JP2022544530A - 診断システム - Google Patents

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Abstract

ポイントオブケア核酸増幅及び検出の為の方法及びシステムを提供する。ポイントオブケア分子診断システムの一実施形態は、カートリッジと機器を含む。カートリッジは、尿又は血液試料等の生体試料を受け入れることができる。カートリッジは、装填モジュール、溶解モジュール、精製モジュール、及び増幅モジュールの１つ以上を含み得るものであり、分子診断検査を実行する為に生じる様々な試料処理ステップを促進する為にカートリッジに作用する機器に挿入される。

Description

Ｉ．関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年８月１５日に出願された「診断システム（ＤＩＡＧＮＯＳＴＩＣ ＳＹＳＴＥＭ）」という名称の米国仮特許出願第６２／８８７，４６９号の利益を主張し、同出願の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年１０月１６日に出願された「診断システム（ＤＩＡＧＮＯＳＴＩＣ ＳＹＳＴＥＭ）」という名称の米国特許出願第１６／６５５，００７号の継続出願としての優先権も主張し、同出願の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年１０月１６日に出願された「診断システム（ＤＩＡＧＮＯＳＴＩＣ ＳＹＳＴＥＭ）」という名称の米国特許出願第１６／６５５，０２８号の継続出願としての優先権も主張し、同出願の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ＩＩ．連邦政府出資の研究又は開発に関する声明
本発明は、国防総省（ＤＡＲＰＡ）から授与された契約番号ＨＲ００１１－１１－２－０００６の下で政府の支援を受けて行われた。政府は、この発明について一定の権利を有している。
本発明は、保健社会福祉省（ＡＳＰＲ）から授与された契約番号ＩＤＳＥＰ１６００３０－０２の下、政府の支援を受けて行われたものである。政府は、本発明に対して一定の権利を有する。
統合型診断カートリッジに収容された試料に対して検査を実行する為の分子診断機器。
米国だけでも、毎年１０億を超える感染症が発生している。これに対抗する為、分子診断検査の進歩により、医療従事者は感染症を正確に診断することができるようになった。現在、ほぼ全ての分子診断検査は中央検査室で行われている。中央検査室で行われるこのような検査は非常に正確であるが、結果が数日以上遅れることがあり、高価なハイスループット機器、規制されたインフラ、訓練を受けた人材が必要とされる。例えば、ハイスループット機器は、一般に一度に多くの（例えば９６又は３８４以上の）試料を処理する。試料は或る期間、例えば１日に採取され、その後、１つの大きなバッチで処理される。更に、実験装置の操作、試薬の追加、試料処理の監督（例えば、ステップからステップへの試料の移行）を担当する訓練を受けた技術者を必要とするので、人口が少ない場所や経済的に恵まれていない場所での診療には高価すぎるか利用不可能である。
中央集中検査室検査の代替として、幾つかの検査をポイントオブケア（ＰＯＣ）で実施し、検査室環境外で患者に近い迅速な診断を提供することができる。しかしながら、利用可能なＰＯＣ検査の選択肢は限られており、多くの既知のＰＯＣ検査は、高感度の中央検査室分子診断検査と比較して、感度が低い（３０～７０％）。現在のＰＯＣ検査の選択肢は、分析品質が低い単一分析オプションの検査になりがちである。これらの検査は、診断の補助として臨床アルゴリズムと共に使用されるが、確定診断の為には、より質の高い臨床検査によって検証されることが多い。従って、消費者も医師も、１回の診察で患者を「検査し治療する」為に必要な時間枠内で、迅速かつ正確な検査結果を得ることはできない。その結果、医師も患者も、診断がつく前に経験的な治療方針を決定することが多い。この知識の欠如は、多大な影響を及ぼし、それは、必要な時に抗生物質が処方されず、病気の進行及び／又は別の宿主への感染につながるか、又は必要でない時に抗生物質が処方され、地域社会に新しい抗生物質耐性株をもたらすかの何れかである。
具体的な一例として、グラム陰性淋菌は、その治療に処方される抗生物質に対する耐性を徐々に獲得しており、ＣＤＣの緊急脅威リストに掲載されている３つのみの生物体のうちの１つである。淋病の蔓延防止は、感染者とそのパートナーに対する迅速な診断と治療にかかっている。中央集中検査室での検査に要する時間は１～５日である。その為、医師は次の２つの選択肢の何れかに迫られている。（１）患者を治療する前に検査結果を何日も待ち、陽性患者がそのパートナーやパートナーのパートナーを通じて感染を拡大し続けるリスクを負うか、又は（２）患者が目の前にいる間に経験的治療を行う。ジョンズ・ホプキンス大学の１１０３人の救急患者を対象とした研究では、ＣＴ又はＮＧ感染が疑われた４４０人の患者が抗生物質で治療されたが、大半の３２３人の患者が最終的に陰性であることが判明している。経験的治療による抗生物質の過剰使用と誤用の直接の結果として、淋病の抗生物質耐性は公衆衛生の危機に瀕している。将来の抗生物質耐性株の発生を防止する為に、ポイントオブケアでの分子診断検査は不必要な抗生物質の処方を防止し、迅速な診断と治療を提供することができる。
分子診断検査を行うのは高度な訓練を受けた人材であることが必要であるが、それは、これらの高度なアッセイはＰＣＲのような核酸増幅法によって強化され、増幅を阻害する様々な物質を含有する生体試料を用いて行われる為である。しかし、このような訓練を受けた人材は、一般的に患者が受診する場所、即ちポイントオブケアでは利用できない。ポイントオブケア環境に関する更なる課題として、システム使用者のスキルレベルが不明であることと相まって、医師又は臨床ワークフローの互換性を満たすことが挙げられる。従って、ポイントオブケア分子診断システムは、信頼性の高い診断結果を生成する為に、システムユーザによる使い易さを考慮して設計され、最小限のユーザインタラクションで試料調製と増幅を実行できる堅牢性を備えている必要がある。
このように、幾つかのポイントオブケア診断システムが存在するにも拘らず、分子診断検査の為の改良された装置及び方法に対するニーズが存在する。特に、ポイントオブケア環境において迅速な分子診断能力を可能にする使い易いシステムに対する満たされていないニーズが存在し続けている。
一般に、一実施形態において、１つ以上の標的病原体を含有する疑いのある試料の検査方法は、以下を含む：（１）前記１つ以上の標的病原体を含有する疑いのある試料を収容した試料ポートアセンブリを有するカートリッジを受け入れるステップと、（２）前記１つ以上の標的病原体を含有する疑いのある試料を、少なくとも１つの溶解試薬を内部に有する溶解チャンバに進めるステップと、（３）前記試料を前記少なくとも１つの溶解試薬と混合して溶解試料を生成するステップと、（４）前記溶解試料を第１の多孔質固体支持体に通して、前記多孔質固体支持体上に核酸を捕捉するステップと、（５）前記捕捉した核酸を前記第１の多孔質固体支持体から放出して濃縮核酸を生成するステップと、（６）前記濃縮核酸を２つ以上のアッセイチャンバに分配するステップと、（７）前記濃縮核酸を１つ以上の増幅試薬と結合するステップと、（８）前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つを、全ての他の前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つから隔離するステップと、（９）増幅産物を同時に検出しながら、前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つの中で等温増幅反応を行うステップであって、増幅産物の存在が、前記標的病原体を含有する疑いのある前記試料中の前記標的病原体の存在、不在又は量の指標となる、ステップ。
この実施形態及び他の実施形態は、以下の機構のうち１つ以上を含み得る。前記試料は、哺乳類から得た生体試料であり得る。前記哺乳類は、生体試料を提供する人であり得る。前記試料は、食品、天然非成長ホルモン作物試料、作物試料、水試料、非生体流体試料、又は土壌試料から得ることができる。前記カートリッジを受け入れるステップは更に、前記カートリッジ上のバーコードを読み取るステップと、前記検査の方法を進行することを決定するステップを含み得る。前記方法は更に、前記試料ポートアセンブリの試料窓の画像を取得して分析するステップと、前記検査の方法を進行することを決定するステップを含み得る。前記試料ポートアセンブリ内の前記試料は、充填チャンバ、計量チャンバ、及びオーバーフローチャンバと流体連通することができる。前記試料窓は透明であり得、計量チャンバの壁の少なくとも一部に形成され得る。前記画像を取得するステップは更に、前記透明な視認窓の画像を取得するステップを含み得る。前記画像を分析するステップは更に、前記透明な視認窓を介して前記計量チャンバ内の試料液体の高さを評価するステップを含み得る。前記画像を取得して分析するステップは更に、浮遊ボールを含む前記計量チャンバの画像を取得するステップを含むことができ、前記画像を分析するステップは、前記計量チャンバ内の前記ボールの位置を特定し、前記ボールの位置に基づいて前記方法を進行することを決定するステップを含み得る。前記方法は更に、患者ＩＤラベルの画像を取得して分析するステップと、前記検査の方法を進行することを決定するステップを含み得る。前記方法は更に、前記試料を進めるステップに進行する前に、前記カートリッジ上の回転弁が出荷時構成であることを確認するステップを含み得る。前記方法は更に、弁駆動アセンブリ上の干渉センサから読み取り値を取得するステップと、前記読み取り値に基づいて、前記カートリッジ上の回転弁が時期早尚に作動構成になっていないことを確認するステップを含み得る。前記方法は更に、前記カートリッジ上の回転弁を弁駆動アセンブリに係合させ、前記回転弁を作動構成に回転させるステップを含み得る。前記回転弁を作動構成に回転させることで、回転弁ガスケットを前記カートリッジ上のステータに接触させることができる。前記方法は更に、前記カートリッジをドア支持アセンブリ、空気圧インターフェースアセンブリ、及び熱クランプアセンブリと係合する為にクランプブロックを移動させるステップを含み得る。前記移動させるステップは単一の連続した動きであり得る。前記方法は更に、複数の破砕性シールピンを有する破砕性シールブロックを、前記カートリッジ上の１つ以上の破砕性シールと係合する位置に移動させるステップを含み得る。前記破砕性シールブロックを同時に移動させると、前記複数の破砕性シールピンを前記カートリッジ上の前記１つ以上の破砕性シールに係合させることができる。前記破砕性シールブロックを順次移動させると、前記複数の破砕性シールピンを前記カートリッジ上の前記１つ以上の破砕性シールに係合させることができる。破砕性シールブロックを移動させるステップは、クランプブロックを移動させる前記ステップを実行した後に実行され得る。砕性シールブロックを移動させる前記ステップは、最初は前記クランプブロックと共に実行され、前記クランプブロックから分離した位置で終了し得る。前記方法は更に、クランプブロックと破砕性シールブロックを一緒に移動させて前記カートリッジと係合させるステップを含み得る。前記方法は更に、前記カートリッジがドア支持アセンブリ、空気圧インターフェースアセンブリ、及び熱クランプアセンブリと係合するまで、前記クランプブロックを前記破砕性シールブロックと共に移動させるステップを含み得る。前記方法は更に、前記破砕性シールブロックアセンブリのみを駆動して、前記カートリッジ上の１つ以上の破砕性シールを同時に又は順次係合させるステップを含み得る。前記試料を少なくとも１つの溶解剤と混合する際に、前記溶解剤は機械的作用物質であり得る。前記機械的作用物質は、セラミックビーズ、ガラスビーズ又はスチールビーズであり得、前記試料を混合するステップは、スターバーを少なくとも１０００ｒｐｍで回転させるステップを含み得る。前記試料を混合するステップは、化学溶解剤と共に前記スターバー又は前記セラミック、前記ガラス若しくは前記スチールビーズを回転させるステップを含み得る。疑われる病原体は、グラム陽性菌、真菌、又は植物細胞であり得る。前記試料を前記少なくとも１つの溶解剤と混合するステップにおいて、前記少なくとも１つの溶解剤は化学溶解剤であり得る。前記１つ以上の標的病原体は、ウイルス又はグラム陰性菌であり得、前記溶解試薬はカオトロピック剤であり得る。前記溶解試料を多孔質固体支持体に通す前に、前記方法は更に、前記溶解試料をサイズ排除フィルタに通すステップを含むことができ、核酸はフィルタを通過することができる。前記濃縮核酸は、前記分配ステップの前に１つ以上の増幅試薬と結合され得る。前記１つ以上の増幅試薬は、ＤＮＡポリメラーゼ、逆転写酵素、ヘリカーゼ、ヌクレオチド三リン酸（ＮＴＰｓ）、マグネシウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、及び緩衝液からなる群から選択され得る。前記１つ以上の増幅試薬は更にプライマーを含み得る。等温増幅は、前記濃縮核酸を前記２つ以上のアッセイチャンバに分配する前に開始され得る。前記分配ステップの後であるが前記等温増幅反応を行う前に、前記方法は更に、前記濃縮核酸を前記１つ以上の標的病原体の１つに特異的なプライマーセットと結合するステップを含み得る。第１のアッセイチャンバは、第１の核酸配列に特異的なプライマーセットを収容し得る。前記第１の核酸配列は、前記１つ以上の標的病原体の１つに存在し得る。前記試料を前記少なくとも１つの溶解剤と混合する前に、プロセスコントロールを前記試料に添加することができ、前記第１の核酸配列は前記プロセスコントロール中に存在する。前記溶解試料を前記多孔質固体支持体に通す前に、プロセスコントロールを前記溶解試料に添加することができ、前記第１の核酸配列は前記プロセスコントロール中に存在し得る。第２のアッセイチャンバは、第２の核酸配列に特異的なプライマーセットを収容し得る。前記第２の核酸配列は、前記１つ以上の標的病原体の１つに存在し得る。前記等温増幅反応実行ステップは２０分未満で完了され得る。前記等温増幅反応実行ステップは１５分未満で完了され得る。前記等温増幅反応実行ステップは１０分未満で完了され得る。前記試料の検査方法は更に、前記標的病原体を含有する疑いのある前記試料中の標的病原体の存在、不在又は量に関連する前記実行ステップ中になされた判定を含む結果を提供するステップを含み得る。前記方法は更に、前記試料を溶解チャンバに進める前に、前記試料を化学反応で前処理するステップを含み得る。前記試料は喀痰であり得、前記化学反応は粘液溶解剤とのインキュベーションであり得る。前記粘液溶解剤は、ジチオスレイトール又はｎ－アセチルシステインであり得る。前記方法は更に、前記試料を溶解チャンバに進める前に、前記試料を酵素反応で前処理するステップを含み得る。前記酵素反応は、ヌクレアーゼ、プロテアーゼ、アミラーゼ、グリコシラーゼ、又はリパーゼとの前記試料のインキュベーションであり得る。前処理は、前記試料をＤＮａｓｅとインキュベートするステップを含み得る。前処理は、前記試料をプロテアーゼとインキュベートするステップを含み得る。前記プロテアーゼは、プロナーゼ、キモトリプシン、トリプシン、及びペプシンから選択され得る。前記方法は更に、前記試料を溶解チャンバに進める前に、前記試料を物理的処理で前処理するステップを含み得る。前記物理的処理は、前記試料をサイズ排除フィルタに第１の方向で通すステップを含み得る。前記標的病原体はフィルタを通過することができる。標的病原体は、フィルタを通過しても通過しなくてもよく、それによって前記サイズ排除フィルタの充填ポート側に捕捉され得る。前記方法は更に、或る体積の懸濁バッファをサイズ排除フィルタに第２の方向で通すことを更に含み得、第２の方向は第１の方向と反対であり得、それによって前記標的病原体を前記フィルタの充填ポート側から放出する。前記懸濁バッファの体積は前記試料の体積よりも小さくてもよく、前記標的病原体は、前記装填済み試料中よりも濃縮され得る。前記物理的処理は、固体基材に固定化された捕捉剤に前記試料を曝露するステップを含み得る。前記方法は更に、曝露後、前記固体基材を前記試料から分離するステップを含み得る。前記捕捉剤は捕捉抗体であり得る。前記捕捉剤は、赤血球に親和性のある抗体であり得る。前記固体基材は磁気ビーズであり得、前記捕捉剤は前記１つ以上の標的病原体を含む細胞のクラスに対して親和性を有し得るものであり、方法は更に、（１）前記磁気ビーズを前記試料とインキュベートするステップと、（２）磁石を係合して、前記磁気ビーズを試料装填構造内の場所に引き寄せるステップと、（３）未結合試料を洗い流すステップと、（４）磁石を解除するステップと、（５）前記磁気ビーズを再懸濁し、前記磁気ビーズに結合した標的病原菌を含む前記懸濁液を前記溶解チャンバに通すステップと、を含み得る。前記試料は喀痰であり得、前記方法は更に、前記試料を少なくとも１つの溶解試薬と混合する前に、前記喀痰をビーズビーティングして前記試料を液化するステップを含み得る。前記ビーズビーティングは、前記喀痰をセラミック、ガラス、又はスチールビーズと混合するステップを含み得る。前記ビーズビーティングは、前記喀痰をセラミック、ガラス、又はスチールビーズ及びジチオスレイトールと混合するステップを含み得る。前記濃縮核酸を前記アッセイウェルに分配する前に、前記方法は更に、前記濃縮核酸を第２の多孔質固体支持体に通すステップを含み得る。前記第２の多孔質固体支持体は前記第１の多孔質固体支持体と同じであり得る。前記濃縮核酸は、前記第２の固体支持体に通す前に、マトリックス結合剤と混合され得る。前記マトリックス結合剤はアルコール又は塩溶液であり得る。前記第２の多孔質固体支持体は前記第１の多孔質固体支持体とは異なり得、前記第２の固体支持体は核酸に対する親和性を有し得、前記方法は更に、前記捕捉した核酸を前記第２の固体支持体から放出して２倍濃縮核酸を生成するステップを含み得る。前記第２の多孔質固体支持体は前記第１の多孔質固体支持体とは異なり得る。前記溶解試料を第１の多孔質固体支持体に通す前に、前記方法は更に、前記溶解試料を前記第２の多孔質固体支持体に通すステップを含み得、前記第２の固体支持体は核酸を結合しても結合しなくてもよく、１つ以上の汚染物質に対して親和性を有し得、それによって前記溶解試料から汚染物質を除去することができる。
前記方法は更に、等温増幅反応ステップの実行完了後に、前記カートリッジをクランプブロック及び破砕性シールブロックとの係合から解放するステップを含み得る。前記方法は更に、等温増幅反応実行ステップのステップ後に生じた結果を表示するステップを含み得る。前記方法は更に、等温増幅反応実行ステップのステップ後に生じた結果をコンピュータメモリに記憶させるステップを含み得る。前記方法は更に、前記試料を検査するステップを実行する間、前記カートリッジを垂直配向に維持するステップを含み得る。前記カートリッジは、垂直配向にある間、３０度以下傾斜させることができる。カートリッジは、垂直配向にある間、１５度以下傾斜させることができる。
幾つかの実施形態では、前記２つ以上のアッセイチャンバ各々内で前記濃縮核酸を結合するステップ中に、前記濃縮核酸は、前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つに収容された乾燥試薬と結合され得る。前記乾燥試薬は、前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つの中のプラグの表面上に存在し得る。前記乾燥試薬は、前記実行ステップ中に使用される赤色スペクトル、青色スペクトル及び緑色スペクトルの少なくとも１つの励起波長及び発光波長に対して透過性を有する材料で形成される前記プラグの表面上に存在し得る。
前記方法は更に、前記カートリッジ上の回転弁及び前記回転弁に導入される空気圧信号を用いて前記濃縮核酸を２つ以上のアッセイチャンバに分配するステップを含み得、前記空気圧信号は、前記実行ステップが実行されている間導入され続ける。前記隔離ステップを実行することにより、前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つは、全ての他の前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つから一時的に隔離され得る。前記隔離ステップは、空気圧信号、機械システムを用いて実行されて、１つ以上の流体チャネルを閉塞して、カートリッジの１つ以上の通路又はチャネルを閉塞する。前記機械システムは、単一のピンチ弁、複数のピンチ弁、及び非加熱式ステーカーバーのうちの１つであり得る。前記隔離ステップを実行することにより、前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つを、全ての他の前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つから永久に隔離することができる。前記隔離ステップの実行後、前記カートリッジの一部は溶融又は塑性変形され得る。前記実行ステップの完了後、前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つは、全ての他の前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つから隔離され得る。前記方法は更に、前記カートリッジ上の回転弁と前記回転弁に導入される空気圧信号を用いて、前記濃縮核酸を２つ以上のアッセイチャンバに分配するステップを含み得る。前記空気圧信号は、前記隔離ステップを実行する間、ヒートステーカーを前記カートリッジに接触するように移動させて前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つを、全ての他の前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つから隔離することによって、導入され続けられ得る。前記隔離ステップを実行した後で、単一のヒートステークは、前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つを、全ての他の前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つから隔離することができる。前記単一のヒートステークは、前記カートリッジ上の廃棄物チャンバを隔離することができる。前記方法は更に、ヒートステーカーを前記カートリッジと接触するように移動させて、前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つを、全ての他の前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つから封止するステップを含み得る。前記方法は更に、ヒートステーカーを前記カートリッジと接触するように移動させながら、前記カートリッジ内に空気圧を提供するステップを含み得る。前記方法は更に、前記カートリッジ内に前記ヒートステーク領域を形成して前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つを、全ての他の前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つから隔離するステップを含み得る。前記方法は更に、前記濃縮核酸を前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つに分配するステップの後に、前記１つ以上のアッセイチャンバ各々における流体のレベルの第１の画像を取得するステップを含み得る。前記方法は更に、前記隔離ステップの後に、前記１つ以上のアッセイチャンバ各々における流体のレベルの第２の画像を取得するステップを含み得る。前記方法は更に、前記第１の画像における流体のレベルと前記第２の画像における流体のレベルとを比較することによって、前記ヒートステークの品質を決定するステップを含み得る。前記方法は更に、前記試料を進めるステップを実行する前に、前記カートリッジ上の回転弁を回転させるステップを含み得る。前記方法は更に、カートリッジ空気圧インターフェースに導入される空気圧信号を用いて、前記試料を前記溶解チャンバに進めるステップを含み得る。前記試料の検査方法は更に、前記溶解試料を第１の多孔質固体支持体に通して前記多孔質固体支持体上の核酸を捕捉するステップを実行する前に、前記カートリッジ上の回転弁を回転させるステップを含み得る。前記試料の検査方法は更に、前記回転弁に導入される空気圧信号を用いて、前記溶解試料を前記第１の多孔質固体支持体に通すステップを含み得る。前記試料の検査方法は更に、前記カートリッジ上の回転弁及び前記回転弁に導入される空気圧信号を用いて、前記濃縮核酸を２つ以上のアッセイチャンバに分配するステップを含み得る。
一般に、一実施形態において、装置は、筐体と、前記筐体内の固定支持ブラケットと、開口部に隣接する前記筐体内の前記固定支持ブラケットに取り付けられた第１の撮像システムと、前記筐体内の前記固定支持ブラケットに取り付けられ、前記筐体内の第２の撮像領域から画像を収集するように構成された第２の撮像システムと、前記筐体内にあって、前記固定支持ブラケット、前記第１の撮像システム、及び前記第２の撮像システムに対して移動可能な移動支持ブラケットと、前記固定支持ブラケットに対して前記移動支持ブラケットを位置決めするように構成された、前記固定支持ブラケット上の駆動システムと、前記固定支持ブラケットと前記移動支持ブラケットの間の前記筐体の内側部分へのアクセスを提供する為に前記筐体に配置された開口部と、を備えている。前記第１の撮像システムは、前記筐体内の第１の撮像領域から画像を収集するように構成されている。前記第２の撮像領域は前記第１の撮像領域と非重複関係にある。
この実施形態及び他の実施形態は、以下の機構のうちの１つ以上を含み得る。前記移動支持ブラケットは、前記第１の撮像システムと前記第２の撮像システムとの間に位置決めされ得る。回転コネクタ、空気圧コネクタ、及び多重ピンブロックが、前記移動支持ブラケットに接続されて前記移動支持ブラケットと共に移動することができる。前記多重ピンブロックは前記駆動システムに直接接続され得る。前記多重ピンブロックは、前記回転コネクタ及び前記空気圧コネクタと共に移動し、且つ前記回転コネクタ及び前記空気圧コネクタから独立して移動するように構成され得る。前記開口部はスロットであり得る。前記スロットは、前記スロットの上部に整列した前記筐体内の上レールと、前記スロットの下部に整列した前記筐体内の下レールとにアクセスするように整列され得る。前記装置は更に、前記下レールに摺動する関係で前記筐体内に装填・排出機構を含み得る。前記装填・排出機構は、装填位置と装填済み位置との間で移動することができる。前記装填位置にある時、前記装填・排出機構は、スロットに向かって最前方の位置に配置することができ、前記装填済み位置にある時、前記装填・排出機構は装填位置センサに係合され得る。前記装填位置センサは、前記装填・排出機構が前記装填済み位置に並進した時に電子表示を提供することができる。前記装置は更に、前記固定支持ブラケットに取り付けられた第１のヒータ及び第２のヒータを含み得る。前記第１のヒータは、前記第１の撮像領域と前記第２の撮像領域との間の前記固定支持ブラケットの一部を加熱するように位置決めされ得る。前記第２のヒータは、前記第２の撮像領域内においてのみ前記固定支持ブラケットの一部を加熱するように位置決めされ得る。前記装置は更に、前記固定支持ブラケット内のチャネルと、前記チャネルを通して加熱要素を移動させるように位置決めされたヒートステークアセンブリとを含み得る。前記チャネルは、前記加熱要素が前記第１の撮像領域と前記第２の撮像領域との間の前記筐体内で相互作用できるように前記固定支持ブラケット上に位置決めされ得る。前記チャネルは、前記加熱要素がヒートステーキング操作を、前記第２の撮像領域に隣接しているが前記第２の撮像領域の外側で行うことができるように、前記固定支持ブラケット内に位置決めされ得る。前記移動支持ブラケットが前記固定支持ブラケットに最も近い位置に配置される時、前記移動支持ブラケットが前記チャネルを部分的にブロックできる。
一般に、一実施形態において、装置は、筐体と、前記筐体内の固定支持ブラケットと、前記筐体内にあり、前記固定支持ブラケットに対して移動可能な移動支持ブラケットと、前記移動支持ブラケットを前記固定支持ブラケットに対して位置決めするように構成された駆動システムと、前記固定支持ブラケットと前記移動支持ブラケットの間の前記筐体の内部へのアクセスを提供する為に前記筐体内に位置決めされた開口部と、前記開口部に隣接して配置された前記筐体内の上レール及び下レールであって、前記上レールと前記下レールとの間に配置されたカートリッジが、前記固定支持ブラケットと前記移動支持ブラケットとの間で垂直位置を維持する、上レール及び下レールと、を含む。
この実施形態及び他の実施形態は、以下の機構のうちの１つ以上を含み得る。前記装置は更に、上レール及び下レールに対して不適切に位置合わせされたカートリッジの移動を妨害するように配置された前記上レール又は前記下レール内の機構を含み得る。前記装置は更に、前記上レール及び前記下レールに沿って移動するカートリッジと係合するように位置決めされた前記筐体内の装填・排出アセンブリを含み得る。前記装置は更に、前記上レールに沿って移動するカートリッジとピンを係合するように適合された前記上レールに隣接して配置されたラッチ及びピンアセンブリを含み得る。前記装置は更に、前記筐体の外側にタッチスクリーンディスプレイを含み得る。前記装置は更に、前記筐体内部にセルラー通信モジュールを含み得る。前記セルラー通信モジュールは前記開口部に隣接していてよい。前記装置は更に、カートリッジヒータ、駆動磁石システム、化学ヒータ、再水和モータ、反応カメラ、及び前記固定支持ブラケットに結合され、前記上レールと前記下レールとの間に配置された前記カートリッジの対応部分と相互作用するように位置決めされたヒートステークアセンブリを含み得る。前記装置は更に、前記開口部に隣接する前記筐体内の前記固定支持ブラケットに取り付けられた第１の撮像システムを含み得る。前記第１の撮像システムは、前記筐体内の第１の撮像領域から画像を収集するように構成され得、前記筐体内の第２の撮像領域から画像を収集するように構成された第２の撮像システムが、前記筐体内で前記固定支持ブラケットに取り付けられ得る。前記第２の撮像領域は前記第１の撮像領域に対して非重複関係であってよい。前記第１の撮像領域は、前記上レールと前記下レールとの間の前記筐体内で位置決めされたカートリッジのラベルを含み得る。前記第２の撮像領域は、前記上レールと前記下レールとの間の前記筐体内部で位置決めされたカートリッジの１つ以上のアッセイチャンバを含み得る。前記装置は更に、クランプブロック、破砕性シールブロック、弁ドライバ、空気圧インターフェース、熱クランプ、及び前記移動支持ブラケットに結合されて、前記駆動システムの動作中に前記移動支持ブラケットと共に移動する被駆動磁石システムを含み得る。前記装置は更に、前記化学ヒータに隣接するプレナムと、前記プレナムと流体連通しているファンとを含み得る。前記装置は更に、デプスストップフレームに対して移動するように位置決めされたステーカーブレードを含み得る。前記ステーカーブレードは、リニアアクチュエータモータ及びピボットワッシャ付きばねに結合され得る。
一般に、一実施形態において、統合型診断カートリッジは、装填モジュール、溶解モジュール、精製モジュール、及び反応モジュールを含む。前記装填モジュールは前記溶解モジュールと流体連通しており、前記精製モジュールは前記反応モジュールと流体連通している。前記装填モジュール、前記溶解モジュール、前記精製モジュール及び前記反応モジュールは、前記カートリッジが垂直配向にある間に使用する配置になっている。
この実施形態及び他の実施形態は、以下の機構のうちの１つ以上を含み得る。前記統合型診断カートリッジは更に、前記統合型診断カートリッジのフルイディックカード内のチャンバの上部に流入するように配置された１つ以上の流体充填導管と、前記統合型診断カートリッジの前記フルイディックカード内の前記チャンバの下部から流出するように配置された１つ以上の流体出口導管とを更に含み得る。前記チャンバは、溶解チャンバ、計量チャンバ、洗浄バッファチャンバ、又は溶出バッファチャンバのうちの１つ以上であり得る。前記チャンバは更に、前記チャンバの流体出口導管と流体連通するフィルタアセンブリを含み得る。前記溶解モジュールは、溶解剤を収容した垂直配向溶解チャンバと非磁性スターバーを有する混合アセンブリを含み得る。前記非磁性スターバーは、磁気駆動システムの駆動磁気素子と被駆動磁気素子との間に誘導される回転磁場に応答する透磁率を有する金属製であり得る。前記非磁性スターバーは、垂直配向溶解チャンバ内の化学溶解バッファによる腐食を防止する為に不浸透性材料でコーティングされ得る。診断機器内での使用時に、前記非磁性スターバーは、前記診断機器内の磁気混合アセンブリの駆動磁石システムと被駆動磁石システムとの間に配置され得る。前記駆動磁石システムは、前記垂直配向溶解チャンバ内で前記非磁性スターバーを少なくとも１０００ｒｐｍで回転させるように構成され得る。前記統合型診断カートリッジは更に、前記垂直配向溶解チャンバへの流体入口と、溶解チャンバへの流体出口を含み得、前記垂直配向溶解チャンバは、前記垂直配向溶解チャンバへの流体入口と流体連通する第１の破砕性シールと、前記垂直配向溶解チャンバへの前記流体出口と流体連通する第２の破砕性シールとによって前記カートリッジ上の他のモジュールから隔離され得る。前記統合型診断カートリッジは更に、フルイディックカード及びカバーを含み得る。前記フルイディックカードは更に、前記フルイディックカードの少なくとも一部の表面に付着した第１の膜を含み得る。前記第１の膜は、前記装填モジュール、前記溶解モジュール、前記精製モジュール及び前記反応モジュールの１つ以上のチャンバ、区画、又は流体導管の１つの表面を形成することができる。前記統合型診断カートリッジは更に、前記カバー上の干渉機構を含み得る。前記干渉機構は、診断機器の装填装置の上レール又は下レールのうちの１つと相互作用するようなサイズと位置決めになっている。前記フルイディックカードの厚さは、前記診断機器の装填装置の上レール及び下レール内で摺動配置するように選択され得る。前記統合型診断カートリッジの総試料処理量は、前記フルイディックカード及び前記第１の膜に形成された前記装填モジュール、前記溶解モジュール、前記精製モジュール及び前記反応モジュールの１つ以上のチャンバ、区画又は流体導管の間の間隔に対応する前記カートリッジの厚さに関係し得る。診断機器は、前記診断機器の開口部の幅を増加させて前記カートリッジの厚さの増加に対応することによって前記カートリッジの厚さの変動に対応するように適合され構成されている、又は、前記診断機器のカートリッジクランプシステムの変位範囲は、前記カートリッジの厚さの増加に対応するように適合されている。前記統合型診断カートリッジは更に、上部間隔及び下部間隔を形成するカートリッジ前面及びカートリッジ後面を含み得る。前記上部間隔及び前記下部間隔の各々は、前記診断機器の前記上レール及び前記下レールと係合するようなサイズと位置決めであり得る。前記統合型診断カートリッジは更に、前記カートリッジが所望の配向で前記上レール及び前記下レールと係合することを確実にするように位置決めされた前記上部間隔又は前記下部間隔内の干渉機構を含み得る。前記統合型診断カートリッジは更に、前記装填モジュール、前記溶解モジュール、前記精製モジュール、又は前記反応モジュールのうちの少なくとも１つ以上と流体連通する複数の破砕性シールチャンバを含み得る。前記統合型診断カートリッジは更に、前記カートリッジを前記診断機器に対して識別するように適合され構成された機械可読コード又は患者識別マークの画像を含み得る。
一般に、一実施形態において、統合型診断カートリッジは、流体連通して配置された充填チャンバ、計量チャンバ、及びオーバーフローチャンバを有する試料ポートアセンブリを含む装填モジュールと、溶解モジュールと、精製モジュールと、反応モジュールとを含む。前記装填モジュールは前記溶解モジュールと流体連通しており、前記精製モジュールは前記反応モジュールと流体連通している。
この実施形態及び他の実施形態は、以下の機構のうちの１つ以上を含み得る。前記計量チャンバは、前記計量チャンバ内の試料の高さを観察する為の透明な視認窓を含み得る。前記統合型診断カートリッジは更に、前記透明な視認窓と共に使用するのに適合した前記計量チャンバ内のボールフロートを含み得る。前記充填チャンバは、前記充填チャンバへのアクセスを提供するように動作可能なキャップを含み得る。前記キャップは、前記診断機器の閉鎖装置と相互作用するように位置決めされ得る。前記カートリッジは、診断機器内での使用時に垂直配向にあることができ、流体チャネルが、前記充填チャンバの下部の出口と、前記計量チャンバの上部に位置する前記計量チャンバへの入口とを接続する。前記計量チャンバは、透明な視認窓を含み得る。前記統合型診断カートリッジは更に、前記計量チャンバ内に浮遊ボールを更に含み得る。前記浮遊ボールは、前記透明な視認窓の隣に現れるように適応されて、前記計量チャンバ内の前記試料液体の高さの評価を可能にし得る。前記計量チャンバは、前記計量チャンバ内の試料液体の高さを評価する為の浮遊ボールを含み得る。
一般に、一実施形態において、統合型診断カートリッジは、装填モジュールと、溶解剤を収容した溶解チャンバ及び非磁性スターバーを有する混合アセンブリを含む溶解モジュールと、精製モジュールと、反応モジュールとを含む。前記装填モジュールは前記溶解モジュールと流体連通しており、前記精製モジュールは前記反応モジュールと流体連通している。
この実施形態及び他の実施形態は、以下の機構のうちの１つ以上を含み得る。前記非磁性スターバーは、磁気駆動システムの駆動磁気素子と被駆動磁気素子との間に誘導される回転磁場に応答する透磁率を有する金属製であり得る。前記金属は、フェライト系ステンレス鋼又は二相ステンレス鋼を含み得る。前記非磁性スターバーは、炭素鋼、軟炭素鋼、低合金鋼、工具鋼、ニッケル含有合金、コバルト含有合金、非オーステナイト系ステンレス鋼、フェライト系ステンレス鋼（含４３０鋼、アトラスＣＲ１２鋼、４４４鋼、Ｆ２０Ｓ鋼）、二相鋼（含２２０５鋼、２３０４鋼、２１０１鋼、２５０７鋼）、マルテンサイト系ステンレス鋼種（４３１鋼、４１６鋼、４２０鋼、４４０Ｃ鋼等）からなる群から選択される金属製であり、前記金属は、前記混合チャンバ内で発生する回転磁場に応答する透磁率を有し得る。前記金属は、５００～１，０００，０００の間の透磁率を有し得る。前記非磁性スターバーは、溶解チャンバ内の化学溶解バッファによる腐食を防止する為に不浸透性材料でコーティングされ得る。前記不浸透性材料は、ＰＴＦＥ、パリレンＣ、パリレンＤ、官能化パーフルオロポリエーテル（ＰＦＰＥ）、キシランフルオロポリマー、エポキシ、又はウレタンであり得る。診断機器内での使用時に、前記非磁性スターバーは、前記診断機器内の磁気混合アセンブリの駆動磁石システムと被駆動磁石システムの間に配置され得る。前記駆動磁石システムは、前記非磁性スターバーを前記溶解チャンバ内で少なくとも１０００ｒｐｍで回転させるように構成され得る。前記溶解剤は機械的作用物質であり得る。前記機械的作用物質は、セラミックビーズ、ガラスビーズ、又はスチールビーズであり得る。前記溶菌剤は化学剤であってもよい。前記化学剤は、陰イオン洗浄剤、陽イオン洗浄剤、非イオン洗浄剤又はカオトロピック剤であり得る。前記カートリッジは、ウイルス又はグラム陰性菌である１つ以上の標的病原体の検査向けに構成され得る。前記統合型診断カートリッジは更に、前記溶解チャンバと流体連通する流体入口と、前記溶解チャンバと流体連通する流体出口と、前記溶解チャンバの流体出口と流体連通するフィルタアセンブリとを含み得る。前記統合型診断カートリッジは更に、前記溶解チャンバへの流体入口と前記溶解チャンバへの流体出口を含むことができ、前記溶解チャンバは、前記カートリッジ上の他のモジュールから、前記溶解チャンバへの前記流体入口と流体連通する第１の破砕性シールと、前記溶解チャンバの前記流体出口と流体連通する第２の破砕性シールによって隔離され得る。前記統合型診断カートリッジは更に、入口、出口、及びプロセスコントロールを含むプラグを有するプロセスコントロールチャンバを含むことができ、前記プロセスコントロールチャンバは、前記溶解チャンバ入口と流体連通している。
一般に、統合型診断カートリッジは、装填モジュールと、溶解モジュールと、回転弁を含む精製モジュールであって、（ａ．）ステータ面及び複数の通路を含むステータであって、各通路が前記ステータ面にポートを含むステータと、（ｂ．）前記ステータに動作可能に接続され、回転軸、ロータ弁面、及び前記ロータ弁面に入口と出口を有するフローチャネルを含むロータであって、前記フローチャネルが多孔質固体支持体を含むロータと、（ｃ．）ロータ－ステータ界面で前記ステータと前記ロータを一緒にバイアスして、液密シールを形成する保持要素とを含む、精製モジュールと、反応モジュールとを含む。前記装填モジュールは前記溶解モジュールと流体連通しており、前記精製モジュールは前記反応モジュールと流体連通している。
この実施形態及び他の実施形態は、以下の機構のうちの１つ以上を含み得る。前記回転弁は更に、ステータ面とロータ弁面との間にガスケットを含み得る。前記ステータは、前記ガスケットが前記ロータ及び前記ステータの少なくとも一方に対して封止するのを防止する為の変位可能なスペーサを含み得る。前記スペーサが変位すると、前記ガスケットは前記ロータと前記ステータを一緒に液密に封止することができる。前記カートリッジが診断機器内に位置決めされると、前記診断機器のロータドライバとの係合により前記スペーサが変位し、前記ロータと前記ステータを一緒に液密に封止することができる。前記診断機器のロータドライバによって行われる回転運動は、スペーサを変位させ、前記ロータと前記ステータを一緒に液密に封止することができる。前記統合型診断カートリッジは更に、前記保持リング上の前記少なくとも１対の隆起部及び空間と、前記ロータ上の少なくとも１対の隆起部及び空間とを含み得る。前記保持リングの前記少なくとも１対の隆起部及び空間が前記ロータの前記少なくとも１対の隆起部及び空間と係合する間、前記ロータとステータの封止が防止され得る。前記保持リングの前記少なくとも１対の隆起部及び空間と、前記ロータの前記少なくとも１対の隆起部及び空間との間の相対運動により、前記ロータとステータが一緒に液密に封止され得る。前記カートリッジが診断機器内に位置決めされると、前記診断機器のロータドライバとの係合により、前記保持リング上の前記少なくとも２対の隆起部及び空間と前記ロータとの間の相対運動を生じさせ、前記ロータとステータを一緒に液密に封止することができる。前記診断機器の前記ロータドライバによって行われるロータの１完全回転未満の回転運動は、ロータとステータを一緒に液密に封止することができる。前記統合型診断カートリッジは更に、ロータ－ステータ界面に介在するガスケットを含み得る。前記回転弁は、前記ロータのネジ部に保持リングのネジ部を係合させた状態で収納状態に維持され得る。前記保持リングの前記ネジ部と前記ロータの前記ネジ部の間の相対運動が、前記ロータとステータを一緒に液密に封止することができる。前記カートリッジが診断機器内に位置決めされると、前記診断機器のロータドライバとの係合により、前記保持リングの前記ネジ部と前記ロータの前記ネジ部との間の相対運動を生じさせることができる。前記診断機器のロータドライバによって行われる前記ロータの１完全回転未満の回転運動は、前記ロータと前記ステータを一緒に液密に封止することができる。前記統合型診断カートリッジは更に、前記ロータ－ステータの界面に介在するガスケットを含み得る。前記統合型診断カートリッジは更に、廃棄物収集要素、洗浄バッファリザーバ及び溶出バッファリザーバを含み得る。前記統合型診断カートリッジは更に、少なくとも前記精製モジュールと流体連通する空気圧インターフェースを含み得る。前記多孔質固体支持体は高分子であり得る。前記多孔質固体支持体は、アルミナ、シリカ、セライト、セラミック、金属酸化物、多孔質ガラス、制御孔ガラス、炭水化物ポリマー、多糖類、アガロース、セファロース（登録商標）、セファデックス（登録商標）、デキストラン、セルロース、デンプン、キチン、ゼオライト、合成ポリマー、ポリビニルエーテル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ナイロン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリマレイン酸無水物、膜、中空糸及び繊維、並びにこれらの任意の組合せからなる群から選択され得る。前記ロータ弁面は、前記ロータ－ステータ界面に介在するガスケットを含み得る。前記統合型診断カートリッジは更に、充填された時に液体のアリコートを提供するような寸法の容積を含む流体コネクタ又は流体セレクタを含み得る。前記ロータは複数のフローチャネルを含むことができ、各フローチャネルは、入口、出口、及び多孔質固体支持体を含み得る。前記統合型診断カートリッジは更に、充填された時に液体のアリコートを提供するような寸法の容積を含む流体コネクタ又は流体セレクタを含み得る。前記統合型診断カートリッジは更に、廃棄物収集要素、洗浄バッファリザーバ及び溶出バッファリザーバを含み得る。
一般に、一実施形態において、統合型診断カートリッジは、装填モジュールと、溶解モジュールと、精製モジュールと、複数の個別アッセイチャンバを含む反応モジュールとを含む。前記複数の個別アッセイチャンバの１つ１つの中の少なくとも１つの壁は、底面を有する本体と、前記本体内の中央開口部と、前記底面上の乾燥試薬とを含むプラグによって提供され、前記本体は、赤色スペクトル、青色スペクトル及び緑色スペクトルの少なくとも１つの励起波長及び発光波長に対して透過性の材料から形成されている。前記装填モジュールは前記溶解モジュールと流体連通しており、前記精製モジュールは前記反応モジュールと流体連通している。
統合型診断カートリッジのアッセイチャンバの本実施形態及び他の実施形態は、以下の機構の１つ以上又はその組み合わせを有するプラグを含み得る。前記プラグ本体の底面は、前記底面に空洞を含み得るものであり、前記空洞内に乾燥試薬がある。前記プラグは、中央開口部底面とプラグ本体底面との間のプラグ厚さを有し得るものであり、更に、前記空洞の深さが前記プラグ厚さの９０％未満、前記プラグ厚さの７０％未満、又は前記プラグ厚さの５０％未満である。前記プラグは、励起波長及び発光波長の透過性を促進する研磨仕上げ又は平滑仕上げを有し得る。前記プラグは、核酸合成試薬、核酸、ヌクレオチド、核酸塩基、ヌクレオシド、モノマー、検出試薬、触媒又はそれらの組み合わせからなる群から選択され得る乾燥試薬を有してもよい。前記乾燥試薬は、前記プラグ底面に付着した連続膜であり得る。前記乾燥試薬は凍結乾燥試薬であり得る。前記プラグの本体は、前記プラグの本体が前記アッセイチャンバの前記モノリシック基板に突出する深さを変更することによって前記アッセイチャンバの容積が容易に変更され得るような深さで、前記アッセイチャンバの前記モノリシック基板に突出することができる。幾つかの実施形態では、前記２つ以上のアッセイチャンバ各々内で前記濃縮核酸を結合するステップ中に、前記濃縮核酸は前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つに収容された乾燥試薬と結合することができる。前記乾燥試薬は、２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つの中のプラグの表面上に存在し得る。前記乾燥試薬は、前記実行ステップ中に使用される赤色スペクトル、青色スペクトル及び緑色スペクトルの少なくとも１つの励起波長及び発光波長に対して透過性の材料から形成された前記プラグの表面上に存在し得る。一態様では、乾燥試薬を有するプラグの表面は、等温増幅反応ステップ実行中にも使用される。乾燥試薬を収容したプラグの表面を通して収集された画像は、アッセイチャンバ内の増幅産物の検出の一部として処理される。
更に別の実施形態では、前記統合型診断カートリッジは更にカートリッジ外周を含み得る。前記複数の個別アッセイチャンバの１つ１つは空気チャンバと連通することができ、各空気チャンバは前記複数の個別アッセイチャンバの１つ１つの中のプラグよりもカートリッジ外周に近い。前記統合型診断カートリッジは更に反応領域外周を含み得る。前記複数の個別アッセイチャンバの１つ１つは空気チャンバと連通することができ、更に、前記複数の個別アッセイチャンバの１つ１つの中の各プラグは、前記反応領域外周内にあり得、各空気チャンバは、前記反応領域外周の外側にあり得る。前記統合型診断カートリッジは更に、カートリッジ外周及び反応領域外周を含み得るものであり、前記複数の個別アッセイチャンバの各アッセイチャンバが空気チャンバと連通することができ、各空気チャンバが前記複数の個別アッセイチャンバの１つ１つの中のプラグよりも前記カートリッジ外周に近く、前記反応領域外周の外側に位置し、前記複数の個別アッセイチャンバの各アッセイチャンバが前記反応領域外周内にある。前記統合型診断カートリッジは、前記反応モジュールの前記複数の個別アッセイチャンバの１つ１つへの少なくとも１つの流体入口導管を更に含み得る。前記少なくとも１つの流体入口導管の各流体入口導管は更に、ヒートステーク領域を含み得る。前記ヒートステーク領域におけるヒートステークは、前記反応モジュールを前記装填モジュール、前記溶解モジュール及び前記精製モジュールから流体的に隔離することができる。
一般に、一実施形態において、統合型診断カートリッジは、装填モジュールと、溶解モジュールと、精製モジュールと、１つ以上のアッセイチャンバを含む反応モジュールを含む。各アッセイチャンバは以下を含む：（１）テーパ状入口、（２）テーパ状出口、（３）底面と本体の中央アパーチャを含むプラグであって、前記本体が、紫外スペクトル、青色スペクトル、緑色スペクトル及び赤色スペクトルの少なくとも１つにおける励起波長及び発光波長に対して透過性の材料から形成されている、プラグ、（４）２つの曲面境界であって、各曲面境界が、前記テーパ状入口から前記テーパ状出口まで延在し、前記２つの曲面境界と前記プラグが合同して前記アッセイチャンバの容積を包囲する、曲面境界、及び（５）各曲面境界から延びる肩部であって、前記プラグが各肩部に接触することで前記アッセイチャンバの境界が前記２つの曲面境界によって提供され、前記肩部は、前記局面境界と前記プラグ各々から延びている、肩部。
一般に、一実施形態において、統合型診断カートリッジは、装填モジュールと、溶解モジュールと、精製モジュールと、反応モジュールを含む。付加的に又は任意で、前記反応モジュールは、１つの共通流体経路と、前記共通流体経路に接続された複数の独立した連続流体経路も含み得る。更に、各独立した連続流体経路は、アッセイチャンバと、空気圧区画とも流体連通しており、前記アッセイチャンバは前記共通流体経路に接続され、前記アッセイチャンバは、乾燥試薬を有するプラグによって部分的に規定される流体容積を有する。付加的な態様において、空気圧容積を含む前記空気圧区画は、前記アッセイチャンバを介して前記共通流体経路に接続される。更に、前記複数の独立した連続流体経路の各流体経路は、前記アッセイチャンバと前記共通流体源との間の接続部を除いて閉鎖系である。付加的な態様において、各アッセイチャンバは、前記流体経路の入口導管の末端と流体連通するテーパ状入口と、前記空気圧区画の末端と流体連通するテーパ状出口と、２つの曲面境界とを含む二重テーパ状チャンバを含み、各曲面境界は、前記テーパ状入口から前記テーパ状出口まで延在し、前記２つの曲面境界が合同して前記アッセイチャンバの容積を包囲する。各曲面境界から延びる肩部もあり、前記プラグが各肩部に接触することで、前記アッセイチャンバの境界が前記２つの曲面境界によって提供され、前記肩部は前記曲面境界各々と前記プラグから延びている。更に、前記装填モジュールは前記溶解モジュールと流体連通し、前記精製モジュールは前記反応モジュールと流体連通している。
この実施形態及び他の実施形態は、以下の機構のうちの１つ以上を含み得る。前記２つの曲面境界は、前記カートリッジのモノリシック基板又はフルイディックカードに形成され得る。前記プラグの本体は、前記プラグの本体がアッセイチャンバの前記モノリシック基板に突出する深さを変更することによって前記アッセイチャンバの容積が容易に変更され得るような深さで前記アッセイチャンバのモノリシック基板に突出することができる。
一般に、一実施形態において、統合型診断カートリッジは、装填モジュールと、溶解モジュールと、精製モジュールと、液体又は固体試料を保持できるカプセルを含む試薬格納部品を含む反応モジュールを含み、前記カプセルは、開口部と、閉鎖端と、前記閉鎖端から前記開口部へと延在する壁を含み、前記カプセルは楕円形であり、前記壁は丸みがあり、前記閉鎖端と前記壁は実質的に平滑な表面を有する内部容積を規定する。前記装填モジュールは前記溶解モジュールと流体連通し、前記精製モジュールは前記反応モジュールと流体連通している。
一般に、一実施形態において、統合型診断カートリッジは、装填モジュールと、溶解モジュールと、精製モジュールと、液体又は固体試料を保持できるカプセルを含む反応モジュールを含む。前記カプセルは、前記カプセルの底面から前記カプセルの上部の楕円形開口部へと延在する内面と、前記カプセルの前記楕円形開口部の周囲に固着され、前記カプセルの前記楕円形開口部と同一平面内に配向された平面層とを含む。前記内面は実質的に平滑であり、前記カプセルの底面から延在する凹形状を含む。前記平面層は上面及び下面を含む。前記上面は、前記カプセルの内面と前記楕円形開口部で整列して、連続した表面を提供する。前記装填モジュールは前記溶解モジュールと流体連通しており、前記精製モジュールは前記反応モジュールと流体連通している。
これらの実施形態及び他の実施形態は、以下の機構のうちの１つ以上を含み得る。前記カプセルは、約５０μＬ～約２００μＬの体積を保持することが可能である、又は前記楕円形開口部は、９ｍｍ×９ｍｍの面積に収まり得る。前記カプセルは乾燥試薬を含み得る。前記統合型診断カートリッジは更にフルイディックカード及びカバーを含み得る。前記装填モジュール、前記溶解モジュール、前記精製モジュール及び前記反応モジュールのうち少なくとも２つは、前記フルイディックカードに形成されるか又は支持され得る。前記装填モジュール、前記溶解モジュール、前記精製モジュール及び前記反応モジュールのうち少なくとも２つは、前記カバーに形成されるか又はカバーによって支持され得る。統合型診断カートリッジは更に、診断機器のラッチ及びピンアセンブリと係合して前記診断機器内の検査位置に統合型診断カートリッジを固定するように位置決めされたスロットを含み得る。統合型診断カートリッジは更に、前記カバー上に干渉機構を含み得る。前記干渉機構は、診断機器の装填装置の上レール又は下レールのうちの１つと相互作用するサイズと位置決めであり得る。前記フルイディックカードの厚さは、前記診断機器の装填装置の上レール及び下レール内での摺動配置向けに選択され得る。前記統合型診断カートリッジの総試料処理容積は、前記カートリッジの厚さを増加させることによって提供され得る。前記診断機器は、前記診断機器の開口部の幅を増加させて前記カートリッジの厚さの増加に対応することによって前記カートリッジの厚さの増加に対応するように適合され構成され得る、又は、前記診断機器のカートリッジクランプシステムの変位範囲は、前記カートリッジの厚さの増加に対応するように適合される。前記統合型診断カートリッジは更に、上部間隔及び下部間隔を形成するカートリッジ前面及びカートリッジ後面を含み得る。前記上部間隔及び前記下部間隔の各々は、前記機器の上レール及び下レールと係合するようなサイズと位置決めであり得る。前記統合型診断カートリッジは更に、前記カートリッジが所望の配向で前記上レール及び前記下レールと係合することを確実にするように位置決めされた前記上部間隔又は前記下部間隔内の干渉機構を含み得る。前記統合型診断カートリッジは更に、前記装填モジュール、前記溶解モジュール、前記精製モジュール又は前記反応モジュールの少なくとも１つ以上と流体連通する複数の破砕性シールチャンバを含み得る。前記統合型診断カートリッジは更にラベル部を含み得る。前記統合型診断カートリッジは更に、前記カートリッジ内で使用される試料タイプ又は検出される標的病原体を示す１つ以上の機械可読マークを含み得る。前記統合型診断カートリッジは更に空気圧インターフェースを含み得る。前記カートリッジを診断機器に装填する前に、前記カートリッジ内の溶解チャンバは溶解バッファを収容し得る。前記統合型診断カートリッジは更に、前記カートリッジを前記診断機器又は患者識別マークに対して識別するように適合され構成された機械可読コードを含み得る。前記統合型診断カートリッジは更に、前記モノリシック基板の表面に付着した膜を含み得るものであり、前記膜は前記アッセイチャンバの１つの壁を形成する。前記統合型診断カートリッジは更に、前記カートリッジの少なくとも一部の表面に付着した第１の膜を含み得る。前記第１の膜は、前記装填モジュール、前記溶解モジュール、前記精製モジュール、及び前記反応モジュールの１つ以上のチャンバ、区画、又は流体導管の１つの壁を形成することができる。前記統合型診断カートリッジは更に、前記第１の膜に付着した第２の膜を含み得る。前記第２の膜は前記第１の膜よりも高い溶融温度を有し得る。前記統合型診断カートリッジは更に、前記第１の膜又は前記第２の膜を用いて前記流体経路の各々に形成されたヒートステーク領域を含み得るものであり、前記ヒートステーク領域は、前記アッセイチャンバ及び前記空気圧チャンバから前記共通流体経路を封鎖する。前記統合型診断カートリッジは更に、前記複数の独立した連続流体経路の各々内に隆起したプラットフォームを含み得るものであり、前記隆起したプラットフォームは、前記アッセイチャンバへの入口と前記共通流体経路との間に位置決めされ、前記ヒートステーク領域は、前記隆起したプラットフォームの一部を用いて形成されている。
一般に、一実施形態において、統合型診断カートリッジは、試料を保持するのに十分な容積を有するカートリッジ内の充填チャンバ、前記充填チャンバと流体連通する流体入口、及び充填チャンバと流体連通する流体出口を有する装填モジュールと、溶解モジュールと、精製モジュールと、反応モジュールを含む。前記装填モジュールは前記溶解モジュールと流体連通しており、前記精製モジュールは反応モジュールと流体連通している。更に、前記装填モジュール、前記溶解モジュール、前記精製モジュール及び反応モジュールは、前記カートリッジが垂直配向にある間の使用向けに配置されている。更に、前記カートリッジが水平試料装填配向にある時、前記流体入口が前記カートリッジの上面を介して前記充填チャンバにアクセスし、前記カートリッジが垂直試料処理配向にある時、前記流体入口は前記充填チャンバの上部に隣接して配置され、前記流体出口は、前記充填チャンバの下部から前記試料が流出するように配置されている。
この実施形態及び他の実施形態は、以下の機構のうちの１つ以上を含み得る。前記統合型診断カートリッジは更に、前記統合型診断カートリッジの前記フルイディックカード内の垂直配向チャンバの上部に流入するように配置された１つ以上の流体充填導管と、前記統合型診断カートリッジの前記フルイディックカード内の垂直配向チャンバの下部から流出するように配置された１つ以上の流体出口導管を含み得る。前記垂直配向チャンバは更に、前記垂直配向チャンバの流体出口導管と流体連通するフィルタアセンブリを含み得る。前記溶解モジュールは、溶解剤を収容した垂直配向溶解チャンバと非磁性スターバーを有する混合アセンブリを含み得る。前記非磁性スターバーは、磁気駆動システムの駆動磁気素子と被駆動磁気素子との間に誘導される回転磁場に応答する透磁率を有する金属製であり得る。前記非磁性スターバーは、前記垂直配向溶解チャンバ内の化学溶解バッファによる腐食を防止する為に不浸透性材料でコーティングされ得る。診断機器内での使用時に、前記非磁性スターバーは、前記診断機器内の磁気混合アセンブリの駆動磁石システムと被駆動磁石システムとの間に配置され得る。前記駆動磁石システムは、前記垂直配向溶解チャンバ内で前記非磁性スターバーを少なくとも１０００ｒｐｍで回転させるように構成され得る。前記統合型診断カートリッジは更に、前記垂直配向溶解チャンバへの流体入口と、溶解チャンバへの流体出口を含み得る。前記垂直配向溶解チャンバは、前記垂直配向溶解チャンバへの前記流体入口と流体連通する第１の破砕性シールと、前記垂直配向溶解チャンバへの流体出口と流体連通する第２の破砕性シールによって、前記カートリッジ上の他のモジュールから隔離され得る。前記統合型診断カートリッジは更に、フルイディックカードとカバーを含み得る。前記フルイディックカードは更に、前記フルイディックカードの少なくとも一部の表面に付着した第１の膜を更に含み得るものであり、前記第１の膜は、前記装填モジュール、前記溶解モジュール、前記精製モジュール及び前記反応モジュールの１つ以上のチャンバ、区画又は流体導管の一面を形成する。前記統合型診断カートリッジは更に、前記カバー上の干渉機構を含み得る。前記干渉機構は、診断機器の装填装置の上レール又は下レールのうちの１つと相互作用するようなサイズと位置決めであり得る。前記フルイディックカードの厚さは、前記診断機器の装填装置の上レール及び下レール内での摺動配置向けに選択され得る。前記統合型診断カートリッジの総試料処理量は、前記フルイディックカード及び前記第１の膜に形成された前記装填モジュール、前記溶解モジュール、前記精製モジュール及び前記反応モジュールの１つ以上のチャンバ、区画又は流体導管の間の間隔に対応するカートリッジの厚さに関係し得る。前記診断機器は、前記診断機器の装填スロットの幅を増加させて前記カートリッジの厚さの増加に対応することによって前記カートリッジの厚さの変動に対応するように適合され構成されている、又は、前記診断機器のカートリッジクランプシステムの変位範囲は、前記カートリッジの厚さの増加に対応するように適合され得る。前記統合型診断カートリッジは更に、上部間隔及び下部間隔を形成するカートリッジ前面及びカートリッジ後面を含み得る。前記上部間隔及び前記下部間隔の各々は、前記診断機器の上レール及び下レールと係合するようなサイズと位置決めであり得る。前記統合型診断カートリッジは更に、前記カートリッジが所望の配向で前記上レール及び前記下レールと係合することを確実にするように位置決めされた上部間隔又は下部間隔内の干渉機構を含み得る。前記統合型診断カートリッジは更に、前記装填モジュール、前記溶解モジュール、前記精製モジュール、又は前記反応モジュールのうちの少なくとも１つ以上と流体連通する複数の破砕性シールチャンバを含み得る。前記統合型診断カートリッジは更に、前記カートリッジを前記診断機器に対して識別するように適合され構成された機械可読コード又は患者識別マークの画像を含み得る。
更に別の代替的な実装態様では、装填モジュールと、溶解モジュールと、精製モジュールを有する統合型診断カートリッジが存在する。前記精製モジュールは、回転弁を備えた精製モジュールも含む。又、回転弁は、ステータ面及び複数の通路を備えたステータであって、各通路が前記ステータ面におけるポートを含むステータと、前記ステータに動作可能に接続され、回転軸、ロータ弁面、及びロータ弁面における入口と出口を有するフローチャネルを含むロータであって、前記フローチャネルが多孔質固体支持体を含むロータと、ロータ－ステータ界面で前記ステータと前記ロータを一緒にバイアスして、液密シールを形成する保持要素を含み得る。更に、前記統合型カートリッジは反応モジュールを含む。前記反応モジュールは複数の個別アッセイチャンバを含み、前記複数の個別アッセイチャンバの１つ１つの中の少なくとも１つの表面は、プラグによって提供される。各プラグは、例えば、底面を有する本体と、前記本体内の中央開口部と、前記底面上の乾燥試薬とを含む。更に、前記本体は、赤色スペクトル、青色スペクトル及び緑色スペクトルの少なくとも１つの励起波長及び発光波長に対して透過性の材料から形成されている。更に、前記装填モジュールは前記溶解モジュールと流体連通しており、前記精製モジュールは反応モジュールと流体連通している。更に、前記装填モジュール、前記溶解モジュール、前記精製モジュール及び反応モジュールは、前記カートリッジが垂直配向にある間の使用向けに配置されている。
この実施形態及び他の実施形態は、以下の機構のうちの１つ以上を含み得る。前記プラグ本体の底面は、底面に空洞を含み、前記空洞内に前記乾燥試薬があり得る。前記プラグは、中央開口部底面と前記プラグ本体底面との間のプラグ厚さを有し得るものであり、更に、前記空洞の深さは、前記プラグ厚さの９０％未満、前記プラグ厚さの７０％未満、又は前記プラグ厚さの５０％未満であり得る。前記プラグは、前記励起波長及び前記発光波長の透過を促進する研磨仕上げ又は平滑仕上げを有し得る。前記乾燥試薬は、核酸合成試薬、核酸、ヌクレオチド、核酸塩基、ヌクレオシド、モノマー、検出試薬、触媒、又はそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。前記プラグの本体は、前記プラグの本体が前記アッセイチャンバの前記モノリシック基板に突出する深さを変更することによって前記アッセイチャンバの容積が容易に変更され得るような深さで、前記アッセイチャンバの前記モノリシック基板に突出することが可能である。前記統合型診断カートリッジは更に、前記反応モジュールの前記複数の個別アッセイチャンバの１つ１つへの少なくとも１つの流体入口導管を含み得る。前記少なくとも１つの流体入口導管の１つ１つは更にヒートステーク領域を含み得る。前記ヒートステーク領域内のヒートステークは、前記反応モジュールを前記装填モジュール、前記溶解モジュール、及び前記精製モジュールから流体的に隔離できる。前記精製モジュールは更に、以下を含む回転弁を含み得る：（ａ）ステータ面及び複数の通路を備えたステータであって、各通路が前記ステータ面におけるポートを含むステータ、（ｂ）前記ステータに動作可能に接続され、回転軸、ロータ弁面、及び前記ロータ弁面において入口及び出口を有するフローチャネルを含むロータであって、前記フローチャネルが多孔質固体支持体を含み得るロータ、及び（ｃ）ロータ－ステータ界面で前記ステータと前記ロータを一緒にバイアスして、液密シールを形成する保持要素。前記回転弁は更に、前記ステータ面と前記ロータ弁面との間にガスケットを含み得る。前記ステータは、前記ガスケットが前記ロータ及び前記ステータの少なくとも一方に対して封止するのを防止する為の変位可能なスペーサを含み得るものであり、前記スペーサが変位すると、前記ガスケットは前記ロータと前記ステータを一緒に液密に封止できる。前記カートリッジが診断機器内に位置決めされると、前記診断機器の弁駆動アセンブリとの係合により前記スペーサが変位し、前記ロータとステータを一緒に液密に封止できる。前記精製モジュールは更に、廃棄物収集要素、洗浄バッファリザーバ、及び溶出バッファリザーバを含み得る。前記統合型診断カートリッジは更に、少なくとも前記精製モジュールと流体連通する空気圧インターフェースを含み得る。前記装填モジュールは更に乾燥消泡剤を含み得る。前記試料の検査方法は更に、受け入れるステップの前に、前記試料を試料ポートアセンブリ内で乾燥消泡剤と結合させることを含み得る。
