CN113874037A - 鉴定对采用gp120 v3聚糖导向的抗体的疗法敏感的hiv患者的方法 - Google Patents
鉴定对采用gp120 v3聚糖导向的抗体的疗法敏感的hiv患者的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113874037A CN113874037A CN202080037770.7A CN202080037770A CN113874037A CN 113874037 A CN113874037 A CN 113874037A CN 202080037770 A CN202080037770 A CN 202080037770A CN 113874037 A CN113874037 A CN 113874037A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hiv
- glycans
- antibody
- pgt
- antigen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 159
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 11
- 150000004676 glycans Chemical group 0.000 claims abstract description 62
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 240
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 237
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 237
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 237
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 193
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 113
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 105
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 72
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 61
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 60
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 59
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 58
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 53
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 52
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 50
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 46
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 36
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 33
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 claims description 33
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 claims description 31
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 claims description 30
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 27
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 27
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 20
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 20
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 20
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 claims description 19
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 19
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 18
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 claims description 17
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 claims description 17
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 16
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 16
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 14
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 14
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 13
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims description 12
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 claims description 12
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 11
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 11
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 10
- 239000013638 trimer Substances 0.000 claims description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 8
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 claims description 8
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 8
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 claims description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 7
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 claims description 7
- 229940124614 TLR 8 agonist Drugs 0.000 claims description 6
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 6
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 claims description 5
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 claims description 5
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 claims description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 5
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 claims description 5
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 claims description 5
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 claims description 4
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 claims description 4
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 claims description 4
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940044655 toll-like receptor 9 agonist Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims 57
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 242
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 141
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 108
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 83
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 71
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 57
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 54
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 44
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 41
- -1 carrier Substances 0.000 description 40
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 38
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 34
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 32
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 31
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 30
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 30
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 description 29
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 28
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 28
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 24
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 24
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 24
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 23
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 23
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 23
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 23
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 22
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 22
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 22
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 22
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 21
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 20
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 19
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 19
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 18
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 18
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 18
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 17
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 17
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 17
- 229960004946 tenofovir alafenamide Drugs 0.000 description 17
- LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N tenofovir alafenamide Chemical compound O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N 0.000 description 17
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 16
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 16
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 16
- SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N tenofovir alafenamide fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N 0.000 description 16
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 15
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 15
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 15
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 14
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 14
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 14
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 12
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 12
- 229940033330 HIV vaccine Drugs 0.000 description 12
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 12
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 12
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 11
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 11
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 11
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 229960002542 dolutegravir Drugs 0.000 description 11
- RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N dolutegravir Chemical compound C([C@@H]1OCC[C@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N 0.000 description 11
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 11
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 11
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 11
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 10
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 10
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 10
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 10
- UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N [(1s,4r)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl]methanol;4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 description 10
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 10
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 9
- 102100038720 Histone deacetylase 9 Human genes 0.000 description 9
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 9
- 108091008028 Immune checkpoint receptors Proteins 0.000 description 9
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 9
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 9
- YSIBYEBNVMDAPN-CMDGGOBGSA-N (e)-4-oxo-4-(3-triethoxysilylpropylamino)but-2-enoic acid Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCNC(=O)\C=C\C(O)=O YSIBYEBNVMDAPN-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 8
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 8
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 8
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 8
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 8
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 8
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 8
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 8
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 8
- 102100033627 Killer cell immunoglobulin-like receptor 3DL1 Human genes 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100029740 Poliovirus receptor Human genes 0.000 description 8
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 125000000613 asparagine group Chemical class N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 8
- 229960003796 atazanavir sulfate Drugs 0.000 description 8
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 8
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 8
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 8
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 8
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 8
- 230000000503 lectinlike effect Effects 0.000 description 8
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 8
- 108010048507 poliovirus receptor Proteins 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 8
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 8
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 7
- 102100038077 CD226 antigen Human genes 0.000 description 7
- 101000884298 Homo sapiens CD226 antigen Proteins 0.000 description 7
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 7
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 7
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 7
- 102100033726 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 Human genes 0.000 description 7
- 229960000531 abacavir sulfate Drugs 0.000 description 7
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 7
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 7
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 7
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 7
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 7
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 102100037435 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Human genes 0.000 description 6
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 6
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 6
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 6
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 6
- 229940099797 HIV integrase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 6
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 6
- 101000679851 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 6
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 6
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 6
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 6
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 6
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 6
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 6
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 6
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 6
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 6
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- RRTPWQXEERTRRK-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)oxybutyl]octadecanamide Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(OCCCCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C(CCCC)=NC3=C(N)N=C21 RRTPWQXEERTRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 6
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 6
- JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N tenofovir disoproxil Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 6
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010000807 Acute HIV infection Diseases 0.000 description 5
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 5
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 5
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 5
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 5
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 5
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 5
- 101000945351 Homo sapiens Killer cell immunoglobulin-like receptor 3DL1 Proteins 0.000 description 5
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 241001183012 Modified Vaccinia Ankara virus Species 0.000 description 5
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 5
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 229940124765 capsid inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 5
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 5
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 5
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 5
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 229960003560 tenofovir alafenamide fumarate Drugs 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 108010057840 ALT-803 Proteins 0.000 description 4
- 101710127675 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Proteins 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 4
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 4
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 4
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 4
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 4
- 108010007707 Hepatitis A Virus Cellular Receptor 2 Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 4
- 101000764263 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Proteins 0.000 description 4
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 4
- 101000648507 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Proteins 0.000 description 4
- 101000801255 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 Proteins 0.000 description 4
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 4
- 108010064899 Human Immunodeficiency Virus Ribonuclease H Proteins 0.000 description 4
- 102100021032 Immunoglobulin superfamily member 11 Human genes 0.000 description 4
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 4
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 108010017535 Interleukin-15 Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000004556 Interleukin-15 Receptors Human genes 0.000 description 4
- OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O.N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 102100022682 NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 4
- 102100038082 Natural killer cell receptor 2B4 Human genes 0.000 description 4
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 4
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 4
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- 229940044606 RIG-I agonist Drugs 0.000 description 4
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 4
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 4
- 102100024586 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 14 Human genes 0.000 description 4
- 102100035283 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Human genes 0.000 description 4
- 102100026890 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Human genes 0.000 description 4
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 4
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 4
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 4
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 4
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 4
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 4
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 4
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 4
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 4
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 4
- 229940120920 lamivudine and tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 4
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 4
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 4
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 4
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229960004481 rilpivirine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- KZVVGZKAVZUACK-BJILWQEISA-N rilpivirine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 KZVVGZKAVZUACK-BJILWQEISA-N 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 229940120938 zidovudine and lamivudine Drugs 0.000 description 4
- NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-benzyl-2-hydroxy-5-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CN(CC(O)CC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC2C3=CC=CC=C3CC2O)C(C(=O)NC(C)(C)C)CN1CC1=CC=CN=C1 NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;1-[(2r,4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 0.000 description 3
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 3
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 3
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 3
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 description 3
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 3
- 101100383153 Caenorhabditis elegans cdk-9 gene Proteins 0.000 description 3
- 101710205625 Capsid protein p24 Proteins 0.000 description 3
- 102100038132 Endogenous retrovirus group K member 6 Pro protein Human genes 0.000 description 3
- 101710121417 Envelope glycoprotein Proteins 0.000 description 3
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 3
- 229940125771 GS-9688 Drugs 0.000 description 3
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 3
- 101710177326 Histone deacetylase 9 Proteins 0.000 description 3
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 3
- 101001032092 Homo sapiens Histone deacetylase 9 Proteins 0.000 description 3
- 101100020147 Homo sapiens KIR3DL1 gene Proteins 0.000 description 3
- 101001027081 Homo sapiens Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DL1 Proteins 0.000 description 3
- 101000945371 Homo sapiens Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DL2 Proteins 0.000 description 3
- 101000945333 Homo sapiens Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DL3 Proteins 0.000 description 3
- 101000971513 Homo sapiens Natural killer cells antigen CD94 Proteins 0.000 description 3
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 3
- 101000679921 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 21 Proteins 0.000 description 3
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 3
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 3
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 3
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 3
- 102100037363 Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DL1 Human genes 0.000 description 3
- 102100033599 Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DL2 Human genes 0.000 description 3
- 102100033634 Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DL3 Human genes 0.000 description 3
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 3
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 3
- 102100021462 Natural killer cells antigen CD94 Human genes 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 3
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 3
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 101710177166 Phosphoprotein Proteins 0.000 description 3
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 3
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 3
- 101710149951 Protein Tat Proteins 0.000 description 3
- 101710083287 SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 3
- IRHXGOXEBNJUSN-YOXDLBRISA-N Saquinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 IRHXGOXEBNJUSN-YOXDLBRISA-N 0.000 description 3
- 101710149279 Small delta antigen Proteins 0.000 description 3
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 3
- 101710196623 Stimulator of interferon genes protein Proteins 0.000 description 3
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 3
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 3
- 102100033447 T-lymphocyte surface antigen Ly-9 Human genes 0.000 description 3
- 108091007178 TNFRSF10A Proteins 0.000 description 3
- JKGGPMOUIAAJAA-YEPSODPASA-N Thr-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JKGGPMOUIAAJAA-YEPSODPASA-N 0.000 description 3
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022563 Tubulin polymerization-promoting protein Human genes 0.000 description 3
- 102100033725 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 16 Human genes 0.000 description 3
- 102100022205 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 21 Human genes 0.000 description 3
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 3
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 3
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 3
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 3
- PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L calcium;[(2r,3s)-1-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-[[(3s)-oxolan-3-yl]oxycarbonylamino]-4-phenylbutan-2-yl] phosphate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]([C@H](OP([O-])([O-])=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- MEPNHSOMXMALDZ-UHFFFAOYSA-N delavirdine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 MEPNHSOMXMALDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000475 delavirdine mesylate Drugs 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 108700004025 env Genes Proteins 0.000 description 3
- 101150030339 env gene Proteins 0.000 description 3
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002933 fosamprenavir calcium Drugs 0.000 description 3
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 3
- 229940124784 gp41 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000002835 hiv fusion inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 3
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 229960004243 indinavir sulfate Drugs 0.000 description 3
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 3
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 3
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 3
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- QAHLFXYLXBBCPS-IZEXYCQBSA-N methyl n-[(2s)-1-[[(5s)-5-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-6-hydroxyhexyl]amino]-1-oxo-3,3-diphenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H](NC(=O)OC)C(=O)NCCCC[C@@H](CO)N(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)C1=CC=CC=C1 QAHLFXYLXBBCPS-IZEXYCQBSA-N 0.000 description 3
- 229960005230 nelfinavir mesylate Drugs 0.000 description 3
- NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N nelfinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000012313 reversal agent Substances 0.000 description 3
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 3
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 3
