CN113121528A - 多靶点抑制作用化合物、组合物、功能分子及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及多靶点抑制作用化合物、组合物、功能分子及其应用，该化合物具有式(I)所示结构的化合物
Figure DDA0002896925510000011
其中，K为

Description

多靶点抑制作用化合物、组合物、功能分子及其应用
本申请要求于2020年01月15日提交中国专利局、申请号为2020100400404、发明名称为“多靶点抑制作用化合物、组合物、功能分子及其应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及多靶点抑制作用化合物、组合物、功能分子及其应用。
背景技术
复杂的疾病通常可以归因于多种信号通路和生理过程的失调，而这些疾病很难通过单一靶点的特异性调节来治愈。多药抑制作为一种有效的策略，在当前的抗癌药物开发中得到了广泛的关注。与单靶点或联合治疗相比，它具有以下优点：1)多靶点药物可以避免药物相互作用问题；2)与联合治疗相比，它可以显示出更可预测的药代动力学曲线；3)它保证了组织中同时存在，以减少急性和延迟毒性，相比之下，联合治疗；4)它通常具有协同作用，以减少剂量，因此可以避免单剂的相关毒性问题。近年来，许多研究表明，BET抑制剂与激酶抑制剂联合应用可以通过同时靶向功能失调的信号激酶途径和表观遗传学相关的细胞重编程来增强抗肿瘤作用。此外，联合应用BET抑制剂可以降低激酶类药物获得性耐药的概率。然而已报道的BET与激酶的双靶抑制剂多为偶然发现的，或者是由这些已知的抑制剂进一步修饰而来，治疗效果较差，限制了其应用。
发明内容
基于此，有必要提供一种多靶点抑制作用化合物、组合物、功能分子及其应用。该化合物对BET与激酶双靶点均具有抑制作用，能够同时作用于肿瘤细胞生长不同的信号通路，达到更好的治疗效果。
一种具有式(I)所示结构的化合物
Figure BDA0002896925500000011
其中，K为
Figure BDA0002896925500000012
X1、X2和X3各自独立地选自-CR9或N；
Y为-CR9或N；
Z为单键、-NR9或O；
R1、R2和R3各自独立地选自：H、取代或未取代C1-30烷基、取代或未取代的含有3-30个环原子的环烷基、取代或未取代的含有3-30个环原子的杂环基、取代或未取代的含有5-30个环原子的芳基、取代或未取代的含有5-30个环原子的杂芳基、氨基、氰基、异氰基、异氰酸酯基、硫氰酸酯基、异硫氰酸酯基、羟基、三氟甲基、硝基或卤素；
R4和R5各自独立地选自：H、取代或未取代C1-30烷基、或取代或未取代的含有3-30个环原子的环烷基；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自：H、取代或未取代C1-30烷基、取代或未取代的C1-30烷氧基、取代或未取代的含有3-8个环原子的环烷基、取代或未取代的含有3-8个环原子的杂环基、取代或未取代的含有5-30个环原子的芳基、取代或未取代的含有5-30个环原子的杂芳基、硅烷基、酮基、羰基、羧基、酯基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基、氰基、氨基甲酰基、卤甲酰基、异氰基、异氰酸酯基、硫氰酸酯基、异硫氰酸酯基、羟基、硝基或卤素。
一种前药、PROTAC技术的功能分子、组合物、药学上可接受的盐、或溶剂合物，包括上述化合物，或由上述化合物所形成。
上述化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、上述组合物、上述前药或上述功能分子在制备用于预防或治疗与生物体内的溴结构域蛋白和/或激酶紊乱相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途。
一种治疗方法，包括施加有效量的上述化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、上述组合物、上述前药或上述功能分子。
有益效果：
到目前为止，在人类基因组的46种不同蛋白上发现了61种溴结构域。根据其蛋白功能的不同，可划分为8大家族，BET(Bromodomain and Extra-terminal)家族是BRD家族的第2类，包括四个成员：BRD2，BRD3，BRD4和BRDT。与BRD2，BRD3和BRDT相比，BRD4在人体中的表达极为广泛，是BET家族中研究最为深入的成员。本发明技术人员发现通过设计以BRD4为基础的多靶抑制剂，具体地，将BET抑制剂的KAc结合基团(式(I)中的K，也称Kac口袋mimic)与从典型激酶抑制剂中提取的铰链区的结合基团
Figure BDA0002896925500000021
进行融合设计，可以实现利用一个小分子同时作用于肿瘤细胞生长不同的信号通路，从多个方面影响肿瘤细胞的发生与发展，达到更好的治疗效果，同时降低因旁路激活而产生耐药的可能性，为药物研发，特别是抗肿瘤药物的开发提供了一种新的思路。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
术语定义
除非特别注明，本发明中所用的术语具有如下定义：
本发明中的若化合物存在立体异构体，在没有特别指明时，应理解为包括R构型、S构型以及消旋体。
本发明中所述的“取代”表示被一个或多个基团所替代。当多个基团从同一系列候选取代基中选择时，它们可以相同，也可以不同。
本发明中所述的“任选地”表示所定义基团可从一系列候选基团中进行选择，也可以不选。
本发明中所述的“取代或未取代”表示所定义的基团可以被取代，也可以不被取代。当所定义的基团被取代时，应理解为任选被本领域可接受的基团所取代，包括但不限于：C1-30烷基、含有3-30个环原子的环烷基、含有3-30个环原子的杂环基、含有5-30个环原子的芳基、含有5-30个环原子的杂芳基、硅烷基、羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、卤甲酰基、甲酰基、-NRR′、氰基、异氰基、异氰酸酯基、硫氰酸酯基、异硫氰酸酯基、羟基、三氟甲基、硝基或卤素，且上述基团也可以进一步被本领域可接受取代基取代；可理解的，-NRR′中的R和R′各自独立地为本领域可接受的基团所取代，包括但不限于H、C1-6烷基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、含有5-20个环原子的芳基或含有5-10个环原子的杂芳基；所述C1-6烷基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、含有5-20个环原子的芳基或含有5-10个环原子的杂芳基任选进一步被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、卤素、羟基、硝基或氨基。
本发明中所述的“烷基”表示特定原子个数下的饱和的直链和支链烷基，具体地可列举如但不仅限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基等。C1-C6烷基是指含有1至6个碳原子的烷基。非限定性实施例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，优选氮或氧杂原子；但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。4-10元杂环基是指环包含4至10个环原子，其中1～3个是杂原子；优选杂环基环包含5至6个环原子，其中1～2个是杂原子。在一实施例中，单环杂环基为二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、苯并哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或高哌嗪基等。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选苯基和萘基，最优选苯基。芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，芳基可以是取代的或未取代的。
5-10元“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至10个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。杂芳基优选为是5元或6元，包括但不限于：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡唑、三唑、咪唑、噁唑、噁二唑、噻唑、四唑、吲哚、咔唑、吡咯并咪唑、吡咯并吡咯、噻吩并吡咯、噻吩并噻吩、呋喃并吡咯、呋喃并呋喃、噻吩并呋喃、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉、邻二氮萘、喹喔啉、菲啶、伯啶、喹唑啉、喹唑啉酮、及其衍生物。杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以任选取代或未取代。
所述“C2-6烯基”表示碳原子数为2个到6个的具有一个双键的直链或支链烯基，具体地可列举如乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基等。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基取代基。3-8元环烷基是指包括3至8个碳原子。在一实施例中，3-8元单环环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选被一个或一个以上的取代基取代。
本发明所述的“烷氧基”表示特定碳原子数下的所有直链或支链的异构体，具体地可列举如但不仅限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。
所述“卤素”表示氟、氯、溴、碘。
本发明中取代基“氨基”包括伯仲叔氨基，具体地，氨基包括-NR20R21，其中，R20和R21为氢原子或任意可选基团，例如：H、取代或未取代的直链烷基、取代或未取代的支链烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基等。
本发明中的取代，如没有指明发生在特定的原子上，则表示可以发生在任何取代基个数尚未达到饱和的原子上。多个取代基从同一系列中选择时，它们可以相同，也可以不同。
本发明中苯环、芳杂环或者杂环上的取代，如没有指明发生在特定的原子上，则表示可以发生在任何未被除氢与外的其它原子取代的位置。多个取代基从同一系列中选择时，它们可以相同，也可以不同。
本发明中，被波浪打断
Figure BDA0002896925500000041
的单键代表连接位置，例如：
Figure BDA0002896925500000042
表示丙烷2位的碳为连接位点，
Figure BDA0002896925500000043
表示N为连接位点。本发明中，某可取代位点可被一个或多个取代基取代，且当该可取代位点存在多个取代基时，多个取代基可以彼此相同或不同。
本发明中，贯穿环的直线表示与直线相连的相应取代基任选取代环上可取代位置，且可以多个位置被相同或不同的取代基取代，例如：
Figure BDA0002896925500000051
(n1为1、2、3、4或5)表示R20任选取代苯环上的可取代位置，且苯环上多个位置均可被R20取代，当苯环含有多个取代基时，多个取代基可以彼此相同或不同。
可理解的，本发明的某一基团上含有多个取代基时，多个取代基可以相同或不同。
“药学上可接受的盐”表示式(I)所示的化合物保持了期望的生物活性且具有最小的毒副作用。该药学上可接受的盐可以直接在化合物的制备和纯化过程中得到，也可以间接的通过该化合物的游离酸或游离碱与另外一种合适的碱或酸反应得到。
术语“溶剂合物”在文中用来描述包含本发明化合物和化学计量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子(如乙醇)的分子络合物。当所述溶剂是水时采用术语“水合物”。
使用方法
在用于治疗时，本发明内的化合物通常以一种标准药物组合物的形式给药。其中包含一种或多种有效治疗剂量的通式(I)所示的化合物，以及药学上可以接受的辅料。所述药学上可以接受的辅料为药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂等。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体载体或稀释液中。本发明的药物组合物也可以储存在适宜的注射或滴注的消毒器具中。该药物组合物中还可包含气味剂、香味剂等。
在本发明中，所述的药物组合物含有安全有效量(如0.1-99.9重量份，优选1-90重量份)的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及余量的药学上可接受的辅料，其中组合物的总重量为100重量份。或者，本发明所述的药物组合物含有占总重量0.1-99.9重量％，优选占总重量1-90重量％的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及余量的药学上可接受的辅料，其中组合物的总重量为100重量％。
通式(I)所示的化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂的优选比例是，通式(I)所示的化合物作为活性成分占总重量60％以上，其余部分占总重量0-40％，其余部分的量优选为1-20％，最优选为1-10％。
通式(I)所示的化合物或包含通式(I)所示的化合物的药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，给药途径可以包括口服、鼻腔吸入、透皮吸收、肺部给药或胃肠道等。优选的给药途径为口服。优选为单位剂型，且每剂包含有效成分0.01mg-200mg，优选0.5mg-100mg，一次或分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应根据具体治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最合适的剂量。
本发明的药物组合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下等途径给药。从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。药物组合物的口服给药是优选的。
固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土等，而液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)等，只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
可注射的制剂包括，但不局限于，无菌的、可注射的、含水的、含油的溶液、悬浊液、乳液等。这些制剂还可以被配置胃肠外合适的稀释剂、分散剂、润湿剂、悬浮剂等。这样可注射的制剂可以通过在截留细菌的过滤器中过滤灭菌。这些制剂还可以用杀菌剂配置，所述的杀菌剂溶解或分散在可注射的介质中或用本领域已知的其他方法。
详细说明
本发明提供了一种具有式(I)所示结构的化合物
Figure BDA0002896925500000061
其中，K为
Figure BDA0002896925500000062
X1、X2和X3各自独立地选自-CR9或N；Y为-CR9或N；
Z为单键、-NR9或O；更进一步地，Z为单键、NH或O；可理解的，当Z为单键时，R1与
Figure BDA0002896925500000063
连接。
R1、R2和R3各自独立地选自：H、取代或未取代C1-30烷基、取代或未取代C1-30烷氧基、取代或未取代的含有3-30个环原子的环烷基、取代或未取代的含有3-30个环原子的杂环基、取代或未取代的含有5-30个环原子的芳基、取代或未取代的含有5-30个环原子的杂芳基、氨基、氰基、异氰基、异氰酸酯基、硫氰酸酯基、异硫氰酸酯基、羟基、三氟甲基、硝基或卤素；
R4和R5各自独立地为H、取代或未取代C1-30烷基、或取代或未取代的含有3-30个环原子的环烷基；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自：H、取代或未取代C1-30烷基、取代或未取代的C1-30烷氧基、取代或未取代的含有3-8个环原子的环烷基、取代或未取代的含有3-8个环原子的杂环基、取代或未取代的含有5-30个环原子的芳基、取代或未取代的含有5-30个环原子的杂芳基、硅烷基、酮基、羰基、羧基、酯基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基、氰基、氨基甲酰基、卤甲酰基、异氰基、异氰酸酯基、硫氰酸酯基、异硫氰酸酯基、羟基、硝基或卤素。
进一步地，R1、R2和R3各自独立地选自：H、取代或未取代C1-20烷基、取代或未取代C1-20烷氧基、取代或未取代的含有3-20个环原子的环烷基、取代或未取代的含有3-20个环原子的杂环基、取代或未取代的含有5-20个环原子的芳基、取代或未取代的含有5-20个环原子的杂芳基、氨基、氰基、异氰基、异氰酸酯基、硫氰酸酯基、异硫氰酸酯基、羟基、三氟甲基、硝基或卤素。
更进一步地，R1、R2和R3各自独立地选自：H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、含有5-10个环原子的芳基、含有5-10个环原子的杂芳基、卤素、氰基或异氰基；其中，C1-6烷基、C1-6烷氧基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、含有5-10个环原子的芳基、含有5-10个环原子的杂芳基任选被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、氰基、卤素、三氟甲基、羟基、硝基或-NR10R11。
更进一步地，R1、R2和R3中至少有一个基团不为H。
更进一步地，R1选自：H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-10个环原子的杂环基、含有5-20个环原子的芳基、含有5-20个环原子的杂芳基、卤素、氰基或异氰基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-10个环原子的杂环基、含有5-20个环原子的芳基、含有5-20个环原子的杂芳基任选被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-10个环原子的杂环基、含有5-10个环原子的芳基、含有5-10个环原子的杂芳基、氰基、卤素、三氟甲基、羟基、硝基或-NR10R11。
更进一步地，R1选自：H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、含有5-10个环原子的芳基、含有5-10个环原子的杂芳基、卤素、氰基或异氰基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、含有5-10个环原子的芳基、含有5-10个环原子的杂芳基任选被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、氰基、卤素、三氟甲基、羟基、硝基或-NR10R11。
进一步地，R10和R11各自独立地为：H、C1-6烷基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、含有5-10个环原子的芳基或含有5-10个环原子的杂芳基；所述C1-6烷基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、含有5-10个环原子的芳基或含有5-10个环原子的杂芳基任选进一步被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、卤素、羟基、硝基或氨基；R10和R11可与和R10和R11相连的N原子形成5-6元环。
更进一步地，所述杂环基和所述杂芳基中含有至少一个氮原子；更进一步地，杂环基和杂芳基中含有1、2或3个氮原子。
进一步地，R1选自：含有5个环原子的杂芳基，且所述杂芳基含有两个氮原子；进一步地，R1选自：含有5个环原子的杂芳基，且所述杂芳基含有一个氮原子，一个氧原子。进一步地，R1选自：含有6个环原子的杂芳基，且所述杂芳基含有1或2个氮原子。进一步地，R1选自：含有10个环原子的杂芳基，且所述杂芳基含有1或2个氮原子。
更进一步地，芳基选自：苯基或萘基；更优选为苯基；
更进一步地，杂芳基选自；吡啶基、嘧啶基、吡唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基或吡唑并吡啶基。
更进一步地，R1选自M组基团，所述M组基团为：C1-6烷氧基、卤素或以下基团：
Figure BDA0002896925500000081
其中，W为-CR20或-N；V为-CR20R20、-NR21或-O。
更进一步地，R1选自M组基团，所述M组基团为：C1-6烷氧基、卤素或以下基团：
Figure BDA0002896925500000082
其中，R20各自独立地选自：H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、含有5-20个环原子的芳基、含有5-20个环原子的杂芳基、卤素、氰基、异氰基或-NR10R11；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、含有5-20个环原子的芳基、含有5-20个环原子的杂芳基任选被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、C1-6烷基取代3-8元环烷基、C1-6烷基取代3-8元杂环基、卤素或氰基；
进一步地，R20各自独立地选自：H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、含有5-10个环原子的芳基、含有5-10个环原子的杂芳基、卤素、氰基、异氰基或-NR10R11；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、含有5-10个环原子的芳基、含有5-10个环原子的杂芳基任选被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基或3-8元环烷基。
更进一步地，R20各自独立地选自：H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、含有5-6个环原子的环烷基、含有5-6个环原子的杂环基、苯基、卤素、氰基或-NR10R11；所述C1-6烷基、苯基、含有5-6个环原子的环烷基、或含有5-6个环原子的杂环基任选被一个或多个以下基团取代：C1-4烷基取代或3-6元环烷基。
更进一步地，R20选自：H、C1-6烷基、3-6元环烷基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、氰基、卤素、-NR10R11、5-6元环烷基、5-6元杂环基、烷基取代苯基、烷基取代5-6元环烷基、或烷基取代5-6元杂环基；更进一步地，5-6元杂环基中至少含有一个氮原子；更进一步地，5-6元杂环基包括
Figure BDA0002896925500000091
更进一步地，烷基取代5-6杂环基为C1-4烷基取代5-6杂环基，烷基取代5-6元环烷基为C1-4烷基取代5-6元环烷基，烷基取代苯基为C1-4烷基取代苯基；更进一步地，烷基取代5-6杂环基为
Figure BDA0002896925500000092
更进一步地，R20选自：H、氰基、甲氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、伯丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丙基取代甲基、环丁基、环戊基、环己基、氟、氯、苯基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、
Figure BDA0002896925500000093
或-NR10R11。
n1为1、2、3、4或5；n2为1、2、3或4；n3为1、2或3；n4为1或2；n5为1、2、3、4、5或6；n6为1-9的整数；n7为1、2、3、4或5；n8为1、2、3或4；n9为1-8的整数；且当存在多个R20时，多个R20彼此相同或不同。
R21选自：H、C1-6烷基、或含有3-8个环原子的环烷基。
更进一步地，R21选自：H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基或三嗪基。
更进一步地，R2和R3各自独立地选自：H、取代或未取代C1-6烷基、取代或未取代C1-6烷氧基、取代或未取代的含有3-8个环原子的环烷基、卤素或氰基；
更进一步地，R2选自：H、卤素、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
更进一步地，R2选自：H或卤素。更进一步地，R3选自：H。
