CN115531334B - 一种枸橼酸西地那非片及其制备方法 - Google Patents

一种枸橼酸西地那非片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种枸橼酸西地那非片，包括枸橼酸西地那非预混料以及填充剂、助流剂、润滑剂；所述枸橼酸西地那非预混料为MCM‑41‑枸橼酸西地那非载药包合物；所述填充剂为海藻酸甲酯。本发明通过制备MCM‑41‑枸橼酸西地那非载药包合物，达到掩味的效果。本发明利用海藻酸甲酯进行外层的包合，进一步增强掩味效果；同时海藻酸甲酯的大量羟基可形成抗氧化屏障，提高枸橼酸西地那非片的稳定性，减少杂质的生成。

Description

一种枸橼酸西地那非片及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种枸橼酸西地那非片及其制备方法。
背景技术
枸橼酸西地那非是治疗阴茎勃起功能障碍(ED)的口服药，它是一种对环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)选择性抑制剂，是第一个获得FDA批准的治疗勃起功能障碍(ED)的口服制剂，可使阴茎平滑肌舒张，迅速勃起。由于其具有疗效确切、迅速激活性能力、可靠的用药安全性、连续用药疗效不减、可逆转勃起问题恶化等优点，因此是目前临床治疗各种类型勃起功能障碍的首选药物。
枸橼酸西地那非结构式如下：
由于枸橼酸西地那非本身具有强烈的苦味，且片剂规格一般为20～100mg，含药量较高，苦感强烈；同时某些存在吞咽困难的人，希望可以咀嚼服用，因此掩味具有重要的意义；常规掩味做法是添加掩味剂或者制备离子交换树脂复合物进行掩味处理，但是掩味效果不理想。CN106860404公开了一种枸橼酸西地那非掩味树脂复合物及其应用；具体为：将离子交换树脂加入到枸橼酸西地那非和水组成的药物溶液中，于40℃条件下持续搅拌8小时至交换平衡，静置、抽滤分离树脂盐与液体、反复清洗滤饼，干燥、过筛、得到枸橼酸西地那非药物树脂复合物；有效地掩蔽了其中药物活性成分的不良嗅味，口感良好，提高了药物的稳定性、患者顺应性。由于上述方法中枸橼酸西地那非的水溶液长时间搅拌，且温度相对较高，一方面该方法制备时间长(8小时以上)，且离子交换树脂用量大，载药量低，制备效率无法满足要求；另一方面，由于西地那非容易被氧化生成杂质B，可能降低药理活性成分的含量以及增加杂质含量，且离子交换树脂的添加，可能引入其他不可控的杂质，带来其他潜在的危害。
从上述枸橼酸西地那非的结构可以看出，由于枸橼酸的成盐，增加了西地那非的水溶性，枸橼酸的引入增加了若干的羧基基团；使得枸橼酸西地那非引湿性更强，氧化降解产物杂质B的生成增加，导致药物稳定性更差。CN111388433公开了一种枸橼酸西地那非口服制剂及其制备方法，该口服制剂包括枸橼酸西地那非、黏合剂和辅料，其中黏合剂包括羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基甲基纤维素中的至少一种。该发明所使用的黏合剂兼有抗氧化的作用，可显著降低氧化降解产物杂质B的生成，同时可以降低杂质B在货架期内的累积，无需再额外添加抗氧剂或抗氧增效剂。但是，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基甲基纤维素等非离子型可溶纤维素醚类常常作为口服制剂的添加剂，起到增稠、黏合剂、乳化、稳定等作用，属于口服制剂的常规添加辅料。虽然此类非离子型可溶纤维素醚类具有一定的抗氧化作用，但是该方法制备得到的活性成分枸橼酸西地那非没有被包合住，仅靠辅料的抗氧化作用难以提高化合物的稳定性，仍然无法达到抑制降解产生杂质的目的。