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 3
- 229960003542 saquinavir mesylate Drugs 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 3
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 3
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 3
- 229950003036 vesatolimod Drugs 0.000 description 3
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 3
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 3
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 3
- ICLAYQQKWJGHBV-XJZMHMBSSA-N (2s)-2-[[(3r)-3-decoxytetradecanoyl]amino]-3-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-[[(3r)-3-decoxytetradecanoyl]amino]-4-[(3r)-3-decoxytetradecanoyl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-phosphonooxyoxan-2-yl]oxypropanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H](OCCCCCCCCCC)CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCC)[C@H]1NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCC ICLAYQQKWJGHBV-XJZMHMBSSA-N 0.000 description 2
- QARLNMDDSQMINK-BVRKHOPBSA-N (3R)-1-[[7-cyano-2-[3-[3-[[3-[[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]methyl]-1,7-naphthyridin-8-yl]amino]-2-methylphenyl]-2-methylphenyl]-1,3-benzoxazol-5-yl]methyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound C(#N)C1=CC(=CC=2N=C(OC=21)C=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C(=CC=C1)NC=1N=CC=C2C=C(C=NC=12)CN1C[C@@H](CC1)O)C)C)CN1C[C@@H](CC1)C(=O)O QARLNMDDSQMINK-BVRKHOPBSA-N 0.000 description 2
- LSXUTRRVVSPWDZ-MKKUMYSQSA-N (5s,8s,10ar)-n-benzhydryl-5-[[(2s)-2-(methylamino)propanoyl]amino]-3-(3-methylbutanoyl)-6-oxo-1,2,4,5,8,9,10,10a-octahydropyrrolo[1,2-a][1,5]diazocine-8-carboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1CC[C@@H]2CCN(C[C@@H](C(N21)=O)NC(=O)[C@H](C)NC)C(=O)CC(C)C)NC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LSXUTRRVVSPWDZ-MKKUMYSQSA-N 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWGKZKKNJOQUSG-SFHVURJKSA-N 2-[[4-[[2-amino-4-[[(3s)-1-hydroxyhexan-3-yl]amino]-6-methylpyrimidin-5-yl]methyl]-3-methoxyphenyl]methyl-(2,2,2-trifluoroethyl)amino]acetic acid Chemical compound CCC[C@@H](CCO)NC1=NC(N)=NC(C)=C1CC1=CC=C(CN(CC(O)=O)CC(F)(F)F)C=C1OC XWGKZKKNJOQUSG-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- SDLWKRZBLTZSEL-UHFFFAOYSA-N 3-[5-amino-2-[2-[4-[2-(3,3-difluoro-3-phosphonopropoxy)ethoxy]-2-methylphenyl]ethyl]benzo[f][1,7]naphthyridin-8-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC(OCCOCCC(F)(F)P(O)(O)=O)=CC=C1CCC1=CN=C(C(N)=NC=2C3=CC=C(CCC(O)=O)C=2)C3=C1 SDLWKRZBLTZSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4,6-trimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFMPVTVPXHNXOT-HNNXBMFYSA-N 6-amino-2-[(2s)-pentan-2-yl]oxy-9-(5-piperidin-1-ylpentyl)-7h-purin-8-one Chemical compound C12=NC(O[C@@H](C)CCC)=NC(N)=C2NC(=O)N1CCCCCN1CCCCC1 LFMPVTVPXHNXOT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229940023859 AIDSVAX Drugs 0.000 description 2
- 102100033391 ATP-dependent RNA helicase DDX3X Human genes 0.000 description 2
- 102100022089 Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Human genes 0.000 description 2
- 102100021984 C-C motif chemokine 4-like Human genes 0.000 description 2
- 101150017501 CCR5 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010041397 CD4 Antigens Proteins 0.000 description 2
- 102100036008 CD48 antigen Human genes 0.000 description 2
- 102100037904 CD9 antigen Human genes 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 101100005789 Caenorhabditis elegans cdk-4 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100113692 Caenorhabditis elegans clk-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 2
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100024646 Cell adhesion molecule 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710197434 Cell adhesion molecule 2 Proteins 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 2
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 2
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 2
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100024457 Cyclin-dependent kinase 9 Human genes 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102100031351 Galectin-9 Human genes 0.000 description 2
- 101710121810 Galectin-9 Proteins 0.000 description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 2
- 230000005154 HIV tropism Effects 0.000 description 2
- 241000560067 HIV-1 group M Species 0.000 description 2
- 102100034459 Hepatitis A virus cellular receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 2
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 2
- 101000952099 Homo sapiens Antiviral innate immune response receptor RIG-I Proteins 0.000 description 2
- 101000777471 Homo sapiens C-C motif chemokine 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000896959 Homo sapiens C-C motif chemokine 4-like Proteins 0.000 description 2
- 101100334515 Homo sapiens FCGR3A gene Proteins 0.000 description 2
- 101001019455 Homo sapiens ICOS ligand Proteins 0.000 description 2
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 2
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 2
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 2
- 101001109508 Homo sapiens NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 101000589305 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001125026 Homo sapiens Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000633778 Homo sapiens SLAM family member 5 Proteins 0.000 description 2
- 101000652359 Homo sapiens Spermatogenesis-associated protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 2
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 2
- 101001018021 Homo sapiens T-lymphocyte surface antigen Ly-9 Proteins 0.000 description 2
- 101100370001 Homo sapiens TNFSF14 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000763579 Homo sapiens Toll-like receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000763537 Homo sapiens Toll-like receptor 10 Proteins 0.000 description 2
- 101000669460 Homo sapiens Toll-like receptor 5 Proteins 0.000 description 2
- 101000669406 Homo sapiens Toll-like receptor 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000764622 Homo sapiens Transmembrane and immunoglobulin domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001102797 Homo sapiens Transmembrane protein PVRIG Proteins 0.000 description 2
- 101000597779 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Proteins 0.000 description 2
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 2
- 101000795167 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Proteins 0.000 description 2
- 101000795169 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 description 2
- 101000801254 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 16 Proteins 0.000 description 2
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 241001135569 Human adenovirus 5 Species 0.000 description 2
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 101150112877 IGSF11 gene Proteins 0.000 description 2
- 229940126063 INCB086550 Drugs 0.000 description 2
- 101710115854 Immunoglobulin superfamily member 11 Proteins 0.000 description 2
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 2
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 101150069255 KLRC1 gene Proteins 0.000 description 2
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 101100404845 Macaca mulatta NKG2A gene Proteins 0.000 description 2
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100025207 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Human genes 0.000 description 2
- 101100481579 Mus musculus Tlr11 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100481580 Mus musculus Tlr12 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000597780 Mus musculus Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Proteins 0.000 description 2
- BRYXUCLEHAUSDY-WEWMWRJBSA-N N-[(1S)-1-[3-[4-chloro-3-(methanesulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)indazol-7-yl]-6-(3-methyl-3-methylsulfonylbut-1-ynyl)pyridin-2-yl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-2-[(2S,4R)-5,5-difluoro-9-(trifluoromethyl)-7,8-diazatricyclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-dien-7-yl]acetamide Chemical compound O=S(=O)(C(C)(C)C#CC1=NC(=C(C2=CC=C(Cl)C=3C(NS(=O)(=O)C)=NN(CC(F)(F)F)C2=3)C=C1)[C@@H](NC(=O)CN1N=C(C=2[C@@H]3[C@H](C(C1=2)(F)F)C3)C(F)(F)F)CC1=CC(F)=CC(F)=C1)C BRYXUCLEHAUSDY-WEWMWRJBSA-N 0.000 description 2
- 108010007843 NADH oxidase Proteins 0.000 description 2
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 2
- 102100022701 NKG2-E type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 2
- 102100022700 NKG2-F type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 2
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 2
- 102100032851 Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 2
- 102100029441 Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 239000012648 POLY-ICLC Substances 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 2
- 102100029216 SLAM family member 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100029197 SLAM family member 6 Human genes 0.000 description 2
- 108010074687 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100029215 Signaling lymphocytic activation molecule Human genes 0.000 description 2
- 108091008037 Stimulatory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 2
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 2
- 238000010459 TALEN Methods 0.000 description 2
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102100027010 Toll-like receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100027009 Toll-like receptor 10 Human genes 0.000 description 2
- 102100039357 Toll-like receptor 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100039387 Toll-like receptor 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 2
- 108010043645 Transcription Activator-Like Effector Nucleases Proteins 0.000 description 2
- 102100026224 Transmembrane and immunoglobulin domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100039630 Transmembrane protein PVRIG Human genes 0.000 description 2
- 108010065158 Tumor Necrosis Factor Ligand Superfamily Member 14 Proteins 0.000 description 2
- 102100036922 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Human genes 0.000 description 2
- 102100029675 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Human genes 0.000 description 2
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 2
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 2
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 2
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710113286 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 2
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 2
- 108010017070 Zinc Finger Nucleases Proteins 0.000 description 2
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 2
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229940021704 adenovirus vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- HDRGJRSISASRAJ-WKPMUQCKSA-N bazlitoran Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(=O)(S)O[C@@H]2[C@@H](COP(=O)(S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP(=O)(S)O[C@H]4C[C@@H](O[C@@H]4COP(=O)(S)O[C@H]5C[C@@H](O[C@@H]5COP(=O)(S)O[C@H]6C[C@@H](O[C@@H]6COP(=O)(S)O[C@H]7C[C@@H](O[C@@H]7COP(=O)(S)O[C@H]8C[C@@H](O[C@@H]8COP(=O)(S)O[C@H]9C[C@@H](O[C@@H]9COP(=O)(S)O[C@H]%10C[C@@H](O[C@@H]%10COP(=O)(S)O[C@@H]%11[C@@H](COP(=O)(S)O[C@@H]%12[C@@H](COP(=O)(S)O[C@H]%13C[C@@H](O[C@@H]%13COP(=O)(S)O[C@H]%14C[C@@H](O[C@@H]%14COP(=O)(S)O[C@H]%15C[C@@H](O[C@@H]%15COP(=O)(S)O[C@H]%16C[C@@H](O[C@@H]%16COP(=O)(S)O[C@H]%17C[C@@H](O[C@@H]%17COP(=O)(S)O[C@H]%18C[C@@H](O[C@@H]%18CO)N%19C=CC(=NC%19=O)N)N%20C=C(C)C(=O)NC%20=O)n%21cnc%22c(N)ncnc%21%22)N%23C=C(C)C(=O)NC%23=O)N%24C=CC(=NC%24=O)N)N%25C=C(C)C(=O)NC%25=O)O[C@H]([C@@H]%12OC)n%26cnc%27C(=O)NC(=Nc%26%27)N)O[C@H]([C@@H]%11OC)N%28C=CC(=O)NC%28=O)N%29C=C(C)C(=NC%29=O)N)n%30ccc%31C(=O)NC(=Nc%30%31)N)N%32C=C(C)C(=O)NC%32=O)N%33C=C(C)C(=O)NC%33=O)N%34C=CC(=NC%34=O)N)N%35C=C(C)C(=O)NC%35=O)N%36C=CC(=NC%36=O)N)N%37C=C(C)C(=O)NC%37=O)O[C@H]([C@@H]2OC)n%38cnc%39C(=O)NC(=Nc%38%39)N)O[C@H]1N%40C=CC(=O)NC%40=O HDRGJRSISASRAJ-WKPMUQCKSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940023860 canarypox virus HIV vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- YDDGKXBLOXEEMN-IABMMNSOSA-N chicoric acid Chemical class O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDGKXBLOXEEMN-IABMMNSOSA-N 0.000 description 2
- SZMJVTADHFNAIS-BJMVGYQFSA-N chidamide Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)\C=C\C1=CC=CN=C1 SZMJVTADHFNAIS-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 2
- 229950009221 chidamide Drugs 0.000 description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 2
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 2
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229950006497 dapivirine Drugs 0.000 description 2
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 2
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 2
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N entinostat Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005837 entinostat Drugs 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 2
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 210000004475 gamma-delta t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004837 gut-associated lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 2
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 108010093036 interleukin receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000002467 interleukin receptors Human genes 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 2
- 229940120922 lopinavir and ritonavir Drugs 0.000 description 2
- 229940126582 mRNA vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 108010041596 mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Proteins 0.000 description 2
- DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N n-[(2s)-3-methyl-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylbutan-2-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCCC1)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- JOWXJLIFIIOYMS-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[[2-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl-methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=C(SC(CN(C)C=2N=CC(=CN=2)C(=O)NO)=C2)C2=N1 JOWXJLIFIIOYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 2
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- BWCCVIRGUMYIHE-UHFFFAOYSA-N phosphane;azide Chemical compound P.[N-]=[N+]=[N-] BWCCVIRGUMYIHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700002563 poly ICLC Proteins 0.000 description 2
- 229940115270 poly iclc Drugs 0.000 description 2
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 2
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 2
- 229940023143 protein vaccine Drugs 0.000 description 2
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229940121336 telratolimod Drugs 0.000 description 2
- 229950007121 tilsotolimod Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 2
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- IZJJFUQKKZFVLH-ZILBRCNQSA-N (1R,6R,8R,9R,10S,15R,17R,18R)-8,17-bis(6-aminopurin-9-yl)-12-hydroxy-3-oxo-3-sulfanyl-12-sulfanylidene-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecane-9,18-diol Chemical compound Nc1ncnc2n(cnc12)[C@@H]1O[C@@H]2COP(S)(=O)O[C@@H]3[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=S)O[C@H]2[C@H]1O)O[C@H]3n1cnc2c(N)ncnc12 IZJJFUQKKZFVLH-ZILBRCNQSA-N 0.000 description 1
- FWBIJYAFBSWBPA-FNZWTVRRSA-N (2S)-4-[[6-benzyl-1-[(1S)-1-(4-methoxy-6-oxopyran-2-yl)-2-phenylethyl]-4-oxopyridine-3-carbonyl]amino]-2-methyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound COc1cc(oc(=O)c1)[C@H](Cc1ccccc1)n1cc(C(=O)NC(=O)C[C@H](C)C(O)=O)c(=O)cc1Cc1ccccc1 FWBIJYAFBSWBPA-FNZWTVRRSA-N 0.000 description 1
- RMUUAKSNUFVKKT-PMTCXZIRSA-N (2r,3r)-2,3-bis[[(e)-3-(3,4-diacetyloxyphenyl)prop-2-enoyl]oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1\C=C\C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)\C=C\C1=CC=C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)=C1 RMUUAKSNUFVKKT-PMTCXZIRSA-N 0.000 description 1
- HSHPBORBOJIXSQ-HARLFGEKSA-N (2s)-1-[(2s)-2-cyclohexyl-2-[[(2s)-2-(methylamino)propanoyl]amino]acetyl]-n-[2-(1,3-oxazol-2-yl)-4-phenyl-1,3-thiazol-5-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)NC2=C(N=C(S2)C=2OC=CN=2)C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 HSHPBORBOJIXSQ-HARLFGEKSA-N 0.000 description 1
- UFPFGVNKHCLJJO-SSKFGXFMSA-N (2s)-n-[(1s)-1-cyclohexyl-2-[(2s)-2-[4-(4-fluorobenzoyl)-1,3-thiazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C=2SC=C(N=2)C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCCCC1 UFPFGVNKHCLJJO-SSKFGXFMSA-N 0.000 description 1
- HCSMRSHIIKPNAK-LSAVBLLPSA-N (2s)-n-[(1s)-2-[(3ar,7as)-6-(2-phenylethyl)-3,3a,4,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl]-1-cyclohexyl-2-oxoethyl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC)C(=O)N2[C@@H]3CN(CCC=4C=CC=CC=4)CC[C@@H]3CC2)CCCCC1 HCSMRSHIIKPNAK-LSAVBLLPSA-N 0.000 description 1
- AKWRNBWMGFUAMF-ZESMOPTKSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-aminopropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amin Chemical compound C[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(N)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AKWRNBWMGFUAMF-ZESMOPTKSA-N 0.000 description 1
- JKYBEBNHZKPBNE-XFFZJAGNSA-N (2z)-4-(2,4-dihydroxyphenyl)-n-hydroxy-2-hydroxyimino-4-oxobutanamide Chemical compound ONC(=O)C(=N/O)\CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O JKYBEBNHZKPBNE-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 1
- AQHMBDAHQGYLIU-XNFHFXFQSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,27r,30s,33s)-27-[2-(dimethylamino)ethylsulfanyl]-30-ethyl-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-24-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18-tris(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10, Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)O)N(C)C(=O)[C@@H](SCCN(C)C)N(C)C1=O AQHMBDAHQGYLIU-XNFHFXFQSA-N 0.000 description 1
- AKLBERUGKZNEJY-RTEPGWBGSA-N (5s,8s,10ar)-3-[3-[[(5s,8s,10ar)-8-(benzhydrylcarbamoyl)-5-[[(2s)-2-(methylamino)propanoyl]amino]-6-oxo-1,2,4,5,8,9,10,10a-octahydropyrrolo[1,2-a][1,5]diazocin-3-yl]sulfonyl]phenyl]sulfonyl-n-benzhydryl-5-[[(2s)-2-(methylamino)propanoyl]amino]-6-oxo-1,2,4 Chemical compound O=C([C@@H]1CC[C@@H]2CCN(C[C@@H](C(N21)=O)NC(=O)[C@H](C)NC)S(=O)(=O)C=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)N1C[C@@H](C(=O)N2[C@@H](CC[C@@H]2CC1)C(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](C)NC)NC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AKLBERUGKZNEJY-RTEPGWBGSA-N 0.000 description 1
- LAMIXXKAWNLXOC-INIZCTEOSA-N (S)-HDAC-42 Chemical compound O=C([C@@H](C(C)C)C=1C=CC=CC=1)NC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 LAMIXXKAWNLXOC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- YSZLFGZFQTTZIQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydrophenanthrene Chemical compound C1CCCC2=C1C=CC1=C2CCCC1 YSZLFGZFQTTZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDDUMTOHNYZQPO-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis{[(2E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-enoyl]oxy}-4,5-dihydroxycyclohexanecarboxylic acid Natural products OC1C(O)CC(C(O)=O)(OC(=O)C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)CC1OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDUMTOHNYZQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDDUMTOHNYZQPO-BBLPPJRLSA-N 1,3-di-O-caffeoylquinic acid Natural products O[C@@H]1C[C@@](C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)(OC(=O)C=Cc1ccc(O)c(O)c1)C(O)=O YDDUMTOHNYZQPO-BBLPPJRLSA-N 0.000 description 1
- YPUCYLJVVMYCHR-KSZLIROESA-N 1-[(1R,9R,10R)-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2,4,6-trien-6-yl]ethanone Chemical compound C(C)(=O)C1=CC=CC=2[C@@]34CCCC[C@H]3[C@@H](CC1=2)NCC4 YPUCYLJVVMYCHR-KSZLIROESA-N 0.000 description 1
- LYMICVBGNUEHGE-FUQPUAIBSA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-4-[[(2r,3s,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound N1([C@@H]2O[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(=S)OC[C@@H]3[C@H](C[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)[C@H]2OC)C=CC(=O)NC1=O LYMICVBGNUEHGE-FUQPUAIBSA-N 0.000 description 1
- JPOJKNJIKXMZRB-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-(3-chloro-5-fluorophenyl)pyrazole-3-carbonyl]imidazolidin-4-one Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC(C=2N(N=C(C=2)C(=O)N2CC(=O)NC2)C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)=C1 JPOJKNJIKXMZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl]phenyl]-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C=2N=C(N=C(N=2)N2CCOCC2)N2CCOCC2)C=C1 DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PITHXAIPACLKNH-UHFFFAOYSA-N 1-[[3,5-bis(hydroxymethyl)-2,4,6-trioxo-1,3,5-triazinan-1-yl]methoxymethyl]-3-(hydroxymethyl)urea Chemical compound OCNC(=O)NCOCN1C(=O)N(CO)C(=O)N(CO)C1=O PITHXAIPACLKNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- ZOAIEFWMQLYMTF-UHFFFAOYSA-N 18-(4-iodophenyl)octadecyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=C(I)C=C1 ZOAIEFWMQLYMTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLIUIBXPEDFJRF-UHFFFAOYSA-N 2-(n-(2-chlorophenyl)anilino)-n-[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound N1=CC(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)=CN=C1N(C=1C(=CC=CC=1)Cl)C1=CC=CC=C1 VLIUIBXPEDFJRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBUUICLVCQQMFP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-bromo-3-(3-chloro-5-cyanophenoxy)-2-fluorophenyl]-n-(2-chloro-4-sulfamoylphenyl)acetamide Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=C(Br)C(OC=2C=C(C=C(Cl)C=2)C#N)=C1F SBUUICLVCQQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULYZYNTDPUEKK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4h-cyclohepta[b]thiophene-3-carboxamide Chemical compound C1CCCCC2=C1SC(N)=C2C(=O)N LULYZYNTDPUEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRACVTOGXXISEZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n'-(2-hydroxybenzoyl)benzohydrazide;2-hydroxy-n'-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)C1=CC=CC=C1O.C=1C=CC=CC=1OCC(O)CNNC(=O)C1=CC=CC=C1O HRACVTOGXXISEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTKLTGBKIDQGQL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[[2-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-morpholin-4-ylbenzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC2=C(C(O)=O)C=C(N3CCOCC3)C=C2N1CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C XTKLTGBKIDQGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-[2-(5-methyl-2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]pyrazol-1-yl]propanamide Chemical compound CC(C)N1N=C(C)N=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(C=2)C2=CN(N=C2)C(C)(C)C(N)=O)C3=N1 BEUQXVWXFDOSAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYMDOVKIWFMTAW-UHFFFAOYSA-N 2-o-(2-ethoxy-2-oxoethyl) 1-o-methyl benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC OYMDOVKIWFMTAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZBCHWVBQOTNZ-PSEXTPKNSA-N 3,5-di-O-caffeoyl quinic acid Chemical class O([C@@H]1C[C@](O)(C[C@H]([C@@H]1O)OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 KRZBCHWVBQOTNZ-PSEXTPKNSA-N 0.000 description 1
- ZTGKHKPZSMMHNM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethenyl)benzene-1,2-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=CC=2C=CC=CC=2)=C1S(O)(=O)=O ZTGKHKPZSMMHNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDMUFNNPLXHNKA-ZTESCHFWSA-N 4-[(1r,3as,5ar,5br,7ar,11as,11br,13ar,13br)-3a-[2-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)ethylamino]-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,11,11b,12,13,13a,13b-tetradecahydrocyclopenta[a]chrysen-9-yl]benzoic acid Chemical compound C([C@]1(C)[C@H]2CC[C@H]3[C@@]([C@@]2(CC[C@H]1C1(C)C)C)(C)CC[C@]2(CC[C@H]([C@H]32)C(=C)C)NCCN2CCS(=O)(=O)CC2)C=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 XDMUFNNPLXHNKA-ZTESCHFWSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSNMRZSQABDJDK-PZFKGGKESA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-3a-[(1r)-2-[(3-chlorophenyl)methyl-[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dime Chemical compound C([C@H](O)[C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)N(CCN(C)C)CC1=CC=CC(Cl)=C1 DSNMRZSQABDJDK-PZFKGGKESA-N 0.000 description 1
- HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1C=C[C@H](CO)O1 HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 0.000 description 1
- ADGGYDAFIHSYFI-UHFFFAOYSA-N 5-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 ADGGYDAFIHSYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGWACEZVCMBSKW-UHFFFAOYSA-N 5-(6,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-8,9-dihydropurino[8,9-c][1,4]oxazin-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CC1(C)OCCN(C2=N3)C1=NC2=C(N1CCOCC1)N=C3C1=CN=C(N)N=C1 LGWACEZVCMBSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HFCJYZIWLQSWGP-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methyl]-4-hydroxy-n,n-dimethyl-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-7,8-dihydro-2,6-naphthyridine-1-carboxamide Chemical compound O=C1C2=C(O)C(=O)N(C(C)C)C(C(=O)N(C)C)=C2CCN1CC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 HFCJYZIWLQSWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSZHESNDOMBSRV-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(butylamino)-9-[[6-[2-(dimethylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]methyl]-7h-purin-8-one Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC(N)=C2NC(=O)N1CC1=CC=C(OCCN(C)C)N=C1 SSZHESNDOMBSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEAHTLOYHVWAKW-UHFFFAOYSA-N 8-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]benzo[c]chromen-6-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(C(=C1)OC)=CC2=C1C1=CC=C(C(C)O)C=C1C(=O)O2 YEAHTLOYHVWAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMJFJIDLEAWOQJ-CQSZACIVSA-N 8-[(1r)-1-(3,5-difluoroanilino)ethyl]-n,n-dimethyl-2-morpholin-4-yl-4-oxochromene-6-carboxamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C2=C(C(C=C(O2)N2CCOCC2)=O)C=C(C=1)C(=O)N(C)C)C1=CC(F)=CC(F)=C1 LMJFJIDLEAWOQJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- OZOGDCZJYVSUBR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2Cl)C2=N1 OZOGDCZJYVSUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126253 ADU-S100 Drugs 0.000 description 1
- 229960005531 AMG 319 Drugs 0.000 description 1
- 101710156069 ATP-dependent RNA helicase DDX3X Proteins 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OLROWHGDTNFZBH-XEMWPYQTSA-N Alisporivir Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(CC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C1=O OLROWHGDTNFZBH-XEMWPYQTSA-N 0.000 description 1
- UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N Alovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)C1 UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 102000005590 Anaphylatoxin C5a Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 101100326595 Arabidopsis thaliana CAD6 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000712891 Arenavirus Species 0.000 description 1
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 1
- 241000700663 Avipoxvirus Species 0.000 description 1
- 239000004156 Azodicarbonamide Substances 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010028006 B-Cell Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125557 BMS-986207 Drugs 0.000 description 1
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 description 1
- PKWRMUKBEYJEIX-DXXQBUJASA-N Birinapant Chemical compound CN[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC)C(=O)N1C[C@@H](O)C[C@H]1CC1=C(C2=C(C3=CC=C(F)C=C3N2)C[C@H]2N(C[C@@H](O)C2)C(=O)[C@H](CC)NC(=O)[C@H](C)NC)NC2=CC(F)=CC=C12 PKWRMUKBEYJEIX-DXXQBUJASA-N 0.000 description 1
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000342 C-Type Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000003930 C-Type Lectins Human genes 0.000 description 1
- 102000002086 C-type lectin-like Human genes 0.000 description 1
- 108050009406 C-type lectin-like Proteins 0.000 description 1
- 238000011357 CAR T-cell therapy Methods 0.000 description 1
- 108091008927 CC chemokine receptors Proteins 0.000 description 1
- NRSPBPODDSKYIQ-VHEBQXMUSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC(/C=C/C(O)=O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC(/C=C/C(O)=O)=O NRSPBPODDSKYIQ-VHEBQXMUSA-N 0.000 description 1
- 108010017088 CCR5 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004274 CCR5 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038940 CD48 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940038671 CDX-1401 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940044663 CMP-001 Drugs 0.000 description 1
- 102100024310 COMM domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710155310 COMM domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- QCMYYKRYFNMIEC-UHFFFAOYSA-N COP(O)=O Chemical class COP(O)=O QCMYYKRYFNMIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008928 CXC chemokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 101100382321 Caenorhabditis elegans cal-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100463133 Caenorhabditis elegans pdl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000178270 Canarypox virus Species 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000003569 Central serous chorioretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 1
- 241001217856 Chimpanzee adenovirus Species 0.000 description 1
- 108010078546 Complement C5a Proteins 0.000 description 1
- 102100024342 Contactin-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 108010025461 Cyclin-Dependent Kinase 9 Proteins 0.000 description 1
- 108010072220 Cyclophilin A Proteins 0.000 description 1
- YDDUMTOHNYZQPO-RVXRWRFUSA-N Cynarine Chemical compound O([C@@H]1C[C@@](C[C@H]([C@@H]1O)O)(OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDUMTOHNYZQPO-RVXRWRFUSA-N 0.000 description 1
- 108010037897 DC-specific ICAM-3 grabbing nonintegrin Proteins 0.000 description 1
- 101100506412 Danio rerio hdac9b gene Proteins 0.000 description 1
- 102000000541 Defensins Human genes 0.000 description 1
- 108010002069 Defensins Proteins 0.000 description 1
- 102100029588 Deoxycytidine kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010033174 Deoxycytidine kinase Proteins 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 108010039731 Fatty Acid Synthases Proteins 0.000 description 1
- 108010021470 Fc gamma receptor IIC Proteins 0.000 description 1
- TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N Ferriprox Chemical compound CC1=C(O)C(=O)C=CN1C TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 208000000666 Fowlpox Diseases 0.000 description 1
- 108090001126 Furin Proteins 0.000 description 1
- ULNXAWLQFZMIHX-UHFFFAOYSA-N GSK343 Chemical compound C1=C(C)NC(=O)C(CNC(=O)C=2C=3C=NN(C=3C=C(C=2)C=2C=C(N=CC=2)N2CCN(C)CC2)C(C)C)=C1CCC ULNXAWLQFZMIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710177291 Gag polyprotein Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- 102100035943 HERV-H LTR-associating protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108700025685 HIV Enhancer Proteins 0.000 description 1
- 108010002459 HIV Integrase Proteins 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 229940126154 HIV entry inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940122397 HIV gag inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940126252 HIV maturation inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940033332 HIV-1 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 102000008055 Heparan Sulfate Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 108010024124 Histone Deacetylase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000015616 Histone Deacetylase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710177330 Histone deacetylase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000870662 Homo sapiens ATP-dependent RNA helicase DDX3X Proteins 0.000 description 1
- 101000690301 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000716130 Homo sapiens CD48 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000909516 Homo sapiens Contactin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000980930 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101100338512 Homo sapiens HDAC9 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001021491 Homo sapiens HERV-H LTR-associating protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001068136 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001032113 Homo sapiens Histone deacetylase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001037191 Homo sapiens Hyaluronan synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000971538 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000971532 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 description 1
- 101001109470 Homo sapiens NKG2-E type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101001109472 Homo sapiens NKG2-F type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101000589301 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000633520 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 3 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000595918 Homo sapiens Phospholipase A and acyltransferase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001117312 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001116548 Homo sapiens Protein CBFA2T1 Proteins 0.000 description 1
- 101000633786 Homo sapiens SLAM family member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000596234 Homo sapiens T-cell surface protein tactile Proteins 0.000 description 1
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000638255 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000638251 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000801227 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 19 Proteins 0.000 description 1
- 101000801228 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 101000801232 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 101000679903 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Proteins 0.000 description 1
- 101000611185 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000607316 Homo sapiens UL-16 binding protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 241000578472 Human endogenous retrovirus H Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000712003 Human respirovirus 3 Species 0.000 description 1
- 102100040203 Hyaluronan synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940083346 IAP antagonist Drugs 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000037978 Immune checkpoint receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 229930194617 Indolactam Natural products 0.000 description 1
- VEBVPUXQAPLADL-UHFFFAOYSA-N Ingenol Natural products C1=C(CO)C(O)C2(O)C(O)C(C)=CC32C(C)CC2C(C)(C)C2C1C3=O VEBVPUXQAPLADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 1
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 description 1
- 102100033016 Integrin beta-7 Human genes 0.000 description 1
- 229940124184 Interleukin receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101150074862 KLRC3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150018199 KLRC4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100021458 Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021456 Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 2 Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical group C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 1
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 102100029206 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-c Human genes 0.000 description 1
- 102100030301 MHC class I polypeptide-related sequence A Human genes 0.000 description 1
- 101710102605 MHC class I polypeptide-related sequence A Proteins 0.000 description 1
- 102100030300 MHC class I polypeptide-related sequence B Human genes 0.000 description 1
- 101710102608 MHC class I polypeptide-related sequence B Proteins 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 229940124528 MK-2048 Drugs 0.000 description 1
- 101150090280 MOS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241001575980 Mendoza Species 0.000 description 1
- 108010057081 Merozoite Surface Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100348097 Mus musculus Ncor2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- QJTLLKKDFGPDPF-QGZVFWFLSA-N N-[8-[(2R)-2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropoxy]-7-methoxy-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ylidene]-2-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=C(C=CC=N1)C(=O)N=C2N=C3C(=C4N2CCN4)C=CC(=C3OC)OC[C@@H](CN5CCOCC5)O QJTLLKKDFGPDPF-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- PAWIYAYFNXQGAP-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-2-[4-[[(1-methyl-3-indolyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl]-5-pyrimidinecarboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1CNCC(CC1)CCN1C1=NC=C(C(=O)NO)C=N1 PAWIYAYFNXQGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSIJIGHGXBEURD-UHFFFAOYSA-N N1(CCCCC1)CCOC1=CC=C(C=C1)C1=NN(C(=C1)C1=CC=C(C=C1)O)C1=CC=C(C=C1)O Chemical compound N1(CCCCC1)CCOC1=CC=C(C=C1)C1=NN(C(=C1)C1=CC=C(C=C1)O)C1=CC=C(C=C1)O KSIJIGHGXBEURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006051 NK cell activation Effects 0.000 description 1
- 108700031757 NKTR-214 Proteins 0.000 description 1
- 108010004217 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010004222 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100032870 Natural cytotoxicity triggering receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032852 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029527 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710141230 Natural killer cell receptor 2B4 Proteins 0.000 description 1
- 229940123341 Nef inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090001074 Nucleocapsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283965 Ochotona princeps Species 0.000 description 1
- 241000700629 Orthopoxvirus Species 0.000 description 1
- 108010036616 P18-I10 peptide Proteins 0.000 description 1
- 108700028865 Pam2CSK4 acetate and ODN M362 combination Proteins 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 102100034539 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A Human genes 0.000 description 1
- 241000042032 Petrocephalus catostoma Species 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000006437 Proprotein Convertases Human genes 0.000 description 1
- 108010044159 Proprotein Convertases Proteins 0.000 description 1
- NUQJULCGNZMBEF-UHFFFAOYSA-N Prostratin Natural products COC(=O)C12CC(C)C3(O)C(C=C(CO)CC4(O)C3C=C(C)C4=O)C1C2(C)C NUQJULCGNZMBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000006010 Protein Disulfide-Isomerase Human genes 0.000 description 1
- 101710150344 Protein Rev Proteins 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000015097 RNA Splicing Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039259 RNA Splicing Factors Proteins 0.000 description 1
- 229940022005 RNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 101100345605 Rattus norvegicus Mill2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100033964 Retinoic acid early transcript 1E Human genes 0.000 description 1
- 101710183227 Retinoic acid early transcript 1E Proteins 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 229940122613 Ribonuclease H inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108010090287 SCY-635 Proteins 0.000 description 1
- 101710083278 SLAM family member 6 Proteins 0.000 description 1
- 229940044665 STING agonist Drugs 0.000 description 1
- 101100401568 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MIC10 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000710961 Semliki Forest virus Species 0.000 description 1
- ILVGMCVCQBJPSH-WDSKDSINSA-N Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO ILVGMCVCQBJPSH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 101100070137 Seriola quinqueradiata hbab gene Proteins 0.000 description 1
- 102000010841 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Human genes 0.000 description 1
- 108010062314 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Proteins 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 101150031513 Smyd2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000054 Syndecan-2 Proteins 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100035268 T-cell surface protein tactile Human genes 0.000 description 1
- 101710114141 T-lymphocyte surface antigen Ly-9 Proteins 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 241001664469 Tibicina haematodes Species 0.000 description 1
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 1
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 102100032100 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100032101 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100033760 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 19 Human genes 0.000 description 1
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 1
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 1
- 102100022203 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Human genes 0.000 description 1
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100040010 UL-16 binding protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100040012 UL16-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710173409 UL16-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039989 UL16-binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710173415 UL16-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100040011 UL16-binding protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710173446 UL16-binding protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100040013 UL16-binding protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 101710173417 UL16-binding protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 229940127507 Ubiquitin Ligase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710959 Venezuelan equine encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 108010015780 Viral Core Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 101710201961 Virion infectivity factor Proteins 0.000 description 1
- 108010042365 Virus-Like Particle Vaccines Proteins 0.000 description 1
- SCTJKHUUZLXJIP-RUZDIDTESA-N [(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(3-hexadecoxypropoxy)phosphinic acid Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(=O)OCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1N SCTJKHUUZLXJIP-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- JHXLLEDIXXOJQD-VBWFMVIDSA-N [(2r)-2-decoxy-3-dodecylsulfanylpropyl] [(2r,3s,5r)-3-fluoro-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl hydrogen phosphate Chemical compound C1[C@H](F)[C@@H](COP(O)(=O)OC[C@H](CSCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 JHXLLEDIXXOJQD-VBWFMVIDSA-N 0.000 description 1
- GHGGDZTYWCJNIP-FLWVTIDTSA-N [(2s,3s)-3-[(e)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-enoyl]oxybutan-2-yl] (e)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound O([C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 GHGGDZTYWCJNIP-FLWVTIDTSA-N 0.000 description 1
- IBHARWXWOCPXCR-WELGVCPWSA-N [(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl (2-decoxy-3-dodecylsulfanylpropyl) hydrogen phosphate Chemical compound C1[C@H](N=[N+]=[N-])[C@@H](COP(O)(=O)OCC(CSCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IBHARWXWOCPXCR-WELGVCPWSA-N 0.000 description 1
- JQUNFHFWXCXPRK-AMMMHQJVSA-N [(3as,4r,6ar)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl] n-[(2s,3r)-4-[[2-[(1-cyclopentylpiperidin-4-yl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yl]sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=C2SC(NC3CCN(CC3)C3CCCC3)=NC2=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 JQUNFHFWXCXPRK-AMMMHQJVSA-N 0.000 description 1
- RPIALZPTIFOQGC-CXLNPQPMSA-N [(3as,5r,6ar)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-5-yl] n-[(2s,3r)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl-[[(2r)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methyl]amino]-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C[C@@H]1NC(=O)CC1)C[C@@H](O)[C@@H](NC(=O)O[C@H]1C[C@H]2OCC[C@H]2C1)CC1=CC=CC=C1 RPIALZPTIFOQGC-CXLNPQPMSA-N 0.000 description 1
- YFSNREBZTKMFEB-DHGHKPCRSA-N [H][C@]12[C@@H](CC[C@@]1(CC[C@]1(C)[C@]2([H])CC[C@]2([H])[C@@]3(C)CC=C(C4=CC[C@](CF)(CC4)C(O)=O)C(C)(C)[C@]3([H])CC[C@@]12C)NCCN1CCS(=O)(=O)CC1)C(C)=C Chemical compound [H][C@]12[C@@H](CC[C@@]1(CC[C@]1(C)[C@]2([H])CC[C@]2([H])[C@@]3(C)CC=C(C4=CC[C@](CF)(CC4)C(O)=O)C(C)(C)[C@]3([H])CC[C@@]12C)NCCN1CCS(=O)(=O)CC1)C(C)=C YFSNREBZTKMFEB-DHGHKPCRSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940027570 adenoviral vector vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229950004789 alisporivir Drugs 0.000 description 1
- 108010058359 alisporivir Proteins 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 229950004424 alovudine Drugs 0.000 description 1
- 229940029028 alphavirus-based vaccine Drugs 0.000 description 1
- YEQGPOVCXMZUBT-UHFFFAOYSA-N alteminostat Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)N(CCCCCCC(=O)NO)C1=CC=C(C=2C=C3N(C)N=CC3=CC=2)C=C1 YEQGPOVCXMZUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- GIXWDMTZECRIJT-UHFFFAOYSA-N aurintricarboxylic acid Chemical class C1=CC(=O)C(C(=O)O)=CC1=C(C=1C=C(C(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 GIXWDMTZECRIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPAZUDUZKTYFBG-HNPUZVNISA-N azane [(2S,3R,4R,5S,6R)-2,5-dihydroxy-6-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-6-(hydroxymethyl)-5-phosphonooxy-3-[[(3R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoyl]amino]-4-[(3R)-3-tetradecanoyloxytetradecanoyl]oxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3-[[(3R)-3-hydroxytetradecanoyl]amino]oxan-4-yl] (3R)-3-hydroxytetradecanoate Chemical compound [NH4+].CCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CCCCCCCCCCC)CC(=O)N[C@H]1[C@H](OC[C@H]2O[C@H](O)[C@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]2O)O[C@H](CO)[C@@H](OP(O)([O-])=O)[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC UPAZUDUZKTYFBG-HNPUZVNISA-N 0.000 description 1
- XOZUGNYVDXMRKW-AATRIKPKSA-N azodicarbonamide Chemical compound NC(=O)\N=N\C(N)=O XOZUGNYVDXMRKW-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 235000019399 azodicarbonamide Nutrition 0.000 description 1
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 1
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 229940121413 bempegaldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960000106 biosimilars Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- WVROWPPEIMRGAB-UHFFFAOYSA-N bit225 Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC=CC2=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC=C12 WVROWPPEIMRGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 229950003628 buparlisib Drugs 0.000 description 1
- RFCBNSCSPXMEBK-INFSMZHSSA-N c-GMP-AMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=NC=NC(N)=C5N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 RFCBNSCSPXMEBK-INFSMZHSSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010428 chromatin condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical class C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YDDUMTOHNYZQPO-BKUKFAEQSA-N cynarine Natural products O[C@H]1C[C@@](C[C@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)(OC(=O)C=Cc3ccc(O)c(O)c3)C(=O)O YDDUMTOHNYZQPO-BKUKFAEQSA-N 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000012350 deep sequencing Methods 0.000 description 1
- 229960003266 deferiprone Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 1
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 1
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N dithiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003968 dna methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 description 1
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229950006528 elvucitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000026502 entry into host cell Effects 0.000 description 1
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 1
- 229960002941 etonogestrel Drugs 0.000 description 1
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- IIQSJHUEZBTSAT-VMPREFPWSA-N fangchinoline Chemical compound C([C@H]1C=2C=C(C(=CC=2CCN1C)OC)O1)C(C=C2)=CC=C2OC(=C2)C(OC)=CC=C2C[C@@H]2N(C)CCC3=CC(OC)=C(O)C1=C23 IIQSJHUEZBTSAT-VMPREFPWSA-N 0.000 description 1
