한다. 이러한 구성은 클램프 블록(2041)이 스프링(2683a)에 의해 접촉될 때까지 고정 브래킷 어셈블리를 향해 양의 방향으로 이동하는 것을 허용하고 스프링(2683b)에 의해 접촉될 때까지 클램프 블록(2041)이 음의 방향으로 이동하는 것을 허용한다. 일 구현에서, 클램프 플레이트(2681)는 복수의 클램프 포스트(2682)에 고정된다. 더욱이, 도 38에 도시된 바와 같이, 라이트 프레임(2686)은 클램프 플레이트(2681) 내에 수용되며, 라이트 프레임(2686)은 본 명세서의 아래에서 설명되는 바와 같이 클램핑 시퀀스 동안 카트리지의 원위 단부와 접촉하도록 구성된다. 라이트 프레임(2686)은 진단 카트리지 실시예의 특정 반응 모듈 구성 내부에서 분석 챔버 주위의 주변부에 대응하도록 성형된다.
열 클램프 어셈블리(2680)는 도 42에 도시된 바와 같이 광학 블록(2710)과 카트리지 사이에 배열되고, 여기서 광학 블록은 점선으로 도시되어 있다. 도 38 내지 도 41에 예시된 바와 같이, 클램프 플레이트(2681)는 로딩 어셈블리(2230)에 의해 정의된 로드된 위치에서 이동 블록 어셈블리(2040)와 카트리지 사이의 공간에 위치한다. 이들 도면에 예시된 일 구현에서, 라이트 프레임(2686)은 광학 블록(2710) 내에 형성된 포켓(2710) 내에 배치된다. 광학 블록의 추가적인 도면은 도 45, 도 46, 도 62 및 도 66에 추가로 도시되어 있다. 광학 블록 내부의 라이트 프레임의 위치는 도 45에 도시된, 열 클램프 어셈블리(2680)가 카트리지의 반응 영역(1600) 주위에 광 시일을 형성하는 것을 가능하게 한다. 라이트 프레임(2686)에 의해 제공되는 바와 같이, 반응 영역 주위의 광 시일은 반응 영역 내부의 분석 챔버의 형광 이미지를 캡처하기 위해 반응 이미징 어셈블리(2700)의 반응 카메라(2701)에 대해 가능한 가장 어두운 배경이 달성되는 것을 보장하는 데 도움이 된다. 카트리지가 로드된 위치에 있을 때 클램프 플레이트(2681)의 움직임은 카트리지의 원위 단부와 광학 블록(2710) 사이에서 제한되어, 클램프 블록(2041)이 스프링(2685b)과 접촉하고 라이트 프레임(2686)이 광학 블록 내부의 포켓(2710)의 에지와 접촉할 때까지 열 클램프가 음의 방향으로 이동하는 것을 허용한다. 예를 들어, 열 클램프 어셈블리(2680)의 움직임에 대한 추가적인 설명이 도 38 내지 도 41의 클램핑 시퀀스에 따른 열 클램프 어셈블리(2680) 및 광학 블록(2710)의 하향식 도면에 도시되어 있다.
도 38은 이동 브래킷 어셈블리(2040)가 제로 클램핑 위치에 있을 때 열 클램프 어셈블리(2680)를 예시한다. 카트리지(1000)는 로딩 어셈블리(2230)에 의해 주어진 로드된 위치에 있고 래치 및 핀 어셈블리(2210)에 의해 래칭된다. 라이트 프레임(2686)은 카트리지(1000)와 접촉하지 않는 것에 주의하라.
선형 액추에이터(2014)가 리드 나사(2016)를 제1 회전 방향으로 회전시킬 때 이동 브래킷 어셈블리(2040)는 제로 클램핑 위치에서 제1 클램핑 위치로 양의 방향으로 이동된다. 클램프 블록(2041)은 숄더 나사(2684)를 따라 활주하고 라이트 프레임(2686)이 카트리지와 접촉하게 한다. 그러나, 라이트 프레임(2686)과 반응 영역(1600) 사이의 시일은 제1 위치에서 확립되지 않는다. 본 명세서에 설명된 바와 같이, 제1 클램핑 위치는 밸브 구동 어셈블리(2400)와 카트리지 회전 밸브(1400) 사이의 작동 결합만을 확립한다. 도 39는 이동 브래킷 어셈블리(2040)가 제1 클램핑 위치에 있고 라이트 프레임(2686)이 카트리지의 원위 단부에 가볍게 접촉한 후의 열 클램프 어셈블리(2680)를 예시한다. 제1 클램핑 위치에서, 이동 브래킷 어셈블리(2040) 및 열 클램프 어셈블리(2680)의 이동은 라이트 프레임(2686)이 카트리지를 향해 그리고 광학 블록(2710)의 포켓(2711)으로부터 멀어지는 양의 방향으로 이동하게 한다.
제1 클램핑 위치의 회전 밸브에 대해 회전 밸브 검증 점검이 수행된 후, 선형 액추에이터(2014)가 리드 나사(2016)를 제1 회전 방향으로 회전시킬 때 이동 브래킷 어셈블리(2040)는 양의 방향으로 제2 클램핑 위치로 이동된다. 클램프 블록(2041)이 스프링(2683a)을 압축하여 클램프 플레이트(2681)에 힘을 가할 때까지 클램프 블록(2041)은 숄더 나사(2684)를 따라 활주한다. 따라서, 클램프 플레이트(2681)는 라이트 프레임(2686)을 카트리지 내로 압박하고 카트리지 이미징 영역(1600) 주위에 라이트 시일을 확립한다. 도 40은 이동 브래킷 어셈블리(2040)가 카트리지를 클램핑하기 위해 제2 클램핑 위치에 위치된 후의 열 클램프 어셈블리(2680)를 예시한다. 제2 위치에서, 열 클램프 어셈블리는 양의 방향으로의 임의의 추가적인 이동이 방지되어, 연약한 시일 블록(2260)이 연약한 시일을 작동시키기 위해 제3 클램핑 위치로 이동될 때 열 클램프 어셈블리(2680)의 위치는 카트리지와 접촉하는 라이트 프레임(2686) 및 스프링(2683a)과 접촉하는 클램프 블록(2041)으로 인해 변경되지 않고 유지된다. 열 클램프 어셈블리(2680)는 카트리지에 대한 진단 검사 실행이 완료될 때까지 제2 클램핑 위치에 유지될 것이다.
이동 브래킷 어셈블리(2040)는 선형 액추에이터(2014)가 카트리지를 언클램핑하기 위해 리드 나사(2016)를 제2 회전 방향으로 회전시킬 때 음의 방향으로 제4 클램핑 위치로 이동된다. 클램프 블록(2041)은 본 명세서에서 설명된 바와 같이 리드 나사(2016)와 클램프 블록의 렛지(2046)와 접촉하는 연약한 시일 블록(2260) 사이의 결합에 의해 카트리지로부터 멀어지게 구동된다. 이 동작은 클램프 블록(2041)이 스프링(2683b)과 접촉할 때까지 클램프 블록(2041)이 숄더 나사(2684)를 따라 활주하게 한다. 반응 이미징 어셈블리(2700)의 광학 블록(2710) 내부에 형성된 포켓(2711)은 열 클램프 어셈블리의 라이트 프레임(2686)이 배출을 위해 클램프 플레이트(2681)와 카트리지 사이의 여유(clearance)를 확립하도록 카트리지로부터 멀어지게 후퇴하는 것을 허용한다. 도 41은 이동 브래킷 어셈블리(2040)가 제4 클램핑 위치에 위치된 후의 열 클램프 어셈블리(2680)를 예시한다.
11. 자기 혼합(고정 지지 브래킷 및 클램프 블록)
a) 자기 혼합 어셈블리
클램핑 서브시스템은 카트리지 내부의 요소와 인터페이스하여 각각의 기능을 수행하는 2개의 자기 혼합 시스템을 지지한다. 기구(2000)의 제1 자기 혼합 시스템은 도 47a의 분해도 및 도 47b의 조립 사시도로 예시된 자기 혼합 어셈블리(2300)이다. 다양한 도면은 본 명세서에 설명된 다양한 수직 배향된 진단 카트리지 및 기구 실시예와 함께 사용하기 위한 자기 혼합 어셈블리의 배열, 간격, 배향 및 작동을 예시한다. 자기 혼합 어셈블리(2300)는 교반 막대를 단독으로 또는 다른 용해제와 함께 사용하여 수직 배향된 용해 챔버에서 샘플을 혼합하는 수단을 제공하면서 교반 막대와 상기 수직 용해 챔버의 벽의 접촉량을 최소화한다. 구동 자석 시스템(2310) 및 종동 자석 시스템(2350)은, 도 47a 및 도 47b에 도시된 바와 같이, 하나 이상의 구동 자석과 하나 이상의 종동 자석 사이의 자기 결합을 달성하도록 배열된다. 구체적으로, 각각의 구동 자석 및 종동 자석은 구동 자석 자기 축의 정렬 및 종동 자석 자기 축의 정렬이 구동 자석과 종동 자석 사이의 자기 결합을 달성하도록 서로에 대해 배열된다. 또한, 자기 혼합 어셈블리의 배열 및 작동은 구동 자석과 종동 자석 사이에 생성된 자기장 내부에서 교반 막대의 회전을 위해 구성된다. 특정 실시예에서, 구동 자석과 종동 자석 사이의 자기 결합을 달성하기 위해, 종동 자석 자기 축은 구동 자석 자기 축에 평행하다. 추가의 바람직한 실시예에서, 구동 자석 자기 축은 대응하는 구동 자석 자기 축과 실질적으로 동일 선상(collinear)에 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "실질적으로 동일 선상"은 구동 및 종동 자석 시스템 사이의 갭을 양분하는 평면에서 최대 10° 및/또는 3 mm의 절대 공선성(absolute collinearity)으로부터의 편차를 포함한다.
구동 자석 시스템과 종동 자석 시스템 사이의 자기 결합은 인력이 있는(attractive) 자기 결합을 포함한다. 이러한 실시예에서, 하나 이상의 구동 자석 및 하나 이상의 종동 자석은 각각의 구동 자석 자기 축의 정렬 및 각각의 종동 자석 자기 축의 정렬이 하나 이상의 구동 자석과 하나 이상의 종동 자석 사이에서 인력이 있는 자기 결합을 달성하도록 서로에 대해 배열된다. 일반적으로, 구동 자석과 종동 자석 사이의 인력이 있는 자기 결합을 달성하기 위해, 구동 자석 자기 축과 종동 자석 자기 축은 구동 자석 자기 축과 종동 자석 자기 축의 대향 극이 서로 근접하게 위치되도록 정렬된다.
특정 실시예에서, 구동 자석 시스템과 종동 자석 시스템 사이의 자기 결합의 강도는 하나 이상의 구동 자석과 대응하는 하나 이상의 종동 자석 사이에 위치된 갭의 거리에 기초한다. 추가적으로, 자기 결합은 하나 이상의 구동 자석의 자석 강도 뿐만 아니라 하나 이상의 종동 자석의 자석 강도에 기초한다. 일부 실시예에서, 구동 자석 시스템을 종동 자석 시스템으로부터 분리하는 갭은 약 10 mm와 약 30 mm 사이이다. 더욱이, 바람직한 실시예에서, 하나 이상의 구동 자석의 자기 강도는 하나 이상의 종동 자석의 강도와 동일하다.
도 47a는 일 실시예에 따른 기구(2000)의 자기 혼합 어셈블리(2300)의 분해도의 예시이다. 예시적인 혼합 어셈블리는 일정 거리만큼 분리된 제1 구동 자석(2311) 및 제2 구동 자석(2316)을 포함하는 구동 자석 시스템(2310), 및 일정 거리만큼 분리된 제1 종동 자석(2353) 및 제2 종동 자석(2356)을 포함하는 종동 자석 시스템(2350)을 보여준다. 도 47a, 도 47b 두 도면에 도시된 바와 같이, 구동 모터는 구동 벨트(2332)에 작동 가능하게/기계적으로 결합되고, 여기서 구동 벨트는 구동 자석 스핀들(2361)에 작동 가능하게/기계적으로 결합되고, 추가로 스핀들은 구동 자석 홀더(2325)에 작동 가능하게 결합된다. 일부 실시예에서, 구동 자석 홀더는 하나 이상의 구동 자석을 수용하도록 구성된다. 예시된 실시예는 구동 자석 홀더가 제1 구동 자석(2311) 및 제2 구동 자석(2316)을 포함하는 것을 도시한다. 바람직한 실시예에서, 구동 자석 홀더(2325)는 수직으로 배향된 용해 챔버(1371)를 포함하는 카트리지의 제1 면, 예컨대 유체 측면(1006)에 근접하여 위치 설정되고 정렬된다.
구동 자석 시스템과 유사한 것은 종동 자석 시스템(2350)이다. 일부 실시예에서, 종동 자석 시스템은 적어도 하나의 종동 자석, 종동 자석 홀더, 및 종동 자석 스핀들을 포함한다. 일부 실시예에서, 종동 자석 홀더는 하나 이상의 종동 자석을 수용하도록 구성된다. 도 47a 및 도 47b는 종동 자석 홀더(2365)가 제1 종동 자석(2351) 및 제2 종동 자석(2356)을 포함하는 실시예를 도시하고, 추가로 종동 자석 홀더가 종동 자석 스핀들(2361)에 작동 가능하게 결합된다. 바람직한 실시예에서, 종동 자석 홀더(2365)는 유사하게 수직으로 배향된 용해 챔버(1371)를 포함하는 카트리지의 제2 면, 예컨대 특징면(1007)에 근접하여 위치 설정되고 정렬된다. 도 12 및 도 13은 그들 사이에 수직 배향된 용해 챔버 위치를 포함하는 수직으로 배향된 카트리지에 대한 구동 자석 시스템(2310) 및 종동 자석 시스템(2350)의 상보적인 배열을 예시한다.
아래의 섹션에서 더 자세히 설명되는 바와 같이, 자기 교반 막대가 용해 챔버 내부에 제공되는 실시예에서, 자기 혼합 어셈블리의 작동은, 기구 내에서 작동 배향으로 클램핑될 때, 자기장을 유도하여 실질적으로 진단 카트리지의 수직 평면 내부에서 교반 막대를 회전시키고, 즉 카트리지 폭 축(1025)과 동일 선상에 있는 평면 내부에서 회전한다. 또한, 특정 구현에서, 제1 구동 자기장 포커서(focuser)(2312)는 제 1 구동 자석(2311)에 결합될 수 있고 그리고/또는 제1 종동 자기장 포커서(2352)는 제1 종동 자석(2351)에 결합될 수 있어 생성된 자기장을 수직 배향된 용해 챔버의 중심을 향해 집중시킬 수 있다.
특정 실시예에서, 자기 혼합 어셈블리는 구동 자석 시스템(2310) 및 종동 자석 시스템(2350) 중 하나 이상으로부터 교반 막대(1390)의 자기적 분리(decoupling)를 검출하기 위한 음향(acoustic) 메커니즘을 더 포함할 수 있다. 이러한 실시예에서, 음향 메커니즘은 구동 자석 시스템의 회전 동안 교반 막대에 의해 생성된 진동의 진폭 및 주파수 중 하나 이상의 변화를 검출하도록 구성되고, 변화는 교반 막대의 자기적 분리를 나타낸다. 일부 실시예에서, 변화는 교반 막대에 의해 생성된 진동의 진폭 및 주파수 중 하나 이상의 급격한 감소를 포함한다. 일부 실시예에서, 음향 메커니즘은 마이크로폰(2380)(도 11 참조)을 포함한다.
b) 재수화(Rehydration)
클램핑 서브시스템에 의해 지지되는 제2 자기 혼합 시스템은 카트리지 내부에 포함된 건조된 시약을 재수화하는 메커니즘이다. 일 구현에서, 모터(2500)는 카트리지의 저장소 내부에 포함된 자기 요소를 회전시키는 자석을 포함한다. 모터는 고정된 지지 브래킷에 장착되며 도 10 및 도 11의 도면(모습)에서 가장 잘 보인다. 일 실시예에서, 자기 요소를 포함하는 카트리지 저장소는 자기 요소의 회전이 건조된 시약의 유체와의 재수화 및 혼합을 용이하게 하도록 건조된 시약을 유지한다.
C. 공압 서브시스템
1. 개요
일 실시예에서, 기구는 샘플 준비, 핵산 증폭 및 검출을 담당하는 카트리지 내부의 다양한 위치로 유체를 진행시키기 위해 공압을 생성하도록 구성된 공압 서브시스템을 포함한다. 도 48 및 도 49는 각각 기구 인클로저 내부에서 분리하여 제 위치에서 공압 서브시스템(2130)을 예시한다. 공압 서브시스템은 적어도 펌프(2131), 압력 조절기(2132), 비례 밸브(2133), 어큐뮬레이터(2135), 및 압력 센서(2134)를 포함한다. 일부 구현에서, 공압 서브시스템은 출력 선택기 밸브(2136)를 포함한다. 공압 펌프는 공기를 압축하여 카트리지를 통해 유체를 전달하고, 여기서 펌프(2131)는 압력 조절기(2132)에 연결되어 압력을 원하는 값으로 하향 조절한다. 비례 밸브(2133)와 연결된 어큐뮬레이터(2135)는 요구에 따라 압력이 필요할 때까지 압력 저장 저장소로 작용한다.
일 양태에서, 공압 서브시스템은 기구의 내부 온도, 대기압 및 습도를 포함하는 다양한 기구 측정을 모니터링하기 위해 기구 내부에 포함된 환경 센서 및 추가적인 하드웨어를 포함한다. 본 명세서에 설명된 바와 같이, 공압 서브시스템의 펌웨어는 기구가 증가하는 또는 감소하는 압력 설정 포인트를 변화시키는데 소요되는 시간을 제어하고 카트리지로부터의 변화하는 유동 저항으로 정상 상태 압력을 제어하는 것을 허용한다. 일부 실시예에서, 공압 서브시스템은 샘플 준비 및 증폭을 위해 카트리지 내부의 다양한 유체의 유량을 모니터링하는 유량 센서를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 공압 서브시스템은 카트리지 내의 유체의 유량을 모니터링하기 위한 유량 센서를 포함하지 않는다. 추가의 바람직한 실시예에서, 공압 서브시스템이 다음 처리 단계로 이동하기 전에 다공성 고체 지지체 챔버를 통해 유체 또는 물질을 밀어내는 동작을 완료할 때를 결정하는 데 간접 측정이 사용된다. 피드백 제어 시스템은 압력 피드백 센서(2134)와 비례 밸브(2133)를 사용하여 카트리지의 다공성 고체 지지체를 통해 유한한 양의 유체를 밀어내고 모든 유체가 채널을 빠져나간 때 나타낸다. 본 명세서에 설명된 바와 같이 피드백 시스템은 시스템이 다음 유체 시퀀스를 위한 준비가 되었을 때는 나타내기 위해 작동 신호를 사용함으로써 유량 센서를 대체한다.
일 실시예에서, 공압 서브시스템은 도 35, 도 36a 내지 도 36c 및 도 37a 내지 도 37c에 도시된 공압 인터페이스(2100)를 통해 카트리지에 압축된 대기 공기를 제공한다. 공압 인터페이스(2100)는 카트리지에 위치된 카트리지 공압 인터페이스(1170)에 접근하기 위해 카트리지의 라벨 상의 천공된 영역(1052)을 천공한다. 본 명세서에 설명된 바와 같이, 스프링(2102)은 압축된 대기 공기를 전달하기 위해 카트리지 공압 인터페이스와 공압 인터페이스(2100) 사이의 연결을 확립한다. 본 명세서에 설명된 본 발명의 또 다른 양태에서, 짐벌링 메커니즘은 카트리지와 기구 사이의 작은 정도의 오정렬을 처리하는 데 사용된다. 도 49는 공압 서브시스템(2130)과 공압 인터페이스(2100) 사이의 연결을 설명하기 위해 이동 블록 어셈블리(2040)로부터 밸브 구동 어셈블리(2400)가 제거된 로드된 위치에서 카트리지와 결합된 클램핑 서브시스템 및 광학 시스템의 사시도이다. 이 도면에서, 기구 공압 인터페이스(2100)는 배관(2190)을 통해 공압 서브시스템에 연결된 것으로 도시되어 있다. 더욱이, 도 49는 클램핑 서브시스템과 기구 광학 서브시스템의 반응 이미징 어셈블리 및 라벨 이미징 어셈블리에 대한 공압 서브시스템 위치의 관계를 보여준다. 일 구현에서, 공압 서브시스템은 고정 브래킷 어셈블리(2010) 또는 이동 브래킷 어셈블리(2040)에 고정되는 다른 모든 서브시스템 및 어셈블리와 달리 기구의 바닥에 고정된다. 결과적으로, 공압 서브시스템은 고정 브래킷 어셈블리와 유사한 방식으로 클램핑 및 언클램핑 시퀀스 동안 정지 상태를 유지한다.
일 구현에서, 펌프(2131), 압력 조절기(2132), 비례 밸브(2133), 어큐뮬레이터(2135), 출력 선택기 밸브(2136), 및 다양한 센서와 같은 각각의 공압 제어 구성요소 또는 그 양태는 매니폴드 블록(2137)에 장착된다. 추가적인 구현에서, 제어 보드(2138)는 비례 밸브(2133), 압력 센서(2134), 및 다양한 환경 센서를 포함하고, 제어 보드(2138)는 도 48에 도시된 바와 같이 매니폴드 블록(2137) 내부에 장착된다. 다양한 양태에서, 매니폴드 블록은 플라스틱과 같은, 중합체 재료와 같은 하나 이상의 강성 재료로 제조될 수 있다. 일부 구현에서, 매니폴드 블록은 아크릴로부터 기계 가공된다. 추가적인 실시예에서, 아크릴 매니폴드 블록은 증기 연마된다. 일 양태에서, 공압 라우팅 채널 및 장착 포트는 공압 서브시스템의 모든 구성요소를 위한 매니폴드 블록에 제조된다. 추가적으로, 펌프 내 공기 압축의 열역학적 특성으로 인해, 공기 중의 습도가 응축될 수 있다. 일 실시예에서, 기구는 조절기의 매니폴드 진입 기하학적 구조(giometry)로 응축 제어를 관리한다. 유리하게는, 구현된 기하학적 구조는 하나 이상의 블리드 오리피스(2191)의 사용을 통해 기구 인클로저 내부의 습기/응축을 배출한다. 조절기 입구로 들어가지 않는다.
공압 서브시스템의 가압을 감안할 때, 일 구현에서, 필터는 펌프의 인테이크, 주입구 및 출구에 설치되어 외부 미립자가 매니폴드 또는 카트리지에 도달할 가능성을 제거하여 기구 내부의 오염 위험을 제어한다. 예시된 구현에서, 펌프 필터(2160) 및 출구 필터(2162)를 포함하는 공압 서브시스템은 도 48에 도시되어 있다.
일부 실시예에서, 공압 서브시스템은 진동으로 인한 소음을 최소화하기 위해 선택적으로 여러 구성요소를 포함한다. 일 구현에서, 어셈블리는 펌프 분리 마운트를 사용한다. 다른 구현에서 어셈블리는 매니폴드에 대해 진동하는 펌프 구성요소의 소음을 감소시키는 실리콘 폼 댐핑 패드를 포함한다. 대안적인 구현에서, 어셈블리는 분리 그로밋(isolation grommets)(2194)을 사용하여 기구의 인클로저에 대한 공압 서브시스템의 진동을 감소시킨다. 바람직한 실시예에서, 공압 서브시스템은 펌프 분리 마운트, 실리콘 폼 댐핑 패드 및 분리 그로밋을 사용하여 소음 댐핑을 제공한다.
D. 열 서브시스템
일 양태에서, 샘플 준비 또는 샘플 준비 및 증폭 모두를 수행하도록 구성된 카트리지는 기구(2000)에 의해 지지되는 하나 이상의 히터의 사용을 필요로 한다. 일 구현에서, 열 서브시스템은 샘플 준비를 수행하는 데 사용되는 카트리지의 영역에 제어된 정상 상태 온도를 제공하고 진단 검사 동안 표적 핵산의 등온 증폭 및 검출을 허용하도록 분석 챔버의 제어된 가열 및 냉각을 가능하게 하도록 구성된다. 증폭이 수행되는 구현에서, 분석 챔버 간의 교차 오염을 피하고 외부 환경으로부터 반응을 분리하는 것은 앰플리콘 오염(amplicon contamination)을 방지하는 데 필수적이다. 증폭된 핵산을 포함하는 것은 이후에 기구에서 수행되는 모든 카트리지 실행에서 위양성 결과(false positive result)가 얻어지지 않는 것을 보장한다. 진단 기구는 카트리지 내부의 하나 이상의 구성요소, 모듈 또는 챔버 사이의 일시적인 또는 영구적인 분리에 의해 원하는 격납(containment)를 제공하는 하나 이상의 메커니즘을 포함한다. 임시적인 분리는 카트리지가 기구 내부에 고정되어 있는 한 카트리지에 존재하는 분리 모드를 가리킨다. 일단 언클램핑되고 기구에서 배출되면, 분리가 유지되지 않는다. 일시적인 분리의 예는 공압의 사용, 또는 카트리지의 하나 이상의 통로나 채널을 폐쇄하기 위한 하나 또는 다수의 핀치 밸브(pinch valves) 또는 비-가열 스테이크(non-heated stakes)와 같은 기계적인 시스템을 포함한다. 대조적으로, 영구적인 분리는 일단 형성되면 카트리지가 기구로부터 배출된 후에도 카트리지에 존재하는 분리 모드를 나타낸다. 영구적인 분리는 카트리지 내의 하나 이상의 구성요소, 모듈 또는 챔버 사이에서 적절한 유체 기밀 수축 또는 폐색, 소성 변형 영역 또는 밀봉을 생성하기 위한 임의의 적절한 형태의 변형을 포함한다.
하나의 특정 구현에서, 열 서브시스템은 증폭된 핵산을 포함하는 카트리지의 일부를 밀봉함으로써 영구적인 분리를 위한 분리 메커니즘으로 사용되는 히트 스테이커 어셈블리(2640)를 더 포함한다. 추가적으로, 열 서브시스템은 진단 검사를 수행할 때 샘플 준비 및 증폭의 열 요구사항을 제공하기 위한 카트리지 히터 어셈블리(2550) 및 화학 히터 어셈블리(2600)를 포함한다. 열 서브시스템의 구성요소의 다양한 도면이 도 50 내지 도 58에 제공된다. 열 서브시스템의 다양한 구성요소는 도 67a 내지 도 67i에 설명된 바와 같은 기구 컴퓨터 제어 시스템의 제어 하에 작동한다. 본 명세서에 설명된 바와 같이 열 서브시스템은 샘플을 준비하고 원하는 경우 표적 핵산을 증폭 및 검출하고 앰플리콘이 카트리지를 빠져나가는 것을 방지하기 위해 카트리지의 특정 영역의 온도를 정밀하게 제어하는 데 사용되는 다양한 실시예를 포함한다.
1. 개요
본 발명의 열 서브시스템은 화학 히터 어셈블리(2600), 카트리지 히터 어셈블리(2550), 및 히트 스테이커 어셈블리(2640)를 포함하며, 히트 스테이커 어셈블리는 스테이커 바아 어셈블리(2641)를 더 포함한다. 열 서브시스템의 모든 어셈블리 및 구성요소는 고정 브래킷 어셈블리(2010)에 의해 지지된다. 일 구현에서, 하나 초과의 히터, 예컨대 둘 이상의 히터는 샘플 준비 및 증폭을 수행하는 역할을 하는 카트리지의 다양한
영역에 다중 제어 온도를 제공하는 데 사용된다. 일 실시예에서, 카트리지 히터 어셈블리(2550)는 세척 완충액 저장소(1475), 용리 완충액 저장소(1500), 재수화 챔버(1520), 및 용해 챔버(1371)를 포함하는 통합 카트리지의 부분을 포함하는 카트리지 가열 구역(2552) 내부에서 작동 온도를 유지하도록 구성된다. 다른 실시예에서, 화학 히터(2601)는 분석 챔버 내에서 표적 핵산의 증폭을 가능하게 하기 위해 카트리지의 반응 영역(1600)에 반응 온도를 유지하도록 구성된다. 또 다른 실시예에서, 제3 히터는 본 명세서에 설명된 실시예에 따라 카트리지를 밀봉하는 데 사용된다.
2. 화학 히터 어셈블리
일 실시예에서, 화학 히터 어셈블리(2600)는 카트리지의 복수의 분석 챔버 내부에 포함된 핵산을 증폭하기 위한 반응 온도를 제공하도록 구성된다. 화학 히터 어셈블리(2600)의 단면도가 도 54에 예시되고, 화학 히터 어셈블리(2600)의 분해도가 도 55에 도시된다. 일 실시예에서, 화학 히터 어셈블리(2600)는 화학 히터(2601), 유동 가이드 프레임(2606), 화학 히터 플레이트(2602), 화학 히터 팬(2603), 히터 플레넘(2607), 및 유동 베인(2605)을 갖는 팬 플레넘(2604)을 포함한다. 화학 히터(2601)는 임의의 적절한 설계일 수 있지만 가장 바람직하게는 저항 히터[예를 들어, 캡톤(Kapton) 히터]이다. 본 발명의 특정 양태에서, 화학 히터 어셈블리는 화학 히터(2601)와 통합된 서미스터를 더 포함한다.
일 실시예에서, 도 54 및 도 55에 도시된 바와 같이, 화학 히터(2601)는 작동 온도 범위에 적절한 감압 접착제 또는 다른 접착제를 사용하여 화학 히터 플레이트(2602)의 제2 표면(2622)에 열 접촉하고 접합된다. 조립될 때, 화학 히터 플레이트(2621)의 제1 표면에 형성된 반응 웰 구역(2620)이 있고, 화학 히터 플레이트의 제1 표면은 카트리지의 필름 측면과 열 접촉한다. 화학 히터 구역(2620)은 도 50 및 도 51의 화학 히터 플레이트(2621)의 제1 표면에서 볼 수 있다. 카트리지 히터 플레이트(2602)는 주변 환경으로부터 열적 영향을 받기 쉽다. 따라서, 일 실시예에서, 화학 히터 어셈블리는 화학 히터 플레이트(2602)를 유동 가이드 프레임(2606)에 접합함으로써 화학 히터 플레이트의 열 구배에 대한 열적 영향을 처리한다. 추가적인 실시예에서, 유동 가이드 프레임(2606)은 고정 지지 브래킷(2013)의 제2 표면과 동일 표면에 있다. 또 다른 구현에서, 화학 히터 플레이트(2602)는 유동 가이드 프레임(2606)에 접합되어 기계적 공차와 관계없이 화학 히터 플레이트(2621)의 제1 표면과 카트리지의 필름 측면 사이에 적절한 열 접촉이 유지되는 것을 보장한다.
일부 구현에서, 화학 히터 팬(2603)은 유동 베인(2605)을 갖는 팬 플래넘(2604) 및 히터 플레넘(2607)에 유체적으로 결합되어 유동 가이드 프레임(2606) 내에 그리고 화학 히터(2601) 바로 위에 배치된 컷아웃을 통해 냉각된 공기를 안내한다. 도 54에 도시된 바와 같이, 화살표는 화학 히터 팬(2603)으로부터 그리고 유동 가이드 프레임(2606) 및 히터 플레넘(2607) 내에 형성된 개구를 통한 공기의 유동 경로를 나타낸다. 이 구성은 화학 히터를 반응 온도로 설정하기 전에 화학 히터를 둘 이상의 온도 사이에서 빠르게 선택적으로 열적으로 변동시킬 때 유리하다. 본 명세서의 실시예에 따라 설명된 바와 같이, 화학 히터를 열적으로 변동시키는 것은 분석 챔버 내부에서 유체의 대류를 생성한다. 구체적으로, 복수의 분석 챔버 내부에서 생성된 대류는 증폭을 시작하기 전에 분석 챔버 내에서 샘플과 건조된 시약의 혼합을 용이하게 한다. 화학 히터 팬(2603), 팬 플레넘(2604), 유동 베인(2605), 및 히터 플레넘(2607)은 열적 변동의 시퀀스 동안 낮은 온도로의 화학 히터(2601)의 더 빠른 냉각 램프 속도(ramp rate)를 용이하게 하도록 유체적으로 결합된다. 일 구현에서, 화학 히터 팬(2603)은 열적 변동의 시퀀스 후에 꺼지고 화학 히터가 반응 온도로 설정되는 동안 진단 검사의 나머지 동안 꺼진 상태로 유지될 수 있다.
다양한 양태에서, 유동 가이드 프레임(2606)은 하나 이상의 중합체 재료(예컨대, 플라스틱을 포함하는 하나 이상의 중합체를 갖는 재료)로 구성, 예컨대 전적으로 구성된다. 유동 가이드 프레임(2606)은 본 명세서에 제공된 임의의 탄성 재료로 구성될 수 있다. 유동 가이드 프레임의 관심 재료에는 중합체 재료, 예컨대 플라스틱을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 실시예에서, 유동 가이드 프레임은 폴리에테르 에테르 케톤(PEEK)이다.
열 경계 조건은 카트리지의 필름 측면과 접촉하는 화학 히터 플레이트(2601)의 온도 구배에 영향을 미치고 분석 챔버 전반에 걸쳐 원하지 않는 온도 변화를 초래할 수 있다. 분석 챔버 간의 균일성은 정확한 검출을 위해 핵산을 증폭하는 데 중요하다. 다양한 실시예에 따르면, 화학 히터 어셈블리(2600)는 열 구배 감소를 위한 기계 가공된 포켓 기하학적 구조를 포함하는 화학 히터 플레이트(2602)를 포함한다.
도 50 및 도 51을 참조하면, 화학 히터 플레이트(2601)는 제1 표면(2621)에서 보여진다. 일 실시예에서, 반응 웰 구역은 홈(2624)을 포함하는 기계 가공된 포켓 기하학적 구조(2623)를 포함한다. 기계 가공된 포켓 기하학적 구조(2623)는 환경으로 인한 에지 열 손실을 보상하기 위해 반응 웰 구역(2620)의 중심을 통한 열 유속을 감소시키는 패턴으로 배열된 일련의 홈이다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 구성은 증폭을 수행하는 복수의 분석 챔버에 균일한 온도를 공급하기 위해 화학 히터 플레이트(2602)의 반응 웰 구역(2620)의 정밀한 등온 제어를 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "홈"은 증폭을 위한 반응 웰 구역에 일정한 온도를 공급하도록 화학 히터(2601)와 화학 히터 플레이트(2602) 사이의 열 유속 변화를 감소시키기 위해 화학 히터 플레이트(2602)에 기계 가공된 임의의 구멍, 컷아웃, 오리피스, 개구, 갭 또는 공간을 가리킨다. 일부 실시예에서, 홈은 화학 히터 플레이트(2621)의 제1 표면으로부터 제2 표면(2622)으로 화학 히터 플레이트를 통해 전적으로 연장된다. 다른 구현에서, 홈은 화학 히터 플레이트의 제1 표면으로부터 측정된 깊이에서 부분적으로 연장된다. 컷아웃을 위한 기하학적 구조의 예는 원, 직사각형, 둥근 직사각형, 난형, 타원형, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
3. 카트리지 히터 어셈블리
일 실시예에서, 카트리지 히터 어셈블리(2550)는 카트리지의 샘플 준비 영역, 즉 카트리지 히터 구역의 제어된 가열을 제공한다. 도 50은 고정 지지 브래킷(2012)의 제1 표면으로부터의 카트리지 히터 구역(2552)의 사시도를 제공하고, 여기서 고정 지지 브래킷의 제1 표면은 카트리지의 필름 측면과 접촉한다. 일 실시예에서, 카트리지 히터 구역(2552)은 통합 진단 카트리지 내에 수용된 세척 완충액 저장소(1475), 용리 완충액 저장소(1500), 재수화 챔버(1520), 및 용해 챔버(1371)와 열 접촉하여 샘플 준비를 수행하는 카트리지 영역에 제어된 정상 상태 온도를 제공한다. 일 양태에서, 카트리지 히터 어셈블리는 카트리지 히터(2551) 및 절연체(2553)를 포함한다. 도 52는 카트리지 히터 어셈블리를 도시하고 도 53은 분해도에서 카트리지 히터 어셈블리를 도시한다. 카트리지 히터(2551)는 임의의 적절한 설계일 수 있지만 가장 바람직하게는 저항 히터[예컨대, 캡톤 히터]이다. 일 실시예에서, 카트리지 히터(2551)는 고정 지지 브래킷(2013)의 제2 표면에 열 접촉하고 감압식 접착제로 접합된다. 카트리지 히터(2551)와 고정 지지 브래킷의 제2 표면 사이의 열 접촉은 도 50에 도시된 고정 지지 브래킷(2012)의 제1 표면에 카트리지 히터 구역(2552)을 형성한다. 다른 실시예에서, 절연체(2553)는 열 에너지가 주변 환경으로 빠져나가는 것을 방지하기 위해 카트리지 히터(2551)와 열 접촉한다.
열 경계 조건은 카트리지 히터 어셈블리 구역(2552)과 세척 완충액 저장소(1475), 용리 완충액 저장소(1500), 재수화 챔버(1520), 및 용해 챔버(1371)를 수용하는 카트리지의 영역 사이의 열 전달의 균일성에 영향을 미친다. 일 구현에서, 도 50에 도시된 바와 같이, 카트리지 히터 어셈블리(2550)는 열 손실을 제어하기 위한 열 구배 감소를 위해 카트리지 히터 구역(2552)의 주변부 주위에 일련의 컷아웃(2554)을 더 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "컷아웃"은 샘플 준비를 담당하는 카트리지의 영역에 일관된 온도를 제공하도록 카트리지 히터(2551)와 카트리지 히터 구역(2552) 사이의 열 유속 변화를 감소시키기 위해 고정 지지 브래킷(2011)내로 기계 가공된 임의의 구멍, 홈, 오리피스, 개구, 갭 또는 공간을 가리킨다. 일부 구현에서, 컷아웃은고정 지지 브래킷(2012)의 제1 표면으로부터 고정 지지 브래킷(2013)의 제2 표면까지 관통하여 연장될 수 있다. 다른 구현에서, 컷아웃은 고정 지지 브래킷(2012)의 제1 표면으로부터 측정되는 깊이로 부분적으로 연장할 수 있다. 컷아웃을 위한 기하학적 구조의 예는 원, 직사각형, 둥근 직사각형, 난형, 타원 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
추가 실시예에서, 카트리지 히터 구역은 복수의 천공부(2377)를 포함할 수 있다. 기구의 자기 혼합 어셈블리의 실시예에서, 구동 자석 시스템(2310) 및 종동 자석 시스템(2350)은 원형 패턴으로 회전한다. 이와 같이, 원형 패턴의 중심에서 방사상으로 고정 지지 브래킷(2012)에 와전류가 유도된다. 고정 지지 브래킷에서 와전류의 유도를 제한하기 위해, 복수의 천공부가 본 명세서에 설명된 바와 같이 자기 혼합 어셈블리(2300)의 원형 패턴의 중심 주위에 동심 패턴으로 배열될 수 있다. 복수의 천공부의 이러한 동심 배열은 고정 지지 브래킷에 유도된 와전류가 방사상 유도 경로를 따라 나선형 경로를 따르게 한다. 이 나선형 경로는 고정 지지 브래킷에서 와전류 형성을 제한한다.
4. 히트 스테이커 어셈블리(Heat Staker Assembly)
핵산 증폭 방법, 특히 등온 증폭 방법의 높은 감도는 앰플리콘 오염의 위협을 제기한다. 증폭된 핵산을 성공적으로 포함할 수 없는 카트리지는 분석 챔버 사이의 교차 오염을 일으키거나 누출의 경우 기구를 오염시킬 수 있다. 분석 챔버 사이의 교차 오염은 카트리지에서 잘못된 결과(erroneous results)를 생성하는 반면 기구 내부에서 카트리지 누출은 이후 실행되는 모든 카트리지 실시에서 이어지는 위양성 결과로 이어질 것이다. 기구의 열 서브시스템은 도 51, 도 52, 도 55, 도 56, 도 57a, 도 57b 및 도 58의 다양한 도면을 참조하여 이해되는 바와 같이 히트 스테이커 어셈블리(2640)를 제공한다. 히트 스테이커 어셈블리의 작동은 통합 진단 카트리지의 다수의 개별 유체 채널에 걸쳐 히트 스테이크를 형성하여 채널을 서로 시일하고 샘플 오염을 방지한다. 유리하게는, 히트 스테이크는 증폭된 핵산이 카트리지를 빠져나가는 것을 방지하고 앰플리콘 오염의 위험을 완화하기 위해 분석 챔버로 이어지는 메인 로딩 채널에 걸쳐서 충분한 압력 하에서 수행된다. 추가로, 히트 스테이커 어셈블리는 카트리지가 기구에서 제거될 때 폐기물 챔버를 빠져나가는 유체를 정지시키기 위해 폐기물 수집 요소로 이어지고 이로부터 배출되는 채널을 히트 스테이크(heat stake)하도록 구성된다. 바람직한 실시예에서, 통합 진단 카트리지는 이러한 통합 히트 스테이크 작동을 지원하도록 의도된 평면 부분으로 배열된 유체 채널의 일부를 갖는다. 또한, 통합 진단 카트리지의 유체 경로는 단일 선형 히트 스테이크 요소의 사용을 허용하는 간격으로 인접하도록 배열된다.
용어 "히트 스테이크"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 시일을 형성하고 유체가 카트리지를 떠나는 것을 방지하기 위해 카트리지의 일부를 용융 및 급속 냉각하는 공정을 수행하기 위한 예시적인 영구적인 분리 기술을 가리킨다. 카트리지가 하나 이상의 중합체 필름을 포함하는 구현에서, 히트 스테이커 어셈블리(2640)는 카트리지의 유체 측면에 부착된 중합체 필름의 스택을 용융 및 융합하는 수단을 제공하고, 여기서 하나 이상의 필름을 카트리지 내로 용융시키는 것은 내부에 액체를 보유하도록 선택된 유체 채널을 가로질러 장벽을 형성한다. 용어 "히트 스테이크"는 히트 스테이킹 공정의 결과로 형성된 시일 또는 장벽을 또한 가리킬 수 있다. 본 명세서에 설명된 실시예에 따르면, 하나 이상의 열가소성 필름은 유체 카드에 배치되거나 히트 스테이크 호환 설계의 일부로서 카트리지의 일부로 사용될 수 있다. 일 특정 실시예에서, 각각 상이한 용융 온도를 갖는 2개의 열가소성 필름이 사용되며, 여기서 제1 필름은 카트리지와 실질적으로 유사한 용융 온도를 갖고 제2 필름은 제1 필름보다 더 높은 용융 온도를 가지므로 제2 필름만이 장벽을 형성하기 위해 히트 스테이크 작업 동안 용융될 것이다. 본 명세서에 설명된 2개의 열가소성 필름 접근 방식은 히트 스테이킹 동안 다른 구성요소 또는 유체 카드 또는 카트리지의 무결성을 보호하는 추가된 이점을 갖는다.
본 명세서에서 이전에 설명된 바와 같이, 고정 브래킷 어셈블리(2010)는 분자 진단 검사를 실행하기 위한 열 요구사항을 생성하는 것을 담당하는 열 서브시스템을 지지하도록 구성된다. 일 실시예에서, 열 서브시스템은 카트리지 분석 챔버 각각을 영구적으로 밀봉하는 하나의 수단을 제공하기 위한 히트 스테이커 어셈블리(2640)를 포함한다. 이러한 구현에서, 고정 지지 브래킷(2011)은 이러한 히트 스테이커 어셈블리를 수용하기 위해 내부에 일체로 형성된 채널(2020)을 포함할 수 있다. 채널(2020)은 스테이커 바아 어셈블리가 밀봉 작용을 수행하기 위해 카트리지와 직접 접촉하는 것을 허용하며 도 51에서 가장 쉽게 명백하다. 도 56은 히트 스테이커 어셈블리(2640)가 선형 작동 모터(2642), 스프링(2643), 스테이커 바아 어셈블리(2641), 히트 스테이커 팬(2644), 및 유도 선형 센서(2645)를 포함하는 것을 도시한다. 일 실시예에서, 스프링(2643)은 히트 스테이킹을 수행하는 데 필요한 힘을 제공한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 선형 작동 모터는 카트리지의 필름 측면과 접촉하도록 히트 스테이커 바아 어셈블리(2641)를 이동시키도록 구성된다. 그러나, 선형 액추에이터 모터는 히트 스테이킹에 필요한 힘 또는 깊이 제어를 제공하지 않는다. 선형 작동 모터(2642)는 히트 스테이크에 필요한 힘을 공급하는 스프링(2643)을 해제하여 스테이커 바아 어셈블리(2641)를 카트리지의 필름 측면에 가압한다. 일 구현에서, 유도 선형 센서(2645)는 선형 변위 히트 스테이커 어셈블리(2640)의 측정을 가능하게 하고 히트 스테이킹 오류 검출을 위한 수단을 제공한다.
도 57a 및 도 57b는 스테이커 바아 어셈블리(2641)의 사시도 및 단면도를 제공한다. 도 57a 및 도 57b에 도시된 바와 같이, 스테이커 바아 어셈블리(2461)는 히터(2661), 스테이커 블레이드(2660), 및 깊이 정지부(2662)를 포함한다. 히터는 임의의 적절한 설계일 수 있지만 가장 바람직하게는 저항 히터(예컨대, 와이어 히터)이고 스테이커 블레이드(2660)와 열 접촉한다. 일 구현에서, 스테이커 블레이드(2660)는 블레이드가 찢어지지 않고 카트리지의 중합체 필름과 접촉할 때 히트 스테이크를 형성하도록 드래프트 각도(draft angle)를 갖는다. 추가적인 구현에서, 스테이커 블레이드의 드래프트 각도는 원하는 변위 범위로 히트 스테이크의 깊이를 제어하기 위해 깊이 정지부(2662)에 의해 둘러싸여 있다. 선형 작동 모터(2642)는 스테이커 바아 어셈블리(2641)를 카트리지로 이동한 다음 스프링(2643)을 해제하여 가열된 스테이커 블레이드(2660)를 카트리지의 필름 측면으로 누르는 데 필요한 힘을 가한다. 스테이커 블레이드는 깊이 정지부(2662)가 카트리지와 접촉할 때까지 카트리지 내로 용융되는 것이 허용되어, 스테이커 블레이드가 더 이상 이동하는 것을 방지한다.
다양한 양태에서, 깊이 정지부는 하나 이상의 중합체 재료(예를 들어, 플라스틱을 포함하는 하나 이상의 중합체를 갖는 재료)로 구성, 예컨대 전적으로 구성된다. 중합체 깊이 정지부는 본 명세서에 제공된 임의의 탄성 재료로 구성될 수 있다. 관심의 재료는 플라스틱과 같은 중합체 재료를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 실시예에서, 깊이 정지부는 히트 스테이크 어셈블리의 작동 온도 범위에 적합한 폴리에테르 에테르 케톤(PEEK)이다.
본 실시예에 따르면, 스테이커 블레이드는 다양한 재료로 구성될 수 있고 동일하거나 다른 재료로 구성될 수 있다. 본 명세서에 설명된 스테이커 블레이드가 구성될 수 있는 재료는 알루미늄과 같은 금속을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 실시예에서 스테이커 블레이드는 알루미늄이다.
E. 광학 서브시스템
기구(2000)는 카트리지(1000)와 별도로 상호 작용하는 2개의 어셈블리를 포함하는 광학 서브시스템을 포함한다. 도 58, 도 59, 도 60 및 도 61은 라벨 이미징 어셈블리(2770)의 다양한 도면을 제공한다. 라벨 이미징 서브시스템은 카트리지 라벨 영역의 이미지를 조명하고 캡처한다. 라벨 이미징 어셈블리는 진단 검사를 실행하기 전에 적절한 샘플이 카트리지에 로드되었는지 모니터링하고 검증하는 데 도움이 되도록 로딩 모듈의 일련의 이미지를 조명하고 캡처하도록 추가로 구성될 수 있다. 반응 이미징 어셈블리(2700)는 도 62 내지 도 66의 다양한 도면에 예시되어 있다. 하나 이상의 분석 챔버가 표적 병원체의 존재를 나타내는 형광 신호를 생성하도록 구성된 구현에서, 반응 이미징 어셈블리(2700)는 카트리지 반응 영역(1600)에 여기 파장 조명을 제공하고 표적 핵산의 증폭으로 인한 형광 이미지를 캡처한다. 두 광학 어셈블리는 고정 지지 브래킷에 의해 지지되며 카트리지를 클램핑 및 언클램핑하는 동안 고정된 상태를 유지한다.
1. 라벨 이미징 어셈블리
라벨 이미징 어셈블리(2770)는 환자 라벨 및 로딩 모듈의 이미지를 조명하고 캡처하도록 구성된다. 도 58 및 도 59에 도시된 바와 같이, 라벨 이미징 어셈블리는 안테나 접지 플레이트(2810)에 장착되고 카메라(2771), LED(2772), 개구(2773) 및 확산기(2774)를 포함한다. 라벨 이미징 어셈블리(2770)는 환자 라벨 영역에 드리운 그림자를 최소화하면서 환자 라벨 영역(1040) 및 로딩 모듈을 조명하기 위한 적어도 하나, 그러나 바람직하게는 하나보다 많은(예컨대, 2개 또는 3개의) LED(2772)를 포함할 것이다. 개구(2773)는 환자 라벨 이미지 품질에 영향을 미치는 축외 광(off axis light) 및 미광(stray light)을 감소시키기 위해 LED에 의한 조명을 투과 및 재성형하기 위한 개구를 한정한다. LED로부터의 조명이 각각의 개별 개구(2773)를 통과하면, 광은 환자 라벨 및 로딩 모듈에 보다 균일한 조명 세기를 생성하는 확산기(2774)를 통해 이동한다. 일 구현에서, 도 60 및 도 61에 도시된 바와 같이, LED는 환자 라벨을 조명하기 위해 비스듬한 구성으로 배열될 수 있다. 이러한 배열은 이미지의 대비를 높이고 카트리지의 전체 이미지 품질을 향상시키는 데 유리할 수 있다.
바람직한 구현에서, 라벨 이미징 어셈블리(2770)는 진단 검사를 실행하기 전에 적절한 샘플이 카트리지에 로드되었는지 검증하기 위해 샘플 포트 어셈블리(1100)를 이미징하도록 추가로 구성된다. 일부 샘플의 낮은 농도의 표적 병원체를 감안할 때, 로딩 모듈에 충분한 샘플 부피가 존재하는지 확인하는 것이 유리하다. 바람직한 구현에서, 라벨 이미징 어셈블리는 샘플 포트 어셈블리(1100)의 이미지를 캡처하고 샘플 부피를 결정하기 위해 메커니즘(예를 들어, 로딩 모듈 내부에 배치된 볼)을 검출하도록 구성된다. 대안적으로, 라벨 이미징 어셈블리는 샘플 유체의 메니스커스를 검출할 수 있다. 더욱이, 라벨 이미징 어셈블리는 카트리지 라벨의 컷아웃에 의해 제공된 샘플 창(1050)을 통해 샘플 부피를 판독하도록 구성될 수 있다.
2. 반응 이미지 어셈블리
본 발명의 일부 구현에서, 시각적 신호, 예컨대 형광 신호는 샘플 내부의 표적 병원체의 핵산의 존재를 나타내기 위해 사용된다. 구체적으로, 복수의 표적 핵산은 하나 이상의 별개의 여기 및 방출 파장을 사용하여 검출될 수 있다. 다양한 방출 스펙트럼을 갖는 매우 다양한 형광단(fluorophores)이 해당 기술 분야에 공지되어 있고, 통상의 기술자는 주어진 분석 성능을 대해 적절한 형광단을 선택할 수 있을 것이다. 반응 이미징 어셈블리(2100)는 기구(2000)가 하나 이상의 표적 병원체로부터 핵산을 동시에 검출하는 것을 허용한다. 반응 이미징 어셈블리(2100)는 하나 이상의 형광단을 여기시키기 위해 여기 파장을 제공하도록 구성될 수 있다. 추가적으로, 표적 핵산의 존재 또는 부재를 결정하기 위해 방출된 파장을 필터링하고 캡처하기 위한 다양한 요소가 본 명세서에서 설명된다. 반응 이미징 어셈블리의 배열 및 작동은 도 62 내지 도 66에 도시되어 있다.
