KR20210105887A - 치환된 피라졸로피리미딘 및 치환된 푸린 및 유비퀴틴-특이적-가공 프로테아제 1 (usp1) 억제제로서의 그의 용도 - Google Patents

치환된 피라졸로피리미딘 및 치환된 푸린 및 유비퀴틴-특이적-가공 프로테아제 1 (usp1) 억제제로서의 그의 용도 Download PDF

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앤드류 알리스테어 와일리
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케이에스큐 세러퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

본발명은 식 I를 갖는 화합물: I
Figure pct00890

및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 제공하고, 여기서 X1, X2, X11, X12, R1, R3, R5, R5', R6, 및 R7은 본명세서에서 규정된 바와 같이 정의된다. 본발명은 또한 USP1 단백질을 억제하기 위한 및/또는 USP1 단백질 및 USP1 활성의 억제에 반응성인 장애를 치료하기 위한 식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본발명의 화합물은 특히 암을 치료하기 위해 유용하다.

Description

치환된 피라졸로피리미딘 및 치환된 푸린 및 유비퀴틴-특이적-가공 프로테아제 1 (USP1) 억제제로서의 그의 용도
발명의 배경
발명의 분야
본발명은 유비퀴틴-특이적-가공 프로테아제 1 (USP1) 억제제로서의 치환된 피라졸로피리미딘 및 치환된 푸린, 및 USP1 억제가 장점을 제공하는 병태 및 질환을 치료하는 치료적 방법을 제공한다. 특히, 본발명은 USP1 억제제를 투여하는 것에 의해 암을 치료하는 방법을 제공한다.
배경
유비퀴틴은 표적 단백질에 전사 후 부착되는 작은 (76 개 아미노산) 단백질이다. 유비퀴틴화의 결과는 표적 단백질에 접합된 유비퀴틴 분자의 수와 연결 토폴로지에 의해 결정된다. 예를 들어, 라이신 48-연결된 폴리-유비퀴틴 사슬을 나타내는 단백질은 일반적으로 분해를 위해 프로테아좀을 표적으로 삼는 반면, 다른 라이신을 통해 연결된 모노-유비퀴틴화 또는 폴리-유비퀴틴 사슬은 세포주기 조절, DNA 손상 복구, 전사 및 세포 내 이입과 같은 비 단백질 분해 기능을 조절한다. 유비퀴틴화는 가역적인 과정이며, 데유비퀴티나제라고 불리는 효소는 표적 단백질에서 유비퀴틴을 제거한다.
USP1은 DNA 손상 복구에서 역할을 하는 데유비퀴티나제이다. USP1은 UAF1 (USP1 관련 인자 1)과 상호 작용하여 데유비퀴티나제 활성에 필요한 복합체를 형성한다. USP1/UAF1 복합체는 전병 합성 (TLS) 및 판코니 빈혈 (FA) 경로에서 각각 중요한 기능을 하는 단백질인 모노-유비퀴틴화된 PCNA (증식 세포 핵 항원) 및 모노-유비퀴틴화된 FANCD2 (판코니 빈혈 그룹 보완 그룹 D2)를 탈유비퀴틴화한다. USP1/UAF1 복합체는 또한 판코니 빈혈 보완 그룹 I (FANCI)를 탈유비퀴틴화한다. 이 두 경로는 시스플라틴 및 미토마이신 C (MMC)와 같은 DNA 가교제에 의해 유도된 DNA 손상을 복구하기 위해 필수적이다.
데유비퀴티나제를 표적으로 하는 안전하고 효과적인 치료법은 알려지지 않았거나 아직 시판되지 않았거나 아직 임상적으로 개발되지 않았다.
발명의 간단 요약
한 양상에서, 본발명은 식 I를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, (또한 여기서 본발명의 화합물로 지칭됨)에 관한 것이고:
Figure pct00001
I;
여기서:
각각의 X1 및 X2는 N 및 CR2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R1 및 R2는 수소, 할로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 및 임의로 치환된 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
R3는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피리다지닐, 또는 임의로 치환된 피라졸릴이고;
각각의 X11 및 X12는 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고;
R5'는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬, 임의로 치환된 (C2-C6) 알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6) 알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, (C1-C6) 하이드록시알킬, 시아노, 할로, 설폰아미도, -C(=O)R23, -C(=O)OR24, -NR32aR32b, -NR31aC(=O)R25, -NR31aC(=O)NR31aR31b, -C(=O)NR31a R31b, -S(O)2R27, -NR31aSO2R27, 임의로 치환된 (C6-C14) 아릴, 임의로 치환된 (C6-C14) 아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 (C3-C8) 시클로알킬, 임의로 치환된 ((C3-C8) 시클로알킬)-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 헤테로시클로-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-(C6-C14) 아릴, 임의로 치환된 -O-(C6-C14) 아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-헤테로아릴, 임의로 치환된 -O-헤테로아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-(C3-C8) 시클로알킬, 임의로 치환된 -O-((C3-C8) 시클로알킬)-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-헤테로시클로, 및 임의로 치환된 -O-헤테로시클로-(C1-C2) 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬, 임의로 치환된 (C2-C6) 알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6) 알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, (C1-C6) 하이드록시알킬, 시아노, 할로, 설폰아미도, -C(=O)R23, -C(=O)OR24, -NR32aR32b, -NR31aC(=O)R25, -NR31aC(=O)NR31aR31b, -C(=O)NR31a R31b, -S(O)2R27, -NR31aSO2R27, 임의로 치환된 (C6-C14) 아릴, 임의로 치환된 (C6-C14) 아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 (C3-C8) 시클로알킬, 임의로 치환된 ((C3-C8) 시클로알킬)-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 헤테로시클로-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-(C6-C14) 아릴, 임의로 치환된 -O-(C6-C14) 아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-헤테로아릴, 임의로 치환된 -O-헤테로아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-(C3-C8) 시클로알킬, 임의로 치환된 -O-((C3-C8) 시클로알킬)-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-헤테로시클로, 및 임의로 치환된 -O-헤테로시클로-(C1-C2) 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는
인접한 원자 상의 R5 중 하나 및 R5' 중 하나는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 (C6-C14) 아릴 링을 형성하고; 또는 인접한 원자 상의 R5 중 하나 및 R5' 중 하나는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 헤테로아릴 링을 형성하고; 또는 인접한 원자 상의 R5 중 하나 및 R5' 중 하나는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 (C3-C8) 시클로알킬 링을 형성하고; 또는 인접한 원자 상의 R5 중 하나 및 R5' 중 하나는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 링을 형성하고; 또는 자신들이 부착된 동일 원자 상의 인접한 원자 상의 R5 중 하나 및 R5' 중 하나는 함께 결합하여 임의로 치환된 스피로시클로알킬 링을 형성하고; 또는 자신들이 부착된 동일 원자 상의 인접한 원자 상의 R5 중 하나 및 R5' 중 하나는 함께 결합하여 임의로 치환된 스피로헤테로시클로알킬 링을 형성하고;
각각의 R6 및 R7는 수소, 할로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 및 임의로 치환된 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
R23는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 하이드록시알킬, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시클로알킬아미노)알킬, (시클로알킬)알킬, 아르알킬, (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)(하이드록시)알킬, (아르알킬아미노)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R31a 및 R31b는 각각 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 하이드록시알킬, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, (헤테로시클로)알킬, 아르알킬, 및 (헤테로아릴)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 R24, R25, R27, R32a, 및 R32b는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 하이드록시알킬, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시클로알킬아미노)알킬, (시클로알킬)알킬, 아르알킬, (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)(하이드록시)알킬, (아르알킬아미노)알킬, 알콕시알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에, 본발명의 화합물은, 예를 들어, 여기서 개시된 바와 같은 ADME 용해도 분석에 의해 측정된 향상된 용해도를 나타낸다.
일부 구체예에, 본발명의 화합물은, 예를 들어, 여기서 개시된 바와 같은 간 마이크로솜 대사적 안정성 분석에 의해 측정된 향상된 간세포 대사적 안정성을 나타낸다.
다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 향상된 작용 지속시간 및 생체내 경구 노출을 나타낸다.
일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R5'는 수소, 할로, 및 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 X11 및 X12 중 적어도 하나는 N이다. 일부 구체예에서, X11는 N이다. 일부 구체예에서, X12는 N이다.
또다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 X11 및 X12 중 적어도 하나는 CH이다. 일부 구체예에서, X11는 CH이다. 일부 구체예에서, X12는 CH이다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 각각의 X11 및 X12는 N이다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 각각의 X11 및 X12는 CH이다.
일부 구체예에서, X11 및 X12 중 하나는 N이고 X11 및 X12 중 다른 하나는 CH이다. 한 구체예에서 X11는 N이고 X12는 CH이다. 또다른 구체예에서, X11는 CH이고 X12는 N이다.
일부 구체예에서,
Figure pct00002
는
Figure pct00003
이다.
일부 구체예에서,
Figure pct00004
는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00005
,
Figure pct00006
, 및.
Figure pct00007
일부 구체예에서, R3 상의 임의의 치환체는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬 아르알킬옥시, 알킬티오, 카르복사미도, 설폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 하이드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카르복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로시클로)알킬, (시클로알킬아미노)알킬, (C1-4 할로알콕시)알킬, 및 (헤테로아릴)알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는
R3 상의 임의의 치환체 중 두 개는 자신들이 부착된 탄소 또는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 기를 형성한다.
일부 구체예에서, R3는 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 페닐은 2-위치에서 임의로 치환되고, 6-위치에서 임의로 치환되고, 2- 및 6-위치에서 임의로 2치환되고, 또는 2- 및 3-위치에서 임의로 2치환된다.
일부 구체예에서, R3는 임의로 치환된 피리드-3-일 또는 임의로 치환된 피리드-4-일이고, 여기서 피리드-3-일은 2-위치에서 임의로 치환되고, 4-위치에서 임의로 치환되고, 또는 2- 및 4-위치에서 임의로 2치환되고; 그리고 여기서 피리드-4-일은 3-위치에서 임의로 치환되고, 5-위치에서 임의로 치환되고, 또는 3- 및 5-위치에서 임의로 2치환된다.
일부 구체예에서, R3는 임의로 치환된 피리미딘-5-일이고, 여기서 피리미딘-5-일은 4-위치에서 임의로 치환되고, 6-위치에서 임의로 치환되고, 4- 및 6-위치에서 임의로 2치환되고, 또는 2-, 4-, 및 6-위치에서 임의로 3치환된다.
일부 구체예에서, R3는 임의로 치환된 피라졸-5-일이고, 여기서 피라졸-5-일은 1-위치에서 임의로 치환되고, 4-위치에서 임의로 치환되고, 또는 1- 및 4-위치에서 임의로 2치환된다.
일부 구체예에서, R3는 치환되고 치환체는 메톡시, 듀테로메톡시, 에톡시, 이소프로프옥시, t-부톡시, 디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2-메톡시에톡시, 시클로프로프옥시, 시클로부톡시, (테트라하이드로푸란-3-일)옥시, 벤질옥시, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-플루오로이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 메틸시클로프로필, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 메틸아미노, 디메틸아미노, 시아노, 할로, 메틸티오, 메틸설포닐, 및 에틸설포닐로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, R3는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
, 및
Figure pct00059
.
일부 구체예에서, R5 상의 임의의 치환체는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 알콕시, 하이드록시, 카복시, 카복시알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아르알킬아미노, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 알콕시알킬, (알콕시알킬)아미노, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시클로알킬아미노)알킬, (카르복사미도)알킬, 머캅토알킬, (시아노)알킬, (시클로알킬)알킬, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)(하이드록시)알킬, (아르알킬아미노)알킬, (C1-4 할로알콕시)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 카르복사미도, 설포닐, 설폰아미도, 설파미도, 알킬설포닐, 알킬설폰아미도, 알킬설파미도, 아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -C(=O)R23, -C(=O)OR24, -C(=O)NR31a R31b, -NR31aC(=O)R25, -NR31aC(=O)OR26, -NR31aC(=O)NR31aR31b, -NR31aSO2R27, -OC(=O)R28, -OC(=O)OR29, -OC(=O)NR31a R31b, -OSO2R30, 및 -NR32aR32b로부터 독립적으로 선택되고; 또는
R5 상의 임의의 치환체 중 두 개는 자신들이 부착된 탄소 또는 질소 원자와 함께 결합하여 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 또는 헤테로아릴 기를 형성하고; 및
각각의 R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R32a, 및 R32b는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 하이드록시알킬, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시클로알킬아미노)알킬, (시클로알킬)알킬, 아르알킬, (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)(하이드록시)알킬, (아르알킬아미노)알킬, 알콕시알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R5는 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬, 임의로 치환된 (C2-C6) 알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6) 알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, (C1-C6) 하이드록시알킬, 시아노, 할로, 설폰아미도, -C(=O)R23, -C(=O)OR24, -NR32aR32b, -NR31aC(=O)R25, -NR31aC(=O)NR31aR31b, -C(=O)NR31a R31b, -S(O)2R27, 및 -NR31aSO2R27, 임의로 치환된 -O-(C6-C14) 아릴, 임의로 치환된 -O-(C6-C14) 아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-헤테로아릴, 임의로 치환된 -O-헤테로아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-(C3-C8) 시클로알킬, 임의로 치환된 -O-((C3-C8) 시클로알킬)-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-헤테로시클로, 임의로 치환된 -O-헤테로시클로-(C1-C2) 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R5는 임의로 치환된 (C6-C14) 아릴, 임의로 치환된 (C6-C14) 아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 (C3-C8) 시클로알킬, 임의로 치환된 ((C3-C8) 시클로알킬)-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 헤테로시클로-(C1-C2) 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R5는 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 트리아졸릴, 또는 임의로 치환된 테트라졸릴이다.
일부 구체예에서, R5는 임의로 치환된 이미다졸릴이다.
일부 구체예에서, R5는 임의로 치환된 피라졸릴이다.
일부 구체예에서, R5는 임의로 치환된 트리아졸릴이다.
일부 구체예에서, R5는 임의로 치환된 헤테로아릴, 가령 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 트리아졸릴, 여기서 치환체는 로부터 독립적으로 선택되고 할로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 메톡시, 에톡시, 트리아졸릴, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸설포닐, 옥세탄-3-일, 및 메틸아제티디닐이다.
일부 구체예에서, R5는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
, 및
Figure pct00086
.
일부 구체예에서, 상기 화합물은 식 II을 가지고:
Figure pct00087
II;
여기서 X3는 N 및 CR10로부터 선택되고; X4는 N 및 CR11로부터 선택되고; X5는 N 및 CR12로부터 선택되고; 그리고
각각의 R8, R9, R10, R11, 및 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬 아르알킬옥시, 알킬티오, 카르복사미도, 설폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 하이드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카르복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로시클로)알킬, (시클로알킬아미노)알킬, (C1-4 할로알콕시)알킬, 또는 (헤테로아릴)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 III, 식 IV, 식 V, 식 VI, 또는 식 VIa을 가지고:
Figure pct00088
III;
Figure pct00089
IV;
Figure pct00090
V;
Figure pct00091
VI;
Figure pct00092
VIa;
여기서 각각의 X1, X2, R1, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R11는 위에서 식 II에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, R5는 다음이고:
Figure pct00093
;
여기서 X6는 NR13 및 CR18로부터 선택되고; X7는 NR14 및 CR19로부터 선택되고; X8는 NR15 및 CR20로부터 선택되고; X9는 NR16 및 CR21로부터 선택되고; X10는 NR17 및 CR22로부터 선택되고; 그리고
각각의 R13, R14, R15, R16, 및 R17는 부재하거나, 또는 수소, 할로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 메톡시, 트리아졸릴, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸설포닐, 및 메틸아제티디닐로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 R18, R19, R20, R21, 및 R22는 수소, 할로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 메톡시, 트리아졸릴, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸설포닐, 및 메틸아제티디닐로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 VII, 식 VIII, 식 IX, 식 X, 식 XI, 또는 식 XII을 가지고:
Figure pct00094
VII;
Figure pct00095
VIII;
Figure pct00096
IX;
Figure pct00097
X;
Figure pct00098
XI;
Figure pct00099
XII;
여기서 각각의 X1, X2, R1, R3, R6, R7, R15, R16, R17, R20, R21, 및 R22는 위에서 식 II에 대해 정의된 바와 같다.
또다른 양상에서, 본발명은 식 XIII를 갖는 본발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이고:
Figure pct00100
XIII;
여기서:
각각의 X1a 및 X2a는 N, 및 CR2a로부터 독립적으로 선택되고;
R2a는 수소, 할로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬설포닐, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 남은 치환체는 여기서 개시된 바와 같이 정의된다.
일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 상세한 설명에서 나열된 특이적 화합물 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 USP1 단백질을 억제한다.
일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 Ub-Rho 탈유비퀴틴화 분석에서 약 1 μM 미만의 IC50 값을 갖는 USP1 단백질을 억제한다.
일부 구체예에서, Ub-Rho 탈유비퀴틴화 분석은 실시예 26에서 개시된 분석이다.
한 양상에서, 본발명은 환자에게 치료적 유효량의 본발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 양상에서, 본발명은 본발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 본발명은 암의 치료에서의 사용을 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 본발명은 암의 치료에서의 사용을 위한 본발명의 화합물에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 본발명은 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
한 양상에서, 본발명은 본발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 약제학적 조성물을 암에 걸린 환자에게 투여하기 위한 지침서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
한 양상에서, 본발명은 환자에게 본발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 암은 혈액 암, 림프암, 및 DNA 손상 복구 경로 결핍 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 암은 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함한다. 일부 구체예에서, p53 암호화 유전자에서의 돌연변이는 생식세포 돌연변이이다. 일부 구체예에서, p53 암호화 유전자에서의 돌연변이는 체세포 돌연변이다. 일부 구체예에서, 암은 p53 암호화 유전자에서의 기능 상실 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함한다.
일부 구체예에서, 암은 폐암, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 대장 암, 방광 암, 골육종, 난소암, 및 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 암은 비-소세포 폐암 (NSCLC)이다.
일부 구체예에서, 암은 대장 암이다.
일부 구체예에서, 암은 방광 암이다.
일부 구체예에서, 암은 난소암 또는 유방암이다.
일부 구체예에서, 암은 난소암이다.
일부 구체예에서, 암은 유방암이다.
일부 구체예에서, 암은 삼중 음성 유방암이다.
일부 구체예에서, 암은 상승된 수준의 RAD18을 갖는 암 세포를 포함한다.
일부 구체예에서, RAD18의 상승된 수준은 상승된 RAD18 단백질 수준이다.
일부 구체예에서, RAD18의 상승된 수준은 상승된 RAD18 mRNA 수준이다.
일부 구체예에서, 상승된 수준의 RAD18는 투여 전에 검출되었다.
또다른 양상에서, 본발명은 대상체로부터 얻어진 암 샘플에서의 RAD18 수준의 검출을 추가로 포함하는 방법에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 암은 골육종 및 연골 육종을 포함하는 골암; 신경아 교종, 교 모세포종, 성상 세포종, 수 모세포종 및 수막종을 포함한 뇌암; 횡문근 및 육종을 포함한 연조직 암; 신장 암; 방광암; 흑색 종을 포함한 피부암; 및 비소세포 폐암을 포함한 폐암; 결장암, 자궁암; 신경계 암; 두 경부암; 췌장암; 및 자궁 경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 암은 DNA 손상 복구 경로 결핍 암이다.
일부 구체예에서, 암은 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함한다. 일부 구체예에서, p53 암호화 유전자에서의 돌연변이는 생식세포 돌연변이이다. 일부 구체예에서, p53 암호화 유전자에서의 돌연변이는 체세포 돌연변이다. 일부 구체예에서, 암은 p53 암호화 유전자에서의 기능 상실 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함한다.
일부 구체예에서, 암은 BRCA1 돌연변이 암이다. 일부 구체예에서, BRCA1 돌연변이는 생식세포 돌연변이이다. 일부 구체예에서, BRCA1 돌연변이는 체세포 돌연변이다. 일부 구체예에서, BRCA1 돌연변이는 BRCA1 결함을 유도한다.
일부 구체예에서, 암은 BRCA2 돌연변이 암이다. 일부 구체예에서, BRCA2 돌연변이는 생식세포 돌연변이이다. 일부 구체예에서, BRCA2 돌연변이는 체세포 돌연변이다. 일부 구체예에서, BRCA2 돌연변이는 BRCA2 결함을 유도한다.
일부 구체예에서, 암은 BRCA1 돌연변이 암 및 BRCA2 돌연변이 암이다.
일부 구체예에서, 암은 BRCA1 결핍 암이다.
일부 구체예에서, 암은 BRCA2 결핍 암이다.
일부 구체예에서, 암은 BRCA1 결핍 암 및 BRCA2 결핍 암이다.
일부 구체예에서, 암은 Poly (ADP-리보스) 폴리머라제 ("PARP") 억제제 불응성 또는 내성 암이다. 일부 구체예에서, 암은 PARP 억제제 내성 또는 불응성 BRCA1, BRCA2, 또는 BRCA1 및 BRCA2 돌연변이 암이다. 일부 구체예에서, 암은 PARP 억제제 내성 또는 불응성 BRCA1, BRCA2, 또는 BRCA1 및 BRCA2-결핍 암이다.
일부 구체예에서, 암은 모세혈관확장성운동실조 돌연변이화된 (ATM) 단백질 키나제를 암호화하는 유전자에서 돌연변이를 가진다. 일부 구체예에서 ATM 돌연변이는 생식세포 돌연변이이다. 일부 구체예에서 ATM 돌연변이는 체세포 돌연변이다. 일부 구체예에서 암은 ATM-결핍 암이다.
일부 구체예에서 암은 p53, BRCA1, BRCA2, 및 ATM 중 적어도 두 개를 암호화하는 유전자에서 돌연변이를 가진다.
또다른 양상에서, 본발명은 본발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을, USP1 단백질 매개된 장애를 치료하기 위해 효과적인 양으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, USP1 단백질 매개된 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 구체예에서, USP1 단백질은 SEQ ID NO:1의 아미노산 서열을 포함한다.
또다른 양상에서, 본발명은 USP1 단백질을 본발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, USP1 단백질을 억제하는 방법에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 접촉시키는 것은 시험관내에서 발생한다.
일부 구체예에서, 접촉시키는 것은 생체내에서 발생한다.
또다른 양상에서, 본발명은 대상체에게 USP1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 여기서 암은 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함한다.
일부 구체예에서, p53 암호화 유전자에서의 돌연변이는 투여 전에 검출된다.
일부 구체예에서, 방법은 환자로부터 얻어진 암 샘플에서의 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이 검출을 추가로 포함한다.
또다른 양상에서, 본발명은 암이 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함하는지 여부를 검출하는 것을 포함하는, USP1 억제제를 사용한 치료를 위해 암에 걸린 환자를 선택하는 방법에 관한 것이고, 여기서 암이 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함하면, 환자는 USP1 억제제를 사용한 치료를 위해 선택된다.
또다른 양상에서, 본발명은 환자에서의 암의 치료에서의 사용을 위한 USP1 억제제에 관한 것이고, 여기서 암은 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함한다.
일부 구체예에서, 환자는 환자로부터 얻어진 암 샘플에서의 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 검출함에 의해 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성인 것으로 확인되고, 여기서 암 샘플 내 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포는 환자가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인한다.
또다른 양상에서, 본발명은 대상체로부터 얻어진 암 샘플에서의 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포에 의한, USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성인 것으로 확인된 대상체에서의 암의 치료에서의 사용을 위한 USP1 억제제에 관한 것이고, 여기서 암 샘플 내 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포는 환자가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인한다.
일부 구체예에서, p53 암호화 유전자에서의 돌연변이가 대상체로부터 얻어진 암 샘플에서 검출되지 않은 경우 USP1 억제제가 대상체에게 투여되지 않는다.
또다른 양상에서, 본발명은 대상체로부터 얻어진 암 샘플에서의 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이 검출을 포함하는, 암에 걸린 대상체가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인하기 위한 시험관내 방법에 관한 것이고, 여기서 암 샘플 내 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이는 환자가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 나타낸다.
또다른 양상에서, 본발명은 암에 걸린 대상체가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인하기 위한, p53 암호화 유전자에서의 돌연변이를 특이적으로 검출가능한 적어도 하나의 물질의 시험관내 용도에 관한 것이다.
일부 구체예에서, p53 암호화 유전자에서의 돌연변이는 기능 상실 돌연변이이다.
또다른 양상에서, 본발명은 대상체에게 USP1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 여기서 암은 BRCA1 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함한다.
일부 구체예에서, BRCA1 암호화 유전자에서의 돌연변이는 투여 전에 검출된다.
일부 구체예에서, 방법은 환자로부터 얻어진 샘플 (예를 들어, 암 샘플 또는 혈액 샘플)에서의 BRCA1 암호화 유전자에서의 돌연변이 검출을 추가로 포함한다.
또다른 양상에서, 본발명은 암이 BRCA1 암호화 유전자에서 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함하는지 여부를 검출하는 것을 포함하는, USP1 억제제를 사용한 치료를 위해 암에 걸린 환자를 선택하는 방법에 관한 것이고, 여기서 암이 BRCA1 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함하면, 환자는 USP1 억제제를 사용한 치료를 위해 선택된다.
또다른 양상에서, 본발명은 환자에서의 암의 치료에서의 사용을 위한 USP1 억제제에 관한 것이고, 여기서 암은 BRCA1 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함한다.
일부 구체예에서, 환자는 환자로부터 얻어진 암 샘플에서의 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 검출함에 의해 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성인 것으로 확인되고, 여기서 암 샘플 내 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포는 환자가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인한다.
또다른 양상에서, 본발명은 대상체로부터 얻어진 샘플 (예를 들어, 암 샘플 또는 혈액 샘플)에서의 BRCA1 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포에 의한, USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성인 것으로 확인된 대상체에서의 암의 치료에서의 사용을 위한 USP1 억제제에 관한 것이고, 여기서 샘플 내 BRCA1 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포는 환자가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인한다.
일부 구체예에서, BRCA1 암호화 유전자에서의 돌연변이가 대상체로부터 얻어진 샘플 (예를 들어, 암 샘플 또는 혈액 샘플)에서 검출되지 않은 경우 USP1 억제제가 대상체에게 투여되지 않는다.
또다른 양상에서, 본발명은 대상체로부터 얻어진 샘플 (예를 들어, 암 샘플 또는 혈액 샘플)에서의 BRCA1 암호화 유전자에서의 돌연변이 검출을 포함하는, 암에 걸린 대상체가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인하기 위한 시험관내 방법에 관한 것이고, 여기서 샘플 내 BRCA1 암호화 유전자에서의 돌연변이는 환자가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 나타낸다.
또다른 양상에서, 본발명은 암에 걸린 대상체가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인하기 위한, 특이적으로 BRCA1 암호화 유전자에서의 돌연변이를 검출가능한 적어도 하나의 물질의 시험관내 용도에 관한 것이다.
일부 구체예에서, BRCA1 암호화 유전자에서의 돌연변이는 기능 상실 돌연변이이다.
또다른 양상에서, 본발명은 대상체에게 USP1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 여기서 암은 BRCA2 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함한다.
일부 구체예에서, BRCA2 암호화 유전자에서의 돌연변이는 투여 전에 검출된다.
일부 구체예에서, 방법은 환자로부터 얻어진 샘플 (예를 들어, 암 샘플 또는 혈액 샘플)에서의 BRCA2 암호화 유전자에서의 돌연변이 검출을 추가로 포함한다.
또다른 양상에서, 본발명은 암이 BRCA2 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함하는지 여부를 검출하는 것을 포함하는, USP1 억제제를 사용한 치료를 위해 암에 걸린 환자를 선택하는 방법에 관한 것이고, 여기서 암이 BRCA2 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함하면, 환자는 USP1 억제제를 사용한 치료를 위해 선택된다.
또다른 양상에서, 본발명은 환자에서의 암의 치료에서의 사용을 위한 USP1 억제제에 관한 것이고, 여기서 암은 BRCA2 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함한다.
일부 구체예에서, 환자는 환자로부터 얻어진 암 샘플에서의 BRCA2 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 검출함에 의해 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성인 것으로 확인되고, 여기서 암 샘플 내 BRCA2 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포는 환자가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인한다.
또다른 양상에서, 본발명은 대상체로부터 얻어진 샘플 (예를 들어, 암 샘플 또는 혈액 샘플)에서의 BRCA2 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포에 의한, USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성인 것으로 확인된 대상체에서의 암의 치료에서의 사용을 위한 USP1 억제제에 관한 것이고, 여기서 샘플 내 BRCA2 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포는 환자가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인한다.
일부 구체예에서, BRCA2 암호화 유전자에서의 돌연변이가 대상체로부터 얻어진 샘플 (예를 들어, 암 샘플 또는 혈액 샘플)에서 검출되지 않은 경우 USP1 억제제가 대상체에게 투여되지 않는다.
또다른 양상에서, 본발명은 대상체로부터 얻어진 샘플 (예를 들어, 암 샘플 또는 혈액 샘플)에서의 BRCA2 암호화 유전자에서의 돌연변이 검출을 포함하는, 암에 걸린 대상체가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인하기 위한 시험관내 방법에 관한 것이고, 여기서 샘플 내 BRCA2 암호화 유전자에서의 돌연변이는 환자가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 나타낸다.
또다른 양상에서, 본발명은 암에 걸린 대상체가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인하기 위한, BRCA2 암호화 유전자에서의 돌연변이를 특이적으로 검출가능한 적어도 하나의 물질의 시험관내 용도에 관한 것이다.
일부 구체예에서, BRCA2 암호화 유전자에서의 돌연변이는 기능 상실 돌연변이이다.
또다른 양상에서, 본발명은 대상체에게 USP1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 여기서 암은 ATM 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함한다.
일부 구체예에서, ATM 암호화 유전자에서의 돌연변이는 투여 전에 검출된다.
일부 구체예에서, 방법은 환자로부터 얻어진 샘플에서의 ATM 암호화 유전자에서의 돌연변이 검출을 추가로 포함한다.
또다른 양상에서, 본발명은 암이 ATM 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함하는지 여부를 검출하는 것을 포함하는, USP1 억제제를 사용한 치료를 위해 암에 걸린 환자를 선택하는 방법에 관한 것이고, 여기서 암이 ATM 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함하면, 환자는 USP1 억제제를 사용한 치료를 위해 선택된다.
또다른 양상에서, 본발명은 환자에서의 암의 치료에서의 사용을 위한 USP1 억제제에 관한 것이고, 여기서 암은 ATM 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함한다.
일부 구체예에서, 환자는 환자로부터 얻어진 암 샘플에서의 ATM 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 검출함에 의해 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성인 것으로 확인되고, 여기서 암 샘플 내 ATM 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포는 환자가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인한다.
또다른 양상에서, 본발명은 대상체로부터 얻어진 암 샘플에서의 ATM 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포에 의한, USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성인 것으로 확인된 대상체에서의 암의 치료에서의 사용을 위한 USP1 억제제에 관한 것이고, 여기서 암 샘플 내 ATM 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포는 환자가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인한다.
일부 구체예에서, ATM 암호화 유전자에서의 돌연변이가 대상체로부터 얻어진 암 샘플에서 검출되지 않은 경우 USP1 억제제가 대상체에게 투여되지 않는다.
또다른 양상에서, 본발명은 대상체로부터 얻어진 암 샘플에서의 ATM 암호화 유전자에서의 돌연변이 검출을 포함하는, 암에 걸린 대상체가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인하기 위한 시험관내 방법에 관한 것이고, 여기서 암 샘플 내 ATM 암호화 유전자에서의 돌연변이는 환자가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 나타낸다.
또다른 양상에서, 본발명은 암에 걸린 대상체가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인하기 위한, 특이적으로 ATM 암호화 유전자에서의 돌연변이를 검출가능한 적어도 하나의 물질의 시험관내 용도에 관한 것이다.
일부 구체예에서, ATM 암호화 유전자에서의 돌연변이는 기능 상실 돌연변이이다.
일부 구체예에서, USP1 억제제는 본발명의 화합물이다.
한 양상에서 (A1), 본발명은 대상체에게 USP1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고 여기서 암은 상승된 수준의 RAD18을 갖는 암 세포를 포함한다.
한 양상에서 (A2), 본발명은 대상체에게 USP1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 삼중 음성 유방암을 치료하는 방법을 제공한다. A1 (A3)의 한 양상에서, 암은 상승된 수준의 RAD18을 갖는 암 세포를 포함한다.
A1 또는 A3의 한 양상에서 (A4), 상승된 수준의 RAD18는 투여 전에 검출되었다. A4의 한 양상에서 (A5), 방법은 대상체로부터 얻어진 암 샘플에서의 RAD18 수준의 검출을 추가로 포함한다.
한 양상에서 (A5), 본발명은 상승된 수준의 RAD18을 갖는 세포를 포함하는지 여부를 검출하는 것 암은을 포함하는 USP1 억제제를 사용한 치료를 위해 암에 걸린 대상체를 선택하는 방법을 제공하고, 여기서 암이 상승된 수준의 RAD18을 갖는 세포를 포함하면, 대상체는 USP1 억제제를 사용한 치료를 위해 선택된다.
한 양상에서 (A6), 본발명은 대상체에서 암의 치료에서의 사용을 위한 USP1 억제제를 제공하고, 여기서 암은 상승된 수준의 RAD18을 갖는 암 세포를 포함한다.
한 양상에서 (A7), 본발명은 대상체에서 삼중 음성 유방암의 치료에서의 사용을 위한 USP1 억제제를 제공한다.
A7 또는 A8의 한 양상에서 (A9), 대상체는 대상체로부터 얻어진 암 샘플에서의 RAD18 수준의 검출에 의해 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성인 것으로 확인되고, 여기서 암 샘플 내 상승된 수준의 RAD18는 환자가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인한다.
한 양상에서 (A10), 본발명은 대상체로부터 얻어진 암 샘플에서의 상승된 RAD18 수준을 검출함에 의해 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성인 것으로 확인된 대상체에서의 암의 치료에서의 사용을 위한 USP1 억제제를 제공하고, 여기서 암 샘플 내 상승된 수준의 RAD18는 환자가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인한다.
한 양상에서 (A11), 본발명은 A7-A10 중 어느 것의 용도를 위한 USP1 억제제를 제공하고, 여기서 대상체로부터 얻어진 암 샘플에서 비-상승된 RAD18 수준 이 검출된 경우 USP1 억제제가 대상체에게 투여되지 않는다.
한 양상에서 (A12), 본발명은 대상체로부터 얻어진 암 샘플에서의 RAD18 수준의 검출을 포함하는, 암에 걸린 대상체가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인하기 위한 시험관내 방법을 제공하고, 여기서 암 샘플 내 상승된 수준의 RAD18는 환자가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 표시한다.
한 양상에서 (A13), 본발명은 암에 걸린 대상체가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인하기 위한, 특이적으로 RAD18를 검출가능한 적어도 하나의 물질의 시험관내 용도를 제공한다.
한 양상에서 (A14), 본발명은 다음을 포함하는 키트 또는 키트의 일부을 제공한다: (a) USP1 억제제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물, 및 (b) 가능한 특이적으로 RAD18를 검출가능한 적어도 하나의 물질을 포함하는 진단 키트.
A13 또는 A14의 한 양상에서 (A15), 특이적으로 RAD18를 검출가능한 적어도 하나의 물질은 특이적으로 RAD18 mRNA에 혼성화가능하다. A13 또는 A14의 한 양상에서 (A16), 특이적으로 RAD18를 검출가능한 적어도 하나의 물질은 특이적으로 RAD18 단백질에 결합가능하다.
A10, A12, 또는 A13의 한 양상에서 (A17), 암은 삼중 음성 유방암이다.
A10, A12, A13, 또는 A17의 한 양상에서 (A18), 암은 상승된 수준의 RAD18을 갖는 암 세포를 포함한다.
한 양상에서 (A19), 본발명은 대상체로부터 얻어진 암 샘플에서의 상승된 RAD18 수준 검출을 포함하는, 대상체에서 암을 분류하기 위한 방법을 제공한다.
A1-A19 중 어느 하나의 한 양상에서 (A20), 암은 BRCA1 돌연변이 암이 아니다. A1-A19 중 어느 하나의 한 양상에서 (A21), 암은 BRCA2 돌연변이 암이 아니다. A1-A19 중 어느 하나의 한 양상에서 (A22), 암은 BRCA1 돌연변이 암 또는 BRCA2 돌연변이 암이 아니다.
A1-A19 중 어느 하나의 한 양상에서 (A23), 암은 상동-재조합 결핍 암이 아니다. A1-A19 중 어느 하나의 한 양상에서 (A24), 암은 상동-재조합 결핍 암이다.
A1-A23 중 어느 하나의 한 양상에서 (A25), 암은 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함하고, 임의로 여기서 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이는 기능 상실 돌연변이이다.
A1, A3-A7, A9-A12, 및 A18-A25 중 어느 하나의 한 양상에서 (A26), RAD18의 상승된 수준은 상승된 RAD18 단백질 수준이다. A26의 한 양상에서 (A27), 상승된 RAD18 단백질 수준의 검출은 웨스턴 블롯에 의한다. A26의 한 양상에서 (A28), 상승된 RAD18 단백질 수준의 검출은 형광-활성 세포 분류 (FACS)에 의한다. A26의 한 양상에서 (A29), 상승된 RAD18 단백질 수준의 검출은 면역조작화학에 의한다.
A1, A3-A7, A9-A12, 및 A18-A25 중 어느 하나의 한 양상에서 (A30), RAD18의 상승된 수준은 상승된 RAD18 mRNA 수준이다. A30의 한 양상에서 (A31), 상승된 RAD18 mRNA 수준의 검출은 정량적 역전사 효소 (RT)-중합 효소 연쇄 반응 (PCR), RNA-Seq 또는 마이크로 어레이에 의한다.
A1, A3-A7, A9-A12, 및 A18-A31 중 어느 하나의 한 양상에서 (A32), RAD18의 상승된 수준은 적어도 ES2 세포 내 RAD18 수준만큼 높다. A1, A3-A7, A9-A12, 및 A18-A31 중 어느 하나의 한 양상에서 (A33), RAD18의 상승된 수준은 HEP3B217 세포 내 RAD18 수준보다 높다.
A1, A4-A7, A9-A16, 및 A18-A33 중 어느 하나의 한 양상에서 (A34), 암은 난소암이다. A1, A4-A7, A9-A16, 및 A18-A33 중 어느 하나의 한 양상에서 (A35), 암은 유방암이다. A35의한 양상에서 (A36), 유방암은 삼중 음성 유방암이다.
A1-A19 및 A24-A36 중 어느 하나의 한 양상에서 (A37), 암은 BRCA1 돌연변이 암이다. A1-A19 및 A24-A36 중 어느 하나의 한 양상에서 (A38), 암은 BRCA2 돌연변이 암이다. A1-A19 및 A24-A36 중 어느 하나의 한 양상에서 (A39), 암은 BRCA1 돌연변이 암 및 BRCA2 돌연변이 암이다.
A1-A18 및 A20-A39 중 어느 하나의 한 양상에서 (A40), USP1 억제제는 소분자, siRNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 펩티드 또는 앱타머로부터 선택된다. A1-A18 및 A20-A40 중 어느 하나의 한 양상에서 (A41), USP1 억제제는 특이적으로 USP1 단백질에 결합한다. A41의 한 양상에서 (A42), USP1 단백질은 아미노 산 서열 MPGVIPSESNGLSRGSPSKKNRLSLKFFQKKETKRALDFTDSQENEEKASEYRASEIDQVVPAAQSSPINCEKRENLLPFVGLNNLGNTCYLNSILQVLYFCPGFKSGVKHLFNIISRKKEALKDEANQKDKGNCKEDSLASYELICSLQSLIISVEQLQASFLLNPEKYTDELATQPRRLLNTLRELNPMYEGYLQHDAQEVLQCILGNIQETCQLLKKEEVKNVAELPTKVEEIPHPKEEMNGINSIEMDSMRHSEDFKEKLPKGNGKRKSDTEFGNMKKKVKLSKEHQSLEENQRQTRSKRKATSDTLESPPKIIPKYISENESPRPSQKKSRVKINWLKSATKQPSILSKFCSLGKITTNQGVKGQSKENECDPEEDLGKCESDNTTNGCGLESPGNTVTPVNVNEVKPINKGEEQIGFELVEKLFQGQLVLRTRCLECESLTERREDFQDISVPVQEDELSKVEESSEISPEPKTEMKTLRWAISQFASVERIVGEDKYFCENCHHYTEAERSLLFDKMPEVITIHLKCFAASGLEFDCYGGGLSKINTPLLTPLKLSLEEWSTKPTNDSYGLFAVVMHSGITISSGHYTASVKVTDLNSLELDKGNFVVDQMCEIGKPEPLNEEEARGVVENYNDEEVSIRVGGNTQPSKVLNKKNVEAIGLLGGQKSKADYELYNKASNPDKVASTAFAENRNSETSDTTGTHESDRNKESSDQTGINISGFENKISYVVQSLKEYEGKWLLFDDSEVKVTEEKDFLNSLSPSTSPTSTPYLLFYKKL (SEQ ID NO:1)을 포함한다.
A1-A18 및 A20-A42 중 어느 하나의 한 양상에서 (A43), USP1 억제제는 USP1/UAF1 복합체의 형성 및/또는 활성을 억제한다.
한 양상에서 (A44) 중 어느 하나의 A1-A18 및 A20-A40, USP1 억제제는 USP1/UAF1 복합체에 특이적으로 결합한다.
A1-A18 및 A20-A40 중 어느 하나의 한 양상에서 (A45), USP1 억제제는 USP1 mRNA에 특이적으로 결합한다.
A1-A18 및 A20-A45 중 어느 하나의 한 양상에서 (A46), USP1 억제제은 모노-유비퀴틴화 PCNA을 증가시킨다.
A1-A18 및 A20-A46 중 어느 하나의 한 양상에서 (A47), USP1 억제제은 모노-유비퀴틴화 FANCD2을 증가시킨다.
A1-A18 및 A20-A39 중 어느 하나의 한 양상에서 (A48), USP1 억제제는 푸리논이다. A1-A18 및 A20-A39 중 어느 하나의 한 양상에서 (A49), USP1 억제제는 GW7647이다. A1-A18 및 A20-A39 중 어느 하나의 한 양상에서 (A50), USP1 억제제는 피모조드이다. A1-A18 및 A20-A39 중 어느 하나의 한 양상에서 (A51), USP1 억제제는 ML323이다.
A1-A18 및 A20-A51 중 어느 하나의 한 양상에서 (A52), 대상체는 인간이다.
본발명의 부가적 구체예 및 이점은 이어지는 설명에서 부분적으로 설명될 것이며, 설명으로부터 흘러 나오거나, 본발명의 실행에 의해 학습될 수 있다. 본발명의 구체예 및 이점은 첨부된 청구 범위에서 특히 지적된 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다.
전술한 요약 및 다음의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적인 것이며 청구된 본 발명을 제한하지 않는다는 것을 이해해야 한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 약 500 개의 암 세포주에 걸친 USP1 드롭아웃 프로파일을 제공한다. 드롭아웃 점수가 낮을수록 USP1 손실에 대한 감수성이 높다는 것을 나타낸다. 유방암 세포주는 흰색으로, 난소암 세포주는 검은 색으로 표시된다. 기호는 BRCA1/2 돌연변이 또는 삼중 음성 유방암 (TNBC) 상태를 나타낸다.
도 2은 Jacquemont C. and Taniguchi T., BMC Biochemistry 8 (Suppl 1):S10 (2007)의 PCNA 유비퀴틴화의 개략도를 제공한다. E3 리가제 Rad18는 모노-유비퀴티 네이트 PCNA를 모노-유비퀴틴화한다. USP1는 모노-유비퀴틴화 PCNA를 탈유비퀴틴화한다.
도 3은 대략 500 개의 암 세포주에 걸친 Rad18 mRNA 발현의 분포를 보여준다. x 축은 정규화된 Rad18 mRNA 발현 값을 나타내고, y 축은 x 축에 표시된 발현 값을 갖는 세포주의 수를 나타낸다. USP1 드롭 아웃 점수가 가장 낮은 20 개의 세포주가 그래프 상단에 도달하는 어두운 막대로 표시된다.
도 4은 유방암 세포주 (왼쪽 상단), 난소 암 세포주 (오른쪽 상단) 및 삼중 음성 유방암 세포주 (하단)에서 Rad 18 mRNA 발현 수준에 대한 USP1 드롭 아웃 점수를 보여주는 플롯을 제공한다.
도 5는 qRT-PCT에 의해 측정되고 GAPDH 발현으로 정규화되고 OVISE로 정규화된 USP1 감수 세포주 (59M 및 ES2) 및 비 감수성 세포주 (OVISE, JHH7 및 HEP3B217)에서의 Rad18 mRNA 수준을 보여준다.
도 6은 USP1 감수성 세포주 (59M 및 ES2) 및 비감수성 세포주 (OVISE, JHH7 및 HEP3B217)에서 RAD18 단백질 수준을 보여준다. 상단 패널은 웨스턴 블롯의 단백질 수준을 보여주고 하단 패널은 웨스턴 블롯 단백질 수준의 정량을 제공한다. 웨스턴 분석 (상단 패널)에서 "HCC1395"는 다른 세포주로 오염된 것으로 확인되어 정량화 (하단 패널)에 사용되지 않았다.
도 7은 Rad18의 삭제가 USP1의 삭제를 구제한다는 것을 보여주는 그래프를 제공한다. 그래프는 OR1A1 음성 대조군 ("음성 대조군"), EEF2 범 치사 양성 대조군 ("치사 대조군"), 또는 4 개의 다른 USP1 가이드 ("USP1_1 ","USP1_2 ","USP1_3 "및"USP1_4 ")에 대한 가이드를 추가하여, OR1A1 (음성 대조군) 녹아웃 세포 (왼쪽 패널) 또는 Rad18 녹아웃 세포 (오른쪽 패널)의 상대적 세포 생존력을 보여준다.
발명의 상세한 설명
본발명의 한 양상은 유비퀴틴-특이적-가공 프로테아제 1 (USP1) 단백질의 억제제로서의 본발명의 화합물의 용도에 기초한다. 이 특성의 면에서, 본발명의 화합물은 USP1 단백질을 억제하고 USP1 단백질의 억제에 반응성인 질환, 장애, 또는 병태, 예를 들어, 암을 치료하기 위해 유용하다.
일부 구체예에, 본발명의 화합물은, 예를 들어, 여기서 개시된 바와 같은 ADME 용해도 분석에 의해 측정된 향상된 용해도를 나타낸다.
일부 구체예에서, 본발명의 화합물은, 예를 들어, 여기서 개시된 바와 같은 간 마이크로솜 대사적 안정성 분석에 의해 측정된 향상된 대사적 안정성을 나타낸다.
다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 향상된 작용 지속시간 및 생체내 경구 노출을 나타낸다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물:
Figure pct00101
I
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이고, 여기서:
각각의 X1 및 X2는 N 및 CR2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R1 및 R2는 수소, 할로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 및 임의로 치환된 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
R3는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피리다지닐, 또는 임의로 치환된 피라졸릴이고;
R5'는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬, 임의로 치환된 (C2-C6) 알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6) 알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, (C1-C6) 하이드록시알킬, 시아노, 할로, 설폰아미도, -C(=O)R23, -C(=O)OR24, -NR32aR32b, -NR31aC(=O)R25, -NR31aC(=O)NR31aR31b, -C(=O)NR31a R31b, -S(O)2R27, -NR31aSO2R27, 임의로 치환된 (C6-C14) 아릴, 임의로 치환된 (C6-C14) 아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 (C3-C8) 시클로알킬, 임의로 치환된 ((C3-C8) 시클로알킬)-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 헤테로시클로-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-(C6-C14) 아릴, 임의로 치환된 -O-(C6-C14) 아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-헤테로아릴, 임의로 치환된 -O-헤테로아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-(C3-C8) 시클로알킬, 임의로 치환된 -O-((C3-C8) 시클로알킬)-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-헤테로시클로, 임의로 치환된 -O-헤테로시클로-(C1-C2) 알킬로부터 선택되고;
R5는 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬, 임의로 치환된 (C2-C6) 알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6) 알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, (C1-C6) 하이드록시알킬, 시아노, 할로, 설폰아미도, -C(=O)R23, -C(=O)OR24, -NR32aR32b, -NR31aC(=O)R25, -NR31aC(=O)NR31aR31b, -C(=O)NR31a R31b, -S(O)2R27, -NR31aSO2R27, 임의로 치환된 (C6-C14) 아릴, 임의로 치환된 (C6-C14) 아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 (C3-C8) 시클로알킬, 임의로 치환된 ((C3-C8) 시클로알킬)-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 헤테로시클로-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-(C6-C14) 아릴, 임의로 치환된 -O-(C6-C14) 아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-헤테로아릴, 임의로 치환된 -O-헤테로아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-(C3-C8) 시클로알킬, 임의로 치환된 -O-((C3-C8) 시클로알킬)-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-헤테로시클로, 임의로 치환된 -O-헤테로시클로-(C1-C2) 알킬로부터 선택되고; 또는
인접한 원자 상의 R5 중 하나 및 R5' 중 하나는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 (C6-C14) 아릴 링을 형성하고; 또는 인접한 원자 상의 R5 중 하나 및 R5' 중 하나는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 헤테로아릴 링을 형성하고; 또는 인접한 원자 상의 R5 중 하나 및 R5' 중 하나는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 (C3-C8) 시클로알킬 링을 형성하고; 또는 인접한 원자 상의 R5 중 하나 및 R5' 중 하나는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 링을 형성하고; 또는 자신들이 부착된 동일 원자 상의 인접한 원자 상의 R5 중 하나 및 R5' 중 하나는 함께 결합하여 임의로 치환된 스피로시클로알킬 링을 형성하고; 또는 자신들이 부착된 동일 원자 상의 인접한 원자 상의 R5 중 하나 및 R5' 중 하나는 함께 결합하여 임의로 치환된 스피로헤테로시클로알킬 링을 형성하고;
각각의 R6 및 R7는 수소, 할로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 및 임의로 치환된 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 X11 및 X12는 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고;
R23는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 하이드록시알킬, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시클로알킬아미노)알킬, (시클로알킬)알킬, 아르알킬, (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)(하이드록시)알킬, (아르알킬아미노)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R31a 및 R31b는 각각 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 하이드록시알킬, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, (헤테로시클로)알킬, 아르알킬, 및 (헤테로아릴)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 R24, R25, R27, R32a, 및 R32b는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 하이드록시알킬, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시클로알킬아미노)알킬, (시클로알킬)알킬, 아르알킬, (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)(하이드록시)알킬, (아르알킬아미노)알킬, 알콕시알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 각각의 X1 및 X2는 CR2이다.
또다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 X1 과 X2 중 적어도 하나는 N이다. 일부 구체예에서, X1는 N이다. 일부 구체예에서, X2는 N이다.
또다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 X1 과 X2 중 적어도 하나는 CR2이다. 일부 구체예에서, X1는 CR2이다. 일부 구체예에서, X2는 CR2이다.
또다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 각각의 X1 및 X2는 N이다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R5'는 수소, 할로, 및 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서
Figure pct00102
는 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
, 및
Figure pct00106
.
또다른 구체예에서,
Figure pct00107
는
Figure pct00108
이다.
또다른 구체예에서,
Figure pct00109
는
Figure pct00110
이다.
또다른 구체예에서,
Figure pct00111
는
Figure pct00112
이다.
또다른 구체예에서,
Figure pct00113
는
Figure pct00114
이다.
또다른 구체예에서,
Figure pct00115
는 다음으로부터 독립적으로 선택된다:
Figure pct00116
,
Figure pct00117
, 및
Figure pct00118
.
또다른 구체예에서,
Figure pct00119
는
Figure pct00120
이다.
또다른 구체예에서,
Figure pct00121
는
Figure pct00122
이다.
또다른 구체예에서,
Figure pct00123
는
Figure pct00124
이다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 각각의 R1 및 R2는 수소, 할로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 각각의 R1 및 R2는 임의로 치환된 (C1-4) 알킬, 임의로 치환된 (C2-4) 알케닐, 및 임의로 치환된 (C2-4) 알키닐로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 R1 및 R2는 임의로 치환된 (C1-4) 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 R1 및 R2는 임의로 치환된 (C2-4) 알케닐로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 R1 및 R2는 임의로 치환된 (C2-4) 알키닐로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R3는 임의로 치환된 페닐이다.
또다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R3는 임의로 치환된 피리딜이다.
또다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R3는 임의로 치환된 피리미디닐이다.
또다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R3는 임의로 치환된 피라지닐이다.
또다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R3는 임의로 치환된 피리다지닐이다.
또다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R3는 임의로 치환된 피라졸릴이다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R3 상의 임의의 치환체는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬 아르알킬옥시, 알킬티오, 카르복사미도, 설폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 하이드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카르복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로시클로)알킬, (시클로알킬아미노)알킬, (C1-4 할로알콕시)알킬, 및 (헤테로아릴)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 구체예에서, R3 상의 임의의 치환체는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, (C1-C4) 알킬아미노, 디-(C1-C4) 알킬아미노, 할로-(C1-C4) 알킬, 하이드록시-(C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 할로-(C1-C4) 알콕시, (C6-C10) 아릴옥시, (C3-C6) 헤테로아릴옥시, 아르-(C1-C4) 알킬, 아르-(C1-C4) 알킬옥시, (C1-C4) 알킬티오, 카르복사미도, 설폰아미도, (C1-C4) 알킬카르보닐, (C6-C10) 아릴카르보닐, (C1-C4) 알킬설포닐, (C6-C10) 아릴설포닐, 카복시, 카복시-(C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, 알콕시-(C1-C4) 알킬, (아미노)-(C1-C4) 알킬, 하이드록시-(C1-C4) 알킬아미노, (알킬아미노)-(C1-C4) 알킬, (디알킬아미노)-(C1-C4) 알킬, (시아노)-(C1-C4) 알킬, (카르복사미도)-(C1-C4) 알킬, 머캅토-(C1-C4) 알킬, (헤테로시클로)-(C1-C4) 알킬, (시클로알킬아미노)-(C1-C4) 알킬, (C1-4 할로알콕시)-(C1-C4) 알킬, 및 (헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 구체예에서, R3 상의 임의의 치환체는 (C3-C8) 시클로알킬, (C6-C10) 아릴, (C3-C6) 헤테로아릴, 및 (C3-C8) 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택된다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R3 상의 임의의 치환체 중 두 개는 자신들이 부착된 탄소 또는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 기를 형성한다.
또다른 구체예에서, R3 상의 임의의 치환체 중 두 개는 자신들이 부착된 탄소 또는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 (C3-C8) 시클로알킬, 임의로 치환된 (C3-C8) 헤테로시클로, 임의로 치환된 (C6-C10) 아릴, 또는 임의로 치환된 (C3-C6) 헤테로아릴 기를 형성한다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R3는 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 페닐은 2-위치에서 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, 페닐은 6-위치에서 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, 페닐은 2- 및 6-위치에서 임의로 2치환된다. 또다른 구체예에서, 페닐은 2- 및 3-위치에서 임의로 2치환된다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R3는 임의로 치환된 피리드-3-일 또는 임의로 치환된 피리드-4-일이다.
또다른 구체예에서, R3는 임의로 치환된 피리드-3-일이다. 또다른 구체예에서, 피리드-3-일은 2-위치에서 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, 피리드-3-일은 4-위치에서 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, 피리드-3-일은 2- 및 4-위치에서 임의로 2치환된다.
또다른 구체예에서, R3는 임의로 치환된 피리드-4-일이다. 또다른 구체예에서, 피리드-4-일은 3-위치에서 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, 피리드-4-일은 5-위치에서 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, 피리드-4-일은 3- 및 5-위치에서 임의로 2치환된다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R3는 임의로 치환된 피리미딘-5-일이다. 또다른 구체예에서, 피리미딘-5-일은 2-위치에서 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, 피리미딘-5-일은 4-위치에서 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, 피리미딘-5-일은 6-위치에서 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, 피리미딘-5-일은 4- 및 6-위치에서 임의로 2치환된다. 또다른 구체예에서, 피리미딘-5-일은 2- 및 6-위치에서 임의로 2치환된다. 또다른 구체예에서, 피리미딘-5-일은 2- 및 4-위치에서 임의로 2치환된다. 또다른 구체예에서, 피리미딘-5-일은 2-, 4-, 및 6-위치에서 임의로 3치환된다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R3는 임의로 치환된 피라졸-3-일 또는 임의로 치환된 피라졸-5-일이다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R3는 임의로 치환된 피라졸-5-일이다. 또다른 구체예에서, 피라졸-5-일은 1-위치에서 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, 피라졸-5-일은 3-위치에서 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, 피라졸-5-일은 4-위치에서 임의로 치환된다. 또다른 구체예에서, 피라졸-5-일은 1- 및 4-위치에서 임의로 2치환된다. 또다른 구체예에서, 피라졸-5-일은 1- 및 3-위치에서 임의로 2치환된다. 또다른 구체예에서, 피라졸-5-일은 3- 및 4-위치에서 임의로 2치환된다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R3는 치환되고 치환체는 메톡시, 듀테로메톡시, 에톡시, 이소프로프옥시, t-부톡시, 디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2-메톡시에톡시, 시클로프로프옥시, 시클로부톡시, (테트라하이드로푸란-3-일)옥시, 벤질옥시, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-플루오로이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 메틸시클로프로필, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 메틸아미노, 디메틸아미노, 시아노, 할로, 메틸티오, 메틸설포닐, 및 에틸설포닐로부터 독립적으로 선택된다.
한 구체예에서, R3는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
, 및
Figure pct00176
.
또다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 X11 및 X12 중 적어도 하나는 N이다. 일부 구체예에서, X11는 N이다. 일부 구체예에서, X12는 N이다.
또다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 X11 및 X12 중 적어도 하나는 CH이다. 일부 구체예에서, X11는 CH이다. 일부 구체예에서, X12는 CH이다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 각각의 X11 및 X12는 N이다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 각각의 X11 및 X12는 CH이다.
일부 구체예에서, X11 및 X12 중 하나는 N이고 X11 및 X12 중 다른 하나는 CH이다. 한 구체예에서 X11는 N이고 X12는 CH이다. 또다른 구체예에서, X11는 CH이고 X12는 N이다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R5는 임의로 치환된 (C1-C4) 알킬, 임의로 치환된 (C2-C4) 알케닐, 임의로 치환된 (C2-C4) 알키닐, 임의로 치환된 (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 할로알킬, (C1-C4) 할로알콕시, (C1-C4) 하이드록시알킬로부터 선택된다.
또다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R5는 시아노, 할로, 설폰아미도, -C(=O)R23, -C(=O)OR24, -NR32aR32b, -NR31aC(=O)R25, -NR31aC(=O)NR31aR31b, -C(=O)NR31a R31b, -S(O)2R27, -NR31aSO2R27로부터 선택된다.
또다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R5는 임의로 치환된 (C6-C10) 아릴, 임의로 치환된 (C6-C10) 아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 (C3-C6) 헤테로아릴, 임의로 치환된 (C3-C6) 헤테로아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 (C3-C8) 시클로알킬, 임의로 치환된 ((C3-C8) 시클로알킬)-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 (C3-C8) 헤테로시클로, 임의로 치환된 (C3-C8) 헤테로시클로-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-(C6-C10) 아릴, 임의로 치환된 -O-(C6-C10) 아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-(C3-C6) 헤테로아릴, 임의로 치환된 -O-(C3-C6) 헤테로아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-(C3-C8) 시클로알킬, 임의로 치환된 -O-((C3-C8) 시클로알킬)-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-(C3-C8) 헤테로시클로, 임의로 치환된 -O-(C3-C8) 헤테로시클로-(C1-C2) 알킬로부터 선택된다.
또다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R5는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 또다른 구체예에서, R5는 하나 이상의 질소를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 또다른 구체예에서, R5는 헤테로원자 또는 헤테로원자로서 오로지 질소만을 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다.
또다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 인접한 원자 상의 R5 중 하나 및 R5' 중 하나는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 (C6-C10) 아릴 링을 형성한다.
또다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 인접한 원자 상의 R5 중 하나 및 R5' 중 하나는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 (C3-C6) 헤테로아릴 링을 형성한다.
또다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 인접한 원자 상의 R5 중 하나 및 R5' 중 하나는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 (C3-C8) 시클로알킬 링을 형성한다.
또다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 인접한 원자 상의 R5 중 하나 및 R5' 중 하나는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 (C3-C8) 헤테로시클로알킬 링을 형성한다.
또다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 인접한 원자 상의 R5 중 하나 및 R5' 중 하나는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 스피로시클로알킬 링을 형성한다.
또다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 인접한 원자 상의 R5 중 하나 및 R5' 중 하나는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 스피로헤테로시클로알킬 링을 형성한다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R5 상의 임의의 치환체는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 알콕시, 하이드록시, 카복시, 카복시알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아르알킬아미노, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 알콕시알킬, (알콕시알킬)아미노, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시클로알킬아미노)알킬, (카르복사미도)알킬, 머캅토알킬, (시아노)알킬, (시클로알킬)알킬, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)(하이드록시)알킬, (아르알킬아미노)알킬, (C1-4 할로알콕시)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 카르복사미도, 설포닐, 설폰아미도, 설파미도, 알킬설포닐, 알킬설폰아미도, 알킬설파미도, 아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -C(=O)R23, -C(=O)OR24, -C(=O)NR31a R31b, -NR31aC(=O)R25, -NR31aC(=O)OR26, -NR31aC(=O)NR31aR31b, -NR31aSO2R27, -OC(=O)R28, -OC(=O)OR29, -OC(=O)NR31a R31b, -OSO2R30, 및 -NR32aR32b로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 구체예에서, R5 상의 임의의 치환체는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 임의로 치환된 (C1-C4) 알킬, 임의로 치환된 (C2-C4) 알케닐, 임의로 치환된 (C2-C4) 알키닐, (C1-C4) 알콕시, 하이드록시, 카복시, 카복시-(C1-C4) 알킬, 아미노, (C1-C4) 알킬아미노, 디-(C1-C4) 알킬아미노, (C3-C8) 시클로알킬아미노, 헤테로cycl0-(C1-C4) 알킬아미노, 아르-(C1-C4) 알킬아미노, 헤테로아르-(C1-C4) 알킬아미노, (C1-C4) 알킬티오, 할로-(C1-C4) 알킬, 할로-(C1-C4) 알콕시, 하이드록시-(C1-C4) 알킬, 하이드록시-(C1-C4) 알킬아미노, 알콕시-(C1-C4) 알킬, (알콕시알킬)아미노, (아미노)-(C1-C4) 알킬, (알킬아미노)-(C1-C4) 알킬, (디알킬아미노)- (C1-C4) 알킬, (시클로알킬아미노)-(C1-C4) 알킬, (카르복사미도)-(C1-C4) 알킬, 머캅토-(C1-C4) 알킬, (시아노)-(C1-C4) 알킬, (시클로알킬)-(C1-C4) 알킬, 아르-(C1-C4) 알킬, 아르-(C1-C4) 알킬옥시, (C1-C4) 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, (헤테로시클로)-(C1-C4) 알킬, (헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬, (아미노)(하이드록시)-(C1-C4) 알킬, (아르알킬아미노)-(C1-C4) 알킬, 및 (C1-4 할로알콕시)-(C1-C4) 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 구체예에서, R5 상의 임의의 치환체는 임의로 치환된 (C3-C8) 헤테로시클로, 임의로 치환된 (C3-C6) 헤테로아릴, 임의로 치환된 (C6-C10) 아릴, 임의로 치환된 (C3-C8) 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 구체예에서, R5 상의 임의의 치환체는 카르복사미도, 설포닐, 설폰아미도, 설파미도, (C1-C4) 알킬설포닐, (C1-C4) 알킬설폰아미도, (C1-C4) 알킬설파미도, (C6-C10) 아릴설포닐, (C6-C10) 아릴옥시, (C3-C6) 헤테로아릴옥시, -C(=O)R23, -C(=O)OR24, -C(=O)NR31a R31b, -NR31aC(=O)R25, -NR31aC(=O)OR26, -NR31aC(=O)NR31aR31b, -NR31aSO2R27, -OC(=O)R28, -OC(=O)OR29, -OC(=O)NR31a R31b, -OSO2R30, 및 -NR32aR32b로부터 독립적으로 선택된다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R5 상의 임의의 치환체 중 두 개는 자신들이 부착된 탄소 또는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 기를 형성한다.
또다른 구체예에서, R5 상의 임의의 치환체 중 두 개는 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 (C3-C8) 시클로알킬, 임의로 치환된 (C3-C8) 헤테로시클로, 임의로 치환된 (C6-C10) 아릴, 또는 임의로 치환된 (C3-C6) 헤테로아릴 기를 형성한다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R5는 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬, 임의로 치환된 (C2-C6) 알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6) 알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, 및 (C1-C6) 하이드록시알킬로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R5는 시아노, 할로, 설폰아미도, -C(=O)R23, -C(=O)OR24, -NR32aR32b, -NR31aC(=O)R25, -NR31aC(=O)NR31aR31b, -C(=O)NR31a R31b, -S(O)2R27, 및 -NR31aSO2R27로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R5는 임의로 치환된 -O-(C6-C14) 아릴, 임의로 치환된 -O-(C6-C14) 아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-헤테로아릴, 임의로 치환된 -O-헤테로아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-(C3-C8) 시클로알킬, 임의로 치환된 -O-((C3-C8) 시클로알킬)-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-헤테로시클로, 임의로 치환된 -O-헤테로시클로-(C1-C2) 알킬로부터 선택된다. 또다른 구체예에서, R5는 임의로 치환된 -O-(C6-C10) 아릴, 임의로 치환된 -O-(C6-C10) 아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-(C3-C6) 헤테로아릴, 임의로 치환된 -O-(C3-C6) 헤테로아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-(C3-C8) 시클로알킬, 임의로 치환된 -O-((C3-C8) 시클로알킬)-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-(C3-C8) 헤테로시클로, 임의로 치환된 -O-(C3-C8) 헤테로시클로-(C1-C2) 알킬로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R5는 임의로 치환된 (C6-C14) 아릴, 임의로 치환된 (C6-C14) 아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 (C3-C8) 시클로알킬, 임의로 치환된 ((C3-C8) 시클로알킬)-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 헤테로시클로-(C1-C2) 알킬로부터 선택된다. 또다른 구체예에서, R5는 임의로 치환된 (C6-C10) 아릴, 임의로 치환된 (C6-C10) 아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 (C3-C6) 헤테로아릴, 임의로 치환된 (C3-C6) 헤테로아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 (C3-C8) 시클로알킬, 임의로 치환된 ((C3-C8) 시클로알킬)-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 (C3-C8) 헤테로시클로, 임의로 치환된 (C3-C8) 헤테로시클로-(C1-C2) 알킬로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R5는 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 트리아졸릴, 또는 임의로 치환된 테트라졸릴이다. 또다른 구체예에서, R5는 임의로 치환된 피롤릴이다. 또다른 구체예에서, R5는 임의로 치환된 이미다졸릴이다. 또다른 구체예에서, R5는 임의로 치환된 피라졸릴이다. 또다른 구체예에서, R5는 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 또다른 구체예에서, R5는 임의로 치환된 테트라졸릴이다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R5는 치환되고 치환체는 할로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 메톡시, 에톡시, 트리아졸릴, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸설포닐, 옥세탄-3-일, 및 메틸아제티디닐로부터 독립적으로 선택된다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R5는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
, 및
Figure pct00203
.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 각각의 R6 및 R7는 수소, 할로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 각각의 R6 및 R7는 임의로 치환된 (C1-C4) 알킬, 임의로 치환된 (C2-C4) 알케닐, 및 임의로 치환된 (C2-C4) 알키닐로부터 독립적으로 선택된다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 R23는 수소, 임의로 치환된 (C1-C4) 알킬, 임의로 치환된 (C2-C4) 알케닐, 임의로 치환된 (C2-C4) 알키닐, 아미노, (C1-C4) 알킬아미노, 디-(C1-C4) 알킬아미노, 시클로-(C1-C4) 알킬아미노, 하이드록시-(C1-C4) 알킬, (아미노)-(C1-C4) 알킬, (알킬아미노)-(C1-C4) 알킬, (디알킬아미노)-(C1-C4) 알킬, (시클로알킬아미노)-(C1-C4) 알킬, (시클로알킬)-(C1-C4) 알킬, 아르-(C6-C10) 알킬, (헤테로시클로)-(C1-C4) 알킬, (헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬, (아미노)(하이드록시)-(C1-C4) 알킬, (아르알킬아미노)-(C1-C4) 알킬, 임의로 치환된 (C3-C8) 헤테로시클로, 임의로 치환된 (C3-C6) 헤테로아릴, 임의로 치환된 (C6-C10) 아릴, 및 임의로 치환된 (C3-C8) 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 각각의 R31a 및 R31b는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1-C4) 알킬, 임의로 치환된 (C2-C4) 알케닐, 임의로 치환된 (C2-C4) 알키닐, 하이드록시-(C1-C4) 알킬, (아미노)-(C1-C4) 알킬, (알킬아미노)-(C1-C4) 알킬, (디알킬아미노)-(C1-C4) 알킬, 알콕시-(C1-C4) 알킬, (C3-C8) 시클로알킬, (시클로알킬)-(C1-C4) 알킬, (헤테로시클로)-(C1-C4) 알킬, 아르-(C1-C4) 알킬, 및 (헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 각각의 R24, R25, R27, R32a, 및 R32b는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1-C4) 알킬, 임의로 치환된 (C2-C4) 알케닐, 임의로 치환된 (C2-C4) 알키닐, 아미노, (C1-C4) 알킬아미노, 디-(C1-C4) 알킬아미노, (C3-C8) 시클로알킬아미노, 하이드록시-(C1-C4)알킬, (아미노)-(C1-C4) 알킬, (알킬아미노)-(C1-C4)알킬, (디알킬아미노)-(C1-C4) 알킬, (시클로알킬아미노)-(C1-C4) 알킬, (시클로알킬)-(C1-C4) 알킬, 아르-(C1-C4) 알킬, (헤테로시클로)-(C1-C4) 알킬, (헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬, (아미노)(하이드록시)-(C1-C4) 알킬, (아르알킬아미노)-(C1-C4) 알킬, 알콕시-(C1-C4) 알킬, 임의로 치환된 (C3-C8) 헤테로시클로, 임의로 치환된 (C3-C6) 헤테로아릴, 임의로 치환된 (C6-C10) 아릴, 및 임의로 치환된 (C3-C8) 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 I를 갖는 화합물이고, 여기서 각각의 R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R32a, 및 R32b는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 하이드록시알킬, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시클로알킬아미노)알킬, (시클로알킬)알킬, 아르알킬, (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)(하이드록시)알킬, (아르알킬아미노)알킬, 알콕시알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또다른 구체예에서, 각각의 R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R32a, 및 R32b는 수소, 임의로 치환된 (C1-C4) 알킬, 임의로 치환된 (C2-C4) 알케닐, 임의로 치환된 (C2-C4) 알키닐, 아미노, (C1-C4) 알킬아미노, 디-(C1-C4) 알킬아미노, (C3-C8) 시클로알킬아미노, 하이드록시-(C1-C4) 알킬, (아미노)-(C1-C4) 알킬, (알킬아미노)-(C1-C4) 알킬, (디알킬아미노)-(C1-C4) 알킬, (시클로알킬아미노)-(C1-C4) 알킬, (시클로알킬)-(C1-C4) 알킬, 아르-(C1-C4) 알킬, (헤테로시클로)-(C1-C4) 알킬, (헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬, (아미노)(하이드록시)-(C1-C4) 알킬, (아르알킬아미노)-(C1-C4) 알킬, 알콕시-(C1-C4) 알킬, 임의로 치환된 (C3-C8) 헤테로시클로, 임의로 치환된 (C3-C6) 헤테로아릴, 임의로 치환된 (C6-C10) 아릴, 및 임의로 치환된 (C3-C8) 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 II를 갖는 화합물:
Figure pct00204
II;
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물이고, 여기서:
각각의 X1, X2, R1, R5, R6, 및 R7는 위에서 식 I에 대해 정의된 바와 같고;
X3는 N 및 CR10로부터 선택되고; X4는 N 및 CR11로부터 선택되고; 그리고 X5는 N 및 CR12로부터 선택되고; 그리고
각각의 R8, R9, R10, R11, 및 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬 아르알킬옥시, 알킬티오, 카르복사미도, 설폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 하이드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카르복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로시클로)알킬, (시클로알킬아미노)알킬, (C1-4 할로알콕시)알킬, 또는 (헤테로아릴)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 구체예에서, 각각의 R8, R9, R10, R11, 및 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, (C1-C4) 알킬아미노, 디-(C1-C4) 알킬아미노, 할로-(C1-C4) 알킬, 하이드록시-(C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 할로-(C1-C4) 알콕시, (C6-C10) 아릴옥시, (C3-C6) 헤테로아릴옥시, 아르-(C1-C4) 알킬 아르-(C1-C4) 알킬옥시, (C1-C4) 알킬티오, 카르복사미도, 설폰아미도, (C1-C4) 알킬카르보닐, (C6-C10) 아릴카르보닐, (C1-C4) 알킬설포닐, (C6-C10) 아릴설포닐, 카복시, 카복시-(C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C2-C4) 알키닐, 알콕시-(C1-C4) 알킬, (아미노)-(C1-C4) 알킬, 하이드록시-(C1-C4) 알킬아미노, (알킬아미노)-(C1-C4) 알킬, (디알킬아미노)-(C1-C4) 알킬, (시아노)-(C1-C4) 알킬, (카르복사미도)-(C1-C4) 알킬, 머캅토-(C1-C4) 알킬, (헤테로시클로)-(C1-C4) 알킬, (시클로알킬아미노)-(C1-C4) 알킬, (C1-4 할로알콕시)-(C1-C4) 알킬, 또는 (헤테로아릴)-(C1-C4) 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 구체예에서, 각각의 R8, R9, R10, R11, 및 R12는 임의로 치환된 (C3-C8) 시클로알킬, 임의로 치환된 (C6-C10) 아릴, 임의로 치환된 (C3-C6) 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 (C3-C8) 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택된다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 III, 식 IV, 식 V, 식 VI, 또는 식 VIa를 갖는 화합물이고:
Figure pct00205
III;
Figure pct00206
IV;
Figure pct00207
V;
Figure pct00208
VI;
Figure pct00209
VIa;
여기서 각각의 X1, X2, R1, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R11는 위에서 식 II에 대해 정의된 바와 같다.
또다른 구체예에서, R5는 다음이고:
Figure pct00210
;
여기서:
X6는 NR13 및 CR18로부터 선택되고; X7는 NR14 및 CR19로부터 선택되고; X8는 NR15 및 CR20로부터 선택되고; X9는 NR16 및 CR21로부터 선택되고; X10는 NR17 및 CR22로부터 선택되고; 그리고
각각의 R13, R14, R15, R16, 및 R17는 부재하거나, 또는 수소, 할로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 메톡시, 에톡시, 트리아졸릴, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸설포닐, 옥세탄-3-일, 및 메틸아제티디닐로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 R18, R19, R20, R21, 및 R22는 수소, 할로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 메톡시, 트리아졸릴, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸설포닐, 및 메틸아제티디닐로부터 독립적으로 선택된다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 VII, 식 VIII, 식 IX, 식 X, 식 XI, 또는 식 XII를 갖는 화합물이고:
Figure pct00211
VII;
Figure pct00212
VIII;
Figure pct00213
IX;
Figure pct00214
X;
Figure pct00215
XI;
Figure pct00216
XII;
여기서 각각의 X1, X2, R1, R3, R6, R7, R15, R16, R17, R20, R21, 및 R22는 위에서 식 II에 대해 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 식 XIII를 갖는 화합물이고:
Figure pct00217
XIII;
여기서:
각각의 X1a 및 X2a는 N, 및 CR2a로부터 독립적으로 선택되고;
R2a는 수소, 할로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬설포닐, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 남은 치환체는 여기서 개시된 바와 같이 정의된다.
