KR20200143703A - 항말라리아 약물 조합으로서 퀴놀린-4-카르복스아미드 및 벤조나프티리딘 유도체의 조합 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 제 1 활성 성분으로서 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 또는 이의 프로드러그 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 및 제 2 활성 성분으로서 피로나리딘 또는 이의 프로드러그 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조합에 관한 것이다. 본 발명은 또한 3 가지 항말라리아 활성 성분, 즉, 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 또는 이의 프로드러그 또는 염, 피로나리딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 아르테미시닌 또는 이의 유도체의 조합에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 조합을 포함하는 약학 조성물, 및 말라리아의 치료 및/또는 예방에서의 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 제 1 활성 성분으로서 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 또는 이의 프로드러그 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 및 제 2 활성 성분으로서 피로나리딘 또는 이의 프로드러그 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조합에 관한 것이다. 본 발명은 또한 3 가지 항말라리아 활성 성분, 즉, 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 또는 이의 프로드러그 또는 염, 피로나리딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 아르테미시닌 또는 이의 유도체의 조합에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 조합을 포함하는 약학 조성물, 및 말라리아의 치료 및/또는 예방에서의 이의 용도에 관한 것이다.
진화 현상에 힘입어, 항말라리아 의약에 대한 내성은 약물 개발에 대한 끊임없는 도전이며, 클로로퀸, 프로구아닐, 피리메타민, 술파독신-피리메타민 및 메플로퀸과 같은 1 차 치료의 연속적인 종말을 가져왔으며, 이들은 집중적으로 배치된 많은 영역에서 90 % 의 임상 반응을 생성할 수 없었다 (Mita T, Tanabe K, Kita K: Spread and evolution of Plasmodium falciparum drug resistance. Parasitol Int. 2009, 58: 201-209; World Health Organization: Global report on antimalarial drug efficacy and drug resistance: 2000-2010. 2010, WHO, Geneva, 121). 아르테미시닌 기반 요법 (ACT) 은 그 이후에 배치되었으며, 아르테메테르-루메판트린의 승인을 받아 치료의 표준이 되었다. 모든 ACT 는 3 일 동안 매일 실시되며, 환자 순응도에 관한 문제는 이미 모든 지역에서 관찰되고 있었다. 아르테미시닌-기반 조합 요법의 개발의 근거는, 최초 24 시간 내에 >80 % 의 기생충을 사멸시키는 (증상을 빠르게 감소시키는) 매우 빠르게 작용하는 화합물 (아르테미시닌 유도체) 을, 재감염에 대한 일부 보호를 제공하는 (치료 후의 예방) 4-아미노퀴놀린과 같은 장기간 작용하는 화합물과 조합하는 것이었다. 현재, 동남 아시아에서 아르테미시닌에 대한 내성의 출현은 비교적 느렸다. 예를 들어 태국에서 보고된 바와 같이, 당분간 이것은 기생충 제거 시간의 단축으로 해석된다 (Phyo AP, Nkhoma S, Stepniewska K, Ashley EA, Nair S, McGready R, Ler Moo C, Al-Saai S, Dondorp AM, Lwin KM, Singhasivanon P, Day NPJ, White NJ, Anderson TJC, Nosten F: Emergence of artemisinin-resistant malaria on the western border of Thailand: a longitudinal study. Lancet. 2012, 379: 1960-1966).
WHO 권고에 따라, 새로운 항말라리아제는 고정 용량 조합으로서 개발되어야 한다. 말라리아와 같은 기생충 질환에 대한 약물 조합 요법의 목표는, 보다 높은 치료율을 제공함으로써 치료에 추가적인 이점을 제공하는 동시에, 내성의 출현을 예방하는 것이다. 그 이유는, 두 성분이 별개의 작용 모드를 가진다는 조건에서, 조합의 한가지 성분에 대해 내성이 있는 임의의 유기체가 다른 성분에 의해 제거되어야 한다는 것이다. 그러므로, 돌연변이 이벤트가 확률적이라고 가정하는 다소 드문 시나리오인, 기생충이 2 가지 내성을 동시에 획득해야 하기 때문에, 내성에 대한 장벽이 높아진다 (White N, Olliaro PL: Strategies for the prevention of antimalarial drug resistance: Rationale for combination chemotherapy for malaria. Parasitol Today. 1996, 12: 399-401). 약물 내성의 출현에 영향을 미치는 주목할 만한 다른 요인, 예를 들어, 배우자 세포 생성 및 배우자 세포 생존율, 약물 반감기, 임상적인 기생충 감소 비율 또는 약물 용량과 같은 다른 기생충 수명 주기 단계에 대한 약물의 효과를 고려해야 한다 (Xavier C Ding, David Ubben and Timothy NC Wells, A framework for assessing the risk of resistance for anti-malarials in development, Malaria Journal 2012, 11:292).
지난 10 년 동안 높은 처리량의 표현형 스크리닝 캠페인은 새로운 부류의 항말라리아 약물의 발견을 가능하게 하였으며, 따라서 말라리아의 치료를 위한 잠재적인 새로운 조합 요법의 수를 증가시키고, 가장 유망한 약물의 합리적인 선택 및 우선 순위 지정 프로세스에 대한 필요성을 강화하였으며, 이는 2 가지 화학 물질의 유익한 항기생충 효과, 및 각각의 화합물 및 각각의 조합과 관련된 내성 발생 위험의 조기 평가를 비제한적으로 포함한다 (Canfield C.J., Pudney M., Gutteridge W.E. Interactions of atovaquone with other antimalarial drugs against Plasmodium falciparum in vitro. Exp Parasitol. 1995, 80:373-81; Fivelman, Q.L., Adagu I.S., Warhurst, D.C. Modified fixed-ratio isobologram method for studying in vitro interactions between atovaquone and proguanil or dihydroartemisinin against drug-resistant strains of Plasmodium falciparum. Antimicrob Agents Chemother. 2004, 48:4097-4102).
