CN114181237B - 一种1-异丙基吡唑-5-硼酸频那醇酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种1‑异丙基吡唑‑5‑硼酸频那醇酯的合成方法，属于有机合成领域。本发明提供的一种1‑异丙基吡唑‑5‑硼酸频哪醇酯的合成方法，包括如下步骤：步骤1，在碱A、相转移催化剂以及溶剂A的存在下，化合物1与化合物2进行反应，后处理，得到化合物3；步骤2，在惰性气氛下，在碱B和溶剂B的存在下，化合物3与化合物4反应，后处理，得到化合物5，其中，溶剂A在常压下的沸点低于化合物3在常压下的沸点。本发明通过选用沸点低于化合物3的物料作为步骤1的反应溶剂，有效提升了化合物3的收率和纯度，从而有效提升了反应的总体收率，此外，本发明还具有反应耗时短，原料易得等优点。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法。
背景技术
镰状红细胞病(SCD)是由血红蛋白β链中的基因突变引起的终身遗传性血液疾病，会形成异常的镰状血红蛋白(HbS)。在脱氧状态下，HbS具有聚合或结合在一起的倾向，在红细胞内形成刚性棒状结构。聚合的棒状结构使红细胞变成镰刀状和不灵活，可导致毛细血管和小血管的堵塞。从儿童期开始，SCD患者由于血液无法顺畅流向器官，受到不可预知和反复发作的严重疼痛或危机，常导致心理和身体残疾。阻断的血流，加上溶血性贫血(红细胞的破坏)，最终可能导致多器官损伤和早期死亡。
沃塞洛托(Voxelotor，化合物I)是由Global Blood Therapeutic 公司研发的用于治疗12岁及以上的患者的镰状红细胞病，该药物的作用机制是一种血红蛋白聚合抑制剂，能阻断聚合化以及由此导致的红细胞镰状化和被破坏。
沃塞洛托的结构式如下式所示：
根据文献报道，1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯是一种用于合成沃塞洛托的重要中间体。
现有技术中并无合成1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的路线报道。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种全新的高收率的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法。
本发明提供了一种1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法，具有这样的特征，反应式为：
包括如下步骤：
步骤1，在碱A、相转移催化剂以及溶剂A的存在下，化合物1 与化合物2进行反应，后处理，得到化合物3；
步骤2，在惰性气氛下，在碱B和溶剂B的存在下，化合物3与化合物4反应，后处理，得到化合物5，
其中，溶剂A在常压下的沸点低于化合物3在常压下的沸点。
在本发明提供的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，包括如下反应步骤：
步骤1，在室温下，向反应容器中加入溶剂A、碱A以及化合物 1以及相转移催化剂，升温至70℃-85℃，加入化合物2，反应结束后，降温至20℃-40℃，过滤，取滤液，蒸馏，即得化合物3；
步骤2，向反应容器中加入溶剂以及化合物3，置换惰性气体，降温至-78℃～-50℃，加入碱B，搅拌1h-3h，加入化合物4进行反应，反应结束后，猝灭反应，浓缩，洗涤，重结晶，即得目标化合物5。
在本发明提供的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，在步骤1中，反应溶剂分两批次加入，各原料的加料顺序依次为第一批次溶剂、碱A、化合物1、相转移催化剂、第二批次溶剂以及化合物2。
在本发明提供的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，碱A与化合物1当量比为(1.5-2.0)： 1。
在本发明提供的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，碱A为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的任意一种或多种。
在本发明提供的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，碱A为由氢氧化钾与碳酸钾组成的混合碱。