一般に、一実施形態において、１つ以上の標的病原体を含有する疑いのある試料の検査方法は、以下を含む：（１）１つ以上の標的病原体を含有する疑いのある試料を収容した試料ポートアセンブリを有するカートリッジを受け入れるステップと、（２）前記１つ以上の標的病原体を含有する疑いのある試料を、少なくとも１つの溶解試薬を内部に有する前記カートリッジ内の溶解チャンバに進めるステップと、（３）前記試料を前記少なくとも１つの溶解試薬と混合して溶解試料を生成するステップと、（４）前記溶解試料を前記カートリッジ内の多孔質固体支持体に通して前記多孔質固体支持体上に核酸を捕捉するステップと、（５）前記捕捉した核酸を第１の多孔質固体支持体から放出して濃縮核酸を生成するステップと、（６）前記濃縮核酸を、１つ以上の乾燥試薬を収容した前記カートリッジ内の再水和チャンバに導入するステップと、（７）前記分析物／試薬溶液を計量チャネルに導入した後で、前記再水和チャンバの内容物を混合して分析物／試薬溶液を生成するステップと、（８）前記混合ステップを実行した後で、前記カートリッジ内の２つ以上のアッセイチャンバに前記分析物／試薬溶液を分配するステップと、（９）前記分配ステップを実行した後で、前記分析物／試薬溶液を１つ以上の増幅試薬と結合するステップと、（１０）分析物／試薬溶液を収容した前記カートリッジ内の前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つを、分析物／試薬溶液を収容した前記カートリッジ内の全ての他の前記２つ以上アッセイチャンバの１つ１つ及び廃棄物チャンバから封止するステップと、（１１）増幅産物を同時に検出しながら、前記カートリッジ内の前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つの中で等温増幅反応を行うステップであって、増幅産物の存在が、前記標的病原体を含有する疑いのある前記試料中の前記標的病原体の存在、不在又は量の指標となる、ステップ。
この実施形態及び他の実施形態は、以下の機構のうちの１つ以上を含み得る。前記試料を少なくとも１つの溶解剤と混合する際に、前記溶解剤は機械的作用物質であり得る。前記機械的作用物質は、セラミックビーズ、ガラスビーズ又はスチールビーズであり得、前記試料を混合するステップは、前記溶解チャンバ内でスターバーを少なくとも１０００ｒｐｍで回転させるステップを含み得る。前記試料を混合するステップは、化学溶解剤と共にスターバー又はセラミック、ガラス若しくはスチールビーズを回転させるステップを含み得る。前記少なくとも１つの溶解剤は化学溶解剤であり得る。前記１つ以上の標的病原体はウイルス又はグラム陰性菌であり得、前記溶解試薬はカオトロピック剤である。前記溶解試料を前記多孔質固体支持体に通す前に、前記方法は更に、前記溶解試料をサイズ排除フィルタに通すステップを含み得るものであり、核酸はフィルタを通過できる。前記濃縮核酸は、前記分配ステップの前に１つ以上の増幅試薬と結合され得、前記１つ以上の増幅試薬はプライマーを含み得る。前記等温増幅反応ステップの実行は、前記濃縮核酸を２つ以上のアッセイチャンバに分配するステップの前に開始され得る。前記分配ステップの後であるが前記等温増幅反応ステップを行う前に、前記方法は更に、前記濃縮核酸を前記１つ以上の標的病原体の１つに特異的なプライマーセットと結合するステップを含み得る。第１のアッセイチャンバは、第１の核酸配列に特異的なプライマーセットを収容し得る。前記第１の核酸配列は、前記１つ以上の標的病原体の１つに存在し得る。前記試料を少なくとも１つの溶解剤と混合する前に、プロセスコントロールを前記試料に添加することができ、前記第１の核酸配列は前記プロセスコントロール中に存在し得る。前記溶解試料を前記多孔質固体支持体に通す前に、前記溶解試料にプロセスコントロールを添加することができ、前記第１の核酸配列は前記プロセスコントロール中に存在し得る。第２のアッセイチャンバは、第２の核酸配列に特異的なプライマーセットを収容し得る。前記第２の核酸配列は、前記１つ以上の標的病原体のうちの１つに存在し得る。前記等温増幅反応実行ステップは１５分未満で完了され得る。前記試料の検査方法は更に、前記標的病原体を含有する疑いのある試料中の前記標的病原体の存在、不在又は量に関連する実行ステップ中になされた判定を含む結果を提供するステップを含み得る。前記方法は更に、前記試料を溶解チャンバに進める前に、前記試料を化学反応で前処理するステップを含み得る。前記試料は喀痰であり、前記化学反応は粘液溶解剤とのインキュベーションであり得る。前記方法は更に、前記試料を溶解チャンバに進める前に、前記試料を酵素反応で前処理するステップを含み得る。前記酵素反応は、ヌクレアーゼ、プロテアーゼ、アミラーゼ、グリコシラーゼ、又はリパーゼとの前記試料のインキュベーションであり得る。前記方法は更に、前記試料を溶解チャンバに進める前に、前記試料を物理的処理で前処理するステップを含み得る。前記物理的処理は、前記試料をサイズ排除フィルタに第１の方向で通すステップを含み得る。前記物理的処理は、固体基材上に固定化された捕捉剤に前記試料を曝露するステップを含み得る。前記試料の検査方法は更に、曝露後、前記固体基材を前記試料から分離するステップを含み得る。前記捕捉剤は、赤血球に親和性のある抗体であり得る。前記試料は喀痰であり得、前記方法は更に、前記試料を少なくとも１つの溶解試薬と混合する前に前記喀痰をビーズビーティングして前記試料を液化するステップを含み得る。前記ビーズビーティングは、前記喀痰をセラミック、ガラス、又はスチールビーズと混合するステップを含み得る。前記濃縮核酸をアッセイチャンバに分配する前に、前記方法は更に、前記濃縮核酸を第２の多孔質固体支持体に通すステップを含み得る。
一般に、一実施形態において、１つ以上の標的病原体を含有する疑いのある試料の検査方法は、以下を含む：（１）１つ以上の標的病原体を含有する疑いのある試料を収容した試料ポートアセンブリを有するカートリッジを受け入れるステップと、（２）前記１つ以上の標的病原体を含有する疑いのある試料を、少なくとも１つの溶解試薬を内部に有する前記カートリッジ内の溶解チャンバに進めるステップと、（３）前記試料を少なくとも１つの溶解剤と混合して溶解試料を生成するステップと、（４）前記溶解試料を前記カートリッジ内の多孔質固体支持体に通して前記多孔質固体支持体上に核酸を捕捉するステップと、（５）前記捕捉した核酸を前記第１の多孔質固体支持体から放出して濃縮核酸を生成するステップと、（６）前記濃縮核酸を、１つ以上の乾燥試薬を収容した前記カートリッジ内の再水和チャンバに導入して分析物／試薬溶液を生成するステップと、（７）前記分析物／試薬溶液を計量チャネルに導入した後で、前記再水和チャンバの内容物を混合して分析物／試薬溶液を均質化するステップと、（８）前記混合ステップを実行した後で、前記カートリッジ内の２つ以上のアッセイチャンバに前記分析物／試薬溶液を分配するステップと、（９）前記分配ステップを実行した後で、前記分析物／試薬溶液を１つ以上の増幅試薬と結合させて増幅溶液を生成するステップと、（１０）前記増幅溶液を収容した前記カートリッジ内の前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つを、前記増幅溶液を収容した前記カートリッジ内の全ての他の前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つ及び廃棄物チャンバから封止するステップと、（１１）増幅産物を同時に検出しながら、前記カートリッジ内の前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つの中で等温増幅反応を行うステップであって、増幅産物の存在が、前記標的病原体を含有する疑いのある前記試料中の前記標的病原体の存在、不在又は量の指標となる、ステップ。
この実施形態及び他の実施形態は、以下の機構のうちの１つ以上を含み得る。前記試料を少なくとも１つの溶解剤と混合する際に、前記溶解剤は機械的作用物質であり得る。前記機械的作用物質は、セラミックビーズ、ガラスビーズ又はスチールビーズであり得、前記試料を混合するステップは、前記溶解チャンバ内でスターバーを少なくとも１０００ｒｐｍで回転させるステップを含み得る。前記試料を混合するステップは、化学溶解剤と共に前記スターバー又は前記セラミック、ガラス若しくはスチールビーズを回転させるステップを含み得る。前記少なくとも１つの溶解剤は化学溶解剤であり得る。前記１つ以上の標的病原体はウイルス又はグラム陰性菌であり得、前記溶解試薬はカオトロピック剤であり得る。前記溶解試料を前記多孔質固体支持体に通す前に、前記方法は更に、前記溶解試料をサイズ排除フィルタに通すステップを含み得るものであり、核酸はフィルタを通過することができる。第１のアッセイチャンバは、第１の核酸配列に特異的なプライマーセットを収容し得る。前記第１の核酸配列は、前記１つ以上の標的病原体の１つに存在し得る。前記試料を少なくとも１つの溶解剤と混合する前に、前記試料にプロセスコントロールを添加してもよく、前記第１の核酸配列は、前記プロセスコントロール中に存在し得る。溶解試料を前記多孔質固体支持体に通す前に、前記溶解試料にプロセスコントロールを添加してもよく、前記第１の核酸配列は前記プロセスコントロール中に存在し得る。第２のアッセイチャンバは、第２の核酸配列に特異的なプライマーセットを収容し得る。前記第２の核酸配列は、１つ以上の標的病原体の１つに存在し得る。前記等温増幅反応実行ステップは１５分未満で完了し得る。前記試料の検査方法は更に、前記標的病原体を含有する疑いのある試料中の前記標的病原体の存在、不在又は量に関連する実行ステップ中になされた判定を含む結果を提供するステップを含み得る。前記方法は更に、前記試料を溶解チャンバに進める前に、前記試料を化学反応で前処理するステップを含み得る。前記試料は喀痰であり得、前記化学反応は粘液溶解剤とのインキュベーションであり得る。前記方法は更に、前記試料を溶解チャンバに進める前に、前記試料を酵素反応で前処理するステップを含み得る。前記酵素反応は、ヌクレアーゼ、プロテアーゼ、アミラーゼ、グリコシラーゼ、又はリパーゼとの前記試料のインキュベーションであり得る。前記方法は更に、前記試料を溶解チャンバに進める前に、前記試料を物理的処理で前処理するステップを含み得る。前記物理的処理は、前記試料をサイズ排除フィルタに第１の方向で通すステップを含み得る。前記物理的処理は、固体基材に固定化された捕捉剤に前記試料を曝露するステップを含み得る。前記試料の検査方法は更に、曝露後、前記固体基材を前記試料から分離するステップを含み得る。前記捕捉剤は、赤血球に親和性のある抗体であり得る。前記試料は喀痰であり得、前記方法は更に、前記試料を前記少なくとも１つの溶解試薬と混合する前に、前記喀痰をビーズビーティングして前記試料を液化するステップを含み得る。前記ビーズビーティングは、前記喀痰をセラミック、ガラス、又はスチールビーズと混合するステップを含み得る。前記分析物／試薬溶液を前記２つ以上のアッセイチャンバに分配する前に、前記方法は更に、前記分析物／試薬溶液を第２の多孔性固体支持体に通すステップを含み得る。
上記及び他の目的、機構、及び利点は、添付の図面で説明される本発明の特定の実施形態の以下の説明から明らかになるものであり、図面では、異なる図を通して同様の参照文字は同じ部品を指している。図面は必ずしも縮尺通りではなく、代わりに、本発明の様々な実施形態の原理を説明することに重きを置いている。
一実施形態による、分子診断検査を実施する為の診断機器の図である。 乃至 一実施形態による、ユーザによる充填中に、診断機器と共に使用されるように構成された統合型診断カートリッジを描写する図である。 一実施形態による、充填が完了した後であり診断機器に挿入される前の、封止状態の装填モジュールを伴う統合型診断カートリッジを描写する図である。 一実施形態による、診断検査を実行する為に診断機器に挿入されている統合型診断カートリッジを描写する図である。 診断検査の初期化中に統合型診断カートリッジが挿入された後の診断機器を示すものであり、統合型診断機器が、一実施形態に従って、診断検査の実行に関連する情報を表示するように構成されたディスプレイを有して示されている図である。 一実施形態による、統合型診断カートリッジで診断検査を実行する時の診断機器を示す図である。 一実施形態による、診断検査の完了時に統合型診断カートリッジを排出する診断機器を示す図である。 一実施形態による、診断機器の正面分解図である。 一実施形態による、診断機器の背面分解図である。 乃至 統合型診断カートリッジのクランプ中の診断機器クランプサブシステムの正面透視図である。 乃至 統合型診断カートリッジのクランプ中の診断機器クランプサブシステムの背面透視図である。 固定ブラケットアセンブリと移動ブラケットアセンブリとの間に配置された統合型診断カートリッジを伴う診断機器クランプサブシステムの正面分解斜視図である。 固定ブラケットアセンブリと移動ブラケットアセンブリとの間に配置された統合型診断カートリッジを伴う診断機器クランプサブシステムの背面分解図である。 クランプサブシステムの移動ブラケットアセンブリの透視図であり、移動ブラケットアセンブリを、クランプブロックの第１の表面から示す図である。 クランプサブシステムの移動ブラケットアセンブリの正面分解斜視図である。 クランプサブシステムの移動ブラケットアセンブリの背面分解図である。 図４Ａに見られるように、診断機器の正面から捉えた固定ブラケットアセンブリと移動ブラケットアセンブリの間に挿入された統合型診断カートリッジを伴うクランプサブシステムの図であり、クランプサブシステムがゼロクランプ位置にある図である。 図４Ａに見られるように、診断機器の正面から捉えた固定ブラケットアセンブリと移動ブラケットアセンブリの間に挿入された統合型診断カートリッジを備えたクランプサブシステムの図であり、クランプサブシステムは、移動ブラケットアセンブリの弁駆動アセンブリ及び熱クランプアセンブリが統合型診断カートリッジに接触している第１のクランプ位置にある図である。 図４Ａに見られるように、診断機器の正面から捕らえた固定ブラケットアセンブリと移動ブラケットアセンブリの間に挿入された統合型診断カートリッジを伴うクランプサブシステムの図であり、クランプサブシステムは、統合型診断カートリッジをクランプする為の第２のクランプ位置にあり、移動ブラケットアセンブリの弁駆動アセンブリ、熱クランプアセンブリ、ドア支持アセンブリ、及び空気圧インターフェースは、統合型診断カートリッジに接触している図である。 図４Ａに見られるように、診断機器の前面から捉えた固定ブラケットアセンブリと移動ブラケットアセンブリの間に挿入された統合型診断カートリッジを伴うクランプサブシステムの図であり、クランプサブシステムは、統合型診断カートリッジを破砕性シールブロックと流体的に活性化させる為の第３のクランプ位置にある図である。 図４Ａに見られるように、診断機器の前面から捉えた固定ブラケットアセンブリと移動ブラケットアセンブリの間に挿入された統合型診断カートリッジを備えたクランプサブシステムの図であり、クランプサブシステムは、統合型診断カートリッジをアンクランプし、クランプサブシステムから統合型診断カートリッジを排出する為の第４のクランプ位置にある図である。 クランプサブシステムの固定支持ブラケットの正面透視図であり、固定支持ブラケットは、統合型診断カートリッジを受け入れて排出する為の装填アセンブリを伴って示され、装填位置にある統合型診断カートリッジが見られる図である。 図１７Ａに示すような装填アセンブリの、装填位置での拡大図である。 図１７Ａ及び図１７Ｂに示すような装填アセンブリの拡大部分図であり、統合型診断カートリッジを排出する為の原動力を提供するばねを描写する図である。 クランプサブシステムの固定支持ブラケットの別の正面透視図であり、固定支持ブラケットは、統合型診断カートリッジを受け入れて排出する為の、図１７Ａからの装填アセンブリと共に示され、装填アセンブリはこの時点で装填済み位置に示されている図である。 装填済み位置にある装填アセンブリの拡大図であり、装填アセンブリ上の装填位置センサは、フラグによってトリガされている図である。 図１７Ａ及び図１８Ａからの装填アセンブリに挿入された統合型診断カートリッジを伴うクランプサブシステムの固定支持ブラケットの透視正面図であり、統合型診断カートリッジは、装填済み位置にある図である。 図１８Ｂと同様の装填済み位置にある装填アセンブリの追加拡大図であり、装填アセンブリ上の装填位置センサは、フラグによってトリガされている図である。 クランプサブシステムの固定ブラケットアセンブリと、装填アセンブリに挿入された統合型診断カートリッジとを伴う図１９Ａの追加正面図であり、統合型診断カートリッジ及び装填アセンブリは、装填済み位置に示されている図である。 レールに沿って延在するガイド機構を示す装填アセンブリレールの透視図である。 図４Ａ及び図１６Ａ～１６Ｅに示す、診断機器の正面から見たレールを備えた装填アセンブリの図である。 装填アセンブリに装填される前の統合型診断カートリッジの上面図であり、統合型診断カートリッジは、図２０及び２１に示すように、フルイディクスカードと、トップレール上のガイド機構に整列するように構成されたカバーとの間に形成されたギャップを有する状態で示されている図である。 装填アセンブリへの装填中の統合型診断カートリッジの上面図であり、トップレール上のガイド機構が、フルイディクスカードとカバーとの間に形成されたギャップの間に挿入されている図である。 装填アセンブリに装填される前の統合型診断カートリッジの底面図であり、統合型診断カートリッジが、図２０及び２１に示すように、フルイディクスカードと、ボトムレール上のガイド機構と整合するように構成されたカバーとの間に形成されたギャップを有する状態で示されている図である。 装填アセンブリへの装填中の統合型診断カートリッジの底面図であり、ボトムレール上のガイド機構が、フルイディクスカードとカバーとの間に形成されたギャップの間に挿入されて示されている図である。 クランプサブシステムのラッチ及びピンアセンブリの背面透視図であり、統合型診断カートリッジは、図１０及び１１に示すように、クランプサブシステムの固定ブラケットアセンブリと移動ブラケットアセンブリとの間に挿入されている図である。 図２４のラッチ及びピンアセンブリの正面透視図であり、統合型診断カートリッジが挿入され、ラッチされているのが見られ、ラッチ及びピンアセンブリからのラッチが、統合型診断カートリッジのノッチ内に配置されて、統合型診断カートリッジが排出されるのを防止しているのを示す図である。 図２４のラッチ及びピンアセンブリの拡大図である。 ラッチ解除アームの狭小部内に配置されたピンを有するラッチ及びピンアセンブリの付加的な斜視図であり、ラッチ及びピンアセンブリからのラッチが、統合型診断カートリッジのノッチに落とされて、統合型診断カートリッジが排出されるのを防止しているのを示す図である。 統合型診断カートリッジが排出されるのを防止する為にラッチされた後のラッチ及びピンアセンブリの図であり、統合型診断カートリッジはアンクランプ位置で見られ、図４Ａに示す診断機器の正面から見た図である。 統合型診断カートリッジがラッチされクランプされた後のラッチ及びピンアセンブリの図であり、統合型診断カートリッジはクランプ位置で見られ、図４Ａに示す診断機器の正面から見た図である。 図２６Ａからのラッチ及びピンアセンブリの上面図であり、統合型診断カートリッジがクランプ位置にある時、ピンがラッチアームスロットの広大部に示されている図である。 統合型診断カートリッジが排出される時のラッチ及びピンアセンブリの説明図であり、ラッチ解除アームの端部は、ラッチを持ち上げる為にピンの端部に接触しており、図４Ａに示す診断機器の正面から見た図である。 統合型診断カートリッジが排出された後のラッチ及びピンアセンブリを示す図であり、ラッチ解除アームの端部は、ピンの端部と接触していない状態で示されており、図４Ａに示す診断機器の正面から見た図である。 統合型診断カートリッジ上の回転弁と係合する弁駆動アセンブリの透視図であり、統合型診断カートリッジは、装填アセンブリに挿入されて示されており、図１８Ａ及び１９Ａによって示されるように装填済み位置にある図である。 図２９からの弁駆動アセンブリの拡大図であり、弁駆動装置及び弁駆動ピンは、統合型診断カートリッジ上の回転弁と係合している図である。 一実施形態による、図１４、１５Ａ、及び１５Ｂに示す移動ブラケットアセンブリからの破砕性シールブロックの等角図である。 固定ブラケットアセンブリの固定支持ブラケット内に形成されたポケットの等角図であり、ポケットは、破砕性シールブロックの部分を受け入れるように構成されている図である。 別の実施形態による移動ブラケットアセンブリの正面図であり、破砕性シールブロック上の第１の破砕性シールピンは、複数の破砕性シールピンの残りの部分より長い状態で示されている図である。 統合型診断カートリッジ上の破砕性シールと係合する、図３１に示す破砕性シールブロックの分離透視図であり、統合型診断カートリッジは、図１８Ａ～１８Ｂ、図１９Ａ～１９Ｃ、及び図２９に示すのと同様に、装填アセンブリに挿入されて示されており、装填済み位置にある図である。 統合型診断カートリッジ空気圧インターフェースと係合する診断機器空気圧インターフェースの透視図であり、統合型診断カートリッジは、図１８Ａ～１８Ｂ、１９Ａ～１９Ｃ、２９、及び図３４に示すのと同様に、装填アセンブリに挿入されて示されており、装填済み位置にある図である。 一実施形態による診断機器空気圧インターフェースの正面透視図であり、空気圧インターフェースは、平坦なプランジャ表面を有して示されている図である。 図３５の断面図であり、平坦なプランジャ表面を有する診断機器空気圧インターフェースは、統合型診断カートリッジ空気圧インターフェースカバーアダプタに係合され、空気圧インターフェースを、ジンバル機構作動状態で示す図である。 アンクランプ中に、平坦なプランジャ表面が統合型診断カートリッジ空気圧インターフェースカバーアダプタから引き込まれた状態の、診断機器空気圧インターフェースの断面図であり、空気圧インターフェースは、ジンバル機構がロックされた状態で示されている図である。 別の実施形態による、診断機器空気圧インターフェースの正面透視図であり、空気圧インターフェースを、角度をなすプランジャ表面を有して示す図である。 図３５の追加断面図であり、角度をなすプランジャ表面を有する診断機器空気圧インターフェースは、統合型診断カートリッジ空気圧インターフェースカバーアダプタと係合し、空気圧インターフェースを、ジンバル機構作動状態で示す図である。 アンクランプ中に、角度をなすプランジャ表面が統合型診断カートリッジ空気圧インターフェースカバーアダプタから引き込まれた状態の、診断機器空気圧インターフェースの断面図であり、空気圧インターフェースを、ジンバル機構がロックされた状態で示す図である。 ゼロクランプ位置にある熱クランプアセンブリのトップダウン図である。 第１のクランプ位置にある熱クランプアセンブリのトップダウン図である。 第２のクランプ位置にある熱クランプアセンブリのトップダウン図である。 第４のクランプ位置にある熱クランプアセンブリのトップダウン図である。 統合型診断カートリッジの反応領域と係合した、図３８～４１の熱クランプアセンブリの透視図であり、反応撮像アセンブリの光学ブロックが、熱クランプアセンブリ及び反応領域を包囲して示されている図である。 診断機器光学サブシステムのクランプサブシステム及び反応撮像アセンブリの拡大透視図であり、図３８及び４２からの熱クランプアセンブリが、反応撮像アセンブリ内に配置されて示されており、クランプサブシステムは、図８及び９と同様の視野で見られた状態の図である。 図４３の拡大透視図であり、クランプサブシステムの固定支持ブラケットに取り付けられた診断機器光学アセンブリの反応撮像アセンブリを示し、クランプサブシステムは、図８～１３、１６Ａ～１６Ｅ、２６Ａ、及び３８～４１に示すように、統合型診断カートリッジをクランプし、更に、破砕性シールブロックが、移動ブラケットアセンブリのクランプブロック内に収容されている状態を示す図である。 ラベル撮像アセンブリと反応撮像アセンブリとを備えた診断機器光学サブシステムの等角図であり、統合型診断カートリッジは、図１７Ａ及び１７Ｂに示すように装填位置にあり、統合型診断カートリッジの反応領域は、装填位置において反応撮像アセンブリから光学ブロックの外側にある図である。 図４５の診断機器光学サブシステムの追加等角図であり、統合型診断カートリッジは、図１８Ａ～１８Ｂ、１９Ａ～１９Ｃ、２９、３４、及び３５に示すように、装填済み位置にあり、統合型診断カートリッジの反応領域は、装填済み位置において反応撮像アセンブリから光学ブロックの下方に配置されている図である。 クランプサブシステムの磁気混合アセンブリの分解斜視図である。 磁気混合アセンブリの駆動磁石システム及び被駆動磁石システムの透視図である。 図６及び７に示した診断機器空気圧サブシステムの透視図である。 図６及び７の拡大透視内部図であり、クランプサブシステム、光学サブシステム、及び空気圧サブシステムの配置は、この図において容易に明らかであり、弁駆動アセンブリは、図３５～３７Ｃに示すように移動ブラケットアセンブリから取り外されて空気圧インターフェースを提示し、図４８に示す空気圧サブシステムに、チューブを介して接続されている図である。 診断機器熱サブシステムのカートリッジヒータゾーン及び反応ウェルゾーンのカートリッジ加熱領域の透視正面図である。 機械加工されたポケット形状を形成する為の溝を備えた反応ウェルゾーンを示す図５０の等角拡大図である。 診断機器熱サブシステムのカートリッジヒータアセンブリの透視背面図である。 図５２の分解斜視図であり、化学ヒータと、絶縁体と、複数の穿孔と、複数の切り欠きとを備えるカートリッジヒータアセンブリを示す図である。 診断機器熱サブシステムの化学ヒータアセンブリの断面図である。 図５４の分解背面図であり、化学ヒータ、化学ヒータプレート、化学ヒータファン、ファンプレナム、流れ羽根、流れガイドフレーム、及びヒータプレナムを備える診断機器熱サブシステムの化学ヒータアセンブリを示す図である。 診断機器熱サブシステムのヒートステークアセンブリの透視図である。 図５６のヒートステークアセンブリ内のヒートステーカーバーアセンブリの等角図である。 ヒートステークアセンブリ内のヒートステーカーバーアセンブリを示す、図５７Ａの断面図である。 図４９の後方透視図であり、統合型診断カートリッジは、図８～１１に示されるように、クランプされ、図１８Ａ～Ｂ及び１９Ａ～Ｃに関して説明したように、装填済み位置にあり、セルラーアンテナは、アンテナグランドプレートに取り付けられて示されており、グランドプレートは、固定ブラケットアセンブリの固定支持ブラケットに取り付けられている図である。 図５８のセルラーアンテナ及びラベル撮像アセンブリの拡大図であり、診断機器のラベル撮像アセンブリは、アンテナグランドプレートに固定されて示されており、カートリッジラベルの患者ラベル領域及び装填モジュールは、ラベル撮像アセンブリカメラの視野内に配置されている図である。 図５９からのラベル撮像アセンブリの透視図であり、ラベル撮像アセンブリの視野は、カートリッジラベルの患者ラベル領域と、統合型診断カートリッジの装填モジュールとを含む。 図５９及び６０からのラベル撮像アセンブリの断面図である。 診断機器光学サブシステムの反応撮像アセンブリのトップダウン断面図であり、励起波長は、統合型診断カートリッジ反応領域の画像面に接触していることを示し、発光経路が、統合型診断カートリッジ反応領域の画像面から反応カメラに発散しているのを示す図である。 図６２からの反応撮像アセンブリの励起レンズセルの断面図である。 励起レンズセルの底面の付加的な拡大断面図である。 図６２の拡大トップダウン断面図であり、診断機器光学サブシステムの反応撮像アセンブリを示し、発光波長がフォールドミラーから反射されダイクロイックビームスプリッタを通って反応カメラに入る状態を示す図である。 図４５及び４６によって示すような診断機器光学サブシステムの等角図であり、光学サブシステムのラベル撮像アセンブリ及び反応撮像アセンブリは、固定支持ブラケットに取り付けられており、統合型診断カートリッジが、装填アセンブリに挿入され、図１８Ａ～１８Ｂ及び１９Ａ～１９Ｃに関して説明したように、装填済み位置にある図である。 例示的な機器コンピュータ制御システムの模式図である。 図６７Ａの例示的なコンピュータ制御システムの光カートリッジラベルサブシステムの模式図である。 図６７Ａの例示的なコンピュータ制御システムの光学反応又はアッセイウェルサブシステムの模式図である。 図６７Ａの例示的なコンピュータ制御システムの熱サブシステムの模式図である。 図６７Ａの例示的なコンピュータ制御システムの溶解駆動サブシステムの模式図である。 図６７Ａの例示的なコンピュータ制御システムの装填カートリッジサブシステムの模式図である。 図６７Ａの例示的なコンピュータ制御システムの空気圧サブシステムの模式図である。 図６７Ａの例示的なコンピュータ制御システムの弁駆動サブシステムの模式図である。 図６７Ａの例示的なコンピュータ制御システムの再水和混合サブシステムの模式図である。 本明細書に記載の一実施形態による統合型診断カートリッジの模式レイアウト図である。 本明細書に記載の一実施形態による統合型診断カートリッジの、機構側から見た図である。 図６９Ａのカートリッジで使用する為の所定の診断検査に関連する情報をユーザ及び診断機器に供給する為の例示的なカートリッジラベルの図である。 本明細書に記載の一実施形態による、フルイディクス側から見た統合型診断カートリッジの図である。 図７０Ａの廃棄物収集要素１４７０の拡大図である。 図７０Ａのカートリッジの上部近位部分及び下部近位部分の拡大図である。 上部チャンバ部分及び下部チャンバ部分を示す為に使用されるチャンバ基準線を有する例示的なチャンバの図である。 上部チャンバ部分における最上位の位置にある入口と、下部チャンバ部分における最下位の位置にある出口とを有するチャンバ基準線を有する図７０Ｅの例示的なチャンバの図である。 上部チャンバ部分における入口を位置決めする為の最上部ゾーン及び出口を位置決めする為の最下部ゾーンを示すチャンバ基準線を有する図７０Ｄの例示的なチャンバの図である。 図６９Ａ及び７０に示す実施形態による装填モジュールの等角図であり、充填チャンバ、計量チャンバ、及びオーバーフローチャンバが流体的に連通して示されている図である。 診断機器熱サブシステムによって提供される統合型診断カートリッジ及びカートリッジ加熱ゾーンの図である。 本明細書に記載のように、統合型診断カートリッジ上のフィルタアセンブリの上面図である。 図７３に示すフィルタアセンブリの断面図である。 統合型診断カートリッジ空気圧インターフェース及び図７３及び７４に示したフィルタアセンブリの断面図である。 圧力を受けた時の図７５Ａのフィルタの一部の拡大断面図である。 本発明の一実施形態による、ロータとステータとの間の界面を示す回転弁の断面透視図である。 乃至 図７６Ａにおけるようなロータで使用する為の例示的なガスケットの底面図である。 複数のフローチャネルを備えたロータの透視図であり、フローチャネルの内の１つの中の単一の固体支持体チャンバの拡大図である。 乃至 出荷時構成におけるネジ式ロータを有する回転弁の透視断面図である。 乃至 ネジ式ロータが作動構成にあり、ガスケットがステータと液密シールを形成している、図７８及び図７９の回転弁の透視断面図である。 一実施形態による、再水和チャンバの三次元断面図である。 入口及び出口を通して撮影されたアッセイチャンバの断面図である。 アッセイチャンバの中点を通るように撮影されたアッセイチャンバの断面図である。 透明なプラグを通して見た標的病原体からの標的核酸の存在を示す信号を示す、図８３Ａ及び８３Ｂの複数のアッセイチャンバを伴う反応領域のトップダウン図である。 ヒートステーク領域の一部を形成する為に使用される装填チャネルの各内部の隆起したプラットフォームの断面図であり、更に、Ｕ字型に曲げて構成された主装填チャネルを有する反応領域の図である。 ヒートステーク領域の一部を形成する為に使用される主装填チャネル内の隆起したプラットフォームの断面図である。 入口及び図８５及び８６の隆起したプラットフォームを中に有する装填チャネルを通して捉えたアッセイチャンバの断面図である。 統合型診断カートリッジの廃棄物収集要素の図であり、廃棄物チャンバを充填する為のチャネル及びベントチャネルが、統合型診断カートリッジの共有ヒートステーキング部分を形成する装填チャネルに近接して示されている図である。 図６９Ａ及び図７０に関して本明細書で説明した例示的な実施形態による、装填モジュール、溶解モジュール、精製モジュール、及び増幅モジュールを備えたカートリッジの分解斜視図である。 所与の診断検査に関連する情報をユーザ及び診断機器に供給する為の例示的なカートリッジラベルの図である。 診断機器が統合型診断カートリッジに接触した時に破断するように構成された１つ以上の穿孔領域を有するカートリッジラベルの図である。 装填モジュール、溶解モジュール、及び精製モジュールを備えた、一実施形態による別のカートリッジの図である。 生体試料が試料ポートアセンブリに装填された後、診断機器への挿入前及び／又は診断機器による任意のカートリッジ機能の作動前の統合型診断カートリッジの状態を示す図である。 カートリッジ準備ステップが完了し、破砕性シールが破られた後の統合型診断カートリッジ機構の状態を示す図であり、カートリッジ機構には未だ原動力が加えられていない為、全ての流体は元の位置のままである図である。 溶解ステップを実行した後の統合型診断カートリッジ機構の状態を示す図である。 濾過及び結合ステップの後の統合型診断カートリッジ機構の状態を示す図であり、溶解チャンバは空であり、流体は廃棄物収集要素に通過した状態の図である。 洗浄ステップの完了後の統合型診断カートリッジ機構の状態を示す図である。 空気乾燥ステップの完了後の統合型診断カートリッジ機構の状態を示す図である。 溶出及び計量ステップ後の統合型診断カートリッジ機構の状態を示す図である。 アッセイチャンバを装填した後の統合型診断カートリッジ機構の状態を示す図である。 ヒートステーキング後の統合型診断カートリッジ機構の状態を示す図である。 圧力解放後でアッセイステップ中の統合型診断カートリッジ機構の状態を示す図である。 乃至 本明細書で使用される参照番号の表である。 乃至 図９３～１０２に記載のように、統合型診断カートリッジ上で分子診断検査を実行する為に診断機器によって実行される操作の例示的なシーケンスを描写した図である。 標的病原体を含有する疑いのある試料を検査するアッセイ方法のワークフロー図を描写した図である。 標的病原体を含有する疑いのある試料を検査する最小限のアッセイ方法のワークフロー図である。 標的病原体を含有する疑いのある試料を検査する血液アッセイ方法のワークフロー図である。 標的病原体を含有する疑いのある試料を検査する膣炎アッセイ方法のワークフロー図である。 標的病原体を含有する疑いのある試料を検査する喀痰アッセイ方法のワークフロー図である。 標的病原体を含有する疑いのある試料を検査する便アッセイ方法のワークフロー図である。 標的病原体を含有する疑いのある試料を検査する固形組織アッセイ方法のワークフロー図である。
本明細書では、ポイントオブケアで迅速な分子診断検査を行う為の診断システムを説明する。この診断システムは、以下により詳細に説明するように、診断機器と統合型診断カートリッジとを備えている。図１～５は、ポイントオブケアで分子診断検査を実施する為に診断機器と連動して統合型診断カートリッジを使用する例示的なワークフローを示す図である。図１は、この診断システムと共に使用されるように構成された例示的な機器を示す。図２Ａ及び図２Ｂに見られるように、ワークフローの第１ステップが描写されている。ユーザが、バルブ、シリンジ又はピペット１０６０等の試料ローダを用いて統合型診断カートリッジを装填している様子が示されている。図２Ｃは、試料の装填が完了し、ユーザがキャップを閉じることによってカートリッジを封止した後の統合型診断器を示している。
図３は、診断カートリッジ１０００を機器２０００の前部２０７３の開口部、即ち前部スロット２０７２に挿入するステップを示す図である。この機器は、カートリッジが好ましい配向でのみ機器に装填されることを保証する為の機構を含む。装填シーケンスの更なる説明は、図１７Ａ～２３Ｂを参照して以下に詳述する。
カートリッジが適切に装填され、機器によって検証されると、カートリッジは、図４Ａ及び４Ｂに示すように、機器スロット内に留まる。図４Ａに関して、カートリッジ検証プロセスの一部として、ディスプレイ２８２０は、カートリッジラベルからの患者情報及び機器によって実行される検査のタイプに関する情報を提供する。更に、ディスプレイ２８２０は、機器コンピュータオペレーティングシステムとのタッチスクリーン／ＧＵＩインタラクションを提供するように構成されてもよい。診断検査を実行している間、機器のディスプレイは、更に、診断検査に残っている残り時間に関する情報を提供してもよい。自動化された検査シーケンスが完了すると、カートリッジは、図５に示すように、機器から排出される。本明細書に記載の機器及びカートリッジの実施形態の使用の為の付加的な詳細及び例示的なワークフローは、「ポイントオブケア診断機器ワークフロー（Ｐｏｉｎｔ－ｏｆ－Ｃａｒｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｗｏｒｋｆｌｏｗ）」という名称の、２０２０年７月１４日出願の、本発明の譲受人に譲渡された米国特許出願シリアル番号１６／９２８，９９４（その全体があらゆる目的の為に参照により本明細書に組み込まれる）を参照して理解され得る。
序論として、本明細書に提示する機器実施形態及びカートリッジ実施形態に従って、診断システムを説明する。診断機器２０００を、図６～６６に示す幾つかのサブシステム及びアセンブリに従って説明する。本明細書に記載の様々なサブシステム及びアセンブリは、図６７Ａ～６７Ｉに示すコンピュータシステムの制御下で動作してもよい。一態様では、機器２０００は、異なる構成の統合型診断カートリッジを受け入れるように構成される。多数の異なるカートリッジ構成については、図６８～９２に関して以下に詳述する。統合型診断カートリッジ１０００の一実施形態を使用する例示的な方法は、図９３～１０２に記載されている。例示的な方法は、診断検査において核酸を増幅し、疑われる病原体の存在を検出する為に生体試料を調製する為のカートリッジをどのように使用できるかを説明するものである。カートリッジのモジュール式であり高度に構成可能な設計の結果、図１０７～１１３に関して説明するように、幅広い種類の試料が機器によって分析され得る。
Ａ．機器の全体概要
図１は、本明細書に記載の診断システムと共に使用される診断機器２０００の正面等角図である。本明細書に記載の機器２０００の様々な実施形態は、広範な異なる検査メソドロジー及び試料タイプの何れかを使用して試料を受け入れ、処理するように適合され、構成される。機器２０００は、クランプサブシステム、空気圧サブシステム、熱サブシステム、及び光学サブシステムを含む。様々なサブシステム間の様々な関係性は、図６及び図７に提示される機器２０００の分解等角図を参照すれば理解され得る。クランプサブシステムについては、図８～４７Ｂを参照して説明する。空気圧サブシステムについては、図４８及び４９に関して説明する。熱サブシステムについては、図５０～５７Ｂに関して説明する。更に、光学サブシステムについては、図５８～６６に関して説明する。
図６及び７に戻ると、これらの図において、サブシステムは、機器筐体２０７０の外側に示されており、空気圧サブシステム２１３０は、機器筐体内の自身の位置に示されている。固定ブラケットアセンブリ２０１０及び移動ブラケットアセンブリ２０４０の主要アセンブリが、これらの図に示されている。図６において、診断機器のサブシステム及びアセンブリは、右側面分解図又は固定支持ブラケットの第１の表面からの図で示されている。光学サブシステムの反応撮像アセンブリ２７００は、固定ブラケットアセンブリ２０１０から取り外された状態で見られ、弁駆動アセンブリ２４００は、同様に移動ブラケットアセンブリ２０４０から取り外された状態で示されている。更に、機器との間の通信を提供するセルラーアセンブリ２８００、及びラベル撮像アセンブリ２７７０がこの図を見てすぐに分かる。図７では、診断機器のサブシステム及びアセンブリが、左側面分解図又は固定支持ブラケットの第２の表面からの図で示されている。固定ブラケットアセンブリ２０１０は、固定支持ブラケット２０１３の第２の表面から支持される複数の構成要素及びアセンブリを示す。更に、移動ブラケットアセンブリ２０４０は、クランプブロック２０４２の第１の表面から見られ、統合型診断カートリッジとインターフェースして様々な処理ステップを実行するように構成された残りのアセンブリ及び構成要素を保持する。
以下の開示を通して、「垂直」位置という用語は、特定の機器の実施形態の設計特性によって提供される垂直面及び水平面方向に対する検査カートリッジの関係性を指す。垂直面配向は、システム操作中に実行される処理及びハンドリングステップの為の流体移動に重力を使用することを可能にするものである。その為、高位と下位、上部と下部等の配向の用語は、略垂直なシステム配向の重力流の文脈で理解される。使用中、機器はテーブル又は棚に置かれる場合があり、それにより使用中に機器に傾き又は傾斜を誘発することがある。機器及びカートリッジが使用中に傾いたとしても、±３０度までの傾きは、本明細書で使用される場合には垂直と見做される。更に、傾きは、±１５度の範囲内であってもよく、これも又、本明細書で使用される場合には垂直と見做される。上記の範囲内での傾きは、所望され期待される重力の流れ及び特性を維持するように、十分な所望の垂直配向を保持することとなる。
シングルユース生体検査カートリッジは、単一の配向で機器筐体に受け入れられ、機器筐体内に維持される。この配向は、機器筐体の開口部の配向によって、また、機器の垂直面及び水平面に沿って容易に識別される。この機器は、このような配向で動作するように構成されたカートリッジと共に動作するように適合され構成される。従って、カートリッジが適切に整列して配向された時、機器は機器筐体内の開口部を介してカートリッジを受け取る。様々な実施形態において、筐体内の開口部は、穴、ギャップ、空間、スロット、窓、引き出し、キャビネット、又は機器の内部への限定的なアクセスを許容する為の他の任意のアパーチャである。一実施形態において、筐体内部の開口部はスロットである。好ましい実施形態では、筐体内部の開口部は垂直配向スロットである。このように、直立の意味は、設計されたカートリッジの配向原則の範囲内でカートリッジを動作させるようにカートリッジの配向を維持しながら、機器の構成要素に対するカートリッジの位置決めを行うことである。一実施形態において、直立とは、機器内のカートリッジの配向が機器内で垂直であることを指す。これは、機器の幾つかの図に示されている配向である。図６８～７２及び図８９～９２の図では、矢印１９００が、垂直の配向を示し、上の方を指している。しかしながら、機器の動作及び構成は、そのように限定されるものではない。特定のシングルユースカートリッジの流体流れのキャラクタライゼーションの変動に基づいて、特定のカートリッジ設計に実装された直立流体流れの原則を依然として可能にしながら、機器の構成要素に対するカートリッジの配向を変更することができる。その結果、他の構成では、直立は僅かに傾斜した配向を含んでもよく、その場合、カートリッジが機器の垂直面に対して傾斜していても、依然として、カートリッジの流体スキーム内で上と下を有するという必要な個別の動作を提供する。
Ｂ．クランプサブシステム
機器内に配置されたクランプサブシステムは、カートリッジ上で分子診断検査を実行する為に、機器２０００とカートリッジ１０００との間の様々な物理的相互作用を調整する。クランプサブシステムの協調動作は、機器コンピュータコントローラ（図６７Ａ～６７Ｉ参照）の制御下にある。クランプサブシステムは、カートリッジを一旦機器に挿入した後に受け入れて整列させ、検査プロトコルが完了するまでカートリッジを機器内の動作方向に維持するように構成される。クランププロセスは、機器と特定のカートリッジ構成要素との間の１つ以上のインターフェースを順次開始する為に使用される。カートリッジ試料の診断検査が完了すると、クランプサブシステムはカートリッジのクランプを解除し、機器から排出される。一実施形態において、クランプサブシステムは、カートリッジ１０００内の破砕性シールを破壊し、それによって流体の流れを可能にする機構を含む。別の実施形態では、磁気混合アセンブリ２３００がクランプサブシステムに結合され、カートリッジによって実行される混合機能を提供する。一実装態様では、弁駆動アセンブリ２４００は、カートリッジ上の回転弁１４００を作動させて流体を移動させ、又、弁位置を監視する為の様々なセンサを含む。更に別の実装態様では、クランプサブシステムは、診断検査を実行する為にカートリッジ内の試薬を溶解し再水和させる為の付加的な磁気混合モータを支持する。
１．概要
本明細書で更に説明するように、機器アセンブリ、サブシステム、及び適切なコンピュータ制御システムの組み合わせを使用して、ポイントオブケアで高速分子診断検査を実施する為の検査プロトコルにおける複数のステップを自動化できる。カートリッジを挿入すると、機器コンピュータ制御システムは、機器に自動的にクランプサブシステムを係合させて、検査シーケンスを実施する為の作動配向でカートリッジを機器筐体内に固定することができる。クランプサブシステムによって係合されると、検査中、カートリッジは装置内に固定される。クランプサブシステムの設計は、特定のカートリッジの配置に基づいて変動してもよい。従って、機器２０００及びクランプサブシステムは、様々な異なる構成の統合型診断カートリッジを受け入れてクランプする為に、対応する機器－カートリッジインターフェースを伴って構成されてもよい。以下の実施形態及び構成は、単に理解の為のものであり、添付の請求項の趣旨又は範囲から逸脱することなく、実施形態及び構成に対して変更及び修正が行われ得ることを理解されたい。
本発明の様々な態様において、クランプサブシステムは、分子診断検査を実行する為の作動配向で統合型診断カートリッジをクランプするように構成される。一実装態様では、クランプサブシステムは、カートリッジを垂直の配向でクランプする。そのような配向は、他の全てのサブシステム及びアセンブリがそこから取り付けられる基盤を提供する固定ブラケットアセンブリ２０１０及び移動ブラケットアセンブリ２０４０を備えたクランプサブシステムによって指示され維持され得る。図８及び図９は、カートリッジ１０００が挿入された状態でのクランプサブシステムの２つの角度での２つの正面図である。更に、図１０及び１１は、カートリッジ１０００が挿入された状態でのクランプサブシステムの２つの角度での２つの背面図である。ドア支持アセンブリ２２８０は、カートリッジ１０００上の試料ポートアセンブリ１１００に押し当たっているのが見られる。リニアアクチュエータ２０１４は、リードスクリュー２０１６で移動ブラケットアセンブリ２０４０内の破砕性シールブロックのリードナット２０４４と嵌合する。図９において、弁駆動アセンブリ２４００は、容易に見ることができる。更に、装填アセンブリ２２３０は、熱クランプアセンブリ２６８０がカートリッジの遠位端に押し当たっている間、装填済みカートリッジ位置にある。図１０及び図１１は、カートリッジ１０００が挿入されたクランプサブシステムを、固定支持ブラケット２０１３の第２の表面の２つの角度から示している。リニアアクチュエータ２０１４、ラッチ及びピンアセンブリ２２１０、駆動磁石システム２３１０の駆動モータ２３３０、再水和モータ２５１０及び熱サブシステムが、これらの図に示されている。
カートリッジ１０００を伴うクランプサブシステムの分解図が、図１２及び図１３の２つの角度から見られる。固定支持ブラケット２０１２の第１の表面の底面のノッチ２０１５と、移動ブラケットアセンブリ２０４０のリニアスライド２０４３は、クランプブロックが移動できる方向を規定し、移動ブロックアセンブリは、正の方向で固定支持ブラケット２０１２の第１の表面に向かって移動し、負の方向で固定ブラケット支持体の第１の表面から遠ざかる方向に移動するように構成されている。一実施形態において、リニアアクチュエータ２０１４は、リードナット２０４４に結合されたリードスクリュー２０１６を使用して、移動ブラケットアセンブリ２０４０を移動させてカートリッジをクランプ及びアンクランプする。リードナット２０４４は、リニアスライド２０４３に沿って移動ブラケットアセンブリ２０４０を駆動する為に、破砕性シールブロック２２６０にボルトで固定されている。移動ブラケットアセンブリ２０４０と連動する固定ブラケットアセンブリ２０１０のアセンブリ及び動作の更なる詳細については以下のセクションで説明する。
２．固定ブラケットアセンブリ
固定ブラケットアセンブリ２０１０は、クランプサブシステムの定置構成要素であり、装填アセンブリ２２３０、ピン及びラッチアセンブリ２２１０、駆動磁石システム２３１０、及び再水和モータ２５１０で構成されている。固定ブラケットアセンブリの様々な図が、図９、１０、１１、１２、及び１３に提示されている。一実施形態において、固定ブラケットアセンブリ２０１０は更に、分子診断検査を実行する為の熱要件の生成を担当する熱サブシステムと、カートリッジの別個の機構的な領域を撮像する為の光学サブシステムとを支持する。光学サブシステムは、ラベル撮像アセンブリ及び反応撮像アセンブリの２つのアセンブリを備えている。ラベル撮像アセンブリ２７７０は、固定支持ブラケットの底面近位端に取り付けられ、一方、反応撮像アセンブリ２７００は、固定支持ブラケットの遠位端に固定されている。固定支持ブラケットの正面図は、図１２における第１の表面２０１２又はカートリッジ側から見たものである。機器内に装填されたカートリッジを受け入れて検出し、診断検査の完了時にカートリッジを排出する装填アセンブリ２２３０が、固定支持ブラケットの第１の表面に取り付けられている。固定支持ブラケットの第１の表面の底面のノッチ２０１５は、移動ブラケットアセンブリ２０４０内のリニアスライド２０４３が存在する領域を提供する。幾つかの実施形態では、カートリッジが固定ブラケットアセンブリ２０１０と移動ブラケットアセンブリ２０４０との間に正常にクランプされたことを検出する為に、センサ２０１９が固定ブラケットアセンブリ２０１０に取り付けられる。センサ２０１９は、図１２、１３、及び１５Ａ～１５Ｅにおいて見ることができる。
固定ブラケットアセンブリ２０１０の背面図又は第２の表面２０１３からの図が、図１０、１１及び１３に描写されている。固定ブラケットアセンブリ２０１０は更に、固定支持ブラケット２０１３の第２の表面に取り付けられたリニアアクチュエータ２０１４を備えている。リニアアクチュエータ２０１４は、破砕性シールブロック２２６０上のリードナット２０４４に結合されたリードナット２０１６を使用して、クランプ中に移動ブラケットアセンブリを固定支持ブラケット２０１２の第１の表面に向かって引き寄せ、アンクランプ中に破砕性シールブロック２２６０及びクランプブロック２０４１を固定支持ブラケットから遠ざかる方向に押し出す。固定ブラケットアセンブリ２０１０と移動ブラケットアセンブリ２０４０との間のクランプ機構の更なる説明は、クランプブロック２０４１及び破砕性シールブロック２２６０に関してより詳細に説明される。固定支持ブラケット２０１３の第２の表面は更に、機器の駆動磁石システム２３１０、再水和モータ２５１０、及び熱サブシステムを担持する役割を果たす表面として機能する。
３．移動ブラケットアセンブリ
移動ブラケットアセンブリ２０４０の正面透視図が図１４に見られる。２つの異なる角度からの移動ブラケットアセンブリ２０４０の分解図が図１５Ａ及び図１５Ｂに見られる。移動ブラケットアセンブリは、クランプサブシステムの動的構成要素であり、固定支持ブラケット２０１１に向かって直線的に移動して、多数の位置でカートリッジをクランプして接触するように構成される。クランプブロック２０４１は、カートリッジとインターフェースする様々なシステムを支持し、診断検査を実行する際に各システムが夫々のタスクを実行できるように構成されている。一実施形態において、クランプブロック２０４１によって支持されるアセンブリは、破砕性シールブロック２２６０、ドア支持アセンブリ２２８０、弁駆動アセンブリ２４００、空気圧インターフェース２１００、被駆動磁石システム２３５０、及び熱クランプアセンブリ２６８０を含む。以下のセクションでより詳細に説明するように、クランプブロック２０４１と破砕性シールブロック２２６０を分離して、クランプ動作を破砕性シール作動から分離することが有利である。一実装態様では、破砕性シールブロック２２６０は、最初は移動ブラケットアセンブリ２０４０と共に移動するように構成され、又、クランプブロック２０４１から独立して移動することが可能である。更に、熱クランプアセンブリ２６８０は、クランプブロック２０４１から独立して移動するように構成されている。ドア支持アセンブリ２２８０、弁駆動アセンブリ２４００、空気圧インターフェース２１００、及び被駆動磁石システム２３５０は、クランプブロック２０４１に固定的に取り付けられており、これらのアセンブリの動きが完全にクランプブロック２０４１の位置に依存するようになっている。クランプブロック２０４１は更に、全てのカートリッジインターフェース機構がそこから延びる第１の表面２０４２を含む。クランプブロック２０４２の第１の表面は、図１４及び１５Ａに見られる。
クランプブロックは、固定ブラケットアセンブリ２０１０を移動ブラケットアセンブリ２０４０に接続する為に、固定支持ブラケット２０１２の第１の表面の底面のノッチ２０１５に対応するリニアスライド２０４３に沿って着座する。上述したように、リニアアクチュエータ２０１４は、破砕性シールブロック２２６０上のリードナット２０４４に結合される。リニアアクチュエータ２０１４は、クランプ中に移動ブラケットアセンブリを固定ブラケットアセンブリ２０１０の第１の表面に向かって引き寄せる為に、破砕性シールブロック２２６０のリードナット２０４４内の第１の方向にリードスクリュー２０１６を回転させる。移動ブラケットアセンブリによってカートリッジに加えられるクランプ力は、クランプブロックが固定ブラケットに接触することによって生じるものではない。一実装態様では、図１８Ａ及び２４に見られる引張ばね２０４５が、クランプブロックによって支持される全てのアセンブリをクランプして、カートリッジとインターフェースする為に必要な力を提供する。アンクランプ中に、リニアアクチュエータ２０１４のリードスクリュー２０１６が、第１の回転方向とは反対の第２の方向に回転させられるにつれ、移動ブラケットアセンブリは、固定支持ブラケットから遠ざかる方向に駆動される。
クランプブロックが、固定ブラケットに向かう正の方向に移動するように構成される最大の変位は、クランプブロックの上部にあるハードストップ２２１１によって制約される。この構成により、クランプ動作は破砕性シール動作から分離され、クランプブロックは、破砕性シールを作動させずにカートリッジにクランプしてインターフェースし、流体の流れを可能にする。
移動ブラケットアセンブリは、ドア支持体２２８１とばね２２８２とを備えたドア支持体アセンブリ２２８０を含む。クランプ中、ばね２２８２コンタクトは、カートリッジ上のキャップ１１８１の頂部に対してドア支持体２２８１を押し付ける。ドア支持体２２８１は、カートリッジ１０００の加圧中に、キャップが閉じたまま封止されることを保証する。
４．破砕性シールブロック（クランプブロック）
破砕性シールは、出荷時及び収納状態中等、カートリッジが使用されていない時に、カートリッジ１０００内に収容された流体と流体構成要素を隔離した状態に保つ。従って、診断機器は、破砕性シールを作動させ、カートリッジ内で流体を流動させる為の穿刺機構を含む。破砕性シールブロック２２６０は、カートリッジの破砕性シールを破断するように動作し、移動ブラケットアセンブリ２０４０の一部としてクランプブロック２０４１内に配置される。破砕性シールブロックは、クランプブロック２０４１とは別の構成要素であり、破砕性シールブロックとクランプブロックは、クランプ中に破砕性シールブロック２２６０がクランプブロック２０４１から独立して移動できるように、リニアスライド２２６４によって結合される。図３４は、残りの移動ブラケットアセンブリ２０４０から分離された破砕性シールブロック２２６０を示す。この構成は、クランプ動作と破砕性シールの作動とを切り離して、カートリッジがクランプされるが命令されるまで流体的に活性化されないことを可能にする。破砕性シールブロック２２６０は、図１４、１５Ａ、１５Ｂ、３１、３３、３４及び４４で見ることができる。破砕性シールブロックの基本構造は、破砕性シールピン２２６１及びハードストップ２２６３を含む。リードナット２０４４は、破砕性シールブロックの前部にボルト止めされ、クランプ中に破砕性シールブロック２２６０及び移動ブラケットアセンブリ２０４０を正方向に固定ブラケットアセンブリ２０１０に向かって引き寄せ、アンクランプ中に破砕性シールブロック２２６０及び移動ブラケットアセンブリ２０４０を負方向に固定ブラケットアセンブリ２０１０から遠ざかる方向に駆動する為に使用される。リードナット２０４４は、固定支持ブラケット２０１３の第２の表面に取り付けられたリニアアクチュエータ２０１４のリードスクリュー２０１６に結合されている。リニアアクチュエータ２０１４は、リードスクリュー２０１６を第１の回転方向に回転させて、破砕性シールブロックを固定ブラケットアセンブリ２０１０の方へ正の方向に引き寄せる。移動ブラケットアセンブリ２０４０の上部内に収容された引張ばね２０４５は、正方向へのクランプ移動中に、クランプブロック２０４１を破砕性シールブロック２２６０に対して引き寄せる為の張力を提供して、リニアスライド２０４３に沿って破砕性シールブロック及びクランプブロックを一緒に移動させる。一実装態様では、延長ばね２０４５は、固定支持ブラケット２０１１及びクランプブロック２０４１の一部に固定されたピン２０１８に取り付けられている。
移動ブラケットアセンブリ２０４０は、クランプブロック２０４１上のハードストップ２２１１が固定支持ブラケット２０１２の第１の表面に接触するまで、引張ばね２０４５により、破砕性シールブロック２２６０及びクランプブロック２０４１が最初に一緒に動くように構成される。ハードストップ２２１１は、クランプブロック２０４１が固定ブラケットアセンブリ２０１０に向かって正の方向に更に遠くまで変位することを防止する。しかしながら、破砕性シールブロック２２６０とクランプブロック２０４１との間の分離は、破砕性シールブロックが、固定支持ブラケットに向かってリニアスライド２２６４に沿って正の方向に更に変位して破砕性シールを作動させ、カートリッジを流体的に活性化させることができるようにする。カートリッジ上の破砕性シール１２０１～１２０７を作動させる為に、リニアアクチュエータ２０１４は、カートリッジがクランプされた後、リードスクリュー２０１６を第１の回転方向に回転させ続ける。クランプブロック２０４１がハードストップ２２１１と固定支持ブラケット２０１２の第１の表面との間の接触により静止している間、図３１に見られるように、破砕性シールブロック２２６０はリニアスライド２２６４に沿って引き寄せられる。破砕性シールブロック２２６０上の破砕性シールピン２２６１は、破砕性シール１２０１～１２０７に押し当たって、固定支持ブラケット２０１２の第１の表面に形成された図３２に示されるポケット２２６２に入り、シールを作動させる。破砕性シールブロック２２６０の移動は、ハードストップ２２６３が装填アセンブリ２２３０の上レール２２３１ａに接触するまで正方向に移動するように構成される。ハードストップ２２６３は、カートリッジ上の１つ以上のバッキング膜の破断をもたらし、漏れを生じさせる可能性のある、破砕性シールピンによる破砕性シールの過度の穿孔を防止する。更に、ハードストップ２２６３はピンを損傷することを防止する。
一実装態様では、破砕性シールピン２２６１は円筒形である。丸みを帯びた先端、或いは、破砕性シールに所望の開口部を生成するのに適した他の形状、又は、好ましいシール破断パターン若しくは設計と相補的な形状を有することに適した他の形状を含む、他のピン形状が可能である。
本発明の１つの態様は、実質的に同等の長さの破砕性シールピン２２６１を提供する。破砕性シールが実質的に等しい長さである時、破砕性シールブロック２２６０上の破砕性シールピンは、カートリッジ１０００上の全ての破砕性シールを正方向に１つの直線運動で作動させる。更に、破砕性シールブロック２２６０が負の方向に動かされると、全ての破砕性シールピンが固定支持ブラケット２０１２の第１の表面のポケット２２６２から引き込まれ、アンクランプ及び排出中にカートリッジを解放する。別の実施形態では、１つ以上の破砕性シールピン２２６１は、カートリッジ上の異なる破砕性シールが異なる時間に作動され得るように、異なる長さであってよい。この構成では、破砕性シールブロックは、破砕性シールを順次作動させて、１つ以上の破砕性シールを流体的に活性に変換する一方で、１つ以上の破砕性シールを流体的に不活性のまま保つようにしてもよい。１つ以上の破砕性シールの順次作動は、破砕性シールブロック２２６０の位置に依存するものであり、第１の作動位置では、より長尺の破砕性シールピン２２６１がより短尺の破砕性シールピンの前に破砕性シールを作動させる。その後、破砕性シールブロックは、第２の作動位置まで正方向に移動させることで、より短尺の破砕性シールピンを有する破砕性シールを作動させて夫々のシールを流体的に活性化しなければならない。前セクションで説明したように、クランプブロック２０４１は、破砕性シールピンが一度に又は順次作動される時、ハードストップ２２１１により、カートリッジをクランプして静止したままである。この別の実施形態は、図３３に、第１の破砕性シールピン２２６１ａが、残りのピン２２６１ｂ～ｇよりも長い状態で示されている。
診断検査が完了し、カートリッジがアンクランプと排出の準備ができた時、リニアアクチュエータ２０１４は、リードスクリュー２０１６を第２の回転方向に回転させる。リードスクリュー２０１６を第２の回転方向に回転させると、最初に、破砕性シールブロックを、リニアスライド２２６４に沿って負の方向に破砕性シール１２０１～１２０７から離れるように押し込む。移動ブラケットアセンブリ２０４０の一体化部分として、破砕性シールブロックは、破砕性シールブロックがクランプブロック２０４１のレッジ２０４６に接触するまで、リニアスライド２２６４に沿って負の方向に移動し続ける。破砕性シールブロックは、レッジ２０４６に押し付けられて、その後、移動ブラケットアセンブリ２０４０全体を固定ブラケットアセンブリ２０１０から遠ざかる負の方向に移動させ、カートリッジをアンクランプさせる。
５．クランプシーケンス
本明細書で説明するように、クランプサブシステムは、クランプ位置のシーケンスを使用してカートリッジ１０００をクランプして、移動ブラケットアセンブリ２０４０の異なるインターフェースをカートリッジと同時に又は順次に係合することが可能である。好ましい垂直配向で統合型診断カートリッジをクランプする為の代表的なクランプシーケンスを、図１６Ａ～１６Ｅを参照して説明する。好ましい配向では、機器は、標的病原体の存在を決定する為の検査シーケンスの期間中、カートリッジを垂直配向に維持するように構成される。例示的なクランプシーケンスは、図１６Ａで、上述の移動ブラケットアセンブリ２０４０がゼロクランプ位置にある状態で開始する。具体的には、クランプブロック２０４１の上部に位置するハードストップ２２１１は、固定支持ブラケット２０１２の第１の表面に接触せず、移動ブラケットアセンブリ２０４０は、カートリッジ１０００が機器２０００に挿入されることを可能にする為に固定ブラケットアセンブリ２０１０から離隔して配置される。移動ブラケットアセンブリ２０４０上の各インターフェース、例えば、破砕性シールブロック２２６０、ドア支持アセンブリ２２８０、弁駆動アセンブリ２４００、空気圧インターフェース２１００、被駆動磁石システム２３５０、及び熱クランプアセンブリ２６８０とカートリッジとの間の係合は未だ確立されていない。
