KR20210008353A - Glp-1 작용제 및 n-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고형 조성물 - Google Patents

Glp-1 작용제 및 n-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고형 조성물 Download PDF

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사센 필립 조나스
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Abstract

본 발명은 GLP-1 작용제 및 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 이러한 조성물의 제조 방법 및 의약에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

GLP-1 작용제 및 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고형 조성물
기술 분야
본 발명은 GLP-1 작용제 및 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고형 조성물, 이의 제조 방법 및 의약에 있어서 이의 용도에 관한 것이다.
참조에 의한 서열 목록의 통합
"SEQUENCE LISTING"이라는 명칭의 서열 목록은 4 KB이고, 2019년 4월 25일에 생성되었으며, 참조로서 본원에 통합된다.
인간 GLP-1 및 이의 유사체는 낮은 경구 생체이용률을 갖는다. 인간 GLP-1 및 이의 유사체의 노출 및 생체이용률은 경구 투여 후 매우 낮다. 인간 GLP-1 및 이의 유사체는, 특정한 양의 특정 흡수 강화제와 함께 제형화되는 경우에만 경구 투여 후 치료적으로 적절한 혈장 농도에 도달할 수 있다.
Steinert 등은 GLP-1(7-36)아미드 및 150 mg N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산나트륨(SNAC)을 포함하는 정제의 경구 투여를 개시한다(Am J Clin Nutr, Oct 2010; 92: 810 - 817 참조).
WO 2010/020978은 단백질 및 N-(8-[2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산염(SNAC)을 포함하는 경구용 약학적 조성물을 개시한다. N-(8-(2-하이드록시벤조일)-아미노)카프릴산염의 염을 함유하는 GLP-1 유사체의 경구 투여 형태를 개시하는 특허 출원에는 WO2012/080471, WO2013/189988, WO2013/139694, WO2013/139695 및 WO2014/177683이 포함된다.
이러한 소견에도 불구하고, 치환기를 포함하는 GLP-1 유사체와 같은 GLP-1 작용제의 경구 투여용 약학적 조성물을 추가로 최적화할 여지가 여전히 존재한다.
일 양태에서, 본 발명은 GLP-1 작용제, 흡수 강화제 또는 전달제, 및 하이드로트로프(hydrotrope)를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 균형잡힌 양의 전달제 및 하이드로트로프를 포함한다. 제공된 조성물은 가속화된 흡수를 나타내고, 이는 활성 약학적 성분의 신속하고 효율적인 흡수를 가능하게 한다.
펩티드는 위장 계통에서 신속하게 분해되기 때문에 치료 펩티드의 경구 투여는 어렵다.
투여 후 15~30분 이내에 GLP-1 작용제의 흡수를 가속화하여 경구 투여에 의한 GLP-1 작용제의 노출을 향상시키는 약학적 조성물이 본원에 기술된다. 본 발명자들은 놀랍게도, 조성물이 하이드로트로프를 이용해 제조될 때 GLP-1 작용제의 노출 증가가 관찰된다는 것을 발견하였다.
본 발명의 일 양태는 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은
i) GLP-1 작용제,
ii) N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염 및
iii) 하이드로트로프를 포함하고,
여기서 하이드로트로프는 SNAC의 용해도(solubility)를 적어도 2배, 예컨대 5배, 또는 적어도 10배 증가시킬 수 있다.
일 구현예에서, 조성물은 다음을 포함한다:
i) 0.1~50 mg의 GLP-1 작용제, 예컨대 세마글루티드(Semaglutide), GLP-1 작용제 B 또는 GLP-1 작용제 C.
ii) 50~600 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염, 예컨대 NAC의 나트륨 염(SNAC),
iii) 20~200 mg의 니코틴아미드 또는 레조르시놀(resorcinol), 및
iv) 0~10 mg의 윤활제.
추가의 양태는 고형 약학적 조성물을 생산하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은:
i) NAC의 염 및 하이드로트로프를 포함하는 블렌드를 수득하는 단계;
ii) 단계 i)의 블렌드를 복합 가공(co-processing)하는 단계; 및
iii) 단계 ii)의 생성물을 사용해 상기 고형 약학적 조성물을 제조하는 단계를 포함한다.
추가의 양태는 본원에 기술된 조성물의 의학적 용도에 관한 것이다. 일 구현예는 본원에 기술된 조성물, 예컨대 경구 투여용 조성물의 의학적 용도에 관한 것이다. 추가의 구현예에서, 조성물은 당뇨병 및/또는 비만증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 당뇨병 또는 비만증을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본원에서 정의된 바와 같은 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 pH 6에서 SNAC의 용해도에 대한 니코틴아미드(A)와 레조르시놀(B)의 투여량 의존적 효과를 보여준다.
도 2는 2가지 상이한 GLP-1 작용제인 GLP-1 작용제 A와 B를 각각 투여한 후 첫 30분 동안 개에서 관찰된 투여량 보정 노출을 보여준다. 본 발명에 따른 조성물 모두는 기준 조성물에 비해 투여량 보정 노출의 증가를 나타낸다.
본원에 기술된 본 발명의 양태는 GLP-1 작용제, 흡수 강화제 또는 전달제, 및 하이드로트로프를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예컨대 정제, 봉지(sachet) 또는 캡슐로 예시되는 고형분 형태일 수 있다. 일 구현예에서 조성물은 경구 조성물, 또는 경구 약학적 조성물과 같은 약학적 조성물이다. 제공된 조성물은 가속화된 흡수를 나타내고, 이는 활성 약학적 성분의 신속하고 효율적인 흡수를 가능하게 한다.
GLP-1
본원에서 사용된 용어 "GLP-1 작용제"는 인간 GLP-1 수용체를 완전히 또는 부분적으로 활성화시키는 화합물을 지칭한다. 따라서 상기 용어는 다른 문헌에서 사용된 용어 "GLP-1 수용체 작용제"와 동일하다. 본원에 기술된 용어인 GLP-1 작용제뿐만 아니라 특이적 GLP-1 작용제도 이의 염 형태를 또한 포함한다.
이는 GLP-1 작용제가 "GLP-1 활성"을 나타내야 한다는 것이며, GLP-1 활성이란 화합물(즉 GLP-1 유사체 또는 GLP-1 유사체를 포함하는 화합물)이 GLP-1 수용체에 결합하여 신호 전달 경로를 개시함으로써 인슐린 분비 활성 또는 당업계에 알려진 것과 같은 다른 생물학적 효과를 생성하는 능력을 지칭한다. 일부 구현예에서, "GLP-1 작용제"는 일정 친화도 상수(KD)로 GLP-1 수용체에 결합하거나, 당업계에 알려진 방법(예: WO 98/08871 참조)에 의해 측정했을 때 1 μM 미만, 예를 들어, 100 nM 미만의 효능(EC50)으로 수용체를 활성화하고 인슐린 분비 활성을 나타내며, 여기서 인슐린 분비 활성은 당업자에게 알려진 생체 내 또는 시험관 내 검정에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, GLP-1 작용제는 (예를 들어, 정맥 내 당 내성 시험(IVGTT)을 사용해 수득된) 혈당이 증가된 동물에게 투여될 수 있다. 당업자는 예를 들어 동물 종에 따라 IVGTT에 적절한 혈당 투여량 및 적절한 혈액 샘플링 방법을 결정할 수 있고, 시간 경과에 따른 혈장 인슐린 농도를 측정할 수 있다. 적절한 검정 방법은 예컨대 WO2015/155151에 기술되어 있다.
반치 유효 농도(EC50)는, 투여량 반응 곡선을 참조하여 베이스라인과 최대 값의 절반에 해당하는 반응을 유도하는 농도를 일반적으로 지칭한다. EC50은 화합물의 효능의 척도로서 사용되며, 화합물의 최대 효과의 50%가 관찰되는 농도를 나타낸다. 본원에 기술된 치환기를 포함하는 GLP-1 작용제의 알부민 결합 효과로 인해, 검정 방법에 인간 혈청 알부민이 포함하는지 여부에 주의를 기울이는 것이 중요하다.
GLP-1 작용제의 시험관 내 효능은 인간 혈청 알부민(HSA) 없이 EC50이 결정된 2015/155151의 실시예 29에 기술된 바와 같이 결정될 수 있다. EC50 값이 낮을수록 효능이 더 좋다. 일 구현예에서, (HSA 없이) 결정된 바와 같은 효능(EC50)은 5~1,000 pM, 예컨대 10~750 pM, 10~500 pM 또는 10~200 pM이다. 일 구현예에서, (HSA 없는 경우의) EC50은 최대 500 pM, 예컨대 최대 300 pM, 예컨대 최대 200 pM이다.
일 구현예에서, (HSA 없는 경우의) EC50은 인간 GLP-1(7-37)과 유사하다.
일 구현예에서, (HSA 없는 경우의) EC50은 최대 50 pM이다. 추가의 이러한 구현예에서, EC50은 최대 40 pM, 예컨대 최대 30 pM, 예컨대 최대 20 pM, 예컨대 최대 10 pM이다. 일 구현예에서, EC50은 약 10 pM이다.
추가적으로 또는 대안적으로, 알부민에 대한 GLP-1 작용제의 결합은 HSA가 포함된 실시예 29의 시험관 내 효능 검정을 사용해 측정할 수 있다. 혈청 알부민의 존재 하에 시험관 내 효능, 즉 EC50 값의 증가는 혈청 알부민에 대한 친화도를 반영한다.
일 구현예에서, (1% HSA 포함 시) 결정된 바와 같은 효능(EC50)은 5~1,000 pM, 예컨대 100~750 pM, 200~500 pM 또는 100~400 pM이다. 일 구현예에서, (1% HSA 포함 시) EC50은 최대 750 pM, 예컨대 최대 500 pM, 예컨대 최대 400 pM, 예컨대 최대 300 pM 또는 예컨대 최대 250 pM이다.
원하는 경우, 알려진 GLP-1 수용체 작용제와 관련된 배수 변화는 EC50(시험 유사체)/EC50(알려진 유사체)로서 계산될 수 있고, 이 비율이 예컨대 0.5~1.5, 또는 0.8~1.2인 경우, 효능은 동등한 것으로 간주된다.
일 구현예에서, 효능, 즉 EC50(HSA 없음)은 리라글루티드(liraglutide)의 효능과 동등하다.
일 구현예에서, 효능, 즉 EC50(HSA 없음)은 세마글루티드(semaglutide)의 효능과 동등하다.
일 구현예에서, 효능, 즉 EC50(HSA 없음)은 GLP-1 작용제 B의 효능과 동등하다.
일 구현예에서, 효능, 즉 EC50(HSA 없음)은 GLP-1 작용제 C의 효능과 동등하다.
일 구현예에서, 효능, 즉 EC50(1% HSA 포함)은 리라글루티드(liraglutide)의 효능과 동등하다.
일 구현예에서, 효능, 즉 EC50(1% HSA 포함)은 세마글루티드(semaglutide)의 효능과 동등하다.
일 구현예에서, 효능, 즉 EC50(1% HSA 포함)은 GLP-1 작용제 B의 효능과 동등하다.
일 구현예에서, 효능, 즉 EC50(1% HSA 포함)은 GLP-1 작용제 C의 효능과 동등하다.
일 구현예에서, GLP-1 작용제는 공-작용제(co-agonist) 또는 삼-작용제(tri-agonist)와 같은 이기능성 분자(bifunctional molecule)이다.
일 구현예에서, GLP-1 작용제는 또한 위운동 억제 폴리펩티드 수용체 작용제(Gastric inhibitory polypeptide receptor agonist, GIP 작용제)이다. 일 구현예에서, GLP-1 작용제는 티르제파티드(Tirzepatide)이다.
일부 구현예에서, GLP-1 작용제는 임의로 하나의 치환기를 포함하는 GLP-1 유사체이다. 본원에서 GLP-1 펩티드(이하 "펩티드")를 지칭하여 사용된 용어 "유사체(analogue)"는 펩티드를 의미하되, 펩티드의 적어도 하나의 아미노산 잔기가 또 다른 아미노산 잔기로 치환되었고/되었거나 적어도 하나의 아미노산 잔기가 펩티드로부터 결실되었고/되었거나 적어도 하나의 아미노산 잔기가 펩티드에 첨가되었고/되었거나 펩티드의 적어도 하나의 아미노산 잔기가 변형된 것을 의미한다. 아미노산 잔기의 이러한 첨가 또는 결실은 펩티드의 N-말단에서 및/또는 펩티드의 C-말단에서 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, GLP-1 작용제를 기술하기 위한 간단한 명명법이 사용되는데, 예를 들어, 위치 8에서 자연 발생 Ala가 Aib로 치환된 [Aib8] GLP-1(7-37)은 GLP-1(7-37)의 유사체를 나타낸다. 일부 구현예에서, GLP-1 작용제는, 예를 들어, GLP-1(7-37)과 비교해 예를 들어 치환, 결실, 삽입 및/또는 변형에 의해 변경된 최대 12개, 예컨대 최대 10, 8 또는 6개의 아미노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 유사체는 예를 들어 GLP-1(7-37)과 비교해 최대 10개의 치환, 결실, 추가 및/또는 삽입, 예컨대 최대 9개의 치환, 결실, 추가 및/또는 삽입, 최대 8개의 치환, 결실, 추가 및/또는 삽입, 최대 7개의 치환, 결실, 추가 및/또는 삽입, 최대 6개의 치환, 결실, 추가 및/또는 삽입, 최대 5개의 치환, 결실, 추가 및/또는 삽입, 최대 4개의 치환, 결실, 추가 및/또는 삽입 또는 예컨대 최대 3개의 치환, 결실, 추가 및/또는 삽입을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, GLP-1은 L-아미노산만을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에서 사용된 용어 "GLP-1 유사체" 또는 "GLP-1의 유사체"는 인간 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1(7-37))의 변이체인 펩티드 또는 화합물을 지칭한다. GLP-1(7-37)은 서열 HAEGTFTSDV SSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG(서열번호 1)를 갖는다. 일부 구현예에서, 용어 "변이체"는 하나 이상의 아미노산 치환, 결실, 추가 및/또는 삽입을 포함하는 화합물을 지칭한다.
일 구현예에서, GLP-1 작용제는 GLP-1(7-37)의 전체 길이에 걸쳐 GLP-1(7-37)과 적어도 60%, 65%, 70%, 80% 또는 90%의 서열 동일성을 나타낸다. 2개의 유사체 간의 서열 동일성 결정을 위한 방법의 예로서, 2개의 펩티드인 [Aib8]GLP-1(7-37) 및 GLP-1(7-37)이 정렬된다. GLP-1(7-37)에 대한 [Aib8]GLP-1(7-37)의 서열 동일성은 정렬된 동일 잔기의 수에서 상이한 잔기의 수를 제하고 이를 GLP-1(7-37) 내 잔기의 총 수로 나누어서 계산한다. 따라서, 상기 예에서, 서열 동일성은 (31-1)/31이다.
일 구현예에서, GLP-1 작용제의 C-말단은 아미드이다.
일부 구현예에서, GLP-1 작용제는 GLP-1(7-37) 또는 GLP-1(7-36)아미드이다. 일부 구현예에서, GLP-1 작용제는 엑센딘-4이고, 그 서열은 HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS(서열번호 2)이다. 일 구현예에서, GLP-1 작용제는 WO2013009545 및 이의 참조 문헌에 개시된 바와 같이, 엑센딘-4 유사체 또는 이의 조작된 펩티드이다.
