JP2022539877A - 多反応性が低下した抗ｈｉｖワクチン抗体 - Google Patents

多反応性が低下した抗ｈｉｖワクチン抗体 Download PDF

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Abstract

本開示は、新規の抗ＨＩＶ広域中和抗体およびその抗原結合フラグメントを提供する。開示された抗ＨＩＶ抗体は、広域かつ強力な中和活性を保持しながら、生物物理学的特性の改善、例えば、多反応性の減少、半減期の延長を示した。開示される抗ＨＩＶ ｂＮＡｂ変異体は、ＨＩＶ感染を治療および／または予防するための新規の治療戦略を構成する。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０１９年７月８日に出願された米国仮特許出願第６２／８７１，３９３号に基づく優先権を主張する。前述の出願は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
（連邦政府による資金提供を受けた研究開発に関する声明）
本発明は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）によって与えられたＰ０１ＡＩ１００１４８およびＲ０１ＡＩ２９７８４に基づく政府の支援を受けて行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。
（技術分野）
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（「ＨＩＶ」）に対する広域かつ強力な抗体に関する。
ＨＩＶは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を引き起こし、消耗症候群、中枢神経系の変性、並びに生命を脅かす日和見感染症および悪性腫瘍を引き起こす深刻な免疫抑制などの、臨床的特徴を特徴とするヒトの状態である。１９８１年の発見以来、ＨＩＶタイプ１（ＨＩＶ－１）は、世界中で少なくとも２，５００万人の死者を出してきた。もしＨＩＶ感染が年間２．５％減少したとしても、今後２０年間で２，０００万～６，０００万人が感染すると予測されている。ＨＩＶ感染の治療または阻害のための治療剤および治療方法が必要である。
ＨＩＶに対する広域中和抗体（ｂＮＡｂ）は、ＨＩＶ感染の治療および／または予防のための潜在的な治療法として開発されている。多くのｂＮＡｂがヒトドナーから単離され、特徴づけられている。これらのｂＮＡｂのいくつかについては、中和の幅および／または効力を改善するために変更が加えられている。そのような設計されたｂＮＡｂの１つは、重鎖変異Ｇ５４Ｗ（ＮＩＨ４５－４６ Ｇ５４Ｗ）を有するＮＩＨ４５－４６である。ＮＩＨ４５－４６ Ｇ５４Ｗは望ましい中和プロファイルを有するが、それは、多反応性／非特異的結合、短いインビボ半減期、および凝集する傾向などの生物物理学的特性を有し、これらは、ヒト治療薬としてのその開発を妨げる。抗体の生物物理学的特性を改善するためのさまざまな既知のアプローチが存在するが、抗体の中和活性の多くを犠牲にすることなく、これらの特性を改善することは難しい場合がある。
一態様では、本開示は、多反応性の低下などの生物物理学的特性が改善された、新規の単離された抗ＨＩＶ広域中和抗体またはその抗原結合部分を提供する。前記単離された抗ＨＩＶ抗体、またはその抗原結合部分は、残基の番号付けがＫａｂａｔの番号付けで示される、Ｓ５、Ｓ２１、Ｇ５４、Ｇ５５、Ｖ５７、Ｔ６８、Ｔ７０、Ｖ７３、Ｓ７５、Ｆ７９、Ｓ８２、Ｄ８５、Ｖ８９、Ｙ９７、およびＰ１１２からなる群から選択される１つもしくは複数の残基において１つもしくは複数の重鎖置換を含み、配列番号１と少なくとも７５％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上）同一である重鎖アミノ酸配列を有する重鎖；または、Ｔ５、Ｓ７、Ｔ１０、Ｓ１２、Ｓ１４、Ｔ１８、Ｉ２０、Ｓ２２、Ｒ２４、Ｑ２７、Ｓ２８、Ｓ３０、Ｒ５９、Ｓ６１、Ｓ６３、Ｗ６５、Ｄ６８、Ｎ７０、Ｓ７２、Ｓ７４、およびＳ７８からなる群から選択される１つもしくは複数の残基において１つもしくは複数の軽鎖置換を含み、配列番号２と少なくとも７５％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上）同一である軽鎖アミノ酸配列を有する軽鎖、を含む。
いくつかの実施形態では、前記単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合部分は、配列番号１と少なくとも７５％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上）同一である重鎖ポリペプチド配列を有し、前記重鎖アミノ酸配列が、Ｓ５、Ｓ２１、Ｇ５４、Ｇ５５、Ｖ５７、Ｔ６８、Ｔ７０、Ｖ７３、Ｓ７５、Ｆ７９、Ｓ８２、Ｄ８５、Ｖ８９、Ｙ９７、およびＰ１１２からなる群から選択される１つまたは複数の残基において１つまたは複数の重鎖置換を含む、重鎖；並びに、配列番号２と少なくとも７５％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上）同一である軽鎖アミノ酸配列を有し、前記軽鎖アミノ酸配列が、Ｔ５、Ｓ７、Ｔ１０、Ｓ１２、Ｓ１４、Ｔ１８、Ｉ２０、Ｓ２２、Ｒ２４、Ｑ２７、Ｓ２８、Ｓ３０、Ｒ５９、Ｓ６１、Ｓ６３、Ｗ６５、Ｄ６８、Ｎ７０、Ｓ７２、Ｓ７４、およびＳ７８からなる群から選択される１つまたは複数の残基において１つまたは複数の軽鎖置換を含む、軽鎖、を含む。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の重鎖置換は、Ｓ５ＤもしくはＳ５Ｅの置換、または残基Ｓ５におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ２１ＤもしくはＳ２１Ｅの置換、または残基Ｓ２１におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｇ５４Ｗの置換または残基Ｇ５４におけるＴｒｐの保存的置換；Ｇ５５ＤもしくはＧ５５Ｅの置換、または残基Ｇ５５におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｖ５７ＤもしくはＶ５７Ｅの置換、または残基Ｖ５７におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｔ６８ＤもしくはＴ６８Ｅの置換、または残基Ｔ６８におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｔ７０ＤもしくはＴ７０Ｅの置換、または残基Ｔ７０におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｖ７３ＤもしくはＶ７３Ｅの置換、または残基Ｖ７３におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ７５ＤもしくはＳ７５Ｅの置換、または残基Ｓ７５におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｆ７９Ｄ、Ｆ７９Ｅ、Ｆ７９ＹもしくはＦ７９Ｈの置換、または残基Ｆ７９におけるＡｓｐ、Ｇｌｕ、ＴｙｒもしくはＨｉｓの保存的置換；Ｓ８２ＤもしくはＳ８２Ｅの置換、または残基Ｓ８２におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｄ８５Ｅの置換、または残基Ｄ８５におけるＡｓｐの保存的置換；Ｖ８９ＤもしくはＶ８９Ｅの置換、または残基Ｖ８９におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｙ９７ＤもしくはＹ９７Ｅの置換、または残基Ｙ９７におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｐ１１２ＤもしくはＰ１１２Ｅの置換、または残基Ｐ１１２におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；またはそれらの組み合わせ、を含む。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の軽鎖置換は、Ｔ５ＤもしくはＴ５Ｅの置換、または残基Ｔ５におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ７ＤもしくはＳ７Ｅの置換、または残基Ｓ７におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｔ１０ＤもしくはＴ１０Ｅの置換、または残基Ｔ１０におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ１２ＤもしくはＳ１２Ｅの置換、または残基Ｓ１２におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ１４ＤもしくはＳ１４Ｅの置換、または残基Ｓ１４におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｔ１８ＤもしくはＴ１８Ｅの置換、または残基Ｔ１８におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｉ２０ＤもしくはＩ２０Ｅの置換、または残基Ｉ２０におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ２２ＤもしくはＳ２２Ｅの置換、または残基Ｓ２２におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｒ２４ＤもしくはＲ２４Ｅの置換、または残基Ｒ２４におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｑ２７ＤもしくはＱ２７Ｅの置換、または残基Ｑ２７におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ２８ＹもしくはＳ２８Ｈの置換、または残基Ｓ２８におけるＴｙｒもしくはＨｉｓの保存的置換；Ｓ３０ＤもしくはＳ３０Ｅの置換、または残基Ｓ３０におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｒ５９ＤもしくはＲ５９Ｅの置換、または残基Ｒ５９におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ６１ＤもしくはＳ６１Ｅの置換、または残基Ｓ６１におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ６３ＤもしくはＳ６３Ｅの置換、または残基Ｓ６３におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｗ６５Ｄ、Ｗ６５Ｅ、Ｗ６５ＹもしくはＷ６５Ｈの置換、または残基Ｗ６５におけるＡｓｐ、Ｇｌｕ、ＴｙｒもしくはＨｉｓの保存的置換；Ｄ６８Ｅの置換、または残基Ｄ６８におけるＡｓｐの保存的置換；Ｎ７０ＤもしくはＮ７０Ｅの置換、または残基Ｎ７０におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ７２ＤもしくはＳ７２Ｅの置換、または残基Ｓ７２におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ７４ＤもしくはＳ７４Ｅの置換、または残基Ｓ７４におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ７８ＤもしくはＳ７８Ｅの置換、または残基Ｓ７８におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；またはそれらの組み合わせ、を含む。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の重鎖置換は、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓの置換をさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記軽鎖アミノ酸配列は、（ｉ）Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｈ、およびＳ３０Ｄ；（ｉｉ）Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｈ、Ｓ３０Ｄ、およびＳ７４Ｔ；（ｉｉｉ）Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｈ、Ｓ３０Ｄ、Ｓ７４Ｔ、Ｍ４２８Ｌ、およびＮ４３４Ｓ；（ｉｖ）Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｙ、およびＳ３０Ｄ；（ｖ）Ｑ２７ＤおよびＳ２８Ｈ；（ｖｉ）Ｓ２８Ｙ；（ｖｉｉ）Ｔ５Ｄ、Ｔ１０Ｄ、Ｓ１２Ｄ、Ｓ１４Ｄ、Ｉ２０Ｄ、およびＳ２２Ｄ；または、（ｖｉｉｉ）Ｓ６１Ｄ、Ｓ６３Ｄ、Ｗ６５Ｄ、Ｎ７０Ｄ、Ｓ７２Ｄ、およびＳ７４Ｄ、の１つまたは複数の軽鎖置換を含む。
いくつかの実施形態では、前記重鎖アミノ酸配列は、Ｇ５４ＷおよびＴ６８Ｄを含む１つもしくは複数の重鎖置換を含み；かつ、前記軽鎖アミノ酸配列は、（ａ）Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｈ、Ｓ３０Ｄ、およびＳ７４Ｔ；（ｂ）Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｈ、Ｓ３０Ｄ、Ｓ７４Ｔ、Ｍ４２８Ｌ、およびＮ４３４Ｓ；（ｃ）Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｙ、およびＳ３０Ｄ；（ｄ）Ｑ２７ＤおよびＳ２８Ｈ；もしくは、（ｅ）Ｓ２８Ｙ、の１つもしくは複数の軽鎖置換を含む。
いくつかの実施形態では、前記重鎖アミノ酸配列は、Ｇ５４Ｗを含む１つもしくは複数の重鎖置換を含み；かつ、前記軽鎖アミノ酸配列は、（ａ）Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｈ、およびＳ３０Ｄ；（ｂ）Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｙ、およびＳ３０Ｄ；もしくは、（ｃ）Ｑ２７ＤおよびＳ２８Ｈ、の１つもしくは複数の軽鎖置換を含む。
いくつかの実施形態では、前記重鎖アミノ酸配列は、配列番号３～配列番号３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、前記軽鎖アミノ酸配列は、配列番号２および配列番号３６～配列番号８０のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、前記単離された抗ＨＩＶ抗体は、配列番号８１、８４、８７、９０、９３、および９６；配列番号８１、８４、８７、９９、９３、および９６；配列番号８１、８４、８７、１００、９３、および９６；配列番号８１、８４、８７、１０１、９３、および９６；もしくは配列番号８１、８４、８７、１０２、９３、および９６；（Ｋａｂａｔの番号付けで示される）；配列番号８２、８５、８８、９１、９４、および９７（ＩＭＧＴの番号付けで示される）；または、配列番号８３、８６、８９、９２、９５、および９８（Ｃｈｏｔｈｉａの番号付けで示される）、のＣＤＲ配列のセットに示されるそれぞれの配列を含むＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含む。
いくつかの実施形態では、前記重鎖アミノ酸配列および前記軽鎖アミノ酸配列は、配列番号３および３６；配列番号３および３８；配列番号３および３９；配列番号４および２；配列番号４および３８；配列番号４および３９；配列番号４および４１；並びに配列番号３４および３７からなる群から選択される配列セットに示されるそれぞれのアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、前記単離された抗ＨＩＶ抗体は、第１の抗原に結合する第１の抗原結合アームおよび第２の抗原に結合する第２の抗原結合アームを含む二重特異性抗体であり、 前記第１の抗原および第２の抗原が異なり、前記第１の抗原結合アームが前述の重鎖アミノ酸配列および軽鎖アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、前記第２の抗原は、ＣＤ３、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）；ＣＤ８９、ＣＣＲ５、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、ＣＴＬＡ－４、ｇｐ４１、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、および長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、および長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、および長い細胞質尾部１（ＫＩＲ２ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質尾部３（ＫＩＲ２ＤＬ３）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃｌ（ＫＬＲＣ１）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４）、キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１）、キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１）、天然細胞毒性誘発受容体３（ＮＣＲ３またはＮＫｐ３０）、天然細胞毒性誘発受容体２（ＮＣＲ２またはＮＫ－ｐ４４）、天然細胞毒性誘発受容体１（ＮＣＲ１またはＮＫ－ｐ４６）、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－ｌ）、細胞毒性および制御性Ｔ細胞分子（ＣＲＴＡＭまたはＣＤ３５５）、シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー１（ＳＬＡＭＦ１）、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、リンパ球抗原９（ＬＹ９またはＳＬＡＭＦ３）、ＣＤ２４４（２Ｂ４またはＳＬＡＭＦ４）、ＣＤ８４（ＳＬＡＭＦ５）、ＳＬＡＭファミリーメンバー６（ＳＬＡＭＦ６またはＮＴＢ－Ａ）、ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７またはＣＲＡＣＣ）、ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７）、セマフォリン４Ｄ（ＳＥＭＡ４ＤまたはＣＤ１００）、ＣＤ１６０（ＮＫ１）、免疫チェックポイントタンパク質（例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４）、およびｇｐ１２０の２番目のエピトープからなる群から選択される。
本開示は、（ｉ）前述の抗ＨＩＶ抗体のＣＤＲ、重鎖可変領域、もしくは軽鎖可変領域、またはその抗原結合部分をコードする配列を含む単離された核酸、（ｉｉ）前述の核酸を含むベクター、および（ｉｉｉ）前述のベクターを含む培養細胞、をも提供する。
抗ＨＩＶ抗体またはその断片の製造方法もまた、本開示の範囲内である。前記方法は、（ａ）前述の培養細胞を取得すること；（ｂ）前記ベクターによってコードされるポリペプチドの発現および抗体またはそのフラグメントの組み立てを可能にする条件下で前記細胞を培地中で培養すること；並びに、（ｃ）前記培養細胞、または前記細胞の培地から前記抗体またはフラグメントを精製すること、を含む。
他の態様では、本開示は、（ｉ）前述の、少なくとも１つの抗ＨＩＶ抗体もしくはその抗原結合部分、核酸、またはベクター；並びに、（ｉｉ）薬学的に許容される担体、を含む、医薬組成物をも提供する。
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、第２の治療剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、前記第２の治療剤は、抗ウイルス剤または１つもしくは複数の追加の抗体を含む。いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の追加の抗体は、第２の抗ＨＩＶ抗体（例えば、開示されている単離された抗ＨＩＶ ｂＮＡｂ）もしくはその抗原結合部分、または第３の抗原に結合する第３の抗体を含む。いくつかの実施形態では、前記第３の抗原は、ＣＤ３、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）；ＣＤ８９、ＣＣＲ５、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、ＣＴＬＡ－４、ｇｐ４１、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、および長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、および長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、および長い細胞質尾部１（ＫＩＲ２ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質尾部３（ＫＩＲ２ＤＬ３）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃｌ（ＫＬＲＣ１）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４）、キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１）、キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１）、天然細胞毒性誘発受容体３（ＮＣＲ３またはＮＫｐ３０）、天然細胞毒性誘発受容体２（ＮＣＲ２またはＮＫ－ｐ４４）、天然細胞毒性誘発受容体１（ＮＣＲ１またはＮＫ－ｐ４６）、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－ｌ）、細胞毒性および制御性Ｔ細胞分子（ＣＲＴＡＭまたはＣＤ３５５）、シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー１（ＳＬＡＭＦ１）、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、リンパ球抗原９（ＬＹ９またはＳＬＡＭＦ３）、ＣＤ２４４（２Ｂ４またはＳＬＡＭＦ４）、ＣＤ８４（ＳＬＡＭＦ５）、ＳＬＡＭファミリーメンバー６（ＳＬＡＭＦ６またはＮＴＢ－Ａ）、ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７またはＣＲＡＣＣ）、ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７）、セマフォリン４Ｄ（ＳＥＭＡ４ＤまたはＣＤ１００）、ＣＤ１６０（ＮＫ１）、免疫チェックポイントタンパク質（例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４）、およびｇｐ１２０の２番目のエピトープからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、前記抗ウイルス剤は、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、侵入阻害剤または融合阻害剤、およびインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される。
さらに他の態様では、本開示はＨＩＶ感染症またはＨＩＶ関連疾患を予防または治療する方法を提供する。前記方法は、（ａ）前記予防または治療を必要としている患者を特定すること、および、（ｂ）前述の、少なくとも１つの抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合部分の治療有効量を含む第１の治療剤を前記患者に投与すること、を含む。
いくつかの実施形態では、前記方法は、第２の治療剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記第２の治療剤は、抗ウイルス剤または１つもしくは複数の追加の抗体を含む。いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の追加の抗体が、第２の抗ＨＩＶ抗体（例えば、開示されている単離された抗ＨＩＶ ｂＮＡｂ）もしくはその抗原結合部分、または第３の抗原に結合する第３の抗体を含む。いくつかの実施形態では、前記第３の抗原は、ＣＤ３、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）；ＣＤ８９、ＣＣＲ５、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、ＣＴＬＡ－４、ｇｐ４１、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、および長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、および長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、および長い細胞質尾部１（ＫＩＲ２ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質尾部３（ＫＩＲ２ＤＬ３）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃｌ（ＫＬＲＣ１）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４）、キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１）、キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１）、天然細胞毒性誘発受容体３（ＮＣＲ３またはＮＫｐ３０）、天然細胞毒性誘発受容体２（ＮＣＲ２またはＮＫ－ｐ４４）、天然細胞毒性誘発受容体１（ＮＣＲ１またはＮＫ－ｐ４６）、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－ｌ）、細胞毒性および制御性Ｔ細胞分子（ＣＲＴＡＭまたはＣＤ３５５）、シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー１（ＳＬＡＭＦ１）、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、リンパ球抗原９（ＬＹ９またはＳＬＡＭＦ３）、ＣＤ２４４（２Ｂ４またはＳＬＡＭＦ４）、ＣＤ８４（ＳＬＡＭＦ５）、ＳＬＡＭファミリーメンバー６（ＳＬＡＭＦ６またはＮＴＢ－Ａ）、ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７またはＣＲＡＣＣ）、ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７）、セマフォリン４Ｄ（ＳＥＭＡ４ＤまたはＣＤ１００）、ＣＤ１６０（ＮＫ１）、免疫チェックポイントタンパク質（例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４）、およびｇｐ１２０の２番目のエピトープからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、前記第１の治療剤または前記第２の治療剤は、腫瘍内、静脈内、皮下、骨内、経口、経皮、または舌下で前記患者に投与される。いくつかの実施形態では、前記第１の治療剤は、前記第２の治療剤の前、後、または同時に前記患者に投与される。
他の態様では、本開示は、前述の、少なくとも１つの単離された抗ＨＩＶ抗体、またはその抗原結合部分の、薬学的に有効な量の薬学的に許容される用量単位を含む、キットをさらに提供する。
いくつかの実施形態では、前記キットはさらに、抗ＨＩＶ剤の薬学的に有効な量の薬学的に許容される用量単位を含む。前記２つの薬学的に許容される用量単位は、単一の薬学的に許容される用量単位の形態をとっていてもよい。いくつかの実施形態では、前記抗ＨＩＶ剤は、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、侵入阻害剤または融合阻害剤、およびインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるものである。
前述の概要は、本開示のすべての態様を定義することを意図するものではなく、追加の態様は、以下の詳細な説明などの他のセクションで説明されている。本文書全体は、統一された開示として関連することを意図しており、特徴の組み合わせが本文書の同じ文、段落、またはセクションに一緒に見つからない場合でも、ここで説明する特徴のすべての組み合わせが意図されていることを理解されたい。本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、本開示の思想および範囲内の様々な変更および修正は、この詳細な説明から当業者に明らかになるであろうため、詳細な説明および特定の例は、本開示の特定の実施形態を示しているが、例示としてのみ与えられていることを理解されたい。
図１は、新規の変異体ＨＣ１／ＳＡＰ１０を含む、いくつかの抗ＨＩＶ ｂＮＡｂのＨＩＶ－１中和カバレッジ曲線を示すグラフである。 図２は、Ｈoｔｚｅｌ， Ｉ．， ｅｔ ａｌ．， ２０１２， ｍＡｂｓ ４， ７５３－７６０に記載されているバキュロウイルスベースのアッセイを使用して測定された、いくつかの抗ＨＩＶ ｂＮＡｂの多反応性を示すグラフである。 図３は、ＨＣ１／ＳＡＰ１０が３ＢＮＣ１１７（良好な半減期および組織分布を有するｂＮＡｂ）と同様の、マウスにおける生体内分布および半減期を有することを示す一連のグラフである。
発明の詳細な説明
本開示は、少なくとも部分的に、抗ＨＩＶ ｂＮＡｂ ＮＩＨ４５－４６の開示された変異体が、広域で強力な中和活性を保持しながら、改善された生物物理学的特性を示したという予期せぬ発見に基づいている。開示されるような抗ＨＩＶ ｂＮＡｂ変異体および抗原結合フラグメントは、ＨＩＶ感染を治療および／または予防するための新規の治療戦略を構成する。
Ａ．新規の抗ＨＩＶ広域中和抗体
ａ．抗体
本明細書に開示される本発明は、多反応性の低下、半減期の延長などの生物物理学的特性が改善された、新規の単離された抗ＨＩＶ広域中和抗体またはその抗原結合部分を含む。
いくつかの実施形態では、前記単離された抗ＨＩＶ抗体、またはその抗原結合部分は、残基の番号付けがＫａｂａｔの番号付けで示される、Ｓ５、Ｓ２１、Ｇ５４、Ｇ５５、Ｖ５７、Ｔ６８、Ｔ７０、Ｖ７３、Ｓ７５、Ｆ７９、Ｓ８２、Ｄ８５、Ｖ８９、Ｙ９７、およびＰ１１２からなる群から選択される１つもしくは複数の残基において１つもしくは複数の重鎖置換を含み、配列番号１と少なくとも７５％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上）同一である重鎖アミノ酸配列を有する重鎖；または、Ｔ５、Ｓ７、Ｔ１０、Ｓ１２、Ｓ１４、Ｔ１８、Ｉ２０、Ｓ２２、Ｒ２４、Ｑ２７、Ｓ２８、Ｓ３０、Ｒ５９、Ｓ６１、Ｓ６３、Ｗ６５、Ｄ６８、Ｎ７０、Ｓ７２、Ｓ７４、およびＳ７８からなる群から選択される１つもしくは複数の残基において１つもしくは複数の軽鎖置換を含み、配列番号２と少なくとも７５％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上）同一である軽鎖アミノ酸配列を有する軽鎖、を含む。
いくつかの実施形態では、前記単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合部分は、配列番号１と少なくとも７５％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上）同一である重鎖ポリペプチド配列を有し、前記重鎖アミノ酸配列が、Ｓ５、Ｓ２１、Ｇ５４、Ｇ５５、Ｖ５７、Ｔ６８、Ｔ７０、Ｖ７３、Ｓ７５、Ｆ７９、Ｓ８２、Ｄ８５、Ｖ８９、Ｙ９７、およびＰ１１２からなる群から選択される１つまたは複数の残基において１つまたは複数の重鎖置換を含む、重鎖；並びに、配列番号２と少なくとも７５％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上）同一である軽鎖アミノ酸配列を有し、前記軽鎖アミノ酸配列が、Ｔ５、Ｓ７、Ｔ１０、Ｓ１２、Ｓ１４、Ｔ１８、Ｉ２０、Ｓ２２、Ｒ２４、Ｑ２７、Ｓ２８、Ｓ３０、Ｒ５９、Ｓ６１、Ｓ６３、Ｗ６５、Ｄ６８、Ｎ７０、Ｓ７２、Ｓ７４、およびＳ７８からなる群から選択される１つまたは複数の残基において１つまたは複数の軽鎖置換を含む、軽鎖、を含む。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の重鎖置換は、Ｓ５ＤもしくはＳ５Ｅの置換、または残基Ｓ５におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ２１ＤもしくはＳ２１Ｅの置換、または残基Ｓ２１におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｇ５４Ｗの置換または残基Ｇ５４におけるＴｒｐの保存的置換；Ｇ５５ＤもしくはＧ５５Ｅの置換、または残基Ｇ５５におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｖ５７ＤもしくはＶ５７Ｅの置換、または残基Ｖ５７におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｔ６８ＤもしくはＴ６８Ｅの置換、または残基Ｔ６８におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｔ７０ＤもしくはＴ７０Ｅの置換、または残基Ｔ７０におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｖ７３ＤもしくはＶ７３Ｅの置換、または残基Ｖ７３におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ７５ＤもしくはＳ７５Ｅの置換、または残基Ｓ７５におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｆ７９Ｄ、Ｆ７９Ｅ、Ｆ７９ＹもしくはＦ７９Ｈの置換、または残基Ｆ７９におけるＡｓｐ、Ｇｌｕ、ＴｙｒもしくはＨｉｓの保存的置換；Ｓ８２ＤもしくはＳ８２Ｅの置換、または残基Ｓ８２におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｄ８５Ｅの置換、または残基Ｄ８５におけるＡｓｐの保存的置換；Ｖ８９ＤもしくはＶ８９Ｅの置換、または残基Ｖ８９におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｙ９７ＤもしくはＹ９７Ｅの置換、または残基Ｙ９７におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｐ１１２ＤもしくはＰ１１２Ｅの置換、または残基Ｐ１１２におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；またはそれらの組み合わせ、を含む。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の軽鎖置換は、Ｔ５ＤもしくはＴ５Ｅの置換、または残基Ｔ５におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ７ＤもしくはＳ７Ｅの置換、または残基Ｓ７におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｔ１０ＤもしくはＴ１０Ｅの置換、または残基Ｔ１０におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ１２ＤもしくはＳ１２Ｅの置換、または残基Ｓ１２におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ１４ＤもしくはＳ１４Ｅの置換、または残基Ｓ１４におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｔ１８ＤもしくはＴ１８Ｅの置換、または残基Ｔ１８におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｉ２０ＤもしくはＩ２０Ｅの置換、または残基Ｉ２０におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ２２ＤもしくはＳ２２Ｅの置換、または残基Ｓ２２におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｒ２４ＤもしくはＲ２４Ｅの置換、または残基Ｒ２４におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｑ２７ＤもしくはＱ２７Ｅの置換、または残基Ｑ２７におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ２８ＹもしくはＳ２８Ｈの置換、または残基Ｓ２８におけるＴｙｒもしくはＨｉｓの保存的置換；Ｓ３０ＤもしくはＳ３０Ｅの置換、または残基Ｓ３０におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｒ５９ＤもしくはＲ５９Ｅの置換、または残基Ｒ５９におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ６１ＤもしくはＳ６１Ｅの置換、または残基Ｓ６１におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ６３ＤもしくはＳ６３Ｅの置換、または残基Ｓ６３におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｗ６５Ｄ、Ｗ６５Ｅ、Ｗ６５ＹもしくはＷ６５Ｈの置換、または残基Ｗ６５におけるＡｓｐ、Ｇｌｕ、ＴｙｒもしくはＨｉｓの保存的置換；Ｄ６８Ｅの置換、または残基Ｄ６８におけるＡｓｐの保存的置換；Ｎ７０ＤもしくはＮ７０Ｅの置換、または残基Ｎ７０におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ７２ＤもしくはＳ７２Ｅの置換、または残基Ｓ７２におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ７４ＤもしくはＳ７４Ｅの置換、または残基Ｓ７４におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；Ｓ７８ＤもしくはＳ７８Ｅの置換、または残基Ｓ７８におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；またはそれらの組み合わせ、を含む。
いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の重鎖置換は、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓの置換をさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記軽鎖アミノ酸配列は、（ｉ）Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｈ、およびＳ３０Ｄ；（ｉｉ）Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｈ、Ｓ３０Ｄ、およびＳ７４Ｔ；（ｉｉｉ）Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｈ、Ｓ３０Ｄ、Ｓ７４Ｔ、Ｍ４２８Ｌ、およびＮ４３４Ｓ；（ｉｖ）Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｙ、およびＳ３０Ｄ；（ｖ）Ｑ２７ＤおよびＳ２８Ｈ；（ｖｉ）Ｓ２８Ｙ；（ｖｉｉ）Ｔ５Ｄ、Ｔ１０Ｄ、Ｓ１２Ｄ、Ｓ１４Ｄ、Ｉ２０Ｄ、およびＳ２２Ｄ；または、（ｖｉｉｉ）Ｓ６１Ｄ、Ｓ６３Ｄ、Ｗ６５Ｄ、Ｎ７０Ｄ、Ｓ７２Ｄ、およびＳ７４Ｄ、の１つまたは複数の軽鎖置換を含む。
いくつかの実施形態では、前記重鎖アミノ酸配列は、Ｇ５４ＷおよびＴ６８Ｄを含む１つもしくは複数の重鎖置換を含み；かつ、前記軽鎖アミノ酸配列は、（ａ）Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｈ、Ｓ３０Ｄ、およびＳ７４Ｔ；（ｂ）Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｈ、Ｓ３０Ｄ、Ｓ７４Ｔ、Ｍ４２８Ｌ、およびＮ４３４Ｓ；（ｃ）Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｙ、およびＳ３０Ｄ；（ｄ）Ｑ２７ＤおよびＳ２８Ｈ；もしくは、（ｅ）Ｓ２８Ｙ、の１つもしくは複数の軽鎖置換を含む。
いくつかの実施形態では、前記重鎖アミノ酸配列は、Ｇ５４Ｗを含む１つもしくは複数の重鎖置換を含み；かつ、前記軽鎖アミノ酸配列は、（ａ）Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｈ、およびＳ３０Ｄ；（ｂ）Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｙ、およびＳ３０Ｄ；もしくは、（ｃ）Ｑ２７ＤおよびＳ２８Ｈ、の１つもしくは複数の軽鎖置換を含む。
いくつかの実施形態では、前記重鎖アミノ酸配列は、配列番号１または配列番号３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、前記軽鎖アミノ酸配列は、配列番号２および配列番号４～配列番号１０のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、前記重鎖アミノ酸配列は、配列番号３～配列番号３５のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、前記軽鎖アミノ酸配列は、配列番号２および配列番号３６～配列番号８０のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、前記単離された抗ＨＩＶ抗体は、配列番号８１、８４、８７、９０、９３、および９６；配列番号８１、８４、８７、９９、９３、および９６；配列番号８１、８４、８７、１００、９３、および９６；配列番号８１、８４、８７、１０１、９３、および９６；もしくは配列番号８１、８４、８７、１０２、９３、および９６；（Ｋａｂａｔの番号付けで示される）；配列番号８２、８５、８８、９１、９４、および９７（ＩＭＧＴの番号付けで示される）；または、配列番号８３、８６、８９、９２、９５、および９８（Ｃｈｏｔｈｉａの番号付けで示される）、のＣＤＲ配列のセットに示されるそれぞれの配列を含むＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含む。
いくつかの実施形態では、前記重鎖アミノ酸配列および前記軽鎖アミノ酸配列は、配列番号３および３６；配列番号３および３８；配列番号３および３９；配列番号４および２；配列番号４および３８；配列番号４および３９；配列番号４および４１；並びに配列番号３４および３７からなる群から選択される配列セットに示されるそれぞれのアミノ酸配列を含む。
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いくつかの実施形態では、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、変異型Ｆｃ定常領域をさらに含む。いくつかの実施形態では、前記抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、前記抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト化モノクローナル抗体である。前記抗体は、一本鎖抗体、一価抗体、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、ｓｃＦｖ－Ｆｃ融合、ミニボディ、Ｆａｂ、またはＦ（ａｂ’）２フラグメントである。
いくつかの実施形態では、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、毒素、治療剤、ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））、受容体、酵素、または受容体リガンドに検出可能に標識または結合し得る。例えば、本発明の抗体は、毒素（例えば、破傷風毒素）に結合し得る。
他の例では、本発明の抗体は、検出可能なタグに結合し得る。そのような抗体は、ヒトなどの動物がＨＩＶ－１に感染しているかどうかを決定するための診断アッセイ内で使用され得る。検出可能なタグの例としては、蛍光タンパク質（すなわち、緑色蛍光タンパク質、赤色蛍光タンパク質、黄色蛍光タンパク質）、蛍光マーカー（すなわち、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、テキサスレッド）、放射性標識（すなわち、３Ｈ、３２Ｐ、１２５Ｉ）、酵素（すなわち、β－ガラクトシダーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β－グルクロニダーゼ、アルカリホスファターゼ）、またはアフィニティータグ（すなわち、アビジン、ビオチン、ストレプトアビジン、Ｆｃ）が挙げられる。抗体を検出可能なタグに結合する方法は、当技術分野で知られている。Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， ｐａｇｅ ３１９ （Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｕｂ． １９８８）。