在本发明提供的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，混合碱中氢氧化钾与碳酸钾的摩尔比为(4-25)：1。
在本发明提供的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，相转移催化剂为季铵盐、季膦盐或冠醚中的任意一种或多种。
在本发明提供的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，相转移催化剂为四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四甲基溴化铵、四丁基氯化铵、四乙基氯化铵、四甲基氯化铵、四苯基溴化膦以及18-冠-6醚中的任意一种或多种。
在本发明提供的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，相转移催化剂的添加量为化合物1质量的2％-15％。
在本发明提供的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，在步骤1中，化合物1、化合物2以及碱A的摩尔比为1：(1-2)：(1-2.5)。
在本发明提供的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，溶剂A在常压下的沸点低于化合物3。
在本发明提供的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，溶剂A为C1-C5的脂肪醇、四氢呋喃、叔丁基甲基醚或四氢呋喃中的任意一种或多种。
在本发明提供的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，溶剂A为异丙醇。
在本发明提供的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，在步骤1中的后处理包括如下步骤：先蒸馏除去溶剂A，再蒸馏得到化合物3。
在本发明提供的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法中，还可以具有这样的特征：其中，碱B为正丁基锂，溶剂B为四氢呋喃。
发明的作用与效果
根据本发明所涉及的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法，因为提出了一条全新的合成路线，通过选用沸点低于化合物3的物料作为步骤1的反应溶剂，有效提升了化合物3的收率和纯度，从而有效提升了反应的总体收率，此外，本发明还具有反应耗时短，原料易得等优点。
附图说明
图1是本发明的实施例1-1中制得的化合物3的氢谱图；
图2是本发明的实施例2-1中制得的化合物5的氢谱图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例及附图对本发明作具体阐述。
在下述实施例中，除另有说明外，各原料均为市售原料。
在下述实施例中，TBAB为四丁基溴化铵，DMSO为二甲基亚砜，DMF为N,N-二甲基甲酰胺。
在下述实施例中，纯度通过气相色谱法测定，使用的气相设备为日本岛津公司生产的带有FID检测仪的GC-2010Pro气相设备。
<实施例1-1>
1-异丙基吡唑的合成方法
本实施例提供了一种1-异丙基吡唑的合成方法，反应方程式为：
反应步骤具体如下：
步骤1-1，在室温下，向20L三口瓶中加入4.5L异丙醇，在搅拌的情况下，加入740g氢氧化钾(13.2mol，1.8eq)和101g碳酸钾 (0.73mol，0.1eq)，持续搅拌60min后加入500g化合物1(7.34mol， 1.0eq)以及35g TBAB(108.6mmol，0.07w/w)，并再加入1.5L异丙醇，升温至75℃，滴加1808g化合物2(14.7mol，2.0eq)，随时监控反应直至化合物1反应完全；
步骤1-2，将反应体系降温至25℃，过滤，取滤液，在内温控制在85℃-90℃之间，蒸除异丙醇，再将内温升至95℃-100℃，减压蒸馏得到目标化合物1-异丙基吡唑687.5g，为无色液体，收率85％，纯度99.6％。
本实施例制得的1-异丙基吡唑的氢谱如图1所示。
<实施例1-2>
1-异丙基吡唑的合成方法
本实施例提供了一种1-异丙基吡唑的合成方法，反应方程式为：