한 구체예에서, 본발명의 화합물은 화합물 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
6-(3-메톡시피리딘-4-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 8);
1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-6-(2-(메틸설포닐)-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 3);
1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-6-(2-메틸-6-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 23);
6-(2-(에틸설포닐)페닐)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 7);
1-(4-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)벤질)-6-(2-이소프로필피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 20);
6-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 6);
6-(4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 21);
6-(2-이소프로필피리딘-3-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 18);
6-(2,6-디메톡시페닐)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 4);
6-(2-메톡시페닐)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 2);
6-(2-이소프로필페닐)-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 15);
6-(2-메톡시-6-메틸페닐)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 5);
2-메톡시-3-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)이소니코티노니트릴 (실시예 22);
2-(2-이소프로필페닐)-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-9H-푸린 (실시예 24);
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 12);
6-(2-이소프로필피리딘-3-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 9);
1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-6-(2-메틸-6-(메틸티오)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 13);
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 19);
6-(2-시클로프로필-6-메톡시페닐)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 11);
6-(2-이소프로필페닐)-1-(4-(1-(1-메틸아제티딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 25);
6-(2-이소프로필페닐)-1-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 16);
6-(2-이소프로필페닐)-4-메틸-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 14);
6-(3-플루오로-2-이소프로필페닐)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 10);
6-(2-이소프로필페닐)-3-메틸-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 17);
6-(2-이소프로필페닐)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 1);
6-(4-(tert-부틸)-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-(2-플루오로프로판-2-일)-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-메톡시-6-(1-메틸시클로프로필)피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로부틸-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
(S)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
(R)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-에톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-이소프로프옥시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-시클로프로필-5-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피리미딘-4-카보니트릴;
6-시클로프로필-N,N-디메틸-5-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피리미딘-4-아민;
6-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-6-(4-메틸-6-(메틸티오)피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-메틸-9-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-9H-푸린;
1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-6-(4-메틸-6-(메틸설포닐)피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-(2-메톡시에톡시)-6-메틸피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(1-이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(1-이소프로필-4-메톡시-1H-피라졸-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-7-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 및
5-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-3-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘,
또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물.
또다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 화합물 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
6-(4,6-디에톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미드아조[1,5-a]피라진-3-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(1-시클로프로필-4-메톡시-1H-피라졸-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-((6-(5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
(R)-6-(4-시클로부틸-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
(S)-6-(4-시클로부틸-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
(R)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
(S)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-(2-플루오로프로판-2-일)-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-에톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-((6-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
1-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카보니트릴;
6-(4-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-(메톡시-d3)피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-시클로프로필-5-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피리미딘-4-카보니트릴;
6-(4-시클로프로프옥시-6-시클로프로필피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로부톡시-6-시클로프로필피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-(디플루오로메톡시)피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-(옥세탄-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-(tert-부틸)-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-(tert-부톡시)-6-시클로프로필피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-(2-플루오로에톡시)피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-(메틸-d3)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
1-(4-(1-시클로부틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
1-(4-(1-시클로프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-(2-플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(2-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(2,4-디메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-메톡시-6-(1-메틸시클로프로필)피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(1-이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
(S)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
(R)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로부틸-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-이소프로프옥시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-에톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
N,N,6-트리메틸-5-(1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피리미딘-4-아민;
1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-6-(4-메틸-6-(메틸티오)피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-(2-메톡시에톡시)-6-메틸피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-(1-메틸아제티딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
3-(1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피콜리노니트릴;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-시클로프로필-N-메틸-5-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피리미딘-4-아민;
1-(4-(5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-6-(4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-(벤질옥시)-6-시클로프로필피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-(벤질옥시)-6-시클로프로필피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메톡시-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
2-(2-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
6-시클로프로필-N,N-디메틸-5-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피리미딘-4-아민;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-(아제티딘-1-일)-6-시클로프로필피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 및
5-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-3-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘,
또는 상기한 것 중 어느 것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물.
또다른 구체예에서, 본발명의 화합물은 화합물 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-3-((4-메톡시벤질)티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
(S)-1-(1-(4-(5-브로모-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-7-(4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-9-(4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-8-(메톡시메틸)-9H-푸린;
2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-이소프로필-9-(4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-9H-푸린;
3-시클로부톡시-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-이소프로필-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-일)벤질)-3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-에틸-9-(4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-9H-푸린;
(S)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(1-(4-(1-(2-플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
3-(아제티딘-1-일)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
1-(4-(5-브로모-1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(1-(4-(1-(2-플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
(S)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
(S)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(1-(4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-에톡시피리미딘-5-일)-3-에톡시-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-3-에톡시-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-플루오로벤질)-3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-9-(4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-9H-푸린;
6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-메틸-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-9H-푸린;
8-시클로프로필-2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-9-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-9H-푸린;
8-시클로부틸-2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-9-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-9H-푸린;
2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-이소프로필-9-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-9H-푸린;
2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-에틸-9-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-9H-푸린;
2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-7-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-메틸-9-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-9H-푸린;
5-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-3-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘;
2-(4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)-9-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-9H-푸린;
2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-9-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-9H-푸린;
2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-9H-푸린; 및
2-(2-이소프로필페닐)-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-9H-푸린.
정의
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알킬"은 직쇄- 또는 분지쇄-사슬 지방족 탄화수소를 함유하는 1 내지 12 탄소 원자 (즉, C1-12 알킬) 또는 지정된 탄소 원자의 수 (즉, C1 알킬 가령 메틸, C2 알킬 가령 에틸, C3 알킬 가령 프로필 또는 이소프로필, 등)을 지칭한다. 알킬 기는 직쇄 사슬 C1-10 알킬 기, 분지쇄 사슬 C3-10 알킬 기, 직쇄 사슬 C1-6 알킬 기, 분지쇄 사슬 C3-6 알킬 기, 직쇄 사슬 C1-4 알킬 기, 분지쇄 사슬 C3-4 알킬 기, 직쇄 또는 분지쇄 사슬 C3-4 알킬 기로부터 적절히 선택될 수 있다. 알킬 기는 부분적으로 또는 완전히 중수소화될 수 있다, 즉, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자로 대체된다. 비-제한적 예시적 C1-10 알킬 기는 메틸 (-CD3을 포함하는), 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-부틸, 3-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 및 데실을 포함한다. 비-제한적 예시적 C1-4 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 및 이소-부틸을 포함한다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "임의로 치환된 알킬"은 위에서 정의된 바와 같은 알킬이 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3 치환체로 치환된 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카르복사미도, 설폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 하이드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카르복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로시클로)알킬, 또는 (헤테로아릴)알킬로부터 독립적으로 선택됨을 의미한다. 알킬은 임의로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 임의로 치환된 알킬은 두 개의 치환체, 또는 하나의 치환체로 치환될 수 있다. 비-제한적 예시적 임의로 치환된 알킬 기는 -CH2CH2NO2, -CH2CH2CO2H, -CH2CH2SO2CH3, -CH2CH2COPh, 및 -CH2C6H11을 포함한다.
본발명의 목적을 위해, 용어 "알킬렌" 또는 "알킬레닐"은 2가 알킬 라디칼을 지칭한다. 상기한 1가 알킬 기 중 어느 것은 알킬로부터 두 번째 수소 원자를 뺌으로써 알킬렌일 수 있다. 알킬렌 기는 또한 C1-C6 알킬렌 또는 C1-C4 알킬렌일 수 있다. 비-제한적 예시적 알킬렌 기는, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, 및 -CH2CH2CH2CH2-을 포함한다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 12 탄소 원자 (즉, C3-12 시클로알킬) 또는 지정된 탄소의 수를 갖는 1 내지 3 링을 함유하는 포화 및 부분적으로 불포화 (하나 또는 두 개의 2중 결합을 함유하는) 시클릭 지방족 탄화수소를 지칭한다. 시클로알킬 기는 두 개의 링, 또는 하나의 링을 가질 수 있다. 시클로알킬 기는 C3-8 시클로알킬 기 및 C3-6 시클로알킬 기로부터 선택될 수 있다. 시클로알킬 기는 하나 이상의 탄소-대-탄소 2중 결합 또는 하나의 탄소-대-탄소 2중 결합을 함유할 수 있다. 비-제한적 예시적 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 노르보르닐, 데칼린, 아다만틸, 시클로헥세닐, 및 스피로[3.3]헵탄을 포함한다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "임의로 치환된 시클로알킬"은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카르복사미도, 설폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 하이드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카르복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로시클로)알킬, 또는 (헤테로아릴)알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환체로 치환된, 위에서 정의된 바와 같은 시클로알킬을 의미한다. 임의로 치환된 시클로알킬은 두 개의 치환체 또는 하나의 치환체로 치환될 수 있다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알케닐"은 1, 2 또는 3 탄소-대-탄소 2중 결합을 함유하는 위에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 알케닐 기는 C2-6 알케닐 기 및 C2-4 알케닐 기로부터 선택될 수 있다. 비-제한적 예시적 알케닐 기는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, sec-부테닐, 펜테닐, 및 헥세닐을 포함한다.
본발명의 목적을 위해, 여기서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "임의로 치환된 알케닐"는 비치환되거나 또는 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카르복사미도, 설폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환체로 치환된, 위에서 정의된 바와 같은 알케닐을 의미한다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알키닐"은 1 내지 3 탄소-대-탄소 삼중 결합을 함유하는 위에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 알키닐은 한 탄소-대-탄소 삼중 결합을 가질 수 있다. 알키닐 기는 C2-6 알키닐 기 및 C2-4 알키닐 기로부터 선택될 수 있다. 비-제한적 예시적 알키닐 기는 에티닐, 프로티닐, 부티닐, 2-부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐 기를 포함한다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 여기서 사용된 용어 "임의로 치환된 알키닐"은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카르복사미도, 설폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환체로 치환된, 위에서 정의된 바와 같은 알키닐을 의미한다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자로 치환된 알킬 기를 지칭된다. 알킬 기는 1, 2 또는 3 불소 및/또는 염소 원자로 치환될 수 있다. 할로알킬 기는 C1-4 할로알킬 기로부터 선택될 수 있다. 비-제한적 예시적 할로알킬 기는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 및 트리클로로메틸 기를 포함한다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의, 예를 들어, 1, 2 또는 3, 하이드록시 기로 치환된 알킬 기를 지칭된다. 하이드록시알킬 기는 즉, 한 하이드록시 기로 치환된 모노하이드록시알킬 기, 즉, 두 개의 하이드록시 기로 치환된 디하이드록시알킬 기, 및 C1-4 하이드록시알킬 기로부터 선택될 수 있다. 비-제한적 예시적 하이드록시알킬 기는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 하이드록시부틸 기, 가령 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1,2-디하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 및 1,3-디하이드록시프로프-2-일을 포함한다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알콕시"는 말단 산소 원자에 부착된 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐을 지칭한다. 알콕시 기는 C1-4 알콕시 기 및 C1-4 알킬 말단 산소 원자에 부착된, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 및 tert-부톡시로부터 선택될 수 있다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알킬티오"는 임의로 치환된 알킬 기로 치환된 황 원자를 지칭한다. 알킬티오 기는 C1-4 알킬티오 기로부터 선택될 수 있다. 비-제한적 예시적 알킬티오 기는 -SCH3 (즉, 메틸티오), 및 -SCH2CH3을 포함한다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알콕시알킬"은 알킬 기로 치환된 알콕시 기를 지칭한다. 비-제한적 예시적 알콕시알킬 기는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시부틸, 프로프옥시메틸, 이소-프로프옥시메틸, 프로프옥시에틸, 프로프옥시프로필, 부톡시메틸, tert-부톡시메틸, 이소부톡시메틸, sec-부톡시메틸, 및 펜틸옥시메틸을 포함한다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "할로"는 할로겐 원자를 지칭한다. 비-제한적 예시적 할로 기는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "할로알콕시"는 말단 산소 원자에 부착된 할로알킬을 지칭한다. 비-제한적 예시적 할로알콕시 기는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "헤테로알킬"은 1 내지 10 탄소 원자 및 동일 또는 상이할 수 있고, O, N, 또는 S로부터 선택된 적어도 두 개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 직쇄 또는 분지쇄 사슬 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 여기서: 1) 질소 원자(들) 및 황 원자(들)은 임의로 산화될 수 있고; 및/또는 2) 질소 원자(들)는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로원자는 헤테로알킬 기의 내부 위치 또는 헤테로알킬 기가 분자의 나머지에 부착된 위치에 배치될 수 있다. 헤테로알킬 기는 두 개의 산소 원자, 한 산소 및 한 질소 원자, 또는 두 개의 질소 원자를 함유할 수 있다. 비-제한적 예시적 헤테로알킬 기는 -CH2OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2NHCH2CH2OCH2, -OCH2CH2NH2, -NHCH2CH2N(H)CH3, -NHCH2CH2OCH3 및 OCH2CH2OCH3을 포함한다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 6 내지 14 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 링 시스템 (즉, C6-14 아릴)을 지칭한다. 아릴 기는 C6-14 아릴 기 및 C6-10 아릴 기로부터 선택될 수 있다. 비-제한적 예시적 아릴 기는 페닐 ("Ph"로 축약), 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 인데닐, 아줄레닐, 바이페닐, 바이페닐레닐, 및 플루오레닐 기를 포함한다. 아릴 기는 페닐 또는 나프틸로부터 선택될 수 있다. 아릴 기는 페닐일 수 있다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 여기서 사용된 용어 "임의로 치환된 아릴"는 비치환되거나 또는 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬 아르알킬옥시, 알킬티오, 카르복사미도, 설폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 하이드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카르복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로시클로)알킬, (시클로알킬아미노)알킬, (C1-4 할로알콕시)알킬, (헤테로아릴)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 치환체로 치환된, 위에서 정의된 바와 같은 아릴을 의미한다. 임의로 치환된 아릴은 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 임의로 치환된 페닐은 4 치환체, 3 치환체, 2 치환체, 또는 1 치환체를 가질 수 있다. 임의로 치환된 페닐은 하나의 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, 또는 (디알킬아미노)알킬 치환체를 가질 수 있다. 비-제한적 예시적 치환된 아릴 기는 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,6-디-플루오로페닐, 2,6-디-클로로페닐, 2-메틸, 3-메톡시페닐, 2-에틸, 3-메톡시페닐, 3,4-디-메톡시페닐, 3,5-디-플루오로페닐 3,5-디-메틸페닐, 3,5-디메톡시, 4-메틸페닐, 2-플루오로-3-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 및 2-페닐프로판-2-아민을 포함한다. 용어 임의로 치환된 아릴은 융합된 임의로 치환된 시클로알킬 및 융합된 임의로 치환된 헤테로시클로 링을 갖는 기를 포함함을 의미한다. 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00218
.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아릴옥시"는 말단 산소 원자에 부착된 임의로 치환된 아릴을 지칭한다. 비-제한적 예시적 아릴옥시 기는 PhO-이다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아릴옥시"는 말단 산소 원자에 부착된 임의로 치환된 헤테로아릴을 지칭한다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아르알킬옥시" 또는 "아릴알킬옥시"는 말단 산소 원자에 부착된 아르알킬 기를 지칭한다. 비-제한적 예시적 아르알킬옥시 기는 PhCH2O-이다.
본발명의 목적을 위해, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 5 내지 14 링 원자 (즉, C5-14 헤테로아릴) 및 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 및 바이시클릭 방향족 링 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴 기는 C5-14 헤테로아릴 기 및 C3-6 헤테로아릴 기로부터 선택될 수 있다. 헤테로아릴은 3 헤테로원자, 2 헤테로원자, 또는 1 헤테로원자를 가질 수 있다. 헤테로아릴은 C5 헤테로아릴, 또는 C6 헤테로아릴일 수 있다. 비-제한적 예시적 헤테로아릴 기는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 벤조푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조옥사조닐, 크로메닐, 잔테닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 페노티아졸릴, 이속사졸릴, 푸라자닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 및 펜옥사지닐을 포함한다. 헤테로아릴은 티에닐 (예를 들어, 티엔-2-일 및 티엔-3-일), 푸릴 (예를 들어, 2-푸릴 및 3-푸릴), 피롤릴 (예를 들어, 1H-피롤-2-일 및 1H-피롤-3-일), 이미다졸릴 (예를 들어, 2H-이미다졸-2-일 및 2H-이미다졸-4-일), 피라졸릴 (예를 들어, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 및 1H-피라졸-5-일), 피리딜 (예를 들어, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 및 피리딘-4-일), 피리미디닐 (예를 들어, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 및 피리미딘-5-일), 티아졸릴 (예를 들어, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 및 티아졸-5-일), 이소티아졸릴 (예를 들어, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 및 이소티아졸-5-일), 옥사졸릴 (예를 들어, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 및 옥사졸-5-일) 이속사졸릴 (예를 들어, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 및 이속사졸-5-일), 트리아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴)로부터 선택될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 가능한 N-옥사이드를 포함함을 의미한다. 예시적 N-옥사이드는 피리딜 N-옥사이드를 포함한다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "임의로 치환된 헤테로아릴"은 비치환되거나 또는, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아르알킬 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카르복사미도, 설폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 하이드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카르복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, -N(R33)(R34), 또는 -N(H)C(=O)-R35, 여기서 R33는 수소 또는 C1-4 알킬이고; R34는 알콕시알킬, (헤테로시클로)알킬, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, 또는 (디알킬아미노)알킬이고; 그리고 R35는 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임, 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환체, 예를 들어, 1 또는 2 치환체로 치환된, 위에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 의미한다. 임의로 치환된 헤테로아릴은 하나의 치환체를 가질 수 있다. 치환체는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, (아미노)알킬, 하이드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (헤테로시클로)알킬, -N(R33)(R34), 또는 -N(H)C(=O)-R35일 수 있다. 임의로 치환된 헤테로아릴은 임의로 치환된 피리딜, 즉, 2-, 3-, 또는 4-피리딜일 수 있다. 어느 이용가능한 탄소 또는 질소 원자는 치환될 수 있다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클로"는 3 내지 14 링 원을 갖는 1, 2 또는 3 링(즉, 3- 내지 14-원 헤테로시클로) 및 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화 및 부분적으로 불포화 (예를 들어, 하나 또는 두 개의 2중 결합을 함유하는) 시클릭 기를 지칭한다. 헤테로시클로 기는 C3-14 헤테로시클로 기 및 C3-8 헤테로시클로 기로부터 선택될 수 있다. 각각의 헤테로원자는 산소, 설폭사이드 및 설폰을 포함하는 황, 및/또는 4차화될 수 있는 질소 원자로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 용어 "헤테로시클로"는 시클릭 우레이도 기 가령 이미다졸리디닐-2-온, 시클릭 아미드 기 가령 β-락탐, γ-락탐, δ-락탐 및 ε-락탐, 및 시클릭 카바메이트 기 가령 옥사졸리디닐-2-온을 포함함을 의미한다. 용어 "헤테로시클로"는 또한은 융합된 임의로 치환된 아릴 기, 예를 들어, 인돌리닐, 인돌리닐-2-온, 벤조[d]옥사졸릴-2(3H)-온을 갖는 기를 포함함을 의미한다. 용어 "헤테로시클로"는 또한 융합된 임의로 치환된 헤테로아릴 기, 예를 들어, 5,6,7,8-테트라하이드로이미드아조[1,5-a]피라진를 갖는 기를 포함함을 의미한다. 헤테로시클로 기는 하나의 링 및 1 또는 2 산소 및/또는 질소 원자를 함유하는 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 시클릭 기, 하나의 링 및 1 또는 2 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 시클릭 기, 두 개의 링 및 1 또는 2 질소 원자를 함유하는 8-, 9-, 10-, 11-, 또는 12-원 시클릭 기로부터 선택될 수 있다. 헤테로시클로는 임의로 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결될 수 있다. 비-제한적 예시적 헤테로시클로 기는 2-옥소피롤리딘-3-일, 2-이미다졸리디논, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄 (노르트로판), 6-아자스피로[2.5]옥탄, 6-아자스피로[3.4]옥탄, 인돌리닐, 인돌리닐-2-온, 1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온을 포함한다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 여기서 사용된 용어 "임의로 치환된 헤테로시클로"는 비치환되거나 또는 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬 아르알킬옥시, 알킬티오, 카르복사미도, 설폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 하이드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카르복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로시클로)알킬, 및 (헤테로아릴) 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환체로 치환된, 위에서 정의된 바와 같은 헤테로시클로를 의미한다. 어느 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환이 발생할 수 있고, 스피로사이클을 형성할 수 있다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아미노"는 -NH2을 지칭한다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알킬아미노"는 -NHR36을 지칭하고, 여기서 R36는 C1-6 알킬이다. R36는 C1-4 알킬일 수 있다. 비-제한적 예시적 알킬아미노 기는 -N(H)CH3 및 -N(H)CH2CH3을 포함한다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "디알킬아미노"는 -NR37aR37b을 지칭하고, 여기서 R37a 및 R37b는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이다. R37a 및 R37b는 각각 독립적으로 C1-4 알킬일 수 있다. 비-제한적 예시적 디알킬아미노 기는 -N(CH3)2 및 -N(CH3)CH2CH(CH3)2을 포함한다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "하이드록시알킬아미노"는 -NHR38을 지칭하고, 여기서 R38는 하이드록시알킬이다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "시클로알킬아미노"는 -NR39aR39b을 지칭하고, 여기서 R39a은 임의로 치환된 시클로알킬이고 R39b는 수소 또는 C1-4 알킬이다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아르알킬아미노"는 -NR40aR40b을 지칭하고, 여기서 R40a은 아르알킬이고 R40b는 수소 또는 C1-4 알킬이다. 비-제한적 예시적 아르알킬아미노 기는 -N(H)CH2Ph 및 -N(CH3)CH2Ph을 포함한다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "(아미노)알킬"은 아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 알킬은 C1-4 알킬일 수 있다. 비-제한적 예시적 (아미노)알킬 기는 -CH2NH2, -C(NH2)(H)CH3, -CH2CH2NH2, -CH2C(NH2)(H)CH3, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2, 및 -CH2C(CH3)2CH2NH2을 포함한다
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "(알킬아미노)알킬"은 알킬아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 알킬은 C1-4 알킬일 수 있다. 비-제한적 예시적 (알킬아미노)알킬 기는 -CH2CH2N(H)CH3이다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "(디알킬아미노)알킬"은 디알킬아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 알킬은 C1-4 알킬일 수 있다. 비-제한적 예시적 (디알킬아미노)알킬 기는 -CH2CH2N(CH3)2이다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "(시클로알킬아미노)알킬"은 시클로알킬아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 알킬은 C1-4 알킬일 수 있다. 비-제한적 예시적 (시클로알킬아미노)알킬 기는 -CH2N(H)시클로프로필, -CH2N(H)시클로부틸, 및 -CH2N(H)시클로헥실을 포함한다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "(아르알킬아미노)알킬"은 아르알킬아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 알킬은 C1-4 알킬일 수 있다. 비-제한적 예시적 (아르알킬아미노)알킬 기는 -CH2CH2CH2N(H)CH2Ph이다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "(시아노)알킬"은 하나 이상의 시아노, 예를 들어, -CN, 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 알킬은 C1-4 알킬일 수 있다. 비-제한적 예시적 (시아노)알킬 기는 -CH2CH2CN,- CH2CH2CH2CN, 및 -CH2CH2CH2CH2CN을 포함한다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "(아미노)(하이드록시)알킬"은 하나의 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노 기 및 한 하이드록시 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 알킬은 C1-6 알킬 또는 C1-4 알킬이다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "(아미노)(아릴)알킬"은 하나의 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노 기 및 하나의 임의로 치환된 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 알킬은 C1-6 알킬일 수 있다. 임의로 치환된 아릴 기는 임의로 치환된 페닐일 수 있다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "(시클로알킬)알킬"은 하나의 임의로 치환된 시클로알킬 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 알킬은 C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬일 수 있다. 임의로 치환된 시클로알킬 기는 아미노 또는 (아미노)알킬 기로 치환될 수 있다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "(하이드록시)(아릴)알킬"은 한 하이드록시 기 및 하나의 임의로 치환된 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 알킬은 C1-6 알킬일 수 있다. 임의로 치환된 아릴 기는 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 비-제한적 예시적 (하이드록시)(아릴)알킬 기는 다음을 포함한다:
Figure pct00219
.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "카르복사미도"는 식 -C(=O)NR41aR41b의 라디칼을 지칭하고, 여기서 R41a 및 R41b는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 R41a 및 R41b는 자신들이 부착된 질소와 함께 결합하여 3- 내지 8-원 헤테로시클로 기를 형성한다. R41a 및 R41b는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬일 수 있다. 비-제한적 예시적 카르복사미도 기는 -CONH2, -CON(H)CH3, -CON(CH3)2, 및 -CON(H)Ph을 포함한다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "(카르복사미도)알킬"은 카르복사미도 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 비-제한적 예시적 (카르복사미도)알킬 기는 -CH2CONH2, -C(H)CH3CONH2, 및 -CH2CON(H)CH3을 포함한다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "설폰아미도"는 식 -SO2NR42aR42b의 라디칼을 지칭하고, 여기서 R42a 및 R42b는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴, 또는 R42a 및 R42b는 자신들이 부착된 질소와 함께 결합하여 3- 내지 8-원 헤테로시클로 기를 형성한다. 비-제한적 예시적 설폰아미도 기는 -SO2NH2, -SO2N(H)CH3, 및 -SO2N(H)Ph을 포함한다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알킬카르보닐"은 알킬 기로 치환된 카르보닐 기, 즉, -C(=O)-을 지칭한다. 비-제한적 예시적 알킬카르보닐 기는 -COCH3이다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아릴카르보닐"은 임의로 치환된 아릴 기로 치환된 카르보닐 기, 즉, -C(=O)-을 지칭한다. 비-제한적 예시적 아릴카르보닐 기는 -COPh이다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알킬설포닐"은, 상기하나의 임의로 치환된 알킬 기 중 어느 것으로 치환된 설포닐 기, 즉, -SO2-을 지칭한다. 비-제한적 예시적 알킬설포닐 기는 -SO2CH3 (즉, 메틸설포닐) 및 -SO2CH2CH3 (즉, 에틸설포닐)이다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아릴설포닐"은 상기하나의 임의로 치환된 아릴 기 중 어느 것으로 치환된 설포닐 기, 즉, -SO2-을 지칭한다. 비-제한적 예시적 아릴설포닐 기는 -SO2Ph이다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "머캅토알킬"은 -SH 기로 치환된 상기한 알킬 기 중 어느 것을 지칭한다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "카복시"는 식 -COOH의 라디칼을 지칭한다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "카복시알킬"은 -COOH로 치환된 상기한 알킬 기 중 어느 것을 지칭한다. 비-제한적 예시적 카복시알킬 기는 -CH2CO2H이다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알콕시카르보닐"은 알콕시 기로 치환된 카르보닐 기, 즉, -C(=O)-을 지칭한다. 비-제한적 예시적 알콕시카르보닐 기는 -CO2Me 및 CO2Et이다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 1, 2 또는 3 임의로 치환된 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 아르알킬 기는 하나의 임의로 치환된 아릴 기로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 비-제한적 예시적 아르알킬 기는 벤질, 펜에틸, -CHPh2, -CH2(4-OH-Ph), 및 -CH(4-F-Ph)2을 포함한다.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "(헤테로시클로)알킬"은 1, 2 또는 3 임의로 치환된 헤테로시클로 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. (헤테로시클로)알킬은 하나의 임의로 치환된 헤테로시클로 기로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 헤테로시클로는 탄소 또는 질소 원자를 통해 알킬 기에 연결될 수 있다. 비-제한적 예시적 (헤테로시클로)알킬 기는 다음을 포함한다:
Figure pct00220
.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아르알킬" 또는 "(헤테로아릴)알킬"은 1, 2 또는 3 임의로 치환된 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. (헤테로아릴)알킬 기는 하나의 임의로 치환된 헤테로아릴 기로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 비-제한적 예시적 (헤테로아릴)알킬 기는 다음을 포함한다:
Figure pct00221
.
본발명의 목적을 위해, 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알킬카르보닐아미노"는 아미노에 부착된 알킬카르보닐 기를 지칭한다. 비-제한적 예시적 알킬카르보닐아미노 기는 -NHCOCH3이다.
본발명은 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된 하나 이상의 원자를 가짐에 의해 동위원소적으로-표지된 (즉, 방사표지된) 본발명의 화합물 중 어느 것을 포함한다. 본발명 화합물 내로 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 가령 2H (또는 중수소 (D)), 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl, 각각, 예를 들어, 3H, 11C, 및 14C을 포함한다. 본발명은 또한 본발명의 화합물 내의 위치에 있는 실질적으로 모든 원자가 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 조성물을 제공한다. 본발명은 또한 본발명의 화합물 내의 위치에서 원자의 일부가 대체된, 즉, 본발명의 화합물이 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 위치에서 농축된 조성물을 제공한다. 한 구체예에서, 본발명은 본발명의 화합물이 중수소로 대체된 1 내지 8 개의 수소를 갖는 조성물을 제공한다. 동위원소적으로표지된 본발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고 따라서 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 기타 입체 이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본발명은 이러한 모든 가능한 형태뿐만 아니라 이들의 라세미체 및 분해된 형태 및 이들의 혼합물의 사용을 포함하는 것을 의미한다. 개별 거울상 이성질체는 본발명의 관점에서 당업계에 공지된 방법에 따라 분리될 수 있다. 여기서 기술된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 포함할 때, 달리 명시되지 않는 한, 이들은 E 및 Z 기하학적 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 모든 호변 이성질체는 또한 본발명에 포함되는 것으로 의도된다.
여기서 사용된, 용어 "입체이성질체"는 공간에서 원자의 배향만 다른 개별 분자의 모든 이성질체에 대한 일반적인 용어이다. 이는 서로 거울상이 아닌 하나 이상의 키랄 중심을 가진 화합물의 거울상 이성질체 및 이성질체 (부분 입체 이성질체)을 포함한다.
용어 "키랄 중심" 또는 "비대칭 탄소 원자"는 4 개의 상이한 기가 부착된 탄소 원자를 지칭한다.
용어 "거울상 이성질체" 및 "거울상 이성질체"는 거울상 상에 중첩될 수 없으므로 광학적으로 활성인 분자를 지칭하며, 거울상 이성질체는 편광면을 한 방향으로 회전시키고 거울상 화합물은 반대 방향으로 편광 면을 회전시킨다.
용어 "라세미"는 동일한 부분의 거울상 이성질체의 혼합물을 지칭하며, 그 혼합물은 광학적으로 불활성이다.
용어 "절대 배열"은 키랄 분자 실체 (또는 그룹)의 원자의 공간적 배열 및 입체 화학적 설명, 예를 들어 R 또는 S를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 입체화학적 용어 및 관습은 달리 명시하지 않는 한 Pure & Appl. Chem 68: 2193 (1996)에서 기술된 것과 일치함을 의미한다.
용어 "거울상 이성질체 과잉" 또는 "ee"는 다른 거울상 이성질체에 비해 하나의 거울상 이성질체가 얼마나 존재하는지에 대한 척도를 지칭한다. R 및 S 거울상 이성질체의 혼합물의 경우 거울상 이성질체 과잉율은 │R-S│ * 100으로 정의되며, 여기서 R 및 S는 R + S = 1이 되는 혼합물에서 거울상 이성질체의 각각의 몰 또는 중량 분율이다. 키랄 물질의 광학 회전 정보를 사용하여, 거울상 이성질체 과잉 비율은 ([α]obs/[α]max)*100으로 정의되고, 여기서 [α]obs는 거울상 이성질체 혼합물의 광학 회전이고 [α]max는 순수한 거울상 이성질체의 광학적 회전이다. NMR 분광법, 키랄 컬럼 크로마토 그래피 또는 광학 편광계를 포함한 다양한 분석 기술을 사용하여 거울상 이성질체 과잉을 측정할 수 있다.
용어 "거울상 이성질체적으로 순수한" 또는 "거울상 순수"는 모든 분자 (검출 한계 내)가 동일한 키랄성 의미를 갖는 키랄 물질의 샘플을 의미한다.
용어 "거울상 이성질체가 풍부한" 또는 "거울상이 풍부한"은 거울상 이성질체 비율이 50:50보다 큰 키랄 물질의 샘플을 의미한다. 거울상 이성질체적으로 풍부한 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수할 수 있다.
여기서 기술된 본 발명의 구체예는 구체예로 "이루어진" 및/또는 "본질적으로 구성된"을 포함하는 것으로 이해된다. 여기서 사용된 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 달리 표시되지 않는 한 복수 언급을 포함한다. 본 명세서에서 "또는"이라는 용어의 사용은 대안이 상호 배타적이라는 것을 의미하지 않다.
본 출원에서, "또는"의 사용은 당업자에 의해 명시적으로 언급되거나 이해되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 다중 종속 청구항의 맥락에서 "또는"의 사용은 하나 이상의 선행 독립 또는 종속 청구항을 다시 지칭한다.
여기서 사용된 용어 "약"은 언급된 수 ± 10 %를 포함한다. 따라서, "약 10"은 9 내지 11을 의미한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 여기서 값 또는 매개 변수에 대한 "약"에 대한 언급은 그 값 또는 매개 변수 그 자체에 대한 예를 포함 (및 설명)한다. 예를 들어, "약 X"를 언급하는 설명은 "X"에 대한 설명을 포함한다.
본발명은 비-독성 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 본발명의 화합물의 염의 제조 및 용도를 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 부가 염의 예는 무기 및 유기산 부가 염 및 염기성 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염은, 비제한적으로, 금속 염 가령 소듐 염, 포타슘 염, 세슘 염 등; 알칼리토 금속 가령 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 유기 아민 염 가령 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등; 무기산 염 가령 하이드로클로라이드, 하이드로브로미드, 포스페이트, 설페이트 등; 유기산 염 가령 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 만데레이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥사레이트, 포르메이트 등; 설포네이트 가령 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등; 및 아미노산 염 가령 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 등을 포함한다. 여기서 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 표적 환자 (예를 들어, 포유 동물, 예를 들어, 인간)에서 생리학적으로 허용가능한 본 발명의 화합물의 산 또는 염기와의 반응에 의해 수득된 임의의 염을 지칭한다.
산 부가 염은 특정 본발명 화합물의 용액을 염산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 인산, 옥살산, 디클로로아세트산 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 무독성 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있다. 염기성 염은 본 발명의 화합물의 용액을 약제학적으로 허용가능한 비-독성 염기 가령 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 콜린 하이드록사이드, 소듐 카보네이트 등의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있다.
본발명은 본발명의 화합물의 용매화물의 제조 및 사용을 포함한다. 용매화물은 일반적으로 화합물의 생리적 활성 또는 독성을 크게 변경하지 않으므로 약리학적 등가물로 기능할 수 있다. 여기서 사용된 용어 "용매화물"은 본발명의 화합물과 용매 분자의 조합, 물리적 회합 및/또는 용매화 가령 2용매화물, 1용매화물 또는 반용매화물이고, 여기서 용매 분자 대 본발명의 화합물의 비는 각각 약 2: 1, 약 1: 1 또는 약 1: 2이다. 이 물리적 결합은 수소 결합을 포함하여 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입될 때 용매화물이 분리될 수 있다. 따라서 "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물을 모두 포함한다. 본발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올 등과 함께 용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 본발명은 본발명의 화합물의 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 용매화물의 한 유형은 수화물이다. "수화물"은 용매 분자가 물인 용매화물의 특정 하위 그룹에 관련된다. 용매화물은 일반적으로 약리학적 등가물로 기능할 수 있다. 용매화물의 제조는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 에틸 아세테이트 및 물을 사용한 플루코나졸의 용매화물 제조를 설명하는 M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004) 참조. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조는 E. C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004), 및 A. L. Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001)에 기술되어 있다. 용매화물을 제조하는 전형적인 비-제한적 공정은 20 ℃ 초과 내지 약 25 ℃의 온도에서 원하는 용매 (유기, 물 또는 이들의 혼합물)에 본발명의 화합물을 용해시킨 다음 용액을 결정을 형성하기에 충분한 속도로 냉각시키고 예를 들어 여과와 같은 공지된 방법으로 결정을 분리하는 것을 포함한다. 적외선 분광법과 같은 분석 기술을 사용하여 용매화물 결정에서 용매의 존재를 확인할 수 있다.
본발명의 화합물은 USP1 단백질의 억제제이기 때문에, 본발명은 USP1 단백질 또는 USP1 단백질을 포함하는 조성물을 하나 이상의 본발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 USP1 단백질을 억제하는 방법을 제공한다.
본발명의 화합물은 USP1 단백질의 억제제이기 때문에, 본발명은 USP1 단백질 또는 USP1 단백질을 포함하는 조성물을 하나 이상의 본발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 USP1 단백질을 억제하는 방법을 제공한다. 따라서, 본발명은 일반적으로 장애를 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 동물에서 USP1 단백질의 억제에 반응하는 질환, 병태 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 동물에게 유효량의 하나 이상의 본발명 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본발명은 또한 이를 필요로 하는 동물에서 USP1 단백질을 억제하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의 적어도 하나의 본발명의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
여기서 사용된 "치료"는 유익하거나 원하는 임상 결과를 얻기 위한 접근법이다. 여기서 사용된 "치료"는 인간을 포함하는 포유 동물에서 질병에 대한 치료제의 임의의 투여 또는 적용을 포함한다. 본발명의 목적을 위해, 유익하거나 원하는 임상 결과는 하나 이상의 증상의 완화, 질병 정도의 감소, 질병의 확산 (예를 들어, 전이)의 예방 또는 지연, 질병 재발 방지 또는 지연, 질병 진행 지연 또는 지연, 질병 상태 개선, 질병 또는 질병 진행 억제, 질병 또는 진행 억제 또는 지연, 발병 억제 및 완화 (부분적이든 전체적이든)) 중 임의의 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 또한 "치료"에는 증식성 질환의 병리학적 결과의 감소가 포함된다. 여기서 제공된 방법은 이러한 치료 측면 중 임의의 하나 이상을 고려한다. 위와 마찬가지로 치료라는 용어는 장애의 모든 측면을 100 % 제거할 필요가 없다.
암과 관련하여, 용어 "치료하는"은 암 세포의 성장 억제, 암 세포의 복제 억제, 전체 종양 부담 감소, 및 종양 성장 진행 또는 전이 지연, 중단 또는 둔화를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
여기서 사용된 "지연"은 질병 (가령 암)의 발달 또는 진행을 지연, 방해, 지연, 지연, 안정화, 억제 및/또는 연기하는 것을 의미한다. 이 지연은 질병의 병력 및/또는 치료중인 개인에 따라 시간의 길이가 달라질 수 있다.
물질의 "치료적 유효량"은 질병 상태, 연령, 성별, 개인의 체중 및 개인에서 원하는 반응을 유도하는 물질의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 치료적 유효량은 또한 물질의 독성 또는 해로운 효과보다 치료학적으로 유익한 효과가 더 큰 것이다. 치료적 유효량은 1 회 이상의 투여로 전달될 수 있다. 치료적 유효량은 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 투여량 및 기간 동안 효과적인 양을 의미한다.
용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 원하는 생물학적 작용 부위에 치료제를 전달하기 위해 사용할 수 있는 방법을 의미한다. 여기서 기술된 제제 및 방법과 함께 사용될 수 있는 투여 기술은 예를 들어, Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (현재 판), Mack Publishing Co., Easton, Pa에서 발견된다.
용어 "약제학적 제제"및 "약제학적 조성물"은 활성 성분 (들)의 생물학적 활성이 유효하도록 허용하는 형태이고 제제가 투여될 대상체에게 허용할 수 없는 독성인 추가 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다. 이러한 제제는 멸균될 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한 담체"는 대상체에게 투여를 위해 "약제학적 조성물을 함께 포함하는 치료제와 함께 사용하기 위한 당업계에 통상적인 무독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질, 제형 보조제 또는 담체를 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성이며 제형의 다른 성분과 상용성이다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 사용되는 제제에 적합하다.
"멸균" 제형은 무균이거나 본질적으로 살아있는 미생물 및 그 포자가 없다.
용어 "용기"는 제약 제품의 저장, 배송, 분배 및/또는 취급에 적합한 임의의 용기 및 마개를 의미한다.
용어 "삽입물" 또는 "포장 삽입물"은 의사, 약사 및 환자가 제품 사용에 관해 정보에 입각한 결정을 내릴 수 있도록 하기 위해 필요한 안전성 및 효능 데이터와 함께 제품 투여 방법에 대한 설명을 제공하는 의약품과 함께 제공되는 정보를 의미한다. 포장 삽입물은 일반적으로 약제학적 제품의 "라벨"로 간주된다.
여기서 사용된 용어 "질환" 또는 "병태" 또는 "장애"는 치료가 필요하고 및/또는 바람직한 상태를 지칭하고, 일반적으로 병리학적 상태 또는 기능으로 간주되고 특정 징후, 증상 및/또는 오작동의 형태로 나타날 수 있는 장애 및/또는 이상을 나타낸다. 아래에서 입증된 바와 같이, 본발명의 화합물은 USP1 단백질을 억제하고, USP1 단백질의 억제가 이점을 제공하는 증식성 질환과 같은 질병 및 상태의 치료에 사용될 수 있다.
용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용되며 최소 길이로 제한되지 않는다. 이러하나의 아미노산 잔기의 중합체는 천연 또는 비-천연 아미노산 잔기를 함유할 수 있으며, 아미노산 잔기의 펩티드, 올리고 펩티드, 이량체, 삼량체 및 다량체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 전장 단백질 및 이의 단편은 모두 정의에 포함된다. 용어는 또한 폴리펩티드의 발현 후 변형, 예를 들어 글리코실화, 시알릴화, 아세틸화, 인산화 등을 포함한다. 또한, 본발명의 목적을 위해, "폴리펩티드"는 단백질이 원하는 활성을 유지하는 한, 천연 서열에 대한 결실, 첨가 및 치환 (일반적으로 본질적으로 보존적)과 같은 변형을 포함하는 단백질을 지칭한다. 이러한 변형은 부위 지정 돌연변이 유발을 통해 의도적일 수 있거나 PCR 증폭으로 인한 단백질 또는 오류를 생성하는 숙주의 돌연변이를 통해 우발적일 수 있다.
여기서 사용된 "USP1" 및 "유비퀴틴-특이적-가공 프로테아제 1"은 임의의 천연 폴리펩티드 또는 USP1- 암호화 폴리 뉴클레오티드를 지칭한다. 용어 "USP1"은 "전장", 처리되지 않은 USP1 폴리펩티드뿐만 아니라 세포 내에서 처리 (예를 들어, 신호 펩티드의 제거)로부터 발생하는 임의의 형태의 USP1을 포함한다. 이 용어는 또한 USP1의 자연 발생 변이체, 예를 들어 스플라이스 변이체 및 대립 유전자 변이체에 의해 암호화된 변이체를 포함한다. 여기서 기술된 USP1 폴리펩티드는 인간 조직 유형 또는 다른 공급원과 같은 다양한 공급원으로부터 분리되거나 재조합 또는 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 인간 USP1 서열은 공지되어 있으며, 예를 들어 UniProt No. O94782 (이소 형 포함)로 공개적으로 입수가능한 서열을 포함한다. 여기서 사용된, 용어 "인간 USP1 단백질"은 2019 년 6 월 6 일에 출원된 미국 가특허 출원 제 62/857,986호에서 SEQ ID NO:1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 USP1 단백질을 지칭한다.
USP1은 UAF1과의 복합체의 일부로 작용하는 탈유비퀴틴화 효소이다. USP1의 "데유비퀴티나제 활성"은 USP1-UAF1 복합체의 일부로서 탈유비퀴틴화하는 능력을 포함한다.
단백질 또는 단백질의 도메인에 "특이적으로 결합하는"이라는 용어는 당업계에서 잘 이해되는 용어이며, 이러한 특이적 결합을 결정하는 방법도 당업계에 잘 알려져 있다. 분자는 대체 단백질 또는 도메인보다 더 자주, 더 빠르게, 더 긴 기간 및/또는 특정 단백질 또는 단백질 도메인과 더 큰 친화도로 반응하거나 결합하는 경우 "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"을 나타낸다고 한다. 제 1 단백질 또는 도메인에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 분자는 제 2 단백질 또는 도메인에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하거나 결합하지 않을 수 있음을 이해해야 한다. 따라서 "특이적 결합"또는 "우선 결합"은 배타적 결합을 반드시 필요로 하는 것은 아닙니다 (포함할 수 있지만). 일반적으로 반드시 그런 것은 아니지만 결합에 대한 언급은 우선적인 결합을 의미한다. 예를 들어, USP1, UAF1 및/또는 USP1-UAF1 복합체에 특이적으로 결합하는 USP1 억제제는 다른 데유비퀴티나제, 다른 USP 단백질 또는 기타 UAF1 복합체 (예: USP46-UAF1)에는 결합하지 않거나 USP1에 대한 결합과 비교하여 감소된 친화성으로다른 데유비퀴티나제, 다른 USP 단백질, 또는 다른 UAF1 복합체 (예를 들어, USP46-UAF1)에 결합할 수 있다.
용어 "감소" 또는 "감소시키다" 또는 "억제" 또는 "억제시키다"는 임의의 표현형 특성의 감소 또는 중단 또는 그 특성의 발생, 정도 또는 가능성의 감소 또는 중단을 지칭한다. "감소시키다" 또는 "억제시키다"는 기준과 비교하여 활성, 기능 및/또는 양을 감소, 감소 또는 억제하는 것이다. 일부 구체예에서, "감소시키다" 또는 "억제시키다"는 20 % 이상의 전체적 감소를 유발하는 능력을 의미한다. 일부 구체예에서, "감소시키다" 또는 "억제시키다"는 50 % 이상의 전체적 감소를 유발하는 능력을 의미한다. 일부 구체예에서, "감소시키다" 또는 "억제시키다"는 75%, 85%, 90%, 95% 이상의 전체적 감소를 유발하는 능력을 의미한다. 일부 구체예에서, 상기 언급된 양은 동일한 기간에 대한 대조군에 비해 일정 기간에 걸쳐 억제되거나 감소된다.
일부 구체예에서 USP1 단백질을 억제하는 것은 USP1 단백질의 하나 이상의 활성 또는 기능의 억제이다. 하나 이상의 USP1 단백질의 활성 또는 기능은 시험관 내 또는 생체 내에서 억제될 수 있음을 이해해야 한다. USP1의 활성 및 기능의 비-제한적인 예는 데유비퀴티나제 활성 및 UAF1과의 복합체 형성을 포함하며 여기서 기재되어 있다. 하나 이상의 USP1 단백질의 활성 억제의 예시적인 수준은 적어도 10 % 억제, 적어도 20 % 억제, 적어도 30 % 억제, 적어도 40 % 억제, 적어도 50 % 억제, 적어도 60 % 억제, 최소 70 % 억제, 최소 80 % 억제, 최소 90 % 억제 및 최대 100 % 억제를 포함한다.
용어 "개체" 또는 "대상체"는 동물; 예를 들어 인간과 같은 포유류를 지칭하기 위해 여기서 상호교환적으로 사용된다. 일부 예에서, 인간, 설치류, 유인원, 고양이, 개, 말, 소, 돼지, 난, 염소, 포유류 실험 동물, 포유류 농장 동물, 포유류 스포츠 동물 및 포유류 애완 동물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 포유류를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 예에서, "개체" 또는 "대상체"는 질병 또는 장애에 대한 치료를 필요로 하는 개체 또는 대상체를 지칭한다. 일부 예에서, 치료를 받을 대상체는 환자일 수 있으며, 대상체가 치료와 관련된 장애를 가지고 있거나 질병에 걸릴 위험이 있는 것으로 확인되었다는 사실을 지정한다.
여기서 사용된 용어 "암" 및 "종양"은 세포 집단이 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유 동물의 생리학적 상태를 지칭하거나 설명한다. 이 용어는 고형암 및 혈액 암/림프 암을 포함한다. 암의 예는 비제한적으로, DNA 손상 복구 경로 결핍 암을 포함한다. 암의 부가적 예는, 비제한적으로, 난소암, 유방암 (삼중 음성 유방암을 포함하는), 비-소세포 폐암 (NSCLC), 및 골육종을 포함한다. 암은 BRCA1 또는 BRCA2 야생형일 수 있다. 암은 또한 BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이일 수 있다. 암은 추가로 PARP 억제제 내성 또는 불응성 암, 또는 PARP 억제제 내성 또는 불응성 BRCA1 또는 BRCA2- 돌연변이 암일 수 있다.
여기서 사용된, 용어 "기능 상실" 돌연변이는 유전자의 부재, 유전자의 발현 감소, 또는 감소된 활성 또는 무활성을 갖는 유전자 산물 (예: 단백질)의 생성을 초래하는 돌연변이를 지칭한다. 기능 상실 돌연변이는 예를 들어 미스센스 돌연변이, 뉴클레오타이드 삽입, 뉴클레오타이드 결실 및 유전자 결실을 포함한다. 기능 상실 돌연변이는 또한 우성 음성 돌연변이를 포함한다. 따라서, p53을 코딩하는 유전자에서 기능 돌연변이가 손실된 암세포는 p53을 코딩하는 유전자에 미스센스 돌연변이를 포함하는 암세포뿐만 아니라 p53을 코딩하는 유전자가 없는 암세포를 포함한다.
USP1 억제제
다양한 구체예에서, 본발명의 화합물은 USP1 단백질의 수준을 감소시키고 및/또는 USP1 단백질의 적어도 하나의 생물학적 활성을 억제 또는 감소시키는 USP1 억제제이다.
일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 USP1 단백질에 특이적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 USP1 단백질 내에서 USP1-UAF1 복합체에 특이적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 USP1 mRNA에 특이적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 USP1 단백질 (단독으로 또는 USP1-UAF1 복합체에서) 또는 USP1 mRNA에 특이적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 UAF1 (단독으로 또는 USP1-UAF1 복합체로)에 특이적으로 결합한다 및 USP1-UAF1 복합체의 형성 또는 활성을 억제하거나 감소시킨다.
일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 USP1-UAF1 복합체의 형성을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 USP1-UAF1 복합체의 활성을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 USP1의 데유비퀴티나제 활성을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 모노-유비퀴틴화 PCNA을 증가시킨다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 모노-유비퀴틴화 FANCD2을 증가시킨다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 모노-유비퀴틴화 FANCI을 증가시킨다.
일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 USP1에 대한 친화도에 비해 적어도 5-배, 적어도 10-배, 적어도 20-배, 또는 적어도 100-배 감소된 친화도로 다른 데유비퀴티나제, 다른 USP 단백질, 또는 다른 UAF1 복합체 (예를 들어, USP46-UAF1)에 결합하지 않거나 또는 데유비퀴티나제, 다른 USP 단백질, 또는 다른 UAF1 복합체 (예를 들어, USP46-UAF1)에 결합한다 (즉, 다른 데유비퀴티나제, 다른 USP 단백질, 또는 다른 UAF1 복합체 (예를 들어, USP46-UAF1)에 대한 USP1 억제제의 KD는 USP1에 대한 것보다 적어도 5-배, 적어도 10-배, 적어도 20-배, 또는 적어도 100-배 높다).
일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2017/0145012에서 개시된 분석을 사용하여 측정된 약 50 nM 미만, 약 50 nM 및 약 200 nM 사이, 약 200 nM 및 약 2 pM 사이, 2 pM 초과의 IC50, 또는, 예를 들어, Liang et al., Nat Chem Biol 10: 289-304 (2014)에서 개시된 분석을 사용하여 측정된 50 nM 내지 1000 nM의 IC50으로 USP1 데유비퀴티나제 활성을 억제한다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 Chen, et al., Chem Biol., 18(11):1390-1400 (2011)에서 개시된 분석을 사용하여 측정된 IC50으로 USP1 데유비퀴티나제 활성을 억제한다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 USP1 데유비퀴티나제 활성의 억제에 대한 IC50 와 비교하여 적어도 5-배, 적어도 10-배, 적어도 20-배, 또는 적어도 100-배 더 높은 IC50으로 다른 데유비퀴티나제, 다른 USP 단백질, 또는 다른 UAF1 복합체 (예를 들어, USP46-UAF1)의 활성을 억제하지 않거나 또는 다른 데유비퀴티나제, 다른 USP 단백질, 또는 다른 UAF1 복합체 (예를 들어, USP46-UAF1)의 활성을 억제한다.
일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 1 pM 내지 100 μM, 또는 1 pM 내지 1 μM, 또는 1 pM 내지 500 nM, 또는 1 pM 내지 100 nM의 범위의 친화도로 USP1 단백질에 결합한다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 약 1 pM 내지 약 100 μM, 약 1 nM 내지 약 100 μM, 약 1 μM 내지 약 100 μM, 약 1 μM 내지 약 50 μM, 약 1 μM 내지 약 40 μM, 약 1 μM 내지 약 30 μM, 약 1 μM 내지 약 20 μM, 또는 약 1 μM 내지 약 10 μM, 약 1 μM, 약 5 μM, 약 10 μM, 약 15 μM, 약 20 μM, 약 25 μM, 약 30 μM, 약 35 μM, 약 40 μM, 약 45 μM, 약 50 μM, 약 60 μM, 약 70 μM, 약 80 μM, 약 90 μM, 또는 약 100 μM의 친화도로 USP1 단백질에 결합한다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 약 100 nM 내지 약 1 μM, 약 100 nM 내지 약 900 nM, 약 100 nM 내지 약 800 nM, 약 100 nM 내지 약 700 nM, 약 100 nM 내지 약 600 nM, 약 100 nM 내지 약 500 nM, 약 100 nM 내지 약 400 nM, 약 100 nM 내지 약 300 nM, 약 100 nM 내지 약 200 nM, 약 200 nM 내지 약 1 μM, 약 300 nM 내지 약 1 μM, 약 400 nM 내지 약 1 μM, 약 500 nM 내지 약 1 μM, 약 600 nM 내지 약 1 μM, 약 700 nM 내지 약 1 μM, 약 800 nM 내지 약 1 μM, 약 900 nM 내지 약 1 μM, 약 100 nM, 약 200 nM, 약 300 nM, 약 400 nM, 약 500 nM, 약 600 nM, 약 700 nM, 약 800 nM, 또는 약 900 nM의 친화도로 USP1 단백질에 결합한다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 약 1 nM 내지 약 100 nM, 1 nM 내지 약 90 nM, 1 nM 내지 약 80 nM, 1 nM 내지 약 70 nM, 1 nM 내지 약 60 nM, 1 nM 내지 약 50 nM, 1 nM 내지 약 40 nM, 1 nM 내지 약 30 nM, 1 nM 내지 약 20 nM, 1 nM 내지 약 10 nM, 약 10 nM 내지 약 100 nM, 약 20 nM 내지 약 100 nM, 약 30 nM 내지 약 100 nM, 약 40 nM 내지 약 100 nM, 약 50 nM 내지 약 100 nM, 약 60 nM 내지 약 100 nM, 약 70 nM 내지 약 100 nM, 약 80 nM 내지 약 100 nM, 약 90 nM 내지 약 100 nM, 약 1 nM, 약 2 nM, 약 3 nM, 약 4 nM, 약 5 nM, 약 6 nM, 약 7 nM, 약 8 nM, 약 9 nM, 약 10 nM, 약 20 nM, 약 30 nM, 약 40 nM, 약 50 nM, 약 60 nM, 약 70 nM, 약 80 nM, 약 90 nM, 또는 약 100 nM의 친화도로 USP1 단백질에 결합한다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 1 μM 미만, 500 nM 미만, 100 nM 미만, 10 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 친화도로 USP1 단백질에 결합한다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 1 nM 미만의 친화도로 USP1 단백질에 결합한다.
일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 1 pM 내지 100 μM, 또는 1 pM 내지 1 μM, 또는 1 pM 내지 500 nM, 또는 1 pM 내지 100 nM의 IC50으로 USP1 활성을 억제한다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 약 1 pM 내지 약 100 μM, 약 1 nM 내지 약 100 μM, 약 1 μM 내지 약 100 μM, 약 1 μM 내지 약 50 μM, 약 1 μM 내지 약 40 μM, 약 1 μM 내지 약 30 μM, 약 1 μM 내지 약 20 μM, 또는 약 1 μM 내지 약 10 μM, 약 1 μM, 약 5 μM, 약 10 μM, 약 15 μM, 약 20 μM, 약 25 μM, 약 30 μM, 약 35 μM, 약 40 μM, 약 45 μM, 약 50 μM, 약 60 μM, 약 70 μM, 약 80 μM, 약 90 μM, 또는 약 100 μM의 IC50으로 USP1 활성을 억제한다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 약 100 nM 내지 약 1 μM, 약 100 nM 내지 약 900 nM, 약 100 nM 내지 약 800 nM, 약 100 nM 내지 약 700 nM, 약 100 nM 내지 약 600 nM, 약 100 nM 내지 약 500 nM, 약 100 nM 내지 약 400 nM, 약 100 nM 내지 약 300 nM, 약 100 nM 내지 약 200 nM, 약 200 nM 내지 약 1 μM, 약 300 nM 내지 약 1 μM, 약 400 nM 내지 약 1 μM, 약 500 nM 내지 약 1 μM, 약 600 nM 내지 약 1 μM, 약 700 nM 내지 약 1 μM, 약 800 nM 내지 약 1 μM, 약 900 nM 내지 약 1 μM, 약 100 nM, 약 200 nM, 약 300 nM, 약 400 nM, 약 500 nM, 약 600 nM, 약 700 nM, 약 800 nM, 또는 약 900 nM의 IC50으로 USP1 활성을 억제한다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 약 1 nM 내지 약 100 nM, 1 nM 내지 약 90 nM, 1 nM 내지 약 80 nM, 1 nM 내지 약 70 nM, 1 nM 내지 약 60 nM, 1 nM 내지 약 50 nM, 1 nM 내지 약 40 nM, 1 nM 내지 약 30 nM, 1 nM 내지 약 20 nM, 1 nM 내지 약 10 nM, 약 10 nM 내지 약 100 nM, 약 20 nM 내지 약 100 nM, 약 30 nM 내지 약 100 nM, 약 40 nM 내지 약 100 nM, 약 50 nM 내지 약 100 nM, 약 60 nM 내지 약 100 nM, 약 70 nM 내지 약 100 nM, 약 80 nM 내지 약 100 nM, 약 90 nM 내지 약 100 nM, 약 1 nM, 약 2 nM, 약 3 nM, 약 4 nM, 약 5 nM, 약 6 nM, 약 7 nM, 약 8 nM, 약 9 nM, 약 10 nM, 약 20 nM, 약 30 nM, 약 40 nM, 약 50 nM, 약 60 nM, 약 70 nM, 약 80 nM, 약 90 nM, 또는 약 100 nM의 IC50으로 USP1 활성을 억제한다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 1 μM 미만, 500 nM 미만, 100 nM 미만, 10 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50으로 USP1 활성을 억제한다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 1 nM 미만의 IC50으로 USP1 활성을 억제한다.
예시적 분석
활성을 결정하고, 결과 또는 효과를 검출하고, 효능 등을 결정하기 위해 당업계에 적합한 임의의 분석이 사용될 수 있다. 여기서 제공된 방법에서 사용될 수 있는 특정 비-제한적인 예시적인 분석이 설명된다.
일부 예에서, 공개된 화합물이 USP1 데유비퀴티나제 활성을 억제하는지 여부를 결정하는 방법은 데유비퀴티나제 결합의 디-유비퀴틴 절단시 질량 변화를 측정한다. 예를 들어, 유비퀴틴 알데히드 및 유비퀴틴 비닐 술폰은 데유비퀴티나제에 대한 관찰가능한 질량 변화를 초래하는 데유비퀴티나제에 대한 공유적 비가역적 연결을 형성한다. 유사하게, 디-유비퀴틴의 절단은 관찰가능한 질량 변화를 초래한다.
일부 예에서, 본발명의 화합물이 USP1 데유비퀴티나제 활성을 억제하는지 여부를 결정하는 방법은 예를 들어 플레이트 판독기에서 모니터링될 수 있는 절단시 발광 또는 형광의 증가를 포함한다. 이러한 분석은 유비퀴틴-7-아미노-4-메틸 쿠마린 (Ub-AMC) 또는 유비퀴틴-로다민110과 같은 링커 연결을 통해 형광 단에 연결된 유비퀴틴을 사용할 수 있다. 이러한 분석은 또한 이소펩티드 결합을 포함하는 디-유비퀴틴을 사용할 수 있다. 예시적인 디-유비퀴틴은 하나의 유비퀴틴상의 형광단 및 다른 유비퀴틴상의 소광체를 포함하여 형광이 증가한 후 디-유비퀴틴이 절단될 수 있다. 이러한 분석은 효소 결합 시스템을 또한 사용할 수 있고 여기서 유비퀴틴은 유비퀴틴으로부터 방출될 때 형광 효소 생성물을 생산하기 위해 활성인 효소에 결합된다.
USP1/UAF1 활성 및 억제제 시험에 대한 예시적 탈유비퀴틴화 분석. 데유비퀴티나제 활성는 유비퀴틴-로다민 110을 기질로 사용하여 측정할 수 있다. 로다민과 유비퀴틴의 c- 말단 글리신 사이의 아미드 결합이 절단되면 형광 신호가 증가한다. 분석은 총 부피 20ul의 분석 버퍼 (50mM Tris-HCl, pH 7.8, 0.5mM EDTA, 0.01 % 소 혈청 알부민, 1mM DTT, 0.01 % Tween-20) 및 0.05nM USP1/UAF1 효소에서 수행할 수 있다. 150nM 유비퀴틴-로다민 (Boston Biochem) 기질을 첨가하여 반응을 시작할 수 있다.
본발명의 화합물은 DMSO에 용해되고 10μM에서 시작하는 용량 반응 형식으로 시험될 수 있다.
본발명의 화합물을 효소/분석 완충액 혼합물에 첨가하고 10 분 동안 배양할 수 있다. 기질 믹스를 추가할 수 있으며 Ex480/Em540에서 30 분 동안 운동 모드에서 반응 믹스를 읽을 수 있으며 IC50 반응 곡선을 그릴 수 있다. 예를 들어, Chen, et al., Chem Biol., 18(11):1390-1400 (2011) 참조.
사용 방법
일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 USP1 단백질의 활성을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, USP1 단백질을 억제하는 방법은 USP1 단백질을 본발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 접촉은 시험관 내 또는 생체 내에서 발생할 수 있다.
일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 "USP1 단백질 매개 장애"를 치료하기 위해 사용될 수 있다. USP1 단백질 매개 장애는 USP1 단백질이 역할을 하는 것으로 알려진 모든 병리학적 상태이다. 일부 구체예에서, USP1 단백질 매개된 장애는 암과 같은 증식성 질환이다.
본 명세서의 본발명의 화합물로 질병 및 장애를 치료하는 다양한 방법이 제공된다. 본발명의 화합물로 치료될 수 있는 예시적인 질병 및 장애는 암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구체예에서, 본발명의 화합물로 암을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 치료적 유효량의 본발명의 화합물을 암에 걸린 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본발명의 화합물로 치료될 암은 혈액 암, 림프 암 및 DNA 손상 복구 경로 결핍 암으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물로 치료될 암은 p53을 코딩하는 유전자에 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함하는 암이다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물로 치료될 암은 p53을 코딩하는 유전자에 1돌연변이를 갖는 암 세포를 포함하는 암이다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물로 치료될 암은 BRCA1을 코딩하는 유전자에 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함하는 암이다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물로 치료될 암은 BRCA2을 코딩하는 유전자에 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함하는 암이다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물로 치료될 암은 ATM을 코딩하는 유전자에 1돌연변이를 갖는 암 세포를 포함하는 암이다.
일부 구체예에서, 본발명의 화합물로 치료될 암은 비-소세포 폐암 (NSCLC), 골육종, 난소암, 및 유방암로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 암은 난소암 또는 유방암이다. 일부 구체예에서, 암은 난소암이다. 일부 구체예에서, 암은 유방암이다. 일부 구체예에서, 암은 삼중 음성 유방암이다.
일부 구체예에서, 본발명의 화합물로 치료될 암은 골육종 및 연골 육종을 포함하는 골암; 신경아교종, 교모세포종, 성상세포종, 수모세포종 및 수막종을 포함한 뇌암; 횡문근 및 육종을 포함한 연조직 암; 신장 암; 방광암; 흑색 종을 포함한 피부암; 및 비소세포 폐암을 포함한 폐암; 결장암, 자궁암; 신경계 암; 두 경부암; 췌장암; 및 자궁 경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본발명의 화합물로 암을 치료하는 다양한 방법이 여기서 제공된다. 일부 구체예에서, 치료 유효량의 본발명의 화합물이 암에 걸린 대상체에게 투여되고, 여기서 암은 상승된 수준의 RAD18을 갖는 암 세포를 포함한다. 일부 구체예에서, 상승된 수준의 RAD18은 상승된 RAD18 단백질 수준이다. 일부 구체예에서, 상승된 RAD18 수준은 상승된 RAD18 mRNA 수준이다. 일부 구체예에서, 투여 전에 상승된 수준의 RAD18 (예를 들어, RAD18 단백질 및/또는 RAD18 mRNA)이 (예를 들어, 대상체로부터 수득된 암 샘플에서) 검출되었다. 즉, 일부 구체예에서, 대상체의 암은 USP1 억제제로 치료를 시작하기 전에 RAD18 단백질 또는 mRNA에 대해 시험되었다.
일부 구체예에서, 그러한 방법은 (a) 대상체에서 USP1 억제제-감수성 암으로서 암을 확인하는 것 이후 (b) 치료적 유효량의 본발명의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 그러한 방법은 (a) 암 세포 내 (예를 들어, 대상체로부터 얻어진 암 샘플에서) RAD18 (예를 들어, RAD18 단백질 및/또는 RAD18 mRNA)의 수준을 검출하는 것 및 이후 (b) 치료적 유효량의 본발명의 화합물을 상승된 수준의 RAD18을 갖는 세포를 포함하는 암에 걸린 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 그러한 방법은 삼중 음성 유방암에 걸린 대상체에게 치료적 유효량의 본발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 암을 치료하기 위해 사용되고, 여기서 암은 상동-재조합 결핍 암이다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 암을 치료하기 위해 사용되고, 여기서 암은 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함한다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 암을 치료하기 위해 사용되고, 여기서 암은 p53 암호화 유전자에서의 기능 상실 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함한다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 상동 재조합 경로에서 결함을 가지지 않는 암을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 암을 치료하기 위해 사용되고, 여기서 암은 BRCA1 돌연변이 암이다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 암을 치료하기 위해 사용되고, 여기서 암은 BRCA2 돌연변이 암이다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 암을 치료하기 위해 사용되고, 여기서 암은 BRCA1 돌연변이 암 및 BRCA2 돌연변이 암이다. 일부 구체예에서, 암은 BRCA1 돌연변이 암 또는 BRCA2 돌연변이 암이 아니다. 일부 구체예에서, 암은 BRCA1 결핍 암이다. 일부 구체예에서, 암은 BRCA2 결핍 암이다. 일부 구체예에서, 암은 BRCA1 결핍 암 및 BRCA2 돌연변이 암이다.
일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 암을 치료하기 위해 사용되고, 여기서 암은 ATM 돌연변이 암이다. 일부 구체예에서, 암은 TM 돌연변이 암이 아니다. 일부 구체예에서, 암은 ATM 결핍 암이다.
일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 암을 치료하기 위해 사용되고, 여기서 암은 PARP 억제제 내성 또는 불응성 암이다. 일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 암을 치료하기 위해 사용되고, 여기서 암은 PARP 억제제 내성 또는 불응성 BRCA1-결핍 암이다.
일부 구체예에서, 암은 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이 암이고, 여기서 암은 상승된 수준의 RAD18을 갖는 세포를 포함하고, 예를 들어, 여기서 상승된 수준의 RAD18는 적어도 ES2 세포 내 RAD18 단백질 및/또는 mRNA 수준만큼 높거나 또는 여기서 상승된 수준의 RAD18는 HEP3B217 세포 내 RAD18 단백질 및/또는 mRNA 수준보다 더 높다. 일부 구체예에서, 삼중 음성 유방암은 BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이 암이다.
일부 예에서, 암은 고체 암이다. 일부 예에서, 암은 혈액/림프암이다. 일부 예에서, 암은 DNA 손상 복구 경로 결핍 암이다. 일부 예에서, 암은 상동성-재조합 결핍 암이다. 일부 예에서, 암은 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함한다. 일부 예에서, 암은 p53 암호화 유전자에서의 기능 상실 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함한다. 일부 예에서, 암은 비-소세포 폐암 (NSCLC), 골육종, 난소암, 및 유방암 (삼중 음성 유방암을 포함하는)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 예에서, 암은 난소암 또는 유방암 (삼중 음성 유방암을 포함하는)이다. 일부 예에서, 암은 난소암이다. 일부 예에서, 암은 유방암 (삼중 음성 유방암을 포함하는)이다.
일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 암을 치료하기 위해 하나 이상의 부가적 치료제와 병용하여 사용된다. p53 상태가 PARP 억제제 감작을 결정하고 (Sa et al. Genome Biology, (2019) 20: 253) BRCA1/2 상태가 임상에서 PARP 억제제의 효능을 예측한다고 보고되었다 (Audeh et al. Lancet (2010)). 376 (9737), 245-51). . 아래와 같이 p53 돌연변이 암과 BRCA 돌연변이 암은 USP1 억제제에 대한 감수성이 증가했다. 따라서, 일부 구체예에서, 본발명의 화합물은 암을 치료하기 위해 PARP 억제제와 조합하여 사용된다.
일부 구체예에서, 약제로서 사용하거나, 예를 들어 암 치료를 위한 약제를 제조하기 위해 사용하기 위한 본발명의 화합물이 여기서 제공된다. 일부 구체예에서, 여기서는 암 치료 방법에 사용하기 위한 본발명의 화합물이 제공된다.
약제학적 조성물
본발명의 화합물은 다른 성분이 존재하지 않는 원료 화학 물질의 형태로 포유 동물에게 투여될 수 있거나, 또는 본발명의 화합물은 또한 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합시킨 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 일부로서 포유동물에게 투여될 수 있다 (예를 들어, Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20th ed. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed., Lippencott Williams and Wilkins (2004); Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., Pharmaceutical Press (2000) 참조). 이러한 담체는 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 보조제로부터 선택될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 비히클"은 임의의 표준 약제학적 담체, 용매, 계면 활성제 또는 비히클을 포함한다. 표준 제약 담체 및 이들의 제제는 Remington 's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995에서 기술되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 오일, 물, 알코올 및 이들의 조합과 같은 액체를 사용하여 액체 현탁액 또는 용액으로 제조될 수 있다.
본발명의 약제학적 조성물은 수성 또는 유성 현탁액일 수 있는 멸균 주사제로서 제조될 수 있다. 이들 현탁액은 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다.
본발명의 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 임의의 경구로 허용가능한 투여 형태로 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여용 좌약 형태로 투여될 수 있다.
본발명의 약제학적 조성물은 또한 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 위장관의 질환을 포함하는 국소 적용에 의해 쉽게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함할 때 국소적으로 투여될 수 있다. 하부 위장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제제 (위 참조) 또는 적합한 관장 제제로 수행될 수 있다. 국소 경피 패치도 사용할 수 있다. 국소 적용을 위해, 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고, 로션 또는 크림으로 제형 화될 수 있다.
본발명의 약제학적 조성물은 또한 안과적으로 투여될 수 있고 등장성, pH 조정된 멸균 식염수에서 미분화된 현탁액으로, 또는 바람직하게는 벤질 알 코늄 클로라이드와 같은 보존제를 포함하거나 포함하지 않는 등장성, pH 조정된 멸균 식염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과용으로, 약제학적 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본발명의 약제학적 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제제화 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체 이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 통상적인 가용 화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 용액으로 제조될 수 있다.
생체 내 투여에 사용되는 약제학적 조성물은 멸균될 수 있다. 이는 예를 들어 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성된다.
본발명의 범위 내의 약제학적 조성물은 본발명의 화합물이 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합되는 모든 조성물을 포함한다. 한 구체예에서, 본발명의 화합물은 의도된 치료 목적을 달성하기 위해 효과적인 양으로 조성물에 존재한다.