ｂ．フラグメント
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、抗体フラグメントである。抗体フラグメントとしては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、および一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）フラグメント、並びに以下に説明するその他のフラグメント、例えばダイアボディ、トライアボディ、テトラボディ、および単一ドメイン抗体、が挙げられるが、これらに限定されない。特定の抗体フラグメントの総説については、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ９：１２９－１３４ （２００３）を参照のこと。ｓｃＦｖフラグメントの総説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ， ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， ｖｏｌ． １１３， Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．， （Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）， ｐｐ． ２６９－３１５ （１９９４）を参照のこと；さらに、ＷＯ ９３／１６１８５；並びに、米国特許第５，５７１，８９４号および第５，５８７，４５８号を参照のこと。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、インビボ半減期が増加したＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２フラグメントの議論については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照のこと。
ダイアボディは、２価または二重特異性の２つの抗原結合部位を持つ抗体フラグメントである。例えば、ＥＰ ４０４，０９７； ＷＯ １９９３／０１１６１； Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ９：１２９－１３４ （２００３）；およびＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０： ６４４４－６４４８ （１９９３）を参照のこと。トリアボディおよびテトラボディもまた、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ９：１２９－１３４ （２００３）に記載されている。
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変領域の全部もしくは一部、または軽鎖可変領域の全部もしくは一部を含む抗体フラグメントである。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体はヒト単一ドメイン抗体である（ＤＯＭＡＮＴＩＳ， Ｉｎｃ．， Ｗａｌｔｈａｍ， Ｍａｓｓ．；例えば、米国特許第６，２４８，５１６号を参照のこと）。
抗体フラグメントは、本明細書に記載されるように、インタクトな抗体のタンパク質分解消化、および組換え宿主細胞（例えば、大腸菌またはファージ）による産生を含むがこれらに限定されない様々な技術によって製造され得る。
ｃ．キメラ抗体およびヒト化抗体
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体はキメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；およびＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８１：６８５１－６８５５ （１９８４）に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域）およびヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のものから変更された「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合フラグメントが含まれる。
いくつかの実施形態では、キメラ抗体はヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、親の非ヒト抗体の特異性および親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低下させるためにヒト化される。通常、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えば、ＣＤＲ（またはその一部）が非ヒト抗体に由来し、ＦＲ（またはその一部）がヒト抗体配列に由来する１つまたは複数の可変領域を含む。ヒト化抗体は、ヒト定常領域の少なくとも一部をも含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体の特異性または親和性を回復または改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）からの対応する残基で置換される。
ヒト化抗体およびそれらを製造する方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ， Ｆｒｏｎｔ． Ｂｉｏｓｃｉ． １３：１６１９－１６３３ （２００８）において総説されて、さらに例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９ （１９８８）； Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８６：１００２９－１００３３ （１９８９）；米国特許第５，８２１，３３７号、第７，５２７，７９１号、第６，９８２，３２１号、および第７，０８７，４０９号；Ｋａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：２５－３４ （２００５）（特異性決定領域（ＳＤＲ）グラフトについて記載している）；Ｐａｄｌａｎ， Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２８：４８９－４９８ （１９９１）（「リサーフェシング」について記載している）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：４３－６０ （２００５）（「ＦＲシャッフル」について記載している）；並びにＯｓｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：６１－６８ （２００５）およびＫｌｉｍｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ， ８３：２５２－２６０ （２０００）（ＦＲシャッフルへの「ガイド付き選択」アプローチについて記載している）、において記載される。
ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域としては、「最適な」方法を使用して選択されたフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５１：２２９６ （１９９３）を参照のこと）；軽鎖または重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８９：４２８５ （１９９２）；およびＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １５１：２６２３ （１９９３）を参照のこと）；ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域またはヒト生殖細胞系フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ， Ｆｒｏｎｔ． Ｂｉｏｓｃｉ． １３：１６１９－１６３３ （２００８）を参照のこと）；並びに、ＦＲライブラリーのスクリーニングから得られたフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７２：１０６７８－１０６８４ （１９９７）およびＲｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１：２２６１１－２２６１８ （１９９６）を参照のこと）、が挙げられるが、これらに限定されない。
ｄ．ヒト抗体
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体はヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で知られている様々な技術を使用して、または本明細書に記載の技術を使用して生産され得る。ヒト抗体は通常ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ５： ３６８－７４ （２００１）およびＬｏｎｂｅｒｇ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０：４５０－４５９ （２００８）に記載されている。
ヒト抗体は、インタクトなヒト抗体または抗原チャレンジに応答してヒト可変領域を有するインタクト抗体を産生するように修飾されたトランスジェニック動物に免疫原を投与することによって調製され得る。そのような動物は、典型的には、内因性免疫グロブリン遺伝子座を置き換えるか、または染色体外に存在するか、もしくは動物の染色体にランダムに組み込まれる、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部または一部を含む。このようなトランスジェニックマウスでは、内因性免疫グロブリン遺伝子座は通常不活化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を取得する方法の総説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ， Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈ． ２３：１１１７－１１２５ （２００５）を参照のこと。さらに、例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ技術について記載されている米国特許第６，０７５，１８１号、および第６，１５０，５８４号；ＨＵＭＡＢ技術について記載されている米国特許第５，７７０，４２９号；Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ技術について記載されている米国特許第７，０４１，８７０号並びにＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ技術について記載されている米国仮特許出願第２００７／００６１９００号を参照のこと。そのような動物によって産生されたインタクト抗体からのヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによって、さらに修飾され得る。
ヒト抗体は、ハイブリドーマベースの方法によっても生産され得る。ヒトモノクローナル抗体の生産のためのヒト骨髄腫およびマウス－ヒトヘテロ骨髄腫細胞株が記載されている。（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １３３： ３００１ （１９８４）； Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， ｐｐ． ５１－６３ （Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８７）； および Ｂｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １４７： ８６ （１９９１）を参照のこと。）ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生産されたヒト抗体は、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， １０３：３５５７－３５６２ （２００６）においても記載されている。追加の方法としては、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株からのモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の生産について記載されている）、およびＮｉ， Ｘｉａｎｄａｉ Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ， ２６（４）：２６５－２６８ （２００６）（ヒト－ヒトハイブリドーマについて記載されている）に記載されている方法が挙げられる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオマ技術）はＶｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ， Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ， ２０（３）：９２７－９３７ （２００５）、およびＶｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２７（３）：１８５－９１ （２００５）においても記載されている。
ヒト抗体は、ヒト由来のファージディスプレイライブラリーから選択されたＦｖクローン可変領域配列を単離することによっても生産され得る。そのような可変領域配列は、次に、望ましいヒト定常領域と組み合わせられ得る。抗体ライブラリーからヒト抗体を選択するための技術を以下に記載する。
本発明の抗体は、望ましい活性または複数の活性を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリーを生成し、そのようなライブラリーを望ましい結合特性を有する抗体についてスクリーニングするための様々な方法が当技術分野で公知である。そのような方法は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．， ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７ （Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．， ｅｄ．， Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｔｏｔｏｗａ， Ｎ．Ｊ．， ２００１）で論じられており、さらに例えば、ｔｈｅ ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４； Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３５２： ６２４－６２８ （１９９１）； Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２２２： ５８１－５９７ （１９９２）； Ｍａｒｋｓ ａｎｄ Ｂｒａｄｂｕｒｙ， ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１６１－１７５ （Ｌｏ， ｅｄ．， Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｔｏｔｏｗａ， Ｎ．Ｊ．， ２００３）； Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ３３８（２）： ２９９－３１０ （２００４）； Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ３４０（５）： １０７３－１０９３ （２００４）； Ｆｅｌｌｏｕｓｅ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １０１（３４）： １２４６７－１２４７２ （２００４）；およびＬｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）： １１９－１３２ （２００４）に記載されている。
特定のファージディスプレイ法では、ＶＨ遺伝子およびＶＬ遺伝子のレパートリーは、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １２： ４３３－４５５ （１９９４）に記載されているように、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別々にクローン化され、ファージライブラリーでランダムに再結合されて、その後、抗原結合ファージについてスクリーニングされ得る。ファージは通常、ｓｃＦｖフラグメントまたはＦａｂフラグメントのいずれかとして抗体フラグメントを示す。免疫源からのライブラリーは、ハイブリドーマを構築する必要なしに、免疫原に対する高親和性抗体を提供する。あるいは、ナイーブなレパートリーをクローン化して（例えば、ヒトから）、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ， １２： ７２５－７３４ （１９９３）に記載されているように、免疫化することなく、広範囲の非自己抗原および自己抗原に対する抗体の単一の供給源を提供し得る。最後に、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２２７： ３８１－３８８ （１９９２）に記載されているように、幹細胞から再構成されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、ランダム配列を含むＰＣＲプライマーを使用して、非常に可変的なＣＤＲ３領域をコード化し、インビトロで再配列を達成することによっても、ナイーブライブラリーを合成的に生産し得る。ヒト抗体ファージライブラリーを記載している特許公開としては、例えば、米国特許第５，７５０，３７３号、並びに米国仮特許出願第２００５／００７９５７４号、第２００５／０１１９４５５号、第２００５／０２６６０００号、第２００７／０１１７１２６号、第２００７／０１６０５９８号、第２００７／０２３７７６４号、第２００７／０２９２９３６号、および第２００９／０００２３６０号が挙げられる。ヒト抗体ライブラリーから単離された抗体または抗体フラグメントは、本明細書ではヒト抗体またはヒト抗体フラグメントとみなされる。
ｅ．変異体
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体のアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、抗体の結合親和性および／または他の生物学的特性（例えば、多反応性の低下、半減期の増加など）を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって、調製され得る。そのような修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、および／または挿入、および／または置換が挙げられる。最終的なコンストラクトが望ましい特性、例えば抗原結合を有するという条件で、欠失、挿入、および置換のいずれかの組み合わせを行って、最終的なコンストラクトに到達し得る。
置換、挿入、および欠失変異体
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換突然変異誘発の対象となる部位としては、ＨＶＲおよびＦＲが挙げられる。ここでは保存的置換が定義される。アミノ酸置換を目的の抗体に導入し得て、生成物は、望ましい活性、例えば、抗原結合の保持／改善、免疫原性の低下、または抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の改善のため、スクリーニングされる。
したがって、本発明の抗体は、本明細書に記載のＣＤＲ、重鎖可変領域、または軽可変領域の１つまたは複数の保存的修飾を含み得る。本発明に開示されるペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質の保存的修飾または機能的同等物は、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質、例えば、１つまたは複数の点突然変異、挿入、欠失、切断、融合タンパク質、もしくはそれらの組み合わせを有するタンパク質、のポリペプチド誘導体を指す。それは、親ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質（本発明に開示されているものなど）の活性を実質的に保持している。通常、保存的修飾または同等の機能は、親と少なくとも６０％（例えば、６０％～１００％のいずれかの数値、例えば、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、および９９％）同一である。従って、１つまたは複数の点突然変異、挿入、欠失、切断、融合タンパク質、またはそれらの組み合わせを有する重鎖可変領域または軽可変領域、および変異領域を有する抗体は、本発明の範囲内である。
本明細書で使用される場合、２つのアミノ酸配列間のパーセント相同性は、２つの配列間のパーセント同一性と同等である。２つの配列間の同一性の割合は、２つの配列の最適なアラインメントのために導入する必要がある、ギャップの数および各ギャップの長さを考慮に入れた、配列によって共有される同一の位置の数の関数である（すなわち、％相同性＝同一位置の数／位置の総数×１００）。以下の非限定的な例で説明するように、配列の比較および２つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成され得る。
２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、ＰＡＭ１２０の重み残差テーブル、１２のギャップ長ペナルティ、および４のギャップペナルティを使用した、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれている、Ｅ． Ｍｅｙｅｒｓ ａｎｄ Ｗ． Ｍｉｌｌｅｒのアルゴリズム（Ｃｏｍｐｕｔ． Ａｐｐｌ． Ｂｉｏｓｃｉ．， ４：１１－１７ （１９８８））を使用して、決定され得る。さらに、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックスのいずれか、並びに１６、１４、１２、１０、８、６、または４のギャップ重み、および１、２、３、４、５、または６の長さ重みを使用した、ＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラム（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで使用可能）に組み込まれている、 ＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈ（Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ４８：４４４－４５３ （１９７０））のアルゴリズムを使用して決定され得る。
追加的または代替的に、本発明のタンパク質配列は、例えば、関連する配列を同定するために、公開データベースに対して検索を実行するための「クエリ配列」としてさらに使用され得る。そのような研究は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ， ｅｔ ａｌ． （１９９０） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２１５：４０３－１０のＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実行され得る。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、本発明の抗体分子に相同なアミノ酸配列を得るために、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３で実行され得る。比較の目的でギャップアライメントを取得するには、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．， （１９９７） Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２５（１７）：３３８９－３４０２に記載されているようにギャップＢＬＡＳＴを利用し得る。ＢＬＡＳＴおよびギャップＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用し得る。（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照のこと）。
本明細書で使用される場合、「保存的修飾」または「保存的置換」という用語は、アミノ酸配列を含む抗体の結合特性に有意な影響を与えたり変更したりしないアミノ酸修飾を指す。そのような保存的修飾としては、アミノ酸の置換、追加、および欠失が挙げられる。修飾は、部位特異的変異誘発およびＰＣＲ媒介変異誘発などの当技術分野で知られている標準的な技術によって本発明の抗体に導入され得る。保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基が同様の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられているものである。同様の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野で定義されている。これらのファミリーとしては（ｉ）塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、（ｉｉ）酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、（ｉｉｉ）非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、（ｉｖ）非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、（ｖ）ベータ分岐側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）、および（ｖｉ）芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）、が挙げられる。
あるいは、Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ； Ｗｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ． ＮＹ， Ｎ．Ｙ． （１９７５）， ｐｐ． ７１－７７］に記載されているように、以下に示すように保存的アミノ酸をグループ化し得る：
Figure 2022539877000021
さらに他の代替案として、例示的な保存的置換を以下に示す：
Figure 2022539877000022
既存の置換の保存的置換は、置換残基の保存的置換を指す。例えば、残基Ｇ５４（または５４位）でのＴｒｐの保存的置換は、５４位でのＴｒｐの保存的置換、すなわち、Ｔｙｒ（Ｙ）を指す。同様に、残基Ｓ３０（または３０位）でのＴｙｒの保存的置換は、３０位でのＴｙｒの保存的置換、すなわち、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒを指す。
非保存的置換では、これらのクラスのメンバーの１つから他のクラスへの交換を必然的に伴う。
例示的な置換変異体は、親和性成熟抗体であり、これは、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．， ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７ （Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．， ｅｄ．， Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｔｏｔｏｗａ， Ｎ．Ｊ．， （２００１）に記載されているようなファージディスプレイベースの親和性成熟技術を使用して、便利に生産され得る。アミノ酸配列の挿入としては、１残基～１００以上の残基を含むポリペプチドまでの長さのアミノ末端および／またはカルボキシル末端融合、並びに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が挙げられる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入変異体としては、酵素（例えば、ＡＤＥＰＴの場合）または抗体の血清半減期を増加させるポリペプチド、に対する抗体のＮ末端またはＣ末端への融合が挙げられる。
グリコシル化変異体
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように変更される。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、１つまたは複数のグリコシル化部位が作製または除去されるようにアミノ酸配列を変更することによって便利に達成され得る。
例えば、非グリコシル化抗体を生産し得る（すなわち、抗体はグリコシル化を欠いている）。グリコシル化は、例えば、抗原に対する抗体の親和性を高めるように変更され得る。そのような炭水化物修飾は、例えば、抗体配列内のグリコシル化の１つまたは複数の部位を変更することによって達成され得る。例えば、１つまたは複数の可変領域フレームワークのグリコシル化部位を排除する結果となる１つまたは複数のアミノ酸置換を行い得て、それにより、その部位でのグリコシル化を排除する。そのようなグリコシル化は、抗原に対する抗体の親和性を高め得る。そのようなアプローチは、Ｃｏらによる、米国特許第５，７１４，３５０号および第６，３５０，８６１号にさらに詳細に記載されている。Ｎ２９７上の定常領域のグリコシル化は、Ｎ２９７残基を別の残基、例えば、Ｎ２９７Ａに変異させることによって、および／または隣接するアミノ酸、例えば２９８を変異させて、それによってＮ２９７上のグリコシル化を低減することによって阻害され得る。
追加的または代替的に、フコシル残基の量が減少した低フコシル化抗体または二分性ＧｌｃＮａｃ構造が増加した抗体など、グリコシル化のタイプが変化した抗体を生産し得る。そのような変化したグリコシル化パターンは、抗体のＡＤＣＣ能力を高めることが実証されている。そのような炭水化物修飾は、例えば、修飾されたグリコシル化機構を有する宿主細胞において抗体を発現させることによって達成され得る。グリコシル化機構が変化した細胞は当技術分野で記載されており、本明細書に記載の組換え抗体を発現してそれによりグリコシル化が変化した抗体を産生する宿主細胞として使用され得る。例えば、ＨａｎａｉらによるＥＰ １，１７６，１９５には、機能的に破壊されたＦＵＴ８遺伝子を有する細胞株が、フコシルトランスフェラーゼをコードして、そのような細胞株で発現される抗体が低フコシル化を示すことが記載されている。ＰｒｅｓｔａによるＰＣＴ出願ＷＯ ０３／０３５８３５には、チャイニーズハムスター卵巣細胞株の変異体であるＬｅｄ３細胞は、Ａｓｎ（２９７）結合炭水化物にフコースを結合する能力が低下して、その宿主細胞で発現する抗体の低フコシル化をも引き起こすことが記載されている（さらに、Ｓｈｉｅｌｄｓ， Ｒ．Ｌ． ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７７：２６７３３－２６７４０を参照のこと）。ＵｍａｎａらによるＰＣＴ出願ＷＯ ９９／５４３４２には、細胞株（例えば、ベータ（１，４）－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴＩＩＩ））が糖タンパク質修飾グリコシルトランスフェラーゼを発現するように設計され、前記設計された細胞株で発現される抗体が二分するＧｌｃＮａｃ構造の増加を示し、その結果、抗体のＡＤＣＣ活性が増加することが記載されている（さらに、Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ． （１９９９） Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈ． １７： １７６－１８０を参照のこと）。
Ｆｃ領域の変異体
本明細書に記載の抗体の可変領域は、Ｆｃ、例えば、ＩｇＧ１ Ｆｃ、ＩｇＧ２ Ｆｃ、ＩｇＧ３ ＦｃまたはＩｇＧ４ Ｆｃに連結（例えば、共有結合または融合）し得て、これは、いずれかのアロタイプまたはアイソアロタイプ、例えば、ＩｇＧ１に対して：Ｇｌｍ， Ｇｌｍｌ（ａ）， Ｇｌｍ２（ｘ）， Ｇｌｍ３（ｆ）， Ｇｌｍｌ７（ｚ）；ＩｇＧ２に対して：Ｇ２ｍ， Ｇ２ｍ２３（ｎ）；ＩｇＧ３に対して：Ｇ３ｍ， Ｇ３ｍ２１（ｇｌ）， Ｇ３ｍ２８（ｇ５）， Ｇ３ｍｌ ｌ（ｂ０）， Ｇ３ｍ５（ｂｌ）， Ｇ３ｍｌ３（ｂ３）， Ｇ３ｍｌ４（ｂ４）， Ｇ３ｍｌ０（ｂ５）， Ｇ３ｍｌ５（ｓ）， Ｇ３ｍｌ６（ｔ）， Ｇ３ｍ６（ｃ３）， Ｇ３ｍ２４（ｃ５）， Ｇ３ｍ２６（ｕ）， Ｇ３ｍ２７（ｖ）；Ｋに対して：Ｋｍ， Ｋｍｌ， Ｋｍ２， Ｋｍ３、であり得る（例えば、Ｊｅｆｆｅｒｉｅｓ ｅｔ ａｌ． （２００９） ｍＡｂｓ １： １を参照のこと）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体可変領域は、１つまたは複数の活性化Ｆｃ受容体（ＦｃγＩ、ＦｃγｌｌａまたはＦｃγＩＩＩａ）に結合するＦｃに連結して、それによってＡＤＣＣを刺激し、Ｔ細胞枯渇を引き起こし得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体可変領域は、枯渇を引き起こすＦｃに連結されている。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体可変領域は、典型的には血清半減期、補体結合、Ｆｃ受容体結合、および／または抗原依存性細胞傷害、などの抗体の１つまたは複数の機能的特性を変更するために、１つまたは複数の修飾を含むＦｃに連結し得る。さらに、本明細書に記載の抗体は、化学的に修飾され得る（例えば、１つまたは複数の化学部分が抗体に付着され得る）か、またはそのグリコシル化を変化させるように、抗体の１つまたは複数の機能特性を変化させるように修飾され得る。Ｆｃ領域の残基の番号付けは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスの番号付けである。
前記Ｆｃ領域は、免疫グロブリン、好ましくはヒト免疫グロブリンの定常領域に由来するドメインを含み、定常領域のフラグメント、類似体、変異体、変異体または誘導体を含む。適切な免疫グロブリンとしては、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、およびＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥおよびＩｇＭなどの他のクラスが挙げられる。前記免疫グロブリンの定常領域は、免疫グロブリンのＣ末端領域に相同な天然または合成的に生産されたポリペプチドとして定義されて、ＣＨ１領域、ヒンジ、ＣＨ２領域、ＣＨ３領域、またはＣＨ４領域を個別にまたは組み合わせて含み得る。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、野生型ＩｇＡ１以外のＦｃ領域を有する。前記抗体は、ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）またはＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥ、およびＩｇＭなどの他のクラスのものからのＦｃ領域を有し得る。前記ＦｃはＩｇＡ１の変異型であり得る。
前記免疫グロブリンの定常領域は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合および補体結合などの、多くの重要な抗体機能に関与している。重鎖定常領域には５つの主要なクラスがあり、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭに分類され、それぞれがアイソタイプによって指定された特徴的なエフェクター機能を備えている。例えば、ＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４として知られる４つのサブクラスに分けられる。
Ｉｇ分子は複数のクラスの細胞受容体と相互作用する。例えば、ＩｇＧ分子は、ＩｇＧクラスの抗体に特異的な３つのクラスのＦｃγ受容体（ＦｃγＲ）、すなわちＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、およびＦｃγＲＩＩＬと相互作用する。ＩｇＧがＦｃγＲ受容体に結合するための重要な配列は、ＣＨ２領域およびＣＨ３領域に位置することが報告されている。抗体の血清半減期は、その抗体がＦｃＲに結合する能力に影響される。
いくつかの実施形態では、前記Ｆｃ領域は、望ましい構造的特徴および／または生物学的活性を提供するために、親Ｆｃ配列（例えば、変異体を生成するためにその後修飾される未修飾のＦｃポリペプチド）に対して修飾された（例えば、アミノ酸の置換、欠失および／または挿入による）Ｆｃ配列などの変異型Ｆｃ領域である。例えば、（ａ）ＡＤＣＣが増加または減少している、（ｂ）ＣＤＣが増加または減少している、（ｃ）Ｃｌｑに対する親和性が増加または減少している、および／または（ｄ）親Ｆｃと比較してＦｃ受容体に対する親和性が増加または減少している、Ｆｃ変異体を生成するために、Ｆｃ領域に変更を加え得る。そのようなＦｃ領域変異体は、通常、Ｆｃ領域に少なくとも１つのアミノ酸修飾を含むであろう。アミノ酸修飾を組み合わせることが特に望ましいと考えられている。例えば、前記変異型Ｆｃ領域は、例えば、本明細書で同定された特定のＦｃ領域位置の、２、３、４、５等の置換をその中に含み得る。
変異型Ｆｃ領域はまた、ジスルフィド結合形成に関与するアミノ酸が除去されるか、または他のアミノ酸で置き換えられる配列変更を含み得る。そのような除去は、本明細書に記載の抗体を産生するために使用される宿主細胞に存在する他のシステイン含有タンパク質との反応を回避し得る。システイン残基が除去された場合でも、一本鎖Ｆｃ領域は、非共有結合で結合された二量体Ｆｃ領域を形成し得る。いくつかの実施形態では、前記Ｆｃ領域は、選択した宿主細胞との互換性を高めるために修飾し得る。例えば、プロリンイミノペプチダーゼなどの大腸菌の消化酵素によって認識され得る、典型的な天然型Ｆｃ領域のＮ末端近くのＰＡ配列を除去し得る。他の実施形態では、前記Ｆｃ領域内の１つまたは複数のグリコシル化部位を除去し得る。通常グリコシル化されている残基（例えば、アスパラギン）は、細胞溶解反応を引き起こし得る。そのような残基は、除去されるか、またはグリコシル化されていない残基（例えば、アラニン）で置換され得る。他の実施形態では、前記Ｃｌｑ結合部位など、補体との相互作用に関与する部位は、前記Ｆｃ領域から除去され得る。例えば、ヒトＩｇＧ１のＥＫＫ配列を除去または置換し得る。いくつかの実施形態では、Ｆｃ受容体への結合に影響を与える部位、好ましくはサルベージ受容体結合部位以外の部位を除去し得る。他の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＡＤＣＣサイトを除去するように修飾され得る。ＡＤＣＣサイトは当技術分野で知られている；ＩｇＧ１のＡＤＣＣサイトに関して、例えば、Ｍｏｌｅｃ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２９ （５）： ６３３－９ （１９９２）を参照のこと。Ｆｃ領域の特定の例は、例えばＷＯ ９７／３４６３１およびＷＯ ９６／３２４７８に開示されている。
一実施形態では、前記Ｆｃのヒンジ領域は、前記ヒンジ領域のシステイン残基の数が変更されるように、例えば、増加または減少するように修飾される。このアプローチは、Ｂｏｄｍｅｒらによる米国特許第５，６７７，４２５号でさらに記載されている。Ｆｃのヒンジ領域のシステイン残基の数は、例えば、軽鎖および重鎖の組み立てを容易にするために、または抗体の安定性を増加もしくは減少させるために変更される。一実施形態では、抗体のＦｃヒンジ領域は、抗体の生物学的半減期を短縮するために変異している。さらに具体的には、１つまたは複数のアミノ酸変異がＦｃヒンジフラグメントのＣＨ２－ＣＨ３領域インターフェース領域に導入され、抗体が天然型Ｆｃヒンジ領域ＳｐＡ結合と比較してブドウ球菌プロテインＡ（ＳｐＡ）結合を弱める。このアプローチは、Ｗａｒｄらによる米国特許第６，１６５，７４５号にさらに詳細に記載されている。
さらに他の実施形態では、前記Ｆｃ領域は、抗体のエフェクター機能を変更するために、少なくとも１つのアミノ酸残基を異なるアミノ酸残基で置き換えることによって変更される。例えば、前記抗体がエフェクターリガンドに対して変更された親和性を有するが、親抗体の抗原結合能力を保持するように、アミノ酸残基２３４、２３５、２３６、２３７、２９７、３１８、３２０および３２２から選択される１つまたは複数のアミノ酸を、異なるアミノ酸残基で置き換え得る。親和性が変化するエフェクターリガンドは、例えば、Ｆｃ受容体または補体のＣＩ成分であり得る。このアプローチは、Ｗｉｎｔｅｒらによる米国特許第５，６２４，８２１号および第５，６４８，２６０号にさらに詳細に記載されている。
他の例では、前記抗体がＣｌｑ結合を変化させたり、ＣＤＣを減少または無効にしたりするように、アミノ酸残基３２９、３３１および３２２から選択される１つまたは複数のアミノ酸を異なるアミノ酸残基で置き換え得る。このアプローチは、Ｉｄｕｓｏｇｉｅらによる米国特許第６，１９４，５５１号にさらに詳細に記載されている。
他の例では、アミノ酸２３１位および２３９位内の１つまたは複数のアミノ酸残基が変更されて、それにより、補体を固定する抗体の能力が変更される。このアプローチについては、ＢｏｄｍｅｒらによるＰＣＴ出願ＷＯ ９４／２９３５１で詳細に記載されている。
さらに他の例では、前記Ｆｃ領域は、以下の位置で１つまたは複数のアミノ酸を修飾することにより、ＡＤＣＣを増加させるため、および／またはＦｃγ受容体に対する親和性を増加させるために修飾され得る：２３４、２３５、２３６、２３８、２３９、２４０、２４１、２４３、２４４、２４５、２４７、２４８、２４９、２５２、２５４、２５５、２５６、２５８、２６２、２６３、２６４、２６５、２６７、２６８、２６９、２７０、２７２、２７６、２７８、２８０、２８３、２８５、２８６、２８９、２９０、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９、３０１、３０３、３０５、３０７、３０９、３１２、３１３、３１５、３２０、３２２、３２４、３２５、３２６、３２７、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３４０、３６０、３７３、３７６、３７８、３８２、３８８、３８９、３９８、４１４、４１６、４１９、４３０、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８または４３９。例示的な置換としては、２３６Ａ、２３９Ｄ、２３９Ｅ、２６８Ｄ、２６７Ｅ、２６８Ｅ、２６８Ｆ、３２４Ｔ、３３２Ｄ、および３３２Ｅが挙げられる。例示的な変異としては、２３９Ｄ／３３２Ｅ、２３６Ａ／３３２Ｅ、２３６Ａ／２３９Ｄ／３３２Ｅ、２６８Ｆ／３２４Ｔ、２６７Ｅ／２６８Ｆ、２６７Ｅ／３２４Ｔ、および２６７Ｅ／２６８Ｆ／３２４Ｔが挙げられる。ＦｃγＲおよび補体相互作用を増強するための他の修飾には、２９８Ａ、３３３Ａ、３３４Ａ、３２６Ａ、２４７Ｉ、３３９Ｄ、３３９Ｑ、２８０Ｈ、２９０Ｓ、２９８Ｄ、２９８Ｖ、２４３Ｌ、２９２Ｐ、３００Ｌ、３９６Ｌ、３０５Ｉ、および３９６Ｌの置換が挙げられるが、これらに限定されない。これらおよびその他の修飾は、Ｓｔｒｏｈｌ， ２００９， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２０：６８５－６９１で総説される。
Ｆｃγ受容体への結合を増加させるＦｃ修飾としては、１つまたは複数の、Ｆｃ領域のアミノ酸２３８位、２３９位、２４８位、２４９位、２５２位、２５４位、２５５位、２５６位、２５８位、２６５位、２６７位、２６８位、２６９位、２７０位、２７２位、２７９位、２８０位、２８３位、２８５位、２９８位、２８９位、２９０位、２９２位、２９３位、２９４位、２９５位、２９６位、２９８位、３０１位、３０３位、３０５位、３０７位、３１２位、３１５位、３２４位、３２７位、３２９位、３３０位、３３５位、３３７位、３３３８位、３４０位、３６０位、３７３位、３７６位、３７９位、３８２位、３８８位、３８９位、３９８位、４１４位、４１６位、４１９位、４３０位、４３４位、４３５位、４３７位、４３８位または４３９位におけるアミノ酸修飾が挙げられ、ここで、Ｆｃ領域の残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ（ＷＯ００／４２０７２）の場合と同様にＥＵインデックスの番号付けである。