図１６Ｂは、リニアアクチュエータ２０１４がリードスクリュー２０１６を第１の回転方向に回転させた時に、ゼロクランプ位置から第１のクランプ位置まで正の方向に移動させた後の移動ブラケットアセンブリ２０４０を示す。第１の位置において、クランプブロック２０４１内に取り付けられた弁駆動アセンブリ２４００は、カートリッジ上の回転弁１４００と係合している。ハードストップ２２１１は、未だ固定ブラケット２０１２の第１の表面に接触しておらず、センサ２０１９はトリガされていない。更に、熱クランプアセンブリは、カートリッジの遠位端に接触するが、反応領域１６００を封止する為に係合していない。この位置は、クランプシーケンスの残りの部分を実行する前に、以下のセクションで説明する、カートリッジの回転弁１４００に対する複数の回転弁検証検査を機器が実行することを可能にする。回転弁検証検査は、挿入されたカートリッジが未使用であり診断検査を実行できること確認する為に、カートリッジの回転弁１４００が出荷時構成であることを確認するものである。
図１６Ｃは、リニアアクチュエータ２０１４がリードスクリュー２０１６を第１の回転方向に再び回転させる時に、第１のクランプ位置から第２のクランプ位置へ正の方向に移動させた後の移動ブラケットアセンブリ２０４０を示す。第２の位置では、ハードストップ２２１１が固定支持ブラケット２０１２の第１の表面に接触し、この時点で視界から隠れているセンサ２０１９がトリガされる。ドア支持アセンブリ２２８０、空気圧インターフェース２１００、弁駆動アセンブリ２４００、及び熱クランプアセンブリ２６８０は、カートリッジ上の夫々の場所と能動係合する。この図では、カートリッジはクランプされているが、流体的に活性ではない。更に、この位置は、クランプブロック２０４１及びクランプブロックに固定的に取り付けられた全てのアセンブリ（即ち、ドア支持アセンブリ２２８０、弁駆動アセンブリ２４００、空気圧インターフェース２１００、熱クランプアセンブリ２６８０、及び被駆動磁石システム２３５０）が固定支持ブラケット２０１１の方向に移動することが許容される最大距離である。
図１６Ｄは、第２のクランプ位置から第３のクランプ位置まで正方向に移動した後の、破砕性シールブロック２２６０を示す。第３の位置では、クランプブロック２０４１は第２のクランプ位置に留まり、ハードストップ２２１１が固定支持ブラケット２０１２の第１の表面に接触するので、移動が阻止される。ドア支持アセンブリ２２８０、空気圧インターフェース２１００、弁駆動アセンブリ２４００、及び被駆動磁石システム２３５０を含むクランプブロック２０４１に固定された全てのアセンブリは、第２のクランプ位置に留まる。熱クランプアセンブリ２６８０は、クランプブロック２０４１から独立して動くように構成されているが、熱クランプアセンブリは、カートリッジの遠位端と封止接触している為に、同様に第２のクランプ位置に留まっていることに留意されたい。本明細書に記載のように、破砕性シールブロック２２６０は、リニアスライド２２６４に沿ってクランプブロック２０４１から独立して移動するように構成される。リニアアクチュエータ２０１４がリードスクリュー２０１６を第１の回転方向に回転させる時、破砕性シールブロック２２６０は、正の方向に第３のクランプ位置に移動し、従って、カートリッジ上の破砕性シールを作動させる。この独立した動きは、破砕性シールブロック２２６０とクランプブロック２０４１との間のギャップ２２６５によって観察される。クランプブロック２０４１と破砕性シールブロック２２６０との間の分離は、カートリッジのクランプ動作をカートリッジ上の破砕性シールの作動から隔離する。第３のクランプ位置において、カートリッジはクランプされ、流体的に活性化され、第３の位置で診断検査を実行する準備ができている。
図１６Ｅは、リニアアクチュエータ２０１４がリードスクリュー２０１６を第２の回転方向に回転させる時に、移動ブラケットアセンブリ２０４０が固定ブラケットアセンブリ２０１０から遠ざかる負の方向に第４のクランプ位置まで移動された時の状態を示している。第４の位置において、移動ブラケットアセンブリ２０４０は、診断検査が完了した時にカートリッジをアンクランプする為に、ゼロクランプ位置から測定された負の距離に位置する。アンクランプ中、破砕性シールブロック２２６０は、先ず、破砕性シールブロックがクランプブロック２０４１のレッジ２０４６に接触するまで固定支持ブラケットから遠ざかる方向に駆動され、従って、図１６Ｄに見られるギャップ２２６５を取り去る。破砕性シールブロック２２６０が負の方向に移動し続けると、破砕性シールブロックはレッジ２０４６に押し付けられて、移動ブラケットアセンブリ２０４０全体をカートリッジ１０００及び固定ブラケットアセンブリ２０１０から遠ざかる方向に駆動する。
６．装填アセンブリ（固定支持ブラケット）
ａ）装填
一態様において、本発明は、機器２０００に挿入されたカートリッジを受け入れ、診断検査の完了時にカートリッジを排出するように構成された装填アセンブリ２２３０を提供する。図１７Ａ～１７Ｃ、１８Ａ～１８Ｂ及び１９Ａ～１９Ｃは、機器２０００内の装填アセンブリ２２３０の動作の様々な図を示している。図１７Ａ～１７Ｂは、装填位置にある装填アセンブリ２２３０を示している。図１８Ａ～１８Ｂは、装填済み位置にある装填アセンブリ２２３０を図示している。図１９Ａ～１９Ｃは、装填済み位置にある装填アセンブリ２２３０に挿入されたカートリッジを示している。装填アセンブリは、レール２２３１、ラック２２３２、ピニオン２２３３、プッシャキャリッジ２２３４、ばね２２３５、及び装填位置センサ２２３６を備えている。
装填アセンブリ２２３０に挿入されたカートリッジが、図１７Ａにおいて装填位置で見られる。カートリッジは、カートリッジの遠位端がプッシャキャリッジ２２３４に接触するまで上レール及び下レール２２３１に沿って挿入される。装填位置では、プッシャキャリッジ２２３４は、装填位置センサ２２３６がプッシャキャリッジ上に位置するフラグ２２３７によってトリガされないように、機器の前部スロット２０７２に向かって最前方位置にある。装填位置センサ２２３６及びフラグ２２３７の更なる説明は、装填済み位置にあるカートリッジを参照して論じる。カートリッジが最前方の装填位置にある時のプッシャキャリッジ２２３４、ラック２２３２、及びピニオン２２３３の拡大図が図１７Ｂに見られる。図１７Ｃは、ばね２２３５の拡大図を示し、ばね２２３５は、カートリッジ及び装填アセンブリが最前方の装填位置にある時、ばね２２３５が静止平衡位置にあるように、ポスト２２３９とプッシャキャリッジ２２３４との間に固定されている。
図１８Ａ～１８Ｂは、カートリッジなしの装填済み位置における装填アセンブリ２２３０を示す。装填済み位置において、プッシャキャリッジ２２３４は、機器の前部スロット２０７１から離れた最後方位置にある。図１８Ｂ及び１９Ｂに見られるように、装填位置センサ２２３６は、プッシャキャリッジ上のフラグ２２３７によってトリガされる。図１９Ａ及び図１９Ｃは、装填済み位置にある間に装填アセンブリ２２３０に挿入されたカートリッジの透視図である。カートリッジは、カートリッジの遠位端がプッシャキャリッジに押し付けられて、カートリッジがレール２２３１に沿って移動し続ける時、図１７Ａで見られる装填位置から装填済み位置へ遷移する。カートリッジは、ピニオン２２３３がラック２２３２の端部に到達しフラグ２２３７が装填位置センサ２２３６をトリガし、従ってカートリッジが機器に挿入されたことが確認されるまで、レール２２３１に沿った移動を許容される。次セクションで説明するラッチ及びピンアセンブリ２２１０は、装填済み位置にある間カートリッジを閉塞して、カートリッジが移動ブラケットアセンブリ２０４０によってクランプされる前に、ばね２２３５によってカートリッジが排出されるのを防止する。カートリッジは、診断検査の完了時にカートリッジが排出されるまで、診断検査の期間中、装填済み位置に留まる。装填済み位置にあるカートリッジを機器の外側から見た図が、図４Ａ及び図４Ｂに見られる。
本発明の一態様では、装填アセンブリ２２３０は、挿入されたカートリッジ１０００が、カートリッジの遠位端がプッシャキャリッジ２２３４に接触するまで２つのレール２２３１に沿って乗ることができるようにする。カートリッジと上レール及び下レールとの間の相互作用は、図２０～２３Ｂの様々な図に示されている。適切なカートリッジの挿入方向は、カートリッジとレールの両方における相補的な機構の使用によって確保される。図２０及び図２１は、装填アセンブリ２２３０の、両方ともガイド機構２２４０を備えた、上レール２２３１ａ及び下レール２２３１ｂを示す。適切に整列したカートリッジは、本明細書に記載のように、ガイド機構２２４０と整列して適切な垂直配向を維持するように構成される。一実施形態において、レールギャップの幅は、フルイディックカードの幅又は縁の厚さに対応する。適切なカートリッジ配向を確保する為に使用される機構は、フルイディックカード及びカバーの一方又は両方、或いはフルイディックカードとカバーとの間に形成された又は部分的に形成された任意の設計されたギャップ又は間隔に干渉するように使用され得ることを理解されたい。幾つかの実施形態では、干渉機構は、適切なカートリッジの挿入方向を確保する為に、カートリッジ部品又は上レール又は下レールの一方又は両方に含まれてもよい。
適切に整列して挿入されたカートリッジが、図２２Ａ～Ｂにトップダウン図で示され、２３Ａ～Ｂにボトムアップ図で示されている。図２２Ａは、装填アセンブリ２２３０に挿入される前、及び上ガイド機構２２４０と相互作用する前のカートリッジの遠位端を示している。図２２Ｂは、フルイディックカードとカバーとの間に形成された又は部分的に形成されたカートリッジギャップ又は間隔と整列した上ガイド機構２２４０を有する装填中のカートリッジを示す。フルイディックカードとカバーとの間に形成されたギャップ又は間隔は、上ガイド機構２２４０と相互作用してカートリッジを上レール２２３１ａに沿って導くように構成される。更に、カートリッジが排出されるのを阻止する為に使用されるノッチ１０２１が、図２２Ａ及び２２Ｂに更に示されている。一実装態様では、図２３Ａ及び２３Ｂに示されるように、干渉機構１０２２がカートリッジカバー内に形成されている。図２３Ａは、装填アセンブリ２２３０に挿入される前、及び下ガイド機構２２４０が干渉機構１０２２と相互作用する前の、カートリッジの遠位端をボトムアップ図で示している。図２３Ｂは、下ガイド機構２２４０が干渉機構１０２２と整列している、装填中のカートリッジを示す。下ガイド２２４０と干渉機構１０２２との間の整列は、ユーザがカートリッジを不正確な配向で挿入することを防止する。
ｂ）排出
診断検査が完了すると、カートリッジは、移動ブラケットアセンブリ２２４０によってアンクランプされ、ラッチ及びピンアセンブリ２２１０によってアンラッチされる。装填アセンブリ２２３０は、図１７Ｃに示すように、ボトムレール２２３１に沿ってばね２２３５を使用して、診断検査の完了時にカートリッジを排出する力を提供する。ばね２２３５は、カートリッジが最後方の装填済み位置にある（即ち、装填位置センサがトリガされる）時、ばね２２３５が平衡状態から引き伸ばされるようにポスト２２３９とプッシャキャリッジ２２３４との間に固定されている。排出中、ばね２２３５は、その静止平衡位置に戻り、プッシャキャリッジ及びカートリッジを前部スロット２０７２に向かって最前方の位置まで引き戻す。カートリッジは、図１７Ａに示すように装填位置に戻ってカートリッジを排出する。排出されたカートリッジは、図５において、機器の外側から見えている。
７．ラッチ及びピンアセンブリ（固定支持ブラケット）
一実施形態において、本発明の機器は、ばね２２３５によってカートリッジが排出されるのを防止する為のラッチ及びピンアセンブリ２２１０を備えている。移動ブラケットアセンブリ２２４０が固定支持ブラケット２０１１の第１の表面に向かって正の方向に移動してカートリッジをクランプする一方で、ラッチ及びピンアセンブリ２２１０は、カートリッジを装填済み位置に定置して保持する。具体的には、ラッチ及びピンアセンブリ２２１０は、固定支持ブラケット２０１３の第２の表面に固定され、ラッチ２２１２、ばね２２１３、ラッチアーム２２１４、アームスロット２２１５、及びピン２２１６を備えている。図２４に図示されたラッチ及びピンアセンブリ２２１０は、図２５Ａ～２８に関してより詳細に説明される。
図２５Ａは、カートリッジ１０００が完全に挿入された状態のラッチ及びピンアセンブリ２２１０の透視正面図である。幾つかの実施形態において、ラッチ解除アーム２２１４は、移動ブラケットアセンブリ２０１０に取り付けられ、固定支持ブラケット２０１３の第２の表面まで延びて、図２７に関して更に詳細に説明するピン２２１６と相互作用する。ラッチ２２１２は、カートリッジの上部のノッチ１０２１内に見られ、カートリッジが装填アセンブリ２２３０によって排出されることを防止する。カートリッジが排出されるのを阻止する為に使用される機構は、図２５Ａに描写したもののようなフルイディックカードに形成されるか、又は部分的に形成されてもよく、任意にカバーまで貫通してもよいことを理解されたい。図２５Ｂ及び２５Ｃは、カートリッジが機器の装填アセンブリ２２３０に挿入された時にラッチ２２１２をノッチ１０２１に落とす下向きの力を提供するように構成されたばね２２１３を伴うピン及びラッチアセンブリ２２１０を、２つの角度で示す付加的な図である。図２５Ａ～２５Ｃでは、ピン２２１６は、ラッチ解除アーム２２１４内に形成されたスロット２２１５の狭小部内に存在する。
本明細書で説明するように、ユーザが適切な整列及び配向でカートリッジを機器に挿入すると、カートリッジは装填アセンブリ２２３０の上レール及び下レール２２３１に沿って移動する。実装されると、カートリッジの丸みを帯びた遠位端はラッチ２２１２を持ち上げ、ばね２２１３は、ラッチ２２１２をノッチ２２１０内に落とす。ラッチがノッチ内に捕捉されると、カートリッジは閉塞されて装填済み位置に留まる（即ち、装填位置センサ２２３６がトリガされた状態で）。図２５Ｄは、カートリッジ１０００が装填済み位置にあり、ラッチ及びピンアセンブリによってラッチされている状態でのラッチ及びピンアセンブリ２２１０を側面図で示している。しかしながら、カートリッジはアンクランプされたままである。移動ブラケットアセンブリ２０４０のハードストップ２２１１は、固定支持ブラケット２０１２の第１の表面に接触しておらず、また、破砕性シールブロック２２６０のハードストップ２２６３は、装填アセンブリ２２３０の上レール２２３１に未だ接触していない。ピン２２１６は、ラッチ解除アーム内に形成されたスロット２２１５の狭小部の間に拘束され、ラッチ解除アーム２２１４はピン２２１６の底面に接触していない。
図２６Ａは、カートリッジが装填済みでラッチ済みの位置にある時を示す図である。更に、ハードストップ２２１１が固定支持ブラケット２０１２の第１の表面に接触し、ハードストップ２２６３が上レール２２３１に接触することによって示されるように、カートリッジはクランプされ、流体的に活性状態にされる。図２６Ｂに示されるように、ピン２２１６は、カートリッジが移動ブラケットアセンブリ２０４０によってクランプされる時、ラッチ解除アーム２２１４内に形成されたスロット２２１５の拡張セクション内に存在する。幾つかの実施形態において、ラッチ及びピンアセンブリ２２１０は、ラッチ解除アームスロット２２１５を使用してスロット開口部内のピン２２１６の運動を拘束する。スロット２２１５に対するピンの位置は、ラッチ解除アームの垂直屈曲部におけるスロット開口部の拡幅により、カートリッジのクランプ中に自由にジンバルすることができる。この機構は、カートリッジがクランプされる時にカートリッジと移動ブラケットアセンブリ２２４０の様々なインターフェース機構との間の相互作用から生じる軽度の変動公差に対処し、ラッチ２２１２がノッチ１０２１を確実に捉えてカートリッジが排出されるのを防止するものである。
カートリッジが排出される準備ができた時、移動ブラケットアセンブリ２２４０は、固定支持ブラケット２０１２の第１の表面から遠ざかる負の方向に移動し、従って、移動ブラケットアセンブリに固定的に取り付けられたラッチ解除アームを、同時に負の方向に移動させる。移動ブラケットアセンブリのアンクランプモーションは、図２７に示すように、ラッチ解除アーム上のタブ２２１７をピン２２１６の底面に接触させ、ラッチ２２１２を上方に付勢させる。この構成では、カートリッジはもはやラッチ２２１２によって阻止されず、カートリッジ１０００は装填アセンブリ２２３０によって自由に排出されるようになる。図２８は、使用済みカートリッジが機器から取り外された時のラッチ及びピンアセンブリ２２１０を示す。ラッチ２２１２はその静止位置に戻され、移動ブラケットアセンブリ２０４０は固定支持ブラケット２０１２の第１の表面から分離される。
８．弁駆動アセンブリ（クランプブロック）
本明細書で説明するように、移動ブラケットアセンブリ２０４０は、カートリッジ１０００上の回転弁１４００を介した試料及び必要な試薬の何れかの送達及びリダイレクトを容易にする為の弁駆動アセンブリ２４００を備えている。図２９及び図３０は、弁駆動アセンブリの詳細及び動作の拡大図及び透視図を提供する。弁駆動アセンブリは、診断検査を行う為の一連のステップにおいて、回転弁１４００を異なるバルビング位置に割り出すように構成されている。弁駆動アセンブリは、弁駆動装置２４０１、弁駆動軸２４０８、モータ２４０３、プーリ２４０６、及び弁駆動位置を検出する為の様々なセンサを含む。図２９に示すように、弁駆動装置２４０１は弁駆動軸２４０８に接続されており、弁駆動軸２４０８の端部がプーリ２４０６に結合されている。モータ２４３０は、弁駆動装置を回転させて回転弁を異なるバルビング位置に割り出す為の原動力を供給する。モータは、弁駆動軸２４０８とプーリ２４０６を使用して弁駆動装置に機械的に結合されている。具体的には、モータが回転すると、ベルト２４０７がプーリに回転運動を移行し、それによって弁駆動軸２４０８が弁駆動装置を回転させる。幾つかの実施形態では、弁駆動アセンブリは、挿入されたカートリッジが診断検査を実行するのに適している（即ち、カートリッジが未使用であり改竄されていない）ことを確認する為に、回転弁に対して複数の検証チェックを実行する様々なセンサの使用を組み込んでもよい。一実装態様では、弁駆動アセンブリ２４００は、干渉センサ２４０４を使用して弁駆動アセンブリのリニア変位を追跡する。更なる実装態様では、弁駆動アセンブリ２４００は、弁駆動装置２４０１の回転位置を監視する為にホーミングセンサ２４０９を含む。
弁駆動装置２４０１は、カートリッジ上の弁駆動アセンブリと回転弁１４００との間の動作上の結合を規定する。幾つかの実装態様では、弁駆動装置は更に、回転弁の最も外側の周壁又は縁から延びる、図３０に示す複数の、例えば、２つ、３つ、４つ、又はそれ以上の、弁駆動ピン４２０２を含んでもよい。弁駆動ピン２４０２は、割り出し時に弁駆動アセンブリと回転弁１４００の間でインターフェースする為に、回転弁上の係合開口部と関連している。様々な実施形態において、構成を逆転させて、弁駆動装置は、突起を受け入れる為の一連のレセプタクルを含んでもよい。幾つかのバージョンでは、ロータ部分は、推進要素又はその一部とインターロックするギアを形成し、ギアの相互作用がロータの割り出しを駆動する。典型的には、弁駆動ピンは、回転弁の回転軸の周りに同心円状に配置される。一実施形態において、弁駆動ピンは円筒形であってもよい。更なる実施形態において、弁駆動ピンは、弁駆動装置が回転弁と係合する時に弁駆動ピンを係合開口部に案内する為の面取りされたエッジを含む。
弁駆動アセンブリ２４００は、クランプ及びアンクランプ中に移動ブラケットアセンブリの位置に応じて、正及び負の方向に直線的に移動するように構成される。このように、弁駆動装置２４０１、弁駆動軸２４０８、プーリ２４０６、及びベルト２４０７は、直線運動と回転運動の両方が可能である。干渉センサ２４０４は、カートリッジに対する弁駆動装置の直線位置を追跡し、一方、ホーミングセンサ２４０５は、弁駆動軸の回転位置を監視する。両センサは、回転弁１４００に関する情報を確認する為に使用され、診断検査を実行する為に回転弁が充分なものであることを確認する為の一連の検証チェックを装置が実行することを可能にする。
カートリッジ１０００は長期保管用に構成され、出荷時構成と、コマンドで作動させた時の作動時の構成とに構成された回転弁１４００を含む。従って、弁駆動アセンブリは、カートリッジ１０００が診断検査をサポートできることを検証する為に回転弁１４００に対して一連の検証検査を行い、その後、回転弁を作動構成に作動させて流体を送達し導くように構成されている。一実装態様では、回転弁の出荷時構成は干渉センサ２４０４を使用して決定される。移動ブラケットアセンブリが第１の位置に移動されると、弁駆動アセンブリはカートリッジに接触する第１のインターフェースとなる。この位置では、弁駆動ピン２４０４は回転弁の係合開口部に挿入される。弁駆動装置と回転弁との間の係合により、弁駆動軸はカートリッジから直線距離で離れた位置となる。干渉センサは、弁駆動軸の端部を利用して回転弁の状態を判断する。例えば、弁駆動装置２４０１が回転弁１４００と正しく係合すると、干渉センサ２４０４は、弁駆動軸２４０５の端部によってトリガされ、従って、回転弁が出荷時構成であることを確認できる。或いは、回転弁１４００が不良であり、出荷時構成にない場合もある。そのような場合、弁駆動装置は、図３０に見られる弁駆動ピン２４０４を回転弁に嵌合させる為に、正方向に大きな距離を移動する必要がある。この結果、弁駆動軸の端部は、カートリッジから異なる直線距離に位置することになる。干渉センサは、回転弁が出荷時構成になく、診断検査を実行するには不適合であることを装置に通知する。出荷時構成にある回転弁１４００の確認に成功すると、弁駆動アセンブリは、カートリッジに関してより詳細に本明細書で説明するように、回転弁を出荷時構成から作動構成に移行させる為に回転する。
更なる実施形態において、弁駆動アセンブリ２４００は、移動ブラケットアセンブリ２０１０が第２のクランプ位置へ正の方向に移動する前に、第２の回転弁検証チェックを行うように構成される。第２の回転弁検証チェックは、作動構成への弁の落下が成功していることを確認する。第１の回転弁検証チェックと同様の方法で、弁駆動アセンブリは、干渉センサ２４０４及び弁駆動軸２４０５の端部を使用して作動構成を検証する。一実施形態では、弁駆動軸は干渉センサをトリガせず、回転弁落下が成功したことを示し、移動ブラケットアセンブリを第２のクランプ位置へと命令することに進む。干渉センサがトリガされると、弁駆動アセンブリ２４００は、弁落下失敗を検出し、回転弁が使用不能である故にカートリッジを排出する。弁が作動構成に落下した後で、機器はカートリッジを第２のクランプ位置にクランプすることを進める。後続の検証チェックが全て行われ、カートリッジが流体的に活性化すると、弁駆動アセンブリはバルビングシーケンスを開始し、カートリッジ内の試料と試薬を異なる処理モジュールに導くことができる。一実施形態において、弁駆動アセンブリ２４００は、センサ（即ち、ホーミングセンサ２４０５）を使用して、回転中に弁駆動装置回転位置を監視する。
９．空気圧インターフェース（クランプブロック）
ａ）概要
本発明の一実施形態において、流体（即ち、試料、試薬、空気）は、空気圧源を使用してカートリッジ内で進められる。空気圧インターフェース２１００は移動ブラケットアセンブリ２０４０内に含まれ、図１４、１５Ａ～Ｂ、３３、及び３５～３７Ｃ中の様々な図に関して理解される。空気圧インターフェースは、空気圧サブシステム２１３０からカートリッジに加圧空気を供給して、異なる試料処理ステップの為にカートリッジの様々な場所を通して流体を動かすように構成される。図１４、１５Ａ、及び１５Ｂに示すように、空気圧インターフェースは、空気圧インターフェースの動きが移動ブラケットアセンブリ２０４０の動きによって規定されるように、クランプブロック２０４１に固定される。空気圧インターフェース２１００は、移動ブラケットアセンブリが第２のクランプ位置まで正の方向に移動される時、カートリッジと係合して空気圧シールを形成する。プランジャ２１０４は、カートリッジラベル上の空気圧インターフェース穿孔を破断し、プランジャ表面は、空気圧インターフェースカバーアダプタを把持する。ばね２１０２は、シム２１０５及びハウジング２１０６に押し付けられてプランジャ２１０４を空気圧インターフェースカバーアダプタの中に入れるように付勢する。図３５は、カートリッジ空気圧インターフェースと係合した空気圧インターフェース２１００を示す。
図３６Ａ及び３７Ａを参照すると、基本設計は、プランジャ表面２１０４、シム２１０５、及びハウジング２１０６を伴う、ばね２１０２装填プランジャ２１０１を採用している。一実装態様では、ハウジング２１０６はクランプブロックに固定され、ハウジング２１０８の内面内で移動可能であるように更に構成されたプランジャ２１０１を含む。一実施形態において、ハウジング２１０８は中央開口部を有し、中央開口部は、中央開口部のより小さい部分と中央開口部のより大きい部分とを有している。プランジャ２１０１は、長い円筒形状を有し、プランジャ表面２１０４を有する近位端、中央開口部のより小さい部分内に収容された中央部分、及び中央開口部のより大きい部分内に収容された遠位端を含む。更に、プランジャは、外側プランジャ表面２１０７を更に備える。プランジャの本体は、プラスチック又は金属等の適切な剛性を有する任意の材料から作製され得るが、優先的には鋼製である。プランジャの中央部分は、プランジャの近位端と実質的に同等の直径であり、中央部分及びプランジャの近位端は共にプランジャの遠位端の直径よりも小さい。ステップアップ機構２１０９は、中央部分をプランジャの遠位端に連結する。プランジャの中央部分は、ハウジング中央開口部のより小さい部分に配置される。更に、ハウジング中央開口部のより大きい部分内に配置されたプランジャの遠位端は、プランジャの外面２１０７とハウジングの内面２１０８との間にギャップを形成している。プランジャの外面とハウジングの内面との間に形成された空間は、空気圧インターフェース２１００をカートリッジ上の空気圧インターフェースアダプタ１１７２と適切に係合させる為にプランジャの動きを拘束する。鋼製プランジャの近位端は、空気圧シールを形成する為に空気圧インターフェースアダプタを把持する役割を果たすプランジャ表面２１０４を備えている。一実施形態において、プランジャ表面２１０４の形状は、潜在的な空気圧漏れを最小にする為に、図３７Ａに示すように、角度をなす表面で設計される。図３６Ａに示す別の実施形態では、プランジャ表面は平坦である。カートリッジ上の空気圧カバーインターフェース１１７２との係合が、図３６Ｂ、３６Ｃ、３７Ｂ及び３７Ｃに示されており、更に、以下に説明されるジンバル機構に関してより詳細に論じる。
一実施形態において、空気圧インターフェースは、移動ブラケットアセンブリ２０４０とカートリッジ１０００との間の係合中に生じる潜在的な平行度の問題を考慮する為に、ジンバル機構を含んでいる。図３６Ｂ及び３６Ｃは、図３６Ａに示す平坦なプランジャ表面を有する空気圧インターフェースのジンバル機構を描写している。図３６Ｂは、空気圧インターフェースが空気圧インターフェースカバーアダプタ１１７２と係合する時にジンバル機構が活性化している空気圧インターフェースを示している。ハウジング２１０６は、プランジャ２１０１が空気圧インターフェースカバーアダプタに接触すると、プランジャ２１０１がハウジング中央アパーチャに押し戻されてばね２１０２がシム２１０５とハウジング２１０６との間で圧縮される間、ハウジング２１０６が静止したままになるように、クランプブロック２０４１に固定されている。ハウジング中央開口部内のプランジャの位置は、プランジャステップアップ機構２１０９とハウジングの内面２１０８との間にギャップを形成する。この構成において、プランジャは、プランジャ表面２１０４が空気圧インターフェースカバーアダプタ１１７２に接触する時に確実な空気圧シールが確立されるように、ハウジング中央開口部内で枢動することを許容される。枢動の程度は、ハウジング２１０６の内面によって拘束され、プランジャの中央部分、ステップアップ機構、及びプランジャの遠位端は、プランジャの何れかの部分がハウジングの内面に接触するまで枢動できる。
図３６Ｃは、移動ブラケットアセンブリ２０４０がカートリッジをアンクランプする為に移動する時の、平坦なプランジャ表面２１０４とジンバル機構とがロックされた空気圧インターフェースを示している。移動ブラケットアセンブリ２０４０が空気圧インターフェースカバーアダプタ１１７２から遠ざかる負の方向に移動すると、ハウジング２１０６は、空気圧インターフェースカバーアダプタ１１７２からプランジャ２１０１を引き込ませる。中央開口部のより大きな部分は、ステップアップ機構２１０９に隣接するプランジャの遠位端の角部に接触し、移動ブラケットアセンブリ２０４０が負の方向に移動するにつれプランジャを引き戻す。ハウジングの内面２１０８とプランジャの遠位端の角との間の接触は、ジンバル機構がアクティブである時、図３６Ｂに見られるギャップを排除する。この構成において、プランジャは、中央開口部のより大きな部分がプランジャの遠位端の角部と接触したまま枢動することを防止される。図３７Ｂは、空気圧インターフェース２１００が空気圧インターフェースカバーアダプタ１１７２に角度をなすプランジャ表面２１０４で接触する時に空気圧インターフェースジンバル機構がアクティブであることを示す。図３７Ｃは、ジンバル機構がロックされた時に角度をなす表面を有する空気圧インターフェースを図示している。
１０．熱クランプアセンブリ（クランプブロック）
熱クランプアセンブリ２６８０は移動ブラケットアセンブリ２０４０の構成要素であり、クランプブロック２０４１に接続されている（図３８～４３の様々な図を参照）。幾つかの実施形態では、熱クランプアセンブリは、クランプブロック２０４１から独立して移動するように構成され、熱クランプアセンブリ２６８０の位置がクランプブロック２０４１の位置にのみ依存しないように、クランプブロック２０４０に固定的に取り付けられない。熱クランプアセンブリ２６８０は、クランププレート２６８１、光フレーム２６８６、及び複数のクランプポスト２６８２を備え、各クランプポスト２６８２は更に、肩付きネジ２６８４、ばね２６８３、及びブッシング２６８５を備えている。熱クランプアセンブリ２６８０は、本明細書に記載のように、ヒートステーキングプロセス中にカートリッジが固定支持ブラケット２０１１に対して平坦な状態を確実に保つようにカートリッジ１０００に押し付けられ、更に反応撮像アセンブリ２７００による撮像及び検出中にカートリッジの反応領域１６００の周りに光シールを生成するように構成される。熱クランプアセンブリ２６８０がクランプブロックから独立して動くように構成される実装態様では、熱クランプアセンブリは、複数のクランプポスト２６８２の各々のブッシング２６８５を用いてクランプブロックに接続され、各ブッシングは、肩付きネジ２６８４に動作可能に結合され、それにより肩付きネジ２６８４に沿って熱クランプアセンブリ２６８０が独立して動くことが可能にされる。一実施形態において、複数のクランプポスト２６８２の各々は、クランプ及びアンクランプの間、熱クランプアセンブリ２６８０に対する、クランプブロック２０４１の正方向及び負方向の最大移動を拘束する為の、肩付きネジ２６８４に沿った１つ以上のばね２６８３を備えている。このような構成は、クランプブロック２０４１が、ばね２６８３ａによって接触されるまで固定ブラケットアセンブリに向かって正の方向に移動することを可能にし、クランプブロック２０４１が、ばね２６８３ｂによって接触されるまで負の方向に移動することを可能にする。一実装態様では、クランププレート２６８１は、複数のクランプポスト２６８２に固定される。更に、図３８によって示されるように、光フレーム２６８６がクランププレート２６８１内に収容され、光フレーム２６８６は、本明細書で後述するように、クランプシーケンス中にカートリッジの遠位端に接触するよう構成される。光フレーム２６８６は、診断カートリッジ実施形態の特定の反応モジュール構成内のアッセイチャンバの周りの外周に対応する形状となっている。
熱クランプアセンブリ２６８０は、光学ブロックが破線で示されている図４２に見られるように、光学ブロック２７１０とカートリッジとの間に配置される。図３８～４１に示すように、クランププレート２６８１は、装填アセンブリ２２３０によって規定される装填済み位置において、移動ブロックアセンブリ２０４０とカートリッジとの間の空間に存在する。これらの図に示される一実装態様では、光フレーム２６８６は、光学ブロック２７１０内に形成されたポケット２７１０内に配置される。光学ブロックの付加的な図を、更に図４５、４６、６２及び６６に示す。光学ブロック内の光フレームの位置は、熱クランプアセンブリ２６８０が、図４５で見えるように、カートリッジの反応領域１６００の周りに光シールを形成することを可能にする。光フレーム２６８６によって提供されるような反応領域の周りの光シールは、反応撮像アセンブリ２７００の反応カメラ２７０１が反応領域内のアッセイチャンバの蛍光画像を捕捉する為の可能な限り最も暗い背景が達成されることを保証するのに役立つ。カートリッジが装填済み位置にある時、クランププレート２６８１の移動は、カートリッジの遠位端と光学ブロック２７１０との間で拘束され、クランプブロック２０４１がばね２６８５ｂに接触し、光フレーム２６８６が光学ブロック内のポケット２７１０の縁に接触するまで熱クランプが負の方向に動くことが許容されるようにする。例として、熱クランプアセンブリ２６８０の移動の更なる説明は、図３８～４１におけるクランプシーケンスによる熱クランプアセンブリ２６８０及び光学ブロック２７１０のトップダウン図に描写されている。
図３８は、移動ブラケットアセンブリ２０４０がゼロクランプ位置にある時の熱クランプアセンブリ２６８０を示す。カートリッジ１０００は、装填アセンブリ２２３０によって与えられる装填済み位置にあり、ラッチ及びピンアセンブリ２２１０によってラッチされている。光フレーム２６８６は、カートリッジ１０００と接触していないことに留意されたい。
移動ブラケットアセンブリ２０４０は、リニアアクチュエータ２０１４がリードスクリュー２０１６を第１の回転方向に回転させると、ゼロクランプ位置から第１のクランプ位置へ正の方向に移動される。クランプブロック２０４１は、肩付きネジ２６８４に沿って摺動し、光フレーム２６８６をカートリッジに接触させる。しかしながら、光フレーム２６８６と反応領域１６００との間のシールは第１の位置では確立されない。本明細書で説明するように、第１のクランプ位置は、弁駆動アセンブリ２４００とカートリッジ回転弁１４００との間の動作上の結合を確立するのみである。図３９は、光フレーム２６８６がカートリッジの遠位端に軽く接触している第１のクランプ位置に移動ブラケットアセンブリ２０４０が来た後の熱クランプアセンブリ２６８０を示す。第１のクランプ位置において、移動ブラケットアセンブリ２０４０及び熱クランプアセンブリ２６８０の移動は、光フレーム２６８６をカートリッジに向かう正の方向に、且つ光学ブロック２７１０のポケット２７１１から遠ざかる方向に移動させる。
第１のクランプ位置で回転弁に対して回転弁検証チェックが行われた後、リニアアクチュエータ２０１４がリードスクリュー２０１６を第１の回転方向に回転させると、移動ブラケットアセンブリ２０４０は第２のクランプ位置へ正の方向に移動される。クランプブロック２０４１は、クランププレート２６８１に対して力を及ぼす為にばね２６８３ａを圧縮するまで、肩付きネジ２６８４に沿って摺動する。従って、クランププレート２６８１は、光フレーム２６８６をカートリッジ内に付勢し、カートリッジ撮像領域１６００の周囲に光シールを確立する。図４０は、移動ブラケットアセンブリ２０４０がカートリッジをクランプする為の第２のクランプ位置に来た後の熱クランプアセンブリ２６８０を示す。第２の位置では、熱クランプアセンブリは正方向にそれ以上動くことを防止され、その為、破砕性シールブロック２２６０が破砕性シールを作動させる為に第３のクランプ位置に動かされる時、光フレーム２６８６がカートリッジに接触し、クランプブロック２０４１がばね２６８３ａに接触する故に、熱クランプアセンブリ２６８０の位置は変化しないようになっている。熱クランプアセンブリ２６８０は、カートリッジ上で診断検査ランが完了するまで、第２のクランプ位置に留まる。
移動ブラケットアセンブリ２０４０は、リニアアクチュエータ２０１４がリードスクリュー２０１６を第２の回転方向に回転させてカートリッジをアンクランプすると、第４のクランプ位置まで負の方向に移動される。クランプブロック２０４１は、本明細書に記載のように、リードスクリュー２０１６と破砕性シールブロック２２６０との間の結合がクランプブロックのレッジ２０４６に接触することによって、カートリッジから遠ざかる方向に駆動される。この動作により、クランプブロック２０４１は、クランプブロック２０４１がばね２６８３ｂに接触するまで、肩付きネジ２６８４に沿って摺動する。反応撮像アセンブリ２７００の光学ブロック２７１０内に形成されたポケット２７１１は、熱クランプアセンブリの光フレーム２６８６がカートリッジから遠ざかる方向に引き込まれ、排出の為にクランププレート２６８１とカートリッジとの間にクリアランスを確立することを可能にする。図４１は、移動ブラケットアセンブリ２０４０が第４のクランプ位置に来た後の熱クランプアセンブリ２６８０を示している。
１１．磁気混合（固定支持ブラケット及びクランプブロック）
ａ）磁気混合アセンブリ
クランプサブシステムは、カートリッジ内の要素とインターフェースして夫々の機能を実行する２つの磁気混合システムをサポートする。機器２０００の第１の磁気混合システムは、図４７Ａに分解図、及び図４７Ｂに透視組立図で示される磁気混合アセンブリ２３００である。様々な図は、本明細書に記載の様々な垂直配向診断カートリッジ及び機器の実施形態と共に使用する為の磁気混合アセンブリの配置、間隔、配向、及び動作を示すものである。磁気混合アセンブリ２３００は、スターバーを単独又は他の溶解剤と組み合わせて使用して、垂直配向溶解チャンバ内の試料を混合する手段を提供するが、スターバーの前記垂直溶解チャンバの壁との接触量を最小にすることが可能である。図４７Ａ、４７Ｂに見られるように、駆動磁石システム２３１０及び被駆動磁石システム２３５０は、１つ以上の駆動磁石と１つ以上の被駆動磁石との間の磁気結合を実現するように配置されている。具体的には、各駆動磁石及び被駆動磁石は、駆動磁石磁気軸のアライメントと被駆動磁石磁気軸のアライメントとが、駆動磁石と被駆動磁石との間の磁気結合を効果的にするように互いに対して配置される。更に、磁気混合アセンブリの配置及び動作は、駆動磁石と被駆動磁石との間に生じる磁場内でスターバーを回転させる為に適合される。特定の実施形態では、駆動磁石と被駆動磁石との間の磁気結合を効果的にする為に、被駆動磁石磁気軸は、駆動磁石磁気軸に平行である。更なる好ましい実施形態において、被駆動磁石磁気軸は、対応する駆動磁石磁気軸と実質的に平行である。本明細書で使用される場合、「実質的に平行」は、駆動磁石と被駆動磁石のシステム間のギャップを二等分する平面において、１０°及び／又は３ｍｍまでの絶対共線性からのずれを包含する。
駆動磁石システムと被駆動磁石システムとの間の磁気結合は、吸引磁気結合を含む。そのような実施形態において、１つ以上の駆動磁石及び１つ以上の被駆動磁石は、各駆動磁石磁気軸の配置及び各被駆動磁石磁気軸の配置が、１つ以上の駆動磁石と１つ以上の被駆動磁石との間の吸引磁気結合を引き起こすように互いに対して配置されている。一般に、駆動磁石と被駆動磁石との間の吸引磁気結合を引き起こす為に、駆動磁石磁気軸と被駆動磁石磁気軸とは、駆動磁石磁気軸と被駆動磁石磁気軸の対向する極が互いに近接して配置されるように整列させられる。
特定の実施形態において、駆動磁石システムと被駆動磁石システムとの間の磁気結合の強さは、１つ以上の駆動磁石と対応する１つ以上の被駆動磁石との間に位置するギャップの距離に基づいている。更に、磁気結合は、１つ以上の駆動磁石の磁気強度、並びに１つ以上の被駆動磁石の磁気強度に基づくものである。幾つかの実施形態では、駆動磁石システムを被駆動磁石システムから隔てるギャップは約１０ｍｍ～約３０ｍｍである。更に、好ましい実施形態では、１つ以上の駆動磁石の磁気強度は、１つ以上の被駆動磁石の磁気強度と同じである。
図４７Ａは、一実施形態による、機器２０００の磁気混合アセンブリ２３００の分解図である。例示的な混合アセンブリは、距離を置いて隔てられた第１の駆動磁石２３１１及び第２の駆動磁石２３１６を備えた駆動磁石システム２３１０と、距離を置いて隔てられた第１の被駆動磁石２３５３及び第２の被駆動磁石２３５６を備えた被駆動磁石システム２３５０とを示している。図４７Ａ、４７Ｂの両図に示すように、駆動モータは、駆動ベルト２３３２に動作可能／機械的に結合され、駆動ベルトは、駆動磁石スピンドル２３６１に動作可能／機械的に結合され、更に、スピンドルは、駆動磁石ホルダ２３２５に動作可能に結合されている。幾つかの実施形態では、駆動磁石ホルダは１つ以上の駆動磁石を収容するように構成される。図示の実施形態は、駆動磁石ホルダが、第１の駆動磁石２３１１及び第２の駆動磁石２３１６を収容していることを示している。好ましい実施形態では、駆動磁石ホルダ２３２５は、垂直配向溶解チャンバ１３７１を含むカートリッジの第１の面、例えばフルイディクス側１００６に近接して配置され、整列される。
被駆動磁石システム２３５０は駆動磁石システムと類似している。幾つかの実施形態において、被駆動磁石システムは、少なくとも１つの被駆動磁石と、被駆動磁石ホルダと、被駆動磁石スピンドルとを備えている。幾つかの実施形態において、被駆動磁石ホルダは、１つ以上の被駆動磁石を収容するように構成される。図４７Ａ及び図４７Ｂは、被駆動磁石ホルダ２３６５が第１の被駆動磁石２３５１及び第２の被駆動磁石２３５６を収容し、更に被駆動磁石ホルダが被駆動磁石スピンドル２３６１に動作可能に結合されている実施形態を示す。好ましい実施形態では、被駆動磁石ホルダ２３６５は、同様に、垂直配向溶解チャンバ１３７１を収容したカートリッジの第２の面、例えば機構側１００７に近接して配置され、整列させられる。図１２及び１３は、垂直配向溶解チャンバ位置をその間に収容した垂直配向カートリッジに対する駆動磁石システム２３１０及び被駆動磁石システム２３５０の相補的な配置を示す。
以下のセクションで更に詳述するように、磁気スターバーが溶解チャンバ内に設けられている実施形態では、磁気混合アセンブリの動作は、機器内の作動配向でクランプされると、診断カートリッジの垂直面内で実質的にスターバーを回転させる、即ちカートリッジ幅軸１０２５と共線の面内で回転する磁場を誘発する。更に、特定の実装態様では、第１の駆動磁石磁場集束器２３１２を第１の駆動磁石２３１１に結合して、及び／又は第１の被駆動磁石磁場集束器２３５２を第１の被駆動磁石２３５１に結合して、垂直配向溶解チャンバの中心に向かって発生する磁場を集中させることができる。
特定の実施形態では、磁気混合アセンブリは更に、駆動磁石システム２３１０及び被駆動磁石システム２３５０のうちの１つ以上からのスターバー１３９０の磁気デカップリングを検出する為の音響機構を含み得る。そのような実施形態では、音響機構は、駆動磁石システムの回転中にスターバーによって生成される振動の振幅及び周波数のうちの１つ以上の変化を検出するように構成され、その変化は、スターバーの磁気デカップリングを示している。幾つかの実施形態において、変化は、スターバーによって生成される振動の振幅及び周波数のうちの１つ以上の急激な減少を含む。幾つかの実施形態において、音響機構はマイクロフォン２３８０（図１１参照）を含む。
ｂ）再水和
クランプサブシステムによって支持される第２の磁気混合システムは、カートリッジ内に収容された乾燥試薬を再水和させる為の機構である。一実装態様では、モータ２５００は、カートリッジのリザーバ内に収容された磁気要素を回旋させる為の磁石を含む。モータは、固定支持ブラケットに取り付けられ、図１０及び１１の図に最もよく示されている。一実装態様において、磁気要素を収容したカートリッジリザーバは、磁気要素の回旋が乾燥試薬の再水和及び流体との混合を促進するように、乾燥試薬を保持する。
Ｃ．空気圧サブシステム
１．概要
一実施形態において、機器は、試料調製、核酸増幅、及び検出を担うカートリッジ内の様々な場所に流体を進める為の空気圧を生成するように構成された空気圧サブシステムを含む。図４８及び４９は夫々、分離した状態及び機器筐体内の定位置にある空気圧サブシステム２１３０を図示している。空気圧サブシステムは、少なくともポンプ２１３１、圧力レギュレータ２１３２、比例弁２１３３、アキュムレータ２１３５、及び圧力センサ２１３４を備えている。幾つかの実装態様では、空気圧サブシステムは出力選択弁２１３６を含む。空気圧ポンプは、カートリッジを通して流体を搬送する為に空気を圧縮し、ポンプ２１３１は、圧力を所望の値にダウンレギュレートする為に圧力レギュレータ２１３２に接続されている。比例弁２１３３と列状のアキュムレータ２１３５は、要求に応じて圧力が必要とされるまで圧力貯蔵リザーバとして機能する。
一態様において、空気圧サブシステムは、機器の内部温度、大気圧、及び湿度を含む様々な機器の測定値を監視する為に機器内に収容された環境センサ及び付加的なハードウェアを含む。本明細書で説明するように、空気圧サブシステムのファームウェアは、圧力設定点の増加又は減少を変化させる時間を制御し、カートリッジからの流れ抵抗を変化させた定常状態圧力を制御することを機器に可能にする。幾つかの実施形態では、空気圧サブシステムは、試料調製及び増幅の為のカートリッジ内の様々な流体の流量を監視する為のフローセンサを含む。好ましい実施形態では、空気圧サブシステムは、カートリッジ内の流体の流量を監視する為のフローセンサを収容していない。更なる好ましい実施形態では、次の処理ステップに移る前に、間接測定を使用して、空気圧サブシステムが多孔質固体支持体チャンバを通して流体又は物質を押し出す行為を完了した時点を決定する。フィードバック制御システムは、圧力フィードバックセンサ２１３４及び比例弁２１３３を使用して、有限量の流体をカートリッジの多孔質固体支持体を通して押し出し、全ての流体がチャネルから出た時点を示す。本明細書に記載のように、フィードバックシステムは、作動信号を使用して、システムが次の流体シーケンスに対して準備ができた時点を示すことによって、流量センサに置き換わる。
一実施形態において、空気圧サブシステムは、図３５、３６Ａ～３６Ｃ及び３７Ａ～３７Ｃに示す空気圧インターフェース２１００を介して、カートリッジに加圧大気圧空気を供給する。空気圧インターフェース２１００は、カートリッジのラベル上の穿孔領域１０５２を穿孔して、カートリッジ上に位置するカートリッジ空気圧インターフェース１１７０にアクセスする。本明細書で説明するように、ばね２１０２は、カートリッジ空気圧インターフェースと空気圧インターフェース２１００との間の接続を確立して、加圧大気圧空気を送達する。本明細書に記載の本発明の更に別の態様において、ジンバル機構は、カートリッジと機器との間の少しのずれを考慮する為に使用される。図４９は、空気圧サブシステム２１３０と空気圧インターフェース２１００との間の接続を示す為に、弁駆動アセンブリ２４００を移動ブロックアセンブリ２０４０から取り外した装填位置でカートリッジと係合したクランプサブシステム及び光学システムの透視図である。この図において、機器空気圧インターフェース２１００は、チューブ２１９０を介して空気圧サブシステムに接続されていることが示されている。更に、図４９は、クランプサブシステムと、機器光学サブシステムの反応撮像アセンブリ及びラベル撮像アセンブリとを基準とした空気圧サブシステムの位置の関係を示す図である。一実装態様では、空気圧サブシステムは、固定ブラケットアセンブリ２０１０又は移動ブラケットアセンブリ２０４０の何れかに固定される他の全てのサブシステム及びアセンブリとは異なり、機器の底面に固定される。その結果、空気圧サブシステムは、固定ブラケットアセンブリと同様の方式で、クランプ及びアンクランプシーケンスの間、静止状態を保つ。
一実装態様では、ポンプ２１３１、圧力レギュレータ２１３２、比例弁２１３３、アキュムレータ２１３５、出力選択弁２１３６、及び様々なセンサ等の各空気圧制御構成要素又はその態様が、マニホールドブロック２１３７に取り付けられる。更なる実装態様において、制御ボード２１３８は、比例弁２１３３、圧力センサ２１３４、及び様々な環境センサを含み、制御ボード２１３８は、図４８に示すように、マニホールドブロック２１３７内に取り付けられる。マニホールドブロックは、様々な態様において、プラスチック等の高分子材料のような１つ以上の剛性材料製であり得る。幾つかの実装態様において、マニホールドブロックはアクリルから機械加工される。更なる実施形態において、アクリルのマニホールドブロックは蒸気研磨される。一態様では、空気圧サブシステムの全ての構成要素の為に、空気圧ルーティングチャネル及び取り付けポートがマニホールドブロックに作製される。更に、ポンプにおける空気の圧縮の熱力学によって空気中の湿度が結露することがある。一実施形態において、機器は、レギュレータのマニホールド入口形状で結露制御を管理する。有利なことに、実装された形状は、１つ以上のブリードオリフィス２１９１の使用により、機器筐体内の湿気／結露を排出し、レギュレータ入口に入らないようにする。
空気圧サブシステムの加圧を考慮すると、一実装では、外部微粒子がマニホールド又はカートリッジに到達する可能性を排除し、機器内の汚染リスクを制御する為に、ポンプの吸気口、入口、及び出口にフィルタが設置される。例示的な実装態様において、空気圧サブシステムは、ポンプフィルタ２１６０及び出口フィルタ２１６２を備えて図４８に示されている。
幾つかの実施形態では、空気圧サブシステムは、振動によるノイズを最小化する為に、任意に幾つかの構成要素を備えている。一実装態様では、アセンブリはポンプ絶縁マウントを使用する。別の実装態様では、アセンブリはシリコンフォーム減衰パッドを含み、マニホールドに対して振動するポンプ構成要素のノイズを低減する。別の実装態様では、アセンブリは、絶縁グロメット２１９４を使用して、機器の筐体に対する空気圧サブシステムの振動を低減する。好ましい実装態様では、空気圧サブシステムは、ポンプ分離マウント、シリコンフォームダンピングパッド、及び分離グロメットを使用して、ノイズ減衰を提供する。
Ｄ．熱サブシステム
一態様において、試料調製、又は試料調製と増幅の両方を行うように構成されたカートリッジは、機器２０００によってサポートされる１つ以上のヒータを使用することを必要とする。一実装態様では、熱サブシステムは、試料調製を行う為に使用されるカートリッジの領域に制御された定常状態の温度を提供し、診断検査中に標的核酸の等温増幅及び検出を可能にする為にアッセイチャンバの制御された加熱及び冷却を可能にするように構成される。増幅が行われる実装態様では、アンプリコン汚染を防止する為に、反応を外部環境から隔離すると同時に、アッセイチャンバ間の交差汚染を回避することが必須である。増幅された核酸を封じ込めることで、それ以降に機器で実行される全てのカートリッジランで偽陽性を得ることがないことが保証される。診断機器は、カートリッジ内の１つ以上の構成要素、モジュール又はチャンバ間の一時的又は永久隔離によって所望の封じ込めを行う為の１つ以上の機構を含む。一時的隔離とは、カートリッジが機器内にクランプされている限りカートリッジ内に存在する隔離のモードを指す。アンクランプされて、機器から排出されると、隔離は維持されない。一時的隔離の例は、空気圧の使用、又は、１つ又は幾つかのピンチ弁又は非ヒートステーク等の機械システムで、カートリッジの１つ以上の通路又はチャネルを閉塞することを含む。これに対して、永久隔離とは、一度形成されるとカートリッジが機器から排出された後もカートリッジ内に存在する隔離の様式を指す。永久隔離は、カートリッジ内の１つ以上の構成要素、モジュール、又はチャンバ間に適切な液密な狭窄若しくは閉塞、塑性変形領域、又は封止を生じさせる為の任意の適切な形態の修正を含む。
１つの具体的な実装態様において、熱サブシステムは更に、増幅核酸を収容したカートリッジの一部を封止して永久に隔離する為の隔離機構として使用されるヒートステーカーアセンブリ２６４０を含む。更に、熱サブシステムは、診断検査を行う際に試料調製及び増幅の熱要件を提供する為のカートリッジヒータアセンブリ２５５０及び化学ヒータアセンブリ２６００を含む。熱サブシステムの構成要素の様々な図が、図５０～５８に提供されている。熱サブシステムの様々な構成要素は、図６７Ａ～６７Ｉに記載のように、機器コンピュータ制御システムの制御下で動作する。本明細書に記載のように、熱サブシステムは、試料を調製し、所望により標的核酸を増幅及び検出し、アンプリコンがカートリッジから逸出するのを防止する為に、カートリッジの特定領域の温度を正確に制御する為に用いられる様々な実装態様を含む。
１．概要
本発明の熱サブシステムは、化学ヒータアセンブリ２６００、カートリッジヒータアセンブリ２５５０、及びヒートステーカーアセンブリ２６４０を備え、ヒートステーカーアセンブリは更にステーカーバーアセンブリ２６４１を備えている。熱サブシステムの全てのアセンブリ及び構成要素は、固定ブラケットアセンブリ２０１０によって支持される。一実装態様では、複数のヒータ、例えば２つ以上のヒータを使用して、試料調製及び増幅の実施を担うカートリッジの異なる領域に複数の制御された温度を提供する。一実施形態において、カートリッジヒータアセンブリ２５５０は、洗浄バッファリザーバ１４７５、溶出バッファリザーバ１５００、再水和チャンバ１５２０、及び溶解チャンバ１３７１を収容した統合型カートリッジの部分を含むカートリッジ加熱ゾーン２５５２内で動作温度を維持するように構成される。別の実施形態では、化学ヒータ２６０１は、アッセイチャンバ内で標的核酸の増幅を可能にする為に、カートリッジの反応領域１６００への反応温度を維持するように構成される。更に別の実施形態では、第３のヒータは、本明細書に記載の一実施形態によるカートリッジを封止する為に使用される。
２．化学ヒータアセンブリ
一実施形態において、化学ヒータアセンブリ２６００は、カートリッジ内の複数のアッセイチャンバ内に収容された核酸を増幅する為の反応温度を提供するように構成される。化学ヒータアセンブリ２６００の断面図が図５４に示されており、化学ヒータアセンブリ２６００の分解図が図５５に見られる。一実施形態において、化学ヒータアセンブリ２６００は、化学ヒータ２６０１、流れガイドフレーム２６０６、化学ヒータプレート２６０２、化学ヒータファン２６０３、ヒータプレナム２６０７、及び流れ羽根２６０５を有するファンプレナム２６０４を備えている。化学ヒータ２６０１は、任意の適切な設計であり得るが、最も好ましくは、抵抗ヒータ（例えば、カプトンヒータ）である。本発明の特定の態様では、化学ヒータアセンブリは更に、化学ヒータ２６０１と一体化されたサーミスタを備えている。
図５４及び５５に示す一実施形態において、化学ヒータ２６０１は、感圧接着剤又は動作温度範囲に適切な他の接着剤を使用して、化学ヒータプレート２６０２の第２の表面２６２２に熱接触して接着される。組み立てられた時、化学ヒータプレート２６２１の第１の表面には反応ウェルゾーン２６２０が形成されており、化学ヒータプレートの第１の表面はカートリッジの膜側と熱接触している。化学ヒータゾーン２６２０は、図５０及び５１において、化学ヒータプレート２６２１の第１の表面から見られている。カートリッジヒータプレート２６０２は、周囲環境からの熱的影響を受けやすい。従って、一実施形態において、化学ヒータアセンブリは、化学ヒータプレート２６０２を流れガイドフレーム２６０６に接着することによって、化学ヒータプレートの熱勾配に対する熱影響に対処している。更なる実施形態において、流れガイドフレーム２６０６は、固定支持ブラケット２０１３の第２の表面と同一平面上にある。別の実装態様では、化学ヒータプレート２６０２は、化学ヒータプレート２６２１の第１の表面とカートリッジの膜側との間で機械的公差に関係なく適切な熱接触が維持されるように流れガイドフレーム２６０６に接着される。
幾つかの実装態様では、化学ヒータファン２６０３は、流れ羽根２６０５を有するファンプレナム２６０４及びヒータプレナム２６０７に流体的に結合されて、流れガイドフレーム２６０６内に配置された切り欠きを通して冷却された空気を化学ヒータ２６０１上に直接導く。図５４に示すように、矢印は、化学ヒータファン２６０３から、流れガイドフレーム２６０６及びヒータプレナム２６０７内に形成された開口部を通る空気の流路を示す。この構成は、化学ヒータを反応温度に設定する前に、化学ヒータを２つ以上の温度間で任意に急速に熱変動させる場合に有利である。本明細書の実施形態に従って説明するように、化学ヒータを熱的に変動させると、アッセイチャンバ内の流体の対流が発生する。具体的には、複数のアッセイチャンバ内で発生する対流は、増幅を開始する前に、アッセイチャンバ内で試料と乾燥試薬とを混合することを容易にする。化学ヒータファン２６０３、ファンプレナム２６０４、流れ羽根２６０５、及びヒータプレナム２６０７は流体的に結合されて、熱変動のシーケンス中に低温への化学ヒータ２６０１のより速い冷却ランプ速度を促進する。一実装態様において、化学ヒータファン２６０３は、熱的変動のシーケンスの後にオフにされてよく、化学ヒータが反応温度に設定されている間、診断検査の残りの部分に亘りオフのままである。
様々な態様において、流れガイドフレーム２６０６は、１つ以上のポリマー材料（例えば、プラスチックを含む１つ以上のポリマーを有する材料）で構成、例えば、完全に構成されている。流れガイドフレーム２６０６は、本明細書で提供される弾性材料の何れかによって構成され得る。流れガイドフレーム用の対象材料は、高分子材料、例えば、プラスチックを含むが、これらに限定されるものではない。好ましい実施形態では、流れガイドフレームはポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）である。
熱境界条件は、カートリッジの膜側と接触している化学ヒータプレート２６０１の温度勾配に影響を与え、アッセイチャンバ間で望ましくない温度変動をもたらす可能性がある。アッセイチャンバ間の均一性は、正確な検出の為に核酸を増幅するのに重要である。様々な実施形態によれば、化学ヒータアセンブリ２６００は、熱勾配低減の為の機械ポケット形状を備えた化学ヒータプレート２６０２を含む。
図５０及び５１に戻ると、化学ヒータプレート２６０１は、第１の表面２６２１から見られる。一実施形態において、反応ウェルゾーンは、溝２６２４を備えた機械加工されたポケット形状２６２３を含む。機械加工されたポケット形状２６２３は、環境による端部熱損失を補償する為に、反応ウェルゾーン２６２０の中心を通る熱流束を減少させるパターンで配置された一連の溝である。本明細書に記載のような構成は、増幅を伝導する複数のアッセイチャンバに均一な温度を供給する為に、化学ヒータプレート２６０２の反応ウェルゾーン２６２０の正確な等温制御を提供する。
本明細書では、「溝」という用語は、化学ヒータ２６０１と化学ヒータプレート２６０２との間の熱流束の変動を低減して、増幅の為の反応ウェルゾーンに一定の温度を供給する為に化学ヒータプレート２６０２に機械加工された任意の穴、切り欠き、オリフィス、アパーチャ、ギャップ、又はスペースを指して使用される。幾つかの実施形態では、溝は、化学ヒータプレートの第１の表面２６２１から第２の表面２６２２まで、化学ヒータプレートを介して全体的に延在する。他の実装態様では、溝は、化学ヒータプレートの第１の表面から測定された深さで部分的に延在する。切り欠きの形状の例は、円、長方形、丸みを帯びた長方形、楕円、又はそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されるものではない。
３．カートリッジヒータアセンブリ
一実施形態において、カートリッジヒータアセンブリ２５５０は、カートリッジの試料調製領域、即ちカートリッジヒータゾーンの、制御された加熱を提供する。図５０は、固定支持ブラケット２０１２の第１の表面からのカートリッジヒータゾーン２５５２の透視図を提供し、固定支持ブラケットの第１の表面は、カートリッジの膜側と接触している。一実施形態において、カートリッジヒータゾーン２５５２は、統合型診断カートリッジ内に収容された洗浄バッファリザーバ１４７５、溶出バッファリザーバ１５００、再水和チャンバ１５２０、及び溶解チャンバ１３７１に熱接触して、試料調製を行うカートリッジの領域に制御された定常状態の温度を提供する。一態様では、カートリッジヒータアセンブリは、カートリッジヒータ２５５１及び絶縁体２５５３を備えている。図５２は、カートリッジヒータアセンブリを示し、図５３は、カートリッジヒータアセンブリを分解図で示している。カートリッジヒータ２５５１は任意の適切な設計であり得るが、最も好ましくは、抵抗ヒータ（例えば、カプトンヒータ）である。一実施形態において、カートリッジヒータ２５５１は、感圧接着剤で固定支持ブラケット２０１３の第２の表面に熱接触して接着される。カートリッジヒータ２５５１と固定支持ブラケットの第２の表面との間の熱接触は、図５０で見られた固定支持ブラケット２０１２の第１の表面におけるカートリッジヒータゾーン２５５２を形成する。別の実施形態では、絶縁体２５５３がカートリッジヒータ２５５１と熱接触して、熱エネルギーが周囲環境に逸出するのを防止する。
熱境界条件は、カートリッジヒータアセンブリゾーン２５５２と、洗浄バッファリザーバ１４７５、溶出バッファリザーバ１５００、再水和チャンバ１５２０、及び溶解チャンバ１３７１を収容するカートリッジの領域との間の熱伝達の均一性に影響を与える。一実装態様では、図５０によって示されるように、カートリッジヒータアセンブリ２５５０は更に、熱損失を制御する為に熱勾配減少の為のカートリッジヒータゾーン２５５２の周囲に一連の切り欠き２５５４を備えている。
本明細書で使用する「切り欠き」という用語は、カートリッジヒータ２５５１とカートリッジヒータゾーン２５５２との間の熱流束の変動を低減して、試料調製を担うカートリッジの領域に一定の温度を提供する為に固定支持ブラケット２０１１に機械加工された任意の穴、溝、オリフィス、アパーチャ、ギャップ、又は空間を指す。幾つかの実装態様では、切り欠きは、固定支持ブラケット２０１２の第１の表面から固定支持ブラケット２０１３の第２の表面まで通して延在してもよい。他の実装態様では、切り欠きは、固定支持ブラケット２０１２の第１の表面から測定された深さに部分的に延在してもよい。切り欠きの幾何形状の例は、円、長方形、丸みを帯びた長方形、楕円、又はそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
更なる実施形態において、カートリッジヒータゾーンは複数の穿孔２３７７を含んでいてもよい。機器の磁気混合アセンブリの実施形態では、駆動磁石システム２３１０及び被駆動磁石システム２３５０は円形パターンで回転する。その為、固定支持ブラケット２０１２には、円形パターンの中心から半径方向に渦電流が誘導される。固定支持ブラケットにおける渦電流の誘導を制限する為に、複数の穿孔は、本明細書に記載のように、磁気混合アセンブリ２３００の円形パターンの中心の周りに同心円状パターンで配置され得る。複数の穿孔のこの同心円状の配置は、固定支持ブラケットに誘導される渦電流が、その半径方向の誘導経路に沿って畳み込まれた経路を辿るようにする。この畳み込まれた経路は、固定支持ブラケットにおける渦電流の形成を制限する。
４．ヒートステーカーアセンブリ
核酸増幅法、特に等温増幅法は高感度である為、アンプリコン汚染という脅威がある。増幅された核酸をうまく封じ込められないカートリッジは、アッセイチャンバ間のクロスコンタミネーションを引き起こしたり、漏出の場合は機器を汚染する可能性がある。アッセイチャンバ間のクロスコンタミネーションはカートリッジに誤った結果をもたらし、機器内のカートリッジの漏出は、その後実行される全てのカートリッジに偽陽性の結果をもたらすことになる。機器の熱サブシステムは、図５１、５２、５５、５６、５７Ａ、５７Ｂ及び５８の様々な図を参照して理解されるように、ヒートステーカーアセンブリ２６４０を提供する。ヒートステーカーアセンブリの動作は、統合型診断カートリッジ上の幾つかの個々の流体チャネルに亘ってヒートステークを形成し、チャネルを互いに封鎖し、試料の汚染を防止する。有利には、ヒートステークは、アッセイチャンバに通じる主装填チャネルを横切って十分な圧力下で行われ、増幅核酸がカートリッジから逸出するのを防止し、アンプリコン汚染のリスクを軽減する。更に、ヒートステーカーアセンブリは、カートリッジが機器から取り外された時に廃棄物チャンバから流体が出るのを阻止する為に、廃棄物収集要素に通じるチャネル及び廃棄物収集要素から出るチャネルをヒートステークするように構成される。好ましい実施形態では、統合型診断カートリッジは、この統合型ヒートステーキング操作をサポートするように意図された平面部分が配置された流体チャネルの一部を有する。更に、統合型診断カートリッジの流体経路同士は、単一の線状ヒートステーク要素の使用を可能にする間隔で互いに隣接するように配置されている。
本明細書で使用する「ヒートステーク」という用語は、カートリッジの一部を溶融し急速に冷却してシールを形成し流体がカートリッジから出るのを防止するプロセスを実行する為の例示的な永久隔離技法を意味する。カートリッジが１つ以上の高分子膜を備えている実装態様では、ヒートステーカーアセンブリ２６４０は、カートリッジのフルイディクス側に取り付けられた高分子膜のスタックを溶融し融合する手段を提供し、１つ以上の膜をカートリッジに溶融すると、液体を内部に保持する為に選択した流体チャネルに亘ってバリアが形成される。「ヒートステーク」という用語は、ヒートステークプロセスの結果として形成されるシール又はバリアを指すこともある。本明細書に記載の実施形態によれば、１つ以上の熱可塑性膜は、フルイディックカード上に配置されてもよく、又はヒートステーク対応設計の一部としてカートリッジの一部として使用されてもよい。１つの具体的な実施形態では、夫々が異なる溶融温度を有する２つの熱可塑性膜が使用され、第１の膜はカートリッジと実質的に同様の溶融温度を有し、第２の膜は、バリアを形成する為のヒートステーク操作中に第２の膜のみが溶融するように、第１の膜より高い溶融温度を有している。本明細書に記載の２つの熱可塑性膜のアプローチは、ヒートステーキング中に他の構成要素又はフルイディックカード若しくはカートリッジの完全性を保護するという付加的な利点を有する。