바람직한 구현에서, 도 62에 도시된 반응 이미징 어셈블리(2700)는 조명 및 방출된 파장이 동일한 대물 렌즈를 통해 이동하도록 에피형광 배열(epifluorescence arrangement)로 설계된다. 비스듬한 조명과 달리, 에피형광 배열은 그림자를 최소화하거나 방지하기 위해 분석 챔버의, 카트리지 증폭 모듈과 관련하여 본 명세서에 설명된, 플러그 구조 내부를 균일하게 조명한다. 분석 챔버에 드리워진 그림자는 감염성 질병에 대한 양성 샘플을 검출할 가능성을 방해한다. 일 구현에서, 반응 이미징 어셈블리(2700)는 카메라(2701), 이색성 비임 스플리터(2702), 여기 렌즈 셀(2730), 방출 렌즈 셀(2750), 대물 렌즈(2706), 및 폴드 미러(fold mirror)(2704)를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 반응 이미징 어셈블리의 모든 구성요소는 광학 블록(2710) 또는 비임 스플리터 블록(2707) 내부에 포함되거나 이에 고정식으로 부착된다. 일 실시예에서, 광학 블록과 비임 스플리터 블록은 결합되어 반응 이미징 어셈블리를 형성한다. 광학 블록(2710)은 여기 렌즈 셀로부터 카트리지 이미징 평면(2760)으로의 여기 파장 및 복수의 분석 챔버로부터 반응 카메라로의 방출 파장의 투과를 허용하기 위해 내부에 개구인 포켓(2711)으로 구성될 수 있다. 추가로 카트리지 반응 영역(1600)을 둘러싸는 포켓(2711)은 반응 영역의 이미지를 캡처할 때 가장 어두운 기준 배경을 생성함으로써 기구 인클로저 내부의 임의의 잠재적인 미광이 형광단 방출 스펙트럼의 검출을 방해하는 것을 방지할 수 있다. 추가의 바람직한 실시예에서, 반응 이미징 어셈블리는 고정 지지 브래킷(2012)의 제1 측면에 고정되고 따라서 카트리지의 클램핑 및 언클램핑 동안 정지 상태를 유지한다.
다양한 실시예에서, 반응 카메라(2701)는 표적 핵산의 존재를 결정하고 진단 검사의 결과를 생성하기 위한 기구 이미지 처리를 위해 카트리지 반응 영역(1600) 내부의 분석 챔버의 이미지를 캡처한다. 일부 구현에서, 반응 카메라(2701)는 단색이다. 이러한 구현에서, 반응 카메라는 상기 단색 반응 카메라와 함께 수행하도록 구성된 대응하는 카트리지 구성에 광학적으로 결합될 수 있다. 예를 들어, 카트리지는 복수의 분석 챔버를 포함할 수 있으며, 각 분석 챔버는 별개의 프라이머 세트(distinct primer set) 및 형광 프로브(fluorescent probe)를 포함한다. 반응 카메라가 복수의 분석 챔버를 포함하는 카트리지 반응 영역의 이미지를 캡처할 때, 기구 컴퓨터 시스템 내부의 이미지 처리는 진단 결과를 결정하기 위해 시각적 신호 및 대응하는 챔버 위치에 기초하여 표적 핵산의 존재를 결정할 수 있다. 대안적인 실시예에서, 반응 카메라(2701)는 다색 카메라이다. 이러한 구현에서, 상기 다색 반응 카메라로 수행하도록 구성된 카트리지는 다중 프라이머 세트 및 프로브가 사용되는 분석 챔버를 포함할 수 있다. 예를 들어, 다색 반응 카메라는 단일 분석 챔버 내부에 복수의 프라이머/프로브 세트를 포함하는 분석 챔버를 갖는 카트리지 반응 영역의 이미지를 캡처할 수 있다. 추가로, 다색 반응 카메라는 다수의 분석 챔버 내부에 다수의 프라이머/프로브 세트를 포함하는 분석 챔버를 갖는 카트리지 반응 영역의 이미지를 캡처할 수 있다. 적절한 광학 구성요소, 예컨대 LED, 필터, 렌즈 및 센서는 기구 컴퓨터 시스템 내부의 이미징 처리가 복수의 방출 파장 중 하나에 기초하여 표적 핵산의 존재를 결정할 수 있도록 선택될 수 있다. 추가적인 실시예에서, 반응 이미징 어셈블리에 추가적으로 포함되는 이색성 비임 스플리터(2702)는 여기 렌즈 셀(2703)로부터의 더 짧은 파장의 광을 반사하고 형광단으로부터 방출된 더 긴 파장을 통과시킴으로써 방출된 광으로부터 여기 광을 분리한다. 다른 실시예에서, 폴드 미러(2704)는 여기 파장을 반응 웰 이미지 평면(2760)으로 지향시키고 방출된 파장을 반응 웰 이미지 평면으로부터 반응 카메라(2701)로 재지향시킨다.
일 실시예에서, 여기 렌즈 셀은 형광단이 흡수할 여기 파장을 생성하고 적어도 하나 이상의 여기 LED(2731), 평면-볼록 렌즈(2733), 비구면 렌즈(2734), 개구(2732), 및 대역통과 필터(2735)로 구성된다. 여기 렌즈 셀은 도 63 및 도 64에 단면도로서 도시되어 있다. 일 실시예에서, 적어도 하나 이상의 여기 LED(2731)는 복수의 분석 챔버를 조명한다. 통상의 기술자는 방출 스펙트럼이 선택된 형광단의 여기 파장에 대응하도록 적절한 수 및 유형의 LED를 선택할 수 있다. 여기 광의 광학 경로는 비구면 렌즈(2734)를 통해 이동하여 평면 볼록 렌즈에서 일반적으로 관찰되는 광학 효과인 구면 수차를 보정하고, 여기서 입사 광선은 상이한 지점에 초점이 맞춰져 흐려진 이미지(blurry image)를 초래한다. 비구면 렌즈(2734)는 여기 LED(2731)로부터 입사되는 광을 작은 지점으로 집속시켜 이미지 품질을 향상시킨다. 일 구현에서, 여기 조명을 재성형하기 위해 개구가 사용된다. 집속된 여기 광은 비구면 렌즈(2734)를 통해 전송되고 개구(2732)로 들어가서, 개구(2732)가 여기 LED로부터 조명 형상을 변경하여 축외 광 및 미광이 형광 이미징(fluorescent imaging)을 방해하는 것을 최소화한다. 일 실시예에서, 특정 파장의 광을 선택적으로 투과시키기 위해 여기 렌즈 셀 내에서 하나 이상의 대역통과 필터가 사용될 수 있다. 여기 광은 대역통과 필터(2735)를 통과하여 형광단 여기 대역폭 외부의 파장을 필터링하고 여기 대역폭 내의 파장을 전송한다. 더욱이, 여기 대역통과 필터는 에피형광 배열로 인해 형광단 방출 대역의 광이 반응 웰 이미징 평면에 들어가는 것을 실질적으로 방지한다. 필터링된 여기 광은 평면 볼록 렌즈(2733)를 통해 이동하여 이색성 비임 스플리터(2702)에 도달하기 전에 광을 확산시킨다. 필터링된 여기 광은 이색성 비임 스플리터(2702)에 부딪치고 더 짧은 여기 파장을 대물 렌즈(2706)로 반사하는 반면 더 긴 파장은 이색성 비임 스플리터(2702)를 통해 투과된다. 일 구현에서, 이색성 비임 스플리터로부터 전송된 더 긴 파장은 광 트랩(2703)으로 지향된다. 광 트랩을 구현할 때, 광 트랩은 카메라로부터 실질적으로 멀리 떨어진 다중 각진 표면으로부터 광을 반사함으로써 여기 광이 카메라에 들어가는 것을 방지한다. 이색성 비임 스플리터(2702)에 의해 반사된 여기 파장은 폴드 거울(2704)이 카트리지의 반응 웰 영역(1600)의 이미지 평면(2760)으로 광을 재지향시키는 대물 렌즈(2706)를 통해 전달된다.
여기 LED 피크 파장과 강도는 온도에 따라 달라질 수 있고, 따라서 LED 온도의 정밀한 열 제어가 필요하다. 여기 렌즈 셀은 여기 셀(2730)이 적절하게 기능하는 것을 보장하기 위해 다양한 요소를 더 포함한다. 도 64에 도시된 바와 같이, 온도 센서(2738)는 온도 피드백 제어를 제공하는 동안 포토다이오드(2739)는 LED가 켜져 있는지 보장하기 위해 LED 출력을 모니터링한다. 열 분리 스페이서(2737)는 짧은 주변 열 과도 상태로부터 여기 시스템을 분리하고 방열판(2736)은 냉각을 제공한다.
다른 실시예에서, 반응 이미징 어셈블리(2700)는 이미지 렌즈(2751), 롱패스 필터(2752) 및 대물 렌즈(2706)를 포함하는, 도 65에 도시된, 방출 렌즈 셀(2750)을 포함한다. 형광단은 여기 렌즈 셀(2730)로부터 여기 광을 흡수하고 거의 즉시 방출 파장을 폴드 미러(2704)로 방출한다. 구부러진 방출된 광은 대물 렌즈(2706)를 통과해 이동하고 여기서 더 긴 방출된 파장은 이후에 이색성 비임 스플리터(2702)를 통해 투과된다. 일 구현에서, 방출 렌즈 셀(2750)은 형광단으로부터 방출된 파장을 전달하기 위한 하나 이상의 롱패스 필터를 포함한다. 롱패스 필터(2752)는 방출 대역의 광이 반응 카메라(2701)로 들어가는 것을 보장하고 여기 LED로부터, 방출 대역 외부의, 간섭 파장을 실질적으로 제거한다. 도 45, 도 46 및 도 66은 기구 광학 서브시스템의 라벨 이미징 어셈블리(2700)와 반응 이미징 어셈블리(2700) 사이의 관계를 예시한다. 도 66에 관하여, 라벨 이미징 어셈블리는 전방 슬롯(2072) 근처 기구의 근위 단부에서 안테나 접지 플레이트(2810)에 고정된 것으로 도시되어 있는 반면, 반응 이미징 어셈블리는 로딩 어셈블리(2230)에 매우 근접하여 기구의 원위 단부에 고정된다. 이러한 구성에서, 라벨 이미징 어셈블리(2770)는 반응 이미징 어셈블리(2700)로부터 유리하게 분리된다. 이러한 방식으로, 라벨 이미징 시스템(2770)은 초기에 불충분한 샘플 부피 오류를 검출하고 분석이 반응 이미징 어셈블리(2700)에 의해 이미지화될 분석을 위한 샘플 준비 단계를 실행하기 전에 카트리지를 배출하는 데 사용될 수 있다.
도 45 및 도 46을 참조하면, 카트리지(1000)는 본 명세서에 설명된 바와 같이 로딩 및 로드된 위치에서의 라벨 이미징 어셈블리(2770) 및 반응 이미징 어셈블리(2700)에 대해 도시되어 있다. 도 45는 로딩 어셈블리(2230) 내부의 최전방 로딩 위치에서의 카트리지를 도시한다. 환자 라벨 영역(1040)은 도 59, 도 60 및 도 61에서 관찰된 바와 같이, 라벨 이미징 어셈블리(2770)의 시야 내에 있지 않다. 더욱이, 최전방 로딩 위치에서 복수의 분석 챔버(1621)를 포함하는 카트리지의 반응 영역(1600)은 반응 이미징 어셈블리(2700)에 인접하고 광학 블록(2710) 내부에서 포켓(2711) 외부에 있다. 도 45의 로딩 어셈블리(2230)의 로딩 위치는 도 17a 및 도 17b에 도시된 로딩 위치를 반복한다는 것에 주목하라. 카트리지는 도 46에서 로드된 위치에 도시되어 있다. 환자 라벨 영역(1040)은 이제 라벨 이미징 어셈블리(2770)에 의해 숨겨지고 도 59, 도 60 및 도 61에 도시된 바와 같은 시야 내에 있다. 더욱이, 카트리지(1600)의 반응 영역은 광학 블록의 포켓(2711) 내부에 배치되고 시야에서 숨겨진다. 로딩 어셈블리(2230)의 로드된 위치는 유사하게 도 18a, 도 18b, 도 19a, 도 19b 및 도 19c의 로드된 위치를 반영한다. 반응 이미징 시스템(2700)에 대한 열 클램프 어셈블리(2680)의 움직임 및 카트리지의 위치 설정에 대한 추가적인 세부사항은 도 38 내지 도 42를 참조하여 이해될 수 있다. 기구의 다른 구성요소[예컨대, 이동 브래킷 어셈블리(2040)]에 대한 반응 이미징 어셈블리의 위치는 도 43 및 도 44에 제공된 다양한 도면을 참조하여 이해될 수 있다.
F. 예시적인 컴퓨터 시스템
도 67a 내지 도 67i는 본 명세서에 기재된 진단 기구와 함께 사용하기 위한 대표적인 컴퓨터 제어 시스템의 다양한 개략도를 나타낸다. 일반적으로, 기구 컴퓨터 제어 시스템은 카트리지에서 의심되는 샘플을 수용, 취급, 처리 및 분석하는 것과 관련하여 여기에 설명된 하나 이상의 작업의 동기 성능(synchronous performance)을 조정하는 데 사용되는 컴퓨터 판독 가능 코드의 명령을 포함한다. 카트리지에서 의심되는 샘플을 수신, 취급, 처리 및 분석하는 것과 관련하여 수행된 다양한 단계의 추가적인 세부사항은 도 93 내지 도 102 및 도 106a 내지 도 113과 관련하여 제공된다. 컴퓨터 시스템은 예시적인 클라이언트 또는 서버 컴퓨터 시스템을 포함할 수 있다. 컴퓨터 시스템은 제어 신호, 센서 정보 또는 기타 정보를 기구 내의 구성요소나 시스템에서 프로세서로 전달하기 위한 다수의 통신 채널 또는 버스를 포함한다. 이러한 다양한 통신 경로는 다양한 구성요소, 시스템 및 서브시스템의 각각을 연결하는 라인에 의해 표시된다. 호스트 프로세서(2900)는 하나 또는 다수의 프로그래밍된 제어 시퀀스에 따라 정보를 처리하고 신호를 생성하는 데 사용된다. 프로세서(2900)는 임의의 적절한 컴퓨터 컨트롤러, 보조 프로세서를 갖는 프로세서, 마이크로프로세서 또는 이들의 적절한 조합일 수 있다.
추가적으로 또는 선택적으로, 기구 컴퓨터 제어 시스템은 프로세서에 의해 실행될 정보 및 명령을 저장하기 위해 버스에 연결된 랜덤 액세스 메모리(RAM) 또는 기타 동적 저장 장치(메인 메모리라고 함) 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 메인 메모리는 또한 프로세서에 의한 명령의 실행 동안 임시 변수 또는 기타 중간 정보를 저장하는 데 사용될 수 있다.
기구 컴퓨터 시스템은 또한 프로세서를 위한 정적 정보 및 명령을 저장하기 위해 버스에 연결된 읽기 전용 메모리(ROM) 및/또는 기타 정적 저장 장치와 자기 디스크 또는 광 디스크 및 해당 디스크 드라이브와 같은 데이터 저장 장치를 포함한다. 데이터 저장 장치는 정보 및 명령을 저장하기 위해 버스에 연결된다.
도 67a를 참조하면, 호스트 프로세서(2900)는 관련 펌웨어 및 소프트웨어와 함께 기구(2000)의 전방 패널(2073)에 위치된 셀룰러 안테나(2800)를 포함하는 통신 모듈(2905)과 통신한다. 추가적으로, 호스트 프로세서(2900)는 USB 및 이더넷 포트(2903)뿐만 아니라 임의의 다른 외부 통신 포트와 통신한다. 교정, 펌웨어 업그레이드 및 검사 결과 데이터와 함께 암호화된 데이터(2901)를 포함하는 데이터 저장소에 대한 액세스가 제공된다. 비식별화된(de-identified) 환자 결과 데이터를 위한 적절한 저장소도 제공된다. 호스트 프로세서(2900)는 또한 기구 전면 패널(2073)에 있는 것과 같은 디스플레이 또는 그래픽 사용자 인터페이스(2902)와 통신한다. 호스트 프로세서(2900)는 또한 다양한 기구 애플리케이션 소프트웨어(2904)와 통신한다. 이 소프트웨어 및 펌웨어는 예를 들어 기구(2000)에 로드되고 기구에 의해 검출되는 샘플/통합 진단 카트리지(1000)의 유형에 기초하여 진단 기구(2000)에 의해 구현되는 특정 검사 루틴에 해당한다. 추가적으로, 기구 소프트웨어 및 펌웨어(2904)는 기구 구성요소에 대한 다양한 적절한 컴퓨터 드라이버와 함께 기구 운영 시스템을 위한 컴퓨터 판독 가능 명령을 포함한다. 호스트 프로세서(2900)는 또한 라벨 이미징 카메라(2771) 및 반응 화학 또는 분석 챔버 카메라(2701)에 의해 수행되는 특정 이미징 루틴을 실행하는 것을 담당하는 카메라 작동 및 이미징 펌웨어(2915)를 액세스하고 실행하도록 구성된다.
도 67a는 또한 기구에서 이용되는 다른 컴퓨터 서브시스템 각각에 대한 통신 버스를 예시한다. 각각은 특정 기구 서브시스템의 기능 및 작동 요구사항에 맞게 조정되고 구성된 적절한 소프트웨어, 펌웨어 및 통신 구성요소를 포함한다. 이와 같이, 각 기구 서브시스템에는 하나 이상의 프로세서, 보조 프로세서 또는 적절한 마이크로프로세서(들)로부터 컴퓨터 판독 가능 명령의 전송 및 수신을 위한 적절한 통신 채널이 제공된다. 추가적으로, 기구 제어 시스템의 다수의 특정 구성 서브시스템은 이제 설명되는 바와 같이 하나 이상의 액추에이터, 구성요소, 스위치 또는 센서로부터 신호를 전달, 수신 또는 모니터링 하도록 구성된다.
유리하게는, 기구 컴퓨터 시스템은 호스트 프로세서 및 보조 프로세서(2900)를 협동식으로 포함할 수 있다. 일 구성에서, 호스트 프로세서(2900)는 기구 운영 시스템 및 장치 드라이버, 라벨 카메라(2771) 및 반응 웰 카메라(2701)의 작동을 위한 특정 기구 애플리케이션 소프트웨어 및 펌웨어(2915)를 포함한다. 제2 프로세서는 진단 기구(2000)에서 다양한 모터 및 액추에이터의 작동과 같은 다른 명령을 취급하기 위해 슬레이브 프로세서로 구성될 수 있다. 추가적으로, 보조 프로세서는 다양한 기구 서브시스템 전체에 걸쳐 다양한 제어 신호의 우선 순위 지정 및 실행을 담당할 것이다. 기구 컴퓨터 시스템 메모리 또는 컴퓨터 판독 가능 스토리지는 다양한 검사 방법, 스크립트, 매개변수, 완료된 기록 스토리지, 기구 교정 판독값 및 특정 카트리지 진단 검사 또는 샘플 유형을 위해 기구(2000)에 의해 수행되는 특정 작동에 기초한 결과의 저장된 또는 액세스 가능한 컴퓨터 기록을 포함할 수 있다.
일반적으로, 기구 컴퓨터 시스템은 원하는 사전 프로그래밍된 검사 시퀀스에 대응하는 다양한 기능으로 수행되는 단계에 대응하도록 조정되고 구성된 다음의 기능적 서브시스템을 포함한다. 도 67a에 도시된 바와 같이, 기능적 서브시스템은 광학 카트리지 라벨 서브시스템(2910), 광학 반응 웰 서브시스템(2990), 열 서브시스템(2970), 용해 구동 서브시스템(2950), 로딩 카트리지 서브시스템(2920), 카트리지 시일 파열 서브시스템(2930), 공압 인터페이스 서브시스템(2960), 밸브 구동 서브시스템(2940) 및 재수화 혼합 서브시스템(2980)이다. 일 양태에서, 이들 기능 적 그룹은 보다 일반적으로 광학 서브시스템, 열 서브시스템 및 클램핑 서브시스템으로 기능적으로 그룹화될 수 있다. 이러한 기능적 그룹 중 하나 이상이 보조 프로세서에 할당될 수 있다.
광학 서브시스템은 광학 카트리지 라벨 서브시스템(2910)(도 67b) 및 광학 반응 웰 서브시스템(2990)(도 67c)을 포함한다.
도 67b에 도시된 바와 같이, 광학 카트리지 라벨 서브시스템(2910)은 카트리지 라벨 이미징 카메라(2771), 라벨 조명 LED(2792) 및 샘플 조명 LED(2775)와 함께 사용하도록 적응되고 구성된 소프트웨어, 펌웨어 및 통신 구성요소를 포함한다. 하나 이상의 프로세서(2900)로부터 명령의 제어 하에서, 광학 카트리지 라벨 서브시스템(2910)은 기구(2000) 내부에서 처리되고 있는 카트리지(1000)의 환자 라벨 영역(1040) 및 샘플 포트 어셈블리(1100)와 상호 작용한다.
도 67c에 도시된 바와 같이, 광학 반응 웰 또는 분석 이미징 서브시스템(2990)은 반응 카메라(2701)와 함께 사용하도록 조정되고 구성된 소프트웨어, 펌웨어 및 통신 구성요소(2980)를 포함한다. 추가적으로, 광학 반응 웰 서브시스템(2990)은 명시야 LED(2753), 여기 LED 히터(2741), 여기 LED(2791), LED 여기 강도 센서(2740), 분석 웰 반응 카메라(2701), 및 LED 여기 온도 센서(2738)를 제어한다. 하나 이상의 프로세서(2900)로부터의 명령의 제어 하에, 광학 반응 웰 서브시스템(2990)은 기구(2000) 내부에서 처리되고 있는 카트리지(1000)의 반응 영역(1600)에서 분석 챔버(1621)와 상호 작용한다.
도 67d에 도시된 바와 같이, 열 서브시스템(2970)은 히트 스테이크 냉각 팬(2644), 화학 히터(2601), 화학 히터 센서(2608), 히트 스테이커 히터(2661), 카트리지 히터 온도 센서(2555), 히트 스테이커 모터(2642), 카트리지 히터(2551), 히트 스테이크 온도 센서(2646), 스테이커 선형 변위 센서(2645) 및 화학 히터 냉각 팬(2603)과 함께 사용하도록 적응되고 구성된 소프트웨어, 펌웨어 및 통신 구성요소(2960)를 포함한다. 하나 이상의 프로세서(2900)로부터의 명령의 제어 하에, 열 서브시스템(2970)은 기구 내부에서 처리되고 있는 카트리지의 중앙 카트리지 부분, 분석 웰 및 히트 스테이크 구역 부분과 상호 작용한다.
도 67e에 도시된 바와 같이, 용해 구동 서브시스템(2950)은 용해 구동 모터(2330) 및 가청 센서/마이크(2380)와 함께 사용하도록 적응되고 구성된 소프트웨어, 펌웨어 및 통신 구성요소를 포함한다. 하나 이상의 프로세서(2900)로부터의 명령의 제어 하에, 용해 구동 서브시스템(2950)은 가청 센서(2380)를 통한 자기 분리(magnetic uncoupling)에 대해 모니터링되는 동안 카트리지의 용해-용해 챔버(1371) 내부의 교반 막대 또는 다른 용해제와 상호 작용한다.
도 67f에 도시된 바와 같이, 로딩 카트리지 서브시스템(2920)은 선형 액추에이터(2014), 단단한 정지부 클램핑 센서(2019), 카트리지 도어 지지 어셈블리(2280), 원점 복귀 클램핑 센서(2017), 카트리지 로딩 센서(2236), 및 연약한 시일 스위치(2266)의 조정된 작동을 위해 적응되고 구성된 소프트웨어, 펌웨어 및 통신 구성요소를 포함한다. 하나 이상의 프로세서(2900)로부터의 명령의 제어 하에, 로딩 카트리지 서브시스템(2920)은 기구 내부에 대한 카트리지의 적절한 로딩, 위치 설정 및 클램핑을 보장하기 위해 카트리지와 조정된 상호 작용을 제공한다.
도 67g에 도시된 바와 같이, 공압 서브시스템(2960)은 공압 펌프(2131), 비례 밸브(2133), 출력 선택기 밸브(2136), 고도 센서(2140), 압력 조절기(2132), 및 습도 센서(2142)와 함께 사용하도록 적응되고 구성된 소프트웨어, 공압 제어 펌웨어 및 통신 구성요소를 포함한다. 하나 이상의 프로세서(2900)로부터의 명령의 제어 하에, 공압 서브시스템(2960)은 카트리지 상의 공압 인터페이스(2100)와 상호 작용하여 기구 내부에서 처리 중인 카트리지에 공압 구동 신호를 전달한다.
도 67h에 도시된 바와 같이, 밸브 구동 서브시스템(2940)은 밸브 구동 모터(2403), 간섭 센서(2404) 및 밸브 구동 원점 복귀 센서(2409)와 함께 사용하도록 적응되고 구성된 소프트웨어, 펌웨어 및 통신 구성요소를 포함한다. 하나 이상의 프로세서(2900)로부터의 명령의 제어 하에, 밸브 구동 서브시스템(2940)은 기구 내부에서 처리중인 카트리지 상의 원하는 유동 채널의 정렬을 위해 회전 밸브를 인덱싱하도록 카트리지 상의 회전 밸브와 상호 작용한다.
도 67i에 도시된 바와 같이, 재수화 혼합 서브시스템(2980)은 재수화 모터(2510) 및 재수화 모터 회전 센서(2530)와 함께 사용하도록 적응되고 구성된 소프트웨어, 펌웨어 및 통신 구성요소를 포함한다. 하나 이상의 프로세서(2900)로부터의 명령의 제어 하에, 재수화 모터(2510)는 모터 회전 센서(2530)를 사용하여 회전에 대해 모니터링되는 동안 카트리지의 마스터 혼합 재수화 챔버 내부의 교반 볼 또는 다른 구성요소와 상호 작용한다.
사용자 경험 및 사용자 상호작용 모두에 대한 추가적인 대안적 컴퓨팅 환경 및 수정이 가능하며 본 명세서에 설명된 다양한 실시예의 범위 내에 있다. 기구 컴퓨터 제어 시스템은 직접 연결 또는 무선에 의해 터치 스크린 또는 다른 기능성을 포함하는 액정 디스플레이(LCD)와 같은 디스플레이 장치에 추가로 결합될 수 있다. 디스플레이는 또한 기구 사용자에게 정보를 표시하기 위해 버스에 연결된다. 영숫자 및 다른 키를 포함하는 영숫자 입력 장치는 터치 디스플레이를 통해 제공되거나 정보 및 명령 선택을 프로세서에 전달하기 위해 버스에 연결될 수도 있다. 추가적인 사용자 입력 장치는 마우스, 트랙볼, 트랙패드, 스타일러스 또는 커서 방향 키와 같은 커서 제어, 방향 정보 및 명령 선택을 프로세서에 전달하기 위해 및/또는 디스플레이 상에서 커서 이동을 제어하기 위해 버스에 결합된 음성 또는 터치 컨트롤러이다.
버스에 연결될 수 있는 다른 장치는 종이, 필름과 같은 매체 또는 유사한 유형의 매체에 정보를 표시하는 데 사용할 수 있는 하드 카피 장치이다. 추가적으로, 컴퓨터 시스템은 구성에 따라 유선 및 무선 통신 기능을 포함할 수 있다. 기구 컴퓨터 시스템과 위에서 설명된 통신 모듈을 사용하는 원격 통신은 기구 컴퓨터 시스템에 의해 수집되거나 생성된 정보, 교정, 서비스, 유지보수 또는 기타 시스템 또는 환자 정보를 전송하는 데 활용될 수 있다.
시스템 및 관련 하드웨어의 구성요소 중 일부 또는 전부가 본 발명에서 사용될 수 있음을 유의하라. 그러나, 기구 컴퓨터 시스템의 다른 구성은 장치의 일부 또는 전부를 포함할 수 있다는 것이 이해될 수 있다. 시스템의 특정 변형은 이러한 다양한 예시적인 도면에 도시되지 않은 주변기구 또는 구성요소를 포함할 수 있다. 추가적인 그러한 구성요소는 가청 입력 또는 터치 스크린과 같은 터치 센서와 같은 다양한 유형의 사용자 입력을 수신하도록 포함 및 구성될 수 있다.
특정 실시예는 기계 판독 가능 매체에 저장된 명령을 포함할 수 있는 컴퓨터 프로그램 제품으로 구현될 수 있다. 이러한 명령은 설명된 작업을 수행하기 위해 범용 또는 특수 목적 프로세서를 프로그래밍하는 데 사용될 수 있다. 기계 판독 가능 매체는 기계(예컨대, 컴퓨터)에 의해 판독 가능한 형태(예컨대, 소프트웨어, 처리 애플리케이션)로 정보를 저장하거나 전송하기 위한 임의의 메커니즘을 포함한다. 기계 판독 가능 매체는 자기 저장 매체(예컨대, 플로피 디스켓); 광학 저장 매체(예컨대, CD-ROM); 광자기 저장 매체; 읽기 전용 메모리(ROM); 랜덤 액세스 메모리(RAM); 지울 수 있는 프로그램 가능 메모리(예컨대, EPROM 및 EEPROM); 플래시 메모리; 전기, 광학, 음향 또는 다른 형태의 전파 신호(예컨대, 반송파, 적외선 신호, 디지털 신호 등); 또는 전자 명령을 저장하기에 적합한 다른 유형의 매체를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 라벨 이미징 카메라 펌웨어 또는 광학 카트리지 라벨 서브시스템은 카트리지 검증 프로토콜의 일부로 기계 판독 가능 마킹을 인식하고 그 샘플/카트리지와 함께 수행될 특정 샘플 유형 및/또는 진단 검사 루틴의 식별을 지원하도록 적응 및 구성될 수 있다.
추가적으로, 일부 실시예는 기계 판독 가능 매체가 하나 보다 많은 컴퓨터 시스템에 저장 및/또는 실행되는 분산 컴퓨팅 환경에서 실행될 수 있다. 추가적으로, 컴퓨터 시스템 사이에 전송되는 정보는 컴퓨터 시스템을 연결하는 통신 매체를 통해 끌어오거나 밀어넣을 수 있다.
본 명세서에 설명된 디지털 처리 장치(들)는 마이크로프로세서 또는 중앙 처리 유닛, 컨트롤러 등과 같은 하나 이상의 범용 처리 장치를 포함할 수 있다. 대안적으로, 디지털 처리 장치는 디지털 신호 프로세서(DSP), 주문형 집적 회로(ASIC), 필드 프로그램 가능 게이트 어레이(FPGA) 등과 같은 하나 이상의 특수 목적 처리 장치를 포함할 수 있다. 대안적인 실시예에서, 예를 들어, 디지털 처리 장치는 코어 유닛 및 다중 마이크로 엔진을 포함하는 다중 프로세서를 갖는 네트워크 프로세서일 수 있다. 추가적으로, 디지털 처리, 장치는 범용 처리, 장치(들) 및 특수 목적 처리 장치(들)의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
G. 통합 진단 카트리지
본 명세서에 설명된 실시예는 분자 진단 검사에 사용되는 폐기 가능한 일회용 장치("카트리지")에 관한 것이다. 카트리지는 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 증폭 모듈을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 진단 검사를 수행하기 위해 다양한 기능을 수행하기 위한 복수의 모듈을 포함할 수 있다. 로딩 모듈은 샘플을 수용하고, 샘플의 유출을 최소화하고, 용해를 위해 샘플을 준비하도록 구성된다. 용해 모듈은 핵산(DNA, RNA), 단백질 또는 세포 소기관과 같은 세포 간 물질을 세포에서 방출하고 일부 경우에는 용해물에서 파편을 제거하기 위해 세포벽과 세포막을 파괴하도록 구성된다. 정제 모듈은 용해된 샘플로부터 핵산을 분리 및/또는 농축하도록 구성된다. 증폭 모듈은 샘플에서 표적 병원체의 존재를 나타내는, 표적 앰플리콘으로부터 신호를 생성 및 검출하도록 구성된다.
일반적으로, 카트리지 치수는 길이, 너비 및 높이로 정의된다. 따라서, 각각의 차수는 개별 관련 축, 예컨대, 카트리지 길이 축, 카트리지 폭 축 및 카트리지 높이 축을 갖는다. 도 68 내지 도 70, 도 89 및 도 92는 통합 진단 카트리지(1000)의 예시적인 실시예이다. 도 68 내지 도 70 및 도 92에서, 통합 진단 카트리지의 치수는 카트리지 길이 축(1035) 및 카트리지 폭 축(1025)이 페이지의 평면 내에 놓이도록 배열된다. 추가로, 카트리지 높이 축, 즉 카트리지의 두께를 정의하는 축은 페이지의 평면에 수직인 원(1030)으로 표시된다. 추가적으로, 도 68 내지 도 72 및 도 89 내지 도 92는 예시된 카트리지 실시예에 인접한 화살표(1900)를 도시한다. 화살표(1900)는 진단 검사의 수행 동안 기구 내부에서 유지되는 작동 카트리지 배향의 바람직한 일 실시예에 해당한다. 본 명세서에서 설명되고 아래에서 추가로 자세히 설명되는 바와 같이, 바람직한 배향은 수직 카트리지 배향이다.
도 3 내지 도 5, 도 8, 도 11 내지 도 13 및 도 16a 내지 도 16e는 기구 인클로저 외부 및 내부에서 수직 배향으로 클램핑 서브시스템 사이에 위치 설정된 카트리지의 다양한 모습을 도시한다. 따라서, 바람직한 카트리지 배향을 나타내는 화살표(1900)는 기구에 의해 삽입 및 클램핑된 때 카트리지 폭 축(1025)이 기구의 베이스에 실질적으로 수직이고 카트리지 길이 축(1035)이 기구의 후방 벽에 실질적으로 수직이도록 카트리지 폭 축(1025) 및 슬롯(2072)과 동일 선상에 있다. 많은 실시예에서, 카트리지 및/또는 기구의 하나 이상의 부분은 카트리지를 허용 가능한 배향으로 기구 내에 삽입하기 위한 레일, 돌출부, 만입부 또는 키와 같은 정렬 특징부를 포함할 수 있다. 분자 진단 검사를 수행하고 수용하기 위한 다양한 모듈을 설명하는 후속하는 카트리지 실시예는 이러한 배향에 따라 설명될 것이다. 몇 가지의 수직 카트리지 이점에 대한 논의는 나머지 개시 내용 전반에 걸쳐 쉽게 명백해질 것이다. 그러나, 통상의 기술자는 핵산을 검출하는 동일한 원하는 목적을 달성하면서 대안적인 배향에 기초하여 카트리지를 설계할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
도 68은 통합 진단 카트리지(1000)의 하나의 카트리지 인터페이스 계통의 측면도이다. 이 예시적인 실시예에서, 통합 카트리지(1000)는 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 증폭 모듈을 포함한다. 대안적인 실시예에서, 진단 카트리지는 선택적으로 및/또는 추가적으로 사전 증폭 모듈, 별개의 검출 모듈, 복수의 임의의 전술한 모듈, 예컨대, 제2 정제 모듈, 또는 분자 분석을 수행하는 효과를 위해 설계된 임의의 다른 모듈을 포함할 수 있다. 도 68에 도시된 실시예에서, 로딩 모듈에 할당된 인터페이스 구역은 환자 라벨 영역(1040)에 인접한 카트리지(1920)의 근위 단부에 있다. 추가로, 반응 영역(1600)을 포함하는 증폭 모듈을 위한 인터페이스 구역은 카트리지(1915)의 원위 단부에 있다. 다양한 카트리지 실시예의 소형 및 모듈식 설계 양태에 추가하여, 로딩 모듈과 증폭 모듈을 위한 각각의 인터페이스 사이의 카트리지의 틈새 부분은 나머지 모듈 인터페이스에 의해 점유될 수 있다. 도 68에 도시된 바와 같이, 용해 모듈 및 정제 모듈을 위한 인터페이스 구역은 표시된 근위 및 원위 모듈 사이에 배열된다. 이와 같이, 용해 및 정제 모듈의 추가적인 인터페이스 구역은 연약한 시일 영역(1200), 회전 밸브(1400), 재수화 챔버(1520), 카트리지 공압 인터페이스(1170) 및 용해 챔버(1371)에 의해 점유된다. 이러한 인터페이스 및 본 명세서에 설명된 다른 것들의 배치는 로딩 모듈 및 증폭 모듈과 관련하여 뿐만 아니라 샘플 처리를 위한 기구 내부 수직 배향의 이점을 취하기 위한 유리한 배열이다.
본 명세서에 설명된 카트리지 실시예의 독창적인 모듈식 설계는 샘플을 처리하고 원하는 진단 분석으로 특정 표적 병원체를 검출하기 위해 카트리지 구성, 모듈 및/또는 각각의 인터페이스를 쉽게 변형할 수 있는 능력을 강화한다. 하나 이상의 개별 모듈은 기구에 의해 수행되는 진단 분석 성능을 변경하기 위해 나머지 카트리지 모듈에 큰 영향을 주지 않고 단순히 변경, 재설계 또는 전체적으로 대체될 수 있다. 이러한 수정은 상이한 샘플 유형의 처리, 다양한 표적 병원체의 용해, 상이한 관심 분석물의 정제 및/또는 하나 이상의 병원체의 증폭 및 검출을 가능하게 할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 제시된 카트리지 실시예의 모듈식 설계는 유리하게는 각각의 모듈 내부의 개별 요소의 간단한 대체를 허용한다. 아래에서 더욱 자세히 설명되는 일 특정 예에서, 정제된 분석물을 증폭하고 검출하기 위한 분석 챔버는 건조된 시약을 포함하는 시약 플러그(reagent plugs)로 변형될 수 있다. 건조된 시약은 표적 병원체의 특정 검출을 위한 하나 이상의 프라이머 세트 및 프로브를 포함할 수 있으므로, 다른 병원체를 검출하기 위해 증폭 모듈의 하나 이상의 시약 플러그를 교체할 수 있다. 구체적으로, 처리될 샘플 유형과 표적 병원체를 변경함에 의해 만들어진 카트리지 수정은 유사한 기구 서브시스템의 설계 및 기능에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않고 이루어질 수 있다. 그러나, 어떤 경우에도, 진단 기구의 재설계를 최소화하기 위해 설정된 기구 대 카트리지 인터페이스의 하나 이상의 고정 매개변수 내에서 카트리지 구성, 모듈 및/또는 인터페이스를 변형하는 것이 가장 유리하고 바람직하다. 추가적으로 또는 선택적으로, 플러그는 본 명세서에 설명된 분석 챔버 부피의 범위를 제공하기 위해 형상, 크기 또는 배치에 의해 수정될 수 있다.
많은 실시예에서, 기구는 진단 분석을 수행하기 위해 카트리지 인터페이스를 인식하고 상호 작용하도록 구성된다. 따라서, 카트리지와 상호 작용하는 기구 인터페이스는 물리적으로 결합되거나 비물리적으로 결합된 것 중 하나 이상일 수 있다. 전술한 도 68의 카트리지 구성은 물리적으로 및 비물리적으로 결합된 인터페이스의 조합을 예시한다. 물리적으로 결합된 인터페이스는 열 접촉 또는 직접적인 물리적 접촉에 있는 인터페이스와 같이 카트리지와 직접 접촉하는 요소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 도어 지지 어셈블리(2280)는 충전 포트 캡(1181)을 누르고, 밸브 구동 어셈블리(2400)는 밸브 구동을 회전 밸브(1400)의 결합 개구 내로 삽입하고, 기구 공압 인터페이스(2100)는 카트리지 공압 인터페이스(1170)를 누른다. 대안적으로, 비물리적으로 결합된 인터페이스는 여전히 카트리지와 상호 작용하지만 그렇지 않으면 물리적으로 카트리지와 접촉하지 않는 요소를 포함할 수 있다. 이러한 비물리적 인터페이스는 자기, 광학, 음향, 초음파 및 전자기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 자기 혼합 어셈블리(2300)는 용해 챔버(1371)의 내용물에 작용하고, 재수화 모터(2510)와 연관된 자석은 재수화 챔버(1520)와 함께 자기 볼(1524)에 작용한다. 예시된 실시예는 환자 라벨 영역(1040)의 이미지를 캡처하기 위해 라벨 이미징 어셈블리(2770) 내부의 카메라(2771)와 상호 작용하도록 추가로 구성된다. 추가로, 반응 이미징 어셈블리(2700)의 반응 카메라(2701)는 카트리지의 반응 영역(1600)의 이미지를 캡처할 수 있다.
특정 구현에서, 카트리지는 카트리지의 기능적 구조의 대부분을 포함하는 유체 카드 및 카트리지의 활성 영역을 보호하는 커버(1004)로 구성된다. 도 69a는 유체 카드(1001)의 특징부 측면(1007)에서 카트리지를 예시한다. 커버는 커버 뒤에 숨겨진 유체 특징부의 시각화를 허용하기 위해 실질적으로 제거된다. 유사하게, 도 70a는 샘플과 다양한 물질을 카트리지의 다른 모듈로 운반하기 위한 유체 네트워크를 제공하는 유체 측면(1006)에서 카트리지를 예시한다. 전형적으로 유체 측면은 카트리지의 표면 내부에 형성된 복수의 유체 채널, 덕트 및 경로를 포함한다. 많은 실시예에서, 채널, 덕트 및 경로는 카트리지의 유체 측면에 대해 적용된 필름으로 둘러싸여 있다. 바람직한 구현에서, 채널, 덕트 및 경로는 750 ㎛ 이하의 최소 치수를 갖는 미세유체 특징부(microfluidic features)이다. 다른 구현에서, 최소 치수는 600 ㎛ 이하, 500 ㎛ 이하, 400 ㎛ 이하, 200 ㎛ 이하, 또는 100 ㎛ 이하일 수 있다. 다른 양태에서, 유체 측면(1006)은 다중 비아, 예컨대 유체 카드의 일 측면에서 다른 측면, 예컨대 유체 측면(1006)에서 특징부 측면(1007) 상의 구조로 유체를 통과시키도록 구성된 개구, 통로 또는 포트를 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 유체 측면(1006)은 다중 비아, 예컨대 유체 카드의 일 측면에서 다른 측면으로, 예컨대 유체 측면(1006)으로부터 특징부 측면(1007)상의 구조로 유체를 통과시키도록 구성된 개구를 포함할 수 있다. 비아는 본 명세서에 제공된 임의의 채널의 단면 직경과 같은 임의의 치수를 가질 수 있다. 다른 실시예에서, 유체 카드(1001)의 특징부 측면(1007)은 샘플의 로딩, 용해, 정제 및 증폭을 가능하게 하는 다양한 구조를 한정한다.
특정 구현에서, 카트리지는 카트리지의 기능적 구조의 대부분을 포함하는 유체 카드, 및 카트리지의 활성 영역을 보호하는 커버(1004)로 구성된다. 도 69a는 유체 카드(1001)의 특징부 측면(1007)으로부터 카트리지를 예시한다. 커버는 커버 뒤에 숨겨진 유체 특징부의 시각화를 허용하기 위해 실질적으로 제거되어 있다. 유사하게, 도 70a는 샘플과 다양한 물질을 카트리지의 다른 모듈로 운반하기 위한 유체 네트워크를 제공하는 유체 측면(1006)에서 카트리지를 예시한다. 전형적으로 유체 측면은 카트리지의 표면 내부에 형성된 복수의 유체 채널, 덕트 및 경로를 포함한다. 많은 실시예에서, 채널, 덕트 및 경로는 카트리지의 유체 측면에 대해 적용된 필름으로 둘러싸여 있다. 바람직한 구현에서, 채널, 덕트 및 경로는 750 ㎛ 이하의 최소 치수를 갖는 미세유체 특징부이다. 다른 구현에서, 최소 치수는 600 ㎛ 이하, 500 ㎛ 이하, 400 ㎛ 이하, 200 ㎛ 이하, 또는 100 ㎛ 이하일 수 있다. 다른 양태에서, 유체 측면(1006)은 다중 비아, 예컨대 유체 카드의 일 측면에서부터 다른 측면으로 예컨대, 유체 측면(1006)에서부터 특징부 측면(1007) 상의 구조로 유체를 통과시키도록 구성된 개구, 통로 또는 포트를 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 유체 측면(1006)은 다중 비아, 예컨대 유체 카드의 일 측면에서부터 다른 측면으로 예컨대, 유체 측면(1006)에서부터 특징부 측면(1007) 상의 구조로 유체를 통과시키도록 구성된 개구를 포함할 수 있다. 비아는 본 명세서에 제공된 임의의 채널의 단면 직경과 같은 임의의 치수를 가질 수 있다. 다른 실시예에서, 유체 카드(1001)의 특징부 측면(1007)은 샘플의 로딩, 용해, 정제 및 증폭을 가능하게 하는 다양한 구조를 한정한다.
일부 구현에서, 하나 이상의 유체 채널은 구체적으로 공압 채널일 수 있고, 오직 압축 공기 또는 가스가 유동하도록 허용된다. 공압 채널의 직경은 본 명세서에 설명된 유체 채널과 유사한 치수일 수 있다. 이러한 공압 채널은 샘플이 로드된 때 카트리지 내부의 공기 또는 가스를 배출하고 경로를 변경하도록 구성될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "유체 연통(fluidic communication)"은 경로가 열려 있을 때 액체, 기체 또는 고체와 같은 물질이 실질적으로 제한 없이 통과할 수 있는 임의의 덕트, 채널, 튜브, 파이프 또는 경로를 가리킨다. 경로가 폐쇄된 때, 물질은 통과하는 것이 실질적으로 제한된다.
본 명세서에 사용된 용어 "입력"은 채널 내부에 존재하는 액체(즉, 샘플 또는 시약) 또는 기체(즉, 공기)를 움직이게 하기 위해 활성 가압이 적용되는 카트리지의 비아 또는 채널을 나타낸다는 것에 유의한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "출력"은 활성 가압의 결과로 변위되고 배출을 위한 비아 또는 채널에서 종료되는 상기 움직이게 되는 액체 또는 가스의 선단(leading front)을 가리킨다. 일 양태에서, 입력 및/또는 출력은 유체를 여과하기 위한 하나 이상의 필터 플러그를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 필터 플러그는 압축 공기로부터 오염 물질 및 입자를 포획하도록 구성된다. 다른 실시예에서, 필터 플러그는 액체를 유지하면서 가스를 배출하도록 소수성으로 구성된다.
위에서 설명된 바와 같이, 유체는 압축 공기를 사용하여 카트리지의 유체 네트워크 전체에 걸쳐 움직이게 된다. 따라서, 카트리지는 하나 이상의 공압 비아를 통해 압축 공기를 수용하도록 구성된다. 도 69a에 예시된 카트리지에서, 공압 비아(1193)는 카트리지의 특징부 측면에 존재한다. 각각의 공압 비아는 공압 채널과 유체 연통하여, 공압 채널은 원동력(motive force 추진력)이 카트리지 내의 다양한 모듈을 통해 샘플과 액체를 운반하는 것을 가능하게 한다.
장치의 가압이 주어지면, 후속하는 섹션에서 명백해지는 것과 같이, 일부 실시예에서, 카트리지는 선택적으로 카트리지의 다양한 구조의 오염을 방지하기 위해 액체를 포획하도록 구성된 액체 트랩을 포함한다. 액체 트랩은 바람직하게는 공압 채널의 확대부 또는 함몰부에 의해 형성되며, 여기서 액적은 함몰부의 바닥으로 떨어지므로 카트리지 내부의 주 공압 유동 외부에서 포획된다. 대안적으로, 액체 트랩은 공압 채널 내부에 배치된 소결된 배출 플러그와 같은 물리적 구조일 수 있다. 일부 실시예에서, 카트리지 커버는 주어진 진단 검사와 관련된 정보를 사용자 및 기구에 제공하기 위한 카트리지 라벨을 더 포함할 수 있다. 도 69b 및 도 90은 예시적인 카트리지 라벨(1005)을 도시한다. 일부 실시예에서, 카트리지 라벨은 계량 챔버(1110) 내부에 형성된 샘플 창(1050)에 대한 시각적 접근을 제공하기 위한 컷아웃을 포함하여, 사용자 및/또는 본 명세서에 설명된 기구(2000)와 같은 시스템이 장치 내로 로드된 샘플 부피를 보고 검출하는 것을 가능하게 한다. 추가적으로, 카트리지 라벨 내부의 하나의 컷아웃은 본 명세서에 기술된 바와 같이 광학적으로 투명한 플러그로부터 표적 핵산의 증폭 및 검출을 가능하게 하는 반응 영역(1600)을 배제하도록 구성될 수 있다. 일부 실시예에서, 카트리지 라벨의 일부, 즉 환자 라벨 영역(1040)은 사용자가 진단 검사와 관련된 환자 정보를 제공하는 것을 가능하게 하도록 기록되도록 구성된다. 이러한 정보는 예를 들어 환자의 이름, 환자의 생년월일, 환자로부터 수집한 샘플 유형을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 카트리지 라벨은 컴퓨터 판독 가능 정보를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 카트리지 라벨은 컴퓨터 판독 가능 정보를 저장하기 위해 컴퓨터 판독 가능 시각적 코드(1053)를 제공한다. 이러한 정보는 예를 들어 카트리지가 실행하도록 구성된 검사 유형 및 일반 제조 정보, 예컨대 로트 번호, 만료 날짜 및/또는 카트리지와 관련된 리콜(recalls)을 포함할 수 있다. 일부 구현에서, 컴퓨터 판독 가능 정보는 암호화되도록 구성된다. 컴퓨터 판독 가능 정보는 본 명세서에 설명된 바와 같이, 기구(2000)와 같은, 시스템 또는 기구에 의해 판독되도록 구성될 수 있다. 도 91에 예시된 추가적인 구현에서, 카트리지 라벨(1005)은 접촉 시 파손되도록 구성된 상기 카트리지 라벨 내부에 하나 이상의 천공된 영역을 포함할 수 있다. 일 구현에서, 천공된 영역(1051)은 연약한 시일 영역 주위에 존재한다. 다른 구현에서, 천공된 영역(1052)은 예를 들어 기구(2000)의 공압 인터페이스(2100)와 같은 공압 인터페이스가 천공된 영역을 파괴하여 장치와 접촉하게 하도록 카트리지 공압 인터페이스 주위에 위치된다.
도 69a 및 도 69b로 돌아가서, 카트리지 배향 기준이 제공된다. 이들 도면에서 카트리지는 기구(2000) 내부에서 샘플을 처리할 때 사용 동안 배향에 해당하는 화살표에 의해 표시된 것과 같은 수직 배향이다. 회전 밸브를 원점으로 취급하여, 카트리지의 종방향 축을 따라 연장되는 하나의 점선과 카트리지의 수직 축을 따라 연장되는 다른 점선이 있다. 결과적으로, 카트리지 원위 단부(1915), 카트리지 근위 단부(1920), 카트리지 상부 부분(1905) 및 카트리지 하부 부분(1910)을 참조하여 임의의 카트리지 실시예가 설명될 수 있다. 따라서, 점선 및 이 관례를 사용함으로써, 카트리지는 상부 근위 부분(1914), 상부 원위 부분(1907), 하부 근위 부분(1917) 및 하부 원위 부분(1912)에 따라 설명될 수 있다. 예시적인 예로서, 도 69a는 다른 카트리지 실시예의 하향식 도면이다. 이 실시예에서는 카트리지 상부 원위 구역(1907)에 반응 영역(1600)이 있고, 카트리지 하부 원위 구역(1912)에 폐기물 수집 요소(1470)가 있으며, 샘플 포트 어셈블리(1181)를 위한 캡이 카트리지 상부 근위 구역(1914)에 있고 그리고 예시적인 제조 바코드는 카트리지 하부 근위 ㄱ구역(1917)에 있지만, 다양한 구성에 따라 다른 위치에 제공될 수 있다.
추가적으로, 공정 동안 기포 형성의 완화 또는 제거를 돕는 양태에서, 통합 카트리지의 다양한 챔버 중 다수는 일반적으로 카트리지가 수직 배향에 있으면 유체가 인클로저의 챔버의 상단에서 챔버 또는 인클로저의 바닥으로 유동할 것이다. 챔버 또는 인클로저가 혼합 또는 다른 목적을 위해 가역적 흐름을 사용하더라도, 상부 입구 및 하부 출구 배치의 이 일반적인 설계 지침에 여전히 유리할 수 있다. 도 70a는 이 설계 지침의 다수의 예를 제공한다. 충전/샘플 챔버(1101)는 상부 부분에 공압 입구(1176)를 갖고 하부 부분에 충전 챔버 출구(1102)를 갖는다. 세척 완충액 저장소(1475)는 상부 부분에 세척 입구(1476) 및 하부 부분에 세척 출구(1477)를 갖는다. 용해 챔버(1371)는 용해 챔버의 상부 부분에 위치된 용해 챔버 입구(1371)를 가지며, 용해 출구/비드 필터 채널(1387)은 용해 챔버의 하부 부분에 제공된다.