R10和R11各自独立地为：H、C1-6烷基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、含有5-10个环原子的芳基或含有5-10个环原子的杂芳基；所述C1-6烷基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、含有5-10个环原子的芳基或含有5-10个环原子的杂芳基任选进一步被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、卤素、羟基、硝基或氨基；R10和R11可与和R10和R11相连的N原子形成5-6元环。可理解的，包括R10和R11成环的情况，也包括R10和R11不成环的情况。
更进一步地，R10和R11各自独立地为：H、C1-6烷基、含有5-6个环原子的环烷基、含有5-6个环原子的杂环基或含有5-10个环原子的芳基；所述C1-6烷基、含有5-6个环原子的环烷基、含有5-6个环原子的杂环基、含有5-10个环原子的芳基任选进一步被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、含有5-6个环原子的环烷基、或含有5-6个环原子的杂环基。
更进一步地，R10和R11各自独立地为：H、C1-6烷基、含有5-6个环原子的环烷基、
Figure BDA0002896925500000101
或苯基，m为1、2、3、4、5或6；更进一步地，m为1。
更进一步地，R4和R5各自独立地选自：H、取代或未取代C1-6烷基、或取代或未取代的含有3-8个环原子的环烷基；且R4和R5不同时为H更进一步地，R4为甲基。进一步地，R5选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。更进一步地，R5选自：甲基、环丙基、异丙基或环戊基。
更进一步地，R6、R7、R8和R9各自独立地选自：H、取代或未取代C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的含有3-8个环原子的环烷基、取代或未取代的含有3-8个环原子的杂环基、取代或未取代的含有5-10个环原子的芳基、取代或未取代的含有5-10个环原子的杂芳基、硅烷基、酮基、羰基、羧基、酯基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基、氰基、氨基甲酰基、卤甲酰基、异氰基、异氰酸酯基、硫氰酸酯基、异硫氰酸酯基、羟基、硝基或卤素。
更进一步地，R6为取代或未取代C1-6烷基。进一步地，R6选自：甲基、乙基、正丙基或异丙基。更进一步地，R6为甲基或乙基。更进一步地，R6可以为S构型或R构型。
更进一步地，R7、R8和R9各自独立地选自：H、C1-6烷基或C1-6烷氧基。更进一步地，R7为H或甲氧基；R8为H或甲氧基；R9为H。
更进一步地，所述化合物具有式(II)所示结构：
Figure BDA0002896925500000102
式(II)所示结构中各基团定义如上所述；
进一步地，X1、X2和X3各自独立地选自-CR9或N；Y为CR9或N；Z为单键、NH或O；X1、X2和X3中至少有一个为-CR9；R9为H、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R1选自M组基团，M组基团如上所述，在此不再进行赘述；
R2选自H、C1-4烷基或卤素；R3为H；R5为C1-4烷基或3-6元环烷基，更进一步地，R5为甲基、环丙基、异丙基或环戊基；R6为C1-4烷基，更进一步地，R6为甲基或乙基。
更进一步地，所述化合物具有式(II-1)～(II-13)任一通式所示结构：
Figure BDA0002896925500000111
Figure BDA0002896925500000121
进一步地，式(II-1)～(II-3)中，至少有一个R20为C1-6烷基或具有3-8个环原子的环烷基。
进一步地，式(II-1)～(II-13)中，R20为H、C1-4烷基或具有3-8个环原子的环烷基。
进一步地，式(II-1)～(II-13)中，R21为H、C1-4烷基或具有3-8个环原子的环烷基；进一步地，R21为H、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
进一步地，式(II-1)～(II-13)中，R2为H、F或甲基。
进一步地，式(II-1)～(II-13)中，R5为异丙基。
进一步地，式(II-1)～(II-13)中，R6为甲基或乙基。
更进一步地，具有式(V)或式(V-1)所示结构：
Figure BDA0002896925500000122
式(V)和(V-1)所示结构中各基团定义如上所述；
进一步地，上述化合物具有式(III)或式(IV)所示结构：
Figure BDA0002896925500000123
式式(III)或式(IV)所示结构中各基团定义如上所述；
更进一步地，X1、X2和X3各自独立地选自-CR9或N；Y为CR9或N；Z为单键、NH或O；X1、X2和X3中至少有一个为-CR9；R9为H、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
更进一步地，具有式(VI)或式(VII)所示结构：
Figure BDA0002896925500000124
更进一步地，R1选自M组基团，M组基团如上所述，在此不再进行赘述；
R2选自：H或卤素；R3为H；R7和R8各自独立地选自：H、C1-6烷基或C1-6烷氧基。更进一步地，R7和R8各自独立地为H或C1-4烷氧基。
进一步地，上述化合物选自以下任一化合物：
Figure BDA0002896925500000131
Figure BDA0002896925500000141
Figure BDA0002896925500000151
Figure BDA0002896925500000161
Figure BDA0002896925500000171
Figure BDA0002896925500000181
Figure BDA0002896925500000191
Figure BDA0002896925500000201
Figure BDA0002896925500000211
Figure BDA0002896925500000221
目前，已报道的BET与激酶的双靶抑制剂多为偶然发现的，或者是由这些已知的抑制剂进一步修饰而来。为了克服这一局限性，本发明提出了一个更理性的策略，将BET抑制剂的KAc结合基团(式(I)中的K)与从典型激酶抑制剂中提取的铰链区的结合基团
Figure BDA0002896925500000222
进行融合设计，为药物研发特别是抗肿瘤药物的开发提供了一种新的思路。
且到目前为止，在人类基因组的46种不同蛋白上发现了61种溴结构域。根据其蛋白功能的不同，可划分为8大家族，BET(Bromodomain and Extra-terminal)家族是BRD家族的第2类，包括四个成员：BRD2，BRD3，BRD4和BRDT。与BRD2，BRD3和BRDT相比，BRD4在人体中的表达极为广泛，是BET家族中研究最为深入的成员。本发明技术人员发现通过设计以BRD4为基础的多靶抑制剂可以实现利用一个小分子同时作用于肿瘤细胞生长不同的信号通路，从多个方面影响肿瘤细胞的发生与发展，达到更好的治疗效果，同时降低因旁路激活而产生耐药的可能性。
本发明还提供了上述化合物的制备方法，包括以下步骤：
S101：提供式(I-1)所示结构化合物；
Figure BDA0002896925500000231
其中，P表示卤素；
其中，式(I-1)所示结构化合物中各基团的定义如上所述，在此不再进行赘述。
S102:提供式(I-2)所示结构化合物；
Figure BDA0002896925500000232
式(I-2)所示结构化合物中各基团的定义如上所述，在此不再进行赘述。
更进一步地，步骤S102包括以下步骤：
S1021：使化合物A和氨基酸NH2R1CHCOOH进行反应得到化合物B；
S1022：使化合物B经保险粉还原关环得到化合物C；
S1023：使化合物C与相应的酮还原氨化得到化合物D；
S1024:使化合物D与卤代烷基反应得到化合物E；
S1025：使化合物E与氨基甲酸叔丁酯反应，偶联得到化合物F；
S1026：使化合物F脱去Boc得到化合物G，化合物G即为式(I-2)所示结构化合物。
Figure BDA0002896925500000233
S103：使式(I-1)所示结构化合物和式(I-2)所示结构化合物进行取代反应，制得K为
Figure BDA0002896925500000234
的式(I)所示结构化合物。
进一步地，步骤S103包括以下步骤：
使化合物G和
Figure BDA0002896925500000241
在乙酸催化下通过SNAr得到Z为O的式(I)所示结构的化合物；
更进一步地，步骤S103包括以下步骤：
S1031：使化合物G和
Figure BDA0002896925500000242
在乙酸催化下，通过SNAr得到化合物H；
其中P为卤素；
S1032：化合物H在浓盐酸的作用下，脱掉甲氧基得到化合物I。
S1033：化合物I在三氯氧磷的作用下氯代得到化合物J。
S1034a：化合物J与相应的硼酸或硼酸酯，通过Suzukui偶联得到化合物K，得到Z为单键的式(I)所示结构的化合物。
S1034b：化合物J与对应的胺
Figure BDA0002896925500000243
通过C-N偶联得到化合物L，得到Z为-NR9的式(I)所示结构的化合物。
Figure BDA0002896925500000244
可理解的，当在前续步骤中制备得到所需产物可以不必再进行后续步骤，例如：当Z为O，R1为甲基时，化合物H即为所需化合物。
另外，上述化合物的制备包括以下步骤：
S201:提供式(I-3)所示结构化合物；
Figure BDA0002896925500000245
其中，式(I-3)所示结构化合物中各基团的定义如上所述，在此不再进行赘述。
S202:提供式(I-4)或式(I-5)所示结构化合物；
Figure BDA0002896925500000251
P表示卤素；
式(I-4)、(I-5)所示结构化合物中各基团的定义如上所述，在此不再进行赘述。
进一步地，步骤S202包括以下步骤：
Figure BDA0002896925500000252
化合物M1与3，5-二甲基异恶唑-4-硼酸通过Suzukui偶联得到化合物N1，化合物N1即为式(I-4)所示结构化合物。
进一步地，步骤S202包括以下步骤：
Figure BDA0002896925500000253
化合物M2与3，5-二甲基异恶唑-4-硼酸通过Suzukui偶联得到化合物N2，化合物N2即为式(I-5)所示结构化合物。
S203：式(I-3)所示结构化合物和式(I-4)或式(I-5)所示结构化合物进行反应，制得K为
Figure BDA0002896925500000254
的式(I)所示结构的化合物。
更进一步地，步骤S203包括以下步骤：
S2031：化合物N2与
Figure BDA0002896925500000255
通过C-N偶联得到化合物O.
S2032：化合物O在浓盐酸的作用下，脱掉甲氧基得到化合物P。
S2033：化合物P在三氯氧磷的作用下氯代得到化合物Q。
S2034：化合物Q与相应的硼酸或硼酸酯，通过Suzukui偶联得到化合物R，化合物R即为K为
Figure BDA0002896925500000256
的式(I)所示结构的化合物。
Figure BDA0002896925500000261
可理解的，当在前续步骤中制备得到所需产物可以不必再进行后续步骤，例如：当Z为O，R1为甲基时，化合物O即为所需化合物。
式(I-3)所示结构化合物和式(I-4)所示结构化合物进行反应的步骤与式(I-3)所示结构化合物和式(I-5)所示结构化合物进行反应的步骤基本相同，不同之处在于取代基的位置，在此不再进行赘述。
另外，需要说明的是，上述反应步骤中，各步的反应条件、反应试剂等均可采用现有的反应条件及试剂，在此不做特别限定，应理解为均在本发明的保护范围内。
本发明还提供了一种组合物，包括上述化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，和药学上可接受的辅料。可理解的是，根据药物剂型不同可以制成所需剂型的药物，包括但不限于：片剂、胶囊、注射剂、汤剂、糖浆等，应理解为均在本发明的保护范围内。
本发明还提供了一种前药，由上述化合物制备而成。
本发明还提供了一种功能分子，所述功能分子为上述化合物的PROTAC技术功能分子。
本发明还提供了上述化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、上述组合物、上述前药或上述功能分子在制备用于预防或治疗与生物体内的溴结构域蛋白和/或激酶紊乱相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途。
更进一步地，所述药物为BRD4和激酶双靶抑制剂药物。
更进一步地，所述药物为治疗或预防肿瘤的药物。
本发明还提供了一种治疗方法，包括施加有效量的上述化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、上述组合物、上述前药或上述功能分子。
下面列举具体实施例来对本发明进行说明。
可理解的下述实施例中的原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。化合物的结构通过核磁共振(1H-NMR)和或质谱(MS)来确定。NMR测定是用Varian公司的Mercury-400型核磁共振仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3),氘代二甲亚砜(DMSO-d6),TMS为内标。MS的测定用Thermo FinniganLQ-Deca XP型(ESI)液相色谱-质谱联用仪。
实施例1
Figure BDA0002896925500000271
(a)化合物1A(25g，113.64mmol)，D-丙氨酸(11.12g，125.0mmol)，碳酸钾(17.25g，125.0mmol)溶于500ml乙醇：水＝3：1的混合溶剂中，80℃加热回流8小时，用TLC板监测反应，反应结束后冷却至室温，蒸干溶剂，溶于水中，用1N HCl调节pH至1-2，有大量黄色固体析出，过滤，用200ml石油醚洗涤固体，真空干燥箱中干燥得黄色固体28.7g，即化合物1B，收率88％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(d,J＝6.9Hz，1H)，8.06(d,J＝9.1Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.85(d,J＝9.2Hz，1H)，4.33(p,J＝7.0Hz，1H)，1.67(d,J＝7.0Hz，3H)。
(b)化合物1B(28.7g，99.31mmol),碳酸钾(27.41g，198.62mmol)溶于500ml水中，分批缓慢加入连二亚硫酸钠(86.45g，496.55mmol)，60℃反应8h,得无色澄清透明溶液，内含大量白色沉淀，用TLC板监测反应，反应结束后冷却至室温，过滤，用200ml水洗涤固体，真空干燥箱中干燥得白色固体9g，即化合物1C,收率38％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),6.82(d,J＝2.1Hz,1H),6.74(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.65(d,J＝8.3Hz,1H),6.29(s,1H),3.87–3.77(m,1H),1.25(d,J＝6.6Hz,3H).
(c)化合物1C(9g，37.34mmol)，苯硅烷(11.90g，113.14mmol)，丙酮(8.3ml，112.02mmol)和二丁基二氯化锡(17.02g，56.01mmol)溶于100mlTHF中，室温反应过夜，用TLC板监测反应，反应结束后蒸干溶剂，硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝10-20％梯度洗脱,得到无色油状液体8.8g，即化合物1D，收率87％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.03(s,1H),6.96(d,J＝1.9Hz,1H),6.88(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.3Hz,1H),4.13(q,J＝6.8Hz,1H),3.95–3.80(m,1H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H),1.26(d,J＝6.1Hz,3H),1.20(d,J＝6.7Hz,3H).
(d)将化合物1D(8.8g，31.08mmol)溶于无水20mlDMF中，冰水浴中分批加入NaH(1.25g，46.62mmol)，0℃搅拌30min，缓慢加入碘甲烷(2.9ml，46.62mmol)，室温反应2h,用TLC板监测反应，反应结束后将反应液倒入100ml冰水中淬灭，100ml*2DCM萃取，合并有机层，用150ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝10-20％梯度洗脱,得到无色油状液体8.8g，即化合物1E，收率95％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.04–6.93(m,3H),4.15(q,J＝6.7Hz,1H),3.90(hept,J＝6.5Hz,1H),3.25(s,3H),1.24(d,J＝6.6Hz,3H),1.17(d,J＝6.6Hz,3H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H).
(e)化合物1E(50mg，0.168mmol)，氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.673mmol)和碳酸铯(110mg，0.336mmol)溶于5ml1.4-二氧六环中，用N2换气1min后，加入醋酸钯(4mg，0.0168mmol)和Xphos(17mg，0.0336mmol),再用N2换气1min后，85℃反应2d，用TLC板监测反应，反应结束后硅藻土过滤，蒸干溶剂，硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝20-50％梯度洗脱，得到无色油状液体40mg，即化合物1F，收率71％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.09(s,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),6.76(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),6.69(s,1H),4.15(q,J＝6.8Hz,1H),3.88(h,J＝6.6Hz,1H),3.34(s,3H),1.52(s,9H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H),1.20(d,J＝6.6Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H).
(f)化合物1F(40mg，0.120mmol)溶于5ml 4N的HCl/二氧六环中，室温反应1d,用TLC板监测反应，反应结束后将反应液倒入20ml水中，氢氧化钠固体中和至pH＝7,50ml*2DCM萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝20-50％梯度洗脱，得到褐色油状液体22mg，即化合物1G，收率80％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.66(d,J＝8.4Hz,1H),6.21–6.10(m,2H),4.05(q,J＝6.8Hz,1H),3.74(hept,J＝6.7Hz,1H),3.57(s,2H),3.24(s,3H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H),1.13(d,J＝6.6Hz,3H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H).
(g)化合物1G(2.021g，8.7mmol)，4-甲氧基-2-氯嘧啶(1.6g，11.3mmol)溶于20ml乙酸/1.4-二氧六环＝1：10中，100℃反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后，将反应液倒入100ml水中，氢氧化钠固体中和至pH＝7,100ml*2DCM萃取，合并有机层，用150ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝20-50％梯度洗脱,得到白色泡沫状固体1.118g，即化合物1H，收率37.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.18(d,J＝5.6Hz,1H),7.45(d,J＝2.2Hz,1H),7.28(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),6.25(d,J＝5.6Hz,1H),4.08(q,J＝6.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.83(p,J＝6.7Hz,1H),3.24(s,3H),1.26(d,J＝6.6Hz,3H),1.19(d,J＝6.6Hz,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H).
(h)化合物1H(1.118g，3.3mmol)溶于20ml 4N的HCl/二氧六环中，80℃加热回流overnight，用TLC板监测反应，反应结束后，将反应液倒入50ml水中，氢氧化钠固体中和至pH＝7,50ml*2DCM萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝2-10％梯度洗脱,得到白色固体700mg，即化合物1I，收率65.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.80(s,1H),7.72(d,J＝6.5Hz,1H),7.21(d,J＝2.1Hz,1H),7.13–6.95(m,2H),5.80–5.73(m,1H),4.11(q,J＝6.7Hz,1H),3.81(p,J＝6.6Hz,1H),3.25(s,3H),1.26(d,J＝6.6Hz,3H),1.19(d,J＝6.6Hz,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H).
(i)化合物1I(700mg，2.14mmol)溶于10ml三氯氧磷中，80℃回流2h,用TLC板监测反应，反应结束后，将反应液缓慢倒入冰水中淬灭，氢氧化钠固体中和至pH＝7,50ml*2DCM萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝20-33％梯度洗脱,得到红色泡沫状固体145mg，即化合物1J，收率20％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.40(d,J＝5.1Hz,1H),7.41(d,J＝2.2Hz,1H),7.17(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,1H),6.91(d,J＝5.2Hz,1H),4.09(q,J＝6.5Hz,1H),3.79(p,J＝6.6Hz,1H),3.24(s,3H),1.28(d,J＝6.6Hz,3H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H).
(j)化合物1j(80mg，0.231mmol),苯硼酸(43mg，0.347mmol)，碳酸钾(40mg，0.263mmol)溶于10ml 1.4-二氧六环：水＝4：1中，用N2换气1min后，加入Pa(dppf)Cl2(18.8mg，0.023mmol),再用N2换气1min后，80℃反应4h，用TLC板监测反应，反应结束后,50mlH2O/50ml*2DCM萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝10-330％梯度洗脱,得到淡黄色固体30mg，即化合物1，收率33％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.54(d,J＝5.1Hz,1H),8.18(dd,J＝6.7,3.0Hz,2H),7.66(s,1H),7.56(dd,J＝5.1,1.9Hz,3H),7.38(d,J＝5.1Hz,1H),7.28(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.7Hz,1H),4.10(q,J＝6.7Hz,1H),3.91(p,J＝6.6Hz,1H),3.26(s,3H),1.28(d,J＝6.6Hz,3H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:388.19.