反应步骤具体如下：
步骤1-1，在室温下，向20L三口瓶中加入4.5L DMSO，在搅拌的情况下，加入740g氢氧化钾(13.2mol，1.8eq)和101g碳酸钾 (0.73mol，0.1eq)，持续搅拌60min后加入500g化合物1(7.34mol， 1.0eq)以及35g TBAB(108.6mmol，0.07w/w，即化合物1质量的 0.07，下同)，并再加入1.5L DMSO，升温至75℃，滴加1808g化合物2(14.7mol，2.0eq)，随时监控反应直至化合物1反应完全；
步骤1-2，将反应体系降温至25℃，过滤，取滤液，在内温控制在95℃-100℃之间，减压蒸馏得到目标化合物1-异丙基吡唑712.0g，为无色液体，收率88％，纯度95.5％。
<实施例1-3>
反应溶剂与用量的筛选
在本实施例中，通过两种类似的实验方法来对反应溶剂以及溶剂的用量进行筛选。
方法A：
步骤1-1，在室温下，向20L三口瓶中加入X L溶剂，在搅拌的情况下，加入740g氢氧化钾(13.2mol，1.8eq)和101g碳酸钾 (0.73mol，0.1eq)，持续搅拌60min后加入500g化合物1(7.34mol， 1.0eq)以及35g TBAB(108.6mmol，0.07w/w)，并再加入Y L溶剂，升温至75℃，滴加1808g化合物2(14.7mol，2.0eq)，随时监控反应直至化合物1反应完全；
步骤1-2，将反应体系降温至25℃，过滤，取滤液，先在95℃以下蒸除溶剂，再将内温升至95℃-100℃，减压蒸馏得到目标化合物 1-异丙基吡唑。
方法B：
步骤1-1，在室温下，向20L三口瓶中加入X L溶剂，在搅拌的情况下，加入740g氢氧化钾(13.2mol，1.8eq)和101g碳酸钾 (0.73mol，0.1eq)，持续搅拌60min后加入500g化合物1(7.34mol， 1.0eq)以及35g TBAB(108.6mmol，0.07w/w)，并再加入Y L溶剂，升温至75℃，滴加1808g化合物2(14.7mol，2.0eq)，随时监控反应直至化合物1反应完全；
步骤1-2，将反应体系降温至25℃，过滤，取滤液，在内温控制在95℃-100℃之间，减压蒸馏得到目标化合物1-异丙基吡唑。
具体结果如表1所示。
表1反应溶剂与用量筛选表
| 溶剂 | 用量(X/Y) | 实验方法 | 收率 |
| 异丙醇 | 7.5/2.5 | A | 72％ |
| 异丙醇 | 2.25/0.75 | A | 65％ |
| 异丙醇 | 3.75/1.25 | A | 82％ |
| 乙醇 | 4.5/1.5 | A | 63％ |
| THF | 4.5/1.5 | A | 55％ |
| 甲基叔丁基醚 | 4.5/1.5 | A | 44％ |
| DMSO | 4.5/1.5 | B | 78％ |
由上表可知，反应溶剂对于该反应收率具有较大的影响，并非所有溶剂都能取得较高收率，除实施例1-1以及实施例1-2中记载的异丙醇和DMF以外，仅有DMSO取得高于70％的收率。
此外，溶剂的用量对收率也存在一定的影响，以异丙醇为例，当溶剂用量的总和在5L-6L之间时收率较好，低于5L或高于6L时，收率受到影响，会在一定程度上下降。
<实施例1-4>
碱A的筛选
在本实施例中，在实施例1-1的基础上，对反应中使用的碱A进行了筛选，除碱A及其用量不同外，其余反应条件均与实施例1-1 相同，具体筛选结果如表2所示。
表2碱A的筛选
| 碱1 | 碱2 | 碱1：碱2(当量比) | 总当量* | 收率 |
| 氢氧化钾 | 碳酸钾 | 1.8:0.1 | 1.9 | 85％ |
| 氢氧化钾 | 碳酸钾 | 1.0:0.1 | 1.1 | 65％ |
| 氢氧化钾 | 碳酸钾 | 2.5:0.1 | 2.6 | 78％ |
| 氢氧化钾 | 碳酸钾 | 1.8:0.4 | 2.2 | 73％ |
| 氢氧化钠 | 碳酸钾 | 1.8:0.1 | 1.9 | 72％ |
| 氢氧化钾 | - | - | 1.9 | 67％ |
| 碳酸钾 | - | - | 1.9 | 34％ |
| 氢氧化钠 | 碳酸钠 | 1.8:0.1 | 1.9 | 70％ |
| 氢氧化钠 | - | - | 1.9 | 62％ |
| 碳酸钠 | - | - | 1.9 | 40％ |
*以反应体系中化合物1的当量为1.0计。
