TWI814130B

TWI814130B - 識別對具有ｇｐ１２０ＣＤ４結合部位導向抗體之療法敏感的ＨＩＶ患者之方法

Info

Publication number: TWI814130B
Application number: TW110141826A
Authority: TW
Inventors: 史蒂芬Ｒ馬丁; 布萊恩摩特; 艾亞帕帕凡加達
Original assignee: 美商基利科學股份有限公司
Priority date: 2020-11-11
Filing date: 2021-11-10
Publication date: 2023-09-01
Also published as: US20220144923A1; CN116437958A; KR20230107288A; AU2021377614A9; AU2021377614A1; TW202225186A; EP4244396A1; WO2022103758A1; JP2023549188A; TW202402788A; JP2024107366A; CA3195799A1

Abstract

提供用於識別HIV受患者群之方法，結合至HIV gp120 CD4結合部位(CD4 binding site, CD4bs)區的抗體可靶向該HIV。

Description

識別對具有gp120　CD4結合部位導向抗體之療法敏感的HIV患者之方法

人類免疫缺乏病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染及相關疾病係全世界的主要公共衛生問題。大多數目前核准用於HIV感染之療法靶向病毒反轉錄酶、蛋白酶、及整合酶，但是HIV對此等現有藥物的抗性、長期毒性、以及患者未遵守每日給藥方案已經證明為與此等療法相關聯的問題。因此，重要的是發現及發展新的HIV藥物。

國際專利公開案第WO 2012/154312號、WO 2012/158948號、WO 2013/016468號、WO 2013/086533號、McCoy,Retrovirology(2018)15：70；Sok and Burton,Nat Immunol.2018 19(11)：1179-1188；Possas,et al.,Expert Opin Ther Pat.2018 Jul；28(7)：551-560；及Stephenson and Barouch,Curr HIV/AIDS Rep(2016)13：31-37描述衍生自HIV感染捐贈者之記憶B細胞的人類抗HIV抗體，其靶向gp120的CD4結合部位(CD4 binding site,CD4bs)區，且能夠抑制由來自複數個分支或亞型的HIV-1物種感染。由於需要識別受HIV CD4bs區抗體可靶向之HIV-1物種感染的患者，抗體的治療用途可能受限。

提供識別最可能受益於療法的患者之方法：該療法具有靶向HIV gp120之CD4結合部位(CD4bs)區的抗體。

因此，在一個態樣中，提供在有需要之人類對象中治療或預防HIV之方法，該方法包含：(a)識別受表現gp120之HIV或HIV群感染的人類對象，該gp120包含下列胺基酸殘基：對應於胺基酸殘基位置201之位置處之異白胺酸(I201)，以及選自由對應於胺基酸殘基位置102之位置處之麩胺酸(E102)、對應於胺基酸殘基位置108之位置處之異白胺酸(I108)、對應於胺基酸殘基位置281之位置處之丙胺酸(A281)、對應於胺基酸殘基位置318之位置處之酪胺酸(Y318)、及對應於胺基酸殘基位置353之位置處之苯丙胺酸(F353)所組成之群組之胺基酸殘基中之一或多者，其中該等胺基酸位置係參照SEQ ID NO：3；及(b)向該對象投予有效量的抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段與結合至gp120之表位的VH區及VL區競爭或包含該VH區及該VL區，該gp120包含CD4結合部位(CD4 binding site,CD4bs)。

在一個態樣中，提供識別受對抗體或其抗原結合片段敏感的HIV或HIV群感染的人類對象之方法，該抗體或其抗原結合片段與結合至CD4結合部位(CD4bs)中gp120之表位或區域的VH區及VL區競爭或包含該VH區及該VL區，該方法包含：在來自該人類對象之生物樣本中識別表現gp120之HIV，該gp120包含下列胺基酸殘基：I201及選自由E102、I108、A281、Y318、及F353所組成之群組之胺基酸殘基中之一或多者，其中該等胺基酸位置係參照SEQ ID NO：3。

關於前述方法之實施例，在一些實施例中，該等方法需要識別受表現gp120之HIV或HIV群感染的對象，該gp120包含下列胺基酸殘基：(i)I201及F353；(ii)I201、I108、及F353；(iii)I201、I108、A281、及F353；(iv)I201、E102、I108、A281、及F353；或(v)I201、E102、I108、A281、Y318、及F353。在一些實施例中，該等方法需要識別受表現gp120之HIV或HIV群感染的對象，該gp120包含下列胺基酸殘基：(i)I201、I108、及F353；(ii)I201、I108、A281、及F353；(iii)I201、E102、I108、A281、及F353；或(iv)I201、E102、I108、A281、Y318、及F353。在一些實施例中，該等方法需要識別受表現gp120之HIV或HIV群感染的對象，該gp120包含下列胺基酸殘基：(i)I201、I108、A281、及F353；(ii)I201、E102、I108、A281、及F353；或(iii)I201、E102、I108、A281、Y318、及F353。在一些實施例中，其中該HIV群中至少90%、例如至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、或100%的HIV物種包含所述胺基酸殘基。在一些實施例中，經投予之HIV gp120 CD4bs結合抗體或其抗原結合片段與選自由下列所組成之群組的抗體之VH區及VL區競爭或包含該VH區及該VL區：3BNC117、GS-9723、GS-5423、3BNC60、b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、PGV04(VRC-PG04)、CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、1-18、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9、及N60P25。在實施例中，HIV gp120 CD4bs結合抗體或其抗原結合片段與選自由下列所組成之群組的抗體之VH區及VL區競爭或包含該VH區及該VL區：3BNC117、GS-9723、GS-5423、3BNC60、VRC01、 VRC07、及VRC07-523。在一些實施例中，抗體包含Fc區，該Fc區包含下列在所指示位置(EU索引編號)處之胺基酸：(i)位置252處之酪胺酸、位置254處之蘇胺酸、及位置256處之麩胺酸(YTE)；或(ii)位置428處之白胺酸及位置434處之絲胺酸(LS)。在一些實施例中，抗體包含Fc區，該Fc區包含下列在所指示位置(EU索引編號)處之胺基酸：(i)位置239處之天冬胺酸、及位置332處之麩胺酸(DE)；(ii)位置239處之天冬胺酸、位置332處之麩胺酸、及位置330處之白胺酸(DEL)；(iii)位置239處之天冬胺酸、位置332處之麩胺酸、位置236處之丙胺酸(DEA)；或(iv)位置239處之天冬胺酸、位置332處之麩胺酸、位置236處之丙胺酸、及位置330處之白胺酸(DEAL)。在一些實施例中，該等方法需要投予抗原結合片段。在一些實施例中，該抗原結合片段係選自由scFv、Fab、Fab₂、Fab’、F(ab’)₂、Fv、及雙價抗體(diabody)所組成之群組。在一些實施例中，該抗體係多特異性抗體。在一些實施例中，該人類對象受HIV急性感染。在一些實施例中，該抗體係投予至具有Fiebig第IV期或更早期HIV感染的人類對象。在一些實施例中，該抗體係投予至未經血清轉化之人類對象。在一些實施例中，該人類對象最近受HIV感染。在一些實施例中，該抗體係投予至具有Fiebig第V期或Fiebig第IV期HIV感染的人類對象。在一些實施例中，該人類對象受HIV慢性感染。在一些實施例中，該人類對象受HIV分支(亦稱HIV亞型)B病毒感染。在一些實施例中，該人類對象受HIV分支(亦稱HIV亞型)A病毒感染。在一些實施例中，該人類對象受HIV分支(亦稱HIV亞型)C病毒感染。在一些實施例中，該等方法進一步需要向該對象投予一或多種額外治療劑，該一或多種額外治療劑係用於治療HIV感染。在一些實施例中，該對象沒有接受抗反轉錄病毒療法(antiretroviral therapy,ART)，或者ART係在抗體投予前停用。在一些實施例中，該ART係在一或多次投予該抗體或其抗原結合片段後停用。在一些實施例中，該等方法進一步需要向該對象投予一或多種抗反轉錄病毒療法(ART)藥劑。在一些實施例中，該等方法進一步需要向對象投予第二抗體或其抗原結合片段，該第二抗體或其抗原結合片段結合至選自由下列所組成之群組的gp120之表位或區域：(i)第三可變環(V3)(例如，高甘露糖斑(high mannose patch))，其包含N332寡甘露糖聚醣；(ii)第二可變環(V2)及/或Env三聚體尖端；(iii)gp120/gp41界面；或(iv)gp120之沉默面(silent face)。在一些實施例中，該第二抗體或其抗原結合片段結合至包含N332寡甘露糖聚醣之該第三可變環(V3)(例如，高甘露糖斑)中gp120之表位或區域，且與選自由下列所組成之群組的抗體之VH區及VL區競爭或包含該VH區及該VL區：GS-9722(依帕韋單抗(elipovimab))、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1、及VRC29.03。在一些實施例中，該第二抗體或其抗原結合片段結合至包含N332寡甘露糖聚醣之該第三可變環(V3)(例如，高甘露糖斑)中gp120之表位或區域，且與選自由下列所組成之群組的抗體之VH區及VL區競爭或包含該VH區及該VL區：10-1074、10-1074-J、GS-9722(依帕韋單抗(elipovimab))、GS-2872、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、及PGT-134。在一些實施例中，該人類對象受表現包含下列胺基酸殘基之gp120之HIV感染，其中該等位置與殘基係參照SEQ ID NO：3：N332聚醣、D325、及T63；N332聚醣、D325、及L179；N332聚醣、D325、及T320；N332聚醣、D325、及H330；N332聚醣、D325、T63、及L179；N332聚醣、D325、T63、及T320；N332聚醣、D325、T63、及H330；N332聚醣、D325、L179、及T320；N332聚醣、D325、L179、及H330；N332聚醣、D325、T320、及H330；N332聚醣、D325、T63、T320、及H330；N332聚醣、D325、T63、L179、及T320；N332聚醣、D325、T63、L179、及H330；N332聚醣、D325、L179、T320、及H330；或N332聚醣、D325、T63、L179、T320、及H330。在一些實施例中，該第二抗體或其抗原結合片段結合至該第二可變環(V2)及/或Env三聚體尖端中gp120之表位或區域，且與選自由下列所組成之群組的抗體之VH區及VL區競爭或包含該VH區及該VL區：PG9、PG16、PGC14、PGG14、PGT-142、PGT-143、PGT-144、PGT-145、CH01、CH59、PGDM1400、CAP256、CAP256-VRC26.08、CAP256-VRC26.09、CAP256-VRC26.25、PCT64-24E、及VRC38.01。在一些實施例中，該第二抗體或其抗原結合片段結合至該CD4結合部位(CD4bs)中gp120之表位或區域，且與選自由下列所組成之群組的抗體之VH區及VL區競爭或包含該VH區及該VL區：b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、1.52.64-1、GS-5423、3BNC117、3BNC60、VRC-PG04、PGV04、CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、N6LS(VRC-HIVMAB091-00-AB)、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9、及N60P25。在一些實施例中，該第二抗體或其抗原結合片段結合至該gp120/gp41界面中gp120之表位或區域，且與選自由下列所組成之群組的抗體之VH區及VL區競爭或包含該VH 區及該VL區：PGT-151、CAP248-2B、35O22、8ANC195、ACS202、VRC34、及VRC34.01。在一些實施例中，該第二抗體或其抗原結合片段結合至該gp120沉默面之表位或區域，且與抗體VRC-PG05之VH區及VL區競爭或包含該VH區及該VL區。在一些實施例中，該第二抗體或其抗原結合片段結合至該近膜區(membrane proximal region,MPER)中gp41之表位或區域，且與選自由下列所組成之群組的抗體之VH區及VL區競爭或包含該VH區及該VL區：10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、4E10、DH511.11P、2F5、7b2、及LN01。在一些實施例中，該第二抗體或其抗原結合片段結合至該gp41融合肽之表位或區域，且與選自由VRC34及ACS202所組成之群組的抗體之VH區及VL區競爭或包含該VH區及該VL區。在一些實施例中，該等方法進一步需要向該對象投予TLR促效劑。在一些實施例中，該TLR促效劑係TLR2促效劑、TLR3促效劑、TLR7促效劑、TLR8促效劑、或TLR9促效劑。在一些實施例中，該TLR7促效劑係選自由維沙莫德(vesatolimod)、咪喹莫特(imiquimod)、及雷西莫特(resiquimod)所組成之群組。在一些實施例中，該等方法需要在預定間隔下，多次投予該抗體或其抗原結合片段，可選地與TLR促效劑。在一些實施例中，在一或多次投予該抗體或其抗原結合片段後，該對象在不存在抗反轉錄病毒治療(ART)下未展現HIV或AIDS的症狀達至少6個月、至少1年、至少2年、至少3年、或更多年。在一些實施例中，在一或多次投予該抗體或其抗原結合片段後，該對象在不存在抗反轉錄病毒治療(ART)下具有小於500、例如小於400、小於300、小於200、小於100、小於50個拷貝/ml血液之病毒負荷達至少6個月、至少1年、至少2年、至少3年、或更多年。在一些實施例中，該等gp120胺基酸係識別於一或多種gp120多肽序列中，該一或多種gp120多肽序列係由單離自該對象的HIV或HIV 群表現。在一些實施例中，該等gp120胺基酸係識別於一或多種gp120多肽序列中，該一或多種gp120多肽序列係由單離自該對象的HIV或HIV群表現。在一些實施例中，該等方法需要對編碼來自HIV群之gp120的多核苷酸序列進行次世代定序(next generation sequencing,NGS)。在一些實施例中，該等gp120變體係偵測到在該病毒群中佔約1%的頻率水平。在一些實施例中，該等gp120胺基酸係識別於來自該對象的一或多個生物樣本中，其中該一或多個生物樣本係獲自血液、周邊血液單核細胞(PBMC)、血清、血漿、精液、或淋巴結。在一些實施例中，該等方法需要識別血清或血漿樣本中的HIV RNA群。在一些實施例中，該等方法進一步需要自該對象獲得一或多個生物樣本之步驟。在一些實施例中，二或更多個生物樣本係自該對象獲得。在一些實施例中，該二或更多個生物樣本係在二或更多個不同時間點自相同組織或流體獲得。在一些實施例中，該二或更多個生物樣本係自不同組織或流體、或自不同解剖位置獲得。

定義

除非具體說明，否則用語「一(a/an)」表示一或多。

「約(about)」係指數量、水平、值、數、頻率、百分比、尺寸、大小、量、重量、或長度相對於參考數量、水平、值、數、頻率、百分比、尺寸、大小、量、重量、或長度的變化多達30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或1%。在結合用語「約(about)」使用之數值的上下文中所討論的任何實施例中，具體設想到可省略用語。

除非上下文另有要求，否則本案說明書與申請專利範圍全文中的用語「包含(comprise)」及其變體，諸如「包含(comprises)」及「包含 (comprising)」應以開放式涵括性意義解讀，亦即為「包括但不限於(including,but not limited to)」。當本文中使用用語「包含(comprise/comprising)」時，應理解到本揭露進一步包括實施例，其中此等用語由下列所置換：「由...組成(consist of)」或「基本上由...組成(consist essentially of)」或「由...組成(consisting of)」或「基本上由...組成(consisting essentially of)」。

「由...組成(consisting of)」係指包括且限於(including,and limited to)接在片語「由...組成(consisting of)」之後的任何者。因此，片語「由...組成(consisting of)」指示，要求或規定所列元件，而且不可存在其他元件。

「基本上由...組成」係指包括該片語後列出的任何元件，且限於不干擾或促成所列元件之揭露中指明的活性或作用的其他元件。因此，片語「基本上由...組成」指示，要求或規定所列元件，但其他元件係可選的，而且可存在或可不存在，其取決於彼等是否影響所列元件的活性或作用。

本說明書全文中對「一個實施例(one embodiment)」或「一實施例(an embodiment)」的指稱意指與該實施例有關的所述具體特徵、結構或特性係包括於本文中所述的至少一個實施例中。因此，在本說明書全文各處出現的片語「在一個實施例中(in one embodiment)」或「在一實施例中(in an embodiment)」未必皆指稱相同實施例。此外，在一或多個實施例中，可以任何合適方式組合具體特徵、結構或特性。

一般而言，「增加(increased)」或「增強(enhanced)」量係「統計上顯著(statistically significant)」量，且可包括為本文中所述量或水平的1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、 8、9、10、15、20、30、40、或50、或更多倍(例如，100、500、1000倍)(包括之間且高於1的所有整數及小數點，例如2.1、2.2、2.3、2.4等)的增加程度。其亦可包括為本文中所述量或水平的至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少150%、至少200%、至少500%、或至少1000%的增加程度。

一般而言，「減少(decreased)」或「降低(reduced)」或「較少(lesser)」量係「統計上顯著(statistically significant)」量，且可包括為本文中所述量或水平的約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.61.7、1.8、1.9、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、或50、或更多倍(例如，100、500、1000倍)(包括之間且高於1的所有整數及小數點，例如1.5、1.6、1.7、1.8等)的減少程度。其亦可包括為本文中所述量或水平的至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少150%、至少200%、至少500%、或至少1000%的減少程度。

「組成物(composition)」可包含活性劑、例如對比劑及載劑(惰性或活性，例如醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、或賦形劑)。組成物可係醫藥組成物。在具體實施例中，組成物係無菌的，實質上不含內毒素，或者在所採用之劑量或濃度下對接受者不具毒性。

「醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、或賦形劑(pharmaceutically acceptable carrier,diluent or excipient)」包括(不限於)任何佐劑、載劑、賦形劑、助滑劑、甜味劑、稀釋劑、保存劑、染料/著色劑、風味增強劑、界面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑、或乳化劑(已經由美國食品及藥物管理局核准為人類或家畜用途上可接受者)。

「生物樣本(biological sample)」或「樣本(sample)」係指來自有或懷疑有可偵測HIV之對象的任何流體、細胞或實體組織樣本。

「對象(subject)」、「個體(individual)」、或「患者(patient)」係指任何哺乳動物，包括人類及非人類靈長類動物。在具體實施例中，哺乳動物係人類。

如本文中所使用之用語「緩衝劑(buffer)」表示醫藥上可接受之賦形劑，其使醫藥製劑的pH穩定。合適的緩衝劑係所屬技術領域所熟知。合適的醫藥上可接受之緩衝液包括但不限於：乙酸鹽緩衝劑、組胺酸緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、琥珀酸鹽緩衝劑、Tris緩衝劑、及磷酸鹽緩衝劑。在某些實施例中，緩衝劑之濃度係約0.01mM至約1000mM、約0.1mM至約1000mM、約0.1mM至約500mM、約0.1至約200mM、約0.1至約100mM、約1mM至約1000mM、約1mM至約500mM、約1mM至約200mM、約1mM至約100mM、約1mM至約50mM、約2mM至約60mM、約4mM至約60mM、或約4mM至約40mM、約5mM至約20mM、或約5mM至約25mM。

「可選的(optional)」或「可選地(optionally)」意指隨後描述的事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括該事件或情形會發生的情況、及該事件或情形不會發生的情況。

「醫藥組成物(pharmaceutical composition)」係指一般公認在所屬技術領域中用於將生物活性化合物遞送至哺乳動物(例如人類)的化合物及介質之配方。因此，此類介質可包括任何醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、或賦形劑。

「有效量(effective amount)」或「治療有效量(therapeutically effective amount」係指當單獨投予或與另一種治療劑組合投予至細胞、組織、或對象時，抗體或其抗原結合片段足以在對象中達到治療或有益結果的量。構成「有效量(effective amount)」的量將有所變化，其取決於抗體或其抗原結合片段以及其具體用途，亦可能取決於病況與其嚴重性、投予方式、及待治療對象年齡，但可在常規上由所屬技術領域中具有通常知識者考量其自身知識並考量本揭露來判定。治療有效劑量進一步指抗體或其抗原結合片段足以治療、預防、或改善感染或疾病病況或感染或疾病之進展的量，及足以使治療、治癒、預防、或改善此類病況的速率增加的量。當應用於單獨投予的個別抗體或其抗原結合片段時，治療有效劑量係指單獨的活性成分。當應用於組合時，治療有效劑量係指導致治療效果的活性成分之組合量(無論是以組合、連續或同時投予)。

如本文中所使用之「治療(treat或treating或treatment)」涵蓋在患有所關注之疾病或病況的對象(例如哺乳動物，諸如人類)中所關注之疾病、損傷、或病況(例如，HIV-1感染)的治療，而包括：(i)抑制疾病、損傷、或病況進展，亦即停止其發展；(ii)減少或緩解疾病、損傷、或病況，亦即造成疾病或病況消退；或(iii)緩解由疾病、損傷或病況所導致的症狀。如本文中所使用，用語「疾病(disease)」、「病症(disorder)」、及「病況(condition)」可互換使用。如本文中所使用，「抑制(inhibition)」、「治療(treatment)」、「治療(treating)」、及「改善(ameliorating)」可互換使用，其等係指例如症狀停止、存活期延長、症狀部分或完全改善，以及病況、疾病、或病症部分或完全根除。

如本文中所使用，「預防(prevent或prevention)」包括(i)預防或抑制對象發生之疾病、損傷、或病況，其特別是在此類對象傾向有該病況，但是尚未診斷出有該病況時；或(ii)降低該對象會發生該疾病、損傷、或病況的可能性。

如本文中所使用，用語「抗體(antibody)」意指一種單離或重組的結合劑，其包含特異性結合抗原表位的必要可變區序列。因此，抗體係任何形式的抗體或其片段，其展現所欲之生物活性(例如，結合特異性目標抗原)。因此，其係以最廣義使用，而具體涵蓋單株抗體(包括全長單株抗體)、多株抗體、人類抗體、人源化抗體、嵌合抗體、奈米抗體(nanobody)、雙價抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)、及抗體片段(包括但不限於scFv、Fab、及Fab₂)，只要彼等展現所欲生物活性即可。

用語「人類抗體(human antibody)」係指含有人類來源序列的抗體(以可能的非人類CDR區為例外)，並非意味著要不是抗體在人類中具有最小的免疫作用，會存在Ig分子的完整結構。

「抗體片段(antibody fragment)」包含完整抗體之一部分，例如完整抗體之抗原結合區或可變區。抗體片段之實例包括Fab、Fab’、F(ab’)2、及Fv片段；雙價抗體；線性抗體(例如，Zapata et al.,Protein Eng.8(10)：1057-1062(1995))；單鏈抗體分子(例如，scFv)；及自抗體片段形成之多特異性抗體。用木瓜酶(papain)消化抗體，會產生：兩個相同抗原結合片段，其稱為「Fab」片段，各自具有單一抗原結合部位；及殘留「Fc」片段，指稱反映易於結晶的能力。胃蛋白酶處理會產出具有兩個抗原組合部位的F(ab’)2片段，而且仍能夠交聯抗原。

「Fv」係含有完整抗體辨識及結合部位的最小抗體片段。此區域由緊密非共價締合的一個重鏈與一個輕鏈可變域之二聚體所組成。在此構形中，各可變域的三個CDR一般會交互作用以在VH-VL二聚體的表面上界定抗原結合部位。一般而言，六個CDR共同為抗體賦予抗原結合特異性，但有在六個CDR中之一或多個有缺失或修飾(例如，藉由改變一或多個CDR之胺基酸序列，例如藉由胺基酸插入、缺失、或取代)時維持抗原結合特異性的實例。此外，即使單一可變域(或僅包含三個對抗原具特異性的CDR之Fv的一半)具有辨識和結合抗原的能力，但親和力較整體結合部位低。如PGT121以及密切相關的體細胞變體(somatic variant)所顯示，在CDR中存在者以外的殘基在抗原結合及/或特異性上亦可係重要或扮演角色，該PGT121以及該等密切相關的體細胞變體使用輕鏈架構3中的殘基與gp120抗原交互作用(Julien et al.Science 342：1477-83(2013)；Julien et al.PLOS Pathog.9：e1003342(2013))。此等殘基部分由不尋常的三個胺基酸插入，另在PGT121以及相關體細胞變體(例如，PGT122、PGT123、PGT124、PGT133、PGT134、10-1074)中延伸短面環引起，該短面環使N332連接聚醣與HIV Env上蛋白質殘基兩者接觸，而在LC CDRs 2與3之間的PGT121輕鏈中有效形成額外(例如，第四個)互補決定區(CDR)環。

用語「高度變異區(hypervariable region)」係指抗體中一般負責抗原結合的胺基酸殘基。高度變異區大致上包含來自「互補決定區」或「CDR」之胺基酸殘基(例如，VL中將近約殘基24至34(L1)、50至56(L2)、及89至97(L3)，以及VH中將近約殘基31至35(H1)、50至65(H2)、及95至102(H3)，其編號係根據Kabat編號系統Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))；及/或來自「高度變異環(hypervariable loop)」之該等殘基(例如，VL中殘基24至34(L1)、50至56(L2)、及89至97(L3)，以及VH中殘基26至32(H1)、52至56(H2)、及95至101(H3)，其編號係根據Chothia編號系統；Chothia and Lesk,J.Mol.Biol.196：901-917(1987))；及/或來自「高度變異環(hypervariable loop)」VCDR之該等殘基(例如，VL中殘基27至38(L1)、56至65(L2)、及105至120(L3)，以及VH中殘基27至38(H1)、56至65(H2)、及105至120(H3)，其編號係根據IMGT編號系統；Lefranc,M.P.et al.Nucl.Acids Res.27：209-212(1999),Ruiz,M.e al.Nucl.Acids Res.28：219-221(2000))。可選地，抗體在下列點中之一或多處具有對稱插入：VL中28、36(L1)、63、74至75(L2)、及123(L3)，以及VH中28、36(H1)、63、74至75(H2)、及123(H3)，其編號係根據AHo；Honneger,A.and Plunkthun,A.J.Mol.Biol.309：657-670(2001)。

「Fab」片段係結合至抗原之抗體上區域。其係由重鏈及輕鏈之各者的一個恆定及一個可變域組成。此等域在單體之胺基末端處形成互補位(抗原結合部位)。兩個可變域結合其特異性抗原上之表位。Fab片段與Fab’片段的差異在於，在重鏈CH1域之羧基端處加上少數殘基，該等殘基包括來自抗體鉸鏈區的一或多個半胱胺酸。Fab’-SH在本文中係用於表示恆定域之(多個)半胱胺酸帶有游離硫醇基的Fab’指稱。F(ab’)2抗體片段原本以Fab’片段對產生，該等Fab’片段具有絞鏈半胱胺酸於彼等之間。抗體片段之其他化學偶合亦係已知者。

來自任何脊椎動物物種的抗體(免疫球蛋白)之「輕鏈(light chain)」可指定為兩種明確不同類型(稱為κ及λ)中之一者，其係基於彼等之可變域或恆定域之胺基酸序列。視彼等之重鏈之恆定域的胺基酸序列而定，免疫球蛋白可指定為不同類別。有五大類免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG、及IgM，此等中之數者可進一步分為子類別(同型)：例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、及IgA2。

「單鏈Fv(single-chain Fv)」或「scFv」或「sFv」抗體片段包含抗體之VH域及VL域，其中此等域係存在於單一多肽鏈中。在一些實施例中，Fv多肽進一步包含在VH域及VL域之間的多肽連接子，其使sFv能夠形成用於抗原結合的所欲結構。

用語「雙價抗體(diabody)」係指具有兩個抗原結合部位的小型抗體片段，該等片段包含重鏈可變域(VH)與輕鏈可變域(VL)連接於相同多肽鏈(VH-VL)中。藉由使用連接子(其係太短，而不允許在相同鏈上的兩個結構域之間配對)，該等結構域強制與另一鏈的互補域配對並建立兩個抗原結合部位。雙價抗體係更完整地描述於例如EP 404,097；WO 93/11161；及Hollinger et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90：6444-6448(1993)。

「單離(isolated)」抗體或其抗原結合片段係已自其自然環境之組分識別及分離及/或回收者。其自然環境的污染物組分係會干擾抗體診斷或治療用途的材料，且可包括酶、荷爾蒙、及其他蛋白質或非蛋白質溶質。在一些實施例中，抗體將經純化(1)至大於95重量%(例如多於99重量%)的抗體，如洛瑞(Lowry)法所判定；(2)至足以獲得N端或內胺基酸序列的至少15個殘基的程度，其藉由使用轉杯式定序儀(spinning cup sequenator)；或(3)至均質性，其依還原或非還原條件下的SDS-PAGE(使用考馬斯藍(Coomassie blue)或銀染色(silver stain))。由於在抗體之自然環境中有至少一個組分不會存在，單離抗體包括在重組細胞內的原位抗體。然而，單離抗體通常會藉由至少一個純化步驟來製備。

「特異性結合至(specifically binds to)」(或「對...具特異性(specific for)」)特定多肽或特定多肽上之表位的抗體或其抗原結合片段係結合至該特定多肽或特定多肽上之表位而未實質上結合至任何其他多肽或多肽表位的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，本揭露之抗體以單株抗體、scFv、Fab的形式、或抗體的其他形式結合特異性至抗原(例如，HIV-1 gp120多肽)，其中在約4℃、25℃、37℃、或42℃的溫度下測得解離常數Kd等於或低於100nM、可選地低於10nM、可選地低於1nM、可選地低於0.5nM、可選地低於0.1nM、可選地低於0.01nM、或可選地低於0.005nM。抗體的親和力可使用習知技術輕易判定，該等習知技術例如由Scatchard等人所描述者(Ann.N.Y.Acad.Sci.USA 51：660(1949),ELISA assays,biolayer interferometry(BLI)assays,and surface plasmon resonance(SPR)assays)。抗體對於抗原、細胞或其組織的結合性質通常可使用免疫偵測方法來判定及評估，該等免疫偵測方法包括例如基於免疫螢光之檢定，諸如免疫組織化學(immuno-histochemistry,IHC)及/或螢光活化細胞分選(fluorescence-activated cell sorting,FACS)。

如本文中所使用，「內化(internalize)」之抗體係在結合至在哺乳動物細胞(例如，細胞表面多肽或受體)上之抗原時，經吸收於(即進入) 該細胞的抗體。內化抗體當然會包括抗體片段、人類或嵌合抗體、及抗體接合物。某些治療應用設想了體內的內化。經內化抗體分子數將足以或足夠殺滅細胞或抑制其生長，特別是感染細胞。視抗體或抗體接合物之效力而定，在一些情況下，單一抗體分子攝取至細胞中係足以殺滅抗體所結合之目標細胞。例如，某些毒素在殺滅時係高度有效的，使得內化與抗體接合的一個毒素分子係足以殺滅感染細胞。

用語「拮抗劑(antagonist)」抗體係以最廣義使用，而包括部分或完全阻斷、抑制、或中和其特異性結合的表位、多肽、或細胞之生物活性的抗體。用於識別拮抗劑抗體之方法可包含：使候選拮抗劑抗體特異性結合之多肽或細胞與該候選拮抗劑抗體接觸；及測量通常與多肽或細胞相關聯的一或多種生物活性之可偵測變化。

「抑制感染細胞生長的抗體(antibody that inhibits the growth of infected cells)」或「生長抑制性(growth inhibitory)」抗體係結合至感染細胞且導致感染細胞受到可測量生長抑制的抗體，該等感染細胞表現或能夠表現抗體所結合之HIV1表位。相較於適當對照組(該對照組一般係未經測試抗體處理的感染細胞)，較佳生長抑制性抗體抑制感染細胞生長達大於20%，較佳的是約20%至約50%，甚至更佳的是達大於50%(例如，約50%至約100%)。可在細胞培養物中抗體濃度為約0.1至約30μg/ml、或約0.5nM至約200nM下，測量生長抑制，其中在感染細胞暴露於該抗體後1至10天，判定該生長抑制。感染細胞在體內的生長抑制可以所屬技術領域中已知的各種方式判定。若投予約1μg/kg至約100mg/kg體重的抗體而導致在第一次投予後約5天至3個月內(較佳的是在約5至30天內)，感染細胞之百分比或感染細胞總數降低，則該抗體在體內具生長抑制性。

「誘導細胞凋亡(induces apoptosis)」的抗體係誘導計畫性細胞死亡的抗體，該計畫性細胞死亡係如下列所判定：膜聯蛋白V結合、DNA斷裂、細胞縮小、內質網擴張、細胞斷裂、及/或膜囊泡(稱為凋亡體)形成。較佳的是，細胞係感染細胞。有各種方法可用於評估與細胞凋亡相關聯的細胞事件。例如，可經由膜聯蛋白結合來測量磷脂醯絲胺酸(phosphatidyl serine,PS)移位；可透過DNA片段化(laddering)來評估DNA斷裂；且可藉由低二倍體細胞的任何增加來評估核/染色質緊縮連同DNA斷裂。較佳的是，在膜聯蛋白結合檢定中，相對於未處理細胞，誘導細胞凋亡的抗體係導致膜聯蛋白結合誘導達約2至50倍(較佳的是約5至50倍，且最佳的是約10至50倍)的抗體。

抗體「效應功能(effector function)」係指可歸屬於抗體之Fc區(天然序列Fc區或胺基酸序列變體Fc區)的該等生物活性，其因抗體同型而異。抗體效應功能之實例包括：Clq結合及補體依賴性細胞毒性；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導細胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)；吞噬作用(例如，抗體依賴性細胞介導吞噬作用(antibody-dependent cell-mediated phagocytosis,ADCP))；細胞表面受體調降(例如，B細胞受體)；及B細胞活化。

「抗體依賴性細胞介導細胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)」或「ADCC」係指一種形式的細胞毒性，其中所分泌或外源投予之Ig與某些細胞毒性細胞(例如，自然殺手(NK)細胞、嗜中性白血球、及巨噬細胞)上所存在之Fc受體(Fc receptor,FcR)結合而使得此等細胞毒性效應細胞能夠特異性結合至帶有抗原的目標細胞，隨後用細胞毒素殺滅該目標細胞。抗體「武裝(arm)」細胞毒性細胞，而為此類殺滅所需。介導ACC、NK細胞的初代細胞僅表現FcγRIII，而單核球表現FcγRI、FcγRII、及FcγRIII。造血細胞上的FcR表現係彙總於Table 4 on page 464 of Ravetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol 9：457-92(1991)。為了評估所關注之分子的ADCC活性，可進行體外ADCC檢定，諸如美國專利第5,500,362號、或美國專利第5,821,337號中所述者。用於此類檢定的有用效應細胞包括周邊血液單核細胞(PBMC)及自然殺手(NK)細胞。替代地，或額外地，抗體或其抗原結合片段的ADCC活性可在體外評估，例如在動物模型中，諸如Clynes et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)95：652-656(1998)中所揭示者。

