KR20210012760A - 유데나필을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

유데나필을 함유하는 약제학적 조성물을 개시한다.

Description

유데나필을 함유하는 약제학적 조성물 {A pharmaceutical composition comprising udenafil}
본 발명은 활성성분으로서 유데나필을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
유데나필은 5-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐렌아미도술포닐)페닐]-1-메틸-1-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 화합물로서, 포스포디에스트라제 5형 저해제이며, 발기부전 치료를 적응증으로 하여 현재 시판 중인 약물이다. 유데나필의 구조식은 하기 화학식과 같다:
[화학식]
Figure pat00001
한국 등록특허 제10-0792126호 및 제10-0496372호에는 유데나필의 의약 용도로서 폐동맥 고혈압, 간문맥 고혈압, 전립선 비대증의 치료에 관한 용도가 개시되어 있으며, 한국 공개특허공보 제10-2017-0066334호에는 유데나필 조성물을 이용하여 폰탄 시술 (Fontan procedure) 환자의 심근 성능을 개선시키는 방법이 개시되어 있다.
폰탄 시술은 기능성 단일 심실 선천성 심장병을 지니고 태어난 아이에 대한 고식적 수술 절차로서, 우심실을 사용할 수 없는 경우에 우심방과 폐동맥을 직접 연결하는 시술에서 시작되었다. 이러한 시술은 좌심실과 달리 우심실은 폐동맥혈류를 유지하는 데 꼭 필요하지는 않다는 발견에서 착안되었다. 폰탄 시술은 우심실 발육부전 환자, 삼첨판 폐쇄증 환자, 심실이 하나밖에 없는 단심실 환자 등에 적용되고 있다. 최근에는 수술법이 많이 변형되어, 대정맥에서 직접 또는 도관(graft)을 이용하여 폐동맥으로 연결하는 기법이 사용되고 있다.
현재 발기부전 치료제로 사용되고 있는 유데나필의 제형은 정제 제형으로 상품화되어 있어, 연하곤란 환자 및 영유아에게 투여하기 어려운 상황이다.
위에서 언급한 폰탄 환자의 경우 주요 사용 연령층이 영유아 단계의 어린이이므로, 복용 편의성을 위하여 정제보다는 액제 또는 시럽제로 제형화하는 것이 바람직하다. 그러나, 유데나필을 액제 또는 시럽제로 제형화하는 경우에는, 유데나필 고유의 강한 쓴맛 또는 마비감이 나타나는 문제가 있다.
한국 등록특허 제10-0792126호 한국 등록특허 제10-0496372호 한국 공개특허공보 제10-2017-0066334호
이에, 본 발명자들은 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 액제 또는 시럽제로 제형화하는 경우에 쓴맛과 마비감을 차폐하여 영유아 환자들의 복약순응도를 높이고자 연구하여, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 쓴맛을 차폐한 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 경구용 액제(대한민국약전 제11개정에 따른 것으로서, 예를 들어 액상제제, 현탁제, 레모네이드제 등을 포함한다) 또는 시럽제를 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 주성분의 균일성을 향상시킨, 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 경구용 액제 또는 시럽제를 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 유데나필 또는 그의 약제학적으로 허영되는 염; pH 조절제; 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 폰탄 시술 환자에게 투여하기 위한 것으로서, 영유아의 경구 복용이 편리하도록 액상 제제 또는 시럽제 제형인 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 점도조절제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에서 점도는 400 ~ 4000 cps 인 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 조성물의 pH 는 3 내지 6의 범위 내인 것이 바람직하다.
본 발명에서 상기 사이클로덱스트린 유도체는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필­β-사이클로덱스트린, 2,6-디메틸-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-7-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, (2-카복시메톡시)프로필-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린 및 2-하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린으로 이루어지는 군에서 1종 이상 선택되어 사용될 수 있다.
본 발명에서 상기 유데나필 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 상기 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체의 중량비는 1 : 0.1 ~ 10 인 것이 바람직하다.
본 발명에서 상기 점도조절제는 한천, 잔탄검, 로커스트콩검, 구아검, 트라가칸스검, 아라비아검, 젤란검, 카라야검, 가티검, 타마린드검, 타라검, 아카시아검, 키토산, 카라기난, 젤라틴, 펙틴, 알긴산, 알긴산나트륨, 프로필렌글리콜, 히프로멜로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 포비돈 및 폴리에틸렌옥사이드로 이루어지는 군에서 1종 이상이 선택될 수 있다.
