KR20220010006A - Gp120 v3 글리칸-유도 항체를 이용한 요법에 대해 감수성인 hiv 환자를 확인하는 방법 - Google Patents

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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

HIV gl20 V3 글리칸 영역에 결합하는 항체에 의해 표적화될 수 있는 HIV로 감염된 환자 집단을 확인하기 위한 방법이 제공된다.

Description

GP120 V3 글리칸-유도 항체를 이용한 요법에 대해 감수성인 HIV 환자를 확인하는 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에서 2019년 5월 21일에 출원된 미국 가출원 제62/850,994호의 이익을 주장하며, 이는 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 2020 년 4월 27일에 생성된 상기 ASCII 카피는 명칭이 1289PF_SL.txt이고 크기가 199,543 바이트이다.
인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 및 관련 질환은 전세계적으로 주요 공중 보건 문제이다. HIV 감염에 대한 가장 최근 승인된 요법은 바이러스 역전사효소, 프로테아제 효소, 및 인테그라제를 표적화하지만, 이러한 기존 약물에 대한 HIV의 내성, 장기적인 독성, 및 매일 투약 계획에 대한 환자 순응도 결여는 이러한 요법과 관련된 문제인 것으로 입증되었다. 따라서, 새로운 HIV 약물을 발견하고 개발하는 것이 중요하다.
WO 2009/066702, WO 2012/030904, WO 2014/063059, WO 2016/149698, WO 2017/106346; WO 2018/075564 및 WO 2018/125813, 문헌[McCoy, Retrovirology (2018) 15:70]; 문헌[Sok and Burton, Nat Immunol. 2018 19(11):1179-1188]; 문헌[Possas, et al., Expert Opin Ther Pat. 2018 Jul;28(7):551-560]; 및 문헌[Stephenson and Barouch, Curr HIV/AIDS Rep(2016)13:31-37]에는 HIV-감염 공여자의 기억 B 세포로부터 유래된 인간 항-HIV 항체가 기재되어 있으며, 이는 gp120의 V3 글리칸 영역을 표적화하고, 복수의 클레이드(clade)로부터의 HIV-1 종에 의한 감염을 저해할 수 있다. 항체의 치료적 용도는 HIV gp120 V3 글리칸 영역 항체에 의해 표적화될 수 있는 HIV-1 종으로 감염된 환자를 확인할 필요성으로 인해 제한될 수 있다.
HIV gp120의 V3 글리칸 영역을 표적화하는 항체를 이용한 요법으로부터 이익을 얻을 가능성이 가장 높은 환자를 확인하는 방법이 제공된다.
따라서, 일 태양에서, HIV의 치료 또는 예방이 필요한 인간 대상체에서 HIV를 치료하거나 예방하는 방법이 제공되며, 방법은 a) 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 인간 대상체를 확인하는 단계 - 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 함 -: 아미노산 잔기 332번 위치에 상응하는 위치에 있는 글라이코실화된 아스파라긴(N332글리칸), 아미노산 잔기 325번 위치에 상응하는 위치에 있는 아스파르테이트(D325), 및 아미노산 잔기 63번 위치에 상응하는 위치에 있는 트레오닌(T63), 아미노산 잔기 179번 위치에 상응하는 위치에 있는 류신(L179), 아미노산 잔기 320번 위치에 상응하는 위치에 있는 트레오닌(T320), 및 아미노산 잔기 330번 위치에 상응하는 위치에 있는 히스티딘(H330)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 잔기; 및 b) 제3 가변 루프(V3) 내의 gp120의 에피토프 및/또는 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 고 만노스 패치(high mannose patch)에 결합하는 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 유효량의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 방법은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 수반하며, 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다: i. N332글리칸, D325 및 T63; ii. N332글리칸, D325 및 L179; iii. N332글리칸, D325 및 T320; iv. N332글리칸, D325 및 H330; v. N332글리칸, D325, T63 및 L179; vi. N332글리칸, D325, T63 및 T320; vii. N332글리칸, D325, T63 및 H330; viii. N332글리칸, D325, L179 및 T320; ix. N332글리칸, D325, L179 및 H330; x. N332글리칸, D325, T320 및 H330; xi. N332글리칸, D325, T63, T320 및 H330; xii. N332글리칸, D325, T63, L179 및 T320; xiii. N332글리칸, D325, T63, L179 및 H330; xiv. N332글리칸, D325, L179, T320 및 H330; 또는 xv. N332글리칸, D325, T63, L179, T320 및 H330. 일부 실시 형태에서, 방법은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 수반하며, 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다: i. N332글리칸, D325 및 T63; ii. N332글리칸, D325 및 L179; iii. N332글리칸, D325 및 T320; 또는 iv. N332글리칸, D325 및 H330. 일부 실시 형태에서, 방법은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 수반하며, 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다: i. N332글리칸, D325, T63 및 L179; ii. N332글리칸, D325, T63 및 T320; iii. N332글리칸, D325, T63 및 H330; iv. N332글리칸, D325, L179 및 T320; v. N332글리칸, D325, L179 및 H330; 또는 vi. N332글리칸, D325, T320 및 H330. 일부 실시 형태에서, 방법은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 수반하며, 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다: i. N332글리칸, D325, L179, T320 및 H330; ii. N332글리칸, D325, T63, T320 및 H330; iii. N332글리칸, D325, T63, L179 및 T320; 또는 iv. N332글리칸, D325, T63, L179 및 H330. 일부 실시 형태에서, 방법은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 수반하며, 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다: i. N332글리칸, D325, T63 및 H330; ii. N332글리칸, D325, T320 및 H330; iii. N332글리칸, D325, L179, T320 및 H330; 또는 iv. N332글리칸, D325, T63, L179, T320 및 H330. 일부 실시 형태에서, 대상체는 하기 아미노산 잔기 중 하나 이상을 추가로 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체이며, 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다: 아미노산 잔기 301번의 글리칸(글리칸301); 아미노산 잔기 677번의 라이신(K677); 17번 위치의 트립토판 이외의 아미노산 잔기(예를 들어, A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V 또는 Y)(not_W17); 747번 위치의 아르기닌 이외의 아미노산 잔기(예를 들어, A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, S, T, V, W 또는 Y)(not_R747); 삽입_321.01(예를 들어, 위치 G321과 K322 사이의 임의의 아미노산(예를 들어, A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 또는 Y)의 삽입); 429번 위치의 글루탐산(E429); 442번 위치의 글루타민(Q442); 335번 위치의 아르기닌(R335); 165번 위치의 아이소류신(I165); 393번 위치의 세린(S393); 307번 위치의 아이소류신(I307); 295번 위치의 글리칸(295 글리칸); 및/또는 300번 위치의 아스파라긴(N300). 일부 실시 형태에서, HIV의 집단 내의 HIV 종의 적어도 90%, 예를 들어, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%는 언급된 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 투여된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 GS-9722(엘리포비맙), GS-9721, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 GS-9722, GS-9721, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-124, PGT-134, GS-2872, 10-1074, 10-1074-J, PGT-122 및 PGT-123으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 방법은 혈청 반감기를 연장하는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 Fc 영역을 포함하는 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 방법은 표시된 위치(EU 인덱스 넘버링)에서 하기 아미노산을 포함하는 Fc 영역을 포함하는 항체를 투여하는 단계를 포함한다: i. 252번 위치의 티로신, 254번 위치의 트레오닌 및 256번 위치의 글루탐산(YTE); 또는 ii. 428번 위치의 류신 및 434번 위치의 세린(LS). 일부 실시 형태에서, 방법은 표시된 위치(EU 인덱스 넘버링)에서 하기 아미노산을 포함하는 Fc 영역을 포함하는 항체를 투여하는 단계를 포함한다:: i. 239번 위치의 아스파르테이트 및 332번 위치의 글루타메이트(DE); ii. 239번 위치의 아스파르테이트, 332번 위치의 글루타메이트 및 330번 위치의 류신(DEL); iii. 239번 위치의 아스파르테이트, 332번 위치의 글루타메이트, 236번 위치의 알라닌(DEA); 또는 iv. 239번 위치의 아스파르테이트, 332번 위치의 글루타메이트, 236번 위치의 알라닌 및 330번 위치의 류신(DEAL). 일부 실시 형태에서, 방법은 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항원 결합 단편은 scFv, Fab, Fab2, Fab', F(ab')2, Fv 및 다이아바디로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 항체는 다중특이성 항체, 예를 들어, 이중특이성 항체의 하나 이상의 아암이다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체는 HIV로 급성 감염된 대상체이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 Fiebig 단계 IV 또는 그 이전 단계, 예를 들어, Fiebig 단계 III, Fiebig 단계 II 또는 Fiebig 단계 I의 HIV 감염을 갖는 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시 형태에서, 항체는 혈청전환되지 않은 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체는 최근에, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4 주 내에, 또는 검출, 혈청전환 또는 증상 발현 전에 HIV 로 감염된 대상체이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 Fiebig 단계 V 또는 Fiebig 단계 VI의 HIV 감염을 갖는 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체는 HIV로 만성 감염된 대상체이다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체는 HIV 클레이드 B 바이러스로 감염된 대상체이다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체는 HIV 클레이드 B 바이러스로 감염된 대상체이고, 방법은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 수반한다: i. N332글리칸, D325, T63 및 H330; ii. N332글리칸, D325, L179, T320 및 H330; 또는 iii. N332글리칸, D325, T63, L179, T320 및 H330. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체는 HIV 클레이드 A 바이러스로 감염된 대상체이다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체는 HIV 클레이드 C 바이러스로 감염된 대상체이다. 일부 실시 형태에서, 방법은 HIV 감염을 치료하기 위한 1종 이상의 추가적인 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 항레트로바이러스 요법(ART)을 받지 않고 있거나, ART가 항체의 투여 전에 중단된 대상체이다. 일부 실시 형태에서, ART는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 1회 이상의 투여 후에 중단된다. 일부 실시 형태에서, 방법은 1종 이상의 항레트로바이러스 요법(ART) 제제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 방법은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하는 제2 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다: 제2 가변 루프(V2) 및/또는 Env 삼량체 정점(trimer apex); CD4 결합 부위(CD4bs); gp120/gp41 경계면; 또는 gp120의 사일런트 페이스(silent face). 일부 실시 형태에서, 제2 항체 또는 그의 항원 결합 단편은, 제2 가변 루프(V2) 및/또는 Env 삼량체 정점 내의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, PG9, PG16, PGC14, PGG14, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGT-145, CH01, CH59, PGDM1400, CAP256, CAP256-VRC26.08, CAP256-VRC26.09, CAP256-VRC26.25, PCT64-24E 및 VRC38.01로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 CD4 결합 부위(CD4bs) 내의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01 VRC08, VRC0801, NIH45-46, GS-9723, GS-5423, 3BNC117, 3BNC60, VRC-PG04, PGV04; CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, N6LS (VRC-HIVMAB091-00-AB), N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 gp120/gp41 경계면 내의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, PGT-151, CAP248-2B, 35O22, 8ANC195, ACS202, VRC34 및 VRC34.01로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 gp120 사일런트 페이스의 에피토프 또는 영역에 결합하며, 항체 VRC-PG05로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 막 근위 영역(MPER) 내의 gp41의 에피토프 또는 영역에 결합하며, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, 4E10, DH511.11P, 2F5, 7b2 및 LN01로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 gp41 융합 펩타이드의 에피토프 또는 영역에 결합하며, VRC34 및 ACS202로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체로부터의 VH 및 VL과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 방법은 대상체에게 TLR 효능제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, TLR 효능제는 TLR2 효능제, TLR3 효능제, TLR7 효능제, TLR8 효능제 또는 TLR9 효능제이다. 일부 실시 형태에서, TLR7 효능제는 베사톨리모드, 이미퀴모드, 및 레시퀴모드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 방법은 미리결정된 간격으로, 선택적으로 TLR 효능제와 함께, 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 다중 투여를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 1회 이상의 투여 후, 대상체는 적어도 6 개월, 적어도 1 년, 적어도 2 년, 적어도 3 년, 적어도 4 년, 적어도 5 년 또는 그 초과 동안 항-레트로바이러스 치료(ART)의 부재 하에서 HIV 또는 AIDS의 증상을 나타내지 않는다. 일부 실시 형태에서, 항체의 1회 이상의 투여 후, 대상체는 적어도 6 개월, 적어도 1 년, 적어도 2 년, 적어도 3 년, 또는 그 초과 동안 항-레트로바이러스 치료(ART)의 부재 하에서 혈액 ml당 500 미만, 예를 들어 400 미만, 300 미만, 200 미만, 100 미만, 50 미만의 HIV 바이러스 부하 카피를 갖는다.
다른 태양에서, 제3 가변 루프(V3) 내의 gp120의 에피토프 및/또는 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 고 만노스 패치에 결합하는 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대해 감수성인 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 인간 대상체를 확인하는 방법이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 방법은 인간 대상체로부터의 생물학적 샘플에서 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 확인하는 단계를 포함하며, 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다: 아미노산 잔기 332번 위치에 상응하는 위치에 있는 글라이코실화된 아스파라긴(N332글리칸), 아미노산 잔기 325번 위치에 상응하는 위치에 있는 아스파르테이트(D325), 및 아미노산 잔기 63번 위치에 상응하는 위치에 있는 트레오닌(T63), 아미노산 잔기 179번 위치에 상응하는 위치에 있는 류신(L179), 아미노산 잔기 320번 위치에 상응하는 위치에 있는 트레오닌(T320), 및 아미노산 잔기 330번 위치에 상응하는 위치에 있는 히스티딘(H330)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 잔기. 일부 실시 형태에서, 방법은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 수반하며, 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다: i. N332글리칸, D325 및 T63; ii. N332글리칸, D325 및 L179; iii. N332글리칸, D325 및 T320; iv. N332글리칸, D325 및 H330; v. N332글리칸, D325, T63 및 L179; vi. N332글리칸, D325, T63 및 T320; vii. N332글리칸, D325, T63 및 H330; viii. N332글리칸, D325, L179 및 T320; ix. N332글리칸, D325, L179 및 H330; x. N332글리칸, D325, T320 및 H330; xi. N332글리칸, D325, T63, T320 및 H330; xii. N332글리칸, D325, T63, L179 및 T320; xiii. N332글리칸, D325, T63, L179 및 H330; xiv. N332글리칸, D325, L179, T320 및 H330; 또는 xv. N332글리칸, D325, T63, L179, T320 및 H330. 일부 실시 형태에서, 방법은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 수반하며, 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다: i. N332글리칸, D325 및 T63; ii. N332글리칸, D325 및 L179; iii. N332글리칸, D325 및 T320; 또는 iv. N332글리칸, D325 및 H330. 일부 실시 형태에서, 방법은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 수반하며, 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다: i. N332글리칸, D325, T63 및 L179; ii. N332글리칸, D325, T63 및 T320; iii. N332글리칸, D325, T63 및 H330; iv. N332글리칸, D325, L179 및 T320; v. N332글리칸, D325, L179 및 H330; 또는 vi. N332글리칸, D325, T320 및 H330. 일부 실시 형태에서, 방법은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 수반하며, 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다: i. N332글리칸, D325, L179, T320 및 H330; ii. N332글리칸, D325, T63, T320 및 H330; iii. N332글리칸, D325, T63, L179 및 T320; 또는 iv. N332글리칸, D325, T63, L179 및 H330. 일부 실시 형태에서, 방법은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 수반하며, 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다: i. N332글리칸, D325, T63 및 H330; ii. N332글리칸, D325, T320 및 H330; iii. N332글리칸, D325, L179, T320 및 H330; 또는 iv. N332글리칸, D325, T63, L179, T320 및 H330. 일부 실시 형태에서, 대상체는 하기 아미노산 잔기 중 하나 이상을 추가로 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체이며, 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다: 아미노산 잔기 301번의 글리칸(글리칸301); 아미노산 잔기 677번의 라이신(K677); 17번 위치의 트립토판 이외의 아미노산 잔기(예를 들어, A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V 또는 Y)(not_W17); 747번 위치의 아르기닌 이외의 아미노산 잔기(예를 들어, A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, S, T, V, W 또는 Y)(not_R747); 삽입_321.01(예를 들어, 위치 G321과 K322 사이의 임의의 아미노산(예를 들어, A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 또는 Y)의 삽입); 429번 위치의 글루탐산(E429); 442번 위치의 글루타민(Q442); 335번 위치의 아르기닌(R335); 165번 위치의 아이소류신(I165); 393번 위치의 세린(S393); 307번 위치의 아이소류신(I307); 295번 위치의 글리칸(295 글리칸); 및/또는 300번 위치의 아스파라긴(N300). 일부 실시 형태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 GS-9722, GS-9721, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 GS-9722, GS-9721, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-124, PGT-134, GS-2872, 10-1074, 10-1074-J, PGT-122 및 PGT-123으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체는 HIV로 급성 감염된 대상체이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 Fiebig 단계 VI 또는 그 이전 단계의 HIV 감염을 갖는 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시 형태에서, 항체는 혈청전환되지 않은 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체는 최근에 HIV로 감염된 대상체이다. 일부 실시 형태에서, 항체는 Fiebig 단계 V 또는 Fiebig 단계 VI의 HIV 감염을 갖는 인간 대상체에게 투여된다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체는 HIV로 만성 감염된 대상체이다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체는 HIV 클레이드 B 바이러스로 감염된 대상체이다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체는 HIV 클레이드 B 바이러스로 감염된 대상체이고, 방법은 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 수반한다: i. N332글리칸, D325, T63 및 H330; ii. N332글리칸, D325, L179, T320 및 H330; 또는 iii. N332글리칸, D325, T63, L179, T320 및 H330. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체는 HIV 클레이드 A 바이러스로 감염된 대상체이다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체는 HIV 클레이드 C 바이러스로 감염된 대상체이다.
본 명세서에 기재된 방법의 추가의 실시 형태와 관련하여, 일부 실시 형태에서, gp120 아미노산은 대상체로부터 단리된 HIV 또는 HIV의 집단으로부터 발현되는 하나 이상의 gp120 폴리펩타이드 서열에서 확인된다. 일부 실시 형태에서, gp120 아미노산은 대상체로부터 단리된 HIV 또는 HIV의 집단으로부터의 gp120 폴리펩타이드를 인코딩하는 하나 이상의 gp120 폴리뉴클레오타이드 서열에서 확인된다. 다양한 실시 형태에서, 방법은 HIV의 집단으로부터의 gp120을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 대해 차세대 시퀀싱(NGS)을 수행하는 단계를 수반한다. 일부 실시 형태에서, gp120 변이체는 바이러스 집단의 약 1% 빈도 수준, 예를 들어, 약 0.5% 빈도 수준으로 검출된다. 일부 실시 형태에서, gp120 아미노산은 대상체로부터의 하나 이상의 생물학적 샘플에서 확인되며, 여기서 하나 이상의 생물학적 샘플은 혈액, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 혈청, 혈장, 정액 또는 림프절로부터 얻어진다. 일부 실시 형태에서, 방법은 혈청 또는 혈장 샘플에서 HIV RNA의 집단을 확인하는 단계를 수반한다. 일부 실시 형태에서, 방법은 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 얻는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 둘 이상의 생물학적 샘플이 대상체로부터 얻어진다. 일부 실시 형태에서, 둘 이상의 생물학적 샘플이 둘 이상의 상이한 시점에서 동일한 조직 또는 유체로부터 얻어진다. 일부 실시 형태에서, 둘 이상의 생물학적 샘플이 다양한 조직 또는 유체로부터 또는 다양한 해부학적 위치로부터 얻어진다.
정의
단수로 표현된 단어는 구체적으로 언급되지 않는 한 하나 이상을 나타낸다.
"약"은 기준 양, 수준, 값, 수, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1% 만큼 달라지는 양, 수준, 값, 수, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미한다. "약"이라는 용어와 함께 사용되는 수치 값과 관련하여 논의된 임의의 실시 형태에서, 약이라는 용어가 생략될 수 있음이 구체적으로 고려된다.
문맥이 달리 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐, "포함한다"라는 단어 및 그의 변화형, 예컨대 "포함하고" 및 "포함하는"은 개방적이고 포괄적인 의미로, 즉 "포함하지만 이로 한정되지 않는"으로 해석되어야 한다. 용어 "포함한다" 또는 "포함하는" 이 본 명세서에 사용되는 경우, 본 발명은 이러한 용어가 "이루어진다" 또는 "~로 본질적으로 이루어진다" 또는 "~로 이루어지는" 또는 "~로 본질적으로 이루어지는"으로 대체된 실시 형태를 추가로 포함하는 것으로 이해된다.
"~로 이루어지는"은 어구 "~로 이루어지는" 앞에 오는 것이 무엇이든 이를 포함하며 이로 한정됨을 의미한다. 따라서, 어구 "~로 이루어지는"은 열거된 요소가 필요하거나 필수적인 것이고, 다른 요소는 존재하지 않을 수 있음을 나타낸다.
"~로 본질적으로 이루어지는"은 어구 앞에 열거된 임의의 요소를 포함하고, 열거된 요소에 대해 본 발명에 명시된 활성 또는 작용을 방해하지 않거나 그에 기여하는 다른 요소로 한정됨을 의미한다. 따라서, 어구 "~로 본질적으로 이루어지는"은 열거된 요소가 필요하거나 필수적인 것이지만, 다른 요소는 선택적이며 그것이 열거된 요소의 활성 또는 작용에 영향을 미치는지의 여부에 따라 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 나타낸다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "일 실시 형태" 또는 "실시 형태"에 대한 언급은 실시 형태와 관련하여 기술된 특정 특징, 구조 또는 특성이 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 실시 형태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 곳에서 어구 "일 실시 형태에서" 또는 "실시 형태에서"의 출현은 반드시 모두 동일한 실시 형태를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정 특징들, 구조들, 또는 특성들은 하나 이상의 실시 형태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
"증가된" 또는 "향상된" 양은 전형적으로 "통계적으로 유의한" 양이며, 본 명세서에 기재된 양 또는 수준의 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 또는 50 배 또는 그 초과(예를 들어, 100, 500, 1000 배)(그 사이에 있고 1을 초과하는 모든 정수 및 소수점, 예를 들어, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4 등을 포함함)인 증가를 포함할 수 있다. 이는 또한 본 명세서에 기재된 양 또는 수준의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 150%, 적어도 200%, 적어도 500%, 또는 적어도 1000%의 증가를 포함할 수 있다.
"감소된" 또는 "저하된" 또는 "더 적은" 양은 전형적으로 "통계적으로 유의한" 양이며, 본 명세서에 기재된 양 또는 수준의 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 또는 50 배 또는 그 초과(예를 들어, 100, 500, 1000 배)(그 사이에 있고 1을 초과하는 모든 정수 및 소수점, 예를 들어, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8 등을 포함함)인 감소를 포함할 수 있다. 이는 또한 본 명세서에 기재된 양 또는 수준의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 150%, 적어도 200%, 적어도 500%, 또는 적어도 1000%의 감소를 포함할 수 있다.
"조성물"은 활성 제제, 예를 들어, 조영제 및 불활성이거나 활성인 담체, 예를 들어 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 조성물은 약학 조성물일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 조성물은 무균 상태이며, 사용되는 투여량 또는 농도에서 수용자에게 비독성이거나 내독소가 실질적으로 없다.
"약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 제한 없이 인간 또는 가축 동물에서 사용이 허용되는 것으로 미국 식품의약국에 의해 승인된 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정제, 등장제, 용매 또는 유화제를 포함한다.
"생물학적 샘플" 또는 "샘플"은 검출 가능한 HIV를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체로부터의 임의의 유체, 세포 또는 고형 조직 샘플을 지칭한다.
"대상체", "개체" 또는 "환자"는 인간 및 비-인간 영장류를 포함한 임의의 포유동물을 지칭한다. 특정 실시 형태에서, 포유동물은 인간이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "완충제" 는 약학 제조물의 pH를 안정화시키는 약학적으로 허용되는 부형제를 나타낸다. 적합한 완충제는 당업계에 잘 알려져 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 완충제는 아세테이트-완충제, 히스티딘-완충제, 시트레이트-완충제, 석시네이트-완충제, 트리스-완충제 및 포스페이트-완충제를 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 특정 실시 형태에서, 완충제의 농도는 약 0.01 mM 내지 약 1000 mM, 약 0.1 mM 내지 약 1000 mM, 약 0.1 mM 내지 약 500 mM, 약 0.1 내지 약 200 mM, 약 0.1 내지 약 100 mM, 약 1 mM 내지 약 1000 mM, 약 1 mM 내지 약 500 mM, 약 1 mM 내지 약 200 mM, 약 1 mM 내지 약 100 mM, 약 1 mM 내지 약 50 mM, 약 2 mM 내지 약 60 mM, 약 4 mM 내지 약 60 mM, 또는 약 4 mM 내지 약 40 mM, 약 5 mM 내지 약 20 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 25 mM이다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는, 후속하여 설명된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있고, 설명이 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 그것이 일어나지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다.
"약학 조성물"은 화합물과, 포유동물, 예를 들어, 인간으로의 생물학적으로 활성인 화합물의 전달을 위해 당업계에서 일반적으로 허용되는 매체의 제형을 지칭한다. 따라서, 그러한 매체는 임의의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함할 수 있다.
"유효량" 또는 "치료적 유효량"은, 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 세포, 조직, 또는 대상체에 투여되는 경우, 대상체에서 치료 또는 유익한 결과를 달성하기에 충분한 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 양을 지칭한다. "유효량"을 구성하는 양은 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 그의 특정 용도, 및 잠재적으로 또한 질환 및 그의 중증도, 투여 방식, 및 치료하려는 대상체의 연령에 따라 달라질 것이지만, 당업자는 그 자신의 지식 및 본 발명을 고려하여 일상적으로 이를 결정할 수 있다. 치료적 유효 용량은 감염이나 질병 질환 또는 감염이나 질병의 진행을 치료하거나, 예방하거나, 개선하기에 충분한 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 양, 및 그러한 질환의 치료, 치유, 예방 또는 개선 속도의 증가를 달성하기에 충분한 양을 추가로 지칭한다. 단독으로 투여되는 개별 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 적용될 때, 치료적 유효 용량은 그 활성 성분을 단독으로 지칭한다. 조합물에 적용될 때, 치료적 유효 용량은, 조합하여 투여되든지, 연속적으로 투여되든지 또는 동시에 투여되든지 간에 치료적 효과를 가져오는 활성 성분들의 조합된 양을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 관심 대상의 질병 또는 질환이 있는 대상체, 예를 들어, 인간과 같은 포유동물에서의 관심 대상의 질병, 손상, 또는 질환, 예를 들어, HIV-1 감염의 치료를 포함하며, (i) 질병, 손상, 또는 질환의 진행을 저해하는 것, 즉, 그의 발생을 저지하는 것; (ii) 질병, 손상, 또는 질환을 경감시키거나 완화시키는 것, 즉, 질병 또는 질환의 퇴행을 일으키는 것; 또는 (iii) 질병, 손상, 또는 질환으로 인한 증상을 완화시키는 것을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "질병", "장애", 및 "질환"은 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "저해", "치료", "치료하는" 및 "개선하는"은 상호 교환적으로 사용되며, 예를 들어, 증상의 정지, 생존의 연장, 증상의 부분적 또는 완전한 개선, 및 질환, 질병 또는 장애의 부분적 또는 완전한 근절을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "예방한다" 또는 "예방"은 (i) 질병, 손상, 또는 질환이 대상체(특히, 그러한 대상체가 질환에 걸리기 쉽지만 아직 걸린 것으로 진단되지 않은 경우)에서 발생하는 것을 예방하거나 저해하는 것; 또는 (ii) 대상체에서 질병, 손상, 또는 질환이 발생할 가능성을 감소시키는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "항체"는 항원 에피토프에 특이적으로 결합하는 데 필요한 가변 영역 서열을 포함하는 단리된 또는 재조합 결합 제제를 의미한다. 따라서, 항체는 원하는 생물학적 활성을 나타내는, 예를 들어, 특이적 표적 항원에 결합하는 임의의 형태의 항체 또는 그의 단편이다. 따라서, 이는 가장 넓은 의미로 사용되며, 구체적으로 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한 모노클로날 항체(전장 모노클로날 항체를 포함함), 폴리클로날 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 나노바디, 다이아바디, 다중특이성 항체(예를 들어, 이중특이성 항체), 및 scFv, Fab, 및 Fab2를 포함하지만 이로 한정되지 않는 항체 단편을 포함한다.
용어 "인간 항체"는 가능한 비-인간 CDR 영역을 제외하고는 인간 기원의 서열을 포함하는 항체를 지칭하며, Ig 분자의 완전한 구조가 존재함을 의미하는 것이 아니라 단지 항체가 인간에서 최소의 면역원성 효과를 가짐을 의미한다.