「Fc受體(Fc receptor)」或「FcR」描述結合至抗體之Fc區的受體。在某些實施例中，FcR係天然序列人類FcR。此外，較佳的FcR係結合IgG抗體者(一種γ受體)，而包括FcγRI、FcγRII、及FcγRIII子類別的受體(包括此等受體的等位變體以及替代剪切形式)。FcγRII受體包括：FcγRIIA(「活化受體」)及FcγRIIB(「抑制受體」)，其等具有類似的胺基酸序列，該等胺基酸序列的主要差異在於其胞質域；及FcγRIIC，其包括與活化胞質區融合的FcγRIIB胞外域。活化受體FcγRII含有免疫受體酪胺酸活化模體(immunoreceptor tyrosine-based activation motif,ITAM)於其胞質域中。抑制受體FcγRIIB含有免疫受體酪胺酸抑制模體(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif,ITIM)於其胞質域中(參見review M.in Daeron,Annu.Rev.Immunol.15：203-234(1997))。FcR係綜述於Ravetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol 9：457-92(1991)；Capel et al,Immunomethods 4：25-34(1994)；及de Haas et al,J.Lab.Clin. Med.126：330-41(1995)。本文中之用語「FcR」涵蓋其他FcR(包括在未來識別者)。該用語亦包括新生兒受體(FcRn)，其負責將母系IgG轉移至胎兒(Guyer et al,J.Immunol.117：587(1976)及Kim et al,J.Immunol.24：249(1994))，並藉由胞吞作用後的FcRn依賴性再循環在再利用IgG(免於溶酶體降解)上扮演角色。內皮細胞中胞飲作用後的FcRn結合已顯示對於抗體維持長期藥物動力學半衰期而言是重要的。可進行抗體在體外的pH依賴性人類FcRn結合的評估，以針對有利的臨床藥物動力學提供預測可能性(Datta-Mannan and Wroblewski,Drug Metab.Dispos.42：1867-1872(2014))。

「人類效應細胞(human effector cell)」係表現一或多種FcR並執行效應功能的白血球。較佳的是，該等細胞表現至少FcγRIII並執行ADCC效應功能。介導ADCC之人類白血球之實例包括PBMC、NK細胞、單核球、細胞毒性T細胞、及嗜中性白血球；其中PBMC及NK細胞係較佳的。效應細胞可自天然來源(例如，自血液)單離出來。

「補體依賴性細胞毒性(complement dependent cytotoxicity)」或「CDC」係指目標細胞在補體存在下溶解。典型補體路徑的活化係藉由下列來起始：補體系統之第一組分(Clq)與(屬於適當子類別的)抗體(係結合至彼等之同源抗原)結合。為了評估補體活化，可進行CDC檢定，例如Gazzano-Santoro et al,J.Immunol.Methods 202：163(1996)中所述。

「中和抗體(neutralizing antibody)」係可在體外將病原體起始及/或持續宿主及/或目標細胞感染之能力中和的抗體。本文描述中和單株人類抗體及其抗原結合片段，其中該抗體辨識來自HIV之抗原，例如gp120多肽。在某些實施例中，「中和抗體」可抑制HIV-1病毒進入，該HIV-1病毒係例如SF162及/ 或JR-CSF，其中中和指數>1.5或>2.0(Kostrikis LG et al./Virol.1996；70(1)：445-458)。所謂「廣效型中和抗體(broadly neutralizing antibody」意指在中和檢定中，將多於一種HIV-1病毒物種(來自多個分支(亦稱亞型)與分支(亞型)內不同品系)中和的抗體。廣效型中和抗體可中和至少2、3、4、5、6、7、8、9、或更多種不同品系的HIV-1，該等品系屬於相同或不同分支(亦稱亞型)。在具體實施例中，廣效型中和抗體可中和屬於至少2、3、4、5、或6種不同分支(亦稱亞型)的多種HIV-1物種。在某些實施例中，為了將中和檢定中約50%的輸入病毒中和，單株抗體之抑制濃度可係小於約0.0001μg/ml、小於約0.001μg/ml、小於約0.01μg/ml、小於約0.1μg/ml、小於約0.5μg/ml、小於約1.0μg/ml、小於約5μg/ml、小於約10μg/ml、小於約25μg/ml、小於約50μg/ml、或小於約100μg/ml。

HIV分成下列特異性群組：M、N、O、及P，其中「M」係主要群組，負責全球大部分HIV/AIDS。基於彼等之基因序列，M組進一步細分成在不同地理位置盛行的亞型(亦稱為分支)。

M組「亞型(subtype)」或「分支(clade)」係由基因序列數據所定義之HIV-1 M組的亞型。M組亞型之實例包括亞型A至K。一些亞型已知較具致病性或對不同藥物具抗性。亦有「流行重組型(circulating recombinant form)」或CRF，其衍生自在不同病毒亞型(其各自給定編號)之間的重組。例如，CRF12_BF為在亞型B與F之間的重組。亞型A常見於西非。亞型B係歐洲、美洲、日本、泰國、及澳洲的主要型。亞型C係南非、東非、印度、尼泊爾、及中國部分地區的主要型。亞型D通常僅見於東非及中非。亞型E從未以非重組體識別，其僅與亞型A重組成為CRF01_AE。亞型F已發現於中非、南美、及東歐。亞型G(及CRF02_AG)已發現於非洲及中歐。亞型H係限於中非。亞型I原本用來描述一種品系，該品系現以CRF04_cpx解釋，其中cpx表示數種亞型之「複合(complex)」重組。亞型J主要發現於北非、中非、及西非，而加勒比亞型K係限於剛果民主共和國及喀麥隆。此等亞型有時進一步分成子亞型，諸如A1及A2或F1及F2。在2015年，品系CRF19(亞型A、亞型D、及亞型G、與亞型D蛋白酶的重組體)經發現與古巴的AIDS快速進展強烈相關聯。

「HIV向性(HIV tropism)」係指HIV病毒對特定宿主細胞之特異性，其部分藉由病毒表面結構與該宿主細胞表面上存在受體的交互作用判定。患者病毒的HIV向性可藉由下列來測量：例如，定序分析或TROFILE®檢定(monogrambio.com)(參見例如Lee,et al,AIDS Res Hum Retroviruses.(2013)29(6)：979-84)。

HIV可感染各種細胞，諸如CD4+輔助T細胞及在其表面上表現CD4分子的巨噬細胞。HIV-1進入巨噬細胞及T輔助細胞，其不僅透過病毒體套膜醣蛋白(例如gp120)與目標細胞上CD4分子的交互作用，亦以其趨化激素輔助受體(coreceptor)介導。HIV-1的巨噬細胞(M向性)品系或非合胞體誘導品系(non-syncitia-inducing strain,NSI)使用β趨化激素受體CCR5以進入，因此能夠在巨噬細胞及CD4+ T細胞中複製。此等品系稱為R5病毒。無論病毒基因亞型為何，幾乎所有初代HIV-1單離株(isolates)皆使用CCR5輔助受體。T向性單離株或合胞體誘導(syncitia-inducing,SI)品系會在初代CD4+ T細胞以及巨噬細胞中複製，使用α趨化激素受體(CXCR4)以進入。此等品系稱為X4病毒。僅使用CCR5受體之病毒稱為R5，僅使用CXCR4之病毒稱為X4，而使用兩者之病毒為X4R5 或雙重/混合向性。然而，並非所有R5病毒皆能夠在巨噬細胞上使用CCR5以進行繁殖性感染，單獨使用輔助受體不會對病毒向性作出解釋。

本文亦描述「非中和抗體(non-neutralizing antibody)」，其在某些實施例中係結合至一或多種品系之病毒但不會中和該病毒的抗體。然而，在Fc介導之殺滅方面，非中和抗體仍可消除表現病毒抗原的細胞，該抗體會結合但不會中和該等病毒抗原。因此，在某些實施例中，抗體可結合病毒抗原並消除病毒感染細胞，而不中和病毒。

用語「核酸分子(nucleic acid molecule)」係指核苷酸的聚合形式，其包括正義股及反義股RNA、cDNA、基因體DNA、及上述之合成形式及混合聚合物。在具體實施例中，核苷酸係指核糖核苷酸、去氧核苷酸、或任一種類型之核苷酸的經修飾形式，以及其組合。該等用語亦包括但不限於單股及雙股形式的DNA。此外，多核苷酸(例如，cDNA或mRNA)可包括(任一者或兩者)自然發生及經修飾的核苷酸，該等核苷酸藉由自然發生及/或非自然發生的核苷酸鍵聯連接在一起。核酸分子可經化學修飾或生物化學修飾，或者可含有非天然或衍生化核苷酸鹼基，如所屬技術領域中具有通常知識者將輕易理解者。此類修飾包括例如標示、甲基化、以類似物取代一或多個自然發生之核苷酸、核苷酸間修飾諸如不帶電鍵聯(例如，膦酸甲酯、磷酸三酯、胺基磷酸酯、胺甲酸酯等)、帶電鍵聯(例如，硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)、側接部分(例如，多肽)、嵌入劑(例如，吖啶、補骨脂素等)、螯合劑、烷基化劑、及經修飾之鍵聯(例如，α變旋異構核酸等)。上述用語亦意圖包括任何拓撲構形，其包括單股、雙股、部分雙鏈、三鏈、髮夾式(hairpinned)、圓形、及扣鎖式(padlocked)構形。除非另有指明，否則對核酸序列的指稱涵蓋其互補者。因此，應將對具有特定序列之核酸分子的指稱理解為涵蓋具有其互補序列之其互補股。該用語亦包括密碼子最佳化核酸。

用語「可操作地連接(optionally linked)」係指通常實際連接且彼此處於功能關係的二或更多個核酸序列元件。例如，若啟動子能夠起始或調控編碼序列之轉錄或表現(在此情況下，該編碼序列應理解為在該啟動子「控制」下)，則該啟動子係可操作地連接至編碼序列。

如本文中所使用，「取代(substitution)」表示一或多個胺基酸或核苷酸經由不同胺基酸或核苷酸取代。

「單離(isolated)」核酸係指已自其自然環境之組分分離的核酸分子。單離核酸包括細胞(通常含有核酸分子)所含核酸分子，但該核酸分子存在於染色體外或不同於其天然染色體位置的染色體位置。

「編碼抗體或其片段的單離核酸(isolated nucleic acid encoding an antibody or fragment)」係指編碼抗體重鏈及輕鏈(或其片段)的一或多種核酸分子，其包括在單一載體或不同載體中的該(等)核酸分子、及宿主細胞中一或多個位置處存在的該(等)核酸分子。

如本文中所使用，用語「載體(vector)」係指一種核酸分子，其能夠使其所連接之另一種核酸增殖。該用語包括：作為自我複製核酸結構的載體，以及併入宿主細胞基因體中的載體，其已經引入該宿主細胞中。某些載體能夠導向彼等所操作性連接的核酸之表現。

多核苷酸「變體(variant)」(當本文中使用該用語時)係一般與本文中所具體揭示之多核苷酸有下列差異的多核苷酸：一或多個取代、添加、及/或插入。此類變體可自然發生或可合成產生，例如藉由修飾本文中所述之多核苷酸序列中之一或多者、及評估如本文中所述之編碼多肽之一或多種生物活性、及/或使用所屬技術領域中所熟知之多種技術中任一者。

多肽「變體(variant)」(當本文中使用該用語時)係一般與本文中所具體揭示之多肽有下列差異的多肽：一或多個取代、添加、及/或插入。此類變體可自然發生或可合成產生，例如藉由修飾上述本發明多肽序列中之一或多者、及評估如本文中所述之多肽之一或多種生物活性、及/或使用所屬技術領域中所熟知之多種技術中任一者。

用語「變體(variant)」亦可指任何自然發生或經工程改造之分子，其包含一或多個核苷酸或胺基酸突變。在一個實施例中，該分子係抗體。例如，體細胞變體可涵蓋自然發生且屬於或衍生自相同B細胞譜系的所有相關抗體。經工程改造之變體可涵蓋對抗體做出的所有單一突變或組合突變。

修飾可進行於本發明之多核苷酸及多肽的結構中，且仍能夠獲得編碼具有所欲特徵之變體或衍生多肽的功能性分子。當所欲的是改變多肽之胺基酸序列以產生本發明之多肽的等效物、或甚至改良之變體或部分時，所屬技術領域中具有通常知識者一般會變更編碼DNA序列之密碼子中之一或多者。

例如，某些胺基酸可取代蛋白質結構中的其他胺基酸，而該蛋白質結構未明顯喪失其結合其他多肽(例如，抗原)或細胞的能力。由於是蛋白質的結合能力及性質定義蛋白質的生物功能活性，某些胺基酸序列取代可進行於蛋白質序列(以及應有的其基本DNA編碼序列)，但獲得具有類似性質的蛋白質。因此，設想到可在所揭示之抗體及其抗原結合片段之多肽序列、或編碼該等多肽之對應DNA序列中進行各種變更，而未明顯喪失彼等之效用或活性。

在許多情況下，多肽變體將含有一或多個保守性取代。「保守性取代(conservative substitution)」係其中有下列情形之取代：一個胺基酸取代具有類似性質的另一個胺基酸，以使得肽化學所屬技術領域中具有通常知識者會預期該多肽的二級結構及疏水性質(hydropathic nature)實質上不變當比較多核苷酸及多肽序列時，若兩個序列中之核苷酸或胺基酸之序列相同(在比對最大對應性時，如下所述)，則表示該等兩個序列「同一」。兩個序列之間的比較一般係藉由下列來進行：在比較窗上比較該等序列，以識別並比較具序列相似度的局部區域。如本文中所使用之「比較窗(comparison window)」係指具有序列中之至少約20個連續位置(通常30至約75、40至約50個)或全長的區段，其中序列可與具有相同連續位置數之參考序列在該等兩個序列經過最佳比對後進行比較。

可使用Lasergene生物資訊軟體套組中的Megalign程式(DNASTAR,Inc.,Madison,WI)，使用預設參數來執行用於進行比較的序列比對此程式實施下列參考文獻中所述之數種比對方案：Dayhoff,M.O.(1978)A model of evolutionary change in proteins-Matrices for detecting distant relationships.In Dayhoff,M.O.(ed.)Atlas of Protein Sequence and Structure,National Biomedical Research Foundation,Washington DC Vol.5,Suppl.3,pp.345-358；Hein J.(1990)Unified Approach to Alignment and Phylogenes pp.626-645 Methods in Enzymology vol.183,Academic Press,Inc.,San Diego,CA；Higgins,D.G.and Sharp,P.M.(1989)CABIOS 5：151-153；Myers,E.W.and Muller W.(1988)CABIOS 4：11-17；Robinson,E.D.(1971)Comb.Theor 77：105；Santou,N.Nes,M.(1987)Mol.Biol.Evol.4：406-425；Sneath,P.H.A.and Sokal,R.R.(1973) Numerical Taxonomy-the Principles and Practice of Numerical Taxonomy,Freeman Press,San Francisco,CA；Wilbur,W.J.and Lipman,D.J.(1983)Proc.Natl.Acad.,Sci.USA 80：726-730。

替代地，用於比較之序列比對可藉由下列來執行：Smith and Waterman(1981)Add.APL.Math 2：482之局部同一性演算法；Needleman and Wunsch(1970)J.Mol.Biol.48：443之同一性比對演算法；Pearson and Lipman(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：2444之相似度搜尋方法；此等演算法之電腦化工具(GAP、BESTFIT、BLAST、FASTA、及TFASTA，Wisconsin Genetics Software Package,Genetics Computer Group(GCG),575 Science Dr.,Madison,WI)；或檢驗。

適用於判定序列同一性及序列相似性百分比之演算法的一個實例係BLAST及BLAST 2.0演算法(其等分別描述於Altschul et al.(1977)Nucl.Acids Res.25：3389-3402及Altschul et al.(1990)J.Mol.Biol.215：403-410)。可使用BLAST及BLAST 2.0，例如以本文中所述之參數，來判定本文中所述之多核苷酸及多肽的序列同一性百分比。用於進行BLAST分析的軟體，可透過美國國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information)公開取得。

在一個說明性實例中，可針對核苷酸序列，使用參數M(針對一對匹配殘基的獎勵分數；一律>0)及N(失配殘基的懲罰分數；一律<0)來計算累積分數。字組命中在各方向之延伸在下列情況下停止：累積比對評分自其最大達成值下滑X之數量時；累積評分因為累積一或多個負分殘基比對而變成零或以下時；或達到任一序列之末端時。BLAST演算法參數W、T及X判定比對的靈敏度及速度。BLASTN程式(用於核苷酸序列)使用預設值為11的字組長度(W)及為10的期望值(E)、以及BLOSUM62評分矩陣(參見Henikoff and Henikoff(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：10915)比對、為50的(B)、為10的期望值(E)、M=5、N=-4，以及兩股的比較值。

對於胺基酸序列而言，可使用評分矩陣來計算累積分數。字組命中在各方向之延伸在下列情況下停止：累積比對評分自其最大達成值下滑X之數量時；累積評分因為累積一或多個負分殘基比對而變成零或以下時；或達到任一序列之末端時。BLAST演算法參數W、T及X判定比對的靈敏度及速度。

在一種方法中，「序列同一性百分比(percentage of sequence identity)」係藉由下列來判定：將兩個最佳比對序列在比較窗上進行比較，該比較窗具有序列中之至少20個位置、至少50個位置、至少100個位置、或全長，其中相較於用於該等兩個序列之最佳比對的參考序列(未包含添加或缺失)，該比較窗中多核苷酸或多肽之部分可包含20百分比或更少(通常5至15百分比、或10至12百分比)的添加或缺失(即缺口)。該百分比係藉由下列計算出：判定兩個序列中發生同一核酸鹼基或胺基酸殘基的位置數以產生匹配位置數，將匹配位置數除以參考序列中之位置總數(即窗大小)，並將結果乘以100以產生序列同一性百分比。

「同源性(homology)」係指在比對序列並引入缺口(如必要)以達到最大同源性百分比後，與非變體序列同一之多核苷酸或多肽序列變體中之殘基的百分比。

「結合親和力(binding affinity)」可指結合之解離常數(Kd)或顯而易見的親和力(例如EC50)值。

〔圖1〕繪示來自蘇黎世原發性HIV感染群組研究的篩選對象人數，該等篩選對象帶有預測對3BNC117及其變體(係HIV gp120 CD4結合部位導向抗體)具敏感性的基因型。在GenoSure HIV套膜RNA檢定中，分析來自93個個體的先前ART血漿樣本。「全部」指示未經過針對HIV套膜基因之特定胺基酸選擇的所有篩選個體。各類別指示胺基酸位置。

〔圖2〕繪示來自蘇黎世原發性HIV感染群組研究的篩選亞型B對象人數，該等篩選亞型B對象帶有預測對3BNC117及其變體具敏感性的基因型。在GenoSure HIV套膜RNA檢定中，分析來自60個亞型B感染個體的先前ART血漿樣本。「全部」指示未經過針對HIV套膜基因之特定胺基酸選擇的所有篩選個體。各類別指示胺基酸位置。

〔圖3〕繪示衍生自蘇黎世原發性HIV感染群組研究的先前ART血漿樣本之群集病毒對3BNC117及其變體的敏感性。在PHENOSENSE® HIV進入檢定(Monogram Biosciences)中分析病毒，該等病毒係來自78個樣本(76個具有GenoSure HIV套膜RNA檢定的數據)。「全部」指示未經過針對HIV套膜基因之特定胺基酸選擇的所有篩選個體。各類別指示胺基酸位置。

〔圖4〕繪示衍生自蘇黎世原發性HIV感染群組研究的亞型B先前ART血漿樣本之群集病毒對3BNC117及其變體的敏感性。在PHENOSENSE® HIV進入檢定(Monogram Biosciences)中分析病毒，該等病毒係來自53個亞型B樣本，其具有 GenoSure HIV套膜RNA檢定的數據。「全部」指示未經過針對HIV套膜基因之特定胺基酸選擇的所有篩選個體。各類別指示胺基酸位置。

〔圖5〕繪示來自蘇黎世原發性HIV感染群組研究的篩選對象人數，該等篩選對象帶有預測對V3聚醣導向抗體GS-9722(依帕韋單抗(elipovimab))具敏感性的基因型。在GenoSure HIV套膜RNA檢定中，分析來自92個個體的先前ART血漿樣本。「無」指示未經過針對HIV套膜基因之特定胺基酸選擇的所有篩選個體。各類別指示胺基酸位置。

〔圖6〕繪示來自蘇黎世原發性HIV感染群組研究的篩選分支(亦稱亞型)B對象人數，該等篩選分支(亦稱亞型)B對象帶有預測對GS-9722具敏感性的基因型。在GenoSure HIV套膜RNA檢定中，分析來自59個分支(亦稱亞型)B感染個體的先前ART血漿樣本。「無」指示未經過針對HIV套膜基因之特定胺基酸選擇的所有篩選個體。各類別指示胺基酸位置。

〔圖7〕繪示衍生自蘇黎世原發性HIV感染群組研究的先前ART血漿樣本之群集病毒對GS-9722的敏感性。在PHENOSENSE® HIV進入檢定(Monogram Biosciences)中分析病毒，該等病毒係來自陽性預測值為80.7%或更高的29個樣本。各類別指示胺基酸位置。

〔圖8〕繪示衍生自蘇黎世原發性HIV感染群組研究的先前ART血漿樣本之群集病毒之經次選殖病毒對GS-9722的敏感性。在PHENOSENSE® HIV進入檢定(Monogram Biosciences)中，分析來自四個先前ART血漿樣本的二十種個別病毒，其中群集病毒經基因型分析預測為敏感，並經表型分析測試為敏感。實線指示群集病毒的IC50。

序列表

本申請案含有序列表，其已經以ASCII格式藉由電子方式提交且其全文特此以引用方式併入本文中。該ASCII副本(建立於2021年10月8日)係命名為1352-TW-NP_SL.txt，且檔案大小為196,996位元組。

相關申請案之交互參照

本申請案主張2020年11月11日申請之美國臨時專利申請案第63/112,512號在35 U.S.C.§ 119(e)下之權益，其全文特此以引用方式併入本文中以達所有目的。

1.前言

本發明之方法係部分基於有下列情形之HIV感染患者群的非預期發現：對抗HIV gp120 CD4結合部位(CD4bs)導向抗體或其抗原結合片段的投予有反應，而沒有共同投予針對其他HIV抗原(例如gp41)或相同HIV抗原之非重疊表位(例如，針對V3聚醣區或V2尖端區之區域中的gp120)的額外抗HIV抗體。此類患者感染的HIV物種具有CD4bs導向抗體或其抗原結合片段結合所結合之gp120蛋白。

大致上，該等方法需要識別受表現gp120之HIV或HIV群感染的人類對象，該gp120包含：對應於胺基酸殘基位置201之位置處之異白胺酸(I201)，以及選自由對應於胺基酸殘基位置102之位置處之麩胺酸(E102)、對應於胺基酸殘基位置108之位置處之異白胺酸(I108)、對應於胺基酸殘基位置281 之位置處之丙胺酸(A281)、對應於胺基酸殘基位置318之位置處之酪胺酸(Y318)、及對應於胺基酸殘基位置353之位置處之苯丙胺酸(F353)所組成之群組之胺基酸殘基中之一或多者，其中該等胺基酸位置係參照SEQ ID NO：3(亦即，NCBI參考序列號NP_057856.1的殘基1至511)。

2.識別對抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或其抗原結合片段治療有反應的患者。

在一些實施例中，患者係藉由下列來識別：接受感染該患者之HIV物種的報告，該報告識別HIV gp120胺基酸殘基，該等HIV gp120胺基酸殘基存在於所關注之指稱胺基酸位置處(例如，位置201處)，以及選自由下列所組成之群組的一或多個胺基酸位置：102、108、281、318、及353，其中該等胺基酸位置係參照SEQ ID NO：3。在一些實施例中，患者係藉由下列來識別：執行一或多種檢定(例如，多核苷酸或多肽定序)，以判定感染該患者之HIV物種之(多種)gp120蛋白的所關注之指稱胺基酸位置處存在的gp120或胺基酸殘基之(多個)胺基酸序列。識別獲自對象的gp120蛋白全長或部分序列，可以多核苷酸或多肽水平判定。在一些實施例中，所關注之gp120殘基位置處存在的胺基酸係以多肽水平判定。

在各種實施例中，該等方法需要識別受表現gp120之HIV或HIV群感染的對象，該gp120包含I201及F353，其中該等胺基酸位置係參照SEQ ID NO：3。

在各種實施例中，該等方法需要識別受表現gp120之HIV或HIV群感染的對象，該gp120包含I201、I108、及F353，其中該等胺基酸位置係參照SEQ ID NO：3。

在各種實施例中，該等方法需要識別受表現gp120之HIV或HIV群感染的對象，該gp120包含I201、I108、A281、及F353，其中該等胺基酸位置係參照SEQ ID NO：3。

在各種實施例中，該等方法需要識別受表現gp120之HIV或HIV群感染的對象，該gp120包含I201、E102、I108、A281、及F353，其中該等胺基酸位置係參照SEQ ID NO：3。

在各種實施例中，該等方法需要識別受表現gp120之HIV或HIV群感染的對象，該gp120包含I201、E102、I108、A281、Y318、及F353，其中該等胺基酸位置係參照SEQ ID NO：3。

在一些實施例中，對象受HIV分支(亦稱HIV亞型)B病毒感染。在一些實施例中，對象受HIV分支(亦稱HIV亞型)A病毒及/或HIV分支(亦稱HIV亞型)C病毒感染。在一些實施例中，對象受HIV分支(亦稱HIV亞型)A病毒、分支B病毒、及/或HIV分支(亦稱HIV亞型)C病毒感染。

gp120

套膜醣蛋白gp120(或gp120)係120kDa醣蛋白，為HIV外層之部分。其本身以病毒膜棘(spike)呈現，該等病毒膜棘由三個gp120分子組成，該等gp120分子係連接在一起並經由gp41蛋白錨定至膜。gp120對於病毒感染而言係必要的，此係因為其透過其與細胞表面受體的交互作用而促進HIV進入宿主細胞。此等受體包括DC-SIGN、硫酸肝素蛋白聚醣、及CD4受體。與輔助T細胞上CD4的結合誘導gp120及gp41中開始構形變化的級聯反應，其導致病毒與與宿主細胞膜融合。

CD4結合部位(CD4bs)涉及位於gp120之β1-α1、環D、β20-β21(橋聯褶板)、及β24-α5內的結構保留部位，該等結構保留部位決定CD4結合並涉及CD4bs導向抗體的表位(Qiao,et al.,Antiviral Res.2016 Aug；132：252-61)。gp120的CD4bs形成抗CD4bs抗體所辨識之構形表位，該等構形表位涉及選自下列之一或多個胺基酸殘基：Thr278、Asp279、Ala281、Thr283、Asp368、Trp427、Glu460、Ser461、Glu462、Leu452、Leu453、及Arg476。胺基酸殘基及位置編號係參照HXB2亞型B HIV-1單離群，其對應於下文提供之NCBI參考序列號NP_057856.1的殘基1至511。可促成gp120 CD4bs之殘基Thr278、Asp279、Asn280、Ala281、Thr283、Asp368、Trp427、Leu452、Leu453、Gly459、Glu464、Ser465、Glu466、Ile467、Gly472、Gly473、及Arg476係以粗體及底線表示。

(SEQ ID NO：1).

描繪促成gp120 CD4bs之胺基酸殘基的三維模型係提供於例如Canducci,et al.,Retrovirology.2009 Jan 15；6：4；Falkowska,et al.,J Virol.2012 Apr；86(8)：4394-403；及Li,et al.,J.Virol.2012 Oct；86(20)：11231-41；Gristick,et al.,Nat Struct Mol Biol.2016 Oct；23(10)：906-915；Kwon,et al.,Nat Struct Mol Biol.2015 Jul；22(7)：522-31；Liu,et al.,Nat Struct Mol Biol.2017 Apr；24(4)：370-378；Chen,et al.,Science.2009 Nov 20；326(5956)：1123-7；及Lyumkis,et al.,Science.2013 Dec 20；342(6165)：1484-90。在一些實施例中，本文中所述之抗體變體與抗CD4bs抗體GS-9723、GS-5423、b12、CH103、1NC9、12A12、VRC01、VRC07-523、N6、3BNC117、NIH45-46、及/或PGV04(VRC-PG04)競爭結合至gp120 CD4bs。在一些實施例中，本文中所述之抗體變體結合至與下列所結合之表位重疊或相同的表位：抗CD4bs抗體GS-9723、GS-5423、b12、CH103、1NC9、12A12、VRC01、VRC07-523、N6、3BNC117、NIH45-46、及/或PGV04(VRC-PG04)。

gp120係由HIV env基因編碼。env基因編碼約850個胺基酸之基因產物。該主要env產物係蛋白質gp160，其在內質網中經由細胞蛋白酶弗林裂解為gp120(約480個胺基酸)及gp41(約345個胺基酸)。

以下提供NCBI參考序列號NP_057856.1中所識別之HIV殖株的例示性gp160多肽之胺基酸序列(CD4bs係以粗體及底線表示)：

(SEQ ID NO：2)

以下提供HXB2亞型B HIV-1單離株的例示性gp120多肽之胺基酸序列(GenBank登錄號K0345；對應於NCBI參考序列號NP_057856.1的殘基1至511)(CD4bs係以粗體及底線表示)：

(SEQ ID NO：3)

以下提供例示性gp120多肽之胺基酸序列：

(SEQ ID NO：4).

以下提供另一種例示性gp120多肽之胺基酸序列(參見bioafrica.net/proteomics/ENV-GP120prot.html)：

(SEQ ID NO：5)

獨立人類免疫缺乏病毒第1型(HIV-1)單離株中、在較小程度上來自相同患者的連續單離株中、以及甚至單一患者單離株內的基因體多樣性係HIV-1的熟知特徵。雖然整個基因體分布此序列異質性，大部分異質性均位於env基因中。將來自數種不同單離株的預測胺基酸序列進行比較，已顯示序列異質性聚集在表面醣蛋白gp120的五個可變區(指稱V1至V5)。V3區(雖然僅35個胺基酸長)展現相當大的序列變異性。有趣的是，儘管有此變異性，V3區包括介導與CD4⁺細胞之交互作用的決定位。gp120變異性增加會導致更高的病毒複製水平，其意味著遭受不同HIV-1變體感染之個體的病毒適應性增加。潛在N-連接醣基化部位(potential N-linked glycosylation site,PNGS)中的變異性亦導致病毒適應性增加。PNGS允許長鏈碳水化合物與gp120之高度可變區結合。因此，env中的PNGS數可能提供對中和抗體的多少敏感性而影響病毒適應性。

gp120上之V3聚醣部位係部分由CCR5輔助受體部位之區段形成，且部分由周圍偽裝性(camouflaging)聚醣(所謂的「高甘露糖斑」)形成(Sok,et al.,Immunity(2016)45,31-45)。針對V3聚醣部位的廣效型中和抗體(broadly neutralizing antibody,bnAb)係在HIV感染中發現的所有Ab中最常見者 (Walker,et al.,PLoS Pathog.(2010)6：e1001028(2010)；Landais,et al.,PLoS Pathog.(2016)12：e1005369；Georgiev,et al.Science(2013)340：751-756)。下列提供gp120之V3區的共有序列(Milich et al.,J Virol.,67(9)：5623-5634(1993)：CTRPNNNTRKSIHIGPGRAFYTTGEIIGDIRQAHC(SEQ ID NO：6)。

生物樣本

自存在或懷疑存在於對象之生物樣本中的HIV，判定所關注的HIV gp120胺基酸殘基。生物樣本可來自已知或懷疑含有HIV的對象之實體組織或生物流體。在各種實施例中，生物樣本包含或來自血液、周邊血液單核細胞(PBMC)、血清、血漿、精液、或淋巴結。在一些實施例中，生物樣本包含或來自膽汁、血液、血漿、血清、乳汁、糞便、膿、唾液、皮脂、精液、汗水、淚液、尿液、或嘔吐物。在病毒水平受到抑制(例如，藉由抗反轉錄病毒(ART)療法)的患者中，生物樣本包含已知或懷疑含有HIV貯庫(repertoire)的對象之實體組織或生物流體，例如包含下列之實體組織及/或生物流體：潛伏HIV感染CD4+ T細胞(包括記憶及非記憶效應CD4+ T細胞)、CD4+ T細胞之造血前驅細胞、γδT細胞(包括記憶及非記憶效應γδT細胞)、自然殺手(NK)細胞、骨髓細胞(包括單核球及巨噬細胞)、骨髓細胞之造血前驅細胞、及濾泡樹突細胞。可具有潛伏HIV感染細胞之解剖貯庫包括淋巴組織、腦部與中樞神經系統、胃腸道與腸道相關淋巴組織(gut-associated lymphoid tissue,GALT)、生殖道、肺、及皮膚。經發現具有潛伏HIV感染細胞的組織及細胞、以及HIV貯庫係描述於例如Kuo,et al.,Curr Opin HIV AIDS.(2018)13(2)：137-142；Mzingwane,et al.,Rev Med Virol.(2017)Mar；27(2),doi：10.1002/rmv.1924(PMID 28128885)；Churchill,et al.,Nat Rev Microbiol.(2016)14(1)：55-60；Barton,et al.,Trends Microbiol.(2016)24(5)：345-355，其全文特此以引用方式併入本文中以達所有目的。

在一些實施例中，自單一病患評估多個生物樣本。例如，在一些實施例中，自單一病患評估二或更多個生物樣本，該等生物樣本係來自二或更多種不同組織、或二或更多種不同解剖貯庫。

感染期

在各種實施例中，人類對象係成人、幼年、或嬰兒。對象可有症狀(例如，病毒血症(viremic))或無症狀(例如，急性感染或ART抑制)。在一些實施例中，人類對象受HIV急性感染或最近受HIV感染。在某些實施例中，對象未經血清轉化。在一些實施例中，該人類對象受HIV慢性感染。對象可或可不接受抗反轉錄病毒療法(ART)之方案。