본 발명에서 상기 pH 조절제로는 구연산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 아스파르트산, 글루탐산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 인산, 염산, 초산 등으로 이루어지는 군에서 1종 이상이 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물은 약물 고유의 쓴맛, 마비감을 최소화하여, 주 복용대상인 영유아 환자 및 연하곤란이 있는 환자의 복약순응도를 개선한다. 또한, 액제 또는 시럽제의 균일성을 확보하여, 층분리가 일어나지 않고, 흐름성이 양호하여, 우수한 품질의 유데나필 함유 액제 또는 시럽제 조성물을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 실시예 조성물에 대하여 안정성 시험 후, 성상을 촬영한 사진이다.
본 발명은 유데나필 또는 그의 약제학적으로 허영되는 염; pH 조절제; 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 폰탄 시술 환자에게 투여하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 폰탄 시술을 받은 환자와 관련된 병태, 증상 및/또는 부작용을 치료 또는 예방하여, 예를 들어, 심박출량을 개선하거나, 폐 혈관저항을 감소시키거나, 운동능력을 증가시키거나, 심근 성능을 개선하거나, 호기성 운동 성능을 개선할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 발기 부전의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 발기 부전 환자(특히, 연하가 곤란한 환자)의 복약 순응도를 향상시킨다.
본 발명의 조성물은 폰탄 시술을 받은 영유아 환자의 경구 복용이 편리하도록 액상 제제 또는 시럽제 제형인 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 추가로 점도조절제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에서 점도는 400 ~ 4000 cps 인 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 조성물의 pH 는 3 내지 6의 범위 내인 것이 바람직하다.
본 발명에서 상기 사이클로덱스트린 유도체로는α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 2,6-디메틸-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-7-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, (2-카복시메톡시)프로필-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린 및 2-하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린으로 이루어지는 군에서 1종 이상 선택되어 사용될 수 있다.
본 발명에서 상기 유데나필 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 상기 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체의 중량비는 1 : 0.1 ~ 10 인 것이 바람직하다.
본 발명에서 상기 점도조절제는 한천, 잔탄검, 로커스트콩검, 구아검, 트라가칸스검, 아라비아검, 젤란검, 카라야검, 가티검, 타마린드검, 타라검, 아카시아검, 키토산, 카라기난, 젤라틴, 펙틴, 알긴산, 알긴산나트륨, 프로필렌글리콜, 히프로멜로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 포비돈 및 폴리에틸렌옥사이드로 이루어지는 군에서 1종 이상이 선택될 수 있다.
본 발명에서 상기 pH 조절제로는 구연산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 아스파르트산, 글루탐산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 인산, 염산, 초산 등으로 이루어지는 군에서 1종 이상이 선택될 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위하여 제공되는 것이다.
시험예 1: pH에 따른 유데나필 용해도 시험
pH에 따른 유데나필(유리염기)의 용해도를 확인하기 위하여 하기 표 1의 제조예 1내지 8을 제조하여 용해도 시험을 진행하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure pat00002
제조예 1 내지 8의 제조방법:
정제수 5ml에 pH 조절제를 투입하고, 10분간 교반한 후 유데나필을 투입하여 표 1과 같이 제조하였다. 각 용액을 2시간 동안 교반 후 샘플을 취하여 0.45μm PVDF 실린지 필터로 필터하여 용해도 시험을 진행하고, pH를 측정하였다(pH 측정 기기: pH2700, EUTECH, USA.).
HPLC 분석 조건
Detector: UV detector (292 nm)
Column: Aegispak C18-F 5μm, 4.6x150 mm
Column temperature: 30°C
Mobile phase: 2.72 g KH2PO4를 정제수 1L에 녹인다.(A), 아세토니트릴(B) A : B = 700 : 300
Flow rate: 1.0 mL/min
Injection volume: 10uL
　 용액의 pH 용해도(mg/ml)
제조예 1 6.83 약 39.4
제조예 2 6.67 약 60.0
제조예 3 6.54 약 94.0
제조예 4 6.10 약 426.6
제조예 5 5.76 약 474.8
제조예 6 3.19 약 467.5
제조예 7 1.87 약 359.0
제조예 8 1.36 약 347.5
유데나필의 수용해도는 약 0.12mg/mL(비교예1)로서 극난용성의 물성을 가지고 있으며, 위 시험에서 용액의 pH에 따라 유데나필의 용해도가 변화한다는 것을 확인하였다. pH가 6.83인 제조예 1에서 용해도가 개선되는 것이 보였으며, pH가 낮은 제조예 4(pH 6.1)에서는 용해도가 크게 증가하였다. 그러나, pH가 2보다 낮은 제조예 7 및 8에서는 용해도가 pH 3 ~ 6의 범위 보다 일부 감소하였다.