实施例2
Figure BDA0002896925500000291
除了在实施例1的步骤(j)中用吡啶-3-硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例2的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),9.35(d,J＝2.2Hz,1H),8.74(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.59(d,J＝5.2Hz,1H),8.49(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.63–7.54(m,2H),7.47(d,J＝5.1Hz,1H),7.30(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.03(d,J＝8.7Hz,1H),4.11(q,J＝6.7Hz,1H),3.89(p,J＝6.6Hz,1H),3.26(s,3H),1.28(d,J＝6.6Hz,3H),1.21(d,J＝6.5Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:388.22.
实施例3
Figure BDA0002896925500000292
除了在实施例1的步骤(j)中用吡啶-4-硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例3的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.82–8.75(m,2H),8.64(d,J＝5.1Hz,1H),8.12–8.05(m,2H),7.58(d,J＝2.2Hz,1H),7.50(d,J＝5.1Hz,1H),7.31(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.7Hz,1H),4.11(q,J＝6.7Hz,1H),3.89(p,J＝6.7Hz,1H),3.26(s,3H),1.27(d,J＝6.6Hz,3H),1.21(d,J＝6.5Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:389.12
实施例4
Figure BDA0002896925500000301
除了在实施例1的步骤(j)中用嘧啶-5-硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例4的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),9.50(s,2H),9.35(s,1H),8.64(d,J＝5.1Hz,1H),7.60–7.52(m,2H),7.29(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H),4.11(q,J＝6.7Hz,1H),3.89(p,J＝6.7Hz,1H),3.26(s,3H),1.28(d,J＝6.7Hz,3H),1.21(d,J＝6.5Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:390.08.
实施例5
Figure BDA0002896925500000302
除了在实施例1的步骤(j)中用3-氰基苯硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例5的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.64–8.55(m,2H),8.49(dt,J＝8.0,1.4Hz,1H),8.04(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.49(d,J＝5.2Hz,1H),7.24(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.7Hz,1H),4.11(q,J＝6.7Hz,1H),3.88(p,J＝6.6Hz,1H),3.26(s,3H),1.26(d,J＝6.6Hz,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:413.06.
实施例6
Figure BDA0002896925500000303
除了在实施例1的步骤(j)中用吡唑-4-硼酸频娜醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例6的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.29(s,2H),7.53(d,J＝2.3Hz,1H),7.36(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.10(d,J＝5.2Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),4.09(q,J＝6.6Hz,1H),3.87(p,J＝6.7Hz,1H),3.25(s,3H),1.29(d,J＝6.6Hz,3H),1.21(d,J＝6.5Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:378.19.
实施例7
Figure BDA0002896925500000311
除了在实施例1的步骤(j)中用2-甲氧基苯硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例7的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),7.93(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.70–7.60(m,1H),7.50(td,J＝7.9,7.3,1.8Hz,1H),7.31(d,J＝5.2Hz,1H),7.21(dd,J＝11.1,7.7Hz,2H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),4.08(q,J＝6.7Hz,1H),3.88(s,3H),3.87–3.78(m,1H),3.25(s,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),1.19(d,J＝6.5Hz,3H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:418.24.
实施例8
Figure BDA0002896925500000312
除了在实施例1的步骤(j)中用3-甲氧基苯硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例8的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.53(d,J＝5.2Hz,1H),7.77–7.68(m,2H),7.63(s,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),7.39(d,J＝5.2Hz,1H),7.28(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.14(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),4.10(q,J＝6.7Hz,1H),3.91(q,J＝6.7Hz,1H),3.86(s,3H),3.26(s,3H),1.26(d,J＝6.6Hz,3H),1.21(d,J＝6.5Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:418.21.
实施例9
Figure BDA0002896925500000313
除了在实施例1的步骤(j)中用4-甲氧基苯硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例9的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.47(d,J＝5.3Hz,1H),8.19–8.12(m,2H),7.60(s,1H),7.31(dd,J＝8.8,3.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.5Hz,2H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),4.10(q,J＝6.7Hz,1H),3.91(q,J＝6.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.26(s,3H),1.28(d,J＝6.6Hz,3H),1.22(d,J＝6.6Hz,3H),0.99(d,J＝6.6Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:418.24
实施例10
Figure BDA0002896925500000321
除了在实施例1的步骤(j)中用2-甲基苯硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例10的化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.51(s,1H),7.48(d,J＝3.9Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.34–7.30(m,2H),7.28(s,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),6.89–6.83(m,1H),4.24–4.09(m,1H),3.90(p,J＝6.6Hz,1H),3.38(s,3H),2.47(s,3H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H),1.24(d,J＝6.5Hz,3H),1.13(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:402.26.
实施例11
Figure BDA0002896925500000322
除了在实施例1的步骤(j)中用3-甲基苯硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例11的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.55–8.49(m,1H),7.96(d,J＝9.6Hz,2H),7.65–7.59(m,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.36(t,J＝6.2Hz,2H),7.31–7.18(m,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),4.10(q,J＝6.7Hz,1H),3.89(p,J＝6.7Hz,1H),3.26(s,3H),2.41(s,3H),1.26(d,J＝6.6Hz,3H),1.21(d,J＝6.5Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:402.23.
实施例12
Figure BDA0002896925500000323
除了在实施例1的步骤(j)中用4-甲基苯硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例12的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,2H),7.65(s,1H),7.39–7.31(m,3H),7.27(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),4.10(q,J＝6.7Hz,1H),3.91(p,J＝6.7Hz,1H),3.26(s,3H),2.40(s,3H),1.28(d,J＝6.7Hz,3H),1.22(d,J＝6.7Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:402.23.
实施例13
Figure BDA0002896925500000331
除了在实施例1的步骤(j)中用2-氨基苯硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例13的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),8.42(dd,J＝5.5,0.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝2.2Hz,1H),7.31–7.24(m,1H),7.24–7.11(m,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,3H),6.80(d,J＝8.2Hz,1H),6.59(td,J＝7.4,1.3Hz,1H),4.09(p,J＝7.9,7.3Hz,1H),3.86(p,J＝6.7Hz,1H),3.26(s,3H),1.27(d,J＝6.6Hz,3H),1.21(d,J＝6.5Hz,3H),0.99(d,J＝6.6Hz,3H).
LC-MS(ESI)[M+H]+:403.15.
实施例14
Figure BDA0002896925500000332
除了在实施例1的步骤(j)中用3-氨基苯硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例14的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),7.63(d,J＝2.3Hz,1H),7.37–7.25(m,3H),7.25–7.13(m,2H),7.02(d,J＝8.7Hz,1H),6.73(dt,J＝8.1,1.6Hz,1H),5.29(s,2H),4.10(q,J＝6.7Hz,1H),3.90(p,J＝6.6Hz,1H),3.26(s,3H),1.25(d,J＝6.6Hz,3H),1.21(d,J＝6.5Hz,3H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:403.21.
实施例15
Figure BDA0002896925500000341
除了在实施例1的步骤(j)中用4-氨基苯硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例15的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.34(d,J＝5.3Hz,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(s,1H),7.19(dd,J＝21.1,7.3Hz,2H),7.00(d,J＝8.7Hz,1H),6.65(d,J＝8.3Hz,2H),5.77(s,2H),4.10(q,J＝6.7Hz,1H),3.94(p,J＝6.7Hz,1H),3.26(s,3H),1.29(d,J＝6.5Hz,3H),1.22(t,J＝5.3Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:403.25.
实施例16
Figure BDA0002896925500000342
除了在实施例1的步骤(j)中用2-甲基-4-氟苯硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例16的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.49(d,J＝5.0Hz,1H),7.57–7.47(m,2H),7.21(ddd,J＝9.7,6.0,2.4Hz,2H),7.14(td,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.98–6.89(m,2H),4.05(q,J＝6.7Hz,1H),3.74(p,J＝6.6Hz,1H),3.21(s,3H),2.40(s,3H),1.15(t,J＝6.8Hz,6H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:420.23.
实施例17
Figure BDA0002896925500000343
除了在实施例1的步骤(j)中用2，4-二氟苯硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例17的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.09(td,J＝8.8,6.7Hz,1H),7.56(d,J＝2.3Hz,1H),7.43(ddd,J＝11.7,9.2,2.5Hz,1H),7.32–7.19(m,2H),7.13(dd,J＝5.2,2.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),4.07(q,J＝6.7Hz,1H),3.82(p,J＝6.7Hz,1H),3.23(s,3H),1.21(d,J＝6.6Hz,3H),1.17(d,J＝6.6Hz,3H),0.95(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:424.22.
实施例18
Figure BDA0002896925500000351
除了在实施例1的步骤(j)中用3-氯-4-氟苯硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例18的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.54(d,J＝5.2Hz,1H),8.35(dd,J＝7.3,2.2Hz,1H),8.17(ddd,J＝8.7,4.7,2.2Hz,1H),7.59(t,J＝8.9Hz,1H),7.53(d,J＝2.3Hz,1H),7.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.22(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,1H),4.09(q,J＝6.7Hz,1H),3.84(p,J＝6.6Hz,1H),3.24(s,3H),1.24(d,J＝6.6Hz,3H),1.19(d,J＝6.6Hz,3H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:440.14.
实施例19
Figure BDA0002896925500000352
除了在实施例1的步骤(j)中用2，4-二甲氧苯硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例19的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.30(d,J＝5.2Hz,1H),7.24(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),6.72–6.62(m,2H),4.06(q,J＝6.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),3.82(m,1H)3.23(s,3H),1.22(d,J＝6.6Hz,3H),1.17(d,J＝6.5Hz,3H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:448.26.
实施例20
Figure BDA0002896925500000353
除了在实施例1的步骤(j)中用4-氟-2-甲氧基苯硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例20的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(dd,J＝8.7,7.1Hz,1H),7.59(d,J＝2.3Hz,1H),7.29–7.18(m,2H),7.10(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),6.99–6.87(m,2H),4.06(q,J＝6.7Hz,1H),3.88(s,3H),3.80(q,J＝6.6Hz,1H),3.23(s,3H),1.18(dd,J＝13.5,6.6Hz,6H),0.95(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:436.23.
实施例21
Figure BDA0002896925500000361
除了在实施例1的步骤(j)中用4-(4-吗啉基)苯硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例21的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.39(d,J＝5.3Hz,1H),8.08–8.01(m,2H),7.60(d,J＝2.3Hz,1H),7.33–7.20(m,2H),7.00(dd,J＝15.8,8.8Hz,3H),4.08(q,J＝6.7Hz,1H),3.88(p,J＝6.7Hz,1H),3.74(t,J＝4.8Hz,4H),3.24(s,3H)3.23(d,J＝5.8Hz,4H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H),1.19(d,J＝6.5Hz,3H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:473.31.
实施例22
Figure BDA0002896925500000362
除了在实施例1的步骤(j)中用4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例22的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.03(d,J＝8.9Hz,2H),7.60(d,J＝2.3Hz,1H),7.32–7.20(m,2H),7.00(dd,J＝14.8,8.8Hz,3H),4.08(q,J＝6.7Hz,1H),3.88(p,J＝6.6Hz,1H),3.27(t,J＝5.0Hz,4H),3.24(s,3H),2.44(t,J＝5.0Hz,4H),2.21(s,3H),1.27(d,J＝6.6Hz,3H),1.23–1.15(m,3H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:486.26.
实施例23
Figure BDA0002896925500000371
除了在实施例1的步骤(j)中用3.5-二甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例23的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),9.24(s,1H),8.37(d,J＝5.2Hz,1H),7.39(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.32(d,J＝2.2Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.82(d,J＝5.3Hz,1H),4.07(q,J＝6.7Hz,1H),3.78(h,J＝6.7Hz,1H),3.25(s,3H),2.42(s,6H),1.24(d,J＝6.7Hz,3H),1.17(d,J＝6.6Hz,3H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:406.19.
实施例24
Figure BDA0002896925500000372
除了在实施例1的步骤(j)中用N-乙基吡唑-5-硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例24的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.51(d,J＝5.2Hz,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.33–7.23(m,2H),7.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H),6.95(d,J＝2.0Hz,1H),4.72(q,J＝7.1Hz,2H),4.10(q,J＝6.7Hz,1H),3.82(p,J＝6.7Hz,1H),3.26(s,3H),1.30–1.24(m,6H),1.19(d,J＝6.6Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:406.22.
实施例25
Figure BDA0002896925500000373
除了在实施例1的步骤(j)中用N-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例25的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.51(d,J＝5.1Hz,1H),7.57(d,J＝1.9Hz,1H),7.34(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.22(s,1H),7.11(d,J＝5.1Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),6.87(d,J＝2.0Hz,1H),5.75(q,J＝6.6Hz,1H),4.10(q,J＝6.7Hz,1H),3.81(p,J＝6.6Hz,1H),3.26(s,3H),1.39(d,J＝6.5Hz,6H),1.28–1.23(m,3H),1.19(d,J＝6.6Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:420.22.
实施例26
Figure BDA0002896925500000381
除了在实施例1的步骤(j)中用N-甲基-4-甲基吡唑-5-硼酸频哪醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例26的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.56(d,J＝5.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.35(q,J＝2.2Hz,2H),7.04–6.92(m,2H),4.09(q,J＝6.7Hz,1H),4.00(s,3H),3.79(p,J＝6.6Hz,1H),3.25(s,3H),2.15(s,3H),1.23(d,J＝6.6Hz,3H),1.18(d,J＝6.5Hz,3H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:406.16.
实施例27
Figure BDA0002896925500000382
除了在实施例1的步骤(j)中用N-甲基-3-甲基吡唑-5-硼酸频哪醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例27的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),7.31(dd,J＝4.6,2.5Hz,2H),7.10(d,J＝5.2Hz,1H),7.01(d,J＝9.2Hz,1H),6.73(s,1H),4.14(s,3H),4.09(q,J＝6.7Hz,1H),3.82(p,J＝6.6Hz,1H),3.26(s,3H),2.19(s,3H),1.26(d,J＝6.6Hz,3H),1.19(d,J＝6.5Hz,3H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:406.20.
实施例28
Figure BDA0002896925500000383
除了在实施例1的步骤(j)中用N-甲基吡唑-5-硼酸频哪醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例28的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),8.51(d,J＝5.1Hz,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),7.16(d,J＝5.1Hz,1H),7.05–6.93(m,2H),4.22(s,3H),4.09(q,J＝6.7Hz,1H),3.81(p,J＝6.6Hz,1H),3.25(s,3H),1.25(d,J＝6.7Hz,3H),1.18(d,J＝6.5Hz,3H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:392.18.
实施例29
Figure BDA0002896925500000391
除了在实施例1的步骤(j)中用N-甲基吡唑-3-硼酸频哪醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例29的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.45(d,J＝5.1Hz,1H),7.87(d,J＝2.2Hz,1H),7.58(d,J＝2.2Hz,1H),7.34(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.24(d,J＝5.1Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),6.88(d,J＝2.2Hz,1H),4.10(q,J＝6.7Hz,1H),3.95(s,3H),3.88(q,J＝6.6Hz,1H),3.26(s,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H),1.21(d,J＝6.6Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:392.21.
实施例30
Figure BDA0002896925500000392
除了在实施例1的步骤(j)中用吡唑-3-硼酸酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例30的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.32(s,1H),9.50(s,1H),8.47(d,J＝5.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.59(s,1H),7.40–7.33(m,1H),7.30(d,J＝5.1Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),6.91(s,1H),4.10(q,J＝6.7Hz,1H),3.89(p,J＝6.6Hz,1H),3.26(s,3H),1.29(d,J＝6.6Hz,3H),1.21(d,J＝6.5Hz,3H),0.99(d,J＝6.6Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:378.14.
实施例31
Figure BDA0002896925500000393
除了在实施例1的步骤(j)中用3-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例31的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),9.25(s,1H),8.35(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(s,1H),7.41–7.34(m,2H),7.03–6.96(m,2H),4.08(q,J＝6.7Hz,1H),3.83(p,J＝6.7Hz,1H),3.25(s,3H),2.57(s,3H),1.26(d,J＝6.6Hz,3H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:388.19.
实施例32
Figure BDA0002896925500000401
除了在实施例1的步骤(j)中用N-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例32的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.38(d,J＝4.5Hz,2H),8.08(s,1H),7.49(d,J＝2.3Hz,1H),7.37(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.03(dd,J＝13.1,6.9Hz,2H),4.09(q,J＝6.7Hz,1H),3.92(s,3H),3.86(td,J＝12.8,6.1Hz,1H),3.26(s,3H),1.28(d,J＝6.6Hz,3H),1.21(d,J＝6.5Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:392.22
实施例33
Figure BDA0002896925500000402
除了在实施例1的步骤(j)中用N-甲基-3-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例33的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.35(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(s,1H),7.40–7.33(m,2H),6.96(dd,J＝22.9,6.9Hz,2H),4.08(q,J＝6.7Hz,1H),3.82(m,4H),3.25(s,3H),2.48(s,3H),1.26(d,J＝6.6Hz,3H),1.18(d,J＝6.6Hz,3H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:406.25.
实施例34
Figure BDA0002896925500000403
除了在实施例1的步骤(j)中用1H-苯并咪唑-5-硼酸频哪酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例34的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),9.50(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,2H),8.33(s,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.67(s,2H),7.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.32–7.25(m,1H),7.00(d,J＝8.7Hz,1H),4.09(q,J＝6.6Hz,1H),3.93(m,1H),3.25(s,3H),1.26(d,J＝6.6Hz,3H),1.22(d,J＝6.2Hz,3H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:428.14
实施例35
Figure BDA0002896925500000411
除了在实施例1的步骤(j)中用1H-苯并咪唑,4-氟-2-甲基-1-(异丙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷-2-基)代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例35的化合物。LC-MS(ESI)[M+H]+:502.22.
实施例36
Figure BDA0002896925500000412
除了在实施例1的步骤(j)中用吲哚-4-硼酸频哪酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例36的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),9.52(s,1H),8.52(d,J＝5.2Hz,1H),7.73–7.64(m,2H),7.59(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.51(t,J＝2.8Hz,1H),7.36–7.28(m,2H),7.24(t,J＝7.7Hz,1H),7.07(s,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,1H),4.07(q,J＝6.7Hz,1H),3.85(p,J＝6.6Hz,1H),3.26(s,3H),1.16(dd,J＝6.6,2.6Hz,6H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:427.28.
实施例37
Figure BDA0002896925500000413
除了在实施例1的步骤(j)中用2-甲基-2H-吲唑-5-硼酸频那醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例37的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),9.00(s,1H),8.52(d,J＝5.3Hz,1H),7.86(d,J＝7.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.49–7.40(m,2H),7.41–7.27(m,2H),7.03(d,J＝8.7Hz,1H),4.20(s,3H),4.08(q,J＝6.7Hz,1H),3.80(p,J＝6.7Hz,1H),3.26(s,3H),1.18(dd,J＝11.0,6.8Hz,6H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:442.25.
实施例38
Figure BDA0002896925500000421
除了在实施例1的步骤(j)中用喹啉-5-硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例38的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),8.99(dd,J＝4.1,1.7Hz,1H),8.77–8.70(m,1H),8.64(d,J＝5.0Hz,1H),8.18(dt,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.94–7.80(m,2H),7.71(s,1H),7.58(dd,J＝8.7,4.1Hz,1H),7.15(t,J＝6.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),4.00(q,J＝6.6Hz,1H),3.59–3.39(m,1H),3.22(s,3H),1.00(d,J＝6.5Hz,3H),0.90(d,J＝6.7Hz,3H),0.84(d,J＝8.9Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:439.20.