Ｆｃに行い得るその他のＦｃ修飾は、ＦｃγＲおよび／または補体タンパク質への結合を減少または除去し、それによってＡＤＣＣ、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＰ）、およびＣＤＣなどのＦｃを介したエフェクター機能を減少または除去するためのものである。例示的な修飾としては、番号付けがＥＵインデックスに従う、２３４位、２３５位、２３６位、２３７位、２６７位、２６９位、３２５位、および３２８位での置換、挿入、および欠失が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換としては、２３４Ｇ、２３５Ｇ、２３６Ｒ、２３７Ｋ、２６７Ｒ、２６９Ｒ、３２５Ｌ、および３２８Ｒが挙げられるが、これらに限定されない。Ｆｃ変異体は、２３６Ｒ／３２８Ｒを含み得る。ＦｃγＲおよび補体相互作用を低減するための他の修飾には、２９７Ａ、２３４Ａ、２３５Ａ、２３７Ａ、３１８Ａ、２２８Ｐ、２３６Ｅ、２６８Ｑ、３０９Ｌ、３３０Ｓ、３３１Ｓ、２２０Ｓ、２２６Ｓ、２２９Ｓ、２３８Ｓ、２３３Ｐ、および２３４Ｖの置換、並びに突然変異的または酵素的手段による、またはタンパク質をグリコシル化しない細菌などの生物での産生による、２９７位でのグリコシル化の除去が挙げられる。これらおよびその他の修飾はＳｔｒｏｈｌ， ２００９， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２０：６８５－６９１で総説される。
場合により、Ｆｃ領域は、当業者に知られている追加のおよび／または代替の位置に天然に存在しないアミノ酸残基を含み得てもよい（例えば、米国特許出願第５，６２４，８２１号；第６，２７７，３７５号；第６，７３７，０５６号；第６，１９４，５５１号；第７，３１７，０９１号；第８，１０１，７２０号；ＷＯ００／４２０７２；ＷＯ０１／５８９５７；ＷＯ０２／０６９１９；ＷＯ０４／０１６７５０；ＷＯ０４／０２９２０７； ＷＯ０４／０３５７５２；ＷＯ０４／０７４４５５；ＷＯ０４／０９９２４９；ＷＯ０４／０６３３５１；ＷＯ０５／０７０９６３； ＷＯ０５／０４０２１７、ＷＯ０５／０９２９２５、およびＷＯ０６／０２０１１４を参照のこと）。
阻害性受容体ＦｃγＲＩＩｂに対する親和性を増強するＦｃ変異体もまた使用され得る。そのような変異体は、例えば、Ｂ細胞および単球を含むＦｃγＲＩＩｂ細胞に関連する免疫調節活性を有するＦｃ融合タンパク質を提供し得る。いくつかの実施形態では、前記Ｆｃ変異体は、１つまたは複数の活性化受容体と比較してＦｃγＲＩＩｂに対して選択的に増強された親和性を提供する。ＦｃγＲＩＩｂへの結合を変更するための修飾としては、ＥＵインデックスに従う、２３４、２３５、２３６、２３７、２３９、２６６、２６７、２６８、３２５、３２６、３２７、３２８、および３３２からなる群から選択される位置での１つまたは複数の修飾が挙げられる。ＦｃγＲＩＩｂ親和性を増強するための例示的な置換としては、２３４Ｄ、２３４Ｅ、２３４Ｆ、２３４Ｗ、２３５Ｄ、２３５Ｆ、２３５Ｒ、２３５Ｙ、２３６Ｄ、２３６Ｎ、２３７Ｄ、２３７Ｎ、２３９Ｄ、２３９Ｅ、２６６Ｍ、２６７Ｄ、２６７Ｅ、２６８Ｄ、２６８Ｅ、３２７Ｄ、３２７Ｅ、３２８Ｆ、３２８Ｗ、３２８Ｙ、および３３２Ｅが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換としては、２３５Ｙ、２３６Ｄ、２３９Ｄ、２６６Ｍ、２６７Ｅ、２６８Ｄ、２６８Ｅ、３２８Ｆ、３２８Ｗ、および３２８Ｙが挙げられる。ＦｃγＲｌｌｂへの結合を増強するための他のＦｃ変異体としては、２３５Ｙ／２６７Ｅ、２３６Ｄ／２６７Ｅ、２３９Ｄ／２６８Ｄ、２３９Ｄ／２６７Ｅ、２６７Ｅ／２６８Ｄ、２６７Ｅ／２６８Ｅ、および２６７Ｅ／３２８Ｆが挙げられる。
そのリガンドに対するＦｃ領域の親和性および結合特性は、平衡法（例えば、ＥＬＩＳＡ、またはラジオイムノアッセイ）、または動力学（例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ分析）を含むがこれらに限定されない、当技術分野で知られている様々なインビトロアッセイ法（生化学的または免疫学的ベースのアッセイ）、並びに、間接結合アッセイ、競合阻害アッセイ、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、ゲル電気泳動およびクロマトグラフィー（例えば、ゲルろ過）などの他の方法によって決定され得る。これらの方法および他の方法では、検査される成分の１つまたは複数の標識を利用し、および／または発色性、蛍光性、発光性、または同位体性標識が挙げられるがこれらに限定されない様々な検出方法を採用し得る。結合親和性および速度論の詳細な説明は、抗体および免疫原の相互作用に焦点を当てている、 Ｐａｕｌ， Ｗ． Ｅ．， ｅｄ．， Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ－Ｒａｖｅｎ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ （１９９９）において見いだされ得る。
いくつかの実施形態では、前記抗体は、その生物学的半減期を延長するように修飾され得る。さまざまなアプローチが可能である。例えば、これは、ＦｃＲｎに対するＦｃ領域の結合親和性を増加させることによって実行され得る。例えば、米国特許第６，２７７，３７５号に記載されているように、以下の残基のうちの１つまたは複数を変異させ得る：２５２，２５４，２５６，４３３，４３５，４３６。特定の例示的な置換としては、以下の１つまたは複数が挙げられる：Ｔ２５２Ｌ、Ｔ２５４Ｓ、および／またはＴ２５６Ｆ。あるいは、生物学的半減期を延ばすために、Ｐｒｅｓｔａらによる米国特許第５，８６９，０４６号および第６，１２１，０２２号に記載されているように、抗体をＣＨ１領域またはＣＬ領域内で変更して、ＩｇＧのＦｃ領域のＣＨ２領域の２つのループから取得したサルベージ受容体結合エピトープを含み得る。ＦｃＲｎへの結合を増加させ、および／または薬物動態特性を改善する他の例示的な変異としては、例えば、２５９Ｉ、３０８Ｆ、４２８Ｌ、４２８Ｍ、４３４Ｓ、４３４Ｈ、４３４Ｆ、４３４Ｙ、および４３４Ｍなどの、２５９位、３０８位、４２８位、および４３４位での置換が挙げられる。ＦｃＲｎへのＦｃ結合を増加させる他の変異体には、２５０Ｅ、２５０Ｑ、４２８Ｌ、４２８Ｆ、２５０Ｑ／４２８Ｌ （Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， ２００４， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７９（８）： ６２１３－６２１６， Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ． ２００６ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７６：３４６－３５６）、２５６Ａ、２７２Ａ、２８６Ａ、３０５Ａ、３０７Ａ、３０７Ｑ、３１１Ａ、３１２Ａ、３７６Ａ、３７８Ｑ、３８０Ａ、３８２Ａ、４３４Ａ（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００１， ２７６（９）：６５９１－６６０４）、２５２Ｆ、２５２Ｔ、２５２Ｙ、２５２Ｗ、２５４Ｔ、２５６Ｓ、２５６Ｒ、２５６Ｑ、２５６Ｅ、２５６Ｄ、２５６Ｔ、３０９Ｐ、３１１Ｓ、４３３Ｒ、４３３Ｓ、４３３Ｉ、４３３Ｐ、４３３Ｑ、４３４Ｈ、４３４Ｆ、４３４Ｙ、２５２Ｙ／２５４Ｔ／２５６Ｅ、４３３Ｋ／４３４Ｆ／４３６Ｈ、３０８Ｔ／３０９Ｐ／３１１Ｓ（Ｄａｌｌ Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ２００２， １６９：５１７１－５１８０、Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．， ２００６， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８１：２３５１４－２３５２４）が挙げられる。ＦｃＲｎ結合を調節するための他の修飾は、Ｙｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１０， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ， １８２：７６６３－７６７１に記載されている。いくつかの実施形態では、特定の生物学的特性を有するハイブリッドＩｇＧアイソタイプを使用し得る。例えば、ＩｇＧ１／ＩｇＧ３ハイブリッド変異体は、２つのアイソタイプが異なる位置で、ＣＨ２領域および／またはＣＨ３領域のＩｇＧ１位置をＩｇＧ３からのアミノ酸で置換することによって構築され得る。したがって、１つまたは複数の置換、例えば、２７４Ｑ、２７６Ｋ、３００Ｆ、３３９Ｔ、３５６Ｅ、３５８Ｍ、３８４Ｓ、３９２Ｎ、３９７Ｍ、４２２Ｉ、４３５Ｒ、および４３６Ｆを含むハイブリッド変異体ＩｇＧ抗体を構築し得る。本明細書に記載される他の実施形態では、ＩｇＧ１／ＩｇＧ２ハイブリッド変異体は、２つのアイソタイプが異なる位置で、ＣＨ２領域および／またはＣＨ３領域のＩｇＧ２位置をＩｇＧ１からのアミノ酸で置換することによって構築され得る。したがって、ハイブリッド変異体ＩｇＧ抗体は、１つまたは複数の置換、例えば、１つまたは複数の以下のアミノ酸置換：２３３Ｅ、２３４Ｌ、２３５Ｌ、２３６Ｇ （２３６位でのグリシンの挿入を指す）、および３２１ｈ、を含むチャットで構築され得る。
さらに、ＦｃγＲ１、ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩ、およびＦｃＲｎに対するヒトＩｇＧ１の結合部位がマッピングされており、結合が改善された変異体が記載されている（Ｓｈｉｅｌｄｓ， Ｒ．Ｌ． ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７６：６５９１－６６０４を参照のこと）。２５６位、２９０位、２９８位、３３３位、３３４位、および３３９位における特定の変異は、ＦｃγＲＩＩＩへの結合を改善することが示された。さらに、以下の組み合わせ変異は、ＦｃγＲＩＩＩ結合を改善することが示された：Ｔ２５６Ａ／Ｓ２９８Ａ、Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ、Ｓ２９８Ａ／Ｋ２２４Ａ、およびＳ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａ、これらは、強化されたＦｃγＲＩＩＩａ結合およびＡＤＣＣ活性を示すことが示されている（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．， ２００１）。ＦｃγＲＩＩＩａに対する親和性の最大の増加、ＦｃγＲＩＩｂ結合の減少、およびカニクイザルにおける強力な細胞毒性活性を示す、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２ＥおよびＳ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０Ｌ変異を有する変異体を含む、ＦｃγＲＩＩＩａへの結合が強力に増強された他のＩｇＧ１変異体が同定されている（Ｌａｚａｒ ｅｔ ａｌ． ， ２００６）。インビトロで大幅に増強されたＡＤＣＣ活性に変換された、アレムツズマブ（ＣＤ５２特異的）、トラスツズマブ（ＨＥＲ２／ｎｅｕ特異的）、リツキシマブ（ＣＤ２０特異的）、およびセツキシマブ（ＥＧＦＲ特異的）、並びにＳ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ変異などの抗体への三重変異の導入により、サルのＢ細胞を枯渇させる能力が増強されることが示された（Ｌａｚａｒ ｅｔ ａｌ．， ２００６）。さらに、Ｂ細胞悪性腫瘍および乳癌のモデルにおいてヒトＦｃγＲＩＩＩａを発現するトランスジェニックマウスにおいて、ＦｃγＲＩＩＩａへの増強された結合および付随して増強されたＡＤＣＣ活性を示した、Ｌ２３５Ｖ、Ｆ２４３Ｌ、Ｒ２９２Ｐ、Ｙ３００ＬおよびＰ３９６Ｌ変異を含むＩｇＧ１変異体が同定された（Ｓｔａｖｅｎｈａｇｅｎ ｅｔ ａｌ．， ２００７； Ｎｏｒｄｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．， ２０１１）。使用され得る他のＦｃ変異としては、以下が挙げられる：Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｌ３３４Ａ、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ａ３３０Ｌ、Ｌ２３５Ｖ／Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｐ３９６Ｌ、およびＭ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ。
いくつかの実施形態では、ＦｃγＲへの結合が減少したＦｃが選択される。例示的なＦｃ、例えば、ＦｃγＲ結合が減少したＩｇＧ１ Ｆｃは、以下の３つのアミノ酸置換を含む：Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ｅ、およびＧ２３７Ａ。
いくつかの実施形態では、補体結合が減少したＦｃが選択される。補体結合が減少した例示的なＦｃ、例えば、ＩｇＧ１ Ｆｃは、以下の２つのアミノ酸置換を有する：Ａ３３０ＳおよびＰ３３１Ｓ。
いくつかの実施形態では、エフェクター機能を実質的に有さないＦｃが選択されて、すなわち、ＦｃγＲへの結合が減少し、補体結合が減少する。エフェクターのない例示的なＦｃ、例えば、ＩｇＧ１ Ｆｃは、以下の５つの突然変異を含む：Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｇ２３７Ａ、Ａ３３０Ｓ、およびＰ３３１Ｓ。
ＩｇＧ４定常領域を使用する場合、通常、ＩｇＧ１のヒンジ配列を模倣し、それによってＩｇＧ４分子を安定化する置換Ｓ２２８Ｐを含めることが好ましい。
血清半減期を延長するＦｃ変異
いくつかの実施形態では、前記抗ＨＩＶｇｐ１２０指向性抗体のＦｃ領域またはＦｃドメインは、抗結合分子の血清半減期の延長を促進するアミノ酸修飾を含む。抗体の半減期を延長する変異が報告されている。一実施形態では、前記ＣＤ３を標的とする重鎖および前記ＨＩＶ抗原を標的とする重鎖の一方または両方のＦｃ領域またはＦｃドメインは、２５２位におけるメチオニンからチロシンへの置換（ＥＵの番号付け）、２５４位におけるセリンからスレオニンへの置換（ＥＵの番号付け）、および２５６位におけるスレオニンからグルタミン酸への置換（ＥＵの番号付け）を含む。例えば、米国特許第７，６５８，９２１号を参照のこと。「ＹＴＥ変異体」と呼ばれるこのタイプの変異体は、同じ抗体の野生型バージョンと比較して４倍長い半減期を示す（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， ２８１： ２３５１４－２４ （２００６）； Ｒｏｂｂｉｅ， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ．， ５７（１２）：６１４７－６１５３ （２０１３））。特定の実施形態では、前記ＣＤ３を標的とする重鎖およびＨＩＶ抗原を標的とする重鎖の一方または両方のＦｃ領域またはＦｃドメインは、２５１～２５７位、２８５～２９０位、３０８～３１４位、３８５～３８９位、および４２８～４３６位のアミノ酸残基の１つ、２つ、３つ、またはそれ以上のアミノ酸置換を含むＩｇＧ定常領域を含む（ＥＵの番号付け）。あるいは、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓ（「ＬＳ」）置換は、多重特異性抗原結合分子の薬物動態学的半減期を延長し得る。他の実施形態では、前記ＣＤ３を標的とする重鎖およびＨＩＶ抗原を標的とする重鎖の一方または両方のＦｃ領域またはＦｃドメインは、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓ（ＥＵの番号付け）置換を含む。他の実施形態では、前記ＣＤ３を標的とする重鎖およびＨＩＶ抗原を標的とする重鎖の一方または両方のＦｃ領域またはＦｃドメインは、Ｔ２５０ＱおよびＭ４２８Ｌ（ＥＵの番号付け）変異を含む。他の実施形態では、前記ＣＤ３を標的とする重鎖およびＨＩＶ抗原を標的とする重鎖の一方または両方のＦｃ領域またはＦｃドメインは、Ｈ４３３ＫおよびＮ４３４Ｆ（ＥＵの番号付け）変異を含む。
エフェクター活性を増強するＦｃ変異
いくつかの実施形態では、前記抗ＨＩＶｇｐ１２０指向性抗体のＦｃ領域またはＦｃドメインは、翻訳後の、および／またはエフェクター活性を増加させる、例えば、ＦｃγＩＩＩａ結合が改善され、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）が増加させた、アミノ酸修飾を含む。いくつかの実施形態では、前記抗ＨＩＶｇｐ１２０指向性抗体のＦｃ領域またはＦｃドメインは、前記Ｆｃ領域にＤＥ修飾（すなわち、ＥＵの番号付けによるＳ２３９ＤおよびＩ３３２Ｅ）を含む。いくつかの実施形態では、前記抗ＨＩＶｇｐ１２０指向性抗体のＦｃ領域またはＦｃドメインは、前記Ｆｃ領域にＤＥＬ修飾（すなわち、ＥＵの番号付けによるＳ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、およびＡ３３０Ｌ）を含む。いくつかの実施形態では、前記抗ＨＩＶｇｐ１２０指向性抗体のＦｃ領域またはＦｃドメインは、前記Ｆｃ領域にＤＥＡ修飾（すなわち、ＥＵの番号付けによるＳ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、およびＧ２３６Ａ）を含む。いくつかの実施形態では、前記抗ＨＩＶｇｐ１２０指向性抗体のＦｃ領域またはＦｃドメインは、前記Ｆｃ領域にＤＥＡＬ修飾（すなわち、ＥＵの番号付けによるＳ２３９Ｄ、Ｉ３３２Ｅ、Ｇ２３６Ａ、およびＡ３３０Ｌ）を含む。例えば、米国特許第７，３１７，０９１号；第７，６６２，９２５号；第８，０３９，５９２号；第８，０９３，３５７号；第８，０９３，３５９号；第８，３８３，１０９号；第８，３８８，９５５号；第８，７３５，５４５号；第８，８５８，９３７号；第８，９３７，１５８号；第９，０４０，０４１号；第９，３５３，１８７号；第１０，１８４，０００号；および第１０，５８４，１７６号を参照のこと。エフェクター活性を高める、例えば、ＦｃγＩＩＩａ結合が改善され、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）が増加した、追加のアミノ酸修飾としては、第１のＦｃ領域上の、Ｆ２４３Ｌ／Ｒ２９２Ｐ／Ｙ３００Ｌ／Ｖ３０５Ｉ／Ｐ３９６Ｌ；Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａ；またはＬ２３４Ｙ／Ｌ２３５Ｑ／Ｇ２３６Ｗ／Ｓ２３９Ｍ／Ｈ２６８Ｄ／Ｄ２７０Ｅ／Ｓ２９８Ａ、および第２のＦｃ領域上のＤ２７０Ｅ／Ｋ３２６Ｄ／Ａ３３０Ｍ／Ｋ３３４Ｅが挙げられるがこれらに限定されない（ＥＵの番号付け）。Ｃ１ｑ結合および補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）を増加させるアミノ酸変異としては、Ｓ２６７Ｅ／Ｈ２６８Ｆ／Ｓ３２４ＴまたはＫ３２６Ｗ／Ｅ３３３Ｓが挙げられるがこれらに限定されない（ＥＵの番号付け）。エフェクター活性を増強するＦｃ領域の変異は、例えば、Ｗａｎｇ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｅｌｌ （２０１８） ９（１）： ６３-７３；およびＳａｕｎｄｅｒｓ， Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ． （２０１９） １０：１２９６において総説される。
他の実施形態では、前記抗ＨＩＶ ｇｐ１２０指向性抗体またはその抗原結合フラグメントは、修飾されたグリコシル化を有しており、これは、例えば、翻訳後または遺伝子工学によって導入され得る。いくつかの実施形態では、前記抗ＨＩＶ ｇｐ１２０指向性抗体またはその抗原結合フラグメントは、例えば、前記抗体またはその抗原結合フラグメントに存在するグリコシル化部位でアフコシル化される。最も承認されているモノクローナル抗体はＩｇＧ１アイソタイプであり、２つのＮ－結合型二分岐複合型オリゴ糖がＦｃ領域に結合している。前記Ｆｃ領域は、ＦｃγＲファミリーの白血球受容体との相互作用を通じてＡＤＣＣのエフェクター機能を発揮する。脱フコシル化モノクローナル抗体は、抗体のＦｃ領域のオリゴ糖がフコース糖単位を有さないように設計されたモノクローナル抗体である。
ｆ．多価抗体
一実施形態では、本発明の抗体は、一価または多価（例えば、二価、三価など）であり得る。本明細書で使用される場合、「原子価」という用語は、抗体に関連する潜在的な標的結合部位の数を指す。各標的結合部位は、１つの標的分子、または標的分子上の特定の位置もしくは遺伝子座に特異的に結合する。抗体が一価の場合、分子の各結合部位は単一の抗原位置またはエピトープに特異的に結合する。抗体が複数の標的結合部位（多価）を含む場合、各標的結合部位は、同一の、または異なる分子に特異的に結合し得る（例えば、異なるリガンドもしくは異なる抗原、または同一の抗原上の異なるエピトープもしくは位置に結合し得る）。例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐ．Ｎ． ２００９／０１３０１０５を参照のこと。それぞれの場合において、前記結合部位の少なくとも１つは、ＤＬＬ３アイソフォームに関連するエピトープ、モチーフ、またはドメインを含む。
一実施形態では、前記抗体は、Ｍｉｌｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， １９８３， Ｎａｔｕｒｅ， ３０５：５３７－５３９に記載されているように、２つの鎖が異なる特異性を有する二重特異性抗体である。他の実施形態は、三重特異性抗体などの追加の特異性を有する抗体を含む。他のより洗練された互換性のある多重特異性構築物およびそれらの製造方法は、Ｕ．Ｓ．Ｐ．Ｎ． ２００９／０１５５２５５、およびＷＯ ９４／０４６９０；Ｓｕｒｅｓｈ ｅｔ ａｌ．， １９８６， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， １２１：２１０；およびＷＯ９６／２７０１１に記載されている。
上記のように、多価抗体は、目的の標的分子の異なるエピトープに免疫特異的に結合し得るか、または標的分子、および異種ポリペプチドまたは固体支持体材料などの異種エピトープの両方に免疫特異的に結合し得る。いくつかの実施形態では、前記多価抗体としては、二重特異性抗体または三重特異性抗体が挙げられ得る。
二重特異性抗体は、少なくとも２つの異なるエピトープに対する結合特異性を持つ抗体である。例示的な二重特異性抗体は、単一の抗原の２つの異なるエピトープに結合し得る。他のそのような抗体は、第１の抗原結合部位を第２の抗原の結合部位と組み合わせ得る。あるいは、細胞防御機構を感染細胞に集中させて局在化させるために、抗ＨＩＶアームは、Ｔ細胞受容体分子（たとえば、ＣＤ３）などの白血球上のトリガー分子、またはＦｃガンマＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃガンマＲＩＩ（ＣＤ３２）、およびＦｃガンマＲＩＩＩ（ＣＤ１６）などのＩｇＧ（ＦｃガンマＲ）のＦｃ受容体、に結合するアームと組み合わせ得る。二重特異性抗体を使用して、細胞毒性剤を感染細胞に局在化させ得る。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体フラグメント（例えば、Ｆ（ａｂ’）２二重特異性抗体）として調製され得る。例えば、ＷＯ９６／１６６７３には、二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＦｃガンマＲＩＩＩ抗体が記載されており、米国特許第５，８３７，２３４号には、二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＦｃガンマＲＩ抗体が開示されている。例えば、二重特異性抗ＥｒｂＢ２／Ｆｃアルファ抗体がＷＯ９８／０２４６３；において報告されており；米国特許第５，８２１，３３７号において、二重特異性抗ＥｒｂＢ２／抗ＣＤ３抗体が教示される。さらに、例えば、Ｍｏｕｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．， Ｐｏｌｙｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ Ｔｈｅ Ａｐｐａｒｅｎｔ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｏｆ Ａｎｔｉ－ＨＩＶ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｂｙ Ｈｅｔｅｒｏｌｉｇａｔｉｏｎ． ＮＡＴＵＲＥ． ４６７， ５９１－５ （２０１０）を参照のこと。
二重特異性抗体としては、架橋抗体または「ヘテロコンジュゲート」抗体もまた挙げられる。例えば、ヘテロコンジュゲートの抗体の１つはアビジンに結合し得て、もう１つはビオチンに結合し得る。そのような抗体は、例えば、免疫系細胞を望ましくない細胞に標的化するために（米国特許第４，６７６，９８０号）、およびＨＩＶ感染の治療のために提案されてきた（ＷＯ ９１／００３６０、ＷＯ ９２／２００３７３、およびＥＰ ０３０８９）。ヘテロコンジュゲート抗体は、いずれかの便利な架橋方法を使用して生産され得る。適切な架橋剤は当技術分野で公知であり、多くの架橋技術とともに、米国特許第４，６７６，９８０号に開示されている。
二重特異性抗体を生産するための方法は、当技術分野で知られている。全長二重特異性抗体の従来の生産は、２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖ペアの共発現に基づいており、２つの鎖は異なる特異性を有している（例えば、Ｍｉｌｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３０５：５３７－５３９ （１９８３）を参照のこと）。同様の手順は、例えば、ＷＯ ９３／０８８２９、Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ．， １０：３６５５－３６５９ （１９９１）に開示されており、さらに、Ｍｏｕｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．， Ｐｏｌｙｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ Ｔｈｅ Ａｐｐａｒｅｎｔ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｏｆ Ａｎｔｉ－ＨＩＶ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｂｙ Ｈｅｔｅｒｏｌｉｇａｔｉｏｎ． ＮＡＴＵＲＥ． ４６７， ５９１－５ （２０１０）を参照のこと。
あるいは、望ましい結合特異性（抗体－抗原結合部位）を有する抗体可変領域を免疫グロブリン定常領域配列に融合させる。前記融合は、ヒンジ領域、ＣＨ２領域、およびＣＨ３領域の少なくとも一部を含むＩｇ重鎖定常領域との融合である。いくつかの実施形態によれば、軽鎖結合に必要な部位を含む最初の重鎖定常領域（ＣＨ１）は、融合の少なくとも１つに存在する。免疫グロブリン重鎖融合物、および必要に応じて免疫グロブリン軽鎖をコードするＤＮＡは、別々の発現ベクターに挿入され、適切な宿主細胞に同時トランスフェクトされる。コンストラクションに使用される３つのポリペプチド鎖の不均等な比率により、望ましい二重特異性抗体の最適な収量が提供される場合、これは、実施形態において３つのポリペプチドフラグメントの相互の比率を調整する際のより大きな柔軟性を提供する。しかしながら、等しい比率での少なくとも２つのポリペプチド鎖の発現が高収量をもたらす場合、または比率が望ましい鎖の組み合わせの収量に有意な影響を及ぼさない場合、２つまたは３つすべてのポリペプチド鎖のコード配列を単一の発現ベクターに挿入し得る。
抗体フラグメントから二重特異性抗体を生産するための技術もまた、前記文献に記載されている。例えば、二重特異性抗体は、化学結合を使用して調製され得る。例えば、Ｂｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２２９： ８１ （１９８５）には、インタクト抗体がタンパク質分解的に切断されてＦ（ａｂ’）２フラグメントを生産する手順について記載されている。これらのフラグメントは、ジチオール錯化剤である亜ヒ酸ナトリウムの存在下で還元され、隣接するジチオールを安定化し、分子間ジスルフィド形成を阻害する。次に、生産されたＦａｂ’フラグメントはチオニトロ安息香酸（ＴＮＢ）誘導体に変換される。次に、Ｆａｂ’－ＴＮＢ誘導体の１つは、メルカプトエチルアミンでの還元によってＦａｂ’－チオールに再変換され、等モル量の他のＦａｂ’－ＴＮＢ誘導体と混合されて、二重特異性抗体を形成する。前記生産された二重特異性抗体は、酵素の選択的固定化のための剤として使用され得る。
抗体の他の修飾が本明細書で企図されている。例えば、前記抗体は、様々な非タンパク性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシアルキレン、またはポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのコポリマーの１つに連結し得る。前記抗体はまた、例えば、コアセルベーション技術または界面重合によって調製されたマイクロカプセル（例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン－マイクロカプセル、およびポリ－（メチルメタシレート）マイクロカプセル）、コロイド状ドラッグデリバリーシステム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、およびナノカプセル）、またはマクロエマルジョンに封入され得る。そのような技術は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｏｓｌｏ， Ａ．， Ｅｄ．， （１９８０）に開示されている。
いくつかの実施形態では、本発明の二重特異性抗体は、第１の抗原（例えば、ｇｐ１２０）に結合する第１の抗原結合アーム、および第２の抗原に結合する第２の抗原結合アームを含み、前記第１の抗原と第２の抗原は異なる。
いくつかの実施形態では、前記第１の抗原結合アームは以下を含む：（ａ）配列番号１１～１６にそれぞれ記載されているＶＨ ＣＤＲ１～３およびＶＬ ＣＤＲ１～３；または（ｂ）それぞれ配列番号３および配列番号２；配列番号３および配列番号６；配列番号３および配列番号７；配列番号３および配列番号８；配列番号３および配列番号９；配列番号３および配列番号１０；配列番号１および配列番号５；配列番号１および配列番号８；または配列番号１および配列番号９、に記載されているＨＣおよびＬＣ。
いくつかの実施形態では、前記第２の抗原は、ＣＤ３、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）；ＣＤ８９、ＣＣＲ５、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、ＣＴＬＡ－４、ｇｐ４１、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、および長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、および長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、および長い細胞質尾部１（ＫＩＲ２ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質尾部３（ＫＩＲ２ＤＬ３）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃｌ（ＫＬＲＣ１）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４）、キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１）、キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１）、天然細胞毒性誘発受容体３（ＮＣＲ３またはＮＫｐ３０）、天然細胞毒性誘発受容体２（ＮＣＲ２またはＮＫ－ｐ４４）、天然細胞毒性誘発受容体１（ＮＣＲ１またはＮＫ－ｐ４６）、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－ｌ）、細胞毒性および制御性Ｔ細胞分子（ＣＲＴＡＭまたはＣＤ３５５）、シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー１（ＳＬＡＭＦ１）、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、リンパ球抗原９（ＬＹ９またはＳＬＡＭＦ３）、ＣＤ２４４（２Ｂ４またはＳＬＡＭＦ４）、ＣＤ８４（ＳＬＡＭＦ５）、ＳＬＡＭファミリーメンバー６（ＳＬＡＭＦ６またはＮＴＢ－Ａ）、ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７またはＣＲＡＣＣ）、ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７）、セマフォリン４Ｄ（ＳＥＭＡ４ＤまたはＣＤ１００）、ＣＤ１６０（ＮＫ１）、免疫チェックポイントタンパク質（例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４）、およびｇｐ１２０の２番目のエピトープからなる群から選択される。
ｇ．抗体誘導体
本明細書で提供される抗体は、当技術分野で知られており、容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含むようにさらに修飾され得る。前記抗体の誘導体化に適した部分としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これに限定されない。
水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ＰＥＧ、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸共重合体、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、デキストランまたはポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、およびポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中で安定しているため、製造において利点を有する。前記ポリマーはいずれかの分子量であり得て、分岐または非分岐であり得る。抗体に結合するポリマーの数はさまざまであり、複数のポリマーが結合している場合、それらは同一の分子でも異なる分子であり得る。通常、誘導体化に使用されるポリマーの数および／またはタイプは、改善される抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が定義された条件下での治療に使用されるかどうかなど、を含むがこれらに限定されない考慮事項に基づいて決定され得る。
他の実施形態では、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る、抗体および非タンパク質性部分のコンジュゲートが提供される。一実施形態では、前記非タンパク性部分はカーボンナノチューブである（Ｋａｍ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １０２： １１６００－１１６０５ （２００５））。前記放射線はいずれかの波長のものであり得て、通常の細胞に害を及ぼさないが、非タンパク質性部分を抗体－非タンパク質性部分の近位の細胞が死滅する温度まで加熱する波長が挙げられるがこれに限定されない。
本明細書に記載の抗体の他の修飾は、ペグ化である。抗体をペグ化して、例えば、抗体の生物学的（例えば、血清）半減期を増加させ得る。抗体、前記抗体、またはその断片をペグ化するために、通常、１つまたは複数のＰＥＧ基が抗体または抗体フラグメントに結合する条件下で、ＰＥＧの反応性エステルまたはアルデヒド誘導体などのＰＥＧと反応させる。好ましくは、前記ペグ化は、反応性ＰＥＧ分子（または類似の反応性水溶性ポリマー）を用いたアシル化反応またはアルキル化反応を介して実施される。本明細書で使用される場合、「ポリエチレングリコール」という用語は、モノ（ＣＩ－ＣＩＯ）アルコキシ－またはアリールオキシ－ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール－マレイミドなどの他のタンパク質を誘導体化するために使用されてきたＰＥＧの形態のいずれかを包含することを意図している。いくつかの実施形態では、前記ペグ化される抗体は非グリコシル化抗体である。タンパク質をペグ化するための方法は当技術分野で知られており、本明細書に記載の抗体に適用され得る。例えば、ＮｉｓｈｉｍｕｒａらによるＥＰ ０ １５４ ３１６およびＩｓｈｉｋａｗａらによるＥＰ０４０１３８４を参照のこと。
本発明はまた、治療剤、ポリマー、検出可能な標識または酵素にコンジュゲートされた本明細書に記載のヒトモノクローナル抗体を包含する。一実施形態では、前記治療剤は細胞毒性薬である。一実施形態では、前記ポリマーはＰＥＧである。
ｈ．核酸、発現カセット、およびベクター
本発明は、本発明のポリペプチド、ペプチドフラグメント、および結合タンパク質をコードする単離された核酸セグメントを提供する。本発明の核酸セグメントとしては、遺伝暗号の縮重のために同じアミノ酸をコードするセグメントもまた挙げられる。例えば、前記アミノ酸スレオニンはＡＣＵ、ＡＣＣ、ＡＣＡ、およびＡＣＧによってコードされており、そのため縮退している。本発明は、同一のアミノ酸をコードするポリヌクレオチドセグメントのすべてのバリエーションを含むことが意図されている。そのような突然変異は当技術分野で知られている（Ｗａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｅ， Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｃｕｍｍｉｎｇｓ １９８７）。突然変異としては、保存的アミノ酸変化をコードするための核酸セグメントの変更、例えば、イソロイシンの代わりのロイシンの置換などもまた挙げられる。そのような突然変異は当技術分野でも知られている。したがって、本発明の遺伝子およびヌクレオチド配列は、天然に存在する配列および変異型の両方を含む。
本発明の核酸セグメントは、ベクター内に含まれ得る。ベクターとしては、自己伝達可能または移動可能である場合とそうでない場合がある、二本鎖または一本鎖の線状または環状のプラスミド、ファージミド、Ｆ因子、ウイルス、コスミド、またはファージが挙げられ得るが、これらに限定されない。前記ベクターはまた、細胞ゲノムへの組み込みによって、または染色体外に存在することにより、原核生物または真核生物の宿主を形質転換し得る（例えば、複製起点を有する自律複製プラスミド）。
好ましくは、前記ベクター内の核酸セグメントは、インビトロで、または真核細胞などの宿主細胞、または微生物、例えば細菌での転写のための適切なプロモーターまたは他の調節エレメントの制御下にあり、それらに作動可能に連結されている。前記ベクターは、複数の宿主で機能するシャトルベクターであり得る。前記ベクターはまた、外来ＤＮＡ配列が決定可能な様式で挿入され得る１つまたは少数の制限エンドヌクレアーゼ認識部位を典型的に含むクローニングベクターであり得る。そのような挿入は、クローニングベクターの本質的な生物学的機能を失うことなく起こり得る。クローニングベクターはまた、前記クローニングベクターで形質転換された細胞の同定および選択に使用するのに適したマーカー遺伝子を含み得る。マーカー遺伝子の例は、テトラサイクリン耐性またはアンピシリン耐性である。多くのクローニングベクターが市販されている（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ、Ｃｌｏｎｅｔｅｃｈ）。
本発明の核酸セグメントはまた、発現ベクターに挿入され得る。通常、発現ベクターは、細菌の複製起点および抗生物質耐性遺伝子をコードして、細菌宿主における発現ベクターの増幅および選択を提供する原核生物のＤＮＡエレメント；プロモーターなどの転写の開始を制御する調節エレメント；イントロンなどの転写物、または転写終結／ポリアデニル化配列の処理を制御するＤＮＡエレメント、を含む。
核酸セグメントをベクターに導入する方法は、当技術分野で利用可能である（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， Ｎ．Ｙ． （２００１））。簡潔に言うと、核酸セグメントが挿入されるベクターは、１つまたは複数の制限酵素（制限エンドヌクレアーゼ）で処理して、平滑末端、５’または３’オーバーハングのある「粘着末端」、または上記のいずれかの組み合わせを有する線形化ベクターを生産する。前記ベクターはまた、制限酵素で処理され、その後、ポリメラーゼ、エキソヌクレアーゼ、ホスファターゼまたはキナーゼなどの他の修飾酵素で処理されて、核酸セグメントのベクターへのライゲーションに有用な特性を有する線形化されたベクターを作製し得る。前記ベクターに挿入される核酸セグメントを１つまたは複数の制限酵素で処理して、平滑末端、５’または３’オーバーハングのある「粘着末端」、または上記のいずれかの組み合わせを有する線形化セグメントを作製する。前記核酸セグメントはまた、制限酵素で処理され、続いて他のＤＮＡ修飾酵素で処理され得る。そのようなＤＮＡ修飾酵素としては、前記ベクターへの核酸セグメントのライゲーションに有用な特性を有する核酸セグメントを作製するための、ポリメラーゼ、エキソヌクレアーゼ、ホスファターゼ、またはキナーゼが挙げられるが、これらに限定されない。
次に、前記処理されたベクターおよび核酸セグメントは、当技術分野で利用可能な方法に従って、一緒に連結されて、核酸セグメントを含む構築物を形成する（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， Ｎ．Ｙ． （２００１））。簡潔に言うと、前記処理された核酸フラグメント、および処理されたベクターは、適切な緩衝液およびリガーゼの存在下で組み合わされる。次に、前記混合物を適切な条件下でインキュベートして、リガーゼが核酸フラグメントをベクターに連結させる。
本発明はまた、インビトロまたは宿主細胞のいずれかで、本発明の特定の核酸セグメントの発現を指向し得る核酸配列を含む発現カセットを提供する。また、本発明の核酸セグメントは、アンチセンスメッセージが生成されるように発現カセットに挿入され得る。前記発現カセットは、前記発現カセットが線形形態であり、インビトロ転写および翻訳アッセイのために機能的であり得るような分離可能なユニットである。これらのアッセイを実施するための材料および手順は、プロメガ社（ウィスコンシン州マディソン）から市販されている。例えば、核酸配列をＴ７プロモーターの制御下に置き、次にＴ７ ＲＮＡポリメラーゼを使用してインビトロ転写物を生成することにより、インビトロ転写物を生成し得る。次に、この転写物は、ウサギ網状赤血球溶解物を使用することにより、インビトロで翻訳され得る。あるいは、前記発現カセットは、宿主細胞内での前記発現カセットの複製および増幅、または核酸セグメントのインビトロ転写および翻訳もさせるベクターに組み込まれ得る。
そのような発現カセットは、調節配列の調節下での核酸セグメントの配置をさせる１つまたは複数の制限部位を含み得る。前記発現カセットはまた、核酸セグメントに作動可能に連結された終結シグナル、および核酸セグメントの適切な翻訳に必要な調節配列を含み得る。前記核酸セグメントを含む発現カセットはキメラであり得て、これは、その構成要素の少なくとも１つが、他の構成要素の少なくとも１つに関して異種であることを意味する。前記発現カセットはまた、天然に存在するが、異種発現に有用な組換え形態で得られたものであり得る。前記発現カセットにおける核酸セグメントの発現は、前記宿主細胞が特定の外部刺激にさらされた場合にのみ転写を開始する構成的プロモーターまたは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。前記発現カセットは、転写の５’から３’方向に、転写および翻訳開始領域、核酸セグメント、並びにインビボおよび／またはインビトロで機能する転写および翻訳終結領域、を含み得る。前記終結領域は、転写開始領域に固有であり得るか、核酸セグメントに固有であり得るか、または他の供給源に由来し得る。
前記調節配列は、コード配列の上流（５’非コード配列）、内部、または下流（３’非コード配列）に位置するポリヌクレオチド配列であり得て、これは、関連するコード配列の転写、ＲＮＡプロセシングまたは安定性、または翻訳に影響を及ぼす。調節配列としては、エンハンサー、プロモーター、リプレッサー結合部位、翻訳リーダー配列、イントロン、およびポリアデニル化シグナル配列が挙げられ得るが、これらに限定されない。それらは、天然および合成の配列、並びに合成および天然の配列の組み合わせであり得る配列を含み得る。調節配列はプロモーターに限定されないが、いくつかの有用な調節配列としては、構成的プロモーター、誘導性プロモーター、調節されたプロモーター、組織特異的プロモーター、ウイルスプロモーター、および合成プロモーターが挙げられる。
プロモーターは、ＲＮＡポリメラーゼおよび適切な転写に必要な他の因子の認識を提供することにより、コード配列の発現を制御するヌクレオチド配列である。プロモーターとしては、ＴＡＴＡボックスおよび／またはＴＡＴＡボックスで構成される短いＤＮＡ配列であるイニシエーター、並びに転写開始の部位を特定するのに有益な他の配列など、転写開始に必要なすべての基本のエレメントのみで構成される最小プロモーターが挙げられ、これに、発現の制御のために調節エレメントが追加される。プロモーターは、完全に天然遺伝子に由来し得るか、または自然界に見られる異なるプロモーターに由来する異なるエレメントで構成され得るか、または合成ＤＮＡセグメントで構成され得る。プロモーターは、生理学的または発達的条件に応答して転写開始の有効性を制御するタンパク質因子の結合に関与するＤＮＡ配列を含み得る。