이러한 결과로부터, 유데나필은 pH가 3~6 인 범위에서 용해도가 가장 높다는 것을 확인할 수 있다.
비교예 1 및 2의 제조
아래 표 3의 조성 및 함량으로 유데나필을 정제수에 가한 조성물(비교예 1) 및 pH 조절제로 pH를 조절하여 유데나필을 완전히 녹인 조성물(비교예 2)을 각각 제조하였다.
조성물 100ml 중 비교예 1 비교예 2
배합목적 원료명
주성분 유데나필 1000mg 1000mg
pH 조절제 구연산 - 180mg
용제 정제수 100ml 100ml
제조방법 : 상기 표 3의 조성에 따라 하기 제조방법과 같이 제조한다.
비교예 1: 정제수 100ml에 유데나필을 투입하여 20분간 교반하여 제조한다.
비교예 2: 정제수 100ml에 pH조절제를 투입하여 10분간 교반하고, 이 용액에 유데나필을 투입하여 20분간 교반하여 제조한다.
비교예 3 및 4의 제조
사이클로덱스트린을 포함하지 않는 유데나필 시럽제 조성물(비교예 3 및 4)을 하기 표 4의 조성으로 각각 제조하였다. 비교예 3의 조성물은 pH 조절제가 포함되어 있지 아니하므로 유데나필이 완전히 용해되지 아니한다.
조성물 100ml 중 비교예 3 비교예 4
배합목적 원료명 mg/100ml mg/100ml
주원료 유데나필 1000 1000
pH 조절제 구연산 - 180
용제 정제수 20mL 20mL
감미제 백당 45000 45000
감미제 수크랄로스 50 50
감미제 스테비아리치 50 50
보존제 파라옥시벤조산메틸 30 30
보존제 파라옥시벤조산프로필 20 20
보존제 벤조산나트륨 50 50
용제 정제수 적량 적량
제조방법 : 상기 표 4의 조성에 따라 하기 제조방법과 같이 제조한다.
(i) 정제수 20ml에 pH 조절제를 투입하여 10분간 교반한다 (단, pH 조절제를 사용하지 아니하는 비교예 3을 제조할 때에는 이 단계를 생략한다).
(ii) 상기 용액에 유데나필을 투입하여 20분간 교반한다.
(iii) 별도의 정제수 약 40mL에 감미제, 보존제를 투입 후 90°C 이상 가온하며 한 시간 이상 교반하여 모두 녹인다.
(iv) 단계 (iii)에서 제조한 용액에 단계 (ii)에서 제조한 용액을 혼합한 후 교반하고, 식힌 후, 정제수를 투입하여 100ml로 표선하여 조성물을 제조한다.
비교예 5 내지 15의 제조
사이클로덱스트린을 포함하는 유데나필 시럽제 조성물을 하기 표 5-1 및 5-2의 조성으로 각각 제조하였다. 비교예 5의 조성물은 pH 조절제가 포함되어 있지 아니하므로 유데나필이 완전히 용해되지 아니한다.
[표 5-1]
Figure pat00003
[표 5-2]
Figure pat00004
제조방법 : 상기 표 5의 조성에 따라 하기 제조방법과 같이 제조한다.
(i) 정제수 20ml에 pH조절제를 투입하여 10분간 교반한다 (단, pH 조절제를 사용하지 아니하는 비교예 5를 제조할 때에는 이 단계를 생략한다).
(ii) 상기 용액에 유데나필을 투입하여 20분간 교반한다.
(iii) 상기 용액을 60°C로 가온하면서 사이클로덱스트린을 투입한 후 20분간 교반한다.
(iv) 별도의 정제수 약 40mL에 감미제, 보존제를 투입 후 90°C 이상 가온하며 한 시간 이상 교반하여 모두 녹인다.