患者可分類為Fiebig第I至VI期，其係基於陽性HIV-1臨床診斷檢定的依序進展(經由PCR測得的病毒RNA、經由酶聯免疫吸附檢定(ELISA)測得的p24及p31病毒抗原)。p24抗原係病毒核心蛋白，其在上升期間(一旦HIV-1 RNA水平上升而高於10,000個拷貝/mL)與可偵測HIV抗體發展之前，暫時出現於血液中。在Fiebig第I期中，在上升之病毒血症期間，僅可偵測血液中的HIV-1 RNA。Fiebig第II期在約7天後開始，此時偵測p24抗原的測試結果變成陽性。在Fiebig第III期(在p24抗原測試結果變成陽性後約5天內)中，可用足夠靈敏的酶免疫檢定(EIA)(例如，第三代EIA)來偵測IgM抗HIV-1抗體。第III期一般發生於急性反轉錄病毒症狀開始後1至2週。Fiebig第IV期表示發展呈不確定性(indeterminate)的西方墨點測試，其發生於EIA測試顯示陽性結果後約3天。轉換為呈明確陽性的西方墨點測試，即Fiebig第V期，通常發生於另7天後，或初始感染後約1個月。HIV感染的Fiebig期係描述於例如Fiebig,et al.,AIDS.(2003)17(13)：1871-9；Cohen,et al.,J Infect Dis.(2010)202 Suppl 2：S270-7；及McMichael,et al.,Nature Reviews Immunology(2010)10：11-23，其全文特此以引用方式併入本文中以達所有目的。在一些實施例中，自具有下列之HIV感染的人類對象，評估生物樣本：Fiebig第IV期或更早期，例如Fiebig第I期、Fiebig第II期、Fiebig第III期、或Fiebig第IV期。在一些實施例中，自具有Fiebig第V期或Fiebig第IV期HIV感染的人類對象，評估生物樣本。

在一些實施例中，該等方法進一步包含自對象獲得生物樣本之步驟。在一些實施例中，該等方法需要接受HIV gp120胺基酸殘基的報告，該等HIV gp120胺基酸殘基存在於所關注之指稱位置處(例如，332及325處)以及選自由下列所組成之群組的一或多個胺基酸位置：63、179、320、及330，其中該等胺基酸位置係參照SEQ ID NO：3。

判定所關注之gp120胺基酸

判定對象的HIV gp120序列之胺基酸殘基，可以多核苷酸或多肽水平進行，該等胺基酸殘基係在所關注之指稱位置處(例如，332及325處)以及選自由下列所組成之群組的一或多個胺基酸位置：63、179、320、及330，其中該等胺基酸位置係參照SEQ ID NO：3。在多核苷酸水平下，可使用所屬技術領域中已知的方法，將自一或多個生物樣本單離之HIV RNA或前病毒(Proviral)DNA定序。在一些實施例中，將自對象之二或更多個生物樣本單離之 HIV RNA或前病毒DNA定序。在一些實施例中，該二或更多個生物樣本係自不同組織來源(例如，血液、周邊血液單核細胞、淋巴結、及/或精液)獲得。在一些實施例中，該二或更多個生物樣本係在不同時間點(例如，相隔1、2、3、4、5、6、7、或8週、相隔3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12個月)獲得。

如適當，可使用黏合並擴增HIV env編碼序列(特別是gp120的CD4bs區)之引子。在一些實施例中，可使用巢組引子。在各種實施例中，直接將RNA定序，或者可進行反轉錄酶聚合酶連鎖反應(reverse-transcriptase polymerase chain reaction,RT-PCR)。在一些實施例中，可進行桑格(Sanger)定序，例如在定序以判定CD4bs區中胺基酸殘基時，或者將來自Fiebig早期(例如，在Fiebig第III期之前，例如Fiebig第I或II期)疾病患者之樣本定序時。在各種實施例中，進行單一基因體擴增(single genome amplification,SGA)及定序。用於單一基因體擴增(SGA)及血漿HIV病毒體RNA定序之方法係描述於例如Salazar-Gonzalez,et al.(2008)J Virol 82：3952-3970；及Keele,et al.,Proc Natl Acad Sci U S A.(2008)105(21)：7552-7。應用SGA以判定HIV gp120序列中之胺基酸序列變異，以及可用於本文中所述方法者，係描述於例如Bar,et al.,N Engl J Med.(2016)375(21)：2037-2050；及Mendoza,et al.,Nature.(2018)561(7724)：479-484。在各種實施例中，採用高通量、次世代定序(NGS)、大規模平行或深度定序技術，以將gp120(包括至少CD4bs區)定序，該gp120係來自單一患者或對象之一或多個生物樣本中的HIV物種群。在此類情況中，將編碼gp120之至少CD4bs區的多個核酸序列定序並比對。在一些實施例中，將全長gp120定序。可用於判定來自患者之一或多個生物樣本的HIV物種之gp120序列的NGS定序進行之說明性平台包括Illumina(Solexa)(illumina.com)、Ion torrent：質子/PGM定序(thermofisher.com)、SOLiD(thermofisher.com)、及單分子即時(Single Molecule,Real-Time,SMRT)定序(Pacific Biosciences,pacb.com)。用於將來自患者之HIV gp120(包括至少CD4bs區)單離及定序之方法，以及可應用於本發明方法者，係描述於例如Shioda,et al.,J Virol.(1997)71(7)：4871-81；Colón,et al.,J Virol Antivir Res.(2015)4(3).pii：143(PMID：27358904)；Kafando,et al.,PLoS One.(2017)12(12)：e0189999；Hebberecht,et al.,PLoS One.(2018)13(4)：e0195679；Andrews,et al.,Sci Rep.(2018)8(1)：5743；及Landais,et al.Immunity.(2017)47(5)：990-1003。如適當，可將核酸序列的較短序列讀段(sequence read)(「片段重疊組(contig)」)組裝成為較長序列，包括gp120之至少CD4bs區。本發明方法中可應用之HIV基因體序列之片段重疊組組裝方法係描述於例如Huang,et al.,Bioinformation.(2018)14(8)：449-454；Hiener,et al.,J Vis Exp.(2018)Oct 16；(140).doi：10.3791/58016；及Wymant,et al.,Virus Evol.(2018)May 18；4(1)：vey007.doi：10.1093/ve/vey007。

在一些實施例中，獲自單一患者中一或多個生物樣本的HIV群中gp120有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、或100%的經定序CD4bs區包含包含下列之胺基酸序列：對應於胺基酸殘基位置201之位置處之異白胺酸(I201)，以及選自由對應於胺基酸殘基位置102之位置處之麩胺酸(E102)、對應於胺基酸殘基位置108之位置處之異白胺酸(I108)、對應於胺基酸殘基位置281之位置處之丙胺酸(A281)、對應於胺基酸殘基位置318之位置處之酪胺酸(Y318)、及對應於胺基酸殘基位置353之位置處之苯丙胺酸(F353)所組成之群組之胺基酸殘基中之一或多者，其中該等胺基酸位置係參照SEQ ID NO：3。在一些實施例中，該等方法需要識別受表現gp120之HIV或HIV群感染的對象，該gp120包含下列胺基酸殘基：(i)I201及F353；(ii)I201、I108、及F353；(iii)I201、I108、A281、及F353；(iv)I201、E102、I108、A281、及F353；或(v)I201、E102、I108、A281、Y318、及F353。在一些實施例中，該等方法需要識別受表現gp120之HIV或HIV群感染的對象，該gp120包含下列胺基酸殘基：(i)I201、I108、及F353；(ii)I201、I108、A281、及F353；(iii)I201、E102、I108、A281、及F353；或(iv)I201、E102、I108、A281、Y318、及F353。

在一些實施例中，獲自單一患者中一或多個生物樣本的HIV群中gp120有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、或100%的經定序V3聚醣區包含包含下列之胺基酸序列：對應於胺基酸殘基位置332之位置處之醣基化天冬醯胺酸(N332聚醣)、對應於胺基酸殘基位置325之位置處之天冬胺酸(D325)，以及對應於胺基酸殘基位置63之位置處之蘇胺酸(T63)、對應於胺基酸殘基位置179之位置處之白胺酸(L179)、對應於胺基酸殘基位置320之位置處之蘇胺酸(T320)、及對應於胺基酸殘基位置330之位置處之組胺酸(H330)中之一或多者，其中該等胺基酸位置係參照SEQ ID NO：3。

如本文中所使用，當有下列情況時，給定胺基酸聚合物或核酸聚合物的編號「對應於(corresponds to)」、係「對應於(corresponding to)」、或係「相對於(relative to)」所選或參考胺基酸聚合物或核酸聚合物的編號：任何給定聚合物組分(例如，胺基酸、核苷酸，亦在類別上稱為「殘基(residue)」)的位置指稱係參照所選胺基酸或核酸聚合物中相同或相當位置 (例如，基於最佳比對或共有序列)，而不是該給定聚合物中組分的實際數字位置。在一些實施例中，HIV gp120變體係偵測到在該病毒群中佔約1%的頻率水平(例如，1%突變體或變體頻率)。在一些實施例中，HIV gp120變體係偵測到在該病毒群中佔約0.5%的頻率水平。按經驗法則，在頻率為1%下，變體的可靠偵測將需要至少1000個拷貝/mL的HIV RNA水平。參見例如Casadellà,et al.,Virus Research 239(2017)69-81；Noguera-Julian,et al.,J Infect Dis.(2017)216(suppl_9)：S829-S833；及Lee,et al.,Sci Rep.(2020)10(1)：1634。

3.投予抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或其抗原結合片段

在某些實施例中，該等方法需要投予抗HIV抗體或其抗原結合片段、或抗原結合分子，其靶向gp120之CD4bs結合區。

HIV-1係HIV的主要家族，而在全世界所有感染中佔95%。HIV-2主要出現於少數西非國家。

本揭露還提供需要投予人類抗HIV中和抗體(例如廣效型中和Ab)的方法，該等人類抗HIV中和抗體靶向HIV感染細胞表面上gp120多肽之CD4bs區。針對病毒套膜蛋白的中和抗體藉由阻斷易感細胞的感染，提供針對HIV-1暴露的後天免疫防禦。廣效型中和指示，抗體可中和來自不同分支(亦稱亞型)的HIV-1單離株。因此，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段具有跨分支(亦稱跨亞型)的結合活性。

導向HIV gp120之CD4bs區的抗體及其抗原結合片段

在本文中所述方法之某些實施例中，對象係經投予結合至CD4bs區內之HIV gp120蛋白(例如，gp120 CD4結合部位之表位或區域)的抗體或其抗原結合片段、或抗原結合分子。在某些實施例中，經投予之抗體或其抗原結合片段、或抗原結合分子結合至細胞表面上所表現之HIV-1抗原，並消除或殺滅感染細胞。

在某些實施例中，經投予之抗體或其抗原結合片段、或抗原結合分子係或係衍生自靶向HIV-1的人類中和抗體(例如，單株)。「中和抗體(neutralizing antibody)」係可在體外將HIV起始及/或持續宿主及/或目標細胞感染之能力中和的抗體。本文提供中和單株人類抗體，其中該抗體辨識來自HIV之抗原，例如gp120多肽。在某些實施例中，「中和抗體」可抑制HIV-1病毒進入，該HIV-1病毒係例如SF162及/或JR-CSF，其中中和指數>1.5或>2.0(Kostrikis,et al.,J.Virol.,70(1)：445-458(1996))。

在一些實施例中，經投予之抗體或其抗原結合片段、或抗原結合分子係或係衍生自靶向HIV-1的人類廣效型中和抗體(例如，單株)。所謂「廣效型中和抗體(broadly neutralizing antibody」意指在中和檢定中，將多於一種HIV-1病毒物種(來自多個分支(亦稱亞型)與分支(亦稱亞型)內不同品系)中和的抗體。廣效型中和抗體可中和至少2、3、4、5、6、7、8、9、或更多種不同品系的HIV-1，該等品系屬於相同或不同分支(亦稱亞型)。在具體實施例中，廣效型中和抗體可中和屬於至少2、3、4、5、或6種不同分支(例如亞型)的多種HIV-1物種。在某些實施例中，為了將中和檢定中約50%的輸入病毒中和，抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段之抑制濃度可係小於約0.0001μg/ml、小於約0.001μg/ml、小於約0.01μg/ml、小於約0.1μg/ml、小於約0.5μg/ml、小於約1.0μg/ml、小於約5μg/ml、小於約10μg/ml、小於約25μg/ml、小於約50μg/ml、或小於約100μg/ml。

結合至CD4bs中gp120而可用於本文中所述方法的說明性廣效型中和抗體包括(不限於)來自選自由下列所組成之群組的抗體：3BNC117、GS-9723、GS-5423、3BNC60、b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、 VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45-46、PGV04(VRC-PG04)、CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、1-18、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235及CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9、及N60P25。

表A1至表A4提供靶向HIV gp120 CD4bs區之抗體或抗原結合片段之互補決定區(CDR)之說明性序列，該等序列係有用於本文中所述方法。表B提供靶向HIV gp120 CD4bs區之抗體或抗原結合片段之VH及VL之說明性序列，該等序列係有用於本文中所述方法。

在一些實施例中，抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或其抗原結合片段包含包含VH-CDR1、VH-CDR2、及VH-CDR3之VH；及包含VL-CDR1、VL-CDR2、及第二VH-CDR3之VL；其中該VH-CDR1、該VH-CDR2、該VH-CDR3、該VL-CDR1、該VL-CDR2、及該VH-CDR3包含下列所提出之序列：SEQ ID NO：7、8、9、10、11、及12；SEQ ID NO：13、8、14、10、11、及12；SEQ ID NO：15、16、17、18、19、及20；SEQ ID NO：15、21、17、18、19、及20；SEQ ID NO：15、21、17、18、19、及20；SEQ ID NO：22、23、24、18、19、及20；SEQ ID NO：25、26、27、28、29、及30；SEQ ID NO：31、32、33、34、35、及36；或SEQ ID NO：37、38、39、40、41、及42(根據Kabat之CDR)。

在一些實施例中，抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或其抗原結合片段包含包含VH-CDR1、VH-CDR2、及VH-CDR3之VH；及包含VL-CDR1、VL-CDR2、及第二VH-CDR3之VL；其中該VH-CDR1、該VH-CDR2、該VH-CDR3、該VL-CDR1、該VL-CDR2、及該VH-CDR3包含下列所提出之序列：SEQ ID NO：45、46、47、48、49、及50；SEQ ID NO：51、46、52、48、49、及50；SEQ ID NO：53、54、55、56、57、及50；SEQ ID NO：53、58、55、56、57、及50；SEQ ID NO：59、54、60、56、57、及50；SEQ ID NO：61、62、63、64、65、及66；SEQ ID NO：67、68、69、70、71、及72；或SEQ ID NO：73、74、75、76、77、及78(根據Chothia之CDR)。

在一些實施例中，抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或其抗原結合片段包含包含VH-CDR1、VH-CDR2、及VH-CDR3之VH；及包含VL-CDR1、VL-CDR2、及第二VH-CDR3之VL；其中該VH-CDR1、該VH-CDR2、該VH- CDR3、該VL-CDR1、該VL-CDR2、及該VH-CDR3包含下列所提出之序列：SEQ ID NO：80、81、82、48、49、及12；SEQ ID NO：83、81、84、48、49、及12；SEQ ID NO：85、86、87、88、57、及20；SEQ ID NO：85、89、87、88、57、及20；SEQ ID NO：90、91、92、88、57、及20；SEQ ID NO：93、94、95、96、65、及30；SEQ ID NO：97、98、99、100、71、及36；或SEQ ID NO：101、102、103、104、77、及42(根據IMGT之CDR)。

在一些實施例中，抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或其抗原結合片段包含包含VH-CDR1、VH-CDR2、及VH-CDR3之VH；及包含VL-CDR1、VL-CDR2、及第二VH-CDR3之VL；其中該VH-CDR1、該VH-CDR2、該VH-CDR3、該VL-CDR1、該VL-CDR2、及該VH-CDR3包含下列所提出之序列：SEQ ID NO：105、106、107、108、109、及50；SEQ ID NO：110、106、111、108、112、及50；SEQ ID NO：113、114、115、116、117、及50；SEQ ID NO：113、118、115、116、117、及50；SEQ ID NO：119、120、121、116、117、及50；SEQ ID NO：122、123、124、125、126、及66；SEQ ID NO：127、128、129、130、131、及72；或SEQ ID NO：132、133、134、135、136、及78(根據Honegger之CDR)。

在一些實施例中，抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或其抗原結合片段包含VH及VL，該VH及該VL包含分別與如選自下列所提出之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、或100%同一的胺基酸序列：SEQ ID NO：140及141；SEQ ID NO：142及143；SEQ ID NO：144及145； SEQ ID NO：146及147；SEQ ID NO：148及149；SEQ ID NO：150及147；SEQ ID NO：151及152；SEQ ID NO：153及154；SEQ ID NO：155及156。

增加血清半衰期的Fc突變

在一些實施例中，抗HIV gp120 CD4bs導向抗體之Fc區或Fc域包含促進抗結合分子之血清半衰期增加的胺基酸修飾。已描述增加抗體半衰期之突變。在一個實施例中，CD3靶向重鏈及HIV抗原靶向重鏈中之一或兩者的Fc區或Fc域包含位置252(EU編號)處之甲硫胺酸至酪胺酸取代、位置254(EU編號)處之絲胺酸至蘇胺酸取代、及位置256(EU編號)處之蘇胺酸至麩胺酸取代。參見例如美國專利第7,658,921號。相對於相同抗體的野生型版本，此類型的突變體(指稱為「YTE突變體」)展現增加四倍的半衰期(Dall’Acqua,et al.,J Biol Chem,281：23514-24(2006)；Robbie,et al.,Antimicrob Agents Chemotherap.,57(12)：6147-6153(2013))。在某些實施例中，CD3靶向重鏈及HIV抗原靶向重鏈中之一或兩者的Fc區或Fc域包含IgG恆定域，該IgG恆定域包含位置251至257、285至290、308至314、385至389、及428至436(EU編號)處之胺基酸殘基中之一、二、三、或更多個胺基酸取代。替代地，M428L及N434S(「LS」)取代可增加多特異性抗原結合分子之藥物動力學半衰期。在其他實施例中，CD3靶向重鏈及HIV抗原靶向重鏈中之一或兩者的Fc區或Fc域包含M428L及N434S取代(EU編號)。在其他實施例中，CD3靶向重鏈及HIV抗原靶向重鏈中之一或兩者的Fc區或Fc域包含T250Q及M428L(EU編號)突變。在其他實施例中，CD3靶向重鏈及HIV抗原靶向重鏈中之一或兩者的Fc區或Fc域包含H433K及N434F(EU編號)突變。

增強效應活性之Fc突變

在一些實施例中，抗HIV gp120 CD4bs導向抗體之Fc區或Fc域包含：轉譯後及/或胺基酸修飾，其增加效應活性，例如具有改善的FcγIIIa結合及增加的抗體依賴性細胞毒性(antibody-dependent cellular cytotoxicity,ADCC)。在一些實施例中，抗HIV gp120 CD4bs導向抗體之Fc區或Fc域包含Fc區中的DE修飾(即S239D及I332E，依EU編碼)。在一些實施例中，抗HIV gp120 CD4bs導向抗體之Fc區或Fc域包含Fc區中的DEL修飾(即S239D、I332E、及A330L，依EU編碼)。在一些實施例中，抗HIV gp120 CD4bs導向抗體之Fc區或Fc域包含Fc區中的DEA修飾(即S239D、I332E、及G236A，依EU編碼)。在一些實施例中，抗HIV gp120 CD4bs導向抗體之Fc區或Fc域包含Fc區中的DEAL修飾(即S239D、I332E、G236A、及A330L，依EU編碼)。參見例如美國專利第7,317,091號；第7,662,925號；第8,039,592號；第8,093,357號；第8,093,359號；第8,383,109號；第8,388,955號；第8,735,545號；第8,858,937號；第8,937,158號；第9,040,041號；第9,353,187號；第10,184,000號；及第10,584,176號。增加效應活性(例如，具有改善的FcγIIIa結合及增加的抗體依賴性細胞毒性(ADCC))的額外胺基酸修飾，其包括(不限於)(EU編號)：F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L；S298A/E333A/K334A；或L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A(在第一Fc域上)及D270E/K326D/A330M/K334E(在第二Fc域上)。增加C1q結合及補體依賴性細胞毒性(CDC)之胺基酸突變包括但不限於(EU編號)S267E/H268F/S324T或 K326W/E333S。增強效應活性之Fc區突變係綜述於例如Wang,et al.,Protein Cell(2018)9(1)：63-73；及Saunders,Front Immunol.(2019)10：1296。

在其他實施例中，抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或其抗原結合片段具有修飾的醣基化(例如，可在轉譯後或透過基因工程改造引入)。在一些實施例中，抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或其抗原結合片段係經去岩藻醣基化(例如，在該抗體或其抗原結合片段中存在的醣基化部位處)。大多數經核准之單株抗體係屬於IgG1同型，其中兩個N-連接雙觸角複合型寡醣係結合至Fc區。Fc區透過其與FcγR家族之白血球受體交互作用，來運用ADCC之效應功能。去岩藻醣基化單株抗體(afucosylated monoclonal antibody)係經工程改造而使得抗體Fc區中寡糖不具有任何岩藻糖單元的單株抗體。

在一些實施例中，如適當，抗HIV gp120 CD4bs導向抗體之Fc區或Fc域可包含轉譯後及/或胺基酸修飾以用於增加血清半衰期並增強效應活性。

4.二或更多種抗HIV抗體之組合療法

在某些實施例中，本揭露提供一種用於在人類對象中治療或預防HIV感染之方法，該人類對象有HIV感染、或處於有HIV感染之風險。該方法包含向人類對象投予治療有效量的抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段(如本文中所揭示)、或其醫藥組成物(與治療有效量的一或多種(例如，一、二、三、一或二、或一至三種)額外治療劑組合)。在一個實施例中，提供一種用於在人類對象中治療HIV感染之方法，該人類對象有該感染或處於有該感染之風險，該方法包含向該人類對象投予治療有效量的本文所揭示之一或多種抗體、或其醫藥上可接受之鹽(與治療有效量的一或多種(例如，一、二、三、一或二、或一至三種)額外治療劑組合)。

抗體組合療法

在一些實施例中，抗CD4bs抗體或其抗原結合片段係與第二抗HIV抗體共同投予。在一些實施例中，抗CD4bs抗體或其抗原結合片段係與第二抗HIV抗體共同投予，該第二抗HIV抗體結合至選自由下列所組成之群組的gp120之表位或區域：(i)第二可變環(V2)及/或Env三聚體尖端；(ii)CD4結合部位(CD4bs)；(iii)gp120/gp41界面；或(v)gp120之沉默面。廣效型中和抗體所結合之gp120之前述表位或區域係描述於例如McCoy,Retrovirology(2018)15：70；Sok and Burton,Nat Immunol.2018 19(11)：1179-1188；Possas,et al.,Expert Opin Ther Pat.2018 Jul；28(7)：551-560；及Stephenson and Barouch,Curr HIV/AIDS Rep(2016)13：31-37，其全文特此以引用方式併入本文中以達所有目的。

在一些實施例中，組合療法需要共同投予抗CD4bs抗體或其抗原結合片段與另一種抗HIV廣效型中和抗體或bNAb(即中和多種HIV-1病毒品系的中和抗體)。各種bNAb在所屬技術領域中係已知的，且可用於作為組合治療劑。使用額外說明性bNAb包括包含結合至選自由下列所組成之群組的gp120之表位或區域或與該表位或該區域競爭之VH及VL者：(i)第二可變環(V2)及/或Env三聚體尖端；(ii)CD4結合部位(CD4bs)；(iii)gp120/gp41界面；或(v)gp120之沉默面。

在一些實施例中，組合療法包括抗體，該抗體結合至第三可變環(V3)聚醣或高甘露糖斑中gp120之表位或區域，且與選自由下列所組成之群組的抗體之CDR及/或VH區及VL區競爭或包含該CDR及/或該VH區及該VL區：GS-9722(依帕韋單抗(elipovimab))、GS-9721、PGT-121、PGT-121.66、PGT-121.414、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、10-1074、10-1074-J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1、及VRC29.03。額外廣效型中和抗體，其結合至包含N332寡甘露糖聚醣之第三可變環(V3)及/或高甘露糖斑中gp120，且可用於本文中所述方法，該等額外廣效型中和抗體係描述於例如WO 2012/030904；WO 2014/063059；WO 2016/149698；WO 2017/106346；WO 2018/075564、WO 2018/125813；WO 2018/237148、WO 2019/226829、WO 2020/023827、WO2020/056145、及Kerwin,et al.,J Pharm Sci.2020 Jan；109(1)：233-246，其全文特此以引用方式併入本文中以達所有目的。與結合至該第三可變環(V3)聚醣或高甘露糖斑中gp120之表位或區域的抗體結合的方法可進一步包括判定該人類對象是否受表現包含下列胺基酸殘基之gp120之HIV感染之步驟，其中該等位置與殘基係參照SEQ ID NO：69：N332聚醣、D325、及T63；N332聚醣、D325、及L179；N332聚醣、D325、及T320；N332聚醣、D325、及H330；N332聚醣、D325、T63、及L179；N332聚醣、D325、T63、及T320；N332聚醣、D325、T63、及H330；N332聚醣、D325、L179、及T320；N332聚醣、D325、L179、及H330；N332聚醣、D325、T320、及H330；N332聚醣、D325、T63、T320、及H330；N332聚醣、D325、T63、L179、及T320；N332聚醣、D325、T63、L179、及 H330；N332聚醣、D325、L179、T320、及H330；或N332聚醣、D325、T63、L179、T320、及H330。在一些實施例中，該等方法包含識別受表現gp120之HIV或HIV群感染的對象，該gp120包含下列胺基酸殘基：N332聚醣、D325、及T63；N332聚醣、D325、及L179；N332聚醣、D325、及T320；或N332聚醣、D325、及H330。在一些實施例中，該等方法包含識別受表現gp120之HIV或HIV群感染的對象，該gp120包含下列胺基酸殘基：N332聚醣、D325、T63、及L179；N332聚醣、D325、T63、及T320；N332聚醣、D325、T63、及H330；N332聚醣、D325、L179、及T320；N332聚醣、D325、L179、及H330；或N332聚醣、D325、T320、及H330。在一些實施例中，該等方法包含識別受表現gp120之HIV或HIV群感染的對象，該gp120包含下列胺基酸殘基：N332聚醣、D325、L179、T320、及H330；N332聚醣、D325、T63、T320、及H330；N332聚醣、D325、T63、L179、及T320；或N332聚醣、D325、T63、L179、及H330。在一些實施例中，該等方法包含識別受表現gp120之HIV或HIV群感染的對象，該gp120包含下列胺基酸殘基：N332聚醣、D325、T63、及H330；N332聚醣、D325、T320、及H330；N332聚醣、D325、L179、T320、及H330；或N332聚醣、D325、T63、L179、T320、及H330。胺基酸殘基的位置係參照SEQ ID NO：3。

表C1至表C4提供靶向HIV gp120 V3聚醣區之抗體或抗原結合片段之互補決定區(CDR)之說明性序列，該等序列係有用於本文中所述方法。表D提供靶向HIV gp120 V3聚醣區之抗體或抗原結合片段之VH及VL之說明性序列，該等序列係有用於本文中所述方法。

在一些實施例中，抗HIV gp120 V3聚醣導向抗體或其抗原結合片段包含包含VH-CDR1、VH-CDR2、及VH-CDR3之VH；及包含VL-CDR1、VL-CDR2、及第二VH-CDR3之VL；其中該VH-CDR1、該VH-CDR2、該VH-CDR3、該VL-CDR1、該VL-CDR2、及該VH-CDR3包含下列所提出之序列：SEQ ID NO：160、161、162、163、164、及165；SEQ ID NO：160、166、162、163、164、及165；SEQ ID NO：167、168、169、170、164、及171；SEQ ID NO：167、172、173、170、164、及171；SEQ ID NO：174、175、176、177、178、及179；SEQ ID NO：174、175、180、177、178、及179；SEQ ID NO：181、182、183、184、185、及186；SEQ ID NO：187、188、189、190、191、及192；SEQ ID NO：193、194、195、196、197、及198；SEQ ID NO：199、200、201、202、203、及204；SEQ ID NO：199、205、206、207、203、及208；SEQ ID NO：209、201、211、212、213、及198；SEQ ID NO：214、200、215、212、203、及198；SEQ ID NO：216、217、218、221、222、及223；SEQ ID NO：224、225、226、227、228、及229；SEQ ID NO：230、231、232、233、234、及229；SEQ ID NO：235、236、237、238、239、及229；或SEQ ID NO：240、241、242、243、244、及245(根據Kabat之CDR)。

在一些實施例中，抗HIV gp120 V3聚醣導向抗體或其抗原結合片段包含包含VH-CDR1、VH-CDR2、及VH-CDR3之VH；及包含VL-CDR1、VL-CDR2、及第二VH-CDR3之VL；其中該VH-CDR1、該VH-CDR2、該VH-CDR3、該VL-CDR1、該VL-CDR2、及該VH-CDR3包含下列所提出之序列：SEQ ID NO：246、247、248、249、250、及251；SEQ ID NO：252、253、254、255、250、及256；SEQ ID NO：257、253、258、255、250、及256；SEQ ID NO：259、260、261、262、250、及263；SEQ ID NO：259、260、264、262、250、及263；SEQ ID NO：265、266、267、268、269、及270；SEQ ID NO：271、272、273、274、250、及275；SEQ ID NO：276、277、278、279、280、及281；SEQ ID NO：282、283、284、285、286、及281；SEQ ID NO：282、287、288、289、286、及290；SEQ ID NO：291、292、293、294、286、及281；SEQ ID NO：298、299、300、301、302、及303；SEQ ID NO：304、305、306、307、308、及309；SEQ ID NO：301、311、312、313、314、及309；SEQ ID NO：315、311、316、317、318、及309；或SEQ ID NO：319、320、321、322、323、及324(根據Chothia之CDR)。

在一些實施例中，抗HIV gp120 V3聚醣導向抗體或其抗原結合片段包含包含VH-CDR1、VH-CDR2、及VH-CDR3之VH；及包含VL-CDR1、VL-CDR2、及第二VH-CDR3之VL；其中該VH-CDR1、該VH-CDR2、該VH-CDR3、該VL-CDR1、該VL-CDR2、及該VH-CDR3包含下列所提出之序列：SEQ ID NO：325、326、327、328、250、及165；SEQ ID NO：329、330、331、332、250、及171；SEQ ID NO：329、330、333、332、250、及171；SEQ ID NO：334、335、336、332、250、及171；SEQ ID NO：337、338、339、340、250、及179；SEQ ID NO：342、343、344、345、269、及186；SEQ ID NO：346、347、348、349、250、及192；SEQ ID NO：350、351、352、353、280、及198；SEQ ID NO：354、355、356、357、286、及204；SEQ ID NO：354、358、359、360、286、及208；SEQ ID NO：361、362、363、364、295、198；SEQ ID NO：365、366、367、364、286、及198；SEQ ID NO：368、369、370、371、301、及223；SEQ ID NO：372、373、374、375、308、及229；SEQ ID NO：376、377、378、379、314、及229；SEQ ID NO：380、377、381、382、318、及229；或SEQ ID NO：383、384、385、386、323、及245(根據IMGT之CDR)。

在一些實施例中，抗HIV gp120 V3聚醣導向抗體或其抗原結合片段包含包含VH-CDR1、VH-CDR2、及VH-CDR3之VH；及包含VL-CDR1、VL-CDR2、及第二VH-CDR3之VL；其中該VH-CDR1、該VH-CDR2、該VH-CDR3、該VL-CDR1、該VL-CDR2、及該VH-CDR3包含下列所提出之序列：SEQ ID NO：390、391、392、249、393、及251；SEQ ID NO：390、394、392、249、393、及251；SEQ ID NO：395、396、397、255、393、及256；SEQ ID NO：398、399、400、255、393、及256；SEQ ID NO：401、402、403、262、404、及263；SEQ ID NO：401、402、405、262、404、及263；SEQ ID NO：406、407、408、268、409、及270；SEQ ID NO：410、411、412、274、413、及275；SEQ ID NO：414、415、416、279、417、及281；SEQ ID NO：418、419、420、285、421、及281；SEQ ID NO：418、422、423、289、421、及290；SEQ ID NO：424、425、426、294、427、及281；SEQ ID NO：430、431、432、301、433、及303；SEQ ID NO：434、435、436、437、438、及309；SEQ ID NO：439、440、441、442、443、及309；SEQ ID NO：444、445、446、447、448、及309；或SEQ ID NO：449、450、451、452、453、及324(根據Honegger之CDR)。

在一些實施例中，抗HIV gp120 V3聚醣導向抗體或其抗原結合片段包含VH及VL，該VH及該VL包含分別與如選自下列所提出之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、或100%同一的胺基酸序列：SEQ ID NO：455及456；SEQ ID NO：457及458；SEQ ID NO：457及459；SEQ ID NO：460及461；SEQ ID NO：462及463；SEQ ID NO：464及465；SEQ ID NO：466及467；SEQ ID NO：468及469；SEQ ID NO：470及471；SEQ ID NO：472及473；SEQ ID NO：474及475；SEQ ID NO：476及477；SEQ ID NO：478及479；SEQ ID NO：480及481；SEQ ID NO：482及483；SEQ ID NO：484及485；SEQ ID NO：486及487；SEQ ID NO：488及489；SEQ ID NO：490及491；SEQ ID NO：492及493；或SEQ ID NO：494及495。

在一些實施例中，組合療法包括抗體，該抗體結合至該第二可變環(V2)及/或Env三聚體尖端中gp120之表位或區域，且與CDR及/或選自由下列所組成之群組的抗體之VH區及VL區競爭或包含該CDR及/或該VH區及該VL區：PG9、PG16、PGC14、PGG14、PGT-142、PGT-143、PGT-144、PGT-145、CH01、CH59、PGDM1400、CAP256、CAP256-VRC26.08、CAP256-VRC26.09、CAP256-VRC26.25、PCT64-24E、及VRC38.01。

在一些實施例中，組合療法包括抗體，該抗體結合至gp120/gp41界面中gp120之表位或區域，且與選自由下列所組成之群組的抗體之CDR及/或VH區及VL區競爭或包含該CDR及/或該VH區及該VL區：PGT-151、CAP248-2B、35O22、8ANC195、ACS202、VRC34、及VRC34.01。

在一些實施例中，組合療法包括抗體，該抗體結合至gp120沉默面之表位或區域，且與下列競爭或包含下列：抗體VRC-PG05之第二VH及VL區。

在一些實施例中，組合療法包括抗體，該抗體結合至近膜區(MPER)中gp41之表位或區域，且與選自由下列所組成之群組的抗體之第二VH及VL區競爭或包含該等第二VH及VL區：10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、4E10、DH511.11P、2F5、7b2、及LN01。在一些實施例中，組合療法包括抗體，該抗體結合至KLIC(如SEQ ID NO：496所揭示之「KLIC」)(跨膜蛋白gp41之不可變部位)之表位或區域且與下列競爭或包含下列：來自殖株3人類單株抗體(Clone 3 human monoclonal antibody,Cl3hmAb)(Protheragen)之第二VH及VL區。參見例如Vanini,et al.,AIDS.(1993)7(2)：167-74。

在一些實施例中，組合療法包括抗體，該抗體結合至gp41融合肽之表位或區域，且與下列競爭或包含下列：選自由VRC34及ACS202所組成之群組的抗體之第二VH及VL區。