本発明はまた、ベクターおよび発現カセットを含むコンストラクトを提供する。ベクターは、前記のいずれかのベクターから選択され得るが、これらに限定されない。このベクターに、当技術分野で知られ、前記の方法を介して発現カセットを挿入し得る（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， Ｎ．Ｙ． （２００１））。一実施形態では、前記発現カセットの調節配列は、発現カセットが挿入されるベクター以外の供給源に由来し得る。他の実施形態では、ベクターおよび発現カセットを含むコンストラクトは、それ自体が調節配列を含むベクターに本発明の核酸セグメントを挿入すると形成される。したがって、発現カセットは、核酸セグメントをベクターに挿入すると形成される。調節配列を含むベクターは市販されており、それらを使用するための方法は当技術分野で知られている（Ｃｌｏｎｅｔｅｃｈ、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）。
他の態様では、本開示はまた、（ｉ）上記の抗体またはその抗原結合フラグメントのポリペプチド鎖をコードする核酸分子；（ｉｉ）記載されているような核酸分子を含むベクター；および（ｉｉｉ）記載されているようなベクターを含む培養宿主細胞、を提供する。（ａ）記載されているように培養宿主細胞を取得すること；（ｂ）前記ベクターによってコードされるポリペプチドの発現および抗体またはそのフラグメントの組み立てを可能にする条件下で、前記培養された宿主細胞を培地中で培養すること；並びに（ｃ）前記培養細胞または前記細胞の培地から抗体またはフラグメントを精製すること、を含む、ポリペプチドを生成するための方法もまた提供される。
ｉ．製造方法
抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載されているように、組換え方法および組成物を使用して生産され得る。一実施形態では、本明細書に記載の抗体をコードする単離された核酸が提供される。そのような核酸は、前記抗体のＶＬを含むアミノ酸配列および／またはＶＨを含むアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖および／または重鎖）をコードし得る。さらなる実施形態では、そのような核酸を含む１つまたは複数のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。さらなる実施形態では、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。そのような一実施形態では、宿主細胞は以下を含む（例えば、以下で形質変換される）：（１）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列および抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または（２）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクター、および抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクター。一実施形態では、前記宿主細胞は真核生物、例えばチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ系細胞（例えば、Ｙ０細胞、ＮＳ０細胞、Ｓｐ２０細胞）である。一実施形態では、抗体を作る方法が提供されており、前記方法は、上記のように、抗体の発現に適した条件下で、抗体をコードする核酸を含む宿主細胞（または宿主細胞培養培地）を培養することを含み、場合により宿主細胞から抗体を回収することを含んでいてもよい。
抗体の組換え製造のために、例えば上記のように、抗体をコードする核酸が単離され、宿主細胞におけるさらなるクローニングおよび／または発現のために１つまたは複数のベクターに挿入される。そのような核酸は、従来の手順を使用して（例えば、前記抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合し得るオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）容易に単離および配列決定され得る。
抗体をコードするベクターのクローニングまたは発現に適した宿主細胞としては、本明細書に記載の原核生物または真核生物の細胞が挙げられる。例えば、抗体は、特にグリコシル化およびＦｃエフェクター機能が必要ない場合に細菌で産生され得る。細菌における抗体フラグメントおよびポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、第５，７８９，１９９号、および第５，８４０，５２３号を参照のこと（さらに、大腸菌での抗体フラグメントの発現について記載している、Ｃｈａｒｌｔｏｎ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ２４８ （Ｂ．Ｋ．Ｃ． Ｌｏ， ｅｄ．， Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ， Ｔｏｔｏｗａ， Ｎ．Ｊ．， ２００３）， ｐｐ． ２４５－２５４を参照のこと）。発現後、前記抗体は、可溶性フラクションで細菌細胞ペーストから単離され得て、さらに精製され得る。
原核生物に加えて、糸状菌または酵母などの真核微生物は、グリコシル化経路が「ヒト化」され、部分的または完全にヒトのグリコシル化パターンを有する抗体が産生される、真菌および酵母株などの、抗体をコードするベクターに適したクローニングまたは発現宿主である。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ， Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈ． ２２：１４０９－１４１４ （２００４）、およびＬｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈ． ２４：２１０－２１５ （２００６）を参照のこと。
グリコシル化抗体の発現に適した宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物および脊椎動物）にも由来する。無脊椎動物の細胞の例としては、植物および昆虫の細胞が挙げられる。特にＳｐｏｄｏｐｔｅｒａｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞のトランスフェクションのために、昆虫細胞と組み合わせて使用され得る多数のバキュロウイルス株が同定されている。
植物細胞培養物もまた、宿主として利用され得る。例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、第６，０４０，４９８号、第６，４２０，５４８号、第７，１２５，９７８号、および第６，４１７，４２９号を参照のこと（トランスジェニック植物で抗体を生産するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ技術について記載している）。
。
脊椎動物の細胞もまた、宿主として使用され得る。例えば、懸濁液中で増殖するように適合された哺乳動物細胞株が有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０（ＣＯＳ－７）によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株；ヒト胎児腎臓株（例えば、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ． ３６：５９ （１９７７）に記載されている２９３または２９３細胞）；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）； マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ， Ｂｉｏｌ． Ｒｅｐｒｏｄ． ２３：２４３－２５１ （１９８０）に記載されているようなＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）； アフリカングリーンモンキー腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）； ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）； 犬の腎臓細胞（ＭＤＣＫ；バッファローラットの肝臓細胞（ＢＲＬ ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）；マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２）；例えば、Ｍａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ３８３：４４－６８ （１９８２）に記載されているようなＴＲＩ細胞；ＭＲＣ５細胞；およびＦＳ４細胞、である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株としては、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞などのＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ７７：４２１６ （１９８０））；並びに、Ｙ０、ＮＳ０、およびＳｐ２／０などの骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体産生に適した特定の哺乳動物宿主細胞株の総説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｗｕ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ２４８ （Ｂ．Ｋ．Ｃ． Ｌｏ， ｅｄ．， Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ， Ｔｏｔｏｗａ， Ｎ．Ｊ．）， ｐｐ． ２５５－２６８ （２００３）を参照のこと。
Ｂ．組成物および製剤
他の態様では、本開示は、（ｉ）前述の、少なくとも１つの抗ＨＩＶ抗体もしくはその抗原結合部分、核酸、またはベクター；並びに、（ｉｉ）薬学的に許容される担体、を含む、医薬組成物をも提供する。
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、第２の治療剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、前記第２の治療剤は、抗ウイルス剤または１つもしくは複数の追加の抗体を含む。いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の追加の抗体は、第２の抗ＨＩＶ抗体（例えば、開示されている単離された抗ＨＩＶ ｂＮＡｂ）もしくはその抗原結合部分、または第３の抗原に結合する第３の抗体を含む。いくつかの実施形態では、前記第３の抗原は、ＣＤ３、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）；ＣＤ８９、ＣＣＲ５、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、ＣＴＬＡ－４、ｇｐ４１、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、および長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、および長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、および長い細胞質尾部１（ＫＩＲ２ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質尾部３（ＫＩＲ２ＤＬ３）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃｌ（ＫＬＲＣ１）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４）、キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１）、キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１）、天然細胞毒性誘発受容体３（ＮＣＲ３またはＮＫｐ３０）、天然細胞毒性誘発受容体２（ＮＣＲ２またはＮＫ－ｐ４４）、天然細胞毒性誘発受容体１（ＮＣＲ１またはＮＫ－ｐ４６）、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－ｌ）、細胞毒性および制御性Ｔ細胞分子（ＣＲＴＡＭまたはＣＤ３５５）、シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー１（ＳＬＡＭＦ１）、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、リンパ球抗原９（ＬＹ９またはＳＬＡＭＦ３）、ＣＤ２４４（２Ｂ４またはＳＬＡＭＦ４）、ＣＤ８４（ＳＬＡＭＦ５）、ＳＬＡＭファミリーメンバー６（ＳＬＡＭＦ６またはＮＴＢ－Ａ）、ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７またはＣＲＡＣＣ）、ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７）、セマフォリン４Ｄ（ＳＥＭＡ４ＤまたはＣＤ１００）、ＣＤ１６０（ＮＫ１）、免疫チェックポイントタンパク質（例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４）、およびｇｐ１２０の２番目のエピトープからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、前記抗ウイルス剤は、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、侵入阻害剤または融合阻害剤、およびインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される。
本発明の医薬組成物はまた、ワクチンとして（例えば、ＡＡＶベースのワクチンとして）、または、例えば、他の免疫刺激剤、抗ウイルス剤、またはワクチンなどとの併用療法で投与され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ、２００ｍｇ／ｍｌ、１～３００ｍｇ／ｍｌ、または１００～３００ｍｇ／ｍｌの濃度の本発明の抗体を含む。
いくつかの実施形態では、前記第２の治療剤は、抗炎症薬または抗ウイルス化合物を含む。いくつかの実施形態では、前記抗ウイルス化合物は、ヌクレオシド類似体、ペプトイド、オリゴペプチド、ポリペプチド、プロテアーゼ阻害剤、３Ｃ様プロテアーゼ阻害剤、パパイン様プロテアーゼ阻害剤、またはＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの阻害剤、を含む。いくつかの実施形態では、前記抗ウイルス化合物としては、アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、ホスカルネット、シドフォビル、アマンタジン、リバビリン、トリフルオロチミジン、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、またはインターフェロンが挙げられ得る。いくつかの実施形態では、前記インターフェロンはインターフェロン－αまたはインターフェロン－βである。
ＨＩＶ－１感染に起因する状態の診断、予防、治療、またはそれらの組み合わせのための薬剤の調製における医薬組成物の使用もまた、本開示の範囲内である。
前記医薬組成物は、いずれかの数の賦形剤を含み得る。使用され得る賦形剤としては、担体、界面活性剤、増粘剤または乳化剤、固体バインダー、分散または懸濁助剤、可溶化剤、着色剤、香料、コーティング、崩壊剤、潤滑剤、甘味料、防腐剤、等張剤、およびそれらの組み合わせが挙げられる。適切な添加剤の選択および使用は、その開示は参照により本明細書に援用される、Ｇｅｎｎａｒｏ， ｅｄ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２０ｔｈ Ｅｄ． （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ ２００３）において教示されている。
好ましくは、医薬組成物は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄または表皮投与（例えば、注射または注入による）に適している。投与経路に応じて、活性化合物を材料でコーティングして、酸の作用およびそれを不活性化し得る他の自然条件から保護し得る。本明細書で使用される「非経口投与」という句は、通常は注射による経腸および局所投与以外の投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、被膜内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内の注射および注入が挙げられるがこれらに限定されない。あるいは、本明細書に記載の本発明の抗体は、局所、表皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、経口、膣、直腸、舌下または局所などの非経口経路を介して投与され得る。
本発明の医薬組成物は、錠剤、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、水溶液、懸濁液、リポソーム、および成形ポリマーゲルなどの他の徐放性製剤を含む多くの形態で調製され得る。経口剤形は、抗体が胃を通過した後に腸に放出されるように製剤化され得る。そのような製剤は、米国特許第６，３０６，４３４号およびそこに含まれる参考文献に記載されている。
経口液体医薬組成物は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤の形態であり得るか、または使用前に水または他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製品として提示され得る。そのような液体医薬組成物は、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、または防腐剤などの従来の添加剤を含み得る。
抗体は、非経口投与用（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による）に製剤化され得て、アンプル、プレフィルドシリンジ、少量の輸液容器、または防腐剤が添加された複数回投与容器で単位剤形で提示され得る。前記医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、または乳濁液などの形態をとり得て、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤剤を含み得る。直腸投与に適した医薬組成物は、単位用量坐剤として調製され得る。適切な担体としては、生理食塩水および当技術分野で通常使用される他の材料が挙げられる。
吸入による投与の場合、抗体は、吹送器、ネブライザー、または加圧パック、または他の便利なエアロゾルスプレーを運搬する手段から便利に運搬され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスなどの適切な推進剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投与量の単位は、計量された量を供給するためのバルブを提供することによって決定され得る。
あるいは、吸入または吹送による投与の場合、抗体は、乾燥粉末組成物、例えば、モジュレーター、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末ベースとの粉末混合物の形態をとり得る。粉末組成物は、例えば、カプセルまたはカートリッジ、または例えば、吸入器または吹送器の助けを借りて粉末を投与し得るゼラチンまたはブリスターパックで、単位剤形で提示され得る。鼻腔内投与の場合、抗体は、プラスチックボトルアトマイザーなどの液体スプレーを介して投与され得る。
本発明の医薬組成物はまた、香味料、着色料、抗菌剤、または防腐剤などの他の成分を含み得る。治療に使用するために必要な抗体の量は、選択される特定の担体だけでなく、投与経路、治療される状態の性質、並びに患者の年齢および状態によっても変化することが理解されよう。最終的に、付き添いの医療提供者が適切な投与量を決定し得る。さらに、医薬組成物は、単一の単位剤形として製剤化され得る。
本発明の医薬組成物は、滅菌水溶液または分散液の形態であり得る。それはまた、マイクロエマルジョン、リポソーム、または高薬物濃度に適した他の秩序だった構造で製剤化され得る。
本明細書に記載の本発明の抗体は、徐放性製剤として投与され得て、その場合、より少ない頻度の投与が必要とされる。投与量および投与頻度は、患者の抗体の半減期によって異なる。通常、ヒト抗体は最も長い半減期を示し、次にヒト化抗体、キメラ抗体、および非ヒト抗体が続く。投与量および投与頻度は、治療が予防的であるか治療的であるかによって異なり得る。予防的用途では、比較的低用量が長期間にわたって比較的まれな間隔で投与される。一部の患者は、一生治療を受け続ける。治療用途では、疾患の進行が減少または終了するまで、好ましくは、患者が疾患の症状の部分的または完全な改善を示すまで、比較的短い間隔で比較的高い投与量が必要となり得る。その後、患者は予防レジームを投与され得る。
単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせられ得る有効成分の量は、治療される対象および特定の投与様式に応じて変化し、通常、治療効果を生み出す組成物のその量である。通常、１００％のうち、この量は、薬学的に許容される担体と組み合わせて、有効成分の約０．０１％～約９９％、好ましくは有効成分の約０．１％～約７０％、最も好ましくは有効成分の約１％～約３０％の範囲となる。
前記医薬組成物は、インプラント、経皮パッチ、およびマイクロカプセル化送達システムなどの、制御放出製剤であり得る。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーを使用し得る。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｊ． Ｒ． Ｒｏｂｉｎｓｏｎ， ｅｄ．， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９７８を参照のこと。
治療用組成物は、（１）無針皮下注射装置（例えば、ＵＳ ５，３９９，１６３；５，３８３，８５１；５，３１２，３３５；５，０６４，４１３；４，９４１，８８０； ４，７９０，８２４；および４，５９６，５５６）；（２）マイクロ輸液ポンプ（ＵＳ ４，４８７，６０３）；（３）経皮デバイス（ＵＳ ４，４８６，１９４）；（４）注入装置（ＵＳ ４，４４７，２３３および４，４４７，２２４）；並びに（５）浸透圧装置（ＵＳ ４，４３９，１９６および４，４７５，１９６）、などの医療装置を介して投与され得て、前記開示は参照により本明細書に援用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の本発明のヒトモノクローナル抗体は、インビボでの適切な分布を確実にするように製剤化され得る。例えば、本発明の治療化合物が血液脳関門を通過することを確実にするために、それらはリポソームに製剤化され得て、それは特定の細胞または器官への選択的運搬を増強するための標的化部分をさらに含み得る。例えば、ＵＳ ４，５２２，８１１；５，３７４，５４８；５，４１６，０１６；および５，３９９，３３１；Ｖ．Ｖ． Ｒａｎａｄｅ （１９８９） Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２９：６８５； Ｕｍｅｚａｗａ ｅｔ ａｌ．， （１９８８） Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １５３：１０３８； Ｂｌｏｅｍａｎ ｅｔ ａｌ． （１９９５） ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ３５７：１４０； Ｍ． Ｏｗａｉｓ ｅｔ ａｌ． （１９９５） Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． ３９：１８０； Ｂｒｉｓｃｏｅ ｅｔ ａｌ． （１９９５） Ａｍ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． １２３３：１３４； Ｓｃｈｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９９４）． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６９：９０９０； Ｋｅｉｎａｎｅｎ ａｎｄ Ｌａｕｋｋａｎｅｎ （１９９４） ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ３４６：１２３；およびＫｉｌｌｉｏｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ （１９９４） Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２７３を参照のこと。
いくつかの実施形態では、最初の用量の後に、最初の投与量とほぼ同じかそれより少なくなり得る、抗体またはその抗原結合フラグメントの２回目または複数回のその後の用量を一定量投与し得て、その後の用量は、少なくとも１日～３日；少なくとも１週間、少なくとも２週間；少なくとも３週間；少なくとも４週間；少なくとも５週間；少なくとも６週間；少なくとも７週間；少なくとも８週間；少なくとも９週間；少なくとも１０週間；少なくとも１２週間；または少なくとも１４週間、離れている。
様々な送達システムが知られており、本発明の医薬組成物、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、変異ウイルスを発現し得る組換え細胞へのカプセル化、受容体媒介エンドサイトーシスを投与するために使用され得る（例えば、Ｗｕ ｅｔ ａｌ． （１９８７） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６２：４４２９－４４３２を参照のこと）。導入の方法としては、皮内、経皮、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、および経口経路が挙げられるが、これらに限定されない。前記組成物は、いずれかの便利な経路、例えば、注入またはボーラス注射、上皮または粘膜皮膚内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を介した吸収によって投与され得て、他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与され得る。投与は、体系的または局所的にされ得る。前記医薬組成物はまた、小胞、特にリポソームで運搬され得る（例えば、Ｌａｎｇｅｒ （１９９０） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９： １５２７－１５３３を参照のこと）。
本発明の抗体を運搬するためのナノ粒子の使用もまた、本明細書で企図される。抗体結合ナノ粒子は、治療および診断の両方の用途に使用され得る。抗体結合ナノ粒子および調製と使用の方法は、参照により本明細書に援用される、Ａｒｒｕｅｂｏ， Ｍ．， ｅｔ ａｌ． ２００９（“Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ” ｉｎ Ｊ． Ｎａｎｏｍａｔ． Ｖｏｌｕｍｅ ２００９， Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ４３９３８９）によって詳細に記載されている。ナノ粒子を開発し、医薬組成物に含まれる抗体に結合させて細胞を標的にし得る。薬物送達のためのナノ粒子はまた、例えば、それぞれその全体が本明細書に援用される、ＵＳ ８２５７７４０、またはＵＳ ８２４６９９５で記載されている。
特定の条件では、前記医薬組成物は、制御放出システムで運搬され得る。一実施形態では、ポンプを使用し得る。他の実施形態では、高分子材料を使用し得る。さらに他の実施形態では、制御放出システムは、前記組成物の標的の近くに配置され得て、したがって、全身用量のほんの一部しか必要としない。
前記注射可能な調製物は、静脈内、皮下、皮内、頭蓋内、腹腔内および筋肉内注射、点滴注入などのための剤形を含み得る。これらの注射可能な調製物は、公知の方法によって調製され得る。例えば、前記注射可能な調製物は、例えば、注射に従来使用される無菌の水性媒体または油性媒体に上記の抗体またはその塩を溶解、懸濁または乳化することによって調製され得る。注射用の水性媒体としては、例えば、生理食塩水、ブドウ糖および他の補助剤を含む等張液などがあり、これは、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］などの適切な可溶化剤と組み合わせて使用され得る。油性媒体として、例えば、ゴマ油、大豆油などが使用され、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどの可溶化剤と組み合わせて使用され得る。このように調製された注射剤は、好ましくは適切なアンプルに充填される。
本発明の医薬組成物は、標準的な針および注射器を用いて皮下または静脈内に運搬され得る。さらに、皮下送達に関して、ペン送達デバイスは、本発明の医薬組成物を運搬する際の用途を容易に有する。そのようなペン送達装置は、再利用可能または使い捨てであり得る。再利用可能なペン送達装置は、通常、医薬組成物を含む交換可能なカートリッジを利用する。カートリッジ内のすべての医薬組成物が投与され、カートリッジが空になったら、空のカートリッジを容易に廃棄して、医薬組成物を含む新しいカートリッジと交換され得る。その後、前記ペン送達デバイスは再利用され得る。使い捨てペンデリバリーデバイスには、交換可能なカートリッジはない。むしろ、前記使い捨てペン送達デバイスは、前記デバイス内のリザーバーに保持された医薬組成物で事前に充填されている。前記リザーバーから医薬組成物が空になると、前記デバイス全体が廃棄される。
多数の再利用可能なペンおよび自動注射器送達デバイスは、本発明の医薬組成物の皮下送達における用途を有する。例としては、ほんの数例を挙げると、ＡＵＴＯＰＥＮ（商品商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ， Ｉｎｃ．， Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ， ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商品商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｂｕｒｇｈｄｏｒｆ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商品商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商品商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商品商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．， Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商品商標）Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ， Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ， Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商品商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ， Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ， Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商品商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ， Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ， ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商品商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商品商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商品商標）、およびＯＰＴＩＣＬＩＫ（商品商標）（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ， Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ， Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物の皮下送達に用途を有する使い捨てペン送達デバイスの例としては、ほんの数例を挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商品商標）ペン（Ｓａｎｏｆｉ－ Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商品商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、およびＫＷＩＫＰＥＮ（商品商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商品商標）オートインジェクター（Ａｍｇｅｎ， Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ， ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商品商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ， Ｌ．Ｐ．）、およびＨＵＭＩＲＡ（商品商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ， Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ， ＩＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
有利なことに、上記の経口または非経口使用のための医薬組成物は、有効成分の用量に適合するのに適した単位用量の剤形に調製される。単位用量におけるそのような剤形としては、例えば、錠剤、ピル、カプセル、注射剤（アンプル）、坐剤などが挙げられる。含まれる抗体の量は、通常、単位用量で剤形あたり約５ｍｇ～約５００ｍｇであり；特に注射の形態では、前記抗体は約５～約３００ｍｇ含まれ、他の剤形では約１０ｍｇ～約３００ｍｇ含まれることが好ましい。
Ｃ．方法および使用
ａ．治療方法
他の実施形態によれば、本発明は、本明細書に開示される抗ＨＩＶ抗体を含む医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、ウイルス（例えば、ＨＩＶ）感染に感染した哺乳動物を治療するための方法を提供する。一実施形態によると、ＨＩＶに感染した哺乳動物を治療するための方法は、本発明の抗体またはその断片を含む医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む。本発明の組成物は、開示された特徴を有する２つ以上の抗体（例えば、複数の抗体または抗体のプール）を含み得る。それはまた、当技術分野で知られている他のＨＩＶ中和抗体、例えば、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１、およびＶＲＣ２９．０３（これらはすべてＶ３グリカン領域に結合する）、２Ｆ５、４Ｅ１０、Ｍ６６．６、ＣＡＰ２０６－ＣＨ１２、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、ＤＨ５１１．１１Ｐ、７ｂ２、およびＬＮ０１（これらはすべてｇｐ４１のＭＰＥＲに結合する）；ＰＧ９、ＰＧ１６、ＣＨ０１－０４（これらはすべてＶ１Ｖ２－グリカンに結合する）、２Ｇ１２（外部ドメイングリカンに結合する）、ＶＲＣ０１、ＰＧ９、およびｂ１２を含み得るが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本開示はＨＩＶ感染症またはＨＩＶ関連疾患を予防または治療する方法を提供する。前記方法は、（ａ）前記予防または治療を必要としている患者を特定すること、および、（ｂ）前述の、少なくとも１つの抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合部分の治療有効量を含む第１の治療剤を前記患者に投与すること、を含む。
いくつかの実施形態では、前記方法は、第２の治療剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記第２の治療剤は、抗ウイルス剤または１つもしくは複数の追加の抗体を含む。いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の追加の抗体が、第２の抗ＨＩＶ抗体（例えば、開示されている単離された抗ＨＩＶ ｂＮＡｂ）もしくはその抗原結合部分、または第３の抗原に結合する第３の抗体を含む。いくつかの実施形態では、前記第３の抗原は、ＣＤ３、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）；ＣＤ８９、ＣＣＲ５、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、ＣＴＬＡ－４、ｇｐ４１、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、および長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、および長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、および長い細胞質尾部１（ＫＩＲ２ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質尾部３（ＫＩＲ２ＤＬ３）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃｌ（ＫＬＲＣ１）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４）、キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１）、キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１）、天然細胞毒性誘発受容体３（ＮＣＲ３またはＮＫｐ３０）、天然細胞毒性誘発受容体２（ＮＣＲ２またはＮＫ－ｐ４４）、天然細胞毒性誘発受容体１（ＮＣＲ１またはＮＫ－ｐ４６）、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－ｌ）、細胞毒性および制御性Ｔ細胞分子（ＣＲＴＡＭまたはＣＤ３５５）、シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー１（ＳＬＡＭＦ１）、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、リンパ球抗原９（ＬＹ９またはＳＬＡＭＦ３）、ＣＤ２４４（２Ｂ４またはＳＬＡＭＦ４）、ＣＤ８４（ＳＬＡＭＦ５）、ＳＬＡＭファミリーメンバー６（ＳＬＡＭＦ６またはＮＴＢ－Ａ）、ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７またはＣＲＡＣＣ）、ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７）、セマフォリン４Ｄ（ＳＥＭＡ４ＤまたはＣＤ１００）、ＣＤ１６０（ＮＫ１）、免疫チェックポイントタンパク質（例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４）、およびｇｐ１２０の２番目のエピトープからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、前記抗ウイルス剤は、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、侵入阻害剤または融合阻害剤、およびインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、前記第１の治療剤または第２の治療剤は、腫瘍内、静脈内、皮下、骨内、経口、経皮、または舌下で患者に投与される。いくつかの実施形態では、前記第１の治療剤は、前記第２の治療剤の前、後、または同時に患者に投与される。いくつかの実施形態では、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、予防的または治療的に投与される。
受動免疫は、ウイルス性疾患の予防および治療のための効果的かつ安全な戦略であることが証明されている。（例えば、それぞれ、参照により本明細書に援用されるＫｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． Ｒｅｖ． １３：６０２－１４ （２０００）； Ｃａｓａｄｅｖａｌｌ， Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２０：１１４ （２００２）；Ｓｈｉｂａｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ５：２０４－１０ （１９９９）；およびＩｇａｒａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ５：２１１－１６ （１９９９）を参照のこと）。ヒトモノクローナル抗体を使用した受動免疫は、ＨＩＶの緊急予防および治療のための即時治療戦略を提供する。ＨＩＶ関連の疾患または障害のリスクがある対象としては、感染者と接触した患者、または他の方法でＨＩＶにさらされた患者が挙げられる。予防薬の投与を、ＨＩＶ関連の疾患または障害に特徴的な症状が現れる前に行い得て、その結果、疾患または障害が予防されるか、またはその進行が遅れる。
ヒトおよび非ヒト患者のインビボ治療のために、前記患者は、本発明のＨＩＶ抗体を含む製剤を投与または提供される。インビボ治療に使用される場合、本発明の抗体は、治療上有効な量（すなわち、前記患者のウイルス量を排除または低減する量）で前記患者に投与される。前記抗体は、例えば、ボーラスとして、または一定期間にわたる持続注入によって、筋肉内、腹腔内、脊髄内、皮下、関節内、滑液嚢内、髄腔内、経口、局所、または吸入経路により、静脈内投与などの既知の方法に従って、ヒト患者に投与される。前記抗体は、可能であれば、標的細胞部位に非経口的に、または静脈内に投与され得る。いくつかの実施形態では、前記抗体は静脈内または皮下投与によって投与される。本発明の治療用組成物は、患者または対象に全身的、非経口的、または局所的に投与され得る。病気の治療の成功および改善を評価するための上記のパラメータは、医師によく知られている日常的な手順によって容易に測定可能である。
非経口投与の場合、前記抗体は、薬学的に許容される非経口ビヒクルと組み合わせて、単位用量の注射可能な形態（溶液、懸濁液、乳濁液）で製剤化され得る。そのようなビヒクルの例としては、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、および５％ヒト血清アルブミンが挙げられるが、これらに限定されない。非水性ビヒクルとしては、固定油およびオレイン酸エチルが挙げられるが、これらに限定されない。リポソームは担体として使用され得る。前記ビヒクルは、例えば、緩衝液および防腐剤などの、等張性および化学的安定性を増強する物質などの少量の添加剤を含み得る。前記抗体は、約１ｍｇ／ｍｌ～１０ｍｇ／ｍｌの濃度でそのようなビヒクルに製剤化され得る。
前記投与量および投与計画は、感染の性質、例えば、その治療指数、患者、および患者の病歴など、医師によって容易に決定される様々な要因に依存する。通常、抗体の治療有効量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、前記投与される抗体の量は、患者の体重の約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。感染の種類および重症度に応じて、抗体の約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約０．１～１５ｍｇ／ｋｇ／用量）は、例えば、１回または複数回の別々の投与によるか、または持続注入によるかどうかにかかわらず、患者に投与するための最初の候補投与量である。この治療の進行は、従来の方法およびアッセイによって、医師または当業者に知られている基準に基づいて容易に監視される。病気の治療の成功および改善を評価するための上記のパラメータは、医師によく知られている日常的な手順によって容易に測定可能である。
他の治療レジメンは、本発明のＨＩＶ抗体の投与と組み合わせられ得る。前記併用投与としては、別々の製剤または単一の製剤を使用した同時投与、およびいずれかの順序での連続投与が挙げられて、好ましくは、両方（またはすべて）の活性剤が同時にそれらの生物学的活性を発揮する期間がある。このような併用療法は、相乗的な治療効果をもたらし得る。病気の治療の成功および改善を評価するための上記のパラメータは、医師によく知られている日常的な手順によって容易に測定可能である。