针对目前枸橼酸西地那非片剂的种种缺陷，需要开发一种掩味效果更好、制剂稳定性更高、安全性更高的枸橼酸西地那非片尤为迫切。
发明内容
本发明旨在克服上述现有技术的至少一种缺陷，提供一种枸橼酸西地那非片及其制备方法，以达到掩味效果更好、制剂稳定性更高、杂质少、安全性更高的目的。
本发明通过以下方法实现：
一种枸橼酸西地那非片，包括枸橼酸西地那非预混料、填充剂、助流剂、润滑剂；所述枸橼酸西地那非预混料为MCM-41-枸橼酸西地那非载药包合物；所述MCM-41-枸橼酸西地那非载药包合物、填充剂、助流剂和润滑剂的质量百分比为5～30％：65～90％：0.5％～5％：1％～3％；所述填充剂为海藻酸甲酯，所述海藻酸甲酯的骨架包括甘露糖醛酸单元FM和古洛糖醛酸单元FG，以及四种糖苷键单元：双平伏键(FMM)，双直立键(FGG)，平伏-直立键(FMG)和直立-平伏键(FGM)；各自的比例为：FM：55～60％；FG：40～45％；FMM：42～48％；FMG-FGM：10～15％；FGG：28～35％。
MCM-41介孔分子筛MCM-41的孔径在2～10nm可进行调变；比表面积大(>700m2/g)，孔道一维均匀，孔径分布窄，呈六方有序排列，分子筛的吸附容量大(>0.7cm3/g)，对有机分子的扩散有利，是非常好的载体。MCM-41介孔分子筛因其优异的性能，而被应用于微粒反应器物质吸附、分离、多相催化以及生物医药等领域。介孔分子筛在医药领域具有很好的应用价值，因其具有很大的比表面积，通过对分子筛骨架的修饰或者改变分子筛骨架的孔径大小可以在其孔道内载上一些不良气味的药物，达到掩味和缓慢释放的双重效果。
本发明制得的MCM-41-枸橼酸西地那非载药包合物，枸橼酸西地那非填充入MCM-41的分子孔径中，MCM-41呈现多位立体孔径，载药量高，掩味效果好。
海藻酸甲酯为海藻酸钠的酯化物，本发明的海藻酸甲酯主要针对海藻酸钠中羧基的酯化，保留了全部的羟基，包裹在MCM-41-枸橼酸西地那非载药包合物外层，形成抗氧化层，能够进一步提高片剂的稳定性，且海藻酸甲酯的原料为海藻酸钠，来源天然，同时具有填充剂、粘合剂以及崩解剂的三重作用，减少片剂中辅料的添加种类。由于海藻酸盐作为直压片的辅料，其片剂硬度低、可压缩性差；而通过改性之后得到的海藻酸甲酯用于直压片辅料，能够增强片剂的机械性能，如拉伸强度以及可压缩性，同时还能减少崩解时间，提高起效速度。
本发明采用多层次的片剂结构，首先是获得MCM-41-枸橼酸西地那非载药包合物，实现掩味，可根据制药需要选择不同孔径的MCM-41进行药物的包合，一方面实现药物的掩味，提高适用人群的按时服药的依从性，另一方面能够降低药物的释放速度，避免局部药物浓度过高，减少不良反应的发生。由于MCM-41具有一定的吸湿性，可能会导致制剂稳定性下降，因此本发明进一步利用海藻酸甲酯进行外层的包合，实现掩味；同时，由于海藻酸甲酯作为填充剂，含量高，使得大量羟基的存在，提高药物稳定性，减少杂质的生成。
海藻酸盐通常含有两种结构单元：古洛糖醛酸(G)单元和甘露糖醛酸(M)单元；三种链段：G链段，M链段和GM交替链段；以及四种糖苷键：双平伏键(MM)，双直立键(GG)，平伏-直立键(MG)和直立-平伏键(GM)。G链段中的双直立GG键使得糖苷键的旋转位阻增大，赋予海藻酸盐强度和抗拉伸性能。
发明人通过实验证明，所述海藻酸甲酯的骨架中各单元的比例为：FM：55～60％；FG：40～45％；FMM：42～48％；FMG-FGM：10～15％；FGG：28～35％时，获得的中间体粉末包合效果最好，中间体粉末的稳定性最高。