도 70b 및 도 70c의 확대도 점선이 도 70a에 또한 도시되어 있다. 도 70b는 도 70a의 폐기물 수집 요소(1470)의 확대도이다. 챔버 기준선(1310)이 폐기물 수집 요소에 추가되어 이를 상부 부분 및 하부 부분으로 분할한다. 폐기물 수집 요소는 위에서 설명된 상단에서 안으로 바닥에서 밖으로의 일반적인 설계 규칙에 대한 예외를 제공한다. 카트리지 작동에 의해 생성된 다양한 폐기물의 특별한 취급 때문에 그리고 배출(venting)을 위해서, 폐기물 수집 요소는 입구(1471)와 예시된 바와 같이 다수의 폐기물 출구(1471)를 포함하고 있다. 입구(1471)와 여러 출구(1474)는 모두 상부 챔버 부분 - 챔버 기준선(1310) 위에 있다.
도 70c는 도 70a의 카트리지의 상부 근위 부분(1914) 및 하부 근위 부분(1917)의 확대도이다. 이 도면에서, 챔버 기준선(1310)은 충전/샘플 챔버(1101), 세척 완충액 저장소(1475) 및 계량 챔버(1120)의 각각에 추가되었다. 충전/샘플 챔버(1101)의 대략 중간 수직 지점의 챔버 기준선에서 명백한 바와 같이, 공압 입구(1176)는 챔버 기준선 위에 있는 상부 챔버 부분에 있다는 것이 분명하다. 또한, 충전 챔버 출구(1102)는 챔버 기준선(1310) 아래에 있고 하부 챔버 부분에 있다. 마찬가지로, 세척 완충액 저장소(1475) 상에 배치된 챔버 기준선(1310)은 세척 입구(1476)가 챔버 기준선 위의 상부 챔버 부분에 있다는 것을 명확히 한다. 세척 출구(1477)는 챔버 기준선 아래에 있고 하부 챔버 부분에 있다. 계량 챔버(1120)에 대한 챔버 기준선(1310)을 고려할 때 유사한 결과가 발견된다. 입구(1111)는 기준선(1310) 위에 있고 따라서 상부 챔버 부분에 있다. 출구(1115)는 챔버 기준선(1310) 아래에 있고 따라서 하부 챔버 부분에서 고려된다.
이 일반적인 설계 지침은 도 70d, 도 70e 및 도 70f의 예시적인 챔버 도면에 요약되어 있다. 도 70d는 도 69a 및 도 70a에서와 같이 수직 처리 배향으로 위치 설정된 예시적인 챔버의 정면도이다. 도 70d는 상부 챔버 부분 및 하부 챔버 부분을 나타내기 위해 사용되는 챔버 기준선(1310)을 갖는 예시적인 챔버이다. 도 70d의 일반적인 경우에, 도 70e는 상부 부분의 상단 중간 또는 최상 부분에 입구를 갖는 도 70d의 예시적인 챔버를 도시한다. 동일한 선을 따라, 출구는 챔버 바닥 부분의 중간 바닥 또는 최하 부분에 도시된다. 도 70f는 입구 및 출구가 더 일반적인 방식으로 제공될 수 있지만 여전히 챔버 상부 부분 및 챔버 하부 부분 내부에 그리고 상단에서 안으로 그리고 바닥에서 밖으로의 설계 지침 내에 제공될 수 있다는 것을 예시한다. 예시적인 예로서, 예시적인 챔버에 시계 페이스를 적용하면, (i) 챔버 기준선(1310)은 9시 위치에서 3시 위치로 연장될 것이고(도 70d); (ii) 최상위 및 최하위 위치는 각각 12시 위치와 6시 위치에 위치 설정될 것이다(도 70e); 그리고 상단 구역과 하단 구역은 각각 10시에서 2시 위치 사이와 4시와 8시 위치 사이에 위치 설정될 것이다.
통합 진단 카트리지의 여러 실시예의 또 다른 유리한 설계 가이드가 도 69a 및 도 69b를 참조하여 또한 도시된다. 각각의 카트리지 실시예는 그 내부에 특정 카트리지 실시예의 다양한 구성요소가 배열되는 카트리지 주변부(1011)를 포함한다. 추가적으로, 반응 영역(1600)과 관련하여 도시된 반응 영역 주변부(1601)가 있다. 반응 영역은 플러그(1770)(도 69a) 및 분석 챔버(1621)(도 70a)를 포함한다. 본 명세서에서 설명된 바와 같이, 도 69a 및 도 70a를 참조하면, 복수의 개별 분석 챔버(1621) 각각은 공기 챔버(1631)와 연통한다(도 69a 및 도 70a). 일 실시예에서, 각각의 공기 챔버(1631)는 복수의 개별 분석 챔버(1621) 각각의 플러그(1770)보다 카트리지 주변부(1601)에 더 가깝다. 다른 양태에서, 복수의 개별 분석 챔버(1621) 각각은 공기 챔버(1631)와 연통한다. 추가적으로, 복수의 개별 분석 챔버(1621) 각각의 각 플러그(1770)는 반응 영역 주변부(1601) 내부에 있고 각 공기 챔버(1631)는 반응 영역 주변부(1601) 외부에 있다. 다른 양태에서, 주변부(1011) 및 반응 영역 주변부(1601)를 갖는 통합 진단 카트리지가 있다. 카트리지의 복수의 개별 분석 챔버(1621) 각각은 공기 챔버(1631)와 연통합다. 또한, 각 공기 챔버(1631)는 복수의 개별 분석 챔버(1621) 각각의 플러그(1770)보다 카트리지 주변부(1011)에 더 가깝다. 각 공기 챔버(1631)는 반응 영역 주변부(1601)의 외부에 위치되고 복수의 개별 분석 챔버(1621)[및 플러그(1770)] 각각은 반응 영역 주변부(1601) 내부에 있다.
1. 모듈 로딩
일 실시예에서, 본 발명의 카트리지는 예컨대 샘플을 수용하고, 샘플이 카트리지 외부로 액체를 흘리는 것을 방지하고, 선택적으로 용해를 위해 샘플을 준비하도록 구성된 로딩 모듈을 포함한다. 로딩 모듈은 진단 검사를 수행하는 데 사용되는 샘플 부피를 한정한다. 일부 구현에서, 로딩 모듈은 계량된 샘플 부피를 생성하기 위해 계량 챔버 및 오버플로 챔버를 포함한다. 로딩 모듈은 장치에 존재하는 충분한 샘플 부피를 검출하기 위한 메커니즘을 더 포함할 수 있다. 사용자 또는 기구가 충분한 샘플 부피를 나타내는 메커니즘을 검출하는 것을 허용하도록 창이 포함될 수 있다. 다른 구현에서, 로드된 샘플은 수렴 채널을 사용하여 카트리지내로 당겨진다.
일부 실시예에서 로딩 모듈은 카트리지 내부에 배치된 샘플 포트 어셈블리(1100)를 포함한다. 선택적으로, 샘플 포트 어셈블리(1100)는 미리 결정된 부피의 계량된 샘플을 생성하도록 구성된다. 구체적으로, 도 71에 대해 아래에서 더 상세히 논의되는 바와 같이, 샘플 포트 어셈블리는 입구 포트(1140), 충전 챔버(1101), 계량 챔버(1110), 계량 채널(1113), 오버플로 챔버(1120), 오버플로 채널(1122), 벤트(1165), 및 가스 도관(1150)을 포함한다. 어셈블리의 입구 포트(1140)는 샘플을 수용하는 충전 챔버의 개구를 한정하고, 충전 챔버(1101)는 계량 챔버(1110)와 유체 연통한다. 전구, 주사기 또는 피펫(1060)과 같은 샘플 로더(sample loader)가 샘플을 카트리지에 로딩하는 데 유용할 수 있다. 충전 챔버는 부피를 포함하는 치수를 갖고, 상기 부피는 100 ㎕와 15 ㎖ 사이, 200 ㎕와 7.5 ㎖ 사이, 0.5 ㎖와 5 ㎖ 사이, 0.5 ㎖와 3 ㎖ 사이, 5 ㎖와 10 ㎖ 사이, 1 ㎖와 3 ㎖ 사이, 0.5 와 1.5 ㎖ 사이이다. 한편, 도 69 내지 도 71에 예시된 충전 챔버는 최대 2.4 ㎖의 유체를 유지하도록 구성되어 있지만, 본 발명의 카트리지는 충전 챔버의 깊이를 증가시킴으로써 더 큰 샘플 부피를 수용할 수 있다. 충전 챔버의 깊이를 증가시키는 것은 충전 챔버의 깊이의 함수로 카트리지의 전체 두께 증가를 초래한다. 유리하게는, 카트리지의 두께를 증가시키는 것은 아래에서 더 상세히 논의되는 바와 같이 폐기물 챔버 및 액체 시약을 유지하는 챔버의 증가된 부피를 허용할 수 있다. 더 두꺼운 카트리지는 본 명세서에 설명된 것과 같이 이동 브래킷 어셈블리(2040)의 클램핑 위치를 변경함으로써 단순히 기구에 의해 수용될 수 있다.
구현될 때, 계량 챔버(1110)는 계량 채널(1113)을 통해 충전 챔버(1101)와 유체 연통한다. 일부 실시예에서, 계량 챔버는 계량 챔버 내에 존재하는 샘플 부피를 검출하기 위한 메커니즘, 예컨대 부력 볼(1114)을 포함한다. 볼은 진단 검사를 실행하기 전에 적절한 샘플 부피가 계량 챔버(1110)에 있음을 나타내기 위해 사용자 또는 기구(2000)에 의해 샘플 창(1050)을 통해 검출될 수 있다. 대안적으로, 유체 샘플의 메니스커스는 사용자 또는 기구에 의해 샘플 창을 통해 검출될 수 있다. 도 68를 참조하면, 환자 라벨 영역의 이미지를 캡처하는 라벨 이미징 시스템(2770)은 또한 샘플 창(1050)을 통해 메니스커스 또는 부력 볼(1114)의 이미지를 캡처할 수 있다. 계량 챔버는 0.1 내지 10 ㎖, 0.5 내지 5 ㎖, 1 내지 3 ㎖의 범위일 수 있는 부피를 포함하는 치수를 갖는다.
계량 챔버를 구현할 때, 카트리지는 전형적으로 충전 챔버(1101)에 로드되고 완전히 채워진 계량 챔버에 의해 수용될 수 없는 과잉 샘플을 포획하도록 구성된 오버플로 챔버(1120)를 더 포함한다. 오버플로 챔버는 오버플로 채널(1122)을 통해 계량 챔버(1110)와 유체 연통하여, 과잉 샘플이 오버플로 채널을 통해 유동하여 오버플로 챔버에 유지된다. 기구와 함께 카트리지의 수직 배향을 이용하여, 샘플은 충전 챔버(1101)에서 계량 채널(1113)을 통해 계량 챔버(1110)의 상단으로 유동한다. 일단 계량 챔버(1110)가 채워지면, 충전 챔버에 남아 있는 임의의 과잉 유체는 계량 챔버에 실질적으로 들어가지 않고 계량 채널(1113)에서 오버플로 채널(1122)로 그리고 나서 오버플로 챔버(1120)로 이동한다. 이 기하학적 구조는 샘플을 용해 모듈로 전달하기 전에 샘플을 전처리하기 위해 계량 챔버가 화학적 또는 효소적 제제를 포함하는 경우에 유리할 수 있다. 계량 후, 계량 채널 내부의 계량 유체는 계량 챔버의 바닥에 있는 채널을 통해 계량 챔버에서 빼내어질 수 있다. 바람직한 실시예에서, 계량 챔버의 하부 경계는 중력이 챔버를 비우는 것을 돕도록 출구를 향해 기울어져 있다.
샘플 포트 어셈블리(1100)는 외부 환경으로부터 샘플을 분리하기 위한 구조, 예컨대, 샘플의 추가를 허용하도록 개방된 다음 샘플이 장치에 로드되기 전에 재밀봉되도록 구성된 캡(1181)을 더 포함한다. 본 명세서에 설명된 장치에 고유한 가압이 주어지면, 폐쇄구(closure), 즉 캡은 바람직하게는 기밀이다. 여기에 설명된 구성은 충전 챔버(1001) 내부의 샘플이 가압에 의해 작동될 때까지 계량 챔버(1110)로 통과하는 것을 방지하기 위해 로딩 모듈 내부에 에어로크(airlock)를 생성한다. 이러한 에어로크는 장치가 수직으로 기울어질 때 액체가 계량 챔버로 들어가는 것을 추가로 방지한다.
일부 실시예에서, 로딩 모듈은 공압(pneumatic force)을 사용하여 비워지도록 구성된다. 구체적으로, 샘플은 충전 챔버로의 공압 라인(1171)이 가압될 때 충전 챔버(1001)에서 계량 챔버(1114)로 전달된다. 일 구현에서, 포트는 일정한 압력을 사용하여 가압된다. 다른 구현에서, 포트는 일련의 인가된 압력 펄스를 사용하여 가압된 이후 각각 0의 인가된 압력의 기간이 이어진다. 과잉 샘플 부피가 존재하는 경우, 과잉 샘플은 오버플로 채널(1121)로 들어가서 오버플로 챔버(1120)에 유지된다.
샘플 처리 동안 기포 형성을 완화하거나 제거하도록 구현된 추가적인 특정 양태에서, 통합 진단 카트리지의 실시예는 샘플 처리 동안 샘플과 혼합되는 소포제를 포함할 수 있다. 소포제의 사용은 공압이 유체 이동을 구동하는 구현에서 단백질이 풍부한 및/또는 계면 활성제가 풍부한 혼합물, 예컨대, 용해 시약과 결합된 샘플의 버블링(bubbling)을 줄이는 데 유리할 수 있다. 계면활성제가 풍부한 및 단백질이 풍부한 혼합물은 쉽게 기포를 생성시키고 그리고/또는 기포가 풍부해질 수 있다. 생성된 기포는 수직 배향된 카트리지에서 중력에 의해 유체를 지향시키는 것의 어려움을 증가시키고 분석 챔버 내부의 반응의 하류(downstream) 광학적 시각화를 방해할 수 있다. 일 실시예에서, 소포제는 로딩 모듈 내부에 포함된다. 소포제는 액체 또는 건조된 형태일 수 있다. 선택한 소포제의 특성에 따라, 소포제는 소포제의 특성, 샘플 유형, 특정 카트리지 디자인, 카트리지 부피 및 기타 요인에 기초하여 전체 강도로 또는 임의의 적절한 농도로 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 소포제는 공학적 유체 또는 용매와 같은 다른 유체와의 조합에 의해 희석될 수 있다. 일 예시적인 실시예에서, 소포제는 상표명 XIAMETER™ ACP-0001 하에 다우 케미컬 컴퍼니(The Dow chemical company)로부터 상업적으로 입수 가능한 실리콘 유체 소포 화합물이다. 일 예시적인 실시예에서, 소포제는 시그마 알드리치 인크(Sigma Aldrich, Inc.)로부터 상업적으로 입수 가능한 상표명 Novec™ 7000 하에서 입수 가능한 공학적 유체 용매로 희석된다. 일 특정 구현에서, 2 마이크로리터의 소포제가 100 마이크로리터의 공학적 유체 용매와 조합되고 건조되어 건조된 소포제를 생성한다. 카트리지 제조 동안, 건조된 소포제는 샘플 충전 챔버에 포함된다. 결과적으로, 건조된 소포제를 포함하는 통합 카트리지 실시예의 경우, 사용자가 샘플 로딩 공정의 일부로 샘플을 충전 챔버에 도입할 때(도 2a 내지 도 2c 참조), 샘플은 건조된 소포제와 결합된다. 그 후, 카트리지는 도 3, 도 4a 및 도 4b와 관련하여 설명된 바와 같이 수용되고, 소포제와 결합된 샘플을 처리하는 것을 진행할 것이다.
도 72에 도시된 대안적인 실시예에서, 로딩 모듈은 수렴 채널 및 하나 이상의 발산 채널을 포함하는 저장소와 유체 연통하는 입구 포트를 포함할 수 있다. 이러한 구성은 로드된 샘플이 수렴 채널의 원위 단부로 당겨지는 것을 가능하게 하고, 여기서 샘플은 수렴 채널을 빠져 나와 하나 이상의 발산 채널을 채운다. 샘플을 흡수하도록 구성된 샘플 포트의 추가적인 설명은 2018년 9월 13일에 출원되고 발명의 명칭이 "통기된 수렴 모세관 샘플 포트 및 저장소(Vented Converging Capillary Sample Port and Reservoir)"인 미국 특허 출원 일련번호 제16/130,927호에서 찾을 수 있고, 이는 인용에 의해 본 명세서에 포함된다.
용해 모듈
카트리지는 세포벽 및/또는 세포막을 파괴하여 세포로부터 핵산(DNA, RNA), 단백질 또는 세포 소기관과 같은 세포간 물질을 방출하도록 구성된 용해 모듈을 더 포함한다. 일 구현에서, 용해 모듈은 용해 챔버(1371) 및 교반 막대(1390)를 포함한다. 일 양태에서, 용해 모듈은 카트리지의 하류 특징부가 막힐 가능성을 최소화하기 위해 용해 후 세포 파편의 샘플을 제거하기 위한 필터 어셈블리를 더 포함할 수 있다.
바람직한 구현에서, 용해 모듈은 샘플을 하나 이상의 용해제와 결합시키기 위한 혼합 어셈블리를 포함한다. 도 70a에 도시된 일 실시예에서, 카트리지는 용해 챔버(1371) 및 교반 막대(1390)를 포함하는 혼합 어셈블리를 포함한다. 용해 챔버(1371)는 바람직하게는 용해 챔버(1371)의 상단 또는 그 근처에 위치되는 입구(1373)를 통해 샘플 전달 채널(1386)로부터 샘플을 수용하도록 구성된다. 일부 구현에서, 카트리지는 샘플을 로딩하기 전에 화학적 용해 시약을 포함한다. 화학적 용해 시약이 액체일 때, 시약은 바람직하게는 카트리지의 사용 전에 용해 챔버 내로 밀봉된다. 하나의 그러한 실시예에서, 용해 챔버(1386)로 이어지는 채널 및 용해 챔버(1388)를 배출하기 위한 채널은 모두 사용 전에 연약한 시일로 폐쇄된다. 카트리지가 기구에 삽입되고 사용을 위한 준비가 된 때, 연약한 시일이 파손되어, 압축 공기가 샘플을 용해를 위한 용해 챔버로 전달하는 것을 허용한다. 기구(2000)와 관련하여 본 명세서에 기술된 바와 같이 자기 혼합 어셈블리는 교반 막대(1390)를 회전시키도록 작동되어 샘플을 하나 이상의 용해 시약과 혼합한다.
전술된 밸런스드(balanced) 자기 혼합 어셈블리(2300)와 함께 사용될 때, 교반 막대(1390)는 영구 자석일 필요가 없다. 바람직한 구현에서, 교반 막대는 외부 자기장이 없을 때 자화되지 않는 강자성 물질로 구성된다. 일부 실시예에서, 교반 막대의 강자성 재료는 페라이트계 스테인리스강 또는 듀플렉스 스테인리스강이다. 추가적인 실시예에서, 교반 막대의 상대 투자율(magnetic permeability)은 500 내지 1,000,000일 수 있다. 교반 막대는 임의의 형상 및/또는 부피를 포함할 수 있다. 예를 들어, 교반 막대의 형상은 원통형, 구형 및 삼각기둥 형상으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다. 교반 막대, 용해 챔버 및 밸런스드 자기 혼합 어셈블리의 추가적인 설명은 발명의 명칭이 "자기 혼합 장치"인 미국 특허 공개 제2019/0160443 A1호에서 찾을 수 있고, 이는 본 명세서에 참조로 포함된다.
하나 이상의 용해 시약 중 하나가 화학 작용제인 실시예에서, 강자성 물질은 바람직하게는 불활성 물질로 코팅되어 교반 막대를 부식으로부터 보호하고 의심되는 증폭 억제제인 철의 용해물 내로의 방출을 억제한다.
통상의 기술자는 교반 막대를 통한 자속을 방해하지 않는 적절한 불침투성 재료를 선택할 수 있을 것이다. 예시적인 재료는 PTFE, 파릴렌 C, 파릴렌 D, 기능화된 퍼플루오로폴리에테르(PFPE), FEP, Xylan Fluoropolymer, 에폭시 및 우레탄을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 마찬가지로, 불침투성 물질은 텀블 코팅과 같은 그술 분야에에 공지된 임의의 방법에 의해 교반 막대에 적용될 수 있다. 일 구현에서, 교반 막대의 강자성 물질은 코팅 전에 부동태화된다. 바람직한 구현에서, 교반 막대는 20 ㎛ 내지 200 ㎛ 두께의 파릴렌 C의 층으로 텀블 코팅된다.
기구(2000)의 구동 자석 시스템(2310)과 종동 자석 시스템(2350) 사이의 갭에 위치된 용해 챔버(1371) 내부에 강자성 교반 막대를 배치함으로써, 교반 막대를 가로질러 그리고 교반 막대 내부에서, 자기 쌍극자가 유도될 수 있다. 교반 막대의 이러한 쌍극자는 교반 막대(1390), 구동 자석 시스템(2310)의 하나 이상의 구동 자석, 및 종동 자석 시스템(2350)의 하나 이상의 종동 자석 사이의 자기적 결합을 발생시킨다. 구체적으로, 자기장 내로 교반 막대(1390)의 도입은 교반 막대가 하나 이상의 구동 자석 및 하나 이상의 종동 자석에 끌리게 한다. 대응하는 구동 자석의 자기 강도가 종동 자석의 자기 강도와 동일하고 구동 자석 자기 축이 종동 자석 자기 축과 실질적으로 동일 선상에 있는 바람직한 실시예에서, 구동 자석 및 종동 자석에 대한 교반 막대의 끌림은 교반 막대가 구동 자석 및 종동 자석에서 대략 등거리에 위치되도록 한다. 교반 막대와 하나 이상의 구동 자석과 교반 막대와 하나 이상의 종동 자석 사이의 인력의 결과로서 용해 챔버(1371)의 중심이 구동 자석 시스템과 종동 자석 시스템으로부터 동일한 거리에 위치된 더욱 바람직한 실시예에서, 교반 막대는 용해 챔버 내 중앙에 위치되어 교반 막대와 경계 표면 사이의 접촉량을 최소화할 수 있다.
일부 실시예에서, 용해 챔버(1371)는 비드를 더 포함한다. 이러한 실시예에서, 유체 샘플을 비드와 혼합하는 것은 하나 이상의 세포의 용해를 촉진한다. 바람직하게는, 샘플 및 비드, 플러스 선택적으로 하나 이상의 추가 용해 시약은 적어도 15초, 30초, 60초 또는 2분 동안 적어도 500 rpm, 적어도 1000 rpm, 적어도 2000 rpm 또는 적어도 3000 rpm으로 교반되어, 용해된 샘플 또는 용해물을 생성한다. 유체 샘플을 비드와 혼합한 후, 용해물은 용해 챔버에서 제거된다. 바람직한 실시예에서, 비드는 샘플이 용해 챔버로부터 제거되는 것과 함께 유체 샘플로부터 분리된다. 유체 샘플로부터 비드를 분리하기 위해, 일부 실시예에서, 비드 필터 채널(1387)이 용해 챔버에 부착된다. 비드 필터 채널은 용해 챔버의 에지를 따라 위치되고 유체 샘플이 빠져나가는 것을 허용하는 동안 용해 챔버에 비드를 보유하도록 구성된다. 바람직하게는 비드 필터 채널은 중력을 이용하여 용해물에 기포 또는 거품을 생성하지 않고 용해 챔버로부터 용해물을 이동시키기 위해 용해 챔버의 바닥에 위치된다. 바람직한 구현에서, 각각의 비드 필터 채널의 단면적은 비드가 너무 커서 비드 필터 채널에 진입할 수 없도록 제1 치수 및 비드가 유체 유동을 차단할 수 없도록 제2 치수를 포함한다. 이러한 방식으로 비드 필터 채널의 사용은 비드 없이 용해 챔버에서 유체를 끌어내어지는 것을 가능하게 한다.
일부 구현에서, 용해 모듈은 공정 대조군(process control)을 더 포함한다. 공정 대조군으은 진단 검사를 실행할 때 검사 결과에 대한 신뢰 요인을 확립한다. 대조군은 표적 병원체와 병행하여 처리 및 검사되며 미리 결정된 예상 결과를 생성하는 데 사용됩니다. 예상 결과가 보고될 때, 진단 검사의 하나 이상의 양태가 의도한 대로 작동하는 것으로 확인되어, 사용자가 진단 검사가 유효한지 검증하는 것을 가능하게 한다. 그러나, 미리 결정된 결과가 얻어지지 않을 때, 검사의 하나 이상의 양태는 예상 성능을 충족하지 못하고 카트리지에서 얻어진 검사 결과를 무효화할 것이다. 일 실시예에서, 카트리지는 공정 대조군으로 샘플을 도핑하기 위한, 입구(1131), 출구(1132), 및 제어 플러그(1133)를 포함하는 공정 대조군 챔버(1130)를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 계량 챔버 내의 샘플은 프로세스 제어로 샘플을 도핑하기 위해 공정 대조군 챔버를 통해 유동한다. 추가적인 실시예에서, 공정 대조군은 양성 대조군이다. 샘플을 적어도 하나의 용해제와 혼합하기 전에, 고정 제어는 샘플에 추가될 수 있다. 이러한 구현에서, 분석 챔버 중 하나는 공정 대조군에서 발견되는 핵산 서열에 특이적인 프라이머 세트를 포함할 것이다. 공정 대조군 챔버는 도 69 내지 도 71에 예시되어 있다.
바람직하게는, 공정 대조군은 본 명세서에 기술된 카트리지 내부에서 용해, 정제 및 증폭을 위한 양성 대조군으로서 기능할 수 있다. 하나의 예시된 공정 대조군은 바실러스 종(Bacillus species)의 포자와 같은 박테리아 포자이다. 박테리아 포자는 전형적으로 임의의 다른 표적 세포보다 용해하기가 더 어렵고 따라서 세포 용해를 위한 보편적인 제어 역할(universal control)을 할 수 있다. 적합한 포자는 예컨대, 바실러스 글로브지(Bacillus globgii), 바실러스 아트로패우스(Bacillus atrophaeus), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis) 및 바실러스 스테아로테르모필루스(Bacillus stearothermophilus)를 포함하는 임의의 종의 바실러스로 구성될 수 있다. 대안적으로, 용해된 샘플을 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키기 전에 용해된 샘플에 공정 대조군이 추가될 수 있다. 이러한 공정 대조군은 정제 및 증폭에 대한 양성 대조군으로 작용하지만, 용해는 아니다.
일부 구현에서, 카트리지는 필터 어셈블리(1330)를 통해 샘플을 통과시킴으로써 샘플에서 원하지 않는 세포 물질 및 파편을 제거하기 위해 하나 이상의 필터 어셈블리(1330)를 더 포함한다. 필터 어셈블리는 적어도 필터, 입구 및 출구를 포함한다. 일 구현에서, 용해 모듈은 용해 전에 샘플을 여과하기 위해 용해 챔버 앞에 위치된 필터 어셈블리를 포함한다. 다른 실시예에서, 용해 모듈은 용해된 샘플을 여과하기 위해 용해 챔버 뒤에 배치된 필터 어셈블리를 포함한다. 구체적으로, 용해 모듈은 용해 챔버의 하류에 위치된 하나 이상의 필터 어셈블리를 포함할 수 있다.
도 73 내지 도 75b는 본 명세서에 기재된 일 실시예에 따른 필터 어셈블리를 예시한다. 도 74 및 도 75a는 필터 어셈블리(1330)를 묘사하는 카트리지를 통한 단면도를 제공한다. 도 75b는 가압될 때 작동하는 동안 예시적인 필터 어셈블리의 관점에서 확대된 것을 예시한다. 일 실시예에서, 필터 어셈블리(1330)는 필터(1331), 입구 비아(1332), 출구 비아(1333), 유동 디렉터(1334), 필터 플러그(1336), 및 공압 인터페이스 커버 어댑터(1172)를 포함한다. 필터(1331)는 물질이 필터에 노출되고 그들 중 적어도 하나가 실질적으로 거기를 통해 이동될 때, 다른 물질, 예컨대, 표적 병원균이 포함된 것으로 의심되는 샘플과 같은 액체보다 일 물질, 예컨대 더 큰 세포를 더 효과적으로, 예컨대, 실질적으로 더 효과적으로 포획하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 필터(1331)는 예컨대 세포, 파편 또는 오염 물질과 같은 고체 성분이 용액의 액체 성분으로부터 분리되는 것을 가능하게 할 수 있다. 대안적으로, 필터는 용액으로부터 예컨대, 단백질 응집체, 응집된 세포 파편 또는 더 큰 세포와 같은 더 큰 고체 성분이 예컨대, 바이러스, 박테리아 세포 또는 핵산과 같은 더 작은 성분으로부터 분리되는 것을 가능하게 할 수 있다. 이 실시예의 양태에서, 용액에 함유된 성분을 분리하는 데 유용한 필터는 예컨대, 크기 배제 필터, 플라즈마 필터, 이온 배제 필터, 자기 필터, 또는 친화성 필터일 수 있다. 이 실시예의 다른 양태에서, 용액에 함유된 성분을 분리하는 데 유용한 필터는 예컨대, 0.1 ㎛, 0.2 ㎛, 0.5 ㎛, 1.0 ㎛, 2.0 ㎛, 5.0 ㎛, 10.0 ㎛, 20.0 ㎛, 30 ㎛, 40 ㎛, 50 ㎛, 60 ㎛, 70 ㎛, 80 ㎛, 90 ㎛, 100 ㎛ 또는 그 이상의 기공(pore) 크기를 가질 수 있다. 이 실시예의 또 다른 양태에서, 용액에 함유된 성분을 분리하는 데 유용한 필터는 예컨대, 적어도 0.2 ㎛, 적어도 0.5 ㎛, 적어도 1.0 ㎛, 적어도 2.0 ㎛, 적어도 5.0 ㎛, 적어도 10.0 ㎛, 적어도 20.0 ㎛, 적어도 30.0 ㎛, 적어도 40.0 ㎛, 적어도 50.0 ㎛, 적어도 60.0 ㎛, 적어도 70.0 ㎛, 적어도 80.0 ㎛, 적어도 90.0 ㎛, 또는 적어도 100.0 ㎛의 기공 크기를 가질 수 있다. 이 실시예의 또 다른 양태에서, 용액에 함유된 성분을 분리하는 데 유용한 필터는 예컨대, 최대 0.1 ㎛, 최대 0.2 ㎛, 최대 0.5 ㎛, 최대 1.0 ㎛, 최대 2.0 ㎛, 최대 5.0 ㎛, 최대 10.0 ㎛, 최대 20.0 ㎛, 최대 30.0 ㎛, 최대 40.0 ㎛, 최대 50.0 ㎛, 최대 60.0 ㎛, 최대 70.0 ㎛, 최대 80.0 ㎛, 최대 90 ㎛ 또는 최대 100.0 ㎛의 기공 크기를 가질 수 있다. 이 실시예의 다른 양태에서, 용액에 함유된 성분을 분리하는 데 유용한 필터는 예컨대, 약 0.2 ㎛ 내지 약 0.5 ㎛, 약 0.2 ㎛ 내지 약 1.0 ㎛, 약 0.2 ㎛ 내지 약 2.0 ㎛, 약 0.2 ㎛ 내지 약 5.0 ㎛, 약 0.2 ㎛ 내지 약 10.0 ㎛, 약 0.2 ㎛ 내지 약 20.0 ㎛, 약 0.2 ㎛ 내지 약 30.0 ㎛, 약 0.2 ㎛ 내지 약 40.0 ㎛, 약 0.2 ㎛ 내지 약 50.0 ㎛, 약 0.5 ㎛ 내지 약 1.0 ㎛, 약 0.5 ㎛ 내지 약 2.0 ㎛, 약 0.5 ㎛ 내지 약 5.0 ㎛, 약 0.5 ㎛ 내지 약 10.0 ㎛, 약 0.5 ㎛ 내지 약 20.0 ㎛, 약 0.5 ㎛ 내지 약 30.0 ㎛, 약 0.5 ㎛ 내지 약 40.0 ㎛, 약 0.5 ㎛ 내지 약 50.0 ㎛, 약 1.0 ㎛ 내지 약 2.0 ㎛, 약 1.0 ㎛ 내지 약 5.0 ㎛, 약 1.0 ㎛ 내지 약 10.0 ㎛, 약 1.0 ㎛ 내지 약 20.0 ㎛, 약 1.0 ㎛ 내지 약 30.0 ㎛, 약 1.0 ㎛ 내지 약 40.0 ㎛, 약 1.0 ㎛ 내지 약 50.0 ㎛, 약 2.0 ㎛ 내지 약 5.0 ㎛, 약 2.0 ㎛ 내지 약 10.0 ㎛, 약 2.0 ㎛ 내지 약 20.0 ㎛, 약 2.0 ㎛ 내지 약 30.0 ㎛, 약 2.0 ㎛ 내지 약 40.0 ㎛, 약 2.0 ㎛ 내지 약 50.0 ㎛, 약 5.0 ㎛ 내지 약 10.0 ㎛, 약 5.0 ㎛ 내지 약 20.0 ㎛, 약 5.0 ㎛ 내지 약 30.0 ㎛, 약 5.0 ㎛ 내지 약 40.0 ㎛, 약 5.0 ㎛ 내지 약 50.0 ㎛, 약 10.0 ㎛ 내지 약 20.0 ㎛, 약 10.0 ㎛ 내지 약 30.0 ㎛, 약 10.0 ㎛ 내지 약 40.0 ㎛, 약 10.0 ㎛ 내지 약 50.0 ㎛, 약 10.0 ㎛ 내지 약 60.0 ㎛, 약 10.0 ㎛ 내지 약 70.0 ㎛, 약 20.0 ㎛ 내지 약 30.0 ㎛, 약 20.0 ㎛ 내지 약 40.0 ㎛, 약 20.0 ㎛ 내지 약 50.0 ㎛, 약 20.0 ㎛ 내지 약 60.0 ㎛, 약 20.0 ㎛ 내지 약 70.0 ㎛, 약 20.0 ㎛ 내지 약 80.0 ㎛, 약 20.0 ㎛ 내지 약 90.0 ㎛, 약 20.0 ㎛ 내지 약 100.0 ㎛, 약 30.0 ㎛ 내지 약 40.0 ㎛, 약 30.0 ㎛ 내지 약 50.0 ㎛, 약 30.0 ㎛ 내지 약 60.0 ㎛, 약 0 내지 3 약 30.0 ㎛ 내지 약 80.0 ㎛, 약 30.0 ㎛ 내지 약 90.0 ㎛, 약 30.0 ㎛ 내지 약 100.0 ㎛, 약 40.0 ㎛ 내지 약 50.0 ㎛, 약 40.0 ㎛ 내지 약 60.0 ㎛, 약 40.0 ㎛ 내지 약 70.0 ㎛, 약 40.0 ㎛ 내지 약 80.0 ㎛, 약 40.0 ㎛ 내지 약 90.0 ㎛, 약 40.0 ㎛ 내지 약 100.0 ㎛, 약 50.0 ㎛ 내지 약 60.0 ㎛, 약 50.0 ㎛ 내지 약 70.0 ㎛, 약 50.0 ㎛ 내지 약 80.0 ㎛ 0. ㎛, 또는 약 50.0 ㎛ 내지 약 100.0 ㎛의 기공 크기를 가질 수 있다. 통상의 기술자는 샘플 유형 및 관심의 표적 병원체와 같은 고려 사항에 기초하여 적절한 필터를 선택할 수 있다.
특정 구현에서, 필터는 깊이 필터(depth filter)일 수 있다. 깊이 필터는 표면에 대향되는 필터의 깊이 내부에서 미립자를 포획하는 무작위로 배향되고 접합된 섬유의 매트릭스로 구성된다. 깊이 필터의 섬유는 유리, 면 또는 임의의 다양한 중합체로 구성될 수 있다. 예시적인 깊이 필터 재료는, 필터 매체가 샘플의 추가적인 처리를 허용하기에 충분한 오염 물질을 보유할 수 있는 한, 유형 GF/F, GF/C 및 GMF150 (유리 섬유, Whatman), Metrigard® (유리 섬유, Pall-Gelman), APIS (유리 섬유, Millipore) 및 다양한 셀룰로오스, 폴리에스터, 폴리프로필렌 또는 기타 섬유 또는 미립자 필터를 포함할 수 있다.
대안적인 구현에서, 크기 배제 필터는 멤브레인 필터 또는 메쉬 필터일 수 있다. 멤브레인 필터는 전형적으로 필터의 상류 표면에 기공 크기보다 큰 입자를 보유하여 분리를 수행한다. 정격 기공 크기 미만의 직경을 갖는 입자는 멤브레인을 통과하거나 멤브레인 구조 내의 다른 메커니즘에 의해 포획될 수 있다. 멤브레인 필터는 박테리아 세포를 배제할 만큼 충분히 작은 것을 포함한, 더 작은 기공 크기를 지원할 수 있다. 멤브레인 필터는, 멤브레인 필터를 통해 제1 더 큰 부피를 여과함으로써, 박테리아 세포를 멤브레인 필터의 상류 표면에(또는 필터의 상류 측면 상에 보유된 잔류 유체 내에 현탁되게) 유지함으로써, 용액, 예컨대 박테리아 세포 현탁액을 농축하는데 사용될 수 있다. 박테리아 세포는 그런 다음 역방향으로 현탁액 유체를 통과시켜 멤브레인 표면에서 박테리아 세포를 부유시킴으로써 또는 필터의 상류 표면을 가로질러 현탁액 유체를 세척하여 필터에서 박테리아 세포를 세척함으로써 제2 작은 부피의 유체에 재현탁될 수 있다. 예시적인 멤브레인은 폴리에테르설폰(PES) 멤브레인[예컨대, Supor® 200, Supor® 450, Supor® MachV(Pall-Gelman, 포트 워싱톤, 뉴욕)], Millipore Express PLUS®[밀리포어(Millipore)]을 포함할 수 있다. 다른 가능한 필터 재료는 HT Tuffryn®(폴리설폰), GN Metricel®(혼합 셀룰로오스 에스테르), Nylaflo®(나일론), FP Verticel(PVDF), 모든 Pall-Gelman(포트 워싱톤, 뉴욕) 및 Whatman(켄트, 영국)으로부터의 nNuclepore(폴리카보네이트)를 포함할 수 있다.
다양한 실시예에서, 필터는 프레임, 챔버, 또는 필터 재료를 함유하기 위한 임의의 다른 하우징에 의해 둘러싸일 수 있다. 일부 실시예에서, 필터를 유지하는 프레임은 필터 어셈블리에 인접한 다른 카트리지 구조로 통합될 수 있다. 일 구현에서, 필터 어셈블리는 도 74, 도 75a 및 도 75b에 도시된 바와 같이 유체 카드(1001)의 특징부 측면(1007)에 고정 부착된, 예컨대 레이저 용접된 필터를 포함한다. 또한, 예시된 실시예는 필터(1331)를 둘러싸는 프레임이 공압 인터페이스 커버 어댑터(1172)에 의해 제공되는 것을 도시한다. 이러한 배열은 필터(1331)와 공압 인터페이스 커버 어댑터(1172) 사이에 형성되는 변형 공간(1335)을 생성한다. 변형 공간은 도 75a에서 가장 쉽게 명백하고, 여기서 필터(1331)는 작동 동안 카트리지를 가압하기 전에 유체 카드(1001)에 대해 동일 평면이 된다. 다른 구현에서, 필터 프레임, 즉 공압 인터페이스 커버 어댑터(1172)는 여과된 액체를 출구 비아로 보내기 위해 공압 인터페이스 커버 어댑터의 본체 내부에 일체로 형성된 복수의 유동 디렉터(1334)로 구성된다.
많은 구현에서, 필터 어셈블리는 기구 공압 서브시스템에 의해 가압될 때 액체, 예컨대, 샘플 또는 용해물을 여과하도록 구성된다. 도 73은 본 명세서에 설명된 예시적인 필터 어셈블리(1330)의 평면도를 도시한다. 입구 비아(1332)는 유체가 필터 어셈블리에 들어가기 위한 개구를 제공한다. 도 74의 단면도에서 가장 잘 도시된 바와 같이, 입구(1332)는 액체가 유체 측면(1006)으로부터 특징부 측면(1007)으로 전진하는 것을 허용한다. 필터가 유체 카드에 고정식으로 부착된 예시적인 실시예에서, 유체 압력은 필터 어셈블리(1330)에 유입하는 액체의 결과로서 생성되고 필터(1331)가 팽창하게, 즉 유체 카드(1101)의 특징부 측면으로부터 멀어지게 편향되게 한다. 도 75b는 카트리지 작동 동안 가압된 때의 도 75a에 도시된 필터 어셈블리의 확대 단면도이다. 필터의 팽창은 변형 공간(1335)(도 75a)에 의해 수용되어, 필터(1331)는 유동 디렉터(1334)에 의해 접촉될 때까지 팽창하는 것이 허용된다. 유동 디렉터(1334)에 대한 필터(1331)의 접촉은 변형 공간(1335)을 복수의 한정된 채널로 변형시키고, 여기서 3개의 표면은 공압 인터페이스 커버 어댑터(1172)에 의해 형성되고[구체적으로, 2개의 표면은 유동 디렉터(1334)에 의해 형성됨], 각각의 채널의 일 표면은 다공성 필터(1331)에 의해 형성된다. 따라서, 능동 가압은 필터를 통해 액체를 전진시킨다. 물질, 예컨대, 용해된 샘플과 같은 샘플은 필터를 통해 지나가는 반면, 다른 물질, 예컨대, 더 큰 세포 또는 세포 파편과 같은 입자는 거기를 통해 지나가는 것이 방지되어 여과된 샘플을 생성한다. 생성된 여과된 액체는 유동 디렉터(1134)에 의해 형성된 복수의 채널에 수집되고 도 73의 필터 어셈블리의 바닥에 도시된 출구(1333)를 향해 안내된다. 추가로, 필터(1331)는 출구 비아(1333) 주위에 컷아웃을 포함하여 여과된 샘플이 출구 비아에 들어가고 유체 카드(1001)의 특징부 측면(1007)으로부터 유체 측면(1006)으로 이동하는 것을 허용한다.
다른 양태에서, 공압 인터페이스 커버 어댑터는 기구 공압 인터페이스(2100)로부터 압축 공기를 받는 구조일 수 있다. 다양한 실시예에서, 공압 인터페이스 커버 어댑터는 압축 공기 입력을 여과하기 위한 필터 플러그(1336)를 유지하도록 구성된다. 도 75a에 예시된 바와 같이, 압축 공기는 카트리지 공압 인터페이스(1170)의 입력 비아(1195)를 통해 들어가고 메인 공압 비아(1193) 및 공압 비아(1194)를 빠져나가기 전에 필터 플러그(1336)에 의해 여과되어, 메인 공압 비아(1193)가 메인 공압 라인(1171)에 유체적으로 결합되고 공압 비아(1194)가 공압 라인(1178)에 유체적으로 결합된다.
2. 정제 모듈
본 발명의 카트리지는 용해된 샘플로부터 핵산을 포획하기 위한 정제 모듈을 더 포함한다. 일 양태에서, 정제 모듈은 회전 밸브를 사용하여 용해된 샘플을 정제하도록 구성되고, 여기서 회전 밸브는 다공성 고체 지지체를 포함한다. 다공성 고체 지지체는 샘플과 액체 폐기물의 나머지 부분이 폐기물 수집 요소로 보내어지는 것을 허용하면서 핵산을 포획한다. 이러한 실시예에서, 장치는 샘플 정제에 필요한 온보드 시약을 저장하기 위한 시약 저장소를 추가적으로 포함한다.
일 양태에서, 정제 모듈은 유체 스트림 내에서 분석물을 여과, 결합(binding) 및/또는 정제하기 위한 다공성 고체 지지체를 함유하는 통합된 유동 채널을 포함하는 하나 이상의 회전 밸브를 포함한다. 일 구현에서, 회전 밸브는 고정자 면 및 복수의 통로(1454)를 포함하는 고정자(1450)를 포함하고, 각각의 통로는 고정자 면에 포트(1453)를 포함하고; 고정자에 작동 가능하게 연결되고 회전 축, 회전자 밸브 면, 및 회전자 밸브 면에 입구(1441) 및 출구(1442)를 갖는 유동 채널을 포함하고, 여기서 유동 채널은 다공성 고체 지지체(1445)를 포함하는 회전자(1410); 및 유체 기밀 시일을 형성하기 위해 회전자-고정자 인터페이스에서 고정자와 회전자를 함께 바이어싱하는 보유 요소(1490)를 포함한다.
본 명세서에 설명된 장치 및 방법에서 사용 가능한 회전자는 전형적으로 제1 면, 예컨대, 밸브 면(1412), 및 제1 면에 대향하는 제2 면, 예컨대, 외부 면(1413)(도시되지 않음)을 포함한다. 밸브 면 및/또는 외부 면은 각각 평면일 수 있거나 평면 부분을 가질 수 있다. 이러한 상황에서, 회전자의 회전 축은 밸브 면 및/또는 외부 면에 수직이거나 실질적으로 수직이다. 또한, 원통형 회전자에서, 회전 축은 회전자의 가장 최 외측 반경 방향 에지 또는 회전자 및/또는 외측면의 최외측 반경 방향 에지 상의 모든 점으로부터 등거리 또는 실질적으로 등거리에 위치된 회전자의 일부분에 의해 한정될 수 있고 그리고/또는 회전자의 일부분일 수 있다. 회전자 밸브 면(1412)은 선택적으로 개스킷(80)을 포함한다. 밸브 면은 전형적으로 유동 채널, 유체 커넥터 또는 유체 선택기에 대한 입구 및/또는 출구와 같은 하나 이상의 유체 취급 특징부를 포함할 것이다. 일부 실시예에서, 유체 취급 특징부, 예컨대, 본 명세서에 추가로 설명되고, 카트리지의 선택된 부분에 정확한 부피의 유체를 전달하기 위해 회전자 밸브 면 또는 개스킷 내부에 일체로 형성된 커넥터 또는 선택기를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 예시적인 일 실시예에서, 작동 중에, 회전자는 하나의 고정자 포트와 알려진 커넥터 부피를 포함하는 유체 커넥터 사이의 유체 연통을 허용하는 위치로 인덱싱될 수 있다. 유체는 고정자 포트를 통해 회전자 밸브 면 내부의 유체 커넥터 내로 도입될 수 있고, 따라서 단단한 정지부에 대항하여 유체 커넥터 부피를 유체로 채울 수 있다. 후속적으로, 회전자는 입구와 출구 고정자 포트 사이에 유체 연통이 확립될 때 커넥터 내부의 유체의 부피를 원하는 카트리지 위치로 전달하기 위해 제2 위치로 인덱싱될 수 있다. 이러한 실시예는 정확한 유체 부피의 전달이 요구되는 방법, 예컨대 부분 표본(aliquoting) 및 희석 수행(performing dilutions)에서 유리하다.
일부 양태에서, 회전 밸브는 고정자 면과 회전자 밸브 면 사이에 개스킷을 포함한다. 개스킷은 일반적으로 개스킷이 압축되는 동안 결합된 물체로부터 또는 결합된 물체로 누출을 방지하기 위해 물체의 둘 이상의 정합 표면 사이의 공간을 채우는 기계적 시일이다. 다양한 양태에서, 개스킷은 탄성 및/또는 압축성 재료로 구성, 예컨대 전체적으로 구성된다. 일부 버전에서, 회전자는 개스킷을 포함하고 다른 버전에서는, 고정자가 개스킷을 포함한다. 회전자가 개스킷을 포함하는 실시예에서, 개스킷은 회전자에 고정식으로, 예컨대 접착식으로 부착되고 고정자를 따라 활주 경계면를 형성한다. 또한, 고정자가 개스킷을 포함하는 실시예에서, 개스킷은 고정자에 고정식으로, 예컨대 접착식으로 부착되고 회전자를 따라 활주 경계면를 형성한다.
회전 밸브 개스킷의 일 실시예가 도 76b 및 도 76c에 도시되어 있다. 구체적으로, 도 76b 및 도 76c는 고정자와 활주 가능하게 결합하도록 구성된 개스킷(1480)을 예시한다. 개스킷(1480)은 또한 회전자의 유동 채널의 입구(1441)와 정렬된 제1 입구(1484), 및 출구(1442)와 정렬된 출구(1485)를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 유체 취급 특징부는 2개의 고정자 포트와 정렬될 때, 연속 유체 경로를 형성하기 위해 2개의 포트 및 관련 통로를 유체적으로 연결하는 회전자 또는 개스킷의 물리적 구조이다. 일부 실시예에서, 유체 취급 특징부는 유체 커넥터(1486)이다. 유체 커넥터는 제1 고정자 포트를 제2 고정자 포트에 유체적으로 연결하도록 구성된다. 도 76b 및 도 76c에 예시된 것과 같은 구현에서, 유체 커넥터는 회전자의 중심으로부터 방사되는 라인을 따라 가장 긴 치수를 갖는 회전자 또는 개스킷 내의 긴 홈이다. 이러한 방사상으로 정렬된 유체 커넥터는 복수 쌍의 고정자 포트를 순차적으로 연결할 수 있고, 복수 쌍의 각각은 하나의 근위 포트와 하나의 원위 포트를 갖고, 모든 근위 포트는 회전 축으로부터 일 거리에 있고 모든 원위 포트는 축으로부터 제2, 더 큰 거리에 있다. 대안적으로, 유체 커넥터는 동일한 원호를 따라 제1 고정자 포트를 제2 고정자 포트에, 즉 동일한 반경 방향 거리를 갖는 회전 축 주위의 상이한 지점을 따라 고정자 포트들을 유체적으로 연결하도록 구성될 수 있다. 일부 실시예에서, 유체 취급 특징부는 유동 채널이고, 여기서 유동 채널 입구가 하나의 고정자 포트와 정렬되고 유동 채널 출구가 제2 고정자 포트와 정렬될 때, 유동 채널의 전체 부피는 2 개의 고정자 포트를 유체적으로 연결한다. 따라서, 유동 채널은 유체 커넥터로서 작용할 수 있다. 일부 실시예에서, 유체 취급 특징부는 회전 축으로부터 등거리에 있는 제1 부분을 따르는 모든 지점을 갖는 원호인 제1 부분, 및 회전자의 중심을 향해 또는 이로부터 멀리 연장하는 제2 부분을 갖는 유체 선택기(77)이다.
본 발명의 일 양태는 회전자를 갖는 회전 밸브를 제공하고, 회전자 밸브 면은 제1 유체 커넥터를 포함하고, 제1 회전자 위치에서 고정자의 제1 포트는 제1 커넥터를 통해 고정자의 제2 포트에 유체적으로 연결된다. 제2 회전자 위치에서, 제3 포트는 제1 유체 커넥터를 통해 제4 포트에 유체적으로 연결된다. 선택적으로, 제3 회전자 위치에서, 제5 포트는 제1 유체 커넥터를 통해 제6 포트에 유체 연결된다. 일 구현에서, 유체 커넥터는 신장된 홈이다. 다른 구현에서, 유체 커넥터는 회전자의 유동 채널이다.
다양한 양태에서, 개스킷은 실질적으로 원통형 및/또는 디스크 형상이고, 여기서 회전 축과 개스킷의 외주 사이의 거리는 회전축에서 고정자 상의 가장 먼 포트까지의 회전축 사이의 거리보다 더 크다. 일부 실시예에서, 도 76b 및 도 76c에 도시된 바와 같이, 개스킷은 상술된 바와 같이 가장 먼 고정자 포트를 지나서 외주를 갖는 환형이고, 여기서 회전 축과 환형의 내주 사이의 거리는 축과 최 근위 고정자 포트 사이의 거리보다 작다. 개스킷은 본 명세서에 제공된 회전자 직경과 같은 외부 단면 직경을 가질 수 있다. 개스킷은 예를 들어 45 mm 이하와 같은, 50 mm 이하와 같은, 40 mm 이하와 같은, 20 mm 이하와 같은, 10 mm 이하와 같은, 100 mm 이하의 외부 단면 직경을 가질 수 있다. 내부 및 외부 개스킷 직경은 예를 들어 1 mm 내지 100 mm, 3 mm 내지 50 mm, 3 mm 내지 25 mm 또는 5 mm 내지 35 mm범위일 수 있다. 개스킷은 또한 10 mm 이하, 5 mm 이하, 1 mm 이하 또는 1 mm 이상, 5 mm 이상, 또는 10 mm 이상과 같이, 본 명세서에 제공된 장치 구성요소의 임의의 두께와 같은 두께를 가질 수 있다.