在一些實施例中，組合療法包括結合至HIV抗原的多特異性(例如，雙特異性、或三特異性)抗體。HIV雙特異性抗體及三特異性抗體之實例包括：MGD014、B12BiTe、BiIA-SG、TMB-雙特異性、SAR-441236、VRC-01/PGDM-1400/10E8v4、10E8.4/iMab、及10E8v4/PGT121-VRC01。

在投予之前，可改良bNAb，以具有增強的類似藥物性質、降低的免疫原性、增強的ADCC、及合適的藥物動力學性質。此類抗體顯示會結合至病毒體或感染細胞表面上所表現的HIV套膜醣蛋白，並介導病毒的直接中和以及此等細胞的有效NK、單核球、及PBMC殺滅。此性質允許抗體藉由中和病毒來治療HIV感染，且亦殺滅並消除感染個體中的潛伏HIV感染細胞，可能導致HIV的完全治癒(sterilizing cure)。

在各種實施例中，在組合抗HIV抗體療法中投予的所有抗體可具有增加血清半衰期及/或增強效應活性的Fc及/或轉譯後修飾(如上所述)。

在各種實施例中，抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段，及經可選地組合之bNAb可體內遞送，例如在體內由經投予之mRNA或經工程改造之B細胞表現。體內遞送的bNAb之實例包括AAV8-VRC07；編碼抗HIV抗體VRC01的mRNA；及編碼3BNC117的經工程改造之B細胞(Hartweger et al,J.Exp.Med.2019,1301)。

5.與其他抗HIV治療劑之組合療法

在某些實施例中，提供一種用於在人類中治療或預防HIV感染之方法，該人類有該感染或處於有該感染之風險，其包含向該人類投予治療有效量的如本文中所揭示之抗HIV gp120 CD4bs抗體或抗原結合片段(與治療有效量的一或多種(例如，一、二、三、一或二、或一至三種)額外治療劑組合)。在一個實施例中，提供一種用於在人類中治療HIV感染之方法，該人類有該感染或處於有該感染之風險，其包含向該人類投予治療有效量的如本文中所揭示之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段(與治療有效量的一或多種(例如，一、二、三、一或二、或一至三種)額外治療劑組合)。

在一個實施例中，提供醫藥組成物，其包含如本文中所揭示之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段(與治療有效量的一或多種(例如，一、二、三、一或二、或一至三種)額外治療劑組合)、以及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、或賦形劑。

在某些實施例中，提供用於治療HIV感染之方法，其包含向有需要之患者投予治療有效量的如本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或其抗原結合片段(與治療有效量的一或多種額外治療劑組合，該等額外治療劑係適用於治療HIV感染)。

在某些實施例中，抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或其抗原結合片段係與一、二、三、四、或更多種額外治療劑組合。在某些實施例中，抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或其抗原結合片段係與二種額外治療劑組合。在其他實施例中，抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或其抗原結合片段係與三種額外治療劑組合。在進一步實施例中，抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或其抗原結合片段係與四種額外治療劑組合。一、二、三、四、或更多種額外治療劑可係不同治療劑，其選自相同類治療劑(例如，一或多種抗HIV廣效型中和抗體)，而且/或者其等可選自不同類別的治療劑。

HIV組合療法之投予

在某些實施例中，抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或其抗原結合片段(如本文中所述)係與一或多種額外治療劑共同投予。共同投予本文中所揭示之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段與一或多種額外治療劑大致上係指同時或依序投予本文中所揭示之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段及一或多種額外治療劑，以使得治療有效量的本文中所揭示之該抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段及該一或多種額外治療劑皆存在於患者身體中。當依序投予時，該組合可以二或更多次投予來投予。

共同投予包括：並行投予以及投予單位劑量的抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或其抗原結合片段(如本文中所述)，其係在投予單位劑量的一或多種額外治療劑之前或之後。例如，可在投予一或多種額外治療劑的幾秒、幾分鐘、幾小時、或幾天內，投予如本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，先投予單位劑量的本文中所揭示之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段，接著在幾秒、幾分鐘、幾小時、或幾天內投予單位劑量的一或多種額外治療劑。替代地，先投予投予單位劑量的一或多種額外治療劑，接著在幾秒、幾分鐘、幾小時、或幾天內投予單位劑量的本文中所揭示之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段。在其他實施例中，先投予單位劑量的本文中所揭示之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段，接著在經過幾小時(例如，1至12小時、1至24小時、1至36小時、1至48小時、1至60小時、1至72小時)的一段時間後投予單位劑量的一或多種額外治療劑。在又其他實施例中，先投予單位劑量的一或多種額外治療劑，接著在經過幾小時(例如，1至12小時、1至24小時、1至36小時、1至48小時、1至60小時、1至72小時)的一段時間後投予單位劑量的本文中所揭示之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段。

在某些實施例中，本文中所揭示之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與一或多種額外治療劑，以用於同時投予至患者之單位式劑型(unitary dosage form)組合，例如以用於口服、靜脈內、肌內、或皮下投予之固體、液體、或懸浮液劑型組合。

在某些實施例中，抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係調配為液體溶液或懸浮液，該液體溶液或懸浮液可選地含有有用於治療 HIV的一或多種其他化合物。在某些實施例中，液體溶液或懸浮液可含有另一種用於治療HIV之活性成分，該活性成分係諸如HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化性部位(或異位)的整合酶抑制劑、藥物動力學增強劑、及其組合。

在某些實施例中，此類液體溶液或懸浮液係適用於每天一次、每週一次(即QW)、兩週一次(即每隔一週一次、或每兩週一次或Q2W)、每月一次(即QM)或兩個月給藥一次(即每隔一個月一次、或每兩個月一次或Q2M)的給藥或投予間隔。在一些實施例中，抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係投予每天一次、每週一次(即QW)、兩週一次(即每隔一週一次、或每兩週一次或Q2W)、每月一次(即QM)、兩個月給藥一次(即每隔一個月一次、或每兩個月一次或Q2M)、每三個月一次(即Q3M)、每四個月一次(即Q4M)。

HIV組合療法

在上述實施例中，額外治療劑可係抗HIV劑。HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化性部位(或異位)的整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、HIV殼體抑制劑、核殼體蛋白7(nucleocapsid protein 7,NCp7)抑制劑、HIV Tat或Rev抑制劑、Tat-TAR-P-TEFb的抑制劑、免疫調節劑(例如免疫刺激劑)、免疫治療劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體藥物接合物、基因調節劑、基因編輯器(gene editor)(諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、歸巢(homing)核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、細胞療法(諸如嵌合抗原受體T細胞、CAR-T、及經工程改造之T細胞受體、TCR-T、自體T細胞療法、經工程改造之B細胞、NK細胞)、潛伏逆轉劑、基於免疫之療法、磷脂酸肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質雙硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、脂肪酸合成酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚化拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、TNF α配體抑制劑、HIV Nef抑制劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶3(MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白1調節劑、HIV核醣核酸酶H抑制劑、IFN拮抗劑、逆週期蛋白(retrocyclin)調節劑、CD3拮抗劑、CDK-4抑制劑、CDK-6抑制劑、CDK-9抑制劑、細胞色素P450 3抑制劑、CXCR4調節劑、樹突ICAM-3攫取非整合素(grabbing nonintegrin)1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛蛋白連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、週期蛋白依賴性激酶抑制劑、HPK1(MAP4K1)抑制劑、蛋白前驅體轉換酶(proprotein convertase)PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑、反轉錄酶誘發錯合物(priming complex)抑制劑、G6PD及NADH氧化酶抑制劑、mTOR複合物1抑制劑、mTOR複合物2抑制劑、P-醣蛋白調節劑、RNA聚合酶調節劑、TAT蛋白抑制劑、脯胺醯基內肽酶抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法、HIV疫苗、抗HIV肽、及其組合。

在一些實施例中，額外治療劑係選自由下列所組成之群組：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化性部位(或異位)的整合酶抑制劑、HIV進入(融合)抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏逆轉劑、HIV殼體抑制劑、HIV Tat或Rev抑制劑、免疫調節劑(例如免疫刺激劑)、免疫治療劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體、及雙特異性抗體、及「類抗體」治療蛋白、以及其組合。

在一些實施例中，(多種)額外治療劑係選自HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV殼體抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、Nef抑制劑、潛伏逆轉劑、HIV bNAb、TLR7、TLR8、及/或TLR9的促效劑、HIV疫苗、細胞介素、免疫檢查點抑制劑、FLT3配體、招募T細胞及NK細胞的雙特異性抗體、靶向HIV抗原的嵌合T細胞受體、藥物動力學增強劑、及用於治療HIV的其他藥物、及其組合。

在一些實施例中，(多種)額外治療劑係選自德羅格韋(dolutegravir)、卡博特韋(cabotegravir)、伊司他韋(islatravir)、達如那韋(darunavir)、比特拉韋(bictegravir)、艾法韋林(elsulfavirine)、利匹韋林(rilpivirine)、及利那卡帕韋(lenacapavir)、及其組合。

在一些實施例中，(多種)額外治療劑係選自德羅格韋(dolutegravir)、卡博特韋(cabotegravir)、伊司他韋(islatravir)、達如那韋(darunavir)、比特拉韋(bictegravir)、艾法韋林(elsulfavirine)、利匹韋林(rilpivirine)、及利那卡帕韋(lenacapavir)。

HIV組合藥物

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與一、二、三、四、或更多種額外抗HIV治療劑組合。可組合的抗HIV治療劑之實例包括但(不限於)ATRIPLA®(依法韋侖(efavirenz)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱(emtricitabine))；COMPLERA®(EVIPLERA®；利匹韋林(rilpivirine)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱)；STRIBILD®(埃替格韋(elvitegravir)、考比司特(cobicistat)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱)；TRUVADA®(富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；TDF+FTC)；DESCOVY®(替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱)；ODEFSEY®(替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、及利匹韋林)；GENVOYA®(替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比司特、及埃替格韋)；達如那韋(darunavir)、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、及考比司特；依法韋侖(efavirenz)、拉米夫定(lamivudine)、及富馬酸替諾福韋二吡呋酯；拉米夫定及富馬酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋及拉米夫定；替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱；半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱；半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、及利匹韋林；半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比司特、及埃替格韋；替諾福韋類似物；COMBIVIR^®(齊多夫定(zidovudine)及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM^®(LIVEXA®；硫酸阿巴卡韋(abacavir sulfate)及拉米夫定；AZT+3TC)；KALETRA^®(ALUVIA^®；洛匹那韋(lopinavir)及利托那韋(ritonavir))；TRIUMEQ®(德羅格韋(dolutegravir)、阿巴卡韋(abacavir)、及拉米夫定)；BIKTARVY^®(比特拉韋(bictegravir)+恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺)、DOVATO^®(德羅格韋+拉米夫定)、TRIZIVIR^®(硫酸阿巴卡韋、齊多夫定、及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿扎那韋(atazanavir)及考比司特；硫酸阿扎那韋及考比司特；硫酸阿扎那韋及利托那韋；達如那韋及考比司特；德羅格韋及利匹韋林；德羅格韋及鹽酸利匹韋林；德羅格韋、硫酸阿巴卡韋、及拉米夫定；拉米夫定、奈韋拉平(nevirapine)、及齊多夫定；雷特格韋(raltegravir)及拉米夫定；多拉韋林(doravirine)、拉米夫定、及富馬酸替諾福韋二吡呋酯；多拉韋林、拉米夫定、及替諾福韋二吡呋酯；德羅格韋+拉米夫定、拉米夫定+阿巴卡韋+齊多夫定、拉米夫定+阿巴卡韋、拉米夫定+富馬酸替諾福韋二吡呋酯、拉米夫定+齊多夫定+奈韋拉平、洛匹那韋+利托那韋、洛匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定、洛匹那韋+利托那韋+齊多夫定+拉米夫定、替諾福韋+拉米夫定、及富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱+鹽酸利匹韋林、洛匹那韋、利托那韋、齊多夫定、洛匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定、及拉米夫定；卡博特韋(cabotegravir)+利匹韋林；3-BNC117+艾博韋泰(albuvirtide)、elpida(艾法韋林(elsulfavirine)；VM-1500；VM-1500A、利那卡帕韋(lenacapavir)+伊司他韋(islatravir)(口服、注射型)、及雙重目標HIV-1反轉錄酶/核殼體蛋白7抑制劑。

其他HIV藥物

可與本揭露藥劑組合的用於治療HIV的其他藥物之實例包括阿司尼格瑞C(aspernigrin C)、乙醯嗎喃(acemannan)、阿拉泊韋(alisporivir)、BanLec、去鐵酮(deferiprone)、格瑪木因(Gamimune)、米特法林(metenkefalin)、納曲酮(naltrexone)、普拉斯汀(Prolastin)、REP 9、RPI-MN、VSSP、H1病毒性、SB-728-T、1,5-二咖啡醯奎寧酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基因療法、MazF基因療法、BlockAide、貝韋瑞特(bevirimat)衍生物、ABX-464、AG-1105、APH-0812、苔蘚蟲素(bryostatin)類似物、BIT-225、BRII-732、BRII-778、CYT-107、CS-TATI-1、氟-β-D-阿拉伯糖核酸(FANA)修飾之反義寡核苷酸、FX-101、格里菲斯辛(griffithsin)、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、羥氯喹(hydroxychloroquine)、IMB-10035、IMO-3100、IND-02、JL-18008、LADAVRU、MK-1376、MK-2048、MK-4250、MK-8507、MK-8558、MK-8591(伊司他韋(islatravir))、NOV-205、OB-002H、ODE-Bn-TFV、M1-TFV、PA-1050040(PA-040)、PC-707、PGN-007、QF-036、S-648414、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、DIACC-1010、Fasnall、Immuglo、2-CLIPS肽、HRF-4467、血小板反應蛋白(thrombospondin)類似物、TBL-1004HI、VG-1177、xl-081、AVI-CO-004、rfhSP-D、[18F]-MC-225、URMC-099-C、RES-529、維狄奈索(Verdinexor)、IMC-M113V、IML-106、抗病毒fc接合物(AVC)、VIR-576、尼帕莫韋(nipamovir)、Covimro、及ABBV-1882。

HIV蛋白酶抑制劑

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與HIV蛋白酶抑制劑組合。HIV蛋白酶抑制劑之實例包括安普那韋(amprenavir)、阿扎那韋、貝卡那韋(brecanavir)、達如那韋(darunavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、福沙那韋鈣、茚地那韋(indinavir)、硫酸茚地那韋、洛匹那韋(lopinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、甲磺酸奈非那韋、利托那韋 (ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)、甲磺酸沙奎那韋、替拉那韋(tipranavir)、ASC-09+利托那韋、AEBL-2、DG-17、GS-1156、TMB-657(PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607、GRL-02031、及TMC-310911。HIV蛋白酶抑制劑之額外實例係描述於例如美國專利第10,294,234號及美國專利公開案第US2020030327號及第US2019210978號。

HIV核醣核酸酶H抑制劑

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與HIV核醣核酸酶H抑制劑組合。可組合的HIV核醣核酸酶H抑制劑之實例包括NSC-727447。

HIV Nef抑制劑

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與HIV Nef抑制劑組合。可組合的HIV Nef抑制劑之實例包括FP-1。

HIV反轉錄酶抑制劑

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與非核苷或非核苷酸抑制劑組合。HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑之實例包括達匹韋林(dapivirine)、地拉韋定(delavirdine)、甲磺酸地拉韋定、多拉韋林(doravirine)、依法韋侖、依曲韋林(etravirine)、香菇多醣(lentinan)、奈韋拉平(nevirapine)、利匹韋林(rilpivirine)、ACC-007、ACC-008、 AIC-292、F-18、KM-023、PC-1005、M1-TFV、M2-TFV、VM-1500A-LAI、PF-3450074、艾法韋林(elsulfavirine)(持續釋放型口服HIV感染)、多拉韋林+伊司他韋(islatravir)(固定劑量組合/口服錠劑配方，HIV-1感染)、艾法韋林(elsulfavirine)(長效注射型奈米懸浮液，HIV感染)、及艾法韋林(VM-1500)。

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與HIV核苷或核苷酸抑制劑組合。HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑之實例包括阿德福韋(adefovir)、阿德福韋二匹伏酯(adefovir dipivoxil)、阿茲夫定(azvudine)、恩曲他濱、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋十八基環氧乙烷酯(AGX-1009)、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯、VIDEX®及VIDEX EC®(去羥肌苷(didanosine)，ddl)、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、阿洛夫定、阿立他濱(apricitabine)、森薩烏定(censavudine)、去羥肌苷、艾夫他濱(elvucitabine)、費替那韋(festinavir)、磷夫定酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、達匹韋林、多拉韋林、依曲韋林、OCR-5753、乳清酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil orotate)、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、拉米夫定、福斯非茲(phosphazid)、司他夫定(stavudine)、紮西他濱(zalcitabine)、齊多夫定(zidovudine)、羅瓦福韋艾他拉酚胺(rovafovir etalafenamide)(GS-9131)、GS-9148、MK-8504、伊司他韋、MK-8583、VM-2500、及KP-1461。HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑之額外實例包括(不限於)美國專利公開案第US2002119443號、第US2007049754號、第US2013065856號、第US2013090473號、第US2014221356號、第US2016250215 號、第US2016237062號、第US2016251347號；及國際申請案第WO04096286號。

HIV整合酶抑制劑

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與HIV整合酶抑制劑組合。HIV整合酶抑制劑之實例包括埃替格韋(elvitegravir)、埃替格韋(延續釋放微膠囊)、薑黃素(curcumin)、薑黃素衍生物、菊苣酸(chicoric acid)、菊苣酸之衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖啡醯奎寧酸之衍生物、金精三羧酸(aurintricarboxylic acid)、金精三羧酸之衍生物、咖啡酸苯乙酯(caffeic acid phenethyl ester)、咖啡酸苯乙酯之衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、酪胺酸磷酸化抑制劑之衍生物、槲皮素(quercetin)、槲皮素之衍生物、雷特格韋(raltegravir)、聚乙二醇化雷特格韋(PEGylated raltegravir)、德羅格韋(dolutegravir)、JTK-351、比特拉韋(bictegravir)、AVX-15567、卡博特韋(cabotegravir)(長效注射型)、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶LEDGF抑制劑、萊德金(ledgin)、M-522、M-532、MK-0536、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T-169、STP-0404、VM-3500、XVIR-110、ACC-017、及卡博特韋(cabotegravir)。

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與HIV非催化性部位或異位的整合酶抑制劑(NCINI)組合。HIV非催化性部位(或異位)的整合酶抑制劑(NCINI)之實例包括(不限於)CX-05045、CX-05168、及CX-14442。

殼體抑制劑

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與殼體抑制劑組合。可與本揭露藥劑組合的殼體抑制劑之實例包括殼體聚合抑制劑或殼體破壞化合物、HIV核殼體p7(Ncp7)抑制劑諸如偶氮雙甲醯胺、HIV p24殼體蛋白抑制劑、利那卡帕韋(lenacapavir)(GS-6207)、GS-CA1、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301、及AVI-CAN1-15系列、PF-3450074，以及描述於國際專利公開案第WO 2019/087016號、及美國專利公開案第US2014/0221356號、第US2016/0016973號、第US2018/0051005號、第US2016/0108030號中的化合物。

HIV病毒感染因子抑制劑

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與HIV病毒感染因子(viral infectivity factor)抑制劑組合。HIV病毒感染因子抑制劑之實例包括2-胺基-N-(2-甲氧苯基)-6-((4-硝基苯基)硫基)苯甲醯胺衍生物及Irino-L。

HIV進入抑制劑

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與HIV進入抑制劑組合。HIV進入(融合)抑制劑之實例包括AAR-501、LBT-5001、賽尼克韋羅(cenicriviroc)、CCR5抑制劑、gp41抑制劑、CD4附接抑制劑、gp120抑制劑、gp160抑制劑、及CXCR4抑制劑。

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與CCR5抑制劑組合。CCR5抑制劑之實例包括阿拉韋羅(aplaviroc)、維克韋羅(vicriviroc)、馬拉維洛(maraviroc)、馬拉維洛(長效注射型奈米乳液)、賽尼克韋羅(cenicriviroc)、來羅利單抗(leronlimab)(PRO-140)、阿達他韋(adaptavir)(RAP-101)、尼非韋羅(nifeviroc)(TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5雙特異性抗體、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680、塞拉維諾(thioraviroc)、及vMIP(Haimipu)。

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與CXCR4抑制劑組合。CXCR4抑制劑之實例包括普樂沙福(plerixafor)、ALT-1188、N15肽、及vMIP(Haimipu)。

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與gp41抑制劑組合。gp41抑制劑之實例包括：艾博韋泰(albuvirtide)、恩夫韋地(enfuvirtide)、格里菲斯辛(griffithsin)(gp41/gp120/gp160抑制劑)、BMS-986197、生物較佳的恩夫韋地、生物相似的恩夫韋地、HIV-1融合抑制劑(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、CPT-31、Cl3hmAb、利普韋泰(lipuvirtide)、PIE-12三聚體、及西夫韋地(sifuvirtide)。

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與CD4附接抑制劑組合。CD4附接抑制劑之實例包括伊巴利珠單抗(ibalizumab)及CADA類似物。

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與gp120抑制劑組合。gp120抑制劑之實例包括抗HIV殺微生物劑、Radha-108(瑞賽特爾(receptol))3B3-PE38、BMS818251、BanLec、基於膨土之奈米藥物、三木甲胺福斯他韋(fostemsavir tromethamine)、IQP-0831、VVX-004、及BMS-663068。

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與gp160抑制劑組合。可組合的gp160抑制劑之實例包括防己醇靈(fangchinoline)。

HIV成熟抑制劑

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與HIV成熟抑制劑組合。HIV成熟抑制劑之實例包括BMS-955176、GSK-3640254、及GSK-2838232。

潛伏逆轉劑

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與HIV潛伏逆轉劑組合。可與本文中所述之一或多種多特異性抗原結合分子組合的潛伏逆轉劑之實例包括IL-15受體促效劑(例如，ALT-803；介白素15/Fc融合蛋白(例如，XmAb24306)；重組介白素15(例如，AM0015、NIZ-985)；聚乙二醇化IL-15(例如，NKTR-255))；類鐸受體(TLR)促效劑(包括TLR7促效劑，例如GS-9620；及TLR8促效劑，例如賽甘莫德(selgantolimod)(GS-9688))、組蛋白去乙醯酶(histone deacetylase,HDAC)抑制劑、蛋白酶體抑制劑(諸如硼替佐米(velcade))、蛋白激酶C(PKC)活化劑、Smyd2抑制劑、BET-溴域4(BET-bromodomain 4,BRD4)抑制劑(例如，諸如ZL-0580、阿帕貝龍(apabetalone))、離子黴素(ionomycin)、IAP拮抗劑(細胞凋亡蛋白的抑制劑，諸如APG-1387、LBW-242)、SMAC模擬物(包括TL32711、LCL161、GDC-0917、HGS1029、AT-406)、Debio-1143、PMA、SAHA(環庚烷異羥肟酸(suberanilohydroxamic acid)、或1,8-辛二醯基(suberoyl)、醯胺苯、及羥肟酸(hydroxamic acid))、NIZ-985、IL-15調節抗體、(包括IL-15、IL-15融合蛋白、及L-15受體促效劑，例如ALT-803)、JQ1、雙硫侖(disulfiram)、兩性黴素B、及泛蛋白(諸如拉格唑拉(largazole)類似物)、APH-0812、及GSK-343。HDAC抑制劑之實例包括羅米地辛(romidepsin)、伏立諾他(vorinostat)、及帕比司他(panobinostat)。PKC活化劑之實例包括：吲哚內醯胺(indolactam)、普羅斯左汀(prostratin)、英格諾爾B(ingenol B)、及DAG-內酯。

類鐸受體(TLR)促效劑

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與類鐸受體(toll-like receptor,TLR)的促效劑組合，該類鐸受體係例如下列的促效劑：TLR1(NCBI Gene ID：7096)、TLR2(NCBI Gene ID：7097)、TLR3(NCBI Gene ID：7098)、TLR4(NCBI Gene ID：7099)、TLR5(NCBI Gene ID：7100)、TLR6(NCBI Gene ID：10333)、TLR7(NCBI Gene ID：51284)、TLR8(NCBI Gene ID：51311)、TLR9(NCBI Gene ID：54106)、及/或TLR10(NCBI Gene ID：81793)。

可與本文中所述之一或多種多特異性抗原結合分子共同投予或組合的實例TLR7促效劑包括(不限於)AL-034、DSP-0509、GS-9620(維沙莫德(vesatolimod))、維沙莫德類似物、LHC-165、TMX-101(咪喹莫特 (imiquimod))、GSK-2245035、雷西莫特(resiquimod)、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7854、RG-7795，以及下列所揭示之化合物：US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(Gilead Sciences)、US20090047249(Gilead Sciences)、US2010143301(Gilead Sciences)、US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)、及US20130251673(Novira Therapeutics)。

可共同投予的TLR7/TLR8促效劑係NKTR-262、特拉莫德(telratolimod)、及BDB-001。

可與本文中所述之一或多種多特異性抗原結合分子共同投予或組合的實例TLR8促效劑包括(不限於)E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫德(motolimod)、雷西莫特(resiquimod)、賽甘莫德(selgantolimod)(GS-9688)、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052，以及下列所揭示之化合物：US2017071944(Gilead Sciences)、US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)、及US20130251673(Novira Therapeutics)。

可共同投予之實例TLR9促效劑包括(不限於)AST-008、庫比莫德(cobitolimod)、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫德(litenimod)、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫德(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、勒托莫德(lefitolimod)(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索莫德(tilsotolimod)、及PUL-042。TLR3促效劑之實例包括：瑞他立德(rintatolimod)、聚ICLC、RIBOXXON®、阿伯辛(Apoxxim)、RIBOXXIM®、IPH-33、MCT-465、MCT-475、及ND-1.1。TLR4促效劑之實例包括：G-100及GSK-1795091。

組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與組蛋白去乙醯酶的抑制劑組合，該組蛋白去乙醯酶係例如組蛋白去乙醯酶1、組蛋白去乙醯酶9(HDAC9、HD7、HD7b、HD9、HDAC、HDAC7、HDAC7B、HDAC9B、HDAC9FL、HDRP、MITR；基因 ID：9734)。HDAC抑制劑之實例包括(不限於)阿貝司他(abexinostat)、ACY-241、AR-42、BEBT-908、貝林司他(belinostat)、CKD-581、CS-055(HBI-8000)、CT-101、CUDC-907(非米斯他(fimepinostat))、恩替司他(entinostat)、吉維司他(givinostat)、莫西司他(mocetinostat)、帕比司他(panobinostat)、普西司他(pracinostat)、奎司司他(quisinostat)(JNJ-26481585)、瑞米司他(resminostat)、利科司他(ricolinostat)、羅米地辛(romidepsin)、SHP-141、TMB-ADC、丙戊酸(valproic acid)(VAL-001)、伏立諾他(vorinostat)、氮芥(tinostamustine)、瑞米替諾司他(remetinostat)、及恩替諾特(entinostat)。

細胞色素P450 3抑制劑

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與細胞色素P450 3抑制劑組合。細胞色素P450 3抑制劑之實例包括(不限於)美國專利第7,939,553號中所述者。

RNA聚合酶調節劑

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與RNA聚合酶調節劑組合。RNA聚合酶調節劑之實例包括(不限於)美國專利第10,065,958號及第8,008,264號中所述者。

週期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)抑制劑或拮抗劑

在某些實施例中，本文中所述之抗gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與週期蛋白依賴性激酶(CDK)的抑制劑或拮抗劑組合，該週期蛋白依賴性激酶係例如週期蛋白依賴性激酶4(CDK4；NCBI基因ID：1019)、週期蛋白依賴性激酶6(CDK6；NCBI基因ID：1021)、週期蛋白依賴性激酶9(CDK9；NCBI基因ID：1025)。在一些實施例中，CDK4/CDK6/CDK9抑制劑或拮抗劑係選自由VS2-370所組成之群組。

干擾素基因刺激物(stimulator of interferon gene,STING)促效劑

在一些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與干擾素基因刺激物(STING)組合。在一些實施例中，STING受體促效劑或活化劑係選自由下列所組成之群組：ADU-S100(MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、5,6-二甲基口山酮-4-乙酸(DMXAA)、環GAMP(cGAMP)、及環二AMP。

RIG-I促效劑

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與DExD/H-box解旋酶58(DDX58；亦稱RIG-I、RIG1、RIGI、RLR-1、SGMRT2；NCBI基因ID：23586)的促效劑組合。在一些實施例中，本文中所述之藥劑係與下列組合：RIG-I調節劑，諸如RGT-100；或NOD2調節劑，諸如SB-9200(亦稱GS 9992；易納索普(inarigivir))；及IR-103。說明性RIG-I促效劑係KIN1148(Hemann,et al.,J Immunol May 1,2016,196(1 Supplement)76.1所述)。額外RIG-I促效劑係描述於例如Elion,et al., Cancer Res.(2018)78(21)：6183-6195；及Liu,et al.,J Virol.(2016)90(20)：9406-19。RIG-I促效劑可購自例如Invivogen(invivogen.com)。

LAG-3及TIM-3抑制劑

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與下列組合：抗TIM-3(亦稱A型肝炎病毒細胞受體2抗體(HAVCR2；NCBI基因ID：84868))，諸如TSR-022、LY-3321367、MBG-453、INCAGN-2390。在一些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與下列組合：抗體LAG-3(淋巴球活化)(NCBI基因ID：3902)抗體，諸如瑞拉單抗(relatlimab)(ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767、INCAGN2385。

基於免疫之療法

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與基於免疫之療法組合。基於免疫之療法之實例包括類鐸受體(toll-like receptor,TLR)調節劑，諸如TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12、及TLR13；計畫性細胞死亡蛋白1(PD-1)調節劑；計畫性細胞死亡配體1(PD-L1)調節劑；IL-15調節劑(例如IL-15受體促效劑(例如ALT-803；介白素15/Fc融合蛋白(例如，XmAb24306)；重組介白素15(例如，AM0015、NIZ-985)；聚乙二醇化IL-15(例如，NKTR-255))；DermaVir；介白素7；plaquenil(羥基氯喹)；普留淨(proleukin)(阿地介白素(aldesleukin)，IL-2)；干擾素α；干擾素α-2b；干擾素α-n3；聚乙二醇化干擾素α；干擾素γ；羥基脲；黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil,MPA)及其酯衍生物黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil,MMF)；利巴威林(ribavirin)；聚合物聚乙烯亞胺(polymer polyethyleneimine,PEI)；gepon；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107、normferon、聚乙二醇干擾素α-2a、聚乙二醇干擾素α-2b、RPI-MN、STING調節劑、RIG-I調節劑、NOD2調節劑、SB-9200、及IR-103。

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與TLR促效劑組合。TLR促效劑之實例包括(不限於)維沙莫德(vesatolimod)(GS-9620)、勒托莫德(lefitolimod)、替索莫德(tilsotolimod)、瑞他立德(rintatolimod)、DSP-0509、AL-034、G-100、庫比莫德(cobitolimod)、AST-008、莫托莫德(motolimod)、GSK-1795091、GSK-2245035、VTX-1463、賽甘莫德(selgantolimod)(GS-9688)、LHC-165、BDB-001、RG-7854、特拉莫德(telratolimod)。

免疫檢查點受體蛋白調節劑

在各種實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與下列組合：抑制性免疫檢查點蛋白或受體的一或多種阻斷劑或抑制劑；及/或一或多種刺激性免疫檢查點蛋白或受體的一或多種刺激劑、活化劑、或促效劑。抑制性免疫檢查點的阻斷或抑制可正向調控T細胞或NK細胞活化，並預防感染細胞的免疫逃逸。刺激性免疫檢查點的活化或刺激可增強免疫檢查點抑制劑在感染治療劑中之效應。在各種實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調控T細胞反應(例如，Xu,et al.,J Exp Clin Cancer Res.(2018)37：110綜述)。在各種實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調控NK細胞反應(例如，Davis,et al.,Semin Immunol.(2017)31：64-75及Chiossone,et al.,Nat Rev Immunol.(2018)18(11)：671-688)。

可與本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段組合之免疫檢查點蛋白或受體之實例包括(不限於)CD27、CD70；CD40、CD40LG；CD47、CD48(SLAMF2)、含跨膜及免疫球蛋白域蛋白2(transmembrane and immunoglobulin domain containing 2)(TMIGD2、CD28H)、CD84(LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1(CD20)、CD244(SLAMF4)；CD276(B7H3)；含V-Set域之T細胞活化抑制劑1(VTCN1,B7H4)；V-set免疫調控受體(VSIR,B7H5,VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11(IGSF11,VSIG3)；自然殺手細胞毒性受體3配體1(NCR3LG1,B7H6)；HERV-H LTR關聯蛋白2(HERV-H LTR-associating 2)(HHLA2,B7H7)；可誘導型T細胞共刺激劑(ICOS,CD278)；可誘導型T細胞共刺激劑配體(ICOSLG,B7H2)；TNF受體超家族成員4(TNFRSF4,OX40)；TNF超家族成員4(TNFSF4,OX40L)；TNFRSF8(CD30)、TNFSF8(CD30L)；TNFRSF10A(CD261,DR4,TRAILR1)、TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF10B(CD262,DR5,TRAILR2)、TNFRSF10(TRAIL)；TNFRSF14(HVEM,CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B及T淋巴球相關蛋白(B and T lymphocyte associated,BTLA))；TNFRSF17(BCMA,CD269)、TNFSF13B(BAFF)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；MHC I類多肽相關序列A(MHC class I polypeptide-related sequence A,MICA)；MHC I類多肽相關序列B(MHC class I polypeptide-related sequence B,MICB)；CD274(CD274,PDL1,PD-L1)；計畫性細胞死亡蛋白1 (PDCD1,PD1,PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4(CTLA4,CD152)；CD80(B7-1)、CD28；連接蛋白(nectin)細胞黏附分子2(NECTIN2,CD112)；CD226(DNAM-1)；小兒麻痺病毒受體(poliovirus receptor,PVR)細胞黏附分子(PVR,CD155)；含PVR相關免疫球蛋白域蛋白(PVR related immunoglobulin domain containing)(PVRIG,CD112R)；具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains,TIGIT)；含T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域蛋白4(T cell immunoglobulin and mucin domain containing 4)(TIMD4；TIM4)；A型肝炎病毒細胞受體2(hepatitis A virus cellular receptor 2)(HAVCR2,TIMD3,TIM3)；半乳糖凝集素9(galectin 9,LGALS9)；淋巴球活化蛋白3(lymphocyte activating 3)(LAG3,CD223)；傳訊淋巴球活化分子家族成員1(SLAMF1,SLAM,CD150)；淋巴球抗原9(LY9,CD229,SLAMF3)；SLAM家族成員6(SLAMF6,CD352)；SLAM家族成員7(SLAMF7,CD319)；UL16結合蛋白1(ULBP1)；UL16結合蛋白2(ULBP2)；UL16結合蛋白3(ULBP3)；視網酸早期轉錄本1E(retinoic acid early transcript 1E)(RAET1E；ULBP4)；視網酸早期轉錄本1G(retinoic acid early transcript 1G)(RAET1G；ULBP5)；視網酸早期轉錄本1L(retinoic acid early transcript 1L)(RAET1L；ULBP6)；淋巴球活化蛋白3(lymphocyte activating 3)(CD223)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域及長胞質尾1(killer cell immunoglobulin like receptor,three Ig domains and long cytoplasmic tail 1)(KIR,CD158E1)；殺手細胞凝集素樣受體C1(killer cell lectin like receptor C1)(KLRC1,NKG2A,CD159A)；殺手細胞凝集素樣受體K1(killer cell lectin like receptor K1)(KLRK1,NKG2D,CD314)；殺手細胞凝集素樣受體C2(killer cell lectin like receptor C2)(KLRC2,CD159c,NKG2C)；殺手細胞凝集素樣受體C3(killer cell lectin like receptor C3)(KLRC3,NKG2E)；殺手細胞凝集素樣受體C4(killer cell lectin like receptor C4)(KLRC4,NKG2F)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域及長胞質尾1(killer cell immunoglobulin like receptor,two Ig domains and long cytoplasmic tail 1,KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域及長胞質尾2(killer cell immunoglobulin like receptor,two Ig domains and long cytoplasmic tail 2,KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域及長胞質尾3(killer cell immunoglobulin like receptor,two Ig domains and long cytoplasmic tail 3,KIR2DL3)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域及長胞質尾1(killer cell immunoglobulin like receptor,three Ig domains and long cytoplasmic tail 1,KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體D1(killer cell lectin like receptor D1)(KLRD1)；及造血前驅細胞激酶1(Hematopoietic Progenitor Kinase 1)(HPK1,MAP4K1)。