"항체 단편"은 온전한 항체의 일부, 예를 들어, 온전한 항체의 항원-결합 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예에는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 다이아바디; 선형 항체(예를 들어, 문헌[Zapata et al., Protein Eng. 8(10): 1057-1062(1995)]); 단일-사슬 항체 분자(예를 들어, scFv); 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이성 항체가 포함된다. 항체의 파파인 분해는 각각 단일 항원-결합 부위를 갖는 "Fab" 단편으로 불리는 2개의 동일한 항원-결합 단편, 및 쉽게 결정화하는 능력을 반영하는 명칭인 잔류 "Fc" 단편을 생성한다. 펩신 처리는 2개의 항원 결합 부위를 가지며 여전히 항원과 가교 결합할 수 있는 F(ab')2 단편을 생성한다.
"Fv"는 완전한 항원-인식 및 결합 부위를 포함하는 최소 항체 단편이다. 이 영역은 긴밀한 비-공유 결합 상태인 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄 가변 도메인의 이량체로 이루어진다. 이러한 구성에서, 각각의 가변 도메인의 3개의 CDR이 전형적으로 상호작용하여 VH-VL 이량체의 표면 상에 항원-결합 부위를 형성한다. 일반적으로, 6개의 CDR은 집합적으로 항체에 항원-결합 특이성을 부여하지만, 예를 들어, 하나 이상의 CDR의 아미노산 서열을, 예를 들어, 아미노산 삽입, 결실 또는 치환에 의해 변경시킴으로써, 6개의 CDR 중 하나 이상이 결실되거나 변형될 때 항원-결합 특이성이 유지되는 예가 존재한다. 또한, 단일 가변 도메인(또는 항원에 특이적인 단지 3개의 CDR을 포함하는 Fv의 절반)은 항원을 인식하고 그에 결합하는 능력을 갖지만, 친화도는 전체 결합 부위보다 낮다. CDR에 존재하는 잔기 이외의 잔기는 또한 경쇄 프레임워크 3 내의 잔기를 사용하여 gp120 항원과 상호작용하는 PGT121 및 밀접하게 관련된 체세포 변이체에 대해 나타낸 바와 같이 항원 결합 및/또는 특이성에 있어서 중요할 수 있거나 역할을 할 수 있다(문헌[Julien et al. Science 342:1477-83(2013)]; 문헌[Julien et al. PLOS Pathog. 9: e1003342 (2013)]). 부분적으로 이러한 잔기는 HIV Env 상의 N332 연결된 글리칸 및 단백질 잔기 둘 모두와 접촉하여 PGT121 경쇄의 LC CDR 2와 3 사이에 추가적인(예를 들어, 제4의) 상보성 결정 영역(CDR) 루프를 효과적으로 형성하는 PGT121 및 관련 체세포 변이체(예를 들어, PGT122, PGT123, PGT124, PGT133, PGT134, 10-1074)에서 그렇지 않으면 짧았을 표면 루프를 확장시키는 특이한 3개 아미노산 삽입으로 인해 발생한다.
용어 "초가변 영역"은 전형적으로 항원 결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 지칭한다. 초가변 영역은 일반적으로 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"로부터의 아미노산 잔기(예를 들어, Kabat 넘버링 시스템에 따라 넘버링될 때 대략 VL 내의 잔기 24-34(L1), 50-56(L2) 및 89-97(L3), 및 대략 VH 내의 31-35(H1), 50-65(H2) 및 95-102(H3); 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)]); 및/또는 "초가변 루프"로부터의 잔기(예를 들어, Chothia 넘버링 시스템에 따라 넘버링될 때 VL 내의 잔기 24-34(L1), 50-56(L2) 및 89-97(L3), 및 VH 내의 26-32(H1), 52-56(H2) 및 95-101(H3); 문헌[Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)]); 및/또는 "초가변 루프" VCDR로부터의 잔기(예를 들어, IMGT 넘버링 시스템에 따라 넘버링될 때 VL 내의 잔기 27-38(L1), 56-65(L2) 및 105-120(L3), 및 VH 내의 27-38(H1), 56-65(H2) 및 105-120(H3); 문헌[Lefranc, M.P. et al. Nucl. Acids Res. 27:209-212 (1999)], 문헌[Ruiz, M. e al. Nucl. Acids Res. 28:219-221 (2000)])를 포함한다. 선택적으로, 항체는 AHo에 따라 넘버링될 때 다음 지점들, 즉, VL 내의 28, 36(L1), 63, 74-75(L2) 및 123(L3), 및 VH 내의 28, 36(H1), 63, 74-75(H2) 및 123(H3) 중 하나 이상에서 대칭적 삽입을 갖는다(문헌[Honneger, A. and Plunkthun, A. J. Mol. Biol. 309:657-670 (2001)]).
"Fab" 단편은 항원에 결합하는 항체 상의 영역이다. 이는 중쇄 및 경쇄 각각의 하나의 불변 도메인 및 하나의 가변 도메인으로 구성된다. 이들 도메인은 단량체의 아미노 말단부에서 항원-결합 부위인 파라토프를 형성한다. 2개의 가변 도메인은 그들의 특이적 항원 상의 에피토프에 결합한다. Fab 단편은 항체 힌지 영역으로부터의 하나 이상의 시스테인을 포함하는 중쇄 CH1 도메인의 카르복시 말단에서의 수 개의 잔기의 부가에 의해 Fab'단편과 다르다. Fab'-SH는 본 명세서에서 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)가 유리 티올 기를 지니는 Fab'에 대한 명칭이다. F(ab')2 항체 단편들은 원래 그들 사이에 힌지 시스테인을 갖는 Fab' 단편의 쌍으로서 생성되었다. 항체 단편들의 다른 화학적 결합이 또한 알려져 있다.
임의의 척추동물 종으로부터의 항체(면역글로불린)의 "경쇄"는 그의 가변 또는 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 카파 및 람다로 불리는 2개의 명확하게 구별되는 유형 중 하나로 할당될 수 있다. 중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 면역글로불린은 다양한 부류로 할당될 수 있다. 면역글로불린의 5 가지 주요 부류, 즉, IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM 이 존재하며, 이들 중 몇몇은 하위부류(아이소타입), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, 및 IgA2로 추가로 나누어질 수 있다.
"단일-사슬 Fv" 또는 "scFv" 또는 "sFv" 항체 단편은 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하며, 여기서 이들 도메인은 단일 폴리펩타이드 사슬에 존재한다. 일부 실시 형태에서, Fv 폴리펩타이드는 VH 도메인과 VL 도메인 사이에 폴리펩타이드 링커를 추가로 포함하며, 이는 sFv가 항원-결합을 위한 원하는 구조를 형성할 수 있게 한다.
용어 "다이아바디"는 2개의 항원-결합 부위를 갖는 작은 항체 단편을 지칭하며, 이 단편은 경쇄 가변 도메인(VL)에 연결된 중쇄 가변 도메인(VH)을 동일한 폴리펩타이드 사슬(VH-VL)에 포함한다. 너무 짧아서 동일한 사슬 상의 2개의 도메인 사이에 쌍 형성을 가능하게 할 수 없는 링커를 사용함으로써, 도메인들은 다른 사슬의 상보적 도메인들과 쌍을 이룰 수밖에 없게 되어 2개의 항원-결합 부위를 생성한다. 다이아바디는, 예를 들어, EP 404,097; WO 93/11161; 및 문헌[Hollinger et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448(1993)]에 더욱 상세히 설명되어 있다.
"단리된" 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 확인되어 그의 천연 환경의 성분으로부터 분리되고/분리되거나 회수된 것이다. 그의 천연 환경의 오염 성분은 항체에 대한 진단적 또는 치료적 용도를 방해하는 물질이며, 효소, 호르몬, 및 다른 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 항체는 (1) 로우리(Lowry) 방법에 의해 결정됨에 따라 95 중량% 초과, 예를 들어 99 중량% 초과까지, (2) 스피닝 컵 시쿼네이터(spinning cup sequenator)의 사용에 의해 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개의 잔기를 얻기에 충분한 정도까지, 또는 (3) 쿠마시 블루(Coomassie blue) 또는 은 염색을 사용하는 환원 또는 비환원 조건 하에서의 SDS-PAGE에 의해 균질성까지 정제될 것이다. 단리된 항체는 항체의 천연 환경의 적어도 하나의 성분이 존재하지 않을 것이기 때문에 재조합 세포 내의 원위치에서 항체를 포함한다. 그러나, 보통 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 준비될 것이다.
특정 폴리펩타이드 또는 특정 폴리펩타이드 상의 에피토프에 "특이적으로 결합하는" 또는 "특이적"인 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 임의의 다른 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 에피토프에 실질적으로 결합하지 않고 그 특정 폴리펩타이드 또는 특정 폴리펩타이드 상의 에피토프에 결합하는 것이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 항체는 모노클로날 항체, scFv, Fab의 형태, 또는 다른 형태의 항체에서 약 4℃, 25℃, 37℃, 또는 42℃의 온도에서 측정된 100 nM 이하, 선택적으로 10 nM 미만, 선택적으로 1 nM 미만, 선택적으로 0.5 nM 미만, 선택적으로 0.1 nM 미만, 선택적으로 0.01 nM 미만, 또는 선택적으로 0.005 nM 미만의 해리 상수 Kd를 나타내며 항원, 예를 들어 HIV-1 gp120 폴리펩타이드에 특이적으로 결합한다. 항체의 친화도는 통상적인 기법, 예를 들어, Scatchard 등의 문헌[Ann. N. Y. Acad. Sci. USA 51: 660 (1949)]에 기재된 것, ELISA 검정, BLI(biolayer interferometry) 검정, 및 표면 플라즈몬 공명(SPR) 검정을 이용하여 쉽게 결정될 수 있다. 항원, 그의 세포 또는 조직에 대한 항체의 결합 특성은 일반적으로, 예를 들어 면역-조직화학(IHC) 및/또는 형광-활성화 세포 분류(FACS)와 같은 면역형광-기반 분석을 포함한 면역검출 방법을 이용하여 결정되고 평가될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "내재화"되는 항체는 포유동물 세포(예를 들어, 세포 표면 폴리펩타이드 또는 수용체) 상의 항원에 결합 시 세포에 의해 취해지는(즉, 그에 진입하는) 항체이다. 내재화 항체는 물론 항체 단편, 인간 또는 키메라 항체, 및 항체 접합체를 포함할 것이다. 특정 치료적 응용의 경우, 생체내 내재화가 고려된다. 내재화된 항체 분자의 수는 세포, 특히 감염된 세포를 사멸시키거나 그의 성장을 저해하기에 충분하거나 적절할 것이다. 항체 또는 항체 접합체의 효능에 따라, 일부 경우에, 세포 내로의 단일 항체 분자의 흡수는 항체가 결합하는 표적 세포를 사멸시키기에 충분하다. 예를 들어, 특정 독소는 사멸에 있어서 매우 강력하여 항체에 접합된 독소의 하나의 분자의 내재화가 감염된 세포를 사멸시키기에 충분하게 된다.
용어 "길항제" 항체는 가장 넓은 의미로 사용되며, 이것이 특이적으로 결합하는 에피토프, 폴리펩타이드, 또는 세포의 생물학적 활성을 부분적으로 또는 완전히 차단하거나, 저해하거나, 중화시키는 항체를 포함한다. 길항제 항체를 확인하기 위한 방법은 후보 길항제 항체와 특이적으로 결합하는 폴리펩타이드 또는 세포를 후보 길항제 항체와 접촉시키는 단계 및 폴리펩타이드 또는 세포와 통상적으로 관련된 하나 이상의 생물학적 활성의 검출 가능한 변화를 측정하는 단계를 포함할 수 있다.
"감염된 세포의 성장을 저해하는 항체" 또는 "성장 저해" 항체는 항체와 결합하는 HIV1 에피토프를 발현하거나 발현할 수 있는 감염된 세포에 결합하여 그의 측정 가능한 성장 저해를 가져오는 항체이다. 바람직한 성장 저해 항체는 적절한 대조군과 비교하여 감염된 세포의 성장을 20% 초과, 바람직하게는 약 20% 내지 약 50%, 그리고 더욱 더 바람직하게는 50% 초과(예를 들어, 약 50% 내지 약 100%)만큼 저해하며, 대조군은 전형적으로 시험되는 항체로 처리되지 않은 감염된 세포이다. 성장 저해는 세포 배양 시 약 0.1 내지 약 30 ㎍/ml 또는 약 0.5 nM 내지 약 200 nM의 항체 농도에서 측정될 수 있으며, 여기서 성장 저해는 항체로의 감염된 세포의 노출 후 1 내지 10 일째에 결정된다. 생체내에서의 감염된 세포의 성장 저해는 당업계에 알려진 다양한 방법으로 결정될 수 있다. 항체는, 체중 ㎏당 약 1 ㎍ 내지 약 100 mg의 항체의 투여가 항체의 첫 번째 투여로부터 약 5 일 내지 3 개월 이내에, 바람직하게는 약 5 내지 30 일 이내에 감염된 세포의 퍼센트 또는 감염된 세포의 총 수의 감소를 가져오는 경우 생체내에서 성장 저해성이다.
"아폽토시스를 유도하는" 항체는 아넥신 V의 결합, DNA의 단편화, 세포 수축, 소포체의 확장, 세포 단편화, 및/또는 막 소포(아폽토시스 바디(apoptotic body)로 일컬어짐)의 형성에 의해 결정되는 바와 같이 프로그램된 세포 사멸을 유도하는 항체이다. 바람직하게는, 세포는 감염된 세포이다. 다양한 방법이 아폽토시스와 관련된 세포 사건을 평가하는 데 이용 가능하다. 예를 들어, 포스파티딜 세린(PS) 전위는 아넥신 결합에 의해 측정될 수 있고; DNA 단편화는 DNA 래더링(laddering)을 통해 평가될 수 있고; DNA 단편화가 동반된 핵/염색질 축합은 저이배체 세포의 임의의 증가에 의해 평가될 수 있다. 바람직하게는, 아폽토시스를 유도하는 항체는 아넥신 결합 검정에서 처리되지 않은 세포에 비해 약 2 내지 50 배, 바람직하게는 약 5 내지 50 배, 가장 바람직하게는 약 10 내지 50 배의 아넥신 결합 유도를 가져오는 항체이다.
항체 "이펙터 기능"은 항체의 Fc 영역(천연 서열 Fc 영역 또는 아미노산 서열 변이체 Fc 영역)에 기인하는 생물학적 활성을 지칭하며, 항체 아이소타입에 따라 달라진다. 항체 이펙터 기능의 예에는 다음이 포함된다: C1q 결합 및 보체 의존성 세포독성; Fc 수용체 결합; 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC); 식세포작용(예를 들어, 항체-의존성 세포-매개 식세포작용(ADCP)); 세포 표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체)의 하향 조절; 및 B 세포 활성화.
"항체-의존성 세포-매개 세포독성" 또는 "ADCC"는, 특정 세포독성 세포(예를 들어, 자연 살해(NK) 세포, 호중구, 및 대식세포) 상에 존재하는 Fc 수용체(FcR)에 결합되는 분비되거나 외인적으로 투여된 Ig가 이러한 세포독성 이펙터 세포로 하여금 항원-보유 표적 세포에 특이적으로 결합하게 하고 이어서 표적 세포를 세포독소로 사멸시킬 수 있게 하는 세포독성의 형태를 지칭한다. 항체는 세포독성 세포를 "무장(arm)"시키며, 그러한 사멸에 필요하다. ACC를 매개하는 1차 세포인 NK 세포는 FcγRIII만을 발현하는 반면, 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII를 발현한다. 조혈 세포 상에서의 FcR 발현은 문헌[Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991)]의 464 페이지의 표 4에 요약되어 있다. 관심 대상 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위하여, 미국 특허 제5,500,362호 또는 미국 특허 제5,821,337호에 기재된 것과 같은 시험관내 ADCC 분석이 수행될 수 있다. 그러한 검정을 위한 유용한 이펙터 세포는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 및 자연 살해(NK) 세포를 포함한다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 ADCC 활성은 생체내에서, 예를 들어, 문헌[Clynes et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 95:652-656 (1998)]에 개시된 것과 같은 동물 모델에서 평가될 수 있다.
"Fc 수용체" 또는 "FcR"은 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 말한다. 특정 실시 형태에서, FcR은 천연 서열 인간 FcR 이다. 더욱이, 바람직한 FcR은 IgG 항체 (감마 수용체)에 결합하고 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII 하위 부류의 수용체(이러한 수용체의 대립 유전자 변이체 및 교대 스플라이싱된 형태를 포함함)를 포함하는 것이다. FcγRII 수용체는, 주로 세포질 도메인에서 상이한 유사한 아미노산 서열을 갖는 FcγRIIA("활성화 수용체") 및 FcγRIIB("저해 수용체"), 및 활성화 세포질 영역에 융합된 FcγRIIB 세포외 도메인을 포함하는 FcγRIIC를 포함한다. 활성화 수용체 FcγRIIA는 그의 세포질 도메인에 면역수용체 티로신계 활성화 모티프(ITAM)를 포함한다. 저해 수용체 FcγRIIB는 그의 세포질 도메인에 면역수용체 티로신계 억제 모티프 (ITIM)를 포함한다(문헌[Daeron, M. Annu. Rev. Immunol. 15: 203-234 (1997)] 참조). FcR은 문헌[Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9: 457-92 (1991)]; 문헌[Capel et al, Immunomethods 4: 25-34 (1994)]; 및 문헌[de Haas et al, J. Lab. Clin. Med. 126: 330-41 (1995)]에 검토되어 있다. 장래에 확인될 것을 포함한 다른 FcR이 본 명세서에서 용어 "FcR"에 포함된다. 또한 용어는, 모체 IgG의 태아로의 전달을 담당하고(문헌[Guyer et al, J. Immunol. 117: 587 (1976)] 및 문헌[Kim et al, J. Immunol. 24: 249 (1994)]) 세포내이입에 따른 FcRn 의존성 재순환에 의한 리소좀 분해로부터 IgG를 구제함에 있어서 역할을 하는 신생아의 수용체 FcRn를 포함한다. 내피 세포에서 음세포작용(pinocytosis)에 따른 FcRn 결합은 항체의 연장된 약동학적 반감기를 지속하는 데 중요한 것으로 밝혀졌다. 유리한 임상 약동학에 대한 가능성의 예측을 제공하기 위해 시험관내에서의 항체의 pH 의존성 인간 FcRn 결합의 평가가 수행될 수 있다(문헌[Datta-Mannan and Wroblewski, Drug Metab. Dispos. 42:1867-1872 (2014)]).
"인간 이펙터 세포"는 하나 이상의 FcR을 발현하고 이펙터 기능을 수행하는 백혈구이다. 바람직하게는, 세포는 적어도 FcγRIII을 발현하고 ADCC 이펙터 기능을 수행한다. ADCC를 매개하는 인간 백혈구의 예에는 PBMC, NK 세포, 단핵구, 세포독성 T 세포 및 호중구가 포함되며, PBMC 및 NK 세포가 바람직하다. 이펙터 세포는 천연 공급원으로부터, 예를 들어, 혈액으로부터 단리될 수 있다.
"보체 의존성 세포독성" 또는 "CDC"는 보체의 존재 하에서의 표적 세포의 용해를 지칭한다. 고전적인 보체 경로의 활성화는, 보체 시스템의 제1 성분(C1q)의, 그의 동족 항원에 결합된 (적절한 하위 부류의) 항체로의 결합에 의해 개시된다. 보체 활성화를 평가하기 위하여, 예를 들어, 문헌[Gazzano-Santoro et al, J. Immunol. Methods 202: 163 (1996)]에 기재된 바와 같은 CDC 검정이 수행될 수 있다.
"중화 항체"는 숙주 및/또는 시험관내 표적 세포에서 감염을 개시하고/개시하거나 영구화하는 병원균의 능력을 중화시킬 수 있는 항체이다. 중화 모노클로날 인간 항체 및 그의 항원-결합 단편이 본 명세서에 기재되며, 여기서 항체는 HIV로부터 항원, 예를 들어, gp120 폴리펩타이드를 인식한다. 특정 실시 형태에서, "중화 항체"는 1.5 초과 또는 2.0 초과의 중화 지수를 나타내며 HIV-1 바이러스, 예를 들어 SF162 및/또는 JR-CSF의 진입을 저해할 수 있다(문헌[Kostrikis LG et al./Virol. 1996; 70(1): 445-458]). "광범위 중화 항체"는 중화 검정에서 (다양한 클레이드 및 클레이드 내의 다양한 스트레인(strain)으로부터의) 하나 초과의 HIV-1 바이러스 종을 중화시키는 항체를 의미한다. 광범위 중화 항체는 동일한 또는 상이한 클레이드에 속하는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개 또는 그 초과의 다양한 HIV-1 스트레인을 중화시킬 수 있다. 특정 실시 형태에서, 광범위 중화 항체는 적어도 2, 3, 4, 5 또는 6개의 다양한 클레이드에 속하는 다수의 HIV-1 종을 중화시킬 수 있다. 특정 실시 형태에서, 모노클로날 항체의 저해 농도는 중화 검정에서 투입 바이러스의 약 50%를 중화시키기 위해 약 0.0001 ㎍/ml 미만, 약 0.001 ㎍/ml 미만, 약 0.01 ㎍/ml 미만, 약 0.1 ㎍/ml 미만, 약 0.5 ㎍/ml 미만, 약 1.0 ㎍/ml 미만, 약 5 ㎍/ml 미만, 약 10 ㎍/ml 미만, 약 25 ㎍/ml 미만, 약 50 ㎍/ml 미만, 또는 약 100 ㎍/ml 미만일 수 있다.
HIV 바이러스는 M, N, O 및 P의 특정 그룹으로 분류되며, 그 중 M이 "주요" 그룹으로 전세계적으로 HIV/AIDS의 대부분의 원인이다. 유전자 서열에 기초하여, 그룹 M은 별개의 지리적 위치에 퍼져 있는 서브타입(클레이드로도 일컬어짐)으로 추가로 세분된다.
그룹 M "서브타입" 또는 "클레이드"는 유전자 서열 데이터에 의해 규정되는 HIV-1 그룹 M의 서브타입이다. 그룹 M 서브타입의 예에는 서브타입 A 내지 K가 포함된다. 서브타입 중 일부는 더 독성이거나 다양한 약제에 대해 내성을 갖는 것으로 알려져 있다. 각각 숫자가 부여된 상이한 서브타입의 바이러스들 사이의 재조합으로부터 유래된 "순환 재조합 형태(circulating recombinant form)" 또는 CRF가 또한 존재한다. 예를 들어, CRF12_BF는 서브타입 B와 F 사이의 재조합이다. 서브타입 A는 서아프리카에서 흔하다. 서브타입 B는 유럽, 미주, 일본, 태국, 및 호주에서 우세한 형태이다. 서브타입 C는 남부 아프리카, 동부 아프리카, 인도, 네팔, 및 중국 일부에서 우세한 형태이다. 서브타입 D는 대체로 동부 및 중앙 아프리카에서만 나타난다. 서브타입 E는 비재조합체로서는 결코 확인되지 않았으며, 단지 CRF01_AE로서 서브타입 A와 재조합된다. 서브타입 F는 중앙 아프리카, 남부 아메리카 및 동부 유럽에서 발견되었다. 서브타입 G(및 CRF02_AG)는 아프리카 및 중앙 유럽에서 발견되었다. 서브타입 H는 중앙 아프리카로 제한된다. 서브타입 I는 원래 CRF04_cpx 로서 현재 간주되는 스트레인을 설명하기 위해 사용되었으며, cpx는 몇몇 서브타입의 "복합" 재조합에 관한 것이다. 서브타입 J는 주로 북부, 중앙 및 서부 아프리카에서 발견되고, 캐리비안(Caribbean) 서브타입 K는 콩고민주공화국과 카메룬으로 제한된다. 이들 서브타입은 때때로 A1 및 A2 또는 F1 및 F2와 같은 서브-서브타입들로 추가로 나뉘어진다. 2015 년에, 서브타입 D 프로테아제를 갖는 서브타입 A, 서브타입 D 및 서브타입 G의 재조합체인 스트레인 CRF19는 쿠바에서 AIDS로의 신속한 진행과 강하게 관련된 것으로 밝혀졌다.
"HIV 트로피즘(tropism)"은, 바이러스 표면 구조와 숙주 세포의 표면 상에 존재하는 수용체와의 상호작용에 의해 부분적으로 결정되는, 특정 숙주 세포에 대한 HIV 바이러스의 특이성을 지칭한다. 환자의 바이러스의 HIV 트로피즘은, 예를 들어 시퀀싱 분석에 의해 또는 TROFILE® 검정(monogrambio.com)에 의해 측정될 수 있다(예를 들어, 문헌[Lee, et al, AIDS Res Hum Retroviruses. (2013) 29(6):979-84] 참조).
HIV는 CD4 분자를 표면 상에 발현하는 CD4+ 헬퍼 T 세포 및 대식세포와 같은 다양한 세포를 감염시킬 수 있다. 대식세포 및 T 헬퍼 세포로의 HIV-1 진입은 비리온 외피 당단백질(예를 들어, gp120)과 표적 세포 상의 CD4 분자와의 상호작용을 통해서뿐만 아니라 그의 케모카인 보조수용체와의 상호작용을 통해서 매개된다. HIV-1의 대식세포(M-트로픽) 스트레인, 또는 NSI(non-syncitia-inducing) 스트레인은 진입을 위해 베타-케모카인 수용체 CCR5를 사용하고, 그에 따라 대식세포 및 CD4+ T-세포에서 복제될 수 있다. 이들 스트레인은 R5 바이러스로 일컬어진다. 이 CCR5 보조수용체는 바이러스의 유전적 서브타입에 관계없이 거의 모든 1차 HIV-1 단리물에 의해 사용된다. T-트로픽 단리물, 또는 SI(syncitia-inducing) 스트레인은 1차 CD4+ T-세포뿐만 아니라 대식세포에서 복제되고, 진입을 위해 알파-케모카인 수용체인 CSCR4를 사용한다. 이들 스트레인은 X4 바이러스로 일컬어진다. CCR5 수용체만을 사용하는 바이러스는 R5로 명명되고, CXCR4 만을 사용하는 바이러스는 X4로 명명되고, 둘 모두를 사용하는 바이러스는 X4R5 또는 이중/혼합-트로피즘으로 명명된다. 그러나, 보조수용체 단독의 사용은 바이러스 트로피즘을 설명하지 못하는데, 이는 모든 R5 바이러스가 생산적 감염을 위해 대식세포 상의 CCR5를 사용할 수 있는 것은 아니기 때문이다.
"비-중화 항체"가 또한 본 명세서에 기재되어 있으며, 이는 특정 실시 형태에서 하나 이상의 바이러스 스트레인에 결합하지만 바이러스를 중화시키지는 않는 항체이다. 그러나, Fc-매개 사멸의 관점에서, 여전히 비-중화 항체는 항체에 의해 결합되지만 중화되지는 않는 바이러스 항원을 발현하는 세포를 제거할 수 있다. 따라서, 특정 실시 형태에서, 항체는 바이러스 항원에 결합하여 바이러스를 중화시키지 않고 바이러스에 감염된 세포를 제거할 수 있다.
용어 "핵산 분자"는 뉴클레오타이드의 중합체 형태를 지칭하고, RNA, cDNA, 게놈 DNA, 및 앞서의 것들의 합성 형태 및 혼합된 중합체의 센스 및 안티-센스 가닥 둘 모두를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 뉴클레오타이드는 리보뉴클레오타이드, 데옥시뉴클레오타이드 또는 어느 한 유형의 뉴클레오타이드의 변형된 형태, 및 이들의 조합을 지칭한다. 용어는 또한 DNA의 단일- 및 이중-가닥 형태를 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 또한, 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, cDNA 또는 mRNA는 자연 발생적 뉴클레오타이드 및 자연 발생적 및/또는 비-자연 발생적 뉴클레오타이드 결합에 의해 함께 연결된 변형된 뉴클레오타이드 중 어느 하나 또는 둘 모두를 포함할 수 있다. 핵산 분자는 화학적으로 또는 생화학적으로 변형될 수 있거나, 당업자에 의해 용이하게 이해되는 바와 같이 비-천연 또는 유도체화된 뉴클레오타이드 염기를 포함할 수 있다. 그러한 변형은, 예를 들어, 표지, 메틸화, 하나 이상의 자연 발생적 뉴클레오타이드의 유사체로의 치환, 뉴클레오타이드간 변형, 예컨대 비하전 결합(예를 들어, 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포르아미데이트, 카르바메이트 등), 하전 결합(예를 들어, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등), 펜던트 모이어티(예를 들어, 폴리펩타이드), 인터칼레이터(예를 들어, 아크리딘, 소랄렌 등), 킬레이트제, 알킬화제, 및 변형된 결합(예를 들어, 알파 아노머 핵산 등)을 포함한다. 상기 용어는 또한 단일-가닥, 이중-가닥, 부분적으로 듀플렉싱된, 트리플렉스, 헤어핀형, 원형 및 패드로킹된 형태를 포함하는 임의의 토폴로지 형태를 포함하도록 의도된다. 핵산 서열에 대한 언급은 달리 명시되지 않는 한 그의 상보체를 포함한다. 따라서, 특정 서열을 갖는 핵산 분자에 대한 언급은 그의 상보적 서열과 함께 그의 상보적 가닥을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 용어는 또한 코돈-최적화된 핵산을 포함한다.