进一步的，所述助流剂为胶态二氧化硅；所述润滑剂为山嵛酸甘油酯。
优选的，所述海藻酸甲酯中各单元比例为：FM：58％；FG：42％；FMM：45％；FMG-FGM：12％；FGG：31％。
本发明的海藻酸甲酯采用现有技术自制，或者直接购买的方式获得。
进一步的，每单位枸橼酸西地那非片中含有枸橼酸西地那非20～100mg。
本发明的枸橼酸西地那非片掩味效果好，特别针对高剂量的枸橼酸西地那非更有优势，因此，优选每单位枸橼酸西地那非片中含有枸橼酸西地那非50mg～100mg。
本发明还提供一种枸橼酸西地那非片的制备方法，包括以下步骤：
S1：制备枸橼酸西地那非预混料；
S2：制备枸橼酸西地那非预混料-海藻酸甲酯混粉：
S3：中间体粉末的制备：设定总混罐转速12转/min，加入助流剂和所述步骤S2制得的枸橼酸西地那非预混料-海藻酸甲酯混粉，初步混合，过筛后得混合物I；将剩余的海藻酸甲酯加入总混罐中，然后再加入混合物I混合，得混合物II；再加入润滑剂，混合，得压片前中间体粉末；
S4：压片成型：设置压片机的压片参数，将中间体粉末压片成型。压片技术参考现有技术中直压片的压制即可。
进一步的，所述枸橼酸西地那非预混料的制备方法为：A1：称取一定量的枸橼酸西地那非原料药配制成浓度为10mg/ml～20mg/ml的NH4Cl水溶液；A2：再加入一定量的MCM-41分子筛，室温下置于磁力搅拌器上搅拌1.5～3h；A3：离心，所得沉淀即为MCM-41-枸橼酸西地那非载药包合物；其中每1ml NH4Cl水溶液中添加2～3mg的MCM-41分子筛。
进一步的，所述MCM-41-枸橼酸西地那非载药包合物的载药量为45％～55％；所述载药量和包封率分别按照以下公式计算：
其中，m1为包合前枸橼酸西地那非加入总质量；
m2为包合后残留枸橼酸西地那非总质量；
m0为MCM-41总质量。
优选的，所述海藻酸甲酯通过海藻酸钠的羧基与小分子醇发生酯化反应制备而成。
所述枸橼酸西地那非预混料-海藻酸甲酯混粉的制备方法为：称取一定量的海藻酸甲酯与所述步骤S1制备得到的枸橼酸西地那非预混料按照3～5:1的比例混合，搅拌罐转速设定为8～12转/min，混合时间为2～5min，过20～30目筛制得；所述枸橼酸西地那非预混料-海藻酸甲酯混粉的休止角α范围为25～35°。
本发明的有益效果为：
(1)本发明制得的MCM-41-枸橼酸西地那非载药包合物，枸橼酸西地那非填充入MCM-41的分子孔径中，MCM-41呈现多位立体孔径，载药量高，掩味效果好。
(2)本发明利用MCM-41-枸橼酸西地那非载药包合物，实现掩味，可根据制药需要选择不同孔径的MCM-41进行药物的包合，达到掩味、一定程度上的缓释等功效。本发明进一步利用海藻酸甲酯进行外层的包合，进一步实现掩味，不需要对直压片进行进一步的包衣，减少辅料的添加，同时，由于海藻酸甲酯作为填充剂，添加量较高，使得大量羟基的存在，形成抗氧化屏障，提高药物稳定性，减少杂质的生成，更安全。
(3)为了减少辅料的添加，避免不可控杂质的引入，本发明选用的海藻酸甲酯同时作为填充剂、稳定剂、崩解剂以及黏合剂使用，实现单一辅料的多种用途，利用本发明配方和制备方法得到的直压片形状好，硬度适宜，并能够有效减少崩解时限，提高药物起效效率，结合MCM-41对药物释放有一定的缓释作用，达到释药均匀且均衡的效果，避免局部药物浓度过高，减少不良反应的发生。
(4)本发明枸橼酸西地那非片剂的制备方法需要的设备为常规直压片设备，不会额外增加压片成本，且制备过程简单，反应条件温和(室温下即可)；耗时短，能够达到实验目的的同时，提高了制备效率，可以应用于工业化生产。