GLP-1 작용제의 효과를 연장시키기 위해, GLP-1 작용제가 연장된 반감기를 갖는 것이 바람직하다. 반감기는 당업계에 알려진 방법에 의해 적절한 모델에서, 예컨대 WO2012/140117에 기술된 바와 같이 수컷 스프래그 다울리 랫트 또는 미니피그에서 결정될 수 있다. 랫트에서의 반감기는 상기 문헌의 실시예 39에서와 같이 결정될 수 있고, 미니피그에서의 반감기는 실시예 37에서와 같이 결정될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 GLP-1 작용제는 랫트에서 2시간이 넘는 반감기를 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 GLP-1 작용제는 랫트에서 4시간이 넘는 (예컨대, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 또는 15시간이 넘는) 반감기를 갖는다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 GLP-1 작용제는 미니피그에서 24시간이 넘는 반감기를 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명에 따른 GLP-1 작용제는 미니피그에서 30시간이 넘는 (예컨대 36시간, 42시간, 48시간, 54시간, 또는 60시간이 넘는) 반감기를 갖는다.
일 구현예에서, GLP-1 작용제는 최대 50,000 Da, 예컨대 최대 40,000 Da, 예컨대 최대 30,000 Da의 분자량을 갖는다.
일 구현예에서, GLP-1 작용제는 최대 20,000 Da, 예컨대 최대 10,000 Da, 예컨대 최대 7,500 Da, 예컨대 최대 5,000 Da의 분자량을 갖는다.
일 구현예에서, GLP-1 작용제는 최대 50,000 g/mol, 예컨대 최대 40,000 g/mol, 예컨대 최대 30,000 g/mol의 몰 질량을 갖는다.
일 구현예에서, GLP-1 작용제는 최대 10,000 g/mol, 예컨대 최대 8,000 g/mol, 예컨대 최대 6,000 g/mol의 몰 질량을 갖는다.
일부 구현예에서, GLP-1 작용제는 펩티드에 공유 결합된 하나의 치환기를 포함한다. 일부 구현예에서, 치환기는 지방산 또는 지방이산(fatty diacid)을 포함한다. 일부 구현예에서, 치환기는 C16, C18 또는 C20 지방산을 포함한다. 일부 구현예에서, 치환기는 C16, C18 또는 C20 지방이산을 포함한다.
일부 구현예에서, 치환기는 화학식 (X)를 포함하며
Figure pct00001
, 여기서 n은 적어도 13, 예컨대 n은 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 19이다. 일부 구현예에서, 치환기는 식 화학식 (X)을 포함하며, 여기서 n은 13 내지 19 범위, 예컨대 13 내지 17 범위이다. 일부 구현예에서, 치환기는 화학식 (X)를 포함하며, 여기서 n은 13, 15 또는 17이다. 일부 구현예에서, 치환기는 화학식 (X)를 포함하며, 여기서 n은 13이다. 일부 구현예에서, 치환기는 화학식 (X)를 포함하며, 여기서 n은 15이다. 일부 구현예에서, 치환기는 화학식 (X)를 포함하며, 여기서 n은 17이다.
일부 구현예에서, 치환기는 화학식 (XIa)를 포함하며
HOOC-(C6H4)-O-(CH2)m-CO-* 화학식(XIa), 여기서 m은 6~14 범위의 정수이다.
일부 구현예에서, 치환기는 화학식 (XIb)를 포함하며
Figure pct00002
, 여기서 카르복시기는 (C6H4)기의 위치 2, 3 또는 4에 있고, m은 8~11 범위의 정수이다.
일부 구현예에서, 치환기는 화학식 (XIa) 또는 화학식 (XIb)를 포함하며, 여기서 m은 6 내지 14 범위, 예컨대 8 내지 11 범위이다. 일부 구현예에서, 치환기는 화학식 (XIa) 또는 화학식 (XIb)를 포함하며, 여기서 m은 8, 10 또는 12이다. 일부 구현예에서, 치환기는 화학식 (XIa) 또는 화학식 (XIb)를 포함하며, 여기서 m은 9이다. 일부 구현예에서, 치환기는 화학식 (XIa) 또는 화학식 (XIb)를 포함하며, 여기서 m은 11이다.
일부 구현예에서, 치환기는 하나 이상의 8-아미노-3,6-디옥사옥타논산(OEG), 예컨대 2개의 OEG를 포함한다.
일부 구현예에서, 치환기는 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데칸오일아미노) 부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노] 에톡시}에톡시)아세틸]이다.
일부 구현예에서, 치환기는 [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시노나데칸오일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐} 아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸]이다.
일부 구현예에서, GLP-1 작용제는 N-엡실론26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데칸오일아미노) 부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37))(서열번호 4)로도 알려진 세마글루티드이며, 이는 WO2006/097537, 실시예 4에 기술된 바와 같이 제조될 수 있고, 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00003
.
일 구현예에서, GLP-1 작용제는 GLP-1 작용제 B로서, WO2011/080103의 실시예 2에 나타낸 바와 같이 다이아실화된 [Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)(서열번호 5)이고 N ε26 {2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-카르복시-4-[10-(4-카르복시페녹시)데칸오일아미노]부티릴아미노}-에톡시)에톡시)아세틸아미노}에톡시)에톡시]아세틸}, N ε37 -{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-카르복시-4-[10-(4-카르복시페녹시)데칸오일아미노]부티릴아미노}에톡시)에톡시]아세틸아미노}에톡시)에톡시]-아세틸}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-펩티드로 명명되며, 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00004
일 구현예에서, GLP-1 작용제는 GLP-1 작용제 C로서, WO2012/140117의 실시예 31에 나타낸 바와 같이 다이아실화된 [Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-펩티딜-Glu-Gly (서열번호 6)이고 ε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[10-(4-카르복시페녹시)데칸오일아미노]부탄오일]아미노] 에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]-아세틸], ε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[10-(4-카르복시페녹시)데칸오일아미노]-부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27, Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-펩티딜-Glu-Gly로 명명되며, 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00005
일반적으로, 용어 GLP-1 작용제는 GLP-1 작용제 및 임의의 약학적으로 허용 가능한 이의 염, 아미드 또는 이의 에스테르를 포함하는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 조성물은 GLP-1 작용제 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염, 아미드 또는 에스테르를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 GLP-1 작용제 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 상대 이온을 포함한다.
일부 구현예에서, GLP-1 작용제는 WO93/19175, WO96/29342, WO98/08871, WO99/43707, WO99/43706, WO99/43341, WO99/43708, WO2005/027978, WO2005/058954, WO2005/058958, WO2006/005667, WO2006/037810, WO2006/037811, WO2006/097537, WO2006/097538, WO2008/023050, WO2009/030738, WO2009/030771 및 WO2009/030774에 언급된 하나 이상의 GLP-1 작용제로부터 선택된다.
일부 구현예에서, GLP-1 작용제는 N-엡실론37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-카르복시-3-{[1-(19-카르복시노나데칸오일) 피페리딘-4-카르보닐]아미노}피로피오닐아미노)에톡시]에톡시}아세틸아미노)에톡시]에톡시}아세틸 [데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)아미드; N-엡실론26{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-카르복시-3-{[1-(19-카르복시노나데칸오일) 피페리딘-4-카르보닐]아미노} 프로피오닐아미노)에톡시]에톡시}아세틸아미노)에톡시] 에톡시}아세틸 [데스아미노His7, Arg34] GLP-1-(7-37); N-엡실론37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-카르복시-3-{[1-(19-카르복시-노나데칸오일) 피페리딘-4-카르보닐]아미노}프로피오닐아미노)에톡시] 에톡시} 아세틸아미노)에톡시] 에톡시}아세틸[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-카르복시헵타데칸오일)피페리딘-4-일카르보닐아미노]3-카르복시프로피오닐아미노)에톡시)에톡시]아세틸아미노)에톡시] 에톡시)아세틸][,데스아미노His7, Glu22 Arg26, Arg 34, Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론26-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시노나데칸오일아미노)메틸] 시클로헥산카르보닐}아미노)부티릴][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-{4-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시노나데칸오일아미노) 메틸]시클로헥산카르보닐} 아미노)부티릴아미노]부티릴}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데칸오일아미노) 메틸]시클로헥산카르보닐} 아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데칸오일아미노)메틸] 시클로헥산카르보닐}아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시) 아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데칸오일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노) 부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데칸오일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노) 부티릴아미노] 에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][데스아미노His7,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({4-[(트랜스-19-카르복시-노나데칸오일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노) 부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][데스아미노His7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데칸오일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노) 부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-엡실론26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({4-[(19-카르복시-노나데칸오일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노)부티릴아미노] 에톡시}에톡시) 아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸[Aib8, Lys 26]GLP-1 (7-37)아미드; N-엡실론26 [2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[트랜스-4-((9-카르복시노나데칸오일아미노] 메틸) 시클로헥실카르보닐아미노]-4-카르복시부탄오일아미노)에톡시)에톡시]아세틸아미노) 에톡시]에톡시)아세틸][Aib8, Lys26] GLP-1 (7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데칸오일아미노)메틸]시클로헥산-카르보닐} 아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸] [데스아미노His7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데칸오일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐} 아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][데스아미노His7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{4-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)-헥사데칸오일설파모일)부티릴아미노]-부티릴아미노}부티릴아미노) 부티릴아미노] 에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일-설파모일)부티릴아미노]도데칸오일아미노}부티릴아미노) 부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{6-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일-설파모일)부티릴아미노]헥산오일아미노} 부티릴아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시) 아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{4-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일설파모일)부티릴아미노] 부티릴아미노}부티릴아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일설파모일)부티릴아미노]-도데칸오일아미노}부티릴아미노) 부티릴아미노] 에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{6-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일설파모일) 부티릴아미노]헥산오일아미노}부티릴아미노) 부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸] [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일-설파모일)부티릴아미노]도데칸오일아미노} 부티릴아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{6-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일설파모일)부티릴아미노]헥산오일아미노} 부티릴아미노)부티릴아미노] 에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{6-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일설파모일)부티릴아미노] 헥산오일아미노}부티릴아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)아미드; N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{6-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일설파모일) 부티릴아미노]헥산오일아미노}부티릴아미노) 부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일-설파모일)부티릴아미노]도데칸오일아미노}부티릴-아미노)부티릴아미노]에톡시} 에톡시)아세틸][Aib8,Lys33,Arg34]GLP-1-(7-34); N-엡실론26-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일설파모일)부티릴아미노] 도데칸오일아미노}부티릴아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)아미드; N-엡실론26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일설파모일) 부티릴아미노]도데칸오일아미노}부티릴아미노) 부티릴아미노]에톡시}에톡시) 아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Lys26,Arg34]GLP-1-(7-36)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일설파모일)부티릴아미노] 도데칸오일아미노}부티릴아미노) 부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일설파모일)부티릴아미노]도데칸오일아미노}부티릴아미노) 부티릴아미노] 에톡시}에톡시)아세틸][데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-카르복시-3-{[1-(19-카르복시-노나데칸오일) 피페리딘-4-카르보닐]아미노}프로피오닐아미노)에톡시]에톡시} 아세틸아미노)에톡시] 에톡시}아세틸 [데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)아미드; N-엡실론37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-카르복시-3-{[1-(19-카르복시노나데칸오일) 피페리딘-4-카르보닐]아미노} 프로피오닐아미노) 에톡시]에톡시}아세틸아미노)에톡시] 에톡시} 아세틸[Aib8,Glu22, Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-카르복시헵타데칸오일)피페리딘-4-일카르보닐아미노]3-카르복시-프로피오닐아미노) 에톡시)에톡시] 아세틸아미노) 에톡시] 에톡시)아세틸] [데스아미노His7, Glu22,Arg26, Arg34,Phe(m-CF3)28] GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데칸오일아미노)메틸] 시클로헥산카르보닐} 아미노)부티릴아미노]에톡시} 에톡시)아세틸아미노] 에톡시}에톡시)아세틸] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데칸오일아미노)메틸]시클로헥산-카르보닐} 아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시) 아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸] [데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데칸오일아미노)메틸] 시클로헥산카르보닐}아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시) 아세틸아미노]에톡시} 에톡시)아세틸] [데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시-노나데칸오일아미노) 메틸]시클로헥산-카르보닐}아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시) 아세틸아미노] 에톡시}에톡시)아세틸] [데스아미노His7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-엡실론37-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일-설파모일) 부티릴아미노]도데칸오일아미노} 부티릴아미노) 부티릴아미노] 에톡시}에톡시)아세틸] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-{12-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일설파모일) 부티릴아미노]도데칸오일아미노}부티릴아미노) 부티릴아미노] 에톡시}에톡시)아세틸] [데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-(3-((2-(2-(2-(2-(2-헥사데시클록시에톡시)에톡시)에톡시) 에톡시) 에톡시)) 프로피오닐)[데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-아미드; N-엡실론37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(헥사데칸오일아미노)-4-카르복시부티릴-아미노)에톡시) 에톡시] 아세틸)에톡시)에톡시)아세틸)}-[데스아미노His7,Glu22,Arg26, Glu30,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(헥사데칸오일아미노)-4-카르복시-부티릴-아미노) 에톡시)에톡시]아세틸)에톡시)에톡시) 아세틸)}-[데스아미노His7,Glu22, Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(옥타데칸오일-아미노)에톡시)에톡시) 아세틸아미노)에톡시) 에톡시)아세틸아미노) 에톡시)에톡시) 아세틸)[데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37)아미드; N-엡실론37-[4-(16-(1H-테트라졸-5-일)헥사데칸오일설파모일) 부티릴] [데스아미노His7,Glu22,Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)아미드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(19-카르복시노나데칸오일아미노) 부티릴아미노] 에톡시}에톡시) 아세틸아미노]에톡시} 에톡시)아세틸] [데스아미노His7,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-엡실론37-(2-{2-[2-((S)-4-카르복시-4-{(S)-4-카르복시-4-[(S)-4-카르복시-4-(19-카르복시-노나데칸오일아미노)부티릴아미노]부티릴아미노} 부티릴아미노)에톡시]에톡시} 아세틸)[데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-엡실론37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-터트-부틸-2H-테트라졸-5-일)-헥사데칸오일설파모일] 부티릴아미노}도데칸오일아미노)-4-카르복시부티릴아미노]-4-카르복시부티릴아미노} 에톡시)에톡시]아세틸}[데스아미노His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-펩타데칸오일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸] [Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-알파37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데칸오일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,엡실론-Lys37]GLP-1-(7-37)펩티드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데칸오일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸] [데스아미노His7, Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37); N-엡실론36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(15-카르복시-펜타데칸오일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸] [데스아미노His7, Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36] GLP-1-(7-37)-Glu-Lys 펩티드; N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-({트랜스-4-[(19-카르복시나노데칸오일아미노)메틸]시클로헥산카르보닐}아미노)부티릴-아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-엡실론37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데칸오일아미노)-부티릴아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸아미노]-에톡시}-에톡시)-아세틸]-[Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1-(7-37); N-엡실론37-[(S)-4-카르복시-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-카르복시헵타데칸오일아미노) 에톡시] 에톡시} 아세틸아미노) 에톡시] 에톡시} 아세틸아미노) 부티릴] [Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-엡실론37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데칸오일아미노)-4(S)-카르복시부티릴-아미노]에톡시)에톡시]아세탈아미노)에톡시]에톡시)아세틸] [ImPr7,Glu22, Arg26,34,Lys37], GLP-1-(7-37); N-엡실론26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-카르복시-4-[10-(4-카브록시페녹시) 데칸오일아미노]부티릴아미노}에톡시)에톡시] 아세탈아미노}에톡시) 에톡시]아세틸}, N-엡실론37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-카르복시-4-[10-(4-카르복시-페녹시) 데칸오일아미노] 부티릴아미노}에톡시)에톡시]아세탈아미노}에톡시) 에톡시]아세틸}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH; N-엡실론26 (17-카르복시헵타-데칸오일)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-펩티드; N-엡실론26-(19-카르복시노나데칸오일)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-(4-{[N-(2-카르복시에틸)-N-(15-카르복시펜타-데칸오일)아미노]메틸}벤조일[Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데칸오일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노]에톡시)에톡시] 아세탈아미노) 에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-카르복시노나데칸오일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노]에톡시)에톡시] 아세탈아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데칸오일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노]에톡시)에톡시] 아세탈아미노)에톡시]에톡시)아세틸][3-(4-이미다졸릴)프로피오닐7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데칸오일아미노)-(카르복시메틸-아미노)아세탈아미노]에톡시)에톡시]아세탈아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데칸오일아미노)-3(S)-설포프로피오닐아미노]에톡시)에톡시]아세탈아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데칸오일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노]에톡시)에톡시]아세탈아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Gly8,Arg34] GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데칸오일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노]에톡시)에톡시]아세탈아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-아미드; N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데칸오일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노]에톡시)에톡시]아세탈아미노)에톡시]에톡시)아세틸] [Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)아미드; Aib8,Lys26(N-엡실론26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(펜타데칸오일아미노)-4-카르복시부티릴아미노)에톡시)에톡시]아세틸)에톡시) 에톡시)아세틸)}), Arg34)GLP-1 H(7-37)-OH; N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-카르복시에틸)-N-(17-카르복시헵타데칸오일)아미노]메틸}벤조일)아미노]에톡시) 에톡시]아세탈아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-알파7-포르밀, N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데칸오일-아미노)-4(S)-카르복시-부티릴아미노]에톡시)에톡시]아세탈아미노)에톡시]에톡시)아세틸] [Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데칸오일아미노)-4(S)-카르복시-부티릴아미노]에톡시)에톡시]아세탈아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Aib8, Glu22, Arg34] GLP-1-(7-37); N-엡실론26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-다이카르복시프로필) 카라바모일)펜타데칸오일아미노)-(S)-4-카르복시부티릴아미노] 에톡시)에톡시] 에톡시}에톡시)에톡시]에톡시}에톡시)에톡시]프로피오닐} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-카르복시에틸)-N-(17-카르복시-헵타데칸오일)아미노]메틸}벤조일)아미노](4(S)-카르복시부티릴-아미노)에톡시) 에톡시]아세탈아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34] GLP-1(7-37); N-엡실론26-{(S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-(19-카르복시-노나데칸오일아미노)부티릴아미노)부티릴아미노)부티릴아미노) 부티릴아미노} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-4-(17-카르복시헵타데칸오일-아미노)-4(S)-카르복시부티릴-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-카르복시헵타데칸오일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노]에톡시)에톡시]에톡시} 에톡시)에톡시]에톡시}에톡시)에톡시]프로피오닐}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-엡실론26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-카르복시헵타데칸오일아미노)-4-카르복시부티릴아미노) 에톡시)에톡시]아세틸)에톡시)에톡시)아세틸)}-[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37, Lys26] GLP-1 (7-37)아미드; N-엡실론26-[2-(2-[2-[4-(21-카르복시우네이코사노일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노]에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); and N-엡실론26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-카르복시우네이코사노일아미노)-4(S)-카르복시부티릴아미노] 에톡시)에톡시]아세탈아미노)에톡시]에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전달제
전달제 또는 흡수 강화제는 본 발명에 있어서 GLP-1 작용제의 구강 노출을 증가시킬 수 있는 부형제이다.