在各種實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與一或多種T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體的一或多種阻斷劑或抑制劑組合。說明性T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括(不限於)CD274(CD274,PDL1,PD-L1)；計畫性細胞死亡1配體2(programmed cell death 1 ligand 2)(PDCD1LG2,PD-L2,CD273)；計畫性細胞死亡蛋白1(PDCD1,PD1,PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4(CTLA4,CD152)；CD276(B7H3)；含V-Set域之T細胞活化抑制劑1(VTCN1,B7H4)；V-set免疫調控受體(VSIR,B7H5,VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11(IGSF11,VSIG3)；TNFRSF14(HVEM,CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B及T淋巴球相關蛋白(B and T lymphocyte associated,BTLA))；含PVR相關免疫球蛋白域蛋白(PVR related immunoglobulin domain containing)(PVRIG,CD112R)；具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains,TIGIT)；淋巴球活化蛋白3(lymphocyte activating 3)(LAG3,CD223)；A型肝炎病毒細胞受體2(hepatitis A virus cellular receptor 2)(HAVCR2,TIMD3,TIM3)；半乳糖凝集素9(galectin 9,LGALS9)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域及長胞質尾1(killer cell immunoglobulin like receptor,three Ig domains and long cytoplasmic tail 1)(KIR,CD158E1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域及長胞質尾1(killer cell immunoglobulin like receptor,two Ig domains and long cytoplasmic tail 1,KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域及長胞質尾2(killer cell immunoglobulin like receptor,two Ig domains and long cytoplasmic tail 2,KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域及長胞質尾3(killer cell immunoglobulin like receptor,two Ig domains and long cytoplasmic tail 3,KIR2DL3)；及殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域及長胞質尾1(KIR3DL1)；在各種實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與一或多種T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體的一或多種促效劑或活化劑組合。說明性T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括(不限於)CD27、CD70；CD40、CD40LG；可誘導型T細胞共刺激劑(ICOS,CD278)；可誘導型T細胞共刺激劑配體(ICOSLG,B7H2)；TNF受體超家族成員4(TNFRSF4,OX40)；TNF超家族成員4(TNFSF4,OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；連接蛋白(nectin)細胞黏附分子2(NECTIN2,CD112)；CD226(DNAM-1)；CD244 (2B4,SLAMF4)、小兒麻痺病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR,CD155)。參見例如Xu,et al.,J Exp Clin Cancer Res.(2018)37：110。

在各種實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與一或多種NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體的一或多種阻斷劑或抑制劑組合。說明性NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括(不限於)殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域及長胞質尾1(killer cell immunoglobulin like receptor,three Ig domains and long cytoplasmic tail 1)(KIR,CD158E1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域及長胞質尾1(killer cell immunoglobulin like receptor,two Ig domains and long cytoplasmic tail 1,KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域及長胞質尾2(killer cell immunoglobulin like receptor,two Ig domains and long cytoplasmic tail 2,KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、兩個Ig域及長胞質尾3(killer cell immunoglobulin like receptor,two Ig domains and long cytoplasmic tail 3,KIR2DL3)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域及長胞質尾1(killer cell immunoglobulin like receptor,three Ig domains and long cytoplasmic tail 1,KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體C1(killer cell lectin like receptor C1)(KLRC1,NKG2A,CD159A)；及殺手細胞凝集素樣受體D1(killer cell lectin like receptor D1)(KLRD1,CD94)。在各種實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與一或多種NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體的一或多種促效劑或活化劑組合。說明性NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括(不限於)CD16、CD226(DNAM-1)；CD244(2B4,SLAMF4)；殺手細胞凝集素樣受體K1(killer cell lectin like receptor K1)(KLRK1,NKG2D, CD314)；SLAM家族成員7(SLAMF7)。參見例如Davis,et al.,Semin Immunol.(2017)31：64-75；Fang,et al.,Semin Immunol.(2017)31：37-54；及Chiossone,et al.,Nat Rev Immunol.(2018)18(11)：671-688。

在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)、或CTLA4的蛋白質(例如，抗體或其片段、或抗體模擬物)抑制劑。在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)、或CTLA4的有機小分子抑制劑。

可共同投予之CTLA4的抑制劑之實例包括(不限於)伊匹單抗(ipilimumab)、曲美單抗(tremelimumab)、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002，以及多特異性抑制劑FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、及AK-104(CTLA4/PD-1)。

可共同投予之PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)的抑制劑之實例包括(不限於)派姆單抗(pembrolizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、賽咪單抗(cemiplimab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯帕塔利單抗(spartalizumab)、阿替珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠單抗(tislelizumab))、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN- 2034、JS-001(特瑞普利單抗(toripalimab))、JNJ-63723283、傑諾單抗(genolimzumab)(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠單抗(camrelizumab))、Sym-021、ABBV-181(布迪加力單抗(budigalimab))、PD1-PIK、BAT-1306、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多斯塔利馬單抗(dostarlimab))、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利單抗(sintilimab))、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181，以及多特異性抑制劑FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-EC域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、及INBRX-105(4-1BB/PDL1)。

在一些實施例中，CD274或PDCD1之小分子抑制劑係選自由下列所組成之群組：GS-4224、GS-4416、INCB086550、及MAX10181。在一些實施例中，CTLA4的小分子抑制劑包含BPI-002。

在各種實施例中，如本文中所述之抗體或抗原結合片段係與下列組合：抗TIGIT抗體，諸如厄提吉利單抗(etigilimab)、BMS-986207、替拉格魯單抗(tiragolumab)(亦稱MTIG-7192A；RG-6058；RO 7092284)、維博利單抗(vibostolimab)(Mk-7684)、西培利單抗(ociperlimab)(BGB-A1217)、多伐尼單抗(domvanalimab)(AB154)、AGEN1307、AGEN1327、AGEN1777、COM-902、IBI-939、SGN-TGT、MG1131、及EOS884448(EOS-448)。

TNF受體超家族(TNF receptor superfamily,TNFRSF)成員促效劑或活化劑

在各種實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與一或多種TNF受體超家族(TNFRSF)成員的促效劑組合，該促效劑係例如下列中之一或多者的促效劑：TNFRSF1A(NCBI基因ID：7132)、TNFRSF1B(NCBI基因ID：7133)、TNFRSF4(OX40、CD134；NCBI基因ID：7293)、TNFRSF5(CD40；NCBI基因ID：958)、TNFRSF6(FAS，NCBI基因ID：355)、TNFRSF7(CD27，NCBI基因ID：939)、TNFRSF8(CD30，NCBI基因ID：943)、TNFRSF9(4-1BB、CD137，NCBI基因ID：3604)、TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1，NCBI基因ID：8797)、TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2，NCBI基因ID：8795)、TNFRSF10C(CD263、TRAILR3，NCBI基因ID：8794)、TNFRSF10D(CD264、TRAILR4，NCBI基因ID：8793)、TNFRSF11A(CD265、RANK，NCBI基因ID：8792)、TNFRSF11B(NCBI基因ID：4982)、TNFRSF12A(CD266，NCBI基因ID：51330)、TNFRSF13B(CD267，NCBI基因ID：23495)、TNFRSF13C(CD268，NCBI基因ID：115650)、TNFRSF16(NGFR、CD271，NCBI基因ID：4804)、TNFRSF17(BCMA、CD269，NCBI基因ID：608)、TNFRSF18(GITR、CD357，NCBI基因ID：8784)、TNFRSF19(NCBI基因ID：55504)、TNFRSF21(CD358、DR6，NCBI基因ID：27242)、及TNFRSF25(DR3，NCBI基因ID：8718)。

可共同投予的實例抗TNFRSF4(OX40)抗體包括(不限於)MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562(他伏利昔珠單抗(tavolixizumab))、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368，以及下列中所述者：WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281、、及WO2018089628。

可共同投予的實例抗TNFRSF5(CD40)抗體包括(不限於)RG7876、SEA-CD40、APX-005M、及ABBV-428。

在一些實施例中，抗TNFRSF7(CD27)抗體瓦里木單抗(varlilumab)(CDX-1127)係經共同投予。

可共同投予的實例抗TNFRSF9(4-1BB,CD137)抗體包括(不限於)烏瑞魯單抗(urelumab)、烏托米單抗(utomilumab)(PF-05082566)、AGEN2373、及ADG-106。

可共同投予的實例抗TNFRSF18(GITR)抗體包括(不限於)MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323，以及下列中所述者：WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189、及WO2018089628。在一些實施例中，共同靶向TNFRSF4(OX40)及TNFRSF18(GITR)的抗體、或其片段係經共同投予。此類抗體係描述於WO2017096179及WO2018089628中。

介白素受體促效劑

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與下列組合：介白素受體促效劑，諸如IL-2、IL-7、IL-15、 IL-10、IL-12促效劑；IL-2受體促效劑之實例，諸如普留淨(阿地介白素，IL-2)；聚乙二醇化IL-2(例如，NKTR-214)；IL-2之經修飾變體(例如，THOR-707)、貝培阿地白介素(bempegaldesleukin)、AIC-284、ALKS-4230、CUI-101、Neo-2/15；IL-15受體促效劑，諸如ALT-803、NKTR-255、及hetIL-15、介白素15/Fc融合蛋白、AM-0015、NIZ-985、SO-C101、IL-15 Synthorin(聚乙二醇化IL-15)、P-22339、及IL-15-PD-1融合蛋白N-809；IL-7之實例包括CYT-107。

可與本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段組合之干擾素受體促效劑之實例包括干擾素α；干擾素α-2b；干擾素α-n3；聚乙二醇化干擾素α；干擾素γ；gepon；normferon、聚乙二醇干擾素α-2a、聚乙二醇干擾素α-2b、RPI-MN。

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與Flt3促效劑(諸如GS-3583或CDX-301)組合。

雙特異性及三特異性自然殺手(NK)細胞接合體

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與下列組合：雙特異性NK細胞接合體(bi-specific NK-cell engager,BiKE)或三特異性NK細胞接合體(tri-specific NK-cell engager,TriKE)(例如，不具有Fc)或針對NK細胞活化受體(例如CD16A)的雙特異性抗體(例如，具有Fc)、C型凝集素受體(CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H、及NKG2F)、自然細胞毒性受體(NKp30、NKp44、及NKp46)、殺手細胞C型凝集素樣受體(NKp65、NKp80)、Fc受體FcγR(其介導抗體依賴性細胞毒性)、SLAM家族受體(例如2B4、SLAM6、及SLAM7)、殺手細胞免疫球蛋白樣受體(killer cell immunoglobulin-like receptor,KIR)(KIR-2DS及KIR-3DS)、DNAM-1、及CD137(4-1BB)。可共同投予的說明性抗CD16雙特異性抗體、BiKE、或TriKE包括AFM26(BCMA/CD16A)及AFM-13(CD16/CD30)。如適當，抗CD16結合雙特異性分子可具有或可不具有Fc。可共同投予的說明性雙特異性NK細胞接合體靶向CD16、及一或多種HIV相關抗原(如本文中所述)。BiKE及TriKE係描述於例如Felices,et al.,Methods Mol Biol.(2016)1441：333-346；Fang,et al.,Semin Immunol.(2017)31：37-54。三特異性NK細胞接合體(TRiKE)之實例包括OXS-3550、HIV-TriKE、及CD16-IL-15-B7H3TriKe。

吲哚胺-吡咯-2,3-二氧酶(IDO1)抑制劑

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與吲哚胺2,3-二氧酶1(IDO1；NCBI基因ID：3620)的抑制劑組合。IDO1抑制劑之實例包括(不限於)BLV-0801、依帕斯塔特(epacadostat)、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、英多莫德(indoximod)、NKTR-218、基於NLG-919之疫苗、PF-06840003、哌喃萘醌(pyranonaphthoquinone)衍生物(SN-35837)、瑞米司他(resminostat)、SBLK-200802、BMS-986205、及shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916。

磷脂酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與PI3K抑制劑組合。PI3K抑制劑之實例包括艾代拉里斯(idelalisib)、艾培昔布(alpelisib)、布帕昔布(buparlisib)、CAI乳清酸鹽、考班昔布(copanlisib)、杜維昔布(duvelisib)、吉達昔布(gedatolisib)、來那替尼(neratinib)、帕努昔布(panulisib)、哌立福新(perifosine)、皮克昔布(pictilisib)、皮拉昔布(pilaralisib)、甲磺酸普喹替尼(puquitinib mesylate)、瑞戈替布(rigosertib)、瑞戈替布鈉、索諾昔布(sonolisib)、泰尼昔布(taselisib)、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765、及ZSTK-474。

α4/β7拮抗劑

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與α4/β7拮抗劑組合。整合素α4/β7拮抗劑之實例包括PTG-100、TRK-170、阿布里單抗(abrilumab)、艾托珠單抗(etrolizumab)、卡洛斯特甲基(carotegrast methyl)、及維多珠單抗(vedolizumab)。

HPK1/MAP4K1抑制劑

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與有絲分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1)(MAP4K1，亦稱造血前驅細胞激酶1(HPK1)；NCBI基因ID：11184)的抑制劑組合。HPK1抑制劑之實例包括但不限於ZYF-0272及ZYF-0057。

藥物動力學增強劑

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與藥物動力學增強劑組合。藥物動力學增強劑之實例包括考比司特及利托那韋。

額外治療劑

額外治療劑之實例包括下列所揭示之化合物：WO 2004/096286(Gilead Sciences)；WO 2006/015261(Gilead Sciences)；WO 2006/110157(Gilead Sciences)；WO 2012/003497(Gilead Sciences)；WO 2012/003498(Gilead Sciences)；WO 2012/145728(Gilead Sciences)；WO 2013/006738(Gilead Sciences)；WO 2013/159064(Gilead Sciences)；WO 2014/100323(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(University of Pennsylvania)、US 2014/0221378(Japan Tobacco)、US 2014/0221380(Japan Tobacco)；WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim)；WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)；WO 2013/006792(Pharma Resources)、US 20140221356(Gilead Sciences)、US 20100143301(Gilead Sciences)、及WO 2013/091096(Boehringer Ingelheim)。

HIV組合療法

在一具體實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與一、二、三、四、或更多種額外治療劑組合，該額外治療劑係選自ATRIPLA®(依法韋侖、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、及恩曲他濱(emtricitabine))；BIKTARVY®(比特拉韋(bictegravir)+恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺)、COMPLERA®(EVIPLERA®；利匹韋林(rilpivirine)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱(emtricitabine))；STRIBILD®(埃替格韋(elvitegravir)、考比司特(cobicistat)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、及恩曲他濱)；TRUVADA®(富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；TDF+FTC)；DESCOVY®(替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱)；ODEFSEY®(替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、及利匹韋林)；GENVOYA®(替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比司特、及埃替格韋)；阿德福韋(adefovir)；阿德福韋二匹伏酯(adefovir dipivoxil)；考比司特；恩曲他濱；替諾福韋；替諾福韋二吡呋酯；富馬酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋艾拉酚胺；半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺；TRIUMEQ®(德羅格韋(dolutegravir)、阿巴卡韋(abacavir)、及拉米夫定)；德羅格韋、硫酸阿巴卡韋、及拉米夫定；雷特格韋(raltegravir)；雷特格韋及拉米夫定；馬拉維洛(maraviroc)；恩夫韋地(enfuvirtide)；ALUVIA®(KALETRA®；洛匹那韋及利托那韋)；COMBIVIR®(齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM® (LIVEXA®；硫酸阿巴卡韋(abacavir sulfate)及拉米夫定；AZT+3TC)；TRIZIVIR®(硫酸阿巴卡韋、齊多夫定、及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韋林；鹽酸利匹韋林；硫酸阿扎那韋及考比司特；阿扎那韋及考比司特；達如那韋及考比司特；阿扎那韋；硫酸阿扎那韋；德羅格韋；埃替格韋；利托那韋；硫酸阿扎那韋及利托那韋；地瑞那韋(darunavir)；拉米夫定；普拉斯汀(polastin)；福沙那韋；福沙那韋鈣依法韋侖；依曲韋林(etravirine)；奈非那韋(nelfinavir)；甲磺酸奈非那韋；干擾素；去羥肌苷(didanosine)；司他夫定(stavudine)；茚地那韋(indinavir)；硫酸茚地那韋；替諾福韋及拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙奎那韋；甲磺酸沙奎那韋；阿地介白素；紮西他濱；替拉那韋；安普那韋；地拉韋定；甲磺酸地拉韋定；Radha-108(瑞賽特爾(receptol))；拉米夫定及富馬酸替諾福韋二吡呋酯；依法韋侖、拉米夫定、及富馬酸替諾福韋二吡呋酯；福斯非茲；拉米夫定、奈韋拉平、及齊多夫定；阿巴卡韋；及硫酸阿巴卡韋。

所屬技術領域中具有通常知識者將理解，以上所列之額外治療劑可包括在以上所列類別之多於一者中。特定類別並不意欲限制該等類別中所列之該等化合物的功能性。

在一具體實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與下列組合：HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、及HIV非核苷反轉錄酶抑制劑。在另一具體實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與下列組合：HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、及HIV蛋白酶抑制化合物。在一額外實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與下列組合：HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、及藥物動力學增強劑。在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與下列組合：至少一種HIV核苷反轉錄酶抑制劑、整合酶抑制劑、及藥物動力學增強劑。在另一實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與兩種HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑組合。

在一具體實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與下列組合：硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、或半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺。

在一具體實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與下列組合：替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、或半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺。

在一具體實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與第一額外治療劑及第二額外治療劑組合，該第一額外治療劑係選自由硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、或半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺所組成之群組，該第二額外治療劑係選自由恩曲他濱及拉米夫定所組成之群組。

在一具體實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與第一額外治療劑及第二額外治療劑組合，該第一額外治療劑係選自由替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、或半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺所組成之群組，其中該第二額外治療劑係恩曲他濱。

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係以在下列範圍中的治療有效劑量與一或多種額外治療劑組合：例如1mg至50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、1000mg、或1500mg的抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段。在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係以在下列範圍中的治療有效劑量與一或多種額外治療劑組合：例如約0.1mg/kg至約0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、或50mg/kg的抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段。在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係以在下列範圍中的治療有效劑量與一或多種額外治療劑組合：例如約5mg至約10mg、20mg、25mg、50mg、100mg、125mg、150mg、250mg、300mg、500mg、1000mg、或1500mg的抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段。

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與下列組合：5至30mg富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、或替諾福韋艾拉酚胺；及200mg恩曲他濱。在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與下列組合：5至10、5至15、5至20、5至25、25至30、20至30、15至30、或10至30mg富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、或替諾福韋艾拉酚胺；及200mg恩曲他濱。在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與下列組合：10mg富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、或替諾福韋艾拉酚胺；及200mg恩曲他濱。在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與下列組合：25mg富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、或替諾福韋艾拉酚胺；及200mg恩曲他濱。在一些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係以任何劑量的抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段(例如，1mg至500mg的抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段，如本文中所述)，與本文中所提供之藥劑組合，如同各組合之劑量係經具體且個別列出。

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與下列組合：200至400mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯、或替諾福韋二吡呋酯；及200mg恩曲他濱。在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與下列組合：200至250、200至300、200至350、250至350、250至400、350至400、300至400、或250至400mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯、或替諾福韋二吡呋酯；及200mg恩曲他濱。在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與下列組合：300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯、或替諾福韋二吡呋酯；及200mg恩曲他濱。抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段可以任何劑量(例如，1mg至500mg的抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段)，與本文中所提供之藥劑組合，如同各組合之劑量係經具體且個別列出。

長效HIV抑制劑

在一些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與長效HIV抑制劑共同投予。經開發作為長效HIV抑制劑的藥物之實例包括(不限於)卡博特韋(cabotegravir)LA、利匹韋林(rilpivirine)LA、任何整合酶LA、VM-1500 LAI、馬拉維洛(maraviroc)(LAI)、替諾福韋植入物、MK-8591植入物、長效德羅格韋(dolutegravir)。

在一個實施例中，套組包含本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段(與治療有效量的一或多種(例如，一、二、三、一或二、或一至三種)額外治療劑組合)。

HIV疫苗

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與HIV疫苗組合。HIV疫苗之實例包括肽疫苗、重組次單位蛋白疫苗、活載體疫苗、DNA疫苗、HIV MAG DNA疫苗、CD4衍生肽疫苗、疫苗組合、腺病毒載體疫苗(例如，Ad5、Ad26、或Ad35)、猿猴腺病毒(黑猩猩(chimpanzee)、大猩猩(gorilla)、恆河猴，即rhAd)、腺相關病毒載體疫苗、黑猩猩腺病毒疫苗(例如，ChAdOX1、ChAd68、ChAd3、ChAd63、ChAd83、ChAd155、ChAd157、Pan5、Pan6、Pan7、Pan9)、基於柯沙奇病毒(Coxsackievirus)之疫苗、基於腸病毒之疫苗、大猩猩腺病毒疫苗、基於慢病毒載體之疫苗、基於二段或三段沙狀病毒之疫苗(例如，LCMV、皮欽德(Pichinde))、基於三聚體之HIV-1疫苗、基於麻疹病毒之疫苗、基於黃病毒載體之疫苗、基於菸草鑲嵌病毒載體之疫苗、基於水痘帶狀皰狀病毒之疫苗、基於人類副流行性感冒病毒3(PIV3)之疫苗、基於痘病毒之疫苗(經修飾之牛痘病毒安卡拉(Ankara,MVA))、正痘病毒衍生NYVAC、及雞痘病毒(avipoxvirus)衍生ALVAC(金絲雀痘病毒)品系)；基於禽痘病毒之疫苗、基於棒狀病毒之疫苗，諸如水泡性口炎病毒(Vesicular stomatitis virus,VSV)及馬拉巴病毒(marabavirus)；基於重組人類CMV(rhCMV)之疫苗、基於α病毒之疫苗，諸如semliki森林病毒、委內瑞拉馬腦炎病毒、及辛得比斯病毒(sindbis virus)(參見例如Lauer,et al.,Clin Vaccine Immunol.(2017)24(1)：e00298-16)；LNP調配之基於mRNA之治療疫苗；及LNP調配之自我複製RNA/自我擴增RNA疫苗。

HIV疫苗之實例包括(不限於)AAVLP-HIV疫苗、抗CD40.Env-gp140疫苗、Ad4-EnvC150、BG505 SOSIP.664 gp140輔助性疫苗、BG505 SOSIP.GT1.1 gp140輔助性疫苗、ChAdOx1.tHIVconsv1疫苗、CMV-MVA三鏈疫苗、ChAdOx1.HTI、Chimigen HIV疫苗、ConM SOSIP.v7 gp140、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、單體gp120 HIV-1亞型C疫苗、MPER-656脂質體次單元疫苗、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001(CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多分支DNA重組腺病毒5(recombinant adenovirus-5,rAd5)、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、Pennvax-G、Pennvax-GP、Pennvax-G/MVA-CMDR、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、聚ICLC輔助性疫苗、TatImmune、GTU-多HIV(FIT-06)、ChAdV63.HIVconsv、gp140[δ]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1 gag疫苗、SeV-EnvF、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、N123-VRC-34.01誘導表位型HIV疫苗、NYVAC-HIV-PT1、 NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、GOVX-C55、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-env分支C+Ad4-mGag)、Paxvax、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、ENOB-HV-11、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、MagaVax、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、表現SCaVII的DNA及Sev載體疫苗、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、Ad26.Mod.HIV+MVA鑲嵌型疫苗+gp140、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、VIR-1111、IHV-001、及類病毒粒子疫苗諸如擬病毒體疫苗、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基於GTU之DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、接合物多肽疫苗、樹突細胞疫苗(諸如DermaVir)、基於gag之DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV-1疫苗、HIV疫苗(PIKA佐劑)、I i-key/MHC II類表位雜交肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多分支Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71缺陷HCMV載體HIV gag疫苗、重組肽疫苗(HIV感染)、NCI、rgp160 HIV疫苗、RNActive HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、治療性HIV疫苗、UBI HIV gp120、Vacc-4x+羅米地辛(romidepsin)、變體gp120多肽疫苗、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、DNA.HTI及MVA.HTI、VRC-HIVDNA016-00-VP+VRC-HIVADV014-00-VP、INO-6145、JNJ-9220、gp145 C.6980；基於eOD-GT8 60mer之疫苗、PD-201401、env(A、B、C、A/E)/gag(C)DNA疫苗、gp120(A,B,C,A/E)蛋白疫苗、PDPHV-201401、Ad4-EnvCN54、EnvSeq-1 Envs HIV-1疫苗(GLA-SE輔助性)、HIV p24gag引子追加質體DNA疫苗、HIV-1 iglb12中和VRC-01抗體刺激抗CD4疫苗、MVA-BN HIV-1疫苗方案、UBI HIV gp120、基於mRNA之預防性疫苗、VPI-211、TBL-1203HI、CH505 TF chTrimer、CD40.HIVRI.Env疫苗、Drep-HIV-PT-1、mRNA-1644、及mRNA-1574。

生育控制(避孕)組合療法

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與生育控制或避孕方案組合。用於生育控制(避孕)之治療劑包括乙酸環丙孕酮、去氧孕烯(desogestrel)、地諾孕素(dienogest)、屈螺酮(drospirenone)、戊酸雌二醇(estradiol valerate)、乙炔基雌二醇(ethinyl Estradiol)、炔諾醇(ethynodiol)、依託孕烯(etonogestrel)、左甲基四氫葉酸鹽(levomefolate)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、利奈孕醇(lynestrenol)、乙酸甲羥助孕酮(medroxyprogesterone acetate)、美雌醇(mestranol)、美服培酮(mifepristone)、米索前列醇(misoprostol)、乙酸諾美孕酮(nomegestrol acetate)、甲基孕酮(norelgestromin)、炔諾酮(norethindrone)、異炔諾酮(noretynodrel)、諾孕酯(norgestimate)、奧美昔芬(ormeloxifene)、乙酸烯諾孕酮(segestersone acetate)、乙酸烏利司他(ulipristal acetate)、及其任何組合。

基因療法及細胞療法

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與基因或細胞療法方案組合。基因療法及細胞療法包括(不限於)用以靜默基因之基因修飾；直接殺滅受感染細胞之基因方法；輸注免疫細胞，其經設計以置換患者自身的大部分免疫系統，以增強對受感染細胞的免疫反應、或活化患者自身的免疫系統以殺滅受感染細胞、或找到並殺滅受感染細胞；修飾細胞活性以進一步改變對感染的內源性免疫反應性之基因方法。細胞療法之實例包括LB-1903、ENOB-HV-01、ENOB-HV-21、ENOB-HV-31、GOVX-B01、過度表現ALDH1的HSPC(LV-800，HIV感染)、AGT103-T、及基於SupT1細胞之療法。樹突細胞療法之實例包括AGS-004。CCR5基因編輯劑包括SB-728T。CCR5基因抑制劑包括Cal-1、及慢病毒載體CCR5 shRNA/TRIM5α/TAR誘騙(decoy)轉導的自體CD34陽性造血前驅細胞(HIV感染/HIV相關淋巴瘤)。在一些實施例中，C34-CCR5/C34-CXCR4表現性CD4陽性T細胞係與一或多種多特異性抗原結合分子共同投予。在一些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與AGT-103轉導自體T細胞療法或AAV-eCD4-Ig基因療法共同投予。

基因編輯器

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與基因編輯器(例如靶向HIV的基因編輯器)組合。在各種實施例中，基因體編輯系統可選自由下列所組成之群組：CRISPR/Cas9複合物、鋅指核酸酶複合物、TALEN複合物、歸巢內核酸酶複合物、及大範圍核酸酶(meganuclease)複合物。說明性HIV靶向CRISPR/Cas9系統包括(不限於)EBT-101。

CAR-T細胞療法

在一些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段可與免疫效應細胞群共同投予，該等免疫效應細胞係經工程改造以表現嵌合抗原受體(CAR)，其中該CAR包含HIV抗原結合域。HIV抗原包括HIV套膜蛋白或其部分、gp120或其部分、gp120上之CD4結合部位、gp120上之CD4誘導結合部位、gp120上之N聚醣、gp120之V2、gp41上之近膜區。免疫效應細胞係T細胞或NK細胞。在一些實施例中，T細胞係CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、或其組合。細胞可係自體或同種異體的。HIV CAR-T之實例包括可轉換CAR-T、VC-CAR-T、CMV-N6-CART、抗CD4 CART細胞療法、CD4 CAR+C34-CXCR4+CCR5 ZFN T細胞、雙重抗CD4 CART-T細胞療法(CD4 CAR+C34-CXCR4 T細胞)、抗CD4 MicAbody抗體+抗MicAbody CAR T細胞療法(iNKG2D CAR、HIV感染)、GP-120 CAR-T療法、經基因工程改造以表現CD4 CAR及C46肽之自體造血幹細胞。

TCR-T細胞療法

在某些實施例中，本文中所述之抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或抗原結合片段係與TCR-T細胞群組合。TCR-T細胞係經工程改造以靶向病毒感染細胞表面上所存在之HIV衍生肽，例如ImmTAV。

6.套組

進一步提供用於進行如本文中所述之診斷及治療方法之套組。在一些實施例中，套組包含引子，該等引子係用於將生物樣本中HIV物種之至少gp120 CD4bs區擴增及定序。在一些實施例中，套組包含一套或組的巢式引子，該等巢式引子係用於將生物樣本中HIV物種之至少gp120 CD4bs區擴增及定序。在一些實施例中，套組包含一對引子或一組巢式引子，以用於將全長gp120擴增及定序。在一些實施例中，套組包含樣本製備、核酸定量、擴增及/或定序試劑(例如，用以單離RNA及/或DNA之核酸單離試劑、蛋白質變性溶劑、緩衝劑、dNTP、反轉錄酶、聚合酶、及/或偵測標示)。在一些實施例中，套組包含庫製備試劑，例如條碼試劑及/或目標特異性引子。在一些實施例中，套組包含分析導引及/或軟體(例如，用以促進實施本文中所述之診斷方法)。在一些實施例中，套組包含關於將生物樣本中HIV物種之至少gp120 CD4bs區定序、及偵測或識別HIV物種的說明書，該HIV物種表現gp120，該gp120包含：對應於胺基酸殘基位置332之位置處之醣基化天冬醯胺酸(N332聚醣)、對應於胺基酸殘基位置325之位置處之天冬胺酸(D325)，以及下列中之一或多種胺基酸：對應於胺基酸殘基位置63之位置處之蘇胺酸(T63)、對應於胺基酸殘基位置179之位置處之白胺酸(L179)、對應於胺基酸殘基位置320之位置處之蘇胺酸(T320)、及對應於胺基酸殘基位置330之位置處之組胺酸(H330)，其中該等胺基酸位置係參照SEQ ID NO：3(亦即，NCBI參考序列號NP_057856.1的殘基1至511)，如本文中所述。

在一個實施例中，套組包含一或多個醫藥包裝，該一或多個醫藥包裝包含一或多個容器(例如小瓶、安瓿、預載注射器)，該一或多個容器含有：本文中所述之醫藥組成物之成分中之一或多者(諸如針對HIV gp120 CD4bs區的抗體或其抗原結合片段)；或一或多種多核苷酸，其編碼此類抗體或抗原結合片段(如本文中所提供)。在一些情況下，套組含有本文中所述之醫藥組成物。在一些實施例中，套組包含一或多個容器，該一或多個容器包含：抗體或其抗原結合片段，其係針對HIV gp120 CD4bs區；或一或多種多核苷酸，其編碼此類抗體或抗原結合片段(呈水溶液或冷凍乾燥形式)。可選地與此類(多個)容器相關聯的可係以政府機構所規範之形式管理藥品或生物產品製造、使用或銷售的通知，該通知反映該機構核准製造、使用、或銷售以用於人類投予。

實例

提供下列實例以說明(但非限制)所主張的發明。

實例1

識別對使用抗HIV gp120 CD4結合部位導向抗體或其抗原結合片段之療法有反應的HIV感染患者

此實例展示與病毒易感於3BNC117及衍生物(1.52.64-1)(描述於WO 2020/010107中)中和相關聯之Env基因型的識別，其係用於預篩選易感於3BNC117/1.52.64-1的HIV感染對象。

HIV套膜基因中高水平的序列多樣性，使得在廣效型中和抗體(bNAb)之臨床試驗中預篩選對象，對增加高反應率的可能性來說具有吸引力。為了識別預測病毒易感於3BNC117及1.52.64-1的Env基因型，吾人檢查了234種亞型(亦稱分支)B Env的3BNC117及1.52.64-1中和數據與對應的Env序列。

1.52.64-1係3BNC117經工程改造之變體，其維持與3BNC117相同的中和活性。因此，吾人將1.52.64-1中和數據與公開可得的3BNC117中和數據組合，以增加統計檢定力，該1.52.64-1中和數據係在單離自Gilead所發起臨床試驗招募之病毒血症對象的177種亞型(亦稱分支)B Env獲得，該公開可得的3BNC117中和數據係自Los Alamos HIV序列資料庫(n=57)獲得。