본 발명은 바람직하게는 말라리아의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 제 1 활성 성분으로서 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 또는 이의 프로드러그 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 및 제 2 활성 성분으로서 피로나리딘 또는 이의 프로드러그 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조합을 제공한다.
이러한 조합에 있어서, 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드는 유리 염기 (하기에 나타낸 바와 같음) 의 형태, 뿐만 아니라, 약학적으로 허용 가능한 염 (예컨대 특히 숙시네이트 염) 의 형태일 수 있다:
6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 (유리 염기)
또한, 이러한 조합에 있어서, 피로나리딘은 유리 염기의 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태, 예컨대 특히 하기에 나타낸 피로나리딘 테트라포스페이트일 수 있다:
피로나리딘 테트라포스페이트
본 발명에 따른 상기에서 기술한 조합은 부가적인 기생충학적 특성을 나타내고, 이 외에도, 놀랍게도 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 (및 이의 염 중 어느 하나) 는 P-gps 에 의해 유출되는 것으로 밝혀졌으며, 또한 (많은 다른 항말라리아제와는 달리) P-gp 저해제 (Qi J, Yang CZ, Wang CY, Wang SB, Yang M, Wang JH. Function and mechanism of pyronaridine: a new inhibitor of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance. Acta Pharmacol Sin. 2002, 23:544-50.) 인 피로나리딘은 보다 적은 투여량으로 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 (및 이의 염 중 어느 하나) 벽의 소화관 벽의 교차에 긍정적인 영향을 미치며, 이로써 치료 영역에 긍정적인 영향을 미칠 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 또한 제 3 활성 성분으로서 아르테미시닌 또는 이의 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함하는 조합에 관한 것이다.
본 발명에 따른 이러한 조합의 매우 중요한 구현예에 있어서, 아르테미시닌 유도체는 디히드로아르테미신, 아르테메테르 및 아르테수네이트로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "아르테수네이트" 는 아르테수닉산에 대해 사용된다:
아르테수닉산
본 발명의 특정한 구현예에 있어서, 제 3 활성 성분은 아르테수네이트 또는 아르테수네이트의 약학적으로 허용 가능한 염 (바람직하게는 형성된 나트륨 아르테수네이트 또는 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨) 이다.
약학적 염 및 다른 형태
조합에 포함되는 상기에서 기술한 화합물은 이들의 최종 비-염 형태로 사용될 수 있다. 다른 한편으로, 본 발명은 또한 당업계에 공지된 절차에 의해 다양한 유기 및 무기 산 및 염기로부터 유도될 수 있는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 조합에 포함되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 형태는 대부분의 경우 통상적인 방법에 의해 제조된다. 조합에 포함되는 화합물이 카르복실기와 같은 산성 중심을 함유하는 경우 (예컨대 아르테수닉산), 이의 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기 부가 염을 생성함으로써 형성될 수 있다. 이러한 염기는, 예를 들어, 수산화 칼륨 및 수산화 나트륨을 포함한 알칼리 금속 수산화물; 수산화 마그네슘 및 수산화 칼슘과 같은 알칼리 토금속 수산화물; 알칼리 금속 탄산염 (예컨대 탄산 나트륨 및 탄산 칼륨); 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸-글루카민 (메글루민), 벤자틴, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 베네타민, 디에틸아민, 피페라진, 리신, L-아르기닌, 암모니아, 트리에탄올아민, 베타인, 에탄올아민, 모르폴린 및 트로메타민과 같은 다양한 유기 염기이다.
조합에 포함되는 화합물이 염기성 중심을 함유하는 경우 (예컨대 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 및 피로나리딘), 산 부가 염은 이들 화합물을 약학적으로 허용 가능한 유기 및 무기 산, 예를 들어 할로겐화 수소, 예컨대 염화수소 또는 브롬화수소, 다른 미네랄 산 및 이의 상응하는 염으로 처리함으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 특정한 구현예에 있어서, 조합, 약학 조성물 (하기에서 설명함) 및/또는 말라리아의 치료 및/또는 예방 방법 (하기에서 설명함) 에서 사용될 수 있는 피로나리딘의 약학적으로 활성인 염은 아세테이트 염, 벤조에이트 염, 베실레이트 염, 브로마이드 염, 캄실레이트 염, 카보네이트 염, 시트레이트 염, 클로라이드 염, 에디실레이트 염, 에스톨레이트 염, 푸마레이트 염, 글루셉테이트 염, 글루코네이트 염, 글루쿠로네이트 염, 히푸레이트 염, 요오다이드 염, 이세티오네이트 염, 락테이트 염, 락토비오네이트 염, 말레이트 염, 말레에이트 염, 메실레이트 염, 메틸술페이트 염, 납실레이트 염, 니트레이트 염, 옥살레이트 염, 파모에이트 염, 포스페이트 염 (예컨대 특히 테트라포스페이트 염), 스테아레이트 염, 숙시네이트 염, 술페이트 염, 타르트레이트 염 및 토실레이트 염으로 이루어진 군에서 선택되는 염이고; 바람직하게는 피로나리딘의 약학적으로 활성인 염은 아세테이트 염, 벤조에이트 염, 베실레이트 염, 시트레이트 염, 클로라이드 염, 에디실레이트 염, 푸마레이트 염, 락테이트 염 (예컨대 특히 L-락테이트 염), 말레이트 염 (예컨대 특히 L-말레이트 염), 말레에이트 염, 메실레이트 염, 납실레이트 염, 옥살레이트 염, 포스페이트 염 (특히 테트라포스페이트 염을 포함), 숙시네이트 염, 술페이트 염, 타르트레이트 염 (예컨대 특히 L-타르트레이트 염) 및 토실레이트 염으로 이루어진 군에서 선택되는 염이며; 더욱 바람직하게는 피로나리딘의 약학적으로 활성인 염은 클로라이드 염, 푸마레이트 염, 말레에이트 염, 메실레이트 염, 포스페이트 염 (예컨대 특히 테트라포스페이트 염), 술페이트 염 및 토실레이트 염으로 이루어진 군에서 선택되는 염이다.