(v) 단계 (iv)에서 제조한 용액에 단계 (iii)에서 제조한 용액을 혼합한 후 교반하고, 식힌 후, 정제수를 투입하여 100ml로 표선하여 조성물을 제조한다.
비교예 16 내지 23의 제조
사이클로덱스트린 및 점도조절제를 포함하는 유데나필 시럽제 조성물을 하기 표 6의 조성으로 제조하였다.
Figure pat00005
제조방법 : 상기 표 6의 조성에 따라 하기 제조방법과 같이 제조한다.
(i) 정제수 20ml에 pH조절제를 투입하여 10분간 교반한다.
(ii) 상기 용액에 유데나필을 투입하여 20분간 교반한다.
(iii) 상기 용액을 60°C로 가온하면서 사이클로덱스트린을 투입한 후 20분간 교반한다.
(iv) 별도의 정제수 약 40mL에 감미제, 점도조절제, 보존제를 투입 후 90°C 이상 가온하며 한 시간 이상 교반하여 모두 녹인다.
(v) 단계 (iv)에서 제조한 용액에 단계 (iii)에서 제조한 용액을 혼합한 후 교반하고, 식힌 후, 정제수를 투입하여 100ml로 표선하여 조성물을 제조한다.
실시예 1 내지 20의 제조
하기 표 7-1, 7-2 및 7-3의 조성으로 유데나필 시럽제 조성물을 제조하였다.
[표 7-1]
Figure pat00006
[표 7-2]
Figure pat00007
[표 7-3]
Figure pat00008
제조방법 : 상기 표 7의 조성에 따라 하기 제조방법과 같이 제조한다.
(i) 정제수 20ml에 pH조절제를 투입하여 10분간 교반한다.
(ii) 상기 용액에 유데나필을 투입하여 20분간 교반한다.
(iii) 상기 용액을 60°C로 가온하면서 사이클로덱스트린을 투입한 후 20분간 교반한다.
(iv) 별도의 정제수 약 40mL에 감미제, 점도조절제, 보존제를 투입 후 90°C 이상 가온하며 한 시간 이상 교반하여 모두 녹인다.
(v) 단계 (iv)에서 제조한 용액에 단계 (iii)에서 제조한 용액을 혼합한 후 교반하고, 식힌 후, 정제수를 투입하여 100ml로 표선하여 조성물을 제조한다.
시험예 2: 조성물에 대한 흐름성 및 침전도 평가
상기 비교예 및 실시예의 조성물의 점도, pH 값, 상대적인 흐름성 및 침전도를 측정하고, 그 결과를 하기 표 8에 비교하여 나타내었다.
A. 점도 측정
점도측정기를 이용하여 점도를 측정한 뒤 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
사용기기 : LVDV-E, Brookfield, USA
스핀들 : S62
회전속도 : 30rpm
B. pH 측정
pH 측정기를 이용하여 pH를 측정 한 뒤 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
사용기기 : pH2700, EUTECH, USA
C. 흐름성 비교
상대적인 흐름성을 비교하기 위하여 하기 조건의 경사로에 각 샘플 1ml를 흘려 준 뒤 바닥에 도달하는 시간을 비교하여 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
경사로 재질 : 폴리프로필렌
경사로 각도 : 45°
경사로 길이 : 10 cm
D. 층분리 확인
층분리를 확인하기 위하여 실온에서 1개월간 방치 후 육안 관찰하여 층분리 여부를 관찰 한 뒤 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
pH 점도(cps) 층분리 흐름성
비교예 3 7.6 33 O 1초
비교예 4 5.3 31 O 1초
비교예 5 7.6 34 O 1초
비교예 6 6.6 33 O 1초
비교예 7 5.3 33 O 1초
비교예 8 5.3 35 O 1초
비교예 9 5.3 37 O 1초
비교예 10 5.3 31 O 1초
비교예 11 5.3 35 O 1초
비교예 12 5.3 33 O 1초
비교예 13 5.3 33 O 1초
비교예 14 5.4 35 O 1초
비교예 15 5.4 31 O 1초
비교예 16 5.2 297 O 2초
비교예 17 5.3 191 O 2초
비교예 18 5.3 65 O 1초
비교예 19 5.3 131 O 2초
비교예 20 5.3 38690 X 거의 흐르지 않음
비교예 21 5.3 13080 X 거의 흐르지 않음
비교예 22 5.3 9840 X 3분 40초
비교예 23 5.3 5210 X 1분 40초
실시예 1 5.3 689 X 5초