N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염
본 발명에서 사용된 전달제는 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염(본원에서 NAC의 염으로도 지칭됨)이며, 이는 음이온 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴레이트를 함유한다. N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴레이트의 구조식은 (식 I)로 표시된다:
Figure pct00006
.
일부 구현예에서, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 1개의 일가 양이온, 2개의 일가 양이온 또는 1개의 이가 양이온을 포함한다. 일부 구현예에서, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 나트륨염, 칼륨염 및/또는 칼슘염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 나트륨염, 칼륨염 및/또는 암모늄염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 나트륨염 또는 칼륨염이다. N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴레이트의 염은 예를 들어 WO96/030036, WO00/046182, WO01/092206 또는 WO2008/028859에 기술된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 결정질 및/또는 비정질일 수 있다. 일부 구현예에서, 전달제는 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염의 무수물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 용매 화합물 또는 수화물의 1/3뿐만 아니라 이의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 전달제는 WO2007/121318에 기술된 것과 같이 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염이다.
일부 구현예에서, 전달제는 8-(살리실로일아미노)옥타논산나트륨으로도 알려져 있는 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산나트륨(본원에서 "SNAC"로 지칭됨)이다.
조성물
본 발명의 조성물 또는 약학적 조성물은 아래에 후술하는 바와 같이 경구 경로에 의한 투여에 적합한 고형 또는 건식 조성물이다.
일부 구현예에서, 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "부형제(excipient)"는 활성 치료 성분(들) 또는 약학적 성분(들)(API) 이외의 임의의 성분을 광범위하게 지칭한다. 부형제는 약학적 불활성 물질, 비활성 물질 및/또는 치료적으로 또는 의약적으로 비활성인 물질일 수 있다.
부형제는 다양한 목적으로, 예를 들어, 담체, 비히클, 필러, 결합제, 윤활제, 활택제, 붕해제, 유동 조절제, 결정화 억제제, 가용화제, 안정화제, 착색제, 향미제, 계면활성제, 유화제 또는 이들의 조합으로서 사용될 수 있고/있거나 치료적 활성 물질(들) 또는 활성 약학적 성분(들)의 투여 및/또는 흡수를 개선하는 데 사용될 수 있다. 사용된 각각의 부형제의 양은 당업계의 통상적인 범위 내에서 다양할 수 있다. 경구 투여 형태를 제형화하는 데 사용될 수 있는 기술 및 부형제는 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 8th edition, Sheskey 등 Eds., American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2017); 및 Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 22nd edition, Remington and Allen, Eds., Pharmaceutical Press (2013)에 기술되어 있다.
일부 구현예에서, 부형제는 결합제(예: 폴리비닐 피롤리돈(포비돈) 등); 필러(예: 셀룰로오스 분말; 미정질 셀룰로오스; 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유사체; 이염기 인산칼슘; 옥수수 전분; 전젤라틴화 전분 등); 윤활제 및/또는 활택제(예: 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨, 글리세롤 트리베헤네이트 등); 유동 조절제(예: 콜로이드성 실리카, 탈크 등); 결정화 억제제(예: 포비돈 등); 가용화제(예: 플루로닉, 포비돈 등); 산화철 적색 또는 황색, 이산화티타늄, 탈크 등과 같은 염료와 안료를 포함하는 착색제; pH 조절제(예: 구연산, 타르타르산, 푸마르산, 구연산나트륨, 이염기성 인산칼슘, 이염기 인산나트륨 등); 계면활성제; 및 유화제(예: 플루로닉, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리에톡실화 및 수소화 피마자유 등); 및 이들 부형제 및/또는 보조제(adjuvant) 중 2개 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
조성물은 결합제(binder), 예컨대, 포비돈; 전분; 셀룰로오스 및 이들의 유도체, 예컨대 미정질 셀룰로오스, 예를 들어, FMC(Philadelphia, PA)의 Avicel PH, Dow Chemical Corp.(Midland, MI)의 Avicel PH, Dow Chemical Corp.(미들랜드 소재)의 하이드록시프로필 셀룰로오스 하이드록시에틸 셀룰로오스 및 하이드록실프로필메틸 셀룰로오스 METHOCEL; 수크로오스; 덱스트로오스; 옥수수 시럽; 다당류; 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 결합제는 건식 결합제 및/또는 습식 과립화 결합제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 적절한 건식 결합제는, 예를 들어, Avicel PH 102 및 Avicel PH 200과 같은 셀룰로오스 분말 및 미정질 셀룰로오스이다. 일부 구현예에서, 조성물은 Aavicel PH 102와 같은 Avicel을 포함한다. 습식 과립화 또는 건식 과립화에 적합한 결합제는 옥수수 전분; 폴리비닐 피롤리돈(포비돈); 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(코포비돈); 및 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록실-프로필메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체이다. 일부 구현예에서, 조성물은 포비돈을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 락토오스, 만니톨, 에리쓰리톨, 수크로오스, 소르비톨, 인산칼슘(예: 인산수소칼슘), 미정질 셀룰로오스, 분말화된 셀룰로오스, 정제당(confectioner's sugar), 압축성 당(compressible sugar), 덱스트레이트(dextrates), 덱스트린 및 덱스트로오스로부터 선택될 수 있는 필러(filler)를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 Avicel PH 102 또는 Avicel PH 200과 같은 미정질 셀룰로오스를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 윤활제 및/또는 활택제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 윤활제(lubricant) 및/또는 활택제(glidant), 예컨대, 탈크, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 스테아린산아연, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 디베헤네이트, 베헤노일 폴리옥실-8 글리세리드, 폴리에틸렌 옥사이드 중합체, 라우릴 황산나트륨, 라우릴 황산마그네슘, 올레산나트륨, 스테아릴 푸마르산나트륨, 스테아린산, 수소화 식물성 오일, 이산화규소 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 일부 구현예에서 조성물은 스테아린산마그네슘 또는 글리세릴 디베헤네이트(예컨대, 제품 Compritol® 888 ATO)를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 붕해제(disintegrant), 예컨대 전분 글리콜산나트륨, 폴라크릴린칼륨, 전분 글리콜산나트륨, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 또는 건조 옥수수 전분 등을 포함한다. 조성물은 하나 이상의 계면활성제(surfactants), 예를 들어, 계면활성제, 적어도 하나의 계면활성제, 또는 2개의 상이한 계면활성제를 포함할 수 있다. 용어 "계면활성제"는 수용성(친수성) 부분 및 지용성(친유성) 부분으로 이루어진 임의의 분자 또는 이온을 지칭한다. 계면활성제는, 예를 들어 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및/또는 쌍성이온성 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
하이드로트로프(Hydrotropes)
본 발명의 일 양태는 GLP-1 작용제, 흡수 강화제 또는 전달제, 및 하이드로트로프를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 추가로 하나 이상의 하이드로트로프를 포함한다. 계면활성제와 같은 하이드로트로프는 친수성 부분 및 소수성 부분 모두를 포함하고 미셸(micelles)과 자가-응집체를 형성할 수 있지만, 이들은 미셀의 가용화 없이 용질을 용해시킨다. 본 발명자들은 조성물 내에 하이드로트로프를 포함시킴으로써 GLP-1 작용제의 흡수를 통해 혈장 노출을 증가시킬 수 있음을 발견하였다. 이론에 얽매이지 않고, 본원에서 SNAC에 의해 예시된 바와 같이, 하이드로트로프는 NAC의 염과 같은 전달제의 용해도를 증가시키는 것으로 여겨진다. 본원의 검정 I에 의해 나타낸 바와 같이, 하이드로트로프는 SNAC의 수 용해도를 증가시킬 수 있다.
일 구현예에서, 하이드로트로프는 SNAC의 용해도를 증가시킬 수 있다. 일 구현예에서, 하이드로트로프는 SNAC와 같은 NAC의 염의 용해도를 실온의 pH 6인 200 mg/ml의 농도에서 적어도 2배 증가시킬 수 있다. 또 다른 구현예에서, 하이드로트로프는 본원의 검정 I에서 설명된 바와 같이 측정했을 때, SNAC와 같은 NAC의 염의 용해도를 적어도 3배, 4배 또는 5배 증가시킨다. 또 다른 구현예에서, 하이드로트로프는 본원의 검정 I에서 설명된 바와 같이 측정했을 때, SNAC의 염의 용해도를 적어도 5배, 예컨대 8배 또는 예컨대 10배 증가시킨다.
일 구현예에서, 하이드로트로프(들)는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 니페코타미드(Nipecotamide), 니코틴아미드(Nicotinamide), p-하이드록시벤조산 나트륨, N,N 디메틸 우레아, N,N 디메틸 벤즈아미드, N,N 디에틸 니코틴아미드, 살리실산 나트륨(Sodium salicylate), 레조르시놀(Resorcinol), 벤조산 나트륨(Sodium benzoate), 크실렌설폰산 나트륨(Sodium Xylenesulfonate), p-톨루엔설폰산 나트륨, 1-메틸니코틴아미드, 피로갈롤(Pyrogallol), 피로카테콜(Pyrocathecol), 에피갈로카테킨 갈레이트(Epigallocatechin gallate), 타닌산 및 겐티신산 나트륨 염 수화물(Gentisic acid sodium salt hydrate).
일 구현예에서, 하이드로트로프(들)는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 니페코타미드(Nipecotamide), 니코틴아미드(Nicotinamide), p-하이드록시벤조산 나트륨, N,N 디메틸 우레아, N,N 디메틸 벤즈아미드, N,N 디에틸 니코틴아미드, 살리실산 나트륨(Sodium salicylate), 레조르시놀(Resorcinol), 벤조산 나트륨(Sodium benzoate), 크실렌설폰산 나트륨(Sodium Xylenesulfonate), p-톨루엔설폰산 나트륨, 1-메틸니코틴아미드, 피로갈롤(Pyrogallol), 피로카테콜(Pyrocathecol), 에피갈로카테킨 갈레이트(Epigallocatechin gallate), 타닌산 및 겐티신산 나트륨 염 수화물(Gentisic acid sodium salt hydrate).
일 구현예에서, 하이드로트로프(들)는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 니코틴아미드, p-하이드록시벤조산 나트륨, N,N 디메틸 우레아, N,N 디메틸 벤즈아미드, N,N 디에틸 니코틴아미드, 살리실산 나트륨, 레조르시놀, 벤조산 나트륨, 크실렌설폰산 나트륨, p-톨루엔설폰산 나트륨, 1-메틸니코틴아미드, 피로갈롤, 피로카테콜, 에피갈로카테킨 갈레이트 및 겐티신산 나트륨 염 수화물.
일 구현예에서, 하이드로트로프(들)는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 니코틴아미드, N,N 디메틸 벤즈아미드, N,N 디에틸 니코틴아미드, 레조르시놀, 벤조산 나트륨, 크실렌설폰산 나트륨, p-톨루엔설폰산 나트륨, 1-메틸니코틴아미드, 피로갈롤, 피로카테콜, 및 겐티신산 나트륨 염 수화물.
일 구현예에서, 하이드로트로프의 분자량은 최대 400 g/몰 또는 예컨대 최대 250 g/몰이다.
일 구현예에서, 하이드로트로프의 분자량은 적어도 80 g/몰 또는 예컨대 적어도 100 g/몰이다.
일 구현예에서, 하이드로트로프는 방향족 고리 구조를 포함한다.
일 구현예에서, 하이드로트로프는 니코틴아미드와 레조르시놀과 유사한 분자 구조를 갖는데, 이들 둘 다는 방향족 고리 구조를 포함한다.
본원에는 나트륨, 칼륨, 염화물 또는 황산염 염과 같은, 생리적으로 허용 가능한 이의 염이 또한 포함된다.
일 구현예에서, 하나 이상의 하이드로트로프는 화학식 I의 구조 및 이의 생리적으로 허용 가능한 염을 가지며
화학식 I:
Figure pct00007
, 식 중,
X는 CH 또는 N이고,
R1, R2 및 R3은 다음으로부터 독립적으로 선택된다: -H, -OH, -CO2H, -CON(R4)2, -SO3H 및 -CH3 (여기서 R4는 -H, -CH3 또는 -CH2-CH3임).