본발명의 약제학적 조성물은 본발명의 화합물의 유익한 효과를 경험할 수 있는 임의의 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 환자 중 가장 중요한 것은 포유 동물, 예를 들어 인간 및 반려 동물이지만, 본발명은 그렇게 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 한 구체예에서, 환자는 인간이다. 또다른 구체예에서, 본발명의 약제학적 조성물은 PARP 억제제 내성 또는 불응성 암을 갖는 환자에게 투여될 수 있다. 또다른 구체예에서, 본발명의 약제학적 조성물은 PARP 억제제 내성 또는 불응성 BRCA1-결핍 암을 갖는 환자에게 투여될 수 있다. 또다른 구체예에서, 본발명의 약제학적 조성물은 PARP 억제제와 조합하여 환자에게 투여될 수 있다.
또다른 구체예에서, 본발명은 본발명의 방법을 실시하기 위해 그의 사용을 용이하게 하는 방식으로 포장된 본발명의 화합물 (또는 본발명의 화합물을 포함하는 조성물)을 포함하는 키트를 제공한다. 한 구체예에서, 키트는 용기, 예를 들어 밀봉된 병 또는 용기에 포장된 본발명의 화합물 (또는 본발명의 화합물을 포함하는 조성물)을, 본발명의 방법을 실행하기 위한 화합물 또는 조성물의 사용을 설명하는, 용기에 부착된 라벨과 함께 포함한다. 한 구체예에서, 상기 화합물 또는 조성물은 단위 투여 형태로 포장된다. 키트는 의도된 투여 경로에 따라 조성물을 투여하기에 적합한 장치를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 본발명은 본발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 상기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 암에 걸린 환자에게 투여하기 위한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.
일부 구체예에서, 본발명은 본발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본발명은 식 I를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본발명은 식 II를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본발명은 식 III를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본발명은 식 IV를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본발명은 식 V를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본발명은 식 VI를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본발명은 식 VIa를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본발명은 식 VII를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본발명은 식 VIII를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본발명은 식 IX를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본발명은 식 X를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본발명은 식 XI를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본발명은 식 XII를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본발명은 본발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 상기 화합물은 USP1 유전자에 의해 암호화된 단백질에 결합한다.
일부 구체예에서, 본발명은 본발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 약제학적 조성물은 암을 치료하는 용도를 위한 것이다.
일부 구체예에서, 본발명은 본발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 약제학적 조성물은 암을 위한 치료를 위해 약제의 제조를 위한 것이다.
실시예
일반 합성 방법
본발명의 화합물은 본발명을 고려하여 당업자에게 공지된 방법을 사용하거나 하기 일반 반응식에 제시된 예시적인 방법에 의해 제조된다. 임의의 일반 반응식에서, 적절한 보호기가 합성에 사용될 수 있다. (Wuts, P. G. M.; Greene, T. W., "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Ed., J. Wiley & Sons, NY, 2007 참조).
달리 언급하지 않는 한, 모든 시약은 추가 정제없이 사용되었다. Bruker 300MHz 기기에서 실온에서 DMSO-d 6 또는 CD3OD에서 1H-NMR 스펙트럼을 얻었다. 하나 이상의 컨포머가 감지되면 가장 풍부한 컨포머에 대한 화학적 이동을 보고 한다. 1H NMR 스펙트럼의 화학적 이동은 잔류 용매의 내부 표준으로부터 δ 스케일의 ppm (ppm)으로 기록되었다. 분할 패턴은 s, 단일 항; d, 이중 항; t, 삼중 항; q, 사중 항; m, 다중 항; br, 넓다;로 설계되었다. LC-MS 및 prep-HPLC 조건은 아래에 기술된다:
LCMS 방법 A
LCMS 칼럼: Agilent Zorbax XDB C18 4.6×50 mm, 3.5μm
이동상: 용매 A: 물 (0.1% 포름산 포함)
용매 B: MeOH
유속: 1.0 mL/min,
실행 시간: 2 min 구배 (20%-90% B), 이후 3 min @90% B,
온도: 30 oC
LCMS 방법 B
LCMS 칼럼: X-Select CSH C18 3.0×50 mm, 2.5μm
이동상: 용매 A: 물 (0.05% 포름산 함유)/MeCN (95:5)
용매 B: MeCN 내 0.05% 포름산
유속: 1.2 mL/min,
실행 시간: 2 min 구배 (0%-98% B), 1 min 유지, 이후 4 min까지 0% B
온도: 50 oC
LCMS 방법 C
LCMS 칼럼: X-Select CSH C18 3.0×50 mm, 2.5μm
이동상: 용매 A: 5 mM 암모늄 바이카보네이트
용매 B: MeCN
유속: 1.2 mL/min,
실행 시간: 2 min 구배 (0%-98% B), 1 min 유지, 이후 4 min까지 0% B
온도: 50 oC
HPLC 칼럼 A: Agilent SB-C18 4.6×150 mm, 3.5μm
이동상: 용매 A: 물 (0.02% TFA 함유)
용매 B: MeOH
유속: 1.0 mL/min,
실행 시간: 0.5 min @10% B, 9.5 min 구배 (10%-90% B), 이후 10 min @90% B,
온도: 30 oC
분취용 칼럼 A: Phenomenex Luna 5u 100A, 21.2×250 mm, 5μm
이동상: 용매 A: 물
용매 B: MeOH
유속: 10 mL/min,
실행 시간: 1 min @20% B, 30 min 구배 (20%-80% B), 이후 10 min @90% B,
온도: 주변
분취용 칼럼 B: X-Select C18, 30 x 250 mm, 5μm
이동상: 용매 A: 10 mm 물 내 포름산
용매 B: MeCN
유속: 30 mL/min,
실행 시간: 50 min, 등용매 5% A:95% B
온도: 주변
분취용 칼럼 C: Nucleodur C18, 30 x 250 mm, 5μm
이동상: 용매 A: 물 내 10 mM 암모늄 바이카보네이트
용매 B: MeCN
유속: 30 mL/min,
실행 시간: 50 min, 등용매 5% A:95% B
온도: 주변
분취용 칼럼 D: X-Select C18, 30 x 250 mm, 5μm
이동상: 용매 A: 물 내 10 mM 암모늄 바이카보네이트
용매 B: MeCN
유속: 30 mL/min,
실행 시간: 50 min, 등용매 5% A:95% B
온도: 주변
분취용 칼럼 E: Nucleodur C18, 30 x 250 mm, 5μm
이동상: 용매 A: 물 내 10 mM NH3
용매 B: MeCN
유속: 30 mL/min,
실행 시간: 50 min, 등용매 5% A:95% B
온도: 주변
SFC 방법: Green Sep ES Diol, 250 x 4.6mm, 5 μm
이동상 용매 A: CO2
용매 B: MeCN
유속: 80 mL/min; 희석제: MeCN
실행 시간: 10-20% B 3min, 20-25% B 9min, 25-30%B 3 min, 30-50%B 6 min, 50%B 50 min
키랄 방법 A: DIACEL 키랄 PAK- IC (250 x 4.6mm, 5 μ); 파장: 260 nm
이동상 용매 A: CO2
용매 B: MeOH + DCM (80:20)
유속: 3 mL/min.
실행 시간: 5 min 내 25-50% B, 50% B 4 min 유지, 10 min에서 50-25% B, 25% B 2 min 유지
키랄 방법 B: DIACEL 키랄 PAK- IG (250 x 4.6mm, 5 μ); 파장: 280 nm
이동상 용매 A: CO2
용매 B: MeOH + 0.1% NH3
유속: 3 mL/min.
실행 시간: 10-40% B 5.0 min, 4 min까지 40% B 유지, 10 min에서 40-10% B, 10% B 2 min 유지
본명세서에는 다음 약어가 사용된다:
PE = 석유 에테르
EA 또는 EtOAc = 에틸 아세테이트
DMSO = 디메틸 설폭사이드
DMF = N, N-디메틸포름아미드
DMA = N,N-디메틸아세트아미드
MeOH = 메탄올
MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르
DCM = 디클로로메탄
TEA = 트리메틸아민
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
MeCN 또는 ACN = 아세토니트릴
TLC = 박층 크로마토그래피
(BPin)2 = 비스(피나콜레이토)디보론
HFIP = 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올
DIBAL-H = 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
MeI = 아이오도메탄
hex 또는 n-hex = n-헥산
DCE = 1,2-디클로로에탄
TBSCl = tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
Tf2O = 트리플루오로메탄설폰무수물
n-BuLi = n-부틸리튬
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
KOAc = 포타슘 아세테이트
NaOAc = 소듐 아세테이트
TFAA = 트리플루오로아세트산 무수물
m-CPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산
DME = 1,2-디메톡시에탄
TPP = 트리페닐포스핀
DTAD = 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트
DEAD = 디에틸아조디카르복실레이트
DIAD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트
PS-TPP = 폴리스티렌 지지 트리페닐포스핀
NBS = N-브로모숙신이미드.
공통 중간체 I-1의 제조:
Figure pct00222
단계 1: 메틸 4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일) 벤조에이트의 합성:
Figure pct00223
물 (6 ml) 내 3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 (3.1 g, 11.49 mmol)의 혼합물에, NaOAc (951.8 mg, 11.60 mmol)을 부가했다. 혼합물을 100 oC에서 1 시간 동안 가열하고, 이후 실온까지 냉각시켰다. MeOH (47 ml) 및 NH4OH (11 ml) 내 메틸 4-포르밀벤조에이트 (1.7 g, 10.34 mmol)의 용액을 이후 반응 혼합물에 실온에서 부가했다. 40 min 후, 반응을 100 oC까지 데우고 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (50 mL)로 급냉하고, 이후 EA로 추출했다 (100 mL x 2). 유기 층을 Na2SO4 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 농축한 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 20:1 내지 5:1), 1.9 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 271 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 3.93 (s, 3H).
단계 2: 메틸 4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조에이트의 합성:
Figure pct00224
THF (50 ml) 내 메틸 4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조에이트 (1.9 g, 7.03 mmol)의 용액에 0 oC에서, NaH (60% 분산액) (338 mg, 8.44 mmol)을 조금씩 5 min에 걸쳐 부가했다. 혼합물을 0 oC에서 30 min 동안 교반한 후, MeI (1.2 g, 8.44 mmol)을 반응 혼합물에 한방울씩 2 min에 걸쳐 부가했다. 반응을 3 시간에 걸쳐 실온까지 데우고, 이후 얼음-물 (30 g)로 급냉했다. 얻어진 용액을 EA (50 mL x 3)로 추출하고, 조합시킨 유기 층을 Na2SO4 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 20:1 내지 5:1), 1.4 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 285 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
단계 3: (4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00225
THF (40 ml) 내 메틸 4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조에이트 (1.4 g, 4.93 mmol)의 용액에 0 oC에서, DIBAL-H (24 ml, 24.6 mmol, 톨루엔 내 1 M)을 시린지를 통해 부가했다. 부가 후, 반응을 0 oC에서 20 min 동안 교반하고, 이후 30 min에 걸쳐 실온까지 데웠다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 혼합물을 얼음 물 (10 mL)로 급냉하고, pH를 1N HCl 용액을 사용하여 5로 조정했다. 얻어진 혼합물을 EA로 추출하고 (50 mL x 2), 및 조합시킨 유기 층을 식염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 20:1 내지 5:1), 1.2 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 257 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
단계 4: 2-(4-(클로로메틸)페닐)-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸의 합성:
Figure pct00226
DCE (40 ml) 내 (4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄올 (1.2 g, 4.68 mmol)의 혼합물에, SOCl2 (1.7 g, 14.1 mmol)을 한번에부가했다. 부가 후, 반응을 50 oC에서 20 min 동안 교반하고, 이후 건조시까지 농축하여 1.28 g의 미정제 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 275, 277 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
단계 5: 6-클로로-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (I-1)의 합성:
Figure pct00227
DMF (25 ml) 내 2-(4-(클로로메틸)페닐)-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (1 g, 3.64 mmol)의 용액에, 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (675 mg, 4.37 mmol) 및 K2CO3 (1.26 g, 9.10 mmol)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 35 oC에서 20 시간 동안 교반하고, 이후 물 (50 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (100 mL x 2). 조합시킨 유기 상을 물 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 (50 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 20:1 내지 10:1), 소량의 그의 위치 이성질체와 함께 580 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 393, 395 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
다음 중간체를 I-1에 대한 제조 방법에 따라서 적절한 헤테로사이클 및 알킬화 시약으로부터 제조했다.
Figure pct00228
Figure pct00229
공통 중간체 I-8의 제조:
Figure pct00230
단계 1: 3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤즈알데히드의 합성:
Figure pct00231
디옥산 (20 mL) 및 H2O (5 mL) 내 2-클로로-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (1.00 g, 5.40 mmol), (2-플루오로-4-포르밀페닐)보론산 (1.00 g, 6.50 mmol) 및 K3PO4 (3.40 g, 16.30 mmol)의 용액을 5 min 동안 아르곤으로 탈기했다. 얻어진 반응 혼합물에 Xphos-Pd-G2 (0.42 g, 0.54 mmol) 및 X-Phos (1.03 g, 2.10 mmol)를 순차적으로 부가하고, 반응 혼합물을 밀봉 튜브 내 100 oC에서 16 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EA로 추출했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 그렇게 얻어진 미정제 화합물을 헥산 내 0-30% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.40 g 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 272.90 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.09 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83-7.94 (m, 3H), 3.66 (s, 3H).
단계 2: (3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00232
MeOH (30 mL) 내 3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤즈알데히드 (1.40 g, 5.14 mmol)의 얼음 냉각시킨 용액에 NaBH4 (0.293 g 7.70 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 미정제 반응 혼합물을 물 내에 용해시키고 EA로 추출했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고 1.40 g의 표제 화합물을 얻었고 이를 추가 정제 없이 사용했다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 274.85 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.99 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 5.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H).
단계 3: 2-(4-(클로로메틸)-2-플루오로페닐)-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸의 합성:
Figure pct00233
DCM (15 mL) 내 (3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)- 메탄올 (1.40 g, 5.10 mmol)의 얼음-냉각시킨 용액에, SOCl2 (1.80 g, 15.0 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 급냉하고 DCM로 추출했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고 1.42 g의 표제 화합물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용했다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 292.85 (M+H)+.
단계 4: 6-클로로-1-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (I-8)의 합성:
Figure pct00234
DMF (12 mL) 내 2-(4-(클로로메틸)-2-플루오로페닐)-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (1.41 g, 4.80 mmol), 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 5 (0.65 g, 4.20 mmol) 및 K2CO3 (1.45 g, 10.50 mmol)의 용액을 35 oC에서 16h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 급냉하고 EA로 추출했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 0-15% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.70 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 410.85 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.58 (s, 3H).
다음 중간체를 중간체 I-8에 대한 절차에 따라서 적절한 알데히드 및 알킬화 시약으로부터 제조했다.
Figure pct00235
Figure pct00236
공통 중간체 I-15의 제조:
Figure pct00237
단계 1: 1-(메틸- d 3)-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸의 합성:
Figure pct00238
건조 THF (100 mL) 내 4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (4.0 g, 29.4 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서, 소듐 하이드라이드 (60 % 분산액, 1.294 g, 32.35 mmol)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 15 min 동안 교반하고, 이후 아이오도메탄-d3 (4.26 g, 29.4 mmol)을 0 ℃에서 부가하고, 반응을 30 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이후 실온까지 데워지도록 방치하고 4 h 동안 교반했다. 반응 완료 후 (TLC에 의해 모니터링했다), 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액 (50 mL)으로 급냉하고 EA로 추출했다 (3 x 50 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 (n-헥산 내 50-100% EA), 3.0 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 154.45 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.27 (s, 1H)
단계 2: 2-클로로-1-(메틸- d 3)-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸의 합성:
Figure pct00239
THF (50 mL) 내 1-(메틸-d3)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (2.70 g, 17.6 mmol)의 교반 용액에 -78 ℃에서, n-헥산 내 n-부틸 리튬의 2.5M 용액 (7 mL, 17.64 mmol)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 -78 ℃에서 30 min 동안 교반하고, 이후 헥사클로로에탄 (2.08 g, 8.82 mmol)로 처리했다. 1 h 후, 반응 혼합물을 실온까지 데우고, 이후 교반을 부가적 3 h 동안 계속했다. 반응 완료 후 (TLC에 의해 모니터링했다), 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액 (25 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (3 x 50 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 (n-헥산 내 30-100% EA), 1.30 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 188.30 (M+H)+.
단계 3: 4-(1-(메틸- d 3)-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤즈알데히드의 합성:
Figure pct00240
1,4- 디옥산 (60 mL) 내 2-클로로-1-(메틸-d3)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (1.40 g, 7.49 mmol)의 용액에, X-Phos-Pd-G2 촉매 (0.294 g, 0.374 mmol)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 아르곤 가스로 10 min 동안 퍼징하고, 이후 고체 K3PO4 (4.76 g, 22.5 mmol) 및 (4-포르밀페닐)보론산 (2.24 g, 14.97 mmol)를 부가하고, 이후 아르곤 가스로 다시 5 min 동안 부가적으로 퍼징했다. 반응 혼합물을 이후 90 ℃에서 16 h 동안 가열했다. 반응 완료 후 (TLC에 의해 모니터링했다), 혼합물을 물 (60 mL) 및 EA (60 mL)로 희석했다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EA로 추출했다 (2 x 50 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 (n-헥산 내 0-30% EA), 1.62 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 258.00 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.88 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.88 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H).
단계 4: (4-(1-(메틸- d 3)-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00241
메탄올 (50 mL) 내 4-(1-(메틸-d3)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤즈알데히드 (1.60 g, 6.23 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서, NaBH4 (0.118 g, 3.11 mmol)을 부가했다. 반응 완료 후 (TLC에 의해 모니터링했다), 혼합물을 얼음 물 (30 mL)로 급냉하고 DCM 내 10% 메탄올로 추출했다 (4 x 50 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 (n-헥산 내 0-60% EA), 1.30 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 259.80 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 4.76 (s, 2H).
단계 5: 6-클로로-1-(4-(1-(메틸- d 3)-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (I-15)의 합성:
Figure pct00242
건조 THF (5 mL) 내 (4-(1-(메틸-d3)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄올 (0.500 g, 1.930 mmol) 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 7 (0.335 g, 2.181 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서, 트리페닐포스핀 (0.657 g, 2.509 mmol)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 5 min 동안 교반하고, 이후 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.434 g, 2.509 mmol)로 한방울씩 처리했다. 혼합물을 0 ℃에서 2 h 동안 추가 교반했다. 반응 완료 후 (TLC에 의해 모니터링했다), 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (3 x 30 mL). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척했다 (3 x 30 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0-3% 메탄올 DCM 내), 0.400 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 396.00 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 5.69 (s, 2H).
공통 중간체 I-16의 제조:
Figure pct00243
단계 1: 메틸 4-(2-브로모아세틸)벤조에이트의 합성:
Figure pct00244
AcOH (40 mL) 내 메틸 4-아세틸벤조에이트 (5.00 g, 28.0 mmol)의 교반 용액에, AcOH (10 mL) 내 Br2 (1.00 mL, 19.6 mmol)을 한방울씩 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음 물 (100 mL) 내로 붓고, 얻어진 고체를 여과하고 건조시켰다. 미정제 화합물을 헥산 내 5-7% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.50 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 278.95 (M+Na)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04 - 8.15 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
단계 2: 메틸 4-(2-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-4-일)벤조에이트의 합성:
Figure pct00245
THF (30 mL) 내 2,2,2-트리플루오로아세트이미드아미드 (4.37 g, 39.0 mmol)의 교반 용액에 메틸 4-(2-브로모아세틸)벤조에이트 (2.00 g, 7.80 mmol) 을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 EA (20 mL)로 희석하고 식염수로 세척했다 (2 x 20 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 10-15% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.81 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 270.90 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.89 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (s, 4H), 3.86 (s, 3H).
단계 3: 메틸 4-(1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-4-일)벤조에이트의 합성:
Figure pct00246
THF (15 mL) 내 메틸 4-(2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-일)벤조에이트 (0.80 g, 2.9 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서, NaH (미네랄 오일 내 60% 분산액, 0.178 g, 4.40 mmol)을 조금씩 부가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 15 min 동안 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에, 메틸 아이오다이드 (0.624 g, 4.40 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음 물 (50 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (2 x 30 mL). 조합시킨 유기 층을 식염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고 0.80 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 284.95 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12-8.17 (m, 1H), 7.96-8.02 (m, 2H), 7.88-7.94 (m, 2H), 3.86 (s, 6H).
단계 4: (4-(1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-4-일)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00247
THF (10 mL) 내 메틸 4-(1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-일)벤조에이트 (0.80 g, 2.8 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서 DIBAL-H (톨루엔 내 1M, 5.63 mL, 5.63 mmol)를 한방울씩 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 2N HCl (20 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (2 x 30 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고 0.65 g의 표제 화합물을 얻었고, 이를 연이은 반응에서 추가 정제 없이 사용했다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 256.85 (M+H)+.
단계 5: 4-(4-(클로로메틸)페닐)-1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸의 합성:
Figure pct00248
DCM (10 mL) 내 (4-(1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)메탄올 (0.65 g, 2.5 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서, SOCl2 (0.27 mL, 3.80 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 DCM (50 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3 용액으로 세척했다 (3 x 30 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고 0.65 g의 표제 화합물을 얻었고, 이를 연이은 반응에서 추가 정제 없이 사용했다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 274.90 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.00 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
단계 6: 6-클로로-1-(4-(1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-4-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (I-16)의 합성:
Figure pct00249
DMF (10 mL) 내 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (0.40 g, 2.5 mmol)의 교반 용액에, K2CO3 (0.517 g, 3.70 mmol)을 한번에 부가했다. 10 분 동안 실온에서 교반 후, 4-(4-(클로로메틸)페닐)-1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (0.638 g, 2.30 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음 물 (50 mL) 내로 붓고 EA로 추출했다 (2 x 30 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 0-50% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.15 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 392.95 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.30 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
다음 중간체를 중간체 I-16에 대한 절차에 따라서 적절한 시약으로부터 제조했다.
Figure pct00250
공통 중간체 I-18의 제조:
Figure pct00251
단계 1: 에틸 4-아세틸-3-메톡시벤조에이트의 합성:
Figure pct00252
에탄올 (60 mL) 내 1-(4-브로모-2-메톡시페닐) 에탄-1-온 1 (3.00 g, 13.1 mmol)의 교반 용액에, 트리에틸아민 (3.67 mL, 26.2 mmol)을 부가하고 혼합물을 아르곤으로 10 min 동안 탈기했다. 반응 혼합물에 PdCl2(dppf) (0.957 g, 0.131 mmol)을 실온에서 부가하고, 얻어진 혼합물을 80 ℃에서 일산화탄소 (20 psi 압력) 하에서 3h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 0-5% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (2.50 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 223.00 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.76 (m, 1H), 7.64-7.70 (m, 2H), 4.42 (dq, J = 3.99, 7.15 Hz, 2H), 4.00 (br s, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.64 (s, 2H), 1.43 (dt, J = 3.99, 6.98 Hz, 3H).
단계 2: 에틸 4-(2,2-디브로모아세틸)-3-메톡시벤조에이트의 합성:
Figure pct00253
아세트산 (10 mL) 내 에틸 4-아세틸-3-메톡시벤조에이트 2 (1.00 g, 4.50 mmol)의 교반 용액에, 브롬 (0.16 mL, 3.153 mmol)을 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 3 h 동안 교반하고, 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 미정제 잔사를 물 (30 mL) 및 EA (50 mL)로 희석하고, 이후 포화 Na2CO3 용액을 사용하여 중화시켰다. 유기 층을 식염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 얻었다 (1.20 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.15 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.42 (t, J = 6.98 Hz, 3H).
단계 3: 에틸 4-(2-브로모아세틸)-3-메톡시벤조에이트의 합성:
Figure pct00254
THF (15 mL) 내 에틸 4-(2,2-디브로모아세틸)-3-메톡시벤조에이트 3 (1.20 g, 3.17 mmol)의 교반 용액에, 트리에틸 아민 (0.44 mL, 3.17 mmol) 및 디에틸포스파이트 (0.433 g, 3.166 mmol)을 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 3 h 동안 교반하고, 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물 EA (30 mL)로 희석하고 식염수로 세척했다 (3 x 10 mL). 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 10-15% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 용리제로서 표제 화합물을 얻었다 (0.900 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 300.80 (M)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.41 (q, J = 7.15 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 1.42 (t, J = 6.98 Hz, 3H).
단계 4: 에틸 3-메톡시-4-(2-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-4-일)벤조에이트의 합성:
Figure pct00255
THF (20 mL) 내 에틸 4-(2-브로모아세틸)-3-메톡시벤조에이트 4 (0.900 g, 3.00 mmol)의 교반 용액에, 2,2,2-트리플루오로아세트이미드아미드 (1.68 g, 15.0 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 이후 60 ℃에서 16 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 EA (50 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3 용액으로 세척했다 (2 x 30 mL). 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 잔사를 용리제로서 헥산 내 20-30% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.300 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 315.10 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.82 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.33 (q, J = 7.31 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.34 (t, J = 6.98 Hz, 3H).
단계 5: 에틸 3-메톡시-4-(1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-4-일)벤조에이트의 합성:
Figure pct00256
DMF (10 mL) 내 에틸 3-메톡시-4-(2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-일)벤조에이트 5 (0.300 g, 0.955 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서, 오일 내 소듐 하이드라이드 (0.057 g, 1.43 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (0.089 mL, 1.43 mmol)의 60% 분산액을 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고, 이후 2 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음 냉수 (50 mL) 위로 붓고 EA로 추출했다 (2 x 30 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 0-15% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.240 g). LC-MS (방법 B) (ESI+); m/z 328.90 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 1.50, 7.98 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.33 (q, J = 7.15 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.23 Hz, 3H).
단계 6: (3-메톡시-4-(1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-4-일)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00257
건조 THF (10 mL) 내 에틸 3-메톡시-4-(1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-일) 벤조에이트 6 (0.320 g, 0.975 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서, DIBAL-H (톨루엔 내 1M 용액, 1.46 mL, 1.46 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고, 이후 2 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 1N HCl (20 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (3 x 20 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 미정제 표제 화합물을 얻었다 (0.260 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 287.30 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.94 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 5.21 (t, J = 4.89 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 4.89 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
단계 7: 4-(4-(클로로메틸)-2-메톡시페닐)-1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸의 합성:
Figure pct00258
DCM (10 mL) 내 (3-메톡시-4-(1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)메탄올 7 (0.260 g, 0.909 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서 티오닐 클로라이드 (0.065 mL, 0.91 mmol)를 부가했다. 혼합물을 1h 동안 교반하고, 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 DCM (20 mL)로 희석하고 포화 Na2CO3 용액으로 세척했다 (3 x 20 mL). 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 미정제 표제 화합물을 얻었다 (0.260 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 304.80 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.00 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
단계 8: 6-클로로-1-(3-메톡시-4-(1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-4-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (I-18)의 합성:
Figure pct00259
DMF (5 mL) 내 4-(4-(클로로메틸)-2-메톡시페닐)-1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 8 (0.250 g, 0.822 mmol)의 교반 용액에, 포타슘 카보네이트 (0.170 g, 1.23 mmol) 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (0.126 g, 0.822 mmol)을 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 16 h 동안 교반하고, 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음 냉수 (30 mL) 위로 붓고 EA로 추출했다 (2 x 30 mL). 조합시킨 유기 층을 식염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 30-50% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.150 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 423.00 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
공통 중간체 I-19의 제조:
Figure pct00260
단계 1: 메틸 4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트의 합성:
Figure pct00261
0 oC까지 냉각시킨 HFIP (5 mL) 내 메틸 4-하이드라지닐벤조에이트 하이드로클로라이드 (1.0 g, 4.92 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로펜탄-2,4-디온 (758 mg, 4.92 mmol)의 용액에, HFIP (3 mL) 내 TEA (994 mg, 9.84 mmol)의 용액을 한방울씩 5 min에 걸쳐 부가했다. 부가 후, 얻어진 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이후 물 (20 mL)로 급냉하고 DCM로 추출했다 (100 mL x 3). 조합시킨 유기물을 무수 Na2SO4 (30 g)로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (EA:n-Hex = 1:20) 1.1 g의 표제 화합물을 제공했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 285 (M+H) +; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
단계 2: (4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00262
건조 THF (20 mL) 내 메틸 4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)- 벤조에이트 (1.0 g, 3.52 mmol)의 용액에 0 oC에서, DIBAL-H (10.5 mL, 10.56 mmol, 톨루엔 내 1 M)을 10 min에 걸쳐 부가했다. 부가 후, 반응 혼합물을 rt까지 데웠다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 반응을 포화 NH4Cl 용액 (20 mL)로 급냉하고, EA로 추출했다 (100 ml x 3). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 (50 g)로 건조시키고, 여과하고 농축했다. 미정제 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 20:1 내지 10:1) 1.1 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.49 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (br s, 1H).
단계 3: 1-(4-(클로로메틸)페닐)-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸의 합성:
Figure pct00263
DCE (20 mL) 내 (4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄올 (0.82 g, 3.20 mmol)의 용액에, SOCl2 (1.14 g, 9.61 mmol)을 한번에 부가했다. 반응을 50 oC에서 30 min 동안 교반한 후, 혼합물을 0 oC까지 냉각시키고 물 (10 mL)로 급냉했다. 얻어진 용액을 포화 NaHCO3 (aq) 용액으로 중화시키고 DCM로 추출했다 (3 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 (50 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 건조시까지 농축하여 480 mg의 미정제 생성물을 얻었고, 이를 다음 단계에 바로 사용했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 275 (M+H) +; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.37 (s, 3H).
단계 4: 6-클로로-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (I-19)의 합성:
Figure pct00264
DMF (8 mL) 내 1-(4-(클로로메틸)페닐)-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (0.48 g, 1.75 mmol)의 용액에, 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (0.27 g, 1.75 mmol) 및 K2CO3 (0.60 g, 4.38 mmol)을 부가했다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이후 물 (20 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (50 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 20:1 내지 10:1) 소량의 위치 이성질체와 함께 370 mg의 표제 생성물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 393,395 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
다음 공통 중간체를 적절한 시약으로부터 I-19의 절차에 따라서 제조했다:
Figure pct00265
공통 중간체 I-22의 제조:
Figure pct00266
단계 1: 6-클로로-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 합성:
Figure pct00267
메탄올 (10 mL) 내 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 1 (330 mg, 1.74 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (240 mg, 1.74 mmol)을 부가했다. 혼합물을 rt에서 24 h 동안 교반한 후, 반응을 포화 암모늄 클로라이드 (30 mL) 용액으로 급냉하고 EA로 추출했다 (20 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: EA/n-Hex = 1/10), 120 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 185 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.69 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.19 (s, 3H).
단계 2: 6-클로로-4-메톡시-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (I-22)의 합성:
Figure pct00268
상기 화합물을 공통 중간체 I-19의 제조에 대한 절차에 따라서 합성했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 423 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.45 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
다음 공통 중간체를 I-22의 절차에 따라서 적절한 시약으로부터 제조했다:
Figure pct00269
공통 중간체 I-23의 제조:
Figure pct00270
단계 1: 메틸 4-하이드라지닐-3-메톡시벤조에이트의 합성:
Figure pct00271
conc. HCl (55 mL) 내 메틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트 1 (5.0 g, 27.6 mmol)의 교반 용액에 -10 0C에서, 물 (5 mL) 내 NaNO2 (1.99 g, 29.0 mmol)의 수성 용액을 한방울씩 부가했다. 얻어진 반응 혼합물에 conc. HCl (35 mL) 내 SnCl2 (26.0 g, 138 mmol)의 용액을 한방울씩 부가하고, 반응을 2h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 얻어진 고체를 여과하고 감압 하에서 건조시켰다. 미정제 화합물을 디에틸 에테르 (50 mL)로 세척하고, 여과하고 감압 하에서 건조시켜 미정제 표제 화합물을 얻었고 (8.0 g), 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용했다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.43 (br s, 2H), 7.95-8.40 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
단계 2: 메틸 3-메톡시-4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-1-일)벤조에이트의 합성:
Figure pct00272
에탄올 (20 mL) 내 메틸 4-하이드라지닐-3-메톡시벤조에이트 2 (2.0.g, 12.98 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로펜탄-2,4-디온 (6.09 g, 25.97 mmol)의 교반 용액을 90 0C에서 16h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 0-30% EA을 사용하여 크기 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (2.5 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 315.05 (M+H) +.
단계 3: (3-메톡시-4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-1-일) 페닐) 메탄올의 합성:
Figure pct00273
THF (40 ml) 내 메틸 3-메톡시-4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일) 벤조에이트 3 (2.5 g, 7.96 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서, DIBAL-H (16 mL, 15.9 mmol, THF 내 1.0 M 용액)을 한방울씩 부가했다. 얻어진 혼합물을 2h 동안 0 oC에서 교반하고, 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 1N HCl (4 mL)로 0 0C에서 급냉하고 EA로 추출했다 (100 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 미정제 4 (1.5 g)를 얻었다. 미정제 생성물을 정제 없이 그대로 사용했다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 287.45 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.31 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.40 (br s, 1H), 4.59 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
단계 4: 6-클로로-1-(3-메톡시-4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-1-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (I-23)의 합성:
Figure pct00274
THF (10 mL) 내 (3-메톡시-4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일) 페닐) 메탄올 4 (1.0 g, 3.494 mmol)의 얼음 냉각시킨 용액에, 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘 (0.486 g, 3.144 mmol), DTAD (1.20 g, 5.240 mmol) 및 TPP (2.747 g, 10.48 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (3 x 50 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 0-40% EA을 사용하여 크기 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.0 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 423 (M+H)+.
공통 중간체 I-24의 제조:
Figure pct00275
단계 1: (4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00276
H2O (7.3 mL) 내 3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 (1.0 g, 7.3 mmol) 및 NaOAc (533.5 mg, 8.1 mmol)의 용액을 100 oC에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이후 0 oC까지 냉각시키고 4-(하이드록시메틸)벤즈알데히드 (2.18 g, 8.08 mmol) 및 MeOH (37 mL) 내 NH4OH (9.3 mL)의 용액을 10 min에 걸쳐 부가했다. 부가 후, 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반했다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 대부분의 용매를 제거했다. 농축한 잔사에 물 (20 mL)을 부가하고 혼합물을 EA로 추출했다 (100 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 (50 g) 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조시까지 진공에서 농축했다. 얻어진 미정제 생성물을 DCM (30 mL) 내 슬러리화하고, 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켜 1.1 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H).
단계 2: 4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤즈알데히드의 합성:
Figure pct00277
EA (80 mL) 내 (4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄올 (1 g, 4.1 mmol)의 용액에 데스-마틴 시약 (2.6 g, 6.2 mmol)을 조금씩 0 oC에서 5 min에 걸쳐 부가했다. 부가 후, 반응을 주변 온도에서 밤새 교반했다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 EA (20 mL)로 헹궜다. 여액을 포화 수성 NH4Cl 용액 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 (20 g)로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 농축한 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 20:1 내지 5:1), 0.9 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 10.04 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H).
단계 3: 4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤즈알데히드의 합성:
Figure pct00278
DMF (40 mL) 내 4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤즈알데히드 (0.9 g, 3.8 mmol)의 용액에 실온에서 Cs2CO3 (3.7 g, 11.2 mmol) 및 MeI (1.1 g, 7.5 mmol)을 한번에 부가했다. 반응을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응을 물 (100 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (100 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 물 (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 (50 g)로 건조시키고 진공에서 농축했다. 농축한 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 20:1 내지 5:1), 0.8 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 3.85 (s, 3H).
단계 4: 1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에탄-1-올의 합성:
Figure pct00279
THF (30 mL) 내 4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤즈알데히드 (0.8 g, 3.2 mmol)의 용액에 CH3MgBr (4.7 mL, 4.7 mmol, THF 내 1 M)을 한방울씩 10 min에 걸쳐 0 oC에서 부가했다. 부가 후, 반응을 0 oC에서 1.5 hr 동안 교반하고, 이후 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 용액의 부가로 급냉했다. 얻어진 혼합물을 EA (100 mL x 2)로 추출하고, 조합시킨 유기 층을 식염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 (30 g) 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 0.9 g의 미정제 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 4.97 (q, J = 6.3, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
단계 5: 2-(4-(1-클로로에틸)페닐)-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸의 합성:
Figure pct00280
DCE (20 mL) 내 1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에탄-1-올 (570 mg, 2.1 mmol)의 용액에 SOCl2 (753.8 mg, 6.3 mmol)을 한번에 부가했다. 부가 후, 반응을 60 oC에서 1 시간 동안 교반하고, 이후 건조시까지 진공에서 농축했다. 잔사를 EA (100 mL) 내에 용해시키고, 이후 포화 NaHCO3 용액으로 처리했다. 분리후, 유기 층을 무수 Na2SO4 (30 g)로 건조시키고 진공에서 농축했다. 농축한 미정제 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 20:1), 330 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 5.13 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
단계 6: 6-클로로-1-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (I-24)의 합성:
Figure pct00281
DMF (14 mL) 내 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (321.2 mg, 2.1 mmol)의 용액에 2-(4-(1-클로로에틸)페닐)-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (400 mg, 1.4 mmol) 및 K2CO3 (574.5 mg, 4.2 mmol)을 부가했다. 부가 후, 반응 혼합물을 65 oC에서 밤새 교반하고, 이후 물 (30 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (50 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 물 (20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 건조시까지 진공에서 농축했다. 농축한 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 5:1 내지 3:1), 40 mg의 표제 화합물을 얻었다. 그의 위치 이성질체를 정제 후 주요 생성물로서 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.50-7.64 (m, 4H), 7.29 (s, 1H), 6.26 (q, J = 7.2, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
다음 공통 중간체를 I-24의 절차에 따라서 적절한 시약으로부터 제조했다:
Figure pct00282
공통 중간체 I-27의 제조:
Figure pct00283
단계 1: 2-브로모-1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸의 합성:
Figure pct00284
THF (75 mL) 내 1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 1 (12.0 g, 73.2 mmol)의 교반 용액에 -78 ℃에서 n-BuLi (헥산 내 1.6M, 68.5 mL, 110 mmol)을 한방울씩 부가했다. 얻어진 혼합물을 30 min 동안 -78 ℃에서 교반하고 이후 건조 THF (75 mL) 내 CBr4 (36.3 g, 109.75 mmol)의 용액으로 처리했다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 이후 16 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 급냉하고 EA로 추출했다 (3 x 50 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 0-10% EA로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (8.00 g). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09 (s, 1H), 4.01 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.34 Hz, 3H).
단계 2: 1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)-3-플루오로페닐)에탄-1-온의 합성:
Figure pct00285
디옥산:H2O (8:2 mL) 내 2-브로모-1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 2 (1.80 g, 7.44 mmol)의 교반 용액에 K3PO4 (3.94 g, 18.6 mmol) 및 (4-아세틸-2-플루오로페닐)보론산 3 (1.48 g, 8.18 mmol)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 10 min 동안 아르곤으로 탈기하고, 이후 X-Phos (0.708 g, 1.49 mmol) 및 X-Phos-Pd-G2 (0.292 g, 0.372 mmol)로 밀봉 튜브 내에서 실온에서 처리했다. 반응 혼합물을 10 min 동안 추가 아르곤으로 탈기하고 이후 100 oC에서 2 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 0-20% EA로 용리하면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.85 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 301.15 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14-8.20 (m, 1H), 7.93 (d, J = 9.29 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.01 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.34 Hz, 3H).
단계 3: ( R )-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)-3-플루오로페닐)에탄-1-올의 합성:
Figure pct00286
THF (18 mL) 내 1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-플루오로페닐)에탄-1-온 4 (2.30 g, 7.67 mmol)의 교반 용액에 (S)-2-메틸-CBS-옥사조보롤리딘 (0.42 mL 1.53 mmol)을 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 이후 45 oC에서 1 h 동안 가열했다. 얻어진 반응 혼합물에 보란-DMS (1.09 mL, 11.5 mmol)을 부가하고, 혼합물을 60 oC에서 16 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 메탄올 (10 mL)로 급냉하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 0-30% EA로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (2.10 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 303.00 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.10 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 5.43 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 4.81 (m, J = 5.87 Hz, 1H), 3.88 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.36 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.09 Hz, 3H).
단계 3: (S)-6-클로로-1-(1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)-3-플루오로페닐)에틸)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (I-27)의 합성:
Figure pct00287
THF (12 mL) 내 (R)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-플루오로페닐)에탄-1-올 5 (2.10 g, 6.95 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (1.07 g, 6.95 mmol), DEAD (2.41 g, 13.9 mmol) 및 TPP (2.25 g, 13.9 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (3 x 10 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 생성물을 헥산 내 0-30% EA을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (2.20 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 439.22 (M+H)+.
다음 공통 중간체를 I-27의 절차에 따라서 적절한 케톤 및 CBS 환원 시약으로부터 제조했다:
Figure pct00288
공통 중간체 I-31의 제조:
Figure pct00289
단계 1: 2-(4-(((Tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸의 합성:
Figure pct00290
THF (40 ml) 내 (4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄올 (1.90 g, 7.85 mmol), DMAP (95.8 mg, 0.79 mmol) 및 TEA (1.19 g, 11.78 mmol)의 용액에 실온에서 TBSCl (1.42 g, 9.42 mmol)을 한번에 부가했다. 부가 후, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응을 이후 물 (20 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (150 ml x 3). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 (50 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 농축한 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (EA:n-Hex = 1:10 내지 1:1), 2.69 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 357 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.82 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26-7.31 (m, 3H), 4.66 (s, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
단계 2: 3-(2-(4-(하이드록시메틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00291
DMF (40 mL) 내 2-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (2.50 g, 7.02 mmol)의 용액에 tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트 (2.58 g, 9.13 mmol) 및 Cs2CO3 (6.87 g, 21.06 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 반응을 이후 물(80 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (150 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 물 (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 (100 g)로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (DCM:MeOH = 100:1 내지 20:1), 917 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 398 (M+H) +; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.37-7.44 (m, 4H), 5.06 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.37-4.43 (m, 2H), 4.07-4.16 (m, 2H), 2.86 (br s, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 3-(2-(4-(클로로메틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00292
DCE (22 mL) 내 tert-부틸 3-(2-(4-(하이드록시메틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일) 아제티딘-1-카르복실레이트 (0.92 g, 2.32 mmol)의 용액에 피리딘 (1.10 g, 13.92 mmol) 및 SOCl2 (0.83 g, 6.95 mmol)을 부가했다. 반응을 이후 진공에서 건조까지 농축 전에 실온에서 밤새 교반했다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (EA:n-Hex = 1:10 내지 1:4), 480 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 416 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.07 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.41-4.47 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.09-4.14 (m, 2H), 4.47 (s, 9H).
단계 4: tert-부틸 3-(2-(4-((6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (I-31)의 합성:
Figure pct00293
DMF (13 mL) 내 tert-부틸 3-(2-(4-(클로로메틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일) 아제티딘-1-카르복실레이트 (0.45 g, 1.07 mmol), 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (0.18 g, 1.18 mmol) 및 K2CO3 (0.37 g, 2.68 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 이후 물 (30 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (100 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 물 (20 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 (50 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (EA:Hex = 1:10 내지 1:0), 280 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 534 (M+H) +; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.41-7.49 (m, 4H), 5.70 (s, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.36-4.42 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.06-4.13 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
공통 중간체 I-32의 제조:
Figure pct00294
단계 1: 에틸 4-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조에이트의 합성:
Figure pct00295
HFIP (2 mL) 내 에틸 4-하이드라지닐벤조에이트 하이드로클로라이드 염 (300 mg, 1.5 mmol) 및 1,1-디플루오로펜탄-2,4-디온 (201.5 mg, 1.5 mmol)의 용액에 0 oC에서 HFIP (1 mL) 내 TEA (299.6 mg, 3.0 mmol)의 용액을 한방울씩 2 min에 걸쳐 부가했다. 부가 후, 반응을 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 반응을 이후 물 (10 mL)로 급냉하고 DCM로 추출했다 (20 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 물 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 (20 g) 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 15:1 내지 3:1), 300 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (dd, J = 6.9, 1.8Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 2H), 6.71 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
단계 2: (4-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00296
표제 화합물을 공통 중간체 I-1의 단계 3에 따라서 합성했다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 (dd, J = 6.3, 2.1 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 6.3, 2.1 Hz, 2H), 6.70 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.78 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.90 (t, J = 5.7 Hz, 1H).
단계 3: 1-(4-(클로로메틸)페닐)-3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸의 합성:
Figure pct00297
DCE (10 mL) 내 (4-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄올 (290 mg, 1.2 mmol)의 용액에 SOCl2 (426.4 mg, 3.6 mmol)을 한번에 부가했다. 부가 후, 반응을 60 oC에서 1 시간 동안 교반하고, 이후 진공에서 농축하여 300 mg의 미정제 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (dd, J = 6.3, 2.1 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 6.3, 2.1 Hz, 2H), 6.70 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.37 (s, 3H).
단계 4: 6-클로로-1-(4-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (I-32)의 합성:
Figure pct00298
DMF (12 mL) 내 1-(4-(클로로메틸)페닐)-3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸 (300 mg, 1.2 mmol), 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (270.9 mg, 1.8 mmol) 및 K2CO3 (484.6 mg, 351 mmol)의 용액을 90 oC에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응을 이후 물 (25 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (50 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 물 (20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 (30 g) 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 5:1 내지 3:1), 소량의 위치 이성질체와 함께 150 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 2H), 6.67 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
공통 중간체 I-33 및 I-34의 제조:
Figure pct00299
단계 1: 에틸 4-브로모벤즈이미데이트 하이드로클로라이드 염의 합성:
Figure pct00300
가스성 HCl을 무수 MeOH (40 mL) 내 4-브로모벤조니트릴 (4.2 g, 23.07 mmol)의 강하게 교반된 용액을 통해 0 oC에서 3h 동안 버블링했다. 혼합물을 이후 rt에서 밤새 교반했다. 얻어진 반응 혼합물을 Et2O (40 mL) 내로 붓고, 얻어진 고체 침전물을 여과에 의해 수집했다. 고체를 냉 DCM (80 mL) 내에 현탁하고 포화 수성 NaHCO3 용액 (80 mL)에 의해 중화시켰다. 유기 상을 분리한 후, 수성 상을 DCM로 추출했다 (40 mL x 2). 조합시킨 유기 상을 소듐 설페이트 (40 g)로 건조시키고, 여과하고 농축하고 5.0 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 214 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 (br s, 1H), 7.51-7.68 (m, 4H), 3.92 (s, 3H).
단계 2: 4-브로모벤조하이드라존아미드의 합성:
Figure pct00301
IPA (80 mL) 내 메틸 4-브로모벤즈이미데이트 (4.6 g, 21.6 mmol)의 용액에 0 oC에서 IPA (20 mL) 내 하이드라진 수화물 (1.6 g, 25.9 mmol)을 한방울씩 30 min에 걸쳐 부가했다. 반응 혼합물을 얼음-물 배쓰 내에서 1 h 동안 교반하고 이후 rt까지 밤새 데웠다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 건조시까지 농축했다. 잔사를 Et2O (35 mL)로 희석하고 대량의 고체가 침전되었다. 현탁액을 rt에서 1 h 동안 교반하고, 이후 고체를 여과에 의해 수집하고 3.8 g의 미정제 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 214 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.66 (br s, 2H), 5.08 (br s, 2H).
단계 3: 3-(4-브로모페닐)-5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸의 합성:
Figure pct00302
DCM (20 mL) 내 2,2-디플루오로아세트산 무수물 (1.63 g, 9.38)의 용액을 DCM (70 mL) 내 4-브로모벤조하이드라존아미드 (2.0 g, 9.38 mmol) 및 TEA (2.84 g, 28.14 mmol)의 혼합물에 0 oC에서 한방울씩 5 min에 걸쳐 부가했다. 부가 후, 반응 혼합물을 rt까지 데우고 밤새 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 혼합물을 식염수 (80 mL)로 급냉하고 DCM로 추출했다 (80 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트 (30 g)로 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 8:1 내지 4:1), 1.2 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 274 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 53.4 Hz, 1H).
단계 4: 5-(4-브로모페닐)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 및 3-(4-브로모페닐)-5- (디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸의 합성:
Figure pct00303
DMF (25 mL) 내 3-(4-브로모페닐)-5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸 (1.05 g, 3.85 mmol)의 용액에 0 oC에서 소듐 하이드라이드 (200 mg, 5.0 mmol)을 조금씩 5 min에 걸쳐 부가했다. 얻어진 혼합물을 0 oC에서 20 min 동안 교반 후, MeI (1.09 g, 7.69 mmol)을 1 min에 걸쳐 한방울씩 부가했다. 반응을 rt까지 데우고 1 h 동안 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 반응을 얼음-물 (50 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (70 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 물 (60 mL x 2)로 세척하고, 소듐 설페이트 (30 g)로 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 20:1 내지 15:1), 260 mg의 5-(4-브로모페닐)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 및 750 mg의 3-(4-브로모페닐)-5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸을 얻었다.
5-(4-브로모페닐)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸: LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 288 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 6.6, 1.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 6.6, 1.8 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
3-(4-브로모페닐)-5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸: LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 288 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H).
단계 5: 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-5-(4-비닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸의 합성:
Figure pct00304
질소 보호 하에서, 톨루엔 (50 ml) 내 5-(4-브로모페닐)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (1.6 g, 5.57 mmol)의 용액을 트리부틸비닐스타난 (2.65g, 8.36 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (644 mg, 0.56 mmol)로 한번에 처리했다. 반응을 90 oC에서 5 시간 동안 교반하고, 이후 물 (50 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (50 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 식염수 (60 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 10:1), 1.2 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 236 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 6.73 (m, 1H), 5.88 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H).
단계 6: 5-(디플루오로메틸)-1-메틸-3-(4-비닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸의 합성:
Figure pct00305
상기 화합물을 공통 중간체 I-33의 단계 5의 절차에 따라서 합성했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 236 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 5.83 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H).
단계 7: 4-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)벤즈알데히드의 합성:
Figure pct00306
THF (15 mL) 및 물 (8 mL) 내 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-5-(4-비닐페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 (450 mg, 1.91mmol)의 용액에 rt에서 NaIO4 (1.23g, 5.75 mmol) 및 OsO4 (4.2 mg, 1 mol%)을 한번에 부가했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (30 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 식염수 (40 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 (20 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하고 450 mg의 미정제 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 238 (M+H)+.
단계 8: 4-(5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤즈알데히드의 합성:
Figure pct00307
상기 화합물을 공통 중간체 I-33의 단계 7의 절차에 따라서 합성했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 238 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 52.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H).
단계 9: (4-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00308
THF (15 mL) 내 4-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)벤즈알데히드 (450 mg, 1.90 mmol)의 용액에 NaBH4 (94 mg, 2.47 mmol)을 한번에 부가했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 반응을 얼음-물 (20 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (40 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 식염수 (40 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 3:2), 340 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 240 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.7 Hz, 2H) 4.04 (s, 3H).
단계 10: (4-(5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00309
상기 화합물을 공통 중간체 I-14의 단계 9의 절차에 따라서 합성했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 240 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (t, J = 52.5 Hz, 1H), 4.75(d, J = 6.0 Hz, 2H) 4.13 (s, 3H).
단계 11: 5-(4-(클로로메틸)페닐)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸의 합성:
Figure pct00310
DCE (15 mL) 내 (4-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)메탄올 (320 mg, 1.34 mmol)의 용액에 SOCl2 (318 mg, 2.68 mmol)을 한번에 부가했다. 반응을 60 oC에서 1 h 동안 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 건조시까지 농축하여 340 mg의 미정제 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 258 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.05 (s, 3H).
단계 12: 3-(4-(클로로메틸)페닐)-5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸의 합성:
Figure pct00311
상기 화합물을 공통 중간체 I-33의 단계 11의 절차에 따라서 합성했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 258 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 52.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.10 (s, 3H).
단계 13: 6-클로로-1-(4-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (I-33)의 합성:
Figure pct00312
DMF (15 mL) 내 5-(4-(클로로메틸)페닐)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (340 mg, 1.32 mmol) 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (244 mg, 1.58 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (474 mg, 1.45 mmol)을 한번에 부가했다. 반응을 80 oC에서 1 h 동안 교반하고, 이후 rt까지 냉각시켰다. 반응을 이후 얼음-물로 급냉하고 (40 mL), 이후 EA로 추출했다 (50 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 물로 세척하고 (40 mL x 3), 소듐 설페이트 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 1:1 내지 1:3), 180 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 376 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.00 (s, 3H).
단계 14: 6-클로로-1-(4-(5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (I-34)의 합성:
Figure pct00313
상기 화합물을 공통 중간체 I-33의 단계 13의 절차에 따라서 합성했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 376 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 58.2 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.10 (s, 3H).
공통 중간체 I-35의 제조:
Figure pct00314
단계 1: 5-브로모-1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸의 합성:
Figure pct00315
DMF (10 mL) 내 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸 1 (0.500 g, 2.31 mmol)의 얼음 냉각시킨 용액에 소듐 하이드라이드 (0.138 g, 3.47 mmol)을 조금씩 부가했다. 얻어진 혼합물을 15 min 동안 교반하고, 이후 에틸 아이오다이드 (0.360 mL, 0.708 g, 0.462 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 이후 16 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (2 × 30 mL). 조합시킨 유기 층을 물 (20 mL), 및 식염수 (20 mL)로 세척하고, 이후 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 n-헥산 내 0-5% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.280 g). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.28 (q, J = 7.01 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.09 Hz, 3H).
단계 2: 4-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-5-일)벤즈알데히드의 합성:
Figure pct00316
밀봉 튜브 내에서 디옥산:H2O (10:4 mL) 내 5-브로모-1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸 2 (0.250 g, 1.03 mmol)의 교반 용액에 K3PO4 (0.436 g, 2.07 mmol) 및 (4-포르밀페닐)보론산 3 (0.200 g, 1.34 mmol)를 부가했다. 얻어진 혼합물을 아르곤으로 10 min 동안 탈기하고, 이후 X-Phos (0.049 g, 0.102 mmol) 및 X-Phos-Pd-G2 (0.040 g, 0.051 mmol)를 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 10 min 동안 추가 아르곤으로 탈기하고 이후 100 oC에서 2 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 물 (20 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (3 × 30 mL). 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 0-25% EA로 용리하면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.220 g). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.13 (s, 1H), 8.11 (d, J = 6.85 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 6.85 Hz, 3H).