实施例39
Figure BDA0002896925500000422
除了在实施例1的步骤(j)中用喹啉-4-硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例39的化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.05(d,J＝4.4Hz,1H),8.62(d,J＝4.9Hz,1H),8.33–8.20(m,2H),7.80(ddd,J＝8.4,6.8,1.4Hz,1H),7.62–7.54(m,3H),7.45(s,1H),7.05(d,J＝4.9Hz,1H),6.96(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),6.89(d,J＝8.6Hz,1H),4.14(q,J＝6.8Hz,1H),3.75–3.64(m,1H),3.36(s,3H),1.12(d,J＝6.5Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H),0.99(d,J＝6.6Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:439.19.
实施例40
Figure BDA0002896925500000423
除了在实施例1的步骤(j)中用异喹啉-4-硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例40的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),9.44(s,1H),8.70(s,1H),8.64(d,J＝4.9Hz,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.88–7.64(m,3H),7.16(dd,J＝14.7,6.7Hz,2H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),3.98(q,J＝6.6Hz,1H),3.53(s,1H),3.20(s,3H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),0.88(d,J＝6.7Hz,3H),0.82(d,J＝12.6Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:439.14.
实施例41
Figure BDA0002896925500000431
除了在实施例40的步骤(a)中用D-2-氨基丁酸代替D-丙氨酸外，采用与实施例40中相同的方法制备实施例41的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),9.47(d,J＝0.9Hz,1H),8.73(s,1H),8.66(d,J＝5.0Hz,1H),8.43–8.33(m,1H),8.31–8.20(m,1H),7.89–7.66(m,3H),7.20(d,J＝4.9Hz,2H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),3.68(t,J＝7.2Hz,1H),3.52(m,1H),3.22(s,3H),1.30(m,2H),0.89(dd,J＝5.8Hz,6H),0.75(t,J＝7.4Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:453.18.
实施例42
Figure BDA0002896925500000432
除了在实施例40的步骤(c)中用环戊酮代替丙酮外，采用与实施例40中相同的方法制备实施例42的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),9.46(s,1H),8.72(s,1H),8.66(d,J＝4.9Hz,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.31–8.19(m,1H),7.88–7.63(m,3H),7.17(t,J＝6.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.6Hz,1H),3.96(q,J＝6.7Hz,1H),3.22(s,3H),2.07–1.89(m,1H),1.65(s,2H),1.52–1.22(m,2H),1.08–0.90(m,4H),0.87(t,J＝6.5Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:465.18.
实施例43
Figure BDA0002896925500000433
除了在实施例1的步骤(j)中用异喹啉-5-硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例43的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.45–9.39(m,1H),8.63(d,J＝5.0Hz,1H),8.52(d,J＝6.0Hz,1H),8.28(d,J＝8.2Hz,1H),8.19(d,J＝6.0Hz,1H),8.02(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.81(dd,J＝8.2,7.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.13(d,J＝5.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),3.98(q,J＝6.5Hz,1H),3.55(m,1H),3.20(s,3H),0.99(d,J＝6.5Hz,3H),0.88(d,J＝6.7Hz,3H),0.85–0.72(m,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:439.12.
实施例44
Figure BDA0002896925500000441
除了在实施例38的步骤(g)中用4-甲氧基-2-氯-5-氟嘧啶代替4-甲氧基-2-氯嘧啶外，采用与实施例38中相同的方法制备实施例44的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),9.00(dd,J＝4.1,1.7Hz,1H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H),8.49–8.22(m,2H),7.93(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.87(dt,J＝7.2,1.4Hz,1H),7.64(d,J＝2.2Hz,1H),7.59(dd,J＝8.6,4.1Hz,1H),7.09(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),4.00(d,J＝6.7Hz,1H),3.61–3.39(m,1H),3.21(s,3H),1.00(d,J＝6.5Hz,3H),0.89(d,J＝6.7Hz,3H),0.84(d,J＝6.6Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:457.18.
实施例45
Figure BDA0002896925500000442
除了在实施例40的步骤(g)中用4-甲氧基-2-氯-5-氟嘧啶代替4-甲氧基-2-氯嘧啶外，采用与实施例40中相同的方法制备实施例45的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),9.49(s,1H),8.73(dd,J＝16.2,1.7Hz,2H),8.28(d,J＝7.9Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(dddd,J＝23.5,8.0,6.8,1.3Hz,2H),7.64(s,1H),7.11–7.04(m,1H),6.92(d,J＝8.7Hz,1H),3.97(q,J＝6.7Hz,1H),3.55–3.47(m,1H),3.19(s,3H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),0.87(d,J＝6.7Hz,3H),0.82(d,J＝5.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:457.10.
实施例46
Figure BDA0002896925500000443
除了在实施例43的步骤(g)中用4-甲氧基-2-氯-5-氟嘧啶代替4-甲氧基-2-氯嘧啶外，采用与实施例43中相同的方法制备实施例46的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),9.44(s,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(d,J＝6.0Hz,1H),8.33(d,J＝8.2Hz,1H),8.02(d,J＝7.1Hz,1H),7.84(t,J＝7.5Hz,2H),7.63(s,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),3.97(q,J＝6.7Hz,1H),3.57–3.47(m,1H),3.19(s,3H),0.97(d,J＝6.5Hz,3H),0.87(d,J＝6.7Hz,3H),0.84–0.73(m,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:457.14
实施例47
Figure BDA0002896925500000451
(a)除了在步骤(j)中用N-Boc吲哚-3-硼酸频娜醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例47A的化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.47–8.38(m,2H),8.29–8.19(m,2H),7.41(ddd,J＝8.5,7.2,1.3Hz,1H),7.38–7.28(m,3H),7.18–7.09(m,2H),6.95(d,J＝8.6Hz,1H),4.20(q,J＝6.8Hz,1H),3.91(hept,J＝6.6Hz,1H),3.41(s,3H),1.74(s,9H),1.24(d,J＝2.4Hz,3H),1.22(d,J＝2.3Hz,3H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H).
(b)化合物47A(60mg,0.118mmol)溶于10ml 4N的HCl/1.4-二氧六环中,室温反应2h,用TLC板监测反应，反应结束后，将反应液倒入50ml水中，氢氧化钠固体中和至pH＝7,50ml*2DCM萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝20-50％梯度洗脱,得到黄色固体15mg，即化合物47，收率31％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(d,J＝2.9Hz,1H),9.27(s,1H),8.60(d,J＝7.8Hz,1H),8.31(dd,J＝8.5,4.1Hz,2H),7.51–7.45(m,2H),7.40(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.27–7.11(m,3H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),4.09(q,J＝6.7Hz,1H),3.85(p,J＝6.6Hz,1H),3.28(s,3H),1.23(d,J＝6.2Hz,3H),1.18(d,J＝6.5Hz,3H),1.00(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:427.27.
实施例48
Figure BDA0002896925500000452
除了在实施例47的步骤(a)中用4-(4-BOC-1-哌嗪基)苯硼酸代替N-Boc吲哚-3-硼酸频娜醇酯外，采用与实施例47中相同的方法制备实施例48的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.40(d,J＝5.3Hz,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,2H),7.63(d,J＝2.3Hz,1H),7.31(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.24(d,J＝5.3Hz,1H),7.01(dd,J＝8.8,4.6Hz,3H),4.10(q,J＝6.7Hz,1H),3.91(p,J＝6.7Hz,1H),3.26(s,3H),3.20(t,J＝5.1Hz,4H),2.85(t,J＝5.0Hz,4H),1.28(d,J＝6.6Hz,3H),1.21(d,J＝6.7Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:472.26.
实施例49
Figure BDA0002896925500000461
(a)化合物14(60mg,0.149mmol)溶于10ml甲醇中，加入乙酸(20μl,0.300mmol)，多聚甲醛(5mg,0.164mmol)，室温反应2h,加入硼氢化钠(7mg,0.164mmol)，室温反应过夜，用TLC板监测反应，反应结束后，将反应液倒入50ml水中，50ml*2DCM萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝20-50％梯度洗脱,得到淡黄色固体20mg，即化合物49，收率32.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),7.58(d,J＝2.2Hz,1H),7.37(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.33(dt,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.30–7.20(m,3H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),6.72(ddd,J＝8.0,2.4,1.0Hz,1H),4.09(q,J＝6.7Hz,1H),3.88(p,J＝6.7Hz,1H),3.26(s,3H),2.76(s,3H),1.25(d,J＝6.6Hz,3H),1.20(d,J＝6.5Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:417.25
实施例50
Figure BDA0002896925500000462
除了在实施例49的步骤(a)中用乙醛代替多聚甲醛外，采用与实施例49中相同的方法制备实施例50的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),7.59(d,J＝2.2Hz,1H),7.45–7.28(m,3H),7.23(dd,J＝8.8,6.4Hz,2H),7.00(d,J＝8.7Hz,1H),6.78–6.66(m,1H),4.10(q,J＝6.7Hz,1H),3.89(p,J＝6.6Hz,1H),3.26(s,3H),3.13(q,J＝7.1Hz,2H),1.28–1.14(m,9H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:431.26.
实施例51
Figure BDA0002896925500000471
除了在实施例49的步骤(a)中用丙酮代替多聚甲醛外，采用与实施例49中相同的方法制备实施例51的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),7.57(d,J＝2.2Hz,1H),7.38(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.32–7.26(m,2H),7.21(dd,J＝9.3,6.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.7Hz,1H),6.73(dt,J＝7.9,1.5Hz,1H),5.61(d,J＝8.0Hz,1H),4.10(q,J＝6.7Hz,1H),3.89(p,J＝6.6Hz,1H),3.65(q,J＝6.6Hz,1H),3.26(s,3H),1.26(d,J＝6.6Hz,3H),1.21(d,J＝6.6Hz,3H),1.19–1.14(m,6H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:445.24
实施例52
Figure BDA0002896925500000472
除了在实施例49的步骤(a)中用环戊酮代替多聚甲醛外，采用与实施例49中相同的方法制备实施例52的化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.45(d,J＝5.2Hz,1H),7.46–7.33(m,2H),7.31(q,J＝3.8,3.0Hz,2H),7.29(m,1H),7.19–7.16(m,1H),7.14(d,J＝2.3Hz,1H),7.12(d,J＝5.2Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),6.75(ddd,J＝7.9,2.4,1.0Hz,1H),4.20(q,J＝6.8Hz,1H),3.98(p,J＝6.7Hz,1H),3.90(p,J＝6.2Hz,1H),3.40(s,3H),2.08(td,J＝14.7,13.4,6.8Hz,2H),1.78(q,J＝6.0,4.6Hz,2H),1.72–1.62(m,2H),1.52(dt,J＝13.4,6.7Hz,2H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H),1.28(d,J＝6.5Hz,3H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:471.20.
实施例53
Figure BDA0002896925500000473
除了在实施例49的步骤(a)中用环己酮代替多聚甲醛外，采用与实施例49中相同的方法制备实施例53的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),7.53(d,J＝2.2Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.24–7.15(m,2H),7.00(d,J＝8.7Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),5.63(m,1H),4.10(q,J＝6.7Hz,1H),3.88(p,J＝6.5Hz,1H),3.26(s,3H),1.96(d,J＝12.6Hz,2H),1.73(d,J＝12.7Hz,2H),1.61(d,J＝12.6Hz,2H),1.28–1.22(m,7H),1.21(d,J＝6.6Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:485.16.
实施例54
Figure BDA0002896925500000481
除了在实施例49的步骤(a)中用环戊基甲醛代替多聚甲醛外，采用与实施例49中相同的方法制备实施例54的化合物。LC-MS(ESI)[M+H]+:485.24
实施例55
Figure BDA0002896925500000482
除了在实施例49的步骤(a)中用环己基甲醛代替多聚甲醛外，采用与实施例49中相同的方法制备实施例55的化合物。LC-MS(ESI)[M+H]+:499.26
实施例56
Figure BDA0002896925500000483
化合物14(100mg,0.249mmol)，苯硼酸(61mg,0.498mmol)，2.6-二甲基吡啶(30μl,0.0.249mmol)，无水乙酸铜(3mg,0.012mmol)，豆蔻酸(12mg,0.150mmol)溶于10ml甲苯/乙腈＝5：1中，50℃敞口反应8h,用TLC板监测反应，反应结束后，反应液用硅藻土过滤，蒸干溶剂，硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝20-50％梯度洗脱,得到黄色泡沫状固体31mg，即化合物56，收率26％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.39(s,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(dt,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.52(d,J＝2.2Hz,1H),7.42–7.33(m,2H),7.30–7.19(m,4H),7.14(dq,J＝6.9,1.4Hz,2H),6.93–6.81(m,2H),4.08(q,J＝6.7Hz,1H),3.86(p,J＝6.6Hz,1H),3.24(s,3H),1.23(d,J＝6.6Hz,3H),1.16(d,J＝6.6Hz,3H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:479.19.
实施例57
Figure BDA0002896925500000491
(a)化合物57A(500mg,2.357mmol)频哪醇酯硼烷(1ml,7.071mmol),TEA(1.3ml,9.428mmol)溶于20ml1.4-二氧六环中,用N2换气1min后，加入醋酸钯(27mg,0.118mmol)和Johnphos(166mg,0.471mmol)，再用N2换气1min后，80℃反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后硅藻土过滤，蒸干溶剂，硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝0-10％梯度洗脱，得到淡黄色固体470mg，即化合物57B，收率76.9％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.14(dd,J＝7.3,1.3Hz,1H),6.99(t,J＝7.6Hz,1H),6.58(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),3.33–3.25(m,2H),3.06(t,J＝6.5Hz,2H),2.02–1.91(m,2H),1.35s,12H).
(b)除了在实施例1的步骤(j)中用57B代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例57的化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.42(d,J＝5.1Hz,1H),7.46(d,J＝2.3Hz,1H),7.09–6.97(m,2H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),6.81(d,J＝5.1Hz,1H),6.74(d,J＝7.4Hz,1H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),4.14–4.07(m,1H),3.89(p,J＝6.6Hz,1H),3.35(s,3H),3.32(t,J＝5.6Hz,2H),2.81(dt,J＝6.2,3.1Hz,2H),1.87(q,J＝5.9Hz,2H),1.26(d,J＝6.9Hz,3H),1.22(d,J＝6.6Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:443.24.
实施例58
Figure BDA0002896925500000492
除了在实施例57的步骤(a)中用2-甲基3-氨基溴苯代替5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉外，采用与实施例57中相同的方法制备实施例58的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.44(d,J＝5.0Hz,1H),7.62–7.56(m,1H),7.23(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.02–6.90(m,2H),6.80(d,J＝5.0Hz,1H),6.71(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),6.61(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),5.00(s,2H),4.04(q,J＝6.7Hz,1H),3.75(p,J＝6.6Hz,1H),3.21(s,3H),2.05(s,3H),1.15(dd,J＝9.5,6.6Hz,6H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:417.19.
实施例59
Figure BDA0002896925500000501
除了在实施例57的步骤(a)中用6-甲基3-氨基溴苯代替5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉外，采用与实施例57中相同的方法制备实施例59的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.45(d,J＝5.0Hz,1H),7.62–7.56(m,1H),7.24(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.94(dd,J＝8.5,3.6Hz,2H),6.82(d,J＝5.0Hz,1H),6.68(d,J＝2.4Hz,1H),6.56(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H),5.00(s,2H),4.04(q,J＝6.6Hz,1H),3.77(p,J＝6.6Hz,1H),3.21(s,3H),2.19(s,3H),1.15(t,J＝6.0Hz,6H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:417.20.
实施例60
Figure BDA0002896925500000502
(a)环丙甲酰丙酮(5g,39.632mmol)溶于20ml乙醇中，冷却至0℃，缓慢滴加入10ml一水合肼(3ml,60mmol)的乙醇溶液，80℃加热回流3h,用TLC板监测反应，反应结束后，将反应液倒入50ml水中，1NHCl中和至pH＝7,100ml*2DCM萃取，合并有机层，用200ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，无须进一步纯化直接投下一步。
(b)化合物60B(4.9g,40.108mmol)溶于50mlDCM中，冷却至-20℃，加入NIS(11g,48.130mmol),-20℃反应4h,用TLC板监测反应，反应结束后，将反应液倒入50ml水中，50ml*2DCM萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂,无须进一步纯化直接投下一步。
(c)化合物60C(10g,40.311mmol)溶于50mlDCM中，加入DMAP(5.5g,44.342mmol)和二碳酸二叔丁酯(18g,80.622mmol)，室温反应2h,用TLC板监测反应，反应结束后，将反应液倒入50ml水中，50ml*2DCM萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝0-6％梯度洗脱,得到淡黄色油状液体10g，即化合物60D，收率71.4％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ2.54(s,3H),1.90–1.76(m,1H),1.63(s,9H),1.01(tt,J＝5.4,2.6Hz,2H),0.97–0.84(m,2H).
(d)化合物60D(4g,11.488mmol)溶于20ml无水THF中，冷却至-78℃，在N2保护下逐滴加入2M n-BuLi(8.8ml,17.232mmol),-78℃反应1h,在此温度下，逐滴加入异丙醇频哪醇硼酸酯(4.7ml,22.976mmol)，-78℃反应1h,室温反应2h,用TLC板监测反应，反应结束后，将反应液倒入100ml饱和氯化铵水溶液中淬灭，100ml*2DCM萃取，合并有机层，用200ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝0-8％梯度洗脱,得到无色油状液体2g，即化合物60E，收率50％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ2.65(s,3H),2.27(tt,J＝8.5,5.1Hz,1H),1.61(s,9H),1.32(s,12H),1.00(dt,J＝5.9,3.0Hz,2H),0.88(dt,J＝8.5,3.1Hz,2H).
(e)除了在实施例1的步骤(j)中用60E代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备化合物60。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),9.23(s,1H),8.37(d,J＝5.2Hz,1H),7.39(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.3Hz,1H),6.95(t,J＝6.8Hz,2H),4.05(q,J＝6.7Hz,1H),3.78(p,J＝6.7Hz,1H),3.22(s,3H),2.40(s,3H),2.31(m,1H),1.22(d,J＝6.5Hz,3H),1.15(d,J＝6.5Hz,3H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H),0.87(m,2H),0.80(d,J＝5.9Hz,2H).LC-MS(ESI)[M+H]+:432.62.
实施例61
Figure BDA0002896925500000511
(a)化合物61A(8g,97.430mmol)溶于100mlTHF中，冷却至-78℃，在N2保护下逐滴加入2.5M n-BuLi(46.8ml,146.145mmol),-78℃反应1h,在此温度下，逐滴加入环丙甲醛(8.2g,194.86mmol)，室温反应16h,用TLC板监测反应，反应结束后，将反应液倒入200ml饱和氯化铵水溶液中淬灭，200ml*2DCM萃取，合并有机层，用250ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-3％梯度洗脱,得到淡黄色油状液体10g，即化合物61B，收率67.4％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.22(d,J＝1.8Hz,1H),6.20(d,J＝1.8Hz,1H),4.38(s,1H),4.02(d,J＝8.0Hz,1H),3.77(s,3H),1.27(dtd,J＝13.0,8.2,4.9Hz,1H),0.66–0.48(m,2H),0.42(dq,J＝9.4,4.8Hz,1H),0.26(dq,J＝9.9,4.9Hz,1H).