全長Env胺基酸序列係使用ClustalW比對，並在目視檢查時手動調整。為了識別與對3BNC117/1.52.64-1中和之敏感性相關聯的基因型，吾人藉由費雪精準檢定(Fisher’s exact test)，比較各殘基處之胺基酸在3BNC117/1.52.64-1敏感性病毒中的頻率與在3BNC117/1.52.64-1抗性病毒中的頻率。對3BNC117/1.52.64-1的中和敏感性定義為IC50<1μg/mL。與對3BNC117/1.52.64-1之敏感性統計上顯著相關聯的殘基，其陽性預測值(PPV；亦即，在基因型存在時Env對3BNC117/1.52.64-1敏感的機率)及敏感性(亦即，在Env對3BNC117/1.52.64-1敏感時基因型存在的機率)係按下文所述計算：

表2(依遞減PPV排列)列出與易感於3BNC117/1.52.64-1統計上相關聯的殘基，其PPV及敏感性分別高於77%及80%。吾人識別出與易感於3BNC117/1.52.64-1顯著相關聯而先前未經報導的殘基。

由於表位包含多於一個殘基，評估與易感於3BNC117/1.52.64-1統計上相關聯的基因型決定位之組合，以了解組合個別基因型決定位是否藉由在相對於偽陽性下優先富集真陽性來改善PPV。由於具低敏感性的基因型將需要篩選較多對象人數以在臨床試驗中招募足夠對象人數，因此亦考量到敏感性。

提供最高PPV與敏感性的組合基因型係列示於表3並展示於圖1。相較於僅使用先前所述基因型可達到者，數種組合基因型(併入與易感於3BNC117/1.52.64-1中和相關聯而先前未報導的基因型)提供更高PPV。相較於在沒有基因型選擇下為74.8%的陽性預測值，所獲得的最高PPV係93.3%(針對含有胺基酸E102、I108、I201、A281、Y318、F353之病毒)，其表示增加了25%。

²無，指示未經過針對HIV套膜基因之特定胺基酸選擇的234種亞型B病毒。

使用亞型(亦稱分支)B在表3中針對3BNC117/1.52.64-1的組合基因型，以使用39種亞型(亦稱分支)A1 Env及282種亞型(亦稱分支)C Env的中和數據與對應的Env序列，判定亞型(亦稱分支)A1(表4)及亞型(亦稱分支)C(表5)中的PPV、敏感性、及盛行率。亞型(亦稱分支)A1及亞型(亦稱分支)C數據集係自Los Alamos HIV序列資料庫獲得的公開可得數據。相較於在沒有基因型選擇下為87.2%的陽性預測值，亞型(亦稱分支)A1所獲得的最高PPV係94.4%(針對含有胺基酸E102、I108、I201、A281、F353之病毒)，其表示增加了8%。相較於在沒有基因型選擇下為58.9%的陽性預測值，亞型(亦稱分支)C所獲得的最高PPV係87.5%(針對含有胺基酸E102、I108、I201、A281、Y318、F353之病毒)，其表示增加了49%。

針對亞型(亦稱分支)A、亞型(亦稱分支)B、及亞型(亦稱分支)C病毒序列，判定用於3BNC117/1.52.64-1組合基因型的個別胺基酸(E102+I108+I201+A281+Y318+F353)盛行率(表6)。所有胺基酸在下列中皆顯示高於75%的盛行率：亞型(亦稱分支)B；亞型(亦稱分支)A，以 A281(74.4%)為例外；及亞型(亦稱分支)C，以E102(9.2%)及A281(48.2%)為例外。

隨後，應用最高評分基因型演算法(表3)，以對來自蘇黎世原發性HIV感染群組研究(Zurich Primary HIV Infection Cohort Study,ZPHI)中HIV感染個體的先前ART血漿樣本進行分析，以預測彼等是否會對1.52.64-1治療敏感。將總共93個個別血漿樣本，以HIV套膜基因的NGS檢定(GenoSure HIV套膜RNA檢定，Monogram Biosciences,South San Francisco,CA)進行分析。若衍生病毒序列含有演算法所指定之胺基酸而不具有序列變異性(指定位置上為零序列變異性)，則對象係表徵為給定基因型陽性。在此等標準下，72/93、58/93、46/93、31/93、26/93、及22/93對象，係經預測對1.52.64-1具敏感性(圖1)，其等分別在對應的78.4%、83.6%、86.3%、90.6%、91.8%、及93.3%陽性預測值下(表3)。就亞型(亦稱分支)B感染對象(93個對象中有60個)，51/60、39/60、34/60、23/60、19/60、及17/60係經預測對1.52.64-1具敏感性(圖2)，其等分別在對應的78.4%、83.6%、86.3%、90.6%、91.8%、及93.3%陽性預測值下(表3)。

針對所有對象(n=93)及針對受亞型(亦稱分支)B感染的子集對象(n=60)之先前ART血漿樣本，判定用於1.52.64-1敏感性預測之組合基因型的個別胺基酸(E102+I108+I201+A281+Y318+F353)的100%保留(指定位置上為零序列變異性)(表7)。

為了確認對1.52.64-1敏感性的基因型預測，選殖來自ZPHI的先前ART血漿樣本之病毒群，並將其以1.52.64-1中和檢定(PhenoSense HIV Entry Assay,Monogram Biosciences,South San Francisco,CA)評估。自78個樣本衍生中和數據(76個樣本具有GenoSure HIV套膜RNA檢定的數據)，該等樣本包括53個亞型(亦稱分支)B樣本。當IC50係1μg/ml或更低時，衍生病毒係表徵為1.52.64-1敏感。對1.52.64-1具敏感性者，在所有亞型(亦稱分支)中佔64/76，並在亞型(亦稱分支)B樣本中佔47/53。藉由應用來自表3的基因型演算法，51/59、43/47、36/39、27/27、22/22、及18/18病毒係經確認對1.52.64-1具敏感性(圖3)，其等分別在對應的78.4%、83.6%、86.3%、90.6%、91.8%、及93.3%陽性預測值下(表3)。就亞型(亦稱分支)B樣本，39/44、32/34、29/30、21/21、17/17、及15/15病毒係經確認對1.52.64-1具敏感性(圖4)，其等分別在對應的78.4%、83.6%、86.3%、90.6%、91.8%、及93.3%陽性預測值下(表3)。

實例2

識別對使用抗HIV gp120 CD4bs導向抗體或其抗原結合片段之療法有反應的HIV感染患者

此實例展示與病毒易感於PGT121及其衍生物(GS-9722)(依帕韋單抗(elipovimab))中和相關聯之Env基因型的識別，其係用於預篩選易感於PGT121/GS-9722的HIV感染對象。

HIV套膜基因中高水平的序列多樣性，使得在廣效型中和抗體(bNAb)之臨床試驗中預篩選對象，對增加高反應率的可能性來說具有吸引力。為了識別預測病毒易感於PGT121及GS-9722的Env基因型，吾人檢查了206種亞型(亦稱分支)B Env的PGT121及GS-9722中和數據與對應的Env序列。

GS-9722係PGT121經工程改造之變體，其維持與PGT121相同的中和活性，如下列所證明：經過PGT121與GS-9722測試的397種HIV品系之中，PGT121與GS-9722中和IC50的高度統計上顯著相關性(r²=0.9698,P<0.0001)。因此，吾人將GS-9722中和數據與公開可得的PGT121中和數據組合，以增加統計檢定力，該GS-9722中和數據係在單離自Gilead所發起臨床試驗招募之病毒血症對象的140種亞型(亦稱分支)B Env獲得，該公開可得的PGT121中和數據係自Los Alamos HIV序列資料庫(n=66)獲得。

全長Env胺基酸序列係使用ClustalW比對，並在目視檢查時手動調整。為了識別與對PGT121/GS-9722中和之敏感性相關聯的基因型，吾人藉由費雪精準檢定(Fisher’s exact test)，比較各殘基處之胺基酸及潛在N-連接醣基化部位(PNGS)在PGT121/GS-9722敏感性病毒中的頻率與在PGT121/GS-9722抗性病毒中的頻率。N-連接醣基化模體N-X-S/T，其中X係任何除了脯胺酸以外的殘基。對PGT121/GS-9722的中和敏感性定義為IC50<1μg/mL。與對PGT121/GS-9722之敏感性統計上顯著相關聯的殘基，其陽性預測值(PPV；亦即，在基因型存在時Env對PGT121/GS-9722敏感的機率)及敏感性(亦即，在Env對PGT121/GS-9722敏感時基因型存在的機率)係按下文所述計算：

亦應用曼惠特尼(Mann-Whitney)檢定，來識別易感性的決定位，該易感性係獨立於用於定義Env為「易感」對「抗性」的1μg/mL截值。

與易感於PGT121/GS-9722統計上相關聯且/或先前經報導與PGT121易感性相關聯的殘基係列於表9(依遞減PPV排列)。在此亞型(亦稱分支)B資料集中，在先前報導過賦予對PGT121之易感性的殘基中，307I、295 PNGS、及300 PNGS與對PGT121/GS-9722之易感性沒有統計上相關聯。吾人識別出許多與易感於PGT121/GS-9722顯著相關聯而先前未經報導的殘基。

由於表位包含多於一個殘基，評估與易感於PGT121/GS-9722統計上相關聯的基因型決定位之組合，以了解組合個別基因型決定位是否藉由在相對於偽陽性下優先富集真陽性來改善PPV。由於具低敏感性的基因型將需要篩選較多對象人數以在臨床試驗中招募足夠對象人數，因此亦考量到敏感性。

提供最高PPV與敏感性的組合基因型係列示於表10並展示於圖5。相較於僅使用先前所述基因型可達到者，數種組合基因型(併入與易感於 PGT121/GS-9722中和相關聯而先前未報導的基因型)提供更高PPV。相較於在沒有基因型選擇下為62.6%的陽性預測值，所獲得的最高PPV係98.4%(針對含有胺基酸N332聚醣/D325/H330/T63/T320/L179之病毒)，其表示增加了57%。

*指示基因型包含先前文獻中所報導與易感於PGT121相關聯的殘基。參見例如Julg et al,Sci Transl Med.(2017)9(408)。

使用亞型(亦稱分支)B在表10中針對PGT121/GS-9722的組合基因型，以使用66種亞型(亦稱分支)A Env及258種亞型(亦稱分支)C Env的中和數據與對應的Env序列，判定亞型(亦稱分支)A(表11)及亞型(亦稱分支)C(表12)中的PPV、敏感性、及盛行率。分支A及亞型(亦稱分支)C數據集係自Los Alamos HIV序列資料庫獲得的公開可得數據。相較於在沒有基因型選擇下為50%的陽性預測值，亞型(亦稱分支)A所獲得的最高PPV係93.8%(針對含有胺基酸N332聚醣/D325/H330/T320/L179之病毒)，其表示增加了88%。相較於在沒有基因型選擇下為58.5%的陽性預測值，亞型(亦稱分支)C所獲得的最高PPV係89.3%(針對含有胺基酸N332聚醣/D325/H330/T320/L179之病毒)，其表示增加了53%。

針對亞型(亦稱分支)A、亞型(亦稱分支)B、及亞型(亦稱分支)C病毒序列，判定用於PGT121/GS-9722組合基因型的個別胺基酸(T63、L179、T320、D325、H330、N332、非P333、及S/T334)盛行率(表13)。所有胺基酸在下列中皆顯示高於60%的盛行率：亞型(亦稱分支)B；亞型(亦稱分支)A，以L179(51.5%)為例外；及亞型(亦稱分支)C，以T63(10.1%)為例外。

10-1074係靶向HIV gp120之V3聚醣區且與PGT121/GS-9722相關的廣效型中和抗體。參見例如Mouquet,et al.,Proc Natl Acad Sci U S A.2012 Nov 20；109(47)：E3268-77、及Walker,et al.,Nature.2011 Sep 22；477(7365)：466-70。使用表10中針對PGT121/GS-9722的組合基因型，以使用315種亞型(亦稱分支)B Env的中和數據與對應的Env序列，判定針對10-1074的PPV、敏感性、及盛行率(表14)。該315種亞型(亦稱分支)B資料集由下列組成：143種亞型(亦稱分支)B Env，其係單離自Gilead所發起臨床試驗招募之病毒血症對象；及172種亞型(亦稱分支)B Env，其係來自獲自Los Alamos HIV序列資料庫的公開可得數據。相較於在沒有基因型選擇下為62.2%的陽性預測值，所獲得的最高PPV係100%(針對含有胺基酸N332聚醣/D325/H330/T63/T320/L179之病毒)，其表示增加了61%。

隨後，應用最高評分基因型演算法(表10)，以對來自蘇黎世原發性HIV感染群組研究(Zurich Primary HIV Infection Cohort Study,ZPHI)中HIV感染個體的先前ART血漿樣本進行分析，以預測彼等是否會對GS-9722治療敏感。將總共92個個別血漿樣本，以HIV套膜基因的NGS檢定(GenoSure HIV套膜RNA檢定，Monogram Biosciences,South San Francisco,CA)進行分析。若衍生病毒序列含有演算法所指定之胺基酸而不具有序列變異性(指定位置上為零序列變異性)，則對象係表徵為給定基因型陽性。在此等標準下，47/92、37/92、32/92、27/92、22/92、及16/92對象，係經預測對GS-9722具敏感性(圖5)，其等分別在對應的80.7%、83.5%、86.1%、91.6%、93.7%、及98.4%陽性預測值下(表10)。就亞型(亦稱分支)B感染對象(92個對象中有59個)，35/59、27/59、22/59、23/59、18/59、及12/59係經預測對GS-9722具敏感性(圖6)，其等分別在對應的80.7%、83.5%、86.1%、91.6%、93.7%、及98.4%陽性預測值下(表10)。

針對所有對象(n=92)及針對受亞型(亦稱分支)B感染的子集對象(n=59)之先前ART血漿樣本，判定用於GS-9722敏感性預測之組合基因型的個別胺基酸(T63、L179、T320、D325、H330、N332、非P333、及S/T334)的100%保留(指定位置上為零序列變異性)(表15)。

¹分析係基於來自ZPHI個體的92個(所有對象)及59個(亞型(亦稱分支)B對象)先前ART血漿樣本

為了確認對GS-9722敏感性的基因型預測，選殖來自ZPHI的先前ART血漿樣本之病毒群，並將其以GS-9722中和檢定(PhenoSense HIV Entry Assay,Monogram Biosciences,South San Francisco,CA)評估。病毒係衍生自陽性預測值為80.7%或更高的29種亞型(亦稱分支)B樣本。當IC50係1μg/ml或更低時，衍生病毒係表徵為GS-9722敏感。在此等標準下，25/29、20/22、16/18、18/20、14/16、及10/11病毒，係經確認對GS-9722具敏感性(圖6)，其等分別在對應的80.7%、83.5%、86.1%、91.6%、93.7%、及98.4%陽性預測值下(表10)。

為了進一步確認對GS-9722的基因型預測與表型敏感性，次選殖來自ZPHI的先前ART血漿樣本的4個病毒群之20種個別病毒，並將其以GS-9722中和檢定(PhenoSense HIV Entry Assay,Monogram Biosciences,South San Francisco,CA)評估。所有個別病毒皆對GS-9722敏感，其中對該群病毒的IC50係類似(圖8)。

應理解到本文所描述的實例和實施例僅僅是為了說明的目的，其對本領域的技術人員所啟發的各種修改或改變均包括在本申請案的精神和範圍之內以及所隨附申請專利範圍的範疇內。本文中所引用之所有公開案、專利、及專利申請案皆全文特此以引用方式併入本文中以達所有目的。