다양한 양태에서, 개스킷은 하나 이상의 중합체 재료(예를 들어, 플라스틱 및/또는 고무 및/또는 발포체를 포함하는 하나 이상의 중합체를 갖는 재료)로 구성, 예컨대 전체적으로 구성된다. 개스킷은 또한 실리콘 재료로 구성될 수 있다. 개스킷은 본 명세서에 제공된 임의의 탄성 재료로 구성될 수 있다. 관심의 개스킷 재료는 중합체 재료, 예컨대 폴리테트라플루오로에텐 또는 확장된 폴리테트라플루오로에틸렌(e-PTFE)을 포함한 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 폴리에스테르(Dacron™), 나일론, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등 또는 이들의 임의의 조합과 같은 플라스틱 및/또는 고무를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시예에서, 개스킷은 네오프렌(폴리클로로프렌), 폴리실록산, 폴리디메틸실록산, 플루오로중합체 엘라스토머(예컨대, VITON™), 폴리우레탄, 열가소성 가황물(TPV, Santoprene™과 같은), 부틸, 또는 스티렌계 블록 공중합체(TES/SEBS)를 포함한다.
일부 실시예에 따르면, 개스킷은 개스킷의 두께를 완전히 관통하는 하나 이상의 개구를 포함한다. 개스킷은 고정자에 부착되고, 그러한 구현에서, 개스킷은 거기를 통한 유체 유동을 허용하기 위해 각각의 고정자 포트에 대응하고 이와 정렬된 개구를 포함한다. 개스킷이 회전자에 부착되는 구현에서, 개스킷은, 존재하는 경우, 회전자-고정자 인터페이스를 가로지르는 유동을 허용하기 위해 각각의 유동 채널 입구 및 출구에 대응하고 이와 정렬된 개구를 포함한다. 대안적인 실시예에서, 개스킷은 거기를 통해 부분적으로 형성된 하나 이상의 개구, 구조, 또는 기하학적 구조를 포함할 수 있다. 이러한 실시예는 카트리지 내부의 다양한 위치에 작은 정밀한 부피의 유체를 전달하는 데 유용할 수 있다. 도 12, 도 17a, 도 19a, 도 19c 및 도 29는 수직으로 배향된 진단 카트리지 내부의 작동 위치에 회전 밸브(1400)의 예시적인 실시예를 도시한다. 이해의 목적을 위해, 도 76a의 단면도는 작동 위치에 있지 않은 회전자와 고정자의 배향을 도시한다. 그러나, 관련 카트리지 축은 작동 배향을 보여주기 위해 회전자 단면과 함께 표시되며 아래에서 추가로 설명된다. 회전자는 유체 경로가 고정자, 회전자 및 선택적으로 개스킷 내부에 형성된 복수의 특징부를 통해 확립되도록 고정자, 예컨대 유체 카드에 대해 순환적으로 인덱싱될 수 있다. 결과적으로, 회전자 본체(1411) 내부의 유동 채널(1440)은 고체 지지체 챔버(1446) 내부의 다공성 고체 지지체(1445)와의 유체 연통을 제공하여 고체 지지체 챔버 내로 도입될 때 용해된 샘플을 정제하고 농축된 핵산을 생성한다. 많은 실시예에서, 유동 채널(1440)에 대한 유체 연통은 고정자 면 내부의 고정자 포트가 회전자 내에 일체로 형성된 유체 도관과 정렬될 때 접근된다. 추가적인 실시예에서, 개스킷은 유체-기밀식 밀봉을 용이하게 하기 위해 회전자-고정자 인터페이스에서 회전자와 고정자 사이에 개재될 수 있다.
구체적으로, 도 76a의 예시적인 유체 경로는 고정자(1450)에서 시작한다. 용해된 샘플은 먼저 고정자 유체 통로(1454a) 및 고정자 포트(1453a)에 들어가고 개스킷 입구(1484)를 거쳐 개스킷(1480)을 통해 전진한다. 유체는 입구(1441)를 거쳐 회전자 본체(1411)로 들어가고 제1 유체 도관(1443)을 통해 횡단한다. 제1 도관(1443)의 출구는 회전자 상부 표면과 캡 커버(1430)의 바닥 표면 사이의 간격에 의해 한정되는 유체 경로로 이어진다. 이 구역에서 회전자 본체의 상부 표면은 제1 유체 도관(1443)과 고체 지지체 챔버(1446) 사이에 원하는 유동 경로의 일부를 제공하기 위해 짧은 채널을 포함하도록 형성된다. 캡 커버(1430)가 회전자 상부 표면에 고정되면 부분적인 유동 경로가 완성되며, 따라서 제1 유체 도관을 빠져나가는 여과된 샘플이 도 29에 도시된 바와 같이 작동 위치에서 배향될 때 카트리지 폭 축(1025)(추가적으로 도 68 내지 도 72를 참조)을 따르는 방향으로 이동하는 것을 허용한다. 다음으로, 유체는 다공성 고체 지지체(1445)를 포함하는 고체 지지체 챔버(1446)로 들어간다. 유체는 다공성 고체 지지체(1445)를 통과하여 정제되거나 농축된 핵산을 생성하고 고체 지지체 챔버의 바닥으로 제2 도관(1444)으로 보내지고 회전자 출구(1442)를 통해 나간다. 유체는 회전자를 나가고, 출구(1485)를 거쳐 개스킷(1480)을 통과하고 고정자 개구(1453b) 및 유체 통로(1454b)를 통해 고정자, 즉 유체 카드(1001)로 들어간다.
본 발명의 카트리지에 사용하기 위한 회전 밸브는 2018년 2월 15일에 출원되고 발명의 명칭이 "회전 밸브"고 출원 번호 제15/898,064호가 부여된 미국 특허 출원 및 2019년 2월 15일에 출원되고 발명의 명칭이 "회전 밸브"이고 출원 번호 제PCT/US2019/018351호가 부여된 국제 특허 출원에 자세히 설명되어 있고, 이들 각각은 인용에 의해 본 명세서에 포함되어 있다.
회전자의 일체형 부분으로서, 유동 채널은 고정자와 같은 다른 밸브 양태에 대해 회전자의 다른 부분과 함께 회전하는 회전 운동을 위해 구성된다. 바람직한 구현에서, 유동 채널은 회전자의 회전 축과 동심원이 아니다. 도 76a에 예시된 바와 같이, 유동 채널은 하나 이상의 입구(1441) 및 하나 이상의 출구(1442)를 포함하고 입구와 출구 사이에 유체 연통을 제공할 수 있다. 바람직한 구현에서, 각각의 유동 채널은 단일 입구 및 단일 출구를 포함할 것이다. 입구 및 출구는 전형적으로, 그러나 반드시는 아니지만, 입구 또는 출구에 바로 인접한 유동 채널의 단면과 동일한 형태를 채택할 것이다. 입구 및/또는 출구는 원형, 직사각형 또는 밸브 인터페이스 내부에서 유체 기밀식 유체 연결을 형성하는 일치하는 임의의 다른 적절한 형상일 수 있다.
회전자는 하나 이상의 다공성 고체 지지체를 유지하도록 구성될 수 있다. 도 77에 도시된 바와 같이, 각 지지체 챔버(1446a 내지 1446d)는 형상, 크기, 치수, 부피 또는 특정 지지체 챔버(1446)에 포함된 고체 지지체의 내용물에 따라 달라질 수 있다.
선택적으로, 유동 채널은 또한 다공성 고체 지지체 챔버(1446)의 표면, 예컨대 바닥 표면으로부터 다공성 고체 지지체를 이격시키기 위한 유동 채널 스페이서(1449)를 포함한다. 다양한 실시예에서, 유동 채널 스페이서는 초승달 형상일 수 있고 그 길이를 따라 아치형 방식으로 연장될 수 있다. 유동 채널 스페이서는 다공성 고체 지지체, 예컨대 비드 또는 섬유가 고체 지지체 챔버로부터의 출구를 물리적으로 차단하는 것을 방지함으로써 출구를 통한 유체 흐름을 용이하게 수 있다. 예시적인 유동 채널 스페이서 변형은 다음을 포함한다: (a) 유동 채널 스페이서는 연속 구조보다는 분할될 수 있다; (b) 유동 채널 스페이서는 측벽 또는 바닥과 같은 고체 지지체 챔버의 표면을 따라 하나 초과의 구조를 포함할 수 있다; (c) 유동 채널 스페이서는 챔버 출구에서 이격되거나 출구의 에지에서 종료될 수 있다; 및 (d) 유동 채널 스페이서는 바닥 또는 측벽과 같은 챔버 내부 표면 위로 상승될 수 있고, 바닥 또는 측벽과 같은 챔버 내부 표면 내로 함몰될 수 있다.
다공성 고체 지지체는 분석물을 포획하여 농축하도록 구성될 수 있고, 예컨대, 30분 이하와 같이, 1시간 이하와 같이, 본 명세서에 설명된 임의의 시간 양에서 1000 X 이상과 같은, 분석물 농도의 양을 기준으로 거기를 통해 유동된 샘플로부터 제1 농도에서 제2 농도로 분석물을 농축할 수 있다. 다양한 실시예에서, 다공성 고체 지지체는 프릿에 의해 상류 면 및/또는 하류 면에서 고정되는 것과 같이 고정된다.
일부 양태에서, 다공성 고체 지지체는 선택적인 멤브레인 또는 선택적인 매트릭스일 수 있다. 여기에 사용된 바와 같이, 본 명세서에 언급된 용어 "선택적인 멤브레인" 또는 "선택적인 매트릭스"는 물질이 다공성 고체 지지체에 노출되고 그 중 적어도 하나가 거기를 통해 적어도 부분적으로 이동될 때 하나의 물질, 예컨대 분석물을 다른 물질, 예컨대 분석물 및/또는 물 및/또는 완충액 이외의 샘플의 부분과 같은 액체보다 더욱 효과적으로, 예컨대 실질적으로 더욱 효과적으로 보유하는 멤브레인 또는 매트릭스이다. 예를 들어, 생물학적 샘플이 거기를 통해 유동하는 선택적 매트릭스와 같은 다공성 고체 지지체는 분석물, 예를 들어 핵산을 보유할 수 있는 반면, 샘플의 나머지는 다공성 고체 지지체를 통과한다.
다공성 고체 지지체의 예는 알루미나, 실리카, 셀라이트, 세라믹, 금속 산화물, 다공성 유리, 조절된 기공 유리, 탄수화물 중합체, 다당류, 아가로스, Sepharose™, Sephadex™, 덱스트란, 셀룰로오스, 전분, 키틴, 제올라이트, 합성 중합체, 폴리비닐 에테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 나일론, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리말레산 무수물, 멤브레인, 중공 섬유 및 섬유, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 매트릭스 물질의 선택은 친화성 리간드 쌍의 화학적 성질, 매트릭스가 원하는 특이적 결합에 얼마나 쉽게 적응할 수 있는지와 같은 고려 사항에 기초 한다.
일부 실시예에서, 다공성 고체 지지체는 중합체성 고체 지지체이고 폴리비닐에테르, 폴리비닐알코올, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 폴리메타크릴아미드, 폴리카보네이트, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 중합체를 포함한다. 일 실시예에서, 고체 지지체는 유리 섬유 기반 고체 지지체이고 선택적으로 기능적인 것으로 만들어질 수 있는 유리 섬유를 포함한다. 일부 실시예에서, 고체 지지체는 겔 및/또는 매트릭스이다. 일부 실시예에서, 고체 지지체는 비드, 입자 또는 나노입자 형태이다.
샘플 분석물 또는 리간드의 다공성 고체 지지체에 대한 부착을 용이하게 하기 위해 수많은 작용기가 대상 실시예와 함께 사용될 수 있다. 다공성 고체 지지체에 있을 수 있는 이러한 작용기의 비제한적 예는 아민, 티올, 푸란, 말레이미드, 에폭시, 알데히드, 알켄, 알킨, 아지드, 아즐락톤, 카르복실, 활성화된 에스테르, 트리아진, 및 설포닐 클로라이드를 포함한다. 일 실시예에서, 아민기가 작용기로 사용된다. 다공성 고체 지지체는 또한 지지체에 대한 적합한 리간드 또는 리간드들의 고정화를 용이하게 하는 하나 이상의 작용기를 포함하도록 변형 및/또는 활성화될 수 있다.
일부 실시예에서, 다공성 고체 지지체는 표면 모이어티(moiety), 예컨대 분석물의 표면 모이어티 또는 샘플의 리간드를 고체 지지체에 부착시키는 표면 개질제와 반응할 수 있는 반응성 화학기를 포함하는 표면을 갖는다. 고체 지지체에 표면 모이어티를 부착하기 위해 표면 개질제가 적용될 수 있다. 원하는 표면 모이어티를 고체 지지체에 부착할 수 있는 임의의 표면 개질제가 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 고체 지지체와 표면 개질제의 반응에 대한 논의는 "현대 액체 크로마토그래피의 입문(An Introduction to Modern Liquid Chromatography)", L. R. Snyder and Kirkland, J. J., Chapter 7, John Wiley and Sons, New York, N.Y. (1979)에 제공되며, 이의 전체 개시 내용은 모든 목적을 위해 참고로 본 명세서에 포함된다. 다공성 고체 지지체와 표면 개질제의 반응은 "다공성 실리카(Porous Silica)," K. K. Unger, 페이지 108, Elsevier Scientific Publishing Co., New York, N.Y.(1979)에 기재되어 있고, 이의 전체 개시 내용은 모든 목적을 위해 참고로 본 명세서에 포함된다. 다양한 고체 지지체 물질과 표면 개질제의 반응에 대한 설명은 "실리콘의 화학 및 기술(Chemistry and Technology of Silicones)," W. Noll, Academic Press, New York, N.Y. (1968)에 제공되어 있고, 이의 전체 개시 내용은 모든 목적을 위해 참고로 본 명세서에 포함된다.
위에서 설명된 바와 같이, 회전 밸브의 일부 버전에서, 밸브는 고정자 면과 회전자 밸브 면 사이에 개스킷, 및 보관 구성에서 밸브를 유지하기 위한 구조를 포함하며, 보관 구성에서 회전자와 고정자는 개스킷이 회전자-고정자 인터페이스에 압축되지 않도록 이격된다. 전형적으로 압축 가능한 엘라스토머 재료로 형성된 개스킷은 압축 하에서 장기간 보관될 경우 압축 변형 및 인접 표면에 대한 접착을 허용하기 쉽다. 따라서, 개스켓과 회전자 및 고정자 중 적어도 하나 사이의 갭을 유지하여 개스켓이 회전자 및 고정자 중 적어도 하나에 대해 밀봉하는 것을 방지하는 나선형(threaded) 회전자 및 나선형 보유 링을 포함하는 회전 밸브의 바람직한 구현이 본 명세서에 개시되어 있고, 여기서 나선형 회전자가 회전될 때, 개스킷은 유체 기밀 방식으로 회전자와 고정자를 함께 밀봉한다. 바람직한 실시예에서, 유체 기밀 방식으로 회전자와 고정자를 함께 밀봉하기 위한 메커니즘은 되돌릴 수 없다.
도 78 및 도 79에서 가장 잘 볼 수 있는 바와 같이, 보유 링(1491)은 나선형 부분(1492)을 포함한다. 예시된 실시예에서, 나선형 부분(1492)은 나사산(thread)을 포함한다. 회전자는 나선형 부분(1411)을 갖는 외벽을 포함한다. 예시된 실시예에서, 나선형 부분은 보유 링의 나사산(1492)에 대응하는 홈(1411)을 포함한다. 도 78 및 도 79에 도시된 배송 구성에서, 바이어싱 요소(1496)는 나사산(1492)과 홈(1411) 사이의 결합을 유지하여 회전자 밀봉 표면[개스킷(1480)]과 고정자 밸브 면(1452) 사이의 원하는 갭을 유지하는 데 도움을 준다. 도 79에서 가장 잘 보여지는 바와 같이, 회전자 캡(1430)의 상단은 보유 링(1491)의 상부 표면과 실질적으로 동일 평면에 있어 로우 프로파일 회전 밸브 설계 계수를 유지한다. 보유 링(1491)에 대한 회전자의 회전은 회전자를 고정자를 향해 그리고 도 80 및 도 81에 도시된 작동 구성으로 이동시킨다. 이 도면에서는 회전자 캡이 보유 링(1491)의 상단 표면 아래에 오목하게 들어가고 개스킷(1480)이 회전자와 고정자 사이에 유체 밀봉을 제공하기 때문에 보관 구성 으로부터의 전환이 명확하다. 또한 도 81에서 회전자가 보유 링(1491)의 나선형 부분(1492)으로부터 탈착된 것이 보인다. 나사형 회전자의 이 위치로의 이동은 회전자가 본 명세서에 설명된 바와 같이 고정자에 대해 자유롭게 인덱싱될 수 있다.
도79 내지 도 81을 고려하면, 회전축, 회전자 밸브 면, 회전자 밸브 면에 대항하는 외부 면을 갖는 회전자(1410)를 포함하는 회전 밸브가 제공됩니다. 추가적으로, 회전자 밸브 면에 대향하여 위치 설정된 고정자 밸브 면을 갖는 고정자(1450)가 있다. 회전 밸브는 또한 보유 링(1491) 및 편향 요소(1496)를 포함하는 서로를 향해 회전자와 고정자를 편향시키는 보유 요소(1490)를 포함한다. 회전 밸브는 보유 링의 나선형 부분이 회전자의 나선형 부분과 결합하는 동안 배송 구성으로 유지된다. 일 구성에서, 회전자와 고정자 사이의 상대적인 운동은 회전자 밸브 표면과 고정자 밸브 표면 사이에 유체 기밀 배열을 생성하거나, 또는 회전자와 고정자 사이의 상대적인 운동은 고정자에 대해 밀봉하기 위해 해제될 때까지 보유 링의 나선형 부분을 따라 회전자를 이동시키기 위한 회전자의 회전이다. 이와 같이, 배송 구성에서 결합에 사용되는 나선형 회전자를 갖는 회전 밸브는 나선형 회전자의 회전의 1회전, 1/2회전, 1/4회전 또는 1/8회전 미만의 회전으로 회전 밸브 내부에 유체 기밀 밀봉을 제공하도록 전환하도록 구성될 수 있다. 또한, 나선형 회전자 회전 밸브의 나선형 구성요소가 결합되는 동안 회전자 밸브 면과 고정자 밸브 면 사이에 배치된 개스킷은 고정자 밸브 표면과 유체 기밀 시일을 형성하지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
대안적인 실시예에서, 하나 이상의 변위 가능한 스페이서는 개스킷이 회전자 및 고정자 중 적어도 하나에 대해 밀봉하는 것을 방지하도록 구성될 수 있다. 스페이서가 변위될 때, 예컨대 사전 활성화된 구성에서 활성화된 구성으로 변위될 때, 개스킷은 유체 기밀식 방식으로 회전자와 고정자를 함께 밀봉한다. 본 실시예에 따르면, 변위 가능한 스페이서는 고정자 또는 회전자의 일부 및/또는 일체일 수 있다.
일 구현에서, 보관 구성에서, 변위 가능한 스페이서는 회전자를 고정자로부터 멀리 유지하기 위해 회전자의 립과 접촉하는 복수의 탭을 포함한다. 복수의 탭의 각각은 작동 구성에서 립으로부터 분리되도록 변위될 수 있다. 일 실시예에서, 변위 가능한 스페이서는 제1 탭 구성, 즉 보관 구성에서, 제2 탭 구성, 즉 작동 구성으로 변위될 수 있는 복수의 탭을 포함한다. 추가적인 실시예에서, 고정자는 복수의 탭을 포함한다. 탭과 같은 변위 가능한 스페이서는 보관 구성 동안 회전자의 립과 접촉하도록 실질적으로 3차원 상자 또는 직사각형 형상으로 형성될 수 있다. 보관 구성에서 작동 구성으로 전환할 때 스페이서의 변위를 용이하게 하기 위해, 회전자는 각각의 스페이서와 상호 작용하도록 회전자의 립에 인접한 하나 이상의 램핑 부분(ramping portions)을 포함할 수 있다. 구체적으로, 램핑 부분은 변위 가능한 스페이서에 대해 회전자의 회전 축으로부터 멀어지는 방향과 같은 바깥쪽 또는 실질적으로 바깥쪽 방향으로 힘을 가하고, 따라서 보유 요소가 회전자와 고정자를 편향시켜 작동 구성에서 유체 기밀식 밀봉을 형성하는 것을 허용한다.
본 발명의 일 양태에서, 정제 모듈은 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 제조하기 위해 본 명세서에서 사용되는 시약의 용이한 전달을 위해 온보 드(on-board) 액체 시약을 시약 저장소에 저장한다. 이러한 시약 저장소는 유체 카드가 제1 경계 표면을 형성하도록 내부에 액체를 담도록 구성된 유체 카드(1001)에 형성된 임의의 구조일 수 있다. 일 실시예에서, 시약 저장소는 유체 카드의 유체 측면(1006)에 고정식으로 부착된, 예컨대 용접된 하나 이상의 밀봉 필름에 의해 제공되는 제2 경계 표면을 포함할 수 있다(예컨대, 아래에서 더 상세히 논의되는 도 89 참조). 일 구현에서, 시약 저장소는 그 내에 포함된 액체 시약의 장기간 보관을 위한 리셉터클을 한정하도록는 연약한 시일에 의해 밀봉된다. 시약 저장소는 연약한 시일을 부수어 유체가 시약 저장소에서 비워지는 카트리지 전체로 방향이 바뀌는 것이 허용하도록 작동될 때 유체적으로 활성화된다. 일 구현에서, 시약 저장소는 주요 공압 라인(1171)과 직접 유체 연통하여 가압 공기를 시약 저장소 입구로 전달하여 시약 저장소의 내용물을 비운다. 시약 저장소는 시약 저장소의 내용물을 보유 리셉터클에서 카트리지의 적절한 샘플 처리 위치로 전달하기 위한 시약 저장소 출구를 추가적으로 포함한다.
일 구현에서, 장치는 장치를 밀봉하여 그 내에 온보드 액체가 보관되는 것을 허용하도록 구성된 하나 이상의 연약한 시일을 포함한다. 일부 구현에서, 하나 이상의 연약한 시일을 부수는 것은 장치를 유체적으로 활성으로 만들어 그 내에 포함된 액체 물질, 예컨대 용해 완충액 또는 세척 완충액이 채널의 유체 네트워크를 통해 보내지는 것을 허용한다. 미세유체 채널을 폐쇄하기 위한 연약한 시일의 다양한 구성이 기술 분야에 잘 알려져 있고, 이들 중 임의의 것이 본 명세서에 개시된 카트리지와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 연약한 시일에 대한 설명은 미국 특허 제10,183,293호, 미국 특허 제10,173,215호, 미국 특허 제9,309,879호, 미국 특허 제9,108,192호, 미국 특허 출원 공개 제2017/0157611호, 및 공개된 유럽 특허 출원 제3406340 A1호에서 찾을 수 있고, 이들 전부는 인용에 의해 본 명세서에 포함된다.
일 구현에서, 시약 저장소는 세척 완충액 저장소(1475)를 형성하기 위해 세척 완충액을 저장하도록 구성된다(예컨대 도 70a 참조). 세척 완충액은 다공성 고체 지지체로부터 결합되지 않거나 느슨하게 결합된 오염 물질을 제거하는 반면 표적 분석물, 예컨대 핵산은 다공성 고체 지지체에 결합되어 유지된다. 일 실시예에서, 세척 완충액 저장소는 메인 공압 라인(1171)과 직접 유체 연통하여 가압 공기가 세척 완충액 저장소를 비우기 위해 세척 저장소 입구(1476)를 통해 세척 완충액 저장소로 보내질 수 있다. 세척 완충액은 세척 출구(1477)를 거쳐 세척 완충액 저장소를 나와 회전 밸브 내부의 다공성 고체 지지체 챔버로 전달되고, 그에따라 오염 물질의 다공성 고체 지지체를 세척한다. 세척 완충액은 다공성 고체 지지체 챔버를 나가고, 세포 파편을 포함하는 세척 완충액은 폐기물 수집 요소(1470)로 운반된다.
다른 일 구현에서, 시약 저장소는 용리 완충액 저장소(1500)를 형성하기 위해 용리 완충액을 저장하도록 구성된다(예컨대 도 70a 참조). 용리 완충액은 샘플의 다공성 고체 지지체에 결합된 표적 핵산의 방출이 정제된 샘플을 형성하는 것을 가능하게 한다. 용리 완충액 저장소는 압축 공기가 내용물을 비우기 위해 용리 완충액 저장소에 들어갈 수 있는 용리 저장소 입구(1501)를 더 포함한다. 용리 완충액 저장소의 입구는 압축 공기를 전달하는 메인 공압 라인(1171)과 직접 유체 연통할 수 있다. 용리 완충액은 용리 저장소 출구(1502)를 통해 용리 완충액 저장소로부터 비워지고 회전 밸브의 다공성 고체 지지체 위로 흘러서 표적 핵산을 방출하여 용리액 또는 용리된 핵산을 생성한다. 또 다른 실시예에서, 용리액은 후속적으로 아래에서 더욱 상세히 설명되는 재수화 챔버로 보내질 수 있다.
a) 폐기물 수집 요소
폐기물 수집 요소(1470)는 액체 폐기물을 안전한 방식으로 수용하고 저장하도록 구성된다. 일부 실시예에서, 폐기물 수집 요소(1470)는 폐기물 입구(1471), 벤트 채널(1472), 벤트(1473), 적어도 하나의 폐기물 출구(1474), 및 출구 필터 플러그(1478)를 포함한다. 따라서, 액체 폐기물은 폐기물 채널1362)로부터 입구(1472)를 통해 폐기물 수집 요소로 보내진다. 폐기물 수집 요소는 벤트 채널(1472)과 유체 연통하는 적어도 하나, 그러나 바람직하게는 하나보다 많은 폐기물 출구를 포함할 것이다. 벤트 채널에 결합된 다중 폐기물 출구는 하나 이상의 폐기물 출구가 유체에 의해 막히거나 폐색되는 경우 연속 배출을 허용한다. 일 실시예에서, 벤트 채널은 벤트(1473)에서 종료된다. 벤트(1473)는 선택적으로 장치에 적용된 가압이 주어지면 폐기물 수집 요소를 통해 이동할 수 있는 에어로졸화된 액체 입자를 포획하도록 구성된 출구 필터 플러그(1478)를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 카트리지는 진단 검사 실행 동안 폐기물 수집 요소 내부에 유체를 보유하기 위해 중력을 사용한다. 카트리지에 적용된 능동 가압은 카트리지의 유체 네트워크를 통해 샘플, 시약 및 공기와 같은 유체를 움직이게 한다. 구체적으로, 액체 폐기물은 채널을 통해 보내지고 채널(1362)를 통해 폐기물 수집 요소로 들어간다. 기구(2000) 내부의 카트리지의 수직 배향은 폐기물 수집 요소와 유체 연통하는 모든 유입 및 유출 채널이 카트리지의 다른 부분으로부터 일시적으로 또는 영구적으로 분리될 때까지 폐기물 수집 요소가 액체 트랩으로 구성되는 것을 허용한다. 영구적인 분리의 일 구현에서 폐기물 수집과 유체 연통하는 모든 유입 및 유출 채널이 시일된다. 하나의 특정 구현에서, 채널은 하나 이상의 분석 챔버를 분리하는 부분으로서 별도로 또는 동시에 히트 스테이크된다. 폐기물 수집 요소로의/로부터의 채널을 밀봉하는 것은 그 내부에 포함된 액체 폐기물이 카트리지 배향에 관계없이 폐기물 수집 요소에서 빠져나가는 것을 방지하는 폐쇄 시스템을 형성한다.
위에서 언급된 바와 같이, 카트리지 배향에 관계없이 그 내부에 유체를 보유하기 위해 폐기물 수집 요소로 연결되고 이로부터 나오는 채널을 시일하는 것은 장치의 일부를 선택적으로 열 스테이킹함으로써 달성될 수 있다. 일 실시예에서, 카트리지는 본 명세서에서 설명된 프로세스에서 폐기물 수집 요소 및 벤트 채널(1472)로 이어지는 채널(1362)을 히트 스테이킹함으로써에 의한 액체 폐기물이 폐기물 수집 요소를 빠져나가는 것을 방지하여 오염 제어를 완화한다. 채널(1362)과 채널(1472)을 히트 스테이킹하는 것으은 폐기물 수집 요소로 이어지는 모든 접근 채널을 시일한다. 일부 실시예에서, 카트리지의 일부는 히트 스테이킹을 용이하게 하기 위해 상승된 플랫폼(1605)을 포함하도록 구성될 수 있다. 히트 스테이킹에 의해 카트리지를 시일하는 것과 관련하여 상승된 플랫폼에 대한 추가적인 설명은 후속하는 섹션에서 논의된다. 다른 구현에서, 폐기물 수집 요소는 폐기물 수집 요소에 의해 포획된 액체 폐기물을 흡수하기 위한 흡수성(bibulous) 패드를 포함할 수 있다.
3. 증폭 모듈
추가적인 실시예에서, 장치는 분석을 수행하는 데 필요한 증폭 시약을 공급하고, 정제된 샘플로부터 핵산을 증폭하고, 그리고 표적 병원체의 존재를 나타내는 신호를 검출하도록 구성된 증폭 모듈을 포함한다. 증폭 모듈은 한정된 부피의 복수의 분석 챔버를 포함하는 반응 영역을 가지며, 각각은 핵산을 수용하도록 구성되며, 여기서 상기 핵산은 검출을 위해 핵산 서열의 더 많은 카피 수를 산출하도록 증폭된다. 다중 증폭 및 검출을 허용하기 위해 하나 이상의 핵산 표적은 챔버별로 판독될 수 있다. 핵산 증폭에서 생성되는 많은 수의 앰플리콘은 실험실 작업 표면에 대한 오염의 위협이 된다. 일부 구현에서, 증폭 모듈은 앰플리콘 격납을 위한 메커니즘을 포함한다.
다양한 양태에서, 증폭 모듈은 물질, 예컨대, 정제된 샘플과 같은 액체로 건조된 시약을 재수화하기 위한 하나 이상의 재수화 챔버를 포함한다. 도 70a에 도시된 바와 같이, 카트리지는 회전 밸브의 다공성 고체 지지체로부터 용리된 핵산 용액을 수용하는 재수화 챔버(1520)를 포함할 수 있다. 도 82를 참조하면, 하나의 예시된 재수화 챔버는 테이퍼형 입구(1521), 테이퍼형 출구(1522), 2개의 만곡된 경계(1525) 및 시약 플러그(1523)를 포함하는 이중 테이퍼형 챔버를 포함한다. 특정 구현에서, 제1 경계 표면은 유체 카드(1001)에 의해 형성되고, 제2 경계 표면은 플러그에 의해 형성된다. 플러그는 본체와 캡으로 구성된다. 플러그의 본체는 재수화 챔버(1520)의 유체 카드(1001) 내로 돌출되어 재수화 챔버의 제2 경계 표면을 형성한다. 추가적인 실시예에서, 하나 이상의 필름은 제1 경계 표면, 제2 경계 표면 및 제3 경계 표면이 함께 재수화 챔버 부피를 둘러싸도록 재수화 챔버의 제3 경계 표면을 형성한다. 일부 실시예에서, 플러그 캡은 후속하는 섹션에서 더 자세히 설명되는 분석 챔버에서 발생하는 분석에 사용하기 위한 하나 이상의 건조된 증폭 시약을 유지하도록 구성된 내부 공동(1774)을 포함한다. 추가적으로, 자기 혼합 요소는 분석 챔버에서 분석의 작동을 용이하게 하기 위해 재수화 챔버에 위치될 수 있다. 일 구현에서, 자기 혼합 요소는 자기 볼(1524)이다.
다양한 실시예에서, 카트리지의 증폭 모듈은 핵산으로부터 생성된 표적 앰플리콘을 나타내는 신호를 검출하도록 구성된 하나 이상의 분석 챔버(1621)를 포함한다. 도 70a를 참조하면, 분석 챔버는 반응 영역(1600) 내부에 위치되고 반응 이미징 어셈블리(2700)의 반응 카메라(2701)에서 보인다.
일 구현에서, 분석 챔버(1621)는 테이퍼형 입구(1641), 테이퍼형 출구(1642), 2개의 만곡된 경계 및 시약 플러그(1770)를 포함하는 이중 테이퍼형 챔버를 포함한다. 특정 실시예에서, 분석 챔버는 모놀리식 기판[즉, 유체 카드(1001)]에 형성된 제1 경계 표면, 및 플러그에 의해 형성된 제2 경계 표면을 포함한다. 플러그는 본체와 시약 표면으로 구성된다. 플러그의 본체는 분석 챔버의 모놀리식 기판 내로 플러그의 본체가 돌출되는 깊이를 변경함으로써 분석 챔버 부피가 쉽게 변경될 수 있도록 소정 깊이로 분석 챔버의 모놀리식 기판 내로 돌출된다. 특히, 플러그의 시약 표면은 분석 챔버의 제2 경계 표면을 형성한다. 추가적인 실시예에서, 필름은 제1 경계 표면, 제2 경계 표면 및 제3 경계 표면이 함께 분석 챔버 부피를 둘러싸도록 분석 챔버의 제3 경계 표면을 형성할 수 있다. 일부 실시예에서, 플러그 시약 표면은 분석 챔버에서 발생하는 진단 검사를 위한 분석에 사용하기 위한 하나 이상의 건조된 시약을 유지하도록 구성된 내부 공동(1774)을 포함한다.
통합 진단 카트리지의 분석 챔버의 일 구현은 후속하는 특징부의 하나 이상 또는 조합을 갖는 플러그(1770)를 포함할 수 있다. 플러그 본체의 바닥 표면은 공동 내부에 건조된 시약을 갖는 바닥 표면의 공동을 포함할 수 있다. 플러그는 중앙 개구 바닥과 플러그 본체 바닥 사이에 플러그 두께를 가질 수 있고, 추가로 공동의 깊이는 플러그 두께의 90 ％ 미만, 플러그 두께의 70 ％ 미만 또는 플러그 두께의 50 ％ 미만이다. 플러그는 여기 파장 및 방출 파장의 투과율을 용이하게 하는 연마되거나 매끄러운 마감(finish)을 가질 수 있다. 플러그는 핵산 합성 시약, 핵산, 뉴클레오티드, 핵염기, 뉴클레오시드, 단량체, 검출 시약, 촉매 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있는 건조된 시약을 가질 수 있다. 건조된 시약은 플러그 바닥 표면에 부착된 연속 필름일 수 있다. 건조된 시약은 동결 건조된 시약일 수 있다. 플러그의 본체는 플러그의 본체가 분석 챔버의 모놀리식 기판 내로 돌출되는 깊이를 변경함으로써 분석 챔버 부피가 쉽게 변경될 수 있는 소정 깊이로 분석 챔버의 모놀리식 기판 내로 돌출될 수 있다. 일부 실시예에서, 2개 이상의 분석 챔버의 각각에서 농축된 핵산을 결합하는 단계 동안, 농축된 핵산은 2개 이상의 분석 챔버의 각각에 함유된 건조된 시약과 결합할 수 있다. 건조된 시약은 둘 이상의 분석 챔버의 각각의 플러그의 표면에 있을 수 있다. 건조된 시약은 수행 단계 동안 사용되는 적색 스펙트럼, 청색 스펙트럼 및 녹색 스펙트럼 중 적어도 하나의 여기 파장 및 방출 파장에 투과성인 물질로부터 형성된 플러그의 표면 상에 있을 수 있다. 일 양태에서, 건조된 시약을 갖는 플러그의 표면은 또한 등온 증폭 반응을 수행하는 단계 동안 사용된다. 건조된 시약을 포함한 플러그 표면을 통해 수집된 이미지는 분석 챔버 내부에서 증폭 산물의 검출의 일부로서 처리된다.
도 83a 및 도 83b를 참조하면, 일부 실시예에서, 플러그는 분석 챔버의 유체 카드의 개구 내부에서 플러그 본체의 위치를 안정화하기 위해 분석 챔버의 표면에 용접 및/또는 접착될 수 있는 플랜지(1773)를 더 포함한다. 플러그 본체는 측벽(1778) 및 바닥 표면(1776)을 갖는 중앙 개구(1777)를 더 포함한다. 플러그는 분석 챔버의 외부에서 보이는 플러그의 구성요소가 플러그의 중앙 개구의 표면이 되도록 소정 깊이에서 모놀리식 기판 내로 돌출된다. 플러그 캡이 플랜지를 포함하는 실시예에서, 플랜지는 도 83a 및 도 83b에 도시된 바와 같은 분석 챔버의 외부에서도 보인다. 도 83a는 유체 카드(1001) 내부에 일체로 형성된 상승된 고리(1797)에 의해 지지되는 플러그 플랜지(1753)를 나타내는 테이퍼형 입구(1622) 및 테이퍼형 출구(1632)를 통해 취한 분석 챔버의 단면도이다. 도 83b는 입구를 향한 이중 테이퍼형 측벽 및 플러그를 지지하는 플랜지를 도시하는 분석 챔버의 중간점을 통해 취한 분석 챔버의 단면도이다.
시금(assay)을 포함하기 위해 분석 챔버가 사용되는 실시예와 같은 일부 실시예에서, 플러그는 분석 챔버 내부의 시금이 분석 챔버 외부에서 광학적으로 검출 가능하도록 투명하다. 도 84는 본 명세서에 기재된 바와 같은 투명한 플러그를 통해 관찰된 표적 병원체로부터의 표적 핵산의 존재를 나타내는 신호를 도시한다. 바람직한 실시예에서, 투명한 플러그를 통해 보이는 신호는 형광 신호이다. 대안적으로, 투명한 플러그를 통해 보이는 신호는 비색(즉, 색상 변화) 신호이다.
복수의 분석 챔버와 함께 사용되는 하나 이상의 건조된 시약은 증폭 용액을 생성하고 하나보다 많은 표적 핵산의 존재에 대해 샘플을 검사하는 다중화(multiplexing)를 가능하게 한다. 본 명세서에 예시된 카트리지는 여러 방법을 통해 다중화를 달성할 수 있다. 첫째, 카트리지는 복수의 분석 챔버를 포함할 수 있으며, 각 챔버는 상이한 표적 병원체 또는 공정 대조군에 특이적인 프라이머 및 프로브를 포함한다. 추가적으로, 단일 분석 챔버는 다수의 프라이머/프로브 세트를 포함할 수 있으며, 각각의 세트는 다른 표적 병원체 또는 공정 대조군에 특이적이다. 대안적으로, 단일 분석 챔버는 동일한 프로브를 갖는 다중 프라이머 세트를 포함할 수 있으며, 여기서 각 세트는 동일한 표적 병원체 또는 공정 대조군에 특이적이다. 각각의 다른 표적을 위한 프로브는 프로브에서 생성된 신호로 구별할 수 있다. 예를 들어, 단일 분석 챔버는 프로브가 텍사스 레드(Texas Red) 형광단을 포함하는 제1 프라이머/프로브 세트 및 프로브가 플루오레세인(녹색)[fluorescein(green)] 형광단을 포함하는 제2 프라이머/프로브 세트를 포함할 수 있다. 매우 다양한 형광단뿐만 아니라 동일한 분석 챔버에서 다중 형광단으로부터 신호를 구별하는 데 사용할 수 있는 메커니즘 및 필터가 기술 분야에 공지되어 있다. 일 구현에서, 복수의 분석 챔버는 최대 3개의 표적 핵산의 존재를 검출할 수 있다. 일 구현에서, 복수의 분석 챔버는 최대 5개의 표적 핵산의 존재를 검출할 수 있다. 유사하게, 일부 실시예에서, 분석 챔버는 가시적인 신호를 생성할 수 있고, 여기서 가시적인 신호는 표적 앰플리콘 및/또는 표적 병원체의 존재와 연관된다.
대안적인 실시예에서, 카트리지는 단일 표적 병원체에 특이적인 프라이머 및 프로브를 포함하는 2개 이상의 챔버를 갖는 복수의 분석 챔버를 포함할 수 있다. 예를 들어, 단일 분석 챔버는 특정 표적 병원체를 검출하기 위한 제1 프라이머/프로브 세트를 포함할 수 있고 제2 분석 챔버는 동일한 표적 병원체를 검출하기 위한 제2 프라이머//프로브 세트를 포함할 수 있다. 또 다른 대안적인 실시예에서, 다중 분석 챔버는 동일한 증폭 용액이 적어도 2개 이상의 분석 챔버 내부에서 생성되도록 동일한 프라이머/프로브 세트를 포함할 수 있다.
일부 구현에서, 분석 챔버 유체 부피에 관계없이 동시에 분석 챔버를 채우는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 구현에서, 하나 이상의 공기 챔버(1631)는 동시에 채울 공기 챔버의 부피에 대한 분석 챔버의 부피의 비율의 균형을 맞추기 위해 카트리지에 포함된다(도 70a). 예를 들어, 공기 챔버는 발명의 명칭이 "분석 장치용 반응 웰"이고 부여된 출원 번호 제PCT/US19/23764호인 미국 특허 제10,046,322호에 기재되어 있으며, 이들 전부는 인용에 의해 본 명세서에 포함된다. 본 발명은 부피가 다른 분석 챔버를 갖는 카트리지를 고려하고, 예를 들어, 도 70a에 예시된 분석 챔버(1621)를 참조하라. 이러한 실시예에서, 각 분석 챔버는 자체 공기 챔버와 관련될 것이다. 부피가 다른 각 분석 챔버의 동시 채움을 달성하기 위해, 관련 공기 스프링 부피에 대한 분석 챔버 부피의 비율은 카트리지의 각 분석 챔버/공기 스프링 쌍에 대해 대략 동일할 것이다.
대안적인 실시예에서, 다양한 시약 플러그(1523), 플러그 캡 또는 플러그(1770) 실시예의 위에서 설명된 특징, 특성 및 기능은 도 82, 도 83a, 도 83b, 도 84, 도 88 및 도 89에서와 같은 진단 카트리지로 확장하지 않고 관련 분석 챔버의 일부를 유사하게 형성하는 플러그에 의해 제공될 수 있다. 그에 반해서, 이들 대안적인 시약 플러그 실시예는 분석 챔버 또는 기타 관련 구성요소에 대해 평면 또는 상승된 측면에 위치 설정될 수 있다. 일 변형에서 플러그 기능은 진단 카트리지의 표면 위로 상승된 캡슐 설계에 의해 제공된다. 추가적으로 또는 선택적으로, 캡슐 스타일 플러그는 캡슐 플러그를 제 위치에 쉽게 장착하는 데 도움이 되도록 적절한 형상의 상승되거나 오목한 지지 요소를 사용하여 진단 카트리지의 표면에 장착될 수 있다. 캡슐 플러그 마운트는 플러그 캡 플랜지(1773)와 유사한 적절한 크기및 형상의 상승 또는 오목한 장착 특징부를 제공할 수 있다. 챔버와 관련된 입구, 출구 또는 다른 도관에 대한 적절한 유체 연통을 보장하면서 분석 챔버 또는 다른 챔버에 대한 캡슐의 배치를 보장하는 적절한 캡슐 플러그 플랜지 또는 장착 특징부가 포함될 수 있다.
그 결과, 일반적으로 일 실시예에서 통합 진단 카트리지는 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 반응 모듈을 포함한다. 반응 모듈은 액체 또는 고체 샘플을 유지할 수 있는 캡슐을 포함하는 시약 저장 구성요소를 포함한다. 일 실시예에서, 캡슐은 개구, 폐쇄 단부 및 폐쇄 단부로부터 개구까지 연장하는 벽을 포함한다. 캡슐은 타원형이고 벽은 둥글며, 폐쇄 단부와 벽은 실질적으로 매끄러운 표면을 갖는 내부 부피를 한정한다.
또 다른 대안적인 캡슐 스타일 플러그 실시예에는, 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 반응 모듈을 포함하는 통합 진단 카트리지가 있다. 반응 모듈은 액체 또는 고체 샘플을 유지할 수 있는 캡슐을 포함한다. 캡슐은 상기 캡슐의 바닥으로부터 캡슐의 상단의 타원형 개구까지 연장되는 내부 표면을 포함하며, 상기 내부 표면은 실질적으로 매끄럽고 캡슐의 바닥으로부터 연장되는 오목한 형상, 및 상기 캡슐의 타원형 개구 주위에 부착되고 상기 캡슐의 타원형 개구와 동일한 평면에 배향되는 평면 층을 포함한다. 평면 층은 상단 표면과 바닥 표면을 포함한다. 상부 표면은 연속 표면을 제공하기 위해 상기 타원형 개구에서 상기 캡슐의 내부 표면과 정렬된다.
이러한 및 다른 캡슐 스타일 플러그 실시예는 다음 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 캡슐은 약 50 ㎕ 내지 약 200 ㎕의 부피를 유지할 수 있다. 또 다른 실시예는 9 mm x 9 mm의 영역 내부에 포함된 타원형 개구를 제공한다. 더 나아가, 캡슐은 본 명세서의 다른 부분에 기재된 바와 같은 건조된 시약을 포함할 수 있다. 이들 및 추가적인 실시예의 추가적인 세부사항은, 참고로 본 명세서에 포함되는 2017년 12월 8일에 출원된 국제 출원 번호 제PCT/US2017/065444호를 갖는 발명의 명칭이 "건조된 시약의 캡슐 함유"인 공개 국제 특허 출원 제WO 2018/111728호에 제공된다. 특히, 캡슐 플러그 구성의 실시예의 세부사항은 도 6과 관련하여 예시되고 설명되고 단락 [0149 - 0152]의 내용이 인용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 카트리지는 일시적으로 또는 영구적으로 카트리지 요소들 사이에 분리를 제공하도록 구성될 수 있다. 영구적인 분리의 형태의 일특정 구현에서, 하나 이상의 히트 스테이크 구역이 각 분석 챔버 내부에서 샘플을 밀봉하고 유지하는 데 사용된다. 일 구현에서, 메인 로딩 채널(1671)의 구성은 u-만곡부(1607)(도 85)로 구성될 수 있다. 메인 채널(1671)과 임의의 로딩 채널(1672) 사이의 연결을 밀봉함으로써, 로딩 채널, 분석 챔버(1621) 및 공기 챔버(1631)는 물질이 안팎으로 이동할 수 없는 완전히 폐쇄된 시스템을 형성하고, 이를 위해 분석 챔버, 로딩 채널 및 공기 챔버 내의 내부 압력은 환경이, 예컨대 카트리지를 가열함에 의해서, 실질적으로 변경되지 않는 한 일정하게 유지된다. 로딩 채널(1672)을 분리하는 한 가지 허용 가능한 방법은 로딩 채널이 메인 채널로부터 밀봉되도록 가열된 요소를 사용한 히트 스테이킹이다. 방법의 일 구현에서, 가열된 요소는 기구(2000)의 히트 스테이커 어셈블리(2640)이다. 유체 샘플의 공급 압력은 히트 스테이킹 프로세스 동안 유지된다는 점에 주의하라.
일부 실시예에서, 본 명세서에 기술된 바와 같이, 제1 필름이 메인 채널 및 로딩 채널의 하나의 벽을 형성하도록 제1 필름이 유체 카드(1001)의 유체 측면(1006)에 부착된다. 일 구현에서, 제1 필름은 장치의 기판과 유사한 융점을 갖는다. 추가적인 실시예에서, 제2 필름이 제1 필름에 부착된다. 이러한 실시예에서, 제2 필름은 제1 필름 및 장치의 표면보다 더 높은 융점을 가져서 히트 스테이커 어셈블리(2640)를 통해 장치에 열이 인가되어 로딩 채널을 히트 스테이킹할 때, 제1 필름 및 장치의 표면은 제2 필름 전에 녹는다. 제2 필름의 더 높은 융점은 가압된 샘플이 로딩 채널로부터 빠져나가는 것을 방지하고, 그에 의해 제1 필름과 장치의 표면이 녹음에 따라 분석 챔버를 비운다. 이 히트 스테이킹 프로세스의 결과는 용융된 제1 필름이고, 이는 도 101 및 도 102에 도시된 히트 스테이크(1603)를 형성한다.
일부 실시예에서, 유체 카드(1001)는 각각의 로딩 채널(1672) 내부에 상승된 플랫폼(1605)을 더 포함할 수 있어, 상승된 특징부는 분석 챔버의 입구와 메인 채널 사이에 위치 설정된다. 히트 스테이크된 구역은 도 85, 도 86 및 도 87에 도시된 바와 같이 상승된 플랫폼의 일부를 사용하여 형성될 수 있다. 다양한 구현에서, 상승된 플랫폼은 다른 모듈로부터의 하나 이상의 채널을 포함하도록 유체 카드(1001) 전체에 걸쳐 추가로 확장될 수 있다. 예를 들어, 상승된 플랫폼은 도 88에 도시된 바와 같이 폐기물 수집 요소로 이어지는 채널(1362) 및 폐기물 수집 요소를 나가는 벤트 채널(1472)을 포함하도록 확장될 수 있다. 이러한 구성에서, 히트 스테이커 어셈블리(2640)는 메인 채널(1671),각각의 복수의 로딩 채널(1672), u-만곡부(1607), 채널(1362), 및 벤트 채널(1472)과 접촉하여 카트리지의 이들 영역을 선택적으로 용융시켜 폐쇄된 시스템을 형성한다.
4. 예시적인 카트리지
a) 4 모듈 카트리지 - 샘플 준비 + 증폭
도 89는 폐기 가능한 일회용 진단 검사용으로 구성된, 도 69a 및 도 70a에 도시된 예시적인 카트리지의 분해도이다. 예시된 실시예에 따른 카트리지는 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 증폭 모듈을 포함한다. 카트리지(1000)는 유체 카드(1001)를 포함하고, 여기서 유체 카드는 유체 측면(1006) 및 특징부 측면(1007), 제1 필름(1002), 제2 필름(1003), 및 카트리지 커버(1004)를 더 포함한다. 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 증폭 모듈은 진단 검사를 위한 각 샘플 처리 단계를 수행하는 데 필요한 구조를 제공하기 위해 유체 카드(1001) 내부에 일체적으로 형성, 예컨대 성형된다. 일부 실시예에서, 카트리지는 길이가 150 내지 200 mm , 폭 75 mm 내지 100 mm 및 높이 10 내지 30 mm 이다. 카트리지는 175 내지 200 mm , 80 내지 90 mm 및 10 내지 20 mm 이일 수있다. 특히 바람직한 실시예에서, 도 70a에 도시된 바와 같이, 카트리지는 길이가 약 180 mm, 폭이 약 90 mm, 및 높이가 약 12 mm이다.
로딩 모듈은 샘플을 수용하고 밀봉하도록 구성된다. 본 명세서에 설명된 바와 같이, 로딩 모듈은 계량된 샘플을 한정하도록 구성되고 진입 포트(1140), 충전 챔버(1101), 계량 챔버(1110) 및 오버플로 챔버(1120)를 포함한다. 이러한 구성은 샘플의 부피를 한정하고 초과 샘플을 오버플로 챔버로 보냄으로써 충전 챔버에 로드된 과잉 샘플을 수용할 수 있다.
용해 모듈은 로딩 모듈에 의해 생성된 계량된 샘플을 용해하도록 구성된다. 용해 모듈은 용해 챔버(1371)의 샘플을 하나 이상의 용해 시약과 혼합할 때 용해된 샘플을 생성하고, 후속적으로 필터 어셈블리(1330)를 통해 용해된 샘플을 유동시킨후 여과된 용해물을 생성한다. 유체 카드(1001) 내부에 형성된 용해 챔버(1371)는 계량된 샘플을 내부에 함유된 물질, 예컨대 용해 완충액과 혼합하여 세포벽 및/또는 세포의 외막(outer membrane)을 파괴하기 위해 교반 막대(1390)를 유지하도록 구성된다. 샘플을 용해하는 것은 다양한 소기관, 단백질 및 핵산을 포함한 세포의 내용물을 방출한다. 예시된 바와 같이, 용해 모듈은 용해된 샘플이 이를 통해 유동하는 필터 어셈블리(1330)를 포함한다. 필터 어셈블리는 용해된 샘플을 여과하기 위해 용해 챔버(1371)로부터 유체적으로 하류에 있다. 입구 비아(1332)는 용해된 샘플이 필터 어셈블리에 들어가는 것을 허용하며, 여기서 필터(1331)는 용해된 샘플에서 세포 파편 및 기타 오염 물질을 여과하도록 구성된다. 유동 디렉터(1334)는 여과된 샘플을 출구로 보내고, 여기서 출구 비아(1333)는 여과된 샘플이 필터 어셈블리를 나가고 증폭 모듈로 보내는 것을 가능하게 한다.