- IIQSJHUEZBTSAT-UHFFFAOYSA-N fangchinoline Natural products O1C(C(=CC=2CCN3C)OC)=CC=2C3CC(C=C2)=CC=C2OC(=C2)C(OC)=CC=C2CC2N(C)CCC3=CC(OC)=C(O)C1=C23 IIQSJHUEZBTSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124981 favezelimab Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- OSYWBJSVKUFFSU-SKDRFNHKSA-N festinavir Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@](CO)(C#C)O1 OSYWBJSVKUFFSU-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 210000000285 follicular dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229950003232 fosalvudine tidoxil Drugs 0.000 description 1
- 229950010812 fostemsavir Drugs 0.000 description 1
- SWMDAPWAQQTBOG-UHFFFAOYSA-N fostemsavir Chemical compound C1=2N(COP(O)(O)=O)C=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1N1C=NC(C)=N1 SWMDAPWAQQTBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011117 fozivudine tidoxil Drugs 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 108010027225 gag-pol Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229950008209 gedatolisib Drugs 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 238000013412 genome amplification Methods 0.000 description 1
- 229940125404 gs-6207 Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000054751 human RUNX1T1 Human genes 0.000 description 1
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 1
- 229950010245 ibalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 1
- 229940121569 ieramilimab Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- VEBVPUXQAPLADL-POYOOMFHSA-N ingenol Chemical compound C1=C(CO)[C@@H](O)[C@]2(O)[C@@H](O)C(C)=C[C@]32[C@H](C)C[C@H]2C(C)(C)[C@H]2[C@H]1C3=O VEBVPUXQAPLADL-POYOOMFHSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 108010021315 integrin beta7 Proteins 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 1
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000003394 isomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229940121292 leronlimab Drugs 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940023832 live vector-vaccine Drugs 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 231100001252 long-term toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000006674 lysosomal degradation Effects 0.000 description 1
- 108700021021 mRNA Vaccine Proteins 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEFIBEHSXLKJGI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[[3-(6-amino-2-butoxy-8-oxo-7h-purin-9-yl)propyl-(3-morpholin-4-ylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetate Chemical compound C12=NC(OCCCC)=NC(N)=C2NC(=O)N1CCCN(CC=1C=C(CC(=O)OC)C=CC=1)CCCN1CCOCC1 FEFIBEHSXLKJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124561 microbicide Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- YAISOECYKYATLL-UHFFFAOYSA-N n-([1,3]thiazolo[5,4-e][1,3]benzothiazol-2-yl)naphthalene-2-carboxamide Chemical group C1=CC=CC2=CC(C(NC=3SC4=C5N=CSC5=CC=C4N=3)=O)=CC=C21 YAISOECYKYATLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWRYMZHCQIOOEB-LBPRGKRZSA-N n-[(1s)-1-(7-fluoro-2-pyridin-2-ylquinolin-3-yl)ethyl]-7h-purin-6-amine Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=C(F)C=C2N=C1C1=CC=CC=N1 KWRYMZHCQIOOEB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- TWJZFXHSPBBPNI-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[methyl-[[2-[6-(methylamino)pyridin-3-yl]-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl]amino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(NC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=C(SC(CN(C)C=2N=CC(=CN=2)C(=O)NO)=C2)C2=N1 TWJZFXHSPBBPNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 description 1
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 1
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 1
- 238000001921 nucleic acid quantification Methods 0.000 description 1
- CGBJSGAELGCMKE-UHFFFAOYSA-N omipalisib Chemical compound COC1=NC=C(C=2C=C3C(C=4C=NN=CC=4)=CC=NC3=CC=2)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1F CGBJSGAELGCMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 1
- SWUARLUWKZWEBQ-VQHVLOKHSA-N phenethyl caffeate Chemical class C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C\C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 SWUARLUWKZWEBQ-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003358 phospholipase A2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008884 pinocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 1
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010089520 pol Gene Products Proteins 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003649 prolyl endopeptidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 229940021993 prophylactic vaccine Drugs 0.000 description 1
- BOJKFRKNLSCGHY-HXGSDTCMSA-N prostratin Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)C[C@@]3(OC(C)=O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 BOJKFRKNLSCGHY-HXGSDTCMSA-N 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 108020003519 protein disulfide isomerase Proteins 0.000 description 1
- 229940076155 protein modulator Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000004915 pus Anatomy 0.000 description 1
- 150000003244 quercetin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950010654 quisinostat Drugs 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- XDZAHHULFQIBFE-UHFFFAOYSA-N remetinostat Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC(=O)CCCCCCC(=O)NO)C=C1 XDZAHHULFQIBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007480 sanger sequencing Methods 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- BLGWHBSBBJNKJO-UHFFFAOYSA-N serabelisib Chemical compound C=1C=C2OC(N)=NC2=CC=1C(=CN12)C=CC1=NC=C2C(=O)N1CCOCC1 BLGWHBSBBJNKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229940121497 sintilimab Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229940075439 smac mimetic Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012128 staining reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229950001269 taselisib Drugs 0.000 description 1
- 229940126625 tavolimab Drugs 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- AMFGTOFWMRQMEM-UHFFFAOYSA-N triazophos Chemical compound N1=C(OP(=S)(OCC)OCC)N=CN1C1=CC=CC=C1 AMFGTOFWMRQMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940125117 ulevostinag Drugs 0.000 description 1
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 description 1
- 229960000499 ulipristal acetate Drugs 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229940126580 vector vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960004914 vedolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150059019 vif gene Proteins 0.000 description 1
- QMLQPHUSDUODMB-MFQMBSFASA-N vir-576 Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)CSSC1 QMLQPHUSDUODMB-MFQMBSFASA-N 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229940023147 viral vector vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/21—Retroviridae, e.g. equine infectious anemia virus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
- C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
- C07K16/1036—Retroviridae, e.g. leukemia viruses
- C07K16/1045—Lentiviridae, e.g. HIV, FIV, SIV
- C07K16/1063—Lentiviridae, e.g. HIV, FIV, SIV env, e.g. gp41, gp110/120, gp160, V3, PND, CD4 binding site
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/42—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum viral
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/70—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving virus or bacteriophage
- C12Q1/701—Specific hybridization probes
- C12Q1/702—Specific hybridization probes for retroviruses
- C12Q1/703—Viruses associated with AIDS
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/005—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from viruses
- G01N2333/08—RNA viruses
- G01N2333/15—Retroviridae, e.g. bovine leukaemia virus, feline leukaemia virus, feline leukaemia virus, human T-cell leukaemia-lymphoma virus
- G01N2333/155—Lentiviridae, e.g. visna-maedi virus, equine infectious virus, FIV, SIV
- G01N2333/16—HIV-1, HIV-2
- G01N2333/163—Regulatory proteins, e.g. tat, nef, rev, vif, vpu, vpr, vpt, vpx
Abstract
本发明提供了用于鉴定感染了HIV的患者群体的方法,该HIV能够由结合至HIV gl20V3聚糖区的抗体靶向。
Description
相关申请的交叉引用
本专利申请按照美国法典第35卷第119条(e)款的规定要求2019年5月21日提交的美国临时申请62/850,994的权益,该临时申请据此全文以引用方式并入本文以用于所有目的。
序列表
本专利申请包含以ASCII格式以电子方式提交的序列表,并据此全文以引用方式并入。所述ASCII副本创建于2020年4月27日,命名为1289PF_SL.txt,并且大小为199,543字节。
背景技术
人免疫缺陷病毒(HIV)感染和相关疾病是世界范围内的一个主要公共健康问题。大多数目前批准的HIV感染疗法靶向病毒逆转录酶、蛋白酶和整合酶,但HIV对这些现有药物的抗性、长期毒性以及患者对每日给药方案的依从性缺乏已被证明是与这些疗法相关的问题。因此,发现和开发新的HIV药物非常重要。
WO 2009/066702,WO 2012/030904,WO 2014/063059,WO 2016/149698,WO 2017/106346;WO 2018/075564和WO 2018/125813,McCoy,Retrovirology,2018年,第15卷,第70页;Sok和Burton,Nat Immunol.,2018年,第19卷第11期,第1179-1188页;Possas等人,Expert Opin Ther Pat.,2018年7月,第28卷第7期,第551-560页;以及Stephenson和Barouch,Curr HIV/AIDS Rep,2016年,第13卷,第31-37页描述了来源于HIV感染供体的记忆B细胞的人抗HIV抗体,该人抗HIV抗体靶向gp120的V3聚糖区,并且能够抑制来自多个进化枝的HIV-1种类的感染。由于需要鉴定感染了能够由HIV gp120 V3聚糖区抗体靶向的HIV-1种类的患者,因此抗体的治疗用途可能受到限制。
发明内容
本发明提供了鉴定最可能受益于采用靶向HIV gp120的V3聚糖区的抗体的疗法的患者的方法。
因此,在一个方面,本发明提供了治疗或预防对其有需要的人受试者的HIV的方法,该方法包括:a)鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的人受试者:对应于氨基酸残基位置332的位置处的糖基化天冬酰胺(N332聚糖)、对应于氨基酸残基位置325的位置处的天冬氨酸(D325),以及选自以下氨基酸残基的一个或多个氨基酸残基:对应于氨基酸残基位置63的位置处的苏氨酸(T63)、对应于氨基酸残基位置179的位置处的亮氨酸(L179)、对应于氨基酸残基位置320的位置处的苏氨酸(T320),以及对应于氨基酸残基位置330的位置处的组氨酸(H330),其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4;以及b)向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段,该抗体或其抗原结合片段与VH区和VL区竞争或包含这些VH区和VL区,这些VH区和VL区结合片段结合至第三可变环(V3)和/或包含N332寡甘露糖聚糖的高甘露糖贴片内的gp120的表位。在一些实施方案中,该方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:i.N332聚糖、D325和T63;ii.N332聚糖、D325和L179;iii.N332聚糖、D325和T320;iv.N332聚糖、D325和H330;v.N332聚糖、D325、T63和L179;vi.N332聚糖、D325、T63和T320;vii.N332聚糖、D325、T63和H330;viii.N332聚糖、D325、L179和T320;ix.N332聚糖、D325、L179和H330;x.N332聚糖、D325、T320和H330;xi.N332聚糖、D325、T63、T320和H330;xii.N332聚糖、D325、T63、L179和T320;xiii.N332聚糖、D325、T63、L179和H330;xiv.N332聚糖、D325、L179、T320和H330;或xv.N332聚糖、D325、T63、L179、T320和H330,其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。在一些实施方案中,该方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:i.N332聚糖、D325和T63;ii.N332聚糖、D325和L179;iii.N332聚糖、D325和T320;或iv.N332聚糖、D325和H330,其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。在一些实施方案中,该方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:i.N332聚糖、D325、T63和L179;ii.N332聚糖、D325、T63和T320;iii.N332聚糖、D325、T63和H330;iv.N332聚糖、D325、L179和T320;v.N332聚糖、D325、L179和H330;或vi.N332聚糖、D325、T320和H330,其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。在一些实施方案中,该方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:i.N332聚糖、D325、L179、T320和H330;ii.N332聚糖、D325、T63、T320和H330;iii.N332聚糖、D325、T63、L179和T320;或iv.N332聚糖、D325、T63、L179和H330,其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。在一些实施方案中,该方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:i.N332聚糖、D325、T63和H330;ii.N332聚糖、D325、T320和H330;iii.N332聚糖、D325、L179、T320和H330;或iv.N332聚糖、D325、T63、L179、T320和H330,其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。在一些实施方案中,受试者感染了表达还包含以下氨基酸残基中的一者或多者的gp120的HIV或HIV群体:在氨基酸残基301处的聚糖(聚糖301);在氨基酸残基677处的赖氨酸(K677);在位置17处的色氨酸之外的氨基酸残基(例如,A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V或Y)(not_W17);在位置747处的精氨酸之外的氨基酸残基(例如,A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、S、T、V、W或Y)(not_R747);insertion_321.01(例如,在位置G321和K322之间任何氨基酸的插入(例如,A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W或Y));在位置429处的谷氨酸(E429);在位置442处的谷氨酰胺(Q442);在位置335处的精氨酸(R335);在位置165处的异亮氨酸(I165);在位置393处的丝氨酸(S393);在位置307处的异亮氨酸(I307);在位置295处的聚糖(295聚糖);和/或在位置300处的天冬酰胺(N300),其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。在一些实施方案中,该HIV群体中的至少90%,例如,至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%的HIV种类包含所述氨基酸残基。在一些实施方案中,所施用的抗体或其抗原结合片段与来自选自以下抗体的抗体的VH区和VL区竞争或包含这些VH区和VL区:GS-9722(依帕韦单抗)、GS-9721、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1和VRC29.03。在一些实施方案中,抗体或其抗原结合片段与来自选自以下抗体的抗体的VH区和VL区竞争或包含这些VH区和VL区:GS-9722、GS-9721、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-124、PGT-134、GS-2872、10-1074、10-1074-J、PGT-122和PGT-123。在一些实施方案中,这些方法包括施用包含Fc区的抗体,该Fc区包含延长血清半衰期的一个或多个氨基酸取代。在一些实施方案中,这些方法包括施用包含Fc区的抗体,该Fc区包含在指定位置(EU索引编号)处的以下氨基酸:i.在位置252处的酪氨酸、在位置254处的苏氨酸和在位置256处的谷氨酸(YTE);或ii.在位置428处的亮氨酸和在位置434处的丝氨酸(LS)。在一些实施方案中,这些方法包括施用包含Fc区的抗体,该Fc区包含在指定位置(EU索引编号)处的以下氨基酸:i.在位置239处的天冬氨酸和在位置332处的谷氨酸(DE);ii.在位置239处的天冬氨酸、在位置332处的谷氨酸和在位置330处的亮氨酸(DEL);iii.在位置239处的天冬氨酸、在位置332处的谷氨酸、在位置236处的丙氨酸(DEA);或iv.在位置239处的天冬氨酸、在位置332处的谷氨酸、在位置236处的丙氨酸和在位置330处的亮氨酸(DEAL)。在一些实施方案中,这些方法包括施用抗原结合片段。在一些实施方案中,抗原结合片段选自scFv、Fab、Fab2、Fab’、F(ab’)2、Fv和双价抗体。在一些实施方案中,抗体是多特异性抗体(例如,双特异性抗体)的一个或多个臂。在一些实施方案中,人受试者急性感染了HIV。在一些实施方案中,将抗体施用给患有Fiebig阶段IV或更早,例如,Fiebig阶段III、Fiebig阶段II或Fiebig阶段I的HIV感染的人受试者。在一些实施方案中,将抗体施用给未发生血清转化的人受试者。在一些实施方案中,人受试者最近感染了HIV,例如,在1周、2周、3周或4周内,或在检测、血清转化或症状表现之前。在一些实施方案中,将抗体施用给患有Fiebig阶段V或Fiebig阶段VI的HIV感染的人受试者。在一些实施方案中,人受试者慢性感染了HIV。在一些实施方案中,人受试者感染了HIV进化枝B病毒。在一些实施方案中,人受试者感染了HIV进化枝B病毒,并且这些方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:i.N332聚糖、D325、T63和H330;ii.N332聚糖、D325、L179、T320和H330;或iii.N332聚糖、D325、T63、L179、T320和H330。在一些实施方案中,人受试者感染了HIV进化枝A病毒。在一些实施方案中,人受试者感染了HIV进化枝C病毒。在一些实施方案中,这些方法还包括向受试者施用用于治疗HIV感染的一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中,受试者未接受抗逆转录病毒治疗(ART),或者在施用抗体之前中止了ART。在一些实施方案中,在一次或多次施用抗体或其抗原结合片段之后中止了ART。在一些实施方案中,这些方法还包括向受试者施用一种或多种抗逆转录病毒治疗(ART)剂。在一些实施方案中,这些方法还包括向受试者施用第二抗体或其抗原结合片段,该第二抗体或其抗原结合片段结合至gp120的表位或区,该表位或区选自:第二可变环(V2)和/或Env三聚体顶点;CD4结合位点(CD4bs);gp120/gp41交界面;或gp120沉默面。在一些实施方案中,第二抗体或其抗原结合片段结合至第二可变环(V2)和/或Env三聚体顶点中gp120的表位或区,并且与来自选自以下抗体的抗体的VH区和VL区竞争或包含这些VH区和VL区:PG9、PG16、PGC14、PGG14、PGT-142、PGT-143、PGT-144、PGT-145、CH01、CH59、PGDM1400、CAP256、CAP256-VRC26.08、CAP256-VRC26.09、CAP256-VRC26.25、PCT64-24E和VRC38.01。在一些实施方案中,第二抗体或其抗原结合片段结合至CD4结合位点(CD4bs)中gp120的表位或区,并且与来自选自以下抗体的抗体的VH区和VL区竞争或包含这些VH区和VL区:b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01VRC08、VRC0801、NIH45-46、GS-9723、GS-5423、3BNC117、3BNC60、VRC-PG04、PGV04;CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、N6LS(VRC-HIVMAB091-00-AB)、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235和CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9和N60P25。在一些实施方案中,第二抗体或其抗原结合片段结合至gp120/gp41交界面中gp120的表位或区,并且与来自选自以下项的抗体的VH区和VL区竞争或包含这些VH区和VL区:PGT-151、CAP248-2B、35O22、8ANC195、ACS202、VRC34和VRC34.01。在一些实施方案中,第二抗体或其抗原结合片段结合至gp120沉默面的表位或区,并且与来自抗体VRC-PG05的VH区和VL区竞争或包含这些VH区和VL区。在一些实施方案中,第二抗体或其抗原结合片段结合至膜近侧区(MPER)中gp41的表位或区,并且与来自选自以下抗体的抗体的VH区和VL区竞争或包含这些VH区和VL区:10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、4E10、DH511.11P、2F5、7b2和LN01。在一些实施方案中,第二抗体或其抗原结合片段结合至gp41融合肽的表位或区,并且与来自选自以下抗体的抗体的VH区和VL区竞争或包含这些VH区和VL区:VRC34和ACS202。在一些实施方案中,这些方法还包括向受试者施用TLR激动剂。在一些实施方案中,TLR激动剂是TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂或TLR9激动剂。在一些实施方案中,TLR7激动剂选自维沙莫德、咪喹莫特和瑞喹莫特。在一些实施方案中,这些方法包括以预先确定的间隔多次施用抗体或其抗原结合片段,任选地与TLR激动剂一起施用。在一些实施方案中,在一次或多次施用抗体或其抗原结合片段之后,在不存在抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下,受试者在至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年、至少4年、至少5年或更长时间未表现出HIV或AIDS的症状。在一些实施方案中,在一次或多次施用抗体之后,在不存在抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下,受试者具有小于500,例如小于400、小于300、小于200、小于100、小于50的HIV病毒载量拷贝/ml血液至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间。
在另一方面,本发明提供了鉴定感染了对抗体或其抗原结合片段敏感的HIV或HIV群体的人受试者的方法,该抗体或其抗原结合片段与VH区和VL区竞争或包含这些VH区和VL区,这些VH区和VL区结合至第三可变环(V3)和/或包含N332寡甘露糖聚糖的高甘露糖贴片内的gp120的表位。在一些实施方案中,这些方法包括在来自人受试者的生物样本中鉴定包含以下氨基酸残基的gp120:对应于氨基酸残基位置332的位置处的糖基化天冬酰胺(N332聚糖)、对应于氨基酸残基位置325的位置处的天冬氨酸(D325),以及选自以下氨基酸残基的一个或多个氨基酸残基:对应于氨基酸残基位置63的位置处的苏氨酸(T63)、对应于氨基酸残基位置179的位置处的亮氨酸(L179)、对应于氨基酸残基位置320的位置处的苏氨酸(T320),以及对应于氨基酸残基位置330的位置处的组氨酸(H330),其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。在一些实施方案中,该方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:i.N332聚糖、D325和T63;ii.N332聚糖、D325和L179;iii.N332聚糖、D325和T320;iv.N332聚糖、D325和H330;v.N332聚糖、D325、T63和L179;vi.N332聚糖、D325、T63和T320;vii.N332聚糖、D325、T63和H330;viii.N332聚糖、D325、L179和T320;ix.N332聚糖、D325、L179和H330;x.N332聚糖、D325、T320和H330;xi.N332聚糖、D325、T63、T320和H330;xii.N332聚糖、D325、T63、L179和T320;xiii.N332聚糖、D325、T63、L179和H330;xiv.N332聚糖、D325、L179、T320和H330;或xv.N332聚糖、D325、T63、L179、T320和H330,其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。在一些实施方案中,该方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:i.N332聚糖、D325和T63;ii.N332聚糖、D325和L179;iii.N332聚糖、D325和T320;或iv.N332聚糖、D325和H330,其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。在一些实施方案中,该方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:i.N332聚糖、D325、T63和L179;ii.N332聚糖、D325、T63和T320;iii.N332聚糖、D325、T63和H330;iv.N332聚糖、D325、L179和T320;v.N332聚糖、D325、L179和H330;或vi.N332聚糖、D325、T320和H330,其中氨基酸位置参考SEQ IDNO:4。在一些实施方案中,该方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:i.N332聚糖、D325、L179、T320和H330;ii.N332聚糖、D325、T63、T320和H330;iii.N332聚糖、D325、T63、L179和T320;或iv.N332聚糖、D325、T63、L179和H330,其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。在一些实施方案中,该方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:i.N332聚糖、D325、T63和H330;ii.N332聚糖、D325、T320和H330;iii.N332聚糖、D325、L179、T320和H330;或iv.N332聚糖、D325、T63、L179、T320和H330,其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。在一些实施方案中,受试者感染了表达还包含以下氨基酸残基中的一者或多者的gp120的HIV或HIV群体:在氨基酸残基301处的聚糖(聚糖301);在氨基酸残基677处的赖氨酸(K677);在位置17处的色氨酸之外的氨基酸残基(例如,A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V或Y)(not_W17);在位置747处的精氨酸之外的氨基酸残基(例如,A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、S、T、V、W或Y)(not_R747);insertion_321.01(例如,在位置G321和K322之间任何氨基酸的插入(例如,A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W或Y));在位置429处的谷氨酸(E429);在位置442处的谷氨酰胺(Q442);在位置335处的精氨酸(R335);在位置165处的异亮氨酸(I165);在位置393处的丝氨酸(S393);在位置307处的异亮氨酸(I307);在位置295处的聚糖(295聚糖);和/或在位置300处的天冬酰胺(N300),其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。在一些实施方案中,抗体或其抗原结合片段与来自选自以下抗体的抗体的VH区和VL区竞争或包含这些VH区和VL区:GS-9722、GS-9721、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1和VRC29.03。在一些实施方案中,抗体或其抗原结合片段与来自选自以下抗体的抗体的VH区和VL区竞争或包含这些VH区和VL区:GS-9722、GS-9721、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-124、PGT-134、GS-2872、10-1074、10-1074-J、PGT-122和PGT-123。在一些实施方案中,人受试者急性感染了HIV。在一些实施方案中,将抗体施用给患有Fiebig阶段IV或更早的HIV感染的人受试者。在一些实施方案中,将抗体施用给未发生血清转化的人受试者。在一些实施方案中,人受试者最近感染了HIV。在一些实施方案中,将抗体施用给患有Fiebig阶段V或Fiebig阶段VI的HIV感染的人受试者。在一些实施方案中,人受试者慢性感染了HIV。在一些实施方案中,人受试者感染了HIV进化枝B病毒。在一些实施方案中,人受试者感染了HIV进化枝B病毒,并且这些方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:i.N332聚糖、D325、T63和H330;ii.N332聚糖、D325、L179、T320和H330;或iii.N332聚糖、D325、T63、L179、T320和H330。在一些实施方案中,人受试者感染了HIV进化枝A病毒。在一些实施方案中,人受试者感染了HIV进化枝C病毒。
相对于本文所述方法的另外的实施方案,在一些实施方案中,在从受试者分离的HIV或HIV群体中表达的一个或多个gp120多肽序列中鉴定了gp120氨基酸。在一些实施方案中,在编码来自从受试者分离的HIV或HIV群体的gp120多肽的一个或多个gp120多核苷酸序列中鉴定了gp120氨基酸。在各种实施方案中,这些方法需要对来自HIV群体的编码gp120的多核苷酸序列进行下一代测序(NGS)。在一些实施方案中,gp120变体以病毒群体的约1%的频率水平(例如,约0.5%的频率水平)被检测到。在一些实施方案中,在来自受试者的一个或多个生物样本中鉴定gp120氨基酸,其中从血液、外周血单核细胞(PBMC)、血清、血浆、精液或淋巴结获得该一个或多个生物样本。在一些实施方案中,这些方法需要鉴定血清或血浆样本中的HIV RNA群体。在一些实施方案中,这些方法还包括从受试者获得一个或多个生物样本的步骤。在一些实施方案中,从受试者获得两个或更多个生物样本。在一些实施方案中,在两个或更多个不同的时间点从相同的组织或流体获得两个或更多个生物样本。在一些实施方案中,从不同的组织或流体或者从不同的解剖位置获得两个或更多个生物样本。
定义
除非另外指明,否则词语“一个”和“一种”表示一个(种)或多个(种)。
所谓“约”意指与参考数量、水平、值、数值、频率、百分比、尺寸、大小、量、重量或长度相差多达30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%的数量、水平、值、数值、频率、百分比、尺寸、大小、量、重量或长度。在结合术语“约”使用的数值的上下文中讨论的任何实施方案中,特别考虑可省略术语“约”。
除非上下文另有要求,否则在本说明书和权利要求书通篇中,词语“包括”及其变型诸如“包含”和“含有”应以开放、包含性的意义解释,即解释为“包括但不限于”。在本文使用术语“包含”或“含有”的情况下,应当理解,本公开还包括其中这些术语被替换为“由…组成”或“基本上由…组成”的实施方案。
所谓“由…组成”意指包括且限于短语“由…组成”之后的任何内容。因此,短语“由…组成”指示列出的要素是需要的或强制性的,并且可不存在其他要素。
所谓“基本上由…组成”意指包括该短语之后列出的任何要素,并且限于不干扰或有助于本公开中指定的所列出要素的活性或作用的其他要素。因此,短语“基本上由…组成”指示所列出要素是需要的或强制性的,但其他要素是任选的并且可存在或可不存在,这取决于它们是否影响所列出要素的活性或作用。
本说明书通篇提及的“一个实施方案”或“实施方案”意指结合该实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在本文所述的至少一个实施方案中。因此,在本说明书通篇的多处出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不一定都指相同的实施方案。此外,在一个或多个实施方案中,特定特征、结构或特性可以任何合适的方式组合。
“增加的”或“增强的”量通常是“统计上显著的”量,并且可包括本文所述的量或水平的1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍或50倍或更多倍(例如,100倍、500倍、1000倍)的增加(包括1和大于1之间的所有整数点和小数点,例如,2.1、2.2、2.3、2.4等)。其还可包括本文所述的量或水平的至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少150%、至少200%、至少500%或至少1000%的增加。
“降低的”或“减少的”或“更少的”量通常是“统计上显著的”量,并且可包括本文所述的量或水平的约1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍或50倍或更多倍(例如,100倍、500倍、1000倍)的降低(包括1和大于1之间的所有整数点和小数点,例如,1.5、1.6、1.7、1.8等)。其还可包括本文所述的量或水平的至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%、至少100%、至少150%、至少200%、至少500%或至少1000%的降低。
“组合物”可包含活性剂,例如造影剂以及惰性或活性载体,例如药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。组合物可以是药物组合物。在特定实施方案中,组合物是无菌的,在所采用的剂量或浓度下基本上不含内毒素或对接受者无毒。
“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于任何助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂,它们已被美国食品药品监督管理局批准为可接受用于人或家畜。
“生物样本”或“样本”是指来自具有或疑似具有可检测到的HIV的受试者的任何流体、细胞或固体组织样本。
“受试者”、“个体”或“患者”是指任何哺乳动物,包括人和非人灵长类动物。在特定实施方案中,哺乳动物是人。
如本文所用,术语“缓冲液”表示药学上可接受的赋形剂,其稳定了药物制剂的pH。合适的缓冲液是本领域熟知的。合适的药学上可接受的缓冲液包括但不限于乙酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、tris缓冲液和磷酸盐缓冲液。在某些实施方案中,缓冲液的浓度是约0.01mM至约1000mM、约0.1mM至约1000mM、约0.1mM至约500mM、约0.1mM至约200mM、约0.1mM至约100mM、约1mM至约1000mM、约1mM至约500mM、约1mM至约200mM、约1mM至约100mM、约1mM至约50mM、约2mM至约60mM、约4mM至约60mM或约4mM至约40mM、约5mM至约20mM或约5mM至约25mM。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的情况事件可能发生或可能不发生,并且描述包括其中所述事件或情况发生的实例和其中所述事件或情况没有发生的实例。
“药物组合物”是指本领域通常接受的用于将生物活性化合物递送至哺乳动物(例如人)的化合物和介质的制剂。此类介质可包括任何药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
“有效量”或“治疗有效量”是指抗体或其抗原结合片段在单独施用或与另一种治疗剂组合施用于细胞、组织或受试者时足以在受试者中实现治疗或有益结果的量。构成“有效量”的量将根据抗体或其抗原结合片段及其具体用途,以及还有潜在的病症和其严重程度、施用方式和待治疗的受试者的年龄而变化,但可由本领域的普通技术人员参照其自身知识和本公开按常规确定。治疗有效剂量还指足以治疗、预防或改善感染或疾病病症或感染或疾病进展的抗体或其抗原结合片段的量,以及足以实现此类病症的治疗、治愈、预防或改善的速率的增加的量。当适用于单独施用的单个抗体或其抗原结合片段时,治疗有效剂量是指单独的活性成分。当适用于组合时,治疗有效剂量是指导致治疗效果的活性成分的组合量,无论是组合施用、连续施用还是同时施用。
如本文所用,“治疗”(“Treat”、“treating”或“treatment”)涵盖治疗患有关注的疾病或病症的受试者(例如哺乳动物,诸如人)的关注的疾病、损伤或病症,例如HIV-1感染,并且包括:(i)抑制疾病、损伤或病症的进展,即阻止其发展;(ii)减少或缓解疾病、损伤或病症,即引起疾病或病症的消退;或(iii)缓解由疾病、损伤或病症引起的症状。如本文所用,术语“疾病”、“障碍”和“病症”可互换使用。如本文所用,“抑制”、“治疗”(“treatment”、“treating”)和“改善”可互换使用,并且是指例如症状的停滞、存活延长、症状的部分或完全改善,以及病症、疾病或障碍的部分或完全根除。
如本文所用,“预防”(“prevent”或“prevention”)包括(i)预防或抑制受试者发生的疾病、损伤或病症,特别是当此类受试者易患该病症但尚未被诊断为患有该病症时;或(ii)降低受试者发生疾病、损伤或病症的可能性。
如本文所用,术语“抗体”意指分离的或重组的结合剂,该结合剂包含特异性结合抗原表位的必要的可变区序列。因此,抗体是表现出期望的生物活性(例如,结合特异性靶抗原)的抗体或其片段的任何形式。因此,其在最广泛的意义上使用,并且具体涵盖单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、纳米抗体、双价抗体、多特异性抗体(例如,双特异性抗体)和抗体片段,包括但不限于scFv、Fab和Fab2,只要它们表现出期望的生物活性即可。
术语“人抗体”是指包含除可能的非人CDR区之外的人起源序列的抗体,并且并不暗示存在Ig分子的完全结构,只是抗体在人中具有最小免疫原性效应。
“抗体片段”包含完整抗体的一部分,例如,完整抗体的抗原结合或可变区。抗体片段的示例包括Fab、Fab’、F(ab’)2和Fv片段;双价抗体;线性抗体(例如,Zapata等人,Protein Eng.,第8卷第10期,第1057-1062页,1995年);单链抗体分子(例如,scFv);以及由抗体片段形成的多特异性抗体。木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同的抗原结合片段,称为“Fab”片段,每个具有单个抗原结合位点,以及残余的“Fc”片段,该命名反映了易于结晶的能力。胃蛋白酶治疗产生具有两个抗原结合位点并且仍能够交联抗原的F(ab’)2片段。
“Fv”是包含完整的抗原识别和结合位点的最小抗体片段。该区由紧密非共价缔合的一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域的二聚体组成。在该构型中,每个可变结构域的三个CDR通常相互作用以限定VH-VL二聚体的表面上的抗原结合位点。一般来讲,六个CDR共同赋予抗体抗原结合特异性,但当六个CDR中的一个或多个CDR缺失或修饰时,例如通过改变该一个或多个CDR的氨基酸序列,例如通过氨基酸插入、缺失或取代,存在抗原结合特异性维持的示例。另外,即使单个可变结构域(或仅包含对抗原具有特异性的三个CDR的Fv的一半)也具有识别和结合抗原的能力,但亲和力低于整个结合位点。除存在于CDR中的那些残基之外的残基对于抗原结合和/或特异性也可能是重要的或在其中起作用,如PGT121和使用轻链框架3中的残基与gp120抗原相互作用的密切相关的体细胞变体所示(Julien等人,Science,第342卷,,第1477-1483页,2013年;Julien等人,PLOS Pathog.,第9卷,第e1003342页,(2013年))。这些残基部分地源于不寻常的三个氨基酸插入,该插入延伸了PGT121和相关的体细胞变体(例如,PGT122、PGT123、PGT124、PGT133、PGT134、10-1074)中原本短的表面环,该环接触HIV Env上的N332联聚糖和蛋白质残基两者,从而有效地在LCCDR 2和LC CDR 3之间的PGT121轻链中形成另外的(例如,第四)互补决定区(CDR)环。
术语“高变区”是指通常负责抗原结合的抗体的氨基酸残基。高变区通常包含来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基(例如,当根据Kabat编号系统编号时,在VL中大致约有残基24-34(L1)、50-56(L2)和89-97(L3),并且在VH中大致约有残基31-35(H1)、50-65(H2)和95-102(H3);Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.,1991年);和/或来自“高变环”的那些残基(例如,当根据Chothia编号系统编号时,在VL中有残基24-34(L1)、50-56(L2)和89-97(L3),并且在VH中有残基26-32(H1)、52-56(H2)和95-101(H3);Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.,第196卷,第901-917页,1987年);和/或来自“高变环”VCDR的那些残基(例如,当根据IMGT编号系统编号时,在VL中有残基27-38(L1)、56-65(L2)和105-120(L3),并且在VH中有残基27-38(H1)、56-65(H2)和105-120(H3);Lefranc,M.P等人,Nucl.Acids Res.,第27卷,第209-212页,1999年;Ruiz,M.等人,Nucl.Acids Res.,第28卷,第219-221页,2000年)。任选地,当根据AHo编号时,抗体在VL中的以下点28、36(L1)、63、74-75(L2)和123(L3)以及VH中的以下点28、36(H1)、63、74-75(H2)和123(H3)中的一者或多者处具有对称插入;Honneger,A和Plunkthun,A.,J.,Mol.Biol.,第309卷,第657-670页,2001年)。
“Fab”片段是抗体上结合至抗原的区。其由重链和轻链中的每一者的一个恒定结构域和一个可变结构域构成。这些结构域塑造了单体的氨基末端的互补位(抗原结合位点)。这两个可变结构域结合其特异性抗原上的表位。Fab片段与Fab'片段的不同之处在于在重链CH1结构域的羧基末端添加了一些残基,包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。Fab'-SH是本文中Fab'的名称,其中恒定结构域的半胱氨酸残基带有游离的硫醇基团。F(ab')2抗体片段最初作为Fab'片段对产生,它们之间有铰链半胱氨酸。抗体片段的其他化学偶联也是已知的。
来自任何脊椎动物种类的抗体(免疫球蛋白)的“轻链”可基于其可变结构域或恒定结构域的氨基酸序列指定为两种明显不同的类型(称为κ和λ)中的一种。根据其重链的恒定结构域的氨基酸序列,免疫球蛋白可被指定为不同的类别。免疫球蛋白有五大类别:IgA、IgD、IgE、IgG和IgM,并且这些免疫球蛋白中的若干种可进一步分为亚类(同种型),例如,IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgA2。
“单链Fv”或“scFv”或“sFv”抗体片段包含抗体的VH和VL结构域,其中这些结构域存在于单个多肽链中。在一些实施方案中,Fv多肽还包含VH和VL结构域之间的多肽接头,该多肽接头使得sFv能够形成期望的抗原结合结构。
术语“双价抗体”是指具有两个抗原结合位点的小抗体片段,这些小抗体片段包含连接至相同多肽链(VH-VL)中的轻链可变结构域(VL)的重链可变结构域(VH)。通过使用太短而不允许同一链上的两个结构域之间配对的接头,迫使结构域与另一条链的互补结构域配对并产生两个抗原结合位点。双价抗体更全面地描述于例如EP404,097;WO 93/11161;以及Hollinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,第90卷,第6444-6448页,1993年。