附图说明
图1为不同枸橼酸西地那非NH4Cl水溶液浓度得到的包合物载药量变化曲线。
图2为不同枸橼酸西地那非NH4Cl水溶液浓度得到的包合物包封率变化曲线。
图3本发明枸橼酸西地那非片和对比制剂在纯水中的溶出曲线。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施方式，对本发明进行进一步的详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用以解释本发明，并不限定本发明的保护范围。
实施例1
本实施例研究不同比例的枸橼酸西地那非原料与MCM-41形成的包合物的载药量和包封率的考察，筛选出枸橼酸西地那非原料的最优浓度。
分别称取一定量的枸橼酸西地那非原料药，加NH4Cl水溶液制得浓度为1、3、5、8、10、15、20、25、30、35mg/mL的枸橼酸西地那非水溶液，取20mL加入50mg MCM-41分子筛，室温下置于磁力搅拌器上搅拌1.5～2h后离心，所得沉淀即为MCM-41-枸橼酸西地那非载药包合物；上清液用0.45μm的微孔滤膜过滤，加纯化水适当稀释后于292nm测定吸光度。通过回归方程计算游离药物含量，利用差减法即可得MCM-41-枸橼酸西地那非载药包合物中的药物含量，进一步计算得MCM-41-枸橼酸西地那非载药包合物的载药量和包封率：
表1为不同枸橼酸西地那非NH4Cl水溶液浓度得到的包合物载药量和包封率
结合图1载药量变化曲线可知，随着枸橼酸西地那非NH4Cl水溶液浓度由1mg/ml增加至20mg/ml，导致MCM-41分子筛孔道内外的药物浓度差变大，药物分子更多扩散进入孔道中，使得载药量不断增加，载药量从10.42％增至60.08％，增幅较大。而当枸橼酸西地那非NH4Cl水溶液浓度继续增大时，载药量基本稳定，无明显上升趋势，说明此时分子筛MCM-41的孔道已经基本利用完全。
结合图2包封率变化曲线可明显观察到，整个浓度考察过程中，MCM-41对枸橼酸西地那非的包封率在持续下降，说明随着枸橼酸西地那非NH4Cl水溶液浓度的增加，药物的利用率也在不断降低。
从节约成本以及资源利用率最大化的角度出发，综合考虑载药量和包封率的变化情况，选择10～20mg/mL为优选枸橼酸西地那非NH4Cl水溶液浓度，更为优选的，选择20mg/mL的枸橼酸西地那非NH4Cl水溶液作为最佳药物浓度，此时MCM-41分子筛载药基本饱和，且包封率也处于较高的水平。
实施例2～7
实施例2～7为本发明不同配方比例制备得到的枸橼酸西地那非片，制备方法如下：
选用实施例1中制备得到的MCM-41-枸橼酸西地那非载药包合物(枸橼酸西地那非原料配制成浓度为20mg/ml的NH4Cl水溶液)；称取一定量的海藻酸甲酯与上述MCM-41-枸橼酸西地那非载药包合物按比例混合，搅拌罐转速设定为12转/min，混合时间为2min，过20目筛制得枸橼酸西地那非预混料-海藻酸甲酯混粉；
其中实施例2中海藻酸甲酯各单元比例FM：55％；FG：45％；FMM：48％；FMG-FGM：15％；FGG：28％；实施例3中海藻酸甲酯各单元比例FM：60％；FG：40％；FMM：42％；FMG-FGM：10％；FGG：35％；实施例4～7中的海藻酸甲酯各单元比例FM：58％；FG：42％；FMM：45％；FMG-FGM：12％；FGG：31％。
中间体粉末的制备：设定总混罐转速12转/min，加入助流剂和枸橼酸西地那非预混料-海藻酸甲酯混粉，初步混合，过筛后得混合物I；将剩余的海藻酸甲酯加入总混罐中，然后再加入混合物I混合，得混合物II；再加入润滑剂，混合，得压片前中间体粉末；