본 발명의 또다른 특정한 구현예에 있어서, 조합, 약학 조성물 (하기에서 설명함) 및/또는 말라리아의 치료 및/또는 예방 방법 (하기에서 설명함) 에서 사용될 수 있는 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드의 약학적으로 활성인 염은 아세테이트 염, 벤조에이트 염, 베실레이트 염, 브로마이드 염, 캄실레이트 염, 카보네이트 염, 시트레이트 염, 클로라이드 염, 에디실레이트 염, 에스톨레이트 염, 푸마레이트 염, 글루셉테이트 염, 글루코네이트 염, 글루쿠로네이트 염, 히푸레이트 염, 요오다이드 염, 이세티오네이트 염, 락테이트 염, 락토비오네이트 염, 말레이트 염, 말레에이트 염, 메실레이트 염, 메틸술페이트 염, 납실레이트 염, 니트레이트 염, 옥살레이트 염, 파모에이트 염, 포스페이트 염 (예컨대 특히 테트라포스페이트 염), 스테아레이트 염, 숙시네이트 염, 술페이트 염, 타르트레이트 염 및 토실레이트 염으로 이루어진 군에서 선택되는 염이고; 바람직하게는 피로나리딘의 약학적으로 활성인 염은 아세테이트 염, 벤조에이트 염, 베실레이트 염, 시트레이트 염, 클로라이드 염, 에디실레이트 염, 푸마레이트 염, 락테이트 염 (예컨대 특히 L-락테이트 염), 말레이트 염 (예컨대 특히 L-말레이트 염), 말레에이트 염, 메실레이트 염, 납실레이트 염, 옥살레이트 염, 포스페이트 염, 숙시네이트 염, 술페이트 염, 타르트레이트 염 (예컨대 특히 L-타르트레이트 염) 및 토실레이트 염으로 이루어진 군에서 선택되는 염이며; 더욱 바람직하게는 피로나리딘의 약학적으로 활성인 염은 클로라이드 염, 푸마레이트 염, 말레에이트 염, 메실레이트 염, 포스페이트 염, 술페이트 염 및 토실레이트 염으로 이루어진 군에서 선택되는 염이다.
본 발명의 또다른 특정한 구현예에 있어서, 조합, 약학 조성물 (하기에서 설명함) 및/또는 말라리아의 치료 및/또는 예방 방법 (하기에서 설명함) 에서 사용될 수 있는 아르테수네이트의 약학적으로 활성인 염은 나트륨 염 및 칼륨 염으로 이루어진 군에서 선택되는 염이다.
본 발명의 특정한 구현예는 (a) 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 (유리 염기) 또는 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 숙시네이트 및 (b) 피로나리딘 테트라포스페이트 또는 피로나리딘 (유리 염기) 을 포함하는 조합에 관한 것이다. 더욱 특정한 구현예에 있어서, 조합은 (a) 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 (유리 염기) 또는 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 숙시네이트 및 (b) 피로나리딘 테트라포스페이트를 포함한다.
또다른 구현예에 있어서, 조합은 a) 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 (유리 염기) 또는 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 숙시네이트, b) 피로나리딘 (유리 염기) 또는 피로나리딘 테트라포스페이트 및 c) 아르테수네이트 또는 나트륨 아르테수네이트를 포함한다.
매우 특정한 구현예에 있어서, 조합은 a) 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 (유리 염기) 또는 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 숙시네이트, b) 피로나리딘 테트라포스페이트 및 c) 나트륨 아르테수네이트를 포함한다.
본 발명에 따른 조합의 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 투여된다 (시간이 지남에 따라 퍼짐).
활성 성분의 투여가 동시에 수행되는 경우, 2 또는 3 개의 활성 성분은 단일 의약 형태 (예를 들어, 정제 또는 사셰와 같은 고정된 조합) 내에 조합될 수 있다. 활성 성분의 투여가 동시 또는 비-동시인지 여부에 관계없이, 또는 3 개의 활성 성분의 경우에 부분적으로 동시에, 2 또는 3 개의 활성 성분은 별개의 의약 형태로 존재할 수 있다. 이 경우에 있어서, 본 발명에 따른 조합은 키트의 형태일 수 있다.
본 발명의 또다른 양태는 본원에 개시된 의약으로서의 조합에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 말라리아의 치료 및/또는 예방에서의, 본원에서 기술한 조합의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 말라리아의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한, 본원에서 기술한 조합의 용도를 포함한다.
약학 조성물
본 발명은 또한 제 1 활성 성분으로서 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 또는 이의 프로드러그 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 및 제 2 활성 성분으로서 피로나리딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 바람직하게는 말라리아의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것이며, 상기 2 가지 활성 성분은 바람직하게는 치료적으로 활성인 용량이다.