단계 3: (4-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00317
메탄올 (5 mL) 내 4-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일) 벤즈알데히드 4 (0.200 g, 0.743 mmol)의 교반 용액에 소듐 보로하이드라이드 (0.056 g, 1.49 mmol)을 조금씩 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 추가 2h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 물 (20 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (3 x 30 mL). 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 0-40% EA 로 용리하면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.150 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 271.40 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.72 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 5.38 (t, J = 5.62 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.34 Hz, 3H).
단계 4: 6-클로로-1-(4-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1 H -1,2,4-트리아졸-5-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (I-35)의 합성:
Figure pct00318
THF (5 mL) 내 (4-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)메탄올 5 (0.130 g, 0.479 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (0.066 g, 0.43 mmol), DEAD (0.163 g, 0.959 mmol) 및 TPP (0.246 g, 0.959 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 이후 6 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (3 x 30 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 0-30% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.100 g). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 5.77 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.34 Hz, 3H).
다음 중간체를 I-35에 대한 제조 방법에 따라서 적절한 헤테로사이클 및 알킬화 시약으로부터 제조했다:
Figure pct00319
공통 중간체 I-39의 제조:
Figure pct00320
단계 1: 1-(4-브로모페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-올의 합성:
Figure pct00321
에탄올 (60 mL) 내 (4-브로모페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 (4.9 g, 22 mmol)의 용액에 rt에서 소듐 하이드록사이드 (898 mg, 22.5 mmol)을 한번에 부가했다. 얻어진 혼합물을 rt에서 30 min 동안 교반하고, 이후 에탄올 (10 mL) 내 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (4.9 g, 27 mmol)의 용액을 한번에 반응 혼합물에 부가했다. 반응을 환류까지 가열하고 밤새 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 반응을 rt까지 냉각시키고 물 (150 mL)로 급냉했다. 얻어진 혼합물을 희석된 HCl 용액 (1 N)으로 pH 5까지 산성화시키고 EA로 추출했다 (100 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트 (50 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 30:1 내지 6:1), 6.2 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 307 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.62-7.74 (m, 4H), 5.84 (s, 1H).
단계 2: 1-(4-브로모페닐)-5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸의 합성:
Figure pct00322
DMF (65 ml) 내 메틸 1-(4-브로모페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-올 (6.2 g, 20 mmol)의 용액에 0 oC에서 소듐 하이드라이드 (60% 분산액, 973 mg, 0.024 mmol)을 조금씩 5 min에 걸쳐 부가했다. 혼합물을 0 oC에서 30 min 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (4.26 g, 0.03 mmol)을 한방울씩 반응 혼합물에 2 min에 걸쳐 부가했다. 반응을 rt에서 3 h 동안 교반하고, 이후 얼음-물 (200 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (100 mL x 3). 유기 상을 물로 세척하고 (100 mL x 2), 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 (40 g), 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE 대 PE:EA = 100:1), 4.4 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 321 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.63 (m, 4H), 5.95 (s, 1H), 4.00 (s, 3H).
단계 3: 4-(5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤즈알데히드의 합성:
Figure pct00323
THF (10 mL) 내 1-(4-브로모페닐)-5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (1 g, 3.13 mmol)의 용액에 -78 oC에서 n-BuLi (1.5 mL, 3.76 mmol)을 한방울씩 15 min에 걸쳐 부가했다. 반응을 -78 ℃에서 1 h 동안 교반한 후, 무수 DMF (0.48 mL, 6.26 mmol)을 한방울씩 반응 혼합물에 5 min에 걸쳐 부가했다. 부가 후, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 부가적 30 min 동안 교반하고 이후 rt까지 데웠다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 반응을 얼음-물 (20 mL)로 급냉했다. 얻어진 혼합물을 EA로 추출하고 (30 mL x 2), 소듐 설페이트 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 30:1 내지 20:1), 570 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 271 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 10.04 (s, 1H), 7.97 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 3.99 (s, 1H), 4.05 (s, 3H).
단계 4: (4-(5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00324
THF (10 mL) 내 4-(5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤즈알데히드 (570 mg, 2.11 mmol)의 용액에 rt에서 NaBH4 (80 mg, 2.11 mmol)을 한번에 부가했다. 반응을 rt에서 1h 동안 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 반응을 물 (20 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (20 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트 (20 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 620 mg의 표제 화합물을 얻었고 이를 정제 없이 연이은 단계에서 사용했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 273 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.75 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.58 (s, 1H).
단계 5: 1-(4-(클로로메틸)페닐)-5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸의 합성:
Figure pct00325
DCE (20 ml) 내 (4-(5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄올 (570 mg, 2.10 mmol)의 용액에 SOCl2 (748 mg, 6.29 mmol)을 한번에 부가했다. 부가 후, 반응을 50 oC에서 20 min 동안 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응 혼합물이 완료된 후, 반응 혼합물을 건조시까지 진공에서 농축하여 500 mg의 미정제 표제 화합물을 얻었고 이를 정제 없이 연이은 단계에서 사용했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 291 (M+H)+.
단계 6: 6-클로로-1-(4-(5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (I-39)의 합성:
Figure pct00326
DMF (25 mL) 내 1-(4-(클로로메틸)페닐)-5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (520 mg, 1.79 mmol)의 용액에 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (276 mg, 1.79 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (741 mg, 5.37 mmol)을 부가했다. 부가 후, 반응을 70 oC에서 1 h 동안 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 반응을 물 (30 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (30 mL x 2). 조합시킨 유기 상을 물 및 식염수로 세척하고, 소듐 설페이트 (20 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 10:1 내지 5:1), 330 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 409 (M+H)+; 1H -NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
다음 중간체를 I-39에 대한 제조 방법에 따라서 적절한 헤테로사이클 및 알킬화 시약으로부터 제조했다:
Figure pct00327
Figure pct00328
공통 중간체 I-45의 제조:
Figure pct00329
단계 1: 에틸 1-(4-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00330
에탄올 (40 mL) 내 (4-브로모페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 (1.0 g, 4.5 mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트 (1.23 g, 8.94 mmol)을 부가했다. 반응을 rt에서 30 min 동안 교반한 후, 에탄올 (10 mL) 내 디에틸 부트-2-인디오에이트 (761 mg, 4.47 mmol) 을 반응에 한방울씩 5 min에 걸쳐 부가했다. 반응을 환류 하에서 4 h 동안 교반한 후, 반응을 물 (50 mL)로 급냉하고 희석 염산 용액을 사용하여 pH 5로 조정했다. 얻어진 혼합물을 EA로 추출했다 (40 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: PE/EA= 10/1 내지 5:1), 320 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 311, 313 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.30-4.38 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.32-1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 2: 에틸 1-(4-브로모페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00331
톨루엔 (40 mL) 내 에틸 1-(4-브로모페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (720 mg, 2.32 mmol), 트리페닐포스핀 (913 mg, 3.48 mmol) 및 메탄올 (96 mg, 3.02 mmol)의 혼합물에 0 oC에서 DIAD (704 mg, 3.48 mmol)을 한방울씩 5 min에 걸쳐 부가했다. 혼합물을 0 oC에서 30 min 동안 교반한 후, 반응을 rt까지 천천히 데우고 밤새 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 혼합물을 물 (20 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (30 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: PE/EA= 20/1 내지 10/1), 650 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 325, 327 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.39-4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.39-1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 3: 메틸 1-(4-브로모페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3 -카복사미드의 합성:
Figure pct00332
밀봉 튜브 내에서, 포화 메탄올성 암모니아 용액 (30 mL) 내 에틸 1-(4-브로모페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (650 mg, 2.01 mmol)의 용액을 60 oC에서 7 h 동안 교반하고, TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 혼합물을 물 (30 mL)로 급냉하고, EA로 추출했다 (20 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: PE/EA= 5/1 내지 0/1), 405 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 296, 298 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.65 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.99 (s, 3H).
단계 4: 1-(4-브로모페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카보니트릴의 합성:
Figure pct00333
DCM (40 mL) 및 피리딘 (2 mL) 내 메틸 1-(4-브로모페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카복사미드 (400 mg, 1.36 mmol)의 용액에 0oC에서 트리플루오로아세트산 무수물 (1.6 mL)을 한방울씩 5 min에 걸쳐 부가했다. 반응을 0oC에서 1h 동안 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (40 mL)로 급냉하고 DCM로 추출했다 (40 mL x 3). 유기 층을 물 (20 mL) 및 식염수 (20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 (40 g), 여과하고 농축했다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: PE/EA= 20/1 내지 10/1), 295 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 278, 280 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 4H), 6.06 (s, 1H), 4.00 (s, 3H).
단계 5: 5-메톡시-1-(4-비닐페닐)-1H-피라졸-3-카보니트릴의 합성:
Figure pct00334
톨루엔 (8 mL) 내 1-(4-브로모페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카보니트릴 (290 mg, 1.05 mmol)의 용액에 트리부틸(비닐)스타난 (498 mg, 1.57 mmol) 및 Pd(Ph3)4 (121 mg, 0.11 mmol)을 부가했다. 반응을 90 oC에서 6 h 동안 교반했다. 반응이 LC-MS 분석에 의해 표시된 대로 완료된 후, 혼합물을 물 (10 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (10 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트 (20 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: PE/EA= 20/1 내지 10/1), 200 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 226 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 17.7 Hz, J = 10.8Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.80 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H).
단계 6: 1-(4-포르밀페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카보니트릴의 합성:
Figure pct00335
THF/H2O (10 mL/ 5 mL) 내 5-메톡시-1-(4-비닐페닐)-1H-피라졸-3-카보니트릴 (20 mg, 0.89 mmol)의 용액에 NaIO4 (570 mg, 2.67 mmol) 및 OsO4 (22 mg, 0.09 mmol)을 한번에 부가했다. 반응을 실온에서 30 min 동안 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 혼합물을 수성 NH4Cl 용액 (10 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (20 mL x2). 조합시킨 유기를 소듐 설페이트 (20 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하고 210 mg의 미정제 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 228 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 7.84-8.05 (m, 4H), 6.01 (s, 1H), 3.99 (s, 3H).
단계 7: 1-(4-(하이드록시메틸)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카보니트릴의 합성:
Figure pct00336
THF (30 mL) 내 1-(4-포르밀페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카보니트릴 (210 mg, 0.93 mmol)의 용액에 NaBH4 (46 mg, 1.2 mmol)을 조금씩 5 min에 걸쳐 부가했다. 반응을 실온에서 1h 동안 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 혼합물을 물 (20 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (30 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트 (20 g) 상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: PE/EA= 5/1 내지 2/1), 170 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 230 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.76 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.75 (t, J = 6 Hz, 1H).
단계 8: 1-(4-(클로로메틸)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카보니트릴의 합성:
Figure pct00337
DCE (10 mL) 내 1-(4-(하이드록시메틸)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카보니트릴 (170 mg, 0.74 mmol)의 용액에 SOCl2 (176 mg, 1.48 mmol)을 한번에 부가하고, 반응을 50 oC에서 1 h 동안 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응 혼합물이 완료된 후, 반응 혼합물을 건조시까지 농축하여 205 mg의 미정제 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 248 (M+H)+.; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.00 (s, 3H).
단계 9: 1-(4-((6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카보니트릴 (I-45)의 합성:
Figure pct00338
DMF (5 mL) 내 1-(4-(클로로메틸)페닐)-5-메톡시-1H-피라졸-3-카보니트릴 (205 mg, 0.83 mmol)의 용액에 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (153 mg, 1.0 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (812 mg, 2.49 mmol)을 한번에 부가했다. 부가 후, 반응을 70 oC에서 1 h 동안 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응 혼합물이 완료된 후, 혼합물을 물 (10 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (30 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 물 (20 mL) 및 식염수 (10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: PE/EA= 10/1 내지 5/1), 57 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 366 (M+H)+; 1H -NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.97 (s, 3H).
공통 중간체 I-46의 제조:
Figure pct00339
단계 1: 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부탄니트릴의 합성:
Figure pct00340
THF (150 mL) 내 NaH (10.5 g, 264 mmol)의 교반 현탁액에 0 oC에서, 에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트 1 (15.0 g, 106 mmol) 및 MeCN (12.4 g, 159 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 동시에 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 10 min 동안 교반하고, 이후 70 ℃까지 16h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음 냉수 (50 mL)로 급냉하고 감압 하에서 농축시켜 유기 상을 제거했다. 남은 수성 층을 디에틸 에테르 (2 x 30 mL)로 추출했다. 수성 층을 이후 conc. HCl을 사용하여 pH 2로 조정하고, 이후 디에틸 에테르 (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 미정제 표제 화합물 2 (18.0 g)를 얻었고 이를 연이은 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
단계 2: 에틸 4-(5-아미노-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-1-일)벤조에이트의 합성:
Figure pct00341
메탄올 (30 mL) 내 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부탄니트릴 2 (3.39 g, 24.8 mmol)의 교반 용액에 메틸 4-하이드라지닐벤조에이트 하이드로클로라이드 3 (2.50 g, 12.47 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 80 ℃까지 16h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 20-25% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (2.00 g). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 5.98 (br s, 2H), 5.84 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
단계 3: 메틸 4-(5-아세트아미도-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-1-일)벤조에이트의 합성:
Figure pct00342
피리딘 (10 mL) 내 에틸 4-(5-아미노-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트 4 (1.00 g, 3.51 mmol)의 얼음 냉각시킨 용액에 CH3COCl (0.37 mL, 5.3 mmol)을 한방울씩 부가했다. 얻어진 혼합물을 30 min 동안 교반하고, 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 CuSO4 용액 (30 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (2 x 50 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 0-40% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.800 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): Obs. : 328.05 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 6.95-7.00 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
단계 3: 메틸 4-(5-( N -메틸아세트아미도)-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-1-일)벤조에이트의 합성:
Figure pct00343
CH3CN (15 mL) 내 메틸 4-(5-아세트아미도-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트 5 (0.800 g, 2.45 mmol)의 교반 용액에 포타슘 카보네이트 (0.506 g, 3.67 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (0.45 mL, 7.34 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 이후 밀봉 튜브 내 85 ℃에서 16h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 EA (100 mL)로 희석하고 물 (2 x 25 mL) 이후 식염수 (20 mL)로 세척했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 0-30% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.650 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): Obs. : 342.10 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
단계 5: 메틸 4-(5-(메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-1-일)벤조에이트의 합성:
Figure pct00344
메탄올 (10 mL) 내 메틸 4-(5-(N-메틸아세트아미도)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일) 벤조에이트 6 (0.650 g, 1.91 mmol)의 교반 용액에 conc. HCl (7 mL)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 이후 90 oC에서 4 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 물 (20 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (3 x 25 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 0-30% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.500 g). LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 299.98 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 5.80 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.89 (s, 3H).
단계 6: (4-(5-(메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-1-일)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00345
THF (15 mL) 내 메틸 4-(5-(메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트 7 (0.500 g, 1.67 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서 DIBAL-H (톨루엔 내 1M, 5.00 mL, 5.02 mmol)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 30 min 동안 교반하고, 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 수성 NH4Cl (10 mL)로 급냉했다. 얻어진 용액을 EA (20 mL)로 희석하고 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 수성 층을 분리하고 EA로 재추출했다 (3 x 15 mL). 조합시킨 유기 층을 식염수 (10 mL)로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 50-80% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.400 g). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.42-7.51 (m, 4H), 5.89 (s, 1H), 5.83 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 5.33 (t, J = 5.62 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 4.89 Hz, 3H).
단계 7: 1-(4-((6-클로로-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-1-일)메틸)페닐)- N -메틸-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-아민 (I-46)의 합성:
Figure pct00346
THF (10 mL) 내 (4-(5-(메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄올 8 (0.200 g, 0.738 mmol)의 교반 용액에 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (0.102 g, 0.664 mmol), DIAD (0.336 g, 1.48 mmol) 및 TPP (0.382 g, 1.48 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하고, 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (3 x 30 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 0-40% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.160 g). LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 407.86 (M+H)+.
공통 중간체 I-47의 제조:
Figure pct00347
단계 1: 에틸 4-(5-아미노-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-1-일)-3-플루오로벤조에이트의 합성:
Figure pct00348
메탄올 (20 mL) 내 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부탄니트릴 1 (0.500 g, 2.136 mmol)의 교반 용액에 에틸 3-플루오로-4-하이드라지닐벤조에이트 하이드로클로라이드 2 (0.731 g, 5.341 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 이후 80 ℃까지 16h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 15-25% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.070 g). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.92 (d, J = 9.29 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.37 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.09 Hz, 3H).
단계 2: 에틸 4-(5-(디메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-1-일)-3-플루오로벤조에이트의 합성:
Figure pct00349
DMF (10 mL) 내 에틸 4-(5-아미노-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로벤조에이트 3 (0.250 g, 0.788 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서 오일 내 소듐 하이드라이드 (0.063 g, 1.577 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (0.145 mL, 2.365 mmol)의 60% 분산액을 부가했다. 얻어진 혼합물을 16h 동안 교반하고, 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음 냉수 (10 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (2 x 20 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 0-10% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.070 g). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.94-8.00 (m, 2H), 7.79-7.85 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.37 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 2.56 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.09 Hz, 3H).
단계 3: (4-(5-(디메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-1-일)-3-플루오로페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00350
메탄올 (10 mL) 내 에틸 4-(5-(디메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로벤조에이트 4 (0.150 g, 0.434 mmol)의 얼음 냉각시킨 용액에 소듐 보로하이드라이드 (0.066 g, 1.739 mmol)을 조금씩 부가했다. 부가 완료 후, 반응 혼합물을 5h 동안 교반하고 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 수성 NH4Cl 용액 (10 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (3 x 20 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 40-50% EA로 용리하면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.090 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 304.00 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.56 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 11.47 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.49 (t, J = 5.73 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.49 Hz, 2H), 2.54 (s, 6H).
단계 4: 1-(4-((6-클로로-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)- N , N -디메틸-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-아민 (I-47)의 합성:
Figure pct00351
THF (5 mL) 내 (4-(5-(디메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐)-메탄올 5 (0.080 g, 0.264 mmol)의 교반 용액에 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (0.036 g, 0.237 mmol), DTAD (0.119 g, 0.528 mmol) 및 TPP (0.136 g, 0.528 mmol)을 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 1h 동안 교반하고, 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 0-60% EA로 용리하면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 헥산 내 표제 화합물을 얻었다 (0.060 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 440.00 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.60 (t, J = 8.07 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 10.76 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 2.52 (s, 6H).
다음 중간체를 I-47에 대한 제조 방법에 따라서 적절한 헤테로사이클 및 알킬화 시약으로부터 제조했다:
Figure pct00352
공통 중간체 I-50의 제조:
Figure pct00353
단계 1: 1-(4-브로모페닐)-3-(트리플루오로메틸) -1H-피라졸-5-티올의 합성:
Figure pct00354
톨루엔 (40 mL) 내 1-(4-브로모페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-올 (900 mg, 2.94 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (2.38 g, 5.88 mmol)을 부가했다. 반응을 이후 환류 하에서 4 h 동안 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 현탁액을 여과하고, 여액을 건조시까지 농축하여 2.6 g의 미정제 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 323, 325 (M+H)+.
단계 2: 1-(4-브로모페닐)-5-(메틸티오)-3-(트리플루오로메틸) -1H-피라졸의 합성:
Figure pct00355
DMF (20 mL) 내 미정제 메틸 1-(4-브로모페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-티올 (2.6 g, 8.1 mol)의 용액에 0 oC에서 NaH (388 mg, 9.69 mmol)을 조금씩 5 min에 걸쳐 부가했다. 혼합물을 0 oC에서 30 min 동안 교반한 후, MeI (1.72 g, 12.1 mmol)을 한방울씩 2 min에 걸쳐 부가했다. 반응을 0 oC에서 초기에 교반하고, 이후 실온까지 3 h에 걸쳐 데웠다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 혼합물을 얼음-물로 급냉하고 (20 mL) 및 EA로 추출했다 (20 mL x 3). 유기 층을 물 (20 mL x 2) 및 식염수 (20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 (20 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: PE/EA=50/0 내지 50/1), 650 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 337, 339 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 2.44 (s, 3H).
단계 3: 4-(5-(메틸티오)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤즈알데히드의 합성:
Figure pct00356
무수 THF (10 mL) 내 1-(4-브로모페닐)-5-(메틸티오)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 3 (550 mg, 1.64 mmol)의 용액에 -78 oC에서 n-BuLi (0.98 mL, 2.46 mmol)을 한방울씩 5 min에 걸쳐 부가했다. 1h 동안 -78 oC에서 교반 후, DMF (240 mg, 3.28 mmol)을 한방울씩 5 min에 걸쳐 부가하고, 혼합물을 rt까지 천천히 2 h에 걸쳐데웠다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 혼합물을 얼음 물 (20 mL)로 급냉했다. 얻어진 혼합물을 EA로 추출했다 (30 mL x 2). 유기 층을 소듐 설페이트 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: PE/EA=100/1 내지 50/1), 100 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 287 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 2.48 (s, 3H).
단계 4: (4-(5-(메틸티오)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00357
I-8의 환원 절차에 따라서 제조했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 289 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.57 (s. 1H), 4.78 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.83 (br s, 1H).
단계 5: 6-클로로-1-(4-(5-(메틸티오)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (I-50)의 합성:
Figure pct00358
무수 THF (10 mL) 내 5 (130 mg, 0.45 mol), 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (90 mg, 0.59 mmol) 및 PS-TPP (300 mg, 0.9 mmol)의 현탁액에 0 oC에서 DIAD (136 mg, 0.68 mmol)을 한방울씩 5 min에 걸쳐 부가했다. 반응을 얼음-물 배쓰 내에서 30 min 동안 교반하고 이후 rt까지 천천히 밤새 데웠다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 반응을 물 (20 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (20 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 건조시키고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: PE/EA=10/1 내지 1/0), 160 mg의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC (방법 A)에 의해 추가로 정제하여, 30 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 425 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s. 1H), 8.19 (s, 1H), 7.59-7.45 (m, 4H), 6.55 (s. 1H), 5.70 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
공통 중간체 I-51의 제조:
Figure pct00359
단계 1: 메틸 4-(5-메톡시-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤조에이트의 합성:
Figure pct00360
디옥산 (26 mL) 및 H2O (1.3 mL) 내 3-브로모-5-메톡시-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (500 mg, 2.60 mmol), 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1.02 g, 3.91 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (219.07 mg, 0.78 mmol), K3PO4-3H2O (2.08 g, 7.81 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (238.45 mg, 0.26 mmol)을 질소 하에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 90 oC에서 1 hr 동안 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 반응을 물 (30 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (25 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 10:1) 650 mg의 표제 화합물을 제공했다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s,. 4H), 4.17 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
단계 2: (4-(5-메톡시-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00361
THF (26 mL) 내 메틸 4-(5-메톡시-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일) 벤조에이트 (650 mg, 2.63 mmol)의 용액에 0 oC에서 DIBAL-H (1.5 M, 7.9 mL, 11.9 mmol)을 한방울씩 15 min에 걸쳐 부가했다. 얻어진 혼합물을 0 oC에서 1 h 동안 교반하고, 이후 포화 수성 NH4Cl 용액 (10 mL)을 사용하여 천천히 희석했다. 얻어진 현탁액을 얼음-물 배쓰 내에서 부가적 30 min 동안 교반하고 이후 여과하고 고체를 제거했다. 필터 케이크를 EA (30 mL x 4)로 세척하고, 얻어진 여액을 식염수로 세척했다 (50 mL). 분리후, 유기 층을 무수 Na2SO4 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고 미정제 잔사를 얻었고 이를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 3:1 내지 2:1), 500 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 1.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H).
단계 3: 3-(4-(클로로메틸)페닐)-5-메톡시-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸의 합성:
Figure pct00362
DCM (25 mL) 내 (4-(5-메톡시-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)메탄올 (450 mg, 2.05 mmol)의 용액에 rt에서 PPh3 (592 mg, 2.26 mmol) 및 NBS (438 mg, 2.05 mmol)을 한번에 부가했다. 반응 혼합물을 rt에서 1.5 h 동안 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 미정제 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 5:1 내지 3:1), 480 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
단계 4: 6-클로로-1-(4-(5-메톡시-1-메틸-1 H -1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (I-51)의 합성:
Figure pct00363
DMF (17 mL) 내 3-(4-(클로로메틸)페닐)-5-메톡시-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (480 mg, 1.70 mmol) 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (316 mg, 2.04 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (1.66 g, 5.10 mmol)을 한번에 부가하고 반응을 80 oC에서 1 h 동안 교반했다. 반응이 완료된 후 (TLC 분석에 의해 표시된 대로), 혼합물을 rt까지 냉각시켰다. 반응을 이후 얼음-물 (30 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (50 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 물로 세척하고 (40 mL x 3), 소듐 설페이트 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 1:1 내지 1:3), 220 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 356 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J = 81 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.65 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.64 (s, 3H).
다음 중간체를 I-51에 대한 제조 방법에 따라서 적절한 헤테로사이클 및 알킬화 시약으로부터 제조했다:
Figure pct00364
공통 중간체 I-53의 제조
Figure pct00365
단계 1: (4-(아세트옥시메틸)페닐)보론산의 합성:
Figure pct00366
피리딘 (5 mL, 0.062 mol) 내 (4-(하이드록시메틸)페닐)보론산 (3 g, 0.02 mol) 및 아세트산 무수물 (4.08 g, 0.04 mol)의 혼합물을 rt에서 4 h 동안 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 혼합물을 희석 수성 HCl 용액 (2 N, 20 mL) 내로 붓고 EA로 추출했다 (30 mL x 2). 조합시킨 유기 상을 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 4.5 g의 미정제 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 2.11 (s, 3H).
단계 2: 4-(3-시아노-5-메틸-1H-피라졸-1-일)벤질 아세테이트의 합성:
Figure pct00367
DCM (20 mL) 내 (4-(아세트옥시메틸)페닐)보론산 (1.087 g, 5.60 mmol), 5-메틸-1H-피라졸- 3-카보니트릴 (500 mg, 11.60 mmol), 트리에틸아민 (709 mg, 4.67 mmol), 피리딘 (1.11 g, 14.07 mmol)의 혼합물에 구리 아세테이트 일수화물 (1.14 g, 6.26 mmol)을 부가하고 얻어진 혼합물을 40 oC에서 밤새 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 반응을 물 (20 mL)의 부가로 급냉하고 DCM로 추출했다 (20 mL x 2). 조합시킨 유기 상을 물 (20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA =30:1 내지 6:1), 390 mg의 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 256 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
단계 3 1-(4-(하이드록시메틸)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카보니트릴의 합성:
Figure pct00368
THF (40 ml) 및 물 (5 mL) 내 4-(3-시아노-5-메틸-1H-피라졸-1-일)벤질 아세테이트 (390 mg, 1.53 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 (128 mg, 3.06 mmol)을 한번에 부가했다. 반응을 rt에서 3 h 동안 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 반응을 얼음-물 (10 mL) 로 급냉했다. 얻어진 혼합물을 EA (10 mL x 2)로 추출하고 층을 분리했다. 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트 (10 g) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고 300 mg의 미정제 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 214 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.37 (s, 3H).
단계 4: 1-(4-(클로로메틸)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카보니트릴의 합성:
Figure pct00369
DCE (6 mL) 내 1-(4-(하이드록시메틸)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카보니트릴 (300 mg, 0.96 mmol)의 용액에 SOCl2 (341 mg, 2.87 mmol)을 한번에 부가했다. 부가 후, 반응을 60 oC에서 1 h 동안 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응 혼합물이 완료된 후, 반응 혼합물을 건조시까지 진공에서 농축하여 330 mg의 미정제 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 232 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
단계 5: 1-(4-((6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카보니트릴 (I-53)의 합성:
Figure pct00370
DMF (5 mL) 내 1-(4-(클로로메틸)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카보니트릴 (330 mg, 1.43 mmol)의 용액에 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (220 mg, 1.43 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (590 mg, 4.29 mmol)을 부가했다. 부가 후, 반응을 70 oC에서 1 h 동안 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 반응을 물 (10 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (10 mL x 2). 조합시킨 유기 상을 물로 세척하고, 소듐 설페이트 (10 g) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 10:1 내지 2:1), 188 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 350 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
공통 중간체 I-54의 제조:
Figure pct00371
단계 1: 메틸 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00372
DCM (4.0 mL) 내 메틸 프로피올레이트 2 (500 mg, 5.94 mmol)의 용액에 rt에서 수성 NaNO2 용액 (2.0 mL의 물 내 613 mg의 NaNO2)을 한번에 부가했다. 부가 후, 반응을 얼음-물 배쓰로 냉각시키고 2,2,2-트리플루오로에탄아민 HCl 염 1 (1.2 g, 8.9 mmol)을 반응에 조금씩 5 min에 걸쳐 부가했다. 반응을 이후 0 oC에서 1 h 동안, 및 이후 rt에서 밤새 교반했다. 혼합물을 물 (30 mL)로 급냉하고 DCM로 추출했다 (30 mL x 2). 유기 층을 소듐 설페이트 (20 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하고 1.1 g의 미정제 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 195 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.41 (br s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.98 (s, 3H).
단계 2: 메틸 1-(4-(아세트옥시메틸) 페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00373
DCM (20 mL) 및 DCE (20 mL) 내 메틸 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 3 (870 mg, 4.48 mmol) 및 (4-(아세트옥시메틸)페닐)보론산 (1.1 g, 5.8 mmol)의 혼합물에 Cu(OAc)2 (1.2 g, 6.7 mmol) 및 피리딘 (709 mg, 8.96 mmol)을 부가했다. 반응을 이후 40 oC에서 밤새 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM (30 mL)로 세척했다. 조합시킨 여액을 물로 세척하고 (30 mL x 2), 소듐 설페이트 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: PE/EA = 9/1), 1.1 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 343 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.51(m, 4H), 7.08 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
단계 3: 1-(4-(하이드록시메틸)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복사미드의 합성:
Figure pct00374
포화 메탄올성 암모니아 용액 (10 mL, 7 N)에 메틸 1-(4-(아세트옥시메틸) 페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 5 (1.1 g, 3.2 mmol)을 한번에 부가했다. 반응을 밀봉 튜브 내에서 50 oC에서 6 h 동안 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액 (40 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (50 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 물 (30 mL), 식염수 (30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: DCM/MeOH= 50/1 내지 20/1), 530 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 286 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.51(m, 4H), 7.19 (s, 1H), 4.68 (s, 2H).
단계 4: 1-(4-(하이드록시메틸)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카보니트릴의 합성:
Figure pct00375
상기 화합물을 I-44 단계 4로부터의 절차에 따라서 합성했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 267 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 4.83 (s, 2H).
단계 5: 1-(4-(클로로메틸)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카보니트릴의 합성:
Figure pct00376
상기 화합물을 공통 중간체 I-8의 제조에 대한 절차에 따라서 합성했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 286 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 4.66 (s, 2H).
단계 6: 1-(4-((6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카보니트릴 (I-54)의 합성:
Figure pct00377
상기 화합물을 공통 중간체 I-8의 제조에 대한 절차에 따라서 합성했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 404 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 8.20 (s, 1H) 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 5.72 (s, 2H).
공통 중간체 I-56의 제조:
Figure pct00378
단계 1: 4-메톡시-1 H -이미다졸의 합성:
Figure pct00379
NaOMe 용액 (150 mL) 내 4-브로모-1H-이미다졸 1 (15.0 g, 102 mmol)의 교반 용액에 구리 아이오다이드 (3.87 g, 20.4 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 100 ℃까지 16 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 0-80% EA 로 용리하면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.50 g). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.61 (br. s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 6.39 (br s, 1H), 3.64 (s, 3H).
단계 2: 1-이소프로필-4-메톡시-1 H -이미다졸의 합성:
Figure pct00380
THF (15 mL) 내 4-메톡시-1H-이미다졸 2 (1.50 g, 15.3 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (9.90 g, 30.6 mmol) 및 이소프로필 아이오다이드 (3.88 g, 23.0 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 이후 60 ℃까지 16 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (3 × 30 mL). 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 0-50% EA을 사용하여 크기 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.00 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 140.98 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.29 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.26 (td, J = 6.79, 13.33 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 0.98 Hz, 3H), 1.35 (dd, J = 0.98, 6.85 Hz, 6H).
단계 3: 2-브로모-1-이소프로필-4-메톡시-1 H -이미다졸의 합성:
Figure pct00381
THF (10 mL) 내 1-이소프로필-4-메톡시-1H-이미다졸 3 (1.00 g, 7.14 mmol)의 교반 용액에 -78 ℃에서 n-BuLi (헥산 내 1.6M, 6.69 mL, 10.7 mmol)을 한방울씩 부가했다. 얻어진 용액을 15 min 동안 -78 ℃에서 교반하고, 이후 CBr4 (3.50 g, 10.7 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 16 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (30 mL)으로 급냉하고 EA로 추출했다 (3 × 50 mL). 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 0-30% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.700 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 221.19 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.81 (s, 1H), 4.34 (td, J = 6.79, 13.33 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.85 Hz, 6H).
단계 4: 4-(1-이소프로필-4-메톡시-1 H -이미다졸-2-일)벤즈알데히드의 합성:
Figure pct00382
디옥산:H2O (15:3 mL) 내 2-브로모-1-이소프로필-4-메톡시-1H-이미다졸 4 (0.700 g, 3.21 mmol)의 교반 용액에 K3PO4 (1.36 g, 6.42 mmol) 및 (4-포르밀페닐)보론산 5 (0.621 g, 4.17 mmol)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 아르곤으로 10 min 동안 탈기하고, 이후 밀봉 튜브 내에서 XPhos (0.152 g, 0.321 mmol) 및 X-Phos-Pd-G2 (0.126 g, 0.160 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 10 min 동안 아르곤으로 추가 탈기하고, 이후 100 oC에서 2 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 물 (20 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (3 x 30 mL). 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 0-20% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.400 g).
단계 5: (4-(1-이소프로필-4-메톡시-1 H -이미다졸-2-일)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00383
메탄올 (4 mL) 내 4-(1-이소프로필-4-메톡시-1H-이미다졸-2-일)벤즈알데히드 6 (0.400 g, 1.64 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서 소듐 보로하이드라이드 (0.063 g, 1.64 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 2 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (3 x 30 mL). 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 0-70% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.250 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 247.04 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.37-7.46 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 4.43 (tt, J = 6.79, 13.27 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.85 Hz, 6H).
단계 6: 6-클로로-1-(4-(1-이소프로필-4-메톡시-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (I-56)의 합성:
Figure pct00384
THF (4 mL) 내 (4-(1-이소프로필-4-메톡시-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄올 7 (0.250 g, 1.02 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (0.156 g, 1.02 mmol), DEAD (0.357 g, 2.03 mmol) 및 TPP (0.532 g, 2.03 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (3 x 30 mL). 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 0-50% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.120 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 383.04 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.36-4.42 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.85 Hz, 6H).
공통 중간체 I-57의 제조:
Figure pct00385
단계 1: 4-브로모-1-이소프로필-1 H -이미다졸의 합성:
Figure pct00386
아세톤 (200 mL) 내 4-브로모-1H-이미다졸 1 (10.0 g, 68.0 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (22.1 g, 74.8 mmol) 및 이소프로필 아이오다이드 (12.7 g, 74.8 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 이후 55 ℃에서 15h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 여액을 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 0-30% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (9.00 g). LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 191 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 (d, J = 1.00 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 4.39 (td, J = 6.73, 13.46 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.98 Hz, 6H).
단계 2: 1-이소프로필-1 H -이미다졸-4-카보니트릴의 합성:
Figure pct00387
DMA (50 mL) 내 4-브로모-1-이소프로필-1H-이미다졸 2 (5.00 g, 26.4 mmol) 교반용액에 실온에서 Zn(CN)2 (6.17 g, 52.9 mmol)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 이후 아르곤으로 10 min 동안 탈기했다. 얻어진 반응 혼합물에 Pd2(dba)3 (2.40 g, 2.64 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (2.92 g, 5.29 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 이후 밀봉 튜브 내에서 130 oC에서 6 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 수성 암모니아 (30 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (100 mL). 유기 층을 물로 세척하고 (2 x 200 mL), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 10-40% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (2.10 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 135.9 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.49 (quin, J = 6.60, 13.21 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.85 Hz, 6H).
단계 3: 2-브로모-1-이소프로필-1 H -이미다졸-4-카보니트릴의 합성:
Figure pct00388
DMF (20 mL) 내 메틸 1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카보니트릴 3 (2.00 g, 14.79 mmol)의 교반 용액에 NBS (5.26 g, 29.6 mmol)을 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 4h 동안 교반하고, 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (3 x 50 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 10-60% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.50 g). LC-MS (방법 B) (ESI-); m/z 213.8 (M-H); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.25 (s, 1H), 4.40-4.49 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.48 Hz, 6H).
단계 4: 2-(4-포르밀페닐)-1-이소프로필-1 H -이미다졸-4-카보니트릴의 합성:
Figure pct00389
디옥산:H2O (2:1) (75 mL) 내 2-브로모-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카보니트릴 4 (0.840 g, 5.60 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (3.64 g, 11.2 mmol) 및 (4-포르밀페닐)보론산 5 (1.2 g, 5.60 mmol)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 아르곤으로 10 min 동안 탈기했다. 반응 혼합물에 트리페닐포스핀 (0.586 g, 2.24 mmol) 및 Pd(OAc)2 (0.251 g, 1.12 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브 내 80 oC에서 2h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 물 (10 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (60 mL). 유기 층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 10-40% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.800 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 240.10 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.11 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 4.33 (td, J = 6.42, 13.08 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.85 Hz, 6H).
단계 5: 2-(4-(하이드록시메틸)페닐)-1-이소프로필-1 H -이미다졸-4-카보니트릴의 합성:
Figure pct00390
메탄올 (15 mL) 내 2-(4-포르밀페닐)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카보니트릴 6 (0.750 g, 3.134 mmol)의 교반 용액에 10 oC에서 소듐 보로하이드라이드 (0.059 g, 1.567 mmol)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 동일 온도에서 30 min 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 급냉하고 DCM로 추출했다 (100 mL). 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 10-80% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.700 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 242 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (s, 1H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 2H), 5.34 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 4.29 (td, J = 6.60, 13.21 Hz, 1H), 1.40 (d, J=6.85 Hz, 6H).
단계 6: 2-(4-((6-클로로-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-1-이소프로필-1 H -이미다졸-4-카보니트릴 (I-57)의 합성:
Figure pct00391
THF (5 mL) 내 2-(4-(하이드록시메틸)페닐)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카보니트릴 7 (0.319 g, 2.07 mmol) 및 TPP (0.812 g, 3.11 mmol)의 교반 용액에 DEAD (0.540 g, 3.11 mmol) 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (0.500 g, 2.07 mmol)을 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 1h 동안 실온에서 교반하고, 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 남은 잔사를 물 (50 mL) 내에 용해시키고 EA로 추출했다 (50 mL). 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 0-50% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.250 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 377.9 (M+H)+.
다음 중간체를 I-57에 대한 제조 방법에 따라서 4-니트로-1H-이미다졸로부터 제조했다:
Figure pct00392
공통 중간체 I-59의 제조:
Figure pct00393
단계 1: 메틸 4-(4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤조에이트의 합성:
Figure pct00394
THF (300 mL) 내 메틸 4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조에이트 (14.5 g, 53.0 mmol)의 얼음 냉각시킨 용액에 NaH (미네랄 오일 내 60% 분산액) (3.23 g, 80.0 mmol)을 조금씩 5 min의 기간에 걸쳐 부가했다. 얻어진 혼합물을 동일 온도에서 30 min 동안 교반하고, 이후 SEM-Cl (14.2 mL, 80.0 mmol)을 한방울씩 30 min의 기간에 걸쳐 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 3 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음 물로 급냉하고 EA로 추출했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 0-3.5% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 15.00 g 표제 화합물 및 1.20 g의 원하지 않는 위치 이성질체를 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 400.98 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 8.1 Hz, 2H), -0.06 (s, 9H).
단계 3: (4-(4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시) 메틸)-1 H -이미다졸-2-일)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00395
THF (200 mL) 내 메틸 4-(4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조에이트 (10.0 g, 25.0 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서 DIBAL-H (톨루엔 내 1M, 125 mL, 125 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 물을 반응 혼합물에 부가하고 EA로 추출했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고 8.10 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 372.97 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.29 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.79-0.86 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
단계 4: 2-(4-(클로로메틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -이미다졸의 합성:
Figure pct00396
DCM (50 mL) 내 (4-(4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄올 (2.50 g, 6.72 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서 SOCl2 (1.46 mL, 20.1 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(~50 mL)으로 0 oC에서 급냉하고, 물 (200 mL)로 희석하고, DCM로 추출했다 (2 x 200 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고 2.40 g의 표제 화합물을 얻었고, 이를 그대로 다음 반응에 추가 정제 없이 사용했다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 390.85 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.62 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.91-1.01 (m, 2H), -0.06 (m, 9H).
단계 5: 6-클로로-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (I-59)의 합성:
Figure pct00397
DMF (15 mL) 내 2-(4-(클로로메틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (2.52 g, 6.46 mmol), 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (1.00 g, 6.46 mmol) 및 K2CO3 (2.32 g, 16.10 mmol)의 용액을 35 oC에서 16 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 냉수 (100 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (3 x 200 mL). 조합시킨 유기 층을 얼음 냉수 (3 x 200 mL), 이후 식염수 (200 mL)로 세척했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 50-100% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.25 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 509.01 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.41-7.49 (m, 3H), 5.70 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.59 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 8.1 Hz, 2H), -0.01 (s, 9H).
공통 중간체 I-60의 제조:
Figure pct00398
단계 1: 4-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)벤즈알데히드의 합성:
Figure pct00399
디옥산: H2O (4:1, 12.5 mL) 내 4-브로모-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸 1 (1.00 g, 4.10 mmol)의 교반 용액에 K3PO4 (1.73 g, 8.20 mmol), (4-포르밀페닐)보론산 2 (0.730 g, 4.92 mmol)을 부가하고 혼합물을 아르곤으로 15 min 동안 탈기했다. 얻어진 반응 혼합물에 X-Phos (0.195 g, 0.410 mmol) 및 Pd-XPhos-G2 (0.161 g, 0.205 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 100 oC에서 4h 동안 추가 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 물 (50 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (3 x 50 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 10-50% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.00 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 271.99 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.08 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.98 Hz, 2H), 7.94-7.98 (m, 2H), 2.73 (s, 3H).
단계 2: (4-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00400
메탄올 (10 mL) 내 4-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸) 티아졸-4-일) 벤즈알데히드 3 (1.00 g, 3.690 mmol)의 얼음 냉각시킨 용액에 소듐 보로하이드라이드 (0.140 g, 3.690 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고, 이후 1h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 급냉하고 감압 하에서 건조까지 농축했다. 미정제 얻어진 잔사를 물 (20 mL) 내에 용해시키고 EA로 추출했다 (2 x 30 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 0-50% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.800 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 273.95 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.66 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 5.27 (t, J = 5.62 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H).
단계 3: 4-(4-((6-클로로-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸 (I-60)의 합성:
Figure pct00401
THF (10 mL) 내 (4-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)페닐)메탄올 4 (0.500 g, 1.831 mmol)의 교반 용액에 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (0.282 g, 1.831 mmol), DTAD (0.842 g, 3.662 mmol) 및 TPP (0.959 g, 3.662 mmol)을 실온에서 부가하고, 혼합물을 2h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (2 x 30 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 0-50% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.450 g). LC-MS (방법 B): (ESI+): m/z 410.02 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.98 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.98 Hz, 2H), 5.71 (s, 2H), 2.63 (s, 3H).
공통 중간체 I-61의 제조:
Figure pct00402
단계 1: 4-(2-브로모아세틸) 페닐 아세테이트의 합성:
Figure pct00403
아세트산 (50 mL) 내 4-아세틸페닐 아세테이트 1 (5.00 g, 28.08 mmol)의 얼음 냉각시킨 용액에 브롬 (1.15 mL, 22.47 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 4h 동안 실온에서 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음 냉수 (10 mL) 내로 붓고 얻어진 고체를 Buchner 퍼넬 상에서 수집했다. 고체를 물 (20 mL)로 세척하고 감압 하에서 건조시켜 미정제 표제 화합물을 얻었다 (5.10 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 258.95 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 7.98 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).
단계 2: 메틸 4-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)벤조에이트의 합성:
Figure pct00404
톨루엔 (15 mL) 내 4-(2-브로모아세틸)페닐 아세테이트 2 (0.700 g, 2.73 mmol) 교반 용액에 2,2,2-트리플루오로에탄티오아미드 (1.05 g, 8.20 mmol)을 실온에서 부가하고, 반응 혼합물을 밀봉 튜브 내 100 oC에서 16h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-20% EA 헥산 내 표제 화합물을 얻었다 (0.700 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 7.98 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 3.95 (s, 3H).
단계 3: (4-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00405
THF (5 mL) 내 메틸 4-(2-(트리플루오로메틸) 티아졸-4-일) 벤조에이트 3 (0.500 g, 1.74 mmol)의 얼음 냉각시킨 용액에 DIBAL-H (5.22 mL, 5.22 mmol, THF 내 1.0 M 용액)을 한방울씩 부가했다. 부가 후, 혼합물을 1h 동안 실온에서 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 NH4Cl (5 mL)의 포화 용액으로 급냉하고 EA로 추출했다 (3 x 10 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 1-20% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0.400 g)를 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 260.00 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 5.27 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.38 Hz, 2H).
단계 4: 4-(4-((6-클로로-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-2-(트리플루오로메틸)티아졸 (I-61)의 합성:
Figure pct00406
THF (5 mL) 내 (4-(2-(트리플루오로메틸) 티아졸-4-일) 페닐)메탄올 4 (0.400 g, 1.544 mmol) 및 TPP (0.606 g, 2.316 mmol)의 교반 용액에 DEAD (0.363 g, 2.316 mmol) 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (0.214 g, 1.389 mmol)을 실온에서 부가하고 30 min 동안 실온에서 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 0-30% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.350 g). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 5.69 (s, 2H).
공통 중간체 I-62의 제조:
Figure pct00407
단계 1: 1-(4-브로모페닐)프로프-2-인-1-올의 합성:
Figure pct00408
건조 THF (75 mL) 내 4-브로모벤즈알데히드 1 (5.00 g, 27.0 mmol)의 얼음 냉각시킨 용액에 에티닐마그네슘 브로미드 (THF 내 0.5M 용액, 119 mL, 67.6 mmol)을 한방울씩 질소 분위기 하에서 부가했다 . 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고, 이후 3 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 희석 HCl (150 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (3 x 50 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 10-20% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (3.00 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 212.00 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.56 (d, J = 7.98 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.98 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 5.98 Hz, 1H), 5.33-5.37 (m, 1H), 3.54 (d, J = 2.49 Hz, 1H).
단계 2: N -(1-(4-브로모페닐)프로프-2-인-1-일)아세트아미드의 합성:
Figure pct00409
아세토니트릴 (20 mL) 내 1-(4-브로모페닐)프로프-2-인-1-올 2 (1.00 g, 4.76 mmol)의 교반 용액에 -10 ℃에서 소듐 설페이트 (0.676 g, 4.76 mmol)을 부가하고 5 min 동안 교반했다. 반응 혼합물에 conc. H2SO4 (2.33 g, 23.8 mmol)을 한방울씩 부가했다. 얻어진 반응을 16 h 동안 실온에서 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음 냉수 (50 mL) 위로 붓고, 소듐 카보네이트를 사용하여 염기화하고 EA로 추출했다 (3 x 30 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 30-40%을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.710 g). LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 252.00 (M)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.87 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 5.79 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H).
단계 3: 1-(4-브로모페닐)프로프-2-인-1-아민의 합성:
Figure pct00410
메탄올 (15 mL) 내 N-(1-(4-브로모페닐)프로프-2-인-1-일)아세트아미드 3 (0.700 g, 2.79 mmol)의 교반 용액에 6N HCl (10 mL)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 16 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 미정제 얻어진 잔사를 물 (20 mL) 및 EA (30 mL)의 혼합물 내에 용해시키고, 이후 고체 Na2CO3을 사용하여 중화시켰다. 수성 층을 EA로 추출했다 (2 x 10 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 25-30% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여표제 화합물을 얻었다 (0.400 g). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.51-7.56 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.98 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.33 (br s, 1H,내에 통합된 H2O 피크 of DMSO 용매), 2.28 (br s, 2H).
단계 4: N -(1-(4-브로모페닐)프로프-2-인-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 합성:
Figure pct00411
DMF (5 mL) 내 1-(4-브로모페닐)프로프-2-인-1-아민 4 (0.350 g, 1.67 mmol)의 교반 용액에 포타슘 카보네이트 (0.277 g, 2.01 mmol), 이후 트리플루오로아세트산 무수물 (0.28 mL, 0.42 g, 2.01 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 위로 붓고 얼음 물 (30 mL) 및 EA로 추출했다 (2 x 20 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 4-5% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.260 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 6.70 (br s, 1H), 5.95 (dd, J = 1.75, 8.23 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 2.49 Hz, 1H).
단계 5: 4-(4-브로모페닐)-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸의 합성:
Figure pct00412
건조 THF (5 mL) 내 N-(1-(4-브로모페닐)프로프-2-인-1-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 5 (0.250 g, 0.819 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서 오일 내 소듐 하이드라이드의 60% 분산액 (0.033 g, 0.82 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 이후 1h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음 냉수 (30 mL) 위로 붓고, 잘 교반하고 EA로 추출했다 (2 x 20 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 3-5% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.200 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 308.08 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.61 (m, 4H), 2.61 (s, 3H).
단계 6: 에틸 4-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)벤조에이트의 합성:
Figure pct00413
압력 바이알 내 4-(4-브로모페닐)-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸 6 (0.200 g, 0.655 mmol) 및 에탄올 (10 mL)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.180 mL, 1.31 mmol)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 10 min 동안 아르곤으로 탈기하고, 이후 Pd(dppf)Cl2 (0.048 g, 0.065 mmol)로 실온에서 처리했다. 반응 혼합물을 이후 80 ℃에서 일산화탄소 (30 psi 압력)의 분위기 하에서 16h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 5-10% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.170 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 299.80 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 4.40 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.09 Hz, 3H).
단계 7: (4-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00414
건조 THF (5 mL) 내 에틸 4-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)벤조에이트 7 (0.170 g, 0.568 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서 DIBAL-H (톨루엔 내 1M 용액, 0.850 mL, 0.850 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 이후 1h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 희석 HCl (5 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (2 x 20 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 미정제 표제 화합물을 얻었다 (0.130 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.62 (s, 3H).