본 명세서에 기술된 카트리지에서, 정제 모듈은 의심되는 표적 병원체와 관련된 핵산을 포획하기 위해 여과된 샘플을 정제하도록 구성된다. 예시된 바와 같이, 정제 모듈은 다공성 고체 지지체(1445)를 포함하는 회전 밸브(1400)를 포함한다. 이러한 구성에서, 다공성 고체 지지체(1445)는 여과된 용해물이 다공성 고체 지지체(1445)를 통해 유동하는 것을 허용하여 단백질, 지질 및 기타 세포 파편을 통과시키면서 핵산을 포획한다. 정화 모듈은 여과 모듈 및 정화 모듈로부터의 액체 폐기물이 이송되는 폐기물 수집 요소(1470)를 포함한다. 이 실시예에서, 폐기물 수집 요소(1470)는 에어로졸화된 액체 입자를 포획하도록 구성된 출력 필터 플러그(1478)를 포함하고, 따라서 기구 또는 실험실 환경의 오염을 방지한다. 더욱이, 폐기물 수집 요소(1470)는 카트리지의 임의의 다른 영역 또는 기구(2000) 내부가 이전에 사용된 물질, 예컨대 샘플 또는 세척 완충액과 같은 액체에 의해 오염되지 않도록 분리되도록 구성된다. 정제 모듈의 다른 특징부인 시약 저장소는 세척 완충액 및 용리 완충액을 포함하는 액체 물질의 온보드 저장을 위해 유체 카드(1001) 내에 형성된다. 카트리지 작동의 전에, 시약 저장소는 연약한 시일에 의해 밀봉되어 폐쇄 시스템을 형성하여 진단 검사 시 작동될 때까지 카트리지가 유체적으로 활성화되는 것을 방지한다.
예시된 카트리지에서, 증폭 모듈은 증폭 모듈이 로딩 모듈에 침전된 샘플에 대해 등온 핵산 증폭을 수행할 수 있도록 복수의 분석 챔버(1621)를 제공한다. 이 실시예에서, 각각의 분석 챔버는 테이퍼진 입구(1641), 테이퍼진 출구(1642), 2개의 곡선 경계 및 시약 플러그(1770)를 포함하는 이중 테이퍼진 챔버이다. 일부 실시예에서, 플러그 캡은 분석 챔버에서 발생하는 진단 검사를 위한 분석에 사용하기 위한 하나 이상의 건조된 시약을 유지하도록 구성된 내부 공동(1774)을 포함한다. 이러한 실시예에서, 하나 이상의 건조된 시약은 샘플 내부의 표적 병원체로부터의 핵산의 존재를 나타내기 위해 시각적인 신호, 예컨대 형광 신호를 생성하도록 구성된다. 분석 챔버(1621) 내부의 분석이 분석 챔버 외부에서 광학적으로 검출될 수 있도록 시약 플러그는 투명하게 구성된다.
예시된 바와 같이, 카트리지는 재수화 챔버(1520)를 포함하고 카트리지의 일부는 위에서 설명된 바와 같이 히트 스테이크되도록 구성된다. 재수화 챔버는 테이퍼진 입구(1521), 테이퍼진 출구(1522), 2개의 곡선 경계 및 시약 플러그(1770)를 포함한다. 재수화 챔버의 시약 플러그는 하나 이상의 건조된 시약을 유지하도록 구성된 내부 공동(1774)을 포함한다. 카트리지의 일부는 능동적인 가압 없이 내부의 복수의 분석 챔버의 샘플 레벨을 유지하도록 카트리지를 히트 스테이크하기 위한 상승된 플랫폼 특징부(1605)를 포함한다. 본 명세서에 설명된 바와 같이, 히트 스테이킹 시일은 카트리지의 특징부의 나머지와 외부 환경으로부터 분석 챔버(1621)와 폐기물 수집 요소(1470)를 시일한다. 구체적으로, 메인 채널(1671)의 일부, 로딩 채널(1672), 폐기물 수집 요소로 이어지는 채널(1362), 및 폐기물 수집 요소를 나가는 벤트 채널(1472)은 내부에 액체를 보유하기 위한 유체 카드의 유체 측면에 부착된 2개의 필름을 녹이기 위해 상승된 플랫폼 특징부(1605)을 포함하도록 구성된다.
b) 3 모듈 카트리지 - 샘플 준비
카트리지의 대안적인 구성이 도 92에 도시되어 있다. 이 대안적인 구성에서, 장치는 샘플을 수용하고, 샘플의 세포를 용해하고, 이어서 샘플로부터 핵산을 정제하도록 구성된 로딩 모듈, 용해 모듈 및 정제 모듈을 포함한다. 이 카트리지 구성은 샘플 준비 장치로 사용되는 것을 의도한 것으로 핵산 증폭 검사를 수행하도록 구성되지 않아, 분석 결과를 보고하지 않는다. 이 샘플 준비 전용 구성은 본 명세서에 설명된 분석 기구를 사용하거나 화학 히터 어셈블리 및 반응 이미징 어셈블리가 없는 약식 샘플 준비 기구에서 처리될 수 있다.
이러한 샘플 준비 실시예에서, 로딩 모듈은 샘플을 수용하고 밀봉하도록 구성된다. 본 명세서에 설명된 바와 같이, 로딩 모듈은 계량된 샘플을 한정하도록 구성되고 진입 포트(1140), 충전 챔버(1101), 계량 챔버(1110) 및 오버플로 챔버(1120)를 포함한다. 이러한 구성은 샘플의 부피를 한정하고 과잉 샘플을 오버플로 챔버(1120)로 보냄으로써 충전 챔버에 로드된 과잉 샘플을 수용할 수 있다.
일부 실시예에서, 용해 모듈은 로딩 모듈에 의해 생성된 계량된 샘플을 용해하도록 구성된다. 용해 모듈은 전술된 바와 같이 교반 막대(1390)를 갖는 용해 챔버(1371)에서 샘플을 하나 이상의 용해 시약과 혼합할 때 용해된 샘플을 생성한다. 샘플 준비 카트리지에서, 용해 모듈은 필터 어셈블리를 통해 용해된 샘플을 유동시킨 후 여과된 용해물을 생성하기 위한 필터 어셈블리(1330)를 더 포함할 수 있다.
표준 분석 카트리지와 유사한 샘플 준비 카트리지의 정제 모듈은 여과된 용해물을 정제하여 핵산을 농축하도록 구성된다. 예를 들어, 정제 모듈은 다공성 고체 지지체(1445)를 포함하는 회전 밸브(1400)를 포함한다. 다공성 고체 지지체(1445)는 여과된 용해물이 다공성 고체 지지체(1445)를 통해 유동하는 것을 허용하여 거기를 통해 단백질, 지질 및 기타 세포 파편을 통과시키는 반면 핵산을 포획한다. 정화 모듈은 정제 모듈로부터의 액체 폐기물이 운반되는 폐기물 수집 요소(1470)를 포함한다. 정제 모듈의 다른 양태인 시약 저장소는 세척 완충액 및 용리 완충액과 같은 액체 물질의 온보드 저장을 위해 유체 카드 내부에 형성된다. 샘플 준비 카트리지는 시약 저장소를 밀봉하기 위한 하나 이상의 연약한 시일을 포함하여 카트리지가 본 명세서에 설명된 기구(2000)와 같은 시스템에 의해 작동될 때까지 유체적으로 비활성화되는 것을 허용할 것이다.
본 명세서에 설명된 바와같이 장치의 이 실시예는 장치로부터 정제된 샘플을 회수하기 위한 회수 포트를 더 포함한다. 일부 구현에서, 회수 포트는 로딩 모듈의 진입 포트(1140)를 덮도록 구성된 캡(1181)과 유사한 캡을 포함한다. 바람직하게는 회수 포트의 캡은 정제된 샘플의 회수를 허용하도록 개방되고 그런 다음 장치의 폐기 전에 재밀봉되도록 구성된다. 대안적으로, 샘플은 천공 가능한 격막 또는 대형 일 방향 밸브를 통해 회수될 수 있다. 일부 구현에서, 회수 포트는 정제된 핵산에 대한 접근을 허용하도록 절단, 천공 또는 달리 파열되는 필름으로 둘러싸여 있다. 샘플 준비 시스템은 장치로부터 정제된 샘플을 회수하는 데 유용한 전구 또는 주사기와 같은 샘플 로더를 포함할 수 있다.
샘플 준비 카트리지가 증폭 모듈과 관련된 어떠한 구조를 요구하지 않기 때문에, 검사 카트리지와 동일한 치수를 갖고 분석 기구에서 실행되도록 설계된 샘플 준비 카트리지는 해당 검사 카트리지보다 더 큰 부피를 처리할 수 있다. 도 92에 도시된 바와 같이, 폐기물 수집 요소는 더 큰 부피의 샘플, 용해 시약 및/또는 세척 완충액을 수용하도록 확장될 수 있다. 전술된 바와 같이, 샘플 준비 카트리지의 용량은 카트리지의 두께를 증가시킴으로써 더욱 증대될 수 있다.
H. 사용 방법 - 카트리지
카트리지 및 본 명세서에 설명된 모든 카트리지는 분산형 테스트 시설에서 사용하도록 구성될 수 있다. 추가적인 실시예에서, 장치는 CLIA-면제(CLIA-waived) 장치일 수 있고 그리고/또는 CLIA-면제된 방법에 따라 작동할 수 있다. 도 93 내지 도 102는 본 명세서에 기술된 바와 같이 카트리지(1000)의 일 실시예를 사용하는 진단 검사에서 핵산을 증폭하고 의심되는 병원체의 존재를 검출하기 위해 생물학적 샘플을 준비하는 데 사용될 수 있는 일 예시적인 방법을 묘사한다. 진단 검사를 위한 방법을 수행하는 데 사용되는 카트리지의 특징부는 도 93에 도시되어 있다. 특징부의 상대적 크기와 특징부 간의 라우팅은 방법을 설명하기 위한 것이며 축척에 따른 것이 아니다. 각 단계는 아래 표 1에 요약되어 있다. 다양한 처리 단계 및 대안적인 실시예가 아래에서 더욱 상세히 논의된다.
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도 93은 생물학적 샘플이 샘플 포트 어셈블리(1100)에 로드된 후, 기구에 삽입되기 전 및/또는 기구에 의해 임의의 카트리지 특징부가 작동되기 전의 카트리지 상태를 예시한다. 연약한 시일(1201)은 샘플 포트 어셈블리 내부에서 샘플을 유지하도록 구성된다. 연약한 시일(1202 및 1205)은 용해 챔버(1371) 내부에서 용해제 용액을 유지하도록 구성된다. 연약한 시일(1203 및 1204)은 세척 완충액 저장소(1475) 내부에서 세척 완충액을 유지하도록 구성된다. 연약한 시일(1206 및 1207)은 용리 완충액 저장소(1500) 내부에서 용리 완충액을 유지하도록 구성된다. 기구내로의 삽입 및 기구에 의한 작동 전에, 모든 연약한 시일(1201 내지 1207)은 손상되지 않은 상태로 유지된다. 회전 밸브(1400)는 회전자와 고정자가 접촉하지 않도록 위치 설정된다(도 93에서 회전 밸브 특징부의 점선 윤곽에 의해 표시됨). 도 93 내지 도 102에서, 오직 공기(공압)를 운반하는 채널은 점선으로 표시된다. 유체를 운반하는 채널은 실선으로 표시된다. 유체 채널이 활성 상태일 때, 즉 공압과 같은 원동력이 적용된 때, 실선은 '굵어진다' (비활성 채널에 비해 더 두꺼운 실선으로 표시됨). 카트리지의 특징부 내부의 액체는 관련 특징부 내부에 파형 패턴으로 표시된다. 건조된 시약은 스페클 패턴으로 표시된다.
카트리지가 사용에 적합하고 특정 카트리지 준비 단계가 수행되는지 확인하기 위해 카트리지 검증 검사가 수행되는 기구 내에 카트리지가 삽입된다. 회전 밸브(1400)는 작동 구성으로 이동되고 카트리지는 클램핑 서브시스템에 의해 클램핑된다. 연약한 시일(1201 내지 1207)은 기구의 핀에 의해 파열된다. 파열 후, 유체 채널은 더 이상 물리적으로 차단되지 않고 카트리지 내부의 유체는 원동력에 노출될 때 자유롭게 유동한다. 회전 밸브(1400)는 360도 회전되고 일련의 샘플 처리 단계를 시작하기 위해 제로(0) 밸브 위치에 인덱싱된다. 도 94는 이들 카트리지 준비 단계가 완료된 후의 카트리지 특징부의 상태를 예시한다. 카트리지 특징부에 아직 원동력이 가해지지 않았기 때문에 모든 유체는 원래 위치에 유지된다.
다음으로, 샘플은 샘플에 포함된,임의의 의심되는 병원체를 포함하여, 임의의 세포의 용해를 수행하기 위해 샘플 포트 어셈블리에서 용해 챔버(1371)로 이동된다. 공압은 메인 공압 비아(1193)에 가해져서 공기가 메인 공압 라인(1171)에 위치 설정된 액체 트랩(1145)을 통해 연약한 시일로 유동하는 것을 허용한다. 회전 밸브(1400)는 압력 하에서 용해 챔버(1371)를 끝까지 채우도록 제로 밸브 위치에 남아 있다. 기구는 카트리지를 가압하여 출구 포트(1180), 연약한 시일(1202), 샘플 전달 채널(1386)을 통해 용해 챔버(1371)로 샘플을 수송한다. 자기 혼합 어셈블리(2300)가 용해 챔버(1371)에 포함된 구동 자석 시스템(2310), 종동 자석 시스템(2350), 및 교반 막대(1390) 사이의 자기 결합을 실행하여 용해 완충액와 샘플을 혼합하여 용해된 샘플을 생성하는 동안 카트리지에 압력이 가해진다. 샘플이 설정 기간 동안 혼합된 후 카트리지에 가해지는 압력은 꺼진다. 카트리지의 수직 배향으로 인해 액체 용해물은 용해 챔버의 바닥으로 가라앉고 용해 챔버가 더 이상 압력 하에 있지 않을 때 샘플 로딩 어셈블리를 향해 역류하지 않는다. 도 95는 용해 단계가 수행된 후 카트리지 특징부의 상태를 예시한다.
용해 단계 후에, 회전 밸브(1400)는 제1 밸브 위치로 인덱싱되고, 그에 의해 회전 밸브의 고체 지지체 챔버와 유체 연통하는 빈 샘플 로딩 어셈블리(1100), 용해 챔버(1371), 필터 어셈블리(1330), 비아(1370)를 폐기물 수집 요소(1470)와 유체적으로 연결한다. 특징부의 이러한 정렬은 용해된 샘플의 여과와 회전 밸브에 위치된 다공성 고체 지지체에 표적 분석물, 즉 핵산의 결합을 허용한다. 메인 공압 비아에 가해지는 압력은 원동력을 제공한다. 용해된 샘플은 연약한 시일(1205)을 통과하는 출구 채널(1388)을 통해 용해 챔버(1371)를 나간다. 용해된 샘플은 필터 입구 비아(1332)로 진행하고 필터(1330)를 통해 유동하여 여과된 샘플을 생성한다. 여과된 샘플은 필터 출구 비아(1333)를 나와 비아(1370)을 사용하여 회전자의 고체 지지체 챔버에 들어가기 전에 채널(1361) 내로 들어간다. 필터 어셈블리는 여과된 샘플을 생성하기 위해 다공성 고체 지지체를 막을 수 있는 원하지 않는 세포 물질 및 파편을 포획하고 제거한다. 여과된 샘플이 고체 지지체 챔버 내부에 포함된 다공성 고체 지지체를 통과함에 따라, 표적 분석물, 예컨대 핵산은 다공성 고체 지지체에 결합된다. 단백질, 지질 또는 탄수화물과 같은 여과된 샘플의 나머지는 비아(1372)를 나와 채널(1362)을 통해 폐기물 수집 요소(1470)로 유동한다. 선택적으로, 다공성 고체 지지체에 걸쳐서 여과된 샘플을 가압하는 것이 완료된 것을 공압 서브시스템이 검출한 때 카트리지에 가해지지는 압력이 꺼진다. 도 96은 여과 및 결합 단계 후 카트리지 특징부의 상태 - 용해 챔버(1371)는 비어 있고 유체는 폐기물 수집 요소(1470)로 전달되었음 - 를 예시한다.
표적 분석물, 예컨대, 핵산을 계속 결합하면서 다공성 고체 지지체로부터 결합되지 않았거나 느슨하게 결합된 오염 물질을 제거하기 위해, 세척 완충액이 다공성 고체 지지체를 통과되어 오염 물질을 제거한다. 예시적인 실시예에서, 다공성 고체 지지체는 실리카 수지이고 세척 완충액은 알코올 수용액이다. 회전 밸브(1400)는 제2 밸브 위치로 인덱싱되어 세척 완충액을 세척 완충액 저장소로부터 매트릭스 위로 유동하게 한다. 메인 공압 비아(1193)에 공압이 가해진다. 세척 완충액 저장소(1475)에 포함된 세척 완충액은 연약한 시일(1204), 세척 입구 비아(1460) 및 다공성 고체 지지체를 통과하도록 가압되고 그에 의해 표적 분석물이 결합되어 유지되는 동안 원하지 않는 오염 물질을 제거한다. 오염 물질을 운반하는 세척 완충액은 폐기물 수집 요소(1470)로 보내지는 세척 출구 비아(1461) 및 채널(1362)을 통해 이동한다. 도 97은 세척 단계의 완료 후 카트리지 특징부의 상태를 예시한다.
알코올과 같은 휘발성 성분을 함유하는 세척 완충액을 사용하는 구현에서, 컬럼의 데드 부피(dead volume)를 차지하는 과잉 세척 완충액은 다공성 고체 지지체를 공기 건조함으로써 결합된 분석물을 방출하기 전에 유리하게 제거된다. 이러한 단계를 실행하기 위해, 회전 밸브(1400)는 압축 공기가 메인 공압 라인(1171)을 통해 다공성 고체 지지체 위로 유동하는 것을 허용 하는 제3 밸브 위치로 인덱싱된다. 공압이 메인 공압 비아(1193)에 가해지고, 공압 라인(1177)을 통해 회전자의 공기 입구 비아(1462)로 지나가고 그에 의해 다공성 고체 지지체를 건조시켜 다공성 고체 지지체로부터 세척 완충액의 잔류 휘발성 성분을 제거한다. 공기는 공기 출구 비아(1463) 및 채널(1362)을 통해 고체 지지체 챔버를 나와 폐기물 수집 요소(1470) 및 궁극적으로 벤트(1473)로 보내진다. 요소의 상부 경계를 따라 입구와 출구를 갖는 폐기물 수집 요소의 수직 배향으로 인해, 폐기물 수집 요소를 통해 공기를 통과시키는 것은 폐기물 수집 요소에 이미 저장된 유체 폐기물을 방해하지 않는다. 카트리지로부터 유체 오염 물질의 우발적인 방출을 피하는 것에 추가하여, 벤트(1473)는 폐기물 수집 요소를 통해 이동할 수 있는 에어로졸화된 액체 입자를 포획하도록 구성된 출구 필터 플러그를 선택적으로 포함한다. 도 98은 공기 건조 단계의 완료 후의 카트리지 특징부의 상태를 예시한다.
그런 다음, 결합된 분석물, 예컨대 핵산은 다공성 고체 지지체에서 방출된다. 방출을 수행하기 위해, 회전 밸브(1400)는 제4 밸브 위치로 인덱싱되고 그에 의해 용리 완충액 저장소(1500)를 다공성 고체 지지체에 유체적으로 그런 다음 재수화 챔버(1520)에 연결한다. 용리 완충액은 채널(1551)을 통해 용리 완충액 저장소(1500)를 나와 , 연약한 시일(1206), 채널(1552), 용리 입구 비아(1503)및 그런 다음 다공성 고체 지지체 위로 유동하니 표적 분석물을 방출하고, 그에 의해 정제된 분석물 용액, 예컨대 농축된 핵산 용액을 생성한다. 정제된 분석물 용액은 용리액 출구 비아(1504)를 빠져나가 채널(1553)을 사용하여 재수화 챔버(1520)로 보내진다. 제4 밸브 위치는 정제된 분석물 용액으로 재수화 챔버의 채움을 허용한다. 본 명세서에 이전에 기술된 바와 같이, 바람직한 실시예에서, 재수화 챔버는 분석을 수행하기 위한 하나 이상의 건조된 시약을 함유한다. 따라서 정제된 분석물 용액에 의한 하나 이상의 건조된 시약의 재수화는 분석물/시약 용액을 생성한다. 예시적인 카트리지 실시예는 정제된 샘플을 계량하여 원하는 부피를 생성하는 것을 추가로 허용한다. 공압은 정제된 샘플을 전진시켜 재수화 챔버를 채우고 채널(1554)로 전진시킨다. 정제된 샘플은 2개의 비아(1580 및 1581)를 통과한 후, 계량 비아(1582)를 통해 유동하여 계량 벤트(1560)에 대해 계량 채널(1557)을 채운다. 계량은, 선택 사항이지만, 건조된 시약이 재수화될 때 과도하게 희석된 용액을 생성하는 것을 방지하는 데 유리하다. 이 구현은 예컨대 낮은 농도에서 표적 병원체를 검출할 때, 분석 챔버에서 수행되는 증폭 및 검출을 위해 정확한 부피를 요구하는 분석에서 특히 유리하다. 사용 중에, 압력이 유지되고 정제된 샘플이 계량 벤트(1560)에 대해 가압되는 동안, 자기 요소, 예컨대 기구 내부의 재수화 모터가 회전하여 재수화 챔버 내의 자기 볼이 선회하도록 하여, 정제된 분석물 용액으로 건조된 시약의 용해 및 균질화를 돕는다. 이 단계의 완료는 분석물/시약 용액을 생성한다. 카트리지에 가해지는 압력은 계량 단계가 완료된 후일 수 있다. 도 99는 용리 및 계량 단계 후의 카트리지 특징부의 상태를 예시한다.
이제 분석물/시약 용액은 분석 챔버로 전달될 준비가 되었다. 회전 밸브(1400)는 카트리지 반응 영역(1600) 내부에 분석 챔버를 로드하기 위해 제5 밸브 위치로 인덱싱된다. 본 명세서에 설명된 예시적인 카트리지에서 제5 밸브 위치로의 인덱싱은 손실된 분석물/시약 용액의 데드 부피를 초래한다는 것에 유의한다. 계량 채널(1577)에 존재하는 분석물/시약 용액의 부피는 제5 밸브 위치로 인덱싱된 후 상기 채널에 유지되고, 따라서 복수의 분석 챔버 부피의 합에 상응하는 정확한 계량된 부피를 초래한다.
회전 밸브가 메인 공압 라인(1171)을 통한 가압을 허용하는 위치로 인덱싱되는 전술된 단계와 달리, 제5 밸브 위치는 메인 공압 라인의 가압을 방지하기 위해 비아(1193)(도 75a에 도시됨)를 차단한다. 대신에, 제5 밸브 위치는 압력이 공압 비아(1194)(도 75a에 도시됨)에 가해지는 것을 허용하고, 그에 의해 공압 라인(1178)을 가압한다. 공기는 먼저 비아(1192, 1580)를 통해 보내진다. 가압된 공기는 이어서 채널(1554)을 통해 이동하여 분석물/시약 용액을 재수화 챔버(1520) 밖으로 밀어내고, 채널(1553)을 통해 메인 채널(1671)로, 그런 다음 로딩 채널(1672)(도시되지 않음)로 가압한다. 분석물/시약 용액은 반응 영역(1600)의 복수의 분석 챔버로 분할 및 분배된다. 본 명세서에서 이전에 설명된 바와 같이, 복수의 분석 챔버는 특정 표적 병원체 또는 공정 대조군에 대한 하나 이상의 건조된 시약, 예를 들어, 프라이머 및 프로브를 제공하도록 구성될 수 있다. 예시적인 구현에서, 복수의 분석 챔버는 내부에 하나 이상의 건조된 시약을 함유하여, 분석물/시약 용액을 상기 복수의 분석 챔버로 분배할 때, 증폭 용액이 각 분석 챔버 내부에서 생성된다. 다양한 카트리지 구성은 다수의 분석 챔버에 다양한 조합과 다양한 건조된 시약을 제공하도록 설계될 수 있다. 예를 들어, 증폭 용액은 기구가 다중 분석 챔버에서 복수의 동일한 분석, 즉 다중 챔버를 사용하여 동일한 병원체를 검출하는 것을 수행하도록 생성될 수 있다. 대안적으로, 생성된 증폭 용액은 기구가 다중 분석 챔버에서 2개 이상의 별개의 분석을 수행하도록, 즉 다중 챔버를 사용하여 2개 이상의 표적 병원체를 검출하도록 다양한 건조된 시약을 포함할 수 있다. 어떤 경우든, 모든 분석 챔버가 성공적으로 로드된 후에도 카트리지는 가압되어 유지된다. 도 100은 반응 챔버를 로딩한 후 카트리지 특징부의 상태를 예시한다.
공압과 같은 일시적인 분리 기술로 분석 챔버에 증폭 용액을 유지하면서 분석을 수행하는 것이 가능하지만, 영구적인 분리의 형태를 사용하여 각 분석 챔버를 다른 것들과 물리적으로 분리시켜서 교차 오염을 방지할뿐만 아니라 외부 환경으로부터 반응을 분리하는 것이 바람직하다. 앰플리콘 오염이 이러한 방법의 잘 알려진 위험이므로, 이러한 영구적인 분리는 핵산 증폭 반응을 수행할 때 특히 유리하다. 농축된 핵산을 2개 이상의 분석 챔버에 분배한 후 분석 챔버를 분리하기 위해, 회전 밸브(1400)는 영구적인 분리 프로세스 동안 제5 밸브 위치에 유지되고 공압은 계속해서 공압 비아(1194)에 가해진다. 분리를 위해 히트 스테이크를 사용할 때, 분석 챔버, 로딩 채널 및 폐기물 수집 요소(1470)로 이어지는 채널(1362) 및 폐기물 수집 요소로부터 나가는 벤팅 채널(1472)을 가로지르는 카트리지의 선택된 영역을 녹임으로써 기구가 압력 하의 카트리지를 히트 스테이킹하여 히트 스테이크(1603)을 생성하는 동안 공압은 계속된다. 히트 스테이크는 도 101에 채널을 가로질러 매우 무거운 직선으로 예시된다. 히트 스테이크(1603)는 영향을 받는 각 채널을 밀봉하고 증폭된 핵산을 포함하고 진단 검사를 수행할 때 오염의 위협을 최소화하는 기능을 한다. 도 101은 히트 스테이킹 후의 카트리지 특징부의 상태를 예시한다.
마지막으로, 카트리지는 진단 검사를 수행할 준비가 된다. 증폭 용액이 분리된 분석 챔버 내부에 안전하게 포함되어 있으므로, 카트리지에 가해지는 공압은 더 이상 필요하지 않다. 공압은 공압 비아(1194)를 통해 해제된다. 회전 밸브는 제5 밸브 위치로 인덱싱되어 유지된다. 도 102는 압력 해제 후 및 분석 단계 동안의 카트리지 특징부의 상태를 예시한다. 카트리지(1000)는 샘플이 로딩 모듈에 의해 수용된 때로부터 약 30분 이내, 보다 바람직하게는 약 25분 이내, 가장 바람직하게는 20분 이내의 가시적으로 검출 가능한 신호를 생성하도록 구성될 수 있다. 반응된 분석물과 폐기물은 히트 스테이크 또는 다른 영구 솔루션 기술에 의해 포함되기 때문에, 카트리지는 기구나 사용자에 의한 어떠한 추가적인 처리 없이 폐기될 수 있다.
I. 사용 방법 - 기구
도 106a 내지 도 106e는 본 명세서에 기재된 바와 같이 진단 검사 수행 기구를 실행하는 방법(100)의 상세한 공정 흐름도를 예시한다. 방법은 진단 검사를 수행하기 위해 기구에 카트리지를 삽입한 후 110에서 시작된다. 래치 및 핀 어셈블리(2210)는 카트리지가 로딩 어셈블리(2230)에 의해 배출되는 것을 방지하기 위해 카트리지의 상단의 노치(1021) 내로 래치(2212)를 떨어뜨린다. 기구는 110에서 로딩 어셈블리(2230) 내부에 위치된 로드 위치 센서(2236)를 사용하여 카트리지가 삽입되었는지 확인한다. 플래그(2237)가 로드 위치 센서에 의해 검출된 때 카트리지는 기구 내부의 로드된 위치에 있는 것으로 검증된다. 단계 112에서 기구(2000)는 카트리지에서 실행될 검사 유형을 나타내는 카트리지 ID 코드를 스캔한다. 라벨 이미징 시스템(2770)은 이 단계 동안 환자 라벨 영역의 이미지를 조명하고 캡처한다. 114에서 기구는 환자 라벨의 이미지와 실행될 진단 검사의 유형을 그래픽 사용자 인터페이스(GUI)에 표시한다. 단계 120에서, 예컨대, 잘못된 카트리지가 로드된 경우, 사용자에게 테스트 실행을 중단시키는 옵션이 제공된다. 기구는 122에서 사용자가 테스트를 중단하기로 선택한 때 진단 검사를 중단한다. 일 구현에서, GUI는 진단 검사를 실행하는 것을 진행하기 위해 사용자 입력을 요구한다. 대안적인 구현에서, 방법은 설정된 시간 기간, 예컨대 10초 내에 사용자 입력이 없을 때 진행된다.
방법이 진행될 때, 기구는 삽입된 카트리지가 사용되지 않았고 진단 검사를 실행하기에 적합한지 확인하기 위해 일련의 검증 점검(verification checks)을 수행하기 위해 클램핑 시퀀스를 시작한다. 기구(2000)는 먼저 제로 클램핑 위치를 확립하여 다른 모든 클램핑 위치가 측정되는 기준점을 설정한다. 이동 브래킷 어셈블리(2040)는 탭(2047)이 고정 지지 브래킷(2011)의 바닥에 고정된 센서(2017)를 트리거할 때까지 음의 방향으로 이동한다. 센서(2017)가 트리거된 때, 이동 브래킷 어셈블리는 124에서 제로 클램핑 위치를 정의하기 위해 양의 또는 음의 방향으로 교정된 거리를 후속적으로 이동한다. 기구는 선형 액추에이터(2014)를 켜서 리드 나사(2016)를 제1 회전 방향으로 회전시키고, 리드 나사를 회전시키는 것은 이동 브래킷 어셈블리(2040)를 고정 브래킷 어셈블리(2010)를 향해 양의 선형 방향으로 126에 의해 도시된 제1 클램핑 위치로 당긴다. 제1 클램핑 위치에서, 밸브 구동 어셈블리(2400)는 카트리지 상의 회전 밸브와 접촉하고 써멀 클램프 어셈블리(2680)의 라이트 프레임(2686)은 반응 영역(1600)과 접촉한다. 회전 밸브(1400)에 대한 제1 회전 밸브 검증 테스트는 제1 클램핑 위치에서 수행된다. 단계 130에서, 제1 검증 테스트는 회전 밸브가 배송 구성에 있는지 점검한다. 본 명세서에 설명된 바와 같이, 조기에 떨어진 회전자를 갖는 회전 밸브는 즉각적인 사용 전에 장기간 동안 개스킷을 압축한 것에 의한 개스킷 변형으로 인해 누출 위험이 있다. 이 실시예에서, 회전 밸브(1400)는 작동 시간까지 개스킷이 고정자에 대해 밀봉되는 것을 방지하도록 배송 구성으로 구성된다. 밸브 구동 어셈블리(2400)는 간섭 센서(2404)와 밸브 구동 샤프트(2405)의 단부를 사용함에 의해 회전 밸브(1400)의 배송 구성을 점검한다. 밸브 구동 핀(2402)이 회전 밸브의 결합 개구(1417)와 올바르게 정합된 때 밸브 구동 샤프트는 간섭 센서를 트리거하지 않고, 회전 밸브가 배송 구성에 있음을 나타낼 것이다. 밸브가 배송 구성에 있는 것으로 확인된 이러한 경우, 기구는 회전자를 낙하시키는 방법의 다음 단계(134)로 진행한다. 132에서 밸브 구동 샤프트(2405)의 단부가 간섭 센서를 트리거한 때 오류가 검출된다. 간섭 센서를 트리거하는 것은 회전 밸브가 배송 구성이 아님을 나타낸다. 오류를 트리거하는 조건은 밸브 구동 핀이 결합 개구에 완전히 삽입되지 않았거나 전혀 삽입되지 않은 경우를 포함한다. 이 상태는 카트리지를 사용할 수 없게 만든다. 기구는 단계 132에서 테스트를 중단하고 GUI에 배송 구성 오류를 표시하고 배출을 위해 카트리지를 언클램핑한다.
회전 밸브가 배송 구성에 있는 것으로 확인된 후 밸브 구동 어셈블리는 134에서 회전자를 낙하시키도록 회전하여 밸브를 배송 구성에서 작동 구성으로 전환한다. 회전 밸브를 회전시키는 것은 본 명세서에 기술된 바와 같이 회전자를 나선형 보유 링에서 낙하시켜서 회전자와 고정자 사이에 개스킷을 밀봉한다. 단계 140에서 기구는 밸브 낙하 상태(valve drop state)를 결정하는 제2 회전 밸브 검증 테스트를 실행한다. 밸브 구동 어셈블리(2400)는 간섭 센서를 이용하여 회전 밸브의 상태를 점검하여 성공적인 회전자 낙하를 확인한다. 밸브 구동 샤프트는 간섭 센서를 트리거하지 않아 성공적인 회전 밸브 낙하를 나타낼 것이고, 단계 144로 진행하여 이동 브래킷 어셈블리(2040)를 제2 클램핑 위치로 이동시킨다. 간섭 센서가 트리거된 때, 실패한 밸브 낙하를 나타내고, 기구는 단계 142에서 테스트를 중단하고 GUI에 실패한 밸브 낙하 오류를 표시하고 배출을 위해 카트리지를 언클램핑한다.
이동 브래킷 어셈블리(2040)는 단단한 정지부(2211)가 고정 브래킷 어셈블리(2010)의 제1 표면과 접촉하는 제2 클램핑 위치(142)로 양의 방향으로 이동한다. 단계 150에서, 기구는 센서(2019)가 단단한 정지부(2211)에 의해 트리거되었음을 확인한다. 제2 클램핑 위치는 이 예시된 방법에서 클램프 블록(2041)이 이동하는 양의 방향에서의 가장 큰 변위이다. 제2 클램핑 위치에서, 도어 지지 어셈블리(2280)는 캡(1181)에 대해 가압하고, 공압 인터페이스(2100)는 공압 인터페이스 커버 어댑터(1172)와 공압 시일을 형성하고, 열 클램프 어셈블리(2680)가 결합되고 라이트 프레임(2686)은 반응 영역(1600) 주위에 시일을 형성하고, 밸브 드라이브(2401)는 회전 밸브(1400)와 결합된 상태를 유지한다. 152에서 센서(2019)가 고정 지지 브래킷의 제1 표면과 접촉하는 단단한 정지부(2211)에 의해 트리거되지 않은 때 오류가 검출된다. 단단한 정지부 센서를 트리거하지 못한 것은 이동 브래킷 어셈블리(2040)가 카트리지를 성공적으로 클램핑하지 못했음을 나타낸다. 기구는 단계 152에서 테스트를 중단하고 GUI에 단단한 정지부 실패 오류를 표시하고 배출을 위해 카트리지를 언클램핑한다. 센서(2019)에 의해 표시된 대로 모든 회전 밸브 검증 테스트 및 카트리지의 성공적인 클램핑의 완료는 기구가 방법의 유체 시퀀스 부분을 시작할 수 있다는 것을 시사한다.
단계 154 및 156에서, 기구의 밸브 구동 어셈블리(2400)는 밸브를 360도 회전시킨 다음(단계 154), 원점 복귀 센서(2409)를 사용하여 밸브를 제로 밸브 위치로 인덱싱한다(단계 156). 회전 밸브는 유체 연통이 허용되지 않도록 제로 밸브 위치에서 유체 카드의 모든 입구 비아 및 출구 비아를 밀봉하도록 구성된다. 이 구성은 기구가 공압 누출 테스트를 수행하는 것(단계 160)을 허용한다. 기구는 카트리지를 가압하고 공압 유동이 검출되지 않는 것을 확인한다. 공압 서브시스템이 임의의 공압 유동을 검출하면 오류가 검출되고, 따라서 카트리지 내부에 공압 누출이 존재한다는 것을 나타낸다. 이러한 공압 누출은 카트리지를 신뢰할 수 없게 및/또는 사용할 수 없게 만든다. 기구는 단계 162에서 테스트를 중단하고, GUI에 공압 누출 오류를 표시하고 배출을 위해 카트리지를 언클램핑한다. 공압 누출이 검출되지 않으면, 기구는 카트리지 검증 테스트를 완료하여, 카트리지가 진단 분석을 수행할 수 있음을 나타낸다.
방법의 단계 164(도 106b 참조)에서, 연약한 시일 블록(2260)은 제3 클램핑 위치로 양의 방향으로 이동하여 연약한 시일 핀으로 카트리지 상의 모든 연약한 시일을 파괴한다. 연약한 시일 블록은 단단한 정지부(2263)가 로딩 어셈블리(2230)의 상부 레일(2231)과 접촉할 때까지 양의 방향으로 이동하는 것이 허용된다. 제3 클램핑 위치에서, 클램프 블록(2041) 및 모든 어셈블리[즉, 도어 지지 어셈블리(2280), 공압 인터페이스(2100), 밸브 드라이브(2400) 및 열 클램프(2680)]는 고정 지지 브래킷(2012)의 제1 표면과 접촉하는 단단한 정지부(2211)로 인해 제2 클램핑 위치에서 정지된 상태를 유지한다. 본 명세서에 설명된 바와 같이, 연약한 시일 블록(2260) 및 클램프 블록(2041)은 선형 슬라이드(2264)에 의해 기계적으로 결합된 별도의 구성요소이다. 이 구성은 카트리지를 유체적으로 활성 상태로 만들기 전에 기구가 회전 밸브 검증 테스트를 수행하는 것을 가능하게 하는 연약한 시일의 작동으로부터 클램핑 동작을 분리한다. 연약한 시일 블록(2260)이 164에서 제3 클램핑 위치로 양의 방향으로 이동될 때, 모든 연약한 시일이 천공된다. 대안적인 실시예에서, 연약한 시일 핀은 연약한 시일 블록이 양의 방향으로 다른 위치로 이동될 때 연약한 시일이 순서대로 천공될 수 있도록 길이가 변할 수 있다. 단계 200에서 기구는 센서(2266)를 사용하여 연약한 시일이 파손되었는지 확인한다. 연약한 시일 블록의 센서(2266)가 트리거되지 않았다면 오류가 검출된다. 이 상태는 연약한 시일이 작동되지 않았음에 기인하여 카트리지를 사용할 수 없게 만들고, 카트리지 내부의 하나 이상의 유동 경로가 파열되지 않은 시일에 의해 차단되어 있음을 나타낸다. 기구는 단계 202에서 테스트를 중단하고, GUI에 연약한 시일 작동 오류를 표시하고 배출을 위해 카트리지를 언클램핑한다. 단계 164 및 202의 성공적인 완료 시에, 연약한 시일이 유체적으로 활성화되고 카트리지는 단계 204에서 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플의 샘플 준비를 시작할 준비가 된다.
샘플 준비를 시작하기 위해, 공압 서브시스템은 204에서 샘플을 충전 챔버(1101)로부터 그리고 계량 챔버(1110) 내로 끌어오기 위해 적용된 압력과 제로 압력의 교대 기간을 사용하여 카트리지를 가압한다. 라벨 이미징 어셈블리(2770)의 카메라(2271)는 샘플 창(1050)을 조명하고 단계 210에서 적절한 샘플 부피가 카트리지 내로 로드되었는지 확인한다. 기구는 적절한 샘플 부피가 존재하는지 여부를 결정하기 위해 계량 챔버(1110)에 존재하는 볼(1114)의 존재를 검출한다. 기구가 계량 챔버에 충분한 샘플 부피가 존재함을 나타내는 위치에서 볼의 존재를 식별하지 못하면 오류가 검출된다. 기구는 단계 212에서 테스트를 중단하고, GUI에 불충분한 샘플 부피 오류를 표시하고 배출을 위해 카트리지를 언클램핑한다.
충분한 샘플 부피가 존재하는 경우, 기구는 로딩 모듈(214)을 비우도록 카트리지를 가압히고, 샘플을 적어도 하나의 화학적 용해제를 포함하는 용해 완충액을 이미 포함하는 용해 챔버(1371) 내로 강제 이동한다. 기구는 214에서 계량 챔버에서 용해 챔버로 샘플을 전달하기 위해 설정된 기간 동안 카트리지를 가압한다. 용해 챔버는 용해 단계를 수행할 때 고정된 상태로 유지되는 회전 밸브의 제로 밸브 위치에 의해 제공되는 데드 엔드(dead-end)에 대항하여 공압에 의해 채워진다. 이 구성은 기구가 단계 300에서 보여진 일정한 압력 프로파일 판독값에 대한 압력 유지 점검을 수행하는 것을 가능하게 한다. 카트리지가 일정한 압력 프로파일을 유지하지 못하면 오류가 검출된다. 일정한 압력 프로파일을 유지할 수 없다는 것은 카트리지 내부에 공압 누출이 존재하여 카트리지를 신뢰할 수 없게 또는 작동하지 못하게 만들 수 있다는 것을 나타낸다. 기구는 단계 302에서 테스트를 중단하고, GUI에 공압 누출 오류를 표시하고 배출을 위해 카트리지를 언클램핑한다. 설정된 기간 동안 일정한 압력 프로파일의 유지의 확인은 기구가 혼합 단계로 이동할 수 있다는 것을 시사한다. 자기 혼합 어셈블리(2300)의 구동 모터(2330)가 304에서 설정된 기간 동안 켜지는 동안 기구는 카트리지의 압력을 계속 유지한다. 구동 자석 시스템(2310), 종동 자석 시스템(2350) 및 용해 챔버의 교반 막대(1390) 사이에 자기 결합이 달성되어, 구동 모터(2330)가 회전할 때, 종동 자석 시스템(2350) 및 교반 막대(1390)도 회전한다. 교반 막대의 회전은 용해 챔버의 내용물을 혼합하고 샘플을 용해하여 용해된 샘플을 생성한다.
동시에, 설정된 기간의 혼합 동안 마이크로폰(2380)은 단계 310에서 용해 챔버 및 구동 모터의 가청 피드백을 모니터링한다. 가청 신호가 미리 설정된 범위 내에 있지 않을 때 오류가 검출될 수 있다. 가청 피드백이 미리 설정된 범위 내에 있지 않게 하는 조건은 교반 막대의 자기 혼합 어셈블리로부터의 분리 또는 구동 모터의 실속(stalling)을 포함한다. 가청 신호가 미리 설정된 범위를 벗어나면, 기구는 단계 312에서 테스트를 중단하고, GUI에 가청 피드백 오류를 표시하고 배출을 위해 카트리지를 언클램핑한다. 자기 혼합 어셈블리의 가청 피드백이 설정 기간의 전체 기간 동안 범위 내에 유지되면 314에서 구동 모터는 이어서 꺼진다.
성공적인 용해 작업의 완료 후, 밸브 구동 어셈블리(2400)는 316에서 회전 밸브를 제1 밸브 위치로 인덱싱하고 기구는 318에서 카트리지를 가압하여 용해 챔버를 비운다. 핵산 및 기타 세포 파편을 함유하는 용해된 샘플은 본 명세서에 기재된 실시예에 따른 회전 밸브의 고체 지지체 챔버 내부에 포함된 다공성 고체 지지체 위로 흐른다. 다공성 고체 지지체는 핵산을 포획하는 반면 세포 파편과 용해 완충액이 폐기물 수집 요소(1470)로 보내지는 것을 허용한다. 기구는 400에서 압력 검증 점검을 수행하여 할당된 시간 내에 압력 프로파일이 달성되는지 확인한다. 압력 프로파일이 할당된 시간 내에 달성되지 않으면 오류가 검출되어, 카트리지 내부에 공압 누출이 존재할 수 있다는 것을 나타낸다. 기구는 단계 302에서 테스트를 중단하고, GUI에 공압 누출 오류를 표시하고 배출을 위해 카트리지를 언클램핑한다.
기구는 용해된 샘플이 용해 챔버(1371)에서 회전 밸브(1400)의 다공성 고체 지지체 챔버(1446)로 이동되는 동안 압력 프로파일을 계속 모니터링한다. 본 발명의 일 양태에서, 공압 서브시스템(2130)은 유량 센서가 없고 대신에 비례 밸브로 보내진 작동 신호에 기초한 피드백 제어 루프를 사용하여 다공성 고체 지지체 챔버로의 용해된 샘플 전달이 완료된 때를 결정한다. 단계 410(도 106c)에서, 기구는 공압 서브시스템의 피드백 제어 모습을 사용하여 용해 완충액 전달이 완료된 것을 검출한다. 전달 시간 초과 오류는 기구가 미리 설정된 시간 내에 용해된 샘플의 성공적인 전달을 검출하지 못한 때 식별된다. 기구는 단계 412에서 테스트를 중단하고, GUI에 시간 초과 오류를 표시하고 배출을 위해 카트리지를 언클램핑한다. 용해된 샘플 전달의 성공적인 검출 시에, 단계 414에서 적용된 압력이 꺼지고 기구는 세척 단계를 수행할 준비가 된다.
세척 완충액 저장소를 다공성 고체 지지체 챔버와 정렬하기 위해, 밸브 구동 어셈블리(2400)는 416에서 회전 밸브를 제2 밸브 위치로 인덱싱하고 기구는 418에서 카트리지를 가압하여 세척 완충액 저장소(1475)를 비운다. 세척 완충액은 세척 완충액 저장소 밖으로 유동하고 회전 밸브(1400)의 고체 지지체 챔버(1446) 내부에 포함된 다공성 고체 지지체(1445)를 통과하여 다공성 고체 지지체에 남아 있는 결합되지 않은 세포 파편 또는 다른 오염 물질을 제거한다. 세척 완충액은 폐기물 수집 요소(1470)로 보내지고 다공성 고체 지지체(1445)에 결합된 주로 핵산을 남긴다. 단계 400과 유사한 방식으로, 기구는 420에서 압력 검증 점검을 수행하여 압력 프로파일이 용해된 샘플 전달 동안 수행된 테스트와 같이 할당된 시간 내에 달성되는지 확인한다. 예상 압력 프로파일이 미리 설정된 할당 시간 내에 달성되지 않으면 오류가 검출되어, 잠재적으로 카트리지 내부의 공압 누출을 나타낸다. 기구는 단계 302에서 테스트를 중단하고, GUI에 공압 누출 오류를 표시하고 배출을 위해 카트리지를 언클램핑한다. 기구는 세척 완충액이 세척 완충액 저장소(1475)에서 회전 밸브(1400)의 다공성 고체 지지체 챔버(1446)로 전달되는 동안 압력 프로파일을 계속 모니터링한다. 위에서 설명된 공압 서브시스템의 피드백 제어 루프는 비례 밸브로 전송되는 작동 신호를 모니터링하여 422에서 다공성 고체 지지체 챔버로의 세척 완충액 전달이 완료되는 때를 결정한다. 기구가 할당된 시간 내에 세척 완충액의 성공적인 전달을 검출하지 못하면 오류가 검출된다. 기구는 단계 412에서 테스트를 중단하고, GUI에 시간 초과 오류를 표시하고 배출을 위해 카트리지를 언클램핑한다. 세척 완충액 전달의 성공적인 검출 시에, 424에서 적용된 압력이 꺼지고 기구는 공기 건조 단계를 수행할 준비가 된다.
다공성 고체 지지체를 공기 건조하기 위해, 밸브 구동 어셈블리(2400)는 426에서 회전 밸브를 제3 밸브 위치로 인덱싱하고 기구는 공기 건조 단계를 수행하기 위해 428에서 카트리지를 가압한다. 가압된 공기는 회전 밸브의 고체 지지체 챔버(1446) 내부에 포함된 다공성 고체 지지체를 통해 불어넣어지고 설정된 기간 동안 폐기물 수집 요소(1470)로 보내진다. 공기 건조를 수행하는 것은 잔류 유체를 밀어내고 세척 단계 후 고체 지지체 챔버에 존재할 수 있는 잔류 휘발성 화합물을 증발시킨다. 기술 분야의 통상의 기술자는 최종 분석에서 용해 완충액 및/또는 세척 완충액의 잔류 존재를 최소화하는 것의 이점을 인식할 것이다. 공기 건조 단계 동안 기구는 430에서 압력 검증 점검을 다시 수행하여 할당된 시간 내에 압력 프로파일이 달성되는지 확인한다. 압력 프로파일이 할당된 시간 내에 달성되지 않은 때, 오류가 검출되어 카트리지 내부에 공압 누출이 있을 수 있음을 나타낸다. 기구는 단계 302에서 테스트를 중단하고, GUI에 공압 누출 오류를 표시하고 배출을 위해 카트리지를 언클램핑한다. 공기 건조 과정의 성공적인 완료 시에, 단계 432에서 압력이 꺼지고 기구는 용리 단계를 수행할 준비가 된다.
용리 완충액 저장소를 다공성 고체 지지체 챔버와 정렬하기 위해, 밸브 구동 어셈블리(2400)는 434에서 회전 밸브를 제4 밸브 위치로 인덱싱하고 기구는 단계 436에서 보이는 바와 같이 카트리지를 가압하여 용리 완충액 저장소(1475)를 비운다. 용리액은 용리 완충액 저장소(1475) 밖으로 유동하여, 회전 밸브의 고체 지지체 챔버 내부에 포함된 다공성 고체 지지체(1445)를 통과하여, 다공성 고체 지지체에 결합된 핵산을 방출함으로써 농축된 핵산 용액을 생성한다. 농축된 핵산은 재수화 챔버(1520)로 보내져 챔버 내부에 침전된 건조된 시약을 재수화한다. 기구가 500에서 압력 프로파일이 미리 설정된 기간 동안 유지되는지 확인하는 다른 압력 검증 점검을 수행하는 동안 카트리지는 가압되어 유지된다. 카트리지가 일정한 압력 프로파일을 유지하지 못하면 오류가 검출된다. 일정한 압력 프로파일을 유지할 수 없다는 것은 카트리지 내부에 공압 누출이 있을 수 있다는 것을 나타낸다. 기구는 단계 302에서 테스트를 중단하고, GUI에 공압 누출 오류를 표시하고 배출을 위해 카트리지를 언클램핑한다.
기구는 정제된 샘플로 재수화 챔버(1520)를 채우기 위해 카트리지를 계속 가압하고 정제된 샘플을 계량 채널(1557)로 밀어 계량 정제된 샘플 부피를 생성한다. 압력이 가해진 상태로 유지되는 동안, 단계 502에서 재수화 모터(2510)는 설정된 기간 동안 켜져서 재수화 챔버 내부의 자기 혼합 요소[즉, 볼(1524)]를 선회시켜 계량 정제된 샘플과 건조된 시약을 용해 및 혼합한다(도 106d 참조). 방법의 단계 504에서, 재수화 모터는 꺼진다. 압력은 506에서 꺼지고 화학 히터 어셈블리(2600)의 화학 히터(2601)는 508에서 동시에 켜져서 분석 챔버(1621)를 채우기 위한 로딩 온도로 화학 히터를 예열한다.
화학 히터(2601)를 예열하는 동안, 반응 이미징 어셈블리(2700)는 단계 510에서 건식 분석 챔버의 이미지를 캡처한다. 후속적으로, 밸브 구동 어셈블리(2400)는 512에서 회전 밸브를 제5 밸브 위치로 인덱싱하여 건조 분석 챔버와 재수화 챔버(1520)를 정렬한다. 기구는 514에서 카트리지를 가압하여 용액을 재수화 챔버에서 분석 챔버로 이동시켜, 분석 챔버에 로딩한다. 일 구현에서, 공압 서브시스템(2130)은 분석 챔버를 로드하기 위해 단계적 램핑 기능을 사용하여 카트리지를 가압한다. 방법의 대안적인 구현에서, 분석 챔버는 일정한 압력 프로파일을 사용하여 로드된다. 반응 이미징 어셈블리가 단계 516에서 로드된 분석 챔버의 이미지를 캡처하는 동안 압력은 가해진 상태로 유지된다. 기구는 이미지를 사용하여 성공적으로 로드된 분석 챔버(600)를 검증한다. 기구가 분석 챔버의 불완전한 로딩을 식별한 때 오류가 검출된다. 기구는 단계 602에서 테스트를 중단하고, GUI에 불완전한 로딩 오류를 표시하고 배출을 위해 카트리지를 언클램핑한다.