용어 "작동 가능하게 연결된"은 통상 물리적으로 연결되고 서로 기능적 관계에 있는 둘 이상의 핵산 서열 요소를 지칭한다. 예를 들어, 프로모터가 코딩 서열의 전사 또는 발현을 개시 또는 조절할 수 있다면 프로모터는 코딩 서열에 작동 가능하게 연결된 것이고, 이 경우, 코딩 서열은 프로모터의 "제어 하에" 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치환"은 하나 이상의 아미노산 또는 뉴클레오타이드의 각각 상이한 아미노산 또는 뉴클레오타이드에 의한 대체를 나타낸다.
"단리된" 핵산은 그의 천연 환경의 성분으로부터 분리된 핵산 분자를 지칭한다. 단리된 핵산은 핵산 분자를 보통 포함하는 세포에 함유된 그 핵산 분자를 포함하지만, 핵산 분자는 염색체 외부에 존재하거나 그의 천연 염색체 위치와 상이한 염색체 위치에 존재한다.
"항체 또는 그의 단편을 인코딩하는 단리된 핵산"은 항체 중쇄 및 경쇄(또는 그의 단편)를 인코딩하는 하나 이상의 핵산 분자를 지칭하며, 단일 벡터 또는 별개의 벡터들 내의 그러한 핵산 분자(들) 및 숙주 세포 내의 하나 이상의 위치에 존재하는 그러한 핵산 분자(들)를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "벡터"는 이것이 연결된 다른 핵산을 증식시킬 수 있는 핵산 분자를 지칭한다. 용어는 자가-복제 핵산 구조물로서의 벡터뿐만 아니라 그것이 도입된 숙주 세포의 게놈 내로 통합된 벡터를 포함한다. 특정 벡터는 이것이 작동 가능하게 연결된 핵산의 발현을 유도할 수 있다. 그러한 벡터는 하기로 지칭된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 폴리뉴클레오타이드 "변이체"는 전형적으로 하나 이상의 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입으로 본 명세서에 구체적으로 개시된 폴리뉴클레오타이드와 달라지는 폴리뉴클레오타이드이다. 그러한 변이체는 자연 발생적일 수 있거나, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 폴리뉴클레오타이드 서열 중 하나 이상을 변형시키고 본 명세서에 기재된 바와 같은 인코딩된 폴리펩타이드의 하나 이상의 생물학적 활성을 평가하고/평가하거나 당업계에 잘 알려진 다수의 기법 중 임의의 것을 사용함으로써 합성적으로 생성될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 폴리펩타이드 "변이체"는 전형적으로 하나 이상의 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입으로 본 명세서에 구체적으로 개시된 폴리펩타이드와 달라지는 폴리펩타이드이다. 그러한 변이체는 자연 발생적일 수 있거나, 예를 들어, 본 발명의 상기 폴리펩타이드 서열 중 하나 이상을 변형시키고 본 명세서에 기재된 바와 같은 폴리펩타이드의 하나 이상의 생물학적 활성을 평가하고/평가하거나 당업계에 잘 알려진 다수의 기법 중 임의의 것을 사용함으로써 합성적으로 생성될 수 있다.
용어 "변이체"는 또한 하나 이상의 뉴클레오타이드 또는 아미노산 돌연변이를 포함하는 임의의 자연 발생적 또는 조작된 분자를 지칭할 수 있다. 일 실시 형태에서, 분자는 항체이다. 예를 들어, 체세포 변이체는 동일한 B-세포 계통의 일부이거나 이로부터 유래된 모든 관련된 자연 발생적 항체를 포함할 수 있다. 조작된 변이체는 항체에 대해 이루어진 모든 단일 돌연변이 또는 조합 돌연변이를 포함할 수 있다.
본 발명의 폴리뉴클레오타이드 및 폴리펩타이드의 구조에서 변형이 이루어질 수 있으며, 바람직한 특징을 갖는 변이체 또는 유도체 폴리펩타이드를 인코딩하는 기능성 분자를 여전히 얻을 수 있다. 본 발명의 폴리펩타이드의 등가물 또는 심지어 그의 개선된 변이체 또는 부분을 생성하기 위해 폴리펩타이드의 아미노산 서열을 변경시키는 것이 요망될 때, 당업자는 전형적으로 인코딩 DNA 서열의 코돈들 중 하나 이상을 변화시킬 것이다.
예를 들어, 특정 아미노산은 다른 폴리펩타이드(예를 들어, 항원) 또는 세포에 결합하는 능력의 상당한 손실 없이 단백질 구조에서 다른 아미노산으로 치환될 수 있다. 단백질의 생물학적 기능 활성을 규정하는 것이 단백질의 결합 능력 및 특성이기 때문에, 특정한 아미노산 서열 치환이 단백질 서열, 및 물론 그의 기초가 되는 DNA 코딩 서열에서 이루어질 수 있으며, 그럼에도 불구하고 유사한 특성을 갖는 단백질을 얻을 수 있다. 따라서, 생물학적 유용성 또는 활성의 상당한 손실 없이 개시된 항체 및 그의 항원-결합 단편의 폴리펩타이드 서열, 또는 상기 폴리펩타이드를 인코딩하는 상응하는 DNA 서열에서 다양한 변화가 이루어질 수 있음이 고려된다.
많은 경우에, 폴리펩타이드 변이체는 하나 이상의 보존적 치환을 포함할 것이다. "보존적 치환"은 아미노산이 유사한 특성을 갖는 다른 아미노산으로 치환된 것이어서, 펩타이드 화학 분야의 숙련자는 폴리펩타이드의 2차 구조 및 하이드로패틱(hydropathic) 특성이 실질적으로 변화되지 않을 것으로 예상할 것이다.
폴리뉴클레오타이드 및 폴리펩타이드 서열을 비교할 때, 하기 기재된 바와 같이 두 서열 내의 뉴클레오타이드 또는 아미노산의 서열이 최대 상응성을 위해 정렬될 때 동일한 경우 두 서열은 "동일"한 것으로 언급된다. 두 서열 사이의 비교는 전형적으로 서열 유사성을 지닌 국소 영역을 확인하고 비교하기 위해 비교 윈도우에 걸쳐 서열들을 비교함으로써 수행된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "비교 윈도우"는 적어도 약 20개의 인접 위치, 통상 30 내지 약 75개, 40 내지 약 50개의 세그먼트를 지칭하며, 여기서 서열은 두 서열이 최적으로 정렬된 후에 동일한 수의 인접 위치를 지닌 기준 서열과 비교될 수 있다.
비교를 위한 서열의 정렬은 디폴트 파라미터를 사용하는 생물정보학 소프트웨어인 레이저진 스위트(Lasergene suite)의 Megalign 프로그램(미국 위스콘신주 매디슨 소재의 DNASTAR, Inc.)을 이용하여 수행될 수 있다. 이 프로그램은 하기의 참고 문헌에 기재된 몇몇 정렬 방식을 구현한다: 문헌[Dayhoff, M.O. (1978) A model of evolutionary change in proteins - Matrices for detecting distant relationships. In Dayhoff, M.O. (ed.) Atlas of Protein Sequence and Structure, National Biomedical Research Foundation, Washington DC Vol. 5, Suppl. 3, pp. 345-358]; 문헌[Hein J. (1990) Unified Approach to Alignment and Phylogenes pp. 626-645 Methods in Enzymology vol. 183, Academic Press, Inc., San Diego, CA]; 문헌[Higgins, D.G. and Sharp, P.M. (1989) CABIOS 5: 151-153]; 문헌[Myers, E.W. and Muller W. (1988) CABIOS 4:11-17]; 문헌[Robinson, E.D. (1971) Comb. Theor 77: 105]; 문헌[Santou, N. Nes, M. (1987) Mol. Biol. Evol. 4:406-425]; 문헌[Sneath, P.H.A. and Sokal, R.R. (1973) Numerical Taxonomy - the Principles and Practice of Numerical Taxonomy, Freeman Press, San Francisco, CA]; 문헌[Wilbur, W.J. and Lipman, D.J. (1983) Proc. Natl. Acad., Sci. USA 80:726-730].
대안적으로, 비교를 위한 서열의 정렬은 문헌[Smith and Waterman (1981) Add. APL. Math 2:482]의 국소 동일성 알고리즘에 의해, 문헌[Needleman and Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:443]의 동일성 정렬 알고리즘에 의해, 문헌[Pearson and Lipman (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 2444]의 유사성 검색 방법에 의해, 이들 알고리즘의 컴퓨터화된 구현(미국 위스콘신주 매디슨 사이언스 드라이브 575 소재의 Genetics Computer Group (GCG)의 Wisconsin Genetics Software Package 내의 GAP, BESTFIT, BLAST, FASTA, 및 TFASTA)에 의해, 또는 검사에 의해 수행될 수 있다.
서열 동일성 및 서열 유사성 퍼센트를 결정하기에 적합한 알고리즘의 일례는 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘이며, 이들은 각각 문헌[Altschul et al. (1977) Nucl. Acids Res. 25:3389-3402] 및 문헌[Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410]에 기재되어 있다. 본 명세서에 기재된 폴리뉴클레오타이드 및 폴리펩타이드에 대한 서열 동일성 백분율을 결정하기 위해 BLAST 및 BLAST 2.0은, 예를 들어 본 명세서에 기재된 파라미터와 함께, 사용될 수 있다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 내셔널 센터 포 바이오테크놀로지 인포메이션(National Center for Biotechnology Information)을 통해 공개적으로 이용 가능하다.
하나의 예시적인 예에서, 누적 스코어는, 뉴클레오타이드 서열의 경우, 파라미터 M(한 쌍의 매칭 잔기에 대한 리워드(reward) 스코어; 항상 0 초과) 및 N(미스매칭 잔기에 대한 페널티(penalty) 스코어; 항상 0 미만)을 사용하여 계산될 수 있다. 각각의 방향에서의 단어 히트의 확장은 다음의 경우에 정지된다: 누적 정렬 스코어가 그의 최대 달성 값으로부터 X 양 만큼 감소되는 경우; 누적 스코어가 하나 이상의 네거티브-스코어링 잔기 정렬의 축적으로 인해 0 이하로 되는 경우; 또는 어느 하나의 서열의 단부에 도달하는 경우. BLAST 알고리즘 파라미터 W, T 및 X는 정렬의 감도 및 속도를 결정한다. (뉴클레오타이드 서열용) BLASTN 프로그램은 디폴트로서 11의 단어 길이(W), 및 10의 기대값(E), 및 BLOSUM62 스코어링 매트릭스(문헌[Henikoff and Henikoff(1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 10915]) 정렬, 50의 (B), 10의 기대값(E), M=5, N=-4 및 두 가닥의 비교를 사용한다.
아미노산 서열의 경우, 누적 스코어를 계산하기 위해 스코어링 매트릭스가 사용될 수 있다. 각각의 방향에서의 단어 히트의 확장은 다음의 경우에 정지된다: 누적 정렬 스코어가 그의 최대 달성 값으로부터 X 양 만큼 감소되는 경우; 누적 스코어가 하나 이상의 네거티브-스코어링 잔기 정렬의 축적으로 인해 0 이하로 되는 경우; 또는 어느 하나의 서열의 단부에 도달하는 경우. BLAST 알고리즘 파라미터 W, T 및 X는 정렬의 감도 및 속도를 결정한다.
하나의 접근법에서, "서열 동일성의 백분율"은 적어도 20개의 위치의 비교 윈도우에 걸쳐 2개의 최적으로 정렬된 서열을 비교함으로써 결정되며, 여기서 비교 윈도우 내의 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드 서열의 일부는 두 서열의 정렬을 위해 기준 서열(부가 또는 결실을 포함하지 않음)과 비교하여 20% 이하, 통상 5 내지 15%, 또는 10 내지 12%의 부가 또는 결실(즉, 갭)을 포함할 수 있다. 백분율은 동일한 핵산 염기 또는 아미노산 잔기가 둘 모두의 서열에 존재하는 위치의 수를 결정하여 매칭된 위치의 수를 산출하고, 매칭된 위치의 수를 기준 서열 내의 위치의 총 개수(즉, 윈도우 크기)로 나누고, 그 결과에 100을 곱하여 서열 동일성의 백분율을 산출함으로써 계산된다.
"상동성"은, 서열들을 정렬하고 필요에 따라 갭을 도입하여 최대 상동성 퍼센트를 달성한 후의, 비-변이체 서열과 동일한 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드 서열 변이체 내의 잔기의 백분율을 지칭한다.
"결합 친화성"은 결합 해리 상수(Kd) 또는 겉보기 친화도(예를 들어, EC50) 값을 지칭할 수 있다.
도 1은 GS-9722(엘리포비맙)에 대한 감수성을 예측하는 유전자형을 갖는 취리히 프라이머리 HIV 인펙션 코호트 스터디(Zurich Primary HIV Infection Cohort Study)로부터 스크리닝된 대상체의 수를 예시한다. 92 명의 개체로부터의 pre-ART 혈장 샘플을 GenoSure HIV Envelope RNA Assay로 분석하였다. "없음"은 HIV 외피 유전자 내의 특정 아미노산에 대한 선택이 없는 모든 스크리닝된 개체를 나타낸다. 각각의 카테고리에 대해 표시된 아미노산 위치.
도 2는 GS-9722에 대한 감수성을 예측하는 유전자형을 갖는 취리히 프라이머리 HIV 인펙션 코호트 스터디로부터 스크리닝된 클레이드 B 대상체의 수를 예시한다. 59 명의 클레이드 B 감염된 개체로부터의 pre-ART 혈장 샘플을 GenoSure HIV Envelope RNA Assay로 분석하였다. "없음"은 HIV 외피 유전자 내의 특정 아미노산에 대한 선택이 없는 모든 스크리닝된 개체를 나타낸다. 각각의 카테고리에 대해 표시된 아미노산 위치.
도 3은 취리히 프라이머리 HIV 인펙션 코호트 스터디로부터의 pre-ART 혈장 샘플로부터 유래된 스웜(swarm) 바이러스에 대한 GS-9722에 대한 감수성을 예시한다. 양성 예측 값이 80.7% 이상인 29개 샘플로부터의 바이러스를 PHENOSENSE® HIV Entry Assay (Monogram Biosciences)로 분석하였다. 각각의 카테고리에 대해 표시된 아미노산 위치.
도 4는 취리히 프라이머리 HIV 인펙션 코호트 스터디로부터의 pre-ART 혈장 샘플로부터 유래된 스웜 바이러스로부터 서브클로닝된 바이러스에 대한 GS-9722에 대한 감수성을 예시한다. 스웜 바이러스가 유전자형 결정에 의해 감수성인 것으로 예측되고 표현형 결정에 의해 감수성인 것으로 시험된 4개의 pre-ART 혈장 샘플로부터의 20개의 개별 바이러스를 PHENOSENSE® HIV Entry Assay (Monogram Biosciences)로 분석하였다. 실선은 스웜 바이러스에 대한 IC50을 나타낸다.
1. 도입
본 방법은, 다른 HIV 항원(예를 들어, gp41) 또는 동일한 HIV 항원의 비-중첩 에피토프에 대해 유도된(예를 들어, CD4 결합 부위 영역 또는 V2 정점 영역 내의 gp120 에 대해 유도된) 추가적인 항-HIV 항체의 공동-투여의 부재 하에서, 항-HIV gp120 V3-글리칸 유도 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여에 반응하는 HIV-감염 환자 집단의 예상치 못한 발견에 부분적으로 기초한다. 그러한 환자는 V3-글리칸 유도 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 결합하는 gp120 단백질을 갖는 HIV의 종으로 감염된 대상체이다.
대체로, 방법은 아미노산 잔기 332번 위치에 상응하는 위치에 있는 글라이코실화된 아스파라긴(N332글리칸), 아미노산 잔기 325번 위치에 상응하는 위치에 있는 아스파르테이트(D325), 및 아미노산 잔기 63번 위치에 상응하는 위치에 있는 트레오닌(T63), 아미노산 잔기 179번 위치에 상응하는 위치에 있는 류신(L179), 아미노산 잔기 320번 위치에 상응하는 위치에 있는 트레오닌(T320), 및 아미노산 잔기 330번 위치에 상응하는 위치에 있는 히스티딘(H330) 중 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 인간 대상체를 확인하는 단계를 수반하며, 여기서 아미노산 위치는 서열 번호 4(즉, NCBI Ref Seq No. NP_057856.1의 잔기 1-511)를 기준으로 한다. 다양한 실시 형태에서, 글리칸은 올리고만노스이다.
2. 항-HIV gp120 V3-글리칸 유도 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용한 처리에 반응하는 대상체의 확인.
일부 실시 형태에서, 환자는 관심 대상의 지정된 아미노산 위치, 예를 들어, 332번 및 325번 위치, 및 63번, 179번, 320번 및 330번으로 이루어진 군으로부터의 하나 이상의 아미노산 위치에 존재하는 HIV gp120 아미노산 잔기들을 확인하는 환자가 감염된 HIV 종에 관한 보고서를 수취함으로써 확인되며, 여기서 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다. 일부 실시 형태에서, 환자는 하나 이상의 검정(예를 들어, 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드 시퀀싱)을 수행하여 환자가 감염된 HIV 종의 gp120의 아미노산 서열(들) 또는 gp120 단백질(들)의 관심 대상의 지정된 아미노산 위치에 존재하는 아미노산 잔기를 결정함으로써 확인된다. 대상체로부터 얻은 gp120 단백질의 전장 또는 부분 서열의 확인은 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드 수준에서 결정될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 관심 대상의 gp120 잔기 위치에 존재하는 아미노산은 폴리펩타이드 수준에서 결정된다.
다양한 실시 형태에서, 방법은 N332글리칸, D325 및 T63을 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 수반하며, 여기서 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다.
다양한 실시 형태에서, 방법은 N332글리칸, D325 및 L179를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 수반하며, 여기서 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다.
다양한 실시 형태에서, 방법은 N332글리칸, D325 및 T320을 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 수반하며, 여기서 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다.
다양한 실시 형태에서, 방법은 N332글리칸, D325 및 H330을 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 수반하며, 여기서 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다.
다양한 실시 형태에서, 방법은 N332글리칸, D325, T63 및 L179를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 수반하며, 여기서 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다.
다양한 실시 형태에서, 방법은 N332글리칸, D325, T63 및 T320을 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 수반하며, 여기서 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 HIV 클레이드 B 바이러스로 감염된 대상체이다. 다양한 실시 형태에서, 방법은 N332글리칸, D325, T63 및 H330을 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 수반하며, 여기서 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다. 다양한 실시 형태에서, 방법은 N332글리칸, D325, T63, L179, T320 및 H330을 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 수반하며, 여기서 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다.
다양한 실시 형태에서, 방법은 N332글리칸, D325, T320 및 H330을 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 수반하며, 여기서 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다.
다양한 실시 형태에서, 방법은 N332글리칸, D325, L179, T320, 및 H330을 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 수반하며, 여기서 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 HIV 클레이드 A 및/또는 HIV 클레이드 C 바이러스로 감염된 대상체이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 HIV 클레이드 A, 클레이드 B 및/또는 HIV 클레이드 C 바이러스로 감염된 대상체이다.
다양한 실시 형태에서, 방법은 N332글리칸, D325, T63, L179 및 T320을 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 수반하며, 여기서 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다.
다양한 실시 형태에서, 방법은 N332글리칸, D325, T63, L179 및 H330을 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 수반하며, 여기서 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 하기 아미노산 잔기 중 하나 이상을 추가로 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체이며, 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다: 아미노산 잔기 301번의 글리칸(글리칸301); 아미노산 잔기 677번의 라이신(K677); 17번 위치의 트립토판(Trp, W) 이외의 아미노산 잔기(예를 들어, 알라닌(Ala, A); 시스테인(Cys, C); 아스파르테이트 또는 아스파르트산(Asp, D); 글루타메이트 또는 글루탐산(Glu, E); 페닐알라닌(Phe, F); 글리신(Gly, G); 히스티딘(His, H); 아이소류신(Ile, I); 라이신(Lys, K); 류신(Leu, L); 메티오닌(Met, M); 아스파라긴(Asn, N); 프롤린(Pro, P); 글루타민(Gln, Q); 아르기닌(Arg, R); 세린(Ser, S); 트레오닌(Thr, T); 발린(Val, V) 또는 티로신(Tyr, Y))(not_W17); 747번 위치의 아르기닌 이외의 아미노산 잔기(예를 들어, A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, S, T, V, W 또는 Y)(not_R747); 삽입_321.01(예를 들어, 위치 G321과 K322 사이의 임의의 아미노산(예를 들어, A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W 또는 Y)의 삽입); 429번 위치의 글루탐산(E429); 442번 위치의 글루타민(Q442); 335번 위치의 아르기닌(R335); 165번 위치의 아이소류신(I165); 393번 위치의 세린(S393); 307번 위치의 아이소류신(I307); 295번 위치의 글리칸(295 글리칸); 및/또는 300번 위치의 아스파라긴(N300).
gp120
외피 당단백질 gp120(또는 gp120)은 HIV의 외층의 일부인 120 kDa 당단백질이다. 이는 그 자체가 함께 연결되고 gp41 단백질에 의해 막에 고정되는 gp120의 3개 분자로 이루어진 바이러스 막 스파이크로서 제시된다. gp120 은 세포 표면 수용체와의 상호작용을 통해 숙주 세포 내로의 HIV 진입을 용이하게 함에 따라 바이러스 감염에 필수적이다. 이러한 수용체는 DC-SIGN, 헤파란 설페이트 프로테오글리칸, 및 CD4 수용체를 포함한다. 헬퍼 T-세포 상의 CD4로의 결합은 gp120 및 gp41에서 입체형태 변화의 캐스케이드의 시작을 유도하며, 이는 바이러스와 숙주 세포막의 융합으로 이어진다.
gp120은 HIV env 유전자에 의해 인코딩된다. env 유전자는 대략 850 개 아미노산의 유전자 생성물을 인코딩한다. 주요 env 생성물은 단백질 gp160 이며, 이는 세포 프로테아제 퓨린에 의해 소포체에서 gp120(약 480 개 아미노산) 및 gp41(약 345개 아미노산)로 절단된다.
gp120 상의 V3 글리칸 부위는 부분적으로 CCR5 보조-수용체 부위의 섹션에 의해 그리고 부분적으로 주변 위장(camouflaging) 글리칸(소위 "고 만노스 패치")에 의해 형성된다(문헌[Sok, et al., Immunity (2016) 45, 31-45]). V3 글리칸 부위를 향하는 광범위 중화 항체(bnAb)는 HIV 감염에서 발견되는 모든 Ab 중 가장 흔한 것이다(문헌[Walker, et al., PLoS Pathog. (2010) 6:e1001028 (2010); Landais, et al., PLoS Pathog. (2016) 12:e1005369; Georgiev, et al. Science (2013) 340:751-756]). gp120의 V3 영역의 컨센서스 서열(문헌[Milich et al., J Virol., 67(9):5623-5634 (1993)]이 하기에 제공된다:
CTRPNNNTRKSIHIGPGRAFYTTGEIIGDIRQAHC(서열 번호 1).
HIV 클론 WITO의 예시적인 gp160 폴리펩타이드의 아미노산 서열이 하기에 제공된다(V3 초가변 루프는 진하게 표시되고, N332 잠재적 N-연결 글라이코실화 부위는 진하게 표시되고 밑줄이 그어져 있음):
MKVMGTKKNYQHLWRWGIMLLGMLMMSSAAEQLWVTVYYGVPVWREANTTLFCASDAKAYDTEVHNVWATHACVPTDPNPQEVVMGNVTEDFNMWKNNMVEQMHEDIISLWDQSLKPCVKLTPLCVTLHCTNVTISSTNGSTANVTMREEMKNCSFNTTTVIRDKIQKEYALFYKLDIVPIEGKNTNTSYRLINCNTSVITQACPKVSFEPIPIHYCAPAGFAILKCNNKTFNGKGPCRNVSTVQCTHGIKPVVSTQLLLNGSLAEEDIIIRSENFTNNGKNIIVQLKEPVKINCTRPGNNTRRSINIGPGRAFYATGAIIGDIRKAHC N ISTEQWNNTLTQIVDKLREQFGNKTIIFNQSSGGDPEVVMHTFNCGGEFFYCNSTQLFNSTWFNNGTSTWNSTADNITLPCRIKQVINMWQEVGKAMYAPPIRGQIDCSSNITGLILTRDGGSNSSQNETFRPGGGNMKDNWRSELYKYKVVKIEPLGIAPTRAKRRVVQREKRAVTLGAVFLGFLGAAGSTMGAASLTLTVQARLLLSGIVQQQSNLLRAIEAQQHMLQLTVWGIKQLQARVLAIERYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTTVPWNTSWSNKSYDYIWNNMTWMQWEREIDNYTGFIYTLIEESQNQQEKNELELLELDKWASLWNWFNITNWLWYIKLFIMIIGGLVGLRIVCAVLSIVNRVRQGYSPLSFQTRLPNPRGPDRPEETEGEGGERDRDRSARLVNGFLAIIWDDLRSLCLFSYHRLRDLLLIVARVVEILGRRGWEILKYWWNLLKYWSQELKNSAVSLLNVTAIAVAEGTDRVIEIVQRAVRAILHIPTRIRQGFERALL(서열 번호 2);
NCBI Ref Seq No. NP_057856.1에서 확인된 HIV 클론의 예시적인 gp160 폴리펩타이드의 아미노산 서열이 하기에 제공된다(V3 초가변 루프는 진하게 표시되고, N332 잠재적 N-연결 글라이코실화 부위는 진하게 표시되고 밑줄이 그어져 있음):
MRVKEKYQHLWRWGWRWGTMLLGMLMICSATEKLWVTVYYGVPVWKEATTTLFCASDAKAYDTEVHNVWATHACVPTDPNPQEVVLVNVTENFNMWKNDMVEQMHEDIISLWDQSLKPCVKLTPLCVSLKCTDLKNDTNTNSSSGRMIMEKGEIKNCSFNISTSIRGKVQKEYAFFYKLDIIPIDNDTTSYKLTSCNTSVITQACPKVSFEPIPIHYCAPAGFAILKCNNKTFNGTGPCTNVSTVQCTHGIRPVVSTQLLLNGSLAEEEVVIRSVNFTDNAKTIIVQLNTSVEINCTRPNNNTRKRIRIQRGPGRAFVTIGKIGNMRQAHC N ISRAKWNNTLKQIASKLREQFGNNKTIIFKQSSGGDPEIVTHSFNCGGEFFYCNSTQLFNSTWFNSTWSTEGSNNTEGSDTITLPCRIKQIINMWQKVGKAMYAPPISGQIRCSSNITGLLLTRDGGNSNNESEIFRPGGGDMRDNWRSELYKYKVVKIEPLGVAPTKAKRRVVQREKRAVGIGALFLGFLGAAGSTMGAASMTLTVQARQLLSGIVQQQNNLLRAIEAQQHLLQLTVWGIKQLQARILAVERYLKDQQLLGIWGCSGKLICTTAVPWNASWSNKSLEQIWNHTTWMEWDREINNYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFNITNWLWYIKLFIMIVGGLVGLRIVFAVLSIVNRVRQGYSPLSFQTHLPTPRGPDRPEGIEEEGGERDRDRSIRLVNGSLALIWDDLRSLCLFSYHRLRDLLLIVTRIVELLGRRGWEALKYWWNLLQYWSQELKNSAVSLLNATAIAVAEGTDRVIEVVQGACRAIRHIPRRIRQGLERILL(서열 번호 3)
HXB2 서브타입 B HIV-1 단리물의 예시적인 gp120 폴리펩타이드의 아미노산 서열(GenBank Accession No. K0345; NCBI Ref Seq No. NP_057856.1의 잔기 1 내지 511에 상응함)이 하기에 제공된다(V3 초가변 루프는 진하게 표시되고, N332 잠재적 N-연결 글라이코실화 부위는 진하게 표시되고 밑줄이 그어져 있고; 신호 펩타이드는 밑줄이 그어져 있음):
MRVKEKYQHLWRWGWRWGTMLLGMLMICSATEKLWVTVYYGVPVWKEATTTLFCASDAKAYDTEVHNVWATHACVPTDPNPQEVVLVNVTENFNMWKNDMVEQMHEDIISLWDQSLKPCVKLTPLCVSLKCTDLKNDTNTNSSSGRMIMEKGEIKNCSFNISTSIRGKVQKEYAFFYKLDIIPIDNDTTSYKLTSCNTSVITQACPKVSFEPIPIHYCAPAGFAILKCNNKTFNGTGPCTNVSTVQCTHGIRPVVSTQLLLNGSLAEEEVVIRSVNFTDNAKTIIVQLNTSVEINCTRPNNNTRKRIRIQRGPGRAFVTIGKIGNMRQAHC N ISRAKWNNTLKQIASKLREQFGNNKTIIFKQSSGGDPEIVTHSFNCGGEFFYCNSTQLFNSTWFNSTWSTEGSNNTEGSDTITLPCRIKQIINMWQKVGKAMYAPPISGQIRCSSNITGLLLTRDGGNSNNESEIFRPGGGDMRDNWRSELYKYKVVKIEPLGVAPTKAKRRVVQREKR(서열 번호 4)
예시적인 gp120 폴리펩타이드의 아미노산 서열이 하기에 제공된다:
AEQLWVTVYYGVPVWREANTTLFCASDAKAYDTEVHNVWATHACVPTDPNPQEVVMGNVTEDFNMWKNNMVEQMHEDIISLWDQSLKPCVKLTPLCVTLHCTNVTISSTNGSTANVTMREEMKNCSFNTTTVIRDKIQKEYALFYKLDIVPIEGKNTNTSYRLINCNTSVITQACPKVSFEPIPIHYCAPAGFAILKCNNKTFNGKGPCRNVSTVQCTHGIKPVVSTQLLLNGSLAEEDIIIRSENFTNNGKNIIVQLKEPVKINCTRPGNNTRRSINIGPGRAFYATGAIIGDIRKAHC N ISTEQWNNTLTQIVDKLREQFGNKTIIFNQSSGGDPEVVMHTFNCGGEFFYCNSTQLFNSTWFNNGTSTWNSTADNITLPCRIKQVINMWQEVGKAMYAPPIRGQIDCSSNITGLILTRDGGSNSSQNETFRPGGGNMKDNWRSELYKYKVVKIEPLGIAPTRAKRRVVQREKR(서열 번호 5).