일 구현예에서, 하나 이상의 하이드로트로프는 화학식 1의 구조 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 가지며,
X는 CH 또는 N이고,
R1은 -OH, -SO3H 및 CON(R4)2로부터 선택되고(여기서, R4는 -H, -CH3 또는 -CH2-CH3임),
R2는 다음으로부터 선택되며: -OH 및-H,
R3은 다음으로부터 선택된다: -H, -OH 및 -CH3.
일 구현예에서, 하이드로트로프는 화학식 I의 구조 및 이의 생리적으로 허용 가능한 염을 가지며, 식 중,
X는 CH이고,
R1은 -OH 및 -SO3H로부터 선택되고,
R2 및 R3은 다음으로부터 독립적으로 선택된다: -H, -OH 및 -CH3.
일 구현예에서, 하나 이상의 하이드로트로프는 화학식 II의 구조 및 이의 생리적으로 허용 가능한 염을 가지며
화학식 II:
Figure pct00008
, 식 중,
X는 CH 또는 N이고,
R2 및 R3은 다음으로부터 독립적으로 선택되고: -H, -OH 및 -CH3,
R5는 다음으로부터 선택된다: -OH 및 N(R4)2(여기서 R4는 -H, -CH3 또는 -CH2-CH3임).
추가의 구현예에서, 하나 이상의 하이드로트로프는 화학식 II의 구조 또는 이의 생리적으로 허용 가능한 염을 가지며, 식 중,
X는 CH이고,
R5는 -OH이며
R2 및 R3은 다음으로부터 독립적으로 선택된다: -OH 및 -H.
추가의 구현예에서, 하나 이상의 하이드로트로프는 벤조산 나트륨이 아니라는 조건 하에 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 구조를 갖는다.
추가의 구현예에서, 하나 이상의 하이드로트로프는 화학식 II의 구조 또는 이의 생리적으로 허용 가능한 염을 가지며, 식 중,
X는 N이고,
R5는 다음으로부터 선택되고: -OH 및 N(R4)2(여기서 R4는 -H, -CH3 또는 -CH2-CH3임),
R2 및 R3은 다음으로부터 독립적으로 선택된다: -H, -OH 및 -CH3.
추가의 구현예에서, 하나 이상의 하이드로트로프는 화학식 II의 구조 또는 이의 생리적으로 허용 가능한 염을 가지며, 식 중,
X는 N이고,
R5는 NH2이며,
R2 및 R3은 다음으로부터 독립적으로 선택된다: -H, -OH 및 -CH3.
일 구현예에서, 하나 이상의 하이드로트로프는 화학식 III 구조를 가지며,
화학식 III:
Figure pct00009
, 식 중,
R2 및 R3은 -H 및 -CH3으로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, 하나 이상의 하이드로트로프는 화학식 IV의 구조를 가지며,
화학식 IV:
Figure pct00010
, 식 중,
R2 및 R3은 다음으로부터 독립적으로 선택된다: -H 및 -OH.
일 구현예에서, 하이드로트로프(들)는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 레조르시놀, 피로카테콜, 피로갈롤, 겐티신산, 크실렌설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 니코틴아미드, 디메틸벤즈아미드, 디에틸벤즈아미드, 1-메틸니코틴아미드, 살리실산, P-하이드록시벤조산 및 벤조산염.
일 구현예에서, 하이드로트로프(들)는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 레조르시놀, 피로카테콜, 피로갈롤, 겐티신산, 크실렌설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 니코틴아미드, 디메틸벤즈아미드, 디에틸벤즈아미드, 1-메틸니코틴아미드, 살리실산, 및 P-하이드록시벤조산.
일 구현예에서, 하이드로트로프(들)는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 레조르시놀, 피로카테콜 및 피로갈롤.
일 구현예에서, 하이드로트로프(들)는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 크실렌설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트.
일 구현예에서, 하이드로트로프(들)는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 니코틴아미드, 디메틸벤즈아미드, 디에틸벤즈아미드 및 1-메틸니코틴아미드.
일 구현예에서, 하이드로트로프(들)는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 겐티신산, 살리실산, P-하이드록시벤조산 및 벤조산염.
일 구현예에서, 하이드로트로프(들)는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 겐티신산, 살리실산, 및 P-하이드록시벤조산.
일 구현예에서, 하이드로트로프(들)는 니코틴아미드 및/또는 레조르시놀이다. 일 구현예에서, 하이드로트로프는 니코틴아미드이다.
일 구현예에서, 하이드로트로프는 벤조산나트륨이 아니다.
본원의 실시예에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 조성물은 GLP-1 작용제, 전달 제 및 하이드로트로프를 포함한다.
아래 본원의 설명도 특이적 성분인 GLP-1 작용제, 전달제와 하이드로트로프 및 임의로 윤활제로 이루어진 조성물을 지칭하지만, "이루어진(consisting)"이란 용어는 조성물의 기능에 영향을 미치지 않는 미량의 임의의 물질을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 이러한 물질은 GLP-1 작용제를 제조할 때, NAC의 염을 생성하거나 하이드로트로프를 제조할 때 남은 불순물이거나, 임의의 약학적으로 허용 가능한 최소량(1% 미만)의 부형제일 수 있으며, 이들은 제형의 품질 또는 흡수에 영향을 미치지 않는다.
일 구현예에서, 약학적 조성물은 전달제의 양에 대해 균형잡힌 양의 하이드로트로프를 포함한다. 농도 범위에 걸쳐 하이드로트로프의 효과를 관찰하였다.
일 구현예에서, NAC의 염/하이드로트로프의 비(w/w)는 적어도 0.5이거나, 예컨대 적어도 0.75 또는 예컨대 적어도 1이다.
일 구현예에서, NAC의 염/하이드로트로프의 비(w/w)는 0.5~10.0이거나 예컨대 적어도 0.5~8 또는 예컨대 0.5~5이다.
일 구현예에서, NAC의 염/하이드로트로프의 비(w/w)는 0.5~10.0이거나 예컨대 적어도 0.75~10.0, 0.5~8.0 또는 1~2.0이다.
일 구현예에서, SNAC/니코틴아미드의 비(w/w)는 적어도 0.5이거나, 예컨대 적어도 0.75, 예컨대 적어도 1이다.
일 구현예에서, SNAC의 염/니코틴아미드의 비(w/w)는 0.5~10.0이거나 예컨대 0.5~8 또는 예컨대 0.5~5이다.
일 구현예에서, SNAC의 염/니코틴아미드의 비(w/w)는 0.5~10.0이거나 예컨대 0.75~10.0, 0.5~8.0 또는 1~2.0이다.
일 구현예에서, SNAC/레조르시놀의 비(w/w)는 적어도 0.5이거나, 예컨대 적어도 0.75, 예컨대 적어도 1이다. 일 구현예에서, SNAC의 염/레조르시놀의 비(w/w)는 0.5~10.0이거나 예컨대 0.75~10.0, 0.5~8.0 또는 예컨대 1~2.0이다.
일 구현예에서, 하이드로트로프/NAC의 염의 비(w/w)는 적어도 0.1이거나, 예컨대 적어도 0.2 또는 예컨대 적어도 0.3이다. 일 구현예에서, 하이드로트로프/NAC의 염의 비(w/w)는 0.1~5.0이거나 예컨대 적어도 0.1~4.0, 0.2~3.0 또는 0.25~2.0이다.
일 구현예에서, 니코틴아미드/SNAC의 비(w/w)는 적어도 0.1~5.0이거나 예컨대 0.1~4.0, 0.2~3.0 또는 0.25~2.0이다. 일 구현예에서, 니코틴아미드/SNAC의 비(w/w)는 0.1~5.0이거나 예컨대 0.1~4.0, 0.2~3.0 또는 0.25~2.0이다.
일 구현예에서, 레조르시놀/SNAC의 비(w/w)는 적어도 0.1~5.0이거나 예컨대 0.1~4.0, 0.2~3.0 또는 0.25~2.0이다. 일 구현예에서, 레조르시놀/SNAC의 비(w/w)는 0.1~5.0이거나 예컨대 0.1~4.0, 0.2~3.0 또는 0.25~2.0이다.
마찬가지로, 윤활제의 양은 GLP-1 작용제를 포함하지 않는 다른 부형제(여기서는, 하이드로트로프 및 전달제)의 총량에 상대적인 것으로 고려될 수 있다. 다른 부형제의 총 중량의 5% 미만과 같은, 상대적으로 소량의 윤활제가 일반적으로 포함된다.
일 구현예에서 조성물은 윤활제를 전달제 및 하이드로트로프의 총량의 5% w/w 미만으로 포함한다. 일 구현예에서 조성물은 윤활제를 전달제 및 하이드로트로프의 총량의 0.25~5% w/w, 예컨대 1~4% w/w로 포함한다. 추가의 구현예에서, 조성물은 윤활제를 SNAC와 같은 NAC의 염, 및 니코틴아미드 또는 레조르시놀의 양의 0.25~5% w/w, 예컨대 1~4% w/w로 포함한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 바람직하게는 본원에 기술된 바와 같은 경구 투여에 적합한 투여 형태로 생산된다. 이하에서, 본 발명의 조성물의 성분의 절대량은 투여 유닛 중 함량, 즉 정제, 캡슐 또는 봉지 당 함량을 기준으로 제공된다.
추가 구현예에서의 본 발명의 약학적 조성물은 투여 단위 당 최대 1000 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산 (NAC)의 상기 염을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명은 투여 단위가 최대 500 mg의 상기 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 투여 단위 당 N-(8-(2-하이드록시벤조일) 아미노)카프릴산의 염의 양은 적어도 0.15 mmol, 예컨대, 적어도 0.20 mmol, 적어도 0.25 mmol, 예컨대 적어도 0.30 mmol, 예컨대 적어도 0.35 mmol, 예컨대 적어도 0.40 mmol, 적어도 0.45 mmol, 적어도 0.50 mmol, 적어도 0.55 mmol, 및 적어도 0.60 mmol로 이루어진 군으로부터 선택된 양이다.
일부 구현예에서, 조성물의 투여 단위 당 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염의 양은 최대 2 mmol, 예컨대 최대 1.5 mmol, 최대 1 mmol, 최대 0.75 mmol, 최대 0.6 mmol, 최대 0.5 mmol, 최대 0.4 mmol, 최대 0.3 mmol 및 최대 0.2 mmol이다.
일부 구현예에서, 조성물의 투여 단위 당 N-(8-(2-하이드록시벤조일) 아미노)카프릴산의 염의 양은 0.20~1.5 mmol, 0.25~1.0 mmol, 0.30~0.75 mmol 또는 예컨대 0.45~0.65 mmol의 범위이다.
일부 구현예에서, 조성물 내 SNAC의 양은 투여 단위 당 적어도 50 mg, 예컨대 적어도 75 mg, 적어도 100 mg, 적어도 125 mg, 적어도 150 mg, 적어도 175 mg, 적어도 200 mg, 적어도 225 mg, 적어도 250 mg, 적어도 275 mg 및 적어도 300 mg이다.
일부 구현예에서, 조성물 내 SNAC의 양은 투여 단위 당 최대 575 mg, 예컨대 최대 550 mg, 최대 525 mg, 최대 500 mg, 최대 475 mg, 최대 450 mg, 최대 425 mg, 최대 400 mg, 최대 375 mg, 최대 350 mg, 최대 325 mg, 또는 최대 300 mg이다.
일부 구현예에서, 조성물 내 SNAC의 양은 투여 단위 당 75~400 mg, 예컨대 80~350 mg, 예컨대 약 100~약 300 mg의 범위이다.
일 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물의 투여 단위는 0.1~100 mg의 GLP-1 작용제를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물의 투여 단위는 GLP-1 작용제를 0.1~50 mg, 0.2 내지 50 mg, 0.5 내지 50 mg, 또는 1 내지 40 mg의 범위로 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물의 투여 단위는 GLP-1 작용제를 0.1~50 mg, 0.1~40 mg, 0.1~30 mg, 또는 0.1~20 mg의 범위로 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단위는 0.5~5 mg의 GLP-1 작용제, 예컨대 투여 단위 당 0.75~4 ½ mg, 예컨대 1, 1 ½, 2, 2 ½ 또는 3 mg 또는 3 ½, 4, 4 ½ mg, 예컨대 1~3 또는 3~5 mg의 GLP-1 작용제를 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단위는 2 내지 20 mg의 GLP-1 작용제, 예컨대 투여 단위 당 2~15 mg, 예컨대 2, 3, 4 또는 5 mg, 또는 예컨대 8, 10, 12 또는 14 mg, 예컨대 15 mg 또는 예컨대 20 mg의 GLP-1 작용제를 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단위는 5 내지 50 mg의 GLP-1 작용제, 예컨대 투여 단위 당 10~45 mg, 예컨대 20, 30 또는 40 mg, 또는 예컨대 25, 35 또는 45 mg, 또는 예컨대 30~50 mg 또는 예컨대 20~40 mg의 GLP-1 작용제를 포함한다.
전술한 바와 같이, 하이드로트로프 양은 SNAC와 같은 전달제의 양과 균형을 이루지만, 일반적으로 본 발명의 조성물의 투여 단위는 10~600 mg의 하이드로트로프를 포함한다.
일 구현예에서, 투여 단위는 20~400 mg, 예컨대 40~300 mg, 예컨대 50~200 mg, 예컨대 50~175 mg의 하이드로트로프를 포함한다.
일 구현예에서, 투여 단위는 100~600 mg, 예컨대 100~500 mg, 예컨대 150~400 mg, 예컨대 150~300 mg의 하이드로트로프를 포함한다.
추가적인 이러한 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물의 단위 투여량은 50~600 mg의 니코틴아미드 및/또는 레조르시놀을 포함한다.
일 구현예에서, 투여 단위는 50~400 mg, 예컨대 50~300 mg, 예컨대 50~200 mg, 예컨대 50~175 mg의 니코틴아미드 및/또는 레조르시놀을 포함한다.
추가적인 이러한 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물의 단위 투여량은 50~600 mg의 니코틴아미드를 포함한다. 일 구현예에서, 투여 단위는 50~400 mg, 예컨대 50~300 mg, 예컨대 50~200 mg, 예컨대 50~175 mg의 니코틴아미드를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물의 단위 투여량 다음을 포함한다:
i) 0.1~10 mg의 GLP-1 작용제(예컨대, GLP-1 작용제는 세마글루티드임), GLP-1 작용제 B 또는 GLP-1 작용제 C
ii) 25~600 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염(예컨대 NAC의 나트륨염(SNAC)), 및
iii) 20~600 mg(예컨대 50~200 mg)의 니코틴아미드 또는 레조르시놀, 및
iv) 0~10 mg의 윤활제.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물의 단위 투여량 다음을 포함한다:
i) 0.1~10 mg의 GLP-1 작용제(예컨대, GLP-1 작용제는 세마글루티드임), GLP-1 작용제 B 또는 GLP-1 작용제 C
ii) 150~600 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염(예컨대 NAC의 나트륨염(SNAC)), 및
iii) 100~600 mg의 니코틴아미드 또는 레조르시놀, 및
iv) 0~10 mg의 윤활제를 포함하는, 조성물.