단계 8: 4-(4-((6-클로로-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸 (I-62)의 합성:
Figure pct00415
THF (5 mL) 내 (4-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)페닐)메탄올 8 (0.120 g, 0.466 mmol)의 교반 용액에 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (0.072 g, 0.47 mmol), DTAD (0.161 g, 0.699 mmol) 및 TPP (0.183 g, 0.699 mmol)을 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 3 h 동안 교반하고, 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (3 x 10 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제를 용리제로서 헥산 내 15-20% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.100 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 393.95 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 5.69 (s, 2H), 2.61 (s, 3H).
공통 중간체 I-63의 제조:
Figure pct00416
단계 1: 3-플루오로- N -메틸-2-니트로아닐린의 합성:
Figure pct00417
DCM (150 mL) 내 1,3-디플루오로-2-니트로벤젠 1 (14.0 g, 88.1 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서 메틸아민 (7.00 g, 228 mmol)을 부가하고 혼합물을 3h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음 물 (50 mL)로 급냉했다. 유기 층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 미정제 표제 화합물을 얻었다 (9.00 g). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 4.24, 8.73 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.73, 10.22 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H).
단계 2: 3-플루오로- N 1 -메틸벤젠-1,2-디아민의 합성:
Figure pct00418
IPA:H2O (4:1, 100 mL) 내 3-플루오로-N-메틸-2-니트로아닐린 2 (9.0 g, 53 mmol)의 교반 용액에 암모늄 클로라이드 (28.2 g, 529 mmol) 및 철 분말 (29.5 g, 529 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 이후 밀봉 튜브 내 100 oC에서 3 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과했다. 여액을 감압 하에서 농축하고 잔사를 물 (25 mL)로 희석하고 DCM로 추출했다 (3 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 식염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 그렇게 얻어진 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 0-15% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (4.67 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 141.0 (M+H)+.
단계 3: 4-플루오로-1-메틸-1,3-디하이드로-2 H -벤조[ d ]이미다졸-2-온의 합성:
Figure pct00419
DCM 내 3-플루오로-N 1-메틸벤젠-1,2-디아민 3 (1.5 g, 10.70 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (1.4 g, 14 mmol) 및 트리포스겐 (0.950 g, 3.21 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 12h 동안 교반하고, 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 DCM (10 mL)로 희석하고 NaHCO3의 포화 용액 (10 mL)로 세척했다. 유기 층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 헥산 내 0-40% EA로 용리하면서 표제 화합물을 얻었다 (0.770 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 166 (M+H)+.
단계 4: 2-브로모-4-플루오로-1-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸의 합성:
Figure pct00420
디클로로에탄 (15 mL) 내 4-플루오로-1-메틸-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 4 (0.770 g, 4.63 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서 POBr3 (0.650 g, 2.27 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 90 0C에서 12h 동안 추가 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압 하에서 농축했다. 미정제 얻어진 잔사를 얼음 냉수 (20 mL)로 희석하고, pH를 NaHCO3 0.500 g)을 사용하여 8로 조정했다. 혼합물을 이후 DCM로 추출했다 (3 x 10 mL). 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 0-5% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.806 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 230.95 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.46 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.27 (dt, J = 4.74, 8.10 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.98, 10.97 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).
단계 5: 4-(4-플루오로-1-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2-일)벤즈알데히드의 합성:
Figure pct00421
디옥산:H2O (7:3 mL) 내 2-브로모-4-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 5 (0.600 g, 2.62 mmol)의 교반 용액에 K3PO4 (1.2 g, 7.9 mmol) 및 (4-포르밀페닐) 보론산 6 (0.471 g, 3.14 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 이후 아르곤으로 15 min 동안 탈기하고, 이후 X-phos (0.099 g, 0.21 mmol) 및 X-phos-Pd-G2 (0.082 g, 0.10 mmol)를 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 추가 5 min 동안 아르곤으로 탈기하고, 이후 밀봉 튜브 내 100 oC에서 1 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 DCM (10 mL) 내에 용해시키고 H2O (10 mL)로 세척했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 0-20% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.433 g). LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 255.0 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.14 (s, 1H), 8.09-8.15 (m, 4H), 7.53 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 4.74, 8.10 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.98, 10.97 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H).
단계 6: (4-(4-플루오로-1-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2-일)페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00422
메탄올 (15 mL) 내 4-(4-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤즈알데히드 5 (0.432 g, 1.70 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서 소듐 보로하이드라이드 (0.128 g, 3.40 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 이후 3h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (5 mL)로 급냉하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 얻어진 잔사를 DCM (20 mL) 용해시키고 식염수로 세척했다 (5 mL). 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 10-50% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.300 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 256.90 (M+H)+.
단계 7: 6-클로로-1-(4-(4-플루오로-1-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (I-63)의 합성:
Figure pct00423
THF (10 mL) 내 (4-(4-플루오로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)메탄올 8 (0.300 g, 1.17 mmol)의 얼음 냉각시킨 용액에 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (0.162 g, 1.05 mmol), DTAD (0.403 g, 1.76 mmol) 및 TPP (0.460 g, 1.76 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 이후 2h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 급냉하고 DCM로 추출했다 (2 x 20 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 10-60% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.160 g). LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 393.00 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.98 Hz, 2H), 7.43-7.49 (m, 3H), 7.27 (dt, J = 4.49, 7.98 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.23, 10.72 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
공통 중간체 I-64의 제조:
Figure pct00424
단계 1: 4-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)벤즈알데히드의 합성:
Figure pct00425
디옥산-H2O (5:1, 25 mL) 내 2-브로모-4-(트리플루오로메틸) 피리미딘 1 (2.00 g, 8.81 mmol), (4-포르밀페닐) 보론산 2 (1.50 g, 10.6 mmol) 및 Cs2CO3 (7.15 g, 22.0 mmol)의 용액을 아르곤으로 30 min 동안 퍼징했다. 얻어진 반응 혼합물에 Pd(PPh3)4 (1.01 g, 0.881 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브 내 100 oC에서 12 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 물 (250 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (2 x 250 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 20-50% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.50 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 253.2 (M+H) +; 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 10.14 (s, 1H), 9.11 (d, J = 4.99 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 7.98 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 4.99 Hz, 1H).
단계 2: (4-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)페닐)메탄올 합성:
Figure pct00426
메탄올 (30 mL) 내 4-(4-(트리플루오로메틸) 피리미딘-2-일) 벤즈알데히드 3 (1.50 g, 5.95 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서 NaBH4 (0.449 g, 11.9 mmol)을 조금씩 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 2 h 동안 교반하고, 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얼음 냉수 (50 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (100 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 20-40% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.400 g).
단계 3: 6-클로로-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (I-64)의 합성:
Figure pct00427
THF (7 mL) 내 (4-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)페닐)메탄올 4 (0.700 g, 2.75 mmol)의 교반 용액에 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (0.388 g, 2.48 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.083 g, 4.130 mmol)을 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 5 min 동안 교반했다. 혼합물을 이후 0 oC까지 냉각시키고, DEAD (0.719 g, 4.13 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 이후 2 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (2 x 250 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 10-30% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.550 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 390.90 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (s, 1H), 9.26 (d, J = 4.49 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.98 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 4.49 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.98 Hz, 2H), 5.73-5.77 (m, 2H).
공통 빌딩 블록 (BB-1)의 제조:
Figure pct00428
단계 1: 2-이소프로필피리딘-3-일 트리플루오로메탄설포네이트의 합성:
Figure pct00429
피리딘 (4 mL) 내 2-이소프로필피리딘-3-올 (0.40 g, 2.92 mmol)의 용액에 Tf2O (0.82 g, 2.92 mmol)을 한방울씩 0 oC에서 2 min에 걸쳐 부가했다. 부가 후, 혼합물을 실온까지 데우고, 2 시간 동안 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 혼합물을 냉수 (10 mL)로 급냉하고 포화 수성 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 얻어진 혼합물을 DCM (50 mL x 3)로 추출하고, 무수 Na2SO4 (30 g)로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (EA:Hex = 0:1 내지 1:100), 420 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 1.32-1.37 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
단계 2: 2-이소프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (BB-1의 합성):
Figure pct00430
N2 분위기하에서, 디옥산 (5 mL) 내 2-이소프로필피리딘-3-일 트리플루오로메탄설포네이트 (0.28 g, 1.04 mmol), (Bpin)2 (0.53 g, 2.08 mmol), KOAc (0.20 g, 2.08 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (85 mg, 10 mol%)의 혼합물을 95 ℃에서 5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 이후 물 (15 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (50 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (EA:n-Hex = 1:20 내지 1:5), 300 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 1.32-1.37 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.24-1.29 (s, 12H).
공통 빌딩 블록 (BB-2)의 제조:
Figure pct00431
단계 1: 3-플루오로-2-(프로프-1-엔-2-일)페놀의 합성:
Figure pct00432
디옥산 및 물 (30 mL:6 mL) 내 2-브로모-3-플루오로페놀 (2 g, 10.5 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (2.37 g, 14.1 mmol), 및 K2CO3 (2.9 g, 21 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (800 mg, 1 mmol)을 질소 분위기 하에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 90 oC에서 밤새 교반하고, 이후 물 (50 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (100 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 Na2SO4 (30 g) 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 20:1 내지 5:1), 1.5 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.12 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 2.08 (s, 3H).
단계 2: 3-플루오로-2-이소프로필페놀의 합성:
Figure pct00433
MeOH (20 mL) 내 3-플루오로-2-(프로프-1-엔-2-일)페놀 (1.5 g, 0.98 mmol)의 용액에 Pd/C (100 mg, 10% wt)을 부가하고 수소 분위기 하에서 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 필터 케이크를 MeOH (10 mL)로 세척했다. 여액을 건조시까지 농축하여 1.3 g의 미정제 표제 화합물을 얻었고, 이를 다음 단계에 바로 사용했다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.96 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.96 (br s, 1H), 3.40 (m, 1H), 1.32-1.35 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 3: 3-플루오로-2-이소프로필페닐 트리플루오로메탄설포네이트의 합성:
Figure pct00434
DCM (20 mL) 내 3-플루오로-2-이소프로필페놀 (1.2 g, 7.8 mmol) 및 피리딘 (3 mL)의 용액에 0 oC에서 과량의 Tf2O (2 mL)을 부가했다. 반응을 0-5 oC에서 2 시간 동안 교반하고, 이후 냉수 (20 mL) 내로 부어서 급냉했다. 얻어진 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (20 mL)로 처리하고, 이후 DCM로 추출했다 (100 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 Na2SO4 (30 g)로 건조시키고 건조시까지 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 100:1), 1.8 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.19 (m, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 1.33-1.37 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
단계 4: 2-(3-플루오로-2-이소프로필페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (BB-2)의 합성:
Figure pct00435
디옥산 (3 mL) 내 3-플루오로-2-이소프로필페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (100 mg, 0.35 mmol), (Bpin)2 (178 mg, 0.7 mmol) 및 KOAc (69 mg, 0.7 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (29 mg, 0.035 mmol)을 부가했다. 부가 후, 얻어진 혼합물을 90 oC까지 데우고 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EA (5 mL)로 세척했다. 여액을 건조시까지 농축하고 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: PE/EA = 100:1 내지 30: 1), 47 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 1.35 (s, 12H), 1.24-1.26 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
공통 빌딩 블록 (BB-3)의 제조:
Figure pct00436
단계 1: (2-브로모-6-메톡시펜옥시)(tert-부틸)디메틸실란의 합성:
Figure pct00437
DCM (10 mL) 내 2-브로모-6-메톡시페놀 (500 mg, 2.46 mmol)의 용액에 TBSCl (446 mg, 2.96 mmol), DMAP (30 mg, 0.246 mmol) 및 TEA (373 mg, 3.69 mmol)을 부가했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 반응을 물 (10 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (20 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 (20 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 건조시까지 진공에서 농축하여 800 mg의 미정제 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.10 (m, 1H), 6.74-6.78 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.05 (s, 9H), 0.25 (s, 6H).
단계 2: tert-부틸(2-시클로프로필-6-메톡시펜옥시)디메틸실란의 합성:
Figure pct00438
톨루엔 (35 mL) 및 H2O (1.75 mL) 내 (2-브로모-6-메톡시펜옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (700 mg, 2.21 mmol), 시클로프로프-일보론산 (379 mg, 4.42 mmol), K3PO4 (2.81 mg, 13.3 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (255 mg, 0.220 mmol)의 혼합물을 95 oC에서 밤새 교반했다. 얻어진 혼합물을 EA로 추출했다 (50 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 건조시까지 진공에서 농축했다. 농축한 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (EA:n-hex = 0:1 내지 1:200), 500 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.05 (s, 9H), 0.89-0.95 (m, 2H), 0.63-0.68 (m, 2H), 0.19 (s, 6H).
단계 3: 2-시클로프로필-6-메톡시페놀의 합성:
Figure pct00439
THF (5 mL) 내 tert-부틸-(2-시클로프로필-6-메톡시펜옥시)디메틸실란 (500 mg, 1.8 mmol)의 용액에 실온에서 TBAF 용액 (3.6 mL, 1M)을 한번에 부가했다. 부가 후, 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이후 물 (15 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (10 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 건조시까지 진공에서 농축했다. 농축한 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (EA:n-hex = 0:1 내지 1:100), 210 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.69-6.79 (m, 2H), 6.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 0.91-0.98 (m, 2H), 0.65-0.71 (m, 2H).
단계 4: 2-시클로프로필-6-메톡시페닐 트리플루오로메탄설포네이트의 합성:
Figure pct00440
DCM (5 mL) 내 2-시클로프로필-6-메톡시페놀 (90 mg, 0.55 mmol), 피리딘 (0.5 mL) 및 Tf2O (0.5 mL)의 용액을 환류 하에서 30 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이후 실온까지 냉각시키고 포화 NH4Cl 용액 (15 mL)로 급냉했다. 혼합물을 이후 DCM로 추출했다 (10 mL x 3), 및 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 (20 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 건조시까지 진공에서 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (EA:n-Hex = 1: 200 내지 1:100), 160 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.19 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.01-1.09 (m, 2H), 0.71-0.79 (m, 2H).
단계 5: 2-(2-시클로프로필-6-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (BB-3)의 합성:
Figure pct00441
N2 분위기 하에서, 디옥산 (2 mL) 내 2-시클로프로필-6-메톡시페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (96 mg, 0.33 mmol), (BPin)2 (166 mg, 0.650 mmol), KOAc (96 mg, 0.98 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (35 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 80 oC에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 이후 물 (10 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (10 mL x 3). 조합시킨 유기 상을 무수 Na2SO4 (20 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (EA:n-Hex = 1:200 내지 1:100), 30 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.16-7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.37 (s, 12H), 0.85-0.91 (m, 2H), 0.71-0.73 (m, 2H).
공통 빌딩 블록 (BB-4)의 제조:
Figure pct00442
단계 1: (4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)보론산의 합성:
Figure pct00443
톨루엔 (5 mL) 및 THF (1.5 mL) 내 5-브로모-4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘 (500 mg, 2.2 mmol) 및 트리이소프로필- 보레이트 (533.7 mg, 2.8 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 n-BuLi (1.1 mL, 2.8 mmol)을 한방울씩 30 min에 걸쳐 부가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 min 동안 교반한 후, 반응을 -20 ℃까지 1 시간 동안 데웠다. 반응을 이후 수성 1N HCl 용액 (3.4 mL)로 급냉했다. 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 용액으로 처리하여 pH를 8로 조정했다. 혼합물을 EA로 추출했다 (100 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 (30 g) 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 미정제 표제 화합물을 얻었다 (0.450 g). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 6.56 (br s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 1.38-1.35 (m, 1H), 1.18-1.23 (m, 2H), 1.00-1.06 (m, 2H).
다음 화합물을 BB-4의 절차에 따라서 상업적 브로미드로부터 제조했다:
Figure pct00444
공통 빌딩 블록 (BB-6)의 제조:
Figure pct00445
단계 1: (2-아이오도-3-메틸페닐)(메틸)설판의 합성:
Figure pct00446
아세톤 (20 mL) 및 conc. HCl (1.36 mL) 내 2-메틸-6-(메틸티오)아닐린 (1.0 g, 6.53 mmol)의 용액을 0 oC에서 10 min 동안 교반했다. H2O (8 mL) 내 NaNO2 (540 mg, 7.84 mmol)의 용액 및 H2O (8 mL) 내 NaI (2.06 g, 13.7 mmol)의 용액을 얻어진 혼합물에 연이어 10 min에 걸쳐 부가했다. 부가 후, 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이후 포화 NH4Cl 용액 (20 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (10 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 (20 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (EA:n-Hex = 0:100 내지 1:100), 970 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22 (m, 1H), 7.02 (dd, J =8.4, 0.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J =8.4, 0.6 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
단계 2: (2-메틸-6-(메틸티오)페닐)보론산 (BB-6)의 합성:
Figure pct00447
무수 THF (4 mL) 내 (2-아이오도-3-메틸페닐)(메틸)설판 (200 mg, 0.76 mmol)의 용액에 n-BuLi (0.37 mL, 2.5 M)을 -78 oC에서 10 min에 걸쳐 부가했다. 반응을 -78 ℃에서 45 min 동안 교반한 후, B(OCH3)3 (237 mg, 2.28 mmol)을 한방울씩 10 min에 걸쳐 부가했다. 부가 후, 얻어진 혼합물을 -78 oC에서 부가적 30 min 동안 교반하고 rt까지 40min에 걸쳐 데워지도록 방치했다. 반응을 수성 1N HCl 용액 (2 mL)로 급냉한 후, 반응 혼합물을 실온에서 약 30 min 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 EA로 추출했다 (5 mL x 3). 조합시킨 유기물을 무수 Na2SO4 (10 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 n-hex (5 mL) 내에 슬러리화하고, 이후 여과하여 고체를 수집하고 이를 연이어 진공에서 건조시켜 75 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.11-7.21 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
S N Ar에 의한 알킬화된 피리미딘 보론산 빌딩 블록의 제조에 대한 일반 절차: (4-시클로프로필-6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-5-일)보론산 (BB-7)의 합성:
Figure pct00448
단계 1: 5-브로모-4-시클로프로필-6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리미딘의 합성:
Figure pct00449
건조 THF (5 mL) 내 테트라하이드로푸란-3-올 (107 mg, 1.95 mmol)의 용액에 0 oC에서 60% 소듐 하이드라이드 분산액 (76 mg, 1.95 mmol)을 조금씩 5 min에 걸쳐 부가했다. 혼합물을 0 oC에서 1 h 동안 교반한 후, 건조 THF (5 mL) 내 5-브로모-4-클로로-6-시클로프로필피리미딘 (300 mg, 1.30 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 한방울씩 5 min에 걸쳐 부가했다. 반응을 rt에서 1 h 동안 교반한 후, 반응을 물 (10 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (5 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트 (20 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 20:1), 358 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 285 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 5.53 (m, 1H), 3.98-4.06 (m, 2H), 3.84-3.97 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.12-2.23 (m, 2H), 1.06-1.13 (m, 2H), 1.00-1.06 (m, 2H).
단계 2: (4-시클로프로필-6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-5-일)보론산 (BB-7)의 합성:
Figure pct00450
톨루엔 (4 mL) 및 THF (1 mL) 내 5-브로모-4-시클로프로필-6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시) 피리미딘 (200 mg, 0.7 mmol) 및 트리이소프로필보레이트 (171 mg, 0.9 mmol)의 혼합물에 -78 ℃에서 n-부틸 리튬 (0.36 mL, 0.9 mmol)을 한방울씩 10 min에 걸쳐 부가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 30 min 동안 교반하고, 이후 - 20 ℃까지 데우고 1 h 동안 교반했다. 반응을 수성 1N HC1 용액 (3 mL)로 급냉하고, 이후 rt에서 30 min 동안 교반했다. 포화 수성 Na2CO3 용액을 부가하여 pH를 8로 조정하고, 이후 혼합물을 EA로 추출했다 (25 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 146 mg의 미정제 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 251 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 5.50 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.70-3.88 (m, 3H), 2.18 (m, 1 H), 1.86-1.98 (m, 2H), 0.90-1.05 (m, 4H).
다음 화합물을 BB-7의 제조에 대한 방법에 따라서 제조했다:
Figure pct00451
Figure pct00452
공통 빌딩 블록 (BB-18)의 제조:
Figure pct00453
단계 1: 4-메톡시-6-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘의 합성:
Figure pct00454
디옥산 (100 mL) 및 물 (15 mL) 내 4-클로로-6-메톡시피리미딘 (10.0 g, 69.2 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (19.1 g, 138 mmol)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 아르곤으로 15 min 동안 탈기하고, 이후 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (13.90 g, 83.00 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (2.80 g, 3.40 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 추가 아르곤으로 10 min 동안 탈기하고 90 oC까지 16h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 EA로 희석하고 셀라이트 층을 통해 여과했다. 유기 층을 수집하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 10-15% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 7.80 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 150.85 (M+H) +; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)
단계 2: 4-메톡시-6-(1-메틸시클로프로필)피리미딘의 합성:
Figure pct00455
DMSO (100 mL) 내 트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (16.5 g, 74.9 mmol)의 교반 용액에 KOtBu (8.42 g, 74.9 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 THF (10 mL) 내 4-메톡시-6-(프로프-1-엔-2-일)피리미딘 2 (7.50 g, 49.9 mmol)의 용액을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 추가 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 희석하고 EA로 추출했다 (2 x 20 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 5-10% EA을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.80 g의 표제 화합물을 얻었다. LCMS (방법 B) (ESI +): m/z 164.85 (M+H) +; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.19-1.25 (m, 2H), 0.85 (q, J = 3.4 Hz, 2H).
단계 3: 5-브로모-4-메톡시-6-(1-메틸시클로프로필)피리미딘의 합성:
Figure pct00456
EtOH (50 mL) 내 4-메톡시-6-(1-메틸시클로프로필)피리미딘 (3.00 g, 18.2 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서 Br2 (2.91 mL, 54.0 mmol)을 부가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 72 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 소듐 바이설파이트 용액으로 급냉하고 EA로 추출했다 (2 x 50 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 2-5% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.0 g의 표제 화합물을 얻었다. LCMS (방법 B) (ESI+): m/z 244.80 (M+H) +; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 0.88-0.93 (m, 2H), 0.78 - 0.84 (m, 2H).
단계 4: (4-메톡시-6-(1-메틸시클로프로필)피리미딘-5-일)보론산 (BB-18)의 합성:
Figure pct00457
톨루엔:THF (3:1, 8 mL) 내 5-브로모-4-메톡시-6-(1-메틸시클로프로필)피리미딘 (0.50 g, 2.1 mmol) 교반 용액에 트리메틸 보레이트 (0.32 g, 3.1 mmol)을 부가했다. 얻어진 반응 혼합물에 -78 ℃에서 n-BuLi (1.6M, 1.93 mL, 3.1 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 2N HCl (10 mL)로 급냉하고 실온에서 2 h 동안 교반했다. 이후 pH를 aq. NaHCO3 용액의 부가로 7로 조정했다. 혼합물을 이후 EA (2 x 10 mL)로 추출하고, 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 Et2O로 분쇄하고, 여과하고 건조시켜 0.11 g의 표제 화합물을 얻었다. LCMS (방법 C) (ESI+): m/z 209.00 (M+H) +; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.10 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 0.65-0.69 (m, 2H)
공통 빌딩 블록 (BB-19)의 제조:
Figure pct00458
단계 1: 4-메톡시-6-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)피리미딘의 합성:
Figure pct00459
디옥산 (50 mL) 및 물 (8 mL) 내 4-클로로-6-메톡시피리미딘 1 (5.00 g, 34.7 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1,3,2-디옥사보롤란 2 (7.50 g, 41.7 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (14.30 g, 104.2 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 아르곤으로 30 min 동안 퍼징하고, 이후 Pd(dppf)Cl2-DCM (2.83 g, 3.47 mmol)로 처리했다. 혼합물을 이후 밀봉 튜브 내 100 oC에서 16 h 동안 가열하고, 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 물 (50 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (2 x 30 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 0-2% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (5.20 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 164.8 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
단계 2: 4-(2,2-디메틸시클로프로필)-6-메톡시피리미딘의 합성:
Figure pct00460
DMSO (50mL) 및 THF (5 mL) 내 트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (9.09 g, 41.1 mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드 (4.5 g, 41.1 mmol)의 교반 용액에 4-메톡시-6-(2-메틸프로프-1-엔-1-일) 피리미딘 3 (4.5 g, 27.4 mmol)을 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 16 h 동안 교반하고, 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (2 x 40 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하고 표제 화합물 (4.5 g)을 얻었고 이를 그대로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 178.9 (M+H)+.
단계 3: 4-(2,2-디메틸시클로프로필)-6-메톡시피리미딘의 합성:
Figure pct00461
에탄올 (50 mL) 내 4-(2,2-디메틸시클로프로필)-6-메톡시피리미딘 4 (4.50 g, 2.53 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서 브롬 (6.02 g, 3.79 mmol)을 한방울씩 부가했다. 부가 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 급냉하고 헥산으로 추출했다 (3 x 20 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하고 미정제 표제 화합물을 얻었고 (1.50 g) 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 256.8 (M+); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.21 (dd, J = 5.98, 7.48 Hz, 1H), 1.47 (t, J = 4.74 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.97 (dd, J = 3.99, 7.48 Hz, 1H), 0.84 (s, 3H).
단계 4: 4-(2,2-디메틸시클로프로필)-6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 피리미딘 (BB-19)의 합성:
Figure pct00462
디옥산 (10 mL) 내 5-브로모-4-(2,2-디메틸시클로프로필)-6-메톡시피리미딘 5 (0.500 g, 1.95 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (2.40 g, 9.77 mmol)의 용액에 KOAc (0.382 g, 3.91 mmol)을 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 아르곤으로 30 min 동안 퍼징하고, 이후 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.159 g, 0.195 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 이후 밀봉 튜브 내 100 oC에서 2 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 0-20% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.330 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 304.00 (M+).
공통 빌딩 블록 (BB-20)의 제조:
Figure pct00463
단계 1: 6-시클로부틸피리미딘-4-올의 합성:
Figure pct00464
소듐 금속 (1.47 g, 64.0 mmol)을 MeOH (40 mL)에 부가하고 실온에서 1h 동안 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 포름아미딘 아세테이트 (4.00 g, 38.4 mmol) 및 메틸 3-시클로부틸-3-옥소프로파노에이트 (4.00 g, 25.6 mmol)를 0 ℃에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 급냉하고 AcOH로 pH = 4로 조정했다. 이후 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 미정제 반응 혼합물을 DCM 내 10% MeOH (3 x 50 mL)로 추출하고, 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 DCM 내 5-10% MeOH을 사용하여 1.70 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 150.93 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.66 - 12.56 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.27-3.40 (m, 1H), 2.08-2.19 (m, 4H), 1.87-2.01 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 1H).
단계 2: 5-브로모-6-시클로부틸피리미딘-4-올의 합성:
Figure pct00465
EtOH (30 mL) 내 6-시클로부틸피리미딘-4-올 (1.70 g, 11.3 mmol)의 얼음 냉각시킨 용액에 Br2 (1.80 g, 11.3 mmol)을 천천히 부가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 미정제 반응 혼합물을 포화 aq. Na2S2O3 용액 (50 mL)로 급냉하고, 얻어진 고체를 여과하고, 과량의 Na2S2O3 용액으로 세척하고, 건조시켜 2.0 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 230.86 (M+H)+ 81Br.
단계 3: 5-브로모-4-클로로-6-시클로부틸피리미딘의 합성:
Figure pct00466
1,2-DCE (30 mL) 내 5-브로모-6-시클로부틸피리미딘-4-올 (2.00 g, 8.70 mmol)의 교반 용액에 POCl3 (5 mL)을 부가하고 반응 혼합물을 100 oC까지 3 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 미정제 반응 혼합물을 H2O (15 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH = 8로 염기화하고, EA로 추출했다 (3 x 30 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 0-10% EA을 사용하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.30 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 248.80 (M+H)+ 81Br; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.96 (s, 1H), 3.92-4.02 (m, 1H), 2.29-2.39 (m, 4H), 1.96-2.10 (m, 1H), 1.76-1.88 (m, 1H).
단계 4: 5-브로모-4-시클로부틸-6-메톡시피리미딘의 합성:
Figure pct00467
MeOH (30 mL) 내 5-브로모-4-클로로-6-시클로부틸피리미딘 (1.30 g, 5.20 mmol)의 얼음 냉각시킨 용액에 소듐 메톡사이드 (1.17 g, 21.00 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하고 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔사를 물 (10 mL) 내에 용해시키고 EA로 추출했다 (3 x 20 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고 1.0g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 244.90 (M+H)+ 81Br; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.71 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.85-3.94 (m, 1H), 2.23-2.39 (m, 4H), 1.95-2.08 (m, 1H), 1.77-1.87 (m, 1H).
단계 5: (4-시클로부틸-6-메톡시피리미딘-5-일)보론산 (BB-20)의 합성:
Figure pct00468
톨루엔: THF (5:1, 30 mL) 내 5-브로모-4-시클로부틸-6-메톡시피리미딘 (1.00 g, 4.11 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에서 트리이소프로필보레이트 (2.86 mL, 12.30 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 -78 ℃까지 냉각시켰다. 이후 n-BuLi (1.6M, 3.85 mL, 6.17 mmol)을 한방울씩 45 min의 기간에 걸쳐 부가했다. 교반을 동일 온도에서 30 min 동안 계속하고, 이후 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 추가 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 2N HCl (10 mL)로 급냉하고 실온에서 16h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 K2CO3 (고체)을 사용하여 pH = 8로 염기화하고 EA로 추출했다 (3 x 50 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 Et2O 및 n-펜탄 (10 mL)로 분쇄하고, 여과하여 고체를 수집하고, 건조시켜 0.42 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 209.03 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.46-3.58 (m, 1H), 2.26-2.38 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.89-2.03 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 1H).
다음 빌딩 블록을 적절한 β-케토에스테르 또는 6-알킬피리미딘-4-올로부터 BB-20의 절차에 따라서 제조했다:
Figure pct00469
공통 빌딩 블록 (BB-25)의 제조:
Figure pct00470
단계 1: 5-브로모-4-시클로프로필-6-(디플루오로메톡시)피리미딘의 합성:
Figure pct00471
ACN (100 mL) 내 5-브로모-6-시클로프로필피리미딘-4-올 (1.0 g, 4.7 mmol)의 현탁액에 rt에서 NaH (60% 분산액, 560 mg, 14.0 mmol)을 조금씩 10 min에 걸쳐 부가했다. 혼합물을 rt에서 20 min 동안 교반한 후, 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세트산 (1.4 g, 7.9 mmol)을 한방울씩 10 min에 걸쳐 부가했다. 부가 후, 혼합물을 rt에서 밤새 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 반응을 포화 NH4Cl 용액 (20 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (50 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 20:1 내지 10:1), 600 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.48 (t, J = 71.4 Hz), 2.58 (m, 1H), 1.10-1.30 (m, 4H).
단계 2: 4-시클로프로필-6-(디플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 (BB-25)의 합성:
Figure pct00472
디옥산 (3 mL) 내 5-브로모-4-시클로프로필-6-(디플루오로메톡시)피리미딘 (100 mg, 0.38 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (192 mg, 0.75 mmol), 및 KOAc (112 mg, 1.14 mmol)의 혼합물에 질소 하에서 Pd(dppf)Cl2 (33.00 mg, 10 mol%)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반했다. TLC 분석에 기초하여 반응이 완료된 후, 반응을 물 (15 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (20 ml x 3). 조합시킨 유기 상을 무수 Na2SO4 (20 g) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (EA:n-Hex = 1:20), 93 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 313 (M+H) +.
공통 빌딩 블록 (BB-26)의 제조:
Figure pct00473
단계 1: 4-클로로-6-이소프로프옥시피리미딘의 합성:
Figure pct00474
THF (40 ml) 내 소듐 하이드라이드 (60% 분산액, 1.07 g, 26.8 mmol)의 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고 THF (15 mL) 내 이소프로필 알콜 (2.04 mL, 26.8 mmol)의 용액을 한방울씩 부가했다. 부가 후, 반응을 실온에서 30 min 동안 교반하고, 이후 THF (15 mL) 내 4,6-디클로로피리미딘 (4.0 g, 26.84 mmol)을 한방울씩 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 다시 1.5 h 동안 교반하고, 이후 냉수 (100 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (3 x 50 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 건조시켰다. 미정제 화합물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 (n-헥산 내 0-10% EA), 1.75 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.34 - 5.42 (m, 1H), 1.36 (dd, J = 1.22, 6.11 Hz, 6H).
단계 2: 4-시클로프로필-6-이소프로프옥시피리미딘의 합성:
Figure pct00475
1,4 디옥산 (15 mL) 내 4-클로로-6-이소프로프옥시피리미딘 (1.50 g, 8.720 mmol), 시클로프로필보론산 (1.49 g, 17.4 mmol), 트리포타슘 포스페이트 (5.54 g, 26.2 mmol) 및 Ag2O (1.00 g, 4.36 mmol)의 혼합물을 아르곤 가스로 20 min 동안 퍼징했다. 얻어진 용액에 PdCl2(dppf) (0.637 g, 0.872 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 이후 90 ℃에서 8 h 동안 가열했다. 반응 완료 후 (TLC에 의해 모니터링했다), 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 DCM로 세척했다 (50 mL). 여액을 감압 하에서 농축했다. 얻어진 미정제 화합물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 (n-헥산 내 0-5% EA), 0.700 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.27 (td, J = 6.11, 12.23 Hz, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.36 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.36 Hz, 6H), 0.98 (d, J = 3.91 Hz, 2H).
단계 3: 5-브로모-4-시클로프로필-6-이소프로프옥시피리미딘의 합성:
Figure pct00476
에탄올 (7 mL) 내 4-시클로프로필-6-이소프로프옥시피리미딘 (0.600 g, 3.370 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서 브롬 (0.20 mL, 4.04 mmol)을 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 데우고 4 h 동안 교반했다. 반응 완료 후 (TLC에 의해 모니터링했다), 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (30 mL)으로 급냉했다. 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출하고 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 얻어진 미정제 화합물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 (n-헥산 내 0-10% EA), 0.610 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 5.38 (td, J = 6.11, 12.23 Hz, 1H), 2.47-2.57 (m, 1H), 1.40 (d, J = 5.87 Hz, 6H), 1.16 (d, J = 1.96 Hz, 2H), 1.08 (dd, J = 3.18, 4.65 Hz, 2H).
단계 4: 4-시클로프로필-6-이소프로프옥시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 (BB-26)의 합성:
Figure pct00477
톨루엔:DME:EtOH:H2O (3:2:2:1, 3 mL) 내 5-브로모-4-시클로프로필-6-이소프로프옥시피리미딘 4 (0.250 g, 0.972 mmol), 바이스피나콜레이토 디보란 (0.246 g, 0.972 mmol), 및 KOAc (0.095 g, 0.972 mmol)의 혼합물을 실온에서 조합시키고 아르곤 가스로 20 min 동안 퍼징했다. 얻어진 용액에 PdCl2(dppf) (0.071 g, 0.097 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 마이크로파 내에서 90 ℃에서 20 min 동안 가열했다. 반응 완료 후 (TLC에 의해 모니터링했다), 혼합물을 워크업 없이 연이은 커플링 반응에서 사용했다.
공통 빌딩 블록 (BB-27)의 제조:
Figure pct00478
단계 1: 5-브로모-4-클로로-6-메톡시피리미딘의 합성:
Figure pct00479
EtOH (50 mL) 내 4-클로로-6-메톡시피리미딘 (5.00 g, 34.70 mmol)의 교반 용액에 Br2 (3.20 g, 41.60 mmol)을 실온에서 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을로 급냉하고 소듐 바이설페이트 용액 및 n-헥산으로 추출했다 (3 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 0-3% EA을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.90 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 224.70 (M+H)+ 81Br; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (s, 1H), 4.04 (s, 3H).
단계 2: 5-브로모-4,6-디에톡시피리미딘의 합성:
Figure pct00480
EtOH (20 mL)의 교반 용액에 소듐 금속 (0.092 g)을 한번에 실온에서 아르곤 분위기 하에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물에, 5-브로모-4-클로로-6-메톡시피리미딘 (0.90 g, 4.00 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 그렇게 얻어진 잔사를 물 (50 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (2 x 25 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 다른 500 mg 크기 배치의 출발 물질에 대해 동일 절차를 반복하고, 상기 두 배치의 조합시킨 미정제 화합물을 prep HPLC에 의해 함께 정제하여 0.38 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 246.85 (M+H) +; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 (s, 1H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 3: (4,6-디에톡시피리미딘-5-일)보론산 (BB-27)의 합성:
Figure pct00481
THF (2.5 mL) 및 톨루엔 (5 mL) 내 5-브로모-4,6-디에톡시피리미딘 (0.38 g, 1.54 mmol)의 교반 용액에 트리이소프로필보레이트 (0.435 g, 2.31 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물에 n-BuLi (헥산 내 1.6M, 1.35 mL, 2.16 mmol)을 한방울씩 -76 ℃에서 부가하고, 30 min 동안 동일 온도에서 교반하고 실온에서 30 min 동안 추가 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 2N HCl (5 mL)로 급냉하고, 2 h 동안 교반하고 Na2CO3 (2 g)을 사용하여 pH = 7.5-8로 조정했다. 수성 층을 EA로 추출했다 (3 x 20 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 n-펜탄 (10 mL)로 분쇄하고, 얻어진 고체를 수집하고 건조시켜 0.065 g의 미정제 표제 화합물을 얻었고 이를 그대로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 212.90 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35-8.43 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.27-4.37 (m, 4H), 1.21-1.35 (m, 6H).
다음 중간체를 BB-27를 제조하기 위해 기술된 절차를 통해 상업적으로 이용가능한 아릴 브로미드로부터 제조했다:
Figure pct00482
공통 빌딩 블록 (BB-31)의 제조:
Figure pct00483
단계 1: 1-이소프로필-4-메틸-1H-피라졸의 합성:
Figure pct00484
THF (30 mL) 내 4-메틸-1H-피라졸 (1.0 g, 12.2 mmol)의 용액에 0 oC에서 NaH (60% 분산액, 730 mg, 18.3 mmol)을 조금씩 5 min에 걸쳐 부가했다. 혼합물을 0 oC에서 30 min 동안 교반하고, 이후 rt까지 데워지도록 방치했다. THF (10 mL) 내 이소프로필 4-메틸벤젠설포네이트 (2.6 g, 12.2 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 한번에 부가했다. 부가 후, 반응을 환류까지 밤새 가열했다. 반응을 이후 물 (50 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (50 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 50:1 내지 10:1), 0.44 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.30 (s, 1H), 7.20 (s, 3H), 4.44 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 2: 1-이소프로필-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (BB-31)의 합성:
Figure pct00485
THF (10 mL) 내 1-이소프로필-4-메틸-1H-피라졸 (350 mg, 2.82 mmol)의 용액에 0 oC에서 n-BuLi (2.3 mL, 5.7 mmol)을 한방울씩 10 min에 걸쳐 부가했다. 혼합물을 0 oC에서 1 h 동안 교반한 후, 반응을 -78 oC까지 냉각시켰다. THF (5 mL) 내 2-이소프로프옥시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.05 g, 5.65 mmol)의 용액을 한방울씩 반응 혼합물에 5 min에 걸쳐 부가했다. 반응을 -78 ℃에서 30 min 동안 교반한 후, 반응을 rt까지 데우고 4 h 동안 교반했다. 반응을 물 (20 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (20 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트 (10 g) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔사를 칼럼 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: PE/EA =100/1 내지 20/1), 180 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 251 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.33 (s, 12H).
다음 화합물을 BB-31에 대해 기술된 절차에 따라서 적절한 헤테로사이클 및 알킬화 물질로부터 제조했다:
Figure pct00486
공통 빌딩 블록 BB-35의 제조:
Figure pct00487
단계 1: 4-이소프로필-6-메틸피리미딘의 합성:
Figure pct00488
Et2O (10 mL) 내 4-클로로-6-메틸피리미딘 (2 g, 15.63 mmol)의 용액에 rt에서 Ni(dppe)Cl2 (165 mg, 0.3 mmol)을 한번에 부가했다. 혼합물을 -10 oC로 10 min 동안 냉각시킨 후, 이소프로필 마그네슘 브로미드 용액 (1 M, 18.75 mmol, 18.75 mL)을 한방울씩 반응 혼합물에 5 min에 걸쳐 부가했다. 혼합물을 -10 oC에서 1 h 동안 교반하고, 이후 물 (30 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (30 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트 (50 g) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA =100:1 내지 20:1), 2.02 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 137 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 2: 5-브로모-4-이소프로필-6-메틸피리미딘의 합성:
Figure pct00489
EtOH (5 mL) 내 4-이소프로필-6-메틸피리미딘 (500 mg, 3.6 mmol)의 용액에 0 oC에서 Br2 (588 mg, 3.6 mmol)을 한번에 부가했다. 얻어진 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고, 이후 물 (20 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (15 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트 (20 g) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 20:1), 400 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 215 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 3.56 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.25-1.31 (m, 6H).
단계 3: 4-이소프로필-6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 (BB-35)의 합성:
Figure pct00490
톨루엔 (4 mL) 및 THF (1 mL) 내 5-브로모-4-이소프로필-6-메틸피리미딘 (400 mg, 1.86 mmol) 및 트리이소프로필보레이트 (457 mg, 2.43 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 n-부틸리튬 (1 mL, 2.6 mmol)을 한방울씩 10 min에 걸쳐 부가했다. -78 ℃에서 30 min 후, 반응을 - 20 ℃까지 데우고 1h 동안 교반했다. 반응을 이후 수성 HC1 용액 (3 mL, 1 N)로 급냉하고, rt에서 30 min 동안 교반했다. pH를 이후 포화 수성 Na2CO3 용액을 사용하여 8로 조정하고 EA로 추출했다 (25 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 140 mg의 미정제 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 181 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.91 (s, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.26-1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
공통 빌딩 블록 BB-36의 제조:
Figure pct00491
단계 1: tert -부틸 3-(6-메톡시피리미딘-4-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00492
THF (150 mL) 내 아연 (3.78 g, 58.3 mmol)의 교반 용액에 TMSCl (0.574 g, 5.30 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (0.962 g. 5.30 mmol)을 부가했다. 혼합물을 5 min 동안 실온에서 교반하고, 이후 내부 반응 온도를 40 0C 아래로 유지시키는 속도에서 tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트 2 (15 g, 53.0 mmol)로 처리했다. 얻어진 혼합물을 추가 30 min 동안 실온에서 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 4-클로로-6-메톡시피리미딘 1 (7.64 g, 53.0 mmol), X-Phos (5 g, 10.6 mmol) 및 Pd2(dba)3 (4.84 g, 5.30 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 60 oC까지 밀봉 튜브 내에서 4h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, EA (200 mL)로 추출하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 유기 층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 10-70% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (10.00 g). LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 266.3 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.09-4.20 (m, 2H), 3.95-4.06 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79-3.86 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
단계 2: 4-(아제티딘-3-일)-5-브로모-6-메톡시피리미딘의 합성:
Figure pct00493
에탄올 (100 mL) 내 tert-부틸 3-(6-메톡시피리미딘-4-일)아제티딘-1-카르복실레이트 3 (3.0 g, 11.3 mmol)의 교반 용액에 브롬 (5.42 g, 33.9 mmol)을 0 oC에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 16 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔사를 수성 암모니아 용액 (30 mL) 내에 용해시키고 DCM로 추출했다 (100 mL). 유기 층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 DCM 내 0-10% 메탄올을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.7 g). LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 245.90 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.77 (s, 1H), 4.31 (td, J = 8.35, 16.21 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.87-3.94 (m, 3H).
단계 3: 5-브로모-4-메톡시-6-(1-메틸아제티딘-3-일)피리미딘의 합성:
Figure pct00494
메탄올 (20 mL) 내 4-(아제티딘-3-일)-5-브로모-6-메톡시피리미딘 4 (1.0 g, 4.08 mmol)의 교반 용액에 포름알데히드 용액 (10 mL, 물 내 37%)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 (4.3 g, 20.4 mmol)을 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 5 h 동안 교반하고, 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 DCM (50 mL)로 희석하고 용액을 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (10 mL)을 사용하여 pH 8로 조정했다. 유기 층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 DCM 내 0-10% 메탄올을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.719 g). LC-MS (방법 C) (ESI): m/z 257.88 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (s, 1H), 4.11 (quin, J = 7.83 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (t, J = 8.07 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 7.58 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H).
단계 4: 4-메톡시-6-(1-메틸아제티딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 (BB-36)의 합성:
Figure pct00495
디옥산 (30 mL) 내 5-브로모-4-메톡시-6-(1-메틸아제티딘-3-일)피리미딘 5 (0.600 g, 2.32 mmol) 및 B2Pin2 (1.77 g, 6.97 mmol)의 교반 용액에 KOAc (0.676 g, 6.97 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 아르곤가스로 15 min 동안 탈기했다. 얻어진 반응 혼합물에 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.375 g, 0.465 mmol)을 실온에서 부가하고, 혼합물을 밀봉 튜브 내 80 oC에서 2h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, EA (100 mL)로 희석하고 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 얻어진 여액을 감압 하에서 농축하고 미정제 표제 화합물을 얻었다 (0.709 g). 미정제 화합물을 그대로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
공통 빌딩 블록 BB-37의 제조:
Figure pct00496
단계 1: 2-아미노-6-시클로프로필피리미딘-4-올:
Figure pct00497
에탄올 (70 mL) 내 메틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (8.1 g, 57 mmol) 및 구아니딘 카보네이트 (5.65 g, 63 mmol)의 현탁액에 rt에서 NaOEt (7.75 g, 114 mmol)을 조금씩 20 min에 걸쳐 부가했다. 부가 후, 얻어진 혼합물을 환류까지 데우고 밤새 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 얻어진 현탁액을 감압 하에서 농축시켜 대부분의 에탄올을 제거했다. 잔사를 포화 NH4Cl 용액 (100 mL)을 사용하여 희석하고 EA로 추출했다 (3 x 200 mL). 조합시킨 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 (50 g), 여과하고 농축하고 9 g의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 혼합 용매 (메탄올/MTBE = 1/10, 33 mL) 내에서 rt에서 밤새 슬러리화했다. 여과 및 건조 후, 7.2 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 152 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.45 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.48 (s, 1H), 1.65 (m, 1H), 078-0.83 (m, 4H).
단계 2: 4-클로로-6-시클로프로필피리미딘-2-아민:
Figure pct00498
DCE (30 mL) 내 2-아미노-6-시클로프로필피리미딘-4-올 (1.5 g, 9.9 mmol)의 현탁액에 POCl3 (20 mL)을 부가했다. 반응을 75oC에서 밤새 교반했다. TLC에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 혼합물을 건조시까지 농축했다. 잔사를 냉 포화 소듐 카보네이트 용액 (60 mL)로 급냉하고 DCM로 추출했다 (100 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE/EA = 10:1), 1.0 g의 표제 화합물을 제공했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 170 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.52 (s, 1H), 5.05 (br s, 2H), 1.79 (m, 1H), 0.94-1.10 (m, 4H).
단계 3: 4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-2-아민:
Figure pct00499
MeOH (50 mL) 내 4-클로로-6-시클로프로필피리미딘-2-아민 (850 mg, 5.03 mmol)의 용액에 NaOMe 용액 (2.72 g, 15.1 mmol, MeOH 내 30 wt. %)을 한번에 부가했다. 반응을 60 oC에서 3 h 동안 교반했다. TLC에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 혼합물을 물 (60 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다(100 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 식염수 (120 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하고 800 mg의 미정제 표제 화합물을 제공했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 166 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.91 (s, 1H), 4.80 (br s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.79 (m, 1H), 0.91-1.08 (m, 2H), 0.85-0.91 (m, 2H).
단계 4: 디-Boc 보호된 4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-2-아민:
Figure pct00500
THF (50 mL) 내 4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-2-아민 (900 mg, 5.45 mmol) 및 Boc2O (5.96 g, 27.3 mmol)의 용액에 NaH (654 mg, 16.4 mmol, 60 wt. %)을 조금씩 5 min에 걸쳐 부가했다. 반응을 60 oC에서 밤새 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 혼합물을 수성 NH4Cl 용액 (100 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (100 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 식염수 (120 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE/EA = 50:1 내지 25:1), 1.27 g의 표제 화합물을 제공했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 366 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.43 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.44 (s, 18H), 1.02-1.10 (m, 2H), 0.91-1.02 (m, 2H).
단계 5: 디-Boc 보호된 5-브로모-4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-2-아민:
Figure pct00501
DCM (35mL) 내 디-Boc 보호된 4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-2-아민 (1.27 g, 3.47 mmol)의 용액에 0 oC에서 NBS (1.24 g, 6.96 mmol)을 조금씩 5 min에 걸쳐 부가했다. 반응을 rt에서 밤새 교반했다. TLC에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 혼합물을 물 (30 mL)로 급냉하고 DCM로 추출했다 (40 mL x 2). 유기 층을 식염수 (60 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE/EA = 60:1 내지 30:1), 1.4 g의 표제 화합물을 제공했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 444 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.01 (s, 3H), 2.52 (m, 1H), 1.45 (s, 18H), 1.09-1.17 (m, 2H), 1.02-1.09 (m, 2H).
단계 6: 디-Boc 보호된 4-시클로프로필-6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 피리미딘-2-아민 (BB-37):
Figure pct00502
1,4-디옥산 (34 mL) 내 디-Boc 보호된 5-브로모-4-시클로프로필-6-메톡시-피리미딘-2-아민 (1.5 g, 3.4 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (1.72 g, 6.77 mmol), 포타슘 아세테이트 (997 mg, 10.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (249 mg, 0.34 mmol)을 부가했다. 반응을 이후 95 oC까지 밤새 가열했다. TLC 분석에 기초하여 대부분의 브로모 출발 물질을 소비한 후, 혼합물을 물 (40 mL)로 급냉하고, 비용해된 고체를 여과했다. 여액을 EA로 추출했다 (100 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 식염수 (60 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE/EA = 30:1 내지 10:1), 650 mg의 표제 화합물을 제공했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 492 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.90 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.45 (s, 18H), 1.33 (s, 12H), 1.09-1.13 (m, 2H), 0.89-0.96 (m, 2H).
일반 실험 절차 1.실시예 1의 제조:
Figure pct00503
1,4-디옥산 (4 ml) 및 물 (0.3 ml) 내 6-클로로-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘 (100 mg, 0.25 mmol), K3PO4.3H2O (208 mg, 0.78 mmol), (2-이소프로필페닐)보론산 (84 mg, 0.51 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.025 mmol)의 혼합물을 100 oC에서 2 시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (20 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 (10 g), 여과하고 건조시까지 농축했다. 농축한 잔사를 크로마토그래피 (PE:EA = 30:1 내지 5:1), 이후 분취용 HPLC에 의해 정제하여 62 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 477 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.44-7.51 (m, 4H), 7.26-7.35 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
다음 화합물을 Pd(PPh 3 ) 4 /K 3 PO 4 또는 XPhos-Pd-G2/XPhos/K 3 PO 4 및 적절한 보론 종 (상업적 보론산 및 보로네이트의 구조를 나타냈다)을 사용하여 일반 실험 절차 1에 따라서 제조했다:
Figure pct00504
Figure pct00505
Figure pct00506
Figure pct00507
Figure pct00508
Figure pct00509
Figure pct00510
Figure pct00511
Figure pct00512
Figure pct00513
Figure pct00514
Figure pct00515
Figure pct00516
Figure pct00517
Figure pct00518
Figure pct00519
Figure pct00520
Figure pct00521
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Figure pct00523
Figure pct00524
Figure pct00525
Figure pct00526
Figure pct00527
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Figure pct00530
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Figure pct00559
Figure pct00560
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Figure pct00570
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Figure pct00572
Figure pct00573
Figure pct00574
Figure pct00575
Figure pct00576
실시예 133: 6-(4-시클로프로필-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (133)의 합성:
Figure pct00577
단계 1: 5-브로모-6-시클로프로필-2-메틸피리미딘-4-올의 합성:
Figure pct00578
0℃까지 냉각시킨 DCM (50 mL) 내 6-시클로프로필-2-메틸피리미딘-4-올 (2.0 g, 13.33 mmol)의 용액을 브롬 (0.75 mL, 14.66 mmol)로 한방울씩 처리했다. 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 4 h 동안 교반했다. 반응 완료 후 (TLC에 의해 모니터링했다), 반응 혼합물을 포화 소듐 티오설페이트 용액 (50 mL)로 급냉했다. 수성 층을 DCM 내 10% 메탄올로 추출했다 (3 x 50 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고 미정제 화합물을 얻었다. 미정제 화합물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 (DCM 내 0-10% 메탄올), 1.50 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 230.90 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.62 (br. s, 1H), 2.31 (td, J = 6.17, 12.59 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 0.96-1.02 (m, 4H).
단계 2: 5-브로모-4-클로로-6-시클로프로필-2-메틸피리미딘의 합성:
Figure pct00579
POCl3 (20 mL) 내 5-브로모-6-시클로프로필-2-메틸피리미딘-4-올 (1.5 g, 6.550 mmol)의 용액을 90 ℃에서 2 h 동안 가열했다. 반응 완료 후 (TLC에 의해 모니터링했다), 반응 혼합물을 얼음으로 급냉하고 EA로 추출했다 (3 x 50 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카 겔; n-헥산 내 0-20% EA), 1.20 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 248.95 (M+H)+.
단계 3: 5-브로모-4-시클로프로필-6-메톡시-2-메틸피리미딘의 합성:
Figure pct00580
메탄올 (20 mL) 내 5-브로모-4-클로로-6-시클로프로필-2-메틸피리미딘 (1.1 g, 4.453 mmol)의 얼음-냉각 용액에 2 M 소듐 메톡사이드 용액 (20 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 h 동안 교반했다. 반응 완료 후 (TLC에 의해 모니터링했다), 반응 혼합물을 얼음 냉수 (50 mL) 및 EA (50 mL)으로 급냉했다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카 겔; n-헥산 내 0-10% EA), 0.90 g 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 242.95 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.00 (s, 3H), 2.47-2.51 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.12-1.17 (m, 2H), 1.00-1.05 (m, 2H).
단계 4: 6-(4-시클로프로필-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (133)의 합성:
Figure pct00581
단계 1:
30 mL 마이크로파 바이알에 5-브로모-4-시클로프로필-6-메톡시-2-메틸피리미딘 (0.100 g, 0.411 mmol), 바이스피나콜레이토디보론 (0.104 g, 0.411 mmol), KOAc (0.040 g, 0.41 mmol) 및 톨루엔:DME:EtOH:H2O (3:2:2:1, 6 mL)을 부가했다. 혼합물을 아르곤으로 20 min 동안 퍼징하고, 이후 PdCl2(dppf) (0.030 g, 0.041 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 이후 마이크로파 내에서 90 ℃에서 20 min 동안 가열했다. 반응 완료 후 (TLC에 의해 모니터링했다), 혼합물을 워크-업 없이 단계 3에서 사용했다.
단계 2:
다른 30 mL 마이크로파 바이알에 1,4 디옥산 (6 mL) 내 6-클로로-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (0.160 g, 0.408 mmol), 바이스피나콜레이토디보란 (0.103 g, 0.408 mmol), 및 KOAc (0.119 g, 1.224 mmol)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 아르곤으로 20 min 동안 퍼징하고, 이후 Pd(amphos)Cl2 (0.028 g, 0.040 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 이후 마이크로파 내에서 90 ℃에서 20 min 동안 가열했다. 반응 완료 후 (TLC에 의해 모니터링했다), 반응 혼합물을 워크업 없이 단계 3에서 사용했다.
단계 3:
단계 1 및 단계 2 로부터의 반응 혼합물 둘 다를 조합시키고, 2M 수성 Na2CO3 (4 mL)을 실온에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 마이크로파 내에서 120 ℃에서 30 min 동안 가열했다. 반응 완료 후 (TLC에 의해 모니터링했다), 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (3 x 30 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 (DCM 내 0-10% 메탄올), 0.025 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 521.10 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.48 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 5.76 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.50 (br. s, 3H, 잔여 용매 피크 내에 통합된 OCH3 프로톤), 1.59-1.67 (m, 1H), 1.00-1.05 (m, 2H), 0.81 (dd, J = 3.18, 7.58 Hz, 2H).
실시예 134: 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (134)의 합성:
Figure pct00582
단계 1: 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘의 합성:
Figure pct00583
디옥산:H2O (5:1, 12 mL) 내 6-클로로-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 I-59 (0.50 g, 0.98 mmol) 및 (4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)보론산 (BB-4) (0.25 g, 1.27 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (0.801 g, 2.46 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10 min 동안 탈기했다 이후 Pd(PPh3)4 (0.113 g, 0.09 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 5 min 동안 아르곤으로 탈기하고 90 oC까지 12 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (2 x 200 mL). 조합시킨 유기 층을 식염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 10-30% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.41 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 623.25 (M+H)+.
단계 2: 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (134)의 합성:
Figure pct00584
DCM (5 mL) 내 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (0.07 g, 0.11 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서 TFA (2 mL)을 천천히 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔사에, 물을 부가하고, NaHCO3 용액을 사용하여 pH = 7로 조정하고, EA로 추출했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 0-40% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.025g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 493.05 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.17 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.88-7.94 (m, 3H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.74 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.66 (s, 1H), 1.06 (s, 2H), 0.86 (d, J = 3.9 Hz, 2H).
실시예 135: 6-(4-(아제티딘-3-일)-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (135)의 합성:
Figure pct00585
단계 1: tert-부틸 3-(5-브로모-6-메톡시피리미딘-4-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00586
에탄올 (200 mL) 내 tert-부틸 3-(6-메톡시피리미딘-4-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (10.0 g, 37.7 mmol)의 교반 용액에 브롬 (9.0 g, 57 mmol)을 0 0C에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 이후 rt까지 데워지도록 방치하고 16 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 수성 암모니아 용액 (30 mL) 내에 용해시키고 EA로 추출했다 (200 mL). 유기 층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 n 헥산 내 10-50% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (10.0 g). LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 289.90 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.77 (s, 1H), 4.15-4.21 (m, 3H), 4.05-4.10 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 3-(6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-4-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00587