(b)化合物61B(9g,59.133mmol)溶于100mlDCM中，加入TFA(26.27ml,354.798mmol),Et3SiH(56.52ml,354.798mmol),40℃反应36h,用TLC板监测反应，反应结束后，将反应液倒入50ml水中，调pH至8-9，200ml*2DCM萃取，合并有机层，用250ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝10-30％梯度洗脱,得到无色油状液体3.689g，即化合物61C，收率46.1％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.36(d,J＝1.9Hz,1H),6.12(d,J＝1.8Hz,1H),3.76(s,3H),2.50(d,J＝6.8Hz,2H),0.99(dddt,J＝13.4,8.0,4.9,1.9Hz,1H),0.63–0.46(m,2H),0.17(dt,J＝5.9,4.6Hz,2H).
(c)化合物61C(3.689g,27.085mmol)溶于20mlDCM中，冷却至-20℃，加入NBS(5.5g,29.794mmol),-20℃反应4h,用TLC板监测反应，反应结束后，将反应液倒入50ml水中，50ml*2DCM萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝0-10％梯度洗脱,得到淡黄色油状液体3.9g，即化合物61D，收率67.2％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.39(s,1H),3.86(s,3H),2.63(d,J＝6.6Hz,2H),0.96(dq,J＝12.2,6.1Hz,1H),0.58–0.42(m,2H),0.27(t,J＝5.2Hz,2H).
(d)化合物61D(3.9g,18.132mmol)溶于20mlTHF中，冷却至-78℃，在N2保护下逐滴加入1.6M n-BuLi(18ml,27.198mmol),-78℃反应1h,在此温度下，逐滴加入异丙醇频哪醇硼酸酯(7.4ml,36.264mmol)，-78℃反应1h,室温反应2h,用TLC板监测反应，反应结束后，将反应液倒入70ml饱和氯化铵水溶液中淬灭，70ml*2DCM萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝0-10％梯度洗脱,得到淡黄色油状液体3.5g，即化合物61E，收率73.7％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.68(d,J＝1.1Hz,1H),3.86(s,3H),2.82(d,J＝6.7Hz,2H),1.30(s,12H),0.94(ddtd,J＝8.1,6.5,5.0,1.6Hz,1H),0.48–0.36(m,2H),0.33–0.22(m,2H).
(e)除了在实施例1的步骤(j)中用61E代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例61的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.34(d,J＝5.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.30(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.24(d,J＝2.2Hz,1H),7.07–6.90(m,2H),4.09(q,J＝6.7Hz,1H),3.87–3.74(m,4H),3.26(s,3H),3.23(d,J＝6.7Hz,2H),1.26(d,J＝6.7Hz,4H),1.18(d,J＝6.5Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H),0.34–0.25(m,2H),0.11(p,J＝4.5,4.0Hz,2H).LC-MS(ESI)[M+H]+:446.33.
实施例62
Figure BDA0002896925500000521
Figure BDA0002896925500000531
(a)化合物62A(100mg，0.772mmol),异喹啉-4-硼酸(152mg，0.926mmol)，碳酸钾(214mg，1.544mmol)溶于10ml 1.4-二氧六环：水＝4：1中，用N2换气1min后，加入Pa(dppf)Cl2(64mg，0.077mmol),再用N2换气1min后，80℃反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后,50mlH2O/50ml*2DCM萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-3％梯度洗脱,得到白色泡沫状固体，即化合物62B，收率34.1％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.37(d,J＝0.8Hz,1H),8.60(s,1H),8.46(s,1H),8.09(dt,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.72(ddddd,J＝13.2,11.8,8.0,6.4,1.5Hz,3H),5.38(s,2H).
(b)化合物1E(107mg，0.360mmol),化合物62B(77mg，0.300mmol),叔丁醇钠(58mg，0.720mmol)溶于10ml1.4-二氧六环中，用N2换气1min后，加入Pa2(dba)3(28mg，0.036mmol)和Xphos(29mg，0.072mmol),再用N2换气1min后，100℃反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后,硅藻土过滤，蒸干溶剂，硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-3％梯度洗脱,得到淡黄色泡沫状固体18mg，即化合物62，收率12.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),9.46(s,1H),8.73(s,1H),8.61(s,1H),8.26(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.86–7.72(m,3H),7.59(s,1H),7.03(s,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),3.96(d,J＝7.1Hz,1H),3.48(m,1H),3.18(s,3H),0.94(m,3H),0.85(d,J＝6.7Hz,3H),0.78(m,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:473.14.
实施例63
Figure BDA0002896925500000532
除了在实施例62的步骤(a)中用5-甲基-4-氯-2-氨基嘧啶代替4，5-二氯-2-氨基嘧啶外，采用与实施例62中相同的方法制备实施例63的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.43(s,1H),8.53(s,2H),8.25(dd,J＝7.3,1.9Hz,1H),7.83–7.72(m,2H),7.69(s,2H),7.05–6.98(m,1H),6.88(d,J＝8.7Hz,1H),3.94(q,J＝6.7Hz,1H),3.39(m,1H),3.17(s,3H),1.96(s,3H),0.92(d,J＝6.5Hz,3H),0.85(d,J＝6.7Hz,3H),0.75(m 3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:453.19.
实施例64
Figure BDA0002896925500000541
除了在实施例62的步骤(a)中用3-氨基溴苯代替4，5-二氯-2-氨基嘧啶外，采用与实施例62中相同的方法制备实施例64的化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.26(s,1H),8.52(s,1H),8.08–7.97(m,2H),7.73–7.59(m,2H),7.45–7.36(m,1H),7.15(d,J＝6.0Hz,2H),7.03(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.87(d,J＝9.0Hz,1H),6.75–6.68(m,2H),6.01(s,1H),4.17(q,J＝6.8Hz,1H),3.82(hept,J＝6.7Hz,1H),3.36(s,3H),1.28(d,J＝6.6Hz,3H),1.22(d,J＝6.5Hz,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:388.19.
实施例65
Figure BDA0002896925500000542
(a)化合物65A(212mg，1.232mmol),苯硼酸(100mg，0.821mmol)，碳酸钾(227mg，1.643mmol)溶于10ml 1.4-二氧六环：水＝4：1中，用N2换气1min后，加入Pa(dppf)Cl2(67mg，0.082mmol),再用N2换气1min后，80℃反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后,50mlH2O/50ml*2DCM萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝10-50％梯度洗脱,得到橘色油状液体87mg，即化合物65B，收率62.3％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.62–7.56(m,2H),7.49–7.41(m,2H),7.40–7.35(m,1H),7.26(d,J＝7.8Hz,1H),7.05–7.00(m,1H),6.95(d,J＝2.1Hz,1H),6.75–6.68(m,1H),3.69(s,2H).
(b)化合物1E(106mg，0.355mmol),化合物65B(50mg，0.295mmol),叔丁醇钠(57mg，0.570mmol)溶于10ml1.4-二氧六环中，用N2换气1min后，加入Pa2(dba)3(28mg，0.036mmol)和Xphos(29mg，0.072mmol),再用N2换气1min后，100℃反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后,硅藻土过滤，蒸干溶剂，硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-3％梯度洗脱,得到白色泡沫状固体34mg，即化合物65，收率29.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.60–7.52(m,2H),7.43(t,J＝7.7Hz,2H),7.38–7.29(m,1H),7.32–7.22(m,2H),7.05–6.92(m,3H),6.65(dd,J＝6.5,2.3Hz,2H),4.07(q,J＝6.7Hz,1H),3.79(p,J＝6.6Hz,1H),3.22(s,3H),1.22(d,J＝6.7Hz,3H),1.18(d,J＝6.5Hz,3H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:386.07
实施例66
Figure BDA0002896925500000551
除了在实施例65的步骤(a)中用3-氰基苯硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例65中相同的方法制备实施例66的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),8.02(t,J＝1.8Hz,1H),7.96–7.88(m,1H),7.81(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.35–7.26(m,2H),7.12–7.01(m,2H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),6.69–6.62(m,2H),4.08(q,J＝6.7Hz,1H),3.79(p,J＝6.6Hz,1H),3.22(s,3H),1.23(d,J＝6.7Hz,3H),1.18(d,J＝6.5Hz,3H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:411.08.
实施例67
Figure BDA0002896925500000552
除了在实施例65的步骤(a)中用吡啶-4-硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例65中相同的方法制备实施例67的化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.66(d,J＝5.1Hz,2H),7.53–7.47(m,2H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),7.32–7.26(m,1H),7.13(ddd,J＝22.4,7.8,1.9Hz,2H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),6.69(d,J＝9.7Hz,2H),5.88(s,1H),4.20(q,J＝6.8Hz,1H),3.79(dq,J＝36.6,6.8Hz,1H),3.39(s,3H),1.30(d,J＝6.7Hz,3H),1.28–1.25(m,3H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:387.22.
实施例68
Figure BDA0002896925500000553
除了在实施例65的步骤(a)中用2-甲氧基苯硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例65中相同的方法制备实施例68的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.37–7.29(m,1H),7.28–7.20(m,2H),7.14(d,J＝1.9Hz,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.03–6.91(m,3H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.70–6.63(m,2H),4.08(q,J＝6.6Hz,1H),3.78(m,1H),3.77(s,3H),3.23(s,3H),1.24(d,J＝6.7Hz,3H),1.18(d,J＝6.6Hz,3H),0.98(d,J＝6.6Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:416.08.
实施例69
Figure BDA0002896925500000561
(a)化合物69A(7.5g，65.692mmol)溶于40mlDCM中，加入TEA(9ml，65.692mmol),DMAP(800mg，6.6mmol),二碳酸二叔丁酯(17g，78.831mmol)，室温反应2h,用TLC板监测反应，反应结束后，将反应液倒入100ml水中，100ml*2DCM萃取，合并有机层，用200ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝20-50％梯度洗脱,得到白色固体11.101g，即化合物69B，收率78.9％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.75(s,1H),6.46(q,J＝1.0Hz,1H),2.38(d,J＝1.1Hz,3H),1.56(s,9H).
(b)将化合物69B(1g，4.667mmol)溶于无水20mlDMF中，冰水浴中分批加入NaH(374mg，9.334mmol),0℃搅拌30min,缓慢加入碘甲烷(0.436ml，7mmol)，室温反应2h,用TLC板监测反应，反应结束后将反应液倒入50ml冰水中淬灭，50ml*2DCM萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝0-10％梯度洗脱,得到无色油状液体765mg，即化合物69C，收率71.8％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.49(d,J＝1.2Hz,1H),3.56(s,3H),2.36(d,J＝1.0Hz,3H),1.59(s,9H).
(c)化合物69C(765mg，3.351mmol)溶于10mlDCM中，冷却至-20℃，加入NBS(703mg，3.686mmol),室温反应4h,用TLC板监测反应，反应结束后，将反应液倒入50ml水中，50ml*2DCM萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝0-10％梯度洗脱,得到白色固体970mg，即化合物69D，收率94.2％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.49(s,3H),2.31(s,3H),1.59(s,9H).
(d)化合物69D(200mg，0.651mmol),2-氨基吡啶-4-硼酸(370mg，2mmol)，碳酸钾(180mg，1.302mmol)溶于10ml 1.4-二氧六环：水＝4：1中，用N2换气1min后，加入Pa(dppf)Cl2(54mg，0.065mmol),再用N2换气1min后，80℃反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后,H2O/DCM萃取2次，合并有机层，用50ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-3％梯度洗脱,得到褐色固体117mg，即化合物69E，收率56.1％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.95(s,1H),6.75–6.53(m,2H),5.65–4.43(s,2H),3.51(s,3H),2.44(s,3H),1.21(s,9H).
(e)化合物69E(117mg，0.365mmol),化合物1E(163mg，0.548mmol),叔丁醇钠(72mg，0.730mmol)溶于10ml1.4-二氧六环中，用N2换气1min后，加入Pa2(dba)3(34mg，0.040mmol)和Xphos(35mg，0.080mmol),再用N2换气1min后，100℃反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后,硅藻土过滤，蒸干溶剂，硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-3％梯度洗脱。得到黄色泡沫状固体75mg，即化合物69F，收率46.9％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.16(d,J＝5.4Hz,1H),6.92(s,1H),6.91–6.87(m,2H),6.84–6.79(m,2H),6.76(s,1H),4.21(q,J＝6.8Hz,1H),3.91(p,J＝6.6Hz,1H),3.55(s,3H),3.39(s,3H),2.47(s,3H),1.59(s,9H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H),1.28(d,J＝6.5Hz,3H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H).
(f)化合物69F(75mg，0.140mmol)溶于10ml 4N的HCl/1.4-二氧六环中,室温反应2h,用TLC板监测反应，反应结束后，将反应液倒入50ml水中，氢氧化钠固体中和至pH＝7,50ml*2DCM萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-3％梯度洗脱,得到黄色固体15mg，即化合物69，收率24.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),8.04(d,J＝5.5Hz,1H),7.82(q,J＝4.8Hz,1H),7.28(d,J＝2.2Hz,1H),7.17(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),6.76(d,J＝1.6Hz,1H),6.68(dd,J＝5.5,1.7Hz,1H),4.09(q,J＝6.7Hz,1H),3.82(p,J＝6.7Hz,1H),3.25(s,3H),2.84(d,J＝4.6Hz,3H),2.34(s,3H),1.28(d,J＝6.6Hz,3H),1.24–1.16(m,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:437.24
实施例70
Figure BDA0002896925500000571
除了在实施例69的步骤(a)中用4-环丙基-2-氨基噻唑代替4-甲基-2-氨基噻唑外，采用与实施例69中相同的方法制备实施例70的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.06(d,J＝5.4Hz,1H),7.77(q,J＝4.8Hz,1H),7.28(d,J＝2.3Hz,1H),7.18(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),6.86(d,J＝1.6Hz,1H),6.76(dd,J＝5.4,1.6Hz,1H),4.09(q,J＝6.7Hz,1H),3.81(p,J＝6.7Hz,1H),3.25(s,3H),2.79(d,J＝4.7Hz,3H),2.11(tt,J＝8.1,5.1Hz,1H),1.28(d,J＝6.6Hz,3H),1.21(d,J＝6.6Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H),0.95–0.86(m,4H).LC-MS(ESI)[M+H]+:463.25.
实施例71
Figure BDA0002896925500000581
(a)化合物71A(5g，45.390mmol)溶于40mlDCM中，冷却至-20℃，加入NBS(8.9g，50mmol),0℃反应4h,用TLC板监测反应，反应结束后，将反应液倒入100ml水中，100ml*2DCM萃取，合并有机层，用150ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝20-50％梯度洗脱,得到红褐色油状液体1.364g，即化合物71B，收率15.9％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.63(s,1H),7.02(s,1H),4.42(p,J＝6.7Hz,1H),1.49(d,J＝6.7Hz,6H).
(b)化合物71B(100mg，0.725mmol),2-氨基吡啶-4-硼酸(412mg，2.175mmol)，碳酸钾(201mg，1.450mmol)溶于10ml 1.4-二氧六环：水＝4：1中，用N2换气1min后，加入Pa(dppf)Cl2(60mg，0.073mmol),再用N2换气1min后，80℃反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后,50mlH2O/50ml*2DCM萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-3％梯度洗脱,得到黑色油状液体58mg，即化合物71C，收率39.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.95(d,J＝5.2Hz,1H),7.00(s,1H),6.50(dd,J＝5.3,1.6Hz,1H),6.44(d,J＝1.5Hz,1H),6.06(s,2H),4.51–4.34(m,1H),1.41(d,J＝6.7Hz,6H).
(c)化合物71C(58mg，0.247mmol),化合物1E(128mg，0.371mmol),叔丁醇钠(56mg，0.494mmol)溶于10ml1.4-二氧六环中，用N2换气1min后，加入Pa2(dba)3(27mg，0.025mmol)和Xphos(28mg，0.050mmol),再用N2换气1min后，100℃反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后,硅藻土过滤，蒸干溶剂，硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-3％梯度洗脱,得到米色固体10mg，即化合物71，收率8.3％。LC-MS(ESI)[M+H]+:419.23.
实施例72
Figure BDA0002896925500000582
除了在实施例71的步骤(a)中用N-异丙基-2-甲基咪唑代替N-异丙基咪唑外，采用与实施例71中相同的方法制备实施例72的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.2Hz,1H),7.22(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.89(s,1H),6.72(s,1H),6.67(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),4.51(p,J＝7.0Hz,1H),4.09(q,J＝6.7Hz,1H),3.82(p,J＝6.6Hz,1H),3.37(s,3H),3.25(s,3H),1.44(d,J＝7.0Hz,6H),1.28(d,J＝6.6Hz,3H),1.21(d,J＝6.6Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:433.23.
实施例73
Figure BDA0002896925500000591
(a)化合物73A(5g，35.663mmol)溶于100ml无水THF中，冷却至0℃，在N2保护下逐滴加入2M LDA(37ml，53.495mmol),0℃反应1h,在此温度下，逐滴加入异丁酸甲酯(8.3ml，71.326mmol)，室温反应16h,用TLC板监测反应，反应结束后，将反应液倒入100ml饱和氯化铵水溶液中淬灭，100ml*2DCM萃取，合并有机层，用200ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得黑色液体，无须进一步纯化直接投下一步。
(b)化合物73B(7.5g，35.663mmol)溶于20mlDMF中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10ml，71.327mmol)，90℃加热回流8h，用TLC板监测反应，反应结束后，100mlH20/100ml*2DCM萃取，合并有机层，用200ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得黑色固体，无须进一步纯化直接投下一步。
(c)化合物73C(9.5g，35.663mmol)溶于20ml乙醇中，冷却至0℃，缓慢加入20ml一水合肼(10ml，178.317mmol)的乙醇溶液，室温反应4h,用TLC板监测反应，反应结束后，将反应液倒入100ml水中，1NHCl中和至中性，100ml*2DCM萃取，合并有机层，用200ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝10-33％梯度洗脱。得到黑色油状液体4.4g，即化合物73D，步骤(a)-(c)合并收率52.3％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.03(s,1H),8.42(d,J＝5.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.10(d,J＝5.3Hz,1H),4.01(hept,J＝7.0Hz,1H),2.59(s,3H),1.40(d,J＝7.0Hz,6H).
(d)化合物73D(304mg，1.297mmol)溶于10mlDCM中，冷却至0℃，分批加入MCPBA(660mg，4.541mmol)，室温反应8h,用TLC板监测反应，反应结束后，50mlH2O/50ml*2DCM萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-3％梯度洗脱,得到白色泡沫状固体293mg，即化合物73E，收率84.7％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.92(s,1H),8.75(d,J＝5.3Hz,1H),8.12(s,1H),7.61(d,J＝5.4Hz,1H),3.93(h,J＝7.0Hz,1H),3.38(s,3H),1.40(d,J＝7.0Hz,6H).