ｂ．ウイルス複製を減らす方法
対象におけるＨＩＶウイルス力価、ウイルス複製、ウイルス増殖またはＨＩＶウイルスタンパク質の量の増加を低減するための方法がさらに提供される。他の態様によると、方法は、対象において、ＨＩＶ力価、ウイルス複製、または対象における１つまたは複数のＨＩＶ株または分離株のＨＩＶタンパク質の量の増加を低減するのに有効な量のＨＩＶ抗体を投与することを含む。
他の実施形態によると、本発明は、抗原性エピトープ、例えば、ｇｐ１２０上の抗原性エピトープに結合する抗体またはその一部と哺乳動物細胞を接触させることを含む、ウイルス複製またはＨＩＶ感染の追加の宿主細胞または組織への拡散を低減する方法を提供する。
ｃ．併用療法
（１）２つ以上の抗ＨＩＶ抗体との併用療法
いくつかの実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染を有する、または有するリスクのあるヒト対象におけるＨＩＶ感染を治療または予防するための方法を提供する。前記方法は、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１～３つ）の追加の治療剤の治療有効量と組み合わせて、本明細書に開示されるような、抗体もしくは抗原結合フラグメント、またはその医薬組成物の治療有効量をヒト対象に投与することを含む。一実施形態では、感染症を患っている、または感染症を患うリスクのあるヒト対象におけるＨＩＶ感染症を治療するための方法が提供されて、前記方法は、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１～３つ）の追加の治療剤の治療有効量と組み合わせて、本明細書に開示される１つもしくは複数の抗体、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量をヒト対象に投与することを含む。
抗体併用療法
いくつかの実施形態では、開示された抗体またはその抗原結合フラグメントは、第２の抗ＨＩＶ抗体と同時投与される。いくつかの実施形態では、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下からなる群から選択されるｇｐ１２０のエピトープまたは領域に結合する第２の抗ＨＩＶ抗体と同時投与される：（ｉ）第３の可変ループ（Ｖ３）および／またはＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチ；（ｉｉ）第２の可変ループ（Ｖ２）および／またはＥｎｖ三量体の頂点；（ｉｉｉ）ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂ）；（ｉｖ）ｇｐ１２０／ｇｐ４１インターフェース；または（ｖ）ｇｐ１２０．のサイレントフェース。広域中和抗体によって結合されるｇｐ１２０の前述のエピトープまたは領域は、例えば、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に援用される、ＭｃＣｏｙ， Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ （２０１８） １５：７０；Ｓｏｋ ａｎｄ Ｂｕｒｔｏｎ， Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１８ １９（１１）：１１７９－１１８８； Ｐｏｓｓａｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ． ２０１８ Ｊｕｌ；２８（７）：５５１－５６０；およびＳｔｅｐｈｅｎｓｏｎ ａｎｄ Ｂａｒｏｕｃｈ， Ｃｕｒｒ ＨＩＶ／ＡＩＤＳ Ｒｅｐ （２０１６） １３：３１－３７に記載されている。
いくつかの実施形態では、前記併用療法は、抗体またはその抗原結合フラグメントと他の抗ＨＩＶ広域中和抗体またはｂＮＡｂ（すなわち、複数のＨＩＶ－１ウイルス株を中和する中和抗体）との同時投与を伴う。様々なｂＮＡｂが当技術分野で知られており、組み合わせ治療剤として使用され得る。使用の追加の例示的なｂＮＡｂとしては、以下からなる群から選択されるｇｐ１２０のエピトープまたは領域に結合するか、またはそれと競合するＶＨおよびＶＬを含むものが挙げられる：（ｉ）第３の可変ループ（Ｖ３）および／またはＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチ；（ｉｉ）第２の可変ループ（Ｖ２）および／またはＥｎｖ三量体の頂点；（ｉｉｉ）ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂ）；（ｉｖ）ｇｐ１２０／ｇｐ４１インターフェース；または（ｖ）ｇｐ１２０．のサイレントフェース。抗ＨＩＶ抗体併用療法で使用するための例示的なｂＮＡｂとしては、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１ およびＶＲＣ２９．０３（これらはすべてＶ３グリカン領域に結合する）、２Ｆ５、４Ｅ１０、Ｍ６６．６、ＣＡＰ２０６－ＣＨ１２、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、ＤＨ５１１．１１Ｐ、７ｂ２、およびＬＮ０１（これらはすべてｇｐ４１のＭＰＥＲに結合する）；ＰＧ９、ＰＧ１６、ＣＨ０１－０４（これらはすべてＶ１Ｖ２－グリカンに結合する）、２Ｇ１２（外側のドメインのグリカンに結合する）；ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、ＶＲＣ－ＰＧ０４、ＰＧＶ０４；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、Ｎ６ＬＳ（ＶＲＣ－ＨＩＶＭＡＢ０９１－００－ＡＢ）、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５およびＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９およびＮ６０Ｐ２５（これらはすべてＣＤ４結合部位に結合する）に結合または競合するＶＨおよびＶＬを含むものが挙げられる。
いくつかの実施形態では、前記併用療法としては、Ｎ３３２オリゴマンノースグリカンを含み、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＰＧＴ－１２１、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ－１２１．４１４、ＰＧＴ－１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、１０－１０７４、１０－１０７４－Ｊ、ＶＲＣ２４、２Ｇ１２、ＢＧ１８、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、ＰＧＤＭ１２、ＶＲＣ４１．０１、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、ＢＦ５２０．１およびＶＲＣ２９．０３からなる群から選択される抗体からのＶＨおよびＶＬ領域と競合するか、またはそれらを含む、第３の可変ループ（Ｖ３）および／または高マンノースパッチのｇｐ１２０のエピトープまたは領域に結合する抗体が挙げられる。第３の可変ループ（Ｖ３）のｇｐ１２０および／またはＮ３３２オリゴマンノースグリカンを含む高マンノースパッチに結合する、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子の第２の抗原結合ドメインで使用され得る、追加の広域中和抗体は、例えば、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に援用される、ＷＯ ２０１２／０３０９０４；ＷＯ ２０１４／０６３０５９；ＷＯ ２０１６／１４９６９８；ＷＯ ２０１７／１０６３４６；ＷＯ ２０１８／０７５５６４、ＷＯ ２０１８／１２５８１３； ＷＯ ２０１８／２３７１４８、ＷＯ ２０１９／２２６８２９、ＷＯ ２０２０／０２３８２７、ＷＯ２０２０／０５６１４５、およびＫｅｒｗｉｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ． ２０２０ Ｊａｎ；１０９（１）：２３３－２４６に記載されている。
いくつかの実施形態では、前記併用療法としては、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）のｇｐ１２０のエピトープまたは領域に結合して、ｂ１２、Ｆ１０５、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ０７、ＶＲＣ０７－５２３、ＶＲＣ０３、ＶＲＣ０６、ＶＲＣ０６ｂ０１ ＶＲＣ０８、ＶＲＣ０８０１、ＮＩＨ４５－４６、３ＢＮＣ１１７、ＧＳ－９７２３、ＧＳ－５４２３、３ＢＮＣ６０、ＶＲＣ－ＰＧ０４、ＰＧＶ０４；ＣＨ１０３、４４－ＶＲＣ１３．０１、１ＮＣ９、１２Ａ１２、Ｎ６、Ｎ４９－Ｐ７、ＮＣ－Ｃｏｗ１、ＩＯＭＡ、ＣＨ２３５、およびＣＨ２３５．１２、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ４９Ｐ９、およびＮ６０Ｐ２５からなる群から選択された抗体のＶＨおよびＶＬ領域と競合するか、それらを含む、抗体が挙げられる。ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂ）のｇｐ１２０に結合して、本明細書に記載の多重特異性抗原結合分子の第２の抗原結合ドメインで使用され得る、追加の広域中和抗体は、例えば、ＷＯ ２０１１／０３８２９０； ＷＯ ２０１２／１５８９４８； ＷＯ ２０１３／０１６４６８； ＷＯ ２０１３／１９２５８９； ＷＯ ２０１３／０８６５３３； ＷＯ ２０１５／１２８８４６； ＷＯ ２０１６／１４９６９８； ＷＯ ２０１６／１４９６９５； ＷＯ ２０１８／０７５５６４； ＷＯ ２０１８／１２５８１３； ＷＯ ２０１８／２３７３５７、並びに米国特許第９，４９３，５４９号、および第９，８７９，０６８号に記載されている。本抗体と組み合わせて、または同時に投与され得る、ＣＤ４ｂにおけるｇｐ１２０のエピトープまたは領域に結合する追加の抗体は、例えば、Ｓｃｈｏｍｍｅｒｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ （２０２０） １８０： ４７１－４８９；Ｆｒｅｕｎｄ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ （２０１７） ９： ｅａａｌ２１４４；Ｄｉｓｋｉｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ （２０１３） ２１０： １２３５－４９；およびＳｃｈｅｉｄ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ （２０１１） ３３３： １６３３－１６３７に記載されている。前述の刊行物は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に援用される。
いくつかの実施形態では、前記併用療法としては、第２の可変ループ（Ｖ２）および／またはＥｎｖ三量体頂点のｇｐ１２０のエピトープまたは領域に結合し、ＰＧ９、ＰＧ１６、ＰＧＣ１４、ＰＧＧ１４、ＰＧＴ－１４２、ＰＧＴ－１４３、ＰＧＴ－１４４、ＰＧＴ－１４５、ＣＨ０１、ＣＨ５９、ＰＧＤＭ１４００、ＣＡＰ２５６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０８、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０９、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＰＣＴ６４－２４Ｅ、およびＶＲＣ３８．０１からなる群から選択される、抗体のＣＤＲおよび／またはＶＨおよびＶＬ領域と競合するかそれらを含む抗体が挙げられる。
いくつかの実施形態では、前記併用療法としては、ｇｐ１２０／ｇｐ４１インターフェースのｇｐ１２０のエピトープまたは領域に結合して、ＰＧＴ－１５１、ＣＡＰ２４８－２Ｂ、３５Ｏ２２、８ＡＮＣ１９５、ＡＣＳ２０２、ＶＲＣ３４およびＶＲＣ３４．０１からなる群から選択される抗体からのＣＤＲおよび／またはＶＨおよびＶＬ領域と競合するか、またはそれらを含む、抗体が挙げられる。
いくつかの実施形態では、前記併用療法としては、ｇｐ１２０サイレントフェイスのエピトープまたは領域に結合し、抗体ＶＲＣ－ＰＧ０５の第２のＶＨおよびＶＬ領域と競合するか、それらを含む抗体が挙げられる。
いくつかの実施形態では、前記併用療法としては、膜近位領域（ＭＰＥＲ）のｇｐ４１のエピトープまたは領域に結合して、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、４Ｅ１０、ＤＨ５１１．１１Ｐ、２Ｆ５、７ｂ２、およびＬＮ０１からなる群から選択された抗体の第２のＶＨおよびＶＬ領域と競合するか、それらを含む、抗体が挙げられる。いくつかの実施形態では、前記併用療法としては、膜貫通タンパク質ｇｐ４１の不変部位であるＫＬＩＣのエピトープまたは領域（「ＫＬＩＣ」）に結合して、Ｃｌｏｎｅ３ヒトモノクローナル抗体（Ｃｌ３ｈｍＡｂ）（Ｐｒｏｔｈｅｒａｇｅｎ）の第２のＶＨおよびＶＬ領域と競合するか、それらを含む、抗体が挙げられる。例えば、Ｖａｎｉｎｉ， ｅｔ ａｌ．， ＡＩＤＳ． （１９９３） ７（２）：１６７－７４を参照のこと。
いくつかの実施形態では、前記併用療法としては、ｇｐ４１融合ペプチドのエピトープまたは領域に結合して、ＶＲＣ３４およびＡＣＳ２０２からなる群から選択される抗体からの第２のＶＨおよびＶＬ領域と競合するか、またはそれらを含む、抗体が挙げられる。
いくつかの実施形態では、前記併用療法としては、ＨＩＶ抗原に結合する多重特異性、例えば、二重特異性または三重特異性抗体が挙げられる。ＨＩＶ二重特異性および三重特異性抗体の例としては、ＭＧＤ０１４、Ｂ１２ＢｉＴｅ、ＢｉＩＡ－ＳＧ、ＴＭＢ二重特異性、ＳＡＲ－４４１２３６、ＶＲＣ－０１／ＰＧＤＭ－１４００／１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ、および１０Ｅ８ｖ４／ＰＧＴ１２１－ＶＲＣ０１が挙げられる。
投与前に、ｂＮＡｂは、薬物様特性の強化、免疫原性の低下、ＡＤＣＣの強化、および適切な薬物動態特性を有するように改善され得る。そのような抗体は、ビリオンまたは感染細胞の表面に発現するＨＩＶ外被糖タンパク質に結合して、ウイルスの直接中和と、これらの細胞の強力なＮＫ、単球、およびＰＢＭＣの死滅との両方を仲介することが示された。この特性により、前記抗体はウイルスを中和することによってＨＩＶ感染を治療し、感染した個体における潜在的にＨＩＶに感染した細胞を殺して排除し、ＨＩＶの滅菌治療につながり得る。
様々な実施形態では、抗ＨＩＶ抗体療法の組み合わせで投与されるすべての抗体は、上記のように、血清半減期を延長し、および／またはエフェクター活性を増強するＦｃおよび／または翻訳後修飾を有し得る。
様々な実施形態では、前記抗体または抗原結合フラグメント、および場合によっては組み合わせたｂＮＡｂは、インビボで運搬され得て、例えば、投与されたｍＲＮＡまたは操作されたＢ細胞からインビボで発現し得る。インビボで運搬されるｂＮＡｂの例としては、ＡＡＶ８－ＶＲＣ０７；抗ＨＩＶ抗体ＶＲＣ０１をコードするｍＲＮＡ；および３ＢＮＣ１１７をコードする操作されたＢ細胞が挙げられる（Ｈａｒｔｗｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． ２０１９， １３０１）。
（２）他の抗ＨＩＶ治療剤との併用療法
いくつかの実施形態では、感染症を患っている、または感染するリスクのあるヒトのＨＩＶ感染症を治療または予防するための方法が提供されて、本明細書に開示されるように、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１～３つ）の追加の治療剤の治療有効量と組み合わせて、抗体または抗原結合フラグメントの治療有効量をヒトに投与することを含む。一実施形態では、感染症を患っている、または感染するリスクのあるヒトのＨＩＶ感染症を治療するための方法が提供されて、本明細書に開示されるように、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１～３つ）の追加の治療剤の治療有効量と組み合わせて、抗体または抗原結合フラグメントの治療有効量をヒトに投与することを含む。
一実施形態では、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１～３つ）の追加の治療剤および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて、本明細書に開示されるような、抗体または抗原結合フラグメントを含む医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように、ＨＩＶ感染症の治療に適した１つまたは複数の追加の治療剤の治療有効量と組み合わせて、それを必要とする患者に抗体またはその抗原結合フラグメントの治療有効量を投与することを含む、ＨＩＶ感染症を治療するための方法が提供される。
いくつかの実施形態では、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の追加の治療剤と組み合わされる。いくつかの実施形態では、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、２つの追加の治療剤と組み合わされる。他の実施形態では、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、３つの追加の治療剤と組み合わされる。さらなる実施形態では、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、４つの追加の治療剤と組み合わされる。前記１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の追加の治療剤は、同じクラスの治療剤（例えば、１つまたは複数の抗ＨＩＶ広域中和抗体）から選択される、異なる治療剤であり得て、および／またはそれらは、異なるクラスの治療剤から選択され得る。
ＨＩＶ併用療法の投与
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるように、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、１つまたは複数の追加の治療剤と同時投与される。本明細書に開示される抗体または抗原結合フラグメントと１つまたは複数の追加の治療剤との同時投与は、通常、本明細書に開示される抗体または抗原結合フラグメントおよび１つまたは複数の追加の治療剤の同時または連続投与により、本明細書に開示される治療有効量の抗体または抗原結合フラグメントおよび１つまたは複数の追加の治療剤の両方が患者の体内に存在するようにすることを指す。連続して投与される場合、組み合わせは２回以上の投与で投与され得る。
同時投与としては、本明細書に記載されるように、１つまたは複数の追加の治療剤の単位投与量の投与の前または後における、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの同時投与、および単位投与量の投与が挙げられる。例えば、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントは、１つまたは複数の追加の治療剤の投与から数秒、数分、数時間または数日以内に投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗体または抗原結合フラグメントの単位用量が最初に投与され、その後、数秒、数分、数時間または数日以内に１つまたは複数の追加の治療剤の単位用量が投与される。あるいは、１つまたは複数の追加の治療剤の単位用量が最初に投与され、続いて、数秒、数分、数時間、または数日以内に、本明細書に開示される抗体または抗原結合フラグメントの単位用量が投与される。他の実施形態では、本明細書に開示される抗体または抗原結合フラグメントの単位用量が最初に投与され、その後、数時間（例えば、１～１２時間、１～２４時間、１～３６時間、１～４８時間、１～６０時間、１～７２時間）後に１つまたは複数の追加の治療剤の単位用量が投与される。さらに他の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤の単位用量が最初に投与され、その後、数時間（例えば、１～１２時間、１～２４時間、１～３６時間、１～４８時間、１～６０時間、１～７２時間）後に、本明細書に開示される抗体または抗原結合フラグメントの単位用量が投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗体または抗原結合フラグメントは、患者への同時投与のために、例えば、経口、静脈内、筋肉内または皮下投与のための、固体、液体または懸濁液剤形として、単一剤形で１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わされる。
いくつかの実施形態では、前記抗体または抗原結合フラグメントは、液体溶液または懸濁液として製剤化され、場合によっては、ＨＩＶの治療に有用な１つまたは複数の他の化合物を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、前記液体溶液または懸濁液には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、およびそれらの組み合わせなどのＨＩＶ治療用の他の有効成分を含み得る。
いくつかの実施形態では、そのような液体溶液または懸濁液は、１日１回、週に１回（すなわち、ＱＷ）、２週に１回（すなわち、隔週に１回、もしくは２週間に１回、またはＱ２Ｗ）、月に１回（すなわち、ＱＭ）、または２月に１回（すなわち、隔月に１回、もしくは２か月に１回、またはＱ２Ｍ）の服用間隔または投与間隔に適している。いくつかの実施形態では、前記抗体または抗原結合フラグメントは、１日１回、１週間に１回（すなわち、ＱＷ）、２週に１回（すなわち、隔週に１回、もしくは２週間に１回、またはＱ２Ｗ）、１か月に１回（すなわち、ＱＭ）、２月に１回の服用（すなわち、隔月に１回、もしくは２か月に１回、またはＱ２Ｍ）、３か月に１回（すなわち、Ｑ３Ｍ）、４か月に１回（すなわち、Ｑ４Ｍ）、投与される。
ＨＩＶ併用療法
上記の実施形態では、前記追加の治療剤は抗ＨＩＶ剤であり得る。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、ＨＩＶキャプシド阻害剤、ＨＩＶ ＴａｔまたはＲｅｖ阻害剤、免疫調節剤（例えば、免疫刺激剤）、免疫療法剤、免疫調節剤、免疫療法剤、抗体－薬物コンジュゲート、遺伝子修飾因子、遺伝子エディター（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮなど）、細胞療法（キメラ抗原受容体Ｔ細胞、ＣＡＲ－Ｔ、および操作されたＴ細胞受容体、ＴＣＲ－Ｔ、自己Ｔ細胞療法など）、潜伏期逆転剤、ＨＩＶキャプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＡモジュレーター、プロテインジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体拮抗薬、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、脂肪酸シンターゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化拮抗薬、ＨＩＶ－１ウイルス感染因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆモジュレーター（例えば、Ｎｅｆ阻害剤）、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシングファクターモジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有プロテイン１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ－４阻害剤、ＣＤＫ－６阻害剤、ＣＤＫ－９阻害剤、樹状突起ＩＣＡＭ－３グラブ非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激剤、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ複合体１阻害剤、ｍＴＯＲ複合体２阻害剤、Ｐ糖タンパク質モジュレーター、ＴＡＴタンパク質阻害剤、プロリレンドペプチダーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、薬物動態増強剤、ＨＩＶ遺伝子治療、ＴＮＦαリガンド阻害剤、ＩＦＮアンタゴニスト、ＨＩＶワクチン、並びにそれらの組み合わせ。
いくつかの実施形態では、前記追加の治療剤は、ＨＩＶの併用薬、ＨＩＶを治療する他の薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏期逆転剤、ＨＩＶキャプシド阻害剤、ＨＩＶ ＴａｔまたはＲｅｖ阻害剤、免疫調節剤（例えば、免疫刺激剤）、免疫治療剤、免疫ベースの治療法、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、および二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。
ＨＩＶ併用薬
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の追加の抗ＨＩＶ治療剤と組み合わされる。組み合わせられ得る抗ＨＩＶ治療剤の例としては、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（フマル酸テノホビルジソプロキシルおよびエムトリシタビン； ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル）；ＢＩＫＴＡＲＶＹ（ビクテグラビル＋エムトリシタビン＋テノホビルアラフェナミド）、アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルアラフェナミドおよびエルビテグラビル；テノホビルジソプロキシル；テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマレート；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン）；ドルテグラビル、硫酸アバカビル、およびラミブジン。ラルテグラビル；ＰＥＧ化ラルテグラビル；ラルテグラビルおよびラミブジン；マラビロック；テノホビル＋エムトリシタビン＋マラビロック、エンフビルタイド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；硫酸アバカビルおよびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（硫酸アバカビル、ジドブジン、およびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；アタザナビルおよびコビシスタット；アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット；アタザナビル硫酸塩およびリトナビル；ダルナビル；ダルナビルおよびコビシスタット；ドルテグラビルおよびリルピビリン；ドルテグラビルおよびリルピビリン塩酸塩；ドルテグラビル、硫酸アバカビル、およびラミブジン；ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン；ラルテグラビルおよびラミブジン；ドラビリン、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ドラビリン、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシル；ドルテグラビル＋ラミブジン、ラミブジン＋アバカビル＋ジドブジン、ラミブジン＋アバカビル、ラミブジン＋テノフォビルフマル酸ジソプロキシル、ラミブジン＋ジドブジン＋ネビラピン、ロピナビル＋リトナビル、ロピナビル＋リトナビル＋アバカビル＋ラミブジン、ロピナビル＋リトナビル＋ジドブジン＋ラミブジン、テノホビル＋ラミブジン、およびフマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン＋塩酸リルピビリン、ロピナビル、リトナビル、ジドブジンおよびラミブジン；カボテグラビル＋リルピビリン；エルピダ（エルスルファビリン；ＶＭ－１５００；ＶＭ－１５００Ａ）；リルピビリン；リルピビリン塩酸塩；アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット；アタザナビルおよびコビシスタット；ダルナビルおよびコビシスタット；アタザナビル；アタザナビル硫酸塩；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル；アタザナビル硫酸塩およびリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホスアンプレナビル；ホスアンプレナビルカルシウムエファビレンツ；エファビレンツ、ラミブジン、およびエムトリシタビン；エトラビリン；ネルフィナビル；メシル酸ネルフィナビル；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；インジナビル硫酸塩；テノホビルおよびラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；メシル酸サキナビル；アルデスロイキン；ザルシタビン；ティプラナビル；アンプレナビル；デラビルジン；デラビルジンメシレート；Ｒａｄｈａ－１０８（レセプトール）；ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；エファビレンツ、ラミブジン、およびフマル酸テノホビルジソプロキシル；ホスファジド；ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン；アバカビル；並びに硫酸アバカビル、が挙げられるが、これらに限定されない。
他のＨＩＶ薬
本開示の剤と組み合わせられ得るＨＩＶを治療するための他の薬物の例としては、アスペルニグリンＣ、アセマンナン、アリスポリビル、ＢａｎＬｅｃ、デフェリプロン、ガミムネ、メテンケファリン、ナルトレキソン、プロラスチン、ＲＥＰ ９、ＲＰＩ－ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈ１ウイルス、ＳＢ－７２８－Ｔ、１，５－ジカフェオイルキナ酸、ｒＨＩＶ７－ｓｈｌ－ＴＡＲ－ＣＣＲ５ＲＺ、ＡＡＶ－ｅＣＤ４－Ｉｇ遺伝子治療、ＭａｚＦ遺伝子治療、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ、ベビリマット誘導体、ＡＢＸ－４６４、ＡＧ－１１０５、ＡＰＨ－０８１２、ブリオスタチン類似体、ＢＩＴ－２２５、ＣＹＴ－１０７、ＣＳ－ＴＡＴＩ－１、フルオロ－ベータ－Ｄ－アラビノース核酸（ＦＡＮＡ）修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＦＸ－１０１、グリフィスシン、ＨＧＴＶ－４３、ＨＰＨ－１１６、ＨＳ－１０２３４、ヒドロキシクロロキン、ＩＭＢ－１００３５、ＩＭＯ－３１００、ＩＮＤ－０２、ＪＬ－１８００８、ＬＡＤＡＶＲＵ、ＭＫ－１３７６、ＭＫ－２０４８、ＭＫ－４２５０、 ＭＫ－８５０７、ＭＫ－８５５８、ＭＫ－８５９１（イスラトラビル）、ＮＯＶ－２０５、ＯＢ－００２Ｈ、ＯＤＥ－Ｂｎ－ＴＦＶ、Ｍ１－ＴＦＶ、ＰＡ－１０５００４０（ＰＡ－０４０）、ＰＣ－７０７、ＰＧＮ－００７、ＱＦ－０３６、Ｓ－６４８４１４、 ＳＣＹ－６３５、ＳＢ－９２００、ＳＣＢ－７１９、ＴＲ－４５２、ＴＥＶ－９０１１０、ＴＥＶ－９０１１２、ＴＥＶ－９０１１１、ＴＥＶ－９０１１３、ＲＮ－１８、ＤＩＡＣＣ－１０１０、Ｆａｓｎａｌｌ、Ｉｍｍｕｇｌｏ、２－ＣＬＩＰＳペプチド、ＨＲＦ－４４６７、トロンボスポンジン類似体、ＴＢＬ－１００４ＨＩ、ＶＧ－１１７７、ｘｌ－０８１、ｒｆｈＳＰ－Ｄ、［１８Ｆ］－ＭＣ－２２５、ＵＲＭＣ－０９９－Ｃ、ＲＥＳ－５２９、およびＶＩＲ－５７６が挙げられる。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と組み合わされる。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例としては、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、硫酸インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、メシル酸ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、メシル酸サキナビル、チプラナビル、ＡＥＢＬ－２、ＤＧ－１７、ＧＳ－１１５６、ＴＭＢ－６５７（ＰＰＬ－１００）、Ｔ－１６９、ＢＬ－００８、ＭＫ－８１２２、ＴＭＢ－６０７、ＧＲＬ－０２０３１、およびＴＭＣ－３１０９１１が挙げられる。
ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤と組み合わされる。組み合わせられ得るＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤の例としては、ＮＳＣ－７２７４４７が挙げられる。
ＨＩＶ Ｎｅｆ阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、ＨＩＶ Ｎｅｆ阻害剤と組み合わされる。組み合わせられ得るＨＩＶＮｅｆ阻害剤の例としては、ＦＰ－１が挙げられる。
ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤と組み合わされる。逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤の例としては、ダピビリン、デラビルジン、メシル酸デラビルジン、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、ＡＣＣ－００７、ＡＣＣ－００８、ＡＩＣ－２９２、Ｆ－１８、ＫＭ－０２３、ＰＣ－１００５、ＶＭ－１５００Ａ－ＬＡＩ、ＰＦ－３４５００７４、エルスルファビリン（徐放性経口、ＨＩＶ感染）、エルスルファビリン（長時間作用型注射用ナノ懸濁液、ＨＩＶ感染）、およびエルスルファビリン（ＶＭ－１５００）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、ＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わされる。逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤の例としては、アデホビル、アデホビルジピボキシル、アズブジン、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル（ＡＧＸ－１００９）、テノホビルジソプロキシルヘミフマレート、ＶＩＤＥＸ（登録商標）およびＶＩＤＥＸＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）、アバカビル、硫酸アバカビル、アロブジン、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン、エルブシタビン、フェスチナビル、フォサルブジンチドキシル、ＣＭＸ－１５７、ダピビリン、ドラビリン、エトラビリン、ＯＣＲ－５７５３、オロチン酸テノホビルジソプロキシル、チドキシルフォジブジン、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、ロバフォビルエタラフェナミド（ＧＳ－９１３１）、ＧＳ－９１４８、ＭＫ－８５０４、ＭＫ－８５９１、ＭＫ－８５８ 、並びにＫＰ－１４６１が挙げられる。
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤と組み合わされる。ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の例としては、エルビテグラビル、エルビテグラビル（徐放性マイクロカプセル）、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコール酸、チコール酸の誘導体、３，５－ジカフェオイルキナ酸、３，５－ジカフェオイルキナ酸の誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、ＰＥＧ化ラルテグラビル、ドルテグラビル、ＪＴＫ－３５１、ビクテグラビル、ＡＶＸ－１５５６７、カボテグラビル（長時間作用型注射剤）、ジケトキノリン－４－１誘導体、インテグラーゼ－ＬＥＤＧＦ阻害剤、ｌｅｄｇｉｎｓ、Ｍ－５２２、Ｍ－５３２、ＭＫ－０５３６、ＮＳＣ－３１０２１７、ＮＳＣ－３７１０５６、ＮＳＣ－４８２４０、ＮＳＣ－６４２７１０、ＮＳＣ－６９９１７１、ＮＳＣ－６９９１７２、ＮＳＣ－６９９１７３、ＮＳＣ－６９９１７４、スチルベネジスルホン酸、Ｔ－１６９、ＳＴＰ－０４０４、ＶＭ－３５００、およびカボテグラビル、が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、ＨＩＶ非触媒部位またはアロステリックインテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）と組み合わされる。ＨＩＶ非触媒部位またはアロステリックインテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）の例としては、ＣＸ－０５０４５、ＣＸ－０５１６８、およびＣＸ－１４４４２が挙げられる。
ＨＩＶ侵入阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、ＨＩＶ侵入阻害剤と組み合わされる。ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤の例としては、ＡＡＲ－５０１、ＬＢＴ－５００１、セニクリビロク、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＤ４付着阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ｇｐ１６０阻害剤、およびＣＸＣＲ４阻害剤が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、ＣＣＲ５阻害剤と組み合わされる。ＣＣＲ５阻害剤の例としては、アプラビロック、ビクリビロク、マラビロック、マラビロック（長時間作用型注射用ナノエマルジョン）、セニクリビロク、レロンリマブ（ＰＲＯ－１４０）、Ａｄａｐｔａｖｉｒ（ＲＡＰ－１０１）、ｎｉｆｅｖｉｒｏｃ（ＴＤ－０２３２）、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４またはＣＣＲ５二重特異性抗体、Ｂ－０７、ＭＢ－６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ－０６８０、ｔｈｉｏｒａｖｉｒｏｃ、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、ＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わされる。ＣＸＣＲ４阻害剤の例としては、プレリキサフォル、ＡＬＴ－１１８８、Ｎ１５ペプチド、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、ｇｐ４１阻害剤と組み合わされる。ｇｐ４１阻害剤の例としては、アルブビルタイド、エンフビルタイド、グリフィスシン（ｇｐ４１／ｇｐ１２０／ｇｐ１６０阻害剤）、ＢＭＳ－９８６１９７、エンフビルタイドバイオベター、エンフビルタイドバイオシミラー、ＨＩＶ－１融合阻害剤（Ｐ２６－Ｂａｐｃ）、ＩＴＶ－１、ＩＴＶ－２、ＩＴＶ－３、ＩＴＶ－４、ＣＰＴ－３１、Ｃｌ３ｈｍＡｂ、ＰＩＥ－１２三量体、およびシフビルチドが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、ＣＤ４付着阻害剤と組み合わされる。ＣＤ４付着阻害剤の例としては、イバリズマブおよびＣＡＤＡ類似体が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、ｇｐ１２０阻害剤と組み合わされる。ｇｐ１２０阻害剤の例としては、抗ＨＩＶ殺菌剤、Ｒａｄｈａ－１０８（レセプトール）３Ｂ３－ＰＥ３８、ＢａｎＬｅｃ、ベントナイトベースのナノメディシン、フォステムサビルトロメタミン、ＩＱＰ－０８３１、ＶＶＸ－００４、およびＢＭＳ－６６３０６８が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、ｇｐ１６０阻害剤と組み合わされる。組み合わせられ得るｇｐ１６０阻害剤の例としては、ファンキノリンが挙げられる。
ＨＩＶ成熟阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、ＨＩＶ成熟阻害剤と組み合わされる。ＨＩＶ成熟阻害剤の例としては、ＢＭＳ－９５５１７６、ＧＳＫ－３６４０２５４、およびＧＳＫ－２８３８２３２が挙げられる。
潜在性拮抗剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、ＨＩＶ潜伏期逆転剤と組み合わされる。本明細書に記載の１つまたは複数の多重特異性抗原結合分子と組み合わせられ得る潜伏逆転剤の例としては、ＩＬ－１５受容体アゴニスト（例えば、ＡＬＴ－８０３；インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ＸｍＡｂ２４３０６））；組換えインターロイキン－１５（例えば、ＡＭ００１５、ＮＩＺ－９８５）；ペグ化ＩＬ－１５（例えば、ＮＫＴＲ－２５５））；ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト（ＴＬＲ７アゴニスト、例えば、ＧＳ－９６２０およびＴＬＲ８アゴニスト、例えば、ＧＳ－９６８８を含む）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ベルケイドなどのプロテアソーム阻害剤、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子、Ｓｍｙｄ２阻害剤、ＢＥＴ－ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イオノマイシン、ＩＡＰアンタゴニスト（ＡＰＧ－１３８７、ＬＢＷ－２４２などのアポトーシスタンパク質の阻害剤）、ＳＭＡＣ模倣物（シアパビル、ＴＬ３２７１１、ＬＣＬ１６１、ＧＤＣ－０９１７、ＨＧＳ１０２９、ＡＴ－４０６など）、デビオ－１１４３、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ（スベラニロヒドロキサム酸、またはスベロイル、アニリド、およびヒドロキサム酸）、ＮＩＺ－９８５、ＩＬ－１５調節抗体（ＩＬ－１５、ＩＬ－１５融合タンパク質およびＩＬ－１５受容体アゴニスト、例えばＡＬＴ－８０３を含む）、ＪＱ１、ジスルフィラム、アムホテリシンＢ、およびラルガゾール類似体などのユビキチン阻害剤、ＡＰＨ－０８１２、およびＧＳＫ－３４３が挙げられる。ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、ロミデプシン、ボリノスタット、およびパノビノスタットが挙げられる。ＰＫＣ活性化因子の例としては、インドラクタム、プロストラチン、インゲノールＢ、およびＤＡＧ－ラクトンが挙げられる。