“分离的”抗体或其抗原结合片段是已经从其天然环境的组分中鉴定和分离和/或回收的抗体或其抗原结合片段。其天然环境的污染物组分是将干扰抗体的诊断或治疗用途的材料,并且可包括酶、激素和其他蛋白质性或非蛋白质性溶质。在一些实施方案中,抗体将被纯化(1)至按Lowry方法测定的大于95%重量的抗体,例如大于99重量,(2)足以通过使用旋转杯测序仪获得至少15个N末端或内部氨基酸序列残基的程度,或(3)至在还原或非还原条件下使用考马斯蓝或银染色剂通过SDS-PAGE获得均质性。分离的抗体包括重组细胞内的原位抗体,因为抗体的天然环境的至少一种组分将不存在。然而,通常,分离的抗体将通过至少一个纯化步骤制备。
“特异性结合至”或“特异于”特定多肽或特定多肽上的表位的抗体或其抗原结合片段是结合至该特定多肽或特定多肽上的表位而基本上不结合至任何其他多肽或多肽表位的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中,本公开的抗体以单克隆抗体、scFv、Fab或在约4℃、25℃、37℃或42℃的温度下测量的其他形式的抗体的形式特异性结合抗原,例如,解离常数Kd等于或低于100nM的HIV-1gp120多肽,任选地低于10nM,任选地低于1nM任选地低于0.5nM,任选地低于0.1nM,任选地低于0.01nM或任选地低于0.005nM。抗体的亲和力可容易地使用常规技术来测定,例如,那些由Scatchard等人描述的技术(Ann.N.Y.,Acad.Sci.USA,第51卷,第660页,1949年,ELISA测定、生物层干涉仪(BLI)测定和表面等离子体共振(SPR)测定)。抗体与抗原、细胞或其组织的结合特性通常可使用免疫检测方法(包括例如基于免疫荧光的测定,诸如免疫组织化学(IHC)和/或荧光激活细胞分选(FACS))来测定和评估。
如本文所用,“内化”的抗体是在结合至哺乳动物细胞(例如,细胞表面多肽或受体)上的抗原时被细胞吸收(即,进入)的抗体。当然,内化抗体将包括抗体片段、人或嵌合抗体以及抗体缀合物。对于某些治疗应用,设想了体内内化。内化的抗体分子的数量将足以或足够杀伤细胞或抑制其生长,尤其是感染细胞。根据抗体或抗体缀合物的效能,在一些情况下,单个抗体分子摄入细胞足以杀伤抗体所结合的靶细胞。例如,某些毒素在杀伤方面是高度有效的,使得缀合至抗体的毒素的一个分子的内化足以杀伤感染细胞。
术语“拮抗剂”抗体在最广泛的意义上使用,并且包括部分或完全阻断、抑制或中和其特异性结合的表位、多肽或细胞的生物活性的抗体。用于鉴定拮抗剂抗体的方法可包括使由候选拮抗剂抗体特异性结合的多肽或细胞与候选拮抗剂抗体接触,以及测量通常与多肽或细胞相关联的一种或多种生物活性的可检测到的变化。
“抑制感染细胞生长的抗体”或“生长抑制性”抗体是结合至表达或能够表达由抗体结合的HIV1表位的感染细胞并导致其可测量的生长抑制的抗体。与合适的对照相比(该对照通常是未用被测试抗体治疗的感染细胞),优选的生长抑制抗体抑制了感染细胞的生长大于20%,优选约20%至约50%,并且甚至更优选大于50%(例如,约50%至约100%)生长抑制可在细胞培养物中在约0.1μg/ml至约30μg/ml或约0.5nM至约200nM的抗体浓度下测量,其中生长抑制在感染细胞暴露于抗体后1天至10天测定。感染细胞在体内的生长抑制可以本领域已知的各种方式确定。如果以约1μg/kg至约100mg/kg体重施用抗体导致感染细胞的百分比或感染细胞的总数在从首次施用抗体后约5天至3个月内,优选地在约5天至30天内减少,则抗体在体内是生长抑制的。
“诱导细胞凋亡”的抗体是通过膜联蛋白V的结合、DNA断裂、细胞收缩、内质网扩张、细胞断裂和/或膜囊泡(称为凋亡小体)的形成而确定的诱导程序性细胞死亡的抗体。优选地,该细胞是感染细胞。有多种方法可用于评价与细胞凋亡相关的细胞事件。例如,磷脂酰丝氨酸(PS)易位可通过膜联蛋白结合来测量;DNA断裂可通过DNA梯度化评价;并且核/染色质凝聚连同DNA断裂可通过低倍体细胞的任何增加来评价。优选地,诱导细胞凋亡的抗体是在膜联蛋白结合测定中导致膜联蛋白结合相对于未治疗的细胞诱导约2倍至50倍,优选约5倍至50倍,并且最优选约10倍至50倍的抗体。
抗体“效应子功能”是指可归因于抗体的Fc区(天然序列Fc区或氨基酸序列变体Fc区)的那些生物活性,并且随抗体同种型而变化。抗体效应子功能的示例包括:Clq结合和补体依赖性细胞毒性;Fc受体结合;抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC);吞噬作用(例如,抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP));细胞表面受体(例如,B细胞受体)的向下调节;和B细胞活化。
“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”或“ADCC”是指细胞毒性形式,其中分泌的或外源施用的Ig与某些细胞毒性细胞(例如,自然杀伤(NK)细胞、中性粒细胞和巨噬细胞)上的Fc受体(FcR)结合,使得这些细胞毒性效应细胞能够特异性结合至携带抗原的靶细胞,并且随后用细胞毒素杀伤靶细胞。抗体“武装了”细胞毒性细胞,并且是此类杀伤所需的。用于介导ACC的原代细胞NK细胞仅表达FcγRIII,而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIII。Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol,第9卷,第457-492页,1991年第464页的表4中汇总了FcR在造血细胞上的表达。为了评估关注的分子的ADCC活性,可执行体外ADCC测定,诸如美国专利5,500,362或美国专利5,821,337中所述的测定。可用于此类测定的效应细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和自然杀伤(NK)细胞。另选地或另外地,抗体或其抗原结合片段的ADCC活性可在体内评估,例如,在动物模型中评估,诸如公开于Clynes等人,Proc.Natl.Acad.Sci.(USA),第95卷,第652-656页,1998年的动物模型。
“Fc受体”或“FcR”描述了结合至抗体的Fc区的受体。在某些实施方案中,FcR是天然序列人FcR。此外,优选的FcR是结合IgG抗体(γ受体)的FcR,并且包括FcγRI、FcγRII和FcγRIII亚类的受体,包括这些受体的等位变体和另选剪接形式。FcγRII受体包括FcγRIIA(“激活受体”)和FcγRIIB(“抑制受体”),这些受体具有主要在其细胞质结构域方面不同的类似氨基酸序列,以及FcγRIIC,该受体包括融合至激活细胞质区的FcγRIIB胞外域。激活受体FcγRIIA在其细胞质结构域中含有基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM)。抑制受体FcγRIIB在其细胞质结构域中包含基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)(参见综述M.in Daeron,Annu.Rev.Immunol.,第15卷,第203-234页,1997年)。FcR综述于Ravept和Kinet,Annu.Rev.Immunol,第9卷,第457-492页,1991年;Capel等人,Immunomethods,第4卷,第25-34页,1994年;以及de Haas等人,J.Lab.Clin.Med.,第126卷,第330-341页,1995年。本文术语“FcR”涵盖其他FcR,包括将来待鉴定的那些FcR。该术语还包括新生儿受体FcRn,FcRn负责将母体IgG转移至胎儿(Guyer等人,J.Immunol.,第117卷,第587页,1976年;以及Kim等人,J.Immunol.,第24卷,第249页,1994年),并在内吞作用后通过FcRn依赖性再循环从溶酶体降解中挽救IgG中发挥作用。内皮细胞胞饮后的FcRn结合已显示对于维持抗体的延长药代动力学半衰期是重要的。可进行体外抗体的pH依赖性人FcRn结合的评估,以提供对有利临床药代动力学潜力的预测(Datta-Mannan和Wroblewski,DrugMetab.Dispos.,第42卷,第1867-1872页,2014年)。
“人效应细胞”是表达一种或多种FcR并执行效应子功能的白细胞。优选地,细胞至少表达FcγRIII并执行ADCC效应子功能。介导ADCC的人白细胞的示例包括PBMC、NK细胞、单核细胞、细胞毒性T细胞和中性粒细胞;其中PBMC和NK细胞是优选的。效应细胞可分离自天然来源,例如,分离自血液。
“补体依赖性细胞毒性”或“CDC”是指在补体存在下裂解靶细胞。经典补体途径的活化通过补体系统(Clq)的第一组分与结合至其同源抗原的(适当亚类的)抗体的结合而引发。为了评估补体活化,可进行CDC测定,例如,如Gazzano-Santoro等人,J.Immunol.Methods,第202卷,第163页,1996年中所述。
“中和抗体”是可中和该病原体在体外引发和/或维持宿主和/或靶细胞中的感染的能力的抗体。本文描述了中和单克隆人抗体及其抗原结合片段,其中该抗体识别来自HIV的抗原,例如,gp120多肽。在某些实施方案中,“中和抗体”可抑制HIV-1病毒的进入,例如,其中中和指数>1.5或>2.0的SF162和/或JR-CSF(Kostrikis LG等人,/Virol.,1996年,第70卷第1期,第445-458页)。所谓“广泛中和抗体”意指在中和测定中中和多于一种HIV-1病毒种类(来自不同的进化枝和进化枝内的不同毒株)的抗体。广泛中和抗体可中和HIV-1的至少2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种或更多种不同的毒株,这些毒株属于相同或不同的进化枝。在特定实施方案中,广泛中和抗体可中和属于至少2种、3种、4种、5种或6种不同进化枝的多种HIV-1种类。在某些实施方案中,单克隆抗体的抑制浓度可小于约0.0001μg/ml、小于约0.001μg/ml、小于约0.01μg/ml、小于约0.1μg/ml、小于约0.5μg/ml、小于约1.0μg/ml、小于约5μg/ml、小于约10μg/ml、小于约25μg/ml、小于约50μg/ml或小于约100μg/ml,以在中和测定中中和约50%的输入病毒。
HIV病毒分为特定组M、N、O和P,其中M为“主要”组并且负责全球大多数HIV/AIDS。基于它们的遗传序列,将M组进一步细分成在不同地理位置具有流行率的亚型(也称为进化枝)。
M组“亚型”或“进化枝”是由基因序列数据定义的HIV-1组M的亚型。组M亚型的示例包括亚型A-K。已知亚型中的一些亚型更具毒性或对不同药物具有抗性。还存在“循环重组形式”或衍生自不同亚型的病毒之间的重组的CRF,它们各自具有一个编号。例如,CRF12_BF是亚型B和F之间的重组。亚型A在西非是常见的。亚型B是欧洲、美洲、日本、泰国和澳大利亚的主要形式。亚型C是南非、东非、印度、尼泊尔和中国的部分地区的主要形式。亚型D通常仅见于东非和中非。亚型E从未被鉴定为非重组体,仅与亚型A重组为CRF01_AE。亚型F已存在于中非、南美洲和东欧。亚型G(以及CRF02_AG)已在非洲和中欧发现。亚型H限于中非。亚型I最初用于描述现在被认为是CRF04_cpx的毒株,其中cpx用于若干亚型的“复杂”重组。亚型J主要存在于北非、中非和西非,而加勒比亚型K限于刚果民主共和国和喀麦隆。这些亚型有时进一步分成子亚型,诸如A1和A2或F1和F2。在2015年,发现毒株CRF19是亚型A、亚型D和亚型G的重组体,其亚型D蛋白酶与古巴的AIDS快速发展密切相关。
“HIV向性”是指HIV病毒对特定宿主细胞的特异性,其部分地由病毒表面结构与存在于宿主细胞表面上的受体的相互作用决定。可例如通过测序分析或通过测定(monogrambio.com)来测量患者病毒的HIV向性。(参见,例如Lee等人,AIDS Res HumRetroviruses.,2013年,第29卷第6期,第979-984页)。
HIV可感染多种细胞,诸如CD4+辅助T细胞和巨噬细胞,这些细胞在其表面上表达CD4分子。HIV-1进入巨噬细胞和T辅助细胞不仅通过病毒体包膜糖蛋白(例如,gp120)与靶细胞上的CD4分子的相互作用,而且还与其趋化因子共受体的相互作用而被介导。HIV-1巨噬细胞(M-嗜性)毒株或非合胞诱导型毒株(NSI)使用β-趋化因子受体CCR5进入并因此能够在巨噬细胞和CD4+T细胞中复制。这些毒株被称为R5病毒。该CCR5共受体由几乎所有原代HIV-1分离物使用,而与病毒遗传亚型无关。在原代CD4+T细胞以及巨噬细胞中复制嗜T细胞分离物或合胞诱导型(SI)毒株,并使用α-趋化因子受体CSCR4进入。这些毒株被称为X4病毒。仅使用CCR5受体的病毒称为R5,仅使用CXCR4的病毒称为X4,并且使用两者的称为X4R5或双重/混合向性。然而,单独使用共受体并不能解释病毒向性,因为并非所有R5病毒都能够在巨噬细胞上使用CCR5用于生产性感染。
本文还描述了“非中和抗体”,其在某些实施方案中是结合至一个或多个病毒毒株但不中和病毒的抗体。然而,就Fc介导的杀伤而言,非中和抗体仍可消除表达结合抗体但不被抗体中和的病毒抗原的细胞。因此,在某些实施方案中,抗体可结合病毒抗原并且消除病毒感染的细胞而不中和病毒。
术语“核酸分子”是指核苷酸的聚合形式,并且包括RNA、cDNA、基因组DNA的有义链和反义链两者,以及上述的合成形式和混合聚合物。在特定实施方案中,核苷酸是指核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸或任一类型核苷酸的修饰形式以及它们的组合。该术语还包括但不限于单链和双链形式的DNA。另外,多核苷酸例如cDNA或mRNA,可包括通过天然存在的和/或非天然存在的核苷酸键连接在一起的天然存在的和修饰的核苷酸中的一者或两者。如本领域技术人员将容易理解的,核酸分子可以是化学修饰或生物化学修饰的,或者可含有非天然或衍生的核苷酸碱基。此类修饰包括例如标记、甲基化、用类似物取代天然存在的核苷酸中的一者或多者、核苷酸间修饰诸如不带电的键(例如,膦酸甲酯、磷酸三酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯等)、带电的键(例如,硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)、侧链部分(例如,多肽)、嵌入剂(例如,吖啶、补骨脂素等)、螯合剂、烷基化物和修饰的键(例如,α异头核酸等)。上述术语还旨在包括任何拓扑构象,包括单链构象、双链构象、部分双链构象、三链构象、发夹构象、环状构象和挂锁构象。除非另外指明,否则对核酸序列的提及涵盖其互补序列。因此,对具有特定序列的核酸分子的提及应理解为涵盖其互补链及其互补序列。该术语还包括密码子优化的核酸。
术语“可操作地连接”是指通常物理连接并且彼此处于功能关系的两个或更多个核酸序列元件。例如,如果启动子能够引发或调控编码序列的转录或表达,则该启动子可操作地连接至编码序列,在这种情况下,该编码序列应理解为“处于该启动子的控制下”。
如本文所用,“取代”表示一个或多个氨基酸或核苷酸分别被不同的氨基酸或核苷酸取代。
“分离的”核酸是指已与其天然环境的组分分离的核酸分子。分离的核酸包括包含在通常包含核酸分子的细胞中的核酸分子,但该核酸分子存在于染色体外或存在于与其天然染色体位置不同的染色体位置。
“编码抗体或其片段的分离的核酸”是指编码抗体重链和轻链(或其片段)的一个或多个核酸分子,包括单个载体或单独载体中的此类核酸分子,以及存在于宿主细胞中的一个或多个位置处的此类核酸分子。
如本文所用,术语“载体”是指能够增殖与其连接的另一个核酸的核酸分子。该术语包括作为自复制核酸结构的载体以及整合到已引入该载体的宿主细胞的基因组中的载体。某些载体能够引导与它们有效连接的核酸的表达。此类载体被称为
如本文所用,术语多核苷酸“变体”是通常与本文具体公开的多核苷酸在一个或多个取代、缺失、添加和/或插入方面不同的多核苷酸。此类变体可以是天然存在的或可例如通过修饰本文所述的多核苷酸序列中的一者或多者并评估如本文所述的所编码的多肽的一种或多种生物活性和/或使用本领域熟知的多种技术中的任一种来合成生成。
如本文所用,术语多肽“变体”是通常与本文具体公开的多肽在一个或多个取代、缺失、添加和/或插入方面不同的多肽。此类变体可以是天然存在的或可例如通过修饰上述本发明的多肽序列中的一者或多者并评估如本文所述的多肽的一种或多种生物活性和/或使用本领域熟知的多种技术中的任一种来合成生成。
术语“变体”还可指包含一个或多个核苷酸或氨基酸突变的任何天然存在的或工程化的分子。在一个实施方案中,该分子是抗体。例如,体细胞变体可涵盖作为同一B细胞谱系的一部分或来源于同一B细胞谱系的所有相关天然存在的抗体。工程化变体可涵盖对抗体作出的所有单个突变或组合突变。
可在本发明的多核苷酸和多肽的结构中进行修饰,并且仍获得编码具有期望特性的变体或衍生多肽的功能分子。当期望改变多肽的氨基酸序列以产生本发明多肽的等同或甚至改善的变体或部分时,本领域技术人员通常将改变编码DNA序列的密码子中的一者或多者。
例如,某些氨基酸可取代蛋白质结构中的其他氨基酸,而不明显丧失其结合其他多肽(例如,抗原)或细胞的能力。由于正是蛋白质的结合能力和性质限定了该蛋白质的生物功能活性,因此可在蛋白质序列中进行某些氨基酸序列取代,并且当然还可在其基础DNA编码序列中进行某些氨基酸序列取代,然而仍可获得具有类似性质的蛋白质。因此可设想,可在所公开的抗体及其抗原结合片段的多肽序列或编码所述多肽的对应DNA序列中作出各种改变,而不会明显丧失它们的生物效用或活性。
在许多情况下,多肽变体将包含一个或多个保守取代。“保守取代”是其中氨基酸取代具有相似特性的另一个氨基酸,使得肽化学领域技术人员将期望多肽的二级结构和亲水性基本上不变的取代。
当比较多核苷酸和多肽序列时,如果两个序列中的核苷酸或氨基酸的序列在比对最大对应时相同,则认为这两个序列是“相同的”,如下所述。通常通过在比较窗口上比较序列来进行两个序列之间的比较,以鉴别和比较序列相似性的局部区。如本文所用,“比较窗口”是指至少约20个连续位置(通常为30个至约75个、40个至约50个)的区段,其中在将两个序列进行最佳比对后,可将该序列与具有相同数目的连续位置的参考序列进行比较。
用于比较的序列比对可用Lasergene生物信息学软件包(DNASTAR,Inc.,Madison,WI)中的Megalign程序,使用默认参数进行。该程序体现了以下参考文献中所述的若干比对方案:Dayhoff,M.O.,1978年,A model of evolutionary change in proteins-Matricesfor detecting distant relationships,Dayhoff,M.O.(编辑),Atlas of ProteinSequence and Structure,National Biomedical Research Foundation,Washington DC,第5卷增刊3,第345-358页;Hein J.,1990年,Unified Approach to Alignment andPhylogenes,第626-645页,Methods in Enzymology,第183卷,Academic Press,Inc.,SanDiego,CA;Higgins,D.G.和Sharp,P.M.,1989年,CABIOS,第5卷,第151-153页;Myers,E.W.和Muller W.,第1988年,CABIOS,第4卷,第11-17页;Robinson,E.D.,1971年,Comb.Theor,第77卷,第105页;Santou,N.Nes,M.,1987年,Mol.Biol.Evol.,第4卷,第406-425页;Sneath,P.H.A.和Sokal,R.R.,1973年,Numerical Taxonomy-the Principles andPractice of Numerical Taxonomy,Freeman Press,San Francisco,CA;Wilbur,W.J.和Lipman,D.J.,1983年,Proc.Natl.Acad.,Sci.USA,第80卷,第726-730页。
另选地,用于比较的序列比对可通过Smith和Waterman的局部同一性算法(1981年,Add.APL.Math,第2卷,第482页)、通过Needleman和Wunsch的同一性比对算法(1970年,J.Mol.Biol.,第48卷,第443页)、通过Pearson和Lipman的相似性搜索方法(1988年,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,第85卷,第2444页)、通过这些算法的计算机化实现(威斯康星遗传学软件包中的GAP、BESTFIT、BLAST、FASTA和TFASTA,遗传学计算机小组(GCG),575Science Dr.,Madison,WI)或通过检查进行。
适于测定序列同一性百分比和序列相似性的算法的一个示例是BLAST和BLAST2.0算法,其分别描述于Altschul等人,1977年,Nucl.Acids Res.,第25卷,第3389-3402页以及Altschul等人,1990年,J.Mol.Biol.,第215卷,第403-410页。BLAST和BLAST 2.0可例如与本文所述的参数一起用于测定本文所述的多核苷酸和多肽的序列同一性百分比。进行BLAST分析的软件可通过美国国家生物技术信息中心公开获得。
在一个例示性示例中,对于核苷酸序列,可使用参数M(一对匹配残基的奖励分数;总是>0)和N(错配残基的惩罚分数;总是<0)来计算累积分数。字词命中在每个方向上的延伸在以下情况下停止:累积比对分数从其最大实现值下降数量X;累积分数由于一个或多个负分数残基比对的累积而变为零或更低;或到达任一序列的末端。BLAST算法参数W、T和X决定了比对的灵敏度和速度。BLASTN程序(对于核苷酸序列)默认使用字长(W)11和期望值(E)10,以及BLOSUM62打分矩阵(参见Henikoff和Henikoff,1989年,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,第89卷,第10915页)比对,在该比对中,(B)为50、期望值(E)为10、M=5、N=-4并且进行了两条链的比较。
对于氨基酸序列,可使用打分矩阵计算累积得分。字词命中在每个方向上的延伸在以下情况下停止:累积比对分数从其最大实现值下降数量X;累积分数由于一个或多个负分数残基比对的累积而变为零或更低;或到达任一序列的末端。BLAST算法参数W、T和X决定了比对的灵敏度和速度。
在一种方法中,通过在至少20个位置的比较窗口上比较两个最佳比对的序列来确定“序列同一性百分比”,其中与用于比对两个序列的参考序列(不包括添加或缺失)相比,多核苷酸或多肽序列在比较窗口中的部分可包含20%或更低,通常为5%至15%,或10%至12%的添加或缺失(即,空位)。通过确定两个序列中相同核酸碱基或氨基酸残基出现的位置数以产生匹配位置数,将匹配位置数除以参考序列中的总位置数(即窗口大小)并将结果乘以100以产生序列同一性百分比来计算百分比。
“同源性”是指在比对序列并引入空位(如果需要的话)以实现最大同源性百分比之后,多核苷酸或多肽序列变体中与非变体序列相同的残基的百分比。
“结合亲和力”可指结合解离常数(Kd)或表观亲和力(例如,EC50)值。
附图说明
图1示出了来自苏黎世原代HIV感染队列研究的筛选受试者数量,其基因型预测对GS-9722(依帕韦单抗)的敏感性。在GenoSure HIV包膜RNA测定中分析来自92个个体的ART前的血浆样本。“无”指示所有筛选的个体没有选择HIV包膜基因中的特异性氨基酸。针对每个类别指示的氨基酸位置。
图2示出了来自苏黎世原代HIV感染队列研究的筛选进化枝B受试者数量,其基因型预测对GS-9722的敏感性。在GenoSureHIV包膜RNA测定中分析来自59个进化枝B感染个体的ART前的血浆样本。“无”指示所有筛选的个体没有选择HIV包膜基因中的特异性氨基酸。针对每个类别指示的氨基酸位置。
图3示出了来源于苏黎世原代HIV感染队列研究ART前的血浆样本的群病毒对GS-9722的敏感性。在HIV进入测定(Monogram Biosciences)中分析来自29个阳性预测值为80.7%或更高的样本的病毒。针对每个类别指示的氨基酸位置。
具体实施方式
1.简介
本发明的方法部分地基于对施用抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或其抗原结合片段有反应的HIV感染患者群体的意外发现,不存在共施用针对其他HIV抗原(例如,gp41)或相同HIV抗原的非重叠表位(例如,针对CD4结合位点区或V2顶点区中的gp 120)的另外的抗HIV抗体。此类患者感染了具有gp120蛋白质的HIV的种类,该蛋白质由V3聚糖导向的抗体或其抗原结合片段结合。
通常,这些方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的人受试者:对应于氨基酸残基位置332的位置处的糖基化天冬酰胺(N332聚糖)、对应于氨基酸残基位置325的位置处的天冬氨酸(D325),以及选自以下氨基酸残基的一个或多个氨基酸残基:对应于氨基酸残基位置63的位置处的苏氨酸(T63)、对应于氨基酸残基位置179的位置处的亮氨酸(L179)、对应于氨基酸残基位320的位置处的苏氨酸(T320),以及对应于氨基酸残基位置330的位置处的组氨酸(H330),其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4(即,NCBI参考序列号NP_057856.1的残基1-511)。在各种实施方案中,聚糖是寡甘露糖。
2.鉴定对抗HIVgp120V3聚糖导向的抗体或其抗原结合片段治疗有反应的受试者。
在一些实施方案中,通过接收感染患者的HIV种类的报告来鉴定患者,该报告鉴定了存在于关注的指定氨基酸位置处的HIV gp120氨基酸残基,例如,位置332和325,以及选自以下氨基酸位置的一个或多个氨基酸位置:63、179、320和330,其中氨基酸位置参考SEQID NO:4。在一些实施方案中,通过进行一个或多个测定(例如,多核苷酸或多肽测序)以确定gp120的氨基酸序列或存在于感染患者的HIV种类的gp120蛋白质的关注的指定氨基酸位置处的氨基酸残基来鉴定患者。可在多核苷酸或多肽水平上确定从受试者获得的gp120蛋白质的全长或部分序列的鉴定。在一些实施方案中,在多肽水平上确定存在于关注的gp120残基位置处的氨基酸。
在各种实施方案中,这些方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:N332聚糖、D325和T63,其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。
在各种实施方案中,这些方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:N332聚糖、D325和L179,其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。
在各种实施方案中,这些方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:N332聚糖、D325和T320,其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。
在各种实施方案中,这些方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:N332聚糖、D325和H330,其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。
在各种实施方案中,这些方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:N332聚糖、D325、T63和L179,其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。
在各种实施方案中,这些方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:N332聚糖、D325、T63和T320,其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。
在一些实施方案中,受试者感染了HIV进化枝B病毒。在各种实施方案中,这些方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:N332聚糖、D325、T63和H330,其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。在各种实施方案中,这些方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:N332聚糖、D325、T63、L179、T320和H330,其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。
在各种实施方案中,这些方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:N332聚糖、D325、T320和H330,其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。
在各种实施方案中,这些方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:N332聚糖、D325、L179、T320和H330,其中氨基酸位置参考SEQ IDNO:4。在一些实施方案中,受试者感染了HIV进化枝A和/或HIV进化枝C病毒。在一些实施方案中,受试者感染了HIV进化枝A、进化枝B和/或HIV进化枝C病毒。
在各种实施方案中,这些方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:N332聚糖、D325、T63、L179和T320,其中氨基酸位置参考SEQ IDNO:4。
在各种实施方案中,这些方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:N332聚糖、D325、T63、L179和H330,其中氨基酸位置参考SEQ IDNO:4。
在一些实施方案中,受试者感染了表达还包含以下氨基酸残基中的一者或多者的gp120的HIV或HIV群体:在氨基酸残基301处的聚糖(聚糖301);在氨基酸残基677处的赖氨酸(K677);色氨酸(Trp,W)之外的氨基酸残基(例如,丙氨酸(Ala,A);半胱氨酸(Cys,C);天冬氨酸或天门冬氨酸(Asp,D);谷氨酸或谷氨基酸(Glu,E);苯丙氨酸(Phe,F);甘氨酸(Gly,g);组氨酸(His,H);异亮氨酸(Ile,I);赖氨酸(Lys,K);亮氨酸(Leu,L);甲硫氨酸(Met,M);天冬酰胺(Asn,N);脯氨酸(Pro,P);谷氨酰胺(Gln,Q);精氨酸(Arg,R);丝氨酸(Ser,S);苏氨酸(Thr,T);位置17处的缬氨酸(Val,V)或酪氨酸(Tyr,Y)(not_W17);在位置747处的精氨酸之外的氨基酸残基(例如,A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、S、T、V、W或Y)(not_R747);insertion_321.01(例如,在位置G321和K322之间任何氨基酸的插入(例如,A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W或Y));在位置429处的谷氨酸(E429);在位置442处的谷氨酰胺(Q442);在位置335处的精氨酸(R335);在位置165处的异亮氨酸(I165);在位置393处的丝氨酸(S393);在位置307处的异亮氨酸(I307);在位置295处的聚糖(295聚糖);和/或在位置300处的天冬酰胺(N300),其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。
gp120
包膜糖蛋白gp120(或gp120)是120kDa的糖蛋白,它是HIV外层的一部分。其自身作为病毒膜尖峰存在,由三个连接在一起的gp120分子组成,并通过gp41蛋白锚定在膜上。Gp120是病毒感染必需的,因为它通过它与细胞表面受体的相互作用促进HIV进入宿主细胞。这些受体包括DC-SIGN、硫酸乙酰肝素蛋白聚糖和CD4受体。结合至辅助T细胞上的CD4诱导gp120和gp41的级联构象变化的开始,这导致病毒与宿主细胞膜融合。
Gp120由HIV env基因编码。env基因编码大致850个氨基酸的基因产物。主要的env产物是蛋白质gp160,其在内质网中被细胞蛋白酶弗林蛋白酶裂解成gp120(约480个氨基酸)和gp41(约345个氨基酸)。
gp120上的V3聚糖位点部分地由CCR5共受体位点的一部分形成,并且部分地由周围的伪装聚糖(所谓的“高甘露糖贴片”)形成(Sok等人,Immunity,2016年,第45卷,第31-45页)。V3聚糖位点的广泛中和抗体(bnAb)是HIV感染中发现的所有抗体中最常见的(Walker等人,PLoS Pathog.,2010年,第6卷,第e1001028页,2010年;Landais等人,PLoS Pathog.,2016年,第12卷,第e1005369页;Georgiev等人,Science,2013年,第340卷,第751–756页)。gp120的V3区的共有序列(Milich等人,J Virol.,第67卷第9期,第5623-5634页,1993年)提供如下:
CTRPNNNTRKSIHIGPGRAFYTTGEIIGDIRQAHC(SEQ ID NO:1)。
HIV克隆WITO的示例性gp160多肽的氨基酸序列提供如下(V3高变环加粗,并且N332潜在的N-连接糖基化位点加粗并加下划线):
在NCBI参考序列号NP_057856.1中鉴定的HIV克隆的示例性gp160多肽的氨基酸序列提供如下(V3高变环加粗,并且N332潜在的N连接糖基化位点加粗并加下划线):
HXB2B亚型HIV-1分离物的示例性gp120多肽的氨基酸序列(GenBank登录号K0345;对应于NCBI参考序列号NP_057856.1-的残基1-511)提供如下(V3高变环加粗,并且N332潜在的N连接糖基化位点加粗并加下划线;信号肽加下划线):
示例性gp120多肽的氨基酸序列提供如下:
另一个示例性gp120多肽(参见,bioafrica.net/proteomics/ENV-GP120prot.html)的氨基酸序列提供如下:
TEKLWVTVYY GVPVWKEATT TLFCASDAKA YDTEVHNVWA THACVPTDPN PQEVVLVNVTENFNMWKNDM VEQMHEDIIS LWDQSLKPCV KLTPLCVSLK CTDLKNDTNT NSSSGRMIME KGEIKNCSFNISTSIRGKVQ KEYAFFYKLD IIPIDNDTTS YKLTSCNTSV ITQACPKVSF EPIPIHYCAP AGFAILKCNNKTFNGTGPCT NVSTVQCTHG IRPVVSTQLL LNGSLAEEEV VIRSVNFTDN AKTIIVQLNT SVEINCTRPNNNTRKRIRIQ RGPGRAFVTI GKIGNMRQAH CNISRAKWNN TLKQIASKLR EQFGNNKTII FKQSSGGDPEIVTHSFNCGG EFFYCNSTQL FNSTWFNSTW STEGSNNTEG SDTITLPCRI KQIINMWQKV GKAMYAPPISGQIRCSSNIT GLLLTRDGGN SNNESEIFRP GGGDMRDNWR SELYKYKVVK IEPLGVAPTK AKRRVVQREKR(SEQ ID NO:6)
独立的人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)分离物之间的基因组多样性,在来自相同患者的连续分离物之间,甚至在单一患者分离物中程度较低,是HIV-1的一个众所周知的特征。虽然该序列异质性分布在整个基因组中,但大多数异质性位于env基因中。来自若干不同分离物的预测氨基酸序列的比较已显示,序列异质性聚集在表面糖蛋白gp120的五个可变区(命名为V1至V5)中。V3区虽然仅35个氨基酸长,但表现出相当大的序列可变性。有趣的是,尽管存在这种可变性,但V3区包括介导与CD4+细胞相互作用的决定因素。gp120可变性的增加导致更高水平的病毒复制,从而表明被不同HIV-1变体感染的个体的病毒适应性增加。潜在的N连接糖基化位点(PNGS)的可变性也导致病毒适应性增加。PNGS允许长链碳水化合物结合至gp120的高可变区。因此,env中PNGS的数目可通过提供或多或少的对中和抗体的敏感性来影响病毒的适应性。
生物样本
关注的HIV gp120氨基酸残基由存在于或疑似存在于来自受试者的生物样本中的HIV确定。生物样本可来自已知或疑似含有HIV的受试者的固体组织或生物流体。在各种实施方案中,生物样本包含或来自血液、外周血单核细胞(PBMC)、血清、血浆、精液或淋巴结。在一些实施方案中,生物样本包含或来自胆汁、血液、血浆、血清、母乳、粪便、脓液、唾液、皮脂、精液、汗液、泪液、尿液或呕吐物。在例如通过抗逆转录病毒(ART)治疗抑制病毒水平的患者中,生物样本包含已知或疑似含有HIV储库的受试者的固体组织或生物流体,例如,包含潜在HIV感染的CD4+T细胞(包括记忆和非记忆效应CD4+T细胞)的固体组织和/或生物流体、CD4+T细胞的造血祖细胞、γδT细胞(包括记忆和非记忆效应γδT细胞)、自然杀伤(NK)细胞、骨髓细胞(包括单核细胞和巨噬细胞)、骨髓细胞和滤泡树突状细胞的造血祖细胞。可携带潜在HIV感染细胞的解剖储库包括淋巴组织、脑和中枢神经系统、胃肠道和肠道相关联淋巴组织(GALT)、生殖道、肺和皮肤。发现带有潜在HIV感染的细胞和HIV储库的组织和细胞描述于例如,Kuo等人,Curr Opin HIV AIDS.,2018年,第13卷第2期,第137-142页;Mzingwane等人,Rev Med Virol.,2017年3月,第27卷第2期,doi:10.1002/rmv,1924年,(PMID 28128885);Churchill等人,Nat Rev Microbiol.,2016年,第14卷第1期,第55-60页;Barton等人,Trends Microbiol.,2016年,第24卷第5期,第345-355页,所以这些文献据此全文以引用方式并入本文以用于所有目的。
在一些实施方案中,对来自单个患者的多个生物样本进行评估。例如,在一些实施方案中,评估来自单个患者的两个或更多个不同组织或者两个或更多个不同解剖储库中的两个或更多个生物样本。
感染阶段
在各种实施方案中,人个体是成人、青少年或婴儿。受试者可以是有症状的(例如,病毒血症)或无症状的(例如,急性感染或ART抑制)。在一些实施方案中,人受试者急性感染或最近感染了HIV。在某些实施方案中,受试者未发生血清转化。在一些实施方案中,人受试者慢性感染了HIV。受试者可能正在接受或可能没有接受抗逆转录病毒治疗(ART)的方案。
患者可分为Fiebig阶段I至阶段VI,这是基于阳性HIV-1临床诊断测定(通过PCR测量的病毒RNA,通过酶联免疫吸附测定(ELISA)测量的p24和p31病毒抗原)的连续增益。P24抗原是病毒核心蛋白,一旦HIV-1RNA水平上升超过10,000个拷贝/mL并且在可检测的HIV抗体产生之前,该抗原在上升阶段期间瞬时出现在血液中。在Fiebig阶段I中,在上升的病毒血症期间,血液中仅能检测到HIV-1RNA。Fiebig阶段II在约7天后开始,此时检测p24抗原的测试结果呈阳性。在Fiebig阶段III,在p24抗原测试结果呈阳性后约5天内,可用足够灵敏的酶免疫测定(EIA)(例如,第三代EIA)检测IgM抗HIV-1抗体。阶段III通常发生在急性逆转录病毒症状发作后1周至2周。Fiebig阶段IV代表不确定蛋白质印迹测试的发展,并且在EIA测试显示阳性结果后约3天发生。转化成明显阳性的蛋白质印迹测试,即Fiebig阶段V,通常发生在初始感染后再过7天或约1个月后。HIV感染的Fiebig阶段描述于例如Fiebig等人,AIDS,2003年,第17卷第13期,第1871-1879页;Cohen等人,J Infect Dis.,2010年,第202卷增刊2,第S270-277页;以及McMichael等人,Nature Reviews Immunology,2010年,第10卷,第11–23页,所以这些文献据此全文以引用方式并入本文以用于所有目的。在一些实施方案中,所评估的生物样本来自患有Fiebig阶段IV或更早,例如Fiebig阶段I、Fiebig阶段II、Fiebig阶段III或Fiebig阶段IV的HIV感染的人受试者。在一些实施方案中,所评估的生物样本来自患有Fiebig阶段V或Fiebig阶段VI的HIV感染的人受试者。
在一些实施方案中,这些方法还包括从受试者获得生物样本的步骤。在一些实施方案中,这些方法需要接收存在于关注的指定位置,例如332和325,以及选自63、179、320和330的一个或多个氨基酸位置的HIV gp120氨基酸残基的报告,其中氨基酸位置参考SEQ IDNO:4。
确定关注的gp120氨基酸
可在多核苷酸或多肽水平上确定受试者的HIV gp120序列在关注的指定位置(例如332和325,以及选自63、179、320和330的一个或多个氨基酸位置)处的氨基酸残基,其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。在多核苷酸水平上,可使用本领域已知的方法对从一个或多个生物样本分离的HIV RNA或前病毒DNA进行测序。在一些实施方案中,对从受试者的两个或更多个生物样本分离的HIV RNA或前病毒DNA进行测序。在一些实施方案中,从不同的组织来源(例如,血液、外周血单核细胞、淋巴结和/或精液)获得该两种或更多种生物样本。在一些实施方案中,在不同的时间点,例如,相隔1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周、相隔3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月获得该两个或更多个生物样本。
视情况而定,可使用与HIV env编码序列,尤其是gp120的V3可变区退火并扩增的引物。在一些实施方案中,可使用巢式引物组。在各种实施方案中,将RNA直接测序或可进行逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)。在一些实施方案中,可进行桑格测序,例如,当测序以确定V3区中的氨基酸残基时,或者当对来自疾病早期Fiebig阶段(例如,Fiebig阶段III之前,例如Fiebig阶段I或II)的患者的样本测序时。在各种实施方案中,进行单基因组扩增(SGA)和测序。用于血浆HIV病毒体RNA的单基因组扩增(SGA)和测序的方法描述于例如,Salazar-Gonzalez等人,2008年,J Virol,第82卷,第3952-3970页;以及Keele等人,Proc Natl AcadSci U S A.,2008年,第105卷第21期,第7552-7557页。SGA用于测定HIV gp120序列中的氨基酸序列变化并且可用于本文所述的方法的应用描述于例如,Bar等人,N Engl J Med.,2016年,第375卷第21期,第2037-2050页;以及Mendoza等人,Nature,2018年,第561卷第7724期,第479-484页。在各种实施方案中,采用高通量下一代测序(NGS)、大规模平行或深度测序技术来对来自单个患者或受试者的一个或多个生物样本中的HIV种类的群体的gp120(包括至少V3可变区)进行测序。在此类情况下,对编码gp120的至少V3可变区的多个核酸序列进行测序并比对。在一些实施方案中,对gp120的全长进行测序。可用于测定来自患者的一个或多个生物样本中HIV种类的gp120序列的用于进行NGS测序的例示性平台包括Illumina(Solexa)(illumina.com)、Ion torrent:Proton/PGM测序(thermofisher.com)、SOLiD(thermofisher.com)和Single Molecule、Real-Time(SMRT)测序(PacificBiosciences,pacb.com)。用于从患者分离和测序HIV gp120(包括至少V3聚糖区)并且可应用于本发明方法的方法描述于例如,Shioda等人,J Virol.,1997年,第71卷第7期,第4871-4881页;Colón等人,J Virol Antivir Res.,2015年,第4卷第3期,pii:第143页(PMID:27358904);Kafando等人,PLoS One.,2017年,第12卷第12期,第e0189999页;Hebberecht等人,PLoS One.,2018年,第13卷第4期,第e0195679页;Andrews等人,Sci Rep.,2018年,第8卷第1期,第5743页;以及Landais等人,Immunity.,2017年,第47卷第5期,第990-1003页。视情况而定,核酸序列的较短序列读段(“重叠群”)可组装成较长序列,包括至少gp120的V3可变区。可应用于本发明的方法中的HIV基因组序列的重叠群组装方法描述于例如,Huang等人,Bioinformation,2018年,第14卷第8期,第449-454页;Hiener等人,J Vis Exp.,2018年10月16日,第140卷,doi:10.3791/58016;以及Wymant等人,Virus Evol.,2018年5月18日,第4卷第1期,vey007,doi:10.1093/ve/vey007。
在一些实施方案中,从单个患者的一个或多个生物样本中获得的HIV群体中gp120的测序的V3可变区的至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%包含氨基酸序列,该氨基酸序列包含:在对应于氨基酸残基位置332的位置处的糖基化天冬酰胺(N332聚糖)、对应于氨基酸残基位置325的位置处的天冬氨酸(D325),以及对应于氨基酸残基位置63的位置处的苏氨酸(T63)、对应于氨基酸残基位置179的位置处的亮氨酸(L179)、对应于氨基酸残基位置320的位置处的苏氨酸(T320)和对应于氨基酸残基位置330的位置处的组氨酸(H330)中的一者或多者,其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。如本文所用,当任何给定聚合物组分(例如,氨基酸、核苷酸,也统称为“残基”)的位置通过参考所选氨基酸或核酸聚合物中的相同或等同位置(例如,基于最佳比对或共有序列),而不是通过给定聚合物中组分的实际数字位置来指定时,给定氨基酸聚合物或核酸聚合物的编号“对应于”、“与…相对应”或“相对于”所选或参考氨基酸聚合物或核酸聚合物的编号。在一些实施方案中,HIV gp120变体以病毒群体的约1%的频率水平(例如,1%突变或变异频率)被检测到。在一些实施方案中,HIV gp120变体以病毒群体的约0.5%的频率水平被检测到。根据经验,以1%频率可靠检测变体将需要至少1000个拷贝/mL的HIV RNA水平。参见,例如,Casadellà等人,Virus Research,第239卷,2017年,第69-81页;Noguera-Julian等人,J Infect Dis.,2017年,第216卷增刊9,第S829-S833页;以及Lee等人,Sci Rep.,2020年,第10卷第1期,第1634页。
3.施用抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或其抗原结合片段
在某些实施方案中,这些方法需要施用靶向gp120的V3聚糖结合区的抗HIV抗体或其抗原结合片段或者抗原结合分子。
HIV-1是HIV的主要家族,并且占全世界所有感染的95%。HIV-2主要见于少数西非国家。
HIV病毒分为特定组,M、N、O和P,其中M为“主要”组并且负责全球大多数HIV/AIDS。基于它们的遗传序列,将M组进一步细分成在不同地理位置具有流行率的亚型(也称为进化枝)。
M组“亚型”或“进化枝”是由基因序列数据定义的HIV-1组M的亚型。组M亚型的示例包括亚型A-K。已知亚型中的一些亚型更具毒性或对不同药物具有抗性。还存在“循环重组形式”或衍生自不同亚型的病毒之间的重组的CRF,它们各自具有一个编号。例如,CRF12_BF是亚型B和F之间的重组。亚型A在西非是常见的。亚型B是欧洲、美洲、日本、泰国和澳大利亚的主要形式。亚型C是南非、东非、印度、尼泊尔和中国的部分地区的主要形式。亚型D通常仅见于东非和中非。亚型E从未被鉴定为非重组体,仅与亚型A重组为CRF01_AE。亚型F已存在于中非、南美洲和东欧。亚型G(以及CRF02_AG)已在非洲和中欧发现。亚型H限于中非。亚型I最初用于描述现在被认为是CRF04_cpx的毒株,其中cpx用于若干亚型的“复杂”重组。亚型J主要存在于北非、中非和西非,而加勒比亚型K限于刚果民主共和国和喀麦隆。这些亚型有时进一步分成子亚型,诸如A1和A2或F1和F2。在2015年,发现毒株CRF19是亚型A、亚型D和亚型G的重组体,其亚型D蛋白酶与古巴的AIDS快速发展密切相关。
本公开尤其提供了需要施用靶向HIV感染细胞表面上的gp120多肽的V3聚糖区的人抗HIV中和抗体(例如,广泛中和Ab)的方法。针对病毒包膜蛋白的中和抗体通过阻断易感细胞的感染提供针对HIV-1暴露的适应性免疫防御。广泛中和表明抗体可中和来自不同进化枝的HIV-1分离物。因此,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段具有交叉进化枝结合活性。
导向HIV gp120的V3聚糖区的抗体及其抗原结合片段
在本文所述方法的某些实施方案中,向受试者施用抗体或其抗原结合片段,或结合至V3聚糖区内的HIV gp120蛋白的抗原结合分子,例如,gp120第三可变环(V3)和/或包含N332寡甘露糖聚糖的高甘露糖贴片的表位或区。在某些实施方案中,所施用的抗体或其抗原结合片段或者抗原结合分子结合至细胞表面上表达的HIV-1抗原,并且消除或杀伤感染细胞。
在某些实施方案中,所施用的抗体或其抗原结合片段或者抗原结合分子是或来源于靶向HIV-1的人中和抗体(例如,单克隆抗体)。“中和抗体”是可中和HIV在体外引发和/或维持宿主和/或靶细胞中的感染的能力的抗体。本公开提供了中和单克隆人抗体,其中该抗体识别来自HIV的抗原,例如gp120多肽。在某些实施方案中,“中和抗体”可抑制HIV-1病毒的进入,例如,SF162和/或JR-CSF,其中中和指数>1.5或>2.0(Kostrikis LG等人,J.Virol.,第70卷第1期,第445-458页,1996年)。
在一些实施方案中,所施用的抗体或其抗原结合片段或者抗原结合分子是或来源于靶向HIV-1的人广泛中和抗体(例如单克隆抗体)。所谓“广泛中和抗体”意指在中和测定中中和多于一种HIV-1病毒种类(来自不同的进化枝和进化枝内的不同毒株)的抗体。广泛中和抗体可中和HIV-1的至少2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种或更多种不同的毒株,这些毒株属于相同或不同的进化枝。在特定实施方案中,广泛中和抗体可中和属于至少2种、3种、4种、5种或6种不同进化枝的多种HIV-1种类。在某些实施方案中,抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段的抑制浓度可小于约0.0001μg/ml,小于约0.001μg/ml,小于约0.01μg/ml,小于约0.1μg/ml,小于约0.5μg/ml、小于约1.0μg/ml、小于约5μg/ml、小于约10μg/ml、小于约25μg/ml、小于约50μg/ml、或小于约100μg/ml,以中和中和测定中约50%的输入病毒。
结合至第三可变环(V3)和/或包含N332寡甘露糖聚糖的高甘露糖贴片中的gp120并且可用于本文所述方法中的例示性广泛中和抗体包括但不限于GS-9722(依帕韦单抗)、GS-9721、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1和VRC29.03。结合至第三可变环(V3)和/或包含N332寡甘露糖聚糖的高甘露糖贴片中的gp120并且可用于本文所述方法中的另外的广泛中和抗体描述于例如WO 2012/030904;WO 2014/063059;WO 2016/149698;WO 2017/106346;WO 2018/075564,WO 2018/125813;WO 2018/237148,WO 2019/226829,WO 2020/023827,WO2020/056145,以及Kerwin等人,J Pharm Sci,2020年1月,第109卷第1期,第233-246页,所有这些文献据此全文以引用方式并入本文以用于所有目的。
靶向HIV gp120 V3聚糖区的抗体或抗原结合片段的互补决定区(CDR)的例示性序列提供于表A1至表A4中。靶向HIV gp120 V3聚糖区的抗体或抗原结合片段的VH和VL的例示性序列提供于表B。
在一些实施方案中,抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或其抗原结合片段包含含有VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3的VH;以及含有VL-CDR1、VL-CDR2和第二VH-CDR3的VL;其中VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2和VH-CDR3包含如下所示的序列:SEQ ID NO:7、8、9、10、11和12;SEQ ID NO:7、13、9、10、11和12;SEQ ID NO:14、15、16、17、11和18;SEQ IDNO:14、19、20、17、11和18;SEQ ID NO:21、22、23、24、25和26;SEQ ID NO:21、22、27、24、25和26;SEQ ID NO:28、29、30、31、32和33;SEQ ID NO:34、35、36、37、25和38;SEQ ID NO:39、40、41、42、43和44;SEQ ID NO:45、46、47、48、49和50;SEQ ID NO:45、51、52、53、49和54;SEQ IDNO:55、56、57、58、59和44;SEQ ID NO:61、46、63、58、49和44;SEQ ID NO:64、65、66、67、68和69;SEQ ID NO:70、71、72、73、74和75;SEQ ID NO:76、77、78、79、80和75;SEQ ID NO:81、82、83、84、85和75;SEQ ID NO:85、86、87、88、89和90;SEQ ID NO:85、91、92、93、94和90;SEQ IDNO:85、96、92、93、94和90;SEQ ID NO:85、86、87、97、98和90;SEQ ID NO:85、99、100、101、102和95;SEQ ID NO:85、99、100、101、102和103;SEQ ID NO:85、99、100、104、102和90;SEQID NO:85、105、92、93、94和90;SEQ ID NO:85、99、100、101、102和107;SEQ ID NO:108、109、110、111、112和113;SEQ ID NO:108、114、115、111、116和117;或SEQ ID NO:108、118、119、111、120和121(根据Kabat的CDR)。