로드된 분석 챔버의 확인 후에, 히트 스테이커 어셈블리(2640)의 히터(2661)가 활성화되어 단계(604)에서 스테이커 바아 어셈블리(2641)를 미리 설정된 스테이킹 온도가 되게 한다. 기구는 모터(2642)를 사용하여 스테이커 블레이드(2660)가 카트리지에 접촉할 때까지 스테이커 바아 어셈블리(2641)를 카트리지를 향해 이동시킨다. 모터는 본 명세서에서 설명된 바와 같이 606에서 카트리지를 히트 스테이크하기 위해 스테이커 바아 어셈블리를 카트리지의 필름 측면으로 누르는 데 필요한 힘을 가하는 스프링(2643)을 해제한다. 뜨거운 스테이커 블레이드(2660)는 예컨대 u-만곡부(1607), 로딩 채널(1672), 폐기물 수집 요소로 이어지는 채널(1362), 및 폐기물 수집 요소(1470)에서 나가는 벤팅 채널(1472)을 가로지르는 카트리지의 선택된 영역을 녹인다. 이들 특정 채널을 히트 스테이킹하는 것은 액체가 카트리지에서 빠져나가는 것을 방지하고, 그에 의해 앰플리콘 또는 잠재적으로 오염된 생물학적 폐기물이 외부 환경으로 방출될 위험을 완화한다. 히트 스테이커 어셈블리(2640)는 606에서 설정된 기간 동안 카트리지를 히트 스테이크하고 그런 후 히트 스테이커 어셈블리의 히터(2661)를 끈다. 팬(2644)은 608에서 켜지고 히트 스테이커 블레이드(2660)는 스테이커 바아가 원하는 온도로 냉각되는 것을 기구가 검출할 때까지 팬에 의해 능동적으로 냉각된다. 단계 610에서, 모터(2642)는 카트리지로부터 히트 스테이커 어셈블리(2640)를 후퇴시키고 카트리지에 인가된 공압은 612에서 꺼진다.
단계 614에서, 반응 이미징 어셈블리는 히트 스테이킹 및 공압의 해제 후의 분석 챔버(1621)의 이미지를 캡처한다. 이미지 검증 분석 챔버는 700에서 샘플 혼합물로 로드된 상태를 유지되어 히트 스테이크(1603)에 의한 성공적인 밀봉을 확인하는 데 사용된다. 분석 챔버가 로드된 상태로 유지되지 못하는 것은 실패한 히트 스테이크로 인한 카트리지 누출을 나타낸다. 기구는 단계 702에서 테스트를 중단하고, GUI에 히트 스테이크 실패 오류를 표시하고 배출을 위해 카트리지를 언클램핑한다. 성공적인 히트 스테이크의 확인은 기구가 증폭 단계로 진행하는 것을 허용한다.
방법의 이 단계에서, 화학 히터 어셈블리(2600)의 화학 히터(2601)는 로딩 온도에 도달했고 분석 챔버 내부에서 핵산의 증폭을 용이하게 할 준비가 된다. 대안적인 실시예에서, 화학 히터(2601)는 단계 704에 의해 도시된 반응 온도로 설정되기 전에 고온과 저온 사이에서 1회 이상 변동될 수 있다. 화학 히터는 화학 히터가 고온에 도달할 때까지 데워진다. 그런 후, 분석 챔버(1621)가 저온으로 냉각되어 일 사이클을 완료할 때까지 화학 히터는 꺼지고 팬(2603)에 의해 능동적으로 냉각된다. 분석 챔버는 반응 온도로 설정되기 전에 선택적으로 1회 이상 변동될 수 있다.
그런 다음 화학 히터(2601)는 706에서 테스트의 기간 동안 반응 온도로 설정된다. 미리 결정된 빈도에서, 반응 이미징 어셈블리(2700)는 증폭 동안 분석 챔버(1621)의 이미지를 캡처하여 기구가 분석 챔버의 이미지를 처리하는 것을 허용한다. 일 구현에서, 기구는 여기 렌즈 셀(2730)의 여기 LED(2731)를 켜고 반응 카메라(2701)는 증폭의 20초마다 분석 챔버의 이미지를 캡처한다. 대안적인 실시예에서, 기구는 여기 LED(2731)를 켜고 반응 카메라(2701)는 증폭의 15초마다 분석 챔버의 이미지를 캡처한다. 기구는 단계 800에 의해 도시된 바와 같이, 복수의 분석 챔버의 각각에서 표적 핵산의 존재를 나타내는 형광 신호와 같은 신호의 존재를 결정하기 위해 반응 이미징 어셈블리(2700)에 의해 캡처된 이미지의 시퀀스를 처리한다. 장치가 다중 분석을 수행하도록 구성된 실시예에서, 기구는 복수의 분석 챔버의 각각에 대한 양성 또는 음성 신호를 검출할 수 있다. 특정 실시예에서, 예컨대 적어도 하나의 분석 챔버에서 양성 신호를 생성할 것으로 예상되는 공정 대조군(process control)을 포함하는 카트리지의 경우, 예상 신호가 할당된 시간 내에 결정되지 않으면 기구는 802에 도시된 것고 같이 시간 초과 오류를 생성할 수 있다. 기구는 단계 802에서 테스트를 중단하고, GUI에 오류를 표시하고 900에서 배출을 위해 카트리지를 언클램핑한다.
증폭 단계의 완료 시, 각각의 웰(well)에서 양성 신호를 검출함에 의해서 또는 증폭을 위해 할당된 시간이 경과한 후, 고정 브래킷 어셈블리(2010)의 선형 액추에이터(2014)에서 언클램핑 및 배출 시퀀스가 시작되어 제2 회전 방향으로 리드 나사(2016)를 회전시켜서 먼저 연약한 시일 블록(2260)을 카트리지로부터 멀리 밀어낸다. 연약한 시일 블록(2260)이 클램프 블록(2041)의 렛지(2046)에 접촉하고 900에서 전체 이동 브래킷 어셈블리(2040)를 카트리지로부터 멀어지는 음의 방향으로 제4 클램핑 위치까지 밀어낼 때 리드 나사는 제2 회전 방향으로 계속 회전한다. 이동 브래킷 어셈블리가 음의 방향으로 이동할 때, 래치 해제 아암(2214)은 핀(2216)의 단부와 접촉하여 902에서 카트리지의 상단의 노치(1021) 밖으로 래치(2212)를 들어 올린다. 로딩 어셈블리(2100)는 904에서 스프링(2235)을 사용하여 카트리지를 배출하여 푸셔 캐리지(2234)와 카트리지를 기구의 슬롯(2072)을 향해 최전방 로딩 위치로 당겨 카트리지를 배출한다. 방법을 중단하고 카트리지를 배출하게 하는 오류가 검출될 때마다 단계 900에서 904가 실행된다. 방법이 성공적으로 완료된 때, 방법의 마지막 단계는 진단 결과의 결과를 GUI에 표시하며, 단계 906에 의해 도시된다.
Ⅷ. 사용 방법 - 생물학
본 발명의 일 양태는 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 검사하는 방법을 제공하는 것이며, (a) 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 함유하는 로딩 챔버를 갖는 카트리지를 수용하는 단계, (b) 샘플을 내부에 적어도 하나의 용해 시약을 갖는 용해 챔버로 전진시키는 단계, (c) 샘플을 적어도 하나의 용해제와 혼합하여 용해된 샘플을 생성하는 단계, (d) 용해된 샘플을 다공성 고체 지지체를 통해 통과시켜 다공성 고체 지지체 상에 핵산을 포획하는 단계, (e) 포획된 핵산을 다공성 고체 지지체로부터 방출하여 농축된 핵산을 생성하는 단계, (f) 농축된 핵산을 2개 이상의 분석 챔버에 분배하고 농축된 핵산을 1개 이상의 증폭 시약과 결합하는 단계, (g) 2개 이상의 분석 챔버 각각을 다른 2개 이상의 모든 분석 챔버 각각으로부터 분리하는 단계, 및 (h) 2개 이상의 분석 챔버 각각 내부에서 등온 증폭 반응을 수행하는 동시에 증폭 산물을 검출하는 단계를 포함하고, 여기서 증폭 산물의 존재는 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플에서의 표적 병원체의 존재, 부재 또는 양의 표시이다. 이 방법은 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 증폭 모듈을 포함하는 모듈식 분석 시스템에서 구현된다.
A. 로딩 모듈
일부 경우에, 카트리지는 샘플 진입 포트, 샘플 입력 웰 또는 충전 챔버를 포함한다. 본 명세서에 설명된 장치에 고유한 가압이 주어지면, 진입 포트는 바람직하게는 캡에 의해 밀봉될 때 기밀하다. 특정 구현에서, 캡은 샘플을 추가를 허용하도록 개방되고 그런 다음 샘플이 장치에 로딩되기 전에 재밀봉되도록 구성된다. 대안적으로, 천공 가능한 격막 또는 대형 일방향 밸브를 통해 샘플이 로딩될 수 있다. 진단 시스템은 샘플을 장치 내로 로딩하는 데 유용한 전구 또는 주사기와 같은 샘플 로더를 포함할 수 있다. 카트리지는 주사기, 전구, 면봉, 스크레이퍼, 생검 펀치 또는 사용자가 샘플을 수집하기 위한 다른 도구와 같은 샘플 수집 장치와 함께 포장될 수 있다.
샘플은 피험자(예컨대, 인간 피험자), 식품 샘플(예컨대, 유기체 포함) 또는 환경 샘플(예컨대, 하나 이상의 유기체 포함)로부터 얻어질 수 있다. (예컨대, 미생물 배양). 샘플은 합성 기원의 시편(예컨대, 미생물 배양)을 포함할 수 있다. 샘플은 환자 또는 사람으로부터 얻어질 수 있고 혈액, 대변, 소변, 타액 또는 다른 체액을 포함한다. 예시적인, 비제한적 샘플은 혈액, 혈장, 혈청, 가래, 소변, 배설물(예컨대, 대변 샘플), 면봉(예컨대, 피부, 상처, 점막, 자궁경부, 질, 요도, 인후 또는 비강의), 땀, 뇌척수액, 양수, 간질액, 누액, 골수, 조직 샘플(예컨대, 피부 샘플 또는 생검 샘플), 구강 세척제 샘플, 에어로졸(예컨대, 기침에 의해 생성됨), 물 샘플, 식물 샘플 또는 식품 샘플을 포함한다. 샘플은 검출, 여과, 농축 및/또는 처리될 임의의 유용한 표적 또는 분석물을 포함할 수 있다.
분석은 관심 분석물의 존재, 부재 또는 양을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 핵산 증폭은 세포, 세포 유형, 병원체(예컨대, 박테리아, 바이러스), 독소, 오염 물질, 감염원, 유전자, 유전자 발현 산물, 메틸화 산물, 유전적 돌연변이 또는 바이오마커(예컨대, 핵산, 단백질 또는 소분자)의 존재, 부재 또는 풍부(abundance)와 같은 샘플에 대한 질적 또는 양적 정보를 제공할 수 있다.
분석은 관심 분석물의 존재, 부재 또는 양을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 핵산 증폭은 세포, 세포 유형, 병원체(예컨대, 박테리아, 바이러스), 독소, 오염 물질, 감염원, 유전자, 유전자 발현 산물, 메틸화 산물, 유전적 돌연변이 또는 바이오마커(예컨대, 핵산, 단백질 또는 소분자)의 존재, 부재 또는 풍부와 같은 샘플에 대한 질적 또는 양적 정보를 제공할 수 있다. 관심 분석 대상은 유전 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 암, 신경계 질환, 자가 면역 질환, 폐 질환, 생식 질환, 태아 질환, 알츠하이머병, 소 해면상 뇌병증(광우병), 클라미디아, 콜레라, 크립토스포리디움증, 뎅기열, 편모충, 임질, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 간염(예컨대, A, B 또는 C), 헤르페스(예컨대, 구강 또는 생식기), 인유두종 바이러스(HPV), 인플루엔자, 일본뇌염, 말라리아, 홍역, 수막염, 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA), 중동 호흡기 증후군(MERS), 사상충증, 폐렴, 로타 바이러스, 주혈흡충증, 이질, 패혈성 인두염, 매독, 결핵, 트리코모나스, 장티푸스 및 황열병과 같은 질환 또는 질병의 지표를 포함할 수 있다. 분석 대상은 외상성 뇌 손상, 신장 질환, 심혈관 질환, 심혈관 사건(예컨대, 심장 마비, 뇌졸중) 또는 특정 치료제에 대한 특정 감염원(박테리아 또는 바이러스 등)의 감수성을 나타내는 바이오마커를 포함할 수 있다. 분석 대상은 다형성[예컨대, 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP), 복제 수 변이], 유전자 발현 산물, 특정 단백질 또는 단백질의 변형(예컨대, 글리코실화 또는 기타 번역 후 처리)과 같은 유전적 마커를 포함할 수 있다. 바람직한 구현에서, 관심 분석물은 바이러스, 박테리아, 단세포 진균 및 기생충을 포함하는 미생물의 식별에 유용한 핵산이다.
많은 구현에서, 표적 병원체를 용해시키려고 시도하기 전에 샘플을 하나 이상의 처리에 적용하는 것이 바람직하다. 일부 구현에서, 처리는 샘플을 용해 챔버로 전달하기 전에 발생한다. 다른 구현에서, 처리는 샘플을 용해 챔버로 전달한 후, 그러나 샘플을 적어도 하나의 용해 시약과 혼합하기 전에 발생한다.
본 명세서에 기술된 장치 및 기구를 포함하는 진단 시스템은 임의의 생물학적 샘플에서 표적 병원체를 검출하는 데 사용될 수 있다. 조직 샘플과 같은 고체 샘플 또는 반고체는 테스트 카트리지를 통해 유동하기에 적합한 유체 샘플로 병원체를 방출하기 위해 화학적, 효소적, 물리적 및/또는 기계적 처리를 요구한다. 유사하게는, 다른 생물학적 샘플 유형은 바람직하게는 하나 이상의 용해제와 혼합하기 전에 화학적, 효소적, 물리적 또는 기계적 전처리를 거칠 수 있다. 이러한 전처리는 카트리지 내부에서 또는 샘플을 카트리지에 로딩하기 전에 수행될 수 있다. 화학적 전처리는 예컨대 가래 샘플의 점액을 분해하는 n-아세틸시스테인 또는 세포내 병원체를 방출하거나 샘플의 부피를 줄이기 위한 사포닌을 사용한 동물 세포의 용해를 포함한다. 디티오트레이톨(Dithiothreitol)은 또한 점액을 분해하고 고체 조직 샘플을 분해하는 데 일반적으로 사용된다. 다른 구현에서, 샘플은 고체 조직 샘플의 결합 조직을 우선적으로 분해하기 위하여 예컨대 엘라스타제, 콜라게나제 또는 프로테이나제 K를 사용하여 효소적으로 전처리될 수 있다. 또 다른 구현에서, 샘플은 용해 전에 샘플로부터 세포외 핵산을 제거하기 위하여 뉴클레아제, 예컨대 DNase 또는 RNase로 처리될 수 있다. 이러한 뉴클레아제는 뉴클레아제 억제제의 후속 첨가에 의해 또는 카오트로픽 용해제로 변성시킴으로써 비활성화될 수 있다. 최종적으로, 특정 샘플은 화학적 용해제의 추가 전에 비드 비팅(bead beating)으로 파괴될 수 있다.
일부 구현에서, 원하지 않는 오염 물질은 예컨대, 여과에 의해 표적 병원체(들)로부터 물리적으로 분리될 수 있다. 여과는 샘플의 한 성분 또는 분획을 다른 성분 또는 분획에서 분리하는 것을 가능하게 한다. 예를 들어, 필터는 예컨대 세포, 파편 또는 오염 물질과 같은 고체 성분이 용액의 액체 성분으로부터 분리되는 것을 가능하게 할 수 있다. 대안적으로, 필터는 용액에서 예컨대, 단백질 응집체, 응집된 세포 파편 또는 더 큰 세포와 같은 더 큰 고체 성분이, 예컨대, 바이러스, 박테리아 세포 또는 핵산과 같은 더 작은 성분으로부터 분리되는 것을 가능하게 할 수 있다. 이 실시예의 양태에서, 용액에 함유된 성분을 분리하는 데 유용한 필터는 예컨대, 크기 배제 필터, 플라즈마 필터, 이온 배제 필터, 자기 필터, 또는 친화성 필터일 수 있다. 이 실시예의 다른 양태에서, 용액에 함유된 성분을 분리하는 데 유용한 필터는 예컨대, 0.1 ㎛, 0.2 ㎛, 0.5 ㎛, 1.0 ㎛, 2.0 ㎛, 5.0 ㎛, 10.0 ㎛, 20.0 ㎛, 30 ㎛, 40 ㎛, 50 ㎛, 60 ㎛, 70 ㎛, 80 ㎛, 90 ㎛, 100 ㎛ 또는 그 이상의 기공 크기를 가질 수 있다. 이 실시예의 또 다른 양태에서, 용액에 함유된 성분을 분리하는 데 유용한 필터는 예컨대, 적어도 0.2 ㎛, 적어도 0.5 ㎛, 적어도 1.0 ㎛, 적어도 2.0 ㎛, 적어도 5.0 ㎛, 적어도 10.0 ㎛, 적어도 20.0 ㎛, 적어도 30.0 ㎛, 적어도 40.0 ㎛, 적어도 50.0 ㎛, 적어도 60.0 ㎛, 적어도 70.0 ㎛, 적어도 80.0 ㎛, 적어도 90.0 ㎛, 또는 적어도 100.0 ㎛의 기공 크기를 가질 수 있다. 이 실시예의 또 다른 양태에서, 용액에 함유된 성분을 분리하는 데 유용한 필터는 예컨대, 최대 0.1 ㎛, 최대 0.2 ㎛, 최대 0.5 ㎛, 최대 1.0 ㎛, 최대 2.0 ㎛, 최대 5.0 ㎛, 최대 10.0 ㎛, 최대 20.0 ㎛, 최대 30.0 ㎛, 최대 40.0 ㎛, 최대 50.0 ㎛, 최대 60.0 ㎛, 최대 70.0 ㎛, 최대 80.0 ㎛, 최대 90 ㎛ 또는 최대 100.0 ㎛의 기공 크기를 가질 수 있다. 이 실시예의 다른 양태에서, 용액에 함유된 성분을 분리하는 데 유용한 필터는 예컨대, 약 0.2 ㎛ 내지 약 0.5 ㎛, 약 0.2 ㎛ 내지 약 1.0 ㎛, 약 0.2 ㎛ 내지 약 2.0 ㎛, 약 0.2 ㎛ 내지 약 5.0 ㎛, 약 0.2 ㎛ 내지 약 10.0 ㎛, 약 0.2 ㎛ 내지 약 20.0 ㎛, 약 0.2 ㎛ 내지 약 30.0 ㎛, 약 0.2 ㎛ 내지 약 40.0 ㎛, 약 0.2 ㎛ 내지 약 50.0 ㎛, 약 0.5 ㎛ 내지 약 1.0 ㎛, 약 0.5 ㎛ 내지 약 2.0 ㎛, 약 0.5 ㎛ 내지 약 5.0 ㎛, 약 0.5 ㎛ 내지 약 10.0 ㎛, 약 0.5 ㎛ 내지 약 20.0 ㎛, 약 0.5 ㎛ 내지 약 30.0 ㎛, 약 0.5 ㎛ 내지 약 40.0 ㎛, 약 0.5 ㎛ 내지 약 50.0 ㎛, 약 1.0 ㎛ 내지 약 2.0 ㎛, 약 1.0 ㎛ 내지 약 5.0 ㎛, 약 1.0 ㎛ 내지 약 10.0 ㎛, 약 1.0 ㎛ 내지 약 20.0 ㎛, 약 1.0 ㎛ 내지 약 30.0 ㎛, 약 1.0 ㎛ 내지 약 40.0 ㎛, 약 1.0 ㎛ 내지 약 50.0 ㎛, 약 2.0 ㎛ 내지 약 5.0 ㎛, 약 2.0 ㎛ 내지 약 10.0 ㎛, 약 2.0 ㎛ 내지 약 20.0 ㎛, 약 2.0 ㎛ 내지 약 30.0 ㎛, 약 2.0 ㎛ 내지 약 40.0 ㎛, 약 2.0 ㎛ 내지 약 50.0 ㎛, 약 5.0 ㎛ 내지 약 10.0 ㎛, 약 5.0 ㎛ 내지 약 20.0 ㎛, 약 5.0 ㎛ 내지 약 30.0 ㎛, 약 5.0 ㎛ 내지 약 40.0 ㎛, 약 5.0 ㎛ 내지 약 50.0 ㎛, 약 10.0 ㎛ 내지 약 20.0 ㎛, 약 10.0 ㎛ 내지 약 30.0 ㎛, 약 10.0 ㎛ 내지 약 40.0 ㎛, 약 10.0 ㎛ 내지 약 50.0 ㎛, 약 10.0 ㎛ 내지 약 60.0 ㎛, 약 10.0 ㎛ 내지 약 70.0 ㎛, 약 20.0 ㎛ 내지 약 30.0 ㎛, 약 20.0 ㎛ 내지 약 40.0 ㎛, 약 20.0 ㎛ 내지 약 50.0 ㎛, 약 20.0 ㎛ 내지 약 60.0 ㎛, 약 20.0 ㎛ 내지 약 70.0 ㎛, 약 20.0 ㎛ 내지 약 80.0 ㎛, 약 20.0 ㎛ 내지 약 90.0 ㎛, 약 20.0 ㎛ 내지 약 100.0 ㎛, 약 30.0 ㎛ 내지 약 40.0 ㎛, 약 30.0 ㎛ 내지 약 50.0 ㎛, 약 30.0 ㎛ 내지 약 60.0 ㎛, 약 30.0 ㎛ 내지 약 70.0 ㎛, 약 30.0 ㎛ 내지 약 80.0 ㎛, 약 30.0 ㎛ 내지 약 90.0 ㎛, 약 30.0 ㎛ 내지 약 100.0 ㎛, 약 40.0 ㎛ 내지 약 50.0 ㎛, 약 40.0 ㎛ 내지 약 60.0 ㎛, 약 40.0 ㎛ 내지 약 70 ㎛, 약 40.0 ㎛ 내지 약 80.0 ㎛, 약 40.0 ㎛ 내지 약 90.0 ㎛, 약 40.0 ㎛ 내지 약 100.0 ㎛, 약 50.0 ㎛ 내지 약 60.0 ㎛, 약 50.0 ㎛ 내지 약 70.0 ㎛, 약 50.0 ㎛ 내지 약 80.0 ㎛, 약 50.0 ㎛ 내지 약 90.0 ㎛, 또는 약 50.0 ㎛ 내지 약 100.0 ㎛의 기공 크기를 가질 수 있다.
특정 구현에서, 크기 배제 필터는 깊이 필터(depth filter)일 수 있다. 깊이 필터는 표면에 대향되는 바와 같이 필터의 깊이 내부에서 미립자를 포획하는 무작위로 배향되고 결합된 섬유의 매트릭스로 구성된다. 깊이 필터의 섬유는 유리, 면 또는 다양한 중합체로 구성될 수 있다. 예시적인 깊이 필터 재료는, 필터 매체가 샘플의 추가적인 처리를 허용하기에 충분한 오염 물질을 보유할 수 있는 한, 유형 GF/F, GF/C 및 GMF150(유리 섬유, Whatman), Metrigard®(유리 섬유, Pall-Gelman), APIS(유리 섬유, Millipore) 및 다양한 셀룰로오스, 폴리에스테르, 폴리프로필렌 또는 기타 섬유 또는 미립자 필터를 포함할 수 있다.
대안적인 구현에서, 크기 배제 필터는 멤브레인 필터 또는 메시 필터일 수 있다. 멤브레인 필터는 전형적으로 필터의 상류 표면에 기공 크기보다 큰 입자를 보유함에 의해서 분리를 수행한다. 정격 기공 크기 미만의 직경을 갖는 입자는 멤브레인을 통해 지나가거나 멤브레인 구조 내부의 다른 메커니즘에 의해 포획될 수 있다. 멤브레인 필터는 박테리아 세포를 배제할 만큼 충분히 작은 것을 포함한, 더 작은 기공 크기를 지원할 수 있다. 멤브레인 필터는, 멤브레인 필터를 통해 제1 더 큰 부피를 여과함으로써 박테리아 세포를 멤브레인 필터의 상류 표면에 유지(또는 필터의 상류 측면에 보유된 잔류 유체에 현탁됨)함으로써, 용액, 예컨대 박테리아 세포 현탁액을 농축하기 위해 사용될 수 있다. 그런 다음 박테리아 세포는 멤브레인 표면에서 박테리아 세포를 부유시키기 위해 역방향으로 현탁액 유체를 통과시킴으로써 또는 필터에서 박테리아 세포를 세척하기 위해 필터의 상류 표면을 가로질러 현탁액 유체를 세척함으로써 제2 작은 부피의 유체에 재현탁될 수 있다. 예시적인 멤브레인은 폴리에테르설폰(PES) 멤브레인[예컨대, Supor® 200, Supor® 450, Supor® MachV(Pall-Gelman, 포트 워싱톤, 뉴욕), Millipore Express PLUS®(밀리포어)]을 포함할 수 있다. 다른 가능한 필터 재료는 HT Tuffryn®(폴리설폰), GN Metricel®(혼합 셀룰로오스 에스테르), Nylaflo®(나일론), FP Verticel(PVDF), 모두 Pall-Gelman(포트 워싱턴, 뉴욕) 및 Whatman(켄트, 영국)로부터의 Nuclepore(폴리카보네이트)를 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 샘플을 고체 기재 상에 고정된 포획 항체(capture antibody)와 같은 포획제(capture agent)에 노출시킴으로써 원하지 않는 오염 물질은 샘플로부터 제거될 수 있다. 고체 기재는 샘플의 오염 물질이 고정된 항체에 결합할 수 있도록 샘플과 접촉될 수 있다. 일부 실시예에서, 적혈구에 대한 결합 친화성을 갖는 포획 항체가 사용될 수 있다. 항체는 모노클로날 항체 또는 폴리클로날 항체일 수 있다. 포획 항체가 결합될 수 있는 적합한 고체 기재는, 제한 없이, 나일론 또는 니트로셀룰로스 멤브레인과 같은 멤브레인, 및 비드 또는 입자(예컨대, 아가로스, 셀룰로스, 유리, 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 자기 또는 자화 가능한 비드 또는 입자)를 포함한다. 대안적인 구현에서, 포획제는 바람직하지 않은 오염 물질에 대한 결합에 대해 특이적이고 높은 친화도를 갖는 임의의 단백질일 수 있다.
B. 용해 모듈
세포 용해는 핵산(DNA, RNA), 단백질 또는 세포 소기관과 같은 세포간 물질을 세포에서 방출하기 위해 외부 경계 또는 세포막이 분해되거나 파괴되는 과정을 의미한다. 핵산의 방출을 초래하는 용해는 화학적, 효소적, 물리적 및/또는 기계적 개입에 의해 달성될 수 있다.
일 구현에서, 용해제는 화학적 용해제이다. 화학적 용해 방법은 예컨대, pH를 변경하거나 막 단백질을 가용화하기 위해 세제 및/또는 카오트로픽제를 첨가하여 세포막을 파열시켜 내용물을 방출함으로써 세포막을 파괴합니다. 이들 화학적 용해 용액은 음이온성 세제, 양이온성 세제, 비이온성 세제 또는 카오트로픽제와 같은 하나 이상의 화학적 용해제를 포함할 수 있다. 비이온성 세제의 비제한적인 예는 3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판설포네이트(CHAPS), Triton X, NP-40, Tween, 및 3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-2-하이드록시-1-프로판설포네이트(CHAPSO), 양쪽 이온성 세제를 포함한다. 적합한 카오트로픽제는 우레아, 구아니딘(예컨대, 구아니디늄 이소티오시아네이트 또는 구아니디늄 히드로클로라이드), 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 리튬 퍼클로레이트를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 구현에서, 의심되는 병원체는 바이러스 또는 그람 음성 박테리아이고 화학적 용해 시약은 카오트로픽제이다.
용해제는 효소 또는 효소적 용해제일 수 있다. 유리한 효소적 세포 용해는 특정 유형의 세포의 선택적 용해를 허용할 수 있다. 예를 들어, 효소 용해제는 박테리아 세포벽에서만 발견되는 펩티도글리칸을 선택적으로 절단할 수 있다. 예시적인 효소 용해제는 아크로모펩티다제, 리소스타핀, 리소자임, 뮤타노리신을 포함한다. 대안적으로, 효모 세포에 특이적인 리티카제(lyticase) 또는 키티나제(chitinase)가 효소 용해제로 사용될 수 있다. 일부 경우 프로테이나제 K와 같이 특정 표적 세포 유형이 없고 광범위한 특이성을 갖는 효소가 용해제로 사용될 수 있다. 임의의 효소적 효소(enzymatic enzymes)가 기계적 또는 화학적 용해제와 조합식으로 사용되어 더 빠르고 및/또는 더 완전한 용해를 촉진할 수 있다.
본 명세서에 설명된 카트리지에 사용하기 위해, 비드 비팅은 바람직한 기계적 용해 메커니즘이고, 여기서 세포는 교반, 예컨대 유리, 강철 또는 세라믹으로 만들어진 작은 비드를 세포 현탁액과 고속으로 혼합함에 의해서 파괴된다. 비드 비팅은 효모 및 그람 양성 박테리아를 포함한, 다양한 세포를 용해할 수 있다. 바람직한 용해 방법은 기계적 및 비기계적(예컨대, 화학적) 방법, 예를 들어 구아니딘 및/또는 Triton X-100을 함유하는 용액에서 비드 비팅을 결합한다. 일부 구현에서, 기계적 용해제는 세라믹 비드, 유리 비드 또는 강철 비드이고, 혼합은 교반 막대를 적어도 30초, 적어도 1분, 또는 적어도 2분 동안 적어도 500 rpm, 적어도 1000 rpm, 적어도 2000 rpm 또는 적어도 3000 rpm 에서 회전시키는 것을 포함한다. 비드 비팅은 현저하게 구조화된 세포벽을 갖는 세포를 파괴하는 데 사용되는 바람직한 방법이다. 따라서, 세라믹, 유리 또는 강철 비드로 구성된 기계적 용해제를 사용하는 일부 구현에서, 의심되는 병원체는 그람 음성 박테리아, 효모와 같은 진균 또는 식물 세포이다.
대변 샘플, 혈액 샘플, 가래 샘플 또는 점막에서 수집한 면봉 샘플과 같이 높은 유기물 함량을 갖는 샘플에서는, 용해된 샘플에 상당한 파편이 존재할 수 있다. 이러한 경우에, 다공성 고체 지지체를 통과시키기 전에 용해된 샘플을 여과하는 것이 유리하다. 바람직한 구현에서, 용해된 샘플은 크기-배제 필터를 통과되고, 여기서 핵산은 필터를 통과한다. 보다 바람직한 구현에서, 용해된 샘플은 깊이 필터를 통과한다. 바람직하게는 이러한 용해-후 필터는 20 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 10 ㎛ 이하의 기공 크기를 갖는다.
C. 정제 모듈
용해 후, 용해된 샘플은 제 다공성 고체 지지체를 통해 통과되고 그에 의해 핵산을 포획한다. 일부 구현에서, 다공성 고체 지지체는 RNA보다 DNA를 또는 DNA보다 RNA를 또는 특정 길이의 핵산(예컨대, 완전한 게놈 DNA보다 단편화된 게놈 DNA)을 우선적으로 결합할 수 있다. 그러나, 본 명세서에 기재된 장치에서 핵산을 포획하기 위한 다공성 고체 지지체는 바람직하게는 핵산에 존재하는 서열에 관계없이 핵산에 결합한다. 용해된 샘플이 핵산에 대해 친화력을 갖는 다공성 고체 지지체를 통과될 때, 핵산은 다공성 고체 지지체에 포획되는 반면 핵산 증폭을 억제할 수 있는 단백질, 지질, 다당류 및 기타 세포 파편은 컬럼을 통과하여 폐기물 챔버로 이동된다. 일부 구현에서, 핵산을 포획한 후, 세척 용액은 다공성 고체 지지체를 통해 통과되어 오염 물질을 추가로 제거한다. 그런 다음 포획된 핵산은 용리 완충액으로 다공성 고체 지지체로부터 방출되어 농축된 핵산을 생성한다.
바람직한 구현에서, 다공성 고체 지지체는 실리카 수지, 예컨대, 실리카 섬유이다. 염은 핵산을 실리카 수지에 결합시키는 데 중요하다. 구아니디늄 이소티오시아네이트와 같은 화학적 용해제가 사용되는 구현에서, 용해제는 필요한 염을 제공할 수 있다. 다른 구현에서, 용해된 샘플을 카오트로픽 염으로 보충하는 것이 유리하다. 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올의 첨가는 실리카 수지에 대한 핵산의 결합을 더욱 강화하고 영향을 줄 수 있다. 바람직한 구현에서, 실리카 수지 컬럼은 묽은 염 및/또는 알코올 용액으로 세척된다. 묽은 염 용액이 사용되는 경우, 알코올을 함유한 세척 완충액을 보내는 것이 바람직하지만 어떠한 염도 실리카 수지 위로 지나가지 않는다. 용리 전에, 바람직하게는 과잉 알코올은 예컨대 강제 공기 건조에 의해 제거된다. 최종적으로, 농축된 핵산은 물 또는 완충된(예컨대, 10 mM Tris) 물로 실리카 수지로부터 방출된다. 고분자량 DNA는 바람직하게는 pH 8-9에서 10 mM Tris를 사용하여 수지로부터 방출될 수 있다. RNA는 물과 함께 실리카 수지에서 우선적으로 방출될 수 있다.
일부 구현에서, 제2 고체 지지체를 통과함으로써 농축된 핵산으로부터 추가적인 오염 물질을 제거하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 구현에서, 농축된 핵산을 분석 챔버에 분배하기 전에, 방법은 농축된 핵산을 제2 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키는 단계를 더 포함한다. 제2 다공성 고체 지지체는 제1 고체 지지체와 동일할 수 있다. 제1 및 제2 고체 지지체가 동일한 재료로 구성된 경우, 농축된 핵산은 제2 고체 지지체를 통과하기 전에 매트릭스 결합제와 혼합된다. 예를 들어, 제1 및 제2 고체 지지체가 실리카 수지인 경우, 매트릭스 결합제는 전술한 바와 같이 염 및/또는 알코올 용액일 수 있다. 대안적인 구현에서, 제2 고체 지지체는 제1 고체 지지체와 상이하다. 일부 그러한 구현에서, 제2 고체 지지체는 핵산에 대한 친화성을 갖고, 방법은 제2 고체 지지체로부터 포획된 핵산을 방출하여 2배 농축된 핵산을 생성하는 단계를 더 포함한다. 다른 구현에서, 제2 고체 지지체는 핵산에 대한 친화성을 갖지 않고, 오히려 하나 이상의 오염 물질을 포획하고 그에 의해 농축된 핵산으로부터 오염 물질을 제거한다.
대안적인 실시예에서, 용해된 샘플을 제1 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키기 전에 용해된 샘플로부터 오염 물질을 제거하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우에, 방법은 용해된 샘플을 제2 고체 지지체를 통해 통과시키는 단계를 더 포함하고, 여기서 제2 고체 지지체는 핵산에 결합하지 않고, 오히려 하나 이상의 오염 물질에 대해 친화성을 가지고, 그에 의해 용해된 샘플로부터 하나 이상의 오염 물질을 제거한다.
본 명세서에서 설명된 장치에서 하나보다 많은 고체 지지체를 사용하는 방법을 구현하기 위해, 회전자는 복수의 유동 채널을 포함할 수 있고, 각각의 유동 채널은 입구(1441), 출구(1442) 및 다공성 고체 지지체(1445)를 포함한다. 특정 구현에서, 회전자는 본체 및 본체에 작동 가능하게 연결된 캡(1430)을 포함하고, 유동 채널의 하나의 벽은 캡에 의해 한정된다. 회전자는 회전자 밸브 면에 대향하는 외부 면(1413)을 포함하고, 여기서 외부 면은 스플라인과 결합하기 위한 개구를 포함할 수 있다. 다중 유동 채널은 동일하거나 다른 치수를 가질 수 있다. 유사하게, 다중 유동 채널은 동일하거나 다른 다공성 고체 지지체를 포함할 수 있다. 따라서, 제1 컬럼에 핵산을 결합하고, 결합된 핵산을 세척하고, 그리고 부분적으로 정제된 핵산 용액을 용출함으로써 특히 오염된 핵산으로부터 핵산은 정제될 수 있다. 부분적으로 정제된 핵산은 결합 완충액과 혼합되고 제2 고체 지지체를 통해 통과되고, 핵산을 제2 지지체에 결합시키면서, 오염 물질이 통과하는 것을 허용할 수 있다. 결합된 핵산은 세척되고 그런 다음 용출되어 이중 정제된 핵산 용액을 생성한다. 대안적으로, 제2 고체 지지체는 오염 물질에 특이적일 수 있어, 핵산이 통과하는 것을 허용하지만, 원하지 않는 오염 물질은 보유하여, 보다 정제된 핵산 용액을 생성할 수 있다.
D. 증폭 모듈
증폭 모듈은 한정된 부피의 복수의 분석 챔버를 포함하고, 각각은 정제된 핵산을 수용하도록 구성된다. 증폭 모듈은 증폭 모듈이 표적 핵산에 대해 등온 또는 열순환 증폭 반응을 수행할 수 있도록 히터를 포함한다. 증폭 모듈은 핵산으로부터 생성된 표적 앰플리콘을 나타내는 신호를 검출하도록 추가로 구성된다. 일 구현에서, 분배 단계는 농축된 핵산을 증폭 시약과 조합하기 전에 수행된다. 대안적으로, 농축된 핵산은 분배 단계 전에 하나 이상의 증폭 시약과 조합된다. 증폭 시약은 DNA 중합효소, 역전사효소, 헬리카제, 뉴클레오티드 삼인산(NTP), 마그네슘 염, 칼륨 염, 암모늄 염, 완충액, 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않은, 핵산 합성을 위해 필요한 또는 유리한 임의의 시약일 수 있다. 많은 구현에서 하나 이상의 증폭 시약은 프라이머 또는 프라이머 세트를 포함한다. 프라이머 세트는 하나 이상의 표적 병원체 중 하나에 존재하는 제1 핵산 서열에 특이적일 수 있다. 일부 구현에서, 제1 반응 웰은 제1 핵산 서열에 특이적인 제1 프라이머 세트를 포함하고 제2 반응 웰은 제2 핵산 서열에 특이적인 제2 프라이머 세트를 포함한다. 제1 핵산 서열은 하나 이상의 표적 병원체에 존재하거나 공정 대조군에 존재할 수 있다.
1차 증폭 분석에 추가하여, 방법은 농축된 핵산을 사전 증폭하는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 사전 증폭은, 적은 양의 병원체 세포 및/또는 병원체 세포 내 표적 핵산의 낮은 사본으로 인해, 매우 제한된 양의 표적 핵산이 샘플에 있을 때 특히 유용하다. 다수의 웰을 갖는, 즉 고도로 다중화된 카트리지를 사용하는 것은 또한 사전 증폭으로부터 이익을 얻는다. 이러한 구현을 위해, 농축된 핵산을 2개 이상의 분석 챔버에 분배하기 전에 등온 증폭이 시작된다. 선택적으로, 분배 단계 후, 그러나 등온 증폭 반응을 수행하기 전에, 방법은 농축된 핵산을 하나 이상의 표적 병원체 중 하나에 특이적인 프라이머 세트와 조합하는 단계를 더 포함한다.
E. 대체 작업 흐름
본 명세서에 설명된 기구 및 카트리지는 뇌척수액(CSF), 소변, 인후 또는 비강 면봉, 혈액, 생식기 면봉(예컨대, 질, 자궁경부 또는 요도 면봉), 가래, 대변 또는 고체 조직 샘플을 포함한 다양한 생물학적 샘플을 분석하도록 구성될 수 있다. 각각의 경우에 표적 병원체를 함유한 것으로 의심되는 샘플을 검사하는 방법은, 다음의 기본 단계 (a) 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 포함하는 로딩 챔버를 갖는 카트리지를 수용하는 단계(180), (b) 내부에 하나 이상의 용해 시약을 갖는 용해 챔버에 샘플을 전진시키는 단계, (c) 샘플을 하나 이상의 용해제와 혼합하여 용해된 샘플을 생성하는 단계(380), (d) 용해된 샘플을 다공성 고체 지지체에 통과시켜 다공성 고체 지지체 상에 핵산을 포획하는 단계(480), (e) 포획된 핵산을 다공성 고체 지지체로부터 방출하여 농축된 핵산을 생성하는 단계(484), (f) 농축된 핵산을 2개 이상의 분석 챔버에 분배하고(784) 농축된 핵산을 하나 이상의 증폭 시약과 결합하는 단계(780), (g) 2개 이상의 분석 챔버 각각을 다른 모든 2개 이상의 분석 챔버 각각으로부터 분리하는 단계, 및 (h) 2개 이상의 분석 챔버 각각 내부에서 등온 증폭 반응을 수행하는 동시에 증폭 산물을 검출하는 단계(786)를 포함하고, 여기서 증폭 산물의 존재는 표적 병원체를 포함하는 것으로 의심되는 샘플에서의 표적 병원체의 존재, 부재 또는 양의 표시이다. 특정 샘플 유형의 경우, 단계 (a)와 (c) 사이에서, 방법은 샘플을 전처리하는 단계(182)를 더 포함한다. 전처리는 전술한 바와 같이 화학적, 물리적, 기계적 또는 효소적 전처리일 수 있다. 일부 샘플 유형의 경우, 단계 (c)에 후속하지만 단계 (d) 전에, 방법은 바람직하게는 크기 배제 필터를 통해 용해된 샘플을 통과시킴으로써 용해된 샘플을 여과하는 단계(382)를 더 포함한다. 많은 경우에, 단계 (d) 이후 및 단계 (e) 이전에, 방법은 다공성 고체 지지체를 세척하는 단계(482)를 더 포함한다. 일부 샘플은 높은 수준의 오염 물질을 함유할 것이고, 이러한 경우 용해된 샘플 및 그 후 농축된 핵산을 제1 및 제2 다공성 고체 지지체를 통해 통과시킬 때 단계 (d) 및 (e)를 반복하는 것이 유리할 수 있다.
일부 샘플 유형, 예컨대, 혈액은 매우 낮은 농도의 표적 병원체를 포함할 것으로 예상된다. 일부 카트리지는 많은 수의 분석 챔버로 구성될 것이다. 병원체의 농도가 매우 낮고 분석 챔버의 수가 많은 경우, 분할(partitioning)로 인해 위음성(false negative) 판정으로 이어질 수 있다. 예를 들어, 의심되는 병원체와 관련된 핵산의 5개의 사본을 포함하는 농축된 핵산이 8개의 웰을 갖는 카트리지에서 분석될 때, 적어도 3개의 분석 챔버는 의심되는 병원체와 관련된 핵산의 사본을 받지 못할 것이다. 표적 병원체와 관련된 프라이머 세트가 이들 3개의 웰 중 하나에 있는 경우, 카트리지는 병원체가 존재하지 않는다고 잘못 보고할 것이다. 이 결과는 농축된 핵산을 복수의 반응 웰(782)에 분배하기 전에 특정 핵산 표적을 사전 증폭함으로써 피할 수 있다.
뇌척수액, 소변 또는 인후 또는 비강 면봉에서 추출된 세포 현탁액과 같은 단순하고 분명한 환자 샘플의 경우(도 108), 방법은 (a) 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 포함하는 로딩 챔버를 갖는 카트리지를 수용하는 단계(180), (b) 내부에 적어도 하나의 용해 시약을 갖는 용해 챔버로 샘플을 전진시키는 단계, (c) 샘플을 적어도 하나의 용해제와 혼합하여 용해된 샘플을 생성하는 단계(380), (d) 용해된 샘플을 다공성 고체 지지체를 통해 통과시켜 다공성 고체 지지체 상에 핵산을 포획하는 단계(480), (e) 포획된 핵산을 다공성 고체 지지체로부터 방출하여 농축된 핵산을 생성하는 단계(484), (f) 농축된 핵산을 2개 이상의 분석 챔버에 분배하고(784) 농축된 핵산을 하나 이상의 증폭 시약과 결합하는 단계(780), (g) 2개 이상의 분석 챔버 각각을 다른 모든 2개 이상의 분석 챔버 각각으로부터 분리하는 단계, 및 (h) 2개 이상의 분석 챔버 각각 내부에서 등온 증폭 반응을 수행하는 동시에 증폭 산물을 검출하는 단계(786)를 포함하고, 여기서 증폭 산물의 존재는 표적 병원체를 함유한 것으로 의심되는 샘플 내 표적 병원체의 존재, 부재 또는 양의 표시이다. 전형적으로, 용해제는 세제, 카오트로픽제 또는 이들의 조합과 같은 화학적 작용제이다. 표적 병원체가 화학적 용해에 내성이 있는 경우, 예컨대, 효모 또는 그람 양성 박테리아인 경우, 하나 이상의 용해제는 비딩 비팅(beading beating)과 같은 기계적 용해제를 더 포함한다.
CSF에서 의심될 수 있는 예시적인 병원체는 브루셀라, 헤모필루스 인플루엔자, 탄저균, 리스테리아, 폐렴 연쇄상구균, 렙토스피라, 보렐리아 부르그도르페리(라임병), 결핵균, 크립토코커스 및 칸디다를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 소변에서 의심될 수 있는 예시적인 병원체는 대장균, 클렙시엘라, 엔테로박터, 세라티아, 슈도모나스 종(Pseudomonas sp.)(예컨대, 녹농균), 장내구균 종(예컨대, 엔테로코쿠스 페칼리스 또는 엔테로코커스 패시움), 렙토스피라, 클라미디아 종(예컨대, 클라미디아 트라코마티스), 미코플라스마 종(Mycoplasma sp.)(예컨대, 미코플라스마 제니탈리움) 및 질편모충을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 인후 또는 비강 면봉에서 의심될 수 있는 예시적인 병원체는 헤모필루스 인플루엔자, 보르데텔라 백일해균, 코리네박테리움 디프테리아, 스트렙토코커스 종(예컨대, 그룹 A 또는 그룹 B 연쇄상구균), 미코플라스마 종(예컨대, 폐렴 미코플라스마), 칸디다 종(예컨대, 칸디다 알비칸스), 인플루엔자 및 코로나바이러스(예컨대, MERS, SARS 또는 SARS-CoV-2)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
가래는 하기도(기관지 및 폐)에서 뱉어지는 두꺼운 점액 또는 가래이고 특정 호흡기 질환, 예컨대 결핵의 조사에 중요하다. 가래에서 검출될 수 있는 다른 예시적인 병원체는 폐렴막대균 종(Klebsiella sp.), 엔테로박터 종(Enterobacter sp.), 세라티아 종(Serratia sp.), 레지오넬라 종, 보르데텔라 백일해균, 예르시니아 종(예컨대, 페스트균), 슈도모나스 종(예컨대, 녹농균), 폐렴 연쇄상 구균, 마이코플라스마 종(예컨대, 폐렴미코플라스마), 블라스토마이시즈 데르마티티디스 및 미코박테리움 종(예컨대, 결핵균)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 환자에서, 예컨대 진행성 낭포성 섬유증을 갖는 환자로부터 가래의 높은 점도를 감안할 때, 가래는 먼저 비드 비팅에 의해 기계적으로 또는 n-아세틸시스테인(Mucomyst; Bristol] 또는 디티오트레이톨(Sputolysin)과 같은 점액 용해제를 사용하여 화학적으로 액화되어야만 한다. 도 111을 참조하면, 본 발명은 가래 샘플에서 하나 이상의 의심되는 병원체를 식별하는 방법을 제공하며, 방법은: (a) 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 포함하는 로딩 챔버를 갖는 카트리지를 수용하는 단계(180), (b) 점액 용해제로 가래 샘플을 전처리하는 단계(182), (c) 샘플을 내부에 하나 이상의 용해 시약을 갖는 용해 챔버로 전진시키는 단계, (d) 샘플을 하나 이상의 용해제와 혼합하여 용해된 샘플을 생성하는 단계(380), (e) 바람직하게는 크기 배제 필터를 통해 용해된 샘플을 통과시킴으로써 용해된 샘플을 여과하는 단계(382), (f) 다공성 고체 지지체를 통해 용해된 샘플을 통과시켜 다공성 고체 지지체 상에 핵산을 포획하는 단계(480), (g) 다공성 고체 지지체를 통해 세척액을 통과시키는 단계(482), (h) 다공성 고체 지지체로부터 포획된 핵산을 방출시켜서 농축된 핵산을 생성하는 단계(484), (i) 농축된 핵산을 2개 이상의 분석 챔버에 분배하고(784) 농축된 핵산을 하나 이상의 증폭 시약과 결합하는 단계(780), (j) 2개 이상의 분석 챔버 각각을 다른 모든 2개 이상의 분석 챔버 각각으로부터 분리하는 단계, 및 (k) 2개 이상의 분석 챔버 각각 내부에서 등온 증폭 반응을 수행하면서 증폭 산물을 동시에 검출하는 단계(786)를 포함하고, 증폭 산물의 존재는 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 가래 샘플에서의 표적 병원체의 존재, 부재 또는 양의 표시이다. 선택적으로, 농축된 핵산은 2개 이상의 분석 챔버에 핵산을 분배하기 전에 사전 증폭된다(782).