压片成型：设置压片机的压片参数，将压片前中间体粉末压片成型。
具体配方比例如下表所示：
表2为实施例2～7枸橼酸西地那非配方组成和规格
对比例1～13
对比例1～13为本发明不同配方比例制备得到的枸橼酸西地那非片，制备方法如下：
MCM-41-枸橼酸西地那非载药包合物制备方法与实施例1相同(枸橼酸西地那非原料配制成浓度为20mg/ml的NH4Cl水溶液)；
枸橼酸西地那非预混料-海藻酸甲酯混粉制备方法：称取一定量的海藻酸甲酯与上述MCM-41-枸橼酸西地那非载药包合物按比例混合，搅拌罐转速设定为12转/min，混合时间为2min，过30目筛制得；
中间体粉末的制备：设定总混罐转速12转/min，加入助流剂和所述步骤S2制得的枸橼酸西地那非预混料-海藻酸甲酯混粉，初步混合，过筛后得混合物I；将剩余的海藻酸甲酯加入总混罐中，然后再加入混合物I混合，得混合物II；再加入润滑剂，混合，得压片前中间体粉末；压片成型：设置压片机的压片参数，将压片前中间体粉末压片成型。
离子交换树脂复合物制备方法：按处方将枸橼酸西地那非9.0g，加入500ml水组成枸橼酸西地那非水溶液，将过200目筛的9.0g离子交换树脂加入其中，于40℃条件下持续搅拌8小时至交换平衡，静置、抽滤分离树脂盐与液体、反复清洗滤饼，于真空干燥箱中干燥、过筛、得到枸橼酸西地那非药物树脂复合物(枸橼酸西地那非的含量为60％)。
西地那非原料药和MCM-41物理混合：称取西地那非原料药400.05mg，加入50mgMCM-41分子筛，搅拌均匀即得。
其中对比例1～9中海藻酸甲酯骨架同实施例5。
对比例10中，海藻酸甲酯骨架比例1为：FM：50％；FG：50％；FMM：40％；FMG-FGM：5％；FGG：40％。
对比例11中，海藻酸甲酯骨架比例2为：FM：65％；FG：35％；FMM：50％；FMG-FGM：20％；FGG：25％。
对比例12中，海藻酸甲酯骨架比例3为：FM：70％；FG：30％；FMM：55％；FMG-FGM：25％；FGG：20％。
其余对比例中选用海藻酸甲酯与实施例5相同。
表3为对比例1～13枸橼酸西地那非配方组成
下面对以上实施例和对比例制备得到的枸橼酸西地那非包合物以及枸橼酸西地那非片进行相关指标的考察。
一、掩味效果的考察
1、掩味效果口感评价试验
包括对包合物、中间体粉末以及成型片剂等多方面的口感进行考察；分别对实施例1制备得到的枸橼酸西地那非载药包合物、实施例5制备得到的枸橼酸西地那非片，对比例1制备得到的离子交换树脂复合物，对比例2制得的子交换树脂复合物片剂，对比例3直接用枸橼酸西地那非原料加相关辅料制得的片剂；对比例4为相对对比例3中加入了柠檬香精掩味制得的枸橼酸西地那非片；对比例5为西地那非原料药和MCM-41物理混合的混粉；对比例6为西地那非原料药和MCM-41物理混合的混粉，加入相关辅料制备得到的片剂。分别评价其口感。40名健康受试者，向其讲明试验的目的和意义，但不透露样品的具体情况。随机分别品尝2种实施例1和实施例5得到的受试物与2种对比例1～6制备得到的对比物，各样品置于志愿者舌头上保持60s，迅速记录口感情况后，用水充分漱口，间隔10min后再进行下一样品的苦味评价；取平均值；评分标准为：
1级：苦度值0.5～1.5，表示“无苦味或几乎无苦味”；
2级：苦度值1.5～2.5，表示“略有苦味”；
3级：苦度值2.5～3.5，表示“有苦味但可接受”；
4级：苦度值3.5～4.5，表示“很苦，但仍可忍受”；