在一些实施方案中,抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或其抗原结合片段包含含有VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3的VH;以及含有VL-CDR1、VL-CDR2和第二VH-CDR3的VL;其中VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2和VH-CDR3包含如下所示的序列:SEQ ID NO:123、124、9、10、11和12;SEQ ID NO:125、126、16、17、11和18;SEQ ID NO:127、128、20、17、11和18;SEQ ID NO:129、130、23、24、25和26;SEQ ID NO:129、130、27、24、25和26;SEQ ID NO:131、132、30、31、32和33;SEQ ID NO:133、134、36、37、25和38;SEQ ID NO:135、136、41、42、43和44;SEQ ID NO:137、138、47、48、49和50;SEQ ID NO:137、138、52、53、49和54;SEQ IDNO:139、56、57、58、59和44;SEQ ID NO:141、138、63、58、49和44;SEQ ID NO:142、143、66、67、68和69;SEQ ID NO:144、145、72、73、74和75;SEQ ID NO:146、147、78、79、80和75;SEQID NO:146、147、83、84、85和75;SEQ ID NO:149、150、87、88、89和90;SEQ ID NO:151、150、87、88、89和90;SEQ ID NO:152、153、92、93、94和90;SEQ ID NO:151、150、87、97、98和90;SEQ ID NO:152、153、100、101、102和95;SEQ ID NO:152、153、100、101、102和103;SEQ IDNO:152、153、100、104、102和90;SEQ ID NO:152、153、100、101、102和107;SEQ ID NO:154、155、110、111、116和117;SEQ ID NO:156、157、115、111、116和117;或SEQ ID NO:158、159、119、111、120和121(根据Chothia的CDR)。
在一些实施方案中,抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或其抗原结合片段包含含有VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3的VH;以及含有VL-CDR1、VL-CDR2和第二VH-CDR3的VL;其中VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2和VH-CDR3包含如下所示的序列:SEQ ID NO:160、161、162、163、164和12;SEQ ID NO:165、166、167、168、164和18;SEQ ID NO:165、166、461、168、164和18;SEQ ID NO:169、170、171、168、164和18;SEQ ID NO:172、173、174、175、164和26;SEQ ID NO:172、173、176、175、164和26;SEQ ID NO:177、178、179、180、164和38;SEQ ID NO:181、182、183、184、185和33;SEQ ID NO:186、187、188、189、190和44;SEQ IDNO:191、192、193、194、195和50;SEQ ID NO:191、196、197、198、195和54;SEQ ID NO:199、200、201、202、399和44;SEQ ID NO:203、204、205、202、195和44;SEQ ID NO:206、207、208、209、210和69;211、212、213、214、215和75;SEQ ID NO:216、217、218、219、220和75;SEQ IDNO:221、217、83、223、224和75;SEQ ID NO:225、226、87、227、228和90;SEQ ID NO:229、226、87、227、228和90;SEQ ID NO:230、231、92、232、233和90;SEQ ID NO:230、234、92、232、233和90;SEQ ID NO:229、226、87、235、398和90;SEQ ID NO:230、236、100、232、233和95;SEQID NO:230、236、100、232、233和103;SEQ ID NO:230、236、100、237、233和90;SEQ ID NO:230、238、92、232、233和107;SEQ ID NO:239、240、110、241、242和113;SEQ ID NO:243、244、115、241、245和117;或SEQ ID NO:243、246、119、241、247和121(根据IMGT的CDR)。
在一些实施方案中,抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或其抗原结合片段包含含有VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3的VH;以及含有VL-CDR1、VL-CDR2和第二VH-CDR3的VL;其中VH-CDR1、VH-CDR2、VH-CDR3、VL-CDR1、VL-CDR2和VH-CDR3包含如下所示的序列:SEQ ID NO:248、249、250、251、252和253;SEQ ID NO:248、254、250、251、252和253;SEQ ID NO:255、256、257、258、252和259;SEQ ID NO:260、261、262、258、252和259;SEQ ID NO:263、264、265、266、267和268;SEQ ID NO:263、264、397、266、267和268;SEQ ID NO:269、270、271、272、273和274;SEQ ID NO:275、276、277、278、279和280;SEQ ID NO:281、282、283、284、285和286;SEQ ID NO:287、288、289、290、291和286;SEQ ID NO:287、292、293、294、295和296;SEQ ID NO:297、298、299、300、301和286;SEQ ID NO:302、288、303、300、295和286;SEQ IDNO:304、305、306、307、308和309;SEQ ID NO:310、311、312、313、314和315;SEQ ID NO:316、316、318、319、320和315;SEQ ID NO:321、322、323、324、325和315;326、327、328、329、330和331;SEQ ID NO:332、327、328、329、330和331;SEQ ID NO:333、334、335、336、337和338;SEQID NO:333、339、335、336、337和338;SEQ ID NO:332、327、328、340、341和338;SEQ ID NO:342、343、344、336、345和346;SEQ ID NO:342、343、344、336、347和348;SEQ ID NO:342、343、344、349、350和338;SEQ ID NO:333、351、335、336、337和338;SEQ ID NO:342、343、344、336、347和352;SEQ ID NO:353、354、355、356、357和358;SEQ ID NO:359、360、361、356、362和363;或SEQ ID NO:359、364、365、356、366和358。(根据Honegger的CDR)。
可用于本文所述方法中的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或其抗原结合片段的CDR序列的例示性实施方案提供于表A1至表A4中。
在一些实施方案中,抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或其抗原结合片段包含VH和VL,这些VH和VL包含的氨基酸序列与分别选自以下氨基酸序列的所示氨基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%的同一性:SEQ ID NO:400和401;SEQ ID NO:402和403;SEQ ID NO:402和404;SEQ ID NO:462和463;SEQ ID NO:464和465;SEQ ID NO:405和406;SEQ ID NO:466和467;SEQ ID NO:407和408;SEQ ID NO:409和410;SEQ ID NO:411和412;SEQ ID NO:413和414;SEQ ID NO:415和416;SEQ ID NO:417和418;SEQ ID NO:419和420;SEQ ID NO:421和422;SEQ ID NO:423和424;SEQ ID NO:425和426;SEQ ID NO:427和428;SEQ ID NO:429和430;SEQ ID NO:431和432;SEQ ID NO:433和434;SEQ ID NO:435和436;SEQ ID NO:437和438;SEQ ID NO:439和440;SEQ ID NO:441和442;SEQ ID NO:443和444;SEQ ID NO:445和446;SEQ ID NO:447和448;SEQ ID NO:449和450;SEQ ID NO:451和452;SEQ ID NO:453和454;SEQ ID NO:455和456;SEQ ID NO:457和458;或SEQ ID NO:459和460。可用于本文所述方法中的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或其抗原结合片段的可变结构域VH和VL序列的例示性实施方案提供于表B中。
在一些实施方案中,抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体包含VH和VL氨基酸序列,这些氨基酸序列分别与如下所示的氨基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%的同一性,并且在指示位置(根据Kabat的位置编号)处包含以下氨基酸中的一者或多者:SEQ ID NO:400或402,其包含以下氨基酸中的一者或多者:在位置82a-82c处的Ser-Ser-Val(SSV)或Thr-Gly-Val(TGV),在位置39处的Gln(Q)、在位置60处的Asn(N)、在位置68处的His(H)、在位置105处的Lys(K)、His(H)或Thr(T)中的任一者、在位置2处的Leu(L)、在位置32处的Ala(A)和/或在位置95处的Ala(A);以及SEQ ID NO:401、403或404,其包含以下氨基酸中的一者或多者:在位置67处的Gly(G)、在位置67a处的Tyr(Y)、Phe(F)或Thr(T)、在位置67b处的Arg(R)、在位置67c处的Pro(P)和/或在位置103处的Lys(K)。在一些实施方案中,抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体包含VH和VL氨基酸序列,这些氨基酸序列分别与如下所示的氨基酸序列具有至少80%,至少85%,至少90%,至少91%,至少92%,至少93%,至少94%,至少95%,至少96%,至少97%,至少98%或至少99%的同一性,并且在指示位置(根据Kabat的位置编号)处包含以下氨基酸中的一者或多者:SEQ ID NO:400或402,其包含在位置82a-82c处的Thr-Gly-Val(TGV)、在位置60处的Asn(N)、在位置68处的His(H)、在位置105处的Lys(K)、His(H)和/或Thr(T)中的任一者;以及SEQ ID NO:401、403或404,其包含以下氨基酸中的一者或多者:在位置67处的Gly(G)、在位置67a处的Tyr(Y)、Phe(F)或Thr(T)、在位置67b处的Arg(R)、在位置67c处的Pro(P)。
增加血清半衰期的Fc突变
在一些实施方案中,抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体的Fc区或Fc结构域包含促进抗结合分子的血清半衰期增加的氨基酸修饰。增加抗体半衰期的突变已有所描述。在一个实施方案中,CD3靶向重链和HIV抗原靶向重链中的一者或两者的Fc区或Fc结构域包含在位置252(EU编号)处的甲硫氨酸至酪氨酸的取代、在位置254(EU编号)处的丝氨酸至苏氨酸的取代和在位置256(EU编号)处的苏氨酸至谷氨酸的取代。参见,例如美国专利7,658,921。这种类型的突变体,命名为“YTE突变体”,相对于相同抗体的野生型型式表现出四倍增加的半衰期(Dall’Acqua等人,J Biol Chem,第281卷,第23514-23524页,2006年;Robbie等人,Antimicrob Agents Chemotherap.,第57卷第12期,第6147-6153页,2013年。在某些实施方案中,CD3靶向重链和HIV抗原靶向重链中的一者或两者的Fc区或Fc结构域包含IgG恒定结构域,该IgG恒定结构域包含在位置251-257、285-290、308-314、385-389和428-436(EU编号)处的氨基酸残基的一个、两个、三个或更多个氨基酸取代。另选地,M428L和N434S(“LS”)取代可增加多特异性抗原结合分子的药代动力学半衰期。在其他实施方案中,CD3靶向重链和HIV抗原靶向重链中的一者或两者的Fc区或Fc结构域包含M428L和N434S取代(EU编号)。在其他实施方案中,CD3靶向重链和HIV抗原靶向重链中的一者或两者的Fc区或Fc结构域包含T250Q和M428L(EU编号)突变体。在其他实施方案中,CD3靶向重链和HIV抗原靶向重链中的一者或两者的Fc区或Fc结构域包含H433K和N434F(EU编号)突变体。
增强效应子活性的Fc突变体
在一些实施方案中,抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体的Fc区或Fc结构域包含增加效应子活性的翻译后和/或氨基酸修饰,例如具有改善的FcγIIIa结合和增加的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。在一些实施方案中,抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体的Fc区或Fc结构域在Fc区中包含DE修饰(即,EU编号的S239D和I332E)。在一些实施方案中,抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体的Fc区或Fc结构域在Fc区中包含DEL修饰(即,EU编号的S239D、I332E和A330L)。在一些实施方案中,抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体的Fc区或Fc结构域在Fc区中包含DEA修饰(即,EU编号的S239D、I332E和G236A)。在一些实施方案中,抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体的Fc区或Fc结构域在Fc区中包含DEAL修饰(即,EU编号的S239D、I332E、G236A和A330L)。参见,例如美国专利7,317,091;7,662,925;8,039,592;8,093,357;8,093,359;8,383,109;8,388,955;8,735,545;8,858,937;8,937,158;9,040,041;9,353,187;10,184,000;和10,584,176。增加效应子活性的另外的氨基酸修饰,例如具有改善的FcγIIIa结合和增加的抗体依赖性细胞毒性(ADCC),包括但不限于(EU编号的)F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L;S298A/E333A/K334A;或第一Fc结构域上的L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A以及第二Fc结构域上的D270E/K326D/A330M/K334E。增加C1q结合和补体依赖性细胞毒性(CDC)的氨基酸突变包括但不限于(EU编号的)S267E/H268F/S324T或K326W/E333S。增强效应子活性的Fc区突变综述于例如,Wang等人,Protein Cell,2018年,第9卷第1期,第63–73页;以及Saunders,Front Immunol.,2019年,第10卷,第1296页。
在其他实施方案中,抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或其抗原结合片段具有修饰的糖基化,其例如可在翻译后或通过基因工程引入。在一些实施方案中,抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或其抗原结合片段是非岩藻糖基化的,例如,在存在于抗体或其抗原结合片段中的糖基化位点处。大多数批准的单克隆抗体具有IgG1同种型,其中两个N连接的双分枝复合物型寡糖与Fc区结合。Fc区通过其与FcγR家族的白细胞受体的相互作用来发挥ADCC的效应子功能。非岩藻糖基化单克隆抗体是工程化以使得抗体的Fc区中的寡糖不具有任何岩藻糖单位的单克隆抗体。
在一些实施方案中,视情况而定,抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体的Fc区或Fc结构域可包含翻译后和/或氨基酸修饰,以用于增加血清半衰期并增强效应子活性。
4.与两种或更多种抗HIV抗体的联合疗法
在某些实施方案中,本公开提供了用于治疗或预防具有HIV感染或处于HIV感染风险的人受试者的HIV感染的方法。该方法包括向人受试者施用治疗有效量的如本文所公开的抗HIV 120V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段、或它们的药物组合物,以及治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂。在一个实施方案中,提供了一种用于治疗具有感染或处于感染风险的人受试者的HIV感染的方法,该方法包括向人受试者施用治疗有效量的本文所公开的一种或多种抗体,或其药学上可接受的盐,以及治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂。
抗体组合疗法
在一些实施方案中,将抗V3聚糖抗体或其抗原结合片段与第二抗HIV抗体共施用。在一些实施方案中,将抗V3聚糖抗体或其抗原结合片段与第二抗HIV抗体共施用,该第二抗HIV抗体结合至gp120的表位或区,该表位或区选自:(i)第二可变环(V2)和/或Env三聚体顶点;(ii)CD4结合位点(CD4bs);(iii)gp120/gp41交界面;或(v)gp120沉默面。通过广泛中和抗体结合的gp120的前述表位或区描述于例如,McCoy,Retrovirology,2018年,第15卷,第70页;Sok和Burton,Nat Immunol.,2018年,第19卷第11期,第1179-1188页;Possas等人,Expert Opin Ther Pat.,2018年7月,第28卷第7期,第551-560页;以及Stephenson和Barouch,Curr HIV/AIDS Rep,2016年,第13卷,第31-37页,所有这些文献据此全文以引用方式并入本文以用于所有目的。
在一些实施方案中,联合疗法需要共施用抗V3聚糖抗体或其抗原结合片段和另一种抗HIV广泛中和抗体或bNAb(即,中和多种HIV-1病毒毒株的中和抗体)。各种bNAb是本领域已知的,并且可用作联合治疗剂。使用的另外的例示性bNAb包括包含VH和VL的抗体,这些VH和VL结合至gp120的表位或区或与该表位或区竞争,该表位或区选自:(i)第二可变环(V2)和/或Env三聚体顶点;(ii)CD4结合位点(CD4bs);(iii)gp120/gp41交界面;或(v)gp120沉默面。用于抗HIV抗体组合疗法的例示性bNAb包括包含VH和VL的抗体,这些VH和VL结合至以下项或与以下项竞争:2F5、4E10、M66.6、CAP206-CH12、10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、DH511.11P、7b2和LN01(所有这些都结合gp41的MPER);PG9、PG16、CH01-04(所有这些都结合V1V2-聚糖)、2G12(其结合至外结构域聚糖);b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、GS-9723、GS-5423、3BNC117、3BNC60、VRC-PG04、PGV04;CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、N6LS(VRC-HIVMAB091-00-AB)、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235和CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9以及N60P25(所有这些都结合至CD4结合位点)。
在一些实施方案中,联合疗法包括抗体,该抗体结合至第二可变环(V2)和/或Env三聚体顶点中gp120的表位或区,并且与来自选自以下抗体的抗体的CDR和/或VH区和VL区竞争或包含这些CDR和/或VH区和VL区:PG9、PG16、PGC14、PGG14、PGT-142、PGT-143、PGT-144、PGT-145、CH01、CH59、PGDM1400、CAP256、CAP256-VRC26.08、CAP256-VRC26.09、CAP256-VRC26.25、PCT64-24E和VRC38.01。
在一些实施方案中,联合疗法包括抗体,该抗体结合至CD4结合位点(CD4bs)中的gp120表位或区,并且与来自选自以下抗体的抗体的CDR和/或VH区和VL区竞争或包含这些CDR和/或VH区和VL区:b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01VRC08、VRC0801、NIH45-46、GS-9723、GS-5423、3BNC117、3BNC60、VRC-PG04、PGV04;CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、N6LS(VRC-HIVMAB091-00-AB)、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235和CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9和N60P25。
在一些实施方案中,联合疗法包括抗体,该抗体结合至gp120/gp41交界面中gp120的表位或区,并且与来自选自以下抗体的抗体的CDR和/或VH区和VL区竞争或包含这些CDR和/或VH区和VL区:PGT-151、CAP248-2B、35O22、8ANC195、ACS202、VRC34和VRC34.01。
在一些实施方案中,联合疗法包括抗体,该抗体结合至gp120沉默面的表位或区,并且与来自抗体VRC-PG05的第二VH区和VL区竞争或包含这些第二VH区和VL区。
在一些实施方案中,联合疗法包括抗体,该抗体结合至膜近侧区(MPER)中gp41的表位或区,并且与来自选自以下抗体的抗体的第二VH区和VL区竞争或包含这些第二VH区和VL区:10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、4E10、DH511.11P、2F5、7b2和LN01。在一些实施方案中,联合疗法包括抗体,该抗体结合至KLIC(“KLIC”公开为SEQ ID NO:468)(跨膜蛋白gp41的不可变位点)的表位或区,并且与来自克隆3人单克隆抗体(Cl3hmAb)(Protheragen)的第二VH区和VL区竞争或包含这些第二VH区和VL区。参见,例如,Vanini等人,AIDS,1993年,第7卷第2期,第167-174页。
在一些实施方案中,联合疗法包括抗体,该抗体结合至gp41融合肽的表位或区,并且与来自选自VRC34和ACS202的抗体的第二VH区和VL区竞争或包含这些第二VH区和VL区。
在一些实施方案中,联合疗法包括多特异性抗体,例如结合至HIV抗原的双特异性或三特异性抗体。HIV双特异性和三特异性抗体的示例包括:MGD014、B12BiTe、BiIA-SG、TMB-bispecific、SAR-441236、VRC-01/PGDM-1400/10E8v4、10E8.4/iMab和10E8v4/PGT121-VRC01。
在施用之前,可改善bNAb以具有增强的药物样特性、降低的免疫原性、增强的ADCC和合适的药代动力学特性。此类抗体显示结合至病毒体或感染细胞表面上表达的HIV包膜糖蛋白,并且介导病毒的直接中和以及这些细胞的强效NK、单核细胞和PBMC杀伤。该特性允许抗体通过中和病毒来治疗HIV感染,并且还杀伤和消除感染个体中的潜在HIV感染细胞,从而潜在地导致HIV的灭菌治疗。
在各种实施方案中,在组合抗HIV抗体疗法中施用的所有抗体可具有增加血清半衰期以及/或者增强效应子活性的Fc和/或翻译后修饰,如上所述。
在各种实施方案中,抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段,以及任选地组合的bNAb,可在体内递送,例如由施用的mRNA或工程化的B细胞在体内表达。体内递送的bNAb的示例包括AAV8-VRC07;编码抗HIV抗体VRC01的mRNA;以及编码3BNC117的工程化B细胞(Hartweger等人,J.Exp.Med.,2019年,第1301页)。
5.与其他抗HIV治疗剂的联合疗法
在某些实施方案中,提供了用于治疗或预防具有感染或处于感染风险的人的HIV感染的方法,该方法包括向人施用治疗有效量的抗HIV 120V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段,如本文所公开,以及治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂。在一些实施方案中,提供了用于治疗具有感染或处于感染风险的人的HIV感染的方法,该方法包括向人施用治疗有效量的抗HIV 120V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段,如本文所公开,以及治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂。
在一个实施方案中,提供了药物组合物,这些药物组合物包含抗HIV120V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段,如本文所公开,以及一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂、以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在某些实施方案中,提供了用于治疗HIV感染的方法,这些方法包括向对其有需要的患者施用治疗有效量的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或其抗原结合片段,如本文所述,以及治疗有效量的适于治疗HIV感染的一种或多种另外的治疗剂。
在某些实施方案中,抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或其抗原结合片段与一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂组合。在某些实施方案中,抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或其抗原结合片段与两种另外的治疗剂组合。在其他实施方案中,抗HIV gp120V3聚糖导向的抗体或其抗原结合片段与三种另外的治疗剂组合。在另外的实施方案中,抗HIV gp120V3聚糖导向的抗体或其抗原结合片段与四种另外的治疗剂组合。该一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂可以是选自相同类别的治疗剂(例如,一种或多种抗HIV广泛中和抗体)的不同治疗剂,并且/或者它们可选自不同类别的治疗剂。
HIV组合疗法的施用
在某些实施方案中,如本文所述,将抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或其抗原结合片段与一种或多种另外的治疗剂共施用。本文所公开的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与一种或多种另外的治疗剂的共施用一般是指本文所公开的抗HIV gp120V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与一种或多种另外的治疗剂的同时或顺序施用,使得治疗有效量的本文所公开的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段以及该一种或多种另外的治疗剂均存在于患者体内。当顺序施用时,该组合可以两次或更多次施用的方式施用。
共施用包括同时施用以及施用单位剂量的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或其抗原结合片段,如本文所述,在施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂之前或之后。例如,如本文所述,抗HIV 120V3聚糖导向的抗体或其抗原结合片段可在施用该一种或多种另外的治疗剂的数秒、数分钟、数小时或数天内施用。在一些实施方案中,首先施用本文所公开的单位剂量的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段,然后在数秒、数分钟、数小时或数天内施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。另选地,首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂,然后在数秒、数分钟、数小时或数天内施用单位剂量的本文所公开的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段。在其他实施方案中,首先施用单位剂量的本文所公开的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段,然后在数小时(例如,1小时-12小时、1小时-24小时、1小时-36小时、1小时-48小时、1小时-60小时、1小时-72小时)的时间段后施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。在其他实施方案中,首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂,然后在数小时(例如,1小时-12小时、1小时-24小时、1小时-36小时、1小时-48小时、1小时-60小时、1小时-72小时)的时间段之后施用单位剂量的本文所公开的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段。
在某些实施方案中,将本文所公开的抗HIV 120V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与一种或多种另外的治疗剂以单一剂型组合,以用于同时向患者施用,例如作为固体、液体或悬浮液剂型用于口服、静脉内、肌内或皮下施用。
在某些实施方案中,抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段被配制为液体溶液或悬浮液,该液体溶液或悬浮液可任选地包含可用于治疗HIV的一种或多种其他化合物。在某些实施方案中,该液体溶液或悬浮液可包含用于治疗HIV的另一种活性成分,诸如HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂以及它们的组合。
在某些实施方案中,此类液体溶液或悬浮液适于每日一次、每周一次(即,QW)、每两周一次(即,每隔一周一次、或每两周一次或Q2W)、每月一次(即,QM)或每两个月一次给药(即,每隔一月一次、或每两个月一次或Q2M)给药或给药间隔。在一些实施方案中,抗HIVgp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段每天施用一次,每周一次(即,QW),每两周一次(即,每隔一周一次,或每两周一次或Q2W)、每月一次(即,QM)、每两个月一次给药(即,每隔一个月一次,或每两个月一次或Q2M)、每三个月一次(即,Q3M)、每四个月一次(即,Q4M)。
HIV组合疗法
在上述实施方案中,另外的治疗剂可以是抗HIV剂。HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、HIV衣壳抑制剂、HIV Tat或Rev抑制剂、免疫调节剂(例如免疫刺激剂)、免疫治疗剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、抗体-药物缀合物、基因调节剂、基因编辑物(诸如CRISPR/Cas9、锌指核酸酶、归巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、细胞疗法(诸如嵌合抗原受体T-细胞、CAR-T和工程化T-细胞受体、TCR-T、自体同源T-细胞疗法)、延迟逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基脯氨酰顺式-反式异构酶A调节剂、蛋白二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、脂肪酸合酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂(例如,Nef抑制剂)、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整联蛋白拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、防御素调节剂、CDK-4抑制剂、CDK-6抑制剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3抓取非整联蛋白1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、互补因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶引发复合物抑制剂、G6PD和NADH氧化酶抑制剂,mTOR复合物1抑制剂、mTOR复合物2抑制剂、P-糖蛋白调节剂、TAT蛋白抑制剂、脯氨酰内肽酶抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法、TNFα配体抑制剂、IFN拮抗剂、HIV疫苗以及它们的组合。
在一些实施方案中,另外的治疗剂选自用于HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂、延迟逆转剂、HIV衣壳抑制剂、HIVTat或Rev抑制剂、免疫调节剂(例如,免疫刺激剂)、免疫治疗剂、基于免疫的疗法、PI3K抑制剂、HIV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白以及它们的组合。
HIV组合药物
在某些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与一种、两种、三种、四种或更多种另外的抗HIV治疗剂组合。可组合的示例性抗HIV治疗剂包括但不限于(依法韦伦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨);(利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨);(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨);(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨;TDF+FTC);(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨);(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林);(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦);BIKTARVY(比卡格韦+恩曲他滨+替诺福韦艾拉酚胺),阿德福韦;阿德福韦双特戊酯;可比司他;恩曲他滨;替诺福韦;替诺福韦艾拉酚胺和埃替拉韦;替诺福韦二吡呋酯;富马酸替诺福韦二吡呋酯;替诺福韦艾拉酚胺;半富马酸替诺福韦艾拉酚胺;(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定);度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定;雷特格韦;聚乙二醇化的雷特格韦;雷特格韦和拉米夫定;马拉韦罗;替诺福韦+恩曲他滨+马拉韦罗、恩夫韦肽;(洛匹那韦和利托那韦);(齐多夫定和拉米夫定;AZT+3TC);(硫酸阿巴卡韦和拉米夫定;ABC+3TC);(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定;ABC+AZT+3TC);阿扎那韦和可比司他;硫酸阿扎那韦和可比司他;硫酸阿扎那韦和利托那韦;地瑞拉韦;地瑞拉韦和可比司他;度鲁特韦和利匹韦林;度鲁特韦和盐酸利匹韦林;度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定;拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定;雷特格韦和拉米夫定;多拉韦林、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯;多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦二吡呋酯;度鲁特韦+拉米夫定、拉米夫定+阿巴卡韦+齐多夫定、拉米夫定+阿巴卡韦、拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平、洛匹那韦+利托那韦、洛匹那韦+利托那韦+阿巴卡韦+拉米夫定、洛匹那韦+利托那韦+齐多夫定+拉米夫定、替诺福韦+拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨+盐酸利匹韦林、洛匹那韦、利托那韦、齐多夫定和拉米夫定;卡博特韦+利匹韦林;尔必达(elsulfavirine;VM-1500;VM-1500A);利匹韦林;盐酸利匹韦林;硫酸阿扎那韦和可比司他;阿扎那韦和可比司他;地瑞拉韦和可比司他;阿扎那韦;硫酸阿扎那韦;度鲁特韦;埃替拉韦;利托那韦;硫酸阿扎那韦和利托那韦;地瑞拉韦;拉米夫定;α1-蛋白酶抑制剂;福沙那韦;福沙那韦钙依法韦仑;依法韦仑、拉米夫定和恩曲他滨;依曲韦林;奈非那韦;甲磺酸奈非那韦;干扰素;地达诺新;司他夫定;茚地那韦;硫酸茚地那韦;替诺福韦和拉米夫定;齐多夫定;奈韦拉平;沙喹那韦;甲磺酸沙喹那韦;阿地白介素;扎西他滨;替拉那韦;安普那韦;地拉夫定;甲磺酸地拉夫定;Radha-108(receptol);拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯;依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯;叠氮膦;拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定;阿巴卡韦;和硫酸阿巴卡韦。
其他HIV药物
[04]可与本公开的试剂组合的用于治疗HIV的其他药物的示例包括aspernigrinC、乙酰吗喃、阿拉泊韦、BanLec、去铁酮、Gamimune、美腾法林、纳曲酮、α1-蛋白酶抑制剂、REP 9、RPI-MN、VSSP、H1病毒性、SB-728-T、1,5-二咖啡酰奎宁酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基因疗法、MazF基因疗法、BlockAide、贝韦立马衍生物、ABX-464、AG-1105、APH-0812、苔藓抑素类似物、BIT-225、CYT-107、CS-TATI-1、氟-β-D-阿拉伯糖核酸(FANA)-修饰的反义寡核苷酸、FX-101、格瑞弗森、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、羟化氯喹、IMB-10035、IMO-3100、IND-02、JL-18008、LADAVRU、MK-1376、MK-2048、MK-4250、MK-8507、MK-8558、MK-8591(依斯拉韦)、NOV-205、OB-002H、ODE-Bn-TFV、M1-TFV、PA-1050040(PA-040)、PC-707、PGN-007、QF-036、S-648414、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、DIACC-1010、Fasnall、Immuglo、2-CLIPS肽、HRF-4467、血小板反应蛋白类似物、TBL-1004HI、VG-1177、xl-081、rfhSP-D、[18F]-MC-225、URMC-099-C、RES-529和VIR-576。
HIV蛋白酶抑制剂
在某些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与HIV蛋白酶抑制剂组合。HIV蛋白酶抑制剂的示例包括安普那韦、阿扎那韦、布瑞那韦、地瑞拉韦、福沙那韦、福沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、利托那韦、沙喹那韦、甲磺酸沙喹那韦、替普拉那韦、AEBL-2、DG-17、GS-1156、TMB-657(PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607、GRL-02031和TMC-310911。
HIV核糖核酸酶H抑制剂
在某些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与HIV核糖核酸酶H抑制剂组合。可组合的HIV核糖核酸酶H抑制剂的示例包括NSC-727447。
HIV Nef抑制剂
在某些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与HIV Nef抑制剂组合。可组合的HIV Nef抑制剂的示例包括FP-1。
HIV逆转录酶抑制剂
在某些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与非核苷或非核苷酸抑制剂组合。HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂的示例包括达匹韦林、地拉夫定、甲磺酸地拉夫定、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、香菇多糖、奈韦拉平、利匹韦林、ACC-007、ACC-008、AIC-292、F-18、KM-023、PC-1005、VM-1500A-LAI、PF-3450074、elsulfavirine(缓释口服,HIV感染)、elsulfavirine(长效注射用纳米悬浮液,HIV感染)和elsulfavirine(VM-1500)。
在某些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与HIV核苷或核苷酸抑制剂组合。HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂的示例包括:阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、阿兹夫定、恩曲他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦十八烷氧基乙酯(AGX-1009)、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、和VIDEX(地达诺新,ddl)、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、阿洛夫定、阿立他滨、censavudine、地达诺新、elvucitabine、festinavir、fosalvudine tidoxil、CMX-157、达匹韦林、多拉韦林、依曲韦林、OCR-5753、替诺福韦二吡呋酯乳清酸酯、福齐夫定替酯、拉米夫定、叠氮膦、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、rovafovir etalafenamide(GS-9131)、GS-9148、MK-8504、MK-8591、MK-858、VM-2500和KP-1461。
HIV整合酶抑制剂
在某些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与HIV整合酶抑制剂组合。HIV整合酶抑制剂的示例包括埃替拉韦、埃替拉韦(延释微胶囊)、姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎宁酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、雷特格韦、聚乙二醇化雷特格韦、度鲁特韦、JTK-351、比卡格韦、AVX-15567、卡博特韦(长效注射型)、双酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制剂、ledgins、M-522、M-532、MK-0536、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、芪二磺酸、T-169、STP-0404、VM-3500和卡博特韦。
在某些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与HIV非催化位点或变构整合酶抑制剂(NCINI)组合。HIV非催化位点或变构整合酶抑制剂(NCINI)的示例包括CX-05045、CX-05168和CX-14442。
HIV进入抑制剂
在某些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与HIV进入抑制剂组合。HIV进入(融合)抑制剂的示例包括AAR-501、LBT-5001、西尼韦罗、CCR5抑制剂、gp41抑制剂、CD4附着抑制剂、gp120抑制剂、gp160抑制剂和CXCR4抑制剂。
在某些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与CCR5抑制剂组合。CCR5抑制剂的示例包括阿普拉韦罗、维克韦罗、马拉韦罗、马拉韦罗(长效注射用纳米乳液)、西尼韦罗、乐利单抗(PRO-140)、adaptavir(RAP-101)、尼非韦罗(TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5双特异性抗体、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680、塞拉维诺和vMIP(Haimipu)。
在某些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与CXCR4抑制剂组合。CXCR4抑制剂的示例包括普乐沙福、ALT-1188、N15肽和vMIP(Haimipu)。
在某些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与gp41抑制剂组合。gp41抑制剂的示例包括艾博卫泰、恩夫韦肽、格瑞弗森(gp41/gp120/gp160抑制剂)、BMS-986197、恩夫韦肽改良型生物相似性药、恩夫韦肽生物类似药、HIV-1融合抑制剂、(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、CPT-31、Cl3hmAb、PIE-12三聚物和西夫韦肽。
在某些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与CD4附着抑制剂组合。CD4附着抑制剂的示例包括伊巴珠单抗和CADA类似物
在某些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与gp120抑制剂组合。gp120抑制剂的示例包括抗HIV杀微生物剂、Radha-108(receptol)3B3-PE38、BanLec、基于膨润土的纳米药物、fostemsavir tromethamine、IQP-0831、VVX-004和BMS-663068。
在某些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与gp160抑制剂组合。可组合的gp160抑制剂的示例包括防己醇灵。
HIV成熟抑制剂
在某些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与HIV成熟抑制剂组合。HIV成熟抑制剂的示例包括BMS-955176、GSK-3640254和GSK-2838232。
延迟逆转剂
在某些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与HIV延迟逆转剂组合。可与本文所述的该一种或多种多特异性抗原结合分子组合的延迟逆转剂的示例包括IL-15受体激动剂(例如,ALT-803;白介素-15/Fc融合蛋白(例如,XmAb24306);重组白介素-15(例如,AM0015、NIZ-985);聚乙二醇化的IL-15(例如,NKTR-255));toll样受体(TLR)激动剂(包括TLR7激动剂,例如GS-9620和TLR8激动剂,例如GS-9688)、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂诸如硼替佐米、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、IAP拮抗剂(细胞凋亡蛋白抑制剂,诸如APG-1387、LBW-242)、SMAC模拟物(包括TL32711、LCL161、GDC-0917、HGS1029、AT-406)、Debio-1143、PMA、SAHA(伏立诺他或辛二酰、酰替苯胺和异羟肟酸)、NIZ-985、IL-15调节抗体(包括IL-15、IL-15融合蛋白和IL-15受体激动剂,例如ALT-803)、JQ1、双硫仑、两性霉素B和泛素抑制剂诸如拉格唑拉类似物、APH-0812和GSK-343。HDAC抑制剂的示例包括罗米地辛、伏立诺他和帕比司他。PKC活化剂的示例包括吲哚内酰胺、prostratin、巨大戟醇B和DAG-内酯。
Toll样受体(TLR)激动剂
在某些实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与toll样受体(TLR)激动剂组合,例如,TLR1激动剂(NCBI基因ID:7096)、TLR2激动剂(NCBI基因ID:7097)、TLR3激动剂(NCBI基因ID:7098)、TLR4激动剂(NCBI基因ID:7099)、TLR5激动剂(NCBI基因ID:7100)、TLR6激动剂(NCBI基因ID:10333)、TLR7激动剂(NCBI基因ID:51284)、TLR8激动剂(NCBI基因ID:51311)、TLR9激动剂(NCBI基因ID:54106)和/或TLR10激动剂(NCBI基因ID:81793)。可与本文所述的该一种或多种多特异性抗原结合分子共施用或组合的示例性TLR7激动剂包括但不限于AL-034、DSP-0509、GS-9620(维沙莫德)、维沙莫德类似物、LHC-165、TMX-101(咪喹莫特)、GSK-2245035、瑞喹莫特、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7854、RG-7795,以及公开于以下专利中的化合物:US20100143301(GileadSciences)、US20110098248(Gilead Sciences)和US20090047249(Gilead Sciences)、US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)和US20130251673(Novira Therapeutics)。可共施用的TLR7/TLR8激动剂是NKTR-262、telratolimod和BDB-001。可与本文所述的该一种或多种多特异性抗原结合分子共施用或组合的示例性TLR8激动剂包括但不限于E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫德、瑞喹莫特、GS-9688、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052,以及公开于以下专利中的化合物:US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(ArrayBiopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)和US20130251673(Novira Therapeutics)。可共施用的示例性TLR9激动剂包括但不限于AST-008、考托莫德、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫德、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫德、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来托莫德(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、tilsotolimod和PUL-042。TLR3激动剂的示例包括:林他莫德、聚ICLC、Apoxxim、IPH-33、MCT-465、MCT-475和ND-1.1。TLR4激动剂的示例包括:G-100和GSK-1795091。
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂
在某些实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与组蛋白脱乙酰酶的抑制剂组合,例如组蛋白脱乙酰酶1、组蛋白脱乙酰酶9(HDAC9、HD7、HD7b、HD9、HDAC、HDAC7、HDAC7B、HDAC9B、HDAC9FL、HDRP、MITR;基因ID:9734)。HDAC抑制剂的示例包括但不限于艾贝司他、ACY-241、AR-42、BEBT-908、贝利司他、CKD-581、CS-055(HBI-8000)、CT-101、CUDC-907(非美诺司他)、恩提诺特、吉维司他、莫替司他、帕比司他、普雷司他、奎诺司他(JNJ-26481585)、瑞米司他、利诺司他、罗米地辛、SHP-141、TMB-ADC、丙戊酸(VAL-001)、伏立诺他、tinostamustine、瑞美司他和恩提诺特。
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂或拮抗剂