실시예 2 5.3 1196 X 12초
실시예 3 5.3 431 X 3초
실시예 4 5.3 849 X 7초
실시예 5 5.3 420 X 3초
실시예 6 5.3 890 X 6초
실시예 7 5.3 2714 X 55초
실시예 8 5.3 3310 X 1분 10초
실시예 9 5.3 1221 X 15초
실시예 10 5.3 831 X 7초
실시예 11 5.3 894 X 7초
실시예 12 5.3 811 X 6초
실시예 13 5.3 856 X 6초
실시예 14 6.03 842 X 6초
실시예 15 4.07 887 X 6초
실시예 16 3.06 854 X 6초
실시예 17 4.85 857 X 6초
실시예 18 2.14 813 X 6초
실시예 19 2 854 X 6초
실시예 20 5.2 738 X 5초
각 검체에 대하여 점도, pH, 흐름성, 층분리 정도를 확인한 결과, 점도가 297cps 이하인 비교예 3내지 19에서 층분리가 관찰되어 용액의 안정성이 좋지 않은 것으로 나타났다.
점도가 431cps 이상인 검체에서는 층분리 없이 안정한 상태임을 확인하였다. 그러나, 점도가 13000cps 이상인 비교예 20 내지 21의 경우 경사로에서도 시럽제가 거의 흐르지 않는 것으로 확인되었으며, 점도가 5210cps 이상인 비교예 22 및 23의 조성물은 흐르기는 하지만 끝까지 도달하는 시간이 각각 1분 40초 및 3분 40초로 매우 느려 흐름성이 매우 불량하다는 것을 확인하였다. 이와 같이 흐름성이 좋지 않은 경우, 복용 시 일정량을 소분하여 복용하는 액제 또는 시럽제의 특성상 복용에 불편함을 야기할 수 있고, 복용량 또한 일정하지 않을 수 있으므로, 액제 또는 시럽제로 부적합하다.
시험예 3 관능평가
건강한 성인 10명을 대상으로 쓴맛과 마비감에 대한 관능시험을 실시하였다. 그 결과를 하기 표 9의 평가기준에 따라 평가하여 10명의 평균값을 하기 표 10 및 표 11에 나타내었다.
점수 쓴맛 마비감
0 쓴맛이 전혀 없다. 마비감이 전혀 없다.
1 쓴맛이 조금 있는 듯 하나 거의 느껴지지 않는다. 마비감이 조금 있는 듯 하나 거의 느껴지지 않는다.
2 쓴맛이 조금 있다. 마비감이 조금 있다.
3 쓴맛이 있다. 마비감이 있다.
4 쓴맛이 강하고 거부감이 있다. 마비감이 강하고 거부감이 있다.
5 쓴맛이 매우 강하다. 마비감이 매우 강하다.
no. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 평균
비교예 1 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
비교예 2 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
비교예 3 3 3 4 4 4 3 3 4 3 4 3.5
비교예 4 3 3 3 4 3 4 3 4 3 3 3.3
비교예 5 3 3 4 3 4 3 4 3 3 3 3.3
비교예 6 3 3 4 3 4 3 4 3 4 3 3.4
비교예 7 3 3 2 2 3 3 3 2 3 2 2.6
비교예 8 3 2 3 2 2 2 2 3 2 2 2.3
비교예 9 2 2 2 2 2 2 2 2 3 2 2.1
비교예 10 3 3 3 3 2 3 3 3 2 3 2.8
비교예 11 3 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2.6
비교예 12 3 2 3 2 3 2 2 3 2 3 2.5
비교예 13 2 2 2 2 2 2 3 2 2 2 2.1
비교예 14 2 2 2 3 2 2 2 2 2 2 2.1
비교예 15 2 2 2 2 2 3 2 2 3 2 2.2
비교예 16 2 2 3 2 2 3 2 2 2 2 2.2
비교예 17 2 3 3 2 3 2 2 2 2 2 2.3
비교예 18 2 2 2 3 2 3 2 2 2 3 2.3
비교예 19 2 2 3 2 2 2 2 3 2 2 2.2
비교예 20 3 2 3 2 2 3 3 2 2 3 2.5
비교예 21 3 2 3 3 2 2 3 3 2 3 2.6
비교예 22 2 3 3 2 2 3 2 3 2 2 2.4
비교예 23 2 2 3 2 2 3 3 2 2 2 2.3
실시예 1 2 3 2 2 2 2 3 2 3 2 2.3
실시예 2 3 2 2 2 2 3 2 2 2 3 2.3
실시예 3 2 2 3 2 2 2 2 2 2 2 2.1