本明細書で既に説明したように、固定ブラケットアセンブリ２０１０は、分子診断検査を実行する為の熱要件の生成を担う熱サブシステムをサポートするように構成される。一実施形態において、熱サブシステムは、カートリッジアッセイチャンバの各々を永続的に封止する１つの手段を提供する為のヒートステーカーアセンブリ２６４０を備える。そのような実装態様では、固定支持ブラケット２０１１は、そのようなヒートステーカーアセンブリを収容する為にその中に一体的に形成されたチャネル２０２０を含み得る。チャネル２０２０は、ステーカーバーアセンブリが封止動作を行う為にカートリッジに直接接触することを可能にし、それは図５１を見てすぐ分かる。図５６では、ヒートステーカーアセンブリ２６４０が、リニアアクチュエーションモータ２６４２、ばね２６４３、ステーカーバーアセンブリ２６４１、ヒートステーカーファン２６４４、及び誘導リニアセンサ２６４５を備えていることが描写されている。一実施形態において、ばね２６４３は、ヒートステーキングを実行するのに必要な力を提供する。本明細書で使用されるように、リニアアクチュエーションモータは、ヒートステーカーバーアセンブリ２６４１を、カートリッジの膜側と接触するように移動させるように構成される。しかしながら、リニアアクチュエータモータは、ヒートステークキングに必要な力又は深さ制御を提供しない。リニアアクチュエーションモータ２６４２は、ヒートステークに必要な力を供給するばね２６４３を解放して、ステーカーバーアセンブリ２６４１をカートリッジの膜側に押し込む。一実装態様では、誘導型リニアセンサ２６４５は、リニア変位ヒートステーカーアセンブリ２６４０の測定を可能にし、ヒートステーキングエラー検出の為の手段を提供する。
図５７Ａ及び５７Ｂは、ステーカーバーアセンブリ２６４１の透視図及び断面図を提供する。図５７Ａ及び５７Ｂに示すように、ステーカーバーアセンブリ２４６１は、ヒータ２６６１、ステーカーブレード２６６０、及びデプスストップ２６６２を備えている。ヒータは、任意の適切な設計であり得るが、最も好ましくは抵抗ヒータ（例えば、ワイヤヒータ）であり、ステーカーブレード２６６０と熱接触している。一実装態様では、ステーカーブレード２６６０は、ブレードがカートリッジの高分子膜と引裂せずに接触する時にヒートステークを形成する為のドラフト角を有する。更なる実装態様では、ステーカーブレードのドラフト角は、ヒートステークの深さを所望の変位範囲に制御する為にデプスストップ２６６２によって包囲されている。リニアアクチュエーションモータ２６４２は、ステーカーバーアセンブリ２６４１をカートリッジに移動させ、次にばね２６４３を解放して、加熱されたステーカーブレード２６６０をカートリッジの膜側に押し込むのに必要な力を加える。ステーカーブレードは、デプスストップ２６６２がカートリッジに接触するまでカートリッジ内に溶融することを許容され、それによってステーカーブレードがそれ以上移動することを防止する。
様々な態様において、デプスストップは、１つ以上のポリマー材料（例えば、例えば、プラスチックを含む１つ以上のポリマーを有する材料）で、例えば、全体が構成されている。高分子デプスストップは、本明細書で提供される弾性材料の何れでも構成され得る。対象材料は、高分子材料、例えば、プラスチックを含むが、これらに限定されるものではない。好ましい実施形態では、デプスストップは、ヒートステークアセンブリの動作温度範囲に適したポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）である。
主題の実施形態によれば、ステーカーブレードは様々な材料で構成され得るものであり、同じ材料又は異なる材料で構成され得る。本明細書に記載されたステーカーブレードが構成され得る材料はアルミニウム等の金属を含むが、これらに限定されるものではない。好ましい実施形態では、ステーカーブレードはアルミニウムである。
Ｅ．光学サブシステム
機器２０００は、カートリッジ１０００と別々に相互作用する２つのアセンブリを備えた光学サブシステムを含む。図５８、５９、６０及び６１は、ラベル撮像アセンブリ２７７０の様々な図を提供する。ラベル撮像サブシステムは、カートリッジラベル領域の画像を照明して捕捉する。ラベル撮像アセンブリは更に、診断検査を実行する前に、適切な試料がカートリッジに装填されることを監視及び検証することを支援する為に、装填モジュールの一連の画像を照明及び撮像するように構成されてもよい。反応撮像アセンブリ２７００は、図６２～６６の様々な図に示されている。１つ以上のアッセイチャンバが標的病原体の存在を示す蛍光信号を生成するように構成されている実装態様では、反応撮像アセンブリ２７００は、カートリッジ反応領域１６００に励起波長照明を提供し、標的核酸の増幅から生じる蛍光の画像を捕捉する。両光学アセンブリは固定支持ブラケットによって支持され、カートリッジのクランプ及びアンクランプの間、定置状態を保つ。
１．ラベル撮像アセンブリ
ラベル撮像アセンブリ２７７０は、患者ラベル及び装填モジュールの画像を照明し、捕捉するように構成される。図５８及び５９に示すように、ラベル撮像アセンブリは、アンテナ接地板２８１０に取り付けられ、カメラ２７７１、ＬＥＤ２７７２、アパーチャ２７７３及び拡散器２７７４を備えている。ラベル撮像アセンブリ２７７０は、患者ラベル領域に投影される影を最小限に抑えながら患者ラベル領域１０４０及び装填モジュールを照明する為の、少なくとも１つ、しかし好ましくは２つ以上（例えば、２又は３）のＬＥＤ２７７２を含む。アパーチャ２７７３は、患者ラベルの画質に影響を与える軸外光及び迷光を低減する為に、ＬＥＤによる照明を透過及び再形成する為の開口部を規定する。ＬＥＤからの照明が夫々のアパーチャ２７７３を通過すると、光は拡散器２７７４を通過し、患者ラベル及び装填モジュール上により均一な照明強度を生成する。図６０及び６１に見られる一実装態様において、ＬＥＤは、患者ラベルを照明する為に斜めの構成で配置されてもよい。この配置は、画像のコントラストを高め、カートリッジの全体的な画像品質を向上させるのに有利であり得る。
好ましい実装態様では、ラベル撮像アセンブリ２７７０は更に、診断検査を実行する前に、十分な試料がカートリッジに装填されていることを検証する為に、試料ポートアセンブリ１１００を撮像するように構成される。幾つかの試料中の標的病原体の濃度が低い場合、十分な試料体積が装填モジュールに存在することを決定することは有利である。好ましい実装態様では、ラベル撮像アセンブリは、試料ポートアセンブリ１１００の画像を捕捉し、機構（例えば、装填モジュール内に配置されたボール）を検出して試料体積を決定するように構成される。或いは、ラベル撮像アセンブリは、試料流体のメニスカスを検出してもよい。更に、ラベル撮像アセンブリは、カートリッジラベル内の切り欠きによって提供される試料窓１０５０を通して試料体積を読み取るように構成されてもよい。
２．反応撮像アセンブリ
本発明の幾つかの実装態様では、視覚的信号、例えば蛍光信号が、試料内の標的病原体の核酸の存在を示す為に使用される。具体的には、複数の標的核酸は、１つ以上の異なる励起波長及び発光波長を用いて検出され得る。様々な発光スペクトルを有する多種多様なフルオロフォアが当技術分野で知られており、当業者であれば、所与のアッセイ性能に適切なフルオロフォアを選択することができるであろう。反応撮像アセンブリ２１００は、機器２０００が１つ以上の標的病原体から核酸を同時に検出することを可能にする。反応撮像アセンブリ２１００は、１つ以上のフルオロフォアを励起する為の励起波長を提供するように構成され得る。更に、標的核酸の存在又は非存在を決定する為に、発光された波長をフィルタリング及び捕捉する為の様々な要素が本明細書に記載されている。反応撮像アセンブリの配置及び動作は、図６２～６６に示されている。
好ましい実装態様では、図６２に示す反応撮像アセンブリ２７００は、照明と発光波長が同じ対物レンズを通過するように、エピフルオレッセンス配置で設計されている。斜め照明とは異なり、エピフルオレッセンス配置は、影を最小化又は防止する為に、カートリッジ増幅モジュールに関して本明細書で説明した、アッセイチャンバのプラグ構造内を均一に照明する。アッセイチャンバにかかる影は、感染症に対する陽性試料の検出の可能性を阻害する。一実装態様では、反応撮像アセンブリ２７００は、カメラ２７０１、ダイクロイックビームスプリッタ２７０２、励起レンズセル２７３０、エミッションレンズセル２７５０、対物レンズ２７０６、及びフォールドミラー２７０４を備えている。好ましい実施形態では、反応撮像アセンブリの全ての構成要素は、光学ブロック２７１０又はビームスプリッタブロック２７０７内に含まれるか、又はそれに固定的に取り付けられているかの何れかである。一実施形態において、光学ブロックとビームスプリッタブロックは接合されて反応撮像アセンブリを形成する。光学ブロック２７１０は、励起レンズセルからカートリッジ撮像面２７６０への励起波長、及び複数のアッセイチャンバから反応カメラへの発光波長の伝送を可能にする為にその中の開口部であるポケット２７１１を備えて構成されてもよい。更に、カートリッジ反応領域１６００を包囲するポケット２７１１は、反応領域の画像を捕捉する際に最も暗い基準背景を生成することによって、機器筐体内の潜在的な迷光がフルオロフォア発光スペクトルの検出を妨害することを防止してもよい。更なる好ましい実施形態では、反応撮像アセンブリは、固定支持ブラケット２０１２の第１の側に固定され、従って、カートリッジのクランプ及びアンクランプの間、定置状態を保つ。
様々な実施形態において、反応カメラ２７０１は、機器画像処理向けのカートリッジ反応領域１６００内のアッセイチャンバの画像を捕捉して、標的核酸の存在を判定し、診断検査の結果を生成する。幾つかの実装態様では、反応カメラ２７０１は単色である。そのような実装態様では、反応カメラは、前記単色反応カメラと共に実行するように適合された対応するカートリッジ構成に光学的に結合されてもよい。例えば、カートリッジは、複数のアッセイチャンバを備えていてもよく、各アッセイチャンバは、別個のプライマーセット及び蛍光プローブを含んでいる。反応カメラが複数のアッセイチャンバを収容したカートリッジ反応領域の画像を捕捉すると、機器コンピュータシステム内の画像処理は、視覚信号及び対応するチャンバ位置に基づいて標的核酸の存在を判定し、診断結果を決定することができる。別の実施形態では、反応カメラ２７０１は多色カメラである。このような実装態様では、前記多色反応カメラで実行するように構成されたカートリッジは、複数のプライマーセット及びプローブが使用されるアッセイチャンバを備えてもよい。例えば、多色反応カメラは、単一のアッセイチャンバ内に複数のプライマー／プローブセットを備えたアッセイチャンバを伴うカートリッジ反応領域の画像を捕捉してもよい。更に、多色反応カメラは、複数のアッセイチャンバ内の複数のプライマー／プローブセットを備えたアッセイチャンバを伴うカートリッジ反応領域の画像を捕捉してもよい。適切な光学部品、例えばＬＥＤＳ、フィルタ、レンズ、及びセンサは、機器コンピュータシステム内の画像処理により、複数の発光波長に基づいて標的核酸の存在を決定し得るように選択されてもよい。
更なる実施形態では、反応撮像アセンブリには付加的にダイクロイックビームスプリッタ２７０２が含まれ、ダイクロイックビームスプリッタ２７０２は、励起レンズセル２７０３からの光の短い波長を反射し、フルオロフォアから発光される長い波長を通すことによって励起光を発光光から分離する。別の実施形態では、フォールドミラー２７０４は励起波長を反応ウェル画像面２７６０に向け、発光波長を反応ウェル画像面から反応カメラ２７０１に向けてリダイレクトさせる。
一実施形態において、励起レンズセルは、フルオロフォアが吸収する励起波長を生成し、少なくとも１つ以上の励起ＬＥＤ２７３１、平凸レンズ２７３３、非球面レンズ２７３４、アパーチャ２７３２、及びバンドパスフィルタ２７３５で構成されている。励起レンズセルは、図６３及び６４に断面図として示されている。一実施形態において、少なくとも１つ以上の励起ＬＥＤ２７３１は複数のアッセイチャンバを照明する。当業者ならば、発光スペクトルが、選択されたフルオロフォアの励起波長に対応するように、ＬＥＤの適切な数及び種類を選択し得る。励起光の光路は、非球面レンズ２７３４を通過し、球面収差を補正するが、球面収差とは、平凸レンズで一般的に観察される光学効果であり、入射光線が異なる点に集束し、ぼやけた画像となるものである。非球面レンズ２７３４は、励起ＬＥＤ２７３１からの入射光を小さな点に集光する為、画質を向上させる。一実装態様では、アパーチャを用いて励起照明の形状を変更する。集束された励起光は、非球面レンズ２７３４を透過し、アパーチャ２７３２に入り、その結果、アパーチャ２７３２は、励起ＬＥＤからの照明形状を変えて、蛍光撮像を妨げる軸外光及び迷光を極減する。一実施形態において、励起レンズセル内で１つ以上のバンドパスフィルタを使用して、特定の波長の光を選択的に透過させてもよい。励起光は、バンドパスフィルタ２７３５を通過して、フルオロフォア励起帯域幅外の波長をフィルタリングし、励起帯域幅内の波長を透過させる。更に、励起バンドパスフィルタは、エピフルオレッセンス配置により、フルオロフォア発光帯域の光が反応ウェル撮像面に入ることを実質的に防止する。フィルタリングされた励起光は平凸レンズ２７３３を通過し、ダイクロイックビームスプリッタ２７０２に到達する前に光を拡散させる。フィルタリングされた励起光はダイクロイックビームスプリッタ２７０２に当たり、短い励起波長を対物レンズ２７０６に反射するのに対し、長い波長はダイクロイックビームスプリッタ２７０２を透過する。一実装態様では、ダイクロイックビームスプリッタから透過した長い波長は、ライトトラップ２７０３に向けられる。ライトトラップを実施する場合、ライトトラップは、カメラから実質的に離れた複数の角度をなす表面で光を反射することによって、カメラに励起光が入るのを防止する。ダイクロイックビームスプリッタ２７０２によって反射された励起波長は、対物レンズ２７０６を透過し、フォールドミラー２７０４が光をカートリッジの反応ウェル領域１６００の画像面２７６０にリダイレクトする。
励起ＬＥＤのピーク波長と強度は温度によって変化する為、ＬＥＤ温度の精密な熱制御が必要である。励起レンズセルは更に、励起セル２７３０が適切に機能するように、様々な要素を含む。図６４に示すように、温度センサ２７３８が温度フィードバック制御を提供する一方で、フォトダイオード２７３９がＬＥＤ出力を監視してＬＥＤが点灯していることを確認する。熱絶縁スペーサ２７３７は、短期の周囲熱過渡から励起システムを絶縁し、ヒートシンク２７３６は冷却を提供する。
別の実施形態では、反応撮像アセンブリ２７００は、画像レンズ２７５１、ロングパスフィルタ２７５２、及び対物レンズ２７０６を備えた、図６５に示すエミッションレンズセル２７５０を含む。フルオロフォアは、励起レンズセル２７３０からの励起光を吸収し、ほぼ瞬時に発光波長をフォールドミラー２７０４に放出する。曲げられた発光光は対物レンズ２７０６を通り、長い発光波長はその後ダイクロイックビームスプリッタ２７０２を透過する。一実装態様では、エミッションレンズセル２７５０は、フルオロフォアからの発光波長を透過させる為の１つ以上のロングパスフィルタを備えている。ロングパスフィルタ２７５２は、発光帯域の光が反応カメラ２７０１に入ることを保証し、発光帯域外の干渉波長を、励起ＬＥＤから実質的に排除する。
図４５、４６及び６６は、機器光学サブシステムのラベル撮像アセンブリ２７００と反応撮像アセンブリ２７００との間の関係を示す。図６６に関して、ラベル撮像アセンブリは、前部スロット２０７２付近の機器の近位端でアンテナ接地板２８１０に固定されて示されており、一方、反応撮像アセンブリは、装填アセンブリ２２３０に近接する機器の遠位端に固定されている。このような構成で、ラベル撮像アセンブリ２７７０は反応撮像アセンブリ２７００から有利に分離される。このようにして、ラベル撮像システム２７７０は、反応撮像アセンブリ２７００によって撮像されるべきアッセイの為の試料調製ステップを実行する前に不十分な試料体積のエラーを検出してカートリッジを排出する為に、最初に使用されてもよい。
図４５及び４６に関して、カートリッジ１０００は、本明細書に記載のように、装填位置及び装填済み位置におけるラベル撮像アセンブリ２７７０及び反応撮像アセンブリ２７００に関して示されている。図４５は、装填アセンブリ２２３０内の最前方の装填位置にあるカートリッジを描写している。患者ラベル領域１０４０は、図５９、６０、及び６１に観察されるように、ラベル撮像アセンブリ２７７０の視野内にはない。更に、最前方の装填位置では、複数のアッセイチャンバ１６２１を収容したカートリッジの反応領域１６００は、反応撮像アセンブリ２７００に隣接し、光学ブロック２７１０内のポケット２７１１の外側にある。図４５における装填アセンブリ２２３０の装填位置は、図１７Ａ及び１７Ｂに示した装填位置の繰り返しとなることに留意されたい。カートリッジは、図４６において装填済み位置に示されている。患者ラベル領域１０４０は、この時、ラベル撮像アセンブリ２７７０によって隠され、図５９、６０、及び６１に示されるように視野内である。更に、カートリッジ１６００の反応領域は、光学ブロックのポケット２７１１内に配置され、視界から隠されている。装填アセンブリ２２３０の装填済み位置は、同様に、図１８Ａ、１８Ｂ、１９Ａ、１９Ｂ、及び１９Ｃの装填済み位置を反映している。反応撮像システム２７００に対するカートリッジの位置決め及び熱クランプアセンブリ２６８０の移動の付加的な詳細は、図３８～４２を参照して理解され得る。機器の他の構成要素（例えば、移動ブラケットアセンブリ２０４０）に対する反応撮像アセンブリの位置は、図４３及び４４に提示される様々な図を参照して理解され得る。
Ｆ．例示的なコンピュータシステム
図６７Ａ～図６７Ｉは、本明細書に記載の診断機器と共に使用する代表的なコンピュータ制御システムの様々な模式図を表す。一般に、機器コンピュータ制御システムは、カートリッジ内の、疑われる試料の受け取り、ハンドリング、処理及び分析に関連する本明細書に記載の１つ以上の操作の同期的な実行を調整する為に使用されるコンピュータ可読コード内の命令を含む。カートリッジ内の疑われる試料の受け取り、ハンドリング、処理、及び分析に関連して実行される様々なステップの付加的な詳細が、図９３～１０２及び１０６Ａ～１１３に関して提供される。コンピュータシステムは、例示的なクライアント又はサーバコンピュータシステムを備えてもよい。コンピュータシステムは、制御信号、センサ情報、又は機器内の構成要素或いはシステムからの他の情報をプロセッサに通信する為の幾つかの通信チャネル又はバスを含む。これらの様々な通信経路は、様々な構成要素、システム、及びサブシステムの夫々を接続する線によって示されている。ホストプロセッサ２９００は、１つ又は幾つかのプログラムされた制御シーケンスに従って情報を処理し、信号を生成する為に使用される。プロセッサ２９００は、任意の適切なコンピュータコントローラ、コプロセッサを有するプロセッサ、マイクロプロセッサ、又はそれらの適切な組合せであってもよい。
付加的に、又はオプションとして、機器コンピュータ制御システムは、プロセッサによって実行される情報及び命令を格納する為に、バスに結合されたランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、又は他の動的記憶装置（メインメモリと呼ぶ）のうちの１つ以上を含んでもよい。メインメモリは、プロセッサによる命令の実行中に一時的な変数又は他の中間情報を格納する為にも使用され得る。
機器コンピュータシステムは、プロセッサの為の静的情報及び命令を格納する為にバスに結合されたリードオンリーメモリ（ＲＯＭ）及び／又は他の静的記憶装置、並びに磁気ディスク又は光ディスク及びその対応するディスクドライブ等のデータ記憶装置も含む。データ記憶装置は、情報及び命令を格納する為にバスに結合される。
図６７Ａを参照すると、ホストプロセッサ２９００は、関連するファームウェア及びソフトウェアと共に機器２０００のフロントパネル２０７３に配置されたセルラーアンテナ２８００を含む通信モジュール２９０５と通信している。更に、ホストプロセッサ２９００は、ＵＳＢ及びイーサネットポート２９０３、並びに任意の外部通信ポートと通信している。校正、ファームウェアアップグレード及び検査結果データと共に、暗号化データ２９０１を含むデータ記憶装置へのアクセスが提供されている。非識別化患者結果データの為の適切な記憶装置も提供される。ホストプロセッサ２９００は、機器フロントパネル２０７３上のもの等のディスプレイ又はグラフィカルユーザインターフェース２９０２とも通信している。ホストプロセッサ２９００は、様々な機器アプリケーションソフトウェア２９０４とも通信している。このソフトウェア及びファームウェアは、一例として、機器２０００に装填され、機器２０００によって検出される試料／統合型診断カートリッジ１０００の種類に基づいて診断機器２０００によって実施されるべき特定の検査ルーチンに対応する。更に、機器ソフトウェア及びファームウェア２９０４は、機器構成要素の為の様々な適切なコンピュータドライバと共に、機器オペレーティングシステムの為のコンピュータ可読命令を含む。ホストプロセッサ２９００は、ラベル撮像カメラ２７７１及び反応化学又はアッセイチャンバカメラ２７０１によって実行される特定の撮像ルーチンの実行を担うカメラ操作及び撮像ファームウェア２９１５にアクセスし実行するようにも構成される。
図６７Ａは、機器で利用される異なるコンピュータサブシステムの夫々への通信バスも示している。各サブシステムは、その特定の機器サブシステムの機能及び動作要件向けに適合され構成された適切なソフトウェア、ファームウェア及び通信構成要素を含む。このように、各機器サブシステムは、１つ以上のプロセッサ、コプロセッサ又は適切なマイクロプロセッサからコンピュータ可読命令を送受信する為の適切な通信チャネルを提供される。更に、機器制御システムの幾つかの特別に構成されたサブシステムは、これから説明するように、１つ以上のアクチュエータ、構成要素、スイッチ又はセンサから信号を送受信又は監視するように構成されている。
有利には、機器コンピュータシステムは、協調動作するホストプロセッサとコプロセッサ２９００を含み得る。１つの構成において、ホストプロセッサ２９００は、ラベルカメラ２７７１及び反応ウェルカメラ２７０１の操作の為の装置オペレーティングシステム及びデバイスドライバ、特定の装置アプリケーションソフトウェア及びファームウェア２９１５を含む。第２のプロセッサは、診断機器２０００内の様々なモータ及びアクチュエータの動作等の他のコマンドを処理する為のスレーブプロセッサとして構成されてもよい。更に、コプロセッサは、様々な機器サブシステム全体に亘る様々な制御信号の優先順位付け及び実行を担当することになる。機器コンピュータシステムのメモリ又はコンピュータ可読記憶装置は、特定のカートリッジ診断検査又は試料タイプの向けに機器２０００によって実行された特定の操作に基づく様々な検査方法、スクリプト、パラメータ、完了した記録保存、機器較正読み取り値及び結果の格納された又はアクセス可能なコンピュータ記録を含み得る。
一般に、機器コンピュータシステムは、所望の予めプログラムされた検査シーケンスに対応する多種多様な機能で実行されるステップに対応するように適合され構成された以下の機能的サブシステムを含む。図６７Ａに示すように、機能的サブシステムは、光学カートリッジラベルサブシステム２９１０、光学反応ウェルサブシステム２９９０、熱サブシステム２９７０、溶解駆動サブシステム２９５０、装填カートリッジサブシステム２９２０、カートリッジシール破裂サブシステム２９３０、空気圧－インターフェースサブシステム２９６０、弁駆動サブシステム２９４０及び再水和混合サブシステム２９８０である。一態様において、これらの機能グループは、機能上、より一般的に、光学サブシステム、熱サブシステム、及びクランプサブシステムにグループ化されてもよい。これらの機能グループの１つ以上がコプロセッサに割り当てられてもよい。
光学サブシステムは、光学カートリッジラベルサブシステム２９１０（図６７Ｂ）及び光学反応ウェルサブシステム２９９０（図６７Ｃ）を含む。
図６７Ｂに示すように、光学カートリッジラベルサブシステム２９１０は、カートリッジラベル撮像カメラ２７７１、ラベル照明ＬＥＤ２７９２及び試料照明ＬＥＤ２７７５と共に使用する為に適合され構成されたソフトウェア、ファームウェア及び通信構成要素を含む。１つ以上のプロセッサ２９００からの命令の制御の下で、光学カートリッジラベルサブシステム２９１０は、機器２０００内で処理中のカートリッジ１０００の患者ラベル領域１０４０及び試料ポートアセンブリ１１００と相互作用する。
図６７Ｃに示すように、光学反応ウェル又はアッセイ撮像サブシステム２９９０は、反応カメラ２７０１と共に使用する為に適合され構成されたソフトウェア、ファームウェア及び通信構成要素２９８０を含む。更に、光学反応ウェルサブシステム２９９０は、明視野ＬＥＤ２７５３、励起ＬＥＤヒータ２７４１、励起ＬＥＤ２７９１、ＬＥＤ励起強度センサ２７４０、アッセイウェル反応カメラ２７０１、及びＬＥＤ励起温度センサ２７３８を制御する。１つ以上のプロセッサ２９００からの命令の制御の下で、光学反応ウェルサブシステム２９９０は、機器２０００内で処理中のカートリッジ１０００の反応領域１６００内のアッセイチャンバ１６２１と相互作用する。
図６７Ｄに示すように、熱サブシステム２９７０は、ヒートステーク冷却ファン２６４４、化学ヒータ２６０１、化学ヒータセンサ２６０８、ヒートステーカーヒータ２６６１、カートリッジヒータ温度センサ２５５５、ヒートステーカーモータ２６４２、カートリッジヒータ２５５１、ヒートステーク温度センサ２６４６、ステーカーリニア変位センサ２６４５及び化学ヒータ冷却ファン２６０３と共に使用する為に適合され構成されたソフトウェア、ファームウェア及び通信構成要素２９６０を含んでいる。１つ以上のプロセッサ２９００からの命令の制御の下で、熱サブシステム２９７０は、機器内で処理中のカートリッジの中央カートリッジ部分、アッセイウェル、及びヒートステークゾーン部分と相互作用する。
図６７Ｅに示すように、溶解駆動サブシステム２９５０は、溶解駆動モータ２３３０及び可聴センサ／マイクロフォン２３８０と共に使用する為に適合され構成されたソフトウェア、ファームウェア及び通信構成要素を含む。１つ以上のプロセッサ２９００からの命令の制御の下で、溶解駆動サブシステム２９５０は、可聴センサ２３８０を介して磁気非結合を監視されながら、カートリッジの溶解－溶解チャンバ１３７１内のスターバー又は他の溶解剤と相互作用する。
図６７Ｆに示すように、装填カートリッジサブシステム２９２０は、リニアアクチュエータ２０１４、ハードストップクランプセンサ２０１９、カートリッジドア支持アセンブリ２２８０、ホーミングクランプセンサ２０１７、カートリッジ装填センサ２２３６、及び破砕性シールスイッチ２２６６の協調動作に適合され構成されたソフトウェア、ファームウェア及び通信構成要素を含んでいる。１つ以上のプロセッサ２９００からの命令の制御の下で、装填カートリッジサブシステム２９２０は、カートリッジとの協調相互作用を提供して、機器内部に対するカートリッジの適切な装填、位置決め、及びクランプを確実に行うことができる。
図６７Ｇに示すように、空気圧サブシステム２９６０は、空気圧ポンプ２１３１、比例弁２１３３、出力選択弁２１３６、高度センサ２１４０、圧力レギュレータ２１３２、及び湿度センサ２１４２と共に使用する為に適合され構成されたソフトウェア、空気圧制御ファームウェア及び通信構成要素を含む。１つ以上のプロセッサ２９００からの命令の制御の下で、空気圧サブシステム２９６０は、カートリッジ上の空気圧インターフェース２１００と相互作用して、空気圧駆動信号を機器内で処理中のカートリッジに供給する。
図６７Ｈに示すように、弁駆動サブシステム２９４０は、弁駆動モータ２４０３、干渉センサ２４０４及び弁駆動ホーミングセンサ２４０９と共に使用する為に適合され構成されたソフトウェア、ファームウェア及び通信構成要素を含む。１つ以上のプロセッサ２９００からの命令の制御の下で、弁駆動サブシステム２９４０は、カートリッジ上の回転弁と相互作用して、機器内で処理中のカートリッジ上での所望のフローチャネルの整列の為に回転弁を割り出す。
図６７Ｉに示すように、再水和混合サブシステム２９８０は、再水和モータ２５１０及び再水和モータ回転センサ２５３０と共に使用する為に適合され構成されたソフトウェア、ファームウェア及び通信構成要素を含む。１つ以上のプロセッサ２９００からの命令の制御の下で、再水和モータ２５１０は、モータ回転センサ２５３０を使用して回転を監視されながら、カートリッジのマスター混合再水和チャンバ内の撹拌ボール又は他の構成要素と相互作用する。
ユーザ体験及びユーザインタラクションの両方に対する付加的な代替コンピューティング環境及び修正が可能であり、本明細書に記載の様々な実施形態の範囲内にある。機器コンピュータ制御システムは更に、直接接続又は無線での、タッチパネル又は他の機能を含む液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）等のディスプレイデバイスに結合されてもよい。ディスプレイは、機器ユーザに情報を表示する為のバスにも結合される。英数字やその他のキーを含む英数字入力装置も、プロセッサに情報やコマンド選択を伝達する為に、タッチディスプレイを介して、又はバスに結合されて提供され得る。付加的なユーザ入力デバイスはカーソル制御であり、方向情報及びコマンド選択をプロセッサに伝達する為、及び／又はディスプレイ上でのカーソル移動を制御する為にバスに結合された、マウス、トラックボール、トラックパッド、スタイラス、又はカーソル方向キー、音声若しくはタッチコントローラ等である。
バスに結合され得る別の装置としてハードコピー装置があり、紙、膜、又は同様のタイプの媒体等の媒体に情報をマークする為に使用され得る。更に、コンピュータシステムは、構成に応じて、有線及び無線通信機能を含み得る。機器コンピュータシステムとの上述の通信モジュールを用いた遠隔通信は、機器コンピュータシステムによって収集又は生成された情報、較正、サービス、保守又は他のシステム若しくは患者情報を転送する為に利用されてもよい。
本発明では、システム及び関連ハードウェアの構成要素の何れか又は全てを使用することができることに留意されたい。しかしながら、機器コンピュータシステムの他の構成が、装置の一部又は全部を含み得ることが理解され得る。システムの特定の変形例は、これらの様々な例示的な図に図示されていない周辺機器又は構成要素を含んでもよい。付加的なそのような構成要素は、可聴入力、又はタッチスクリーン等のタッチセンサ等、異なるタイプのユーザ入力を受け取るように含まれ構成されてもよい。
特定の実施形態は、機械可読媒体に格納された命令を含み得るコンピュータプログラム製品として実装されてもよい。これらの命令は、記載された動作を実行するように汎用又は特殊用途のプロセッサをプログラムする為に使用されてもよい。機械可読媒体は、機械（例えば、コンピュータ）によって読み取り可能な形態（例えば、ソフトウェア、処理アプリケーション）で情報を記憶又は送信する為の任意の機構を含む。機械可読媒体は、磁気記憶媒体（例えば、フロッピーディスク）、光学記憶媒体（例えば、ＣＤ－ＲＯＭ）、光磁気記憶媒体、リードオンリーメモリ（ＲＯＭ）、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、消去可能プログラマブルメモリ（例えば、ＥＰＲＯＭ及びＥＥＰＲＯＭ）、フラッシュメモリ、電気的、光学的、音響的、若しくは他の形態の伝搬信号（例えば、搬送波、赤外線信号、デジタル信号等）、又は電子的命令を格納するのに適した他のタイプの媒体を含み得るがそれらに限定されない。ラベル撮像カメラファームウェア又は光学カートリッジラベルサブシステムは、カートリッジ検証プロトコルの一部として機械可読マークを認識すると同時に、その試料／カートリッジで実行される特定の試料タイプ及び／又は診断検査ルーチンの識別を支援するように適合及び構成され得る。
更に、幾つかの実施形態は、機械可読媒体が複数のコンピュータシステムに格納され、及び／又は複数のコンピュータシステムによって実行される分散コンピューティング環境において実施され得る。更に、コンピュータシステム間で転送される情報は、コンピュータシステムを接続する通信媒体を介してプルされるか、又は、プッシュされるかの何れであってもよい。
本明細書に記載のデジタル処理装置（複数可）は、マイクロプロセッサ又は中央処理装置、コントローラ等の１つ以上の汎用処理装置を含んでもよい。或いは、デジタル処理装置は、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、特殊用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）等の１つ以上の特殊用途向け処理装置を含んでもよい。代替の実施形態では、例えば、デジタル処理装置は、コアユニット及び複数のマイクロエンジンを含む複数のプロセッサを有するネットワークプロセッサであってもよい。更に、デジタル処理装置は、汎用処理装置（複数可）と特殊用途向け処理装置（複数可）の任意の組合せを含んでもよい。
Ｇ．統合型診断カートリッジ
本明細書に記載の実施形態は、分子診断検査に使用される使い捨てのシングルユース装置（「カートリッジ」）に関するものである。カートリッジは、装填モジュール、溶解モジュール、精製モジュール、及び増幅モジュールを含むがこれらに限定されない、診断検査を実施する為に様々な機能を実行する為の複数のモジュールを収容し得る。装填モジュールは、試料を受け取り、試料の流出を最小限に抑え、試料を溶解の為に準備するように構成される。溶解モジュールは、核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ）、タンパク質又は細胞小器官のような細胞間物質を細胞から放出する為に、細胞壁及び細胞膜を破壊し、場合によっては溶解液から残屑を除去するように構成される。精製モジュールは、溶解試料から核酸を分離及び／又は濃縮するように構成されている。増幅モジュールは、試料中の標的病原体の存在を示す標的アンプリコンからの信号を生成し、検出するように構成されている。
一般に、カートリッジの寸法は、その長さ、幅、及び高さによって規定される。従って、各寸法は、夫々の関連する軸、例えば、カートリッジ長さ軸、カートリッジ幅軸、及びカートリッジ高さ軸を有する。図６８～７０、８９、及び９２は、統合型診断カートリッジ１０００の例示的な実施形態である。図６８～７０及び９２において、統合型診断カートリッジの寸法は、カートリッジ長軸１０３５及びカートリッジ幅軸１０２５がページの平面内に存在するように配置されている。更に、カートリッジ高さ軸、即ちカートリッジの厚さを規定する軸は、ページの平面に垂直な円１０３０によって表されている。更に、図６８～７２及び８９～９２は、図示されたカートリッジの実施形態に隣接して矢印１９００を描写している。矢印１９００は、診断検査の実行中に機器内に維持される動作可能なカートリッジの配向の１つの好ましい実施形態に対応する。本明細書に記載され、以下に更に詳述されるように、好ましい配向は、垂直カートリッジ配向である。
図３～５、８、１１～１３、及び１６Ａ～１６Ｅは、垂直配向でクランプサブシステムの間に位置決めされたカートリッジの、外側及び機器筐体内からの様々な図を示している。従って、好ましいカートリッジの配向を示す矢印１９００は、カートリッジ幅軸１０２５が機器の基部に実質的に垂直であり、カートリッジ長軸１０３５が機器に挿入されてクランプされた時に機器の後壁に実質的に垂直であるように、カートリッジ幅軸１０２５及びスロット２０７２と共線である。多くの実施形態では、カートリッジ及び／又は機器の１つ以上の部分は、許容される配向でカートリッジを機器に挿入する為の整列機構、例えば、レール、突起、窪み、又はキーを含んでいてもよい。分子診断検査を実行し収容する為の様々なモジュールを説明する以下のカートリッジの実施形態は、この配向に従って説明される。幾つかの垂直カートリッジの利点の論述は、残りの開示を通じて容易に明らかにされるであろう。しかしながら、当業者ならば、核酸を検出するという同じ所望の目的を達成しながら、別の配向に基づいてカートリッジを設計し得るということを理解されたい。
図６８は、統合型診断カートリッジ１０００の１つのカートリッジインターフェース模式図の側面図である。この例示的な実施形態では、統合型カートリッジ１０００は、装填モジュール、溶解モジュール、精製モジュール、及び増幅モジュールを含む。別の実施形態では、診断カートリッジは、任意選択及び／又は追加で、予増幅モジュール、個別検出モジュール、前述のモジュールの何れかの複数のモジュール、例えば第２の精製モジュール、又は分子アッセイの実行の効果の為に設計された他の任意のモジュールを含んでもよい。図６８に示す実施形態では、装填モジュールに割り当てられたインターフェース領域は、患者ラベル領域１０４０に隣接するカートリッジ１９２０の近位端に設けられている。更に、反応領域１６００を収容した増幅モジュールの為のインターフェース領域はカートリッジ１９１５の遠位端にある。様々なカートリッジの実施形態のコンパクト且つモジュール式の設計態様に加えて、装填モジュール及び増幅モジュールの為の夫々のインターフェースの間のカートリッジの間質部は、残りのモジュールインターフェースによって占有され得る。図６８に示すように、溶解モジュール及び精製モジュールの為のインターフェース領域は、示された近位モジュールと遠位モジュールとの間に配置される。このように、溶解モジュール及び精製モジュールの付加的なインターフェース領域は、破砕性シール領域１２００、回転弁１４００、再水和チャンバ１５２０、カートリッジ空気圧インターフェース１１７０及び溶解チャンバ１３７１によって占有される。これらのインターフェースの配置、及び本明細書に記載の他のものの配置は、装填モジュール及び増幅モジュールに関してのみならず、試料処理用の装置内の垂直配向を利用する為に有利な配置にある。
本明細書に記載のカートリッジの実施形態の発明的モジュール設計は、試料を処理し、所望の診断アッセイで特定の標的病原体を検出する為に、カートリッジ構成、モジュール及び／又はそれらの夫々のインターフェースを容易に変更する能力を活用するものである。残りのカートリッジモジュールに大きな影響を与えることなく、１つ以上のカートリッジの個別モジュールを単に変更、再設計、又は全体的に置換して、装置によって実行される診断アッセイを変更することができる。このような変更は、異なる試料タイプの処理、様々な標的病原体の溶解、異なる目的の分析物の精製、及び／又は１つ以上の病原体の増幅及び検出を可能にし得る。従って、本明細書に提示されるカートリッジの実施形態のモジュール設計は、有利には、夫々のモジュール内の個々の要素の簡単な置換を可能にする。以下により詳細に説明する１つの具体例では、精製された分析物を増幅及び検出する為のアッセイチャンバは、ドライダウン試薬を含む試薬プラグで修正されてもよい。ドライダウン試薬は、標的病原体を特異的に検出する為の１つ以上のプライマーセット及びプローブを含んでいてもよく、その為、増幅モジュール内の１つ以上の試薬プラグを交換して、異なる病原体を検出することが可能である。具体的には、処理対象の試料の種類と標的病原体を変更することによって駆動されるカートリッジの変更は、類似の装置のサブシステムの設計と機能性に殆ど～全く影響を与えることなく行われ得る。しかしながら、何れの場合も、診断機器の再設計を最小限にする為に確立された装置－カートリッジ間のインターフェースの１つ以上の固定パラメータ内でカートリッジ構成、モジュール、及び／又はインターフェースを変更することが最も有利であり、好ましいことである。加えて、又はオプションとして、プラグは、本明細書に記載のように、アッセイチャンバ容積の範囲を提供する為に形状、サイズ又は配置によって変更されてもよい。
多くの実施形態において、機器は、診断アッセイを実行する為にカートリッジインターフェースを認識し、相互作用するように構成される。従って、カートリッジと相互作用する機器インターフェースは、物理的に結合されるもの又は非物理的に結合されるもののうちの１つ以上であってもよい。図６８の前述のカートリッジ構成は、物理的に結合されたインターフェースと非物理的に結合されたインターフェースの組合せを例示している。物理的に結合されたインターフェースは、熱的接触又は直接的な物理的接触であるインターフェース等、カートリッジに直接接触する要素を含んでもよい。例えば、ドア支持アセンブリ２２８０は充填ポートキャップ１１８１に押し当たり、弁駆動アセンブリ２４００は弁駆動装置を回転弁１４００の係合開口部に挿入し、機器空気圧インターフェース２１００はカートリッジ空気圧インターフェース１１７０に押し当たる。或いは、非物理的に結合されたインターフェースは、カートリッジと依然として相互作用するがそれ以外はカートリッジと物理的に接触しない要素を含み得る。そのような非物理的インターフェースは、磁気、光学、音響、超音波、及び電磁を含むが、これらに限定されるものではない。例えば、磁気混合アセンブリ２３００は、溶解チャンバ１３７１の内容物に作用し、再水和モータ２５１０に関連する磁石は、再水和チャンバ１５２０を有する磁気ボール１５２４に作用する。図示の実施形態は更に、ラベル撮像アセンブリ２７７０内のカメラ２７７１と相互作用して患者ラベル領域１０４０の画像を捕捉するように構成される。更に、反応撮像アセンブリ２７００の反応カメラ２７０１は、カートリッジの反応領域１６００の画像を捕捉してもよい。
特定の実装態様では、カートリッジは、カートリッジの機能的構造の大部分を含むフルイディクスカードと、カートリッジの活性領域を保護するカバー１００４とで構成される。図６９Ａは、フルイディクスカード１００１の機能側１００７からカートリッジを示したものである。カバーは、カバーの背後に隠れたフルイディクス機能の視覚化を可能にする為に、実質的に取り去られている。同様に、図７０Ａは、カートリッジの異なるモジュールに試料及び様々な物質を輸送する為の流体ネットワークを提供するフルイディクス側１００６からカートリッジを図示している。典型的には、フルイディクス側は、カートリッジの表面内に形成された複数の流体チャネル、ダクト、及び経路から構成される。多くの実施形態では、チャネル、ダクト、及び経路は、カートリッジのフルイディクス側に対して施された膜で包囲されている。好ましい実装態様において、チャネル、ダクト及び経路は、７５０μｍ以下の最小寸法を有するマイクロ流体機構である。他の実装態様では、最小寸法は、６００μｍ以下、５００μｍ以下、４００μｍ以下、２００μｍ以下、又は１００μｍ以下であり得る。別の態様では、フルイディクス側１００６は、フルイディクスカードの一方の側から他方の側へ、例えばフルイディクス側１００６から機構側１００７の構造へ流体を通すように構成された複数のビア、例えば開口部、通路又はポートを含み得る。別の態様では、フルイディクス側１００６は、フルイディクスカードの一方の側から他方の側へ、例えば、フルイディクス側１００６から機構側１００７上の構造体へ流体を通すように構成された複数のビア、例えば、開口部を含み得る。ビアは、本明細書で提供されるチャネルの何れかの断面直径等、任意の寸法を有し得る。別の実施形態では、フルイディクスカード１００１の機構側１００７は、試料の装填、溶解、精製、及び増幅を可能にする為の様々な構造を規定する。
特定の実装態様では、カートリッジは、カートリッジの機能的構造の大部分を含むフルイディクスカードと、カートリッジの活性領域を保護するカバー１００４とで構成される。図６９Ａは、フルイディクスカード１００１の機能側１００７からカートリッジを示したものである。カバーは、カバーの背後に隠れたフルイディクス機能の視覚化を可能にする為に、実質的に取り去られている。同様に、図７０Ａは、カートリッジの異なるモジュールに試料及び様々な物質を輸送する為の流体ネットワークを提供するフルイディクス側１００６からカートリッジを図示している。典型的には、フルイディクス側は、カートリッジの表面内に形成された複数の流体チャネル、ダクト、及び経路を備えている。多くの実施形態では、チャネル、ダクト、及び経路は、カートリッジのフルイディクス側に対して施された膜で包囲されている。好ましい実装態様において、チャネル、ダクト及び経路は、７５０μｍ以下の最小寸法を有するマイクロ流体機構である。他の実装態様では、最小寸法は、６００μｍ以下、５００μｍ以下、４００μｍ以下、２００μｍ以下、又は１００μｍ以下であり得る。別の態様では、フルイディクス側１００６は、フルイディクスカードの一方の側から他方の側へ、例えばフルイディクス側１００６から機構側１００７の構造へ、流体を通すように構成された複数のビア、例えば開口部、通路又はポートを含み得る。別の態様では、フルイディクス側１００６は、フルイディクスカードの一方の側から他方の側へ、例えばフルイディクス側１００６から機構側１００７上の構造体へ、流体を流すように構成された複数のビア、例えば開口部を含み得る。ビアは、本明細書で提供されるチャネルの何れかの断面直径等、任意の寸法を有し得る。別の実施形態では、フルイディクスカード１００１の機構側１００７は、試料の装填、溶解、精製、及び増幅を可能にする為の様々な構造を規定する。
幾つかの実施形態では、１つ以上の流体チャネルは、特に、加圧空気又はガスのみが流れることを許容する空気圧チャネルであってもよい。空気圧チャネルの直径は、本明細書に記載のような流体チャネルの類似の寸法であってもよい。そのような空気圧チャネルは、試料が装填された時にカートリッジ内の空気又はガスを排出し、再ルーティングするように構成されてもよい。
本明細書で使用する「流体連通」という用語は、経路が開いている時に液体、気体、又は固体等の物質が実質的に無制限に通過し得る任意のダクト、チャネル、チューブ、パイプ、又は経路のことを指す。経路が閉じている時、物質は実質的に通過を制限される。
本明細書で使用する場合、「入力」という用語は、液体（即ち、試料又は試薬）又は気体（即ち、空気）をチャネル内に存在させる為に能動加圧を適用するカートリッジのビア又はチャネルを指すことに留意されたい。本明細書で使用される場合、「出力」という用語は、能動的加圧の結果として変位し、排出の為のビア又はチャネルで終端する、前記駆動された液体又は気体の先端を意味する。一態様では、入力及び／又は出力は、流体を濾過する為の１つ以上のフィルタプラグを含んでいてもよい。一実施形態において、フィルタプラグは、加圧空気から汚染物質及び粒子を捕捉するように構成される。別の実施形態では、フィルタプラグは、液体を保持しながらガスを排出する為に疎水性になるように構成される。
上述したように、流体は、加圧空気を使用してカートリッジの流体ネットワーク全体に駆動される。従って、カートリッジは、１つ以上の空気圧ビアを介して加圧空気を受け取るように構成される。図６９Ａに例示されるカートリッジでは、主空気圧ビア１１９３はカートリッジの機構側に存在する。各空気圧ビアは空気圧チャネルと流体連通しており、空気圧チャネルは、原動力によりカートリッジ内の様々なモジュールを通して試料及び液体を輸送することを可能にするようになっている。
デバイスの加圧を前提として、以下のセクションで明らかになるように、幾つかの実施形態では、カートリッジは、オプションで、液体を捕捉してカートリッジの様々な構造の汚染を防止するように構成された液体トラップを含む。液体トラップは、好ましくは、空気圧チャネル内の拡幅部又は窪みによって形成され、液滴は窪みの底に落ち、それによってカートリッジ内の主空気流の外に捕捉される。或いは、液体トラップは、空気圧チャネル内に配置された焼結ベントプラグのような物理的構造であってもよい。
幾つかの実施形態では、カートリッジカバーは、ユーザ及び機器に所定の診断検査に関連する情報を提供するカートリッジラベルを更に含み得る。図６９Ｂ及び９０は、例示的なカートリッジラベル１００５を図示している。幾つかの実施形態では、カートリッジラベルは、計量チャンバ１１１０内に形成された試料窓１０５０への視覚的アクセスを提供する為の切り欠きを含み、ユーザ及び／又は本明細書に記載の機器２０００等のシステムが、デバイスに装填された試料体積を表示及び検出することを可能にする。更に、カートリッジラベル内の１つの切り欠きは、本明細書に記載のように、光学的に透明なプラグからの標的核酸の増幅及び検出を可能にする反応領域１６００を除外するように構成されてもよい。幾つかの実施形態では、カートリッジラベルの一部、即ち、患者ラベル領域１０４０は、ユーザが診断検査に関連する患者情報を提供できるように、書き込まれるように構成されている。そのような情報は、例えば、患者の名前、患者の生年月日、及び患者から採取された試料の種類を含み得る。幾つかの実施形態では、カートリッジラベルは、コンピュータ可読情報を含み得る。幾つかの実施形態では、カートリッジラベルは、コンピュータ可読情報を記憶する為のコンピュータ可読視覚コード１０５３を提供する。そのような情報は、例えば、カートリッジが実行するように構成される検査の種類、及び一般的な製造情報、例えば、カートリッジに関連するロット番号、有効期限、及び／又はリコールを含み得る。幾つかの実装態様では、コンピュータ可読情報は、暗号化されるように構成される。コンピュータ可読情報は、本明細書に記載のようなシステム又は機器、例えば機器２０００によって読み取られるように構成されてもよい。図９１に例示される更なる実装態様では、カートリッジラベル１００５は、接触されると破壊されるように構成された１つ以上の穿孔領域を前記カートリッジラベル内に含み得る。一実装態様では、穿孔領域１０５１が、破砕性シール領域の周囲に存在する。別の実装態様では、カートリッジ空気圧インターフェースの周囲に穿孔領域１０５２が存在して、例えば機器２０００の空気圧インターフェース２１００のような空気圧インターフェースが穿孔領域を破断してデバイスと接触することができるようになっている。
図６９Ａ及び６９Ｂに戻ると、カートリッジの配向基準が提示されている。これらの図において、カートリッジは、機器２０００内にあり試料を処理する時の使用中の配向に対応する矢印によって示されるように、垂直な配向にある。回転弁を原点として、カートリッジの長手方向軸に沿って延びる１本の破線と、カートリッジの垂直配向軸に沿って延びるもう１本の破線が存在する。その結果、任意のカートリッジの実施形態は、カートリッジ遠位端１９１５、カートリッジ近位端１９２０、カートリッジ上部１９０５及びカートリッジ下部１９１０を参照して説明され得る。従って、破線とこの表現法を使用することによって、カートリッジは、上部近位部分１９１４、上部遠位部分１９０７、下部近位部分１９１７、及び下部遠位部分１９１２に従って説明され得る。例示的な例として、図６９Ａは、別のカートリッジの実施形態のトップダウン図である。この実施形態では、カートリッジ上部遠位部分１９０７に反応領域１６００があり、カートリッジ下部遠位部分１９１２に廃棄物収集要素１４７０があり、試料ポートアセンブリ１１８１のキャップがカートリッジ上部近位部分１９１４にあり、例示的製造バーコードがカートリッジ下部近位部分１９１７にあるが、種々の構成に応じて他の場所に設けてもよい。
更に、プロセス中の気泡形成の緩和又は除去を助けるという側面で、統合型カートリッジ内の様々なチャンバの多くは、一般的に、カートリッジが垂直配向にあると流体がチャンバ又は筐体の上部から底面へ流れるように設計されている。チャンバ又は筐体が混合又は他の目的の為に可逆的な流れを採用する場合でも、上部入口及び下部出口配置のこの一般的な設計指針に利点があり得る。図７０Ａは、この設計指針の幾つかの例を提供する。充填／試料チャンバ１１０１は、上部分に空気圧入口１１７６を有し、下部分に充填チャンバ出口１１０２を有する。洗浄バッファリザーバ１４７５は、上側部分に洗浄入口１４７６を有し、下側部分に洗浄出口１４７７を有する。溶解チャンバ１３７１は、溶解チャンバの上部分に位置する溶解チャンバ入口１３７１を有する一方、溶解チャンバの下部分に溶解液出口／ビーズフィルタチャネル１３８７が設けられる。
図７０Ａには、図７０Ｂ及び図７０Ｃの拡大図に関する破線も示されている。図７０Ｂは、図７０Ａの廃棄物収集要素１４７０の拡大図である。廃棄物収集要素にチャンバ基準線１３１０が追加され、上部部分と下部部分とに分割されている。廃棄物収集要素は、上述した上部から入って下部から出るという一般的な設計ルールの例外を提供する。カートリッジ操作によって発生する様々な廃棄物の特別なハンドリング並びに排出処理の為、廃棄物収集要素は、入口１４７１と、図示のように幾つかの廃棄物出口１４７１とを含む。入口１４７１と複数の出口１４７４の両方は、上部チャンバ部分、即ちチャンバ基準線１３１０の上方にある。
図７０Ｃは、図７０Ａのカートリッジの上部近位部分１９１４及び下部近位部分１９１７の拡大図である。この図では、充填／試料チャンバ１１０１、洗浄バッファリザーバ１４７５、及び計量チャンバ１１２０の各々に、チャンバ基準線１３１０が追加されている。充填／試料チャンバ１１０１のほぼ中間の垂直点におけるチャンバ基準線から明らかなように、上部チャンバ部分の空気圧入口１１７６はチャンバ基準線の上方にあることが明らかである。更に、充填チャンバ出口１１０２はチャンバ基準線１３１０の下方にあり、よって下部チャンバ部分にある。同様に、洗浄バッファリザーバ１４７５上に配置された基準チャンバ線１３１０は、洗浄入口１４７６がチャンバ基準線の上方の上部チャンバ部分にあることを明確にするものである。洗浄出口１４７７は、チャンバ基準線の下方にあり、下部チャンバ部分にある。同様の結果は、計量チャンバ１１２０に対してチャンバ基準線１３１０を考慮した場合にも得られる。入口１１１１は基準線１３１０の上方にあり、従って、上部チャンバ部分にある。出口１１１５は、チャンバ基準線１３１０の下方にあり、従って、下部チャンバ部分にあると考えられる。
この一般的な設計指針は、図７０Ｄ、７０Ｅ及び７０Ｆ中の例示的なチャンバ図に要約される。図７０Ｄは、図６９Ａ及び７０Ａと同様に垂直処理配向に位置決めされた例示的なチャンバの正面図である。図７０Ｄは、上部チャンバ部分及び下部チャンバ部分を示す為に使用されるチャンバ基準線１３１０を有する例示的なチャンバである。図７０Ｄの一般的な場合に対して、図７０Ｅは、上部部分の上部中央又は上部最上部に入口を有する図７０Ｄの例示的なチャンバを図示している。同じ線に沿って、出口は、チャンバ底面部分の中底面又は最下部部分に示されている。図７０Ｆは、入口及び出口がより一般的な方式で提供され得るが、依然としてチャンバ上部及びチャンバ下部内にあり、依然として上部から入って下部から出るという設計指針の範囲内にあることを示している。例示的な例として、例示的なチャンバに時計の文字盤を適用すると、（ｉ）チャンバ基準線１３１０は、９時の位置から３時の位置へと通ることとなり（図７０Ｄ）、（ｉｉ）最上部及び最下部の位置は、夫々、１２時の位置及び６時の位置に位置決めされることとなり（図７０Ｅ）、トップゾーン及びボトムゾーンは、夫々、１０時～２時の位置の間及び４時～８時の位置の間に位置決めされることとなる。
統合型診断カートリッジの幾つかの実施形態の別の有利な設計指針も、図面６９Ａ及び６９Ｂを参照して示される。各カートリッジの実施形態は、特定のカートリッジの実施形態の様々な構成要素が配置されているカートリッジ外周１０１１を含む。更に、反応領域１６００に関連して示される反応領域外周１６０１がある。反応領域は、プラグ１７７０（図６９Ａ）及びアッセイチャンバ１６２１（図７０Ａ）を含む。本明細書で説明するように、図６９Ａ及び７０Ａに関連して、複数の個々のアッセイチャンバ１６２１の１つ１つは、空気チャンバ１６３１（図６９Ａ及び７０Ａ）と連通している。一実施形態において、各空気チャンバ１６３１は、複数の個別アッセイチャンバ１６２１の１つ１つにおいてプラグ１７７０よりもカートリッジ外周１６０１に近い位置にある。別の態様では、複数の個別アッセイチャンバ１６２１の１つ１つは空気チャンバ１６３１と連通している。更に、複数の個別アッセイチャンバ１６２１の１つ１つにおける各プラグ１７７０は反応領域外周１６０１内にあり、各空気チャンバ１６３１は反応領域外周１６０１の外側にある。別の態様では、外周１０１１及び反応領域外周１６０１を有する統合型診断カートリッジが存在する。カートリッジの複数の個別アッセイチャンバ１６２１の１つ１つは、空気チャンバ１６３１と連通している。更に、各空気チャンバ１６３１は、複数の個別アッセイチャンバ１６２１の１つ１つにおけるプラグ１７７０よりもカートリッジ外周１０１１に近い位置にある。各空気チャンバ１６３１は反応領域外周１６０１の外側に位置し、複数の個別アッセイチャンバ１６２１の１つ１つ（及びプラグ１７７０）は、反応領域外周１６０１の内側に位置している。
１．装填モジュール
一実施形態において、本発明のカートリッジは、例えば、試料を受け入れ、試料がカートリッジの外部に液体を溢さないようにし、任意に試料を溶解向けに準備するように構成された装填モジュールを備えている。装填モジュールは、診断検査を実行する為に使用される試料体積を規定する。幾つかの実装態様では、装填モジュールは、計量済み試料体積を生成する為の計量チャンバ及びオーバーフローチャンバを含む。装填モジュールは更に、十分な試料体積が装置内に存在することを検出する為の機構を更に含んでもよい。十分な試料体積を示す機構をユーザ又は機器が検出できるように、窓が含まれてもよい。別の実装態様では、装填済み試料は、収束チャネルを使用してカートリッジに引き込まれる。
幾つかの実施形態では、装填モジュールは、カートリッジ内に配置された試料ポートアセンブリ１１００を含む。任意選択で、試料ポートアセンブリ１１００は、所定体積の計量済み試料を生成するように構成される。具体的には、図７１に関してより詳細に後述するように、試料ポートアセンブリは、入口ポート１１４０、充填チャンバ１１０１、計量チャンバ１１１０、計量チャネル１１１３、オーバーフローチャンバ１１２０、オーバーフローチャネル１１２２、ベント１１６５、及びガス導管１１５０を備えている。アセンブリの入口ポート１１４０は、試料を受け取る為の充填チャンバの開口部を規定し、充填チャンバ１１０１は、計量チャンバ１１１０と流体連通している。バルブ、シリンジ又はピペット１０６０等の試料ローダは、試料をカートリッジに装填するのに有用であり得る。
充填チャンバは容積を含む寸法を有し、前記容積は、１００μｌ～１５ｍｌ、２００μｌ～７．５ｍｌ、０．５ｍｌ～５ｍｌ、０．５ｍｌ～３ｍｌ、５ｍｌ～１０ｍｌ、１ｍｌ～３ｍｌ、０．５～１．５ｍｌである。図６９～７１に例示された充填チャンバは、最大２．４ｍｌの流体を保持するように構成されているが、本発明のカートリッジは、充填チャンバの深さを増加させることによって、より大きな試料体積に対応することができる。充填チャンバの深さを増加させると、充填チャンバの深さの関数としてカートリッジの全体的な厚さが増加することになる。有利には、カートリッジの厚さを増加させることにより、以下でより詳細に論じるように、液体試薬を保持するチャンバ及び廃棄物チャンバの容積を増加させることができる。本明細書に記載のように、移動ブラケットアセンブリ２０４０のクランプ位置を変更するだけで、より厚いカートリッジが機器によって収容され得る。
実施されると、計量チャンバ１１１０は、計量チャネル１１１３を介して充填チャンバ１１０１と流体連通している。幾つかの実施形態では、計量チャンバは、計量チャンバ内に存在する試料体積を検出する為の機構、例えば、浮遊ボール１１１４を含む。このボールは、診断検査を実行する前に、十分な試料体積が計量チャンバ１１１０内にあることを示す為に、ユーザ又は機器２０００によって試料窓１０５０を通して検出されてもよい。或いは、流体試料のメニスカスは、ユーザ又は機器によって試料窓を通して検出され得る。図６８を参照すると、患者ラベル領域の画像を捕捉するラベル撮像システム２７７０は、試料窓１０５０を通してメニスカス又は浮遊ボール１１１４の画像を捕捉することも可能である。計量チャンバは、０．１～１０ｍｌ、０．５～５ｍｌ、又は１～３ｍｌの範囲であり得る容積を含む寸法を有する。
計量チャンバを実装する場合、カートリッジは、通常、充填チャンバ１１０１に装填済みであるが、完全に充填された計量チャンバによって収容されない余剰試料を捕捉するように構成されたオーバーフローチャンバ１１２０を更に備える。オーバーフローチャンバは、オーバーフローチャネル１１２２を介して計量チャンバ１１１０と流体連通しており、余剰試料がオーバーフローチャネルを流れてオーバーフローチャンバに保持されるようになっている。カートリッジが機器と垂直配向にあることを活用して、試料は充填チャンバ１１０１から計量チャネル１１１３を通って計量チャンバ１１１０の上部に流れる。計量チャンバ１１１０が充填されると、充填チャンバ内に残っている余剰流体があれば、それは計量チャネル１１１３からオーバーフローチャネル１１２２へ、そして計量チャンバに実質的に入ることなくオーバーフローチャンバ１１２０へと通過する。この形状は、溶解モジュールに試料を渡す前に試料を前処理する為に、計量チャンバが化学剤又は酵素剤を含んでいる場合に有利であり得る。計量後、計量チャネル内の計量流体は、計量チャンバの底面にあるチャネルを介して計量チャンバから引き出され得る。好ましい実施形態では、計量チャンバの下限は、重力がチャンバを空にするのを助けるように、出口に向かって角度をなしている。
試料ポートアセンブリ１１００は、試料を外部環境から分離する為の構造、例えば、試料の添加を可能にする為に開かれ、その後、試料が装置に装填される前に再封止されるように構成されたキャップ１１８１を更に備える。本明細書に記載の装置に固有の加圧を考慮すると、閉鎖部、即ちキャップは、好ましくは気密である。本明細書に記載の構成は、加圧によって作動するまで、充填チャンバ１００１内の試料が計量チャンバ１１１０に通過するのを防止する為に、装填モジュール内にエアロックを形成する。このようなエアロックは更に、装置が垂直に傾けられた時に液体が計量チャンバに入るのを防止する。
幾つかの実施形態では、装填モジュールは、空気圧力を使用して空にされるように構成される。具体的には、充填チャンバへの空気圧ライン１１７１が加圧されると、試料が充填チャンバ１００１から計量チャンバ１１１４に移送される。一実装態様では、ポートは定圧を使用して加圧される。別の実装態様では、ポートは、ゼロ印加圧力の期間が続く一連の印加圧力パルスを使用して加圧される。余剰試料体積が存在する例では、余剰試料はオーバーフローチャネル１１２１に入り、オーバーフローチャンバ１１２０に保持される。
試料処理中の気泡形成を緩和又は排除する為に実施される付加的な特定の態様において、統合型診断カートリッジの実施形態は、試料処理中に試料と混合される消泡剤を組み込んでもよい。消泡剤の使用は、空気圧が流体移動を駆動する実施形態において、タンパク質が豊富な混合物及び／又は界面活性剤が豊富な混合物、例えば、溶解試薬と組み合わせた試料の起泡を低減するのに有利であり得る。界面活性剤やタンパク質が豊富な混合物は、容易に気泡が発生したり、泡立ち易くなりがちである。結果として生じる気泡は、垂直配向カートリッジにおいて重力によって流体を導くことの難易度を高め、アッセイチャンバ内の反応の下流の光学的視覚化を妨害することがある。一実施形態において、消泡剤は装填モジュール内に含まれる。消泡剤は、液体又は乾燥した形態であってよい。選択された消泡剤の特性に応じて、消泡剤は、消泡剤の特性、試料タイプ、特定のカートリッジ設計、カートリッジ容量及び他の要因に基づいて、全強度で、又は任意の適切な濃度で使用され得る。一実施形態において、消泡剤は、工学的流体又は溶媒等の別の流体との組み合わせによって希釈されてもよい。１つの例示的な実施形態において、消泡剤は、ザイアメター（ＸＩＡＭＥＴＥＲ（商標））ＡＣＰ－０００１の商品名でダウ・ケミカル・カンパニー（Ｔｈｅ Ｄｏｗ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｍｐａｎｙ）から市販されているシリコーン流体消泡化合物である。１つの例示的な実施形態では、消泡剤は、シグマ・アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｉｎｃ．）から商品名ノベック（Ｎｏｖｅｃ（商標））７０００で市販されている工学的流体溶媒で希釈される。１つの具体的な実装態様において、２マイクロリットルの消泡剤を１００マイクロリットルの工業的流体溶媒と結合させ、乾燥させて乾燥消泡剤を生成する。カートリッジの製造中、乾燥消泡剤は試料充填チャンバに含まれる。その結果、乾燥消泡剤を含む一体型カートリッジの実施形態では、ユーザが試料装填プロセスの一部として充填チャンバに試料を導入すると（図２Ａ～２Ｃ参照）、試料は乾燥消泡剤と結合される。その後、カートリッジは、図３、４Ａ及び４Ｂに関して説明したように受け入れられ、消泡剤と結合した試料の処理に進むことになる。
図７２に示す別の実施形態では、装填モジュールは、収束チャネル及び１つ以上の分岐チャネルを含むリザーバと流体連通している入口ポートを含んでいてもよい。このような構成は、装填された試料が収束チャネルの遠位端に引き寄せられることを可能にし、試料は収束チャネルを出て１つ以上の分岐チャネルを充填する。試料をウィッキングするように構成された試料ポートの更なる説明は、「ベント付き収束キャピラリー試料ポート及びリザーバ（Ｖｅｎｔｅｄ Ｃｏｎｖｅｒｇｉｎｇ Ｃａｐｉｌｌａｒｙ Ｓａｍｐｌｅ Ｐｏｒｔ ａｎｄ Ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）」という名称の、２０１８年９月１３日に出願され出願シリアル番号１６／１３０，９２７を割り当てられた米国特許出願に記述があり、同特許出願を参照により本明細書に組み込む。
溶解モジュール