<![CDATA[<110> 美商基利科學股份有限公司(GILEAD SCIENCES, INC.)]]>
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          Met Arg Val Lys Glu Lys Tyr Gln His Leu Trp Arg Trp Gly Trp Arg 
          1               5                   10                  15      
          Trp Gly Thr Met Leu Leu Gly Met Leu Met Ile Cys Ser Ala Thr Glu 
                      20                  25                  30          
          Lys Leu Trp Val Thr Val Tyr Tyr Gly Val Pro Val Trp Lys Glu Ala 
                  35                  40                  45              
          Thr Thr Thr Leu Phe Cys Ala Ser Asp Ala Lys Ala Tyr Asp Thr Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Val Trp Ala Thr His Ala Cys Val Pro Thr Asp Pro Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Gln Glu Val Val Leu Val Asn Val Thr Glu Asn Phe Asn Met Trp 
                          85                  90                  95      
          Lys Asn Asp Met Val Glu Gln Met His Glu Asp Ile Ile Ser Leu Trp 
                      100                 105                 110         
          Asp Gln Ser Leu Lys Pro Cys Val Lys Leu Thr Pro Leu Cys Val Ser 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Cys Thr Asp Leu Lys Asn Asp Thr Asn Thr Asn Ser Ser Ser 
              130                 135                 140                 
          Gly Arg Met Ile Met Glu Lys Gly Glu Ile Lys Asn Cys Ser Phe Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Ser Thr Ser Ile Arg Gly Lys Val Gln Lys Glu Tyr Ala Phe Phe 
                          165                 170                 175     
          Tyr Lys Leu Asp Ile Ile Pro Ile Asp Asn Asp Thr Thr Ser Tyr Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Thr Ser Cys Asn Thr Ser Val Ile Thr Gln Ala Cys Pro Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Glu Pro Ile Pro Ile His Tyr Cys Ala Pro Ala Gly Phe Ala 
              210                 215                 220                 
          Ile Leu Lys Cys Asn Asn Lys Thr Phe Asn Gly Thr Gly Pro Cys Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Val Ser Thr Val Gln Cys Thr His Gly Ile Arg Pro Val Val Ser 
                          245                 250                 255     
          Thr Gln Leu Leu Leu Asn Gly Ser Leu Ala Glu Glu Glu Val Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Arg Ser Val Asn Phe Thr Asp Asn Ala Lys Thr Ile Ile Val Gln Leu 
                  275                 280                 285             
          Asn Thr Ser Val Glu Ile Asn Cys Thr Arg Pro Asn Asn Asn Thr Arg 
              290                 295                 300                 
          Lys Arg Ile Arg Ile Gln Arg Gly Pro Gly Arg Ala Phe Val Thr Ile 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Ile Gly Asn Met Arg Gln Ala His Cys Asn Ile Ser Arg Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Trp Asn Asn Thr Leu Lys Gln Ile Ala Ser Lys Leu Arg Glu Gln 
                      340                 345                 350         
          Phe Gly Asn Asn Lys Thr Ile Ile Phe Lys Gln Ser Ser Gly Gly Asp 
                  355                 360                 365             
          Pro Glu Ile Val Thr His Ser Phe Asn Cys Gly Gly Glu Phe Phe Tyr 
              370                 375                 380                 
          Cys Asn Ser Thr Gln Leu Phe Asn Ser Thr Trp Phe Asn Ser Thr Trp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Thr Glu Gly Ser Asn Asn Thr Glu Gly Ser Asp Thr Ile Thr Leu 
                          405                 410                 415     
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          Ala Met Tyr Ala Pro Pro Ile Ser Gly Gln Ile Arg Cys Ser Ser Asn 
                  435                 440                 445             
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              450                 455                 460                 
          Ser Glu Ile Phe Arg Pro Gly Gly Gly Asp Met Arg Asp Asn Trp Arg 
          465                 470                 475                 480 
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                  35                  40                  45              
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                          165                 170                 175     
          Tyr Lys Leu Asp Ile Ile Pro Ile Asp Asn Asp Thr Thr Ser Tyr Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Thr Ser Cys Asn Thr Ser Val Ile Thr Gln Ala Cys Pro Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Glu Pro Ile Pro Ile His Tyr Cys Ala Pro Ala Gly Phe Ala 
              210                 215                 220                 
          Ile Leu Lys Cys Asn Asn Lys Thr Phe Asn Gly Thr Gly Pro Cys Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Val Ser Thr Val Gln Cys Thr His Gly Ile Arg Pro Val Val Ser 
                          245                 250                 255     
          Thr Gln Leu Leu Leu Asn Gly Ser Leu Ala Glu Glu Glu Val Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Arg Ser Val Asn Phe Thr Asp Asn Ala Lys Thr Ile Ile Val Gln Leu 
                  275                 280                 285             
          Asn Thr Ser Val Glu Ile Asn Cys Thr Arg Pro Asn Asn Asn Thr Arg 
              290                 295                 300                 
          Lys Arg Ile Arg Ile Gln Arg Gly Pro Gly Arg Ala Phe Val Thr Ile 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Ile Gly Asn Met Arg Gln Ala His Cys Asn Ile Ser Arg Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Trp Asn Asn Thr Leu Lys Gln Ile Ala Ser Lys Leu Arg Glu Gln 
                      340                 345                 350         
          Phe Gly Asn Asn Lys Thr Ile Ile Phe Lys Gln Ser Ser Gly Gly Asp 
                  355                 360                 365             
          Pro Glu Ile Val Thr His Ser Phe Asn Cys Gly Gly Glu Phe Phe Tyr 
              370                 375                 380                 
          Cys Asn Ser Thr Gln Leu Phe Asn Ser Thr Trp Phe Asn Ser Thr Trp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Thr Glu Gly Ser Asn Asn Thr Glu Gly Ser Asp Thr Ile Thr Leu 
                          405                 410                 415     
          Pro Cys Arg Ile Lys Gln Ile Ile Asn Met Trp Gln Lys Val Gly Lys 
                      420                 425                 430         
          Ala Met Tyr Ala Pro Pro Ile Ser Gly Gln Ile Arg Cys Ser Ser Asn 
                  435                 440                 445             
          Ile Thr Gly Leu Leu Leu Thr Arg Asp Gly Gly Asn Ser Asn Asn Glu 
              450                 455                 460                 
          Ser Glu Ile Phe Arg Pro Gly Gly Gly Asp Met Arg Asp Asn Trp Arg 
          465                 470                 475                 480 
          Ser Glu Leu Tyr Lys Tyr Lys Val Val Lys Ile Glu Pro Leu Gly Val 
                          485                 490                 495     
          Ala Pro Thr Lys Ala Lys Arg Arg Val Val Gln Arg Glu Lys Arg Ala 
                      500                 505                 510         
          Val Gly Ile Gly Ala Leu Phe Leu Gly Phe Leu Gly Ala Ala Gly Ser 
                  515                 520                 525             
          Thr Met Gly Ala Ala Ser Met Thr Leu Thr Val Gln Ala Arg Gln Leu 
              530                 535                 540                 
          Leu Ser Gly Ile Val Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala Ile Glu 
          545                 550                 555                 560 
          Ala Gln Gln His Leu Leu Gln Leu Thr Val Trp Gly Ile Lys Gln Leu 
                          565                 570                 575     
          Gln Ala Arg Ile Leu Ala Val Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu 
                      580                 585                 590         
          Leu Gly Ile Trp Gly Cys Ser Gly Lys Leu Ile Cys Thr Thr Ala Val 
                  595                 600                 605             
          Pro Trp Asn Ala Ser Trp Ser Asn Lys Ser Leu Glu Gln Ile Trp Asn 
              610                 615                 620                 
          His Thr Thr Trp Met Glu Trp Asp Arg Glu Ile Asn Asn Tyr Thr Ser 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln Glu Lys Asn 
                          645                 650                 655     
          Glu Gln Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu Trp Asn Trp 
                      660                 665                 670         
          Phe Asn Ile Thr Asn Trp Leu Trp Tyr Ile Lys Leu Phe Ile Met Ile 
                  675                 680                 685             
          Val Gly Gly Leu Val Gly Leu Arg Ile Val Phe Ala Val Leu Ser Ile 
              690                 695                 700                 
          Val Asn Arg Val Arg Gln Gly Tyr Ser Pro Leu Ser Phe Gln Thr His 
          705                 710                 715                 720 
          Leu Pro Thr Pro Arg Gly Pro Asp Arg Pro Glu Gly Ile Glu Glu Glu 
                          725                 730                 735     
          Gly Gly Glu Arg Asp Arg Asp Arg Ser Ile Arg Leu Val Asn Gly Ser 
                      740                 745                 750         
          Leu Ala Leu Ile Trp Asp Asp Leu Arg Ser Leu Cys Leu Phe Ser Tyr 
                  755                 760                 765             
          His Arg Leu Arg Asp Leu Leu Leu Ile Val Thr Arg Ile Val Glu Leu 
              770                 775                 780                 
          Leu Gly Arg Arg Gly Trp Glu Ala Leu Lys Tyr Trp Trp Asn Leu Leu 
          785                 790                 795                 800 
          Gln Tyr Trp Ser Gln Glu Leu Lys Asn Ser Ala Val Ser Leu Leu Asn 
                          805                 810                 815     
          Ala Thr Ala Ile Ala Val Ala Glu Gly Thr Asp Arg Val Ile Glu Val 
                      820                 825                 830         
          Val Gln Gly Ala Cys Arg Ala Ile Arg His Ile Pro Arg Arg Ile Arg 
                  835                 840                 845             
          Gln Gly Leu Glu Arg Ile Leu Leu 
              850                 855     
          <![CDATA[<210> 3]]>
          <![CDATA[<211> 511]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人類免疫缺乏病毒第1型]]>
          <![CDATA[<400> 3]]>
          Met Arg Val Lys Glu Lys Tyr Gln His Leu Trp Arg Trp Gly Trp Arg 
          1               5                   10                  15      
          Trp Gly Thr Met Leu Leu Gly Met Leu Met Ile Cys Ser Ala Thr Glu 
                      20                  25                  30          
          Lys Leu Trp Val Thr Val Tyr Tyr Gly Val Pro Val Trp Lys Glu Ala 
                  35                  40                  45              
          Thr Thr Thr Leu Phe Cys Ala Ser Asp Ala Lys Ala Tyr Asp Thr Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Val Trp Ala Thr His Ala Cys Val Pro Thr Asp Pro Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Gln Glu Val Val Leu Val Asn Val Thr Glu Asn Phe Asn Met Trp 
                          85                  90                  95      
          Lys Asn Asp Met Val Glu Gln Met His Glu Asp Ile Ile Ser Leu Trp 
                      100                 105                 110         
          Asp Gln Ser Leu Lys Pro Cys Val Lys Leu Thr Pro Leu Cys Val Ser 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Cys Thr Asp Leu Lys Asn Asp Thr Asn Thr Asn Ser Ser Ser 
              130                 135                 140                 
          Gly Arg Met Ile Met Glu Lys Gly Glu Ile Lys Asn Cys Ser Phe Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Ser Thr Ser Ile Arg Gly Lys Val Gln Lys Glu Tyr Ala Phe Phe 
                          165                 170                 175     
          Tyr Lys Leu Asp Ile Ile Pro Ile Asp Asn Asp Thr Thr Ser Tyr Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Thr Ser Cys Asn Thr Ser Val Ile Thr Gln Ala Cys Pro Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Glu Pro Ile Pro Ile His Tyr Cys Ala Pro Ala Gly Phe Ala 
              210                 215                 220                 
          Ile Leu Lys Cys Asn Asn Lys Thr Phe Asn Gly Thr Gly Pro Cys Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Val Ser Thr Val Gln Cys Thr His Gly Ile Arg Pro Val Val Ser 
                          245                 250                 255     
          Thr Gln Leu Leu Leu Asn Gly Ser Leu Ala Glu Glu Glu Val Val Ile 
                      260                 265                 270         
          Arg Ser Val Asn Phe Thr Asp Asn Ala Lys Thr Ile Ile Val Gln Leu 
                  275                 280                 285             
          Asn Thr Ser Val Glu Ile Asn Cys Thr Arg Pro Asn Asn Asn Thr Arg 
              290                 295                 300                 
          Lys Arg Ile Arg Ile Gln Arg Gly Pro Gly Arg Ala Phe Val Thr Ile 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Ile Gly Asn Met Arg Gln Ala His Cys Asn Ile Ser Arg Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Trp Asn Asn Thr Leu Lys Gln Ile Ala Ser Lys Leu Arg Glu Gln 
                      340                 345                 350         
          Phe Gly Asn Asn Lys Thr Ile Ile Phe Lys Gln Ser Ser Gly Gly Asp 
                  355                 360                 365             
          Pro Glu Ile Val Thr His Ser Phe Asn Cys Gly Gly Glu Phe Phe Tyr 
              370                 375                 380                 
          Cys Asn Ser Thr Gln Leu Phe Asn Ser Thr Trp Phe Asn Ser Thr Trp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Thr Glu Gly Ser Asn Asn Thr Glu Gly Ser Asp Thr Ile Thr Leu 
                          405                 410                 415     
          Pro Cys Arg Ile Lys Gln Ile Ile Asn Met Trp Gln Lys Val Gly Lys 
                      420                 425                 430         
          Ala Met Tyr Ala Pro Pro Ile Ser Gly Gln Ile Arg Cys Ser Ser Asn 
                  435                 440                 445             
          Ile Thr Gly Leu Leu Leu Thr Arg Asp Gly Gly Asn Ser Asn Asn Glu 
              450                 455                 460                 
          Ser Glu Ile Phe Arg Pro Gly Gly Gly Asp Met Arg Asp Asn Trp Arg 
          465                 470                 475                 480 
          Ser Glu Leu Tyr Lys Tyr Lys Val Val Lys Ile Glu Pro Leu Gly Val 
                          485                 490                 495     
          Ala Pro Thr Lys Ala Lys Arg Arg Val Val Gln Arg Glu Lys Arg 
                      500                 505                 510     
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          <![CDATA[<400> 4]]>
          Ala Glu Gln Leu Trp Val Thr Val Tyr Tyr Gly Val Pro Val Trp Arg 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ala Asn Thr Thr Leu Phe Cys Ala Ser Asp Ala Lys Ala Tyr Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Glu Val His Asn Val Trp Ala Thr His Ala Cys Val Pro Thr Asp 
                  35                  40                  45              
          Pro Asn Pro Gln Glu Val Val Met Gly Asn Val Thr Glu Asp Phe Asn 
              50                  55                  60                  
          Met Trp Lys Asn Asn Met Val Glu Gln Met His Glu Asp Ile Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Trp Asp Gln Ser Leu Lys Pro Cys Val Lys Leu Thr Pro Leu Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Thr Leu His Cys Thr Asn Val Thr Ile Ser Ser Thr Asn Gly Ser 
                      100                 105                 110         
          Thr Ala Asn Val Thr Met Arg Glu Glu Met Lys Asn Cys Ser Phe Asn 
                  115                 120                 125             
          Thr Thr Thr Val Ile Arg Asp Lys Ile Gln Lys Glu Tyr Ala Leu Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Lys Leu Asp Ile Val Pro Ile Glu Gly Lys Asn Thr Asn Thr Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Arg Leu Ile Asn Cys Asn Thr Ser Val Ile Thr Gln Ala Cys Pro 
                          165                 170                 175     
          Lys Val Ser Phe Glu Pro Ile Pro Ile His Tyr Cys Ala Pro Ala Gly 
                      180                 185                 190         
          Phe Ala Ile Leu Lys Cys Asn Asn Lys Thr Phe Asn Gly Lys Gly Pro 
                  195                 200                 205             
          Cys Arg Asn Val Ser Thr Val Gln Cys Thr His Gly Ile Lys Pro Val 
              210                 215                 220                 
          Val Ser Thr Gln Leu Leu Leu Asn Gly Ser Leu Ala Glu Glu Asp Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Ile Arg Ser Glu Asn Phe Thr Asn Asn Gly Lys Asn Ile Ile Val 
                          245                 250                 255     
          Gln Leu Lys Glu Pro Val Lys Ile Asn Cys Thr Arg Pro Gly Asn Asn 
                      260                 265                 270         
          Thr Arg Arg Ser Ile Asn Ile Gly Pro Gly Arg Ala Phe Tyr Ala Thr 
                  275                 280                 285             
          Gly Ala Ile Ile Gly Asp Ile Arg Lys Ala His Cys Asn Ile Ser Thr 
              290                 295                 300                 
          Glu Gln Trp Asn Asn Thr Leu Thr Gln Ile Val Asp Lys Leu Arg Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Phe Gly Asn Lys Thr Ile Ile Phe Asn Gln Ser Ser Gly Gly Asp 
                          325                 330                 335     
          Pro Glu Val Val Met His Thr Phe Asn Cys Gly Gly Glu Phe Phe Tyr 
                      340                 345                 350         
          Cys Asn Ser Thr Gln Leu Phe Asn Ser Thr Trp Phe Asn Asn Gly Thr 
                  355                 360                 365             
          Ser Thr Trp Asn Ser Thr Ala Asp Asn Ile Thr Leu Pro Cys Arg Ile 
              370                 375                 380                 
          Lys Gln Val Ile Asn Met Trp Gln Glu Val Gly Lys Ala Met Tyr Ala 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Pro Ile Arg Gly Gln Ile Asp Cys Ser Ser Asn Ile Thr Gly Leu 
                          405                 410                 415     
          Ile Leu Thr Arg Asp Gly Gly Ser Asn Ser Ser Gln Asn Glu Thr Phe 
                      420                 425                 430         
          Arg Pro Gly Gly Gly Asn Met Lys Asp Asn Trp Arg Ser Glu Leu Tyr 
                  435                 440                 445             
          Lys Tyr Lys Val Val Lys Ile Glu Pro Leu Gly Ile Ala Pro Thr Arg 
              450                 455                 460                 
          Ala Lys Arg Arg Val Val Gln Arg Glu Lys Arg 
          465                 470                 475 
          <![CDATA[<210> 5]]>
          <![CDATA[<211> 481]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人類免疫缺乏病毒第1型]]>
          <![CDATA[<400> 5]]>
          Thr Glu Lys Leu Trp Val Thr Val Tyr Tyr Gly Val Pro Val Trp Lys 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ala Thr Thr Thr Leu Phe Cys Ala Ser Asp Ala Lys Ala Tyr Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Glu Val His Asn Val Trp Ala Thr His Ala Cys Val Pro Thr Asp 
                  35                  40                  45              
          Pro Asn Pro Gln Glu Val Val Leu Val Asn Val Thr Glu Asn Phe Asn 
              50                  55                  60                  
          Met Trp Lys Asn Asp Met Val Glu Gln Met His Glu Asp Ile Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Trp Asp Gln Ser Leu Lys Pro Cys Val Lys Leu Thr Pro Leu Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Ser Leu Lys Cys Thr Asp Leu Lys Asn Asp Thr Asn Thr Asn Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser Gly Arg Met Ile Met Glu Lys Gly Glu Ile Lys Asn Cys Ser 
                  115                 120                 125             
          Phe Asn Ile Ser Thr Ser Ile Arg Gly Lys Val Gln Lys Glu Tyr Ala 
              130                 135                 140                 
          Phe Phe Tyr Lys Leu Asp Ile Ile Pro Ile Asp Asn Asp Thr Thr Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Lys Leu Thr Ser Cys Asn Thr Ser Val Ile Thr Gln Ala Cys Pro 
                          165                 170                 175     
          Lys Val Ser Phe Glu Pro Ile Pro Ile His Tyr Cys Ala Pro Ala Gly 
                      180                 185                 190         
          Phe Ala Ile Leu Lys Cys Asn Asn Lys Thr Phe Asn Gly Thr Gly Pro 
                  195                 200                 205             
          Cys Thr Asn Val Ser Thr Val Gln Cys Thr His Gly Ile Arg Pro Val 
              210                 215                 220                 
          Val Ser Thr Gln Leu Leu Leu Asn Gly Ser Leu Ala Glu Glu Glu Val 
          225                 230                 235                 240 
          Val Ile Arg Ser Val Asn Phe Thr Asp Asn Ala Lys Thr Ile Ile Val 
                          245                 250                 255     
          Gln Leu Asn Thr Ser Val Glu Ile Asn Cys Thr Arg Pro Asn Asn Asn 
                      260                 265                 270         
          Thr Arg Lys Arg Ile Arg Ile Gln Arg Gly Pro Gly Arg Ala Phe Val 
                  275                 280                 285             
          Thr Ile Gly Lys Ile Gly Asn Met Arg Gln Ala His Cys Asn Ile Ser 
              290                 295                 300                 
          Arg Ala Lys Trp Asn Asn Thr Leu Lys Gln Ile Ala Ser Lys Leu Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Gln Phe Gly Asn Asn Lys Thr Ile Ile Phe Lys Gln Ser Ser Gly 
                          325                 330                 335     
          Gly Asp Pro Glu Ile Val Thr His Ser Phe Asn Cys Gly Gly Glu Phe 
                      340                 345                 350         
          Phe Tyr Cys Asn Ser Thr Gln Leu Phe Asn Ser Thr Trp Phe Asn Ser 
                  355                 360                 365             
          Thr Trp Ser Thr Glu Gly Ser Asn Asn Thr Glu Gly Ser Asp Thr Ile 
              370                 375                 380                 
          Thr Leu Pro Cys Arg Ile Lys Gln Ile Ile Asn Met Trp Gln Lys Val 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Lys Ala Met Tyr Ala Pro Pro Ile Ser Gly Gln Ile Arg Cys Ser 
                          405                 410                 415     
          Ser Asn Ile Thr Gly Leu Leu Leu Thr Arg Asp Gly Gly Asn Ser Asn 
                      420                 425                 430         
          Asn Glu Ser Glu Ile Phe Arg Pro Gly Gly Gly Asp Met Arg Asp Asn 
                  435                 440                 445             
          Trp Arg Ser Glu Leu Tyr Lys Tyr Lys Val Val Lys Ile Glu Pro Leu 
              450                 455                 460                 
          Gly Val Ala Pro Thr Lys Ala Lys Arg Arg Val Val Gln Arg Glu Lys 
          465                 470                 475                 480 
          Arg 
          <![CDATA[<210> 6]]>
          <![CDATA[<211> 35]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人類免疫缺乏病毒第1型]]>
          <![CDATA[<400> 6]]>
          Cys Thr Arg Pro Asn Asn Asn Thr Arg Lys Ser Ile His Ile Gly Pro 
          1               5                   10                  15      
          Gly Arg Ala Phe Tyr Thr Thr Gly Glu Ile Ile Gly Asp Ile Arg Gln 
                      20                  25                  30          
          Ala His Cys 
                  35  
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 7]]>
          Asp Tyr Phe Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 8]]>
          Trp Ile Asn Pro Lys Thr Gly Gln Pro Asn Asn Pro Arg Gln Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Gln Arg Ser Asp Tyr Trp Asp Phe Asp Val 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Gln Ala Asn Gly Tyr Leu Asn 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 11]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 11]]>
          Asp Gly Ser Lys Leu Glu Arg 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 12]]>
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 12]]>
          Gln Val Tyr Glu Phe 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 13]]>
          Asp His Phe Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 14]]>
          Gln Arg Ser Asp Phe Trp Asp Phe Asp Val 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Asn Cys Pro Ile Asn 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 16]]>
          Trp Met Lys Pro Arg Gly Gly Ala Val Ser Tyr Ala Arg Gln Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 17]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 17]]>
          Gly Lys Tyr Cys Thr Ala Arg Asp Tyr Tyr Asn Trp Asp Phe Glu His 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 18]]>
          Arg Thr Ser Gln Tyr Gly Ser Leu Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 19]]>
          Ser Gly Ser Thr Arg Ala Ala 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 20]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 20]]>
          Gln Gln Tyr Glu Phe 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 21]]>
          Trp Met Lys Pro Arg His Gly Ala Val Ser Tyr Ala Arg Gln Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 22]]>
          Asp Cys Thr Leu Asn 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 23]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 23]]>
          Trp Leu Lys Pro Arg Gly Gly Ala Val Asn Tyr Ala Arg Pro Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 24]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 24]]>
          Gly Lys Asn Cys Asp Tyr Asn Trp Asp Phe Glu His 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 25]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 25]]>
          Ala His Ile Leu Phe 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 26]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 26]]>
          Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe Arg 
          1               5                   10                  15      
          Asp 
          <![CDATA[<210> 27]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 27]]>
          Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 28]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 28]]>
          Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp Leu His 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 29]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 29]]>
          His Thr Ser Ser Val Glu Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 30]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 30]]>
          Gln Val Leu Gln Phe 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 31]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 31]]>
          Asp Asp Asp Thr Phe Thr Lys Tyr Trp Thr His 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 32]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 32]]>
          Val Ile Ser Pro His Phe Ala Arg Pro Ile Tyr Ser Tyr Lys Phe Arg 
          1               5                   10                  15      
          Asp 
          <![CDATA[<210> 33]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 33]]>
          Asp Pro Phe Gly Asp Arg Ala Pro His Tyr Asn Tyr His Met Asp Val 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 34]]>
          Arg Ala Ser Gln Gly Leu Asp Ser Ser His Leu Ala 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 35]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 35]]>
          Gly Thr Ser Asn Arg Ala Arg 
          1               5           
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          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 36]]>
          Gln Arg Tyr Gly Gly Thr Pro Ile Thr 
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          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 37]]>
          Arg Thr Glu Leu Ile His 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 38]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 38]]>
          Trp Val Lys Thr Val Thr Gly Ala Val Asn Phe Gly Ser Pro Asp Phe 
          1               5                   10                  15      
          Arg 
          <![CDATA[<210> 39]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 39]]>
          Gln Lys Phe Tyr Thr Gly Gly Gln Gly Trp Tyr Phe Asp Leu 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 40]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 40]]>
          Thr Ala Ala Ser Tyr Gly His Met Thr 
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          <![CDATA[<210> 41]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 41]]>
          Ala Thr Ser Lys Arg Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 42]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 42]]>
          Gln Gln Leu Glu Phe 
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          000
          <![CDATA[<210> 45]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 45]]>
          Gly Tyr Asn Ile Arg Asp Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 46]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 46]]>
          Pro Lys Thr Gly 
          1               
          <![CDATA[<210> 47]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 47]]>
          Arg Ser Asp Tyr Trp Asp Phe Asp 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 48]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 48]]>
          Asn Gly Tyr 
          1           
          <![CDATA[<210> 49]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 49]]>
          Asp Gly Ser 
          1           
          <![CDATA[<210> 50]]>
          <![CDATA[<211> 2]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 50]]>
          Tyr Glu 
          1       
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 51]]>
          Gly Tyr Lys Ile Ser Asp His 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 52]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 52]]>
          Arg Ser Asp Phe Trp Asp Phe Asp 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 53]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 53]]>
          Gly Tyr Glu Phe Ile Asn Cys 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 54]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 54]]>
          Pro Arg Gly Gly 
          1               
          <![CDATA[<210> 55]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 55]]>
          Lys Tyr Cys Thr Ala Arg Asp Tyr Tyr Asn Trp Asp Phe Glu 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 56]]>
          Ser Gln Tyr Gly Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 57]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 57]]>
          Ser Gly Ser 
          1           
          <![CDATA[<210> 58]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 58]]>
          Pro Arg His Gly 
          1               
          <![CDATA[<210> 59]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 59]]>
          Gly Tyr Glu Phe Ile Asp Cys 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 60]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 60]]>
          Lys Asn Cys Asp Tyr Asn Trp Asp Phe Glu 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 61]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 61]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His 
          1               5           
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          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 62]]>
          Pro Gln Tyr Gly 
          1               
          <![CDATA[<210> 63]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 63]]>
          Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 64]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 64]]>
          Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 65]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 65]]>
          His Thr Ser 
          1           
          <![CDATA[<210> 66]]>
          <![CDATA[<211> 2]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 66]]>
          Leu Gln 
          1       
          <![CDATA[<210> 67]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 67]]>
          Asp Asp Pro Tyr Thr Asp Asp Asp Thr Phe Thr Lys Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 68]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 68]]>
          Pro His Phe Ala 
          1               
          <![CDATA[<210> 69]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 69]]>
          Pro Phe Gly Asp Arg Ala Pro His Tyr Asn Tyr His Met Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 70]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 70]]>
          Ser Gln Gly Leu Asp Ser Ser His 
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          <![CDATA[<211> 3]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 71]]>
          Gly Thr Ser 
          1           
          <![CDATA[<210> 72]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 72]]>
          Tyr Gly Gly Thr Pro Ile 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 73]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 73]]>
          Glu Asp Ile Phe Glu Arg Thr Glu 
          1               5               
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          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 74]]>
          Thr Val Thr Gly 
          1               
          <![CDATA[<210> 75]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 75]]>
          Lys Phe Tyr Thr Gly Gly Gln Gly Trp Tyr Phe Asp 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 76]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 76]]>
          Ala Ser Tyr Gly His 
          1               5   
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          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 77]]>
          Ala Thr Ser 
          1           
          <![CDATA[<210> 78]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 78]]>
          Leu Glu 
          1       
          <![CDATA[<210> 79]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 111]]>
          Gln Arg Ser Asp Phe Trp Asp Phe Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 112]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 112]]>
          Asp Gly Ser Lys Leu Glu Arg Gly Val Pro Ala Arg 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 113]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 113]]>
          Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ile Asn Cys Pro 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 114]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 114]]>
          Met Lys Pro Arg Gly Gly Ala Val Ser Tyr Ala Arg Gln Leu Gln Gly 
          1               5                   10                  15      
          Arg 
          <![CDATA[<210> 115]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 115]]>
          Gly Lys Tyr Cys Thr Ala Arg Asp Tyr Tyr Asn Trp Asp Phe Glu 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 116]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 116]]>
          Thr Ser Gln Tyr Gly Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 117]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 117]]>
          Ser Gly Ser Thr Arg Ala Ala Gly Ile Pro Asp Arg 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 118]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 118]]>
          Met Lys Pro Arg His Gly Ala Val Ser Tyr Ala Arg Gln Leu Gln Gly 
          1               5                   10                  15      
          Arg 
          <![CDATA[<210> 119]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 119]]>
          Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ile Asp Cys Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 120]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 120]]>
          Leu Lys Pro Arg Gly Gly Ala Val Asn Tyr Ala Arg Pro Leu Gln Gly 
          1               5                   10                  15      
          Arg 
          <![CDATA[<210> 121]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 121]]>
          Gly Lys Asn Cys Asp Tyr Asn Trp Asp Phe Glu 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 122]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 122]]>
          Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His Ile 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 123]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 123]]>
          Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe Arg Asp 
          1               5                   10                  15      
          Arg 
          <![CDATA[<210> 124]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 124]]>
          Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 125]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 125]]>
          Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 126]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 126]]>
          His Thr Ser Ser Val Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 127]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 127]]>
          Ala Asp Asp Asp Pro Tyr Thr Asp Asp Asp Thr Phe Thr Lys Tyr Trp 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 128]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 128]]>
          Ile Ser Pro His Phe Ala Arg Pro Ile Tyr Ser Tyr Lys Phe Arg Asp 
          1               5                   10                  15      
          Arg 
          <![CDATA[<210> 129]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 129]]>
          Asp Pro Phe Gly Asp Arg Ala Pro His Tyr Asn Tyr His Met Asp 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 130]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 130]]>
          Ala Ser Gln Gly Leu Asp Ser Ser His 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 131]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 131]]>
          Gly Thr Ser Asn Arg Ala Arg Gly Thr Pro Asp Arg 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 132]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 132]]>
          Thr Ser Glu Asp Ile Phe Glu Arg Thr Glu Leu 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 133]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 133]]>
          Val Lys Thr Val Thr Gly Ala Val Asn Phe Gly Ser Pro Asp Phe Arg 
          1               5                   10                  15      
          Gln 
          <![CDATA[<210> 134]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 134]]>
          Gln Lys Phe Tyr Thr Gly Gly Gln Gly Trp Tyr Phe Asp 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 135]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 135]]>
          Ala Ala Ser Tyr Gly His 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 136]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 136]]>
          Ala Thr Ser Lys Arg Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 137]]>
          <![CDATA[<400> 137]]>
          000
          <![CDATA[<210> 138]]>
          <![CDATA[<400> 138]]>
          000
          <![CDATA[<210> 139]]>
          <![CDATA[<400> 139]]>
          000
          <![CDATA[<210> 140]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 140]]>
          Gln Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Ala Ala Val Thr Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Arg Val Ser Cys Glu Ala Ser Gly Tyr Asn Ile Arg Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Ile His Trp Trp Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Pro Lys Thr Gly Gln Pro Asn Asn Pro Arg Gln Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Ser Leu Thr Arg His Ala Ser Trp Asp Phe Asp Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Ser Phe Tyr Met Asp Leu Lys Ala Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala 
                          85                  90                  95      
          Val Tyr Phe Cys Ala Arg Gln Arg Ser Asp Tyr Trp Asp Phe Asp Val 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Ser Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
          <![CDATA[<210> 141]]>
          <![CDATA[<211> 99]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 141]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Thr Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Asn Gly Tyr Leu Asn Trp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gln Gln Arg Arg Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Gly Ser 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Glu Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Arg Arg Trp Gly 
              50                  55                  60                  
          Gln Glu Tyr Asn Leu Thr Ile Asn Asn Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Tyr Phe Cys Gln Val Tyr Glu Phe Val Val Pro Gly Thr Arg Leu 
                          85                  90                  95      
          Asp Leu Lys 
          <![CDATA[<210> 142]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 142]]>
          Gln Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Ala Ala Val Thr Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Arg Val Ser Cys Glu Ala Ser Gly Tyr Asn Ile Arg Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Ile His Trp Trp Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Pro Lys Thr Gly Gln Pro Asn Asn Pro Arg Gln Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Ser Leu Thr Arg His Ala Ser Phe Asp Phe Asp Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Ser Phe Tyr Met Asp Leu Lys Ala Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala 
                          85                  90                  95      
          Val Tyr Phe Cys Ala Arg Gln Arg Ser Asp Tyr Trp Asp Phe Asp Val 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Ser Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
          <![CDATA[<210> 143]]>
          <![CDATA[<211> 99]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 143]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Thr Ala Thr Ile Thr Cys Gln Ala Asn Gly Tyr Leu Asn Trp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gln Gln Arg Arg Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Gly Ser 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Glu Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Arg Arg Trp Gly 
              50                  55                  60                  
          Gln Glu Tyr Asn Leu Thr Ile Asn Asn Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Tyr Phe Cys Gln Val Tyr Glu Phe Val Val Pro Gly Thr Arg Leu 
                          85                  90                  95      
          Asp Leu Lys 
          <![CDATA[<210> 144]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 144]]>
          Gln Val His Leu Ser Gln Ser Gly Ala Ala Val Thr Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Arg Val Ser Cys Glu Ala Ser Gly Tyr Lys Ile Ser Asp His 
                      20                  25                  30          
          Phe Ile His Trp Trp Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Pro Lys Thr Gly Gln Pro Asn Asn Pro Arg Gln Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Ser Leu Thr Arg Gln Ala Ser Trp Asp Phe Asp Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ser Phe Tyr Met Asp Leu Lys Ala Val Arg Ser Asp Asp Thr Ala 
                          85                  90                  95      
          Ile Tyr Phe Cys Ala Arg Gln Arg Ser Asp Phe Trp Asp Phe Asp Val 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Ser Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
          <![CDATA[<210> 145]]>
          <![CDATA[<211> 99]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 145]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Arg Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Thr Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Asn Gly Tyr Leu Asn Trp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gln Gln Arg Arg Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Gly Ser 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Glu Arg Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Arg Arg Trp Gly 
              50                  55                  60                  
          Gln Glu Tyr Asn Leu Thr Ile Asn Asn Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Tyr Phe Cys Gln Val Tyr Glu Phe Ile Val Pro Gly Thr Arg Leu 
                          85                  90                  95      
          Asp Leu Lys 
          <![CDATA[<210> 146]]>
          <![CDATA[<211> 125]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 146]]>
          Gln Val Arg Leu Ser Gln Ser Gly Gly Gln Met Lys Lys Pro Gly Asp 
          1               5                   10                  15      
          Ser Met Arg Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ile Asn Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Ile Asn Trp Ile Arg Leu Ala Pro Gly Lys Arg Pro Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Met Lys Pro Arg Gly Gly Ala Val Ser Tyr Ala Arg Gln Leu 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Met Tyr Ser Glu Thr Ala Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Gly Lys Tyr Cys Thr Ala Arg Asp Tyr Tyr Asn Trp Asp Phe 
                      100                 105                 110         
          Glu His Trp Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125 
          <![CDATA[<210> 147]]>
          <![CDATA[<211> 103]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 147]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Ala Ile Ile Ser Cys Arg Thr Ser Gln Tyr Gly Ser Leu Ala 
                      20                  25                  30          
          Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Val Ile Tyr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Ser Thr Arg Ala Ala Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg 
              50                  55                  60                  
          Trp Gly Pro Asp Tyr Asn Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Ser Gly Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Phe Phe Gly Gln Gly Thr 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Gln Val Asp Ile Lys 
                      100             
          <![CDATA[<210> 148]]>
          <![CDATA[<211> 125]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 148]]>
          Gln Val Arg Leu Ser Gln Ser Gly Gly Gln Met Lys Lys Pro Gly Asp 
          1               5                   10                  15      
          Ser Met Arg Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ile Asn Cys 
                      20                  25                  30          
          Pro Ile Asn Trp Ile Arg Leu Ala Pro Gly Lys Arg Pro Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Met Lys Pro Arg His Gly Ala Val Ser Tyr Ala Arg Gln Leu 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Met Tyr Ser Glu Thr Ala Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Gly Lys Tyr Cys Thr Ala Arg Asp Tyr Tyr Asn Trp Asp Phe 
                      100                 105                 110         
          Glu His Trp Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125 
          <![CDATA[<210> 149]]>
          <![CDATA[<211> 101]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 149]]>
          Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Thr 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ile Ile Ser Cys Arg Thr Ser Gln Tyr Gly Ser Leu Ala Trp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Val Ile Tyr Ser Gly Ser 
                  35                  40                  45              
          Thr Arg Ala Ala Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Trp Gly 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Tyr Asn Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Ser Gly Asp Phe Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Phe Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 
                          85                  90                  95      
          Gln Val Asp Ile Lys 
                      100     
          <![CDATA[<210> 150]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 150]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gln Met Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Met Arg Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ile Asp Cys 
                      20                  25                  30          
          Thr Leu Asn Trp Ile Arg Leu Ala Pro Gly Lys Arg Pro Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Leu Lys Pro Arg Gly Gly Ala Val Asn Tyr Ala Arg Pro Leu 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Val Tyr Ser Asp Thr Ala Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Arg Ser Leu Thr Val Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Gly Lys Asn Cys Asp Tyr Asn Trp Asp Phe Glu His Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Arg Gly Thr Pro Val Ile Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 151]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 151]]>
          Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His 
                      20                  25                  30          
          Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Asp Ile Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Thr Val Val Val Ser Ala 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 152]]>
          <![CDATA[<211> 103]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 152]]>
          Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Asn Leu Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg 
                          85                  90                  95      
          Gly Ser Arg Leu His Ile Lys 
                      100             
          <![CDATA[<210> 153]]>
          <![CDATA[<211> 131]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 153]]>
          Gln Gly Arg Leu Phe Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Arg Ile Ser Cys Arg Ala Asp Asp Asp Pro Tyr Thr Asp Asp 
                      20                  25                  30          
          Asp Thr Phe Thr Lys Tyr Trp Thr His Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly 
                  35                  40                  45              
          Gln Arg Pro Glu Trp Leu Gly Val Ile Ser Pro His Phe Ala Arg Pro 
              50                  55                  60                  
          Ile Tyr Ser Tyr Lys Phe Arg Asp Arg Leu Thr Leu Thr Arg Asp Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Thr Ala Val Tyr Leu Glu Leu Lys Gly Leu Gln Pro Asp Asp 
                          85                  90                  95      
          Ser Gly Ile Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Pro Phe Gly Asp Arg Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          His Tyr Asn Tyr His Met Asp Val Trp Gly Gly Gly Thr Ala Val Ile 
                  115                 120                 125             
          Val Ser Ser 
              130     
          <![CDATA[<210> 154]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 154]]>
          Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ile Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Gly Leu Asp Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          His Leu Ala Trp Tyr Arg Phe Lys Arg Gly Gln Ile Pro Thr Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Ile Phe Gly Thr Ser Asn Arg Ala Arg Gly Thr Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Gly Gly Thr Pro 
                          85                  90                  95      
          Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Thr Leu Asp Lys Lys Arg Thr Val Ala 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 155]]>
          <![CDATA[<211> 125]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 155]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Gly Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Arg Val Ser Cys Trp Thr Ser Glu Asp Ile Phe Glu Arg Thr 
                      20                  25                  30          
          Glu Leu Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp 
                  35                  40                  45              
          Ile Gly Trp Val Lys Thr Val Thr Gly Ala Val Asn Phe Gly Ser Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Phe Arg Gln Arg Val Ser Leu Thr Arg Asp Arg Asp Leu Phe Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ala His Met Asp Ile Arg Gly Leu Thr Gln Gly Asp Thr Ala Thr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Phe Cys Ala Arg Gln Lys Phe Tyr Thr Gly Gly Gln Gly Trp Tyr Phe 
                      100                 105                 110         
          Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Ile Val Val Ser Ser 
                  115                 120                 125 
          <![CDATA[<210> 156]]>
          <![CDATA[<211> 105]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 156]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Ala Ser Leu Ser Cys Thr Ala Ala Ser Tyr Gly His Met Thr 
                      20                  25                  30          
          Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Ala 
                  35                  40                  45              
          Thr Ser Lys Arg Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gln 
              50                  55                  60                  
          Phe Gly Lys Gln Tyr Thr Leu Thr Ile Thr Arg Met Glu Pro Glu Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Ala Arg Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Glu Phe Phe Gly Gln Gly Thr 
                          85                  90                  95      
          Arg Leu Glu Ile Arg Arg Thr Val Ala 
                      100                 105 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 160]]>
          Asp Ser Tyr Trp Ser 
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          <![CDATA[<211> 16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 161]]>
          Tyr Val His Lys Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 162]]>
          Thr Leu His Gly Arg Arg Ile Tyr Gly Ile Val Ala Phe Asn Glu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Phe Thr Tyr Phe Tyr Met Asp Val 
                      20                  
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                合成肽
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                合成肽
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                合成肽
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                合成肽
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                合成肽
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                合成肽
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          Phe Tyr Tyr Tyr Ser Met Asp Val 
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                合成肽
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                合成肽
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                合成肽
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 192]]>
          His Ile Tyr Asp Ala Arg Gly Gly Thr Asn Trp Val 
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 193]]>
          Ala Cys Thr Tyr Phe Trp Gly 
          1               5           
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                合成肽
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          Asn Pro Ser Leu Lys Ser 
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                合成肽
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          Val Asp Leu 
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                合成肽
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                合成肽
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 199]]>
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                合成肽
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          <![CDATA[<211> 19]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                合成肽
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 203]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                合成肽
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 205]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                合成肽
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                合成肽
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                合成肽
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                合成肽
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          Gly Asp Ser Met Asn Asn Tyr 
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 253]]>
          Asp Arg Glu 
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 254]]>
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                合成肽
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          Arg Gln Ala Leu Gly Ser Arg Ala 
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                合成肽
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                合成肽
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                合成肽
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                合成肽
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                合成肽
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                合成肽
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          Thr Tyr Phe Tyr Met Asp 
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                合成肽
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 374]]>
          Ala Arg His Lys Tyr His Asp Ile Phe Arg Val Val Pro Val Ala Gly 
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          Trp Phe Asp Pro 
                      20  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 375]]>
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                合成肽
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          1               5                   10                  15  
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          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 377]]>
          Ile His Trp Arg Gly Thr Thr 
          1               5           
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                合成肽
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          1               5                   10                  15      
          Trp Phe Asp Pro 
                      20  
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                合成肽
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                合成肽
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          Trp Phe Asp Val 
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                合成肽
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                合成肽
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                合成肽
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 391]]>
          Val His Lys Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Leu Lys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
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                合成肽
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                合成肽
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                合成肽
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
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          Ile Ser Asp Arg Glu Thr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Asn Ser Arg 
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                合成肽
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          Asn Asn Gln Asp Arg Pro Ala Gly Val Ser Glu Arg 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 405]]>
          Ala Gln Gln Gly Lys Arg Ile Tyr Gly Ile Val Ser Phe Gly Glu Phe 
          1               5                   10                  15      
          Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp 
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                合成肽
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          Val Ser Gly Thr Leu Val Arg Asp Asn Tyr 
          1               5                   10  
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 407]]>
          Val His Asp Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 408]]>
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          Phe Thr Tyr Phe Tyr Met Asp 
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          <![CDATA[<210> 409]]>
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 409]]>
          Asn Asn Asn Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg 
          1               5                   10          
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                合成肽
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          Val Ser Gly Ala Ser Ile Asn Asp Ala Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 411]]>
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                合成肽
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          Val His His Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Arg Arg 
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          <![CDATA[<220>]]>
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 412]]>
          Ala Leu His Gly Lys Arg Ile Tyr Gly Ile Val Ala Leu Gly Glu Leu 
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          Phe Thr Tyr Phe Tyr Met Asp 
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 413]]>
          Asn Asn Gln Asp Arg Pro Ala Gly Val Pro Glu Arg 
          1               5                   10          
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 414]]>
          Val Ser Gly Glu Ser Thr Gly Ala Cys Thr Tyr Phe 
          1               5                   10          
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          <![CDATA[<220>]]>
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 415]]>
          Leu Ser His Cys Gln Ser Phe Trp Gly Ser Gly Trp Thr Phe His Asn 
          1               5                   10                  15      
          Pro Ser Leu Lys Ser Arg 
                      20          
          <![CDATA[<210> 416]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 416]]>
          Phe Asp Gly Glu Val Leu Val Tyr Asn His Trp Pro Lys Pro Ala Trp 
          1               5                   10                  15      
          Val Asp 
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          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 417]]>
          Gly Val Asp Lys Arg Pro Pro Gly Val Pro Asp Arg 
          1               5                   10          
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          <![CDATA[<211> 12]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 418]]>
          Val Ser Gly Asp Ser Thr Ala Ala Cys Asp Tyr Phe 
          1               5                   10          
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                合成肽
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          Leu Ser His Cys Ala Gly Tyr Tyr Asn Thr Gly Trp Thr Tyr His Asn 
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          Pro Ser Leu Lys Ser Arg 
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 420]]>
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          Val Asp 
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          <![CDATA[<220>]]>
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 421]]>
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 422]]>
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          Pro Ser Leu Lys Ser Arg 
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 423]]>
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 425]]>
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          Pro Ser Leu Lys Ser Arg 
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          <![CDATA[<220>]]>
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                合成肽
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                合成肽
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          Ile His Tyr Thr Thr Ala Val Leu His Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 432]]>
          Ser Gly Gly Asp Ile Leu Tyr Tyr Tyr Glu Trp Gln Lys Pro His Trp 
          1               5                   10                  15      
          Phe Ser 
          <![CDATA[<210> 433]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 433]]>
          Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Gly Arg 
          1               5                   10          
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          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 434]]>
          Val Ser Gly Gly Ser Met Arg Gly Thr Asp Trp Gly Glu Asn Asp Phe 
          1               5                   10                  15      
          His 
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 435]]>
          Ile His Trp Arg Gly Arg Thr Thr His Tyr Lys Thr Ser Phe Arg Ser 
          1               5                   10                  15      
          Arg 
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 436]]>
          His Lys Tyr His Asp Ile Phe Arg Val Val Pro Val Ala Gly Trp Phe 
          1               5                   10                  15      
          Asp 
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          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 437]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 438]]>
          Asp Ala Ser Ser Arg Ala Gly Gly Ile Pro Asp Arg 
          1               5                   10          
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                合成肽
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                合成肽
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          Ile His Trp Arg Gly Thr Thr His Tyr Asn Ala Pro Phe Arg Gly Arg 
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          <![CDATA[<211> 17]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 441]]>
          His Lys Tyr His Asp Ile Val Met Val Val Pro Ile Ala Gly Trp Phe 
          1               5                   10                  15      
          Asp 
          <![CDATA[<210> 442]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 442]]>
          Ala Ser Gln Ser Val Lys Asn Asn 
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          <![CDATA[<210> 443]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 443]]>
          Asp Thr Ser Ser Arg Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 444]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 444]]>
          Val Ser Gly Asp Ser Ile Arg Gly Gly Glu Trp Gly Asp Lys Asp Tyr 
          1               5                   10                  15      
          His 
          <![CDATA[<210> 445]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 445]]>
          Ile His Trp Arg Gly Thr Thr His Tyr Lys Glu Ser Leu Arg Arg Arg 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 446]]>
          His Arg His His Asp Val Phe Met Leu Val Pro Ile Ala Gly Trp Phe 
          1               5                   10                  15      
          Asp 
          <![CDATA[<210> 447]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 447]]>
          Ala Ser Gln Asn Ile Asn Lys Asn 
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 448]]>
          Glu Thr Tyr Ser Lys Ile Ala Ala Phe Pro Ala Arg 
          1               5                   10          
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 449]]>
          Val Ser Gln Asp Ser Arg Pro Ser Asp His Ser 
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          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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                合成肽
          <![CDATA[<400> 450]]>
          Ile His Tyr Asn Gly Ala Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Arg Ser Arg 
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          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 451]]>
          Asn Ala Ile Arg Ile Tyr Gly Val Val Ala Leu Gly Glu Trp Phe His 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Gly Met Asp 
                      20  
          <![CDATA[<210> 452]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 452]]>
          Gly Ala Pro Leu Thr Ser Arg Phe 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 453]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成肽
          <![CDATA[<400> 453]]>
          Arg Ser Ser Gln Arg Ser Ser Gly Trp Ser Gly Arg 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 454]]>
          <![CDATA[<400> 454]]>
          000
          <![CDATA[<210> 455]]>
          <![CDATA[<211> 132]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 455]]>
          Gln Met Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Ala Ser Ile Ser Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Arg Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Val His Lys Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Asn Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Val Ala Ala Thr Ala Ala Asp Ser Gly Lys Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Thr Leu His Gly Arg Arg Ile Tyr Gly Ile Val Ala Phe Asn Glu 
                      100                 105                 110         
          Trp Phe Thr Tyr Phe Tyr Met Asp Val Trp Gly Asn Gly Thr Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Thr Val Ser Ser 
              130         
          <![CDATA[<210> 456]]>
          <![CDATA[<211> 105]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 456]]>
          Ser Asp Ile Ser Val Ala Pro Gly Glu Thr Ala Arg Ile Ser Cys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Ser Leu Gly Ser Arg Ala Val Gln Trp Tyr Gln His Arg Ala 
                      20                  25                  30          
          Gly Gln Ala Pro Ser Leu Ile Ile Tyr Asn Asn Gln Asp Arg Pro Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Pro Asp Ser Pro Phe Gly Thr 
              50                  55                  60                  
          Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Ser Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Tyr Cys His Ile Trp Asp Ser Arg Val Pro Thr Lys Trp Val Phe 
                          85                  90                  95      
          Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 
                      100                 105 
          <![CDATA[<210> 457]]>
          <![CDATA[<211> 132]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 457]]>
          Gln Met Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Ala Ser Ile Ser Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Arg Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Val His Lys Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val His Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Thr Gly Val Thr Ala Ala Asp Ser Gly Lys Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Thr Leu His Gly Arg Arg Ile Tyr Gly Ile Val Ala Phe Asn Glu 
                      100                 105                 110         
          Trp Phe Thr Tyr Phe Tyr Met Asp Val Trp Gly Thr Gly Thr Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Thr Val Ser Ser 
              130         
          <![CDATA[<210> 458]]>
          <![CDATA[<211> 105]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 458]]>
          Ser Asp Ile Ser Val Ala Pro Gly Glu Thr Ala Arg Ile Ser Cys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Ser Leu Gly Ser Arg Ala Val Gln Trp Tyr Gln His Arg Ala 
                      20                  25                  30          
          Gly Gln Ala Pro Ser Leu Ile Ile Tyr Asn Asn Gln Asp Arg Pro Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Pro Asp Ser Arg Pro Gly Thr 
              50                  55                  60                  
          Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Ser Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Tyr Cys His Ile Trp Asp Ser Arg Val Pro Thr Lys Trp Val Phe 
                          85                  90                  95      
          Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 
                      100                 105 
          <![CDATA[<210> 459]]>
          <![CDATA[<211> 105]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 459]]>
          Ser Asp Ile Ser Val Ala Pro Gly Glu Thr Ala Arg Ile Ser Cys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Ser Leu Gly Ser Arg Ala Val Gln Trp Tyr Gln His Arg Ala 
                      20                  25                  30          
          Gly Gln Ala Pro Ser Leu Ile Ile Tyr Asn Asn Gln Asp Arg Pro Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Pro Asp Phe Arg Pro Gly Thr 
              50                  55                  60                  
          Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Ser Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Tyr Cys His Ile Trp Asp Ser Arg Val Pro Thr Lys Trp Val Phe 
                          85                  90                  95      
          Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 
                      100                 105 
          <![CDATA[<210> 460]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 460]]>
          Gln Met Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Ala Ser Ile Ser Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Val His Lys Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Asn Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Ser Ala Ala Thr Ala Ala Asp Ser Gly Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Thr Leu His Gly Arg Arg Ile Tyr Gly Ile Val Ala Phe Asn Glu 
                      100                 105                 110         
          Trp Phe Thr Tyr Phe Tyr Met Asp Val Trp Gly Asn Gly Thr Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Thr Val Ser Ser 
              130         
          <![CDATA[<210> 461]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                合成多肽
          <![CDATA[<400> 461]]>
          Ser Asp Ile Ser Val Ala Pro Gly Glu Thr Ala Arg Ile Ser Cys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Ser Leu Gly Ser Arg Ala Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Ala 
                      20                  25                  30          
          Gly Gln Ala Pro Ser Leu Ile Ile Tyr Asn Asn Gln Asp Arg Pro Ser 
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          Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Pro Asp Ser Gly Phe Gly Thr 
              50                  55                  60                  
          Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Ser Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Tyr Cys His Ile Trp Asp Ser Arg Val Pro Thr Lys Trp Val Phe 
                          85                  90                  95      
          Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 
                      100                 105 
          <![CDATA[<210> 462]]>
          <![CDATA[<211> 132]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 462]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Val Thr Cys Ser Val Ser Gly Asp Ser Met Asn Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Ser Asp Arg Glu Ser Ala Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Asn 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Val Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Leu Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Asn Ser Val Thr Pro Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Thr Ala Arg Arg Gly Gln Arg Ile Tyr Gly Val Val Ser Phe Gly Glu 
                      100                 105                 110         
          Phe Phe Tyr Tyr Tyr Ser Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val 
                  115                 120                 125             
          Thr Val Ser Ser 
              130         
          <![CDATA[<210> 463]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 463]]>
          Ser Tyr Val Arg Pro Leu Ser Val Ala Leu Gly Glu Thr Ala Arg Ile 
          1               5                   10                  15      
          Ser Cys Gly Arg Gln Ala Leu Gly Ser Arg Ala Val Gln Trp Tyr Gln 
                      20                  25                  30          
          His Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Leu Ile Tyr Asn Asn Gln Asp 
                  35                  40                  45              
          Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Thr Pro Asp Ile Asn 
              50                  55                  60                  
          Phe Gly Thr Arg Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Glu Ala Gly Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Met Trp Asp Ser Arg Ser Gly Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Trp Ser Phe Gly Gly Ala Thr Arg Leu Thr Val Leu 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 464]]>
          <![CDATA[<211> 132]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 464]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Val Thr Cys Ser Val Ser Gly Asp Ser Met Asn Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Ser Asp Arg Glu Ser Ala Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Asn 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Asn Ser Val Thr Pro Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Ala Arg Arg Gly Gln Arg Ile Tyr Gly Val Val Ser Phe Gly Glu 
                      100                 105                 110         
          Phe Phe Tyr Tyr Tyr Ser Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val 
                  115                 120                 125             
          Thr Val Ser Ser 
              130         
          <![CDATA[<210> 465]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 465]]>
          Ser Pro Val Arg Pro Leu Ser Val Ala Leu Gly Glu Thr Ala Arg Ile 
          1               5                   10                  15      
          Ser Cys Gly Arg Gln Ala Leu Gly Ser Arg Ala Val Gln Trp Tyr Gln 
                      20                  25                  30          
          His Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Leu Ile Tyr Asn Asn Gln Asp 
                  35                  40                  45              
          Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Thr Pro Asp Ile Asn 
              50                  55                  60                  
          Phe Gly Thr Arg Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Glu Ala Gly Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Met Trp Asp Ser Arg Ser Gly Phe Ser 
                          85                  90                  95      
          Trp Ser Phe Gly Gly Ala Thr Arg Leu Thr Val Leu 
                      100                 105             
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 466]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Val Thr Cys Ile Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Ser Asp Arg Glu Thr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Asn 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Ala Val Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Leu Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Arg Ser Val Thr Thr Ala Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Thr Ala Arg Arg Gly Gln Arg Ile Tyr Gly Val Val Ser Phe Gly Glu 
                      100                 105                 110         
          Phe Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Ala Val 
                  115                 120                 125             
          Thr Val Ser Ser 
              130         
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          <![CDATA[<220>]]>
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                合成多肽
          <![CDATA[<400> 467]]>
          Ser Val Thr Ser Tyr Val Ser Pro Leu Ser Val Ala Leu Gly Glu Thr 
          1               5                   10                  15      
          Ala Arg Ile Ser Cys Gly Arg Gln Ala Leu Gly Ser Arg Ala Val Gln 
                      20                  25                  30          
          Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Leu Ile Tyr Asn 
                  35                  40                  45              
          Asn Gln Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Thr Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Ile Asn Phe Gly Thr Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Val Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Met Trp Asp Ser Arg Ser 
                          85                  90                  95      
          Gly Phe Ser Trp Ser Phe Gly Gly Ala Thr Arg Leu Thr Val Leu 
                      100                 105                 110     
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 468]]>
          Gln Val His Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Thr Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Asn Gly Ser Val Ser Gly Arg 
                      20                  25                  30          
          Phe Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Phe Ser Asp Thr Asp Arg Ser Glu Tyr Asn Pro Ser Leu Arg 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Gln Leu Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Lys Ser Val Thr Ala Ala Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Ala Gln Gln Gly Lys Arg Ile Tyr Gly Ile Val Ser Phe Gly Glu 
                      100                 105                 110         
          Leu Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Ala Trp Gly Lys Gly Thr Pro Val 
                  115                 120                 125             
          Thr Val Ser Ser 
              130         
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          <![CDATA[<211> 107]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 469]]>
          Ser Leu Asn Pro Leu Ser Leu Ala Pro Gly Ala Thr Ala Lys Ile Pro 
          1               5                   10                  15      
          Cys Gly Glu Arg Ser Arg Gly Ser Arg Ala Val Gln Trp Tyr Gln Gln 
                      20                  25                  30          
          Lys Pro Gly Gln Ala Pro Thr Leu Ile Ile Tyr Asn Asn Gln Asp Arg 
                  35                  40                  45              
          Pro Ala Gly Val Ser Glu Arg Phe Ser Gly Asn Pro Asp Val Ala Ile 
              50                  55                  60                  
          Gly Val Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Val Gly Asp Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Asp Tyr Tyr Cys His Tyr Trp Asp Ser Arg Ser Pro Ile Ser Trp 
                          85                  90                  95      
          Ile Phe Ala Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<211> 132]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 470]]>
          Gln Val His Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Thr Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Asn Gly Ser Val Ser Gly Arg 
                      20                  25                  30          
          Phe Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Phe Ser Asp Thr Asp Arg Ser Glu Tyr Asn Pro Ser Leu Arg 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Gln Leu Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Leu Lys Ser Val Thr Ala Ala Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Ala Gln Gln Gly Lys Arg Ile Tyr Gly Ile Val Ser Phe Gly Glu 
                      100                 105                 110         
          Phe Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Ala Trp Gly Lys Gly Thr Pro Val 
                  115                 120                 125             
          Thr Val Ser Ser 
              130         
          <![CDATA[<210> 471]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 471]]>
          Ser Leu Asn Pro Leu Ser Leu Ala Pro Gly Ala Thr Ala Lys Ile Pro 
          1               5                   10                  15      
          Cys Gly Glu Arg Ser Arg Gly Ser Arg Ala Val Gln Trp Tyr Gln Gln 
                      20                  25                  30          
          Lys Pro Gly Gln Ala Pro Thr Leu Ile Ile Tyr Asn Asn Gln Asp Arg 
                  35                  40                  45              
          Pro Ala Gly Val Ser Glu Arg Phe Ser Gly Asn Pro Asp Val Ala Ile 
              50                  55                  60                  
          Gly Val Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Val Gly Asp Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Asp Tyr Tyr Cys His Tyr Trp Asp Ser Arg Ser Pro Ile Ser Trp 
                          85                  90                  95      
          Ile Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<211> 132]]>
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                合成多肽
          <![CDATA[<400> 472]]>
          Gln Val His Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Asn Val Ser Gly Thr Leu Val Arg Asp Asn 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Leu Gly Lys Gln Pro Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Val His Asp Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val His Leu Ser Leu Asp Lys Ser Lys Asn Leu Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Leu Thr Gly Val Thr Ala Ala Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Trp Phe Thr Tyr Phe Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Thr Val Ser Ser 
              130         
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                合成多肽
          <![CDATA[<400> 473]]>
          Thr Phe Val Ser Val Ala Pro Gly Gln Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Glu Ser Leu Gly Ser Arg Ser Val Ile Trp Tyr Gln Gln Arg Pro 
                      20                  25                  30          
          Gly Gln Ala Pro Ser Leu Ile Ile Tyr Asn Asn Asn Asp Arg Pro Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Pro Gly Ser Thr Phe Gly Thr 
              50                  55                  60                  
          Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Ser Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Tyr Cys His Ile Trp Asp Ser Arg Arg Pro Thr Asn Trp Val Phe 
                          85                  90                  95      
          Gly Glu Gly Thr Thr Leu Ile Val Leu 
                      100                 105 
          <![CDATA[<210> 474]]>
          <![CDATA[<211> 132]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 474]]>
          Gln Leu His Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Pro Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Ala Ser Ile Asn Asp Ala 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Arg Pro Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Val His His Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Arg Arg Val Thr Phe Ser Leu Asp Thr Ala Lys Asn Glu Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Val Asp Leu Thr Ala Ala Asp Ser Ala Thr Tyr Phe Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Ala Leu His Gly Lys Arg Ile Tyr Gly Ile Val Ala Leu Gly Glu 
                      100                 105                 110         
          Leu Phe Thr Tyr Phe Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Ala Val 
                  115                 120                 125             
          Thr Val Ser Ser 
              130         
          <![CDATA[<210> 475]]>
          <![CDATA[<211> 105]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 475]]>
          Ser Ser Met Ser Val Ser Pro Gly Glu Thr Ala Lys Ile Ser Cys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Lys Glu Ser Ile Gly Ser Arg Ala Val Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Gly Gln Pro Pro Ser Leu Ile Ile Tyr Asn Asn Gln Asp Arg Pro Ala 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Pro Glu Arg Phe Ser Ala Ser Pro Asp Phe Arg Pro Gly Thr 
              50                  55                  60                  
          Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Asn Val Asp Ala Glu Asp Glu Ala Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Tyr Cys His Ile Tyr Asp Ala Arg Gly Gly Thr Asn Trp Val Phe 
                          85                  90                  95      
          Asp Arg Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 
                      100                 105 
          <![CDATA[<210> 476]]>
          <![CDATA[<211> 135]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 476]]>
          Gln Ser Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Arg Leu Val Glu Ala Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Asn Val Ser Gly Glu Ser Thr Gly Ala Cys 
                      20                  25                  30          
          Thr Tyr Phe Trp Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Gly Ser Leu Ser His Cys Gln Ser Phe Trp Gly Ser Gly Trp 
              50                  55                  60                  
          Thr Phe His Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Leu Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Pro Lys Asn Gln Val Phe Leu Lys Leu Thr Ser Leu Thr Ala Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Phe Asp Gly Glu Val Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Tyr Asn His Trp Pro Lys Pro Ala Trp Val Asp Leu Trp Gly Arg Gly 
                  115                 120                 125             
          Ile Pro Val Thr Val Ser Ser 
              130                 135 
          <![CDATA[<210> 477]]>
          <![CDATA[<211> 105]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 477]]>
          Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ile Thr Ile Ser Cys Asn Gly Thr Ala Thr Asn Phe Val Ser Trp 
                      20                  25                  30          
          Tyr Gln Gln Phe Pro Asp Lys Ala Pro Lys Leu Ile Ile Phe Gly Val 
                  35                  40                  45              
          Asp Lys Arg Pro Pro Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Thr Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Arg Leu Gln Thr Asp Asp Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ser Leu Val Gly Asn Trp Asp Val Ile Phe 
                          85                  90                  95      
          Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu 
                      100                 105 
          <![CDATA[<210> 478]]>
          <![CDATA[<211> 135]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 478]]>
          Gln Pro Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Glu Ala Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Thr Ala Ala Cys 
                      20                  25                  30          
          Asp Tyr Phe Trp Gly Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Gly Gly Leu Ser His Cys Ala Gly Tyr Tyr Asn Thr Gly Trp 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr His Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Leu Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Pro Lys Asn Gln Val Phe Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Phe Asp Gly Glu Val Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Tyr His Asp Trp Pro Lys Pro Ala Trp Val Asp Leu Trp Gly Arg Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
              130                 135 
          <![CDATA[<210> 479]]>
          <![CDATA[<211> 105]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 479]]>
          Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ile Ser Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Asn Arg Phe Val Ser Trp 
                      20                  25                  30          
          Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Val Ile Tyr Gly Val 
                  35                  40                  45              
          Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu Gln Thr Asp Asp Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Ser Leu Val Gly Asn Trp Asp Val Ile Phe 
                          85                  90                  95      
          Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                      100                 105 
          <![CDATA[<210> 480]]>
          <![CDATA[<211> 135]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 480]]>
          Gln Pro Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Glu Ala Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Thr Ala Ala Cys 
                      20                  25                  30          
          Asp Tyr Phe Trp Gly Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Gly Ser Leu Ser His Cys Ala Gly Tyr Tyr Asn Ser Gly Trp 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr His Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Leu Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Pro Lys Asn Gln Val Phe Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Phe Gly Gly Asp Val Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Tyr His Asp Trp Pro Lys Pro Ala Trp Val Asp Leu Trp Gly Arg Gly 
                  115                 120                 125             
          Val Leu Val Thr Val Ser Ser 
              130                 135 
          <![CDATA[<210> 481]]>
          <![CDATA[<211> 105]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 481]]>
          Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Asn Ile Asn Asn Phe Val Ser Trp 
                      20                  25                  30          
          Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Val Ile Tyr Gly Val 
                  35                  40                  45              
          Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Asn Ala Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu Gln Thr Asp Asp Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ser Leu Ala Gly Asn Trp Asp Val Val Phe 
                          85                  90                  95      
          Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                      100                 105 
          <![CDATA[<210> 482]]>
          <![CDATA[<211> 135]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 482]]>
          Gln Pro Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Glu Ala Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Asp Ser Thr Ala Ala Cys 
                      20                  25                  30          
          Asn Ser Phe Trp Gly Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Val Gly Ser Leu Ser His Cys Ala Ser Tyr Trp Asn Arg Gly Trp 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr His Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Leu Ala Leu Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Pro Lys Asn Leu Val Phe Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Phe Gly Gly Glu Val Leu Arg 
                      100                 105                 110         
          Tyr Thr Asp Trp Pro Lys Pro Ala Trp Val Asp Leu Trp Gly Arg Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
              130                 135 
          <![CDATA[<210> 483]]>
          <![CDATA[<211> 105]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 483]]>
          Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Asn Asn Phe Val Ser Trp 
                      20                  25                  30          
          Tyr Gln Gln His Ala Gly Lys Ala Pro Lys Leu Val Ile Tyr Asp Val 
                  35                  40                  45              
          Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu Gln Thr Asp Asp Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ser Leu Val Gly Asn Trp Asp Val Ile Phe 
                          85                  90                  95      
          Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                      100                 105 
          <![CDATA[<210> 484]]>
          <![CDATA[<211> 135]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 484]]>
          Gln Pro Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Glu Ala Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Thr Ala Gly Cys 
                      20                  25                  30          
          Asp Tyr Phe Trp Gly Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Gly Gly Leu Ser His Cys Ala Gly Tyr Tyr Asn Thr Gly Trp 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr His Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Leu Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Pro Lys Asn Gln Val Phe Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Phe Asp Gly Glu Val Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Tyr Asn Asp Trp Pro Lys Pro Ala Trp Val Asp Leu Trp Gly Arg Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
              130                 135 
          <![CDATA[<210> 485]]>
          <![CDATA[<211> 105]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 485]]>
          Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Asn Asn Phe Val Ser Trp 
                      20                  25                  30          
          Tyr Gln Gln His Pro Ala Lys Ala Pro Lys Leu Val Ile Tyr Gly Val 
                  35                  40                  45              
          Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu Gln Thr Asp Asp Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ser Leu Val Gly Asn Trp Asp Val Ile Phe 
                          85                  90                  95      
          Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                      100                 105 
          <![CDATA[<210> 486]]>
          <![CDATA[<211> 129]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 486]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ala Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Glu Ser Ile Asn Thr Gly 
                      20                  25                  30          
          His Tyr Tyr Trp Gly Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Gly His Ile His Tyr Thr Thr Ala Val Leu His Asn Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Lys Ile Tyr Thr Leu Arg Asn Gln Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Leu Arg Leu Ser Asn Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr His 
                          85                  90                  95      
          Cys Val Arg Ser Gly Gly Asp Ile Leu Tyr Tyr Tyr Glu Trp Gln Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro His Trp Phe Ser Pro Trp Gly Pro Gly Ile His Val Thr Val Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser 
          <![CDATA[<210> 487]]>
          <![CDATA[<211> 110]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 487]]>
          Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Ser Leu Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Thr Ile Ser Cys Asn Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Gly Trp 
                      20                  25                  30          
          Asn Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly Arg Ala Pro Arg Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Ile Phe Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Gly Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Ser Ala Ser Leu Thr Val Ser Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ser Asp Asp Glu Gly Gln Tyr Phe Cys Ser Ser Leu Phe Gly Arg 
                          85                  90                  95      
          Trp Asp Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210> 488]]>
          <![CDATA[<211> 134]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 488]]>
          Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Met Arg Gly Thr 
                      20                  25                  30          
          Asp Trp Gly Glu Asn Asp Phe His Tyr Gly Trp Ile Arg Gln Ser Ser 
                  35                  40                  45              
          Ala Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile His Trp Arg Gly Arg Thr 
              50                  55                  60                  
          Thr His Tyr Lys Thr Ser Phe Arg Ser Arg Ala Thr Leu Ser Ile Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Ser Asn Asn Arg Phe Ser Leu Thr Phe Ser Phe Val Thr Ala Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg His Lys Tyr His Asp Ile Phe 
                      100                 105                 110         
          Arg Val Val Pro Val Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Leu 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
              130                 
          <![CDATA[<210> 489]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 489]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Pro Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Lys Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Leu Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Phe Asp Ala Ser Ser Arg Ala Gly Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Val Asn Ser Val Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Gly Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Glu Glu Trp Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 490]]>
          <![CDATA[<211> 133]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 490]]>
          Glu Val His Leu Glu Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Gly Ser Ile Arg Gly Gly 
                      20                  25                  30          
          Glu Trp Gly Asp Ser Asp Tyr His Trp Gly Trp Val Arg His Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Glu Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile His Trp Arg Gly Thr Thr 
              50                  55                  60                  
          His Tyr Asn Ala Pro Phe Arg Gly Arg Gly Arg Leu Ser Ile Asp Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Asn Gln Phe Ser Leu Arg Leu Thr Ser Val Thr Ala Glu Asp 
                          85                  90                  95      
          Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Lys His Lys Tyr His Asp Ile Val Met 
                      100                 105                 110         
          Val Val Pro Ile Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Leu Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Thr Val Ser Ser 
              130             
          <![CDATA[<210> 491]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 491]]>
          Glu Ile Met Met Thr Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Lys Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Lys Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Phe Asp Thr Ser Ser Arg Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Gly Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Val Asn Ser Met Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Glu Trp Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 492]]>
          <![CDATA[<211> 133]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 492]]>
          Gln Leu Gln Met Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Ser Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Arg Gly Gly 
                      20                  25                  30          
          Glu Trp Gly Asp Lys Asp Tyr His Trp Gly Trp Val Arg His Ser Ala 
                  35                  40                  45              
          Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile His Trp Arg Gly Thr Thr 
              50                  55                  60                  
          His Tyr Lys Glu Ser Leu Arg Arg Arg Val Ser Met Ser Ile Asp Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Asn Trp Phe Ser Leu Arg Leu Ala Ser Val Thr Ala Ala Asp 
                          85                  90                  95      
          Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg His Arg His His Asp Val Phe Met 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Pro Ile Ala Gly Trp Phe Asp Val Trp Gly Pro Gly Val Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Thr Val Ser Ser 
              130             
          <![CDATA[<210> 493]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 493]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Lys Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Tyr Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Val Ile 
                  35                  40                  45              
          Phe Glu Thr Tyr Ser Lys Ile Ala Ala Phe Pro Ala Arg Phe Val Ala 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Met Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Glu Trp Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 494]]>
          <![CDATA[<211> 130]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 494]]>
          Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Ser Cys Thr Val Ser Gln Asp Ser Arg Pro Ser Asp 
                      20                  25                  30          
          His Ser Trp Thr Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp 
                  35                  40                  45              
          Ile Gly Asp Ile His Tyr Asn Gly Ala Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Arg Ser Arg Val Arg Ile Glu Leu Asp Gln Ser Ile Pro Arg Phe Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Lys Met Thr Ser Met Thr Ala Ala Asp Thr Gly Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Ala Ile Arg Ile Tyr Gly Val Val Ala Leu Gly Glu Trp 
                      100                 105                 110         
          Phe His Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Ala Val Thr Val 
                  115                 120                 125             
          Ser Ser 
              130 
          <![CDATA[<210> 495]]>
          <![CDATA[<211> 110]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列說明：]]>
                合成多肽
          <![CDATA[<400> 495]]>
          Trp Ala Ser Ser Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gln Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Ala Pro Leu Thr Ser Arg 
                      20                  25                  30          
          Phe Thr Tyr Trp Tyr Arg Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Ile Ser Arg Ser Ser Gln Arg Ser Ser Gly Trp Ser Gly Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Ala Ser Trp Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Ile Arg Gly Val Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Ser Asp Thr Ser Asp 
                          85                  90                  95      
          Ser Tyr Lys Met Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                      100                 105                 110