실시예 4 2 2 3 2 2 2 3 2 2 2 2.2
실시예 5 3 2 2 2 3 2 2 2 3 2 2.3
실시예 6 3 2 2 2 2 2 2 3 2 2 2.2
실시예 7 3 2 2 3 2 2 3 2 2 2 2.3
실시예 8 2 2 3 2 2 3 2 2 2 2 2.2
실시예 9 2 3 2 2 2 3 2 3 2 2 2.3
실시예 10 3 3 2 3 3 3 2 3 3 3 2.8
실시예 11 2 2 3 3 2 3 2 2 3 2 2.4
실시예 12 2 3 2 2 2 2 3 2 2 3 2.3
실시예 13 2 3 2 3 2 2 2 2 3 2 2.3
실시예 14 2 3 2 2 3 2 2 2 2 3 2.3
실시예 15 2 2 2 3 2 2 3 2 2 2 2.2
실시예 16 2 2 3 2 3 2 2 2 2 2 2.2
실시예 17 2 2 2 2 2 2 2 2 3 2 2.1
실시예 18 2 3 2 2 3 2 2 2 2 3 2.3
실시예 19 2 2 3 2 2 3 2 2 2 2 2.2
실시예 20 4 2 3 2 3 4 2 3 3 2 2.8
no. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 평균
비교예 1 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
비교예 2 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
비교예 3 5 5 5 5 5 4 5 5 4 5 4.8
비교예 4 5 4 5 5 4 5 5 5 5 5 4.8
비교예 5 5 5 5 5 4 5 5 5 5 5 4.9
비교예 6 5 5 4 5 5 5 4 5 4 5 4.7
비교예 7 1 2 2 1 2 2 2 1 2 2 1.7
비교예 8 1 1 0 1 1 0 1 1 0 1 0.7
비교예 9 1 0 1 0 0 0 1 1 1 1 0.6
비교예 10 1 2 1 2 2 2 2 2 2 2 1.8
비교예 11 1 2 1 2 2 2 1 2 2 2 1.7
비교예 12 2 1 2 1 1 2 2 1 2 1 1.5
비교예 13 0 1 0 1 0 0 1 1 0 1 0.5
비교예 14 1 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0.6
비교예 15 1 0 0 1 1 0 1 1 0 0 0.5
비교예 16 1 1 0 1 0 1 1 0 1 1 0.7
비교예 17 1 0 1 1 0 1 1 0 1 0 0.6
비교예 18 1 0 1 1 0 0 1 0 1 1 0.6
비교예 19 0 0 1 0 1 1 0 1 1 0 0.5
비교예 20 1 0 1 1 0 1 0 1 1 1 0.7
비교예 21 1 0 1 1 1 0 1 1 1 1 0.8
비교예 22 1 1 0 1 0 1 1 0 1 1 0.7
비교예 23 1 0 1 1 0 1 0 1 1 0 0.6
실시예 1 1 1 0 1 1 0 0 1 0 1 0.6
실시예 2 0 0 1 1 1 0 1 1 0 0 0.5
실시예 3 1 0 0 1 1 1 0 1 0 0 0.5
실시예 4 0 0 0 1 1 0 1 0 1 0 0.4
실시예 5 0 0 1 0 1 0 0 1 1 0 0.4
실시예 6 0 1 0 1 1 1 0 1 0 1 0.6
실시예 7 1 0 1 0 1 1 0 1 1 0 0.6
실시예 8 1 0 1 1 0 1 0 1 1 0 0.6
실시예 9 0 0 1 1 0 1 1 0 1 0 0.5
실시예 10 0 1 2 1 1 2 1 2 1 2 1.3
실시예 11 0 1 0 1 0 1 1 0 1 0 0.5
실시예 12 1 0 1 1 0 1 0 1 1 0 0.6
실시예 13 0 1 0 1 0 1 1 0 1 1 0.6
실시예 14 1 1 1 0 1 1 0 0 1 0 0.6
실시예 15 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 0.5
실시예 16 0 1 1 1 0 0 1 1 0 1 0.6
실시예 17 1 1 0 1 1 1 1 0 1 0 0.7
실시예 18 1 0 0 1 1 0 1 1 1 1 0.7
실시예 19 1 0 1 1 0 0 1 1 0 1 0.6
실시예 20 1 0 1 0 1 1 1 0 1 1 0.7
관능평가 결과 정제수에 유데나필을 분산시킨 비교예 1과 pH를 조절해 완전히 녹인 비교예 2는 모두 강한 쓴맛과 마비감을 나타내었다.