본 발명은 또한 제 1 활성 성분으로서 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 또는 이의 프로드러그 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 제 2 활성 성분으로서 피로나리딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 제 3 활성 성분으로서 아르테미시닌 또는 이의 유도체를 포함하는, 바람직하게는 말라리아의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 이러한 조성물은 3 가지 활성 성분 모두를 치료적으로 효과적인 양으로 포함한다. 바람직한 구현예에 있어서, 제 3 활성 성분은 아르테수네이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 (예컨대 나트륨 아르테수네이트) 이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 치료적으로 활성인 용량의 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 또는 이의 프로드러그 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 피로나리딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 또한 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 말라리아의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 약학 조성물의 특정한 구현예는 추가의 활성 성분으로서 치료적으로 활성인 용량의 아르테미시닌 또는 이의 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
약학 조성물은 투여 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투여 단위의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 질환 상태, 투여 방법, 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 상이한 용량의 본 발명에 따른 조합을 포함할 수 있거나, 또는 약학 조성물은 투여 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투여 단위의 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 단위 제제는 상기에서 나타낸 바와 같이, 활성 성분의 1 일 용량 또는 부분 용량, 또는 이의 상응하는 분획을 포함하는 것이다. 또한, 이러한 유형의 약학 조성물은 약학 분야에서 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
약학 조성물은 임의의 원하는 적합한 방법을 통해, 예를 들어, 경구 (협측 또는 설하를 포함), 직장, 비강, 국소 (협측, 설하 또는 경피를 포함) 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피부내를 포함) 방법에 의해 투여하는데 적합할 수 있다. 이러한 조성물은 약학 분야에서 공지된 모든 공정을 사용하여, 예를 들어, 활성 성분을 부형제 또는 보조제와 조합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 약학 조성물은 별도의 단위, 예를 들어, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포움 또는 포움 식품; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 활성-성분은 경구, 비-독성 및 약학적으로 허용 가능한 불활성 부형제, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세한 크기로 분쇄하고, 이것을 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예를 들어, 식용 탄수화물, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 혼합함으로써 제조된다. 풍미제, 방부제, 분산제 및 염료가 마찬가지로 존재할 수 있다.
캡슐은 상기에서 기술한 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 이것을 성형된 젤라틴 쉘에 충전함으로써 제조된다. 활택제 및 윤활제, 예를 들어, 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고체 형태의 폴리에틸렌 글리콜이, 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕괴제 또는 가용화제, 예를 들어, 한천, 탄산 칼슘 또는 탄산 나트륨이 마찬가지로, 캡슐을 취한 후에 의약의 유용성을 개선하기 위해서 첨가될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕괴제, 뿐만 아니라, 염료가 마찬가지로, 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들어, 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수, 천연 및 합성 고무로 제조된 감미제, 예를 들어, 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화 나트륨 등을 포함한다. 붕괴제는, 비제한적으로, 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함한다. 정제는, 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 혼합물을 과립화 또는 건식-압착하고, 윤활제 및 붕괴제를 첨가하고, 전체 혼합물을 압착하여 정제를 생성함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합한 방식으로 분쇄된 화합물을 상기에서 기술한 바와 같은 희석제 또는 염기와 혼합하고, 임의로 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예를 들어, 파라핀, 흡수 촉진제, 예를 들어, 4 차 염, 및/또는 흡수제, 예를 들어, 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 이것을 결합제, 예를 들어, 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액, 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤시키고, 이것을 체를 통해 압착함으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물은 타정기를 통해 실행하여 불균일한 형상의 덩어리를 제공할 수 있으며, 이것을 분할하여 과립을 형성한다. 과립은 정제 캐스팅 금형에 달라붙는 것을 방지하기 위해서, 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 미네랄 오일을 첨가함으로써 윤활될 수 있다. 이어서, 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 생성한다. 활성 성분은 또한 자유 유동 불활성 부형제와 조합하고, 이어서 직접 압착하여, 과립화 또는 건식-압착 단계를 수행하지 않고서, 정제를 생성할 수 있다. 셸락 밀봉 층, 당 또는 중합체 물질의 층, 및 왁스의 광택 층으로 이루어진 투명한 또는 불투명한 보호 층이 존재할 수 있다. 염료는 상이한 투여 단위를 구별할 수 있도록 하기 위해서, 이들 코팅에 첨가될 수 있다.
예를 들어, 용액, 시럽 및 엘릭시르와 같은 경구 액체는, 주어진 양이 미리 지정된 양의 화합물을 포함하도록 하는 투여 단위의 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 적합한 풍미제를 갖는 수용액에 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있는 반면, 엘릭시르는 비-독성 알코올 비히클을 사용하여 제조된다. 현탁액은 비-독성 비히클에 화합물을 분산시킴으로써 제제화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에톡시화된 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 풍미 첨가제, 예를 들어, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 다른 인공 감미제 등이 마찬가지로 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 투여 단위 제제는, 원하는 경우, 마이크로캡슐로 캡슐화될 수 있다. 제제는 또한, 예를 들어, 중합체, 왁스 등에 미립자 물질을 코팅 또는 매립함으로써 방출이 연장되거나 또는 지연되는 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 조합 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체의 활성 성분 및 다른 활성 성분은 또한, 예를 들어, 작은 단층 소포, 커다란 단층 소포 및 다층 소포와 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은, 예를 들어, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
경피 투여에 적합한 약학 조성물은 수용자의 표피와 연장된, 밀접한 접촉을 위해 독립적인 플라스터로서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에서 일반적인 용어로 설명된 바와 같이, 활성 성분은 이온 영동법에 의해 플라스터로부터 전달될 수 있다. 국소 투여에 적합한 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제제화될 수 있다. 직장 투여에 적합한 약학 조성물은 좌제 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다. 처방전에 따라서 제조되는 주사 용액 및 현탁액은 살균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기에서 특별히 언급한 성분 외에도, 조성물은 또한 특정한 유형의 제제와 관련하여 당업계에 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있다는 것은 말할 필요도 없으며; 따라서, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 조성물은 풍미제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물/제제는 인간 및 수의학에서 의약으로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조합의 활성 성분 및 다른 활성 성분 각각의 치료적으로 효과적인 양 또는 치료적으로 활성인 용량은, 예를 들어, 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 질환 상태 및 이의 중증도, 제제의 성질, 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라지며, 궁극적으로 치료 의사 또는 수의사에 의해 결정된다.