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、トール様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト、例えば、ＴＬＲ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９６）、ＴＬＲ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９７）のアゴニスト、ＴＬＲ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９８）、ＴＬＲ４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９９）、ＴＬＲ５（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１００）、ＴＬＲ６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０３３３）、ＴＬＲ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１２８４）、ＴＬＲ８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３１１）、ＴＬＲ９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５４１０６）、および／またはＴＬＲ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８１７９３）と組み合わされる。本明細書に記載の１つまたは複数の多重特異性抗原結合分子と同時投与または組み合わせられ得る例示的なＴＬＲ７アゴニストとしては、ＡＬ－０３４、ＤＳＰ－０５０９、ＧＳ－９６２０（ベサトリモド）、ベサトリモド類縁体、ＬＨＣ－１６５、ＴＭＸ－１０１（イミキモド）、ＧＳＫ－２２４５０３５、レシキモド、ＤＳＲ－６４３４、ＤＳＰ－３０２５、ＩＭＯ－４２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、３Ｍ－０５１、ＳＢ－９９２２、３Ｍ－ ０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ－３０Ｘ、ＴＭＸ－２０２、ＲＧ－７８６３、ＲＧ－７８５４、ＲＧ－７７９５、並びに、ＵＳ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１１００９８２４８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、およびＵＳ２００９００４７２４９ （Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４００４５８４９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４００７３６４２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４０３５００３１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２００８０２３４２５１（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２００８０３０６０５０（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１０００２９５８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１００９２４８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１０１１８２３５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２００８２６５８（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２０２１９６１５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００６６４３２（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００８８０８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、およびＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示されている化合物、が挙げられるが、これらに限定されない。同時投与され得るＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニストは、ＮＫＴＲ－２６２、テルラトリモド、およびＢＤＢ－００１である。本明細書に記載の１つまたは複数の多重特異性抗原結合分子と同時投与または組み合わせられ得るＴＬＲ８アゴニストの例としては、Ｅ－６８８７、ＩＭＯ－４２００、ＩＭＯ－８４００、ＩＭＯ－９２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、モトリモド、レシキモド、ＧＳ－９６８８、ＶＴＸ－１４６３、ＶＴＸ－７６３、３Ｍ－０５１、３Ｍ－０５２、並びに、ＵＳ２０１４００４５８４９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４００７３６４２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４０３５００３１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２００８０２３４２５１（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２００８０３０６０５０（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１０００２９５８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１００９２４８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１０１１８２３５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２００８２６５８（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２０２１９６１５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００６６４３２（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００８８０８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、およびＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に記載の化合物、が挙げられるが、これらに限定されない。同時投与され得るＴＬＲ９アゴニストの例としては、ＡＳＴ－００８、コビトリモド、ＣＭＰ－００１、ＩＭＯ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、リテニモド、ＭＧＮ－１６０１、ＢＢ－００１、ＢＢ－００６、ＩＭＯ－３１００、ＩＭＯ－８４００、ＩＲ－１０３、ＩＭＯ－９２００、ａｇａｔｏｌｉｍｏｄ、ＤＩＭＳ－９０５４、ＤＶ－１０７９、ＤＶ－１１７９、ＡＺＤ－１４１９、ｌｅｆｉｔｏｌｉｍｏｄ（ＭＧＮ－１７０３）、ＣＹＴ－００３、ＣＹＴ－００３－ＱｂＧ１０、ｔｉｌｓｏｔｏｌｉｍｏｄおよびＰＵＬ－０４２が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＬＲ３アゴニストの例としては、リンタトリモド、ポリＩＣＬＣ、ＲＩＢＯＸＸＯＮ（登録商標）、Ａｐｏｘｘｉｍ、ＲＩＢＯＸＸＩＭ（登録商標）、ＩＰＨ－３３、ＭＣＴ－４６５、ＭＣＴ－４７５、およびＮＤ－１．１が挙げられる。ＴＬＲ４アゴニストの例としては、Ｇ－１００およびＧＳＫ－１７９５０９１が挙げられる。
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤、例えば、ヒストンデアセチラーゼ１、ヒストンデアセチラーゼ９（ＨＤＡＣ９、ＨＤ７、ＨＤ７ｂ、ＨＤ９、ＨＤＡＣ、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ７Ｂ、ＨＤＡＣ９Ｂ、ＨＤＡＣ９ＦＬ、ＨＤＲＰ、ＭＩＴＲ；遺伝子ＩＤ：９７３４）と組み合わされる。ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、アベキシノスタット、ＡＣＹ－２４１、ＡＲ－４２、ＢＥＢＴ－９０８、ベリノスタット、ＣＫＤ－５８１、ＣＳ－０５５（ＨＢＩ－８０００）、ＣＴ－１０１、ＣＵＤＣ－９０７（フィメピノスタット）、エンチノスタット、ギビノスタット、モセチノスタット、パノビノスタット、プラシノスタット、キシノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、レスミノスタット、リコリノスタット、ロミデプシン、ＳＨＰ－１４１、ＴＭＢ－ＡＤＣ、バルプロ酸（ＶＡＬ－００１）、ボリノスタット、チノスタムスチン、レメチノスタット、およびエンチノスタットが挙げられるが、これらに限定されない。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤またはアンタゴニスト
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、例えば、サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０１９）、サイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ６；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２１）、サイクリン依存性キナーゼ９（ＣＤＫ９；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０２５）、の阻害剤またはアンタゴニストと組み合わされる。いくつかの実施形態では、前記ＣＤＫ４／ＣＤＫ６／ＣＤＫ９阻害剤またはアンタゴニストは、ＶＳ２－３７０からなる群から選択される。
インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニスト
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）と組み合わされる。いくつかの実施形態では、前記ＳＴＩＮＧ受容体アゴニストまたはアクチベーターは、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ－８１５）、ＳＢ－１１２８５、ＭＫ－１４５４、ＳＲ－８２９１、ＡｄＶＣＡ０８４８、ＧＳＫ－５３２、ＳＹＮ－ＳＴＩＮＧ、ＭＳＡ－１、ＳＲ－８２９１、５，６－ジメチルキサンテノン－４－酢酸（ＤＭＸＡＡ）、サイクリックＧＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）、およびサイクリックジＡＭＰからなる群から選択される。
ＲＩＧ－Ｉアゴニスト
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、ＤＥｘＤ／Ｈ－ｂｏｘヘリカーゼ５８のアゴニスト（ＤＤＸ５８；別名、ＲＩＧ－Ｉ、ＲＩＧ１、ＲＩＧＩ、ＲＬＲ－１、ＳＧＭＲＴ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３５８６）と組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の剤は、ＲＧＴ－１００などのＲＩＧ－１モジュレーター、またはＳＢ－９２００（別名、ＧＳ ９９９２；イナリギビル）などのＮＯＤ２モジュレーター、およびＩＲ－１０３と組み合わされる。例示的なＲＩＧ－ＩアゴニストはＫＩＮ１１４８であり、Ｈｅｍａｎｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍａｙ １， ２０１６， １９６ （１ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ） ７６．１によって記載されている。追加のＲＩＧ－Ｉアゴニストは、例えば、Ｅｌｉｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． （２０１８） ７８（２１）：６１８３－６１９５；およびＬｉｕ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｖｉｒｏｌ． （２０１６） ９０（２０）：９４０６－１９に記載されている。ＲＩＧ－Ｉアゴニストは、例えばＩｎｖｉｖｏｇｅｎ（ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ．ｃｏｍ）から市販されている。
ＬＡＧ－３阻害剤およびＴＩＭ－３阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ－３３２１３６７、ＭＢＧ－４５３、ＩＮＣＡＧＮ－２３９０などの抗ＴＩＭ－３（別名、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２抗体（ＨＡＶＣＲ２；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８４８６８））と組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、レラトリマブ（ＯＮＯ－４４８２）、ＬＡＧ－５２５、ＭＫ－４２８０、ＲＥＧＮ－３７６７、ＩＮＣＡＧＮ２３８５などの抗ＬＡＧ－３（リンパ球活性化）（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３９０２）抗体と組み合わされる。
キャプシド阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、キャプシド阻害剤と組み合わされる。本開示の剤と組み合わせられ得るキャプシド阻害剤の例としては、キャプシド重合阻害剤またはキャプシド破壊化合物、アゾジカルボンアミドなどのＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶ ｐ２４キャプシドタンパク質阻害剤、ＧＳ－６２０７（レナカパビル）、ＧＳ－ＣＡ１、ＡＶＩ－６２１、ＡＶＩ－１０１、ＡＶＩ－２０１、ＡＶＩ－３０１、およびＡＶＩ－ＣＡＮ１－１５シリーズ、ＰＦ－３４５００７４、並びに、国際特許公開番号ＷＯ２０１９／０８７０１６に記載の化合物が挙げられる。
免疫ベースの治療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、免疫ベースの治療と組み合わされる。免疫ベースの治療法の例としては、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２、ＴＬＲ１３などのトール様受容体（ＴＬＲ）モジュレーター；プログラムされた細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）モジュレーター；プログラムされたデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）モジュレーター；ＩＬ－１５モジュレーター（例えば、ＩＬ－１５受容体アゴニスト（例えば、ＡＬＴ－８０３；インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質（例えば、ＸｍＡｂ２４３０６））；組換えインターロイキン－１５（例えば、ＡＭ００１５、ＮＩＺ－９８５）；ペグ化ＩＬ－１５（例えば、ＮＫＴＲ－２５５））；ＤｅｒｍａＶｉｒ；インターロイキン－７；プラクニル（ヒドロキシクロロキン）；プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ－２）；インターフェロンアルファ；インターフェロンアルファ－２ｂ；インターフェロンアルファ－ｎ３；ペグ化インターフェロンアルファ；インターフェロンガンマ；ヒドロキシ尿素；ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）；リバビリン；ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）；ゲポン；ＩＬ－１２；ＷＦ－１０；ＶＧＶ－１；ＭＯＲ－２２；ＢＭＳ－９３６５５９；ＣＹＴ－１０７、ノルムフェロン、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ＲＰＩ－ＭＮ、ＳＴＩＮＧモジュレーター、ＲＩＧ－Ｉモジュレーター、ＮＯＤ２モジュレーター、ＳＢ－９２００、およびＩＲ－１０３が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、ＴＬＲアゴニストと組み合わされる。ＴＬＲアゴニストの例としては、ベサトリモド（ＧＳ－９６２０）、レフィトリモド、チルソトリモド、リンタトリモド、ＤＳＰ－０５０９、ＡＬ－０３４、Ｇ－１００、コビトリモド、ＡＳＴ－００８、モトリモド、ＧＳＫ－１７９５０９１、ＧＳＫ－２２４５０３５、ＶＴＸ－１４６３、ＧＳ－９６８８、ＬＨＣ－１６５、ＢＤＢ－００１、ＲＧ－７８５４、テルラトリモドが挙げられるが、これらに限定されない。
ＣＤ４７標的剤
様々な実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、ＣＤ４７のＳＩＲＰαへの結合を妨害する剤、例えば、ＣＤ４７を標的とする剤またはＳＩＲＰαを標的とする剤と組み合わされる。様々な実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、ＣＤ４７の阻害剤（ＩＡＰ、ＭＥＲ６、ＯＡ３；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９６１）と組み合わされる。ＣＤ４７阻害剤の例としては、抗ＣＤ４７ ｍＡｂ（Ｖｘ－１００４）、抗ヒトＣＤ４７ ｍＡｂ（ＣＮＴＯ－７１０８）、ＣＣ－９０００２、ＣＣ－９０００２－ＳＴ－００１、ヒト化抗ＣＤ４７抗体（Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４；ｍａｇｒｏｌｉｍａｂ）、ＮＩ－１７０１、ＮＩ－１８０１、ＲＣＴ－１９３８、およびＴＴＩ－６２１が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、前記ＣＤ４７阻害剤はマグロリマブである。
免疫チェックポイント受容体タンパク質モジュレーター
様々な実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、抑制性免疫チェックポイントタンパク質または受容体の１つまたは複数の遮断薬または阻害剤および／または１つまたは複数の刺激剤、１つまたは複数の刺激性免疫チェックポイントタンパク質または受容体の活性化因子またはアゴニスト、と組み合わされる。抑制性免疫チェックポイントの遮断または阻害は、Ｔ細胞またはＮＫ細胞の活性化を積極的に調節し、感染細胞の免疫回避を阻害し得る。刺激性免疫チェックポイントの活性化または刺激は、感染性治療における免疫チェックポイント阻害剤の効果を増強し得る。様々な実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質または受容体はＴ細胞応答を調節する（例えば、Ｘｕ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． （２０１８） ３７：１１０において総説される）。様々な実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質または受容体はＮＫ細胞応答を調節する（例えば、Ｄａｖｉｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ． （２０１７） ３１：６４-７５、およびＣｈｉｏｓｓｏｎｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ． （２０１８） １８（１１）：６７１－６８８において総説される）。
本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントと組み合わせられ得る免疫チェックポイントタンパク質または受容体の例としては、ＣＤ２７、ＣＤ７０；ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧ；ＣＤ４７、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、膜貫通および免疫グロブリンドメイン含有２（ＴＭＩＧＤ２，ＣＤ２８Ｈ）、ＣＤ８４（ＬＹ９Ｂ、ＳＬＡＭＦ５）、ＣＤ９６、ＣＤ１６０、ＭＳ４Ａ１（ＣＤ２０）、ＣＤ２４４（ＳＬＡＭＦ４）；ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）；Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）を含むＶセットドメイン；Ｖセット免疫調節受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）；ナチュラルキラー細胞細胞傷害性受容体３リガンド１（ＮＣＲ３ＬＧ１、Ｂ７Ｈ６）；ＨＥＲＶ－Ｈ ＬＴＲ関連２（ＨＨＬＡ２、Ｂ７Ｈ７）；誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）；誘導性Ｔ細胞共刺激リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）；ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０）、ＴＮＦＳＦ８（ＣＤ３０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１）、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２）、ＴＮＦＲＳＦ１０（ＴＲＡＩＬ）；ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）；ＣＤ２７２（ＢおよびＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））；ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９）、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ（ＢＡＦＦ）；ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（ＭＩＣＡ）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ）；ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）；プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）；細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）；ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８；ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）；ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）；（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）を含むＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン；ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを備えたＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）；４を含むＴ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン（ＴＩＭＤ４；ＴＩＭ４）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）；ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）；リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）；シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー１（ＳＬＡＭＦ１、ＳＬＡＭ、ＣＤ１５０）；リンパ球抗原９（ＬＹ９、ＣＤ２２９、ＳＬＡＭＦ３）；ＳＬＡＭファミリーメンバー６（ＳＬＡＭＦ６、ＣＤ３５２）；ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９）；ＵＬ１６結合タンパク質１（ＵＬＢＰ１）；ＵＬ１６結合タンパク質２（ＵＬＢＰ２）；ＵＬ１６結合タンパク質３（ＵＬＢＰ３）；レチノイン酸初期転写物１Ｅ（ＲＡＥＴ１Ｅ；ＵＬＢＰ４）；レチノイン酸初期転写物１Ｇ（ＲＡＥＴ１Ｇ；ＵＬＢＰ５）；レチノイン酸初期転写物１Ｌ（ＲＡＥＴ１Ｌ； ＵＬＢＰ６）；リンパ球活性化３（ＣＤ２２３）；受容体のようなキラー細胞免疫グロブリン、３つのＩｇドメインおよび長い細胞質テール１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；受容体Ｃ１のようなキラー細胞レクチン（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）；受容体Ｋ１のようなキラー細胞レクチン（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２、ＣＤ１５９ｃ、ＮＫＧ２Ｃ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３、ＮＫＧ２Ｅ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４、ＮＫＧ２Ｆ）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質テール１（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質尾部３（ＫＩＲ２ＤＬ３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメインおよび長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１）；並びにＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）、が挙げられるがこれらに限定されない。
様々な実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、１つまたは複数のＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質または受容体の１つまたは複数のブロッカーまたは阻害剤と組み合わされる。例示的なＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質または受容体としては、ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）；プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ２７３）；プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）；細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）；ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）；Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）を含むＶセットドメイン；Ｖセット免疫調節受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）；ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）；ＣＤ２７２（ＢおよびＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））；（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）を含むＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン；ＩｇドメインおよびＩＴＩＭドメインを備えたＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）；リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）；ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメインおよび長い細胞質テール１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質テール１（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質尾部３（ＫＩＲ２ＤＬ３）；並びに、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメインおよび長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）が挙げられるが、これらに限定されない。様々な実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、１つまたは複数のＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質または受容体の１つまたは複数のアゴニストまたはアクチベーターと組み合わされる。例示的なＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質または受容体としては、ＣＤ２７、ＣＤ７０；ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧ；誘導性Ｔ細胞共刺激装置（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）；誘導性Ｔ細胞共刺激リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）； ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）；ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）；ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８；ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）；ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ４）、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）、が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｘｕ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． （２０１８） ３７：１１０を参照のこと。
様々な実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、１つまたは複数のＮＫ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質または受容体の１つまたは複数のブロッカーまたは阻害剤と組み合わされる。例示的なＮＫ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質または受容体としては、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメインおよび長い細胞質尾部１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質テール１（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質尾部３（ＫＩＲ２ＤＬ３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメインおよび長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）；およびキラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１、ＣＤ９４）、が挙げられるがこれらに限定されない。様々な実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、１つまたは複数のＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質または受容体の１つまたは複数のアゴニストまたはアクチベーターと組み合わされる。例示的なＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質または受容体としては、ＣＤ１６、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ４）；キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）； ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）、が挙げられるがこれらに限定されない。例えば、Ｄａｖｉｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ． （２０１７） ３１：６４-７５； Ｆａｎｇ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ． （２０１７） ３１：３７－５４；およびＣｈｉｏｓｓｏｎｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ． （２０１８） １８（１１）：６７１－６８８を参照のこと。
［いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）またはＣＴＬＡ４のタンパク質性（例えば、抗体またはそのフラグメント、または抗体模倣物）阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、前記１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）、またはＣＴＬＡ４の有機小分子阻害剤を含む。
同時投与され得るＣＴＬＡ４の阻害剤の例としては、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＢＭＳ－９８６２１８、ＡＧＥＮ１１８１、ＡＧＥＮ１８８４、ＢＭＳ－９８６２４９、ＭＫ－１３０８、ＲＥＧＮ－４６５９、ＡＤＵ－１６０４、ＣＳ－１００２、ＢＣＤ－１４５、ＡＰＬ－５０９、ＪＳ－００７、ＢＡ－３０７１、ＯＮＣ－３９２、ＡＧＥＮ－２０４１、ＪＨＬ－１１５５、ＫＮ－０４４、ＣＧ－０１６１、ＡＴＯＲ－１１４４、ＰＢＩ－５Ｄ３Ｈ５、ＢＰＩ－００２、並びに、多重特異性阻害剤ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、およびＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、が挙げられるが、これらに限定されない。
同時投与され得るＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）またはＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）の阻害剤の例としては、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピジリズマブ、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７（ティスレリズマブ）、ＧＬＳ－０１０（ＷＢＰ－３０５５）、ＡＫ－１０３（ＨＸ－００８）、ＡＫ－１０５、ＣＳ－１００３、ＨＬＸ－１０、ＭＧＡ－０１２、ＢＩ－７５４０９１、ＡＧＥＮ－２０３４、ＪＳ－００１（トリパリマブ）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ジェノリムズマブ（ＣＢＴ－５０１）、ＬＺＭ－００９、ＢＣＤ－１００、ＬＹ－３３０００５４、ＳＨＲ－１２０１、ＳＨＲ－１２１０（カムレリズマブ）、Ｓｙｍ－０２１、ＡＢＢＶ－１８１（ブジガリマブ）、ＰＤ１－ＰＩＫ、ＢＡＴ－１３０６、（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＣＸ－０７２、ＣＢＴ－５０２、ＴＳＲ－０４２（ドスタルリマブ）、ＭＳＢ－２３１１、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ－１００１、ＷＢＰ－３１５５、ＫＮ－０３５、ＩＢＩ－３０８（シンチリマブ）、ＨＬＸ－２０、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＳＴＩ－Ａ１０１５（ＩＭＣ－００１）、ＢＣＤ－１３５、ＦＡＺ－０５３、ＴＱＢ－２４５０、ＭＤＸ１１０５－０１、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＭＡＸ１０１８１、並びに、多重特異性阻害剤ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＦＳ－１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、Ｍ７８２４（ＰＤ－ Ｌ１／ＴＧＦβ－ＥＣドメイン）、ＣＡ－１７０（ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ）、ＣＤＸ－５２７（ＣＤ２７／ＰＤ－Ｌ１）、ＬＹ－３４１５２４４（ＴＩＭ３／ＰＤＬ１）、およびＩＮＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）が挙げられるがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＣＤ２７４またはＰＤＣＤ１の小分子阻害剤は、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、およびＭＡＸ１０１８１からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４の小分子阻害剤はＢＰＩ－００２を含む。
様々な実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、エチギリマブ、ＢＭＳ－９８６２０７、チラゴルマブ（別名、ＭＴＩＧ－７１９２Ａ；ＲＧ－６０５８；ＲＯ ７０９２２８４）、ＡＧＥＮ１３０７、ＡＧＥＮ１３２７、ＡＧＥＮ１７７７、ＣＯＭ－９０２、ＩＢＩ－９３９、ＡＢ１５４、ＭＧ１１３１、およびＥＯＳ８８４４４８（ＥＯＳ－４４８）などの抗ＴＩＧＩＴ抗体と組み合わされる。
ＴＮＦ受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）メンバーアゴニストまたはアクチベーター
様々な実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、１つまたは複数のＴＮＦ受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）メンバーのアゴニスト、例えば、１つまたは複数のＴＮＦＲＳＦ１Ａのアゴニスト（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１３２）、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１３３）、ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０、ＣＤ１３４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７２９３）、ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９５８）、ＴＮＦＲＳＦ６（ＦＡＳ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３５５）、ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９３９）、ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：９４３）、ＴＮＦＲＳＦ９（４－１ＢＢ、ＣＤ１３７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６０４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９７）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９５）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｃ（ＣＤ２６３、ＴＲＡＩＬＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｄ（ＣＤ２６４、ＴＲＡＩＬＲ４、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９３）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ（ＣＤ２６５、ＲＡＮＫ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７９２）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４９８２）、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ（ＣＤ２６６、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３３０）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（ＣＤ２６７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２３４９５）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ（ＣＤ２６８、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１１５６５０）、ＴＮＦＲＳＦ１６（ＮＧＦＲ、ＣＤ２７１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：４８０４）、ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：６０８）、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ、ＣＤ３５７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７８４）、ＴＮＦＲＳＦ１９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５５５０４）、ＴＮＦＲＳＦ２１（ＣＤ３５８、ＤＲ６、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：２７２４２）、およびＴＮＦＲＳＦ２５（ＤＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８７１８）と組み合わされる。
同時投与され得る抗ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０）抗体の例としては、限定されないが、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ０５６２（タボリキシズマブ）、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＲＧ－７８８８、ＧＳＫ－３１７４９９８、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＢＭＳ－９８６１７８、ＧＢＲ－８３８３、ＡＢＢＶ－３６８、並びに、ＷＯ２０１６１７９５１７、ＷＯ２０１７０９６１７９、ＷＯ２０１７０９６１８２、ＷＯ２０１７０９６２８１、およびＷＯ２０１８０８９６２８に記載されているもの、が挙げられる。
同時投与され得る抗ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０）抗体の例としては、ＲＧ７８７６、ＳＥＡ－ＣＤ４０、ＡＰＸ－００５Ｍ、およびＡＢＢＶ－４２８が挙げられるがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態では、前記抗ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７）抗体バルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７）が同時投与される。
同時投与され得る抗ＴＮＦＲＳＦ９（４－１ＢＢ、ＣＤ１３７）抗体の例としては、ウレルマブ、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６）、ＡＧＥＮ２３７３、およびＡＤＧ－１０６が挙げられるが、これらに限定されない。
同時投与され得る抗ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）抗体の例としては、限定されないが、ＭＥＤＩ１８７３、ＦＰＡ－１５４、ＩＮＣＡＧＮ－１８７６、ＴＲＸ－５１８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－１２４８、ＧＷＮ－３２３、並びに、ＷＯ２０１７０９６１７９、ＷＯ２０１７０９６２７６、ＷＯ２０１７０９６１８９、およびＷＯ２０１８０８９６２８に記載されているもの、が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０）およびＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）を同時標的化する抗体またはそのフラグメントが同時投与される。そのような抗体は、例えば、ＷＯ２０１７０９６１７９およびＷＯ２０１８０８９６２８に記載されている。
インターロイキン受容体アゴニスト