由表2可知，碱A的用量并非越多越好，如当用的碱总当量达到2.2当量以上时，收率出现了一定程度的下降，这可能是因为碱A 在异丙醇中溶解度较低，导致碱A沉底，搅拌困难导致的。
进一步地，申请人意外地发现在异丙醇作为溶剂的体系中使用钠盐时，收率普遍高于钾盐；而在现有技术中，该反应体系通常使用 DMSO或DMF作为反应溶剂，在DMSO或DMF作为反应溶剂的反应体系中使用钠盐的的收率与使用钾盐的收率基本相当。
更进一步地，申请人还发现当同时使用氢氧化钾以及碳酸钾，并且将当量比控制在1.8:0.1时，取得了最佳收率，较单独使用其中任意一种均取得了更好的收率。
<实施例1-5>
相转移催化剂的筛选
在本实施例中，在实施例1-1的基础上，对反应中使用的相转移催化剂进行了筛选，除相转移催化剂及其用量不同外，其余反应条件均与实施例1-1相同，具体筛选结果如表3所示。
表3相转移催化剂的筛选
| 相转移催化剂 | 用量(w/w)* | 收率 |
| TBAB | 0.07 | 85％ |
| TBAB | 0.02 | 71％ |
| TBAB | 0.05 | 77％ |
| TBAB | 0.15 | 83％ |
| 四甲基氯化铵 | 0.07 | 66％ |
| 四乙基氯化铵 | 0.07 | 70％ |
| 四苯基溴化膦 | 0.07 | 61％ |
| 18-冠-6醚 | 0.07 | 70％ |
*为所用的相转移催化剂与化合物1的质量比
由表3可知，在各类相转移催化剂中，TBAB催化本反应的收率最佳；当相转移催化剂的用量小于0.07时，收率随相转移催化剂的用量的增加而增加，当相转移催化剂的用量大于等于0.07时，收率也难以进一步提升。
<实施例2-1>
1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法
本实施例提供了一种1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法，反应方程式为：
包括如下反应步骤：
步骤2-1，向20L反应瓶中加入8500mL四氢呋喃，在搅拌的情况下加入1057g通过实施例1-1制备得到的化合物3(9.6mol，1.0eq)，置换氮气，反应体系降温至-60℃，滴加4.2L2.5M正丁基锂(10.5mol， 1.09eq)，滴加过程中，反应体系控温不超过-45℃，正丁基锂滴加完毕后，搅拌反应2h，在控温不超过-35℃的条件下滴加1952g化合物 4(10.5mol，1.09eq)，通过气相设备监控反应，反应完全后进入下一步骤；
步骤2-2，加入5000mL饱和氯化铵水溶液猝灭反应，加热到40℃减压蒸除四氢呋喃，加入6000mL乙酸乙酯搅拌1h，过滤，乙酸乙酯洗涤(2000mL×3)，合并有机相，加热至35℃，减压蒸馏除去乙酸乙酯，得浓缩粗品；向浓缩粗品中加入2000mL正己烷，加热到40℃使体系溶清，降温至-20℃搅拌析晶3h，过滤，20℃下真空干燥，即得目标化合物1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯1745g，收率77％，纯度 99.3％。
本实施例制得的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的氢谱如图2所示。
<实施例2-2>
1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法
本实施例提供了一种1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法，与实施例2-1基本相同，区别仅在于，使用的化合物3是通过实施例 1-2的方法制备的。
通过本实施例制得的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的收率仅为 25％。
申请人认为在实施例1-1和实施例1-2制得的化合物3的纯度相差不大的情况下，分别以两者作为原料进行的下一步反应收率存在巨大差异的原因可能是由于实施例1-2制得的化合物3中存在一些会影响进一步反应的杂质。
具体而言，实施例1-2制得的化合物3中杂质的可能来源如下：在实施例1-2中，由于使用了DMF作为溶剂，而DMF的沸点高于1- 异丙基吡唑的沸点，所以，在后处理过程中，是先将1-异丙基吡唑蒸出的。一方面，1-异丙基吡唑的沸点与DMF较为接近，在蒸馏的过程中，DMF不可避免地会混入产物中；另一方面，DMF在反应及后处理的过程中会分解，产生二甲胺等杂质，而二甲胺会与反应原料发生副反应，副反应的产物也会不可避免地混入产物中，从而导致纯度下降，而这些杂质均会与第二步反应中使用的正丁基锂发生反应，从而导致收率降低。