GLP-1 작용제의 양은 GLP-1 작용제의 동일성 및 원하는 효과에 따라 달라질 수 있는데, 다시 말해, 함량이 높을수록 당뇨병에 비해 비만 치료에 관련될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 조성물의 단위 투여량은 200~400 mg의 SNAC, 0.5~10 mg의 GLP-1 작용제, 100~400 mg의 하이드로트로프 및 2~3 mg의 윤활제를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 조성물의 단위 투여량은 200~400 mg의 SNAC, 1 ½~10 mg의 GLP-1 작용제, 100~400 mg의 하이드로트로프 및 2~3 mg의 윤활제를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 조성물의 단위 투여량은 200~400 mg의 SNAC, 5~50 mg의 GLP-1 작용제, 100~400 mg의 하이드로트로프 및 2~3 mg의 윤활제를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 조성물의 단위 투여량은 200~400 mg의 SNAC, 0.5~10 mg의 GLP-1 작용제, 100~400 mg의 니코틴아미드 및 2~3 mg의 윤활제를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 조성물의 단위 투여량은 200~400 mg의 SNAC, 1 ½~10 mg의 GLP-1 작용제, 100~400 mg의 니코틴아미드 및 2~3 mg의 윤활제를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 조성물의 단위 투여량은 200~400 mg의 SNAC, 5~50 mg의 GLP-1 작용제, 100~400 mg의 니코틴아미드 및 2~3 mg의 윤활제를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물의 단위 투여량 다음을 포함한다:
i) 0.1~10 mg의 GLP-1 작용제(예컨대, GLP-1 작용제는 세마글루티드임), GLP-1 작용제 B 또는 GLP-1 작용제 C
ii) 25~400 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염(예컨대 NAC의 나트륨염(SNAC)), 및
iii) 20~200 mg의 니코틴아미드 또는 레조르시놀(resorcinol), 및
iv) 0~10 mg의 윤활제를 포함하는, 조성물.
GLP-1 작용제의 양은 GLP-1 작용제의 동일성 및 원하는 효과에 따라 달라질 수 있는데, 다시 말해, 함량이 높을수록 당뇨병에 비해 비만 치료에 관련될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 조성물의 단위 투여량은 80~120 mg의 SNAC, 0.5~5 mg의 GLP-1 작용제, 20~200 mg의 하이드로트로프 및 1~3 mg의 윤활제를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 조성물의 단위 투여량은 80~120 mg의 SNAC, 1 ½~10 mg의 GLP-1 작용제, 20~200 mg의 하이드로트로프 및 1~3 mg의 윤활제를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 조성물의 단위 투여량은 80~120 mg의 SNAC, 5~50 mg의 GLP-1 작용제, 20~200 mg의 하이드로트로프 및 1~3 mg의 윤활제를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 조성물의 단위 투여량은 80~120 mg의 SNAC, 0.5~5 mg의 GLP-1 작용제, 20~200 mg의 니코틴아미드 및 1~3 mg의 윤활제를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 조성물의 단위 투여량은 80~120 mg의 SNAC, 1 ½~10 mg의 GLP-1 작용제, 20~200 mg의 니코틴아미드 및 1~3 mg의 윤활제를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 조성물의 단위 투여량은 80~120 mg의 SNAC, 5~50 mg의 GLP-1 작용제, 20~200 mg의 니코틴아미드 및 1~3 mg의 윤활제를 포함한다.
투여 형태
조성물은 여러 가지 투여 형태로, 예를 들어 정제; 코팅된 정제; 봉지(sachet) 또는 캡슐, 예컨대 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐로 투여될 수 있으며, 모든 이러한 조성물은 고형 경구 투여 형태로서 간주된다.
조성물은, 예를 들어 안정성 및/또는 용해도를 개선하기 위해 또는 추가로 노출을 개선하기 위해 약물 담체 또는 약물 전달 시스템으로 추가로 배합될 수 있다. 조성물은 동결 건조된 조성물 또는 분무 건조된 조성물일 수 있다.
조성물은 정제와 같은 투여 단위의 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 단위 투여량의 중량은 50 mg 내지 1000 mg의 범위, 예컨대 50~750 mg, 또는 예컨대 100~500 mg의 범위이다. 일부 구현예에서, 투여 단위의 중량은 75 mg 내지 350 mg의 범위, 예컨대 50~300 mg 또는 100~400 mg의 범위이다.
일부 구현예에서, 조성물은 정제로 압축되기 전에 과립화될 수 있다. 조성물은 과립 부분 및/또는 과립 외 부분을 포함할 수 있고, 여기서 과립 부분이 과립화되고 과립 외 부분은 과립화 후에 첨가된다.
과립 부분은 GLP-1 작용제, 전달제 및/또는 하이드로트로프 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 과립 부분은 윤활제 및/또는 활택제와 같은 추가 부형제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 과립 부분은 전달제 및 하이드로트로프를 포함한다.
일 구현예에서, 하이드로트로프는 과립 부분, 과립 외 부분 또는 둘 다에 포함된다.
일부 구현예에서, 과립 부분은 스테아린산마그네슘 또는 글리세릴 디베헤네이트를 포함한다.
GLP-1 작용제는 과립 부분 또는 과립 외 부분에 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 과립 외 부분은 GLP-1 작용제를 포함한다. 일 구현예에서, 과립 외 부분은 윤활제 및/또는 활택제를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 과립 부분은 윤활제 및/또는 활택제를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 과립 부분 및 과립 외 부분은 윤활제 및/또는 활택제를 포함한다.
일부 구현예에서, 윤활제 및/또는 활택제는 스테아린산마그네슘 또는 글리세릴 디베헤네이트이다.
조성물의 제조
본 발명에 따른 조성물의 제조는 당업계에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.
정제화 물질의 건식 블렌드(dry blend)를 제조하기 위하여, 다양한 성분을 칭량하고, 임의로 덩어리를 풀거나 체로 거른 다음 조합한다. 성분을 혼합하는 단계는 균질한 블렌드가 수득될 때까지 수행될 수 있다.
용어 "과립(granules)"은 고형 투여 제형의 제조에 사용되는 입자, 과립 및 응집체의 형태로 된 약학적 성분을 광범위하게 지칭한다. 일반적으로, 과립은 분말 또는 블렌드를 가공하여 고형분을 수득하고, 이어서 이를 파쇄하여 원하는 크기의 과립을 수득함으로써 수득된다.
정제화 물질에 과립을 사용하고자 하는 경우, 과립은 당업자에게 알려진 방식으로, 예를 들어, "빌드업(built-up)" 과립 또는 "파쇄식(broken-down)" 과립의 생산용으로 알려진 습식 과립화(wet granulation)를 사용해 생산될 수 있다. 빌드업 과립의 형성 방법은 예를 들어 분무-건조 또는 분무-고형화에 의해 드럼 과립기(drum granulator) 내에서, 팬 과립기(pan granulator) 내에서, 디스크 과립기(disc granulator) 상에서, 유동상(fluidized bed) 내에서 연속적으로 이루어지거나, 예를 들어 유동상 내에서, 회전식 유동상 내에서, 회분식 혼합기(예: 고전단 혼합기(high shear mixer) 또는 저전단 혼합기(low shear mixer)) 내에서, 또는 분무-건조 드럼 내에서 불연속적으로 이루어질 수 있으며, 예를 들어, 과립화 덩어리를 과립화 용액과 동시에 분무하고 이를 건조하는 단계를 포함할 수 있다. 파쇄식 과립의 생산 방법은 불연속적으로 수행될 수 있으며, 여기서 과립화 덩어리는 과립화 용액과 습식 혼합물(wet aggregate)을 먼저 형성하고, 이는 후속하여 파쇄되어 (또는 다른 수단에 의해) 원하는 크기의 과립으로 성형된 다음, 과립이 건조될 수 있다. 과립화 단계에 적합한 장비는 유성 혼합기(planetary mixer), 저전단 혼합기, 고전단 혼합기, 압출기 및 구형화기(spheronizer), 예컨대 Loedige, Glatt, Diosna, Fielder, Collette, Aeschbach, Alexanderwerk, Ytron, Wyss & Probst, Werner & Pfleiderer, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva 및 Gabler사의 장치이다. 과립은, 부형제(들) 및/또는 활성 약학적 성분 중 하나 이상을 압축하여 상대적으로 큰 몰딩, 예를 들어 슬러그 또는 리본을 형성하고, 이를 그라인딩(grinding)에 의해 분쇄하고, 분쇄된 물질을 추후 압축용 정제화 물질로서 사용하는 건식 과립화 기술에 의해 형성될 수도 있다. 건식 과립화에 적합한 장비는 Gerteis의 롤러 압축 장비, 예컨대 Gerteis MICRO-PACTOR, MINI-PACTOR 및 MACRO-PACTOR 등이지만 이들로 한정되지는 않는다.
과립을 수득하는 추가의 방법은 고온 용융 압출(hot melt extrusion), 분무 건조, 분무 과립화 및/또는 볼 밀링(ball milling)을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 다음을 포함하는 조성물에 관한 것으로서:
i. GLP-1 작용제,
ii. N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염 및
iii. 하이드로트로프,
여기서 조성물은 ii) 및 iii)의 과립을 포함한다.
과립 부분이 전달제와 하이드로트로프 둘 다를 포함하는 구현예에서, 이들 부형제는 과립의 제조 이전에 또는 과립을 제조하는 동안에 복합 가공될 수 있다.
과립화는 전술한 바와 같은 다양한 방법에 의해 이루어질 수 있고, 여기서 ii) 및 iii)은 분말로서 초기에 혼합되거나, 두 가지 성분 모두를 포함하는 용액을 제조함으로써 혼합된다.
그런 다음, ii) 및 iii)의 과립은 블렌드의 건식 과립화에 의해, 예컨대 롤러 압축에 의해 이루어질 수 있다. 대안적인 구현예에서, 블렌드를 고온 용융 압출하여 압출물을 수득할 수 있고, 이어서 이를 밀링하여 과립을 수득한다. 그런 다음, 본 물질을 사용해 직접적으로 최종 과립을 수득하거나 건식 과립화/롤러 압축 가공을 통해 최종 과립을 수득할 수 있다.
일 구현예에서, ii) 및 iii)의 용액을 제조하고, 이를 대상으로 분무 과립화를 수행하여 직접적으로 과립을 수득한다. 대안적으로, 용액을 유동층 분무 과립화 공정에 사용할 수 있다. 일 구현예에서, 분무 건조에 이어서 건식 과립화/롤러 압축을 사용해 과립을 수득할 수 있다.
균질한 생성물을 수득하기 위해, 최종 건식 과립화 단계/롤러 압축 또는 정제 압축 이전에 하나 이상의 체 여과 단계(들)를 포함할 수 있다.
정제화 물질을 고형 경구 투여 형태, 예를 들어 정제로 압축하기 위하여, 정제 프레스(tablet press)가 사용될 수 있다. 정제 프레스에서, 정제화 물질은 주형(die)의 캐비티 내에 채워진다(예를 들어 강제 공급 또는 중력 공급). 그런 다음, 정제화 물질은 압력을 가하는 한 세트의 천공(punch)에 의해 압축된다. 이어서, 생성된 정제는 정제 프레스로부터 배출된다. 전술된 정제화 공정은 지금 이후 본원에서 "압축 공정(compaction process)"으로 지칭한다. 적합한 정제 프레스는 회전식 정제 프레스와 편심 정제 프레스를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 정제 프레스의 예시로는, 그것들에 국한되는 것은 아니지만, Fette 102i (Fette GmbH), Korsch XL100, Korsch PH 106 회전식 정제 프레스(Korsch AG, 독일), Korsch EK-O 편심 정제화 프레스(Korsch AG, 독일) 및 Manesty F-프레스(Manesty Machines Ltd., 영국)가 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 정제를 제조하는 방법은: a) 전달제 및 하이드로트로프를 포함하는 혼합물을 과립화하는 단계; b) 단계 a)의 과립화물을 GLP-1 작용제와 블렌딩하는 단계; 및 이어서 c) 블렌드를 정제로 압축하는 단계를 포함한다. 과립화는 습식 또는 건식 과립화일 수 있다. 전술한 바와 같이, 스테아린산마그네슘 또는 글리세릴 베헤네이트와 같은 윤활제가 단계 a), b) 및/또는 c)에 포함될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 방법은 고형 약학적 조성물을 생산하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
i) NAC의 염 및 하이드로트로프를 포함하는 블렌드를 수득하는 단계;
ii) 단계 i)의 블렌드를 복합 가공하는 단계; 및
iii) 단계 ii)의 생성물을 사용해 상기 고형 약학적 조성물을 제조하는 단계.
일 구현예에서, 상기 방법은 고형 약학적 조성물을 생산하기 위한 방법이며, 다음 단계를 포함한다:
i) NAC의 염 및 하이드로트로프를 포함하는 블렌드를 수득하는 단계;
ii) 단계 i)의 블렌드를 열 용융 압출하는 단계; 및
iii) 단계 ii)의 압출물을 사용해 상기 고형 약학적 조성물(예: 정제)을 제조하는 단계.
본원에 기술된 바와 같은 방법은 추가의 단계, 예컨대 단계 ii)의 압출물을 활성 약학적 성분과 혼합하고 임의의 추가 부형제와 임의로 혼합하고, 이 혼합물을 사용해 상기 고형 약학적 조성물을 제조하는 단계를 포함한다.
약학적 징후
본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 조성물에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하기의 의학적 치료에 사용될 수 있으며, 하기 모두는 당뇨병과 어떻게든 관련이 있다:
(i) 고혈당증, 제2형 당뇨병, 내당능 장애, 제1형 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, MODY(연소자의 성인발증형당뇨병), 임신성 당뇨병 및/또는 HbA1C의 감소와 같은 모든 형태의 당뇨병에 대한 예방 및/또는 치료;
(ii) 제2형 당뇨병의 진행과 같은 당뇨성 질병 진행의 지연 또는 예방, 내당능 장애(IGT)의 인슐린 요구성 제2형 당뇨병으로의 진행의 지연, 및/또는 비-인슐린 요구성 제2형 당뇨병의 인슐린 요구성 제2형 당뇨병으로의 진행의 지연;
(iii) β-세포 세포자멸사의 감소, β-세포 기능 및/또는 β-세포 질량의 증가, 및/또는 β-세포에 대한 글루코오스 민감도 회복과 같은 β-세포 기능의 개선;
(iv) 인지 장애의 예방 및/또는 치료;
(v) 예를 들어 음식 섭취량 감소, 체중 감소, 식욕 억제, 포만감 유발에 의한 섭식 장애(예: 비만)의 예방 및/또는 치료; 향정신 약물 또는 스테로이드의 투여에 의해 유도된 폭식 장애, 신경성 폭식증 및/또는 비만의 치료 또는 예방; 위 운동의 감소; 및/또는 위 공복의 지연;
(vi) 말초 신경병증을 포함하는 신경병증과 같은 당뇨병성 합병증; 신경병증; 또는 망막병증의 예방 및/또는 치료;
(vii) 이상지질혈증의 예방 및/또는 치료, 총 혈청 지질의 저하와 같은 지질 파라미터의 개선; HDL 저하; 작고 조밀한 LDL의 저하; VLDL 저하; 중성 지방 저하; 콜레스테롤 저하; HDL 증가; 인간에서 지단백 a(Lp(a))의 혈장 수치 저하; 시험관 내 및/또는 생체 내 아포지단백 a(apo(a))의 생성 억제;
(iix) 증후군 X; 동맥경화증; 심근경색; 관상동맥 심장 질환; 뇌졸중, 내뇌 허혈증; 조기 심장 질환 또는 조기 심혈관 질환, 예컨대 좌심실 비대증; 관상동맥 질환; 본태성 고혈압; 급성 고혈압 긴급증; 심근증; 심부전증; 운동 내성; 만성 심부전; 부정맥; 심장 부정맥; 실신; 죽상 동맥경화증; 가벼운 만성 심부전; 협심증; 심장 우회 재폐색; 간헐적 파행증(동맥경화성 동맥폐쇄증); 심장확장성 기능장애; 및/또는 심장수축성 기능장애와 같은 심혈관 질환의 예방 및/또는 치료;
(ix) 염증성 장 증후군; 소장 증후군 또는 크론병; 소화불량; 및/또는 위 궤양과 같은 소화기 질환의 예방 및/또는 치료;
(x) 중증 질환자, 중증 다발성 신병증(CIPNP) 환자, 및/또는 잠재적 CIPNP 환자의 치료와 같은 중증 질환의 예방 및/또는 치료; 중증 질환 또는 CIPNP 발생의 예방; 환자의 전신 염증성 반응 증후군(SIRS)의 예방, 치료 및/또는 치유; 및/또는 환자가 입원 중 박테리아 혈증, 패혈증 및/또는 패혈성 쇼크를 앓게 될 가능성의 방지 또는 감소; 및/또는
(xi) 다낭성 난소 증후군(PCOS)의 예방 및/또는 치료.