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２アゴニストなどのインターロイキン受容体アゴニスト；プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ－２）などのＩＬ－２受容体アゴニストの例；ペグ化ＩＬ－２（例えば、ＮＫＴＲ－２１４）；ＩＬ－２の修飾変異体（例えば、ＴＨＯＲ－７０７）、ベンペガルデスロイキン、ＡＩＣ－２８４、ＡＬＫＳ－４２３０、ＣＵＩ－１０１、Ｎｅｏ－２／１５；ＡＬＴ－８０３、ＮＫＴＲ－２５５、ｈｅｔＩＬ－１５などのＩＬ－１５受容体アゴニスト、インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質、ＡＭ－００１５、ＮＩＺ－９８５、ＳＯ－Ｃ１０１、ＩＬ－１５シントリン（ペグ化ＩＬ－１５）、Ｐ－２２３３９、およびＩＬ－１５－ＰＤ－１融合タンパク質Ｎ－８０９、と組み合わされて；ＩＬ－７の例としてはＣＹＴ－１０７が挙げられる。
本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントと組み合わせられ得る追加のインターロイキン受容体アゴニストの例としては、インターフェロンアルファ；インターフェロンアルファ－２ｂ；インターフェロンアルファ－ｎ３；ペグ化インターフェロンアルファ；インターフェロンガンマ；ＣＤＸ－３０１などのＦｌｔ３アゴニスト；ゲポン；ノルムフェロン、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ＲＰＩ－ＭＮ、が挙げられる。
二重特異的および三重特異的ナチュラルキラー（ＮＫ）－細胞エンゲージメント
様々な実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、二重特異性ＮＫ細胞エンゲージメント（ＢｉＫＥ）または三重特異性ＮＫ細胞エンゲージメント（ＴｒｉＫＥ）（例えば、Ｆｃを有さない）、またはＮＫ細胞活性化受容体、例えばＣＤ１６Ａ、Ｃ型レクチン受容体（ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｅ／Ｈ、およびＮＫＧ２Ｆ）、ナチュラルキラー細胞毒性受容体（ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、およびＮＫｐ４６）、キラー細胞Ｃ型レクチン様受容体（ＮＫｐ６５、ＮＫｐ８０）、Ｆｃ受容体ＦｃγＲ（抗体依存性細胞傷害を媒介する）、ＳＬＡＭファミリー受容体（２Ｂ４、ＳＬＡＭ６、ＳＬＡＭ７など）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）（ＫＩＲ－２ＤＳおよびＫＩＲ－３ＤＳ）、ＤＮＡＭ－１およびＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、に対する二重特異性抗体（例えば、Ｆｃを有する）、と組み合わされる。同時投与され得る例示的な抗ＣＤ１６二重特異性抗体、ＢｉＫＥまたはＴｒｉＫＥとしては、ＡＦＭ２６（ＢＣＭＡ／ＣＤ１６Ａ）およびＡＦＭ－１３（ＣＤ１６／ＣＤ３０）が挙げられる。必要に応じて、抗ＣＤ１６結合二重特異性分子はＦｃを有する場合も有さない場合もある。ＢｉＫＥおよびＴｒｉＫＥは、例えば、Ｆｅｌｉｃｅｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ． （２０１６） １４４１：３３３-３４６； Ｆａｎｇ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ． （２０１７） ３１：３７－５４に記載されている。三重特異性ＮＫ細胞エンゲージメント（ＴＲｉＫＥ）の例としては、ＯＸＳ－３５５０、およびＣＤ１６－ＩＬ－１５－Ｂ７Ｈ３ＴｒｉＫｅが挙げられる。
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、ＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わされる。ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、イデラリシブ、アルペリシブ、ブパリシブ、ＣＡＩオロテート、コパンリシブ、デュベリシブ、ゲダトリシブ、ネラチニブ、パヌリシブ、ペリホシン、ピクチリシブ、ピララリシブ、メシル酸プキチニブ、リゴサチブ、リゴサチブナトリウム、ソノリシブ、タセリシブ、ＡＭＧ－３１９、ＡＺＤ－８１８６、ＢＡＹ－１０８２４３９、ＣＬＲ－１４０１、ＣＬＲ－４５７、ＣＵＤＣ－９０７、ＤＳ－７４２３、ＥＮ－３３４２、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＧＳＫ－２２６９５７７、ＧＳＫ －２６３６７７１、ＩＮＣＢ－０４００９３、ＬＹ－３０２３４１４、ＭＬＮ－１１１７、ＰＱＲ－３０９、ＲＧ－７６６６、ＲＰ－６５３０、ＲＶ－１７２９、ＳＡＲ－２４５４０９、ＳＡＲ－２６０３０１、ＳＦ－１１２６、ＴＧＲ－１２０２、ＵＣＢ－５８５７、ＶＳ－５５８４、ＸＬ－７６５、およびＺＳＴＫ－４７４が挙げられる。
アルファ－４／ベータ－７拮抗薬
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、アルファ－４／ベータ－７アンタゴニストと組み合わされる。インテグリンα－４／β－７拮抗薬の例としては、ＰＴＧ－１００、ＴＲＫ－１７０、アブリルマブ、エトロリズマブ、カロテグラスメチル、およびベドリズマブが挙げられる。
薬物動態エンハンサー
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、薬物動態エンハンサーと組み合わされる。薬物動態エンハンサーの例としては、コビシスタットおよびリトナビルが挙げられる。
追加の治療剤
追加の治療剤の例としては、ＷＯ ２００４／０９６２８６（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＷＯ ２００６／０１５２６１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＷＯ ２００６／１１０１５７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＷＯ ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＷＯ ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＷＯ ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）； ＷＯ ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＷＯ ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＷＯ ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＵＳ ２０１４／０２２１３７８ （Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＵＳ ２０１４／０２２１３８０（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）；ＷＯ ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＷＯ ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＷＯ ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、ＵＳ ２０１４０２２１３５６（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ ２０１００１４３３０１ （Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、およびＷＯ ２０１３／０９１０９６（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、に開示されている化合物が挙げられる。
ＨＩＶ併用療法
特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、フマル酸テノホビルジソプロキシル、およびエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（フマル酸テノホビルジソプロキシルおよびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル）；アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルジソプロキシル；テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマレート；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン）；ドルテグラビル、硫酸アバカビル、およびラミブジン。ラルテグラビル； ラルテグラビルおよびラミブジン；マラビロック；エンフビルタイド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；硫酸アバカビルおよびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（硫酸アバカビル、ジドブジン、およびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；リルピビリン；リルピビリン塩酸塩；アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット；アタザナビルおよびコビシスタット；ダルナビルおよびコビシスタット；アタザナビル；アタザナビル硫酸塩；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル；アタザナビル硫酸塩およびリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホスアンプレナビル；ホスアンプレナビルカルシウムエファビレンツ；エトラビリン；ネルフィナビル；メシル酸ネルフィナビル；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；インジナビル硫酸塩；テノホビルおよびラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；メシル酸サキナビル；アルデスロイキン；ザルシタビン；ティプラナビル；アンプレナビル；デラビルジン；デラビルジンメシレート；Ｒａｄｈａ－１０８（レセプトール）；ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；エファビレンツ、ラミブジン、およびフマル酸テノホビルジソプロキシル；ホスファジド；ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン；アバカビル；並びに硫酸アバカビル、から選択される１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上の追加の治療剤と組み合わされる。
上記の追加の治療剤は、上記の２つ以上のクラスに含まれ得ることが当業者によって理解されるであろう。
特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤および逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と組み合わされる。他の特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、および薬物動態増強剤と組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、逆転写酵素の少なくとも１つのＨＩＶヌクレオシド阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態学的増強剤と組み合わされる。他の実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、逆転写酵素の２つのＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、硫酸アバカビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマレートと組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、またはヘミフマレートテノホビルアラフェナミドと組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、硫酸アバカビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、アラフェナミドテノホビル、およびヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドからなる群から選択される第１の追加の治療剤、並びに、エムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加治療剤、と組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、アラフェナミドテノホビル、およびヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドからなる群から選択される第１の追加の治療剤、並びに第２の追加の治療剤と組み合わされて、前記第２の追加の治療剤は、エムトリシタビンである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、前記抗体または抗原結合フラグメントの、例えば、１ｍｇ～５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、または１５００ｍｇ、の範囲の治療有効投与量で１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、前記抗体または抗原結合フラグメントの、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、または５０ｍｇ／ｋｇの範囲の治療有効投与量で、１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、前記抗体または抗原結合フラグメントの、例えば、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、または１５００ｍｇ、の範囲の治療有効投与量で、１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わされる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、５～３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、２５～３０、２０～３０、１５～３０、または１０～３０ｍｇのフマル酸テノホビルアラフェナミド、ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、１０ｍｇのフマル酸テノホビルアラフェナミド、ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、２５ｍｇのフマル酸テノホビルアラフェナミド、ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、投与量の各組み合わせが具体的かつ個別にリストされているのと同様の、抗体または抗原結合フラグメント（例えば、本明細書に記載されるように、１ｍｇ～５００ｍｇの抗体または抗原結合フラグメント）のいずれかの投与量で本明細書に提供される剤と組み合わされる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、２００～４００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、２００～２５０、２００～３００、２００～３５０、２５０～３５０、２５０～４００、３５０～４００、３００～４００、または２５０～４００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、３００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、ヘミフマル酸テノホビルジソプロキシル、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。前記抗体または抗原結合フラグメントは、投与量の各組み合わせが具体的かつ個別に記載されているのと同様の、いずれかの投与量（例えば、１ｍｇ～５００ｍｇの抗体または抗原結合フラグメント）で本明細書に提供される剤と組み合わせられ得る。
長時間作用型ＨＩＶ阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、長時間作用型ＨＩＶ阻害剤と同時投与され得る。長時間作用型ＨＩＶ阻害剤として開発されている薬剤の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：カボテグラビルＬＡ、リルピビリンＬＡ、いずれかのインテグラーゼＬＡ、ＶＭ－１５００ ＬＡＩ、マラビロック（ＬＡＩ）、テノホビルインプラント、ＭＫ－８５９１インプラント、長時間作用型ドルテグラビル。
一実施形態では、キットは、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１～３つ）の追加の治療剤と組み合わされる、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントを含む。
ＨＩＶワクチン
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合フラグメントは、ＨＩＶワクチンと組み合わされる。ＨＩＶワクチンの例としては、ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ＨＩＶ ＭＡＧ ＤＮＡワクチン、ＣＤ４由来ペプチドワクチン、ワクチンの組み合わせ、アデノウイルスベクターワクチン（例えば、Ａｄ５、Ａｄ２６またはＡｄ３５）、シミアンアデノウイルス（チンパンジー、ゴリラ、レサス、すなわちｒｈＡｄ）、アデノ随伴ウイルスベクターワクチン、チンパンジーアデノウイルスワクチン（例えば、ＣｈＡｄＯＸ１、ＣｈＡｄ６８、ＣｈＡｄ３、ＣｈＡｄ６３、ＣｈＡｄ８３、ＣｈＡｄ１５５、ＣｈＡｄ１５７、Ｐａｎ５、Ｐａｎ６、Ｐａｎ７、Ｐａｎ９）、コクサッキーウイルスベースのワクチン、腸内ウイルスベースのワクチン、ゴリラアデノウイルスワクチン、レンチウイルスベクターベースのワクチン、２セグメントまたは３セグメントのアレナウイルスベースのワクチン（例えば、ＬＣＭＶ、Ｐｉｃｈｉｎｄｅ）、トリマーベースのＨＩＶ－１ワクチン、はしかウイルスベースのワクチン、フラビウイルスベクターベースのワクチン、タバコモザイクウイルスベクターベースのワクチン、バリセラゾスターウイルスベースのワクチン、ヒトパラインフルエンザウイルス３（ＰＩＶ３）ベースのワクチン、ポックスウイルスベースのワクチン（改変ワクチンウイルスアンカラ（ＭＶＡ）、オルソポックスウイルス由来のＮＹＶＡＣ、およびアビポックスウイルス由来のＡＬＶＡＣ（カナリア痘ウイルス）株）；鶏痘ウイルスベースのワクチン、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）やマラバウイルスなどのラブドウイルスベースのワクチン；組換えヒトＣＭＶ（ｒｈＣＭＶ）ベースのワクチン、セムリキ森林ウイルス、ベネズエラ馬脳炎ウイルス、シンドビスウイルスなどのアルファウイルスベースのワクチン（例えば、Ｌａｕｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ． （２０１７） ２４（１）： ｅ００２９８－１６を参照のこと）；ＬＮＰ製剤化されたｍＲＮＡベースの治療用ワクチン；並びに、ＬＮＰで処方された自己複製ＲＮＡ／自己増幅ＲＮＡワクチン、が挙げられる。
ＨＩＶワクチンの例としては、抗ＣＤ４０．Ｅｎｖ－ｇｐ１４０ワクチン、Ａｄ４－ＥｎｖＣ１５０、ＢＧ５０５ ＳＯＳＩＰ．６６４ ｇｐ１４０アジュバントワクチン、ＢＧ５０５ ＳＯＳＩＰ．ＧＴ１．１ ｇｐ１４０アジュバントワクチン、ＣｈｉｍｉｇｅｎＨＩＶワクチン、ＣｏｎＭ ＳＯＳＩＰ．ｖ７ ｇｐ１４０、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１／ＡＩＤＳＶＡＸ Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、単量体ｇｐ１２０ ＨＩＶ－１サブタイプＣワクチン、ＭＰＥＲ－６５６リポソームサブユニットワクチン、Ｒｅｍｕｎｅ、ＩＴＶ－１、Ｃｏｎｔｒｅ Ｖｉｒ、Ａｄ５－ＥＮＶＡ－４８、ＤＣＶａｘ－００１（ＣＤＸ－２４０１）、Ｖａｃｃ－４ｘ、Ｖａｃｃ－Ｃ５、ＶＡＣ－３Ｓ、マルチクレードＤＮＡ組換えアデノウイルス－５（ｒＡｄ５）、ｒＡｄ５ ｇａｇ－ｐｏｌ ｅｎｖ Ａ／Ｂ／Ｃワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ－Ｇ、Ｐｅｎｎｖａｘ－ＧＰ、Ｐｅｎｎｖａｘ－Ｇ／ＭＶＡ－ＣＭＤＲ、ＨＩＶ－ＴｒｉＭｉｘ－ｍＲＮＡワクチン、ＨＩＶ－ＬＡＭＰ－ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５－ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ ＩＳＡ－５１、ｐｏｌｙ－ＩＣＬＣアジュバントワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ－ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ－０６）、ＣｈＡｄＶ６３．ＨＩＶｃｏｎｓｖ、ｇｐ１４０δＶ２．ＴＶ１＋ ＭＦ－５９、ｒＶＳＶＩＮ ＨＩＶ－１ ｇａｇワクチン、ＳｅＶ－ＥｎｖＦ、ＳｅＶ－Ｇａｇワクチン、ＡＴ－２０、ＤＮＫ－４、ａｄ３５－Ｇｒｉｎ／ＥＮＶ、ＴＢＣ－Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ－２、Ｎ１２３－ＶＲＣ－３４．０１誘導エピトープベースのＨＩＶワクチン、ＮＹＶＡＣ－ＨＩＶ－ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ－ＨＩＶ－ＰＴ４、ＤＮＡ－ＨＩＶ－ＰＴ１２３、ｒＡＡＶ１－ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ－Ｂ１１、ＧＯＶＸ－Ｂ２１、ＧＯＶＸ－Ｃ５５、ＴＶＩ－ＨＩＶ－１、Ａｄ－４（Ａｄ４－ｅｎｖ Ｃｌａｄｅ Ｃ＋Ａｄ４－ｍＧａｇ）、Ｐａｘｖａｘ、ＥＮ４１－ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１－ＦＰＡ２、ＥＮＯＢ－ＨＶ－１１、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＡＥ－Ｈ、ＭＹＭ－Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ－Ｖ２０１、ＭＶＡ－ＣＭＤＲ、ＭａｇａＶａｘ、ＤＮＡ－Ａｄ５ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）、ＭＶＡＴＧ－１７４０１、ＥＴＶ－０１、ＣＤＸ－１４０１、ＳＣａＶＩＩを発現するＤＮＡおよびＳｅｖベクターワクチン、ｒｃＡＤ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ－Ｅｎｖ、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶワクチン、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶ＋ＭＶＡモザイクワクチン＋ｇｐ１４０、ＡＧＳ－００４、ＡＶＸ－１０１、ＡＶＸ－２０１、ＰＥＰ－６４０９、ＳＡＶ－００１、ＴｈＶ－０１、ＴＬ－０１、ＴＵＴＩ－１６、ＶＧＸ－３３００、ＶＩＲ－１１１１、ＩＨＶ－００１、並びに疑似ビリオンワクチンなどのウイルス様粒子ワクチン、ＣｏｍｂｉＶＩＣＨｖａｃ、ＬＦｎ－ｐ２４ Ｂ／Ｃ融合ワクチン、ＧＴＵベースのＤＮＡワクチン、ＨＩＶ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｅｎｖ ＤＮＡワクチン、抗ＴＡＴ ＨＩＶワクチン、コンジュゲートポリペプチドワクチン、樹状細胞ワクチン、ｇａｇベースのＤＮＡワクチン、ＧＩ－２０１０、ｇｐ４１ ＨＩＶ－１ワクチン、ＨＩＶワクチン（ＰＩＫＡアジュバント）、Ｉ ｉ－ｋｅｙ／ＭＨＣクラスＩＩエピトープハイブリッドペプチドワクチン、ＩＴＶ－２、ＩＴＶ－３、ＩＴＶ－４、ＬＩＰＯ－５、マルチクレードＥｎｖワクチン、ＭＶＡワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ－ＧＰ、ｐｐ７１欠損ＨＣＭＶベクターＨＩＶギャグワクチン、組換えペプチドワクチン（ＨＩＶ感染）、ＮＣＩ、ｒｇｐ１６０ ＨＩＶワクチン、ＲＮＡｃｔｉｖｅ ＨＩＶワクチン、ＳＣＢ－７０３、Ｔａｔ Ｏｙｉワクチン、ＴＢＣ－Ｍ４、治療用ＨＩＶワクチン、ＵＢＩ ＨＩＶ ｇｐ１２０、Ｖａｃｃ－４ｘ＋ロミデプシン、変異ｇｐ１２０ポリペプチドワクチン、ｒＡｄ５ ｇａｇ－ｐｏｌ ｅｎｖ Ａ／Ｂ／Ｃワクチン、ＤＮＡ．ＨＴＩおよびＭＶＡ．ＨＴＩ、ＶＲＣ－ＨＩＶＤＮＡ０１６－００－ＶＰ＋ＶＲＣ－ＨＩＶＡＤＶ０１４－００－ＶＰ、ＩＮＯ－６１４５、ＪＮＪ－９２２０、ｇｐ１４５ Ｃ．６９８０； ｅＯＤ－ＧＴ８ ６０ｍｅｒベースのワクチン、ＰＤ－２０１４０１、ｅｎｖ（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ａ／Ｅ）／ｇａｇ（Ｃ）ＤＮＡワクチン、ｇｐ１２０（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ａ／Ｅ）タンパク質ワクチン、ＰＤＰＨＶ－２０１４０１、Ａｄ４－ＥｎｖＣＮ５４、ＥｎｖＳｅｑ－１ Ｅｎｖｓ ＨＩＶ－１ワクチン（ＧＬＡ－ＳＥアジュバント添加）、ＨＩＶ ｐ２４ｇａｇプライムブーストプラスミドＤＮＡワクチン、ＨＩＶ－１ ｉｇｌｂ１２中和ＶＲＣ－０１抗体刺激抗ＣＤ４ワクチン、ＭＶＡ－ＢＮ ＨＩＶ－１ワクチン療法、ＵＢＩ ＨＩＶ ｇｐ１２０、ｍＲＮＡベースの予防ワクチン、ＶＰＩ－２１１、並びにＴＢＬ－１２０３ＨＩ、が挙げられるがこれらに限定されない。
Ｄ．キット
他の態様では、本開示はさらに、本発明の抗体、ポリペプチド、および核酸を使用して診断および予後アッセイを実施するのに有用なキットを提供する。本発明のキットは、ＨＩＶ抗体、ポリペプチド、または標識または非標識のいずれかの形態の本発明の核酸を含む適切な容器を含む。さらに、前記抗体、ポリペプチド、または核酸が間接結合アッセイに適した標識された形で供給される場合、前記キットはさらに、適切な間接アッセイを実施するための試薬を含む。例えば、前記キットは、標識の性質に応じて、酵素基質または誘導体化剤を含む１つまたは複数の適切な容器を含み得る。コントロールサンプルおよび／または使用説明書をも含み得る。本発明は、ＰＣＲまたは質量分析によって生物学的サンプル中の本発明のＨＩＶ抗体またはＨＩＶ抗体のヌクレオチド配列の存在を検出するためのキットをも提供する。
いくつかの実施形態では、前記キットはさらに、薬学的に有効な量の抗ＨＩＶ剤の薬学的に許容される用量単位を含む。前記２つの薬学的に許容される用量単位は、単一の薬学的に許容される用量単位の形態をとっていてもよい。いくつかの実施形態では、前記抗ＨＩＶ剤は、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、侵入阻害剤または融合阻害剤、およびインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるものである。
いくつかの実施形態では、前記キットには、前記組成物を含み、場合によっては情報資料を含んでいてもよい、容器をも含む。前記情報資料は、本明細書に記載の方法および／または治療的利益のための剤の使用に関連する説明的、教育的、取引上の、または他の資料であり得る。一実施形態では、前記キットには、上記のような追加の治療剤も含まれる。例えば、前記キットは、前記組成物を含む第１の容器、および追加の治療剤のための第２の容器を含む。
前記キットの情報資料は、その形式に限定されない。いくつかの実施形態では、前記情報資料は、組成物の製造、濃度、有効期限、バッチまたは製造現場の情報などに関する情報を含み得る。一実施形態では、前記情報資料は、前記組成物を、例えば、適切な用量、剤形、または投与様式（例えば、本明細書に記載の用量、剤形、または投与様式）で投与して、それを必要とする対象を治療する方法に関する。一実施形態では、前記使用説明書は、前記組成物または追加の治療剤の投与計画、投与スケジュール、および／または投与経路を提供する。前記情報は、印刷されたテキスト、コンピューターで読み取り可能な資料、ビデオ録画、音声録音、または実質的な資料へのリンクやアドレスを含む情報など、さまざまな形式で提供され得る。
前記キットには、前記組成物用の１つまたは複数の容器を含め得る。いくつかの実施形態では、前記キットには、前記組成物および情報資料用の個別の容器、仕切り、またはコンパートメントが含まれている。例えば、前記組成物はボトルまたはバイアルに入れられ得て、前記情報資料はプラスチックのスリーブまたはパケットに入れられ得る。他の実施形態では、前記キットの個別の要素は、単一の分割されていない容器に含まれている。例えば、前記組成物は、ラベルの形で情報資料をそれに添付したボトルまたはバイアルに含まれている。いくつかの実施形態では、前記キットは、複数（例えば、パック）の個々の容器を含み、それぞれが、前記剤の１つまたは複数の単位剤形（例えば、本明細書に記載の剤形）を含む。
前記キットは、前記組成物の投与に適した装置または他の適切な送達装置を含んでいてもよい。前記装置は、前記剤の一方または両方を事前にロードして提供され得るか、または空にもされ得るが、ロードに適している。そのようなキットは、キット内に含まれる抗体をヒトなどの動物に注射し得る注射器を含んでいてもよい。
Ｅ．定義
本開示による組成物および方法の詳細な説明を理解するのを助けるために、開示の様々な態様の明確な開示を容易にするために、いくつかの明確な定義が提供されている。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同一の意味を有する。
本明細書で使用される「抗体」（Ａｂ）という用語は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体および多反応性抗体）、および抗体フラグメントを含む。したがって、本明細書内のいずれかの文脈で使用される「抗体」という用語は、いずれかの特異的結合メンバー、免疫グロブリンクラスおよび／またはアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、およびＩｇＭ）；並びに、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、およびｓｃＦｖ（単鎖または関連エンティティ）を含むがこれらに限定されない、生物学的に関連するフラグメントまたはその特異的結合メンバーを含むがこれらに限定されないことを意味する。当技術分野では、抗体は、ジスルフィド結合またはその抗原結合部分によって相互接続された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質であると理解されている。重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨ）および重鎖定常領域（ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３）で構成されている。軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬ）および軽鎖定常領域（ＣＬ）で構成されている。重鎖および軽鎖の両方の可変領域は、フレームワーク領域（ＦＷＲ）および相補性決定領域（ＣＤＲ）で構成される。４つのＦＷＲ領域は比較的保存されているが、ＣＤＲ領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）は超可変領域を表しており、ＮＨ２末端からＣＯＯＨ末端まで以下のように配置されている：ＦＷＲ１、ＣＤＲ１、ＦＷＲ２、ＣＤＲ２、ＦＷＲ３、ＣＤＲ３、ＦＷＲ４。前記重鎖および軽鎖の可変領域には、抗原と相互作用する結合ドメインが含まれているが、一方、アイソタイプによっては、前記定常領域が免疫グロブリンの宿主組織または因子への結合を仲介し得る。
本明細書で使用される「抗体」の定義には、キメラ抗体、ヒト化抗体、および組換え抗体、トランスジェニック非ヒト動物、並びに当業者が利用し得る濃縮技術を使用してライブラリから選択される抗体から生産されたヒト抗体もまた含まれる。
「中和抗体」は、インビトロで宿主および／または標的細胞において感染を開始および／または永続化するＨＩＶの能力を中和するものである。本開示は、中和ヒトモノクローナル抗体を提供して、前記抗体は、ＨＩＶからの抗原、例えば、ｇｐ１２０ポリペプチドを認識する。いくつかの実施形態では、「中和抗体」は、中和指数＞１．５または＞２．０で、ＨＩＶ－１ウイルス、例えば、ＳＦ１６２および／またはＪＲ－ＣＳＦの侵入を阻害し得る（Ｋｏｓｔｒｉｋｉｓ ＬＧ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．， ７０（１）： ４４５－４５８ （１９９６））。
いくつかの実施形態では、中和抗体は、ＨＩＶ－Ｌを標的とする広域中和抗体（モノクローナル抗体など）である。「広域中和抗体」という用語は、中和アッセイにおいて（多様なクレードおよびクレード内の異なる株からの）複数のＨＩＶ－１ウイルス種を中和する抗体を指す。広域中和抗体は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９またはそれ以上の異なるＨＩＶ－１の株、同じまたは異なるクレードに属する株を中和し得る。いくつかの実施形態では、広域中和抗体は、少なくとも２、３、４、５、または６つの異なるクレードに属する複数のＨＩＶ－１種を中和し得る。いくつかの実施形態では、前記抗体の阻害濃度は、中和アッセイで入力ウイルスの約５０％を中和するために、約０．０００１ｐｇ／ｍＬ未満、約０．００１ｐｇ／ｍＬ未満、約０．０１ｐｇ／ｍＬ未満、約０．１ｐｇ／ｍＬ未満、約０．５ｐｇ／ｍＬ未満、約１．０ｐｇ／ｍＬ未満、約５ｐｇ／ｍＬ未満、約１０ｐｇ／ｍＬ未満、約２５ｍｇ／ｍＬ未満、約５０ｍｇ／ｍＬ未満、または約１００ｍｇ／ｍＬ未満であり得る。
「抗体フラグメント」は、インタクトな抗体の抗原結合または可変領域などのインタクトな抗体の一部を含む。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖフラグメント；ダイアボディ；線形抗体（例えば、米国特許第５，６４１，８７０号；Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ． ８（１０）： １０５７－１０６２ ［１９９５］を参照のこと）；一本鎖抗体分子；単鎖可変フラグメント；並びに抗体フラグメントから形成された多重特異性抗体、が挙げられるが、これらに限定されない。
「可変」という用語は、可変（Ｖ）ドメインの特定のセグメントが抗体間で配列が大きく異なるという事実を指す。前記Ｖドメインは抗原結合を仲介し、特定の抗原に対する特定の抗体の特異性を定義する。しかしながら、前記変動性は、可変領域の１１０アミノ酸スパン全体に均等に分布している。代わりに、前記Ｖ領域は、１５～３０アミノ酸のフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる比較的不変のストレッチで構成され、それぞれ９～１２アミノ酸の長さの「超可変領域」と呼ばれる極端な変動性の短い領域で区切られている。前記固有の重鎖および軽鎖の可変領域は、それぞれ４つのＦＲで構成され、主にベータシート構成を採用し、３つの超可変領域によって接続され、ループを形成し、場合によってはベータシート構造の一部を形成している。各鎖の超可変領域はＦＲによって近接して保持され、他の鎖の超可変領域とともに、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， ５ｔｈ Ｅｄ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍｄ． （１９９１）を参照のこと）。
本明細書で使用される「超可変領域」という用語は、抗原結合に関与する抗体のアミノ酸残基を指す。前記超可変領域は、通常、「相補性決定領域」（「ＣＤＲ」）からのアミノ酸残基を含む。
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、前記集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る天然に発生し得る突然変異を除いて同一である。「ポリクローナル抗体」という用語は、異なる決定基（「エピトープ」）に対して向けられた異なる抗体を含む調製物を指す。
本明細書で使用される場合、「対象」は、ヒトおよび非ヒト動物を指す。非ヒト動物の例としては、すべての脊椎動物、例えば、非ヒト哺乳動物、非ヒト霊長目（特に高等霊長目）、犬、齧歯動物（例えば、マウスまたはラット）、モルモット、猫、およびウサギ、などの哺乳動物、並びに鳥、両生類、爬虫類などの非哺乳類、が挙げられる。一実施形態では、前記対象はヒトである。他の実施形態では、前記対象は実験動物または疾患モデルとして適した動物である。
「ポリペプチド」という用語は、その従来の意味で、すなわち、アミノ酸の配列として使用される。前記ポリペプチドは、製品の特定の長さに限定されない。ペプチド、オリゴペプチド、およびタンパク質は、ポリペプチドの定義に含まれ、そのような用語は、特に明記しない限り、本明細書では交換可能に使用され得る。この用語はまた、ポリペプチドの発現後修飾、例えば、グリコシル化、アセチル化、リン酸化など、並びに、自然発生および非自然発生の両方の当技術分野で知られている他の修飾を含む。ポリペプチドは、タンパク質全体またはその部分配列であり得る。本発明の文脈において関心のある特定のポリペプチドは、抗原またはＨＩＶ感染細胞に結合し得る、ＣＤＲ、ＶＨ、およびＶＬを含むアミノ酸部分配列である。
本明細書で使用される用語としてのポリペプチド「変異体」は、１つまたは複数の置換、欠失、付加および／または挿入において本明細書に具体的に開示されるポリペプチドとは通常異なるポリペプチドである。そのような変異体は、天然に存在し得るか、または、例えば、本明細書に記載されるように、および／または当技術分野で公知のいくつかの技術のいずれかを使用して、本発明の上記のポリペプチド配列の１つまたは複数を修飾して、ポリペプチドの１つまたは複数の生物学的活性を評価することによって合成的に生産し得る。
「相同性」または「配列同一性」は、最大の相同性パーセントを達成するために、必要に応じて、配列を整列させ、ギャップを導入した後の非変異配列と同一である、ポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列変異体の残基のパーセンテージを指す。特定の実施形態では、ポリヌクレオチドおよびポリペプチド変異体は、本明細書に記載のポリヌクレオチドまたはポリペプチドと少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％のポリヌクレオチドまたはポリペプチド相同性を有する。
そのような変異体ポリペプチド配列は、本出願に記載された配列と７０％以上（すなわち、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上）の配列同一性を共有する。さらなる実施形態では、記載された発明は、本明細書に開示されるアミノ酸配列の様々な長さの連続したストレッチを含むポリペプチドフラグメントを提供する。例えば、本発明により、本明細書に開示される１つまたは複数の配列の少なくとも約５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、７５、１００、１５０、またはより連続した、およびその間のすべての中間の長さのペプチドを含むペプチド配列が提供される。
「核酸」および「ポリヌクレオチド」という用語は、本明細書では互換的に使用され、一本鎖または二本鎖のＲＮＡ、ＤＮＡ、または混合ポリマーを指す。ポリヌクレオチドは、ゲノム配列、ゲノム外およびプラスミド配列、およびポリペプチドを発現する、またはポリペプチドを発現するように適合させ得る、より小さな操作された遺伝子セグメントを含み得る。
「単離された核酸」は、他のゲノムＤＮＡ配列、並びに天然配列に自然に付随するリボソームおよびポリメラーゼなどのタンパク質または複合体から実質的に分離されている核酸である。前記用語は、その天然に存在する環境から除去された核酸配列を含み、組換えまたはクローン化されたＤＮＡ単離物、および化学合成された類似体または異種システムによって生物学的に合成される類似体を含む。実質的に純粋な核酸としては、単離された形態の核酸が挙げられる。したがって、これは、最初に単離された核酸を指し、後に人の手によって、前記単離された核酸に付加された遺伝子または配列を除外するものではない。
本明細書で使用される用語としてのポリヌクレオチド「変異体」は、１つまたは複数の置換、欠失、付加および／または挿入において本明細書に具体的に開示されるポリヌクレオチドとは典型的に異なるポリヌクレオチドである。そのような変異体は、天然に存在し得るか、または、例えば、本明細書に記載されるように、および／または当技術分野で公知のいくつかの技術のいずれかを使用して、本発明のポリヌクレオチド配列の１つまたは複数を修飾して、コードされたポリペプチドの１つまたは複数の生物学的活性を評価することによって合成的に生産し得る。
本明細書で使用される場合、「細胞」という用語は、哺乳動物細胞またはヒト細胞などの真核生物の多細胞種の細胞（例えば、単細胞酵母細胞とは対照的に）を含むがこれらに限定されない、いずれかの細胞であり得る。細胞は、単一の存在として存在することも、細胞のより大きな集団の一部ともなり得る。そのような「細胞のより大きな集団」は、例えば、細胞培養物（混合または純粋のいずれか）、組織（例えば、内皮、上皮、粘膜または他の組織）、臓器（例えば、肺、肝臓、筋肉および他の臓器）、臓器系（例えば、循環器系、呼吸器系、胃腸系、泌尿器系、神経系、外皮系または他の器官系）、または生物（例えば、鳥、哺乳類など）を含み得る。
本明細書で使用される「標識」は、「標識された」抗体を生産するために抗体に直接的または間接的に結合される検出可能な化合物または組成物を指す。標識はまた、本明細書に開示されるポリペプチドおよび／または核酸配列にコンジュゲートされ得る。前記標識は、それ自体で検出可能であるか（例えば、放射性同位元素標識または蛍光標識）、または酵素標識の場合、検出可能な基質化合物または組成物の化学的変化を触媒し得る。記載された本発明の抗体およびポリペプチドはまた、例えば、精製または診断用途で使用するために、エピトープタグまたは標識を含むように修飾され得る。適切な検出手段としては、放射性ヌクレオチド、酵素、補酵素、蛍光体、化学発光体、色原体、酵素基質または補因子、酵素阻害剤、補欠分子族複合体、フリーラジカル、粒子、染料などの標識の使用が挙げられるが、これらに限定されない。
「評価」という用語には、あらゆる形式の測定が含まれ、要素が存在するかどうかを判断することも含まれる。「決定する」、「測定する」、「評価する」、「算定する」、および「分析する」という用語は交換可能に使用され、定量的および定性的な決定を含む。評価は相対的または絶対的であり得る。「存在の評価」には、存在するものの量を決定すること、および／またはそれが存在するか存在しないかを決定することが含まれる。本明細書で使用される場合、「決定する」、「測定する」、および「評価する」および「分析する」という用語は交換可能に使用され、定量的および定性的決定の両方を含む。
「治療すること」または「治療」または「緩和」という用語は互換的に使用されて、治療的治療および予防的または予防的措置の両方を指して；その目的は、対象となる病的状態または障害を予防または減速（軽減）することである。治療が必要な人には、すでに障害を有する人だけでなく、障害を起こしやすい人や障害を予防する人も含まれる。対象または哺乳動物は、本発明の方法に従って治療量の抗体を投与された後、患者が以下の１つまたは複数の有無にかかわらず、観察可能および／または測定可能な減少を示す場合、感染症の「治療」に成功している：感染した細胞の数の減少または感染した細胞の欠如； 感染した全細胞の割合の減少；および／または特定の感染症に関連する症状の１つまたは複数をある程度緩和すること；罹患率と死亡率の低下、並びに、生活の質の問題の改善。病気の治療の成功および改善を評価するための上記のパラメータは、医師によく知られている日常的な手順によって容易に測定可能である。
「有効量」または「治療有効量」は、治療される対象において医学的に望ましい結果を生み出し得る化合物または剤の量を指す。前記治療法は、単独で、または他の薬物または治療法と組み合わせて、インビボまたはエクスビボで実施され得る。治療上有効な量は、１つまたは複数の投与、適用、または投薬量で投与され得て、特定の製剤または投与経路に限定されることを意図するものではない。
本明細書で使用される「疾患」という用語は、通常、「障害」および「状態」（病状の場合のように）という用語と同義語であることが意図されており、交換可能に使用されて、すべてが人体もしくは動物の体、または正常な機能を損なうその部分の１つの異常な状態を反映し、通常は兆候および症状を区別することによって現れ、人または動物の生活の持続時間または質の低下を引き起こす。