在某些实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂或拮抗剂组合,例如细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4;NCBI基因ID:1019)、细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6;NCBI基因ID:1021)、细胞周期蛋白依赖性激酶9(CDK9;NCBI基因ID:1025)。在一些实施方案中,CDK4/CDK6/CDK9抑制剂或拮抗剂选自VS2-370。
干扰素基因刺激物(STING)激动剂
在一些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与干扰素基因刺激物(STING)组合。在一些实施方案中,STING受体激动剂或活化剂选自ADU-S100(MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA--1、SR-8291、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、环状GAMP(cGAMP)和环状二AMP。
RIG-I激动剂
在某些实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与DExD/H-box解旋酶58(DDX58;亦称为,RIG-I、RIG1、RIGI、RLR-1、SGMRT2;NCBI基因ID:23586)组合。在一些实施方案中,将本文所述的试剂与RIG-I调节剂诸如RGT-100或NOD2调节剂诸如SB-9200(亦称为,GS 9992;inarigivir)和IR-103组合。例示性RIG-I激动剂是KIN1148,描述于Hemann等人,J Immunol,2016年5月1日,第196卷1增刊)76.1。另外的RIG-I激动剂描述于例如Elion等人,CancerRes.,2018年,第78卷第21期,第6183-6195页;以及Liu等人,J Virol.,2016年,第90卷第20期,第9406-9419页。RIG-I激动剂可例如从Invivogen(invivogen.com)商购获得。
LAG-3和TIM-3抑制剂
在某些实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与抗TIM-3(亦称为甲型肝炎病毒细胞受体2抗体(HAVCR2;NCBI基因ID:84868)诸如TSR-022、LY-3321367、MBG-453、INCAGN-2390组合。在一些实施方案中,将本文所述的抗HIVgp120V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与抗LAG-3(淋巴细胞活化)(NCBI基因ID:3902)抗体诸如瑞拉利单抗(ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767、INCAGN2385组合。
衣壳抑制剂
在某些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与衣壳抑制剂组合。可与本公开的试剂组合的衣壳抑制剂的示例包括衣壳聚合抑制剂或衣壳干扰化合物、HIV核衣壳P7(NCp7)抑制剂诸如偶氮二甲酰胺、HIV p24衣壳蛋白抑制剂、GS-6207、GS-CA1、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301和AVI-CAN1-15系列、PF-3450074以及在国际专利公布WO2019/087016中描述的化合物。
基于免疫的疗法
在某些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与基于免疫的疗法组合。基于免疫的疗法的示例包括toll样受体(TLR)调节剂,诸如TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12和TLR13;程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)调节剂;程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂;IL-15抑制剂(例如,IL-15受体激动剂(例如,ALT-803;白介素-15/Fc融合蛋白(例如,XmAb24306);重组白介素-15(例如,AM0015、NIZ-985);聚乙二醇化的IL-15(例如,NKTR-255));DermaVir;白介素-7;羟氯喹(羟化氯喹);白介素(阿地白介素、IL-2);干扰素α;干扰素α-2b;干扰素α-n3;聚乙二醇化干扰素α;干扰素γ;羟基脲;麦考酚酸莫酯(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(MMF);利巴韦林;聚合物聚乙烯亚胺(PEI);gepon;IL-12;WF-10;VGV-1;MOR-22;BMS-936559;CYT-107、诺姆福隆、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、RPI-MN、STING调节剂、RIG-I调节剂、NOD2调节剂、SB-9200和IR-103。
在某些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与TLR激动剂组合。TLR激动剂的示例包括但不限于维沙莫德(GS-9620)、来托莫德、tilsotolimod、林他莫德、DSP-0509、AL-034、G-100、考托莫德、AST-008、莫托莫德、GSK-1795091、GSK-2245035、VTX-1463、GS-9688、LHC-165、BDB-001、RG-7854、telratolimod。
免疫检查点受体蛋白调节剂
在各种实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂和/或与一种或多种刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种刺激剂、活化剂或激动剂组合。抑制性免疫检查点的阻断或抑制可正向调节T细胞或NK细胞活化并防止感染细胞的免疫逃逸。刺激免疫检查点的活化或刺激可以增强免疫检查点抑制剂在感染性治疗中的效果。在各种实施方案中,免疫检查点蛋白或受体调节T细胞应答(例如,综述于Xu等人,J Exp Clin Cancer Res.,2018年,第37卷,第110页)。在各种实施方案中,免疫检查点蛋白或受体调节NK细胞应答(例如,综述于Davis等人,Semin Immunol.,2017年,第31卷,第64-75页,以及Chiossone等人,Nat Rev Immunol.,2018年,第18卷第11期,第671-688页)。
可与本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段组合的免疫检查点蛋白或受体的示例包括但不限于CD27、CD70;CD40、CD40LG;CD47、CD48(SLAMF2)、跨膜和免疫球蛋白结构域2(TMIGD2、CD28H)、CD84(LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1(CD20)、CD244(SLAMF4);CD276(B7H3);含有V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4);V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA);免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3);自然杀伤细胞毒性受体3配体1(NCR3LG1、B7H6);HERV-H LTR-缔合2(HHLA2、B7H7);诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278);诱导型T细胞共刺激配体(ICOSLG、B7H2);TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40);TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L);TNFRSF8(CD30)、TNFSF8(CD30L);TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L);TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10(TRAIL);TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML);CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA));TNFRSF17(BCMA、CD269)、TNFSF13B(BAFF);TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL);MHC类别I多肽相关序列A(MICA);MHC类别I多肽相关序列B(MICB);CD274(CD274、PDL1、PD-L1);程序性细胞死亡蛋白1(PDCD1、PD1、PD-1);细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152);CD80(B7-1)、CD28;纤连蛋白细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112);CD226(DNAM-1);脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155);含有PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R);具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT);含T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域4(TIMD4;TIM4);甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3);半乳凝素9(LGALS9);淋巴细胞活化3(LAG3、CD223);信号转导淋巴细胞活化分子家族成员1(SLAMF1、SLAM、CD150);淋巴细胞抗原9(LY9、CD229、SLAMF3);SLAM家族成员6(SLAMF6、CD352);SLAM家族成员7(SLAMF7、CD319);UL16结合蛋白1(ULBP1);UL16结合蛋白2(ULBP2);UL16结合蛋白3(ULBP3);视黄酸早期转录物1E(RAET1E;ULBP4);视黄酸早期转录物1G(RAET1G;ULBP5);视黄酸早期转录物1L(RAET1L;ULBP6);淋巴细胞活化3(CD223);杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾区1(KIR、CD158E1);杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A);杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1、NKG2D、CD314);杀伤细胞凝集素样受体C2(KLRC2、CD159c、NKG2C);杀伤细胞凝集素样受体C3(KLRC3、NKG2E);杀伤细胞凝集素样受体C4(KLRC4、NKG2F);杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾区1(KIR2DL1);杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾区2(KIR2DL2);杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾区3(KIR2DL3);杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾区1(KIR3DL1);杀伤细胞凝集素样受体D1(KLRD1);以及SLAM家族成员7(SLAMF7)。
在各种实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与一种或多种T细胞抑制免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂组合。例示性T-细胞抑制免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD274(CD274、PDL1、PD-L1);程序性细胞死亡蛋白1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273);程序性细胞死亡蛋白1(PDCD1、PD1、PD-1);细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152);CD276(B7H3);含有V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4);V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA);免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3);TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML);CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA));含有PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R);具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT);淋巴细胞活化3(LAG3、CD223);甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3);半乳凝素9(LGALS9);杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾区1(KIR、CD158E1);杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾区1(KIR2DL1);杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾区2(KIR2DL2);杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾区3(KIR2DL3);以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾区1(KIR3DL1)。在各种实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与一种或多种T细胞刺激免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂组合。例示性T细胞刺激免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD27、CD70;CD40、CD40LG;诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278);诱导型T细胞共刺激配体(ICOSLG、B7H2);TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40);TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L);TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L);TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL);CD80(B7-1)、CD28;纤连蛋白细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112);CD226(DNAM-1);CD244(2B4、SLAMF4)、脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。参见,例如,Xu等人,J Exp Clin Cancer Res.,2018年,第37卷,第110页。
在各种实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与一种或多种NK细胞抑制免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂组合。例示性NK细胞抑制免疫检查点蛋白或受体包括但不限于杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾区1(KIR、CD158E1);杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾区1(KIR2DL1);杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾区2(KIR2DL2);杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾区3(KIR2DL3);杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾区1(KIR3DL1);杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A);以及杀伤细胞凝集素样受体D1(KLRD1、CD94)。在各种实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与一种或多种NK细胞刺激免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂组合。例示性NK细胞刺激免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD16、CD226(DNAM-1);CD244(2B4、SLAMF4);杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1、NKG2D、CD314);SLAM家族成员7(SLAMF7)。参见,例如,Davis等人,Semin Immunol.,2017年,第31卷,第64-75页;Fang等人,Semin Immunol.,2017年,第31卷,第37-54页;以及Chiossone等人,Nat Rev Immunol.,2018年,第18卷第11期,第671-688页。
在一些实施方案中,该一种或多种免疫检查点抑制剂包括PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)或CTLA4的蛋白质性(例如抗体或其片段,或抗体模拟物)抑制剂。在一些实施方案中,该一种或多种免疫检查点抑制剂包括PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)或CTLA4的小有机分子抑制剂。
可共施用的CTLA4的抑制剂的示例包括但不限于伊匹单抗、曲美木单抗BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002,以及多特异性抑制剂FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)和AK-104(CTLA4/PD-1)。
可共施用的PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)的抑制剂的示例包括但不限于派姆单抗、纳武单抗、西米单抗、匹地利珠单抗、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181(布格利单抗)、PD1-PIK、BAT-1306、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155)、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181,以及多特异性抑制剂FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)和INBRX-105(4-1BB/PDL1)。
在一些实施方案中,CD274或PDCD1的小分子抑制剂选自GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。在一些实施方案中,CTLA4的小分子抑制剂包含BPI-002。
在各种实施方案中,将如本文所述的抗体或抗原结合片段与抗TIGIT抗体,诸如BMS-986207、RG-6058、AGEN-1307组合。
TNF受体超家族(TNFRSF)成员激动剂或激活剂
在各种实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与一种或多种TNF受体超家族(TNFRSF)成员的激动剂组合,例如,TNFRSF1A(NCBI基因ID:7132)、TNFRSF1B(NCBI基因ID:7133)、TNFRSF4(OX40、CD134;NCBI基因ID:7293)、TNFRSF5(CD40;NCBI基因ID:958)、TNFRSF6(FAS,NCBI基因ID:355)、TNFRSF7(CD27,NCBI基因ID:939)、TNFRSF8(CD30,NCBI基因ID:943)、TNFRSF9(4-1BB、CD137,NCBI基因ID:3604)、TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1,NCBI基因ID:8797)、TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2,NCBI基因ID:8795)、TNFRSF10C(CD263、TRAILR3,NCBI基因ID:8794)、TNFRSF10D(CD264、TRAILR4,NCBI基因ID:8793)、TNFRSF11A(CD265、RANK,NCBI基因ID:8792)、TNFRSF11B(NCBI基因ID:4982)、TNFRSF12A(CD266,NCB基因ID:51330)、TNFRSF13B(CD267,NCBI基因ID:23495)、TNFRSF13C(CD268,NCBI基因ID:115650)、TNFRSF16(NGFR、CD271,NCBI基因ID:4804)、TNFRSF17(BCMA、CD269,NCBI基因ID:608)、TNFRSF18(GITR、CD357,NCBI基因ID:8784)、TNFRSF19(NCBI基因ID:55504)、TNFRSF21(CD358、DR6,NCBI基因ID:27242)和TNFRSF25(DR3,NCBI基因ID:8718)中的一者或多者的激动剂。
可共施用的示例性抗TNFRSF4(OX40)抗体包括但不限于MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562(他佛利珠单抗)、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368,以及描述于以下专利的抗体:WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281和WO2018089628。
可共施用的示例性抗TNFRSF5(CD40)抗体包括但不限于RG7876、SEA-CD40、APX-005M和ABBV-428。
在一些实施方案中,共施用抗TNFRSF7(CD27)抗体伐立鲁单抗(CDX-1127)。
可共施用的示例性抗TNFRSF9(4-1BB、CD137)抗体包括但不限于乌瑞芦单抗、乌托鲁单抗(PF-05082566)、AGEN2373和ADG-106。
可共施用的示例性抗TNFRSF18(GITR)抗体包括但不限于MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323,以及描述于以下专利的抗体:WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189和WO2018089628。在一些实施方案中,共施用共靶向TNFRSF4(OX40)和TNFRSF18(GITR)的抗体或其片段。此类抗体描述于例如WO2017096179和WO2018089628。
白介素受体激动剂
在某些实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与白介素受体激动剂组合,诸如IL-2拮抗剂、IL-7拮抗剂、IL-15拮抗剂、IL-10拮抗剂、IL-12拮抗剂;IL-2受体拮抗剂的示例诸如白介素(阿地白介素、IL-2);聚乙二醇化的IL-2(例如,NKTR-214);IL-2的修饰变体(例如,THOR-707)、bempegaldesleukin、AIC-284、ALKS-4230、CUI-101、Neo-2/15;IL-15受体拮抗剂诸如ALT-803、NKTR-255和hetIL-15、白介素15/Fc融合蛋白、AM-0015、NIZ-985、SO-C101、IL-15Synthorin(聚乙二醇化的IL-15)、P-22339以及IL-15-PD-1融合蛋白N-809;IL-7的示例包括CYT-107。
可与本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段组合的另外的白介素受体激动剂包括干扰素α;干扰素α-2b;干扰素α-n3;聚乙二醇化干扰素α;干扰素γ;Flt3激动剂诸如CDX-301;gepon;诺姆福隆、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、RPI-MN。
双特异性和三特异性自然杀伤(NK)细胞衔接物
在各种实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与针对NK细胞活化受体例如CD16A、C型凝集素受体(CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H和NKG2F)、天然细胞毒性受体(NKp30、NKp44和NKp46)、杀伤细胞C型凝集素样受体(NKp65、NKp80)、Fc受体FcγR(其介导抗体依赖性细胞的细胞毒性)、SLAM家族受体(例如,2B4、SLAM6和SLAM7)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)(KIR-2DS和KIR-3DS)、DNAM-1和CD137(4-1BB)的双特异性NK细胞衔接物(BiKE)或三特异性NK细胞衔接物(TriKE)(例如,不具有Fc)或双特异性抗体(例如,具有Fc)结合。可共施用的例示性抗CD16双特异性抗体、BiKE或TriKE包括AFM26(BCMA/CD16A)和AFM-13(CD16/CD30)。视情况而定,抗CD16结合双特异性分子可具有或可不具有Fc。BiKE和TriKE描述于例如,Felices等人,Methods Mol Biol.,2016年,第1441卷,第333-346页;Fang等人,Semin Immunol.,2017年,第31卷,第37-54页。三特异性NK细胞衔接物(TRiKE)的示例包括OXS-3550和CD16-IL-15-B7H3 TriKe。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂
在某些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与PI3K抑制剂组合。PI3K抑制剂的示例包括艾代拉里斯、阿培利司、buparlisib、CAI乳清酸、库潘尼西、杜韦利西布、gedatolisib、来那替尼、panulisib、哌立福新、pictilisib、pilaralisib、甲磺酸普喹替尼、瑞格色替、瑞格色替钠、索诺利司、塔塞利西布、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765和ZSTK-474。
α-4/β-7拮抗剂
在某些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与α-4/β-7拮抗剂组合。整联蛋白α-4/β-7拮抗剂的示例包括PTG-100、TRK-170、阿利鲁单抗、依曲利组单抗、甲基卡泰司特和维多珠单抗。
药代动力学增强剂
在某些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与药代动力学增强剂组合。药代动力学增强剂的示例包括可比司他和利托那韦。
另外的治疗剂
另外的治疗剂的示例包括在以下专利中公开的化合物:WO 2004/096286(GileadSciences);WO 2006/015261(Gilead Sciences);WO 2006/110157(Gilead Sciences);WO2012/003497(Gilead Sciences);WO 2012/003498(Gilead Sciences);WO 2012/145728(Gilead Sciences);WO 2013/006738(Gilead Sciences);WO 2013/159064(GileadSciences);WO 2014/100323(Gilead Sciences),US 2013/0165489(宾夕法尼亚大学),US2014/0221378(Japan Tobacco),US 2014/0221380(Japan Tobacco);WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim);WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim);WO 2013/006792(Pharma Resources),US 20140221356(Gilead Sciences),US 20100143301(GileadSciences和WO 2013/091096(Boehringer Ingelheim)。
HIV组合疗法
在一个具体实施方案中,将本文所述的抗HIV 120V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与一种、两种、三种、四种或更多种另外的治疗剂组合,这些另外的治疗剂选自(依法韦伦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨);(利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨);(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨);(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨;TDF+FTC);(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨);(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林);(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦);阿德福韦;阿德福韦双特戊酯;可比司他;恩曲他滨;替诺福韦;替诺福韦二吡呋酯;富马酸替诺福韦二吡呋酯;替诺福韦艾拉酚胺;半富马酸替诺福韦艾拉酚胺;(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定);度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定;雷特格韦;雷特格韦和拉米夫定;马拉韦罗;恩夫韦肽;(洛匹那韦和利托那韦);(齐多夫定和拉米夫定;AZT+3TC);(硫酸阿巴卡韦和拉米夫定;ABC+3TC);(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定;ABC+AZT+3TC);利匹韦林;盐酸利匹韦林;硫酸阿扎那韦和可比司他;阿扎那韦和可比司他;地瑞拉韦和可比司他;阿扎那韦;硫酸阿扎那韦;度鲁特韦;埃替拉韦;利托那韦;硫酸阿扎那韦和利托那韦;地瑞拉韦;拉米夫定;α1-蛋白酶抑制剂;福沙那韦;福沙那韦钙依法韦仑;依曲韦林;奈非那韦;甲磺酸奈非那韦;干扰素;地达诺新;司他夫定;茚地那韦;硫酸茚地那韦;替诺福韦和拉米夫定;齐多夫定;奈韦拉平;沙喹那韦;甲磺酸沙喹那韦;阿地白介素;扎西他滨;替拉那韦;安普那韦;地拉夫定;甲磺酸地拉夫定;Radha-108(receptol);拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯;依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯;叠氮膦;拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定;阿巴卡韦;和硫酸阿巴卡韦。
本领域技术人员应当理解,上文列出的另外的治疗剂可包括在上文列出的类别中的多于一种类别中。具体类别不旨在限制那些类别中所列那些化合物的功能。
在一个具体实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂以及HIV逆转录酶的非核苷抑制剂组合。在另一个具体实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂以及HIV蛋白酶抑制化合物组合。在另外的实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂以及药代动力学增强剂组合。在某些实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与至少一种HIV逆转录酶的核苷抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在另一个实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与两种HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂组合。
在一个具体实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合。
在一个具体实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合。
在一个具体实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与第一另外的治疗剂和第二另外的治疗剂组合,该第一另外的治疗剂选自:硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺,该第二另外的治疗剂选自恩曲他滨和拉米夫定。
在一个具体实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与第一另外的治疗剂和第二另外的治疗剂组合,该第一另外的治疗剂选自:替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺,其中该第二另外的治疗剂是恩曲他滨。
在某些实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与一种或多种另外的治疗剂以治疗有效剂量组合,该治疗有效剂量在例如下列范围内:1mg至50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、1000mg或1500mg抗HIVgp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段。在某些实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与一种或多种另外的治疗剂以治疗有效剂量组合,该治疗有效剂量在例如下列范围内:约0.1mg/kg至约0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段。在某些实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与一种或多种另外的治疗剂以治疗有效剂量组合,该治疗有效剂量在例如下列范围内:约5mg至约10mg、20mg、25mg、50mg、100mg、125mg、150mg、250mg、300mg、500mg、1000mg或1500mg抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段。
在某些实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与5mg-30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与5mg-10mg、5mg-15mg、5mg-20mg、5mg-25mg、25mg-30mg、20mg-30mg、15mg-30mg或10mg-30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与10mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中,将本文所述的抗HIVgp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与25mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺以及200mg恩曲他滨组合。在一些实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与本文提供的试剂以任何剂量的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段(例如,1mg至500mg的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段,如本文所述)组合,如同剂量的每种组合被具体地和单独地列出一样。
在某些实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与200mg-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与200mg-250mg、200mg-300mg、200mg-350mg、250mg-350mg、250mg-400mg、350mg-400mg、300mg-400mg或250mg-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯以及200mg恩曲他滨组合。抗HIV gp120V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段可与本文提供的试剂以任何剂量(例如,1mg至500mg抗HIVgp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段)组合,如同剂量的每种组合被具体地和单独地列出一样。
长效HIV抑制剂
在一些实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段可与长效HIV抑制剂共施用。正在开发为长效HIV抑制剂的药物的示例包括但不限于卡博特韦LA、利匹韦林LA、任何整合酶LA、VM-1500LAI、马拉韦罗(LAI)、替诺福韦植入物、MK-8591植入物、长效度鲁特韦。
在一个实施方案中,试剂盒包括本文所述的抗HIV 120V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段,以及一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂。
HIV疫苗
在某些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与HIV疫苗组合。HIV疫苗的示例包括肽疫苗、重组亚单位蛋白疫苗、活载体疫苗、DNA疫苗、HIV MAG DNA疫苗、CD4来源的肽疫苗、疫苗组合、腺病毒载体疫苗(例如Ad5、Ad26或Ad35)、猴腺病毒(黑猩猩,大猩猩、恒河猴即rhAd)、腺相关病毒载体疫苗、黑猩猩腺病毒疫苗(例如ChAdOX1、ChAd68、ChAd3、ChAd63、ChAd83、ChAd155、ChAd157、Pan5、Pan6、Pan7、Pan9)、基于柯萨奇病毒的疫苗、基于肠病毒的疫苗、大猩猩腺病毒疫苗、基于慢病毒载体的疫苗、基于两部分或三部分沙粒病毒的疫苗(例如LCMV、皮秦德病毒)、基于三聚体的HIV-1疫苗、基于麻疹病毒的疫苗、基于黄病毒载体的疫苗、基于烟草花叶病毒载体的疫苗、基于水痘带状疱疹病毒的疫苗、基于人副流感病毒3(PIV3)的疫苗、基于痘病毒的疫苗(修饰的安卡拉痘苗病毒(MVA)、正痘病毒衍生的NYVAC和禽痘病毒衍生的ALVAC(金丝雀痘病毒)毒株);基于鸡痘病毒的疫苗、基于弹状病毒的疫苗,诸如水泡性口炎病毒(VSV)和马拉巴病毒;基于重组人CMV(rhCMV)的疫苗、基于α-病毒的疫苗,诸如塞姆利基森林病毒、委内瑞拉马脑炎病毒和辛德毕斯病毒(参见,例如,Lauer等人,Clin Vaccine Immunol.,2017年,第24卷第1期,第e00298-16页)。LNP配制的基于mRNA的治疗疫苗;以及LNP配制的自复制RNA/自扩增RNA疫苗。
HIV疫苗的示例包括但不限于抗CD40.Env-gp140疫苗、Ad4-EnvC150、BG505SOSIP.664gp140佐剂疫苗、BG505 SOSIP.GT1.1 gp140佐剂疫苗、Chimigen HIV疫苗、ConMSOSIP.v7 gp140、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、单体gp120 HIV-1亚型C疫苗、MPER-656脂质体亚单位疫苗、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001(CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多进化枝DNA重组腺病毒-5(rAd5)、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、Pennvax-G、Pennvax-GP、Pennvax-G/MVA-CMDR、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、聚ICLC佐剂疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV(FIT-06)、ChAdV63.HIVconsv、gp140[delta]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1gag疫苗、SeV-EnvF、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、N123-VRC-34.01诱导基于表位的HIV疫苗、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、GOVX-C55、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-env进化枝C+Ad4-mGag)、Paxvax、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、ENOB-HV-11、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、MagaVax、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、表达SCaVII的DNA和Sev载体疫苗、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、Ad26.Mod.HIV+MVA mosaic疫苗+gp140、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、VIR-1111、IHV-001和病毒样颗粒疫苗诸如假病毒颗粒疫苗、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基于GTU的DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、结合多肽疫苗、树突状细胞疫苗、基于gag的DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV-1疫苗、HIV疫苗(PIKA佐剂)、I i-key/MHC类别II表位杂交肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多进化枝Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71-缺陷型HCMV载体HIV gag疫苗、重组肽疫苗(HIV感染)、NCI、rgp160 HIV疫苗、RNActive HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、治疗性HIV疫苗、UBI HIV gp120、Vacc-4x+罗米地辛、变体gp120多肽疫苗、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗;DNA.HTI和MVA.HTI、VRC-HIVDNA016-00-VP+VRC-HIVADV014-00-VP、INO-6145、JNJ-9220、gp145C.6980;基于eOD-GT8 60mer的疫苗、PD-201401、ENV(A、B、C、A/E)/gag(C)DNA疫苗、gp120(A、B、C、A/E)蛋白疫苗、PDPHV-201401、Ad4-EnvCN54、EnvSeq-1 Env HIV-1疫苗(GLA-SE佐剂)、HIV p24gag引物加强质粒DNA疫苗、HIV-1iglb12中和VRC-01抗体刺激抗CD4疫苗、MVA-BNHIV-1疫苗方案、UBI HIV gp120、基于mRNA的预防性疫苗、VPI-211和TBL-1203HI。
出生控制(避孕药)联合疗法
在某些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与出生控制或避孕药方案组合。用于控制出生的治疗剂(避孕药)包括醋酸环丙孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、屈螺酮、戊酸雌二醇、乙炔雌二醇、炔诺醇、依托孕烯、左旋甲基四氢叶酸、左炔诺孕酮、利奈孕酮、醋酸甲羟孕酮、炔雌醇甲醚、米非司酮、米索前列醇、醋酸诺美孕酮、去甲孕酮、异炔诺酮、诺孕酯、奥美昔芬、segestersone acetate、醋酸乌利司他以及它们的任何组合。
基因疗法和细胞疗法
在某些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与基因或细胞疗法方案组合。基因疗法和细胞疗法包括但不限于使基因沉默的基因修饰;直接杀伤感染细胞的基因方法;输注免疫细胞,该免疫细胞被设计成置换患者自身免疫系统的大部分以增强对感染细胞的免疫应答,或激活患者自身免疫系统以杀伤感染细胞,或找到并杀伤感染细胞;修饰细胞活性的基因方法,以进一步改变针对感染的内源性免疫应答。细胞疗法的示例包括基于LB-1903、ENOB-HV-01、GOVX-B01和SupT1细胞的疗法。树突状细胞疗法的示例包括AGS-004。CCR5基因编辑剂包括SB-728T。CCR5基因抑制剂包括Cal-1。在一些实施方案中,将表达C34-CCR5/C34-CXCR4的CD4阳性T细胞与抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段共施用。在一些实施方案中,将抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与AGT-103-转导的自体同源T细胞疗法或AAV-eCD4-Ig基因疗法共施用。
基因编辑物
在某些实施方案中,将本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与基因编辑物例如HIV靶向基因编辑物组合。在各种实施方案中,基因组编辑系统可选自:CRISPR/Cas9复合物、锌指核酸酶复合物、TALEN复合物、归巢内切核酸酶复合物和大范围核酸酶复合物。靶向CRISPR/Cas9系统的例示性HIV包括但不限于EBT-101。
CAR-T细胞疗法
在一些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段可与工程化以表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群体共施用,其中CAR包含HIV抗原结合结构域。HIV抗原包括HIV包膜蛋白或其部分、gp120或其部分、gp120上的CD4结合位点、gp120上的CD4诱导的结合位点、gp120上的N聚糖、gp120的V2、gp41上的膜近侧区。免疫效应细胞是T细胞或NK细胞。在一些实施方案中,T细胞是CD4+T细胞、CD8+T细胞或它们的组合。细胞可以是自体同源的或同种异体的。HIV CAR-T的示例包括可转换CAR-T、VC-CAR-T、抗CD4 CART细胞疗法、经遗传工程化以表达CD4 CAR和C46肽的自体造血干细胞。
TCR-T细胞疗法
在某些实施方案中,本文所述的抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或抗原结合片段与TCR-T细胞群体组合。TCR-T细胞被工程化以靶向病毒感染细胞表面上存在的HIV来源的肽。
6.试剂盒
还提供了用于执行如本文所述的诊断和治疗方法的试剂盒。在一些实施方案中,该试剂盒包括用于对生物样本中HIV种类的至少gp120 V3聚糖区进行扩增和测序的引物。在一些实施方案中,该试剂盒包括用于对生物样本中HIV种类的至少gp120 V3聚糖区进行扩增和测序的一套或一组嵌套式引物。在一些实施方案中,该试剂盒包括用于扩增和测序全长gp120的一对引物或一组嵌套式引物。在一些实施方案中,该试剂盒包括样本制备、核酸定量、扩增和/或测序试剂,例如分离RNA和/或DNA的核酸分离试剂、蛋白质变性溶剂、缓冲液、dNTP、逆转录酶、聚合酶和/或检测标签。在一些实施方案中,该试剂盒包括库制备试剂,例如条形码试剂和/或靶特异性引物。在一些实施方案中,该试剂盒包括分析指南和/或软件,例如以有利于实施本文所述的诊断方法。在一些实施方案中,该试剂盒包括用于对生物样本中至少HIV种类的gp120 V3聚糖区进行测序并检测或鉴定表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV种类的说明:对应于氨基酸残基位置332的位置处的糖基化天冬酰胺(N332聚糖)、对应于氨基酸残基位置325的位置处的天冬氨酸(D325),以及选自以下氨基酸残基的一个或多个氨基酸残基:对应于氨基酸残基位置63的位置处的苏氨酸(T63)、对应于氨基酸残基位置179的位置处的亮氨酸(L179)、对应于氨基酸残基位320的位置处的苏氨酸(T320),以及对应于氨基酸残基位置330的位置处的组氨酸(H330),其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4(即NCBI参考序列号NP_057856.1的残基1-511),如本文所述。
在一个实施方案中,该试剂盒包括一个或多个药物包装,该一个或多个药物包装包括含有本文所述药物组合物的一种或多种成分的一个或多个容器(例如小瓶、安瓿、预装载的注射器),诸如针对HIV gp120 V3聚糖区的抗体或其抗原结合片段,或编码此类抗体或抗原结合片段的一种或多种多核苷酸,如本文所提供的。在一些情况下,该试剂盒包括本文所述的药物组合物。在一些实施方案中,该试剂盒包括一个或多个容器,该一个或多个容器包括水溶液或冻干形式的抗HIV gp120 V3聚糖区的抗体或其抗原结合片段、或编码此类抗体或抗原结合片段的一种或多种多核苷酸。任选地与此类容器相关联的可以是管理药物或生物产品的制造、使用或销售的政府机构所规定形式的通知,该通知反映了该机构批准用于人施用的制造、使用或销售。
实施例
提供以下实施例以说明而非限制受权利要求书保护的本发明。
实施例1
对具有抗HIV gp120 V3聚糖导向的抗体或其抗原结合片段的疗法有反应的HIV感
染的患者的鉴定
该实施例展示了与病毒对PGT121及其衍生物GS-9722(依帕韦单抗)中和的易感性相关联的Env基因型的鉴定,用于对HIV感染受试者进行PGT121/GS-9722易感性的预筛选。
HIV包膜基因中的高水平序列多样性使得在广泛中和抗体(bNAb)的临床试验中对受试者进行预筛选具有吸引力以增加高响应速率的可能性。为了鉴定预测病毒对PGT121和GS-9722易感性的Env基因型,我们检查了206个进化枝B Env的PGT121和GS-9722的中和数据和对应的Env序列。
GS-9722是PGT121的工程化变体,该工程化变体保持与PGT121相同的中和活性,如在用PGT121和GS-9722测试的397个HIV毒株中PGT121和GS-9722的中和IC50的高度统计意义上的显著相关性所证实(r2=0.9698,P<0.0001)。因此,我们将从参加Gilead赞助的临床试验的病毒血受试者分离出的140个进化枝B Env获得的GS-9722中和数据与从Los AlamosHIV序列数据库获得的公开的PGT121中和数据(n=66)组合,以提高统计能力。
使用ClustalW比对全长Env氨基酸序列,并在目视检查时进行手动调节。为了鉴定与对PGT121/GS-9722中和的易感性相关联的基因型,我们通过Fisher精确检验将PGT121/GS-9722敏感性病毒中每个残基处的氨基酸和潜在的N连接糖基化位点(PNGS)的频率与PGT121/GS-9722抗性病毒中的频率进行了比较。N连接糖基化基序是N-X-S/T,其中X是除脯氨酸之外的任何残基。对PGT121/GS-9722的中和敏感性定义为IC50<1μg/mL。对于与PGT121/GS-9722的敏感性有统计学显著相关联的残基,阳性预测值(PPV;即当基因型存在时Env对PGT121/GS-9722敏感的概率)和敏感性(即当Env对PGT121/GS-9722敏感时,基因型出现的概率)计算如下:
表1
用于计算PGT121/GS-9722敏感性基因型决定因素的PPV、NPV、敏感性和特异性的2
×2表
还应用Mann-Whitney检验来鉴定独立于定义Env为“易感”与“抗性”的1μg/mL截止值的易感性决定因素。
表2列出了与PGT121/GS-9722易感性有统计学相关联和/或以前被报道与PGT121易感性相关联的残基,按PPV降序排列。在以前报道的赋予PGT121易感性的残基中,307I、295PNGS和300PNGS在该进化枝B数据集中与PGT121/GS-9722的易感性没有统计学相关性。我们鉴定了许多以前没有报道的残基与PGT121/GS-9722的易感性显著相关联。
表2