특정 구현예에서, 징후는 (i)~(iii) 및 (v)~(iix), 예컨대, 징후 (i), (ii), 및/또는 (iii); 또는 징후 (v), 징후 (vi), 징후 (vii), 및/또는 징후 (iix)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 특정 구현예에서, 징후는 (i)이다. 추가의 특정 구현예에서, 징후는 (v)이다. 추가의 또 다른 특정 구현예에서, 징후는 (iix)이다. 일부 구현예에서, 징후는 제2형 당뇨병 및/또는 비만이다.
추가로, 본 발명은 치료를 필요로 하는 개체를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본 발명에 따른 조성물의 치료적 활성량을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 이러한 구현예에서, 하나 이상의 투여 단위가 이를 필요로 하는 상기 개체에게 투여될 수 있다.
치료 방법
추가로, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본 발명에 따른 조성물의 치료적 유효량을 상기 대상물에 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 치료 방법은 당뇨병 또는 비만 및/또는 위에 명시된 추가 징후를 치료하기 위한 것이다.
일부 구현예에서, 당뇨병의 치료 방법이 기술되며, 상기 방법은 GLP-1 작용제, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염, 하이드로트로프, 및 임의로 윤활제를 포함하는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 당뇨병의 치료 방법이 기술되며, 상기 방법은
i) 0.1~30 mg의 GLP-1 작용제(예컨대, GLP-1 작용제는 세마글루티드임), GLP-1 작용제 B 또는 GLP-1 작용제 C,
ii) 25~600 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염(예컨대 NAC의 나트륨염(SNAC)), 및
iii) 20~600 mg(예컨대 50~200 mg)의 니코틴아미드 또는 레조르시놀, 및
iv) 0~10 mg의 윤활제를 포함하는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, GLP-1 작용제는 N-엡실론26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시-헵타데칸오일아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸] [Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)의 화학식을 갖는 세마글루티드이고, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염은 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산나트륨(SNAC)이다.
일부 구현예에서, GLP-1 작용제는 Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[10-(4-카르복시페녹시)데칸오일아미노]부탄오일]아미노] 에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]-아세틸], Nε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[10-(4-카르복시페녹시)데칸오일아미노]-부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27, Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-펩티딜-Glu-Gly (GLP-1 작용제 C)이다.
스테아린산마그네슘을 포함하여, 윤활제의 다양한 예가 기술된다. 조성물은 경구 투여되고, 정제, 캡슐 또는 봉지의 형태이다.
추가의 이러한 구현예에서, 하나 이상의 투여 단위가 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
병용 치료
본 발명에 따른 조성물을 이용한 치료는, 예를 들어, 항당뇨병제, 항비만제, 식욕 조절제, 항고혈압제, 당뇨병에 의해 야기되거나 이와 연관된 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 제제, 및 비만에 의해 야기되거나 이와 연관된 합병증 및 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 제제로부터 선택된 하나 이상의 활성 약학적 성분(들)과 조합될 수도 있다. 이러한 약리학적 활성 물질의 예는 다음과 같다: 인슐린, 설포닐우레아, 비구아니드(biguanides), 메글리티나이드(meglitinides), 글루코시다아제 억제제, 글루카곤 길항제, 디펩티딜 펩티다아제-IV(DPP-IV) 억제제, 나트륨 포도당 결합 전달체 2(SGLT2) 억제제; 카나글리플로진(canagliflozin), 다파글리플로진(dapagliflozin), 엠파글리플로진(empagliflozin), 얼투글리플로진(ertugliflozin), 이프라글리플로진(ipragliflozin), 토포글리플로진(tofogliflozin), 루세오글리플로진(luseogliflozin), 벡사글리플로진(bexagliflozin), 레모글리플로진 에타포네이트(remogliflozin etabonate) 및 소타글리플로진(sotagliflozin), 특히 다파글리플로진(dapagliflozin) 및 엠파글리플로진(empagliflozin), 글루코오스 신합성(gluconeogenesis) 및/또는 당원 분해(glycogenolysis)의 자극에 관여하는 간효소 억제제, 글루코오스 흡수 조절제, 항고지혈증제(예: HMG CoA 억제제(스타틴))와 같이 지질 대사를 변경시키는 화합물, 위운동 억제 폴리펩티드(GIP 유사체), 음식 섭취를 저하시키는 화합물, β-세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 RXR 작용제 및 제제; 콜레스티라민(Cholestyramine), 콜레스티폴(colestipol), 클로피브레이트(clofibrate), 젬피브로질(gemfibrozil), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 심바스타틴(simvastatin), 프로부콜(probucol), 덱스트로티록신(dextrothyroxine), 나테글리니드(neteglinide), 라파글리니드(repaglinide); β-차단제, 예컨대 알프레놀롤(alprenolol), 아테놀롤(atenolol), 티몰롤(timolol), 핀돌롤(pindolol), 프로파놀롤(propranolol) 및 메토프롤롤(metoprolol), 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴(benazepril), 캅토프릴(captopril), 에날라프릴(enalapril), 포시노프릴(fosinopril), 리시노프릴(lisinopril), 알라트리오프릴(alatriopril), 퀴나프릴(quinapril) 및 라미프릴(ramipril), 칼슘 채널 차단제, 예컨대 니페디핀(nifedipine), 펠로디핀(felodipine), 니카르디핀(nicardipine), 이스라디핀(isradipine), 니모디핀(nimodipine), 딜티아젬(diltiazem) 및 베라피밀(verapamil), 및 α-차단제, 예컨대 독사조신(doxazosin), 우라피딜(urapidil), 프라조신(prazosin) 및 테트라조신(terazosin); 코카인 암페타민 조절 전사(CART) 작용제, 뉴로펩티드 Y(NPY) 길항제, PYY 작용제, Y2 수용체 작용제, Y4 수용체 작용제, 혼합 Y2/Y4 수용체 작용제, 멜라노코르틴 4(MC4) 작용제, 오렉신(orexin) 길항제, 종양 괴사 인자(TNF) 작용제, 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 작용제, 코르티코트로핀 방출 인자 결합 단백질(CRF BP) 길항제, 우로코르틴(urocortin) 작용제, β3 작용제, 옥신토모둘린(oxyntomodulin) 및 유사체, 멜라닌 세포-자극 호르몬(MSH) 작용제, 멜라닌 세포-농축 호르몬(MCH) 길항제, 콜레키스토키닌(CCK) 작용제, 세로토닌(serotonin) 재흡수 억제제, 세로노틴 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 혼합 세로토닌 및 노르아드레날린 화합물, 세로토닌(5HT) 작용제, 봄베신(bombesin) 작용제, 갈라닌(galanin) 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 화합물, 티레오트로핀 방출 호르몬(TRH) 작용제, 짝풀림 단백질 2 또는 3(UCP 2 또는 3) 조절제, 렙틴(leptin) 작용제, DA 작용제(브로모크립틴(bromocriptine), 도프렉신(doprexin)), 리파아제/아밀라아제 억제제, 레티노이드 X 수용체(RXR) 조절제, TR β 작용제; 히스타민 H3 길항제, 위운동 억제 폴리펩티드(Gastric Inhibitory Polypeptide) 작용제 또는 길항제(GIP 유사체), 가스트린 및 가스트린 유사체.
본원에서 기술된 바와 같이, 본 발명은 아래 본원에 기술된 구현예 및 본원의 청구범위에 의해 추가로 정의되며, 이들로 한정되지는 않는다.
구현예
1. 조성물로서,
i) GLP-1 작용제,
ii) N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염 및
iii) 하이드로트로프를 포함하는, 조성물,
2. 구현예 1에 있어서, 하이드로트로프는 다음으로 이루어진 하이드로트로프의 군으로부터 선택되는, 조성물: 니페코타미드, 니코틴아미드, p-하이드록시벤조산 나트륨, N,N 디메틸 우레아, N,N 디메틸 벤즈아미드, N,N 디에틸 니코틴아미드, 살리실산 나트륨, 레조르시놀, 벤조산 나트륨, 소듐 크실렌설포네이트, 소듐 p-톨루엔설포네이트, 1-메틸니코틴아미드, 피로갈롤, 피로카테콜, 에피갈로카테콜 갈레이트, 탄닌산 및 겐티신산 나트륨 염 수화물.
3. 구현예 1에 있어서, 하이드로트로프는 다음으로 이루어진 하이드로트로프의 군으로부터 선택되는, 조성물: 니페코타미드, 니코틴아미드, p-하이드록시벤조산 나트륨, N,N 디메틸 우레아, N,N 디메틸 벤즈아미드, N,N 디에틸 니코틴아미드, 살리실산 나트륨, 레조르시놀, 소듐 크실렌설포네이트, 소듐 p-톨루엔설포네이트, 1-메틸니코틴아미드, 피로갈롤, 피로카테콜, 에피갈로카테콜 갈레이트, 탄닌산 및 겐티신산 나트륨 염 수화물.
4. 구현예 1, 2 또는 3에 있어서, 하이드로트로프는 방향족 고리 구조를 포함하는, 조성물.
5. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 하이드로트로프는 벤조산 나트륨이 아닌, 조성물.
6. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 하이드로트로프는 400 g/mol 미만의 분자량을 갖는, 조성물.
7. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 하이드로트로프는 적어도 80 g/mol의 분자량을 갖는, 조성물.
8. 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 하이드로트로프는 SNAC의 용해도를 적어도 2배 증가시키는, 조성물.
9. 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 하이드로트로프는 SNAC의 용해도를 적어도 5배 증가시키는, 조성물.
10. 구현예 8 또는 9에 있어서, 용해도는 pH 6에서 200 mg/ml의 하이드로트로프 농도에서 측정되는, 조성물.
11. 구현예 8, 9 또는 10에 있어서, 용해도는 실온에서 측정되는, 조성물.
12. 구현예 8, 9 또는 10에 있어서, 용해도는 본원의 검정 I에서 기술된 바와 같이 측정되는, 조성물.
13. 구현예 1에 있어서, 하이드로트로프는 니코틴아미드 또는 레조르시놀인, 조성물.
14. 구현예 1에 있어서, 하이드로트로프는 니코틴아미드인, 조성물.
15. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, NAC의 염/하이드로트로프의 비(w/w)는 적어도 0.5인, 조성물.
16. 구현예 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, NAC의 염/하이드로트로프의 비(w/w)는 0.5 내지 10.0 또는 예컨대 0.75 내지 10.0, 0.5 내지 8.0 또는 1 내지 2.0인, 조성물.
17. 구현예 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 하이드로트로프/NAC의 염의 비(w/w)는 적어도 0.1인, 조성물.
18. 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 하이드로트로프/NAC의 염의 비(w/w)는 0.1 내지 5.0 또는 예컨대 0.1 내지 4.0, 0.2 내지 3.0 또는 0.25 내지 2.0인, 조성물.
19. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 윤활제를 포함하는, 조성물.
20. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 다른 부형제의 총량의 0.25 내지 5% w/w의 윤활제를 포함하는, 조성물.
21. 구현예 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 스테아린산마그네슘 및 글리세릴 디베헤네이트로부터 선택된 윤활제를 포함하는, 조성물.
22. 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 SNAC 및 니코틴아미드의 총량의 0.25~5% w/w의 스테아린산마그네슘을 포함하는, 조성물.
23. 구현예 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, GLP-1 작용제는 미니피그에서 적어도 24시간의 T ½를 갖는, 조성물.
24. 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, GLP-1 작용제는 랫트에서 적어도 2시간의 T ½를 갖는, 조성물.
25. 구현예 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, GLP-1 작용제는 최대 100 pM, 예컨대 최대 50 pM의 EC50(HSA 없음)을 갖는, 조성물.
26. 구현예 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, GLP-1 작용제는 최대 100 pM, 예컨대 최대 50 pM의 EC50(1% HSA 포함)을 갖는, 조성물.
27. 구현예 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, GLP-1 작용제는 최대 50,000 g/mol의 몰 질량을 갖는, 조성물.
28. 구현예 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, GLP-1 작용제는 알부민 결합 치환기를 포함하는, 조성물.
29. 구현예 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, GLP-1 작용제는 지방산(fatty acid) 또는 지방이산(fatty diacid)을 포함하는, 조성물.
30. 구현예 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, GLP-1 작용제는 C16, C18 또는 C20 지방산 또는 C16, C18 또는 C20 지방이산을 포함하는, 조성물.
31. 구현예 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, GLP-1 작용제는 리라글루티드, 세마글루티드, GLP-1 작용제 B 및 GLP-1 작용제 C로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
32. 구현예 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 투여 단위는 0.1~50 mg의 GLP-1 작용제를 포함하는, 조성물.
33. 구현예 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염은 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 나트륨염, 칼륨염 및 칼슘염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
34. 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 다음을 포함하거나 이로 이루어지는 조성물:
i) GLP-1 작용제(예: 세마글루티드, GLP-1 작용제 B 또는 GLP-1 작용제 C)
ii) N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염, 예컨대 NAC의 나트륨염(SNAC)
iii) 니코틴아미드 또는 레조르시놀, 및
iv) 윤활제.
35. 구현예 1 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 투여 단위는 최대 1000 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 상기 염을 포함하는, 조성물.
36. 구현예 1 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 단위 투여량은
i) 0.1~30 mg, 예컨대 0.1~20 mg의 GLP-1 작용제(예: 세마글루티드, GLP-1 작용제 B 또는 GLP-1 작용제 C)
ii) 50~600 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염, 예컨대 NAC의 나트륨 염(SNAC), 및
iii) 50~200 mg의 니코틴아미드 또는 레조르시놀, 및
iv) 0~10 mg의 윤활제를 포함하는, 조성물.
37. 구현예 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 단위 투여량은
i) 0.1~30 mg, 예컨대 0.1~20 mg의 세마글루티드
ii) 50~600 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염, 예컨대 NAC의 나트륨 염(SNAC), 및
iii) 50~200 mg의 니코틴아미드 또는 레조르시놀, 및
iv) 0~10 mg의 윤활제를 포함하는, 조성물.
38. 구현예 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 단위 투여량은
i) 0.1~30 mg, 예컨대 0.1~20 mg의 Nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[10-(4-카르복시페녹시)데칸오일아미노]부탄오일]아미노] 에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]-아세틸], Nε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[10-(4-카르복시페녹시)데칸오일아미노]-부탄오일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27, Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-펩티딜-Glu-Gly (GLP-1 작용제 C),
ii) 50~600 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염, 예컨대 NAC의 나트륨 염(SNAC), 및
iii) 50~200 mg의 니코틴아미드 또는 레조르시놀, 및
iv) 0~10 mg의 윤활제를 포함하는, 조성물.
39. 구현예 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 단위 투여량은
i) 다음의 구조를 갖는 0.1~30 mg, 예컨대 0.1~20 mg GLP-1 작용제
Figure pct00011
ii) 50~600 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염, 예컨대 NAC의 나트륨 염(SNAC), 및
iii) 50~200 mg의 니코틴아미드 또는 레조르시놀, 및
iv) 0~10 mg의 윤활제를 포함하는, 조성물.