5级：苦度值4.5～5.5，表示“不能忍受的苦味”；得分越低，其口感越好。评价结果如下表。
表4为掩味效果评价结果
从上表可知，(1)苦度值：枸橼酸西地那非原料药以及枸橼酸西地那非原料药与MCM-41的物理混合物苦味明显，均属于5级“不能忍受的苦味”范畴；对比例6为上述MCM-41的物理混合物的制剂，由于辅料的稀释作用，苦味相对减弱，但是也达到了4级；对比例3为原料药按照本发明的配方直接做成片剂，其苦度值达到了4级；而对比例4相对于对比例3中加入了掩味剂柠檬香精，虽然有一定的掩味作用，但是相对较弱，苦味度仍然有3级，说明苦味仍然较为明显。对比例1为现有技术中的枸橼酸西地那非-离子交换树脂复合物，对比例2为对比例1中的复合物制备得到的片剂，其苦味等级为2级，本发明实施例1和实施例5包合物苦度值分别为1.5和0.5；即药物经负载后“无苦味或几乎无苦味”；说明本发明制得的包合物掩味效果好，相比现有技术有显著的优势。
(2)砂砾感、口腔刺激性：枸橼酸西地那非无论是原料还是混粉，其砂砾感均明显，且由于强烈的苦味，其口腔刺激性也非常明显；而利用本发明方法制备得到的包合物更为温和，没有砂砾感，且无口腔刺激性，口感改善效果明显，临床应用上能够大大提高患者的依从性。
2、药物的溶出度对比试验
受试制剂：实施例3、实施例5的枸橼酸西地那非片(受试制剂3和受试制剂5)；
对比制剂：市售枸橼酸西地那非片(万艾可，规格0.1g，辉瑞制药有限公司)；以及对比制剂2、对比制剂3以及对比制剂6；
测定方法：采用《中国药典》2020年版二部附录XC溶出度测定法第一法(篮法)，溶出介质为纯水900ml；转速：100转/分；测定方法：紫外分光光度法，检测波长290nm。
溶出曲线测定结果如下表和附图3所示。
表5为不同枸橼酸西地那非制剂在37℃水中的溶出度(％)
结合图3和表5可知，在释放前期，实施例2和实施例5的包合物制剂释放显著低于对比制剂万艾可以及对比制剂2、对比制剂3以及对比制剂6；表明本发明的包合物制剂在刚崩解以及其后的一段时间内，药物不会很快释放出而导致产生苦味。而在30分钟以后，受试制剂溶出度均达到80％以上，符合制剂溶出度标准。
药物分子的释放情况：包合物因枸橼酸西地那非药物分子进入了介孔分子筛MCM-41的孔道中避免了药物与味蕾的接触起到了掩味的作用，同时包合物在口腔停留的过程中能够延缓药物分子从MCM-41的孔道中扩散出来，从延缓扩散方面也起到了在口腔中掩味的作用。
二、重复性及稳定性考察试验
1、粉体流动性考察试验
分别称取3份实施例5的中间体粉末(样本编号001～003)，以及3份对比例8～9的中间体粉末(样本依次编号004-009)进行粉体流动性考察；使用BT1000粉体综合特性测试仪测定药物的流动性指数，主要是指休止角、压缩度、平板角、均齐度等项指数的加权和，以上各项指数重复测量3次后取平均值即得，具体指标测定过程参照仪器说明书。表2.6为粉体休止角以及流动性指数计算结果，其中流动性指数大于70即可视为满足粉末直接压片的要求。结果表明实施例5的三批粉体的流动性指数相差不大，均适于粉末直接压片法。
表6为粉体流动性考察结果
对比例8的助流剂选用常规二氧化硅代替本发明筛选的胶态二氧化硅，对比例9的润滑剂为硬脂酸镁代替山嵛酸甘油酯，导致中间粉体流动性降低，最后会导致片重差异性大，且硬脂酸镁还会影响片剂的崩解时限，因此本发明优选润滑剂为山嵛酸甘油酯。此外，发明人还对比了胶态二氧化硅和普通二氧化硅，优选的助流剂为胶态二氧化硅，发明人做了多项对比实验，在此未一一列出，发明人经过对比发现胶态二氧化硅加入枸橼酸西地那非预混料-海藻酸甲酯混粉后，能够显著提高枸橼酸西地那非预混料-海藻酸甲酯混粉的流动性，与其他助流剂相比，助流效果更佳显著，可能是MCM-41分子筛的存在，使得胶态二氧化硅能够附着在MCM-41分子筛残存的空隙中，以及附着在海藻酸甲酯的表面，与枸橼酸西地那非预混料-海藻酸甲酯混粉之间形成了较大的接触面积，进一步提高了分体的流动性。