시럽제 제형으로 제조한 비교예 3 및 4는 쓴맛이 약간 감소하였으나 마비감은 비교예 1 및 2와 큰 차이를 보이지 아니하였다.
비교예 5 및 6의 조성물은 γ-사이클로덱스트린을 사용하였으나, 완전히 녹지 않고 분산되어 있는 유데나필 입자로 인하여, 쓴맛과 마비감 평가값이 비교예 2 및 3과 별 차이를 보이지 아니하였다.
나머지 비교예 및 실시예의 조성물은 사이클로덱스트린이 첨가됨에 따라 쓴맛과 마비감이 감소되는 것으로 확인되었고, 특히 마비감이 크게 감소되는 것으로 확인되었다.
상기 시험결과를 종합적으로 평가하기 위하여 하기 표 12와 같은 기준을 설정하고 평가 결과를 하기 표 13에 나타내었다.
　 층분리 흐름성 쓴맛 마비감
적합 기준 층분리가 없다 1분 30초 이내 3점이하 3점 이하
　 층분리 흐름성 쓴맛 마비감
비교예 1 - - 부적합 부적합
비교예 2 - - 부적합 부적합
비교예 3 부적합 적합 부적합 부적합
비교예 4 부적합 적합 부적합 부적합
비교예 5 부적합 적합 부적합 부적합
비교예 6 부적합 적합 부적합 부적합
비교예 7 부적합 적합 적합 적합
비교예 8 부적합 적합 적합 적합
비교예 9 부적합 적합 적합 적합
비교예 10 부적합 적합 적합 적합
비교예 11 부적합 적합 적합 적합
비교예 12 부적합 적합 적합 적합
비교예 13 부적합 적합 적합 적합
비교예 14 부적합 적합 적합 적합
비교예 15 부적합 적합 적합 적합
비교예 16 부적합 적합 적합 적합
비교예 17 부적합 적합 적합 적합
비교예 18 부적합 적합 적합 적합
비교예 19 부적합 적합 적합 적합
비교예 20 적합 부적합 적합 적합
비교예 21 적합 부적합 적합 적합
비교예 22 적합 부적합 적합 적합
비교예 23 적합 부적합 적합 적합
실시예 1 적합 적합 적합 적합
실시예 2 적합 적합 적합 적합
실시예 3 적합 적합 적합 적합
실시예 4 적합 적합 적합 적합
실시예 5 적합 적합 적합 적합
실시예 6 적합 적합 적합 적합
실시예 7 적합 적합 적합 적합
실시예 8 적합 적합 적합 적합
실시예 9 적합 적합 적합 적합
실시예10 적합 적합 적합 적합
실시예11 적합 적합 적합 적합
실시예12 적합 적합 적합 적합
실시예13 적합 적합 적합 적합
실시예14 적합 적합 적합 적합
실시예15 적합 적합 적합 적합
실시예16 적합 적합 적합 적합
실시예17 적합 적합 적합 적합
실시예18 적합 적합 적합 적합
실시예19 적합 적합 적합 적합
실시예 20 적합 적합 적합 적합
상기 결과로부터, 조성물의 점도가 400cps 이상일 때 층분리가 나타나지 아니하였으나, 점도가 너무 높은 경우 흐름성이 매우 떨어져 제품화에 어려움이 발생하므로, 점도의 범위는 400~4000cps 인 것이 적합하다.