다른 예시적인 gp120 폴리펩타이드의 아미노산 서열(bioafrica.net/proteomics/ENV-GP120prot.html 참조)이 하기에 제공된다:
TEKLWVTVYY GVPVWKEATT TLFCASDAKA YDTEVHNVWA THACVPTDPN PQEVVLVNVT ENFNMWKNDM VEQMHEDIIS LWDQSLKPCV KLTPLCVSLK CTDLKNDTNT NSSSGRMIME KGEIKNCSFN ISTSIRGKVQ KEYAFFYKLD IIPIDNDTTS YKLTSCNTSV ITQACPKVSF EPIPIHYCAP AGFAILKCNN KTFNGTGPCT NVSTVQCTHG IRPVVSTQLL LNGSLAEEEV VIRSVNFTDN AKTIIVQLNT SVEINCTRPN NNTRKRIRIQ RGPGRAFVTI GKIGNMRQAH CNISRAKWNN TLKQIASKLR EQFGNNKTII FKQSSGGDPE IVTHSFNCGG EFFYCNSTQL FNSTWFNSTW STEGSNNTEG SDTITLPCRI KQIINMWQKV GKAMYAPPIS GQIRCSSNIT GLLLTRDGGN SNNESEIFRP GGGDMRDNWR SELYKYKVVK IEPLGVAPTK AKRRVVQREK R(서열 번호 6)
동일한 환자로부터의 순차적 단리물들 사이에 더 적은 정도로, 그리고 심지어 단일 환자 단리물 내에서의, 독립적인 인간 면역결핍 바이러스 타입 1(HIV-1) 단리물들 사이의 게놈 다양성은 HIV-1의 잘 알려진 특징이다. 이러한 서열 불균일성이 게놈 전체에 걸쳐 분포되어 있지만, 대부분의 불균일성은 env 유전자에 위치한다. 몇몇 상이한 단리물로부터의 예측된 아미노산 서열의 비교는 서열 불균일성이 표면 당단백질인 gp120의 5개의 가변 영역(V1 내지 V5로 표기됨) 내에 클러스터링됨을 나타냈다. V3 영역은 35개 아미노산 길이에 불과하지만 상당한 서열 가변성을 나타낸다. 흥미롭게도, 이러한 가변성에도 불구하고, V3 영역은 CD4+ 세포와의 상호작용을 매개하는 결정인자를 포함한다. gp120 가변성의 증가는 더 높은 수준의 바이러스 복제를 가져오며, 이는 다양한 HIV-1 변이체에 의해 감염된 개체에서 바이러스 적응도(viral fitness)의 증가를 시사한다. 잠재적인 N-연결 글라이코실화 부위(PNGS)에서의 가변성은 또한 증가된 바이러스 적응도를 가져온다. PNGS는 gp120의 고 가변 영역으로의 장쇄 탄수화물의 결합을 가능하게 한다. 따라서, env 내의 PNGS의 수는 중화 항체에 대한 더 많은 또는 더 적은 감수성을 제공함으로써 바이러스 적응도에 영향을 줄 수 있다.
생물학적 샘플
관심 대상의 HIV gp120 아미노산 잔기는 대상체로부터의 생물학적 샘플에 존재하거나 존재하는 것으로 의심되는 HIV로부터 결정된다. 생물학적 샘플은 HIV를 함유하는 것으로 알려져 있거나 의심되는 대상체의 고형 조직 또는 생물학적 유체로부터 유래될 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 생물학적 샘플은 혈액, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 혈청, 혈장, 정액 또는 림프절을 포함하거나 이로부터 유래한다. 일부 실시 형태에서, 생물학적 샘플은 담즙액, 혈액, 혈장, 혈청, 모유, 대변, 고름, 타액, 피지, 정액, 땀, 눈물, 소변 또는 구토물을 포함하거나 이로부터 유래된다. 바이러스 수준이, 예를 들어, 항레트로바이러스(ART) 요법에 의해 억제되는 환자에서, 생물학적 샘플은 HIV 저장소를 함유하는 것으로 알려져 있거나 의심되는 대상체의 고형 조직 또는 생물학적 유체, 예를 들어, 잠복 상태로 HIV-감염된 CD4+ T 세포(기억 및 비-기억 이펙터 CD4+ T 세포를 포함함), CD4+ T 세포의 조혈 전구체, γδT 세포(기억 및 비-기억 이펙터 γδT 세포를 포함함), 자연 살해(NK) 세포, 골수 세포(단핵구 및 대식세포를 포함함), 골수 세포 및 소포 수지상 세포의 조혈 전구체를 포함하는 고형 조직 및/또는 생물학적 유체를 포함한다. 잠복 상태로 HIV-감염된 세포를 보유할 수 있는 해부학적 저장소는 림프 조직, 뇌 및 중추 신경계, 위장관 및 장-관련 림프 조직(GALT), 생식기, 폐 및 피부를 포함한다. 잠복 상태로 HIV 감염된 세포 및 HIV 저장소를 보유하는 것으로 밝혀진 조직 및 세포는, 예를 들어, 문헌[Kuo, et al., Curr Opin HIV AIDS. (2018) 13(2):
137-142]; 문헌[Mzingwane, et al., Rev Med Virol. (2017) Mar;27(2), doi: 10.1002/rmv.1924(PMID 28128885)]; 문헌[ Churchill, et al., Nat Rev Microbiol. (2016) 14(1):55-60]; 문헌[Barton, et al., Trends Microbiol. (2016) 24(5):345-355]에 기재되어 있으며, 이러한 문헌은 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부 실시 형태에서, 다수의 생물학적 샘플이 단일 환자로부터 평가된다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 둘 이상의 상이한 조직 또는 둘 이상의 상이한 해부학적 저장소로부터의 둘 이상의 생물학적 샘플이 단일 환자로부터 평가된다.
감염 단계
다양한 실시 형태에서, 인간 대상체는 성인, 청소년 또는 유아이다. 대상체는 증상이 있거나(예를 들어, 바이러스혈증) 또는 무증상(예를 들어, 급성 감염되거나 ART 억제됨)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체는 급성 감염되거나 최근에 HIV로 감염된 대상체이다. 특정 실시 형태에서, 대상체는 혈청전환되지 않았다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상체는 HIV로 만성 감염된 대상체이다. 대상체는 항레트로바이러스 요법(ART)의 요법을 받고 있거나 받고 있지 않을 수 있다.
환자는 Fiebig 단계 I 내지 VI로 카테고리화될 수 있으며, 이는 양성 HIV-1 임상 진단 검정(PCR에 의해 측정된 바이러스 RNA, 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA)에 의해 측정된 p24 및 p31 바이러스 항원)에서의 순차적 증가에 기초한다. p24 항원은 일단 HIV-1 RNA 수준이 10,000 카피/mL 초과로 증가하면 램프-업(ramp-up) 시기 동안 그리고 검출 가능한 HIV 항체의 발생 전에 혈액에서 일시적으로 나타나는 바이러스 코어 단백질이다. Fiebig 단계 I에서, 램프-업 바이러스혈증 동안, 혈액에서 HIV-1 RNA 만이 검출될 수 있다. Fiebig 단계 II는, p24 항원을 검출하기 위한 시험 결과가 양성으로 될 때, 약 7 일 후에 시작된다. Fiebig 단계 III 에서, p24 항원 시험 결과가 양성으로 된 후 약 5 일 이내에, IgM 항-HIV-1 항체는 충분히 민감한 효소 면역검정(EIA)(예를 들어, 3세대 EIA)으로 검출될 수 있다. 단계 III은 전형적으로 급성 레트로바이러스 증상의 개시 후 1 내지 2 주째에 발생한다. Fiebig 단계 IV는 불확정 웨스턴 블롯 시험의 전개를 나타내며, EIA 시험이 양성 결과를 나타낸 후 약 3 일째에 발생한다. 명확하게 양성인 웨스턴 블롯 시험으로의 전환인 Fiebig 단계 V는 대체로 추가 7 일 후, 또는 최초 감염 후 약 1 개월째에 발생한다. HIV 감염의 Fiebig 단계들은, 예를 들어, 문헌[Fiebig, et al., AIDS. (2003) 17(13):1871-9]; 문헌[Cohen, et al., J Infect Dis. (2010) 202 Suppl 2:S270-7]; 및 문헌[McMichael, et al., Nature Reviews Immunology (2010) 10:11-23]에 기재되어 있으며, 이러한 문헌은 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 일부 실시 형태에서, 평가된 생물학적 샘플은 Fiebig 단계 IV 또는 그 이전 단계, 예를 들어, Fiebig 단계 I, Fiebig 단계 II, Fiebig 단계 III 또는 Fiebig 단계 IV의 HIV 감염을 갖는 인간 대상체로부터의 것이다. 일부 실시 형태에서, 평가된 생물학적 샘플은 Fiebig 단계 V 또는 Fiebig 단계 VI의 HIV 감염을 갖는 인간 대상체로부터의 것이다.
일부 실시 형태에서, 방법은 대상체로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 방법은 관심 대상의 지정된 위치, 예를 들어, 332번 및 325번 위치, 및 63번, 179번, 320번 및 330번으로 이루어진 군으로부터의 하나 이상의 아미노산 위치에 존재하는 HIV gp120 아미노산 잔기들에 관한 보고서를 수취하는 단계를 수반하며, 여기서 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다.
관심 대상 gp120 아미노산의 결정
관심 대상의 지정된 위치, 예를 들어, 332번 및 325번 위치, 및 63번, 179번, 320번 및 330번으로 이루어진 군으로부터의 하나 이상의 아미노산 위치에서의 대상체의 HIV gp120 서열의 아미노산 잔기의 결정(여기서 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 함)은 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드 수준에서 행해질 수 있다. 폴리뉴클레오타이드의 수준에서, 하나 이상의 생물학적 샘플로부터 단리된 HIV RNA 또는 프로바이러스 DNA는 당업계에 알려진 방법을 이용하여 시퀀싱될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상체의 둘 이상의 생물학적 샘플로부터 단리된 HIV RNA 또는 프로바이러스 DNA가 시퀀싱된다. 일부 실시 형태에서, 둘 이상의 생물학적 샘플은 다양한 조직 공급원(예를 들어, 혈액, 말초 혈액 단핵 세포, 림프절 및/또는 정액)으로부터 얻어진다. 일부 실시 형태에서, 둘 이상의 생물학적 샘플은 다양한 시점, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 주 간격으로, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 간격으로 얻어진다.
적절한 경우, HIV env 코딩 서열, 특히 gp120의 V3 가변 영역에 어닐링되고 이를 증폭시키는 프라이머가 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 네스티드(nested) 프라이머의 세트가 사용될 수 있다. 다양한 실시 형태에서, RNA가 직접 시퀀싱되거나 역전사효소 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR)이 수행될 수 있다. 일부 실시 형태에서, Sanger 시퀀싱은, 예를 들어, V3 영역 내의 아미노산 잔기들을 결정하기 위해 시퀀싱할 때, 또는 질병의 초기 Fiebig 단계, 예를 들어, Fiebig 단계 III 이전, 예를 들어, Fiebig 단계 I 또는 II에서 환자로부터의 샘플을 시퀀싱할 때 수행될 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 단일 게놈 증폭(SGA) 및 시퀀싱이 수행된다. 단일 게놈 증폭(SGA) 및 혈장 HIV 비리온 RNA의 시퀀싱을 위한 방법은, 예를 들어 문헌[Salazar-Gonzalez, et al. (2008) J Virol 82:3952-3970]; 및 문헌[Keele, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. (2008) 105(21):7552-7]에 기재되어 있다. 본 명세서에 기재된 방법에서 이용될 수 있는 HIV gp120 서열에서 아미노산 서열 변화를 결정하기 위한 SGA의 적용은, 예를 들어 문헌[Bar, et al., N Engl J Med. (2016) 375(21):2037-2050]; 및 문헌[Mendoza, et al., Nature.(2018) 561(7724):479-484]에 기재되어 있다. 다양한 실시 형태에서, 높은 처리량, 차대세 시퀀싱(NGS), 대량 병렬 또는 딥(deep) 시퀀싱 기법은 단일 환자 또는 대상체로부터의 하나 이상의 생물학적 샘플들 내의 HIV 종 집단으로부터 적어도 V3 가변 영역을 포함하는 gp120을 시퀀싱하는 데 이용된다. 그러한 경우에, gp120의 적어도 V3 가변 영역을 인코딩하는 다수의 핵산 서열이 시퀀싱되고 정렬된다. 일부 실시예에서, gp120의 전장이 시퀀싱된다. 환자로부터의 하나 이상의 생물학적 샘플 내의 HIV 종의 gp120 서열을 결정하는 데 사용될 수 있는 NGS 시퀀싱을 수행하기 위한 예시적인 플랫폼에는 Illumina(Solexa)(illumina.com), Ion torrent: Proton/PGM 시퀀싱(thermofisher.com), SOLiD(thermofisher.com), 및 SMRT(Single Molecule, Real-Time) 시퀀싱(Pacific Biosciences, pacb.com)이 포함된다. 본 방법에서 적용될 수 있는 환자로부터 적어도 V3 글리칸 영역을 포함하는 HIV gp120을 단리하고 시퀀싱하는 방법은, 예를 들어 문헌[Shioda, et al., J Virol. (1997) 71(7):4871-81]; 문헌[
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, et al., J Virol Antivir Res. (2015) 4(3). pii: 143 (PMID: 27358904)]; 문헌[Kafando, et al., PLoS One. (2017) 12(12):e0189999]; 문헌Hebberecht, et al., PLoS One. (2018) 13(4):e0195679], 문헌[Andrews, et al., Sci Rep. (2018) 8(1):5743] 및 문헌[Landais, et al.
Immunity. (2017) 47(5):990-1003]에 기재되어 있다. 적절한 경우, 핵산 서열들의 짧은 서열 리드(read)들("contig")은 gp120의 적어도 V3 가변 영역을 포함하는 더 긴 서열로 조립될 수 있다. 본 방법에서 적용될 수 있는 HIV 게놈 서열들의 contig 조립 방법은, 예를 들어, 문헌[Huang, et al., Bioinformation. (2018) 14(8):449-454]; 문헌[Hiener, et al., J Vis Exp. (2018) Oct 16;(140). doi: 10.3791/58016]; 및 문헌[Wymant, et al., Virus Evol. (2018) May 18;4(1):vey007. doi: 10.1093/ve/vey007]에 기재되어 있다.
일부 실시 형태에서, 단일 환자의 하나 이상의 생물학적 샘플로부터 얻은 HIV 집단 내의 gp120의 시퀀싱된 V3 가변 영역의 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%는 아미노산 잔기 332번 위치에 상응하는 위치에 있는 글라이코실화된 아스파라긴(N332글리칸), 아미노산 잔기 325번 위치에 상응하는 위치에 있는 아스파르테이트(D325), 및 아미노산 잔기 63번 위치에 상응하는 위치에 있는 트레오닌(T63), 아미노산 잔기 179번 위치에 상응하는 위치에 있는 류신(L179), 아미노산 잔기 320번 위치에 상응하는 위치에 있는 트레오닌(T320), 및 아미노산 잔기 330번 위치에 상응하는 위치에 있는 히스티딘(H330) 중 하나 이상을 포함하는 아미노산 서열을 포함하며, 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 주어진 아미노산 중합체 또는 핵산 중합체의 넘버링은, 임의의 주어진 중합체 성분(예를 들어, 아미노산, 뉴클레오타이드, 일반적으로 "잔기"로도 지칭됨)의 위치가, 주어진 중합체 내의 성분의 실제 수치적 위치에 의해서가 아니라, 선택된 아미노산 또는 핵산 중합체 내의 동일한 또는 등가의 위치(예를 들어, 최적 정렬 또는 컨센서스 서열에 기초함)를 참조하여 표시되는 경우 선택된 또는 기준 아미노산 중합체 또는 핵산 중합체의 넘버링에 "상응"하거나, 그에 "상응하고" 있거나, 그에 "대한" 것이다. 일부 실시 형태에서, HIV gp120 변이체는 바이러스 집단의 약 1% 빈도 수준(예를 들어, 1% 돌연변이체 또는 변이체 빈도)으로 검출된다. 일부 실시 형태에서, HIV gp120 변이체는 바이러스 집단의 약 0.5% 빈도 수준으로 검출된다. 경험칙으로서, 1% 빈도로의 변이체의 신뢰성 있는 검출은 적어도 1000 카피/mL의 HIV RNA 수준을 필요로 할 것이다. 예를 들어, 문헌[
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, et al., Virus Research 239(2017)69-81];
문헌[Noguera-Julian, et al., J Infect Dis. (2017) 216(suppl_9):S829-S833] 및 문헌[Lee, et al., Sci Rep. (2020) 10(1):1634]을 참조한다.
3. 항-HIV gp120 V3-글리칸 유도 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여
특정 실시 형태에서, 방법은 gp120의 V3 글리칸 결합 영역을 표적화하는 항-HIV 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 항원 결합 분자의 투여를 수반한다.
HIV-1은 HIV의 주요 패밀리이며 전세계적으로 모든 감염의 95%를 차지한다. HIV-2는 주로 몇몇 서부 아프리카 국가에서 볼 수 있다.
HIV 바이러스는 M, N, O 및 P의 특정 그룹으로 분류되며, 그 중 M이 "주요" 그룹으로 전세계적으로 HIV/AIDS의 대부분의 원인이다. 유전자 서열에 기초하여, 그룹 M은 별개의 지리적 위치에 퍼져 있는 서브타입(클레이드로도 일컬어짐)으로 추가로 세분된다.
그룹 M "서브타입" 또는 "클레이드"는 유전자 서열 데이터에 의해 규정되는 HIV-1 그룹 M의 서브타입이다. 그룹 M 서브타입의 예에는 서브타입 A 내지 K가 포함된다. 서브타입 중 일부는 더 독성이거나 다양한 약제에 대해 내성을 갖는 것으로 알려져 있다. 각각 숫자가 부여된 상이한 서브타입의 바이러스들 사이의 재조합으로부터 유래된 "순환 재조합 형태(circulating recombinant form)" 또는 CRF가 또한 존재한다. 예를 들어, CRF12_BF는 서브타입 B와 F 사이의 재조합이다. 서브타입 A는 서아프리카에서 흔하다. 서브타입 B는 유럽, 미주, 일본, 태국, 및 호주에서 우세한 형태이다. 서브타입 C는 남부 아프리카, 동부 아프리카, 인도, 네팔, 및 중국 일부에서 우세한 형태이다. 서브타입 D는 대체로 동부 및 중앙 아프리카에서만 나타난다. 서브타입 E는 비재조합체로서는 결코 확인되지 않았으며, 단지 CRF01_AE로서 서브타입 A와 재조합된다. 서브타입 F는 중앙 아프리카, 남부 아메리카 및 동부 유럽에서 발견되었다. 서브타입 G(및 CRF02_AG)는 아프리카 및 중앙 유럽에서 발견되었다. 서브타입 H는 중앙 아프리카로 제한된다. 서브타입 I는 원래 CRF04_cpx 로서 현재 간주되는 스트레인을 설명하기 위해 사용되었으며, cpx는 몇몇 서브타입의 "복합" 재조합에 관한 것이다. 서브타입 J는 주로 북부, 중앙 및 서부 아프리카에서 발견되고, 캐리비안 서브타입 K는 콩고민주공화국과 카메룬으로 제한된다. 이들 서브타입은 때때로 A1 및 A2 또는 F1 및 F2와 같은 서브-서브타입들로 추가로 나뉘어진다. 2015 년에, 서브타입 D 프로테아제를 갖는 서브타입 A, 서브타입 D 및 서브타입 G의 재조합체인 스트레인 CRF19는 쿠바에서 AIDS로의 신속한 진행과 강하게 관련된 것으로 밝혀졌다.
본 발명은, 특히, HIV-감염 세포의 표면 상의 gp120 폴리펩타이드의 V3-글리칸 영역을 표적화하는 인간 항-HIV 중화 항체(예를 들어, 광범위 중화 Ab)의 투여를 수반하는 방법을 제공한다. 바이러스 외피 단백질에 대한 중화 항체는 민감한 세포의 감염을 차단함으로써 HIV-1 노출에 대한 적응 면역 방어를 제공한다. 광범위 중화는 항체가 다양한 클레이드로부터의 HIV-1 단리물을 중화시킬 수 있음을 나타낸다. 따라서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 교차-클레이드(cross-clade) 결합 활성을 갖는다.
HIV gp120의 V3 글리칸 영역에 대해 유도된 항체 및 그의 항원-결합 단편
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시 형태에서, 대상체에 V3 글리칸 영역 내의 HIV gp120 단백질, 예를 들어, gp120 제3 가변 루프(V3)의 에피토프 또는 영역 및/또는 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 고 만노스 패치에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 항원-결합 분자가 투여된다. 특정 실시 형태에서, 투여된 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 항원-결합 분자는 세포 표면 상에서 발현되는 HIV-1 항원에 결합하여 감염된 세포를 제거하거나 사멸시킨다.
특정 실시 형태에서, 투여된 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 항원-결합 분자는 HIV-1을 표적화하는 인간 중화 항체(예를 들어, 모노클로날)이거나 그로부터 유래된다. "중화 항체"는 숙주 및/또는 시험관내 표적 세포에서 감염을 개시하고/개시하거나 영구화하는 HIV의 능력을 중화시킬 수 있는 항체이다. 본 발명의 중화 모노클로날 인간 항체를 제공하며, 여기서 항체는 HIV로부터 항원, 예를 들어, gp120 폴리펩타이드를 인식한다. 특정 실시 형태에서, "중화 항체"는 1.5 초과 또는 2.0 초과의 중화 지수를 나타내며 HIV-1 바이러스, 예를 들어 SF162 및/또는 JR-CSF의 진입을 저해할 수 있다(문헌[Kostrikis LG et al., J. Virol., 70(1):445-458 (1996)]).
일부 실시 형태에서, 투여된 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 항원-결합 분자는 HIV-1을 표적화하는 인간 광범위 중화 항체(예를 들어, 모노클로날)이거나 그로부터 유래된다. "광범위 중화 항체"는 중화 검정에서 (다양한 클레이드 및 클레이드 내의 다양한 스트레인으로부터의) 하나 초과의 HIV-1 바이러스 종을 중화시키는 항체를 의미한다. 광범위 중화 항체는 동일한 또는 상이한 클레이드에 속하는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개 또는 그 초과의 다양한 HIV-1 스트레인을 중화시킬 수 있다. 특정 실시 형태에서, 광범위 중화 항체는 적어도 2, 3, 4, 5 또는 6개의 다양한 클레이드에 속하는 다수의 HIV-1 종을 중화시킬 수 있다. 특정 실시 형태에서, 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편의 저해 농도는 중화 검정에서 투입 바이러스의 약 50%를 중화시키기 위해 약 0.0001 ㎍/ml 미만, 약 0.001 ㎍/ml 미만, 약 0.01 ㎍/ml 미만, 약 0.1 ㎍/ml 미만, 약 0.5 ㎍/ml 미만, 약 1.0 ㎍/ml 미만, 약 5 ㎍/ml 미만, 약 10 ㎍/ml 미만, 약 25 ㎍/ml 미만, 약 50 ㎍/ml 미만, 또는 약 100 ㎍/ml 미만일 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법에서 사용될 수 있는 제3 가변 루프(V3) 내의 gp120 및/또는 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 고 만노스 패치에 결합하는 예시적인 광범위 중화 항체에는 제한없이 GS-9722(엘리포비맙), GS-9721, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03이 포함된다. 본 명세서에 기재된 방법에서 사용될 수 있는 제3 가변 루프(V3) 내의 gp120 및/또는 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 고 만노스 패치에 결합하는 추가적인 광범위 중화 항체는, 예를 들어, WO 2012/030904; WO 2014/063059; WO 2016/149698; WO 2017/106346; WO 2018/075564, WO 2018/125813; WO 2018/237148, WO 2019/226829, WO 2020/023827, WO2020/056145 및 문헌[Kerwin, et al., J Pharm Sci. 2020 Jan;109(1):233-246]에 기재되어 있으며, 이러한 문헌은 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
HIV gp120 V3 글리칸 영역을 표적화하는 항체 또는 항원-결합 단편의 상보성 결정 영역(CDR)의 예시적인 서열이 표 A1 내지 표 A4에 제공되어 있다. HIV gp120 V3 글리칸 영역을 표적화하는 항체 또는 항원-결합 단편의 VH 및 VL의 예시적인 서열이 표 B에 제공되어 있다.