Claims

一種抗體或其抗原結合片段於製造用於在有需要之人類對象中治療或預防HIV之藥劑中之用途，其中該抗體或其抗原結合片段包含結合至gp120之表位的VH區及VL區，該gp120包含CD4結合部位(CD4bs)，其中該抗體或其抗原結合片段包含含有VH-CDR1、VH-CDR2及VH-CDR3之VH；及含有VL-CDR1、VL-CDR2及第二VH-CDR3之VL；其中該VH-CDR1、該VH-CDR2、該VH-CDR3、該VL-CDR1、該VL-CDR2及該第二VH-CDR3分別包含下列所示之序列：i. SEQ ID NO：7、8、9、10、11及12；ii. SEQ ID NO：13、8、14、10、11及12；iii. SEQ ID NO：15、16、17、18、19及20；iv. SEQ ID NO：15、21、17、18、19及20；v. SEQ ID NO：22、23、24、18、19及20；vi. SEQ ID NO：25、26、27、28、29及30；vii. SEQ ID NO：31、32、33、34、35及36；或viii. SEQ ID NO：37、38、39、40、41及42，其中該等CDR係根據Kabat；且其中該人類對象係經識別為受表現gp120之HIV或HIV群感染，該gp120包含下列胺基酸殘基：i. I201及F353；ii. I201、I108及F353；iii. I201、I108、A281及F353； iv. I201、E102、I108、A281及F353；或v. I201、E102、I108、A281、Y318及F353；其中該等胺基酸位置係參照SEQ ID NO：3。
如請求項1之用途，其中該人類對象係經識別為受表現gp120之HIV或HIV群感染，該gp120包含下列胺基酸殘基：i. I201、I108及F353；ii. I201、I108、A281及F353；iii. I201、E102、I108、A281及F353；或iv. I201、E102、I108、A281、Y318及F353。
如請求項1之用途，其中該人類對象係經識別為受表現gp120之HIV或HIV群感染，該gp120包含下列胺基酸殘基：i. I201、I108、A281及F353；ii. I201、E102、I108、A281及F353；或iii. I201、E102、I108、A281、Y318及F353。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該HIV群中至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%的HIV物種包含所述胺基酸殘基。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該抗體或其抗原結合片段包含VH區及VL區，該VH區及該VL區分別包含與下列所示之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致的胺基酸序列： i. SEQ ID NO：140及141；ii. SEQ ID NO：142及143；iii. SEQ ID NO：144及145；iv. SEQ ID NO：146及147；v. SEQ ID NO：148及149；vi. SEQ ID NO：150及147；vii. SEQ ID NO：151及152；viii. SEQ ID NO：153及154；或ix. SEQ ID NO：155及156。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該抗體包含Fc區，該Fc區包含下列在所指示位置(EU索引編號)處之胺基酸：i.位置252處之酪胺酸、位置254處之蘇胺酸及位置256處之麩胺酸(YTE)；或ii.位置428處之白胺酸及位置434處之絲胺酸(LS)。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該抗體包含Fc區，該Fc區包含下列在所指示位置(EU索引編號)處之胺基酸：i.位置239處之天冬胺酸及位置332處之麩胺酸(DE)；ii.位置239處之天冬胺酸、位置332處之麩胺酸及位置330處之白胺酸(DEL)；iii.位置239處之天冬胺酸、位置332處之麩胺酸位置236處之丙胺酸(DEA)；或 iv.位置239處之天冬胺酸、位置332處之麩胺酸位置236處之丙胺酸及位置330處之白胺酸(DEAL)。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該藥劑包含抗原結合片段。
如請求項8之用途，其中該抗原結合片段係選自由scFv、Fab、Fab₂、Fab’、F(ab’)₂、Fv及雙價抗體(diabody)所組成之群組。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該抗體係多特異性抗體。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該人類對象受HIV急性感染。
如請求項11之用途，其中該人類對象具有Fiebig第IV期或更早期HIV感染。
如請求項11之用途，其中該人類對象未經血清轉化。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該人類對象最近受HIV感染。
如請求項14之用途，其中該人類對象具有Fiebig第V期或Fiebig第VI期HIV感染。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該人類對象受HIV慢性感染。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該人類對象受HIV分支(亦稱HIV亞型)B病毒感染。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該人類對象受HIV分支(亦稱HIV亞型)A病毒感染。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該人類對象受HIV分支(亦稱HIV亞型)C病毒感染。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該藥劑進一步包含下列或係用於與下列組合使用：一或多種用於治療HIV感染的額外治療劑。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該人類對象沒有接受抗反轉錄病毒療法(ART)，或者ART係在投予該藥劑前停止。
如請求項1至3中任一項之用途，其中ART係在一或多次投予該藥劑後停止。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該藥劑進一步包含下列或係用於與下列組合使用：一或多種抗反轉錄病毒療法(ART)藥劑。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該藥劑進一步包含第二抗體或其抗原結合片段或係用於與該第二抗體或其抗原結合片段組合使用，該第二抗體或其抗原結合片段結合至第三可變環(V3)中gp120之表位或區域，該第三可變環包含N332寡甘露糖聚醣。
如請求項24之用途，其中該結合至包含N332寡甘露糖聚醣之第三可變環(V3)中gp120之表位或區域之第二抗體或其抗原結合片段包含含有VH-CDR1、VH-CDR2及VH-CDR3之VH；及含有VL-CDR1、VL-CDR2及第二VH-CDR3之VL；其中該VH-CDR1、該VH-CDR2、該VH-CDR3、該VL-CDR1、該VL-CDR2及該第二VH-CDR3分別包含下列所示之序列：i. SEQ ID NO：160、161、162、163、164及165； ii. SEQ ID NO：160、166、162、163、164及165；iii. SEQ ID NO：167、168、169、170、164及171；iv. SEQ ID NO：167、172、173、170、164及171；v. SEQ ID NO：174、175、176、177、178及179；vi. SEQ ID NO：174、175、180、177、178及179；vii. SEQ ID NO：181、182、183、184、185及186；viii. SEQ ID NO：187、188、189、190、191及192；ix. SEQ ID NO：193、194、195、196、197及198；x. SEQ ID NO：199、200、201、202、203及204；xi. SEQ ID NO：199、205、206、207、203及208；xii. SEQ ID NO：209、201、211、212、213及198；xiii. SEQ ID NO：214、200、215、212、203及198；xiv. SEQ ID NO：216、217、218、221、222及223；xv. SEQ ID NO：224、225、226、227、228及229；xvi. SEQ ID NO：230、231、232、233、234及229；xvii. SEQ ID NO：235、236、237、238、239及229；或xviii. SEQ ID NO：240、241、242、243、244及245，其中該等CDR係根據Kabat。
如請求項25之用途，其中該結合至包含N332寡甘露糖聚醣之第三可變環(V3)中gp120之表位或區域之第二抗體或其抗原結合片段包含VH及VL，該VH及該VL分別包含與下列所示之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致的胺基酸序列：i. SEQ ID NO：455及456；ii. SEQ ID NO：457及458；iii. SEQ ID NO：457及459；iv. SEQ ID NO：460及461；v. SEQ ID NO：462及463；vi. SEQ ID NO：464及465；vii. SEQ ID NO：466及467；viii. SEQ ID NO：468及469；ix. SEQ ID NO：470及471；x. SEQ ID NO：472及473；xi. SEQ ID NO：474及475；xii. SEQ ID NO：476及477；xiii. SEQ ID NO：478及479；xiv. SEQ ID NO：480及481；xv. SEQ ID NO：482及483；xvi. SEQ ID NO：484及485；xvii. SEQ ID NO：486及487；xviii. SEQ ID NO：488及489；xix. SEQ ID NO：490及491；xx. SEQ ID NO：492及493；或 xxi. SEQ ID NO：494及495。
如請求項1至3中任一項之用途，其中在一或多次投予該藥劑後，該人類對象在不存在抗反轉錄病毒治療(ART)下未展現HIV或AIDS的症狀達至少6個月、至少1年、至少2年、至少3年或更多年。
如請求項1至3中任一項之用途，其中在一或多次投予該藥劑後，該人類對象在不存在抗反轉錄病毒治療(ART)下具有小於500、小於400、小於300、小於200、小於100或小於50個拷貝/ml血液之病毒負荷達至少6個月、至少1年、至少2年、至少3年或更多年。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該等gp120胺基酸係識別於一或多種gp120多肽序列中，該一或多種gp120多肽序列係由單離自該人類對象的HIV或HIV群表現。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該等gp120胺基酸係識別於一或多種gp120多核苷酸序列中，該一或多種gp120多核苷酸序列係來自單離自該人類對象的HIV或HIV群。
如請求項30之用途，其中編碼來自HIV群之gp120的多核苷酸序列係使用次世代定序(NGS)定序。
如請求項31之用途，其中該等gp120變體係偵測到在該病毒群中佔約1%的頻率水平。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該等gp120胺基酸係識別於來自該人類對象的一或多個生物樣本中，其中該一或多個生物樣本係獲自血液、周邊血液單核細胞(PBMC)、血清、血漿、精液或淋巴結。
如請求項1至3中任一項之用途，其中血清或血漿樣本中的HIV RNA群係經識別。
如請求項1至3中任一項之用途，其中一或多個生物樣本係自該人類對象獲得。
如請求項35之用途，其中二或更多個生物樣本係自該人類對象獲得。
如請求項36之用途，其中該二或更多個生物樣本係在二或更多個不同時間點自相同組織或流體獲得。
如請求項36之用途，其中該二或更多個生物樣本係自不同組織或流體、或自不同解剖位置獲得。
一種識別受對抗體或其抗原結合片段敏感的經HIV或HIV群感染的人類對象之方法，該抗體或其抗原結合片段包含結合至CD4結合部位(CD4bs)中gp120之表位或區域的VH區及VL區，其中該抗體或其抗原結合片段包含含有VH-CDR1、VH-CDR2及VH-CDR3之VH；及含有VL-CDR1、VL-CDR2及第二VH-CDR3之VL；其中該VH-CDR1、該VH-CDR2、該VH-CDR3、該VL-CDR1、該VL-CDR2及該第二VH-CDR3分別包含下列所示之序列：i. SEQ ID NO：7、8、9、10、11及12；ii. SEQ ID NO：13、8、14、10、11及12；iii. SEQ ID NO：15、16、17、18、19及20；iv. SEQ ID NO：15、21、17、18、19及20；v. SEQ ID NO：22、23、24、18、19及20；vi. SEQ ID NO：25、26、27、28、29及30； vii. SEQ ID NO：31、32、33、34、35及36；或viii. SEQ ID NO：37、38、39、40、41及42，其中該等CDR係根據Kabat；該方法包含在來自該人類對象之生物樣本中識別表現gp120之HIV，該gp120包含下列胺基酸殘基：i. I201及F353；ii. I201、I108及F353；iii. I201、I108、A281及F353；iv. I201、E102、I108、A281及F353；或v. I201、E102、I108、A281、Y318及F353，其中該等胺基酸位置係參照SEQ ID NO：3。
如請求項39之方法，其包含識別受表現gp120之HIV或HIV群感染的人類對象，該gp120包含下列胺基酸殘基：i. I201、I108及F353；ii. I201、I108、A281及F353；iii. I201、E102、I108、A281及F353；或iv. I201、E102、I108、A281、Y318及F353。
如請求項39之方法，其包含識別受表現gp120之HIV或HIV群感染的人類對象，該gp120包含下列胺基酸殘基：i. I201、I108、A281及F353；ii. I201、E102、I108、A281及F353；或iii. I201、E102、I108、A281、Y318及F353。
如請求項39至41中任一項之方法，其中該HIV群中至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%的HIV物種包含所述胺基酸殘基。
如請求項39至41中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含VH區及VL區，該VH區及該VL區分別包含與下列所示之胺基酸序列至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致的胺基酸序列：i. SEQ ID NO：140及141；ii. SEQ ID NO：142及143；iii. SEQ ID NO：144及145；iv. SEQ ID NO：146及147；v. SEQ ID NO：148及149；vi. SEQ ID NO：150及147；vii. SEQ ID NO：151及152；viii. SEQ ID NO：153及154；或ix. SEQ ID NO：155及156。
如請求項39至41中任一項之方法，其中該人類對象受HIV急性感染。
如請求項44之方法，其中該人類對象具有Fiebig第IV期或更早期HIV感染。
如請求項44之方法，其中該人類對象未經血清轉化。
如請求項39至41中任一項之方法，其中該人類對象最近受HIV感染。
如請求項47之方法，其中該人類對象具有Fiebig第V期或Fiebig第VI期HIV感染。
如請求項39至41中任一項之方法，其中該人類對象受HIV慢性感染。
如請求項39至41中任一項之方法，其中該人類對象受HIV分支(亦稱HIV亞型)B病毒感染。
如請求項39至41中任一項之方法，其中該人類對象受HIV分支(亦稱HIV亞型)A病毒感染。
如請求項39至41中任一項之方法，其中該人類對象受HIV分支(亦稱HIV亞型)C病毒感染。
如請求項39至41中任一項之方法，其中該等gp120胺基酸係識別於一或多種gp120多肽序列中，該一或多種gp120多肽序列係由單離自該人類對象的HIV或HIV群表現。
如請求項39至41中任一項之方法，其中該等gp120胺基酸係識別於一或多種gp120多核苷酸序列中，該一或多種gp120多核苷酸序列係來自單離自該人類對象的HIV或HIV群。
如請求項54之方法，其包含對編碼來自HIV群之gp120的多核苷酸序列進行次世代定序(NGS)。
如請求項55之方法，其中該等gp120變體係偵測到在該病毒群中佔約1%的頻率水平。
如請求項39至41中任一項之方法，其中該等gp120胺基酸係識別於來自該人類對象的一或多個生物樣本中，其中該一或多個生物樣本係獲自血液、周邊血液單核細胞(PBMC)、血清、血漿、精液或淋巴結。
如請求項39至41中任一項之方法，其包含識別血清或血漿樣本中的HIV RNA群。
如請求項39至41中任一項之方法，其中一或多個生物樣本係自該人類對象獲得。
如請求項59之方法，其中二或更多個生物樣本係自該人類對象獲得。
如請求項60之方法，其中該二或更多個生物樣本係在二或更多個不同時間點自相同組織或流體獲得。
如請求項60之方法，其中該二或更多個生物樣本係自不同組織或流體、或自不同解剖位置獲得。