カートリッジは更に、細胞から核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ）、タンパク質又は小器官等の細胞間物質を遊離する為に細胞壁及び／又は細胞膜を破壊するように構成された溶解モジュールを更に含む。一実装態様では、溶解モジュールは、溶解チャンバ１３７１とスターバー１３９０を備えている。一態様では、溶解モジュールは更に、溶解後に試料から細胞残屑を取り除いて、カートリッジ内の下流機構を詰まらせる可能性を最小限に抑える為のフィルタアセンブリを含んでもよい。
好ましい実装態様において、溶解モジュールは、試料を１つ以上の溶解剤と結合させる混合アセンブリを備えている。図７０Ａに示す一実施形態において、カートリッジは、溶解チャンバ１３７１及びスターバー１３９０を備えた混合アセンブリを含む。溶解チャンバ１３７１は、好ましくは溶解チャンバ１３７１の上部又はその付近に位置する入口１３７３を通して試料移送チャネル１３８６から試料を受け取るように構成される。幾つかの実装態様では、カートリッジは、試料を装填する前に化学溶解試薬を含んでいる。化学溶解試薬が液体である場合、試薬は、好ましくは、カートリッジの使用前に溶解チャンバに封入される。そのような一実施形態において、溶解チャンバ１３８６に通じるチャネル及び溶解チャンバ１３８８を排出する為のチャネルは共に、使用前に破砕性シールで閉鎖される。カートリッジが機器に挿入され、使用の為に準備されると、破砕性シールが破壊され、従って、加圧空気が、溶解の為に試料を溶解チャンバに移送することを可能にする。本明細書で機器２０００に関して説明したように、磁気混合アセンブリを作動させてスターバー１３９０を回転させ、それによって試料を１つ以上の溶解試薬と混合する。
上述した平衡磁石混合アセンブリ２３００と共に使用する場合、スターバー１３９０は、永久磁石である必要はない。好ましい実装態様では、スターバーは、外部磁場がない場合には磁化されない強磁性材料で構成されたものである。幾つかの実装態様において、スターバーの強磁性材料は、フェライト系ステンレス鋼又は二相ステンレス鋼である。付加的な実施形態において、スターバーの相対的透磁率は５００～１，０００，０００であり得る。スターバーは、任意の形状及び／又は体積を備え得る。例えば、スターバーの形状は、円筒形、球形、及び三角プリズム形からなる群から選択され得る。スターバー、溶解チャンバ、及び平衡型磁気混合アセンブリの更なる説明は、「磁気混合装置（Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｍｉｘｉｎｇ Ａｐｐａｒａｔｕｓ」という名称の米国特許出願公開第２０１９／０１６０４４３号に記述があり、同特許出願公開を参照により本明細書に組み込む。
１つ以上の溶解試薬の１つが化学剤である実施形態では、強磁性材料は、撹拌棒を腐食から保護し、増幅の阻害要因と疑われる鉄の溶解液への放出を抑止する為に不活性材料で被覆されていることが好ましい。当業者であれば、スターバーを通る磁束に干渉しない適切な不浸透性材料を選択することができるであろう。例示的な材料は、ＰＴＦＥ、パリレンＣ、パリレンＤ、官能化パーフルオロポリエーテル（ＰＦＰＥ）、ＦＥＰ、キシランフルオロポリマー、エポキシ、及びウレタンを含むが、これらに限定されるわけではない。同様に、不浸透性材料は、タンブルコーティング等、当技術分野で知られている任意の方法によってスターバーに施用され得る。一実装態様では、スターバーの強磁性材料は、コーティングの前に不動態化される。好ましい実装態様では、スターバーは厚さ２０μｍ～２００μｍのパリレンＣの層でタンブルコートされる。
機器２０００の駆動磁石システム２３１０と被駆動磁石システム２３５０との間のギャップに位置する溶解チャンバ１３７１内に強磁性スターバーを配置することによって、磁気双極子をスターバーに亘って且つスターバー内部に誘導することができる。スターバーのこの双極子は、スターバー１３９０、駆動磁石システム２３１０の１つ以上の駆動磁石、及び被駆動磁石システム２３５０の１つ以上の被駆動磁石の間の磁気結合を実効化する。具体的には、スターバー１３９０の磁場への導入により、スターバーが１つ以上の駆動磁石及び１つ以上の被駆動磁石に引き寄せられる。対応する駆動磁石の磁気強度が被駆動磁石の磁気強度に等しく、駆動磁石の磁気軸が被駆動磁石の磁気軸と実質的に共線である好ましい実施形態では、駆動磁石及び被駆動磁石へのスターバーの引き寄せにより、スターバーが駆動磁石及び被駆動磁石から略等距離に位置するようになる。溶解チャンバ１３７１の中心が駆動磁石システム及び被駆動磁石システムから等距離に位置する更に好ましい実施形態では、スターバーと１つ以上の駆動磁石との間の吸引力、及びスターバーと１つ以上の被駆動磁石との間の吸引力の結果として、スターバーが溶解チャンバ内の中心に配置され得るものであり、それによってスターバーと境界面との接触量を最小にすることができる。
幾つかの実施形態では、溶解チャンバ１３７１は更にビーズを含む。そのような実施形態では、流体試料とビーズとを混合することにより、１つ以上の細胞の溶解が促進される。好ましくは、試料及びビーズ、並びに任意に１つ以上の付加的な溶解試薬は、少なくとも５００ｒｐｍ、少なくとも１０００ｒｐｍ、少なくとも２０００ｒｐｍ又は少なくとも３０００ｒｐｍで、少なくとも１５秒、３０秒、６０秒又は２分間攪拌されて、溶解試料又はライセートを生成する。流体試料とビーズを混合した後で、溶解チャンバからライセートを取り出す。好ましい実施形態では、溶解チャンバから試料を取り出すのと連動して、ビーズを流体試料から分離する。ビーズを流体試料から分離する為に、幾つかの実施形態では、ビーズフィルタチャネル１３８７が溶解チャンバに付加される。ビーズフィルタチャネルは、溶解チャンバの縁に沿って位置し、流体試料を排出させながら、ビーズを溶解チャンバ内に保持するように構成される。好ましくは、ビーズフィルタチャネルは溶解チャンバの底面に位置し、重力を活用して、ライセート中に気泡や泡を発生させずにライセートを溶解チャンバから移動させることができる。好ましい実装態様において、各ビーズフィルタチャネルの断面積は、ビーズがビーズフィルタチャネルに入るには大き過ぎるような第１の寸法と、ビーズが流体の流れを阻止できないような第２の寸法とを含む。このように、ビーズフィルタフローチャネルを使用することで、ビーズを使用せずに溶解チャンバから流体を引き出すことができる。
幾つかの実装態様では、溶解モジュールは、プロセスコントロールを更に含む。プロセスコントロールは、診断検査を実行する際に検査結果に対する信頼度を確立する。コントロールは、標的病原体と並行して処理及び検査され、所定の予想結果を生成する為に使用される。予想結果が報告されると、診断検査の１つ以上の態様が意図したとおりに機能していることが確認され、ユーザは診断検査が有効であることを検証することができる。しかし、所定の結果が得られない場合、検査の１つ以上の態様が期待された性能を満たしていないので、カートリッジから得られた検査結果を無効にする。一実施形態において、カートリッジは、入口１１３１、出口１１３２、及び試料をプロセスコントロールでドープする為の制御プラグ１１３３を備えたプロセスコントロールチャンバ１１３０を含み得る。一態様において、計量チャンバ内の試料は、試料をプロセスコントロールでドープする為にプロセスコントロールチャンバを通して流される。更なる実施形態において、プロセスコントロールはポジティブコントロールである。試料を少なくとも１つの溶解剤と混合する前に、プロセスコントロールは試料に添加され得る。そのような実装態様において、アッセイチャンバのうち１つは、プロセスコントロールに見出される核酸配列に特異的なプライマーセットを収容し得る。プロセスコントロールチャンバは、図６９～７１に例示されている。
好ましくは、プロセスコントロールは、本明細書に記載のカートリッジ内の溶解、精製及び増幅の為のポジティブコントロールとして機能することができる。１つの例示的なプロセスコントロールは、バチルス種の芽胞等の細菌芽胞である。細菌芽胞は、典型的には、他の任意の標的細胞よりも溶解するのが困難であり、従って、細胞溶解の為のユニバーサルコントロールとして機能することができる。適切な芽胞は、例えば、バチルス・グロブジー、バチルス・アトロフェウス、バチルス・サブチルス、及びバチルス・ステアロサーモフィルスを含む、任意のバチルス種から構成され得る。或いは、溶解試料を多孔質固体支持体に通す前に、プロセスコントロールを溶解試料に添加することができる。このようなプロセスコントロールは、精製及び増幅の為のポジティブコントロールとして作用するが、溶解の為のポジティブコントロールとしては作用しない。
幾つかの実装態様では、カートリッジは更に、試料をフィルタアセンブリ１３３０に通すことによって試料から望ましくない細胞物質及び残屑を除去する為の１つ以上のフィルタアセンブリ１３３０を備えている。フィルタアセンブリは、少なくともフィルタ、入口、及び出口を備えている。一実装態様において、溶解モジュールは、溶解前に試料を濾過する為に溶解チャンバの前に配置されたフィルタアセンブリを備える。別の実装態様では、溶解モジュールは、溶解チャンバの後に配置され、溶解試料を濾過するフィルタアセンブリを備える。具体的には、溶解モジュールは、溶解チャンバの下流に配置された１つ以上のフィルタアセンブリを備え得る。
図７３～７５Ｂは、本明細書に記載の一実施形態によるフィルタアセンブリを示す。図７４及び７５Ａは、フィルタアセンブリ１３３０を描写するカートリッジを通る断面図を提供する。図７５Ｂは、加圧された時の動作中の例示的なフィルタアセンブリの拡大図を示している。一実施形態において、フィルタアセンブリ１３３０は、フィルタ１３３１、入口ビア１３３２、出口ビア１３３３、フローディレクタ１３３４、フィルタプラグ１３３６、及び空気圧インターフェースカバーアダプタ１１７２を備えている。フィルタ１３３１は、物質がフィルタに曝され、物質の少なくとも１つが実質的にフィルタ内を移動する時に、或る物質、例えば大きな細胞を、他の物質よりも効果的に、例えば、収容された標的病原体の疑いのある試料等の液体よりも実質的に効果的に捕捉するように構成され得る。例えば、フィルタ１３３１は、細胞、残屑又は汚染物質等の固体成分を、溶液の液体成分から分離することを可能にし得る。或いは、フィルタは、溶液からの、より大きな固体成分、例えば、タンパク質性の凝集物、凝集した細胞残屑、又はより大きな細胞を、より小さな成分、例えば、ウイルス、細菌性細胞又は核酸から分離することを可能にし得る。この実施形態の態様において、溶液に含有された成分を分離するのに有用なフィルタは、例えば、サイズ排除フィルタ、プラズマフィルタ、イオン排除フィルタ、磁気フィルタ、又はアフィニティフィルタであり得る。この実施形態の他の態様において、溶液に含有された成分を分離するのに有用なフィルタは、例えば、０．１μｍ、０．２μｍ、０．５μｍ、１．０μｍ、２．０μｍ、５．０μｍ、１０．０μｍ、２０．０μｍ、３０μｍ、４０μｍ、５０μｍ、６０μｍ、７０μｍ、８０μｍ、９０μｍ、１００μｍ又はそれ以上のポアサイズを有し得る。この実施形態の更に他の態様では、溶液に含有された成分を分離するのに有用なフィルタは、例えば、少なくとも０．２μｍ、少なくとも０．５μｍ、少なくとも１．０μｍ、少なくとも２．０μｍ、少なくとも５．０μｍ、少なくとも１０．０μｍ、少なくとも２０．０μｍ、少なくとも３０．０μｍ、少なくとも４０．０μｍ、少なくとも５０．０μｍ、少なくとも６０．０μｍ、少なくとも７０．０μｍ、少なくとも８０．０μｍ、少なくとも９０．０μｍ、又は少なくとも１００．０μｍのポアサイズを有し得る。この実施形態の更に他の態様において、溶液に含有された成分を分離するのに有用なフィルタは、例えば、最大０．１μｍ、最大０．２μｍ、最大０．５μｍ、最大１．０μｍ、最大２．０μｍ、最大５．０μｍ、最大１０．０μｍ、最大２０．０μｍ、最大３０．０μｍ、最大４０．０μｍ、最大５０．０μｍ、最大６０．０μｍ、最大７０．０μｍ、最大８０．０μｍ、最大９０．０μｍ、又は最大１００．０μｍのポアサイズを有し得る。この実施形態の他の態様において、溶液に含有された成分を分離するのに有用なフィルタは、例えば、約０．２μｍ～約０．５μｍ、約０．２μｍ～約１．０μｍ、約０．２μｍ～約２．０μｍ、約０．２μｍ～約５．０μｍ、約０．２μｍ～約１０．０μｍ、約０．２μｍ～約２０．０μｍ、約０．２μｍ～約３０．０μｍ、約０．２μｍ～約４０．０μｍ、約０．２μｍ～約５０．０μｍ、約０．５μｍ～約１．０μｍ、約０．５μｍ～約２．０μｍ、約０．５μｍ～約５．０μｍ、約０．５μｍ～約１０．０μｍ、約０．５μｍ～約２０．０μｍ、約０．５μｍ～約３０．０μｍ、約０．５μｍ～約４０．０μｍ、約０．５μｍ～約５０．０μｍ、約１．０μｍ～約２．０μｍ、約１．０μｍ～約５．０μｍ、約１．０μｍ～約１０．０μｍ、約１．０μｍ～約２０．０μｍ、約１．０μｍ～約３０．０μｍ、約１．０μｍ～約４０．０μｍ、約１．０μｍ～約５０．０μｍ、約２．０μｍ～約５．０μｍ、約２．０μｍ～約１０．０μｍ、約２．０μｍ～約２０．０μｍ、約２．０μｍ～約３０．０μｍ、約２．０μｍ～約４０．０μｍ、約２．０μｍ～約５０．０μｍ、約５．０μｍ～約１０．０μｍ、約５．０μｍ～約２０．０μｍ、約５．０μｍ～約３０．０μｍ、約５．０μｍ～約４０．０μｍ、約５．０μｍ～約５０．０μｍ、約１０．０μｍ～約２０．０μｍ、約１０．０μｍ～約３０．０μｍ、約１０．０μｍ～約４０．０μｍ、約１０．０μｍ～約５０．０μｍ、約１０．０μｍ～約６０．０μｍ、約１０．０μｍ～約７０．０μｍ、約２０．０μｍ～約３０．０μｍ、約２０．０μｍ～約４０．０μｍ、約２０．０μｍ～約５０．０μｍ、約２０．０μｍ～約６０．０μｍ、約２０．０μｍ～約７０．０μｍ、約２０μｍ～約８０．０μｍ、約２０．０μｍ～約９０．０μｍ、約２０．０μｍ～約１００．０μｍ、約３０．０μｍ～約４０．０μｍ、約３０．０μｍ～約５０．０μｍ、約３０．０μｍ～約６０．０μｍ、約３０．０μｍ～約７０．０μｍ、約３０．０μｍ～約８０．０μｍ、約３０．０μｍ～約９０．０μｍ、約３０．０μｍ～約１００．０μｍ、約４０．０μｍ～約５０．０μｍ、約４０．０μｍ～約６０．０μｍ、約４０．０μｍ～約７０．０μｍ、約４０．０μｍ～約８０．０μｍ、約４０．０μｍ～約９０．０μｍ、約４０．０μｍ～約１００．０μｍ、約５０．０μｍ～約６０．０μｍ、約５０．０μｍ～約７０．０μｍ、約５０．０μｍ～約８０．０μｍ、約５０．０μｍ～約９０．０μｍ、又は約５０．０μｍ～約１００．０μｍのポアサイズを有し得る。当業者ならば、試料の種類や対象となる標的病原体等の考慮事項に基づいて、適切なフィルタを選択することができる。
特定の実装態様において、フィルタはデプスフィルタであり得る。デプスフィルタは、表面上の場合と対照的に、フィルタの深さ内で微粒子を捕捉する、ランダムに配向した結合繊維のマトリックスからなる。デプスフィルタの繊維は、ガラス、綿、又は様々なポリマーの何れかから構成され得る。例示的なデプスフィルタ材料は、タイプＧＦ／Ｆ、ＧＦ／Ｃ、ＧＭＦ１５０（ガラス繊維、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ））、メトリガード（Ｍｅｔｒｉｇａｒｄ（登録商標））（ガラス繊維、ポールゲルマン（Ｐａｌｌ－Ｇｅｌｍａｎ））、ＡＰＩＳ（ガラス繊維、ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））を含んでもよく、並びに、試料の更なる処理を可能にする為に十分な汚染物質を保持できるフィルタ媒体であれば、多様なセルロース、ポリエステル、ポリプロピレン、その他の繊維又は微粒子フィルタ等を含んでもよい。
別の実装態様では、サイズ排除フィルタは、メンブレンフィルタ、又はメッシュフィルタであり得る。メンブレンフィルタは、一般的に、そのポアサイズより大きい粒子をフィルタの上流表面に保持することによって分離を行う。定格ポアサイズ未満の粒子は、膜を通過するか、膜構造内の他の機構によって捕捉される。メンブレンフィルタは、細菌性細胞を排除するのに十分な大きさを含む、より小さなポアサイズに対応することができる。メンブレンフィルタは、例えば、細菌性細胞懸濁液のような溶液を濃縮する為に使用され、メンブレンフィルタを通して最初の大きな容量を濾過することにより、細菌性細胞をメンブレンフィルタの上流表面（又はフィルタの上流側に保持されている残留液中に懸濁）に保持する。その後、懸濁液を逆方向に流してメンブレン表面から細菌性細胞を浮かせるか、懸濁液をフィルタの上流側表面で洗浄してフィルタから細菌性細胞を洗い流すことにより、細菌性細胞を少量の第２液に再懸濁させることができる。例示的な膜は、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）膜（例えば、スーポア（Ｓｕｐｏｒ（登録商標））２００、スーポア（Ｓｕｐｏｒ（登録商標）４５０、スーポア（Ｓｕｐｏｒ（登録商標））、マッハＶ（ＭａｃｈＶ）（ポールゲルマン（Ｐａｌｌ－Ｇｅｌｍａｎ）、ポートワシントン、Ｎ．Ｙ．）、ミリポアエクスプレスプラス（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｅｘｐｒｅｓｓ ＰＬＵＳ（登録商標）（ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））を含み得る。その他のフィルタ材料は、全てＰａｌｌ－Ｇｅｌｍａｎ（ポートワシントン、Ｎ．Ｙ．）製である、ＨＴタフリン（ＨＴ Ｔｕｆｆｒｙｎ（登録商標））（ポリスルホン）、ＧＮメトリセル（ＧＮ Ｍｅｔｒｉｃｅｌ（登録商標））（混合セルロースエステル）、ナイラフロー（Ｎｙｌａｆｌｏ（登録商標））（ナイロン）、ＦＰ Ｖｅｒｔｉｃｅｌ（ＰＶＤＦ）、及び、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）（ケント、ＵＫ）製のニュークリポア（Ｎｕｃｌｅｐｏｒｅ）（ポリカーボネート）を含み得る。
様々な実施形態において、フィルタは、フレーム、チャンバ、又はフィルタ材料を収容する為の他の任意のハウジングによって包囲され得る。幾つかの実施形態では、フィルタを保持するフレームは、フィルタアセンブリに隣接する別のカートリッジ構造に統合され得る。一実装態様において、フィルタアセンブリは、図７４、７５Ａ、及び７５Ｂに示すように、フルイディクスカード１００１の機構側１００７に固定的に取り付けられた、例えば、レーザー溶接されたフィルタを備えている。更に、図示の実施形態では、フィルタ１３３１を包囲するフレームが、空気圧インターフェースカバーアダプタ１１７２によって提供されることが描写されている。このような配置は、フィルタ１３３１と空気圧インターフェースカバーアダプタ１１７２との間に形成される変形空間１３３５を生み出す。変形空間は、図７５Ａで最も分かり易く、操作中にカートリッジを加圧する前に、フィルタ１３３１がフルイディクスカード１００１に対して同高であるのが分かる。別の実装態様では、フィルタフレーム、即ち空気圧インターフェースカバーアダプタ１１７２は、濾過された液体を出口ビアに導く為の複数のフローディレクタ１３３４を空気圧インターフェースカバーアダプタの本体内に一体的に形成して構成されている。
多くの実装態様において、フィルタアセンブリは、機器空気圧サブシステムによって加圧された時に、液体、例えば、試料又はライセートを濾過するように構成される。図７３は、本明細書に記載の例示的なフィルタアセンブリ１３３０の上面図を示す。入口ビア１３３２は、流体がフィルタアセンブリに入る為の開口部を提供する。図７４の断面図に最もよく示されているように、入口１３３２は、液体がフルイディック側１００６から機構側１００７に進むことを可能にする。フィルタがフルイディックカードに固定的に取り付けられている例示的な実施形態では、フィルタアセンブリ１３３０に入る液体の結果として流体圧力が発生し、フィルタ１３３１を拡張させる、即ちフルイディックカード１１０１の機構側から遠ざかる方向に偏向させる。図７５Ｂは、カートリッジ動作中に加圧された時の、図７５Ａに示したフィルタアセンブリの拡大断面図である。フィルタの拡張は、変形空間１３３５（図７５Ａ）によって収容され、フィルタ１３３１は、フローディレクタ１３３４によって接触されるまで拡張することが許容されるようになっている。フローディレクタ１３３４に対するフィルタ１３３１の接触は、変形空間１３３５を複数の規定されたチャネルに変形させ、空気圧インターフェースカバーアダプタ１１７２によって３つの表面が形成され（具体的には、２面はフローディレクタ１３３４で形成され）、各フローチャネルの１面は多孔質フィルタ１３３１で形成される。従って、能動加圧により、フィルタを通して液体を進めることができる。物質、例えば溶解試料等の試料はフィルタを通過するのに対し、他の物質、例えば大きな細胞や細胞の残屑等の粒子はその通過が阻止され、濾過された試料が生じる。得られた濾過液は、フローディレクタ１１３４によって形成された複数のチャネルに集められ、図７３のフィルタアセンブリの底面に示された出口１３３３の方に向けられる。更にフィルタ１３３１は、濾過された試料が出口ビアに入り、機構側１００７からフルイディックカード１００１のフルイディック側１００６へ移動することを可能にする為の、出口ビア１３３３周囲の切り欠きを含む。
他の態様では、空気圧インターフェースカバーアダプタは、機器空気圧インターフェース２１００から加圧空気を受け取る構造であり得る。様々な実施形態において、空気圧インターフェースカバーアダプタは、加圧空気入力をフィルタリングする為のフィルタプラグ１３３６を保持するように構成される。図７５Ａに図示されているように、加圧空気は、カートリッジ空気圧インターフェース１１７０の入力ビア１１９５に入り、主空気圧ビア１１９３及び空気圧ビア１１９４から出る前にフィルタプラグ１３３６によってフィルタリングされ、主空気圧ビア１１９３が主空気圧ライン１１７１に流体的に結合され、空気圧ビア１１９４が空気圧ライン１１７８に流体的に結合されるようになっている。
２．精製モジュール
本発明のカートリッジは更に、溶解試料から核酸を捕捉する為の精製モジュールを含む。一態様では、精製モジュールは、回転弁を使用して溶解試料を精製するように構成され、回転弁は多孔質固体支持体を備えている。多孔質固体支持体は、核酸を捕捉する一方で、試料の残りと液体廃棄物が廃棄物収集要素に導かれることを可能にする。このような実施形態では、デバイスは更に、試料の精製に必要なオンボード試薬を貯蔵する試薬リザーバを含む。
一態様において、精製モジュールは、流体流内の分析物を濾過、結合及び／又は精製する為の多孔質固体支持体を含む統合フローチャネルを含む１つ以上の回転弁を備えている。一実装態様では、回転弁は、ステータ面と複数の通路１４５４を備え各通路がステータ面にあるポート１４５３を備えるステータ１４５０と、ロータ１４１０であって、ステータに動作可能に接続され、回転軸と、ロータ弁面と、ロータ弁面に入口１４４１及び出口１４４２を有するフローチャネルとを備え、フローチャネルが多孔質固体支持体１４４５を備えている、ロータ１４１０と、ロータ－ステータ界面においてステータとロータを一緒にバイアスして液密シールを形成する保持要素１４９０と、を備えている。
本明細書に記載された装置及び方法において使用可能なロータは、典型的には、第１の面、例えば、弁面１４１２と、第１の面の反対側の第２の面、例えば、外側面１４１３（図示せず）を含む。弁面及び／又は外側面は夫々平面である、又は平面部分を有し得る。そのような状況では、ロータの回転軸は、弁面及び／又は外側面に対して垂直であるか、又は実質的に垂直である。更に、円筒形ロータにおいて、回転軸は、ロータの最外径縁上の全ての点、又はロータ及び／又は外周面の最外径縁上の点から等距離又は実質的に等距離に位置するロータの部分によって規定され得る、及び／又はその部分である。ロータ弁面１４１２は、任意にガスケット８０を備えている。弁面は、典型的には、フローチャネルへの入口及び／又は出口、流体コネクタ又は流体セレクタ等の１つ以上の流体ハンドリング機構をも備え得る。幾つかの実施形態では、カートリッジの選択された部分に正確な量の流体を供給する為に、ロータ弁面又はガスケット内に一体的に形成された流体処理機構、例えば本明細書に更に記載されるコネクタ又はセレクタを用いることが有利であり得る。１つの例示的な実施形態では、動作時に、ロータは、１つのステータポートと既知のコネクタ容積を含む流体コネクタとの間の流体連通を可能にする位置に割り出されてもよい。ロータ弁面内の流体コネクタに、ステータポートを介して流体を導入し、ハードストップに抗して流体コネクタ容積を流体で充填してもよい。その後、ロータは、入口と出口のステータポートの間に流体連通が確立されると、コネクタ内の容積分の流体を所望のカートリッジ位置に移送する為に第２の位置に割り出されてもよい。そのような実施形態は、正確な流体体積の送達が望まれる方法、例えば、分注及び希釈の実行において有利である。
幾つかの態様において、回転弁は、ステータ面とロータ弁面との間にガスケットを含む。ガスケットは、物体の２つ以上の嵌合面の間の空間を充填するメカニカルシールであり、一般に、ガスケットが圧縮下にある間、接合物体から又は接合物体への漏れを防止する為に使用される。様々な態様において、ガスケットは、弾性材料及び／又は圧縮性材料で構成される、例えば、全体が構成される。或るバージョンでは、ロータがガスケットを備え、他のバージョンでは、ステータがガスケットを備えている。ロータがガスケットを備えている実施形態では、ガスケットは、ロータに固定して、例えば接着して取り付けられ、ステータに沿った摺動界面を形成している。又、ステータがガスケットを備えている実施形態では、ガスケットは、ステータに固定して、例えば、接着して取り付けられ、ロータに沿った摺動界面を形成している。
回転弁ガスケットの一実施形態が図７６Ｂ及び７６Ｃに示されている。具体的には、図７６Ｂ及び７６Ｃは、ステータと摺動可能に係合するように構成されたガスケット１４８０を示す。ガスケット１４８０は、ロータのフローチャネルの入口１４４１と整列した第１の入口１４８４と、出口１４４２と整列した出口１４８５も含む。
本明細書で使用する場合、流体ハンドリング機構は、２つのステータポートと整列した時に、２つのポート及び関連する通路を流体的に接続して連続流体経路を形成する、ロータ又はガスケットの物理構造である。幾つかの実施形態では、流体ハンドリング機構は流体コネクタ１４８６である。流体コネクタは、第１のステータポートを第２のステータポートに流体的に接続するように構成される。図７６Ｂ及び７６Ｃに示すような実装態様では、流体コネクタは、ロータの中心から放射状に伸びる線に沿った最長寸法を有するロータ又はガスケット内の細長い溝である。このような半径方向に整列した流体コネクタは、複数の対のステータポートを順次接続することができ、複数の対の各々は、１つの近位ポートと１つの遠位ポートとを有し、全ての近位ポートは回転軸から１つの距離にあり、全ての遠位ポートは軸から第２の、より大きな距離にある。或いは、流体コネクタは、同じ円弧に沿った第１のステータポートと第２のステータポートとを流体的に接続するように構成されてもよく、即ち、回転軸の周りの異なる点に沿ったステータポートを等しい半径方向距離で接続するように構成されてもよい。幾つかの実施形態では、流体ハンドリング機構はフローチャネルであり、フローチャネル入口が１つのステータポートと整列し、フローチャネル出口が第２のステータポートと整列する時、フローチャネルの全容量が２つのステータポートを流体的に接続する。従って、フローチャネルは、流体コネクタとして機能することができる。幾つかの実施形態では、流体ハンドリング機構は、第１の部分に沿った全ての点が回転軸から等距離である円弧である第１の部分と、ロータの中心に向かって又は中心から遠ざかる方向に半径方向に延びる第２の部分とを有する流体セレクタ７７である。
本発明の一態様は、ロータ弁面を備えた回転弁を提供し、ロータ弁面は第１の流体コネクタを備え、第１のロータ位置では、ステータの第１のポートが、第１のコネクタを介してステータの第２のポートに流体的に接続されている。第２のロータ位置では、第３のポートが第１の流体コネクタを介して第４のポートに流体的に接続されている。オプションとして、第３のロータ位置では、第５のポートが第１の流体コネクタを介して第６のポートに流体的に接続されている。一実装態様では、流体コネクタは細長い溝である。別の実装態様では、流体コネクタはロータ内のフローチャネルである。
様々な態様において、ガスケットは実質的に円筒形及び／又は円盤形であり、回転軸とガスケットの外周との間の距離が、回転軸とステータ上の最も遠いポートとの間の距離より大きい。図７６Ｂ及び７６Ｃに例示されるような幾つかの実施形態では、ガスケットは、上記のように最も遠いステータポートを超える外周を有する環状であり、回転軸と環状の内周との間の距離は、軸と最も近接したステータポートとの間の距離より短い。ガスケットは、本明細書で提供されるロータ直径の何れかのような外断面直径を有し得る。ガスケットは、例えば、１００ｍｍ以下、例えば４５ｍｍ以下、例えば５０ｍｍ以下、例えば４０ｍｍ以下、例えば２０ｍｍ以下、例えば１０ｍｍ以下等の外断面直径を有し得る。ガスケットの内径及び外径は、例えば、１ｍｍ～１００ｍｍ、３ｍｍ～５０ｍｍ、３ｍｍ～２５ｍｍ、又は５ｍｍ～３５ｍｍの範囲であり得る。ガスケットは又、１０ｍｍ以下等、５ｍｍ以下等、１ｍｍ以下等、又は１ｍｍ以上、５ｍｍ以上、又は１０ｍｍ以上等、本明細書に提供されるデバイス構成要素の厚さの何れかのような厚さを有し得る。
様々な態様において、ガスケットは、１つ以上のポリマー材料（例えば、例えば、プラスチック及び／又はゴム及び／又は発泡体を含む１つ以上のポリマーを有する材料）で構成される、例えば、全体が構成される。又、ガスケットは、シリコーン材料でも構成され得る。ガスケットは、本明細書で提供される任意の弾性材料で構成され得る。対象ガスケット材料は、以下に限定されないが、ポリマー材料、例えば、プラスチック及び／又はゴム、例えば、ポリテトラフルオロエテン又はポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）（膨張ポリテトラフルオロエチレン（ｅ－ＰＴＦＥ）を含む）、ポリエステル（ダクロン（Ｄａｃｒｏｎ（商標））、ナイロン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタン等、又はそれらの任意の組合せを含む。幾つかの実施形態では、ガスケットは、ネオプレン（ポリクロロプレン）、ポリシロキサン、ポリジメチルシロキサン、フルオロポリマーエラストマー（例えば、バイトン（ＶＩＴＯＮ（商標）））、ポリウレタン、熱可塑性加硫材（ＴＰＶ、例えばサントプレーン（Ｓａｎｔｏｐｒｅｎｅ（商標）））、ブチル、又はスチレン系ブロックコポリマー（ＴＥＳ／ＳＥＢＳ）を含む。
幾つかの実施形態によれば、ガスケットは、ガスケットの厚さを完全に貫通する１つ以上のアパーチャを含む。ガスケットがステータに固着されているそれらの実装態様では、ガスケットは、各ステータポートに対応し、それと整列したアパーチャを備えており、そこを通して流体の流れを可能にする。ガスケットがロータに固着されている実装態様では、ガスケットは、ロータ－ステータ界面を横切る流れを可能にする為に、存在する場合にはフローチャネル入口及び出口の各々に対応し且つそれらと整列するアパーチャを備えている。別の実施形態では、ガスケットは、部分的にその中に形成された１つ以上のアパーチャ、構造、又は幾何学的形状を含んでもよい。このような実施形態は、カートリッジ内の様々な場所に少量で正確な体積の流体を送達するのに有用であり得る。図１２、１７Ａ、１９Ａ、１９Ｃ、及び２９は、垂直配向診断カートリッジ内の動作位置にある回転弁１４００の例示的な実施形態を図示している。理解の為に、図７６Ａの断面図は、動作位置にないロータ及びステータの配向を示している。しかしながら、関連するカートリッジ軸は、作動配向を示す為にロータ断面と並んで描かれており、それを以下で更に説明する。ロータは、ステータ、ロータ、及び任意にガスケット内に形成された複数の機構を介して流体経路が確立されるように、ステータ、例えばフルイディックカードに対して、回転方向に割り出されてもよい。その結果、ロータ本体１４１１内のフローチャネル１４４０は、固体支持体チャンバ１４４６内の多孔質固体支持体１４４５との流体連通を提供し、固体支持体チャンバに導入されると、溶解試料を精製し、濃縮核酸を生成する。多くの実施形態では、ステータ面内のステータポートがロータ内に一体的に形成された流体導管と整列する時、フローチャネル１４４０への流体連通がアクセスされる。更なる実施形態では、ガスケットが、ロータとステータをロータ－ステータ界面で挟み込み、液密なシールを促進してもよい。
具体的には、図７６Ａの例示的な流体経路はステータ１４５０で始まる。溶解試料は、先ず、第１のステータ流体通路１４５４ａ及びステータポート１４５３ａで入り、ガスケット入口１４８４を介してガスケット１４８０を通って進む。流体は、入口１４４１を介してロータ本体１４１１に入り、第１の流体導管１４４３を横断する。第１の導管１４４３の出口は、ロータ上面とキャップカバー１４３０の底面との間の間隔によって画定される流体経路に通じている。この領域におけるロータ本体の上面は、第１の流体導管１４４３と固体支持体チャンバ１４４６との間に所望の流路の一部分を提供する為の短いチャネルを含むように形成されている。部分流路は、キャップカバー１４３０がロータ上面に固定された時に完成し、従って、図２９に示すように動作位置に配向した時に、第１の流体導管を出る濾過された試料がカートリッジ幅軸１０２５に沿った方向に移動することを可能にする（更に、図６８～７２参照）。次に、流体は、多孔質固体支持体１４４５を収容した固体支持体チャンバ１４４６に入る。流体は、多孔質固体支持体１４４５を通過して、精製又は濃縮核酸を生成し、固体支持体チャンバの底面から第２の導管１４４４に導かれ、ロータ出口１４４２を介して出て行く。流体は、ロータから出て、出口１４８５を介してガスケット１４８０を通過し、ステータ開口部１４５３ｂ及び流体通路１４５４ｂを介してステータ、即ちフルイディクスカード１００１に入る。
本発明のカートリッジに使用する回転弁は、２０１８年２月１５日に出願され出願シリアル番号第１５／８９８，０６４号を割り当てられた、「回転弁（Ｒｏｔａｒｙ Ｖａｌｖｅ）」という名称の米国特許出願、及び２０１９年２月１５日に出願され出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０１８３５１号を割り当てられた、同じく「回転弁（Ｒｏｔａｒｙ Ｖａｌｖｅ）」という名称の国際特許出願により詳細に記載されており、これら各々は、参照により本明細書に組み込まれる。
ロータの一体部分として、フローチャネルは回転モーション向けに構成され、ステータ等の他の弁態様に対してロータの他の部分と一緒に回転する。好ましい実装態様では、フローチャネルは、ロータの回転軸と同心でない。図７６Ａに示されるように、フローチャネルは、１つ以上の入口１４４１及び１つ以上の出口１４４２を含み得るものであり、入口と出口との間に流体連通を提供する。好ましい実装態様では、各フローチャネルは、単一の入口及び単一の出口を備えることになる。入口及び出口は、典型的には、必須ではないが、その入口又は出口のすぐ隣のフローチャネルの断面と同じ形状を採用することになる。入口及び／又は出口は、円形、長方形、又は弁界面内で液密な流体接続を形成することに適う他の任意の適切な形状であり得る。
ロータは、１つ以上の多孔質固体支持体を保持するように構成され得る。図７７に示すように、各支持チャンバ１４４６ａ～１４４６ｄは、形状、サイズ、寸法、体積、又は特定の支持チャンバ１４４６に収容される固体支持体の内容によって変化し得る。
任意選択で、フローチャネルは、多孔質固体支持体チャンバ１４４６の表面、例えば底面から多孔質固体支持体を間隔を空けて配置する為のフローチャネルスペーサ１４４９も含む。様々な実施形態において、フローチャネルスペーサは三日月形であり、その長さに沿って弧状に延在し得る。フローチャネルスペーサは、多孔質固体支持体、例えばビーズ又は繊維が固体支持体チャンバからの出口を物理的に塞ぐことを防止することによって、出口を通る流体の流れを促進し得る。例示的なフローチャネルスペーサのバリエーションは以下を含む：（ａ）フローチャネルスペーサは連続した構造ではなく、分割された構造であってもよい、（ｂ）フローチャネルスペーサは、側壁や底面等の固体支持体チャンバの表面に沿って複数の構造を含み得る、（ｃ）フローチャネルスペーサは、チャンバ出口から間隔を空けて配置されていてもよいし、出口の縁で終端していてもよい、（ｄ）フローチャネルスペーサは、底面や側壁等のチャンバ内面より隆起していてもよく、底面や側壁等のチャンバ内面に凹設されていてもよい。
多孔質固体支持体は、分析物を捕捉し、それによって、例えば、分析物を第１の濃度から第２の濃度に濃縮し、本明細書に記載の時間量の何れか、例えば３０分以下、例えば１時間以下で、１０００Ｘ以上等の分析物濃縮量で、そこを流れた試料から濃縮するように構成され得る。様々な実施形態において、多孔質固体支持体は、フリットによって上流面及び／又は下流面において境界付けられる等で境界付けられる。
幾つかの態様において、多孔質固体支持体は、選択的膜又は選択的マトリックスであり得る。本明細書で使用する場合、本明細書で言及する「選択的膜」又は「選択的マトリックス」という用語は、複数の物質が多孔質固体支持体に曝露され、それら物質の少なくとも１つが少なくとも部分的にそこを通って移動した時に、１つの物質、例えば分析物を、別の物質、例えば液体、例えば分析物以外の試料の部分及び／又は水及び／又は緩衝剤よりも効果的に、例えば実質により効果的に保持する膜又はマトリックスである。例えば、生体試料がその中を流れた選択的マトリックス等の多孔質固体支持体は、分析物、例えば、核酸を保持できる一方で、試料の残りは多孔質固体支持体を通過する。
多孔質固体支持体の例は、限定はしないが以下を含む：アルミナ、シリカ、セライト、セラミック、金属酸化物、多孔質ガラス、制御孔ガラス、炭水化物ポリマー、多糖類、アガロース、セファロース（商標）、セファデックス（商標）、デキストラン、セルロース、デンプン、キチン、ゼオライト、合成ポリマー、ポリビニルエーテル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ナイロン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、無水ポリマレイン酸、膜、中空糸、繊維、又はそれらの任意の組み合わせ。マトリックス材料の選択は、親和性リガンド対の化学的性質、マトリックスが所望の特異的結合に如何に容易に適合され得るか、等の考慮事項に基づくものである。
幾つかの実施形態では、多孔質固体支持体はポリマー固体支持体であり、ポリビニルエーテル、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、ポリアクリレート、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリカーボネート、又はそれらの任意の組み合わせから選択されるポリマーを含む。一実施形態において、固体支持体は、ガラス繊維ベースの固体支持体であり、任意に機能化され得るガラス繊維を含む。幾つかの実施形態では、固体支持体はゲル及び／又はマトリックスである。幾つかの実施形態では、固体支持体はビーズ、粒子又はナノ粒子形態である。
試料分析物又はリガンドの多孔質固体支持体への付着を促進する為に、主題の実施形態で無数の官能基が採用され得る。多孔質固体支持体上に存在し得るそのような官能基の非限定的な例は、アミン、チオール、フラン、マレイミド、エポキシ、アルデヒド、アルケン、アルキン、アジド、アズラクトン、カルボキシル、活性エステル、トリアジン及び塩化スルホニルを含む。一実施形態では、官能基としてアミン基が使用される。多孔質固体支持体は又、支持体への適切なリガンド又はリガンドの固定化を促進する、提供官能基の１つ以上を含むように修飾及び／又は活性化され得る。
幾つかの実施形態では、多孔性固体支持体は、試料の分析物又はリガンドの表面部位等の表面部位を固体支持体に付着させる表面修飾剤と反応することができる反応性化学基を含む表面を有する。表面修飾剤は、表面部位を固体支持体に付着させる為に施用され得る。本発明の実施において、所望の表面部位を固体支持体に付着させることができる任意の表面改質剤が使用され得る。表面改質剤と固体支持体との反応に関する考察は、「現代の液体クロマトグラフィー概論（Ａｎ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）」、Ｌ．Ｒ．スナイダー及びカークランド（Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ ａｎｄ Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊ．Ｊ．著、第７章、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．（１９７９）に記載されており、その開示全体は、あらゆる目的の為に参照により本書に組み込まれる。表面改質剤と多孔質固体支持体との反応は、「多孔質シリカ（Ｐｏｒｏｕｓ Ｓｉｌｉｃａ）」、Ｋ．Ｋ．アンガー（Ｋ．Ｋ．Ｕｎｇｅｒ）著、１０８ページ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７９）に記載されており、その開示全体はあらゆる目的の為に参照により本書に組み込まれる。表面改質剤と種々の固体支持体材料との反応に関する記述は、「シリコーンの化学と技術（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｓｉｌｉｃｏｎｅｓ）」、Ｗ．ノール（Ｗ．Ｎｏｌｌ）著、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９６８）に記載されており、その開示全体は、あらゆる目的の為に参照により本書に組み込まれている。
上述のように、幾つかのバージョンの回転弁では、弁は、ステータ面とロータ弁面の間にガスケットを含み、ロータとステータがロータ－ステータ界面でガスケットを圧縮しないように離間している保管構成で弁を維持する為の構造を含む。ガスケットは、典型的には圧縮可能なエラストマー材料で形成され、長時間圧縮状態で保管されると、圧縮永久歪み及び隣接面への付着の影響を受けやすい。従って、本明細書では、回転弁の好ましい実装態様が記載されており、その回転弁は、ネジ式ロータと、ガスケットとロータ及びステータの少なくとも一方との間のギャップを維持し、それによってガスケットがロータ及びステータの少なくとも一方に対して封止するのを防止する為のネジ式保持リングとを含み、ネジ式ロータを回転させると、ガスケットがロータとステータを一緒に液密に封止する。好ましい実施形態では、ロータとステータを一緒に液密に封止する機構は不可逆的である。
図７８及び７９で最もよく分かるように、保持リング１４９１はネジ部１４９２を含む。図示の実施形態では、ネジ部１４９２はネジ山を含む。ロータは、ネジ部１４１１を有する外壁を含む。図示の実施形態では、ネジ部は、保持リングのネジ山１４９２に対応する溝１４１１を含む。図７８及び図７９に示す出荷時構成では、バイアス要素１４９６がネジ山１４９２と溝１４１１との間の係合を維持し、ロータシール面（ガスケット１４８０）とステータ弁面１４５２との間の所望のギャップを維持する助けとなる。図７９に最もよく見られるように、ロータキャップ１４３０の上面は、保持リング１４９１の上面と実質的に同高であり、薄型回転弁設計要素を維持している。保持リング１４９１に対するロータの回転は、ロータをステータに向かって移動させ、図８０及び図８１に示す作動構成に移動させる。ロータキャップが保持リング１４９１の上面より下に凹陥し、ガスケット１４８０がロータとステータとの間に流体シールを提供するので、保管構成からの移行はこの図において明らかである。図８１では、ロータが保持リング１４９１のネジ部１４９２から離脱していることも見える。この位置へのネジ式ロータの移動は、ロータが本明細書に記載のようにステータに対して自由に割り出されることを保証する。
図７９～８１を考慮すると、回転軸と、ロータ弁面と、ロータ弁面の反対側の外周面とを有するロータ１４１０を備えた回転弁が提供されている。更に、ロータ弁面の反対側に位置するステータ弁面を有するステータ１４５０がある。回転弁は、保持リング１４９１とバイアス要素１４９６を備えた、ロータとステータを互いにバイアスする保持要素１４９０も含む。回転弁は、保持リングのネジ部がロータのネジ部と係合している間、出荷時構成に維持される。１つの構成において、ロータとステータとの間の相対運動は、ロータ弁面とステータ弁面との間に液密配置をもたらす、又はロータとステータとの間の相対運動は、ロータを、解放されてステータに対して封止するまで、保持リングのネジ部に沿って動かすように回転させることである。このように、出荷時構成で係合する為に使用されるネジ式ロータを有する回転弁は、ネジ式ロータの１完全回転未満、半回転、４分の１回転又は８分の１回転の回転で回転弁内に液密シールを提供する為に移行するように構成されてもよい。更に、ネジ式ロータ回転弁のネジ式部品が係合する間、ロータ弁面とステータ弁面の間に配置されたガスケットは、ステータ弁面と液密シールを形成しないことを理解されたい。
別の実施形態では、１つ以上の変位可能なスペーサが、ガスケットがロータとステータの少なくとも一方に対して封止するのを防止するように構成されてもよい。スペーサが変位すると、例えば、作動前の構成から作動構成に変位した時、ガスケットは、ロータとステータを一緒に液密に封止する。主題の実施形態によれば、変位可能なスペーサは、ステータ又はロータの一部であり得る、及び／又はロータと一体であり得る。
一実装態様では、保管構成において、変位可能なスペーサは、ロータ上のリップに接触してロータをステータから離して保持する複数のタブを備えている。複数のタブ各々は、作動構成において、リップから外れるように変位可能である。一実施形態において、変位可能なスペーサは、第１のタブ構成、即ち保管構成から、第２のタブ構成、即ち作動構成に変位可能な複数のタブを含んでいる。更なる実施形態において、ステータは複数のタブを備えている。タブ等の変位可能なスペーサは、保管構成中にロータのリップに接触するように、実質的に三次元の箱形又は矩形として形成され得る。保管構成から作動構成に移行する際にスペーサの変位を容易にする為に、ロータは、スペーサの夫々と相互作用する為にロータのリップに隣接する１つ以上の傾斜部分を備え得る。具体的には、傾斜部分は、変位可能なスペーサに、ロータの回転軸から離れる方向等、外向き又は実質的に外向き方向の力を及ぼし、従って、保持要素がロータ及びステータをバイアスして作動構成において液密シールを形成することができるようにする。
本発明の一態様では、精製モジュールは、標的病原体を含有する疑いのある試料を調製する為に本明細書で使用する試薬を容易に送達する為に、試薬リザーバに液体試薬をオンボードで貯蔵する。そのような試薬リザーバは、フルイディクスカードが第１の境界面を形成するように、内部に液体を収容するように構成された、フルイディクスカード１００１に形成された任意の構造であり得る。一実施形態において、試薬リザーバは、フルイディクスカードのフルイディクス側１００６に固定的に、例えば溶接して取り付けられた１つ以上の封止膜によって提供される第２の境界面を含んでよい（例えば、以下でより詳細に論じる図８９を参照）。一実装態様において、試薬リザーバは、破砕性シールによって封止されて、内部に収容された液体試薬の長期保管の為のレセプタクルを規定する。試薬リザーバは、砕性性シールを破断するように作動されて、試薬リザーバから液体が排出されカートリッジ全体にリダイレクトされることを可能にすると、流体的に活性化される。一実施形態では、試薬リザーバは、主空気圧ライン１１７１と直接流体連通して試薬リザーバ入口に加圧空気を供給して、試薬リザーバの内容物を空にする。試薬リザーバは更に、試薬リザーバの内容物をその保持レセプタクルからカートリッジ上の適切な試料処理位置に移送する為の試薬リザーバ出口を含む。
一実装態様では、装置は、装置を封止し、オンボードで液体が内部に保管されることを可能にするように構成された１つ以上の破砕性シールを含む。幾つかの実装態様では、１つ以上の破砕性シールを破断すると、装置が流体的に活性化され、その中に含まれる液体物質、例えば、溶解バッファ又は洗浄バッファがチャネルの流体ネットワークを通して導かれることを可能にする。マイクロ流体チャネルを閉じる為の様々な構成の破砕性シールは、当技術分野において周知であり、その何れもが、本明細書に開示されるカートリッジと組み合わせて使用され得る。例えば、破砕性シールの説明は、米国特許第１０，１８３，２９３号、米国特許第１０，１７３，２１５号、米国特許第９，３０９，８７９号、特許第９，１０８，１９２号、米国特許出願公開第２０１７／０１５７６１１号、及び欧州特許出願公開第３４０６３４０号に記載されており、これらは全て、参照により本明細書に組み込まれる。
一実装態様において、試薬リザーバは、洗浄バッファリザーバ１４７５（例えば、図７０Ａを参照）を形成する為に、洗浄バッファを格納するように構成される。洗浄バッファは、標的分析物、例えば核酸が多孔質固体支持体に結合したまま、結合していない又は緩く結合した汚染物質を多孔質固体支持体から除去する。一実施形態において、洗浄バッファリザーバは、洗浄バッファリザーバを空にする為に、洗浄リザーバ入口１４７６を通して加圧空気を洗浄バッファリザーバに送ることができるように、主空気圧ライン１１７１と直接流体連通している。洗浄バッファは、洗浄出口１４７７を通して洗浄バッファリザーバから出て、回転弁内の多孔質固体支持体チャンバに移送され、従って、汚染物質から多孔質固体支持体を洗浄する。洗浄バッファは多孔質固体支持体チャンバを出て、細胞残屑を含有する洗浄バッファは次に、廃棄物収集要素１４７０に搬送される。
別の１つの実装態様では、試薬リザーバは、溶出バッファを格納して溶出バッファリザーバ１５００（例えば、図７０Ａを参照）を形成するように構成される。溶出バッファは、試料中の多孔質固体支持体に結合した標的核酸を放出して、精製された試料を形成することを可能にする。溶出バッファリザーバは更に溶出リザーバ入口１５０１を含み、そこから加圧空気が溶出バッファリザーバに入り、内容物を空にすることができる。溶出バッファリザーバの入口は、主空気圧ライン１１７１と直接流体連通して加圧空気を供給することができる。溶出バッファは、溶出リザーバ出口１５０２を通して溶出バッファリザーバから空にされ、回転弁内の多孔質固体支持体上に流れて標的核酸を放出して、溶出液、即ち溶出核酸を生成する。別の実施形態では、溶出液は、その後、以下で更に詳細に説明する再水和チャンバに向けられてもよい。
ａ）廃棄物収集要素
廃棄物収集要素１４７０は、液体廃棄物を安全な方式で受け取り、格納するように構成される。幾つかの実施形態では、廃棄物収集要素１４７０は、廃棄物入口１４７１、ベントチャネル１４７２、ベント１４７３、少なくとも１つの廃棄物出口１４７４、及び出口フィルタプラグ１４７８を備えている。従って、液体廃棄物は、廃棄物入口１４７２を介してチャネル１３６２から廃棄物収集要素に導かれる。廃棄物収集要素は、ベントチャネル１４７２と流体連通する少なくとも１つの、しかし好ましくは２つ以上の廃棄物出口を含むことになる。ベントチャネルに結合された複数の廃棄物出口は、１つ以上の廃棄物出口が流体によって詰まるか又は妨害されるようになった場合に、連続的な排気を可能にする。一実施形態において、ベントチャネルはベント１４７３で終端する。ベント１４７３は、任意選択で、デバイスに加圧がなされた場合に廃棄物収集要素を通って移動し得るエアロゾル化した液体粒子を捕捉するように構成された出口フィルタプラグ１４７８を含み得る。
本発明の一態様では、カートリッジは、診断検査の実行中に廃棄物収集要素内に流体を保持する為に重力の力を利用する。カートリッジに適用される能動加圧は、カートリッジの流体ネットワークを通して流体、例えば、試料、試薬、及び空気を駆動する。具体的には、液体廃棄物は、チャネルを通って誘導され、チャネル１３６２を通って廃棄物収集要素に入る。機器２０００内のカートリッジの垂直配向は、廃棄物収集要素と流体連通している全ての入出チャネルがカートリッジの他の部分から一時的又は永久に隔離されるまで、廃棄物収集要素を液体トラップとして構成することを可能にする。永久隔離の１つの実装態様では、廃棄物収集と流体連通している全ての入出チャネルが封止される。１つの具体的な実装態様では、チャネルは、１つ以上のアッセイチャンバを隔離することの一環として、別々に又は同時にヒートステークされる。廃棄物収集要素との間のチャネルを封止することは閉鎖系を形成して、カートリッジの配向に関係なく、そこに収容された液体廃棄物が廃棄物収集要素から逸出するのを防止する。
上述のように、カートリッジの配向に関係なく、廃棄物収集要素に通じる及び廃棄物収集要素から出るチャネルを封止してそこに液体を保持することは、デバイスの一部を選択的にヒートステークすることによって達成され得る。一実施形態において、カートリッジは、本明細書に記載のプロセスにおいて、廃棄物収集要素に通じるチャネル１３６２及びベントチャネル１４７２をヒートステークすることにより、液体廃棄物が廃棄物収集要素から出るのを防止して汚染制御を緩和する。チャネル１３６２及びチャネル１４７２をヒートステークすることにより、廃棄物収集要素に通じる全てのアクセスチャネルが封止される。幾つかの実施形態では、カートリッジの一部は、ヒートステークを容易にする為に、隆起したプラットフォーム１６０５を含むように構成されてもよい。ヒートステークによるカートリッジの封止に関連する隆起したプラットフォームの更なる説明は、以下のセクションで説明される。別の実装態様では、廃棄物収集要素は、廃棄物収集要素によって捕捉された液体廃棄物を吸収する為の吸水性パッドを含み得る。
３．増幅モジュール
付加的な実施形態において、装置は、アッセイを行う為に必要な増幅試薬を供給し、精製された試料から核酸を増幅し、標的病原体の存在を示す信号を検出するように構成された増幅モジュールを備えている。増幅モジュールは、夫々が核酸を受け取るように構成された、規定容積の複数のアッセイチャンバを備えた反応領域を有し、前記核酸は、検出の為の核酸配列のより大きなコピー数をもたらすように増幅される。１つ以上の核酸ターゲットをチャンバ単位で読み取って、多重増幅及び検出を可能にすることができる。核酸増幅において生成される多数のアンプリコンは、実験室の作業面を汚染する脅威となる。幾つかの実装態様では、増幅モジュールは、アンプリコン封じ込めの為の機構を含む。
様々な態様において、増幅モジュールは、乾燥試薬を物質、例えば精製試料等の液体で再水和させる為の１つ以上の再水和チャンバを含む。図７０Ａに示すように、カートリッジは、回転弁の多孔質固体支持体から溶出された核酸溶液を受け入れる再水和チャンバ１５２０を備え得る。図８２を参照すると、１つの例示的な再水和チャンバは、順にテーパ状入口１５２１、テーパ状出口１５２２、２つの曲面境界１５２５、及び試薬プラグ１５２３を備えた二重テーパ状チャンバを備えている。特定の実装態様では、第１の境界面はフルイディクスカード１００１によって形成され、第２の境界面はプラグによって形成される。プラグは、本体とキャップとを備えている。プラグの本体は、再水和チャンバ１５２０のフルイディクスカード１００１の中に突出して、再水和チャンバの第２の境界面を形成する。更なる実施形態では、１つ以上の膜が再水和チャンバの第３の境界面を形成し、第１の境界面、第２の境界面及び第３の境界面が合同して再水和チャンバ容積を包囲するようになっている。幾つかの実施形態では、プラグキャップは、以下のセクションでより詳細に説明するアッセイチャンバ内で行われるアッセイで使用する為の１つ以上の乾燥増幅試薬を保持するように構成された内部空洞１７７４を備えている。更に、磁気混合要素が、アッセイチャンバ内のアッセイの作動を促進する為に再水和チャンバに配置されてもよい。一実装態様では、磁気混合要素は磁気ボール１５２４である。
様々な実装態様において、カートリッジの増幅モジュールは、核酸から生成された標的アンプリコンを示す信号を検出するように構成された１つ以上のアッセイチャンバ１６２１を備える。図７０Ａを参照すると、アッセイチャンバは、反応領域１６００内に位置し、反応撮像アセンブリ２７００の反応カメラ２７０１が視認できる。
一実装態様において、アッセイチャンバ１６２１は二重テーパ状チャンバを備え、二重テーパ状チャンバは、テーパ状入口１６４１、テーパ状出口１６４２、２つの曲面境界、及び試薬プラグ１７７０を備えている。特定の実施形態では、アッセイチャンバは、モノリシック基板（即ち、フルイディクスカード１００１）に形成された第１の境界面、及びプラグによって形成された第２の境界面を備えている。プラグは、本体と試薬面を備えている。プラグの本体は、プラグの本体がアッセイチャンバのモノリシック基板に突出する深さを変更することによってアッセイチャンバの容積が容易に変更され得るような深さで、アッセイチャンバのモノリシック基板に突出する。特に、プラグの試薬面はアッセイチャンバの第２の境界面を形成する。更なる実施形態において、膜はアッセイチャンバの第３の境界面を形成して、第１の境界面、第２の境界面、及び第３の境界面が合同してアッセイチャンバ容積を包囲するようにしてもよい。幾つかの実施形態では、プラグ試薬面は、アッセイチャンバ内で行われる診断検査の為のアッセイで使用する１つ以上の乾燥試薬を保持するように構成された内部空洞１７７４を備えている。
統合型診断カートリッジのアッセイチャンバの一実装態様では、以下の機構の１つ以上又はその組み合わせを有するプラグ１７７０を含み得る。プラグ本体の底面は底面内の空洞を含み得、空洞内に乾燥試薬がある。プラグは、中央開口部底面とプラグ本体底面との間のプラグ厚さを有し得るものであり、更に、空洞の深さは、プラグ厚さの９０％未満、プラグ厚さの７０％未満、又はプラグ厚さの５０％未満であり得る。プラグは、励起波長と発光波長の透過を容易にする為に、研磨仕上げ又は平滑仕上げを有し得る。プラグは、核酸合成試薬、核酸、ヌクレオチド、核酸塩基、ヌクレオシド、モノマー、検出試薬、触媒又はそれらの組み合わせからなる群から選択され得る乾燥試薬を有してもよい。乾燥試薬は、プラグ底面に付着した連続膜であり得る。乾燥試薬は凍結乾燥試薬であり得る。プラグの本体は、プラグの本体がアッセイチャンバのモノリシック基板に突出する深さを変更することによってアッセイチャンバの容積が容易に変更され得るような深さで、アッセイチャンバのモノリシック基板に突出し得る。幾つかの実施形態では、２つ以上のアッセイチャンバ各々内で濃縮核酸を結合するステップ中に、濃縮核酸は２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つに収容された乾燥試薬と結合し得る。乾燥試薬は、２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つの中のプラグの表面上に存在し得る。乾燥試薬は、実行ステップ中に使用される赤色スペクトル、青色スペクトル及び緑色スペクトルの少なくとも１つの励起波長及び発光波長に対して透過性の材料から形成されたプラグの表面上にあり得る。一態様では、乾燥試薬を有するプラグの表面は等温増幅反応ステップを行う際にも使用される。乾燥試薬を収容したプラグの表面を通して収集された画像は、アッセイチャンバ内の増幅産物の検出の一環として処理される。
図８３Ａ及び８３Ｂに関して、幾つかの実施形態では、プラグは更に、アッセイチャンバのフルイディックカードの開口部内のプラグ本体の位置を安定させる為に、アッセイチャンバの表面に溶接及び／又は付着され得るフランジ１７７３を備える。プラグ本体は、側壁１７７８及び底面１７７６を有する中央開口部１７７７を更に含む。プラグは、アッセイチャンバの外部に見えるプラグの構成要素がプラグの中央開口部の表面であるような深さでモノリシック基板内に突出する。プラグキャップがフランジを含む実施形態では、図８３Ａ及び８３Ｂに示されるように、フランジもアッセイチャンバの外側に見える。図８３Ａは、テーパ状入口１６２２及びテーパ状出口１６３２を通って捉えたアッセイチャンバの断面図であり、フルイディクスカード１００１内に一体的に形成された隆起した環状体１７９７によって支持されたプラグフランジ１７５３を示す。図８３Ｂは、プラグを支持するフランジと、入口に向かう二重テーパ状の側壁とを示す、アッセイチャンバの中点を通るように捉えたアッセイチャンバの断面図である。
アッセイチャンバを使用してアッセイを収容する実施形態等の幾つかの実施形態では、プラグは、アッセイチャンバ内のアッセイがアッセイチャンバの外側から光学的に検出可能であるように、透明である。図８４は、本明細書に記載のような透明なプラグを通して見た、標的病原体からの標的核酸の存在を示す信号を示す図である。好ましい実施形態では、透明なプラグを通して見える信号は蛍光信号である。或いは、透明なプラグを通して見える信号は、比色（即ち、色の変化）信号である。
複数のアッセイチャンバと組み合わせて使用される１つ以上の乾燥試薬は、増幅溶液を生成し、複数の標的核酸の存在に関して試料を検査する多重化を可能にする。本明細書に例示されるカートリッジは、幾つかの方法によって多重化を達成できる。先ず、カートリッジは複数のアッセイチャンバを備え得るものであり、各チャンバは、異なる標的病原体又はプロセスコントロールに特異的なプライマー及びプローブを備え得る。更に、１つのアッセイチャンバが複数のプライマー／プローブセットを備え得るものであり、各セットは異なる標的病原体又はプロセスコントロールに特異的である。或いは、単一のアッセイチャンバは、同じプローブを有する複数のプライムセットを備え得るものであり、各セットは同じ標的病原体又はプロセスコントロールに特異的である。夫々の異なるターゲットに対応するプローブは、プローブによって生成される信号によって区別され得る。例えば、１つのアッセイチャンバには、プローブがテキサスレッド（Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ）フルオロフォアを含む第１のプライマー／プローブセットと、プローブがフルオレセイン（緑）フルオロフォアを含む第２のプライマー／プローブセットが含まれ得る。多種多様なフルオロフォア、並びに、同じアッセイチャンバ内で複数のフルオロフォアからの信号を区別する為に使用できる機構やフィルタが当技術分野で知られている。一実装態様において、複数のアッセイチャンバは、最大３つの標的核酸の存在を検出できる。一実装態様において、複数のアッセイチャンバは、最大５つの標的核酸の存在を検出できる。同様に、幾つかの一実施形態では、アッセイチャンバは可視信号を生成することができ、可視信号は標的アンプリコン及び／又は標的病原体の存在と関連付けられる。
代替の実施形態では、カートリッジは、単一の標的病原体に特異的なプライマー及びプローブを含む２つ以上のチャンバを有する複数のアッセイチャンバを備え得る。例えば、単一のアッセイチャンバは、特定の標的病原体を検出する為の第１のプライマー／プローブセットを収容でき、第２のアッセイチャンバは、同じ標的病原体を検出する為の第２のプライマー／／プローブセットを収容できる。更に別の代替実施形態では、複数のアッセイチャンバは、同一の増幅溶液が少なくとも２つ以上のアッセイチャンバ内で生成されるように、同一のプライマー／プローブセットを備え得る。
幾つかの実装態様では、アッセイチャンバ液体積に関係なく、アッセイチャンバを同時に充填することが望ましい場合がある。そのような実装態様では、１つ以上の空気チャンバ１６３１がカートリッジに含まれ、同時に充填する空気チャンバの体積に対するアッセイチャンバの体積の比率を均衡させる（図７０Ａ）。例えば、空気チャンバは、「アッセイデバイス用反応ウェル（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｗｅｌｌ ｆｏｒ Ａｓｓａｙ Ｄｅｖｉｃｅ）」という名称の、出願ＰＣＴ／ＵＳ１９／２３７６４号を割り当てられた米国特許第１０，０４６，３２２号に記載されたものであってよく、これらの全ては参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、容積が異なるアッセイチャンバを有するカートリッジを企図しており、例えば、図７０Ａに示すアッセイチャンバ１６２１を参照されたい。このような実施形態では、各アッセイチャンバは、それ自身の空気チャンバと関連付けられる。容積が異なる各アッセイチャンバの同時充填を達成する為に、アッセイチャンバ容積とその関連する空気ばね容積との比は、カートリッジ上の各アッセイチャンバ／空気ばね対についてほぼ同じになるであろう。
別の実施形態において、様々な試薬プラグ１５２３、プラグキャップ又はプラグ１７７０の実施形態の上述の機構、特性及び機能性は、図８２、８３Ａ、８３Ｂ、８４、８８及び８９におけるように、診断カートリッジ内へと延出せずに、関連するアッセイチャンバの一部を同様に形成するプラグによって提供されてもよい。対照的に、これらの代替的な試薬プラグの実施形態は、アッセイチャンバ又は他の関連する構成要素に対して平面的又は隆起した態様で位置決めされてもよい。一変形例では、プラグの機能性は、診断カートリッジの表面より隆起したカプセル設計によって提供される。付加的に又は任意選択で、カプセル型プラグを、適切な形状の隆起又は凹状の支持要素を用いて診断カートリッジの表面に取り付けて、カプセル型プラグを所定の位置に容易に取り付けることを支援してもよい。カプセルプラグのマウントは、プラグキャップフランジ１７７３と同様の適切な大きさ及び形状の隆起又は凹型のマウント機構を提供してもよい。アッセイチャンバ又は他のチャンバに対するカプセルの配置を確保しつつ、チャンバに関連する入口、出口又は他の導管に対する適切な流体連通を確保する適切なカプセルプラグフランジ又は取り付け機構を組み込んでもよい。