[표 A1]
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Figure pct00004
[표 A2]
Figure pct00005
Figure pct00006
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[표 A3]
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Figure pct00009
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[표 A4]
Figure pct00011
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Figure pct00013
[표 B]
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일부 실시 형태에서, 항-HIV gp120 V3 글리칸-유도 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 VH; 및 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 제2 VH-CDR3을 포함하는 VL을 포함하며; VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VH-CDR3은 서열 번호 7, 8, 9, 10, 11 및 12; 서열 번호 7, 13, 9, 10, 11 및 12; 서열 번호 14, 15, 16, 17, 11 및 18; 서열 번호 14, 19, 20, 17, 11 및 18; 서열 번호 21, 22, 23, 24, 25 및 26; 서열 번호 21, 22, 27, 24, 25 및 26; 서열 번호 28, 29, 30, 31, 32 및 33; 서열 번호 34, 35, 36, 37, 25 및 38; 서열 번호 39, 40, 41, 42, 43 및 44; 서열 번호 45, 46, 47, 48, 49 및 50; 서열 번호 45, 51, 52, 53, 49 및 54; 서열 번호 55, 56, 57, 58, 59 및 44; 서열 번호 61, 46, 63, 58, 49 및 44; 서열 번호 64, 65, 66, 67, 68 및 69; 서열 번호 70, 71, 72, 73, 74 및 75; 서열 번호 76, 77, 78, 79, 80 및 75; 서열 번호 81, 82, 83, 84, 85 및 75; 서열 번호 85, 86, 87, 88, 89 및 90; 서열 번호 85, 91, 92, 93, 94 및 90; 서열 번호 85, 96, 92, 93, 94 및 90; 서열 번호 85, 86, 87, 97, 98 및 90; 서열 번호 85, 99, 100, 101, 102 및 95; 서열 번호 85, 99, 100, 101, 102 및 103; 서열 번호 85, 99, 100, 104, 102 및 90; 서열 번호 85, 105, 92, 93, 94 및 90; 서열 번호 85, 99, 100, 101, 102 및 107; 서열 번호 108, 109, 110, 111, 112, 113; 서열 번호 108, 114, 115, 111, 116 및 117; 또는 서열 번호: 108, 118, 119, 111, 120 및 121에 제시된 서열(Kabat에 따른 CDR)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-HIV gp120 V3 글리칸-유도 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 VH; 및 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 제2 VH-CDR3을 포함하는 VL을 포함하며; VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VH-CDR3은 서열 번호 123, 124, 9, 10, 11 및 12; 서열 번호 125, 126, 16, 17, 11 및 18; 서열 번호 127, 128, 20, 17, 11 및 18; 서열 번호 129, 130, 23, 24, 25 및 26; 서열 번호 129, 130, 27, 24, 25 및 26; 서열 번호 131, 132, 30, 31, 32 및 33; 서열 번호 133, 134, 36, 37, 25 및 38; 서열 번호 135, 136, 41, 42, 43 및 44; 서열 번호 137, 138, 47, 48, 49 및 50; 서열 번호 137, 138, 52, 53, 49 및 54; 서열 번호 139, 56, 57, 58, 59 및 44; 서열 번호 141, 138, 63, 58, 49 및 44; 서열 번호 142, 143, 66, 67, 68 및 69; 서열 번호 144, 145, 72, 73, 74 및 75; 서열 번호 146, 147, 78, 79, 80 및 75; 서열 번호 146, 147, 83, 84, 85 및 75; 서열 번호 149, 150, 87, 88, 89 및 90; 서열 번호 151, 150, 87, 88, 89 및 90; 서열 번호 152, 153, 92, 93, 94 및 90; 서열 번호 151, 150, 87, 97, 98 및 90; 서열 번호 152, 153, 100, 101, 102 및 95; 서열 번호 152, 153, 100, 101, 102 및 103; 서열 번호 152, 153, 100, 104, 102 및 90; 서열 번호 152, 153, 100, 101, 102 및 107; 서열 번호 154, 155, 110, 111, 116 및 117; 서열 번호 156, 157, 115, 111, 116 및 117; 또는 서열 번호: 158, 159, 119, 111, 120 및 121에 제시된 서열(Chothia에 따른 CDR)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-HIV gp120 V3 글리칸-유도 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 VH; 및 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 제2 VH-CDR3을 포함하는 VL을 포함하며; VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VH-CDR3은 서열 번호 160, 161, 162, 163, 164 및 12; 서열 번호 165, 166, 167, 168, 164 및 18; 서열 번호 165, 166, 461, 168, 164 및 18; 서열 번호 169, 170, 171, 168, 164 및 18; 서열 번호 172, 173, 174, 175, 164 및 26; 서열 번호 172, 173, 176, 175, 164 및 26; 서열 번호 177, 178, 179, 180, 164 및 38; 서열 번호 181, 182, 183, 184, 185 및 33; 서열 번호 186, 187, 188, 189, 190 및 44; 서열 번호 191, 192, 193, 194, 195 및 50; 서열 번호 191, 196, 197, 198, 195 및 54; 서열 번호 199, 200, 201, 202, 399 및 44; 서열 번호 203, 204, 205, 202, 195 및 44; 서열 번호 206, 207, 208, 209, 210 및 69; 211, 212, 213, 214, 215 및 75; 서열 번호 216, 217, 218, 219, 220 및 75; 서열 번호 221, 217, 83, 223, 224 및 75; 서열 번호 225, 226, 87, 227, 228 및 90; 서열 번호 229, 226, 87, 227, 228 및 90; 서열 번호 230, 231, 92, 232, 233 및 90; 서열 번호 230, 234, 92, 232, 233 및 90; 서열 번호 229, 226, 87, 235, 398 및 90; 서열 번호 230, 236, 100, 232, 233 및 95; 서열 번호 230, 236, 100, 232, 233 및 103; 서열 번호 230, 236, 100, 237, 233 및 90; 서열 번호 230, 238, 92, 232, 233 및 107; 서열 번호 239, 240, 110, 241, 242 및 113; 서열 번호 243, 244, 115, 241, 245 및 117; 또는 서열 번호: 243, 246, 119, 241, 247 및 121에 제시된 서열(IMGT에 따른 CDR)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-HIV gp120 V3 글리칸-유도 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 VH; 및 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 제2 VH-CDR3을 포함하는 VL을 포함하며; VH-CDR1, VH-CDR2, VH-CDR3, VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VH-CDR3은 서열 번호 248, 249, 250, 251, 252 및 253; 서열 번호 248, 254, 250, 251 252 및 253; 서열 번호 255, 256, 257, 258, 252 및 259; 서열 번호 260, 261, 262, 258, 252 및 259; 서열 번호 263, 264, 265, 266, 267 및 268; 서열 번호 263, 264, 397, 266, 267 및 268; 서열 번호 269, 270, 271, 272, 273 및 274; 서열 번호 275, 276, 277, 278, 279 및 280; 서열 번호 281, 282, 283, 284, 285 및 286; 서열 번호 287, 288, 289, 290, 291 및 286; 서열 번호 287, 292, 293, 294, 295 및 296; 서열 번호 297, 298, 299, 300, 301 및 286; 서열 번호 302, 288, 303, 300, 295 및 286; 서열 번호 304, 305, 306, 307, 308 및 309; 서열 번호 310, 311, 312, 313, 314 및 315; 서열 번호 316, 316, 318, 319, 320 및 315; 서열 번호 321, 322, 323, 324, 325 및 315; 326, 327, 328, 329, 330 및 331; 서열 번호 332, 327, 328, 329, 330 및 331; 서열 번호 333, 334, 335, 336, 337 및 338; 서열 번호 333, 339, 335, 336, 337 및 338; 서열 번호 332, 327, 328, 340, 341 및 338; 서열 번호 342, 343, 344, 336, 345 및 346; 서열 번호 342, 343, 344, 336, 347 및 348; 서열 번호 342, 343, 344, 349, 350 및 338; 서열 번호 333, 351, 335, 336, 337 및 338; 서열 번호 342, 343, 344, 336, 347 및 352; 서열 번호 353, 354, 355, 356, 357 및 358; 서열 번호 359, 360, 361, 356, 362 및 363; 또는 서열 번호 359, 364, 365, 356, 366 및 358에 제시된 서열(Honegger에 따른 CDR)을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법에 유용한 항-HIV gp120 V3 글리칸-유도 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 CDR 서열의 예시적인 실시 형태가 표 A1 내지 표 A4에 제공되어 있다.
일부 실시 형태에서, 항-HIV gp120 V3 글리칸-유도 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 하기로부터 선택되는 바와 같은 각각 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 VL을 포함한다: 서열 번호: 400 및 401; 서열 번호 402 및 403; 서열 번호 402 및 404; 서열 번호 462 및 463; 서열 번호 464 및 465; 서열 번호 405 및 406; 서열 번호 466 및 467; 서열 번호 407 및 408; 서열 번호 409 및 410; 서열 번호 411 및 412; 서열 번호 413 및 414; 서열 번호 415 및 416; 서열 번호 417 및 418; 서열 번호 419 및 420; 서열 번호 421 및 422; 서열 번호 423 및 424; 서열 번호 425 및 426; 서열 번호 427 및 428; 서열 번호 429 및 430; 서열 번호 431 및 432; 서열 번호 433 및 434; 서열 번호 435 및 436; 서열 번호 437 및 438; 서열 번호 439 및 440; 서열 번호 441 및 442; 서열 번호 443 및 444; 서열 번호 445 및 446; 서열 번호 447 및 448; 서열 번호 449 및 450; 서열 번호 451 및 452; 서열 번호 453 및 454; 서열 번호 455 및 456; 서열 번호 457 및 458; 또는 서열 번호 459 및 460. 본 명세서에 기재된 방법에 유용한 항-HIV gp120 V3 글리칸-유도 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 가변 도메인 VH 및 VL 서열의 예시적인 실시 형태가 표 B에 제공되어 있다.
일부 실시 형태에서, 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체는 각각 하기 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일하며 표시된 위치(Kabat에 따른 위치 넘버링)에 하기 아미노산들 중 하나 이상을 포함하는 VH 및 VL 아미노산 서열을 포함한다: 82a번 내지 82c번 위치에 있는 Ser-Ser-Val(SSV) 또는 Thr-Gly-Val(TGV), 39번 위치에 있는 Gln(Q), 60번 위치에 있는 Asn(N), 68번 위치에 있는 His(H), 105번 위치에 있는 Lys(K), His(H) 또는 Thr(T) 중 어느 하나, 2번 위치에 있는 Leu(L), 32번 위치에 있는 Ala(A), 및/또는 95번 위치에 있는 Ala(A) 중 하나 이상을 포함하는, 서열 번호 400 또는 402; 및 67번 위치에 있는 Gly(G), 67a번 위치에 있는 Tyr(Y), Phe(F) 또는 Thr(T), 67b번 위치에 있는 Arg(R), 67c번 위치에 있는 Pro(P), 및/또는 103번 위치에 있는 Lys(K) 중 하나 이상을 포함하는, 서열 번호 401, 403 또는 404. 일부 실시 형태에서, 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체는 각각 하기 제시된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일하며 표시된 위치(Kabat에 따른 위치 넘버링)에 하기 아미노산들 중 하나 이상을 포함하는 VH 및 VL 아미노산 서열을 포함한다: 82a번 내지 82c번 위치에 있는 Thr-Gly-Val(TGV), 60번 위치에 있는 Asn(N), 68번 위치에 있는 His(H), 105번 위치에 있는 Lys(K), His(H) 및/또는 Thr(T) 중 어느 하나 중 하나 이상을 포함하는, 서열 번호 400 또는 402; 및 67번 위치에 있는 Gly(G), 67a번 위치에 있는 Tyr(Y), Phe(F) 또는 Thr(T), 67b번 위치에 있는 Arg(R), 67c번 위치에 있는 Pro(P) 중 하나 이상을 포함하는, 서열 번호 401, 403 또는 404.
혈청 반감기를 증가시키는 Fc 돌연변이
일부 실시 형태에서, 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 항-결합 분자의 증가된 혈청 반감기를 촉진하는 아미노산 변형을 포함한다. 항체의 반감기를 증가시키는 돌연변이는 설명되어 있다. 일 실시 형태에서, CD3-표적화 중쇄 및 HIV 항원-표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 모두의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 252번 위치에서의 메티오닌에서 티로신으로의 치환(EU 넘버링), 254번 위치에서의 세린에서 트레오닌으로의 치환(EU 넘버링), 및 256번 위치에서의 트레오닌에서 글루탐산으로의 치환(EU 넘버링)을 포함한다. 예를 들어, 미국 특허 제7,658,921호를 참조한다. "YTE 돌연변이체"로 명명되는 이러한 유형의 돌연변이체는 동일한 항체의 야생형 버전에 비해 4배 증가된 반감기를 나타낸다(문헌[Dall'Acqua, et al., J Biol Chem, 281: 23514-24(2006)]; 문헌[Robbie, et al., Antimicrob Agents Chemotherap., 57(12):6147-6153 (2013)]). 특정 실시 형태에서, CD3-표적화 중쇄 및 HIV 항원-표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 모두의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 251번 내지 257번, 285번 내지 290번, 308번 내지 314번, 385번 내지 389번, 및 428번 내지 436번 위치(EU 넘버링)에서 아미노산 잔기의 1개, 2개, 3개 또는 그 초과의 아미노산 치환을 포함하는 IgG 불변 도메인을 포함한다. 대안적으로, M428L 및 N434S("LS") 치환은 다중특이성 항원 결합 분자의 약동학적 반감기를 증가시킬 수 있다. 다른 실시 형태에서, CD3-표적화 중쇄 및 HIV 항원-표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 모두의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 M428L 및 N434S 치환(EU 넘버링)을 포함한다. 다른 실시 형태에서, CD3-표적화 중쇄 및 HIV 항원-표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 모두의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 T250Q 및 M428L(EU 넘버링) 돌연변이를 포함한다. 다른 실시 형태에서, CD3-표적화 중쇄 및 HIV 항원-표적화 중쇄 중 하나 또는 둘 모두의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 H433K 및 N434F(EU 넘버링) 돌연변이를 포함한다.
이펙터 활성을 향상시키는 Fc 돌연변이
일부 실시 형태에서, 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 이펙터 활성을 증가시키는, 예를 들어 개선된 FcγIIIa 결합 및 증가된 항체-의존성 세포성 세포독성(ADCC)을 갖는, 번역후 및/또는 아미노산 변형을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 Fc 영역 내에 DE 변형(즉, EU 넘버링에 의한 S239D 및 I332E)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 Fc 영역 내에 DEL 변형(즉, EU 넘버링에 의한 S239D, I332E 및 A330L)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 Fc 영역 내에 DEA 변형(즉, EU 넘버링에 의한 S239D, I332E 및 G236A)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 Fc 영역 내의 DEAL 변형(즉, EU 넘버링에 의한 S239D, I332E, G236A 및 A330L)을 포함한다. 예를 들어, 미국 특허 제7,317,091호; 제7,662,925호; 제8,039,592호; 제8,093,357호; 제8,093,359호; 제8,383,109호; 제8,388,955호; 제8,735,545호; 제8,858,937호; 제8,937,158호; 제9,040,041호; 제9,353,187호; 제10,184,000호; 및 제10,584,176호를 참조한다. 이펙터 활성을 증가시키는, 예를 들어, 개선된 FcγIIIa 결합 및 증가된 항체-의존성 세포성 세포독성(ADCC)을 갖는, 추가적인 아미노산 변형은 제한 없이, 제1 Fc 도메인 상의 F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L; S298A/E333A/K334A; 또는 L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A 및 제2 Fc 도메인 상의 D270E/K326D/A330M/K334E(EU 넘버링)를 포함한다. C1q 결합 및 보체-의존성 세포독성(CDC)을 증가시키는 아미노산 돌연변이는 제한 없이 S267E/H268F/S324T 또는 K326W/E333S(EU 넘버링)를 포함한다. 이펙터 활성을 향상시키는 Fc 영역 돌연변이는, 예를 들어, 문헌[Wang, et al., Protein Cell(2018)9(1): 63-73]; 및 문헌[Saunders, Front Immunol. (2019) 10:1296]에 검토되어 있다.
다른 실시 형태에서, 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 그의 항원-결합 단편은, 예를 들어, 번역후 또는 유전자 조작을 통해 도입될 수 있는 변형된 글라이코실화를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 그의 항원-결합 단편은, 예를 들어, 항체 또는 그의 항원-결합 단편 내에 존재하는 글라이코실화 부위에서 아푸코실화(afucosylation)된다. 대부분의 승인된 모노클로날 항체는 IgG1 아이소타입을 가지며, 이 경우 2개의 N-연결된 바이안테나리 복합체-타입 올리고당이 Fc 영역에 결합된다. Fc 영역은 FCγR 패밀리의 백혈구 수용체와의 상호작용을 통해 ADCC의 이펙터 기능을 발휘한다. 아푸코실화된 모노클로날 항체는 항체의 Fc 영역 내의 올리고당이 임의의 푸코스 당 단위를 갖지 않도록 조작된 모노클로날 항체이다.
일부 실시 형태에서, 적절한 경우, 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체의 Fc 영역 또는 Fc 도메인은 혈청 반감기를 증가시키고 이펙터 활성을 향상시키기 위한 번역후 및/또는 아미노산 변형을 포함할 수 있다.
4. 둘 이상의 항-HIV 항체를 사용한 조합 요법
특정 실시 형태에 있어서, 본 발명은 HIV에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 인간 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 방법은 인간 대상체에게, 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편, 또는 그의 약학 조성물을, 치료적 유효량의 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 1종 또는 2종, 또는 1종 내지 3종)의 추가적인 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 감염되었거나 감염될 위험이 있는 인간 대상체에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 인간 대상체에게, 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 항체 또는 항체들, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을, 치료적 유효량의 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 1종 또는 2종, 또는 1종 내지 3종)의 추가적인 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
항체 조합 요법
일부 실시 형태에서, 항-V3-글리칸 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 제2 항-HIV 항체와 공동-투여된다. 일부 실시 형태에서, 항-V3-글리칸 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하는 제2 항-HIV 항체와 공동-투여된다: (i) 제2 가변 루프(V2) 및/또는 Env 삼량체 정점; (ii) CD4 결합 부위(CD4bs); (iii) gp120/gp41 경계면; 또는 (v) gp120의 사일런트 페이스. 광범위 중화 항체가 결합하는 전술한 gp120의 에피토프 또는 영역은, 예를 들어, 문헌[McCoy, Retrovirology (2018)15:70]; 문헌[Sok and Burton, Nat Immunol. 2018 19(11):1179-1188]; 문헌[Possas, et al., Expert Opin Ther Pat. 2018 Jul;28(7):551-560]; 및 문헌[Stephenson and Barouch, Curr HIV/AIDS Rep(2016)13:31-37]에 기재되어 있으며, 이러한 문헌은 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부 실시 형태에서, 조합 요법은 항-V3-글리칸 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 다른 항-HIV 광범위 중화 항체 또는 bNAb(즉, 다수의 HIV-1 바이러스 스트레인)을 중화시키는 중화 항체)의 공동-투여를 수반한다. 다양한 bNAb가 당업계에 알려져 있으며, 조합 치료제로서 사용될 수 있다. 사용되는 추가적인 예시적 bNAb에는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하거나 이와 경쟁하는 VH 및 VL을 포함하는 것들이 포함된다: (i) 제2 가변 루프(V2) 및/또는 Env 삼량체 정점; (ii) CD4 결합 부위(CD4bs); (iii) gp120/gp41 경계면; 또는 (v) gp120의 사일런트 페이스. 항-HIV 항체 조합 요법에서 사용하기 위한 예시적인 bNAb에는 2F5, 4E10, M66.6, CAP206-CH12, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, DH511.11P, 7b2, 및 LN01(이들 모두는 gp41의 MPER에 결합함); PG9, PG16, CH01-04(이들 모두는 V1V2-글리칸에 결합함), 2G12(외부 도메인 글리칸에 결합함); b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01 VRC08, VRC0801, NIH45-46, GS-9723, GS-5423, 3BNC117, 3BNC60, VRC-PG04, PGV04; CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, N6LS (VRC-HIVMAB091-00-AB), N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25(이들 모두는 CD4 결합 부위에 결합함)에 결합하거나 이와 경쟁하는 VH 및 VL을 포함하는 것들이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 조합 요법은 제2 가변 루프(V2) 및/또는 Env 삼량체 정점 내의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, PG9, PG16, PGC14, PGG14, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGT-145, CH01, CH59, PGDM1400, CAP256, CAP256-VRC26.08, CAP256-VRC26.09, CAP256-VRC26.25, PCT64-24E 및 VRC38.01로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체로부터의 CDR 및/또는 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 조합 요법은 CD4 결합 부위(CD4bs) 내의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01 VRC08, VRC0801, NIH45-46, GS-9723, GS-5423, 3BNC117, 3BNC60, VRC-PG04, PGV04; CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, N6LS (VRC-HIVMAB091-00-AB), N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체로부터의 CDR 및/또는 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 조합 요법은 gp120/gp41 경계면 내의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, PGT-151, CAP248-2B, 35O22, 8ANC195, ACS202, VRC34 및 VRC34.01로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체로부터의 CDR 및/또는 VH 및 VL과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 조합 요법은 gp120 사일런트 페이스의 에피토프 또는 영역에 결합하며, 항체 VRC-PG05로부터의 제2 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 조합 요법은 막 근위 영역(MPER) 내의 gp41의 에피토프 또는 영역에 결합하며, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, 4E10, DH511.11P, 2F5, 7b2 및 LN01로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체로부터의 제2 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 조합 요법은 KLIC(서열 번호 468로 개시된 "KLIC")의 에피토프 또는 영역, 막관통 단백질 gp41의 변하지 않는 부위에 결합하며, Clone 3 인간 모노클로날 항체(Cl3hmAb)(Protheragen)로부터의 제2 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체를 포함한다. 예를 들어, 문헌[Vanini, et al., AIDS. (1993) 7(2):167-74]을 참조한다.
일부 실시 형태에서, 조합 요법은 gp41 융합 펩타이드의 에피토프 또는 영역에 결합하며, VRC34 및 ACS202로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체로부터의 제2 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 조합 요법은 HIV 항원에 결합하는 다중특이성, 예를 들어, 이중특이성 또는 삼중특이성 항체를 포함한다. HIV 이중특이성 및 삼중특이성 항체의 예에는 MGD014, B12BiTe, BiIA-SG, TMB-이중특이성, SAR-441236, VRC-01/PGDM-1400/10E8v4, 10E8.4/iMab, 및 10E8v4/PGT121-VRC01이 포함된다.
투여 전에, bNAb는 향상된 약물-유사 특성, 감소된 면역원성, 향상된 ADCC, 및 적합한 약동학적 특성을 갖도록 개선될 수 있다. 그러한 항체는 비리온 또는 감염된 세포의 표면 상에서 발현되는 HIV 외피 당단백질에 결합하여 이러한 세포의 강력한 NK, 단핵구 및 PBMC 사멸뿐만 아니라 바이러스의 직접적인 중화 둘 모두를 매개하는 것으로 나타났다. 이러한 특성은 항체가 바이러스를 중화시켜 HIV 감염을 치료할 수 있게 하며, 또한 감염된 개체에서 잠복성으로 HIV 감염된 세포를 사멸시키고 제거할 수 있게 함으로써 잠재적으로 HIV에 대한 멸균 완치(sterilizing cure)를 가져온다.
다양한 실시 형태에서, 조합 항-HIV 항체 요법으로 투여되는 모든 항체는 상기 기재된 바와 같이 Fc 및/또는 혈청 반감기를 증가시키고/증가시키거나 이펙터 활성을 향상시키는 번역후 변형을 가질 수 있다.
다양한 실시 형태에서, 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편, 및 선택적으로 조합된 bNAb는 생체내 전달되어, 예를 들어, 투여된 mRNA 또는 조작된 B-세포로부터 생체내에서 발현될 수 있다. 생체내 전달되는 bNAb의 예에는 AAV8-VRC07; 항-HIV 항체 VRC01을 인코딩하는 mRNA; 및 3BNC117을 인코딩하는 조작된 B-세포가 포함된다(문헌[Hartweger et al, J. Exp. Med. 2019, 1301).
5. 다른 항-HIV 치료제를 사용한 조합 요법
특정 실시 형태에서, 감염되었거나 감염될 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하거나 예방하는 방법이 제공되며, 이는 인간에게 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편을, 치료적 유효량의 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 1종 또는 2종, 또는 1종 내지 3종)의 추가적인 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 감염되었거나 감염될 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공되며, 이는 인간에게 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편을, 치료적 유효량의 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 1종 또는 2종, 또는 1종 내지 3종)의 추가적인 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 1종 또는 2종, 또는 1종 내지 3종)의 추가적인 치료제와 조합된, 본 명세서에 개시된 바와 같은 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
특정 실시 형태에서, HIV 감염을 치료하는 방법이 제공되며, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 HIV 감염을 치료하기에 적합한 치료적 유효량의 1종 이상의 추가적인 치료제와 조합된 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 초과의 추가적인 치료제와 조합된다. 특정 실시 형태에서, 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 2종의 추가적인 치료제와 조합된다. 특정 실시 형태에서, 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 3종의 추가적인 치료제와 조합된다. 추가의 실시 형태에서, 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 4종의 추가적인 치료제와 조합된다. 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 초과의 추가적인 치료제는 동일한 부류의 치료제(예를 들어, 1종 이상의 항-HIV 광범위 중화 항체)로부터 선택된 다양한 치료제일 수 있고/있거나, 이들은 다양한 부류의 치료제로부터 선택될 수 있다.
HIV 조합 요법의 적용
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 1종 이상의 추가적인 치료제와 공동-투여된다. 본 명세서에 개시된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편과 1종 이상의 추가적인 치료제의 공동-투여는 일반적으로 본 명세서에 개시된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편과 1종 이상의 추가적인 치료제의 동시 또는 순차 투여를 지칭하며, 이로써 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편 및 1종 이상의 추가적인 치료제가 둘 모두 환자의 신체 내에 존재하게 된다. 순차 투여되는 경우, 조합은 2 회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
공동-투여는 동시 투여뿐만 아니라 1종 이상의 추가적인 치료제의 단위 투여량의 투여 전 또는 후의 본 명세서에 기재된 바와 같은 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 단위 투여량의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 1종 이상의 추가적인 치료제의 투여 후 수초, 수분, 수시간 또는 수일 내에 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편의 단위 용량이 먼저 투여되고, 수초, 수분, 수시간 또는 수일 이내에 1종 이상의 추가적인 치료제의 단위 용량의 투여가 이어진다. 대안적으로, 1종 이상의 추가적인 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 수초, 수분, 수시간 또는 수일 내에 본 명세서에 개시된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편의 단위 용량의 투여가 이어진다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편의 단위 용량이 먼저 투여되고, 수시간의 기간(예를 들어, 1 내지 12 시간, 1 내지 24 시간, 1 내지 36 시간, 1 내지 48 시간, 1 내지 60 시간, 1 내지 72 시간) 후에 1종 이상의 추가적인 치료제의 단위 용량의 투여가 이어진다. 또 다른 실시 형태에서, 1종 이상의 추가적인 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 수시간의 기간(예를 들어, 1 내지 12 시간, 1 내지 24 시간, 1 내지 36 시간, 1 내지 48 시간, 1 내지 60 시간, 1 내지 72 시간) 후에 본 명세서에 개시된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편의 단위 용량의 투여가 이어진다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 환자로의 동시 투여를 위한 단위 투여 형태로, 예를 들어 경구, 정맥내, 근육내 또는 피하 투여를 위한 고체, 액체 또는 현탁액 투여 형태로 1종 이상의 추가적인 치료제와 조합된다.
특정 실시 형태에 있어서, 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 HIV를 치료하기에 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 선택적으로 함유할 수 있는 액체 용액 또는 현탁액으로 제형화된다. 특정 실시 형태에서, 액체 용액 또는 현탁액은 HIV를 치료하기 위한 다른 활성 성분, 예컨대 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오사이드 또는 비-뉴클레오타이드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 비-촉매 부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 저해제, 약동학 증진제, 및 이들의 조합을 함유할 수 있다.
특정 실시 형태에서, 그러한 액체 용액 또는 현탁액은 매일 1 회, 매주 1 회(즉, QW), 2 주에 1 회(즉, 격주로 1 회, 또는 2 주마다 1 회 또는 Q2W), 매달 1 회(즉, QM) 또는 2 개월에 1 회 투여(즉, 격월로 1 회, 또는 2 개월마다 1 회 또는 Q2M) 투여 또는 투여 간격에 적합하다. 일부 실시 형태에서, 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 매일 1 회, 매주 1 회(즉, QW), 2 주에 1 회(즉, 격주로 1 회, 또는 2 주마다 1 회 또는 Q2W), 매달 1 회(즉, QM), 2 개월에 1 회 투여(즉, 격월로 1 회, 또는 2 개월마다 1 회 또는 Q2M), 3 개월마다 1 회(즉, Q3M), 4개월마다 1 회(즉, Q4M) 투여된다,
HIV 조합 요법
상기 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 항-HIV 제제일 수 있다. HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오사이드 또는 비-뉴클레오타이드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 비-촉매 부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 저해제, HIV 진입 저해제, HIV 성숙 저해제, HIV 캡시드 저해제, HIV Tat 또는 Rev 저해제, 면역조절제(예를 들어, 면역자극제), 면역치료제, 면역조절제, 면역치료제, 항체-약물 접합체, 유전자 개질제, 유전자 편집제(예컨대 CRISPR/Cas9, 징크 핑거 뉴클레아제, 호밍 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법(예컨대 키메라 항원 수용체 T-세포, CAR-T, 및 조작된 T-세포 수용체, TCR-T, 자가 T-세포 요법), 잠복 역전제, HIV 캡시드를 표적으로 하는 화합물, 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 저해제, HIV 항체, 이중특이성 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 저해제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 아이소머라제 A 조절제, 단백질 다이설파이드 아이소머라제 저해제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 저해제, 지방산 신타제 저해제, HIV vif 유전자 조절제, VIF 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염 인자 저해제, TAT 단백질 저해제, HIV-1 Nef 조절제(예를 들어, Nef 저해제), Hck 티로신 키나제 조절제, 혼합 계통 키나제-3(MLK-3) 저해제, HIV-1 스플라이싱 저해제, Rev 단백질 저해제, 인테그린 길항제, 핵단백질 저해제, 스플라이싱 인자 조절제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조절제, HIV 리보뉴클레아제 H 저해제, 레트로사이클린 조절제, CDK-4 저해제, CDK-6 저해제, CDK-9 저해제, 수지상 ICAM-3 파지(grabbing) 비인테그린 1 저해제, HIV GAG 단백질 저해제, HIV POL 단백질 저해제, 보체 인자 H 조절제, 유비퀴틴 리가제 저해제, 데옥시시티딘 키나제 저해제, 사이클린 의존성 키나제 저해제, 프로프로테인 전환효소 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 저해제, 역전사효소 프라이밍 복합체 저해제, G6PD 및 NADH-옥시다제 저해제, mTOR 복합체 1 저해제, mTOR 복합체 2 저해제, P-당단백질 조절제, TAT 단백질 저해제, 프로릴렌도펩티다아제 저해제, 포스포리파제 A2 저해제, 약동학 증진제, HIV 유전자 요법, TNF 알파 리간드 저해제, IFN 길항제, HIV 백신, 및 이들의 조합.