进一步地，申请人还通过进一步地实验发现，使用DMSO等高沸点溶剂制得的化合物3在用于制备化合物5时，也存在与DMF相类似的问题(沸点与产物相近，会分解产生二甲硫醚等影响下一步反应的杂质)，收率通常在50％以下，而使用沸点较低的醇类溶剂，如异丙醇、乙醇等时，由于在后处理的过程中先蒸除溶剂，再蒸馏得到产物，并且在反应温度和蒸馏温度下难以发生分解，因此，使用低沸点溶剂制得的化合物3应用于制备化合物5时，普遍能取得70％以上的较高收率。
实施例的作用与效果
根据上述所涉及的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法，因为提出了一条全新的合成路线，通过选用沸点低于化合物3的物料作为步骤1的反应溶剂，有效提升了化合物3的收率和纯度，从而有效提升了反应的总体收率，此外，本发明还具有反应耗时短，原料易得等优点。
进一步地本申请对化合物3的制备方法进行了筛选，意外地发现制备化合物3时使用的溶剂会在一定程度上影响化合物5的收率，本申请通过实验发现，当使用低沸点的醇类溶剂制得的化合物3有助于提升制备化合物5的收率。
进一步地，本申请还筛选得到了适用于醇类溶剂体系下制备化合物3碱，本申请意外地发现以往在DMF或DMSO体系下使用的氢氧化钠并不适用于醇类溶剂，而氢氧化钾/碳酸钾的混合碱则有助于提升反应的收率。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于，
反应式为：
包括如下步骤：
步骤1，在碱A、相转移催化剂以及溶剂A的存在下，化合物1与化合物2进行反应，后处理，得到化合物3；
步骤2，在惰性气氛下，在碱B和溶剂B的存在下，化合物3与化合物4反应，后处理，得到化合物5，
其中，所述溶剂A为异丙醇，
所述碱A为氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种或多种，或
所述碱A为氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种或多种与碳酸钠或碳酸钾中的任意一种或多种组成的混合碱。
2.根据权利要求1所述的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于，包括如下反应步骤：
步骤1，在室温下，向反应容器中加入溶剂A、碱A以及化合物1以及相转移催化剂，升温至70℃-85℃，加入化合物2，反应结束后，降温至20℃-40℃，过滤，取滤液，蒸馏，即得化合物3；
步骤2，向反应容器中加入溶剂以及化合物3，置换惰性气体，降温至-78℃～-50℃，加入碱B，搅拌1h-3h，加入化合物4进行反应，反应结束后，猝灭反应，浓缩，洗涤，重结晶，即得目标化合物5。
3.根据权利要求1所述的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于，
其中，所述碱A为由氢氧化钾与碳酸钾组成的混合碱。
4.根据权利要求3所述的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于，
其中，所述混合碱中氢氧化钾与碳酸钾的摩尔比为(4-25)：1。
5.根据权利要求1所述的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：
其中，所述相转移催化剂为季铵盐、季膦盐或冠醚中的任意一种或多种。
6.根据权利要求1所述的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：
其中，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四甲基溴化铵、四丁基氯化铵、四乙基氯化铵、四甲基氯化铵、四苯基溴化膦以及18-冠-6醚中的任意一种或多种。
7.根据权利要求1所述的1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于，
其中，所述相转移催化剂的添加量为所述化合物1质量的2％-15％。
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