その結果、一般に、一実施形態において、統合型診断カートリッジは、装填モジュール、溶解モジュール、精製モジュール、及び反応モジュールを含む。反応モジュールは、液体又は固体試料を保持できるカプセルを含む試薬格納部品を含む。一実施形態において、カプセルは、開口部、閉鎖端、及び閉鎖端から開口部まで延在する壁を含む。カプセルは楕円形であり、壁は丸みを帯びており、閉鎖端及び壁は、実質的に平滑な表面を有する内部容積を画定する。
更に別の代替的カプセル型プラグの実施形態では、装填モジュール、溶解モジュール、精製モジュール、及び反応モジュールを含む統合型診断カートリッジが提供される。反応モジュールは、液体又は固体試料を保持できるカプセルを含む。カプセルは、前記カプセルの底面からカプセルの上部の楕円形開口部へと延在する内面を含み、前記内面は実質的に平滑であり、カプセルの底面から延びる凹形状と、前記カプセルの楕円形開口部の周りに固着され、前記カプセルの楕円形開口部と同平面内に配向した平面層と、を含む。平面層は、上面及び下面を含む。上面は、前記楕円形状の開口部において前記カプセルの内面と整列し、連続した表面を提供する。
この実施形態及び他のカプセル型プラグの実施形態は、以下の機構のうちの１つ以上を含み得る。カプセルは、約５０μＬ～約２００μＬの体積を保持することが可能である。更に他の実施形態は、９ｍｍ×９ｍｍの領域内に納まる楕円形開口部を提供する。更に、カプセルは、本明細書の他の箇所に記載の乾燥試薬を含み得る。これら及び付加的な実施形態の付加的な詳細は、２０１７年１２月８日に出願され、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０６５４４４号を有する、「乾燥試薬のカプセル収納（Ｃａｐｓｕｌｅ Ｃｏｎｔａｉｎｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｒｉｅｄ Ｒｅａｇｅｎｔｓ）」という名称の国際公開ＷＯ２０１８／１１１７２８号に記載されており、同出願は参照により本明細書に組み込まれる。特に、図６に関して図示し説明したカプセルプラグの構成の実施形態の詳細、並びに段落［０１４９～０１５２］の内容は、具体的に本明細書に組み込まれる。
本発明のカートリッジは、カートリッジ要素間の隔離を一時的又は永久に提供するように構成されることができる。永久隔離の形態の１つの具体的な実装態様では、１つ以上のヒートステーク領域を使用して各アッセイチャンバ内の試料を封止して維持する。一実装態様において、主装填チャネル１６７１の構成は、Ｕベンド１６０７（図８５）で構成されてもよい。主チャネル１６７１と任意の装填チャネル１６７２との間の接続を封鎖することによって、装填チャネル、アッセイチャンバ１６２１及び空気チャンバ１６３１は、物質が出入りできない完全な閉鎖系を形成し、そこで、アッセイチャンバ、装填チャネル、空気チャンバ内の内圧は、例えば、カートリッジの加熱によって等で環境が大幅に変化しない限り一定に保たれる。装填チャネル１６７２を隔離する１つの許容可能な方法は、加熱要素でヒートステークして装填チャネルが主チャネルから封鎖されるようにすることである。この方法の一実装態様において、加熱要素は、機器２０００のヒートステーカーアセンブリ２６４０である。流体試料の供給圧力は、ヒートステーキングプロセス中に維持されることに留意されたい。
幾つかの実装態様では、本明細書に記載のように、第１の膜は、第１の膜が主チャネル及び装填チャネルの１つの壁を形成するように、フルイディクスカード１００１のフルイディクス側１００６に付着される。一実装態様では、第１の膜は、装置の基板と同様の融点を有する。更なる実装態様では、第２の膜が第１の膜に付着される。そのような実施形態では、第２の膜は、ヒートステーカーアセンブリ２６４０を介して装置に熱を加えて装填チャネルをヒートステークする時、第１の膜及び装置の表面が第２の膜より先に溶けるように、第１の膜及び装置の表面より高い溶融点を有する。第２の膜のこの高い融点は、第１の膜及び装置の表面が再び溶融するにつれ、加圧された試料が装填チャネルから逸出して、従ってアッセイチャンバを空にすることを防止する。このヒートステークプロセスの結果は、図１０１及び１０２に見られるヒートステーク１６０３を形成する、溶融した第１の膜である。
幾つかの実施形態では、フルイディクスカード１００１は更に、装填チャネル１６７２各々の内部に隆起したプラットフォーム１６０５を含み得るものであり、その隆起した機構は、アッセイチャンバへの入口と主チャネルとの間に配置されるようになっている。図８５、８６、及び８７に描写されているように、ヒートステーク領域は、隆起したプラットフォームの一部を用いて形成され得る。様々な実装態様において、隆起したプラットフォームは更に、異なるモジュールからの１つ以上のチャネルを含むようにフルイディクスカード１００１全体に延在し得る。例えば、隆起したプラットフォームは、図８８に見られるように、廃棄物収集要素に通じるチャネル１３６２及び廃棄物収集要素から出るベントチャネル１４７２を含むように延在してもよい。このような構成において、ヒートステーカーアセンブリ２６４０は、主チャネル１６７１、複数の装填チャネル１６７２の各々、Ｕベンド１６０７、チャネル１３６２、及びベントチャネル１４７２に接触して、カートリッジのこれらの領域を選択的に溶融して閉鎖系を形成する。
４．カートリッジ例
ａ）４モジュールカートリッジ－試料調製＋アンプ
図８９は、使い捨てのシングルユース診断検査用に構成された、図６９Ａ及び７０Ａに示された例示的なカートリッジの分解斜視図である。例示的な実施形態によるカートリッジは、装填モジュールと、溶解モジュールと、精製モジュールと、増幅モジュールとを備えている。カートリッジ１０００はフルイディクスカード１００１を備え、フルイディックカードは更に、フルイディクス側１００６及び機構側１００７、第１の膜１００２、第２の膜１００３及びカートリッジカバー１００４を備える。装填モジュール、溶解モジュール、精製モジュール、及び増幅モジュールは、フルイディクスカード１００１内に一体的に形成され、例えば、成形され、診断検査の為の各試料処理ステップを実行するのに必要な構造を提供する。幾つかの実施形態では、カートリッジは、長さ１５０ｍｍ～２００ｍｍ、幅７５ｍｍ～１００ｍｍ、高さ１０ｍｍ～３０ｍｍである。カートリッジは、長さ１７５ｍｍ～２００ｍｍ、幅８０ｍｍ～９０ｍｍ、高さ１０ｍｍ～２０ｍｍであり得る。特に好ましい実施形態では、図７０Ａに示されるように、カートリッジは、長さ約１８０ｍｍ、約９０ｍｍ、高さ約１２ｍｍである。
装填モジュールは、試料を受け入れて封止するように構成されている。本明細書で説明するように、装填モジュールは、計量済み試料を規定するように構成され、入口ポート１１４０、充填チャンバ１１０１、計量チャンバ１１１０及びオーバーフローチャンバ１１２０を備えている。このような構成は、試料体積を規定し、余剰試料をオーバーフローチャンバに導くことによって、充填チャンバに装填された余剰試料に対応できる。
溶解モジュールは、装填モジュールによって生成された計量済み試料を溶解するように構成される。溶解モジュールは、溶解チャンバ１３７１内の試料を１つ以上の溶解試薬と混合すると、溶解試料を生成し、その後、溶解試料をフィルタアセンブリ１３３０を通して流した後に濾過したライセートを生成する。フルイディクスカード１００１内に形成された溶解チャンバ１３７１は、スターバー１３９０を保持して、計量済み試料を、内部に収容された物質、例えば、溶解バッファと混合して、細胞の細胞壁及び／又は外膜を破壊するように構成される。試料を溶解することにより、様々な小器官、タンパク質、及び核酸を含む細胞の内容物が放出される。例示されるように、溶解モジュールは、溶解された試料がそこを通って流れるフィルタアセンブリ１３３０を含む。フィルタアセンブリは、溶解された試料を濾過する為に、溶解チャンバ１３７１から流体的に下流にある。入口ビア１３３２は、溶解試料がフィルタアセンブリに入ることを可能にし、フィルタ１３３１は、溶解試料から細胞残屑及び他の汚染物質を濾過するように構成される。フローディレクタ１３３４は、濾過された試料を出口に導き、出口ビア１３３３は、濾過された試料がフィルタアセンブリを出て、増幅モジュールに導かれることを可能にする。
本明細書に記載のカートリッジにおいて、精製モジュールは、濾過された試料を精製して、疑われる標的病原体に関連する核酸を捕捉するように構成される。例示のように、精製モジュールは、多孔質固体支持体１４４５を備えた回転弁１４００を含む。このような構成において、多孔質固体支持体１４４５は、濾過されたライセートを多孔質固体支持体１４４５を通過させて流して、タンパク質、脂質及び他の細胞残屑を通過させながら、核酸を捕捉することを可能にする。精製モジュールは、フィルタリングモジュール及び精製モジュールからの液体廃棄物の搬送先である廃棄物収集要素１４７０を含む。この実施形態では、廃棄物収集要素１４７０は、エアロゾル化した液体粒子を捕捉し、それによって機器又は実験室環境の汚染を回避するように構成された出力フィルタプラグ１４７８を備えている。更に、廃棄物収集要素１４７０は、カートリッジの他の領域又は機器２０００の内部が、試料又は洗浄バッファ等の以前に使用された物質、例えば液体によって汚染されないように、隔離されるように構成される。精製モジュールの別の機構である試薬リザーバは、洗浄バッファ及び溶出バッファを含む液体物質のオンボード保管の為に、フルイディクスカード１００１内に形成される。カートリッジの操作の前に、試薬リザーバは破砕性シールによって封止されて閉鎖系を形成して、診断検査時に作動するまでカートリッジが流体的に作動するのを防止する。
例示されたカートリッジにおいて、増幅モジュールは、装填モジュールに沈積された試料に対して等温核酸増幅を実行できるように、複数のアッセイチャンバ１６２１を提供する。この実施形態では、アッセイチャンバの各々は、テーパ状入口１６４１、テーパ状出口１６４２、２つの曲面境界、及び試薬プラグ１７７０を備えた二重テーパ状チャンバである。幾つかの実施形態では、プラグキャップは、アッセイチャンバ内で行われる診断検査の為のアッセイで使用する１つ以上の乾燥試薬を保持するように構成された内部空洞１７７４を備えている。そのような実施形態では、１つ以上の乾燥試薬は、試料内の標的病原体からの核酸の存在を示す視覚信号、例えば、蛍光信号を生成するように構成される。試薬プラグは、アッセイチャンバ１６２１内のアッセイがアッセイチャンバの外から光学的に検出可能であるように、透明に構成される。
例示したように、カートリッジは再水和チャンバ１５２０を含み、カートリッジの一部は、上述したように、ヒートステークされるように構成されている。再水和チャンバは、テーパ状入口１５２１、テーパ状出口１５２２、２つの曲面境界、及び試薬プラグ１７７０を備えている。再水和チャンバの試薬プラグは、１つ以上の乾燥試薬を保持するように構成された内部空洞１７７４を備えている。カートリッジの一部は、能動加圧なしにその中の複数のアッセイチャンバ内の試料レベルを維持する為にカートリッジをヒートステークする為の隆起したプラットフォーム機構１６０５を含む。本明細書で説明するように、ヒートステーキングは、アッセイチャンバ１６２１及び廃棄物収集要素１４７０をカートリッジの残りの機構から、及び外部環境から封止する。具体的には、主チャネル１６７１の一部、装填チャネル１６７２、廃棄物収集要素１３６２に通じるチャネル及び廃棄物収集要素から出るベントチャネル１４７２は、フルイディックカードのフルイディクス側に取り付けられた２つの膜を溶融し、そこに液体を保持する為の隆起したプラットフォーム機構１６０５を含むように構成される。
ｂ）３モジュールカートリッジ－試料調製
カートリッジの代替構成が図９２に描写されている。この代替構成では、装置は、試料を受け取り、試料中の細胞を溶解し、その後、試料から核酸を精製するように構成された装填モジュール、溶解モジュール、及び精製モジュールを備えている。このカートリッジ構成は、試料調製装置として使用されることを意図しており、核酸増幅検査を行うように構成されておらず、アッセイ結果を報告するように構成されていない。この試料調製のみの構成は、本明細書に記載のアッセイ装置を用いて、又は化学ヒータアセンブリ及び反応撮像アセンブリを欠く略式の試料調製装置で処理され得る。
このような試料調製の実施形態では、装填モジュールは、試料を受け入れて封止するように構成される。本明細書に記載のように、装填モジュールは、計量済み試料を規定するように構成され、入口ポート１１４０、充填チャンバ１１０１、計量チャンバ１１１０及びオーバーフローチャンバ１１２０を備えている。このような構成は、試料体積を規定し、余剰試料をオーバーフローチャンバ１１２０に導くことによって、充填チャンバに装填された余剰試料に対応できる。
溶解モジュールは、幾つかの実施形態において、装填モジュールによって生成された計量済み試料を溶解するように構成される。溶解モジュールは、上記のようにスターバー１３９０を用いて溶解チャンバ１３７１内で試料を１つ以上の溶解試薬と混合すると、溶解された試料を生成する。試料調製カートリッジにおいて、溶解モジュールは更に、溶解された試料をフィルタアセンブリを通して流した後、濾過された溶解物を生成する為のフィルタアセンブリ１３３０を含んでもよい。
試料調製カートリッジの精製モジュールは、標準的なアッセイカートリッジと同様に、濾過されたライセートを精製して核酸を濃縮するように構成される。例えば、精製モジュールは、多孔質固体支持体１４４５を備えた回転弁１４００を含む。多孔質固体支持体１４４５は、タンパク質、脂質及び他の細胞残屑を通過させながら、核酸を捕捉する為に濾過されたライセートが、多孔質固体支持体１４４５を通過するように流れることを可能にする。精製モジュールは、精製モジュールからの液体廃棄物の搬送先である廃棄物収集要素１４７０を含む。精製モジュールの別の態様である試薬リザーバは、洗浄バッファ及び溶出バッファのような液体物質のオンボード格納の為に、フルイディクスカード内に形成される。試料調製カートリッジは、試薬リザーバを封止する為の１つ以上の破砕性シールを含み、それにより、本明細書に記載の機器２０００等のシステムによって作動されるまでカートリッジを流体的に不活性にしておく。
本明細書に記載の装置のこの実施形態は、装置から精製試料を回収する為の回収ポートを更に備える。幾つかの実装態様では、回収ポートは、装填モジュールの入口ポート１１４０を覆うように構成されたキャップ１１８１と同様のキャップを備えている。好ましくは、回収ポートのキャップは、精製された試料の回収を可能にする為に開けられ、その後、装置の廃棄前に再封止されるように構成される。或いは、試料は、穿刺可能な隔壁又は大型の一方向弁を介して回収され得る。幾つかの実装態様では、回収ポートは、精製された核酸へのアクセスを可能にする為に切断、穿刺又は他の方法で破断される膜で包囲されている。試料調製システムは、装置から精製試料を回収するのに有用な、バルブ又はシリンジ等の試料ローダを含み得る。
試料調製カートリッジは、増幅モジュールに関連する構造を必要としないので、検査カートリッジと同じ寸法を有し、アッセイ装置上で稼動するように設計された試料調製カートリッジは、対応する検査カートリッジよりも大容量を処理できる。図９２に示すように、廃棄物収集要素は、より大量の試料、溶解試薬、及び／又は洗浄バッファを受け入れる為に拡張され得る。上述のように、試料調製カートリッジの容量は、カートリッジの厚さを増加させることによって更に増大され得る。
Ｈ．使用方法－カートリッジ
カートリッジ、及び本明細書に記載のカートリッジの何れかは、分散型検査施設での使用向けに構成され得る。更なる実施形態において、装置は、ＣＬＩＡ－ｗａｉｖｅｄ装置であり得る、及び／又はＣＬＩＡ－ｗａｉｖｅｄである方法に従って動作し得る。図９３～１０２は、本明細書に記載のカートリッジ１０００の一実施形態を使用して、診断検査において核酸を増幅し、疑われる病原体の存在を検出する為に生体試料を準備する為に使用され得る１つの例示的な方法を示している。診断検査の方法を実行する為に使用されるカートリッジの機構は図９３に描写されている。機構の相対的な大きさ及び機構間のルーティングは、方法を説明する為のものであり、縮尺通りではない。各ステップは、以下の表１に要約されている。様々な処理ステップ及び代替の実施形態については、以下でより詳細に論じる。
Figure 2022544530000002
図９３は、生体試料が試料ポートアセンブリ１１００に装填された後、機器への挿入前及び／又は機器による任意のカートリッジ機能の作動前のカートリッジの状態を示している。破砕性シール１２０１は、試料を試料ポートアセンブリ内に維持するように構成される。破砕性シール１２０２及び１２０５は、溶解剤溶液を溶解チャンバ１３７１内に維持するように構成される。破砕性シール１２０３及び１２０４は、洗浄バッファを洗浄バッファリザーバ１４７５内に維持するように構成されている。破砕性シール１２０６及び１２０７は、溶出バッファリザーバ１５００内に溶出バッファを維持するように構成されている。機器への挿入及び機器による作動の前に、全ての破砕性シール１２０１～１２０７は破損していない状態を維持する。回転弁１４００は、ロータとステータが接触しないように配置される（図９３の回転弁機能の破線輪郭で示される）。図９３～１０２において、空気（空気圧）のみを通すチャネルは破線で示されている。流体を通すチャネルは実線で示されている。流体チャネルが作動している、即ち空気圧等の原動力を受けている場合、実線は太字（不活性チャネルに比べて太い実線で示される）である。カートリッジ内の液体は、その部分に波模様があることで示されている。乾燥試薬は斑点模様で描写されている。
カートリッジは機器に挿入され、カートリッジ検証検査が行われ、カートリッジが使用に適していることが確認され、特定のカートリッジ準備ステップが行われる。回転弁１４００は作動構成に移動され、カートリッジは、クランプサブシステムによってクランプされる。破砕性シール１２０１～１２０７は機器のピンで破断される。破断後、流体チャネルはもはや物理的にブロックされず、カートリッジ内の流体は、原動力に曝されると自由に流れるようになる。回転弁１４００は３６０度回転され、ゼロ弁位置に割り出されて、一連の試料処理ステップを開始する。図９４は、これらのカートリッジ準備ステップが完了した後のカートリッジ機構の状態を示している。カートリッジの機構には未だ運動力が加わっていないので、全ての流体はその元の位置に留まっている。
次に、試料は、試料ポートアセンブリから溶解チャンバ１３７１に移送され、試料に含まれる疑われる病原体を含むあらゆる細胞の溶解を生じさせる。空気圧が主空気ビア１１９３に印加され、空気が主空気ライン１１７１に配置された液体トラップ１１４５を通過して破砕性シールに流れることを可能にする。回転弁１４００は、圧力下で溶解チャンバ１３７１をデッドエンドに充填する為にゼロ弁位置に留まる。機器は、カートリッジを加圧して、試料を、出口ポート１１８０、破砕性シール１２０２、試料移送チャネル１３８６に通して溶解チャンバ１３７１に移送する。磁気混合アセンブリ２３００が、駆動磁石システム２３１０、被駆動磁石システム２３５０及び溶解チャンバ１３７１に収容されたスターバー１３９０の間の磁気結合を発効させることによって試料と溶解バッファを混合する間、カートリッジに圧力が印加されて溶解試料が生成される。カートリッジに印加された圧力は、試料が設定された時間の間の混合された後、オフにされる。カートリッジの垂直配向により、液体溶解液は溶解チャンバの底に沈降し、溶解チャンバが圧力下になくなった時に試料装填アセンブリに向かって逆流することはない。図９５は、溶解ステップが実行された後のカートリッジ機構の状態を示している。
溶解ステップの後で、回転弁１４００は第１の弁位置に割り出され、それによって、空の試料装填アセンブリ１１００、溶解チャンバ１３７１、フィルタアセンブリ１３３０、回転弁の固体支持体チャンバと流体連通するビア１３７０、及び廃棄物収集要素１４７０を流体的に接続する。このように機構を整列させることで、溶解試料を濾過し、核酸等の標的分析物を、回転弁に位置する多孔質固体支持体に結合させることができる。主空気圧ビアで印加された圧力が原動力を提供する。溶解試料は、破砕性シール１２０５を通過して出口チャネル１３８８から溶解チャンバ１３７１を出る。溶解試料は、フィルタ入口ビア１３３２に進み、フィルタ１３３０を通って流れて、濾過された試料を生成する。濾過された試料は、フィルタ出口ビア１３３３から出て、ロータの固体支持体チャンバに進入する前に、ビア１３７０を使用してチャネル１３６１に入る。フィルタアセンブリは、多孔質固体支持体を詰まらせる可能性のある望ましくない細胞物質及び残屑を捕捉して除去し、濾過された試料を生成する。濾過された試料が、固体支持体チャンバ内に収容された多孔質固体支持体を通過する時、標的分析物、例えば核酸が多孔質固体支持体に結合される。濾過された試料の残りの部分、例えば、タンパク質、脂質、又は炭水化物は、ビア１３７２から出て、チャネル１３６２を通って廃棄物収集要素１４７０に流れる。任意選択で、空気圧サブシステムが、多孔質固体支持体上の濾過された試料の押し込みが完了したことを検出すると、カートリッジに印加される圧力はオフにされる。図９６は、濾過及び結合ステップ後のカートリッジ機構の状態を示し、溶解チャンバ１３７１は空であり、流体は廃棄物収集要素１４７０に通過し終わっている。
標的分析物、例えば核酸の結合を継続しながら、未結合又は緩く結合した汚染物質を多孔質固体支持体から除去する為に、洗浄バッファを多孔質固体支持体に通して汚染物質を除去する。例示的な実施形態において、多孔質固体支持体はシリカ樹脂であり、洗浄バッファはアルコール水溶液である。回転弁１４００は、洗浄バッファリザーバからマトリックス上に洗浄バッファを流す為に、第２の弁位置に割り出される。主空気圧ビア１１９３に空気圧が印加される。洗浄バッファリザーバ１４７５に収容された洗浄バッファは加圧されて、破砕性シール１２０４、洗浄入口ビア１４６０、及び多孔質固体支持体を通過し、それにより、標的分析物が結合したまま、望ましくない汚染物質を除去する。汚染物質を担持した洗浄バッファは、洗浄出口ビア１４６１及びチャネル１３６２を通って移動し、廃棄物収集要素１４７０に導かれる。図９７は、洗浄ステップの完了後のカートリッジ機構の状態を示す。
アルコール等の揮発性成分を含有する洗浄バッファを使用する実装態様では、カラムのデッドボリュームを占める余剰洗浄バッファは、有利には、多孔質固体支持体を空気乾燥することによって結合した分析物を放出する前に除去される。このようなステップを実行する為に、回転弁１４００は第３の弁位置に割り出され、主空気圧ライン１１７１を通して加圧空気が多孔質固体支持体の上を流れることを可能にする。空気圧が主空気的ビア１１９３に印加され、空気圧ライン１１７７を通ってロータの空気入口ビア１４６２に流れ、それによって多孔質固体支持体を乾燥させて、多孔質固体支持体から洗浄バッファの残留揮発性成分を除去する。空気は、空気出口ビア１４６３及びチャネル１３６２を通って固体支持体チャンバを出て、廃棄物収集要素１４７０に導かれ、最終的にベント１４７３に導かれる。廃棄物収集要素の垂直配向により、要素の上部境界に沿って入口及び出口を有する為、廃棄物収集要素に空気を通過させても、廃棄物収集要素に既に保管されている流体廃棄物を乱すことはない。更にカートリッジからの流体汚染物質の偶発的な放出を避ける為に、ベント１４７３は、任意に、廃棄物収集要素を通って移動し得るエアロゾル化した液体粒子を捕捉するように構成された出口フィルタプラグを含む。図９８は、空気乾燥ステップの完了後のカートリッジ機構の状態を示している。
結合した分析物、例えば核酸は、次に、多孔質固体支持体から放出される。放出をもたらす為に、回転弁１４００は、第４の弁位置に割り出され、それによって溶出バッファリザーバ１５００を多孔質固体支持体に、次いで再水和チャンバ１５２０に流体的に接続する。溶出バッファは、チャネル１５５１、破砕性シール１２０６、チャネル１５５２、溶出入口ビア１５０３を通って溶出バッファリザーバ１５００を出て、次に多孔質固体支持体上を通って通過して標的分析物を放出し、それによって精製された分析物溶液、例えば濃縮核酸溶液を生成する。精製された分析物溶液は、溶出出口ビア１５０４から出て、チャネル１５５３を使用して再水和チャンバ１５２０に導かれる。第４の弁位置は、精製された分析物溶液で再水和チャンバを充填することを可能にする。本明細書で既に説明したように、好ましい実施形態では、再水和チャンバは、アッセイを実行する為の１つ以上の乾燥試薬を収容している。従って、精製された分析物溶液による１つ以上の乾燥試薬の再水和は、分析物／試薬溶液をもたらす。例示的なカートリッジの実施形態では、更に、精製された試料を計量して所望の体積を生成することが可能である。空気圧が、精製された試料を進めて再水和チャンバを満たし、更にチャネル１５５４に進める。精製された試料は、２つのビア１５８０及び１５８１を通過した後、計量ビア１５８２を通って流れ、計量ベント１５６０に当たるまで計量チャネル１５５７を満たす。計量は任意であるが、乾燥試薬を再水和させる際に過度に希薄な溶液を生成しないようにする為に有利である。この実装態様は、アッセイチャンバ内で行われる増幅及び検出の為に正確な体積を必要とするアッセイ、例えば、低濃度で標的病原体を検出する場合に特に有利である。使用時、圧力がオンのままで、精製された試料が計量ベント１５６０に対して加圧されている間、機器内の磁気要素、例えば再水和モータが回転して再水和チャンバ内の磁気ボールを回旋させ、それによって精製分析物溶液とドライダウン試薬の溶解及び均質化を補助する。このステップの完了により、分析物／試薬溶液が生成される。カートリッジへの圧力の印加は、計量ステップ完了後であってもよい。図９９は、溶出及び計量ステップ後のカートリッジ機構の状態を示している。
分析物／試薬溶液は、この時、アッセイチャンバに渡される準備が整っている。回転弁１４００は、カートリッジ反応領域１６００内のアッセイチャンバを装填する為に、第５の弁位置に割り出される。本明細書に記載の例示的なカートリッジにおいて、第５の弁位置への割り出しは、分析物／試薬溶液のデッドボリュームを失わせることになることに留意されたい。計量チャネル１５７７内に存在する分析物／試薬溶液の体積は、第５の弁位置への割り出し後も前記チャネル内に残り、従って、複数のアッセイチャンバ容積の合計に対応する正確な計量体積がもたらされる。
回転弁が主空気ライン１１７１を介した加圧を可能にする位置に割り出される前述のステップとは異なり、第５の弁位置は、ビア１１９３（図７５Ａに示す）をブロックして、主空気圧ラインの加圧を防止する。代わりに、第５の弁位置は、空気圧ビア１１９４（図７５Ａで示す）に圧力を印加することを可能にし、それによって空気圧ライン１１７８を加圧する。空気は、先ず、ビア１１９２と１５８０を通って導かれる。加圧空気は、その後、チャネル１５５４を通って、分析物／試薬溶液を再水和チャンバ１５２０から押し出し、チャネル１５５３を通って主チャネル１６７１へ、次に装填チャネル１６７２（図示せず）に至る。分析物／試薬溶液は、分割されて反応領域１６００内の複数のアッセイチャンバに分配される。本明細書で既に説明したように、複数のアッセイチャンバは、特定の標的病原体又はプロセスコントロールに向けられた１つ以上の乾燥試薬、例えばプライマー及びプローブを提供するように構成されてもよい。例示的な実装態様では、複数のアッセイチャンバは１つ以上の乾燥試薬をその中に収容しており、分析物／試薬溶液を前記複数のアッセイチャンバに分配すると、各アッセイチャンバ内に増幅溶液が生成されるようになっている。異なるカートリッジ構成は、異なる組み合わせ及び様々な乾燥試薬を複数のアッセイチャンバに提供するように設計されてもよい。例えば、増幅溶液は、機器が複数のアッセイチャンバで複数の同一のアッセイを行うように、即ち、複数のチャンバを用いて同一の病原体を検出するように生成されてもよい。或いは、生成された増幅溶液は異なる乾燥試薬を含み、その結果、機器が複数のアッセイチャンバで２つ以上の個別検出アッセイを行う、即ち複数のチャンバを用いて２つ以上の標的病原体を検出してもよい。何れにせよ、カートリッジは、全てのアッセイチャンバが正常に装填された後、加圧状態を保つ。図１００は、反応チャンバを装填した後のカートリッジ機構の状態を示している。
空気圧のような一時的隔離技術でアッセイチャンバ内の増幅溶液を維持しながらアッセイを行うことは可能であるが、相互汚染を避けると同時に外部環境から反応を隔離する為に、各アッセイチャンバを他から物理的に隔離する永久隔離の形態を使用することが好ましい。核酸増幅反応を行う場合、アンプリコンの汚染はそのような方法のリスクとしてよく理解されているので、このような永久隔離は特に有利である。濃縮核酸を２つ以上のアッセイチャンバに分配した後にアッセイチャンバを隔離する為に、回転弁１４００は永久隔離プロセス中に第５の弁位置に留まり、空気圧が空気圧ビア１１９４に印加され続ける。隔離の為にヒートステークを使用する場合、空気圧は、機器が、アッセイチャンバ、装填チャネル、並びに廃棄物収集要素１４７０に至るチャネル１３６２、及び廃棄物収集要素から出るベントチャネル１４７２に亘ってカートリッジの選択された領域を溶かすことによって圧力下でカートリッジをヒートステークする間、継続して、ヒートステーク１６０３を生成する。ヒートステークは、図１０１において、チャネルを横切る非常に太い直線で図示されている。ヒートステーク１６０３は、効果を及ぼしたチャネル各々を封止し、増幅された核酸を封じ込め、診断検査を行う際に汚染の脅威を最小限に抑えるように機能する。図１０１は、ヒートステーキング後のカートリッジ機構の状態を示す。
最終的に、カートリッジは診断検査を行う準備ができている。増幅溶液は隔離されたアッセイチャンバ内に安全に収容されているので、カートリッジへの空気圧印加はもはや必要ない。空気圧は、空気圧ビア１１９４から解放される。回転弁は、第５の弁位置に割り出された状態を保つ。図１０２は、圧力の解放後且つアッセイステップ中のカートリッジ機構の状態を示す。カートリッジ１０００は、試料が装填モジュールによって受け取られた時点から約３０分以内、より好ましくは約２５分以内、最も好ましくは２０分以内に、視覚的に検出可能な信号を生成するように構成され得る。反応した分析物及び廃棄物は、ヒートステーク又は他の永久溶液技術によって封じ込められるので、カートリッジは、機器又はユーザによる更なる処理なしに廃棄され得る。
Ｉ．使用方法－機器
図１０６Ａ～１０６Ｅは、本明細書に記載のように機器で診断検査を実行する方法１００の詳細なプロセスフローチャートを示している。この方法は、診断検査を行う為にカートリッジを機器に挿入した後、１１０で開始する。ラッチ及びピンアセンブリ２２１０は、カートリッジが装填アセンブリ２２３０によって排出されるのを防止する為に、ラッチ２２１２をカートリッジの上部のノッチ１０２１に落下させる。機器は、装填アセンブリ２２３０内に位置する装填位置センサ２２３６を使用して、カートリッジが１１０で挿入されていることを検証する。フラグ２２３７が装填位置センサによって検出されると、カートリッジが機器内の装填済み位置にあることが検証される。ステップ１１２で、機器２０００は、カートリッジに対して実行される検査の種類を示すカートリッジＩＤコードをスキャンする。ラベル撮像システム２７７０は、このステップ中に、患者ラベル領域の画像を照明して捕捉する。１１４で、機器は、患者ラベルの画像と、実行されようとしている診断検査の種類をグラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）上に表示する。ステップ１２０で、間違ったカートリッジが装填された場合等、ユーザに検査を中止するオプションが提供される。１２２でユーザが検査を中止することを選択すると、機器は診断検査を中止する。一実装態様では、ＧＵＩは、診断検査の診断検査の実行に進行する為にユーザ入力を要する。別の実装態様では、方法は、設定された期間、例えば１０秒以内にユーザ入力がない場合に進行する。
この方法が進行すると、機器は、クランプシーケンスを開始して一連の検証チェックを行って、挿入されたカートリッジが未使用であり診断検査を実行するのに適していることを確認する。機器２０００は、先ず、ゼロクランプ位置を確立して、他の全てのクランプ位置が測定される基準点を設定する。移動ブラケットアセンブリ２０４０は、タブ２０４７が固定支持ブラケット２０１１の底面に固定されたセンサ２０１７をトリガするまで、負の方向に移動する。センサ２０１７がトリガされると、移動ブラケットアセンブリは、その後、１２４で正の方向又は負の方向に較正距離分移動して、ゼロクランプ位置を規定する。機器は、リニアアクチュエータ２０１４をオンにして、リードスクリュー２０１６を第１の回転方向に回転させ、リードスクリューを回転させることによって、１２６で示すように移動ブラケットアセンブリ２０４０を固定ブラケットアセンブリ２０１０に向かって正の直線方向に、第１のクランプ位置へと引き寄せる。第１のクランプ位置において、弁駆動アセンブリ２４００はカートリッジ上の回転弁に接触し、熱クランプアセンブリ２６８０の光フレーム２６８６は反応領域１６００に接触する。回転弁１４００に対する第１の回転弁検証検査は第１のクランプ位置で実行される。ステップ１３０で、第１の検証検査は、回転弁が出荷時構成であることを確認する。本明細書で説明したように、ロータが時期早尚に落下した回転弁は、直接使用前に長時間ガスケットを圧縮することから、ガスケットの変形に起因する漏れのリスクをもたらす。本実施形態では、回転弁１４００は、動作時までガスケットがステータに対して封止されないように出荷時構成に構成されている。弁駆動アセンブリ２４００は、干渉センサ２４０４と弁駆動軸２４０５の端部とを用いて、回転弁１４００の出荷時構成を確認する。弁駆動軸は、弁駆動ピン２４０２が回転弁上の係合開口部１４１７と正しく嵌合すると、干渉センサをトリガせず、回転弁が出荷時構成であることを示す。弁が出荷時構成にあることが確認されたこの例では、機器は、方法の次のステップ１３４に進んで、ロータを落下させる。１３２で、弁駆動軸２４０５の端部が干渉センサをトリガすると、エラーが検出される。干渉センサのトリガは、回転弁が出荷時構成にないことを示す。エラーを誘発する条件は、弁駆動ピンが係合開口部に完全に挿入されていない、又は全く挿入されていないことを含む。この場合、カートリッジは使用できなくなる。機器はステップ１３２で検査を中止し、出荷時構成エラーをＧＵＩに表示し、カートリッジを排出する為にアンクランプする。
回転弁が出荷時構成であることが確認された後で、１３４で弁駆動アセンブリは回転してロータを落下させて、弁を出荷時構成から作動構成に移行させる。回転弁を回転させると、本明細書に記載されているように、ロータをネジ式保持リングから落下させて、ロータとステータの間のガスケットを封止する。ステップ１４０で、機器は、第２の回転弁検証検査を実行して弁落下状態を判定する。弁駆動アセンブリ２４００は、干渉センサを用いて回転弁の状態を確認し、ロータの落下が成功したことを確認する。弁駆動軸は干渉センサをトリガせず、よって回転弁の落下の成功を示し、次にステップ１４４に進んで、移動ブラケットアセンブリ２０４０を第２のクランプ位置に移動させる。干渉センサがトリガされ、よって弁落下の不成功を示すと、機器はステップ１４２で検査を中止し、ＧＵＩで弁落下失敗のエラーを表示し、排出する為にカートリッジをアンクランプする。
移動ブラケットアセンブリ２０４０は、ハードストップ２２１１が固定ブラケットアセンブリ２０１０の第１の表面に接触する１４２で第２のクランプ位置へと正の方向に移動する。ステップ１５０で、機器は、センサ２０１９がハードストップ２２１１によってトリガされていることを確認する。第２のクランプ位置は、この例示された方法において、クランプブロック２０４１が移動する正方向の最大の変位である。第２のクランプ位置では、ドア支持アセンブリ２２８０はキャップ１１８１に対して押し付けられ、空気圧インターフェース２１００は、空気圧インターフェースカバーアダプタ１１７２と空気圧シールを形成し、熱クランプアセンブリ２６８０が係合して、光フレーム２６８６が反応領域１６００の周りにシールを形成し、弁駆動装置２４０１は回転弁１４００と係合状態を保つ。ハードストップ２２１１が固定支持ブラケットの第１の表面に接触することによってセンサ２０１９がトリガされない場合、１５２でエラーが検出される。ハードストップセンサをトリガできないことは、移動ブラケットアセンブリ２０４０がカートリッジのクランプに失敗したことを示す。機器は、ステップ１５２で検査を中止し、ＧＵＩで、ハードストップ失敗のエラーを表示し、排出する為にカートリッジをアンクランプする。センサ２０１９によって示されるように、全ての回転弁検証検査の完了、及びカートリッジのクランプの成功は、機器が、方法の流体シーケンス部分を開始してもよいことを合図する。
ステップ１５４及び１５６において、機器の弁駆動アセンブリ２４００は、弁を３６０度回転させ（ステップ１５４）、次に、ホーミングセンサ２４０９を使用して弁をゼロ弁位置まで割り出す（ステップ１５６）。回転弁は、フルイディクスカード内の全ての入口ビアと出口ビアをゼロ弁位置で封鎖し、流体連通が許容されないように構成されている。この構成により、機器は空気圧漏れ検査ステップ１６０を行うことができる。機器はカートリッジを加圧し、空気圧の流れが検出されないことを確認する。空気圧サブシステムが何らかの空気圧の流れを検出し、よってカートリッジ内に空気圧の漏れがあることが示されると、エラーが検出される。このような空気圧の漏れはカートリッジの信頼性を低下させる、及び／又は使用不能にする。機器はステップ１６２で検査を中止し、ＧＵＩに空気圧漏れエラーを表示し、排出する為にカートリッジをアンクランプする。空気圧の漏れが検出されない場合、機器はカートリッジ検証検査を完了しており、カートリッジが診断アッセイを実行する能力があることを示す。
方法のステップ１６４で（図１０６Ｂ参照）、破砕性シールブロック２２６０は、第３のクランプ位置まで正の方向に移動して、破砕性シールピンでカートリッジ上の全ての破砕性シールを破断する。破砕性シールブロックは、ハードストップ２２６３が装填アセンブリ２２３０のアッパーレール２２３１に接触するまで正の方向に移動することを許容される。第３のクランプ位置で、クランプブロック２０４１と全てのアセンブリ（即ち、ドア支持アセンブリ２２８０、空気圧インターフェース２１００、弁駆動装置２４００、及びサーマルクランプ２６８０）は、ハードストップ２２１１が固定支持ブラケット２０１２の第１の表面に接触することにより、第２のクランプ位置で定置状態を保つ。本明細書に記載のように、破砕性シールブロック２２６０及びクランプブロック２０４１は、リニアスライド２２６４によって機械的に結合された別個の構成要素である。この構成は、クランプ動作を破砕性シールの作動から分離し、カートリッジを流体的に活性化する前に、機器が回転弁検証検査を行うことを可能にする。破砕性シールブロック２２６０が正の方向に移動して１６４の第３のクランプ位置になると、全ての破砕性シールが穿孔される。別の実施形態では、破砕性シールピンは、破砕性シールブロックが正方向の異なる位置に移動される時に破砕性シールを順次穿刺することができるように、長さが変動することが可能である。ステップ２００で、機器は、センサ２２６６を使用して、破砕性シールが破られていることを確認する。破砕性シールブロック上のセンサ２２６６がトリガされない場合、エラーが検出される。この状態は、破砕性シールが作動しない為にカートリッジを使用不能にし、カートリッジ内の１つ以上の流路が、破断されていないシールにより妨害されていることを示す。機器はステップ２０２で検査を中止し、ＧＵＩに破砕性シール作動エラーを表示し、排出する為にカートリッジをアンクランプする。ステップ１６４及び２０２が成功裏に完了すると、破砕性シールは流体的に活性化され、カートリッジは、ステップ２０４で、標的病原体を含有する疑いのある試料の試料調製を開始する準備が整っている。
試料調製を開始する為に、空気圧サブシステムは、２０４で、印加圧力とゼロ圧力の交互の期間を使用してカートリッジを加圧し、試料を充填チャンバ１１０１から計量チャンバ１１１０に引き込む。ラベル撮像アセンブリ２７７０のカメラ２２７１は、試料窓１０５０を照明し、ステップ２１０で、十分な試料体積がカートリッジに装填されたことを確認する。機器は、計量チャンバ１１１０内に存在するボール１１１４の存在を検出し、十分な試料体積が存在するかどうかを判断する。十分な試料体積が計量チャンバに存在することを示す位置にボールが存在することを機器が識別できなかった場合、エラーが検出される。機器は、ステップ２１２で検査を中止し、ＧＵＩで試料体積不十分のエラーを表示し、排出する為にカートリッジをアンクランプする。
十分な試料体積が存在する場合、機器はカートリッジの加圧を進めて装填モジュール２１４を空にし、試料を、少なくとも１つの化学溶解剤を含む溶解バッファを既に収容している溶解チャンバ１３７１に押し進める。機器は、２１４で、カートリッジを設定された期間加圧して、試料を計量チャンバから溶解チャンバに移す。溶解チャンバは、溶解ステップの実行時に定置状態を保つ回転弁のゼロ弁位置によって提供されるデッドエンドに対して、空気圧によって充填される。この構成は、機器が、ステップ３００で見られる定圧プロファイルの読み取り値に対して、圧力維持チェックを行うことを可能にする。カートリッジが定圧プロファイルを維持できない場合、エラーが検出される。定圧プロファイルを維持できない場合、カートリッジ内に空気圧の漏れがある可能性があり、カートリッジの信頼性が低下するか、又は動作不能になることを示している。機器はステップ３０２で検査を中止し、ＧＵＩに空気圧漏れエラーを表示し、排出する為にカートリッジをアンクランプする。設定された期間、定圧プロファイルが維持されていることの確認は、機器が混合ステップに移行してもよいことを合図する。機器は、３０４で、磁気混合アセンブリ２３００の駆動モータ２３３０が設定された期間オンになる間、カートリッジ内の圧力を維持し続ける。磁気結合は、駆動磁石システム２３１０、被駆動磁石システム２３５０、及び溶解チャンバのスターバー１３９０の間に発効して、その結果、駆動モータ２３３０が回転すると、被駆動磁石システム２３５０及びスターバー１３９０も回転するようになる。スターバーの回転は、溶解チャンバの内容物を混合し、試料を溶解して、溶解試料を生成する。
設定された混合期間中に同時に、マイクロフォン２３８０は、ステップ３１０において、溶解チャンバと駆動モータの可聴フィードバックを監視する。可聴信号が予め設定された範囲内にない場合、エラーが検出され得る。可聴音のフィードバックが予め設定された範囲内にない原因となる条件は、磁気混合アセンブリからのスターバーのデカップリング、又は駆動モータのストールを含む。可聴信号が予め設定された範囲外になった場合、機器はステップ３１２で検査を中止し、ＧＵＩに可聴フィードバックエラーを表示し、排出する為にカートリッジをアンクランプする。続いて、磁気混合アセンブリの可聴フィードバックが、設定された期間の全期間に亘って範囲内に留まった場合、３１４で駆動モータがオフにされる。
成功した溶解操作の完了後、弁駆動アセンブリ２４００は、３１６で回転弁を第１の弁位置に割り出し、機器は、３１８でカートリッジを加圧して溶解チャンバを空にする。核酸及び他の細胞残屑を含有する溶解試料は、本明細書に記載の実施形態に従って、回転弁の固体支持体チャンバ内に収容された多孔質固体支持体上を流れる。多孔質固体支持体は、細胞残屑及び溶解バッファを廃棄物収集要素１４７０に導くことを可能にしながら、核酸を捕捉する。機器は、４００において圧力検証チェックを行い、割り当てられた時間内に圧力プロファイルが達成されることを確認する。割り当てられた時間内に圧力プロファイルが達成されず、カートリッジ内に空気圧の漏れが存在する可能性があることが示されると、エラーが検出される。機器はステップ３０２で検査を中止し、ＧＵＩに空気圧漏れエラーを表示し、排出する為にカートリッジをアンクランプする。
溶解試料が溶解チャンバ１３７１から回転弁１４００の多孔質固体支持体チャンバ１４４６に移送される間、機器は圧力プロファイルを監視し続ける。本発明の一態様では、空気圧サブシステム２１３０には流量センサが欠如しており、代わりに、比例弁に送られる作動信号に基づくフィードバック制御ループを使用して、溶解試料の多孔質固体支持体チャンバへの移送が完了した時点を決定する。ステップ４１０（図１０６Ｃ）において、機器は、空気圧サブシステムのフィードバック制御ルックを用いて、溶解バッファの移送が完了したことを検出する。移送タイムアウトエラーは、予め設定された時間内に溶血試料の移送が成功したことを機器が検出できなかった場合に識別される。機器はステップ４１２で検査を中止し、ＧＵＩにタイムアウトエラーを表示し、排出する為にカートリッジをアンクランプする。溶解試料の移送が正常に検出されると、ステップ４１４で印加圧力がオフになり、機器は洗浄ステップを実行する準備が整っている。
洗浄バッファリザーバを多孔質固体支持体チャンバと整列させる為に、弁駆動アセンブリ２４００は、４１６で回転弁を第２の弁位置に割り出し、機器は、４１８でカートリッジを加圧して洗浄バッファリザーバ１４７５を空にする。洗浄バッファは、洗浄バッファリザーバから流出し、回転弁１４００の固体支持体チャンバ１４４６内に収容された多孔質固体支持体１４４５を通過して、多孔質固体支持体中に残っている未結合の細胞残屑又は他の汚染物質を除去する。洗浄バッファは、多孔質固体支持体１４４５に結合した核酸を主に残して廃棄物収集要素１４７０に導かれる。ステップ４００と同様の方式で、機器は、４２０で圧力検証チェックを行い、溶解試料の移送中に行われる検査のように、割り当てられた時間内に圧力プロファイルが達成されることを確認する。予期される圧力プロファイルが予め設定された割り当て時間内に達成されず、カートリッジ内の空気圧の漏れを潜在的に示す場合、エラーが検出される。機器はステップ３０２で検査を中止し、ＧＵＩに空気圧漏れエラーを表示し、排出する為にカートリッジをアンクランプする。機器は、洗浄バッファが洗浄バッファリザーバ１４７５から回転弁１４００の多孔質固体支持体チャンバ１４４６に移送される間、圧力プロファイルを監視し続ける。上述の空気圧サブシステムのフィードバック制御ループは、比例弁に送られる作動信号を監視し、４２２において洗浄バッファの多孔質固体支持体チャンバへの移送が完了した時点を判断する。割り当てられた時間内に洗浄バッファの移送が成功したことを機器が検出できなかった場合、エラーが検出される。機器はステップ４１２で検査を中止し、ＧＵＩにタイムアウトエラーを表示し、排出する為にカートリッジをアンクランプする。洗浄バッファの移送の検出が成功すると、４２４で印加圧力がオフになり、機器は空気乾燥ステップを実行する準備が整っている。
多孔質固体支持体を空気乾燥する為に、弁駆動アセンブリ２４００は、４２６で回転弁を第３の弁位置に割り出し、機器は、４２８でカートリッジを加圧して空気乾燥ステップを実行する。加圧空気は、回転弁の固体支持体チャンバ１４４６内に収容された多孔質固体支持体を通して吹き出され、設定された期間、廃棄物収集要素１４７０に向けられる。空気乾燥を実行することにより、残留流体を押し出し、洗浄ステップの後に固体支持体チャンバ内に存在する可能性のある残留揮発性化合物を蒸発させる。当業者であれば、最終アッセイにおける溶解バッファ及び／又は洗浄バッファの残留物の存在を最小限に抑えることの利点を認識するであろう。空気乾燥ステップ中に、機器は４３０で再び圧力検証チェックを行い、割り当てられた時間内に圧力プロファイルが達成されることを確認する。割り当てられた時間内に圧力プロファイルが達成されず、カートリッジ内に空気圧の漏れがある可能性を示されると、エラーが検出される。機器はステップ３０２で検査を中止し、ＧＵＩに空気圧漏れエラーを表示し、排出する為にカートリッジをアンクランプする。空気乾燥プロセスが正常に完了すると、ステップ４３２で圧力がオフになり、機器は溶出ステップを実行する準備が整っている。
溶出バッファリザーバを多孔質固体支持体チャンバと整列させる為に弁駆動アセンブリ２４００は、４３４で回転弁を第４の弁位置に割り出し、機器は、ステップ４３６で見られるように、カートリッジを加圧して溶出バッファリザーバ１４７５を空にする。溶出液は、溶出バッファリザーバ１４７５から流出し、回転弁の固体支持体チャンバ内に収容された多孔質固体支持体１４４５を通過して、多孔質固体支持体に結合した核酸を放出し、それによって濃縮核酸溶液を生成する。濃縮核酸は、チャンバ内に沈積した乾燥試薬を再水和させる為に再水和チャンバ１５２０に導かれる。カートリッジは、機器が５００で今一度の圧力検証チェックを行って、圧力プロファイルが予め設定された期間維持されることを確認する間、加圧状態を保つ。カートリッジが定圧プロファイルを維持できない場合、エラーが検出される。定圧プロファイルを維持できない場合、カートリッジ内に空気圧の漏れがある可能性がある。機器はステップ３０２で検査を中止し、ＧＵＩに空気圧漏れエラーを表示し、排出する為にカートリッジをアンクランプする。
機器は、カートリッジを加圧して再水和チャンバ１５２０を精製試料で充填し、精製試料を計量チャネル１５５７に押し込んで、計量精製試料体積を生成することを続行する。圧力がかかったまま、ステップ５０２で再水和モータ２５１０を一定時間オンにして、再水和チャンバ内で磁気混合要素（即ち、ボール１５２４）を回旋させて、乾燥試薬を計量された精製試料（図１０６Ｄ参照）に溶解し混合する。方法のステップ５０４で、再水和モータはオフにされる。５０６で圧力がオフにされ、同時に５０８で化学ヒータアセンブリ２６００の化学ヒータ２６０１がオンにされて、アッセイチャンバ１６２１を充填する為の装填温度まで化学ヒータを予熱する。
化学ヒータ２６０１を予熱している間、反応撮像アセンブリ２７００は、ステップ５１０で乾燥アッセイチャンバの画像を捕捉する。続いて、弁駆動アセンブリ２４００は、５１２で回転弁を第５の弁位置に割り出し、再水和チャンバ１５２０を乾燥アッセイチャンバと整列させる。機器は、５１４でカートリッジを加圧して、溶液を再水和チャンバからアッセイチャンバに通し、それによってアッセイチャンバを装填する。一実装態様において、空気圧サブシステム２１３０は、アッセイチャンバを装填する為に、段階的ランピング機能を用いてカートリッジを加圧する。本方法の別の実装態様では、アッセイチャンバは、定圧プロファイルを使用して装填される。圧力は、反応撮像アセンブリがステップ５１６で装填済みアッセイチャンバの画像を捕捉する間、印加状態を保つ。機器は、６００で、画像を使用して、アッセイチャンバが正常に装填されたことを確認する。機器がアッセイチャンバの不完全な装填を識別した場合、エラーが検出される。機器はステップ６０２で検査を中止し、ＧＵＩに不完全な装填エラーを表示し、排出する為にカートリッジをアンクランプする。
アッセイチャンバの装填確認後、ステップ６０４でヒートステーカーアセンブリ２６４０のヒータ２６６１を作動させてステーカーバーアセンブリ２６４１を予め設定されたステーキング温度まで上昇させる。機器はモータ２６４２を使用して、ステーカーバーアセンブリ２６４１を、ステーカーブレード２６６０がカートリッジに接触するまでカートリッジに向かって移動させる。モータはばね２６４３を解放し、ばねは、本明細書で説明するように、６０６でカートリッジをヒートステークする為にステーカーバーアセンブリをカートリッジの膜側に押し付けるのに必要な力を加える。高温のステーカーブレード２６６０は、カートリッジの選択された領域、例えば、Ｕベンド１６０７、装填チャネル１６７２、廃棄物収集要素に通じるチャネル１３６２、及び廃棄物収集要素１４７０から出る通気チャネル１４７２に亘って溶融する。これら特定のチャネルをヒートステークすることにより、液体がカートリッジから逸出するのを防止し、それによって、アンプリコン又は潜在的に汚染された生物学的廃棄物が外部環境へ放出されるリスクを軽減することができる。ヒートステーカーアセンブリ２６４０は、設定された期間６０６の間カートリッジをヒートステークし、その後、ヒートステーカーアセンブリのヒータ２６６１をオフにする。ファン２６４４は６０８でオンになり、ステーカーバーが所望の温度まで冷却されたことを機器が検出するまで、ヒートステーカーブレード２６６０はファンによって能動冷却される。ステップ６１０で、モータ２６４２がカートリッジからヒートステーカーアセンブリ２６４０を引き込み、６１２でカートリッジに印加された空気圧がオフになる。
ステップ６１４で、反応撮像アセンブリは、ヒートステーキング及び空気圧の解放後のアッセイチャンバ１６２１の画像を捕捉する。７００で、アッセイチャンバが試料混合物装填済み状態を保っていることを確認する画像を使用して、ヒートステーク１６０３による封止が成功したことを確認する。アッセイチャンバが装填済み状態を保っていない場合は、ヒートステークの失敗によるカートリッジの漏れを示している。機器はステップ７０２で検査を中止し、ＧＵＩにヒートステーク失敗のエラーを表示し、排出の為にカートリッジをアンクランプする。ヒートステークが成功したことを確認すると、機器は増幅ステップに進むことが可能となる。
方法のこのステップにおいて、化学ヒータアセンブリ２６００の化学ヒータ２６０１は、装填温度まで上がっており、アッセイチャンバ内で核酸の増幅を促進する準備ができている。別の実施形態では、化学ヒータ２６０１は、ステップ７０４によって示される反応温度に設定される前に、高温と低温の間で１回以上変動させられてもよい。化学ヒータは、化学ヒータが高温に達するまで暖められる。その後、化学ヒータはオフにされ、アッセイチャンバ１６２１が低温に冷却して１サイクルを完了するまで、ファン２６０３によって能動的に冷却される。アッセイチャンバは、任意に、反応温度に設定される前に１回以上変動されてもよい。
次に、化学ヒータ２６０１は、７０６で、検査期間中、反応温度に設定される。所定の頻度で、反応撮像アセンブリ２７００は、増幅中にアッセイチャンバ１６２１の画像を捕捉し、機器がアッセイチャンバの画像を処理することを可能にする。一実装態様において、機器は励起レンズセル２７３０の励起ＬＥＤ２７３１をオンにし、反応カメラ２７０１は増幅の２０秒毎にアッセイチャンバの画像を捕捉する。別の実装態様では、機器は励起ＬＥＤ２７３１をオンにし、反応カメラ２７０１は、増幅の１５秒毎にアッセイチャンバの画像を捕捉する。機器は、反応撮像アセンブリ２７００によって捕捉された画像のシーケンスを処理して、ステップ８００によって示されるように、複数のアッセイチャンバの各々における標的核酸の存在を示す蛍光信号等の信号の存在を決定する。デバイスが多重アッセイを行うように構成される実施形態では、機器は、複数のアッセイチャンバ各々について陽性又は陰性信号を検出してもよい。特定の実施形態、例えば、少なくとも１つのアッセイチャンバにおいて陽性信号を生成することが期待されるプロセスコントロールを収容しているカートリッジでは、機器は、割り当てられた時間内に期待される信号が判定されない場合、８０２で示すように、タイムアウトエラーを生成してもよい。機器は、ステップ８０２で検査を中止し、ＧＵＩにエラーを表示し、９００で、排出する為にカートリッジをアンクランプする。
増幅ステップが完了すると、各ウェルで正の信号を検出するか、増幅に割り当てられた時間が経過した後に、固定ブラケットアセンブリ２０１０上のリニアアクチュエータ２０１４がリードスクリュー２０１６を第２の回転方向に回転させて、先ずカートリッジから破砕性シールブロック２２６０を押し退けて、アンクランプ及び排出シーケンスが開始する。リードスクリューは、破砕性シールブロック２２６０がクランプブロック２０４１のレッジ２０４６に接触すると第２の回転方向へ回転し続けて、移動ブラケットアセンブリ２０４０全体をカートリッジから遠ざかる負の方向に押して、９００で第４のクランプ位置まで移動させる。移動ブラケットアセンブリが負の方向に移動すると、ラッチ解除アーム２２１４がピン２２１６の端部に接触して、９０２においてカートリッジの上部のノッチ１０２１からラッチ２２１２を持ち上げる。装填アセンブリ２１００は、ばね２２３５を使用して９０４でカートリッジを排出して、プッシャキャリッジ２２３４とカートリッジを、機器のスロット２０７２に向かう最前方の装填位置に引き寄せてカートリッジを排出する。ステップ９００～９０４は、方法を中止してカートリッジを排出することにつながるエラーが検出される度に実行される。方法が正常に完了すると、方法の最後のステップは、ステップ９０６によって示すように、ＧＵＩに診断結果を表示する。
ＶＩＩＩ．使用方法－バイオロジー
本発明の一つの態様は、以下のステップを含む、標的病原体を含有する疑いのある試料の検査方法を提供する：（ａ）標的病原体を含有する疑いのある試料を含む装填チャンバを有するカートリッジを受け入れるステップ、（ｂ）試料を、少なくとも１つの溶解試薬を内部に有する溶解チャンバに進めるステップ、（ｃ）試料と少なくとも１つの溶解剤とを混合して溶解試料を生成するステップ、（ｄ）溶解試料を多孔質固体支持体に通して、核酸を多孔質固体支持体に捕捉するステップ、（ｅ）捕捉した核酸を多孔質固体支持体から放出して濃縮核酸を生成するステップ、（ｆ）濃縮核酸を２つ以上のアッセイチャンバに分配し、濃縮核酸を１つ以上の増幅試薬と結合するステップ、（ｇ）２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つを、全ての他の２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つから隔離するステップ、（ｈ）増幅産物を同時に検出しながら、２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つの中で等温増幅反応を行うステップであって、増幅産物の存在が、標的病原体を含有する疑いのある試料中の標的病原体の存在、不在又は量の指標となるステップ。方法は、装填モジュール、溶解モジュール、精製モジュール及び増幅モジュールを含むモジュール式アッセイシステム上で実施される。
Ａ．装填モジュール
場合によっては、カートリッジは、試料入力ポート、試料入力ウェル、又は充填チャンバを備えている。本明細書に記載の装置に固有の加圧を考慮すると、入口ポートは、好ましくは、キャップによって封止された時に気密である。特定の実装態様では、キャップは、試料の添加を可能にする為に開けられ、その後、試料が装置に装填される前に再封止されるように構成される。或いは、試料は、穿刺可能な隔壁又は大型の一方向弁を介して装填され得る。診断システムは、試料を装置に装填するのに有用な、バルブやシリンジ等の試料ローダを含み得る。カートリッジは、シリンジ、バルブ、スワブ、スクレーパ、生検パンチ、又はユーザが試料を収集する為の他のツール等の試料収集デバイスと共にパッケージ化され得る。
試料は、被験者（例えば、ヒト被験者）、食品試料（例えば、生物を含む）、又は環境試料（例えば、１つ以上の生物を含む）（例えば、微生物培養物）から取得され得る。試料は、合成由来の検体（例えば、微生物培養物）を含んでもよい。試料は、患者又は人から得てもよく、血液、糞便、尿、唾液又は他の体液を含む。例示的な、非限定的な試料は、血液、血漿、血清、喀痰、尿、糞便（例えば、便試料）、スワブ（例えば、皮膚、創傷、粘膜、頸部、膣、尿道、喉又は鼻腔の）、汗、脳脊髄液、羊水、間質液、涙液、骨髄、組織試料（例えば、皮膚試料や生検試料）、頬の洗口液試料、エアロゾル（例えば、咳によって生成される）、水試料、植物試料、食品試料を含む。試料は、検出、濾過、濃縮、及び／又は処理される任意の有用な標的又は分析物を含み得る。
分析は、目的の分析物の存在、不在、又は量を示し得る。例えば、核酸増幅は、細胞、細胞タイプ、病原体（例えば、細菌、ウイルス）、毒素、汚染物質、感染性物質、遺伝子、遺伝子発現産物、メチル化産物、遺伝子変異、又はバイオマーカー（例えば、核酸、タンパク質、低分子）の存在、不在、又は存在量等、試料に関する定性的又は定量的情報を提供できる。
分析は、目的の分析物の存在、不在、又は量を示すことができる。例えば、核酸増幅は、細胞、細胞タイプ、病原体（例えば、細菌、ウイルス）、毒素、汚染物質、感染性物質、遺伝子、遺伝子発現産物、メチル化産物、遺伝子変異、又はバイオマーカー（例えば、核酸、タンパク質、低分子）の存在、不在、又は存在量等、試料に関する定性的又は定量的情報を提供することができる。目的の分析対象は、遺伝子疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、癌、神経疾患、自己免疫疾患、肺疾患、生殖器疾患、胎児疾患、アルツハイマー病、牛海綿状脳症（狂牛病）、クラミジア、コレラ、クリプトスポリジウム症、デング熱、ジアルジア、淋病、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、肝炎（例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ）、ヘルペス（例えば、口腔又は陰部ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、インフルエンザ、日本脳炎、マラリア、麻疹、髄膜炎、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、オンコセルカ症、肺炎、ロタウイルス、住血吸虫症、赤痢菌、連鎖球菌、梅毒、結核、トリコモナス、チフス、黄熱病等の疾患や病気の指標を含み得る。分析対象は、外傷性脳損傷、腎臓病、心血管疾患、心血管イベント（心臓発作、脳卒中等）、又は特定の治療薬に対する特定の感染性物質（細菌又はウイルス等）の感受性を示すバイオマーカーを含み得る。分析対象は、多型（例えば、一塩基多型（ＳＮＰｓ）、コピー数変異）、遺伝子発現産物、特定のタンパク質又はタンパク質の修飾（例えば、グリコシル化又は他の翻訳後修飾）等の遺伝マーカーを含み得る。好ましい実装態様において、目的の分析物は、ウイルス、細菌、単細胞真菌及び寄生虫を含む微生物の同定に有用な核酸である。
多くの実装態様において、標的病原体を溶解することを試みる前に、試料を１つ以上の処理に供することが望ましい。幾つかの実装態様では、処理は、試料を溶解チャンバに渡す前に行われる。他の実装態様では、処理は、試料を溶解チャンバに渡した後であるが、試料を少なくとも１つの溶解試薬と混合する前に行われる。
本明細書に記載のデバイス及び機器を備えた診断システムは、任意の生体試料から標的病原体を検出する為に使用され得る。組織試料等の固体試料又は半固体試料は、検査カートリッジを通って流れるのに適した流体試料に病原体を放出する為に、化学的、酵素的、物理的及び／又は機械的処理を必要とする。同様に、他の生体試料タイプは、１つ以上の溶解剤と混合する前に、化学的、酵素的、物理的又は機械的な前処理を行うことが好ましい。このような前処理は、カートリッジ内で行われても、カートリッジに試料を装填する前に行われてもよい。化学的前処理は、例えば、喀痰試料の粘液を分解する為のｎ－アセチルシステイン、細胞内病原体の放出や試料のデバルク化の為のサポニンによる動物細胞の溶解等を含む。ジチオスレイトールも、粘液の分解や固形組織試料の解砕に一般に用いられる。別の実装態様では、試料は、固形組織試料中の結合組織を優先的に分解する為に、例えばエラスターゼ、コラゲナーゼ又はプロテイナーゼＫで、酵素的に前処理され得る。更に別の実装態様では、試料をヌクレアーゼ、例えばＤＮａｓｅ又はＲＮａｓｅで処理して、溶解前に試料から細胞外核酸を除去することができる。このようなヌクレアーゼは、その後のヌクレアーゼ阻害剤の添加によって、又はカオトロピック溶解剤による変性によって不活性化され得る。最後に、特定の試料は、化学溶解剤を添加する前に、ビーズビーティングで破壊され得る。