일부 실시 형태에서, 추가적인 치료제는 HIV에 대한 조합 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 역전사효소 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 비-촉매 부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 저해제, HIV 진입(융합) 저해제, HIV 성숙 저해제, 잠복기 역전제, HIV 캡시드 저해제, HIV Tat 또는 Rev 저해제, 면역조절제(예를 들어, 면역자극제), 면역치료제, 면역-기반 요법제, PI3K 저해제, HIV 항체, 및 이중특이성 항체, 및 "항체-유사" 치료 단백질, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
HIV 조합 약물
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 초과의 추가적인 항-HIV 치료제와 조합된다. 조합될 수 있는 예시적인 항-HIV 치료제에는 제한 없이 ATRIPLA®(에파비렌즈, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); COMPLERA®(EVIPLERA®; 릴피비린, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); STRIBILD®(엘비테그라비어, 코비시스타트, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); TRUVADA®(테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF +FTC); DESCOVY®(테노포비어 알라펜아미드 및 엠트리시타빈); ODEFSEY®(테노포비어 알라펜아미드, 엠트리시타빈, 및 릴피비린); GENVOYA®(테노포비어 알라펜아미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트, 및 엘비테그라비어); BIKTARVY(빅테그라비어 + 엠트리시타빈 + 테노포비어 알라펜아미드), 아데포비어; 아데포비어 디피복실; 코비시스타트; 엠트리시타빈; 테노포비어; 테노포비어 알라펜아미드 및 엘비테그라비어; 테노포비어 디소프록실; 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 테노포비어 알라펜아미드; 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트; TRIUMEQ®(돌루테그라비어, 아바카비어, 및 라미부딘); 돌루테그라비어, 아바카비어 설페이트, 및 라미부딘; 랄테그라비어; 페길화된 랄테그라비어; 랄테그라비어 및 라미부딘; 마라비록; 테노포비어 + 엠트리시타빈 + 마라비록, 엔푸비르티드; ALUVIA®(KALETRA®; 로피나비어 및 리토나비어); COMBIVIR®(지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); EPZICOM®(LIVEXA®; 아바카비어 설페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); TRIZIVIR®(아바카비어 설페이트, 지도부딘, 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 아타자나비어 및 코비시스타트; 아타자나비어 설페이트 및 코비시스타트; 아타자나비어 설페이트 및 리토나비어; 다루나비어; 다루나비어 및 코비시스타트; 돌루테그라비어 및 릴피비린; 돌루테그라비어 및 릴피비린 하이드로클로라이드; 돌루테그라비어, 아바카비어 설페이트, 및 라미부딘; 라미부딘, 네비라핀, 및 지도부딘; 랄테그라비어 및 라미부딘; 도라비린, 라미부딘, 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 도라비린, 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실; 돌루테그라비어 + 라미부딘, 라미부딘 + 아바카비어 + 지도부딘, 라미부딘+ 아바카비어, 라미부딘 + 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 라미부딘 + 지도부딘 + 네비라핀, 로피나비어 + 리토나비어, 로피나비어 + 리토나비어 + 아바카비어 + 라미부딘, 로피나비어 + 리토나비어 + 지도부딘 + 라미부딘, 테노포비어 + 라미부딘, 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 릴피비린 하이드로클로라이드, 로피나비어, 리토나비어, 지도부딘 및 라미부딘; 카보테그라비어 + 릴피비린; 엘피다(엘설파비린; VM-1500; VM-1500A); 릴피비린; 릴피비린 하이드로클로라이드; 아타자나비어 설페이트 및 코비시스타트; 아타자나비어 및 코비시스타트; 다루나비어 및 코비시스타트; 아타자나비어; 아타자나비어 설페이트; 돌루테그라비어; 엘비테그라비어; 리토나비어; 아타자나비어 설페이트 및 리토나비어; 다루나비어; 라미부딘; 프롤라스틴; 포삼프레나비어; 포삼프레나비어 칼슘 에파비렌즈; 에파비렌즈, 라미부딘, 및 엠트리시타빈; 에트라비린; 넬피나비어; 넬피나비어 메실레이트; 인터페론; 디다노신; 스타부딘; 인디나비어; 인디나비어 설페이트; 테노포비어 및 라미부딘; 지도부딘; 네비라핀; 사퀴나비어; 사퀴나비어 메실레이트; 알데스류킨; 잘시타빈; 티프라나비어; 암프레나비어; 델라비르딘; 델라비르딘 메실레이트; Radha-108(receptol); 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 에파비렌즈, 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 포스파지드; 라미부딘, 네비라핀, 및 지도부딘; 아바카비어; 및 아바카비어 설페이트가 포함된다.
기타 HIV 약물
본 발명의 제제와 조합될 수 있는 HIV를 치료하기 위한 다른 약물의 예에는 아스페르니그린 C, 아세만난, 알리스포리비어, BanLec, 데페리프론, 감이뮨, 메텐케팔린, 날트렉손, 프롤라스틴, REP 9, RPI-MN, VSSP, H1viral, SB-728-T, 1,5-다이카페오일퀸산, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, AAV-eCD4-Ig 유전자 요법제, MazF 유전자 요법제, BlockAide, 베비리매트 유도체, ABX-464, AG-1105, APH-0812, 브리오스타틴 유사체, BIT-225, CYT-107, CS-TATI-1, 플루오로-베타-D-아라비노스 핵산(FANA)-변형 안티센스 올리고뉴클레오타이드, FX-101, 그리피트신(griffithsin), HGTV-43, HPH-116, HS-10234, 하이드록시클로로퀸, IMB-10035, IMO-3100, IND-02, JL-18008, LADAVRU, MK-1376, MK-2048, MK-4250, MK-8507, MK-8558, MK-8591(이슬라트라비어), NOV-205, OB-002H, Ode-Bn-TFV, M1-TFV, PA-1050040(PA-040), PC-707, PGN-007, QF-036, S-648414, SCY-635, SB-9200, SCB-719, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, DIACC-1010, 파스날(Fasnall), 임뮤글로, 2-CLIPS 펩타이드, HRF-4467, 트롬보스폰딘 유사체, TBL-1004HI, VG-1177, xl-081, rfhSP-D, [18F]-MC-225, URMC-099-C, RES-529, 및 VIR-576이 포함된다.
HIV 프로테아제 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 HIV 프로테아제 저해제와 조합된다. HIV 프로테아제 저해제의 예에는 암프레나비어, 아타자나비어, 브레카나비어, 다루나비어, 포삼프레나비어, 포삼프레나비어 칼슘, 인디나비어, 인디나비어 설페이트, 로피나비어, 넬피나비어, 넬피나비어 메실레이트, 리토나비어, 사퀴나비어, 사퀴나비어 메실레이트, 티프라나비어, AEBL-2, DG-17, GS-1156, TMB-657(PPL-100), T-169, BL-008, MK-8122, TMB-607, GRL-02031 및 TMC-310911이 포함된다.
HIV 리보뉴클레아제 H 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 HIV 리보뉴클레아제 H 저해제와 조합된다. 조합될 수 있는 HIV 리보뉴클레아제 H 저해제의 예에는 NSC-727447 이 포함된다.
HIV Nef 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 HIV Nef 저해제와 조합된다. 조합될 수 있는 HIV Nef 저해제의 예에는 FP-1이 포함된다.
HIV 역전사효소 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 비-뉴클레오사이드 또는 비뉴클레오타이드 저해제와 조합된다. 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오사이드 또는 비-뉴클레오타이드 저해제의 예에는 다피비린, 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, 도라비린, 에파비렌즈, 에트라비린, 렌티난, 네비라핀, 릴피비린, ACC-007, ACC-008, AIC-292, F-18, KM-023, PC-1005, VM-1500A-LAI, PF-3450074, 엘설파비린(지속 방출형 경구, HIV 감염), 엘설파비린(장기-작용성 주사용 나노현탁액, HIV 감염), 및 엘설파비린(VM-1500)이 포함된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제와 조합된다. 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제의 예에는 아데포비어, 아데포비어 디피복실, 아즈부딘, 엠트리시타빈, 테노포비어, 테노포비어 알라펜아미드, 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 옥타데실옥시에틸 에스테르(AGX-1009), 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, VIDEX® 및 VIDEX EC®(디다노신, ddl), 아바카비어, 아바카비어 설페이트, 알로부딘, 아프리시타빈, 센사부딘, 디다노신, 엘부시타빈, 페스티나비어, 포살부딘 티독실, CMX-157, 다피비린, 도라비린, 에트라비린, OCR-5753, 테노포비어 디소프록실 오로테이트, 포지부딘 티독실, 라미부딘, 포스파지드, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, 로바포비어 에탈라펜아미드(GS-9131), GS-9148, MK-8504, MK-8591, MK-858, VM-2500 및 KP-1461이 포함된다.
HIV 인테그라제 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 HIV 인테그라제 저해제와 조합된다. HIV 인테그라제 저해제의 예에는 엘비테그라비어, 엘비테그라비어(연장-방출형 마이크로캡슐), 커큐민, 커큐민의 유도체, 치코르산, 치코르산의 유도체, 3,5-다이카페오일퀸산, 3,5-다이카페오일퀸산의 유도체, 아우린트라이카르복실산, 아우린트라이카르복실산의 유도체, 카페산 페네틸 에스테르, 카페산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, 랄테그라비어, 페길화된 랄테그라비어, 돌루테그라비어, JTK-351, 빅테그라비어, AVX-15567, 카보테그라비어(장기-작용성 주사제), 디케토 퀴놀린-4-1 유도체, 인테그라제-LEDGF 저해제, 레진(ledgin), M-522, M-532, MK-0536, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, 스틸벤다이설폰산, T-169, STP-0404, VM-3500 및 카보테그라비어가 포함된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 HIV 비-촉매 부위, 또는 알로스테릭, 인테그라제 저해제(NCINI)와 조합된다. HIV 비-촉매 부위, 또는 알로스테릭, 인테그라제 저해제(NCINI)의 예에는 CX-05045, CX-05168, 및 CX-14442가 포함된다.
HIV 진입 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 HIV 진입 저해제와 조합된다. HIV 진입(융합) 저해제의 예에는 AAR-501, LBT-5001, 세니크리비록, CCR5 저해제, gp41 저해제, CD4 부착 저해제, gp120 저해제, gp160 저해제 및 CXCR4 저해제가 포함된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 CCR5 저해제와 조합된다. CCR5 저해제의 예에는 아플라비록, 비크리비록, 마라비록, 마라비록(장기-작용성 주사용 나노에멀젼), 세니크리비록, 레론리맙(PRO-140), 아답타비어(RAP-101), 니페비록(TD-0232), 항-GP120/CD4 또는 CCR5 이중특이성 항체, B-07, MB-66, 폴리펩타이드 C25P, TD-0680, 티오라비록 및 vMIP(Haimipu)가 포함된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 CXCR4 저해제와 조합된다. CXCR4 저해제의 예에는 플레릭사포르, ALT-1188, N15 펩타이드, 및 vMIP(Haimipu)가 포함된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 gp41 저해제와 조합된다. gp41 저해제의 예에는 알부비르티드, 엔푸비르티드, 그리피트신(gp41/gp120/gp160 저해제), BMS-986197, 엔푸비르티드 바이오베터, 엔푸비르티드 바이오시밀러, HIV-1 융합 저해제(P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, CPT-31, Cl3hmAb, PIE-12 삼량체 및 시푸비르티드가 포함된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 CD4 부착 저해제와 조합된다. CD4 부착 저해제의 예에는 이발리주맙 및 CADA 유사체가 포함된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 gp120 저해제와 조합된다. gp120 저해제의 예에는 항-HIV 마이크로바이사이드, Radhya-108(receptol) 3B3-PE38, BanLec, 벤토나이트-기반 나노약물, 포스템사비어 트로메타민, IQP-0831, VVX-004, 및 BMS-663068이 포함된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 gp160 저해제와 조합된다. 조합될 수 있는 gp160 저해제의 예에는 팡치놀린이 포함된다.
HIV 성숙 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 HIV 성숙 저해제와 조합된다. HIV 성숙 저해제의 예에는 BMS-955176, GSK-3640254 및 GSK-2838232가 포함된다.
잠복기 역전제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 HIV 잠복기 역전제와 조합된다. 본 명세서에 기재된 1종 이상의 다중특이성 항원 결합 분자와 조합될 수 있는 잠복기 역전제의 예에는 IL-15 수용체 효능제(예를 들어, ALT-803; 인터류킨-15/Fc 융합 단백질(예를 들어, XmAb24306); 재조합 인터류킨-15(예를 들어, AM0015, NIZ-985); 페길화된 IL-15(예를 들어, NKTR-255)); 톨-유사 수용체(TLR) 효능제(TLR7 효능제, 예를 들어 GS-9620 및 TLR8 효능제, 예를 들어 GS-9688을 포함함), 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 저해제, 프로테아좀 저해제, 예컨대 벨케이드, 단백질 키나제 C(PKC) 활성화제, Smyd2 저해제, BET-브로모도메인 4(BRD4) 저해제, 아이오노마이신, IAP 길항제(아폽토시스 단백질의 저해제, 예컨대 APG-1387, LBW-242), SMAC 모방체(TL32711, LCL161, GDC-0917, HGS1029, AT-406을 포함함), Debio-1143, PMA, SAHA(수베라닐로하이드록삼산, 또는 수베로일, 아닐리드, 및 하이드록삼산), NIZ-985, IL-15 조절 항체(IL-15, IL-15 융합 단백질 및 IL-15 수용체 효능제, 예를 들어, ALT-803을 포함함), JQ1, 다이설피람, 암포테리신 B, 및 유비퀴틴 저해제, 예컨대 라가졸 유사체, APH-0812, 및 GSK-343이 포함된다. HDAC 저해제의 예에는 로미뎁신, 보리노스타트, 및 파노비노스타트가 포함된다. PKC 활성화제의 예에는 인돌락탐, 프로스트라틴, 인게놀 B, 및 DAG-락톤이 포함된다.
톨-유사 수용체(TLR) 효능제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 톨-유사 수용체(TLR)의 효능제, 예를 들어, TLR1(NCBI Gene ID: 7096), TLR2(NCBI Gene ID: 7097), TLR3(NCBI Gene ID: 7098), TLR4(NCBI Gene ID: 7099), TLR5(NCBI Gene ID: 7100), TLR6(NCBI Gene ID: 10333), TLR7(NCBI Gene ID: 51284), TLR8(NCBI Gene ID: 51311), TLR9(NCBI Gene ID: 54106), 및/또는 TLR10(NCBI Gene ID: 81793)의 효능제와 조합된다. 본 명세서에 기재된 1종 이상의 다중특이성 항원 결합 분자와 공동-투여되거나 조합될 수 있는 예시적인 TLR7 효능제에는, 제한 없이, AL-034, DSP-0509, GS-9620(베사톨리모드), 베사톨리모드 유사체, LHC-165, TMX-101(이미퀴모드), GSK-2245035, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, 림탑, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7854, RG-7795, 및 US20100143301(Gilead Sciences), US20110098248(Gilead Sciences), 및 US20090047249(Gilead Sciences), US20140045849(Janssen), US20140073642(Janssen), WO2014/056953(Janssen), WO2014/076221(Janssen), WO2014/128189(Janssen), US20140350031(Janssen), WO2014/023813(Janssen), US20080234251(Array Biopharma), US20080306050(Array Biopharma), US20100029585(Ventirx Pharma), US20110092485(Ventirx Pharma), US20110118235(Ventirx Pharma), US20120082658(Ventirx Pharma), US20120219615(Ventirx Pharma), US20140066432(Ventirx Pharma), US20140088085(Ventirx Pharma), US20140275167(Novira Therapeutics), 및 US20130251673(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물들이 포함된다. 공동-투여될 수 있는 TLR7/TLR8 효능제는 NKTR-262, 텔라톨리모드 및 BDB-001이다. 본 명세서에 기재된 1종 이상의 다중특이성 항원 결합 분자와 공동-투여되거나 조합될 수 있는 예시적인 TLR8 효능제에는 제한 없이 E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드, 레시퀴모드, GS-9688, VTX-1463, VTX-763, 3M-051, 3M-052, 및 US20140045849(Janssen), US20140073642(Janssen), WO2014/056953(Janssen), WO2014/076221(Janssen), WO2014/128189(Janssen), US20140350031(Janssen), WO2014/023813(Janssen), US20080234251(Array Biopharma), US20080306050(Array Biopharma), US20100029585(Ventirx Pharma), US20110092485(Ventirx Pharma), US20110118235(Ventirx Pharma), US20120082658(Ventirx Pharma), US20120219615(Ventirx Pharma), US20140066432(Ventirx Pharma), US20140088085(VentirxPharma), US20140275167(Novira therapeutics), 및 US20130251673(Novira therapeutics)에 개시된 화합물들이 포함된다. 공동-투여될 수 있는 예시적인 TLR9 효능제에는 제한 없이 AST-008, 코비톨리모드, CMP-001, IMO-2055, IMO-2125, 리테니모드, MGN-1601, BB-001, BB-006, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, 아가톨리모드, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, Azd-1419, 레피톨리모드(MGN-1703), CYT-003, CYT-003-QbG10, 틸소톨리모드 및 PUL-042가 포함된다. TLR3 효능제의 예에는 린타톨리모드, 폴리-ICLC, RIBOXXON ®, 아폭심, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475, 및 ND-1.1이 포함된다. TLR4 효능제의 예에는 G-100, 및 GSK-1795091이 포함된다.
히스톤 데아세틸라제(HDAC) 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 히스톤 데아세틸라제, 예를 들어 히스톤 데아세틸라제 1, 히스톤 데아세틸라제 9(HDAC9, HD7, HD7b, HD9, HDAC, HDAC7, HDAC7B, HDAC9B, HDAC9FL, HDRP, MITR; Gene ID: 9734)의 저해제와 조합된다. HDAC 저해제의 예에는 제한 없이 아벡시노스타트, ACY-241, AR-42, BEBT-908, 벨리노스타트, CKD-581, CS-055(HBI-8000), CT-101, CUDC-907(피메피노스타트), 엔티노스타트, 기비노스타트, 모센티노스타트, 파노비노스타트, 프라시노스타트, 퀴시노스타트(JNJ-26481585), 레스미노스타트, 리콜리노스타트, 로미뎁신, SHP-141, TMB-ADC, 발프로산(VAL-001), 보리노스타트, 티노스타무스틴, 레메티노스타트, 및 엔티노스타트가 포함된다.
사이클린-의존성 키나제(CDK) 저해제 또는 길항제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 사이클린-의존성 키나제(CDK), 예를 들어 사이클린 의존성 키나아제 4(CDK4; NCBI Gene ID: 1019), 사이클린 의존성 키나제 6(CDK6; NCBI Gene ID: 1021), 사이클린 의존성 키나제 9(CDK9; NCBI Gene ID: 1025)의 저해제 또는 길항제와 조합된다. 일부 실시 형태에서, CDK4/CDK6/CDK9 저해제 또는 길항제는 VS2-370으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
인터페론 유전자 자극제(STING) 효능제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 인터페론 유전자 자극제(STING)와 조합된다. 일부 실시 형태에서, STING 수용체 효능제 또는 활성화제는 ADU-S100(MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, 5,6-다이메틸잔텐온-4-아세트산(DMXAA), 사이클릭-GAMP(cGAMP) 및 사이클릭-다이-AMP로 이루어진 군으로부터 선택된다.
RIG-I 효능제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 DExD/H-박스 헬리카아제 58(DDX58; RIG-I, RIG1, RIGI, RLR-1, SGMRT2로도 알려져 있음; NCBI Gene ID: 23586)의 효능제와 조합된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 RIG-I 조절제, 예컨대 RGT-100, 또는 NOD2 조절제, 예컨대 SB-9200(GS 9992로도 알려져 있음; 이나리기비어), 및 IR-103과 조합된다. 예시적인 RG-I 효능제는 문헌[Hemann, et al., J Immunol May 1, 2016, 196(1 Supplement) 76.1]에 기재된 KIN1148 이다. 추가적인 RAG-I 효능제는, 예를 들어, 문헌[Elion, et al., Cancer Res. (2018) 78(21):6183-6195]; 및 문헌[Liu, et al., J Virol.(2016) 90(20):9406-19]에 기재되어 있다. RIG-I 효능제는, 예를 들어, Invivogen(invivogen.com)으로부터 상업적으로 이용 가능하다.
LAG-3 및 TIM-3 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 항-TIM-3(A형 간염 바이러스 세포 수용체 2 항체(HAVCR2; NCBI Gene ID: 84868)로도 알려져 있음), 예컨대 TSR-022, LY-3321367, MBG-453, INCAGN-2390과 조합된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 항-LAG-3(림프구-활성화)(NCBI Gene ID: 3902) 항체, 예를 들어 렐라틀리맙(ONO-4482), LAG-525, MK-4280, REGN-3767, INCAGN2385와 조합된다.
캡시드 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 캡시드 저해제와 조합된다. 본 발명의 제제와 조합될 수 있는 캡시드 저해제의 예에는 캡시드 중합 저해제 또는 캡시드 붕괴 화합물, HIV 뉴클레오캡시드 p7(NCp7) 저해제, 예컨대 아조다이카본아미드, HIV p24 캡시드 단백질 저해제, GS-6207, GS-CA1, AVI-621, AVI-101, AVI-201, AVI-301, 및 AVI-CAN1-15 시리즈, PF-3450074, 및 국제 특허 공개 번호 WO 2019/087016에 기재된 화합물들이 포함된다.
면역-기반 요법
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 면역-기반 요법과 조합된다. 면역-기반 요법의 예에는 톨-유사 수용체(TLR) 조절제, 예컨대 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 및 TLR13; 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1) 조절제; 프로그래밍된 사멸-리간드 1(PD-L1) 조절제; IL-15 조절제(예를 들어, IL-15 수용체 효능제(예를 들어, ALT-803; 인터류킨-15/Fc 융합 단백질(예를 들어, XmAb24306); 재조합 인터류킨-15(예를 들어, AM0015, NIZ-985); 페길화된 IL-15(예를 들어, NKTR-255)); 더마비어(DermaVir); 인터류킨-7; 플라퀘닐(plaquenil)(하이드록시클로로퀸); 프로류킨(알데스류킨, IL-2); 인터페론 알파; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n3; 페길화된 인터페론 알파; 인터페론 감마; 하이드록시우레아; 마이코페놀레이트 모페틸(MPA) 및 이의 에스테르 유도체인 마이코페놀레이트 모페틸(MMF); 리바비린; 중합체 폴리에틸렌이민(PEI); 게폰(gepon); IL-12 WF-10; VGV-1; MOR-22; BMS-936559; CYT-107, 노옴페론, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, RPI-MN, STING 조절제, RIG-I 조절제, NOD2 조절제, SB-9200, 및 IR-103이 포함된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 TLR 효능제와 조합된다. TLR 효능제의 예에는 제한 없이 베사톨리모드(GS-9620), 레피톨리모드, 틸소톨리모드, 린타톨리모드, DSP-0509, AL-034, G-100, 코비톨리모드, AST-008, 모톨리모드, GSK-1795091, GSK-2245035, VTX-1463, GS-9688, LHC-165, BDB-001, RG-7854, 텔라톨리모드가 포함된다.
면역 체크포인트 수용체 단백질 조절제
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 저해제 및/또는 하나 이상의 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 자극제, 활성화제 또는 효능제와 조합된다. 저해성 면역 체크포인트의 차단 또는 저해는 T-세포 또는 NK 세포 활성화를 양성적으로 조절하고 감염된 세포의 면역 회피를 방지할 수 있다. 자극성 면역 체크포인트의 활성화 또는 자극은 감염 치료제에서 면역 체크포인트 저해제의 효과를 증강시킬 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 T 세포 반응을 조절한다(예를 들어, 문헌[Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]에서 검토됨). 다양한 실시 형태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 NK 세포 반응을 조절한다(예를 들어, 문헌[Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75] 및 문헌[Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]에서 검토됨).
본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편과 조합될 수 있는 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 예에는 제한 없이 CD27, CD70; CD40, CD40LG; CD47, CD48(SLAMF2), 막관통 및 면역글로불린 도메인 함유 2(TMIGD2, CD28H), CD84(LY9B, SLAMF5), CD96, CD160, MS4A1(CD20), CD244(SLAMF4); CD276(B7H3); V-세트 도메인 함유 T 세포 활성화 저해제 1(VTCN1, B7H4); V-세트 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 수퍼패밀리 멤버 11(IGSF11, VSIG3); 자연 살해 세포 세포독성 수용체 3 리간드 1(NCR3LG1, B7H6); HERV-H LTR-회합 2(HHLA2, B7H7); 유도성 T 세포 보조-자극제(ICOS, CD278); 유도성 T 세포 보조자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 4(TNFRSF4, OX40); TNF 수퍼패밀리 멤버 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF8(CD30), TNFSF8(CD30L); TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1), TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2), TNFRSF10(TRAIL); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B 및 T 림프구 관련(BTLA)); TNFRSF17(BCMA, CD269), TNFSF13B(BAFF); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); MHC 클래스 I 폴리펩타이드-관련 서열 A(MICA); MHC 클래스 I 폴리펩타이드-관련 서열 B(MICB); CD274(CD274, PDL1, PD-L1); 프로그래밍된 세포 사멸 1(PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 부착 분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 부착 분자(PVR, CD155); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유(PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT); T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유 4(TIMD4; TIM4); A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM3); 갈렉틴 9(LGALS9); 림프구 활성화 3(LAG3, CD223); 신호전달 림프구성 활성화 분자 패밀리 멤버 1(SLAMF1, SLAM, CD150); 림프구 항원 9(LY9, CD229, SLAMF3); SLAM 패밀리 멤버 6(SLAMF6, CD352); SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7, CD319); UL16 결합 단백질 1(ULBP1); UL16 결합 단백질 2(ULBP2); UL16 결합 단백질 3(ULBP3); 레티노산 초기 전사체 1E(RAET1E; ULBP4); 레티노산 초기 전사체 1G(RAET1G; ULBP5); 레티노산 초기 전사체 1L(RAET1L; ULBP6); 림프구 활성화 3(CD223); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1(KIR, CD158E1); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C2(KLRC2, CD159c, NKG2C); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C3(KLRC3, NKG2E); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C4(KLRC4, NKG2F); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1(KIR2DL1); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 2(KIR2DL2); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 3(KIR2DL3); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1(KIR3DL1); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1); 및 SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7)이 포함된다.
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 하나 이상의 T-세포 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 저해제와 조합된다. 예시적인 T-세포 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체에는 제한 없이 CD274(CD274, PDL1, PD-L1); 프로그래밍된 세포 사멸 1 리간드 2(PDCD1LG2, PD-L2, CD273); 프로그래밍된 세포 사멸 1(PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152); CD276(B7H3); V-세트 도메인 함유 T 세포 활성화 저해제 1(VTCN1, B7H4); V-세트 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 수퍼패밀리 멤버 11(IGSF11, VSIG3); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B 및 T 림프구 관련(BTLA)); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유(PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT); 림프구 활성화 3(LAG3, CD223); A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM3); 갈렉틴 9(LGALS9); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1(KIR, CD158E1); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1(KIR2DL1); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 2(KIR2DL2); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 3(KIR2DL3); 및 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1(KIR3DL1)이 포함된다. 다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 하나 이상의 T-세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 효능제 또는 활성화제와 조합된다. 예시적인 T-세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체에는 제한 없이 CD27, CD70; CD40, CD40LG; 유도성 T 세포 보조자극제(ICOS, CD278); 유도성 T 세포 보조자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 4(TNFRSF4, OX40); TNF 수퍼패밀리 멤버 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 부착 분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4), 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 부착 분자(PVR, CD155)가 포함된다. 예를 들어, 문헌[Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]을 참조한다.
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 하나 이상의 NK-세포 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 저해제와 조합된다. 예시적인 NK-세포 저해성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체에는 제한 없이 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1(KIR, CD158E1); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1(KIR2DL1); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 2(KIR2DL2); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 3(KIR2DL3); 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 1(KIR3DL1); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 및 살해 세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1, CD94)이 포함된다. 다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 하나 이상의 NK-세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 효능제 또는 활성화제와 조합된다. 예시적인 NK-세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체에는 제한 없이 CD16, CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4); 살해 세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); SLAMF 패밀리 멤버 7(SLAMF7)이 포함된다. 예를 들어, 문헌[Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75]; 문헌[Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]; 및 문헌[Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]을 참조한다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 저해제는 PD-L1(CD274), PD-1(PDCD1) 또는 CTLA4의 단백질성(예를 들어, 항체 또는 그의 단편, 또는 항체 모방체) 저해제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 저해제는 PD-L1(CD274), PD-1(PDCD1) 또는 CTLA4의 작은 유기 분자 저해제를 포함한다.
공동-투여될 수 있는 CTLA4의 저해제의 예에는 제한 없이 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, AGEN1181, AGEN1884, BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN-2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5, BPI-002뿐만 아니라 다중특이성 저해제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/CTLA4), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), XmAb-20717(PD-1/CTLA4), 및 AK-104(CTLA4/PD-1)가 포함된다.