도 110을 참조하면, 본 발명은 생식기 면봉(예컨대, 질, 자궁경부 또는 요도 면봉)에서 추출된 샘플에서 하나 이상의 의심되는 병원체를 식별하는 방법을 제공하고, 방법은: (a) 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 포함하는 로딩 챔버를 갖는 카트리지를 수용하는 단계(180), (b) 샘플을 내부에 적어도 하나의 용해 시약을 갖는 용해 챔버로 전진시키는 단계, (c) 샘플을 적어도 하나의 용해제와 혼합하여 용해된 샘플을 생성하는 단계(380), (d) 바람직하게는 크기 배제 필터를 통해 용해된 샘플을 통과시킴으로써 용해된 샘플을 여과하는 단계(382), (e) 다공성 고체 지지체를 통해 용해된 샘플을 통과시켜 다공성 고체 지지체 상에 핵산을 포획하는 단계(480), (f) 다공성 고체 지지체를 통해 세척액을 통과시키는 단계(482), (g) 다공성 고체 지지체로부터 포획된 핵산을 방출시켜서 농축된 핵산을 생성하는 단계(484), (h) 농축된 핵산을 2개 이상의 분석 챔버에 분배하고(784) 농축된 핵산을 하나 이상의 증폭 시약과 결합하는 단계(780), (i) 2개 이상의 분석 챔버 각각을 다른 모든 2개 이상의 분석 챔버 각각으로부터 분리하는 단계, 및 (j) 2개 이상의 분석 챔버 각각 내부에서 등온 증폭 반응을 수행하는 동시에 증폭 산물을 검출하는 단계(786)를 포함하고, 증폭 산물의 존재는 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플에서의 표적 병원체의 존재, 부재 또는 양의 표시이다. 선택적으로, 농축된 핵산은 단계 (h) 전에 사전 증폭된다. 비뇨생식기 면봉에서 의심될 수 있는 예시적인 병원체는 클라미디아 종(예컨대, 클라미디아 트라코마티스), 미코플라스마 종(예컨대, 미코플라스마 제니탈리움), 칸디다 종(예컨대, 칸디다 알비칸스), 인유두종 바이러스(human papilloma virus)(HPV), 질편모충, 가드네렐라 바지날리스, 락토바실러스 종, 박테로이데스 종, 프레보텔라 종, 모빌룬쿠스 종 및 펩토스트렙토코커스 종, 아토포비움 바지내 및 스니티아(렙토트리키아)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
헴(heme)(적혈구의 헤모글로빈의 성분)이 핵산 증폭의 잘 알려진 억제자이기 때문에, 혈액 샘플은 핵산 증폭 검사에 특히 어려울 수 있다. 따라서, 혈액 샘플은 증폭 단계 전에 추가적인 처리를 필요로 할 것이다. 도 109를 참조하면, 본 발명은 혈액 샘플에서 하나 이상의 의심되는 병원체를 식별하는 방법을 제공하며, 방법은: (a) 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 포함하는 로딩 챔버를 갖는 카트리지를 수용하는 단계(180), (b) 혈액 샘플에 하나 이상의 화학적, 효소적 또는 물리적 전처리를 행하는 단계(182), (c) 샘플을 내부에 적어도 하나의 용해 시약을 갖는 용해 챔버로 전진시키는 단계, (d) 샘플을 적어도 하나의 용해제와 혼합하여 용해된 샘플을 생성하는 단계(380), (e) 바람직하게는 크기 배제 필터를 통해 용해된 샘플을 통과시킴으로써 용해된 샘플을 여과하는 단계(382), (f) 다공성 고체 지지체를 통해 용해된 샘플을 통과시켜 다공성 고체 지지체 상에 핵산을 포획하는 단계(480), (g) 다공성 고체 지지체를 통해 세척액을 통과시키는 단계(482), (h) 다공성 고체 지지체로부터 포획된 핵산을 방출시켜서 농축된 핵산을 생성하는 단계(484), (i) 농축된 핵산을 사전 증폭하는 단계(782), (j) 농축된 핵산을 2개 이상의 분석 챔버에 분배하고 농축된 핵산을 하나 이상의 증폭 시약과 결합하는 단계(784), (k) 2개 이상의 분석 챔버 각각을 다른 모든 2개 이상의 분석 챔버 각각으로부터 분리하는 단계, (l) 2개 이상의 분석 챔버 각각 내부에서 등온 증폭 반응을 수행하는 동시에 증폭 산물을 검출하는 단계(786)를 포함하고, 증폭 산물의 존재는 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플에서의 표적 병원체의 존재, 부재 또는 양의 표시이다. 선택적으로 단계 (f), (g) 및 (h)는 제1 및 제2 다공성 고체 지지체를 사용하여 반복된다. 혈액 샘플에서 의심될 수 있는 예시적인 병원체는 브루셀라, 캄필로박터 종, 대장균, 헤모필루스 인플루엔자, 클렙시엘라, 엔테로박터, 세라티아, 예르시니아(예컨대, 페스트균), 슈도모나스(예컨대, 녹농균), 살모넬라 종(예컨대, 쥐티푸스균 또는 장티푸스균), 야토병균, 탄저균, 리스테리아, 황색포도상구균(예컨대, MRSA 또는 MSSA), 연쇄상구균 종(예컨대, 그룹 A 또는 그룹 B 연쇄상구균), 트레포네마 팔리듐(매독), 렙토스피라, 보렐리아 부르그도르페리(라임병), 콕시디오이데스 이미티스(계곡열), 코로나바이러스(예컨대, MERS, SARS 또는 SARS-CoV-2), 간염 및 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)를 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
혈액 샘플과 마찬가지로, 인간 배설물 샘플(예컨대, 대변 샘플)은 유기물 및 높은 공생 박테리아 함량과 같은 높은 농도의 오염 물질을 포함하고, 증폭 단계 전에 추가적인 처리를 필요로 할 수 있다. 도 112를 참조하면, 본 발명은 배설물 샘플에서 하나 이상의 의심되는 병원체를 식별하는 방법을 제공하며, 이 방법은: (a) 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 포함하는 로딩 챔버를 갖는 카트리지를 수용하는 단계(180), (b) 배설물 샘플에 하나 이상의 효소적 또는 기계적 전처리를 행하는 단계(182), (c) 샘플을 내부에 적어도 하나의 용해 시약을 갖는 용해 챔버로 전진시키는 단계, (d) 샘플을 적어도 하나의 용해제와 혼합하여 용해된 샘플을 생성하는 단계(380), (e) 바람직하게는 하나 이상의 크기 배제 필터를 통해 용해된 샘플을 통과시킴으로써 용해된 샘플을 여과하는 단계(382), (f) 다공성 고체 지지체를 통해 용해된 샘플을 통과시켜 다공성 고체 지지체 상에 핵산을 포획하는 단계(480), (g) 다공성 고체 지지체를 통해 세척액을 통과시키는 단계(482), (h) 다공성 고체 지지체로부터 포획된 핵산을 방출시켜서 농축된 핵산을 생성하는 단계(484), (i) 농축된 핵산을 2개 이상의 분석 챔버에 분배하고 농축된 핵산을 하나 이상의 증폭 시약과 결합하는 단계(780), (j) 2개 이상의 분석 챔버 각각을 다른 모든 2개 이상의 분석 챔버 각각으로부터 분리하는 단계, 및 (l) 2개 이상의 분석 챔버 각각 내부에서 등온 증폭 반응을 수행하는 동시에 증폭 산물을 검출하는 단계(786)를 포함하고, 여기서 증폭 산물의 존재는 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 배설물 샘플에서의 표적 병원체의 존재, 부재 또는 양의 표시이다. 전형적으로 배설물 샘플을 균질화하고 액화하려면 기계적 전처리가 요구된다. 이러한 균질화는 배설물 샘플을 용해제에 노출시키기 전에 용해 챔버에서 세라믹, 유리 또는 강철 비드와 함께 배설물 샘플을 교반함으로써 본 명세서에 기술된 카트리지 내부에서 달성될 수 있다. 단계 (b)의 효소적 전처리는 배설물 샘플을 프로테아제 및/또는 뉴클레아제와 함께 배양하는 것일 수 있다. 선택적으로 단계 (f), (g) 및 (h)는 제1 및 제2 다공성 고체 지지체를 사용하여 반복된다. 선택적으로, 단계 (i) 이전에, 방법은 농축된 핵산을 사전 증폭하는 단계(782)를 더 포함한다. 배설물 샘플에서 의심될 수 있는 예시적인 병원체에는 캄필로박터 종(예컨대, 캄필로박터 제주니), 비브리오 종(예컨대, 콜레라균), 살모넬라 종(예컨대, 쥐티푸스균 또는 장티푸스균), 이질균 및 탄저균을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
마지막으로, 본 명세서에 설명된 카트리지 및 기구는 고체 조직 샘플에서 의심되는 병원체를 검출하는 데 사용될 수 있다. 이러한 조직 샘플은 조직 샘플의 세포를 분리하기 위해 추가적인 처리를 요구한다. 도 113을 참조하면, 본 발명은 조직 샘플에서 하나 이상의 의심되는 병원체를 식별하는 방법을 제공하며, 방법은: (a) 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 조직 샘플을 포함하는 로딩 챔버를 갖는 카트리지를 수용하는 단계(180), (b) 조직 샘플에 하나 이상의 효소적, 화학적 또는 기계적 전처리를 행하는 단계(182), (c) 샘플을 내부에 적어도 하나의 용해 시약을 갖는 용해 챔버로 전진시키는 단계, (d) 샘플을 적어도 하나의 용해제와 혼합하여 용해된 샘플을 생성하는 단계(380), (e) 바람직하게는 하나 이상의 크기 배제 필터를 통해 용해된 샘플을 통과시킴으로써 용해된 샘플을 여과하는 단계(382), (f) 다공성 고체 지지체를 통해 용해된 샘플을 통과시켜 다공성 고체 지지체 상에 핵산을 포획하는 단계(480), (g) 다공성 고체 지지체를 통해 세척액을 통과시키는 단계(482), (h) 다공성 고체 지지체로부터 포획된 핵산을 방출시켜서 농축된 핵산을 생성하는 단계(484), (i) 농축된 핵산을 2개 이상의 분석 챔버에 분배하고 농축된 핵산을 하나 이상의 증폭 시약과 결합하는 단계(780), (j) 2개 이상의 분석 챔버 각각을 다른 모든 2개 이상의 분석 챔버 각각으로부터 분리하는 단계, 및 (l) 2개 이상의 분석 챔버 각각 내부에서 등온 증폭 반응을 수행하는 동시에 증폭 산물을 검출하는 단계(786)를 포함하고, 여기서 증폭 산물의 존재는 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 조직 샘플에서의 표적 병원체의 존재, 부재 또는 양의 표시이다. 전형적으로, 조직 샘플을 분해하고 액화하려면 기계적 전처리가 필요하다. 이러한 균질화는 조직 샘플을 용해제에 노출시키기 전에 용해 챔버에서 세라믹, 유리 또는 강철 비드와 함께 조직 샘플을 교반함으로써 본 명세서에 기술된 카트리지 내부에서 달성될 수 있다. 단계 (b)의 효소적 전처리는 조직 샘플을 엘라스타제, 콜라게나제 또는 프로테이나제 K와 함께 인큐베이션하는 것을 포함할 수 있다. 단계 (b)의 화학적 전처리는 조직 샘플을 디티오트레이톨(DTT)과 함께 배양하는 것을 포함할 수 있다. 선택적으로, 단계 (f), (g) 및 (h)는 제1 및 제2 다공성 고체 지지체를 사용하여 반복된다. 선택적으로, 단계 (i) 이전에, 방법은 농축된 핵산를 사전 증폭하는 단계(782)를 더 포함한다. 고체 조직 샘플에서 의심될 수 있는 예시적인 병원체는 탄저균(예컨대, 피부 긁힘), 코리네박테리움 디프테리아 및 아스페르길루스(폐)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
Ⅸ. 예
클라미디아 트라코마티스(CT) 및 임균(NG)의 정성적 검출을 위한 본 발명의 진단 시스템의 기능을 입증하기 위해, 본 명세서에 기재된 기구는 CT- 및 NG-특이적 RTLAMP 시약으로 채워진 통합 진단 카트리지와 쌍을 이루었다. 사용된 통합 진단 카트리지의 실시예는 도 69a, 도 70a 및 도 89에 도시되고 여기에서 설명된다. CT-특이적 시약은 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제10,450,616 B1호에 상세히 기재되어 있다. NG-특이적 시약은 2019년 7월 26일 출원된 미국 특허 출원 번호 제16/523,609호에 상세히 기재되어 있고, 상기 출원은 인용에 의해 본 명세서에 포함된다.
건강한 감염되지 않은 기증자의 신선한 소변 샘플을 라이브(live) CT 및 NG와 함께 섞여(co-spiked) 카트리지 로딩 어셈블리에 로드된 샘플로서 사용되었다. 구체적으로, 사내에서 재배하거나(NG) ATCC에서 구입된(CT) 적정 박테리아 스톡의 동결된 단일 사용 부분 표본은 37 ℃에서 30초 해동한 다음 뮬러 힌튼(Mueller Hinton) 양이온-조정된 성장 매체에서 실온에서 연속 희석되었다. 박테리아는 1 IFU/㎖의 CT 및 1 CFU/㎖의 NG의 최종 농도를 달성하기 위해 음성 소변의 풀(pool)로 1:10 희석되었다.
소변 샘플을 짧은 소용돌이로 혼합되었고, 1 ㎖의 샘플이 제거되고 피펫을 사용하여 충전 챔버를 거쳐 통합 진단 카트리지 상으로 로드되었다. 방법을 시작하기 위해(시간, T=0), 카트리지가 기구에 삽입되었다. 공압을 사용하여, 기구는 특히 구아니디늄 이소티오시아네이트 및 이소프로판올을 포함하는 화학적 용해 완충액을 유지한 용해 챔버로 소변 샘플을 전진시켰다. 소변 샘플과 용해 완충액은 용해 챔버에서 30초 동안 1300 rpm에서 혼합되여, 용해된 샘플을 생성하였다.
기구의 밸브 구동 어셈블리는 회전 밸브를 회전시켜 용해 챔버의 샘플 출구 채널, 실리카 섬유 매트릭스가 그 내에 포함된 회전자의 다공성 고체 지지체 챔버 및 폐기물 수집 요소를 유체적으로 연결하였다. 그런 다음 기구는 용해 챔버를 가압하여 용해된 샘플을 실리카 섬유 매트릭스(즉, 다공성 고체 지지체)를 통해 강제로 통과시켜, 매트릭스 상에 핵산을 포획하고 세포 파편, 소변 및 기타 오염 물질을 폐기물 수집 요소로 전달하였다. 매트릭스는 세척되어 매트릭스로부터 오염 물질을 추가로 제거한 다음, 완충수로 용리되어 매트릭스로부터 핵산을 방출하여 농축된 핵산을 생성하였다. 농축된 핵산은 희석 없이 사용하여 20초 동안 혼합 볼로부터의 교반을 갖는 재수화 챔버에서 건조된 증폭 시약 용액을 재수화시켰다. 그런 다음, 핵산/증폭 시약 용액은 5개의 분석 챔버에 분배되어, 분석 챔버가 T = 6:12 (mm:ss)에서 완전히 로드되도록 하였다.
기구는 채워진 분석 챔버의 이미지를 캡처한 다음 압력 하에 있는 동안 분석 챔버로 이어지는 로딩 채널을 가로질러 히트 스테이크를 형성하여 분석 챔버를 분리하였다. 분석 챔버에 대한 공압은 이어서 해제되었고 기구의 반응 이미징 어셈블리는 분석 챔버의 내용물이 반응 영역 밖으로 누출되지 않는지 확인하기 위해 분석 챔버의 다른 이미지를 캡처하였다. T = 9:53에서, 기구는 증폭 반응을 시작하고 추가적인 18분 동안 이미지가 수집되었다. 이러한 테스트 실행의 경우, 추가적인 증폭 정보를 수집하기 위해 이미지 획득 시간이 연장되었다. 이미지 처리를 포함한 총 실행 시간은 약 27분이었다. 이 초기 테스트에서, 10개의 인위적인(CT+/NG+) 샘플과 2개의 깨끗한 소변을 제공하는 12개의 카트리지가 실행었다. CT- 및 NG-특이적 시약 외에도, 카트리지의 일 분석 웰은 양성 대조군으로 인간 소변에 존재하는 인간 베타 액틴에 특이적인 프라이머와 프로브를 포함하였다. 예상대로 각 인위적인 샘플에서 CT와 NG가 검출되었다. 인간 베타 액틴은 인위적인 소변 샘플과 깨끗한 소변 샘플 모두에서 검출되었다. 증폭 결과는 표 1에 요약되어 있다.
Figure pct00002
비록 전술한 발명이 이해의 명료함을 위해 예시 및 예에 의해 다소 상세하게 설명되었지만, 본 발명의 교시에 비추어 특정 변경 및 수정이 첨부된 청구범위의 기술사상 또는 범위를 벗어나지 않고 이뤄질 수 있다는 것이 기술 분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백하다. 또한 본 명세서에서 사용된 용어는 단지 특정 실시예를 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위가 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문에 제한하려는 의도가 아님이 이해되어야 한다.
따라서, 앞의 것은 단지 본 발명의 원리를 예시한다. 기술 분야의 숙련자는 본 명세서에 명시적으로 설명되거나 도시되지는 않았지만, 본 발명의 원리를 구현하고 본 발명의 기술사상 및 범위 내에 포함되는 다양한 배열을 고안할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 더욱이, 본 명세서에 인용된 모든 예 및 조건부 언어는 주로 독자가 본 발명의 원리 및 발명자가 기술을 발전시키는 데 기여한 개념을 이해하는 데 도움을 주기 위한 것이며 구체적으로 인용된 예 및 조건으로 제한됨이 없이 해석되어야 한다. 더욱이, 본 발명의 원리, 양태, 및 실시예뿐만 아니라 그의 특정 예를 인용하는 본 명세서의 모든 진술은 그의 구조적 및 기능적 등가물을 모두 포함하도록 의도된다. 추가적으로, 그러한 등가물은 현재 알려진 등가물과 미래에 개발될 등가물, 즉 구조에 관계없이 동일한 기능을 수행하는 개발된 임의의 요소를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 범위는 본 명세서에 도시되고 설명된 예시적인 실시예로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 오히려, 본 발명의 범위 및 사상은 첨부된 청구범위에 의해 구체화된다.

Claims (328)

  1. 하나 이상의 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 검사하는 방법으로서,
    하나 이상의 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 포함하는 샘플 포트 어셈블리를 갖는 카트리지를 수용하는 단계;
    하나 이상의 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 내부에 적어도 하나의 용해 시약을 갖는 용해 챔버로 전진시키는 단계;
    용해된 샘플을 생성하기 위해 샘플을 적어도 하나의 용해제와 혼합하는 단계;
    다공성 고체 지지체 상에 핵산을 포획하기 위해 용해된 샘플을 제1 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키는 단계;
    포획된 핵산을 제1 다공성 고체 지지체로부터 방출하여 농축된 핵산을 생성하는 단계;
    농축된 핵산을 2개 이상의 분석 챔버에 분배하는 단계;
    농축된 핵산을 하나 이상의 증폭 시약과 결합시키는 단계;
    2개 이상의 분석 챔버 각각을 다른 모든 2개 이상의 분석 챔버 각각으로부터 분리하는 단계; 및
    2개 이상의 분석 챔버 각각 내부에서 등온 증폭 반응을 수행하는 동시에 증폭 산물을 검출하는 단계를 포함하고, 증폭 산물의 존재는 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플에서의 표적 병원체의 존재, 부재 또는 양의 표시인,
    샘플을 검사하는 방법.
  2. 제1 항에 있어서,
    상기 샘플은 포유동물로부터 얻어진 생물학적 샘플인,
    샘플을 검사하는 방법.
  3. 제2 항에 있어서,
    상기 포유동물은 생물학적 샘플을 제공하는 사람인,
    샘플을 검사하는 방법.
  4. 제1 항에 있어서,
    상기 샘플은 식품, 천연 비성장 호르몬 작물 샘플, 작물 샘플, 물 샘플, 비생물학적 유체 샘플 또는 토양 샘플로부터 얻어지는,
    샘플을 검사하는 방법.
  5. 제2 항에 있어서,
    상기 카트리지를 수용하는 단계는, 카트리지 상의 바코드를 판독하고 검사하는 방법에 따라 진행하는 것을 결정하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  6. 제1 항에 있어서,
    상기 카트리지를 수용하는 단계는, 샘플 포트 어셈블리의 샘플 창의 이미지를 획득 및 분석하고 검사하는 방법을 진행하는 것을 결정하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  7. 제6 항에 있어서,
    상기 샘플 포트 어셈블리의 샘플은 충전 챔버, 계량 챔버 및 오버플로 챔버와 유체 연통하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  8. 제6 항에 있어서,
    상기 샘플 창은 투명하고 계량 챔버의 벽의 적어도 일부에 형성되고, 상기 이미지를 획득하는 단계는 투명한 관찰 창의 이미지를 획득하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  9. 제8 항에 있어서,
    상기 이미지를 분석하는 단계는, 투명한 관찰 창을 통해 계량 챔버 내의 샘플 액체의 높이를 평가하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  10. 제8 항에 있어서,
    상기 이미지를 획득 및 분석하는 단계는 부력 볼을 포함하는 계량 챔버의 이미지를 획득하는 단계를 더 포함하고, 상기 이미지를 분석하는 단계는 계량 챔버 내부의 볼의 위치를 식별하고 볼의 위치에 따라 방법을 진행하는 것을 결정하는 단계를 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  11. 제1 항에 있어서,
    상기 카트리지를 수용하는 단계는, 환자 ID 라벨의 이미지를 획득 및 분석하고 검사하는 방법을 진행하는 것을 결정하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  12. 제1 항에 있어서,
    상기 카트리지를 수용하는 단계는, 상기 샘플을 전진시키는 단계로 진행하기 전에 카트리지의 회전 밸브가 배송 구성에 있는지 확인하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  13. 제1 항에 있어서,
    상기 카트리지를 수용하는 단계는, 밸브 구동 어셈블리의 간섭 센서로부터 판독값을 획득하고 판독값에 기초하여 카트리지의 회전 밸브가 조기에 작동 구성에 있지 않은지 확인하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  14. 제1 항에 있어서,
    상기 카트리지를 수용하는 단계는, 카트리지 상의 회전 밸브를 밸브 구동 어셈블리와 결합하고 회전 밸브를 작동 구성으로 회전시키는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  15. 제14 항에 있어서,
    상기 회전 밸브를 작동 구성으로 회전시키는 단계는 회전 밸브 개스킷을 카트리지 상의 고정자와 접촉하게 하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  16. 제1 항에 있어서,
    상기 카트리지를 수용하는 단계는, 카트리지를 도어 지지 어셈블리, 공압 인터페이스 어셈블리 및 열 클램프 어셈블리와 결합시키기 위해 클램핑 블록을 이동시키는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  17. 제16 항에 있어서,
    상기 이동시키는 단계는 단일 연속적인 움직임인,
    샘플을 검사하는 방법.
  18. 제1 항에 있어서,
    상기 카트리지를 수용하는 단계는, 복수의 연약한 시일 핀을 갖는 연약한 시일 블록을 카트리지 상의 하나 이상의 연약한 시일과 결합하는 위치로 이동시키는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  19. 제18 항에 있어서,
    상기 연약한 시일 블록을 이동시키는 단계는, 복수의 연약한 시일 핀을 카트리지 상의 하나 이상의 연약한 시일과 동시에 결합하게 하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  20. 제18 항에 있어서,
    상기 연약한 시일 블록을 이동시키는 단계는, 복수의 연약한 시일 핀을 카트리지 상의 하나 이상의 연약한 시일과 순차적으로 결합하게 하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  21. 제18 항에 있어서,
    상기 연약한 시일 블록을 이동시키는 단계는, 상기 클램프 블록을 이동시키는 단계를 수행한 후에 수행되는,
    샘플을 검사하는 방법.
  22. 제18 항에 있어서,
    상기 연약한 시일 블록을 이동시키는 단계는, 초기에 클램프 블록과 함께 수행되고 클램프 블록과 분리된 위치에서 종료되는,
    샘플을 검사하는 방법.
  23. 제1 항에 있어서,
    상기 카트리지를 수용하는 단계는, 카트리지를 결합하기 위해 클램프 블록과 연약한 시일 블록을 함께 이동시키는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  24. 제23 항에 있어서,
    상기 카트리지가 도어 지지 어셈블리, 공압 인터페이스 어셈블리 및 열 클램프 어셈블리와 결합될 때까지 연약한 시일 블록과 함께 클램프 블록을 이동시키는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  25. 제24 항에 있어서,
    오직 연약한 시일 블록 어셈블리를 구동하여 카트리지 상의 하나 이상의 연약한 시일을 동시에 또는 순차적으로 결합시키는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  26. 제1 항에 있어서,
    샘플을 적어도 하나의 용해제와 혼합하는 단계에서, 용해제는 기계적 작용제인,
    샘플을 검사하는 방법.
  27. 제26 항에 있어서,
    상기 기계적 작용제는 세라믹 비드, 유리 비드 또는 강철 비드이고, 상기 샘플을 혼합하는 단계는 교반 막대를 적어도 1000 rpm에서 회전시키는 단계를 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  28. 제26 항 또는 제27 항에 있어서,
    상기 샘플을 혼합하는 단계는, 화학적 용해제와 함께 교반 막대 또는 세라믹, 유리 또는 강철 비드를 회전시키는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  29. 제26 항, 제27 항 또는 제28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 의심되는 병원체는 그람 양성 박테리아, 진균 또는 식물 세포인,
    샘플을 검사하는 방법.
  30. 제1 항에 있어서,
    상기 샘플을 적어도 하나의 용해제와 혼합하는 단계에서, 적어도 하나의 용해제는 화학적 용해제인,
    샘플을 검사하는 방법.
  31. 제30 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 표적 병원체는 바이러스 또는 그람 음성 박테리아이고 용해 시약은 카오트로픽제인,
    샘플을 검사하는 방법.
  32. 제1 항에 있어서,
    상기 용해된 샘플을 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키는 단계 전에, 상기 방법은 용해된 샘플을 크기 배제 필터를 통해 통과시키는 단계를 더 포함하고, 핵산은 필터를 통과하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  33. 제1 항에 있어서,
    상기 농축된 핵산은 상기 분배 단계 전에 하나 이상의 증폭 시약과 결합되는,
    샘플을 검사하는 방법.
  34. 제33 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 증폭 시약은 DNA 중합효소, 역전사효소, 헬리카제, 뉴클레오티드 삼인산(NTP), 마그네슘 염, 칼륨 염, 암모늄 염 및 완충액으로 구성된 그룹으로부터 선택되는,
    샘플을 검사하는 방법.
  35. 제34 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 증폭 시약은 프라이머를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  36. 제35 항에 있어서,
    상기 농축된 핵산을 2개 이상의 분석 챔버에 분배하는 단계 전에 등온 증폭이 개시되는,
    샘플을 검사하는 방법.
  37. 제34 항에 있어서,
    상기 분배 단계 후, 그러나 등온 증폭 반응을 수행하는 단계 전에, 상기 방법은 농축된 핵산을 하나 이상의 표적 병원체 중 하나에 특이적인 프라이머 세트와 결합하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  38. 제1 항에 있어서,
    제1 분석 챔버는 제1 핵산 서열에 특이적인 프라이머 세트를 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  39. 제38 항에 있어서,
    상기 제1 핵산 서열은 하나 이상의 표적 병원체 중 하나에 존재하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  40. 제38 항에 있어서,
    상기 샘플을 적어도 하나의 용해제와 혼합하는 단계 전에, 공정 대조군이 샘플에 첨가되고 제1 핵산 서열은 공정 대조군에 존재하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  41. 제38 항에 있어서,
    상기 용해된 샘플을 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키는 단계 전에, 공정 대조군이 용해된 샘플에 첨가되고 제1 핵산 서열은 공정 대조군에 존재하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  42. 제38 항에 있어서,
    제2 분석 챔버가 제2 핵산 서열에 특이적인 프라이머 세트를 함유하고, 제2 핵산 서열은 하나 이상의 표적 병원체 중 하나에 존재하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  43. 제1 항에 있어서,
    상기 등온 증폭 반응을 수행하는 단계는 20분 이내에 완료되는,
    샘플을 검사하는 방법.
  44. 제43 항에 있어서,
    상기 등온 증폭 반응을 수행하는 단계는 15분 이내에 완료되는,
    샘플을 검사하는 방법.
  45. 제43 항에 있어서,
    상기 등온 증폭 반응을 수행하는 단계를 10분 이내에 완료되는,
    샘플을 검사하는 방법.
  46. 제1 항에 있어서,
    표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플에서의 표적 병원체의 존재, 부재 또는 양에 관한 수행 단계 동안 이루어진 결정을 포함하는 결과를 제공하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  47. 제1 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 샘플을 용해 챔버로 전진시키는 단계 전에, 샘플을 화학 반응으로 전처리하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  48. 제47 항에 있어서,
    상기 샘플은 가래이고 상기 화학 반응은 점액 용해제와의 배양인,
    샘플을 검사하는 방법.
  49. 제48 항에 있어서,
    상기 점액 용해제는 디티오트레이톨 또는 n-아세틸시스테인인,
    샘플을 검사하는 방법.
  50. 제1 항에 있어서,
    상기 방법은, 상기 샘플을 용해 챔버로 전진시키는 단계 전에, 효소 반응으로 샘플을 전처리하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  51. 제50 항에 있어서,
    상기 효소 반응은 샘플의 뉴클레아제, 프로테아제, 아밀라아제, 글리코실라제 또는 리파제와의 배양인,
    샘플을 검사하는 방법.
  52. 제50 항에 있어서,
    상기 전처리하는 단계는 샘플을 DNase와 함께 배양하는 단계를 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  53. 제50 항에 있어서,
    상기 전처리하는 단계는 샘플을 프로테아제와 함께 배양하는 단계를 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  54. 제53 항에 있어서,
    상기 프로테아제는 프로나제, 키모트립신, 트립신 및 펩신으로부터 선택되는,
    샘플을 검사하는 방법.
  55. 제1 항에 있어서,
    상기 방법은, 상기 샘플을 용해 챔버로 전진시키는 단계 전에, 샘플을 물리적 처리로 전처리하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  56. 제55 항에 있어서,
    상기 물리적 처리는 샘플을 크기 배제 필터를 통해 제1 방향으로 통과시키는 것을 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  57. 제56 항에 있어서,
    상기 표적 병원체는 필터를 통과하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  58. 제56 항에 있어서,
    상기 표적 병원체는 필터를 통과하지 않고 그에 따라 크기 배제 필터의 충전 포트 측면에 포획되는,
    샘플을 검사하는 방법.
  59. 제58 항에 있어서,
    일정 부피의 현탁액 완충액을 크기 배제 필터를 통해 제2 방향으로 통과시키는 단계를 더 포함하고, 제2 방향은 제1 방향과 반대이고, 그에 의해 필터의 충전 포트 측면으로부터 표적 병원체를 방출하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  60. 제59 항에 있어서,
    상기 현탁 완충액의 부피는 샘플의 부피보다 적고, 상기 표적 병원체는 로드된 샘플보다 더 농축되는,
    샘플을 검사하는 방법.
  61. 제58 항에 있어서,
    상기 물리적 처리는 샘플을 고체 기재 상에 고정된 포획제에 노출시키는 것을 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  62. 제61 항에 있어서,
    노출 후, 샘플로부터 고체 기재를 분리하는 것을 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  63. 제61 항에 있어서,
    상기 포획제는 포획 항체인,
    샘플을 검사하는 방법.
  64. 제61 항에 있어서,
    상기 포획제는 적혈구에 대해 친화성을 갖는 항체인,
    샘플을 검사하는 방법.
  65. 제61 항에 있어서,
    상기 고체 기재는 자기 비드이고, 상기 포획제는 하나 이상의 표적 병원체를 포함하는 세포의 부류에 대해 친화성을 갖고, 상기 방법은 (1) 자기 비드를 샘플과 함께 배양하는 단계, (2) 자석을 결합하여 샘플 로딩 구조 내부의 위치로 자기 비드를 당는 단계, (3) 결합되지 않은 샘플을 세척하는 단계, (4) 자석을 해제하는 단계, (5) 자기 비드를 재현탁하고 자기 비드에 결합된 표적 병원체를 포함하는 현탁액을 용해 챔버로 이동시키는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  66. 제1 항에 있어서,
    상기 샘플은 가래이고, 상기 방법은, 상기 샘플을 적어도 하나의 용해 시약과 혼합하기 전에, 샘플을 액화시키기 위해 가래를 비드 비팅하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  67. 제66 항에 있어서,
    상기 비드 비팅하는 단계는 가래를 세라믹, 유리 또는 강철 비드와 혼합하는 것을 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  68. 제66 항에 있어서,
    상기 비드 비팅하는 단계는 가래를 세라믹, 유리, 또는 강철 비드 및 디티오트레이톨과 혼합하는 것을 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  69. 제1 항에 있어서,
    상기 농축된 핵산을 분석 웰에 분배하기 전에, 상기 방법은 농축된 핵산을 제2 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  70. 제69 항에 있어서,
    상기 제2 다공성 고체 지지체는 상기 제1 다공성 고체 지지체와 동일한,
    샘플을 검사하는 방법.
  71. 제70 항에 있어서,
    상기 농축된 핵산은 제2 고체 지지체를 통과하기 전에 매트릭스 결합제와 혼합되는,
    샘플을 검사하는 방법.
  72. 제71 항에 있어서,
    상기 매트릭스 결합제는 알코올 또는 염 용액인,
    샘플을 검사하는 방법.
  73. 제69 항에 있어서,
    상기 제2 다공성 고체 지지체는 제1 다공성 고체 지지체와 상이하고, 제2 고체 지지체는 핵산에 대한 친화성을 가지며, 상기 방법은 제2 다공성 고체 지지체로부터 포획된 핵산을 방출하여 2배 농축된 핵산을 생성하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  74. 제69 항에 있어서,
    상기 제2 다공성 고체 지지체는 상기 제1 다공성 고체 지지체와 상이한,
    샘플을 검사하는 방법.
  75. 제1 항에 있어서,
    상기 용해된 샘플을 제1 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키기 전에, 상기 방법은 용해된 샘플을 제2 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키는 단계를 더 포함하고, 상기 제2 고체 지지체는 핵산에 결합하지 않고 하나 이상의 오염 물질에 대한 친화력을 가져서 용해된 샘플에서 오염 물질을 제거하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  76. 제1 항에 있어서,
    상기 등온 증폭 반응 단계의 수행을 완료한 후에 클램프 블록 및 연약한 시일 블록과의 결합으로부터 카트리지를 해제하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  77. 제1 항에 있어서,
    상기 등온 증폭 반응 단계를 수행하는 단계 후에 생성된 결과를 표시하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  78. 제1 항에 있어서,
    상기 등온 증폭 반응 단계를 수행하는 단계 후에 생성된 결과를 컴퓨터 메모리에 저장하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  79. 제1 항에 있어서,
    상기 샘플을 검사하는 단계를 수행하는 동안 카트리지를 수직 배향으로 유지하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  80. 제79 항에 있어서,
    상기 카트리지는 수직 배향에 있는 동안 30도 이하로 기울어지는,
    샘플을 검사하는 방법.
  81. 제79 항에 있어서,
    상기 카트리지는 수직 배향에 있는 동안 15도 이하로 기울어지는,
    샘플을 검사하는 방법.
  82. 제1 항에 있어서,
    2개 이상의 분석 챔버 각각에서 농축된 핵산을 결합하시키는 단계 동안 농축된 핵산은 2개 이상의 분석 챔버 각각에 함유된 건조된 시약과 결합하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  83. 제82 항에 있어서,
    상기 건조된 시약은 2개 이상의 분석 챔버 각각의 플러그의 표면 상에 있는,
    샘플을 검사하는 방법.
  84. 제83 항에 있어서,
    상기 건조된 시약은 상기 수행하는 단계에서 사용되는 적색 스펙트럼, 청색 스펙트럼 및 녹색 스펙트럼 중 적어도 하나에서 여기 파장 및 방출 파장에 투과성인 재료로부터 형성된 플러그의 표면 상에 있는,
    샘플을 검사하는 방법.
  85. 제83 항에 있어서,
    상기 플러그는 제202 항 내지 제213 항 및 제214 항 중 어느 한 항에 기재된 것과 같은 것인,
    샘플을 검사하는 방법.
  86. 제1 항에 있어서,
    상기 분배 단계는 카트리지 상의 회전 밸브 및 회전 밸브 내로 도입된 공압 신호를 사용하여 농축된 핵산을 2개 이상의 분석 챔버에 분배하는 단계를 더 포함하고, 상기 공압 신호는 상기 수행하는 단계가 수행되는 동안 계속 도입되는,
    샘플을 검사하는 방법.
  87. 제1 항에 있어서,
    상기 분리 단계를 수행하는 것은, 2개 이상의 분석 챔버 각각을 다른 모든 2개 이상의 분석 챔버 각각으로부터 일시적으로 분리하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  88. 제87 항에 있어서,
    상기 분리 단계는 공압 신호, 카트리지의 하나 이상의 통로 또는 채널을 폐색하기 위해 하나 이상의 유체 채널을 폐색하는 기계적 시스템을 사용하여 수행되는,
    샘플을 검사하는 방법.
  89. 제88 항에 있어서,
    상기 기계적 시스템은 단일 핀치 밸브, 복수의 핀치 밸브 및 비가열 스테이커 바아 중 하나인,
    샘플을 검사하는 방법.
  90. 제1 항에 있어서,
    상기 분리 단계를 수행하는 것은 2개 이상의 분석 챔버 각각을 다른 모든 2개 이상의 분석 챔버 각각으로부터 영구적으로 분리하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  91. 제90 항에 있어서,
    상기 분리 단계를 수행한 후, 카트리지의 일부가 용융되거나 소성 변형되는,
    샘플을 검사하는 방법.
  92. 제1 항에 있어서,
    상기 수행 단계를 완료한 후, 2개 이상의 분석 챔버 각각은 다른 모든 2개 이상의 분석 챔버 각각으로부터 분리되는,
    샘플을 검사하는 방법.
  93. 제1 항에 있어서,
    상기 분배 단계는 카트리지 상의 회전 밸브 및 회전 밸브에 도입된 공압 신호를 사용하여 농축된 핵산을 2개 이상의 분석 챔버에 분배하는 단계를 더 포함하고, 상기 공압 신호는 2개 이상의 분석 챔버 각각을 다른 모든 2개 이상의 분석 챔버 각각으로부터 분리하기 위해 히트 스테이커를 카트리지와 접촉하도록 이동시킴으로써 상기 분리 단계를 수행하는 동안 계속 도입되는,
    샘플을 검사하는 방법.
  94. 제93 항에 있어서,
    상기 분리 단계를 수행한 후, 단일 히트 스테이크가 2개 이상의 분석 챔버 각각을 다른 모든 2개 이상의 분석 챔버 각각으로부터 분리하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  95. 제94 항에 있어서,
    상기 단일 히트 스테이크는 카트리지 상의 폐기물 챔버를 분리시키는,
    샘플을 검사하는 방법.
  96. 제1 항에 있어서,
    상기 분리 단계는, 2개 이상의 분석 챔버 각각을 다른 모든 2개 이상의 분석 챔버 각각으로부터 밀봉하기 위해 히트 스테이커를 카트리지와 접촉하도록 이동시키는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  97. 제96 항에 있어서,
    히트 스테이커를 카트리지와 접촉하도록 이동시키면서 카트리지에 공압을 제공하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  98. 제1 항에 있어서,
    상기 분리 단계는, 2개 이상의 분석 챔버 각각을 다른 모든 2개 이상의 분석 챔버 각각으로부터 분리하기 위해 카트리지에 히트 스테이크 구역을 형성하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  99. 제96 항, 제97 항 및 제98 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 농축된 핵산을 2개 이상의 분석 챔버 각각에 분배하는 단계 후에 하나 이상의 분석 챔버 각각에서 유체 레벨의 제1 이미지를 획득하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  100. 제85 항에 있어서,
    상기 분리 단계 후에 하나 이상의 분석 챔버 각각에서 유체 레벨의 제2 이미지를 획득하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  101. 제100 항에 있어서,
    제1 이미지의 유체 레벨을 제2 이미지의 유체 레벨과 비교함으로써 히트 스테이크의 품질을 결정하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  102. 제1 항에 있어서,
    상기 샘플을 전진시키는 단계를 수행하기 전에 카트리지 상의 회전 밸브를 회전시키는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  103. 제102 항에 있어서,
    카트리지 공압 인터페이스에 도입된 공압 신호를 사용하여 샘플을 용해 챔버로 전진시키는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  104. 제1 항에 있어서,
    상기 용해된 샘플을 제1 다공성 고체 지지체를 통해 통과시켜 다공성 고체 지지체 상에 핵산을 포획하는 단계를 수행하기 전에 카트리지 상의 회전 밸브를 회전시키는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  105. 제104 항에 있어서,
    회전 밸브 내로 도입된 공압 신호를 사용하여 용해된 샘플을 제1 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  106. 제1 항에 있어서,
    카트리지 상의 회전 밸브 및 회전 밸브 내에 도입된 공압 신호를 사용하여 농축된 핵산을 2개 이상의 분석 챔버에 분배하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  107. 장치로서,
    인클로저;
    인클로저 내부의 고정 지지 브래킷;
    제1 이미징 시스템 ― 상기 제1 이미징 시스템은 개구에 인접하는 인클로저 내부에서 고정 지지 브래킷에 장착되고 인클로저 내부의 제1 이미징 영역으로부터 이미지를 수집하도록 구성됨 ―;
    제2 이미징 시스템 ― 상기 제2 이미징 시스템은 인클로저 내부에서 고정 지지 브래킷에 장착되어 인클로저 내부의 제2 이미징 영역으로부터 이미지를 수집하도록 구성되며, 제2 이미징 영역은 제1 이미징 영역과 중첩되지 않는 관계에 있음 ―;
    인클로저 내부에서 고정 지지 브래킷, 제1 이미징 시스템 및 제2 이미징 시스템에 대해 이동 가능한 이동 지지 브래킷;
    고정 지지 브래킷에 대해 이동 지지 브래킷을 위치 설정하도록 구성된 고정 지지 브래킷 상의 구동 시스템; 및
    고정 지지 브래킷과 이동 지지 브래킷 사이의 인클로저의 내부 부분에 대한 접근을 제공하도록 인클로저 내에 위치 설정된 개구를 포함하는,
    장치.
  108. 제107 항에 있어서,
    상기 이동 지지 브래킷은 제1 이미징 시스템과 제2 이미징 시스템 사이에 위치 설정되는,
    장치.
  109. 제107 항에 있어서,
    회전식 커넥터, 공압식 커넥터 및 다중 핀 블록이 이동 지지 브래킷에 연결되어 이동 지지 브래킷과 함께 이동하는,
    장치.
  110. 제109 항에 있어서,
    상기 다중 핀 블록은 구동 시스템에 직접 연결되는,
    장치.
  111. 제109 항에 있어서,
    상기 다중 핀 블록은 회전식 커넥터 및 공압식 커넥터와 함께 그리고 회전식 커넥터 및 공압식 커넥터와 독립적으로 이동하도록 구성되는,
    장치.
  112. 제107 항에 있어서,
    상기 개구는 슬롯이고, 상기 슬롯은 슬롯의 상부 부분에 정렬된 인클로저 내부의 상부 레일 및 슬롯의 하부 부분에 정렬된 인클로저 내부의 하부 레일을 액세스하도록 정렬되는,
    장치.
  113. 제112 항에 있어서,
    하부 레일에 활주 관계로 인클로저 내부에 로딩 및 배출 메커니즘을 더 포함하는,
    장치.
  114. 제113 항에 있어서,
    상기 로딩 및 배출 메커니즘은 로딩 위치와 로드된 위치 사이에서 이동하고, 로딩 위치에 있을 때 로딩 및 배출 메커니즘은 슬롯을 향해 최전방 위치에 위치 설정되고 로드된 위치에 있을 때 로딩 및 배출 메커니즘은 로드 위치 센서와 결합되는,
    장치.
  115. 제114 항에 있어서,
    상기 로드 위치 센서는 로딩 및 배출 메커니즘이 로드된 위치로 변환되었을 때 전자적 표시를 제공하는,
    장치.
  116. 제107 항에 있어서,
    상기 고정 지지 브래킷에 장착된 제1 히터 및 제2 히터를 더 포함하는,
    장치.
  117. 제116 항에 있어서,
    상기 제1 히터는 제1 이미징 영역과 제2 이미징 영역 사이에서 고정 지지 브래킷의 일부를 가열하도록 위치 설정되는,
    장치.
  118. 제116 항에 있어서,
    상기 제2 히터는 제2 이미징 영역 내부에서만 고정 지지 브래킷의 일부를 가열하도록 위치 설정되는,
    장치.
  119. 제107 항에 있어서,
    상기 고정 지지 브래킷 내의 채널 및 채널을 통해 가열 요소를 이동시키도록 위치 설정된 히트 스테이크 어셈블리를 더 포함하는,
    장치.
  120. 제119 항에 있어서,
    상기 채널은 가열 요소가 제1 이미징 영역과 제2 이미징 영역 사이의 인클로저 내부에서 상호 작용하는 것을 허용하도록 고정 지지 브래킷 상에 위치 설정되는,
    장치.
  121. 제119 항에 있어서,
    상기 채널은 가열 요소가 제2 이미징 영역에 직접 인접하지만 외부에서 히트 스테이킹 작업을 수행할 수 있도록 고정 지지 브래킷 내부에 위치 설정되는,
    장치.
  122. 제107 항에 있어서,
    상기 이동 지지 브래킷은 이동 지지 브래킷이 고정 지지 브래킷에 가장 가까운 위치에 위치 설정될 때 채널을 부분적으로 차단하는,
    장치.
  123. 장치로서,
    인클로저;
    인클로저 내부의 고정 지지 브래킷;
    인클로저 내부에서 고정 지지 브래킷에 대해 이동 가능한 이동 지지 브래킷;
    고정 지지 브래킷에 대해 이동 지지 브래킷을 위치 설정하도록 구성된 구동 시스템;
    고정 지지 브래킷과 이동 지지 브래킷 사이의 인클로저의 내부 부분에 대한 접근을 제공하기 위해 인클로저 내에 위치 설정된 개구; 및
    개구에 인접하게 위치 설정된 인클로저 내의 상부 레일 및 하부 레일을 포함하고, 상부 레일과 하부 레일 사이에 위치 설정된 카트리지는 고정 지지 브래킷과 이동 지지 브래킷 사이에서 수직 위치에 유지되는,
    장치.
  124. 제123 항에 있어서,
    상부 레일 및 하부 레일에 대해 부적절하게 정렬된 카트리지의 이동을 방해하도록 위치 설정된 상부 레일 또는 하부 레일 내부의 특징부를 더 포함하는,
    장치.
  125. 제123 항에 있어서,
    상부 레일 및 하부 레일을 따라 이동하는 카트리지와 결합하도록 위치 설정된 인클로저 내부의 로딩 및 배출 어셈블리를 더 포함하는,
    장치.
  126. 제123 항에 있어서,
    상부 레일을 따라 이동하는 카트리지와 핀을 결합하도록 구성된 상부 레일에 인접하게 위치 설정된 래치 및 핀 어셈블리를 더 포함하는,
    장치.
  127. 제123 항에 있어서,
    인클로저의 외부 상에 터치 스크린 디스플레이를 더 포함하는,
    장치.
  128. 제123 항에 있어서,
    인클로저 내부의 셀룰러 통신 모듈을 더 포함하는,
    장치.
  129. 제123 항에 있어서,
    상기 셀룰러 통신 모듈은 개구에 인접하는,
    장치.
  130. 제123 항에 있어서,
    고정 지지 브래킷에 결합되고 상부 레일과 하부 레일 사이에 위치 설정된 카트리지의 대응하는 부분과 상호 작용하도록 위치 설정된 카트리지 히터, 구동 자석 시스템, 화학 히터, 재수화 모터, 반응 카메라 및 히트 스테이크 어셈블리를 더 포함하는,
    장치.
  131. 제123 항에 있어서,
    상기 개구에 인접한 인클로저 내부에서 고정 지지 브래킷 상에 장착되고 인클로저 내부의 제1 이미징 영역으로부터 이미지를 수집하도록 구성된 제1 이미징 시스템, 및 상기 인클로저 내부에서 고정 지지 브래킷 상에 장착되고 인클로저 내부의 제2 이미징 영역으로부터 이미지를 수집하도록 구성된 제2 이미징 시스템을 더 포함하고, 상기 제2 이미징 영역은 상기 제1 이미징 영역과 중첩되지 않는 관계인,
    장치.
  132. 제131 항에 있어서,
    상기 제1 이미징 영역은 상부 레일과 하부 레일 사이의 인클로저 내부에 위치 설정된 카트리지의 라벨을 포함하는,
    장치.
  133. 제131 항에 있어서,
    상기 제2 이미징 영역은 상부 레일과 하부 레일 사이의 인클로저 내부에 위치 설정된 카트리지의 하나 이상의 분석 챔버를 포함하는,
    장치.
  134. 제123 항에 있어서,
    구동 시스템의 작동 동안 이동 지지 브래킷과 함께 이동하도록 결합된 클램프 블록, 연약한 시일 블록, 밸브 드라이버, 공압 인터페이스, 열 클램프, 및 종동 자석 시스템을 더 포함하는,
    장치.
  135. 제130 항에 있어서,
    화학 히터에 인접한 플레넘 및 플레넘과 유체 연통하는 팬을 더 포함하는,
    장치.
  136. 제130 항에 있어서,
    상기 히트 스테이크 어셈블리는 깊이 정지 프레임에 대해 이동하도록 위치 설정된 스테이커 블레이드를 더 포함하고, 상기 스테이커 블레이드는 선형 액추에이터 모터 및 피봇 와셔를 갖는 스프링에 결합되는,
    장치.
  137. 통합 진단 카트리지로서,
    로딩 모듈;
    용해 모듈;
    정제 모듈; 및
    반응 모듈을 포함하고,
    로딩 모듈은 용해 모듈과 유체 연통하고 정제 모듈은 반응 모듈과 유체 연통하고; 그리고
    추가로, 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 반응 모듈은 카트리지가 수직 배향인 동안 사용을 위해 배열되는,
    통합 진단 카트리지.
  138. 제137 항에 있어서,
    통합 진단 카트리지의 유체 카드 내부의 챔버의 상부 부분으로 유동하도록 배열된 하나 이상의 유체 충전 도관, 및 통합 진단 카트리지의 유체 카드 내부의 챔버의 하부 부분 밖으로 유동하도록 배열된 하나 이상의 유체 출구 도관을 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  139. 제138 항에 있어서,
    상기 챔버는 용해 챔버, 계량 챔버, 세척 완충액 챔버 또는 용리 완충액 챔버 중 하나 이상인,
    통합 진단 카트리지.
  140. 제139 항에 있어서,
    상기 챔버는 챔버의 유체 출구 도관과 유체 연통하는 필터 어셈블리를 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  141. 제137 항에 있어서,
    상기 용해 모듈은 용해제 및 비자성 교반 막대를 함유하는 수직 배향된 용해 챔버를 갖는 혼합 어셈블리를 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  142. 제141 항에 있어서,
    상기 비자성 교반 막대는 자기 구동 시스템의 구동 자기 요소와 종동 자기 요소 사이에 유도된 회전 자기장에 응답하는 투자율을 갖는 금속으로 제조되는,
    통합 진단 카트리지.
  143. 제141 항에 있어서,
    상기 비자성 교반 막대는 수직 배향된 용해 챔버에서 화학적 용해 완충액에 의한 부식을 방지하기 위해 불투과성 재료로 코팅되는,
    통합 진단 카트리지.
  144. 제141 항에 있어서,
    진단 기구 내부에서 사용 중일 때, 상기 비자성 교반 막대는 진단 기구의 자기 혼합 어셈블리의 구동 자석 시스템과 종동 자석 시스템 사이에 배치되고, 상기 구동 자석 시스템은 수직으로 배향된 용해 챔버 내부에서 비자성 교반 막대를 적어도 1000 rpm에서 회전시키도록 구성되는,
    통합 진단 카트리지.
  145. 제141 항에 있어서,
    수직 배향된 용해 챔버로의 유체 입구 및 용해 챔버로의 유체 출구를 더 포함하고, 상기 수직 배향된 용해 챔버는 수직 배향된 용해 챔버로의 유체 입구와 유체 연통하는 제1 연약한 시일 및 수직 배향된 용해 챔버로의 유체 출구와 유체 연통하는 제2 연약한 시일에 의해 카트리지 상의 다른 모듈로부터 분리되는,
    통합 진단 카트리지.
  146. 제137 항에 있어서,
    유체 카드 및 커버를 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  147. 제146 항에 있어서,
    상기 유체 카드는 유체 카드의 적어도 일부의 표면에 부착된 제1 필름을 더 포함하고, 상기 제1 필름은 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 반응 모듈의 하나 이상의 챔버, 격실 또는 유체 도관의 일 표면을 형성하는,
    통합 진단 카트리지.
  148. 제146 항에 있어서,
    커버 상에 간섭 특징부를 더 포함하고, 상기 간섭 특징부는 진단 기구의 로딩 장치의 상부 레일 또는 하부 레일 중 하나와 상호 작용하도록 크기 및 위치가 결정되는,
    통합 진단 카트리지.
  149. 제148 항에 있어서,
    상기 유체 카드의 두께는 진단 기구의 로딩 장치의 상부 레일 및 하부 레일 내부의 활주 배열을 위해 선택되는,
    통합 진단 카트리지.
  150. 제146 항에 있어서,
    상기 통합 진단 카트리지의 총 샘플 처리 부피는 유체 카드 및 제1 필름에 형성된 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 반응 모듈의 하나 이상의 챔버, 격실, 또는 유체 도관 사이의 간격에 대응하는 카트리지의 두께와 관련되는,
    통합 진단 카트리지.
  151. 제150 항에 있어서,
    진단 기구는 카트리지의 증가된 두께를 수용하기 위해 진단 기구의 개구의 폭을 증가시킴으로써 카트리지의 두께의 변화를 수용하도록 적응 및 구성되거나 또는 진단 기구의 카트리지 클램핑 시스템의 변위 범위는 카트리지의 증가된 두께를 수용하도록 구성되는,
    통합 진단 카트리지.
  152. 제148 항에 있어서,
    상부 간격 및 하부 간격을 형성하는 카트리지 전방 면 및 카트리지 후방 면을 더 포함하고, 각각의 상부 간격 및 하부 간격은 진단 기구의 상부 레일 및 하부 레일과 결합하도록 크기 및 위치가 결정되는,
    통합 진단 카트리지.
  153. 제152 항에 있어서,
    카트리지가 원하는 배향으로 상부 레일 및 하부 레일과 결합하는 것을 보장하도록 위치 설정된 상부 간격 또는 하부 간격 내부의 간섭 특징부를 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  154. 제137 항에 있어서,
    로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 또는 반응 모듈 중 적어도 하나 이상과 유체 연통하는 복수의 연약한 시일 챔버를 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  155. 제137 항에 있어서,
    상기 통합 진단 카트리지는 진단 기구 또는 환자 식별 마킹의 이미지에 대해 카트리지를 식별하도록 적응되고 구성된 기계 판독 가능 코드를 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  156. 통합 진단 카트리지로서,
    유체 연통식으로 배열된 충전 챔버, 계량 챔버 및 오버플로 챔버를 갖는 샘플 포트 어셈블리를 포함하는 로딩 모듈;
    용해 모듈;
    정제 모듈; 및
    반응 모듈을 포함하고,
    로딩 모듈은 용해 모듈과 유체 연통하고 정제 모듈은 반응 모듈과 유체 연통하는,
    통합 진단 카트리지.