幾つかの実装態様では、望ましくない汚染物質は、例えば濾過によって標的病原体から物理的に分離され得る。濾過は、試料の１つの成分又は画分を別の成分又は画分から分離することを可能にする。例えば、フィルタによって、例えば、細胞、残屑又は汚染物質等の固体成分を溶液の液体成分から分離することができる。或いは、フィルタは、例えば、タンパク質性凝集体、凝集した細胞残屑、又はより大きな細胞等のより大きな固体成分を、例えば、ウイルス、細菌性細胞又は核酸等のより小さな成分から、溶液から分離することを可能にし得る。この実施形態の態様において、溶液に含有された成分を分離するのに有用なフィルタは、例えば、サイズ排除フィルタ、プラズマフィルタ、イオン排除フィルタ、磁気フィルタ、又はアフィニティフィルタであり得る。この実施形態の他の態様において、溶液に含有された成分を分離するのに有用なフィルタは、例えば、０．１μｍ、０．２μｍ、０．５μｍ、１．０μｍ、２．０μｍ、５．０μｍ、１０．０μｍ、２０．０μｍ、３０μｍ、４０μｍ、５０μｍ、６０μｍ、７０μｍ、８０μｍ、９０μｍ、１００μｍ又はそれ以上のポアサイズを有し得る。この実施形態の更に他の態様において、溶液に含有された成分を分離するのに有用なフィルタは、例えば、少なくとも０．２μｍ、少なくとも０．５μｍ、少なくとも１．０μｍ、少なくとも２．０μｍ、少なくとも５．０μｍ、少なくとも１０．０μｍ、少なくとも２０．０μｍ、少なくとも３０．０μｍ、少なくとも４０．０μｍ、少なくとも５０．０μｍ、少なくとも６０．０μｍ、少なくとも７０．０μｍ、少なくとも８０．０μｍ、少なくとも９０．０μｍ、又は少なくとも１００．０μｍのポアサイズを有し得る。この実施形態の更に他の態様において、溶液に含有された成分を分離するのに有用なフィルタは、例えば、最大０．１μｍ、最大０．２μｍ、最大０．５μｍ、最大１．０μｍ、最大２．０μｍ、最大５．０μｍ、最大１０．０μｍ、最大２０．０μｍ、最大３０．０μｍ、最大４０．０μｍ、最大５０．０μｍ、最大６０．０μｍ、最大７０．０μｍ、最大８０．０μｍ、最大９０．０μｍ、又は最大１００．０μｍのポアサイズを有し得る。この実施形態の他の態様では、溶液に含有された成分を分離するのに有用なフィルタは、例えば、約０．２μｍ～約０．５μｍ、約０．２μｍ～約１．０μｍ、約０．２μｍ～約２．０μｍ、約０．２μｍ～約５．０μｍ、約０．２μｍ～約１０．０μｍ、約０．２μｍ～約２０．０μｍ、約０．２μｍ～約３０．０μｍ、約０．２μｍ～約４０．０μｍ、約０．２μｍ～約５０．０μｍ、約０．５μｍ～約１．０μｍ、約０．５μｍ～約２．０μｍ、約０．５μｍ～約５．０μｍ、約０．５μｍ～約１０．０μｍ、約０．５μｍ～約２０．０μｍ、約０．５μｍ～約３０．０μｍ、約０．５μｍ～約４０．０μｍ、約０．５μｍ～約５０．０μｍ、約１．０μｍ～約２．０μｍ、約１．０μｍ～約５．０μｍ、約１．０μｍ～約１０．０μｍ、約１．０μｍ～約２０．０μｍ、約１．０μｍ～約３０．０μｍ、約１．０μｍ～約４０．０μｍ、約１．０μｍ～約５０．０μｍ、約２．０μｍ～約５．０μｍ、約２．０μｍ～約１０．０μｍ、約２．０μｍ～約２０．０μｍ、約２．０μｍ～約３０．０μｍ、約２．０μｍ～約４０．０μｍ、約２．０μｍ～約５０．０μｍ、約５．０μｍ～約１０．０μｍ、約５．０μｍ～約２０．０μｍ、約５．０μｍ～約３０．０μｍ、約５．０μｍ～約４０．０μｍ、約５．０μｍ～約５０．０μｍ、約１０．０μｍ～約２０．０μｍ、約１０．０μｍ～約３０．０μｍ、約１０．０μｍ～約４０．０μｍ、約１０．０μｍ～約５０．０μｍ、約１０．０μｍ～約６０．０μｍ、約１０．０μｍ～約７０．０μｍ、約２０．０μｍ～約３０．０μｍ、約２０．０μｍ～約４０．０μｍ、約２０．０μｍ～約５０．０μｍ、約２０．０μｍ～約６０．０μｍ、約２０．０μｍ～約７０．０μｍ、約２０μｍ～約８０．０μｍ、約２０．０μｍ～約９０．０μｍ、約２０．０μｍ～約１００．０μｍ、約３０．０μｍ～約４０．０μｍ、約３０．０μｍ～約５０．０μｍ、約３０．０μｍ～約６０．０μｍ、約３０．０μｍ～約７０．０μｍ、約３０．０μｍ～約８０．０μｍ、約３０．０μｍ～約９０．０μｍ、約３０．０μｍ～約１００．０μｍ、約４０．０μｍ～約５０．０μｍ、約４０．０μｍ～約６０．０μｍ、約４０．０μｍ～約７０．０μｍ、約４０．０μｍ～約８０．０μｍ、約４０．０μｍ～約９０．０μｍ、約４０．０μｍ～約１００．０μｍ、約５０．０μｍ～約６０．０μｍ、約５０．０μｍ～約７０．０μｍ、約５０．０μｍ～約８０．０μｍ、約５０．０μｍ～約９０．０μｍ、又は約５０．０μｍ～約１００．０μｍのポアサイズを有し得る。
特定の実装態様では、サイズ排除フィルタはデプスフィルタであり得る。デプスフィルタは、表面上とは対照的に、フィルタの深さ内で微粒子を捕捉する、ランダムに配向した結合繊維のマトリックスで構成されている。デプスフィルタの繊維は、ガラス、綿、又は様々なポリマーの何れかから構成され得る。例示的なデプスフィルタ材料は、タイプＧＦ／Ｆ、ＧＦ／Ｃ及びＧＭＦ１５０（ガラス繊維、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ））、メトリガード（Ｍｅｔｒｉｇａｒｄ（登録商標））（ガラス繊維、ポールゲルマン（Ｐａｌｌ－Ｇｅｌｍａｎ））、ＡＰＩＳ（ガラス繊維、ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））並びに、フィルタ媒体が、試料の更なる処理を可能にする為に十分な汚染物質を保持できる限り、様々なセルロース、ポリエステル、ポリプロピレン、その他の繊維又は微粒子フィルタ等を含み得る。
別の実装態様では、サイズ排除フィルタはメンブレンフィルタ又はメッシュフィルタであり得る。メンブレンフィルタは、典型的には、そのポアサイズよりも大きい粒子をフィルタの上流表面に保持することによって分離を行う。定格ポアサイズ未満の粒子は、膜を通過するか、膜構造内の他の機構によって捕捉される。メンブレンフィルタは、細菌性細胞を排除するのに十分な程小さいものを含む、より小さなポアサイズをサポートし得る。メンブレンフィルタは、例えば、細菌性細胞懸濁液等の溶液を、メンブレンフィルタを通して第１の大きい体積を濾過し、それによって細菌性細胞をメンブレンフィルタの上流表面（或いはフィルタの上流側に保持されている残留液中に懸濁させて）に保持することによって濃縮する為に使用される。その後、懸濁液を逆方向に流してメンブレン表面から細菌性細胞を浮かせるか、懸濁液をフィルタの上流側表面で洗浄してフィルタから細菌性細胞を洗い流すことにより、細菌性細胞を第２の少ない体積の液に再懸濁させることができる。例示的な膜は、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）膜（例えば、スーポア（Ｓｕｐｏｒ（登録商標））２００、スーポア（Ｓｕｐｏｒ（登録商標））４５０、スーポア（Ｓｕｐｏｒ（登録商標））マッハＶ（ＭａｃｈＶ）（Ｐａｌｌ－Ｇｅｌｍａｎ、ポートワシントン、Ｎ．Ｙ．）、ミリポアエクスプレスプラス（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｅｘｐｒｅｓｓ ＰＬＵＳ（登録商標）（ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））を含み得る。その他のフィルタ材料は、全てＰａｌｌ－Ｇｅｌｍａｎ（ポートワシントン、Ｎ．Ｙ．）製である、ＨＴタフリン（ＨＴ Ｔｕｆｆｒｙｎ（登録商標））（ポリスルホン）、ＧＮメトリセル（ＧＮ Ｍｅｔｒｉｃｅｌ（登録商標））（混合セルロースエステル）、ナイラフロー（Ｎｙｌａｆｌｏ（登録商標））（ナイロン）、ＦＰバーチセル（ＦＰ Ｖｅｒｔｉｃｅｌ）（ＰＶＤＦ）、及び、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）（ケント、ＵＫ）製のニュークリポア（Ｎｕｃｌｅｐｏｒｅ）（ポリカーボネート）を含み得る。
幾つかの実施形態において、望ましくない汚染物質は、固体基材上に固定化された捕捉抗体等の捕捉剤に試料を曝露することによって試料から除去され得る。固体基材は、試料中の汚染物質が固定化抗体に結合できるように、試料と接触させられ得る。或る実施形態では、赤血球に対して結合親和性を有する捕捉抗体が使用され得る。この抗体はモノクローナル抗体であってもポリクローナル抗体であってもよい。捕捉抗体を結合させることができる適切な固体基材は、限定はしないが、ナイロン膜又はニトロセルロース膜等の膜、及びビーズ又は粒子（例えば、アガロース、セルロース、ガラス、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、磁気又は磁性ビーズ又は粒子）を含む。別の実装態様では、捕捉剤は、望ましくない汚染物質と結合する為の特異的で高い親和性を有する任意のタンパク質であり得る。
Ｂ．溶解モジュール
細胞溶解とは、核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ）、タンパク質、細胞小器官等の細胞間物質を細胞から放出する為に、外側の境界や細胞膜を破壊するプロセスを指す。核酸の放出をもたらす溶解は、化学的、酵素的、物理的、及び／又は機械的な介入によって達成され得る。
一実装態様において、溶解剤は化学溶解剤である。化学的溶解法は、例えば、ｐＨを変えることによって、又は膜タンパク質を可溶化する為に洗剤及び／又はカオトロピック剤を添加することによって、細胞膜を破壊し、それによって細胞膜を破裂させてその内容物を放出させるものである。これらの化学溶解液は、陰イオン洗浄剤、陽イオン洗浄剤、非イオン洗浄剤又はカオトロピック剤等の１つ以上の化学溶解剤を含み得る。非イオン性洗浄剤の非限定的な例は、３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパンスルホン酸（ＣＨＡＰＳ）、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ、ＮＰ－４０、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）、双性イオン洗浄剤である３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－２－ヒドロキシ－１－プロパンスルホン酸（ＣＨＡＰＳＯ）等を含む。好適なカオトロピック剤は、尿素、グアニジン（例えば、グアニジニウムイソチオシアネート又はグアニジニウム塩酸塩）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及び過塩素酸リチウムを含むが、これらに限定されるわけではない。好ましい実装態様において、疑われる病原体はウイルス又はグラム陰性菌であり、化学溶解試薬はカオトロピック剤である。
溶解剤は、酵素、又は酵素系溶解剤であり得る。酵素系細胞溶解は有利にも、或る種の細胞の選択的な溶解を可能にすることができる。例えば、酵素系溶解剤は、細菌性細胞壁においてのみ見出されるペプチドグリカンを選択的に切断することができる。例示された酵素系溶解剤は、アクロモペプチダーゼ、リゾスタフィン、リゾチーム、ムタノライシンを含む。或いは、酵母細胞に特異的なリチカーゼやキチナーゼが酵素溶解剤として使用され得る。場合によっては、プロテイナーゼＫ等の、特異性が広範であり特定の標的細胞タイプでない酵素を溶解剤として使用することもできる。何れの酵素系酵素も、機械的又は化学溶解剤と組み合わせて使用されて、より速く及び／又はより完全な溶解を促進することができる。
本明細書に記載のカートリッジで使用する場合、ビーズビーティングは好ましい機械的溶解メカニズムであり、ガラス、スチール又はセラミック製の小ビーズを細胞懸濁液と高速で撹拌、例えば混合することによって細胞を崩壊させるものである。ビーズビーティングは、酵母や顆粒陽性菌等、様々な細胞を溶解することができる。好ましい溶解方法は、機械的な方法と非機械的な方法（例えば化学的な方法）の両方を組み合わせる、例えば、グアニジン及び／又はトリトンＸ－１００を含有する溶液中でのビーズビーティング等である。幾つかの実装態様では、機械的溶解剤はセラミックビーズ、ガラスビーズ又はスチールビーズであり、混合は、少なくとも５００ｒｐｍ、少なくとも１０００ｒｐｍ、少なくとも２０００ｒｐｍ又は少なくとも３０００ｒｐｍでスターバーを少なくとも３０秒、少なくとも１分、又は少なくとも２分、回転させることを含む。ビーズビーティングは、著しく構造化された細胞壁を有する細胞を破壊する為に使用する為の好ましい方法である。従って、セラミック、ガラス又はスチールビーズからなる機械的溶解剤を利用する幾つかの実装態様では、疑われる病原体は、グラム陰性菌、酵母のような真菌、又は植物細胞である。
便試料、血液試料、喀痰試料、粘膜から採取したスワブ試料等、有機物負荷が高い試料では、溶解試料に大きな残屑が存在する場合がある。このような場合、溶解試料を多孔質固体支持体に通す前に濾過することが有利である。好ましい実装態様では、溶解試料をサイズ排除フィルタに通し、核酸がフィルタを通過するようにする。より好ましい実装態様では、溶解試料はデプスフィルタに通される。好ましくは、そのような溶解後のフィルタは、２０μｍ以下、より好ましくは１０μｍ以下のポアサイズを有する。
Ｃ．精製モジュール
溶解後、溶解試料は第１の多孔質固体支持体に通され、それによって核酸を捕捉する。幾つかの実装態様において、多孔質固体支持体は、ＲＮＡよりもＤＮＡ、ＤＮＡよりもＲＮＡ、又は特定の長さの核酸（例えば、完全なゲノムＤＮＡよりも断片化したゲノムＤＮＡ）を優先的に結合してもよい。しかしながら、本明細書に記載の装置において核酸を捕捉する為の多孔質固体支持体は、好ましくは、核酸に存在する配列に関係なく核酸を結合する。溶解試料を、核酸に親和性を有する多孔質固体支持体に通すと、核酸は多孔質固体支持体に捕捉されるが、核酸増幅を阻害し得るタンパク質、脂質、多糖類、及び他の細胞残屑はカラムを通過して廃棄物チャンバに移動する。幾つかの実施例では、核酸を捕捉した後、汚染物質を更に除去する為に、洗浄液を多孔質固体支持体に通す。捕捉された核酸は、その後、溶出バッファで多孔質固体支持体から放出され、濃縮核酸を生成する。
好ましい実装態様では、多孔質固体支持体はシリカ樹脂、例えばシリカ繊維である。塩分は、核酸をシリカ樹脂に結合させるのに重要である。グアニジニウムイソチオシアネート等の化学溶解剤が使用される実装態様では、溶解剤は必要な塩を提供できる。他の実装態様では、溶解試料にカオトロピック塩を補充することが有利である。エタノール又はイソプロパノール等のアルコールの添加は、シリカ樹脂への核酸の結合を更に強化し、影響を与えることができる。好ましい実装態様において、シリカ樹脂カラムは、希薄塩及び／又はアルコール溶液で洗浄される。希薄塩溶液が使用される場合、好ましくは、アルコールを含有するが塩を含有しない送出洗浄バッファもシリカ樹脂上に通す。溶出前に、好ましくは、余剰アルコールは、例えば、強制空気による乾燥によって除去される。最後に、濃縮核酸は、水又は緩衝液（例えば、１０ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ））でシリカ樹脂から放出される。高分子量ＤＮＡは、ｐＨ８～９の１０ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ））で樹脂から好ましくは放出され得る。ＲＮＡは、水を用いてシリカ樹脂から優先的に放出され得る。
幾つかの実装態様において、濃縮核酸から更なる汚染物質を、第２の固体支持体に通すことによって除去することが望ましい場合がある。そのような実装態様では、濃縮核酸をアッセイチャンバに分配する前に、方法は更に、濃縮核酸を第２の多孔質固体支持体に通すステップを含む。第２の多孔質固体支持体は第１の固体支持体と同じであり得る。第１及び第２の固体支持体が同じ材料で構成される場合、濃縮核酸は、第２の固体支持体に通す前にマトリックス結合剤と混合される。例えば、第１の固体支持体及び第２の固体支持体がシリカ樹脂である場合、マトリックス結合剤は、上述したように、塩及び／又はアルコール溶液であり得る。別の実装態様では、第２の固体支持体は第１の固体支持体とは異なる。幾つかのそのような実装態様において、第２の固体支持体は核酸に対する親和性を有し、方法は更に、捕捉した核酸を第２の固体支持体から放出して２倍濃縮核酸を生成するステップを含む。他の実装態様では、第２の固体支持体は核酸に対する親和性を有さず、寧ろ１つ以上の汚染物質を捕捉し、それによって汚染物質を濃縮核酸から除去する。
別の実装態様では、溶解試料を第１の多孔質固体支持体に通す前に、溶質試料から汚染物質を除去することが望ましい場合がある。そのような場合、方法は更に、溶解試料を第２の固体支持体に通すステップを含み、第２の固体支持体は核酸を結合せず、寧ろ１つ以上の汚染物質に対して親和性を有し、それによって溶解試料から１つ以上の染物質を除去するステップを含む。
本明細書に記載の装置で複数の固体支持体を使用する方法を実施する為に、ロータは複数のフローチャネルを備えてもよく、各フローチャネルは、入口１４４１と、出口１４４２と、多孔質固体支持体１４４５とを備えている。特定の実装態様では、ロータは、本体と、本体に動作可能に接続されたキャップ１４３０とを備え、フローチャネルの１つの壁がキャップによって画定される。ロータは、ロータ弁面の反対側の外側面１４１３を備え、外側面は、スプラインと係合する為の開口部を備え得る。複数のフローチャネルは、同じ寸法を有しても、又は異なる寸法を有してもよい。同様に、複数のフローチャネルは、同じ多孔質固体支持体を収容しても、又は異なる多孔質固体支持体を収容してもよい。従って、核酸を第１のカラムに結合させ、結合した核酸を洗浄し、部分的に精製された核酸溶液を溶出することによって、特に汚染された核酸から核酸を精製することができる。部分的に精製された核酸を結合バッファと混合し、第２の固体支持体に通し、汚染物質を通過させながら、核酸を第２の支持体に結合させることも可能である。結合した核酸は洗浄され、溶出されて、二重精製核酸溶液を生成する。或いは、第２の固体支持体は、汚染物質に対して特異的であり得て、核酸は通過させるが、望ましくない汚染物質を保持し、それにより、より精製された核酸溶液を生成する。
Ｄ．増幅モジュール
増幅モジュールは、各々が精製核酸を受け取るように構成された、規定容積の複数のアッセイチャンバを備えている。増幅モジュールはヒータを含み、それにより、増幅モジュールが標的核酸に対して等温増幅反応又は熱サイクル増幅反応を実行できるようになっている。増幅モジュールは更に、核酸から生成された標的アンプリコンを示す信号を検出するように構成される。一実装態様では、分配ステップは、濃縮核酸を増幅試薬と結合させる前に実施される。或いは、濃縮核酸は、分配ステップの前に１つ以上の増幅試薬と結合される。増幅試薬は、ＤＮＡポリメラーゼ、逆転写酵素、ヘリカーゼ、ヌクレオチド三リン酸（ＮＴＰｓ）、マグネシウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、緩衝液、又はそれらの組み合わせ等、核酸合成に必要又は有益な任意の試薬であり得るが、これらに限定されない。多くの実装態様において、１つ以上の増幅試薬はプライマー又はプライマーセットを備えている。プライマーセットは、１つ以上の標的病原体の１つに存在する第１の核酸配列に特異的であり得る。幾つかの実装態様では、第１の反応ウェルは、第１の核酸配列に特異的な第１のプライマーセットを収容し、第２の反応ウェルは、第２の核酸配列に特異的な第２のプライマーセットを収容する。第１の核酸配列は、標的病原体の１つ以上に存在し得るか、又はプロセスコントロールに存在し得る。
一次増幅アッセイに加えて、方法は、濃縮核酸を予増幅するステップを含み得る。このような予増幅は、少数の病原体細胞及び／又は病原体細胞内の標的核酸の低コピーの何れかにより、非常に限られた量の標的核酸が試料中に存在する場合に特に有用である。多数のウェルを備えたカートリッジ、即ち高度に多重化されたカートリッジを使用する場合も、予増幅の恩恵を受けることができる。このような実装態様では、等温増幅は、濃縮核酸を２つ以上のアッセイチャンバに分配する前に開始される。任意選択で、分配ステップの後であるが等温増幅反応を行う前に、方法は更に、濃縮核酸を、１つ以上の標的病原体の１つに特異的なプライマーセットと結合するステップを含む。
Ｅ．交互ワークフロー
本明細書に記載の機器及びカートリッジは、脳脊髄液（ＣＳＦ）、尿、咽頭又は鼻腔スワブ、血液、生殖器スワブ（例えば膣、頸部又は尿道スワブ）、喀痰、便又は固体組織試料を含む様々な生体試料の分析に適応され得る。何れの場合も、標的病原体を含有する疑いのある試料の検査方法は、以下の基本ステップを含む：（ａ）標的病原体を含有する疑いのある試料を含む装填チャンバを有するカートリッジを受け入れるステップ１８０、（ｂ）試料を、少なくとも１つの溶解試薬を中に有する溶解チャンバに進めるステップ、（ｃ）試料を少なくとも１つの溶解剤と混合して溶解試料を生成するステップ３８０、（ｄ）溶解試料を多孔質固体支持体に通して核酸を多孔質固体支持体に捕捉するステップ４８０、（ｅ）捕捉した核酸を多孔質固体支持体から放出して、濃縮核酸を生成するステップ４８４、（ｆ）濃縮核酸を２つ以上のアッセイチャンバに分配するステップ７８４と、濃縮核酸を１つ以上の増幅試薬と結合するステップ７８０、（ｇ）２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つを、全ての他の２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つから隔離するステップ、（ｈ）増幅産物を同時に検出しながら、２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つの中で等温増幅反応を行うステップ７８６であって、増幅産物の存在は、標的病原体を含有する疑いのある試料中の標的病原体の存在、不在又は量を示すものであるステップ。特定のタイプの試料については、ステップ（ａ）と（ｃ）の間で、方法は更に、試料を前処理するステップ１８２を含む。前処理は、上述したように、化学的、物理的、機械的又は酵素系前処理であり得る。或るタイプの試料については、ステップ（ｃ）の後であるがステップ（ｄ）の前に、方法は更に、溶解試料を濾過するステップ３８２を含み、好ましくは、溶解試料をサイズ排除フィルタに通すことによって濾過する。多くの場合、ステップ（ｄ）の後でありステップ（ｅ）の前に、方法は更に、多孔質固体支持体を洗浄するステップ４８２を含む。試料によっては、汚染物質が多く含まれる場合があり、そのような場合には、溶解試料と、次に濃縮核酸を、第１及び第２の多孔質固体支持体に通す時に、ステップ（ｄ）及び（ｅ）を繰り返すことが有利であり得る。
例えば血液等の或る種の試料では、標的病原体を非常に低い濃度で含むことが予期される。幾つかのカートリッジは、多数のアッセイチャンバを含み得る。病原体の濃度が非常に低く、アッセイチャンバの数が多い場合、パーティショニングによる偽陰性判定を招く可能性がある。例えば、疑われる病原体に関連する核酸の５コピーを含む濃縮核酸を、８ウェルのカートリッジでアッセイした場合、少なくとも３つのアッセイチャンバには疑われる病原体に関連する核酸のコピーが入らないことになる。その３つのウェルのうちの１つに標的病原体に関連するプライマーセットがある場合、カートリッジは病原体が存在しないと誤って報告することになる。この結果は、濃縮核酸を複数の反応ウェルに分配する前に、特定の核酸標的を予増幅するステップ７８２によって回避され得る。
脳脊髄液、尿、咽頭又は鼻腔スワブから抽出した細胞懸濁液等の単純で透明な患者試料の場合（図１０８）、方法は以下を含む：（ａ）標的病原体を含有する疑いのある試料を収容した装填チャンバを有するカートリッジを受け入れるステップ１８０、（ｂ）試料を、少なくとも１つの溶解試薬を内部に有する溶解チャンバに進めるステップ、（ｃ）試料を少なくとも１つの溶解剤と混合して溶解試料を生成するステップ３８０、（ｄ）溶解試料を多孔質固体支持体に通し、核酸を多孔質固体支持体に捕捉するステップ４８０、（ｅ）捕捉した核酸を多孔質固体支持体から放出して濃縮核酸を生成するステップ４８４、（ｆ）濃縮核酸を２つ以上のアッセイチャンバに分配するステップ７８４と、濃縮核酸を１つ以上の増幅試薬と結合するステップ７８０、（ｇ）２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つを、全ての他の２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つから隔離するステップ、（ｈ）増幅産物を同時に検出しながら、２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つの中で等温増幅反応を行うステップ７８６であって、増幅産物の存在は、標的病原体を含有する疑いのある試料中の標的病原体の存在、不在又は量の指標となるステップ。典型的には、溶解剤は、洗剤、カオトロピック剤又はそれらの組み合わせ等の化学剤である。標的病原体が化学的溶解に抵抗性である場合、例えば酵母又はグラム陽性菌の場合、１つ以上の溶解剤は更に、ビーズビーティング等の機械的溶解剤を含む。
ＣＳＦで疑われ得る例示的な病原体は、ブルセラ、ヘモフィルス・インフルエンザ、炭疽菌、リステリア、肺炎レンサ球菌、レプストピラ、ボレリア・ブルグドリフェリ（ライム病）、結核菌、クリプトコッカス、カンジダを含むが、これらに限定されない。尿中で疑われ得る例示的な病原体は、例えば、大腸菌、クレブシエラ、エンテロバクター、セラチア、シュードモナス属（例えば、緑膿菌）、エンテロコッカス属（例えば、エンテロコッカス・フェカーリス又はエンテロコッカス・フェシウム）、レプストピラ、クラミジア種（例：クラミジア・トラコマチス）、マイコプラズマ属（例：マイコプラズマ・ジェニタリウム）、膣トリコモナスを含むが、これらに限定されない。咽頭又は鼻腔スワブで疑われ得る例示的な病原体は、インフルエンザ菌、百日咳菌、コリネバクテリウム・ジフテリア、ストレプトコッカス属菌（例えばＡ群又はＢ群溶連菌）、マイコプラズマ属菌（例えば肺炎マイコプラズマ）、カンジダ属菌（例えばカンジダ・アルビカンス）、インフルエンザ、コロナウイルス（例えばＭＥＲＳ、ＳＡＲＳ、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）を含むが、これらに限定されない。
喀痰とは、下気道（気管支や肺）から喀出される濃い粘液や喀痰のことであり、例えば結核等の呼吸器疾患の検診に重要な役割を果たす。喀痰中に検出され得る他の例示的な病原体は、クレブシエラ属、エンテロバクター属、セラチア属、レジオネラ属、百日咳菌、エルシニア属（例えばペスト菌）、シュードモナス属（例えば緑膿菌）、肺炎レンサ球菌、マイコプラズマ属（例えば肺炎マイコプラズマ）、ブラストミセス・デルマチチジス、マイコバクテリウム属（例えば結核菌）を含むがこれらに限定されない。
一部の患者、例えば進行した嚢胞性線維症の患者からの高粘度の喀痰を前提とすると、喀痰は先ずビーズビーティングで機械的に、又はｎ－アセチルシステイン（ミューコマイスト（Ｍｕｃｏｍｙｓｔ）、ブリストル（Ｂｒｉｓｔｏｌ）社）又はジチオスレイトール（スプトリシン（Ｓｐｕｔｏｌｙｓｉｎ））等の粘膜溶解剤で化学的に液化する必要がある。図１１１を参照すると、本発明は、喀痰試料中の１つ以上の疑われる病原体を特定する方法を提供し、方法は、以下のステップを含む：（ａ）標的病原体を含有する疑いのある試料を収容した装填チャンバを有するカートリッジを受け入れるステップ１８０、（ｂ）喀痰試料を粘液溶解剤で前処理するステップ１８２、（ｃ）試料を、少なくとも１つの溶解試薬を内部に有する溶解チャンバに進めるステップ、（ｄ）試料を少なくとも１つの溶解剤と混合して溶解試料を生成するステップ３８０、（ｅ）好ましくは溶解試料をサイズ排除フィルタに通して、溶解試料を濾過するステップ３８２、（ｆ）溶解試料を多孔質固体支持体に通して、核酸を多孔質固体支持体に捕捉するステップ４８０、（ｇ）洗浄液を多孔質固体支持体に通すステップ４８２、（ｈ）捕捉した核酸を多孔質固体支持体から放出して濃縮核酸を生成するステップ４８４、（ｉ）濃縮核酸を２つ以上のアッセイチャンバに分配するステップ７８４と、濃縮核酸を１つ以上の増幅試薬と結合するステップ７８０、（ｊ）２つ以上のアッセイチャンバ１つ１つを、全ての他の２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つから隔離するステップ、（ｋ）増幅産物を同時に検出しながら、２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つの中で等温増幅反応を行うステップ７８６であって、増幅産物の存在は、標的病原体を含有する疑いのある喀痰試料における標的病原体の存在、不在、又は量の指標となるステップ。任意選択で、濃縮核酸を、２つ以上のアッセイチャンバに核酸を分配する前に予増幅するステップ７８２があってもよい。
図１１０を参照すると、本発明は、性器スワブ（例えば膣、頸部又は尿道スワブ）から抽出した試料中の１つ以上の疑われる病原体を特定する方法を提供し、方法は、以下のステップを含む：（ａ）標的病原体を含有する疑いのある試料を収容した装填チャンバを有するカートリッジを受け入れるステップ１８０、（ｂ）試料を、少なくとも１つの溶解試薬を内部に有する溶解チャンバに進めるステップ、（ｃ）試料を少なくとも１つの溶解剤と混合して溶解試料を生成するステップ３８０、（ｄ）溶解試料を、好ましくはサイズ排除フィルタに通して、溶解試料を濾過するステップ３８２、（ｅ）溶解試料を多孔質固体支持体に通して、核酸を多孔質固体支持体に捕捉するステップ４８０、（ｆ）洗浄液を多孔質固体支持体に通すステップ４８２、（ｇ）捕捉した核酸を多孔質固体支持体から放出して濃縮核酸を生成するステップ４８４、（ｈ）濃縮核酸を２つ以上のアッセイチャンバに分配するステップ７８４と、濃縮核酸を１つ以上の増幅試薬と結合するステップ７８０、（ｉ）２つ以上のアッセイチャンバ１つ１つを、全ての他の２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つから隔離するステップ、及び（ｊ）増幅産物を同時に検出しながら、２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つの中で等温増幅反応を行うステップ７８６であって、増幅産物の存在は、標的病原体を含有する疑いのある試料中の標的病原体の存在、不在又は量の指標となるステップ。オプションとして、濃縮核酸を、ステップ（ｈ）の前に予増幅するステップがあってもよい。尿路性器スワブに含まれると疑われ得る例示的な病原体は、クラミジア属（例えば、クラミジア・トラコマティス）、マイコプラズマ属（例えば、、マイコプラズマ・ジェニタリウム）、カンジダ属（例えばカンジダ・アルビカンス）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、膣トリコモナス、ガードネレラ・バジナリス、ラクトバシラス属、バクテロイデス属、プレボテラ属、モビルンカス属、及びペプトストレプトコッカス属、アトボビウム・バギナエ、スニーシア（レプトロトリシア）を含むが、これらに限定されない。
ヘム（赤血球中のヘモグロビンの成分）は、周知の核酸増幅の阻害因子である為、血液試料は、核酸増幅検査が特に困難な場合がある。従って、血液試料は、増幅ステップの前に付加的な処理を必要とする。図１０９を参照すると、本発明は、血液試料中の１つ以上の疑われる病原体を特定する方法を提供し、方法は、以下のステップを含む：（ａ）標的病原体を含有する疑いのある試料を収容した装填チャンバを有するカートリッジを受け入れるステップ１８０、（ｂ）血液試料を１つ以上の化学的、酵素的又は物理的前処理に付すステップ１８２、（ｃ）試料を、少なくとも１つの溶解試薬を内部に有する溶解チャンバに進めるステップ、（ｄ）試料を少なくとも１つの溶解剤と混合して溶解試料を生成するステップ３８０、（ｅ）溶解試料を、好ましくはサイズ排除フィルタに通して、溶解試料を濾過するステップ３８２、（ｆ）溶解試料を多孔質固体支持体に通して、核酸を多孔質固体支持体に捕捉するステップ４８０、（ｇ）洗浄液を多孔質固体支持体に通すステップ４８２、（ｈ）捕捉した核酸を多孔質固体支持体から放出して濃縮核酸を生成するステップ４８４、（ｉ）濃縮核酸を予増幅するステップ７８２、（ｊ）濃縮核酸を２つ以上のアッセイチャンバに分配し、濃縮核酸を１つ以上の増幅試薬と結合するステップ７８４、（ｋ）２つ以上のアッセイチャンバ１つ１つを、全ての他の２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つから隔離するステップ、及び（ｌ）増幅産物を同時に検出しながら、２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つの中で等温増幅反応を行うステップ７８６であって、増幅産物の存在は、標的病原体を含有する疑いのある血液試料中の標的病原体の存在、不在又は量の指標となるステップ。オプションで、ステップ（ｆ）、（ｇ）及び（ｈ）は、第１及び第２の多孔質固体支持体で繰り返される。血液試料において疑われ得る例示的な病原体は、ブルセラ、カンピロバクター属、大腸菌、インフルエンザ菌、クレブシエラ、エンテロバクター、セラチア、エルシニア（例えば、ペスト菌）、シュードモナス（例えば緑膿菌）、サルモネラ属菌（サルモネラ・ティフィミリウム又はチフス菌等）、野兎病菌、炭疽菌、リステリア、黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ又はＭＳＳＡ等）、ストレプトコッカス属菌（例えば、Ａ群又はＢ群連鎖球菌）、梅毒トレポネーマ（梅毒）、レプストピラ、ボレリア・ブルグドリフェリ（ライム病）、コクジオライデス・イミティス（バレー熱）、コロナウイルス（例えばＭＥＲＳ、ＳＡＲＳ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）。含むがそれらに限定されない。
血液試料と同様に、糞便試料（例えば、便試料）も、有機物や高い常在菌負荷等の汚染物質を高濃度で含有しており、増幅ステップの前に付加的な処理を必要とする場合がある。図１１２を参照すると、本発明は、糞便試料中の１つ以上の疑われる病原体を特定する方法を提供し、方法は以下のステップを含む：（ａ）標的病原体を含有する疑いのある試料を含む装填チャンバを有するカートリッジを受け入れるステップ１８０、（ｂ）糞便試料に１つ以上の酵素的又は機械的前処理を施すステップ１８２、（ｃ）試料を、少なくとも１つの溶解試薬を内部に有する溶解チャンバに進めるステップ、（ｄ）試料を少なくとも１つの溶解剤と混合して溶解試料を生成するステップ３８０、（ｅ）好ましくは溶解試料を１つ以上のサイズ排除フィルタに通して、溶解試料を濾過するステップ３８２、（ｆ）溶解試料を多孔質固体支持体に通して核酸を多孔質固体支持体に捕捉するステップ４８０、（ｇ）洗浄液を多孔質固体支持体に通すステップ４８２、（ｈ）捕捉した核酸を多孔質固体支持体から放出して濃縮核酸を生成するステップ４８４、（ｉ）濃縮核酸を２つ以上のアッセイチャンバに分配し、濃縮核酸を１つ以上の増幅試薬と結合するステップ７８０、（ｊ）２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つを、全ての他の２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つから隔離するステップ、及び（ｌ）増幅産物を同時に検出しながら、２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つの中で等温増幅反応を行うステップ７８６であって、増幅産物の存在が、標的病原体を含むことが疑われる糞便試料中の標的病原体の存在、不在、又は量の指標となるステップ。典型的には、機械的前処理は、糞便試料を均質化及び液化する為に必要である。このような均質化は、糞便試料を溶解剤に曝露する前に、溶解チャンバ内でセラミック、ガラス又はスチールビーズで糞便試料を撹拌することにより、本明細書に記載のカートリッジ内で達成され得る。ステップ（ｂ）の酵素による前処理は、糞便試料をプロテアーゼ及び／又はヌクレアーゼとインキュベートすることであり得る。任意選択で、ステップ（ｆ）、（ｇ）及び（ｈ）が、第１及び第２の多孔質固体支持体で繰り返され得る。任意選択で、ステップ（ｉ）の前に、方法は更に、濃縮核酸を予増幅するステップ７８２を含む。糞便試料において疑われ得る例示的な病原体は、カンピロバクター属（例えば、カンピロバクター・ジェジュニ）、ビブリオ属（例えば、コレラ菌）、サルモネラ菌（サルモネラ・ティフィミリウム又はチフス菌）、赤痢菌、及び炭疽菌を含むが、これらに限定されるわけではない。
最後に、本明細書に記載のカートリッジ及び機器は、固形組織試料中の疑われる病原体を検出する為に使用され得る。そのような組織試料は、組織試料の細胞を分離する為に付加的な処理を必要とする。図１１３を参照すると、本発明は、組織試料中の１つ以上の疑われる病原体を特定する方法を提供し、この方法は、以下のステップを含む：（ａ）標的病原体を含有する疑いのある組織試料を含む装填チャンバを有するカートリッジを受け入れるステップ１８０、（ｂ）組織試料に１つ以上の酵素的、化学的又は機械的前処理を施すステップ１８２、（ｃ）試料を、少なくとも１つの溶解試薬を内部に有する溶解チャンバに進めるステップ、（ｄ）試料を少なくとも１つの溶解剤と混合して溶解試料を生成するステップ３８０、（ｅ）好ましくは溶解試料を１つ以上のサイズ排除フィルタに通して、溶解試料を濾過するステップ３８２、（ｆ）溶解試料を多孔質固体支持体に通して核酸を多孔質固体支持体に捕捉するステップ４８０、（ｇ）洗浄液を多孔質固体支持体に通すステップ４８２、（ｈ）捕捉した核酸を多孔質固体支持体から放出して濃縮核酸を生成するステップ４８４、（ｉ）濃縮核酸を２つ以上のアッセイチャンバに分配し、濃縮核酸を１つ以上の増幅試薬と結合するステップ７８０、（ｊ）２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つを、全ての他の２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つから隔離するステップ、及び（ｌ）増幅産物を同時に検出しながら、２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つの中で等温増幅反応を行うステップ７８６であって、増幅産物の存在が、標的病原体を含むことが疑われる組織試料中の標的病原体の存在、不在、又は量の指標となるステップ。典型的には、機械的前処理は、組織試料を崩壊させ、液化する為に必要である。このような均質化は、組織試料を溶解剤に曝す前に、溶解チャンバ内でセラミック、ガラス又はスチールビーズで組織試料を攪拌することにより、本明細書に記載のカートリッジ内で達成され得る。ステップ（ｂ）の酵素による前処理は、組織試料を、エラスターゼ、コラゲナーゼ又はプロテイナーゼＫとインキュベートすることを含み得る。ステップ（ｂ）の化学的前処理は、組織試料をジチオスレイトール（ＤＴＴ）とインキュベートすることを含み得る。任意選択で、ステップ（ｆ）、（ｇ）及び（ｈ）が、第１及び第２の多孔質固体支持体で繰り返される。任意選択で、ステップ（ｉ）の前に、方法は更に、濃縮核酸を予増幅するステップ７８２を含む。固体組織試料において疑われ得る例示的な病原体は、炭疽菌（例えば、皮膚擦過傷から）、コリネバクテリウム・ジフテリア、及びアスペルギルス（肺）等を含むが、これらに限定されない。
ＩＸ．実施例
クラミジア・トラコマチス（ＣＴ）及び淋菌（ＮＧ）の定性検出に対する本発明の診断システムの機能性を実証する為に、ＣＴ－及びＮＧ－特化型ＲＴＬＡＭＰ試薬を搭載した統合型診断カートリッジと本明細書に記載の機器をペアリングした。使用した統合型診断カートリッジの実施形態は、図６９Ａ、７０Ａ及び８９に示されており、本明細書に記載されている。ＣＴ特異試薬は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，４５０，６１６号に詳細に記載されている。ＮＧ特異試薬は、２０１９年７月２６日に出願された米国特許出願シリアル番号第１６／５２３，６０９号に詳細に記載されており、前記出願は参照により本明細書に組み込まれる。
健康な非感染ドナーからの新鮮な尿試料を、生ＣＴ及びＮＧと共スパイクし、カートリッジ装填アセンブリに装填される試料として使用した。具体的には、社内で培養された細菌ストックの凍結されたシングルユースアリコート（ＮＧ）又はＡＴＣＣ（ＣＴ）から購入したものを３７℃で３０秒解凍し、ミューラー・ヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ）陽イオン調整増殖培地で室温で連続希釈した。細菌は、ＣＴの１ＩＦＵ／ｍｌ及びＮＧの１ＣＦＵ／ｍｌの最終濃度を達成する為に、陰性尿のプールに１：１０で希釈された。
尿試料を短いボルテックスで混合し、試料１ｍｌを取り出し、ピペットを用いて充填チャンバを介して統合型診断カートリッジに装填した。方法を開始する（時間、Ｔ＝０）為に、カートリッジを機器に挿入した。空気圧を使用して、機器は尿試料を溶解チャンバに進め、溶解チャンバはとりわけグアニジニウムイソチオシアネートとイソプロパノールを含む化学溶解バッファを保持した。尿試料と溶解バッファは溶解チャンバ内で１３００ｒｐｍで３０秒間混合され、溶解試料を生成した。
機器の弁駆動アセンブリは、回転弁を回転させて、溶解チャンバの試料出口チャネル、その内部にシリカ繊維マトリックスを収容するロータの多孔質固体支持体チャンバ、及び廃棄物収集要素を流体的に接続した。機器は次に、溶解チャンバを加圧して、溶解試料をシリカファイバーマトリックス（多孔質固体支持体）に押し進めて通し、核酸をマトリックスに捕捉し、細胞の残屑や尿等の汚染物を廃棄物収集要素に通過させた。マトリックスを洗浄して汚染物質を更に除去し、次に緩衝水で溶出させてマトリックスから核酸を放出させ、濃縮核酸を生成した。この濃縮核酸を、希釈することなく、乾燥した増幅試薬溶液を混合ボールで２０秒間撹拌しながら、再水和チャンバで再水和させる為に使用した。この核酸／増幅試薬溶液を５つのアッセイチャンバに分配し、Ｔ＝６：１２（ｍｍ：ｓｓ）でアッセイチャンバが完全に装填されるようにした。
機器は、充填されたアッセイチャンバの画像を捕捉し、次に、ここで、加圧された状態でアッセイチャンバに通じる装填チャネルに亘ってヒートステークを形成することによって、アッセイチャンバを隔離した。アッセイチャンバへの空気圧はその後解放され、機器の反応撮像アセンブリは、アッセイチャンバの内容物が反応領域から漏出しないことを確認する為に、アッセイチャンバの別の画像を捕捉した。Ｔ＝９：５３時点で、機器は増幅反応を開始し、画像は更に１８分間収集された。これらの検査ランでは、付加的な増幅情報を収集する為に画像取得時間が延長された。画像処理を含む総実行時間は約２７分であった。この最初の検査では、１２個のカートリッジが稼動し、１０個の考案（ＣＴ＋／ＮＧ＋）試料と清浄な尿２本を提示した。カートリッジの１つのウェルには，ＣＴ及びＮＧ特異試薬に加え、ポジティブコントロールとしてヒト尿中に存在するヒトβアクチンに特異的なプライマーとプローブが収容されていた。ＣＴとＮＧは、予想通り、夫々の考案試料から検出された。また、ヒトβアクチンは、考案尿と清浄尿の両試料から検出された。増幅結果を表１に纏めた。
Figure 2022544530000003
前述の発明は、理解を明確にする目的で、例示及び実施例によって或る程度詳細に説明されてきたが、添付の請求項の趣旨又は範囲から逸脱することなく、特定の変更及び修正をそれに施し得ることは、本発明の教示に照らして当業者にとって容易に明らかであろう。又、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する為のものであり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。
従って、前述の内容は単に本発明の原理を説明するものである。当業者であれば、本明細書に明示的に記載又は示されていないが、本発明の原理を具現化し、その趣旨及び範囲に含まれる様々な配置を考案できることが理解されるであろう。更に、本明細書に記載された全ての例及び条件文は、主として、本発明の原理及び技術を促進する為に本発明者らが寄稿した概念の理解において読者を助けることを意図しており、そのような具体的に記載された例及び条件に制限されないものと解釈される。更に、本発明の原理、態様、及び実施形態、並びにその具体例を説明する本明細書の全ての記述は、その構造的及び機能的等価物の両方を包含することを意図している。更に、そのような等価物は、現在知られている等価物及び将来開発される等価物の両方、即ち、構造に関係なく同じ機能を果たす任意の要素が開発されることを意図している。従って、本発明の範囲は、本明細書に示され説明される例示的な実施形態に限定されることを意図していない。寧ろ、本発明の範囲及び趣旨は、添付の特許請求の範囲によって具現化される。
１０００ 診断カートリッジ
１００１ フルイディクスカード
１１００ 試料ポートアセンブリ
１１０１ 充填チャンバ
１１２０ オーバーフローチャンバ
１１３０ プロセスコントロールチャンバ
１３９０ スターバー
１４００ 回転弁
１４１０ ロータ
１４４５ 多孔質固体支持体
１４５０ ステータ
１４８０ ガスケット
１５２０ 再水和チャンバ
１５２１ テーパ状入口
１５２２ テーパ状出口
１５２３ 試薬プラグ
１５２５ 曲面境界
２０００ 診断機器
２０１０ 固定ブラケットアセンブリ
２０１１ 固定支持ブラケット
２０１４ リニアアクチュエータ
２０１６ リードスクリュー
２０４０ 移動ブラケットアセンブリ
２０４２ クランプブロック
２０４４ リードナット
２０７０ 筐体
２０７２ 前部スロット
２１００ 空気圧インターフェース
２１３０ 空気圧サブシステム
２２１０ ラッチ及びピンアセンブリ
２０１９ センサ
２２３０ 装填アセンブリ
２２６０ 破砕性シールブロック
２２８０ ドア支持アセンブリ
２３００ 磁気混合アセンブリ
２３１０ 駆動磁石システム
２３３０ 駆動モータ
２３５０ 被駆動磁石システム
２４００ 弁駆動アセンブリ
２５１０ 再水和モータ
２６４０ ヒートステークアセンブリ
２６８０ 熱クランプアセンブリ
２７７０ ラベル撮像アセンブリ
２８２０ ディスプレイ

Claims (328)

  1. １つ以上の標的病原体を含有する疑いのある試料の検査方法であって、
    前記１つ以上の標的病原体を含有する疑いのある前記試料を収容した試料ポートアセンブリを有するカートリッジを受け入れるステップと、
    前記１つ以上の標的病原体を含有する疑いのある前記試料を、少なくとも１つの溶解試薬を内部に有する溶解チャンバに進めるステップと、
    前記試料を前記少なくとも１つの溶解剤と混合して溶解試料を生成するステップと、
    前記溶解試料を第１の多孔質固体支持体に通して前記多孔質固体支持体上に核酸を捕捉するステップと、
    前記捕捉した核酸を前記第１の多孔質固体支持体から放出して濃縮核酸を生成するステップと、
    前記濃縮核酸を２つ以上のアッセイチャンバに分配するステップと、
    前記濃縮核酸を１つ以上の増幅試薬と結合するステップと、
    前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つを、全ての他の前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つから隔離するステップと、
    増幅産物を同時に検出しながら、前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つの中で等温増幅反応を行うステップであって、増幅産物の存在が、前記標的病原体を含有する疑いのある前記試料中の前記標的病原体の存在、不在又は量の指標となる、ステップと、
    を含む方法。
  2. 前記試料が哺乳動物から得られた生体試料である、請求項１に記載の試料の検査方法。
  3. 前記哺乳類が生体試料を提供する人である、請求項２に記載の試料の検査方法。
  4. 前記試料が食品、天然非成長ホルモン作物試料、作物試料、水試料、非生体流体試料又は土壌試料から得られる、請求項１に記載の試料の検査方法。
  5. 前記カートリッジステップを受け入れるステップは更に、前記カートリッジ上のバーコードを読み取って前記検査方法を進行することを決定するステップを含む、請求項２に記載の試料の検査方法。
  6. 前記カートリッジを受け入れるステップが更に、前記試料ポートアセンブリの試料窓の画像を取得して分析するステップと、前記検査方法を進行することを決定するステップを含む、請求項１に記載の試料の検査方法。
  7. 前記試料ポートアセンブリ内の前記試料が、充填チャンバ、計量チャンバ、及びオーバーフローチャンバと流体連通している、請求項６に記載の試料の検査方法。
  8. 前記試料窓が透明であり、計量チャンバの壁の少なくとも一部に形成されており、画像を取得するステップが更に前記透明な視認窓の画像を取得するステップを含む、請求項６に記載の試料の検査方法。
  9. 画像を分析するステップが更に、前記透明な視認窓を介して前記計量チャンバ内の試料液体の高さを評価するステップを含む、請求項８に記載の試料の検査方法。
  10. 前記画像を取得して分析するステップが更に、浮遊ボールを含む前記計量チャンバの画像を取得するステップを含み、前記画像を分析するステップが、前記計量チャンバ内の前記ボールの位置を特定し、前記ボールの位置に基づいて前記方法を進行することを決定するステップを含む、請求項８に記載の試料の検査方法。
  11. 前記カートリッジを受け入れるステップは更に、患者ＩＤラベルの画像を取得して分析するステップと、前記検査の方法を進行することを決定するステップを含む、請求項１に記載の試料の検査方法。
  12. 前記カートリッジを受け入れるステップは更に、前記試料を進めるステップに進行する前に、前記カートリッジの回転弁が出荷時構成であることを確認するステップを含む、請求項１に記載の試料の検査方法。
  13. 前記カートリッジを受け入れるステップは更に、弁駆動アセンブリ上の干渉センサから読み取り値を取得するステップと、前記読み取り値に基づいて、前記カートリッジ上の回転弁が時期早尚に作動構成になっていないことを確認するステップを含む、請求項１に記載の試料の検査方法。
  14. 前記カートリッジを受け入れるステップは更に、前記カートリッジ上の回転弁を弁駆動アセンブリに係合させ、前記回転弁を作動構成に回転させるステップを含む、請求項１に記載の試料の検査方法。
  15. 前記回転弁を作動構成に回転させることで、回転弁ガスケットを前記カートリッジ上のステータに接触させる、請求項１４に記載の試料の検査方法。
  16. 前記カートリッジを受け入れるステップは更に、前記カートリッジをドア支持アセンブリ、空気圧インターフェースアセンブリ、及び熱クランプアセンブリと係合させる為にクランプブロックを移動させるステップを含む、請求項１に記載の試料の検査方法。
  17. 前記移動させるステップは単一の連続した動きである、請求項１６に記載の試料の検査方法。
  18. 前記カートリッジを受け入れるステップは更に、複数の破砕性シールピンを有する破砕性シールブロックを、前記カートリッジ上の１つ以上の破砕性シールと係合する位置に移動させるステップを含む、請求項１に記載の試料の検査方法。
  19. 前記破砕性シールブロックを同時に移動させると、前記複数の破砕性シールピンを前記カートリッジ上の前記１つ以上の破砕性シールに係合させる、請求項１８に記載の試料の検査方法。
  20. 前記破砕性シールブロックを順次移動させると、前記複数の破砕性シールピンを前記カートリッジ上の前記１つ以上の破砕性シールに係合させる、請求項１８に記載の試料の検査方法。
  21. 破砕性シールブロックを移動させる前記ステップは、クランプブロックを移動させるステップを実行した後に実行される、請求項１８に記載の試料の検査方法。
  22. 破砕性シールブロックを移動させる前記ステップは、最初は前記クランプブロックと共に行われ、前記クランプブロックから分離した位置で終了する、請求項１８に記載の試料の検査方法。
  23. 前記カートリッジを受け入れるステップは更に、クランプブロックと破砕性シールブロックを一緒に移動させて前記カートリッジと係合させるステップを含む、請求項１に記載の試料の検査方法。
  24. 更に、前記カートリッジがドア支持アセンブリ、空気圧インターフェースアセンブリ、及び熱クランプアセンブリと係合するまで、前記クランプブロックを前記破砕性シールブロックと共に移動させるステップを含む、請求項２３に記載の試料の検査方法。
  25. 更に、前記破砕性シールブロックアセンブリのみを駆動して、前記カートリッジ上の１つ以上の破砕性シールを同時に又は順次係合させるステップを含む、請求項２４に記載の試料の検査方法。
  26. 前記試料を前記少なくとも１つの溶解剤と混合する際に、前記溶解剤が機械的作用物質である、請求項１に記載の試料の検査方法。
  27. 前記機械的作用物質がセラミックビーズ、ガラスビーズ又はスチールビーズであり、前記試料を混合するステップがスターバーを少なくとも１０００ｒｐｍで回転させるステップを含む、請求項２６に記載の試料の検査方法。
  28. 前記試料を混合するステップが、化学溶解剤と共に前記スターバー、前記セラミック、前記ガラス又は前記スチールビーズを回転させるステップを含む、請求項２６又は請求項２７の何れか１項に記載の試料の検査方法。
  29. 疑われる病原体が、グラム陽性菌、真菌又は植物細胞である、請求項２６、請求項２７又は請求項２８の何れか１項に記載の試料の検査方法。
  30. 前記試料を前記少なくとも１つの溶解剤と混合するステップにおいて、前記少なくとも１つの溶解剤が化学溶解剤である、請求項１に記載の検査方法。
  31. 前記１つ以上の標的病原体がウイルス又はグラム陰性菌であり、前記溶解試薬がカオトロピック剤である、請求項３０に記載の試料の検査方法。
  32. 前記溶解試料を前記多孔質固体支持体に通す前に、更に、前記溶解試料をサイズ排除フィルタに通すステップを含み、核酸が前記フィルタを通過する、請求項１に記載の試料の検査方法。
  33. 前記濃縮核酸が、前記分配ステップの前に１つ以上の増幅試薬と結合される、請求項１に記載の試料の検査方法。
  34. 前記１つ以上の増幅試薬が、ＤＮＡポリメラーゼ、逆転写酵素、ヘリカーゼ、ヌクレオチド三リン酸（ＮＴＰｓ）、マグネシウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、及び緩衝液からなる群から選択される、請求項３３に記載の試料の検査方法。
  35. 前記１つ以上の増幅試薬が更にプライマーを含む、請求項３４に記載の試料の検査方法。
  36. 前記濃縮核酸を２つ以上のアッセイチャンバに分配する前に等温増幅を開始する、請求項３５に記載の試料の検査方法。
  37. 更に、前記分配ステップの後であるが前記等温増幅反応を行う前に、前記濃縮核酸を前記１つ以上の標的病原体の１つに特異的なプライマーセットと結合するステップを含む、請求項３４に記載の試料の検査方法。
  38. 第１のアッセイチャンバが、第１の核酸配列に特異的なプライマーセットを収容している、請求項１に記載の試料の検査方法。
  39. 前記第１の核酸配列が前記１つ以上の標的病原体の１つに存在する、請求項３８に記載の試料の検査方法。
  40. 前記試料を前記少なくとも１つの溶解剤と混合する前に、プロセスコントロールを前記試料に添加し、前記第１の核酸配列が前記プロセスコントロールに存在する、請求項３８に記載の試料の検査方法。
  41. 溶解試料を前記多孔質固体支持体に通す前に、プロセスコントロールを前記溶解試料に添加し、前記第１の核酸配列が前記プロセスコントロール中に存在する、請求項３８に記載の試料の検査方法。
  42. 第２のアッセイチャンバが、第２の核酸配列に特異的なプライマーセットを含み、前記第２の核酸配列が前記１つ以上の標的病原体の１つに存在する、請求項３８に記載の試料の検査方法。
  43. 前記等温増幅反応実行ステップは２０分未満で完了する、請求項１に記載の試料の検査方法。
  44. 前記等温増幅反応実行ステップは１５分未満で完了する、請求項４３に記載の試料の検査方法。
  45. 前記等温増幅反応実行ステップは１０分未満で完了する、請求項４３に記載の試料の検査方法。
  46. 前記標的病原体を含有する疑いのある前記試料中の標的病原体の存在、不在又は量に関連する、前記実行ステップ中になされた決定を含む結果を提供するステップを更に含む、請求項１に記載の試料の検査方法。
  47. 更に、前記試料を溶解チャンバに進める前に、前記試料を化学反応で前処理するステップを含む、請求項１に記載の試料の検査方法。
  48. 前記試料が喀痰であり、前記化学反応が粘液溶解剤とのインキュベーションである、請求項４７に記載の試料の検査方法。
  49. 前記粘液溶解剤がジチオスレイトール又はｎ－アセチルシステインである、請求項４８に記載の試料の検査方法。
  50. 更に、前記試料を溶解チャンバに進める前に、前記試料を酵素反応で前処理するステップを含む、請求項１に記載の試料の検査方法。
  51. 前記酵素反応が、ヌクレアーゼ、プロテアーゼ、アミラーゼ、グリコシラーゼ、又はリパーゼとの前記試料のインキュベーションである、請求項５０に記載の試料の検査方法。
  52. 前処理が、前記試料をＤＮａｓｅとインキュベートするステップを含む、請求項５０に記載の試料の検査方法。
  53. 前処理が、前記試料をプロテアーゼとインキュベートするステップを含む、請求項５０に記載の試料の検査方法。
  54. 前記プロテアーゼが、プロナーゼ、キモトリプシン、トリプシン及びペプシンから選択される、請求項５３に記載の試料の検査方法。
  55. 更に、前記試料を溶解チャンバに進める前に、前記試料を物理的処理で前処理するステップを含む、請求項１に記載の試料の検査方法。
  56. 前記物理的処理が、前記試料をサイズ排除フィルタに第１の方向で通すステップを含む、請求項５５に記載の試料の検査方法。
  57. 前記標的病原体が前記フィルタを通過する、請求項５６に記載の試料の検査方法。
  58. 前記標的病原体がフィルタを通過せず、それによって前記サイズ排除フィルタの充填ポート側に捕捉される、請求項５６に記載の試料の検査方法。
  59. 更に、或る体積の懸濁バッファを前記サイズ排除フィルタに第２の方向で通すステップを含み、第２の方向は前記第１の方向と反対であり、それによって前記標的病原体を前記フィルタの前記充填ポート側から放出する、請求項５８に記載の試料の検査方法。
  60. 前記懸濁バッファの体積が前記試料の体積よりも小さく、前記標的病原体が前記装填済み試料中よりも濃縮されている、請求項５９に記載の試料の検査方法。
  61. 前記物理的処理が、固体基材に固定化された捕捉剤に前記試料を曝露するステップを含む、請求項５８に記載の試料の検査方法。
  62. 更に、曝露後、前記固体基材を前記試料から分離するステップを更に含む、請求項６１に記載の試料の検査方法。
  63. 前記捕捉剤が捕捉抗体である、請求項６１に記載の試料の検査方法。
  64. 前記捕捉剤が赤血球に親和性のある抗体である、請求項６１に記載の試料の検査方法。
  65. 前記固体基材が磁気ビーズであり、前記捕捉剤が前記１つ以上の標的病原体を含む細胞のクラスに対して親和性を有し、前記方法が更に、（１）前記磁気ビーズを前記試料とインキュベートするステップと、（２）磁石を係合して、前記磁気ビーズを前記試料充填構造内の或る場所に引き寄せるステップと、（３）未結合試料を洗浄するステップと、（４）磁石を解除するステップと、（５）前記磁気ビーズを再懸濁し、前記磁気ビーズに結合した標的病原体を含む前記懸濁液を前記溶解チャンバに通すステップとを含む、請求項６１に記載の試料の検査方法。
  66. 前記試料が喀痰であり、更に、前記試料を前記少なくとも１つの溶解試薬と混合する前に、前記喀痰をビーズビーティングして前記試料を液化するステップを含む、請求項１に記載の試料の検査方法。
  67. 前記ビーズビーティングが、前記喀痰をセラミック、ガラス、又はスチールビーズと混合するステップを含む、請求項６６に記載の試料の検査方法。
  68. 前記ビーズビーティングが、前記喀痰をセラミック、ガラス、又はスチールビーズ及びジチオスレイトールと混合するステップを含む、請求項６６に記載の試料の検査方法。
  69. 前記濃縮核酸を前記アッセイウェルに分配する前に、更に、前記濃縮核酸を第２の多孔質固体支持体に通すステップを含む、請求項１に記載の試料の検査方法。
  70. 前記第２の多孔質固体支持体は前記第１の多孔質固体支持体と同じである、請求項６９に記載の試料の検査方法。
  71. 前記濃縮核酸が、前記第２の固体支持体に通す前にマトリックス結合剤と混合される、請求項７０に記載の試料の検査方法。
  72. 前記マトリックス結合剤がアルコール又は塩溶液である、請求項７１に記載の試料の検査方法。
  73. 前記第２の多孔質固体支持体が前記第１の多孔質固体支持体とは異なり、前記第２の固体支持体が核酸に対して親和性を有し、前記方法が更に、前記捕捉した核酸を前記第２の固体支持体から放出して２倍濃縮核酸を生成するステップを含む、請求項６９に記載の試料の検査方法。
  74. 前記第２の多孔質固体支持体が前記第１の多孔質固体支持体とは異なる、請求項６９に記載の試料の検査方法。
  75. 前記溶解試料を第１の多孔質固体支持体に通す前に、更に、前記溶解試料を第２の多孔質固体支持体に通すステップを含み、前記第２の固体支持体は核酸を結合せず、１つ以上の汚染物質に対して親和性を有し、それによって前記溶解試料から汚染物質を除去する、請求項１に記載の試料の検査方法。
  76. 更に、等温増幅反応実行ステップの完了後に、前記カートリッジをクランプブロック及び破砕性シールブロックとの係合から解放するステップを含む、請求項１に記載の試料の検査方法。
  77. 更に、等温増幅反応実行ステップのステップ後に生じた結果を表示するステップを含む、請求項１に記載の試料の検査方法。
  78. 更に、等温増幅反応実行ステップのステップ後に生じた結果をコンピュータメモリに記憶させるステップを含む、請求項１に記載の試料の検査方法。
  79. 更に、試料を検査するステップを実行する間、前記カートリッジを垂直配向に維持するステップを含む、請求項１に記載の試料の検査方法。
  80. 前記カートリッジは垂直配向にある間、３０度以下傾斜する、請求項７９に記載の試料の検査方法。
  81. 前記カートリッジは垂直配向にある間、１５度以下傾斜する、請求項７９に記載の試料の検査方法。
  82. 前記２つ以上のアッセイチャンバ各々内で前記濃縮核酸を結合するステップ中に、前記濃縮核酸が前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つに収容された乾燥試薬と結合する、請求項１に記載の試料の検査方法。
  83. 前記乾燥試薬が、前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つの中のプラグの表面上に存在する、請求項８２に記載の試料の検査方法。
  84. 前記乾燥試薬が、前記実行ステップ中に使用される赤色スペクトル、青色スペクトル及び緑色スペクトルの少なくとも１つの励起波長及び発光波長に対して透過性の材料から形成された前記プラグの表面上に存在する、請求項８３に記載の試料の検査方法。
  85. 前記プラグが、請求項２０２乃至２１３及び２１４の何れか１項に記載のものである、請求項８３に記載の試料の検査方法。
  86. 前記分配ステップが更に、前記カートリッジ上の回転弁及び前記回転弁に導入される空気圧信号を用いて前記濃縮核酸を２つ以上のアッセイチャンバに分配するステップを含み、前記空気圧信号は、前記実行ステップが実行されている間導入され続ける、請求項１に記載の試料の検査方法。
  87. 前記隔離ステップを実行することにより、前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つを、全ての他の前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つから一時的に隔離する、請求項１に記載の試料の検査方法。
  88. 前記隔離ステップが、空気圧信号、機械システムを用いて実行されて、１つ以上の流体チャネルを閉塞して、カートリッジの１つ以上の通路又はチャネルを閉塞する、請求項８７に記載の試料の検査方法。
  89. 前記機械システムが、単一のピンチ弁、複数のピンチ弁、及び非加熱式ステーカーバーのうちの１つである、請求項８８に記載の試料の検査方法。
  90. 前記隔離ステップを実行することにより、前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つを、全ての他の前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つから永久に隔離する、請求項１に記載の試料の検査方法。
  91. 前記隔離ステップの実行後、前記カートリッジの一部が溶融又は塑性変形する、請求項９０に記載の試料の検査方法。
  92. 前記実行ステップの完了後、前記２つ以上のアッセイチャンバの各アッセイチャンバが、全ての他の前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つから隔離される、請求項１に記載の試料の検査方法。
  93. 前記分配ステップが更に、前記カートリッジ上の回転弁と前記回転弁に導入される空気圧信号を用いて、前記濃縮核酸を２つ以上のアッセイチャンバに分配するステップを含み、更に、前記空気圧信号は、前記隔離ステップを実行する間、ヒートステーカーを前記カートリッジに接触するように移動させて前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つを、全ての他の前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つから隔離することによって導入され続けられる、請求項１に記載の試料の検査方法。
  94. 前記隔離ステップを実行した後で、単一のヒートステークが、前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つを、全ての他の前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つから隔離する、請求項９３に記載の試料の検査方法。
  95. 更に、前記単一のヒートステークが前記カートリッジ上の廃棄物チャンバを隔離する、請求項９４に記載の試料の検査方法。
  96. 前記隔離ステップは更に、ヒートステーカーを前記カートリッジに接触するように移動させて、前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つを、全ての他の前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つから封止するステップを含む、請求項１に記載の試料の検査方法。
  97. 更に、前記ヒートステーカーを前記カートリッジと接触するように移動させながら、前記カートリッジ内に空気圧を提供するステップを含む、請求項９６に記載の試料の検査方法。
  98. 前記隔離ステップは更に、前記カートリッジ内にヒートステーク領域を形成して前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つを、全ての他の前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つから隔離するステップを含む、請求項１に記載の試料の検査方法。