(e)化合物73E(1g，2.730mmol)溶于1ml乙酸中，加入1.3ml磺酰氯，60℃反应7h,用TLC板监测反应，反应结束后，将反应液倒入冰水中，用氢氧化钠固体中和至pH＝7,50ml*2DCM萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝10-50％梯度洗脱,得到米色固体555mg，即化合物73F,收率66.4％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.76(s,1H),8.51(d,J＝5.4,1H),8.07(s,1H),7.36(d,J＝5.4,1H),3.93(hept,J＝7.0Hz,1H),1.41(d,J＝6.9,6H).
(f)化合物73F(36mg，0.162mmol)溶于5mlDMF中，加入碳酸铯(116mg，0.356mmol)，室温反应1h,加入SEMCl(63mg，0.372mmol),室温反应2h,用TLC板监测反应，反应结束后，50mlH2O/50ml*2DCM萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝0-10％梯度洗脱,得到无色油状液体46mg，即化合物73G,收率63％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.49(t,J＝1.1Hz,1H),8.13(s,1H),7.31(dd,J＝5.3,0.7Hz,1H),5.40(t,J＝0.8Hz,2H),3.83–3.73(m,1H),3.65–3.53(m,2H),1.35(dt,J＝6.9,0.9Hz,6H),0.97–0.85(m,2H),-0.02(s,J＝0.7Hz,9H).
(g)化合物73G(100mg，0.283mmol),化合物1G(100mg，0.425mmol),磷酸钾(121mg，0.567mmol)溶于10ml1.4-二氧六环中，用N2换气1min后，加入醋酸钯(26mg，0.029mmol)和BINAP(18mg，0.029mmol),再用N2换气1min后，90℃反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后,硅藻土过滤，蒸干溶剂，硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝30-50％梯度洗脱,得到淡黄色固体106mg，即化合物73H，收率66.3％。
(h)化合物73H(106mg，0.253mmol)溶于10ml 4N的HCl/1.4-二氧六环中,室温反应2h,用TLC板监测反应，反应结束后，将反应液倒入50ml水中，氢氧化钠固体中和至pH＝7,50ml*2DCM萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-3％梯度洗脱,得到黄色固体15mg，即化合物73，收率19.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),9.16(s,1H),8.32(d,J＝5.3Hz,1H),8.01(s,1H),7.37(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.26(s,1H),7.01–6.92(m,2H),4.06(q,J＝6.7Hz,1H),3.80(p,J＝6.7Hz,1H),3.24(s,3H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H),1.17(d,J＝6.5Hz,3H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:420.31.
实施例74
Figure BDA0002896925500000611
除了在实施例73的步骤(a)中用环戊烷甲酸甲酯代替异丁酸甲酯外，采用与实施例73中相同的方法制备实施例74的化合物。LC-MS(ESI)[M+H]+:446.34.
实施例75
Figure BDA0002896925500000612
除了在实施例73的步骤(a)中用环己烷甲酸甲酯代替异丁酸甲酯外，采用与实施例73中相同的方法制备实施例75的化合物。LC-MS(ESI)[M+H]+:460.39.
实施例76
Figure BDA0002896925500000613
除了在实施例73的步骤(a)中用苯甲酸甲酯代替异丁酸甲酯外，采用与实施例73中相同的方法制备实施例76的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.42(d,J＝23.5Hz,1H),9.36(s,1H),8.28(d,J＝5.9Hz,1H),8.07(s,1H),7.60–7.34(m,6H),7.20(d,J＝11.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),6.56(d,J＝5.2Hz,1H),4.07(q,J＝6.7Hz,1H),3.78(d,J＝10.3Hz,1H),3.24(s,3H),1.24(d,J＝5.7Hz,3H),1.18(d,J＝6.5Hz,3H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:454.35.
实施例77
Figure BDA0002896925500000621
(a)化合物77A(10g,45.45mmol)溶于30ml的DCE中，加入环丙胺(6.29ml,90.91mmol),80℃加热回流12h,用TLC板监测反应，反应结束后，蒸干溶剂，40mlH2O/40ml*2DCM萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得黄色固体10.2g,即化合物77B,收率87％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.05(s,1H),7.96(d,J＝9.1Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),6.77(dd,J＝9.1,2.0Hz,1H),2.60-2.50(m,1H),0.97–0.88(m,2H),0.69-0.61(m,2H).
(b)化合物77B(10g,38.90mmol)溶于25ml乙醇中，加入氯化铵水溶液(194.55mmol,10mlH2O),再加入还原铁粉(10.89g,194.55mmol)，80℃反应1h,用TLC板监测反应，反应结束后，硅藻土过滤，100mlH2O/100ml*2DCM萃取，合并有机层，用200ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得黑色固体5.2g,即化合物77C,收率59％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.13(d,J＝2.1Hz,1H),6.79(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),6.53(d,J＝8.1Hz,1H),3.59-3.03(m,2H),2.45-2.32(m,1H),0.76(q,J＝6.4Hz,2H),0.57-0.44(m,2H).
(c)化合物77C(5.2g,22.90mmol)溶于15ml干燥的DCM中，冷却至0℃,加入DIPEA(7.98ml,45.80mmol)和2-溴丙酰溴(3.12ml.29.77mmol),80℃反应8h,用TLC板监测反应，反应结束后，40mlH2O/40ml*2DCM萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝0-30％梯度洗脱,得到固体2g，即化合物77D，收率31％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.10(s,1H),7.18(d,J＝1.8Hz,1H),6.91(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.64(d,J＝8.2Hz,1H),4.04(q,J＝6.8Hz,1H),2.46-2.36(m,1H),1.24(d,J＝6.9Hz,3H),1.04-0.96(m,1H),0.85-0.77(m,1H),0.68-0.60(m,1H),0.60-0.52(m,1H)。
(d)将化合物77D(2g,7.11mmol)溶于8ml无水DMF中，冰水浴中分批加入NaH(0.52g，21.34mmol),0℃搅拌30min,缓慢加入碘甲烷(0.67ml，10.67mmol)，室温反应2h,用TLC板监测反应，反应结束后将反应液倒入100ml冰水中淬灭，50ml*2DCM萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝0-25％梯度洗脱,得到土色固体1.8g，即化合物77E，收率86％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.14(d,J＝2.2Hz,1H),6.91(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.70(d,J＝8.5Hz,1H),4.03(q,J＝6.9Hz,1H),3.24(s,3H)，2.37-2.28(m,1H),1.10(d,J＝6.9Hz,3H),0.97-0.90(m,1H),0.79-0.80(m,1H),0.62-0.52(m,1H),0.52-0.42(m,1H)。
(e)化合物77E(50mg，0.169mmol),4-甲氧基-2-氨基嘧啶(32mg，0.254mmol),叔丁醇钠(33mg，0.339mmol)溶于10ml 1.4-二氧六环中，用N2换气1min后，加入Pa2(dba)3(16mg，0.017mmol)和Xphos(17mg，0.034mmol),再用N2换气1min后，100℃反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后,硅藻土过滤，蒸干溶剂，硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝20-50％梯度洗脱,得到淡黄色固体16mg，即化合物77，收率27.8％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18–8.06(m,1H),7.61(s,1H),7.31(d,J＝2.3Hz,1H),7.30–7.26(m,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),6.19(dd,J＝5.7,0.7Hz,1H),4.12(q,J＝6.8Hz,1H),3.97(s,3H),3.36(s,3H),2.40(tt,J＝6.7,3.7Hz,1H),1.22–1.17(m,3H),0.93(tdd,J＝11.2,7.6,4.4Hz,1H),0.83–0.72(m,1H),0.69–0.54(m,2H).LC-MS(ESI)[M+H]+:340.18
实施例78
Figure BDA0002896925500000631
(a)化合物78A(200mg，1.544mmol),3-氰基苯硼酸(341mg，2.316mmol)，碳酸钾(427mg，3.088mmol)溶于10ml 1.4-二氧六环：水＝4：1中，用N2换气1min后，加入Pa(dppf)Cl2(126mg，0.154mmol),再用N2换气1min后，80℃反应4h，用TLC板监测反应，反应结束后,50mlH2O/50ml*2DCM萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-3％梯度洗脱,得到白色固体100mg，即化合物78B，收率33％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(t,J＝1.6Hz,1H),8.41(d,J＝1.6Hz,1H),8.40–8.33(m,1H),8.00–7.93(m,1H),7.73(t,J＝7.8Hz,1H),7.26(dd,J＝5.2,1.0Hz,1H),6.81(s,2H).
(b)化合物78B(100mg，0.584mmol),化合物77E(226mg，0.643mmol),叔丁醇钠(98mg，1.168mmol)溶于10ml1.4-二氧六环中，用N2换气1min后，加入Pa2(dba)3(47mg，0.06mmol)和Xphos(49mg，0.120mmol),再用N2换气1min后，100℃反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后,硅藻土过滤，蒸干溶剂，硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝10-33-50％梯度洗脱,得到淡黄色固体30mg，即化合物78，收率14.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.64–8.59(m,2H),8.53–8.46(m,1H),8.07–7.97(m,1H),7.89–7.81(m,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.51(dd,J＝5.2,1.0Hz,1H),7.31–7.18(m,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H),4.05–4.00(m,1H),3.98(t,J＝6.8Hz,1H),3.25(s,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H),0.90–0.72(m,2H),0.61(dd,J＝9.3,5.4Hz,1H),0.45(q,J＝3.9Hz,1H).LC-MS(ESI)[M+H]+:411.14.
实施例79
Figure BDA0002896925500000641
除了在实施例78的步骤(a)中用苯硼酸代替3-氰基苯硼酸外，采用与实施例78中相同的方法制备实施例79的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.55(d,J＝5.2Hz,1H),8.24–8.13(m,2H),7.82(d,J＝2.2Hz,1H),7.59–7.51(m,3H),7.42–7.33(m,2H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),4.05–4.00(m,1H),3.98(q,J＝6.8Hz,1H),3.25(s,3H),1.12–1.10(m,3H),0.87(dd,J＝19.3,6.9Hz,1H),0.77(q,J＝6.3Hz,1H),0.60(d,J＝4.7Hz,1H),0.44(d,J＝4.2Hz,1H).LC-MS(ESI)[M+H]+:386.23.
实施例80
Figure BDA0002896925500000642
(a)化合物1J(50mg，0.145mmol),3-叔丁基吡唑-5-胺(18mg，0.145mmol)溶于5ml异丙醇中，加入4滴浓盐酸，80℃反应8h,用TLC板监测反应，反应结束后,NH3/MeOH中和反应液，蒸干溶剂，硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝2-10％梯度洗脱,得到灰色固体6mg，即化合物80，收率13.8％。LC-MS(ESI)[M+H]+:386.23.
实施例81
Figure BDA0002896925500000643
除了在实施例80的步骤(a)中用3-甲基吡唑-5-胺代替3-叔丁基吡唑-5-胺外，采用与实施例80中相同的方法制备实施例81的化合物。LC-MS(ESI)[M+H]+:407.21.
实施例82
Figure BDA0002896925500000651
除了在实施例80的步骤(a)中用1H-吲唑-3-胺代替3-叔丁基吡唑-5-胺外，采用与实施例80中相同的方法制备实施例82的化合物。LC-MS(ESI)[M+H]+:443.26.
实施例83
Figure BDA0002896925500000652
5-氨基-3-甲基-1-甲基吡唑(29mg，0.260mmol),化合物1J(60mg，0.173mmol),磷酸钾(111mg，0.347mmol)溶于10ml1.4-二氧六环中，用N2换气1min后，加入Pa2(dba)3(16mg，0.026mmol)和BINAP(22mg，0.052mmol),再用N2换气1min后，90℃反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后,硅藻土过滤，蒸干溶剂，硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝2-3％梯度洗脱,得到灰色固体10mg，即化合物83，收率12.8％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.08(d,J＝5.7Hz,1H),7.20(s,1H),7.11(d,J＝2.3Hz,1H),7.07(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),6.61(s,1H),5.98(s,1H),5.92(d,J＝5.7Hz,1H),4.18(q,J＝6.8Hz,1H),3.87(hept,J＝6.6Hz,1H),3.69(s,3H),3.36(s,3H),2.28(s,3H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H),1.25(d,J＝6.6Hz,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:421.25.
实施例84
Figure BDA0002896925500000653
除了在实施例83的步骤(a)中用5-氨基-3-叔丁基-1-甲基吡唑代替5-氨基-3-甲基-1-甲基吡唑外，采用与实施例83中相同的方法制备实施例84的化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.07(d,J＝5.7Hz,1H),7.19(s,1H),7.09(d,J＝7.4Hz,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,1H),6.42(s,1H),6.05(s,1H),5.92(d,J＝5.8Hz,1H),4.19(q,J＝6.8Hz,1H),3.89(p,J＝6.7Hz,1H),3.71(s,3H),3.37(s,3H),1.35(m,3H),1.33(s,9H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:463.31.
实施例85
Figure BDA0002896925500000661
除了在实施例83的步骤(a)中用2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-胺代替5-氨基-3-甲基-1-甲基吡唑外，采用与实施例83中相同的方法制备实施例85的化合物。LC-MS(ESI)[M+H]+:461.45.
实施例86
Figure BDA0002896925500000662
除了在实施例83的步骤(a)中用5-氨基-3-甲基-1-异丙基吡唑代替5-氨基-3-甲基-1-甲基吡唑外，采用与实施例83中相同的方法制备实施例86的化合物。LC-MS(ESI)[M+H]+:449.48.
实施例87
Figure BDA0002896925500000663
除了在实施例83的步骤(a)中用1-甲基-1H-吲唑-3-胺代替5-氨基-3-甲基-1-甲基吡唑外，采用与实施例83中相同的方法制备实施例87的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.93(s,1H),8.09(d,J＝5.7Hz,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.45–7.30(m,2H),7.25(d,J＝2.2Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.81(t,J＝6.9Hz,2H),4.12(m,1H),4.03(d,J＝6.8Hz,1H),3.99(s,3H),3.22(s,3H),1.18(d,J＝6.6Hz,3H),1.13(d,J＝6.5Hz,3H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例88
Figure BDA0002896925500000671
除了在实施例83的步骤(a)中用5-氨基-3-环丙基-1-甲基吡唑代替5-氨基-3-甲基-1-甲基吡唑外，采用与实施例83中相同的方法制备实施例88的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝13.3Hz,2H),8.00(d,J＝5.7Hz,1H),7.31(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.22–7.17(m,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.12(d,J＝5.6Hz,1H),6.00(s,1H),4.04(q,J＝6.7Hz,1H),3.72(p,J＝6.6Hz,1H),3.56(s,3H),3.22(s,3H),1.78(td,J＝8.5,4.3Hz,1H),1.21(d,J＝6.2Hz,3H),1.16(d,J＝6.5Hz,3H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.88–0.75(m,2H),0.61(dt,J＝5.0,2.9Hz,2H).LC-MS(ESI)[M+H]+:388.19.
实施例89
Figure BDA0002896925500000672
除了在实施例83的步骤(a)中用5-氨基-3-苯基-1-甲基吡唑代替5-氨基-3-甲基-1-甲基吡唑外，采用与实施例83中相同的方法制备实施例89的化合物。LC-MS(ESI)[M+H]+:483.34.
实施例90
Figure BDA0002896925500000673
除了在实施例83的步骤(a)中用1-甲基-3-氨基-吡唑并[3,4-b]吡啶代替5-氨基-3-甲基-1-甲基吡唑外，采用与实施例83中相同的方法制备实施例90的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),8.98(s,1H),8.50(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H),8.29(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),8.11(d,J＝5.7Hz,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),7.19(d,J＝2.3Hz,1H),7.07(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),3.99(m,4H),3.49(m,1H),3.20(s,3H),1.14–1.04(m,6H),0.90(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:458.50.
实施例91
Figure BDA0002896925500000681
除了在实施例83的步骤(a)中用5-氨基-3-甲基-1-叔丁基吡唑代替5-氨基-3-甲基-1-甲基吡唑外，采用与实施例83中相同的方法制备实施例91的化合物。LC-MS(ESI)[M+H]+:463.26.
实施例92
Figure BDA0002896925500000682
除了在实施例83的步骤(a)中用5-氨基-3-甲基-1-苯基吡唑代替5-氨基-3-甲基-1-甲基吡唑外，采用与实施例83中相同的方法制备实施例92的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.96(s,1H),7.95(d,J＝5.6Hz,1H),7.54–7.46(m,2H),7.47–7.38(m,2H),7.34–7.23(m,2H),6.85(d,J＝9.2Hz,1H),6.31(s,1H),6.02(d,J＝5.7Hz,1H),4.03(q,J＝6.7Hz,1H),3.68(p,J＝6.6Hz,1H),3.21(s,3H),2.23(s,3H),1.15(dd,J＝12.4,6.5Hz,6H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:483.49.
实施例93
Figure BDA0002896925500000683
除了在实施例83的步骤(a)中用4-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-胺代替5-氨基-3-甲基-1-甲基吡唑外，采用与实施例83中相同的方法制备实施例93的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.98(s,1H),8.01(d,J＝5.7Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.38(td,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.15(d,J＝11.3Hz,2H),6.82(dd,J＝10.6,7.5Hz,1H),6.62(d,J＝9.4Hz,1H),6.32(d,J＝5.8Hz,1H),4.00(m,4H),3.71–3.54(m,1H),3.17(s,3H),1.18(d,J＝6.6Hz,3H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H),0.91(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:475.58.
实施例94
Figure BDA0002896925500000691
(a)化合物94A(4g，14.2mmol)，3.5-二甲基异恶唑-4-硼酸(1g，7.1mmol)，碳酸氢钠(1.2g，14.2mmol)溶于40ml 1.4-二氧六环：水＝4：1中，用N2换气1min后，加入四三苯基膦钯(820mg，0.71mmol),再用N2换气1min后，700C反应2h，用TLC板监测反应，反应结束后,100mlH2O/100ml*2DCM萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝0-10％梯度洗脱,得到白色固体1.237g，即化合物94B，收率69.1％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.52(ddt,J＝8.4,3.6,1.5Hz,1H),7.43(dt,J＝3.5,1.8Hz,1H),7.34(td,J＝7.8,3.1Hz,1H),7.24–7.15(m,1H),2.43(d,J＝3.1Hz,3H),2.29(d,J＝3.1Hz,3H).
(b)化合物94B(1.6g,6.4mmol),2-氨基-4-甲氧基嘧啶(600mg,4.8mmol)，叔丁醇钠(921mg，9.6mmol)溶于20ml1.4-二氧六环中，用N2换气1min后，加入Pa2(dba)3(440mg，0.48mmol)和Xphos(458mg，0.96mmol),再用N2换气1min后，1000C反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后,硅藻土过滤，蒸干溶剂，硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝10-33％梯度洗脱,得到白色固体510mg，即化合物94C，收率90％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.17(d,J＝5.7Hz,1H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.63–7.58(m,1H),7.41(t,J＝7.9Hz,1H),7.16(s,1H),6.98–6.88(m,1H),6.29–6.18(m,1H),3.96(s,3H),2.46(s,3H),2.33(s,3H).