활성 성분으로서 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 숙시네이트 염 및 피로나리딘 테트라포스페이트 염을 함유하는 본 발명에 따른 조합의 경구 투여의 경우, 이들 2 가지 활성 성분의 1 일 용량은 다음과 같다:
6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 숙시네이트 염: 30 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 100 mg 내지 700 mg, 더욱 바람직하게는 300 mg 내지 600 mg/개인/일 (단일 용량).
피로나리딘 테트라포스페이트 염: 180 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 300 mg 내지 800 mg, 더욱 바람직하게는 400 mg 내지 600 mg/개인/일 (단일 용량).
활성 성분으로서 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 숙시네이트 염, 피로나리딘 테트라포스페이트 염 및 아르테수네이트를 함유하는 본 발명에 따른 조합의 경구 투여의 경우, 이들 3 가지 활성 성분 각각의 1 일 용량은 다음과 같다:
6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 숙시네이트 염: 30 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 100 mg 내지 700 mg, 더욱 바람직하게는 300 mg 내지 600 mg/개인/일 (단일 용량).
피로나리딘 테트라포스페이트 염: 180 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 300 mg 내지 800 mg, 더욱 바람직하게는 400 mg 내지 600 mg/개인/일 (단일 용량).
아르테수네이트: 20 mg 내지 200 mg, 바람직하게는 100 mg 내지 200 mg, 더욱 바람직하게는 150 mg 내지 180 mg/개인/일 (단일 용량).
본 발명에 따른 조합/약학 조성물은 인간 및 수의학에서 의약으로서 사용될 수 있다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 (제 1 활성 성분) 및 피로나리딘 (제 2 활성 성분) 의 조합, 또는 모든 비율의 이의 혼합물을 포함하여, 상기의 것 중 어느 하나의 프로드러그 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 활성인 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서의 말라리아의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 이러한 방법의 특정한 구현예에 있어서, 또한 아르테미시닌 또는 이의 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 환자에게 투여된다 (제 3 활성 성분으로서).
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 첫번째로 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 또는 이의 약학적으로 활성인 염, 및 두번째로 피로나리딘 또는 이의 약학적으로 활성인 염을 포함하는, 말라리아의 치료를 위한 키트 (개별 팩으로 이루어짐) 에 관한 것이다.
또다른 구현예는, 키트가 세번째로 아르테미시닌 또는 이의 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함하는 (바람직하게는, 키트가 아르테수닉산의 아르테수네이트 (바람직하게는 나트륨 아르테수네이트) 를 추가로 포함하는), 상기에서 기술한 바와 같은 키트에 관한 것이다.
본 발명의 목적을 위해, 표현 "효과적인 양" 은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서, 예를 들어, 연구원 또는 의사에 의해 추구되거나 또는 요구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 의약 또는 약학적 활성 성분의 양을 나타낸다.
또한, 표현 "치료적으로 효과적인 양" 은, 이러한 양을 수용하지 않은 상응하는 대상과 비교하여, 하기의 결과를 갖는 양을 나타낸다: 질환, 증후군, 상태, 불만, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 또한 질환, 불만 또는 장애의 진행의 감소. 표현 "치료적으로 효과적인 양" 은 또한 정상적인 생리적 기능을 증가시키는데 효과적인 양을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 및 달리 명시하지 않는 한, 용어 "프로드러그" 는 생물학적 조건하에서 (생체외 또는 생체내에서) 가수 분해, 산화, 또는 달리 반응하여 활성 화합물을 제공할 수 있는 활성 성분의 유도체를 의미한다. 프로드러그의 예는, 비제한적으로, 생체 가수 분해 가능한 아미드, 생체 가수 분해 가능한 에스테르, 생체 가수 분해 가능한 카르바메이트, 생체 가수 분해 가능한 카보네이트, 생체 가수 분해 가능한 우레이드 및 생체 가수 분해 가능한 포스페이트 유사체와 같은 생체 가수 분해 가능한 부분을 포함하는 활성 성분의 유도체 및 대사 산물을 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 카르복실 관능기를 갖는 화합물의 프로드러그는 카르복실산의 저급 알킬 에스테르이다. 카르복실레이트 에스테르는 분자 상에 존재하는 임의의 카르복실산 부분을 에스테르화시킴으로써 편리하게 형성된다. 프로드러그는 전형적으로 문헌 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) and Design and Application of Prodrugs (H.Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)] 에 의해 기재된 바와 같은 충분히 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
실시예
달리 명시하지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급사로부터 수득되며, 추가의 정제없이 사용된다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 온도는 ℃ 로 표시되며, 모든 실험은 RT 에서 수행된다.
약어
ACT
아르테미시닌 기반 요법
Ci
큐리
Cpm
분 당 카운트
CsA
시클로스포린 A
DMEM
둘베코 개량 이글 배지
DMSO
디메틸 술폭시드
HBSS
행크 완충 염 용액
HEPES
4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄술폰산
HESI
가열 전기 분무 이온화
LC
액체 크로마토그래피
M1
6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 숙시네이트 염
MS
질량 분석법
P.falciparum
플라스모디움 팔시파룸 (Plasmodium falciparum)
P-gp
P-당단백질
po
Per os (경구)
PYRO
피로나리딘 테트라포스페이트 염
RT
실온
RPMI
로즈웰 파크 기념 연구소 배지
SCID
중증 합병형 면역 결핍
하기의 실시예에서 기술한 특정한 구현예를 참조하여 본 발명을 설명한다 (그러나 한정되지 않는다).