디옥산 (50 mL) 내 tert-부틸 3-(5-브로모-6-메톡시피리미딘-4-일)아제티딘-1-카르복실레이트 2 (5.0 g, 14.5 mmol) 및 B2Pin2 (11.1 g, 43.6 mmol)의 교반 용액에 KOAc (4.26 g, 43.6 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 아르곤 가스로 15 min 동안 탈기했다. 얻어진 반응 혼합물에 Pd(dppf)Cl2-DCM (2.36 g, 2.90 mmol)을 부가하고 이후 혼합물을 밀봉 튜브 내 80 oC에서 2 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, EA(100 mL)로 희석하고 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 여액을 감압 하에서 농축하고 미정제 잔사를 n 헥산 내 10-30% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (3.9 g). LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 392.10 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.93 (s, 1H), 4.05-4.15 (m, 3H), 3.90-3.94 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.16 (s, 12H).
단계 3: tert -부틸 3-(5-(1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)-6-메톡시피리미딘-4-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00588
디옥산 (20 mL) 및 물 (10 mL) 내 tert-부틸 3-(6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-피리미딘-4-일)아제티딘-1-카르복실레이트 3 (1.0 g, 2.6 mmol)의 교반 용액에 I-5 (1.03 g, 2.6 mmol) 및 포타슘 포스페이트 (0.811 g, 3.83 mmol))을 실온에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 아르곤 가스로 30 min 동안 탈기하고, 이후 X-Phos-Pd-G2 (0.200 g, 0.255 mmol) 및 X-Phos (0.243 g, 0.511 mmol)로 실온에서 처리했다. 반응 혼합물을 이후 밀봉 튜브 내에서 90 oC에서 1 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 물 (20 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (100 mL). 유기 층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 n 헥산 내 10-100% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.714 g). LC-MS (조건 03) (ESI+): m/z 636.12 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.49 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 5.77 (s, 2H), 4.04 (q, J = 7.34 Hz, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.74-3.87 (m, 3H), 3.61-3.71 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.24-1.29 (m, 2H).
단계 5: 6-(4-(아제티딘-3-일)-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (135)의 합성:
Figure pct00589
DCM (20 mL) 내 tert-부틸 3-(5-(1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-6-메톡시피리미딘-4-일)아제티딘-1-카르복실레이트 4 (0.250 g, 0.393 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.224 g, 1.97 mmol)을 0 oC에서 부가했다. 얻어진 용액을 실온에서 추가로 4 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 남은 잔사를 DCM (10 mL) 내에 용해시키고 pH를 수성 암모니아 용액 (10 mL)을 사용하여 9로 조정했다. 유기 층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 DCM 내 0-10% 메탄올을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.050 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 536.15 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.41 (br s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 5.71 (br. s, 2H), 4.16-4.24 (m, 2H), 3.92-4.02 (m, 6H), 3.86 (br s, 3H), 1.23 (d, J = 6.85 Hz, 3H).
실시예 136: 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미드아조[1,5- a ]피라진-3-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (136)의 합성:
Figure pct00590
단계 1: tert -부틸 1-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로이미드아조[1,5- a ]피라진-7(8 H )-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00591
THF (20 mL) 내 1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미드아조[1,5-a]피라진 (2.00 g, 10.40 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서, 트리에틸 아민 (2.10 g, 20.80 mmol) 이후 DMAP (0.12 g, 1.00 mmol)를 부가하고, 반응 혼합물을 10 min 동안 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에, Boc2O (3.42 g, 15.70 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 15 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 급냉하고 EA로 추출했다 (3 x 20 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 0-30% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하고 이후 n-펜탄으로 세척하여 3.00 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 292.05 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.82 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.09 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 2: tert -부틸 3-브로모-1-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로이미드아조[1,5- a ]피라진-7(8 H )-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00592
MeCN (30 mL) 내 tert-부틸 1-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로이미드아조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트 (3.00 g, 10.00 mmol)의 교반 용액에 NBS (2.10 g, 12.00 mmol)을 실온에서 부가하고, 반응 혼합물을 60 ℃까지 1 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 급냉하고 EA로 추출했다 (2 x 30 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고 3.00 g의 미정제 표제 화합물을 얻었고 이를 정제 없이 연이은 반응에서 사용했다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.65 (s, 2H), 3.91-3.96 (m, 2H), 3.77 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.56 (s, 1H), 1.43 (s, 9H).
단계 3: tert -부틸 3-(4-포르밀페닐)-1-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로이미드아조[1,5-a]피라진-7(8 H )-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00593
디옥산 (30 mL) 내 tert-부틸 3-브로모-1-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로이미드아조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트 (3.00 g, 8.10 mmol), (4-포르밀페닐)보론산 (1.45 g, 9.70 mmol), 및 aq. 2M Cs2CO3 (5.28 g, 16.20 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 15 min 동안 탈기했다. 얻어진 반응 혼합물에, Pd(PPh3)4 (0.92 g, 0.81 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 100 oC까지 16 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (2 x 30 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 0-30% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.40 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 396.00 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.09 (s, 1H), 7.95- 8.06 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 4.26 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 4: tert -부틸 3-(4-(하이드록시메틸)페닐)-1-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로이미드아조[1,5- a ]피라진-7(8 H )-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00594
MeOH (20 mL) 내 tert-부틸 3-(4-포르밀페닐)-1-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로이미드아조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트 (1.40 g, 3.50 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서 NaBH4 (0.20 g, 5.30 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 물 (20 mL)로 급냉하고 DCM로 추출했다 (2 x 20 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고 1.20 g의 표제 화합물을 얻었고, 이를 연이은 반응에서 추가 정제 없이 사용했다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 397.95 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.31 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 5: tert -부틸 3-(4-((6-클로로-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-1-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로이미드아조[1,5- a ]피라진-7(8 H )-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00595
THF (20 mL) 내 tert-부틸 3-(4-(하이드록시메틸)페닐)-1-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로이미드아조-[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트 (1.20 g, 3.02 mmol) 및 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (0.41 g, 2.72 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서 중합체 결합된 트리페닐 포스핀 (2.37 g, 9.06 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 25 min 동안 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에, 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) (1.05 g, 6.04 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 0-40% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.50 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 534.10 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.72 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 6: tert -부틸 3-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-1-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로이미드아조[1,5-a]피라진-7(8 H )-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00596
tert-부틸 3-(4-((6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-1-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로이미드아조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트 (0.30 g, 0.50 mmol), (4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)보론산 (0.11 g, 0.60 mmol), 및 디옥산 (5 mL) 내 2M aq. K3PO4 용액 (0.318 g, 1.50 mmol)의 혼합물을 5 min 동안 아르곤으로 탈기했다. 얻어진 반응 혼합물에 PdCl2(dppf) (0.04 g, 0.05 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 100 oC까지 16 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EA로 추출했다 (2 x 30 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 0-60% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.20 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 648.3 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.50 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.75-5.79 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.65 (s, 1H), 1.06 (s, 2H), 0.87 (d, J = 4.4 Hz, 2H).
단계 7: 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미드아조[1,5- a ]피라진-3-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (136)의 합성:
Figure pct00597
DCM (5 mL) 내 tert-부틸 3-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-1-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로이미드아조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트 (0.20 g, 0.40 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서 TFA (0.097 g, 0.80 mmol)을 천천히 부가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 그렇게 얻어진 잔사를 물 내에 용해시키고, 2N NaHCO3 용액으로 염기화하고, EA로 추출했다 (2 x 10 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 prep-HPLC에 의해 정제하여 0.052 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 548.10 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.50 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.76 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.94-2.99 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 1H), 1.06 (s, 2H), 0.85 (dd, J = 3.0, 7.5 Hz, 2H).
실시예 134의 관능화에 의한 N-알킬이미다졸의 합성을 위한 일반 절차:
Figure pct00598
실시예 134을 아래 방법 A 또는 방법 B에 의해 알킬화하여 N-관능화 이미다졸을 얻을 수 있다.
일반 절차:
방법-A: DMF (5 mL) 내 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (134) (1 eq)의 얼음 냉각시킨 용액에 NaH (미네랄 오일 내 60% 분산액) (1.2 eq)을 조금씩 부가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 10 min 동안 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 알킬 할라이드 (1.20 eq)을 부가하고 교반을 실온에서 16h 동안 계속했다. 반응 과정을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (2 x 200 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 prep HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
방법-B:
DMF (5 mL) 내 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일) 벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (134) (1 eq)의 교반 용액에 Cs2CO3 (1 eq) 및 알킬 할라이드 1 (1 eq)를 순차적으로 부가했다. 반응 혼합물을 90 ℃까지 12 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (2 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 냉수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 그렇게 얻어진 미정제 화합물을 prep HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00599
Figure pct00600
Figure pct00601
Figure pct00602
실시예 148: 2-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-1-에틸-1H-이미다졸-4-카보니트릴 (148)의 합성:
Figure pct00603
단계 1: 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카보니트릴 및 1-((2-(트리메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-카보니트릴의 합성:
Figure pct00604
아세톤 (20 mL) 내 1H-이미다졸-4-카보니트릴 (1 g, 10.76 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (2.96 g, 21.5 mmol)의 현탁액에 10 oC에서 SEMCl (1.98 g, 11.8 mmol)을 내부 온도를 15 oC 아래로 유지하면서 한방울씩 30 min에 걸쳐 부가했다. 반응을 이후 rt까지 데워지도록 방치하고 밤새 교반했다. 반응이 완료된 후, 반응을 냉수 (50 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (50 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 농축한 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: EA/n-Hex = 1/4), 1.3 g의 표제 화합물 및 그의 위치 이성질체 2a의 혼합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 224 (M+H)+.
단계 2: 2-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H- 이미다졸-4-카보니트릴의 합성:
Figure pct00605
CCl4 (30 mL) 내 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카보니트릴 2 및 1-((2-(트리메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-카보니트릴 2a (1.30 g, 5.83 mmol)의 용액에 60 oC에서 NBS (1.14 g, 6.41 mmol)을 조금씩 5 min에 걸쳐 부가했다. 발열 반응이 관찰되었고, 내부 온도는 75 oC까지 증가했다. 부가 후, 반응을 60 oC에서 밤새 교반했다. 반응을 rt까지 냉각하도록 방치하고, 얻어진 현탁액을 여과했다. 필터 케이크를 CCl4 (20 mL)로 세척했다. 조합시킨 여액을 포화 NaHCO3 용액 (60 mL)을 사용하여 세척했다. 분리후, 유기 층을 소듐 설페이트 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: EA/n-Hex = 1/10), 800 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 324 (M+Na)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.55 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.05 (s, 9H).
단계 3: 4-(4-시아노-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질 아세테이트의 합성:
Figure pct00606
1,4-디옥산/H2O (20 mL, 20:1) 내 2-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H- 이미다졸-4-카보니트릴 3 (800 mg, 2.48 mmol)의 용액에 4-(아세트옥시메틸)페닐)보론산 (568 mg, 2.93 mmol), K3PO4ㆍ3H2O (2.12 g, 7.98 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (307 mg, 0.27 mmol)을 한번에 부가했다. 반응을 이후 110 oC에서 밤새 교반했다. 반응을 rt까지 냉각시키고 물 (50 mL)로 급냉했다. 얻어진 혼합물을 EA로 추출했다 (50 mL x 3). 유기 층을 소듐 설페이트 (100 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: EA/ n-Hex = 1/3), 650 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 372 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.58 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 0.94 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.05 (s, 9H).
단계 4: 2-(4-(하이드록시메틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카보니트릴의 합성:
Figure pct00607
1:1 THF/물 (10 mL) 내 4-(4-시아노-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질 아세테이트 5 (650 mg, 1.75 mmol)의 용액에 LiOH. H2O (150 mg, 3.50 mmol)을 한번에 부가했다. 반응을 rt에서 4 h 동안 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 반응을 희석 HCl 용액을 사용하여 pH 8로 조정하고 EA로 추출했다 (50 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트 (30 g)로 건조시키고, 여과하고 농축하고 690 mg의 미정제 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 330 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.78 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.80 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 0.94 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.05 (s, 9H).
단계 5: 2-(4-((6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카보니트릴의 합성:
Figure pct00608
상기 화합물을 공통 중간체 I-47의 제조에 대한 절차에 따라서 합성했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 466 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.70 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.57 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.05 (s, 9H).
단계 6: 2-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카보니트릴의 합성:
Figure pct00609
상기 화합물을 일반 실험 절차 1에 따라서 합성했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 580 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66-7.78 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.42-7.58 (m, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.58 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.64-1.75 (m, 1H), 1.20-1.31 (m, 2H), 0.83-0.99 (m, 4H), 0.05 (s, 9H).
단계 7: 2-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-1-에틸-1H-이미다졸-4-카보니트릴 (148)의 합성:
Figure pct00610
TFA (10 mL) 내 2-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 메틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카보니트릴 10 (400 mg, 0.69 mmol)의 용액을 rt에서 3 h 동안 교반했다. TLC 분석에 기초하여 반응이 완료된 후, 반응을 건조시까지 진공에서 농축했다. 잔사를 EA (50 mL) 내에 용해시키고 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 사용하여 중화시켰다. 분리후, 수성 상을 EA로 추출했다 (50 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 건조시켰고, 여과하고 농축하고 400 mg의 미정제 탈보호된 중간체를 얻었다.
DMF (10 mL) 내 탈보호된 중간체 (180 mg, 0.40 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트 (156 mg, 0.48 mmol) 및 EtI (75 mg, 0.48 mmol)을 부가했다. 반응을 40 oC에서 5 h 동안 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 반응을 물 (30 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (50 mL x 3). 유기 층을 물 (20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 (50 g)로 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 분취용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여, 53 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 478 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.40 (s,1H), 8.64 (s, 1H), 8.42 (S, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51-7.62 (m, 4H), 5.81 (s, 2H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.60-1.75 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10-1.20 (m, 2H), 0.83-0.94 (m, 2H).
실시예 149: 6-(2-이소프로필페닐)-1-(4-(1-(1-메틸아제티딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (149)의 합성:
Figure pct00611
단계 1: 에틸 2-(2-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-1-일)프로파노에이트의 합성:
Figure pct00612
DMF (10 mL) 내 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (134) (0.320 g, 0.650 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (0.224 g, 1.63 mmol) 및 에틸 2-브로모프로파노에이트 1 (0.141 g, 0.780 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 16 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물 (10 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (3 x 5mL). 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 DCM 내 0-10% MeOH을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.240 g). LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 593.1 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.51 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.06-5.13 (m, 2H), 4.01-4.08 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.68 (d, J = 6.98 Hz, 3H), 1.02-1.08 (m, 4H), 0.82-0.88 (m, 2H).
단계 2: 2-(2-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-1-일)프로판-1-올 (149)의 합성:
Figure pct00613
THF (3 mL) 내 에틸 2-(2-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로파노에이트 2 (0.175 g, 0.296 mmol)의 얼음 냉각시킨 용액에 LAH (0.022 g, 0.59 mmol)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 이후 5h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 EA (10 mL)로 급냉하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 EA (5 mL)로 세척했다. 여액을 감압 하에서 농축하고 미정제 화합물을 얻었고 이를 prep HPLC에 의해 정제하여 (방법 C), 표제 화합물을 얻었다 (0.042g). LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 551.14 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.44 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.45-8.50 (m, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.53 (d, J = 7.98 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.48 Hz, 2H), 5.73 (br s, 2H), 4.28 (d, J = 4.99 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.51-3.62 (m, 3H), 1.54-1.63 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.48 Hz, 3H), 0.98-1.06 (m, 2H), 0.81-0.86 (m, 2H).
실시예 150: 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-(1-메톡시프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (150)의 합성:
Figure pct00614
DMF (1.5 mL) 내 2-(2-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일)메틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판-1-올 (149) (0.050 g, 0.090 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서 NaH (0.005 g, 0.14 mmol)을 부가하고, 혼합물을 30 min 동안 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 MeI (0.011 mL, 0.19 mmol)을 부가하고 반응을 실온에서 추가로 16h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음 냉수 (5 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (4 x 5 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (방법 E), 표제 화합물을 얻었다 (0.025 g). LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 565 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.51 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.98 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.98 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 4.45 (d, J = 3.49 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.57-3.64 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 4.24, 10.22 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 1.66 (dt, J = 3.99, 7.73 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.98 Hz, 3H), 1.03-1.08 (m, 2H), 0.86 (dd, J = 2.99, 7.48 Hz, 2H).
실시예 151: 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-(1-플루오로프로판-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (151)의 합성:
Figure pct00615
DCE (10 mL) 내 2-(2-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-1-일)메틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)프로판-1-올 (149) (0.120 g, 0.2181 mmol)의 교반 용액에 DAST (0.140 g, 0.872 mmol)을 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 4h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 DCM로 추출했다 (20 mL). 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 DCM 내 0-10% 메탄올을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.090 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 553.20 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.51 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 5.79 (s, 2H), 4.54-4.72 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 1.62-1.71 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.36 Hz, 3H), 1.03-1.09 (m, 2H), 0.83-0.89 (m, 2H).
실시예 152: 6-(2-이소프로필페닐)-1-(4-(1-(1-메틸아제티딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (152)의 합성:
Figure pct00616
단계 1: tert-부틸 3-(2-(4-((6-(2-이소프로필페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-4- (트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00617
질소 분위기 하에서, 디옥산 (9 mL) 및 물 (0.9 mL) 내 tert-부틸 3-(2-(4-((6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (I-31) (0.26 g, 0.49 mmol), K3PO4 (0.39 g, 1.47 mmol), (2-이소프로필페닐)보론산, 및 Pd(PPh3)4 (57 mg, 10 mol%)의 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 이후 실온까지 냉각시켰고, 물 (10 mL)로 희석하고, EA로 추출했다 (100 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 (20 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (EA:n-Hex = 1:10 내지 1:4), 280 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64-7.71 (m, 3H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 3H), 5.76 (s, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.35-4.40 (m, 2H), 4.05-4.13 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
단계 2: 1-(4-(1-(아제티딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-6-(2-이소프로필페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 합성:
Figure pct00618
DCM (15 mL) 내 tert-부틸 3-(2-(4-((6-(2-이소프로필페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸) 페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.25 g, 0.41 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이후 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 다음 단계에 바로 사용했다. LC-MS (ESI): m/z 518 (M+H) +.
단계 3: 6-(2-이소프로필페닐)-1-(4-(1-(1-메틸아제티딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (152)의 합성:
Figure pct00619
DCM (10 mL) 내 3-(2-(4-((6-(2-이소프로필페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-4- (트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)아제티딘-1-이움 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (TFA 염) (0.20 g, 0.41 mmol)의 용액에 실온에서 수성 37% 포름알데히드 용액 (2.04 mL) 및 NaBH(OAc)3 (0.17 g, 0.82 mmol)을 한번에 부가했다. 반응을 실온에서 30 min 동안 교반한 후, 부가적 70 mg의 NaBH(OAc)3을 부가했다. 부가적 1 시간 후, 반응을 물 (20 mL)로 급냉하고 DCM로 추출했다 (50 ml x 3). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 (20 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (DCM:MeOH = 100:1 내지 20:1), 38 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI): m/z 532 (M+H) +; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41-7.71 (m, 6H), 7.33 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.78-4.82 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.31-3.36 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.26-1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
다음 실시예를 실시예 152에 따라서 BB-4로부터 제조했다:
Figure pct00620
실시예 154: 1-(4-(1-시클로프로필-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (154)의 합성:
Figure pct00621
DCE (20 mL) 내 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (134) (0.20 g, 0.40 mmol) 및 시클로프로필 보론산 (0.052 g, 0.60 mmol)의 교반 용액에 Cu(OAc)2 (0.108 g, 0.60 mmol) 및 2,2'-바이피리딜 (0.074 g, 0.48 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 산소로 30 min 동안 탈기하고 이후 90 ℃에서 산소 풍선 압력 하에서 16 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, DCM로 세척하고, 여액을 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 DCM 내 0-2% MeOH을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 불순한 화합물을 얻었고 이를 prep. HPLC에 의해 추가로 정제하여 0.042 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 533.05 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.51 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.67-3.74 (m, 1H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1.06 (s, 2H), 0.92-1.00 (m, 2H), 0.83-0.91 (m, 4H).
아미노피리미딘의 제조에 대한 일반 절차: 6-시클로프로필- N , N -디메틸-5-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)피리미딘-4-아민 (155)의 합성:
Figure pct00622
단계 1: 6-시클로프로필-5-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)피리미딘-4-올의 합성:
Figure pct00623
MeOH (5 mL) 내 6-(4-(벤질옥시)-6-시클로프로필피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (102) (0.32 g, 0.55 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (0.10 g)을 질소 분위기 하에서 부가하고, 반응 혼합물을 H2 분위기 하에서 실온에서 2 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 DCM 내 7-10% MeOH을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.215 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 493.00 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.62 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.77 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.46-1.54 (m, 1H), 0.97-1.02 (m, 2H), 0.74 - 0.80 (m, 2H).
단계 2: 6-시클로프로필-5-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피리미딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트의 합성:
Figure pct00624
DMF (5 mL) 내 6-시클로프로필-5-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피리미딘-4-올 (0.20 g, 0.41 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (0.168 g, 1.22 mmol)을 부가했다. N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드) (0.217 g, 0.61 mmol)을 이후 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (2 x 20 mL). 조합시킨 유기 층을 냉 H2O (25 mL) 및 식염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 DCM 내 1-2% MeOH을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.13 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 625.00 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.62 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.26-2.30 (m, 1H), 1.25 (s, 2H), 1.09-1.14 (m, 2H).
단계 3: 6-시클로프로필- N , N -디메틸-5-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)피리미딘-4-아민 (실시예 155)의 합성:
Figure pct00625
건조 THF (2 mL) 내 6-시클로프로필-5-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피리미딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (1 eq)의 얼음 냉각시킨 용액에, DIPEA (2 eq) 및 Me2NH (2 eq)를 순차적으로 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (2 x 15 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 n-펜탄 (10 mL)로 분쇄하고, 여과하고, 그렇게 얻어진 고체를 prep HPLC 추가 정제하여 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 520.15 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.49 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 1.58-1.66 (m, 1H), 0.93-0 97 (m, 2H), 0.67-0.70 (m, 2H).
다음 화합물을 실시예 155에 대해 기술된 방법에 따라서 적절한 아민으로부터 제조했다:
Figure pct00626
실시예 160: 6-시클로프로필-5-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일)피리미딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (160)의 합성:
Figure pct00627
DMA (5 mL) 내 6-시클로프로필-5-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피리미딘-4-일트리플루오로메탄설포네이트 (0.15 g, 0.24 mmol)의 교반 용액에 Zn(CN)2 (0.141 g, 1.20 mmol) 및 Cs2CO3 (0.156 g, 0.48 mmol)을 부가했다. 혼합물을 이후 아르곤으로 10 min 동안 탈기하고, 이후, Pd2(dba)3 (0.022 g, 0.024 mmol) 및 dppf (0.013 g, 0.024 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 90 oC까지 16 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 Et2O (50 mL) 내에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, Et2O (20 mL)로 세척했다. 유기 층을 감압 하에서 농축하고 미정제 화합물을에 의해 정제하여 SFC 0.037 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 501.95 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.83 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.38-2.45 (m, 1H), 1.23 (s, 2H), 1.09-1.16 (m, 2H).
실시예 161: 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)- N , N -디메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-아민 (161)의 합성:
Figure pct00628
단계 1: 4,6-디클로로-1-(4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘의 합성:
Figure pct00629
THF (10 mL) 내 (4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄올 1 (1.0 g, 3.52 mmol), 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (0.665 g, 0.352 mmol) 및 TPP (1.84 g, 7.04 mmol)의 교반 용액에 DTBAD (1.61 g, 7.04 mmol)을 조금씩 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 2h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 건조까지 농축하고 미정제 화합물을 얻었다. 미정제 화합물을 헥산 내 0-40% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.230 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 455.10 (M)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 5.73-5.77 (m, 2H), 4.43 (td, J = 6.72, 12.96 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.85 Hz, 6H).
단계 2: 6-클로로-1-(4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)- N , N -디메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-아민의 합성:
Figure pct00630
THF (12 mL) 내 4,6-디클로로-1-(4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (0.230 g, 0.506 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.263 mL, 1.519 mmol)을 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물에 디메틸아민 (THF 내 2M 용액, 0.506 mL, 1.01 mmol)을 부가하고 반응을 16 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (3 x 5 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 0-50% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.200 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 464.08 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.10 (q, J = 5.22 Hz, 1H), 3.42 (br s, 3H), 3.26 (br s, 3H), 1.38 (d, J = 6.36 Hz, 6H).
단계 3: 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)- N , N -디메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-아민 (161)의 합성:
Figure pct00631
디옥산:H2O (3:1 mL) 내 6-클로로-1-(4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-N,N-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 3 (0.090 g, 0.194 mmol) 및 (4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)보론산 BB-4 (0.041 g, 0.213 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (0.158 g, 0.485 mmol)을 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 5 min 동안 아르곤으로 탈기하고, 이후 X-Phos (0.018 g, 0.038 mmol) 및 X-Phos-Pd-G2 (0.015 g, 0.019 mmol)로 처리했다. 혼합물을 추가 5 min 동안 아르곤으로 탈기하고, 이후 100 oC에서 8h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 물 (100 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (2 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 0-50% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0.070 g)의 표제 화합물을 얻었다. 이 물질을 디옥산 (7 mL) 내에 용해시키고 PS-티올 실리카 (0.007 g)과 함께 교반했다. 얻어진 슬러리를 100oC까지 2 h 동안 가열하고, 이후 실온까지 냉각시켰고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 얻었다 (0.050 g).
이 물질을 prep HPLC (방법 C)에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.020 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 578.30 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.38 (td, J = 6.24, 12.96 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.19-3.47 (m, 6H), 1.70 - 1.80 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.36 Hz, 6H), 0.96-1.02 (m, 2H), 0.80-0.86 (m, 2H).
I-65의 제조: 1-(4-(5-브로모-1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (I-65)의 합성:
Figure pct00632
DMF (10 mL) 내 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일) 벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (54) (1.80 g, 3.461 mmol)의 교반 용액에 NBS (1.23 g, 6.923 mmol)을 한번에 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 2h 동안 교반하고 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음 냉수 (15 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (3 x 15 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 그렇게 얻어진 미정제 화합물을 헥산 내 0-50% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 용리제로서 표제 화합물을 얻었다 (1.00 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 600.40 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.51 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.54-7.64 (m, 3H), 7.43 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.00-4.08 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.23 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.23 Hz, 1H), 1.02-1.08 (m, 2H), 0.83-0.88 (m, 2H).
다음 실시예 화합물을 I-65에 대해 기술된 방법에 따라서 적절한 빌딩 블록으로부터 제조했다:
Figure pct00633
실시예 164: 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-5-메톡시-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (164)의 합성:
Figure pct00634
디옥산:MeOH (1.2:0.3 mL) 내 1-(4-(5-브로모-1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 I-65 (0.100 g, 0.167 mmol)의 교반 용액에 NaOtBu (0.032 g, 0.334 mmol)을 부가했다. 혼합물을 이후 아르곤으로 10 min 동안 탈기했다. 반응 혼합물에 tert-부틸-Brettphos (0.002 g, 0.003 mmol) 및 tert-부틸-BrettphosPd-G3 (0.003 g, 0.003 mmol)을 실온에서 부가하고, 혼합물을 5 min 동안 아르곤으로 추가 탈기했다. 반응 혼합물을 이후 60 oC에서 48 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 DCM 내 0-2% 메탄올로 용리하면서 크로마토그래피에 의해 정제, 이후 분취용 HPLC (방법 B)를 사용하여 재-정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.014 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 551.25 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.51 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.31 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.31 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90-3.96 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.61-1.69 (m, 1H), 1.17 (t, J=7.09 Hz, 3H), 1.03-1.08 (m, 2H), 0.83-0.88 (m, 2H).
다음 화합물 를 실시예 164에 대해 기술된 방법에 따라서 적절한 빌딩 블록으로부터 제조했다 :
Figure pct00635
실시예 167: 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-5-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (167)의 합성:
Figure pct00636
디옥산 (6 mL) 및 물 (2 ml) 내 1-(4-(5-브로모-1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 I-65 (0.200 g, 0.334 mmol) 및 트리메틸 보록신 (0.031 g, 0.502 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (0.090 g, 0.668 mmol)을 실온에서 부가하고 반응 혼합물을 아르곤 가스로 15 min 동안 탈기했다. 얻어진 반응 혼합물에 Pd(dppf)Cl2-DCM (0.014 g, 0.016 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브 내 100 oC에서 6 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고 EA (5 mL) 세척했다. 얻어진 여액을 감압 하에서 농축했다. 얻어진 미정제 화합물을 prep. HPLC (방법 B)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 디옥산 (7 mL) 내 화합물 168 (0.70 g)의 교반 용액에 SP 티올 실리카 (0.007 g)을 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 100 oC까지 1 h 동안 가열하고, 이후 실온까지 냉각시켰고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 얻었다 (0.027 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 535.15 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.51 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.92-4.01 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.37 (br s, 3H), 1.66 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 1.19 (t, J = 7.09 Hz, 3H), 1.02-1.08 (m, 2H), 0.85 (d, J = 3.91 Hz, 2H).
공통 중간체 I-63의 제조: 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (I-66)의 합성:
Figure pct00637
단계 1: 6-클로로-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘의 합성:
Figure pct00638
DCM (50 mL) 내 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 1 (2.5 g, 16.2 mmol)의 교반 용액에 p-TsOH (0.418 g, 2.43 mmol)을 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 5 min 동안 교반하고, 이후 3,4-디하이드로-2H-피란 2 (2.29 g, 3.24 mmol)을 한방울씩 0 ℃에서 부가했다. 부가 후, 혼합물을 1 h 동안 동일 온도에서 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)으로 급냉했다. 유기 층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 10-20% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (3.0 g). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31-9.29 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 5.94 (dd, J = 2.4, 10.3 Hz, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 1H), 1.62-1.54 (m, 2H).
단계 2: 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(테트라하이드로-2 H -피란-2-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘의 합성:
Figure pct00639
디옥산:H2O (3:1, 40 mL) 내 6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 3 (2.5 g, 10.5 mmol) 및 (4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)보론산 BB-4 (2.03 g, 10.5 mmol)의 교반 용액에 K3PO4 (2.43 g, 11.4 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 30 min 동안 퍼징하고, 이후 XPhos-Pd-G2 (0.818 g, 1.04 mmol) 및 XPhos (0.991 g, 2.08 mmol)로 실온에서 처리했다. 얻어진 혼합물을 90 oC까지 밀봉 튜브 내에서 1 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 물 (50 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (50 mL). 유기 층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 10-40% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4 (3.00 g)을 얻었다. 디옥산 (10 mL) 내 화합물 4 (3.00 g)의 교반 용액에 SP 티올 실리카 (0.250 g)을 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 100 oC까지 1 h 동안 가열하고, 이후 실온까지 냉각시켰고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 얻었다 (2.92 g). LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 353.05 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.49 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76-3.68 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 3H), 1.86-1.71 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 3H), 1.20-1.15 (m, 1H), 1.11-1.02 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H).
단계 3: 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (I-66)의 합성:
Figure pct00640
고체 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 4 (2.9 g, 8.23 mmol)을 실온에서 TFA (30 mL) 내에서 용해시켰고, 15 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔사를 DCM (50 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)을 사용하여 pH 8로 염기화했다. 유기 층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 10-20% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.87 g). LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 268.95 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.20 (br s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.05 (td, J = 3.7, 7.1 Hz, 2H), 0.91-0.84 (m, 2H).
실시예 168: (S)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(1-(4-(1-(2-플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)-3-메톡시페닐)에틸)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (168)의 합성:
Figure pct00641
단계 1: 4-아세틸-2-메톡시페닐 트리플루오로메탄설포네이트의 합성:
Figure pct00642
DCM (60 mL) 내 1-(4-하이드록시-3-메톡시페닐) 에탄-1-온 1 (3 g, 18 mmol)의 교반 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (3.3 g, 27 mmol)을 0 0C에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물에 트리플릭산 무수물 (6.1 g, 22 mmol)을 한방울씩 부가했다. 부가 완료 후, 혼합물을 0oC에서 1h 동안 추가 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 1N HCl (50 mL)로 급냉하고 DCM로 추출했다 (50 mL). 유기 층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 0-20% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (4.57 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.66 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.96, 8.31 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.61-2.64 (m, 3H).
단계 2: 1-(3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄-1-온의 합성:
Figure pct00643
디옥산 (100 mL) 내 4-아세틸-2-메톡시페닐 트리플루오로메탄설포네이트 2 (4.5 g, 15.1 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보란 (19.15 g, 75.44 mmol)의 교반 용액에 포타슘 아세테이트 (4.44 g, 45.2 mmol)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 아르곤으로 10 min 동안 탈기하고, 이후 Pd(dppf)Cl2 (0.044 g, 1.508 mmol)로 실온에서 처리했다. 반응 혼합물을 이후 밀봉 튜브 내에서 90 oC에서 2h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 여액을 물 (100 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (2 x 50 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 0-15% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 3 (2.07 g)를 얻었다. LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 277.26 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.73 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.22, 7.58 Hz, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.37 (s, 12H).
단계 3: 1-(4-(1-(2-플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)-3-메톡시페닐)에탄-1-온의 합성:
Figure pct00644
디옥산:H2O (4:1, 50 mL) 내 2-브로모-1-(2-플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 4 (2.0 g, 7.24 mmol) 및 1-(3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄-1-온 3 (1.89 g, 7.24 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (3.53 g, 10.96 mmol)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 아르곤으로 10 min 동안 퍼징하고, 이후 XPhos-Pd-G2 (0.284 g, 0.362 mmol) 및 XPhos (0.345 g, 0.724 mmol)로 실온에서 처리했다. 반응 혼합물을 이후 80 oC까지 밀봉 튜브 내에서 2h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 물 (50 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (2 x 25 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 0-30% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (2.0 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 331.10 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.01 (s, 1H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 4.49-4.67 (m, 2H), 4.08-4.20 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.63-2.70 (m, 4H).
단계 4: ( R )-1-(4-(1-(2-플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)-3-메톡시페닐)에탄-1-올)의 합성:
Figure pct00645
THF (30 mL) 내 1-(4-(1-(2-플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-메톡시페닐)에탄-1-온 5 (1.5 g, 4.5 mmol)의 교반 용액에 (S)-2-메틸-CBS-옥사조보롤리딘 (0.9 mL, 0.91 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 이후 45 oC에서 1h 동안 가열했다. 얻어진 반응 혼합물에 보란-DMS (0.689 mg, 9.08 mmol)을 부가하고, 혼합물을 65 oC에서 1h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 천천히 메탄올 (50 mL)로 급냉하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 얻어진 잔사를 1N HCl (20 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (2 x 25 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 10-60% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.04 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 333.4 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 4.74-4.83 (m, 1H), 4.67 (t, J = 4.40 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 4.65 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 4.40 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 4.65 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.36 Hz, 3H).
단계 5: (S)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(1-(4-(1-(2-플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)-3-메톡시페닐)에틸)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (168)의 합성:
Figure pct00646
THF (4 mL) 내 (R)-1-(4-(1-(2-플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-메톡시페닐)에탄-1-올 6 (0.400 g, 1.20 mmol), 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 I-66 (0.322 g, 1.20 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.470 g, 1.80 mmol)의 교반 용액에 DEAD (0.133 g, 1.80 mmol)을 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 30 min 동안 교반하고, 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 미정제 얻어진 잔사를 물로 희석하고 (30 mL) 및 EA로 추출했다 (2 x 25 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 10-70% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 불순한 화합물을 얻었고 이를 prep HPLC (방법 D) 및 키랄 SFC 정제 (방법 B)에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.200 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 583.25 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.49 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.30-6.38 (m, 1H), 4.63 (t, J = 4.40 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 4.40 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.00 (d, J = 6.85 Hz, 3H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.01-1.07 (m, 2H), 0.77-0.88 (m, 2H).
다음 화합물을 실시예 168에 대해 기술된 방법에 따라서 적절한 빌딩 블록으로부터 제조했다:
Figure pct00647
실시예 170: 3-브로모-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (170)의 합성:
Figure pct00648
단계 1: 3-브로모-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘의 합성:
Figure pct00649
DMF (18 mL) 내 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 I-66 (1.80 g, 6.71 mmol)의 교반 용액에 NBS (2.38 g, 13.4 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 이후 2 h 동안 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물 감압 하에서 농축하고 미정제 표제 화합물 2를 얻었다. 미정제 화합물을 DCM (20 mL)로 분쇄하고, 여과하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물 2를 얻었다 (2.04 g). LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 346.85 (M+H) +; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.58 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.06 (br s, 2H), 0.91-0.83 (m, 2H).
단계 2: 3-브로모-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (170)의 합성:
Figure pct00650
THF (20 mL) 내 (4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄올 3 (1.55 g, 5.74 mmol), 3-브로모-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 2 (2.00 g, 5.740 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.26 g, 8.611 mmol)의 교반 혼합물에 DEAD (1.50 g, 8.611 mmol)을 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 이후 1 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 EA로 추출했다(2 x 50 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 n-헥산 내 10-60% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (2.41 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 599.15 (M+H) +; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.44 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 5.77 (s, 2H), 4.05 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.70 (dd, J = 3.67, 8.07 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 7.34 Hz, 3H), 1.04-1.09 (m, 2H), 0.83-0.89 (m, 2H).
다음 화합물을 실시예 170에 대해 기술된 방법에 따라서 적절한 빌딩 블록으로부터 제조했다:
Figure pct00651
실시예 172: 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-3-카보니트릴 (172)의 합성:
Figure pct00652
DMA (10 mL) 내 3-브로모-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (170) (0.200 g, 0.334 mmol)의 교반 용액에 아연 시아니드 (0.078 g, 0.67 mmol)을 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 아르곤으로 30 min 동안 탈기하고, 이후 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.044 g, 0.080 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.036 g, 0.040 mmol)로 실온에서 처리했다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 130 oC에서 1 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 수성 암모니아 용액 (20 mL)로 30 min 동안 처리했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 DCM로 추출했다 (20 mL). 유기 층을 분리하고, 물 (10 mL) 및 식염수 (10 mL)로 세척했다. 유기 층을 이후 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 THF 내 PS-티올 금속 스캐빈저 수지로 처리하고, 여과하고 진공에서 농축했다. 얻어진 잔사를 용리제로서 헥산 내 0-40% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 불순한 화합물을 얻었고 이를 분취용 HPLC (방법 B)에 의해 추가 재정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.070 g). LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 546.10 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.80 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 4.05 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.70 (ddd, J = 4.65, 7.95, 12.35 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 7.09 Hz, 3H), 1.06-1.11 (m, 2H), 0.83-0.89 (m, 2H).
실시예 173: (S)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(5-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)-2,3-디하이드로-1 H -인덴-1-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (173)의 합성:
Figure pct00653
단계 1: (S)-1-(5-브로모-2,3-디하이드로-1 H -인덴-1-일)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘의 합성:
Figure pct00654
THF (8 mL) 내 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 I-66 (0.800 g, 2.98 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서 (R)-5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올 1 (0.635 g, 2.98 mmol), DEAD (0.777 g, 4.47 mmol) 및 TPP (1.17 g, 4.47 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 이후 1 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (3 × 15 mL). 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 10-90% EA로 용리하면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.897 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 463.00 (M+).
단계 2: (S)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1 H -인덴-1-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘의 합성:
Figure pct00655
디옥산 (30 mL) 내 (S)-1-(5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 2 (0.800 g, 1.72 mmol)의 교반 용액에 KOAc (0.506 g, 5.16 mmol) 및 B2Pin2 (2.19 g, 8.62 mmol)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 아르곤으로 10 min 동안 탈기하고, 이후 PdCl2(dppf)-DCM (0.140 g, 0.171 mmol)로 실온에서 처리했다. 반응 혼합물을 이후 80 oC에서 3 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 여액을 물 (50 mL) 및 EA (50 mL)로 희석했다. 유기 층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 0-40% EA로 용리하면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.550 g). LC-MS (방법 C) (ESI+); m/z 511.25 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.48 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 7.23 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.04 (td, J = 7.73, 15.46 Hz, 1H), 2.60-2.76 (m, 3H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.16 (s, 6H), 1.07 (s, 6H), 0.89 (t, J = 6.73 Hz, 2H).
단계 3: (S)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(5-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)-2,3-디하이드로-1 H -인덴-1-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (173)의 합성:
Figure pct00656
디옥산:H2O (25:10 mL) 내 (S)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 3 (0.500 g, 0.979 mmol)의 교반 용액에 Na2CO3 (0.155 g, 1.47 mmol) 및 2-브로모-1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 4 (0.252 g, 0.979 mmol)을 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 아르곤으로 10 min 동안 탈기하고, 이후 PdCl2(dppf)-DCM (0.080 g, 0.097 mmol)로 실온에서 처리했다. 반응을 아르곤으로 10 min 동안 추가 탈기하고, 이후 80 oC에서 2 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 H2O (50 mL) 및 EA (50 mL)로 희석했다. 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 10-90% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제했다. 그렇게 얻어진 불순한 화합물을 분취용 HPLC (방법 D)에 의해 재-정제하여 173를 얻었다. 디옥산 (9 mL) 내 173 (0.090 g)의 교반 용액에 SP 티올 실리카 (0.009 g)을 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 100 oC까지 2 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 얻었다 (0.040 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 561.35 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.50 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 4.47 (td, J = 6.67, 13.09 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.06 - 3.17 (m, 2H), 2.64 - 2.82 (m, 3H), 1.68 - 1.76 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.48 Hz, 6H), 1.06-1.10 (m, 2H), 0.91 (td, J = 3.74, 7.48 Hz, 2H).
다음 화합물을 실시예 173에 대해 기술된 방법에 따라서 적절한 빌딩 블록으로부터 제조했다:
Figure pct00657
실시예 175: 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-플루오로벤질)-3-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (175)의 합성:
Figure pct00658
단계 1: 4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)-3-플루오로벤즈알데히드의 합성:
Figure pct00659
디옥산:H2O (5:1) (18 mL) 내 2-브로모-1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 1 (1.50 g, 6.17 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (4.0 g, 12.3 mmol) 및 (2-플루오로-4-포르밀페닐)-보론산 2 (1.24 g, 7.41 mmol)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 5 min 동안 아르곤으로 탈기하고, 이후 Pd(PPh3)4 (0.709 g, 0.617 mmol)로 실온에서 처리했다 . 반응 혼합물을 밀봉 튜브 내 100 oC에서 16h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 물 (50 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (2 x 60 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 10-30% EA을 사용하여 실리카 겔에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.400 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 286.9 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.09 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.81 -7.87 (m, 1H), 3.94 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.34 Hz, 3H).
단계 2: (4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)-3-플루오로페닐)메탄올의 합성:
Figure pct00660
메탄올 (5 mL) 내 4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-플루오로벤즈알데히드 3 (0.400 g, 1.398 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서 소듐 보로하이드라이드 (0.053 g, 1.398 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고, 이후 2h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 급냉하고 감압 하에서 농축했다. 남은 잔사를 물 (20 mL) 내에 용해시키고 EA로 추출했다 (2 x 30 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 0-50% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.250 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 289.0 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09 (s, 1H), 7.51 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 5.45 (br s, 1H), 4.60 (br s, 2H), 3.88 (q, J = 7.01 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.09 Hz, 3H).
단계 3: 3-브로모-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)-3-플루오로벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘의 합성:
Figure pct00661
THF (5 mL) 내 (4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-플루오로페닐)메탄올 4 (0.250 g, 0.868 mmol)의 교반 용액에 3-브로모-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (중간체 2, 실시예 170) (0.301 g, 0.868 mmol), DEAD (0.226 g, 1.302 mmol) 및 TPP (0.341 g, 1.302 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (2 × 20 mL). 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 헥산 내 0-40% EA로 용리하면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.200 g)을 얻었다. LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 619.05 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.45 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 10.76 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84-3.85 (m, 2H), 1.72 (td, J = 4.03, 7.58 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.34 Hz, 3H), 1.04-1.09 (m, 2H), 0.85 (dd, J = 2.93, 7.83 Hz, 2H).
단계 4: 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)-3-플루오로벤질)-3-메톡시-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (175)의 합성:
Figure pct00662
디옥산:H2O (4: 1) (12.5 mL) 내 3-브로모-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)-3-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 5 (0.180 g, 0.292 mmol)의 교반 용액에 소듐 tert-부톡사이드 (0.042 g, 0.438 mmol) 및 이후 메탄올 (2.5 mL)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 아르곤으로 15 min 동안 탈기하고, 이후 tert-부틸 brettphos-Pd-G3 (0.024 g, 0.029 mmol) 및 tert-부틸-Brettphos (0.028 g, 0.058 mmol)로 실온에서 처리했다. 반응 혼합물을 이후 밀봉 튜브 내에서 60 oC에서 16h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 물 (20 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (2 x 60 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 DCM 내 1-5% 메탄올을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제했다. 그렇게 얻어진 생성물을 THF 내 PS-티올 실리카로 100 oC에서 2h 동안 슬러리화하고, 이후 여과했다. 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (0.025 g). LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 569.15 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.13-4.18 (m, 3H), 3.93-3.97 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.70 (ddd, J = 4.49, 8.10, 12.34 Hz, 1H), 1.32 (t, J = 7.23 Hz, 3H), 1.14-1.19 (m, 2H), 0.88-0.94 (m, 2H).
다음 화합물을 실시예 175에 대해 기술된 방법에 따라서 적절한 빌딩 블록 및 시약으로부터 제조했다:
Figure pct00663
Figure pct00664
Figure pct00665
실시예 186: 3-(아제티딘-1-일)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (186)의 합성:
Figure pct00666
디옥산 (6 mL) 내 3-브로모-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 170 (0.150 g, 0.250 mmol) 및 아제티딘 (0.143 g, 2.51 mmol)의 교반 용액에 NaOtBu (0.036 g, 0.38 mmol)을 부가하고 혼합물을 아르곤으로 10 min 동안 탈기했다. 얻어진 반응 혼합물에 Brettphos (0.027 g, 0.050 mmol) 및 Brettphos-Pd-G3 (0.023 g, 0.025 mmol)을 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 5 min 동안 아르곤으로 탈기하고, 이후 100 oC에서 2 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (2 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 n-헥산 내 0-50% EA로 용리하면서 크로마토그래피에 의해 정제했다. 생성물 얻어진 (0.080 g)을 디옥산 (8 mL) 내에 용해시키고 PS-티올 실리카 (0.008 g)로 처리했다. 얻어진 혼합물을 100 oC까지 2 h 동안 가열하고, 이후 실온까지 냉각시켰고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 금속 오염물을 제거했다. 그렇게 얻어진 고체를 이후 분취용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.035 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 576.30 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.21 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.17 (t, J = 7.34 Hz, 4H), 4.02-4.09 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.42-2.47 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.09 Hz, 3H), 1.02-1.07 (m, 2H), 0.86 (dd, J = 3.18, 7.58 Hz, 2H).