  99. 更に、前記濃縮核酸を前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つに分配するステップの後に、前記１つ以上のアッセイチャンバ各々における流体のレベルの第１の画像を取得するステップを含む、請求項９６、請求項９７及び請求項９８の何れか１項に記載の試料の検査方法。
  100. 更に、前記隔離ステップの後に、前記１つ以上のアッセイチャンバ各々における流体のレベルの第２の画像を取得するステップを含む、請求項８５に記載の方法。
  101. 更に、前記第１の画像における流体のレベルと前記第２の画像における流体のレベルとを比較することによって、前記ヒートステークの品質を決定するステップを含む、請求項１００に記載の試料の検査方法。
  102. 更に、前記試料を進めるステップを実行する前に、前記カートリッジ上の回転弁を回転させるステップを含む、請求項１に記載の試料の検査方法。
  103. 更に、カートリッジ空気圧インターフェースに導入される空気圧信号を用いて、前記試料を前記溶解チャンバに進めるステップを含む、請求項１０２に記載の試料の検査方法。
  104. 更に、前記溶解試料を第１の多孔質固体支持体に通して前記多孔質固体支持体上の核酸を捕捉するステップを実行する前に、前記カートリッジ上の回転弁を回転させるステップを含む、請求項１に記載の試料の検査方法。
  105. 更に、前記回転弁に導入される空気圧信号を用いて、前記溶解試料を前記第１の多孔質固体支持体に通すステップを含む、請求項１０４に記載の試料の検査方法。
  106. 更に、前記カートリッジ上の回転弁及び前記回転弁に導入される空気圧信号を用いて、前記濃縮核酸を２つ以上のアッセイチャンバに分配するステップを含む、請求項１に記載の試料の検査方法。
  107. 装置であって、
    筐体と、
    前記筐体内の固定支持ブラケットと、
    開口部に隣接する前記筐体内の前記固定支持ブラケットに取り付けられ、前記筐体内の第１の撮像領域から画像を収集するように構成された第１の撮像システムと、
    前記筐体内の前記固定支持ブラケットに取り付けられ、前記筐体内の第２の撮像領域から画像を収集するように構成され、前記第２の撮像領域が前記第１の撮像領域と非重複関係にある、第２の撮像システムと、
    前記筐体内にあって、前記固定支持ブラケット、前記第１の撮像システム、及び前記第２の撮像システムに対して移動可能な移動支持ブラケットと、
    前記固定支持ブラケットに対して前記移動支持ブラケットを位置決めするように構成された、前記固定支持ブラケット上の駆動システムと、
    前記固定支持ブラケットと前記移動支持ブラケットとの間の前記筐体の内側部分へのアクセスを提供する為に前記筐体に配置された開口部と、
    を備えた装置。
  108. 前記移動支持ブラケットは、前記第１の撮像システムと前記第２の撮像システムとの間に位置決めされる、請求項１０７に記載の装置。
  109. 回転コネクタ、空気圧コネクタ及び多重ピンブロックが、前記移動支持ブラケットに接続されて前記移動支持ブラケットと共に移動する、請求項１０７に記載の装置。
  110. 前記多重ピンブロックが前記駆動システムに直接接続されている、請求項１０９に記載の装置。
  111. 前記多重ピンブロックは、前記回転コネクタ及び前記空気圧コネクタと共に移動し、且つ前記回転コネクタ及び前記空気圧コネクタから独立して移動するように構成される、請求項１０９記載の装置。
  112. 前記開口部がスロットであり、前記スロットが、前記スロットの上部に整列した前記筐体内の上レール及び前記スロットの下部に整列した前記筐体内の下レールにアクセスするように整列されている、請求項１０７に記載の装置。
  113. 更に、前記下レールに摺動する関係で前記筐体内に装填・排出機構を備える請求項１１２に記載の装置。
  114. 前記装填・排出機構が、装填位置と装填済み位置との間で移動し、前記装填位置にある時、前記装填・排出機構が前記スロットに向かって最前方位置に位置し、前記装填済み位置にある時、前記装填・排出機構が装填位置センサと係合する、請求項１１３に記載の装置。
  115. 前記装填位置センサは、前記装填・排出機構が前記装填済み位置に並進した時に電子表示を提供する、請求項１１４に記載の装置。
  116. 更に、前記固定支持ブラケットに取り付けられた第１のヒータ及び第２のヒータを含む請求項１０７に記載の装置。
  117. 前記第１のヒータは、前記第１の撮像領域と前記第２の撮像領域との間の前記固定支持ブラケットの一部を加熱するように位置決めされる、請求項１１６に記載の装置。
  118. 前記第２のヒータは、前記第２の撮像領域内においてのみ前記固定支持ブラケットの一部を加熱するように位置決めされている、請求項１１６に記載の装置。
  119. 更に、前記固定支持ブラケット内のチャネルと、前記チャネルを通して加熱要素を移動させるように位置決めされたヒートステークアセンブリとを備える、請求項１０７に記載の装置。
  120. 前記チャネルは、前記加熱要素が前記第１の撮像領域と前記第２の撮像領域との間の前記筐体内で相互作用できるように前記固定支持ブラケット上に位置決めされる、請求項１１９に記載の装置。
  121. 前記チャネルは、前記加熱要素がヒートステーキング操作を、前記第２の撮像領域に隣接しているが前記第２の撮像領域の外側で行うことができるように、前記固定支持ブラケット内に位置決めされる、請求項１１９に記載の装置。
  122. 前記移動支持ブラケットが前記固定支持ブラケットに最も近い位置に配置される時、前記移動支持ブラケットが前記チャネルを部分的にブロックする、請求項１０７に記載の装置。
  123. 装置であって、
    筐体と、
    前記筐体内の固定支持ブラケットと、
    前記筐体内にあり、前記固定支持ブラケットに対して相対的に移動可能な移動支持ブラケットと、
    前記移動支持ブラケットを前記固定支持ブラケットに対して相対的に位置決めするように構成された駆動システムと、
    前記固定支持ブラケットと前記移動支持ブラケットとの間の前記筐体の内部部分へのアクセスを提供する為に前記筐体に配置された開口部と、
    前記開口部に隣接して配置された前記筐体内の上レール及び下レールであって、前記上レールと前記下レールとの間に配置されたカートリッジが、前記固定支持ブラケットと前記移動支持ブラケットとの間で垂直位置を維持する、上レール及び下レールと、
    を備えた装置。
  124. 更に、前記上レール及び前記下レールに対して不適切に整列されたカートリッジの移動を妨害するように配置された前記上レール又は前記下レール内の機構を含む、請求項１２３に記載の装置。
  125. 更に、前記上レール及び前記下レールに沿って移動するカートリッジと係合するように位置決めされた前記筐体内の装填・排出アセンブリを備えた、請求項１２３に記載の装置。
  126. 更に、前記上レールに沿って移動するカートリッジとピンを係合するように適合された前記上レールに隣接して配置されたラッチ及びピンアセンブリを備えた、請求項１２３に記載の装置。
  127. 更に、前記筐体の外側にタッチスクリーンディスプレイを備えた、請求項１２３に記載の装置。
  128. 更に、前記筐体内部にセルラー通信モジュールを備えた、請求項１２３に記載の装置。
  129. 前記セルラー通信モジュールは前記開口部に隣接している、請求項１２３に記載の装置。
  130. 更に、カートリッジヒータ、駆動磁石システム、化学ヒータ、再水和モータ、反応カメラ、及び前記固定支持ブラケットに結合され、前記上レールと前記下レールとの間に位置決めされた前記カートリッジの対応部分と相互作用するように位置決めされたヒートステークアセンブリを備えた、請求項１２３に記載の装置。
  131. 更に、前記開口部に隣接する前記筐体内の前記固定支持ブラケットに取り付けられた第１の撮像システムを備え、前記第１の撮像システムは、前記筐体内の第１の撮像領域から画像を収集するように構成され、更に、前記筐体内の前記固定支持ブラケットに取り付けられ、前記筐体内の第２の撮像領域から画像を収集するように構成された第２の撮像システムを備え、前記第２の撮像領域は前記第１の撮像領域に対して非重複関係である、請求項１２３に記載の装置。
  132. 前記第１の撮像領域は、前記上レールと前記下レールとの間の前記筐体内で位置決めされたカートリッジのラベルを含む、請求項１３１に記載の装置。
  133. 前記第２の撮像領域が、前記上レールと前記下レールとの間の前記筐体内部に位置決めされたカートリッジの１つ以上のアッセイチャンバを含む、請求項１３１に記載の装置。
  134. 更に、クランプブロック、破砕性シールブロック、弁ドライバ、空気圧インターフェース、熱クランプ、及び前記移動支持ブラケットに結合されて、前記駆動システムの動作中に前記移動支持ブラケットと共に移動する被駆動磁石システムを備えた、請求項１２３に記載の装置。
  135. 更に、前記化学ヒータに隣接するプレナムと、前記プレナムと流体連通しているファンとを含む請求項１３０に記載の装置。
  136. 前記ヒートステークアセンブリが更に、デプスストップフレームに対して移動するように位置決めされたステーカーブレードを備え、前記ステーカーブレードが、リニアアクチュエータモータ及びピボットワッシャ付きばねに結合される請求項１３０に記載の装置。
  137. 統合型診断カートリッジであって、
    装填モジュールと、
    溶解モジュールと、
    精製モジュールと、
    反応モジュールと、を備え、
    前記装填モジュールは前記溶解モジュールと流体連通しており、前記精製モジュールは前記反応モジュールと流体連通しており、
    更に、前記装填モジュール、前記溶解モジュール、前記精製モジュール、及び前記反応モジュールは、前記カートリッジが垂直配向にある間に使用する配置になっている、統合型診断カートリッジ。
  138. 更に、前記統合型診断カートリッジのフルイディックカード内のチャンバの上部に流入するように配置された１つ以上の流体充填導管と、前記統合型診断カートリッジの前記フルイディックカード内の前記チャンバの下部から流出するように配置された１つ以上の流体出口導管を備えた、請求項１３７に記載の統合型診断カートリッジ。
  139. 前記チャンバが、溶解チャンバ、計量チャンバ、洗浄バッファチャンバ又は溶出バッファチャンバのうち１つ以上である、請求項１３８に記載の統合型診断カートリッジ。
  140. 前記チャンバが更に、前記チャンバの流体出口導管と流体連通するフィルタアセンブリを備える、請求項１３９に記載の統合型診断カートリッジ。
  141. 前記溶解モジュールが、溶解剤を収容した垂直配向溶解チャンバと非磁性スターバーを有する混合アセンブリを含む、請求項１３７に記載の統合型診断カートリッジ。
  142. 前記非磁性スターバーが、磁気駆動システムの駆動磁気素子と被駆動磁気素子との間に誘導される回転磁場に応答する透磁率を有する金属製である、請求項１４１に記載の統合型診断カートリッジ。
  143. 前記非磁性スターバーが、垂直配向溶解チャンバ内で化学溶解バッファによる腐食を防止する為に不浸透性材料でコーティングされている、請求項１４１に記載の統合型診断カートリッジ。
  144. 診断機器内での使用時に、前記非磁性スターバーが、前記診断機器内の磁気混合アセンブリの駆動磁石システムと被駆動磁石システムとの間に配置され、前記駆動磁石システムは、前記垂直配向溶解チャンバ内で前記非磁性スターバーを少なくとも１０００ｒｐｍで回転させるように構成されている、請求項１４１に記載の統合型診断カートリッジ。
  145. 更に、前記垂直配向溶解チャンバへの流体入口と、溶解チャンバへの流体出口を備え、前記垂直配向溶解チャンバは、前記垂直配向溶解チャンバへの前記流体入口と流体連通する第１の破砕性シールと、前記垂直配向溶解チャンバへの前記流体出口と流体連通する第２の破砕性シールとによって前記カートリッジ上の他のモジュールから隔離されている、請求項１４１に記載の統合型診断カートリッジ。
  146. 更に、フルイディックカードとカバーを含む、請求項１３７に記載の統合型診断カートリッジ。
  147. 前記フルイディックカードが更に、前記フルイディックカードの少なくとも一部の表面に付着した第１の膜を備え、前記第１の膜が、前記装填モジュール、前記溶解モジュール、前記精製モジュール及び前記反応モジュールの１つ以上のチャンバ、区画、又は流体導管の１つの表面を形成する、請求項１４６に記載の統合型診断カートリッジ。
  148. 前記カバー上の干渉機構を更に含み、前記干渉機構が、診断機器の装填装置の上レール又は下レールのうちの１つと相互作用するようなサイズと位置決めになっている、請求項１４６に記載の統合型診断カートリッジ。
  149. 前記フルイディックカードの厚さは、前記診断機器の装填装置の上レール及び下レール内で摺動配置するように選択される請求項１４８に記載の統合型診断カートリッジ。
  150. 前記統合型診断カートリッジの総試料処理容積が、前記フルイディックカード及び前記第１の膜に形成された前記装填モジュール、前記溶解モジュール、前記精製モジュール及び前記反応モジュールの前記１つ以上のチャンバ、区画又は流体導管の間の間隔に対応する前記カートリッジの厚さに関係する、請求項１４６に記載の統合型診断カートリッジ。
  151. 診断機器は、前記カートリッジの厚さの増加に対応するように前記診断機器の開口部の幅を増加させることによって、又は前記診断機器のカートリッジクランプシステムの変位範囲を前記カートリッジの前記厚さの増加に対応するように適合させるように構成される、請求項１５０に記載の統合型診断カートリッジ。
  152. 更に上部間隔及び下部間隔を形成するカートリッジ前面及びカートリッジ後面を備え、前記上部間隔及び前記下部間隔の各々は、前記診断機器の前記上レール及び前記下レールと係合するようなサイズと位置決めになっている請求項１４８に記載の統合型診断カートリッジ。
  153. 前記カートリッジが所望の配向で前記上レール及び前記下レールと係合することを確実にするように位置決めされた前記上部間隔又は前記下部間隔内の干渉機構を更に含む、請求項１５２に記載の統合型診断カートリッジ。
  154. 更に、前記装填モジュール、前記溶解モジュール、前記精製モジュール又は前記反応モジュールの少なくとも１つ以上と流体連通する複数の破砕性シールチャンバを含む、請求項１３７に記載の統合型診断カートリッジ。
  155. 前記統合型診断カートリッジが更に、前記カートリッジを診断機器に対して識別するように適合され構成された機械可読コード又は患者識別マークの画像を含む、請求項１３７に記載の統合型診断カートリッジ。
  156. 統合型診断カートリッジであって、
    流体連通して配置された充填チャンバ、計量チャンバ、及びオーバーフローチャンバを有する試料ポートアセンブリを備えた装填モジュールと、
    溶解モジュールと、
    精製モジュールと、
    反応モジュールと、を備え、
    前記装填モジュールは前記溶解モジュールと流体連通しており、前記精製モジュールは前記反応モジュールと流体連通している、統合型診断カートリッジ。
  157. 前記計量チャンバが、前記計量チャンバ内の試料の高さを観察する為の透明な視認窓を備えている、請求項１５６に記載の統合型診断カートリッジ。
  158. 更に、前記透明な視認窓と共に使用するのに適合した前記計量チャンバ内のボールフロートを含む請求項１５７に記載の統合型診断カートリッジ。
  159. 前記充填チャンバが、前記充填チャンバへのアクセスを提供するように動作可能なキャップを備えている、請求項１５６に記載の統合型診断カートリッジ。
  160. 前記キャップが前記診断機器の閉鎖装置と相互作用するように位置決めされる請求項１５９に記載の統合型診断カートリッジ。
  161. 前記カートリッジは、診断機器内での使用時に垂直配向にあり、流体チャネルが、前記充填チャンバの下部の出口と、前記計量チャンバの上部に位置する前記計量チャンバへの入口とを接続する、請求項１５６に記載の統合型診断カートリッジ。
  162. 前計量チャンバが透明な視認窓を備えている請求項１５６に記載の統合型診断カートリッジ。
  163. 更に、前記計量チャンバ内に浮遊ボールを備え、前記浮遊ボールは、前記透明な視認窓の隣に現れるように適合されて、前記計量チャンバ内の前記試料液体の高さの評価を可能にする、請求項１６２に記載の統合型診断カートリッジ。
  164. 前記計量チャンバが、前記計量チャンバ内の試料液体の高さを評価する為の浮遊ボールを備えている、請求項１５６に記載の統合型診断カートリッジ。
  165. 統合型診断カートリッジであって、
    装填モジュールと、
    溶解剤を収容した溶解チャンバ及び非磁性スターバーを有する混合アセンブリを備えた溶解モジュールと、
    精製モジュールと、
    反応モジュールと、を備え、
    前記装填モジュールは前記溶解モジュールと流体連通しており、前記精製モジュールは前記反応モジュールと流体連通している、統合型診断カートリッジ。
  166. 前記非磁性スターバーは、磁気駆動システムの駆動磁気素子と被駆動磁気素子との間に誘導される回転磁場に応答する透磁率を有する金属製である、請求項１６５に記載の統合型診断カートリッジ。
  167. 前記金属がフェライト系ステンレス鋼又は二相ステンレス鋼を含む、請求項１６６に記載の統合型診断カートリッジ。
  168. 前記非磁性スターバーが、炭素鋼、軟炭素鋼、低合金鋼、工具鋼、ニッケル含有合金、コバルト含有合金、非オーステナイト系ステンレス鋼、フェライト系ステンレス鋼（含４３０鋼、アトラスＣＲ１２鋼、４４４鋼、Ｆ２０Ｓ鋼）、二相鋼（含２２０５鋼、２３０４鋼、２１０１鋼、２５０７鋼）、マルテンサイト系鋼種（４３１鋼、４１６鋼、４２０鋼、４４０Ｃ鋼等）からなる群から選択される金属製であり、前記金属は、前記混合チャンバ内で発生する回転磁場に応答する透磁率を有する、請求項１６６に記載の統合型診断カートリッジ。
  169. 前記金属が５００～１，０００，０００の透磁率を有する、請求項１６８に記載の統合型診断カートリッジ。
  170. 前記非磁性スターバーが、溶解チャンバ内の化学溶解バッファによる腐食を防止する為に不浸透性材料でコーティングされている、請求項１６５乃至１６９の何れか１項に記載の統合型診断カートリッジ。
  171. 前記不浸透性材料が、ＰＴＦＥ、パリレンＣ、パリレンＤ、官能化パーフルオロポリエーテル（ＰＦＰＥ）、キシランフルオロポリマー、エポキシ、又はウレタンである、請求項１７０に記載の統合型診断カートリッジ。
  172. 診断機器内での使用時に、前記非磁性スターバーは、前記診断機器内の磁気混合アセンブリの駆動磁石システムと被駆動磁石システムの間に配置され、前記駆動磁石システムは、前記非磁性スターバーを前記溶解チャンバ内で少なくとも１０００ｒｐｍで回転させるように構成されている、請求項１６５に記載の統合型診断カートリッジ。
  173. 前記溶解剤が機械的作用物質である、請求項１６５に記載の統合型診断カートリッジ。
  174. 前記機械的作用物質が、セラミックビーズ、ガラスビーズ又はスチールビーズである、請求項１７３に記載の統合型診断カートリッジ。
  175. 前記溶解剤が化学剤である、請求項１６５に記載の統合型診断カートリッジ。
  176. 前記化学剤が陰イオン洗浄剤、陽イオン洗浄剤、非イオン洗浄剤又はカオトロピック剤である、請求項１７５に記載の統合型診断カートリッジ。
  177. 前記カートリッジが、ウイルス又はグラム陰性菌である１つ以上の標的病原体の検査向けに構成されている、請求項１７６に記載の統合型診断カートリッジ。
  178. 更に、前記溶解チャンバと流体連通する流体入口と、前記溶解チャンバと流体連通する流体出口と、前記溶解チャンバの前記流体出口と流体連通しているフィルタアセンブリを備えた、請求項１６５に記載の統合型診断カートリッジ。
  179. 更に、前記溶解チャンバへの流体入口と前記溶解チャンバへの流体出口を備え、前記溶解チャンバは、前記カートリッジ上の他のモジュールから、前記溶解チャンバへの前記流体入口と流体連通する第１の破砕性シールと、前記溶解チャンバの前記流体出口と流体連通する第２の破砕性シールによって隔離されている、請求項１６５に記載の統合型診断カートリッジ。
  180. 更に、入口、出口及びプロセスコントロールを備えたプラグを有するプロセスコントロールチャンバを備え、前記プロセスコントロールチャンバが前記溶解チャンバ入口と流体連通している、請求項１７８又は請求項１７９に記載の統合型診断カートリッジ。
  181. 統合型診断カートリッジであって、
    装填モジュールと、
    溶解モジュールと、
    回転弁を備えた精製モジュールであって、
    ａ．ステータ面及び複数の通路を備えたステータであって、各通路が前記ステータ面にポートを備えたステータと、
    ｂ．前記ステータに動作可能に接続され、回転軸、ロータ弁面、及び前記ロータ弁面に入口と出口を有するフローチャネルを備えたロータであって、前記フローチャネルが多孔質固体支持体を備えているロータと、
    ｃ．ロータ－ステータ界面で前記ステータと前記ロータを一緒にバイアスして、液密シールを形成する保持要素と、を備えた精製モジュールと、
    反応モジュールとを備え、
    前記装填モジュールは前記溶解モジュールと流体連通しており、前記精製モジュールは前記反応モジュールと流体連通している、統合型診断カートリッジ。
  182. 前記回転弁が更に、前記ステータ面と前記ロータ弁面の間にガスケットを備え、前記ステータが、前記ガスケットが前記ロータ及び前記ステータの少なくとも一方に対して封止するのを防止する為の変位可能なスペーサを備え、前記スペーサが変位すると、前記ガスケットが前記ロータと前記ステータを一緒に液密に封止する、請求項１８１に記載の統合型診断カートリッジ。
  183. 前記カートリッジが診断機器内に位置決めされると、前記診断機器のロータドライバとの係合により前記スペーサが変位し、前記ロータと前記ステータを一緒に液密に封止する、請求項１８２に記載の統合型診断カートリッジ。
  184. 前記診断機器の前記ロータドライバによって行われる回転運動が前記スペーサを変位させ、前記ロータと前記ステータを一緒に液密に封止する請求項１８３に記載の統合型診断カートリッジ。
  185. 更に、前記保持リング上の少なくとも１対の隆起部及び空間と、前記ロータ上の少なくとも１対の隆起部及び空間とを備え、前記保持リングの前記少なくとも１対の隆起部及び空間が前記ロータの前記少なくとも１対の隆起部及び空間と係合する間、前記ロータと前記ステータの封止が防止され、前記保持リングの前記少なくとも１対の隆起部及び空間と、前記ロータの前記少なくとも１対の隆起部及び空間との間の相対運動により、前記ロータと前記ステータが一緒に液密に封止される、請求項１８１に記載の統合型診断カートリッジ。
  186. 前記カートリッジが診断機器内に位置決めされると、前記診断機器のロータドライバとの係合により、前記保持リング上の前記少なくとも２対の隆起部及び空間と前記ロータとの間の相対運動を生じさせ、前記ロータと前記ステータを一緒に液密に封止する、請求項１８５に記載の統合型診断カートリッジ。
  187. 前記診断機器の前記ロータドライバによって行われる前記ロータの１完全回転未満の回転運動が、前記ロータと前記ステータを一緒に液密に封止する、請求項１８６に記載の統合型診断カートリッジ。
  188. 更に、前記ロータ－ステータ界面に介在するガスケットを含む、請求項１８５、１８６及び１８７の何れか１項に記載の統合型診断カートリッジ。
  189. 前記回転弁は、前記ロータのネジ部に保持リングのネジ部を係合させた状態で収納状態に維持され、前記保持リングの前記ネジ部と前記ロータの前記ネジ部の間の相対運動が前記ロータと前記ステータを一緒に液密に封止する、請求項１８１に記載の統合型診断カートリッジ。
  190. 前記カートリッジが診断機器内に位置決めされると、前記診断機器のロータドライバとの係合により、前記保持リングの前記ネジ部と前記ロータの前記ネジ部との間の相対運動が生じる、請求項１８９に記載の統合型診断カートリッジ。
  191. 前記診断機器の前記ロータドライバによって行われる前記ロータの１完全回転未満の回転運動が、前記ロータと前記ステータを一緒に液密に封止する、請求項１９０に記載の統合型診断カートリッジ。
  192. 前記ロータ－ステータ界面に介在するガスケットを更に備えた、請求項１８９、請求項１９０及び請求項１９１の何れか１項に記載の統合型診断カートリッジ。
  193. 前記精製モジュールが更に、廃棄物収集要素、洗浄バッファリザーバ及び溶出バッファリザーバを備えている請求項１８１に記載の統合型診断カートリッジ。
  194. 更に、少なくとも前記精製モジュールと流体連通する空気圧インターフェースを備えている請求項１８１に記載の統合型診断カートリッジ。
  195. 前記多孔質固体支持体が高分子である、請求項１８１に記載の統合型診断カートリッジ。
  196. 前記多孔質固体支持体が、アルミナ、シリカ、セライト、セラミック、金属酸化物、多孔質ガラス、制御型細孔ガラス、炭水化物ポリマー、多糖類、アガロース、セファロース（商標）、セファデックス（商標）、デキストラン、セルロース、デンプン、キチン、ゼオライト、合成高分子、ポリビニルエーテル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ナイロン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、無水ポリマレイン、膜、中空繊維、繊維、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される請求項１８１に記載の統合型診断カートリッジ。
  197. 前記ロータ弁面が、前記ロータ－ステータ界面に介在するガスケットを備えている、請求項１８１に記載の統合型診断カートリッジ。
  198. 前記ガスケットが更に、充填された時に液体のアリコートを提供するような寸法の容積を含む流体コネクタ又は流体セレクタを更に含む請求項１９７に記載の統合型診断カートリッジ。
  199. 前記ロータが複数のフローチャネルを備え、各フローチャネルが入口、出口、及び多孔質固体支持体を備えている、請求項１８１に記載の統合型診断カートリッジ。
  200. 前記ロータ弁面が更に、充填された時に液体のアリコートを提供するような寸法の容積を有する流体コネクタ又は流体セレクタを更に含む、請求項１８１に記載の統合型診断カートリッジ。
  201. 前記精製モジュールが更に、廃棄物収集要素、洗浄バッファリザーバ及び溶出バッファリザーバを備えている、請求項１８１乃至請求項２００の何れか１項に記載の統合型診断カートリッジ。
  202. 統合型診断カートリッジであって、
    装填モジュールと、
    溶解モジュールと、
    精製モジュールと、
    複数の個別アッセイチャンバを備えた反応モジュールと、を備え、前記複数の個別アッセイチャンバの１つ１つの中の少なくとも１つの壁が、
    底面を有する本体と、
    前記本体内の中央開口部と、
    前記底面上の乾燥試薬と、を含むプラグによって提供され、前記本体は、赤色スペクトル、青色スペクトル及び緑色スペクトルの少なくとも１つの励起波長及び発光波長に対して透過性の材料から形成されており、
    前記装填モジュールが前記溶解モジュールと流体連通し、前記精製モジュールが前記反応モジュールと流体連通している、統合型診断カートリッジ。
  203. 前記プラグ本体の底面が、前記底面に空洞を有して前記空洞内に乾燥試薬があり、前記プラグは、中央開口部底面と前記プラグ本体底面の間のプラグ厚さを有し、更に、前記空洞の深さは、前記プラグ厚さの９０％未満、前記プラグ厚さの７０％未満、又は前記プラグ厚さの５０％未満である、請求項２０２に記載の統合型診断カートリッジ。
  204. 前記プラグが、前記励起波長及び前記発光波長の透過性を促進する研磨仕上げ又は平滑仕上げを有する、請求項２０２に記載の統合型診断カートリッジ。
  205. 前記乾燥試薬が、核酸合成試薬、核酸、ヌクレオチド、核酸塩基、ヌクレオシド、モノマー、検出試薬、触媒、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２０２、請求項２０３及び請求項２０４の何れか１項に記載の統合型診断カートリッジ。
  206. 更にカートリッジ外周を含み、前記複数の個別アッセイチャンバの各アッセイチャンバが空気チャンバと連通し、各空気チャンバが前記複数の個別アッセイチャンバの１つ１つの中のプラグよりも前記カートリッジ外周に近い、請求項２０２に記載の統合型診断カートリッジ。
  207. 更に反応領域外周を含み、前記複数の個別アッセイチャンバの各アッセイチャンバが空気チャンバと連通しており、更に、前記複数の個別アッセイチャンバの各アッセイチャンバの各プラグが前記反応領域外周の内にあり、各空気チャンバが前記反応領域外周の外側にある、請求項２０２の統合型診断カートリッジ。
  208. 更にカートリッジ外周及び反応領域外周を含み、前記複数の個別アッセイチャンバの各アッセイチャンバが空気チャンバと連通し、各空気チャンバが前記複数の個別アッセイチャンバの１つ１つの中のプラグよりも前記カートリッジ外周に近く、前記反応領域外周の外側に位置し、前記複数の個別アッセイチャンバの各アッセイチャンバが前記反応領域外周の内にある、請求項２０２の統合型診断カートリッジ。
  209. 前記プラグの本体は、前記プラグの本体が前記アッセイチャンバの前記モノリシック基板に突出する深さを変更することによって前記アッセイチャンバの容積が容易に変更され得るような深さで、前記アッセイチャンバの前記モノリシック基板に突出する、請求項２０２に記載の統合型診断カートリッジ。
  210. 前記反応モジュールの前記複数の個別アッセイチャンバの１つ１つへの少なくとも１つの流体入口導管を更に含み、前記少なくとも１つの流体入口導管の各流体入口導管がヒートステーク領域を更に含む、請求項２０２に記載の統合型診断カートリッジ。
  211. 前記ヒートステーク領域におけるヒートステークが、前記反応モジュールを前記装填モジュール、前記溶解モジュール及び前記精製モジュールから流体的に隔離する、請求項２１０に記載の統合型診断カートリッジ。
  212. 前記乾燥試薬が前記プラグ底面に付着した連続膜である、請求項２０２乃至請求項２１１の何れか１項に記載の統合型診断カートリッジ。
  213. 前記乾燥試薬が凍結乾燥試薬である、請求項２０２乃至請求項２１２の何れか１項に記載の統合型診断カートリッジ。
  214. 統合型診断カートリッジであって、
    装填モジュールと、
    溶解モジュールと、
    精製モジュールと、
    １つ以上のアッセイチャンバを含む反応モジュールとを備え、各アッセイチャンバが、
    ａ．テーパ状入口と、
    ｂ．テーパ状出口と、
    ｃ．底面と本体の中央開口部を備えたプラグであって、前記本体は、紫外線スペクトル、青色スペクトル、緑色スペクトル及び赤色スペクトルのうちの少なくとも１つの励起波長及び発光波長に対して透過性の材料から形成されている、プラグと、
    ｄ．２つの曲面境界であって、各曲面境界は、前記テーパ状入口から前記テーパ状出口まで延在し、前記２つの曲面境界と前記プラグが合同して前記アッセイチャンバの容積を包囲する、曲面境界と、
    ｅ．各曲面境界から延びる肩部であって、前記プラグが各肩部に接触することで前記アッセイチャンバの境界が前記２つの曲面境界によって提供され、前記肩部は、前記曲面境界と前記プラグ各々から延びている、肩部と、
    を備えている統合型診断カートリッジ。
  215. 前記プラグが請求項２０３乃至請求項２１３の何れか１項に記載のものである請求項２１４に記載の統合型診断カートリッジ。
  216. 統合型診断カートリッジであって、
    装填モジュールと、
    溶解モジュールと、
    精製モジュールと、
    反応モジュールとを備え、前記反応モジュールが、
    ａ．１つの共通流体経路と、
    ｂ．前記共通流体経路に接続された複数の独立した連続流体経路であって、各独立した連続流体経路が、
    ｉ．アッセイチャンバと、
    ｉｉ．空気圧区画と、を備え、
    １．前記アッセイチャンバが前記共通流体経路に接続され、前記アッセイチャンバが、乾燥試薬をその上に有するプラグによって部分的に規定される流体容積を有し、
    ２．空気圧容積を有する前記空気圧区画は、前記アッセイチャンバを介して前記共通流体経路に接続され、
    前記複数の独立した連続流体経路の各流体経路は、前記アッセイチャンバと前記共通流体源との間の接続を除いて閉鎖系であり、各アッセイチャンバが更に、
    ｃ．二重テーパ状チャンバを備え、前記二重テーパ状チャンバが、
    ｉｉｉ．前記流体経路の前記入口導管の末端と流体連通するテーパ状入口と、
    ｉｖ．前記空気圧区画の末端と流体連通するテーパ状出口と、
    ｖ．２つの曲面境界線であって、各曲面境界線が、前記テーパ状入口から前記テーパ状出口まで延在し、前記２つの曲面境界線が合同して前記アッセイチャンバの容積を包囲する、２つの曲面境界線と、を備え、
    ｄ．各曲面境界から延びる肩部であって、前記プラグが各肩部に接触することで、前記アッセイチャンバの境界が前記２つの曲面境界によって提供され、前記肩部は前記曲面境界各々と前記プラグから延びている、肩部を備え、
    前記装填モジュールは前記溶解モジュールと流体連通し、前記精製モジュールは前記反応モジュールと流体連通している、統合型診断カートリッジ。
  217. 前記２つの曲面境界は、前記カートリッジのモノリシック基板又はフルイディックカードに形成されている、請求項２１６に記載の統合型診断カートリッジ。
  218. 前記プラグの本体は、前記プラグの本体が前記アッセイチャンバの前記モノリシック基板に突出する深さを変更することによって前記アッセイチャンバの容積が容易に変更され得るような深さで、前記アッセイチャンバの前記モノリシック基板に突出する、請求項２０２乃至請求項２１７の何れか１項に記載の統合型診断カートリッジ。
  219. 統合型診断カートリッジであって、
    装填モジュールと、
    溶解モジュールと、
    精製モジュールと、
    液体又は固体試料を保持できるカプセルを備えた試薬格納部品を備えた反応モジュールであって、前記カプセルは、開口部と、閉鎖端と、前記閉鎖端から前記開口部へと延在する壁を含み、前記カプセルは楕円形であり、前記壁は丸みがあり、前記閉鎖端と前記壁は実質的に平滑な表面を有する内部容積を規定する、反応モジュールと、を備え、
    前記装填モジュールが前記溶解モジュールと流体連通し、前記精製モジュールが前記反応モジュールと流体連通している、統合型診断カートリッジ。
  220. 統合型診断カートリッジであって、
    装填モジュールと、
    溶解モジュールと、
    精製モジュールと、
    液体又は固体試料を保持できるカプセルを備えた反応モジュールであって、前記カプセルが、
    前記カプセルの底面から前記カプセルの上部の楕円形開口部へと延在する内面であって、実質的に平滑であり、前記カプセルの底面から延在する凹形状を含む、内面と、
    前記カプセルの前記楕円形開口部の周囲に固着され、前記カプセルの前記楕円形開口部と同一平面内に配向された平面層であって、前記平面層は上面及び下面を備え、前記上面は前記カプセルの内面と前記楕円形開口部で整列して連続した表面を提供する、平面層と、を備え、
    前記装填モジュールは前記溶解モジュールと流体連通しており、前記精製モジュールは前記反応モジュールと流体連通している、統合型診断カートリッジ。
  221. 前記カプセルが、約５０μＬ～約２００μＬの体積を保持することが可能である、又は前記楕円形開口部が９ｍｍ×９ｍｍの面積に収まる、請求項２１９又は請求項２２０に記載の統合型診断カートリッジ。
  222. 前記カプセルが、請求項２０５、請求項２１２又は請求項２１３の何れか１項に記載の乾燥試薬を含む、請求項２１９又は請求項２２０に記載の統合型診断カートリッジ。
  223. 更に、フルイディックカード及びカバーを備える、請求項１３７乃至請求項２２２の何れか１項に記載の統合型診断カートリッジ。
  224. 前記装填モジュール、前記溶解モジュール、前記精製モジュール及び前記反応モジュールのうち少なくとも２つが、前記フルイディックカードに形成される又は支持されている、請求項２２３に記載の統合型診断カートリッジ。
  225. 前記装填モジュール、前記溶解モジュール、前記精製モジュール及び前記反応モジュールのうち少なくとも２つが、前記カバーに形成されているか又は前記カバーによって支持されている、請求項２２３に記載の統合型診断カートリッジ。
  226. 前記フルイディックカードが更に、診断機器のラッチ及びピンアセンブリと係合して前記統合型診断カートリッジを前記診断機器内の検査位置に固定するように位置決めされたスロットを含む、請求項２２３に記載の統合型診断カートリッジ。
  227. 更に、前記カバー上に干渉機構を備え、前記干渉機構は、診断機器の装填装置の上レール又は下レールのうちの１つと相互作用するサイズと位置決めになっている、請求項２２３に記載の統合型診断カートリッジ。
  228. 前記フルイディックカードの厚さが、前記診断機器の装填装置の上レール及び下レール内での摺動配置向けに選択される、請求項２２３乃至請求項２２７の何れか１項に記載の統合型診断カートリッジ。
  229. 前記統合型診断カートリッジの総試料処理容積は、前記カートリッジの厚さを増加させることによって提供される、請求項１３７乃至請求項２２８の何れか１項に記載の統合型診断カートリッジ。
  230. 前記診断機器が、前記診断機器の開口部の幅を増加させて前記カートリッジの厚さの増加に対応することによって前記カートリッジの厚さの増加に対応するように適合され構成されている、又は、前記診断機器のカートリッジクランプシステムの変位範囲は、前記カートリッジの厚さの増加に対応するように適合されている、請求項２２９に記載の統合型診断カートリッジ。
  231. 更に、上部間隔及び下部間隔を形成するカートリッジ前面及びカートリッジ後面を備え、前記上部間隔及び前記下部間隔各々は、前記機器の上レール及び下レールと係合するようなサイズと位置決めになっている請求項１３７乃至請求項２３０までの何れか１項に記載の統合型診断カートリッジ。
  232. 更に、前記カートリッジが所望の配向で前記上レール及び前記下レールと係合することを確実にするように前記上部間隔又は前記下部間隔内の干渉機構を備えた、請求項２３１に記載の統合型診断カートリッジ。
  233. 更に、前記装填モジュール、前記溶解モジュール、前記精製モジュール又は前記反応モジュールの少なくとも１つ以上と流体連通する複数の破砕性シールチャンバを備えた、請求項１３７乃至請求項２３２の何れか１項に記載の統合型診断カートリッジ。
  234. 更に、ラベル部を含む、請求項１３７乃至請求項２３３の何れか１項に記載の統合型診断カートリッジ。
  235. 更に、前記カートリッジで使用される試料タイプ又は検出される標的病原体を示す１つ以上の機械可読マークを備えた、請求項１３７乃至請求項２３４の何れか１項に記載の統合型診断カートリッジ。
  236. 更に空気圧インターフェースを備えた、請求項１３７乃至請求項２３５の何れか１項に記載の統合型診断カートリッジ。
  237. 前記カートリッジを診断機器に装填する前に、前記カートリッジ内の溶解チャンバが溶解バッファを収容している、請求項１３７乃至請求項２３６の何れか１項に記載の統合型診断カートリッジ。
  238. 前記統合型診断カートリッジは更に、前記カートリッジを前記診断機器又は患者識別マークに対して識別するように適合され構成された機械可読コードを備えた、請求項１３７乃至請求項２３７の何れか１項に記載の統合型診断カートリッジ。
  239. 更に、前記モノリシック基板の表面に付着した膜を備え、前記膜が前記アッセイチャンバの１つの壁を形成する、請求項２１７又は請求項２１８に記載の統合型診断カートリッジ。
  240. 更に、前記カートリッジの少なくとも一部の表面に付着した第１の膜を備え、前記第１の膜は、前記装填モジュール、前記溶解モジュール、前記精製モジュール、及び前記反応モジュールの１つ以上のチャンバ、区画、又は流体導管の１つの壁を形成する、請求項１３７乃至請求項２３９の何れか１項に記載の統合型診断カートリッジ。
  241. 更に、前記第１の膜に付着した第２の膜を備え、前記第２の膜は前記第１の膜よりも高い溶融温度を有する、請求項２４０に記載の統合型診断カートリッジ。
  242. 更に、前記第１の膜又は前記第２の膜を用いて前記流体経路の各々に形成されたヒートステーク領域を含み、前記ヒートステーク領域は、前記アッセイチャンバ及び前記空気圧チャンバから前記共通流体経路を封鎖する請求項２４１に記載の統合型診断カートリッジ。
  243. 更に、前記複数の独立した連続流体経路の各々内に隆起したプラットフォームを含み、前記隆起したプラットフォームが前記アッセイチャンバへの入口と前記共通流体経路との間に位置決めされ、前記ヒートステーク領域が前記隆起したプラットフォームの一部を用いて形成されている、請求項２４２に記載の統合型診断カートリッジ。
  244. 統合型診断カートリッジであって、
    試料を保持するのに十分な容積を有するカートリッジ内の充填チャンバ、前記充填チャンバと流体連通する流体入口、及び充填チャンバと流体連通する流体出口を有する装填モジュールと、
    溶解モジュールと、
    精製モジュールと、
    反応モジュールと、を備え、
    前記装填モジュールは前記溶解モジュールと流体連通しており、前記精製モジュールは前記反応モジュールと流体連通しており、
    更に、前記装填モジュール、前記溶解モジュール、前記精製モジュール及び前記反応モジュールは、前記カートリッジが垂直配向にある間の使用向けに配置され、
    前記カートリッジが水平試料装填配向にある時、前記流体入口が前記カートリッジの上面を介して前記充填チャンバにアクセスし、前記カートリッジが垂直試料処理配向にある時、前記流体入口が前記充填チャンバの上部に隣接して配置され、前記流体出口が、前記充填チャンバの下部から前記試料が流出するように配置されている、統合型診断カートリッジ。
  245. 更に、前記統合型診断カートリッジの前記フルイディックカード内の垂直配向チャンバの上部に流入するように配置された１つ以上の流体充填導管と、前記統合型診断カートリッジの前記フルイディックカード内の前記垂直配向チャンバの下部に流入するように配置された１つ以上の流体充填導管を備えた、請求項２４４に記載の統合型診断カートリッジ。
  246. 前記垂直配向チャンバが更に、前記垂直配向チャンバの流体出口導管と流体連通するフィルタアセンブリを備えている、請求項２４５に記載の統合型診断カートリッジ。
  247. 前記溶解モジュールが、溶解剤を収容した垂直配向溶解チャンバと非磁性スターバーとを有する混合アセンブリを備えている、請求項２４４に記載の統合型診断カートリッジ。
  248. 前記非磁性スターバーは、磁気駆動システムの駆動磁気素子と被駆動磁気素子との間に誘導される回転磁場に応答する透磁率を有する金属製である、請求項２４７に記載の統合型診断カートリッジ。
  249. 前記非磁性スターバーが、前記垂直配向溶解チャンバ内の化学溶解バッファによる腐食を防止する為に不浸透性材料でコーティングされている、請求項２４７に記載の統合型診断カートリッジ。
  250. 診断機器内での使用時に、前記非磁性スターバーが、前記診断機器内の磁気混合アセンブリの駆動磁石システムと被駆動磁石システムとの間に配置され、前記駆動磁石システムは、前記垂直配向溶解チャンバ内で前記非磁性スターバーを少なくとも１０００ｒｐｍで回転させるように構成される、請求項２４７に記載の統合型診断カートリッジ。
  251. 更に、前記垂直配向溶解チャンバへの流体入口と、溶解チャンバへの流体出口を備え、前記垂直配向溶解チャンバは、前記垂直配向溶解チャンバへの前記流体入口と流体連通する第１の破砕性シールと、前記垂直配向溶解チャンバへの前記流体出口と流体連通する第２の破砕性シールによって、前記カートリッジ上の他のモジュールから隔離されている請求項２４７に記載の統合型診断カートリッジ。
  252. 更に、フルイディックカードとカバーを備えた、請求項２４４に記載の統合型診断カートリッジ。
  253. 前記フルイディックカードが更に、前記フルイディックカードの少なくとも一部の表面に付着した第１の膜を備え、前記第１の膜が、前記装填モジュール、前記溶解モジュール、前記精製モジュール及び前記反応モジュールの１つ以上のチャンバ、区画又は流体導管の１つの表面を形成する、請求項２５２に記載の統合型診断カートリッジ。
  254. 前記カバー上の干渉機構を更に含み、前記干渉機構が、診断機器の装填装置の上レール又は下レールのうちの１つと相互作用するようなサイズと位置決めになっている、請求項２５２に記載の統合型診断カートリッジ。
  255. 前記フルイディックカードの厚さが、前記診断機器の装填装置の上レール及び下レール内での摺動配置向けに選択される、請求項２５４に記載の統合型診断カートリッジ。
  256. 前記統合型診断カートリッジの総試料処理容積が、前記フルイディックカード及び前記第１の膜に形成された前記装填モジュール、前記溶解モジュール、前記精製モジュール及び前記反応モジュールの１つ以上のチャンバ、区画又は流体導管の間の間隔に対応するカートリッジの厚さに関係する、請求項２５２に記載の統合型診断カートリッジ。
  257. 診断機器が、前記診断機器の装填スロットの幅を増加させて前記カートリッジの厚さの増加に対応することによって前記カートリッジの厚さの変動に対応するように適合され構成されている、又は、前記診断機器のカートリッジクランプシステムの変位範囲は、前記カートリッジの厚さの増加に対応するように適合されている、請求項２５６に記載の統合型診断カートリッジ。
  258. 上部間隔及び下部間隔を形成するカートリッジ前面及びカートリッジ後面を更に含み、前記上部間隔及び前記下部間隔の各々は、前記診断機器の上レール及び下レールと係合するようなサイズと位置決めになっている請求項２５４の統合型診断カートリッジ。
  259. 更に、前記カートリッジが所望の配向で前記上レール及び前記下レールと係合することを確実にするように位置決めされた前記上部間隔又は前記下部間隔内の干渉機構を備えた、請求項２５８に記載の統合型診断カートリッジ。
  260. 更に、前記装填モジュール、前記溶解モジュール、前記精製モジュール又は前記反応モジュールの少なくとも１つ以上と流体連通する複数の破砕性シールチャンバを含む請求項２４４に記載の統合型診断カートリッジ。
  261. 前記統合型診断カートリッジが更に、前記カートリッジを前記診断機器に対して識別するように適合され構成された機械可読コード又は患者識別マークの画像を備えている請求項２４４に記載の統合型診断カートリッジ。
  262. 統合型診断カートリッジであって、
    装填モジュールと、
    溶解モジュールと、
    回転弁を備えた精製モジュールとを備え、前記回転弁が、
    ａ．ステータ面及び複数の通路を備えたステータであって、各通路が前記ステータ面におけるポートを備えたステータと、
    ｂ．前記ステータに動作可能に接続され、回転軸、ロータ弁面、及び前記ロータ弁面において入口と出口を有するフローチャネルを備えたロータであって、前記フローチャネルが多孔質固体支持体を備えているロータと、
    ｃ．ロータ－ステータ界面で前記ステータと前記ロータを一緒にバイアスして、液密シールを形成する保持要素と、を備えており、
    更に、複数の個別アッセイチャンバを含む反応モジュールを備え、前記複数の個別アッセイチャンバの各アッセイチャンバにおける少なくとも１つの表面が、
    底面を有する本体と、
    前記本体内の中央開口部と、
    前記底面上の乾燥試薬と、を備えたプラグによって提供され、前記本体は、赤色スペクトル、青色スペクトル及び緑色スペクトルの少なくとも１つの励起波長及び発光波長に対して透過性の材料から形成され、
    更に、前記装填モジュールが前記溶解モジュールと流体連通しており、前記精製モジュールが前記反応モジュールと流体連通しており、
    前記装填モジュール、前記溶解モジュール、前記精製モジュール、及び前記反応モジュールは、前記カートリッジが垂直配向にある間の使用向けに配置されている、統合型診断カートリッジ。
  263. 前記プラグ本体の底面が、底面に空洞を備え、前記空洞内に前記乾燥試薬があり、前記プラグが、中央開口部底面と前記プラグ本体底面との間のプラグ厚さを有し、更に、前記空洞の深さが、前記プラグ厚さの９０％未満、前記プラグ厚さの７０％未満、又は前記プラグ厚さの５０％未満である、請求項２６２に記載の統合型診断カートリッジ。
  264. 前記プラグが、前記励起波長及び前記発光波長の透過性を促進する研磨仕上げ又は平滑仕上げを有する、請求項２６２に記載の統合型診断カートリッジ。
  265. 前記乾燥試薬が、核酸合成試薬、核酸、ヌクレオチド、核酸塩基、ヌクレオシド、モノマー、検出試薬、触媒、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２６２に記載の統合型診断カートリッジ。
  266. 前記プラグの本体は、前記プラグの本体が前記アッセイチャンバの前記モノリシック基板に突出する深さを変更することによって前記アッセイチャンバの容積が容易に変更され得るような深さで、前記アッセイチャンバの前記モノリシック基板に突出する、請求項２６２に記載の統合型診断カートリッジ。
  267. 更に、前記反応モジュールの前記複数の個別アッセイチャンバの１つ１つへの少なくとも１つの流体入口導管を備え、前記少なくとも１つの流体入口導管の１つ１つが更にヒートステーク領域を備えている、請求項２６２に記載の統合型診断カートリッジ。
  268. 前記ヒートステーク領域内のヒートステークが、前記反応モジュールを前記装填モジュール、前記溶解モジュール、及び前記精製モジュールから流体的に隔離する、請求項２６７に記載の統合型診断カートリッジ。
  269. 前記精製モジュールが更に回転弁を備え、前記回転弁が、
    ａ．ステータ面及び複数の通路を備えたステータであって、各通路が前記ステータ面におけるポートを備えたステータと、
    ｂ．前記ステータに動作可能に接続され、回転軸、ロータ弁面、及び前記ロータ弁面において入口と出口を有するフローチャネルを備えたロータであって、前記フローチャネルが多孔質固体支持体を備えているロータと、
    ｃ．ロータ－ステータ界面で前記ステータと前記ロータを一緒にバイアスして、液密シールを形成する保持要素と、を備えている請求項２４４に記載の統合型診断カートリッジ。
  270. 前記回転弁が更に、前記ステータ面と前記ロータ弁面の間にガスケットを備え、前記ステータが、前記ガスケットが前記ロータ及び前記ステータの少なくとも一方に対して封止するのを防止する為の変位可能なスペーサを備え、前記スペーサが変位すると、前記ガスケットが前記ロータと前記ステータを一緒に液密に封止する、請求項２６９に記載の統合型診断カートリッジ。
  271. 前記カートリッジが診断機器内に位置決めされると、前記診断機器の弁駆動アセンブリとの係合により前記スペーサが変位し、前記ロータと前記ステータを一緒に液密に封止する、請求項２７０に記載の統合型診断カートリッジ。
  272. 前記精製モジュールが更に、廃棄物収集要素、洗浄バッファリザーバ、及び溶出バッファリザーバを備えている、請求項２６９に記載の統合型診断カートリッジ。
  273. 更に、少なくとも前記精製モジュールと流体連通する空気圧インターフェースを備えた更請求項２６９に記載の統合型診断カートリッジ。
  274. １つ以上の標的病原体を含有する疑いのある試料の検査方法であって、
    前記１つ以上の標的病原体を含有する疑いのある前記試料を収容した試料ポートアセンブリを有するカートリッジを受け入れるステップと、
    前記１つ以上の標的病原体を含有する疑いのある前記試料を、少なくとも１つの溶解試薬を内部に有する前記カートリッジ内の溶解チャンバに進めるステップと、
    前記試料を前記少なくとも１つの溶解剤と混合して溶解試料を生成するステップと、
    前記溶解試料を前記カートリッジ内の多孔質固体支持体に通して前記多孔質固体支持体上に核酸を捕捉するステップと、
    前記捕捉した核酸を前記第１の多孔質固体支持体から放出して濃縮核酸を生成するステップと、
    前記濃縮核酸を、１つ以上の乾燥試薬を収容した前記カートリッジ内の再水和チャンバに導入するステップと、
    前記分析物／試薬溶液を計量チャネルに導入した後で、前記再水和チャンバの内容物を混合し、分析物／試薬溶液を生成するステップと、
    前記混合ステップを実行した後で、前記カートリッジ内の２つ以上のアッセイチャンバに前記分析物／試薬溶液を分配するステップと、
    前記分配ステップを実行した後で、前記分析物／試薬溶液を１つ以上の増幅試薬と結合するステップと、
    前記分析物／試薬溶液を収容した前記カートリッジ内の前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つを、分析物／試薬溶液を収容した前記カートリッジ内の全ての他の前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つ及び廃棄物チャンバから封止するステップと、
    増幅産物を同時に検出しながら、前記カートリッジ内の前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つの中で等温増幅反応を行うステップであって、増幅産物の存在が、前記標的病原体を含有する疑いのある前記試料中の前記標的病原体の存在、不在又は量の指標となる、ステップと、
    を含む、試料の検査方法。
  275. 前記試料を前記少なくとも１つの溶解剤と混合する際に、前記溶解剤が機械的作用物質である、請求項２７４に記載の試料の検査方法。
  276. 前記機械的作用物質が、セラミックビーズ、ガラスビーズ又はスチールビーズであり、
    前記試料を混合するステップは、前記溶解チャンバ内でスターバーを少なくとも１０００ｒｐｍで回転させるステップを含む、請求項２７５に記載の試料の検査方法。
  277. 前記試料を混合するステップが、化学溶解剤と共にスターバー又はセラミック、ガラス若しくはスチールビーズを回転させるステップを含む、請求項２７６に記載の試料の検査方法。
  278. 前記少なくとも１つの溶解剤が化学溶解剤である、請求項２７４に記載の検査方法。
  279. 前記１つ以上の標識的病原体がウイルス又はグラム陰性菌であり、前記溶解試薬がカオトロピック剤である、請求項２７８に記載の試料の検査方法。
  280. 前記溶解試料を前記多孔質固体支持体に通す前に、更に、前記溶解試料をサイズ排除フィルタに通すステップを含み、核酸が前記フィルタを通過する、請求項２７４に記載の試料の検査方法。
  281. 前記濃縮核酸が、前記分配ステップの前に１つ以上の増幅試薬と結合され、更に、前記１つ以上の増幅試薬がプライマーを含む、請求項２７４に記載の試料の検査方法。
  282. 前記等温増幅反応ステップの実行が、前記濃縮核酸を前記２つ以上のアッセイチャンバに分配する前記ステップの前に開始される、請求項２８１に記載の試料の検査方法。
  283. 前記分配ステップの後であるが前記等温増幅反応ステップを行う前に、更に、前記濃縮核酸を前記１つ以上の標識的病原体の１つに特異的なプライマーセットと結合するステップを含む、請求項２７４に記載の試料の検査方法。
  284. 第１のアッセイチャンバが、第１の核酸配列に特異的なプライマーセットを含む、請求項２７４に記載の試料の検査方法。
  285. 前記第１の核酸配列が、前記１つ以上の標的病原体の１つに存在する、請求項２８４に記載の試料の検査方法。
  286. 前記試料を少なくとも１つの溶解剤と混合する前に、プロセスコントロールを前記試料に添加し、前記第１の核酸配列が前記プロセスコントロールに存在する、請求項２８４に記載の試料の検査方法。
  287. 溶解試料を前記多孔質固体支持体に通す前に、前記溶解試料にプロセスコントロールを添加し、前記第１の核酸配列が前記プロセスコントロール中に存在する、請求項２８４に記載の試料の検査方法。
  288. 第２のアッセイチャンバが、第２の核酸配列に特異的なプライマーセットを含み、前記第２の核酸配列が、前記１つ以上の標識的病原体の１つに存在する、請求項２８４に記載の試料の検査方法。
  289. 前記等温増幅反応実行ステップが１５分未満で完了する、請求項２７４に記載の試料の検査方法。
  290. 更に、前記標的病原体を含有する疑いのある前記試料中の前記標的病原体の存在、不在又は量に関連する実行ステップ中になされた判定を含む結果を提供するステップを含む、請求項２７４に記載の試料の検査方法。
  291. 更に、前記試料を溶解チャンバに進める前に、前記試料を化学反応で前処理するステップを含む、請求項２７４に記載の試料の検査方法。
  292. 前記試料が喀痰であり、前記化学反応が粘液溶解剤とのインキュベーションである、請求項２９１に記載の試料の検査方法。
  293. 更に、前記試料を溶解チャンバに進める前に、前記試料を酵素反応で前処理するステップを含む、請求項２７４に記載の試料の検査方法。
  294. 前記酵素反応が、ヌクレアーゼ、プロテアーゼ、アミラーゼ、グリコシラーゼ、又はリパーゼとの前記試料のインキュベーションである、請求項２９３に記載の試料の検査方法。
  295. 更に、前記試料を溶解チャンバに進める前に、前記試料を物理的処理で前処理するステップを含む、請求項２７４に記載の試料の検査方法。
  296. 前記物理的処理が、前記試料をサイズ排除フィルタに第１の方向で通すステップを含む、請求項２９５に記載の試料の検査方法。
  297. 前記物理的処理が、固体基材上に固定化された捕捉剤に前記試料を曝露するステップを含む、請求項２９５に記載の試料の検査方法。
  298. 更に、曝露後、前記固体基材を前記試料から分離するステップを含む、請求項２９７に記載の試料の検査方法。
  299. 前記捕捉剤が赤血球に親和性のある抗体である、請求項２９７に記載の試料の検査方法。
  300. 前記試料が喀痰であり、更に、前記試料を前記少なくとも１つの溶解試薬と混合する前に、前記喀痰をビーズビーティングして前記試料を液化するステップを含む、請求項２７４に記載の試料の検査方法。
  301. 前記ビーズビーティングは、前記喀痰をセラミック、ガラス、又はスチールビーズと混合するステップを含む、請求項３００に記載の試料の検査方法。
  302. 前記濃縮核酸をアッセイチャンバに分配する前に、更に、前記濃縮核酸を第２の多孔質固体支持体に通すステップを含む、請求項２７４に記載の試料の検査方法。
  303. １つ以上の標的病原体を含有する疑いのある試料の検査方法であって、
    前記１つ以上の標的病原体を含有する疑いのある前記試料を収容した試料ポートアセンブリを有するカートリッジを受け入れるステップと、
    前記１つ以上の標的病原体を含有する疑いのある前記試料を、少なくとも１つの溶解試薬を内部に有する前記カートリッジ内の溶解チャンバに進めるステップと、
    前記試料を前記少なくとも１つの溶解剤と混合して溶解試料を生成するステップと、
    前記溶解試料を前記カートリッジ内の多孔質固体支持体に通して前記多孔質固体支持体上に核酸を捕捉するステップと、
    前記捕捉した核酸を前記第１の多孔質固体支持体から放出して濃縮核酸を生成するステップと、
    前記濃縮核酸を、１つ以上の乾燥試薬を収容した前記カートリッジ内の再水和チャンバに導入して分析物／試薬溶液を生成するステップと、
    前記分析物／試薬溶液を計量チャネルに導入した後で、前記再水和チャンバの内容物を混合し、分析物／試薬溶液を生成するステップと、
    前記分析物／試薬溶液を計量チャネルに導入した後で、前記再水和チャンバの内容物を混合して分析物／試薬溶液を均質化するステップと、
    前記混合ステップを実行した後で、前記カートリッジ内の２つ以上のアッセイチャンバに前記分析物／試薬溶液を分配するステップと、
    前記分配ステップを実行した後で、前記分析物／試薬溶液を１つ以上の増幅試薬と結合させて増幅溶液を生成するステップと、
    前記増幅溶液を収容した前記カートリッジ内の前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つを、前記増幅溶液を収容した前記カートリッジ内の全ての他の前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つ及び廃棄物チャンバから封止するステップと、
    増幅産物を同時に検出しながら、前記カートリッジ内の前記２つ以上のアッセイチャンバの１つ１つの中で等温増幅反応を行うステップであって、増幅産物の存在が、前記標的病原体を含有する疑いのある前記試料中の前記標的病原体の存在、不在又は量の指標となる、ステップと、
    を含む、試料の検査方法。
  304. 前記試料を少なくとも１つの溶解剤と混合する際に、前記溶解剤が機械的作用物質である、請求項３０３に記載の試料の検査方法。
  305. 前記機械的作用物質がセラミックビーズ、ガラスビーズ又はスチールビーズであり、前記試料を混合するステップは、前記溶解チャンバ内でスターバーを少なくとも１０００ｒｐｍで回転させるステップを含む、請求項３０４に記載の試料の検査方法。
  306. 前記試料を混合するステップが、化学溶解剤と共に前記スターバー又は前記セラミック、ガラス若しくはスチールビーズを回転させるステップを含む、請求項３０５に記載の試料の検査方法。
  307. 前記少なくとも１つの溶解剤が化学溶解剤である、請求項３０３に記載の検査方法。
  308. 前記１つ以上の標識的病原体がウイルス又はグラム陰性菌であり、前記溶解試薬がカオトロピック剤である、請求項３０７に記載の試料の検査方法。
  309. 前記溶解試料を前記多孔質固体支持体に通す前に、前記溶解試料をサイズ排除フィルタに通すステップを更に含み、核酸はフィルタを通過する、請求項３０３に記載の試料の検査方法。
  310. 第１のアッセイチャンバが、第１の核酸配列に特異的なプライマーセットを含む、請求項３０３に記載の試料の検査方法。
  311. 前記第１の核酸配列が、前記１つ以上の標識的病原体の１つに存在する、請求項３１０に記載の試料の検査方法。
  312. 前記試料を少なくとも１つの溶解剤と混合する前に、前記試料にプロセスコントロールを添加し、前記第１の核酸配列が前記プロセスコントロール中に存在する、請求項３１０に記載の試料の検査方法。
  313. 溶解試料を前記多孔質固体支持体に通す前に、前記溶解試料にプロセスコントロールを添加し、前記第１の核酸配列が前記プロセスコントロール中に存在する、請求項３１０に記載の試料の検査方法。
  314. 第２のアッセイチャンバが、第２の核酸配列に特異的なプライマーセットを含み、前記第２の核酸配列が、前記１つ以上の標識的病原体の１つに存在する、請求項３１０に記載の試料の検査方法。
  315. 前記等温増幅反応実行ステップが１５分未満で完了する、請求項３０３に記載の試料の検査方法。
  316. 更に、前記標的病原体を含有する疑いのある前記試料中の前記標的病原体の存在、不在又は量に関連する前記実行ステップ中になされた判定を含む結果を提供するステップを含む、請求項３０３に記載の試料の検査方法。
  317. 更に、前記試料を溶解チャンバに進める前に、前記試料を化学反応で前処理するステップを含む、請求項３０３に記載の試料の検査方法。
  318. 前記試料が喀痰であり、前記化学反応が粘液溶解剤とのインキュベーションである、請求項３１７に記載の試料の検査方法。
  319. 更に、前記試料を溶解チャンバに進める前に、前記試料を酵素反応で前処理するステップを含む、請求項３０３に記載の試料の検査方法。
  320. 前記酵素反応が、ヌクレアーゼ、プロテアーゼ、アミラーゼ、グリコシラーゼ、又はリパーゼとの前記試料のインキュベーションである、請求項３１９に記載の試料の検査方法。
  321. 更に、前記試料を溶解チャンバに進める前に、前記試料を物理的処理で前処理するステップを含む、請求項３０３に記載の試料の検査方法。
  322. 前記物理的処理が、前記試料をサイズ排除フィルタに第１の方向で通すステップを含む、請求項３２１に記載の試料の検査方法。
  323. 前記物理的処理が、固体基材上に固定化された捕捉剤に前記試料を曝露するステップを含む、請求項３２１に記載の試料の検査方法。
  324. 更に、曝露後、前記固体基材を前記試料から分離するステップを含む、請求項３２３に記載の試料の検査方法。
  325. 前記捕捉剤が赤血球に親和性のある抗体である、請求項３２３に記載の試料の検査方法。
  326. 前記試料が喀痰であり、更に、前記試料を前記少なくとも１つの溶解試薬と混合する前に、前記喀痰をビーズビーティングして前記試料を液化するステップを含む、請求項３０３に記載の試料の検査方法。
  327. 前記ビーズビーティングは、前記喀痰をセラミック、ガラス、又はスチールビーズと混合するステップを含む、請求項３２６に記載の試料の検査方法。
  328. 前記分析物／試薬溶液を前記２つ以上のアッセイチャンバに分配する前に、更に、前記分析物／試薬溶液を第２の多孔質固体支持体に通すステップを含む、請求項３０３に記載の試料の検査方法。

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