I. 생체외 아이소볼로그램
화합물은 문헌 [Desjardins, R. E., Canfield, C. J., Haynes, J. D. & Chulay, J. D. Quantitative assessment of antimalarial activity in vitro by a semiautomatic microdilution technique. Antimicrob. Agents Chemother. 1979, 16: 710-718 and Matile, H. and Pink, J.R.L. Plasmodium falciparum malaria parasite cultures and their use in immunology. Immunological Methods IV, 221-234 Academia Press (1990) using a mixture consisting of RPMI 1640 supplemented with 0.5 % ALBUMAX® II, 25 mM HEPES, 25 mM NaHCO3 (pH 7.3), 0.36 mM hypoxanthine and 100 ㎍/ml neomycin as a culture medium] 에 기재된 바와 같이, 실험실 균주 NF54 (기원 불명의 스키폴 공항 균주) 의 비동기 스톡 배양으로부터 유래하는 피. 팔시파룸 (P. falciparum) 의 적혈구내 형태에 대해 시험한다. 인간 유형 A+ 적혈구는 숙주 세포로서 역할을 한다. 배양은 가습 모듈 챔버에서 3 % O2, 4 % CO2 및 93 % N2 의 분위기하에 37 ℃ 에서 유지한다. 개별 약물의 시험은 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행한다. 화합물을 DMSO (10 mg/ml) 에 용해시키고, 하이포크산틴-비함유 배양 배지에 사전 희석시키고, 64-배 범위에 걸쳐 100 ㎕ 중복으로 적정한다. 0.3 % 의 기생충 혈증이 있는 동일한 부피의 기생충 배양물을 2.5 % 적혈구 현탁액에 첨가한 후, 시험 플레이트를 상기에서 기술한 조건하에서 24 h, 48 h 또는 72 h 동안 배양한다. 기생충 성장은 시험 종료전 8 h (24 h 분석 기간 동안) 또는 24 h (48 h 및 72 h 분석 기간) 첨가한 방사성 표지된 [3H]하이포크산틴 (50 ㎕ 하이포크산틴-비함유 배양 배지의 부피 중 0.25 μCi) 의 혼입에 의해 측정한다. 배양물을 유리-섬유 필터 상에서 수확하고, 증류수로 세정한다. 방사능은 MicroBetaplate 액체 섬광 계수기 (Wallac, Zurich, Switzerland) 를 사용하여 계수하고, 결과는 각각의 약물 농도에서 계수/분/웰로서 기록하며, 미처리 대조군의 백분율로서 표시된다. 50 % 저해 농도 (IC50) 는 선형 보간법에 의해 결정된다 (Huber, W., Hurt, N., Mshinda, H., Jaquet, C., Koella, J.C., Tanner, M. Sensitivity of Plasmodium falciparum field-isolates from Tanzania to chloroquine, mefloquine and pyrimethamine during in vitro cultivation. Acta Trop. 1993, 52: 313-6).
약물 상호 작용 연구는 문헌 [Canfield C.J., Pudney M., Gutteridge W.E. Interactions of atovaquone with other antimalarial drugs against Plasmodium falciparum in vitro. Exp Parasitol. 1995, 80:373-81 and Fivelman, Q.L., Adagu I.S., Warhurst, D.C. Modified Fixed-ratio isobologram method for studying in vitro interactions between atovaquone and proguanil or dihydroartemisinin against drug-resistant strains of Plasmodium falciparum. Antimicrob Agents Chemother. 2004, 48: 4097-4102] 에 기재된 바와 같이 수행된다. 처음에는, 시험 약물 단독의 IC50 을 결정한다 (상기 참조). 이어서, 약물 용액을 미리 결정된 IC50 의 10 배의 초기 농도로 하이포크산틴-비함유 배양 배지로 희석시킨다. 용액 (모두 10 × IC50) 을 1+3, 1+1 또는 3+1 의 비율로 조합한다. 이어서, 단일 및 조합 약물 용액을 96-웰 플레이트에 도입하여 2 열로 배치한다. 나머지 절차는 상기에서 기술한 바와 같다. 데이터 해석을 위해, 조합에서의 약물의 IC50 은 약물 단독의 IC50 의 분획으로서 표현된다. 이들 분획을 각각 약물 A 및 약물 B 에 대한 "분획 저해 농도" (FIC) 라고 한다.
[식 중,
FIC 약물 A: 분획 저해 농도
IC50 A (B): 약물 B 의 존재하에서 약물 A 의 50 % 저해 농도
IC50 A: 약물 A 단독의 50 % 저해 농도].
상호 작용에 대한 수치 값이 수득되며, 이는 FICA 와 FICB 의 합계로 표시된다. 합계 FIC 값은 다음과 같은 상호 작용의 종류를 나타낸다:
∑FIC >4.0 인 경우 길항 작용, ∑FIC >0.5-4.0 인 경우 유해한 상호 작용 없음 (Odds, F.C., Antimicrob Agents Chemother. 2003, 52:1).
표 1. M1+PYRO 에 대한 생체외 약물 조합 분석.
∑FIC (분획 저해 농도), ∑FIC >4.0 인 경우 길항 작용, ∑FIC >0.5-4.0 인 경우 유해한 상호 작용 없음. 이들 값은 각각 K1 및 NF54 에 대한 ≥3 독립적인 분석의 평균을 나타낸다.
M1 은 PYRO 와 개별적으로 조합하였다. 3 가지 상이한 분석 기간 (24 h, 48 h 및 표준 72 h) 을 갖는 NF54 피. 팔시파룸 (P. falciparum) 균주의 경우, ∑FIC50 값은 ≥3 독립적인 실험으로부터 계산하였다. 이들은 1.3-1.7 의 범위에 있었으며, 이는 주어진 시험 조건하에서 M1 과 PYRO 사이의 상호 작용이 유해하지 않다는 것을 시사한다 (표 1).