공동-투여될 수 있는 PD-L1(CD274) 또는 PD-1(PDCD1)의 저해제의 예에는 제한 없이 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 피딜리주맙, AMP-224, MEDI0680(AMP-514), 스파탈리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, BMS-936559, CK-301, PF-06801591, BGB-A317(티슬레리주맙), GLS-010(WBP-3055), AK-103(HX-008), AK-105, CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, AGEN-2034, JS-001(토리팔리맙), JNJ-63723283, 게놀림주맙(CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210(캄렐리주맙), Sym-021, ABBV-181(부디갈리맙), PD1-PIK, BAT-1306, (MSB0010718C), CX-072, CBT-502, TSR-042(도스탈리맙), MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001(WBP-3155, KN-035, IBI-308(신틸리맙), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A1015(IMC-001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450, MDX1105-01, GS-4224, GS-4416, INCB086550, MAX10181뿐만 아니라 다중특이성 저해제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/CTLA4), MGD-013(PD-1/LAG-3), FS-118(LAG-3/PD-L1) MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), RO-7121661(PD-1/TIM-3), XmAb-20717(PD-1/CTLA4), AK-104(CTLA4/PD-1), M7824(PD-L1/TGFβ-EC 도메인), CA-170(PD-L1/VISTA), CDX-527(CD27/PD-L1), LY-3415244(TIM3/PDL1), 및 INBRX-105(4-1BB/PDL1)가 포함된다.
일부 실시 형태에서, CD274 또는 PDCD1의 소분자 저해제는 GS-4224, GS-4416, INCB086550 및 MAX10181로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, CTLA4의 소분자 저해제는 BPI-002를 포함한다.
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체 또는 항원-결합 단편은 항-TIGIT 항체, 예컨대 BMS-986207, RG-6058, AGEN-1307과 조합된다.
TNF 수용체 수퍼패밀리(TNFRSF) 멤버 효능제 또는 활성화제
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 하나 이상의 TNF 수용체 수퍼패밀리(TNFRSF) 멤버의 효능제, 예를 들어, TNFRSF1A(NCBI Gene ID: 7132), TNFRSF1B(NCBI Gene ID: 7133), TNFRSF4(OX40, CD134; NCBI Gene ID: 7293), TNFRSF5(CD40; NCBI Gene ID: 958), TNFRSF6(FAS, NCBI Gene ID: 355), TNFRSF7(CD27, NCBI Gene ID: 939), TNFRSF8(CD30, NCBI Gene ID: 943), TNFRSF9(4-1BB, CD137, NCBI Gene ID: 3604), TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1, NCBI Gene ID: 8797), TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2, NCBI Gene ID: 8795), TNFRSF10C(CD263, TRAILR3, NCBI Gene ID: 8794), TNFRSF10D(CD264, TRAILR4, NCBI Gene ID: 8793), TNFRSF11A(CD265, RANK, NCBI Gene ID: 8792), TNFRSF11B(NCBI Gene ID: 4982), TNFRSF12A(CD266, NCBI Gene ID: 51330), TNFRSF13B(CD267, NCBI Gene ID: 23495), TNFRSF13C(CD268, NCBI Gene ID: 115650), TNFRSF16(NGFR, CD271, NCBI Gene ID: 4804), TNFRSF17(BCMA, CD269, NCBI Gene ID: 608), TNFRSF18(GITR, CD357, NCBI Gene ID: 8784), TNFRSF19(NCBI Gene ID: 55504), TNFRSF21(CD358, DR6, NCBI Gene ID: 27242), 및 TNFRSF25(DR3, NCBI Gene ID: 8718) 중 하나 이상의 효능제와 조합된다.
공동-투여될 수 있는 예시적인 항-TNFRSF4(OX40) 항체에는 제한 없이 MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562(타볼릭시주맙), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368, 및 WO2016179517, WO2017096179, WO2017096182, WO2017096281, 및 WO2018089628에 기재된 것들이 포함된다.
공동-투여될 수 있는 예시적인 항-TNFRSF5(CD40) 항체에는 제한 없이 RG7876, SEA-CD40, APX-005M 및 ABBV-428이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 항-TNFRSF7(CD27) 항체인 발릴루맙(CDX-1127)이 공동-투여된다.
공동-투여될 수 있는 예시적인 항-TNFRSF9(4-1BB, CD137) 항체에는 제한 없이 우렐루맙, 우토밀루맙(PF-05082566), AGEN2373 및 ADG-106이 포함된다.
공동-투여될 수 있는 예시적인 항-TNFRSF18(GITR) 항체에는 제한 없이 MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323, 및 WO2017096179, WO2017096276, WO2017096189, 및 WO2018089628에 기재된 것들이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 항체, 또는 이의 단편, 공동-표적화 TNFRSF4(OX40) 및 TNFRSF18(GITR)이 공동-투여된다. 그러한 항체는, 예를 들어, WO2017096179 및 WO2018089628에 기재되어 있다.
인터류킨 수용체 효능제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 인터류킨 수용체 효능제, 예컨대 IL-2, IL-7, IL-15, IL-10, IL-12 효능제; IL-2 수용체 효능제의 예, 예컨대 프로류킨(알데스류킨, IL-2); 페길화된 IL-2(예를 들어, NKTR-214); IL-2의 변형된 변이체(예를 들어, THOR-707), 벰페그알데스류킨, AIC-284, ALKS-4230, CUI-101, Neo-2/15; IL-15 수용체 효능제, 예컨대 ALT-803, NKTR-255, 및 hetIL-15, 인터류킨-15/Fc 융합 단백질, AM-0015, NIZ-985, SO-C101, IL-15 신토린(페길화된 IL-15), P-22339, 및 IL-15-PD-1 융합 단백질 N-809와 조합되고; IL-7의 예에는 CYT-107이 포함된다.
본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편과 조합될 수 있는 추가적인 인터류킨 수용체 효능제의 예에는 인터페론 알파; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n3; 페길화된 인터페론 알파; 인터페론 감마; Flt3 효능제, 예컨대 CDX-301; 게폰; 노옴페론, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, RPI-MN이 포함된다.
이중특이성 및 삼중특이성 자연 살해(NK)-세포 인게이저(engager)
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 NK 세포 활성화 수용체, 예를 들어 CD16A, C-타입 렉틴 수용체(CD94/NKG2C, NKG2D, NKG2E/H 및 NKG2F), 천연 세포독성 수용체(NKp30, NKp44 및 NKp46), 살해 세포 C-타입 렉틴-유사 수용체(NKp65, NKp80), Fc 수용체 FcγR(항체-의존성 세포 세포독성을 매개함), SLAM 패밀리 수용체(예를 들어, 2B4, SLAM6 및 SLAM7), 살해 세포 면역글로불린-유사 수용체(KIR)(KIR-2DS 및 KIR-3DS), DNAM-1 및 CD137(4-1BB)에 대한 이중특이성 NK-세포 인게이저(BiKE) 또는 삼중특이성 NK-세포 인게이저(TriKE)(예를 들어, Fc를 갖지 않음) 또는 이중특이성 항체(예를 들어, Fc를 가짐)와 조합된다. 공동-투여될 수 있는 예시적인 항-CD16 이중특이성 항체, BiKE 또는 TriKE에는 AFM26(BCMA/CD16A) 및 AFM-13(CD16/CD30)이 포함된다. 적절한 경우, 항-CD16 결합 이중특이성 분자는 Fc를 갖거나 갖지 않을 수 있다. BiKE 및 TriKE는, 예를 들어, 문헌[Felices, et al., Methods Mol Biol. (2016)1441:333-346]; 문헌[Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]에 기재되어 있다. 삼중특이성 NK 세포 인게이저(TRiKE)의 예에는 OXS-3550, 및 CD16-IL-15-B7H3 TriKe가 포함된다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 저해제
특정 실시 형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 PI3K 저해제와 조합된다. PI3K 저해제의 예에는 이델라리십, 알펠리십, 부팔리십, CAI 오로테이트, 코판리십, 두벨리십, 게다톨리십, 네라티닙, 파눌리십, 페리포신, 픽틸리십, 필라라리십, 푸퀴티닙 메실레이트, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, 소놀리십, 타셀리십, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765, 및 ZSTK-474가 포함된다.
알파-4/베타-7 길항제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 알파-4/베타-7 길항제와 조합된다. 인테그린 알파-4/베타-7 길항제의 예에는 PTG-100, TRK-170, 아브릴루맙, 에트롤리주맙, 카로테그라스트 메틸, 및 베돌리주맙이 포함된다.
약동학 증진제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 약동학 증진제와 조합된다. 약동학 증진제의 예에는 코비시스타트 및 리토나비어가 포함된다.
추가적인 치료제
추가적인 치료제의 예에는 WO 2004/096286(Gilead Sciences); WO 2006/015261(Gilead Sciences); WO 2006/110157(Gilead Sciences); WO 2012/003497(Gilead Sciences); WO 2012/003498(Gilead Sciences); WO 2012/145728(Gilead Sciences); WO 2013/006738(Gilead Sciences); WO 2013/159064(Gilead Sciences); WO 2014/100323(Gilead Sciences), US 2013/0165489(University of Pennsylvania), US 2014/0221378(Japan Tobacco), US 2014/0221380(Japan Tobacco); WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim); WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim); WO 2013/006792(Pharma Resources), US 20140221356(Gilead Sciences), US 20100143301(Gilead Sciences) 및 WO 2013/091096(Boehringer Ingelheim)에 개시된 화합물들이 포함된다.
HIV 조합 요법
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 ATRIPLA®(에파비렌즈, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); COMPLERA®(EVIPLERA®; 릴피비린, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); STRIBILD®(엘비테그라비어, 코비시스타트, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); TRUVADA®(테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF +FTC); DESCOVY®(테노포비어 알라펜아미드 및 엠트리시타빈); ODEFSEY®(테노포비어 알라펜아미드, 엠트리시타빈, 및 릴피비린); GENVOYA®(테노포비어 알라펜아미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트, 및 엘비테그라비어); 아데포비어; 아데포비어 디피복실; 코비시스타트; 엠트리시타빈; 테노포비어; 테노포비어 디소프록실; 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 테노포비어 알라펜아미드; 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트; TRIUMEQ®(돌루테그라비어, 아바카비어, 및 라미부딘); 돌루테그라비어, 아바카비어 설페이트, 및 라미부딘; 랄테그라비어; 랄테그라비어 및 라미부딘; 마라비록; 엔푸비르티드; ALUVIA®(KALETRA®; 로피나비어 및 리토나비어); COMBIVIR®(지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); EPZICOM®(LIVEXA®; 아바카비어 설페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); TRIZIVIR®(아바카비어 설페이트, 지도부딘, 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 릴피비린; 릴피비린 하이드로클로라이드; 아타자나비어 설페이트 및 코비시스타트; 아타자나비어 및 코비시스타트; 다루나비어 및 코비시스타트; 아타자나비어; 아타자나비어 설페이트; 돌루테그라비어; 엘비테그라비어; 리토나비어; 아타자나비어 설페이트 및 리토나비어; 다루나비어; 라미부딘; 프롤라스틴; 포삼프레나비어; 포삼프레나비어 칼슘 에파비렌즈; 에트라비린; 넬피나비어; 넬피나비어 메실레이트; 인터페론; 디다노신; 스타부딘; 인디나비어; 인디나비어 설페이트; 테노포비어 및 라미부딘; 지도부딘; 네비라핀; 사퀴나비어; 사퀴나비어 메실레이트; 알데스류킨; 잘시타빈; 티프라나비어; 암프레나비어; 델라비르딘; 델라비르딘 메실레이트; Radha-108(receptol); 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 에파비렌즈, 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 포스파지드; 라미부딘, 네비라핀, 및 지도부딘; 아바카비어; 및 아바카비어 설페이트로부터 선택되는 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 초과의 추가적인 치료제와 조합된다.
상기에 열거된 추가적인 치료제가 상기에 열거된 부류들 중 하나 초과에 포함될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 특정 부류는 그러한 부류에 열거된 그러한 화합물의 기능성을 제한하고자 하는 것은 아니다.
구체적인 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제 및 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오사이드 저해제와 조합된다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제, 및 HIV 프로테아제 저해 화합물과 조합된다. 추가의 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 역전사효소의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오사이드 저해제, 및 약동학 증진제와 조합된다. 특정 실시 형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 역전사효소의 적어도 하나의 HIV 뉴클레오사이드 저해제, 인테그라제 저해제, 및 약동학 증진제와 조합된다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 역전사효소의 2개의 HIV 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 저해제와 조합된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 아바카비어 설페이트, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드, 또는 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트와 조합된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드, 또는 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트와 조합된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 아바카비어 설페이트, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드, 및 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1의 추가적인 치료제, 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2의 추가적인 치료제와 조합된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드, 및 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1의 추가적인 치료제, 및 제2의 추가적인 치료제와 조합되며, 여기서 제2의 추가적인 치료제는 엠트리시타빈이다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들어, 1 mg 내지 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 1000 mg 또는 1500 mg 범위의 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편의 치료적으로 유효한 투여량으로 1종 이상의 추가적인 치료제와 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들어, 약 0.1 mg/㎏ 내지 약 0.5 mg/㎏, 1 mg/㎏, 2 mg/㎏, 3 mg/㎏, 4 mg/㎏, 5 mg/㎏, 8 mg/㎏, 10 mg/㎏, 15 mg/㎏, 20 mg/㎏, 25 mg/㎏, 30 mg/㎏, 35 mg/㎏, 40 mg/㎏, 45 mg/㎏ 또는 50 mg/㎏ 범위의 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편의 치료적으로 유효한 투여량으로 1종 이상의 추가적인 치료제와 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들어, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 250 mg, 300 mg, 500 mg, 1000 mg 또는 1500 mg 범위의 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편의 치료적으로 유효한 투여량으로 1종 이상의 추가적인 치료제와 조합된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 5 내지 30 mg의 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 알라펜아미드, 및 200 mg의 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 5 내지 10, 5 내지 15, 5 내지 20, 5 내지 25, 25 내지 30, 20 내지 30, 15 내지 30, 또는 10 내지 30 mg의 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 알라펜아미드, 및 200 mg의 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 10 mg의 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 알라펜아미드, 및 200 mg의 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 25 mg의 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 알라펜아미드, 및 200 mg의 엠트리시타빈과 조합된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 각각의 투여량의 조합이 구체적으로 그리고 개별적으로 열거된 것과 같이 그와 동일하게 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편의 임의의 투여량(예를 들어, 1 mg 내지 500 mg의 본 명세서에 기재된 바와 같은 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편)으로 본 명세서에 제공된 제제와 조합된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 200 내지 400 mg의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 디소프록실, 및 200 mg의 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 200 내지 250, 200 내지 300, 200 내지 350, 250 내지 350, 250 내지 400, 350 내지 400, 300 내지 400, 또는 250 내지 400 mg의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 디소프록실, 및 200 mg의 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 300 mg의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 디소프록실, 및 200 mg의 엠트리시타빈과 조합된다. 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 각각의 투여량의 조합이 구체적으로 그리고 개별적으로 열거된 것과 같이 그와 동일하게 임의의 투여량(예를 들어, 1 mg 내지 500 mg의 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편)으로 본 명세서에 제공된 제제와 조합될 수 있다.
장기-작용성 HIV 저해제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 장기-작용성 HIV 저해제와 공동-투여될 수 있다. 장기 작용성 HIV 저해제로서 개발되고 있는 약물의 예에는 제한 없이 카보테그라비어 LA, 릴피비린 LA, 임의의 인테그라제 LA, VM-1500 LAI, 마라비록(LAI), 테노포비어 임플란트, MK-8591 임플란트, 장기-작용성 돌루테그라비어가 포함된다.
일 실시 형태에서, 키트는 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 1종 또는 2종, 또는 1종 내지 3종)의 추가적인 치료제와 조합하여 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편을 포함한다.
HIV 백신
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 HIV 백신과 조합된다. HIV 백신의 예에는 펩타이드 백신, 재조합 서브유닛 단백질 백신, 생 벡터 백신, DNA 백신, HIV MAG DNA 백신, CD4-유래 펩타이드 백신, 백신 조합물, 아데노바이러스 벡터 백신(예를 들어, Ad5, Ad26 또는 Ad35), 시미안 아데노바이러스(침팬지, 고릴라, 레서스, 즉, rhAd), 아데노-관련 바이러스 벡터 백신, 침팬지 아데노바이러스 백신(예를 들어, ChAdOX1, ChAd68, ChAd3, ChAd63, ChAd83, ChAd155, ChAd157, Pan5, Pan6, Pan7, Pan9), 콕삭키바이러스 기반 백신, 장용 바이러스 기반 백신, 고릴라 아데노바이러스 백신, 렌티바이러스 벡터 기반 백신, 바이-세그먼트화 또는 트라이-세그먼트화 아레나바이러스 기반 백신(예를 들어, LCMV, 피친데(Pichinde)), 삼량체-기반 HIV-1 백신, 홍역 바이러스 기반 백신, 플라비바이러스 벡터 기반 백신, 담배 모자이크 바이러스 벡터 기반 백신, 바리셀라-조스터 바이러스 기반 백신, 인간 파라인플루엔자 바이러스 3(PIV3) 기반 백신, 폭스바이러스 기반 백신(변형된 백시니아 바이러스 앙카라(MVA), 오르토폭스바이러스-유래 NYVAC, 및 아비폭스바이러스-유래 ALVAC(카나리폭스 바이러스) 스트레인); 파울폭스(fowlpox) 바이러스 기반 백신, 라브도바이러스-기반 백신, 예컨대 수포성 구내염 바이러스(VSV) 및 마라바바이러스; 재조합 인간 CMV(rhCMV) 기반 백신, 알파바이러스-기반 백신, 예컨대 셈리키 포레스트 바이러스, 베네주엘란 말 뇌염 바이러스 및 신드비스 바이러스(예를 들어, 문헌[Lauer, et al., Clin Vaccine Immunol. (2017) 24(1): e00298-16]); LNP 제형화된 mRNA 기반 치료 백신; 및 LNP-제형화된 자기-복제 RNA/자가-증폭 RNA 백신이 포함된다.
HIV 백신의 예에는 제한 없이 항-CD40.Env-gp140 백신, Ad4-EnvC150, BG505 SOSIP.664 gp140 애주번트 첨가된 백신, BG505 SOSIP.GT1.1 gp140 애주번트 첨가된 백신, Chimigen HIV 백신, ConM SOSIP.v7 gp140, rgp120(AIDSVAX), ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144), 단량체 gp120 HIV-1 서브타입 C 백신, MPER-656 리포솜 서브타입 백신, Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001(CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, 멀티클레이트 DNA 재조합 아데노바이러스-5(rAd5), rAd5 gag-pol env A/B/C 백신, Pennvax-G, Pennvax-GP, Pennvax-G/MVA-CMDR, HIV-TriMix-mRNA 백신, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, poly-ICLC 애주번트 첨가된 백신, TatImmune, GTU-multiHIV(FIT-06), ChAdV63.HIVconsv, gp140[델타]V2.TV1+MF-59, rVSVIN HIV-1 gag 백신, SeV-EnvF, SeV-Gag 백신, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, N123-VRC-34.01 유도성 에피토프-기반 HIV 백신, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, GOVX-C55, TVI-HIV-1, Ad-4(Ad4-env Clade C+Ad4-mGag), Paxvax, EN41-UGR7C, EN41-FPA2, ENOB-HV-11, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, MagaVax, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, SCaVII을 발현하는 DNA 및 Sev 벡터 백신, rcAD26.MOS1.HIV-Env, Ad26.Mod.HIV 백신, Ad26.Mod.HIV + MVA 모자이크 백신 + gp140, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, VIR-1111, IHV-001, 및 바이러스-유사 입자 백신, 예컨대 슈도비리온 백신, CombiVICHvac, LFn-p24 B/C 융합 백신, GTU-기반 DNA 백신, HIV gag/pol/nef/env DNA 백신, 항-TAT HIV 백신, 접합체 폴리펩타이드 백신, 수지상-세포 백신, gag-기반 DNA 백신, GI-2010, gp41 HIV-1 백신, HIV 백신(PIKA 애주번트), I i-key/MHC 클래스 II 에피토프 하이브리드 펩타이드 백신, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, 멀티클레이드 Env 백신, MVA 백신, Pennvax-GP, pp71-결손 HCMV 벡터 HIV gag 백신, 재조합 펩타이드 백신(HIV 감염), NCI, rgp160 HIV 백신, RNActive HIV 백신, SCB-703, Tat Oyi 백신, TBC-M4, 치료용 HIV 백신, UBI HIV gp120, Vacc-4x + 로미뎁신, 변이체 gp120 폴리펩타이드 백신, rAd5 gag-pol env A/B/C 백신, DNA.HTI 및 MVA.HTI, VRC-HIVDNA016-00-VP + VRC-HIVADV014-00-VP, INO-6145, JNJ-9220, gp145 C.6980; eOD-GT8 60량체 기반 백신, PD-201401, env(A, B, C, A/E)/gag (C) DNA 백신, gp120(A,B,C,A/E) 단백질 백신, PDPHV-201401, Ad4-EnvCN54, EnvSeq-1 Env HIV-1 백신(GLA-SE 애주번트 첨가됨), HIV p24gag 프라임-부스트 플라스미드 DNA 백신, HIV-1 iglb12 중화 VRC-01 항체-자극 항-CD4 백신, MVA-BN HIV-1 백신 요법, UBI HIV gp120, mRNA 기반 예방 백신, VPI-211, 및 TBL-1203HI가 포함된다.
출생 제어(피임) 조합 요법
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 출생 제어 또는 피임 요법과 조합된다. 출생 제어(피임)에 사용되는 치료제는 사이프로테론 아세테이트, 데소게스트렐, 다이에노게스트, 드로스피렌온, 에스트라다이올 발레레이트, 에티닐 에스트라다이올, 에티노다이올, 에토노게스트렐, 레보메폴레이트, 레보노르게스트렐, 라이네스트레놀, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메스트라놀, 미페프리스톤, 미소프로스톨, 노메게스트롤 아세테이트, 노렐게스트로민, 노레틴드론, 노레티노드렐, 노르게스티메이트, 오르멜록시펜, 세게스테르손 아세테이트, 울리프리스탈 아세테이트, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
유전자 요법 및 세포 요법
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 유전자 또는 세포 요법과 조합된다. 유전자 요법 및 세포 요법은 제한 없이 유전자를 침묵시키는 유전자 변형; 감염된 세포를 직접 사멸시키기 위한 유전적 접근법; 감염된 세포에 대한 면역 반응을 향상시키기 위해 환자의 자체 면역계의 대부분을 대체하거나, 감염된 세포를 사멸시키기 위해 환자의 자체 면역계를 활성화시키거나, 감염된 세포를 발견하여 사멸시키도록 설계된 면역 세포의 주입; 세포 활성을 변형시켜 감염에 대한 내인성 면역 반응성을 추가로 변경시키기 위한 유전적 접근법을 포함한다. 세포 요법의 예에는 LB-1903, ENOB-HV-01, GOVX-B01, 및 SupT1 세포 기반 요법이 포함된다. 수지상 세포 요법의 예에는 AGS-004가 포함된다. CCR5 유전자 편집제는 SB-728T를 포함한다. CCR5 유전자 저해제는 Cal-1을 포함한다. 일부 실시 형태에서, C34-CCR5/C34-CXCR4 발현 CD4-양성 T-세포는 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편과 공동-투여된다. 일부 실시 형태에서, 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 AGT-103-형질도입 자가조직 T-세포 요법 또는 AAV-eCD4-Ig 유전자 요법과 공동-투여된다.
유전자 편집제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 유전자 편집제, 예를 들어 HIV 표적화된 유전자 편집제와 조합된다. 다양한 실시 형태에서, 게놈 편집 시스템은 CRISPR/Cas9 복합체, 징크 핑거 뉴클레아제 복합체, TALEN 복합체, 호밍 엔도뉴클레아제 복합체, 및 메가뉴클레아제 복합체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예시적인 HIV 표적화 CRISPR/Cas9 시스템은 제한 없이 EBT-101을 포함한다.
CAR-T-세포 요법
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단과 공동-투여될 수 있으며, 여기서 CAR은 HIV 항원 결합 도메인을 포함한다. HIV 항원은 HIV 외피 단백질 또는 그의 일부, gp120 또는 그의 일부, gp120 상의 CD4 결합 부위, gp120 상의 CD4-유도 결합 부위, gp120 상의 N 글리칸, gp120의 V2, gp41 상의 막 근위 영역을 포함한다. 면역 이펙터 세포는 T-세포 또는 NK 세포이다. 일부 실시 형태에서, T-세포는 CD4+ T-세포, CD8+ T-세포, 또는 이들의 조합이다. 세포는 자가 또는 동종이계일 수 있다. HIV CAR-T의 예에는 컨버터블CAR-T, VC-CAR-T, 항-CD4 CART-세포 요법, CD4 CAR 및 C46 펩타이드를 발현하도록 유전자 조작된 자가 조혈 줄기 세포가 포함된다.
TCR-T-세포 요법
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항-HIV gp120 V3 글리칸 유도 항체 또는 항원-결합 단편은 TCR-T-세포의 집단과 조합된다. TCR-T-세포는 바이러스-감염 세포의 표면 상에 존재하는 HIV 유래 펩타이드를 표적화하도록 조작된다.
6. 키트
본 명세서에 기재된 바와 같은 진단 및 치료 방법을 수행하기 위한 키트가 추가로 제공된다. 일부 실시 형태에서, 키트는 생물학적 샘플에서 HIV 종의 적어도 gp120 V3 글리칸 영역을 증폭 및 시퀀싱하기 위한 프라이머를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 생물학적 샘플에서 HIV 종의 적어도 gp120 V3 글리칸 영역을 증폭 및 시퀀싱하기 위한 네스티드 프라이머의 스위트(suite) 또는 세트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 전장 gp120을 증폭 및 시퀀싱하기 위한 한 쌍의 프라이머 또는 네스티드 프라이머의 세트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 샘플 준비, 핵산 정량화, 증폭 및/또는 시퀀싱 시약, 예를 들어, RNA 및/또는 DNA를 단리하기 위한 핵산 단리 시약, 단백질 변성 용매, 완충제, dNTP, 역전사효소, 폴리머라아제 효소, 및/또는 검출 표지를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 라이브러리 준비 시약, 예를 들어, 바코드 시약 및/또는 표적 특이적 프라이머를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 진단 방법을 실시하는 것을 용이하게 하기 위해, 분석 가이드 및/또는 소프트웨어를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 생물학적 샘플에서 HIV 종의 적어도 gp120 V3 글리칸 영역을 시퀀싱하고, 다음을 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 종을 검출 또는 확인하기 위한 설명서를 포함한다: 아미노산 잔기 332번 위치에 상응하는 위치에 있는 글라이코실화된 아스파라긴(N332글리칸), 아미노산 잔기 325번 위치에 상응하는 위치에 있는 아스파르테이트(D325), 및 아미노산 잔기 63번 위치에 상응하는 위치에 있는 트레오닌(T63), 아미노산 잔기 179번 위치에 상응하는 위치에 있는 류신(L179), 아미노산 잔기 320번 위치에 상응하는 위치에 있는 트레오닌(T320), 및 아미노산 잔기 330번 위치에 상응하는 위치에 있는 히스티딘(H330) 중 하나 이상의 아미노산(여기서 아미노산 위치는 본 명세서에 기재된 바와 같은 서열 번호 4(즉, NCBI Ref Seq No. NP_057856.1의 잔기 1-511)를 기준으로 함).
일 실시 형태에서, 키트는 본 명세서에 기재된 약학 조성물의 성분들 중 하나 이상, 예컨대 HIV gp120 V3 글리칸 영역에 대한 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 본 명세서에 제공된 바와 같은 그러한 항체 또는 항원-결합 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오타이드를 함유하는 하나 이상의 용기(예를 들어, 바이알, 앰풀, 사전-로딩된 주사기)를 포함하는 하나 이상의 약학 팩을 포함한다. 일부 예에서, 키트는 본 명세서에 기재된 약학 조성물을 함유한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 수성 용액 또는 동결건조된 형태로 HIV gp120 V3 글리칸 영역에 대한 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 그러한 항체 또는 항원-결합 단편을 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 의약품 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 정해진 형태의 통지서가 선택적으로 그러한 용기(들)에 붙어 있을 수 있으며, 이 통지서는 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매에 대한 기관의 승인을 반영한다.
실시예
하기 실시예는 청구된 발명을 예시하기 위해 제공되지만, 이를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
항-HIV gp120 V3-글리칸 유도 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용한 요법에 반응하는 HIV-감염 환자의 확인
본 실시예는, PGT121/GS-9722에 대한 감수성에 대한 HIV-감염 대상체의 사전 스크리닝을 위한, PGT121 및 이의 유도체인 GS-9722(엘리포비맙)에 의한 중화에 대한 바이러스 감수성과 관련된 Env 유전자형의 확인을 나타낸다.
HIV 외피 유전자에서의 높은 수준의 서열 다양성은 높은 반응률 가능성을 증가시키도록 광범위 중화 항체(bNAb)에 대한 임상 시험에서의 대상체의 사전 스크리닝이 매력적이 되게 한다. PGT121 및 GS-9722에 대한 바이러스 감수성을 예측하는 Env 유전자형을 확인하기 위하여, 본 발명자들은 206개의 클레이드 B Env에 대한 PGT121 및 GS-9722 중화 데이터 및 상응하는 Env 서열을 조사하였다.