40. 구현예 1 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 고형 조성물, 예컨대 고형 경구 투여 형태인, 조성물.
41. 구현예 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 ii)를 포함하는 과립화물을 포함하는, 조성물.
42. 구현예 1 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 ii) 및 iii)을 포함하는 과립화물을 포함하는, 조성물.
43. 구현예 41 및 42 중 어느 하나에 있어서, ii) 및 iii)는 과립화 전에 복합 가공되는, 조성물.
44. 구현예 41, 42 및 43 중 어느 하나에 있어서, 과립화물은 고온 용융 압출과 밀링, 분무 과립화, 습식 과립화 또는 건식 과립화에 의해 수득되는, 방법.
45. 구현예 43 및 44 중 어느 하나에 있어서, ii) 및 iii)는 과립화 전에 블렌딩되는, 조성물.
46. 구현예 43, 44 또는 45 중 어느 하나에 있어서, ii) 및 iii)의 용액이 과립화 이전에 제조되는, 조성물.
47. 구현예 46에 있어서, 과립화물은 분무 과립화 또는 습식 과립화에 의해 수득되는, 조성물.
48. 구현예 46에 있어서, 상기 용액은 건조 과립화 이전에 분무 건조되는, 조성물.
49. 구현예 43, 44 또는 45에 있어서, 과립화물은 고온 용융 압출과 밀링에 의해 수득되는, 조성물.
50. 구현예 45에 있어서, ii) 및 iii)의 블렌드는 고온 용융 압출되는, 조성물.
51. 구현예 50에 있어서, 압출물은 밀링되는, 조성물.
52. 구현예 41 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 과립화물은 롤러 압축에 의해 수득되는, 조성물.
53. 구현예 46 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 복합 가공된 ii)와 iii)의 과립화물은 체 여과되는, 조성물.
54. 구현예 46 내지 53에 있어서, 밀링된 고온 용융 압출물은 50~500 μm의 스크린을 통해 체 여과되는, 방법.
55. 구현예 48에 있어서, 분무 건조된 생성물은 50~500 μm의 스크린을 통해 체 여과되는, 방법.
56. 구현예 41 내지 46에 있어서, 과립화물은 분무 과립화에 의해 수득되는, 조성물.
57. 구현예 56에 있어서, ii) 및 iii)의 용액은 분출층 또는 유동층 분무 과립화에 의해 가공되는, 조성물.
58. 구현예 56 및 57에 있어서, 과립화 생성물은 100~500 μm의 스크린을 통해 체 여과되는, 방법.
59. 구현예 41 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 과립 외 부분을 포함하는, 조성물.
60. 구현예 41 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 과립화물은 압축 이전에 임의의 추가 부형제와 블렌딩되는, 조성물.
61. 구현예 41 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 하이드로트로프는 과립 내 부분에 포함되는, 조성물.
62. 구현예 41 내지 58 중 어느 하나에 있어서, GLP-1 작용제는 과립 외 부분에 포함되는, 조성물.
63. 구현예 1 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 생산되는, 조성물:
a) 전달제 및 하이드로트로프를 포함하는 혼합물을 과립화하는 단계
b) 단계 a)의 과립화물을 GLP-1 작용제와 블렌딩하는 단계; 및
c) 단계 b)의 블렌드를 압축하는 단계.
64. 조성물로서,
i) GLP-1 작용제,
ii) N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염
iii) 니코틴아미드 또는 레조르시놀, 및
iv) 임의로 스테아린산마그네슘과 같은 윤활제를 포함하는, 조성물.
65. 구현예 64에 있어서, GLP-1 작용제는 세마글루티드, GLP-1 작용제 B 또는 GLP-1 작용제 C인, 조성물.
66. 구현예 64에 있어서, ii)는 NAC의 나트륨 염(SNAC)인, 조성물.
67. 구현예 1 내지 구현예 66 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 약학적 조성물인, 조성물.
68. 구현예 67에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여용인, 조성물.
69. 구현예 67에 있어서, 조성물은 고형 조성물, 예컨대 경구 투여용 정제, 캡슐 또는 봉지(sachet)인, 조성물.
70. 구현예 1 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 당뇨 및/또는 비만증의 치료 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물인, 조성물.
71. 고형 약학적 조성물을 생산하는 방법으로서, 상기 방법은:
i) NAC의 염 및 하이드로트로프를 포함하는 블렌드를 수득하는 단계;
ii) 단계 i)의 블렌드를 복합 가공하는 단계; 및
iii) 단계 ii)의 생성물을 사용해 상기 고형 약학적 조성물을 제조하는 단계를 포함하는, 방법.
72. 구현예 71에 따른 약학적 조성물을 생산하는 방법으로서, 단계 ii)의 복합 가공하는 단계는:
a) 열 용융 압출
b) 분무-과립화
c) 건식 과립화 또는
d) 분무-건조에 의해 수행되는, 방법.
73. 고형 약학적 조성물을 생산하는 방법으로서, 상기 방법은:
i) NAC의 염 및 하이드로트로프를 포함하는 블렌드를 수득하는 단계;
ii) 단계 i)의 블렌드를 열 용융 압출하는 단계;
iii) 단계 ii)의 압출물을 밀링하는 단계; 및
iv) 단계 iii)의 생성물을 사용해 상기 고형 약학적 조성물을 제조하는 단계를 포함하는, 방법.
74. 고형 약학적 조성물을 생산하는 방법으로서, 상기 방법은:
i) NAC의 염 및 하이드로트로프를 포함하는 블렌드를 수득하는 단계;
ii) 단계 i)의 블렌드를 복합 가공하는 단계;
iii) 단계 ii)의 생성물을 활성 약학적 성분 및 임의로 임의의 추가 부형제와 혼합하는 단계; 및
iv) 단계 iii)의 혼합물을 사용해 상기 고형 약학적 조성물을 제조하는 단계를 포함하는, 방법.
75. 고형 약학적 조성물을 생산하는 방법으로서, 상기 방법은:
i) NAC의 염 및 하이드로트로프를 포함하는 블렌드를 수득하는 단계;
ii) 단계 i)의 블렌드를 열 용융 압출하는 단계;
iii) 단계 ii)의 압출물을 밀링하는 단계;
iv) 단계 ii)의 생성물을 활성 약학적 성분 및 임의로 임의의 추가 부형제와 혼합하는 단계; 및
v) 단계 iii)의 혼합물을 사용해 상기 고형 약학적 조성물을 제조하는 단계를 포함하는, 방법.
76. 구현예 71 내지 74 중 어느 하나에 따른 조성물을 생산하는 방법으로서, 약학적 조성물은 구현예 1 내지 70 중 어느 하나에서와 같이 정의되는, 방법.
77. 당뇨병 또는 비만증의 치료 방법으로서, 상기 방법은 구현예 1 내지 70에 따른 조성물 또는 구현예 71 내지 76의 방법 중 어느 하나에 의해 생산된 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
78. 구현예 77에 있어서, 상기 조성물은 매일 1회 이하의 빈도로 투여되는, 방법.
실시예
물질 및 방법
검정 I: 선택된 하이드로트로프와 조합된 SNAC의 용해도
시험을 위해 18개의 상이한 일련의 하이드로트로프를 선택하였다. 하이드로트포르를 칭량하고 5 mL의 초순수(200 mg/mL)에 용해시키고 2M HCl을 첨가하여 pH 6으로 적정하였다. 이어서 SNAC(200 mg)를 샘플에 첨가하고 자기 교반기(400 rpm) 상에 배치한다. 2M HCl을 첨가함으로써 실험 전반에 걸쳐 pH를 pH 6으로 유지한다.
실온에서 4시간의 인큐베이션 후, 0.45 μm 주사기 필터를 통해 샘플을 여과하고, SNAC 검출을 위한 RP-HPLC 방법을 사용해 용액 중 SNAC의 농도를 결정한다. 크로마토그램에서 SNAC 기준의 피크 면적에 대해 상대적인 SNAC 피크의 피크 면적에 기초하여 샘플 함량을 계산한다. 얻은 결과는 표 1에 제시되어 있는데, 이는 대부분의 하이드로트로프가 SNAC의 용해도를 상당히 증가시킨다는 것을 입증한다.
선택된 하이드로트로프(200 mg/mL)가 pH 6에서 SNAC 용해도에 미치는 굴수성 효과(hydrotropic effect)
하이드로트로프 복제물 (n) SNAC 농도 (mg/mL) 용해도 배수 증가
SNAC 대조군(하이드로트로프 없음) 1 0.59 1
니페코타미드 1 1.55 2.6
니코틴아미드 5 8.63 14.6
p-하이드록시벤조산 나트륨 1 1.25 2.1
N,N 디메틸 우레아 1 2.34 4.0
N,N 디메틸 벤즈아미드 4 22.46 38
N,N 디에틸 니코틴아미드 1 4.58 7.8
살리실산나트륨 1 1.59 2.7
레조르시놀 6 29.95 51
벤조산나트륨 2 1.25 2.1
우레아 1 0.77 1.3
소듐 크실렌설포네이트 1 2.01 3.4
소듐 p-톨루엔설포네이트 1 1.78 3.0
1-메틸니코틴아미드 1 2.20 3.7
피로갈롤 4 8.98 15
피로카테콜 1 23.95 40.6
에피갈로카테킨 갈레이트 1 5.66 9.6
탄산 1 6.31 10.7
겐티신산 나트륨 염 수화물 1 2.72 4.6
검정 II: 니코틴아미드와 레조르시놀의 가변 농도에서 SNAC 용해도
니코틴아미드 및 레조르시놀을 칭량하고, 도 1a 및 도 1b에 도시된 최종 농도까지 5 mL의 초순수에 용해시키고, 2M HCl을 첨가함으로써 pH을 pH 6으로 적정하였다. 이어서, SNAC(200 mg)를 자기 교반기(400 rpm) 상에 놓인 샘플에 첨가하고, 2M HCl을 첨가함으로써 실험 전반에 걸쳐 pH를 pH 6으로 유지하였다.
4시간의 인큐베이션 후, 0.45 μm 주사기 필터를 통해 샘플을 여과하고, SNAC 검출을 위한 RP-HPLC 방법을 사용해 용액 중 SNAC의 농도를 결정한다. 크로마토그램에서 SNAC 기준의 피크 면적에 대해 상대적인 SNAC 피크의 피크 면적에 기초하여 샘플 함량을 계산한다. 결과는 도 1에 표시되어 있는데, 이는 두 가지 하이드로트로프 모두가 농도 의존적으로 SNAC 용해도에 영향을 미친다는 것을 입증한다.
검정 III: 비글견에서의 약동학 연구
비글견에서의 약동학(PK) 연구를 수행하여 상이한 투여 형태의 경구 투여 후 GLP-1 작용제의 노출을 결정한다.
약동학 연구를 위해, 연구 시작 시점에 나이가 1 내지 5세이고 체중이 대략 10~12 kg인 수컷 비글견을 사용한다. 개들을 무리지어 우리에 수용하고(12시간 채광 : 12시간 차광) 개별적으로 급식하되, 중형견용 사료(Royal Canin Products, China Branch, 또는 Brogaarden A/S, Denmark의 Royal Canin Medium Adult dog)를 1일 1회 제한 급식하였다. 기회가 있을 때마다, 운동과 집단 교류를 매일 허용하였다. 개들을 반복적인 약동학 연구에 사용하였고, 각각의 투여 사이에 적절한 휴약기(wash-out period)를 두었다. 1차 약동학 연구를 개시하기 전에 적절한 순화기간(acclimatisation period)을 주었다. 동물의 모든 취급, 투약 및 혈액 채취는 훈련을 받은 숙련된 직원이 수행한다. 개들은 연구 전에 밤새 굶기고, 투여 후에는 0 내지 4시간 동안 굶긴다. 또한, 개들은 투여 1시간 전부터 투여 4시간 후까지 물을 마시지 못하게 하지만, 그렇지 않은 경우에는 전체 기간 동안 언제든지 물을 마실 수 있게 한다.
본원에 기술된 경구(per oral) 연구에 사용된 GLP-1 작용제 정제는 경구 투여되는 즉시 방출형 SNAC-계 정제이다.
GLP-1 작용제를 함유하는 정제는 다음의 방식으로 투여한다: 정제 투여 10분 전에 대략 3 nmol/kg의 서열번호 3을 개들에게 피하 투여한다. 　 씹지 못하도록 개의 주둥이 뒷 부분에 정제를 넣는다. 그런 다음, 주둥이를 다물게 하고 10 mL의 수돗물을 주사기로 주입하여 정제의 연하(swallowing)를 용이하게 한다. 대안적으로, 정제 투여 직전에 40 mL의 물을 위관 영양(gavage)에 의해 투여하고, 정제를 투여한 후 10 mL의 수돗물을 주사기로 주입하여 정제의 연하를 용이하게 한다.
혈액 샘플링
혈액은, GLP-1 작용제의 전체 혈장 농도-시간 흡수 프로파일을 적절히 커버하도록, 투여 후 최대 10시간 동안 소정의 시점에 샘플링한다.
각각의 혈액 샘플링 시점마다, EDTA가 코팅된 1.5 mL 튜브에 대략 0.8 mL의 전혈을 채취하고, 튜브를 부드럽게 회전시켜 샘플이 EDTA와 잘 섞이도록 한다. 혈액 샘플(예: 0.8 mL)을 EDTA 완충액(8 mM)에 모은 다음 4℃에서 10분 동안 2000G로 원심 분리한다. 혈장을 드라이아이스 상의 마이크로닉 튜브에 피펫팅하고, 분석할 때까지 -20℃로 유지시킨다.
혈액 샘플은 적절히 채취하는데, 예를 들어, 첫 2시간 동안은 앞 다리의 요측피정맥(cephalic vein)에 삽입된 벤플론(venflon)을 통해 채취한 다음, 나머지 시점 동안에는 경정맥에서 주사기로 채취한다(첫 몇 방울을 벤플론에서 흘려보내 벤플론의 헤파린 식염수가 샘플에 들어가는 것을 방지한다).
정제의 제조를 위한 일반적인 방법
방법 1: 건식 과립화를 위한 블렌딩
블렌딩은 SNAC와 니코틴아미드 또는 레조르시놀의 수동 기하학적으로 혼합에 이어서 터뷸라 혼합기(turbula mixer)(7분, 25 rpm)를 이용한 블렌딩에 의해 수행한다. 스테아린산마그네슘이 초기 블렌딩 단계에 포함되지 않은 경우, 수동 기하학적 혼합에 이어서 터뷸라 혼합기(2분, 25 rpm)를 이용한 블렌딩에 의한 2차 블렌딩 단계에 이를 추가한다.
방법 2: 건식 과립화
건식 과립화는 Gerteis MICRO-PACTOR를 이용한 롤러 압축에 의해 수행한다. 롤러 속도는 1 rpm으로, 롤러 압축력은 6 kN/cm으로, 충진 깊이는 8 mm로 설정한다. 건식 과립화에 이어서, 800 μm 와이어 메쉬 스크린을 사용해 리본을 손으로 체 여과하여 과립으로 만드는 단계가 수행된다.