  157. 제156 항에 있어서,
    상기 계량 챔버는 계량 챔버 내부의 샘플의 높이를 관찰하기 위한 투명한 관찰 창을 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  158. 제157 항에 있어서,
    상기 투명한 관찰 창과 함께 사용하도록 구성된 계량 챔버 내의 볼 플로트를 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  159. 제156 항에 있어서,
    상기 충전 챔버는 충전 챔버에 대한 접근을 제공하도록 작동 가능한 캡을 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  160. 제159 항에 있어서,
    상기 캡은 진단 기구의 폐쇄 장치와 상호 작용하도록 위치 설정된,
    통합 진단 카트리지.
  161. 제156 항에 있어서,
    상기 카트리지는 진단 기구 내부에서 사용 중일 때 수직 배향이고, 상기 유체 채널은 계량 챔버의 상부 부분에 위치된 계량 챔버로의 입구와 충전 챔버의 하부 부분의 출구를 연결하는,
    통합 진단 카트리지.
  162. 제156 항에 있어서,
    상기 계량 챔버는 투명한 관찰 창을 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  163. 제162 항에 있어서,
    상기 계량 챔버 내부의 부력 볼을 더 포함하고, 상기 부력 볼은 계량 챔버 내의 샘플 액체의 높이의 평가를 허용하는 투명한 관찰 창에 인접하게 나타나도록 구성된,
    통합 진단 카트리지.
  164. 제156 항에 있어서,
    상기 계량 챔버는 계량 챔버 내의 샘플 액체의 높이를 평가하기 위한 부력 볼을 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  165. 통합 진단 카트리지로서,
    로딩 모듈;
    용해제 및 비자성 교반 막대를 함유하는 용해 챔버를 갖는 혼합 어셈블리를 포함하는 용해 모듈;
    정제 모듈; 및
    반응 모듈을 포함하고,
    로딩 모듈은 용해 모듈과 유체 연통하고 정제 모듈은 반응 모듈과 유체 연통하는,
    통합 진단 카트리지.
  166. 제165 항에 있어서,
    상기 비자성 교반 막대는 자기 구동 시스템의 구동 자기 요소와 종동 자기 요소 사이에 유도된 회전 자기장에 응답하는 투자율을 갖는 금속으로 제조되는,
    통합 진단 카트리지.
  167. 제166 항에 있어서,
    상기 금속은 페라이트계 스테인리스강 또는 듀플렉스 스테인리스강을 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  168. 제166 항에 있어서,
    상기 비자성 교반 막대는 탄소강, 연탄소강, 저합금강, 공구강, 니켈 함유 금속 합금, 코발트 함유 금속 합금, 비오스테나이트계 스테인리스강, 430 강, Atlas CR12 강, 444 강, F20S 강을 포함하는 페라이트계 스테인리스강, 2205 강, 2304 강, 2101 강, 2507 강을 포함하는 듀플렉스계 강 및 431 강, 416 강, 420 강 및 440C 강과 같은 마르텐사이트계 강으로 구성된 그룹으로부터 선택된 금속으로부터 제조되고, 상기 금속은 혼합 챔버 내부에서 생성된 회전 자기장에 반응하는 투자율을 갖는,
    통합 진단 카트리지.
  169. 제168 항에 있어서,
    상기 금속은 500 내지 1,000,000의 투자율을 갖는,
    통합 진단 카트리지.
  170. 제165 항 내지 제169 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비자성 교반 막대는 용해 챔버 내의 화학적 용해 완충액에 의한 부식을 방지하기 위해 불투과성 재료로 코팅되는,
    통합 진단 카트리지.
  171. 제170 항에 있어서,
    상기 불투과성 재료는 PTFE, 파릴렌 C, 파릴렌 D, 작용화된 퍼플루오로폴리에테르(PFPE), 자일란 플루오로폴리머, 에폭시 또는 우레탄인,
    통합 진단 카트리지.
  172. 제165 항에 있어서,
    진단 기구 내부에서 사용 중일 때, 상기 비자성 교반 막대는 진단 기구의 자기 혼합 어셈블리의 구동 자석 시스템과 종동 자석 시스템 사이에 배치되고, 상기 구동 자석 시스템은 용해 챔버 내부에서 비자성 교반 막대를 적어도 1000 rpm에서 회전시키도록 구성되는,
    통합 진단 카트리지.
  173. 제165 항에 있어서,
    상기 용해제는 기계적 작용제인,
    통합 진단 카트리지.
  174. 제173 항에 있어서,
    상기 기계적 작용제는 세라믹 비드, 유리 비드 또는 강철 비드인,
    통합 진단 카트리지.
  175. 제165 항에 있어서,
    상기 용해제는 화학적 작용제인,
    통합 진단 카트리지.
  176. 제175 항에 있어서,
    상기 화학적 작용제는 음이온성 세제, 양이온성 세제, 비이온성 세제 또는 카오트로픽제인,
    통합 진단 카트리지.
  177. 제176 항에 있어서,
    상기 카트리지는 바이러스 또는 그람 음성 박테리아인 하나 이상의 표적 병원체의 검사를 위해 구성된,
    통합 진단 카트리지.
  178. 제165 항에 있어서,
    용해 챔버와 유체 연통하는 유체 입구, 및 용해 챔버와 유체 연통하는 유체 출구, 및 용해 챔버의 유체 출구와 유체 연통하는 필터 어셈블리를 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  179. 제165 항에 있어서,
    용해 챔버로의 유체 입구 및 용해 챔버로의 유체 출구를 더 포함하고, 상기 용해 챔버는 용해 챔버로의 유체 입구와 유체 연통하는 제1 연약한 시일 및 용해 챔버의 유체 출구와 유체 연통하는 제2 연약한 시일에 의해 카트리지 상의 다른 모듈로부터 분리되는,
    통합 진단 카트리지.
  180. 제178 항 또는 제179 항에 있어서,
    입구, 출구 및 공정 대조군을 포함하는 플러그를 갖는 공정 대조군 챔버를 더 포함하고, 상기 공정 대조군 챔버는 용해 챔버 입구와 유체 연통하는,
    통합 진단 카트리지.
  181. 통합 진단 카트리지로서,
    로딩 모듈;
    용해 모듈;
    회전 밸브를 포함하는 정제 모듈 ― 상기 회전 밸브는,
    a. 고정자 면 및 복수의 통로를 포함하고, 각각의 통로는 고정자 면에 포트를 포함하는 고정자,
    b. 고정자에 작동 가능하게 연결되고 회전 축, 로터 밸브 면, 및 로터 밸브 면에 입구 및 출구를 갖는 유동 채널을 포함하고, 유동 채널이 다공성 고체 지지체를 포함하는 회전자, 및
    c. 유체 기밀 시일을 형성하기 위해 회전자-고정자 인터페이스에서 고정자와 회전자를 함께 편향시키는 보유 요소를 포함―; 및
    반응 모듈을 포함하고,
    로딩 모듈은 용해 모듈과 유체 연통하고 정제 모듈은 반응 모듈과 유체 연통하는,
    통합 진단 카트리지.
  182. 제181 항에 있어서,
    상기 회전 밸브는 고정자 면과 회전자 밸브 면 사이에 개스킷을 더 포함하고, 상기 고정자는 개스킷이 회전자와 고정자 중 적어도 하나에 대해 밀봉하는 것을 방지하기 위한 변위 가능한 스페이서를 포함하고, 상기 스페이서가 변위될 때 개스킷은 유체 기밀 방식으로 회전자와 고정자를 함께 밀봉하는,
    통합 진단 카트리지.
  183. 제182 항에 있어서,
    상기 카트리지가 진단 기구 내부에 위치 설정될 때, 상기 진단 기구의 회전자 드라이버와의 결합은 스페이서를 변위시키고 회전자와 고정자를 유체 기밀 방식으로 함께 밀봉하는,
    통합 진단 카트리지.
  184. 제183 항에 있어서,
    상기 진단 기구의 회전자 드라이버에 의해 수행되는 회전 운동은, 스페이서를 변위시키고 유체 기밀 방식으로 회전자와 고정자를 함께 밀봉하는,
    통합 진단 카트리지.
  185. 제181 항에 있어서,
    보유 링 상의 적어도 한 쌍의 릿지 및 공간과 로터 상의 적어도 한 쌍의 릿지 및 공간을 더 포함하고, 상기 보유 링의 적어도 한 쌍의 릿지 및 공간이 회전자의 적어도 한 쌍의 릿지 및 공간과 결합하는 동안 회전자와 고정자의 밀봉이 방지되고, 상기 보유 링 상의 적어도 한 쌍의 릿지 및 공간과 회전자 상의 적어도 한 쌍의 릿지 및 공간 사이의 상대 이동은 유체 기밀 방식으로 회전자와 고정자를 밀봉하는,
    통합 진단 카트리지.
  186. 제185 항에 있어서,
    상기 카트리지가 진단 기구 내부에 위치 설정될 때, 상기 진단 기구의 회전자 드라이버와의 결합은 보유 링 및 회전자 상의 적어도 두 쌍의 릿지 및 공간 사이의 상대적인 이동을 생성하여 유체 기밀 방식으로 회전자와 고정자를 함께 밀봉하는,
    통합 진단 카트리지.
  187. 제186 항에 있어서,
    상기 진단 기구의 회전자 드라이버에 의해 수행되는 회전자의 완전한 1회전 미만의 회전 운동은, 유체 기밀 방식으로 회전자와 고정자를 함께 밀봉하는,
    통합 진단 카트리지.
  188. 제185 항, 제186 항 및 제187 항 중 어느 한 항에 있어서,
    회전자-고정자 인터페이스에 개재된 개스킷을 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  189. 제181 항에 있어서,
    상기 회전 밸브는 보유 링의 나선형 부분이 회전자의 나선형 부분과 결합하는 동안 보관 상태로 유지되고, 상기 보유 링의 나선형 부분과 회전자의 나선형 부분 사이의 상대적인 이동은 유체 기밀 방식으로 회전자와 고정자를 함께 밀봉하는,
    통합 진단 카트리지.
  190. 제189 항에 있어서,
    상기 카트리지가 진단 기구 내부에 위치 설정될 때, 상기 진단 기구의 회전자 드라이버와의 결합은 보유 링의 나선형 부분과 회전자의 나선형 부분 사이에 상대적인 이동을 생성하는,
    통합 진단 카트리지.
  191. 제190 항에 있어서,
    상기 진단 기구의 회전자 드라이버에 의해 수행되는 회전자의 1회 완전 회전 미만의 회전 운동은, 유체 기밀 방식으로 회전자와 고정자를 함께 밀봉하는,
    통합 진단 카트리지.
  192. 제189 항, 제190 항 및 제191 항 중 어느 한 항에 있어서,
    회전자-고정자 인터페이스에 개재된 개스킷을 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  193. 제181 항에 있어서,
    상기 정제 모듈은 폐기물 수집 요소, 세척 완충액 저장소 및 용리 완충액 저장소를 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  194. 제181 항에 있어서,
    적어도 정제 모듈과 유체 연통하는 공압 인터페이스를 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  195. 제181 항에 있어서,
    상기 다공성 고체 지지체는 중합체인,
    통합 진단 카트리지.
  196. 제181 항에 있어서,
    상기 다공성 고체 지지체는 알루미나, 실리카, 셀라이트, 세라믹, 금속 산화물, 다공성 유리, 조절된 기공 유리, 탄수화물 중합체, 다당류, 아가로스, Sepharose™, Sephadex™, 덱스트란, 셀룰로오스, 전분, 키틴, 제올라이트, 합성 중합체, 폴리비닐 에테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 나일론, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리말레산 무수물, 멤브레인, 중공 섬유 및 섬유, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는,
    통합 진단 카트리지.
  197. 제181 항에 있어서,
    상기 회전자 밸브 면은 회전자-고정자 인터페이스에 개재된 개스킷을 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  198. 제197 항에 있어서,
    상기 개스킷은 채워질 때 액체의 부분 표본을 제공하도록 치수화된 부피를 포함하는 유체 커넥터 또는 유체 선택기를 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  199. 제181 항에 있어서,
    상기 회전자는 복수의 유동 채널을 포함하고, 각각의 유동 채널은 입구, 출구, 및 다공성 고체 지지체를 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  200. 제181 항에 있어서,
    상기 회전자 밸브 면은 채워질 때 액체의 부분 표본을 제공하도록 치수화된 부피를 포함하는 유체 커넥터 또는 유체 선택기를 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  201. 제181 항 내지 제200 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 정제 모듈은 폐기물 수집 요소, 세척 완충액 저장소 및 용리 완충액 저장소를 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  202. 통합 진단 카트리지로서,
    로딩 모듈;
    용해 모듈;
    정제 모듈; 및
    복수의 개별 분석 챔버를 포함하는 반응 모듈을 포함하고,
    복수의 개별 분석 챔버 각각의 적어도 하나의 벽은 플러그에 의해 제공되고,
    상기 플러그는,
    바닥 표면을 갖는 본체;
    본체의 중앙 개구; 및
    바닥 표면 상에 건조된 시약을 포함하고, 상기 본체는 적색 스펙트럼, 청색 스펙트럼 및 녹색 스펙트럼 중 적어도 하나의 여기 파장 및 방출 파장에 투과성인 재료로 형성되고;
    로딩 모듈은 용해 모듈과 유체 연통하고 정제 모듈은 반응 모듈과 유체 연통하는,
    통합 진단 카트리지.
  203. 제202 항에 있어서,
    상기 플러그 본체의 바닥 표면은 공동 내부에 건조된 시약을 갖는 바닥 표면에 공동을 포함하고, 상기 플러그는 중앙 개구 바닥과 플러그 본체 바닥 사이에 플러그 두께를 갖고, 추가로 공동의 깊이는 플러그 두께의 90 ％ 미만이거나, 플러그 두께의 70 ％ 미만이거나 또는 플러그 두께의 50 ％ 미만인,
    통합 진단 카트리지.
  204. 제202 항에 있어서,
    상기 플러그는 여기 파장 및 방출 파장의 투과율을 용이하게 하는 연마되거나 매끄러운 마감을 갖는,
    통합 진단 카트리지.
  205. 제202 항, 제203 항 및 제204 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 건조된 시약은 핵산 합성 시약, 핵산, 뉴클레오티드, 핵염기, 뉴클레오시드, 단량체, 검출 시약, 촉매 또는 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는,
    통합 진단 카트리지.
  206. 제202 항에 있어서,
    카트리지 주변부를 더 포함하고, 상기 복수의 개별 분석 챔버 각각은 공기 챔버와 연통하고 각각의 공기 챔버는 복수의 개별 분석 챔버 각각의 플러그보다 카트리지 주변부에 더 가까운,
    통합 진단 카트리지.
  207. 제202 항에 있어서,
    반응 영역 주변부를 더 포함하고, 상기 복수의 개별 분석 챔버 각각은 공기 챔버와 연통하고 추가로 복수의 개별 분석 챔버 각각의 각 플러그는 반응 영역 주변부 내부에 있고 각 공기 챔버는 반응 영역 주변부의 외부에 있는,
    통합 진단 카트리지.
  208. 제202 항에 있어서,
    카트리지 주변부 및 반응 영역 주변부를 더 포함하고, 상기 복수의 개별 분석 챔버 각각은 공기 챔버와 연통하고 각각의 공기 챔버는 복수의 개별 분석 챔버 각각의 플러그보다 카트리지 주변부에 더 가깝고 반응 영역 주변부의 외부에 위치되고 복수의 개별 분석 챔버 각각은 반응 영역 주변부 내부에 있는,
    통합 진단 카트리지.
  209. 제202 항에 있어서,
    상기 플러그의 본체는, 플러그의 본체가 분석 챔버의 모놀리식 기판 내로 돌출하는 깊이를 변경함으로써 분석 챔버 부피가 바로 변경될 수 있도록 분석 챔버의 모놀리식 기판 내로 소정 깊이로 돌출하는,
    통합 진단 카트리지.
  210. 제202 항에 있어서,
    반응 모듈의 복수의 개별 분석 챔버 각각에 대한 적어도 하나의 유체 입구 도관을 더 포함하고, 상기 적어도 하나의 유체 입구 도관의 각각은 히트 스테이크된 구역을 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  211. 제210 항에 있어서,
    히트 스테이크된 구역 내의 히트 스테이크가 로딩 모듈, 용해 모듈 및 정제 모듈로부터 반응 모듈을 유체적으로 분리하는,
    통합 진단 카트리지.
  212. 제202 항 내지 제211 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 건조된 시약은 플러그 바닥 표면에 부착된 연속적인 필름인,
    통합 진단 카트리지.
  213. 제202 항 내지 제212 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 건조된 시약은 동결 건조된 시약인,
    통합 진단 카트리지.
  214. 통합 진단 카트리지로서,
    로딩 모듈;
    용해 모듈;
    정제 모듈; 및
    하나 이상의 분석 챔버를 포함하는 반응 모듈을 포함하고,
    상기 분석 챔버 각각은,
    a. 테이퍼형 입구;
    b. 테이퍼형 출구;
    c. 본체 내에 바닥 표면 및 중앙 개구를 갖는 플러그 ― 상기 본체는 자외선 스펙트럼, 청색 스펙트럼, 녹색 스펙트럼 및 적색 스펙트럼 중 적어도 하나에서 여기 파장 및 방출 파장에 투과성인 재료로부터 형성됨 ―;
    d. 2개의 만곡된 경계 ― 상기 만곡된 경계 각각은 테이퍼형 입구로부터 테이퍼형 출구로 연장하여 함께, 2개의 만곡된 경계 및 플러그가 분석 챔버의 부피를 둘러쌈 ―; 및
    e. 각각의 만곡된 경계로부터 연장되는 숄더 ― 분석 챔버의 경계가 2개의 만곡된 경계에 의해 제공되도록 플러그가 각 숄더와 접촉하고, 상기 숄더는 각각의 만곡된 경계 및 플러그로부터 연장됨 ―를 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  215. 제214 항에 있어서,
    상기 플러그는 제203 항 내지 제213 항 중 어느 한 항에 기재된 것과 같은 것인,
    통합 진단 카트리지.
  216. 통합 진단 카트리지로서,
    로딩 모듈;
    용해 모듈;
    정제 모듈; 및
    반응 모듈을 포함하고,
    상기 반응 모듈은,
    a. 공통 유체 경로, 및
    b. 공통 유체 경로에 연결된 복수의 독립적이고 연속적인 유체 경로를 포함하고, 각각의 독립적이고 연속적인 유체 경로는:
    ⅰ. 분석 챔버, 및
    ⅱ. 공압 격실을 포함하고,
    1. 분석 챔버는 공통 유체 경로에 연결되고, 분석 챔버는 그 상에 건조된 시약을 갖는 플러그에 의해 부분적으로 한정된 유체 부피를 갖고; 그리고
    2. 공압 부피를 갖는 공압 격실은 분석 챔버를 통해 공통 유체 경로에 연결되고,
    복수의 독립적이고 연속적인 유체 경로의 각각의 유체 경로는 분석 챔버와 공통 유체 소스 사이의 연결을 제외한 폐쇄 시스템이고,
    각각의 분석 챔버는,
    c. 이중 테이퍼형 챔버 ― 상기 이중 테이퍼형 챔버는,
    ⅲ. 유체 경로의 진입 도관의 말단부와 유체 연통하는 테이퍼형 입구,
    ⅳ. 공압 격실의 말단부와 유체 연통하는 테이퍼형 출구, 및
    ⅴ. 2개의 만곡된 경계를 포함하고, 각각의 만곡된 경계는 테이퍼형 입구로부터 테이퍼형 출구로 연장하여 함께 2개의 만곡된 경계는 분석 챔버의 부피를 둘러쌈 ―, 및
    d. 각각의 만곡된 경계로부터 연장되는 숄더를 더 포함하고, 분석 챔버의 경계가 2개의 만곡된 경계에 의해 제공되도록 플러그가 각 숄더와 접촉하고, 각각의 만곡된 경계 및 플러그로부터 연장되며,
    로딩 모듈은 용해 모듈과 유체 연통하고 정제 모듈은 반응 모듈과 유체 연통하는,
    통합 진단 카트리지.
  217. 제216 항에 있어서,
    상기 2개의 만곡된 경계는 카트리지의 모놀리식 기판 또는 유체 카드에 형성되는,
    통합 진단 카트리지.
  218. 제202 항 내지 제217 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 플러그의 본체가 분석 챔버의 모놀리식 기판 내로 돌출된 깊이를 변경함으로써 분석 챔버 부피가 바로 변경되도록 플러그의 본체는 분석 챔버의 모놀리식 기판 내로 소정 깊이로 돌출하는,
    통합 진단 카트리지.
  219. 통합 진단 카트리지로서,
    로딩 모듈;
    용해 모듈;
    정제 모듈; 및
    액체 또는 고체 샘플을 유지할 수 있는 캡슐을 포함하는 시약 저장 구성요소를 포함하는 반응 모듈을 포함하고, 상기 캡슐은 개구, 폐쇄 단부 및 폐쇄 단부로부터 개구까지 연장되는 벽을 포함하고, 상기 캡슐은 타원형이고 벽은 둥글고 폐쇄 단부와 벽은 실질적으로 매끄러운 표면을 갖는 내부 부피를 한정하며,
    로딩 모듈은 용해 모듈과 유체 연통하고 정제 모듈은 반응 모듈과 유체 연통하는,
    통합 진단 카트리지.
  220. 통합 진단 카트리지로서,
    로딩 모듈;
    용해 모듈;
    정제 모듈; 및
    액체 또는 고체 샘플을 유지할 수 있는 캡슐을 포함하는 반응 모듈을 포함하고,
    상기 캡슐은,
    상기 캡슐의 바닥으로부터 캡슐의 상단의 타원형 개구까지 연장되는 내부 표면 ― 상기 내부 표면은 실질적으로 매끄럽고 캡슐의 바닥으로부터 연장되는 오목한 형상을 포함 ―; 및
    상기 캡슐의 타원형 개구 주위에 부착되고 상기 캡슐의 타원형 개구와 동일한 평면으로 배향된 평면 층을 포함하고, 상기 평면 층은 상단 표면 및 바닥 표면을 포함하고, 상기 상단 표면은 상기 타원형 개구에서 상기 캡슐의 내부 표면과 정렬되어 연속적인 표면을 제공하며,
    로딩 모듈은 용해 모듈과 유체 연통하고 정제 모듈은 반응 모듈과 유체 연통하는,
    통합 진단 카트리지.
  221. 제219 항 또는 제220 항에 있어서,
    상기 캡슐은 약 50 ㎕ 내지 약 200 ㎕의 부피를 유지할 수 있거나, 상기 타원형 개구는 9 ㎜ x 9 ㎜의 영역 내에 포함되는,
    통합 진단 카트리지.
  222. 제219 항 또는 제220 항에 있어서,
    상기 캡슐은 제205 항, 제212 항 또는 제213 항 중 어느 한 항에 따른 건조된 시약을 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  223. 제137 항 내지 제222 항 중 어느 한 항에 있어서,
    유체 카드 및 커버를 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  224. 제223 항에 있어서,
    로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 반응 모듈 중 적어도 2개는 유체 카드에 형성되거나 유체 카드에 의해 지지되는,
    통합 진단 카트리지.
  225. 제223 항에 있어서,
    로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 반응 모듈 중 적어도 2개는 커버에 형성되거나 커버에 의해 지지되는,
    통합 진단 카트리지.
  226. 제223 항에 있어서,
    상기 유체 카드는 진단 기구 내부의 검사 위치에 통합 진단 카트리지를 고정하기 위해 진단 기구의 래치 및 핀 어셈블리와 결합하도록 위치 설정된 슬롯을 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  227. 제223 항에 있어서,
    커버 상의 간섭 특징부를 더 포함하고, 상기 간섭 특징부는 진단 기구의 로딩 장치의 상부 레일 또는 하부 레일 중 하나와 상호 작용하도록 크기 및 위치가 결정되는,
    통합 진단 카트리지.
  228. 제223 항 내지 제227 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유체 카드의 두께는 진단 기구의 로딩 장치의 상부 레일 및 하부 레일 내부에서 활주 배열을 위해 선택되는,
    통합 진단 카트리지.
  229. 제137 항 내지 제228 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 통합 진단 카트리지의 총 샘플 처리 부피는 카트리지의 두께를 증가시킴으로써 제공되는,
    통합 진단 카트리지.
  230. 제229 항에 있어서,
    상기 진단 기구는 카트리지의 증가된 두께를 수용하기 위해 진단 기구의 개구의 폭을 증가시킴으로써 카트리지의 증가된 두께를 수용하도록 적응되고 구성되거나 또는 상기 진단 기구의 카트리지 클램핑 시스템의 변위 범위는 카트리지의 증가된 두께를 수용하도록 구성되는,
    통합 진단 카트리지.
  231. 제137 항 내지 제230 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상부 간격 및 하부 간격을 형성하는 카트리지 전방 면 및 카트리지 후방 면을 더 포함하고, 상부 간격 및 하부 간격의 각각은 기구의 상부 레일 및 하부 레일과 결합하도록 위치 설정되는,
    통합 진단 카트리지.
  232. 제231 항에 있어서,
    카트리지가 원하는 배향으로 상부 레일 및 하부 레일과 결합하는 것을 보장하도록 위치 설정된 상부 간격 또는 하부 간격 내부에 간섭 특징부를 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  233. 제137 항 내지 제232 항 중 어느 한 항에 있어서,
    로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 또는 반응 모듈 중 적어도 하나 이상과 유체 연통하는 복수의 연약한 시일 챔버를 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  234. 제137 항 내지 제233 항 중 어느 한 항에 있어서,
    라벨 섹션을 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  235. 제137 항 내지 제234 항 중 어느 한 항에 있어서,
    카트리지에 사용될 샘플 유형 또는 검출될 표적 병원체를 나타내는 하나 이상의 기계 판독 가능 마킹을 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  236. 제137 항 내지 제235 항 중 어느 한 항에 있어서,
    공압 인터페이스를 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  237. 제137 항 내지 제236 항 중 어느 한 항에 있어서,
    카트리지를 진단 기구에 로딩하기 전에 카트리지의 용해 챔버가 용해 완충액을 함유하는,
    통합 진단 카트리지.
  238. 제137 항 내지 제237 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 통합 진단 카트리지는 진단 기구 또는 환자 식별 마킹에 대해 카트리지를 식별하도록 적응되고 구성된 기계 판독 가능 코드를 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  239. 제217 항 또는 제218 항에 있어서,
    모놀리식 기판의 표면에 부착된 필름을 더 포함하고, 상기 필름은 분석 챔버의 하나의 벽을 형성하는,
    통합 진단 카트리지.
  240. 제137 항 내지 제239 항 중 어느 한 항에 있어서,
    카트리지의 적어도 일부의 표면에 부착된 제1 필름을 더 포함하고, 상기 제1 필름은 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 반응 모듈의 하나 이상의 챔버, 격실, 또는 유체 도관의 하나의 벽을 형성하는,
    통합 진단 카트리지.
  241. 제240 항에 있어서,
    상기 제1 필름에 부착되는 제2 필름을 더 포함하고, 상기 제2 필름은 상기 제1 필름보다 높은 용융 온도를 갖는,
    통합 진단 카트리지.
  242. 제241 항에 있어서,
    상기 제1 필름 또는 상기 제2 필름을 사용하여 각각의 유체 경로에 형성된 히트 스테이크된 구역을 더 포함하고, 상기 히트 스테이된 구역은 분석 챔버 및 공압 챔버로부터 공통 유체 경로를 밀봉하는,
    통합 진단 카트리지.
  243. 제242 항에 있어서,
    각각의 복수의 독립적이고 연속적인 유체 경로 내부에 분석 챔버로의 입구와 공통 유체 경로 사이에 위치 설정된 상승된 플랫폼을 더 포함하고, 상기 히트 스테이크된 구역은 상승된 플랫폼의 일부를 사용하여 형성되는,
    통합 진단 카트리지.
  244. 통합 진단 카트리지로서,
    로딩 모듈 ― 상기 로딩 모듈은 샘플을 유지하기에 충분한 부피, 충전 챔버와 유체 연통하는 유체 입구, 충전 챔버와 유체 연통하는 유체 출구를 갖는 카트리지 내부의 충전 챔버를 가짐 ―;
    용해 모듈;
    정제 모듈; 및
    반응 모듈을 포함하고,
    로딩 모듈은 용해 모듈과 유체 연통하고 정제 모듈은 반응 모듈과 유체 연통하고;
    추가로, 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 반응 모듈은 카트리지가 수직 배향인 동안 사용을 위해 배열되고; 그리고
    추가로, 카트리지가 수평 샘플 로딩 배향에 있을 때 유체 입구는 카트리지의 상부 표면을 통해 충전 챔버에 접근하고, 카트리지가 수직 샘플 처리 방향에 있을 때 유체 입구는 충전 챔버의 상부 부분에 인접하게 위치 설정되고, 유체 출구는 샘플이 충전 챔버의 하부 부분 밖으로 유동하도록 배열되는,
    통합 진단 카트리지.
  245. 제244 항에 있어서,
    통합 진단 카트리지의 유체 카드 내부의 수직 배향 챔버의 상부 부분으로 유동하도록 배열된 하나 이상의 유체 충전 도관, 및 통합 진단 카트리지의 유체 카드 내부에서 수직 배향 챔버의 하부 부분 밖으로 유동하도록 배열된 하나 이상의 유체 출구 도관을 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  246. 제245 항에 있어서,
    상기 수직 배향 챔버는 수직 배향 챔버의 유체 출구 도관과 유체 연통하는 필터 어셈블리를 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  247. 제244 항에 있어서,
    상기 용해 모듈은 용해제 및 비자성 교반 막대를 함유하는 수직 배향된 용해 챔버를 갖는 혼합 어셈블리를 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  248. 제247 항에 있어서,
    상기 비자성 교반 막대는 자기 구동 시스템의 구동 자기 요소와 종동 자기 요소 사이에 유도된 회전 자기장에 응답하는 투자율을 갖는 금속으로부터 제조되는,
    통합 진단 카트리지.
  249. 제247 항에 있어서,
    상기 비자성 교반 막대는 수직 배향된 용해 챔버에서 화학적 용해 완충액에 의한 부식을 방지하기 위해 불투과성 재료로 코팅된,
    통합 진단 카트리지.
  250. 제247 항에 있어서,
    상기 진단 기구 내에서 사용 중일 때, 상기 비자성 교반 막대는 진단 기구의 자기 혼합 어셈블리의 구동 자석 시스템과 종동 자석 시스템 사이에 배치되고, 구동 자석 시스템은 수직 배향된 용해 챔버 내부에서 비자성 교반 막대를 적어도 1000 rpm에서 회전시키도록 구성되는,
    통합 진단 카트리지.
  251. 제247 항에 있어서,
    수직 배향된 용해 챔버로의 유체 입구 및 용해 챔버로의 유체 출구를 더 포함하고, 상기 수직 배향된 용해 챔버는 수직 배향된 용해 챔버로의 유체 입구와 유체 연통하는 제1 연약한 시일 및 수직 배향된 용해 챔버로의 유체 출구와 유체 연통하는 제2 연약한 시일에 의해 카트리지 상에서 다른 모듈로부터 분리되는,
    통합 진단 카트리지.
  252. 제244 항에 있어서,
    유체 카드 및 커버를 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  253. 제252 항에 있어서,
    상기 유체 카드는 유체 카드의 적어도 일부의 표면에 부착된 제1 필름을 더 포함하고, 상기 제1 필름은 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 반응 모듈의 하나 이상의 챔버, 격실 또는 유체 도관의 일 표면을 형성하는,
    통합 진단 카트리지.
  254. 제252 항에 있어서,
    커버 상의 간섭 특징부를 더 포함하고, 상기 간섭 특징부는 진단 기구의 로딩 장치의 상부 레일 또는 하부 레일 중 하나와 상호 작용하도록 크기 및 위치가 결정되는,
    통합 진단 카트리지.
  255. 제254 항에 있어서,
    상기 유체 카드의 두께는 진단 기구의 로딩 장치의 상부 레일 및 하부 레일 내부의 활주 배열을 위해 선택되는,
    통합 진단 카트리지.
  256. 제252 항에 있어서,
    상기 통합 진단 카트리지의 총 샘플 처리 부피는 유체 카드 및 제1 필름에 형성된 로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 반응 모듈의 하나 이상의 챔버, 격실, 또는 유체 도관 사이의 간격에 대응하는 카트리지의 두께와 관련되는,
    통합 진단 카트리지.
  257. 제256 항에 있어서,
    상기 진단 기구는 카트리지의 증가된 두께를 수용하기 위해 진단 기구의 로딩 슬롯의 폭을 증가시킴으로써 카트리지 두께의 변화를 수용하도록 적응되고 구성되거나 또는 상기 진단 기구의 카트리지 클램핑 시스템의 변위 범위는 카트리지의 증가된 두께를 수용하도록 구성되는,
    통합 진단 카트리지.
  258. 제254 항에 있어서,
    상부 간격 및 하부 간격을 형성하는 카트리지 전방 면 및 카트리지 후방 면을 더 포함하고, 각각의 상부 간격 및 하부 간격은 진단 기구의 상부 레일 및 하부 레일과 결합하도록 크기 및 위치가 결정되는,
    통합 진단 카트리지.
  259. 제258 항에 있어서,
    카트리지가 원하는 배향으로 상부 레일 및 하부 레일과 결합하는 것을 보장하도록 위치 설정된 상부 간격 또는 하부 간격 내부에 간섭 특징부를 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  260. 제244 항에 있어서,
    로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 또는 반응 모듈 중 적어도 하나 이상과 유체 연통하는 복수의 연약한 시일 챔버를 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  261. 제244 항에 있어서,
    상기 통합 진단 카트리지는 진단 기구 또는 환자 식별 마킹의 이미지에 대해 카트리지를 식별하도록 적응되고 구성된 기계 판독 가능 코드를 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  262. 통합 진단 카트리지로서,
    로딩 모듈;
    용해 모듈;
    회전 밸브를 포함하는 정제 모듈 ― 상기 회전 밸브는,
    a. 고정자 면 및 복수의 통로를 포함하고, 각각의 통로는 고정자 면에 포트를 포함하는, 고정자,
    b. 고정자에 작동 가능하게 연결되고 회전 축, 로터 밸브 면, 및 로터 밸브 면에 입구 및 출구를 갖는 유동 채널을 포함하고, 유동 채널은 다공성 고체 지지체를 포함하는, 회전자, 및
    c. 유체 기밀 시일을 형성하기 위해 회전자-고정자 인터페이스에서 고정자와 회전자를 함께 편향시키는 보유 요소를 포함함 ―; 및
    복수의 개별 분석 챔버를 포함하는 반응 모듈을 포함하고,
    상기 복수의 개별 분석 챔버 각각의 적어도 하나의 표면은 플러그에 의해 제공되고, 상기 플러그는,
    바닥 표면을 갖는 본체;
    본체의 중앙 개구; 및
    바닥 표면 상에 건조된 시약을 포함하고, 상기 본체는 적색 스펙트럼, 청색 스펙트럼 및 녹색 스펙트럼 중 적어도 하나에서 여기 파장 및 방출 파장에 투과성인 재료로 형성되고;
    추가로 로딩 모듈은 용해 모듈과 유체 연통하고 정제 모듈은 반응 모듈과 유체 연통하고,
    로딩 모듈, 용해 모듈, 정제 모듈 및 반응 모듈은 카트리지가 수직 배향인 동안 사용을 위해 배열되는,
    통합 진단 카트리지.
  263. 제262 항에 있어서,
    플러그 본체의 바닥 표면은 공동 내부에 건조된 시약을 갖는 바닥 표면에 공동을 포함하고, 상기 플러그는 중앙 개구 바닥과 플러그 본체 바닥 사이에 플러그 두께를 갖고, 추가로 공동의 깊이는 플러그 두께의 90 ％ 미만이거나, 플러그 두께의 70 ％ 미만이거나 또는 플러그 두께의 50 ％ 미만인,
    통합 진단 카트리지.
  264. 제262 항에 있어서,
    상기 플러그는 여기 파장 및 방출 파장의 투과율을 용이하게 하는 연마되거나 매끄러운 마감을 갖는,
    통합 진단 카트리지.
  265. 제262 항에 있어서,
    상기 건조된 시약은 핵산 합성 시약, 핵산, 뉴클레오티드, 핵염기, 뉴클레오시드, 단량체, 검출 시약, 촉매 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는,
    통합 진단 카트리지.
  266. 제262 항에 있어서,
    플러그의 본체가 분석 챔버의 모놀리식 기판 내로 돌출하는 깊이를 변경함으로써 분석 챔버 부피가 바로 변경되도록, 플러그의 본체는 분석 챔버의 모놀리식 기판 내로 소정 깊이에서 돌출하는,
    통합 진단 카트리지.
  267. 제262 항에 있어서,
    반응 모듈의 복수의 개별 분석 챔버 각각에 적어도 하나의 유체 입구 도관을 더 포함하고, 적어도 하나의 유체 입구 도관 각각은 히트 스테이크된 구역을 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  268. 제267 항에 있어서,
    상기 히트 스테이크된 구역의 히트 스테이크는 로딩 모듈, 용해 모듈 및 정제 모듈로부터 반응 모듈을 유체적으로 분리하는,
    통합 진단 카트리지.
  269. 제244 항에 있어서,
    정제 모듈은 회전 밸브를 더 포함하고,
    상기 회전 밸브는,
    a. 고정자 ― 상기 고정자는 고정자 면 및 복수의 통로를 포함하며, 각각의 통로가 고정자 면에 포트를 포함 ―;
    b. 회전자 ― 상기 화전자는 고정자에 작동 가능하게 연결되고 회전 축, 회전자 밸브 면, 및 회전자 밸브 면에 입구 및 출구를 갖는 유동 채널을 포함하고, 유동 채널이 다공성 고체 지지체를 포함 ―; 및
    c. 유체 기밀 밀봉을 형성하기 위해 회전자-고정자 인터페이스에서 고정자와 회전자를 함께 편향시키는 보유 요소를 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  270. 제269 항에 있어서,
    회전 밸브는 고정자 면과 회전자 밸브 면 사이에 개스킷을 더 포함하고, 상기 고정자는 개스킷이 회전자와 고정자 중 적어도 하나에 대해 밀봉하는 것을 방지하기 위한 변위 가능한 스페이서를 포함하고, 상기 스페이서가 변위될 때 상기 개스킷은 유체 기밀 방식으로 회전자와 고정자를 함께 밀봉하는,
    통합 진단 카트리지.
  271. 제270 항에 있어서,
    상기 카트리지가 진단 기구 내부에 위치 설정될 때, 상기 진단 기구의 밸브 구동 어셈블리와의 결합은 스페이서를 변위시키고 회전자와 고정자를 유체 기밀 방식으로 함께 밀봉하는,
    통합 진단 카트리지.
  272. 제269 항에 있어서,
    상기 정제 모듈은 폐기물 수집 요소, 세척 완충액 저장소 및 용리 완충액 저장소를 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  273. 제269 항에 있어서,
    적어도 정제 모듈과 유체 연통하는 공압 인터페이스를 더 포함하는,
    통합 진단 카트리지.
  274. 하나 이상의 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 검사하는 방법으로서,
    하나 이상의 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 포함하는 샘플 포트 어셈블리를 갖는 카트리지를 수용하는 단계;
    하나 이상의 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 내부에 하나 이상의 용해 시약을 갖는 카트리지 내부의 용해 챔버로 전진시키는 단계;
    용해된 샘플을 생성하기 위해 샘플을 하나 이상의 용해제와 혼합하는 단계;
    다공성 고체 지지체 상에 핵산을 포획하기 위해 용해된 샘플을 카트리지 내부의 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키는 단계;
    포획된 핵산을 제1 다공성 고체 지지체로부터 방출시켜 농축된 핵산을 생성하는 단계;
    농축된 핵산을 하나 이상의 건조된 시약을 함유하는 카트리지 내부의 재수화 챔버 내로 도입하는 단계;
    분석물/시약 용액을 계량 채널에 도입한 후, 재수화 챔버의 내용물을 혼합하여 분석물/시약 용액을 생성하는 단계;
    혼합 단계를 수행한 후 분석물/시약 용액을 카트리지 내부의 2개 이상의 분석 챔버에 분배하는 단계;
    분배 단계를 수행한 후 분석물/시약 용액을 하나 이상의 증폭 시약과 결합하는 단계;
    분석물/시약 용액을 포함하는 카트리지 내부의 2개 이상의 분석 챔버 각각을 분석물/시약 용액을 포함하는 카트리지 내부의 다른 모든 2개 이상의 분석 챔버 각각 및 폐기물 챔버로부터 밀봉하는 단계; 및
    카트리지의 2개 이상의 분석 챔버 각각 내부에서 등온 증폭 반응을 수행하는 동시에 증폭 산물을 검출하는 단계를 포함하고, 증폭 산물의 존재가 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플에서의 표적 병원체의 존재, 부재 또는 양의 표시인,
    샘플을 검사하는 방법.
  275. 제274 항에 있어서,
    샘플을 적어도 하나의 용해제와 혼합할 때, 상기 용해제는 기계적 작용제인,
    샘플을 검사하는 방법.
  276. 제275 항에 있어서,
    상기 기계적 작용제는 세라믹 비드, 유리 비드 또는 강철 비드이고, 상기 샘플을 혼합하는 단계는 용해 챔버 내부에서 교반 막대를 적어도 1000 rpm로 회전시키는 단계를 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  277. 제276 항에 있어서,
    상기 샘플을 혼합하는 단계는, 화학 용해제와 함께 교반 막대 또는 세라믹, 유리 또는 강철 비드를 회전시키는 단계를 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  278. 제274 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 용해제는 화학적 용해제인,
    샘플을 검사하는 방법.
  279. 제278 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 표적 병원체는 바이러스 또는 그람 음성 박테리아이고 용해 시약은 카오트로픽제인,
    샘플을 검사하는 방법.
  280. 제274 항에 있어서,
    상기 용해된 샘플을 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키는 단계 전에, 상기 방법은 용해된 샘플을 크기 배제 필터를 통해 통과시키는 단계를 더 포함하고, 상기 핵산은 필터를 통과하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  281. 제274 항에 있어서,
    상기 농축된 핵산은 분배 단계 전에 하나 이상의 증폭 시약과 결합되고, 추가로 하나 이상의 증폭 시약은 프라이머를 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  282. 제281 항에 있어서,
    상기 등온 증폭 반응 단계의 수행은 농축된 핵산을 2개 이상의 분석 챔버에 분배하는 단계 이전에 개시되는,
    샘플을 검사하는 방법.
  283. 제274 항에 있어서,
    상기 분배 단계 후에, 그러나 등온 증폭 반응 단계를 수행하기 전에, 상기 방법은 농축된 핵산을 하나 이상의 표적 병원체 중 하나에 특이적인 프라이머 세트와 결합하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  284. 제274 항에 있어서,
    제1 분석 챔버가 제1 핵산 서열에 특이적인 프라이머 세트를 함유하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  285. 제284 항에 있어서,
    제1 핵산 서열은 하나 이상의 표적 병원체 중 하나에 존재하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  286. 제284 항에 있어서,
    상기 샘플을 적어도 하나의 용해제와 혼합하기 전에, 공정 대조군이 샘플에 첨가되고 제1 핵산 서열이 공정 대조군에 존재하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  287. 제284 항에 있어서,
    상기 용해된 샘플을 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키기 전에, 공정 대조군이 용해된 샘플에 첨가되고 제1 핵산 서열은 공정 대조군에 존재하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  288. 제284 항에 있어서,
    제2 분석 챔버가 제2 핵산 서열에 특이적인 프라이머 세트를 함유하고, 제2 핵산 서열은 하나 이상의 표적 병원체 중 하나에 존재하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  289. 제274 항에 있어서,
    상기 등온 증폭 반응을 수행하는 단계는 15분 이내에 완료되는,
    샘플을 검사하는 방법.
  290. 제274 항에 있어서,
    표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플에서의 표적 병원체의 존재, 부재 또는 양에 관한 수행 단계 동안 이루어진 결정을 포함하는 결과를 제공하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  291. 제274 항에 있어서,
    상기 방법은, 샘플을 용해 챔버로 전진시키기 전에, 샘플을 화학 반응으로 전처리하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  292. 제291 항에 있어서,
    상기 샘플은 가래이고, 상기 화학 반응은 점액 용해제와의 배양인,
    샘플을 검사하는 방법.
  293. 제274 항에 있어서,
    상기 방법은, 상기 샘플을 용해 챔버로 전진시키는 단계 전에, 샘플을 효소 반응으로 전처리하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  294. 제293 항에 있어서,
    상기 효소 반응은 샘플의 뉴클레아제, 프로테아제, 아밀라아제, 글리코실라제 또는 리파제와의 배양인,
    샘플을 검사하는 방법.
  295. 제274 항에 있어서,
    상기 샘플을 용해 챔버로 전진시키는 단계 전에, 샘플을 물리적 처리로 전처리하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  296. 제295 항에 있어서,
    상기 물리적 처리는 샘플을 크기 배제 필터를 통해 제1 방향으로 통과시키는 것을 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  297. 제295 항에 있어서,
    상기 물리적 처리는 샘플을 고체 기재 상에 고정된 포획제에 노출시키는 것을 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  298. 제297 항에 있어서,
    노출 후, 샘플로부터 고체 기재를 분리하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  299. 제297 항에 있어서,
    상기 포획제는 적혈구에 대해 친화성을 갖는 항체인,
    샘플을 검사하는 방법.
  300. 제274 항에 있어서,
    상기 샘플은 가래이고, 상기 방법은, 샘플을 적어도 하나의 용해 시약과 혼합하기 전에, 샘플을 액화시키기 위해 가래를 비드 비팅하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  301. 제300 항에 있어서,
    상기 비드 비팅하는 단계는 가래를 세라믹, 유리 또는 강철 비드와 혼합하는 단계를 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  302. 제274 항에 있어서,
    상기 농축된 핵산을 분석 챔버에 분배하는 단계 전에, 상기 방법은 농축된 핵산을 제2 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  303. 하나 이상의 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 검사하는 방법으로서,
    하나 이상의 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 포함하는 샘플 포트 어셈블리를 갖는 카트리지를 수용하는 단계;
    하나 이상의 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 내부에 적어도 하나의 용해 시약을 갖는 카트리지 내부의 용해 챔버로 전진시키는 단계;
    샘플을 생성하기 위해 샘플을 적어도 하나의 용해제와 혼합하는 단계;
    다공성 고체 지지체 상에 핵산을 포획하기 위해 용해된 샘플을 카트리지 내부의 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키는 단계;
    농축된 핵산을 생성하기 위해 포획된 핵산을 제1 다공성 고체 지지체로부터 방출시키는 단계;
    농축된 핵산을 하나 이상의 건조된 시약을 포함하는 카트리지 내부의 재수화 챔버로 도입하여 분석물/시약 용액을 생성하는 단계;
    분석물/시약 용액을 계량 채널 내에 도입한 후, 재수화 챔버의 내용물을 혼합하여 분석물/시약 용액을 균질화하는 단계;
    혼합 단계를 수행한 후 분석물/시약 용액을 카트리지 내부의 2개 이상의 분석 챔버에 분배하는 단계;
    분배 단계를 수행한 후 분석물/시약 용액을 하나 이상의 증폭 시약과 결합시켜 증폭 용액을 생성하는 단계;
    증폭 용액을 포함하는 카트리지 내부의 2개 이상의 분석 챔버 각각을 증폭 용액을 포함하는 카트리지 내부의 다른 모든 2개 이상의 분석 챔버 각각 및 폐기물 챔버로부터 밀봉하는 단계; 및
    카트리지의 2개 이상의 분석 챔버 각각 내부에서 등온 증폭 반응을 수행하는 동시에 증폭 산물을 검출하는 단계를 포함하고, 증폭 산물의 존재가 표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플에서의 표적 병원체의 존재, 부재 또는 양의 표시인,
    샘플을 검사하는 방법.
  304. 제303 항에 있어서,
    상기 샘플을 적어도 하나의 용해제와 혼합하는 단계에서, 상기 용해제는 기계적 작용제인,
    샘플을 검사하는 방법.
  305. 제304 항에 있어서,
    상기 기계적 작용제는 세라믹 비드, 유리 비드 또는 강철 비드이고, 상기 샘플을 혼합하는 단계는 용해 챔버 내부에서 교반 막대를 적어도 1000 rpm로 회전시키는 단계를 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  306. 제305 항에 있어서,
    상기 샘플을 혼합하는 단계는 화학 용해제와 함께 교반 막대 또는 세라믹, 유리 또는 강철 비드를 회전시키는 단계를 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  307. 제303 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 용해제는 화학적 용해제인,
    샘플을 검사하는 방법.
  308. 제307 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 표적 병원체는 바이러스 또는 그람 음성 박테리아이고 용해 시약은 카오트로픽제인,
    샘플을 검사하는 방법.
  309. 제303 항에 있어서,
    용해된 샘플을 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키는 단계 전에, 상기 방법은 용해된 샘플을 크기 배제 필터를 통해 통과시키는 단계를 더 포함하고, 상기 핵산은 필터를 통과하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  310. 제303 항에 있어서,
    제1 분석 챔버가 제1 핵산 서열에 특이적인 프라이머 세트를 함유하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  311. 제310 항에 있어서,
    제1 핵산 서열은 하나 이상의 표적 병원체 중 하나에 존재하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  312. 제310 항에 있어서,
    상기 샘플을 적어도 하나의 용해제와 혼합하는 단계 전에, 공정 대조군이 샘플에 첨가되고 제1 핵산 서열은 공정 대조군에 존재하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  313. 제310 항에 있어서,
    상기 용해된 샘플을 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키는 단계 전에, 공정 대조군이 용해된 샘플에 첨가되고 제1 핵산 서열은 공정 대조군에 존재하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  314. 제310 항에 있어서,
    제2 분석 챔버가 제2 핵산 서열에 특이적인 프라이머 세트를 함유하고, 제2 핵산 서열은 하나 이상의 표적 병원체 중 하나에 존재하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  315. 제303 항에 있어서,
    상기 등온 증폭 반응을 수행하는 단계는 15분 이내에 완료되는,
    샘플을 검사하는 방법.
  316. 제303 항에 있어서,
    표적 병원체를 함유하는 것으로 의심되는 샘플 내 표적 병원체의 존재, 부재 또는 양에 관한 수행 단계 동안 이루어진 결정을 포함하는 결과를 제공하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  317. 제303 항에 있어서,
    상기 방법은, 상기 샘플을 용해 챔버로 전진시키는 단계 전에, 샘플을 화학 반응으로 전처리하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  318. 제317 항에 있어서,
    상기 샘플은 가래이고, 상기 화학 반응은 점액 용해제와의 배양인,
    샘플을 검사하는 방법.
  319. 제303 항에 있어서,
    상기 방법은, 상기 샘플을 용해 챔버로 전진시키는 단계 전에, 샘플을 효소 반응으로 전처리하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  320. 제319 항에 있어서,
    상기 효소 반응은 샘플과 뉴클레아제, 프로테아제, 아밀라아제, 글리코실라제 또는 리파제와의 배양인,
    샘플을 검사하는 방법.
  321. 제303 항에 있어서,
    상기 방법은, 상기 샘플을 용해 챔버로 전진시키는 단계 전에, 샘플을 물리적 처리로 전처리하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  322. 제321 항에 있어서,
    상기 물리적 처리는 샘플을 크기 배제 필터를 통해 제1 방향으로 통과시키는 것을 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  323. 제321 항에 있어서,
    상기 물리적 처리는 샘플을 고체 기재 상에 고정된 포획제에 노출시키는 것을 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  324. 제323 항에 있어서,
    노출 후, 샘플로부터 고체 기재를 분리하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  325. 제323 항에 있어서,
    상기 포획제는 적혈구에 대해 친화성을 갖는 항체인,
    샘플을 검사하는 방법.
  326. 제303 항에 있어서,
    상기 샘플은 가래이고, 상기 방법은, 샘플을 적어도 하나의 용해 시약과 혼합하는 단계 전에, 샘플을 액화시키기 위해 가래를 비드 비팅하는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  327. 제326 항에 있어서,
    상기 비드 비팅하는 단계는 가래를 세라믹, 유리 또는 강철 비드와 혼합하는 것을 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
  328. 제303 항에 있어서,
    분석물/시약 용액을 2개 이상의 분석 챔버에 분배하는 단계 전에, 상기 방법은 분석물/시약 용액을 제2 다공성 고체 지지체를 통해 통과시키는 단계를 더 포함하는,
    샘플을 검사하는 방법.
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