실시예 187: 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일) 벤질)-3-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ] 피리미딘 (187)의 합성:
Figure pct00667
디옥산 (10 mL) 및 물 (5 ml) 내 3-브로모-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 170 (0.200 g, 0.334 mmol) 및 트리메틸 보록신 (0.031 g, 1.00 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (0.162 g, 0.5016 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 아르곤으로 15 min 동안 탈기하고 이후 Pd(dppf)Cl2.DCM (0.054 g, 0.066 mmol)로 실온에서 처리했다. 반응 혼합물을 이후 밀봉 튜브 내에서 90 oC에서 1 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, EA (20 mL) 및 물 (10 mL)로 희석했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 디옥산 (7 mL) 내 미정제 화합물 (0.70 g)의 교반 용액에 SP 티올 실리카 (0.007 g)을 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 100 oC까지 1h 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켰고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 이후 분취용 HPLC (방법 D)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.050 g). LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 535.15 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.47 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.98 Hz, 2H), 5.69 (s, 2H), 4.05 (q, J = 6.98 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.60 - 1.68 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.23 Hz, 3H), 1.03-1.07 (m, 2H), 0.85 (dd, J = 3.24, 7.23 Hz, 2H).
실시예 188: (S)-1-(1-(4-(5-브로모-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)페닐)에틸)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-3-메톡시-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (188)의 합성:
Figure pct00668
DMF (4 mL) 내 (S)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-3-메톡시-1-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 179 (0.220 g, 0.400 mmol)의 교반 용액에 NBS (0.142 g, 0.800 mmol)을 실온에서 부가하고, 반응 혼합물을 16h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 물 (10 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (2 x 20 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 n-헥산 내 0-40% EA을 사용하여 크로마토그래피, 이후 부가적 키랄 정제 (방법 A)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.035 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 629.15 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.20 (q, J = 7.17 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 1.93 (d, J = 7.34 Hz, 3H), 1.58 - 1.67 (m, 1H), 1.04 (d, J = 3.42 Hz, 2H), 0.84 (dd, J = 2.20, 7.58 Hz, 2H).
다음 화합물을 실시예 188에 대해 기술된 방법에 따라서 적절한 빌딩 블록으로부터 제조했다:
Figure pct00669
실시예 190: 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-3-(메틸티오)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (190)의 합성:
Figure pct00670
DMF (4 mL) 내 3-브로모-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 170 (0.200 g, 0.334 mmol)의 교반 용액에 소듐 메탄티올레이트 (0.047 g, 0.67 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 마이크로파 내에서 150 oC에서 2 h 동안 추가 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음 냉수 (50 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (2 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 얼음 냉수 (2 x 150 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 n-헥산 내 0-40% EA로 용리하면서 크로마토그래피에 의해 정제하고 이후 분취용 HPLC (방법 B)을 사용하여 부가적으로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.025 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 567.30 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.47 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.05 (q, J = 7.34 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.64-1.71 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.34 Hz, 3H), 1.02-1.07 (m, 2H), 0.85 (dd, J = 3.18, 7.58 Hz, 2H).
실시예 191: 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (191)의 합성:
Figure pct00671
DCM (15 mL) 내 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로-메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 190 (0.150 g, 0.265 mmol)의 얼음 냉각시킨 용액에 m-CPBA (0.182 g, 1.06 mmol)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 실온까지 방치하고 추가 2h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 DCM로 추출했다 (2 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 n-헥산 내 0-50% EA 이후 분취용 HPLC (방법 B)에 의해 재정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.030 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 599.20 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 5.93 (s, 2H), 4.05 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 1.69-1.76 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.09 Hz, 3H), 1.06-1.10 (m, 2H), 0.86 (dd, J = 3.42, 7.83 Hz, 2H).
실시예 192: 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-3-((4-메톡시벤질)티오)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (192)의 합성:
Figure pct00672
디옥산 (10 mL) 내 3-브로모-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 170 (0.300 g, 0.501 mmol) 및 (4-메톡시페닐)메탄티올 (0.115 g, 0.752 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.620 mL, 3.51 mmol)을 부가했다. 얻어진 용액을 아르곤으로 10 min 동안 탈기하고, 이후 Xantphos (0.020 g, 0.035 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.032 g, 0.035 mmol)로 실온에서 처리했다. 혼합물을 추가 5 min 동안 아르곤으로 탈기하고, 이후 100 oC에서 16h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (2 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 n-헥산 내 0-30% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.300 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 673.30 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.28 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.85 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 6.85 Hz, 2H), 5.74 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.03-4.11 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 1.59-1.67 (m, 1H), 1.27-1.33 (m, 3H), 1.02-1.07 (m, 2H), 0.83-0.88 (m, 2H).
실시예 193: 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-((메틸설포닐)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (193)의 합성:
Figure pct00673
단계 1: 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-((메틸티오)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘의 합성:
Figure pct00674
DMF (2 mL) 내 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 134 (0.200 g, 0.406 mmol) 및 (클로로메틸)(메틸)설판 (0.078 g, 0.813 mmol)의 교반 용액에 세슘 카보네이트 (0.397 g, 1.219 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 100 oC에서 2 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음 냉수 (100 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (2 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 물로 세척하고 (3 x 100 mL), 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 분취용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.080 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 553.20 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.51 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.61-1.69 (m, 1H), 1.03-1.07 (m, 2H), 0.86 (d, J = 4.40 Hz, 2H).
단계 2: 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-((메틸설포닐)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (193)의 합성:
Figure pct00675
디옥산:H2O (3:1 mL) 내 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-((메틸티오)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 1 (0.070 g, 0.126 mmol)의 교반 용액에 옥손 (0.233 g, 0.380 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 1 h 동안 교반하고, 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (2 x 50 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 DCM 내 0-5% 메탄올을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하고 이후 분취용 HPLC (방법 B) 정제에 의해 재정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.018 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 585.10 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.51 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.98 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.98 Hz, 2H), 5.79 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.03-1.07 (m, 2H), 0.84-0.92 (m, 2H).
실시예 194: (2-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-1-에틸-1 H -이미다졸-4-일)메탄올 (194)의 합성:
Figure pct00676
단계 1: 메틸 1-에틸-1 H -이미다졸-4-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00677
DMF (300 mL) 내 메틸 1H-이미다졸-4-카르복실레이트 1 (15.0 g, 119.04 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (96.7 g, 297.61 mmol) 및 에틸 아이오다이드 (27.8 g, 178.56 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 12h 동안 가열하고, 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 여액을 감압 하에서 농축하고, 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 20-90% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (6.0 g). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.03 (q, J = 7.15 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.23 Hz, 3H).
단계 2: 메틸 2-브로모-1-에틸-1 H -이미다졸-4-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00678
DMF (100 mL) 내 메틸 1-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 2 (1.50 g, 9.740 mmol)의 교반 용액에 NBS (1.73 g, 9.740 mmol)을 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 16h 동안 교반하고, 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음 냉수 (100 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (2 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 DCM 내 0-5% 메탄올을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.50 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 234.95 (M+H)+.
단계 3: 메틸 1-에틸-2-(4-포르밀페닐)-1 H -이미다졸-4-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00679
디옥산:H2O (90: 30 mL) 내 메틸 2-브로모-1-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 3 (1.00 g, 4.291 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (3.42 g, 10.72 mmol) 및 (4-포르밀페닐)보론산 4 (0.77 g, 5.149 mmol)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 아르곤으로 30 min 동안 탈기하고, 이후 Pd(PPh3)4 (0.097 g, 0.085 mmol)로 실온에서 처리했다. 반응 혼합물을 이후 밀봉 튜브 내에서 90 oC에서 16h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 물 (50 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (2 x 50 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 20-80% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.0 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 259 (M+H)+.
단계 4: 메틸 1-에틸-2-(4-(하이드록시메틸)페닐)-1 H -이미다졸-4-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00680
메탄올 (40 mL) 내 메틸 1-에틸-2-(4-포르밀페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 5 (1.0 g, 3.875 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서 소듐 보로하이드라이드 (0.073 g, 1.937 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 30 min 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 급냉하고 감압 하에서 농축했다. 남은 잔사를 물 (20 mL) 내에 용해시키고 EA로 추출했다 (2 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 얻었다 (0.960 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 261 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89 (s, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 5.29 (t, J = 5.73 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.49 Hz, 2H), 3.82 (q, J = 6.98 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.23 Hz, 3H).
단계 5: 메틸 2-(4-((6-클로로-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-1-에틸-1 H -이미다졸-4-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00681
THF (20 mL) 내 메틸 1-에틸-2-(4-(하이드록시메틸)페닐)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 6 (0.900 g, 3.461 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘 (0.533 g, 3.461 mmol), DEAD (0.887 g, 5.192 mmol) 및 TPP (1.33 g, 5.192 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 1h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (2 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 20-70% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.20 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 396.9 (M+H)+.
단계 6: 메틸 2-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-1-에틸-1 H -이미다졸-4-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00682
디옥산:H2O (20:4 mL) 내 메틸 2-(4-((6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-1-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 7 (1.2 g, 3.03 mmol)의 교반 용액에 K3PO4 (0.320 g, 1.51 mmol) 및 (4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)보론산 (BB-4) (1.59 g, 7.58 mmol)을 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 아르곤으로 30 min 동안 탈기하고, 이후 X-phos (0.288 g, 0.606 mmol) 및 X-phos-Pd-G2 (0.118 g, 0.1515 mmol)로 실온에서 처리했다. 혼합물을 연이어 아르곤으로 10 min 동안 탈기했다. 반응 혼합물을 이후 밀봉 튜브 내 100 oC에서 16 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (2 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 헥산 내 0-80% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이후 진공에서 농축하여 중간체 8 (1.50 g)를 얻었다. 디옥산 (15 mL) 내 8 (1.50 g)의 교반 용액에 SP 티올 실리카 (0.150 g)을 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 100 oC까지 2 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 이후 실온까지 냉각시켰고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 얻었다 (1.20 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 511.30 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.51 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.33-7.39 (m, 4H), 5.78 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (q, J = 7.01 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.65 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 1.03-1.12 (m, 5H), 0.85 (dd, J = 2.93, 4.40 Hz, 2H).
단계 7: (2-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-1-에틸-1 H -이미다졸-4-일)메탄올 (194)의 합성:
Figure pct00683
THF (20 mL) 내 메틸 2-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-1-에틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 8 (0.070 g, 0.1372 mmol)의 교반 용액에 0 oC에서 THF 내 1.0 M의 LAH 용액 (0.260 mL, 0.260 mmol)을 천천히 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고, 이후 1h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 Na2SO4 용액 (10 mL)로 급냉하고 셀라이트를 통해 여과했다. 여액을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 미정제 화합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.025 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 483.30 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.51 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.36-7.43 (m, 4H), 5.76 (s, 2H), 4.71 (t, J = 5.24 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 4.99 Hz, 2H), 3.87-3.93 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.66 (d, J = 3.99 Hz, 1H), 1.11 (t, J = 6.98 Hz, 3H), 1.04-1.07 (m, 2H), 0.82-0.88 (m, 2H).
다음 화합물을 실시예 194에 대해 기술된 방법에 따라서 적절한 빌딩 블록으로부터 제조했다:
Figure pct00684
실시예 196: 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(4-(디플루오로메틸)-1-에틸-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (196)의 합성:
Figure pct00685
단계 1: 2-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-1-에틸-1 H -이미다졸-4-카브알데히드의 합성:
Figure pct00686
DCM (40 mL) 내 (2-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-1-에틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올 (194) (0.250 g, 0.518 mmol)의 얼음 냉각시킨 용액에 데스-마틴 퍼아이오디난 (0.330 g, 0.778 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고, 이후 2h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (10 mL) 및 포화 소듐 티오설페이트 용액 (10 mL)으로 급냉하고, 20 min 동안 교반했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 DCM 내 0-5% 메탄올을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.220 g). LC-MS (방법 C) (ESI+): m/z 481.30 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.72 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.98 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.86-3.93 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.23 Hz, 3H), 1.23-1.28 (m, 3H), 0.85-0.91 (m, 2H).
단계 2: 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(4-(디플루오로메틸)-1-에틸-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘 (196)의 합성:
Figure pct00687
DCM (20 mL) 내 2-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-1-에틸-1H-이미다졸-4-카브알데히드 1 (0.200 g, 0.416 mmol) 교반 용액에 DAST (0.335 g, 2.08 mmol)을 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 2h 동안 교반하고, 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)로 희석하고 DCM로 추출했다 (2 x 20 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 용리제로서 우선 헥산 내 0-25% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제했다. 그렇게 얻어진 불순한 화합물을 이후 분취용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.035 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 503.30 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.51 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.39 (q, J = 7.99 Hz, 4H), 6.47-6.75 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.86-3.90 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.66 (td, J = 3.55, 7.58 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 7.09 Hz, 3H), 1.03-1.08 (m, 2H), 0.84 (dd, J = 2.93, 7.34 Hz, 2H).
다음 화합물을 실시예 196에 대해 기술된 방법에 따라서 적절한 빌딩 블록으로부터 제조했다:
Figure pct00688
실시예 198: (1-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-일)메탄올 (198)의 합성:
Figure pct00689
단계 1: 1-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-카르복실산의 합성:
Figure pct00690
아세톤:물 (2:1, 30 mL) 내 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-(푸란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 30) (1.00 g, 2.25 mmol)의 교반 용액에 KMnO4 (0.707 g, 4.48 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 이후 50 oC에서 4h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 H2O (50 mL)로 희석했다. 현탁액을 여과하고, 얻어진 여액을 감압 하에서 농축했다. 수성 층을 DCM (2 x 10 mL)로 세척하고 pH를 1N HCl 용액을 사용하여 5로 조정했다. 고체 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 오븐 내에서 60 oC에서 2 h 동안 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.350 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 537.30 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.51 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.38-7.52 (m, 6H), 5.80 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.65 (d, J = 3.99 Hz, 1H), 1.02-1.07 (m, 2H), 0.83-0.89 (m, 2H).
단계 2: (1-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-2,3-디하이드로-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-일)메탄올의 합성:
Figure pct00691
THF (10 mL) 내 1-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 2 (0.300 g, 0.559 mmol)의 얼음 냉각시킨 용액에 DIPEA (0.145 mL, 0.838 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.080 mL, 0.62 mmol)을 한방울씩 부가했다. 얻어진 혼합물을 30 min 동안 교반했다. 얻어진 반응 혼합물에 소듐 보로하이드라이드 (0.021 g, 0.56 mmol)을 한번에 동일 온도에서 부가했다. 이후 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 부가적 1 h 동안 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 이후 EA (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 DCM 내 0-10% 메탄올로 용리하면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.050 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 525.30 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.62 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.58 (t, J = 5.38 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.49 (d, J = 5.38 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.10-2.18 (m, 1H), 0.94 - 1.05 (m, 4H).
단계 3: (1-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-일)메탄올 (198)의 합성:
Figure pct00692
톨루엔 (4 mL) 내 (1-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-2,3-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄올 3 (0.040 g, 0.076 mmol)의 교반 용액에 DDQ (0.026 g, 0.114 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 60 oC에서 1h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 용리제로서 헥산 내 0-90% EA을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 미정제 화합물의 정제에 의해 불순한 화합물을 얻었고 이를 분취용 HPLC 정제 (방법 D)에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.022 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 523.25 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.51 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.57 (t, J = 5.38 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.38 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.62 - 1.69 (m, 1H), 1.02-1.07 (m, 2H), 0.86 (dd, J = 3.18, 7.58 Hz, 2H).
실시예 199: 2-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-1-이소프로필-1 H -이미다졸-4-아민 (199)의 합성:
Figure pct00693
EtOH:H2O (4:2 mL) 내 6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-이소프로필-4-니트로-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 73) (0.130 g, 0.254 mmol)의 교반 용액에 암모늄 클로라이드 (0.067 g, 1.27 mmol) 및 철 분말 (0.069 g, 1.27 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 90 oC에서 2h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압 하에서 농축했다. 미정제 얻어진 잔사를 물 (10 mL)로 희석하고 DCM로 추출했다 (2 x 20 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 DCM 내 0-5% MeOH을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.550 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 482.05 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.49 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.98 Hz, 2H), 5.71 (s, 2H), 4.11-4.18 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.48 Hz, 6H), 1.03-1.09 (m, 3H), 0.83-0.89 (m, 2H).
실시예 200: 1-(4-(5-(아제티딘-3-일옥시)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (200)의 합성:
Figure pct00694
단계 1: tert-부틸 3-((1-(4-브로모페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00695
THF (10 mL) 내 1-(4-브로모페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-올 (I-39, 중간체 3) (550 mg, 1.63 mmol)의 용액에 0oC에서 tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (339 mg, 1.96 mmol) 및 PS-TPP (2.18 g, 4.52 mmol)을 한번에 부가했다. 반응을 0oC에서 10 min 동안 교반한 후, DIAD (495 mg, 2.45 mmol)을 반응에 한방울씩 2 min에 걸쳐 부가했다. 반응을 0 oC에서 10 min 동안 교반하고, 이후 실온까지 데우고 밤새 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 혼합물을 물 (20 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (20 mL x 3). 유기 층을 소듐 설페이트 (20 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: PE/EA = 50/1 내지 25/1), 420 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 462, 464 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 4H), 5.74 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 2H), 4.04-4.19 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 3-((3-(트리플루오로메틸)-1-(4-비닐페닐)-1H-피라졸-5-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00696
톨루엔 (6 mL) 내 tert-부틸 3-((1-(4-브로모페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H- 피라졸-5-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 2 (370 mg, 0.80 mmol)의 용액에 트리부틸(비닐)스타난 (382 mg, 1.20 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (92 mg, 0.08 mmol)을 부가했다. 반응을 이후 90oC에서 밤새 교반했다. LC-MS 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 혼합물을 물 (10 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (15 mL x 2). 조합시킨 유기를 소듐 설페이트 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: PE/EA = 30/1 내지 20/1), 300 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 410 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.78 (m, 1H), 5.75-5.79 (m, 2H), 5.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.92 (m,1H), 4.30-4.39 (m, 2H), 4.05-4.20 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 3-((1-(4-포르밀페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00697
상기 화합물을 공통 중간체 I-33의 제조에 대한 절차에 따라서 합성했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 434.19 (M+Na)+.
단계 4: tert-부틸 3-((1-(4-(하이드록시메틸)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00698
상기 화합물을 공통 중간체 I-33의 제조에 대한 절차에 따라서 합성했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 414 (M+Na)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.76 (d, J = 5.4Hz, 2H), 4.30-4.35 (m, 2H), 4.04-4.13 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
단계 5: tert-부틸 3-((1-(4-((6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00699
상기 화합물을 실시예 148에서 기술된 제조에 대한 절차에 따라서 합성했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 572.00 (M+Na)+.
단계 6: 3-((1-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성:
Figure pct00700
상기 화합물을 일반 실험 절차 1의 절차에 따라서 합성했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 664 (M+H)+.
단계 7: 1-(4-(5-(아제티딘-3-일옥시)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (200)의 합성:
Figure pct00701
DCM (10 mL) 및 TFA (1 mL) 내 tert-부틸 3-((1-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 9 (90 mg, 0.14 mmol)의 용액을 rt에서 1h 동안 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 혼합물을 물 (10 mL)로 급냉하고 pH를 소듐 카보네이트 용액을 사용하여 8로 조정했다. 혼합물을 DCM (10 mL x 3)로 추출하고, 유기 층을 소듐 설페이트 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (방법 A), 24.6 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 564 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.40 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.12 (m, 1H), 3.95-4.02 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.65-3.71(m, 2H), 1.65 (m,1H), 1.09-1.19 (m, 2H), 0.85-0.92 (m, 2H).
실시예 201: 2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-7-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘 (201)의 합성:
Figure pct00702
단계 1: 2-클로로-7-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘의 합성:
Figure pct00703
DMF (5 mL) 내 2-클로로-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘 (0.140 g, 0.914 mmol)의 얼음 냉각시킨 용액에 오일 내 소듐 하이드라이드의 60% 분산액 (0.073 g, 1.83 mmol)을 조금씩 부가했다. 얻어진 혼합물을 30 min 동안 교반하고 이후 2-(4-(브로모메틸)페닐)-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 1 (0.292 g, 0.914 mmol)로 처리했다. 혼합물을 추가 2h 동안 실온에서 교반했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음 물 (10 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (2 x 25 mL). 조합시킨 유기 층을 냉수 (10 mL) 이후 식염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 n-헥산 내 30-50% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.260 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 391.90 (M+H)+.
단계 2: 2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-7-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘 (201)의 합성:
Figure pct00704
에탄올:H2O (10:2 mL) 내 4-시클로프로필-6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 BB-4 (0.243 g, 0.880 mmol) 및 2-클로로-7-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 2 (0.230 g, 0.587 mmol)의 교반 용액에 Na2CO3 (0.186 g, 1.76 mmol)을 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 아르곤으로 10 min 동안 탈기하고 이후 Pd(PPh3)4 (0.034 g, 0.029 mmol)로 실온에서 처리했다. 혼합물을 추가 5 min 동안 아르곤으로 탈기하고, 이후 마이크로파에서 100 oC에서 2h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 EA (25 mL)로 희석하고 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 유기 층을 분리하고, 식염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 n-헥산 내 0-50% EA을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하고 이후 분취용 HPLC (방법 B)에 의해 재정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.032 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 506.15 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.16 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 3.42 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.00-1.04 (m, 2H), 0.81 (dd, J = 3.18, 7.58 Hz, 2H).
실시예 202: 이미다졸로피리미딘의 합성에 대한 일반 절차. 2-(2-이소프로필페닐)-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-9H-푸린의 제조 (202):
Figure pct00705
단계 1: 4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴의 합성:
Figure pct00706
물 (3 ml) 내 3,3-디브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 1 (3.06 g, 11.3 mmol) 및 NaOAc (0.93 g, 11.3 mmol)의 혼합물을 100 oC에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 실온까지 냉각시키고 메탄올 (50 ml) 및 NH4OH (10 ml) 내 4-포르밀벤조니트릴 2 (1.5 g, 11.3 mmol)의 혼합물을 반응에 연이어 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 40 min 동안, 및 이후 100 oC에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 이후 실온까지 냉각시키고 물로 급냉하고 (100 mL), 및 이후 EA로 추출했다 (100 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 (30 g), 여과하고 건조시까지 농축하여 미정제 생성물을 얻었고 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: EA/n-Hex = 1: 10 내지 1: 5), 1.5 g의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 238 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.55 (br s, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
단계 2: 4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴의 합성:
Figure pct00707
THF (15 mL) 내 4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴 3 (1.37 g, 5.8 mmol)의 용액에 0 oC에서 NaH (290 mg, 7.25 mmol)을 조금씩 2 min에 걸쳐 부가했다. 부가 후, 얻어진 현탁액을 0 oC에서 1 시간 동안 교반했다. MeI (1.03 g, 7.25 mmol)을 이후 한방울씩 2 min에 걸쳐 부가하고, 혼합물을 0 oC에서 부가적 2.5 시간 동안 교반했다. 반응을 이후 포화 NH4Cl 용액 (30 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (50 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 (30 g), 여과하고 건조시까지 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: EA/n-Hex = 1: 10 내지 1: 5), 700 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 252 (M+H); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.83 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 3.83 (s, 3H).
단계 3: (4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄아민의 합성:
Figure pct00708
EA (100 mL) 및 NH3.H2O (0.5 mL) 내 4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조니트릴 4 (2.5 g, 9.9 mmol) 및 Raney Ni (2 g, 습윤 고체)의 현탁액을 H2 풍선 (1 atm)을 사용하여 수소화했다. 반응을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 필터 케이크를 EA (10 mL)로 세척하고, 여액을 건조시까지 농축하여 2.5 g의 미정제 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 256 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
단계 4: 2-클로로-N-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5-니트로피리미딘-4-아민의 합성:
Figure pct00709
DMF (12 mL) 내 (4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)메탄아민 5 (0.87 g, 3.4 mmol), 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 6 (0.66 g, 3.4 mmol) 및 DIEA (0.88 g, 6.8 mmol)의 혼합물을 rt에서 30 min 동안 교반했다. 혼합물을 이후 물로 급냉하고 EA로 추출했다 (50 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 물 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: EA:n-Hex = 1:20 내지 1:4), 480 mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.91 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H).
단계 5: 2-(2-이소프로필페닐)-N-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5-니트로피리미딘-4-아민의 합성:
Figure pct00710
DME (18 mL) 내 2-클로로-N-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일) 벤질)-5-니트로피리미딘-4-아민 7 (0.30 g, 0.74 mmol), K3PO4 (0.47 g, 2.2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (121 mg, 20 mol%) 및 (2-이소프로필페닐)보론산 (0.24 g, 1.5 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 이후 실온까지 냉각시키고 물 (20 mL)로 희석하고, 연이어 EA로 추출했다 (50 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 (20 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: EA:n-Hex = 1:10 내지 1:5), 300 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI): m/z 497 (M+H) +.
단계 6: 2-(2-이소프로필페닐)-N4-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)피리미딘-4,5-디아민의 합성:
Figure pct00711
EtOH (30 mL) 내 2-(2-이소프로필페닐)-N-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)- 5-니트로피리미딘-4-아민 8 (0.28 g, 0.56 mmol)의 용액에 FeCl3 (18 mg, 0.11 mmol), N2H4 (1.13 g, 17.9 mmol) 및 차콜 (0.11 g)을 N2 분위기 하에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이후 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 필터 케이크를 EA (30 mL)로 세척했다. 여액을 물 (50 mL)로 희석하고 EA로 추출했다 (50 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 물 (20 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 (30 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: EA:n-Hex = 1:10 내지 2:1), 330 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 467 (M+H) +.
단계 7: 2-(2-이소프로필페닐)-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-9H-푸린 (202)의 합성:
Figure pct00712
디옥산 (4.8 mL) 내 2-(2-이소프로필페닐)-N4-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일) 벤질)피리미딘-4,5-디아민 9 (60 mg, 0.13 mmol)의 용액에 메탄설폰산 (0.30 mg, 2.5%) 및 트리메톡시메탄 (1.2 mL)을 한번에 부가했다. 부가 후, 반응을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 이후 실온까지 냉각시켰고, 물 (10 mL)로 급냉하고, EA로 추출했다 (20 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 (20 g) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (방법 A), 28 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 477 (M+H) +; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.64-7.68 (m, 3H), 7.53-7.56 (m, 3H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
다음 화합물을 일반 실험 절차 202에 따라서 제조했다:
Figure pct00713
실시예 205: 2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-에틸-9-(4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-9H-푸린 (205)의 제조:
Figure pct00714
2-클로로-N4-(4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)피리미딘-4,5-디아민의 합성:
Figure pct00715
상기 화합물을 일반 실험 절차 202에 따라서 합성했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 411 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39-7.42 (m, 3H), 5.61 (br s, 1H), 4.71 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.49-4.58 (m, 1H), 3.22 (br s, 2H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 1: N-(2-클로로-4-((4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)아미노)피리미딘-5-일)프로피온아미드의 합성:
Figure pct00716
무수 THF (10 mL) 내 2-클로로-N4-(4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)피리미딘-4,5-디아민 1 (250 mg, 0.61 mmol)의 용액에 프로피오닐 클로라이드 (65 mg, 0.70 mmol)을 한방울씩 2 min에 걸쳐 부가했다. 얻어진 혼합물을 rt에서 1h 동안 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 반응을 수성 NaHCO3 용액 (10 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (20 mL x 2). 조합시킨 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE/EA = 3/1 내지 1/1), 320 mg의 표제 화합물을 제공했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 467 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 4H), 6.13 (m, 1H), 4.65 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.48 (m, 1H), 2.40 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.41-1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
단계 2: N-(4'-시클로프로필-4-((4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)아미노)-6'-메톡시-[2,5'-바이피리미딘]-5-일)프로피온아미드의 합성:
Figure pct00717
상기 화합물을 일반 실험 절차 1에 따라서 합성했다.
LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 581 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 6H), 6.10 (m, 1H), 4.75 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10-2.13 (m, 1H), 1.41-1.46 (m, 6H), 1.26-1.28 (m, 4H), 0.85-0.89 (m, 2H).
단계 3: 2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-에틸-9-(4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-9H-푸린 (205)의 합성:
Figure pct00718
AcOH (5 mL) 내 N-(4'-시클로프로필-4-((4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)아미노) -6'-메톡시-[2,5'-바이피리미딘]-5-일)프로피온아미드 3 (80 mg, 0.14 mmol)의 용액을 환류에서 7 h 동안 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 반응을 건조시까지 농축했다. 잔사를 EA (50 mL) 내에 용해시키고 수성 NaHCO3 용액 (20 mL)로 세척했다. 유기 층을 건조시켰고, 여과하고 농축하고 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (방법 A), 57 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 563 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.03 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.38-1.44 (m, 9H), 1.10-1.18 (m, 2H), 0.84-0.92 (m, 2H).
다음 화합물을 일반 실험 절차 205에 따라서 제조했다:
Figure pct00719
실시예 209: 2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-에틸-9-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-9H-푸린 (209)의 합성:
Figure pct00720
단계 1: 4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조니트릴의 합성:
Figure pct00721
상기 화합물을 공통 중간체 I-19의 제조에 대한 절차에 따라서 합성했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 252 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 2.45 (s, 3H).
단계 2: (4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)메탄아민의 합성:
Figure pct00722
상기 화합물을 실시예 202의 절차에 따라서 합성했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 256 (M+H)+;1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.47 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
단계 3: 2-클로로-N-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-5-니트로피리미딘-4-아민의 합성:
Figure pct00723
상기 화합물을 실시예 202의 절차에 따라서 합성했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 413 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.45-7.53 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 4.91 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H).
단계 4: 2-클로로-N4-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)피리미딘-4,5-디아민의 합성:
Figure pct00724
상기 화합물을 실시예 202의 절차에 따라서 합성했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 383 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.43 (br s, 1H), 4.74 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.07 (br s, 2H), 2.36 (s, 3H).
단계 5: N-(2-클로로-4-((4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)피리미딘-5-일)프로피온아미드의 합성:
Figure pct00725
상기 화합물을 실시예 205의 절차에 따라서 합성했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 439 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.49 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
단계 6: N-(4'-시클로프로필-6'-메톡시-4-((4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)아미노)-[2,5'-바이피리미딘]-5-일)프로피온아미드의 합성:
Figure pct00726
상기 화합물을 실시예 205에 따라서 합성했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 553 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.52 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.03-1.10 (m, 2H), 0.78-0.92 (m, 2H).
단계 7: 2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-에틸-9-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-9H-푸린 (209)의 합성:
Figure pct00727
상기 화합물을 실시예 205의 절차에 따라서 합성했다. LC-MS (ESI+): m/z 535 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.44-7.52 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10-1.16 (m, 2H), 0.84-0.89 (m, 2H).
다음 예를 트리메틸오르토포르메이트 또는 적절한 산 클로라이드를 사용하여 실시예 209의 절차에 따라서 제조했다:
Figure pct00728
Figure pct00729
실시예 215: 5-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-3-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- d ]피리미딘 (215)의 합성:
Figure pct00730
단계 1: 5-클로로-3-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- d ]피리미딘의 합성:
Figure pct00731
DMF (5 mL) 내 2-클로로-N 4-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질) 피리미딘-4,5-디아민 1 (0.500 g, 1.31 mmol)의 교반 용액에 이소아밀 니트릴 (0.229 g, 1.96 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 50 oC에서 2 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 포화 Na2CO3 용액 (20 mL)로 천천히 교반 하에서 급냉하고 EA로 추출했다 (2 × 10 mL). 조합시킨 유기 층을 얼음 냉수 (10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 디에틸 에테르 (20 mL)을 사용한 분쇄에 의해 정제하여, 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.380 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 394.25 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.78 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.03 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
단계 2: 5-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-3-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1 H -이미다졸-2-일)벤질)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- d ]피리미딘 (215)의 합성:
Figure pct00732
디옥산:H2O (5:1 mL) 내 5-클로로-3-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘 2 (0.150 g, 0.380 mmol)의 교반 용액에 세슘 카보네이트 (0.308 g, 0.950 mmol), 4-시클로프로필-6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 BB-4 (0.157 g, 0.571 mmol)을 실온에서 부가했다. 얻어진 혼합물을 아르곤으로 10 min 동안 탈기하고, 이후 Pd(PPh3)4 (0.065 g, 0.057 mmol)로 실온에서 처리했다. 혼합물을 추가 아르곤으로 10 min 동안 탈기하고, 이후 90 oC에서 16 h 동안 가열했다. 반응 과정을 TLC에 의해 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (2 x 20 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 분취용 HPLC (방법 D)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.050 g). LC-MS (방법 B) (ESI+): m/z 508.20 (M+H)+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.94 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.09 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.69 (td, J = 3.79, 8.07 Hz, 1H), 1.05-1.09 (m, 2H), 0.85 (dd, J = 2.93, 7.83 Hz, 2H).
실시예 216 및 217: 5-브로모-2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-7-(3-플루오로-4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (216) 및 2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-7-(3-플루오로-4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (217)의 합성:
Figure pct00733
단계 1: 2-클로로-7-(3-플루오로-4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성:
Figure pct00734
상기 화합물을 공통 중간체 I-8의 합성에 대한 일반 절차에 따라서 합성했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 438 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 2: 2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-7-(3-플루오로-4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성:
Figure pct00735
상기 화합물을 일반 실험 절차 1에 따라서 합성했다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 552 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.19-1.25 (m, 2H), 0.82-0.89 (m, 2H).
단계 2: 5,5-디브로모-2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-7-(3-플루오로-4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (6) 및 5-브로모-2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-7-(3-플루오로-4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (216)의 합성:
Figure pct00736
AcOH (1 mL) 및 t-BuOH (2 ml) 내 2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-7-(3-플루오로-4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (60 mg, 0.11mmol)의 용액에 피리디늄 브로미드 퍼브로미드 (104 mg, 0.33 mmol)을 한번에 부가했다. 얻어진 혼합물을 rt에서 5h 동안 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 반응을 건조시까지 농축했다. 잔사를 EA (10 mL) 내에 용해시키고 수성 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 세척했다. 유기 층을 건조시켰고, 여과하고 농축했다. 잔사를 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE/EA = 2/1), 불순물을 함유하는 14 mg의 (5-브로모-2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-7-(3-플루오로-4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸) -1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘) 216 및 47 mg의 5,5-디브로모-2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-7-(3-플루오로-4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 6을 제공했다.
5-브로모-2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-7-(3-플루오로-4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 216 의 분석 데이터: LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 630 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.19-1.25 (m, 2H), 0.82-0.89 (m, 2H).
5,5-디브로모-2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-7-(3-플루오로-4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 6 의 분석 데이터. LC-MS (방법 A)(ESI+): m/z 724,726,728 (M+H)+.
단계 4: 2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-7-(3-플루오로-4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 (217)의 합성:
Figure pct00737
THF (1.5 mL) 및 포화 수성 NH4Cl 용액 (1.5 ml) 내 5,5-디브로모-2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-7-(3-플루오로-4-(1-이소프로필-4- (트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-온 6 (47 mg, 0.065 mmol)의 용액에 Zn 분말 (65 mg, 0.26 mmol)을 한번에 부가했다. 얻어진 혼합물을 rt에서 1.5 h 동안 교반했다. TLC 분석에 의해 표시된 대로 반응이 완료된 후, 반응을 H2O (1 mL)로 급냉하고 EA로 추출했다 (3 mL x 3). 조합시킨 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔사를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (방법 A), 7 mg의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (방법 A) (ESI+): m/z 568 (M+H)+; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.35-7.52 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.22-1.26 (m, 2H), 0.87-0.95 (m, 2H).
실시예 218
USP1/UAF1 활성 및 억제제 시험에 대한 탈유비퀴틴화 분석
본발명의 특정 화합물을 이전에 기술된 것들로부터 변형된 유비퀴틴 로다민 분석에서 USP1/UAF1 활성에 대해 평가했다.
데유비퀴티나제 활성은 유비퀴틴-로다민 110을 기질로 사용하여 측정했다. 로다민과 유비퀴틴의 c- 말단 글리신 사이의 아미드 결합이 절단되면 형광 신호가 증가한다. 분석은 총 부피 20ul의 분석 완충액 (50mM Tris-HCl, pH 7.8, 0.5mM EDTA, 0.01 % 소 혈청 알부민, 1mM DTT, 0.01 % Tween-20) 및 0.05nM USP1/UAF1 효소에서 수행되었다. 150nM 유비퀴틴-로다민 (Boston Biochem) 기질을 첨가하여 반응을 시작했다.
DMSO에 용해된 화합물을 10uM에서 시작하는 용량 반응 형식으로 시험했다.
아래 묘사된 화합물을 효소/검정 완충액 혼합물에 첨가하고 10 분 동안 배양했다. 기질 혼합물을 첨가하고 반응 혼합물을 운동 모드에서 30 분 동안 Ex480/Em540에서 판독하고 IC50 반응 곡선을 플롯했다.
모든 분석 형식에 대한 데이터는 대조군 웰과 비교하여 억제율 (%)로 계산되었다. 억제율 (%)은 다음 방정식을 사용하여 계산되었다: 억제율 = 100 x [1-(X-min)/(max-min)], 여기서 X는 원시 데이터 판독 값이고, min은 비 효소 대조군 웰의 평균이고 (n = 32), max는 DMSO 대조군 웰의 평균이다 (n = 32). IC50 값은 Prism GraphPad (La Jolla, CA) 소프트웨어 또는 Collaborative Drug Discovery (Burlingame, CA) CDD Vault에서 표준 4 개 매개 변수 곡선 피팅 알고리즘을 사용하여 계산되었다. Chem. Biol. 20(1): 55-62 (January 24, 2013); Bioorg. Med. Chem. Lett. 23(20): 5660-5666 (October 15, 2013) 참조.
다음 본발명의 화합물은 하기 표 2, 표 3 및 표 4에 나타낸 IC50 값으로 USP1 활성을 억제한다.
표 2
Figure pct00738
Figure pct00739
Figure pct00740
Figure pct00741
Figure pct00742
Figure pct00743
Figure pct00744
USP1 IC50 50: "+"는 200 nM 이상을 나타내고; "++"는 100 nM 내지 200 nM 미만을 나타내고; "+++"는 10 nM 내지 100 nM 미만을 나타내고; "++++"는 10 nM 미만을 나타낸다.
표 3
Figure pct00745
Figure pct00746
Figure pct00747
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Figure pct00749
Figure pct00750
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Figure pct00759
Figure pct00760
Figure pct00761
Figure pct00762
USP1 IC50: "+"는 200 nM 이상을 나타내고; "++"는 100 nM 내지 200 nM 미만을 나타내고; "+++"는 10 nM 내지 100 nM 미만을 나타내고; "++++"는 10 nM 미만을 나타낸다.
표 4
Figure pct00763
Figure pct00764
Figure pct00765
Figure pct00766
Figure pct00767
Figure pct00768
Figure pct00769
Figure pct00770
Figure pct00771
USP1 IC50 50: "+"는 200 nM 이상을 나타내고; "++"는 100 nM 내지 200 nM 미만을 나타내고; "+++"는 10 nM 내지 100 nM 미만을 나타내고; "++++"는 10 nM 미만을 나타낸다.
실시예 219
P53 및 BRCA 돌연변이는 USP1 억제제에 대한 감수성과 상관 관계가 있다
USP1 억제제에 감수성인 암을 확인하기 위해, USP1 억제제에 감수성이거나 비감수성인 둔감한 암 세포주에서 p53 돌연변이 상태 및 BRCA 돌연변이 상태를 평가했다.
이 실험에서는 두 가지 다른 분석 형식이 사용되었다. LTP (장기 증식 분석)라고 하는 첫 번째 분석 형식은 최소 10 일 (일반적으로 5k-20k 세포/웰) 동안 분할하지 않는 것을 목표로 3ml의 배지 부피에서 매우 낮은 밀도로 6 웰 플레이트에 암 세포주를 플레이팅하는 것을 포함한다. 세포를 -1 일에 플레이팅하고 0 일에 웰을 DMSO 또는 증가하는 농도의 USP1 억제제로 처리했다. 분석 전반에 걸쳐 DMSO로 처리된 세포에 대한 합류를 확인하고 세포 콘플루언시가 80 %에 도달하면 세포를 20-40 %로 다시 분할했다. 이를 달성하기 위해 필요한 비율은 이후 USP1 억제제로 처리된 다른 웰에 적용되었다. 적절한 농도의 DMSO 또는 USP1 억제제를 포함하는 배지를 3-4 일마다 교체했다. 실험이 끝날 때 CellTiter-Glo® (Promega) 시약을 사용하여 세포 성장을 측정하고 SynergyHTX 플레이트 리더를 사용하여 결과를 검출했다. 두 번째 분석 형식은 콜로니 형성 분석 (CFA)이었다. 이 분석은 먼저 약 14 일 동안 성장할 때 6 웰 플레이트에 명확하게 산재된 콜로니의 개발을 가능하게 하는 세포 플레이팅 밀도 설정을 요구했다. 이 밀도가 확인되면 세포를 -1 일에 플레이팅하고 0 일에 웰을 DMSO 또는 증가하는 농도의 USP1 억제제로 처리했다. 적절한 농도의 DMSO 또는 USP1 억제제를 함유하는 배지를 8 일에 교체했다. DMSO 처리된 웰에서 명확하게 산재된 콜로니가 보이는 14 일 또는 그 즈음에 세포를 고정하고 실온에서 20 분 동안 10 % 에탄올 중 0.1 % 크리스탈 바이올렛을 사용하여 염색했다. 플레이트를 이미지화한 후 크리스탈 바이올렛을 10 % 아세트산으로 추출하여 각 웰의 크리스탈 바이올렛 염색 양을 정량화하고 565nm에서 흡광도를 측정했다. 그 결과는 아래 표와 같다.
표 5
Figure pct00772
Figure pct00773
Figure pct00774
*한 실험에 근거하여보고된 USP1 억제제 감수성
이러한 결과는 p53 돌연변이 암이 USP1 억제제에 대해 증가된 감수성을 갖고 있고 BRCA 돌연변이 암이 USP1 억제제에 대해 증가된 감수성을 가짐을 나타낸다. p53 상태가 PARP 억제제 감작을 결정하고 (Sa et al. Genome Biology, (2019) 20: 253) BRCA1/2 상태가 클리닉에서 PARP 억제제의 효능을 예측한다고 이전에 보고되었다 (Audeh et al. Lancet (2010)) 376 (9737), 245-51). 또한, 이러한 결과는 ATM 돌연변이 암이 USP1 억제제에 대한 감수성을 증가시킬 수 있음을 나타낸다. ATM에서 돌연변이가 있는 암세포는 PARP 억제제에 감수성이라는 보고가 있다 (Wang et al. Translational Oncology (2017) 10, 190-196). 따라서 USP1 억제제는 PARP 억제제와 조합하여 효과적일 수 있다.
실시예 220
용해도 결정
본발명의 특정 화합물을 pH 2.0 및 pH 7.4에서 ADME 용해도에 대해 평가했다.
각 화합물을 DMSO에 10mM 농도로 첨가하여 스톡 용액을 제조했다. 각 스톡 용액 50μL를 별도의 바이알에 첨가하여 샘플을 준비했다. 바이알을 96-웰 랙에 넣고 건조시켰다. 500 μL의 PBS (Phosphate Buffered Saline) pH 7.4 또는 PBS pH 2.0을 각 바이알에 첨가했다. 바이알을 25 ℃ 및 1,100rpm에서 24 시간 동안 흔들었다.
24 시간 후, 바이알을 3220 G 및 25 ℃에서 30 분 동안 원심 분리했다. 상청액을 알려진 농도의 표준에 대해 LC-MS/MS로 분석했다. 그런 다음 아래 방정식을 사용하여 각 샘플의 용해도를 계산했다:
Figure pct00775
여기서 DF는 희석 계수임.
다음 본발명의 화합물은 하기 표 5에 나타낸 ADME 용해도 값을 갖는다.
표 6
Figure pct00776
Figure pct00777
Figure pct00778
Figure pct00779
Figure pct00780
Figure pct00781
Figure pct00782
Figure pct00783
Figure pct00784
용해도: "+"는 10 μM 미만을 나타내고; "++"는 10 μM 이상을 나타낸다.
실시예 221
간 마이크로솜 안정성
본발명의 특정 화합물을 인간 간 마이크로솜 (HLM) 및 래트 간 마이크로솜 (RLM)에서 ADME 대사 안정성에 대해 평가했다.
222.5 μL의 마스터 용액 (100 mM 포스페이트 완충액 및 1 mg/mL 간 마이크로솜 (HLM 또는 RLM)) 및 25 μL의 10 mM NADPH 용액을 배양 플레이트에 첨가하여 샘플을 준비한 다음, 10 분간 데웠다. 각 화합물을 DMSO에 따로 녹여 10mM 스톡 용액을 준비한 다음 아세토니트릴로 100μM로 희석했다. 각 화합물의 100μM 용액 2.5μL를 플레이트에 첨가하여 반응을 시작하여, 각 플레이트의 각 화합물에 대한 최종 농도가 1μM이 되도록 배양 플레이트를 분리했다.
0.5, 5, 10, 15, 20 및 30 분에 각 샘플의 25 μL 분취량을 취하고, IS (100 nM 알프라졸람, 200 nM 카페인 및 100 nM 톨부타미드)와 함께 차가운 아세토 니트릴 5 부피를 첨가하여 반응을 중단했다. 그런 다음 샘플을 3,220 G에서 30 분 동안 원심 분리하고, 100 μL의 상청액을 100 μL의 초순수 H2O와 혼합했다.
그 다음 샘플을 LC-MS/MS로 분석했다. 추출된 이온 크로마토그램에서 피크 면적을 결정했다. 기울기 값 (k)은 화합물의 나머지 백분율 대 배양 시간 곡선의 자연 로그의 선형 회귀에 의해 결정되었다. 시험관 내 반감기 (시험관 내 t1/2)는 다음 방정식을 사용하여 기울기 값에서 결정되었다:
시험관 내 t1/2 = - (0.693/k).
시험관 내 반감기 (분)는 다음 방정식을 사용하여 시험관 내 고유 클리어런스 (시험관 내 CLint, μL/min/mg 단백질)로 변환되었다:
Figure pct00785
다음 본발명의 화합물은 하기 표 6에 나타낸 ADME 대사 안정성 값을 갖는다.
표 7
Figure pct00786
Figure pct00787
Figure pct00788
Figure pct00789
Figure pct00790
Figure pct00791
Figure pct00792
Figure pct00793
Figure pct00794
HLM/RLM 안정성 t1/2: "+"는 25 분 미만을 나타내고; "++"는 25 분 이상을 나타낸다.
실시예 222
USP1은 암 세포주 서브세트의 생존력에 필요한다
CRISPR-Cas9 유전자 고갈 스크리닝을 수행하기 위해, 약 500 개의 암 세포주를 Cas9를 발현하도록 조작하고,이어서 게놈의 모든 유전자를 표적으로 하는 가이드 RNA를 발현하는 렌티바이러스로 감염시켰다. 14 일 후, 세포를 수확하고, 게놈 DNA를 추출하고, Illumina Sequencing을 사용하여 가이드 표현을 결정하고 "드롭아웃(dropout)" 점수를 사용하여 각 세포주에서 각 유전자를 표적으로 하는 가이드의 고갈을 측정했다. 드롭 아웃 점수가 낮을수록 유전자 손실에 더 감수성임을 것을 나타낸다. 다양한 세포주에서 USP1에 대한 드롭 아웃 점수가 도 1에 제시되어 있다. 이들 데이터는 USP1을 표적으로 하는 가이드가 난소 암 및 유방암 세포주의 서브세트에서 고갈되었음을 입증하며, 이는 USP1이 이들 계통의 생존력에 필요하다는 것을 나타낸다 (도 1). 유방암 세포주는 흰색으로, 난소암 세포주는 검은 색으로 표시된다. 9 개의 가장 감수성인 유방암 중 7 개는 삼중 음성 유방암 (TNBC) 이었지만 일부 TNBC 라인은 USP1의 손실에 비감수성이었다.
USP1은 모노-유비퀴틴화된 PCNA (도 2) 및 FANCD2에서 유비퀴틴을 제거하는 데유비퀴티나제 단백질이다. CRISPR-Cas9 유전자 고갈 또는 USP1의 약리학적 억제는 PCNA 및 FANCD2 모두의 모노-유비퀴틴화를 증가시킨다.
실시예 223
Rad18 수준은 USP1 손실에 대한 감수성과 상관 관계가 있다
USP1의 손실에 대한 감수성을 예측할 수 있는 특징을 확인하기 위해 약 500 개의 모든 세포주에서 유전자 발현을 분석했다. Rad18 mRNA 수준은 USP1 손실에 대한 감수성와 상관 관계가있는 것으로 밝혀졌다. Rad18은 PCNA를 유비퀴틴화하는 E3 유비퀴틴 리가제이다 (도 2). Rad18의 녹다운은 단일 유비퀴틴화된 PCNA의 손실을 초래하고 이것이 BRCA1 및 BRCA2 돌연변이를 가진 상동성 재조합 결핍 종양에서 USP1 억제에 의해 유도된 복제 포크 불안정성을 구제했다고 이전에 보고되었다. (Lim K. et al., "USP1 is required for replication fork stability in BRCA1- deficient tumors," AACR 2018 Meeting, Abstract 333/14.) 따라서 USP1-감수성 세포주는 BRCA1/2 야생-형 세포주 및 BRCA1/2 돌연변이 세포주를 포함한다는 것이 놀라웠다. (도 1).
RAD18은 USP1-억제제 감수성에 대한 잠재적인 바이오 마커로도 이전에 제안되지 않았으며, 여기서 입증된 바와 같이, Rad18은 USP1-감수성 및 USP1- 비감수성 종양 모두에서 검출될 수 있다 (도 3-6 참조). 그러나 USP1 억제제에 가장 감수성인 세포주도 Rad18 수준이 높은 경향이 있다. 도 3은 대략 500 개의 세포주에 걸쳐 Rad18 mRNA 발현의 히스토그램을 나타내고, 그래프의 상단에 도달하는 어두운 막대로 표시된 가장 낮은 USP1 드롭아웃 점수를 갖는 20 개의 세포주를 보여준다. 유사하게, 도 4는 USP1 드롭아웃 점수가 유방암 (TNBC 포함) 및 난소암 세포주 모두에서 Rad18 mRNA 발현 수준과 상관 관계가 있음을 보여준다.
Rad18 수준과 USP1 억제제에 대한 감수성의 상관 관계를 추가로 분석하기 위해, Rad18 mRNA 및 단백질 수준을 USP1-감수성 및 -비감수성 세포주 패널에서 분석했다. 감수성 세포주는 59M (BRCA1/2 야생형 난소 암 세포주)과 ES2 (BRCA1/2 야생형 난소 암 세포주)이었다. 비감수성 세포주는 OVISE (BRCA1/2 야생형 난소암 세포주), Hep3B217 (BRCA1/2 야생형 간암 세포주) 및 JHH7 (BRCA1/2 야생형 간암 세포주)이었다. Rad18 mRNA 수준은 정량적 역전사 PCR (qRT-PCR)을 사용하여 결정되었으며, 감수성 세포주는 Rad18 mRNA의 더 높은 발현을 갖는 것으로 관찰되었다 (도 5). Rad18 단백질 수준은 동일한 세포주에서 웨스턴 블롯에 의해 조사되었으며, 감수성 세포주는 또한 Rad18 단백질 수준의 더 높은 발현을 갖는 것으로 관찰되었다 (도 6).
이러한 데이터는 Rad18이 USP1-감수성 및 USP1-비감수성 종양 모두에서 검출될 수 있지만, 상승된 Rad18 mRNA 및 단백질 수준이 USP1- 감수성과 상관 관계가 있음을 입증한다.
실시예 224
Rad18 고갈은 USP1 고갈을 복구한다
Rad18은 USP1 손실에 대한 감수 성에 기능적 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. ES2 세포를 Cas9를 발현하는 렌티바이러스로 감염시킨 다음 Cas9 단백질과 음성 대조군 가이드 (OR1A1) 또는 Rad18을 표적으로 하는 가이드를 포함하는 리보핵 단백질로 전기천공했다. 이어서 세포를 음성 대조군 (OR1A1), 양성 치사 대조군 (EEF2) 또는 4 개의 상이한 USP1-표적화 가이드 중 하나에 대한 렌티 바이러스 발현 가이드로 감염시켰다. 음성 대조군 세포에서 USP1-표적화 가이드로 처리하면 생존력을 감소시킨다. 그러나 Rad18의 유전적 고갈은 USP1 손실의 세포 생존 효과를 역전시켰다. (도 7) 이러한 데이터는 Rad18 삭제가 USP1 삭제를 구제한다는 것을 보여준다.
이제 본 발명을 완전히 설명하였지만, 본 발명의 범위 또는 그의 어떤 구체예에 영향을 주지 않으면서 광범위하고 동등한 범위의 조건, 제형 및 기타 매개 변수 내에서 동일한 것이 수행될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 본 명세서에 개시된 본 발명의 명세서 및 실시를 고려함으로써 당업자에게 명백할 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주되며, 본 발명의 진정한 범위 및 사상은 다음의 청구 범위에 의해 표시된다.
여기서 인용된 모든 특허 및 간행물은 그 전체가 여기서 참조로 완전히 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> KSQ Therapeutics <120> SUBSTITUTED PYRAZOLOPYRIMIDINES AND SUBSTITUTED PURINES AND THEIR USE AS UBIQUITIN-SPECIFIC-PROCESSING PROTEASE 1 (USP1) INHIBITORS <130> 4195.007PC04/EKS/CLD/JGM <150> US 62/946263 <151> 2019-12-10 <150> US 62/868616 <151> 2019-06-28 <150> US 62/857986 <151> 2019-06-06 <150> US 62/799423 <151> 2019-01-31 <150> US 62/783014 <151> 2018-12-20 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 785 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Pro Gly Val Ile Pro Ser Glu Ser Asn Gly Leu Ser Arg Gly Ser 1 5 10 15 Pro Ser Lys Lys Asn Arg Leu Ser Leu Lys Phe Phe Gln Lys Lys Glu 20 25 30 Thr Lys Arg Ala Leu Asp Phe Thr Asp Ser Gln Glu Asn Glu Glu Lys 35 40 45 Ala Ser Glu Tyr Arg Ala Ser Glu Ile Asp Gln Val Val Pro Ala Ala 50 55 60 Gln Ser Ser Pro Ile Asn Cys Glu Lys Arg Glu Asn Leu Leu Pro Phe 65 70 75 80 Val Gly Leu Asn Asn Leu Gly Asn Thr Cys Tyr Leu Asn Ser Ile Leu 85 90 95 Gln Val Leu Tyr Phe Cys Pro Gly Phe Lys Ser Gly Val Lys His Leu 100 105 110 Phe Asn Ile Ile Ser Arg Lys Lys Glu Ala Leu Lys Asp Glu Ala Asn 115 120 125 Gln Lys Asp Lys Gly Asn Cys Lys Glu Asp Ser Leu Ala Ser Tyr Glu 130 135 140 Leu Ile Cys Ser Leu Gln Ser Leu Ile Ile Ser Val Glu Gln Leu Gln 145 150 155 160 Ala Ser Phe Leu Leu Asn Pro Glu Lys Tyr Thr Asp Glu Leu Ala Thr 165 170 175 Gln Pro Arg Arg Leu Leu Asn Thr Leu Arg Glu Leu Asn Pro Met Tyr 180 185 190 Glu Gly Tyr Leu Gln His Asp Ala Gln Glu Val Leu Gln Cys Ile Leu 195 200 205 Gly Asn Ile Gln Glu Thr Cys Gln Leu Leu Lys Lys Glu Glu Val Lys 210 215 220 Asn Val Ala Glu Leu Pro Thr Lys Val Glu Glu Ile Pro His Pro Lys 225 230 235 240 Glu Glu Met Asn Gly Ile Asn Ser Ile Glu Met Asp Ser Met Arg His 245 250 255 Ser Glu Asp Phe Lys Glu Lys Leu Pro Lys Gly Asn Gly Lys Arg Lys 260 265 270 Ser Asp Thr Glu Phe Gly Asn Met Lys Lys Lys Val Lys Leu Ser Lys 275 280 285 Glu His Gln Ser Leu Glu Glu Asn Gln Arg Gln Thr Arg Ser Lys Arg 290 295 300 Lys Ala Thr Ser Asp Thr Leu Glu Ser Pro Pro Lys Ile Ile Pro Lys 305 310 315 320 Tyr Ile Ser Glu Asn Glu Ser Pro Arg Pro Ser Gln Lys Lys Ser Arg 325 330 335 Val Lys Ile Asn Trp Leu Lys Ser Ala Thr Lys Gln Pro Ser Ile Leu 340 345 350 Ser Lys Phe Cys Ser Leu Gly Lys Ile Thr Thr Asn Gln Gly Val Lys 355 360 365 Gly Gln Ser Lys Glu Asn Glu Cys Asp Pro Glu Glu Asp Leu Gly Lys 370 375 380 Cys Glu Ser Asp Asn Thr Thr Asn Gly Cys Gly Leu Glu Ser Pro Gly 385 390 395 400 Asn Thr Val Thr Pro Val Asn Val Asn Glu Val Lys Pro Ile Asn Lys 405 410 415 Gly Glu Glu Gln Ile Gly Phe Glu Leu Val Glu Lys Leu Phe Gln Gly 420 425 430 Gln Leu Val Leu Arg Thr Arg Cys Leu Glu Cys Glu Ser Leu Thr Glu 435 440 445 Arg Arg Glu Asp Phe Gln Asp Ile Ser Val Pro Val Gln Glu Asp Glu 450 455 460 Leu Ser Lys Val Glu Glu Ser Ser Glu Ile Ser Pro Glu Pro Lys Thr 465 470 475 480 Glu Met Lys Thr Leu Arg Trp Ala Ile Ser Gln Phe Ala Ser Val Glu 485 490 495 Arg Ile Val Gly Glu Asp Lys Tyr Phe Cys Glu Asn Cys His His Tyr 500 505 510 Thr Glu Ala Glu Arg Ser Leu Leu Phe Asp Lys Met Pro Glu Val Ile 515 520 525 Thr Ile His Leu Lys Cys Phe Ala Ala Ser Gly Leu Glu Phe Asp Cys 530 535 540 Tyr Gly Gly Gly Leu Ser Lys Ile Asn Thr Pro Leu Leu Thr Pro Leu 545 550 555 560 Lys Leu Ser Leu Glu Glu Trp Ser Thr Lys Pro Thr Asn Asp Ser Tyr 565 570 575 Gly Leu Phe Ala Val Val Met His Ser Gly Ile Thr Ile Ser Ser Gly 580 585 590 His Tyr Thr Ala Ser Val Lys Val Thr Asp Leu Asn Ser Leu Glu Leu 595 600 605 Asp Lys Gly Asn Phe Val Val Asp Gln Met Cys Glu Ile Gly Lys Pro 610 615 620 Glu Pro Leu Asn Glu Glu Glu Ala Arg Gly Val Val Glu Asn Tyr Asn 625 630 635 640 Asp Glu Glu Val Ser Ile Arg Val Gly Gly Asn Thr Gln Pro Ser Lys 645 650 655 Val Leu Asn Lys Lys Asn Val Glu Ala Ile Gly Leu Leu Gly Gly Gln 660 665 670 Lys Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Leu Tyr Asn Lys Ala Ser Asn Pro Asp 675 680 685 Lys Val Ala Ser Thr Ala Phe Ala Glu Asn Arg Asn Ser Glu Thr Ser 690 695 700 Asp Thr Thr Gly Thr His Glu Ser Asp Arg Asn Lys Glu Ser Ser Asp 705 710 715 720 Gln Thr Gly Ile Asn Ile Ser Gly Phe Glu Asn Lys Ile Ser Tyr Val 725 730 735 Val Gln Ser Leu Lys Glu Tyr Glu Gly Lys Trp Leu Leu Phe Asp Asp 740 745 750 Ser Glu Val Lys Val Thr Glu Glu Lys Asp Phe Leu Asn Ser Leu Ser 755 760 765 Pro Ser Thr Ser Pro Thr Ser Thr Pro Tyr Leu Leu Phe Tyr Lys Lys 770 775 780 Leu 785