(c)化合物94C(510mg，1.72mmol)溶于10ml 4N的HCl/二氧六环中，800C加热回流overnight，用TLC板监测反应，反应结束后，将反应液倒入50ml水中，氢氧化钠固体中和至pH＝7,50ml*2DCM萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝2-10％梯度洗脱,得到白色固体341mg，即化合物94D，收率70％。
(d)化合物94D(341mg,1.2mmol)溶于10ml三氯氧磷中，800C回流2h,用TLC板监测反应，反应结束后，将反应液缓慢倒入冰水中淬灭，氢氧化钠固体中和至pH＝7,50ml*2DCM萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝20-33％梯度洗脱,得到白色固体254mg，即化合物94E，收率70％。
(e)化合物94E(80mg，0.266mmol),苯硼酸(65mg，0.532mmol)，碳酸钾(74mg，0.532mmol)溶于10ml 1.4-二氧六环：水＝4：1中，用N2换气1min后，加入Pa(dppf)Cl2(22mg，0.053mmol),再用N2换气1min后，800C反应4h，用TLC板监测反应，反应结束后,50mlH2O/50ml*2DCM萃取，合并有机层，用100ml饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝10-33％梯度洗脱,得到白色固体30mg，即化合物94，收率33％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.58(d,J＝5.2Hz,1H),8.21–8.07(m,2H),7.94–7.87(m,2H),7.55(dd,J＝5.2,2.1Hz,3H),7.46–7.38(m,2H),6.99(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),2.44(s,3H),2.26(s,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:343.16.
实施例95
Figure BDA0002896925500000701
除了在实施例94的步骤(e)中用1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例94中相同的方法制备实施例95的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),9.65(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(t,J＝7.9Hz,1H),7.16(d,J＝5.2Hz,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),2.44(s,3H),2.27(s,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:333.16
实施例96
Figure BDA0002896925500000702
除了在实施例94的步骤(e)中用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯代替苯硼酸外，采用与实施例94中相同的方法制备实施例96的化合物。LC-MS(ESI)[M+H]+:361.15.
实施例97
Figure BDA0002896925500000703
除了在实施例94的步骤(e)中用吡啶-4-硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例94中相同的方法制备实施例97的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),8.84–8.74(m,2H),8.69(d,J＝5.1Hz,1H),8.11–8.02(m,2H),7.97–7.88(m,1H),7.81(t,J＝1.9Hz,1H),7.56(d,J＝5.1Hz,1H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),7.01(dt,J＝7.6,1.3Hz,1H),2.44(s,3H),2.26(s,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:344.12.
实施例98
Figure BDA0002896925500000711
除了在实施例94的步骤(e)中用吡啶-3-硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例94中相同的方法制备实施例98的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.34(d,J＝2.2Hz,1H),8.74(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.64(d,J＝5.1Hz,1H),8.49(dt,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.90(dt,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.85(t,J＝1.9Hz,1H),7.63–7.55(m,1H),7.53(d,J＝5.1Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.00(dt,J＝7.8,1.2Hz,1H),2.44(s,3H),2.26(s,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:344.11
实施例99
Figure BDA0002896925500000712
除了在实施例94的步骤(e)中用嘧啶-5-硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例94中相同的方法制备实施例99的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),9.49(s,2H),9.36(s,1H),8.69(d,J＝5.1Hz,1H),7.91–7.85(m,1H),7.83(t,J＝1.9Hz,1H),7.61(d,J＝5.1Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.01(dt,J＝7.7,1.2Hz,1H),2.44(s,3H),2.26(s,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:345.10.
实施例100
Figure BDA0002896925500000713
除了在实施例94的步骤(a)中用4-溴-2-碘-1-甲氧基苯代替3-溴碘苯外，采用与实施例94中相同的方法制备实施例100的化合物。LC-MS(ESI)[M+H]+:373.15.
实施例101
Figure BDA0002896925500000721
除了在实施例94的步骤(e)中用吡啶-3-硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例94中相同的方法制备实施例101的化合物.LC-MS(ESI)[M+H]+:374.07.
实施例102
Figure BDA0002896925500000722
除了在实施例94的步骤(e)中用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯代替苯硼酸外，采用与实施例94中相同的方法制备实施例102的化合物。LC-MS(ESI)[M+H]+:391.15.
实施例103
Figure BDA0002896925500000723
除了在实施例94的步骤(a)中用4-溴碘苯代替3-溴碘苯外，采用与实施例94中相同的方法制备实施例103的化合物。
实施例104
Figure BDA0002896925500000724
除了在实施例94的步骤(a)中用5-溴-2-碘-1-甲氧基苯代替3-溴碘苯外，采用与实施例94中相同的方法制备实施例104的化合物。
实施例105
Figure BDA0002896925500000731
除了在实施例94的步骤(e)中用3.5-二甲基异恶唑-4-硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例94中相同的方法制备实施例105的化合物。LC-MS(ESI)[M+H]+:362.19
实施例106
Figure BDA0002896925500000732
除了在实施例94的步骤(e)中用3.5-二甲基异恶唑-4-硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例94中相同的方法制备实施例106的化合物。LC-MS(ESI)[M+H]+:362.19.
实施例107
Figure BDA0002896925500000733
除了在实施例94的步骤(e)中用3.5-二甲基异恶唑-4-硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例94中相同的方法制备实施例107的化合物。LC-MS(ESI)[M+H]+:392.22
实施例108
Figure BDA0002896925500000734
除了在实施例94的步骤(e)中用3.5-二甲基异恶唑-4-硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例94中相同的方法制备实施例108的化合物。LC-MS(ESI)[M+H]+:392.20.
实施例109
Figure BDA0002896925500000741
除了在实施例94步骤(e)中用3-氰基苯硼酸代替苯硼酸外，采用与实施例94中相同的方法制备实施例109的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.66(d,J＝5.2Hz,1H),8.59(d,J＝1.8Hz,1H),8.49(dt,J＝8.2,1.4Hz,1H),8.04(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.88(dt,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.82(t,J＝1.9Hz,1H),7.78(t,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝5.2Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.01(dt,J＝7.8,1.2Hz,1H),2.44(s,3H),2.27(s,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:368.12.
实施例110
Figure BDA0002896925500000742
除了在实施例1的步骤(j)中用1-乙基-3-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例110的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.35(d,J＝5.2Hz,1H),8.32(s,1H),7.41–7.33(m,2H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.95(d,J＝5.2Hz,1H),4.17–3.97(m,3H),3.82(p,J＝6.6Hz,1H),3.26(s,3H),2.50(s,3H),1.40(t,J＝7.3Hz,3H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H),1.19(d,J＝6.5Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:420.4.
实施例111
Figure BDA0002896925500000743
除了在实施例1的步骤(j)中用1-异丙基-3-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例111的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.35(d,J＝5.7Hz,2H),7.40–7.34(m,2H),7.01–6.94(m,2H),4.47(hept,J＝6.7Hz,1H),4.07(t,J＝6.8Hz,1H),3.82(p,J＝6.6Hz,1H),3.26(s,3H),2.50(s,3H),1.44(d,J＝6.6Hz,6H),1.26(d,J＝6.6Hz,3H),1.18(d,J＝6.6Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:434.4.
实施例112
Figure BDA0002896925500000751
除了在实施例1的步骤(j)中用1-苯基-3-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例112的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),9.11(s,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.93–7.85(m,2H),7.54(t,J＝7.9Hz,2H),7.43–7.29(m,3H),7.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H),4.08(q,J＝6.7Hz,1H),3.84(p,J＝6.6Hz,1H),3.26(s,3H),2.63(s,3H),1.27–1.21(m,3H),1.17(d,J＝6.5Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:468.3.
实施例113
Figure BDA0002896925500000752
除了在实施例1的步骤(j)中用1,5-二甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例113的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.35(d,J＝5.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.40–7.31(m,2H),7.04–6.90(m,2H),4.08(q,J＝6.7Hz,1H),3.80(s,4H),3.26(s,3H),2.67(s,3H),1.27(d,J＝6.6Hz,3H),1.19(d,J＝6.5Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:406.3.
实施例114
Figure BDA0002896925500000753
除了在实施例1的步骤(j)中用3-甲基-5-环丁基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例114的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.65(d,J＝41.9Hz,1H),9.19(s,1H),8.36(d,J＝5.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),7.33–7.28(m,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,1H),6.72(d,J＝5.2Hz,1H),4.07(q,J＝6.7Hz,1H),3.80(p,J＝6.6Hz,1H),3.25(s,3H),2.51(s,3H),2.36(m,1H),2.23(m,4H),1.90(h,J＝9.3Hz,1H),1.79(m,1H),1.24(d,J＝6.5Hz,3H),1.17(d,J＝6.5Hz,3H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:446.4.
实施例115
Figure BDA0002896925500000761
除了在实施例1的步骤(j)中用3-乙基-5-环丙基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例115的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),9.22(s,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.33(d,J＝2.2Hz,1H),7.01–6.91(m,2H),4.07(q,J＝6.7Hz,1H),3.80(p,J＝6.6Hz,1H),3.25(s,3H),2.89(d,J＝7.9Hz,2H),2.25(m,1H),1.26–1.21(m,3H),1.18(d,J＝6.5Hz,3H),1.14(d,J＝7.6Hz,3H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H),0.94–0.73(m,4H).LC-MS(ESI)[M+H]+:446.3.
实施例116
Figure BDA0002896925500000762
除了在实施例1的步骤(j)中用3-环丙基-1,5-二甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例116的化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.38(d,J＝5.1Hz,1H),7.65(d,J＝11.3Hz,1H),7.22–7.10(m,2H),7.03(d,J＝5.2Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),4.15(q,J＝6.8Hz,1H),3.86(p,J＝6.6Hz,1H),3.72(s,3H),3.35(s,3H),2.48(s,3H),2.06(tt,J＝8.0,5.4Hz,1H),1.27(d,J＝6.6Hz,3H),1.21(d,J＝6.6Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H),0.92(tt,J＝8.3,2.4Hz,4H).LC-MS(ESI)[M+H]+:446.36.
实施例117
Figure BDA0002896925500000763
除了在实施例1的步骤(j)中用5-环丙基-1,3-二甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例117的化合物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.29(d,J＝5.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.5Hz,2H),6.92–6.87(m,1H),6.85(d,J＝5.2Hz,1H),4.16(q,J＝6.8Hz,1H),3.89(m,4H),3.37(s,3H),2.43(s,3H),1.84(tt,J＝8.3,5.4Hz,1H),1.30(d,J＝6.7Hz,3H),1.22(d,J＝6.6Hz,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H),1.07–0.95(m,2H),0.56–0.43(m,2H).LC-MS(ESI)[M+H]+:464.34.
实施例118
Figure BDA0002896925500000771
除了在实施例1的步骤(c)中以环戊酮代替丙酮和步骤(j)中用3-环丙基-1,5-二甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例118的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.47–7.33(m,2H),6.99–6.91(m,2H),4.04(q,J＝6.7Hz,1H),3.69(s,4H),3.25(s,3H),2.46(s,3H),2.22–2.13(m,1H),2.11–1.90(m,3H),1.75–1.41(m,5H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.88–0.82(m,2H),0.80(dt,J＝4.7,2.3Hz,2H).LC-MS(ESI)[M+H]+:472.38.
实施例119
Figure BDA0002896925500000772
除了在实施例1的步骤(c)中以环丁酮代替丙酮和步骤(j)中用3-环丙基-1,5-二甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例119的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.42(d,J＝5.1Hz,1H),7.46(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.14(d,J＝2.2Hz,1H),7.01–6.89(m,2H),3.92(q,J＝6.7Hz,1H),3.75(q,J＝8.1Hz,1H),3.70(s,3H),3.25(s,3H),2.47(s,3H),2.28–2.12(m,3H),2.00(t,J＝9.1Hz,1H),1.85–1.63(m,3H),0.87(dd,J＝10.7,7.6Hz,6H),0.80(td,J＝5.9,5.5,3.2Hz,1H).LC-MS(ESI)[M+H]+:458.39.
实施例120
Figure BDA0002896925500000781
除了在实施例1的步骤(a)中以D-2-氨基丁酸代替D-丙氨酸和步骤(j)中用3-环丙基-1,5-二甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例120的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.46–7.37(m,2H),7.01–6.92(m,2H),3.74(td,J＝7.0,2.8Hz,2H),3.69(s,3H),3.25(s,3H),2.48(s,3H),2.22–2.13(m,1H),1.41–1.25(m,2H),1.23(d,J＝6.6Hz,3H),1.06(d,J＝6.5Hz,3H),0.89–0.76(m,7H).LC-MS(ESI)[M+H]+:460.37.
实施例121
Figure BDA0002896925500000782
除了在实施例1的步骤(a)中以5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯代替2-氟-4-溴硝基苯和步骤(j)中用3-环丙基-1,5-二甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例121的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),7.61(dd,J＝16.1,2.1Hz,1H),7.13–7.04(m,1H),7.03(d,J＝5.2Hz,1H),4.12(q,J＝6.7Hz,1H),3.83(q,J＝6.6Hz,1H),3.70(s,3H),3.28(d,J＝5.9Hz,3H),2.48(s,3H),2.20(ddd,J＝13.0,8.2,5.0Hz,1H),1.24(d,J＝6.6Hz,3H),1.20(d,J＝6.6Hz,3H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H),0.86(dq,J＝8.2,2.7Hz,2H),0.81(dq,J＝6.9,4.3,3.5Hz,2H).LC-MS(ESI)[M+H]+:464.3.
实施例122
Figure BDA0002896925500000791
(a)2,6-二溴-3-氨基吡啶(500mg，1.985mmol)，Boc-D-丙氨酸(700mg，3.970mmol)溶于10mL无水吡啶中，冷却至0℃，缓慢加入1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯(9.2mL，5.955mmol)溶液，室温反应24h，用TLC板监测反应，反应结束后，将反应液倒入冰水中，中和反应液至pH＝7，50mL*2DCM萃取，合并有机层，用100mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝10-100％梯度洗脱，得到白色固体555mg，即中间体122B，收率66.1％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.80(s,1H),8.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),5.15(s,1H),4.35(d,J＝10.7Hz,1H),1.48(m,3H),1.46(s,9H).
(b)中间体122B(555mg，0.310mmol)溶于10mL 4N的HCl/二氧六环中，室温反应2h,用TLC板监测反应，反应结束后将反应液倒入50mL水中，氢氧化钠固体中和至pH＝7,50mL*2DCM萃取，合并有机层，用100mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-3％梯度洗脱，得到褐色油状液体220mg，即中间体122C，收率52.1％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),4.41(q,J＝7.0Hz,1H),1.73(d,J＝7.1Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:323.81.
(c)中间体122C(100mg，0.310mmol)溶于20mL1.2-二氯乙烷中，加入少量甲醇助溶，缓慢加入乙酸钠(77mg，0.930mmol)和丙酮(114μL，1.550mmol)，冷却至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(66mg，0.620mmol)，室温反应过夜，用TLC板监测反应，反应结束后，将反应液倒入50mL水中，50mL*2DCM萃取，合并有机层，用100mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝20-100％梯度洗脱，得到无色油状液体45mg，即中间体122D，收率45.3％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.45(s,1H),8.72–8.21(m,1H),7.49–7.27(m,1H),3.29(q,J＝7.1Hz,1H),2.85(hept,J＝6.5Hz,1H),1.36(d,J＝7.2Hz,3H),1.08(dd,J＝9.7,6.3Hz,6H).LC-MS(ESI)[M+H]+:365.93.
(d)中间体122D(1.13g，3.524mmol)溶于20mL DMF中，加入N.N-二异丙基乙基胺(2.4mL，14.098mmol)，160℃反应过夜，用TLC板监测反应，反应结束后，将反应液倒入100mL水中，100mL*2DCM萃取，合并有机层，用100mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝20-100％梯度洗脱，得到黄色固体900mg，即中间体122E，收率66.5％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.51(s,1H),6.84(d,J＝7.8Hz,1H),6.69(d,J＝7.8Hz,1H),4.61(p,J＝6.8Hz,1H),4.22(q,J＝6.8Hz,1H),1.30(dd,J＝6.8,3.8Hz,6H),1.23(d,J＝6.9Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:284.09.
(e)中间体122E(900mg，3.167mmol)溶于无水20mLDMF中，冰水浴中分批加入NaH(253mg，6.334mmol)，0℃搅拌30min，缓慢加入碘甲烷(395μL，6.334mmol)，室温反应2h,用TLC板监测反应，反应结束后将反应液倒入100mL冰水中淬灭，100mL*2DCM萃取，合并有机层，用150mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用EA/PE＝20-100％梯度洗脱,得到无色油状液体700mg，即中间体122F，收率74.1％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),4.59(p,J＝6.8Hz,1H),4.25(q,J＝6.8Hz,1H),3.24(s,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H),1.21(d,J＝6.9Hz,3H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H).
(f)3-环丙基-1,5-二甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(468mg，1.785mmol)，2-氨基-4-氯嘧啶(254mg，1.960mmol)，碳酸钾(494mg，3.570mmol)溶于10mL1.4-二氧六环：水＝4：1中，用N2换气1min后，加入Pa(dppf)2Cl2(15mg，0.018mmol)，再用N2换气1min后，80℃反应4h，用TLC板监测反应，反应结束后,50mLH2O/50mL*2DCM萃取，合并有机层，用100mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，有机相硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝1-3％梯度洗脱，得到白色固体140mg，即中间体122H，收率34.2％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.26(d,J＝5.2Hz,1H),6.95(dd,J＝5.3,1.6Hz,1H),5.10(s,2H),3.72(d,J＝1.6Hz,3H),2.47(d,J＝1.6Hz,3H),2.09–1.93(m,1H),0.97–0.80(m,4H).
(g)中间体122H(100mg，0.436mmol)，中间体122F(156.06mg，0.523mmol)，碳酸铯(284.20mg，0.872mmol)溶于10mL1.4-二氧六环中，用N2换气1min后，加入Pa2(dba)3(41mg，0.044mmol)和BINAP(28mg，0.044mmol)，再用N2换气1min后，100℃反应8h，用TLC板监测反应，反应结束后,硅藻土过滤，蒸干溶剂，硅胶拌样通过快速色谱柱纯化，使用MeOH/DCM＝2-3％梯度洗脱，得到白色固体43mg，即化合物122，收率22.1％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.96–7.82(m,1H),7.28–7.21(m,1H),7.14–7.04(m,1H),6.76–6.69(m,1H),6.54(tdd,J＝7.0,4.4,2.4Hz,1H),4.11(dqt,J＝13.8,6.9,2.8Hz,1H),3.84–3.67(m,1H),3.28–3.11(m,3H),2.86–2.67(m,3H),2.06–1.90(m,3H),1.59–1.47(m,1H),0.85–0.77(m,3H),0.76–0.65(m,6H),0.41(tdd,J＝6.7,3.9,2.0Hz,4H).LC-MS(ESI)[M+H]+:447.4.