2、片剂性能重复试验考察试验
按照实施例5方法制备得到三批次片剂样本，对其质量指标进行检验，其中三个批次之间含量差异小于1％；三批次片剂之间含量均匀；且有效成分含量溶出度、崩解时间均满足直压片要求；且脆碎度均小于1％，硬度均大于50N；说明利用本发明方法制备得到的实施例结果均符合规定；重复实验证明，该处方合理，且工艺稳定，可制备出符合质量要求的直压片剂，结果详见下表。
表7为片剂性能重复试验考察结果
2、制剂稳定性考察试验
①加速试验考察制剂中有效成分的含量以及杂质B的含量变化。
分别按照实施例3和实施例5方法制备得到的枸橼酸西地那非片(受试制剂3和受试制剂5)，以及对比例7、10～13制备得到的对比制剂7、对比制剂10～13，参考“2020版《中国药典》中9001“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”的相关方法和规定，在温度为40±2℃、相对湿度75％±5％的条件下进行加速稳定性试验6个月，于第0、1、3、6个月分别随机抽样6片测定有效成分含量(％)以及杂质B的含量(％)。结果见下表：
表8为加速试验考察结果
从表8的结果可知，利用本发明方法制备得到的受试制剂3、受试制剂5以及受试制剂7相对更加稳定，加速稳定性试验6个月后，仍然为白色片，药物活性成分的减少控制在0.3～0.5，而杂质B的增长率控制在0.05％以内，说明本发明配方和制备方法得到的药物制剂以及活性成分的稳定性均较强。对比制剂7的配方中，将海藻酸甲酯替换为羟乙基纤维素，从上表结果可知，虽然羟乙基纤维素中含有多个羟基，但是并没有明显提高对比制剂7的稳定性，其药物活性成分的减少高达4.5％，且杂质B的增长速率也高达0.15％；说明本发明使用的海藻酸甲酯作为主要的填充剂、崩解剂同时，还起到关键的稳定剂的作用。
相比本发明优化的海藻酸甲酯，对比制剂10～12中的海藻酸甲酯为不同单元比例的海藻酸盐制备得到；其对药物制剂的稳定性提升明显不如受试制剂3和受试制剂5。发明人经过对比发现，并非所有的海藻酸盐制备得到的海藻酸甲酯均具有提高药物制剂稳定性的作用；经过对比，发明人筛选了最优单元比例的海藻酸甲酯，其稳定性更好。
对比受试制剂3、受试制剂5、受试制剂7以及对比制剂13可知，海藻酸甲酯的添加量与最终药物制剂的稳定性也有较大的相关性；整体趋势为海藻酸甲酯的含量越低，药理活性成分的降解率更高，杂质B的增长率也越高，说明制剂的稳定性更差。因此，优选药物制剂中海藻酸甲酯的含量高于55％，提高活性成分稳定性的同时，减少杂质的生成。发明人分析，由于MCM-41的多孔道结构，其吸湿性相对较高，因此需要足够的稳定剂包裹在MCM-41-枸橼酸西地那非包合物的外层，形成保护层，而海藻酸甲酯含量太低，无法实现完全的包裹；因此，本发明的海藻酸甲酯包裹MCM-41-枸橼酸西地那非包合物，进一步隔离了外界空气，加上海藻酸甲酯上大量羟基的存在，形成隔离屏障，提高本发明药物制剂的稳定性。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明技术方案所作的举例，而并非是对本发明的具体实施方式的限定。凡在本发明权利要求书的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种枸橼酸西地那非片，其特征在于，包括枸橼酸西地那非预混料、填充剂、助流剂和润滑剂；