GS-9722는, PGT121 및 GS-9722로 테스트된 397개 HIV 스트레인 중에서 PGT121 및 GS-9722의 중화 IC50의 고도로 통계학적으로 유의한 상관관계에 의해 입증되는 바와 같이(r2= 0.9698, P < 0.0001), PGT121과 동일한 중화 활성을 유지하는 PGT121의 조작된 변이체이다. 따라서, 본 발명자들은 통계력을 높이기 위해, Gilead-후원 임상 시험에 등록한 바이러스 혈증 대상체로부터 단리된 140개의 클레이드 B Env에서 얻은 GS-9722 중화 데이터를, Los Alamos HIV 서열 데이터베이스(n=66)로부터 얻은 공개적으로 이용 가능한 PGT121 중화 데이터와 조합하였다.
전장 Env 아미노산 서열들을 ClustalW를 사용하여 정렬시키고, 시각적 검사 시 수동으로 조정하였다. PGT121/GS-9722에 의한 중화에 대한 감수성과 관련된 유전자형을 확인하기 위하여, 본 발명자들은 Fisher의 정확 검정에 의해 PGT121/GS-9722-감수성 바이러스 중 각 잔기의 아미노산 및 잠재적 N-연결 글리코실화 부위(PNGS)의 빈도를 PGT121/GS-9722-내성 바이러스의 빈도와 비교하였다. N-연결 글라이코실화 모티프는 N-X-S/T 이며, 여기서 X는 프롤린을 제외한 임의의 잔기이다. PGT121/GS-9722에 대한 중화 감수성은 IC50 < 1 ㎍/mL로 정의되었다. PGT121/GS-9722에 대한 감수성과 통계적으로 유의하게 관련된 잔기들의 경우, 양성 예측 값(PPV; 즉, 확률 Env는 유전자형이 존재할 때 PGT121/GS-9722에 대해 감수성임) 및 감수성(즉, Env가 PGT121/GS-9722에 대해 감수성일 때 유전자형이 존재할 확률)을 하기에 기재된 바와 같이 계산하였다:
[표 1]
Figure pct00018
PPV =
Figure pct00019
감수성=
Figure pct00020
또한, Mann-Whitney 검정을 적용하여 Env를 "감수성" 대 "내성"으로 정의하기 위한 1 ㎍/mL 컷오프에 독립적인 감수성의 결정인자를 확인하였다.
PGT121/GS-9722에 대한 감수성과 통계적으로 관련되었고/관련되었거나 이전에 PGT121 감수성과 관련된 것으로 보고된 잔기가 표 2에 열거되어 있으며, 이는 PPV 내림차순으로 순위가 매겨져 있다. PGT121에 대한 감수성을 부여하는 것으로 이전에 보고된 잔기들 중에서, 307I, 295 PNGS 및 300 PNGS는 이러한 클레이드 B 데이터세트에서 PGT121/GS-9722에 대한 감수성과 통계적으로 관련되지 않았다. 본 발명자들은 이전에 보고되지 않은 많은 잔기가 PGT121/GS-9722에 대한 감수성과 유의하게 관련되어 있음을 확인하였다.
[표 2]
Figure pct00021
에피토프는 하나 초과의 잔기로 구성되기 때문에, PGT121/GS-9722에 대한 감수성과 통계적으로 관련된 유전자형 결정인자들의 조합을 평가하여, 개별 유전자형 결정인자들을 조합하는 것이 위양성(false positive)에 비해 진양성(true positive)을 우선적으로 풍부화시킴으로써 PPV를 개선시켰는지를 알아보았다. 낮은 감수성을 갖는 유전자형은 임상 시험에서 충분한 수의 대상체를 등록하기 위해 더 많은 수의 대상체의 스크리닝을 필요로 하기 때문에 감수성이 또한 고려되었다.
최고 PPV 및 감수성을 제공하는 조합 유전자형은 표 3에 열거되어 있으며 도 1에 나타나 있다. PGT121/GS-9722 중화에 대한 감수성과 관련된 이전에 보고되지 않은 유전자형을 통합한 몇몇 조합 유전자형은 단지 이전에 기술된 유전자형을 사용하여 달성 가능한 것보다 더 높은 PPV를 제공하였다. 얻어진 최고 PPV는 (아미노산 N332 글리칸/D325/H330/T63/T320/L179를 함유하는 바이러스에 대한) 98.4%였으며, 이는 유전자형 선택이 없는 62.6%의 양성 예측값에 비해 57% 증가를 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00022
클레이드 B에 대한 표 3의 PGT121/GS-9722에 대한 조합 유전자형을 사용하여, 66개의 클레이드 A Env 및 258개의 클레이드 C Env에 대한 중화 데이터 및 상응하는 Env 서열을 사용하여 클레이드 A(표 4) 및 클레이드 C(표 5)에 대한 PPV, 감수성 및 유병률을 결정하였다. 클레이드 A 및 클레이드 C 데이터세트는 Los Alamos HIV 서열 데이터베이스로부터 얻은 공개적으로 이용 가능한 데이터였다. 클레이드 A에 대해 얻어진 최고 PPV는 (아미노산 N332글리칸/D325/H330/T320/L179를 함유하는 바이러스에 대한) 93.8%였으며, 이는 유전자형 선택이 없는 50%의 양성 예측값에 비해 88% 증가를 나타낸다. 클레이드 C에 대해 얻어진 최고 PPV는 (아미노산 N332글리칸/D325/H330/T320/L179를 함유하는 바이러스에 대한) 89.3%였으며, 이는 유전자형 선택이 없는 58.5%의 양성 예측값에 비해 53% 증가를 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00023
[표 5]
Figure pct00024
PGT121/GS-9722 조합 유전자형에서 사용되는 개별 아미노산(T63, L179, T320, D325, H330, N332, NotP333 및 S/T334)의 유병률을 클레이드 A, 클레이드 B 및 클레이드 C 바이러스 서열에 대해 결정하였다(표 6). 모든 아미노산은 클레이드 B, L179(51.5%)를 제외한 클레이드 A, 및 T63(10.1%)을 제외한 클레이드 C에서 60% 초과의 유병률을 나타낸다.
[표 6]
Figure pct00025
10-1074는 HIV gp120의 V3 글리칸 영역을 표적화하며 PGT121/GS-9722와 관련된 광범위 중화 항체이다. 예를 들어, 문헌[Mouquet, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Nov 20;109(47):E3268-77] 및 문헌[Walker, et al., Nature. 2011 Sep 22;477(7365):466-70]을 참조한다. 표 3의 PGT121/GS-9722에 대한 조합 유전자형을 사용하여, 315개의 클레이드 B Env에 대한 중화 데이터 및 상응하는 Env 서열을 사용하여 10-1074에 대한 PPV, 감수성 및 유병률을 결정하였다(표 7). 315개의 클레이드 B 데이터세트는 Gilead-후원 임상 시험에 등록한 바이러스 혈증 대상체로부터 단리된 143개의 클레이드 B Env 및 Los Alamos HIV 서열 데이터베이스로부터 얻은 공개적으로 이용 가능한 데이터로부터의 172개의 클레이드 B Env로 이루어졌다. 얻어진 최고 PPV는 (아미노산 N332글리칸/D325/H330/T63/T320/L179를 함유하는 바이러스에 대한) 100%였으며, 이는 유전자형 선택이 없는 62.2%의 양성 예측값에 비해 61% 증가를 나타낸다.
[표 7]
Figure pct00026
후속적으로, 최대 스코어링 유전자형 알고리즘(표 3)을 적용하여, ZPHI(Zurich Primary HIV Infection Cohort Study)로부터의 HIV 감염된 개체로부터의 pre-ART 혈장 샘플을 분석하여 그것이 GS-9722 치료에 대해 감수성일지를 예측하였다. 총 92개의 개별 혈장 샘플을 HIV 외피 유전자의 NGS 검정에서 분석하였다(GenoSure HIV Envelope RNA Assay, 미국 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코 소재의 Monogram Biosciences). 유래된 바이러스 서열이 서열 가변성 없이(명시된 위치 상에서의 0의 서열 가변성) 알고리즘에 의해 명시된 아미노산을 포함하는 경우 대상체는 주어진 유전자형에 대해 양성으로 특성화되었다. 이러한 기준을 이용한 경우, 47/92, 37/92, 32/92, 27/92, 22/92, 및 16/92 대상체는 각각 80.7%, 83.5%, 86.1%, 91.6%, 93.7%, 및 98.4%의 상응하는 양성 예측값을 가지며(표 3) GS-9722에 대해 감수성이 되는 것으로 예측되었다(도 1). 클레이드 B 감염된 대상체의 경우(92 명의 대상자 중 59명), 35/59, 27/59, 22/59, 23/59, 18/59, 및 12/59 는 각각 80.7%, 83.5%, 86.1%, 91.6%, 93.7%, 및 98.4%의 상응하는 양성 예측값을 가지며(표 3) GS-9722에 대해 감수성이 되는 것으로 예측되었다(도 2).
GS-9722 감수성 예측을 위한 조합 유전자형에서 사용되는 개별 아미노산(T63, L179, T320, D325, H330, N332, NotP333 및 S/T334)의 100% 보존(명시된 위치 상에서의 0의 서열 가변성)은 모든 대상체(n=92) 및 클레이드 B로 감염된 대상체의 하위세트(n= 59)에 대하여 pre-ART 혈장 샘플에 대해 결정되었다(표 8).
[표 8]
Figure pct00027
GS-9722에 대한 감수성에 대한 유전자형 예측을 확인하기 위하여, ZPHI 로부터의 pre-ART 혈장 샘플로부터의 바이러스 스웜을 클로닝하고, GS-9722 중화 검정(PhenoSense HIV Entry Assay, 미국 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코 소재의 Monogram Biosciences)으로 평가하였다. 바이러스는 80.7% 이상의 양성 예측 값을 갖는 29개의 클레이드 B 샘플로부터 유래되었다. 유래된 바이러스는 IC50이 1 ㎍/ml 이하일 때 GS-9722 감수성으로 특성화되었다. 이러한 기준을 이용한 경우, 25/29, 20/22, 16/18, 18/20, 14/16, 및 10/11 바이러스가 각각 80.7%, 83.5%, 86.1%, 91.6%, 93.7%, 및 98.4%의 상응하는 양성 예측값을 가지며(표 3) GS-9722에 대해 감수성이 되는 것으로 예측되었다(도 2).
GS-9722에 대한 유전자형 예측 및 표현형 감수성을 추가로 확인하기 위하여, ZPHI 로부터의 pre-ART 혈장 샘플로부터의 4종의 바이러스 스웜으로부터의 20개의 개별 바이러스를 서브클로닝하고, GS-9722 중화 검정(PhenoSense HIV Entry Assay, 미국 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코 소재의 Monogram Biosciences)으로 평가하였다. 모든 개별 바이러스는 스웜 바이러스에 필적하는 IC50을 가지며 GS-9722에 대해 감수성이었다(도 4).
본 명세서에 기술된 실시예 및 실시 형태는 단지 예시적인 목적을 위한 것이고, 이를 고려한 다양한 변형 또는 변경이 당업자에게 암시될 것이며 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함될 것으로 이해된다. 본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> GILEAD SCIENCES, INC. <120> METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH GP120 V3 GLYCAN-DIRECTED ANTIBODIES <130> 1289.PF <140> <141> <150> 62/850,994 <151> 2019-05-21 <160> 468 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1 Cys Thr Arg Pro Asn Asn Asn Thr Arg Lys Ser Ile His Ile Gly Pro 1 5 10 15 Gly Arg Ala Phe Tyr Thr Thr Gly Glu Ile Ile Gly Asp Ile Arg Gln 20 25 30 Ala His Cys 35 <210> 2 <211> 849 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 2 Met Lys Val Met Gly Thr Lys Lys Asn Tyr Gln His Leu Trp Arg Trp 1 5 10 15 Gly Ile Met Leu Leu Gly Met Leu Met Met Ser Ser Ala Ala Glu Gln 20 25 30 Leu Trp Val Thr Val Tyr Tyr Gly Val Pro Val Trp Arg Glu Ala Asn 35 40 45 Thr Thr Leu Phe Cys Ala Ser Asp Ala Lys Ala Tyr Asp Thr Glu Val 50 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Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Tyr Gly Asp Gly Thr Glu Phe Thr Leu Ser Ile Ser Ala Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Ile Cys Gln Gln Ser His Ser Pro Pro Leu 85 90 95 Ser Phe Gly Gly Gly Thr Arg Val Asp Gln Thr 100 105 <210> 459 <211> 133 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 459 Glu Glu Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Pro Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Phe Asp Phe Tyr Phe Pro Asp Tyr 20 25 30 Ala Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Ala Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Phe Ile Arg Gly Trp Ala Tyr Gly Gln Ser Ala Gln Tyr Gly Lys 50 55 60 Ser Ala Ser Gly Arg Met Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Arg Arg Val 65 70 75 80 Val Tyr Leu Asp Ile Lys Ser Pro Thr His Glu Asp Thr Gly Val Tyr 85 90 95 Phe Cys Ala Arg Glu Gln Arg Gly Ala Asn Gly Arg Tyr Gly Gly Asp 100 105 110 Gly Phe Gly Tyr Ser Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Met 115 120 125 Val Ser Val Ser Ala 130 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Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Glu Ala Gly Asp 65 70 75 80 Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Met Trp Asp Ser Arg Ser Gly Phe Ser 85 90 95 Trp Ser Phe Gly Gly Ala Thr Arg Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 468 <211> 4 <212> PRT <213> Human immunodeficiency virus 1 <400> 468 Lys Leu Ile Cys 1

Claims (72)

  1. HIV를 치료하거나 예방하는 것을 필요로 하는 인간 대상체에서 HIV를 치료하거나 예방하는 방법으로서,
    a) 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 인간 대상체를 확인하는 단계 - 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 함 -: N332글리칸, D325, 및 T63, L179, T320, 및 H330으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 잔기; 및
    b) 제3 가변 루프(V3) 내의 gp120의 에피토프 및/또는 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 고 만노스 패치(high mannose patch)에 결합하는 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 유효량의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 포함하는, 방법:
    i. N332글리칸, D325 및 T63;
    ii. N332글리칸, D325 및 L179;
    iii. N332글리칸, D325 및 T320;
    iv. N332글리칸, D325 및 H330;
    v. N332글리칸, D325, T63 및 L179;
    vi. N332글리칸, D325, T63 및 T320;
    vii. N332글리칸, D325, T63 및 H330;
    viii. N332글리칸, D325, L179 및 T320;
    ix. N332글리칸, D325, L179 및 H330;
    x. N332글리칸, D325, T320 및 H330;
    xi. N332글리칸, D325, T63, T320 및 H330;
    xii. N332글리칸, D325, T63, L179 및 T320;
    xiii. N332글리칸, D325, T63, L179 및 H330;
    xiv. N332글리칸, D325, L179, T320 및 H330; 또는
    xv. N332글리칸, D325, T63, L179, T320 및 H330.
  3. 제1항에 있어서, 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 포함하는, 방법:
    i. N332글리칸, D325 및 T63;
    ii. N332글리칸, D325 및 L179;
    iii. N332글리칸, D325 및 T320; 또는
    iv. N332글리칸, D325 및 H330.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 포함하는, 방법:
    i. N332글리칸, D325, T63 및 L179;
    ii. N332글리칸, D325, T63 및 T320;
    iii. N332글리칸, D325, T63 및 H330;
    iv. N332글리칸, D325, L179 및 T320;
    v. N332글리칸, D325, L179 및 H330; 또는
    vi. N332글리칸, D325, T320 및 H330.
  5. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 포함하는, 방법:
    i. N332글리칸, D325, L179, T320 및 H330;
    ii. N332글리칸, D325, T63, T320 및 H330;
    iii. N332글리칸, D325, T63, L179 및 T320; 또는
    iv. N332글리칸, D325, T63, L179 및 H330.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 포함하는, 방법:
    i. N332글리칸, D325, T63 및 H330;
    ii. N332글리칸, D325, T320 및 H330;
    iii. N332글리칸, D325, L179, T320 및 H330; 또는
    iv. N332글리칸, D325, T63, L179, T320 및 H330.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 하기 아미노산 잔기 중 하나 이상을 추가로 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체인, 방법:
    i. 글리칸301;
    ii. K677;
    iii. not_W17;
    iv. not_R747;
    v. 삽입_321.01;
    vi. E429;
    vii. Q442;
    viii. R335;
    ix. I165;
    x. S393;
    xi. I307;
    xii. 295 글리칸; 및/또는
    xiii. N300.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HIV의 집단 내의 HIV 종의 적어도 90%, 예를 들어, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%는 상기 언급된 아미노산 잔기를 포함하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 GS-9722, GS-9721, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, GS-2872, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 GS-9722, GS-9721, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-124, PGT-134, GS-2872, 10-1074, 10-1074-J, PGT-122 및 PGT-123으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 표시된 위치(EU 인덱스 넘버링)에서 하기 아미노산을 포함하는 Fc 영역을 포함하는, 방법:
    i. 252번 위치의 티로신, 254번 위치의 트레오닌 및 256번 위치의 글루탐산(YTE); 또는
    ii. 428번 위치의 류신 및 434번 위치의 세린(LS).
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 표시된 위치(EU 인덱스 넘버링)에서 하기 아미노산을 포함하는 Fc 영역을 포함하는, 방법:
    i. 239번 위치의 아스파르테이트 및 332번 위치의 글루타메이트(DE);
    ii. 239번 위치의 아스파르테이트, 332번 위치의 글루타메이트 및 330번 위치의 류신(DEL);
    iii. 239번 위치의 아스파르테이트, 332번 위치의 글루타메이트, 236번 위치의 알라닌(DEA); 또는
    iv. 239번 위치의 아스파르테이트, 332번 위치의 글루타메이트, 236번 위치의 알라닌 및 330번 위치의 류신(DEAL).
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 항원 결합 단편은 scFv, Fab, Fab2, Fab', F(ab')2, Fv 및 다이아바디로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 다중특이성 항체인, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체는 HIV로 급성 감염된 대상체인, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 항체는 Fiebig 단계 IV 또는 그 이전 단계의 HIV 감염을 갖는 인간 대상체에게 투여되는, 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 항체는 혈청전환되지 않은 인간 대상체에게 투여되는, 방법.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체는 HIV로 최근 감염된 대상체인, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 항체는 Fiebig 단계 V 또는 Fiebig 단계 VI의 HIV 감염을 갖는 인간 대상체에게 투여되는, 방법.
  21. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체는 HIV로 만성 감염된 대상체인, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체는 HIV 클레이드 B 바이러스로 감염된 대상체인, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 포함하는, 방법:
    i. N332글리칸, D325, T63 및 H330;
    ii. N332글리칸, D325, L179, T320 및 H330; 또는
    iii. N332글리칸, D325, T63, L179, T320 및 H330.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체는 HIV 클레이드 A 바이러스로 감염된 대상체인, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체는 HIV 클레이드 C 바이러스로 감염된 대상체인, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, HIV 감염을 치료하기 위한 1종 이상의 추가적인 치료제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 항레트로바이러스 요법(ART)을 받고 있지 않거나, ART는 상기 항체의 투여 전에 중단되는, 방법.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, ART는 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 1회 이상의 투여 후에 중단되는, 방법.
  29. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 항레트로바이러스 요법(ART) 제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하는 제2 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    i. 제2 가변 루프(V2) 및/또는 Env 삼량체 정점(trimer apex);
    ii. CD4 결합 부위(CD4bs);
    iii. gp120/gp41 경계면; 또는
    iv. gp120의 사일런트 페이스(silent face).
  31. 제30항에 있어서, 상기 제2 항체 또는 그의 항원 결합 단편은, 제2 가변 루프(V2) 및/또는 Env 삼량체 정점 내의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, PG9, PG16, PGC14, PGG14, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGT-145, CH01, CH59, PGDM1400, CAP256, CAP256-VRC26.08, CAP256-VRC26.09, CAP256-VRC26.25, PCT64-24E 및 VRC38.01로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는, 방법.
  32. 제30항에 있어서, 상기 제2 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 CD4 결합 부위(CD4bs) 내의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는, 방법: b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01 VRC08, VRC0801, NIH45-46, GS-9723, GS-5423, 3BNC117, 3BNC60, VRC-PG04, PGV04; CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, N6LS (VRC-HIVMAB091-00-AB), N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 및 CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 및 N60P25.
  33. 제30항에 있어서, 상기 제2 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 gp120/gp41 경계면 내의 gp120의 에피토프 또는 영역에 결합하며, PGT-151, CAP248-2B, 35O22, 8ANC195, ACS202, VRC34 및 VRC34.01로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는, 방법.
  34. 제30항에 있어서, 상기 제2 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 gp120 사일런트 페이스의 에피토프 또는 영역에 결합하며, 항체 VRC-PG05로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는, 방법.
  35. 제30항에 있어서, 상기 제2 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 막 근위 영역(MPER) 내의 gp41의 에피토프 또는 영역에 결합하며, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, 4E10, DH511.11P, 2F5, 7b2 및 LN01로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는, 방법.
  36. 제30항에 있어서, 상기 제2 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 gp41 융합 펩타이드의 에피토프 또는 영역에 결합하며, VRC34 및 ACS202로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는, 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, TLR 효능제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 TLR 효능제는 TLR2 효능제, TLR3 효능제, TLR7 효능제, TLR8 효능제 또는 TLR9 효능제인, 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 TLR7 효능제는 베사톨리모드, 이미퀴모드, 및 레시퀴모드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 미리결정된 간격으로의, 선택적으로 TLR 효능제와 함께, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 다중 투여를 포함하는, 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 1회 이상의 투여 후, 상기 대상체는 적어도 6 개월, 적어도 1 년, 적어도 2 년, 적어도 3 년, 또는 그 초과 동안 항-레트로바이러스 치료(ART)의 부재 하에서 HIV 또는 AIDS의 증상을 나타내지 않는, 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 1회 이상의 투여 후, 상기 대상체는 적어도 6 개월, 적어도 1 년, 적어도 2 년, 적어도 3 년, 또는 그 초과 동안 항-레트로바이러스 치료(ART)의 부재 하에서 혈액 ml당 500 미만, 예를 들어 400 미만, 300 미만, 200 미만, 100 미만, 50 미만의 바이러스 부하 카피를 갖는, 방법.
  43. 제3 가변 루프(V3) 내의 gp120의 에피토프 및/또는 N332 올리고만노스 글리칸을 포함하는 고 만노스 패치에 결합하는 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대해 감수성인 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 인간 대상체를 확인하는 방법으로서, 상기 인간 대상체로부터의 생물학적 샘플에서 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV를 확인하는 단계 - 아미노산 위치는 서열 번호 4를 기준으로 함 - 를 포함하는, 방법: N332글리칸, D325, 및 T63, L179, T320, 및 H330으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 잔기.
  44. 제43항에 있어서, 상기 대상체는 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체인, 방법:
    i. N332글리칸, D325 및 T63;
    ii. N332글리칸, D325 및 L179;
    iii. N332글리칸, D325 및 T320;
    iv. N332글리칸, D325 및 H330;
    v. N332글리칸, D325, T63 및 L179;
    vi. N332글리칸, D325, T63 및 T320;
    vii. N332글리칸, D325, T63 및 H330;
    viii. N332글리칸, D325, L179 및 T320;
    ix. N332글리칸, D325, L179 및 H330;
    x. N332글리칸, D325, T320 및 H330;
    xi. N332글리칸, D325, T63, T320 및 H330;
    xii. N332글리칸, D325, T63, L179 및 T320;
    xiii. N332글리칸, D325, T63, L179 및 H330;
    xiv. N332글리칸, D325, L179, T320 및 H330; 또는
    xv. N332글리칸, D325, T63, L179, T320 및 H330.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 대상체는 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체인, 방법:
    i. N332글리칸, D325 및 T63;
    ii. N332글리칸, D325 및 L179;
    iii. N332글리칸, D325 및 T320; 또는
    iv. N332글리칸, D325 및 H330.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체인, 방법:
    i. N332글리칸, D325, T63 및 L179;
    ii. N332글리칸, D325, T63 및 T320;
    iii. N332글리칸, D325, T63 및 H330;
    iv. N332글리칸, D325, L179 및 T320;
    v. N332글리칸, D325, L179 및 H330; 또는
    vi. N332글리칸, D325, T320 및 H330.
  47. 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 포함하는, 방법:
    i. N332글리칸, D325, L179, T320 및 H330;
    ii. N332글리칸, D325, T63, T320 및 H330;
    iii. N332글리칸, D325, T63, L179 및 T320; 또는
    iv. N332글리칸, D325, T63, L179 및 H330.
  48. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 포함하는, 방법:
    i. N332글리칸, D325, T63 및 H330;
    ii. N332글리칸, D325, T320 및 H330;
    iii. N332글리칸, D325, L179, T320 및 H330; 또는
    iv. N332글리칸, D325, T63, L179, T320 및 H330.
  49. 제43항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 포함하는, 방법:
    i. 글리칸301;
    ii. K677;
    iii. not_W17;
    iv. not_R747;
    v. 삽입_321.01;
    vi. E429;
    vii. Q442;
    viii. R335;
    ix. I165;
    x. S393;
    xi. I307;
    xii. 295 글리칸; 및/또는
    xiii. N300
  50. 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HIV의 집단 내의 HIV 종의 적어도 90%, 예를 들어, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%는 상기 언급된 아미노산 잔기를 포함하는, 방법.
  51. 제43항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 GS-9722, GS-9721, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 및 VRC29.03으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는, 방법.
  52. 제43항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 GS-9722, GS-9721, PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-124, PGT-134, GS-2872, 10-1074, 10-1074-J, PGT-122 및 PGT-123으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체로부터의 VH 및 VL 영역과 경쟁하거나 이를 포함하는, 방법.
  53. 제43항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체는 HIV로 급성 감염된 대상체인, 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 항체는 Fiebig 단계 IV 또는 그 이전 단계의 HIV 감염을 갖는 인간 대상체에게 투여되는, 방법.
  55. 제53항에 있어서, 상기 항체는 혈청전환되지 않은 인간 대상체에게 투여되는, 방법.
  56. 제43항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체는 HIV로 최근 감염된 대상체인, 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 항체는 Fiebig 단계 V 또는 Fiebig 단계 VI의 HIV 감염을 갖는 인간 대상체에게 투여되는, 방법.
  58. 제43항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체는 HIV로 만성 감염된 대상체인, 방법.
  59. 제43항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체는 HIV 클레이드 B 바이러스로 감염된 대상체인, 방법.
  60. 제59항에 있어서, 하기 아미노산 잔기를 포함하는 gp120을 발현하는 HIV 또는 HIV의 집단으로 감염된 대상체를 확인하는 단계를 포함하는, 방법:
    i. N332글리칸, D325, T63 및 H330;
    ii. N332글리칸, D325, L179, T320 및 H330; 또는
    iii. N332글리칸, D325, T63, L179, T320 및 H330.
  61. 제43항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체는 HIV 클레이드 A 바이러스로 감염된 대상체인, 방법.
  62. 제43항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체는 HIV 클레이드 C 바이러스로 감염된 대상체인, 방법.
  63. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gp120 아미노산은 상기 대상체로부터 단리된 HIV 또는 HIV의 집단으로부터 발현되는 하나 이상의 gp120 폴리펩타이드 서열에서 확인되는, 방법.
  64. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gp120 아미노산은 상기 대상체로부터 단리된 HIV 또는 HIV의 집단으로부터의 하나 이상의 gp120 폴리뉴클레오타이드 서열에서 확인되는, 방법.
  65. 제64항에 있어서, HIV의 집단으로부터의 gp120을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 대해 차세대 시퀀싱(NGS)을 수행하는 단계를 포함하는, 방법.
  66. 제65항에 있어서, gp120 변이체는 상기 바이러스 집단의 약 1%의 빈도 수준으로 검출되는, 방법.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 gp120 아미노산은 상기 대상체로부터의 하나 이상의 생물학적 샘플에서 확인되며, 상기 하나 이상의 생물학적 샘플은 혈액, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 혈청, 혈장, 정액 또는 림프절로부터 얻어지는, 방법.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 혈청 또는 혈장 샘플에서 HIV RNA의 집단을 확인하는 단계를 포함하는, 방법.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 얻는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  70. 제69항에 있어서, 둘 이상의 생물학적 샘플은 상기 대상체로부터 얻어지는, 방법.
  71. 제70항에 있어서, 상기 둘 이상의 생물학적 샘플은 둘 이상의 상이한 시점에서 동일한 조직 또는 유체로부터 얻어지는, 방법.
  72. 제70항에 있어서, 상기 둘 이상의 생물학적 샘플은 상이한 조직 또는 유체로부터, 또는 상이한 해부학적 위치로부터 얻어지는, 방법.
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