방법 3: 고온 용융 압출
고온 용융 압출은 Thermo Scientific Process 11 트윈 스크류 압출기를 이용해 수행한다. SNAC와 니코틴아미드 또는 레조르시놀을 압출기 내로 공급하기 전에 터뷸라를 이용해 블렌딩한다(7분 25 rpm). 이 장비를 배럴을 따라 200℃와 105℃사이에서 가변하는 공정 온도에서 작동시켜 용융 압출을 용이하게 한다. 스크류 속도를 50 내지 1000 rpm 사이에서 가변시키고, 중량 측정식 공급기(gravimetric feeder)를 사용해 가변하는 공급 속도로 물질을 압출기 내로 공급하여, 2 mm 직경의 원형 다이를 통해 압출한다. 생성된 압출물을 350 내지 149 μm의 최종 메쉬 스크린을 사용해 수동으로 체 여과하여 과립을 수득한다.
방법 4: 분무 건조
분무 건조는 1.5 mm 노즐(0.7 mm 팁 및 0.7 mm 바늘)이 장착된 B
Figure pct00012
chi B-290 분무 건조기를 이용해 수행된다. 장비를 5 내지 18%의 펌프 속도, 100% 흡인기, 40 내지 42 mm 질소 압력, 및 72 내지 120℃범위의 주입 공기 온도로 작동시킨다. 수집된 분무 건조된 생성물을 90 μm 스크린을 통해 체 여과한 후 롤러 압축에 의해 추가로 가공한다(방법 2). 분무 용액은 SNAC와 니코틴아미드(93 내지 323 mg/mL 범위로 조합된 고형 성분)로 구성하였다.
방법 5: 분무 과립화
분무 과립화는 유동화 공기압이 만족스럽고 공정 주입 공기 온도가 40 내지 50℃인 상단 분무 구성(0.5 mm 노즐, 0.35 바 노즐 공기압)을 사용해 Mini-Glatt 유동층 상에서 수행된다. 초기 회분식 공정에서, 고형분 충전을 사용하지 않으며, 생성된 생성물을 수집하여 355 μm 스크린을 통해 체 여과한다. 2차 분무 과립화 회분식 공정은 초기 회분식 공정에서 출발 물질로서 수집된 재료를 사용하여 수행하고, 장비 내에서 공정 후 건조를 수행한다. 최종 물질을 500 μm 미만의 스크린을 통해 체 여과하였다. 분무 용액은 SNAC와 니코틴아미드(500 mg/mL의 조합된 고형 성분)로 구성하였다.
방법 6: 볼 밀링
볼 밀링은 250 mL의 산화 지르코늄 보울(bowl)과 55개의 (10 mm) 마노(agate) 연마 볼(grinding ball)을 사용해 300 rpm에서 최대 3시간 동안 Fritsch pulverisette 6 유성형 볼 밀 상에서 수행된다. 극저온 볼 밀링(cryo ball milling)은 10 mL 스테인레스 스틸 용기 및 하나의 20 mm 스테인리스 스틸 볼을 이용해 Retsch MM200 볼 밀 상에서 수행된다. 샘플로 충전된 챔버를 액체 질소에 침지시켜 질소가 끓는 것을 멈출 때까지 유지시킨 다음, 15분 동안 20 1/초로 밀링하되, 이 공정을 4회 반복하였다. 두 가지 밀링 방법 모두의 경우, 수집된 생성물을 90 μm 스크린을 통해 체 여과한 후 추가로 가공한다.
방법 7: 정제 압축을 위한 블렌딩
블렌딩은 GLP-1 작용제와 중간 과립화물의 수동 기하학적 혼합에 이어 터뷸라 혼합기(7분, 25 rpm)를 이용한 블렌딩에 의해 수행한다. 스테아린산마그네슘 또는 글리세릴 디베헤네이트를 포함하는 조성물 중에서 125 μm 또는 355 μm 메쉬를 통해 블렌드를 체 여과하고, 이를 수동 기하학적 혼합에 이어 터뷸라 혼합기(2분, 25 rpm)을 이용한 블렌딩에 의해 2차 블렌딩 단계에 추가하였다.
방법 8: 정제의 제조
1세트의 천공기가 장착된 Fette 102I 또는 Kilian Style One을 이용해 정제를 생산하여, 분할선(score)이 없는 6.5 mm Х 11 mm, 7.2 mm Х 12 mm 또는 8.5 mm x 16 mm 타원형 정제를 생성한다. 천공기 크기는 정제의 총 중량에 따라 선택된다. Kilian Style One의 경우, 가압 속도를 10%로 설정하고, Fette 102i의 경우 가압 속도를 20 rpm으로 설정한다. 충진 부피를 조정하여 조성물에 기초한 목표 중량을 갖는 정제를 수득한다. 약 3 내지 25 kN의 압축력을 인가하여 정제 크기에 대해 각각 약 20~120 N의 파쇄 강도(crushing strength)를 갖는 정제를 수득한다.
실시예 1 - 조성물의 제조
상이한 양의 GLP-1 작용제, SNAC 및 추가 부형제가 포함된 정제를 제조하였다. 제조한 조성물의 함량이 표 1에 제공되어 있다(표 1.1, 표 1.2 및 표 1.3). GLP-1 작용제 A는 세마글루티드이고, GLP-1 작용제 B는 디아실화-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)(WO2011/080103의 실시예 2)이며, GLP-1 작용제 C는 디아실화-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-펩티딜-Glu-Gly(WO2012/140117의 실시예 31)이다. 세마글루티드는 WO2006/097537, 실시예 4에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. GLP-1 작용제 B와 C는 각각 WO2011/080103 및 WO2012/140117에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. SNAC는 WO2008/028859에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
기준 조성물 A, B 및 C는 WO2013/139694에 기술된 바와 같이 일반적으로 제조하였다. 시험 조성물(A1, A2 및 B2~B4)은 상기 방법 1 및 2에 기술된 바와 같이 일반적으로 제조하였으며, 아래에 명시된 바와 같이 롤러 압축 및 정제의 제조 이전에 공정에서 약간의 변화가 있었다.
실시예 2 - 고형 조성물
상이한 양의 GLP-1 작용제, SNAC 및 추가 부형제가 포함된 정제를 제조하였다. 제조한 조성물의 함량이 표 3에 제공되어 있다(표 3.1 표 3.2).
기준 조성물 A, B 및 C는 WO2013/139694에 기술된 바와 같이 일반적으로 제조하였다.
시험 조성물 B14를 상기 방법 5, 7 및 8에 기술된 바와 같이 제조하였다. 시험 조성물 B11 내지 B13 및 A3을 상기 방법 2, 4, 7 및 8에 기술된 바와 같이 제조하였다.
시험 조성물 B1, B6 내지 B10, A1 내지 A2, 및 C1 내지 C4는 상기 방법 3, 7 및 8에 기술된 바와 같이 일반적으로 제조하였으며, 아래에 명시된 바와 같이 공정에서 약간의 변화가 있었다. 조성물 B1은 압출 후 체 여과하지 않았으며; 그 대신에 압출물을 액체 질소에 침지하고, 절구와 공이(mortar and pestle)를 사용해 입자 크기를 줄였다. GLP-1 유도체를 절구에 첨가하고 함께 분쇄하여 블렌드를 제조하고, 이를 압축하여 정제로 만들었다.
시험 조성물 B5와 B17은 상기 방법 1, 2, 7 및 8에 기술된 바와 같이 일반적으로 제조하였으며, 아래에 명시된 바와 같이 공정에서 약간의 변화가 있었다. 방법 2에 따라, 터뷸라 혼합기를 이용해 SNAC(레조르시놀 또는 니코틴아미드 없음)를 79.4%의 총 스테아린산마그네슘과 함께 블렌딩하고(30분, 25 rpm) 롤러로 압축하였다. 체 여과(sieving)에 의해 미세 입자(<90 μm)를 생성된 과립화물로부터 제거하였다. 조성물 B5의 경우, 방법 7에서의 블렌딩에 앞서, 레조르시놀을 350 μm 메쉬를 통해 체 여과하였다. 조성물 B17의 경우, 방법 7에서의 블렌딩에 앞서, 니코틴아미드를 315 μm 메쉬를 통해 체 여과하였다.
시험 조성물 B15 내지 B16은 상기 방법 2, 6, 7 및 8에 기술된 바와 같이 일반적으로 제조하였으며, 아래에 명시된 바와 같이 공정에서 약간의 변화가 있었다. 시험 조성물 B15 내지 B16을 제조하기 위해, 다음 절차를 따랐고; SNAC 및 니코틴아미드를 수동 기하학적 혼합에 이어서 터뷸라 혼합기(7분, 25 rpm)를 이용해 블렌딩함으로써 혼합하였다. 생성된 블렌드를 방법 6(B15 볼 밀링 및 B16 극저온 볼 밀링)에 따라 밀링하고, 이어서 방법 1에 기술된 바와 같이 롤러로 압축하였다. 수득한 과립을 방법 7 및 8에 따라 추가로 가공하여 정제로 만들었다.
시험 조성물 B2 내지 B4 및 B18 내지 B19는 상기 방법 1, 2, 7 및 8에 기술된 바와 같이 일반적으로 제조하였으며, 아래에 명시된 바와 같이 공정에서 약간의 변화가 있었다. 시험 조성물 B2 내지 B4 및 B18 내지 B19를 제조하기 위해 하기 절차를 따랐고; 스테아린산마그네슘을 355 μm 또는 더 미세한 체를 통과시켰다. SNAC 및 니코틴아미드(B18 내지 B19) 또는 레조르시놀(B2 내지 B4)을 53 μm 미만으로 체 여과하고, 정확한 양의 부형제를 칭량하였다. 부형제는 방법 1에 따라 블렌딩하였으며, 다음과 같은 변화가 있었다. 조성물 B2의 경우, 스테아린산마그네슘을 2차 블렌딩 단계에서 첨가하고(조성물의 62.5%), 나머지는 방법 7에서 첨가하였다. 조성물 B3의 경우, 스테아린산마그네슘을 2차 블렌딩 단계에서 첨가하였다. 조성물 B18의 경우, 총 스테아린산마그네슘의 62.5%를 포함시켰고(나머지는 방법 7에서 첨가함), 터뷸라 혼합기를 이용한 블렌딩 시간을 15분까지 증가시켰다. 그런 다음, 방법 2에 따라 이들 블렌드를 롤러로 압축하고, 이어서 방법 7 및 8에 따라 최종 정제를 제조하였다.
[표 3] 정제 당 mg으로 표현된 정제 조성물
[표 3.1] GLP-1 작용제 B가 포함된 조성물 개요
Figure pct00013
[표 3.2] GLP-1 작용제 A가 포함된 조성물 개요
Figure pct00014
[표 3.3] GLP-1 작용제 C가 포함된 조성물 개요
Figure pct00015
GLP-1 작용제의 노출은 레조르시놀 또는 니코틴아미드를 포함하는 조성물의 투여량 보정 혈장 농도의 여러 배수 증가(표 4)를 입증하는 검정 III에서 기술된 바와 같이 약동학 연구에서 평가하였다.
[표 4] 투여량 보정 노출 - 평균 값
[표 4.1] GLP-1 작용제 B가 포함된 조성물 개요
Figure pct00016
[표 4.2] GLP-1 작용제 A가 포함된 조성물 개요
Figure pct00017
[표 4.3] GLP-1 작용제 C가 포함된 조성물 개요
Figure pct00018
본 발명의 특정 특징들이 본원에 예시되고 기술되었지만, 많은 변형, 치환, 변경 및 균등물이 이제 당업자에게 발생할 것이다. 따라서, 첨부된 청구항은 본 발명의 진정한 사상 내에 속하는 모든 이러한 수정 및 변경을 포함하도록 의도된 것임을 이해해야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> Novo Nordisk A/S <120> SOLID COMPOSITIONS COMPRISING A GLP-1 AGONIST AND A SALT OF N-(8-(2-HYDROXYBENZOYL)AMINO)CAPRYLIC ACID <130> 180033WO01 <160> 6 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 2 <211> 40 <212> PRT <213> Heloderma suspectum <400> 2 His Gly Glu Gly Thr Phe Ile Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu 1 5 10 15 Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro 20 25 30 Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 <210> 3 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 4 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> This amino acid residue is covalently attached to a substituent <400> 4 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 5 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> The amino acid residue is modified with a subsitutent <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> The amino acid residue is modified with a subsitutent <400> 5 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Lys 20 25 30 <210> 6 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> The amino acid residue is modified with a substituent <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> The amino acid residue is modified with a substituent <400> 6 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Lys Phe Ile Glu Trp Leu Val Arg Gly Lys Gly Glu 20 25 30 Gly

Claims (15)

  1. 조성물로서,
    i) GLP-1 작용제,
    ii) N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염 및
    iii) 하이드로트로프를 포함하되, 하이드로트로프는 SNAC의 용해도를 적어도 5배 또는 예컨대 적어도 10배 증가시킬 수 있는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 하이드로트로프는 니코틴아미드 또는 레조르시놀인 조성물.
  3. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, NAC의 염/하이드로트로프의 비율(w/w)은 0.5~10, 예컨대 0.5~8 또는 예컨대 0.5~5인, 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 추가로 스테아린산마그네슘 및 글리세릴 디베헤네이트로부터 선택된 윤활제를 포함하는, 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, GLP-1 작용제는 적어도 하나의 알부민 결합 치환기를 포함하는, 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, GLP-1 작용제는 리라글루티드, 세마글루티드, GLP-1 작용제 B 및 GLP-1 작용제 C로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염은 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 나트륨염(SNAC)인, 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 고형 조성물인, 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로 이루어지는 조성물:
    i) GLP-1 작용제(예: 세마글루티드, GLP-1 작용제 B 또는 GLP-1 작용제 C)
    ii) N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염, 예컨대 NAC의 나트륨염(SNAC)
    iii) 니코틴아미드 또는 레조르시놀, 및
    iv) 윤활제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단위는:
    i) 0.1~30 mg, 예컨대 0.1~20 mg의 GLP-1 작용제(예: 세마글루티드, GLP-1 작용제 B 또는 GLP-1 작용제 C)
    ii) 50~600 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(NAC)의 염, 예컨대 NAC의 나트륨염(SNAC) 및
    iii) 20~200 mg 니코틴아미드, 및
    iv) 0~10 mg의 윤활제를 포함하는, 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 경구 투여용 약학적 조성물인, 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 당뇨 및/또는 비만의 치료 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물인, 조성물.
  13. 고형 약학적 조성물을 생산하는 방법으로서, 상기 방법은:
    i) NAC의 염 및 하이드로트로프를 포함하는 블렌드를 수득하는 단계;
    ii) 단계 i)의 블렌드를 복합 가공하는 단계; 및
    iii) 단계 ii)의 생성물을 사용해 상기 고형 약학적 조성물을 제조하는 단계를 포함하는, 방법.
  14. 고형 약학적 조성물을 생산하는 방법으로서, 상기 방법은:
    i) NAC의 염 및 하이드로트로프를 포함하는 블렌드를 수득하는 단계;
    ii) 단계 i)의 블렌드를 열 용융 압출하는 단계;
    iii) 단계 ii)의 압출물을 밀링하는 단계; 및
    iv) 단계 iii)의 생성물을 사용해 상기 고형 약학적 조성물을 제조하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 고형 약학적 조성물을 생산하는 방법으로서, 상기 방법은:
    i) NAC의 염 및 하이드로트로프를 포함하는 블렌드를 수득하는 단계;
    ii) 단계 i)의 블렌드를 열 용융 압출하는 단계;
    iii) 단계 ii)의 압출물을 활성 약학적 성분 및 임의로 임의의 추가 부형제와 혼합하는 단계; 및
    iv) 단계 iii)의 혼합물을 사용해 상기 고형 약학적 조성물을 제조하는 단계를 포함하는, 방법.
KR1020207033262A 2018-05-07 2019-05-06 Glp-1 작용제 및 n-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고형 조성물 KR20210008353A (ko)

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