与进化枝B Env中的PGT121/GS-9722中和的易感性相关联的个体基因型
1病毒基因型,指示从HIV包膜基因翻译的特定氨基酸残基的存在
*文献中报道的赋予PGT121中和易感性的残基(Julg等人,Sci Transl Med.,2017年,第9卷,第408页)。
由于表位由多于一个的残基构成,因此评估了与PGT121/GS-9722易感性有统计学相关性的基因型决定因素的组合,查看是否将单个基因型决定因素组合起来,通过优先富集真阳性而不是假阳性来改善PPV。还考虑了敏感性,因为具有低敏感性的基因型将需要筛选更多数量的受试者以便在临床试验中登记足够数量的受试者。
提供最高PPV和敏感性的组合基因型在表3中列出并在图1中显示。纳入先前没有报道的与PGT121/GS-9722中和的易感性相关联的基因型的若干组合基因型提供了比仅使用以前描述的基因型可获得的更高的PPV。所获得的最高PPV为98.4%(对于含有氨基酸N332聚糖/D325/H330/T63/T320/L179的病毒),这比没有基因型选择时的阳性预测值62.6%增加了57%。
表3
与进化枝B Env中的PGT121/GS-9722中和的易感性相关联的个体基因型和组合基
因型
1病毒基因型,指示从HIV包膜基因翻译的特定氨基酸残基的存在
3无,指示206个亚型B病毒没有选择HIV包膜基因中的特定氨基酸
*指示由文献中以前报道的与对PGT121的易感性相关联的残基构成的基因型参见,例如,Julg等人,Sci Transl Med.,2017年,第9卷,第408页。
使用中和数据以及66个进化枝A Env和258个进化枝C Env的对应的Env序列,将表3中进化枝B的PGT121/GS-9722的组合基因型用于测定进化枝A(表4)和进化枝C(表5)的PPV、敏感性和流行率。进化枝A和进化枝C数据集是从Los Alamos HIV序列数据库获得的公开的数据。所获得的进化枝A的最高PPV为93.8%(对于含有氨基酸N332聚糖/D325/H330/T320/L179的病毒),这比没有基因型选择时的阳性预测值50%增加了88%。所获得的进化枝C的最高PPV为89.3%(对于含有氨基酸N332聚糖/D325/H330/T320/L179的病毒),这比没有基因型选择时的阳性预测值58.5%增加了53%。
表4
与进化枝A Env中的PGT121中和的易感性相关联的个体基因型和组合基因型
1病毒基因型,指示从HIV包膜基因翻译的特定氨基酸残基的存在
2无,指示66个进化枝A病毒没有选择HIV包膜基因中的特定氨基酸
表5
与进化枝C Env中的PGT121中和的易感性相关联的个体基因型和组合基因型
1病毒基因型,指示从HIV包膜基因翻译的特定氨基酸残基的存在
2无,指示258个进化枝C病毒没有选择HIV包膜基因中的特定氨基酸
对于进化枝A、进化枝B和进化枝C病毒序列,确定了PGT121/GS-9722组合基因型中使用的单个氨基酸(T63、L179、T320、D325、H330、N332、NotP333和S/T334)的流行率(表6)。所有氨基酸在进化枝B、进化枝A中除L179(51.5%)和在进化枝C中除T63(10.1%))的流行率均高于60%。
表6
进化枝A、进化枝B和进化枝C病毒中单个氨基酸的流行率
1基于来自PGT121/GS-9722数据集的66个进化枝A、206个进化枝B和258个进化枝C病毒的分析
10-1074是广泛中和抗体,该抗体靶向HIV gp120的V3聚糖区并且与PGT121/GS-9722相关。参见,例如,Mouquet等人,Proc Natl Acad Sci U S A.2012年11月20日,第109卷第47期,第3268-3277页,以及Walker等人,Nature,2011年9月22日,第477卷第7365期,第466-470页。使用中和数据和315个进化枝B Env的对应的Env序列(表7),将表3中PGT121/GS-9722的组合基因型用于确定10-1074的PPV、敏感性和流行性。该315个进化枝B数据集包括从参加Gilead赞助的临床试验的病毒血受试者分离出的143个进化枝B Env,以及从LosAlamos HIV序列数据库获得的公开数据的172个进化枝B Env。所获得的最高PPV为100%(对于含有氨基酸N332聚糖/D325/H330/T63/T320/L179的病毒),这比没有基因型选择时的阳性预测值62.2%增加了61%。
表7
与进化枝B
Env中的10-1074中和的易感性相关联的个体基因型和组合基因型
1病毒基因型,指示从HIV包膜基因翻译的特定氨基酸残基的存在
2无,指示315个进化枝B病毒没有选择HIV包膜基因中的特定氨基酸
随后,应用最高分数的基因型算法(表3)来分析来自苏黎世原代HIV感染队列研究(ZPHI)的HIV感染个体的ART前的血浆样本,以预测他们是否将对GS-9722治疗敏感。在HIV包膜基因的NGS测定(GenoSure HIV包膜RNA测定,Monogram Biosciences,South SanFrancisco,CA)中分析了总共92个单独血浆样本。如果衍生的病毒序列含有由算法指定的氨基酸而没有序列可变性(指定位置上的序列可变性为零),则受试者对于给定基因型被表征为阳性。根据这些标准,预测47/92、37/92、32/92、27/92、22/92和16/92受试者对GS-9722敏感(图1),其中对应的阳性预测值分别为80.7%、83.5%、86.1%、91.6%、93.7%和98.4%(表3)。对于进化枝B感染的受试者(92名中的59名受试者),预测35/59、27/59、22/59、23/59、18/59和12/59对GS-9722敏感(图2),其中对应的阳性预测值分别为80.7%、83.5%、86.1%、91.6%、93.7%和98.4%(表3)。
对于所有受试者(n=92)和感染进化枝B的受试者子集(n=59)的ART前的血浆样本,确定了用于GS-9722敏感性预测的组合基因型中的各个氨基酸(T63、L179、T320、D325、H330、N332、NotP333和S/T334)的100%保守(指定位置上的零序列变异)(表8)。
表8
ZPHI受试者中单个氨基酸的100%保守
1基于来自ZPHI个体的92名(所有受试者)和59名(进化枝B受试者)ART前的血浆样本的分析
为了证实对GS-9722敏感性的基因型预测,在GS-9722中和测定(PhenoSense HIV进入测定,Monogram Biosciences,South San Francisco,CA)中克隆和评价了来自ZPHI的ART前的血浆样本的病毒群。病毒来源于具有80.7%或更高的阳性预测值的29个进化枝B样本。当IC50为1μg/ml或更低时,衍生的病毒表征为GS-9722敏感型。根据这些标准,证实25/29、20/22、16/18、18/20、14/16和10/11病毒对GS-9722敏感(图2),其中对应的阳性预测值分别为80.7%、83.5%、86.1%、91.6%、93.7%和98.4%(表3)。
为了进一步证实对GS-9722的基因型预测和表型敏感性,在GS-9722中和测定(PhenoSense HIV进入测定,Monogram Biosciences,South San Francisco,CA)中亚克隆和评价了来自ZPHI的ART前的血浆样本的4个病毒群的20个个体病毒。所有单个病毒都对GS-9722敏感,其IC50与群病毒相当(图4)。
应当理解,本文所述的实施例和实施方案仅为了进行示意性的说明,本领域技术人员将会根据这些实施例和实施方案提出各种修改或更改,并将它们包括在本专利申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请据此全文以引用方式并入以用于所有目的。
Claims (72)
1.一种治疗或预防对其有需要的人受试者的HIV的方法,所述方法包括:
a)鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的人受试者:N332聚糖、D325,以及选自以下氨基酸残基的一个或多个氨基酸残基:T63、L179、T320和H330,其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4;以及
b)向所述受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段,所述抗体或其抗原结合片段与VH区和VL区竞争或包含所述VH区和VL区,所述VH区和VL区结合至第三可变环(V3)和/或包含N332寡甘露糖聚糖的高甘露糖贴片内的gp120的表位。
2.根据权利要求1所述的方法,所述方法包括鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:
i.N332聚糖、D325和T63;
ii.N332聚糖、D325和L179;
iii.N332聚糖、D325和T320;
iv.N332聚糖、D325和H330;
v.N332聚糖、D325、T63和L179;
vi.N332聚糖、D325、T63和T320;
vii.N332聚糖、D325、T63和H330;
viii.N332聚糖、D325、L179和T320;
ix.N332聚糖、D325、L179和H330;
x.N332聚糖、D325、T320和H330;
xi.N332聚糖、D325、T63、T320和H330;
xii.N332聚糖、D325、T63、L179和T320;
xiii.N332聚糖、D325、T63、L179和H330;
xiv.N332聚糖、D325、L179、T320和H330;或
xv.N332聚糖、D325、T63、L179、T320和H330。
3.根据权利要求1所述的方法,所述方法包括鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:
i.N332聚糖、D325和T63;
ii.N332聚糖、D325和L179;
iii.N332聚糖、D325和T320;或
iv.N332聚糖、D325和H330。
4.根据权利要求1至2中任一项所述的方法,所述方法包括鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:
i.N332聚糖、D325、T63和L179;
ii.N332聚糖、D325、T63和T320;
iii.N332聚糖、D325、T63和H330;
iv.N332聚糖、D325、L179和T320;
v.N332聚糖、D325、L179和H330;或
vi.N332聚糖、D325、T320和H330。
5.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,所述方法包括鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:
i.N332聚糖、D325、L179、T320和H330;
ii.N332聚糖、D325、T63、T320和H330;
iii.N332聚糖、D325、T63、L179和T320;或
iv.N332聚糖、D325、T63、L179和H330。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,所述方法包括鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:
i.N332聚糖、D325、T63和H330;
ii.N332聚糖、D325、T320和H330;
iii.N332聚糖、D325、L179、T320和H330;或
iv.N332聚糖、D325、T63、L179、T320和H330。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法,其中所述受试者感染了表达还包含以下氨基酸残基中的一者或多者的gp120的HIV或HIV群体:
i.聚糖301;
ii.K677;
iii.not_W17;
iv.not_R747;
v.insertion_321.01;
vi.E429;
vii.Q442;
viii.R335;
ix.I165;
x.S393;
xi.I307;
xii.295聚糖;和/或
xiii.N300。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法,其中所述HIV群体中的至少90%,例如,至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%的HIV种类包含所述氨基酸残基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法,其中所施用的抗体或其抗原结合片段与来自选自以下抗体的抗体的VH区和VL区竞争或包含所述VH区和VL区:GS-9722、GS-9721、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、GS-2872、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1和VRC29.03。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法,其中所述抗体或其抗原结合片段与来自选自以下抗体的抗体的VH区和VL区竞争或包含所述VH区和VL区:GS-9722、GS-9721、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-124、PGT-134、GS-2872、10-1074、10-1074-J、PGT-122和PGT-123。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法,其中所述抗体包含Fc区,所述Fc区包含在指定位置(EU索引编号)处的以下氨基酸:
i.在位置252处的酪氨酸、在位置254处的苏氨酸和在位置256处的谷氨酸(YTE);或
ii.在位置428处的亮氨酸和在位置434处的丝氨酸(LS)。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法,其中所述抗体包含Fc区,所述Fc区包含在指定位置(EU索引编号)处的以下氨基酸:
i.在位置239处的天冬氨酸和在位置332处的谷氨酸(DE);
ii.在位置239处的天冬氨酸、在位置332处的谷氨酸和在位置330处的亮氨酸(DEL);
iii.在位置239处的天冬氨酸、在位置332处的谷氨酸、在位置236处的丙氨酸(DEA);或
iv.在位置239处的天冬氨酸、在位置332处的谷氨酸、在位置236处的丙氨酸和在位置330处的亮氨酸(DEAL)。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的方法,所述方法包括施用抗原结合片段。
14.根据权利要求13所述的方法,其中所述抗原结合片段选自:scFv、Fab、Fab2、Fab’、F(ab’)2、Fv和双价抗体。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法,其中所述抗体是多特异性抗体。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法,其中所述人受试者急性感染了HIV。
17.根据权利要求16所述的方法,其中将所述抗体施用给患有Fiebig阶段IV或更早的HIV感染的人受试者。
18.根据权利要求16所述的方法,其中将所述抗体施用给未发生血清转化的人受试者。
19.根据权利要求1至15中任一项所述的方法,其中所述人受试者最近感染了HIV。
20.根据权利要求19所述的方法,其中将所述抗体施用给患有Fiebig阶段V或Fiebig阶段VI的HIV感染的人受试者。
21.根据权利要求1至15中任一项所述的方法,其中所述人受试者慢性感染了HIV。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法,其中所述人受试者感染了HIV进化枝B病毒。
23.根据权利要求22所述的方法,所述方法包括鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:
i.N332聚糖、D325、T63和H330;
ii.N332聚糖、D325、L179、T320和H330;或
iii.N332聚糖、D325、T63、L179、T320和H330。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法,其中所述人受试者感染了HIV进化枝A病毒。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法,其中所述人受试者感染了HIV进化枝C病毒。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法,所述方法还包括向所述受试者施用用于治疗HIV感染的一种或多种另外的治疗剂。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法,其中所述受试者未接受抗逆转录病毒治疗(ART),或者在施用所述抗体之前中止了ART。
28.根据权利要求1至26中任一项所述的方法,其中在一次或多次施用所述抗体或其抗原结合片段之后中止了ART。
29.根据权利要求1至26中任一项所述的方法,所述方法还包括向所述受试者施用一种或多种抗逆转录病毒治疗(ART)剂。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法,所述方法还包括向所述受试者施用第二抗体或其抗原结合片段,所述第二抗体或其抗原结合片段结合至gp120的表位或区,所述表位或区选自:
i.第二可变环(V2)和/或Env三聚体顶点;
ii.CD4结合位点(CD4bs);
iii.gp120/gp41交界面;或
iv.gp120沉默面。
31.根据权利要求30所述的方法,其中所述第二抗体或其抗原结合片段结合至第二可变环(V2)和/或Env三聚体顶点中gp120的表位或区,并且与来自选自以下抗体的抗体的VH区和VL区竞争或包含所述VH区和VL区:PG9、PG16、PGC14、PGG14、PGT-142、PGT-143、PGT-144、PGT-145、CH01、CH59、PGDM1400、CAP256、CAP256-VRC26.08、CAP256-VRC26.09、CAP256-VRC26.25、PCT64-24E和VRC38.01。
32.根据权利要求30所述的方法,其中所述第二抗体或其抗原结合片段结合至所述CD4结合位点(CD4bs)中gp120的表位或区,并且与来自选自以下抗体的抗体的VH区和VL区竞争或包含所述VH区和VL区:b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01VRC08、VRC0801、NIH45-46、GS-9723、GS-5423、3BNC117、3BNC60、VRC-PG04、PGV04;CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、N6LS(VRC-HIVMAB091-00-AB)、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235和CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9和N60P25。
33.根据权利要求30所述的方法,其中所述第二抗体或其抗原结合片段结合至所述gp120/gp41交界面中gp120的表位或区,并且与来自选自以下抗体的抗体的VH区和VL区竞争或包含所述VH区和VL区:PGT-151、CAP248-2B、35O22、8ANC195、ACS202、VRC34和VRC34.01。
34.根据权利要求30所述的方法,其中所述第二抗体或其抗原结合片段结合至所述gp120沉默面的表位或区,并且与来自抗体VRC-PG05的VH区和VL区竞争或包含所述VH区和VL区。
35.根据权利要求30所述的方法,其中所述第二抗体或其抗原结合片段结合至膜近侧区(MPER)中gp41的表位或区,并且与来自选自以下抗体的抗体的VH区和VL区竞争或包含所述VH区和VL区:10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、4E10、DH511.11P、2F5、7b2和LN01。
36.根据权利要求30所述的方法,其中所述第二抗体或其抗原结合片段结合至gp41融合肽的表位或区,并且与来自选自以下抗体的抗体的VH区和VL区竞争或包含所述VH区和VL区:VRC34和ACS202。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法,所述方法还包括向所述受试者施用TLR激动剂。
38.根据权利要求37所述的方法,其中所述TLR激动剂是TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂或TLR9激动剂。
39.根据权利要求38所述的方法,其中所述TLR7激动剂选自:维沙莫德、咪喹莫特和瑞喹莫特。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的方法,所述方法包括以预先确定的间隔多次施用所述抗体或其抗原结合片段,任选地与TLR激动剂一起施用。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的方法,其中在一次或多次施用所述抗体或其抗原结合片段之后,在不存在抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下,所述受试者在至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间未表现出HIV或AIDS的症状。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的方法,其中在一次或多次施用所述抗体之后,在不存在抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下,所述受试者具有小于500,例如小于400、小于300、小于200、小于100、小于50的病毒载量拷贝/ml血液至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间。
43.一种鉴定感染了对抗体或其抗原结合片段敏感的HIV或HIV群体的人受试者的方法,所述抗体或其抗原结合片段与VH区和VL区竞争或包含所述VH区和VL区,所述VH区和VL区结合至第三可变环(V3)和/或包含N332寡甘露糖聚糖的高甘露糖贴片内的gp120的表位,所述方法包括在来自所述人受试者的生物样本中鉴定表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV:N332聚糖、D325,以及选自以下氨基酸残基的一个或多个氨基酸残基:T63、L179、T320和H330,其中所述氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。
44.根据权利要求43所述的方法,其中所述受试者感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体:
i.N332聚糖、D325和T63;
ii.N332聚糖、D325和L179;
iii.N332聚糖、D325和T320;
iv.N332聚糖、D325和H330;
v.N332聚糖、D325、T63和L179;
vi.N332聚糖、D325、T63和T320;
vii.N332聚糖、D325、T63和H330;
viii.N332聚糖、D325、L179和T320;
ix.N332聚糖、D325、L179和H330;
x.N332聚糖、D325、T320和H330;
xi.N332聚糖、D325、T63、T320和H330;
xii.N332聚糖、D325、T63、L179和T320;
xiii.N332聚糖、D325、T63、L179和H330;
xiv.N332聚糖、D325、L179、T320和H330;或
xv.N332聚糖、D325、T63、L179、T320和H330。
45.根据权利要求43至44中任一项所述的方法,其中所述受试者感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体:
i.N332聚糖、D325和T63;
ii.N332聚糖、D325和L179;
iii.N332聚糖、D325和T320;或
iv.N332聚糖、D325和H330。
46.根据权利要求43至45中任一项所述的方法,其中所述受试者感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体:
i.N332聚糖、D325、T63和L179;
ii.N332聚糖、D325、T63和T320;
iii.N332聚糖、D325、T63和H330;
iv.N332聚糖、D325、L179和T320;
v.N332聚糖、D325、L179和H330;或
vi.N332聚糖、D325、T320和H330。
47.根据权利要求43至46中任一项所述的方法,所述方法包括鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:
i.N332聚糖、D325、L179、T320和H330;
ii.N332聚糖、D325、T63、T320和H330;
iii.N332聚糖、D325、T63、L179和T320;或
iv.N332聚糖、D325、T63、L179和H330。
48.根据权利要求43至47中任一项所述的方法,所述方法包括鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:
i.N332聚糖、D325、T63和H330;
ii.N332聚糖、D325、T320和H330;
iii.N332聚糖、D325、L179、T320和H330;或
iv.N332聚糖、D325、T63、L179、T320和H330。
49.根据权利要求43至48中任一项所述的方法,所述方法包括鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:
i.聚糖301;
ii.K677;
iii.not_W17;
iv.not_R747;
v.insertion_321.01;
vi.E429;
vii.Q442;
viii.R335;
ix.I165;
x.S393;
xi.I307;
xii.295聚糖;和/或
xiii.N300。
50.根据权利要求43至49中任一项所述的方法,其中所述HIV群体中的至少90%,例如,至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%的HIV种类包含所述氨基酸残基。
51.根据权利要求43至50中任一项所述的方法,其中所述抗体或其抗原结合片段与来自选自以下抗体的抗体的VH区和VL区竞争或包含所述VH区和VL区:GS-9722、GS-9721、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1和VRC29.03。
52.根据权利要求43至51中任一项所述的方法,其中所述抗体或其抗原结合片段与来自选自以下抗体的抗体的VH区和VL区竞争或包含所述VH区和VL区:GS-9722、GS-9721、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-124、PGT-134、GS-2872、10-1074、10-1074-J、PGT-122和PGT-123。
53.根据权利要求43至52中任一项所述的方法,其中所述人受试者急性感染了HIV。
54.根据权利要求53所述的方法,其中将所述抗体施用给患有Fiebig阶段IV或更早的HIV感染的人受试者。
55.根据权利要求53所述的方法,其中将所述抗体施用给未发生血清转化的人受试者。
56.根据权利要求43至52中任一项所述的方法,其中所述人受试者最近感染了HIV。
57.根据权利要求56所述的方法,其中将所述抗体施用给患有Fiebig阶段V或Fiebig阶段VI的HIV感染的人受试者。
58.根据权利要求43至52中任一项所述的方法,其中所述人受试者慢性感染了HIV。
59.根据权利要求43至58中任一项所述的方法,其中所述人受试者感染了HIV进化枝B病毒。
60.根据权利要求59所述的方法,所述方法包括鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者:
i.N332聚糖、D325、T63和H330;
ii.N332聚糖、D325、L179、T320和H330;或
iii.N332聚糖、D325、T63、L179、T320和H330。
61.根据权利要求43至60中任一项所述的方法,其中所述人受试者感染了HIV进化枝A病毒。
62.根据权利要求43至61中任一项所述的方法,其中所述人受试者感染了HIV进化枝C病毒。
63.根据权利要求1至63中任一项所述的方法,其中在从所述受试者分离的HIV或HIV群体中表达的一个或多个gp120多肽序列中鉴定了所述gp120氨基酸。
64.根据权利要求1至64中任一项所述的方法,其中在从所述受试者分离的HIV或HIV群体中的一个或多个gp120多核苷酸序列中鉴定了所述gp120氨基酸。
65.根据权利要求64所述的方法,所述方法包括对来自HIV群体的编码gp120的多核苷酸序列进行下一代测序(NGS)。
66.根据权利要求65所述的方法,其中gp120变体以所述病毒群体的约1%的频率水平被检测到。
67.根据权利要求1至66中任一项所述的方法,其中在来自所述受试者的一个或多个生物样本中鉴定所述gp120氨基酸,其中从血液、外周血单核细胞(PBMC)、血清、血浆、精液或淋巴结获得所述一个或多个生物样本。
68.根据权利要求1至67中任一项所述的方法,所述方法包括鉴定血清或血浆样本中的HIV RNA群体。
69.根据权利要求1至68中任一项所述的方法,所述方法还包括从所述受试者获得一个或多个生物样本的步骤。
70.根据权利要求69所述的方法,其中从所述受试者获得两个或更多个生物样本。
71.根据权利要求70所述的方法,其中在两个或更多个不同的时间点从相同的组织或流体获得所述两个或更多个生物样本。
72.根据权利要求70所述的方法,其中从不同的组织或流体或从不同的解剖位置获得所述两个或更多个生物样本。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962850994P | 2019-05-21 | 2019-05-21 | |
US62/850,994 | 2019-05-21 | ||
PCT/US2020/033470 WO2020236753A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-05-18 | Methods of identifying hiv patients sensitive to therapy with gp120 v3 glycan-directed antibodies |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113874037A true CN113874037A (zh) | 2021-12-31 |
Family
ID=70978665
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202080037770.7A Pending CN113874037A (zh) | 2019-05-21 | 2020-05-18 | 鉴定对采用gp120 v3聚糖导向的抗体的疗法敏感的hiv患者的方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200368347A1 (zh) |
EP (1) | EP3972645A1 (zh) |
JP (2) | JP7355852B2 (zh) |
KR (1) | KR20220010006A (zh) |
CN (1) | CN113874037A (zh) |
AU (1) | AU2020277332A1 (zh) |
CA (1) | CA3134313A1 (zh) |
TW (2) | TW202231277A (zh) |
WO (1) | WO2020236753A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2024500322A (ja) * | 2020-12-07 | 2024-01-09 | ヴィーブ、ヘルスケア、カンパニー | 併用療法 |
WO2022229302A1 (en) | 2021-04-28 | 2022-11-03 | Enyo Pharma | Strong potentiation of tlr3 agonists effects using fxr agonists as a combined treatment |
US20240083984A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-03-14 | Gilead Sciences, Inc. | Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies |
Family Cites Families (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
JP4124480B2 (ja) | 1991-06-14 | 2008-07-23 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 免疫グロブリン変異体 |
ATE297465T1 (de) | 1991-11-25 | 2005-06-15 | Enzon Inc | Verfahren zur herstellung von multivalenten antigenbindenden proteinen |
US7658921B2 (en) | 2000-12-12 | 2010-02-09 | Medimmune, Llc | Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof |
US7317091B2 (en) | 2002-03-01 | 2008-01-08 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US8093357B2 (en) | 2002-03-01 | 2012-01-10 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US20090010920A1 (en) | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
US8388955B2 (en) | 2003-03-03 | 2013-03-05 | Xencor, Inc. | Fc variants |
DK1628685T3 (da) | 2003-04-25 | 2011-03-21 | Gilead Sciences Inc | Antivirale phosphonatanaloge |
HUE043207T2 (hu) | 2004-07-27 | 2019-08-28 | Gilead Sciences Inc | HIV-gátló vegyületek foszfonát analógjai |
TWI404537B (zh) | 2005-08-19 | 2013-08-11 | Array Biopharma Inc | 作為類鐸受體(toll-like receptor)調節劑之8-經取代苯并氮雜呯 |
TWI382019B (zh) | 2005-08-19 | 2013-01-11 | Array Biopharma Inc | 作為類鐸受體(toll-like receptor)調節劑之胺基二氮雜呯 |
EP1931709B1 (en) | 2005-10-03 | 2016-12-07 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized fc receptor binding properties |
MX2009013832A (es) | 2007-06-29 | 2010-03-10 | Gilead Sciences Inc | Derivados de purina y su uso como moduladores del receptor 7 similar a un puente. |
UA100250C2 (uk) | 2007-11-16 | 2012-12-10 | Гілеад Сайнсіз, Інк. | Інгібітори реплікації вірусу імунодефіциту людини |
CN102066418A (zh) | 2007-11-19 | 2011-05-18 | 国立大学法人熊本大学 | 抗hiv单克隆抗体 |
JP5600104B2 (ja) | 2008-08-01 | 2014-10-01 | ベンティアールエックス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Toll様受容体アゴニスト処方物およびその使用 |
EP2364314B1 (en) | 2008-12-09 | 2014-03-12 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors |
US8338441B2 (en) | 2009-05-15 | 2012-12-25 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
CN105669553A (zh) | 2009-08-18 | 2016-06-15 | 文蒂雷克斯药品公司 | 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂* |
EP2467380B1 (en) | 2009-08-18 | 2016-11-30 | Ventirx Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators |
JP5694345B2 (ja) | 2009-10-22 | 2015-04-01 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Toll様受容体の調節因子 |
WO2011139637A1 (en) | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Philadelphia Health & Education Corporation | Small-molecule modulators of hiv-1 capsid stability and methods thereof |
CA2802308C (en) | 2010-07-02 | 2018-08-28 | Lianhong Xu | Napht-2-ylacetic acid derivatives to treat aids |
JP5806735B2 (ja) | 2010-07-02 | 2015-11-10 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Hiv抗ウイルス化合物としての2−キノリニル−酢酸誘導体 |
EP3556396B1 (en) * | 2010-08-31 | 2022-04-20 | Theraclone Sciences, Inc. | Human immunodeficiency virus (hiv)-neutralizing antibodies |
SG10201601089UA (en) | 2010-10-01 | 2016-03-30 | Ventirx Pharmaceuticals Inc | Therapeutic Use Of A TLR Agonist And Combination Therapy |
RU2587061C2 (ru) | 2010-10-01 | 2016-06-10 | Вентиркс Фармасьютикалз, Инк. | Способы лечения аллергических заболеваний |
MX348935B (es) | 2011-01-12 | 2017-07-03 | Ventirx Pharmaceuticals Inc | Benzoazepinas sustituidas como moduladores de receptores tipo toll. |
MX346387B (es) | 2011-01-12 | 2017-03-02 | Ventirx Pharmaceuticals Inc | Benzoazepinas sustituidas como moduladores de receptores tipo toll. |
EP2694484B1 (en) | 2011-04-08 | 2018-07-18 | Janssen Sciences Ireland UC | Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections |
MX2013012266A (es) | 2011-04-21 | 2013-11-22 | Gilead Sciences Inc | Compuestos de benzotiazol y su uso farmaceutico. |
EP2709989B8 (en) | 2011-05-18 | 2018-04-18 | Janssen Sciences Ireland UC | Quinazoline derivatives for the treatment of viral infections and further diseases |
JP6205354B2 (ja) | 2011-07-06 | 2017-09-27 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Hivの処置のための化合物 |
CN102863512B (zh) | 2011-07-07 | 2016-04-20 | 上海泓博智源医药技术有限公司 | 抗病毒化合物 |
US9399645B2 (en) | 2011-12-20 | 2016-07-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of HIV replication |
TWI622578B (zh) | 2011-12-21 | 2018-05-01 | 諾維拉治療公司 | B型肝炎抗病毒劑 |
AU2013218072B2 (en) | 2012-02-08 | 2017-08-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Piperidino-pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections |
MD20140063A2 (ro) | 2012-04-20 | 2014-12-31 | Gilead Sciences, Inc. | Derivaţi de acid benzotiazol-6-il acetic şi utilizarea acestora pentru tratarea unei infecţii HIV |
MX369417B (es) | 2012-08-10 | 2019-11-07 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de alquilpirimidina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades. |
HUE037064T2 (hu) | 2012-10-10 | 2018-08-28 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pirrolo[3,2-d]-pirimidin származékok vírusos fertõzések és egyéb betegségek kezelésére |
IL301018A (en) | 2012-10-18 | 2023-05-01 | Univ Rockefeller | Broad-spectrum neutralizing antibodies against the AIDS virus |
US9663474B2 (en) | 2012-11-16 | 2017-05-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Heterocyclic substituted 2-amino quinazoline derivatives for the treatment of viral infections |
CA3012242C (en) | 2012-12-21 | 2021-11-02 | Gilead Sciences, Inc. | Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
SG11201504982PA (en) | 2012-12-27 | 2015-07-30 | Japan Tobacco Inc | SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND MEDICINAL USE THEREOF AS HIV INTEGRASE INHIBITOR |
ES2733361T3 (es) | 2013-02-21 | 2019-11-28 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Derivados de 2-aminopirimidina para el tratamiento de infecciones víricas |
WO2014165128A2 (en) | 2013-03-12 | 2014-10-09 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
WO2015048770A2 (en) * | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Antibody therapies for human immunodeficiency virus (hiv) |
US10344077B2 (en) | 2015-03-19 | 2019-07-09 | Duke University | HIV-1 neutralizing antibodies and uses thereof (V3 antibodies) |
KR20180015650A (ko) | 2015-05-07 | 2018-02-13 | 아게누스 인코포레이티드 | 항-ox40 항체 및 이의 사용 방법 |
EP3383914A4 (en) | 2015-12-02 | 2019-10-30 | Agenus Inc. | ANTI-OX40 ANTIBODIES AND METHODS OF USE |
CA3007233A1 (en) | 2015-12-02 | 2017-06-08 | Agenus Inc. | Antibodies and methods of use thereof |
WO2017096276A1 (en) | 2015-12-02 | 2017-06-08 | Agenus Inc. | Anti-gitr antibodies and methods of use thereof |
CA3007022A1 (en) | 2015-12-02 | 2017-06-08 | Agenus Inc. | Anti-gitr antibodies and methods of use thereof |
CA3006963A1 (en) | 2015-12-03 | 2017-06-08 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Anti-ox40 antibodies and methods of use thereof |
EA201891186A1 (ru) * | 2015-12-15 | 2018-12-28 | Джилид Сайэнс, Инк. | Антитела, нейтрализующие вирус иммунодефицита человека |
WO2018075564A1 (en) | 2016-10-17 | 2018-04-26 | University Of Maryland, College Park | Multispecific antibodies targeting human immunodeficiency virus and methods of using the same |
MA46770A (fr) | 2016-11-09 | 2019-09-18 | Agenus Inc | Anticorps anti-ox40, anticorps anti-gitr, et leurs procédés d'utilisation |
EP3562505A4 (en) | 2016-12-27 | 2020-11-11 | The Rockefeller University | HIGHLY NEUTRALIZING ANTI-HIV-1 ANTIBODIES AND THEIR USE PROCEDURE |
EP3642229A1 (en) | 2017-06-21 | 2020-04-29 | Gilead Sciences, Inc. | Multispecific antibodies that target hiv gp120 and cd3 |
WO2019087016A1 (en) | 2017-10-30 | 2019-05-09 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Compounds useful in hiv therapy |
WO2019165122A1 (en) * | 2018-02-21 | 2019-08-29 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use |
WO2019226829A1 (en) | 2018-05-22 | 2019-11-28 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Antibody therapies for human immunodeficiency virus (hiv) |
CA3102859A1 (en) * | 2018-07-03 | 2020-01-09 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies that target hiv gp120 and methods of use |
EP3830108A4 (en) | 2018-07-27 | 2022-08-10 | International AIDS Vaccine Initiative | MODIFIED ANTIBODIES TOWARDS HIV ENVs |
WO2020056145A1 (en) | 2018-09-14 | 2020-03-19 | The Rockefeller University | Anti-hiv antibody 10-1074 variants |
-
2020
- 2020-05-08 TW TW111111716A patent/TW202231277A/zh unknown
- 2020-05-08 TW TW109115301A patent/TWI762925B/zh active
- 2020-05-18 KR KR1020217041323A patent/KR20220010006A/ko active Search and Examination
- 2020-05-18 WO PCT/US2020/033470 patent/WO2020236753A1/en unknown
- 2020-05-18 AU AU2020277332A patent/AU2020277332A1/en active Pending
- 2020-05-18 JP JP2021569063A patent/JP7355852B2/ja active Active
- 2020-05-18 CN CN202080037770.7A patent/CN113874037A/zh active Pending
- 2020-05-18 US US16/877,292 patent/US20200368347A1/en active Pending
- 2020-05-18 CA CA3134313A patent/CA3134313A1/en active Pending
- 2020-05-18 EP EP20730900.6A patent/EP3972645A1/en active Pending
-
2023
- 2023-01-24 JP JP2023008786A patent/JP2023041770A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20200368347A1 (en) | 2020-11-26 |
JP7355852B2 (ja) | 2023-10-03 |
CA3134313A1 (en) | 2020-11-26 |
JP2023041770A (ja) | 2023-03-24 |
TWI762925B (zh) | 2022-05-01 |
WO2020236753A1 (en) | 2020-11-26 |
TW202110481A (zh) | 2021-03-16 |
AU2020277332A1 (en) | 2022-01-20 |
KR20220010006A (ko) | 2022-01-25 |
TW202231277A (zh) | 2022-08-16 |
JP2022533709A (ja) | 2022-07-25 |
EP3972645A1 (en) | 2022-03-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2019297324B9 (en) | Antibodies that target HIV gp120 and methods of use | |
JP7355852B2 (ja) | Gp120 v3グリカン指向性抗体による療法に感受性であるhiv患者を同定する方法 | |
TWI814130B (zh) | 識別對具有gp120CD4結合部位導向抗體之療法敏感的HIV患者之方法 | |
US20240083984A1 (en) | Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies | |
US20220289829A1 (en) | Anti-hiv vaccine antibodies with reduced polyreactivity | |
TW202408576A (zh) | 用於廣泛中和抗體之給藥及排程方案 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40061191 Country of ref document: HK |