관능평가 결과, 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물에서는 쓴맛과 마비감이 크게 감소하는 것을 확인하였으나, 조성물의 pH가 높아 유데나필이 모두 녹지 못하는 경우에는 사이클로덱스트린을 사용하여도 쓴맛과 마비감의 감소 효과가 거의 없는 것으로 확인되었다. 따라서, 조성물의 pH는 유데나필의 용해도가 가장 높은 범위인 pH 3~6의 범위가 가장 적합하다.
이러한 기준에 적합한 실시예 1 내지 20의 조성물은 비교예 1 내지 23의 조성물과 대비할 때, 층분리, 흐름성, 쓴맛, 마비감의 모든 항목에서 만족할 만한 결과를 나타내었다.
시험예 4: 조성물의 안정성 시험
상기 결과에서 모두 적합한 결과를 나타내었던 실시예 6을 선정하여, 안정성을 확인하기 위하여 가혹 조건(60°C) 및 가속조건(40°C, 75%RH) 하에서 성상(층분리), 함량, 유연물질, pH, 점도 평가를 진행하였다. 시험 결과를 하기 표 14 및 도 1에 나타내었다.
A. 성상
육안으로 관찰한다.
B. 함량 및 유연물질
시럽조성물의 유데나필 농도: 10mg/ml
검체의 제조: 시럽 조성물을 유데나필로서 20mg을 취하여 100ml 볼륨플라스크에 넣고 희석액으로 80% 채운 뒤 1시간 교반 후 희석액으로 표선한 뒤 0.45μm PVDF 실린지 필터를 이용하여 여과 후 시험 검체로 한다.
HPLC 분석 조건
Detector: UV detector (292 nm)
Column: Aegispak C18-F 5μm, 4.6x150 mm
Column temperature: 30°C
Mobile phase:
2.72 g KH2PO4를 정제수 1L에 녹인다.(A), 아세토니트릴(B) A : B = 700 : 300
Flow rate: 1.0 mL/min
Injection volume: 10uL
C. pH 측정
pH 미터기를 이용하여 pH를 확인한다.
사용기기 : pH2700, EUTECH, USA
D. 점도측정
점도측정기를 이용하여 점도를 측정한다.
사용기기 : LVDV-E, Brookfield, USA
스핀들 : S62
회전속도 : 30rpm
시험항목 기준 Initial 가혹 4주 가속 1개월
성상(층분리 ) 층분리가 없이 균일한 상태이다 적합 적합 적합
함량 95~105% 100.4±0.1 100.9±1.1 100.9±1.0
유연물질 총 유연물질 2.0% 이하 0.11 0.13 0.14
pH 3~6 5.15 4.98 5.12
점도 400~4000cps 864 920 867
안정성 시험결과 실시예의 조성물은 성상, 함량, 유연물질, pH, 점도의 모든 항목에서 적합한 결과를 나타내었다.
본 발명에 따른 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물은 약물 고유의 쓴맛, 마비감을 최소화하여, 주 복용대상인 영유아 환자의 복약순응도를 개선한다. 또한, 액제 또는 시럽제의 균일성을 확보하여, 층분리가 일어나지 않고, 흐름성이 양호하여, 우수한 품질의 유데나필 함유 경구용 액제 또는 시럽제 조성물을 제공할 수 있다.

Claims (10)

  1. 유데나필 또는 그의 약제학적으로 허영되는 염; pH 조절제; 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체를 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 폰탄 시술 환자에게 투여하기 위한 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 경구용의 액상 제제 또는 시럽제 제형인 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 추가로 점도조절제를 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 점도가 400 ~ 4000 cps 인 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, pH 가 3 내지 6의 범위 내인 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린 유도체는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 2,6-디메틸-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-7-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, (2-카복시메톡시)프로필-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린 및 2-하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린으로 이루어지는 군에서 1종 이상 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 유데나필 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 상기 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체의 중량비는 1 : 0.1 ~ 10 인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제4항에 있어서, 상기 점도조절제는 한천, 잔탄검, 로커스트콩검, 구아검, 트라가칸스검, 아라비아검, 젤란검, 카라야검, 가티검, 타마린드검, 타라검, 아카시아검, 키토산, 카라기난, 젤라틴, 펙틴, 알긴산, 알긴산나트륨, 프로필렌글리콜, 히프로멜로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 포비돈 및 폴리에틸렌옥사이드로 이루어지는 군에서 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 pH 조절제는 구연산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 아스파르트산, 글루탐산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 인산, 염산, 초산 등으로 이루어지는 군에서 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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