II. 생체내 SCID 마우스 모델
생체내에서 플라스모디움 팔시파룸 (Plasmodium falciparum) 균주 Pf3D70087/N9 에 대해 화합물 효능을 평가하였다. 마우스를 0 일 째에 기생 적혈구로 정맥내 감염시킨다. 실험적인 마우스는 일반적으로 감염 후 3, 4, 5 및 6 일 째에 경구 용량의 화합물 (단일 또는 4-일 경구 투여 계획) 로 처리하고, 7 일 째에 기생충 혈증의 감소에 대해 감염된 대조군과 비교한다 (Maria Belen Jimenez-Diaz, Teresa Mulet, Sara Viera, Vanessa Gomez, Helen Garuti, Javier Ibanez, Angela Alvarez-Doval, Leonard D. Shultz, Antonio Martinez, Domingo Gargallo-Viola, and Inigo Angulo-Barturen, Improved Murine Model of Malaria Using Plasmodium falciparum Competent Strains and Non-Myelodepleted NOD-scid IL2Rgammanull Mice Engrafted with Human Erythrocytes, Antimicrob Agents Chemother. 2009, 53:4533).
비히클
PYRO 및 M1 을 70 % Tween-80 및 30 % 에탄올로 이루어진 비히클에 용해시키고, 이어서 H2O 에 10-배 희석시킨다. 모든 제제는 황색 액체 및 투명한 용액을 생성하였다.
약물동태 분석
효능 연구의 개인에서 표준 약물동태 파라미터를 결정하기 위해서, 시험 화합물의 혈중 농도를 평가한다. 말초 혈액 샘플 (20 ㎕) 을 상이한 시간에서 채취하고 (하기의 프로토콜 참조), 20 ㎕ 의 H2O Milli Q 와 혼합하고, 드라이 아이스에서 즉시 냉동시킨다. 냉동된 샘플을 분석할 때까지 -80 ℃ 에서 보관한다. 검정 및 QC 목적을 위해, 대조군 마우스로부터의 혈액을 사용한다. 혈액 샘플을 표준 액체-액체 추출 조건하에서 처리하고, LC-MS/MS (양이온 모드에서 HESI 이온화에 의해 정량화) 에 의해 분석한다.
표 2. SCID 마우스에서 4-일 투여 동안 피. 팔시파룸 (P. falciparum) Pf3D70087/N9 에 대한 피로나리딘의 경구 치료 효능.
1미처리; 2평균 값; 3그룹 당 마우스의 수; LLQ = 정량의 하한 (<0.01 % 기생충 혈증).
표 2 로부터, 감염 후 7 일 째에, 9 mg/kg po 의 피로나리딘은 >99.9 % 활성을 나타냈으며, 7 일 째에 기생충이 없는 것으로 나타났다. 3 mg/kg 은 99.6 % 활성을 나타냈으며, 1 mg/kg 의 나머지 용량은 미처리 대조군 마우스에 비해서, 미세한 활성 (17 %) 을 나타냈다. PYRO 는 매우 동일한 실험 시스템에서 50 mg/kg 의 클로로퀸에 필척하는, 말초 혈액으로부터 기생충의 제거를 유도하였다. ED90 (즉, 미처리 대조군 마우스에 대해서, 감염 후 7 일 째에 기생충 혈증을 90 % 감소시키는 mg/kg 단위의 M1 의 용량) 은 제한된 수의 용량으로 인해 정확하게 결정할 수 없었지만, 1 내지 3 mg/kg 의 범위로 좁힐 수 있었다.
표 3. SCID 마우스에서 4-일 투여 동안 피. 팔시파룸 (P. falciparum) Pf3D70087/N9 에 대한 M1 의 경구 치료 효능.
1미처리; 2평균 값; 3그룹 당 마우스의 수; LLQ = 정량의 하한 (<0.01 % 기생충 혈증).
표 3 으로부터, 감염 후 7 일 째에, 1.2 mg/kg po 의 M1 은 >99.9 % 활성을 나타냈다. 0.6 mg/kg 및 0.4 mg/kg 은 각각 99.7 % 및 94.9 % 활성을 나타냈으며, 0.2 mg/kg 의 나머지 용량은 미처리 대조군 마우스에 비해서, 미세한 활성 (28.3 %) 을 나타냈다.
M1 은 동일한 실험 시스템에서 50 mg/kg 의 클로로퀸에 필적하는 (그러나 보다 느린) 기생충의 제거를 유도하였다. ED90 은 0.37 mg/kg (유리 염기) 인 것으로 계산되었다 (Maria Belen Jimenez-Diaz, Teresa Mulet, Sara Viera, Vanessa Gomez, Helen Garuti, Javier Ibanez, Angela Alvarez-Doval, Leonard D. Shultz, Antonio Martinez, Domingo Gargallo-Viola, and Inigo Angulo-Barturen, Improved Murine Model of Malaria Using Plasmodium falciparum Competent Strains and Non-Myelodepleted NOD-scid IL2Rgammanull Mice Engrafted with Human Erythrocytes, Antimicrob Agents Chemother. 2009, 53:4533).
표 4. 4-일 투여 동안에 피. 팔시파룸 (P. falciparum) Pf3D70087/N9 에 대한 M1 + PYRO 조합의 경구 치료 효능.
1대조군; 2평균 값; 3그룹 당 마우스의 수; LLQ = 정량의 하한 (<0.01 % 기생충 혈증); ND = 결정되지 않음.
표 4 는 M1 및 피로나리딘이 생체내 시스템에서의 동일한 실험에서 조합될 때, 약력학적 데이터 (% 기생충 혈증) 를 요약한다.
엔트리 1 은 미처리 (대조군) 그룹이, 기생충 혈증이 감염 후 7 일 째에 전체 적혈구의 12 % 에 도달하도록 허용할 때, % 기생충 혈증을 표시한다. 엔트리 2 는 최대 기생충 농도 (MPC) 에서 M1 의 % 기생충 혈증을 표시하며, 기생충 제거가 10 일 째에 LLQ 에 도달하는데 효과적이기 전에, 48 h 의 지연 단계가 관찰될 수 있다.