所述枸橼酸西地那非预混料为MCM-41-枸橼酸西地那非载药包合物；
所述MCM-41-枸橼酸西地那非载药包合物、填充剂、助流剂和润滑剂的质量百分比为5~30%：65~90%：0.5%~5%：1%~3%；
所述填充剂为海藻酸甲酯，所述海藻酸甲酯的骨架包括甘露糖醛酸单元FM和古洛糖醛酸单元FG，以及四种糖苷键单元：双平伏键（FMM），双直立键（FGG），平伏-直立键（FMG）和直立-平伏键（FGM）；各自的比例为：FM：55~60%；FG：40~45%；FMM：42~48%；FMG-FGM：10~15%；FGG：28~35%；
所述助流剂为胶态二氧化硅；
所述润滑剂为山嵛酸甘油酯。
2.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非片，其特征在于，所述海藻酸甲酯中各单元占比为：FM：58%；FG：42%；FMM：45%；FMG-FGM：12%；FGG：31%。
3.根据权利要求1所述的一种枸橼酸西地那非，其特征在于，所述MCM-41-枸橼酸西地那非载药包合物的载药量为45%~55%；所述载药量和包封率分别按照以下公式计算：
；
其中，m1为包合前枸橼酸西地那非加入总质量；
m2为包合后残留枸橼酸西地那非总质量；
m0为MCM-41总质量。
4.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非片，其特征在于，每片枸橼酸西地那非片中含有枸橼酸西地那非20～100mg。
5.权利要求1所述的枸橼酸西地那非片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：制备枸橼酸西地那非预混料：称取一定量的枸橼酸西地那非原料药配制成浓度为10mg/ml~20mg/ml的NH4Cl水溶液，加入一定量的MCM-41分子筛，室温下置于磁力搅拌器上搅拌1.5~3h后离心，所得沉淀即为MCM-41-枸橼酸西地那非载药包合物；其中每1ml NH4Cl水溶液中添加2~3mg的MCM-41分子筛；
S2：制备枸橼酸西地那非预混料-海藻酸甲酯混粉；
S3：中间体粉末的制备：设定总混罐转速12转/min，加入助流剂和所述步骤S2制得的枸橼酸西地那非预混料-海藻酸甲酯混粉，初步混合，过筛后得混合物I；将剩余的海藻酸甲酯加入总混罐中，然后再加入混合物I混合，得混合物II；再加入润滑剂，混合，得压片前中间体粉末；
S4：压片成型：设置压片机的压片参数，将压片前中间体粉末压片成型。
6.根据权利5所述的一种枸橼酸西地那非片的制备方法，其特征在于，S1步骤中枸橼酸西地那非原料药配制成浓度为20mg/ml的NH4Cl水溶液。
7.根据权利要求5所述的一种枸橼酸西地那非片的制备方法，其特征在于，所述海藻酸甲酯通过海藻酸钠的羧基与小分子醇发生酯化反应制备而成。
8.根据权利要求5所述的一种枸橼酸西地那非片的制备方法，其特征在于，所述MCM-41-枸橼酸西地那非载药包合物-海藻酸甲酯混粉的制备方法为：称取一定量的海藻酸甲酯与所述步骤S1制备得到的枸橼酸西地那非MCM-41-枸橼酸西地那非载药包合物按照3~5:1的比例混合，搅拌罐转速设定为8～12转/min，混合时间为2~5min，过20~30目筛制得；所述枸橼酸西地那非预混料-海藻酸甲酯混粉的休止角α范围为25~35°。
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