「低減する」、「減少する」、「減少」、「低減」、または「抑制する」という用語はすべて、本明細書では通常、統計的に有意な量の減少を意味するために使用される。しかしながら、または誤解を避けるために、「減少した」、「減少」または「低減」または「抑制する」は、参照レベルと比較して少なくとも１０％の減少、例えば、参照レベルと比較して少なくとも約２０％、もしくは少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％、もしくは少なくとも約５０％、もしくは少なくとも約６０％、もしくは少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、の減少、または１００％までの減少（例えば、参照サンプルと比較して値がない）、または１０～１００％の減少、を意味する。
本明細書で使用される場合、「調節する」という用語は、生物学的状態のいずれかの変化、すなわち、増加、減少などを指すことを意味する。
「増加した」、「増加する」または「増強する」または「活性化する」という用語はすべて、本明細書では、通常に、静的に有意な量の増加を意味するために使用されて；誤解を避けるために、「増加した」、「増加する」、「増強する」、または「活性化する」という用語は、参照レベルと比較して少なくとも１０％の増加、例えば、参照レベルと比較して、少なくとも約２０％、もしくは少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％、もしくは少なくとも約５０％、もしくは少なくとも約６０％、もしくは少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、もしくは１００％までの増加、または１０～１００％の間の増加、または、参照レベルと比較して、少なくとも約２倍、もしくは少なくとも約３倍、もしくは少なくとも約４倍、もしくは少なくとも約５倍、もしくは少なくとも約１０倍の増加、または２～１０倍の間のいずれかの増加を意味する。
「有効量」、「有効用量」、または「有効投与量」という用語は、望ましい効果を達成する、または少なくとも部分的に達成するのに十分な量として定義される。薬物または治療剤の「治療有効量」または「治療有効投与量」は、単独で、または他の治療剤と組み合わせて使用する場合、疾患症状の重症度の低下、疾患症状のない期間の頻度および期間の増加、または疾患の苦痛による障害もしくは損傷の予防によって、証明される疾患の退行を促進する、薬物のいずれかの量である。薬物の「予防的有効量」または「予防的有効投与量」は、疾患を発症するリスクまたは疾患の再発を患うリスクのある対象に、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて投与された場合、病気の発症または再発を抑制する、薬物の量である。疾患の退行を促進する、または疾患の発症または再発を抑制する治療剤または予防剤の能力は、臨床試験中のヒトの対象、ヒトでの有効性を予測する動物モデルシステム、またはインビトロアッセイでの剤の活性のアッセイなど、当業者に知られているさまざまな方法を使用して評価され得る。
したがって、［ｇ、ｍｇ、または他の単位］／ｋｇ（またはｇ、ｍｇなど）として表される用量は、「体重」という用語が明示的に言及されていない場合でも、通常、［ｇ、ｍｇ、または他の単位］「体重１ｋｇ（またはｇ、ｍｇなど）あたり」を指す。
「剤」という用語は、本明細書では、化合物、化合物の混合物、生物学的高分子（例えば、核酸、抗体、タンパク質またはその一部、例えば、ペプチド）、または、細菌、植物、真菌、もしくは動物（特に哺乳類）の細胞もしくは組織などの生物学的材料から作られた抽出物、を示すために使用される。そのような剤の活性は、それを「治療剤」として適切にし得て、これは、対象において局所的または全身的に作用する生物学的、生理学的、または薬理学的に活性な物質（または複数の物質）である。
「治療剤」、「治療能力のある剤」、または「医療剤」という用語は互換的に使用されて、対象への投与に何らかの有益な効果を与える分子または化合物を指す。前記有益な効果には、診断決定の有効化；疾患、症状、障害、または病的状態の改善；疾患、症状、障害または状態の発症の軽減または予防；および、疾患、症状、障害または病的状態に通常対抗すること、が挙げられる。
本明細書で使用される「併用」療法は、文脈から別段の明確でない限り、協調的な様式での２つ以上の治療剤の投与を包含することを意味し、同時投与を含むが、これに限定されない。具体的には、併用療法は、同時投与（例えば、同時の製剤の投与または別個の治療用組成物の同時投与）と、ある治療剤の投与が他の治療剤の投与を何らかの方法で条件付けられているという条件で、連続投与または順次投与、との両方を包含する。例えば、ある治療剤は、他の治療剤が投与され、所定の期間作用させた後にのみ投与され得る。例えば、Ｋｏｈｒｔ ｅｔ ａｌ． （２０１１） Ｂｌｏｏｄ １１７：２４２３を参照のこと。１つまたは複数のさらなる治療剤と「組み合わせて」投与することは、いずれかの順序での同時（同時的）および連続投与を含む。
「サンプル」、「試験サンプル」、および「患者サンプル」は、本明細書では交換可能に使用され得る。前記サンプルは、血清、尿血漿、羊水、脳脊髄液、細胞（例えば、抗体産生細胞）または組織のサンプルであり得る。そのようなサンプルは、本明細書で論じられるように、または当技術分野で知られているように、患者から得られたものとして直接使用され得て、または、何らかの方法でサンプルの特性を変更するため、濾過、蒸留、抽出、濃縮、遠心分離、干渉成分の不活性化、試薬の添加などによって前処理され得る。本明細書で使用される「サンプル」および「生物学的サンプル」という用語は、通常、抗体などの目的の分析物を含むことについて試験されている、および／または疑われる、生物学的材料を指す。前記サンプルは、前記対象からのいずれかの組織サンプルであり得る。前記サンプルは、前記対象からのタンパク質を含み得る。
本明細書で使用される「阻害する」および「拮抗する」という用語は、分子、反応、相互作用、遺伝子、ｍＲＮＡ、および／またはタンパク質の発現、安定性、機能または活性を測定可能な量減少させるか、または完全に防ぐことを意味する。阻害剤は、例えば、刺激に結合するか、部分的または完全に遮断する、または、タンパク質、遺伝子、およびｍＲＮＡの、安定性、発現、機能、および活性、例えばアンタゴニスト、を減少、防止、遅延、不活性化、脱感作、またはダウンレギュレートする、化合物である。
組成物の「非経口」投与としては、例えば、皮下（ｓ．ｃ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、または胸骨内注射、または注入技術が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、本発明内で有用な少なくとも１つの化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。前記医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。
化合物を投与する複数の技術が当技術分野に存在し、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼科、肺、および局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、組成物の生物学的活性または特性を無効にせず、比較的毒性がない、担体または希釈剤などの材料を指し、すなわち、前記材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こしたり、それが含まれる組成物の成分のいずれかと有害な方法で相互作用したりすることなく、個人に投与され得る。
「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の化合物を対象内または対象へ輸送することに関与し、意図された機能を実行され得るようにする、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される材料、組成物、または液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料などの担体を含む。典型的には、そのような化合物は、ある器官または体の一部から他の器官または体の一部に運ばれるかまたは輸送される。各塩または担体は、製剤の他の成分と適合性があるという意味で「許容可能」でなければならず、対象に有害であってはならない。薬学的に許容される担体として有益であり得る材料のいくつかの例としては、以下が挙げられる：乳糖、ブドウ糖、ショ糖などの糖；コーンスターチおよびジャガイモでんぷんなどのでんぷん；セルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油などのオイル；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；希釈剤；造粒剤；潤滑剤；バインダー；崩壊剤；湿潤剤；乳化剤；着色剤；離型剤；コーティング剤；甘味料；香料；香料；防腐剤；抗酸化剤；可塑剤；ゲル化剤；増粘剤；硬化剤；設定エージェント；懸濁剤；界面活性剤；保湿剤；担体；スタビライザー；並びに製剤に使用される他の非毒性適合性物質、またはそれらのいずれかの組み合わせ。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」としては、化合物の活性と適合性があり、前記対象に生理学的に受け入れられる、すべてのコーティング、抗菌剤および抗真菌剤、および吸収遅延剤などもまた挙げられる。補足的な活性化合物もまた、前記組成物に組み込まれ得る。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸、有機酸、溶媒和物、水和物、またはそれらのクラスレートなどの、薬学的に許容される非毒性酸から調製された投与化合物の塩を指す。
本明細書で使用される場合、「インビトロ」という用語は、多細胞生物内ではなく、人工環境、例えば、試験管または反応容器、細胞培養などで発生する事象を指す。
本明細書で使用される場合、「インビボ」という用語は、非ヒト動物などの多細胞生物内で発生する事象を指す。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、複数形の参照を含むことに留意されたい。
「挙げられる」、「包含する」、「含む」、または「有する」という用語およびそれらの変形は、特に断りのない限り、その後に記載される項目およびその同等物、並びに追加の対象を包含することを意味する。
「一実施形態では」、「様々な実施形態では」、「いくつかの実施形態では」などの句は、繰り返し使用される。そのような句は、必ずしも同じ実施形態を指すとは限らないが、文脈が他の方法で指示しない限り、それらはそうであり得る。
「および／または」または「／」という用語は、アイテムのいずれか１つ、アイテムのいずれかの組み合わせ、またはこの用語が関連付けられているすべてのアイテムを意味する。
「実質的に」という言葉は、「完全に」を除外するものではない。例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まない場合がある。必要に応じて、「実質的に」という言葉は、本発明の定義から省略されてもよい。
本明細書で使用される場合、「おおよそ」または「約」という用語は、関心のある１つまたは複数の値に適用される場合、記載された参照値と同様の値を指す。いくつかの実施形態では、「おおよそ」または「約」という用語は、特に明記されていない限り、または文脈から明らかでない限り、記載された参照値のいずれかの方向（より大きいまたは小さい）で２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％ 、４％、３％、２％、１％、またはそれ以下、に収まる値の範囲を指す（そのような数が可能な値の１００％を超える場合を除く）。本明細書に別段の記載がない限り、「約」という用語は、前記個々の成分、前記組成物、または前記実施形態の機能性に関して同等である、記載された範囲に近接する値、例えば、重量パーセントを含むことを意図している。
値および範囲が本明細書で提供される場合は常に、これらの値および範囲に含まれるすべての値および範囲は、本発明の範囲内に含まれることを意味することを理解されたい。さらに、これらの範囲内にあるすべての値、並びに、値の範囲の上限または下限もまた、本出願によって企図される。
本明細書で使用される場合、「それぞれ」という用語は、アイテムのコレクションに関して使用される場合、コレクション内の個々のアイテムを識別することを目的とするが、必ずしもコレクション内のすべてのアイテムを参照しているわけではない。明示的な開示または文脈が明らかにそうでないことを示している場合、例外が発生し得る。
本明細書で提供されるありとあらゆる例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をよりよく照らすことを意図しており、別段の請求がない限り、本発明の範囲に制限を課すことはない。明細書のいかなる文言も、本発明の実施に不可欠であるとして請求されていない要素を示すと解釈されるべきではない。
本明細書に記載されているすべての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、いずれかの適切な順序で実行される。提供される方法のいずれかに関して、前記方法のステップは、同時にまたは連続して発生し得る。前記方法のステップが連続して発生する場合、特に明記されていない限り、前記ステップはいずれかの順序で発生し得る。
方法がステップの組み合わせを含む場合、本明細書に別段の記載がない限り、前記ステップのすべての組み合わせまたはサブコンビネーションは、本開示の範囲内に含まれる。
本書に引用されている各刊行物、特許出願、特許、およびその他の参考文献は、本開示と矛盾しない範囲で、参照によりその全体が援用される。本明細書に開示される刊行物は、本発明の出願日の前のそれらの開示のためにのみ提供される。本明細書のいかなるものも、本発明が先行発明のおかげでそのような刊行物に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。さらに、提供される発行日は実際の発行日とは異なる場合があり、個別に確認する必要があり得る。
本明細書に記載されている実施例および実施形態は、例示のみを目的としていること、並びに、その観点からの様々な修正または変更は、当業者に提案され、本出願の思想および範囲並びに添付の特許請求の範囲に含まれるべきであること、が理解される。
Ｆ．実施例
実施例１
この実施例では、以下の後続の例で使用される材料および方法について説明する。
多反応性アッセイ：記載されているように（Ｈoｔｚｅｌ ｅｔ ａｌ． ２０１２， ｍＡｂｓ， ４：６， ７５３－７６０）、バキュロウイルス抽出物への非特異的結合のＥＬＩＳＡ検出を使用して、多反応性アッセイを実施した。簡潔に言うと、簡単に説明すると、１００ｍＭ重炭酸ナトリウムバッファーｐＨ９．６中の１％バキュロウイルス粒子の溶液を、Ｔｅｃａｎ Ｆｒｅｅｄｏｍ Ｅｖｏ液体処理ロボットを使用して３８４ウェルＥＬＩＳＡプレート（Ｎｕｎｃ Ｍａｘｉｓｏｒｐ）のウェルに吸収させ、そのプレートを４℃で一晩インキュベートした。そのプレートをＰＢＳ中の０．５％ＢＳＡで室温で１時間ブロックした。精製したＩｇＧ（ＰＢＳ、０．５％ＢＳＡで１μｇ／ｍＬに希釈）をブロックしたアッセイプレートに加え、室温で３時間インキュベートした。結合したＩｇＧは、ＨＲＰ標識抗ヒトＩｇＧ（Ｈ＆Ｌ）二次抗体（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ）およびＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡ Ｆｅｍｔｏ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して４２５ｎｍでの発光シグナルとして検出された。
中和アッセイ：ＨＩＶ中和効力は、前述のようにルシフェラーゼベースのＴＺＭ－ｂｌアッセイを使用して決定された（Ｍｏｎｔｅｆｉｏｒｉ， Ｄ． Ｃ． １０１９， Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ４８５， ３９５-４０５）。
ヒト以外の霊長類の半減期：マカクの半減期は記載されているように（Ｓｈｉｎｇａｉ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， ２０１４， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． ２１１， ２０６１－７４）決定された。簡潔に言うと、マカクに１０ｍｇ／ｋｇの精製ＩｇＧを投与し、ＥＬＩＳＡおよび／または中和活性により７０日間にわたって血清中に抗体を検出した。半減期は、８～７０日目のデータをフィッティングすることによって決定された。
マウスの薬物動態：設計された試薬は、ヨウ素法を使用して１２５Ｉで放射性標識され、ＳＥＣ（Ｙａｚａｋｉ ＰＪ ｅｔ ａｌ．， ２００８， Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．， ３５（２）， １５１－８）によって精製された。マウスの半減期および組織分布は、前述のように（Ｙａｚａｋｉ ＰＪ ｅｔ ａｌ．， ２０１３， ＰＥＤＳ ２６（３）， １８７－１９３）決定された。簡潔に言うと、ＮＳＧマウスにマウスＩＶＩＧを注射し（４時間前）、次に尾静脈注射により約３μｇの標識Ａｂを注射した（約３～６マイクロキュリー）。血液サンプルを採取して、放射性標識タンパク質をカウントした。これらのデータは、血液クリアランスの時間の関数としてプロットされる。マウスを９６時間で犠牲にし、臓器と死骸の重さを量り、数え、その数を体重に正規化してプロットした。
実施例２
親抗体ＮＩＨ４５－４６Ｇ５４Ｗは、ＮＩＨ４５－４６ ＨＣと、ＮＩＨ４５－４６ＬＣとペアになったＧ５４Ｗ変異を有するＮＩＨ４５－４６ＨＣとで構成される。新規の抗体変異体は、これらの鎖の一方または両方に変異がある。
前記新規の抗体変異体が構築される一本鎖は以下の通りである：
Figure 2022539877000023
前記新規の抗体試薬は、以下のＨＣ／ＬＣペアで構成されている（ＬＳは、Ｆｃ領域で前述の変異、例えば、Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ、を示す）：
ＨＣ１／ＳＡＰ１０
ＨＣ１／ＳＡＰ１０－ＬＳ
ＨＣ１／ＳＡＰ１０Ｔ
ＨＣ１／ＳＡＰ１０Ｔ－ＬＳ
ＨＣ１／ＳＡＰ８
ＨＣ１／ＳＡＰ３
ＨＣ１／ＮＩＨ４５－４６ ＬＣ
ＨＣ１／ｍ２
ＮＩＨ４５－４６ Ｇ５４Ｗ／ＳＡＰ１０
ＮＩＨ４５－４６ Ｇ５４Ｗ／ＳＡＰ３
ＮＩＨ４５－４６ Ｇ５４Ｗ／ＳＡＰ８
ＮＩＨ４５－４６のＧ５４Ｗ変異体（ＮＩＨ４５－４６Ｇ５４ＷおよびＮＩＨ４５－４６ｍ２など）のインビボ半減期は短い（Ｓｈｉｎｇａｉ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， ２０１４， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． ２１１， ２０６１－７４）。短い半減期は、高レベルの多反応性と相関する（Ｈoｔｚｅｌ， Ｉ．， ｅｔ ａｌ．， ２０１２， ｍＡｂｓ ４， ７５３－７６０）。我々の新規の設計された変異体ＨＣ１／ＳＡＰ１０は、減少した多反応性を示し（図２）、効力を保持する（図１、表１および表２）。ＨＣ１／ＳＡＰ１０の中和力は、ＮＩＨ４５－４６Ｇ５４ＷおよびＮＩＨ４５－４６ｍ２と比較してわずかに低下しているが、それでも、Ｎ６および３ＢＮＣ１１７などの他の抗ＨＩＶ ｂＮＡｂと比べて遜色ない（図１）。
非ヒト霊長類（ＮＨＰ）におけるｂＮＡｂ ＮＩＨ４５－４６ ｍ２の半減期は、迅速なクリアランスのために決定され得なかった（Ｓｈｉｎｇａｉ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， ２０１４， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． ２１１， ２０６１－７４）。対照的に、我々の新規の変異体ＨＣ１／ＳＡＰ１０－ＬＳは、マウスの３ＢＮＣ１１７と同様の半減期および組織分布を有し（図３）、ＮＨＰの半減期は８．４日である。
新規の試薬の中和データを表１に示し、表２に要約する。
Figure 2022539877000024
Figure 2022539877000025
Figure 2022539877000026
Figure 2022539877000027
Figure 2022539877000028
Figure 2022539877000029

Claims (29)

  1. 残基の番号付けがＫａｂａｔの番号付けで示される、
    Ｓ５、Ｓ２１、Ｇ５４、Ｇ５５、Ｖ５７、Ｔ６８、Ｔ７０、Ｖ７３、Ｓ７５、Ｆ７９、Ｓ８２、Ｄ８５、Ｖ８９、Ｙ９７、およびＰ１１２からなる群から選択される１つもしくは複数の残基において１つもしくは複数の重鎖置換を含み、配列番号１と少なくとも７５％同一である重鎖アミノ酸配列を有する重鎖；または、
    Ｔ５、Ｓ７、Ｔ１０、Ｓ１２、Ｓ１４、Ｔ１８、Ｉ２０、Ｓ２２、Ｒ２４、Ｑ２７、Ｓ２８、Ｓ３０、Ｒ５９、Ｓ６１、Ｓ６３、Ｗ６５、Ｄ６８、Ｎ７０、Ｓ７２、Ｓ７４、およびＳ７８からなる群から選択される１つもしくは複数の残基において１つもしくは複数の軽鎖置換を含み、配列番号２と少なくとも７５％同一である軽鎖アミノ酸配列を有する軽鎖、
    を含む、単離された抗ＨＩＶ抗体、またはその抗原結合部分。
  2. 配列番号１と少なくとも７５％同一である重鎖ポリペプチド配列を有し、前記重鎖アミノ酸配列が、Ｓ５、Ｓ２１、Ｇ５４、Ｇ５５、Ｖ５７、Ｔ６８、Ｔ７０、Ｖ７３、Ｓ７５、Ｆ７９、Ｓ８２、Ｄ８５、Ｖ８９、Ｙ９７、およびＰ１１２からなる群から選択される１つまたは複数の残基において１つまたは複数の重鎖置換を含む、重鎖；ならびに、
    配列番号２と少なくとも７５％同一である軽鎖アミノ酸配列を有し、前記軽鎖アミノ酸配列が、Ｔ５、Ｓ７、Ｔ１０、Ｓ１２、Ｓ１４、Ｔ１８、Ｉ２０、Ｓ２２、Ｒ２４、Ｑ２７、Ｓ２８、Ｓ３０、Ｒ５９、Ｓ６１、Ｓ６３、Ｗ６５、Ｄ６８、Ｎ７０、Ｓ７２、Ｓ７４、およびＳ７８からなる群から選択される１つまたは複数の残基において１つまたは複数の軽鎖置換を含む、軽鎖、
    を含む、請求項１に記載の単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合部分。
  3. 前記１つまたは複数の重鎖置換が以下を含む、請求項１または２に記載の単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合部分：
    Ｓ５ＤもしくはＳ５Ｅの置換、または残基Ｓ５におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    Ｓ２１ＤもしくはＳ２１Ｅの置換、または残基Ｓ２１におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    Ｇ５４Ｗの置換または残基Ｇ５４におけるＴｒｐの保存的置換；
    Ｇ５５ＤもしくはＧ５５Ｅの置換、または残基Ｇ５５におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    Ｖ５７ＤもしくはＶ５７Ｅの置換、または残基Ｖ５７におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    Ｔ６８ＤもしくはＴ６８Ｅの置換、または残基Ｔ６８におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    Ｔ７０ＤもしくはＴ７０Ｅの置換、または残基Ｔ７０におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    Ｖ７３ＤもしくはＶ７３Ｅの置換、または残基Ｖ７３におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    Ｓ７５ＤもしくはＳ７５Ｅの置換、または残基Ｓ７５におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    Ｆ７９Ｄ、Ｆ７９Ｅ、Ｆ７９ＹもしくはＦ７９Ｈの置換、または残基Ｆ７９におけるＡｓｐ、Ｇｌｕ、ＴｙｒもしくはＨｉｓの保存的置換；
    Ｓ８２ＤもしくはＳ８２Ｅの置換、または残基Ｓ８２におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    Ｄ８５Ｅの置換、または残基Ｄ８５におけるＡｓｐの保存的置換；
    Ｖ８９ＤもしくはＶ８９Ｅの置換、または残基Ｖ８９におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    Ｙ９７ＤもしくはＹ９７Ｅの置換、または残基Ｙ９７におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    Ｐ１１２ＤもしくはＰ１１２Ｅの置換、または残基Ｐ１１２におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    またはそれらの組み合わせ。
  4. 前記１つまたは複数の軽鎖置換が以下を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合部分：
    Ｔ５ＤもしくはＴ５Ｅの置換、または残基Ｔ５におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    Ｓ７ＤもしくはＳ７Ｅの置換、または残基Ｓ７におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    Ｔ１０ＤもしくはＴ１０Ｅの置換、または残基Ｔ１０におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    Ｓ１２ＤもしくはＳ１２Ｅの置換、または残基Ｓ１２におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    Ｓ１４ＤもしくはＳ１４Ｅの置換、または残基Ｓ１４におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    Ｔ１８ＤもしくはＴ１８Ｅの置換、または残基Ｔ１８におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    Ｉ２０ＤもしくはＩ２０Ｅの置換、または残基Ｉ２０におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    Ｓ２２ＤもしくはＳ２２Ｅの置換、または残基Ｓ２２におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    Ｒ２４ＤもしくはＲ２４Ｅの置換、または残基Ｒ２４におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    Ｑ２７ＤもしくはＱ２７Ｅの置換、または残基Ｑ２７におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    Ｓ２８ＹもしくはＳ２８Ｈの置換、または残基Ｓ２８におけるＴｙｒもしくはＨｉｓの保存的置換；
    Ｓ３０ＤもしくはＳ３０Ｅの置換、または残基Ｓ３０におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    Ｒ５９ＤもしくはＲ５９Ｅの置換、または残基Ｒ５９におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    Ｓ６１ＤもしくはＳ６１Ｅの置換、または残基Ｓ６１におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    Ｓ６３ＤもしくはＳ６３Ｅの置換、または残基Ｓ６３におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    Ｗ６５Ｄ、Ｗ６５Ｅ、Ｗ６５ＹもしくはＷ６５Ｈの置換、または残基Ｗ６５におけるＡｓｐ、Ｇｌｕ、ＴｙｒもしくはＨｉｓの保存的置換；
    Ｄ６８Ｅの置換、または残基Ｄ６８におけるＡｓｐの保存的置換；
    Ｎ７０ＤもしくはＮ７０Ｅの置換、または残基Ｎ７０におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    Ｓ７２ＤもしくはＳ７２Ｅの置換、または残基Ｓ７２におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    Ｓ７４ＤもしくはＳ７４Ｅの置換、または残基Ｓ７４におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    Ｓ７８ＤもしくはＳ７８Ｅの置換、または残基Ｓ７８におけるＡｓｐもしくはＧｌｕの保存的置換；
    またはそれらの組み合わせ。
  5. 前記１つまたは複数の重鎖置換が、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓの置換をさらに含む、請求項４に記載の単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合部分。
  6. 前記軽鎖アミノ酸配列が、以下の１つまたは複数の軽鎖置換を含む、請求項５に記載の単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合部分：
    Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｈ、およびＳ３０Ｄ；
    Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｈ、Ｓ３０Ｄ、およびＳ７４Ｔ；
    Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｈ、Ｓ３０Ｄ、Ｓ７４Ｔ、Ｍ４２８Ｌ、およびＮ４３４Ｓ；
    Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｙ、およびＳ３０Ｄ；
    Ｑ２７ＤおよびＳ２８Ｈ；
    Ｓ２８Ｙ；
    Ｔ５Ｄ、Ｔ１０Ｄ、Ｓ１２Ｄ、Ｓ１４Ｄ、Ｉ２０Ｄ、およびＳ２２Ｄ；または、
    Ｓ６１Ｄ、Ｓ６３Ｄ、Ｗ６５Ｄ、Ｎ７０Ｄ、Ｓ７２Ｄ、およびＳ７４Ｄ。
  7. （ｉ）前記重鎖アミノ酸配列が、Ｇ５４ＷおよびＴ６８Ｄを含む１つもしくは複数の重鎖置換を含み；かつ、前記軽鎖アミノ酸配列が、
    （ａ）Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｈ、Ｓ３０Ｄ、およびＳ７４Ｔ；
    （ｂ）Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｈ、Ｓ３０Ｄ、Ｓ７４Ｔ、Ｍ４２８Ｌ、およびＮ４３４Ｓ；
    （ｃ）Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｙ、およびＳ３０Ｄ；
    （ｄ）Ｑ２７ＤおよびＳ２８Ｈ；もしくは、
    （ｅ）Ｓ２８Ｙ、
    の１つもしくは複数の軽鎖置換を含むか、または、
    （ｉｉ）前記重鎖アミノ酸配列が、Ｇ５４Ｗを含む１つもしくは複数の重鎖置換を含み；かつ、前記軽鎖アミノ酸配列が、
    （ｆ）Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｈ、およびＳ３０Ｄ；
    （ｇ）Ｑ２７Ｅ、Ｓ２８Ｙ、およびＳ３０Ｄ；もしくは、
    （ｈ）Ｑ２７ＤおよびＳ２８Ｈ、
    の１つもしくは複数の軽鎖置換を含む、
    請求項１～６のいずれか１項に記載の単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合部分。
  8. 前記重鎖アミノ酸配列が、配列番号３～配列番号３５のアミノ酸配列を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合部分。
  9. 前記軽鎖アミノ酸配列が、配列番号２および配列番号３６～配列番号８０のアミノ酸配列を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合部分。
  10. 前記単離された抗ＨＩＶ抗体が、
    配列番号８１、８４、８７、９０、９３、および９６；配列番号８１、８４、８７、９９、９３、および９６；配列番号８１、８４、８７、１００、９３、および９６；配列番号８１、８４、８７、１０１、９３、および９６；もしくは配列番号８１、８４、８７、１０２、９３、および９６；（Ｋａｂａｔの番号付けで示される）；
    配列番号８２、８５、８８、９１、９４、および９７（ＩＭＧＴの番号付けで示される）；または、
    配列番号８３、８６、８９、９２、９５、および９８（Ｃｈｏｔｈｉａの番号付けで示される）、
    のＣＤＲ配列のセットに示されるそれぞれの配列を含むＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を含む、
    請求項１～９のいずれか１項に記載の単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合部分。
  11. 前記重鎖アミノ酸配列および前記軽鎖アミノ酸配列が、配列番号３および３６；配列番号３および３８；配列番号３および３９；配列番号４および２；配列番号４および３８；配列番号４および３９；配列番号４および４１；並びに配列番号３４および３７からなる群から選択される配列セットに示されるそれぞれのアミノ酸配列を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合部分。
  12. 前記単離された抗ＨＩＶ抗体が、第１の抗原に結合する第１の抗原結合アームおよび第２の抗原に結合する第２の抗原結合アームを含む二重特異性抗体であり、
    前記第１の抗原および第２の抗原が異なり、前記第１の抗原結合アームが請求項２～１１のいずれか１項に記載の重鎖アミノ酸配列および軽鎖アミノ酸配列を含む、
    請求項１～１１のいずれか１項に記載の単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合部分。
  13. 前記第２の抗原が、ＣＤ３、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）；ＣＤ８９、ＣＣＲ５、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、ＣＴＬＡ－４、ｇｐ４１、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、および長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、および長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、および長い細胞質尾部１（ＫＩＲ２ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質尾部３（ＫＩＲ２ＤＬ３）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃｌ（ＫＬＲＣ１）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４）、キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１）、キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１）、天然細胞毒性誘発受容体３（ＮＣＲ３またはＮＫｐ３０）、天然細胞毒性誘発受容体２（ＮＣＲ２またはＮＫ－ｐ４４）、天然細胞毒性誘発受容体１（ＮＣＲ１またはＮＫ－ｐ４６）、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－ｌ）、細胞毒性および制御性Ｔ細胞分子（ＣＲＴＡＭまたはＣＤ３５５）、シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー１（ＳＬＡＭＦ１）、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、リンパ球抗原９（ＬＹ９またはＳＬＡＭＦ３）、ＣＤ２４４（２Ｂ４またはＳＬＡＭＦ４）、ＣＤ８４（ＳＬＡＭＦ５）、ＳＬＡＭファミリーメンバー６（ＳＬＡＭＦ６またはＮＴＢ－Ａ）、ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７またはＣＲＡＣＣ）、ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７）、セマフォリン４Ｄ（ＳＥＭＡ４ＤまたはＣＤ１００）、ＣＤ１６０（ＮＫ１）、およびｇｐ１２０の２番目のエピトープからなる群から選択される、請求項１２に記載の単離された抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合部分。
  14. 請求項１～１３のいずれか１項に記載の抗ＨＩＶ抗体のＣＤＲ、重鎖可変領域、もしくは軽鎖可変領域、またはその抗原結合部分をコードする配列を含む単離された核酸。
  15. 請求項１４に記載の核酸を含むベクター。
  16. 請求項１５に記載のベクターを含む培養細胞。
  17. 請求項１６に記載の培養細胞を取得すること；
    前記ベクターによってコードされるポリペプチドの発現および抗体またはそのフラグメントの組み立てを可能にする条件下で前記培養細胞を培地中で培養すること；並びに、
    前記培養細胞、または前記培養細胞の培地から前記抗体またはフラグメントを精製すること、
    を含む、抗ＨＩＶ抗体またはその断片の製造方法。
  18. （ｉ）請求項１～１３のいずれか１項に記載の少なくとも１つの抗ＨＩＶ抗体もしくはその抗原結合部分、請求項１４に記載の核酸、または請求項１５に記載のベクター；並びに、
    （ｉｉ）薬学的に許容される担体、
    を含む、医薬組成物。
  19. 第２の治療剤をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 前記第２の治療剤が、抗ウイルス剤または１つもしくは複数の追加の抗体を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 前記１つまたは複数の追加の抗体が、第２の抗ＨＩＶ抗体もしくはその抗原結合部分、または第３の抗原に結合する第３の抗体を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 前記第２の抗原が、ＣＤ３、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）；ＣＤ８９、ＣＣＲ５、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、ＣＴＬＡ－４、ｇｐ４１、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、および長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、および長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、および長い細胞質尾部１（ＫＩＲ２ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質尾部３（ＫＩＲ２ＤＬ３）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃｌ（ＫＬＲＣ１）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４）、キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１）、キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１）、天然細胞毒性誘発受容体３（ＮＣＲ３またはＮＫｐ３０）、天然細胞毒性誘発受容体２（ＮＣＲ２またはＮＫ－ｐ４４）、天然細胞毒性誘発受容体１（ＮＣＲ１またはＮＫ－ｐ４６）、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－ｌ）、細胞毒性および制御性Ｔ細胞分子（ＣＲＴＡＭまたはＣＤ３５５）、シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー１（ＳＬＡＭＦ１）、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、リンパ球抗原９（ＬＹ９またはＳＬＡＭＦ３）、ＣＤ２４４（２Ｂ４またはＳＬＡＭＦ４）、ＣＤ８４（ＳＬＡＭＦ５）、ＳＬＡＭファミリーメンバー６（ＳＬＡＭＦ６またはＮＴＢ－Ａ）、ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７またはＣＲＡＣＣ）、ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７）、セマフォリン４Ｄ（ＳＥＭＡ４ＤまたはＣＤ１００）、ＣＤ１６０（ＮＫ１）、およびｇｐ１２０の２番目のエピトープからなる群から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 前記抗ウイルス剤が、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、侵入阻害剤または融合阻害剤、およびインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
  24. 以下を含む、ＨＩＶ感染症またはＨＩＶ関連疾患を予防または治療する方法：
    前記予防または治療を必要としている患者を特定すること、および、
    請求項１～１３のいずれか１項に記載の少なくとも１つの抗ＨＩＶ抗体またはその抗原結合部分の治療有効量を含む第１の治療剤を前記患者に投与すること。
  25. 第２の治療剤を投与することをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記第２の治療剤が、抗ウイルス剤または１つまたは複数の追加の抗体を含む、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記１つまたは複数の追加の抗体が、第２の抗ＨＩＶ抗体もしくはその抗原結合部分、または第３の抗原に結合する第３の抗体を含む、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記第２の抗原が、ＣＤ３、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）；ＣＤ８９、ＣＣＲ５、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、ＣＴＬＡ－４、ｇｐ４１、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、および長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、および長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、および長い細胞質尾部１（ＫＩＲ２ＤＬ１）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメインおよび長い細胞質尾部３（ＫＩＲ２ＤＬ３）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃｌ（ＫＬＲＣ１）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３）、キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４）、キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１）、キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１）、天然細胞毒性誘発受容体３（ＮＣＲ３またはＮＫｐ３０）、天然細胞毒性誘発受容体２（ＮＣＲ２またはＮＫ－ｐ４４）、天然細胞毒性誘発受容体１（ＮＣＲ１またはＮＫ－ｐ４６）、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－ｌ）、細胞毒性および制御性Ｔ細胞分子（ＣＲＴＡＭまたはＣＤ３５５）、シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー１（ＳＬＡＭＦ１）、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、リンパ球抗原９（ＬＹ９またはＳＬＡＭＦ３）、ＣＤ２４４（２Ｂ４またはＳＬＡＭＦ４）、ＣＤ８４（ＳＬＡＭＦ５）、ＳＬＡＭファミリーメンバー６（ＳＬＡＭＦ６またはＮＴＢ－Ａ）、ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７またはＣＲＡＣＣ）、ＣＤ２７（ＴＮＦＲＳＦ７）、セマフォリン４Ｄ（ＳＥＭＡ４ＤまたはＣＤ１００）、ＣＤ１６０（ＮＫ１）、およびｇｐ１２０の２番目のエピトープからなる群から選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. 請求項１～１３のいずれか１項に記載の少なくとも１つの単離された抗ＨＩＶ抗体、またはその抗原結合部分の、薬学的に有効な量の薬学的に許容される用量単位を含む、キット。
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