Claims (111)

  1. 식 I를 갖는 화합물:
    Figure pct00795
    I;
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 여기서:

    각각의 X1 및 X2는 N 및 CR2로부터 독립적으로 선택되고;

    각각의 R1 및 R2는 수소, 할로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 및 임의로 치환된 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;

    R3는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피리다지닐, 또는 임의로 치환된 피라졸릴이고;

    각각의 X11 및 X12는 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고;

    R5'는 수소, 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬, 임의로 치환된 (C2-C6) 알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6) 알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, (C1-C6) 하이드록시알킬, 시아노, 할로, 설폰아미도, -C(=O)R23, -C(=O)OR24, -NR32aR32b, -NR31aC(=O)R25, -NR31aC(=O)NR31aR31b, -C(=O)NR31a R31b, -S(O)2R27, -NR31aSO2R27, 임의로 치환된 (C6-C14) 아릴, 임의로 치환된 (C6-C14) 아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 (C3-C8) 시클로알킬, 임의로 치환된 ((C3-C8) 시클로알킬)-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 헤테로시클로-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-(C6-C14) 아릴, 임의로 치환된 -O-(C6-C14) 아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-헤테로아릴, 임의로 치환된 -O-헤테로아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-(C3-C8) 시클로알킬, 임의로 치환된 -O-((C3-C8) 시클로알킬)-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-헤테로시클로, 임의로 치환된 -O-헤테로시클로-(C1-C2) 알킬로부터 선택되고;

    R5는 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬, 임의로 치환된 (C2-C6) 알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6) 알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, (C1-C6) 하이드록시알킬, 시아노, 할로, 설폰아미도, -C(=O)R23, -C(=O)OR24, -NR32aR32b, -NR31aC(=O)R25, -NR31aC(=O)NR31aR31b, -C(=O)NR31a R31b, -S(O)2R27, -NR31aSO2R27, 임의로 치환된 (C6-C14) 아릴, 임의로 치환된 (C6-C14) 아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 (C3-C8) 시클로알킬, 임의로 치환된 ((C3-C8) 시클로알킬)-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 헤테로시클로-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-(C6-C14) 아릴, 임의로 치환된 -O-(C6-C14) 아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-헤테로아릴, 임의로 치환된 -O-헤테로아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-(C3-C8) 시클로알킬, 임의로 치환된 -O-((C3-C8) 시클로알킬)-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-헤테로시클로, 임의로 치환된 -O-헤테로시클로-(C1-C2) 알킬로부터 선택되고; 또는

    인접한 원자 상의 R5 중 하나 및 R5' 중 하나는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 (C6-C14) 아릴 링을 형성하고; 또는 인접한 원자 상의 R5 중 하나 및 R5' 중 하나는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 헤테로아릴 링을 형성하고; 또는 인접한 원자 상의 R5 중 하나 및 R5' 중 하나는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 (C3-C8) 시클로알킬 링을 형성하고; 또는 인접한 원자 상의 R5 중 하나 및 R5' 중 하나는 자신들이 부착된 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 링을 형성하고; 또는 자신들이 부착된 동일 원자 상의 인접한 원자 상의 R5 중 하나 및 R5' 중 하나는 함께 결합하여 임의로 치환된 스피로시클로알킬 링을 형성하고; 또는 자신들이 부착된 동일 원자 상의 인접한 원자 상의 R5 중 하나 및 R5' 중 하나는 함께 결합하여 임의로 치환된 스피로헤테로시클로알킬 링을 형성하고;

    각각의 R6 및 R7는 수소, 할로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 및 임의로 치환된 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;

    R23는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 하이드록시알킬, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시클로알킬아미노)알킬, (시클로알킬)알킬, 아르알킬, (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)(하이드록시)알킬, (아르알킬아미노)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

    R31a 및 R31b는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 하이드록시알킬, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, (헤테로시클로)알킬, 아르알킬, 및 (헤테로아릴)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 그리고

    각각의 R24, R25, R27, R32a, 및 R32b는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 하이드록시알킬, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시클로알킬아미노)알킬, (시클로알킬)알킬, 아르알킬, (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)(하이드록시)알킬, (아르알킬아미노)알킬, 알콕시알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택됨.
  2. 제 1항에 있어서,
    Figure pct00796
    는
    Figure pct00797
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  3. 제 1항에 있어서,
    Figure pct00798
    는 다음으로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00799
    ,
    Figure pct00800
    , 및
    Figure pct00801
    .
  4. 제 1항에 있어서, R3 상의 임의의 치환체는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬 아르알킬옥시, 알킬티오, 카르복사미도, 설폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 하이드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카르복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로시클로)알킬, (시클로알킬아미노)알킬, (C1-4 할로알콕시)알킬, 및 (헤테로아릴)알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는

    여기서 R3 상의 임의의 치환체 중 두 개는 자신들이 부착된 탄소 또는 질소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 기를 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제 1 또는 4항에 있어서, R3는 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 페닐은 2-위치에서 임의로 치환되고, 6-위치에서 임의로 치환되고, 2- 및 6-위치에서 임의로 치환되고, 또는 2- 및 3-위치에서 임의로 2치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제 1 또는 4항에 있어서, R3는 임의로 치환된 피리드-3-일 또는 임의로 치환된 피리드-4-일이고,
    여기서 피리드-3-일은 2-위치에서 임의로 치환되고, 4-위치에서 임의로 치환되고, 또는 2- 및 4-위치에서 임의로 2치환되고; 그리고
    여기서 피리드-4-일은 3-위치에서 임의로 치환되고, 5-위치에서 임의로 치환되고, 또는 3- 및 5-위치에서 임의로 2치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  7. 제 1 또는 4항에 있어서, R3는 임의로 치환된 피리미딘-5-일이고, 여기서 피리미딘-5-일은 4-위치에서 임의로 치환되고, 6-위치에서 임의로 치환되고, 4- 및 6-위치에서 임의로 2치환되고, 또는 2-, 4-, 및 6-위치에서 임의로 3치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  8. 제 1 또는 4항에 있어서, R3는 임의로 치환된 피라졸-5-일이고, 여기서 피라졸-5-일은 1-위치에서 임의로 치환되고, 4-위치에서 임의로 치환되고, 또는 1- 및 4-위치에서 임의로 2치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  9. 제 5, 6, 7, 또는 8항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 치환되고 치환체는 메톡시, 듀테로메톡시, 에톡시, 이소프로프옥시, t-부톡시, 디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2-메톡시에톡시, 시클로프로프옥시, 시클로부톡시, (테트라하이드로푸란-3-일)옥시, 벤질옥시, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-플루오로이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 메틸시클로프로필, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 메틸아미노, 디메틸아미노, 시아노, 할로, 메틸티오, 메틸설포닐, 및 에틸설포닐로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  10. 제 1 또는 4항에 있어서, R3는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00802
    ,
    Figure pct00803
    ,
    Figure pct00804
    ,
    Figure pct00805
    ,
    Figure pct00806
    ,
    Figure pct00807
    ,
    Figure pct00808
    ,
    Figure pct00809
    ,
    Figure pct00810
    ,
    Figure pct00811
    ,
    Figure pct00812
    ,
    Figure pct00813
    ,
    Figure pct00814
    ,
    Figure pct00815
    ,
    Figure pct00816
    ,
    Figure pct00817
    ,
    Figure pct00818
    ,
    Figure pct00819
    ,
    Figure pct00820
    ,
    Figure pct00821
    ,
    Figure pct00822
    ,
    Figure pct00823
    ,
    Figure pct00824
    ,
    Figure pct00825
    ,
    Figure pct00826
    ,
    Figure pct00827
    ,
    Figure pct00828
    ,
    Figure pct00829
    ,
    Figure pct00830
    ,
    Figure pct00831
    ,
    Figure pct00832
    ,
    Figure pct00833
    ,
    Figure pct00834
    ,
    Figure pct00835
    ,
    Figure pct00836
    ,
    Figure pct00837
    ,
    Figure pct00838
    ,
    Figure pct00839
    ,
    Figure pct00840
    ,
    Figure pct00841
    ,
    Figure pct00842
    ,
    Figure pct00843
    ,
    Figure pct00844
    ,
    Figure pct00845
    ,
    Figure pct00846
    ,
    Figure pct00847
    ,
    Figure pct00848
    ,
    Figure pct00849
    ,
    Figure pct00850
    ,
    Figure pct00851
    ,
    Figure pct00852
    , 및
    Figure pct00853
    .
  11. 제 1항에 있어서, X11 및 X12 중 적어도 하나는 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  12. 제 1항에 있어서, R5 상의 임의의 치환체는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 알콕시, 하이드록시, 카복시, 카복시알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아르알킬아미노, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 알콕시알킬, (알콕시알킬)아미노, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시클로알킬아미노)알킬, (카르복사미도)알킬, 머캅토알킬, (시아노)알킬, (시클로알킬)알킬, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)(하이드록시)알킬, (아르알킬아미노)알킬, (C1-4 할로알콕시)알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 카르복사미도, 설포닐, 설폰아미도, 설파미도, 알킬설포닐, 알킬설폰아미도, 알킬설파미도, 아릴설포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, -C(=O)R23, -C(=O)OR24, -C(=O)NR31a R31b, -NR31aC(=O)R25, -NR31aC(=O)OR26, -NR31aC(=O)NR31aR31b, -NR31aSO2R27, -OC(=O)R28, -OC(=O)OR29, -OC(=O)NR31a R31b, -OSO2R30, 및 -NR32aR32b로부터 독립적으로 선택되고; 또는

    여기서 R5 상의 임의의 치환체 중 두 개는 자신들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 기를 형성하고;

    및

    각각의 R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R32a, 및 R32b는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 하이드록시알킬, (아미노)알킬, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시클로알킬아미노)알킬, (시클로알킬)알킬, 아르알킬, (헤테로시클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)(하이드록시)알킬, (아르알킬아미노)알킬, 알콕시알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  13. 제 1 또는 12항에 있어서, R5는 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬, 임의로 치환된 (C2-C6) 알케닐, 임의로 치환된 (C2-C6) 알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, (C1-C6) 하이드록시알킬, 시아노, 할로, 설폰아미도, -C(=O)R23, -C(=O)OR24, -NR32aR32b, -NR31aC(=O)R25, -NR31aC(=O)NR31aR31b, -C(=O)NR31a R31b, -S(O)2R27, -NR31aSO2R27, 임의로 치환된 -O-(C6-C14) 아릴, 임의로 치환된 -O-(C6-C14) 아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-헤테로아릴, 임의로 치환된 -O-헤테로아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-(C3-C8) 시클로알킬, 임의로 치환된 -O-((C3-C8) 시클로알킬)-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 -O-헤테로시클로, 임의로 치환된 -O-헤테로시클로-(C1-C2) 알킬로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  14. 제 1또는 12항에 있어서, R5는 임의로 치환된 (C6-C14) 아릴, 임의로 치환된 (C6-C14) 아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 (C3-C8) 시클로알킬, 임의로 치환된 ((C3-C8) 시클로알킬)-(C1-C2) 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로, 임의로 치환된 헤테로시클로-(C1-C2) 알킬로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  15. 제 1, 12, 또는 14항에 있어서, 여기서 R5는 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 트리아졸릴, 또는 임의로 치환된 테트라졸릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  16. 제 1, 12, 14, 또는 15항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 임의로 치환된 이미다졸릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  17. 제 1, 12, 14, 또는 15항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 임의로 치환된 피라졸릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  18. 제 1, 12, 14, 또는 15항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 임의로 치환된 트리아졸릴인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  19. 제 15, 16, 또는 17항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 치환되고 치환체는 할로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 메톡시, 에톡시, 트리아졸릴, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸설포닐, 옥세탄-3-일, 및 메틸아제티디닐로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  20. 제 1, 12, 14, 또는 15항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00854
    ,
    Figure pct00855
    ,
    Figure pct00856
    ,
    Figure pct00857
    ,
    Figure pct00858
    ,
    Figure pct00859
    ,
    Figure pct00860
    ,
    Figure pct00861
    ,
    Figure pct00862
    ,
    Figure pct00863
    ,
    Figure pct00864
    ,
    Figure pct00865
    ,
    Figure pct00866
    ,
    Figure pct00867
    ,
    Figure pct00868
    ,
    Figure pct00869
    ,
    Figure pct00870
    ,
    Figure pct00871
    ,
    Figure pct00872
    ,
    Figure pct00873
    ,
    Figure pct00874
    ,
    Figure pct00875
    , 및
    Figure pct00876
    .
  21. 제 1항에 있어서, 식 II를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00877
    II;
    여기서:

    X3는 N 및 CR10로부터 선택되고;
    X4는 N 및 CR11로부터 선택되고;
    X5는 N 및 CR12로부터 선택되고; 그리고

    각각의 R8, R9, R10, R11, 및 R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬 아르알킬옥시, 알킬티오, 카르복사미도, 설폰아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 카복시, 카복시알킬, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, 하이드록시알킬아미노, (알킬아미노)알킬, (디알킬아미노)알킬, (시아노)알킬, (카르복사미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로시클로)알킬, (시클로알킬아미노)알킬, (C1-4 할로알콕시)알킬, 또는 (헤테로아릴)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택됨.
  22. 제 21항에 있어서, 식 III, 식 IV, 식 V, 식 VI, 또는 식 VIa를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00878
    III;
    Figure pct00879
    IV;
    Figure pct00880
    V;
    Figure pct00881
    VI;
    Figure pct00882
    VIa.

  23. 제 21 또는 22 항에 있어서, R5는 다음이고:
    Figure pct00883
    ;
    여기서:

    X6는 NR13 및 CR18로부터 선택되고;
    X7는 NR14 및 CR19로부터 선택되고;
    X8는 NR15 및 CR20로부터 선택되고;
    X9는 NR16 및 CR21로부터 선택되고;
    X10는 NR17 및 CR22로부터 선택되고;

    각각의 R13, R14, R15, R16, 및 R17는 부재하거나, 또는 수소, 할로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 메톡시, 트리아졸릴, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸설포닐, 및 메틸아제티디닐로부터 독립적으로 선택되고; 그리고

    각각의 R18, R19, R20, R21, 및 R22는 수소, 할로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 메톡시, 트리아졸릴, 시아노, 임의로 치환된 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸설포닐, 및 메틸아제티디닐로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  24. 제 23항에 있어서, 식 VII, 식 VIII, 식 IX, 식 X, 식 XI, 또는 식 XII를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00884
    VII;
    Figure pct00885
    VIII;
    Figure pct00886
    IX;
    Figure pct00887
    X;
    Figure pct00888
    XI;
    Figure pct00889
    XII.
  25. 제 1항에 있어서 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    6-(3-메톡시피리딘-4-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-6-(2-(메틸설포닐)-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-6-(2-메틸-6-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(2-(에틸설포닐)페닐)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    1-(4-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)벤질)-6-(2-이소프로필피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(2-이소프로필피리딘-3-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(2,6-디메톡시페닐)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(2-메톡시페닐)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(2-이소프로필페닐)-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(2-메톡시-6-메틸페닐)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    2-메톡시-3-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)이소니코티노니트릴;
    2-(2-이소프로필페닐)-9-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-9H-푸린;
    6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(2-이소프로필피리딘-3-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-6-(2-메틸-6-(메틸티오)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(2-시클로프로필-6-메톡시페닐)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(2-이소프로필페닐)-1-(4-(1-(1-메틸아제티딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(2-이소프로필페닐)-1-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(2-이소프로필페닐)-4-메틸-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(3-플루오로-2-이소프로필페닐)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(2-이소프로필페닐)-3-메틸-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(2-이소프로필페닐)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-(tert-부틸)-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-(2-플루오로프로판-2-일)-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-메톡시-6-(1-메틸시클로프로필)피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로부틸-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    (S)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;\
    (R)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-에톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-이소프로프옥시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-시클로프로필-5-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피리미딘-4-카보니트릴;
    6-시클로프로필-N,N-디메틸-5-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피리미딘-4-아민;
    6-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-6-(4-메틸-6-(메틸티오)피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-8-메틸-9-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-9H-푸린;
    1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-6-(4-메틸-6-(메틸설포닐)피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-(2-메톡시에톡시)-6-메틸피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(1-이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(1-이소프로필-4-메톡시-1H-피라졸-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    2-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-7-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 및
    5-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-3-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘;
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  26. 제 1항에 있어서 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:
    6-(4,6-디에톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로이미드아조[1,5-a]피라진-3-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(1-시클로프로필-4-메톡시-1H-피라졸-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-((6-(5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    (R)-6-(4-시클로부틸-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    (S)-6-(4-시클로부틸-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    (R)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    (S)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-(2-플루오로프로판-2-일)-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-에톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-((6-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    1-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    6-(4-시클로프로필-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-(메톡시-d3)피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-시클로프로필-5-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피리미딘-4-카보니트릴;
    6-(4-시클로프로프옥시-6-시클로프로필피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로부톡시-6-시클로프로필피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-(디플루오로메톡시)피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-(옥세탄-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-(tert-부틸)-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-(tert-부톡시)-6-시클로프로필피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-(2-플루오로에톡시)피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-(메틸-d3)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    1-(4-(1-시클로부틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    1-(4-(1-시클로프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-(2-플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(3-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(2-플루오로-4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(2,4-디메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-메톡시-6-(1-메틸시클로프로필)피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(1-이소프로필-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    (S)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    (R)-6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로부틸-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-이소프로프옥시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-에톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    N,N,6-트리메틸-5-(1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피리미딘-4-아민;
    1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-6-(4-메틸-6-(메틸티오)피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4,6-디메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-(2-메톡시에톡시)-6-메틸피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(1-(1-메틸아제티딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    3-(1-(4-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피콜리노니트릴;
    6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-시클로프로필-N-메틸-5-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피리미딘-4-아민;
    1-(4-(5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질)-6-(4-메톡시-6-메틸피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-(벤질옥시)-6-시클로프로필피리미딘-5-일)-1-(4-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-(벤질옥시)-6-시클로프로필피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-메톡시-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    2-(2-(4-((6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
    6-시클로프로필-N,N-디메틸-5-(1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피리미딘-4-아민;
    6-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-1-(4-(5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-시클로프로필-6-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-(4-(아제티딘-1-일)-6-시클로프로필피리미딘-5-일)-1-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;및
    5-(4-시클로프로필-6-메톡시피리미딘-5-일)-3-(4-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘,
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  27. 제 1-25항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 USP1 단백질을 억제하는 화합물.
  28. 제 1-25항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 Ub-Rho 탈유비퀴틴화 분석에서 약 1 μM 미만의 IC50 값으로 USP1 단백질을 억제하는 화합물.
  29. 제 28항에 있어서, Ub-Rho 탈유비퀴틴화 분석은 실시예 218에서 개시된 분석인 화합물.
  30. 치료적 유효량의 제 1-29항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에서 암을 치료하는 방법.
  31. 제 1-29항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  32. 제 31항에 있어서 암의 치료에서의 사용을 위한 약제학적 조성물.
  33. 제 1-29항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에서의 사용을 위한인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,.
  34. 암치료용 약제의 제조를 위한 제 1-29항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  35. 제 1-29항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 제 26-27항 중 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물 및 상기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 약제학적 조성물을 암에 걸린 환자에게 투여하기 위한 지침서를 포함하는 키트.
  36. 제 1-29항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 제 31-32항 중 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에서 암을 치료하는 방법.
  37. 제 30 및 36항 중 어느 한 항에 따르는 방법, 제 32항에 따르는 약제학적 조성물, 제 33항에 따르는 화합물, 제 34항에 따르는 용도, 또는 제 35항에 따르는 키트, 여기서 암은 혈액 암, 림프암, DNA 손상 복구 경로 결핍 암, 상동-재조합 결핍 암, p53 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함하는 암, 및 p53 암호화 유전자에서의 기능 상실 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함하는 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨.
  38. 제 30 및 36항 중 어느 한 항에 따르는 방법, 제 32항에 따르는 약제학적 조성물, 제 33항에 따르는 화합물, 제 34항에 따르는 용도, 또는 제 35항에 따르는 키트, 여기서 암은 폐암, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 대장 암, 방광 암, 골육종, 난소암, 피부 암, 및 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨.
  39. 제 30 및 36항 중 어느 한 항에 따르는 방법, 제 32항에 따르는 약제학적 조성물, 제 33항에 따르는 화합물, 제 34항에 따르는 용도, 또는 제 35항에 따르는 키트, 여기서 암은 난소암 또는 유방암임.
  40. 제 30 및 36항 중 어느 한 항에 따르는 방법, 제 32항에 따르는 약제학적 조성물, 제 33항에 따르는 화합물, 제 34항에 따르는 용도, 또는 제 35항에 따르는 키트, 여기서 암은 난소암임.
  41. 제 30 및 36항 중 어느 한 항에 따르는 방법, 제 32항에 따르는 약제학적 조성물, 제 33항에 따르는 화합물, 제 34항에 따르는 용도, 또는 제 35항에 따르는 키트, 여기서 암은 유방암임.
  42. 제 30 및 36항 중 어느 한 항에 따르는 방법, 제 32항에 따르는 약제학적 조성물, 제 33항에 따르는 화합물, 제 34항에 따르는 용도, 또는 제 35항에 따르는 키트, 여기서 암은 삼중 음성 유방암임.
  43. 제 30 및 36-42항 중 어느 한 항에 따르는 방법, 제 32항에 따르는 약제학적 조성물, 제 33항에 따르는 화합물, 제 34항에 따르는 용도, 또는 제 35항에 따르는 키트, 여기서 암은 상승된 수준의 RAD18을 갖는 암 세포를 포함함.
  44. 제 43항에 있어서, 상승된 수준의 RAD18은 상승된 RAD18 단백질 수준인 방법, 약제학적 조성물, 화합물, 용도, 또는 키트.
  45. 제 43항에 있어서, 상승된 수준의 RAD18은 상승된 RAD18 mRNA 수준인 방법, 약제학적 조성물, 화합물, 용도, 또는 키트.
  46. 제 43-45항 중 어느 한 항에 있어서, 상승된 수준의 RAD18은 투여 전에 검출된 방법.
  47. 제 46항에 있어서, 대상체로부터 얻어진 암 샘플에서의 RAD18 수준의 검출을 추가로 포함하는 방법.
  48. 제 30 및 36항 중 어느 한 항에 따르는 방법, 제 32항에 따르는 약제학적 조성물, 제 33항에 따르는 화합물, 제 34항에 따르는 용도, 또는 제 35항에 따르는 키트, 여기서 암은 DNA 손상 복구 경로 결핍 암임.
  49. 제 48항에 있어서, 암은 상동-재조합 결핍 암인 방법, 약제학적 조성물, 화합물, 용도, 또는 키트.
  50. 제 30 및 36항 중 어느 한 항에 따르는 방법, 제 32항에 따르는 약제학적 조성물, 제 33항에 따르는 화합물, 제 34항에 따르는 용도, 또는 제 35항에 따르는 키트, 여기서 암은 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함하고, 임의로 여기서 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이는 기능 상실 돌연변이임.
  51. 제 30 및 36항 및 38-47 중 어느 한 항에 따르는 방법, 제 32항에 따르는 약제학적 조성물, 제 33항에 따르는 화합물, 제 34항에 따르는 용도, 또는 제 35항에 따르는 키트, 여기서 암은 BRCA1 돌연변이 암임.
  52. 제 30 및 36항 및 38-47 중 어느 한 항에 따르는 방법, 제 32항에 따르는 약제학적 조성물, 제 33항에 따르는 화합물, 제 34항에 따르는 용도, 또는 제 35항에 따르는 키트, 여기서 암은 BRCA2 돌연변이 암임.
  53. 제 30 및 36항 및 38-47 중 어느 한 항에 따르는 방법, 제 32항에 따르는 약제학적 조성물, 제 33항에 따르는 화합물, 제 34항에 따르는 용도, 또는 제 35항에 따르는 키트, 여기서 암은 BRCA1 돌연변이 암 및 BRCA2 돌연변이 암임.
  54. 제 30 및 36항 및 38-47 중 어느 한 항에 따르는 방법, 제 32항에 따르는 약제학적 조성물, 제 33항에 따르는 화합물, 제 34항에 따르는 용도, 또는 제 35항에 따르는 키트, 여기서 암은 PARP 억제제 내성 또는 불응성 암 또는 PARP 억제제 내성 또는 불응성 BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이 암임.
  55. 제 1-29항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 제 31항에 따르는 약제학적 조성물을, USP1 단백질 매개된 장애를 치료하기 위해 효과적인 양으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, USP1 단백질 매개된 장애를 치료하는 방법.
  56. 제 30 및 36-53항 중 어느 한 항에 따르는 방법, 제 28-29 및 33항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 제 34항에 따르는 용도, 또는 제 35항에 따르는 키트 또는 제 31-32 항 중 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물, 여기서 USP1 단백질은 SEQ ID NO:1의 아미노산 서열을 포함함.
  57. USP1 단백질을 제 1-29항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 제 31항에 따르는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는 USP1 단백질을 억제하는 방법.
  58. 제 57항에 있어서, 접촉은 시험관내에서 발생하는 방법.
  59. 제 57항에 있어서, 접촉은 생체내에서 발생하는 방법.
  60. 대상체에게 USP1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 환자에서 암을 치료하는 방법, 여기서 암은 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함함.
  61. 제 60항에 있어서, p53 암호화 유전자에서의 돌연변이는 투여 전에 검출된 방법.
  62. 제 60 또는 61항에 있어서, 환자로부터 얻어진 암 샘플에서의 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이 검출을 추가로 포함하는 방법.
  63. 암이 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함하는지 여부를 검출하는 것을 포함하는, USP1 억제제를 사용한 치료를 위해 암에 걸린 환자를 선택하는 방법, 여기서 암이 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함하면, 환자는 USP1 억제제를 사용한 치료를 위해 선택됨.
  64. 환자에서의 암의 치료에서의 사용을 위한 USP1 억제제, 여기서 암은 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함함.
  65. 제 64항에 있어서, 환자는 환자로부터 얻어진 암 샘플에서의 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 검출함에 의해 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성인 것으로 확인되고, 여기서 암 샘플 내 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포는 환자가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인하는, 사용을 위한 USP1 억제제.
  66. 대상체로부터 얻어진 암 샘플에서의 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포에 의한, USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성인 것으로 확인된 대상체에서의 암의 치료에서의 사용을 위한 USP1 억제제, 여기서 암 샘플 내 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포는 환자가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인함.
  67. 제 64-66항 중 어느 한 항에 있어서, p53 암호화 유전자에서의 돌연변이가 대상체로부터 얻어진 암 샘플에서 검출되지 않은 경우 USP1 억제제가 대상체에게 투여되지 않는다인 사용을 위한 USP1 억제제.
  68. 대상체로부터 얻어진 암 샘플에서의 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이 검출을 포함하는, 암에 걸린 대상체가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인하기 위한 시험관내 방법, 여기서 암 샘플 내 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이는 환자가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 나타냄.
  69. 암에 걸린 대상체가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인하기 위한, p53 암호화 유전자에서의 돌연변이를 특이적으로 검출가능한 적어도 하나의 물질의 시험관내 용도.
  70. 제 60-69항 중 어느 한 항에 있어서, p53 암호화 유전자에서의 돌연변이는 기능 상실 돌연변이인 방법, USP1 억제제, 또는 용도.
  71. 제 60-70항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 BRCA1 돌연변이 암인 방법, USP1 억제제, 또는 용도.
  72. 제 60-71항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 BRCA2 돌연변이 암인 방법, USP1 억제제, 또는 용도.
  73. 제 60-72항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 유방암인 방법, USP1 억제제, 또는 용도.
  74. 제 60-72항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 난소암인 방법, USP1 억제제, 또는 용도.
  75. 제 60-74항 중 어느 한 항에 있어서, USP1 억제제가 제 1-29항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 방법, USP1 억제제, 또는 용도.
  76. 제 54항에 있어서, BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이 암은 BRCA1 또는 BRCA2 결핍 암인 방법, 약제학적 조성물, 화합물, 용도, 또는 키트.
  77. 대상체에게 USP1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 환자에서 암을 치료하는 방법, 여기서 암은 BRCA1 암호화 유전자에서의 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함함.
  78. 제 77항에 있어서, BRCA1 암호화 유전자에서의 돌연변이는 투여 전에 검출된 방법.
  79. 제 77 또는 78항에 있어서, 환자로부터 얻어진 암 샘플에서의 BRCA1 암호화 유전자에서의 돌연변이의 검출을 추가로 포함하는 방법.
  80. 암이 BRCA1 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함하는지 여부를 검출하는 것을 포함하는, USP1 억제제를 사용한 치료를 위해 암에 걸린 환자를 선택하는 방법, 여기서 암이 BRCA1 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함하면, 환자는 USP1 억제제를 사용한 치료를 위해 선택됨.
  81. 환자에서의 암의 치료에서의 사용을 위한 USP1 억제제, 여기서 암은 BRCA1 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함함.
  82. 제 81항에 있어서, 환자는 환자로부터 얻어진 암 샘플에서의 BRCA1 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 검출함에 의해 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성인 것으로 확인되고, 여기서 암 샘플 내 BRCA1 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포는 환자가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인하는, 사용을 위한 USP1 억제제.
  83. 대상체로부터 얻어진 암 샘플에서의 BRCA1 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포에 의한, USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성인 것으로 확인된 대상체에서의 암의 치료에서의 사용을 위한 USP1 억제제, 여기서 암 샘플 내 BRCA1 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포는 환자가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인함.
  84. 대상체에게 USP1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 환자에서 암을 치료하는 방법, 여기서 암은 BRCA2 암호화 유전자에서의 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함함.
  85. 제 84항에 있어서, BRCA2 암호화 유전자에서의 돌연변이는 투여 전에 검출된 방법.
  86. 제 84 또는 85항에 있어서, 환자로부터 얻어진 암 샘플에서의 BRCA2 암호화 유전자에서의 돌연변이의 검출을 추가로 포함하는 방법.
  87. 암이 BRCA2 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함하는지 여부를 검출하는 것을 포함하는, USP1 억제제를 사용한 치료를 위해 암에 걸린 환자를 선택하는 방법, 여기서 암이 BRCA2 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함하면, 환자는 USP1 억제제를 사용한 치료를 위해 선택됨.
  88. 환자에서의 암의 치료에서의 사용을 위한 USP1 억제제, 여기서 암은 BRCA2 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함함.
  89. 제 88항에 있어서, 환자는 환자로부터 얻어진 암 샘플에서의 BRCA2 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 검출함에 의해 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성인 것으로 확인되고, 여기서 암 샘플 내 BRCA2 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포는 환자가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인하는, 사용을 위한 USP1 억제제.
  90. 대상체로부터 얻어진 암 샘플에서의 BRCA2 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포에 의한, USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성인 것으로 확인된 대상체에서의 암의 치료에서의 사용을 위한 USP1 억제제, 여기서 암 샘플 내 BRCA2 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포는 환자가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인함.
  91. 대상체에게 USP1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 환자에서 암을 치료하는 방법, 여기서 암은 ATM 암호화 유전자에서의 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함함.
  92. 제 91항에 있어서, ATM 암호화 유전자에서의 돌연변이는 투여 전에 검출된 방법.
  93. 제 91 또는 92항에 있어서, 환자로부터 얻어진 암 샘플에서의 ATM 암호화 유전자에서의 돌연변이의 검출을 추가로 포함하는 방법.
  94. 암이 ATM 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함하는지 여부를 검출하는 것을 포함하는, USP1 억제제를 사용한 치료를 위해 암에 걸린 환자를 선택하는 방법, 여기서 암이 ATM 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함하면, 환자는 USP1 억제제를 사용한 치료를 위해 선택됨.
  95. 환자에서의 암의 치료에서의 사용을 위한 USP1 억제제, 여기서 암은 ATM 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함함.
  96. 제 95항에 있어서, 환자는 환자로부터 얻어진 암 샘플에서의 ATM 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 검출함에 의해 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성인 것으로 확인되고, 여기서 암 샘플 내 ATM 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포는 환자가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인하는, 사용을 위한 USP1 억제제.
  97. 대상체로부터 얻어진 암 샘플에서의 ATM 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포에 의한, USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성인 것으로 확인된 대상체에서의 암의 치료에서의 사용을 위한 USP1 억제제, 여기서 암 샘플 내 ATM 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포는 환자가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인함.
  98. 대상체에게 USP1 억제제를 투여하는 것을 포함하는 환자에서 암을 치료하는 방법, 여기서 암은 p53, BRCA1, BRCA2, 및 ATM 중 적어도 두 개를 암호화하는 하나 이상의 유전자에서의 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함함.
  99. 제 98항에 있어서, p53, BRCA1, BRCA2, 및 ATM 중 적어도 두 개를 암호화하는 하나 이상의 유전자에서의 돌연변이는 투여 전에 검출된 방법.
  100. 제 98 또는 99항에 있어서, 환자로부터 얻어진 암 샘플에서의 p53, BRCA1, BRCA2, 및 ATM 중 적어도 두 개를 암호화하는 하나 이상의 유전자에서의 돌연변이의 검출을 추가로 포함하는 방법.
  101. 암이 p53, BRCA1, BRCA2, 및 ATM 중 적어도 두 개를 암호화하는 하나 이상의 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함하는지 여부를 검출하는 것을 포함하는, USP1 억제제를 사용한 치료를 위해 암에 걸린 환자를 선택하는 방법, 여기서 암이 p53, BRCA1, BRCA2, 및 ATM 중 적어도 두 개를 암호화하는 하나 이상의 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함하면, 환자는 USP1 억제제를 사용한 치료를 위해 선택됨.
  102. 환자에서의 암의 치료에서의 사용을 위한 USP1 억제제, 여기서 암은 p53, BRCA1, BRCA2, 및 ATM 중 적어도 두 개를 암호화하는 하나 이상의 유전자에서의 돌연변이를 갖는 암 세포를 포함함.
  103. 제 102항에 있어서, 환자는 환자로부터 얻어진 암 샘플에서의 p53, BRCA1, BRCA2, 및 ATM 중 적어도 두 개를 암호화하는 하나 이상의 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 검출함에 의해 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성인 것으로 확인되고, 여기서 암 샘플 내 p53, BRCA1, BRCA2, 및 ATM 중 적어도 두 개를 암호화하는 하나 이상의 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포는 환자가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인하는, 사용을 위한 USP1 억제제.
  104. 대상체로부터 얻어진 암 샘플에서의 p53, BRCA1, BRCA2, 및 ATM 중 적어도 두 개를 암호화하는 하나 이상의 유전자A에서의 돌연변이에 걸린 암 세포에 의해 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성인 것으로 확인된 대상체에서의 암의 치료에서의 사용을 위한 USP1 억제제, 여기서 암 샘플 내 p53, BRCA1, BRCA2, 및 ATM 중 적어도 두 개를 암호화하는 하나 이상의 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포는 환자가 USP1 억제제를 사용한 치료에 반응성임을 확인함.
  105. 제 77-104항 중 어느 한 항에 있어서, USP1 억제제가 제 1-29항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 방법, 또는 USP1 억제제.
  106. 대상체에게 USP1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 삼중 음성 유방암을 치료하는 방법.
  107. 대상체에서 삼중 음성 유방암의 치료에서의 사용을 위한 USP1 억제제.
  108. 제 106 또는 107항에 있어서, 암은 BRCA2 돌연변이 암인 방법 또는 USP1 억제제.
  109. 제 106 또는 107항에 있어서, 암은 BRCA1 돌연변이 암인 방법 또는 USP1 억제제.
  110. 제 106 또는 107항에 있어서, 암은 BRCA1 돌연변이 암 및 BRCA2 돌연변이 암인 방법 또는 USP1 억제제.
  111. 제 106-110항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이에 걸린 암 세포를 포함하고, 임의로 여기서 p53 암호화 유전자에서의 돌연변이는 기능 상실 돌연변이인 방법 또는 USP1 억제제.
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