PYRO 엔트리 3&4, 5&6 및 7&8 에서 나타난 바와 같이, 조합 아암 대 단독에서의 % 기생충 혈증의 비율에 기초하여, M1 은 기생충의 빠른 사멸이 필요한 4&5 일 째에 PYRO 에 의해 유도된 기생충의 제거에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.
III. Caco-2 세포에서의 생체외 투과성
Caco-2 세포를 8.5 % CO2 의 분위기하에 DMEM 에서 유지시킨다. 수송 실험의 경우, 0.125 × 106 세포/웰을 폴리카보네이트 필터 삽입물에 시딩하고, 14 ± 1 일 동안 성장 및 분화시킨 후, 세포 단층을 실험에 사용한다. 약물 수송 실험은 4 차원 설정에서 칵테일 접근법을 사용하여 수행한다. 겉보기 투과 계수는 수송 저해제로서 CsA 의 존재 및 부재하에서 A (정단부) → B (기저측부) 및 B → A 방향에 대해 결정한다. 최대 5 가지 시험 항목 및 참조 화합물을 pH 7.4 의 행크 균형 염 용액에 용해시켜 1 μM 의 최종 농도를 수득한다. 분석은 37 ℃ 에서 5 % CO2 의 분위기하에 25 mM HEPES (pH 7.4) 를 함유하는 HBSS 에서 수행한다. 연구 전에, 단층을 사전-가온시킨 HBSS 에서 세정한다. 실험의 시작시에, 시험 항목을 함유하는 사전-가온시킨 HBSS 를 단층의 공여체 측에 첨가하고, 시험 항목이 없는 HBSS 를 수용체 측에 첨가한다. 플레이트를 실험 동안에 37 ℃ 에서 150 rpm 으로 진탕시킨다. 2 h 후, 단층을 함유하는 트랜스웰 삽입물을 신중하게 제거하고, 새로운 플레이트에 놓고, 수용체 및 공여체 측 모두의 분취량을 취하고, 내부 표준을 함유하는 동일한 부피의 아세토니트릴로 희석시킨다. 혼합물을 원심 분리하고, 상청액을 LC-MS/MS 로 분석한다. 겉보기 투과 계수 (Papp) 는 하기 식을 사용하여 계산한다:
Papp = [Vrec/(A × C0,공여체)](dCrec/dt) × 106
(식 중, dCrev/dt 는 시간에 따른 수용체 구획에서의 농도의 변화이고, Vrec 는 수용체 구획에서의 샘플의 부피이며, C0, 공여체는 시간 0 에서의 공여체 구획에서의 농도이고, A 는 세포가 있는 구획의 면적이다).
표 7. 시클로스포린 A 의 존재 또는 부재하에서 Caco-2 단층에서의 M1 에 대한 투과 계수 및 비율.
1정단부/기저측부 챔버에서의 pH 는 7.4/7.4 였다. 2시클로스포린 A 는 10 μM 에서 배양하였다.
Caco-2 단층 세포에서, M1 은 18.2 의 비율로 P-gp 수송체에 의해 유출된다 (표 7). 투과성은 CsA 와 같은 P-gp 저해제에 의해 비율이 1.53 으로 감소함에 따라 회복되어, M1 에 대한 유사한 비율이 Caco-2 단층의 정단부에서 기저측부로, 및 기저측부에서 정단부 측으로 교차할 수 있도록 한다.
표 8. PYRO 의 존재 또는 부재하에서 Caco-2 단층에서의 M1 에 대한 투과 계수 및 비율.
1정단부/기저측부 챔버에서의 pH 는 7.4/7.4 였다. 2정단부에서 기저측부로. 3기저측부에서 정단부로
M1 의 투과성은, PYRO 가 없는 PappA-B = 2.00 을 갖는 PYRO 의 농도가 100 μM PYRO 에서 19.3 으로 증가함에 따라 증가하였다. 유출 비율은, PYRO 가 없는 15.44 에서 100 μM 의 피로나리딘을 사용한 2.42 로 감소하였다.
PYRO 는 10 μM 초과의 농도에서 M1 의 Pgp-매개된 유출을 저해하였다.
Claims (13)
- 제 1 활성 성분으로서 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 또는 이의 프로드러그 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 및 제 2 활성 성분으로서 피로나리딘 또는 이의 프로드러그 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조합.
- 제 1 항에 있어서, 제 3 활성 성분으로서 아르테미시닌 또는 이의 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조합.
- 제 2 항에 있어서, 아르테미시닌 유도체가 디히드로아르테미신, 아르테메테르 및 아르테수네이트로 이루어진 군에서 선택되는 조합.
- 제 3 항에 있어서, 제 3 활성 성분이 아르테수네이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 조합.
- 제 4 항에 있어서, 아르테수네이트의 약학적으로 허용 가능한 염이 나트륨 염 및 칼륨 염으로 이루어진 군에서 선택되는 염인 조합.
- 제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 조합이 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드, 피로나리딘 테트라포스페이트 및 나트륨 아르테수네이트를 포함하는 조합.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이 동시에 또는 순차적으로 투여되는 조합.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 말라리아의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 조합.
- 활성 성분으로서 치료적으로 활성인 용량의 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 또는 이의 프로드러그 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 피로나리딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 또한 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 말라리아의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 추가의 활성 성분으로서, 치료적으로 활성인 용량의 아르테미시닌 또는 이의 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
- 첫번째로 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 또는 이의 약학적으로 활성인 염, 및 두번째로 피로나리딘 또는 이의 약학적으로 활성인 염을 포함하는, 말라리아의 치료를 위한 키트.
- 제 11 항에 있어서, 아르테미시닌 또는 이의 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함하는 키트.
- 6-플루오로-2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-퀴놀린-4-카르복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 및 피로나리딘의 조합, 또는 모든 비율의 이의 혼합물을 포함하여, 상기의 것 중 어느 하나의 프로드러그 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 활성인 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서의 말라리아의 치료 및/또는 예방 방법.
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