实施例123
Figure BDA0002896925500000811
除了在实施例1的步骤(g)中以4-甲氧基-2-氯-5-氟嘧啶代替4-甲氧基-2-氯嘧啶和步骤(j)中用3-环丙基-1,5-二甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例123的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.52(d,J＝2.3Hz,1H),7.42–7.32(m,2H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),4.07(q,J＝6.7Hz,1H),3.78(h,J＝6.7Hz,1H),3.70(s,3H),3.24(s,3H),2.27(s,3H),2.07–1.96(m,1H),1.22(d,J＝6.7Hz,3H),1.18(d,J＝6.6Hz,3H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H),0.78(t,J＝7.4Hz,4H).LC-MS(ESI)[M+H]+:464.4.
实施例124
Figure BDA0002896925500000812
除了在实施例62的步骤中以3-环丙基-1,5-二甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替异喹啉-4-硼酸外，采用与实施例62中相同的方法制备实施例124的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.55(s,1H),7.42(d,J＝2.3Hz,1H),7.33(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),4.07(q,J＝6.7Hz,1H),3.77(p,J＝6.7Hz,1H),3.69(s,3H),3.24(s,3H),2.20(s,3H),1.84(tt,J＝7.4,5.4Hz,1H),1.18(t,J＝6.9Hz,6H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H),0.82–0.65(m,4H).LC-MS(ESI)[M+H]+:480.4.
实施例125
Figure BDA0002896925500000813
除了在实施例63的步骤中以3-环丙基-1,5-二甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替异喹啉-4-硼酸外，采用与实施例63中相同的方法制备实施例125的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.36(s,1H),7.51(d,J＝2.2Hz,1H),7.32(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),4.06(d,J＝6.8Hz,1H),3.76(p,J＝6.6Hz,1H),3.69(s,3H),3.23(s,3H),2.15(s,3H),2.07(s,3H),1.72–1.57(m,1H),1.17(t,J＝6.6Hz,6H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H),0.80–0.62(m,4H).LC-MS(ESI)[M+H]+:460.5.
实施例126
Figure BDA0002896925500000821
除了在实施例1的步骤(g)中以4-甲氧基-2-氯-5-氟嘧啶代替4-甲氧基-2-氯嘧啶和步骤(j)中用3-环丁基-1,5-二甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例126的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.49(d,J＝2.3Hz,1H),7.35(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),4.07(q,J＝6.7Hz,1H),3.78(m,4H),3.60(p,J＝8.6Hz,1H),3.24(s,3H),2.28(d,J＝1.4Hz,3H),2.21–2.07(m,4H),1.91–1.82(m,1H),1.78(ddd,J＝15.6,7.5,3.1Hz,1H),1.22(d,J＝6.7Hz,3H),1.17(d,J＝6.6Hz,3H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:478.3.
实施例127
Figure BDA0002896925500000822
除了在实施例1的步骤(g)中以4-甲氧基-2-氯-5-氟嘧啶代替4-甲氧基-2-氯嘧啶和步骤(j)中用3-环戊基-1,5-二甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例127的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.51(d,J＝2.2Hz,1H),7.33(d,J＝7.2Hz,2H),6.95(d,J＝9.3Hz,1H),4.07(q,J＝6.7Hz,1H),3.74(m,4H),3.24(m,4H),2.25(d,J＝1.6Hz,3H),1.87–1.75(m,2H),1.70–1.55(m,4H),1.48(d,J＝5.2Hz,2H),1.21(d,J＝6.6Hz,3H),1.17(d,J＝6.6Hz,3H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:492.3.
实施例128
Figure BDA0002896925500000823
除了在实施例1的步骤(a)中以D-2-氨基丁酸代替D-丙氨酸、步骤(g)中以4-甲氧基-2-氯-5-氟嘧啶代替4-甲氧基-2-氯嘧啶和步骤(j)中用3-环丙基-1,5-二甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例128的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.52(d,J＝2.3Hz,1H),7.44–7.36(m,2H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),3.77–3.71(m,1H),3.70(s,3H),3.32(m,1H),3.24(s,3H),2.28(d,J＝1.6Hz,3H),2.01(q,J＝6.8,6.4Hz,1H),1.39–1.25(m,2H),1.21(d,J＝6.7Hz,3H),1.06(d,J＝6.5Hz,3H),0.84–0.70(m,7H).LC-MS(ESI)[M+H]+:478.2.
实施例129
Figure BDA0002896925500000831
除了在实施例1的步骤(a)中以D-2-氨基丁酸代替D-丙氨酸、步骤(g)中以4-甲氧基-2-氯-5-氟嘧啶代替4-甲氧基-2-氯嘧啶和步骤(j)中用3-环丁基-1,5-二甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例129的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.49(d,J＝2.3Hz,1H),7.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.35(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),3.78(s,3H),3.72(dt,J＝12.7,6.9Hz,2H),3.61(t,J＝8.6Hz,1H),3.24(s,3H),2.29(d,J＝1.6Hz,3H),2.20–2.09(m,4H),1.94–1.81(m,1H),1.81–1.67(m,1H),1.32(dtd,J＝27.3,15.1,14.6,7.9Hz,2H),1.21(d,J＝6.7Hz,3H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H),0.81(t,J＝7.4Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:492.3.
实施例130
Figure BDA0002896925500000832
除了在实施例1的步骤(a)中以D-2-氨基丁酸代替D-丙氨酸、步骤(g)中以4-甲氧基-2-氯-5-氟嘧啶代替4-甲氧基-2-氯嘧啶和步骤(j)中用3-环戊基-1,5-二甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替苯硼酸外，采用与实施例1中相同的方法制备实施例130的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.51(d,J＝2.2Hz,1H),7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.34(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.95(d,J＝8.7Hz,1H),3.77–3.66(m,5H),3.24(m,4H),2.25(d,J＝1.5Hz,3H),1.88–1.78(m,2H),1.69–1.57(m,4H),1.48(d,J＝5.0Hz,2H),1.30(ddt,J＝25.6,14.4,7.1Hz,2H),1.20(d,J＝6.7Hz,3H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H),0.81(t,J＝7.4Hz,3H).LC-MS(ESI)[M+H]+:506.3.
活性测试
一、本发明的一系列化合物的溴结构域(BRD4 BD1)酶活性测试方法
采用荧光各向异性方法(Fluorescence Anisotropy，FA)测试化合物与BRD4 BD1的结合活性。
BRD4 BD1结构域的表达和纯化：将来自大肠杆菌BL21(DE3)-condon plus-RIL细胞中的新转化的质粒DNA的菌落在含有50ug/mL卡那霉素和34ug/mL氯霉素的50mL的Terrific Broth培养基中在37℃下生长过夜(启动培养物)。然后将启动培养物在1L新鲜TB培养基中稀释100倍，并将细胞在37℃下生长至在OD600处约0.8的光密度，然后将温度降至16℃。当系统在16℃平衡时，OD600处的光密度约为1.2，并且在16℃下过夜用0.2mmol异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)诱导蛋白表达。通过离心(4000×g，20分钟，4℃)收获细菌，并在-80℃下作为沉淀物储存。将表达His6标记的蛋白质的细胞重悬浮于裂解缓冲液[50mmol4-羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)，在25℃条件下pH7.5，500mmol NaC1，10mmol咪唑，5％甘油与新鲜加入的0.5mmol三(2-羧乙基)腾盐酸盐(TCEP)和1mmol苯基甲磺酰氟(PMSF)]并在4℃下用JN3000PLUS高压匀浆器(JNBIO-中国广州)裂解。通过离心(在4℃下12，000×g离心1小时)澄清裂解物，并应用于镍-次氮基乙酸琼脂糖柱。将柱用50mL含有30mmol咪唑的洗涤缓冲液洗涤一次。使用咪唑在洗脱缓冲液(100-250mmol咪唑在50mmolHEPES，在25℃条件下pH7.5，500mmol NaCl，5％甘油)中的逐步洗脱来洗脱蛋白质。收集所有级分并通过SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳(Bio-Rad Criterion TM Precast Gels，4-12％Bis-Tris，1.0mm，来自Bio-Rad，CA)监测。加入1mmol二硫苏糖醇(DTT)后，洗脱的蛋白质在4℃下用烟草蚀斑病毒(TEV)蛋白酶处理过夜以去除His6标签。将蛋白质浓缩，并在Superdex7516/60HiLoad凝胶过滤柱上用尺寸排阻色谱法进一步纯化。通过SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳监测样品，并用凝胶过滤缓冲液，10mmol Hepes pH7.5，500mM NaCl，1mmol DTT中浓缩至8-10mg/mL，并用于蛋白质结合测定和结晶。
荧光底物为连接荧光分子的(+)-JQ1，工作浓度为5nM。BRD4(I)蛋白工作浓度为10nM，总反应体系为40uL，缓冲液为50mM4-羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)pH7.4，150mM NaCl，0.5mM3-[3-(胆酰胺丙基)二甲氨基]丙磺酸内盐(CHAPS)。化合物初筛浓度为1uM，对该条件下抑制率大于60％的化合物测定其ICs0。考虑到化合物的溶解性及DMSO对测定的影响，选定DMSO终浓度为0.2％。所有测定均在该条件下进行。所有成分混合后室温下避光反应4h或4C过夜反应后测定各向异性值。测试采用康宁(Corning)公司全黑、低边、NBS表面的384孔微孔板(货号为CLS3575)，测试仪器为BioTek synergy2检测仪，激发(excitation)为485nM，发射(emission)为530nM。以缓冲液为系统读数空白值。
数值处理：抑制率＝(C-F)/(C-B)×100％
其中：C：荧光底物与蛋白完全结合的各向异性值
B：荧光底物各向异性本底值
F：化合物相应浓度下的各向异性值.
以化合物浓度和相应的抑制率作S曲线。得到相应化合物的IC50。
二、本发明的一系列化合物的CDK9活性测试方法
2.1试剂及耗材
试剂名称 供货商 货号 批号
AurA Carna 05-101 09CBS-0998G
Caliper substrate 21 GL 116370 P180307-CL116370
DMSO Sigma D8418-1L SHBG3288V
384-well-plate| Corming 3573 12619003
Danusertib(PHA-739358) Selleckchem S1107 lot06
2.2仪器
离心机(生产厂家：Eppendorf，型号：5430)
酶标仪(生产厂家：Perkin Elmer，型号：Caliper EZReaderIⅡ)
Echo 550(生产厂家：Labcyte，型号：Echo 550)
2.3测试方法
(1)配制1xKinase buffer。
(2)化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试浓度为1000nM，333nM和111nM，在384source板中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液。使用分液器Echo550向目的板3573板转移250nL100倍终浓度的化合物。
(3)用1xKinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液。
(4)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1xKinase bufer。
(5)1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育10分钟。
(6)用1xKinase buffer配制5/3倍终浓度的ATP和Kinase substrate21的混合溶液。
(7)加入15μL的5/3倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。
(8)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育20min。
(9)加入30μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。
(10)用Caliper EZ ReaderⅡ读取转化率。
三、本发明的一系列化合物的Aurora A活性测试方法
Aurora A酶活性测试方法中所用到的仪器和耗材以及测试方法同CDK9活性测试方法所示。
本发明的一些化合物对溴结构域蛋白BRD4和激酶如CDK9和Aurora A均有抑制：
+++:代表化合物的IC50小于或者等于50nM
++:代表化合物的IC50大于50nM但是小于或者等于200nM
+:代表化合物的IC50大于200nM
表1本发明部分化合物对BRD4 BD1蛋白的抑制活性IC50值(nM)
Figure BDA0002896925500000851
Figure BDA0002896925500000861
可以看出上述化合物均具有激酶核心结构，测试表明对多种均具有抑制。如下列化合物对CDK9和Aurora A激酶的抑制活性如下表所示：
表2本发明部分化合物对CDK9蛋白的抑制活性IC50值(nM)
Figure BDA0002896925500000862
表3本发明部分化合物对Aurora A蛋白的抑制活性IC50值(nM)
Figure BDA0002896925500000863
Figure BDA0002896925500000871
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (14)

1.一种具有式(I)所示结构的化合物
Figure FDA0002896925490000011
其中，K为
Figure FDA0002896925490000012
X1、X2和X3各自独立地选自-CR9或N；
Y为-CR9或N；
Z为单键、-NR9或O；
R1、R2和R3各自独立地选自：H、取代或未取代C1-30烷基、取代或未取代C1-30烷氧基、取代或未取代的含有3-30个环原子的环烷基、取代或未取代的含有3-30个环原子的杂环基、取代或未取代的含有5-30个环原子的芳基、取代或未取代的含有5-30个环原子的杂芳基、氨基、氰基、异氰基、异氰酸酯基、硫氰酸酯基、异硫氰酸酯基、羟基、三氟甲基、硝基或卤素；
R4和R5各自独立地选自：H、取代或未取代C1-30烷基、或取代或未取代的含有3-30个环原子的环烷基；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自：H、取代或未取代C1-30烷基、取代或未取代的C1-30烷氧基、取代或未取代的含有3-8个环原子的环烷基、取代或未取代的含有3-8个环原子的杂环基、取代或未取代的含有5-30个环原子的芳基、取代或未取代的含有5-30个环原子的杂芳基、硅烷基、酮基、羰基、羧基、酯基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基、氰基、氨基甲酰基、卤甲酰基、异氰基、异氰酸酯基、硫氰酸酯基、异硫氰酸酯基、羟基、硝基或卤素。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自：取代或未取代C1-20烷基、取代或未取代C1-20烷氧基、取代或未取代的含有3-20个环原子的环烷基、取代或未取代的含有3-20个环原子的杂环基、取代或未取代的含有5-20个环原子的芳基、或取代或未取代的含有5-20个环原子的杂芳基、氨基、氰基、异氰基、异氰酸酯基、硫氰酸酯基、异硫氰酸酯基、羟基、硝基或卤素；
R2和R3各自独立地选自：H、取代或未取代C1-6烷基、取代或未取代C1-6烷氧基、取代或未取代的含有3-8个环原子的环烷基、卤素或氰基；
R4和R5各自独立地为H、取代或未取代C1-6烷基、或取代或未取代的含有3-8个环原子的环烷基；且R4和R5不同时为H。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有式(II)、式(III)或式(IV)所示结构：
Figure FDA0002896925490000021
其中，X1、X2和X3中至少有一个为-CR9；
Z为单键、-NH或O。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，R1选自：H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-10个环原子的杂环基、含有5-20个环原子的芳基、含有5-20个环原子的杂芳基、卤素、氰基或异氰基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-10个环原子的杂环基、含有5-20个环原子的芳基、含有5-20个环原子的杂芳基任选被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-10个环原子的杂环基、含有5-10个环原子的芳基、含有5-10个环原子的杂芳基、氰基、卤素、三氟甲基、羟基、硝基或-NR10R11；
R10和R11各自独立地为：H、C1-6烷基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、含有5-10个环原子的芳基或含有5-10个环原子的杂芳基；所述C1-6烷基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、含有5-10个环原子的芳基或含有5-10个环原子的杂芳基任选进一步被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、卤素、羟基、硝基或氨基；R10和R11可与和R10和R11相连的N原子形成5-6元环。
5.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，R1选自：H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、含有5-10个环原子的芳基、含有5-10个环原子的杂芳基、卤素、氰基或异氰基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、含有5-10个环原子的芳基、含有5-10个环原子的杂芳基任选被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、氰基、卤素、三氟甲基、羟基、硝基或-NR10R11；
R10和R11各自独立地为：H、C1-6烷基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、含有5-10个环原子的芳基或含有5-10个环原子的杂芳基；所述C1-6烷基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、含有5-10个环原子的芳基或含有5-10个环原子的杂芳基任选进一步被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、卤素、羟基、硝基或氨基；R10和R11可与和R10和R11相连的N原子形成5-6元环。
6.根据权利要求4或5所述的化合物，其特征在于，所述杂环基和所述杂芳基中含有至少一个氮原子。
7.根据权利要求4或5所述的化合物，其特征在于，所述芳基选自：苯基或萘基；
所述杂芳基选自；吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基或吡唑并吡啶基。
8.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，R1选自：C1-6烷氧基、卤素或以下基团：
Figure FDA0002896925490000031
其中，W为-CR20或-N；V为-CR20R20、-NR21或-O；
其中，R20选自：H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、含有5-20个环原子的芳基、含有5-20个环原子的杂芳基、卤素、氰基、异氰基或-NR10R11；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、含有5-20个环原子的芳基、或含有5-20个环原子的杂芳基任选被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、C1-6烷基取代3-8元环烷基、C1-6烷基取代3-8元杂环基、卤素或氰基；
R21选自：H、C1-6烷基、或含有3-8个环原子的环烷基；
R10和R11同权利要求4。
9.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，R1选自：C1-6烷氧基、卤素或以下基团：
Figure FDA0002896925490000041
其中，R20选自：H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、含有5-20个环原子的芳基、含有5-20个环原子的杂芳基、卤素、氰基、异氰基或-NR10R11；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、含有5-20个环原子的芳基、或含有5-20个环原子的杂芳基任选被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、C1-6烷基取代3-8元环烷基、C1-6烷基取代3-8元杂环基、卤素或氰基；
R21选自：H、C1-6烷基、或含有3-8个环原子的环烷基；
n1为1、2、3、4或5；n2为1、2、3或4；n3为1、2或3；n4为1或2；n5为1、2、3、4、5或6；n6为1-9的整数；n7为1、2、3、4或5；n8为1、2、3或4；n9为1-8的整数；且当存在多个R20时，多个R20彼此相同或不同；
R10和R11同权利要求4。
10.根据权利要求8或9所述的化合物，其特征在于，R20各自独立地选自：H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、伯丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丙基取代甲基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、
Figure FDA0002896925490000051
或-NR10R11，R10和R11各自独立地为：H、C1-6烷基、含有5-6个环原子的环烷基、
Figure FDA0002896925490000052
或苯基，m为1、2、3、4、5或6；和/或
R21选自：H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基或三嗪基；和/或
R2选自：H、卤素、甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或
R5选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；和/或
R6选自：甲基、乙基、正丙基或异丙基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自以下化合物：
Figure FDA0002896925490000053
Figure FDA0002896925490000061
Figure FDA0002896925490000071
Figure FDA0002896925490000081
Figure FDA0002896925490000091
Figure FDA0002896925490000101
Figure FDA0002896925490000111
Figure FDA0002896925490000121
Figure FDA0002896925490000131
12.一种前药、PROTAC技术的功能分子、组合物、药学上可接受的盐、或溶剂合物，其特征在于，包括权利要求1-10任一项所述的化合物，或由权利要求1-10任一项所述的化合物所形成。
13.权利要求1-10任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、组合物、前药或功能分子在制备用于预防或治疗与生物体内的溴结构域蛋白和/或激酶紊乱相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进相关的疾病以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于，所述药物为BRD4和激酶双靶点抑制药物；和/或
所述药物为抗肿瘤药物。
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